¿La Mezcla de Doxorrubicina con Ciclofosfamida es Cardiotoxica?
Mayo 2015 ¿Por qué se produce la reacción adversa, Por qué se utiliza tan comúnmente y es muy frecuente la cardiomiopatia? Indicación, Mecanismo de Acción y Efectos Adversos En Colombia según el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA), Doxorrubina y Ciclofosfamida se encuentran indicados como coadyuvantes para el tratamiento de carcinoma transicional (sarcoma, neuroblastoma, carcinoma de; mama, ovario, tiroides y gástrico, tumor de Wilms, leucemia linfoblastica aguda, linfomas, neoplasia maligna de pulmón, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodkin, mieloma múltiple, leucemia granulocitica crónica, neuroblastoma y retinoblastoma) en formas farmacéuticas solidas ( tabletas) y soluciones (inyectables) [1]. Doxorrubicina es un fármaco secundario de Streptomyces peucetius, perteneciente a la familia de las antraciclinas, inhibidora de la Topoisomerasa II formando complejos con el ADN, se intercala con las bases de nucleótidos impidiendo su replicación y la acción de ADN y ARN polimerasa, se conoce también su facilidad para vincularse con la membrana celular. Dentro de los efectos adversos cardiovasculares comunes se encuentran: cardiomiopatía, falla cardiaca congestiva, falla ventricular derecha, infarto agudo del miocardio, miocarditis, pericarditis y taquiarritmias [2]. Por su parte la ciclofosfamida se clasifica como un agente alquilante del tipo mostaza nitrogenada. Una forma activada de ciclofosfamida, se une con muchas estructuras moleculares intracelulares, incluyendo ácidos nucleicos. Su acción citotóxica se debe principalmente a la reticulación de cadenas de ADN y ARN, así como a la inhibición de la síntesis de proteínas. La ciclofosfamida es un potente inmunosupresor. También provoca una marcada y persistente inhibición de la actividad de la colinesterasa [2]. Dentro de los efectos adversos cardiacos más comunes se encuentran: El taponamiento cardíaco,
cardiotoxicidad, insuficiencia cardíaca congestiva, derrame pericárdico [2].
Respecto a la Cardiopatía El inicio de la cardiotoxicidad puede demorarse hasta un máximo de 10 a 15 años después del cese de la quimioterapia con doxorrubicina y ciclofosfamida, se caracteriza por síntomas que van desde cambios en el electrocardiogramas asintomáticos, a pericarditis y miocardiopatía descompensada, se conoce que la probabilidad de desarrollar cadiomiopatia depende en gran parte de la dosis, mientras que la cardiotoxicidad puede ocurrir a dosis bajas debido al aumento en la suceptibilidad individual. En cuanto al género, las mujeres son más susceptibles a desarrollar problemas cardiacos que los hombres. El riesgo aumenta con factores como la edad, la administración concomitante de otros fármacos cardiotoxicos, radioterapia mediastinal, dosis acumulativa del fármaco y enfermedades crónicas como hipertensión diabetes o enfermedad cardiaca. Múltiples mecanismos están involucrados en la cardiomiopatía inducida por doxorrubicina, el más conocido es el estrés oxidativo por la producción de radicales libres, las enzimas como óxido nítrico sintasas y NADPH oxidasa interactúan con el fármaco induciendo el estrés oxidativo. Las mitocondrias son los orgánulos subcelulares más ampliamente afectados en la cardiotoxicidad, puede ser debido al hecho de que la doxorrubicina es un fármaco catiónico que se retiene en la membrana interna mitocondrial mediante la formación de un complejo casi irreversible con cardiolipina [3]. Las proteínas de la cadena de transporte de electrones requieren cardiolipina para funcionar correctamente, y dado que la doxorrubicina interrumpe la interfaz de proteína-cardiolipina, se aumenta la cantidad de superóxido (O2 -). Otras proteínas de membrana, como las responsables de la transferencia de carnitina, también pueden verse afectadas negativamente por la doxorrubicina, contribuyendo a la disminución de la función mitocondrial. Es bastante plausible que estos eventos que interrumpen el metabolismo mitocondrial (y por lo tanto celular) sean los principales responsables de la toxicidad, ya que las mitocondrias producen más de 90% del ATP utilizado por los cardiomiocitos. La alteración funcional conduce a cambios patológicos ultra estructurales tales como hinchazón mitocondrial y cuerpos de mielina dentro de la mitocondria. También se encontró que la oxidación de ácidos grasos de cadena larga en la mitocondria cardiaca se reduce significativamente, mientras que se aumenta el
