Revista Viver sem dor - Oncologia

R e v i sta

viver sem dor

n煤mero

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Janeiro

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2015

o n c o lo g i a

Oxicodona vs Morfina Por Stephen Doral Stefani

Dor oncol贸gica, de moderada a intensa, e os opioides Por Dr. Andrey Soares

R e v i sta

viver sem dor o n c o lo g i a

editorial Viver sem Dor Oncologia traz, em sua quarta edição, dois artigos que abordam a terapêutica disponível no tratamento da dor. Os textos abordam os conceitos de classificação da dor, bem como seus mecanismos fisiopatológicos, proporcionando um olhar sobre um tema recorrente no dia a dia dos profissionais que atuam junto a pacientes que, frequentemente, trazem a dor como queixa importante, seja no âmbito da dor aguda ou crônica. Nesse contexto, a anamnese do paciente deve ser valorizada, compreendendo seus sofrimentos psíquicos sociais ou perdas funcionais relacionadas à queixa da dor, visando um maior e melhor resultado terapêutico.

Com isso, abrem-se amplas discussões sobre as características e vantagens na utilização de opioides, como a oxicodona, tramadol e codeína, além do uso da própria morfina, atentando para a necessidade imperativa de uma reavaliação constante do esquema terapêutico em vigência para analgesia dos pacientes.

Como o tema não se esgota, esteja mais uma vez convidado a essa e próximas boas leituras!

número 01 | Janeiro | 2015 RJ Estrada do Bananal, 56 - Freguesia/Jacarepaguá - CEP: 22745-012 - (21) 2425-8878 SP Av. Santa Catarina, 1.521 - Sala 308 - Vila Mascote - CEP: 04378-300 (11) 2539-8878 USA 12620 Beach Boulevard, Suite 3-207 - Jacksonville, Flórida 32246 - 1 (904) 571-3743 www.editoradoc.com.br | contato@editoradoc.com.br

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Dor oncol贸gica, de moderada a intensa, e os opioides

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Dor oncol贸gica de moderada a intensa, e os opioides

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Dr. Andrey Soares CRM 112829-SP Oncologista clínico no Centro Paulista de Oncologia (CPO); membro da ASCO; oncologista do Hospital Israelita Albert Einstein

C o a u t o r i a de :

Dr. Noam Falbel Pondé (CRM 130652-SP) Oncologista clínico no Centro Paulista de Oncologia (CPO)

Introdução A dor é uma experiência universal e a sua abordagem clínica é um dos mais antigos desafios da Medicina, dada sua natureza complexa e multifatorial, que inclui aspectos físicos, psíquicos e sociais. Definir e explicar a dor são, por si, um desafio, com definições diversas sendo usadas ao longo dos séculos. No século XIX, Peter Latham, médico inglês, definiu a dor de maneira simples como “tudo que é relatado como dor pelo paciente”1. Embora cientificamente ultrapassada, essa definição embasa dois princípios da abordagem terapêutica moderna da dor: 1) Que o relato de dor de um paciente deve ser sempre valorizado; 2) Que questões como sofrimentos psíquicos, sociais ou perdas funcionais podem ser interpretados pelo paciente como dor ou podem amplificar a dor física e que, portanto, a abordagem da dor deve ser sempre multiprofissional e multimodal, incluindo fármacos, fisioterapia, terapia ocupacional e psicoterapia.

Atualmente, definimos a dor como “uma sensação ou experiência emocional desagradável, associada a dano tecidual real ou potencial”2. A dor pode ser dividida, do ponto de vista cronológico, em dois tipos3: 1) A dor aguda é uma reação fisiológica de defesa.

Exemplos: a dor associada a uma agressão cirúrgica ou traumática, ou aquela relacionada a um quadro inflamatório-infeccioso. Ela é autolimitada ou tratada através de abordagem etiológica na maioria dos casos, sendo o analgésico usado apenas por curtos períodos; 2) A dor crônica é uma doença em si, como a dor associada à degeneração articular ou a metástases ósseas. É de abordagem difícil e tem impacto muito importante na qualidade de vida, funcionalidade e relações sociais do paciente.

Nesses casos, é comum que a abordagem etiológica não seja suficiente para o controle da dor ou pode ser até inexistente, como no caso da osteoatrose. São esses pacientes

que mais se beneficiam de abordagens multiprofissionais para o controle da dor e de suas consequências, e estão em risco maior de apresentaram efeitos colaterais decorrentes do uso crônico de analgésicos opioides, não opioides ou adjuvantes. É crescente o uso de opiodes no tratamento da dor crônica não relacionada ao câncer e seu uso criterioso é fundamental para o resultado do tratamento4.

