D.Fries,E.Kornberger,A.Stallinger,W.Schobersberger

Dietmar Fries, Elisabeth Kornberger, Angelika Stallinger, Wolfgang Schobersberger

Hypothermie und Gerinnung

The effect of hypothermia on the coagulation system

SUMMARY

A major part of all trauma-victims suffer from hypothermia.In case of traumaticbleeding or a following surgical procedure,hypothermia is associated with coagulation disorders and probably huge blood loss.In-vitro investigations performed at hypothermic temperatures showed prolonged clotting times.Apart the impaired plasmatic side of hemostasis,decreased platelet-count,harmed platelet adhesion and aggregation as well as activated fibrinolysis was found in animal studies.The critical body temperature seems to be between 34 ˚C and 35 ˚C.Below this temperature, the coagulation system was impaired significantly more referring to thrombelastographic measurements and blood loss was significantly higher in trauma patients with a body core temperature below 35 ˚C compared to normothermic patients. Standardised coagulation assays performed at 37 ˚C do not accurately reflect the magnitude of clotting dysfunction in hypothermic patients. Thus,it is not possible to detect the extent of hypothermic coagulation disorders by using the routine laboratory test methods,which are usually not adjusted to the patient’s actual body core temperature. The treatment of a hypothermic coagulation disorder is re-warming in the first line.If huge blood losses cause a dilution or depletion coagulopathy beneath the hypothermic coagulation disorder,fresh frozen plasma and/or clotting factors are indicated.However,also these substitutes have a lower activity at low body core temperatures. Keywords: Hypothermia,trauma,coagulation,fibrinolysis,platelets.

ZUSAMMENFASSUNG

Hypothermie ist eine Komplikation,welche den Großteil aller Traumapatienten v.a.nach Alpinunfällen und längeren Bergezeiten betrifft.Im Rahmen einer anschließenden operativen Versorgung kann es dann zu

manifesten Gerinnungsstörungen mit hohen Blutverlusten kommen.Invitro-Untersuchungen konnten zeigen,dass Blutungszeiten,sofern diese temperaturkorrigiert erfolgen,verlängert sind.Neben der plasmatischen Gerinnung ist aber auch die Thrombozytenzahl und deren Funktion beeinträchtigt sowie die fibrinolytische Aktivität erhöht,wie aus tierexperimentellen Daten hervorgeht.Die kritische Körperkerntemperatur bezüglich Gerinnungsstörungen scheint zwischen 34˚C und 35˚C zu liegen.Ab hier kommt es zu signifikant verlängerten Gerinnselbildungszeiten und verminderten Gerinnselfestigkeiten im Thrombelastogramm sowie zu deutlich erhöhten Blutverlusten im Vergleich zu Patienten mit einer Körperkerntemperatur > 35˚C. Im klinischen Alltag ist zu bedenken,dass durch Routinelabormethoden hypothermiebedingte Gerinnungsstörungen nicht nachgewiesen werden können,da diese Messungen in der Regel temperaturkorrigiert erfolgen. Die Behandlung einer hypothermen Koagulopathie ist zunächst kausal. Erst wenn durch hohe Blutverluste bedingt mit einer Verlust- oder Dilutionskoagulopathie zu rechnen ist,sollten Gerinnungsfaktoren oder Frischplasmen substituiert werden,wobei auch hier bedacht werden muss, dass deren Aktivität ebenfalls beim unterkühlten Patienten vermindert ist. Schlüsselwörter: Hypothermia,Trauma,Koagulation,Fibrinolyse,Thrombozyten.

