LechVr05_2020

От редакции От редакции

№ 5 май 2020

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Елена Ольгертовна Гируцкая, Lvrach@osp.ru ВЫПУСКАЮЩИЙ РЕДАКТОР Марина Чиркова НАУЧНЫЙ РЕДАКТОР Ирина Ковалева КОРРЕКТОР Наталья Данилова КОМПЬЮТЕРНАЯ ВЕРСТКА И ГРАФИКА Светлана Терентьева Телефон: (495) 725-4780/83, (499) 703-1854 Факс: (495) 725-4783

E-mail: pract@osp.ru http://www.lvrach.ru ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ ОТДЕЛ Галина Блохина РУКОВОДИТЕЛЬ ПРОЕКТА Денис Самсонов УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ ООО «Издательство «Открытые Системы» Адрес редакции и издателя: 127254, город Москва, пр-д Добролюбова, д. 3, строен. 3, комн. 13 Почтовый адрес: Россия, 123056, Москва, а/я 82 © 2020 Издательство «Открытые Системы» Все права защищены. Журнал зарегистрирован в Роскомнадзоре 05.06.2015. Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-62007 Дата выхода в свет — 06.05.2020 г. Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных ВАК Журнал включен в Научную электронную библиотеку и в Российский индекс научного цитирования (РИНЦ), имеет импакт-фактор. Подписные индексы: Каталог «Подписные издания», официальный каталог Почты России — П1642 РЕКЛАМА Светлана Иванова, тел.: (495) 725-4780/81/82, lana@osp.ru МАРКЕТИНГ Юлия Патронова, тел.: (499) 703-18-54 Отпечатано в типографии ОАО «Альянс “Югполиграфиздат”», г. Волгоград, ул. КИМ, 6 Журнал выходит 12 раз в год. Тираж 50 000 экземпляров. Цена свободная. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. Все исключительные (имущественные) права с момента получения материалов от авторов принадлежат редакции. Редакция оставляет за собой право на корректуру, редактуру и сокращение текстов. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Полное или частичное воспроизведение или размножение каким бы то ни было способом материалов, опубликованных в настоящем издании, допускается только с письменного разрешения «Издательства «Открытые Системы». Иллюстрации — Adobe Stock.

ПРЕЗИДЕНТ Михаил Борисов ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ДИРЕКТОР Галина Герасина КОММЕРЧЕСКИЙ ДИРЕКТОР Татьяна Филина

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Дорогие читатели! Информация о пандемии по-прежнему занимает все верхние строчки мировых научных новостей, но анализ эффективных схем лечения, разработка рутинных протоколов, вывод на рынок работающих вакцин — пока в перспективе. Однако наши педиатры уже готовы делиться результатами своих клинических наблюдений, одна из статей этого номера посвящена течению коронавирусной инфекции у детей с диабетом. Ну и конечно, условия изоляции не могли не сказаться на общем состоянии здоровья населения России. В этой связи актуальными будут статьи про транзиторные ишемические атаки и малые инсульты, о проблематичности протективных эффектов регулярного принятия алкоголя. Также в этом номере мы подведем итоги сезона вакцинации против гриппа у детей и подростков. С уважением, главный редактор Елена Ольгертовна Гируцкая 1

Содержание

Май 2020, № 5

Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК)

Новости News

Достижения, события, факты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Психоневрология Psychoneurology

Транзиторные ишемические атаки и малые инсульты: современные терапевтические стратегии/ Е. А. Широков, В. Б. Симоненко, Ю. В. Овчинников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Achievements, developments, facts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Transient ischemic attacks and small strokes. Modern therapeutic strategies/ E. A. Shirokov, V. B. Simonenko, Yu. V. Ovchinnikov . . . . . 7 Апраксия при болезни Паркинсона/ Е. Г. Антонен, М. М. Кручек, Р. Т. Багдасарян . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12 Apraxia in Parkinson’s disease/ E. G. Antonen, M. M. Kruchek, R. T. Bagdasaryan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12 Регулярное употребление алкоголя: высокий риск хронической алкогольной интоксикации, проблематичность протективных эффектов/ А. Ю. Николаев, А. В. Maлкоч . . . . . . .17 Regular alcohol ingestion: high risk of chronic alcohol intoxication, controversy of protective effects/ A. Yu. Nikolaev, A. V. Malkoch . . . . . . 17 Дерматовенерология Dermatovenereology

Алгоритм раннего выявления меланомы кожи в районной поликлинике/ О. А. Романова, Н. Г. Артемьева, В. Н. Марычева, Л. Р. Курашвили . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Algorithm of early detection of skin melanoma in district polyclinics/ O. A. Romanova, N. G. Artemieva, V. N. Marycheva, L. R. Kurashvili . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Повышение результативности использования комплексных патоморфологических исследований для своевременной диагностики грибовидного микоза/ Н. В. Кунгуров, Г. Д. Сафонова, М. М. Кохан, О. Г. Римар, И. А. Куклин . . . . . . . . . . 27 Enhancing the efficiency of the use of complex pathomorphological studies for the timely diagnostics of mycosis fungoides/ N. V. Kungurov, G. D. Safonova, M. M. Kokhan, O. G. Rimar, I. A. Kuklin . . 27

2

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Содержание

Ограниченная лимфангиома у больного онкологического профиля/ М. А. Уфимцева, Ю. М. Бочкарев, А. А. Комаров, А. С. Шубина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Case of cutaneous lymphangiom circumscriptum in an oncological patient/ M. A. Ufimtseva, Yu. M. Bochkarev, A. A. Komarov, A. S. Shubina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Сложности в диагностике системной красной волчанки. Клиническое наблюдение/ Н. В. Зильберберг, М. М. Кохан, Н. Н. Филимонкова, Я. В. Кащеева, Е. П. Топычканова, О. Г. Римар, П. С. Гилёва . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Difficulties in diagnostics of systemic lupus erythematosus/ N. V. Zilberberg, M. M. Kokhan, N. N. Filimonkova, Ya. V. Kascheeva, E. P. Topychkanova, O. G. Rimar, P. S. Gileva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Клинический опыт применения препарата иксекизумаб в терапии пациентки с тяжелым псориазом и псориатическим артритом, резистентными к терапии/ Н. В. Кунгуров, Ю. В. Кениксфест, Е. В. Гришаева, М. М. Кохан. . . 42 Clinical experience of using Ixekizumab in treatment of a female patient with severe Psoriasis and Psoriatic arthritis, resistant to the therapy/ N. V. Kungurov, Yu. V. Keniksfest, E. V. Grishaeva, M. M. Kokhan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Страничка педиатра Pediatrician’s page

Оптимизация диагностики и лечения желчнокаменной болезни у детей/ В. Г. Алянгин, В. У. Сатаев, В. В. Алянгина . . . . 48 Optimization of diagnostics and treatment of cholelithiasis in children/ V. G. Alyangin, V. U. Sataev, V. V. Alyangina . . . . . . . . . . . . 48 Вакцинация против гриппа у детей – как обстоят дела в текущем сезоне/ В. А. Булгакова, Л. Р. Селимзянова, Д. С. Чемакина, Т. Е. Привалова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 Vaccination against influenza in children – how it goes this season/ V. A. Bulgakova, L. R. Selimzyanova, D. S. Chemakina, T. E. Privalova . . . 54

Актуальная тема Topical theme

Новая коронавирусная инфекция у детей с сахарным диабетом/ И. Л. Никитина, А. М. Тодиева, А. О. Плаксина, А. С. Лискина, А. С. Масель, Ю. Н. Юхлина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 Novel coronavirus infection in children with diabetes mellitus/ I. L. Nikitina, A. M. Todieva, A. O. Plaksina, A. S. Liskina, A. S. Masel, Yu. N. Yukhlina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

Alma mater

Последипломное образование . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Postgraduate education . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

3

Редакционный совет / Editorial board Н. И. Брико/ N. I. Briko, д. м. н., профессор, академик РАН, академик РАМТН, академик МАИ, кафедра эпидемиологии и доказательной медицины Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва А. Л. Вёрткин/ A. L. Vertkin, д.м.н, профессор, кафедра терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, ННПО скорой медицинской помощи, Москва И. Н. Денисов/ I. N. Denisov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва М. И. Дубровская/ M. I. Dubrovskaya, д. м. н., профессор, кафедра госпитальной педиатрии им. академика В. А.Таболина Педиатрического факультета РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Н. В. Зильберберг/ N. V. Zilberberg, д. м. н., профессор, зам. директора по научной работе ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург А. В. Караулов/ A. V. Karaulov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра клинической иммунологии и аллергологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва И. Я. Конь/ I. Ya. Kon’, д. м. н., профессор, академик РАЕН, НИИ питания РАН, Москва В. Н. Кузьмин/ V. N. Kuzmin, д. м. н., профессор, кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва О. М. Лесняк/ O. M. Lesnyak, д. м. н., профессор, кафедра семейной медицины СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург И. В. Маев/ I. V. Maev, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ЛФ МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва Г. А. Мельниченко/ G. A. Melnichenko, д. м. н., профессор, академик РАН, ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, Москва Т. Е. Морозова/ T. E. Morozova, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва Л. С. Намазова-Баранова/ L. S. Namazova-Baranova, д. м. н., профессор, академик РАН, НЦЗД РАН, ННПЦЗД МЗ РФ, Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Е. Л. Насонов/ E. L. Nasonov, д. м. н., профессор, академик РАН, НИИР им. В. А. Насоновой, Москва Г. И. Нечаева/ G. I. Nechaeva, д. м. н., профессор, кафедра внутренних болезней и семейной медицины ОмГМУ, Омск Г. А. Новик/ G. A. Novik, д. м. н., профессор, кафедра педиатрии им. проф. И. М. Воронцова ФП и ДПО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург В. Н. Прилепская/ V. N. Prilepskaya, д. м. н., профессор, НЦАГиП им. акад. В. И. Кулакова МЗ РФ, Москва В. И. Скворцова/ V. I. Skvortsova, д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН, Москва А. Г. Чучалин/ A. G. Chuchalin, д. м. н., профессор, академик РАН, РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва Н. Д. Ющук/ N. D. Yuschuk, д. м. н., профессор, академик РАН, МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва

4

Состав редакционной коллегии/ Editorial team: М. Б. Анциферов/ M. B. Antsiferov (Москва) О. И. Аполихин/ O. I. Apolikhin (Москва) Н. Г. Астафьева/ N. G. Astafieva (Саратов) В. А. Ахмедов/ V. A. Akhmedov (Омск) З. Р. Ахмедов/ Z. R. Akhmedov (Махачкала) С. В. Бельмер/ S. V. Belmer (Москва) Е. Б. Башнина/ E. B. Bashnina (С.-Петербург) Т. А. Бокова/ T. A. Bokova (Москва) Н. В. Болотова/ N. V. Bolotova (Саратов) Ю. Я. Венгеров/ Yu. Ya. Vengerov (Москва) Г. В. Волгина/ G. V. Volgina (Москва) Ю. А. Галлямова/ Yu. A. Gallyamova (Москва) Н. А. Геппе/ N. A. Geppe (Москва) И. В. Друк/ I. V. Druk (Омск) Т. М. Желтикова/ T. M. Zheltikova (Москва) И. В. Зорин/ I. V. Zorin (Оренбург) С. Н. Зоркин/ S. N. Zorkin (Москва) С. Ю. Калинченко/ S. Yu. Kalinchenko (Москва) Г. Н. Кареткина/ G. N. Karetkina (Москва) Е. П. Карпова/ E. P. Karpova (Москва) Е. Н. Климова/ E. N. Klimova (Москва) Н. Г. Колосова/ N. G. Kolosova (Москва) П. В. Колхир/ OP. V. Kolkhir (Москва) Е. И. Краснова/ E. I. Krasnova (Новосибирск) М. Л. Кукушкин/ M. L. Kukushkin (Москва) Я. И. Левин/ Ya. I. Levin (Москва) М. А. Ливзан/ M. A. Livzan (Омск) Е. Ю. Майчук/ E. Yu. Maichuk (Москва) Д. Ш. Мачарадзе/ D. Sh. Macharadze (Москва) С. Н. Мехтеев/ S. N. Mekhteev (С.-Петербург) О. Н. Минушкин/ O. N. Minushkin (Москва) Ю. Г. Мухина/ Yu. G. Mukhina (Москва) Ч. Н. Мустафин/ Ch. N. Mustafin (Москва) А. М. Мкртумян/ A. M. Mkrtumyan (Москва) С. В. Недогода/ S. V. Nedogoda (Волгоград) С. И. Овчаренко/ S. I. Ovcharenko (Москва) А. Ю. Овчинников/ A. Yu. Ovchinnikov (Москва) В. А. Ревякина/ V. A. Revyakina (Москва) Е. Б. Рудакова/ E. B. Rudakova (Москва) В. М. Свистушкин/ V. M. Svistushkin (Москва) А. И. Синопальников/ A. I. Sinopalnikov (Москва) А. С. Скотников/ A. S. Skotnikov (Москва) В. В. Смирнов/ V. V. Smirnov (Москва) В. М. Студеникин/ V. M. Studenikin (Москва) Ю. Л. Солдатский/ Yu. L. Soldatsky (Москва) Т. В. Сологуб/ T. V. Sologub (С.-Петербург) Г. Д. Тарасова/ G. D. Tarasova (Москва) Л. Г. Турбина/ L. G. Turbina (Москва) Н. В. Торопцова/ N. V. Toroptsova (Москва) Е. Г. Филатова/ E. G. Filatova (Москва) Н. В. Чичасова/ N. V. Chichasova (Москва) М. Н. Шаров/ M. N. Sharov (Москва) В. Ю. Шило/ V. Yu. Shilo (Москва) Л. Д. Школьник/ L. D. Shkolnik (Москва) П. Л. Щербаков/ P. L. Scherbakov (Москва) Л. А. Щеплягина/ L. A. Scheplyagina (Москва) П. А. Щеплев/ P. A. Scheplev (Москва)

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Новости #ОставайсяДонором: всероссийский марафон

желающих в порядке живой очереди, теперь

необходимы компоненты крови. Это может по-

оформляем по записи. Всем обязательно из-

мочь детям с онкологическими заболеваниями.

меряем температуру. Благодаря “Молодежке

Один донор может спасти трех человек! Кроме

ОНФ” мы сделали забор на 4,2 литра крови. Это

того, сдавать кровь полезно, ведь организм та-

приуроченный

хорошие показатели», — отметила заместитель

ким образом очищается, снижается риск разви-

к Национальному дню донора, сообщает пресс-

главного врача ГБУЗ Республики Тыва «Стан-

тия многих хронических заболеваний», — про-

служба Общероссийского народного фронта

ция переливания крови» Алдынай Монгуш.

комментировала участие в акции С. Мишанова

В апреле по всей России прошел трехдневный марафон

#ОставайсяДонором,

из команды «Молодежка ОНФ» в Воронежской

(ОНФ). Акция организована государственной

«Несмотря на то, что сейчас нужно соблюдать

программой “Развитие службы крови” и молодеж-

режим самоизоляции, в определенных сферах

ным движением ОНФ «Молодежка ОНФ». Регио-

жизнь продолжается в обычном русле. Донор-

Компоненты донорской крови имеют огра-

нальные команды «Молодежки ОНФ» во всех

ская помощь нужна всегда, а особенно сейчас.

ниченный срок хранения. Для эритроцитов это

85 регионах приняли участие в марафоне.

области.

Мы помогаем землякам продуктами и лекарства-

5 недель, для тромбоцитов — 5 суток. Если до-

Команды «Молодежки ОНФ» уже проводили

ми в рамках #МыВместе, теперь решили сдать

норы перестанут сдавать кровь, непрерывная

донорские акции в тех регионах, где воспол-

кровь — это не менее важно», — считает участни-

борьба врачей с онкологическими заболевани-

нить запасы крови и ее компонентов нужно

ца команды «Молодежка ОНФ» Айслан Монгуш.

ями окажется под угрозой. Центры переливания

в первую очередь. Подобные акции состоялись

В Воронеже 15 ребят из региональной ко-

крови высылают приглашение, которое обосну-

в Москве на базе Центра крови Федерально-

манды «Молодежка ОНФ» помогли восполнить

ет перемещение во время самоизоляции. Если

го медико-биологического агентства России

запасы областной станции переливания крови

человек не был в контакте с инфицированны-

и в Республике Тыва.

на 6,75 литра.

ми, не находится на карантине и хочет помочь,

«Сейчас у нас в среднем 35 доноров сдают

«Я считаю, сдавать кровь — это обоюдная

кровь ежедневно. Раньше мы принимали всех

польза: и для донора, и для пациентов, которым

то его ждут на станциях переливания крови по всей стране.

НОВОСТИ О COVID-19 В начале января наше издание одним из первых опубликовало но-

Достоверных подтверждений этой гипотезе не было — только результа-

вость о вспышке к тому моменту еще неизвестной коронавирусной

ты эксперимента на лабораторных животных и предварительный ана-

инфекции. Изначально китайские врачи предполагали, что это мо-

лиз 1099 пациентов с подтвержденной COVID-19 от китайских коллег.

жет быть повторной вспышкой MERS (ближневосточный респиратор-

Также в работе указывалось, что дети могут быть защищены от инфек-

ный синдром) или SARS (тяжелый острый респираторный синдром).

ции COVID-19 благодаря двум механизмам — во-первых, защитным

Впоследствии многие исследования о клинике, эффективности лече-

антителам, находящимся в верхних дыхательных путях после перене-

ния и разработке вакцины против COVID-19 опирались именно на име-

сенных инфекций (в том числе после распространенного альфа-корона-

ющиеся наработки в области исследования родственных ему вирусов.

вируса), а во-вторых, меньшим количеством рецепторов АПФ в нижних

За считанные недели вирус распространился из Китая в большинство

дыхательных путях, а значит, и меньшим количеством целей для пато-

стран мира, превысив психологически значимые отметки в 100 000 за-

генного коронавирусного белка S. В ходе активного обсуждения этой

раженных и 1000 погибших. К моменту выхода номера число заболев-

гипотезы ведущие европейские, американские и российские кардиоло-

ших превысило 2,5 мил лиона человек, а число погибших, вероятно,

гические организации оперативно опубликовали свое мнение, в кото-

будет близко к 200 000.

ром они настоятельно рекомендуют не прекращать прием назначенной

23 января ВОЗ объявила вспышку коронавируса чрезвычайной ситу-

терапии. Ведь это жизненно необходимые препараты, защищающие от

ацией международного значения (аббревиатура PHEIC). Принятая кон-

серьезных сердечно-сосудистых осложнений и продлевающие жизнь,

цепция чрезвычайных ситуаций помогает лучше регулировать пробле-

а люди с повышенным артериальным давлением попадают в группу ри-

мы, связанные с распространением инфекции: сдерживать очаг в зоне

ска развития самых тяжелых форм COVID-19. Необоснованная отмена

его изначального распространения, повышать уровень международной

препаратов может привести к очень серьезным последствиям в нацио-

поддержки, а также облегчать дипломатические переговоры и упрощать

нальном масштабе, существенно превышающим потенциальные риски,

финансирование организаций, помогающих в решении этой проблемы.

связанные с коронавирусной инфекцией.

До COVID-19 ВОЗ вводила чрезвычайную ситуацию 5 раз: в 2009 году

К сожалению, ввиду нарушения режима работы многих предпри-

по случаю вируса H1N1, «свиного гриппа», в 2014 году по поводу дикого

ятий, лабораторий и лечебных учреждений, научная активность в по-

полиовируса и вируса Эбола из Западной Африки, вируса Зика в 2015–

следние месяцы значительно упала. Тем не менее был опубликован ряд

2016 и Эбола в Киву в 2018–2019 годах.

интересных работ. В журнале Cell вышло крупнейшее международное

В настоящее время проводится большое количество исследований

исследование генетических особенностей, ассоциированных с различ-

по эффективности имеющихся препаратов против COVID-19, разраба-

ными психиатрическими заболеваниями: аутизм, СДВГ, шизофрения,

тываются новые средства, проводятся клинические испытания по вак-

биполярное расстройство, депрессия, обсессивно-компульсивное рас-

цинам. Были опубликованы рекомендации для работников здравоох-

стройство и синдром Туретта, на общей выборке в 230 000 пациентов

ранения по лечению в условиях отделения реанимации и интенсивной

и контрольной группе в 500 000 человек. Была определена важнейшая

терапии The Surviving Sepsis Campaign COVID-19.

роль генов в развитии психиатрических заболеваний, общие факторы

Одной из главных новостей для практики терапевта стала гипоте-

риска и защиты. В JAMA Surgery опубликована работа, опровергающая

за о связи патогенеза вируса SARS-CoV2 и приема ингибиторов АПФ

положение о том, что заболеваемость аппендицитом носит случайный

или сартанов. Работа была опубликована в Journal of Travel Medicine

характер, — исследователи определили ряд географических и социоэко-

Оксфордского издательства. В статье указывались особенности па-

номических факторов риска. В in vivo исследовании из Калифорнийского

тогенеза и проникновения вируса в ткани легких через рецепторы

университета были обнаружены новые гепатотоксичные побочные эф-

АПФ2 в нижних дыхательных путях. Авторы считают, это может вы-

фекты ибупрофена и, что особенно интересно, их гендерные различия.

зывать вирусную пневмонию и потенциально смертельную острую легочную недостаточность у ряда пациентов после 10–14 дней инфекции. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Подготовил Илья Левашов, сайт lvrach/ru.

5

Новости

Иммунитет человека против спор плесени: кто победит?

Иммунная система человека образована со-

перспективных

исследований

мембранных

обществом клеток, в котором все участники

белков МФТИ). Исследования показали, что

сложным образом взаимодействуют между со-

дендритные клетки, расположенные в эпителии,

Ученые из МФТИ совместно с коллегами из

бой. Многие иммунные клетки подвижны, могут

не взаимодействовали с патогеном, в то время

Института биоорганической химии им. Шемя-

путешествовать с кровью и лимфой и пере-

как сегментоядерные нейтрофилы — другой

кина и Овчинникова исследовали иммунную

мещаться из одного органа в другой. Местами

вид клеток иммунной системы, циркулирующий

защиту легких от проникновения спор плесени.

часто возникающих локальных иммунных реак-

в кровотоке, — приходили в слизистую легкого

В работе, опубликованной в журнале Frontiers in

ций являются кожа и слизистые оболочки. Эти

и осуществляли фагоцитоз («поедание») спор

Immunology, исследователи показали необыч-

защитные барьеры с помощью иммунных кле-

плесени.

ные взаимодействия между клетками иммунной

ток предотвращают проникновение патогенов

системы, способствующие защите организма

в организм, защищая его от инфекции. В эпителии слизистой дыхательных путей

от патогенных спор. Споры многих видов плесени распространя-

«обитают» дендритные клетки. Долгое время

ются по воздуху и попадают в организм челове-

считали, что эти клетки первыми распознают

ка через дыхательные пути. У людей с нарушен-

патогены и активируют иммунный ответ. Однако

ной функцией иммунной системы попадание

исследования последних лет показывают, что

спор в организм приводит к возникновению

непосредственно с патогеном дендритные клет-

опасных для жизни пневмомикозов (микозов

ки не взаимодействуют. Как же тогда происхо-

легких). Также микозы могут развиваться на

дит распознавание и что именно распознают

фоне тяжело протекающих вирусных инфекций.

дендритные клетки?

В последнее время появляются данные о воз-

Для того чтобы ответить на этот вопрос, ав-

можном поражении легких спорами плесени

торам статьи пришлось заглянуть в бронхи

у пациентов с коронавирусной инфекцией. Од-

мышей, инфицированных спорами плесневых

нако большинство здоровых людей вдыхают

грибов, при помощи наноскопа (конфокаль-

сотни и тысячи спор ежедневно, и это не наносит

ного лазерно-сканирующего микроскопа, соз-

им никакого вреда.

данного на базе Zeiss LSM780 в лаборатории

Рис. Дендритная клетка (зеленый цвет) в окружении нейтрофилов (голубой цвет). Источник: Bogorodskiy A. O., Front. Immunol.

Íå çàáóäüòå îôîðìèòü ïîäïèñêó

Печатная версия

t Каталог Почты России «Подписные издания» подписной индекс: П1642 t Оформите подписку на сайте:

www.lvrach.ru/subscribe/

PDF-версия Оформите подписку на сайте:

www.lvrach.ru/subscribe/

По всем интересующим вопросам: Тел.: 8 (495) 725-47-80 E-meil: marketing@lvrach.ru Реклама 16+

6

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Психоневрология

Транзиторные ишемические атаки и малые инсульты: современные терапевтические стратегии Е. А. Широков1, доктор медицинских наук, профессор В. Б. Симоненко, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН Ю. В. Овчинников, доктор медицинских наук ФГБВОУ ВО ВМА им. С. М. Кирова, московский филиал, Москва Резюме. Транзиторные ишемические атаки (ТИА) являются сильным предиктором не только острых нарушений мозгового кровообращения, но и других сосудистых событий, в том числе острого коронарного синдрома и артериальных тромбозов другой локализации. Действующие клинические рекомендации не делают различий между ТИА и малым ишемическим инсультом в отношении лечебной стратегии. Между тем высокая вероятность внутричерепных кровоизлияний у больных с малыми инсультами и болезнью мелких артерий ограничивает возможность агрессивной терапии больных с ТИА. Это противоречие может быть устранено, если ТИА будут оцениваться как неотложное состояние, подобное острому коронарному синдрому. Современные методы визуализации мозга решают вопрос дифференциальной диагностики между ТИА и малыми инсультами. Агрессивная терапия с применением антиагрегантов, антигипертензивных средств и статинов снижает вероятность фатальных сосудистых событий у больных с ТИА. Ключевые слова: транзиторная ишемическая атака, двойная антитромбоцитарная терапия, малый инсульт, агрессивная терапия, внутричерепные кровоизлияния.

Transient ischemic attacks and small strokes. Modern therapeutic strategies E. A. Shirokov, V. B. Simonenko, Yu. V. Ovchinnikov Abstract. Transient ischemic attacks (TIA) are a strong predictor not only of acute cerebral circulatory disorders, but also of other vascular events, including acute coronary syndrome and arterial thrombosis of other localization. Current clinical guidelines do not distinguish between TIA and small ischemic stroke in terms of treatment strategy. Meanwhile, the high probability of intracranial hemorrhages in patients with small strokes and small artery disease limits the possibility of aggressive therapy in patients with TIA. This contradiction can be resolved if TIA is assessed as an emergency condition similar to acute coronary syndrome. Modern methods of brain imaging solve the problem of differential diagnosis between TIA and small strokes. Aggressive therapy with antiplatelet agents, antihypertensive agents, and statins reduces the likelihood of fatal vascular events in patients with TIA. Keywords: transient ischemic attack, double antiplatelet therapy, small stroke, aggressive therapy, intracranial hemorrhages.

И

шемический инсульт (ИИ) и инфаркт миокарда (ИМ) — сосудистые катастрофы, которые в последние десятилетия занимают лидирующее положение среди причин преждевременной смерти. Известно, что транзиторные ишемические атаки (ТИА) являются сильным предиктором не только острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), но и других сосудистых событий, в том числе острого коронарного синдрома (ОКС) и артериальных тромбозов другой локализации [1, 2]. Активное ведение больных с ТИА предполагает агрессивную терапию антитромботическими, гиполипидемическими и антигипертензивными средствами и может существенно уменьшить количество фатальных сосудистых событий и инсультов с грубым неврологическим дефицитом.

1

Контактная информация: Evg-747747@yandex.ru DOI: 10.26295/OS.2020.56.70.001 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

ТИА — предиктор сосудистой катастрофы Распределение риска сосудистых событий после ТИА происходит неравномерно: на первый год приходится более 50% случаев [1]. В первые 90 дней после ТИА риск инсульта приближается к 30% [3]. На первый месяц приходится максимальный риск, который часто коррелирует с прогностической шкалой ABCD2. Однако первые часы после ТИА — время наиболее вероятного развития сосудистой катастрофы [2]. Подобная динамика неблагоприятного течения заболевания сердечно-сосудистой системы после ТИА может свидетельствовать об изменении поведения патологического процесса, который характеризуется обострением, потерей устойчивости и склонностью к гемодинамическим кризам с декомпенсацией мозгового и коронарного кровообращения [4]. Кратковременная обратимая дисфункция головного мозга, связанная с сосудистыми причинами, — наиболее удачный для пациента дебют ОНМК. Ведь около 80% всех инсультов — это впервые возникшее сосудистое событие, 7

Психоневрология которое без всякого предупреждения лишает жизни около 40% больных и оставляет инвалидами почти всех, переживших сосудистую катастрофу [5, 6]. По современным представлениям ТИА — это гетерогенный клинический синдром острой церебральной ишемии с внезапным появлением очаговых неврологических симптомов, которые сохраняются короткое время (в среднем 12–15 минут) [3]. Более длительный период проявления очаговой неврологической симптоматики (несколько часов), как правило, свидетельствует о развитии инфаркта мозга (ишемического инсульта). Передний сосудистый бассейн — наиболее частая и опасная локализация преходящей ишемии головного мозга. Кратковременные монои гемипарезы, нарушения речи и зрительные расстройства часто свидетельствуют о дестабилизации атеросклероза крупных экстра- и интракраниальных артерий, развитии кардиогенной эмболии или тромбоэмболии из неизвестного источника. Симптомы декомпенсации кровообращения в заднем сосудистом бассейне менее специфичны, но альтернирующие синдромы, глазодвигательные нарушения, дизартрия и другие признаки стволовой дисфункции без сомнения могут служить свидетельством острой церебральной ишемии. Развитие у больного ТИА — это всегда клиническая манифестация опасной сердечно-сосудистой патологии и основание для детального обследования с целью уточнения причин и механизмов декомпенсации мозгового кровообращения в соответствии с современными представлениями о прецизионной медицине [7–9]. Комплекс такого обследования может включать в себя широкий сердечно-сосудистый скрининг (дуплексное сканирование экстра- и интракраниальных артерий головного мозга, ЭКГ, ЭхоКГ, лабораторные тесты и др.). Однако ключевым моментом диагностики является нейровизуализация (компьютерная томография — КТ, магнитно-резонансная томография — МРТ). Результаты КТ (МРТ) могут оказать существенное влияние на выбор лечебной тактики. Выраженные признаки атрофии, перивентрикулярный лейкоареоз, увеличение периваскулярных пространств, следы мелких субкортикальных кровоизлияний и лакунарных инфарктов — биомаркеры болезни мелких артерий (SVD), которые указывают на высокий риск внутричерепных кровоизлияний (ВЧК). Возможность развития ВЧК — главное препятствие агрессивного ведения больных с признаками острой церебральной ишемии. Тенденция роста ВЧК стала особенно заметной в последние годы и может быть связана с более активным применением антитромботической терапии в клинической практике [3, 10]. Ключевая проблема выбора лечебной стратегии Агрессивная терапия получила обоснование и развитие в коронарной кардиологии, где сложившаяся фармакоинвазивная стратегия ведения больных с ОКС продемонстрировала высокую эффективность и привела к значительному снижению случаев ИМ [11, 12]. Хотя клиническое, этиологическое и патогенетическое сходство ОКС без подъема ST и ТИА представляется очевидным, существуют и значительные различия, обусловленные высокой гетерогенностью цереброваскулярной патологии [7, 13]. Суть этих различий касается как патогенеза, так и клинических проявлений кратковременного эпизода острой ишемии сердца или мозга. ОКС в 95% случаев обусловлен коронарным атеросклерозом, в развитии синдрома ТИА непосредствен8

ное участие атеросклероза экстра- или интракраниальных артерий обнаруживается только у одного больного из трех. Микроангиопатии, в том числе амилоидная, часто становятся причинами локальных нарушений церебральной гемодинамики, создавая условия для возникновения мелких субкортикальных инфарктов мозга, клиническая картина которых характеризуется парциальными инсультами с быстрым регрессом очаговых неврологических симптомов (малый ИИ). Церебральная микроангиопатия увеличивает риск внутричерепных кровоизлияний, и это существенно отличает ТИА от ОКС [12–15]. Несмотря на многообразие патогенетических вариантов острой церебральной ишемии, ТИА ассоциируются с нарушениями микроциркуляции, тромбоэмболией или тромбозом, активацией атеросклеротических бляшек или грубыми нарушениями центральной гемодинамики с неконтролируемой артериальной гипертензией и нарушениями ритма сердца. Клинические различия в свою очередь во многом определяют выбор лечебной стратегии. Боль является демонстративным признаком ОКС и способствует сокращению времени от появления первых признаков болезни до контакта с врачом. Что касается ТИА, то кратковременные очаговые симптомы не всегда приводят больного к решению о необходимости госпитализации. Для уточнения диагноза в распоряжении кардиолога или врача первого контакта есть надежный метод диагностики (ЭКГ), а для уточнения характера повреждений мозга такого метода диагностики нет. Однако эти различия не могут служить оправданием практики наблюдения и пассивного ведения больных с ТИА. Около 40% пациентов с симптомами ТИА получают медицинскую помощь лишь через 24 часа, а время (медиана) от появления первых симптомов ОНМК до контакта с врачом составляет 4,5 часа (у больных с ОКС — 2,2 часа) [14]. Порядок оказания помощи больным с ОКС предполагает быстрые и активные действия, которые включают двойную антитромботическую терапию (ДАТ) с нагрузочными дозами аспирина и клопидогрела, контроль артериального давления (АД) в пределах целевых значений и гиполипидемическую терапию. Принципиально новой представляется современная тенденция распространения «кардиологического» подхода к ведению больных с ОКС на пациентов с ТИА [15]. Агрессивная терапия в первые минуты и часы ТИА основана на применении ДАТ в виде комбинации двух препаратов — ацетилсалициловой кислоты (АСК) и клопидогрела (К). Нагрузочные дозы (300–325 мг для АСК и до 300 мг для К) были использованы в клинических исследованиях, результаты которых показали снижение вероятности инсульта в течение 90 дней после ТИА на 32% [16, 17]. Легализация ДАТ в неотложной сосудистой неврологии не закончена и еще находится в стадии накопления и анализа результатов клинической практики. Российские рекомендации национальной ассоциации по борьбе с инсультом 2015 г. по лечению ТИА и ишемического инсульта у взрослых оставляют возможность ДАТ только для коморбидных пациентов с кардиологическими показаниями. Клинические рекомендации Американской ассоциации кардиологов 2018 г. разрешают ДАТ при ТИА и малых инсультах, допуская возможность продления такой терапии до 3 месяцев [18]. Последние европейские руководства демонстрируют осторожный подход к агрессивной антитромботической терапии, ограничивая продолжительность ДАТ 10–21 днями [19]. Существенные ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Психоневрология ограничения ДАТ для больных с цереброваскулярной патологией обусловлены возможностью ВЧК, вероятность которых зависит от возраста больных и патологических изменений тканей головного мозга, среди которых основное значение имеют метаболические, амилоидные и наследственные ангиопатии [13, 20, 21]. Для выбора эффективной и безопасной антитромботической терапии у больных с клинической картиной ТИА необходимо использовать визуализацию мозга, без которой агрессивная ДАТ невозможна. Предлагаемый алгоритм (рис.) сочетает в себе возможность неотложного применения антитромботической терапии у больного с клиническими признаками ТИА с безопасностью. Единственное несоответствие предлагаемого алгоритма действующим клиническим рекомендациям по ведению больных с ТИА и ишемическим инсультом касается применения АСК (Аспирина) в качестве средства неотложной помощи, которое применяется в первые минуты и часы ОНМК в нагрузочной дозе 300–325 мг. Клинические рекомендации в качестве единственного эффективного метода лечения ИИ определяют внутривенную тромболитическую терапию (класс I, уровень А), оставляя тромбоцитарным антиагрегантам роль вторичной профилактики ИИ с началом терапии через 24 часа после тромболизиса. Опасение негативного влияния предварительного приема Аспирина на результаты тромболизиса послужили основанием для отказа от антиагрегантов как средства неотложной помощи. Однако клиническая практика показала, что тромболизис доступен менее 10% больных с ОНМК, а предварительный прием Аспирина не является противопоказанием для применения активаторов плазминогена и не ока-

Время

зывает существенного влияния на результаты тромболизиса [18]. В соответствии с алгоритмом (рис.) решение о проведении ДАТ может быть принято только после визуализации мозга, которая позволяет исключить высокую вероятность ВЧК. Дальнейшее кардионеврологическое обследование открывает возможности дифференцированной антитромботической терапии в зависимости от механизмов преходящей ишемии миокарда. Для пациентов с болезнью мелких артерий, например, это может быть цилостазол, а для пациентов с вероятным кардиогенным механизмом ТИА — антикоагулянты. Таким образом, антитромботическая терапия является ключевой стратегией ведения больных с ТИА. Кратковременная церебральная ишемия с нестойкими очаговыми неврологическими симптомами требует неотложного лечения. Больные с ТИА не являются кандидатами для тромболизиса, и ранняя терапия антиагрегантами не может ограничить возможности дальнейшего лечения таких пациентов. Контроль артериального давления и гиполипидемическая терапия Артериальная гипертония (АГ) — важнейший фактор риска ИИ и частый спутник острого периода сосудистой катастрофы. Причины АГ в остром периоде ИИ связывают с активацией нейроэндокринных и нейрогенных механизмов регуляции АД, ишемией стволовых структур мозга, госпитальным стрессом, срывом ауторегуляции мозгового кровообращения [22, 23]. Оптимальные значения систолического и диастолического АД в острой фазе ИИ не установлены, и у клиницистов нет на этот счет единого мне-

