PREGUNTA DE LA SEMANA
¿Cuál es el papel y la eficacia comparativa de los fármacos tocolíticos en la prevención del parto pretérmino?
JUNIO - 2013 Los fármacos tocolíticos son aquellos que suprimen las contracciones uterinas y se utilizan dentro del arsenal terapéutico para la prevención del parto pretérmino y los nacimientos inmaduros. La OMS define el parto pretérmino como aquel que ocurre antes de las 37 semanas de embarazo. Sus causas son diversas y no están bien establecidas. Algunos factores de riesgo identificados son la multiparidad, ciertos genotipos, las infecciones y las condiciones crónicas como la hipertensión y la diabetes (1). Sin embargo la mayoría ocurren espontáneamente. Se estima que cada año nacen 15 millones de bebés prematuros de los cuales 1 millón mueren debido a complicaciones. De los sobrevivientes, bastantes presentan discapacidades de por vida, incluyendo problemas de aprendizaje, de visión o de audición. La prematuridad es la primera causa mundial de muerte neonatal y en casi todos los países con datos confiables, las tazas de nacimientos pretérmino están en aumento. Sin embargo, la situación es crítica en países que carecen de recursos para administrar cuidados costo-efectivos (1). El uso de los fármacos tocolíticos no ha sido asociado claramente con una reducción de la morbimortalidad neonatal o perinatal a largo plazo (2–4). Su uso es controversial. Mientras algunos expertos consideran que son útiles para retardar el parto pretérmino con el fin de permitir la administración completa de corticosteroides antenatales o el transporte de la madre a una unidad de cuidado obstétrico adecuada (5); otros consideran que estos fármacos son obsoletos y traen más riesgos que beneficios (4). El Colegio Real de Obstetras y Ginecólogos (RCOG) de Londres considera que su uso debe de ser discrecional (2). Además, debido a que las técnicas actuales no permiten predecir con gran confianza el riesgo de parto prematuro frente a una amenaza, no es claro en qué casos administrarlos (2,4) .
Diversos tipos de fármacos han sido usados históricamente con este fin. Se incluyen los beta miméticos (ritodrina y la terbutalina), el sulfato de magnesio, los inhibidores de prostaglandinas (indometacina, ketorolako), los bloqueadores de los canales de calcio (nifedipino), los nitratos (nitroglicerina), los bloqueantes de los receptores de oxitocina (atosiban), entre otros (5). Sin embargo, sólo el atosiban (Tractocile®) está aprobado por el INVIMA para la amenaza de parto pretérmino.
Eficacia de los fármacos tocolíticos. Los tocolíticos aumentan el periodo de gestación por al menos 48 horas hasta un máximo de una semana según un meta-análisis (3). No obstante, al limitar los ensayos a aquellos en los cuales el uso de corticosteroides fue consistente, a pesar del retraso del parto, los tocolíticos no tuvieron impacto en la mortalidad o la incidencia de dificultad respiratoria neonatal (3,4). Los ensayos incluidos en este estudio presentaban problemas en el diagnóstico preciso del parto pretérmino, ya que las contracciones dolorosas no siempre están asociadas con este desenlace (3). Un reciente meta-análisis en red (con comparaciones múltiples) donde se realizaron una serie de comparaciones indirectas entre los distintos fármacos tocolíticos reportó que los inhibidores de prostaglandinas y los inhibidores de los canales de calcio tienen la mayor probabilidad de ser la mejor terapia tocolítica en términos de cuatro desenlaces: retraso del parto por 48 horas, mortalidad neonatal, síndrome de dificultad respiratoria
