Histamina e intolerancia histaminica by antonio rodriguez

Histamina e intolerancia histamínica

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Laura Maintz y Natalija Novak, 2007; 85:1185–96 © 2007 American Society for Nutrition RESUMEN La intolerancia histamínica tiene su origen en un desequilibrio entre la acumulación de histamina y la capacidad del organismo para degradarla. La histamina es una amina biógena que está presente en diferentes grados en muchos alimentos. En personas sanas, la histamina de la dieta es rápidamente desintoxicada por las aminooxidasas, mientras que las persona con baja actividad de diaminooxidasas sufren el riesgo de una toxicidad histamínica. La diaminooxidasa (DAO) es la principal enzima para el metabolismo de la histamina ingerida. Se ha propuesto que DAO, cuando funciona como una proteína secretora, puede ser responsable de captar la histamina extracelular tras la liberación de mediadores. En cambio, la histamina-N-metiltransferasa, la otra enzima más importante que inactiva la histamina, es una proteína citosólica que puede convertir la histamina solo en el espacio intracelular. Un deterioro de la degradación de histamina basado en una actividad DAO reducida y el consiguiente exceso de histamina pueden causar numerosos síntomas que imitan una reacción alérgica. El consumo de alimentos ricos en histamina, alcohol o fármacos que liberan histamina o bloquean la DAO pueden provocar diarrea, dolor de cabeza, síntomas rinoconjuntivales, asma, hipotensión, arritmia, urticaria, prurito, flushing, y otros trastornos en pacientes con intolerancia histamínica. Los síntomas pueden reducirse mediante una dieta sin histamina o eliminarse mediante antihistamínicos. Sin embargo, debido a la diversa naturaleza de los síntomas, la presencia de intolerancia histamínica se ha subestimado, y son necesarios más estudios basados en el doble ciego y provocaciones controladas por placebo. En pacientes en los que se desencadenan los síntomas descritos anteriormente debido a estas sustancias y los cuales tienen un diagnóstico negativo de alergia o trastornos internos, debería considerarse la intolerancia histamínica como un mecanismo patológico subyacente. Am J Clin Nutr 2007; 85:1185–96 PALABRAS CLAVE Intolerancia histamínica, diaminooxidasa, intolerancia alimentaria, alergia

histamina,

INTRODUCCIÓN Los resultados de intolerancia histamínica proceden de un desequilibrio entre la histamina acumulada y la capacidad para degradarla. La principal enzima para el metabolismo de la histamina injerida es la diaminooxidasa (DAO) (1–5). Un deterioro en la degradación de la histamina debido a una actividad DAO reducida y el consiguiente exceso histamínico pueden causar numerosos síntomas que simulan una reacción alérgica. El consumo de alimentos ricos en histamina (6), alcohol (7–9), o fármacos (10 –13) que liberan histamina o bloquean la DAO pueden provocar diarrea, dolor de cabeza (14), congestión nasal, sibilancias asmáticas (6, 8, 15), hipotensión, arritmia, urticaria (16, 17), prurito, flushing, y otros trastornos en estos pacientes. Aproximadamente el 1% de la población sufre intolerancia histamínica, y el 80% de estos pacientes son de mediana edad (18). Debido a la diversa naturaleza de los síntomas, la

presencia de intolerancia histamínica es frecuentemente subestimada, o los síntomas son malinterpretados. Los síntomas clínicos y su provocación por medio de ciertos alimentos y bebidas aparecen de forma similar en diferentes enfermedades, como la alergia alimentaria y la intolerancia a los sulfitos, histamina, y otras aminas biógenas (Ej. tiramina). Por tanto, la diferenciación del agente causal en las reacciones adversas a alimentos, alcohol, y fármacos es un reto complicado. Existen muy pocos datos sobre las reacciones adversas a estos agentes basadas en provocaciones a doble ciego controladas por placebo (DBPC) (19). No obstante, un mejor conocimiento de la fisiopatología, cuadro clínico, factores desencadenantes y herramientas diagnósticas puede ayudar a aclarar el confuso debate alrededor de la intolerancia histamínica.

