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Citogenética
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2
Ayudas diagnósticas en
Citogenética Clínica
- 2019 3
Contenido Introducción .....................................................................................................................................................
3
Síndrome Klinefelter.......................................................................................................................................
4
Síndrome de Turner........................................................................................................................................
8
Síndrome de Down........................................................................................................................................
12
Síndrome de Edwards...................................................................................................................................
16
Síndrome de Patau......................................................................................................................................... 20 Síndrome de Cri Du Chat.............................................................................................................................. 24 Otros Síndromes.............................................................................................................................................. 28
4
Introducción Esta guía práctica condensa la experiencia docente acumulada por sus autores durante décadas aplicando los métodos médico-científicos del diagnóstico de cromosomopatías; considerando las bases médicas (anamnesis, datos clínicos, patología, epidemiología, terminología y análisis clínico) como pilares en este ejemplar. Nuestro objetivo consiste en facilitar el aprendizaje a través de prácticas de laboratorio con énfasis en citogenética de una forma clara y sencilla apoyada por la experiencia docente de los autores. Este kit contiene un libro especialmente diseñado para la enseñanza de la citogenética clínica, además de metafases, plantillas para armar los cariotipos y cariotipos modelo, para lograr su armado. También incluimos en el kit láminas portaobjeto con montajes cromosómicos de casos normales y de los principales síndromes asociados con cromosomopatías que son estudiados por medio de microscopía convencional. Humberto Ossa Reyes Rafael H. Ossa Trujillo
5
Síndrome de Klinefelter Trastorno de aprendizaje
Características clínicas Los recién nacidos son normales al nacer, aunque pueden tener un incremento en la incidencia de criptorquidia bilateral. Los hombres con 47,XXY tienden a ser más altos que sus pares con una talla final en promedio alrededor de los 186 cm., teniendo un incremento en la aparición de ginecomastia transitoria. Los niños tienen una pubertad normal, pero a mediados de la misma los testículos involucionan y desarrollan un hipogonadismo hipergonadotrófico con disminución en la producción de testosterona. Los testículos son pequeños en la vida adulta y todos los hombres, con contadas excepciones son infértiles. Los hombres con 47,XXY tienen a excepción de los testículos pequeños, genitales normales y relaciones sexuales normales. Los pacientes tienen un ligero descenso en su coeficiente intelectual alrededor de 10 a 15 puntos menos si se compara con el de sus hermanos, pero su coeficiente intelectual varía ampliamente, la mayoría puede presentar problemas con la lectura y escritura con relación a sus pares, en algunos casos el 70% de los pacientes puede requerir soporte educativo. Existe una tendencia en los pacientes a presentar un comportamiento pasivo y la orientación de género no presenta variaciones con respecto a los hombres 46,XY.
Ausencia de calvicie frontal
Escaso vello facial Ginecomastia TALLA ALTA Testículos pequeños
Osteoporosis
Vello púbico de distribución ginecoide Hipogonadismo hipergonadotrófico
Etiopatogenia El síndrome de Klinefelter define un grupo de trastornos cromosómicos en los que hay al menos un cromosoma X extra en relación al cariotipo masculino normal, 46,XY. La aneuploidía 47,XXY, es el trastorno más común de los cromosomas sexuales con una prevalencia de 1/600 a 1/800 recién nacidos vivos masculinos. Su aparición tiene un significativo efecto de la edad materna, siendo la constitución cromosómica 47,XXY la más comúnmente asociada con la avanzada edad materna, incrementándose su incidencia de 1/25000 recién nacidos vivos a los 33 años hasta 1/300 a los 43 años. Usualmente se diagnostica de forma prenatal como un hallazgo incidental durante la amniocentesis o muestras de vellosidades coriónicas o en la vida adulta durante el estudio de infertilidad masculina. La mayoría de los pacientes probablemente nunca son diagnosticados. Las otras variantes del síndrome incluyen desórdenes con características clínicas más severas y un cromosoma X o Y adicional en el cariotipo: 48,XXXY; 48,XXYY; y 49,XXXXY.
Grados mayores de aneuploidías para los cromosomas X o Y causan un fenotipo más severo. Los síndromes 48,XXYY (1 en 25,000 nacimientos) y 48,XXXY (1 en 100,000 nacimientos) tienen una discapacidad cognitiva más severa junto con mayor hipoplasia genital, asociándose con problemas comportamentales como agresión y trastornos de conducta, junto con anomalías esqueléticas, dismorfismo facial y mayor incidencia de ginecomastia.
Enfoque diagnóstico El análisis citogenético es imprescindible para establecer un diagnóstico definitivo. Si el diagnóstico no se hace de forma prenatal, los varones 6
Asesoría genética
47,XXY pueden presentar toda una variedad de signos clínicos sutiles relacionados con la edad. Durante la infancia, puede hacerse un estudio cromosómico sobre los varones con 47,XXY como consecuencia de las hipospadias, pene pequeño, criptorquidia o retraso del desarrollo. Durante la edad escolar, los niños pueden sufrir retraso en el desarrollo del lenguaje, dificultades para el aprendizaje o problemas de comportamiento. En los niños de mayor edad o en los adolescentes se puede llegar al diagnóstico durante un examen endocrino en casos de desarrollo puberal retrasado o incompleto con características corporales eunucoides, ginecomastias y testículos pequeños. En los adultos se suele llegar al diagnóstico a partir de la evidencia de problemas de fertilidad o de malignidad en los pechos.
Los padres de los niños con XXY no son rutinariamente cariotipados. El riesgo de recurrencias es bajo, menor del 1%. Puede haber un incremento en el riesgo de aneuploidías en los hijos de los pacientes que logran fertilidad por lo que se les debe ofrecer diagnóstico genético preimplantatorio (PGD) o diagnóstico prenatal.
