Kan imatinib spille en rolle i behandling av Covid-19?

SARS-CoV-2 pandemien har høy dødelighet, der de fleste dødsfall skyldes lungesvikt/ ARDS, men også multiorgansvikt og langtidssekveler forekommer. Behandlingen har vist begrensede resultater, og det er behov for å utvikle nye behandlingsstrategier. Imatinib har flere potensielt gunstige virkemåter på Covid-19, med sine antivirale, immunmodulerende og antifibrotiske effekter.

Marie Kristine Langberg, stud.med., Universitetet i Oslo

Marie Kristine Langberg Koronavirus SARS-CoV-2 pandemien er under utvikling og har hittil forårsaket utbredt sykdom og død. Sålangt har pandemien forårsaket over flere hundre tusen dødsfall globalt. SARS-CoV-2 er et koronavirus som forårsaker sykdommen kalt Covid-19 som spesielt forårsaker luftveissymptomer. Imidlertid kan Covid-19 også påvirke multiple organer. Generelt benyttes støttebehandling med væsketilførsel, oksygen og assistert ventilasjon med for eksempel respirator samt behandling av komplikasjoner. Mange≈pasienter som overlever, utvikler kroniske følgeskader som f.eks. redusert lungefunksjon.

Ifølge Clinical trials Gov er over 850 studier planlagt eller igangsatt for å vurdere om medikamenter kan påvirke forløpet av Covid-19 (1). Også flere norske sykehus deltar i studier. Til nå har foreløpige resultater ikke ført til noe gjennombrudd i behandlingen av Covid-19. Det er derfor behov for utvikling av nye behandlingsstrategier. Imatinib er et preparat med mange egenskaper som mulig kan være gunstig i behandling av Covid-19.

Imatinib

Imatinib (Glivec) er en lavmolekyl tyrosin-kinase inhibitor som opprinnelig var designet for å blokke fusjonsproteinet BCR-ABL i kronisk myelogen leukemi. Imidlertid inhiberer imatinib flere tyrosin-kinase reseptorer inkludert c-kit, PDGF α og β (Platelet derived growth factor), og nedreguler Akt-kinase (Proteinkinase B) (2). Imatinib har derfor

Figur 1: Imatinib med antivirale, immunmodulerende og antifibrotiske angrepspunkt. (Illustrasjon ved Marie Kristine Langberg) mange funksjoner og noen er belyst i figur 1. Bivirkninger av imatinib er velkjente og er håndterbare.

Imatinib og antivirale effekter

Screening-studier har vist at ABL-kinase inhibitorer, som imatinib, inhiberer koronavirus som SARS og MERS. SARS-CoV-2 er avhengig av ABL2-kinase aktivitet for å smelte sammen med og gå inn i cellen. I tillegg inhiberer imatinib Akt som har mange funksjoner i PI3K/ Akt-signalveien som er viktig for at viruset kommer inn i cellen samt i virus replikasjon (3).

Imatinib og effekter på Cytokin storm/ARDS (Acute respiratory distress syndrome)

Alvorlighetsgraden av Covid-19 kan også være avhengig av pasientens respons på infeksjonen. Hos noen pasienter forårsaker viruset en utskillelse av inflammatoriske mediatorer som forårsaker, hevelse, inflammatoriske infiltrater og redusert gassutveksling i alveolene i lungene. Figur 2 illustrerer store patologiske forandringer som skjer i lungevevet under Covid-19 cytokin storm, med massiv alveolevegg fortykkelse som påvirker evne til gassutveksling.

Cytokin storm er en overdreven kraftig immunreaksjon med overproduksjon av proinflammatoriske cytokiner som TNF (tumor nekrose faktor), IL-6 og Il-1β. Andre faktorer er også involvert som kjemokiner (CCL2, CCL3, CCL5, CCL7), makrofager, dendrittiske celler, IFN γ, etc. Imatinib hemmer mange av de involverte faktorer som vist i figur 1. Cytokin storm ansees å ha en viktig rolle i

Figur 2. Bilde av lunge med ARDS/COVID-19 til venstre og normal lunge til høyre. Reproduced with kind permission from prof. Senjay Mukhopadhyay

utvikling av ARDS og multiorgansvikt ved Covid-19 (4).

Imatinib og effekter på sekveler av Covid-19 som fibrosedannelse

I tillegg til å forårsake lungesekveler som lungefibrose, kan alvorlig Covid-19 også forårsake kardiovaskulære sekveler som myokardskade, arytmier, kardiomyopati og hjertesvikt (5).

