FARMACO FARMAN ENF 2 by capacitacionacis

Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermería Módulo II

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INDICE LOS PROCESOS FARMACOCINÉTICOS ............................................................................................................. 2 1- DIFUSIÓN SIMPLE .............................................................................................................................................. 3 LIPOSOLUBILIDAD ................................................................................................................................................. 4 TAMAÑO MOLECULAR ........................................................................................................................................... 4 IONIZACIÓN MOLECULAR ........................................................................................................................................ 4 ATRAPAMIENTO IÓNICO ......................................................................................................................................... 5 2.- DIFUSIÓN FACILITADA ....................................................................................................................................... 6 3.- ULTRAFILTRACIÓN ............................................................................................................................................ 6 4- DIFUSIÓN A TRAVÉS DE POROS ............................................................................................................................. 7 5- TRANSPORTE DE PARES IÓNICOS........................................................................................................................... 7 6- TRANSPORTE SODIO DEPENDIENTE ....................................................................................................................... 7 7- TRANSPORTE ACTIVO, ENDOCITOSIS, EXOCITOSIS ..................................................................................................... 8 DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS................................................................................................................. 9 UNIÓN DE DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS........................................................................................................... 9 PRINCIPALES REACCIONES DE BIOTRANSFORMACION DE DROGAS .............................................................. 17 METABOLISMO MICROSOMAL ...................................................................................................................... 20 INHIBICION ENZIMATICA. .............................................................................................................................. 25 PAPEL FARMACOCINETICO DEL TUBO DIGESTIVO ......................................................................................... 27 PAPEL FARMACOCINETICO DE LA BOCA......................................................................................................... 28 PAPEL FARMACOCINETICO DE LA UNIDAD FUNCIONAL GASTROINTESTINAL ................................................ 28 PAPEL FARMACOCINETICO DEL TUBULO RENAL ............................................................................................ 34 METODOS ARTIFICIALES DE ELIMINACION DE DROGAS ................................................................................. 39 CINÉTICAS DE ELIMINACIÓN Y DE ACUMULACIÓN. ...................................................................................................... 40 RELACIONES ENTRE VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN, CLEARANCE Y VIDA MEDIA ................................................................... 50 MODELOS DE MÁS DE UN COMPARTIMIENTO............................................................................................................ 58 MONITOREO DE NIVELES PLASMÁTICOS ................................................................................................................... 66 DOSIFICACIÓN EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL O HEPÁTICA ............................................................................. 67 FARMACOLOGÍA Y FARMACOVIGILANCIA EN ENFERMERIA ......................................................................... 69 PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN PROFESIONAL ............................................................................................ 69 CUESTIONARIO N° II............................................................................................................................................ 69

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LOS PROCESOS FARMACOCINÉTICOS Siguiendo el criterio de un comité de Expertos en Farmacología Clínica de la Organización Mundial de la Salud (1970), la farmacocinética es tanto el conjunto de procesos que determina la concentración de drogas en la biofase, como el estudio de los mismos*. La aplicación de principios farmacocinéticos en el uso clínico de medicamentos es cada vez mayor. En casi todas las publicaciones de medicina general aparecen revisiones y artículos originales sobre el tema. La farmacocinética debe interpretarse como un proceso dinámico, donde todos los procesos ocurren simultáneamente. La figura 1-1 señala las diversas alternativas que puede seguir una molécula activa de una droga. Puede determinarse que una fracción de la droga administrada sigue un cierto proceso farmacocinético, mientras otra fracción sigue otro, pero nunca se puede prever si una molécula aislada seguirá un proceso u otro. Es decir, se puede predecir estadísticamente el destino del conjunto de las moléculas administradas, pero el destino de una molécula individual es aleatorio y no predecible con certeza. Inicialmente, se describirán los mecanismos de pasaje de barreras biológicas y la distribución de drogas, pues están en el centro de los procesos de farmacocinética y su compresión es esencial para una adecuada interpretación de los demás. Luego, se considerarán los procesos de biotransformación; seguidos por el papel farmacocinético del tubo digestivo, del riñón y de otros órganos que, en general, se conocen como de absorción o excreción, pero que no cumplen exclusivamente ese papel reservan el término farmacocinética para el análisis de las relaciones concentración – tiempo.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras *Varios autores utilizan la sigla ADME (absorción – distribución – metabolismo – excreción) y reservan el término farmacocinética para el análisis de las relaciones de concentración-tiempo. Pasaje a través de membranas biológicas El pasaje (o transferencia) de los fármacos a través de membranas biológicas puede efectuarse por diferentes mecanismos, siendo los más relevantes (fig. 1-2): difusión simple, difusión facilitada, transporte de pares iónicos, transporte sodio dependiente, transporte activo, ultrafiltración y endocitosis. Tanto los procesos llamados activos como los pasivos utilizan energía, pues no existe ningún fenómeno en el universo que no lo requiera. Los procesos llamados activos utilizan la energía almacenada en uniones fosfato de alta energía, liberada por hidrólisis del ATP. Los procesos llamados pasivos utilizan energía proveniente de gradientes electroquímicos o de presión hidrostática.

1- DIFUSIÓN SIMPLE Es la movilización, sin consumo de ATP ni utilización de mecanismos de transporte, de las moléculas de una droga desde el sitio de mayor al de menor concentración, a través de los lípidos de la membrana. Es el mecanismo por el cual la inmensa mayoría de las drogas atraviesan las membranas celulares. Las principales variables que determinan la velocidad de la fusión simple son: la liposolubilidad, el tamaño y la ionización moleculares.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras LIPOSOLUBILIDAD Manteniendo constantes las otras variables, la velocidad de difusión simple es directamente proporcional a la liposolubilidad de la droga. Para medir la liposolubilidad, se coloca una droga en una mezcla constituida por un solvente no polar (lecitina, ciclohexano, n-octano, etc. ) y un solvente polar (agua, solución salina isotónica, buffer, etc.). Se dejan separar las 2 fases y se mide la concentración de la droga en cada una de ellas. El cociente de ambas concentraciones se denomina genéricamente coeficiente de partición lípido/agua. Cuanto más alto es el coeficiente de partición, tanto más liposoluble es el fármaco.

TAMAÑO MOLECULAR Manteniendo constantes las otras variables, la velocidad de difusión es inversamente proporcional al tamaño molecular: las moléculas de bajo peso molecular (moléculas pequeñas) difunden más rápidamente.

IONIZACIÓN MOLECULAR La mayoría de las drogas son ácidos o bases débiles, pudiendo presentarse en los medios líquidos (como son los orgánicos) en parte ionizadas y en parte no. Las moléculas ionizadas (polares) se caracterizan por ser más hidrosolubles, mientras que las no ionizadas son más liposolubles: la permeabilidad a las moléculas no ionizadas es de 108 veces mayor que para las ionizadas de la misma droga. Por lo tanto, tiene suma importancia la fracción no ionizada para determinar la velocidad de pasaje de una droga a través de las membranas: Manteniendo constantes las otras variables, cuanto mayor es la fracción no ionizada, tanto mayor es la velocidad de pasaje de un fármaco a través de una membrana. Para poder calcular la fracción no ionizada de una droga en cualquier medio del organismo, es necesario conocer: Si la droga es un ácido o una base. El pKa de la droga. El pH del medio orgánico. Naturaleza ácida o básica del fármaco. Es una propiedad intrínseca de cada droga y depende de su capacidad de ceder (ácido) o de aceptar (base) protones. La mayor o menor cesión o aceptación de protones es dependiente del pH del medio. pKa de la droga. Se denomina pKa* al pH en el cual la droga se encuentra con el 50 % de sus moléculas en estado de ionización y la otra mitad en estado de no

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras ionización. Tanto los ácidos como las bases pueden tener un pKa superior o inferior a 7, por lo que el pKa no define la naturaleza ácida o básica de una sustancia. Hay drogas que poseen más de un grupo ionizable. El pKa para cada grupo es distinto. Basta que se ionice uno de los grupos en una molécula, para que la misma no pueda atravesar fácilmente la membrana, por lo que sólo interesa el pKa más bajo (para un ácido) o el más alto (para una base). Por ejemplo, el ácido ascórbico tiene pKa = 4,2 y pKa2 = 11,6. A pH 4,2 la mitad de la droga estará ionizada, aun cuando uno de los 2 grupos esté casi completamente no ionizado. La quinidina es una base de pKa = 8,6 y pKa2 = 4,0. En este caso, a pH 8,6 la mitad de la droga estará ionizada, aun cuando uno de los grupos esté casi totalmente no ionizado. * Ka es una constante de equilibrio, por lo que debe escribirse siempre con mayúscula. H es el símbolo químico del hidrógeno, por lo que también debe escribirse con mayúscula. La “p” de pKa y pH es siempre minúscula. (NO CONFUNDIR con ka’ constante de Velocidad de absorción. Cap. 2). pH del medio orgánico. El pH del medio determina la fracción no ionizada de los ácidos y bases, la que puede calcularse resolviendo las siguientes ecuaciones (derivadas de la de Henderson-Hasselbach): ACIDOS: NI/I = 10 pKa-pH BASES: NI/I =10 pH - pKa donde NI e I son la concentración de la droga no ionizada e ionizada, respectivamente. La fracción no ionizada (FNI) se calcula como: FNI = NI / (NI + I) Toda vez que el pH del medio es inferior al pKa de la droga, predomina la fracción no ionizada de los ácidos y la ionizada de las bases. Lo contrario sucede cuando el pH es superior al pKa. El pH del medio interno oscila dentro de un rango estrecho (7,38 – 7,43) debido a la presencia de los sistemas amortiguadores (buffers). A nivel de las secreciones mucosas se pueden observar pH muy diferentes (por ejemplo, en el estómago el pH es inferior a 3 y en yeyuno es superior a 6). El pH del citosol, en la mayoría de las células, es aproximadamente 7; pero en ciertos compartimientos el pH puede ser muy diferente (por ejemplo, 5 en los lisosomas).

ATRAPAMIENTO IÓNICO Cuando existe una diferencia de pH entre uno y otro lado de una membrana plasmática, cualquier sustancia ácida o básica, cuyas moléculas no ionizadas difundan a través de la misma, alcanzará estados estacionarios con distinta concentración en cada compartimiento líquido. Como en estado estacionario las concentraciones de las drogas no ionizadas son iguales a ambos lados de la

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras membrana, la droga alcanzará mayor concentración total en el compartimiento en el que haya mayor fracción ionizada. A esto se lo denomina atrapamiento iónico (ver ejemplo en tabla 1).

Distribución teórica del ácido acetilsalicílico (aspirina, pKa = 3,5) en el jugo gástrico (se supone pH = 1,5) y en el citoplasma de las células de la mucosa (pH = 6,8), una vez alcanzado el estado estacionario. 2.- DIFUSIÓN FACILITADA Sustancias prácticamente insolubles en lípidos (por ejemplo: glucosa) pueden unirse a una estructura de la membrana denominada portador o carrier, el complejo droga-portador difunde de acuerdo a las leyes de la difusión simple. A este mecanismo se lo denomina difusión facilitada. Sus características más importantes son: Saturabilidad. Existe una velocidad máxima de pasaje de membrana, correspondiente a la ocupación por la droga de la totalidad de los portadores. Selectividad. Los portadores son selectivos para moléculas de determinadas características. Pueden ser estereoselectivos. Competición. Entre 2 drogas que utilizan el mismo portador. Reversibilidad. La unión droga-portador es reversible. Bidireccionalidad. La fusión facilitada se realiza siempre a favor de un gradiente de concentración. El sentido de la misma depende exclusivamente de dicho gradiente y es independiente del mecanismo transportador (portador). La difusión facilitada, aparentemente, cumple un papel importante en la secreción tubular de ácidos y bases orgánicos (ver más adelante). 3.- ULTRAFILTRACIÓN Algunas barreras epiteliales, como el glomérulo renal y los capilares tisulares (con excepción del SNC), tienen poros (llamados también, fenestraciones) intercelulares, a través de los cuales pueden pasar casi todas las drogas, excepto las macromoléculas.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras Cuando hay un gradiente de presión hidrostática entre ambos lados de la membrana, el agua se desplaza a favor de ese gradiente y, con el agua, pasan todos los solutos cuyo tamaño sea inferior al de los poros, manteniendo constante su concentración en el agua que arrastra. A este proceso se lo llama ultrafiltración. Para calcular el gradiente de presión hidrostática, debe tomarse en cuenta la presión oncótica de las proteínas. Las macromoléculas de peso molecular cercano a los 70.000 dalton (por ejemplo: albúmina) tienen dimensiones similares a las de los poros en los capilares y sus cargas eléctricas interaccionan con las cargas negativas que predominan en la superficie endotelial. Pero, la mayor parte de las drogas tienen pesos moleculares inferiores a 6.000 y, para ellas, la interacción con las cargas de los poros carece de importancia práctica. La hemofiltración y la diálisis peritoneal son dos técnicas artificiales de eliminación de drogas, en las cuales la ultrafiltración juega un papel fundamental (ver más adelante). 4- DIFUSIÓN A TRAVÉS DE POROS Es el pasaje por difusión de una droga a través poros. Se diferencia de la ultrafiltración en que no hay movimiento de agua, aunque en muchos capilares los procesos de ultrafiltración y difusión pueden estar asociados. La difusión a través de poros es el principal fenómeno que ocurre durante la hemodiálisis (ver más adelante).

5- TRANSPORTE DE PARES IÓNICOS Los compuestos de amonio cuaternario y los ácidos sulfónicos se encuentran altamente ionizados en los diferentes medios biológicos. La absorción lenta y parcial de los mismos en el tracto digestivo depende de la combinación reversible con sustancias endógenas como la mucina, formando complejos de pares iónicos neutros que difunden a favor de su gradiente de concentración.

6- TRANSPORTE SODIO DEPENDIENTE Es un transporte contra gradiente de una droga, que utiliza un portador y cuya fuente de energía es el gradiente de sodio entre ambos lados de la membrana. In vitro, se puede paralizar la atpasa- k+-na+ y producir gradientes de sodio en uno y otro sentido.

El sentido del pasaje del sodio es el que determina el sentido de transporte de la droga. In vivo, el gradiente de sodio es mantenido por esa atpasa, por lo que se habla, a veces, de transporte activo indirecto.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras Cuando la droga y el sodio se transportan en el mismo sentido se habla de cotransporte; si lo hacen en sentido contrario de contra transporte. La naturaleza activa o pasiva de este proceso depende de la definición que se considere para “transporte activo”. Si se considera activo solamente a los procesos directa y obligatoriamente ligados a la hidrólisis del ATP, el transporte sodio dependiente no es activo. Si, en cambio, se considera activo a todo transporte independiente del gradiente de la droga transportada, se trata de un proceso activo. 7- TRANSPORTE ACTIVO, ENDOCITOSIS, EXOCITOSIS El transporte activo, directamente ligado a hidrólisis del atp, es un mecanismo utilizado solamente por algunos fármacos (sodio, litio). En la endocitosis, el fármaco se une a un sitio receptor de una membrana celular, la que forma una vesícula que se incorpora al citoplasma. El proceso inverso se denomina exocitosis. Para algunos fármacos (por ejemplo: insulina) se ha documentado la existencia de endocitosis en un lado de una célula y exocitosis en el otro polo. En general, son procesos de escasa importancia cuantitativa en farmacocinética, pero que pueden tener gran importancia cualitativa como forma de ingresar a una célula y producir un efecto terapéutico o tóxico (por ejemplo: aminoglucósidos en el túbulo proximal).

