¿Existe estudios que demuestren la generación de anticuerpos con el uso crónico de Factores de Coagulación Hemoderivados? Si esto es cierto, esto representaría alguna desventaja, frente a los Factores de Origen Recombinante? Abril 2014
Respuesta Los factores de coagulación se usan para el tratamiento crónico de la hemofilia. Esta es una enfermedad congénita en donde el individuo afectado tiene tendencia a presentar sangrado excesivo debido a la deficiencia del factor VIII de coagulación (hemofilia A) o del factor IX de coagulación (hemofilia B). Esta deficiencia es el resultado de mutaciones en los genes que codifican el factor de coagulación respectivo (1). En Colombia, según su registro sanitario INVIMA, los medicamentos con el factor de coagulación VIII como principio activo están indicados para el tratamiento de la hemofilia A u otras hemofilias que presenten deficiencias de este factor, mientras que los que contienen el factor IX están indicados para el tratamiento de la hemofilia B, o para el tratamiento de la deficiencia adquirida del factor IX. Tanto el factor VIII como el factor IX se encuentran disponibles comercialmente en productos recombinantes o hemoderivados (2). Con respecto a la seguridad de estos medicamentos, la principal preocupación es la transmisión de enfermedades producidas por patógenos que sobrevivan al proceso de fabricación, provenientes del plasma de los donantes en el caso de los hemoderivados, o provenientes de tejido animal en el caso de los recombinantes (3). Sin embargo en el caso de los recombinantes no se han reportado pacientes infectados (4), y en cuanto a los hemoderivados, a raíz del avance en los procesos de extracción y purificación de los factores de coagulación, los últimos datos de infecciones trasmitidas por el uso de estos datan de 1996 (5). La federación mundial de la Hemofilia no expresa preferencia en cuanto al uso de recombinantes o hemoderivados, solo recomienda asegurarse que los productos hemoderivados hayan sido sometidos a un proceso de desactivación viral (1), para lo cual dispone de un registro de los principales medicamentos comercializados (6).
Respecto a la eficacia de los factores de coagulación, al compararlos por su proceso de obtención (Hemoderivados o Recombinantes), un reciente meta-análisis ha permitido establecer que no hay diferencias (5). De esta manera, el desarrollo de factores de coagulación seguros y efectivos en la última década ha permitido el uso de estos productos como estándares para el manejo de la hemofilia y la prevención de sangrado en estos pacientes. Sin embargo, el desarrollo de anticuerpos inhibidores por parte de los pacientes durante el tratamiento con estos productos continúa siendo un desafío en el manejo de la hemofilia (7). Estos anticuerpos inhiben el potencial coagulante de los factores administrados por lo cual se consideran un efecto no deseado que dificulta el manejo de la enfermedad y resulta en una mayor morbilidad (8). Los anticuerpos inhibidores se desarrollan en el 25 al 30% de los pacientes con hemofilia A y en el 1 al 5% en aquellos con hemofilia B. Presentándose como resultado de factores genéticos y ambientales. Diferentes estudios controlados han permitido identificar factores de riesgo clínicamente relevantes para la aparición de anticuerpos inhibidores, entre los cuales se destacan: Genéticos: Mutaciones R2150H, R2209Q, W2229C. Étnicos: Mayor probabilidad de desarrollo de inhibidores en pacientes afrodescendientes del caribe que en caucásicos. Edad: Primer tratamiento previo a los seis meses de edad. Se ha observado además un mayor riesgo de aparición de anticuerpos inhibidores si se administran factores de coagulación durante un episodio de inflamación coexistente (7). En cuanto al tipo de medicamento, un meta-análisis ha demostrado que los factores de coagulación recombinantes están asociados con una mayor incidencia de desarrollo de anticuerpos inhibidores que los hemoderivados (8). Esto puede deberse a que los factores recombinantes obtenidos a partir de genes humanos expresados en líneas celulares, pueden tener modificaciones pos-traduccionales diferentes (glicosilación, fosforilación, etc) a las de los factores obtenidos a partir de plasma humano. Resultando en la posible introducción de nuevos epítopes extraños para el sistema inmune, desarrollando así anticuerpos inhibidores contra los factores recombinantes. Este efecto puede ser más severo cuando un paciente cambia de un producto hemoderivado a uno
recombinante, que cuando empieza el tratamiento con un producto recombinante (4). Existe además un estudio clínico aleatorizado en curso que podría generar mayor evidencia acerca del efecto del tipo de medicamento en el desarrollo de anticuerpos inhibidores (9).
Adicionalmente, en la sección del 2011 “¿sabía usted que?” del centro de información de medicamentos de la Universidad Nacional se encuentra disponible mayor información sobre estos productos (10). De acuerdo a la información anterior se puede concluir que: 1. Los factores de coagulación recombinantes y los hemoderivados tienen una seguridad y eficacia similares. 2. El riesgo de desarrollo de anticuerpos está asociado principalmente a factores genéticos y ambientales, existiendo además evidencia de que los factores de coagulación recombinantes están asociados con un riesgo mayor de desarrollo de anticuerpos que los hemoderivados.
Referencias 1) WFH Guidelines for the management of hemophilia. World Federation of Hemophilia [En línea]. [2012]. [Citado 2014 Mar 20] Disponible en: http://www1.wfh.org/publications/files/pdf1472.pdf 2) INVIMA [Base de datos en línea] [Consultado en 2014 marzo 04] Disponible en: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consulta s/consreg_encabcum.jsp 3) Nigel SK, Claude N. Coagulation factor concentrates: past, present, and future. Lancet 2007; 370: 439–48. 4) Christopher DH [Editor]. Blood Banking and Transfusion Medicine: Basic Principles & Practice. Segunda Edición. Filadelfia. Elsevier. 2007. 5) Iorio A, Matino D, D’Amico R, Makris M, Recombinant factor VIIa concentrate versus plasma
derived concentrates for the treatment of acute bleeding episodes in people with haemophilia and inhibitors. Cochrane database of systematic reviews. 2010. Issue 8. 6) Registry of clotting factor concentrates. World Federation of Hemophilia [En línea]. [2012]. [Citado 2014 Mar 20] Disponible en: http://www1.wfh.org/publications/files/pdf1227.pdf 7) Gomez K, Klamroth R, Mahlangu J, Mancuso M, Mingot M, Ozelo M. Key issues in inhibitor management in patients with haemophilia. Blood Transfus. 2014; 12 suppl 1. p.319:329 8) Iorio A, Halimeh S, Holzhauer S, et al. Rate of inhibitor development in previously untreated hemophilia A patients treated with plasma-derived or recombinant factor VIII concentrates: a systematic review. J Thromb Haemost 2010; 8:
1256-65. 9) Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers (SIPPET). NCT01064284 Fondazione Angelo Bianchi Bonomi [En línea] [Consultado 20 Mar 2014] Disponible en: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01064 284?term=NCT01064284&rank=1
10) ¿Sabía usted que el acceso a los factores antihemofílicos es un importante problema de salud pública global? [En línea][2011][Citado 2014 Mar 21] Disponible en: http://www.ciencias.unal.edu.co/unciencias/datafile/cimun/Alertas_2011/sabia_ud_que_factores2. pdf