Lungefibrose kan medføre permanent betydelig nedsatt lungefunksjon med redusert livskvalitet. Utvikling av pneumonitt er karakterisert av en akutt inflammatorisk prosess som etterfølges av fibrosedannelse med redusert lungefunksjon. Tidligere har både anti-inflammatorisk og immunosuppressiv behandling vært brukt med begrenset effekt. Den vedvarende fibrotiske prosessen drives av fibrogene cytokiner (6,7). Transforming growth factor β (TGF-β) og platelet derived growth factor (PDGF) er to av de mest potente fibrogene cytokinene (8,9). C-Abelson (c-Abl) proto-onkogenet har en sentral rolle i

Referanser:

1 https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID19&term=Drugs&cntry=&state=&city=&dist 2 Chu HR, Ongkeko WM, Diaz A, et al. Growth inhibition of head and neck squamous cell carcinoma by imatinib mesylate (Gleevec). Cancer Ther. October 2005;3:515-524. 3 Chu TS1, Chen JS, Lopez JP et al. Imatinib-mediated inactivation of Akt regulates ABCG2 function in head and neck squamous cell carcinoma. Arch Otolaryngol

Head Neck Surg. 2008 Sep;134(9):979-84. doi: 10.1001/archotol.134.9.979. 4 Ye Q, Wang B, Mao J. The pathogeneis and treatment of the “Cytokine storm” in COVID-19. J Infection. 2020 ; 80: 607-613. 5 Driggin E, Madhavan MV, Bikdeli B, Chuich T,

Laracy J, Bondi-Zoccai G, et al. Cardiovascular

Considerations for Patients, Health Care Workers, regulering av cytokin-mediert fibrose via flere signalveier (10). Alle disse signalveiene er blokkert av imatinib.

Imatinib har vist seg å være til nytte ved kjemoterapi-utløst livstruende ARDS, og disse pasientene hadde etter endt behandling fortsatt god lungefunksjon (11). Ut fra det teoretiske grunnlaget for imatinibs effekter på cytokiner og fibrosedannelse, kan imatinib være en god kandidat for utprøving i alvorlig syke Covid-19 pasienter.

Imatinib og effekter på andre SARS-CoV-2 affiserte organer

Covid-19 er ikke kun en luftveisinfeksjon da pasienter kan utvikle multiorgansvikt. Ovenfor er det nevnt effekter på lunge og hjerte som kan være livstruende, men også andre organer kan svikte. En studie fra New York viste at blant 236 pasienter innlagt på intensivavdelinger utviklet 78% akutt nyresvikt og 35% trengte dialyse (12). I immunmediert nyresvikt hos mus har imatinib vist gunstige effekter ved å dempe

6

7

8

9

10 and Health Systems During the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic. Journal of the American College of Cardiology. 2020 2020/03/19/. King TE. Taxane-induced pulmonary toxicity. In UpToDate: https://www.uptodate.com/contents/ taxane-induced-pulmonary-toxicity Strieter RM. Mechanisms of pulmonary fibrosis: conference summary. Chest 2001; 120 (1 suppl.): 775-855. Daniels CE, Wikles C, Edens M et al. Imatinib mesylate inhibits the profibrogenic activity of TGF-β and prevents bleomycin-mediated lung fibrosis J Clin Invest 2004;114:1308-1316. Abdollahi A, Li M, Ping G et al. Inhibition of Plateletderived growth factor signaling attenuates pulmonary fibrosis. JEM 2005;201:925-935. S. Bhattacharyya, W. Ishida, M. Wu et al.A non-Smad mechanism of fibroblast activation by transformingimmunresponsen og undertrykke fibrosedannelse (13).

Covid-19 kan også påvirke sentralnervesystemet. Mange pasienter sliter med både fatigue og kognitive vansker under og etter infeksjonen. Farmakologisk inhibering av Abl-kinaser har i modellstudier vist å kunne redusere nevro-inflammasjon slik at imatinib også kan ha en gunstig effekt i disse situasjonene (14).

Konklusjon:

Imatinib har bl.a. både antivirale, immunmodulerende og antifibrotiske effekter som kan være nyttig i behandling av Covid-19 pasienter. Imatinib er allerede i klinisk bruk innen onkologi og tolereres relativt godt og har bivirkninger som er håndterbare. Ettersom det er behov for å utvikle nye behandlingsstrategier av Covid-19, bør behandling med imatinib undersøkes med en fase II studie.

11

12

13

14 growth factor-beta via c-Abl and Egr-1: selective modulation by imatinib mesylate,” Oncogene 2009; 28: 1285–1297. Langberg MK, Berglund-Nord C, Cohn-Cedermark G et al. Imatinib may reduce chemotherapy-induced pneumonitis. A report on four cases from the SWENOTECA. Acta Oncol. 2018;57(10):1401‐1406. doi :10.1080/0284186X.2018.1479072 Argenziano MG, Bruce SL, Slater CL et al. Characterization and clinical course of 1000 patients with coronavirus disease 2019 in New York: retrospective case series. BMJ 2020;369.m1996 Wallace E, Gewin L. Imatinib: Novel treatment of immune-mediated kidney injury. J Am Soc Nephrol 2013;24:694-701 Khatari A, Wang J, Pendergast AM. Multifunctional Abl kinases in health and disease. J Cell Sci 2016;129:9-16.