Лечение

Методы обследования

Первые часы

А

КТ

А

Нет очага повреждения, нет лейкоэнцефалопатии, геморрагии

3–4 недели

К

Лейкоэнцефалопатия, следы кровоизлияний, микроангиопатия, возраст > 70 лет

А Вторичная профилактика инсульта

К Д

А

Аспирин

К

МРТ

А А

Ц

УЗИ артерий мозга

Варфарин НОАК

Клопидогрел

ЭКГ, ЭхоКГ и холтеровское мониторирование

Лабораторные тесты

Патогенетические подтипы вероятного ишемического инсульта

Д

Дипиридамол

Ц

Цилостазол

Рис. Алгоритм выбора антитромботической терапии у больного с ТИА

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

9

Психоневрология ния. Крупное исследование, которое должно ответить на этот вопрос, в настоящее время выполняется [22]. Однако действующие клинические рекомендации содержат конкретные параметры АД, которых следует придерживаться в первые часы и дни после появления симптомов ОНМК [18, 24]. Значения систолического АД в первые сутки ИИ ниже 180, а диастолического — ниже 110 мм рт. ст. считаются оправданными. Другими словами, артериальная гипертония в первые часы острой церебральной ишемии трактуется как один из механизмов компенсации нарушенного мозгового кровообращения. Единственный аргумент, который поддерживает тактику сохранения относительного высокого уровня АД в остром периоде ИИ, заключается в предположении о лучшей перфузии ткани мозга в области ишемии при высоком системном давлении в условиях срыва ауторегуляции [24, 25]. Однако результаты последних исследований не подтверждают это предположение. В исследовании ENCHANTED (2019) больные с ИИ (n = 2227) в первые сутки были разделены на две группы: группа с уровнем АД меньше 180 мм рт. ст. (в соответствии с действующими рекомендациями) и группа интенсивного снижения АД (130–140 мм рт. ст.). Не было обнаружено существенных различий по исходам лечения (шкала Рэнкина), но в группе высокого АД было больше внутримозговых кровоизлияний [26]. Предположение о благоприятном влиянии высокого систолического АД на поврежденный мозг представляется неубедительным и в отношении периваскулярного отека — у больных с высокими значениями АД и формирующимся инфарктом мозга отек в зоне повреждения более выражен [27]. Еще менее обоснованным выглядит сохранение «лечебной» артериальной гипертонии у больных с ТИА. Преходящая фокальная церебральная ишемия очень часто ассоциируется с гипертоническим кризом, церебральным вазоспазмом и тромбоэмболией. Во всех случаях ТИА очаг повреждения или очень маленький, или не формируется вовсе. При всем сходстве этиологии, патогенез ИИ и ТИА существенно отличается. Основное отличие заключается в отсутствии инфаркта мозга при ТИА. Этот факт существенно уменьшает вероятность ВЧК и позволяет проводить более агрессивное лечение с применением антигипертензивных и антитромботических средств. Это касается и гиполипидемической терапии статинами, которая не упоминается в руководствах по ведению больных в остром периоде инсульта, но активно используется при ТИА [3, 28]. Обсуждение Транзиторные ишемические атаки часто предшествуют развитию более тяжелых форм ОНМК, артериальных тромбозов другой локализации и требуют детальной диагностики причин и механизмов преходящей церебральной ишемии. С внедрением в клиническую практику современных методов визуализации мозга, ультразвуковых исследований сердца и сосудов, чувствительных лабораторных тестов изменились и представления о природе ТИА. Время сохранения очаговых неврологических симптомов как критерий диагностики ТИА уже не является ключевым признаком, который определяет диагноз. Совершенно очевидно, что 24 часа — это слишком большой диагностический период, который ограничивает выбор лечебной стратегии. Результаты тайм-анализа демонстрируют, что только 5 минут клинических проявлений очаговых неврологических симптомов более или менее надежно гаранти10

руют от развития инфаркта мозга. Если очаговые симптомы сохраняются 6–30 минут, то МРТ показывает повреждения мозга в 33% случаев, более 12 часов — в 71% [1, 15]. Средняя продолжительность клинических проявлений ТИА — 12–14 мин. Таким образом, сохранение очаговых неврологических симптомов в течение суток — это всегда инфаркт мозга, но не всегда инсульт как клинический синдром. Возникает вопрос, где находится граница между ТИА и ИИ? Лежит ли в основе этих различий клиническая симптоматика или результат визуализации мозга? Вероятно, ТИА как гетерогенный клинический синдром имеет право на существование только до получения результатов МРТ или КТ. Этот диагноз будет окончательным, если визуализация не показывает очаговых повреждений мозга, соответствующих клиническим проявлениям ОНМК. Однако если повреждения мозга верифицированы, а клиническая картина регрессировала, это так называемый «малый» ИИ. Необходимость разделения этих двух фенотипов ОНМК представляется очевидной, поскольку существующие различия требуют разных лечебных стратегий. Если использовать сложившиеся в кардиологии диагностические критерии, то ТИА — это острое неотложное состояние, близкое по своей сущности к ОКС без подъема ST, тогда как малый ИИ — по клиническим проявлениям и патогенезу ближе к ОКС с подъемом ST. Верификация кардиологического диагноза возможна в кратчайшие сроки и базируется на результатах ЭКГ и определении уровня тропонина. В сосудистой неврологии, к сожалению, нет надежных лабораторных и электрофизиологических биомаркеров повреждения мозга, и только визуализация может служить надежным критерием дифференциальной диагностики. Это приводит к необходимости сосуществования двух понятий: «ТИА-синдром» и «ТИА-диагноз». ТИА как гетерогенный клинический синдром не требует верификации с помощью КТ или МРТ, но служит достаточным основанием для неотложной терапии. Как минимум такие больные должны получить нагрузочную дозу Аспирина (300–325 мг) в желудочно-растворимой форме (не энтерик) — как это принято для больных с ОКС без подъема ST. Нагрузочные дозы статинов и антигипертензивная терапия с целевыми значениями 130/80 мм рт. ст. безопасны для больных с кратковременной дисфункцией мозга. Основной аргумент сторонников относительно высокого АД в острой фазе ИИ (необходимость высокого перфузионного давления в зоне ишемического повреждения) не состоятелен, если нет признаков формирования ишемического очага. Агрессивная терапия больных с ТИА приводит к снижению вероятности ИИ в ближайшие дни после ТИА до 80% при крайне низкой опасности кровотечений [1, 15]. Однако агрессивные методы лечения неприемлемы для больных с так называемыми малыми ИИ. Клинический критерий «малый инсульт» не раскрывает гетерогенной природы болезни мелких артерий, в основе которой лежат церебральные ангиопатии (наследственная, амилоидная, гипертоническая, метаболическая). Повреждение мелких артерий увеличивает риск внутримозговых кровоизлияний и делает риск агрессивной антитромботической терапии неоправданно высоким [13, 29]. Заключение Транзиторные ишемические атаки как клинический вариант ОНМК должны восприниматься в качестве биоЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Психоневрология маркера неблагоприятного течения заболевания сердечнососудистой системы и предиктора фатального сосудистого события. Такие больные требуют неотложной госпитализации и агрессивного лечения в той же степени, что и больные с ОКС. Сложившееся в клинической практике и получившее отражение в действующих клинических рекомендациях представление о сходстве ТИА и малого ИИ требует переоценки в связи с новыми данными о гетерогенности малых инсультов и различий в лечебной стратегии. Лакунарные ИИ, которые часто протекают с негрубым неврологическим дефицитом, могут быть обусловлены церебральными ангиопатиями, требующими осторожного применения антитромботических средств. Агрессивная антитромботическая терапия тромбоцитарными антиагрегантами у больных с ТИА имеет высокий превентивный потенциал, поскольку оказывает существенное влияние на развитие всех патогенетических подтипов ИИ и других сосудистых событий. Антигипертензивная терапия, направленная на достижение целевых значений АД, безопасна для больных без признаков формирования крупноочагового инфаркта мозга. Антигипертензивная терапия статинами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента вместе с нагрузочными дозами статинов обеспечивают ангиопротективный эффект, что вполне обосновано и безопасно для больных с ТИА и малыми ИИ. Само понятие «агрессивная терапия» содержит высокий превентивный потенциал, отражая степень воздействия на опасное развитие агрессивного патологического процесса. Q

ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur Heart J. 2016; 37 (3): 267–315.

12. Widimsky P., Coram R., Abou-Cheb A. Reperfusion therapy of acute ischaemic stroke and acute myocardial infarction: similarities and differences // European Heart Journal. 2014; 35: 147–155.

13. Mok V., Kim J. Prevention and Management of Cerebral Small Vessel Disease // Journal of Stroke. 2015; 17 (2): 111–122.

14. Dolmans L. S., Hoes A., Bartelink E. et al. Patient delay in TIA: a systematic review // Jornal of Neurology. 2018. DOI: 10.1007/s00415-018-8977-6.

15. Lavallée P., Amarenco P. Stroke Subtypes and Interventional Studies for Transient Ischemic Attack. TIA as Acute Cerebrovascular Syndrome // Front Neurol Neurosci. 2014; 33: 135–146. DOI: 10.1159/000351914.

16. Chen Z. M., Sandercoch P., Pan H. C. et al. Indication for early aspirin use in acute ischemic stroke. A combined analysis of 40 000 randomized patients from the Chines Acute Stroke Trial and the International Stroke Trial // Stroke. 2000; 31: 1240–1249.

17. Kennedy J., Ryckborst K. et al. For the FASTER investigators: Fast Assessment of Stroke and Transient Ischemic Attack to prevent Early Recurrence (FASTER): a randomized controlled pilot trial // Lancet Neurol. 2007; 6: 961–969.

18. Powers W., Rabinstein A., Ackerson T. et al. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke. A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2018; 49: eXXX–eXXX. DOI: 10.1161/STR.0000000000000158.

19. Prasad K., Siemieniuk R., Hao Q. Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel for acute high risk transient ischaemic attack and minor ischaemic stroke: a clinical practice guideline // BMJ. 2018; 363: k5130.

DOI: 10.1136/bmj.k5130 (published 18 December 2018).

Литература 1. Amarenco P., Lavallée C., Monteiro Tavares L. Five-Year Risk of Stroke after TIA or Minor Ischemic Stroke // New Eng Journal of medicine. Published on May 16, 2018, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1802712.

2. Giles M. F., Albers G. W., Amarenco P. et al. Early stroke risk and ABCD2 score performance in tissue — vs time defined TIA // Neurology. 2011; 77: 1222–1228.

3. Uchiyama S., Amarenco P., Minematsu K. et al. TIA as Acute Cerebrovascular Syndrome // Front Neurol Neurosci. 2014, vol. 33, p. 135–146.

DOI: 10.1159/000351914.

4. Симоненко В. Б., Широков Е. А., Фролов В. М. Клиническая кризология в кардионеврологии. М.: Издательство КВОРУМ, 2013. 293 с.

5. Kernan W. N., Ovbiagele B., Black H. R. et al. Guidelines for the Primary Prevention of Stroke: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2014; 45: 2160–2236.

6. Парфенов В. А., Хасанова Д. Р. Ишемический инсульт. М.: Издательство «Медицинское информационное агентство», 2012.

7. Bae H. J., Yoon B. W., Kang D. W., Koo J. S., Lee S. H., Kim K. B. et al.

20. Sandercock P., Counsell C., Tseng M. C., Cecconi E. Oral antiplatelet therapy for acute ischemic stroke // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014, Issue 3. Art. №: CD000029. DOI: 10.1002/14651858.CD000029.pub3.

21. Li Z., Wang Y., Zhao X. et al. Treatment effect of clopidogrel plus aspirin within 12 hours of acute minor stroke or transient ischemic attack // J Am Heart Assoc. 2016; 5: e003038. DOI: 10/1161/JAHA.115.003038.

22. Sharma V. K., Tan B. Y., Ying Sim M. Y. Rationale and design of a randomized trial of early intensive blood pressure lowering on cerebral perfusion parameters in thrombolysed acute ischemic stroke patients // Medicine. 2018, 97: 40 (e12721). doi.org/10.1097/MD.0000000000012721.

23. Симоненко В. Б., Широков Е. А., Овчинников Ю. В. Клинические особенности течения артериальной гипертонии, осложненной перенесенным ишемическим инсультом // Клиническая медицина.

2007; 85 (9): 45–49.

24. Powers W. J. Acute hypertension after acute stroke: the scientific basis for treatment decisions // Neurology. 1993; 43: 461–467.

25. Fischberg G. M., Lozano E., Rajamani K. et al. Stroke precipitated by moderate blood pressure reduction // J Emerg Med. 2000; 19: 339–346.

26. Anderson C. S., Huang Y., Lindley R. I. et al. Intensive blood pressure reduction

Correlation of coronary and cerebral atherosclerosis: difference between

with intravenous thrombolysis therapy for acute ischaemic

extracranial and intracranial arteries // Cerebrovasc Dis. 2006; 21: 112–119.

stroke (ENCHANTED): an international, randomised, open-label,

8. Agusti A., Bel E., Thomas M. et al. Treatable traits: toward precision medicine of chronic airway diseases // Eur Respir J. 2016; 47: 410–419.

DOI: 10.1183/13993003.01359-2015.

9. Jameson J. L., Longo D. L. Precision medicine — personalized, problematic, and promising // N Engl J Med. 2015; 372: 2229–2234.

10. Mozaffarian D., Benjamin E., Go A. et al. Heart Disease and Stroke Statistics — 2016 Update // Circulation. 2016; 133 (4): e38-e360.

11. Roffi M., Patrono C., Collet J. P., Mueller C. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting

blinded-endpoint, phase 3 trial. Published Online February 7, 2019. http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(19)30038-8.

27. Skalidi S. J., Manios E. D., Stamatelopoulos K. S. et al. Brain edema formation is associated with the time rate of blood pressure variation in acute stroke patients // Blood Press Monit. 2013; 18 (4): 203–207.

28. Фонякин А. В., Гераскина Л. А. Профилактика ишемического инсульта. Рекомендации по гиполипидемической терапии. М.: ИМАПРЕСС, 2015. 60 с.

29. Pan Y. Outcomes Associated With Clopidogrel-Aspirin Use in Minor Stroke

without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management

or Transient Ischemic Attack. Published online August 19, 2019.

of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent

DOI: 10.1001/jamaneurol.2019.2531.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

11

Психоневрология

Апраксия при болезни Паркинсона Е. Г. Антонен1, доктор медицинских наук, профессор М. М. Кручек, кандидат физико-математических наук Р. Т. Багдасарян ФГБОУ ВО ПетрГУ, Петрозаводск Резюме. С целью оценки реабилитационного потенциала изучено состояние праксиса при болезни Паркинсона II стадии (по Хену и Яру) смешанной формы с умеренным типом прогрессирования, с легкой степенью нарушений, без дискинезий и с субклинической тревогой на фоне изменения зрительного гнозиса в виде парагнозий, сохранности слухового гнозиса, т. е. отсутствия грубых изменений «на входе». Ключевые слова: болезнь Паркинсона, апраксия, эмоции, депрессия, когнитивные расстройства, качество жизни.

Apraxia in Parkinson’s disease E. G. Antonen, M. M. Kruchek, R. T. Bagdasaryan Abstract. In order to assess the rehabilitation potential, the condition of praxis in stage II Parkinson’s disease (Hoehn and Yahr) of mixed form of moderate type of progression, with a mild degree of impairment, without dyskinesia, with moderate depression, subclinical anxiety against the background of the change in visual gnosis in the form of paragnosis, the preservation of the auditory gnosis, i.e. the absence of gross changes «at the entrance» has been studied.

Keywords: Parkinson’s disease, apraxia, emotions, depression, cognitive disorders, quality of life.

Б

олезнь Паркинсона (БП) — мультисистемное прогрессирующее заболевание, при котором поэтапно поражается нервная система (соматическая и вегетативная). Биомаркером БП служит отложение альфа-синуклеина с формированием телец Леви в головном мозге, сетчатке глаз и периферических образованиях вегетативной нервной системы [1, 2]. Нередко БП сочетается с коморбидным заболеванием, приводящим в свою очередь к развитию энцефалопатии (БП и сосудистая или токсическая энцефалопатия и др.) [3]. Клиника БП основана на сложном медиаторном дисбалансе (подтипы: дофаминергический, холинергический, серотонинергический и норадренергический, глутаматергическая дисфункция), приводящем к нарушению функционирования стволово-подкорковых и стволово-корковых образований мозга и появлению комплекса моторных (МС) и немоторных синдромов (НМС) на всех стадиях заболевания, ухудшающих качество жизни пациентов и их близких [4–7]. Совокупность моторных нарушений, их взаимное сочетание и прогрессирование положены в основу диагностики БП по ее стадиям. НМС сложны и меняются в зависимости от формы, стадии, периода развития и степени выраженности патологического процесса, а также от сочетания клинических симптомов у каждого больного в отдельности (до 8–12).

1

Контактная информация: aanto@onego.ru DOI: 10.26295/OS.2020.67.72.002 12

При БП выделяют продромальный период (до 10 лет) — представлен только НМС (облигатные эпизоды депрессии и нарушение когнитивных функций), разработаны биомаркеры для его выявления [4, 9–11]. Риск развития БП повышается в среднем и пожилом возрасте при наличии полиморфной соматической патологии, обусловленной нарушением вегетативной иннервации [4, 15]. На появление МС при БП указывают гипосмия и нарушение поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз [4, 10, 13–15], а хронический односторонний болевой синдром в верхней части спины и плече — на дебют моторных нарушений [4, 16]. Некоторые из НМС при БП — снижение обоняния и кардиальная симпатическая дисфункция — используются в виде поддерживающих критериев при постановке диагноза БП [4]. БП — заболевание преимущественно пожилого и старческого возраста [3–4, 7, 12, 17]. Сочетание возрастных и патологических симптомов БП может приводить к формированию более выраженного полиморфизма НМС — расстройствам высших психических функций (ВПФ), но не латерализованных (вторичные, атипичные формы), а имеющих диффузный характер (сенильные процессы в мозге) [3, 18]. Частота нарушений ВПФ при БП возрастает по мере увеличения тяжести и длительности заболевания [3, 12]. Это связано с нарушением связи вентральной покрышки с мезолимбическими и мезокортикальными отделами мозга, что, как следствие, приводит к снижению мотивационно обусловленного поведения. В связи со всем вышеизложенным целью исследования было изучение состояния праксиса (Пр) в структуре двигаЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Психоневрология тельных нарушений для определения реабилитационного потенциала при болезни Паркинсона. Материалы и методы исследования Исследование проводилось на базе ЧУЗ «КБ ”РЖДМедицина” г. Петрозаводск» при участии 63 пожилых пациентов (гендерное распределение — 1:1; средний возраст — 67 ± 7 лет) с диагнозом: первичный паркинсонизм — БП (G 20 по МКБ 10), смешанная синдромологическая форма (акинетико-ригидно-дрожательная) II стадии — двусторонние проявления без признаков нарушения равновесия по модифицированной шкале Хена и Яра [8] с умеренным типом прогрессирования (смена стадий — 2 ± 2 года) без дискинезий (по клиническому протоколу МЗ РК — 2016 г.). Ведение больных осуществлялось на основе стандарта первичной медико-санитарной помощи при болезни Паркинсона (Приказ Минздрава РФ от 28 декабря 2012 г. № 1574н), согласно требованиям Хельсинкской декларации, с оформлением информированного добровольного согласия. Коморбидным заболеванием у пациентов с БП была гипертоническая болезнь 2 ст., риск 2, со стационарным течением более 5 лет без кризов, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения; на фоне комбинированной терапии (иАПФ, тиазидный диуретик) с «целевыми» цифрами АД — 120–130/ 80–85 мм рт. ст. Всем пациентам на пике действия дозы препаратов леводопы выполняли общеклиническое, неврологическое (Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона Международного общества расстройств движений — УШОБП/Unified Parkinson’s Disease Rating Scale — UPDRS, 3-я версия) и нейропсихологическое обследование: • согласно критериям А. Р. Лурии (1969), его тесту «10 слов» на память и внимательность [19–21]; • шкале депрессии Бека (ШДБ) — Beck Depression Inventor (BDI); • на основе теста «Батарея лобной дисфункции» (БЛД); • госпитальной шкалы тревоги и депрессии (ГШТиД); • теста визуальной ретенции, или «Бентон-теста» (ТВР); • общего опросника изучения физического и психического состояния людей (SF-36; ОФПСЛ-36) [22]; • нейровизуализации при помощи магнитно-резонансной томографии головного мозга. Пациенты получали комбинированную терапию: агонисты дофаминовых рецепторов — пирибедил (средняя суточная доза — 150 ± 50 мг); леводопу-карбидопу (средняя суточная доза — 500 ± 250 мг, 4-кратный прием в сутки); амантадин (средняя суточная доза — 200 ± 100 мг) с отличным или хорошим эффектом. Обработка и статистический анализ результатов исследования проводились на персональном компьютере с помощью пакета программ статистической обработки Microsoft Office Excel 2007 (USA), Statistica 6.0 StatSoft Inc. (USA); материал представлен средними значениями и стандартными отклонениями (М ± σ, где М — среднее арифметическое, σ — стандартное отклонение, p ≤ 0,05) признаков, распределенных отлично от нормального. Результаты и обсуждение Проведенное исследование показало, что степень расстройств немоторных аспектов повседневной жизни у больных с БП II ст. (УШОБП, часть 1) соответствовала легкой степени (6,83 ± 3,43 балла); более значимыми для всех пациентов были болевые ощущения и чувство усталости. Анализ ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

моторных аспектов повседневной жизни, позволяющий оценить личную гигиену пациента с БП II ст., вегетативные реакции организма, социальную характеристику личности больных (УШОБП, часть 2), выявил наиболее выраженные изменения почерка, ходьбы, поддержания равновесия и менее значительные нарушения процессов одевания, вставания, а также тремор, что соответствовало уже умеренной степени расстройств (15,0 ± 4,44 балла). Исследование двигательных функций у больных с БП II ст. (УШОБП, часть 3) обнаружило легкую степень моторных нарушений (29,33 ± 14,6 балла). В большей степени страдала мелкая моторика кисти и нарушались движения в стопе справа (УШОБП, часть 4 — 0 баллов). Суммарный анализ соответствовал легкой степени нарушений (51,47 ± 29,4 балла). Нейропсихологическое исследование выявило многообразные нарушения ВПФ, которые у каждого пациента различались не столько по своей структуре, сколько – по степени выраженности. Зависимость между выраженностью двигательных симптомов, глубиной и специфичностью расстройств ВПФ у пациентов с БП возникает на более поздних стадиях развития заболевания (III—IV стадии) [4, 10, 12–14]. Пациенты с БП ориентировались в себе, своем заболевании, месте, времени, осознавали наличие у них неврологической патологии. Переживание своего дефекта было постоянным, ярким, преобладающим над другими моментами эмоциональной жизни больного. Пациенты были фиксированы на своем заболевании, мельчайших деталях его развития. При обсуждении факта наличия самого заболевания, причин его возникновения, плана дальнейшего обследования и лечения, прогноза временной и стойкой нетрудоспособности, смерти у всех пациентов диагностировался симптом акайрии. Исследование показало наличие у пациентов с БП умеренной депрессии (по ШДБ — 12 ± 8,1 балла). Однако группа была не однородна: депрессия отсутствовала (< 6–7 баллов) в 19% случаев (n = 12), а в 1,6% случаев (n = 1) — соответствовала выраженной степени (19 баллов). Личная оценка эмоционального фона пациентами с БП (ГШТиД) выявила субклиническую тревогу и депрессию (9 ± 1 балл) в 33,3% случаев (n = 21). Общим для всех пациентов с БП при выполнении тестов и заданий было снижение динамических компонентов психической деятельности (олигопсихия, брадипсихия и быстрая истощаемость пациентов). Выявленные изменения сочетались с ригидностью поведенческих установок, больных было трудно убедить в необходимости выполнить поставленную перед ними задачу, сложно было активировать для выполнения исследования, отмечалась трудность в переключении на другой вид психической деятельности. В связи с тем что указанные факты всегда были связаны с ранее сформированными планами пациентов с БП на конкретный вид деятельности, влияющий на ход дальнейших событий, касающихся непосредственно пациента, возникла гипотеза о наличии нарушений в формировании системности (динамической стереотипии) в работе коры головного мозга у пациентов с БП. Это приводит к нарушению обеспечения целостных реакций организма на внешние раздражители, снижению приспособления этих реакций к меняющимся условиям среды и, как следствие, возможностей мозга обеспечивать должную произвольную регуляцию деятельности на эмоционально-личностном уровне. Для формирования мотивации к выполнению задания требовалась периодическая дополнительная стимуляция со стороны 13

Психоневрология исследователя в виде эмоционального подкрепления или повторения инструкции. Исследование Пр усложняли ведущие симптомы заболевания: мышечная ригидность, акинезия, тремор покоя, симптомы псевдобульбарного синдрома (речевой Пр). До оценки Пр при БП необходимо было проверить сохранность восприятия афферентных стимулов. Так, тактильные, соматогностические функции, локализация прикосновения и ее проекция нарушены не были. Исследование зрительного гнозиса в 14,29% случаев (n = 9) выявило наличие парагнозий при интерпретации сюжетных картинок, нарушение фрагментарности восприятия (не узнали предмет по его представленной части или не могли проинтерпретировать химерные рисунки); при уточняющих вопросах исправляли ошибки, что вероятно связано с нарушением активационных и регуляторных механизмов между сенсорными и моторными системами корково-подкорковых уровней при БП. Исследование кинестетического Пр оценивали по зрительному образцу «делай, как я»; кинестетическому образцу — узнавание и перенос поз (при закрытых глазах: узнавание позы, которая была придана исследователем, повторение позы другой рукой); орального Пр (задание и повторение движений языком, губами и т. д.); пространственного Пр (проба Хэда — повторение за исследователем движений другой конечностью; пробы на соматогнозис, дермолексию, модифицированная проба Сегена — поиск и сопоставление с закрытыми глазами предмета и отверстия, в которое этот предмет должен поместиться). Все эти исследования показали сохранность данных видов Пр. Пациенты с БП не имели грубых расстройств планирования и контроля за своими движениями; отмечали сохранность и простоту выполнения ранее выработанных умений (например, автоматизированных профессиональных, бытовых), но у них возникали трудности с запоминанием и автоматизацией новых навыков. Все пациенты занимались производственной (57,14%; n = 36) либо бытовой деятельностью, самостоятельно ее планировали (рабочий день, хобби и др.). У них были больше нарушены временные характеристики автоматизированных действий, а не последовательность их выполнения. Выявили нарушение произвольного внимания к сложной моторной произвольной деятельности — выполнению привычных сложных автоматизированных годами движений, требующих повышенной концентрации внимания. Типичный пример — письмо под диктовку: сначала буквы в строке были нормальной формы и размера, но по мере написания развернутой фразы или сложноподчиненных/сложносочиненных предложений, когда внимание концентрировалось не на моторике письма, а на запоминании фразы и анализе смыслового содержания предложения, появлялись симптомы микрографии. При задании на концентрацию внимания с установкой на соблюдение размера символов при письме пациенты замечали нарушения и периодически их устраняли. В ходе исследования кинетического и регуляторного (идеаторного) Пр (проба «кулак — ребро — ладонь»; по три подхода к каждому этапу: первый — пациент сначала смотрит за исследователем, второй — повторяет вместе с ним, третий — делает самостоятельно) выявили нарушение автоматизированных движений, входящих в состав сложных целенаправленных двигательных актов. В 23,81% случаев (n = 15) больные застревали на втором этапе и повторяли 14

его (кинетика), что указывает на вовлечение уже на начальной стадии моторных проявлений БП в дегенеративный процесс волокон, обеспечивающих взаимодействие ствола головного мозга, базальных ядер и передненижних премоторных участков лобной коры, а также затруднение при переходе от одного элемента двигательной последовательности к другому. У всех пациентов было нарушено переключение (регуляция) в виде замедления движения рукой в одной из позиций пробы, что приводило к увеличению времени ее выполнения, а в некоторых случаях и сокращению до двух этапов (в 12,7%; n = 8), указывающих на нарушение связей с лобной долей доминантного полушария (у правшей — левого). Особенно ярко выявлению персевераций помогала смена «рисунка» ритмической структуры пробы (введение акцентированных ритмов), что потребовало проведения дифференциальной диагностики между затруднениями в кинетическом/регуляторном исполнении программы и недостаточностью собственно слухового гнозиса (различение голосов, интонаций; восприятие и воспроизведение ритмов). Проведенные пробы подтвердили сохранность слухового гнозиса в 88,89% (n = 56) случаев (отсутствовали ошибки в числе ударов в единичных пачках, сериях пачек), что говорит об отсутствии грубых изменений «на входе» и указывает на функциональные изменения в системе, связанные с нарушением анализа звуков на уровне подкорковых структур. Они возникли в результате имеющихся дефектов запоминания или формирования следа акустического образца, необходимого для его анализа в ассоциативных корковых зонах, а также при взаимодействии корково-подкорковых центров с нарушением динамической организации движений (т. е. восприятие ритма требует участия и двигательной системы в формировании звукового образа). Выявили некоторые признаки нарушения контроля при выполнении сложных двигательных актов, что сопровождалось в 12,7% случаев (n = 8) эхопраксией (автоматическим неосознанным копированием действий на 2-м этапе, а самостоятельно повторить рисунок движения на 3-м этапе пробы пациенты не могли). В 4,76% случаев (n = 3) происходила подмена предложенных движений и появление персевераций (при ошибке пациенты повторяли не одно движение, а целый комплекс из трех символических движений («кулак — ребро — ладонь»), причем с ошибками). Попытки внешнего усиления мотиваций были неэффективны, что подтверждало нарушения этапа планирования действия и контроля за его качественным выполнением. Появление персевераций в произвольном двигательном акте указывает на разобщение связей ствола с задненаружными участками лобной доли при БП. Кроме того, отмечались признаки проводниковой апраксии. В пробе «кулак — ребро — ладонь» регистрировали нарушение повторения движений пациентами, но по заданию они выполняли сложное последовательное многоэтапное действие, а также были способны самостоятельно выполнять нужные им манипуляции, у них было сохранно понимание символических действий (например, приветствия), что указывает на разобщение соматотопических центров и областей, отвечающих за планирование и регуляцию деятельности. Это обусловлено дегенеративными процессами в подкорковых зонах теменных долей у больных БП. При проведении ТВР установили наличие конструктивной апраксии Клейста (идеомоторная форма) с расЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Психоневрология стройством пространственной ориентации — нарушением способности конструирования предметов и схем при сохранении навыков рисования. Исследования визуальнопространственного Пр, зрительной памяти у пациентов с БП с помощью ТВР выявили в 90% случаев грубое нарушение воспроизведения изображений (M = 1,7 ± 0,4 балла). Расстройств окуломоторного и диссоциативного Пр при БП (нарушение связи между двигательной корой и центром восприятия речи) в группе исследования выявлено не было. Тест А. Р. Лурии «10 слов» на память и внимательность не выявил грубого снижения слуховой памяти на слова, их запоминания, произвольного внимания (7,1 ± 2,48). Полученные результаты исследования Пр при БП подтверждены анализом когнитивных расстройств по БЛД, который показал наличие в группе наблюдения в 69% (n = 44) случаев умеренной лобной дисфункции (14,7 ± 2,7 балла); в большей степени нарушался динамический Пр, простая реакция выбора, в меньшей степени — усложненная реакция выбора и беглость речи). Несмотря на легкую и умеренную степень нарушений функций у пациентов с БП, они оказывали значимое влияние на качество их жизни — сильное ухудшение общего состояния здоровья, жизненной активности, физического функционирования (44,1 ± 9,9%) и психического здоровья (50,6 ± 5,9%; ОФПСЛ-36) [3–4, 6–8, 12–17]. Выявленные расстройства Пр при БП указывают на имеющуюся диссоциацию между нарушением произвольной организации движений и возможностью их непроизвольного исполнения. Диагностика расстройств Пр, требующая нейропсихологического анализа, является трудной задачей для невролога, поэтому диспансерное наблюдение за пациентами с БП должно осуществляться при участии медицинского психолога, что позволит также отрегулировать и терапию эмоциональных расстройств, возникающих на фоне осознания своего дефекта (комбинации лекарственных форм с когнитивно-поведенческой, арт-, анималотерапией и т. д.). Выявленные изменения ВПФ у пациентов с БП подтверждают, что на ранних стадиях развития заболевания страдает первый уровень структур головного мозга (ретикулярная формация ствола мозга, базальные ядра и структуры гиппокампового круга), отвечающих за внимание [21]. Нарушения восприятия на стволовом уровне приводят к нарушению Пр, но пациенты с БП II стадии еще могут компенсировать вышеописанные расстройства путем концентрации внимания на выполняемом действии, особенно если этот род деятельности ранее приносил удовлетворение самому пациенту. В компенсации имеющегося дефекта на II стадии БП участвуют и ассоциативные корковые зоны, которые отвечают за восприятие, преобразование и накопление поступающей извне информации — вторичные и третичные зоны корковых анализаторов (слухового, зрительного, речевого, тактильного, обонятельного, вкусового). Переключение внимания пациентов с БП с осуществления программы движения на выполнение сложных двигательных актов, требующих не только концентрации внимания на самом движении, но и сложной оценки пространства (с четко очерченными границами — клетки, круги), внешней команды (сенсорное восприятие речи, т. е. понимание), зрительного гнозиса, речевого Пр (автоматизированный, сложный счет), — все это позволяет компенсировать нарушения функции за счет активации ассоциативных корковых центров. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Установлено, что инициация ходьбы и ее скорость в большей степени зависят от активности мезэнцефальной локомоторной зоны мозга (МЛЗ), влияющей на спинальные генераторные механизмы, но находящейся под контролем моторной коры. МЛЗ расположена в дорсолатеральной части покрышки среднего мозга в области педункулопонтинного ядра и соединена системой обратной связи с субталамическим ядром, дорсальным и вентральным стриатумом, бледным шаром, ретикулярной частью черной субстанции, мозжечком и ядрами ствола головного мозга; содержит холинергические и глутаматергические нейроны [23]. Дегенеративные процессы, захватывающие МЛЗ или ее связи, приводят к нарушению ходьбы, постуральным расстройствам при БП. Активация МЛЗ через усиление влияния на нее из субталамического ядра и корковых центров посредством возбуждающих эту зону глутаматергических путей неизбежно должна способствовать инициации ходьбы. При этом активация моторной коры должна происходить опосредованно, через ассоциативные сенсорные корковые зоны, что позволит обеспечить быструю коррекцию расстройств ходьбы и равновесия у пациентов на ранних стадиях БП через включение реактивных постуральных синергий, которые запускаются сенсорной афферентацией (зрительной, вестибулярной, тактильной, проприоцептивной), когда предвосхищающие синергии уже не способны обеспечить поддержание равновесия тела на должном уровне. Таким образом, переключение внимания пациента с непосредственного контроля за качеством выполнения произвольного движения, ранее выработанного до автоматизма, на уточняющие сенсорные элементы этого движения позволит улучшать их моторную активность. К таким отвлекающим стимулам, которые запускают ассоциативные сенсомоторные связи коры, корково-подкорково-стволовые связи головного мозга, можно отнести, например, оценку количества шагов до предмета, к которому движется пациент (элемент отвлечения на счет); движение по нарисованным отпечаткам стоп (зрительное отвлечение); движение (ходьба, бытовые действия) под музыкальное сопровождение (выполнение ритмического двигательного акта, с учетом предыдущего опыта, с положительным эмоциональным фоном: танец, гимнастика под звуки вальса, марша и др. — акустическое отвлечение); удержание правильной вертикальной позы и движение вперед с фиксацией взора на определенном предмете (символ, расположенный в направлении движения или взора; вестибулярное отвлечение). Причем лучший результат показывают пациенты с БП, посещающие Школы, занятия для пациентов с БП и их близких, после применения к ним суггестивных бесед о возможности улучшения их состояния с помощью специальных методик и приемов. Выявленные особенности нейропсихологического синдрома позволяют рассматривать БП в качестве системного заболевания, характеризующегося нарушением структурно-функционального комплекса, включающего пирамидную и экстрапирамидную системы на всех уровнях головного мозга, в том числе и третий функциональный блок (в передних отделах мозга), ответственный не только за реализацию моторных, но и когнитивных функций. Поэтому выведение из произвольного целенаправленного внимания и произвольной регуляции процесса самого движения во время решения когнитивных задач существенно повышает эффективность деятельности больного и может 15

Психоневрология шире использоваться в составлении его реабилитационной программы по лечебной физкультуре и улучшению качества жизни. Выводы 1. У лиц пожилого возраста, страдающих БП II стадии (по Хену и Яру) в смешанной форме с умеренным типом прогрессирования, легкой степенью нарушений, без дискинезий, уже на ранних стадиях заболевания развиваются апраксии.

2. При БП в структуре апраксий преобладают расстройства идеаторного Пр.

3. Расстройства идеаторного Пр при БП имеют сложный характер: выявлено нарушение кинетического (в 23,81%), регуляторного (в виде эхопраксий — в 12,7% и персевераций — в 4,76%), проводникового (в 100% случаев), указывающее на вовлечение в патологический процесс связей с передненижними премоторными участками (чаще доминантной) коры лобной, а также подкорковых зон теменных долей.

4. На ранних стадиях БП наряду с идеаторной апраксией развивается расстройство конструктивного идеомоторного Пр (расстройство пространственной ориентации в 90%), указывающее на дисфункцию взаимодействия нейронов мозга в зоне стыка теменно-височно-затылочной области доминантного полушария.

5. Наличие апраксии при БП обеспечивает формирование диссоциации между нарушением произвольной организации движений и возможностью их непроизвольного исполнения, что надо учитывать при разработке программы реабилитации пациентов.

6. Расстройства Пр у пациентов с БП II стадии сочетаются с моторными и немоторными растройствами (умеренной депрессией — в 80%, субклинической тревогой — в 33,3%, легкими когнитивными нарушениями в виде умеренной лобной дисфункции), что значимо ухудшает качество жизни больных — физического функционирования (44,1 ± 9,9%) и психического здоровья (50,6 ± 5,9%). Данное обстоятельство требует участия медицинского психолога при их диспансерном наблюдении. Q Литература 1. Иллариошкин С. Н. Конформационные болезни мозга. М.: Янус-К, 2003. 248 с.

2. Braak H. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease // Neurobiol. Aging. 2003. № 24. С. 197–211.

3. Левин О. С. Сосудистый паркинсонизм: 20 лет спустя // РМЖ. № 21. С. 1500–1506.

4. Titova N. et al. Parkinson’s: a syndrome rather than a disease? // Journal of Neural. Transmission. 2017. № 12. Р. 907–914.

5. Jellinger K. Neuropathobiology of non-motor symptoms in Parkinson disease // J. Neural. Transm. (Vienna). 2015. № 122. Р. 1429–1440.

6. Смоленцева И. Г., Левин О. С., Иванов А. Ю. Немоторные флуктуации

8. Hoehn M. M., Yahr M. D. Parkinsonism: onset, progression and mortality // Neurology. 1967. № 17. P. 427–442.

9. Berg D. et al. MDS Research Criteria for Prodromal Parkinson’s Disease // Mov. Disord. 2015. №30 (12). P. 1600–1611.

10. Doppler K. et al. Dermal phospho alpha synuclein deposits confirm REM sleep behaviour disorder as prodromal Parkinson’s disease // Acta Neuropathol. 2017. № 133 (4). Р. 535–545.

11. Postuma R. B. et al. Risk factors for neurodegeneration in idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder: a multicenter study // Ann. Neurol.

2015. № 77. Р. 830–839.

