Analyse

December 2011

• 66ste jaargang Nr: 10

Prionziekten ‘Geflipte’ eiwitstructuren Multipel myeloom

Beenmergmicromilieu en tumorgroei

Europese samenwerking EucoLABS en EPBS

Ik sta op voor mijn man Hipke Anneke Nieboer (57) verkoopt eigen schilderwerk

En wat doe jij?

Kijk wat jij kunt doen op staoptegenkanker.nl/inactie

In dit nummer 260 Prionen – eiwitten die er soms een eigen draai aan geven Patrick Kromhout

Het is nog maar vijftien jaar geleden dat wereldwijd werd aangenomen dat een infectueus agens over RNA of DNA moest beschikken om zich te kunnen vermeerderen. Nu weten we dat sommige eiwitten in staat zijn om zich net als een virus of bacterie infectueus te gaan gedragen. Deze eiwitten worden prionen genoemd en zijn tot op heden nog altijd dodelijk voor de patiënt. In dit artikel wordt de werking van prionen uitgelegd, de manier hoe de diagnose gesteld kan worden en hoe de ziekte zich uit. Dit wordt vervolgens geïllustreerd aan de hand van een casus. Wereldwijd wordt veel moeite gedaan en onderzoek verricht om ook deze nieuwste vorm van infectie onder controle te krijgen.

267 De rol van het beenmergmicromilieu bij multipel myeloom: nieuwe aangrijpingspunten voor behandeling N.W.C.J. van de Donk

Bij het multipel myeloom zijn de diverse onderdelen van het beenmergmicromilieu essentieel voor tumorgroei en bescherming tegen chemotherapie.

Binding van myeloomcellen aan stromacellen beschermt tegen apoptose, deels door direct cel-celcontact, maar ook via productie van diverse groeifactoren.

Ook zijn deze tumor-micromilieu-interacties medeverantwoordelijk voor een deel van de symptomatologie van de myeloompatiënt. Zo ontstaat myeloombotziekte door een toegenomen osteoclastogenese en verminderde osteoblastogenese waarbij verschillende soorten interacties met myeloomcellen een belangrijke rol spelen. Tevens wordt het immuunsysteem geremd door de myeloomtumorcellen, wat leidt tot een verhoogd infectierisico. Zo is er onder andere een verminderd aantal dendritische cellen, die ook een afgenomen vermogen hebben om T-cellen te stimuleren. Veel nieuwe middelen die momenteel in vroeg klinisch onderzoek worden geëvalueerd, grijpen aan op targets in het beenmergmicromilieu om zo een antimyeloomeffect te bewerkstelligen.

Verenigingsnieuws 281 Berichten 283 Van het bestuur 284 Nieuwe leden 285 NVML-cursus Vaste rubrieken 278 Nieuws 281 Cao-nieuws 284 Berichten 286 Opleidingen • Hogeschool Utrecht • Hogeschool van Arnhem en Nijmegen • Hogeschool Leiden • Avans Hogeschool Breda

287 Agenda

274 Verslag EucoLABS in Utrecht Marja Pospiech-Greijn

EucoLABS is de naam van het project dat een Leonardo da Vinci-partnerschapsubsidie heeft gekregen, getiteld: ‘A road to a European credit system for continuing professional development of biomedical laboratory scientists in Europe’. Na eerdere bijeenkomsten in Oslo en Lissabon vond een derde samenkomst plaats op 12 en 13 oktober in Utrecht.

276 Verslag EPBS-GGB-meeting in Utrecht Marja Pospiech-Greijn

Op 14 en 15 oktober vond in Utrecht de meeting van EPBS-GGB plaats. Hierbij trad de NVML op als gastvereniging en verzorgde dan ook de gehele organisatie rondom de bijeenkomst. In een notendop was dit: het regelen van voldoende beschikbare hotelkamers, vergaderruimte met apparatuur, een sociaal evenement en het afscheidsdiner.

Uitgave: Nederlandse Vereniging van bioMedisch Laboratoriummedewerkers. NVML-leden ontvangen Analyse gratis.

Copyright: Het overnemen van artikelen is alleen toegestaan na toestemming van de redactiecoördinator.

De NVML aanvaardt geen enkele aansprakelijkheid voor de gepubliceerde advertenties; evenmin houdt het opnemen van advertenties en industriële informatie een aanbeveling van de NVML in.

ISSN 0166-7688

Analyse november 2011

259

Prionen Eiwitten die er soms een eigen draai aan geven Patrick Kromhout, klinisch-chemisch analist, St. Antonius Ziekenhuis, locatie Oudenrijn, Utrecht

Het is nog maar vijftien jaar geleden dat wereldwijd werd aangenomen dat een infectueus agens over RNA of DNA moest beschikken om zich te kunnen vermeerderen. Nu weten we dat sommige eiwitten in staat zijn om zich net als een virus of bacterie infectueus te gaan gedragen. Deze eiwitten worden prionen genoemd en zijn tot op heden nog altijd dodelijk voor de patiënt. In dit artikel wordt de werking van prionen uitgelegd, de manier hoe de diagnose gesteld kan worden en hoe de ziekte zich uit. Dit wordt vervolgens geïllustreerd aan de hand van een casus. Wereldwijd wordt veel moeite gedaan en onderzoek verricht om ook deze nieuwste vorm van infectie onder controle te krijgen.

In 1972 overleed een patiënt aan de ziekte van CreutzfeldtJakob. Stanley Prusiner verrichtte als assistent geneeskunde van de afdeling Neurologie onderzoek naar de oorzaak. In 1982 formuleerde Prusiner een theorie die haaks stond op de toen geldende overtuiging dat elk infectieus middel over RNA of DNA moest beschikken om zichzelf te kunnen vermeerderen. Prusiner kwam met een theorie waarmee hij stelde dat bestaande natuurlijk voorkomende eiwitten in onder meer de hersenen op een abnormale manier worden gevouwen, zodat proteasen (eiwit afbrekende enzymen) niet meer in staat zijn deze eiwitten af te breken. Deze eiwitten beschikken over infectueuze en resistente eigenschappen. Daar komt nog bij dat deze eiwitten in staat zijn om andere soortgelijke eiwitten ertoe aan te zetten dezelfde abnormale vorm aan te nemen. Hij noemde dit eiwit ‘proteinaceous infectious particle’, kortweg prion. Dit prion moest de veroorzaker zijn van de overdraagbare spongiforme encefalopathieën (OSE) ofwel de prionziekte. Prusiner heeft ondanks de tegenstand voor deze theorie, doorgezet met onderzoek en in 1997 de Nobelprijs voor de Geneeskunde en Fysiologie gewonnen. Bij dier en mens is een aantal prionziekten bekend. De bekendste zijn scrapie bij schapen en geiten en boviene spongiforme encefalopathie (BSE) bij koeien. De menselijke vorm van BSE is de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD).

Een variant hiervan staat bekend als variant-Creutzfeldt-Jakob Dissease (vCJD). Ook is al langer de prionziekte kuru bekend, die bij een Papoea-stam in Nieuw-Guinea alleen bij vrouwen en kinderen voorkwam. Dit bleek samen te hangen met het feit dat volgens een stamritueel alleen vrouwen en kinderen de hersenen van overleden familieleden mochten opeten waardoor alleen zij de ziekte opliepen (1).

Uiting van de ziekte (2) De conformatieveranderingen van prionen kunnen op verschillende wijzen ontstaan. In 80 tot 85% van de CJD-gevallen wordt de sporadische vorm gezien. Hierbij is sprake van het spontaan ontstaan van de ziekte. Daarnaast ontstaat de ziekte door een genetische afwijking in het priongen. De derde manier is door iatrogene wijze, zoals besmetting door medisch handelen of transplantaties. Bij de variant CJD (vCJD) werd eerst gedacht aan een nieuwe variant van CJD, maar het bleek toch een aparte ziekte te zijn, die wordt overgebracht door het eten van met BSE besmet rundvlees.

CJD wordt gekenmerkt door een cognitieve achteruitgang en ataxie (verschillende verstoringen van het evenwicht en de 260

Analyse november 2011

bewegingscoördinatie). Daarnaast kunnen visuele problemen, psychiatrische stoornissen, epilepsieaanvallen, de kenmerkende myoclonus (plotselinge spier samentrekkingen) en uiteindelijk een akinetische mutisme optreden. Dit laatste is een motorische stoornis gekenmerkt door een relatief gebrek aan beweging en spraak, waarbij de patiënt niet meer sponraan reageert op prikkels. Het is een toestand van willoosheid. Bij de vCJD staan in het begin juist psychiatrische stoornissen op de voorgrond met verschijnselen van vergeetachtigheid. Na een half jaar ontstaan de neurologische kenmerken, zoals ataxie en dementie.

Biochemie (3,4) Prusiner moest de biochemie van deze ziekte onderzoeken om zijn hypothese over de prionen te kunnen bewijzen. Als zijn hypothese juist zou zijn, moest dit infectueus eiwitdeeltje voldoen aan de postulaten van Koch. Het gaat hierbij om de volgende vier voorwaarden waaraan een ziekteverwekker moet voldoen om het als een infectieziekte te kunnen differentiëren: • De verdachte ziekteverwekker moet geïsoleerd kunnen worden uit de zieke mens of het zieke dier (bijvoorbeeld door isolatie en opkweken uit bloed, speeksel, (hersen)weefsel, urine of feces; hiervoor heeft Koch, in navolging van Pasteur, speciale isolatietechnieken ontwikkeld om de ziekteverwekkers in ‘reincultuur’ te kweken).

• De verdachte ziekteverwekker moet bij alle zieke individuen aangetoond (geïsoleerd) kunnen worden.

• De ziekteverwekker moet dezelfde ziekte geven bij kunstmatige besmetting van gezonde individuen.

• Bij de kunstmatig besmetting van gezonde individuen moet dezelfde ziekteverwekker weer teruggevonden (geïsoleerd) worden.

Prusiner verrichtte veel moeite om proefdiermuizen te vinden die besmet waren met scrapie. Vervolgens spoot hij hersenextracten van deze muizen in in de hersenen van gezonde muizen. Toen deze gezonde muizen ook de ziekte scrapie kregen, kon hij ook uit deze hersenen de ziekteverwekkende eiwitten isoleren. Hiermee voldeed hij aan de vier postulaten van Koch. Het prioneiwit kreeg de afkorting Pr. Prusiner gaf het infectueus eiwit de afkorting PrPsc (de toegevoegde sc duidt op scrapie) of PrPbse. Het niet infectueus eiwit kreeg de afkorting PrPc, waarbij de c voor cellulair staat. Nu blijkt dat het PrPceiwit in iedere cel van mens en zoogdier voorkomt, maar in de hersenen het meest. De functie van dit eiwit was tot vorig jaar nog niet bekend. Wel bestond er al overeenstemming over het

feit dat deze eiwitten daar niet toevallig zitten. Onderzoekers van het universitair ziekenhuis in Zürich hebben inmiddels ontdekt dat PrPc-eiwitten een beschermende functie hebben tegen demyelinisatie van perifere zenuwcellen. Bij dit verschijnsel treedt verlies op van myeline, de stof die als een isolerende laag veel zenuwweefsels omhult waardoor de geleiding van impulsen door die zenuwvezels wordt versneld. De onderzoekers gebruikten genetisch gemanipuleerde muizen waarbij het PrPc was uitgeschakeld waardoor ze zonder dit eiwit werden geboren.

Bij de geboorte waren deze muizen gezond, maar na twee maanden kregen ze last van demyeliniserende polyneuropathie.

Op basis hiervan is het aannemelijk dat PrPc zorgdraagt voor het intact houden van de myelineschede. Nader onderzoek leerde dat de demyelinisatie stopte als de zenuwcellen kunstmatig van PrPc werden voorzien. Maar als PrPc direct werd ingebracht in de Schwann-cellen − de eigenlijke aanmakers van myeline − dan had dat geen effect. Het vermoeden bestaat daarom dat Schwancellen pas tot reparatie van de myelineschede overgaan nadat zenuwcellen daarvoor een signaal hebben gegeven. Daarbij zou het PrPc als boodschapper kunnen dienen. Onduidelijk is nog waarom de demyeliniseringsstoornissen vooral de perifere zenuwcellen treffen terwijl prionziekten voornamelijk het centrale zenuwstelsel aantasten. Verder onderzoek moet aantonen of prionen ook de myeline in de hersenen zelf beschermen. Als dat zo is, zou dat een aanwijzing kunnen zijn dat allerlei hersenaandoeningen mogelijk voortkomen uit priongebrek.

Figuur 1 Model van de ‘ruimtelijke structuur’ van het normale niet-infectieuze prion (PrPc; links) en het infectieuze prion (PrPsc; rechts). In het PrPc, het normale niet-infectieuze (cellulaire) prion (PrPc), zitten drie kurkentrekkerachtige eiwitstructuren (groen) die in vaktermen alpha helices” worden genoemd en twee kleine platte eiwitstructuren (blauw), de zogenaamde bèta-sheets. In het PrPsc, het infectieuze prion (rechts), zitten twee kurkentrekkerachtige eiwitstructuren in groen (alpha helices) en drie grote platte bèta-sheets (blauw). Bij de overgang van het niet-infectieuze PrPc naar het infectieuze PrPsc is één alfa-helix (groen) overgegaan in één grote platte bèta-sheet (blauw) en zijn de twee kleine bètasheets uitgegroeid tot twee grote bèta-sheets. De ‘omklap’ van het normale PrPc naar het infectieuze PrP-Sc bij het infectieproces wordt nogal bloemrijk het ontstaan van ‘geflipte’ eiwitstructuren genoemd, waarbij de normale (cellulaire) prionen PrPc in de ‘geflipte’ PrPsc worden omgezet.

Hoe gaat dit infectieproces in zijn werk, met andere woorden, hoe wordt het PrPc-eiwit omgezet in het PrPsc-eiwit? Ook dit heeft Prusiner zelf opgelost. Dit PrPsc-eiwit ontstaat door een toevallige mutatie van het PrPc-gen. Als een PrPsc-eiwit eenmaal aanwezig is, zullen de andere PrPc-eiwitten de vorm van het PrPsceiwit aannemen. Door deze onnatuurlijke vormverandering (figuur 1), krijgen deze eiwitten dezelfde eigenschappen als het PrPsc-eiwit. Voor zover tot nu toe bekend, is dit een irreversibel proces dat langzaam doorgaat en waarbij het nieuw gevormde

Figuur 2 Het domino-effect. Het prioneiwit komt voor in twee vormen: het normale (cellulaire) prion PrPc (geel) en het ziekmakende prion PrPsc (rood). Als beide met elkaar in contact komen, laat het PrPsc het normale PrPc ‘omklappen’ tot het ‘geflipte’ ziekmakende PrPsc: het infectieproces. Dit zet zich geleidelijk voort in het domino-effect. Met dank aan: Otto Vork (tekenaar afbeelding).

Tabel 1 Diagnostische mogelijkheden voor het vaststellen van de sporadische vorm en de variantvorm van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob.

test

sporadische vorm

afwijkingen

EEG

karakteristieke*

waarde +

variantvorm

afwijkingen waarde niet-karakteristieke

–

liquor 14-3-3-eiwit +

14-3-3-eiwit in combinatie met tau-eiwit

+

MRI

hyperintensiteit in pulvinar

+

hyperintensiteit + in putamen en nucleus caudatus

hersenbiopsie kenmerkende‡

±†

kenmerkende‡ ±†

tonsilbiopsie geen afwijkingen –

pathologische prionen aantoonbaar

+

urinetest pathologische prionen

?

–

kenmerkende‡; tevens ‘floride plaques’

++

–§

postmortaal kenmerkende‡ ++ hersen- onderzoek

– = niet bruikbaar; ± = matig bruikbaar; + = goed bruikbaar; ++ = gouden standaard. * Periodieke, bi- of trifasische complexen met een duur van 100-600 ms, gegeneraliseerd of gelateraliseerd. † Niet als routinematige test geadviseerd. ‡ Spongiforme veranderingen, gliose en neuronenverlies; immunocytochemisch zijn pathologische prionen aantoonbaar. § Nog niet gevalideerd.

vervolg op volgende pagina >

Analyse november 2011

261

eiwit zich ophoopt in de hersencellen, waardoor de bekende verschijnselen ontstaan.

Er ontstaat een soort domino-effect (figuur 2) waarbij een steeds grotere hoeveelheid PrPsceiwitten ontstaat. Proteasen zijn niet in staat om dit eiwit te elimineren. Aangenomen wordt dat het proces van het omklappen van normale cellulaire prionen in pathogene prionen de sleutel is tot het vinden van een geneesmiddel tegen prionziekten. Hoe dit proces verloopt, is nog steeds niet duidelijk.

