Kirurgisk behandling av vesikoureteral refluks

Ved vesikoureteral refluks (VUR) strømmer urin retrograd fra urinblæren til ureteres og nyrene. VUR kan være primær eller sekundær. Primær VUR oppstår på grunn av defekt ventilmekanisme i overgangen mellom urinblære og ureter. Sekundær VUR oppstår på grunn av høye blæretrykk ved dårlig blæretømming, for eksempel hos barn med urethraklaff eller nevrogen blæredysfunksjon. Denne artikkelen vil fokusere på primær VUR, da dette er den vanligste varianten man ser hos barn.

THORSTEIN SÆTER BARNEKIRURGISK AVDELING, ST. OLAVS HOSPITAL

KORRESPONDANSE: THORSTEIN SÆTER - THORSTEIN.SETER @ STOLAV.NO

PATOFYSIOLOGI I urinblæren har ureter et intramuralt forløp. Lengden på dette intramurale forløpet er normalt fem ganger større enn diameteren til ureter. Dette gjør at man får en kompresjon av intramurale ureter ved full blære og blæretømming som motvirker retrograd strøm av urin til ureter. Hos barn med VUR er ureterostiet lateralisert og det intramurale forløpet er kortere enn normalt. Ratioen mellom ureters intramurale lengde og ureters diameter er hos barn med VUR målt til 1,4:1. Dette medfører en mindre effektiv komprimering av ureter når blæretrykket øker og resulterer i at urin strømmer retrograd.

EPIDEMIOLOGI Det rapporteres at prevalensen av VUR er 1 % blant barn. Forekomsten er så høy som 30 - 50 % hos barn som har hatt en eller flere urinveisinfeksjoner (UVI). Jenter er mer utsatt for UVI enn gutter. Men hvis man ser på gruppen barn med UVI, så forekommer VUR hyppigere og med høyere grad hos gutter enn hos jenter. Å ha søsken eller foreldre med VUR medfører en økt risiko for VUR.

DIAGNOSTIKK De hyppigst brukte diagnostiske verktøyene for utredning av VUR er ultralyd urinveier, miksjonscystografi og dimercaptosuccinic acid (DMSA) -scintigrafi.

Ultralyd urinveier kan ikke påvise eller avkrefte VUR. Men undersøkelsen gir informasjon som kan gi mistanke om VUR eller assosierte misdannelser, for eksempel uttalt dilatasjon av nyrebekken / ureter eller dobbeltanlegg.

BILDE 1 Illustrasjonen viser prinsippet for endoskopisk behandling av VUR. I dette tilfellet injiseres Deflux (A). Når Deflux er injisert får man et snevrere ureterlumen (B).

Miksjonscystografi er gullstandarden for diagnosen VUR. Ved miksjonscystografi får barnet et blærekateter og man instillerer kontrast under gjennomlysning. Man kan da se om kontrast går opp i ureteres og nyrene under fylling og tømming av blæren. Det er flere ulemper med miksjonscystografi, som behovet for kateterisering av barnet, strålebelastning og risiko for urinveisinfeksjon etter prosedyren.

DMSA-scintigrafi er en nukleærmedisinsk undersøkelse. Denne brukes for å påvise kortikale arr etter gjennomgått UVI og estimere prosentvis funksjonsfordeling mellom nyrene.

Det er i hovedsak to grupper barn som blir utredet med tanke på å diagnostisere VUR.

Den ene gruppen er barn med prenatalt påvist hydronefrose, mens den andre er barn som har hatt UVI.