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DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS La distribución está en el centro de todos los procesos farmacocinéticos. El agua del plasma es el vehículo que comunica los diversos compartimientos anatómicos entre sí (fig. 1-3). A la droga disuelta en el agua del plasma se la denomina droga libre (por oposición a la unida a proteínas o células sanguíneas). La droga libre en plasma pasa a líquido intersticial y luego, pasa o no a las células, pudiendo acumularse en algunas de ellas. El pasaje al líquido intersticial se efectúa, en general, a través de poros, pero en algunos tejidos existen barreras de características especiales (por ejemplo: sistema nervioso central, placenta, testículos). En cambio, el pasaje al compartimiento intracelular se efectúa por los diversos mecanismos discutidos en la sección anterior.

UNIÓN DE DROGAS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Cuando una droga entra al compartimiento plasmático, interacciona con las proteínas plasmáticas. La unión droga-proteína puede ser reversible (la mayor parte de las drogas) o irreversible (por ejemplo: agentes alquilantes). Pueden existir fenómenos de competición entre 2 drogas que se unen a la misma proteína. La fracción de droga unida a proteína es muy variable, pudiendo ser desde casi nula hasta prácticamente el 100% según la droga y su concentración. Generalmente, el porcentaje de unión a proteína tiene importancia clínica cuando es mayor del 80%, en relación a las consecuencias de un posible desplazamiento por la administración de otra droga (interacción farmacocinética) aunque en algunos casos particulares (por ejemplo: metotrexato), una unión menor también puede ser importante. Para algunas drogas que son sustancias propias del organismo, existen proteínas MÓDULO II

Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras específicas (por ejemplo, transcortina para los glucocorticoides, transferrina para el hierro). Las drogas ácidas y neutras se unen fundamentalmente a la albúmina. En cambio, las básicas lo hacen a la albúmina, a las α1-glicoproteínas ácidas y a otras proteínas; la unión a las glicoproteínas es de mayor afinidad pero de menor capacidad que la unión a albúmina (fig. 1-4).

Debido a la alta afinidad por las α1-glicoproteínas ácidas, una droga básica puede saturarlas a concentraciones muy bajas (incluso, subterapéuticas) y, a concentraciones más altas, se encuentra la mayor parte de la droga unida a albúmina (debido a su mayor capacidad). Por este motivo, no es raro encontrar drogas básicas con elevada fracción unida a albúmina (por ejemplo: benzodiazepinas). Una mayor fracción de droga unida a proteínas plasmáticas puede estar asociada a una mayor vida media (por ejemplo: digitálicos), a una menor vida media (por ejemplo: barbitúricos) o no tener ninguna relación con ella (por ejemplo: penicilinas). Lo mismo sucede con la duración de los efectos. La relación entre fracción unida a proteínas, vida media y duración del efecto depende de múltiples variables, entre las cuales la unión a proteínas es sólo una de ellas y no sirve, por si sola, para predecir sus consecuencias. La mayor o menor fracción unida a proteínas, no implica de por sí ninguna ventaja ni desventaja particular respecto a la efectividad terapéutica, dado que aun cuando la droga ligada a proteínas sea inactiva la dosis usual de las drogas es tal, que la fracción libre tiene concentración suficiente como para ser efectiva. Al disminuir la fracción de droga unida, aumenta la fracción de droga libre. En cambio, la concentración (absoluta) de droga libre puede aumentar o no. La concentración de droga libre no aumenta si la misma se redistribuye o elimina rápidamente. MÓDULO II

Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras Variables que modifican la fracción de droga unida a proteínas plasmáticas La fracción de droga unida a proteínas es aproximadamente constante mientras la concentración de droga libre esté por debajo del nivel de saturación. Al acercarse a este punto, tiende a ser constante la concentración de complejo droga-proteína, pero la fracción ligada disminuye. Por este motivo, solo son útiles los porcentajes de unión a proteínas determinados a concentraciones terapéuticas, y carece de todo significado indicar porcentaje de unión a proteínas sin indicar a que concentración de droga fue determinado. La concentración de las proteínas influye directamente en la fracción unida. El pH y la composición electrolítica del medio, así como la presencia de competidores o la alteración de la molécula proteica, puede afectar a las drogas y/o a las proteínas modificando la afinidad, y por lo tanto pueden modificarse las fracciones de droga libre. En un mismo grupo de drogas, las más liposolubles se unen más a las proteínas plasmáticas (por ejemplo: barbitúricos, digitálicos), pero esto deja de ser cierto si se comparan grupos distintos. Las hipoalbuminemias (por desnutrición, insuficiencia hepática o síndrome nefrótico) determinan disminución de la unión de drogas a la albúmina. En la insuficiencia renal está disminuida la unión a albúmina de drogas ácidas debido, aparentemente, a 2 causas diferentes: Acumulación en plasma de metabolitos ácidos que normalmente se excretan por riñón (esto explica, entre otros hechos, un aumento de la unión a albúmina después de la hemodiálisis). Una alteración en la composición de la albúmina. En varias condiciones (stress quirúrgico, cáncer, hepatopatías, etc.) se han descripto alteraciones en la unión de sustancias básicas a las α 1-glicoproteínas ácidas, pero hasta ahora no se han aportado evidencias que demuestren la importancia clínica de las mismas. Redistribución Supóngase que se administra por vía intravenosa un fármaco muy liposoluble a un individuo en reposo. La droga, en primer lugar, se diluirá en la sangre e irá distribuyéndose, pero no llega rápidamente a un estado estacionario pues, inicialmente, alcanza mayores niveles en los órganos con mayor flujo sanguíneo absoluto (por ejemplo: cerebro, riñón, pulmón) que en los de menor flujo (por ejemplo: celular subcutáneo). A medida que pasa el tiempo, tenderá a aproximarse a un estado estacionario, en un período de tiempo variable según la droga, pasando desde los tejidos mencionados al plasma y, del plasma, a otros tejidos. A este proceso se lo llama redistribución. La redistribución de una droga puede significar el fin de su efecto terapéutico (por ejemplo: tiopental). El concepto de

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras redistribución es aplicable, también, a drogas administradas por vía bucal (por ejemplo: benzodiazepinas).

Distribución de drogas en el sistema nervioso central (SNC) Las estructuras que separan al plasma del intersticio del SNC y del líquido cefalorraquídeo (LCR) se comportan en forma similar a una membrana celular y no como los capilares de otros órganos. Por ejemplo, la penicilina G (cuyo pKa es 2,76) se absorbe fácilmente a través de los capilares del tejido muscular; pero no pasa al SNC (ni a la mayor parte de las células). En el SNC, el endotelio capilar no posee los poros característicos de otros capilares: sus células endoteliales están muy estrechamente unidas entre sí (fig.1-5) y no efectúan pinocitosis.

Estas estructuras forman parte de lo que se denomina barrera hematoencefálica, nombre que deriva ya de antiguos experimentos, en los que se observó que el azul tripán, inyectado por vía intravenosa, impregnaba todos los tejidos, pero no a la mayor parte del tejido cerebral. El pasaje de droga por difusión pasiva depende de los mismos factores que el pasaje a través de membranas celulares. Entre los bloqueantes muscarínicos, pasan al SNC las aminas terciarias, mientras que los derivados del amonio cuaternario (cuya fracción no ionizada es menor y menos liposoluble), prácticamente, no lo hacen. Algunas drogas utilizan mecanismos selectivos de transporte para pasar del plasma al SNC. Por ejemplo, la levodopa utiliza un mecanismo de transporte de aminoácidos de relativo alto peso molecular. Las estructuras de la barrera hematoencefálica (BHE) poseen enzimas que metabolizan algunas drogas, lo que de hecho disminuye la permeabilidad de la barrera. La barrera hematoencefálica no es uniforme. Por ejemplo, parece no haber barrera en la zona quimiorreceptora gatillo (ZQG) y en algunas otras zonas; como

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras la infundíbulo-hipofisiaria. Un ejemplo de la importancia de estas diferencias entre zonas del encéfalo se observa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con levodopa: esta droga se transforma en dopamina, que ejerce el efecto antiparkinsoniano en el cuerpo estriado y produce vómitos a nivel de la ZQG; si se administra carbidopa (que no atraviesa la BHE) se inhibe la transformación de levodopa en dopamina a nivel de la ZQG, pero no en el cuerpo estriado, pudiendo de esta manera, aliviarse el efecto adverso sin afectarse el terapéutico. Cuando se dice que “una droga no atraviesa la barrera hematoencefálica”, debe interpretarse como que “a concentraciones plasmáticas terapéuticas habituales la droga no alcanza niveles efectivos en el SNC “.La penicilina G a dosis habituales no alcanza niveles terapéuticos en el LCR; sin embargo, en pacientes tratados con dosis muy elevadas de penicilina G, pueden alcanzarse en LCR niveles suficientes como para producir convulsiones, especialmente si hay insuficiencia renal. Los plexos coroideos (que forman al LCR) intervienen activamente en el pasaje de algunas drogas (por ejemplo, litio) desde el plasma hacia LCR. Además, se conoce un mecanismo transportador de ácidos orgánicos desde LCR a plasma (por ejemplo, metotrexato). Aparentemente, no hay barrera entre líquido cefalorraquídeo e intersticio cerebral, por lo que las concentraciones de droga o metabolitos en LCR serían una buena muestra de lo que sucede intersticio, pero esto requiere confirmación con más ejemplos. En los procesos aracnoideos el LCR pasa a la sangre de los senos de la duramadre, arrastrando la droga disuelta en él (arrastrepor solvente). Pasaje transplacentario Las drogas y sus metabolitos pasan de la madre al feto y viceversa a través de la placenta, en general por difusión pasiva. El metabolismo de drogas no parece ser un mecanismo efectivo como barrera al pasaje transplacentario de drogas. Toda droga que se encuentre poco ionizada al pH del plasma, y toda droga liposoluble, puede atravesar la placenta. En la práctica clínica, son excepcionales los fármacos que no pasan al feto; por ser de particular importancia, debe señalarse que toda droga con efectos sobre SNC (pasa la barrera hematoencefálica) puede atravesar fácilmente la placenta.

Biotransformación de drogas Se denomina biotransformación o metabolismo a la modificación de una molécula por medio de una reacción química catalizada por enzimas. Para su estudio se considerarán, en primer lugar, algunos conceptos de cinética enzimática y las reacciones más importantes de biotransformación de drogas. Luego, será tratado, en particular, el metabolismo microsomal, seguido de un panorama general del no microsomal, para finalizar con las consecuencias de la biotransformación. MÓDULO II

Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras Cinética enzimática La velocidad de reacción enzimática es modificada por la temperatura, el ph, la fuerza iónica y composición electrolítica del medio, factores éstos que pueden variar por causas fisiológicas o patológicas. Pero, las dos variables más importantes in vivo son las concentraciones de enzima y de sustrato.

Concentración de sustrato y velocidad de reacción La velocidad de reacción enzimática aumenta a medida que aumenta la concentración de sustrato, hasta alcanzar una velocidad máxima (vmax). La concentración de sustrato con la cual la velocidad de reacción es la mitad de la velocidad máxima, se denomina constante de Michaelis-Menten, y se la simboliza como Km (fig.1-6). Una enzima está saturada cuando la totalidad de las moléculas de enzima están unidas al sustrato y, en estas condiciones, la velocidad es máxima. Pero, en ciertas circunstancias biológicas, se alcanza una velocidad máxima sin que esté saturada la enzima; por ejemplo, la velocidad máxima de eliminación del alcohol etílico, no se debe a la saturación de la NAD: alcohol deshidrogenasa, sino al consumo de NAD y bajo cociente NAD/NADPH2.

Concentración de enzima y velocidad de reacción La velocidad de reacción enzimática aumenta si se aumenta la concentración de enzima (fig. 1-7), proceso que se denomina inducción enzimática. Nótese que no se estimulan las enzimas, sino que se aumenta su concentración. Este aumento de concentración puede ser debido tanto a aumento de síntesis como a disminución de degradación. Este proceso es de suma importancia en el metabolismo microsomal de drogas. El efecto contrario a la inducción se denomina represión enzimática.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras Estimulación e inhibición enzimáticas. Existe estimulación o activación cuando la velocidad de la reacción aumenta sin que varíe la concentración de enzima. Es muy importante no confundir estimulación con inducción (fig. 1-7). El efecto contrario a la estimulación se denomina inhibición.

Existen varios tipos de inhibición enzimática, pero los más importantes son: Inhibición competitiva. No modifica la velocidad máxima, pero aumenta el Km. El inhibidor se une al sitio activo de la enzima. Inhibición no competitiva. Disminuye la velocidad máxima, sin modificar el Km (fig. 1-7). Inhibición alostérica. El inhibidor se une a un lugar distinto del sitio activo y puede producir efectos diferentes (dependiendo del inhibidor y de la enzima):

Inhibición no competitiva. Aumento del Km pero cuantitativamente diferente del aumento observado en la inhibición competitiva. Aumento del Km y disminución de la velocidad máxima, simultáneamente.

Cadenas enzimáticas Si tenemos una cadena de reacciones

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la velocidad de reacción de toda cadena será la de la reacción más lenta. Por ejemplo, la velocidad de síntesis de catecolaminas es igual a la velocidad de hidroxilación de tirosina, pues esta reacción es la más lenta de la cadena. La reacción más lenta de una cadena se denomina paso limitante y las enzimas que las catalizan suelen ser enzimas alostéricas que funcionan como punto de regulación de la velocidad de la cadena metabólica. Otra posibilidad es que la enzima se encuentre en menor concentración. En las cadenas metabólicas el producto final suele inhibir a las enzimas reguladoras por uno u otro mecanismo. A este fenómeno se lo denomina inhibición “feed back” o inhibición por producto final (por ejemplo, síntesis de catecolaminas). La NAD: alcohol deshidrogenasa cataliza la oxidación del alcohol a acetaldehído. El equilibrio en esta reacción se alcanza cuando la relación alcohol: acetaldehído es aproximadamente 1000:1.Si esta reacción fuese una reacción aislada, el metabolismo del alcohol sería muy lento. Pero el acetaldehído se oxida formando acetilcoenzima A, y cuando en este segundo proceso se consume rápidamente el acetaldehído, el alcohol se puede metabolizar. Este ejemplo nos demuestra que la existencia de una cadena enzimática permite la biotransformación de drogas que no se metabolizarían si su reacción fuese aislada. La mayor parte de las reacciones enzimáticas en los organismos vivos forman parte de cadenas metabólicas. A veces el metabolismo de un fármaco presenta vías alternativas:

La disminución de la velocidad en una de las ramas (por ejemplo, déficit genético de la enzima que cataliza B-C), determina un aumento de la velocidad de la rama alternativa. Si uno de los metabolitos (por ejemplo: G) es tóxico, entonces este déficit genético se asocia a mayor toxicidad de un fármaco. Un fenómeno de este tipo explica la mayor frecuencia del síndrome simil lupus eritematoso en los acetiladores lentos, cuando son tratados con algunas drogas (por ejemplo: procainamida, hidralazina).