Diagnose (1) Om de (soort) prionziekte vast te stellen zijn de volgende diagnostische middelen beschikbaar (tabel 1): EEG Van oudsher staat het EEG bekend als de diagnostische methode van eerste keus. Bij sporadische CJD zijn gegeneraliseerde bilaterale periodieke complexen met kort opeenvolgende scherpe golven de meest karakteristieke EEGafwijking, die overigens pas in een laat stadium van de ziekte verschijnen. Sensitiviteit en specificiteit zijn respectievelijk 67 en 86. Bij vCJD worden deze complexen niet gezien en vertoont het EEG aspecifieke afwijkingen.

Figuur 3

De rol van het 14-3-3-eiwit bij apoptose.

Figuur 4

262

Het 14-3-3-eiwit en het intracellulaire signaalmechanisme.

Analyse november 2011

14-3-3-liquortest en detectie van tau-eiwit (5) Humane 14-3-3-eiwitten zijn fosforinebindende eiwitten die interacties tussen verschillende prikkeloverdrachten omzetten van het ene signaal in een ander soort signaal. Dit cellulair eiwit komt tot expressie in divers neuraal en nietneuraal weefsel. Bij uitgebreide destructie van hersenweefsel is het 14-3-3-eiwit aantoonbaar in de liquor.

Het 14-3-3-eiwit helpt bij de prikkel die aanleiding geeft tot apoptose (geprogrammeerde celdood).

Als een cel signalen van zijn omgeving ontvangt die de cel tot apoptose dwingen, of als de cel zoveel schade heeft opgelopen dat verder bestaan niet mogelijk is, wordt een intracellulair mechanisme geactiveerd. Dit mechanisme leidt uiteindelijk tot de activatie van proteasen, de zogenaamde caspases (cyste誰ne-aspartylprotease).

Deze eiwitten zetten de cel aan tot de afbraak van eiwitten en DNA. De substraten van de caspases bevinden zich in de celkern, het cytoplasma en het cytoskelet (figuur 3 en 4).

Sinds 1996 is voor het diagnosticeren van sporadische CJD een test met een veel hogere sensitiviteit en specificiteit in gebruik (respectievelijk 94 en 93). Dit is de liquortest op het zogenaamde 14-3-3-eiwit, een eiwit dat indicatief is voor neuronverval. Bij vCJD heeft deze test slechts een sensitiviteit van 50, waarschijnlijk ten gevolge van een trager celverval bij een langere ziekteduur. Detectie van het zogenaamde taueiwit in de liquor met een concentratie >500 pg/ ml heeft bij vCJD een sensitiviteit van 80 en een specificiteit van 94.

stadium aan te tonen. De recente publicatie over een (nog niet gevalideerde) urinetest waarmee de pathologische isovormen van het prion zelfs in een preklinische fase zouden kunnen worden aangetoond, is hoopvol.

Figuur 5 Afwijkingen op T2-gewogen MRI-opnamen bij: a. een patiënt met de klassieke vorm van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD): hyperintensiteit in nucleus caudatus en putamen; de afwijkingen kunnen zoals hier asymmetrisch voorkomen; b. een patiënt met de nieuwe variant van de ziekte (vCJD); hyperintensiteit in het pulvinar van beide thalami en intensiteitsverandering van de cortex.

MRI Ook het gebruik van MRI in de diagnostiek gebeurt pas recentelijk.

MRI van de hersenen toont een toegenomen intensiteit in putamen en nucleus caudatus en soms in de thalamus (figuur 5).

Vooral T2-gewogen en zogenaamde proton density-opnamen zijn geschikt. In recent onderzoek werden een sensitiviteit en een specificiteit van respectievelijk 67 en 93 gevonden. In sommige gevallen kan de verhoogde intensiteit en uitbreiding naar de cerebrale en cerebellaire cortex worden waargenomen op een ‘diffusion weighted’ MRI-opname. Bij vCJD is het opvallendste kenmerk op de MRI een symmetrische signaalverandering in de thalamus, met name in het pulvinar (figuur 5). Ook in andere grijzestofgebieden kunnen karakteristieke hyperintense veranderingen worden waargenomen, onder andere in de dorsomediale kernen van de thalamus en soms in de cortex.

Hersenbiopsie De waarde van een hersenbiopt in de diagnostiek is al jaren een punt van discussie. Een hersenbiopt kan gebruikt worden om ante mortem de diagnose met zekerheid te stellen. Wanneer geen afwijkingen in het biopt woden aangetroffen, sluit dat de ziekte echter niet uit omdat door het focale karakter van de ziekte niet-aangedaan weefsel gebiopteerd kan zijn. Wegens de belasting voor de patiënt, het ontbreken van curatieve mogelijkheden na het stellen van de diagnose en het risico van besmetting van operatie-instrumentarium wordt hersenbiopsie niet als standaardprocedure aangeraden.

Nieuwe bloedtest om (v)CJD aan te tonen (6) The Lancet publiceerde begin dit jaar een artikel over onderzoek naar een nieuwe bloedtest waarvoor slechts een minimum aan prionen nodig is. Op dit moment kunnen getransformeerde prionen met behulp van conventionele immunohistochemische technieken alleen in hersenweefsel worden aangetoond vanwege de grote hoeveelheden prionen die daar aanwezig zijn. In bloed komen deze prionen in zeer kleine hoeveelheden voor. De onderzoekers maakten gebruik van de eigenschap van prionen om aan metaaldeeltjes te hechten. Vervolgens werden ze aan een antilichaam gebonden. Op die manier konden de prionen wel met de huidige technieken worden aangetoond.

Met de nieuwe test bleek het mogelijk prionen aan te tonen die in bloed waren opgelost. Dat was zelfs nog mogelijk als het bloed 100.000 keer was verdund. Vervolgens werd getest of de prionen ook in bloed van patiënten met vCJD konden worden gevonden. Daarvoor gebruikten zij het bloed van 21 patiënten met vCJD, 27 patiënten met de sporadische vorm van CJD, 100 controlepersonen en 42 patiënten met andere neurologische aandoeningen. De test gaf bij 15 van de 21 monsters van patiënten met vCJD een positief resultaat. In de zes andere monsters waren er mogelijk te weinig prionen aanwezig, stellen de onderzoekers, maar het is ook denkbaar dat niet iedereen die geïnfecteerd is prionen in het bloed heeft. Bij alle andere monsters gaf de test een negatief resultaat. De sensitiviteit van de test was daarmee 71,4 procent en de specificiteit 100 procent.

Hiermee is aangetoond dat het in de toekomst mogelijk is prionen aan te tonen middels een bloedtest. Momenteel worden de sensitiviteit en de specificiteit verder onderzocht, om de lage concentraties in bloed te kunnen meten.

Postmortaal onderzoek Het sluitstuk van de diagnose blijft hersenonderzoek post mortem. De diagnose ‘CJD’ en een onderscheid tussen de klassieke CJD en vCJD worden hiermee definitief bevestigd (figuur 6).

Tonsilbiopsie Sinds april 2000 is in het Verenigd Koninkrijk tonsilbiopsie als diagnosticum voor vCJD geaccepteerd. Aangetoond is dat tonsilweefsel bij vCJD de pathologische vorm van het prion bevat, hetgeen bij de sporadische vorm niet het geval is.

Tonsilbiopsie wordt pas geadviseerd wanneer na niet- of minder invasief onderzoek alternatieve ziekten zijn uitgesloten en een sterk vermoeden van vCJD blijft bestaan.

Nieuwe tests De ontwikkeling van nieuwe diagnostische (bloed)tests is van groot belang, met name om de ziekte in een preklinisch

Figuur 6 Bij prionziekten ligt de nadruk op het verval van hersenweefsel dat een sponsachtige weefselstructuur heeft. Op de foto: onderzoeker van prionziekten Pierluigi Gambetti, hoofd van het enige prioncentrum in de VS. Foto: David Ahntholz.

vervolg op volgende pagina >

Analyse november 2011

263

Figuur 7 MRI-opname gemaakt bij patiënt A met de variantziekte van Creutzfeldt-Jakob: er zijn symmetrische hyperintensiteiten in het pulvinar (zogenaamd pulvinar sign) en de dorsomediale kernen van beide thalami (FLAIR ofwel ‘fluid-attenuated inversion recovery’-gewogen opname).

Casus (7) Patiënt A was een 24-jarige vrouw, die in november 2003 ziek werd. Zij had haar hele leven in Nederland gewoond en was nooit in het Verenigd Koninkrijk geweest. Gedurende de zes jaar voorafgaand aan de ziekte had zij in de catering en de voedselproductie gewerkt, waarbij zij frequent rauw vlees gegeten had. De voorgeschiedenis vermeldde een paniekstoornis met agorafobie en een sociale fobie sinds drie jaar. Zij had geen (neuro)chirurgische ingrepen, hormoonbehandelingen, weefsel- of orgaantransplantaties ondergaan. Zij had ook nooit bloed gedoneerd of ontvangen. De familieanamnese was negatief voor dementie.

Patiënte kreeg geleidelijk nieuwe psychiatrische symptomen, met name angst en regressief gedrag. Na enige maanden bemerkte de familie ook vergeetachtigheid en geheugenproblemen.

Figuur 8 Postmortale hersencoupes van patiënt A: a. floride plaque, omgeven door een halo van spongiforme veranderingen in de temporale schors (luxolPAS- ofwel ‘periodic-acid-Schiff ’-kleuring; circa 150 maal vergroot); de optisch lege zones rondom bloedvaten zijn niet-afwijkende Virchow-Robin-ruimten; b. immuunhistochemische kleuringen op prionen (3F4-anti-PrP) tonen sterke aankleuring van plaques in de cortex, samen met amorfe en pericellulaire aankleuring (circa 150 maal vergroot).

264

Analyse november 2011

Enkele maanden later werden deze klachten erger en traden ook paniekaanvallen op, visuele hallucinaties en apathisch gedrag.

Circa acht maanden na de eerste klachten en enkele weken na de extractie van twee verstandskiezen, klaagde patiënte over hevige pijn in de bovenkaak zonder duidelijke lokalisatie. De behandelend tandarts kon geen oorzaak vinden.

Na twee maanden kreeg patiënte onwillekeurige inversie en flexie (beweging in een gewricht) van de rechter enkel, soms met schokkende bewegingen. Ook kreeg zij tintelingen in de benen en werd het lopen onzeker, vooral in het donker.

Na weer twee maanden, een jaar na het begin van de ziekte, bemerkte de familie evenwichts- en coördinatiestoornissen en een onduidelijke spraak. Patiënte klaagde over wazig zien. Zij werd tweemaal opgenomen op verschillende psychiatrische afdelingen wegens toenemende angst, regressief gedrag en pijn in het gelaat. Oriënterend lichamelijk onderzoek door een psychiater liet geen afwijkingen zien. De diagnose ‘conversie en persoonlijkheidsstoornis niet anders omschreven’ werd gesteld.

Enkele maanden later namen de onwillekeurige bewegingen in alle extremiteiten toe, vergezeld van gegeneraliseerde stijfheid.

Patiënte werd opnieuw opgenomen op de afdeling Psychiatrie van een algemeen ziekenhuis met een vrijwel akinetisch (bewegingsloze), mutistisch (stilzwijgen) beeld. Bij onderzoek door de geconsulteerde neuroloog was patiënte wakker. De aandacht was slecht te trekken en niet vast te houden. Verbale reacties waren er nauwelijks en opdrachten werden niet uitgevoerd. Patiënte keek de arts kort aan, maar volgde hem niet met de ogen. Zij had gegeneraliseerde hypertonie met dystonie distaal aan armen en benen. De voetzoolreflex rechts vond plaats volgens Babinski. Tijdens deze opname kreeg patiënte een tonisch-klonisch insult. Oriënterend onderzoek van bloed en liquor bracht geen relevante afwijkingen aan het licht. De ziekte van Wilson kon worden uitgesloten. In de liquor was het zogenaamde 14-3-3-eiwit afwezig en de concentratie tau-eiwit sterk verhoogd. Het EEG was diffuus vertraagd, links meer dan rechts, zonder periodieke complexen. Bij MRI werd een verhoogd signaal gezien in het pulvinar en de dorsomediale kernen van beide thalami (figuur 7). Op basis van deze gegevens werd de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘variant-CJD’ gesteld en werd patiënte aangemeld, aangezien voor prionziekten meldingsplicht bestaat op grond van de Infectieziektenwet.

De toestand van patiënte verslechterde verder en na een ziektebeloop van 18 maanden overleed zij op de leeftijd van 26 jaar. De familie gaf toestemming voor obductie.

Neuropathologische bevindingen en genetisch onderzoek Het gewicht van de hersenen bedroeg 1310 gram na fixatie in formaline. Macroscopisch onderzoek toonde geen afwijkingen.

Microscopisch onderzoek van het cerebrum en cerebellum toonde spongiforme veranderingen, voornamelijk gelokaliseerd in basale ganglia, thalamus, occipitale schors en mesencefalon.

In het pulvinar was een opvallende gliose aanwezig. Verspreid werden voor variant-CJD karakteristieke fibrillaire amyloïde plaques aangetroffen, omgeven door een zone van spongiforme veranderingen, zogenaamde floride plaques (figuur 8).

Aanvullend immuunhistochemisch onderzoek met antilichamen gericht tegen prioneiwitten (3F4-anti-PrP) toonde beelden die typisch zijn voor variant-CJD, met pericellulaire aankleuring en aankleuring van plaques (figuur 8). Western-eiwitblotanalyse toonde een proteïnaseresistente PrP-type-2B-isovorm (figuur 9).

Analyse van het gen van het prioneiwit (PrNP) op chromosoom 20 toonde homozygotie voor methionine op codon 129. Er werden geen mutaties in het open leesraam (‘open reading frame’) van PrNP gevonden.

Variant-CJD komt met name voor in het Verenigd Koninkrijk.

test van minder belang dan bij de diagnose van sporadische CJD. De aanwezigheid van tau-eiwit in de liquor, in een concentratie van >500 pg/ml, heeft bij variant-CJD een sensitiviteit van 80 en een specificiteit van 94. Tot nu toe zijn alle beschreven patiënten met variant-CJD homozygoot voor het aminozuur methionine (basenvolgorde: ATG) in codon 129 van PrNP, hetgeen ook bij de in dit artikel beschreven patiënte het geval was. Echter, ook patiënten met sporadische CJD zijn vaker dan verwacht homozygoot, en daarmee heeft deze bepaling geen waarde bij de diagnostiek. Voor de pathogenese is de bevinding wél van belang, omdat is vastgesteld dat het PrP-eiwit bij de methionine129-variant gemakkelijker de voor de ziekte kenmerkende starre ruimtelijke structuur aanneemt dan de valine-129-variant.

Anders dan bij de sporadische vorm van CJD is PrP bij patiënten met variant-CJD ook in de lymforeticulaire weefsels aanwezig, zoals tonsillen, lymfklieren en milt. Als een behandelbare Figuur 9 Western-blotanalyse van proteaseresistent prioneiwit toont bij patiënt A (casus) eenzelfde patroon van glycosylering en molecuulgrootte van het niet-geglycosyleerde fragment (laagste band van circa 19 kDa) als bij een controlepatiënt met de variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (type 2B); dit patroon verschilt van een patiënt met de sporadische variant van de ziekte (type 1).

Kliniek Variant-CJD onderscheidt zich zowel klinisch als neuropathologisch van de sporadische vorm van CJD. Sporadische CJD wordt meestal gekenmerkt door een snel progressieve dementie met cerebellaire symptomen, (extra)piramidale verschijnselen en ten slotte myoklonieën en akinetisch mutisme.

De gemiddelde leeftijd bij aanvang van de ziekte is 60-70 jaar en de meeste patiënten overlijden binnen zes maanden. De hier beschreven patiënte toonde echter het klinische beeld van variant-CJD. Patiënten met deze aandoening zijn vaak jonger, met een gemiddelde leeftijd bij aanvang van de ziekte van 29 jaar (uitersten: 12-74 jaar) en tonen een langer ziektebeloop van gemiddeld 14 maanden, dat wordt gekenmerkt door vroege psychiatrische symptomen, zoals depressie, angst, wanen, en slapeloosheid, en vaak ook sensibele klachten, zoals pijn en dysesthesie. Na ongeveer een halfjaar krijgen alle patiënten snel progressieve neurologische symptomen, zoals cerebellaire ataxie, bewegingsstoornissen, visuele afwijkingen, akinetisch mutisme en dementie.