1. Barn med prenatal hydronefrose I Norge får alle gravide tilbud om ultralyd kontroll av fosteret i uke 18 – 20. I cirka 2 % av alle prenatale ultralydundersøkelser rapporteres det mistanke om misdannelser i urinveiene. Prenatal hydronefrose rapporteres når fosterets nyrebekken har en anterio-posteriør diameter ≥ 4 mm før uke 33 og ≥ 7 mm etter uke 33. I mange tilfeller

er denne dilatasjonen av nyrebekkenet uten patologisk betydning og barnet viser seg å ha normale nyrer. Imidlertid kan det hos enkelte være uttrykk for misdannelser i urinveiene som urethraklaff, overgangsstenose eller VUR. Av den grunn må barn med prenatalt påvist hydronefrose følges opp med ultralydkontroller etter fødsel. Det anbefales ultralydkontroll mellom femte til tiende levedag. Ultralyd før femte levedag er ofte negativ på grunn av liten diurese de første levedøgn. Barn med prenatal hydronefrose der ultralyd kontroll viser unormalt nyreparenkym (tynn, ujevn), bilateral hydronefrose, dobbeltanlegg med hydronefrose, ureterocele, dilatert ureter eller unormal blære bør utredes videre med miksjonscystografi. Videre bør barn med prenatal hydronefrose som utvikler UVI, utredes med miksjonscystografi. Disse anbefalingene er hentet fra European Association of Urology (EAU) sine retningslinjer.

2. Barn med febril UVI EAU anbefaler at barn under to år med febril UVI bør undersøkes med miksjonscystografi. Dertil bør barn med febril UVI og unormale funn på ultralyd (hydronefrose, dilatert ureter, tynt nyreparenkym) få utført miksjonscystografi. Barn med residiverende febril UVI skal utredes med miksjonscystografi.

GRADERING AV VESIKOURETERAL REFLUKS

VUR graderes fra I – V. Graderingen er basert på funn ved miksjonscystografi. Under vises en gradering hentet fra den norske pediatriveilederen:

Grad I Refluks opp i ureter.

Grad II Refluks opp til nyrebekken, men ingen dilatasjon av calyces.

Grad III Refluks opp til nyrebekken og mild til moderat dilatasjon av calyces.

Grad IV Refluks opp til nyrebekkenet og moderat dilatasjon av calyces med clubbing.

Grad V Refluks opp til nyrebekkenet og alvorlig dilatasjon av calyces og intrarenal relfuks.

Grad III – V Kan være vanskelig å skille fra hverandre. En mer pragmatisk tilnærming er å skille mellom lavgradig (grad I – II, ingen dilatasjon av samlesystemet) og høygradig (grad III – V, dilatasjon av samlesystemet)

KONSEKVENSER AV VUR I seg selv er steril VUR harmløs. Imidlertid disponerer VUR for febril UVI i form av pyelonefritt som igjen kan medføre cortikale arr på nyren. Dette kan resultere i redusert nyrefunksjon, med utvikling av hypertensjon og nyresvikt. Forekomsten av kortikale arr på nyren er angitt til 10 – 40 % blant barn med symptomatisk VUR i ulike studier. Det bør bemerkes at enkelte barn med VUR kan ha tegn til nyreskade og redusert nyrefunksjon uten å ha hatt UVI. Denne nyredysfunksjonen er da kongenitt og et uttrykk for en dysplastisk nyre med VUR.

PROGNOSE Hos mange barn vil VUR gå i spontan remisjon. Den prosentvise resolusjonsraten er rapportert å variere mellom 25 – 80 %. Ulike forhold påvirker sannsynligheten for spontan remisjon av VUR som alder ved presentasjon, grad, bilateralitet, kjønn, presentasjon og anatomi. For eksempel er det ofte høy sannsynlighet for spontan tilbakegang hos barn under ett år med VUR, barn med lavgradig VUR og VUR uten UVI. Man kan finne ulike kalkulatorer på nettet som beregner den prosentvise sannsynligheten for spontan tilbakegang hos den enkelte pasient.

BEHANDLING Siden mange barn med VUR kan være asymptomatiske og ha høy sannsynlighet for spontan tilbakegang over tid, så er behandling av VUR et vanskelig spørsmål. Man kan behandle VUR konservativt, men man har også effektive kirurgiske inngrep for å oppheve refluks av urin til de øvre urinveier.