Do ponto de vista fisiopatológico, embora os mecanismos de surgimento e manutenção da dor não sejam completamente conhecidos, podemos distinguir duas categorias3: 1) Dor nociceptiva: os nociceptores presentes nas terminações nervosas periféricas são sensíveis a estímulos decorrentes de lesões ou inflamação, como a presença de citocinas inflamatórias ou bradicininas. Esses estímulos são transmitidos pela medula espinhal até áreas específicas do cérebro; 2) Dor neuropática: os neurônios responsáveis pela recepção do estímulo doloroso e sua transmissão estão alterados nesses pacientes e, portanto, disparam quando sob estímulos normalmente não dolorosos (um sintoma chamado de alodinia) ou espontaneamente. Vem aumentando o consenso de que alterações do sistema nervoso central, quando exposto a estímulos dolorosos contínuos de qualquer natureza, são fundamentais para o surgimento desse tipo de dor.

Dor e câncer O câncer é causa frequente de dor e, com efeito, esse sintoma está culturalmente associado à doença, sendo uma das principais preocupações do doente recém-diagnosticado. A maior parte dos pacientes sentirá dor em algum momento da historia natural da patologia: 24% até 64% dos pacientes em tratamento ativo, 70% na doença avançada e 30% dos curados5.

A dor relacionada ao câncer engloba um número amplo e diverso de causas e mecanismos fisiopatológicos:

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1) Dor nociceptiva aguda ou crônica gerada diretamente pela doença primária ou metastática é, frequentemente, o sintoma que leva ao diagnóstico de um tumor. Entre as apresentações mais comuns estão inclusas a dor por metástases ósseas, típicas em tumores de mama, próstata e pulmão, dor pleurítica pela invasão pleural, dor abdominal elevada em metástases hepáticas ou tumores primários do estômago ou pâncreas. O controle desse sintoma é um dos alvos terapêuticos fundamentais da abordagem clínica desses doentes e, com frequência, essa queixa leva à primeira prescrição de analgésicos opioides para o doente.

Esses permitem o controle da dor até o início do efeito do tratamento específico ou, então, nos casos onde uma abordagem específica é ineficaz, podem formar a base do tratamento; 2) Dor relacionada ao tratamento local (cirúrgico ou radioterapia) é uma forma aguda de dor, resolvida quando se soluciona a inflamação tecidual decorrente do trauma cirúrgico ou toxicidade local da radioterapia. A dor relacionada ao trauma cirúrgico pode retardar altas ou limitar a funcionalidade do paciente. Na radioterapia, pode causar consequências graves, como desnutrição e desidratação (por exemplo, na dor secundária à mucosite oral de pacientes submetidos à radioterapia por tumores de cabeça

O câncer é causa frequente de dor e esse sintoma está culturalmente associado à doença, sendo uma das principais preocupações do doente e pescoço), que, por sua vez, podem levar a pausas no tratamento. O uso de curta duração de opioides nesses casos pode impedir perdas funcionais e interrupções que atrapalhem o resultado terapêutico. A via de administração é um fator relevante na escolha, como por exemplo o uso de adesivos transdérmicos em pacientes incapazes de engolir; 3) A dor neuropática ou mista está presente na dor relacionada ao câncer em quase 50% dos pacientes6. Nesses casos a associação de drogas moduladoras da dor como a gabapentina e os antidepressivos (ex: duloxetina) pode ser feita com opioides, denominado terapia multimodal, com benefícios comprovados porém limitados.

A dor neuropática induzida por quimioterapia7 é um problema crescente e pouco diagnosticado nessa população.

Estima-se que a prevalência de neuropatia dolorosa induzida por quimioterapia seja de até 33%8 dos pacientes com câncer que manifestam dor. Diversas drogas altamente ati-

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vas em múltiplos tumores - paclitaxel, docetaxel, oxaliplatina, caboplatina, ixabepilona e anticorpos monoclonais, como o bortezomib, frequentemente usados em associação -, causam neuropatias significativas. A interrupção do tratamento ou redução de dose são ocorrências comuns e que potencialmente imputam seu resultado. Pacientes submetidos a longos períodos de quimioterapia com essas drogas podem conviver com sequelas limitantes e dolorosas.

