HARTFALEN: QUO VADIS?

Steeds meer patiënten krijgen de diagnose hartfalen. Deze ziekte veroorzaakt dyspnoe, inspanningsbeperking, achteruitgang van de levenskwaliteit, recidiverende hospitalisaties en vroegtijdige mortaliteit. Hartfalen is dus een steeds groter wordende uitdaging voor de toekomst. De dienst cardiologie van az groeninge werkt al jaren mee aan multicentrische studies voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen. Op 27 augustus 2022 werden twee van deze studies gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, namelijk de ADVOR en de DELIVER-studie.(1,2) Daarnaast werd ons locoregionaal transmuraal zorgpad in mei 2017 gelanceerd in de ganse regio Zuid- en Midden West-Vlaanderen. Een optimale therapie én een optimale organisatie van de zorg gaan hand in hand om de prognose van deze patiënten te verbeteren.

WAT IS HARTFALEN?

Hartfalen is meestal een chronische aandoening waarbij dysfunctie van het myocard aanleiding geeft tot verhoogde druk (stuwing) in het linkerventrikel (LV) en zout- (natriumchloride) en waterretentie via de nieren (door activatie van het renine-angiotensine-aldosterone systeem [RAAS ] en het orthosympathisch zenuwstelsel). Dit veroorzaakt kortademigheid (door stuwing in de longen) en tekens van overmatige waterretentie (congestie): oedemen, pleuravocht, ascites. Dit wordt hartdecompensatie of acuut hartfalen genoemd en is een frequente oorzaak van hospitalisaties, die vaak langdurig en duur zijn. De standaardtherapie bestaat dan uit intraveneuze (IV) lisdiuretica ter verhoging van de natriurese en diurese om de tekens van overvulling te doen verdwijnen (decongestie). Soms blijken deze lisdiuretica weinig efficiënt en duurt deze behandeling meerdere dagen, vooral bij patiënten met ook nierinsufficiëntie. In de oude DOSE-studie werd slechts bij 15% van de patiënten succesvolle decongestie bekomen na 3 dagen therapie.(3) Daarom wordt al lang gezocht naar bijkomende therapeutische opties.

ADVOR-STUDIE: DE RENAISSANCE VAN ACETAZOLAMIDE

In de nefronen van de nieren wordt de urine geproduceerd en wordt geregeld hoeveel natrium wordt gereabsorbeerd of geëxcreteerd. De natriumreabsorptie van de urine terug naar het lichaam gebeurt voor 65% in de proximale tubulus, bij patiënten met hartfalen zelfs voor 75% .(4) De klassieke diuretica inhiberen de natriumreabsorptie verderop in het nefron (Fig 1) (4) en kunnen dus geen invloed hebben op het grootste deel van de natriumreabsorptie.

Acetazolamide (Diamox) is een oud diureticum dat ter hoogte van de proximale tubuli van de nefronen de reabsorptie van natrium inhibeert. Vele jaren werd dit slechts gebruikt bij de behandeling van o.a. hoogteziekte en glaucoom. Acetazolamide verhoogt echter de natriumconcentratie in de urine verderop in het nefron, waardoor lisdiuretica veel efficiënter werken

Belgische multicentrische studie, geïnitieerd door het team van Prof. Dr. W. Mullens van het Ziekenhuis Oost-Limburg te Genk. Er werden

519 patiënten geïncludeerd, waaronder 22 in az groeninge. Zij werden gehospitaliseerd met acuut hartfalen en tekens van congestie. Bij opname werden ze dubbelblind gerandomiseerd naar acetazolamide 500 mg IV 1x per dag versus placebo, naast de standaardtherapie met IV lisdiuretica. Patiënten werden 3 dagen behandeld volgens het studieprotocol. Het primair eindpunt was succesvolle decongestie (verdwijnen van oedemen, pleuravocht of ascites) na deze 3 dagen. In de acetazolamide-groep was er een significant hoger cumulatief urinedebiet en een hogere natriurese (Fig 2) (1) Op dag 3 werd succesvolle decongestie bekomen bij 42,2% van de patiënten versus bij 30,5% in de placebogroep (p<0,001).(1) Daarna mochten de patiënten vrij behandeld worden volgens de wens van de behandelende cardioloog. Bij ontslag bleef dit verschil in succesvolle decongestie behouden (acetazolamide 78,8% versus placebo 62,5%).(1) Tevens werd de hospitalisatieduur door behandeling met acetazolamide verkort van 9,9 dagen naar 8,8