12. Яхно Н. Н., Захаров В. В., Нодель М. Р. Когнитивные и другие нервнопсихические нарушения болезни Паркинсона. В кн.: Болезни движений: медицинские и социальные аспекты / Под ред. Е. И. Гусева, А. Б. Гехт. М., 2010. С. 95–97.

13. Литвиненко И. В., Красаков И. В., Тихомирова О. В. Нарушения сна при болезни Паркинсона: патофизиологические механизмы, клинические варианты и направления коррекции. В кн.: Руководство для врачей по материалам II Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений / Под ред. С. Н. Иллариошкина, О. С. Левина. М., 2011. С. 93–98.

14. Нодель М. Р., Яхно Н. Н., Украинцева Ю. В. Синдром нарушения поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз при болезни Паркинсона // Неврологический журнал. 2015. № 20 (6). С. 28–34.

15. Повереннова И. Е., Калинин В. А., Мухина С. А. Выявление немоторных нарушений при болезни Паркинсона и определение их взаимосвязи с моторными нарушениями // Саратовский научно-медицинский журнал. 2016. № 12 (2). С. 281–285.

16. Бриль Е. В. и др. Особенности болевых синдромов при болезни Паркинсона // Саратовский научно-медицинский журнал. 2016. № 4. С. 706–712.

17. Антонен Е. Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика паркинсонизма в Республике Карелия: монография. Петрозаводск: Изд-во ПетрГУ, 2016. 106 с.

18. Вознесенская Т. Г. Некогнитивные нервно-психические нарушения при когнитивных нарушениях в пожилом возрасте // Неврологический журнал. 2010. № 3. C. 4–18.

19. Fahn S. et al. UP DRS Development Committee. Unified Parkinson’s disease rating scale. In: Recent developments in Parkinson’s disease. Raven Press.

1986. P. 153–163.

20. Захаров В. В., Вознесенская Т. Г. Нервно-психические нарушения: диагностические тесты. 2-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2013. 315 с.

21. Лурия A. Р. Высшие корковые функции человека и их нарушения при локальных поражениях мозга. 2-е изд., доп. М.: Изд-во Московского ун-та, 1969. 504 с.

при болезни Паркинсона. В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства

22. Ware J. E. Measuring patients’ views: the optimum outcome measure.

движений. Руководство для врачей по материалам I Национального

SF-36: a valid, reliable assessment of health from the patient’s point

конгресса. Москва, 22–23 сентября 2008 г. С. 108–111.

of view // BMJ. 1993. № 306. Р. 1429–1430.

7. Антонен Е. Г. и др. Клиническая характеристика болезни Паркинсона

23. Шик M. Л., Северин Ф. В., Орловский Г. Н. Управление ходьбой и бегом

в Республике Карелия // Ученые записки Петрозаводского

посредством электрической стимуляции среднего мозга // Биофизика.

государственного университета. 2014. № 8 (145). С. 41–46.

1966. № 2 (5). С. 659–666.

16

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Психоневрология

Регулярное употребление алкоголя: высокий риск хронической алкогольной интоксикации, проблематичность протективных эффектов А. Ю. Николаев, доктор медицинских наук, профессор А. В. Maлкоч1, кандидат медицинских наук ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва Резюме. В обзоре представлены современные взгляды на последствия регулярного употребления алкоголя для организма человека. Показаны результаты воздействия алкоголя на сердечно-сосудистую, нервную, пищеварительную и другие системы организма. Обсуждается противоречивость протективных эффектов низких доз алкоголя. Ключевые слова: алкоголь, хроническая алкогольная интоксикация, алкогольная болезнь, низкие дозы алкоголя.

Regular alcohol ingestion: high risk of chronic alcohol intoxication, controversy of protective effects A. Yu. Nikolaev, A. V. Malkoch Abstract. The review describes modern views on consequences of regular alcohol ingestion for human body. The results of alcohol influence on cardiovascular, nervous, gastrointestinal and other systems of the organism were shown. Controversy of protective effects of low alcohol doses was discussed.

Keywords: alcohol, chronic alcohol intoxication, alcohol disease, low alcohol doses.

Б

олее половины взрослого населения развитых стран регулярно принимают алкоголь. Однако данные о последствиях его длительного употребления противоречивы. С одной стороны, имеются данные о позитивном влиянии низких доз алкоголя – его протективном эффекте при коронарном и церебральном атеросклерозе, появились сообщения о снижении риска формирования инсулиннезависимого сахарного диабета, замедлении прогрессирования ряда нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), включая болезнь Альцгеймера и некоторые формы деменции. С другой стороны, известен фетальный алкогольный синдром (ФАС), хорошо изучена хроническая алкогольная интоксикация, протекающая с поражением внутренних органов и ЦНС, установлены механизмы наследственной алкогольной зависимости и непереносимости алкоголя, факторы, связанные с алкогольным стажем, сопутствующими заболеваниями и лекарственной терапией [1]. В многочисленных популяционных исследованиях предполагается важная роль интенсивности употребления алкоголя в развитии токсических и протективных эффектов [2]. Регулярное употребление алкоголя интенсивностью 60– 80 г/сут увеличивает риск развития необратимого поражения ЦНС и органов-мишеней. По данным Всемирной организации здравоохранения, «безопасными» дозами алкоголя считаются 210 г/нед у мужчин и 135 г/нед у женщин.

1

Контактная информация: malkoch@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.81.39.003 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Противоречивы также последствия абстиненции. Если острые осложнения абстиненции могут проявляться синдромом отмены (тяжелой депрессией, делирием, гипертоническим кризом, обострением ишемической болезни сердца (ИБС) с аритмией), то длительная абстиненция, благоприятно влияющая на алкогольное поражение органов-мишеней, способствует обратному развитию дилатационной хронической сердечной недостаточности, замедляет прогрессирование портального цирроза печени и подагры, стабилизирует функцию почек. Признаки хронической алкогольной интоксикации Хроническая алкогольная интоксикация (ХАИ) характеризуется полиморфными висцеральными проявлениями с поражением органов-мишеней (сердца, печени, поджелудочной железы, почек), полинейропатией, энцефалопатией, вовлечением иммунной и эндокринной систем. Диагноз ХАИ, как правило, базируется на данных гепатологического или кардиологического обследования. Ориентирами могут быть также прогрессирующая хроническая болезнь почек (ХБП), алкогольный панкреатит с мальабсорбцией, периферическая полинейропатия, энцефалопатия с эпизодами депрессии, алкогольная подагра, резистентная к лечению анемия. К иммунологическим критериям активности ХАИ относятся: повышенная концентрация в крови фактора некроза опухоли альфа, провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка, возрастание титра антител к соединению гидроксиловых радикалов с цитохромом P450 2E1 [1, 2]. Систематическое употребление алкоголя независимо от суточной дозы является фактором риска формирования 17

Психоневрология ХАИ. С другой стороны, одна и та же суточная доза алкоголя значительно более опасна пациенту с признаками ХАИ (с поражением хотя бы одного из органов-мишеней) по сравнению с человеком без ХАИ. Алкогольная зависимость и непереносимость алкоголя Безопасность употребления алкоголя пациентами в зависимости от высокой или низкой толерантности к нему существенно различается и мало изучена. Выявление высокого риска наследственной алкогольной зависимости и синдрома непереносимости низких доз алкоголя важно для прогнозирования скорости прогрессирования хронического алкоголизма, а также тяжести острой и хронической алкогольной интоксикации. Предполагается связь алкогольной зависимости с депрессией вследствие нарушений метаболизма и экспрессии рецепторов нейромедиаторов, установлена роль генетического полиморфизма ферментов алкогольдегидрогеназы (АЛДГ) [3] и ацетальдегидрогеназы [4] в формировании непереносимости низких доз алкоголя вследствие быстрого накопления в крови ацетальдегида. Клиническим проявлением аллеля гена, кодирующего неактивную изоформу АцДГ-2, является флаш-синдром с острой реакцией на алкоголь в виде гиперемии лица, головной боли с тошнотой и рвотой, ознобом, снижением диастолического артериального давления (АД), тахикардии, одышки [5]. Алкоголь как фактор прогрессирования алкогольной болезни печени У лиц с алкогольной болезнью печени (АБП), употребляющих низкие (так называемые безопасные) дозы алкоголя, велик риск ускоренного прогрессирования заболевания как вследствие прямой гепатотоксичности алкогольных метаболитов, так и за счет персистирующей вирусной инфекции. Систематическое употребление алкоголя на фоне жировой дистрофии печени может приводить к рецидивам острого алкогольного гепатита (нередко с переходом в хронический гепатит) и формированию цирроза печени [6, 7]. Многочисленные исследования, проводившиеся в разных странах, достоверно указывают на выраженную связь между частотой поражений печени и смертностью от цирроза с количеством употребляемого алкоголя [8, 9]. Алкоголь и инфекционные факторы У лиц, злоупотребляющих алкоголем, антитела к вирусу гепатита С (HCV) обнаруживаются в крови в 7 раз чаще, чем в популяции, а среди больных АБП около 50% инфициро-

ваны HCV [10]. У этих пациентов алкоголь может не только активировать репликацию вируса, индуцировать инсулинорезистентность, усугублять стеатоз и фиброз печени, но и значительно снижать противовирусный эффект интерферона альфа [11, 12]. Систематическое употребление алкоголя ухудшает прогноз при ВИЧ-инфекции, дополнительно угнетая иммунный статус больных [13–15]. Кроме того, комбинация алкоголя с антиретровирусными препаратами из группы ингибиторов протеазы повышает в крови уровень атерогенных липидов и триглицеридов, что увеличивает риск развития инфаркта миокарда на 15% ежегодно [16, 17]. Более 40% случаев деструктивных форм туберкулеза приходится на долю пациентов с ХАИ. У больных туберкулезом и ХАИ резистентность к противотуберкулезным препаратам наблюдается в 6 раз чаще, чем у пациентов с тем же заболеванием, но не злоупотребляющих алкоголем, что обусловлено полиморфизмом этанол-индуцируемого гена CYP2 E1 [18]. Алкоголь и токсичность медикаментов Одновременное употребление алкоголя с рядом лекарственных препаратов может приводить к выраженным токсическим реакциям, вплоть до летального исхода. При этом важно помнить, что такой риск возникает даже при «безопасных» низких дозах алкоголя. Употребление алкоголя противопоказано при применении медикаментов, обладающих дисульфирамоподобным (антабусоподобным, тетурамоподобным) эффектом (табл.). Такие препараты приводят к блокированию печеночных ферментов, прежде всего АЛДГ, и накоплению токсичного альдегида, что клинически проявляется нестабильностью АД, тахикардией, ознобом, неукротимой рвотой, острой энцефалопатией [16]. Коллаптоидное состояние может развиться при комбинации алкоголя с нитратами, многими антигипертензивными средствами и диуретиками [19–21]. Гепатотоксичны комбинации алкоголя с анальгетиками, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВС), рядом антибиотиков и противовирусных препаратов [16, 22]. Особенно опасны сочетания с парацетамолом, тетрациклинами, эритромицином, противотуберкулезными и противогрибковыми препаратами, что может привести к острой печеночной и полиорганной недостаточности [23, 24]. Нефротоксические эффекты возникают при комбинации алкоголя с аминогликозидными и фторхинолоновыми антибиотиками, нитрофуранами, сульфаниламидами (ко-тримоксазолом), многими противовирусными препаратами, включая интерферон альфа. Таблица

Токсические эффекты при сочетании низких доз алкоголя и медикаментов Побочные эффекты

Медикаменты

Гемодинамические

Дисульфирамоподобный: цефоперазон, моксалактам*, цефамандол, нитрофураны, кетоконазол, гризеофульвин, метронидазол, хлорамфеникол, сульфаниламиды Коллаптоидный: нитраты, бета-адреноблокаторы, верапамил, метилдопа, тиазиды, фуросемид

Гепатотоксический

Анальгетики: парацетамол, НПВС Антибиотики: тетрациклины, эритромицин, спирамицин, кларитромицин, клиндамицин, линкомицин, цефоперазон, рифамицины, изониазид, пиразинамид, кетоконазол, флуконазол Противовирусные: абакавир, диданозин, индинавир, нелфинавир*, саквинавир, валацикловир

Нефротоксический

Антибиотики: аминогликозиды, карбенициллин*, нитрофураны, имипенем, ципрофлоксацин, цефтазидим Противовирусные: фоскарнет*, ганцикловир, ламивудин, зидовудин, рибавирин, интерферон альфа

Геморрагический

Салицилаты, непрямые антикоагулянты

Примечание. * Препарат в РФ не зарегистрирован.

18

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Психоневрология Риск внутренних кровотечений при употреблении алкоголя связан с его способностью усиливать действие антиагрегантов и непрямых антикоагулянтов. Употребление алкоголя может индуцировать резистентность к циклофосфамиду, интерферону альфа, туберкулостатикам, варфарину, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, барбитуратам, бензодиазепинам, средствам для общего наркоза [20, 25]. Влияние алкоголя на течение ишемической болезни сердца и риск кардиальной смертности Противоречивые эффекты влияния алкоголя на сердечно-сосудистую систему изучаются многие десятилетия. С одной стороны, хорошо известны кардиопротективные эффекты малых доз алкоголя на заболеваемость и прогрессирование ИБС, связанные с его антиатерогенным действием [26–29]. С другой стороны, регулярное употребление алкоголя приводит к развитию алкогольной кардиомиопатии и значительно повышает риск внезапной аритмогенной сердечной смерти [30, 31]. Низкая смертность от ИБС на фоне регулярного приема алкоголя Низкие показатели смертности при применении умеренных доз алкоголя, прослеживаемые во Франции и других государствах Средиземноморья, описываются в литературе как «французский парадокс» [32–34]. Исследователи обнаружили, что при достаточно высоком потреблении животных жиров и сопоставимом уровне холестерина в крови крайне высокая по сравнению с другими странами заболеваемость циррозом печени у жителей этого региона ассоциирована с парадоксально низкой сердечно-сосудистой смертностью. Причиной этого феномена посчитали регулярное употребление алкоголя и в первую очередь красного вина с высоким содержанием флавоноидов. Кардиопротективные эффекты алкоголя проявляются нормализацией дислипидемии, снижением в крови уровня С-реактивного белка и фибриногена, ингибицией агрегации тромбоцитов, увеличением уровня антиоксидантов и стимуляцией синтеза оксида азота в эндотелии сосудов [17, 35, 36]. При этом характерна зависимость между низкой встречаемостью генотипа АЛДГ-3 и уменьшением риска развития ИБС. Наименьший риск острого инфаркта миокарда наблюдался при генотипе AЛДГ c медленным метаболизмом этанола, что обусловлено наибольшим уровнем в крови липопротеидов высокой плотности. Максимальный риск острого инфаркта миокарда отмечен при генотипе AЛДГ с быстрым окислением этанола, что связано с наиболее низким уровнем липопротеидов высокой плотности [17]. Внезапная аритмогенная сердечная смерть Внезапная аритмогенная сердечная смерть алкогольного генеза связана c фибрилляцией желудочков на фоне электрической нестабильности сердца [37, 38]. При этом коронарные артерии при коронарографии часто интактны. Аритмогенны как высокие, так и низкие дозы алкоголя. Поэтому при обнаружении у пациента факторов риска аритмии даже низкие (так называемые безопасные) дозы алкоголя противопоказаны. К факторам риска электрической нестабильности сердца относятся рецидивирующий синдром «праздничного сердца», гипертрофия миокарда с признаками алкогольной кардиомиопатии [39], снижение вариабельности сердечного ритма с гиперсимпатикотонией [40, 41], поздние потенциалы желудочков [42, 43], хронический дефицит электролитов (калия, магния, натрия, фосфатов) [38]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Артериальная гипертензия при регулярном употреблении алкоголя Артериальная гипертензия (АГ) при регулярном употреблении алкоголя, причем даже в малых дозах, развивается в 30% случаев, редко бывает неконтролируемой, отличается нестабильностью гемодинамики, ассоциирована с нарушениями пуринового обмена и высоким риском острых нарушений мозгового кровообращения [44, 45]. Гиперурикемия обнаруживается более чем у 1/3 больных с АГ, употребляющих низкие дозы алкоголя. Установлена прямая зависимость между выраженностью гиперурикемии и величиной систолического, диастолического и среднего АД, а также дислипидемией [46]. Нестабильность АГ связывают с гиперсимпатикотонией с активацией почечной ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и адренорецепторов, а также с гипертоническими кризами при абстиненции [47–49]. Более чем у половины мужчин с АГ обнаруживается высоконормальная (low-grade) микроальбуминурия – маркер поражения органов-мишеней [46]. Учитывая вышеизложенное, можно говорить о высоком риске АГ при алкоголизме [50]. Хроническая болезнь почек и острое почечное повреждение при употреблении алкоголя Алкоголь не только может приводить к непосредственному поражению почек, но и значительно усугубляет течение хронических заболеваний этих органов, ускоряя их прогрессирование. У лиц, регулярно употребляющих алкоголь, ХБП прогрессирует вплоть до перехода в терминальную стадию почечной недостаточности в 4–10 раз быстрее [51]. Выживаемость почечного трансплантата, пересаженного алкогользависимому реципиенту, достоверно ниже, чем у реципиента, не употребляющего алкоголь [52]. К общим механизмам, ускоряющим нефросклероз при алкоголизме, относятся: усугубление артериальной гипертензии, ожирение, нарушение пуринового обмена и метаболический синдром, алкогольная IgA-нефропатия, а также хроническая обструкция мочевых путей [24]. Злоупотребление алкоголем нередко приводит к развитию острой почечной недостаточности (ОПН), риск которой особенно высок у больных ХБП [53]. Среди причин преренальной ОПН – алкогольная кардиомиопатия с падением сердечного выброса и аритмическим шоком; гиповолемия с вазодилатацией при декомпенсированном кетоацидозе, лактацидозе, дисульфирамоподобном эффекте антибиотиков; нарушения внутрипочечной ауторегуляции (афферентная почечная вазоконстрикция) при комбинации алкоголя с рентгеноконтрастными препаратами, НПВС, ингибиторами кальциневрина. К полиорганнной недостаточности с поражением почек часто приводит гепаторенальный и алкоголь-парацетамоловый синдромы, нетравматический рабдомиолиз при алкогольной миопатии и применении нейролептиков (злокачественный нейролептический синдром), внутрисосудистый гемолиз при алкогольной критической гипофосфатемии и выраженной гипертриглицеридемии (синдроме Циве). Алкоголь и метаболические нарушения При систематическом приеме алкоголь высококалориен и часто индуцирует ожирение с инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом, сопровождающимся нарушением пуринового обмена [54]. Ожирение, обнаруживаемое при алкоголизме почти в 20% случаев, ассоциировано с высоким риском развития инсулиннезависимого сахарного диабета, сердечно-сосудистой 19

Психоневрология патологии [55], а также ХБП [56]. При этом подчеркивается ключевая прогностическая роль инсулинорезистентности, коррелирующей с тяжестью метаболического синдрома и характерной как для алкоголизма, так и для нарушений пуринового обмена [57]. Морбидное абдоминальное ожирение усугубляет АГ с гиперсимпатикотонией и активацией РАС, ведет к дефициту адипонектина, андрогенов, гипертриглицеридемии [58]. Хронический алкоголизм подавляет почечную тубулярную секрецию мочевой кислоты, что приводит к повышению ее концентрации в крови. Персистирующая гиперурикемия (более 8 мг/дл) обнаруживается у 60–80% больных c морбидным ожирением. По данным ряда исследований [59], повышение уровня мочевой кислоты крови на 1 мг/дл увеличивает риск сердечно-сосудистых событий на 10%, являясь предиктором смертности при хронической сердечной недостаточности. Гиперурикемия в 3–10 раз повышает риск исхода в терминальную стадию уремии. Алкоголь и анемия Развитию анемии при ХАИ способствует дефицит железа, антифолиевый эффект алкоголя, а также иммунодефицит с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов. Сидеробластная анемия развивается на ранней стадии алкогольной болезни и обусловлена абсолютным дефицитом фолиевой кислоты и витамина В6 [60]. Действуя на костный мозг, алкоголь нарушает синтез протопорфирина и гема, вследствие чего снижается утилизация железа костным мозгом. При этом повышено содержание железа и ферритина в сыворотке крови, определяется ее низкая железосвязывающая способность и высокий процент насыщения трансферрина железом. Железодефицитная анемия (ЖДА) диагностируется у 1/4 лиц, постоянно употребляющих алкоголь [61]. Типичная ее причина – оккультные кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Повышенной кровоточивости способствуют алкогольный эрозивный гастрит и нарушения гемостаза – тромбоцитопения с гипокоагуляцией. ЖДА встречается на любой стадии алкоголизма, включая синдром мальабсорции при алкогольном индуративном панкреатите, характеризующемся нарушением всасывания железа в ЖКТ [62, 63]. Важно отличать ЖДА от анемии хронических заболеваний (АХЗ). Последняя широко распространена и занимает второе место после ЖДА [64]. АХЗ развивается при высокой активности алкогольной болезни печени или при присоединении хронических воспалительных, оппортунистических инфекций. АХЗ индуцируется гиперпродукцией фактора некроза опухоли альфа, интерферона гамма и провоспалительных цитокинов, которые снижают продукцию эритропоэтина и индуцируют резистентность к нему, ингибируют реутилизацию железа в ЖКТ и сокращают продолжительность жизни эритроцитов [65]. Влияние алкогольной болезни на развитие плода Несмотря на то, что у большинства употреблявших алкоголь беременных не выявлялось признаков ХАИ, установлена широкая распространенность ФАС [66, 67]. В США за последние 5 лет уровень употребляющих алкоголь беременных женщин вырос на 15%, а частота ФАС оценивается как 1–2 случая на 1000 новорожденных [68]. Эмбриотоксичность алкоголя, его тератогенные и мутагенные свойства, поражения ЦНС плода, носящие пожизненный характер, отмечены как для высоких, так и для низких доз алкоголя [69].

20

Заключение Противоречивость эффектов алкоголя демонстрируют разнонаправленные последствия абстиненции, ассоциация с крайне высокой заболеваемостью циррозом печени с парадоксально низкой смертностью от ИБС. При этом кардиопротективное действие алкоголя неоднозначно, что проявляется его профилактическим эффектом в отношении заболеваемости и прогрессирования ИБС, с одной стороны, и высоким риском внезапной аритмогенной сердечной смерти, с другой. Количественный подход к оценке проблемы хронического употребления алкоголя представляется упрощенным и недостаточно перспективным, поскольку не учитывает индивидуальные особенности пациента – как наследственную предрасположенность и толерантность к алкоголю, так и приобретенные факторы. Систематическое употребление низких доз алкоголя для профилактики сердечно-сосудистой патологии может быть перспективным только при соблюдении ряда условий. К ним относятся – отсутствие ХАИ, наследственной зависимости от приема алкоголя, непереносимости алкоголя (флаш-синдрома), приема токсичных медикаментов, частых депрессивных состояний, выраженной гипертрофии миокарда, эпизодов нарушений сердечного ритма в анамнезе, гипертензии высокого риска, ожирения и метаболического синдрома, вирусоносительства (вирусы гепатитов В и С), ХБП 2–5 стадии. Противопоказано регулярное употребление алкоголя при беременности, туберкулезе, синдроме приобретенного иммунодефицита. Литература 1. Моисеев В. С., Николаев А. Ю. Диагностика хронической алкогольной интоксикации. В кн.: Алкогольная болезнь. Поражение внутренних органов / Под ред. В. С. Моисеева. 2-е изд-е, пераб. и дополн. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. С. 460–469.

2. Малин Д. Н., Янкин Е. В., Медведев В. М. Депрессия у больных алкоголизмом // Психиатрия и психофарм. 2004; 5: 15–20.

3. Энтин Г. М., Гофман А. Г., Музыченко А. П., Крылов Е. Н. Алкогольная и наркотическая зависимость. М.: Медпрактика, 2002. 250 с.

4. Ogurtsov P. P., Garmash I. V., Miandina G. I., Moiseev V. S. Alcohol degydrogenase-2-1 and ADH-2 allelic isoforms in Russian population correlate with type of alcoholic disease // Addiction Biol. 2001; 6: 377–383.

5. Whitfield J. B. Acute reactions to alcohol // Addiction Biology. 1997; 2: 377–386.

6. Абдурахманов Д. Т. Алкогольный гепатит: клиническая характеристика, течение и прогноз // Фарматека. 2008; 2: 25–31.

7. Bataller R., Brenner D. A. Liver fibrosis // J. Clin. Invest. 2005; 115: 493-503.

8. Bentzen J., Smith V. Alcohol consumption and liver cirrhosis mortality: new evidence from a panel data analysis for sixteen European countries // J. Wine Economics. 2011. Vol. 6. № 1. P. 67–82.

9. Global status report on alcohol and health. World Health Organization.

Switzerland, 2011. www.who.int/substance_abuse/publications/ global_alcohol_report/msbgsruprofiles.pdf.

10. Лопаткина Т. Н., Танащук Е. Л., Северов М. В. Алкогольная болезнь печени. Практическая гепатология / Под ред. Н. А. Мухина. М.: ООО «Проект Мы», 2004. С. 137-145.

11. Танащук Е. Л. Особенности течения смешанного (вирусного и алкогольного) варианта поражения печени // Гепатологический форум. 2005; 4: 28–30.

12. Ostapowicz G., Watson K. J. R., Locarnini S. A. Role of the alcohol in the progression of liver disease caused by hepatitis C visus infection // Hepatology. 1998; 27: 1730–1735.

13. Hahn J. A., Samet J. H. Alcohol and HIV progression: weighing the evidence // Current HIV/AIDS Reports. 2010; 7: 226–233.

14. McCance-Katz E. F., Lum P. J., Beatty G. Untreated HIV infection is associated with higher blood alcohol levels // J. AIDS. 2012; 60: 282–288.

15. Барлетт Д., Галант Д. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. М., 2010. 497 с.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Психоневрология 16. Волчкова Е. В. Алкогольная болезнь и инфекции. В кн.: Алкогольная болезнь. Поражение внутренних органов / Под ред. В. С. Моисеева.

2-е изд-е, пераб. и дополн. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. С. 372–396.

17. Ebrahim S. B., Lawlor D. A., Ben Shlomo Y. Alcohol dehydrogenase type 1C

43. Breithardt G., Cain M. E., El-Sherif N. Standards for analysis of ventricular late potentials using high-resolution electrocardiography. A statement by a task FCESC. AHA and ACC // Circulation. 1991; 83: 1481–1488.

44. Моисеев В. С., Кобалава Ж. Д., Огурцов П. П. Алкоголь и артериальная

variants, alcohol consumption traits, HDL cholesterol and risk of coronary

гипертензия. В кн.: Алкогольная болезнь. Поражение внутренних орга-

heart disease in women and men // Eur. Heart J. 2007; 28: 211–220.

нов // Под ред. В. С. Моисеева. 2-е изд-е, пераб. и дополн. М.: ГЭОТАР-

18. Бикмаева А. Р., Сибиряк С. В., Хуснутдинова Ж. Полиморфизм гена CYP2

Медиа, 2014. С. 309–326.

E1 у больных инфильтративным туберкулезом легких в популяции

45. Norman M. K. Alcohol and hypertention // Lancet. 1995; 345: 1588.

Башкортостана // Мол. биол. 2004; 38: 239–243.

46. Gaffo A. L., Edwards N. L., Saag K. G. Gout, hyperuricemia and cardiovascular

19. Kubik M., Pelham A., Schafer D. Alcohol and drug interactions among the elderly. Abstr. Res. Soc. Alcoholism. Annu. Sci. Meet. San. San-Francisco; Calif, 1997. Р. 19-24.

20. Lingham T., Perlanski E., Grupp L. ACE inhibitors reduce alcohol consumption: some possible mechanisms // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1990; 14: 92–99.

21. Perez-Reyes M. Interaction between ethanol and calcium channel blockers in humans // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1992; 16: 769.

22. Практическое руководство по антиинфекционной химотерапии / Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова. Смоленск: MAKMAX, 2007. 464 c.

23. Fiske Ch. T., Hamilton C. D., Stout J. E. Alcohol use and clinical manifestations of tuberculosis // Jornal of Infection. 2009; 58: 395–401.

24. Николаев А. Ю., Милованов Ю. С. Лечение почечной недостаточности. Руководство для врачей. 2-е изд-е. М.: МИА, 2011. 589 с.

25. Magni M., Shammah S., Shiro R. Induction of cyclophosphamide – resistance by aldehyde-dehydrogenase gene transfer // Blood. 1996; 87: 1096–1103.

26. Janszky I., Mukamal K. J., Orth-Gomér K. et al. Alcohol consumption and coronary atherosclerosis progression – the Stockholm Female Coronary Risk Angiographic Study // Atherosclerosis. 2004. Vol. 176. № 2. P. 311–319.

27. Doll R., Peto R., Hall E. et al. Mortality in relation to consumption of alcohol: 13 years’ observations on male British doctors // BMJ. 1994. Vol. 309. № 6959.

P. 911–918.

28. Bianchi C., Negri E., La Vecchia C. et al. Alcohol consumption and the risk of acute myocardial infarction in women // J. Epidemiol. Community Health.

1993. Vol. 47. № 4. P. 308–311.

29. Tavani A., La Vecchia C., Negri E. et al. Alcohol intake and risk of myocardial infarction in Italian men // J. Epidemiol. Biostat. 1996. Vol. 1. P. 31–39.

30. Spies C. D., Sander M., Stangl K. et al. Effects of alcohol on the heart // Curr. Opin. Crit. Care. 2001. Vol. 7. № 5. P. 337–343.

31. Klatsky A. L. Alcohol and cardiovascular diseases: a historical overview // Novartis Found Symp. 1998. Vol. 216. P. 2–12.

32. Нужный В. П. «Французский парадокс» и проблема умеренного потребления алкоголя // Вопросы наркологии. 1996; 2: 78–91.

33. Bernardes-Correira J., Humberto J., Santos F. Moderatae red wine consumption and risk factors of coronary heart disease // Eur. Heart J. 2007; 28: 691.

34. Artaud-Wild S. M., Connor S. L., Sexton G. et al. Differences in coronary mortality can be explained by differences in cholesterol and saturated fat intakes in 40 countries but not in France and Finland. A paradox // Circulation. 1993.

Vol. 88. № 6. P. 2771–2779.

35. Malinski M. K., Sesso H. D., Lopez-Jimenez F. Alcohol consumption

disease // Arthr. Res. Ther. 2009; 11: 240–249.

47. Aguilera M. T., de la Sierra A., Coca A. Effect of alcohol abstinence on blood pressure // Hypertension. 1999; 33: 653–657.

48. Kahkonen S., Bondarenko B. Cardovascular changes in alcoholic patients diring withdrawal phase // German J. Psychiat. 2000; 3: 1–6.

49. Fuchs F. D., Chambless L. E., Whelton P. K. Alcohol consumption and the incidence of hypertention. The atherosclerosis risk // Hypertension. 2001; 37: 1242–1245.

50. Puddy I., Bellin L. Alcohol and hypertension. In: Hypertesion. Elsevier Saunders, 2005. P. 475.

51. Pergener T. V., Whelton P. K. Risk of ESRD associated with alcohol consumption // Am. J. Epidemiol. 1999; 150: 1275-1281.

52. Gueye A. S., Chelamcharla M., Daird B. C. The association between recipient alcohol depending and long-term graft and recipient survival // Nephrol. Dial.

Transplant. 2007; 22: 891–898.

53. Ермоленко В. М., Николаев А. Ю. Острая почечная недостаточность.

2-е изд-е. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. С. 237.

54. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. М.: МИА, 2006. 350 с.

55. Romero-Corral A., Martori V., Somers U. Association of body weight with total mortality and cardiovascular events in coronary artery disease: a systematic review of cohort study // Lancet. 2006; 368: 666–678.

56. Wahba I., Mak R. Obesity and obesity-mediated metabolic syndrome: mechanisms links to chronic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 2: 550–562.

57. Соrrao G., Bagnardi V., Zambon A. Exploring the dose relationship between alcohol consumption and risk of several alcohol-related conditions // Addiction. 1999; 10: 1551–1573.

58. Hyon K., Ford S. Prevalence of metabolic syndrome in patients with Gout // Arthr. Rheum. 2007; 102: 109–115.

59. Becker M. A., Jolly M. Clinical gout and pathogenesis of hyperuricemia.

Texbook of Rheumatology. Ed. W. Koopman, L. Moreland. Philadelphia: Lippincott, 2005. P. 2303–2339.

60. Николаев А. Ю. Поражения системы кроветворения. Алкогольная болезнь. Руководство для врачей / Под ред. В. С. Моисеева, М.: УДН, 1990. С. 99–110.

61. Wick M., Pinggera W., Lehmann P. Iron metabolism: diagnosis and therapy of anemias. Wien – New York: Spriger-Verlag, 1996. 130 p.

62. Савченко В. Г., Файнштейн Ф. Э., Паровичникова Е. Н. Болезни системы

and cardiovascular disease mortality in hypertensive men // Arch. Int. Med.

крови. В кн.: Дифференциальная диагностика и лечение внутренних

2004; 164: 623–628.

болезней. Руководство для врачей / Под ред. Ф. И. Комарова.

36. Dudziak J., Sinkiewicz W. PAI-1, tPA, endothelin-1, and hsCRP levels after consumption of different types of alcohol in healthy male volunteers // Eur. Heart J. 2006; 27: 12.

37. Моисеев В. С., Шелепин А. А. Алкоголь и болезни сердца. М.: ГЭОТАРМедиа, 2009. 162 с.

38. Conen D., Tedrow N., Buring J. Alcohol intake and risk of incident atrial fibrillation in women, A prospective cohort study // JACC. 2008; 51: 1010.

39. Faucher L., Babuty., Poret P. Comparision of long-term outcome of alcoholic and idiopathic dilated cardiomyopathy // European. Heart J. 2000; 21: 306–314.

40. Миллер О. Н., Бондарева З. Г., Анмут Т. П. Предикторы электрической нестабильности миокарда у больных с алкогольным поражением сердца // Кардиология. 2001; 1: 44–47.

41. Wannamethee G., Shaper A. G., Mcfarlane P. W. Risk factors for sudden cardiac death in middle-aged Britishmen // Circulation. 1995; 91: 1749–1756.

42. Menz V., Grimm W., Hoffmann J. Alcohol and rhythm disturbance: the holiday heart syndrome // Новости науки и техники. Сер. Мед. Вып. Алкогольная болезнь. ВИНИТИ. 1996. 21; 4: 227–231.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

М.: Медицина, 2003. Т. 3, с. 398–437.

63. Weinberg E. D. Iron loading and disease surveillance // Emerg. Infect.

Dis. 1999; 5: 346–352.

64. Weiss G., Goodnough L. T. Anaemia of chronic disease // N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1011–1023.

65. Козловская Л. В. Поражения системы крови при диффузных заболеваниях печени. Практическая гепатология. Учебное пособие / Под ред. Н. А. Мухина. М.: ООО Проект МЫ, 2004. С. 188–195.

66. Разводовский Ю. Е. Алкогольный синдром плода // Медицинские новости. 2004; 11: 31-34.

67. May P. A., Gassage J.-P. Estimating the prevalence of fetal alcohol syndrome: a summary // Alcohol Res. Health. 2001; 25: 159–167.

68. Ebrahim S. H., Luman E. T., Floyd R. L. Alcohol consumption by pregnant women in the United States during 1988–1995 // Obstet. Gynecol. 1998; 92: 187–192.

69. Eriksson U. J. Fetal ethanol exposure during pregnancy – how big is the problem and how do we fix it? // Acta Paediatrica. 2007; 96: 1557–1559.

21

Дерматовенерология

Алгоритм раннего выявления меланомы кожи в районной поликлинике О. А. Романова*, 1, кандидат медицинских наук Н. Г. Артемьева*, кандидат медицинских наук В. Н. Марычева** Л. Р. Курашвили**, кандидат медицинских наук * ЗАО «ЦП Литфонда», Москва ** ОАО «Медицина», Москва Резюме. Представлен алгоритм раннего выявления меланомы кожи в районной поликлинике. Авторы делают вывод, что необходимо широко внедрять эксцизионную биопсию диспластических невусов в районных поликлиниках. Все врачи, к которым обращаются пациенты в районных поликлиниках, а также средний медперсонал должны обращать внимание на диспластические невусы и направлять больных к хирургу для выполнения биопсии. Увеличение числа биопсий приведет к увеличению выявляемости ранних меланом и снижению смертности от этого заболевания в России. Ключевые слова: прогрессирующий диспластический невус, эксцизионная биопсия невуса, алгоритм раннего выявления меланомы.

Algorithm of early detection of skin melanoma in district polyclinics O. A. Romanova, N. G. Artemieva, V. N. Marycheva, L. R. Kurashvili Abstract. An algorithm for early detection of skin melanoma in a district polyclinic is presented. The authors conclude that it is necessary to widely implement excisional biopsy of dysplastic nevi in district polyclinics. All the doctors who consult patients in district polyclinics, as well as the average medical staff should identify dysplastic nevi and send patients to the surgeon to perform a biopsy. An increase in the number of biopsies will lead to an increase in the detection of early melanomas and a decrease in mortality from this disease in Russia.

Keywords: progressive dysplastic nevus, excisional biopsy of the nevus, the algorithm of early detection of melanoma.