Considerando a alta frequência e impacto na qualidade de vida dos pacientes oncológicos, é fundamental que o oncologista clínico e outros médicos atuantes na área possuam conhecimentos adequados sobre a dor e os opioides - fracos ou fortes - usados frequentemente no seu tratamento. Os opioides estão entre as drogas mais prescritas nos Estados Unidos, sendo a oxicodona a mais comum em termos de miligramas por pessoa9. Os três principais agentes desse grupo são a oxicodona, o tramadol e codeína.

Abordagem clínica Para a abordagem da dor é fundamental sua exploração propedêutica adequada, incluindo história e exame físico, e sua magnitude é frequentemente avaliada através de uma escala analógica (não visual). Nela, o paciente dá uma nota de 1 a 10 para a dor. Esse sistema é simples e facilmente compreendido e aplicado3. A definição de uma etiologia e dos mecanismos fisiopatológicos subjacentes é fundamental, já que resolver a causa da dor é mais eficaz e seguro do que sua paliação crônica. O especialista em dor pode ser um aliado nesse cenário, sendo capaz, em alguns casos, de apontar causas previamente não identificadas.

A Organização Mundial de Saúde (OMS) possui guideline específico10 para a classificação da dor e sua abordagem, que preconiza fundamentalmente dois pontos: o uso da chamada “escada” de dor, que a divide em leve, moderada e intensa, e os cinco princípios para a aplicação de analgésicos: 1. Privilegiar o uso oral; 2. Manter analgésicos de horarios para prevenir o reinício da dor; 3. O respeito à escada; 4. A individualização do tratamento para as necessidades específicas de cada doente; 5. A reavaliação constante do esquema em vigência.

Segundo a OMS, a abordagem farmacológica inclui os analgésicos comuns ou não opioides (dipirona, paracetamol, aspirina, entre outros) que são medicamentos de escolha para dor fraca (primeiro degrau), os opioides fracos (tramadol, codeína, oxicodona até 20mg/dia), adequados para a dor moderada (segundo degrau), e os opioides fortes (morfina, fentanil, oxicodona acima de 20mg/dia) para as dores fortes (terceiro degrau). As medicações adjuvantes podem ser usadas em todos os degraus e incluem antidepressivos como a duloxetina e anticovulsivantes como a carbamazepina.

Opioides Os opioides formam um grupo fundamental de agentes analgésicos e estão em uso há milênios9, sendo considerados “analgésicos de amplo espectro”3, com utilidade clínica na dor aguda e crônica, nociceptiva ou neuropática.

Mesmo sendo uma das classes mais usadas de fármacos no mundo, os opioides sofrem de singular resistência cultural de pacientes e médicos por sua associação a alterações cognitivas (uso recreativo) e seu potencial efeito causador de dependência e abuso, o que, consequentemente, é um problema real e crescente3. No entanto, é claro, do ponto de vista científico, que essa classe pode ser usada de maneira segura desde que seu uso seja bem indicado e regulamentado pelo estado. Uma segunda barreira é a falta de familiaridade dos médicos com seu uso. Estudo europeu demonstrou que a maior parte médicos não se considera apta para abordar a dor adequadamente pela falta de familiaridade com escalas de avaliação de dor e insegurança quanto ao uso de opioides, denotando a importância de ações educacionais nesta área11.

Embora seja 2x mais potente que a morfina, a oxicodona pode ser definida como opioide com perfil fraco quando usada até 20mg/dia ou na associação com outros analgésicos comuns/AINHs, adequada para pacientes em primeiro uso, com dores moderadas oncológicas ou não A atividade analgésica dos opoiodes é mediada por receptores de membrana celular, os chamados receptores opioides, sendo o mais relevante deles o receptor Mu (μ).

Eles são os alvos dos opiodes endógenos que participam do sistema fisiológico de controle da dor. Os de uso mais frequente na prática clínica são agonistas puros do receptor. É significativo notar a ampla variabilidade observada na clínica entre a resposta de pacientes a agentes específicos (dores com intensidade e etiologia semelhantes em pacientes diferentes respondem de maneira diversa a doses iguais do mesmo opioide), que está ligada a polimorfismos do receptor.

O receptor opioide está presente em diferentes setores do sistema nervoso, nos níveis periférico, espinhal e central.

Em essência, sua ativação bloqueia a transmissão do sinal doloroso nos primeiros dois níveis, enquanto centralmente modula sua intensidade e estimula sinais inibitórios descendentes3.

