Lorcaserín (Belviq®) para el tratamiento de la obesidad: Pocas ventajas con riesgos inciertos ¿Sabía usted qué...? (4) 2012
La FDA aprobó recientemente la entrada al mercado del fármaco lorcaserín como coadyuvante de la dieta y el ejercicio en todos los pacientes obesos (IMC>30) o bien, con sobrepeso (IMC>27) y con al menos una comorbilidad relacionada como diabetes mellitus tipo 2, hipertensión o dislipidemia. El lorcaserín es un agonista selectivo del receptor de serotonina 2C (5-HT2C) que promueve la pérdida del apetito al originar una sensación de saciedad y disminuir indirectamente el consumo de alimentos. El único fármaco aprobado por la FDA para esta indicación era el orlistat [1,2]. El medicamento no posee hasta ahora registro sanitario vigente en Colombia. A continuación se discute el balance riesgo-beneficio del nuevo fármaco, que se asemeja al de otros fármacos para la obesidad que han resultado extremadamente perjudiciales para la salud pública. Este documento fue enviado a la sala especializada de medicamentos del INVIMA para que tomara las medidas que considerara pertinentes con respecto a su aprobación en nuestro país. Eficacia y seguridad En tres ensayos clínicos fase III, el fármaco demostró ser más eficaz que el placebo con respecto al número de pacientes que perdieron al menos el 5% de su peso corporal durante el periodo de duración del estudio. En pacientes sin diabetes tipo 2, el 47% de los pacientes perdió al menos el 5% de su peso corporal inicial, comparado con el 23% de aquellos que recibieron el placebo. En pacientes con diabetes tipo 2, estos porcentajes fueron del 38% y del 16% respectivamente. Sin embargo, la pérdida de peso parece revertirse cuando el fármaco se suspende [3-6]. Estos datos indican una eficacia menor a la de la sibutramina o el rimonabant [6], aunque no existen ensayos clínicos comparativos debido a que estos fármacos fueron ya retirados del mercado. Los efectos adversos más frecuentes encontrados en los estudios clínicos de lorcaserín fueron cefalea, náuseas, infecciones de las vías respiratorias altas y nasofaringitis [3-6]. El perfil de seguridad de las sustancias serotoninérgicas como el lorcaserín es altamente dependiente de la selectividad de las mismas frente a los distintos subtipos de receptores de serotonina. Mientras que los efectos anorexígenos y terapéuticos están mediados por los receptores 5-HT2C, se ha documentado que la producción de valvulopatías por parte de las sustancias anfetamínicas está principalmente mediada por la activación del receptor de serotonina® 5-HT2B. La activación de los receptores 5-HT2A, por su parte, es la responsable
de las propiedades alucinógenas y adictivas de drogas de abuso como el LSD [7]. Aunque estudios in vitro y en animales no humanos han mostrado que, a dosis terapéuticas, el lorcaserín es mucho más selectivo frente al receptor 5-HT2c [7,8], existen indicios de que sus metabolitos podrían no poseer esta selectividad, como se verá más adelante. Riesgo de abuso y adicción En un ensayo clínico en voluntarios con amplia experiencia en el consumo de drogas de abuso, los autores reportaron que el medicamento tiene un bajo potencial de abuso debido a que los efectos negativos de las dosis supraterapéuticas superaron ampliamente los efectos positivos, resultando en una calificación media de desagrado por parte de los sujetos experimentales. Los efectos positivos de las dosis más altas de lorcaserín (60 mg) fueron euforia, desconexión de la realidad y alucinaciones. Los negativos fueron náuseas y dolor de cabeza. Sin embargo, no todos los sujetos presentaron estos efectos negativos por lo que no es claro si se evitaría el abuso en todos los casos. Además, los resultados pudieron haber sido subestimados por la posible inclusión de pacientes con experiencia en el consumo de LSD u otras drogas y en consecuencia con tolerancia a los efectos mediados por los receptores 5-HT2A de lorcaserín [9]. Riesgo de valvulopatías Como se mencionó anteriormente, diversos fármacos anorexígenos han demostrado tener riesgos muy grandes y pocos beneficios. La fenfluramina, un derivado anfetamínico con propiedades serotoninérgicas y utilizado antiguamente como anorexígeno, fue retirada del mercado por la alta incidencia de enfermedad valvular, hipertensión pulmonar y fibrosis cardiacas asociada con su uso [10]. Por su parte, el benfluorex (Mediator), un precursor de la norfenfluramina (potente metabolito de la fenfluramina), ocasionó uno de los mayores escándalos de salud pública en Francia al causar cerca de 1300 muertes y 3100 hospitalizaciones potencialmente prevenibles de 1976 a 2009 debido a enfermedad valvular [11, 12]. Los fabricantes del fármaco ocultaron el hecho de que el medicamento podía ser metabolizado en norfenfluramina, lo que permitió su continuación en el mercado cuando los medicamentos de esta familia fueron retirados del mercado. La sibutramina también fue retirada del mercado mundial después de comprobarse el exceso en el riesgo cardiovascular asociado a su consumo. Aunque el lorcaserín se clasifica químicamente como una benzazepina, posee una estructura similar a la norfenfluramina, e incluso a la de la sibutramina. Su metabolismo en una sustancia más cercana estructuralmente a estos fármacos es bastante factible teóricamente según el software SmartCyp, que predice los sitios de metabolismo mediado por el complejo enzimático Cyp 450 más probables. Así, la apertura del anillo de nitrógeno produciría un compuesto aún más cercano
a la norfenfluramina y a la sibutramina, cuya selectividad frente a los receptores asociados a las valvulopatías es incierta (ver figura 1).