Referencias bibliográficas 1. Bojesen, A, Gravholt CH. Klinefelter syndrome in clinical practice. Nat Clin. Pract. Urol. 2007 Apr;4(4):192204. Review. 8.Firth HV, Hurst JA, Hall JG. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics: Oxford University Press; 2005. Pp.496-97. 2. Gooren, LJ, de Ronde W. [Some new aspects of the Klinefelter syndrome] Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 Dec 9;150(49):2693-6. Review. 3. Visootsak, J, Graham JM Jr. Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies. Orphanet J Rare Dis. 2006 Oct 24;1:42.
Pronóstico y tratamiento Los hombres con síndrome de Klinefelter tienen una expectativa de vida normal y son generalmente infértiles. La extracción de esperma por biopsia testicular y la posterior inyección intracitoplasmástica de esperma (ICSI) en fertilización in vitro ha permitido a algunos pacientes convertirse en padres, sin embargo, no es posible predecir cuales hombres podrán tener esperma testicular. Existe un ligero incremento en el riesgo de diabetes y enfermedad cardiovascular, respiratoria y del sistema digestivo. El seguimiento comprende un amplio análisis del neurodesarrollo y el control por un endocrinólogo pediatra desde los 10 años para monitorear el crecimiento y los niveles séricos de testosterona, hormona folicoestimulante (FSH) y luteinizante (LH). Si se detecta un hipogonadismo hipergonadotrófico se debe iniciar terapia de reemplazo con testosterona para mejorar la autoestima, la libido y el desarrollo de las características sexuales secundarias. 7
8
Cariotipo modelo
SÃndrome de Klinefelter 47,XXY Y BIOLOGIA MOLECULAR LTDA.
LABO RATORI O DE GENETICA
9
Plantilla para armar cariotipo
SÃndrome de Klinefelter 47,XXY Y BIOLOGIA MOLECULAR LTDA.
LABO RATORI O DE GENETICA
Síndrome de Turner TALLA BAJA
Cuello ancho y alado
soma X son encontradas en las pacientes con el síndrome de Turner incluyendo deleciones, duplicaciones, inversiones, cromosomas isodicéntricos, translocaciones y anillos. La inactivación preferencial del cromosoma X anormal es el mecanismo que asegura un fenotipo relativamente leve en la mayoría de las pacientes.
Cuello de implantación posterior baja Coartación aórtica Tórax ancho
Hipertelorismo mamario
Características clínicas
Cubitus valgus
Ovarios atróficos infertilidad Amenorrea
Hay una considerable variación fenotípica en el síndrome de Turner. En algunas niñas hay pocas manifestaciones y sólo la talla baja sugiere el diagnóstico. El fenotipo puede ser tan sutil que sólo el cariotipo realizado de forma rutinaria a las niñas con talla baja permite el diagnóstico. La presencia de mosaicismo modifica el fenotipo al punto de disminuir el riesgo de algunas características como la coartación de la aorta. Casi todas las pacientes con síndrome de Turner presentan baja talla y disgenesia gonadal con una talla final promedio sin tratamiento menor de 147 cm, hoy se cuenta con manejo hormonal en etapas tempranas. Las características clínicas más comunes son el cuello corto, ancho y en algunos casos alado, la ptosis palpebral bilateral y el cabello de implantación baja pueden ser secundarios a la presencia de edema o hidrops fetal que se resuelve espontáneamente. Las pacientes presentan metacarpos y metatarsos cortos, especialmente el cuarto con uñas pequeñas e hiperconvexas. Anomalías esqueléticas asociadas, tales como cubitus valgus, deformidad del cóndilo medial de la tibia, osteoporosis, hipoplasia de las vértebras cervicales, reducción del ángulo del carpo y escoliosis, también son frecuentes. El tórax es amplio con hipertelorismo mamario y en forma de escudo. Los hitos del desarrollo pueden estar ligeramente retardados. Las anomalías cardiovasculares son encontradas en el 15-50% de las pacientes, siendo la coartación aórtica y los defectos interventriculares los más frecuentes. El edema de manos y los pies es un hallazgo común en las recién nacidas. Las anomalías renales que incluyen el riñón en herradura y otras anormalidades estructurales y la agenesia renal son encontradas en un tercio de las pacientes. En la pubertad se hace evidente un pobre crecimiento con ausencia del brote de crecimiento puberal y un ausente o mínimo desarrollo mamario. Algunas
Nevus pigmentados
Linfedema periférico al nacimiento
Etiopatogenia El síndrome de Turner es la alteración más frecuente en los cromosomas sexuales, caracterizada por la ausencia completa o parcial del cromosoma X, frecuentemente acompañada por mosaicismos. Afecta a cerca de 1 de cada 2500-3000 recién nacidos de sexo femenino, y un 1% de las concepciones de fetos femeninos portan esta patología. Se llega a abortar espontáneamente entre el 95% y el 99% de los fetos afectados. El cariotipo en aproximadamente el 50% de las pacientes con síndrome de Turner muestra una monosomía X universal (45,X), seguida en frecuencia por isocromosomas del brazo largo del cromosoma X de forma universal [46,X,i(X)(q10)] y finalmente por los mosaicismos de la monosomía X y el isocromosoma Xq [i(Xq)]. Los mosaicos 45,X/46,XY presentan el problema adicional del riesgo de gonadoblastoma y cuando son detectados prenatalmente, no es posible determinar el sexo fenotípico del paciente. El 80% de los cromosomas X en las mujeres 45,X es de origen materno. La mayoría de los casos se cree que se originan como resultado de un error meiótico paterno que genera cromosomas sexuales anormales y la línea 45,X es el resultado de una pérdida mitótica del cromosoma anormal. Los isocromosomas Xq y los cromosomas en anillo pueden provenir tanto de errores meióticos paternos como maternos. Diversas anomalías estructurales del cromo10
mujeres pueden presentar pocos ciclos menstruales y cuando esto ocurre es más probable la presencia de un mosaico con una línea celular 46,XX. La inteligencia de las pacientes es normal, pero pueden presentar 10 a 15 puntos menos de coeficiente intelectual en comparación con sus hermanos. Un leve retraso en el lenguaje es común. Las pacientes pueden además presentar dificultades en las habilidades viso espaciales, en integración visual motora, memoria visual y atención.
pares. La mayoría tiene vidas independientes y son autosuficientes como adultas. La mayoría de las mujeres son infértiles, sin embargo, sólo mujeres con mosaicos 45,X/46,XX y anomalía estructural en un cromosoma X han sido reportadas en la literatura con embarazos exitosos logrados de forma espontánea. La fertilización in vitro con donación de óvulos ha permitido lograr embarazos exitosos en algunas mujeres con síndrome de Turner. En la adolescencia se debe empezar terapia de remplazo hormonal con estrógenos para inducir la pubertad. En la vida adulta, además de la falla ovárica primaria, las mujeres son susceptibles de un amplio rango de trastornos que incluyen osteoporosis, hipotiroidismo, enfermedad gastrointestinal y renal por lo que requieren un seguimiento médico multidisciplinario de forma periódica.