As toxicidades são de classe, embora pequenas diferenças possam existir entre agentes específicos, e incluem obstipação, nauseas, hipotensão, sonolência, sudorese, depressão respiratória (raro), confusão mental, alucinações e prurido. a) Oxicodona A oxicodona, um opioide semissintético desenvolvido a partir da tebaína em 1917, na Alemanha12, ocupa um lugar único na divisão dos opiodes: embora seja 2x mais potente que a morfina13, pode ser definida como opioide com perfil fraco quando usada até 20mg/dia ou na associação com outros analgésicos comuns/AINHs, tornando-a adequada como opioide inicial para pacientes em primeiro uso14, com dores moderadas oncológicas ou não oncologicas. Essa flexibilidade a torna especialmente útil nos casos onde é previsível a necessidade de drogas progressivamente maiores, já que o tramadol é pouco vantajoso acima de 400mg/dia e a codeína, em sua formulação de mercado, está associada ao paracetamol, estabelecendo uma dose limite baixa pelo risco de hepatotoxicidade. A oxicodona não possui dose máxima efetiva, assim como a morfina ou fentanil. É ativa via oral, intramuscular e endovenosa12, só está disponível na forma oral e de liberação prolongada no Brasil. Em outros mercados, formas associadas (com paracetamol/aspirina, morfina e pregabalina) estão disponíveis ou em estudo15.

A ação da oxicodona é mediada tanto por receptores kappa (potencialmente através de mecanismo de crosstalk, ou seja, a ativação do receptor kappa causa a ativação do μ), fato que torna a associação com morfina interessante do ponto de vista de potencialização. Ela possui biodisponibilidade superior à da morfina (60% a 87%)16 por ter metabolização de primeira passagem hepática reduzida, e, portanto, tem início de ação mais rápido do que a morfina16.

Os efeitos colaterais da oxicodona são semelhantes aos de outros opioides, embora alguns estudos apontem menor incidência de prurido, náusea e sonolência17. b) Tramadol O tramadol é um opioide sintético fraco, que possui atividade18 por dois mecanismos: através do receptor Mu, como outros opioides (embora seja apenas moderado agonista), mas também atividade central significativa, inibindo a recaptação da serotonina e noradrenalina. Sua equivalência analgésica com a morfina é de 5mg de morfina IV para 50mg de tramadol IV18. No Brasil, está disponível na forma endovenosa e oral, na associação com paracetamol e em formulação de liberação prolongada.

Sua ação central faz com que seus efeitos colaterais sejam diversos de outros opioides: não causa depressão respiratória ou dependência significativa no uso crônico, porém pode causar cefaleia, nauseas e vômitos intensos. Existem evidências de que iniciar em baixas doses e aumentar lentamente pode reduzir a incidência de efeitos colaterais e

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necessidade da troca de opioide19. Sua disponibilidade via endovenosa torna-o popular para uso em pós-operatório ou em pacientes que não podem usar medicações via oral.

Ao contrário da morfina ou da oxicodona, o tramadol possui teto analgésico - estabelecido em bula em até 400 mg/ dia (20 mg de oxicodona), após o qual deve ser substituído por outro analgésico. c) Codeína A codeína é um opioide fraco amplamente disponível no mercado, sendo, em muitos locais, o principal medicamento usado para dores moderadas (segundo grau na escala da OMS) em sua associação com paracetamol (7mg ou 30mg associadas a 500mg de paracetamol). Ele é um agonista fraco do receptor μ, que é convertido no fígado em morfina, seu real mecanismo de ação. A capacidade de realizar essa conversão é variável pela alta taxa de polimorfismos nas enzimas envolvidas, e, portanto, a codeína é pouco efetiva em certos grupos étnicos ou indivíduos. Determina-se que 30mg de codeína são equivalentes a 2,25mg de oxicodona. Sua utilização é restrita pela combinação, dado o risco de hepatite medicamentosa acarretado por doses altas de paracetamol (maiores do 4g/dia). Na formulação mais frequentemente usada (30/500), portanto, 240mg de codeína é a dose maxima segura que um paciente poderá receber, equivalente a cerca de 20mg de oxicodona20.

A aplicação dos opioides fracos na dor relacionada ao câncer Em revisão sistemática recente Koyyalagunta et al.5 concluem que o nível de evidência disponível para a eficácia de opioides fracos ou fortes em pacientes oncológicos é fraca, exceto no caso do fentanil. A experiência clínica, e a evidência de séries de casos e pequenos estudos, no entanto, demonstram sua eficiência. As limitações dos estudos publicados acarretam dificuldade na determinação de superioridade entre as drogas em termos de eficacia ou tolerabilidade.

