Pregunta del mes marzo 2011 by CIMUN COL

PREGUNTA DE LA SEMANA MARZO 2011

¿CUÁL ES EL PERFIL DE EFICACIA Y SEGURIDAD DEL FÁRMACO EZETIMIBE EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA? El ezetimibe es un inhibidor de la absorción de colesterol que difiere estructural y farmacológicamente de los otros agentes hipolipemiantes disponibles en el mercado. Este fármaco cuenta múltiples registros sanitarios vigentes y ha sido aprobado por el INVIMA para el tratamiento de hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia familiar homocigota y sitosterolemia como monoterapia [1]. Se encuentran también formas de presentación que contienen ezetimibe y simvastatina en combinaciones fijas, indicadas en pacientes que no pueden ser controlados por cada fármaco por separado [1].

La ausencia de datos sobre los efectos del fármaco en morbilidad y mortalidad, junto al desconocimiento de su perfil de seguridad y eficacia a largo plazo, hace que no se pueda considerar como primera opción en la prevención tanto primaria como secundaria de eventos cardiovasculares

El mecanismo de acción del ezetimibe es diferente al de los fármacos tradicionalmente usados en hipercolesterolemia. Después de su absorción, las moléculas de ezetimibe se distribuyen en las vellosidades del intestino delgado e inhiben la absorción del colesterol, resultando en una disminución de la llegada de este compuesto al hígado. Esto desencadena una disminución en las reservas hepáticas de colesterol, un incremento compensatorio de su recaptación hepática desde la circulación sistémica, y consecuentemente, un incremento de su aclaramiento hepático. No se ha demostrado que el ezetimibe inhiba la síntesis hepática del colesterol o incremente la excreción de ácidos biliares [2].

El ezetimibe ha demostrado en ensayos a corto plazo (menos de 6 meses) mejorar el perfil lipídico en comparación con el placebo, en un rango que va del 3 al 24% [3,4]. En un estudio de 9 meses, la atorvastatina con ezetimibe produjo una reducción adicional del 0,4 mmol /L en los niveles de c-LDL en comparación de la monoterapia con atorvastatina [3,4]. Una extensión hasta 12 meses del estudio anterior no permitió sacar conclusiones sobre los efectos en la salud a largo plazo del ezetimibe debido a la pérdida de seguimiento de muchos pacientes. No se han validado los niveles de c-LDL como predictores de desenlaces clínicamente relevantes como el desarrollo de eventos cardiovasculares o muerte cardiovascular [3,4]. La guía de NICE sobre ezetimibe del 2007 estableció que el fármaco tiene lugar en la terapéutica de la hipercolesterolemia, debido a sus efectos consistentes sobre la disminución de niveles de c-LDL. Sin embargo, el instituto británico recomienda que el fármaco sea usado solamente como segunda línea, debido a la ausencia de datos de eficacia sobre desenlaces “fuertes” y de seguridad a largo plazo. Así, los pacientes intolerantes a las estatinas serían candidatos al tratamiento con ezetimibe. Se afirma que la intolerancia a las estatinas es relativamente común, porque afecta del 5 al 10% de los pacientes

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que las consumen. Esta intolerancia fue definida por NICE como la manifestación de eventos adversos clínicamente relevantes que afectan la calidad de vida o la adherencia al tratamiento con estatinas; o la existencia de riesgos inaceptables con el uso de las mismas [5]. Tales eventos incluirian principalmente (en orden aproximado de incidencia decreciente): el desarrollo de síntomas musculares o gastrointestinales intensos, alteraciones en el sueño, disfunción sexual, depresión, pérdida de la memoria, alopecia o neuropatías no atribuibles a otras causas. Las estatinas están contraindicadas en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas y en mujeres embarazadas o lactantes. Es necesario asesorarse con un especialista antes de iniciar estatinas en pacientes con historia de ictus hemorrágico, particularmente en aquellos con hipertensión no controlada. [6] Posteriormente, el estudio ENHANCE (Effect of Combination Ezetimibe and High-Dose Simvastatin vs. Simvastatin Alone on the Atherosclerotic Processin Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia), no mostró beneficios con el uso de la combinación simvastatina/ezetimibe, en términos de la disminución del espesor de las arterias carótidas, en comparación con la administración de simvastatina en monoterapia. Esto a pesar de que la terapia combinada disminuyó en mayor medida los niveles de cLDL que la estatina en monoterapia. [7] La FDA realizó una revisión de los datos procedentes de ENHANCE, para determinar si era necesario replantear las indicaciones de simvastatina/ezetimibe. La agencia norteamericana concluyó que las diferencias en los cambios del espesor de la carótida no fueron estadísticamente significativas en ninguno de los dos grupos del estudio. Además, afirmó que algunas fallas metodológicas de la investigación pudieron haber impedido que ésta mostrara beneficios en la variable clínica principal. Por tanto se concluyó que no era posible rebatir por el momento que los niveles altos de cLDL representaran un buen predictor del riesgo cardiovascular. Tampoco era posible sacar conclusiones sobre la utilidad terapéutica del ezetimibe en la prevención de eventos cardiovasculares y arteroescleróticos. [7] El estudio SHARP (Study of Heart and Renal Protection), que fue completado recientemente, evaluó los efectos de la combinación simvastatina/ezetimibe en la reducción de eventos cardiocasculares [9]. Al inicio, el estudio tenía dos brazos como comparadores: placebo y simvastatina sola. Sin embargo, después del primer año, los pacientes en el brazo de simvastatina fueron aleatorizados en el brazo del placebo. Al llegar a su fin, los resultados del estudio mostraron que la combinación simvastatina/ezetimibe disminuyó en un 17% la tasa de eventos arteroescleróticos y en un 15.3% la tasa de eventos CV mayores en comparación con el placebo después de la terapia durante cinco años. Sin embargo, el estudio no aporta en el conocimiento de los beneficios de agregar ezetimibe a la terapia con simvastatina [8]. El ensayo en curso IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) fue diseñado para comparar los efectos de la combinación simvastatina/ezetimibe (Vytorin®) con los de simvastatina en monoterapia, en un desenlace compuesto de muerte cardiovascular, eventos coronarios mayores e ictus [9]. Este estudio probablemente permitirá establecer con mayor claridad el papel del ezetimibe en la prevención de eventos cardiovasculares.