Enfoque diagnóstico El diagnóstico se basa en el hallazgo de las manifestaciones clínicas, pero estas pueden ser tan sutiles que el diagnóstico en ocasiones recae en la confirmación por el cariotipo convencional. En algunos casos se debe aumentar el análisis de células para descartar un posible mosaico. Se debe considerar la realización de un FISH en las pacientes que presentan anormalidades estructurales en un cromosoma X como un cromosoma en anillo, y siempre se deben realizar un ecocardiograma y una ecografía renal de rutina, junto con una audiometría o evaluación audiológica.
Asesoría genética El cariotipo debe incluir mínimo 30 células analizadas para establecer si existe un mosaico. No se requiere realizar cariotipos a los padres en los casos de una monosomía 45,X universal. El cariotipo materno está indicado si la paciente tiene un cariotipo 46,XX con un cromosoma X con una anormalidad estructural. El riesgo de recurrencia en una monosomía universal es muy bajo. Las mujeres portadoras de un rearreglo estructural de un cromosoma X tienen un riesgo elevado de recurrencia y el fenotipo puede ser severo e incluso letal en los embarazos de un feto masculino.
Diagnóstico prenatal Debido a que el riesgo de recurrencia es bajo, el diagnóstico prenatal se basa en el hallazgo ecográfico anormal de sonolucencia nucal entre las 10-14 semanas de gestación o en edades gestacionales más avanzadas cuando se encuentra evidencia de hidrops fetal.
Referencias bibliográficas 1. Aiassa D, Bosch B, Castellano M. [Turner’s syndrome 45,X/46Xdel(X)(q21): a case report]. Arch Argent Pediatr. 2013 Jan-Feb;111(1): e21-3. PubMed PMID: 23381712. Sindrome de Turner con mosaicismo 45,X/46Xdel(X)(q21). Comunicación de un caso. 2. Busiah, K, Belien V, Dallot N, Fila M, Guilbert J, Harroche A, Leger J. [Diagnosis of delayed puberty.] Arch Pediatr. 2007 Jul 18. 3. Cetin Z, Mendilcioglu I, Yakut S, Berker-Karauzum S, Karaman B, Luleci G. Turner Syndrome with Isochromosome Xq and Familial Reciprocal Translocation t(4;16)(p15.2;p13.1). Balkan J Med Genet. 2011 Jun;14(1):57-60. PubMed PMID: 24052704. Pubmed Central PMCID: 3776687.
Pronóstico y tratamiento La expectativa de vida de las pacientes puede estar reducida con respecto a sus pares debido a la alta frecuencia de obesidad y enfermedad cardiovascular, principalmente la enfermedad coronaria y disección aórtica que es la más común en las pacientes con una coartación aórtica preexistente. Pueden experimentar problemas de integración social debido a que sus características físicas las hacen lucir diferentes a sus 11
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Cariotipo modelo
SÃndrome de Turner 45,X
Y BIOLOGIA MOLECULAR LTDA.
LABO RATORI O DE GENETICA
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Plantilla para armar cariotipo
SÃndrome de Turner 45,X Y BIOLOGIA MOLECULAR LTDA.
LABO RATORI O DE GENETICA
Síndrome de Down RETARDO DEL CRECIMEINTO OCCIPUCIO PLANO
2.
FACIES PLANAS Pliegue epicántico
Pabellones oculares rotados posteriormente y displásicos
Fisuras palpebrales orientadas hacia arriba
3.
Puente nasal amplio y deprimido
HIPOTONÍA MUSCULAR
4. Aumento del espacio entre el 1er y 2do dedo del pie
Clinadactilia del 5 dedo e hipotonía de la falange media
Pliegue simiano único
MANOS Y PIES PEQUEÑOS
5. 6.
Etiopatogenia
7.
Este síndrome es ocasionado por una trisomía del cromosoma 21. El 95% de los casos se deben a una trisomía 21 libre y universal, debido a una no disyunción meiótica. Un 2% resultan de una translocación Robertsoniana (especialmente 14;21) de las cuales el 50% vienen heredadas de uno de los padres que es portador de la translocación balanceada. Otro 2% resultan de mosaicismos por una no disyunción postcigótica (la más común) o por la pérdida postcigótica de un cromosoma 21 a partir de un cigoto trisómico (rescate trisómico), y un 1% restante resulta de una variedad de rearreglos cromosómicos que afectan la región 21q22 cuya trisomía confiere muchas de las características asociadas al fenotipo del síndrome de Down. La edad materna es un factor ligado a la aparición del síndrome de Down, dado que después de los 30 años el riesgo de una madre de tener un hijo con síndrome de Down se incrementa de 1/1000 a los 30 años hasta 1/100 a los 40 años. Presenta una incidencia de 1 por cada 650 a 1000 recién nacidos vivos, dependiendo, en gran medida de la edad materna.
8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.