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras PRINCIPALES REACCIONES DE BIOTRANSFORMACION DE DROGAS Oxidorreducciones Esta reacción consiste en la transferencia de electrones desde un dador a un aceptor. La pérdida del electrón constituye una oxidación, y la incorporación del mismo constituye una reducción. En el metabolismo de drogas los dadores (o aceptores) de electrones pueden ser coenzimas, grupos prostéticos, oxígeno molecular, peróxido de hidrógeno (H2O2). La oxidación de una droga puede resultar en disminución del número de átomos de hidrógeno de una molécula (deshidrogenación), aumento del número de átomos de oxígeno, disminución de cargas eléctricas de un anión, aumento de cargas eléctricas de un catión, etc. Los resultados inversos son producidos por la reducción. Las oxidorreducciones son catalizadas por diversos tipos de enzimas: Deshidrogenasas. Transfieren el electrón a un aceptor diferente del oxígeno (por ejemplo: NAD, NADP). Oxidasas. En sentido amplio, este término se utiliza para todas las enzimas que utilizan al O2 como aceptor de electrones. Pueden dar origen a radicales libres derivados del O2. Se distinguen 2 subtipos principales: Oxidasas (en sentido restringido). No introducen oxígeno en la molécula oxidada. Oxigenadas. Introducen oxígeno en la molécula oxidada. De particular interés en el metabolismo de drogas son las oxigenadas de función mixta o monooxigenasas, que catalizan la reacción: O2 + R-H + 2 e- + 2 H+ R-OH + H2 O y utilizan para el transporte de electrones al citocromo P450. El término “función mixta” se refiere a que oxidan un sustrato (introduciendo un átomo de oxígeno) y reducen al otro átomo de oxígeno, formando agua. Muchas veces, el resultado de la acción de las monooxigenasas es la introducción de un grupo hidroxilo, y las enzimas involucradas se denominan hidroxilasas. Peroxidasas. Utilizan al H2O2 como aceptor de electrones. Reductasas. Son enzimas que catalizan reducciones de sustratos. Dado que muchas enzimas fueron descubiertas cuando no había tecnología para estudiar su mecanismo y no existía nomenclatura estandarizada, los nombres comunes de ellas no reflejan el tipo de enzima. Además, el término “oxidasa” se utiliza tanto en su sentido más amplio como en el restringido. Muchas enzimas catalizan una reacción química en ambos sentidos, pero su nombre solamente

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras indica uno de ellos. Por ejemplo, una misma enzima puede catalizar la oxidación del etanol a acetaldehído y la reducción del acetaldehído a etanol; sin embargo, la enzima se denomina alcohol deshidrogenasa y no acetaldehído reductasa, a pesar de que el equilibrio de la reacción favorece la formación de etanol. Las desalquilaciones (desmetilaciones, desacetilaciones, etc.), desaminaciones y decarboxilaciones de fármacos son reacciones oxidativas, canalizadas por oxigenasas; pero, muchas veces, la introducción del átomo de oxígeno no resulta evidente, pues se forma un compuesto inestable que, espontáneamente, se descompone y da origen a una molécula desalquilada, pero sin el agregado del oxígeno, como en la oxidación del diazepam a nordiazepan:

Hidrólisis En la hidrólisis una droga reacciona con agua, dando origen a dos moléculas de menor peso molecular. Las enzimas que las catalizan se denominan hidrolasas. Las drogas más frecuentemente hidrolizadas son ésteres y amidas. Las hidrólisis de los ésteres son catalizadas por esterasas y los productos son un ácido y un alcohol. Las amidasas catalizan la hidrólisis de amidas, dando origen a un ácido y una amina. Reacciones sintéticas Se denominan reacciones sintéticas o de fase II a aquellas que agregan un radical químico a una droga.

Por contraste, se denominan reacciones no sintéticas o de fase I a las oxidorreducciones e hidrólisis. Lo referido a fase I y II, se basa en que muchas de las drogas sufren una oxido-reducción antes de la reacción sintética, aunque no es constante (fig. 1-8).

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras Conjugación con ácido glucurónico. Es el proceso sintético más frecuente en el adulto. Es catalizada por la UDPglucuroniltransferasa, actuando como dador el ácido UDP-glucurónico. Este es un α−glucurónido, mientras que el compuesto formado es un β-glucurónido. Este no puede ser hidrolizado en el organismo, pero las bacterias intestinales poseen βglucuronidasas que pueden liberar la droga activa y permitir que se reabsorba.

Sulfoconjugación Consiste en la conjugación con ácido sulfúrico, catalizada por sulfotransferasas selectivas. El dador de sulfatos es la fosfoadenosinafosfosulfato (PAPS). Algunas fenolsulfotransferasas se encuentran en las bacterias intestinales.

Acetilaciones Son reacciones de gran importancia farmacogenética. Se trata de N-acetilaciones, catalizadas por N-acetiltransferasas siendo dador de acetilos la acetilcoenzima A.

Metilaciones Son reacciones catalizadas por metiltransferasas, siendo dador de metilos la Sadenosilmetionina. Se pueden metilar nitrógenos amónicos o imínicos (-C-N-C-), grupos hidroxilo y tiol.

Conjugación con glicina Es catalizada por la glicina-aciltransferasa. La glicina reacciona, generalmente, con sustancias aromáticas y los productos obtenidos se denominan ácidos hipúricos.

Formación de ácidos mercaptúricos Inicialmente, la droga reacciona con el glutatión (gamma-glutamil-cisteinil-glicina) con intervención de glutatión-S-transferasas. Posteriormente, en pasos sucesivos, se separan el ácido glutámico y la glicina, quedando la droga unida a la cisteína (compuesto denominado ácido mercaptúrico).

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras METABOLISMO MICROSOMAL El metabolismo microsomal de drogas incluye los procesos catalizados por las monooxigenasas de función mixta y la UDP-glucuroniltransferasa. Estas enzimas se localizan en la fracción microsómica, que corresponde a las membranas que conforman el retículo endoplásmico liso: por lo tanto, para llegar hasta estas membranas e interactuar con el sistema de monooxigenasas, los fármacos deben tener cierto grado de lipofilia. Su función fisiológica es el metabolismo de sustancias xenobióticas y endógenas como bilirrubina y hormonas. Sistema oxidativo del microsoma hepático: sistema de monooxigenasas u oxidasas de función mixta. Este sistema es el más utilizado en el metabolismo de fármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como por el número de fármacos que lo utilizan. Aproximadamente, el 60% de los fármacos son metabolizados a través de este sistema enzimático. Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se encuentran adosadas a la estructura membranosa del retículo. Utilizan una molécula de O2, pero sólo emplean un átomo para la oxidación del sustrato (por ello se denominan monooxigenasas), mientras que el otro se reduce para formar agua (por ello se designan oxidasas mixtas). La actividad del sistema de monooxigenasas requiere la integridad de un flujo de electrones que es canalizado por la NADPH-citocromo P450-reductasa, desde el NADPH hasta un complejo formado por el sustrato o fármaco con una hemoproteína denominada citocromo P-450. Es importante destacar que el NADPH es el dador de electrones para todas las reacciones del sistema, por lo que dos fármacos podrían llegar a competir entre sí aunque no utilicen el mismo sistema de monooxigenasas. Formas de citocromos P-450 Con el término citocromo P-450 se denomina a un grupo de hemoproteínas que forman un complejo que absorbe la luz a 450 nm cuando se combinan con monóxido de carbono. Las diversas formas de citocromo P-450 se encuentran ampliamente representadas en la naturaleza, desde las plantas hasta los mamíferos, por lo que se considera que provienen de un gen de gran antigüedad y muy conservado. En su mayor parte son monooxigenasas. Se han clasificado en familias, subfamilias y formas individuales de acuerdo a su homología secuencial. Dos citocromos con una homología mayor al 40% corresponden a la misma familia. Para pertenecer a la misma subfamilia sus secuencias aminoacídicas deben ser más de un 55% idénticas. Se nombran con el prefijo CYP (del ingles Cytochrome P-450) seguido del número que designa la familia, una letra que indica la subfamilia y un número que indica la forma individual:

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras Estas enzimas presentan ciertamente una similitud en el mecanismo de las reacciones que catalizan y en la secuencia de aminoácidos, pero cada una de ellas posee su especificidad catalítica respecto a: los sustratos cuya oxidación promueve, la selectividad regional para un mismo sustrato, cuál de los dos enantiómeros es oxidado (estereoselectividad) y el sitio de oxidación del enantiómero. Por ello, no deben considerarse propiamente como isoenzimas. En los seres humanos, los citocromos P-450 se clasifican en 17 familias, que corresponden a 49 genes y 15 pseudogenes. Estos últimos son genes defectivos que no producen proteínas funcionales que provendrían de duplicaciones genéticas donde una copia perdió su función. Desde un punto de vista funcional, las familias de citocromos P-450 se dividen en dos tipos: Las involucradas en la síntesis de esteroides, eicosanoides y ácidos biliares (CYP 4, 5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 26, 27, 39, 46, 51). Estos citocromos son evolutivamente más primitivos. Sus funciones involucran la síntesis de mediadores hormonales y esteroides fundamentales para la estructura de membranas celulares. Poseen una gran especificidad de sustratos. Las que fundamentalmente metabolizan sustancias xenobióticas (CYP1, 2, 3). Estas enzimas evolucionaron de las anteriores y su función principal es la degradación de toxinas y fármacos. Comparadas con otras enzimas, no poseen especificidad de sustrato. Estas monooxigenasas representan una primera línea de defensa contra las sustancias xenobióticas potencialmente tóxicas, incrementando su hidrofilia y consecuente excreción. Sin embargo, en determinadas ocasiones, los metabolitos producidos en las vías metabólicas en que participan estas monooxigenasas pueden incrementar su toxicidad. La mayoría de los procesos metabólicos de los fármacos utilizan sólo unas pocas formas de citocromo P-450. CYP3A4 es la más importante (50%, figura 1-9), seguida por CYP2 D6 (20%), CYP2C9 y CYP2C19 (15%). El metabolismo restante es debido a CYP2E1 CYP2A6, CYP1A2 y otras enzimas del citocromo P450. Todas estas enzimas son inducibles excepto CYP2D6. Es útil conocer la forma requerida por un determinado fármaco para prever la influencia de otros compuestos sobre su metabolismo. Por ejemplo, si una droga es metabolizada por CYP3A4, su metabolismo puede ser incrementado por barbitúricos y dexametasona e inhibido por macrólidos, anticipando de este modo la existencia de interacciones con repercusión clínica. Sin embargo, también hay que tener en cuenta que existen otros mecanismos de competencia que no involucran a una sola forma individual; por ejemplo, a nivel del dador de electrones (NADPH).

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Regulación de la expresión de citocromos P-450. Inducción enzimática. El organismo tiene la capacidad de modificar los niveles de las diferentes formas de citocromos P-450. Esto se debe a la gran variedad de mecanismos regulatorios. Los niveles de enzima pueden incrementarse por aumentar la transcripción del gen respectivo, la estabilidad del ARN mensajero o de la proteína. La inducibilidad de las diferentes formas de citocromos probablemente se deba a su papel en la detoxificación de xenobióticos. Algunas formas se expresan en el individuo de manera constitucional, pero lo hacen de acuerdo al sexo o tejido en que se encuentran, o según la fase del desarrollo en que se encuentran. Además, la transcripción puede ser modificada por otras sustancias químicas (fármacos, hormonas y productos ambientales). Por todos estos motivos, existe una enorme variación interindividual cualicuantitativa del metabolismo tanto de sustratos endógenos como de xenobióticos. La estimulación del metabolismo de los fármacos aumenta su eliminación y, en consecuencia, disminuye su concentración en la fase estacionaria y su eficacia terapéutica. El proceso de inducción es gradual, tanto en su inicio, cuando se comienza a administrar el inductor; como en su desaparición, cuando se retira dicho fármaco. Su duración se relaciona con la vida media del fármaco inductor y la semivida de los citocromos inducidos. Los inductores de las monooxigenasas del citocromo P-450 se agrupan en cinco categorías, dependiendo de la forma enzimática que resulta afectada preferentemente por el inductor: hidrocarburos aromáticos poli cíclicos. fenobarbital o tipo barbitúrico. etanol. esteroides. clofibrato.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras La mayoría de los inductores son capaces de estimular su propio metabolismo, pudiendo originar fenómenos de tolerancia. Dado que las diversas formas de citocromo P-450 presentan gran variedad de sustratos, un inductor puede estimular el metabolismo de varias sustancias. Además, la mayoría de las sustancias inductoras de citocromo P-450 inducen también los sistemas enzimáticos propios de la fase II de metabolización (conjugación). Por ejemplo, el fenobarbital y el 3metilcolantreno son inductores de algunas formas de glucuronil-transferasa y glutatión-transferasa. Frecuentemente, el grado de inducción de los citocromos P450 es superior al de las enzimas responsables de la conjugación, por lo que puede ocurrir un desequilibrio entre los metabolismos de las reacciones de fase I (algunos de ellos, tóxicos) y la velocidad de la inactivación de dichos metabolitos reactivos por conjugación. Dado que existen múltiples formas de citocromo P-450, existen también diversos mecanismos de regulación de su expresión. La regulación del CYP1A1 es la más conocida (figura 1-10). En este caso, la inducción ocurre por un incremento en la transcripción de su gen. El CYP1A1 metaboliza una gran cantidad de hidrocarburos policíclicos aromáticos, los cuales actúan previa fijación a un receptor AH (por aryl hidrocarbón, ver esquema), que es el activador transcripcional del gen CYP1A1. Existe una diferencia genética en la inducibilidad de este citocromo por una diferencia estructural en el receptor AH. Se ha asociado este polimorfismo a la susceptibilidad carcinógena frente a estos hidrocarburos.

El CYP2E1 se expresa constitutivamente en el hígado y es inducido por varias sustancias, entre ellas el alcohol. El fenobarbital induce la CYP2B a través de un receptor a fenobarbital denominado CAR. Este receptor forma un heterodímero con el receptor RXR a retinoides que se une al elemento respondedor a fenobarbital en el ADN, incrementando la transcripción de este citocromo. El hábito de fumar influye también en la metabolización de fármacos debido probablemente a la inducción producida en sistemas de oxidasas mixtas microsómicas, sobre todo en

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras reacciones de hidroxilación y desmetilación. No todos los fármacos sufren un aumento del metabolismo a causa del tabaco, sino solamente aquellos que requieren el CYP1A2 para su metabolización (Tabla 1-2).

Polimorfismo genético de los citocromos P-450 La farmacogenética estudia las diferencias en las acciones de los fármacos por causas genéticas; la mayoría de estas diferencias de deben a la variabilidad metabólica. En muchos sistemas enzimáticos se ha establecido la presencia de un polimorfismo genético, es decir, un determinado rasgo genético para el cual existen dos o más fenotipos diferentes. Los citocromos P-450 presentan numerosos casos de polimorfismo. La distribución relativa de los alelos para estas enzimas difiere marcadamente entre los diversos grupos étnicos. Los alelos que aumentan, disminuyen o modifican cualitativamente el metabolismo de los xenobióticos han sido identificados. Descripción de los alelos y nomenclatura actualizada puede encontrarse en http://www.imm.ki.se/ CYPalleles/ En el caso del CYP1A1, se ha observado una diferencia genética en la inducibilidad de este citocromo por una diferencia estructural en el receptor AH. Este polimorfismo se ha asociado a la susceptibilidad carcinógena a los hidrocarburos policíclicos aromáticos metabolizados por este citocromo P-450. El citocromo CYP1A2, responsable de la activación de numerosas sustancias carcinógenas y mutágenas (aflatoxina B, aminas y arilaminas heterocíclicas), presenta gran heterogeneidad de expresión en el humano y es rápidamente inducido en fumadores. Se diferencian metabolizadores rápidos y lentos y su interés clínico reside en el hecho de que participa en el metabolismo de las metilxantinas, como la teofilina, teobromina y cafeína. El polimorfismo del CYP2D6 ha sido extensamente estudiado. Su actividad enzimática muestra una distribución bimodal que corresponde a la presencia en la población de dos alelos de este gen. El alelo que determina la forma funcionante de la enzima es de carácter dominante, correspondiendo a los individuos homocigotos y heterocigotos para este alelo el fenotipo de metabolizadores rápidos (60-80%). También se ha descripto la existencia de metabolizadores ultrarrápidos. Cuanto más rápido sea el metabolismo, mayor será el riesgo de un fallo terapéutico o de que se forme un metabolito tóxico. Por otro lado, en los metabolizadores lentos, MÓDULO II

Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras será mayor el riesgo de toxicidad por acumulación del nivel plasmático del fármaco. El CYP2E1 se expresa constitutivamente en el hígado y es inducido por varias sustancias, entre ellas el alcohol. La presencia de un polimorfismo en la regulación de este citocromo se puso de manifiesto en un estudio de la población europea en la que se observó la ausencia del genotipo en la mayoría de los alcohólicos que habían desarrollado cirrosis hepática. La subfamilia CYP3A también presenta polimorfismos en varios de sus genes pero su relevancia clínica aún no ha sido determinada. INHIBICION ENZIMATICA. Debido a la escasa especificidad por sus sustratos, el sistema de monooxigenasas se ve sometido a múltiples casos de inhibición por parte de los propios fármacos. En general esta inhibición es competitiva, siendo difícil definir que fármaco actúa como inhibidor o cuál es un sustrato. Los principales ejemplos de inhibición metabólica con repercusión clínica se encuentran en la tabla 1-3. Los fármacos inhibidores pueden afectar una isoenzima sin afectar las demás. Tabla 1-3. Sustratos, inductores e inhibidores de varias isoenzimas del citocromo P-450.