Diagnostiek De diagnose steunt tijdens het leven op daarvoor ontwikkelde criteria, waarmee naar schatting 90-95% zekerheid kan worden gekregen (tabel 2). Samengevat toont het EEG meestal aspecifieke afwijkingen, maar niet de voor sporadische CJD kenmerkende periodieke complexen. Bij MRI wordt bij 75-85% van de patiënten een symmetrisch hoog signaal gezien in het pulvinar (het zogenaamde pulvinar sign), de dorsomediale kernen van de thalami, de periaquaductale grijze stof en soms in de cortex. Deze afwijkingen zijn vooral goed te zien in T2-, ‘proton density’- en FLAIR- ofwel ‘fluid-attenuated inversion recovery’-gewogen opnamen. Ook bij de sporadische vorm van CJD is het pulvinar soms hyperintens, maar bij die patiënten is de signaalintensiteit gelijk aan die elders in de hersenen.

Het hoge signaal in het pulvinar, zoals in figuur 7, heeft een specificiteit van nagenoeg 100 en vormt daarmee het belangrijkste onderscheidende diagnostische kenmerk. Dat de behandelend neuroloog in deze casus het pulvinarsignaal herkende, speelde een cruciale rol bij het stellen van de diagnose.

Met de 14-3-3-eiwittest kan in een liquormonster neuronenverval worden aangetoond, maar met een sensitiviteit van 50 is deze

Tabel 2 Diagnostische criteria voor de sporadische en de nieuwe variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob.*

sporadische vorm I II

III IV

progressieve dementie a. myoclonus b. visuele of cerebellaire stoornissen c. piramidale of extrapiramidale kenmerken d. akinetisch mutisme typische EEG-afwijkingen† liquor: positieve uitslag bij onderzoek op 14-3-3-eiwit

diagnose zeker bij neuropathologische bevestiging waarschijnlijk bij

criterium I met 2 criteria uit II of III

mogelijke diagnose met criterium IV mogelijk bij criterium I met 2 criteria uit II en met ziekteduur <2 jaar variante vorm I

II

III

a. progressieve neuropsychiatrische stoornis b. ziekteduur >6 maanden c. routineonderzoek geeft geen aanwijzingen voor een alternatieve diagnose d. in voorgeschiedenis geen iatrogene blootstelling a. vroege psychiatrische symptomen‡ b. aanhoudende pijnlijke sensibele symptomen§ c. ataxie d. myoclonus of chorea of dystonie e. dementie a. EEG afwijkend, maar niet typisch zoals bij sporadische CJD b. MRI: bilaterale hyperintensiteiten in de thalamus

diagnose zeker bij criterium Ia met neuropathologische bevestiging waarschijnlijk bij criterium I met 4 criteria uit II en met IIIa en IIIb mogelijk bij criterium I met 4 criteria uit II en met IIIa * Bron: www.cjd.ed.ac.uk/criteria.htm. † Gegeneraliseerde bilaterale periodieke complexen met scherpe golven, ongeveer 1 Hz. ‡ Depressie, angst, apathie, teruggetrokken gedrag, wanen. § Pijn en/of dysesthesie.

vervolg op volgende pagina >

Analyse november 2011

265

aandoening nog tot de differentiaaldiagnose behoort en andere diagnostiek niet mogelijk is, kan steun voor de diagnose ‘variantCJD’ worden gezocht in een tonsil- of hersenbiopt. Dit wordt echter vanwege de infectierisico’s en de mogelijkheid van een fout-negatieve uitslag bij hersenbiopsie alleen bij uitzondering geadviseerd.

Obductie Het stellen van de diagnose ‘variant-CJD’ heeft dermate belangrijke consequenties voor de volksgezondheid dat post mortem een definitieve diagnose gesteld moet worden op via obductie verkregen materiaal. Deze obducties dienen uitgevoerd te worden onder strikt beschermende condities, zodat eventuele infectierisico’s tot een minimum beperkt worden. Als bewijs voor de diagnose gelden uitgebreide spongiforme veranderingen in met name de basale ganglia, een opvallende gliose in de posterieure thalamus en talrijke amyloïde plaques in de cerebrale en cerebellaire cortex, die omgeven zijn door een halo van spongiforme veranderingen (floride plaques). Met immuunhistochemisch onderzoek kan een ophoping van PrP in de plaques aangetoond worden.

Bovendien wordt op een western blot een type-2B-prioneiwit

gevonden, hetgeen karakteristiek is voor variant-CJD. De hier beschreven patiënte is de eerste in Nederland met variant-CJD. Mogelijk zal de ziekte zich in de toekomst bij meer patiënten openbaren. Tot 2005 werd namelijk bij 79 runderen in Nederland BSE aangetroffen (www.rijksoverheid.nl) en de kans bestaat dus dat meer mensen met de ziekte besmet zijn geraakt, voordat er uitgebreide preventieve maatregelen werden genomen om de verspreiding van BSE tegen te gaan. Bovendien kan er transmissie hebben plaatsgevonden via de import van met BSE besmet vlees uit het Verenigd Koninkrijk. De diagnose heeft belangrijke consequenties voor de volksgezondheid: variant-CJD kan worden overgedragen via bloedtransfusie, weefsel- en orgaandonatie, met name van cornea en dura mater, via chirurgische instrumenten en lymforeticulair weefsel.

Daarom is vroege opsporing cruciaal om verdere verspreiding te voorkomen. Aangezien patiënten met de ziekte zich meestal presenteren met psychiatrische verschijnselen, wordt vooral van psychiaters oplettendheid gevraagd. Bij jonge patiënten met snel progressieve psychiatrische symptomen en onverklaarbare neurologische verschijnselen, vooral sensibiliteitsstoornissen, moet door artsen de mogelijkheid van variant-CJD worden overwogen.

Verantwoording auteur De patiënt in de casus heeft in ‘ons ziekenhuis’ gelegen en de hectiek en de opwinding rond de eerste vCJD-patiënt in Nederland zal ik nooit vergeten. Vooral het onbekende en de onzekerheid ten aanzien van de eigen veiligheid en de voorzorgsmaatregelingen die getroffen moesten worden, zijn zaken die me zijn bijgebleven. Het is daarnaast een breed onderwerp vanwege de raakpunten die het met de verschillende disciplines heeft. Veel wetenschappers over de hele wereld doen onderzoek naar dit relatief nieuwe fenomeen en sinds 1997 worden de nieuwste inzichten in het ziekteproces wereldwijd geaccepteerd. Langzaam maar zeker wordt de sleutel gevonden om het proces van het infectueuze eiwit te stoppen, reden om er veelvuldig over te publiceren.

Literatuur 1. Wientjens DPWM, Walvoort HC. Nobelprijs Geneeskunde 1997 toegekend voor priontheorie. Ned Tijdschr Geneeskd. 1997;141:2554-7.

2. Croes EA, Gool WA van, Jansen GH, et al. Ziekte van Creutzfeldt-Jakob: diagnostiek, incidentie, preventie en behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd.

2002;146:750-4.

3. Houwink EH. Prionen: de nieuwste ziekteverwekkers bij mens en dier. www.kennislink.nl, 12 juni 2003.

4. Kievits F. Prionen houden zenuwcellen gezond. Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:C465.

5. Lemstra AW, Meegen M van, Baas F, et al. Een klinisch algoritme voor het gebruik van de 14-3-3-liquortest bij de diagnostiek van de ziekte van CreutzfeldtJakob. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:1467-71.

6. Edgeworth JA, Farmer M, Sicilia A, Tavares P, Beck J, Campbell T, et al. Detection of prion infection in variant Creutzfeldt-Jakob disease: a blood-based assay.

The Lancet. 2011;377(9764):487-93. doi:10.1016/S0140-6736(10)62308-2. Commentaar: doi:10.1016/S0140-6736(11)60057-3.

7. Jansen C, Houben MPWA, Hoff JI, et al. De eerste patiënt in Nederland met de nieuwe variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. Ned Tijdschr Geneeskd.

2005;149:2949-54.

266

Analyse november 2011

De rol van het beenmergmicromilieu bij multipel myeloom: nieuwe aangrijpingspunten voor behandeling N.W.C.J. van de Donk Dit artikel is met toestemming van auteur en uitgever Ariez Medical Publishing overgenomen uit het Nederlands Tijdschrift voor Hematologie (Ned Tijdschr Hematol. 2011;8(5):208-16).

Bij het multipel myeloom zijn de diverse onderdelen van het beenmergmicromilieu essentieel voor tumorgroei en bescherming tegen chemotherapie. Binding van myeloomcellen aan stromacellen beschermt tegen apoptose, deels door direct cel-celcontact, maar ook via productie van diverse groeifactoren. Ook zijn deze tumor-micromilieu-interacties medeverantwoordelijk voor een deel van de symptomatologie van de myeloompatiënt. Zo ontstaat myeloombotziekte door een toegenomen osteoclastogenese en verminderde osteoblastogenese waarbij verschillende soorten interacties met myeloomcellen een belangrijke rol spelen. Tevens wordt het immuunsysteem geremd door de myeloomtumorcellen, wat leidt tot een verhoogd infectierisico. Zo is er onder andere een verminderd aantal dendritische cellen, die ook een afgenomen vermogen hebben om T-cellen te stimuleren. Veel nieuwe middelen die momenteel in vroeg klinisch onderzoek worden geëvalueerd, grijpen aan op targets in het beenmergmicromilieu om zo een antimyeloomeffect te bewerkstelligen.

Trefwoorden: angiogenese, beenmergmicromilieu, botziekte, immuunsysteem, multipel myeloom, stromacellen

Myeloom wordt gekarakteriseerd door een ongecontroleerde plasmacelwoekering in beenmerg. Hierbij spelen activatie van signaaltransductiecascades (NFkappa-B, Jak-Stat3, Ras-MAPK, PI3K-Akt) en deregulatie van apoptose een belangrijke rol (1).

Deze veranderingen in de tumorcel ontstaan onder andere door translocaties waarbij chromosoom 14q (IgH-locus) vaak 1 van de partnerchromosomen is. Hierdoor wordt de expressie van een bepaald oncogen op het andere chromosoom gedereguleerd.

Voorbeelden hiervan zijn t(4;14) met overexpressie van FGFR3 en MMSET en t(11;14) met overexpressie van cycline-D1.

Ook deleties van (delen van) chromosomen en mutaties in oncogenen of tumorsuppressorgenen komen frequent voor bij myeloompatiënten. Naast deze processen in de tumorcel zelf, zijn ook talloze interacties in het beenmergmicromilieu bepalend voor ontstaan en progressie van de ziekte. In het beenmerg ontwikkelt zich namelijk tussen de tumorcellen en de verschillende cellen van de beenmergmicro-omgeving, zoals stromacellen, osteoblasten, osteoclasten, dendritische cellen, lymfocyten, macrofagen en endotheelcellen, een duidelijke wederzijdse afhankelijkheid die belangrijk is voor de groei van de myeloomkloon (zie figuren 1, 2 en 3). Tevens wordt een belangrijk deel van de kliniek van de patiënt met myeloom, zoals de aanwezigheid van lytische botlaesies en de verhoogde gevoeligheid voor infecties, hierdoor verklaard. Beter inzicht in deze interacties heeft inmiddels geleid tot nieuwe antimyeloommiddelen die niet alleen aangrijpen op de maligne tumorcel, maar ook het beenmergmicromilieu moduleren.

Stromacellen, endotheelcellen en extracellulaire matrixeiwitten: tumorprogressie en drugresistentie Migratie Bij de meerderheid van de myeloompatiënten zijn maligne plasmacellen te vinden in perifeer bloed. Deze tumorcellen recirculeren tussen beenmerg en bloed, waarmee de uitgebreide beenmergbetrokkenheid en aanwezigheid van multipele botlaesies kan worden verklaard. Voor de migratie van tumorcellen van bloed naar beenmerg (‘homing’) zijn er op de myeloomcel receptoren aanwezig die chemokines kunnen binden. De chemokine ‘stromal cell-derived factor-1’ (SDF-1 ofwel CXCL12) en de bijbehorende receptor CXCR4 spelen bij deze ‘homing’ een belangrijke rol (2). De CXCR4-antagonist plerixafor vermindert de ‘homing’ van myeloomcellen naar het beenmerg in een myeloommuismodel (2).

Adhesie Eenmaal aanwezig in het beenmerg kunnen de myeloomcellen binden aan verschillende soorten cellen, waaronder stromacellen, maar ook aan extracellulaire matrix(EM-)eiwitten (figuur 1). Bij het proces van adhesie zijn verschillende adhesieeiwitten betrokken. ‘Very late antigen-4’ (VLA-4) en ‘leucocyte function-associated antigen-1’ (LFA-1) op de myeloomcel binden respectievelijk aan ‘vascular cell adhesion molecule-1’ (VCAM-1) en ‘intercellular adhesion molecule-1’ (ICAM-1) op stromacellen. Ook het glycoproteïne CS-1, onderdeel van de immuunglobulinegensuperfamilie, is van belang bij binding aan beenmergstromacellen (3). Verder is syndecan-1 (CD138) betrokken bij de binding aan type 1-collageen en kan VLA-4 ook aan fibronectine binden.

Ook het SDF-1/CXCR4-koppel speelt een rol bij adhesie via toename van VLA-4-afhankelijke binding aan fibronectine en VCAM-1 (4). vervolg op volgende pagina >

Analyse november 2011

267

Figuur 1 Interactie van de multipelmyeloomtumorcellen met stromacellen en extracellulaire matrixeiwitten leidt tot groei en overleving van de tumor en ook tot drugresistentie. Verder is er in het beenmergmicromilieu een sterk toegenomen angiogenese door toename van proangiogene factoren zoals ‘vascular endothelial growth factor’ (VEGF).

FGF-2=‘fibroblast growth factor-2’, TNF-α =tumornecrosefactor-alfa, TGF-β =‘transforming growth factor beta’, MMP=matrix metalloproteïnase, IL=interleukine, NF-κβ =‘nuclear factor kappa beta’.

Groeifactoren Binding van myeloomcellen aan andere soorten cellen in het beenmergmicromilieu leidt tot de aanmaak van allerlei myeloomgroeifactoren, gereguleerd via allerlei elkaar versterkende systemen. Zo wordt productie van de belangrijke myeloomgroeifactor interleukine-6 (IL-6) door stromacellen bevorderd door adhesie aan myeloomcellen en ook door ‘vascular endothelial growth factor’ (VEGF) gemaakt door myeloomcellen. Zowel adhesie als VEGF activeert de NF-kappaβ-signaleringscascade in de stromacel, wat leidt tot transcriptie en secretie van IL-6. Op zijn beurt verhoogt het door stromacellen gemaakte IL-6 weer de VEGF-productie in de tumorcel, zodat er een positieve feedback ‘loop’ ontstaat. Verder wordt IL-6- en VEGF-productie ook gestimuleerd door activatie van het op de tumorcel aanwezige CD40 en door verschillende andere cytokines, zoals tumornecrosefactor-α (TNF-α). Ook verhoogt TNF-α de expressie van diverse adhesie-eiwitten op zowel tumorcellen (VLA-4 en LFA-1), als op stromacellen (VCAM-1 en ICAM-1). Over VEGF valt verder nog te vermelden dat het niet alleen wordt gemaakt door myeloomcellen, maar ook in stromacellen, en dat het tevens een myeloomgroeifactor is. Een andere zeer belangrijke groeifactor is ‘insulin-like growth factor-1’ (IGF-1), die wordt gemaakt in stromacellen.

IGF-1 bevordert tumorgroei en beschermt ook tegen chemotherapie door de activatie van PI3K/Akt- en Ras/MAPKsignaleringscascades. Ten slotte bevordert ook SDF-1 de groei en overleving van de tumorcellen.

Angiogenese Bij myeloom is er in het beenmerg een sterke toename van proangiogene factoren, zoals het eerder beschreven VEGF, en tevens een afname van antiangiogene factoren. Deze disbalans leidt tot een toename van vaatjes die tumorgroei ondersteunen (zie figuur 1). Het aantal vaten is positief gecorreleerd met ziekteactiviteit (5,6). Tevens produceren de endotheelcellen van 268

Analyse november 2011

myeloompatiënten diverse cytokines die weer bevorderlijk zijn voor tumorprogressie (5).