As limitações sao múltiplas: número reduzido de pacientes, desenho, estudos com uso seriado de diferentes drogas pelo mesmo grupo de pessoas, dificuldade na avaliação objetiva de melhoras, tempo de follow up, indefinição da natureza da dor (nociceptiva, neuropática) etc. a) Dor nociceptiva aguda ou crônica Numerosos estudos foram realizados contra placebo ou comparando tramadol e oxicodona com outros opioides.

A comparação entre codeína e outros agentes não é bem estudada, embora sua eficácia contra placebo seja demonstrada em estudos.

A oxicodona é comparada com a morfina ou com hidromorfona em múltiplos estudos em pacientes oncológicos, porém não com tramadol ou codeína nessa população21. A maior parte dos estudos demonstrou equivalência da oxicontina com outros opioides fortes em dose equianalgésicas, sem diferenças de tolerabilidade significativas. Em pacientes com câncer, o tramadol demonstrou eficácia semelhante a baixas doses de morfina no controle de dores fracas ou moderadas, porém, foi menos eficaz que a morfina em dores fortes. Esses

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Os opioides compõem uma das principais armas terapêuticas para o controle da dor, e são eficazes em múltiplos cenários clínicos, incluido dores agudas e crônicas relacionadas a múltiplas patologias resultados são confirmados em múltiplos estudos, sendo o tramadol, portanto, uma opção razoável no controle de dores fracas ou moderadas em pacientes oncologicos19. Um estudo comparativo entre codeína e tramadol não encontrou diferença em termos de preferência do teste por um dos dois. Um segundo estudo, com 60 pacientes que usaram as drogas em sequência, não encontrou diferenças em termos de controle de dor. Para os três agentes, estudos contra placebo confirmam o melhor controle da dor e melhora de qualidade de vida21. A oxicodona é, provavelmente, superior à codeína e ao tramadol para dores de maior intensidade, reforçando o beneficio da flexibilidade de poder aumentar a dose de maneira ilimitada. Paradoxalmente, uma meta-análise chinesa22 com 613 pacientes em sete estudos, comparando oxicodona, morfina e codeína, demostrou melhora significativa do controle da dor com menor toxicidade. Este trabalho é limitado pela má qualidade dos estudos usados para compor a metanálise. b) Dor neuropática Embora o número de estudos em que opioides são usados em pacientes portadores de neuropatia por quimioterapia seja limitado, existem evidências mais fortes da ação de opioides fracos em outras dores neuropáticas, tornando seu potencial na área específica do câncer interessante.

A oxicodona e o tramadol foram estudados contra placebo em pacientes com neuropatia diabética, como reportado com Wong et al.23. Um total de 329 pacientes demonstou potencial benefício dos agentes. A oxicodona foi utilizada na área de neuropatia relacionada à quimioterapia em um estudo japonês. Nele, foi testada oxicodona em 26 pacientes em uso de oxaliplatina de maneira profilatica, que foram comparados a 35 indivíduos que não receberam a droga. O uso de oxicodona permitiu estender o número de ciclos de oxaliplatina com paralela redução na incidência de neuropatia grau 324. O tramadol foi estudado em uma população de 33 pacientes com dor neuropatica pós-tratamento ou dor oncológica, com redução da dor (2,9 versus 4,3 na escala analógica não visual). O tramadol também foi superior à codeína/paracetamol em termos de velocidade da melhora dos sintomas e superior a placebo

em múltiplos estudos em neuropatias diversas - diabética, pós-herpética, com meta-análise confirmando achados de benefício versus placebo, com NNT de 3,5 para redução de 50% na dor, versus 3,7-42 em estudos da gabapentina18.

Comparado com a morfina em paciente com dor relacionada ao câncer, incluindo dor neuropática, o tramadol propiciou uma melhora mais rápida, melhor controle da dor, porém, após duas semanas, as drogas foram equivalentes.

As doses de morfina e tramadol na primeira semana não foram reportadas, nem o número de pacientes no grupo de neuropatia (o estudo abordou, no total, 40 pacientes), tornando-o dificil de avaliar23.

Revisão sistemática de estudos comparando codeína e tramadol no controle de dores fracas e moderadas associadas ao câncer não demonstrou superioridade para nenhuma das drogas, com ressalva importante da baixa qualidade dos estudos. c) Dor pós-operatória Estudos apoiam a eficácia das três drogas nos pacientes em pós-operatórios de diversos tipos. A oxicodona se mostrou efeitiva no controle de dor após cirurgias ortopédicas e oculares, com eficácia semelhante ou superior à da codeína/paracetamol ou tramadol13,25 em estudo comparando tramadol e oxicodona em pacientes no cenário pós-operatório. Ambos

demonstraram eficácia semelhante, embora, no grupo oxicodona, 26 pacientes tenham apresentando tolerância melhor em relação à incidência de náuseas. A codeína é agente de eficácia comprovada neste cenário clínico20.

