El Aliskireno (Rasilez®) posee un lugar restringido en la terapia de la hipertensión ¿Sabía usted que…? (2) Abril 2013
Propiedades farmacológicas El aliskireno es un inhibidor competitivo, selectivo y directo de la renina humana. En consecuencia, la molécula de aliskireno bloquea el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) desde su punto de activación, evitando así la conversión del angiotensinógeno a angiotensina I, y disminuyendo los niveles de angiotensina I y II [1]. De esta manera se evita la vasoconstricción y la secreción de aldosterona provocadas por la angiotensina II, resultando en una disminución de la tensión arterial. A diferencia de los primeros inhibidores de la renina, el aliskireno es una nonanamida no peptídica que conserva su actividad al ser administrada oralmente [1]. Las propiedades farmacodinámicas novedosas del fármaco se han asociado teóricamente a beneficios fisiológicos1 que no han sido demostrados en los ensayos clínicos hasta ahora realizados, como se verá a continuación.
Eficacia Revisiones sistemáticas, incluyendo una de la colaboración Cochrane, han mostrado que el aliskireno no es más eficaz que las otras familias tradicionales de antihipertensivos en el control de las cifras de presión arterial [1-3]. No existen ensayos clínicos publicados que muestren los efectos del fármaco más allá de los tres meses de uso, lo que implica que sus efectos sobre la morbimortalidad cardiovascular a largo plazo son desconocidos 2 [1]. El estudio ASTRONAUT mostró que en pacientes con hospitalización por insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ventricular izquierda reducida, añadir aliskireno a la terapia estándar no mejora la mortalidad CV o la hospitalización por IC [4].
ATC/DCI
C09XA02 – Aliskireno
Indicacio Antihipertensivo nes INVIMA Titular del Novartis Pharma Registro Sanitario Precio promedio por día de tratamiento
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Presentación
Tabletas 150 y 300 mg. También se encuentra combinado con amlodipino o hidroclorotiazida
Nombres Comerciales
Rasilez® (Colombia, UK y otros lugares) Tekturna® (US)
DDD (Dosis 150 mg (Dosis diaria promedio Diaria según la OMS) Definida) $2692,5 COP/Día
(2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(2-carbamoil-2,2dimetiletil)-4-hidroxi-7-{[4-metoxi-3-(3metoxipropoxi)fenilmetil}-8-metil-2-(propan-2il)nonanamida
La generación de angiotensina II por otras enzimas distintas a la ECA (fenómeno que ocurre con los IECA y resulta en un fallo terapéutico) se evitaría con el uso de aliskireno. Además, el aliskireno evita la activación de todos los receptores de angiotensina por parte de este compuesto, a diferencia de los ARB’s [1]. 2 Se piensa que algunos de los efectos protectores de los IECA provienen de la disminución de la degradación de bradiquinina por parte de la ECA: Debido a su selectividad, el aliskireno no tiene ningún efecto sobre la ECA ni sobre la bradiquinina [1].
Además, 29 de los 40 estudios experimentales de fase III financiados por la industria, finalizados antes de diciembre 2011 y registrados en el sitio web Clinicaltrials.gov no han sido publicados. Estos estudios compararon el aliskireno con las terapias de primera línea o evaluaron desenlaces cardiovasculares importantes. Su ausencia de publicación puede deberse muy probablemente a resultados desfavorables para el fabricante
Seguridad Los eventos adversos más comunes detectados en los ensayos clínicos (n<5000) fueron cefalea (2,4%-6,2%), diarrea (2.3%) tos (1.1%) y rash (1%). Fueron menos comunes el angioedema (0,06%), la gota (0,2%) y la litiasis renal (0,2%). Un metaanálisis no encontró diferencias importantes en el perfil de seguridad del aliskireno y de los antagonistas del receptor de angiotensina (ARB) [3]. Según la Colaboración Cochrane, no existe evidencia de buena calidad que muestre que el aliskireno sea mejor tolerado que los otros antihipertensivos [2]. Son de resaltar la corta duración de los ensayos clínicos del aliskireno (que no permite concluir sobre el riesgo de aparición de ciertos tipos de eventos de aparición tardía), la poca potencia estadística de los ensayos clínicos en general para detectar eventos adversos raros o serios y el gran número de ensayos no publicados hasta ahora de este fármaco como se mencionó anteriormente. Por otro lado, los estudios poscomercialización señalan que el perfil de seguridad del fármaco no es adecuado. La FDA ha recibido un número considerable de reportes de eventos adversos serios como muerte y falla renal, en los que el aliskireno era el primer medicamento sospechoso [5]. La base de datos Europea Eudravigilance, por su parte reporta un total de 108 eventos adversos serios de tipo renal o urinario y 147 de tipo vascular, hasta septiembre de 2012 no provenientes del espacio económico europeo [6]. Además, reacciones de hipersensibilidad que han requerido hospitalización e intubación (por ejemplo, reacciones anafilácticas y angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y la laringe) han ocurrido en pacientes en tratamiento con aliskireno. Estas reacciones graves pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con el fármaco en pacientes con o sin antecedentes de angioedema con