Groei, overleving en drugresistentie Samengevat ontstaan er dus, na migratie van een myeloomcel vanuit het bloed naar het beenmerg, allerlei verschillende soorten interacties met stromacellen en endotheelcellen. De combinatie van direct cel-celcontact en de vele verschillende groeifactoren die worden geproduceerd in het beenmergmicromilieu, leidt uiteindelijk tot activatie van verschillende signaleringscascades die myeloomgroei bevorderen en apoptose tegengaan. Tevens beschermt adhesie aan stromacellen of EM-eiwitten de tumorcel tegen verschillende soorten chemotherapeutica (‘cell adhesionmediated drug-resistance’; CAM-DR) (1,7).

Therapeutische interventies IMiD’s In de kliniek worden momenteel diverse middelen gebruikt die de eerder beschreven belangrijke interacties van myeloomcellen met het beenmergmicromilieu remmen. De ‘immunomodulatory agents’ (IMiD’s) lenalidomide en thalidomide downreguleren de expressie van adhesie-eiwitten op zowel beenmergstromacellen als op de myeloomcellen. Dit verloopt deels via een door de IMiD’s geïnduceerde verlaging van TNF-α-spiegels. De IMiD’s hebben tevens antiangiogene eigenschappen, waarbij thalidomide sterkere antiangiogene eigenschappen heeft dan lenalidomide of pomalidomide.

De angiogeneseremming ontstaat door inhibitie van de productie van VEGF, TNF-α en ‘fibroblast growth factor-2’ (FGF2) in stromacellen en myeloomcellen. Deze factoren spelen een belangrijke rol bij endotheelcelmigratie en -proliferatie (5).

Proteasoomremmers Naast directe effecten op de tumorcel remt ook de proteasoomremmer bortezomib adhesie van myeloomcellen aan stroma- of EM-eiwitten door downregulatie van VLA-4-expressie

op de tumorcel (8). Tevens remt bortezomib de productie en secretie van diverse cytokines, waaronder TNF-α.

Nieuwe middelen Op dit moment is een groot aantal nieuwe antimyeloommiddelen in ontwikkeling die aangrijpen op bovenbeschreven interacties tussen myeloomcellen en het beenmergmicromilieu.

Eén van deze werkzame stoffen is de veelbelovende monoklonale antistof elotuzumab (anti-CS 1; HuLuc63), die binding van myeloomcellen aan stromacellen remt en celdood induceert via ‘antibody-dependent cellular cytotoxicity’ (ADCC) (3). In een myeloommuismodel werd dan ook een sterk antitumoreffect aangetoond van elotuzumab (3). Klinische studies bij recidief myeloom met dit monoklonaal in combinatie met lenalidomide en dexamethason laten een goede respons zien, waarbij de therapie over het algemeen goed werd verdragen (9). Interessante preklinische gegevens zijn ook gerapporteerd voor de CXCR4-remmer plerixafor. In een muismodel is aangetoond dat plerixafor myeloomcellen vanuit het beschermende beenmergmicromilieu naar het perifeer bloed kan mobiliseren.

De tumorcellen werden daarmee veel gevoeliger voor chemotherapie (10). Momenteel wordt op basis van deze gegevens de combinatie plerixafor met bortezomib uitgetest in een fase I/II-studie bij patiënten met recidief myeloom.

Interacties tumor-beenmergmicromileu en botziekte De meerderheid van de myeloompatiënten heeft bij diagnose een of andere uiting van botziekte, zoals osteolytische botlaesies, botpijn of pathologische fracturen. Een groot aantal interacties tussen de myeloomcel en de componenten van het beenmergmicromilieu leidt tot disregulatie van de normale balans tussen botaanmaak en botresorptie. Bij het multipel myeloom is er behalve een toegenomen osteoclast-gemedieerde botresorptie ook een onderdrukte botaanmaak (figuur 2). De verhoogde activiteit van osteoclasten is gunstig voor de tumor.

De osteoclasten produceren namelijk belangrijke groeifactoren zoals IL-6. Daarnaast beschermt adhesie van tumorcellen aan osteoclasten tegen apoptose.

Toegenomen botresorptie Verschillende mechanismen dragen bij aan de toegenomen osteoclast-gemedieerde botresorptie, maar een grote hoeveelheid gegevens suggereert een belangrijke rol voor MIP1α en het RANK-RANKL-OPG-systeem.

In het beenmergmicromilieu van myeloompatiënten is ‘receptor activator of NF-kappa-β ligand’ (RANKL)-expressie toegenomen (11). RANKL lijkt zich onder andere te bevinden op myeloomcellen en stromacellen, maar het kan door de tumor ook tot expressie worden gebracht op T-cellen via een IL-7-gemedieerd proces (12). Daarnaast is er een afname van de expressie van de ‘decoy receptor osteoprotegerin’ (OPG) in stromale cellen en osteoblasten. OPG bindt aan RANKL en voorkomt daarmee de interactie van RANKL met RANK (13). Dit betekent dat de verstoorde ratio van RANKL-OPG leidt tot een toegenomen activatie van RANK, wat resulteert in een toegenomen vorming van osteoclasten uit voorlopercellen. Tevens leidt binding van RANKL aan RANK tot activatie van rijpe osteoclasten.

Een andere belangrijke activator van osteoclasten is ‘macrophage inflammatory protein-1α’ (MIP-1α) (14). Het lijkt erop dat een deel van de effecten van MIP-1α loopt via inductie van RANKL op stromacellen (15). Blokkerende antistoffen tegen MIP-1α of ‘antisense’-gemedieerde remming van de expressie van MIP-1α resulteert in een vermindering van myeloombotziekte in verschillende experimentele systemen. Ten slotte is een interessant fenomeen de bevinding dat dendritische cellen kunnen transdifferentiëren naar botresorberende osteoclastachtige cellen door stimulatie met myeloomcellen (16). Dit proces kan worden geremd door OPG, wat suggereert dat ook dit proces RANKL-afhankelijk is.

Onderdrukte botaanmaak In het beenmergmicromilieu van de myeloompatiënt zijn de aanwezige osteoblasten onderdrukt en ook de differentiatie van mesenchymale stamcellen naar osteoblasten is verminderd. De Wnt-signaleringsroute lijkt bij deze onderdrukking van osteoblasten een belangrijke rol te spelen. Toegenomen expressie

Figuur 2 Interactie van de multipelmyeloomtumorcellen met het beenmergmicromilieu leidt tot activatie van osteoclasten en toegenomen osteoclastogenese. Tevens is er onderdrukking van osteoblasten en verminderde differentiatie van mesenchymale stamcellen naar osteoblasten. Dit samen resulteert in toegenomen botresorptie en verminderde botaanmaak.

IL=interleukine, RANKL=‘receptor activator of nuclear factor kappa-β ligand’, OPG=‘osteoprotegerin’, MIP-1α=‘macrophage inflammatory protein-1-alpha’, DKK-1=‘Dickkopfrelated protein-1’, sFRP-2=‘soluble frizzled-related protein-2’.

Analyse november 2011

269

Figuur 3 Interactie van de multipelmyeloomtumorcellen met het beenmergmicromilieu resulteert in verminderd functioneren van de verschillende cellen van het immuunsysteem. VEGF=‘vascular endothelial growth factor’, IL=interleukine, TGF-β=‘transforming growth factor-beta’, NK=‘natural killer’.

van Wnt-signaleringsantagonisten, zoals ‘Dickkopf-related protein 1’ (Dkk-1) en ‘soluble frizzled-related protein 2’ (sFRP2) is gecorreleerd met remming van osteoblastdifferentiatie, verminderde botnieuwvorming en ontstaan van botlaesies (17,18). Deze Wnt-signaleringsremmers worden niet alleen door myeloomcellen gemaakt, maar ook door mesenchymale stamcellen en stromacellen. Myeloomcellen induceren ook de afgifte van Activin A (een lid van de TGF-β-superfamilie) door stromacellen. Activin A remt osteoblastdifferentiatie en botvorming. Beenmerg van myeloompatiënten met botlaesies bevat hogere spiegels Activin A in vergelijking met beenmerg van patiënten zonder botlaesies (19). Neutralisatie van Activin A door middel van een construct met de Activin-A-receptor stimuleert botvorming in vitro en in vivo (19,20).

Therapeutische interventies gericht op osteoclasten Remming van botafbraak door middel van bisfosfonaten voorkomt ‘skeletal-related events’ en recentelijk is aangetoond in een gerandomiseerde studie dat het stikstofbevattende bisfosfonaat zoledroninezuur ook een toename van de algehele overleving geeft (21). Naast deze bekende groep middelen zijn er vele andere middelen die botaantasting tegengaan in verschillende stadia van ontwikkeling. Zo kunnen recombinant OPG- en RANKL-constructen, die beide RANK-activatie voorkomen, in een myeloommuismodel osteoclastogenese remmen, botverlies verminderen en ook de vorming van lytische botlaesies voorkomen (22,23). Momenteel worden diverse nieuwe middelen die aangrijpen op dit RANK-RANKL-OPG-systeem getest in de kliniek. Een fase I-studie met recombinant OPG bij patiënten met myeloom toonde een afname van botafbraakmarkers en een goede verdraagzaamheid, en een fase II-studie met een RANKLneutraliserend monoklonaal (denosumab) liet stabilisatie van ziekte zien bij een deel van de myeloompatiënten (24,25).

Therapeutische interventies gericht op osteoblasten Proteasoomremmers kunnen niet alleen botafbraak door osteoclasten remmen, maar deze middelen stimuleren ook osteoblastdifferentiatie (26). Door deze mechanismen lijkt bortezomib naast directe effecten op de tumor, ook botziekte

270

Analyse november 2011

te voorkomen. Interessant zijn ook de resultaten van Dkk-1remmers. In myeloommuismodellen leidt remming van Dkk-1 door neutraliserende antistoffen tot een forse vermindering van myeloomgeïnduceerde botziekte en tumorload (27). Ook zijn diverse ‘small molecular drugs’ ontwikkeld, die onderdelen van de Wnt-signalering moduleren en daarmee ook botziekte bij myeloom kunnen voorkomen in experimentele modellen.

Inmiddels worden in de kliniek ook diverse werkzame stoffen getest die interfereren met de Wnt-signalering en zo botziekte tegen kunnen gaan. BHQ880 is een volledig humaan anti-Dkk-1 neutraliserend monoklonaal dat momenteel in fase I/II-studies bij myeloompatiënten wordt geëvalueerd.

Immuunsysteem Voor de overleving van myeloomcellen is het van belang dat ze niet worden opgeruimd door het immuunsysteem. Hiertoe verzwakt het multipel myeloom de verschillende componenten van het immuunsysteem: B-celdifferentiatie en antistofrespons is geremd, B- en T-celaantal is verminderd, en ‘natural killer’ (NK)cellen disfunctioneren (figuur 3). Ook is er bij myeloom een gestoorde en verminderde uitrijping van dendritische cellen (DC’s), waarbij de mature DC’s ook minder goed functioneren ten gevolge van verminderde expressie van ‘human leukocyte antigen’ klasse 2 en costimulatoire eiwitten. Hierdoor hebben de DC’s van de myeloompatiënt een verminderd vermogen om T-cellen te stimuleren (28). Een deel van deze remmende effecten op het immuunsysteem wordt verklaard door de factoren TGF-β, IL-10, IL-6 en VEGF, die onder andere door de myeloomcellen worden geproduceerd (28,29). Door dit slecht functionerende immuunsysteem heeft de myeloompatiënt een toegenomen gevoeligheid voor infecties.

Therapeutische interventies De IMiD’s hebben naast directe antimyeloomeffecten en de hierboven beschreven antiangiogene eigenschappen en remmende werking op tumorceladhesie ook veel effecten op de verschillende componenten van het immuunsysteem, zoals T-celcostimulatie, verhoogde productie van Th1-cytokines (zoals IL-2 en IFN-γ), remming van TNF-α/IL-6/IL-10, verhoging

van NK-celactiviteit (door toename van expressie FAS-ligand en granzyme-B) en verbeterde ADCC. Dit laatste vormt deels een onderbouwing voor het combineren van IMiD’s met monoklonale antistoffen, zoals het anti-CS1 monoklonaal elotuzumab en het anti-CD38 monoklonaal daratumumab (3,30). Ook verbeteren IMiD’s de activiteit van NK-cellen en cytotoxische T-lymfocyten tegen myeloomcellen (31). De IMiD’s verschillen van elkaar in de mate waarin ze deze verschillende processen moduleren, wat ook de verschillen in hun bijwerkingenprofielen verklaart.

Ook kan dit de verklaring zijn voor de activiteit van lenalidomide bij thalidomide-refractaire ziekte en het duidelijke antimyeloomeffect van pomalidomide bij lenalidomiderefractaire ziekte (afwezigheid van kruisresistentie) (32,33).

Conclusie Op dit moment is er steeds beter begrip van de interacties van myeloomtumorcellen met de verschillende componenten van het beenmergmicromilieu. Een beter begrip van al deze ingewikkelde interacties heeft geleid tot de ontwikkeling van de ‘novel agents’ thalidomide, lenalidomide en bortezomib, die zowel de myeloomcel als zijn micro-omgeving aanpakken.

Ook zal deze kennis leiden tot de identificatie van nieuwe targets voor therapie en daarmee de ontwikkeling van nieuwe ‘novel agents’. Dit zal waarschijnlijk resulteren in verdere verbetering

van de overleving van de myeloompatiënt en ook zal door deze aanpak myeloomgerelateerde problematiek, zoals botziekte, beter te behandelen of te voorkomen zijn.

Aanwijzingen voor de praktijk 1 Adhesie van myeloomtumorcellen aan stromacellen of extracellulaire matrixeiwitten leidt tot bescherming tegen antimyeloomtherapie (‘cell adhesion-mediated drugresistance’).

2 Zowel activatie van osteoclasten en toegenomen osteoclastogenese als remming van osteoblastvorming draagt bij aan het ontstaan van botziekte bij het multipel myeloom.

3 Modulatie van het immuunsysteem door myeloomcellen leidt tot een toegenomen gevoeligheid voor infecties.

4 De ‘novel agents’ bortezomib en de ‘immunomodulatory agents’ hebben niet alleen directe antimyeloomeffecten, maar ook indirecte effecten door het doorbreken van interacties die tussen myeloomtumorcellen en het beenmergmicromilieu bestaan.

5 Veel nieuwe middelen die aangrijpen op het beenmergmicromilieu worden momenteel getest in preklinische modellen of in vroege klinische studies.

Tabel 1. Eigenschappen van in dit artikel beschreven antimyeloommiddelen die interacties van de tumorcel met het beenmergmicromilieu remmen.

Middel

Omschrijving Werking

thalidomide, lenalidomide, pomalidomide IMiD

naast directe antimyeloomeffecten ook remming adhesie tumorcellen, inhibitie angiogenese en immuunmodulerend

bortezomib, carfilzomib proteasoomremmer naast directe antitumoreffecten ook remming adhesie en

productie cytokines elotuzumab

anti-CS1-antistof

remt adhesie myeloomcellen aan stroma en induceert ADCC

plerixafor CXCR4-remmer

remt interactie myeloomcellen met stromacellen en mobiliseert myeloomcellen van beenmerg naar perifeer bloed; maakt myeloomcellen daardoor gevoeliger voor andere antimyeloommiddelen

denosumab

anti-RANKL-antistof

remt osteoclastactivatie en vermindert osteoclastogenese

BHQ880

anti-Dkk-1-antistof

stimuleert osteoblastogenese

IMiD: ‘immunomodulatory drug’; ADCC: ‘antibody-dependent cellular cytotoxicity’; RANKL: ‘receptor activator of NF-kappa-β ligand’; DKK-1: ‘Dickkopf-related protein-1’.

De auteur De heer dr. N.W.C.J. van de Donk is als internist-hematoloog werkzaam op de afdeling Hematologie van het Universitair Medisch Centrum Utrecht.

Adres: Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, tel.: 088 755 55 55, e-mailadres: n.w.c.j.vandedonk@umcutrecht.nl.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Referenties 1 Van de Donk NW, Lokhorst HM, Bloem AC. Growth factors and antiapoptotic signaling pathways in multiple myeloma. Leukemia 2005;19:2177-85.

2 Alsayed Y, Ngo H, Runnels J, Leleu X, Singha UK, Pitsillides CM, et al. Mechanisms of regulation of CXCR4/SDF-1 (CXCL12)-dependent migration and homing in multiple myeloma. Blood 2007;109:2708-17.

3 Tai YT, Dillon M, Song W, Leiba M, Li XF, Burger P, et al. Anti-CS1 humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody-dependent cellular cytotoxicity in the bone marrow milieu. Blood 2008;112:1329-37.