15.
facial plano, pliegue epicántico bilateral, nariz corta con puente nasal ancho y deprimido. Dermatoglifos: pliegue palmar único y aumento del espacio entre el primer y segundo dedo de ambos pies (sandal gap). Manos y pies cortos, con hipoplasia de la falange media del meñique en las manos, braquimesofalangia y clinodactilia del 5 dedo (50%). Macroglosia evidente se presenta en el 80% de estos pacientes. Microbraquicefalia asociada con occipucio plano. El examen oftalmológico puede revelar un discreto exoftalmos y estrabismo (45%), nistagmo (35%), punteado del iris (manchas de Brushfield) (60%), cataratas (59%) y con defectos de refracción (siendo la miopía la que se presenta con más frecuencia 70%). Orejas displásicas y rotadas posteriormente. Un 66% de los pacientes presentan pérdida auditiva. La cavidad oral evidencia hipoplasia del esmalte dental con mayor tendencia a la formación de caries. Son frecuentes la baja talla y la obesidad. El cuello es corto con pliegue nucal redundante. Hipotonía muscular y una hipermovilidad o hiperextensibilidad de las articulaciones. El reflejo de Moro está ausente en un 80%. Radiológicamente se observa una hipoplasia de la pelvis con ilion y ángulo acetabular muy pequeños. Micropene y criptorquidia, con deficiencia gonadal progresiva, siendo muy común la subfertilidad o infertilidad en casi todos los hombres. Entre un 10 y un 40% de los pacientes presentan anormalidades del tracto gastrointestinal, que incluyen fístulas traqueoesofágicas, atresia duodenal, enfermedad de Hirschsprung y onfalocele. La cardiopatía congénita está presente entre el 40 a 50% de los casos, la mitad de ellos requieren cirugía. Las comunicaciones interventriculares (CIV) perimembranosas son el defecto más común, seguido por el ductus arterioso persistente y las comunicaciones interauriculares. Otras formas de cardiopatías complejas incluyen la aorta cabalgante y la tetralogía de Fallot.
Enfoque diagnóstico
Características clínicas
El examen físico es la herramienta fundamental para realizar el diagnóstico de síndrome de Down. El cariotipo nos permite la demostración de la trisomía 21 y el mecanismo causal de la misma, y puede realizarse ya sea por biopsia de vellosidades coriónicas, amniocentesis o por cariotipo convencional tomado a partir de sangre periférica.
El recién nacido con síndrome de Down presenta las siguientes características: 1. Características faciales distintivas con fisuras palpebrales oblicuas orientadas hacia arriba, perfil 14
• • •
Se debe preguntar acerca de la edad materna en el momento del nacimiento y los antecedentes prenatales. Se deben solicitar los cariotipos de los padres sólo si se identifica una translocación u otro rearreglo cromosómico. A todo paciente se le debe realizar un ecocardiograma de rutina para descartar una cardiopatía congénita.
•
Asesoría genética La asesoría genética depende del mecanismo causal de la trisomía 21 (libre o por translocación) y de la edad materna. En caso de trisomía libre y universal el riesgo de recurrencia corresponde al de la población general. Si el padre es portador de una translocación Robertsoniana que incluye el cromosoma 21, por ejemplo una rob(14q)(21q); el riesgo es menor del 1%. Si es la madre la portadora de dicha translocación el riesgo aumenta hasta un 10 ó15%. Si una mujer con una trisomía 21 logra un embarazo, el riesgo de tener un hijo afectado es cercano al 50% (la fertilidad en los hombres es excepcionalmente rara). En el caso de padres con los dos cromosomas 21 translocados t(21:21), el riesgo de recurrencia es del 100%.
Diagnóstico prenatal Se realiza generalmente mediante la realización de pruebas citogenéticas como el cariotipo convencional o la Hibridación In Situ Fluorescente o FISH de interfase, vellosidades coriónicas o amniocentesis.
Test de tamizaje neonatal • • • •
apnea obstructiva del sueño y convulsiones. Se debe realizar seguimiento con los especialistas de la salud reproductiva y sexual, problemas dermatológicos, comportamentales y del desarrollo físico.
Valoración del pliegue nucal entre las 10-13 semanas de gestación. Medida de la subunidad beta de gonadotropina coriónica humana (βhCG) . Medida del estriol conjugado entre las 14-16 semanas. Realización de ecografía de tamizaje genético entre las 11-13 semanas.
Referencias bibliográficas 1. Antonarakis, S. E.: Human chromosome 21: genome mapping and exploration circa 1993. Trends Genet. 9: 142-148, 1993. 2. Brown, A. S.; Feingold, E.; Broman, K. W.; Sherman, S. L. : Genome-wide variation in recombination in female meiosis: a risk factor for non-disjunction of chromosome 21. Hum. Molec. Genet. 9: 515-523, 2000. 3. Busciglio, J.; Pelsman, A.; Wong, C.; Pigino, G.; Yuan, M.; Mori, H.; Yankner, B. A. : Altered metabolism of the amyloid-beta precursor protein is associated with mitochondrial dysfunction in Down’s syndrome. Neuron 33: 677-688, 2002. 4. Delabar, J. M.; Theophile, D.; Rahmani, Z.; Chettouh, Z.; Blouin, J. L.; Prieur, M.; Noel, B.; Sinet, P. M. : Molecular mapping of twenty-four features of Down syndrome on chromosome 21. Europ. J. Hum. Genet. 1: 114-124, 1993. 5. Epstein, C. J. : Down syndrome, trisomy 21.In: Scriver, C. R.; Beaudet, A. L.; Sly, W. S.; Valle, D. : Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill (pub.) 1989. Pp. 291-326.
Pronóstico y seguimiento Actualmente, la expectativa de vida de los pacientes con síndrome de Down se ha incrementado ostensiblemente; actualmente se encuentra en 49 años en los Estados Unidos, con supervivencias hasta los 60 años en el 44.4% de los pacientes y hasta los 68 años en el 13.6%. Los factores que afectan con mayor severidad la expectativa de vida de los pacientes con síndrome de Down son las cardiopatías congénitas y los síndromes mielodisplásicos. El seguimiento y manejo de estos pacientes debe incluir: • Valoración ecocardiográfica, oftalmológica y auditiva de forma periódica. • Prevención de la obesidad y la enfermedad periodontal. • Vigilancia de artritis, subluxación atlantoaxial, diabetes mellitus, hipotiroidismo, leucemia, 15
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Cariotipo modelo
SÃndrome de Down (47,XY,+21) Y BIOLOGIA MOLECULAR LTDA.