los IECA o los ARA II [1]. Sumado a lo anterior, en 2011 un ensayo clínico multicéntrico e internacional (ALTITUDE) que fue interrumpido prematuramente, mostró un exceso principalmente de accidente cerbrovascular (ACV) isquémico no mortal (HR 1.25 IC 95% (0.98–1.60) p=0,07) e hiperkalemia (38,7% vs 28,6%) con aliskireno; además de las tasas de falla renal e hipotensión. El estudio pretendía comparar el efecto de adicionar aliskireno o placebo a la terapia estándar de ARB en pacientes con diabetes e insuficiencia renal. Además, la mayoría de desenlaces cardiovasculares parecían empeorar con el uso de aliskireno [7] El INVIMA decidió detener además todos los ensayos clínicos en los que la molécula de aliskireno estaba involucrada hasta no poseer mayor información sobre la seguridad de la molécula [8]. Los resultados de ALTITUDE incitaron a la FDA y a Health Canada a emitir una alerta contraindicando el uso concomitante del aliskireno con los otros tipos de medicamentos que actúan sobre el RAAS en pacientes con diabetes o insuficiencia renal de moderada a severa [9,10]. INVIMA hizo eco a esta alerta, sin embargo no planea revisar el balance riesgo/beneficio de las especialidades que contienen aliskireno [11]. Sin embargo, en experiencias anteriores, la inhibición dual del sistema RAAS no estuvo asociada con un aumento en la incidencia de ACV, particularmente en el estudio ONTARGET, realizado en más de 3000 pacientes con nefropatía diabética. Esto indica que estos eventos adversos pueden ser específicos del aliskireno en la población estudiada y no estar limitados a la combinación de los fármacos [7]. El riesgo de ACV podría verse incrementado considerablemente cuando otros factores de riesgo CV concurran en un mismo paciente [12]. Esta situación sería a priori común dado que corresponde al perfil habitual del paciente hipertenso encontrado en la práctica clínica.
En cuanto a la hiperkalemia, se ha documentado que en los pacientes medicados con IECAs los factores de riesgo para este desorden incluyen incrementos en el nitrógeno ureico sanguíneo (BUN) y la creatinina sérica, diabetes mellitus severa, falla cardiaca congestiva, enfermedad vascular periférica y una vida media larga del fármaco. Es de resaltar que la hiperkalemia consiste en una emergencia médica, ya que puede asociarse con muerte súbita por arritmias cardiacas [13].
Costo Debido a su elevado precio y alto volumen de recobro, el Ministerio de la Protección social limitó el valor máximo de recobro al Fondo de Solidaridad y Garantías (FOSYGA) del aliskireno. Este valor es de es de COP $2692,5 por dosis diaria definida [14] (costo promedio de un día de tratamiento) precio mucho mayor al de otros antihipertensivos con más oferentes en el mercado3. En Alemania, el fabricante de Rasilamlo® (Aliskireno/Amlodipino) decidió unilateralmente detener la comercialización del fármaco debido a que en la negociación de precios, la agencia de evaluación de tecnologías sanitarias alemana no encontró beneficio alguno del Rasilamlo® al compararlo con las combinaciones de BCC con IECAs existentes en el mercado [15] y otorgó un precio muy inferior al esperado por el laboratorio.
Papel en la terapia La elección de un fármaco antihipertensivo depende principalmente del grado de elevación de la tensión arterial y de la presencia o no de indicaciones coercitivas para fármacos específicos. La mayoría de pacientes con hipertensión estadío I deben ser tratados inicialmente en monoterapia con un diurético tiazídico, un IECA, un ARA II o un bloqueante de los canales de calcio. La terapia combinada, con al menos un diurético tiazídico (si no hay contraindicación) se recomienda como primera línea en pacientes hipertensión en estadío II [1]. Dada la evidencia publicada a la fecha sobre los beneficios frente a la morbimortalidad cardiovascular a largo plazo del aliskireno, éste fármaco es considerado actualmente como una alternativa cuando los otros fármacos están contraindicados. A pesar de ésta consideración, el aliskireno es uno de los medicamentos más recobrados al FOSYGA en Colombia
Conclusión Debido a que no ha mostrado ventajas con respecto a los otros antihipertensivos presentes en el mercado, a que no hay evidencia publicada sobre sus efectos en la morbimortalidad cardiovascular a largo plazo, a la gran cantidad de evidencia sobre su eficacia y seguridad que permanece oculta y a la evidencia emergente sobre los efectos adversos serios con su uso, el balance riesgo/beneficio del aliskireno en el tratamiento de la hipertensión arterial es inadecuado. Por tanto, es cuestionable tanto la permanencia del fármaco en el mercado como su financiación con recursos públicos debido a la carencia de instrumentos regulatorios para limitar su prescripción. En todo caso, el uso del fármaco debe ser limitado a los casos en los que las otras opciones terapéuticas no son adecuadas. El caso del aliskireno ilustra adecuadamente los defectos en la regulación sanitaria de la entrada y permanencia en el mercado de los productos para la salud. El principio de precaución debe pesar en éste y en todos los casos en los que el producto no haya mostrado ventajas clínicamente relevantes frente a las otras opciones existentes en el mercado.