Conclusão A dor é um dos principais desafios da Medicina, em sua forma aguda ou crônica. Os opioides compõem uma das principais armas terapêuticas para o controle da dor, e são eficazes em múltiplos cenários clínicos, incluido dores agudas e crônicas relacionadas a múltiplas patologias. Na dor moderada podem ser utilizados opioides fracos como o tramadol e a codeína ou opioides fortes em baixa dosagem como a oxicodona até 20 mg/dia. Todos estão amplamente disponíveis no mercado em diversas formulações. Existem poucos estudos de qualidade comparando os diferentes opioides na dor relacionada ao câncer. A oxicodona tem como uma das vantagens poder ser utilizada tanto em dores moderadas (quando em baixa dosagem - até 20 mg/dia), como ser titulada em doses maiores para dores intensas. Na dor neuropática, oxicodona e tramadol têm resultados que sugerem benefício superior a placebo e à codeína. Do ponto de vista de tolerância, o tramadol possui perfil diferenciado, por não induzir a dependência, depressão respiratória e causar náuseas e cefaleia como efeitos colaterais.

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Oxicodona VS moRFINA

Por Stephen Doral Stefani, MD

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Stephen Doral Stefani, MD CRM 20675-RS Oncologista preceptor da residência médica do Instituto do Câncer Mãe de Deus

C o a u t o r i a s de :

Matheus dos Santos Ferla, MD (CRM 33495-RS) Médico internista; médico residente em Cancerologia Clínica

Luciana Cadore Stefani, MD, PhD (CRM 24472-RS) Professora de Anestesiologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul

O

controle da dor é um grande desafio no cuidado do paciente oncológico, tendo em vista que cerca de 80% desses pacientes experimentarão algum tipo de dor. A dor crônica acomete cerca de 50% dos pacientes com câncer em todos os estágios da doença, sendo que esse número pode chegar a 70% quando se observam apenas os pacientes com neoplasias avançadas1. Em aproximadamente 20% dos pacientes com câncer a dor pode ser resultante do tratamento cirúrgico, quimioterápico e radioterápico2. No entanto, também pode ser causada diretamente pelo tumor, ou por motivos não relacionados à doença oncológica como as alterações metabólicas, infecciosas, carenciais e degenerativas3.

O controle da dor oncológica exige uma equipe multidisciplinar, onde a utilização de medicação oral se dê de acordo com a Escala Analgésica proposta pela OMS (figura 1). O método é baseado na intensidade da dor referida pelo paciente e na resposta ao analgésico empregado de forma sequencial- de acordo com o grau

da dor, possui duas vias, ou seja, pode subir na dor aguda ou descer na dor crônica. Nesse cenário, pode-se proporcionar o alívio da dor em 90% dos pacientes, reservando a utilização de tratamentos intervencionistas para situações especiais4.

Os cinco princípios básicos da escala analgésica são: 1. Pela boca - a medicação deve ser preferencialmente dada pela boca; 2. Pelo relógio - é fundamental respeitar os intervalos de administração da medicação de acordo com a meia vida da droga; 3. Pela escala analgésica; 4. Individualizando para cada paciente- uma avaliação contínua deve ser empregada durante todo o tratamento, antecipando efeitos colaterais e ajustando doses sempre que necessário; a troca de opioides deve ser feita em caso de falha de analgesia; 5. Atenção ao detalhe, prescrições legíveis, orientação quanto ao horário e doses regulares, orientação em relação a possíveis efeitos colaterais e urgências.

Figura 1 - Adaptação da escada analgésica da OMS com quatro degraus. AINE (anti-inflamatório não esteroide) ACP (analgesia controlada pelo paciente) Degrau 4 Degrau 3 Degrau 2 Degrau 1

Opioides fracos

Administração oral Adesivo transdérmico Opioides fortes Metadona

Bloqueio nervoso Bomba de ACP Bloqueio epidural Terapia neurolítica Estimuladores espinhais

Analgésicos não opioides

AINE = Anti-inflamatório não esteroide

ACP = analgesia controlada pelo paciente

Fonte: Adaptada de: Vargas-Schaffer G. Can Fam Physician. 2010;56(6):514-75

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Pesquisas cientificas e avanços tecnológicos recentes, com uma vasta gama de novas opções terapêuticas, medicamentosas ou não, têm alterado drasticamente a evolução dos pacientes com câncer.