М

еланома кожи — опухоль, источником которой являются меланоциты — клетки нейроэктодермального происхождения. Меланоциты располагаются в базальном слое эпидермиса в соотношении с кератиноцитами 1:10 и синтезируют пигмент меланин, который по клеточным отросткам передается кератиноцитам для защиты кожи от ультрафиолетового излучения. Опухоль в большинстве случаев поражает кожу, но может возникать и на слизистых оболочках, покрытых многослойным плоским эпителием, в сетчатке и радужной оболочке глаза, в мягких мозговых оболочках. Меланому кожи диагностируют визуально, так как опухоль продолжает синтезировать пигмент меланин и в большинстве случаев имеет окраску. Несмотря на визуально выявляемую локализацию и бросающуюся в глаза

1

Контактная информация: oli.romanova@yandex.ru DOI: 10.26295/OS.2020.19.87.004 22

темную окраску меланомы, в России от нее умирает каждый третий заболевший. Так, в 2018 г. заболеваемость меланомой в стране составила 7,7 на 100 тысяч населения, смертность — 2,5, в Москве в том же году — 9,0 и 3,6 соответственно [1]. В США, Австралии, Новой Зеландии смертность составляет 13–20% [2]. Такое положение связано с тем, что в Российской Федерации отмечается недостаточная выявляемость меланомы на ранней стадии по сравнению с зарубежными странами. Так, в США в 2007 г. было зарегистрировано 59 940 случаев инвазивной меланомы кожи и дополнительно — 48 290 случаев меланомы in situ [2]. В России в 2017 г. взято на учет 11 057 больных меланомой, 1-я стадия обнаруживалась в 34,6% случаях. Сколько было выявлено случаев меланомы in situ — неизвестно, потому что cтадия меланомы 0 (TisN0M0) в России пока еще не подлежит учету. Существуют три основные формы меланомы кожи: лентиго, поверхностно-распространяющаяся и узловая. Некоторые авторы выделяют четвер-

тую — акролентигинозную форму, которая часто возникает у представителей негроидной расы. Первые две формы, составляющие 80% всех меланом, а также акролентигинозная проходят две фазы развития — фазу горизонтального и вертикального роста. В фазе горизонтального роста меланома распространяется в пределах эпидермиса и еще не способна давать лимфогенные и гематогенные метастазы, так как кровеносные и лимфатические сосуды располагаются в дерме. Пятилетняя выживаемость в этой фазе составляет 95–98% [2]. В фазе вертикального роста, когда опухоль возвышается над поверхностью и прорастает в дерму, выживаемость снижается до 30–50%, так как больные погибают от гематогенных метастазов во внутренние органы. Основным фактором прогноза меланомы является толщина опухоли по Бреслоу, которая измеряется в миллиметрах при гистологическом исследовании. «Тонкие» меланомы (толщина опухоли по Бреслоу 1 мм и менее) имеют ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Дерматовенерология благоприятный прогноз — 95% пятилетней выживаемости. При толщине опухоли 2–4 мм прогноз резко ухудшается, пятилетняя выживаемость составляет 63–79%, а при толщине опухоли 4 мм и более — 45% [2]. Меланома может возникнуть не только на неизмененной коже, но и на фоне предсуществующих образований: меланоза Дюбрея или диспластического невуса. По данным литературы из диспластического невуса происходит 36% спорадических и 70% семейных меланом. Диспластический невус (невус Кларка, атипичный невус, лентигинозная меланоцитарная дисплазия) впервые описан W. H. Clark и соавт. в 1978 г. у двух больных с наследственными невусами и меланомой [3]. Авторы выявили пигментные невусы, характеризовавшиеся пролиферативной активностью эпидермальных меланоцитов с нарастанием их атипии. Сочетание множественных наследственных диспластических невусов и меланомы у родственников получило название «В-К-моль-синдром», ассоциированный с риском развития меланомы 90%.

D. E. Elder и соавт. в 1980 г. описали множественные спорадические (ненаследственные) невусы и установили, что во всех случаях диспластических невусов наиболее часто встречается лентигинозная меланоцитарная дисплазия (ЛМД), напоминающая те изменения меланоцитов, которые происходят в lentigo simplex [4]. Профессор МНИОИ им. П. А. Герцена З. В. Гольберт в 1982 г. описала три степени развития ЛМД, показав, что 3-я степень ЛМД приближается к картине меланомы in situ [5]. В настоящее время зарубежные авторы выделяют слабую, умеренную и выраженную клеточную атипию: mild, moderate, severe [6]. ЛМД может встречаться изолированно (лентигинозный диспластический невус) или сочетаться с невоидными структурами в дерме (смешанный диспластический невус [3, 5, 7]. Причиной возникновения диспластических невусов, которые встречаются у 5–10% белого населения, служит мутация в генетическом аппарате, а также воздействие внешних факторов — солнечного излучения или ультрафиолетового облучения в солярии. Диспластические невусы отличаются от обычных пограничных невусов наличием пролиферирующих меланоцитов в эпидермисе, а также характером развития. Обычный пограничЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

ный невус появляется только в детстве и в дальнейшем переходит в смешанный, а затем во внутридермальный невус, который со временем теряет пигмент и фиброзируется [7]. Диспластические невусы, появляясь в подростковом, зрелом и пожилом возрасте, до глубокой старости, никогда не переходят в папилломатозные внутридермальные невусы, т. е. в них длительно сохраняется пролиферативная активность меланоцитов, которая не исключает возможной трансформации в меланому. Тот факт, что меланома крайне редко возникает у детей, по-видимому, связан с высоким противоопухолевым иммунитетом в детстве. При его снижении в зрелом и пожилом возрасте частота развития меланомы возрастает. Клинически диспластические невусы очень похожи на обычные и представляют собой пигментные пятна или слегка возвышающиеся образования. В отличие от обычных невусов они чаще бывают неправильной формы, могут иметь вид «яичницы-глазуньи» с возвышающейся центральной частью и плоским периферическим ободком [7–9]. Различают невусы малые (до 0,3 см в диаметре), средние (до 0,7 см) и крупные (более 0,7 см) [7]. Окраска невусов может быть неоднородной, цвет — от розового и рыжеватого до темно-коричневого и черного, края бывают ровными или волнистыми. Диспластические невусы бывают наследственными и спорадическими. Наследственные невусы, описанные Кларком в 1978 г., появляются в детском и подростковом возрасте, они бывают крупными, множественными, различных оттенков (от розового и рыжеватого до коричневого и черного), сочетаются с папилломатозными невусами, располагаются в большинстве случаев на туловище [3, 7]. Спорадические диспластические невусы коричневого цвета могут быть множественными или единичными, появляются в подростковом и зрелом возрасте до глубокой старости, имеют небольшие размеры (0,1–0,5 см), располагаются чаще на открытых участках тела (наружная поверхность верхних конечностей, верхняя половина туловища) [8–12]. Появлению спорадических диспластических невусов способствует частое пребывание на солнце или в солярии. Гистологически различают лентигинозные диспластические и смешанные невусы. В первом случае пролиферирующие меланоциты располагаются

в эпидермисе на границе с дермой, во втором — невусные клетки обнаруживаются также и в дерме. Клинически эти образования не отличаются: и те и другие представляют собой пигментные пятна или слегка возвышающиеся образования. Патоморфолог Л. В. Червонная полагает, что смешанный диспластический так же, как и обычный пограничный невус, формируется путем «откапливания» пролиферирующих меланоцитов в дерму, которое указывает на выраженный противоопухолевый иммунитет [7]. Диспластические невусы являются доброкачественными образованиями. В большинстве случаев они длительно существуют без всяких изменений или регрессируют. При удалении таких невусов гистологически определяется дисплазия 1–2 степени (слабая дисплазия). Все диспластические невусы удалять не следует. Необходимо стремиться к удалению диспластических невусов с дисплазией 2–3 степени (тяжелая дисплазия), о которой могут свидетельствовать признаки ABCDE: А (asymmetry) — неправильная форма, В (border) — неровные, волнистые края, С (color) — неравномерная окраска, D (diameter) — более 0,4 см, Е (evolving) — изменение невуса на протяжении последних 10 лет [10–13]. Основной из перечисленных пяти признаков — Е, подразумевающий изменения недавно появившегося или длительно существующего диспластического невуса. Невусы с дисплазией 2–3 степени c 2015 г. называют прогрессирующими [11]. Материалы и методы исследования В хирургическом отделении ЗАО «ЦП Литфонда» с 2009 г. производится эксцизионная биопсия прогрессирующих диспластических невусов с признаками ABCDE [10–13]. Гистологическое исследование производится в ОАО «Медицина», все препараты меланом отправляются на консультацию в МНИОИ им. П. А. Герцена его сотруднику Э. А. Ягубовой. Необходимо учитывать, что клинические признаки ABCDE имеет не только прогрессирующий диспластический невус, но и ранняя меланома, однако в отличие от нее диспластический невус имеет гладкую поверхность и не возвышается над уровнем кожи. При возвышении пигментного образования и наличии признаков ABCDE мы направляли пациента с подозрением на меланому в онкологическое учреждение.

23

Дерматовенерология Дерматоскопия применяется нами как вспомогательный метод, чтобы исключить немеланоцитарные образования кожи — кератомы, гемангиомы. Необходимо отметить, что при наличии средних и крупных диспластических невусов (0,4 см в диаметре и более) прогрессирующий диспластический невус обнаруживается при осмотре невооруженным глазом и применения дерматоскопии не требуется. Ее роль возрастает при малых невусах — 0,3 см и менее. Окончательный диагноз в любом случае устанавливается только после гистологического исследования. Иссечение прогрессирующих диспластических невусов проводили под местной анестезией, удаляя лоскут с подкожной клетчаткой до фасции или до мышечного слоя, с отступом от видимых границ 0,5 см, поскольку такой отступ считается достаточным для меланомы in situ. При выраженных признаках ABCDE, которые могли свидетельствовать о «тонкой» меланоме, отступали от границ на 1 см, что позволяло избежать повторной операции при обнаружении «тонкой» инвазивной меланомы. Результаты и их обсуждение Всего за 10 лет (2009–2019 гг.) в хирургическом отделении ЗАО «ЦП Литфонда» с клиническим диагнозом «прогрессирующий диспластический невус» были иссечены 174 образования. Женщин было 146, мужчин — 28, возраст больных составлял от 22 до 77 лет. Локализация пигментных образований была различной: голова, шея, туловище, верхние и нижние конечности. Размеры образований составляли от 0,25 до 1,8 см в диаметре. При гистологическом исследовании в 16 случаях (9,2%) выявлена ранняя меланома, в 133 случаях (76,4%) — диспластический невус. В 27 случаях (15,5%) обнаружилась лентигинозная меланоцитарная дисплазия 3-й степени, то есть был подтвержден диагноз «прогрессирующий диспластический невус». В 59 случаях выявлена ЛМД 2-й степени, в 34 — 1-й степени, в остальных — степень не установлена. Из 133 диспластических невусов смешанный диспластический невус констатировали в 77 случаях (57,9%), лентигинозный — в 56 (42,1%). Меланома in situ выявлена в 6 случаях (37,5%), инвазивная — в 10. Развитие меланомы на фоне диспластического невуса также отмечено в 6 из 16 случаев (37,5%), de novо — в 10 случаях (62,5%).

24

Толщина меланомы по Бреслоу составила 1 мм в 2 случаях, в остальных — 0,75 мм, уровень инвазии по Кларку — 2–3 с отсутствием изъязвления, то есть во всех случаях по классификации ВОЗ установлена меланома 1А стадии, T1aN0M0 (2). Пятилетняя выживаемость на этой стадии составляет 95%. Наш опыт показывает, что отличить прогрессирующий диспластический невус от меланомы in situ клинически не представляется возможным ввиду схожести симптоматики, цифровых дерматоскопических критериев также не разработано. Диагноз «меланома» in situ в настоящее время устанавливается только при гистологическом исследовании удаленного образования. За рубежом в целях ранней диагностики меланомы широко применяется биопсия диспластических невусов, которую в большинстве случаев проводят врачи общей практики и дерматологи, реже — хирурги и онкологи [9]. Большое количество биопсий привело к высокой выявляемости ранней меланомы кожи в США и Австралии. В США в 2007 г. было зарегистрировано 48 290 меланом in situ. Это значит, что биопсий было выполнено в 10 раз больше (!) [2]. При выполнении биопсии невуса в этих странах рекомендуют захват здоровых тканей шириной 0,2 см. При обнаружении меланомы производится реоперация [9]. Некоторые авторы рекомендуют проводить реоперацию еще и при выявлении умеренной и выраженной клеточной атипии (moderate-severe), если имеется положительный край резекции, поскольку нередко бывает трудно гистологически провести границу между ЛМД 3-й степени и меланомой in situ [14]. В Российской Федерации выполняется крайне мало биопсий диспластических невусов по сравнению с зарубежными странами, чем и объясняется низкая выявляемость ранних меланом. Чтобы увеличить число биопсий диспластических невусов, необходимо привлечь к этой проблеме всю армию врачей, а также и средний медперсонал первичного звена, то есть районных поликлиник. Терапевты и дерматологи должны выявлять диспластические невусы, а хирурги — выполнять биопсию. Следует также обязать патоморфологов подавать сведения в районный онкологический диспансер при выявлении меланомы in situ для учета 0-й стадии меланомы — TisN0M0. Именно по количеству меланом in situ можно судить о том, как в данном госу-

дарстве организована работа по раннему выявлению меланомы кожи. На основании нашего опыта нам представляется, что алгоритм раннего выявления меланомы в районной поликлинике должен выглядеть следующим образом.

1. Все врачи поликлинического звена, а также средний медперсонал при осмотре кожи пациента должны обращать внимание на необычные «родинки», имеющие признаки AВCDE, а также появившиеся «новые» родинки. Особо нужно обращать внимание на заднюю поверхность туловища, верхних и нижних конечностей, то есть на те области, которые малодоступны для самонаблюдения. Следует снабдить врачей и средний медперсонал поликлиник наглядными памятками с изображением прогрессирующих диспластических невусов и ранней меланомы.

2. При выявлении прогрессирующего диспластического невуса пациент должен быть направлен к хирургу поликлиники для выполнения эксцизионной биопсии.

3. Эксцизионная биопсия должна производиться хирургом поликлиники под местной анестезией, необходимо иссекать лоскут кожи с подкожной клетчаткой до фасции с отступом от видимых границ 0,5 см при нерезко выраженных признаках ABCDE, при резко выраженных — 1,0 см. Эксцизионную биопсию пигментного образования не следует производить, если оно возвышается более чем на 0,1 см, в этих случаях больного необходимо направить к онкологу с подозрением на меланому.

4. Гистологическое исследование удаленных диспластических невусов должен проводить патоморфолог, имеющий опыт исследования меланоцитарных образований, так как отличить меланому in situ от прогрессирующего диспластического невуса (лентигинозной меланоцитарной дисплазии 1–3 степени) трудно.

5. В случае выявления при гистологическом исследовании инвазивной меланомы пациент должен быть направлен к онкологу по месту жительства для взятия на учет и регулярного осмотра. В Российской Федерации имеется хорошо развитая сеть поликлиник с хирургическими кабинетами, поэтому препятствий для эксцизионной биопсии прогрессирующих диспластических невусов не должно возникнуть. Эта операция должна стать рутинной в практике амбулаторного хирурга. Наш десятилетЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Дерматовенерология ний опыт иссечения диспластических невусов в хирургическом отделении «ЦП Литфонда», а также зарубежный опыт показывает: чем больше производится биопсий диспластических невусов, тем больше выявляется ранних меланом, что в конечном итоге приводит к снижению смертности от этого онкологического заболевания. Приводим выписки из историй болезни Клинический случай № 1 Больная Л., 39 лет, обратилась к онкологу 13.10.14 г. по поводу «родинки» поясничной области слева, которая появилась около года назад. При осмотре: в поясничной области слева имеется невус 1,0 × 0,5 см, темно-коричневого цвета, неправильной формы, с волнистыми краями (рис. 1). Диагноз «прогрессирующий диспластический невус». Невус иссечен 13.10.14 г. под местной анестезией, отступя от видимых границ 1,0 см. Гистологическое исследование — смешанный пигментный невус с ЛМД 2–3 степени. Клинический случай № 2 Больная В., 59 лет, обратилась к онкологу по поводу образований кожи поясничной области 16.10.15 г. При осмотре — в поясничной области слева имеется диспластический невус темно-коричневого цвета в центре и более светлый по периферии размером 1,4 × 0,4 см (рис. 2). Рекомендовано иссечение невуса с гистологическим исследованием. От операции пациентка отказалась, повторно пришла через год, так как травмировала родинку ногтем. При осмотре существенной динамики невуса не отмечено, имелись кровянистые корочки на поверхности. Диагноз — травмированный пигментный невус. 21.09.16 г. произведено иссечение невуса под местной анестезией. Гистологическое исследование — лентиго-меланома, 2-й уровень инвазии по Кларку, толщина по Бреслоу — менее 0,75 мм. Клинический случай № 3 Больная Ж., 29 лет, обратилась к онкологу 28.10.16 г. по поводу «родинки» на правой голени, которая появилась год назад. Из анамнеза: у бабушки меланома кожи. При осмотре: в нижней трети правой голени на наружной поверхности имеется невус 0,4 × 0,4 см, неправильной формы, неоднородной окраски: темно-коричневого цвета в центре, светло-коричневого по периферии (рис.

3). Диагноз «прогрессирующий дисплаЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

стический невус». Образование иссечено 10.11.16 г. под местной анестезией, отступя от видимых границ на 1 см. Гистологическое исследование: смешанный диспластический невус с лентигинозной меланоцитарной дисплазией 3-й степени. Клинический случай № 4 Больной З., 57 лет, направлен дерматологом по поводу «родинки» на бедре. При осмотре 27.04.18 г.: на туловище и конечностях — множественные веснушки и пятна типа меланоза Дюбрея. В средней трети задней поверхности левого бедра имеется пигментное пятно 0,6 × 0,6 см, неправильной формы, с неровными краями, неоднородной окраски (рис. 4). Со слов пациента, «родинка» на бедре существует не

более 5 лет. Диагноз — прогрессирующий диспластический невус. 23.10.18 г. произведено иссечение образования под местной анестезией, отступя от видимых границ 1 см. Гистологическое исследование — эпителиоклеточная неизъязвленная меланома, in situ, частично лентиго-, частично — поверхностно распространяющаяся, с инфильтрацией опухолевыми клетками всей толщи плоскоэпителиального покрова. Суб эпи тели ально — выраженная лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация. Клинический случай № 5 Больная К., 52 лет, обратилась к дерматологу 20.05.19 г. по поводу «родинки» на левом предплечье, появившейся в апреле 2019 г., была направлена

Рис. 1. Диспластический невус поясничной области с ЛМД 2–3 степени у женщины 39 лет. Иссечение 03.12.14 г. с отступом от границ 1,0 см

Рис. 2. Лентиго-меланома поясничной области справа у женщины 60 лет, толщина по Бреслоу менее 0,75 мм, уровень инвазии — 2

25

Дерматовенерология к онкологу. К онкологу обратилась через месяц, 09.07.19 г. При осмотре — в средней трети левого предплечья на тыльной поверхности имеется слегка возвышающееся образование 0,4 см в диаметре, округлой формы, светлокоричневого цвета, с темным участком в центре (рис. 5). Подмышечные лимфоузлы не увеличены. Диагноз «прогрессирующий диспластический

невус». Образование иссечено 16.07.19 г. под местной анестезией, отступя от видимых границ 1 см. Гистологическое исследование — поверхностно распространяющаяся меланома, толщина по Бреслоу — 1 мм, 3-й уровень инвазии по Кларку, со слабо выраженной лимфоидной инфильтрацией, без признаков сосудистой и периневральной инвазии. Q

Выражаем благодарность патоморфологу МНИОИ им. П. А. Герцена, к.м.н. Эмме Александровне Ягубовой, официальному консультанту патоморфологического отделения ОАО «Медицина», за проведенные консультации препаратов диспластических невусов и меланом кожи. Литература 1. Каприн А. Д., Старинский В. В., Петрова Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). М., 2019.

2. Усатине Р. П. Меланома. Атлас-справочник практикующего врача / Пер. с англ. 2012. С. 324–333.

3. Clark W. H., Reimer R. R., Greene M., Ainsworth A. M., Mastrangelo M. J. Origin of Familial Malignant Melanomas from Heritable Melanocytic Lesions. The B-K-mole Syndrom // Archives of Dermatology. 1978. Vol. 114, № 5, 732–739.

4. Elder D. E., Leonardi J., Goldman J., Goldman S. C., Greene M. H., Clark W. H. Displastic Nevus Syndrome. A Pfenotypic Assotiation of Sporadic Cutaneous Melanoma // Cancer. 1980, № 8.

5. Гольберт З. В., Червонная Л. В., Клепиков В. А., Романова О. А. Лентигинозная меланоцитарная дисплазия как предшественник развития

Рис. 3. Диспластический невус голени с ЛМД 3-й степени у женщины 29 лет. Иссечение 28.10.16 г. с отступом от границ 1,0 см

злокачественной меланомы // Архив патологии. 1982; 12: 36–41.

6. Hale C. S. Dysplastic nevus. 1 September 2014, revised 24 May 2019. Copyright 2003–2019.

Pathology Outlines.com, inc.

7. Червонная Л. В. Пигментные опухоли кожи. М.: ИГ ГЕОТАР-Медиа, 2016. С. 71–86.

8. Романова О. А. Ранняя диагностика и профилактика меланомы кожи. Руководство-атлас. М.: МИА, 2012. С. 22–25.

9. Смит М. А. Диспластический невус. Дерматология. Атлас-справочник практикующего врача / Пер. с англ. 2012. С. 288–291.

10. Романова О. А., Артемьева Н. Г. Хирургическая профилактика меланомы кожи // Онкохирургия. 2013; 3: 12–18.

11. Романова О. А., Артемьева Н. Г.,

Рис. 4. Меланома in situ левого бедра у мужчины 57 лет. Иссечение 23.10.18 г. с отступом от границ 1,0 см

Ягубова Э. А., Рудакова И. М., Марычева В. Н., Вещевайлов Э. А. Тактика ведения пациента с диспластическим невусом // Клиническая дерматология и венерология. 2015; 2: 92–97.

12. Романова О. А., Артемьева Н. Г., Ягубова Э. А., Рудакова И. М., Марычева В. Н., Вещевайлов Э. А. Принципы эксцизионной биопсии диспластического невуса в амбулаторных условиях // Онкология. 2016; 1: 36–41.

13. Романова О. А., Артемьева Н. Г., Солохина М. Г. Признаки ABCDЕ в диагностике диспластичекого невуса с признаками прогрессирования и начальной меланомы // Лечащий Врач.

2016; 9: 92–95.

14. Reddy K. K., Farber M. J., Bhavan J., Geronemus R. G.,

Рис. 5. Поверхностно распространяющаяся меланома левого предплечья 0,4 см в диаметре у женщины 52 лет, без изъязвления, толщина по Бреслоу — 1 мм, уровень инвазии по Кларку — 3. Иссечение 16.07.19 г., отступя от видимых границ 1,0 см 26

Rogers G. S. Atypical (dysplastic) nevi outcomes of surgical excision and association with melanoma // JAMA Dermatol. 2013, Aug; 149 (8): 928–34.

DOI: 10.1001/jamadermatol.2013.4440. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Дерматовенерология

Повышение результативности использования комплексных патоморфологических исследований для своевременной диагностики грибовидного микоза Н. В. Кунгуров, доктор медицинских наук, профессор Г. Д. Сафонова1, кандидат биологических наук М. М. Кохан, доктор медицинских наук, профессор О. Г. Римар И. А. Куклин, кандидат медицинских наук ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург Резюме. За период 2010–2019 гг. проведены патоморфологические исследования биоптатов кожи у 561 больного с подозрением на лимфопролиферативные заболевания кожи, верифицирован диагноз первичных лимфом кожи у 105 больных, из них грибовидный микоз выявлен у 86 больных. Использование дополнительных опций объективизации результатов патоморфологических и иммуногистохимических исследований биоптатов кожи больных со «сложным диагностическим поиском», в том числе с подозрением на первичные лимфомы кожи, способствует ранней диагностике заболеваний. Ключевые слова: первичные лимфомы кожи, грибовидный микоз, патоморфологические исследования, иммунофенотипирование.

Enhancing the efficiency of the use of complex pathomorphological studies for the timely diagnostics of mycosis fungoides N. V. Kungurov, G. D. Safonova, M. M. Kokhan, O. G. Rimar, I. A. Kuklin Abstract. In 2010–2019, pathomorphological investigations of the skin biopsies were performed in 561 patients with suspected lymphoproliferative skin manifestations. The diagnosis of primary skin lymphomas was verified in 105 patients, of which Mycosis Fungoides was detected in 86 patients. Involvement of additional options for objectifying the results of pathomorphological and immunohistochemical studies of skin biopsies of patients with «complex diagnostic search», including those with suspected primary skin lymphomas, contributes to early diagnostics of the diseases.

Keywords: primary cutaneous lymphomas, mycosis fungoides, pathomorphological studies, immunophenotyping.

П

ервичные лимфомы кожи (ПЛК), ранее именовавшиеся злокачественными лимфомами кожи, представляют собой большую гетерогенную группу лимфопролиферативных заболеваний кожи (ЛПЗК), развитие которых обусловлено неопластической пролиферацией в коже клонов Т-лимфоцитов, NK-клеток или В-лимфоцитов, и характеризующуюся неуклонно прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом [1–5]. Грибовидный микоз (ГМ) является наиболее распространенной формой Т-клеточных ПЛК. При классическом варианте ГМ заболевание протекает стадийно с последовательным развитием клинических фаз: пятнистой (эритематозной), бляшечной и опухолевой. Заболевание начинается с розовато-буроватых, неярких пятен разных размеров,

1

Контактная информация: galdm@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.63.83.005 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

с четкими границами, которые расположены несимметрично и чаще локализуются на участках кожи, защищенных от солнечного воздействия. Для бляшечной стадии характерно образование инфильтрированных бляшек различной величины и плотности, желтовато-красной или синюшной окраски. Поверхность их может быть гладкой, слегка шелушащейся или лихенифицированной. Разрешаются бляшки медленно и неравномерно, при разрешении в центре приобретают кольцевидную форму. В опухолевой стадии у больного обычно обнаруживается сочетание пятен, бляшек и опухолевых узлов. Узлы могут формироваться как в области существующих бляшек, так и на непораженной ранее коже. Большинством авторов признается сложность клинической дифференциальной диагностики ранних стадий ПЛК, имитирующих широкий спектр хронических дерматозов (ХД), что делает возможным постановку клинического диагноза ПЛК не более чем у 25–33% больных. Наиболее часто врачу-дерматовенерологу при первичном обращении больного приходится проводить клиническую 27

Дерматовенерология дифференциальную диагностику ГМ и доброкачественных воспалительных дерматозов: парапсориаз, хроническая экзема, псориаз, атопический дерматит, взрослая фаза, диффузный тип [6–10]. Известно, что «золотым стандартом» диагностики ГМ является клиническое обследование с картированием очагов поражения, биопсия кожи с патоморфологическими и иммуногистохимическими (ИГХ) исследованиями, при возможности – определение перестройки гена Т-клеточного рецептора. ГМ характеризуется следующими основными патоморфологическими признаками: формированием эпидермотропного инфильтрата, состоящего преимущественно из Т-лимфоцитов малого и среднего размера, выраженность которого варьирует в зависимости от стадии заболевания; деструктивными изменениями в эпидермисе с нарушением целостности дермоэпидермального соединения и проникновением лимфоцитов в базальный слой, диффузным распространением в шиповатом слое, формированием микроабсцессов Потрие [11, 12]. В основе ИГХ-исследований тканей (биоптата) лежит реакция антиген–антитело, что позволяет выявлять и определять точную локализацию того или иного клеточного или тканевого компонента (антигена) в тканях in situ с помощью ИГХ-реакций. Спектр моноклональных антител (МКА), принятый в диагностике ПЛК в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по дерматовенерологии (2016 г.): CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD20, CD30 [11]. Однако, по данным научных исследований, дополнительную информацию о свойствах дермального инфильтрата при ПЛК дают и другие иммуномаркеры, такие как CD1а — для выявления клеток Лангерганса, а также Ki67 — для оценки пролиферативной активности клеток в составе инфильтратов, что было использовано нами дополнительно к основной панели МКА [5, 12]. Даже при реализации «золотого стандарта» диагностики существуют трудности в интерпретации результатов патоморфологических и ИГХ-исследований биоптатов кожи при дифференциальной диагностике ПЛК и ХД [12–14]. Большинство патоморфологических исследований в области дерматоонкологии выполнено с использованием полуколичественной оценки с применением критериев «отрицательная/положительная реакция», при этом степень выраженности обозначается знаками «+» (от 1 до 4), что не исключает доли субъективизма. На современном этапе в диагностике различных заболеваний все большее значение приобретает использование количественной оценки патоморфологических и ИГХ-характеристик биоптата. С целью объективизации процесса диагностики дополнительной опцией может служить разработка новых диагностических технологий и экспертных систем квантифицированной (с измерением качественных признаков в количественном выражении) оценки результатов патоморфологических и ИГХ-исследований у больных ПЛК [15–19]. Выполнение таких морфометрических исследований требует обязательной стандартизации условий при изготовлении гистологических препаратов, что наилучшим образом достигается использованием современного оборудования, позволяющего выполнять необходимые операции по обработке материала в автоматическом режиме [19]. Комплексное использование современного гистологического оборудования и специализированного программного обеспечения для морфометрии позволяет объективизиро28

вать процесс диагностики, повысить ее эффективность при выявлении ПЛК. На основании анализа результатов количественной оценки объемной доли (ОД) позитивности ИГХ-маркеров лимфоцитов инфильтрата дермы, их субпопуляционного состава и индекса пролиферации (Ki67+) нами разработаны модели предварительной дифференциальной диагностики ГМ и ХД, а также ранних и поздних стадий ГМ, реализуемые с помощью программ для ЭВМ [20–22]. Целью данного ретроспективного исследования является обобщение и анализ результатов комплексных подходов к диагностике ПЛК в ГБУ СО УрНИИДВиИ за период 2010– 2019 гг. с использованием методов светооптической микроскопии, иммунофенотипирования и морфометрии, посредством изучения основных качественных и количественных характеристик дермального инфильтрата, формирующегося при различных стадиях ГМ. Материалы и методы исследования Проанализированы результаты комплексной диагностики ПЛК в ГБУ СО УрНИИДВиИ за период 2010–2019 гг. Количество обследованных больных с подозрением на ЛПЗК с использованием клинического и гистологического методов — 561, что составило 15,22% от всех проведенных патоморфологических исследований, на основе которых ИГХ-исследования рекомендованы в 225 случаях, выполнено ИФТ — в 146 случаях. Для постановки диагноза была необходимость выполнения как стандартных патоморфологических исследований, так и использования специальных методов, в частности, ИФТ с целью определения фенотипа лимфоцитов, формирующих инфильтраты в дерме, их количественных параметров (морфометрия) в каждом наблюдении, а также выявления соотношения между наиболее значимыми для дифференциальной диагностики характеристиками лимфоцитов. Патоморфологические исследования выполнены на светооптическом уровне с использованием исследовательских микроскопов производства LEICA и ZEISS (Германия). Первичные исследования производили с использованием серийных парафиновых срезов толщиной 5 мкм, окрашенных гематоксилином-эозином. В случаях неясного диагноза с целью верификации рекомендовали выполнение ИФТ, показаниями для использования которого являлось обнаружение патоморфологических признаков, характеризующих различные стадии ГМ [11]. ИФТ выполнялось в автоматизированном режиме с использованием иммуногистостейнера Bond-MaX (Германия), МКА производства Leica biosystems Newcastle Ltd (Соединенное Королевство): CD1a (MTB1), CD2 (11F11), CD3 (LN10), CD4 (4B12), CD5 (4C7), CD7 (LP15), CD8 (4B11), CD20 (MJ1), CD30 (1G12), Ki67 (MM1) и необходимых реагентов для постановки ИГХ-реакций. В целях более полной оценки иммунофенотипа лимфоцитов, функциональных потенций клеток кожи и формируемого пролиферата нами использована также методика двойного ИФТ, которая дает возможность визуализации в одном поле зрения интересующих объектов, окрашенных различными цветами. Подбор иммуномаркеров для двойного ИФТ осуществлялся в зависимости от цели исследования. Для морфометрических исследований использованы программы ZEN 2012 (Германия) — для ввода изображений гистологических препаратов и SIAMS (Россия) — для ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Дерматовенерология дальнейшей обработки оцифрованных изображений. При выполнении морфометрических исследований использовали парафиновые срезы толщиной 5 мкм, окрашенные методом ИФТ. В каждом наблюдении анализировали по 5 имиджей, содержащих участки дермального инфильтрата с наибольшей плотностью. Изучаемые показатели: общая площадь исследуемого имиджа, содержащего дермальный инфильтрат; суммарная площадь в нем иммунофенотипированных клеток; их доля (ОД) в составе анализируемого имиджа. Результаты исследования В клинике ГБУ СО УрНИИДВиИ за период 2010–2019 гг. под наблюдением находился 561 больной с подозрением на ПЛК (от 24 до 73 больных ежегодно). После проведения этапа клинической и патоморфологической диагностики диагноз ПЛК был верифицирован у каждого пятого пациента — 105 больных (18,7%), при этом у подавляющего большинства установлен диагноз ГМ — 86 больных (81,9%). В большинстве случаев диагностирована II стадия ГМ — 59 больных (68,6%). У 21 больного (24,4%) выявлено наличие I стадии ГМ, у 6 больных (7,0%) диагностирована III (опухолевая) стадия. Для верификации диагноза ПЛК ИГХ-исследования биопсийного материала в различные годы изученного периода были рекомендованы от 13 до 35 больным (23,3–60,9%), количество выполненных ИФТ варьировало более существенно — от 4 до 21 случая (23,5–100%). Диагностирование ПЛК ежегодно, на основе проведенных ИГХ-исследований, составило от 4 до 18 случаев (41,6–100%), при этом верификация ГМ от количества подтвержденных ПЛК составила от 3 до 17 случаев (75–100%). Наиболее важная составляющая патоморфологической диагностики ГМ — характеристика дермального инфильтрата. При этом помимо локализации, распространенности, плотности инфильтрата очень значима его качественная характеристика: определение клеточного состава, выявление иммунофенотипа опухолевых клеток, наличие клонального опухолевого роста. При патоморфологических исследованиях для I стадии ГМ было характерно обнаружение в отдельных участках сосочкового слоя дермы рыхлого мелкофокусного периваскулярного лимфогистиоцитарного инфильтрата с очаговым эпидермотропизмом. В отдельных случаях можно было наблюдать расположение лимфоцитов разрозненно

А

Б

или цепочкой в базальном слое, единичные некрупные микроабсцессы Потрие. На II стадии ГМ визуализировались более специфичные для данного заболевания признаки: наличие в верхних слоях дермы плотного полосовидного или диффузно-очагового эпидермотропного лимфогистиоцитарного инфильтрата, в котором обнаруживались крупные клетки с гиперхромными, иногда церибриформными ядрами. В эпидермисе нередко выявлялись некрупные микроабсцессы Потрие и/или лимфоциты, окруженные светлым перинуклеарным ободком (haloed lymphocytes). Для III (опухолевой) стадии ГМ характерно наличие массивного инфильтрата из лимфоидных клеток, вариабельных по форме и размерам, отсутствие в отдельных участках эпидермотропизма и дермоэпидермальной границы, выраженные деструктивные изменения в эпидермисе с формированием в нем микроабсцессов Потрие различных размеров. Полученные данные ИФТ с использованием МКА CD3, CD4, CD8, Ki67 позволили получить объективную картину участия в процессе формирования дермального инфильтрата Т-лимфоцитов в целом, субпопуляций хелперов и супрессоров, выявить особенности течения пролиферативного процесса. На ранних стадиях заболевания в составе дермального инфильтрата выявлялось умеренное количество Т-лимфоцитов, на поздних стадиях наблюдалось значительное количество данных клеток в составе сформированного объемного инфильтрата, распространяющегося в нижележащие участки дермы (рис. 1, А–В). Визуально на представленных имиджах наиболее плотное и равномерное расположение хелперов (CD4+) в составе дермальных инфильтратов определяется на II стадии ГМ (рис. 1, Б). Выполнение морфометрических исследований позволило определить количественные параметры представительства лимфоцитов в составе инфильтратов на различных стадиях заболевания. Так, средние значения ОД CD4+ у данных больных составили: I стадия — 0,86 ± 0,033 (рис. 1, А), II стадия — 0,302 ± 0,143 (рис. 1, Б), III стадия — 0,227 ± 0,028 (рис. 1, В). Минимальные значения CD4+ выявлены в начале заболевания (стадия пятна), при формировании бляшек прослеживается максимальное увеличение их количества с последующим уменьшением в опухолевой стадии. Учитывая, что при диагностировании ГМ на различных стадиях значение соотношения CD4/CD8 является одним из определяющих критериев, особенно важно получение количественных критериев позитивности данных клеток.

В

Рис. 1. Характерное расположение дермальных инфильтратов, экспрессия CD4+ при различных стадиях ГМ. А — I стадия, начальная стадия формирования инфильтрата с преимущественно паравазальным расположением CD4+. Б — II стадия, массивное заполнение инфильтратом дермы с преимущественным представительством в составе CD4+. В — III стадия, наличие CD4+ в части обширного дермального инфильтрата. Метод ИФТ. Ув. 400

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

29

Дерматовенерология

А

В

Рис. 2. Грибовидный микоз, II стадия. А — сочетанное выявление Т-хелперов (CD4+, коричневый цвет) и пролиферирующих клеток (Ki67+, красный цвет) в эпидермисе и микроабсцессе Потрие, Б — соотношение Т-супрессоров (CD8+, коричневый цвет) и Т-хелперов (CD4+, красный цвет) в дермальном инфильтрате. Метод двойного ИФТ. Ув. 400

В целях более полной оценки иммунофенотипа ПЛК, наличия и соотношения лимфоцитов в эпидермисе и дерме, функциональных потенций клеток кожи и пролиферата целесообразно использование методики двойного ИГХокрашивания, которая дает возможность визуализации в одном поле зрения двух интересующих объектов, окрашенных различными цветами (рис. 2). Особенно значимой при определении различных стадий ГМ является одновременное наблюдение пролиферирующих клеток (Ki67+) в сочетании с выявлением лимфоцитов определенного фенотипа, в частности, Т-хелперов CD4+ в составе микроабсцесса Потрие (рис. 2, А). Также несомненным достоинством использования данного метода является возможность наблюдения в одном поле зрения прогностически значимых компонентов дермального инфильтрата, в частности, определение представительства

в его составе хелперов (CD4+) и супрессоров (CD8+), визуализация их соотношения (рис. 2, Б). Анализ биопсийного материала, поступившего на патоморфологическое исследование за период работы данного подразделения в ГБУ СО УрНИИДВиИ (2010–2019 гг.), показал существенные различия по изученным параметрам в промежутках 2010–2013 гг. и 2014–2019 гг., характеризующиеся минимальными значениями в периоде до 2014 г. и их увеличением в 3–4 раза в последующем, что обусловлено появлением возможности выполнения ИФТ непосредственно в ГБУ СО УрНИИДВиИ (рис. 3). ГМ был диагностирован у половины больных в возрасте 58–75 лет, в то же время у 30% больных данное заболевание впервые было верифицировано в возрасте от 19 до 50 лет. Так, ГМ II стадии был выявлен у больного 19 лет (фолликулотропный вариант) и у двух больных в возрасте

80 70 60 50 40 30 20 10 0 2010

2011

ПЛК подозрение

2012

2013

ИГХ рекомендовано

2014

2015

ИГХ выполнено

2016

2017

ПЛК подтверждено

2018

2019

ГМ выявлен всего

Рис. 3. Характеристики исследуемых показателей для выявления ПЛК в ГБУ СО УрНИИДВиИ в различные годы работы патоморфологического подразделения

30

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Дерматовенерология

18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 2010

2011

2012

2013

ГМ выявлен всего

2014 ГМ 1 ст.