Fig 1: diuretics inhibit sodium reabsorption at different sites of the nephron . The highest degree of sodium reabsorption occurs in the proximal convoluted tubuli. Acetazolamide and SGLT-2 inhibitors inhibit sodium reabsorption in the proximal convoluted tubuli, loop diuretics in the loop of Henle, thiazide-diuretics in the distal convoluted tubuli and mineralocorticoid receptor antagonists (aldosteron blockers) in the collecting ducts.(4)

Fig 2: acetazolamide increases diuresis and natriuresis (ADVOR trial) (1)

WAT MET CHRONISCH HARTFALEN?

Na het verdwijnen van de tekens van congestie persisteert meestal een chronische LV-dysfunctie. De chronische behandeling heeft dan als doel:

1) om het zieke linkerventrikel te ontlasten en zo mogelijk de LV-functie te verbeteren,

2) om de symptomen en levenskwaliteit te verbeteren en

3) om ziekenhuisopnames en mortaliteit te reduceren.

Een onderhoudsbehandeling met lisdiuretica is niet altijd meer nodig als er geen tekens van waterretentie meer zijn. Het al of niet prognostisch nuttig zijn van andere hartfalentherapieën wordt nog grotendeels bepaald door de LV ejectie fractie (LVEF).

Dit is het percentage van de LV-inhoud dat bij elke contractie van het LV weggepompt wordt. Er wordt een onderscheid gemaakt tussen:

• hartfalen met gereduceerde LVEF (≤ 40%, HFrEF).

• hartfalen met mild gereduceerde LVEF (41-49%, HFmrEF).

• hartfalen met bewaarde LVEF (≥ 50%, HFpEF).(5)

De behandeling van HFrEF bestaat heden uit 4 categorieën geneesmiddelen (5):

• RAAS-blokkers:

- ACE-inhibitoren (aan de aanbevolen streefdosis of maximaal getolereerde dosis). Bij intolerantie worden deze vervangen door sartanen. Bij blijvende symptomen en LVEF ≤ 35% worden deze vervangen door een ARNI (angiotensine-II receptor neprilysine-inhibitor)(valsartan-sacubitril, Entresto).

- Aldosterone-blokkers (spironolactone of eplerenone).

• ß-blokkers (aan de aanbevolen streefdosis of maximaal getolereerde dosis) met nastreven van een rusthartfrequentie van circa 60/min.

• Sindskort ook SGLT-2 inhibitoren: empagliflozine (Jardiance) of dapagliflozine (Forxiga). Zie hieronder.

Deze behandelingen reduceren bij patiënten met HFrEF hospitalisaties omwille van hartfalen en mortaliteit. Oudere studies met RAASblokkers en ß-blokkers konden daarentegen bij patiënten met HFpEF géén verbetering van de prognose aantonen! Tot voor de komst van de SGLT-2 inhibitoren kon geen enkele hartfalentherapie aantonen de prognose van deze patiënten te verbeteren over het ganse spectrum van hartfalen, onafhankelijk van de LVEF.

DE REVOLUTIE VAN DE SGLT-2 INHIBITOREN

De SGLT-2 inhibitoren (empagliflozine en dapagliflozine) zijn een nieuwe hartfalentherapie die wel aangetoond hebben de prognose van patiënten met hartfalen te verbeteren, onafhankelijk van de LVEF. Deze geneesmiddelen blokkeren de Sodium GLucose co-Transporter 2 ter hoogte van de proximale tubulus van de nefronen (Fig 1). (4) Hierdoor verhoogt de glucosurie, maar ook de natriurese en diurese. Het circulerend volume en de bloeddruk dalen licht. Via tubuloglomerulaire feedback daalt de intraglomerulaire filtratiedruk en de activatie van het RAAS- en orthosympathisch systeem. Tevens zijn er gunstige directe myocardiale effecten.(6,7) Al deze effecten zijn gunstig voor patiënten met diabetes mellitus type 2 en/of hartfalen en/of chronische nierinsufficiëntie.