EINLEITUNG

Die Primärversorgung eines polytraumatisierten Patienten in der Notaufnahme wird nicht selten durch dessen Unterkühlung erschwert.Hypothermie besteht unter einer Körperkerntemperatur von 35 ˚C.Neben Kältediurese (Verdoppelung der Diurese ab 32 ˚C),bradykarden Rhythmusstörungen,erhöhter Flimmerbereitschaft des Herzens,EKG-Veränderungen (QRS-Verbreiterung,PQ-Verlängerung,ST-Hebung,T-Inversion),Linksverschiebung der O2-Bindungskurve,Veränderungen des Säure-Basen-Haushaltes,einer Glukoseverwertungsstörung und einem Anstieg der Blutviskosität ist beim hypothermen Patienten mit Gerinnungsstörungen zu rechnen. Die Ursache posttraumatischer Hypothermie ist multifaktoriell.Durch Immobilisation,ebenso wie durch Entkleidung bei der Untersuchung des Patienten und Infusion von nicht gewärmten kristalloiden oder kolloidalen Volumenersatzlösungen kommt es zu einem gesteigerten Wärmeverlust.Darüber hinaus führt ein Trauma nicht selten zu einer gestörten Ther-

mogenese,insbesondere beim Kreislaufversagen (1).Treten bei Traumapatienten innerhalb der ersten 24 Stunden zusätzlich schwere Gerinnungsstörungen auf,korreliert dies mit einer hohen Mortalität.Der „bloody vicious cycle“ charakterisiert die dazu prädisponierenden Faktoren wie persistierende Hypothermie,progressive metabolische Azidose und Gerinnungsstörung (2).Cosgriff et al.(1997) zeigten in einer prospektiven Arbeit an 58 Traumapatienten (ISS > 25),dass die Kombination von Hypotonie/Schock (systolischer Blutdruck < 70 mmHg),metabolischer Azidose (pH < 7,1) und Hypothermie (Körperkerntemperatur < 34 ˚C) in 98 % aller Fälle mit einer lebensbedrohlichen Gerinnungsstörung assoziiert war.Das Fehlen einer Hypothermie führte im Falle eines Schocks nur in 39 % der Fälle und beim Vorhandensein einer metabolischen Azidose in nur 58 % aller untersuchten Fälle zu einer gefährlichen Gerinnungsstörung (3).Eine weitere Untersuchung an 45 Traumapatienten,die eine Massivtransfusion erhielten,wies ebenfalls auf die Bedeutung der Körperkerntemperatur hin.80 % aller verstorbenen Patienten zeigten eine schwere Unterkühlung mit einer Körperkerntemperatur unter 34 ˚C,während bei den überlebenden Patienten nur in 36 % der Fälle eine schwere Hypothermie auftrat.Die Kombination von Hypothermie und Azidose führte auch hier trotz ausreichendem Blut-,Plasmaund Thrombozytenersatz zu schweren Blutverlusten (4). Die Hämostase wird im Wesentlichen durch die Interaktion zwischen Endothelzelle,Thrombozyten,plasmatischer Gerinnung und Fibrinolyse gewährleistet.Es entsteht ein Gleichgewicht zwischen Gerinnselbildung und Gerinnselabbau.

DIE ENDOTHELZELLE

Endothelzellen sind genauso wie Thrombozyten elektrisch negativ geladen.Das intakte Endothel verhindert so den Kontakt von subendothelialen Strukturen mit Thrombozyten.Darüber hinaus bildet das Endothel Substanzen wie Prostaglandin I2 (PGI2),was neben einer vasodilatierenden Wirkung auch die Thrombozytenaggregation hemmt.Des Weiteren wirkt endotheliales Antithrombin III hemmend auf die plasmatische Gerinnung.Die Freisetzung von Gewebsplasminogen (t-PA) hat eine fibrinolytische Wirkung.Bei einer Endothelverletzung tritt allerdings die prokoagulatorische Komponente in den Vordergrund.Es kommt zum Kontakt mit subendothelialem Kollagen sowie zur Freisetzung von Gewebsthromboplastinen,was zur Aktivierung der plasmatischen Gerinnung führt.Die Thrombozyten werden durch Thromboxan (TXA2) und

plättchenaktivierendem Faktor (PAF) aktiviert,die Fibrinolyse durch Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI) gehemmt.