LABO RATORI O DE GENETICA
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Plantilla para armar cariotipo
SÃndrome de Down (47,XY,+21) Y BIOLOGIA MOLECULAR LTDA.
LABO RATORI O DE GENETICA
Síndrome de Edwards MICROCEFALIA
apertura bucal y paladar ojival y estrecho. Labio y paladar hendido en un 15%, diámetro bifrontal estrecho y microcefalia. Las manos presentan deformidades en flexión con una superposición característica del segundo dedo sobre el tercero (mano trisómica), las uñas son hipoplásicas y existe alteración de los dermatoglifos. Son típicos los llamados pies en mecedora junto con dedos hallux cortos y en flexión dorsal con deformidad de los pies en calcáneo valgo. Esternón corto, con reducción en el número de núcleos de osificación, pelvis pequeña y estrecha. El movimiento de abducción de la cadera está disminuido. Hasta el 90% de los pacientes presentan una cardiopatía congénita, usualmente una comunicación interauricular con displasia polivalvular. Hay descritas diversas anormalidades en los genitales tales como la criptorquidia y la hipoplasia de clítoris y labios menores. Hay un aumento de incidencia de hernia inguinal, umbilical o diafragmática. En ocasiones displasia renal, riñón ectópico o en herradura o poliquístico y anomalías en el desarrollo pulmonar.
Occipucio prominente Pabellones auriculares de implantación baja displásicos
Boca pequeña
Hipertelorismo mamario
Micrognatia Toráx ancho
HIPERTONÍA Cardiopatía congénita Hernia umbilical
MANO TRISÓMICA
PIES EN MECEDORA
Talones prominentes
Etiopatogenia Este síndrome es ocasionado por una trisomía del cromosoma 18. El 80% a 90% de los casos se debe a una no disyunción durante la meiosis materna, más frecuente en mujeres de edad avanzada, mientras que un mínimo porcentaje se debe a una translocación robertsoniana balanceada, en donde uno de los padres puede ser portador de la misma. La incidencia es de 1/7900 recién nacidos vivos. Hay un predominio de niñas afectadas, con una relación de sexos de 3 niñas afectadas sobre un niño afectado. La trisomía 18 se asocia con una alta tasa de abortos espontáneos y un pobre pronóstico de supervivencia en los recién nacidos.
Enfoque diagnóstico Debe sospecharse trisomía 18 en casos de tamizaje prenatal positivo o de la presencia de características clínicas típicas. Sin embargo, el diagnóstico definitivo sólo se logra mediante la comprobación de la presencia de la trisomía 18 por cariotipo convencional en sangre periférica o amniocentesis, FISH interfásico o Estudio de Microarreglos prenatal en ADN fetal extraído de sangre materna.
Características clínicas Presentan retardo en el crecimiento asociado con bajo peso al nacer, hipoactividad tanto en la etapa fetal como a nivel postnatal asociándose a llanto débil e hipertonía. La succión es débil, originando dificultades para la alimentación. A nivel craneofacial se puede apreciar occipucio prominente, pabellones auriculares hipoplásicos de implantación baja, micrognatia, con pobre
Diagnóstico prenatal El diagnóstico prenatal invasivo por muestras de vellosidades coriónicas/amniocentesis puede ser ofertado a las parejas, sin embargo, dado el bajo riesgo de recurrencia, algunas parejas pre18
el principal factor asociado a la mortalidad en el período neonatal.
fieren la opción del seguimiento del embarazo mediante una combinación de: 1. Tamizaje genético ecográfico del primer trimestre entre las 10-14 semanas (incremento de la sonolucencia nucal en embarazos con aneuploidías) idealmente con marcadores bioquímicos en el suero materno. 2. Tamizaje del segundo trimestre mediante marcadores bioquímicos en sangre materna: reducción en los niveles de alfa fetoproteína, estriol conjugado y gonadotropina coriónica humana. Estos valores se incorporan en un algoritmo que provee un riesgo estimado. 3. Detección de anomalías fetales ecográficas entre las 19-20 semanas: presencia de anomalías cardíacas estructurales, quistes del plexo coroideo, retraso en el crecimiento intrauterino (RCIU), onfalocele, defectos del tubo neural, dedos sobrelapados y pie en mecedora. 4. Estudio de Microarreglos prenatal en ADN fetal extraído de sangre materna.
Asesoría genética En caso de trisomía libre y universal el riesgo de recurrencia es menor del 0.55% que corresponde al de la población general. En los casos de una translocación el riesgo de recurrencia puede ser mayor dependiendo si uno de los padres es portador.
Referencias bibliográficas 1. Aziz, MA. Muscular and other abnormalities in a case of Edwards’ syndrome (18 trisomy).Teratology. 1979 Oct;20(2):303-12. 2. Carey JC. Trisomy 18 and trisomy 13 syndromes. In Management of genetic syndromes (ed. S.B. Cassidy and J.E: Allanson), pp.417-36. Wiley-Liss, New York, 2001. 3. Echegaray, MA, Scazzola de Bartolomeo B, Iros J, Jacob C. [Edwards’ síndrome (trisomy 18)] Arch Argent Pediatr. 1972 May;70(3):84-8. 4. Firth HV, Hurst JA, Hall JG. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics: Oxford University Press; 2005. Pp.526-27. 5. Mullaney, J. Ocular pathology in trisomy 18(Edwards’ syndrome). Am J Ophthalmol. 1973 Aug;76(2):246-54. 6. Pe’er, J, Braun JT. Ocular pathology in trisomy 18 (Edwards’ syndrome). Ophthalmologica. 1986;192(3):176-8. Taylor, AI. Patau’s, Edwards’ and Cri du Chat syndromes: a tabulated summary of current findings. Dev Med Child Neurol. 1967 Feb;9(1):78-86. Review. 7. Spencer K, Nicolaides KH. A first trimestrer trisomy 13/trisomy18 risk algorithm combining fetal nuchal translucency thickness, maternal serum free B-hCG and PAPP-A. Prenat Diagn 2002; 22: 877-9
Pronóstico y seguimiento El promedio de expectativa de vida de los pacientes es de 4 días, con un rango muy amplio según la presencia de anomalías congénitas que puede ir desde el nacimiento hasta los 2 años de edad. La supervivencia hasta una semana es del 45%, a los 6 meses del 9% y hasta un año del 5%. La sobrevida más allá de estos períodos de tiempo es excepcional. Sin embargo, se han reportado casos aislados donde algunos pacientes han sobrevivido incluso hasta los 19 años. El tratamiento es sintomático y está encaminado a mejorar la calidad de vida, así como a la corrección de los defectos congénitos mayores que sean susceptibles de ser corregidos para prolongar la expectativa de vida. El 70% de las muertes se debe a un paro cardiorrespiratorio, siendo la apnea central 19
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Cariotipo modelo
SÃndrome de Edwards 47,XY,+18
Y BIOLOGIA MOLECULAR LTDA.