A diferencia del proceso de inducción, la inhibición del metabolismo de un fármaco incrementa su vida media y su concentración plasmática, aumenta la intensidad de su efecto y la probabilidad de que produzca toxicidad. El proceso de inhibición

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras suele establecerse de forma rápida y tiene su máxima expresión cuando el inhibidor alcanza su nivel estable. Una lista más completa y actualizada periódicamente de sustratos, inductores e inhibidores puede consultarse en: http:// www.dml.georgetown.edu/depts/pharmacology/davetad.html.

Metabolismo no microsomal Entre las enzimas metabolizadoras de drogas localizadas en las mitocondrias son importantes las monoaminooxidasas A y B. Las peptidasas de los lisosomas tienen importancia en la degradación de drogas de naturaleza peptídica. En el citosol existen enzimas metabolizadoras de drogas, tales como la NAD: alcohol deshidrogenasa y la catecol-O-metiltransferasa. En la membrana celular existen enzimas, especialmente las relacionadas con la terminación del efecto de algunos neurotransmisores. Merecen citarse la acetilcolinesterasa y (probablemente) una encefalinasa específica. El plasma contiene enzimas que metabolizan drogas. En general, son esterasas (por ejemplo: colinesterasa). Bacterias patógenas para el hombre pueden metabolizar drogas. Entre sus enzimas, tienen particular importancia las β−glucuronidasas que hidrolizan los glucurónidos y liberan droga activa, que se reabsorbe. Organos biotransformadores de drogas El hígado es el órgano más importante de biotransformación de fármacos. La mayor parte de los fármacos que se eliminan por biotransformación, son metabolizados en este órgano. El riñón es un órgano importante para la biotransformación de drogas peptídicas (interferones, gonadotrofinas, insulina, etc.), para la activación metabólica de la vitamina D y en la inactivación (imipenem) o activación (dimesna->mesna) metabólicas de algunos otros fármacos.

La mucosa intestinal, el pulmón, la piel, las bacterias intestinales, las neuronas, son sitios importantes para la biotransformación de ciertas drogas. Varios grupos de fármacos pueden sufrir inactivación metabólica en las células en las que actúan; pero, desde un punto de vista farmacocinético, esa inactivación carece de importancia cuantitativa, excepto en algunos casos muy particulares (por ejemplo: interferones). Consecuencias del metabolismo de drogas Como regla general, los metabolitos son más polares, más hidrosolubles y menos liposolubles que la droga original (figura 1-11, A). Frecuentemente, los metabolitos son inactivos o mucho menos activos que la droga original (fig. 1-11, B), pero esto

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras no siempre es así y no debe tomarse como regla. Si la droga administrada es activa, un metabolito también puede serlo (por ejemplo: digitoxina---->digoxina). Una droga inactiva puede activarse y sus metabolitos ser los que actúan. Estas sustancias (prodrogas, fig.1-11, B) se caracterizan por ser inactivas si se aplican localmente o in vitro, si no está presente el sistema enzimático activador (por ejemplo: ciclofosfamida, paratión). Se conoce como activación metabólica o bioactivación. El hígado, la mucosa intestinal y el plasma son sitios importantes de activación de prodrogas. Si el metabolito de una droga es menos efectivo pero más tóxico que la droga madre (fig. 1-11, B), la inducción enzimática puede resultar en un aumento de la toxicidad de la droga. Por ejemplo, el pretratamiento con fenobarbital aumenta la conversión de meperidina en normeperidina, menos activa y más tóxica. El metabolismo de drogas puede modificar el metabolismo celular. Por ejemplo, la oxidación del alcohol genera un exceso de NADH2 y NADPH2 que tiene como consecuencia un aumento de la síntesis de lípidos. Durante el metabolismo de algunas drogas, se forman metabolitos intermedios altamente reactivos, que muchas veces tienen existencia efímera, pero que poseen una elevada toxicidad. Estos metabolitos pueden ser radicales libres o compuestos electrofílicos. Entre las drogas que generan los primeros citaremos el halotano y el tetracloruro de carbono; y entre las que originan los segundos, las cefalosporinas, la furosemida, el paracetamol y varias sustancias cancerígenas.

PAPEL FARMACOCINETICO DEL TUBO DIGESTIVO El aparato digestivo interviene en la disolución, absorción, excreción, metabolismo, redistribución y acumulación de fármacos, y en él tienen lugar muchas interacciones de importancia clínica. Muchos de estos procesos tienen lugar en el tubo digestivo, que no debe ser considerado como órgano de absorción únicamente. Absorción, biodisponibilidad. Se dice que una molécula de droga llega a la circulación sistémica, cuando llega a las venas pulmonares. Al conjunto de elementos ubicados entre el sitio de absorción y las venas pulmonares, se lo denomina compartimiento presistémico. En éste, cada molécula de droga puede o no ser extraída, acumulada, biotransformada y/o excretada, por lo que no necesariamente toda la droga absorbida llega a la circulación general. Se dice que una cierta cantidad de droga ha sufrido inactivación presistémica. Se denomina absorción al pasaje de una droga desde un compartimiento en comunicación con el exterior a la sangre del compartimiento presistémico. La comunicación con el exterior puede ser natural (tubo digestivo, aparato respiratorio, superficie cutánea, etc.) o artificial (aguja

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras hipodérmica, sonda). De acuerdo a esta definición, una droga administrada por vía intravenosa, no se absorbe. Cuando una droga se absorbe desde un compartimiento en comunicación natural con el exterior la barrera está formada principalmente por un epitelio. De la dosis administrada, una cierta cantidad puede ser inactivada antes de la absorción. Se habla de inactivación local. La droga que llega a la circulación general se denomina droga biodisponible (no debe confundirse con droga absorbida).

PAPEL FARMACOCINETICO DE LA BOCA La boca es un sitio de disolución, absorción y redistribución de fármacos. Cuando un medicamento administrado por vía sublingual se disuelve en la saliva, puede ser deglutido o puede absorberse a través de la mucosa bucal, cuyo epitelio es estratificado. Como el pH de la saliva mixta no difiere del plasmático, el mecanismo de atrapamiento iónico no juega un papel importante en la absorción, siendo mucho más importante la liposolubilidad. Numerosas drogas liposolubles pueden absorberse por mucosa bucal, muchas con interés toxicológico y/o terapéutico como la cocaína, la nitroglicerina, el dinitrato de isosorbida, la morfina (base), hormonas esteroideas y anestésicos locales. Un exceso de dosis (aplicada localmente) de estos ltimos, puede producir una intoxicación. Las drogas absorbidas por mucosa bucal prácticamente no están sujetas a inactivación presistémica.

PAPEL FARMACOCINETICO DE LA UNIDAD FUNCIONAL GASTROINTESTINAL Es el principal sitio de absorción de fármacos pero, además, es sitio de inactivación local, activación o inactivación presistémica y de acumulación de drogas. La unidad funcional gastrointestinal como sitio de absorción pH El pH del contenido gástrico en ayunas es muy ácido (inferior a 2) pero varía de un individuo a otro, y aumenta cuando se ingieren alimentos, especialmente si éstos son alcalinos. El pH del contenido intestinal aumenta desde el píloro, a medida que se van incorporando al quimo gástrico las diversas secreciones alcalinas (pancreática, biliar, intestinal). A los efectos de la absorción de drogas por difusión simple, se considera 5,3 como pH representativo del conjunto del intestino. Área absorbente El intestino delgado es un cilindro cuyas medidas son del orden de 2,8 metros de largo por 4 centímetros de diámetro: la superficie de su mucosa sin pliegues sería de, aproximadamente, 0,33 metros cuadrados. Los pliegues de Kerkrin (válvulas conniventes) aumentan 3 veces dicha superficie. Las vellosidades aumentan 10

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras veces la superficie de los pliegues y las micro vellosidades aumentan 20 veces la superficie de las vellosidades. Es decir, la superficie absorbente del intestino, debido a su estructura, es 3 x 10 x 20 = 600 veces mayor que la de un cilindro liso, es decir, aproximadamente 200 metros cuadrados. La superficie de la mucosa gástrica es marcadamente menor (fig. 1-12).

Ácidos y bases débiles Las bases débiles están más ionizadas en estómago que en intestino, y se absorben, fundamentalmente, en intestino. Debido al mecanismo de atrapamiento iónico, las bases se excretan por estómago (por ejemplo: morfina), pero esta excreción es muy poco importante en clínica, debido a que el flujo sanguíneo absoluto del estómago es muy pequeño si se lo compara con los de riñón o hígado. El mecanismo de atrapamiento iónico favorece la absorción de ácidos orgánicos, especialmente en el estómago, donde la ionización es menor. Sin embargo, la absorción de los ácidos también es mayor en intestino, pues la superficie absorbente es muchas veces mayor, y porque el tiempo de contacto de la solución que contiene la droga (quimo) con la mucosa es, también, mayor. Una mayor fracción absorbida en intestino que en estómago se observa con todas las drogas, independientemente de su naturaleza ácida o básica.

El agua y el alcohol se absorben en ambos órganos. Los fármacos muy poco hidrosolubles, como por ejemplo las vitaminas liposolubles, si bien difunden fácilmente por las membranas lipoproteicas, no llegan hasta las membranas pues en todos los compartimientos el medio es acuoso. Para absorberse requieren la

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras presencia de sustancias tensioactivas (ácidos biliares). En los casos de obstrucción biliar, este tipo de drogas se absorbe con dificultad.

Drogas insolubles en agua y en lípidos Drogas escasamente solubles tanto en medio acuoso como en lípidos no se absorben por la mucosa del tubo digestivo* (por ejemplo: ftalilsulfatiazol, bismuto), ni tampoco lo hacen drogas escasamente liposolubles y muy ionizadas (por ejemplo: aminoglucósidos) salvo que existan mecanismos específicos. Es posible que drogas cuya absorción es prácticamente nula en condiciones normales, se absorban parcialmente cuando la mucosa está lesionada * En realidad, se absorben tan lentamente y se eliminan suficientemente rápido como para que (en un individuo con función renal normal) los niveles séricos sean indetectables.

Mecanismos selectivos Algunas drogas son absorbidas mediante mecanismos selectivos, aunque no necesariamente activos. A nivel de los mismos se presentan los fenómenos de competición y saturabilidad que ya comentamos. Por ejemplo, la levodopa se absorbe por el mecanismo transportador de aminoácidos grandes; el metotrexato, por medio del mismo sistema que el ácido fólico.

Permeación intercelular de iones Como ya se ha indicado, la permeabilidad para los iones es 108 veces menor que para las formas no ionizadas de una misma molécula, pero en intestino es sólo 105 veces menor. Una serie de evidencias sugiere que los iones pasarían por el espacio existente entre las células epiteliales.

Variables que modifican la absorción digestiva En la absorción de drogas por difusión simple, debe tenerse en cuenta que los compartimientos no son un cubo con líquido en reposo, sino que contienen soluciones en movimiento continuo. El compartimiento plasmático, que es el que recibe la droga, está circulando y, de esta manera, a medida que se absorbe droga en un órgano cualquiera, la misma es arrastrada por la circulación, mientras plasma sin droga o con niveles mucho más bajos, ocupa el lugar del que recibió el fármaco. Así se mantiene un gradiente de concentración relativamente elevado, que facilita

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras la absorción. Por eso, las modificaciones del flujo sanguíneo pueden modificar la velocidad de absorción. En el estómago e intestino, la droga está disuelta en un volumen líquido en movimiento a una velocidad que puede influir en la fracción absorbida de una droga y/o su velocidad de absorción. En particular, el tiempo de vaciado gástrico es una de las variables más importantes entre las que determinan la velocidad de absorción, pues el intestino es el sitio principal de absorción de drogas en el tubo digestivo. La unidad funcional gastrointestinal como sitio de inactivación local Las secreciones digestivas pueden inactivar drogas, ya sea a causa del pH (por ejemplo: la penicilina G se inactiva a pH gástrico con una vida media de 20 minutos), o por acción de enzimas (por ejemplo: insulina y otros polipéptidos). La mucosa intestinal como sitio de biotransformación La mucosa intestinal posee enzimas capaces de metabolizar drogas, ya sea activándolas, inactivándolas o produciendo un metabolito activo a partir de una molécula ya activa. Las reacciones más importantes son las de hidrólisis y de oxidorreducción. Entre estas últimas tienen importancia farmacológica predominante las microsomales y las catalizadas por la monoaminooxidasa. Aparentemente, el perfil de isoenzimas del citocromo P450 y las respuestas a inductores no son idénticas a las del hígado de la misma especie.

Por esta actividad, podemos considerar a la mucosa intestinal como integrante del compartimiento presistémico. Las proampicilinas y el triacetilazaracilo son ejemplos de prodrogas (ésteres) que por hidrólisis en mucosa intestinal liberan la droga activa (ampicilina y azauracilo, respectivamente). La hidrólisis del ácido acetilsalicílico y el metabolismo presistémico de algunas benzodiacepinas, como el flurazepam, son otros ejemplos importantes de biotransformación presistémica en la mucosa intestinal.

Papel farmacocinetico del colon, del recto, y de las bacterias intestinales Cumplen funciones de disolución, absorción, excreción, redistribución y biotransformación de drogas. Las drogas se absorben en la mucosa rectal por difusión simple hacia los capilares rectales, que drenan por el plexo venoso hemorroidal superior hacia el sistema porta y por los plexos medio e inferior hacia la vena cava (el plexo medio es poco importante como vía de drenaje venoso rectal). De esta forma, una parte de la droga absorbida no pasa por el hígado en su fase presistémica. La absorción no es regular, la distribución porta-cava no es constante y los niveles plasmáticos que se obtienen son más variables que con la

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras absorción gastrointestinal. Las drogas irritantes para la mucosa gastrointestinal, lo son también para la mucosa rectal (por ejemplo: fenitoína, etionamida). A través de la mucosa colónica se absorben sustancias liposolubles (por ejemplo: vitamina K, estrógenos) y se efectúan intercambios electrolíticos. Hay drogas que se excretan por la mucosa colónica y tienen acción irritante (por ejemplo: mercurio). La flora bacteriana posee enzimas que biotransforman fármacos y/o sus metabolitos. Esta acción tiene importancia por su papel en el circuito enterohepático, por originar resistencia bacteriana a los antibióticos y por producir metabolitos potencialmente tóxicos. Una diferencia importante entre el metabolismo en las bacterias intestinales y el que ocurre en las células del huésped, es que en las primeras pueden originarse compuestos más liposolubles, lo que permite su absorción. Absorción en musculo esquelético y tejido celular subcutáneo Las drogas se absorben principalmente a través de los poros de los capilares sanguíneos o, si su tamaño molecular no permite el pasaje por poros, lo hacen por vía linfática. De esta forma, el hecho de que una droga esté muy ionizada no impide su rápida absorción (por ejemplo: penicilina G). El flujo sanguíneo es una variable importante en la velocidad de absorción intramuscular o subcutánea. El deltoides recibe mayor flujo que el glúteo mayor (11,6 mL/100g/min y 9,6 mL/100g/min, respectivamente). La inyección en el primero de estos músculos da picos plasmáticos más elevados. Por estas vías, la liposolubilidad elevada resulta en una absorción más lenta (especialmente si se administran en solventes lipídicos como el aceite de oliva), debido a que las drogas deben disolverse previamente en el líquido intersticial para poder absorberse. Las drogas inyectadas en solución acuosa modifican su concentración en el sitio de inyección por difusión, por absorción y por movimientos del agua que dependen de la tonicidad de la solución inyectada: pierden agua las soluciones hipoosmóticas y atraen agua las hiperosmóticas.