O sucesso do tratamento da dor no paciente com câncer baseia-se principalmente no diagnóstico do mecanismo de dor (inflamatório, neuropático, isquêmico, compressivo) e consequentemente do diagnóstico da síndrome dolorosa predominante. É cada vez mais evidente que existem diferenças individuais e de gênero na forma como a dor é percebida, e que a sua gravidade nem sempre se correlaciona com a gravidade do dano tecidual. Por exemplo, cerca de 20% dos pacientes não respondem à morfina, ou têm efeitos colaterais excessivos, ou ambos. Tal variabilidade destaca a importância do desenvolvimento de tratamentos mais personalizados6.

Nesta revisão, abordaremos aspectos relacionados a duas opções terapêuticas medicamentosas disponíveis, a morfina e a oxicodona.

Morfina7,8,9 A morfina é um opioide natural derivado do fenantreno. A morfina é a droga utilizada como medida central para comparação entre opioides.

Extensamente metabolizada pelo fígado (glucuronidação hepática) em morfina-3-glucuronídeo (10%), morfina-6-glucuronídeo (70%) e em normorfina e codeína, esses últimos metabolizados no fígado.

A excreção principal da morfina é feita pelos rins, somente 7 a 10% é excretado por via biliar. A sua duração de ação de liberação rápida é de 4 horas em média, sua meia-vida gira em torno de 135 horas. O metabólito morfina-6-glucuronídeo é 10 a 20 vezes mais potente que a morfina e possui excreção renal, assim a insuficiência renal pode determinar seu acúmulo e aumentar a sensibilidade à morfina. Os idosos alcançam maiores picos plasmáticos por apresentarem menor volume de distribuição.

A morfina é indicada para tratar dores moderadas a intensas, agudas ou crônicas, oncológicas ou não. Os principais efeitos colaterais são náuseas, vômitos, constipação intestinal, sedação, convulsões, alucinações, mioclonias, distúrbios do sono e confusão mental.

Oxicodona10, 11, 12 Outro opioide forte, é um agonista derivado da tabaína, apresenta biodisponibilidade oral de 60% a 87%, e os níveis de estado de equilíbrio são alcançados em 24 a 36 horas.

Apresenta baixo efeito de primeira passagem hepática e é metabolizado em noroxicodona, oximorfona e seus glicuronídeos e sua forma de excreção é renal.

O principal efeito terapêutico da oxicodona é a analgesia, porém pode causar euforia, sensação de relaxamento e ter efeito ansiolítico. Apresenta potente efeito analgésico e sem dose teto, é mais potente que a morfina (relação 1:1,5). Possui rápido início de ação e duração prolongada por causa do sistema de liberação bifásica de liberação controlada da apresentação disponível no Brasil, o Oxycontin®.

A oxicodona é indicada em múltiplos cenários, dor oncológica, pós-operatória, em traumatologia e ortopedia, em reumatologia, permitindo a redução de anti-inflamatórios não

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esteroidais. Tem potência analgésica dez vezes superior à da meperidina e a do tramadol, e sete vezes à da codeína.

Os efeitos colaterais mais frequentes são constipação intestinal, náuseas, sonolência, vertigem, prurido, vômito, cefaleia, secura na boca, astenia, sudorese, hipotensão e depressão respiratória.

A dose inicial de 20mg/dia pode ser utilizada em dores moderadas, porém, por não ter efeito teto pode ser titulada em doses maiores para o tratamento da dor intensa.

Morfina x oxicodona Tendo em vista que aproximadamente 30% dos pacientes não apresentam bom resultado terapêutico com a morfina, opioides como a oxicodona estão sendo cada vez mais usados. Recente estudo comparou a resposta clínica à morfina oral versus oxicodona oral quando usada como tratamento de primeira linha ou de segunda linha (após a mudança) em pacientes com dor relacionada ao câncer. Nesse estudo, aberto, prospectivo, randomizado, controlado, os pacientes com dor relacionada ao câncer foram randomizados para receber morfina oral ou oxicodona como tratamento de primeira linha. A dose foi titulada individualmente, até que o paciente relatou controle adequado da dor. Os pacientes que não respondem ao opioide de primeira linha (ou por causa de analgesia inadequada ou efeitos adversos inaceitáveis) foram transferidos para o opioide alternativo. Duzentos pacientes foram recrutados. Na análise por intenção de tratar (n = 198, 98 morfina, oxicodona 100), não houve diferença significativa entre o número de pacientes que responderam à morfina (61/98 = 62%) ou oxicodona (67/100 = 67%), quando utilizado como um opioide de primeira linha. Da mesma forma, não houve diferença significativa na resposta subsequente, quando os pacientes foram mudados para, quer morfina (8/12 = 67%) ou de oxicodona (11/21 = 52%). Análise por protocolo observou uma taxa de resposta de 95% quando ambos os opioides estavam disponíveis. Não houve diferença nos escores de reações adversas entre morfina e oxicodona ou em respondedores de primeira linha ou não respondedores. Na população estudada, não houve diferença entre a resposta analgésica ou reações adversas à morfina oral e oxicodona quando usado como um opioide de primeira ou de segunda linha. Esses dados fornecem evidências para suportar a troca de opioides para melhorar os resultados13.