4 Sanz-Rodriguez F, Hidalgo A, Teixido J. Chemokine stromal cell-derived factor-1alpha modulates VLA-4 integrin-mediated multiple myeloma cell adhesion to CS-1/fibronectin and VCAM-1. Blood 2001;97:346-51.

5 Ribatti D, Nico B, Vacca A. Importance of the bone marrow microenvironment in inducing the angiogenic response in multiple myeloma. Oncogene 2006;25:4257-66.

6 Zhang H, Vakil V, Braunstein M, Smith EL, Maroney J, Chen L, et al. Circulating endothelial progenitor cells in multiple myeloma: implications and significance.

Blood 2005;105:3286-94.

7 Damiano JS, Cress AE, Hazlehurst LA, Shtil AA, Dalton WS. Cell adhesion mediated drug resistance (CAM-DR): role of integrins and resistance to apoptosis in human myeloma cell lines. Blood 1999;93:1658-67.

8 Noborio-Hatano K, Kikuchi J, Takatoku M, Shimizu R, Wada T, Ueda M, et al. Bortezomib overcomes cell-adhesion-mediated drug resistance through downregulation of VLA-4 expression in multiple myeloma. Oncogene 2009;28:231-42.

vervolg op pagina 273 >

Analyse november 2011

271

NVML Nederlandse Vereniging van

bioMedisch Laboratoriummedewerkers

Ja! Ik word lid contributie 2012

gediplomeerde leden student-leden leden met reductie**

(per jaar)*

€80,00 gratis €41,00

* **

bij aanmelding worden gedeelten van het jaar pro rato berekend gepensioneerden, 2e lid (echt)paar

Naam:

Voorletters: M

Geb.datum:

V

Adres: Postcode:

woonplaats:

Tel.nr. thuis:

E-mail thuis:

Bank-/gironr.: Werkzaam in te

Tel.nr. werk:

E-mail werk: Ik wil in aanmerking komen voor reductie op de contributie i.v.m.

Graag meesturen:

Ik ben:

•

In het bezit van het diploma:

In opleiding voor: MBO medische richting HBO medische richting WO, medische richting anders, nl.:

Gediplomeerden bij voorkeur een kopie van het diploma (je hebt dan stemrecht in de Algemene Ledenvergadering en kunt zitting nemen in commissies en bestuur). Studenten een inschrijfbewijs van hun opleiding voor (bio)medisch laboratoriummedewerker.

Datum diplomering:

Ik val onder de: CAO-Ziekenhuizen CAO-Academische ziekenhuizen CAO-GGZ CAO-Verpleging en Verzorging

•• •• •• ••

Afstudeerrichting: klinische chemie medische microbiologie cyto/histopathologie alg. medisch medische biologie biochemie immunologie anders, nl.:

Plaats/datum:

anders, nl.:

Doorlopende machtiging algemeen Ondergetekende machtigt de Nederlandse Vereniging van bioMedisch Laboratoriummedewerkers (NVML) om van zijn/haar rekening een bedrag af te schrijven inzake de contributie voor het lidmaatschap van de NVML.

Het aanmeldingsformulier plus bijlagen kunt u sturen aan: Ledensecretariaat NVML, Antwoordnummer 625, 3500 ZJ Utrecht (postzegel is niet nodig)

Naam: Adres: Postcode en plaats: Bank-/gironr.: Handtekening:

272

Datum:

Analyse november 2011 Indien niet akkoord met de afschrijving kan binnen 30 kalenderdagen een verzoek tot terugboeking bij bank of giro worden ingediend.

Intrekking van de machtiging dient tijdig schriftelijk, per fax of mail, te worden gericht aan de NVML .

9 Richardson PG, Moreau P, Jakubowiak AJ, Facon T, Jagannath S, Vij R, et al. Elotuzumab in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma: interim results of a phase 2 study. ASH Annual Meeting Abstracts 2010;116:986.

10 Azab AK, Runnels JM, Pitsillides C, Moreau AS, Azab F, Leleu X, et al. CXCR4 inhibitor AMD3100 disrupts the interaction of multiple myeloma cells with the bone marrow microenvironment and enhances their sensitivity to therapy. Blood 2009;113:4341-51.

11 Giuliani N, Bataille R, Mancini C, Lazzaretti M, Barille S. Myeloma cells induce imbalance in the osteoprotegerin/osteoprotegerin ligand system in the human bone marrow environment. Blood 2001;98:3527-33.

12 Giuliani N, Colla S, Sala R, Moroni M, Lazzaretti M, La Monica S, et al. Human myeloma cells stimulate the receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand (RANKL) in T lymphocytes: a potential role in multiple myeloma bone disease. Blood 2002;100:4615-21.

13 Seidel C, Hjertner O, Abildgaard N, Heickendorff L, Hjorth M, Westin J, et al. Serum osteoprotegerin levels are reduced in patients with multiple myeloma with lytic bone disease. Blood 2001;98:2269-71.

14 Choi SJ, Cruz JC, Craig F, Chung H, Devlin RD, Roodman GD, et al. Macrophage inflammatory protein 1-alpha is a potential osteoclast stimulatory factor in multiple myeloma. Blood 2000;96:671-5.

15 Abe M, Hiura K, Wilde J, Moriyama K, Hashimoto T, Ozaki S, et al. Role for macrophage inflammatory protein (MIP)-1alpha and MIP-1beta in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma.

Blood 2002;100:2195-202.

16 Kukreja A, Radfar S, Sun BH, Insogna K, Dhodapkar MV. Dominant role of CD47-thrombospondin-1 interactions in myeloma-induced fusion of human dendritic cells: implications for bone disease. Blood 2009;114:3413-21.

17 Tian E, Zhan F, Walker R, Rasmussen E, Ma Y, Barlogie B, et al. The role of the Wnt-signaling antagonist DKK1 in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349:2483-94.

18 Oshima T, Abe M, Asano J, Hara T, Kitazoe K, Sekimoto E, et al. Myeloma cells suppress bone formation by secreting a soluble Wnt inhibitor, sFRP-2. Blood 2005;106:3160-5.

19 Vallet S, Mukherjee S, Vaghela N, Hideshima T, Fulciniti M, Pozzi S, et al. Activin A promotes multiple myeloma-induced osteolysis and is a promising target for myeloma bone disease. Proc Natl Acad Sc USA 2010;107:5124-9.

20 Chantry AD, Heath D, Mulivor AW, Pearsall S, Baud’huin M, Coulton L, et al. Inhibiting activin-A signaling stimulates bone formation and prevents cancerinduced bone destruction in vivo. J Bone Miner Res 2010;25:2357-70.

21 Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, Bell SE, Szubert AJ, Drayson MT, et al. Optimising bone disease in myeloma; zoledronic acid plus thalidomide combinations improves survival and bone endpoints: results of the MRC myeloma IX trial. ASH Annual Meeting Abstracts 2010;116:311.

22 Croucher PI, Shipman CM, Lippitt J, Perry M, Asosingh K, Hijzen A, et al. Osteoprotegerin inhibits the development of osteolytic bone disease in multiple myeloma. Blood 2001;98:3534-40.

23 Oyajobi BO, Anderson DM, Traianedes K, Williams PJ, Yoneda T, Mundy GR. Therapeutic efficacy of a soluble receptor activator of nuclear factor kappaB-IgG Fc fusion protein in suppressing bone resorption and hypercalcemia in a model of humoral hypercalcemia of malignancy. Cancer Res 2001;61:2572-8.

24 Body JJ, Greipp P, Coleman RE, Facon T, Geurs F, Fermand JP, et al. A phase I study of AMGN-0007, a recombinant osteoprotegerin construct, in patients with multiple myeloma or breast carcinoma related bone metastases. Cancer 2003;97:887-92.

25 Vij R, Horvath N, Spencer A, Taylor K, Vadhan-Raj S, Vescio R, et al. An open-label, phase 2 trial of denosumab in the treatment of relapsed or plateau-phase multiple myeloma. Am J Hematol 2009;84:650-6.

26 Garrett IR, Chen D, Gutierrez G, Zhao M, Escobedo A, Rossini G, et al. Selective inhibitors of the osteoblast proteasome stimulate bone formation in vivo and in vitro. J Clin Invest 2003;111:1771-82.

27 Yaccoby S, Ling W, Zhan F, Walker R, Barlogie B, Shaughnessy JD Jr. Antibody-based inhibition of DKK1 suppresses tumor-induced bone resorption and multiple myeloma growth in vivo. Blood 2007;109:2106-11.

28 Ratta M, Fagnoni F, Curti A, Vescovini R, Sansoni P, Oliviero B, et al. Dendritic cells are functionally defective in multiple myeloma: the role of interleukin- 6. Blood 2002;100:230-7.

29 Quach H, Ritchie D, Stewart AK, Neeson P, Harrison S, Smyth MJ, et al. Mechanism of action of immunomodulatory drugs (IMiDS) in multiple myeloma. Leukemia 2010;24:22-32.

30 Van der Veer M, De Weers M, Van Kessel B, Bakker JM, Wittebol S, Parren PW, et al. Towards effective immunotherapy of myeloma: enhanced elimination of myeloma cells by combination of lenalidomide with the human CD38 monoclonal antibody daratumumab. Haematologica 2011;96:284-90.

31 Gorgun G, Calabrese E, Soydan E, Hideshima T, Perrone G, Bandi M, et al. Immunomodulatory effects of lenalidomide and pomalidomide on interaction of tumor and bone marrow accessory cells in multiple myeloma. Blood 2010;116:3227-37.

32 Lacy M, Mandrekar S, Gertz MA, Hayman SR, Detweiler Short K, Buadi F, et al. Pomalidomide plus lowdose dexamethasone in myeloma refractory to both bortezomib and lenalidomide: comparison of two dosing strategies in dual-refractory disease. ASH Annual Meeting Abstracts 2010;116:863.

33 Van de Donk NW, Lokhorst HM, Dimopoulos M, Cavo M, Morgan G, Einsele H, et al. Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma in the era of novel agents. Cancer Treat Rev 2011;37:266-83.

Uitgave Nederlandse vereniging van bioMedisch laboratoriummedewerkers NVML–leden ontvangen Analyse gratis.

Voor vragen over contributie, adreswijzigingen of andere administratieve zaken rond Analyse kunt u contact opnemen met het bureau van de NVML.

Redactiecoördinatie en eindredactie Bart Krekels Tekst & Redactie www.bartkrekels.nl e-mail: redactie@nvml.nl

Redactie mw. M. de Bie, Pathologie, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg mw. R. Blom, afdeling Nascholing NVML dhr. J.J.M. Heijnen, afd. Pathologie, Reinier de Graafgroep, Delft mw. I. Linde, Infectieziekten, GGD, Amsterdam dhr. R. Lindenbergh, Klinisch Chemisch en Hematologisch Laboratorium, Amphia Ziekenhuis Breda mw. A. Luidens, afdeling Cytologie/Klinische Pathologie, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg mw. P.J.J. Melsen, afd. Medische Microbiologie, AMC, Amsterdam mw. F.C. de Ruijter-Heijstek, Ede mw. dr. W.W.J. van de Sande, Medische Microbiologie en Infectieziekten, Erasmus MC, Rotterdam

Coverfoto Angelo Gilardelli | Dreamstime.com

Vormgeving en opmaak Celina Koekenbier | www.insight-design.nl

Druk Verweij Communicasa Groep

Advertentie-exploitatie mw. F. de Ruijter-Heijstek telefoon: 0318 - 842 446 | fax: 0847 – 110541 e-mail: f.deruijter@chello.nl

Oplage 3250 exemplaren

Advertenties & kopij Geldend advertentietarief: Tarievenlijst 2011 Sluitingsdatum advertenties Voor nr. 10: dinsdag 15 november.

Inleverdata kopij De redactie ziet korte berichten (bijvoorbeeld over opleidingen) voor Analyse 10/2011 graag uiterlijk op 14 novmber tegemoet.

Analyse 10 verschijnt op donderdag 1 december en Analyse 1/2012 op donderdag 2 februari.

Verslag EucoLABS in Utrecht EucoLABS is de naam van het project dat een Leonardo da Vinci-partnerschapsubsidie heeft gekregen, getiteld: ‘A road to a European credit system for continuing professional development of biomedical laboratory scientists in Europe’. Na eerdere bijeenkomsten in Oslo en Lissabon vond een derde samenkomst plaats op 12 en 13 oktober in Utrecht.

De partners zijn de scholen KHKempen University College, België (initiatiefnemers), Oslo University College, Noorwegen, Escola superior de Tecnologia da Saúde de Coimbra (1), Portugal, Fachhochschule Salzburg, Oostenrijk, de zusterverenigingen BVLT (2), België, Bioingeniörfaglig institutt, Noorwegen (3), Institutet för biomedicinsk laboratorievetenskap, Zweden, Sindicato das Ciências e Tecnologias da Saude, Portugal, NVML, Nederland, Biomed Austria – Österreichischer Berufsverband der Biomedizinischen Analytikerinnen, Oostenrijk, en de ziekenhuizen: UMC St. Radboud, Nederland, Landstinget i Västerbotten Universitetssjukhuset Laboratoriemedicin i Västerbotten, Zweden.

Na het artikel in Analyse nummer 1 van dit jaar volgt hier een verslag van de vorderingen van de werkzaamheden binnen EucoLABS. In Oslo is in november 2010 gestart met het in kaart brengen van de verschillen in primaire scholing en het gebruik van het CPD (4), bij ons beter bekend als EPD (5). Hiervoor zijn begin 2011 de door de partners samengestelde enquêtes verstuurd naar de opleidingen en de instituten (ziekenhuizen e.d.).

Tijdens de tweede bijeenkomst in Lissabon (april 2011) zijn de resultaten van de enquêtes besproken. De enquête over scholing is naar 316 opleidingen in Europa gestuurd, waarvan er 53 hebben gereageerd. Deze score van 17% is niet slecht. Duidelijk is dat scholing in Europa zeer divers wordt aangeboden en uitgevoerd. Voor het EucoLABS-project is het essentieel dat alle landen binnen het project de questionnaire invullen, maar de uitslagen van niet-participerende landen worden ook gebruikt voor de uiteindelijke rapportage.

De definitieve resultaten zullen onder andere worden gepresenteerd tijdens de IFBLS-bijeenkomst (6) in Berlijn in augustus 2012.

De enquête over CPD is door 57 personen beantwoord. Hierbij bleek een duidelijk probleem met de Engelse taal en de daarbij behorende terminologie. Het resultaat was onbetrouwbaar en er is een nieuwe, eenvoudigere enquête uitgeschreven. Die is niet naar de verschillende instituten gestuurd maar naar de verenigingen.

Bovendien is er veel gediscussieerd over de naam van de accreditatiepunten. Deze moet in heel Europa dezelfde worden waardoor verschillende landen eenvoudig vergeleken kunnen worden met als doel de mobiliteit binnen Europa te vergemakkelijken.

274

Analyse november 2011

Tijdens de derde bijeenkomst in Utrecht is verder gewerkt aan het gebruik van CPD door de resultaten van de tweede enquête over CPD te bespreken, de naam van de accreditatiepunten en waarvoor accreditatiepunten toegekend kunnen worden.

Als gevolg van het commentaar op het tussenrapport aan NA LLP Leonardo da Vinci (7) is tijdens de bijeenkomst in Utrecht een stuk cultuur ingelast. Ter voorbereiding op de start van een vervolgproject is het elektronische dossier van de NVML vergeleken met die van Ierland en Groot-Brittannië. Een subwerkgroep zal dit verder voorbereiden voor de volgende bijeenkomst in maart. Daarnaast wordt als gevolg van de taalproblemen een lexicon als een groot gemis gezien en gaat een tweede subwerkgroep (waarin o.a. de twee Nederlandse partners) dit voorbereiden.

Voetnoten 1 ‘silent partner’ 2 BVLT: Belgische Vereniging van Laboratoriumtechnologen 3 ‘silent partner’ 4 CPD: Continuing Professional Development 5 EPD: Europees Professioneel Dossier 6 IFBLS: International Federation of Biomedical Laboratory Science 7 National Agency Lifelong learning project Leonardo da Vinci

Marja Pospiech-Greijn Commissie Internationale Contacten

Analyse november 2011

275

Verslag EPBS-GGB-meeting in Utrecht Zoals eerder al trots aangekondigd door het NVML-bestuur heeft op 14 en 15 oktober in Utrecht de meeting van EPBS-GGB plaatsgevonden. Hierbij is de NVML als gastvereniging opgetreden en heeft de gehele organisatie rondom de bijeenkomst verzorgd. In een notendop was dit: de verzorging van voldoende beschikbare hotelkamers, vergaderruimte met apparatuur, een sociaal evenement en het afscheidsdiner.