DIE PLASMATISCHE GERINNUNG

Die Kaskade der plasmatischen Gerinnung (Abb.1) ist eine Kette enzymatischer Reaktionen,an deren Ende die Fibrinpolymerisation steht. Thrombin ist das zentrale Gerinnungsenzym,dessen Bildung durch das exogene und endogene Gerinnungssystem geregelt wird.Das exogene System wird durch Gewebsthromboplastine aus verletzten Endothelien in Gang gesetzt,was zur Aktivierung von Faktor VII führt.Der endogene Teil wird durch Kontakt mit Fremdoberflächen wie Kollagen gestartet,was die Aktivierung von Faktor XII,XI und Faktor IX bedingt.Beide Systeme münden in der Aktivierung von Faktor X zu Xa,der Prothrombin (Faktor II) zu Thrombin (Faktor IIa) proteolytisch spaltet. Thrombin spaltet Fibrinogen zu Fibrin,was durch Faktor XIII stabilisiert wird. Da diese enzymatischen Reaktionen temperaturabhängig verlaufen,ist klar,dass ein Temperaturabfall eine Verlangsamung der Gerinnungsaktivierung bedingt.

Die plasmatische Gerinnung

Endogenes Endogenes Endogenes Endogenes System System System System Fremdoberflächenkontakt

F XI F XIa

F IX F IXa

F VIII F VIIIa F X

Ca2+ PL Exogenes Exogenes Exogenes Exogenes System System System System Gewebeverletzung Gewebsthromboplastin(FIII)-FreisetzungF XII F XIIa

F VIIa F VII

F XIII

Ca2+ PL

Ca2+

F II F IIa F XIIIa Prothrombin Thrombin

Ca2+

F I Fibrinogen Fibrinmonomer Fibrins polymer instabil Fibrinipolymer stabil

Abb.1:Kaskade der plasmatischen Gerinnung

DIE PRIMÄRE HÄMOSTASE

Die Thrombozytenaktivierung und Aggregation wird in die reversible Thrombozytenadhäsion und die irreversible Aggregation unterteilt.Zwei Vorgänge,die zeitlich betrachtet nebeneinander ablaufen. Bei der Adhäsion (Abb.2) bindet GpIb/V/IX (Rezeptor an der Thrombozytenmembran) den von Willebrand-Faktor (vWF).Dieser Komplex bremst die Plättchen ab und hält sie an der Oberfläche klettverschlussartig fest.Der Aktivierungsprozess kann jetzt gestartet werden.Die Thrombozyten bekommen nun eine kugelige Form mit stachelartigen Fortsätzen.Die alpha-Granula werden freigesetzt,die u.a.PF4,beta-Thromboglobulin,Albumin sowie Faktor V und Faktor VIII enthalten.Vasokonstriktorische Substanzen (Serotonin,ADP,Catecholamine) verursachen einen kurzfristigen Vasospasmus.Praktisch gleichzeitig wird die irreversible Thrombozytenaggregation eingeleitet.Thrombin,Kollagen,Adenosindiphosphat (ADP) sowie plättchenaktivierender Faktor (PAF) aktivieren Phospholipase C (PLP C),welche Phosphatidylinositolbiphosphat (PIP2) zu Inositoltrisphosphat (IP3) spaltet.IP3 mobilisiert Calcium aus dem Dense-Tubuli-System,was wiederum Phospholipase 2 (PLP2) aktiviert.PLP2 erhöht die Freisetzung von Arachidonsäure aus der Phospholipidmembran der Thrombozyten.Cyclooxygenase oxidiert Arachidonsäure zu Prostaglandin G2 und H2,was durch Thromboxansynthetase zu Thromboxan wird.Thromboxan ist ein wichtiger Plättchenagonist, der u.a.die Aktivierung weiterer Plättchen triggert.

Primäre Hämostase

α α α α-Granula mit Inhalt:

PF4, ADP, etc.