A eficácia e segurança de formulações de liberação controlada de oxicodona e morfina para a dor oncológica foi comparada em estudo que recrutou 32 pacientes adultos com dor oncológica com histórico de 3 dias de analgesia estável com opioides orais desde a aplicação do consentimento informado e foram randomizados para liberação controlada de oxicodona de liberação prolongada ou morfina por 7 dias. Para cegar o estudo utilizando dosagens de comprimidos disponíveis, a relação dose de oxicodona à morfina foi fixado em 1:1,5. No dia 8, os pacientes foram cruzados para o medicamento alternativo, durante 7 dias. A intensidade da dor foi avaliada pela escala visual analógica (VAS 0 a 100mm) e uma escala categórica (CAT 0-4). Os efeitos colaterais foram avaliados através de uma lista de verificação (quatro pontos gravidade categórica) e um questionário não dirigido. Os pacientes e os pesquisadores fizeram classificações globais cegadas de eficácia e de preferência. Vinte e três pacientes completaram o estudo (10 homens e 13 mulheres). Não houve diferenças

Figura 2 - O número médio diário de comprimidos de morfina de resgate (10mg), no final de cada semana. O consumo semanal foi maior em pacientes com CRM em comparação com pacientes com CRO (P <0,05) 4

Controlled-release morphine Controlled-release oxycodone

3.5 Median (25%-75% quartile)

3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 -0.5 -1

1

2 3 Time (weeks)

significativas nos efeitos adversos (p = 0,40) ou avaliações de eficácia e preferência. A relação dose de oxicodona / morfina mediana foi de 1,5 e o máximo foi de 2,3. Oxicodona de libertação prolongada é tão seguro e eficaz como a morfina de liberação controlada no tratamento de dor associada ao câncer14.

Outro estudo avaliou o perfil analgésico da combinação de morfina e oxicodona em dor oncológica, em comparação com o padrão de administração de morfina sozinha. As formulações de liberação prolongada de oxicodona (CRO) e morfina (CRM) foram comparadas em 26 pacientes. O estudo iniciou aberto, foi randomizado após obtido o controle da dor estável por 7 dias, seguido por uma fase duplo-cego randomizado cruzado em dois períodos, 14 dias cada. A qualquer momento, os pacientes foram autorizados a usar morfina de liberação imediata por via oral (IRM), conforme necessário, a fim de manter a escala visual analógica < ou = 4. Dor, satisfação, efeitos adversos e número de comprimidos diários de resgate de morfina foram avaliadas. Foram avaliados um total de 22 pacientes. A taxa de consumo de upload semanal em morfina / oxicodona foi de 1:1,8 (1,80, 1,83, 1,76, 1,84). O consumo semanal IRM foi maior em pacientes com CRM em comparação com pacientes com CRO (razão morfina / oxicodona: 1.6, 1.6, 1.6, 1.7) (P <0,05). Os pacientes que receberam oxicodona apresentaram menos náuseas e vômitos. O consumo de analgésicos de resgate de morfina foi de 38% maior nos pacientes que receberam apenas morfina, em comparação com pacientes que receberam tanto a morfina e oxicodona. Os resultados sugerem que a combinação de morfina / oxicodona (opioides com sítios preferenciais diferenciais de ação) pode ser uma alternativa útil à morfina isoladamente, resultando em um melhor perfil de analgesia e menos vômitos15.

A oxicodona é, portanto, alternativa segura, eficaz, com perfil de efeitos adversos aceitável, posologia favorável e pode ser utilizada em múltiplos cenários: dor oncológica, pósoperatória, associada a doenças reumatológicas e em dor de intensidade leve, moderada a severa.

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