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El costo de una dosis diaria promedio de enalapril es de $80 COP y de valsartan $1600 COP
Referencias [1] Drugdex. “Aliskiren”. Micromedex 2.0. Truven Health Analytics. . [En línea] 2013 [Consultado el 28 de marzo de 2013] URL : http://www.micromedexsolutions.com/home/dispatch [2] Musini VM; Fortin PM; Bassett K; Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of renin inhibitors for primary hypertension: a Cochrane systematic review. Journal Of Human Hypertension, 2009, vol. 23, issue 8, p 495, ISSN 14765527. ISBN 14765527. [3] Gao D; Ning N; Niu X; Wei J; Sun P; Hao G; Aliskiren vs. angiotensin receptor blockers in hypertension: meta-analysis of randomized controlled trials American Journal Of Hypertension, 2011, vol. 24, issue 5, p 613, ISSN 19417225. ISBN 19417225 [4] Gheorghiade M, Böhm M, Greene SJ, et al. Effect of Aliskiren on Postdischarge Mortality and Heart Failure Readmissions Among Patients Hospitalized for Heart Failure: The ASTRONAUT Randomized Trial. JAMA. 2013;309(11):1125-1135. doi:10.1001/jama.2013.1954. [5] Adverse Events. Tekturna (Aliskiren Hemifumarate). [En línea] 2013 [Consultado el 28 de marzo de 2013] URL : http://adverseevents.com/drugdetail.php?AEDrugID=399&Bra ndName=TEKTURNA [6] European database of suspected adverse drug reaction reports. “Aliskiren”. [En línea] 2013 [Consultado el 28 de marzo de 2013] URL : http://www.adrreports.eu/ [7] Hughes S. ALTITUDE: New Data on Why Trial Halted. Medscape News. [En línea] Agosto 2012 [Consultado el 28 de marzo de 2013] http://www.medscape.com/viewarticle/769798 [8] INVIMA. Suspensión estudio ALTITUDE y demás estudios relacionados con la molécula Aliskireno. Circular Externa SMBP-600-215-11. [En línea] Diciembre 2011 [Consultado el 28 de marzo de 2013] URL: http://www.invima.gov.co/images/pdf/medicamentos/circularexterna/circular-aliskiren.pdf
[9] FDA FDA Drug Safety Communication: New Warning and Contraindication for blood pressure medicines containing aliskiren (Tekturna) [En línea] Agosto 2012 [Consultado el 28 de marzo de 2013] URL: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm300889.htm [10] Healthy Canadians. RASILEZ (aliskiren) and RASILEZ HCT (aliskiren/hydrochlorothiazide) - Potential Risks of Cardiovascular and Renal Adverse Events in Patients with Type 2 Diabetes - For Health Professionals [En línea] Enero 2012 [Consultado el 28 de marzo de 2013] URL: http://www.healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hcsc/2012/14685a-eng.php [11] INVIMA. Aliskireno. Información para profesionales de la salud. [En línea] Febrero 2012 [Consultado el 28 de marzo de 2013] URL: http://www.invima.gov.co/images/pdf/farmacovigilancia_alertas /info-seguridad/ALISKIRENO%20%20PROFESIONALES%20DE%20LA%20SALUD.pdf [12] Medscape Reference. Ischemic Stroke. [En línea] Febrero 2013 [Consultado el 28 de marzo de 2013] URL: http://emedicine.medscape.com/article/1916852overview#aw2aab6b2b5aa [13] Medscape Reference. Hyperkalemia. [En línea] Febrero 2013 [Consultado el 28 de marzo de 2013] URL: http://emedicine.medscape.com/article/240903-overview [14] Ministerio de la Protección Social. Resolución 3470 de 2011: [En línea] Agosto 2011 [Consultado el 28 de marzo de 2013] http://www.minsalud.gov.co/Normatividad/RESOLUCI%C3%9 3N%203470%20DE%202011.pdf?Mobile=1 [15] The pharma letter. Germany’s IQWiG finds no added benefit for Novartis’ Rasilamlo. [En línea] Febrero 2012 [Consultado el 28 de marzo de 2013] URL: http://www.thepharmaletter.com/file/111196/germanys-iqwigfinds-no-added-benefit-for-novartis-rasilamlo.html
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