Thrombozyt mit Inhaltsstoffen

Bindung von vWF an den PPIb/V/IX Rezeptor

Endothel Endothel Endothel Endothel mit Defekt mit Defekt mit Defekt mit Defekt

Subendotheliales Subendotheliales Subendotheliales Subendotheliales Bindegewebe ( Bindegewebe ( Bindegewebe ( Bindegewebe (Kollagen Kollagen Kollagen Kollagen) ) ) )

Abb.2:Abläufe bei der primären Hämostase

FIBRINOLYSE

Um eine überschießende Gerinnung mit der Folge einer möglichen Thrombose oder einer Thromboembolie zu verhindern,können freie Fibringerinnsel durch Plasmin wieder gespalten werden (Abb.3).Plasmin entsteht aus Plasminogen,welches ebenso wie die plasmatische Gerinnung exogen und endogen aktiviert wird.Die exogene Aktivierung des Plasmins erfolgt durch Freisetzung von Gewebsplasminogenaktivator (t-PA) aus den Endothelzellen,die endogene Aktivierung über Faktor XIIa,XIa und Präkallikrein.Frei zirkulierendes Plasmin wird wiederum durch im Überschuss frei zirkulierende Inhibitoren inaktiviert,um die Plasminwirkung nur am Ort bereits ablaufender Gerinnselbildung zuzulassen.

DIE FOLGEN DER HYPOTHERMIE AUF DIE HÄMOSTASE

In mehreren In-vitro-Studien konnte gezeigt werden,dass die Gerinnungskaskade temperaturabhängig ist.Eine Untersuchung,die erstmals temperaturkorrigierte Analysen einsetzte,ergab,dass die partielle Thromboplastinzeit (pTT),die Prothrombinzeit (PT) und die Thrombinzeit (TZ) in humanem Plasma bei Temperaturen unter 35 ˚C verlängert sind (5). Rohrer et al.kühlten Blut gesunder Probanden bis zu 28 ˚C und untersuchten ebenfalls pTT und PT.Sie konnten ebenfalls eine signifikante

Fibrinolyse

GerinnungsaktivierungGerinnungsaktivierungGerinnungsaktivierungGerinnungsaktivierung

Thrombin Thrombin Thrombin Thrombin

Fibrino-Peptide A + B

Fibrinogen

FibrinFibrinFibrinFibrin-Monomere Monomere Monomere Monomere Fibrin Fibrin Fibrin Fibrin s s s s

FSP FSP FSP Fibrin Fibrin Fibrin Fibrin i i i i

FSP D-Dimere

Plasmin Plasmin Plasmin Plasmin

Fibrinolyseaktivierung Fibrinolyseaktivierung Fibrinolyseaktivierung Fibrinolyseaktivierung