metabolismo de la glucosa, lo que indica un cambio general de un metabolismo aeróbico a anaeróbico [4]. Otros estudios reportan que la unión de doxorrubicina a la enzima óxido nítrico sintasa endotelial eNOS al dominio reductasa, promueve la formación de radicales libres O2, además el incremento en las concentraciones de doxorrubicina puede trasformar el óxido nítrico en un generador de superoxidos [5, 6]. También numerosos efectos cardiotóxicos se han reportado durante y después del uso de ciclofosfamida. El riesgo de cardiotoxicidad puede aumentar con la terapia a dosis alta, el tratamiento concomitante con agentes cardiotóxicos, edad avanzada, o tratamiento previo con fármacos cardiotóxicos o radiación a la región cardiaca. Se conoce que la incidencia de cadiomiopatia presentada por el uso de este medicamentos es de 7-8% y el mecanismo de acción, aunque aún no ha sido concretamente establecido, es también la producción de radicales libres de oxigeno con lesión endotelial directa [3]. Una cardiomiopatía puede ocurrir en dosis totales por encima de los 550 mg/m2 de doxorubicina , sin embargo también puede ocurrir con dosis menores a 400 mg/m2 especialmente en pacientes que han recibido terapia concomitante con agentes cardiotoxicos como ciclofosfamida que por su parte presenta la posibilidad de desencadenar cardiomiopatías a dosis mayores a 270 mg/kg [2]. En cuanto a la frecuencia con la que se presenta esta patología se encuentran estudios que reportan que la cardiotoxicidad se presenta en el 27% de los pacientes (n=143) que recibieron esquemas de doxorrubicina, ciclofosfamida y trastuzumab y en el 8% de pacientes que recibieron doxorrubicina y ciclofosfamida sin trastuzumab. Pero no existen estudios que comparen la combinación de doxorrubicina con ciclofosfamida con otras terapias [2]. Según las guías de práctica clínica para el manejo de cáncer de mama en Colombia, estos medicamentos se administran según el protocolo FAC: Ciclofosfamida 500 mg/m2/día; Doxorrubicina 50 mg/m2 dia1; y Fluorouracilo 500 mg/m2/dia1 por 6 ciclos cada 21 días. En comparación con diversos estudios reportados en las guías, el protocolo FAC sigue presentando una buena tasa de supervivencia con respecto a otros esquemas o cambios en los mismos, a pesar de los problemas cardiacos presentados [7]. Para la prevención de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas, se ha evidenciado que la administración de Dexrazoxano, un derivado cíclico análogo de EDTA disminuye el estrés oxidativo causado por los radicales libres dependientes de oxigeno relacionados
con los daños cardiacos [8]. El dexrazoxano es el único agente cardioprotector con eficacia demostrada en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia con antraciclina, en Colombia se encuentra un producto con registro sanitario vigente indicado específicamente para cardioprotección en pacientes tratados con doxorrubicina y epirrubicina [1]. Se administra en perfusión intravenosa corta de 15 minutos de duración, que debe iniciarse aproximadamente 30 minutos antes de la administración de antraciclinas, con una dosis igual a 20 veces el equivalente de doxorrubicina y 10 veces la dosis equivalente de epirrubicina [8].
Conclusión Es de importancia evaluar las condiciones, antecedentes y factores de riesgo que pueda tener cada paciente antes de decidir el inicio del tratamiento oncológico, monitorear constantemente la función cardiaca y recordar que en lo posible cada terapia debe ser individualizada y sobretodo monitoreada para verificar el cumplimiento en términos de seguridad, calidad y efectividad, priorizando siempre la calidad de vida de todos los pacientes.
Referencias 1) Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos-INVIMA. Base de datos de Registros Sanitarios. doxorrubicina y ciclofosfamida . [En línea]. [Consultado: 28-abr-2015]. Disponible en: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consulta s/consreg_encabcum.jsp 2) Base de Datos Micromedex® Solutions, doxorrubicina y ciclofosfamida [En línea]. [Citado 28-abr-2015]. Disponible en: http://www.micromedexsolutions.com/home/disp atch 3) Octavia Y, Tocchetti CG, Gabrielson KL, Janssens S, Crijns HJ, Moens AL. Doxorubicin-induced cardiomyopathy: From molecular mechanisms to therapeutic strategies. J Mol Cell Cardiol [Internet]. 2012 Jun; 52(6): 1213–25. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/ S0022282812001150 4) Takemura G, Fujiwara H. Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy: From the Cardiotoxic Mechanisms to Management. Prog Cardiovasc Dis
[Internet]. 2007 Mar;49(5):330–52. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/ S0033062006001204 5) Yu AF, Steingart RM, Fuster V. Cardiomyopathy associated with cancer therapy. J Card Fail [Internet]. 2014 Nov [cited 2015 May 5];20(11):841–52. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/ S1071916414011294 6) Goormaghtigh E, Chatelain P, Caspers J, Ruysschaert JM. Evidence of a complex between adriamycin derivatives and cardiolipin: possible role in cardiotoxicity. Biochem Pharmacol 1980;29:3003–10. 7) Sistema General de Seguridad Social en Salud – Colombia, Guía de práctica clínica (GPC) para la detección temprana, tratamiento integral, seguimiento y rehabilitación del cáncer de mama, 2013 - Guía No. GPC-2013-19 disponible en: http://gpc.minsalud.gov.co/Documents/GuiasPDF-
Recursos/Mama/GPC_Comp_Mama.pdf
8) Cvetković RS1, Scott LJ. Dexrazoxane: a review of its use for cardioprotection during anthracycline
chemotherapy. [internet ] 2005 [cited 2015 may 5 ] 2005;65(7):1005-24. avaliable from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15892593