Oorspronkelijk werden de SGLT-2 inhibitoren ontwikkeld als een therapie voor diabetes mellitus type 2. Cardiovasculaire veiligheidsstudies toonden echter spectaculaire reducties van hartfalen hospitalisaties.(8,9) Daarom werden specifieke hartfalenstudies gedaan die deze gunstige effecten bevestigd hebben, zowel bij patiënten met als zonder diabetes, zowel bij patiënten met HFrEF (DAPA-HF(10) en EMPEROR-Reduced(11) studie) als met HFmrEF/HFpEF (DELIVER 2 en EMPEROR-Preserved(12) studie). Az groeninge werkte actief mee aan de DELIVER-studie en er werden 21 patiënten geïncludeerd.

Gepoolde data van deze studies tonen een lichte reductie van de cardiovasculaire mortaliteit met 14% (dapagliflozine), maar vooral een significante reductie van de hartfalen hospitalisaties met circa 30%. Deze effecten werden aangetoond bovenop de klassieke hartfalentherapieën bij patiënten met zowel HFrEF, HFmrEF alsook HFpEF! (13,14)

Daarnaast hebben de SGLT-2 inhibitoren ook significante nefroprotectieve effecten. Ze remmen de progressie naar terminale nierinsufficiëntie en dialyse af (DAPA-CKD en EMPA-KIDNEY studies).(15,16)

BESLUIT

De behandeling van hartfalen blijft evolueren. Bij patiënten die worden gehospitaliseerd omwille van acuut hartfalen en waterretentie verhoogt de associatie van acetazolamide aan IV lisdiuretica de efficiëntie en de snelheid van decongestie met een kortere opnameduur tot gevolg. De chronische behandeling met SGLT-2 inhibitoren bovenop de standaardtherapie biedt dan weer een bijkomende verbetering van de prognose voor alle hartfalenpatiënten.

ZORGPAD HARTFALEN: FILLING THE GAP BETWEEN THEORY AND PRACTICE

Hartfalen is meestal een chronische ziekte. Het ziekteverloop wordt gekenmerkt door periodes met een stabiele klinische toestand (chronisch hartfalen). Hierbij wordt gestreefd naar een zo optimaal mogelijke symptoomcontrole, liefst zonder vochtretentie (euvolemie) en met stabiele vitale parameters (gewicht, bloeddruk en hartfrequentie). Tal van uitlokkende factoren of triggers kunnen dit evenwicht verstoren en aanleiding geven tot stijging van de intracardiale druk en/of vochtretentie (hartdecompensatie of acuut hartfalen), al of niet met nood aan een ziekenhuisopname. Instellende hartdecompensatie uit zich vaak al dagen vooraf door verandering van symptomen, gewicht, bloeddruk en/of hartfrequentie. De opvolging van deze parameters in de thuissituatie en tijdige detectie van veranderingen van deze parameters kan leiden tot tijdige aanpassingen van de therapie, waardoor soms verdere deterioratie en ziekenhuisopnames voorkomen kunnen worden. Daarnaast hebben hartfalenpatiënten vaak veel andere comorbiditeiten die, indien niet gedetecteerd en correct behandeld, aanleiding zullen geven tot toenemende morbiditeit, ziekenhuisopnames of zelfs mortaliteit. Ik denk hierbij bijvoorbeeld aan hypotensie, aritmieën (VKF, bradycardie,…), dehydratatie, nierinsufficiëntie, ionenstoornissen, anemie, ijzerdeficiëntie,… Nieuwe problemen moeten tijdig gedetecteerd en correct aangepakt worden. Maar normaal is de patiënt meestal niet in het ziekenhuis. Het is daarom noodzakelijk om een naadloze, kwaliteitsvolle continuïteit te creëren tussen de zorgverleners in de thuissituatie en in het ziekenhuis (transmurale zorg).