Abb.3:Das fibrinolytische System

Abnahme der Gerinnselbildungszeiten dokumentieren (6).Eine Reduktion der Aktivität von Faktor II,V,VII und XII um durchschnittlich 50 % wiesen Johnston et al.(1994) ab einer Temperatur von 33 ˚C nach (7).In den hier angeführten Studien wurde Plasma auf die zu untersuchende Temperatur gekühlt und temperaturkorrigiert untersucht.Des Weiteren konnte experimentell gezeigt werden,dass Hypothermie die Adhäsionsund Aggregationsfähigkeit sowie die Thromboxanbildung der Thrombozyten hemmt.Diese Effekte waren bei Wiedererwärmung reversibel (8). Einschränkung dieser In-vitro-Untersuchungen ist jedoch,dass komplexe Interaktionen zwischen plasmatischer Gerinnung,Thrombozyten und Gefäßwand außer Acht gelassen wurden.Des Weiteren können diese Modelle die Hypothermie bedingten Funktionsänderungen wichtiger Organe,wie z.B.der Leber,nicht berücksichtigen.Die Leber produziert nicht nur Gerinnungsfaktoren,sondern eliminiert auch aktivierte Gerinnungsfaktoren.Da die In-vivo-Situation wesentlich komplizierter als die hier dargestellten In-vitro-Untersuchungen beschreiben,sind Rückschlüsse auf die In-vivo-Situation nur eingeschränkt möglich. Im Tierexperiment wurden darüber hinaus die Folgen der Hypothermie auf das fibrinolytische System untersucht.Die Ergebnisse der tierexperimentellen Untersuchungen sind jedoch nicht so homogen wie die o.g.Invitro-Daten: In einer Arbeit an Pavianen konnte gezeigt werden,dass eine Reduktion der Hauttemperatur an den Armen auf 27 ˚C zu einer Verdoppelung der Blutungszeit führte.Ursächlich wurde von den Autoren eine Plättchenfunktionsstörung angenommen,da auch die Thromboxan-B2-Produktion deutlich reduziert war (9).Eine Abnahme der Thrombozytenzahl wurde hier im Gegensatz zu den Ergebnissen von Yoshihara et al.(1985) nicht gefunden.Yoshihara et al.kühlten Hunde auf 20 ˚C ab,wobei neben der Reduktion der Thrombozyten auch eine herabgesetzte Thrombozytenaggregationsfähigkeit dokumentiert wurde.Außerdem fanden die Autoren eine gesteigerte fibrinolytische Aktivität,welche mit abnehmender Körperkerntemperatur anstieg und ihr Maximum in der frühen Wiedererwärmungsphase bei 30 ˚C Körperkerntemperatur erreichte.PT,pTT und Antithrombin 3 blieben jedoch unverändert (10).Staab et al.(1994) fanden bei der Kühlung von Meerschweinchen von 40 ˚C auf 34 ˚C weder eine statistisch signifikante Abnahme der Thrombozytenzahl noch deren Funktion.Interessanterweise wurde jedoch eine Verlängerung der Blutungszeit im Rahmen der Kühlungsphase dokumentiert,wobei die maximale Verlängerung der Blutungszeit erst in der Wiedererwärmungsphase bei 37 ˚C gemessen wurde (11).

Hypothermie bedingte Veränderungen der Gerinnungstests sind jedoch nur messbar,sofern die Testtemperatur der Körpertemperatur angeglichen wird,wie in einem Modell an Ratten gezeigt wurde.Die Tiere wurden bis auf 25 ˚C abgekühlt.Verlängerungen der PT,PTT und TT (Thrombinzeit) konnten nur gemessen werden,sofern der Test der jeweiligen Körpertemperatur angeglichen wurde (12). Die hier gezeigten In-vitro- und tierexperimentellen Daten zeigen,dass Hypothermie die plasmatische Gerinnung,die Thrombozytenzahl und Funktion sowie die fibrinolytische Aktivität negativ beeinflusst.Dass diese Ergebnisse auch von klinischer Bedeutung sind,konnte in folgenden In-vivo-Studien nachgewiesen werden: Michelson et al.zeigten,dass die Kühlung eines Unterarmes in vivo bis zu 22 ˚C zu einer Hemmung der Plättchenadhäsion und Aggregation führten,die Thromboxan-A2-Synthese reduziert und die Blutungszeit verlängerte (8).In einer prospektiven Untersuchung an 112 Traumapatienten,wobei 40 normotherm und 72 hypotherm waren,untersuchten Watts et al.(1998) die Hämostase mittels Thrombelastographie und Standardlabormethoden (PT,PTT und Thrombozytenzahl).Eine Köpertemperatur unter 34 ˚C wurde in dieser Arbeit als kritisch betrachtet,da es hier zu einer signifikanten Verlängerung der Gerinnselbildungszeit (k-Zeit) und Gerinnselfestigkeit (Maximalamplitude) im Thrombelastogramm kam. PT und PTT unterschieden sich innerhalb der beiden Gruppe nicht.Eine Steigerung der fibrinolytischen Aktivität,wie sie tierexperimentell nachgewiesen wurde,konnte nicht gefunden werden.Bezüglich der Thrombozytenzahl wurde lediglich eine tendenzielle (nicht signifikante) Abnahme bei den hypothermen Traumapatienten gefunden (13). In einer retrospektiven Datenanalyse wurde eine Korrelation zwischen Körperkerntemperatur sowie Blutverlust und Mortalität nach penetrierenden Bauchverletzungen mit anschließender Laparatomie bei 122 Patienten gefunden.Nicht das Ausmaß der Bauchverletzung,sondern die Temperatur des Patienten korrelierte mit dem gefundenem Blutverlust. Patienten mit einer Körperkerntemperatur > 35 ˚C hatten einen signifikant niedrigeren Blutverlust als die Patientengruppe mit einer Körpertemperatur von 33 ˚C bis 35 ˚C (540 + 580 ml versus 1820 + 1160 ml).Die Autoren folgerten,dass Hypothermie den zu erwartenden Blutverlust unabhängig vom Ausmaß der Verletzung steigert (14).In einer anderen Arbeit wiesen Patienten mit Hüftprothesenersatz bereits bei milder Hypothermie von 35 ˚C einen erhöhten intra- und postoperativen Blutverlust sowie einen erhöhten Transfusionsbedarf von allogenen Erythrozytenkonzentraten auf (15).