De meeting van EPBS-GGB (European Association for Professions in Biomedical Science - General Governing Body) is te beschouwen als de algemene ledenvergadering van de Europese koepel van analistenverenigingen. Tijdens deze vergadering worden de notulen, het financieel verslag en de begroting vastgesteld.

Daarnaast wordt een aantal onderwerpen die over de nationale grenzen heen reiken onder de aandacht van de leden gebracht.

Hierover wordt gediscussieerd, taken voor werkgroepen worden uitgezet of het onderwerp wordt aangenomen als declaratie/ verklaring.

Richtlijnen Zo is er gesproken over richtlijnen betreffende POCT (point of care testing). Hierbij zijn de documenten bestudeerd die zijn opgesteld door een aantal landen (nationale richtlijnen) en het IFBLS (International Federation of Biomedical Laboratory Science; de wereldwijde organisatie. Resultaat hiervan was dat de richtlijnen van het IFBLS zullen worden gevolgd en de nationale richtlijnen gerespecteerd. In eerdere vergaderingen heeft het EPBS een richtlijn opgesteld die op de EPBS-website te vinden is: www.epbs.net. Direct inhakend op de POCT-richtlijnen zijn er de richtlijnen bij zelftesten waarvan een concept is opgesteld, dat nog zal worden verbeterd. Hierbij bestaat de mening dat er drie verschillende documenten moeten komen: voor patiënt, begeleider en overheid.

De Europese Commissie in Brussel heeft een vragenlijst opgesteld die betrekking heeft op het internationaliseren van het beroep biomedisch laboratoriummedewerker. Dit met als doel de mogelijkheid te creëren dat een erkend biomedisch laboratoriummedewerker overal binnen Europa kan werken.

Verschillende verenigingen (waaronder de NVML) hebben in samenwerking met de EPBS de vragenlijst ingevuld en ook de EPBS heeft als overkoepelend orgaan gereageerd naar de Europese Commissie. Het resultaat is dat de EU in Brussel de EPBS nu ziet als een officiële partner. Nieuw is de mogelijkheid om evenementen aan te melden bij de EPBS voor erkenning, de zogenaamde patronage. Als de erkenning wordt verleend, zal de EPBS het evenement op haar website vermelden en hulp bieden bij internationale verspreiding van de aankondiging.

Een ander nieuwtje is de vernieuwde website van het EPBS. Ik nodig u uit te gaan kijken op www.epbs.net om een goede indruk van de werkzaamheden van het EPBS te krijgen.

Studenten Onderdeel van het EPBS is ook het studentenforum. In dit forum is gediscussieerd over: • de inhoud van de nationale opleidingen en de arbeidsmogelijkheden daaraan verbonden; •d e toekomstverwachting van de studenten met betrekking 276

Analyse november 2011

tot het beroep en de masteropleiding, zowel nationaal als internationaal; • overige beroepen binnen het laboratorium.

Uniek is hierbij dat de studenten de gelegenheid krijgen over dergelijke onderwerpen van gedachten te wisselen met lotgenoten uit diverse landen. Netwerken is hierbij een belangrijke mogelijkheid.

Zes van de aanwezige studenten deden mee aan de postercompetitie met daarbij de kans de ‘Martin Nichelson Award’ te winnen. Voor Nederland nam Minoushka Oduber hieraan deel.

Minoushka was in het voorjaar van 2009 de MLO-winnaar van de Zilveren Vlam 2007/2008. Zij is vervolgens cum laude voor het HLO geslaagd en is nu gestart met een (internationale) researchmaster op het ErasmusMC. Haar poster, getiteld ‘Antigenetic variation of Mycoplasma pneumoniae induced by intragenomic homologous DNA recombination between repetitive DNA elements’, was van hoge kwaliteit. Helaas voor Minoushka was de concurrentie groot, zodat Mary Gallagher uit Ierland uiteindelijk de winnaar werd met de poster getiteld: ‘Comparison of hormone receptor and Her2 status in breast carcinoma between the core needle biopsy and the corresponding resection specimen.’

Stadhuis Naast deze officiële vergaderingen was er tijdens de bijeenkomst een unieke gelegenheid tot internationaal netwerken. Dit vond vooral plaats tijdens de sociale evenementen.

De NVML had, bij monde van Marianne Egbers (voorzitter), een verzoek gericht aan de burgemeester van Utrecht om de groep welkom te heten. Dit resulteerde in een receptie in het stadhuis met als gastheer de burgemeester, de heer A. Wolfsen. Een korte rondleiding door het stadhuis en mooie welkomstwoorden maakten dit tot een perfecte afsluiting van de eerste dag. Leuk waren de reacties van het publiek toen de groep door Hoog Catharijne trok met als herkenningspunten paraplu’s met de letters EPBS eraan bevestigd.

De tweede dag werd beëindigd met een stadswandeling. Hierbij kregen de internationale gasten een stuk Utrechtse cultuur te zien. De vier gidsen begeleidden de opgedeelde groep uitstekend en wisten veel interessante wetenswaardigheden te vertellen. Het afscheidsdiner dat hierop volgde was een gezellige culinaire verrassing die enorm in de smaak viel. Je kon een speld horen vallen toen Marie Culliton (Ierland), de voorzitter van het EPBS-bestuur, ten afscheid ‘Danny boy’ zong met haar prachtige sopraan.

Al met al kunnen zowel de EPBS als de NVML terugkijken op een geslaagde bijeenkomst en hopen wij allen weer te zien in Edinburgh volgend jaar.

Marja Pospiech-Greijn

Analyse november 2011

277

Nieuws Tumorcel is medicijn te slim af

Onderzoekers van de afdeling Medische Oncologie van het VUmc Cancer Center Amsterdam hebben een mechanisme ontdekt waardoor kanker ongevoelig raakt voor behandeling met medicijnen. Het onderzoek is gepubliceerd in Clinical Cancer Research.

Het blijkt dat zowel gezonde als tumorcellen in staat zijn het medicijn suninitib op te slaan in ‘blaasjes’, waardoor het middel zijn werking verliest. Nu dat bekend is, is het waarschijnlijk mogelijk de tumorcel te slim af te zijn door de functie van deze blaasjes te remmen.

De afgelopen jaren zijn veel nieuwe medicijnen tegen kanker ontwikkeld die gericht zijn op het remmen van de groei van tumorcellen of het remmen van de bloedvatvorming. Dit zijn de zogenaamde tyrosine-kinaseremmers, waarvan sunitinib, ingezet voor de behandeling van onder andere nierkanker, een van de meest succesvolle is. Na verloop van tijd, meestal binnen een jaar, ontstaat echter altijd ongevoeligheid (resistentie) tegen dit medicijn en moet de behandeling worden gestopt.

Resistentie Het onderliggende mechanisme van deze resistentie lijkt nu te zijn opgehelderd. In het onderzoek werd gevonden dat cellen resistent worden tegen suninitib doordat ze het medicijn in steeds grotere hoeveelheden opslaan in kleine blaasjes, de zogenaamde lysosomen, die zich zowel in gezonde als in tumorcellen bevinden. Het medicijn kan zijn remmende werking hierdoor niet meer in de tumorcel zelf uitvoeren. Dit mechanisme van resistentie blijkt van voorbijgaande aard, aangezien de resistentie en ook het aantal blaasjes weer afneemt nadat de behandeling is gestopt.

De resultaten van dit onderzoek zijn zeer belangrijk voor patiënten die met sunitinib worden behandeld. De onderzoekers verwachten namelijk dat het mogelijk is om de vorming van de blaasjes tegen te gaan, waardoor de resistentie voorkomen kan worden. Bovendien is het aannemelijk dat een behandelpauze nuttig kan zijn voor patiënten met tumoren die ongevoelig zijn geworden voor sunitinib.

Tijdens de behandelpauze neemt het aantal blaasjes en de resistentie weer af, en kan na enige tijd opnieuw succesvol worden gestart met het medicijn.

De onderzoekers hopen dat de overleving van patiënten met nierkanker in een vergevorderd stadium hiermee verder verbeterd kan worden. Daarnaast is het goed mogelijk dat dit resistentiemechanisme ook zo kan werken bij andere medicijnen van hetzelfde type.

Hiernaar is inmiddels vervolgonderzoek gestart.

DNA-test voor vroege diagnostiek longkanker

Het wetenschapsmagazine Synaps van het VUmc wijdde onlangs een themanummer aan oncologie. Dit in verband met de opening van de nieuwe polikliniek voor oncologiepatiënten.

In dit themanummer kwam promovendus Robert Boerdonk aan het woord die een DNA-test ontwikkelde voor de vroege diagnostiek van longkanker. De onderzoeker startte zijn loopbaan met de hbo-opleiding laboratoriumtechniek in Alkmaar.

De test is bedoeld voor mensen met een hoog risico voor longkanker, zoals patiënten met COPD en mensen die eerder longkanker hebben gehad. Met een bronchoscopie onder fluorescerend licht wordt gezocht naar verdachte plekken die zouden kunnen ontaarden in longkanker. Als daarbij een verdacht plekje aan het licht komt, wordt een minuscuul biopt genomen, dat vervolgens genetisch wordt getest.

In de relatief kleine populatie die Boerdonk onderzocht bleek de test erg goed te werken. Bij vijf van de zes mensen die uiteindelijk longkanker bleken te hebben, werden vooraf al afwijkingen in het DNA-profiel gezien, dus meer of juist minder DNA-kopieën dan gebruikelijk. Bij 23 controlepersonen werd zo’n verandering in de hoeveelheid DNA-kopieën niet één keer gezien.

Als uit toekomstig prospectief onderzoek blijkt dat alle toekomstige kankergevallen op basis van hun genetica te herkennen zijn, dan kan die groep vroeg worden behandeld wat tot een veel betere prognose leidt. Ook kan ongerustheid weggenomen worden bij mensen die onterecht als ‘potentiële longkankerpatiënt’ zijn aangemerkt.

De resultaten van het onderzoek zijn gepubliceerd in het American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.

278

Analyse november 2011

Nieuw bacteriologisch lab LUMC

Begin oktober werd in het Leids Universitair Medisch Centrum een nieuw bacteriologisch laboratorium voor de diagnostiek van infectieziekten geopend. Het LUMC is hiermee een van de eerste Nederlandse ziekenhuizen die beschikken over een volledig geautomatiseerd systeem voor bacterieel kweekonderzoek, in combinatie met de innovatieve massaspectrometrie.

De rol van bacteriologische ziekenhuislaboratoria wordt steeds belangrijker, zeker als het gaat om grootschalige uitbraken van bacteriën of problemen door multiresistentie. Het nieuwe bacteriologisch laboratorium van het LUMC kan nu nog sneller en betrouwbaarder vaststellen om welke bacterie het gaat, en wat de gevoeligheid is voor antibiotica. Patiënten zullen dit merken: sinds de introductie van massaspectrometrie is de doorlooptijd in het LUMC al verkort van vier naar drie dagen, en dat zal nog verder verbeteren. Het streven is een rapportage binnen 24 uur. Voor bloedmonsters waarin bacteriën aanwezig zijn, is dat nu al mogelijk. Artsen kunnen bovendien sneller en beter advies verwachten, doordat er een directe link is tussen de onderzoeksuitslagen en de klinische gegevens van de betreffende patiënt.

Lopende band Basis voor al deze veranderingen is een labautomatiseringssysteem, waarbij laboratoriummedewerkers hun vaste werkplek hebben, terwijl kweekplaten met bacteriën via een lopende band automatisch gekweekt, gefotografeerd en daarna bij de betreffende medewerker gebracht worden. De automatische werkwijze van het nieuwe lab geeft veel ruimte voor innovatie, en maakt het mogelijk om nieuw ontwikkelde technologie snel te implementeren. Het LUMC was in 2008 het eerste ziekenhuis dat massaspectrometrie inzette voor de identificatie van bacteriën, wat uiteindelijk een doorbraak bleek in dit vakgebied. In het nieuwe lab is deze technologie opgenomen in de standaardprocedures. Het LUMC doet zelf ook onderzoek naar mogelijkheden om deze technologie verder te ontwikkelen.

VUmc opent kankercentrum

Eind september opende het VUmc Cancer Center Amsterdam zijn deuren, een hypermodern diagnose- en behandelcentrum voor patiënten met kanker. Alles in het nieuwe centrum is gericht op de wensen van de patiënt. Zo kan veel sneller dan voorheen, vaak al binnen 48 uur, een diagnose worden gesteld. Daarbij wordt meteen gekeken wat de best passende behandeling is.

Het VUmc wil de onzekerheid waarin iemand verkeert die mogelijk kanker heeft zo kort mogelijk maken. Daarom vindt al het onderzoek in de nieuwe polikliniek zo veel mogelijk in één dag plaats en krijgt 80% van de patiënten binnen 48 uur een diagnose en behandelplan.

Voor alle kankersoorten is gekeken hoe de duur van de onderzoeksperiode kan worden bekort tot een absoluut minimum. Dit heeft geresulteerd in een nieuwe inrichting van de werkprocessen. Voor 24 kankersoorten is sinds september deze sneldiagnostiek mogelijk.

Ontwerp Met het nieuwe gebouw is alles in het werk gesteld om een omgeving te creëren waar patiënten zich prettig en ontspannen voelen.

Hiervoor is uitgebreid onderzoek gedaan onder patiënten. Het gebouw is ontworpen volgens het Brightsite-principe: de ruimtes zijn helder, hoog en licht en er is gebruikgemaakt van zachte kleuren en vormen en natuurlijke materialen. Op de zesde verdieping is zelfs een fraai aangelegde daktuin. In de patiëntenlounge staan comfortabele banken, relaxfauteuils en pc’s. Ook is er een aantal bijzondere voorzieningen. Zo kunnen patiënten gebruikmaken van psychosociale zorg, workshops huidverzorging en dieet- en fysiotherapiespreekuren.

Actieve rol patiënt In het centrum is alle zorg zo veel mogelijk op één locatie geconcentreerd. De medisch specialisten houden hun spreekuren dicht bij elkaar, zodat tussendoor gemakkelijk kan worden overlegd. Ook een spreekuur met meerdere specialisten tegelijk is snel geregeld.

VUmc stimuleert de patiënt en zijn naaste om in het proces van zorg en behandeling een actieve rol te spelen. De patiënt maakt als het ware onderdeel uit van het zorgteam.

Het centrum is grotendeels tot stand gekomen dankzij een bijdrage van 19 miljoen euro afkomstig van de VriendenLoterij (voorheen Sponsor Bingo Loterij).

vervolg op volgende pagina >

Analyse november 2011

279

Pacemaker tegen brandend maagzuur

Artsen in het Academisch Medisch Centrum (AMC) hebben als eersten in Europa een pacemaker geïmplanteerd in de slokdarm van een patiënt met een ernstige vorm van brandend maagzuur (refluxziekte). De pacemaker stimuleert de kringspier tussen de maag en de slokdarm met een zwak elektrisch stroompje.

Hierdoor wordt de maag afgesloten zodat geen maagzuur terug de slokdarm in kan stromen. Tot nu toe bestond de behandeling van refluxziekte uit langdurige toediening van medicijnen of een operatie aan de slokdarm. Bij gezonde personen wordt de maag van de slokdarm gescheiden door een kringspier. Werkt die niet goed, dan stroomt maagzuur de slokdarm in (reflux). Dit kan leiden tot zuurbranden en oprispingen en zelfs tot ontsteking van de slokdarm. De nieuwe pacemaker stimuleert de kringspier met een zwak stroompje. Dit voorkomt reflux zonder dat de patiënt medicijnen hoeft te slikken of een ingrijpende operatie moet ondergaan. De pacemaker wordt zo ingesteld dat het maximale effect wordt bereikt op de momenten dat de patiënt voordien klachten had. ‘Met dit systeem wordt de natuurlijke functie van het lichaam versterkt om brandend maagzuur tegen te gaan’, aldus dr. Arjan Bredenoord, maag-, darm- en leverarts i.o. en een van de leiders van het onderzoek in het AMC. Lange termijn Dr. Mark van Berge Henegouwen, chirurg in het AMC en gespecialiseerd in slokdarmziekten, bracht de nieuwe pacemaker in tijdens een kijkoperatie (laparoscopie). Van Berge Henegouwen verwacht er veel van, maar benadrukt dat we uiteraard ‘eerst de langetermijnresultaten moeten afwachten voor we beslissen of de pacemaker uiteindelijk de traditionele behandelingen kan vervangen.’