Papel farmacocinetico del nefron El nefrón es el principal sistema de excreción de drogas (fig. 1-13). Esa excreción es el resultado de la combinación de procesos de ultrafiltración, reabsorción y secreción (fig. 1-13). Además, tienen lugar en él procesos metabólicos y de acumulación, de importancia farmacocinética, terapéutica y toxicológica. Serán considerados, sucesivamente, los roles farmacocinéticos del glomérulo y del túbulo renal.

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Papel farmacocinética del glomérulo renal

En el glomérulo se produce la ultrafiltración de plasma. También pasa una pequeña fracción de la albúmina (peso molecular 69.000) que, luego, es casi totalmente reabsorbida y carece de importancia farmacocinética en individuos normales. Filtran solamente las moléculas de droga libre en plasma, sin que se produzca disociación del complejo droga-proteína. Como el peso molecular de la abrumadora mayoría de las drogas es inferior a 6.000, el tamaño molecular no constituye una barrera para la filtración. Cuando una droga se excreta por filtración glomerular exclusivamente, su clearance renal no es disminuido por la administración concomitante de bloqueantes competitivos de la secreción tubular. El clearance de creatinina (ClCr) es la medición utilizada para corregir las dosis de las drogas que se eliminan por excreción renal. Generalmente, si ClCr > 50 mL/min, no se corrige la dosis; si ClCr = 10-50 mL/min, ya es necesario efectuar una corrección; si ClCr < 10 mL/min, debe efectuarse una corrección mayor y, además, tomar en cuenta si el fármaco se elimina o no por hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver más adelante).

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PAPEL FARMACOCINETICO DEL TUBULO RENAL

En él tienen lugar la reabsorción, secreción, acumulación y biotransformación de drogas. Secreción tubular Es el pasaje de droga desde el plasma a la luz tubular, a través del epitelio del túbulo.

In vitro, la difusión simple puede observarse en ambos sentidos (reabsorción y secreción). In vivo, la secreción por difusión simple es insignificante en el túbulo proximal: la corriente de agua reabsorbida en el túbulo proximal (unos 100 mL/min) determina un efecto de arrastre por solvente que contrarresta la difusión. La secreción tubular farmacológicamente importante se efectúa por medio de mecanismos concentrativos sodio-dependientes, y muchas veces la unión a proteínas plasmáticas no impide este proceso. El segmento 2 del túbulo proximal es el principal sitio de secreción tubular. En base a estudios de afinidad y competición, se han descripto un sistema de transporte de bases orgánicas y otro de ácidos orgánicos: El de bases interviene en la excreción de colina, otros compuestos de amonio, pralidoxima, cimetidina y otras sustancias. El transporte concentrativo se efectúa en la membrana luminal y es un contratransporte droga básica / H+, pero que depende de un contratransporte Na+ / H+; de modo tal, que el transporte de drogas es sodio

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras dependiente. Al eliminarse rápidamente las bases del citoplasma celular, se crea un gradiente para el ingreso de bases por la membrana basolateral, ya sea por difusión simple o facilitada.

Por el de ácidos se secretan penicilinas, cefalosporinas, tiazidas, metilxantinas, folatos, fenilbutazona, etc. El transporte concentrativo de ácidos (cotransporte) se efectúa en la membrana basolateral y, luego, los ácidos salen desde la célula a la luz tubular por difusión simple o facilitada. Las drogas anfóteras (por ejemplo: cefalexina) se excretan por medio de ambos tipos de portadores.

La fracción de droga que se elimina por secreción tubular puede estimarse como la fracción del clearance renal bloqueable por un antagonista competitivo del transporte tubular (por ejemplo: probenecid para los ácidos, cimetidina para las bases). Las interacciones a nivel de la secreción tubular son frecuentes e importantes. Reabsorción tubular Se habla de reabsorción cuando una droga biodisponible pasa a un compartimiento de excreción (colon, túbulo renal) y es nuevamente absorbida desde él. Una molécula reabsorbida puede o no volver a la circulación sistémica.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras Puede deducirse que una droga es reabsorbida en el túbulo renal cuando en ausencia de secreción tubular el clearance renal de droga libre es inferior al clearance de creatinina. Cuando una droga no se elimina por vía renal, se trata habitualmente de moléculas muy liposolubles que son filtradas y totalmente reabsorbidas. pH urinario y excreción de drogas La mayor parte de los fármacos se reabsorbe por difusión simple. En estos casos, puede adquirir gran importancia el pH urinario. Tanto el túbulo proximal como el distal tienen capacidad de modificar el pH urinario; como consecuencia, varían la fracción de droga no ionizada, la reabsorción y la excreción de las drogas. Si se alcaliniza la orina, aumenta la excreción de ácidos (por ejemplo: barbitúricos, salicilatos), pues aumenta su fracción ionizada, por lo que disminuye su reabsorción. Por el mismo motivo, si se acidifica la orina, disminuye la reabsorción de bases (por ejemplo: anfetamina). La efectividad de las modificaciones del pH urinario en el tratamiento de intoxicaciones, depende del pKa de la droga y de su liposolubilidad.

Acumulación tubular de drogas Ciertas drogas, como las polimixinas y los aminoglucósidos, tienden a acumularse en el túbulo proximal, y esta acumulación estaría relacionada con su toxicidad. Diversas evidencias demuestran una relación directa entre la concentración intracelular de estas drogas y su toxicidad renal.

Biotransformación tubular de drogas Las hormonas polipeptídicas (por ejemplo: insulina, interferones) son endocitadas y degradadas en el túbulo proximal. En el caso de la insulina la reserva funcional renal es mayor que la hepática. La vitamina D3 (colecalciferol) es una prodroga. En el hígado se hidroxila a 25- hidroxicolecalciferol y en las mitocondrias del túbulo renal, a 1,25-dihidroxicolecalciferol (forma activa). Desde el punto de vista de la eliminación de drogas, el metabolismo en los microsomas renales es cuantitativamente poco importante, pero tiene importancia toxicológica. Excreción de drogas por orina Sea, FG: cantidad de droga filtrada ST: cantidad de droga secretada por el túbulo proximal RT: cantidad de droga reabsorbida AT: cantidad de droga retenida (acumulada) en las células tubulares MÓDULO II

Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras BT: cantidad de droga retenida y degradada por las células tubulares Entonces, la cantidad de droga excretada por orina (ER) será: ER = (FG + ST) – (RT + AT + BT) Es importante la distinción entre AT y BT, pues la droga que se incorpora a las células tubulares y es degradada, no aparecerá jamás en orina, mientras que la retenida (acumulada) puede luego eliminarse lentamente, dando lugar a la presencia de droga en orina durante varios días o semanas (según la droga) luego de la desaparición del fármaco detectable en sangre. Papel farmacocinética de las vias biliares Numerosas drogas se excretan por vía biliar, a veces en su forma activa, casi siempre inactivas. Se concentran en la vesícula biliar, lo que tiene utilidad diagnóstica (sustancias radioopacas), pero pocas veces importancia terapéutica (por tratarse de droga inactiva). Algunas drogas pueden llegar a la vesícula por vía hemática y alcanzar niveles terapéuticos en la vesícula, aún cuando no se excreten por hígado.

Circuito enterohepático Si una droga absorbible en tubo digestivo se elimina por vía biliar, puede reabsorberse y excretarse nuevamente, cerrando un circuito denominado circuito entero hepático (fig. 1-13). Debe tenerse en cuenta que excreción biliar no es sinónimo de circulación enterohepática, pues esta requiere que la droga sea absorbible en intestino. Por ejemplo, las rifamicinas son antibióticos que se excretan por vía biliar: la rifampicina, que se absorbe por vía gastrointestinal, establece un circuito enterohepático; mientras que la rifamicina SV, que no se absorbe por vía digestiva, no lo hace. Sólo con algunas pocas drogas (por ejemplo: rifampicina) el circuito enterohepático es efectuado por la molécula sin metabolizar; generalmente, es un metabolito polar el excretado (con frecuencia un glucurónido). En estos casos, se requiere la acción de enzimas de las bacterias intestinales (por ejemplo: β-glucuronidasas) que liberan la molécula original, y permiten su reabsorción.

Papel farmacocinetico de la piel La piel es un órgano de absorción, excreción, acumulación y biotransformación de drogas. La excreción por piel es cuantitativamente poco importante. Algunos iones inorgánicos se eliminan por glándulas sudoríparas. Drogas como el arsénico y la griseofulvina se acumulan en la capa córnea y se eliminan por descamación.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras La absorción de drogas por piel es por difusión pasiva. Las drogas de absorción relativamente rápida lo hacen a través de la epidermis y de las glándulas sebáceas. En general, se absorben por piel sustancias liposolubles (por ejemplo: glucocorticoides, estrógenos, vitamina A). Los estratos córneo y lúcido pueden actuar como reservorios de drogas liposolubles, que pasan lentamente desde ellos a la dermis y, de ahí, a la circulación sistémica.

En la piel se pueden metabolizar algunas drogas (vitamina A, esteroides), pero este metabolismo raramente significa una barrera para la absorción: por ejemplo, se han observado fenómenos tóxicos (feminización en varones) por aplicación de cremas con estrógenos.

Papel farmacocinetico del pulmón El pulmón es un órgano de absorción, excreción y biotransformación de drogas. Además, extrae ciertas drogas (por ejemplo: fenotiazinas) de la circulación sistémica. La absorción y excreción a nivel alveolar adquiere gran importancia en anestesia general (donde serán consideradas) y por las reacciones adversas de drogas inhaladas, que pueden absorberse por los 70 m2 de superficie alveolar (fig. 1-12).

Excrecion mamaria de drogas Debido a que el pH de la leche es más ácido que el del plasma, las bases débiles tienen mayor concentración como droga libre en la leche que en el plasma. La inversa sucede con los ácidos débiles. Debido al contenido graso, la leche constituye un buen vehículo para drogas liposolubles, que pueden alcanzar mayor concentración que la droga libre en el plasma. En ambos casos, se está comparando la concentración en la leche con la concentración de droga libre en el plasma. Pero los efectos que la droga excretada pueda tener en el lactante, no dependen de esta concentración relativa al plasma, sino de la cantidad absoluta que pueda ingerir el niño en cada mamada y de la frecuencia de éstas.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras METODOS ARTIFICIALES DE ELIMINACION DE DROGAS

La hemodiálisis consiste en una membrana artificial con poros más pequeños que los del glomérulo renal, con la que se forman tubos capilares por cuyo interior circula sangre y por cuyo exterior circula un líquido que carece de los elementos que se desean extraer. Los fármacos libres en plasma difunden a través de poros, a favor de su gradiente de concentración. Como los poros son de mucho menor diámetro que las fenestraciones del epitelio capilar, el tamaño molecular adquiere mucha mayor importancia que en la filtración glomerular. Además, drogas que no se eliminan por riñón, pues filtran y se reabsorben, pueden eliminarse por hemodiálisis, debido a la no existencia de reabsorción (por ejemplo: metronidazol). Cuanto mayor es la fracción unida a proteínas plasmáticas y cuanto mayor es el volumen de distribución de un fármaco, tanto menor es su velocidad de eliminación por hemodiálisis. La hemofiltración consiste en filtrar plasma a través de una membrana y reponer el líquido perdido por vía intravenosa. Es un procedimiento muy caro, engorroso y con alto riesgo de infección, que (por ahora) sigue en fase de investigación clínica. La hemoperfusión a través de absorbentes (carbón activado, resinas), consiste en un dispositivo por el cual circula la sangre, como en la hemodiálisis pero en lugar de quedar en contacto con un líquido queda en contacto con el absorbente. La velocidad de salida de la droga es altamente dependiente de su afinidad por el absorbente y la alta fracción unida a proteínas no implica un retardo en la eliminación, pues, generalmente, la droga tiene más afinidad por el absorbente (se elige uno apropiado) que por la albúmina. Es el método ideal para la eliminación de fármacos cuando se produjo una intoxicación aguda, pero en nuestro país no es una técnica fácilmente disponible. En la diálisis peritoneal se utiliza al peritoneo como membrana de intercambio. Se inyecta una solución hipertónica, se la deja unas pocas horas y, luego, se retira. En el extremo arterial de los capilares, se produce una ultrafiltración desde plasma al líquido peritoneal (debido a la hipertonía de la solución inyectada); en el extremo venoso pueden difundir las drogas en ambos sentidos. Hay varias técnicas de diálisis peritoneal, pero todas ellas son, en general, poco efectivas para remover drogas del organismo y para el tratamiento de intoxicaciones.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras CINÉTICAS DE ELIMINACIÓN Y DE ACUMULACIÓN.

Principios generales de dosificación. En los animales, se puede inyectar una droga, sacrificarlos a distintos tiempos, determinar los niveles de droga en plasma y en cada órgano y construir con estos datos curvas concentración sérica en función del tiempo. Por motivos obvios, estos experimentos no son posibles en seres humanos. Ello ha dado origen al desarrollo de modelos matemáticos para analizar las curvas de concentración sérica en función del tiempo, con los que se calculan algunas cifras descriptivas de la distribución y eliminación de estas drogas. Estas cifras muchas veces son irreales (por ejemplo un volumen de distribución de 3,2 L / kg es imposible en la realidad), pero si se comprende su significado adquieren importancia para la práctica clínica.

Los modelos farmacocinéticos suponen que las drogas se distribuyen en 1, 2, ó 3 compartimientos teóricos, cuyo volumen no coincide (salvo casualidad) con el de compartimientos fisiológicos. Estos compartimientos teóricos se denominan compartimientos farmacocinéticos y se definen como un volumen limitado en el cual el fármaco se encuentra uniformemente distribuido. Los modelos que suponen que la droga sale del sistema compartimental, se denominan abiertos y son los únicos que se considerarán en este capítulo, pues los modelos cerrados se aplican exclusivamente a situaciones experimentales sin aplicación establecida en clínica. El tratamiento del tema se dividirá en 3 partes:

Cinética de eliminación, donde se analizarán las curvas concentración-tiempo luego de administrar una única dosis de droga. Cinética de acumulación, donde se analizarán las curvas correspondientes a la administración repetida de un fármaco. Principios generales de dosificación, donde se analizarán los fundamentos farmacológicos de la dosificación.

Cinética de eliminación Se considera eliminación a la disminución de los niveles de droga en cualquier compartimiento, sin importar el proceso involucrado. Si por ejemplo, se estudia la cinética de absorción de una droga lo que se hace es analizar la eliminación de la droga desde el sitio de absorción hacia el compartimiento central: si se considera un modelo unicompartimental con la droga ya adentro, eliminación =

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras biotransformación + excreción; este es el sentido con el que más frecuentemente se utiliza el término eliminación.