neonatal y efectos adversos en la madre (5). Sin embargo, las comparaciones en términos de la mortalidad neonatal pueden no ser confiables debido a limitaciones del estudio. Se sugiere que la selección de un agente tocolítico de primera línea debe realizarse basándose en múltiples factores, incluyendo edad gestacional, historia médica del paciente, perfil de seguridad comparativo de las diferentes alternativas y la respuesta de la paciente a la terapia (6). En pacientes con menos de 32 semanas de gestación, se señala la indometacina usada por periodos cortos como una opción adecuada con base en su eficacia, facilidad de administración y perfil favorable de eventos adversos. En amenazas de parto pretérmino de 32 a 34 semanas, el nifedipino puede ser una primera opción razonable, ya que no está asociado con los riesgos fetales de la indometacina en edades gestacionales avanzadas, es fácil de administrar y tiene efectos adversos limitados en relación con los beta—miméticos. Más allá de 34 semanas, los riesgos de la terapia tocolítica parecen superar sus beneficios (5,6). El RCOG sostiene que el nifedipino y el atosiban tienen una eficacia comparable al retardar el parto por siete días (2). Una revisión de la Colaboración Cochrane no encontró que el atosiban redujera el parto pretérmino cuando es administrado antes de 37, 32 o 28 semanas, ni que disminuyera la morbilidad neonatal o la mortalidad perinatal (7). El fármaco no está aprobado por la FDA debido a la incertidumbre con respecto a su seguridad. En relación con sulfato de magnesio, a pesar de su uso extendido como tocolítico, no ha mostrado ser eficaz en retrasar el parto por 48 horas, prevenir el parto pretérmino o reducir el riesgo de morbilidad neonatal (6). Finalmente, los beta-miméticos parecen ser menos efectivos que el nifedipino y que el sulfato de magnesio (6).
Perfil de seguridad de los fármacos tocolíticos. Indometacina El uso prolongado (>48h) de indometacina ha sido asociado con el cierre prematuro del ductus arteriosus en 25 a 50% de los embarazos y con oligohidramnios
(insuficiencia de líquido amniótico) en 5 a 70%. El riesgo de constricción ductal es dependiente de la edad gestacional, siendo mayor en las edades avanzadas (>31 semanas), aunque la constricción se revierte de 24 a 48 horas después de la suspensión del fármaco. Cuando se usa por periodos cortos (<48 horas) la incidencia de oligohidramnios es relativamente baja (aprox 3%). Al ser descontinuado el fármaco, el volumen del líquido amniótico vuelve a la normalidad después de 24 horas (6). Aunque la indometacina se ha asociado a otros eventos adversos neonatales como la enterocolitis necrotizante, hemorragia intraventricular y anormalidades cardiacas y pulmonares, los meta-análisis encontrados no han reportado estos riesgos (3,8). Esto debe de ser sopesado con la pequeña cantidad de neonatos expuestos e incluidos en los estudios (n<2000, lo que permite sólo detectar eventos con una incidencia mayor a 15 en 1000). Nifedipino El nifedipino es bien tolerado con pocas alteraciones cardiovasculares y con un perfil de seguridad mejor que los beta-miméticos o el sulfato de magnesio. Los efectos secundarios maternales debidos a la vasodilatación periférica incluyen nausea, rubor, dolor de cabeza, mareo y palpitaciones. Los eventos raros pero severos incluyen: edema pulmonar, hipoxia, infarto del miocardio, fibrilación atrial e hipotensión severa (que puede causar hipoperfusión del útero y de la placenta). Por tanto, se recomienda monitorizar de cerca la tensión arterial materna y evitar el uso de nifedipino en mujeres con alto riesgo de hipotensión. El uso concomitante de este medicamento con sulfato de magnesio ha sido asociado con casos de colapso cardiovascular (6). Atosiban Aunque se considera en general bien tolerado, existen preocupaciones sobre el perfil de seguridad del atosiban. Un ensayo clínico mostró un exceso de mortalidad neonatal en el grupo expuesto al atosiban (4.5 vs 1.7%) comparado con el grupo que recibió placebo. La FDA se basó en este resultado para negar la aprobación del fármaco en EE.UU. Sin embargo, se ha argumentado que los resultados pueden estar sesgados debido a que el grupo de intervención tuvo un número mayor de mujeres expuestas al fármaco antes de la semana 26 de gestación y la gran mayoría de muertes fueron de neonatos con prematuridad extrema (6).