De nieuwe procedure is minder belastend voor de patiënt en is omkeerbaar, in tegenstelling tot de traditionele operatie. De langetermijneffecten worden bestudeerd in een vervolgstudie.

Slimme pil tegen darmziekten

Aan Rijksuniversiteit Groningen is een techniek ontwikkeld die het mogelijk maakt medicijnen gericht in de dikke darm af te geven. Darmziekten zoals colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn kunnen hierdoor wellicht effectiever behandeld worden. Ook kan de techniek overgewicht helpen bestrijden en bovendien kunnen medicijnen die nu nog geïnjecteerd moeten worden, in pilvorm worden toegediend.

Medicijnen zijn er in allerlei verschillende vormen. Geavanceerde toedieningsvormen zorgen ervoor de werkzame stof zo gericht mogelijk af te geven. Sommige delen van het lichaam, waaronder de dikke darm, zijn met medicijnen echter moeilijk te bereiken.

Dikke darm Medicijnen die als tablet of capsule worden toegediend, komen meestal al in de maag vrij en worden vervolgens in de dunne darm opgenomen in het bloed. Zij bereiken de dikke darm daardoor nauwelijks. Door een capsule of tablet van een beschermende laag (coating) te voorzien, kan het uiteenvallen worden uitgesteld tot in het laatste stukje van de dunne darm en het begin van de dikke darm. Deze methode wordt al veel toegepast, maar werkt nog lang niet optimaal. Promovendus en apotheker Reinout Schellekens: ‘Medicijnen afgeven in de dikke darm is de heilige graal voor farmaceuten. Wij zijn die heilige graal inmiddels heel dicht genaderd.’

Coating Er bestaan verschillende technieken om medicijnen onaangetast het transport door de maag en dunne darm te laten doorstaan.

Sommige capsules geven hun werkzame stof pas af na een bepaalde periode na inname. Andere capsules doen dit bij een bepaalde druk of zuurgraad. De kenmerken van de coating bepalen het afgifteprofiel.

Schellekens ontwikkelde ColoPulse, een coating die gevoelig is voor variaties in zuurgraad en die niet geleidelijk oplost, maar in één keer openbreekt. Hij deed dit door aan een bestaande coating een middel toe te voegen dat in korte tijd enorm opzwelt en daarmee de coating uiteen laat vallen. Dit gebeurt in een milieu met een lage zuurgraad, zoals voorkomt in de dunne darm, in tegenstelling tot de zeer zure maaginhoud. Het zuurgevoelige desintegratieproces van de coating zorgt ervoor dat de werkzame stof heel gericht in de dikke darm, in één plotselinge dosis wordt afgegeven. Schellekens: ‘Bestaande pillen hebben het risico helemaal niet op te lossen. Onze techniek is betrouwbaarder; de kans dat onze pil niet oplost is verwaarloosbaar klein.’

Overgewicht Met de ColoPulse-techniek kunnen ontstekingen in de dikke darm, zoals de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, gericht bestreden worden.

Maar de techniek kan ook helpen overgewicht te bestrijden, want hiermee is het mogelijk kleine hoeveelheden vet rechtstreeks naar het laatste segment van de dunne darm te transporteren. Zodra het onverteerde vet daar vrijkomt, geven de darmen het signaal af dat de spijsvertering overbelast is, waardoor het hongergevoel afneemt. In combinatie met dieet kan dit een succesvolle behandeling van overgewicht zijn. Tot slot biedt de techniek mogelijkheden in de strijd tegen onder meer reuma, kanker en suikerziekte. Medicijnen tegen deze ziekten zijn gebaseerd op eiwitten. Nu moeten deze middelen nog als injectie worden toegediend, omdat ze anders in de maag worden verteerd. Straks kunnen patiënten ze wellicht als capsule innemen, zodat ze via de dikke darm in de bloedbaan worden opgenomen.

280

Analyse november 2011

Cao UMC’s Nieuwe cao UMC’s: eindbod geaccepteerd In Analyse van afgelopen juni stond het laatste bericht over de nieuwe cao UMC’s. Inmiddels is er heel wat gebeurd.

Nog even terug naar juni. Werkgevers (de NFU) hebben op 11 mei een ‘eindbod’ gedaan dat erg mager is: • Loonsverhogingen: * per 1-8 2011: 1% * per 1-8 2012: 1,6% * per 1-12 2012 een eenmalige uitkering van 0,25% • De cao loopt tot 1 april 2013.

• Er zijn enkele wijzigingen in het persoonlijk budget.

• Plus nog enkele kleinere punten.

Het hele eindbod kunt u inzien op de nieuwspagina van onze website.

In eerste instantie (juni) heeft de achterban van de Abvakabo dit eindbod van de hand gewezen. Al snel bleek echter dat de overige bonden wél een fiat kregen van hun achterban om te tekenen. Dat betekende dat de cao wel ingaat, voor iedereen.

In de zomer is er daarom overleg geweest, onder andere met de Abvakabo-achterban in de UMC’s en in de LAC (Landelijke Advies Commissie) van de Abvakabo. Dit eindbod niet ondertekenen, zou betekenen: tot april 2013 geen plaats meer aan de lokale overlegtafels; er zou geen grond meer zijn om navolging van de cao af te dwingen en ten slotte (maar dit speelde een ondergeschikte rol) zou de Abvakabo er financiële schade door lijden.

Dit slechte nieuws is in augustus via een nieuwsbrief meegedeeld aan de Abvakabo-leden in de UMC’s. Daarna is een nieuwe peiling gedaan en daaruit bleek: 90% van de leden was voorstander om alsnog de cao te ondertekenen. Dit is inmiddels gebeurd.

Het betekent dat alle partijen zich nu conformeren aan de nieuwe cao en dat er begin 2013 pas opnieuw onderhandeld gaat worden.

Bureau NVML in kerstvakantie gesloten Het bureau van de NVML is in de kerstvakantie gesloten van 23 december 2011 tot en met 1 januari 2012.

Tarieven lidmaatschap NVML 2012 De tarieven voor het lidmaatschap* van de NVML voor 2012 zijn als volgt: Gediplomeerden Leden met reductie Studentleden

€ 80,€ 41,4de-jaarsstudenten MLO/HLO die zich nu aanmelden, zijn gratis lid van 1 januari 2012 tot 1 juli 2012.

* U kunt uw lidmaatschap nog opzeggen tot 21 november 2011.

Help ons en denk mee!

De werkgroep E-learing van de NVML zoekt analisten die willen meedenken over:

• het curriculum (aan welke cursussen is behoefte in de laboratoria?)

• de inhoud (hoe worden de onderwerpen gepresenteerd en welk niveau heeft de cursus?)

De werkgroep zoekt analisten die af en toe in Utrecht aanschuiven (de werkgroep vergadert zes keer per jaar) en/of die klankbord willen zijn (zo nodig telefonisch of e-mailoverleg en één keer per jaar een strategisch jaaroverleg in Utrecht).

Belangstelling? Neem dan contact op met Marja Pospiech via tel. 030-252 37 92 of per e-mail via nvml@nvml.nl.

Analyse november 2011

281

Your Power for Health

VACUETTE

Safety Products Our Innovations for Your Safety

Quickshield Complete Request free samples

Analyse november 2011

282 B.V. A. Einsteinweg 16 Postbus 280 2400 AG Alphen a/d Rijn Greiner Bio-One Tel: (0172) 42 09 00 Fax : (0172) 44 38 01 e-mail: info@nl.gbo.com

www.gbo.com/preanalytics

Van het bestuur

Herfst!!

Na een periode ‘nazomeren’ is het nu echt herfst geworden, met regen, af en toe veel wind maar ook mooie dagen en daarbij vooral koude nachten. Maar dat de natuur ondanks dat alles niet helemaal ‘gelijkloopt’, zag ik onlangs in het park bij de Apenheul in Apeldoorn. Daar bloeiden volop korenbloemen, klaprozen en margrieten, volgens mij niet helemaal normaal in deze tijd van het jaar. Daarnaast zijn de bomen natuurlijk al wel in herfstkleuren en vallen de bladeren met bosjes uit de bomen.

Ik was onlangs op een symposium waar een lezing werd gehouden onder de titel ‘Leidinggeven aan professionals, niet doen’. Een prikkelende titel bij ook wel een prikkelend en heel herkenbaar verhaal. Enkele beweringen uit de presentatie wil ik u niet onthouden, zoals: ‘De hoeveelheid bepalende objecten in een sociologische verzameling is doorgaans gering. Het merendeel van de objecten is over het algemeen relatief onbelangrijk.’

Deze bewering volgt globaal een 80-20-patroon (wet van Pareto = 80-20-regel).

Voorbeelden • 80% van de klachten komt van 20% van de klanten • 20% van de medewerkers van een vrijwilligersorganisatie doet 80% van het werk • 80% van de problemen van een manager wordt veroorzaakt door 20% van de medewerkers • 80% van de weerstand tegen verandering komt van 20% van de medewerkers • 20% van de beleidsnota bevat 80% van het nieuws • met 20% van de oplossingen, wordt 80% van de problemen opgelost Voor iedereen denk ik wel goed herkenbaar.

Oktober was een drukke maand voor de NVML. Eerst het congres ‘Focus op de lever’, waar ikzelf niet ben geweest, maar uit de mond van een enthousiaste deelnemer mag ik het volgende melden: ‘Het was een goed congres, met een interessant hoofdonderwerp, dat van veel verschillende kanten is belicht. De locatie en verzorging waren ook weer helemaal top en er was ook tijd om met de aanwezige leveranciers een praatje te maken.’

Deze analist heeft al helemaal zin in het congres van volgend jaar dat als titel ‘Focus op de longen’ zal hebben.

Uit eigen ervaring kan ik u vertellen dat de EPBS-bijeenkomst op 14 en 15 oktober 2011 een groot succes was. De deelnemers uit de 21 bij de EPBS aangesloten landen hebben in Europees verband over ook voor Nederland belangrijke onderwerpen met elkaar van gedachten gewisseld. Het ging over POCT, uitwisselingsmogelijkheden voor analisten, Europese richtlijnen voor de afhandeling van prikaccidenten, een Europees systeem voor de registratie van opleiding en bijscholing en nog veel meer.

Al met al is het wel duidelijk geworden dat er veel speelt in de labwereld binnen Europa en zeker binnen Nederland. De NVML zal met volle inzet haar steentje bijdragen aan ontwikkelingen binnen en buiten de eigen grenzen. Zoals een mooi programma voor het laatste deel van 2011 en de eerste helft van 2012.

Tijdens het kwaliteitscongres op 8 mei 2012 zal de laatste stand van zaken worden besproken over CCKL, RvA en ISO 15189. Verder is er een uitgebreid bijen nascholingsprogramma en zijn er bijeenkomsten van WHAMM en WHAKC (de werkgroepen van hoofdanalisten medische microbiologie respectievelijk klinische chemie). Maar eerst is er begin november het NVML-congres Allergie i.s.m. Thermo Fisher Scientific (voorheen Phadia).

Al met al ‘booming business’ bij de NVML. Voor mij komt er nu eerst een korte wandelvakantie aan, die net ten zuiden van de Sierra Nevada in Spanje plaats zal vinden. Een heerlijk idee, met onder meer het doel uitgerust weer verder te kunnen met alle plannen binnen en buiten de NVML. Nelly IJzerman bestuurslid

NVML Wilhelminapark 52, 3581 NM Utrecht. Telefoon: 030-2523792.

Telefonisch bereikbaar: maandag tot en met donderdag van 9:00 tot 14:00. Fax: 030-2541814. E-mail: nvml@nvml.nl.

Website: http://www.nvml.nl

Bereikbaarheid bureaumedewerkers Ria Blom (organisatie nascholing): maandag, dinsdag en donderdag.

Marja Pospiech (beroepsinhoudelijke belangenbehartiging en algemene zaken): maandag tot en met donderdag.

Alice Gosselt-Imming (organisatie nascholing): maandag, dinsdag en donderdag.

Jenny Schoemaker (voorlichting en sociale belangenbehartiging): dinsdag t/m donderdag.

Lidmaatschap Voor informatie en ledenadministratie kunt u contact opnemen met het bureau van de NVML. Contributie Lees het aanmeldingsformulier op de website: www. nvml.nl.

Opzegging Schriftelijk vóór 1 november van het lopende jaar per post, fax of e-mail. U ontvangt hiervan een bevestiging binnen 10 werkdagen. Omdat niet al het communicatieverkeer probleemloos verloopt, adviseren wij u bij het uitblijven van de bevestiging telefonisch contact op te nemen met het bureau van de NVML. Bestuur Voorzitter mw. M.J. Egbers, afdeling Medische Microbiologie, Isala Klinieken Zwolle Penningmeester mw. S. Versluis-van den Born, Medisch Centrum Kinderwens, Leiderdorp Secretaris dhr. R. de Nooijer, Middelbaar Laboratorium Onderwijs, locatie Hogeschool Leiden Lid mw. N. IJzerman, hoofd KAM-dienst, Medial, Hoofddorp Adviseurs • prof. dr. M.A. Blankenstein, Amsterdam, klinisch chemicus • dr. H. Hazelbag, Den Haag, patholoog • mw. E.C. de Jong PhD, cellulair immunoloog • dr. C.H.E. Boel, Utrecht, arts-microbioloog NVML-Commissies en werkgroepen Commissie Internationale Contacten Contactpersoon: Marja Pospiech, bureau NVML. Commissie Kwaliteit Contactpersoon: Petra Melsen Commissie Nascholing Contactpersoon: Alice Gosselt-Imming en Ria Blom, bureau NVML. Commissie Onderwijs Contactpersoon: Marja Pospiech, bureau NVML. Redactiecommissie Contactpersoon: Bart Krekels Werkgroep Registratie Contactpersoon: Marja Pospiech, bureau NVML Commissie Sociale Belangen Contactpersonen: Marja Pospiech en Jenny Schoemaker, bureau NVML. Werkgroep Hoofdanalisten Medische Microbiologie (WHAMM) Contactpersoon: Marianne Egbers Werkgroep Hoofdanalisten Klinische Chemie (WHAKC) Contactpersoon: Eline Liesting

Lab technicians gezocht voor project Ghana Annemieke van der Werff is radiodiagnostisch laborant in Medisch Centrum Haaglanden.

De redactie van Analyse ontving van haar de volgende oproep.

Vrienden van mij wonen in Kpando te Ghana. In het MMCH, het missieziekenhuis in Kpando, heb ik in maart/april dit jaar vrijwilligerswerk gedaan op de afdeling Radiologie. In korte tijd heb ik, met heel leergierige werknemers, veel kunnen bereiken.

Helaas heb ik ook moeten signaleren dat nog veel kennis ontbreekt.

Vooral op het lab wordt er niet optimaal gewerkt. Zij zijn daarom ook op zoek naar mensen die willen helpen om ook hier een kwaliteitsproject op te zetten.

Kent u mensen in uw organisatie, dan wel in andere ziekenhuizen die dit misschien zouden willen ondersteunen?

Call for qualified lab technician(s)

UNiTED is a community resource and empowerment center located in Kpando, Ghana. The mission of UNiTED is to educate and empower by encouraging collaboration and by providing accessible information. In 2012 we would like to organize an intensive in-service training for laboratories at health care facilities in Kpando. The goal of this training would be to refresh and update knowledge on lab technologies with a focus on safe blood withdrawal, blood testing and blood storage of all lab technicians employed at these health care facilities.

We are looking for one or more qualified lab technicians who are interested in volunteering in a developing country by sharing experience and knowledge with their Ghanaian colleagues to improve health care. Airport pickup, food, housing and in-country support will be organized by our UNiTED staff members.

For more information and volunteer fees, please contact us at info@unitedprojects.org and refer to this vacancy. We are looking forward to hear from you and join hands to encourage community development!

Edem Richard Adjordor Executive Director Jessy Adjordor – Van de Beek Program Coordinator

Met vriendelijke groet, Annemieke van der Werff Hiernaast de vacature vanuit de organisatie.

Deadlines en verschijningsdata Analyse in 2012 Nr.