Figura 1. Estructuras de los posibles metabolitos del lorcaserín (según el software SmartCyp) y de los fármacos sibutramina y norfenfluramina .
La FDA afirma que el lorcaserín tiene un metabolito activo cuya contribución a los efectos terapéuticos o tóxicos de lorcaserín es poco probable debido a su baja exposición plasmática (<2%) [7]. No obstante, esto es discutible ya que, más que la exposición plasmática, las variables más relevantes para descartar efectos tóxicos significativos son la potencia y la afinidad de este metabolito frente a otros receptores, para lo cual es necesario conocer las propiedades químicas de la molécula, las cuales aún no han sido divulgadas. A lo anterior se suma el hecho de que los estudios clínicos realizados hasta ahora no permiten confirmar o negar con certeza que el lorcaserín impacte el riesgo de valvulopatías. Aunque analizando conjuntamente tres ensayos clínicos no hubo diferencias estadísticamente significativas en el riesgo relativo acumulado [RR 1.16: 95% IC (0.81-1.67)], al observar los resultados de los ensayos de manera individual se revelan las inconsistencias de la evidencia. Sólo un estudio mostró claramente un aumento en el riesgo de valvulopatías con el lorcaserín vs el placebo (BLOOM-DM) en el que el 2.9 % vs 0.5% de los pacientes en la semana 52 desarrollaron este evento adverso. Por su parte, aunque los estudios BLOOM y BLOSSOM no mostraron diferencias en este desenlace primario de seguridad entre el lorcaserín y el placebo después de dos y un año, respectivamente, los estudios tenía un poder estadístico inadecuado para permitir detectar adecuadamente estas diferencias, si existen. Esto debido a que es necesaria una gran cantidad de pacientes para descartar riesgos pequeños en los estudios clínicos [4-8].
Riesgo de carcinogénesis En 2010, la agencia norteamericana ya había rechazado la aprobación del fármaco debido principalmente a la evidencia preclínica de un gran aumento de la incidencia de tumores en roedores y a una eficacia insignificante en pacientes no diabéticos. Recientemente, el fabricante sometió nueva información a la agencia proveniente de varios estudios clínicos de fase III, donde la incidencia de cáncer fue insignificante según el panel de expertos de la FDA [2]. Sin embargo, los estudios clínicos raramente permiten detectar efectos relativamente raros y que se producen con una exposición prolongada como las neoplasias malignas. La obesidad y los medicamentos El tratamiento de la obesidad consiste principalmente en el cambio de estilos de vida. No se ha demostrado que la pérdida de peso por sí sola reduzca el riesgo cardiovascular o la mortalidad [2]. Incluso, se ha demostrado que la disminución de la grasa corporal o del IMC sin mejoras en la aptitud física no logra disminuir satisfactoriamente los factores de riesgo cardiovascular como la hipertensión, el síndrome metabólico o la dislipidemia [13]. Por tanto, la farmacoterapia tiene un lugar limitado en el tratamiento de la obesidad y los esfuerzos de salud pública deberían orientarse a la promoción de estilos de vida saludables, más que en encontrar píldoras mágicas que permitan la pérdida de peso. Así, no es claro por qué se acepta la entrada al mercado de fármacos para la obesidad con escasos beneficios y riesgos desconocidos, pero potenciales, argumentando una necesidad perentoria de estos tratamientos. Public Citizen, un grupo de defensa del consumidor de EE.UU. envió una carta a la FDA solicitando la no aprobación del fármaco, argumentando el balance riesgo/beneficio inadecuado del mismo. Sin embargo la agencia no tomó en cuenta sus observaciones [14]. Consideraciones finales Con la evidencia aquí discutida, el balance riesgo/beneficio del lorcaserín no parece favorable, y consecuentemente, no sería deseable que este fármaco sea autorizado en nuestro país. Su selectividad y la de sus metabolitos activos frente a los receptores 5-HT2A y 5-HT2B no han sido correctamente estudiadas, ni tampoco su potencial de abuso, carcinogenicidad y toxicidad cardiovascular. Además sus beneficios en términos de pérdida de peso no superan a los de la sibutramina o el rimonabant. Asimismo, debido a que no es claro si la pérdida de peso por sí sola impacta el riesgo cardiovascular, la evaluación de los fármacos para la obesidad no debería realizarse sobre estas variables si se quiere traer al mercado fármacos que impacten favorablemente la salud pública. Finalmente, se deben recordar los casos aquí nombrados en el que medicamentos con beneficios marginales y riesgos inciertos permanecieron en el mercado innecesariamente causando miles de víctimas potencialmente evitables.