Ebenso wie die In-vitro- oder tierexperimentellen Daten lassen auch die hier zitierten In-vivo-Ergebnisse nur bedingt Rückschlüsse auf die Folgen der Hypothermie zu.Verdünnungskoagulopathie im Rahmen einer Infusionstherapie oder eine Verbrauchskoagulopathie durch schwere Blutungen mit Massivtransfusion können die Folgen der Hypothermie verschleiern,da diese per se einen Eingriff in das Gerinnungssystem verursachen.Zusammenfassend kann jedoch festgehalten werden,dass hypotherme Blutgerinnungszeiten,sofern sie temperaturkorrigiert gemessen werden,verlängert sind.Es sollte jedoch bedacht werden,dass Testsysteme in der Regel auf eine Standardtherapie von 37 ˚C ausgerichtet sind. Damit lassen die derzeitigen klinischen Gerinnungstests lediglich einen Rückschluss auf einen Mangel an Gerinnungsfaktoren zu.Temperatureffekte bleiben somit im konventionellen Labor unerkannt.

THERAPEUTISCHE KONSEQUENZ

Da die negativen Auswirkungen der Hypothermie auf die plasmatische Gerinnung sowie auf die Thrombozytenfunktion reversibel sind und kein Mangel an Gerinnungsfaktoren,sondern eine Verlangsamung deren enzymatischen Aktivität sowie eine reversible Thrombozytenfunktionsstörung vorliegt,besteht die therapeutische Konsequenz in der Wiedererwärmung des hypothermen Patienten.In der Praxis muss jedoch bedacht werden,dass die Gerinnung des polytraumatisierten Patienten nicht alleine durch die Unterkühlung beeinträchtigt wird.Hohe Blutverluste,Schock,Azidose,Dilution,extrakorporale Kreisläufe etc.sind andere,nicht weniger wichtige Einflussgrößen auf die Hämostase,deren Auswirkungen der Intensivmediziner kompensieren muss. Azidose scheint mit dem Auftreten von Gerinnungsstörungen zu korrelieren.Das Ausmaß dieser Gerinnungsstörung ist durch Infusion von Thrombozytenkonzentraten und Frischplasmen kaum beeinflussbar und durch hohe Mortalität gekennzeichnet (3,4).Dilution und Hypothermie üben einen additiven,voneinander jedoch unabhängigen Effekt auf die Hämostase aus (16).Besteht bereits neben der Hypothermie eine blutungs- oder dilutionsbedingte Koagulopathie,welche durch die erniedrigte Körpertemperatur eggreviert wird,lässt sich der Einsatz von Einzelfaktoren oder Frischplasmen in der klinischen Praxis oft nicht umgehen.Neuere tierexperimentelle Daten bei hypothermen Schweinen mit Leberverletzung zeigten,dass die Gabe von rekombinantem Faktor VII (rFVII) den Blutverlust reduzierte (17).Der Erfolg der Gerinnungstherapie mittels Substitution von Einzelfaktorenpräparaten,Frischplasmen

oder Thrombozytenkonzentraten hängt letztendlich von der Wiedererwärmung des hypothermen Patienten ab,da auch diese Präparate in ihrer Aktivität beim unterkühlten Patienten gemindert sind.Somit ist und bleibt die hypotherme Koagulopathie ein nicht zu unterschätzendes Problem in der Versorgung von traumatisierten Patienten,sei es beim Lawinenunfall im Speziellen oder beim Alpinunfall im Allgemeinen.