2015

2016

ГМ 2 ст.

2017

2018

2019

ГМ 3 ст.

Рис. 4. Выявление различных стадий ГМ в ГБУ СО УрНИИДВиИ в период 2010—2019 гг. с использованием метода ИФТ 34 лет (классический вариант), ГМ III стадии — у больного 49 лет. Необходимо отметить, что внедрение новых технологий патоморфологической диагностики увеличило долю больных ГМ, выявленных на ранних стадиях заболевания. В 2018 г. количество больных с I стадией составило 29,4% от выявленных случаев и 50,0% — от всех диагностированных за 9-летний период. В 2019 г. выявлено 11 больных с ранними стадиями ГМ (I–IIA), что составило 64,7% от диагностированных случаев ГМ за год, превысив суммарный показатель (10 больных) за 2010–2018 гг. (рис. 4). О результативности использования собственных ресурсов для ИГХ-исследований свидетельствует сравнительная характеристика основных показателей диагностики

в отдельные годы (табл.). Так, при равном или сопоставимом количестве больных с подозрением на ПЛК получены различающиеся значения по изучаемым показателям в различные временные промежутки: до использования метода ИФТ в нашем учреждении (2010–2013 гг.), в период освоения (2013–2014 гг.) и его эффективной реализации (2015–2019 гг.). Анализ материала, полученного в нашем учреждении за 2019 г., подтверждает тенденцию к более раннему выявлению ГМ при условии выполнения комплексных патоморфологических исследований, с полноценным использованием современного оборудования, методов ИФТ и морфометрии. Так, за 2019 г. ГМ на ранних стадиях (I–IIА) выявлен у большинства обследованных больных с использованием

Таблица Результативность применения метода ИФТ для выявления ГМ по данным ГБУ СО УрНИИДВиИ в различные годы изученного периода Количество обследованных больных 2011 г.

2013 г.

2014 г.

2017 г.

2018 г.

2019 г.

ПЛК — подозрение

73

68

64

73

65

71

ИГХ рекомендовано

17

19

39

19

35

21

4 23,5%

12 63,2%

21 53,8%

19 100%

32 91,4%

21 100%

4

12

13

11

17

18

3 75,0%

4 33,3%

12 92%

9 81,8%

17 100%

17 94,4%

ГМ I стадия

0

0

0

1

5

11

ГМ II стадия

3

3

12

8

11

6

ГМ III стадия

0

1

0

1

1

0

ИГХ выполнено, % от рекомендованных ПЛК, подтверждено ГМ выявлен всего, % от подтвержденных ПЛК

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

31

Дерматовенерология метода ИФТ: 11 случаев из 17; только у трети больных диагностирован ГМ IIА стадии (всего 6 случаев: 5 больных — классический вариант, у 1 больного — фолликулотропный вариант ГМ). Помимо этого, в 2 случаях диагностирован хронический дерматоз, у 1 больного выявлена доброкачественная лимфоплазия кожи, в 1 случае обнаружен подтип первично кожной периферической Т-клеточной лимфомы с индолентным течением. При проведении ИФТ вне нашего учреждения за первые 3 года работы патоморфологического подразделения (2010–2012 гг.) выявлено всего 3 случая ГМ I стадии, тогда как за последние 3 года (2017–2019 гг.) с появлением возможности полноценно выполнять ИГХ и морфометрические исследования в ГБУ СО УрНИИДВиИ диагностировано 17 случаев. Положительная динамика выявления ГМ на ранних стадиях (2017 г. — 1 случай, 2018 г. — 5 случаев, 2019 г. — 11 случаев) является убедительным доказательством востребованности, эффективности и полноценного комплексного использования современных патоморфологических методов, включающих ИГХ-исследования, в учреждениях дерматовенерологического профиля.

6. Trautinger F., Eder J., Assaf C. еt al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer consensuns reconnendations for the treatment of mycosis fungoides / Sezary syndrome e Update 2017 // European Journal of Cancer. 2017. Т. 77. Р. 57–74.

7. Felcht M., Hillen U., Klemke C. D. Diagnostics of primary cutaneous lymphomas // Hautarzt. 2017. Т. 68 (9). Р. 696–701.

DOI: 10.1007/s00105-017-4020-6.

8. Basir H. R. G., Alirezaei P., Rezanejad A. et al. Early morphea simulating patch-stage mycosis fungoides in two cases // Dermatology Reports. 2018. Т. 10 (1). Р. 7471. DOI: 10.4081/dr.2018.7477.

9. Belousova I. E., Khairutdinov V. R., Bessalova A. et al. Mycosis fungoides manifesting as giant cell lichenoid dermatitis // American Journal of Dermatopathology. 2018. Т. 40 (4). Р. 283–285.

10. Aun J. A., Patel H. S., Patel K. K. et al. Perplexing Rash: Challenges to Diagnosis and Management of Mycosis Fungoides // Journal of the American Osteopathic Association. 2018. Т. 118 (7). Р. 472–478.

DOI: 10.7556/jaoa.2018.101.

11. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем.

5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016. 768 с.

12. Белоусова И. Э., Казаков Д. В., Криволапов Ю. А. Современные подходы к диагностике и лечению первичных лимфом кожи на основе новой ВОЗ-EORTC классификации. Т-клеточные лимфомы кожи //

Заключение Проведенный ретроспективный анализ свидетельствует о большой востребованности патоморфологических и ИГХисследований для установления диагноза ПЛК среди больных хроническими дерматозами, из числа которых ежегодно клинически было заподозрено наличие ПЛК у 24–73 пациентов. Опыт применения метода ИФТ в клин ической повседневной практике ГБУ СО УрНИИДВиИ показывает его значимость как для эффективной диагностики ПЛК, так и для дифференциальной диагностики заболеваний у больных «со сложным диагностическим поиском». Несомненным преимуществом в улучшении процесса диагностики является возможность использования современного оборудования, квантифицированной оценки субпопуляций лимфоцитов в составе дермального инфильтрата. Комплексное использование патоморфологических, иммуногистохимических и количественных морфометрических исследований позволяет объективизировать процесс диагностики, повысить ее результативность, в том числе по выявлению ранних стадий ГМ. Q

Архив патологии. 2007. № 69 (5). С. 11–17.

13. Amorim G. M., Niemeyer-Corbellini J. P., Quintella D. C. et al. Clinical and epidemiological profile of patients with early stage mycosis fungoides // Anais Brasileiros De Dermatologia. 2018. Т. 93 (4). Р. 546–552.

14. Олисова О. Ю., Грекова Е. В., Варшавский В. А. и соавт. Современные возможности дифференциальной диагностики бляшечного парапсориаза и ранних стадий грибовидного микоза // Архив патологии. 2019. Т. 81 (1). С. 9–17.

15. Сыдиков А. А., Заславский Д. В., Зайцев В. С. и др. Иммуногистохимические критерии диагностики мелкобляшечного парапсориаза, крупнобляшечного парапсориаза и грибовидного микоза // Современные проблемы науки и образования. 2013. № 6. С. 568–575.

16. Жуков А. С., Белоусова И. Э., Самцов А. В. Роль иммуногистохимического метода в диагностике грибовидного микоза // Вестник дерматологии и венерологии. 2014. № 2. С 38–46.

17. Mancebo S. E., Cordova M., Myskowski P. L. et al. Reflectance confocal microscopy features of mycosis fungoides and Sézary syndrome: correlation with histopathologic and T-cell receptor rearrangement studies // Journal of Cutaneous Pathology. 2016. Т. 43 (6). Р. 505–515.

18. Geller S., Myskowski P. L., Pulitzer M. et al. Cutaneous T-cell lymphoma (CTCL), rare subtypes: five case presentations and review of the literature //

Литература

Chinese Journal of Clinical Oncology. 2019. Т. 8 (1).

1. Ahn C. S., ALSayyah A., Sangüeza O. P. Mycosis fungoides: an update review

DOI: 10.21037/cco.2018.11.01 [Электронный ресурс]. Режим доступа:

of clinicopathologic variants // American Journal of Dermatopathology. 2014. Т. 36. Р. 933–948.

2. Дерматоонкология (злокачественные новообразования кожи,

http://cco.amegroups.com/article/view/22497 (дата обращения: 20.03.2020).

19. Сафонова Г. Д., Кохан М. М., Зильберберг Н. В., Римар О. Г., Куклин И. А.

первичные лимфомы кожи): атлас / Под общ. ред. проф. Н. В. Кунгурова.

Оптимизация диагностики и перспективы патогенетических исследо-

Екатеринбург: Издательско-полиграфическое предприятие

ваний первичных лимфом кожи (обзор литературы) // Международный

«Макс-Инфо», 2016. 168 с.

журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2014.

3. Воронцова А. А., Карамова А. Э., Знаменская Л. Ф. Современные представления о патогенезе грибовидного микоза // Онкогематология.

2018. Т. 13. № 3. С. 39–46.

4. Kelati A., Gallouj S., Tahiri L. et al. Defining the mimics and clinicohistological diagnosis criteria for mycosis fungoides to minimize misdiagnosis // International Journal Womens Dermatology. 2017.

Vol. 3 (2). P. 100–106.

5. Willemze R., Cerroni L., Kempf W. et al. The 2018 update of the WHO-EORTC

№ 12-2. С. 264–268.

20. Куклин И. А., Кохан М. М., Сафонова Г. Д., Торопова Н. П., Кузнецов И. Д. Грибовидный микоз: совершенствование диагностики ранних и поздних стадий с помощью квантифицированной оценки результатов иммуногистохимического исследования биоптата кожи // Лечащий Врач. 2018. № 11. С. 15–19.

21. Кунгуров Н. В., Куклин И. А., Кохан М. М., Сафонова Г. Д. Способ определения стадии грибовидного микоза // Патент 2660542

classification for primary cutaneous lymphomas // Blood. 2019.

Российская Федерация, МПК G01N 33/53; № 2017138188;

Vol. 133 (16). P. 1703–1714.

заявл. 04.10.2017; опубл. 06.07.2018, Бюл. № 19.

32

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Дерматовенерология

Ограниченная лимфангиома у больного онкологического профиля М. А. Уфимцева1, доктор медицинских наук Ю. М. Бочкарев, кандидат медицинских наук А. А. Комаров А. С. Шубина ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, Екатеринбург Резюме. Ограниченная (капиллярная) лимфангиома (lymphangioma circumscriptum) (CLC) — это врожденная или приобретенная аномалия поверхностных лимфатических сосудов, представляющая собой сгруппированные папулы, на вершине которых расположены везикулы, которые содержат прозрачную лимфатическую жидкость, но могут стать геморрагическими, внешне напоминающими «икру лягушки». Дифференциальный диагноз проводится с контагиозным моллюском, гемангиомой, ангиокератомой. Кроме того, важным является исключение кожных метастазов злокачественных новообразований (carcinoma teleangiectoides), визуальные проявления которых почти идентичны лимфангиоме. В статье представлен случай клинического наблюдения женщины в возрасте 54 лет с CLC после радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы. Ключевые слова: ограниченная капиллярная лимфангиома, радикальная мастэктомия, «лягушачья икра», аномалия лимфатических сосудов, дерматоскопия, гамартома, рак молочной железы, дифференциальный диагноз, лечение.

Case of cutaneous lymphangiom circumscriptum in an oncological patient M. A. Ufimtseva, Yu. M. Bochkarev, A. A. Komarov, A. S. Shubina Abstract. Cutaneous lymhangioma circumscriptum (CLC) is an acquired or inherited anomaly of superficial lymphatic vessels that presents as grouped papules with vesicles on their top. These vesicles contain translucent fluid but also might be filled with blood, which makes them look like «frog spawn». The differential diagnosis of CLC includes molluscum contagiosum, angiokeratoma, hemangioma.

Besides, considering of cutaneous metastases (carcinoma teleangiectoides) is important in order of similar manifestation. The article presents a clinical case of a 54-year-old woman with CLC occurred after modified radical mastectomy.

Keywords: cutaneous lymphangioma circumscriptum, radical mastectomy, «frog spawn», lymphatic vessels anomaly, dermatoscopy, hamartoma, breast cancer, differential diagnosis, treatment.

О

граниченная (капиллярная) лимфангиома (lymphangioma circumscriptum) — это врожденная или приобретенная аномалия поверхностных лимфатических сосудов, представляющая собой сгруппированные папулы, на вершине которых расположены везикулы, которые содержат прозрачную лимфатическую жидкость, но могут стать геморрагическими, внешне напоминающими «икру лягушки» [1].

Wegener в 1877 г. впервые разделил лимфангиомы на простые, кавернозные и пузырные [2]. Капиллярная лимфангиома относится к категории простых, термин «сutaneous lymphangioma circumscriptum» (CLC) предложен M. Morris в 1889 г. [3]. Спустя почти век Peachey и Lever в 1970 г. на основании гистопатологических признаков и клинической картины описали классическую и локализованную формы дерматоза [4].

CLC составляет 4,0% от всех опухолей кожи и до 25,0% от всех доброкачественных сосудистых новообразований у детей. Дебют заболевания обычно наблюдается в детстве, причем до 90,0% случаев возникает в период до 2 лет [5]. Однако описана манифестация CLC и у взрослых. Ретроспективное исследование, проведенное в госпитале

1

Контактная информация: mail-m@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.35.92.006 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

университета Ага Хана (Карачи, Пакистан — Aga Khan University, Karachi, Pakistan), показало, что за период с 2002 г. по 2012 г. средний возраст пациентов с CLC составил 27 лет [6]. Гендерных различий не описано, однако среди детей раннего возраста болеют чаще девочки [7]. Заболеваемость в США составляет 1,2–2,8 на 1000 новорожденных [8]. Данные по заболеваемости в России в литературе не встречаются. Роль наследственности не установлена [9]. Патогенетически CLC является типичной гамартомой. Патогенез дерматоза описан Whimster в 1976 г. Автор отметил, что в ходе онтогенеза аномальные лимфатические цистерны растут отдельно от нормально функционирующих в толще гиподермы и связаны лишь с поверхностным лимфатическим руслом. Сокращения гладкой мускулатуры сбрасывают лимфу из цистерн в поверхностные лимфатические сосуды, которые вследствие высокого давления расширяются и выпячиваются в эпидермис [10]. Примечательно, что видимый клинический кожный процесс не соответствует количеству аномальных цистерн, создавая эффект «айсберга» [11]. Важно отметить, что отсутствие кожной лимфедемы свидетельствует о наличии дренажа лимфы через нормально функционирующие сосуды [5]. Гистологически определяются скопления пузырных лимфатических пространств, занимающие всю толщу дермы. Характерны акантоз и папилломатоз, морфологические раз33

Дерматовенерология личия поверхностных и глубоких лимфатических сосудов. Так, эндотелиоциты верхнего русла имеют большую электронную плотность, уплощены (до 0,1–0,3 мкм), их ядра содержат плотно упакованный хроматин, а базальная мембрана имеет разное количество слоев на различных участках. В свою очередь эндотелиоциты глубокого русла менее плоские (до 0,6–2,5 мкм), базальная мембрана непрерывна на всем протяжении, определяются пиноцитозные вакуоли, формирующиеся путем инвагинации клеточной мембраны. Сравнение морфологии позволяет предположить, что сосуды поверхностного лимфатического русла подверглись патологическим изменениям в результате потери транспортной функции, в то время как сосуды глубокого русла морфологически не изменены [12]. Кожные проявления CLC представлены сгруппированными полупрозрачными везикулами с серозно-геморрагическим содержимым, напоминающими «лягушачью икру» [13]. Однако наравне с везикулами могут наблюдаться буллезные элементы. Травматизация элементов приводит к кровотечению и лимфорее. Иногда высыпания могут претерпевать изменения по типу гиперкератоза или веррукозных разрастаний. Так, L. C. Horn в 2005 г. описал случай гигантской CLC у 22-летней женщины, внешне напоминающей гигантскую кондилому Бушке–Левенштайна [14, 15]. Чаще всего высыпания локализованы на проксимальных участках конечностей, туловище, подмышечной области, а также на слизистой рта, особенно на языке. Также описаны высыпания на половом члене, вульве, мошонке [16, 17]. Дерматоскопическая картина представлена напоминающими гипопион лакунами от светло-коричневого до фиолетового цвета, окруженными светлыми септами. Некоторые авторы сравнивают такие находки с «гроздьями винограда». Напоминающие гипопион лакуны отражают оседание крови в тканевой жидкости [18]. Классическая форма CLC поражает преимущественно верхние конечности, верхнюю часть спины, подмышечную область, грудь. Для данной формы не характерна веррукозная и гиперкератотическая трансформация, размеры ее превышают 1 см 2, характерна манифестация в раннем возрасте. Локализованная форма в свою очередь обычно менее 1 см 2, возникает в любом возрасте и на любом участке тела. Описаны две формы у одного пациента в виде overlapсиндрома [4]. Возможны ассоциации CLC с синдромами Cobb, Proteus, Maffucci [19–21]. Д. В. Елькини и др. описывают вторичные лимфангиомы, развивающиеся в зоне постмастэктомической лимфедемы, возникшие в результате хирургического и/или лучевого вмешательства, что наблюдалось и в нашем случае [22]. Дифференциальный диагноз проводится с контагиозным моллюском, гемангиомой, ангиокератомой. Кроме того, важным является исключение кожных метастазов злокачественных новообразований (carcinoma teleangiectoides), визуальные проявления которых почти идентичны CLC. Однако в случае неоплазий основными морфологическими элементами являются узелки — часто безболезненные, круглые или овальные, плотные, подвижные, эластические на ощупь, от физиологической окраски до коричневого, черно-синего и даже красного цветов, расположенные, как правило, рядом с первичной опухолью [23]. Целью лечения CLC является устранение болевых ощущений, дренаж дилатированных лимфатических и кровеносных сосудов, а также лечение вторичной инфекции в случае ее присоединения [24]. Важно объяснить пациенту, что существующие методики лечения CLC не исключают развитие рецидива дерматоза. Наибольшей эффективностью 34

обладает хирургическое лечение, результативность которого по данным литературы достигает 75,0%, в случае повторного иссечения увеличивается на 12,0% [9]. Разрез при CLC требуется глубокий, доходящей иногда до мышечной фасции, что обусловлено необходимостью иссечь глубоко залегающие аномальные лимфатические цистерны. Для определения максимально точных границ разреза высокой эффективностью обладают методы визуализации, в частности магнитно-резонансная томография (МРТ). Авторы отмечают, что, определяя адекватный объем хирургического вмешательства, использование МРТ снижает шанс рецидива дерматоза [10]. Положительные результаты описаны при применении карбонового лазера мощностью 5 Вт в непрерывном режиме. Электрокаутеризация, как и криотерапия, применяется в случае поверхностного расположения CLC. Используется склеротерапия с помощью натрия тетрадецилсульфата 0,25–0,5% и полидоканола 0,5%, однако препараты не одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) для лечения CLC. Лучевая терапия не применяется, так как существует риск малигнизации. Так, в литературе описаны случаи трансформации лимфангиомы в опухоль Дабски (эндоваскулярная папиллярная ангиоэндотелиома) и лимфангиосаркому [25, 26]. При инфицировании опухоли в качестве антибактериальной терапии используют цефалексин 500 мг 2–4 раза в день в течение 10 дней или же доксициклин 100 мг 2 раза в день в течение 10 дней при обнаружении метициллинрезистентного золотистого стафилококка (англ. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) в отделяемом элементов [27]. Приводим наблюдение клинического случая. Клинический случай Женщина, 54 года, обратилась в кожно-венерологический диспансер с жалобами на пузырьковые высыпания на коже передней поверхности грудной клетки, правом плече, без субъективных ощущений. Из анамнеза известно, что считает себя больной в течение двух лет, когда впервые стали появляться пузырьки в области подмышечной впадины справа. Периодически отмечала появление аналогичных элементов на коже груди, плече. При травматизации пузырьков наблюдалось выделение желтоватой жидкости. Самостоятельно смазывала раствором борной

Рис 1. Единичные милиарные папулы бурого цвета, расположеные в виде дорожки по ходу послеоперационного рубца

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Дерматовенерология профилактировать травматизацию элементов, использовать растворы антисептиков, анилиновых красителей, антибактериальные пластыри. Описанный случай представлен в связи с редкостью данного дерматоза. Q

Рис. 2. Милиарные и лентикулярные папулы бурого и пурпурного цветов, увенчанные точечными везикулами по типу «лягушачьей икры»

Рис. 3. Дерматоскопическая картина: лакуны, заполненные содержимым оранжевого и фиолетового цветов, разделенные белыми перегородками кислоты, спиртом, хлоргексидином — без эффекта. В анамнезе радикальная левосторонняя мастэктомия по поводу рака левой молочной железы Т1сN0M0 в 1999 г., лимфостаз справа. Правосторонняя мастэктомия в 2015 г. по поводу рака правой молочной железы Т1N0M0.

Status specialis: высыпания асимметричные, расположены на передней поверхности грудной клетки в маммарных областях, медиальной поверхности левого плеча. Представлены милиарными и лентикулярными папулами коричневого и фиолетового цветов, на вершине которых расположены мелкие (до 0,2 см в диаметре) везикулы с серозным содержимым, возвышающимися над окружающей кожей по типу «лягушачьей икры». Дерматоскопически определяются лакуны, заполненные содержимым оранжевого и фиолетового цветов, разделенные белыми перегородками. На основании клинического обследования, дерматоскопической картины установлен диагноз ограниченной лимфангиомы кожи груди, правого плеча. Рекомендовано ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Литература 1. William J., Timothy B., Dirk E. Andrews’ Diseases of the Skin // Clinical Dermatology. 2005, p. 585.

2. Bauer B. S., Kernahan D. A., Hugo N. E. Lymphangioma circumscriptum – a clinicopathological review // Annals of Plastic Surgery. 1981. Vol. 7. P. 318–326.

3. Morris M. Lymphangioma circumscriptum // International Atlas of Rare Skin Diseases. London: Lewis. 1889. P. 1–4.

4. Peachey R. D., Lim C. C., Whimster I. W. Lymphangioma of skin. A review of 65 cases // British Journal of Dermatology. 1970. Vol. 83. P. 519–527.

5. Fernandez G. Lymphangioma // eMedicine Dermatology. 2007. URL http:// www.emedicine.com/DERM/topic866.htm (Accessed 26 Nov 2019).

6. Fatima S., Uddin N., Idrees R. Lymphangioma Circumscriptum: Clinicopathological Spectrum of 29 Cases // Journal of College of Physicians and Surgeons Pakistan. 2015. Vol. 25. № 9. P. 658–61.

7. Schwartz R. A. Arterial vascular malformations including hemangomias and lymphangiomas // eMedicine Pediatrics. 2009. URL http://emedicine.com/ped/ topic2926.html (Accessed 26 Nov 2019).

8. Filston H. C. Hemangiomas, cystic hygromas, and teratomas of the head and neck // Seminars in Pediatric Surgery. 1994. Vol. 3. P. 147–159.

9. Flanagan B. P., Helwig E. B. Cutaneous lymphangioma // Archives of Dermatology. 1977. Vol. 113. P. 24–30.

10. Whimster I. W. The pathology of lymphangioma circumscriptum // British Journal of Dermatology. 1976. Vol. 94. P. 473–486.

11. Martínez-Menchón T., Mahiques-Santos L., Febrer-Bosch I. Lymphangioma Circumscriptum: An Example of Whimster’s Hypothesis // Pediatric Dermatology. 2004. Vol. 21. № 6. P. 652–654.

12. Asano S., Endo H., Sagami S. An ultrastructural study of localized lymphangioma circumscriptum // Archives of Dermatological Research. 1978. Vol. 262. P. 301–309.

13. Mordehai J., Kurzbart E., Shinhar D. Lymphangioma circumscriptum // Pediatric Surgery International. 1998. Vol. 13. P. 208–210.

14. Erkilic S., Kocer N. E., Mutaf M. Giant lymphangioma circumscriptum mimicking wart in a 13-year-old girl // The Journal of Dermatology. 2006. Vol. 33. P. 501–503.

15. Horn L. C., Kuhndel K., Pawlowitsch T. Acquired lymphangioma circumscriptum of the vulva mimicking genital warts // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biolog. 2005. Vol. 123. P. 118–120.

16. Yagmurlu A. et al. A children’s disease of rarity: «scrotal lymphangioma circumscriptum» // International Urology and Nephrology. 2004. Vol. 36.

P. 229–233.

17. Yildiz F., Atahan I. L., Ozyar E. Radiotherapy in congenital vulvar lymphangioma circumscriptum // The International Journal of Gynecological Cancer. 2008. Vol. 18. P. 556–559.

18. Mabel D. A. Gomides, Laís D. Costa. Cutaneous lymphangioma circumscriptum: The relevance of clinical, dermoscopic, radiological, and histological assessments // Clinical Case Reports. 2019. Vol. 7. № 4. P. 612–615.

19. Child F. J., Werring D. J., Vivier A. W. Proteus syndrome: diagnosis in adulthood // British Journal of Dermatology. 1998. Vol. 139. P. 132–136.

20. Shim J. H., Lee D. W., Cho B. K. A case of Cobb syndrome associated with lymphangioma circumscriptum // Dermatology. 1996. Vol. 193. P. 45–47.

21. Елькин В. Д., Митрюковский Л. С., Седова Т. Г. Избранная дерматология. Редкие дерматозы и дерматологические синдромы. Ил. справ. по диагностике и лечению дерматозов. Изд. второе, испр. и доп. Пермь: ИПК Звезда, 2004. 943 с.

22. Van Vonno N. A case of carcinoma telangiectaticum // The British Journal of Dermatology and Syphilis. 1933. Vol. 45. P. 423–424.

23. Bond J., Basheer M. H., Gordon D. Lymphangioma circumscriptum: pitfalls and problems in definitive management // Dermatologic Surgery. 2008.

Vol. 34. P. 271–275.

25. Emanuel P. O., Lin R., Silver L. Dabska tumor arising in lymphangioma circumscriptum // Journal of Cutaneous Pathology. 2008. Vol. 35. P. 65–69.

26. King D. T., Duffy D. M., Hirose F. M. Lymphangiosarcoma arising from lymphangioma circumscriptum // Archives of Dermatology. 1979. Vol. 115.

P. 969–972.

27. Bryan A., Galen F. Lymphangioma Circumscriptum (Lymphangiectasia, Dermal Lymphangioma) // Dermatology Advisor. 2017. URL https://www. dermatologyadvisor.com/home/decision-support-in-medicine/dermatology/ lymphangioma-circumscriptum-lymphangiectasia-dermal-lymphangioma/ (Accessed 27 Nov 2019).

35

Дерматовенерология

Сложности в диагностике системной красной волчанки. Клиническое наблюдение Н. В. Зильберберг, доктор медицинских наук, профессор М. М. Кохан, доктор медицинских наук, профессор Н. Н. Филимонкова, доктор медицинских наук, профессор Я. В. Кащеева1, кандидат медицинских наук Е. П. Топычканова, кандидат медицинских наук О. Г. Римар П. С. Гилёва ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург Резюме. Представлено описание клинического случая пациентки с системной красной волчанкой, трудности в постановке диагноза в связи с атипичным началом и клинической картиной заболевания, даны рекомендации с целью предотвращения поздней диагностики. Ключевые слова: системная красная волчанка, дискоидная красная волчанка, клинические формы, антитела, диагностика.

Difficulties in diagnostics of systemic lupus erythematosus N. V. Zilberberg, M. M. Kokhan, N. N. Filimonkova, Ya. V. Kascheeva, E. P. Topychkanova, O. G. Rimar, P. S. Gileva Abstract. The description of the clinical case of a patient with systemic lupus erythematosus, difficulties in diagnostics due to atypical onset and clinical manifestations were presented, recommendations to prevent late diagnosis are given.

Keywords: systemic lupus erythematosus, discoid lupus erythematosus, clinical forms, antibodies, diagnostics.

К

расная волчанка (КВ) – мультифакториальное аутоиммунное воспалительное заболевание соединительной ткани, характеризующееся гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и внут ренних органов и имеющее широкий спектр клинических проявлений: артрит, серозит, поражение почек и центральной нервной системы (ЦНС), нерубцовая алопеция, язвы слизистых оболочек [1, 2]. В Российской Федерации, как и во всем мире, с середины 1980-х годов наблюдается рост заболеваемости системной красной волчанкой (СКВ)

1

Контактная информация: yan-kashheeva@yandex.ru DOI: 10.26295/OS.2020.84.96.007 36

[3, 4]. Распространенность СКВ составляет от 48 до 250 случаев на 100 тыс. населения, а ежегодная первичная заболеваемость — около 50–70 случаев на 1 млн человек в год [5]. Йозеф Смолен на Третьем международном конгрессе по дискуссионным проблемам ревматологии и аутоиммунитета в Сорренто в 2015 г. назвал СКВ «самым сложным заболеванием в мире» [6]. Дискоидная красная волчанка (ДКВ) — заболевание кожи из группы коллагенозов, обусловленное повышенной чувствительностью к ультрафиолетовому излучению и характеризующееся последовательным развитием эритематозных высыпаний, фолликулярного гиперкератоза и рубцовой атрофии [3]. Системная и кожная форма КВ имеют ряд общих черт: болеют преимущественно женщины молодого и среднего возраста, отмечается сосу-

дистая эритема, фотосенсибилизация. При кожной форме КВ наблюдается изолированное или преимущественное поражение кожи, для СКВ характерна многосиндромность [7]. В основе терапии больных ДКВ лежит использование системных противомалярийных препаратов и глюкокортикостероидов (ГКС) для наружного применения. Основное место в лечении СКВ занимают ГКC, цитостатики и аминохинолиновые препараты. Клинический случай Пациентка Н., 24 лет, поступила в клинику ГБУ СО УрНИИДВиИ в ноябре 2018 г. с жалобами на распространенные высыпания на коже лица, верхних конечностей, ушных раковин, в носовой полости, без субъективных ощущений; ноющие боли в суставах. Считает себя больной с августа 2018 г., когда впервые появились ноюЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Дерматовенерология щие боли в плечевых, локтевых суставах, мелких суставах кистей, что связывала с работой официантки. С сентября 2018 г. начала постоянно отмечать усталость, слабость, головную боль, головокружение, субфебрильную температуру тела. Больная расценила данные симптомы как вирусное заболевание и самостоятельно принимала противовирусные препараты, парацетамол, амоксициллин 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней, без эффекта. В этот же период появились высыпания: сначала одно пятно диаметром до 2,0 см, без четких границ на подушечке указательного пальца правой руки, затем высыпания стремительно распространились на все пальцы обеих рук, субъективных ощущений не отмечала. Пациентка продолжала связывать данные изменения с работой. Обратилась к дерматологу по месту жительства в начале октября 2018 г. в связи с появлением высыпаний на коже лица. Выставлен диагноз «токсико-аллергический дерматит». ОАК от 12.10.2018 г.: СОЭ — 31 мм/ч, лейкопения (2,7 × 109/л). УЗИ органов брюшной полости, почек, щитовидной железы от 12.10.2018 г.: патологии не выявлено. Обследована на ВИЧ, гепатиты В и С (28.10.2018 г.) — результаты отрицательные. Проведено амбулаторное лечение: дипроспан 1,0 в/м, № 1; глюконат кальция по 2 таблетки (1,0) 3 раза в день, панкреатин 25 тыс. ед. 3 раза в день, Магнерот по 2 таблетки (1,0) 3 раза в день, дезлоратадин 5 мг в сутки. Наружно — Цинковая мазь, мазь Белодерм. Эффекта от лечения не наблюдала. С ноября 2018 г. отметила появление нового пятна на подушечке большого пальца правой стопы. Постепенно стали нарастать боли в суставах, отметила затруднения при самообслуживании (невозможность носить сумки, открывать бутылки), снижение массы тела на 7 кг при хорошем аппетите в течение последних 6 месяцев. В связи с отсутствием эффекта от амбулаторного лечения, нарастанием симптоматики, прогрессированием заболевания пациентка направлена в клинику УрНИИДВиИ с целью уточнения диагноза и подбора терапии. Из анамнеза жизни заслуживает внимания: страдает папилломатозом гортани с 2 лет (лечение хирургическое — 11 операций); дермоидная киста правого уха (оперирована в детстве); курит в течение 3 лет по 4 сигареты в день. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

А

Б

В Рис. 1. А, Б, В — фото до лечения

Наследственность по кожным заболеваниям отягощена: у двоюродного брата псориаз. В течение 3 лет использовала гормональную контрацепцию: Зоэли (номегэстрол + эстрадиол), последние 2 месяца — пластырь Евра. Объективно: состояние удовлетворительное, сознание ясное, положение активное, температура тела — 36,8 qС. Периферические лимфоузлы не увеличены. Дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД — 16 в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные, шумы не выслушиваются. Пульс — 72 удара в минуту, артериальное давление — 110/60 мм рт. ст. Язык обложен белым налетом. Слизистые оболочки губ, щек, дужек миндалин, неба, задней стенки глотки розовые, чистые, гладкие, блестящие. Живот мягкий безболезненный. Симптом поколачивания отрицательный. Почки не пальпируются. Отеков нет. Физиологические отправления в норме.

Status localis. Кожный процесс носит распространенный симметричный полиморфный характер, локализуется на коже лица, верхних и нижних конечностей; представлен пятнами без четких границ застойно краснорозового цвета, 1,0–3,0 см в диамет-

ре; папулами с четкими границами темно-розового цвета, отечными, 2,0–3,5 см в диаметре. На поверхности отдельных элементов визуализируются точечные экскориации в небольшом количестве, покрытые геморрагическими корочками. В области пальцев — пятна застойно-розового цвета, размерами 2,0–3,0 см, местами мишеневидной формы, склонные к слиянию. Дермографизм розовый. Ногтевые пластинки кистей и стоп не изменены (рис. 1, А, Б, В). Лабораторные данные: ОАК: лейкопения (2,9 × 109/л); незначительный моноцитоз — 9,9%; гемоглобин — 122 г/л; тромбоцитопения (162 × 109/л); повышение СОЭ до 21 мм/ч. Ревмопробы: С-реактивный белок — 3,92 мкг/мл (отрицательный). Иммуноглобулины: повышение IgG до 17,2 г/л. LE-клетки 04.12.2018 г. — не обнаружены. ИФА на ГПИ: обнаружены антитела к описторхам (1:100). Биохимический анализ крови: гиперглобулинемия (40 г/л), понижение креатинина — 58 мкмоль/л, повышение АСТ — 51,1 МЕ/л, повышение СРБ-ультра до 2,26 мг/л, незначительное повышение ЛДГ до 255,2 МЕ/л. Молекулярно-биологическое исследование (ПЦР) на вирус простого герпеса 37

Дерматовенерология

Рис. 2. Имидж эпидермального слоя кожи, полученный при конфокальной микроскопии (13,72 мкм)

Рис. 3. Имидж эпидермо-дермального соединения кожи, полученный при конфокальной микроскопии (74,68 мкм)

(Herpes simplex virus) — результат отрицательный, ПЦР на вирус Эпштейна– Барр (Epstein–Barr virus) — обнаружено. Микробиологическое исследование материала с кожи лица: Staph. epidermidis умеренный рост. Микробиологическое исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки — Candida albicans умеренный рост, чувствительный к флуконазолу. На основании жалоб пациентки, анамнеза заболевания, клинико-лабораторных данных выставлен предварительный диагноз: «Острая кожная форма красной волчанки? Системная красная волчанка?» Пациентке проведена конфокальная лазерная сканирующая микроскопия (КЛСМ) образования на коже лица. В эпидермальном слое (глубина 13,72 мкм) отмечается наличие фолликулярного гиперкератоза (рис. 2, красная звезда), перифолликулярных полей вакуольной дистрофии кле38

ток с единичными воспалительными гиперрефрактильными клетками (рис. 2, голубой круг). В эпидермально-дермальном соединении (глубина — 74,68 мкм) также визуализируются фолликулярные гиперкератотические пробки (рис. 3, красная звезда), очаги перифолликулярного инфильтрата из воспалительных клеток (рис. 3, красный круг), расположенные перифолликулярно утолщенные коллагеновые волокна (рис. 3, голубой круг). Заключение: визуализированные КЛСМ признаки свидетельствуют о перифолликулярном воспалительном процессе в эпидермисе и дерме, совокупность выявленных симптомов позволяет предположить диагноз «красная волчанка». При поступлении выполнена инцизионная биопсия кожи из очага поражения в области спины. В исследуемом препарате эпидермис тонкий за счет

атрофии шиповатого слоя с диффузным и фолликулярным гиперкератозом, умеренным неравномерным акантозом, резкой вакуольной дистрофией клеток, в том числе базального слоя. Пигмент в базальном слое отсутствует. Роговые массы в устьях фолликулов содержат клетки дрожжеподобных грибов. В сосочковом слое дермы выражен интерстициальный отек с формированием крупной субэпидермальной, унилокулярной полости, содержащей некротизированные эпидермоциты и акантолитические клетки. Эпидермис в области пузыря с серозным пропитыванием и клеточным детритом. Мелкие сосуды расширены, полнокровны. Определяются базофильная дегенерация и фокальный муциноз коллагеновых волокон. Инфильтрат очаговый эпидермои фолликулотропный, лимфогистиоцитарный с примесью плазмоцитов и меланофагов (рис. 4, А, Б, В). Заключение: морфологическая картина соответствует острому интерфейс-дерматиту, возможна при дерматомиозите, СКВ и многоформной экссудативной эритеме. Консультирована гинекологом: отмена гормональной контрацепции (пластырь Евра), рекомендованы только барьерные методы контрацепции. В клинике ГБУ СО УрНИИДВиИ пациентка с диагнозом «подострая кожная форма красной волчанки» получала лечение: преднизолон 30 мг с раствором натрия хлорида 0,9% — 200,0, внутривенно капельно № 4, р-р глюконата кальция 10% — 5,0 внутримышечно № 15, р-р никотиновой кислоты 1% — 1,0 внутримышечно № 10, гидроксихлорохин (плаквенил) 200 мг 2 раза в день, токоферола ацетат 100 мг в день во время еды, эторикоксиб (Аркоксиа) 90 мг 1 раз в день после еды. Наружно: крем Комфодерм 0,1% (метилпреднизолона ацепонат) на кожу лица, на верхние конечности крем Акридерм гента (бетаметазон и гентамицин), крем Сикальфат на лицо. На фоне проводимой терапии больная отмечала значительное улучшение общего состояния, уменьшение болезненности и слабости в области суставов, отсутствие головных болей, положительную динамику по кожному процессу (рис. 5, А, Б, В). Пациентка была направлена на консультацию к ревматологу ГБУЗ СО Свердловская ОКБ № 1. Выполнена ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Дерматовенерология

Рис. 4. А, Б, В — результаты патоморфологического исследования (окраска гематоксилин-эозином)

рентгенография кистей: костно-суставных изменений не выявлено. Ревматологом выполнены внутрисуставные инъекции препарата дипроспан 1,0 в области проксимальных межфаланговых суставов (ПМФ) с обеих сторон. Проведены дополнительные методы обследования: антитела (АТ) к двухцепочечной ДНК — 36 (норма до 10), снижение С3 и С4 компонентов комплемента, анти-Sm (антитела к U1, U2, U4-рибонуклеопротеинам) в пределах нормы, ANA-screen (антинуклеарные антитела) — 14 (норма до 0,7). Повторная консультация ревматолога в ОКБ № 1 с предварительным диагнозом: «Системная красная

волчанка?». Проведено дообследование: выявлен АНФ (антинуклеарный фактор) — 1:2560. В связи с чем в январе 2019 г. пациентка госпитализирована в ревматологическое отделение МАУ ГКБ № 40 Екатеринбурга, где проходила лечение с диагнозом: «Системная красная волчанка, подострое течение с поражением кожи, суставов, гематологическим синдромом (лейкопения), иммунологическими изменениями (АНФ, АТ к ДНК) А2». Проведенная терапия: преднизолон 20 мг/сут, гидроксихлорохин 200 мг 2 раза/сут, диклофенак 50 мг/сут, омепразол 20 мг/сут. На фоне проводимой

А

В Рис. 5. А, Б, В — фото пациентки после лечения в клинике

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Б

терапии достигнута стойкая положительная динамика по кожному процессу — высыпания регрессировали полностью, оставив гиперпигментированные пятна, суставные боли отсутствуют, слабости, температуры, головных болей нет. Выписана с рекомендациями продолжить прием метилпреднизолона по 16 мг/сут в течение 1 месяца, гидроксихлорохина — 200 мг 2 раза в день, далее снижение дозы метилпреднизолона по 1/2 таблетки в 2 недели, далее по 1/4 раз в 2 недели до 6 мг (поддерживающая доза). На фоне лечения: антитела к двухцепочечной ДНК снизились до 7,6 МЕ/мл (норма до 10). Положи тельная динамика сохраняется и в настоящее время: суставные боли отсутствуют, слабости, головных болей нет, увеличение массы тела на 2 кг, кожный процесс стабилен — свежих высыпаний нет, сохраняются гиперпигментированные пятна. Пациентка удовлетворена результатами лечения (рис. 6, А, Б, В). Обсуждение При постановке диагноза ДКВ в первую очередь следует исключить признаки системного заболевания, от чего зависят тактика лечения и прогноз для жизни больного. При СКВ, в отличие от ДКВ, фолликулярный кератоз отсутствует, а атрофия выражена незначительно. Для СКВ клинически характерны артралгия, полисерозиты, эндокардит с поражением митрального клапана, поражения центральной нервной системы, почек, тяжелые васкулиты [8]. LE-клетки при СКВ в острой фазе заболевания обнаруживаются у 90–100%, при ДКВ — в 3–7%, что расценивается как неблагоприятный фактор. Антинуклеарные антитела при СКВ встречаются более чем у 95% больных, при ДКВ — у 30–40% 39

Дерматовенерология Неврологические симптомы возникают у 25–80% пациентов при СКВ. Нарушения когнитивных функций представлены снижением памяти, внимания, эмоционально-личностными расстройствами. В клинической картине неврологических проявлений встречаются головные боли, чаще мигренозного характера [3].