Deadline auteurs

Deadline opleidingen

Deadline advertenties

Verschijningsdatum

1

vr 30 december 2011

ma 16 januari

di 17 januari

do 2 februari

2

vr 27 januari

ma 13 februari

di 14 februari

do 1 maart

3

vr 24 februari

ma 19 maart

di 20 maart

do 5 april

4

vr 30 maart

do 12 april

vr 13 april

do 3 mei

5

vr 27 april

vr 11 mei

ma 14 mei

do 31 mei

6

vr 25 mei

ma 18 juni

di 19 juni

do 5 juli

7

vr 27 juli

ma 13 augustus

di 14 augustus

do 30 augustus

8

vr 31 augustus

ma 17 september

di 18 september

do 4 oktober

9

vr 28 september

ma 15 oktober

di 16 oktober

do 1 november

10

vr 26 oktober

ma 12 november

di 13 november

do 29 november

Nieuwe leden Boer, P. de Medisch Centrum Alkmaar Broeke, E.H. ten Hogeschool Leiden Dietzenbacher-van Doorn, A.A.M. St. Anna Ziekenhuis Kindeman, J. Izore Klomp, M.E.G. Slingeland Ziekenhuis Kuijpers-Entrup, J.H.S.A.M. Erasmus Medisch Centrum Pletting, B.J. Diaconessenhuis Leiden Prins, B. Deventer Ziekenhuis Schuurman, N.M.P. Laboratorium voor Medische Microbiologie en Infectieziekten Wijnker I.C. Medisch Centrum Alkmaar

284

Analyse november 2011

Alkmaar Leiden Geldrop Leeuwarden Doetinchem Rotterdam Leiden Deventer Zwolle Alkmaar

NVML-cursus Invloedrijk communiceren Het laboratorium als werkomgeving De cursus is bestemd voor medewerkers in een (biomedische) laboratoriumsituatie, die hun invloed en communicatie willen verbeteren.

Leerdoelen en opzet • Hoe zeg ik dat nou tegen mijn collega?

• Hoe voorkom ik dat de sfeer wordt verpest?

• Hoe vraag ik mijn leidinggevende om hulp ?

• Wat kan ik doen aan het onderling gekonkel op de afdeling?

In de periode tussen de eerste en tweede dag krijgen de deelnemers de opdracht te experimenteren met de geleerde vaardigheden. De tweede dag staat in het teken van de eigen situatie. Met behulp van een trainingsacteur kunnen de deelnemers een situatie uit de eigen praktijk oefenen.

Op iedere werkvloer speelt de wijze van communiceren een rol in de werksfeer. Hoe zorg je nu dat je transparant en helder zegt wat je wilt en weet om te gaan met tegenwerpingen? Aan de hand van eigen praktijksituaties leren de deelnemers in deze tweedaagse cursus oplossingsgericht te communiceren en zodoende invloed op hun omgeving te krijgen.

De docent: Marjet Woudenberg, trainer en adviseur van Bureau Beysterveld. Zij heeft zich gespecialiseerd in invloedrijke communicatie, samenwerking en leiderschap.

De volgende onderwerpen staan centraal: • Reflectie op de eigen communicatie.

• Het invloedmodel van communicatie: de drie stijlen van communicatie.

• Communicatieve vaardigheden toepassen en gericht benutten • Overzicht houden en structureren van communicatiesituaties.

• Op een autonome manier met relaties omgaan, zonder dat men zichzelf tekortdoet of anderen kwetst.

De cursus heeft een praktisch karakter. Op beide dagen zal veel geoefend worden. Met de beperking van het maximaal aantal deelnemers wordt gestreefd naar een optimale aandacht voor de persoonlijke leermomenten. Op de eerste dag zal aandacht worden besteed aan het oefenen met de drie stijlen van communicatie. Men leert deze stijlen adequaat in te zetten.

Datum, tijd en locatie: tweedaagse cursus op dinsdag 13 en 20 maart 2012, van 10.00 tot 16.30 uur. NVML, Wilhelminapark 52 te Utrecht.

Niveau: post-hbo UEC: 18 Kosten: € 555,(koffie/thee, lunch en reader zijn hierbij inbegrepen).

NVML-leden kunnen persoonlijk via de geld-terug-bon korting aanvragen.

Aantal deelnemers: minimaal 6 en maximaal 10.

Aanmelding: snel inschrijven via www.nvml.nl of via het aanmeldingsformulier. Na de sluitingsdatum voor aanmelden ontvangt u een bevestiging met nota.

Uiterste inschrijfdatum: 1 februari 2012 Bij overboeking gaan leden voor op niet-leden, daarna vindt selectie plaats op volgorde van datum van aanmelding.

Aanmeldingsformulier NVML-cursus

Snel en makkelijk inschrijven kan via de website www.nvml.nl óf middels dit inschrijfformulier.

Naam

Voorletters

Geboortedatum

Adres

Postcode

Woonplaats

Tel. thuis

M/V

Tel. werk

E-mailadres

Lid NVML*: ja / nee

Naam werkgever Adres werkgever

Postcode + plaats

* Dit dient een persoonlijk lidmaatschap te zijn; het abonnement dat uw instelling heeft op het tijdschrift Analyse geeft geen recht op korting.

Schrijft zich in voor de cursus:

Invloedrijk communiceren dinsdag 13 en 20 maart 2012 | Tweedaagse cursus | Aanmelding vóór 1 februari 2012 Er zijn nog enkele plaatsen beschikbaar bij eerder aangekondigde cursussen. Kijk daarvoor op www.nvml.nl Handtekening Datum Dit formulier opsturen naar: NVML, Wilhelminapark 52, 3581 NM Utrecht of faxen naar 030-254 18 14.

Analyse november 2011

285

Opleidingen Wil je bijblijven in je vakgebied? Kijk dan of een van de volgende opleidingen iets voor jou is.

Hogeschool Utrecht Centrum voor Natuur & Techniek Centrum voor Natuur & Techniek biedt cursussen met een efficiënt studieprogramma en een erkend certificaat.

Cursus Startdatum Omvang Kosten UEC-punten

Medisch-parasitologische diagnostiek januari 2012 9 bijeenkomsten € 1575,65

Cursus Startdatum Omvang Kosten UEC-punten

Moleculaire biologie (theorie) 9 januari 2012 12 bijeenkomsten € 1250,38

Cursus Startdatum Omvang Kosten UEC-punten

Hematologie 6 maart 2012 8 bijeenkomsten € 1.250,38

Kijk op onze website www.cvnt.nl voor het volledige cursusaanbod of kies voor het open onderwijs.

Bij het open onderwijs volgt u losse cursussen uit het onderwijsprogramma van het Institute for Life Sciences & Chemistry. U kunt denken aan proefdierkunde, virologie en microbiologie.

U kunt ook schriftelijke cursusinformatie aanvragen bij Centrum voor Natuur & Techniek, tel.: 088-481 88 88 of info@cvnt.nl. Voor oplossingen op maat voor de opleidingsbehoefte binnen uw organisatie kunt u ook contact opnemen.

Hogeschool van Arnhem en Nijmegen Cursussen, post-hbo- en maatwerkopleidingen Life Sciences

Titel Startdatum Omvang Kosten Locatie

Immunologie 15 november 2011 5 dagdelen van 18.00-21.00 uur € 509,Sanquin, Amsterdam

Titel Startdatum Omvang Kosten Locatie

Toegepaste Bioinformatica voor laboranten 6 december 2011 1 dag van 9.00-17.00 uur € 352,Nijmegen

Titel Startdatum Omvang Kosten Locatie

Lezingenweek Infectieziekten 12 december 2011 1-5 dagen € 75,-/dag (€ 300,-/week) Nijmegen

Titel Startdatum Omvang Kosten Locatie

Immuunhematologie 17 januari 2012 16 dagdelen van 18.00-21.00 uur € 1079,Sanquin, Amsterdam

Titel Startdatum Omvang Kosten Locatie

Klinische cytologie 17 januari 2012 10 dinsdagen van 9.30-16.00 uur € 1644,HLO, Nijmegen

Titel Startdatum Omvang Kosten Locatie

Research Immunologie 31 januari 2012 6 dagdelen van 18.00-21.00 uur € 574,Sanquin, Amsterdam

Titel Startdatum Omvang Kosten Locatie

GMP voor Bloedbanken 13 maart 2012 6 dagen van 9.30-16.30 uur € 2103,Nijmegen

286

Analyse november 2011

Titel Startdatum Omvang Kosten Locatie

Laboratoriumdiagnostiek Malaria 28 maart 2012 3 dagen van 9.00-17.00 uur € 1049,Nijmegen

Voor aanmelding en aanvullende informatie over onze opleidingen kunt u terecht op onze website www.hanlifesciences.nl of mailen naar info.lifesciences@han.nl.

Hogeschool Leiden Centrum Bioscience en Diagnostiek Incompany maatwerk Het CBD heeft al meer dan vijftien jaar ervaring met het verzorgen van scholing op maat en is voor veel bedrijven en instellingen uitgegroeid tot een betrouwbare partner. De kracht van de CBD-aanpak is dat we specifiek trainen op wat in de werksituatie van belang is. Wij kunnen dit organiseren door middel van een individueel traject of een groepsgewijze aanpak. Zo garanderen we maximale effectiviteit.

Cursus Startdatum Omvang Prijs

Basis immunologie (PH-3025) 14 februari 2012 4 bijeenkomsten € 795,- (met vroegboekkorting € 720,-)

Cursus Implementatie en beheer van POCT Startdatum Omvang Prijs

(Point of Care Testing) (PH-2072) 20 januari 2012 2 bijeenkomsten € 595,- (met vroegboekkorting € 540,-)

Indien u zich minimaal 4 weken voor de uiterste inschrijfdatum inschrijft ontvangt u vroegboekkorting. Raadpleeg onze website voor meer informatie en inschrijfformulieren. U kunt hier tevens de brochure ‘Incompany maatwerk’ vinden.

Website: http://cbd.hsleiden.nl, tel: 071-518 87 53, fax: 071-518 84 15, e-mail: cbd@hsleiden.nl.

Avans Hogeschool Breda Het lectoraat Analysetechnieken in de Life Science van Avans Hogeschool ontwikkelt en geeft cursussen op het gebied van biomedische laboratoriumtechnieken voor bedrijven, universiteiten en instellingen. In 2012 worden de volgende cursussen georganiseerd:

Titel Datum Cursusleider Locatie Kosten

Principles, parameters and applications of PCR 28 februari 2012 (code 2545) Dr. M.C.M. Verschuren, Avans Hogeschool Avans Hogeschool, Breda € 500,-

Titel Data Cursusleiders

Locatie Kosten

Real-time PCR in molecular diagnostics 29 februari t/m 1 maart 2012 (3 dagen, code 2548) Dr. Martie Verschuren, Avans Hogeschool Dr. O. Bakker, Qpcr&A, NL Avans Hogeschool, Breda € 1200,-

Titel Introduction to next generation sequencing:

technologies, applications, and data analysis

Data 27 t/m 29 maart 2012 (code 2542)

30 maart 2012 ‘Data analysis pipelines’

(code 2542b)

Cursusleiders Dr. M.C.M. Verschuren, Avans Hogeschool

Locatie Kosten

Dr. J.T. den Dunnen, LGTC, Leiden Avans Hogeschool, Breda € 800,- (code 2542, 3 dagen); € 300,(code 2542b, 1 dag)

Titel Advanced multiple staining in immunoenzyme

histochemistry

Data 17 t/m 20 april 2012 (code 2544) Cursusleider Dr. C.M. van der Loos, Dept. Pathology, AMC, Locatie Kosten

Amsterdam Avans Hogeschool, Breda € 1400,-

Titel Data Cursusleider Locatie Kosten

Medische immunologie Najaar 2012 (10 dagen, code 2591) Dr. M.C.M. Verschuren, Avans Hogeschool Utrecht € 1400,-

Voor meer informatie over deze cursussen: www.alsavans.nl. Voor vragen, neem contact op met: Secretariaat Lectoraat Analysetechnieken in de life science, Avans Hogeschool, mw. Frances van Ineveld, tel.: +31-(0)76-525 06 98 of (0)6-51743172; e-mail: fpm.vanineveld@avans.nl.

Agenda 2011

•• • • •• • •• ••

2 november 3 november 8 november 15, 16 november 17 november 18 november 19 november 22 november 22 november 23 november 24 en 25 november 29 november 6 december 13 december 15 december

Start NVML-cursus Stagebegeleiding D. In: Utrecht.

NVML-congres Allergie i.s.m. Phadia. In: Amersfoort.

Start NVML-cursus Meewerkend leidinggevende D. In: Utrecht.

Netherlands MicroNanoConference ’11. Info: www.micronanoconference.nl. In: Ede. NVML-cursus Beenmergdiagnostiek B. In: Utrecht.

Themadag Farmacogenetica CMBD. Info: www.nvkc.nl. In: Utrecht.

Lab Experience Days. Info: www.labexperience.nl. In: Arnhem en Boxmeer.

NVML-cursus Stagebegeleiding E. In: Utrecht.

WHAMM-bijeenkomst (besloten). In: Amersfoort.

NVML-cursus Beenmergdiagnostiek C. In: Utrecht.

Congres Cytometrie en kwaliteit SIHON 25 jaar. Info: www.cytometrie.nl. In: Rotterdam.

NVML-nascholing TBC. In: Amersfoort.

NVML-nascholing TBC. In: Tilburg.

NVML-cursus Hemoglobinopathieën A. In: Utrecht.

NVML-cursus Hemoglobinopathieën B. In: Utrecht.

Agenda 2012

•• •• •• •• •• •• •• •• •• •• ••

12 januari 17 januari 18 januari 1 februari 2 februari 2 februari 7 februari 8 maart 13 maart 13 maart 20 maart 4 april 12 april 25 april 26 april 8 mei 8 mei 15 mei 22 mei 23 mei 24 mei 30 mei 18-22 augustus

Start NVML-cursus Theorie en kliniek van immunoassays, blok 1. In: Utrecht.

NVML-cursus Digitale fotografie A. In: Utrecht.

NVML-cursus Digitale fotografie B. In: Utrecht.

Start NVML-cursus Stagebegeleiding A. In: Utrecht.

NVML-cursus SAFER in het laboratorium. In: Utrecht.

NVML-nascholing Immuundeficiënties. In: Rotterdam.

NVML-nascholing Immuundeficiënties. In: Nijmegen.

Start NVML-cursus Theorie en kliniek van immunoassays, blok 2. In: Utrecht.

Start NVML-cursus Invloedrijk communiceren. In: Utrecht.

NVML-nascholings Trombocyten. In: Amersfoort NVML-nascholing Trombocyten. In: Breda NVML-cursus Beenmergdiagnostiek A. In: Utrecht.

Start NVML-cursus Meewerkend leidinggevende A. In: Utrecht.

Start NVML-cursus Meewerkend leidinggevende B. In: Utrecht.

Start NVML-cursus Stagebegeleiding B. In: Utrecht.

NVML-congres Kwaliteit. In: Amersfoort.

Algemene Ledenvergadering NVML. In: Amersfoort.

WHAMM-bijeenkomst. In: Amersfoort.

Start NVML-cursus Stagebegeleiding C. In: Utrecht.

NVML-cursus Dermatofieten A. In: Utrecht.

Start NVML-cursus Malariadiagnostiek. In: Rotterdam.

NVML-cursus Beenmergdiagnostiek B. In: Utrecht.

The 30th World Congress of Biomedical Laboratory Science. Info: www.ifbls-dvta2012.com. In: Berlijn.

De teksten met stip zijn evenementen die de NVML organiseert. Voor meer informatie over de NVML-nascholingen kunt u terecht bij het bureau van de NVML, tel: 030-2523792; fax: 030-2541814; e-mail: nvml@nvml.nl.

Analyse november 2011

287

Helena V8 Capillaire Electroforese Optimalisatie van de workflow door volledige automatisering

Het Helena V8 systeem onderscheidt zich als een intelligente analyser waarbij kwaliteit en optimalisatie van de workflow centraal staan.

Diverse assays Serum Proteïn, Urine Proteïn, Immunodisplacement, Carbohydrate Deficient Transferinne (CDT), Haemoglobine IEF. ‘Hands-on time’ Weinig handelingen.

Reagentia (antisera en buffers) permanent op systeem aanwezig.

‘Walk away’ Automatische reflextest (Immunodisplacement) bij aanwezigheid van M-protein.

Integratie Gel electroforese Preanalyse van monsters t.b.v. gel-electroforese.

Overige kenmerken Monsters: direct beschikbaar Snelheid: 80 monsters per uur (afhankelijk van assay) Databasemanagement: Platinum-4 applicatie Onderhoud: automatisch (buffer op analyser)

Sysmex Nederland B.V. Ecustraat 11, 4879 NP Etten-Leur Telefoon +31 (0)76 5086000 - Fax +31 (0)76 5086086 info@sysmex.nl . www.sysmex.nl