1. Konservativ behandling Konservativ behandling av VUR innebærer å følge barnet med kontroller til VUR er gått i spontan regress. Et viktig spørsmål ved konservativ behandling er bruken av antibiotika-profylakse. RIVUR-studien er en amerikansk studie som randomiserte 607 barn med VUR til antibiotika-profylakse og placebo. Denne studien viste at antibiotika-profylakse reduserer risikoen for UVI hos barn med VUR. Men det må bemerkes at det var ingen forskjell mellom de to gruppene hva angår nyrearr. Dessuten var gruppen med antibiotika-profylakse mer utsatt for infeksjoner med resistente patogener. The Swedish reflux-trial er en randomisert studie som har vist at antibiotika-profylakse reduserer risikoen for UVI og nyrearr hos jenter, men ikke hos gutter.

Det er således vanskelig å gi sterke anbefalinger hvorvidt alle barn med VUR bør få antibiotika-profylakse eller om kun selekterte barn bør få det. EAU tar en sikkerhetsorientert tilnærming til dette og anbefaler antibiotika-profylakse i de fleste tilfeller. I alle fall bør man gi antibiotika-profylakse til barn under ett år da disse er spesielt utsatt for nyreskade ved febril UVI.

BILDE 2 Illustrasjonen viser et tilfelle der begge ureteres er reimplantert med Cohens prosedyre. Det høyre ureter går i en submukøs kanal (stiplet linje) slik at ostiet ligger på motsatt side av blæren, vice versa for venstre ureter.

Hvor lenge man skal bruke antibiotika-profylakse er også et emne der det ikke finnes godt nok grunnlag for å gi klare anbefalinger. EAU anbefaler at man bruker profylakse til barnet er toalett-trent og man er trygg på at barnet ikke har noen blære / tarm dysfunksjon (se eget avsnitt lengre ned) eller at man har dokumentert regress av VUR på cystografi.

En ulempe med konservativ behandling er at man må gjenta miksjonscystografi for å avklare om VUR er gått i spontan regress. Den amerikanske urologi foreningen (American Urological Association) anbefaler miksjonscystografi med 12 til 24 måneders mellomrom ved konservativ behandling av VUR. Dette vil medføre gjentatte runder med ubehag for barnet, stråleeksponering og risiko for UVI etter prosedyren. Når barn på konservativ behandling får gjennombruddsinfeksjoner (det vil si UVI på tross av antibiotika-profylakse), foreligger det god indikasjon for kirurgisk behandling av VUR.

Trimetoprim-mikstur (10 mg/ml) er et hyppig brukt antimikrobielt middel som profylakse mot UVI hos barn. Det doseres da som 0,2 ml/kg og tas som én dose om kvelden. Ved allergi eller UVI med Trimetoprim-resistente patogener, kan man bytte til Furadantin. 2. Kirurgisk behandling Det foreligger i hovedsak to kirurgiske behandlingsformer for VUR. Den ene er endoskopisk injeksjon av ulike materialer som Teflon eller Deflux, mens den andre er reimplantasjon av ureteres.

Man velger sjeldent å operere barn under ett år for VUR. Dette skyldes at inngrepene har dårlig suksessrate i denne aldersgruppen samt at de minste barn har stor sannsynlighet for spontan bedring.

Som nevnt er gjennombruddsinfeksjoner en indikasjon for kirurgi for VUR. Andre indikasjoner for kirurgisk behandling er høygradig VUR som persisterer på konservativt opplegg eller høygradig VUR med påvirket nyrefunksjon hos eldre barn. Valget om kirurgisk behandling ved VUR er vanskelig og det finnes ikke gode nok data til å legge sterke føringer. Det er flere forhold som spiller inn som barnets alder, toleranse for konservativt opplegg (antibiotika og gjentatte undersøkelser), andre misdannelse i urinveiene og foreldrenes preferanser.