Sulfato de Magnesio El sulfato de magnesio causa eventos adversos de leves a severos en cerca del 60% de las mujeres. Los niveles séricos de magnesio deben de ser monitorizados durante su administración debido al riesgo de toxicidad (6). Por otro lado, los efectos del sulfato de magnesio en el neonato son controversiales. El fármaco ha sido asociado con depresión respiratoria, aumento en la estancia en UCI neonatal y aumento de la mortalidad perinatal, aunque los resultados de los estudios publicados son contradictorios. No obstante, se ha documentado en varios estudios que el fármaco puede tener efectos neuroprotectores, disminuyendo la incidencia de parálisis cerebral en el neonato (4,6). Existen guías de tratamiento clínicas que recomiendan el uso de sulfato de magnesio para la neuroprotección del feto en amenaza de parto inminente (esperado dentro de 24 horas) en edades gestacionales menores a 30 semanas (9) Betamiméticos La FDA publicó una alerta sobre la terbutalina inyectable donde se advierte que no debe utilizarse en la prevención de trabajo de parto más allá de 48 a 72 horas, debido al riesgo de problemas cardíacos graves y de muerte materna (10). Los efectos adversos comunes de los beta-miméticos incluyen taquicardia, tremor, disnea, palpitaciones e hiperglicemia. En el feto, pueden producir taquicardia e hipoglicemia. Estos fármacos están contraindicados en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca o diabetes no controlada (6).
opciones parecen ser la indometacina y el nifedipino en función de la edad gestacional y por cortos periodos de tiempo (<48h). El uso de los fármacos tocolíticos en las condiciones expuestas en este documento se puede considerar racional en cuanto a su balance riesgo/beneficio, sin embargo su uso debe ser implementado según criterio médico y teniendo en cuenta que las indicaciones discutidas no están aprobadas por el INVIMA para la gran mayoría de los fármacos aquí mencionados.
Bibliografía 1. WHO | Preterm birth www.who.int/mediacentre/factsheets/fs363/en/ 2. Guías de NGC. Tocolysis for women in preterm labour http://guideline.gov/content.aspx?f=rss&id=25674 3. Obstet. Gynecol. 2009 Mar;113(3):585–94. CDI○○○ 4. Semin. Fetal. Neonatal Med. 2011 Oct;16(5):242–6.CDI NS 5. BMJ. 2012 Oct 9;345(oct09 2):e6226–e6226. CDI○○○ 6. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2012 Mar;39(1):77–87. CDI○○○ 7. Cochrane Database Syst. Rev.2009;(1):CD005938. CDI○○○ 8. Obstet. Gynecol. 2005 Jul;106(1):173–9. CDI NS 9. The University of Adelaide. Australian Research Centre for Health of Women and Babies (ARCH) | What’s New? CDI NS 10. FDA Drug Safety Communication. 17-02-2011 www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm243539.htm
________________________________________ CIMUN indica el Conflicto de Intereses (CDI) de las principales fuentes de literatura usadas dentro de este documento de acuerdo con la siguiente leyenda:
RECOMENDACIONES FINALES Debido a que el uso de los fármacos tocolíticos no ha sido asociado claramente con una reducción de la morbimortalidad neonatal o perinatal a largo plazo, su uso debe de ser discrecional. Estos fármacos parecen tener un lugar en la amenaza de parto pretérmino retardándolo lo suficiente como para administrar un esquema completo de corticosteroides o permitir el transporte de la madre a una unidad de cuidados especializada. Sin embargo estos beneficios no han sido completamente estudiados. Las mejores
_____________________________________________________________ Las opiniones expresadas en este documento son responsabilidad exclusiva del CIMUN y no necesariamente reflejan la posición institucional de la Universidad Nacional de Colombia ni comprometen la responsabilidad institucional por el uso que el lector haga de las mismas.