HISTAMINA Y METABOLISMO HISTAMÍNICO La (2-[4-imidazolil]-etilamina) fue descubierta en 1910 por Dale y Laidlaw (20), y en 1932 se identificó como un mediador de las reacciones anafilácticas (21). La histamina pertenece al grupo de las aminas biógenas y es sintetizada por el fosfato piridoxal (vitamina B-6) que contiene Lhistidina decarboxilasa (HDC) procedente del animoácido histidina. Es sintetizada por los mastocitos, basófilos, plaquetas, neuronas histaminérgicas y células enterocromafines, donde es almacenada intracelularmente en vesículas y se libera mediante estimulación. La histamina es un potente mediador de las numerosas reacciones biológicas. Además de los conocidos desencadenantes de la degranulación de los mastocitos mediante entrelazado de receptores Fc RI por alérgenos específicos, otros estímulos no inmunológicos, como neuropéptidos, factores del complemento (i.e. C3a y C5a), citoquinas, hiperosmolaridad, lipoproteínas, adenosina, superoxidasas (22), hipoxia, factores químicos y físicos (Ej. temperaturas extremas, traumas) (23), o alcohol y ciertos alimentos y fármacos, pueden activar los mastocitos. La histamina ejerce sus efectos vinculándose con sus 4 receptores [receptor 1 de histamina (H1R), H2R, H3R, y H4R] en las células de destino en distintos tejidos (Figura 1, Tabla 1). Causa concentración de células del músculo liso, vasodilatación, mayor permeabilidad vascular y secreción de mucosa, taquicardia, alteraciones de la presión arterial, y arritmias, y estimula la secreción de ácido gástrico y fibras nerviosas nociceptivas. Además, se conoce que la histamina tiene varios roles en la neurotransmisión, inmunomodulación, hematopoyesis, cicatrización, ritmo diurno/nocturno, y en la regulación de histamina y poliamina inductoras de proliferación de células y angiogénesis en modelos tumorales (24, 25) e isquemia intestinal (26). La histamina se puede metabolizar de dos maneras: mediante desaminación oxidativa mediante DAO (anteriormente denominada: histaminasa) o por metilación del anillo por la histaminaN-metiltransferasa (HNMT) (27) (Figura 2, Tabla 2).

FIGURA 1. Resumen de los síntomas mediados por la histamina. Adaptado con permiso de Maintz L et al. Dtsch Artzebl 2006;103:A3477-83.

Que la histamina sea catabolizada por DAO o HNMT, se supone que depende de la ubicación de la histamina. La proteína DAO se almacena en la membrana plasmática asociada a las estructuras vesiculares en las células epiteliales y es secretada en la circulación mediante estimulación (28, 29). Por lo tanto, se ha propuesto que la DAO puede ser la responsable de captar la histamina extracelular (Ej. después el consumo de alimentos ricos en histamina) tras la liberación de mediadores.

una mayor afinidad con la histamina [Michaelis- Menten constante (kM): 6 –13 µmol/L] de la que tiene DAO (kM: 20 µmol/L). En mamíferos, la expresión de DAO está restringida a tejidos específicos; la mayor actividad DAO se ha registrado en el intestino delgado y el colon ascendente (4, 5, 33), en la placenta y el riñón (28, 31). Se ha discutido que una actividad DAO baja puede ser un indicador potencial de daño en la mucosa intestinal en enfermedades inflamatorias y neoplásicas (17, 24, 34) y en personas sometidas a quimioterapia (35). HNMT está presente en los tejidos humanos; la mayor concentración está en el riñón y el hígado, seguidos de bazo, colon, próstata, ovarios, células de la médula espinal, bronquios, y tráquea (36). HNMT es la enzima clave para la degradación de histamina en el epitelio bronquial (37). ETIOPATOGENIA DE LA INTOLERANCIA HISTAMÍNICA

En cambio, HNMT, la segunda enzima más importante inactivadora de histamina, es una proteína citosólica (30), que puede convertir la histamina solo en el espacio intracelular de las células (31, 32). De este modo, las enzimas no parecen competir por el sustrato, aunque tienen una afinidad similar con la histamina y aparecen expresadas en algunos tejidos solapados. La HNMT tiene

Se han propuesto diferentes mecanismos como causa de la intolerancia histamínica (38). La intolerancia histamínica puede aparecer a través de un aumento de la disponibilidad de histamina o de un deterioro de la degradación de histamina. Los trastornos subyacentes para un incremento de la disponibilidad pueden ser una sobreproducción de histamina endógena causada por alergias, mastocitosis, bacterias, hemorragia gastrointestinal, o un aumento de la ingesta de histamina exógena o histamina en alimentos y alcohol. Otras aminas biógenas, como la putrescina, pueden

FIGURA 2. Resumen del metabolismo histamínico La amina biógena histamina es sintetizada por decarboxilación del aminoácido histidina catabolizado por L--histidina decarboxilasa (HDC) (1). La histamina puede ser catabolizada por deaminación oxidativa extracelular del principal grupo animo mediante diaminooxidasa (DAO) (2) o por metilación intracelular del anillo imidazólico mediante histamina-N-metiltransferasa (HNMT) (3). Por tanto, una actividad enzimática insuficiente causada por un déficit de la enzima o por inhibición pueden conducir a la acumulación de histamina. Ambas enzimas puede inhibirse mediante sus respectivos productos de reacción en una retroalimentación negativa (4). La N-Metilhistamina es deaminada de forma oxidativa a N-metil-imidazol acetaldeide por la monoaminooxidasa B (MAO B) (5) o por DAO (6). Puesto que el camino de metilación tiene lugar en un compartimento citosólico de las células, se ha sugerido que MAO B (5) cataboliza esta reacción in vivo (35).