Endoskopisk behandling Endoskopisk behandling av VUR gjennomføres med cysteskop med arbeidskanal. I arbeidskanalen har man en sprøyte som brukes til å injisere en «bulking-agent» ved

BILDE 3 Intraoperativt bilde fra en pneumovesikoskopisk reimplantasjon. Kamera står i blæredomen og man ser «ned på» ostiene, trigonum og blærehalsen (øverst i bildet med en katetertupp). Det sees urinjet fra høyre ostium. I dette tilfellet forelå det bilateral VUR. Ostiene er noe små og bukende. (Foto: Øystein Drivenes)

BILDE 4 Fra samme operasjon som bilde 3. Det er nå plassert ureterkateter i begge ostiene. Man starter mobiliseringen av høyre ureter ved å incidere mucosa rundt ostiet med en monopolar diatermikrok. (Foto: Øystein Drivenes)

ureterostiet for å oppnå elevasjon og koaptasjon av ostiet. Dette medfører et snevrere ureterlumen som motvirker refluks av urin. Behandlingen gjennomføres som et dagkirurgisk inngrep i generell anestesi og er forbundet med lite postoperativt ubehag for barnet. Imidlertid er det risiko for postoperativ UVI og antibiotika-profylakse bør benyttes.

Det finnes ulike typer midler som injiseres. Teflon var det første midlet som ble brukt ved endoskopisk injeksjonsbehandling av VUR. Det brukes imidlertid ikke lenger da det er rapportert at teflon-partikler kan migrere og deponeres i andre vev. Et middel som er hyppig brukt er Deflux. Dette midlet består av mikrosfærer av dextranomer suspendert i viskøs hyaluronsyre. Etter injeksjon av Deflux, vil middelet brytes ned og erstattes av fibrose. Andre kommersielt tilgjengelige midler er Macroplastique og Vantris.

Det er ulike teknikker man kan benytte seg av ved injeksjonsbehandling av VUR. Den ene er såkalt Subureteral Teflon Injection (STING) -teknikk. Navnet kommer av at man brukte denne teknikken da man begynte å injisere Teflon på 80-tallet. Ved STING gjør man injeksjon 2 – 3 mm distalt for ostiet i klokken 6-posisjon. Man går cirka 4 – 5 mm inn i det submukøse planet og injiserer det valgte middelet slik at man får en vollformet elevasjon som forlenger ureter. Ulempen med denne teknikken er man kan få kaudal

migrasjon av injeksjonsmiddelet og dermed dårlig effekt. En annen teknikk er såkalt Hydrodistention Implantation Technique (HIT) -injeksjon. Denne teknikken går ut på at man bruker vannstrømmen fra cystoskopet til å hydrodistendere ureterositet, man får da tilgang til ureterlumen og kan sette injeksjonen i klokken 6-posisjon like innenfor ostiet. En tredje teknikk som benyttes er såkalt Double-HIT. Dette er i grunnen det samme som HIT, bortsett fra at man setter to injeksjoner der den ene er litt lengre proximalt inn i ureter. Metaanalyser har vist at HIT-teknikkene gir en bedre effekt enn STING, blant annet fordi man får en koaptasjon av distale ureter og ikke bare ostiet.

Suksessraten (definert som ingen VUR ved kontrollmiksjonscystografi) etter endoskopisk behandling avhenger av VUR-graden. Systematiske oversikter har vist at suksessraten i henhold til grad er som følger; grad I og grad II 78 %, grad III 72 %, grad IV 63 % og grad V 51 %. Operatørens erfaring med prosedyren er en viktig faktor som påvirker suksessraten. Selv om prosedyren i grove trekk er lett å lære, så er det flere subtile aspekter som spiller inn og krever erfaring for å erkjennes. Studier har vist at det er vedvarende læringseffekt opptil cirka 100 prosedyrer, deretter flater læringskurven ut.

sette med profylakse og få gjennomført ultralyd og miksjonscystografi tre måneder etter inngrepet. Hvis det ikke er regress av VUR på kontroll-miksjonscystografien kan man gjenta prosedyren en til to ganger til.