А

Б

В Рис. 6. А, Б, В – фото пациентки через 3 месяца после лечения больных. Аутоиммунная гемолитическая анемия, лейкопения и лимфопения с ускоренной СОЭ в крови, белок и цилиндры в моче — косвенные признаки системного заболевания [4]. Поражение кожи при КВ характеризуется значительной гетерогенностью клинических проявлений. В масштабном многоцентровом исследовании, проведенном C. Biazar и соавт. (2013 г.), две и более клинические формы кожной КВ наблюдались у 34,6% больных, острая кожная КВ была ассоциирована с дискоидной КВ у 30,3%, с подострой кожной КВ — у 13,8%, с дискоидной и подострой кожной КВ — у 15,3% пациентов [3]. Острая кожная форма КВ всегда служит проявлением СКВ, которая манифестирует с поражения кожи в 70—85% случаев. Острая форма КВ характеризуется развитием на коже лица в области скул и носа эритемы с цианотичным оттенком в центре и отеком. Реже встречаются распространенные пятнисто-папулезные высыпания [3, 9]. Подострая кожная КВ проявляется развитием папуло-сквамозных или кольцевидных эритематозных высыпаний. При псориазиформной КВ элементы представлены гиперемическими папулами и небольшими бляшками в области плеч, верхней 40

части груди и спины, редко — на коже лица, ушных раковин, волосистой части головы, которые могут сливаться между собой. На поверхности пятен и бляшек имеются плотно сидящие чешуйки и незначительный гиперкератоз, усиливающийся в области устьев волосяных фолликулов. Высыпания при подострой кожной КВ могут разрешаться без рубцов, образуя длительно существующие очаги гипопигментации (гиперпигментации) с телеангиэктазиями на поверхности, или формировать поверхностную рубцовую атрофию. У данной категории больных часто имеются относительно нетяжелые системные проявления КВ: артралгии, артриты без вовлечения почек, ЦНС и серозных оболочек [1]. У большинства пациентов с подострой кожной формой КВ выявляются ANA (60-80%). При проведении дифференциальной диагностики важно учитывать, что для СКВ характерно наличие антител к экстрагируемому ядерному антигену Sm (Smith) — антиSm и положительные тесты на антиdsDNA (антитела к двухцепочечной ДНК) [3]. Следует отметить, что не у всех пациентов будут положительными все иммунологические показатели, характерные при СКВ.

Заключение В последние годы участились случаи стертых, молниеносных, атипичных форм диффузных заболеваний соединительной ткани, в частности СКВ. Разнообразие к линической картины, малые кожные проявления в сочетании с яркой, выступающей на первый план патологией внутренних органов приводят к поздней верификации данной нозологической единицы [4, 10]. Дифференциальный диагноз СКВ и кожной формы КВ на сегодняшний день представляется достаточно сложным и трудоемким процессом. Диагноз СКВ должен устанавливаться на основании клинико-лабораторных данных и в соответствии с классификационными критериями: критерии диагноза Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology — ACR, 1997 г.) — наличие 4 и более из 11 критериев (чувствительность 90%, специфичность 80%) и критерии диагноза Клиники международного сотрудничества по системной красной волчанке (The Systemic Lupus International Collaborating Clinics — SLISS, 2012 г.) — 4 критерия, один из которых должен быть клинический и один — иммунологический (любой из следующих лабораторных показателей: а-ДНК, АНФ, Sm, aКЛ, C3, C4) (чувствительность 95%, специфичность 74%) [6, 10]. В описанном случае у пациентки при поступлении в клинику ГБУ СО УрНИИДВиИ имелись следующие критерии: фотосенсибилизация (работа официантом на открытом воздухе на крыше здания в летний период); дискоидная сыпь; артрит (не менее 2 периферических суставов, проявляющийся болезненностью, отеком); гематологические нарушения (лейкопения). Таким образом, при наличии 4 критериев, характерных для СКВ, на догоспитальном этапе данное заболевание заподозрено не было. Пациентка была госпитализирована в клинику с направительным диагнозом «токсикоаллергический дерматит». ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Дерматовенерология Данное клиническое наблюдение приведено с целью привлечения внимания врачей к проблеме ранней диагностики СКВ и своевременного начала лечения до развития фатальных событий, особенно учитывая, что больными чаще являются женщины репродуктивного возраста. Ошибки диагностики связаны с отсутствием настороженности врачей в отношении СКВ. В связи с этим следует обращать внимание на такие клинические особенности, как начало заболевания в молодом возрасте, суставные боли, наличие высыпаний на коже, язв в ротовой полости, нарушение общего состояния, фотосенсибилизация, гематологические нарушения, предшествующий прием препаратов, способных исказить истинную картину заболевания, и необходимость иммунологических исследований в ра нние сроки. Q

(EULAR) по лечению системной красной вол-

Updated Version of British Isles Lupus Assessment

чанки — 2019: дискуссионные вопросы

Group (BILAG 2004), European Consensus

и комментарии // Научно-практическая

Lupus Activity Measurements (ECLAM),

ревматология. 2019; 57 (5): 496–510.

Systemic Lupus Activity Measure, Revised

2. Тлиш М. М., Наатыж Ж. Ю., Сычева Н. Л. и др. Системная красная волчанка: междисциплинарный подход к диагностике // Российский

(SLAM-R), Systemic Lupus Activity Questi // Arthritis Care Res. 2011; 63: 37–46.

6. Потехин Н. П., Филатова Е. А., Фурсов А. Н.,

журнал кожных и венерических болезней.

Гладько В. В., Орлов Ф. А. Системная красная

2016; 3: 141–147.

волчанка: взаимосвязь кожных проявлений

1. Biazar C., Sigges J., Patsinakidis N., Ruland V., Amler S. et al. Cutaneous lupus erythematosus: first multicenter database analysis of 1002 patients

с активностью заболевания // Военномедицинский журнал. 2012; 4: 50–54.

7. Клюквина Н. Г. Проблема коморбидности

from the European Society of Cutaneous Lupus

при системной красной волчанке //

Erythematosus (EUSCLE) // Autoimmun

РМЖ. 2015; 7: 370–377.

Rev. 2013; 12: 444–454.

8. Трофимов П. Н., Антонова О. В., Швырев Д. Н.,

3. Юсупова Л. А., Мавлютова Г. И., Юнусова Е. И.,

Хайрутдинов В. Р., Белоусова И. Э., Самцов А. В.

Гараева З. Ш. Красная волчанка // Лечащий

Кожные формы красной волчанки: патогенез,

Врач. 2015; 7: 34–38.

клиника, диагностика, терапия // Вестник

4. Егорова О. Н. Системная красная волчанка или генерализованная герпетическая

дерматологии и венерологии. 2015; 5: 24–33.

9. Федеральные клинические рекомендации

Литература

вирусная инфекция? // Consilium Medicum.

по диагностике и лечению системной красной

1. Попкова Т. В., Панафидина Т. А., Соловьев С. К.

Дерматология. 2013; 2 (3): 21–28.

волчанки. Ассоциация ревматологов России.

По материалам обновленных рекомендаций Европейской антиревматической лиги

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

5. Romero-Diaz J., Isenberg D., Ramsey-Goldman R. Measures of adult systemic lupus erythematosus:

2016 г., доступно на: https://rheumatolog.ru/ experts/klinicheskie-rekomendacii.

41

Дерматовенерология

Клинический опыт применения препарата иксекизумаб в терапии пациентки с тяжелым псориазом и псориатическим артритом, резистентными к терапии Н. В. Кунгуров, доктор медицинских наук, профессор Ю. В. Кениксфест1, доктор медицинских наук Е. В. Гришаева, кандидат медицинских наук М. М. Кохан, доктор медицинских наук, профессор ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург Резюме. В статье представлены актуальные данные о проведении терапии больных псориазом и псориатическим артритом с использованием генно-инженерных препаратов различных классов. Приведен опыт клинического мониторинга пациентки с крайне неблагоприятным вариантом течения заболевания, резистентным к стандартным методам лечения и демонстрирующим недостаточную и краткосрочную эффективность применения генно-инженерных биологических препаратов, ответившей на лечение препаратом иксекизумаб. Ключевые слова: псориаз, псориатический артрит, биологические препараты, иксекизумаб, эффективность.

Clinical experience of using Ixekizumab in treatment of a female patient with severe psoriasis and psoriatic arthritis, resistant to the therapy N. V. Kungurov, Yu. V. Keniksfest, E. V. Grishaeva, M. M. Kokhan Abstract. The article presents current data on the treatment of patients with psoriasis and psoriatic arthritis using gene-engineered biologic drugs of various classes. The article presents the experience of clinical monitoring of a female patient with an extremely severe variant of the disease course, resistant to standard treatment methods and demonstrating insufficient and short-term effectiveness of the use of biological drugs, who responded to treatment with ixekizumab.

Keywords: psoriasis, psoriatic arthritis, biological drugs, ixekizumab, efficacy.

последние годы в Российской Федерации фиксируется стабильно высокий уровень заболеваемости псориазом (ПсО), в том числе и среди лиц молодого возраста, и увеличение частоты формирования распространенных тяжелых форм заболевания, резистентных к различным методам лечения, в том числе к цитостатической и иммуносупрессивной терапии, а также учащение случаев длительной нетрудоспособности и инвалидизации пациентов [1–3]. У 5–42% пациентов с ПсО развивается псориатический артрит (ПсА), что чаще наблюдается после кожных манифестаций (70%) и характеризуется разнообразными клиническими поражениями опорно-двигательного аппарата, в том числе дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп, появлением моно- и олигоартритов, полиартритов, спондилитов [4]. По данным глобального Европейского исследования больных псориазом (European Psoriasis Patient Study — EUROPSO) значительная часть из них страдает данным

В

1

Контактная информация: keniksfest@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.20.45.008 42

заболеванием в тяжелой форме. В европейских странах от 12% до 27% всех опрошенных пациентов с ПсО расценивают его как тяжелый, а 51% больных сообщают о крайне значимом снижении качества своей жизни, ассоциированном с ПсО [5]. По данным анализа рутинной клинической практики дерматовенерологов в крупных городах РФ более половины пациентов с ПсО, обращающихся за амбулаторной специализированной помощью, имеют среднетяжелый и тяжелый ПсО по критериям индекса PASI [6]. Совершенствование терапии больных ПсО и ПсА остается важной медико-социальной проблемой и для отечественных специалистов. Общие подходы к терапии ПсО с учетом особенностей клинических форм и проявлений заболевания, степени тяжести процесса и коморбидной патологии представлены в отечественных клинических рекомендациях, в руководствах по лечению ПсО европейских стран и Европейской академии дерматологии и венерологии, а реализация современных рекомендаций по лечению возможна в том числе при оказании высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП) больным с тяжелыми формами ПсО и ПсА в большинстве регионов на территории РФ [7–10]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Дерматовенерология В структуре госпитализаций в к линику ГБУ СО УрНИИДВиИ на долю больных с различными формами ПсО приходилось в разные годы от 19,8% до 42% случаев, абсолютное количество госпитализированных увеличилось в период 2000–2018 гг. в 2,9 раза. Проведенные исследования показали, что у пациентов профильного стационара с тяжелыми формами ПсО и высокими значениями индекса PASI имеется крайне выраженное снижение качества жизни, связанное с заболеванием. Наиболее выраженным влияние болезни на качество жизни оказалось у пациентов с псориатической эритродермией и ПсА [3]. Введение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) в клиническую практику в течение последнего десятилетия привело к существенному сдвигу в парадигме лечения ПсО и ПсА. На сегодняшний день в России перечень разрешенных препаратов для терапии ГИБП ПсО и ПсА достаточно широкий и постоянно увеличивается при актуализации соответствующих Клинических рекомендаций [7, 8]. В течение ряда лет комплексная оценка эффективности, безопасности и исходов терапии больных ПсО и ПсА проводится в рамках глобального международного проспективного наблюдательного исследования PSOLAR (Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry), которое объединяет в единый регистр более 12 тысяч больных ПсО, получающих системную, в том числе генно-инженерную биологическую терапию (ГИБТ). Исследования показали, что ГИБП эффективны на начальных стадиях заболевания, однако с течением времени клинический ответ может уменьшаться, что даже при модификации терапии в конечном итоге приводит к ее приостановке или переключению на ГИБП другого механизма действия [11]. В условиях отечественной клинической практики чаще всего стартовая терапия ПсО и ПсА проводится с использованием препаратов анти-ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), а при утрате эффективности назначается лечение устекинумабом [7, 8]. В ГБУ СО УрНИИДВиИ лечение пациентов с тяжелыми, резистентными формами ПсО и ПсА с применением ГИБП осуществляется с 2006 г., за 12-летний период проведено более 2500 введений биологических препаратов. С 2006 г. по настоящее время жители Свердловской области получают ГИБТ в рамках ВМП, включенной в базовую программу обязательного медицинского страхования (ОМС). Кроме этого, Приказом министерства здравоохранения Свердловской области от 27 июня 2014 г. № 819-п определены дополнительные меры и схемы оказания медицинской помощи больным тяжелыми, распространенными, торпидно протекающими формами ПсО с использованием генно-инженерных биологических фармацевтических препаратов. Для этой цели определены клинико-статистические группы (КСГ) для оказания специализированной медицинской помощи больным в условиях дневного стационара с учетом конкретного ГИБП, кратности его введения и стоимости [12, 13]. С 2016 г. совместно с территориальным фондом ОМС в Свердловской области проводится работа по изменению и дополнению КСГ (подгрупп) с учетом регистрации в РФ новых и расширения показаний к уже зарегистрированным ГИБП, что позволяет увеличивать объемы оказания специализированной медицинской помощи пациентам с тяжелыми формами ПсО, торпидными к традиционным и резервным методам терапии [12, 13]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

В федеральных клинических рекомендациях, которые рецензированы независимыми экспертами и рассмотрены членами рабочей группы (экспертным советом) Российского общества дерматовенерологов и косметологов, представлены современные взгляды (консенсус) экспертов, данные клинических исследований, обзоры опубликованных метаанализов этиологии, патогенеза, клиники, методов системной и топической терапии, профилактики болезней кожи, ранжированные согласно рейтинговой схеме оценки силы рекомендаций (от А до D). Клинические рекомендации обновляются раз в 3 года и дополняются новыми зарегистрированными на территории РФ лекарственными препаратами, в том числе для ГИБТ. Однако до 2019 г. нормативно-правовая база предусматривала ведомственный контроль за соответствием соблюдения только порядка и стандартов оказания медицинской помощи, что создавало определенные трудности в оказании специализированной помощи больным хроническими дерматозами. Все изменилось с принятием 19 декабря 2018 г. Государственной Думой и одобрением 21 декабря 2018 г. Советом Федерации Федерального закона от 25 декабря 2018 г. № 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» и Федерального закона «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам клинических рекомендаций». Вступивший в силу с 1 января 2019 г., этот Федеральный закон ориентирует врачей на выполнение актуальных клинических рекомендаций по соответствующим нозологиям, что во многом облегчает формирование комплекса терапевтических мероприятий при хронических дерматозах, в том числе для больных ПсО и ПсА, нуждающихся в проведении ГИБТ. С июля 2016 г. в России зарегистрирован новый ГИБП — секукинумаб (Козэнтикс). Это полностью человеческое антитело — иммуноглобулин G1 (IgG1), которое таргетно ингибирует провоспалительный цитокин — интерлейкин17A (ИЛ-17A), уменьшает степень его взаимодействия с рецепторами ИЛ-17, которые экспрессируются активированными лимфоцитами, кератиноцитами и синовиоцитами, определяющими развитие псориатического процесса, то есть обеспечивает селективное влияние на ключевую причину развития симптомов ПсО и ПсА [14, 15]. Клинические исследования препарата секукинумаб (Козэнтикс) показали, что он обеспечивает быстрое наступление клинического эффекта с уменьшением выраженности воспаления и инфильтрации псориатических бляшек уже на третьей неделе лечения; терапия больных ПсО препаратом секукинумаб в течение 5 лет определяет состояние «чистой» или «почти чистой» кожи у подавляющего числа из них с достижением показателя PASI — 90 у 8 из 10 и PASI — 100 — у 4 из 10 пациентов с ПсО. Секукинумаб демонстрирует благоприятный профиль безопасности как в клинических исследованиях, так и в реальной клинической практике у больных ПсО и ПсА [14, 15]. В ноябре 2018 г. Минздравом РФ зарегистрирован еще один ГИБП, направленный на блокирование ИЛ-17, — иксекизумаб, показания к применению которого — среднетяжелый и тяжелый ПсО, а с апреля 2019 г. — и ПсА. Препарат иксекизумаб представляет собой моноклональное антитело гуманизированного иммуноглобулина G подкласса 4 (IgG4), которое обладает высоким сродством к интерлейкину-17A (также известному как ИЛ-17) и нейтрализует его действие, а кроме того, препарат имеет высо43

Дерматовенерология кую специфичность по отношению к ИЛ-17A при отсутствии перекрестной реактивности по отношению к другим членам семейства ИЛ-17 (ИЛ-17B-F) [16]. Эффективность и безопасность препарата изучали в рамках трех крупных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований III фазы у взрослых пациентов с бляшечным ПсО среднетяжелой и тяжелой степени: UNCOVER-1, UNCOVER-2 и UNCOVER-3 [17]. Помимо этого эффективность и безопасность препарата исследовали в сравнении с этанерцептом и устекинумабом в исследовании IXORA-S [17, 18]. При этом прямые сравнительные исследования между устекинумабом и секукинумабом, а также между устекинумабом и иксекизумабом показывают статистически достоверно большую эффективность препаратов класса ингибиторов ИЛ-17 по сравнению с устекинумабом. По данным непрямого сравнения с препаратом секукинумаб для иксекизумаба получена более высокая частота ответов PASI — 90 и PASI — 100 на 12-й неделе при использовании метода непрямых сравнений с поправкой на сопоставимость [19, 20]. Анализ данных из регистра DERMBIO за 2019 г. по оценке выживаемости при терапии с применением ингибиторов ИЛ-17 показал, что при использовании иксекизумаба по сравнению с секукинумабом она была выше в течение 12 месяцев как у пациентов, ранее не применявших ГИБП, так и ранее получавших препараты для системной биологической терапии среднетяжелого и тяжелого ПсО [21]. Согласно действующему на территории РФ законодательству, лекарственный препарат иксекизумаб может быть назначен пациенту до включения в клинические рекомендации по решению врачебной комиссии в случае непереносимости или неэффективности предшествующей терапии. Приводим клиническое наблюдение эффективной терапии блокатором ИЛ-17А (иксекизумабом) у пациентки с тяжелым ПсО и ПсА, резистентными к стандартной терапии, а также с зафиксированной недостаточной (краткосрочной) эффективностью предшествующих ГИБП. Клинический случай Пациентка К., 40 лет, больна с 2009 г., когда впервые появились выраженные боли и отечность суставов кистей и стоп, боли в поясничном отделе позвоночника, которые очень быстро прогрессировали, сопровождались повышением температуры до фебрильных цифр, выраженной слабостью и ознобом. Госпитализирована с подозрением на сепсис в отделение гнойной хирургии ГАУЗ СО СОКБ № 1, где в процессе обследования, уточнения диагноза и подбора терапии появились обильные высыпания на коже и изменение всех ногтевых пластинок. Осмотрена ревматологом. Установлен диагноз: «Псориатическая артропатия (левый тазобедренный сустав, межфаланговые суставы кистей и стоп, спондилит)». Получала цитостатическую терапию метотрексатом и плазмаферез без эффекта — сохранялся выраженный болевой синдром, прогрессировали кожные высыпания. Пациентка была госпитализирована в клинику ГБУ СО УрНИИДВиИ, где установлен диагноз: «Распространенный экссудативный псориаз с поражением ногтевых пластинок, псориатический полиартрит с преимущественным поражением дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп, псориатический спондилит. Сопутствующие диагнозы: узловой зоб, эутиреоз, миома матки, ожирение III степени, желчекаменная болезнь, хронический кальку44

лезный холецистит. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ремиссия». При использовании стандартных методов базисной терапии ПсО и ПсА в клинике ГБУ СО УрНИИДВиИ, как и специалистам-ревматологам, добиться выраженной положительной динамики по кожному и суставному процессам не удалось. Пациентке была установлена II группа инвалидности. Учитывая выраженность клинических проявлений заболевания, тяжесть поражения кожи и суставов, торпидность процесса к проводимым методам лечения, в том числе цитостатической терапии, противопоказания к светолечению по сопутствующей соматической патологии (узловой зоб, эутиреоз, миома матки), с 2009 по 2010 г. получала лечение ГИБП инфликсимаб в дозе 5 мг/кг. В начале терапии — с выраженным клиническим эффектом как по кожному, так и по суставному процессам. В дальнейшем (через 11 месяцев) отмечалось резкое снижение эффективности лечения ГИБП. Подключение цитостатической терапии метотрексатом в дозе 20 мг в виде внутримышечных инъекций еженедельно не дало прироста эффективности ГИБП. С ноября 2010 г. препарат был отменен. До 2013 г. отмечались умеренно выраженные эпизоды рецидивов заболевания, получала амбулаторное лечение у ревматолога — метотрексат в дозе 10 мг в неделю, внутрисуставные инъекции бетаметазона (Дипроспан)) и стандартную терапию у дерматовенеролога по месту жительства. В январе 2013 г. вновь — крайне выраженное обострение с распространением высыпаний, покрывших до 40% поверхности кожи, утяжеление суставного процесса. Под контролем дерматовенеролога по месту жительства начала прием циклоспорина в дозе 450 мг в сутки: на 3-й неделе терапии отмечена положительная динамика псориатического процесса. Постепенно дозу циклоспорина снизили до 200 мг в сутки, а прием препарата продолжался до февраля 2017 г. (общая продолжительность лечения составила 3 года). В феврале 2017 г. в связи с отсутствием препарата в аптечной сети прекратила прием и через 14 дней отметила ухудшение по кожному и суставному процессам — распространение высыпаний, боли в суставах. По рекомендации ревматолога ГАУЗ СО СОКБ № 1 начала прием НПВП и метотрексата в дозе 25 мг в сутки 1 раз в неделю, но после первого приема отметила ухудшение общего состояния, озноб, рвоту. Метотрексат был отменен. Ревматологом по месту жительства проведено двукратное внутрисуставное введение бетаметазона (Дипроспан), положительный эффект по кожному и суставному процессу продолжался около месяца, затем вновь появились распространенные высыпания, отечность и боли в суставах. В июле 2017 г. получала лечение в стационаре ГБУ СО УрНИИДВиИ, где повторно начата терапия иммуносупрессивным препаратом (циклоспорин в дозе 450 мг) с учетом выраженности клинических проявлений дерматоза и поражения суставов. На фоне приема препарата достигнута хорошая положительная динамика по псориатическому процессу, но в октябре 2017 г. произошло резкое снижение эффективности — распространение высыпаний и новое обострение суставного процесса. В январе 2018 г. дерматовенеролог ГБУ СО УрНИИДВиИ вновь назначил метотрексат инъекционно — 20 мг в неделю; лечение проводилось под контролем дерматовенеролога по месту жительства с умеренным эффектом, однако с апреля 2018 г. больная вновь отметила обострение псориатического процесса. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Дерматовенерология В течение 2018 г. получала терапию ГИБП ингибитором ИЛ-23 (гуселькумаб). Введение переносила без осложнений и побочных действий. Отмечен регресс более 70% высыпаний после третьего введения препарата. После четвертого введения отметила практически полное обратное развитие высыпаний. Лечение было прекращено из-за невозможности дальнейшего обеспечения пациентки препаратом. Учитывая анамнестические данные и недостаточную эффективность предшествующей терапии, после консилиума врачебной комиссией ГБУ СО УрНИИДВиИ было принято решение о проведении пациентке ГИБТ препаратом секукинумаб в дозе 300 мг. Терапию переносила хорошо, ремиссия кожного процесса сохранялась до сентября 2019 г., однако при этом появились выраженная отечность, боль и ограничение движений в правом коленном и голеностопном суставах. Учитывая нарастание выраженности псориатических высыпаний и поражение суставов на фоне ГИБТ, препарат был отменен в связи с неэффективностью. При плановой госпитализации в отделение ревматологии в декабре 2019 г. с диагнозом: «Псориатический

спондилоартрит, мутилирующая форма, с двусторонним сакроилиитом, вовлечением коленных суставов, активность III, ФН II–III». Уровень СОЭ — 50 мм/час, СРБ — 103,7 мг/мл. Площадь поражения кожи — 10%. Пациентка получила НПВП, инъекцию метотрексата в дозе 20 мг в/м (№ 1), внутрисуставное введение глюкокортикостероида (Дипроспан) однократно, плазмаферез (№ 1), мини-пульстерапию преднизолоном в/в в дозе 240 мг (№ 3), дезинтоксикационную терапию. Неполная клиническая ремиссия как по кожному, так и по суставному процессам после выписки из стационара сохранялась лишь в течение 7 дней, несмотря на выполнение пациенткой рекомендаций ревматолога: НПВП, введение в/м метотрексата (20 мг в неделю). Однако в процессе амбулаторного лечения больная отмечала выраженные тошноту и рвоту, диспепсические расстройства, повышение температуры тела до 38,5q С. Пациентка самостоятельно прекратила лечение метотрексатом. Кожный и суставной процессы прогрессировали, ногтевые пластинки были поражены тотально (рис. 1). Пациентка передвигалась только с опорой на костыли на очень короткие расстояния, не могла себя обслуживать

Рис. 1. Больная К., 40 лет. Диагноз: «Распространенный нумулярно-бляшечный внесезонный псориаз с площадью поражения 25%, стадия прогрессирования, торпидное течение. Псориатический спондилоартрит, мутилирующая форма с двухсторонним сакроилиитом, вовлечением коленных суставов, активность III, ФН II–III». До начала терапии препаратом иксекизумаб

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

45

Дерматовенерология

Рис. 2. Больная К., 40 лет. Диагноз: «Распространенный нумулярно-бляшечный внесезонный псориаз с площадью поражения 3%, стационарная стадия, торпидное течение. Псориатический спондилоартрит, мутилирующая форма с двусторонним сакроилиитом, вовлечением коленных суставов, активность I, ФН I–II». 12 недель терапии препаратом иксекизумаб

и заниматься трудовой деятельностью, была вынуждена уволиться с работы, отмечалось резкое снижение качества жизни с признаками депрессии. Учитывая тяжесть кожного процесса (прогрессирующую стадию заболевания, площадь поражения — около 25%, тотальное поражение ногтевых пластинок, индекс PASI — 32,3 балла, поражение суставов), торпидность к проводимым ранее традиционным методам лечения, в том числе иммуносупрессивной и цитостатической терапии, резистентность к терапии резерва (инфликсимаб и секукинумаб), после консилиума врачебной комиссией ГБУ СО УрНИИДВиИ было принято решение о проведении пациентке терапии ГИБП иксекизумаб. На фоне инициирующего курса достигнут регресс более 70% высыпаний и значительная положительная динамика со стороны суставного процесса (рис. 2). В настоящее время пациентка продолжает лечение ГИБП иксекизумаб в стандартном режиме введения в течение 4 месяцев. Достигнута динамика индекса PASI — 90. Качество жизни пациентки полностью восстановлено, передвигается самостоятельно, без опоры, вернулась к трудовой деятельности.

46

Отмечается хорошая переносимость терапии препаратом иксекизумаб, нежелательные явления отсутствуют; лабораторный мониторинг гемограммы и биохимической гепатограммы в динамике лечения не выявил отклонений, уровень СРБ снизился до 10,3 мг/мл. Обсуждение и заключение В повседневной клинической практике нередки случаи развития тяжелых форм ПсО и ПсА у лиц молодого и среднего возраста, когда процесс имеет непрерывно рецидивирующее течение, критично снижает качество жизни и определяет длительную потерю трудоспособности или инвалидизацию. Терапия таких больных проводится системными патогенетически ориентированными препаратами, обладающими противовоспалительным и иммуносупрессирующим действием: фототерапия и ее комбинированные варианты, фотохимиотерапия, метотрексат, синтетические ретиноиды, циклоспорин, ГИБП [7]. Однако даже после использования всего доступного арсенала средств лечения остаются пациенты, у которых не удается контролировать псориатический процесс на приемлемом уровне. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Дерматовенерология Перспективным для такой когорты больных является использование новых таргетных высокоэффективных и безопасных препаратов, к которым относятся ГИБП. Но реальная клиническая практика свидетельствует о развитии вторичной неэффективности (ускользание эффекта) при длительном применении ГИБП различных классов, что связано, по общему мнению, с формированием «противолекарственных» антител, нейтрализующих молекулы вводимых препаратов [22, 23]. Тактика дальнейшего ведения таких пациентов включает модификацию терапии с возможной эскалацией дозы, сокращением интервалов между введениями, присоединением метотрексата и других опций, а также переключением пациента на другой ГИБП [22, 23]. Однако четкие рекомендации по выбору другого ГИБП после неэффективности предшествующей терапии биологическим препаратом до настоящего времени отсутствуют [7]. В этой связи актуальным для специалистов-дерматовенерологов является накопление и обобщение собственного клинического опыта. Q

10. Kungurov N. V., Keniksfest Y. V., Kokhan M. M., Syrneva T. A., Grishaeva E. V. Experience of using secukinumab in treatment of severe refractory psoriasis: a clinical case // Russian Open Medical Journal. 2019; 8 (2): e0209.

DOI: 10.15275/rusomj.2019.0209.

11. Strober B. E., Bissonnette R., Fiorentino D., Kimball A. B., Naldi L. et al.

Comparative effectiveness of biologic agents for the treatment of psoriasis in a real-world setting: Results from a large, prospective, observational study (Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry [PSOLAR]) // J Am Acad Dermatol. 2016; 74 (5): 852–861.

12. Приказ Минздрава Свердловской области от 27 июня 2014 г. № 819-п «О внесении изменений в приказ Министерства здравоохранения Свердловской области от 23.09.2009 г. № 900-п «О совершенствовании организации медицинской помощи больным в условиях дневного стационара», приложение 49 «Схема оказания медицинской помощи больным с тяжелыми, распространенными, торпидно протекающими формами псориаза с использованием генно-инженерных фармацевтических препаратов».

13. Приказ Минздрава Свердловской области и ТФОМС Свердловской области от 23.01.2015 г. № 73-п/17 (в ред. от 19.04.2016 г. № 591-п/178,

Литература

от 15.08.2017 г. № 1380-п/363) «О формировании и ведении

1. Кубанова А. А., Кубанов А. А., Мелехина Л. Е., Богданова Е. В.

территориальных регистров пациентов с отдельными заболеваниями,

Организация оказания медицинской помощи по профилю «дерматовенерология» в Российской Федерации. Динамика заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем, болезнями кожи и подкожной клетчатки, 2013—2015 гг. // Вестник дерматологии и венерологии 2016; (3): 12–28.

2. Бакулев А. Л. Псориаз: клинические особенности, факторы риска

требующими применения дорогостоящих лекарственных препаратов».

14. Mease P. J., McInnes I. B., Kirkham B. et al. Secukinumab inhibition of interleukin-17A in patients with psoriatic arthritis // N Engl J Med. 2015; 373 (14): 1329–1339.

15. McInnes I. B., Mease P. J., Kirkham B. et al. Secukinumab, a human anti-

и ассоциированные коморбидные состояния // Клин. фармакол. тер.

interleukin-17A monoclonal antibody, in patients with psoriatic arthritis

2019; 28 (1): 35-39.

(FUTURe 2): a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial //

3. Гришаева Е. В., Кохан М. М., Кениксфест Ю. В., Засадкевич Ю. М., Толстая А. И. Позитивная динамика качества жизни больных псориазом, как показатель эффективности госпитального этапа лечения // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2010; 5: 36–41.

4. Коротаева Т. В., Корсакова Ю. Л. Псориатичеcкий артрит: фокус на таргетную терапию // Эффективная фармакотерапия. 2019; 15 (8): 42–50.

5. Dubertret L., Mrowietz U., Ranki A., van de Kerkhof P. C., Chimenti S.,

Lancet. 2015; 386 (9999): 1137–1146.

16. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Талс (TALZ®). Доступно на: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=cab501b4-3d29-4ba3-bee8-9060cffd19cd&t=.

17. Gordon K. B. Phase 3 Trials of Ixekizumab in Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis // N Engl J Med. 2016; 375: 345–356.

18. Paul C., Griffiths C. E., van de Kerkhof P. C., Puig L., Dutronc Y. et al.

Ixekizumab provides superior efficacy compared with ustekinumab over

Lotti T., Schäfer G. European patient perspectives on the impact of psoriasis:

52 weeks of treatment: Results from IXORA-S, a phase 3 study // JAAD.

the EUROPSO patient membership survey // Br J Dermatol. 2006;

2018; 80 (1): 70–79.

155 (4): 729–736.

6. Кохан М. М., Самцов А. В., Перламутров Ю. Н., Соколовский Е. В. Анализ структуры и подходов к терапии распространенных дерматозов при оказании специализированной медицинской помощи по профилю «Дерматовенерология» // Вестник дерматологии и венерологии.

2016; 6: 79–93.

7. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016. 768 с.

8. Бакулев А. Л., Фитилева Т. В., Новодережкина Е. А., Гиллотю И., Тиан Х., Ховэ Т., Петри Г. Псориаз: клинико-эпидемиологические особенности и вопросы терапии // Вестник дерматологии и венерологии. 2018; 94 (3): 67–76.

9. Кунгуров Н. В., Кохан М. М., Кениксфест Ю. В. Биологическая терапия больных тяжелыми формами псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. 2012; 4: 91–95.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

19. Blauvelt A., Reich K., Tsai T. F., Tyring S., Vanaclocha F. et al. Secukinumab is superior to ustekinumab in clearing skin of subjects with moderate-to-severe plaque psoriasis up to 1 year: Results from the CLEAR study // JAAD. 2017; 60–69. DOI: 10.1016/j.jaad.2016.08.008.

20. Warren R. B., Brnabic A., Saure D., Langley R. G., See K. et al. Matchingadjusted indirect comparison of efficacy in patients with moderate-to severe plaque psoriasis treated with ixekizumab vs. secukinumab // Brit. J Dermatol.

2018; 178 (5), 1064–1071.

21. Egeberg A., Bryld L. E., Skov L. Drug survival of secukinumab and ixekizumab for moderate-to-severe plaque psoriasis // JAAD. 2019; S0190-9622(19)30886-2.

DOI: 10.1016/j.jaad.2019.05.082. [Epub ahead of print].

22. Smith C. H., Jabbar-Lopez Z. K., Yiu Z. Z., Bale T., Burden A. D. British Association of Dermatologists guidelines for biologic therapy for psoriasis 2017 // Br J Dermatol. 2017; 177 (3): 628–636.

23. Puig L., Warren R., From registry data to real-life experiences: A holistic perspective of psoriasis treatment // EMJ. 2018; 3 (1): 30–37.