Daarom werd een eerste versie van het transmuraal zorgpad hartfalen ontwikkeld en in de praktijk geïmplementeerd sinds mei 2017 in de regio Zuid- en Midden West-Vlaanderen. Hierbij is er een flowchart voor de opvolging van hartfalenpatiënten voorgesteld (Fig 3) (17), aangevuld met praktische richtlijnen voor de huisartsen betreffende correcte medicamenteuze therapie, wanneer de patiënt te zien en waarop te letten, wanneer en welke bloednames te doen, wat te doen in bepaalde omstandigheden of bij bepaalde afwijkende bloedresultaten,... Er zijn ook richtlijnen gemaakt voor thuisverpleegkundigen en apothekers. Via educatie door de hartfalenverpleegkundigen en artsen, een informatiebrochure en een dagboek hartfalen (waarbij de patiënt zijn gewicht, bloeddruk en hartslag volgt) wordt gestreefd naar beter ziekteinzicht en zelfmonitoring door de patiënt en zijn omgeving (empowerment).

Sinds jaren worden bepaalde parameters van sommige ambulante hartfalenpatiënten opgevolgd met telemonitoring. Dit gebeurt vooral via geïmplanteerde devices (pacemakers, defibrillatoren,…). Az groeninge ontwikkelde in 2017 als RIZIV-pilootproject “Cardio@Home”, waarbij via telemonitoring gewicht, bloeddruk en hartfrequentie dagelijks digitaal door ons worden opgevolgd. Via telefonisch contact met onze hartfalenverpleegkundigen kan de therapie vanop afstand worden bijgestuurd.

In september 2021 werd een update gepubliceerd van de richtlijnen van de behandeling van hartfalen door de European Society of Cardiology (ESC).(5) Met deze nieuwe richtlijnen schreef ik ondertussen een update van het zorgpad. In samenwerking met de Belgische Werkgroep voor Hartfalen (BWGHF) en het Academisch Centrum Voor Huisartsgeneeskunde (Dr. M. Smeets) wordt dit nu verder ontwikkeld op Vlaams niveau. In deze nieuwe versie zijn er enkele nieuwe elementen.

De eerste versie focuste vooral op de transmurale zorg. Voor continuïteit van optimale zorg voor deze patiënten zijn er echter 3 pijlers noodzakelijk. In de nieuwe versie van het zorgpad zullen deze verder uitgewerkt zijn:

1. De hartfalenkliniek. Dit is een onderdeel van de dienst cardiologie die multidisciplinaire en optimale opvolging en behandeling door een cardioloog/hartfalenspecialist nastreeft met een belangrijke rol voor de hartfalenverpleegkundige.

2. Een intramuraal zorgpad met richtlijnen voor een optimale opvolging en behandeling van de hartfalenpatiënt tijdens een opname in het ziekenhuis. Dit zal de komende tijd multidisciplinair verder uitgewerkt worden binnen az groeninge.

3. Een transmuraal zorgpad met richtlijnen voor een optimale opvolging en behandeling bij de overgang van het ziekenhuis naar de thuissituatie (de transitiefase) en in de thuissituatie (extramurale zorg). Bij ontslag uit het ziekenhuis is een concrete planning van de opvolging zeer belangrijk. Een klinische herevaluatie moet voorzien worden na ongeveer 1 week (5), meestal bij de huisarts, doch bij hoogrisicopatiënten soms al terug bij de cardioloog. Globaal moet de eerste controle bij de cardioloog ook vroeger dan voorheen gepland worden, afhankelijk van het risicoprofiel variërend van 1 tot 4 weken na ontslag. Dit om snellere optitratie en optimalisatie van de hartfalenmedicatie toe te laten. Volgens richtlijnen moet er gestreefd worden naar een optimale medicamenteuze therapie bij HFrEF binnen de 3 tot 6 maanden na diagnose.(18,19)

Daarnaast werd de multidisciplaire samenwerking tot in detail uitgewerkt voor de huisarts en verschillende andere betrokken zorgverleners (zowel tijdens een opname als in de thuissituatie): verpleegkundigen, hartfalenverpleegkundigen, kinesisten, diëtisten, sociaal assistenten, apothekers en psychologen. De lancering van de nieuwe versie van het zorgpad hartfalen wordt voorzien in 2023.

Ontslag uit het ziekenhuis o.w.v. cordecompensatie

Eventueel na 2-3 dagen al telefonische herevaluatie door hartfalenverpleegkundige

Controle huisarts na ≤ 1 week

Zo nodig overleg met hartfalenverpleegkundige of cardioloog

Controleer bloeddruk, hartritme, lichaamsgewicht, vullingstatus, nierfunctie, ionogram:

» Afbouw therapie nodig (diuretica, ...)?