Conviene comenzar estudiando un modelo abierto unicompartimental con administración de la droga en bolo intravenoso. Con este modelo, se introducirán las diversas variables farmacocinéticas no relacionadas a la absorción. Luego se analizarán otras vías de administración, incorporando las variables correspondientes a la absorción y la biodisponibilidad. Finalmente, se extenderán estos conceptos a los modelos bi y tricompartimentales. Cinética de orden 0 y de orden 1 Supongamos que X es una droga para la que se emplea un modelo unicompartimental con un volumen de 20 litros y que se elimina el 20% de la droga cada hora, es decir, en cualquier momento habrá un 80% de lo que había una hora antes. Si se administra un bolo intravenoso de 100mg de X en forma inmediata (tiempo 0) se tendrá una concentración de 100mg/20 L= 5mg/L= 5 μg/ml. Al cabo de una hora, el nivel será 5 μg/ml x 80/100 = 4 μg/mL; a la segunda hora, 4 μg/mL x 80/100 = 3.2 μg/mL ; a la tercer hora, 3.2 μg/mL x 80/100= 2.56 μg/mL; y así sucesivamente. Obsérvese que la disminución de los niveles de droga fue de 1 μg/mL en la primer hora, de 0,8 μg/mL en la segunda hora, de 0.64 μg/mL en la tercera, etc. A medida que disminuyó la concentración de droga, el descenso horario de los niveles fue menor en valores absolutos, pero fue siempre un 20% de la concentración existente al comenzar el intervalo respectivo. Cuando, como en este ejemplo, la velocidad de eliminación es proporcional a la concentración de la droga, se dice que la cinética de eliminación es de orden 1. Supongamos ahora que Z es otra droga para la que se emplea un modelo unicompartimental con un volumen de 20 litros y que se eliminan 10 mg de la droga cada hora, es decir, en todo momento habrá 10 mg menos de lo que había 1 hora antes. Cada hora se eliminan 10 mg, es decir, cada hora la concentración disminuye 10 mg/ 20 L= 0,5 mg/L = 0,5 μg/mL. Si se administra un bolo intravenosos de 100 mg de Z, en forma inmediata (tiempo 0) se tendrá un nivel de 100 mg/ 20 L= 5 mg/ L= 5 μg/mL. Al cabo de una hora habrá 5 μg/mL- 0,5 μg/mL= 4,5 μg/mL; a la segunda hora, la concentración será 4,5 μg/mL - 0,5 μg/mL= 4 μg/mL; a la tercer hora, 4 μg/mL - 0,5 μg/mL= 3,5 μg/mL; y así sucesivamente. Cuando, como en este ejemplo, la velocidad de eliminación es constante para cualquier concentración de la droga, se dice que la cinética de eliminación es de orden 0.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras Si se grafican estos datos utilizando una escala aritmética en ambas coordenadas, se obtiene una línea recta en el caso de la cinética de orden 0 (fig.2-1), y una curva si la cinética es de orden 1 (fig2-1). Esto es lógico si se toma en cuenta que, para obtener una recta, para iguales intervalos de tiempo debe haber iguales descensos de concentración, hecho que ocurre solamente en la cinética de orden 0. Obsérvese que en el caso de la droga X ( cinética de eliminación de orden 1), cada concentración es igual a la anterior dividida por 1,25 (5/ 1,25= 4; 4/ 1,25= 3,2; etc.). Si aplicamos logaritmos: log 5- log 1,25= log 4; log 4- log 1,25= log 3,2; etc. Es decir, para cada intervalo de tiempo los descensos de los logaritmos de la concentración son iguales. Por este motivo, si se emplea un gráfico semilogarítmico, se obtiene una recta en el caso de la cinética de orden 1 (fig.2-1), pero no con la cinética de orden 0 (fig.2-1). ¿Cuándo se observa una u otra cinética?. Si el mecanismo por el cual se elimina una droga está saturado, la velocidad de eliminación será constante (orden 0), pues al estar saturado ese mecanismo no puede acelerarse al aumentar la concentración del fármaco. En cambio, si el mecanismo es no saturable o las concentraciones de droga son muy inferiores al nivel de saturación, al aumentar la concentración de la droga se incrementará proporcionalmente la velocidad de eliminación (orden 1).

Relación entre dosis y velocidad de eliminación La filtración glomerular es el único mecanismo de eliminación que en la práctica puede considerarse no saturable. Sigamos, entonces, con el ejemplo de la droga X, suponiendo que se elimina exclusivamente por filtración glomerular. Como el mecanismo es no saturable, si al inyectar 100 mg se obtuvo una concentración de 5 μg/mL y la hora el nivel era de 4 μg/mL, al inyectar 500 mg, la concentración en tiempo 0 será 25 μg/mL y a la hora 20 μg/mL; al inyectar 1000 mg, los valores serán 50 y 40 μg/mL respectivamente. Es decir, al inyectar 100 mg la velocidad inicial de eliminación fue 1μg/mL/h; al inyectar 500 mg, la velocidad será 5 μg/mL/h y con 1000 mg se alcanzarán los 10 μg/mL/h.

Si graficamos estas velocidades de eliminación en función de la concentración de droga, se obtiene una recta (fig. 2-2 izquierda), por lo que se dice que esta droga tiene cinética lineal. Como se mantiene la línea recta cualquiera sea la dosis que uno administre, también se la llama cinética dosis independiente.

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Volvamos ahora al ejemplo de la droga Z. Ya se vió que se elimina por un mecanismo saturable. ¿Qué sucederá si en lugar de 100 mg, inyectamos 1 mg?. La concentración en tiempo 0 será 0,05 μg/mL. Supongamos, además, que con esta concentración el sistema está relativamente lejos del nivel de saturación, eliminándose (supongamos) el 20% de la droga en 1 hora, es decir, al cabo de 1 hora el nivel será 0,04 μg/mL. Si inyectamos 2 mg, los niveles a las 0 y 1 horas serán prácticamente 0,1 y 0,08 μg/mL respectivamente.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras Es decir, a estas dosis bajas se observa cinética de orden 1. Si se administran toda una serie de dosis entre 1 y 100 mg y se grafican las velocidades de eliminación, se obtiene un gráfico como el de la derecha de la figura 2-2: con dosis bajas (que originan concentraciones bajas) la cinética es prácticamente de orden 1, mientras que con dosis muy altas (que dan origen a concentraciones muy altas) la cinética es prácticamente de orden 0, quedando una zona intermedia que se analizará más adelante. Como el trazado no es una recta, se habla de cinética no lineal. Como el tipo de cinética ( orden 1 u orden 0) depende de la dosis, se la denomina también cinética dosis dependiente. También se la llama cinética de Michaelis-Menten, pues esta cinética no se aplica solamente a enzimas, sino a todo proceso saturable.

En la figura 2-2 puede observarse que, para una misma droga, la velocidad de eliminación es mayor cuando se alcanza la cinética de orden 0, que cuando se observa la de orden 1. Desde el punto de vista de la relación entre dosis y velocidad de eliminación, las drogas pueden dividirse en varios grupos:

Drogas que se eliminan casi exclusivamente por filtración glomerular (por ejemplo: gentamicina), son de cinética dosis independiente. - Drogas que se eliminan (al menos parcialmente) por mecanismos saturables, pero que no se acercan in vivo a los niveles de saturación (por ejemplo penicilinas). En la práctica tiene cinética dosis- independiente.

Drogas que se eliminan (al menos parcialmente) por mecanismos saturables, pero con las que no es posible acercarse a los niveles de saturación, debido a que se produce antes la muerte del paciente (por ejemplo:digitoxina). También en la práctica tienen cinética dosis- independiente. Drogas cuyos niveles tóxicos alcanzan a saturar el sistema de eliminación, pero cuyos niveles terapéuticos son muy inferiores (por ejemplo: diazepam).Estas drogas tienen una cinética aparentemente dosis independiente dentro de las dosis recomendadas, pero con las que se pone de manifiesto la dosis dependencia en caso de intoxicación. Drogas que con dosis terapéuticas alcanzan la zona intermedia del gráfico de la derecha de la figura 2-2 (por ejemplo: fenitoína, ácido salicílico). Son drogas de cinética dosis dependiente, observable ya con niveles terapéuticos.

Drogas que con cualquier dosis que produzca algún efecto ya tienen, prácticamente, cinética de orden 0 (por ejemplo: etanol).

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En resumen, si bien la eliminación de drogas por mecanismos saturables es más frecuente que la eliminación casi exclusiva por filtración glomerular, la mayor parte de las drogas tienen eliminación prácticamente dosis independiente dentro del rango terapéutico. Pero, por otra parte, si se sabe que una droga tiene cinética dosis independiente dentro del rango terapéutico, no debe extrapolarse esta información a los casos de intoxicación.

Parámetros farmacocinéticos Se describirán para drogas de cinética dosis independiente. En el caso de cinética dosis dependiente, se utilizan los parámetros derivados de la cinética de MichaelisMenten (ver fascículo de Farmacocinética 1).

Vida media y constante de velocidad de eliminación de orden 1 Vida media es el tiempo en el cual la concentración de la droga en un compartimiento se reduce a la mitad. Este tiempo es una constante en la cinética de orden 1, pero no en la de orden 0 (fig.2-3). La vida media permite estandardizar la cinética de orden 1 y formular conceptos generales sobre la misma. Si las concentraciones de droga se expresan como porcentaje de la concentración máxima y el tiempo se expresa en números de vidas medias, todas las drogas con cinética de orden 1 dan gráficos idénticos.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras Si se observa una curva logaritmo de concentración-tiempo correspondiente a cinética de orden 1 (fig.2-1), se comprueba que es una recta con pendiente negativa. La pendiente de esa recta es -ke. ke se denomina constante de velocidad de eliminación de orden 1,y es el logaritmo natural (ln) de la inversa de la fracción de droga que permanece en el compartimiento al cabo de una unidad de tiempo, ke es una constante de velocidad, por lo que se escribe siempre con minúscula. Sus unidades son la inversa del tiempo (h-1, min-1, etc.).

Volvamos al ejemplo de la droga X: al cabo de una hora queda en el compartimiento un 80% de la droga. Es decir, queda una fracción = 0,8. La inversa es 1/ 0,8 = 1,25; ln 1,25 = 0,22314. En consecuencia, ke = 0,22314 h-1 (pues medimos el tiempo en horas). La vida media (t ½) y ke están relacionados en las siguientes ecuaciones: t1/2 = ln 2/ke y ke = ln 2 / t1/2 (ln2 = 0,69315)

Estas ecuaciones muestran que la vida media y la velocidad de eliminación están inversamente relacionadas: si la velocidad de eliminación disminuye, la vida media aumenta. Si volvemos al ejemplo de la droga X, podemos ahora calcular su vida media: t1/2 = ln 2 / 0,22314 h-1 =0,69315 / 0,22314 h-1 = 3,11 h.

En el caso de la cinética dosis dependiente ( fig. 2-2, derecha), para cada concentración de droga, ke está relacionada con la pendiente de la tangente a la curva en el punto correspondiente. Puede observarse en la figura 2-2 que esa pendiente disminuye a medida que la cinética se acerca al orden 0, es decir, la vida media va aumentando. Esto es lo que se observa generalmente con las drogas de cinética dosis dependiente: la vida media se prolonga al aumentar la dosis. Por ejemplo, si se administran 325 mg de aspirina, la vida media del ácido salicílico es de aproximadamente 2 h, si se administra 1 g de aspirina, la vida media se acerca a las 4 h y en las intoxicaciones se han determinado vidas medias cercanas a las 20 h.

La mayor parte de las drogas tienen más de un mecanismo de eliminación, y no todos se saturan con igual concentración de droga. Ello implica que, cuando un mecanismo de eliminación se ha saturado, los otros siguen eliminando la droga con cinética de orden 1.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras Por este motivo, es excepcional observar cinética de orden 0 en farmacología o en toxicología in vivo. La aspirina es un buen ejemplo de este fenómeno: La aspirina se hidroliza a ácido salicílico. este a su vez, se conjuga con glicina (principal mecanismo de eliminación) o con ácido glucurónico, sufre otros procesos metabólicos cuantitativamente menos importantes y, además, se excreta por secreción tubular renal. Solamente se ha podido demostrar saturación in vivo para la conjugación con glicina y para la unión a proteínas plasmáticas. Al aumentar la dosis, la conjugación con glicina tiende a alcanzar un orden 0, pero para todos los otros mecanismos se sigue manteniendo la cinética de orden 1.

Más aún, al saturarse las proteínas plasmáticas, aumenta la fracción de droga libre y comienza a adquirir significación la excreción por filtración glomerular ( mecanismo no saturable). Como resultante de todo este complejo proceso, se observa una prolongación de la vida media al aumentar la dosis, pero no puede comprobarse in vivo cinética de orden 0 con dosis subletales.

Clearance Clearance en castellano significa depuración, pero el término inglés es el habitualmenteusado. Clearance es el volumen de plasma que es completamente depurado de droga en una unidad de tiempo. Sus unidades son volumen/tiempo (p.ej., mL/min, mL/h, etc.) Para estandardizarlo se lo refiere a la superficie corporal ( por ejemplo mL/min/m2, mL/min/1,73 m2, etc.). Clearence es una abstracción, pues supone que es posible eliminar la droga de una parte el plasma mientras que no cambia su concentración en la otra, pero es el único parámetro farmacocinético que tiene una interpretación fisiológica precisa.

Como las drogas pueden eliminarse por riñón, hígado u otros órganos, debe distinguirse el clearance total (ClT), de los clearances correspondientes a cada órgano. Si indicamos como ClR al clearance renal, CLH al hepático y ClV al de otros órganos, entonces:

ClT = ClR + ClH + ClV.

ClT es denominado por distintos autores como clearance ( a secas), clearance corporal, clearance plasmático, clearance sistémico, etc. Debido a que el único clearance determinable por métodos poco invasivos es el renal, muchas veces se unen ClH y ClV en el clearance extrarrenal (ClER):

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ClER = ClT - ClR Clearance renal Puede determinarse por la misma ecuación que clearance de creatinina:

ClR = ( CU . VU) /CP

donde CU y CP son las concentraciones urinarias y plasmáticas, respectivamente, y VU es el volumen urinario. Si el clearance renal de una droga es mayor que el clearence de creatinina, es evidente que la droga debe secretarse en el tubo proximal. Pero, si el clearence renal de una droga es igual o menor que el de creatinina, no puede obtenerse conclusión alguna. Por ejemplo, un clearance de 25 mL/min puede corresponder a una droga que, por su muy alta unión a albúmina, prácticamente no ultrafiltra, pero se secreta en el túbulo renal y es luego reabsorbida. Si se desea evaluar el papel de la secreción tubular en la excreción renal deuna droga, es necesario medir su clearance renal en ausencia y en presencia de un inhibidor de la secreción tubular (por ejemplo probenecid para ácidos, ranitidina para bases).

Clearance hepático Si representamos con FH al flujo sanguíneo hepático y con EH a la fracción de droga extraída en un pasaje por el hígado,

ClH = FH . EH

La medición de EH requiere el cateterismo de las venas suprahepáticas, por lo que no es un procedimiento fácilmente aplicable en clínica. El flujo hepático puede estimarse por varias técnicas poco invasivas, como la del verde de indocianina. Si bien el clearance hepático es difícil de medir, es conceptualmente importante por sus implicancias clínicas. EH comprende tanto el pasaje de la membrana del hepatocito como labiotransformación de la droga, y es altamente dependiente de la función hepatocitaria. EH disminuye significativamente en la insuficiencia hepática grave, cuando se observan hipoprotrombinemia y/o hipoalbuminemia. Si tanto la protrombina como la albúmina séricas están dentro de límites normales, EH no suele presentar modificaciones de importancia clínica.

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Para las drogas de muy alta EH, cuyo protrotipo es la lidocaína, el flujo se convierte en el principal factor limitante de su eliminación. Cualquier disminución del flujo (cirrosis, insuficienca cardíaca, uso de bloqueantes β-adrenérgicos, etc.) puede disminuir el clearance de estas drogas, aún cuando se conserve intacta la función hepatocitaria. A veces, una droga de alta EH puede enlentecer su propia eliminación si produce una disminución del flujo sanguíneo hepático ( por ejemplo propranolol).