estar también implicadas en el desplazamiento de la histamina de su vínculo con la mucosa murina, lo que resulta en un incremento de histamina de libre absorción en la circulación. Sin embargo, la principal causa de intolerancia histamínica es un deterioro de la capacidad enzimática para degradar la histamina causado por un deterioro genético o adquirido de la función enzimática de DAO o HNMT. Las enfermedades gastrointestinales con enterocitos alterados también pueden causar una disminución en la producción de DAO (17, 33, ,39). Otra causa de la inhibición de la degradación de histamina de la DAO pueden ser otras aminas biógenas, el alcohol (7-9), o los fármacos (10, 12,40). La intolerancia histamínica adquirida puede ser transitoria y por lo tanto reversible una vez eliminadas las causas, como interrumpir el consumo de fármacos que bloquean la DAO. La DAO inhibe la permeabilidad transepitelial de la histamina exógena (41, 42), y el deterioro de la actividad DAO resulta en un incremento de la absorción de histamina enteral lo que supone un aumento de las concentraciones de histamina en plasma (10, 41) y sus correspondientes síntomas. Un incremento en la cantidad de metabolitos de histamina puede también inhibir la HNMT, la segunda enzima que metaboliza la histamina (6, 43).

LOS ANTECEDENTES GENÉTICOS DE LA INTOLERANCIA HISTAMÍNICA

Recientemente, se ha investigado un antecedente genético potencial del metabolismo reducido de la histamina. El gen de DAO en humanos abarca ≈10 kpb y se sitúa en el cromosoma 7q35 (27). Se ha mostrado que varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen de DAO están relacionados con enfermedades inflamatorias y gastrointestinales neoplásicas, como la alergia alimentaria (44), enteropatía sensible al gluten, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y adenoma de colon (45-47). No se ha podido mostrar ninguna diferencia significativa en la distribución de los alelos de HNMT estudiados entre los pacientes con enfermedades gastrointestinales y los sujetos de control (45, 47), pero se ha descrito un relevante polimorfismo funcional del gen de HNMT (cromosoma 2q22) en los pacientes con asma (48). En cambio, esta asociación no se ha observado en las poblaciones pediátricas de Japón (49), Alemania (50) e India del este (51). De modo que la intolerancia histamínica parece adquirirse mayormente mediante un deterioro de la actividad DAO causado por enfermedades gastrointestinales o mediante la inhibición de DAO, pero las grandes variaciones interindividuales en la expresión de DAO en el intestino y la asociación de SNP en el gen de

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SNP, polimorfismos de un solo nucleótido kpb, kilopares de base; MR, peso molecular; kDa, kiloDalton; kM, constante de Michaelis-Menten

DAO con enfermedades gastrointestinales dan evidencia de una predisposición genética en el subgrupo de pacientes con intolerancia histamínica (27). CUADRO CLÍNICO

Se consideran normales las concentraciones basales de histamina en plasma de 0,3 a 1,0 ng/mL (52). Cuando se exceden los niveles individuales de tolerancia histamínica, se produce un aumento de la concentración dependiente de histamina y sus síntomas (15, 53, 54) (Tabla 1). Incluso las personas sanas pueden desarrollar graves dolores de cabeza o enrojecimiento debido al consumo de grandes cantidades de histamina, tal y como se ha conocido a través de los estudios de escombroidosis (55). Se ha mostrado que la inhibición de DAO seguida de una administración oral de histamina puede inducir a reacciones graves e incluso que suponen una amenaza para la vida, como hipotensión, broncospasmo, o shock (10, 43). Se han detectado reacciones anafilácticas recurrentes en pacientes con hiperhistaminemia (56). En pacientes con sensibilidad a la histamina con una actividad DAO reducida, los síntomas se producen incluso después del consumo de pequeñas cantidades de histamina que son toleradas por personas sanas. Los síntomas pueden manifestarse mediante las anteriormente mencionadas acciones de histamina en múltiples órganos, como el sistema gastrointestinal, pulmón, piel, sistema cardiovascular, y cerebro, según la expresión de los receptores de histamina. Los síntomas típicos de la intolerancia histamínica son trastornos gastrointestinales, estornudos, rinorrea, congestión nasal, dolor de cabeza (14, 57), dismenorrea, hipotonía, arritmia (58, 59), urticaria (16, 60), prurito, flushing, y asma (7, 8).