Ved endoskopisk behandling av VUR er det en risiko for at man får innsnevret ureterlumen for mye slik at det oppstår en distal ureterobstruksjon medførende hydronefrose og fare for nyreskade. Det er derfor viktig at man tar ultralyd ved tre måneders-kontrollen eller hvis barnet angir smerter i etterkant av prosedyren. Sannsynligheten for ureterobstruksjon er lav, cirka 1 – 2 %. De fleste tilfeller av ureterobstruksjon etter endoskopisk behandling for VUR løser seg spontant, men det kan av og til være behov for avlastende JJ-stent eller nefrostomi i noen uker. I sjeldne tilfeller ender man opp med å gjøre reimplantasjon av ureter på grunn av ureterobstruksjon etter endoskopisk behandling.

Langtidsresultatene etter endoskopisk behandling for VUR er et område med noe usikkerhet. Det finnes studier som viser en risiko for residiv av refluks opptil fem år etter behandling, på tross av initialt negativ cystografi ved tre måneders-kontrollen. Man mener at residivene oppstår fordi midlene som injiseres, forskyver seg i forhold til ostiet.

Reimplantasjon av ureter Det finnes ulike metoder for å reimplantere ureter, men de har alle som felles prinsipp at de forlenger det intramurale forløpet av ureter. Således får man en forsterket ventilmekanisme i den ureterovesikale overgangen. Dette motvirker refluks av urin til ureter. Suksessraten ved reimplantasjon av ureter er høy, 92 – 98 %.

En hyppig brukt teknikk for reimplantasjon av ureter er Cohens prosedyre. Inngrepet utføres i generell anestesi. Man får tilgang til blæren via et Pfannenstiell-snitt. Cystotomi utføres og man setter inn en Dennis-Browne retraktor. Begge ostiene identifiseres og sonderes med baby-feeding tube. Deretter sett man en holdetråd i det ostiet som skal opereres, før man lager en sirkulær incisjon i mucosa rundt ostiet med monopolar diatermi. Man må deretter komme i et sjikt slik at man får dissekert frem intramurale del av ureter og frigjort denne. Under denne disseksjonen må man være påpasselig med å ikke skade vas deferens hos gutter. Når man har fått adekvat lengde på ureter lager man en submukøs tunnel over til den andre siden av blæren. Man trekker så ureter gjennom denne tunnelen og fester ostiet med to til tre enkeltstående Vicryl-suturer. Man har flyttet det aktuelle ostiet over til motsatt side av blæren og på den måten får man et forlenget intramuralt forløp. Man kan således oppnå en ratio mellom ureters intramurale forløp og ureters diameter som tilsvarer den normale ratioen på 5:1 og dette gir en effektiv beskyttelse mot refluks av urin. Blæren lukkes i to lag med resorberbar tråd og bukveggen lukkes på vanlig vis. Barnet har suprapubisk drenasje i fem dager og kan reise hjem når denne er seponert.

Ulempen med Cohens prosedyre er at man får en ny plassering av ureterostiet som kan gjøre det vanskelig med eventuelle senere transuretrale inngrep som for eksempel ureterorenoskopi.

I enkelte tilfeller kan ureter være uttalt dilatert. Det blir da vanskelig å oppnå en 5:1 ratio mellom ureters intramurale forløp og diameter. I disse tilfellene må man gjøre en innsnevring av ureter som for eksempel Hendren-plastikk. Man eksiderer da en del av ureter i lengderetningen og adaptere endene slik at man får et smalere lumen.

Det finnes flere mini-invasive tilganger som kan benyttes til reimplantasjon av ureter, som for eksempel laparoskopi, robot-assistert eller pneumovesikoskopi. Mini-invasiv tilgang er forbundet med lengre operasjonstid, men har tilsvarende resultater som åpen tilgang. Ved vår avdeling blir det utført pneumovesikoskopisk reimplantasjon hvis forholdene ligger til rette for det. Ved denne tilgangen setter man laparoskopi-portene direkte inn i urinblæren og fyller blæren med CO2-gass. Deretter gjør man en reimplantasjon tilsvarende som ved Cohens-prosedyre. Fordelene med denne tilgangen er at man slipper å åpne urinblæren (bortsett fra tre punksjoner med 5 mm porter) og man trenger ikke å være intraabdominalt. Disse pasientene trenger ikke blæreavlastning. Erfaringsmessig har barn operert med denne teknikken lite smerter og reiser hjem kort tid etter inngrepet. Resultatene er også like gode som ved åpen operasjon.