En el caso de otros órganos, se aplican los mismos conceptos que para el hígado, aunque su importancia farmacocinética es, generalmente, mucho menor.

Volumen aparente de distribución En un modelo unicompartimental, es el volumen que ocuparía la droga si en todo el organismo tuviera igual concentración que en el plasma. Es decir se supone que la concentración en el plasma (CP) es la misma que la que tiene la droga en todo el organismo. La cantidad de droga existente en el organismo (CantD) se puede estimar de diversas maneras, por lo que puede calcularse: Vd = CantD / CP Vd es el volumen aparente de distribución ( la palabra aparente muchas veces se omite). Es fundamental tener siempre presente que es un volumen calculado, no real, y puede llegar a cifras fisiológicamente absurdas (por ejemplo el de la cloroquina es de 115 L/kg).

Sin embargo, sus cifras dan información de utilidad práctica:

Vd ≅ volumen plasmático. Solamente se observa con drogas que permanecen en el plasma, como el azul de Evans. Vd ≅ volumen extracelular. Indica una distribución principalmente extracelular (por ejemplo penicilinas, aminoglucósidos anticoagulantes orales). Vd > volumen extracelular. Indica que la droga se incorpora a células. - Vd > volumen del agua del organismo. Indica que la droga se debe concentrar en por lo menos algún órgano o tejido.

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Cuando no se aclara, se entiende que CP es la concentración plasmática de droga total. Raramente, se estima el volumen de distribución de droga libre, en cuyo caso CP es la concentración de droga libre en plasma. Está muy difundido el concepto (erróneo) de que la alta unión a proteínas impide, de por sí sola, el pasaje de drogas a los tejidos. La mayoría de las drogas de muy alto volumen de distribución (benzodiazepinas, antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos, cloroquina, etc.) son fármacos muy liposolubles con una muy elevada unión a proteínas plamáticas. Si se consideran derivados de un mismo grupo químico con grandes diferencias en la unión a proteínas (UP) y volumen de distribución, puede serque a mayor UP corresponda mayor Vd (por ejemplo barbitúricos) o que a mayor UP corresponda menor Vd (por ejemplo digitálicos). Por este motivo, conviene considerar que UP y Vd son dos variables independientes, cada una de las cuales depende de múltiples factores (no todos conocidos) y que no es posible predecir una conociendo la otra.

RELACIONES ENTRE VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN, CLEARANCE Y VIDA MEDIA

De las ecuaciones que describen la cinética de orden 1, se deduce que: Vd = 1,443 .ClT .t ½ Esta ecuación indica que, dadas 2 drogas con igual clearance, la de mayor volumen de distribución tendrá mayor vida media. Esto es comprensible, pues si Vd es más grande, la concentración sérica es menor y, por lo tanto, la velocidad de eliminación es menor. Si una droga es desplazada de sus sitios de unión tisular y disminuye Vd sin que se altere el clearance, también debe disminuir su vida media. Si disminuyen simultáneamente el Vd y el clearance, entonces pueden aumentar los niveles séricos sin que se modifique la vida media (por ejemplo: interacción quinidina – digoxina). Si se reemplaza CT por sus componentes, Vd = 1,443 . ( ClR + ClH + ClV) .t ½ Si disminuye el clearance renal de una droga sin que se altere Vd entonces debe aumentar su vida media, y esto es lo que se observa en la insuficiencia renal ( o en la hepática, con ClH). Área bajo la curva El término se refiere al área bajo la curva concentración-tiempo ( figura 2-4). Muchas veces se lo representa bajo la sigla inglesa AUC, menos frecuentemente bajo la española ABC.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras El área bajo la curva entre tiempos cero e infinito representa la totalidad de la droga que llegó a un compartimiento y fue eliminado del mismo. Es útil para calcular ke, ClT, tiempo de residencia media, fracción biodisponible, etc. Por ejemplo, ClT es igual a la dosis dividida por el área bajo la curva. La relación entre el área bajo la curva y la cantidad de droga es muy compleja y no se pueden, habitualmente, determinar todos los factores que en ella influyen. Por este motivo, solamente son comparables ABC de una misma droga, pero no los de drogas diferentes. Por ejemplo, pueden compararse las áreas de dos dosis de la misma droga, o de dos vías de administración de la misma droga, o de dos preparados farmacéuticos de la misma droga, pero no tiene sentido alguno comparar el área de una droga con la de otra. Además del ABC entre tiempos cero e infinito, pueden calcularse áreas parciales, que se utilizan para diversos cálculos farmacocinéticos que no se describen en esta obra.

Tiempo de residencia media Suponga que podemos medir cuanto tiempo permaneció (“residió”) en el organismo cada una de las moléculas de droga que administramos. El promedio de esos tiempos sería el tiempo de residencia media. En la práctica, se lo calcula por un procedimiento matemático que no se analizará aquí. Es un parámetro que se ha puesto de moda últimamente, pero cuya utilidad clínica aún está por demostrarse.

Biodisponibilidad y bioequivalencia Hasta ahora se han analizado los parámetros farmacocinéticos suponiendo que se administró un bolo intravenoso. Estos parámetros son aplicables a todas las vías de administración, pero en ellas es necesario considerar otros parámetros, relacionados con la absorción. Se considerará en primer lugar la vía oral y, luego, se extenderán los conceptos a otras vías de administración. Vía oral Disolución Antes de absorberse, la droga debe disolverse en los jugos digestivos: Si el fármaco se administra en solución, ya está (obviamente) disuelto. Si se administra en suspensión, debe disolverse ya sea en jugo gástrico o en el medio Intestinal. Si se administra una forma farmacéutica sólida (comprimidos, cápsulas ), la droga debe ser liberada desde el preparado farmacéutico para poder disolverse. Este proceso se estudia in vitro determinando la velocidad de disolución en líquidos

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artificiales que pretenden simular a los jugos digestivos. Sin embargo, las disoluciones in vitro e in vivo no son, necesariamente, iguales, por lo que si dos preparados de una misma droga tienen igual tiempo de disolución in vitro, pueden tener o no tener igual comportamiento farmacocinético in vivo.

La velocidad de disolución depende de variables farmacéuticas, tales como la forma de preparación, materia prima utilizada, excipientes, estado cristalino del fármaco, etc.

Biodisponibilidad y fracción biodisponible Una vez liberada, la droga puede ser degradada por el ácido clorhídrico (por ejemplo: penicilina G) o por bacterias intestinales (por ejemplo: digoxina). La mucosa intestinal también tiene capacidad de metabolizar drogas. Además, la absorción de la droga puede ser incompleta (por ejemplo:ampicilina). Una vez absorbida, la droga llega por la vena porta al hígado, donde puede ser extraída ( efecto de primer paso hepático). Recién al llegar a la aurícula derecha la droga se encuentra en la misma situación que si se hubiera administrado por vía intravenosa. Eliminación presistémica es el conjunto de no absorción más eliminación antes de llegar al ventrículo izquierdo, pero como para estimarla se comparan las áreas bajo la curva con la obtenida por la vía intravenosa, no se toma en cuenta lo que ocurre a partir del ventrículo derecho. De esta manera, se supone que el pulmón actuará como órgano inerte respecto a la droga, cosa que puede no ser cierta (por ejemplo: prostaglandinas, fenotiazinas antipsicóticos, etc.), pero que sí es, aproximadamente, válido para la mayoría de las drogas. Se supone, entonces, que

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras toda la droga que llega a la aurícula derecha llega a la circulación sistémica y que se podrá medir su concentración tomando una muestra de una vena periférica. A esta droga que llega a la circulación sistémica se la denomina droga biodisponible (fig.2.5). Si se identifica con BD a la droga biodisponible, con D a la dosis y con PS a la droga eliminada a nivel presistémico, entonces:

BD = D – PS

Se denomina fracción biodisponible (F) a la fracción de la dosis administrada, que llega a la circulación sistémica: F = BD / D

Por ejemplo, una fracción biodisponible de 0,75 ( 75%) indica que el 75% de la dosis administrada llega a la circulación sistémica. Se entiende por biodisponibilidad a la fracción biodisponible de una droga administrada en un medicamento dado y a la velocidad con que esa droga llega a la circulación sistémica. A menudo, el término biodisponibilidad se usa como sinónimo de fracción biodisponible. Para medir F, se utilizan las áreas bajo la curva entre tiempos cero e infinito (ABC), que representan la totalidad de la droga que llegó a la circulación sistémica y fue eliminada de la misma. Se considera que el ABC correspondiente la bolo intravenoso (ABCIV) representa a la dosis (pues se supone que por esta vía no hay eliminación presistémica). MÓDULO II

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El área correspondiente a la administración por vía bucal (ABCPO) representa a la droga biodisponible, por lo que se calcula: F = ABCPO / ABCIV

Medidas de la velocidad de absorción Se puede medir directamente la velocidad de absorción (mediante la vida media de absorción) o, indirectamente, mediante el pico sérico y el tiempo de latencia de absorción. Vida media de absorción Es la única medida directa de velocidad de absorción. Se estima ka (constante de velocidad de absorción de orden 1) y luego la vida media de absorción: t1/2 (a) = ln 2/ ka Cuanto más rápida la absorción, menor es la vida media de absorción. Latencia (o retardo) de absorción (lag time) Es el tiempo transcurrido entre la administración de la droga y la detección de la droga en plasma (fig. 2.4). Este tiempo es influenciado por diversas variables: Sensibilidad de la técnica analítica: Cuanto más sensible la técnica, más precozmente se detectarán niveles séricos. Velocidad de disolución de la droga: Velocidad con que la droga pasa desde la forma farmacéutica a los jugos digestivos. Depende de factores farmacéuticos. Velocidad de vaciado gástrico: Tanto más importante cuanto menor sea la fracción de droga absorbida en estómago. Eliminación presistémica: Varía en el mismo sentido que el tiempo de latencia. Por ejemplo, una droga de alta extracción de primer paso hepático, tendrá menor eliminación presistémica en los cirróticos y alcanzará más rápido niveles detectables en sangre, por lo que disminuirá el tiempo de latencia.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras Pico plasmático El pico se refiere a la máxima concentración plasmática. Se mide tanto el valor del pico como el momento en que el mismo se produce. Si se comparan 2 preparados de una misma droga (ke será la misma en ambos casos), el que tiene absorción más rápida da un pico más alto y más precoz (fig. 2-6). Si, en cambio, se comparan dos drogas de igual ka e igual volumen de distribución, pero con diferente velocidad de eliminación, la de eliminación más lenta dará un pico más alto y más tardío (fig.2-6). Lo mismo sucedería con una sola droga si la velocidad de eliminación disminuye, por ejemplo, por una insuficiencia renal. En resumen, un pico más alto y más precoz, indica mayor velocidad de absorción, mientras que uno más alto pero más tardío, menor velocidad de eliminación. En los ancianos pueden estar disminuidas, simultáneamente, las velocidades de absorción y de eliminación, observándose un pico más tardío, sin que varíe significativamente la concentración.

Extensión del concepto de relación entre dosis y de cinética de eliminación Como ya se dijo, al estudiar la absorción de un medicamento, se estudia (en realidad) cómo se elimina desde el tubo digestivo hacia el plasma. Por lo tanto, se aplican a la absorción de las drogas los mismos conceptos que se discutieron para la eliminación: hay drogas con mecanismos saturables de absorción, cuya biodisponibilidad disminuye al aumentar la dosis (por ejemplo metotrexato). Entonces, la eliminación, la absorción, la unión a proteínas (ver ejemplo del salicilato), la distribución, etc., pueden ser cada una dosis dependiente o dosis independiente. El área bajo la curva entre tiempos cero e infinito (ABC) se utiliza para determinar si toda la cinética de una droga es o no dosis independiente. Se efectúa el análisis de las curvas concentración-tiempo correspondiente a diversas dosis de una misma droga (fig. 2-7, izquierda) y, luego, se representan las áreas bajo la curva en función de la dosis (fig. 2-7, derecha). Si se obtiene una recta, la droga tiene cinética lineal (dosis independiente) en el rango de dosis estudiadas.

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Bioequivalencia Dos preparados son bioequivalentes si tienen la misma biodisponibilidad. Para ello, se aplican los siguientes criterios mínimos: El área bajo la curva del medicamento en estudio debe ser >75% y < 125% respecto al medicamento estándar, en por lo menos el 75% de los individuos estudiados (regla 75/75). -Las medias aritméticas de la concentración máxima y del área bajo la curva del preparado en estudio, debe ser >80% y < 120% respecto a las medias del preparado estándar. El diseño experimental y el análisis estadístico que se empleen debe asegurar un 80% de probabilidades de detectar diferencias mayores si éstas existen (regla 80/20). Los criterios anteriores son los empleados por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos (FDA) y en muchos países desarrollados; son aceptables para la mayoría de las drogas, pero para drogas de bajo índice de seguridad (por ejemplo digoxina) sería más conveniente adoptar márgenes más estrechos. Las diferencias de biodisponibilidad de diversos medicamentos con el mismo fármaco (suponiendo que ambos tienen igual cantidad de droga) son debidas a diferencias de velocidad de disolución, las que pueden deberse ya sea a diferencias de técnica farmacéutica o a diferencias de calidad de la droga empleada. Para algunos fármacos (por ejemplo digoxina) existe una muy alta correlación entre disolución in vitro y biodisponibilidad. En estos casos, la prueba de disolución in vitro puede ser adecuada para evaluar bioequivalencia. Para otros fármacos, debe efectuarse el ensayo in vivo.

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Otras vías de administración sistémica Se aplican a estas vías los conceptos correspondientes a la vía bucal, con algunas particularidades: Administración por vía rectal: parte de la droga se absorbe vía el plexo hemorroidal superior (tributario de la vena porta) y parte por el plexo hemorroidal inferior (tributario de la cava inferior). Esta última parte no está sujeta a extracción de primer paso hepático. Administración intraperitoneal: La mayor parte del peritoneo drena al sistema porta, por lo que la extracción de primer paso hepático es tan importante como en el caso de la vía bucal. Vías sublingual, intramuscular, subcutánea, inhalatoria: No existe el primer paso hepático. Vía transdérmica: Si bien no existe primer paso hepático, la acumulación de droga en la piel puede retardar significativamente la absorción. Administración local Se administra la droga en el sitio correspondiente al blanco terapéutico con la intención de obtener un pico más alto y/o un área bajo la curva mayor en la biofase que en el plasma, buscando conseguir un efecto terapéutico en el sitio de aplicación con escasa toxicidad sistémica. Los anestésicos locales son un ejemplo del primer caso. Para obtener anestesia local se inyecta, por ejemplo, una solución de lidocaína al 2% =20.000 μg/mL. Suponiendo que se diluye 100 veces en el sitio de inyección, la concentración será de 200 μg/mL. MÓDULO II

Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras Si la concentración plasmática supera los 6 μg/mL, aparece toxicidad en sistema nervioso central. La inyección local permite obtener un pico en el sitio de la biofase, más de 30 veces superior al máximo nivel sérico tolerable. Como ejemplo de mayor área bajo la curva, se puede mencionar a la terapéutica con fluorouracilo intraperitoneal para tratar la carcinomatosis peritoneal por varios tipos de tumores. El fluorouracilo es rápidamente degradado por el hígado, por lo que el 100% de la dosis estará en el peritoneo, pero un porcentaje mucho menor llegará a la circulación sistémica, debido a la alta extracción de primer paso hepático. De esta forma, el área bajo la curva correspondiente al líquido peritoneal será mucho mayor que la correspondiente a las concentraciones plasmáticas, obteniéndose menor toxicidad que la que se observaría con la administración sistémica de la misma dosis de la droga.