47

Страничка педиатра

Оптимизация диагностики и лечения желчнокаменной болезни у детей В. Г. Алянгин1, доктор медицинских наук, профессор В. У. Сатаев, доктор медицинских наук, профессор В. В. Алянгина ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, Уфа Резюме. За период 1997–2017 гг. выполнена диагностика и лечение 87 детей с желчнокаменной болезнью, которые поступили в РДКБ г. Уфы и ГДКБ № 17. Была разработана и внедрена методика компьютерной томографии с холекинетиком, которая была применена у 46 пациентов с желчнокаменной болезнью (ЖКБ). При этом было выявлено, что она имеет ряд преимуществ перед традиционными методами лучевой диагностики и является одним из определяющих критериев при определении показаний к оперативному лечению детей с ЖКБ. Ключевые слова: желчнокаменная болезнь, компьютерная томография, детская хирургия, дети.

Optimization of diagnostics and treatment of cholelithiasis in children V. G. Alyangin, V. U. Sataev, V. V. Alyangina Abstract. Within the period from 1997 to 2017, diagnostics and treatment were performed on 87 children with cholelithiasis, who were admitted to the District Children’s Clinic of Ufa and City Children’s clinic no. 17. The method of computer tomography with cholekinetic was developed and implemented, and applied on 46 patients with cholelithiasis (CL). It was also revealed that it has a number of advantages as compared to traditional methods of radiodiagnostics, and is one of key criteria in defining indications for surgical treatment of children with CL. Keywords: cholelithiasis, X-ray computer tomography, pediatric surgery, children.

В

последнее десятилетие уровень заболеваемости желчнокаменной болезнью (ЖКБ) детей не снизился, более того, вырос с 0,1% до 1% от всей гастродуоденальной патологии детского возраста [1, 2]. Диагностика ЖКБ у детей без использования лучевых методов исследования представляет определенные трудности из-за схожести клинических симптомов и частого наложения заболеваний гастродуоденальной и гепатобилиарной систем [3]. Наиболее распространенный метод диагностики ЖКБ — ультразвуковой. Но и он имеет свои ограничения: не всегда удается оценить функциональное состояние, степень органических поражений желчного пузыря и главное — структуру конкремента. Следовательно, опираясь только на один этот метод, невозможно объективно определить тактику лечения. Неслучайно многие авторы настаивают на проведении продол-

1

Контактная информация: endo17@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.52.79.009 48

жительного консервативного лечения и диспансерного наблюдения [4]. Сторонники хирургического лечения дискутируют по поводу сроков операции, а также выбора и способа оперативного вмешательства [5]. В связи с этим представляется актуальным использование дополнительных, конкретизирующих методов диагностики, а также выбор оптимального подхода при лечении детей с ЖКБ. Целью данной работы было улучшение результатов диаг ностики и лечения желчнокаменной болезни у детей. Материалы и методы исследования Материа лом для исследования явились клиничес кие наблюдения за 87 детьми с ЖКБ, поступившими в Республи канскую детскую клиническую больницу (РДКБ) Уфы и Городскую детскую клиническую больницу № 17 (ГДКБ № 17) в 1997–2017 гг. Возраст детей — от 3 до 17 лет. Среди них было 37 мальчиков и 50 девочек. При обследовании больных с ЖКБ проводился сбор акушерского анамнеза и истории болезни ребенка, использовались клинические (осмотр,

аускультация, пальпация живота) и инструментальные методы исследования (абдоминальная сонография, динамическая бесконтрастная компьютерная томография с холекинетиком (КТХ), фиброэзофагогастродуоденоскопия, гистологические и гистохимические исследования удаленного желчного пузыря). Пероральная холецистография, внутривенная холецистография, эндоскопическая ретроградная холецистопанкреатография использовались при обследовании пациентов до 2002 г. В ходе исследования была разработана и внедрена в клиническую практику методика динамического сканирования с холекинетиком при помощи компьютерной томографии, которая применялась у 46 больных (патент на изобретение № 2140197 от 21.10.99 г. выдан Российским агентством по патентам и товарным знакам «Роспатент»). Методика заключалась в следующем: сначала выполнялась томография области желчного пузыря с шагом 5 мм. При первых сканах регистрировались наибольшие длина, ширина, плотность стенки и конкрементов желчного пузыря. Далее пациенту ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

давали желчегонный завтрак (два яичных желтка) и производили следующие сканы через 30 минут, когда желчный пузырь сократился, снова производили замеры. Объем желчного пузыря определялся по формуле: V = K × D2 h, где К — величина отношения наибольшей ширины к наибольшей длине желчного пузыря; D — наибольшая ширина; h — наибольшая длина. По разнице в процентном отношении между объемами пузыря до и после желчегонного завтрака определяли степень нарушения его сократительной функции. Плотность тканей измерялась в единицах Haunsphyeld (ед. Н), измерения моторики — в процентах (%) (рис. 1). Результаты и обсуждение В качестве скрининг-метода всем пациентам проводилась абдоминальная сонография. По полученным результатам установлено, что у 48,5% детей конкременты локализовались в области дна желчного пузыря, у 28,5% — в области тела пузыря, реже в шейке и пузырном протоке (12% и 4% соответственно). Деформации и перетяжки выявлены в 52,7% случаев. Утолщения стенок наблюдались у 59,5% детей. Конкременты общего желчного протока выявлены в одном случае. Определялись также аномалии пузырного протока [4], два добавочных пузырных протока [1]. Динамическая бесконтрастная компьютерная томография с холекинетиком выполнялась в 46 случаях. В зависимости от степени (в процентах) сокращения желчного пузыря определяли нарушения сократительной функции, выявив следующие их типы: сокращение желчного пузыря до 40% от объема расценивали как гипокинетическую дискинезию (22 пациента), сокращение более чем на 60% — как дискинезию по гиперкинетическому типу (11 пациентов), сокращение в пределах 40–60% соответствовало норме (13 больных). При анализе результатов макрои микроскопии желчных камней и данных компьютерной томографии до операции выяснено, что холестериновые камни более рыхлые, по данным КТХ, имеют плотность до 100 ед. Н. Билирубиновые же и смешанные имеют большую плотность — от 100 ед. Н и выше (табл. 1). Данные результаты играют большую роль при определении методов не только хирургического, но и консервативного лечения ЖКБ. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Рис. 1. Компьютерная томограмма желчного пузыря до и после желчегонного завтрака (отмечается снижение сократительной способности желчного пузыря) После проведенной терапии получены следующие результаты. Из 41 ребенка, получавшего данный препарат, полный лизис наступил у 12 пациентов (табл. 2). Анализируя полученные результаты консервативной терапии, можно отметить, что при плотности конкрементов до 50 и 100 ед. Н наблюдалась достаточно высокая эффективность лечения препаратом Урсофальк — более 60%. При плотности конкрементов от 100 до 150 ед. Н отмечается резкое снижение терапевтического эффекта. Лизирующий эффект отсутствует также

В качестве лечения и предоперационной подготовки 41 пациенту с ЖКБ была проведена терапия урсодезоксихолевой кислотой, а именно оригинальным препаратом Урсофальк в стандартной дозировке из расчета — 10 мг/кг (сут). Консервативная терапия длилась до 6 месяцев у всех детей (41 ребенок). Им проводился УЗИ-мониторинг через 3 и 6 месяцев после лечения. При сохранении конкремента на фоне положительной динамики терапию продлевали еще на 6 месяцев. При отсутствии динамики данный пациент подвергался оперативному лечению.

Таблица 1 Плотность конкрементов по данным компьютерной томографии Плотность

Количество исследуемых

До 50 ед. Н

7

От 50 до 100 ед. Н

11

От 100 до 150 ед. Н

15

Более 150 ед. Н

13

Всего

46

Таблица 2 Результаты литолитической терапии Плотность конкрементов

n

Лизис конкрементов (%)

До 50 ед. Н

7

4 (57,2%)

От 50 до 100 ед. Н

11

7 (63,6 %)

От 100 до 150 ед. Н

12

1 (8,3%)

Выше 150 ед. Н

11

нет

Всего

41

12 (100%) 49

Страничка педиатра

Рис. 2. Деструктивно-дегенеративные процессы слизистой оболочки желчного пузыря. Складки слизистой оболочки небольшого размера, редкие, без эпителиального слоя. Окраска гематоксилин-эозином. Микрофото. Ок. 10. Об. 40 при плотности конкрементов выше 150 ед. Н, что перекликается с данными Л. А. Харитоновой (1998 г.), где сообщалось, что фармакологическому лизису подвергаются только холестериновые конкременты. Наилучший эффект от

терапии мы получили в группе пациентов с плотностью конкрементов от 50 до 100 ед. Н (что составило более 60%), на основании чего предполагаем, что показатель 100 ед. Н — пороговое значение для лизиса камней и применение Таблица 3

Виды морфологических изменений желчного пузыря Количество больных Диагноз n

%

Хронический продуктивный калькулезный холецистит

41

54,6

Хронический калькулезный холецистит с папиллоидной гиперплазией слизистой оболочки

4

5,3

Хронический калькулезный эрозивный холецистит

19

25,3

Хронический калькулезный холецистит в сочетании с холестерозом желчного пузыря

11

14,8

Таблица 4 Характеристика изменений слизистой оболочки желчного пузыря в зависимости от возраста больного 3–7 лет

8–11 лет

12–17 лет

Дистрофические изменения выражены n

%

n

%

n

%

Слабо: эпителий сохранен со щеточной каймой

1

1,3

4

5,3

8

10,7

Умеренно: признаки слущивания, нарушение щеточной каймы

5

6,7

9

12,0

15

20,0

Значительно: признаки слущивания, пролиферация, полиповидные разрастания

2

2,6

13

17,3

18

28,4

50

референтного препарата Урсофальк в данном случае является обоснованным и значимым. При неэффективности консервативной терапии или отсутствии показаний к ней в качестве хирургических методов лечения ЖКБ у детей применялась лапароскопическая и традиционная холецистэктомия. 62 ребенка оперированы методом лапароскопической холецистэктомии и 13 — прооперированы традиционным способом. Изучение морфологических особенностей патологического процесса в желчном пузыре у детей показало преобладание продуктивных процессов в стенке желчного пузыря (табл. 3). Изучение морфологического строения желчного пузыря после его удаления по поводу ЖКБ показало, что слизистая оболочка подвергается прежде всего деструктивно-дегенеративным процессам (рис. 2). Под влиянием механической травмы конкрементом эпителиальный слой слизистой оболочки желчного пузыря осыпается, складки и крипты атрофируются. Одновременно отмечается сосудистая реакция всех оболочек стенки желчного пузыря, особенно адвентициальной, выражающаяся в застое крови в сосудах, периваскулярном отеке и инфильтрации лейкоцитами периваскулярного пространства (табл. 4). У детей младших возрастных групп (3–7 лет) воспалительные процессы в слизистой, мышечной и серозной оболочках выражены в меньшей степени, чем в гистологических препаратах желчного пузыря детей старшего возраста (12–17 лет — 77,8%). Вполне допустимо, что это связано с хроническим, более длительным, затяжным течением ЖКБ у детей старшей возрастной группы, у которых в 56,3% случаев заболевание продолжалось больше двух лет. При изучении степени и глубины тканевых изменений стенки желчного пузыря в зависимости от сроков заболевания обнаружено, что длительность патологического процесса определяет глубину деструкции в желчном пузыре. Так, при сроках заболевания более двух лет имеются выраженные дистрофические и значительные склеротические процессы, лимфоидная инфильтрация в стенках сосудов мышечной оболочки. Данный процесс характеризуется постепенным развитием изменений сократительной функции желчного пузыря и застоем желчи. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

Таблица 5 Характеристика зависимости нарушения функции желчного пузыря от степени морфологических изменений в его стенках, выраженная в изменении плотности, по результатам компьютерной томографии Компьютерная томография с холекинетиком до операции Сократительная способность желчного пузыря

Степень морфологических изменений

нарушена

не нарушена

Плотность стенки желчного пузыря, ед. Н. (М ± m)

n

%

n

%

Значительные скопления фибробластов и деструкция в слизистой оболочке

—

—

6

13,0

33,9 ± 1,37

Пролиферация фибробластов в мышечной оболочке

5

10,9

6

13,0

35,6 ± 2,1

Очаговая пролиферация соединительной ткани в мышечном слое без признаков склероза

5

10,9

2

4,3

37,6 ± 1,51

Очаговое замещение соединительной тканью мышечного слоя с признаками склероза

10

21,7

—

—

44,3 ± 3,3

Диффузные замещения соединительной тканью мышечной оболочки с признаками склероза

12

26,1

—

—

45,1 ± 2,7

Для выявления зависимости изменений функции и плотности тканей желчного пузыря от степени морфологических изменений в его стенках нами проведен сопоставительный анализ плотности тканей желчного пузыря до операции с результатами его гистологического исследования после удаления (табл. 5). При этом обнаружилось, что при разрастании соединительной ткани только в слизистой и частично в мышечной оболочках функция желчного пузыря не страдает и данные компьютерной томографии не отли-

чаются от нормальных показателей (33,9 ± 1,37 ед. Н). При глубоких дегенеративных и склеротических процессах, затрагивающих всю толщу мышечного слоя желчного пузыря, наблюдается нарушение его функции, а плотность стенок при этом составляет 45,1 ± 2,7 ед. Н. Полученные данные свидетельствуют о том, что результаты компьютерной томографии соизмеримы с тканевыми изменениями: это позволяет оценить степень и глубину развития склеротических процессов до операции.

Рис. 3. Умеренная и слабая реакция СДГ в эпителиальном слое слизистой оболочки на границе с деструктивными зонами желчного пузыря. Реакция Нахласа, Валькера и Зелигмана. Микрофото. Ок. 10. Об. 40

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Морфологические исследования биопсийного и операционного материала показали зависимость глубины склеротических изменений от длительности заболевания. Полученные при этом результаты свидетельствуют о необходимости более раннего оперирования больных с ЖКБ, не дожидаясь появления выраженного болевого синдрома. У 27 пациентов гистологические исследования были дополнены результатами гистохимических реакций. Для установления степени выраженности дистрофических процессов и функци-

Рис. 4. Слабая реакция на КФ слизистой оболочки желчного пузыря. Реакция Гомори. Микрофото. Ок. 10. Об. 40

51

Страничка педиатра

Таблица 6 Изменение активности СДГ, ЩФ, КФ, КГАГ в зависимости от степени нарушения функции и плотности стенок желчного пузыря, по результатам компьютерной томографии Гистохимические реакции

Компьютерная томография с холекинетиком (до операции) Сократительная способность желчного пузыря, n = 27

Активность СДГ, ЩФ, КФ, КГАГ

нарушена

Плотность стенки желчного пузыря, ед. Н.

не нарушена

(М ± m) n

%

n

%

Высокая реакция

2

7,4

2

7,4

34,2 ± 1,6

Умеренная

4

14,8

3

11,1

34,6 ± 1,42

Слабая

7

25,9

—

—

38,6 ± 2,3

Инактивная

9

33,4

—

—

44,1 ± 2,7

ональной состоятельности желчного пузыря нами проводилось исследование сукцинатдегидрогеназы (СДГ), щелочной фосфатазы (ЩФ), кислой фосфатазы (КФ), кислых гликозаминогликанов (КГАГ). Оказалось, чем сильнее воспалительный процесс в желчном пузыре, тем больше снижается активность основных тканевых ферментов и КГАГ, что говорит о функциональной несостоятельности органа. Нами проводилось сопоставление дооперационных данных компьютерной томографии (сократительная способность и плотность стенок желчного пузыря) и результатов гистохимических реакций в удаленном органе (табл. 6). Как показывает табл. 6, при сохраненной функции желчного пузыря и высокой и умеренной активности СДГ, КФ, ЩФ, КГАГ, плотность его стенок соответствует 34,6 ± 1,42 ед. Н и не отличается от нормы. При нарушенной функции желчного пузыря в большинстве случаев имелось значительное снижение активности тканевых ферментов и плотность стенок составляла 44,1 ± 2,7 ед. Н., что значительно выше нормальных показателей. При изучении качества реакций в зависимости от сроков заболевания выяснилось, что состояние тканевых ферментов зависит от длительности заболевания, так, при сроках болезни до 6 месяцев, СДГ, КФ, ЩФ, КГАГ проявляли высокую и умеренную активность. В сроки от 6 месяцев до года — умеренную. При сроках заболевания более двух лет отмечено значительное снижение ферментативной активности, особенно СДГ (рис. 3) и КФ (рис. 4).

52

Таким образом, ЖКБ у детей сопровождается как морфологическими изменениями стенки желчного пузыря, так и выраженными гистохимическими нарушениями. Прежде всего это касается окислительно-востановительных энзимов и ферментов из группы гидролаз, а также КГАГ, регулирующих проницаемость межклеточного вещества рыхлой соединительной ткани. При сравнительном анализе результатов диагностики ЖКБ с применением компьютерной томографии с холекинетиком выявлено, что она имеет ряд преимуществ перед традиционными методами лучевой диагностики и является одним из основополагающих критериев при определении показаний к оперативному лечению детей с ЖКБ. Вышеизложенные преимущества позволяют расширить применение КТХ при обследовании детей с ЖКБ и тем самым добиться улучшения результатов лечения педиатрических больных с этой патологией.

мо проведение консервативной терапии с целью возможного лизиса конкрементов или, в случае отсутствия эффекта, как этапа предоперационной, противорецидивной подготовки.

4. В качестве лечебного препарата «золотым стандартом» является назначение препарата урсодезоксихолевой кислоты и желательно референтного Урсофалька как более эффективного и прогнозируемого.

5. При выявлении на КТХ явлений склероза стенок желчного пузыря (выше 40 ед. Н), снижении сократительной функции желчного пузыря и плотности конкрементов выше 100 ед. Н консервативная терапия неэффективна и показано оперативное лечение. Q Литература 1. Хавкин А. И., Харитонова Л. А. Болезни желчевыводящих путей // Гастроэнтерология детского возраста / Под ред. С. В. Бельмера, А. И. Хавкина. М.: ИД Медпрактика, 2003. С. 279–329.

2. Запруднов А. М., Харитонова Л. А. Особенности

Выводы 1. Высокая разрешающая способность КТХ позволяет определить степень морфологических нарушений в тканевой структуре желчного пузыря и выразить их в численном значении. При этом исключается субъективное звено в оценке результатов, так как все структуры имеют цифровое выражение.

2. Применение компьютерных технологий позволяет с максимальной точностью высчитывать изменение объема желчного пузыря после холекинетика и определить его функциональное состояние.

3. При выявлении конкрементов плотностью до 100 ед. Н необходи-

желчнокаменной болезни в детском возрасте. Фрайбург: Фальк Фарма ГмбХ, 2002. С. 52.

3. Лупаш Н. Г., Харитонова Л. А., Шакарян К. А. Желчнокаменная болезнь у детей раннего возрастам — лечить консервативно или оперативно? // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 2018. 64. № 4. С. 63–68.

4. Ильченко А. А. Болезни желчного пузыря и желчных путей. Руководство для врачей.

2-е изд., переработ. и доп. М.: ООО «Издательство «Медицинское Информационное Агентство», 2011. С. 880.

5. Дронов A. Ф., Поддубный И. В., Залихин Д. В., Чундокова М. А., Аль-Машат Н. А. Опыт первых 100 лапароскопических холецистэктомий у детей // Эндоскопическая хирургия. 2000. Т. 6, № 1. С. 25–33. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

Вакцинация против гриппа у детей – как обстоят дела в текущем сезоне В. А. Булгакова*, 1, доктор медицинских наук Л. Р. Селимзянова***, кандидат медицинских наук Д. С. Чемакина*, кандидат медицинских наук Т. Е. Привалова**, доктор медицинских наук, профессор * ФГАУ НМИЦ здоровья детей МЗ РФ, Москва ** ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва *** ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва Резюме. Несмотря на чрезвычайную ситуацию с пандемией COVID-19, актуальными остаются и другие болезни, в том числе инфекционного происхождения. Мы находимся в середине сезона гриппа 2019–2020 гг., который начался в сентябре 2019 г. и закончится в сентябре 2020 г. В этой связи чрезвычайно важным является продолжение проведения полноценной вакцинопрофилактики у детей. Одной из главных целей стратегии вакцинации является конструирование совершенных вакцин и улучшение тактики их применения — переход на четырехвалентные препараты, новые адъюванты, универсальные вакцины, создание коллекции штаммов с пандемическим потенциалом. Ключевые слова: грипп, профилактика, вакцинация, четырехвалентная вакцина.

Vaccination against influenza in children – how it goes this season V. A. Bulgakova, L. R. Selimzyanova, D. S. Chemakina, T. E. Privalova Abstract. In spite of emergency situation with COVID-19 pandemic, other diseases remain topical, including those of infectious origin.

We are currently in the middle of influenza season 2019–2020, which began in September 2019, and will finish in September 2020.

In this connection, it is extremely important to continue doing adequate vaccinal prevention in children. One of the main objectives of vaccination strategy is construction of perfect vaccines and improvement of tactics of their application – transition to four-valence preparations, new adjuvants, universal vaccines, creation of collections of strains with pandemic potentials.

Keywords: influenza, prevention, vaccination, four-valence vaccine.

С

егодня во всем мире основное внимание органов здравоохранения, медицинских работников и всех граждан сосредоточено на новой болезни COVID-19 (от англ. COrona VIrus Disease 2019), вызываемой новым коронавирусом SARS-CoV-2. Эпидемия, возникшая в конце декабря 2019 г. в провинции Хубэй Китайской Народной Республики (КНР), продолжается до настоящего времени с ростом числа случаев заболевания и вовлеченных стран. 30 января 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) назвала новую вспышку коронавируса чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение, а 11 марта 2020 г. ею была объявлена пандемия. Известно, что в текущий эпидемический процесс вовлечены дети, в том числе и новорожденные [1, 2]. Однако дети, в отличие от взрослых обычно более восприимчивые к ОРВИ и гриппу, до сих пор имеют более низкие, чем ожидалось, уровни заболевания и более легкое течение COVID-19. Тяжелые

1

Контактная информация: irvilbulgak@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.58.32.010 54

клинические формы болезни и смертность у детей встречаются очень редко. По имеющимся уже публикациям среди всех зарегистрированных в КНР случаев COVID-19 доля детей в возрасте до 19 лет составила 2,2%; среди подтвержденных случаев COVID-19 в Соединенных Штатах Америки (США), в Италии и Испании доля детей в возрасте до 18 лет составила соответственно 2%, 1,2% и 0,8% [3–6]. В РФ, по озвученным 20.04.2020 г. данным главного внештатного специалиста Минздрава России академика РАН Ю. В. Лобзина, детей с COVID-19 в возрасте до 18 лет — 2,9%, при этом уровень в разных регионах страны различается; абсолютное большинство (90%) всех случаев COVID-19 у детей в РФ — бессимптомные и легкие, примерно 9% приходится на среднюю тяжесть, около 1% — тяжелые, но даже в таких ситуациях дети, как правило, не нуждаются в аппаратах ИВЛ и выздоравливают. Несмотря на чрезвычайную ситуацию с пандемией, актуальными остаются и другие болезни, в том числе инфекционного происхождения. Поэтому наряду с беспрецедентными мерами, принятыми во всем мире и в нашей стране по преодолению пандемии, важное значение имеют меры по предотвращению ее последствий. Чрезвычайно важным ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

является продолжение проведения полноценной вакцинопрофилактики у детей. Согласно позиции ВОЗ, мнению экспертов международных профессиональных педиатрических организаций и Союза педиатров России, приостановка процесса плановой иммунизации, даже на непродолжительное время, приведет к увеличению числа восприимчивых к инфекции лиц и угрожает развитием вспышек и эпидемий, например, кори [7]. В этой связи медицинские службы могут не справиться с одновременно возникшей нагрузкой, и без того испытывая серьезное напряжение из-за пандемии. Одновременно с текущей пандемией COVID-19, мы также находимся в середине сезона гриппа 2019–2020 гг., который начался в сентябре 2019 г. и закончится в сентябре 2020 г. По данным ВОЗ, во всем мире грипп ежегодно поражает 5–10% взрослого населения и 20–30% детей [8]. Мало того, в последние годы эксперты ВОЗ не раз предупреждали о том, что угроза пандемического гриппа присутствует постоянно и что ясно одно: еще одна пандемия гриппа неизбежна [9]. Чтобы защитить население всех стран от этой угрозы, ВОЗ в 2019 г. анонсировала Глобальную стратегию борьбы с гриппом на 2018–2030 гг. [10]. Самым действенным способом защиты от гриппа и потенциально серьезных осложнений, вызванных гриппозной инфекцией, является ежегодная вакцинация. Поэтому одна из главных целей этой стратегии — конструирование совершенных вакцин и совершенствование тактики их применения — переход на четырехвалентные препараты, новые адъюванты, универсальные вакцины, создание коллекции штаммов с пандемическим потенциалом. Многие специалисты сходятся во мнении, что грипп представляет собой большую опасность наряду с новой коронавирусной инфекцией, вызвавшей пандемию. В 2018 г., по данным Роспотребнадзора (Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека), зарегистрировано 127 случаев летального исхода при гриппе, что выше показателя 2017 г. в 2,7 раза (46 случаев), из них 14 случаев среди детей до 17 лет (2017 г. – 13 случаев), рис. 1. В этиологической структуре летальных исходов преобладал грипп, вызванный вирусом A(H1N1)pdm09. Показатели летальных исходов от гриппа у детей в США значительно выше, чем в РФ. По данным Американской академии педиатрии (ААП) в США в сезон 2017–2018 г. умерли от гриппа 196 детей, в 2018–2019 г. — 117, причем половина из них — ранее здоровые [12]. Из числа погибших детей с известным вакцинальным статусом 80% не были привиты. Большинство летальных исходов наблюдалось при гриппе А: 43 случая с А(Н1N1), 25 — с А(Н3N2) и 39 — с вирусом А без определения типа. С вирусом В было ассоциировано 8 летальных случаев. Согласно данным по госпитализациям в период с 2013/2014 по 2016–2017 г., кумулятивный показатель госпитализаций на 100 000 составил 72 для детей в возрасте 0–4 лет и 20 — для детей 5–17 лет. Из 1132 госпитализированных по поводу гриппа с соответствующими данными 45% имели преморбидные заболевания, чаще всего бронхиальную астму или обструктивный бронхит (17,7%) и ожирение (11,4%).

10.04.2020 г. Центр по контролю и профилактике заболеваний в США (Center for Disease Control abd Prevention — CDC) опубликовал отчет о гриппе сезона 2019–2020 гг. в США: 166 детей уже умерли от гриппа, из них почти две трети — 104 случая смерти были связаны с вирусами грипЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

па В, 25 были определены по происхождению, все — вирусы B/Victoria; 62 случая смерти были связаны с вирусами гриппа А, 36 были подтипами, 35 — вирусы A(H1N1)pdm09, и один — вирус A(H3) [13]. В целом в США, по оценкам CDC, около 39 млн человек заболели, 400 000 были госпитализированы и 24 000 умерли в этом сезоне. В США вакцинация против гриппа не является календарной, а проводится только в группах особого риска высокой заболеваемости. В связи с этим важными являются результаты проведенного Американской академией педиатрии (ААП) ретроспективного исследования [14]. Проанализированы 675 летальных исходов у детей, связанных с гриппом, в период с 2010 по 2016 г., средний возраст больных составил 6 лет. Было показано, что половина случаев смерти от гриппа среди детей произошла у здоровых лиц, при этом только 22% были вакцинированы. Почти 2/3 детей умерли в течение семи дней после появления симптомов. Авторы подчеркивают, что снизить смертность детей, связанную с гриппом, может только увеличение охвата их вакцинацией. В Российской Федерации (РФ) вакцинопрофилактика гриппа проводится бесплатно в рамках Национального календаря следующим группам населения (Приложение № 1 к Приказу Министерства здравоохранения РФ от 21 марта 2014 г. № 125н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям»): • Группа высокого риска инфицирования: ¾ дети с 6 месяцев; ¾ учащиеся 1–11 классов; ¾

о бучающиеся в профессиональных образовательных организациях и образовательных организациях высшего образования; ¾

в зрослые, работающие по отдельным профессиям и должностям (работники медицинских и образовательных организаций, транспорта, коммунальной сферы); ¾

беременные женщины; ¾

в зрослые старше 60 лет; ¾

л ица, подлежащие призыву на военную службу.

623

207 127 13 2013 г.

38 2014 г.

72 17

6 2015 г.

30

46

2016 г.

2017 г.

14

13

2018 г.

Летальные исходы при гриппе, чел. в т.ч. дети Рис. 1. Грипп: летальные исходы, РФ, 2013–2018 гг. [11]

55

Страничка педиатра

• Группа высокого риска развития осложнений после перенесенной инфекции: ¾

л ица с хроническими заболеваниями, в том числе с заболеваниями легких, сердечно-сосудистыми заболеваниями, метаболическими нарушениями и ожирением. В процессе подготовки к эпидемическому сезону гриппа и ОРВИ 2019–2020 гг. для недопущения осложнения эпидемиологической ситуации по гриппу и ОРВИ на территории страны Роспотребнадзор рекомендовал обеспечить вакцинацией против гриппа не менее 45% от численности населения субъекта РФ, в т. ч. лиц из групп риска — не менее 75%, предусмотренных Национальным календарем профилактических прививок [15]. В последние годы благодаря организации целенаправленной прививочной кампании и комплексным усилиям по информированию населения существенно увеличен охват граждан вакцинацией против гриппа, что способствовало устойчивому снижению заболеваемости. Заболеваемость гриппом в 2018 г. составила 26,33 на 100 тыс. населения, что на 24,5% ниже заболеваемости 2017 г. — 34,86 на 100 тыс. (рис. 2) [11]. Итоги 2019 г. ведомство еще не подводило. По данным оперативного мониторинга Роспотребнадзора, в 2019 г. при подготовке к эпидемическому сезону за счет государства привились почти 18 млн детей и более 46 млн взрослых. Еще более 9 млн человек вакцинированы за счет других источников финансирования, в том числе за счет работодателей — более 5 млн человек. В целом привито более 73,95 млн человек, что составило 50,5% от численности населения страны (www.rospotrebnadzor.ru). В то же время, по мнению отечественных педиатров, реальный охват вакцинацией против гриппа детей в РФ остается недостаточным и требует просветительской работы по форми-

рованию позитивного отношения к иммунопрофилактике среди населения [16, 17]. Вирус гриппа представлен четырьмя группами: А, В, С, D. При этом для человека актуальны только первые две группы — А и В. Они же вызывают сезонные эпидемии заболевания. Эффективность вакцинации против гриппа зависит от нескольких факторов, таких как возраст и состояние здоровья реципиента, типы и подтипы циркулирующих вирусов гриппа, а также степень сходства циркулирующих вирусов с вирусами, включенными в вакцину. Особенностью эпидемиологической ситуации в текущем сезоне явилась активная циркуляция вирусов гриппа B, стартовавшая с самого начала подъема заболеваемости. По данным глобального мониторинга гриппа, в странах Северной Америки фактически до конца декабря 2019 г. лидировали именно вирусы гриппа В, а затем увеличилась циркуляция вируса гриппа А(H1N1). К концу марта 2020 г. во многих странах мира, в том числе и в России, вновь отмечено преобладание вирусов гриппа B [18]. Обычно вирусы гриппа B доминируют на спаде заболеваемости, чаще всего в конце февраля — начале марта. В текущем сезоне они динамично выступали на протяжении всего сезона: активно дебютировали в его начале и циркулировали вместе с наиболее типичным возбудителем гриппа A. Современные гриппозные вакцины — это трех- и четырехвалентные препараты, которые содержат актуальные штаммы вирусов гриппа A(H1N1)pdm09, A(H3N2), В/Yamagata-подобный или/и В/Victoria-подобный (согласно рекомендациям экспертов ВОЗ). Ежегодно штаммовый состав пересматривается для стран Северного полушария в феврале-марте и стран Южного полушария — в сентябре. Согласно рекомендации ВОЗ по составу противогриппозных вакцин для использования в Северном полушарии

7000

90 000 000 80 000 000

6000

640,97

39239535

37680757

37145400

24592108

18558137

17953584

15660410

9387183

6471089

4838463

14482440

0

4974558

10 000 000

1375,72 1190,63

31786504

20 000 000

27780574

2416,89

37177937

2517,12

21257230

2482

19380621

30 000 000

2973,27

43811931

40 000 000

42155329

4132,18 50 000 000

55847417

57731218

60 000 000

64659804

5173,84

70897710

70 000 000

5000

4000 3000 2000

1000

638,15

417,39 353,91 19,27 216,66 17,2370,28 9,04 34,01 60,50 34,8626,33 352,09 226,94

0

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

Прививки против гриппа (абс.)

Грипп заболеваемость (на 100 тыс. населения)

Рис. 2. Число привитых против гриппа, абс. ед., и динамика заболеваемости гриппом на 100 тыс. населения [11] 56

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

в сезон гриппа 2019–2020 гг. сразу оба вируса типа А: вирус, подобный A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09, и A/Singapore/ INFIMH-16-0019/2016 (H3N2), входившие в состав противогриппозных вакцин для использования в сезон гриппа 2018–2019 гг., были заменены на доминирующие в этом сезоне. В окончательный соста в вакцины против гриппа сезона 2019–2020 гг. вошли вирусы типа А: вирус, подобный A/Brisbane/02/2018 (H1N1)pdm09, и вирус, подобный A/ Kansas/14/2017 (Н3N2); а также вирусы типа В двух генетических линий: вирус, подобный B/Colorado/06/2017 (линия B/Victoria/2/87), и вирус, подобный B/Phuket/3073/2013 (линия B/Yamagata/16/88). Первые три штамма содержатся в трехвалентных вакцинах, а четвертый входит в состав четырехвалентной вакцины. Спектр гриппозных вакцин отечественного производства в настоящее время представлен разными видами и производителями — это живые аттенуированные интраназальные вакцины; инактивированные цельновирионные вакцины; расщепленные (сплит) вакцины; субъединичные трех- и четырехвалентные вакцины (табл. 1). Многими исследованиями была подтверждена эффективность вакцинации по таким показателям, как снижение заболеваемости на 70–90% у взрослых и детей, уровня госпитализации пожилых лиц с гриппозной инфекцией на 21–27% и риска летальных исходов – на 12–48% [19]. В США в течение шести сезонов гриппа с 2010–2011 по 2015–2016 гг. вакцинация против гриппа предотвратила, по оценкам, 1,6– 6,7 млн заболеваний, 790 000 — 3,1 млн амбулаторных посещений врачей, 39 000—87 000 госпитализаций и 3000—10 000 случаев смерти от респираторных и сердечно-сосудистых заболеваний каждый сезон [20]. Согласно еженедельному отчету CDC вакцина в этом сезоне в целом эффективна на 45% против вирусов сезонного гриппа A и B (62% — против вирусов гриппа типа A(H1N1)pdm09, 22% — против вирусов гриппа типа A(H3N2) и 50% — против вируса гриппа типа B). Промежуточные оценки эффективности вакцины против гриппа у детей в сезоне 2019–2020 гг. составляют 55%, что сопоставимо с показателями предыдущих сезонов и обеспечивает существенную защиту детей и подростков в возрасте от 6 месяцев до 18 лет [21]. Экономический эффект вакцинопрофилактики в 15–20 раз превышает затраты на проведение вакцинации [20]. В РФ в последние сезоны в рамках Национального календаря профилактических прививок применяли отечественные гриппозные вакцины Гриппол® плюс, Совигрипп®, Ультрикс®, ФлюМ® (табл. 2). С 2017 г. отечественные вакцины Гриппол® плюс, Совигрипп®, Ультрикс® рекомендованы детям, начиная с 6-месячного возраста, а также беременным. Вакцины для детских возрастных групп не содержат консерванта. В январе 2019 г. Минздравом РФ и Роспотребнадзором утвержден план перехода до 2023 г. от использования трехвалентных гриппозных вакцин для иммунизации населения в рамках Национального календаря профилактических прививок к использованию четырехвалентных, так как эти вакцины значительно повышают эффективность иммунизации против сезонных циркулирующих штаммов вирусов гриппа. По оценкам экспертов, квадривалентная вакцина против гриппа обладает не только максимально возможным на сегодняшний день профилем эффективности и безопасности, но и фармакоэкономическими преимуществами. Ее применение позволит предотвратить до 265,8 тыс. случаев заболевания гриппом за сезон и сэкономить более 2,5 млрд ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

руб. государственного бюджета по сравнению с традиционными трехвалентными вакцинами. В том же 2019 г. зарегистрирована первая четырехвалентная инактивированная гриппозная вакцина российского производства полного цикла Ультрикс® Квадри, которая полностью соответствует рекомендациям ВОЗ и содержит по два антигена вируса гриппа типа А (подтипы А(H1N1) и А(H3N2)) и типа B (линии Yamagata и линии Victoria) [22, 23]. В состав вакцины входит 15 мкг гемагглютинина каждого штамма в одной дозе, всего в одной дозе содержится 60 мкг антигенов. Показания к применению вакцины Ультрикс® Квадри – активная ежегодная профилактическая иммунизация против сезонного гриппа детей от 6 лет, подростков и взрослых до 60 лет [23]. Особенно важно, что квадривалентная вакцина стала доступной для вакцинации детей, поскольку эпидемическая ситуация по гриппу в последние годы характеризуется одновременной циркуляцией всех 4 штаммов вирусов гриппа — подтипов H1N1 и H3N2 гриппа типа А и обеих линий Yamagata и Victoria гриппа типа В, каждый из которых может вызвать заболевание. Для обеспечения реализации Национального календаря профилактических прививок Минздравом России было закуплено 5,4 млн доз гриппозной вакцины Ультрикс® Квадри для иммунизации взрослого населения из групп риска. Предполагается, что эффективность этой вакцинации должна отразиться на заболеваемости гриппом, особенно в отношении вирусов гриппа типа В, скорость изменчивости которых намного ниже, чем у вирусов гриппа типа А [22]. Уже известно, что рекомендуемый состав четырехвалентной вакцины против гриппа сезона 2020–2021 гг., который начнется в сентябре текущего года, содержит вирусы типа А: вирус, подобный A/Guangdong-Maonan/ SWL1536/2019 (H1N1)pdm09, и вирус, подобный A/Hong Kong/2671/2019 (Н3N2); а также вирусы типа В двух генеТаблиц а 1 Спектр гриппозных вакцин российского производства Вакцина, форма выпуска, производитель Гриппол ® плюс шприц, «Петровакс»

Гриппол ® КВАДРИВАЛЕНТ шприц, «Петровакс» Ультрикс ® шприц, флакон, ФОРТ

Характеристики Субъединичная вакцина с полимерным адъювантом, азоксимера бромид — Полиоксидоний Дети 6 мес, беременные Взрослые от 18 до 60 лет Инактивированная расщепленная вакцина Дети от 6 мес, беременные

Ультрикс ® шприц, флакон, ФОРТ

Инактивированная расщепленная вакцина Дети с 6 лет, подростки и взрослые до 60 лет

Ультравак ® ампула, «Микроген»

Аллантоисная живая эндоназальная вакцина

Совигрипп ® ампула, шприц, «Микроген»

Субъединичная вакцина с адъювантом, содержит сополимер N-винилпирролидона и 2-метил-5винилпиридина – СОВИДОН Дети от 6 мес, беременные

Флю-М ® ампула, флакон, ФГУП СПбНИИВС ФИБА России

Инактивированная расщепленная вакцина, содержит стабилизатор Тритон Х-100 не более 100 мкг и консервант Тиомерсал (мертиолят) Взрослые от 18 до 60 лет

57

Страничка педиатра

Таблица 2 Эффективность применения вакцин отечественного производства в прививочных кампаниях 2015–2019 гг. [22] В том числе вакцинами

Эпидемический сезон, гг.