LITERATUR

(1) Stoner H.B.:Studies of the mechanism of shock:the impairment of thermoregulation by trauma.Br J Exp Pathol 50:138-145 (1969). (2) Kashuk J.L.,Moore E.E.,Milikan J.S.:Major vascular abdominal vascular trauma:a unified approach.J Trauma 22:672 (1982). (3) Cosgriff N.,Moore E.E.,Sauaia A.,Kenny-Moynihan M.,Burch J.

M.,Galloway B.:Predicting life-threatening coagulopathy in the massivly transfused patient:hypothermia and acidosis revisited.

J Trauma 42:857-862 (1997). (4) Ferrara A.,Mc Arthur J.D.,Wright H.K.,Modlin I.M.,Mc Millen

M.A.:Hypothermia and acidosis worsen coagulopathy in the patient requiring massive transfusion.Am J Surg 160:515-518 (1990). (5) Reed R.L.,Bracey A.W.,Hudson J.D.,Miller T.A.,Fischer R.P.:

Dissociation between enzyme activity and clotting factor levels.Circ

Shock 32:141-152 (1990). (6) Rohrer M.,Natale A.:Effect of hypothermia on the coagulation cascade.Critical Care Medicine 20/10:1402-1405 (1992). (7) Johnston T.,Chen Y.,Reed R.:Functional equivalence of hypothermia to specific clotting factor deficiencies.The Journal of Trauma 37:413-417 (1994). (8) Michelson A.,Mac Gregor H.,Barnard M.,Kestin A.,Rohrer M.,

Valeri C.:Reversible inhibition of human platelet activation by hypothermia in vivo and in vitro.Thromb and Haemost 71/5:633-640 (1994). (9) Valeri C.,Cassidy G.,Kuhri S.,Hollace F.,Ragino G.,Altschule M.:

Hypothermia induced platelet dysfunction.Ann Surg 205:175-181 (1986).

(10)Yoshihara H.,Takatoshi Y.,Hisashi M.:Changes in coagulation and fibrinolysis in dogs during hypothermia.Thrombosis Research 37/4:503-512 (1984). (11)Staab D.B.,Sorensen V.J.,Fath J.J.,Raman S.B.,Horst H.M.:Coagulation defects resulting from ambient temperature-induced hypothermia.J Trauma 36:634-638 (1994). (12)Reed L.,Johnston T.,Hudson J.,Fischer R.:The disparity between hypothermic coagulopathy and clotting studies.J Trauma 33/3:465470 (1992). (13)Watts D.D.,Trask A.,Soeken K.,Perdue P.,Dols S.,Kaufmann C.:

Hypothermic coagulopathy in trauma:effect of varying levels of hypothermia on enzyme speed,platelet function and fibrinolytic activity.J Trauma 44/5:846854 (1998). (14)Bernabei A.,Levison M.,Bender J.:The effects of hypothermia and injury severity on blood loss during trauma laparatomy.J Trauma 33/6:835-839 (1992). (15)Schmied H.,Kurz A.,Sessler D.,Kozek S.,Reiter A.:Mild hypothermia increases blood loss and transfusion requirements during total hip athroplasty.Lancet 347:289-292 (1996). (16)Gubler K.D.,Gentilello L.M.,Hassantash S.A.,Maier R.V.:The impact of hypothermia on dilutional coagulopathy. J Trauma 36/6:847-851 (1994). (17)Martinowitz U.,Holcomb J.B.,Pusateri A.E.,Stein M.,Onaca N.,

Freidmann M.,Macaitis J.M.,Castel D.,Hedner U.,Hess J.R.:Intravenous rFVIIa administration for hemorrhage control in hypothermic coagulopathic swine with grade V liver injuries.J Trauma 50:721729 (2001).