Pregunta de la Semana ¿Cuál es la evidencia de diferencia en la efectividad de administrar fluoxetina tableta y Cápsula?
La fluoxetina es un antidepresivo que pertenece al grupo de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, cuyo efecto sobre éste neurotransmisor no se correlaciona con las concentraciones plasmáticas del fármaco [1]. En Colombia el INVIMA autoriza su uso para el tratamiento de la depresión, la bulimia, trastornos obsesivo-compulsivos y desorden disfórico premenstrual [2]. La biodisponibilidad oral de la fluoxetina en humanos no ha sido elucidada completamente a la fecha, pero se ha encontrado que al menos se absorbe del 60% al 80% de una dosis oral. Sin embargo la proporción relativa de una dosis oral que alcanza la circulación sistémica no se conoce. Las formas farmacéuticas orales convencionales (cápsulas, tabletas, cápsulas de liberación retardada y solución) de fluoxetina clorhidrato del mismo fabricante (Elly Lilly Interamericana Inc, Prozac®) se reportan como bioequivalentes entre sí. Sin embargo, la absorción del principio activo en las cápsulas de liberación retardada (Prozac-Weekly) se da de 1 a 2 horas después de lo que se daría al administrar una presentación convencional [1]. Se reporta en la literatura un estudio que muestra la bioequivalencia entre tabletas genérica de fluoxetina HCL y cápsulas de referencia (Prozac®) con respecto a la magnitud de la absorción y a su velocidad de absorción [3]. A pesar de que se encuentran estudios de bioequivalencia entre las dos formas farmacéuticas de fluoxetina, la OMS y la FDA indican que NO son necesarios siempre los estudios de bioequivalencia para demostrar la intercambiabilidad de productos farmacéuticos, de acuerdo a las políticas de suministro de medicamentos de la OMS cuyo fin es garantizar el acceso de la población a medicamentos eficaces y seguros [4] La comparación in vitro del perfil de disolución del medicamento genérico con el producto de referencia, o simplemente estudios de disolución (establecido en las farmacopeas oficiales), en muchos casos, pueden ser suficientes para demostrar equivalencia de dosis y modo de uso.
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Teniendo en cuenta todo lo anterior, la OMS (4) y en Colombia la resolución 1400 de 2001, establece que los medicamentos en formas farmacéuticas orales de liberación inmediata sólo requieren estudios de bioequivalencia cuando:
Son medicamentos de uso crítico. Tienen un rango terapéutico estrecho (Intervalos de eficacia/seguridad) o curva dosis respuesta con pendiente elevada. Existe evidencia documentada de problemas de biodisponibilidad o no bioequivalencia relacionados con el principio activo o la formulación (no relacionados con problemas de disolución). Hay evidencia científica que sugiere que los polimorfos del principio activo, los excipientes o el proceso farmacéutico pueden afectar la bioequivalencia.
A pesar de la alta variabilidad entre individuos de las concentraciones plasmáticas alcanzadas con la administración de este medicamento durante 30 días (91-302 ng/mL para fluoxetina y 72-258 ng/mL para norfluoxetina) y a una farmacocinética no lineal (relación dosis-concentración plasmática errática) (2); se ha encontrado que los efectos terapéuticos o tóxicos de este principio activo no están relacionados con las concentraciones plasmáticas. Se aclara que los estudios clínicos no son concluyentes (1) pero concentraciones mayores a 500 ng/mL de fluoxetina mas norfluoxetina pueden estar relacionadas con una peor respuesta (5). Adicionalmente, la respuesta terapéutica a los antidepresivos no depende exclusivamente de la terapia farmacológica en sí, sino además de otros factores como la gravedad de la depresión y la presencia o no de psicoterapia u otras terapias (6), (7); lo que indica que el control estricto de las concentraciones plasmáticas de fluoxetina no es tan importante en términos de eficacia y seguridad como para pensar en una disminución de la primera o un aumento de la segunda con el uso de una forma farmacéutica diferente, aun si la biodisponibilidad comparativa esta en el rango admitido. La evidencia científica en la literatura, como ya se mencionó, muestra que la biodisponibilidad de este principio activo es alta [2] y en la literatura no se encontró evidencia de que la fluoxetina tenga problemas de biodisponibilidad no relacionados con la disolución o problemas con los elementos del proceso de manufactura mencionados anteriormente. La FDA por su parte especifica que los principios activos altamente solubles, altamente
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permeables, de disolución rápida y administrados oralmente pueden demostrar biodisponibilidad y bioequivalencia basados únicamente en estudios de disolución, basados en el sistema de clasificación biofarmacéutica (8). Dentro de este sistema de clasificación, la fluoxetina se clasifica como clase 1 (alta solubilidad y alta permeabilidad) (9) por lo que no requiere la realización de estudios de biodisponibilidad comparativa. Como conclusión se puede afirmar que las tabletas de fluoxetina HCL no requieren pruebas in vivo de bioequivalencia dado que los requerimiento de calidad de la farmacopea, exigen la realización de pruebas de disolución que deben estar acorde con los estándares internacionales, independiente de la marca comercial y a que su efecto terapéutico no se correlaciona con parámetros biofarmacéuticos como: Tiempo Máximo, Concentración plasmática máxima y área bajo la curva. Referencias [1] Medscape. Fluoxetine Hydrochloride Detailed Monograph . [Base de Datos en Línea] 2009. WebMD [Consultado el 06 de Octubre de 2009] Disponible en: http://www.medscape.com/druginfo/monograph?cid=med&drugid=1774&drugname=Fluoxetine+Oral&mo notype=monograph&secid=9 [2] INVIMA: Base de datos de Consulta de Registros Sanitarios. Fluoxetina. [En línea] 2009. Bogotá, Colombia: Ministerio de la Protección Social. [Consultado el 29 sept 2009]. Disponible en: http://www.invima.gov.co [3] Jovanovic; D et al. Bioequivalence testing of a new tablet formulation of generic fluoxetine. Eur J Drug Metab Pharmacokinet [en línea]. 2006 Ene-Mar [citado el 6 de octubre de 2009]; 31(1):35-40. [4] Who Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Fortieth Report. [en línea] 2006 [citado el 7 de octubre de 2009] Disponible en: http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_937_eng.pdf. [5] Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Novena Edición. Editorial Mc Graw Hill. Pag1859 [6] Fundación Institut Català de Farmacologia. Índex Farmacològic. Psiquiatria. [En línea] 2008 [citado el 7 de octubre de 2009] Pag. 84-90. Disponible en: http://www.icf.uab.es/a_primaria/Capituls-IndexCas/capi4cas.pdf [7] Patel V, Simon G, Chowdhary N, Kaaya S, Araya R. Packages of Care for Depression in Low- and MiddleIncome Countries. PLoS Med [Serial en línea] 2009 [citado el 7 de octubre de 2009] Disponible en: http://www.plosmedicine.org [8] FDA. Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations. [En línea] 2003 [Consultado el 08 de Octubre de 2009] Disponible en: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070124. pdf [9] Therapeutic System Research Laboratories. Biopharmaceutics Classification System (BCS) Fluoxetine. [Base de Datos en Línea] 2008 [Consultado el 08 de Octubre de 2009] Disponible en: http://www.tsrlinc.com/services/bcs/search.cfm
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