Referencias[1] Time HealthLand. Belviq: 5 Things You Need to Know About the New Weight-Loss Pill. [En línea] Junio 2012 [Consultado el 28 de Julio 2012] Disponible en URL: http://healthland.time.com/2012/06/28/belviq-5-things-you-needto-know-about-the-new-diet-pill/#ixzz232TdXCHH [2] O’Riordan, M. FDA Approves Lorcaserin for the Treatment of Obesity. Medscape News. [En línea] Junio 2012 [Consultado el 28 de Julio 2012] Disponible en URL: http://www.medscape.com/viewarticle/766482 [3] Smith SR, Weissman NJ, Anderson CM et al. Multicenter, placebocontrolled trial of lorcaserin for weight management. N. Engl. J. Med. 363(3), 245–256 (2010). [4] Smith SR, Prosser W a, Donahue DJ, Morgan ME, Anderson CM, Shanahan WR. Lorcaserin (APD356), a selective 5-HT (2C) agonist, reduces body weight in obese men and women. Obesity (Silver Spring, Md.) 2009 Mar 17(3):494–503 [5] Fidler MC, Sanchez M, Raether B, et al: A one-year randomized trial of lorcaserin for weight loss in obese and overweight adults: the BLOSSOM trial. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(10):3067-3077. [6] Bai B, Wang Y. The use of lorcaserin in the management of obesity: a critical appraisal. Drug design, development and therapy 2010 Jan; 5:1–7. [7] FDA Advisory Committee. NDA 22529 Lorqess (lorcaserin hydrochloride) Tablets, 10 mg. FDA Briefing Document. [En línea] Septiembre 2010 [Consultado el 9 de agosto 2012] Disponible en URL: http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmate rials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm225631 .pdf [8] FDA Advisory Committee. NDA 22529 Lorcaserin hydrochloride Tablets, 10 mg. FDA Briefing Document. [En línea] Mayo 2012 [Consultado el 9 de agosto 2012] Disponible en URL:
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMate rials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM30319 8.pdf [9] Shram MJ, Schoedel K a, Bartlett C, Shazer RL, Anderson CM, Sellers EM. Evaluation of the abuse potential of lorcaserin, a serotonin 2C (5HT2C) receptor agonist, in recreational polydrug users. Clinical pharmacology and therapeutics. 2011 May; 89(5):683–92. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21412231 [10] FDA Announces Withdrawal Fenfluramine and Dexfenfluramine (FenPhen) FDA. [En línea] Septiembre 1997 [Consultado el 9 de agosto 2012] Disponible en URL: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforP atientsandProviders/ucm179871.htm [11] CIMUN. ¿Sabía usted que el producto Mediator® originó un escándalo de salud pública en Francia al causar de 500 a 2000 muertes por su toxicidad cardiaca, potencialmente prevenibles? [En línea] Febrero 2011 [Consultado el 9 de agosto 2012] Disponible en URL: http://www.ciencias.unal.edu.co/unciencias/datafile/cimun/Alertas_2011/Sabia_usted_que_Mediator.pdf [12] Fournier A, Zureik M. Estimate of deaths due to valvular insufficiency attributable to the use of benfluorex in France [Abstract]. Pharmacoepidemiology and drug safety 21(4):343–51. [13] 1. Lee D-C, Sui X, Church TS, Lavie CJ, Jackson AS, Blair SN. Changes in fitness and fatness on the development of cardiovascular disease risk factors hypertension, metabolic syndrome, and hypercholesterolemia. Journal of the American College of Cardiology Elsevier Inc.; 2012 Feb 14 59(7):665–72. [14] Wolfe, S. In Approving New Diet Drug, FDA Ignores Crucial Safety Data. Public Citizen [En línea] Junio 2012 [Consultado el 9 de agosto 2012] http://www.citizen.org/pressroom/pressroomredirect.cfm?ID=3643
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