Histamina y dolor de cabeza El dolor de cabeza puede ser inducido por histamina dependiente de la dosis en personas sanas así como en pacientes con migraña (53, 61). El dolor de cabeza inducido por histamina es un dolor de cabeza vascular causado principalmente por monóxido de nitrato (62). La histamina libera monóxido de nitrato endotelial bajo estimulación de H1R, que también se encuentra en las arterias intracraneales más grandes (63). En los pacientes con migraña, las concentraciones de histamina en plasma han mostrado ser más elevadas tanto durante los ataques de cefalea como durante los períodos libres de síntomas. El aumento del número de mastocitos cerebrales está asociado con trastornos patológicos como la migraña, cefaleas en racimos y esclerosis múltiple (64). Muchos pacientes con migraña tienen intolerancia histamínica evidenciada por una actividad reducida de DAO, lo que desencadena dolores de cabeza por medio de alimentos ricos en histamina (Ej. queso curado o vino), y el alivio del dolor de cabeza (i.e. desaparición de los síntomas) se produce con una dieta libre de histamina (57, 65) y un tratamiento con antihistamínicos (66). Histamina y sistema gastrointestinal Aparte de la cefalea, las enfermedades gastrointestinales como dolor difuso de estómago, cólico, flatulencia y diarrea también son síntomas de intolerancia histamínica. Se han descrito elevadas concentraciones de histamina y una actividad DAO reducida en varias enfermedades inflamatorias y neoplásicas como la enfermedad de Chron (17), colitis ulcerativa (67), enteropatía alérgica (39), alergia alimentaria (33, 68, 69), y neoplasmas colaterales

(24). Se ha encontrado en la mucosa colónica de los pacientes con alergia alimentaria, un reducido concominante de HNMT (70) y un deterioro de la capacidad total para degradar histamina (THDC) (69), de modo que las enzimas no pueden compensarse entre ellas. Por tanto, se ha sugerido que el deterioro del metabolismo histamínico tiene un papel importante en la patogenia de estas enfermedades. Histamina y vías respiratorias Durante o inmediatamente después del consumo de alimentos ricos en histamina o alcohol, puede producirse rinorrea u obstrucción nasal en pacientes con intolerancia histamínica; en casos extremos, pueden aparecer también ataques de asma. Se ha mostrado una actividad HNMT reducida en pacientes con alergia alimentaria (70) y asma bronquial (71). Histamina y alimentos La histamina y otras aminas biógenas están presentes en distintos grados en muchos alimentos, y su presencia aumenta con la maduración (1, 72). La formación de aminas biógenas en los alimentos requiere de la disponibilidad de los aminoácidos libres, la presencia de microorganismos con decarboxilasa positiva y unas condiciones que permitan el crecimiento bacteriano y la actividad decarboxilasa. Los aminoácidos libres pueden aparecer tanto en los alimentos como liberados por proteolisis durante el procesado o almacenamiento (73). Numerosas bacterias y algunas levaduras muestran una alta actividad HDC y por tanto tienen la capacidad de formar histamina. La histidina se

genera mediante procesos autólicos o bacterianos (74). Por tanto, las concentraciones altas de histamina se encuentran principalmente en productos de fermentación microbiana como el queso curado (75), chucrut, vino (76) y carne procesada (77, 78) (Tabla 3) o en alimentos tratados microbialmente. Así, la histamina, tiramina, putrescina y cadaverina sirven como indicadores de la calidad higiénica de los alimentos (73). Tiramina y putrescina también pueden conducir a reacciones de intolerancia en combinación con histamina. Una posible explicación puede ser la inhibición de DAO por otras aminas (43) o el ascenso de la liberación de histamina desde la mucosa mediante putrescina (34). La intolerancia a la tiramina que tiene propiedades vasoconstrictoras que dan lugar a crisis hipertensivas y cefalea, se ha detectado mayoritariamente en pacientes que toman fármacos inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO). Se ha mostrado que la administración oral de tiramina en dosis de 200 a 800 mg, aumenta la presión sistólica arterial en 300 mm Hg en sujetos no medicados. En cambio, en pacientes que toman fármacos inhibidores de MAO, la sensibilidad vasopresora era 7 a 56 veces la de los pacientes que no estaban tomando este tipo de fármacos (79). Ocho estudios DBPC han investigado el efecto de la tiramina en la migraña. Dos estudios mostraron resultados positivos en pacientes con migraña, los cuales eran sensibles a alimentos ricos en tiramina (n=45) (19) o tenían migrañas provocadas por el vino (n=19) (80); 6 estudios mostraron resultados negativos con 97 (81), 80 (82), 25 (83) y 65 (84) pacientes. Se declararon 2 estudios positivos y 2 negativos como no concluyentes (19) debido a la falta de aleatorización ((79), ciego cuestionable (80), o selección inapropiada de los pacientes migrañosos sin antecedentes en