MODELOS DE MÁS DE UN COMPARTIMIENTO

Modelos bicompartimentales Son los más empleados cuando la droga se administra por bolo intravenosos. Los compartimientos de este modelo se denominan central y periférico ( fig. 2-8). El compartimiento central es aquél en el que se coloca la droga y del que se toman las muestras para análisis. El compartimiento central está constituido por el líquido intravascular y el líquido extracelular de los tejidos altamente irrigados. El plasma pertenece al compartimiento central, pero este compartimiento (farmacocinético) no es igual (salvo casualidad) al compartimiento plasmático (fisiológico). El compartimiento periférico es el que no tiene comunicación con el exterior e intercambia droga con el central y está representado fundamentalmente por el líquido intracelular (fig. 2.8). Tanto el pasaje de droga de un compartimiento al otro, como la salida de droga al exterior, siguen una cinética de orden 1, y la constantes k1:2, k2:1 y ke ( fig. 2.8) son constantes de velocidad de orden 1.

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En el primer momento (tiempo 0) el 100% de la droga está en el compartimiento central. De inmediato, la droga sale de este compartimiento por 2 procesos diferentes: por el primero, pasa al compartimiento periférico con una constante de velocidad k1:2, por el segundo, sale al exterior con una constante de velocidad ke. El pasaje en sentido inverso será nulo, pues no hay droga en el compartimiento periférico. A medida que pasa el tiempo, los niveles bajan en el compartimiento central y suben en el periférico, con lo que va aumentando la cantidad de droga que vuelve al compartimiento central (con una constante de velocidad k2:1) mientras disminuye la que sale. De esta manera, se va enlenteciendo la eliminación neta hasta llegar a un punto en el que la cantidad de droga por unidad de tiempo que sale y vuelve al compartimiento central es la misma. Al principio, cuando las diferencias de concentración entre ambos compartimientos era muy grande, predominaba la salida neta de droga hacia el compartimiento periférico (distribución), mientras que al final predomina la salida de droga hacia fuera de sistema ( eliminación).

Estas 2 fases se ven claramente en un gráfico semilogarítmico ( fig. 2-8). La curva que se obtiene puede descomponerse en 2 rectas cuyas pendientes son -α y -β respectivamente. α y β son constantes del mismo tipo y con el mismo significado de ke. De estas constantes derivan los nombres de las 2 fases. Las constantes k1:2, k2:1 y ke forman parte tanto de α como de β, pero en la fase α el peso de k2:1 es escaso, mientras que en la fase β el mayor peso corresponde a ke.

La fase α es muy importante para algunas drogas muy liposolubles con efecto sobre sistema nervioso central ( por ejemplo tiopental, diazepam). Los niveles terapéuticos de estas drogas son superiores a los de la fase β, por lo que la

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras duración de la fase α es la que determina su duración de acción ( esto puede no ser así con dosis tóxicas). La fase β, en cambio, tiene mayor importancia para la cinética de acumulación (ver más adelante) y es la que se afecta principalmente en la insuficiencias renal o hepática. El modelo bicompartimental permite estimar los volúmenes del compartimiento central (Vdc), el del compartimiento periférico(Vdp) y el volumen de distribución en estado estacionario (Vdss= Vdc + Vdp; ss proviene del inglés: steady state). Se puede calcular, además, otros volúmenes de distribución, definibles matemáticamente y de escasa utilidad práctica. Si una droga se administra por una vía no intravenosa (por ejemplo vía oral, vía intramuscular), la cinética bicompartimental solamente puede observarse si ka > α. De lo contrario, la fase α no llega a observarse. Modelos de tres o más compartimientos Se denominan modelos multicompartimentales, utilizándose el término tricompartimental para el caso particular de 3 compartimientos. El análisis de estos modelos escapa a los objetivos de esta obra, pero es necesario considerar (por su importancia clínica) las consecuencias de algunas cinéticas tricompartimentales sobre los niveles séricos. Con ciertas drogas se observa una fase α y, luego, dos fases en las que predomina la eliminación. La tercera fase se debe a que la droga se acumula en sitios intravasculares (por ejemplo eritrocitos) o extravasculares, de los que es liberada lentamente. Estas dos fases de eliminación se denominan β y gamma. Para algunas drogas (por ejemplo: aminoglucósidos) la acumulación ( ver más adelante) depende de la fase β y, para ellas, la fase gamma no es más que un hallazgo científico. Pero para otras drogas (por ejemplo: ciclosporina) la acumulación depende de la fase gamma, por lo que ésta adquiere gran importancia clínica. Análisis modelo independiente Consiste en analizar las curvas concentración- tiempo sin suponer la existencia de un modelo compartimental. Requiere un análisis matemático más sofisticado que las modelo dependiente y permite un mejor ajuste entre datos empírico (concentraciones medidas) y la curva calculada. Sin embargo, no aportan (para la práctica asistencial) información más relevante que los modelos tratados más arriba y no permiten tener una idea acerca de los volúmenes de los diversos compartimientos.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras Cinética de acumulación Hasta aquí, se ha discutido la cinética de las drogas administradas en dosis únicas. Se analizará, ahora, qué pasa cuando se administran dosis repetidas del fármaco. También aquí se comenzará con la administración en bolo intravenoso en un modelo unicompartimental, por ser el caso más sencillo, y luego se extenderán los conceptos a los modelos bi y tricompartimentales, a la administración por otras vías y a la infusiónintravenosa continua.

Cinética de acumulación aplicada a los bolos intravenosos en un modelo unicompartimental Si se administran bolos intravenosos de una droga con un intervalo inferior a 4 vidas medias (ver más adelante), los niveles séricos irán subiendo hasta alcanzar una meseta (fig. 2-9). A este proceso se lo denomina acumulación y ( como puede verse en la figura) es autolimitado, pues a medida que aumentan las concentraciones séricas, se acelera la eliminación, hasta que la cantidad de droga eliminada en un intervalo entre dosis sea igual a la dosis administrada. El cociente entre la concentración en la meseta y la obtenida luego de la primera dosis, se denomina factor de acumulación y es idéntico si, para su cálculo, se utilizan los picos o los valles (fig. 2-10). A medida que se administran dosis sucesivas, los niveles de droga se van acercando a la meseta y el tiempo que se necesita para ello depende exclusivamente del número de vidas medias transcurrido ( fig.2-11), es decir, la acumulación es una función de eliminación de la droga. Recién a las 4 vidas medias se alcanza el 94 % (exactamente: 93,75%) del nivel de la meseta, por lo que, si se requiere alcanzar más rápido la meseta, debe utilizarse una dosis de ataque (ver más adelante). A medida que se agranda el intervalo entre dosis (medido en número de vidas medias), los niveles obtenidos con una segunda dosis se van acercando a los de la primera dosis lo que, trasladado a dosis sucesivas, lleva a una disminución del factor de acumulación (fig.2-12): si el intervalo entre dosis es mayor de 4 vidas medias, prácticamente no hay acumulación. Como cuanto más tiempo pasa, más droga se elimina, el cociente entre el pico y el valle luego de una dosis, aumenta a medida que aumenta el intervalo entre dosis (fig.2-13). Este es otro aspecto a tomar en cuenta al decidir la dosificación de un fármaco. Si la misma dosis diaria se divide en más tomas, se obtendrán picos más bajos y valles más altos, pero con el mismo área bajo la curva y alrededor de una misma concentración media (fig. 2-14). También esta propiedad es importante en el momento de decidir la dosificación. MÓDULO II

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Todas las propiedades discutidas hasta aquí se aplican a drogas de cinética dosis independiente. Además, dos dosis diferentes de un mismo fármaco tienen la misma cinética de acumulación, solamente que la meseta de la dosis más alta se establece en niveles séricos más altos.

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Si una droga tiene cinética dosis independiente (por ejemplo: fenitoína), mientras sus niveles se encuentren en el extremo izquierdo de la curva de la figura 2-2, se le pueden aplicar los mismos conceptos. Pero con dosis mayores, a medida que aumentan los niveles séricos, va disminuyendo el porcentaje de droga que se elimina en un intervalo entre dosis, por lo que la acumulación no se autolimita y se alcanzan con facilidad niveles tóxicos. El nivel de acumulación puede calcularse aplicando la cinética de Michaelis- Menten.

Modelos bi y tricompartimentales, bolo intravenoso En el caso de los bicompartimentales, la vida media β es la que se relaciona con la acumulación. La principal diferencia con el modelo unicompartimental está en los cocientes pico/valle, que generalmente son mayores en el modelo bicompartimental. Esto puede llegar a ser muy importante cuando hay toxicidad relacionada al pico sérico. En los modelos tricompartimentales, la acumulación depende de la vida media beta o de la vida media gamma. Debe determinarse empíricamente, para cada droga, cuál de las dos es la más importante.

Cinética de acumulación con administración por otras vías Cuando se utiliza cualquier otra vía, también se observa la misma cinética de acumulación, pero los cocientes pico / valle son menores que los que corresponden al bolo intravenoso de la misma droga y con el mismo modelo farmacocinético.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras Infusión intravenosa continua En el caso de infusión intravenosa, puede suponerse que se administra una dosis cada infinitésimo de segundo, por la que la cinética de acumulación es la ya descripta para el bolo intravenoso. Teóricamente, no hay picos ni valles (cociente pico/valle igual a 1) y la curva de acumulación es idéntica a la representada en la figura 2-14.

Principios generales de dosificación Cuando se decide la dosificación de una droga, debe tomarse en cuenta su cinética de acumulación, sus propiedades farmacodinámicas, su toxicidad y las necesidades terapéuticas. En general, cuanto menos dosis diarias se administren, tanto más cómodo para el paciente. En primer lugar, es necesario establecer si se requieren o no niveles terapéuticos permanentes. Si la respuesta es no, entonces pueden utilizarse intervalos de más de 4 vidas medias (fig.2-12). Si se necesitan niveles terapéuticos permanentes, es necesario tomar en cuenta la relación entre los niveles tóxicos y los terapéuticos. Los valles deben ser niveles terapéuticos y los picos deben ser no tóxicos. Por lo tanto, cuanto más separados estén los niveles tóxicos y terapéuticos de una droga, tanto mayor será el cociente pico/valle tolerado y, en consecuencia, mayor podrá ser el intervalo entre dosis (fig.2- 13 y 2-14), es decir, se podrá dividir la misma dosis diaria en menor número de tomas. Si se requieren niveles terapéuticos permanentes y la diferencia entre niveles tóxicos y terapéuticos es muy pequeña, una infusión intravenosa continua a una velocidad tal, que los niveles en la meseta sean los de los valles, permite obtener efecto terapéutico con menor toxicidad. También, es necesaria la infusión intravenosa continua si se requieren niveles terapéuticos permanentes y la vida media de la droga es extremadamente corta (pocos minutos; por ejemplo, nitroprusiato de sodio). Si se administran bolos intravenosos, es necesario tener en cuenta que la velocidad de inyección determinará el pico sérico.

Una idéntica cantidad de droga que se administra a intervalos regulares se denomina dosis de mantenimiento. Si se requiere una dosis acumulativa, la dosis de mantenimiento se calcula en forma tal que la cantidad de droga biodisponible sea igual a la eliminada en un intervalo entre dosis (una vez alcanzada la meseta). Por ejemplo, si una vez alcanzada la meseta se eliminan 25 mg de droga en un intervalo entre dosis y la fracción biodisponible es del 50%, la dosis de mantenimiento debe ser 25 mg/ 0,5 = 50 mg.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras Dado que para alcanzar los niveles deseados se necesitan 4 vidas medias (fig.211), la urgencia existente en alcanzar esos niveles debe ser tenida en cuenta. Si pueden esperarse las 4 vidas medias, se utiliza desde el principio la dosis de mantenimiento. Si no se pueden esperar las 4 vidas medias, debe utilizarse una dosis de ataque o dosis de carga, que permite alcanzar rápidamente los niveles terapéuticos. La dosis de carga es igual a la dosis de mantenimiento multiplicada por el factor de acumulación (fig.2-10 y 2-11). Por ejemplo, si se administra una dosis cada 0,5 t1/2 ,el factor de acumulación es 3,41; entonces, la dosis de carga será 3,41 x dosis de mantenimiento. Observando la figura 2-11, conviene retener (como referencia) que,

MONITOREO DE NIVELES PLASMÁTICOS

Cuando las drogas tienen escaso margen terapéutico y una correlación aceptable entre niveles séricos y efectos, pueden individualizarse las dosis mediante la medición de los niveles séricos y relacionando a éstos con la observación clínica del paciente. A este procedimiento se lo conoce como monitoreo de niveles séricos. La muestra se toma,generalmente cerca del valle. Para cada droga está normatizado el momento de la toma y si debe utilizar suero, plasma o sangre entera. Es importante coordinar bien ambos aspectos con el bioquímico. Entre los grupos de drogas que más necesitan ser monitoreadas pueden mencionarse los aminoglucósidos, la vancomicina, el cloranfenicol (especialmente en niños), los antiepilépticos, los digitálicos, el metotrexato, la ciclosporina y la teofilina. Para interpretar correctamente los resultados de un monitoreo de niveles séricos, debe tenerse en cuenta que: Los niveles llamados terapéuticos, son niveles con los cuales un porcentaje importante de los pacientes (pero no todos) obtendrán beneficio terapéutico sin manifestaciones de toxicidad.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Enfermeras Hay pacientes que pueden presentar toxicidad con niveles que, estadísticamente, son terapéuticos. Hay pacientes que no obtendrán beneficio terapéutico con niveles que, estadísticamente, son terapéuticos. La mayoría de los pacientes no responderán adecuadamente al tratamiento si los niveles son subterapéuticos, pero algunos sí responden. Con niveles mayores que los terapéuticos, aumenta la incidencia y gravedad de efectos adversos, pero no puede asegurarse que un paciente en particular presente esos efectos adversos si los niveles superan los (estadísticamente) terapéuticos. Por estos motivos, es importante recalcar que:

Para una adecuada interpretación de los monitoreos de niveles sericos, deben relacionarse los resultados del laboratorio con las observaciones clínicas en cada paciente en particular.

DOSIFICACIÓN EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL O HEPÁTICA

Para las drogas que tienen recomendado el monitoreo de niveles séricos, este procedimiento es el mejor para ajustar la dosis. Como en ambas insuficiencias no solamente pueden alterarse la farmacocinética de la droga, sino también su farmacodinamia y su toxicidad, lo más conveniente es utilizar las tablas existentes sobre dosificación en las enfermedades (o los resultados de trabajos de investigación sobre las drogas más nuevas). Si no se tiene información, para el caso de la insuficiencia renal, puede procederse como sigue, utilizando datos fácilmente obtenibles en la literatura:

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Recordar que este es el último procedimiento al que se debe recurrir.

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FARMACOLOGÍA Y FARMACOVIGILANCIA EN ENFERMERIA PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN PROFESIONAL Desarrolle el siguiente cuestionario y entréguelo a nuestras coordinadoras académicas o envíelo a nuestras oficinas de enlace académico a nivel nacional.

CUESTIONARIO N° II

1. ¿Qué representa el Kd de una droga? 2. ¿Cómo debería modificar el pH urinario de una droga ácida para aumentar su excreción renal? 3. Se dice que dos cuando.......................

preparados

farmacéuticos

son bioequivalentes

Se administran dos drogas A y B (100 mg de cada una) por vía oral las cuales poseen el mismo efecto farmacológico. A posee una extracción presistémica del 30 % y su vida media es de 48 horas. La extracción presistémica de B es del 40% y su vida media es de 2 horas. Ambas se administran cada 1 vida media. Calcule la fracción biodisponible de cada una y justifique los resultados. ¿De cuál de las dos drogas elegiría administrar una dosis de carga? ¿Por qué? Calcule la misma. Suponga que a mitad del tratamiento el paciente toma la decisión de tomar la droga cada media vida media. Explique qué sucederá con los niveles terapéuticos y con la meseta de las concentraciones plasmáticas

MÓDULO II