LABO RATORI O DE GENETICA
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Plantilla para armar cariotipo
SÃndrome de Edwards 47,XY,+18
Y BIOLOGIA MOLECULAR LTDA.
LABO RATORI O DE GENETICA
Síndrome de Patau Hipertelorismo ocular Pabellones auriculares de implantación baja
ficiencia mental severa. Alteraciones oculares: microftalmía/anoftalmía están presentes en el 60-70% de los casos, coloboma del iris, displasia retiniana, cataratas, desprendimiento de retina e hipertelorismo. Los pabellones auriculares tienen configuración anómala y su implantación es baja y se han observado defectos del órgano de Corti que conducen a sordera. Se observan hemangiomas capilares en la región de la glabela y defectos del cuero cabelludo localizados en la región parietooccipital. Labio y paladar hendido en más del 60% de los casos. Los dedos de las manos están flexionados y superpuestos (mano trisómica), puede presentarse camptodactilia. Se observa polidactilia, normalmente postaxial en manos y pies. Las uñas son hiperconvexas y estrechas. Existe alteración de los dermatoglifos. El calcáneo presenta a menudo una prominencia posterior. Los pies tienen forma de mecedora. Hay cardiopatía congénita asociada en un 80% de los pacientes siendo la comunicación interventricular e interauricular los defectos más frecuentes junto con la persistencia del conducto arterioso y la dextrocardia. Es frecuente encontrar alteraciones genitales: criptorquidia, útero bicorne e hipoplasia de los ovarios. A menudo hernia inguinal, onfalocele, hidronefrosis y quistes renales.
Microcefalia Haloprosencefalia Microftalmia Labio o paladar hendido
PABELLONES AURICULARES DISPLÁSICOS
MANO TRISÓMICA DEDOS FLEXIONADOS Y SUPERPUESTOS
Criptorquidia
Pies en mecedora
Etiopatogenia Este síndrome es ocasionado por una trisomía del cromosoma 13. La trisomía 13 está asociada con una alta tasa de abortos espontáneos y un pronóstico muy pobre en los recién nacidos que sobreviven. La tasa de abortos espontáneos en el segundo trimestre alcanza el 64%. La trisomía 13 tiene una incidencia de 1/9500 recién nacidos vivos. El 90% de los casos del síndrome de Patau tiene una trisomía 13 en el cariotipo, mientras que el 5-10% son causados por una translocación, usualmente una Robertsoniana desbalanceada entre los cromosomas 13 y 14. Una pequeña proporción de casos se debe a un mosaico de la trisomía 13. El riesgo de tener un hijo afectado se incrementa con la edad materna avanzada, sin embargo, a una edad materna de 40 años, el riesgo total de tener un hijo con una trisomía 13 sigue siendo bajo de hasta 1/2000. Aproximadamente el 90% de las concepciones con una trisomía 13 se deben a una no disyunción en la meiosis I materna y la mayoría de los embarazos afectados resulta en aborto espontáneo.
Enfoque diagnóstico Debe sospecharse trisomía 13 en casos de tamizaje prenatal positivo o de la presencia de características clínicas típicas. Sin embargo, el diagnóstico definitivo sólo se logra mediante la comprobación de la presencia de la trisomía 13 por cariotipo convencional en sangre periférica o amniocentesis, FISH interfásico o Estudio de Microarreglos prenatal en ADN fetal extraído de sangre materna.
Diagnóstico prenatal
Características clínicas
El diagnóstico prenatal invasivo por muestras de vellosidades coriónicas/amniocentesis puede ser ofertado a las parejas, sin embargo, dado el bajo riesgo de recurrencia, algunas parejas prefieren la opción del seguimiento del embarazo mediante una combinación de:
Se observa holoprosencefalia o defectos relacionados en el 60-70% de los casos, retraso en el crecimiento, microcefalia moderada con fontanelas y suturas amplias, frente inclinada y de22
1. Tamizaje genético ecográfico del primer trimestre entre las 10-14 semanas (incremento de la sonolucencia nucal en embarazos con aneuploidías) idealmente con marcadores bioquímicos en el suero materno. 2. Tamizaje del segundo trimestre mediante marcadores bioquímicos en sangre materna: reducción en los niveles de alfafetoproteína, estriol conjugado y gonadotropina coriónica humana. Estos valores se incorporan en un algoritmo que provee un riesgo estimado. 3. Detección de anomalías fetales ecográficas entre las 19-20 semanas. 4. Estudio de Microarreglos prenatal en ADN fetal extraído de sangre materna.
survival (146 months): a clinical report and review of literature. Am J Med Genet A. 2006 Jan 1;140(1):92-3. 3. Nanjiani, A, Hossain A, Mahgoub N. Patau syndrome. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2007 Spring;19(2):201-2. 6.Rossino, R, Nucaro AL. Prenatal diagnosis of a double trisomy 48, XXY, +13: Klinefelter and Patau syndromes. Am J Med Genet A. 2005 Jan 30;132(3):342. 4. Tunca, Y, Kadandale JS, Pivnick EK. Longterm survival in Patau syndrome. Clin Dysmorphol. 2001 Apr;10(2):149-50.