los que se sospeche intolerancia a la tiramina (81, 82). En cambio, en 2 estudios concluyentes de pacientes migrañosos con antecedentes de dieta positivos o negativos, 125 mg orales de tiramina no producen más cefaleas que el placebo. Además de los alimentos ricos en histamina, muchos alimentos como los cítricos se considera que tienen la capacidad de liberar histamina directamente del tejido de los mastocitos, incluso si ellos mismos solo contienen pequeñas cantidades de histamina (Tabla 4). Estudios in vitro de personas con antecedentes de reacciones pseudoalérgicas a alimentos, han mostrado una fragilidad de los mastocitos duodenales con degranulación masiva en presencia de sustancias liberadoras de histamina lo que es significativamente mayor que en los controles (85). Sin embargo, se necesitan estudios clínicos que utilicen nuevas pruebas orales para apoyar la hipótesis sobre la capacidad de los alimentos para liberar histamina (22). El alcohol, especialmente el vino tinto, es rico en histamina y es un potente inhibidor de DAO (9, 86). Se ha mostrado en varios estudios la existencia de una relación entre el consumo de vino, un aumento de histamina en plasma, y la aparición de estornudos, flushing, cefalea, ataques de asma, y otras reacciones anafilactoideas y una reducción de los síntomas mediante antihistamínicos (7, 8, 14, 65, 87, 88). Sin embargo, entre la multitud de sustancias que contiene el vino, otras aminas biógenas como la tiramina (80) y los sulfitos (89) parecen contribuir a los síntomas resumidos como "intolerancia al vino" o "asma de vino tinto" (19, 89, 90). En pruebas de vino tinto realizadas a DCPC en personas sanas (91) y en pacientes con urticaria crónica e intolerancia al vino (92), el contenido de histamina no influencia la tolerancia al vino. En el último grupo podría mostrarse un aumento de la histamina en plasma, paradójicamente, tras el consumo de vino bajo en histamina. Se cree que en estos pacientes, el etanol metabolito acetaldehído es una sustancia liberadora de histamina (92). Sin embargo, el gran porcentaje de respuestas al placebo (87%) podría ser el responsable de la ausencia de un efecto en este estudio (19). Otra nueva prueba oral aleatorizada a DBPC realizada en pacientes con antecedentes de asma provocado por el vino tinto (n=18) no encontró relación entre la tolerancia al vino y el contenido histamínico del vino u otras aminas, pero se encontró una mayor respuesta broncoconstrictora al vino con un alto contenido en sulfito (89). Los agentes sulfatantes se usan como antioxidantes y conservantes en alimentos, bebidas y productos farmacéuticos. Algunas reacciones adversas que pueden tener relación con los sulfitos son shock anafiláctico, broncospasmo, urticaria, angioedema, nausea, dolor abdominal, diarrea, ictus y muerte (93). Se ha detectado hipersensibilidad a los sulfitos principalmente en pacientes con asma crónica; la prevalencia estimada es de 5-10% en todos los pacientes (94). Las reacciones asmáticas se han atribuido al reflejo de la activación del sistema parasimpático por los efectos irritantes de los sulfitos, posiblemente aumentados por un déficit de sulfito oxidasa. Además de estos mecanismos pseudoalérgicos, en al menos algunos casos de hipersensibilidad a los sulfitos, se ha producido una reacción alérgica de tipo inmediato mediada por inmunoglobulina E (IgE) (95). Los sulfitos pueden encontrarse en el vino, pero también en alimentos bajos en histamina, como el zumo de fruta, verduras congeladas y lechuga. Por tanto, en pacientes que presentan intolerancia

al vino, deberían obtenerse exhaustivamente los antecedentes de reacciones a otros alimentos ricos en histamina. En pacientes en los que se sospecha una intolerancia a los sulfitos, debería realizarse una prueba cutánea y una a DBPC con cápsulas que contengan mayores dosis de bisulfito o placebo.