» Opdrijven van de dosis ACE-inhibitor/sartaan of bètablokker mogelijk/nodig?

Controle huisarts om de 1-2 weken

Zo nodig overleg met hartfalenverpleegkundige of cardioloog

Tot stabiele klinische status en optimale hartfalentherapie:

» Euvolemie met de laagst effectieve dosis diuretica

» Streefdosis ACE-inhibitor/sartaan

» Rustpols 55-65/min met optimale dosis bètablokker en zo nodig ivabradine

Controle bij cardioloog na 1 maand (vooral bij hoog-risico patiënten) tot 3 maanden

Wat zijn hoog-risico patiënten?

» Recent gediagnosticeerde cardiomyopathie met nog suboptimale therapie

» Recidiverend hartfalen - progressief hartfalen (blijvend NYHA III-IV)

» Cardiorenaal dilemma (hartfalen met creatinine ≥ 1.5 mg/dl of eGFR ≤ 40 ml/min)

» Ernstig verminderde LV functie, LVEF < 35%

Verdere opvolging afhankelijk van NYHA-klasse (of volgens andere klinische factoren), zo nodig overleg met hartfalenverpleegkundige of cardioloog

NYHA I-II

Huisarts: om de 2-3 maanden

Cardioloog: om de 6-12 maanden

Bloednames:

NYHA III-IV

Huisarts: minstens maandelijks

Cardioloog: om de 1-3 maanden

• Voor elke controle bij de cardioloog + resultaat meegeven met patiënt

• Bij elke wijziging van de klinische toestand (diarree, braken, ...)

• Bij chronische nierinsufficiëntie (cardiorenaal dilemma, eGFR < 40 ml/min): om de 1-3 maanden

• Zo stabiel NYHA I-II en geen nierinsufficiëntie: om de 6-12 maanden

Referenties

1. Mullens W. et al. Acetazolamide in Acute Decompensated Heart Failure with Volume Overload. N Engl J Med 2022; 387:1185-1195.

2. Solomon S. et al. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2022; 387:1089-1098.

3. Felker G. et al. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2011;364:797-805.

4. Mullens W. et al. The use of diuretics in heart failure with congestion - a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J of Heart Fail 2019;21:137-155.

5. McDonagh TA. et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2021;42(36):3599-3726.

6. Wojcik C., Warden B. Mechanisms and Evidence for Heart Failure Benefits from SGLT2 Inhibitors. Curr Cardiol Rep 2019;21.

7. Rosano G. et al. Sodium-Glucose Co-transporter 2 Inhibitors in Heart Failure: Recent Data and Implications for Practice. Card Fail Rev. 2020;6:e31.

8. Zinman B. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–28.

9. Wiviott SD et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 380:347-357.

10. McMurray JJV. et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1995-2008.

11. Packer M. et al. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med 2020;383:1413-1424.

12. Anker SD. et al. Empagliflozin and cardiovascular outcomes in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med 2021;385:1451–1461.

13. Butler J. et al. Effect of empagliflozin in patients with heart failure across the spectrum of left ventricular ejection fraction. Eur Heart J 2022;43:416-426.

14. Jhund PS. et al. Dapagliflozin across the range of ejection fraction in patients with heart failure: a patient-level, pooled meta-analysis of DAPA-HF and DELIVER. Nature Medicine 2022;28:1956-1964.

15. Heersprink HJL. et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2020; 383:1436-1446.

16. Herrington WG. et al. EMPA-KIDNEY Collaborative Group. N Engl J Med 2022 Nov 4. doi: 10.1056/NEJMoa2204233. Online ahead of print.

17. https://azgroeninge.be/sites/default/files/documents/2019/ hartfalen_infobrochure_huisartsen.pdf

18. Hickey A. et al. Improving medication titration in heart failure by embedding a structured medication titration plan. Int J of Card 2016;224:99-106.

19. Maddox et al. 2021 Update to the 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Optimization of Heart Failure Treatment: Answers to 10 Pivotal Issues About Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol 2021;77:772–810.