En cuanto a la seguridad del tratamiento, en ensayos clínicos de corta duración (3 meses) la ezetimiba fue bien tolerada. Se han notificado como reacciones adversas más comunes (1-10%): alteraciones neurológicas (cefalea) y gastrointestinales (dolor abdominal y diarreas). Se han detectado además, casos de elevaciones de las creatinfosfo-quinasa (CPK), nasofaringitis, sinusitis, e infecciones de las vías repiratorias altas, mialgias, hepatitis, pancreatitis aguda y trombocitopenia [3,6]. Cuando el fármaco se coadministró junto a una estatina aparecieron también: cansancio, náuseas y alteraciones musculoesqueléticas (mialgia). En los ensayos a 6 meses se observó una mayor incidencia de reacciones adversas y un mayor número de abandonos debidos a la medicación en el grupo tratado con ezetimiba. Se han notificado casos de angioedema y erupción cutánea. [3,6] En 2008 se evidenció un aumento en la incidencia de cáncer posiblemente asociado con la monoterapia de ezetimibe y la combinación simvastatina/ezetimibe en el estudios SEAS y los datos preliminares de los estudios SHARP e IMPROVE-IT, según lo notificó la FDA. Sin embargo la agencia afirmó que no era posible establecer una relación causal definitiva, después de analizar los datos de estos estudios en conjunto [10]. Al finalizar SHARP, no se evidenció un aumento en la incidencia de cáncer con respecto al placebo. Sin embargo, se argumenta que la duración del estudio puedo haber sido muy corta (5 años) para descartar algún riesgo de cáncer [8]. La finalización de IMPROVE-IT permitirá probablemente tener certeza sobre la magnitud de estos riesgos. Por otro lado, las estatinas han demostrado una eficacia consistente en la prevención secundaria de eventos cardiovasculares y en la disminución de la mortalidad, aunque la evidencia de eficacia en prevención primaria es controversial [4,6]. Esta evidencia fue considerada por NICE como más fuerte que la de otras terapias como los fibratos, la niacina y los secuestrantes de ácidos biliares [4]. Por tanto, las estatinas siguen siendo los tratamientos de primera elección en la prevención secundaria de eventos CV cuando se usan a dosis adecuadas para alcanzar objetivos terapéuticos pertinentes [3,4, 6]. En caso de que no se alcancen las metas de colesterol total apropiadas con una estatina, es pertinente considerar aumentar su dosis o cambiar a una estatina más potente. Lo anterior no se ha visto asociado a problemas relevantes de seguridad y ha demostrado disminuir el riesgo de eventos cardiovasculares en estudios clínicos con desenlaces compuestos. El aumento de dosis de simvastatina se ha visto asociado con un ligero incremento en el riesgo de rabdomiolisis o miopatías, mientras que esto no ocurre con la atorvastatina. También sería posible adicionar secuestrante de ácidos biliares a la terapia con estatinas (la adición de niacina se ha visto asociada con un incremento en el riesgo de rabdomiólisis) [6]. En los pacientes intolerantes a las estatinas, se puede considerar el utilizar niacina o un secuestrante de ácidos biliares. NICE no manifiesta preferencias al respecto, pero precisa que la evidencia de prevención de eventos cardiovasculares con estas terapias no es tan fuerte como con las estatinas [5]. En todo caso, estas terapias poseen una mayor evidencia en este sentido que el ezetimibe. Los fibratos han sido asociados con un aumento del riesgo de mortalidad cardiovascular, por lo que no se recomienda su uso rutinario [6]. En conclusión, el ezetimibe es un fármaco hipolipemiante que no ha demostrado alguna ventaja consistente en términos de eficacia con respecto a otras intervenciones farmacológicas existentes en el mercado. Esto debido a que, aunque tiene lugar en la terapéutica de los pacientes intolerantes a las