A diferencia de una alergia alimentaria mediada por IgE, en la que el consumo de incluso una pequeña cantidad de alérgenos provoca síntomas, en la intolerancia histamínica, la cantidad acumulada de histamina es crucial. Además de las variaciones en la cantidad de histamina en los alimentos según el tipo almacenado y la maduración, también son factores pivotales en la tolerancia de los alimentos consumidos la cantidad consumida, la presencia de otras aminas biógenas y la ingesta adicional de alcohol o fármacos bloqueadores de DAO. Generalmente, se ha sugerido un límite por encima de los 100 mg histamina/kg en los alimentos y de 2 mg histamina/L en bebidas alcohólicas (96). Este umbral puede ser muy alto, teniendo en cuenta la presencia de síntomas mediados por la histamina tras la ingesta oral de 75 mg de histamina en 5 de cada 10 mujeres sin antecedentes de intolerancia histamínica (15). Sin embargo, en la mayoría de los estudios positivos de reacciones de intolerancia a los sulfitos, la histamina y otras aminas biógenas no cumplen los criterios científicos actuales para probar con pruebas fundamentadas el efecto clínico de estos alimentos. No obstante, hay pacientes que tienen unos antecedentes concluyentes de reacciones adversas a alimentos, alcoholes, fármacos con histamina, otras aminas biógenas y sulfitos pero sin evidencia de que exista IgE. En estos pacientes, debería realizarse una provocación a DBPC del que se sospecha que es el agente causal bajo una exhaustiva supervisión por especialistas experimentados después de descartar otras enfermedades causales y con el consentimiento de los pacientes—si la provocación no es excesivamente azarosa considerando el grado de reacción anafilactoidea. Debido al gran esfuerzo, tiempo y coste o porque los pacientes tienen miedo a que se repita la reacción, las provocaciones DBPC no se realizan con frecuencia en la práctica clínica, incluso cuando están indicadas. Histamina y fármacos Se ha observado en varios estudios con DAO de la placenta humana y en experimentos con animales, el efecto de algunos fármacos como inhibidores específicos de DAO

y su capacidad para inducir a una intolerancia histamínica (10, 40, 97, 98). Se ha observado en varios fármacos una relevante actividad clínica mediante la liberación de histamina o la inhibición de DAO (10, 40, 97, 98) (Tabla 5). Por tanto, el consumo de fármacos, especialmente en tratamientos a largo plazo, debería considerarse a la hora de interpretar los síntomas de intolerancia histamínica y concentraciones DAO. Otras enfermedades relacionadas Una reducida actividad DAO (o, más bien, una reducida liberación de DAO) tras la aplicación de heparina podría mostrarse como un marcador de daño tisular en pacientes con fallo renal crónico (99, 100), hepatitis viral (101), o insuficiencia intestinal y endotoxemia en pacientes con cirrosis hepática (102). También se ha mostrado una actividad DAO reducida en pacientes con urticaria crónica como una enfermedad típica mediada por histamina (60) en combinación con una tolerancia reducida a la histamina infundida (16) y una mejora de la urticaria manteniendo una dieta libre de histamina (103). Histamina y eczema atópico Se han mostrado concentraciones basales de histamina en plasma más altas (104, 105) y un incremento espontáneo de liberación de histamina hacia diferentes estímulos (106 108) tras un desafío alimentario (109) en pacientes con eczema atópico grave (EA) que en los controles. Además, se ha mostrado una actividad DAO reducida en el subgrupo de pacientes con EA (104, 110, 111). Por tanto, estos pacientes tienen una aparición significativamente más alta de cefaleas crónicas, dismenorrea, flushing, síntomas gastrointestinales, e intolerancia al alcohol y alimentos que los sujetos de control.

una dieta libre de histamina durante 2 semanas (111). Se ha mostrado que la histamina ingerida de forma oral agrava el eczema en pacientes con EA en una provocación DBPC (112). La información recibida de la inhibición de DAO a través de su producto de degradación, el ácido imidazol acético (113, 114) o la inhibición de sustrato (115, 116) causada por las elevadas concentraciones de histamina en EA puede ser un patomecanismo de una capacidad reducida de degradación de histamina en un subgrupo de pacientes con EA. Histamina y esteroides sexuales En el tracto genital femenino, la histamina es producida principalmente por mastocitos, células endoteliales y epiteliales en el útero y los ovarios. Las mujeres con intolerancia histamínica a menudo sufren cefalea dependiente del ciclo menstrual o dismenorrea. Además de la acción contráctil de histamina, estos síntomas pueden explicarse mediante la interacción de histamina y hormonas. La histamina parece estimular, de una forma dependiente de la dosis, la síntesis del estradiol por medio de H1R; mientras que solo se observó un efecto moderado en la síntesis de progesterona (117). Las dolorosas contracciones uterinas de la dismenorrea primaria vienen causadas principalmente por un incremento en la producción de mucosa de la prostaglandina F2 estimulada por estradiol y atenuada por progesterona. Por tanto, la histamina aumenta la dismenorrea mediante un incremento de la concentración de estrógenos. Y, a la inversa, los estrógenos pueden influir la acción de la histamina. Se ha observado que el incremento significativo en el tamaño maculo-papular en respuesta a la histamina corresponde con la ovulación y la máxima concentración de estrógenos (118). En el embarazo, la DAO se produce en concentraciones muy altas por la placenta (119, 120), y su concentración puede pasar a ser 500 veces superior a la concentración antes del embarazo (120). El incremento de la producción de DAO en mujeres embarazadas puede ser la razón por la que, en mujeres con intolerancia alimentaria, las remisiones se producen frecuentemente durante el embarazo (14). CONSECUENCIAS PRÁCTICAS