Заболеваемость гриппом, %

Заболеваемость гриппом привитых, %

Гриппол ®

Гриппол ® Плюс

Ультрикс ®

Совигрипп ®

2015–2016

50,38

2,98

7,21

7,57

0,49

3,14

2016–2017

34,15

2,68

4,43

4,95

0,15

16,73

2017–2018

16,67

0,87

0,02

0,01

0,33

2018–2019

32,68

2,20

0,10

0,06

1,06

тических линий: вирус, подобный B/Washington/02/2019 (линия B/Victoria), и вирус, подобный B/Phuket/3073/2013 (линия B/Yamagata/16/88). Ситуация с COVID-19 чрезвычайная и быстро меняется. Так как это заболевание вызвано новым вирусом, у нас пока нет иммунитета к нему, а вакцина только разрабатывается. Несмотря на то, что все внимание сегодня сосредоточено на эпидемии COVID-19 в стране, очень важно проведение иммунизации от вакциноуправляемых инфекций. Обеспечение плановой вакцинации в соответствии с Национальным календарем прививок для людей всех возрастов поможет избежать еще более тяжелых последствий новой коронавирусной инфекции для системы медицинской помощи. COVID-19 и грипп — болезни, уносящие тысячи жизней [24]. В отличие от COVID-19, вакцина против гриппа доступна, она эффективна для предупреждения осложнений и снижения тяжести болезни. Взрослые и дети могут защититься от гриппа в предстоящем сезоне, сделав прививку. Q

11. Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2018 году». https://www.rospotrebnadzor.ru/upload/iblock/798/gosudarstvennyy-doklado-sostoyanii-sanitarno_epidemiologicheskogo-blagopoluchiya-naseleniya-vrossiyskoy-federatsii-v-2018-godu.pdf.

12. Committee on Infectious Diseases. Recommendations for Prevention and Control of Influenza in Children, 2019-2020 // Pediatrics. 2019; Sep 2: e20192478. DOI: 10.1542/ peds.2019–2478.

13. https://www.aappublications.org/news/2020/04/10/fluupdate041020.

14. Shang M., Blanton L., Brammer L., Olsen S. J., Fry A. M. Influenza-associated pediatric deaths in the United States, 2010–2016 // Pediatrics. 2017; 141 (4): e20172918. DOI: 10.1542/peds.2017–2918.

15. Постановление главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 10 июля 2019 г. № 10 «О мероприятиях по профилактике гриппа и острых респираторных вирусных инфекций в эпидемическом сезоне 2019-2020 годов», г. Москва. https://www.rospotrebnadzor.ru/deyatelnost/epidemiologicalsurveillance/?ELEMENT_ID=12524.

16. Таточенко В. К. Рекомендации по профилактике и контролю гриппа

Литература 1. Zimmermann P., Curtis N. Coronavirus Infections in Children Including

у детей на 2019/2020 г.: позиция Американской академии педиатрии // Вопросы современной педиатрии. 2019; 18 (4): 302–304.

COVID-19: An Overview of the Epidemiology, Clinical Features, Diagnosis,

17. Крамарь Л. В., Невинский А. Б. Роль врача-педиатра в формировании

Treatment and Prevention Options in Children // Pediatr Infect Dis J. 2020;

приверженности родителей к вакцинации детей против гриппа //

39 (5): 355–368.

2. Rasmussen S. A., Thompson L. A. Coronavirus Disease 2019 and Children: What Pediatric Health Care Clinicians Need to Know // JAMA Pediatr. 2020; DOI: 10.1001/jamapediatrics.2020.1224.

3. Al-Tawfiq J. A., Kattan R. F., Memish Z. A. Middle East respiratory syndrome coronavirus disease is rare in children: An update from Saudi Arabia // World J Clin Pediatr. 2016; 5 (4): 391–396.

4. Bartenfeld M. et al. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus and Children // Clin Pediatr (Phila). 2017; 56 (2): 187–189.

5. Centers for Disease Control and Prevention. Coronavirus. 2020; Available from: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/index.html; accessed 6 Mar 2020.

6. Chan J. F. et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster // Lancet. 2020; 24: 24.

7. Позиция экспертов Союза педиатров России в отношении вакцинации в период пандемии. http://www.pediatr-russia.ru/COVID-19/detail. php?ELEMENT_CODE=vaktsinatsiya-v-period-pandemii.

8. https://www.who.int/influenza/ru/.

9. https://www.who.int/ru/news-room/feature-stories/detail/8-things-to-knowabout-pandemic-influenza.

10. World Health Organization. (‎2019)‎. Global influenza strategy 2019–2030.

58

Детские инфекции. 2015; 14 (3): 64–67.

18. https://www.influenza.spb.ru/system/epidemic_situation/situation_on_a_flu/.

19. Попова А. Ю., Ежлова Е. Б., Мельникова А. А., Фролова Н. В., Михеев В. Н., Рыжиков А. Б. и др. Влияние ежегодной иммунизации против гриппа на заболеваемость этой инфекцией населения Российской Федерации // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2016; 1 (86): 48–55.

20. Grohskopf L. A., Alyanak E., Broder K. R., Walter E. B., Fry A. M., Jernigan D. B. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices — United States, 2019–20 Influenza Season // MMWR Recomm Rep. 2019; 68 (№ RR-3): 1–21. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.rr6803a1externalicon.

21. Dawood F. S., Chung J. R., Kim S. S. et al. Interim Estimates of 2019–20 Seasonal Influenza Vaccine Effectiveness — United States, February 2020 // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020; 69: 177–182.

DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6907a1external icon.

22. Брико Н. И., Никифоров В. В., Суранова Т. Г., Полежаева А. Н., Салтыкова Т. С. Иммунопрофилактика и лечение гриппа: успехи и проблемы // Лечащий Врач. 2019; 12: 53–58.

23. Изменение № 1 к Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Ультрикс® Квадри, Минздрав России, ЛП-005534-190610 от 13.02.2020 г.

24. Livingston E., Bucher K., Rekito A. Coronarvirus disease 2019 and influenza

World Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/311184.

[published online ahead of print February 26, 2020] // JAMA Network.

License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2762386?resultClick=1.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Новая коронавирусная инфекция у детей с сахарным диабетом И. Л. Никитина1, доктор медицинских наук А. М. Тодиева, кандидат медицинских наук А. О. Плаксина А. С. Лискина А. С. Масель Ю. Н. Юхлина ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова Минздрава России, Санкт-Петербург Резюме. Статья посвящена вопросам оказания медицинской помощи детям с сахарным диабетом (СД) и новой коронавирусной инфекцией COVID-19. В настоящее время есть сведения, что COVID-19 имеет больше легких и бессимптомных форм в детской популяции. Однако это не должно снижать настороженности в отношении сочетания данных заболеваний, поскольку диабет отнесен к факторам коморбидного риска. В публикации освещены вопросы контроля диабета и противоэпидемические мероприятия у детей с COVID-19, а также обоснованы рекомендации по маршрутизации пациентов в зависимости от тяжести коронавирусной инфекции и степени декомпенсации диабета. Ключевые слова: дети, сахарный диабет, коронавирусная инфекция, COVID-19.

Novel coronavirus infection in children with diabetes mellitus I. L. Nikitina, A. M. Todieva, A. O. Plaksina, A. S. Liskina, A. S. Masel, Yu. N. Yukhlina Abstract. The article covers the issues of providing medical assistance to children with diabetes mellitus (DM) and novel coronavirus infection COVID-19. Currently, there are some data that COVID-19 has more mild and asymptomatic forms in children’s population.

However, it shouldn’t reduce watchfulness in respect of combination of these diseases, because diabetes mellitus is related to comorbid risk factors. The publication covers the issues of diabetes control and anti-epidemic measures in children with COVID-19. The recommendations on routing the patients depending on severity of coronavirus infection and degree of diabetes decompensation were validated.

Keywords: children, diabetes mellitus, coronavirus infection, COVID-19.

ак известно, в течение последних месяцев практически все страны мира находятся и организуют свое жизнеобеспечение в режиме чрезвычайной ситуации — пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19. О случаях пневмонии с атипичным течением и низкой эффективностью антибактериальной терапии было сообщено специалистами из города Ухань (провинция Хубей, КНР) в конце декабря 2019 г. Возбудителю дали временное название 2019-nCoV, а 11 февраля 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) присвоила официальное название инфекции, вызванной новым коронавирусом, — COVID-19 («Coronavirus disease 2019»). С тех пор в течение нескольких месяцев новая коронавирусная инфекция широко распространилась во многих странах мира, а 11 марта 2020 г. ситуация была охарактеризована ВОЗ как пандемия. Возрастание количества тяжелых и жизнеугрожающих вариантов течения болезни стало причиной введения режима чрезвычайной ситуации в странах, охваченных вспышкой данной инфекции. В отношении возбудителя этого нового заболевания известно, что это новый коронавирус SARS-CoV-2, относящийся к семейству Coronaviridae, линии Beta-CoV B, являющийся одноцепочечным РНК-содержащим вирусом. Вирус отнесен ко II группе патогенности, как и некото-

К

1

Контактная информация: nikitina0901@gmail.com DOI: 10.26295/OS.2020.65.99.011 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

рые другие представители этого семейства (вирус SARS-CoV, MERS-CoV). Коронавирус SARS-CoV-2 предположительно является рекомбинантным вирусом между коронавирусом летучих мышей и неизвестным по происхождению коронавирусом. Считается, что вирус попадает в клетку, присоединяясь к рецепторам ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2). После заражения вирус распространяется через слизь по дыхательным путям, вызывая значительный выброс цитокинов и иммунный ответ в организме [1–3]. Как возбудитель, так и инициированный им инфекционный процесс являются новыми, вследствие чего особенности заболевания и ответ на терапию стали предметом текущего изучения. К настоящему моменту есть данные, что инфекция достаточно высококонтагиозна, быстро распространяется путем воздушно-капельной и контактнобытовой передачи между людьми, наиболее тяжело протекает у лиц старшей возрастной группы и при наличии коморбидных состояний, таких как хронические болезни сердца и бронхолегочной системы, сахарный диабет (СД) и некоторые другие. Однако из очагов наивысшего распространения COVID-19 поступают сведения о случаях тяжелой пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у лиц молодого возраста, включая детей. Это является основанием для более пристального исследования ситуации в разных возрастных группах и физиологических состояниях, а также при наличии сопутствующих коморбидных заболеваний.

59

Актуальная тема

Настоящая публикация посвящена аналитическому обзору особенностей коронавирусной инфекции COVID19 у детей с СД для оптимизации рекомендаций контроля диабета в условиях данной инфекционной пандемии. При этом очевидно, что наши знания в области COVID-19 немногочисленны, так как прошло всего несколько месяцев наблюдения за этой инфекцией, и базируются в основном на статистике и быстро формирующемся опыте тех стран и их провинций, где количество случаев заболевания наиболее значительно. Именно поэтому некоторые заключения, особенно относительно распространенности и тяжести болезни, не могут рассматриваться как окончательные, однако рекомендации относительно противоэпидемической безопасности, организационных мероприятий, акцентов в отношении тактики ведения диабета вполне могут быть сформулированы уже на данном этапе. Ключевыми понятиями обсуждаемой темы являются диабет, коронавирусная инфекция и дети. Поэтому представляется логичным начать с краткого обзора собранной к настоящему моменту информации об особенностях COVID-19 в детской популяции, основанной на зарубежных научных публикациях и отечественных временных рекомендациях, первая версия которых была представлена 3 апреля 2020 г. На основании анализа эпидемических вспышек в Китае, Италии, Иране и Южной Корее за период с 1 января по 18 марта этого года сложилось представление, что дети восприимчивы к COVID19 так же, как и взрослые, однако инфекция у большинства из них протекает в легких и бессимптомных формах. Причины этого остаются неясными, и инфицированных детей выявляют в основном в семьях с подтвержденной коронавирусной инфекцией или в медицинских учреждениях (родильных домах) [3–6]. Частота случаев COVID-19 у детей составила 1–5%, летальный исход констатирован значительно реже по сравнению со взрослыми. Так, случаи COVID-19 в КНР среди 72 314 человек с подтвержденной инфекцией были зарегистрированы у 2% лиц в возрасте до 19 лет, из них 0,9% моложе 10 лет [7]. В Италии, по данным на 18 марта 2020 г., среди 22 512 больных COVID-19 дети составили 1,2%, без летальных исходов [8]. По отчетам на 16 марта, в США из 4226 случаев COVID-19 дети составили 5%, а процент потребовавших госпитализации среди них был минимальным — 1% [9]. Инкубационный период у детей составлял от 2 до 14 дней после контакта с инфицированными лицами. Клинические симптомы COVID-19 у детей являются сходными с таковыми у взрослых (табл. 1), однако встречаются Таблица 1 Частота клинических симптомов COVID-19 у детей [4] Симптом

Частота

Кашель

48,5%

Покраснение зева

46,2%

Лихорадка выше 37,5 qС

41,5%

Лихорадка выше 38 qС

32,1%

Диарея

8,8%

Ринит

7,6%

Рвота

6,4%

Слабость

7,6%

Тахипноэ

28,7%

Тахикардия

42,1%

Снижение сатурации < 92%

2,3%

60

значительно реже [3]. Особенностью детского возраста являются легкие и бессимптомные формы, которые в испанской популяции составили 15,8% [3]. Инфекция COVID-19 у детей может протекать в форме острых воспалительных поражений верхнего и нижнего респираторного тракта; пневмония обычно сопровождается лихорадкой и интоксикацией. Также заболевание может проявляться диспептическими симптомами — рвотой, диареей. Однако у детей не исключается тяжелое и критическое течение болезни. Так, среди 2143 детей в КНР с лабораторно или клинически диагностированным COVID-19 у 94,2% отмечалась бессимптомная, легкая или среднетяжелая формы, у 5,2% (112 детей) — тяжелая и у 0,6% (13 детей) — критическая формы. Тяжелые и критические формы чаще диагностировались у младенцев до 1 года, однако в этой группе были дети без лабораторного подтверждения COVID-19, что не исключает другую этиологию пневмонии [3, 10]. Пневмония является одним из основных проявлений COVID-19, она отнесена к категории атипичных и имеет особенности проявления у детей. Ни в одном из исследований не описано типичной аускультативной картины, в связи с чем, согласно Временным рекомендациям по COVID-19 у детей, диагностировать пневмонию рекомендуется при сочетании таких симптомов, как кашель, лихорадка, одышка и снижение сатурации. Сочетание всех четырех симптомов свидетельствует о тяжелом течении пневмонии и является показанием для экстренного проведения компьютерной томографии (КТ) грудной клетки. Это тем более важно, что изменения на КТ могут проявляться уже при легких и даже бессимптомных формах и при этом не визуализироваться на обзорной рентгенограмме [3]. Известно, что пневмония может быть «маскирующим» диагнозом кетоацидоза при СД 1 типа, и напротив, при атипичном течении и отсутствии рентгенологических изменений у детей с диабетом возможна гиподиагностика воспалительного поражения легких. В обоих случаях недооценка риска способна привести к ухудшению состояния и прогноза, к этому вопросу мы вернемся несколько позже, при обсуждении сочетания симптомов COVID-19 и диабета. Завершая раздел, посвященный краткой характеристике особенностей COVID-19 у детей для дальнейшего обсуждения возможного влияния ее на течение СД, следует остановиться на критериях тяжести коронавирусной инфекции, предлагаемой отечественными Временными рекомендациями для детского возраста (табл. 2) [3]. Как следует из табл., наличие пневмонии свидетельствует как минимум о среднетяжелой форме болезни, а развитие таких осложнений, как ОРДС, сепсис, септический шок, а среди биохимических параметров определение многократно повышенного уровня интерлейкина-6 (ИЛ-6), является проявлением критической формы с высоким риском летальности [3, 13]. Таким образом, несмотря на в целом более благоприятное течение COVID-19 в детской возрастной группе, не исключается развитие тяжелых и критических форм инфекции. Аналогично ситуации у взрослых, коморбидные состояния могут влиять на вариант клинического течения COVID-19 у детей, в связи с чем были выделены группы более высокого риска неблагоприятного прогноза. К ним относятся новорожденные и дети раннего возраста, дети, имеющие врожденные пороки развития, отягощенный перинатальный анамнез, заболевания сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, злокачественные заболевания, болезнь Кавасаки, иммунодефицитные состояния разного генеза, коинфекции, а также сахарный диабет. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Таблица 2 Степени тяжести COVID-19 у детей [3, 11, 12] Степень тяжести

Критерии

Бессимптомная форма

Дети с положительным результатом лабораторного исследования на наличие РНК SARS-CoV-2, у которых отсутствуют клинические признаки заболевания и визуальные изменения на рентгенограмме (томограмме)

Легкая форма

Дети с симптомами интоксикации (лихорадка, усталость, миалгия) и поражения верхних дыхательных путей (кашель, боль в горле, насморк и чихание). При осмотре: изменения в ротоглотке; аускультативных изменений в легких нет. В некоторых случаях может не быть лихорадки или могут наблюдаться только гастроинтестинальные симптомы (тошнота, рвота, боль в животе и диарея)

Среднетяжелая форма

Дети с лихорадкой, кашлем (главным образом сухим непродуктивным) и пневмонией. Аускультативно могут выслушиваться хрипы (сухие или влажные), но нет явных признаков дыхательной недостаточности (одышка) и гипоксемии. В некоторых случаях может не быть явных клинических симптомов поражения нижних дыхательных путей, но на КТ грудной клетки выявляются незначительные изменения в легких

Тяжелая форма

Дети с симптомами острой респираторной инфекции в начале заболевания (лихорадка, кашель), которые могут сопровождаться симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея). Заболевание обычно прогрессирует в течение недели, появляются признаки дыхательной недостаточности (одышка с центральным цианозом), SpO2 составляет d 92%. Признаки пневмонии на рентгенограмме и КТ органов грудной клетки

Критическая форма

Дети с быстрым прогрессированием заболевания и развитием ОРДС или тяжелой дыхательной недостаточности. Также могут наблюдаться шок, энцефалопатия, повреждение миокарда или сердечная недостаточность, нарушение коагуляции и острое повреждение почек, а также полиорганная недостаточность

Согласно определению, СД — это группа заболеваний разной этиологии, характеризующихся хронической гипергликемией вследствие дефицита количества или действия инсулина. Известно, что у детей и подростков в структуре диабета более 90% составляет СД 1 типа, возникающий вследствие аутоиммунного инсулита поджелудочной железы с прогрессирующей гибелью бета-клеток и развитием абсолютного дефицита инсулина. По своей сути СД 1 типа — это аутоиммунное заболевание. Таким образом, к числу патофизиологических процессов при СД относится хроническая гипергликемия, приводящая как к острой декомпенсации, или кетоацидозу, так и к хроническому повреждению сосудов — микроангиопатии, нарушающей трофику тканей в бассейне кровоснабжения. При аутоиммунном генезе диабета к числу негативных факторов присоединяется поражение иммунной системы, что, при развитии острого инфекционного заболевания, может влиять как на тяжесть клинических проявлений, так и на формирование ответа на иммунотропную терапию. При метаболической декомпенсации СД повышается риск присоединения интеркуррентных вирусных и бактериальных заболеваний, замедляется процесс восстановления, повышается вероятность кетоацидотической декомпенсации. Следовательно, при обсуждении особенностей новой коронавирусной инфекции COVID-19 у детей, страдающих СД, необходимо не только оценивать тяжесть и прогноз инфекционного процесса, но и в качестве самостоятельного фактора рассматривать степень метаболической компенсации диабета с планированием рекомендаций по ее достижению для каждого конкретного пациента. Более того, полученные новые данные об экспрессии вирусом SARS-CoV-2 рецепторов АПФ2, локализующихся в легких, кишечнике и поджелудочной железе, позволяют предполагать прямое цитотоксическое действие вируса на бета-клетки с индукцией новых случаев инсулинозависимого диабета. В популяции взрослых СД как коморбидное состояние, согласно отчету, опубликованному Китайским Центром по контролю и профилактике заболеваний, был зарегистрирован у 42,3% пациентов с СOVID-19, а смертность у лиц с диабетом при СOVID-19 была выше по сравнению с популяцией без СД (7,5% против 2,3%). У взрослых СД отнесен к числу коморбидных заболеваний, повышающих риск тяжелого течения и исхода при инфицировании СOVID-19 [14, 15]. Что касаетЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

ся детей, то, по публикуемой еженедельной информации на сайте Международного общества диабета у детей (International Society for Pediatrics and Adolescent Diabetes, ISPAD), среди заболевших СOVID-19 в Китае и Италии пациентов от 0 до 25 лет с СД 1 типа не было зарегистрировано тяжелых случаев, потребовавших госпитализации. Однако было подчеркнуто, что сделанные некоторыми экспертами — детскими эндокринологами на основании отдельных наблюдений заключения об отсутствии различий в течении COVID-19 у детей с СД и без него являются преждевременными и могут ослабить настороженность при сочетании этих патологий. Так, профессором Xiaoping Luo была подчеркнута серьезность ситуации, сложившейся в КНР в связи со вспышкой СOVID-19 в течение последних месяцев. Он акцентировал внимание на том, что в этот период было зарегистрировано несколько новых случаев заболевания диабетом, а также случаи кетоацидоза у детей с известным ранее СД 1 типа, при которых имела место задержка оказания помощи в связи с глобальной направленностью медицинской помощи на ликвидацию коронавирусной инфекции. Профессор A. Scaramuzza, также акцентируя внимание на выраженности эпидемии COVID-19 в Италии, сообщил об отсутствии случаев тяжелого течения данной инфекции у детей и молодежи с СД. При этом он выразил опасение по другому поводу, а именно отметил, что в эпидемический период пациенты с диабетом, боясь контакта с инфекцией, не обращались своевременно за помощью, в связи с чем отмечено несколько случаев тяжелого кетоацидоза у детей с СД 1 типа. Оба эксперта подчеркивали важность формирования правильной тактики как в отношении собственно контроля диабета, так и в сочетании его с COVID-19, для детей и подростков в период эпидемической вспышки [16, 17]. Для создания оптимальных, персонифицированных с точки зрения взвешенного подхода к соотношению «риск — преимущества» рекомендаций представляется логичным сначала проанализировать обе патологии (СД и COVID-19) в отдельности. Информация о градации степени тяжести и возрастных особенностях COVID-19 у детей уже была представлена в начале данной статьи. Что касается СД 1 типа, хорошо известно, что основной целью терапии этого заболевания является поддержание уровня гликемии, близкого к физиологической норме. Рекомендации, предлагаемые ISPAD в условиях коронавирусной пандемии, включают следующие мероприятия [16, 17].

61

Актуальная тема

При проведении обследования важны оценка эпидемиологического анамнеза, наличие симптомов инфекции респираторного тракта, диареи, потери веса, рвоты, запаха ацетона в выдыхаемом воздухе, патологического типа дыхания, дегидратации, циркуляторных расстройств, повышения температуры. Мониторинг гликемии следует проводить чаще, чем обычно (до 10 и более раз в сутки), определять кетоны крови или мочи. Такие симптомы, как одышка и слабость, могут маскировать кетоацидоз, поэтому диагноз пневмонии необходимо ставить по совокупности клиниколабораторных данных и результата КТ легких. В терапии важно не прекращать введение инсулина; при лихорадке и интоксикации его доза может быть повышена и перераспределена за счет увеличения инсулина короткого действия. Целевая гликемия — 4–10 ммоль/л (70–180 мг/дл); уровень кетонов крови не должен превышать 0,6 ммоль/л. Необходимо более тщательно мониторировать баланс жидкости и электролитов и проводить своевременную и адекватную гидратацию путем приема достаточного количества жидкости. Учитывая повышенный риск инфекционных заболеваний при СД 1 типа в целом, рекомендуется ограничить контакты ребенка, обеспечить дистанционное обучение и консультирование специалистами. Важно, чтобы ребенок с СД 1 типа был обеспечен средствами самоконтроля на достаточно продолжительный срок, имел запас инсулина и не нуждался в активном посещении детской поликлиники. В такой ситуации особое значение приобретают технологии «смарт-госпиталя» с организацией полного контроля заболевания за счет обеспечения обратной связи с пациентом с использованием цифровых дистантных технологий. Такой мониторинг состояния позволит принимать быстрые решения в отношении, при необходимости, маршрутизации пациента с диабетом с/без COVID-19 либо другой инфекции на стационарное лечение. К вопросу о показаниях к госпитализации предлагаем разработать дифференцированные подходы, учитывая как степень компенсации диабета, так и тяжесть COVID-19. С одной стороны, как уже упоминалось выше, риски присоединения инфекции, включая коинфекцию, при СД повышаются, поэтому логично, при условии исходно хорошо компенсированного диабета и организованного контроля заболевания, ограничить показания к госпитализации и рекомендовать пребывание на режиме изоляции в домашних условиях детям с бессимптомным и легким течением COVID-19. При более тяжелых формах коронавирусной инфекции, начиная со среднетяжелой, детей с СД, независимо от уровня гликемии, необходимо госпитализировать, при этом место госпитализации (палата-изолятор, палата, оснащенная аппаратом ИВЛ или отделение реанимации и интенсивной терапии — ОРИТ) при компенсированном диабете определяется тяжестью COVID-19. Другая ситуация — развитие декомпенсации СД у ребенка с COVID-19. Госпитализация показана при симптомах кетоацидоза, гипергликемии выше 14 ммоль/л, сопровождающейся повышением кетонов крови > 1,5 ммоль/л, кетонурией, несмотря на адекватную инсулинотерапию и гидратацию. При кетоацидозе ребенка следует госпитализировать немедленно, независимо от тяжести коронавирусной инфекции, сразу в ОРИТ для незамедлительного лечения. Особенностью течения кетоацидоза при COVID-19 может быть более быстрая и тяжелая прогрессия метаболического ацидоза, что связано с ранее описанными характеристиками поражения нижних дыхательных путей при новой коронавирусной инфекции. Имеется в виду частое развитие тяжелой атипичной пневмонии или ОРДС с выраженной гипоксией, требующей респира62

торной поддержки или временного перевода на экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО) [1–3, 18]. В то же время одним из основных патофизиологических процессов, развивающихся при кетоацидозе, является избыточное накопление кетонов — кислот, что лежит в основе метаболического ацидоза. Компенсаторным механизмом, позволяющим в течение определенного временного периода поддерживать кислотно-основной гомеостаз, является включение гипервентиляции с выведением углекислоты, что клинически проявляется развитием одышки вплоть до патологического типа дыхания Куссмауля. Однако при атипичной пневмонии или ОРДС данный компенсаторный механизм будет серьезно блокирован вследствие нарушения газообмена и прогрессия метаболического ацидоза значительно ускорится, что может быстро привести к тяжелым полиорганным нарушениям у больного с СД. Именно это лежит в основе рекомендации организации вышеописанного мониторинга диабета для превенции кетоацидоза и, в случае его развития, экстренной госпитализации в ОРИТ для максимально быстрого купирования процессов ацидоза и кетогенеза, что определяется восстановлением адекватного насыщения инсулином. Из других особенностей сочетания кетоацидоза с поражением дыхательных путей при COVID-19 следует отметить возможную маскировку одного состояния другим. Так, при атипичной пневмонии у детей часто не определяется характерный аускультативный паттерн, а симптомы представлены одышкой и синдромом интоксикации, рвотой, в то время как клинические признаки кетоацидоза также представлены симптомами кетотической интоксикации, учащением дыхания, снижением аппетита, тошнотой и рвотой. В условиях сочетания диабета и новой коронавирусной инфекции у ребенка надо тщательно дифференцировать эти сходные симптомы. Для кетоацидоза характерна гипергликемия, повышение уровня кетонов в крови и моче, нарушение кислотно-основного гомеостаза при сохранной сатурации и снижении рСО2 крови. При COVID-19 с подозрением на пневмонию показано проведение КТ легких (выявляются одно- и двусторонние инфильтраты, изменения по типу «матового стекла» и др.), а также мониторинг параметров оксигенации с выявлением в тяжелых случаях выраженной гипоксемии и гипоксии. Таким образом, диагностирование новой коронавирусной инфекции COVID-19 у детей с СД требует организации оказания медицинской помощи с учетом особенностей той и другой патологии. Ключевые этапы представлены на схеме (рис.). Терапия COVID-19 у детей с СД проводится в соответствии с существующими рекомендациями лечения новой коронавирусной инфекции у детей [3]. Учитывая наличие диабета, целесообразно сделать следующие акценты. Применение с целью лечения СOVID-19 противовирусных препаратов лопинавир/ ритонавир может иметь гипергликемический эффект и снизить чувствительность к инсулину, что требует повышения дозы инсулина. Также следует подчеркнуть, что противовирусные препараты, гидроксихлорохин, а также рекомендуемый при тяжелых формах препарат тоцилизумаб в качестве нежелательных побочных эффектов имеют гепатотоксичность, что может потенцировать страдание печени при СД 1 типа и требует индивидуального решения назначения в каждом случае с последующим мониторингом функций печени. Заключение, основные положения 1. Сочетание СOVID-19 с СД у детей потенциально может оказывать взаимно отягощающее влияние, приводить к манифесту новых случаев диабета, требует внесения дополнений ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Рис. Планирование медицинской помощи и маршрутизация детей с сахарным диабетом и COVID-19 в планирование медицинской помощи пациентам с диабетом при их инфицировании, но по существующим отчетам с территорий с наибольшей напряженностью эпидемии не было ассоциировано с ростом госпитализаций детей с СД.

2. В условиях эпидемии новой коронавирусной инфекции детям с СД следует организовать необходимые противоэпидемические мероприятия в соответствии с рекомендациями для СOVID-19, обеспечение средствами для самоконтроля и заместительной инсулинотерапии. Крайне важно поддержание хорошего метаболического контроля, что требует более частого мониторинга гликемии, коррекции дозы инсулинотерапии, режима адекватной гидратации и возможности дистантной обратной связи с лечащим врачом.

3. При компенсированном СД и бессимптомной или легкой форме СOVID-19 целесообразна изоляция пациента в домашних условиях с регулярным дистантным мониторингом состояния.

4. При среднетяжелых, тяжелых и критических формах СOVID-19 ребенок с СД должен быть госпитализирован, независимо от степени компенсации диабета.

5. При кетоацидозе рекомендуется экстренная госпитализация на возможно более ранней стадии декомпенсации, независимо от степени тяжести (или бессимптомной формы) СOVID-19. Q

6. Chen H., Guo J., Wang C., at al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records // Lancet. 2020; 0 (0).

DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30360-3.

7. Zhang Y. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) in China // Chinese Journal of Epidemiology.

2020; 41 (2): 145–151.

8. Livingston E., Bucher K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Italy // Jama.

2020. DOI: 10.1001/jama.2020.4344 [published Online First: 2020/03/18].

9. Severe Outcomes Among Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) — United States, February 12 — March 16, 2020. (CDC COVID-19 Response Team).

Morbidity and Mortality Weekly Report March 18, 2020. 2020; 69.

10. Dong Y., Mo X., Hu Y., et al. Epidemiological Characteristics of 2143 Pediatric Patients With 2019 Coronavirus Disease in China // Pediatrics. 2020; 16: 16.

DOI: https://dx.doi.org/10.1542/peds.2020-0702.

11. WHO Operational considerations for case management of COVID-19 in health facility and community. Interim guidance 19 March 2020: https://apps.who. int/iris/bitstream/handle/10665/331492/WHO-2019-nCoV-HCF_operations-2020.1-eng.pdf.

12. Chen Z., Fu J., Shu Q. et al. Diagnosis and treatment recommendations for pediatric respiratory infection caused by the 2019 novel coronavirus // World J Pediatr. 2020. https://doi.org/10.1007/s12519-020-00345-5.

13. Henry B. M., Lippi G., Plebani M. Laboratory abnormalities in children with novel coronavirus disease 2019 // Clin Chem Lab Med. 2020, Mar 16. pii:/j/cclm.aheadof-print/cclm-2020-0272/cclm-2020-0272.xml. doi:10.1515/cclm-2020-0272.

14. Guan W. J. et al. Chuna Medical Treatmentxpert Group for COVID-19. Comor-

Литература 1. Руководство по профилактике и лечению новой коронавирусной инфекции COVID-19. Первая академическая клиника университетской школы Чжэцзян / Под ред. проф. Тинбо Лян. Пер. с китайского. М.: МИА «Россия сегодня», 2020. 89 с.

2. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 4 (27.03.2020). М., 2020. 68 с.

3. Временные методические рекомендации «COVID-19 у детей». Версия 1 (03.04.2020). М., 2020. 68 с.

4. Ludvigsson J. F. Systematic review of COVID-19 in childrens shows milder cases and better prognosis than adults. 2020. DOI: 10.1111/APA.15270.

5. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019

bidity and its impact on 1590 patients with COVID-19 in China: A Nationwide Analisis // Eur Respir J. 2020, Mar 26. DOI: 10.1183/13993003.00547-2020.

15. Мокрышева Н. Г., Галстян Г. Р., Киржаков М. А., Липатенкова А. К., Мельниченко Г. А. Рекомендации для врачей по лечению эндокринных заболеваний в условиях пандемии COVID-19. М., 2020.

16. Summary of recommendations regarding COVID-19 in children with diabetes.

International Society for Pediatric and adolescent Diabetes. 2020, March 19. https:// www.ispad.org/news/494473/COVID-19-and-Children-with-Diabetes.htm.

17. II Summary of recommendations regarding COVID-19 in children with diabetes: Keep Calm and Mind your Diabetes Care and Public Health Advice.

International Society for Pediatric and adolescent Diabetes. 2020, March 25. https://www.ispad.org/page/COVID-19inchildrenwithdiabetesResources.

18. COVID-19 — guidance for paediatric services. Royal Colege of Paediatrics and

(COVID-19), 16-24 February 2020: https://www.who.int/docs/default-source/

Child Health. 2020, Apr 9. https://www.rcpch.ac.uk/sites/default/files/gene-

coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf.

rated-pdf/document/COVID-19---guidance-for-paediatric-services.pdf.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru

63

A L M A

M A T E R

Последипломное образование Наименование цикла

Место проведения

Контингент слушателей

Даты проведения цикла

Продолжительность обучения, мес

Сепсис XXI века

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра анестезиологии и реаниматологии ФДПО, Москва

Анестезиологиреаниматологи

18.05–22.05

1 нед

Гастроэнтерология (сертификационный цикл)

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра гастроэнтерологии и диетологии ФДПО, Москва

Гастроэнтерологи

18.05–11.06

1 мес

Диетология (сертификационный цикл)

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра гастроэнтерологии и диетологии ФДПО, Москва

Гастроэнтерологи, диетологи, терапеты, педиатры, врачи общей врачебной практики

12.05–05.06

1 мес

Кардиология с основами ЭКГ (сертификационный цикл)

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра кардиологии ФДПО, Москва

Кардиологи

18.05–11.06

1 мес

Дерматовенерология (сертификационный цикл)

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра кожных болезней и косметологии ФДПО, Москва

Дерматовенерологи

12.05–05.06

1 мес

Офтальмология

МГМСУ, кафедра глазных болезней ФДПО, Москва

Офтальмологи

25.05–22.06

1 мес

Терапия психических заболеваний

МГМСУ, кафедра психиатрии, наркологии и психотерапии ФДПО, Москва

Психиатры

19.05–30.06

1 мес

Избранные вопросы метаболических и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата

МГМСУ, кафедра ревматологии и медико-социальной реабилитации ФДПО, Москва

Врачи ЛПУ и учреждений Департамента труда и социальной защиты населения города Москвы

16.05–20.06

1 мес

Акушерство и гинекология (новые подходы к диагностике и лечению болезней репродуктивной системы)

МГМСУ, кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФДПО, Москва

Акушеры-гинекологи

18.05–15.06

1 мес

УЗД в гинекологии

МГМСУ, кафедра акушерства и гинекологии стоматологического факультета, Москва

Акушеры-гинекологи, врачи УЗД

21.05–27.05

1 нед

Акушерство и гинекология

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО, Москва

Акушеры-гинекологи

18.05–15.06

1 мес

Неврология

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра нервных болезней ИПО, Москва

Неврологи

12.05–23.06

1,5 мес

Аллергология и иммунология

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра клинической иммунологии и аллергологии ИКМ, Москва

Аллергологи-иммунологи

20.04–21.05

1 мес

Кардиология

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра общей врачебной практики ИПО, направление «Кардиология», Москва

Кардиологи

10.09–07.10

2 мес

Терапия

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра терапии ИПО, Москва

Терапевты

02.09–29.09

1 мес

Дерматовенерология

РМАНПО, кафедра дерматовенерологии и косметологии терапевтического факультета, Москва

Дерматовенерологи

18.05–15.06

1 мес

Неврология

РМАНПО, кафедра неврологии с курсом рефлексотерапии и мануальной терапии терапевтического факультета, Москва

Неврологи

11.05–06.06

1 мес

Рефлексотерапия

РМАНПО, кафедра неврологии с курсом рефлексотерапии и мануальной терапии терапевтического факультета, Москва

Рефлексотерапевты

12.05–08.06

1 мес

Психиатрия

РМАНПО, кафедра психиатрии терапевтического факультета, Москва

Психиатры

11.05–06.06

1 мес

Психиатрия

РМАНПО, кафедра психиатрии терапевтического факультета, Москва

Психиатры

09.06–07.07

1 мес

64

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАЙ 2020, № 5, www.lvrach.ru