estatinas, existen otras opciones farmacológicas con las que se tiene una mayor experiencia y, por tanto, poseen un perfil de seguridad y eficacia más certero. La combinación de estatinas con ezetimibe no ha demostrado tampoco ventajas en términos de la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, comparada con las estatinas solas. El aumento de la dosis de la estatina, el cambio a una estatina más potente o la adición de un secuestrante de ácidos biliares; son opciones para pacientes que no alcanzan los niveles de colesterol deseados con la terapia inicial de estatinas. Además, es desconocido si el consumo crónico de este medicamento está relacionado con la aparición de efectos adversos serios. El aumento del riesgo del desarrollo de cáncer no ha sido completamente descartado a la fecha. Se espera que los datos del ensayo IMPROVE-IT permitan establecer la eficacia del ezetimibe en la prevención de eventos cardiovasculares y su perfil de seguridad con mayor certeza.

Finalmente, la aplicación de la evidencia clínica debe tener en cuenta que las alteraciones lipídicas son sólo uno de los tantos factores de riesgo para el desarrollo de eventos cardiovasculares. La optimización de la dieta y la actividad física; junto con la interrupción del consumo del cigarrillo, son factores determinantes en este sentido. Referencias [1] INVIMA. Base de datos Registros Sanitarios: Ezetimiba. [En línea] [Consultado: 16 de marzo de 2011]. Ministerio de la Protección Social. Disponible en URL: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/consreg_encabcum. [2] AHFS Drug Information. Ezetimibe Oral Detailed Monograph.Medscape.[En línea] 2009 [Consultado el 24 de marzo de 2011] Disponible en URL: http://www.medscape.com/druginfo/monograph?cid=med&drugid=64335&drugname=ezetimibe+Oral&monotype=monogr aph&secid=2 [3] Servicio Navarro de Salud. Ficha de evaluación terapéutica: Ezetimiba-Un nuevo hipocolesterolemiante. [En línea] 2005 [Consultado el 16 de marzo de 2011]. Disponible en URL: http://www.navarra.es/home_es/Temas/Portal+de+la+Salud/Profesionales/Documentacion+y+publicaciones/Publicaciones+ tematicas/Medicamento/FET/2005/FET+2005+2.htm [4] Therapeutics Initiative. Ezetimibe for the treatment of adult patients with hypercholesterolemia.[En línea] 4 de febrero de 2008 [Consultado el 25 de marzo de 2011] Disponible en URL: http://www.ti.ubc.ca/print/ezetimibe-treatment-adultpatients-hypercholesterolemia [5]National Institute forHealth and Clinical Excellence (NICE). Ezetimibe for the treatment of primary (heterozygous-familial and non-familial) hypercholesterolaemia.[En línea] 2007 [Consultado el 27 de Marzo de 2011] Disponible en URL: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11886/38399/38399.pdf [6] National Institute for Health and Clinical Excellence. Lipid modification - primary and secondary CVD prevention. CKS Safe Practical Clinical Answers – Fast. [En línea] 2010 [Consultado el 1 de Abril de 2011] Disponible en URL: http://www.cks.nhs.uk/lipid_modification_cvd_prevention/management/prescribing_information/statins/cautions_and_con traindications#-341373 [7] Food and Drug Administration (FDA). Ezetimibe/Simvastatin (marketed as Vytorin), Ezetimibe (marketed as Zetia), and Simvastatin (marketed as Zocor): Early Communication about an Ongoing Data Review. [En línea]. Agosto, 2009. [Consultado el 1 de Abril de 2011]. Disponible en URL: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm085992.htm [8] Wood, S. SHARP: Ezetimibe/Simvastatin Combo Cuts Atherosclerotic and Vascular Events in Kidney-Disease Patients. Heartwire, Medscape. [En línea] Noviembre 22 de 2010 [Consultado el 5 de abril de 2011] Disponible en URL: http://www.medscape.com/viewarticle/732951 [9] ClinicalTrials.gov. IMPROVE-IT: Examining Outcomes in Subjects With Acute Coronary Syndrome: Vytorin (Ezetimibe/Simvastatin) vs Simvastatin (Study P04103AM3).[En línea] Marzo 2011 [Consultado el 1 de abril de 2011] Disponible en URL: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00202878?term=improve-it&rank=1 [10] O’Riordan, M. FDA Says Cancer Risk With Ezetimibe Is Unlikely. Heartwire, Medscape). [En línea] Diciembre 2009 [Consultado el 1 de abril de 2011] Disponible en URL: http://www.medscape.com/viewarticle/714220