Se ha mostrado una reducción de los síntomas tanto de la intolerancia histamínica como del índice de gravedad de dermatitis atópica (SCORAD) en un subgrupo de pacientes con EA y una baja actividad DAO en suero que siguieron

Debido a la gran variedad de síntomas en múltiples órganos, unos antecedentes detallados de los síntomas basales mediados por histamina, cualquier otro síntoma desencadenante tras el consumo de alimentos ricos en histamina o fármacos que interfieran el metabolismo histamínico, y enfermedades gastrointestinales concomitantes o alergias son indispensables para el diagnóstico de la intolerancia histamínica (Figura 3). Clínicamente, los síntomas inducidos por la histamina no pueden asignarse siempre a un patomecanismo subyacente. Un consumo excesivo de histamina procedente de pescado en descomposición puede provocar los mismos síntomas que presenta una persona con alergia al pescado mediada por IgE. Las acciones de la histamina pueden ser una posible causa de la activación de células endógenas, del incremento de la absorción exógena, el descenso de la degradación de histamina, o una combinación de estos mecanismos. Debe descartarse la existencia de una mastocitosis sistémica oculta mediante la medición de la triptasa en suero. El diagnóstico de la intolerancia histamínica se establece

mediante la presencia de ≥2 síntomas típicos de la intolerancia histamínica (122) y se mejora mediante una dieta libre de histamina y con antihistamínicos. Para descartar una alergia alimentaria, debe realizarse el diagnóstico de alergia utilizando pruebas de punción cutánea para detectar alérgenos alimentarios o para determinar IgE específicos. El diagnóstico de alergia normalmente suele ser negativo ya que la intolerancia histamínica es una pseudoalergia. El mantenimiento de una dieta diaria ha demostrado ser útil para detectar una mejora significativa de los síntomas con una dieta libre de histamina y recaídas de intolerancia histamínica después de errores en la dieta. En un paciente con sospecha clínica de intolerancia histamínica (i.e. ≥ 2 síntomas típicos), con una mejora de los síntomas con una dieta libre de histamina o con antihistamínicos, debe determinarse en el nivel de DAO en suero (123) o por biopsia tisular (32). Se han llevado a cabo varios ensayos de radioextracción para determinar la actividad enzimática de DAO mediante el uso de [3H]- o [14C]- llamada putrescina dihidroclorida como sustrato (124, 125). La determinación de la actividad HNMT se basa en la transmetilación de histamina mediante S-adenosil-L [metil14 C] metionina (126). Además, se puede medir la capacidad total de degradación de histamina (69). La actividad DAO en plasma, que generalmente es relativamente baja, puede aumentar por la liberación de DAO unida a tejido a través de la inyección de heparina (127-132), que era el principal método usado antes de que aparecieran pruebas más sensibles. Las concentraciones de DAO en suero no muestran variaciones diarias significativas ni tampoco diferencias significativas en cuanto a sexo (97). En pacientes con actividad DAO, la intolerancia histamínica se supone probable y más alta en pacientes con una actividad DAO de <3 U/mL, probable (aunque menos) en pacientes con actividad DAO de <10 U/mL, e improbable en pacientes con actividad DAO de ≥10 U/mL (18, 131). En cambio, en algunos pacientes con un claro cuadro clínico de intolerancia histamínica, se ha observado una actividad DAO normal, por lo que una determinación adicional de concentración de histamina y una interpretación de los datos de laboratorio son aconsejables desde el punto de vista clínico. La histamina se puede medir en el plasma o en la orina, así como su producto de degradación Nmetilhistamina (53, 132). Se ha discutido que el déficit de cofactores DAO vitamina B-6, cobre y vitamina C, que son el complemento de la degradación de histamina (133), son controvertidos (14). Se han detectado elevadas concentraciones de histamina, actividad DAO reducida o ambas en la intolerancia histamínica. Una provocación DBPC tras 4 semanas de dieta libre de histamina, se considera el modelo de referencia para en el diagnóstico. Debido a que la cantidad de histamina en los alimentos naturales varía pronunciadamente según su almacenado y maduración, la provocación puede realizarse con administración alterna de cápsulas que contengan elevadas dosis de histamina dihidroclorida (0,75 y 1,5 mg/kg peso corporal, respectivamente) y con cápsulas de placebo (112). Deben controlarse continuamente la presión arterial y la frecuencia cardiaca y cualquier acción positiva (Ej. hipotonía, taquicardia, urticaria u otros síntomas de una reacción anafilactoide) debe tratarse inmediatamente por un médico. A continuación, deben evaluarse los síntomas utilizando un sistema estándar de puntuación de síntomas.