Pronóstico y seguimiento La tasa de supervivencia en los recién nacidos afectados es de 7-10 días, con sólo un 5-10% sobreviviendo más allá de los 12 meses. La apnea central es un factor importante en la corta expectativa de vida. El paro cardiorrespiratorio es la causa más común de muerte. Los niños que logran sobrevivir por más tiempo del promedio, es posible que presenten mosaicismo. El tratamiento es sintomático y está encaminado a mejorar la calidad de vida del paciente.
Asesoría genética En caso de trisomía libre y universal el riesgo de recurrencia es menor del 0.5% con respecto a la población general. En los casos de una translocación 13;14 el riesgo de recurrencia de un recién nacido afectado puede ser del 1% o incluso menor.
Referencias bibliográficas 1.Carey JC. Trisomy 18 and trisomy 13 syndromes. In Management of genetic syndromes (ed. S.B. Cassidy and J.E: Allanson), pp.417-36. Wiley-Liss, New York, 2001. 2.Firth HV, Hurst JA, Hall JG. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics: Oxford University Press; 2005. Pp.534-35. 4.Iliopoulos, D, Sekerli E, Vassiliou G, Sidiropoulou V, Topalidis A, Dimopoulou D, Voyiatzis N. Patau syndrome with a long 23
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Cariotipo modelo
SÃndrome de Patau 47,XY,+13 Y BIOLOGIA MOLECULAR LTDA.
LABO RATORI O DE GENETICA
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Plantilla para armar cariotipo
SÃndrome de Patau 47,XY,+13 Y BIOLOGIA MOLECULAR LTDA.
LABO RATORI O DE GENETICA
Síndrome de Cri Du Chat CARA REDONDA Fisuras palpebrales orientadas hacia abajo Catarata
sea portador en un 15% de los casos o, en raras ocasiones, a la formación de un anillo con deleción de los extremos distales del cromosoma 5.
Características clínicas Malformaciones menos frecuentes: • Bajo peso al nacer • Microcefalia • Cara Redonda (83.5%) • Puente nasal largo (87.2%) • Hipertelorismo ocular (81.4%) • Pliegue epicántico (90.2 %) • Fisuras palpebrales orientadas hacia abajo (56.9%) • Comisuras de la boca orientadas hacia abajo (81%) • Micrognatia (96.7%) • Dermatoglifos anormales (92%) • Llanto típico (95.9%) • Hipotonía • Llanto cianosante • Severo retardo psicomotor (100%)
MICROCEFALIA
Pliegue epicántico Hipertelorismo ocular Comisuras de la boca orientadas hacia abajo
Micrognatia
Etiopatogenia
Malformaciones infrecuentes: • Cardíacas, neurológicas y renales, apéndices preauriculares, sindactilia, hipospadias y criptorquidia. • Infecciones respiratorias e intestinales recurrentes. • Malformación de base del cráneo asociadas con anomalías cerebrales: atrofia de tallo cerebral, miopía y cataratas. La hipotonía es reemplazada por hipertonía.
El Síndrome de Cri du chat o maullido de gato es una situación genética resultado de una deleción del brazo corto del cromosoma 5 (5p-). Su característica clínica más importante es un llanto agudo similar al maullido de un gato, un dismorfismo facial distintivo, microcefalia y un severo retraso psicomotor y mental. El tamaño de la deleción varía desde todo el brazo corto del cromosoma 5 hasta la pérdida de la región 5p15, comprendiendo un tamaño desde 5 hasta 40 Mb. El síndrome tiene una incidencia de 1:15.000 a 1:50.000 recién nacidos vivos. El cromosoma con la deleción es el paterno en la mayoría de los casos. Estudios recientes sugieren que las manifestaciones clínicas de esta patología resultan de una dosis génica anormal (haploinsuficiencia) que incluye un gran número de genes. Otro mecanismo propuesto es la inactivación génica debido a un efecto de ruptura. Entre los genes delecionados se encuentran el de la semaforina F y el de la delta catenina implicados en la migración neuronal y el desarrollo del sistema nervioso central, lo cual podría explicar algunas de las características del síndrome. Se debe a una deleción de novo en un 85% de los casos, una translocación desbalanceada heredada de uno de los progenitores que
Problemas comportamentales: • Hiperactividad. • Personalidad gentil y amistosa, que puede coexistir con autoagresión. • Movimientos repetitivos e hipersensibilidad al sonido. • Apego obsesivo a los objetos.
Enfoque diagnóstico El diagnóstico es básicamente clínico basado en las características como el dismorfismo facial y la hipotonía en combinación con el llanto peculiar. El primer examen a realizar es un cariotipo convencional para confirmar el diagnóstico. En los casos dudosos donde no existe correlación entre la sospecha clínica y el resultado aparen26
más elevado en los casos de una translocación balanceada en uno de los padres. El riesgo reproductivo para los portadores sanos de una translocación que incluye a 5p está estimado entre 8.7 y 18.8%, siendo similar para hombres y mujeres. En estos casos se aconseja diagnóstico prenatal.
temente normal de un cariotipo, se debe realizar un análisis por Hibridación in situ fluorescente o FISH. Otras técnicas utilizadas para confirmar el diagnóstico son la Hibridación Genómica comparativa y la PCR cuantitativa que permiten una definición más precisa de los puntos de ruptura y la presencia de microarreglos.