Endoskopisk behandling eller reimplantasjon I de fleste tilfeller der man har bestemt seg for å behandle VUR kirurgisk, er endoskopisk behandling førstevalget. Man kan gjenta endoskopisk behandling opp til tre ganger hvis man ikke oppnår full effekt første gang. Hvis det er høygradig VUR, kan man rettferdiggjøre å gå direkte til reimplantasjon da effekten av endoskopisk behandling er dårligere ved høye grader av VUR. I tilfeller der man ikke oppnår reduksjon av VUR med endoskopisk behandling bør det gjøres reimplantasjon. Det vil da være deponert materiale rundt ostiene som kan gjøre disseksjonen vanskeligere, men vanligvis er ikke dette et stort problem.

Nefroureterektomi I tilfeller med VUR og svært nedsatt funksjon i den affiserte nyren (< 10 %), kan det være aktuelt å gjøre nefroureterektomi.

Omskjæring I engelskspråklig litteratur vil man ofte se at omskjæring nevnes som et kirurgisk alternativ for å redusere risikoen for UVI hos gutter med VUR. Dette baserer seg på at omskjæring reduserer risikoen for UVI hos friske gutter, effekten hos gutter med urinveismisdannelser derimot er usikker. I Norge er det ikke vanlig å tilby omskjæring til gutter med VUR på dette grunnlaget. eliminasjonssyndrom). Dette er barn som har symptomer fra urinveiene som urininkontinens, hyppig vannlating, dysuri, holder seg for lenge eller har resturin. De har også symptomer fra nedre del av gastrointestinal traktus som enkoprese og forstoppelse.

Barn med VUR og disse symptomene har høyere risiko for gjennombruddsinfeksjoner, høyere risiko for utvikling av nyreskade, lavere sannsynlighet for regress av VUR ved konservativ eller endoskopisk behandling, og økt risiko for gjentatt UVI etter regress av VUR.

Det er derfor viktig å screene for disse symptomene hos barn med VUR og sette inn tiltak som uroterapi og adekvat obstipasjonsbehandling.

OPPFØLGING ETTER VUR Som nevnt er VUR forbundet med risiko for nyreskade som igjen kan føre til utvikling av hypertensjon og redusert nyrefunksjon. Det anbefales derfor at barn som har hatt VUR og med påvist patologi på ultralyd eller DMSA-scintigrafi følges opp gjennom barndommen med måling av blodtrykk og urin-stix. Ved normal ultralyd og DMSA er oppfølging opsjonell.

BLÆRE / TARM DYSFUNKSJON En faktor som ofte kan overses ved vurdering av VUR er blære / tarm dysfunksjon (også kalt dysfunksjonelt

REFERANSER

1. EAU Guidelines https://uroweb.org/guideline/paediatric-urology/

2. AUA Guidelines https://www.auanet.org/guidelines/vesicoureteral-reflux-guideline

3. Pediatriveiledere https://www.helsebiblioteket.no/pediatriveiledere

4. The RIVUR Trial Investigators, Hoberman A, Greenfield SP, Mattoo TK, et al. Antimicrobial Prophylaxis for Children with Vesicoureteral Reflux. N Engl J Med. 2014; 370:2367–76.

5. Brandstrom P, Esbjorner E, Herthelius, et al. The Swedish Reflux Trial in Children: III. Urinary tract infection pattern. J Urol. 2010; 184:286–91.

6. Diamond DA, Mattoo TK. Endoscopic Treatment og Primary Vesicoureteral Reflux. N Engl J Med. 2012; 366: 1218-26

7. Kim SW, Lee YS, Han SW. Endoscopic Injection Therapy. Investig Clin Urol. 2017; 58: Suppl 1:S38-45