El tratamiento se basa en el seguimiento de una dieta libre de histamina. Deben evitarse el alcohol y los alimentos fermentados o de larga maduración (y por tanto ricos en histamina) como queso curado, carne curada, productos de levadura; alimentos ricos en histamina como espinacas o tomates; o liberadores de histamina como las frutas cítricas (65, 134); la dieta libre de histamina puede completarse con un la administración adyuvante de antagonistas H1 y H2. Muchos antihistamínicos no tienen influencia sobre la actividad DAO, aunque se ha observado la inhibición de DAO por cimetidina y dihidralizina y un incremento de la actividad mediante difenidramina (97). En pacientes que cumplen rigurosamente con una dieta libre de histamina, no se han podido observar beneficios adicionales debido al consumo de antihistamínicos (57). En pacientes migrañosos se mostró un incremento de la actividad DAO gracias a una dieta libre de histamina (57). Además, la degradación de histamina puede apoyarse con la administración de vitamina C (133) y B6, lo que conduce a un incremento de la actividad DAO (14, 135). Se han descrito efectos positivos para los estabilizadores de mastocitos y enzimas pancreáticas (136), especialmente en lo que respecta a los síntomas gastrointestinales. Debido a las frecuentes reacciones de intolerancia hacia algunos fármacos que interfieren en el metabolismo histamínico, debería evitarse su consumo. Recientemente, se han creado cápsulas que contienen DAO aislada procedente de riñones de cerdo para que sirvan de complemento para la falta de DAO humana endógena en pacientes con intolerancia histamínica. Estas cápsulas solo contienen estabilizadores (i.e. celulosa, sacarosa, solanum tuberosum, ácido poliacrílico, goma de celulosa, citrato de trietilo y fécula de patata. Los pacientes en los que se sospecha intolerancia histamínica deberían recibir un certificado que especificara esta condición y en el que se especificara que la administración de contraste y otros fármacos que liberan histamina deben evitarse. Si no es posible eliminar el consumo de estos fármacos (137), se recomienda una medicación previa con antihistamínicos. CONCLUSIONES

En pacientes con síntomas típicos de intolerancia histamínica desencadenados por alimentos ricos en histamina o alcohol, con intolerancia a fármacos liberadores de histamina o bloqueadores de DAO y con un diagnóstico negativo de alergia u otros trastornos internos, debe considerarse el diagnóstico de intolerancia histamínica. Una dieta libre de histamina, y en su caso, complementado con antihistamínicos o complementos de DAO, conducen a una mejora de los síntomas. Sin embargo, es indispensable la realización de más estudios que investiguen la intolerancia histamínica debida a la provocación a DBPC. Ambos autores han contribuido por igual en la literatura de revisión y en la redacción y edición del artículo. Ninguno de los autores tiene ningún conflicto de intereses personal o financiero

MAINTZ Y NOVAK

Anamnesis ¿Síntomas de intolerancia histamínica? ¿Síntomas desencadenados por alimentos ricos en histamina? ¿Fármacos liberadores de histamina o inhibidores de DAO? ¿Alergias? ¿Enfermedades concomitantes?

¿Mastocitosis? Dieta diaria

Triptasa

¿Mejora mediante una dieta libre de histamina, antihistamínicos, estabilizadores de mastocitos, sustitución de DAO?

¿Alergias alimentarias? Pruebas de punción cutánea, RAST, provocación

Descartar otras enfermedades subyacentes, ej. endoscopia para síntomas gastrointestinales ≥ 2 síntomas de intolerancia histamínica +

mejora mediante una dieta libre de histamina

Medición de DAO + HISTAMINA

Provocación de histamina a doble ciego controlada por placebo Dieta libre de histamina, antihistamínicos, estabilizadores de mastocitos, sustitución de DAO Certificación de la medicación antes de una exposición a fármacos liberadores de histamina o inhibidores de DAO

FIGURA 3. Recorrido para el diagnóstico de intolerancia histamínica. Adaptado con permiso de Maintz L et al. Dtsch Artzebl 2006;103:A3477-83

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