Referencias bibliográficas
Diagnóstico prenatal
1. Baccichetti, C.; Lenzini, E.; Artifoni, L.; Caufin, D.; Marangoni, P.: Terminal deletion of the short arm of chromosome 5. Clin. Genet. 34: 219-223, 1988. 2. Cerruti Mainardi P. Cri du Chat syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2006 Sep 5;1:33. 3. Duarte AC, Cunha E, Roth JM, Ferriera FL, Garcias GL, Martino-Roth MG: Cytogenetics of genetic counseling patients in Pelotas, Rio Grande do Sul, Brazil. Genet Mol Res 2004, 3:303-308. 4. Higurashi M, Oda M, Iijima K, Iijima S, Takeshita T, Watanabe N, Yoneyama K: Livebirths prevalence and follow-up of malformation syndromes in 27,472 newborns. Brain Dev 1990, 12:770-773. 5. Niebuhr E: The cri du chat syndrome. Epidemiology, cytogenetics and clinical features. Hum Genet 1978, 44:227-275. 6. Niebuhr, E.: The cri du chat syndrome: epidemiology, cytogenetics, and clinical features. Hum. Genet. 44: 227-275, 1978. 7. Overhauser J, Huang X, Gersh M, Wilson W, McMahon J, Bengtsson U, Rojas K, Meyer M, Wasmuth JJ: Molecular and phenotypic mapping of the short arm of chromosome 5: sublocalization of the critical region for the cri-du-chat syndrome. Hum Mol Genet 1994, 3:247-252. 8. Simmons AD, Goodard SA, Gallardo TD, Overhauser J, Lovett M: Five novel genes from the cri-duchat critical region isolated by direct selection. Hum Mol Genet 1995, 4:295-302.
Es posible mediante citogenética convencional y/o molecular en los casos donde la pareja ha tenido un hijo previo afectado, donde el síndrome es resultado de una translocación familiar balanceada. También se puede sospechar por la presencia ecográfica de ventriculomegalia moderada bilateral aislada.
Pronóstico y tratamiento Después del primer año de vida, la expectativa de vida es alta y la morbilidad baja. La mortalidad es cercana al 10%, de los cuales el 75% de los pacientes fallecen en el primer mes de vida y hasta el 90% dentro del primer año. Se han descrito casos de pacientes que han vivido más allá de los 50 años debido a las recientes mejoras en el manejo con la aplicación de programas de rehabilitación integral que incrementan el desarrollo psicomotor y mejoran la autonomía y la adaptación social de los pacientes. No existe un tratamiento específico, sin embargo, los pacientes se benefician de programas de rehabilitación integral que deben empezar lo más pronto posible y el tratamiento de las manifestaciones es sintomático dependiendo de las complicaciones en el período neonatal.
Asesoría genética El riesgo de recurrencia es prácticamente despreciable para los casos donde la deleción es de novo, que son los más frecuentes. Sin embargo, se debe tener en cuenta la posibilidad de mosaicismo gonadal en uno de los padres. El riesgo es 27
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Cariotipo modelo
SÃndrome de Cri Du Chat 46,XY,del(5)(p13) Y BIOLOGIA MOLECULAR LTDA.
LABO RATORI O DE GENETICA
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Plantilla para armar cariotipo
SÃndrome de Cri Du Chat 46,XY,del(5)(p13)
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LABO RATORI O DE GENETICA
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LABORATORIO DE GENETICA Y BIOLOGIA MOLECULAR LTDA.
Productos del Laboratorio
genTaq
R
polimerasa Registro Sanitario INVIMA 2011RD/0002114
El Laboratorio de Genética y Biología Molecular presenta con orgullo uno de los mayores avances de la biotecnología colombiana. Se trata de la producción de la genTaq polimerasa, reactivo molecular que desde hace cinco años viene siendo perfeccionado hasta el punto que, hoy en día, compite con el mismo reactivo de origen americano o europeo. Está demostrado que la genTaq polimerasa recombinante es idéntica a la ADN polimerasa natural de thermus aquaticus, con respecto a actividad, especificidad, termoestabilidad, fidelidad y procesividad para amplificar ADN in vitro a través de la técnica PCR. La genTaq polimerasa funciona correctamente en un rango de temperaturas de alineamiento desde 30°C hasta 72°C. Una unidad de la enzima cataliza la incorporación de 10nmol de DNTPs en 30 minutos a 72°C.
Descripción La enzima genTaq Polimerasa tiene un peso molecular de 94 KDa y es producida a partir de la cepa de E.coli recombinante DH5α pTTQ TaqPol thermus aquaticus. Está demostrado que la genTaq Polimerasa recombinante es idéntica a la ADN polimerasa natural de thermus aquaticus, con respecto a actividad, especificidad, termoestabilidad, fidelidad y procesividad para amplificar ADN in vitro a través de la técnica PCR. La genTaq Polimerasa funciona correctamente en un rango de temperaturas de alineamiento desde 30°C hasta 72°C. genTaq ADN Polimerasa es un producto de alto rendimiento para PCR generando confianza en los resultados a obtener. Esta preparación de la enzima se suministra con componentes como el Buffer 10X, el potenciador de la reacción MgCl₂, en concentraciones adecuadas, que elimina la necesidad de optimización del producto de amplificación. 32
Almacenamiento y estabilidad:
genTaq polimerasa debe ser almacenada a -20°C antes de su uso, una vez empiece a utilizarla almacene a 4°C. Los ciclos de congelación / descongelación deben ser evitados. TRANSPORTE: genTaq Polimerasa debe ser transportada en hielo seco para mantener las condiciones de temperatura.
Medidas de seguridad:
genTaq es un reactivo de baja peligrosidad, no posee efectos adversos en mucosas, ni en la piel. Es indispensable el uso de los elementos de bioseguridad.
Unidad de definición:
Una unidad se define como la cantidad de enzima que incorpora cada 10nmol de dNTPs en 30 minutos a 72 °C.
FitoGen Fitohemaglutinina -M
Este kit contiene los materiales y reactivos necesarios para realizar estudios o prácticas en citogenética convencional mediante el análisis de cariotipo humano que permita detectar alteraciones numéricas y/o estructurales en los cromosomas humanos.
FitoGen es un extracto de frijol poroto rojo con alta actividad mitogénica, apropiado para la inducción de proliferación inespecífica de linfocitos T. Es altamente usada en citogenética convencional en cultivo de linfocitos para análisis de anomalías estructurales o numéricas de los cromosomas humanos.
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Citogenética
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Bogotá - Colombia Cll 134 No. 7 B – 83 Consultorio 124 Edificio El Bosque Tels: + 57 1 805 2971 – + 57 1 805 2969 Cels: +57 310 214 1154 – +57 322 462 3259 mercadeo@genetica.com.co www.genetica.com.co
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