¿Sabía usted qué … Hay dudas sobre la eficacia y seguridad del Ácido Acetilsalicílico de 100mg con recubrimiento entérico para la prevención secundaria de infarto agudo de miocardio?
Abril 2014
Generalidades Ácido acetilsalicílico El Ácido acetilsalicílico (ASA), analgésico, antipirético y antiagregante plaquetario, se encuentra en varias formas farmacéuticas, de liberación normal, rápida y retardada. Las tabletas de ASA pueden presentarse de 3 formas, la tradicional o sin recubrimiento, las que presentan un recubrimiento en general y las que presentan un recubrimiento entérico. De las tres, solo las últimas presentan modificaciones en la liberación del activo (1,2). Las presentaciones de ASA en dosis bajas, generalmente de 100mg, tiene aprobación por el INVIMA como inhibidor de la agregación plaquetaria y/o analgésico y antipirético. Actualmente están aprobados en Colombia 5 registros sanitarios de tabletas de ASA 100mg, que no modifican la liberación del activo, dentro de los cuales 3 registros poseen únicamente la indicación de Analgésico y Antipirético. Adicionalmente se encuentran 2 registros de tabletas de ASA 100mg con recubrimiento entérico que libera el activo de forma retardada, con indicación de antiagregante plaquetario (1). Según la FDA, las presentaciones de ASA en dosis de 100mg están indicadas para prevención secundaria de Infarto Agudo de Miocardio, accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio. Cirugías cardiovasculares como revascularización, intervención coronaria percutánea y endarterectomía carotídea, y angina estable crónica y angina inestable. Todas indicaciones relacionadas con la acción antiagregante plaquetaria del ASA. En contraste solo las presentaciones de mayor concentración de ASA como 500mg o 1g están indicadas para dolor, fiebre, migraña etc., indicaciones relacionadas con su acción analgésica y antipirética (2).
Farmacodinamia de ASA y empleo en prevención secundaria de infarto agudo de miocardio (IAM) A dosis bajas, el ácido acetilsalicílico actúa inhibiendo irreversiblemente la enzima ciclooxigenasa 1 (COX-1) en las plaquetas, disminuyendo la síntesis de Tromboxano A2 con lo que se reduce la activación plaquetaria (3). Dado su efecto como antiagregante plaquetario y consecuente antitrombótico, se ha usado ASA en el manejo del infarto agudo de miocardio, en situaciones de urgencia y en la prevención secundaria de eventos coronarios, es decir, en pacientes con un alto riesgo debido a una enfermedad coronaria previa. La prevención secundaria consiste en realizar una intervención que reduzca el riesgo de reaparición de una enfermedad mientras que en la prevención primaria la intervención es realizada antes de que aparezca la enfermedad. De esta manera, varios estudios han demostrado la eficacia de éste fármaco en la prevención de nuevos IAM en pacientes con factores de riesgo de complicaciones cardiacas, mientras que su utilidad es cuestionada cuando se usa en prevención primaria. De hecho, debido a la eficacia mostrada por este fármaco en el tratamiento de IAM se ha aprobado su indicación en la prevención secundaria de ésta patología y se ha incluido en las guías de práctica clínica de varios países (4).
Farmacocinética de ASA y el recubrimiento entérico El ASA, y de manera general los fármacos ácidos, son más fácilmente absorbidos en el estómago debido a que las condiciones de pH de éste órgano (entre 1 y 4 generalmente) permiten mantener al fármaco principalmente en su forma no ionizada. Esta forma del fármaco, atraviesa más fácilmente las membranas que la forma ionizada (la cual se encuentra en mayor proporción a un pH más alto), logrando llegar a la circulación general (5). El recubrimiento entérico con la que se fabrican algunas tabletas tiene como finalidad proteger al estómago de la irritación que frecuentemente causa el fármaco. En el caso del ASA debido al recubrimiento, el fármaco se liberara en el intestino, donde es absorbido y por lo tanto, en teoría, no tendría contacto directo con la mucosa gástrica reduciendo así una posible irritación. Sin embargo, el pH del intestino es básico (entre 8-
9), lo que aumentaría la cantidad de fármaco de ASA ionizado, el cual no sería tan fácilmente absorbido. De esta manera la absorción del ASA en el intestino es más lenta y difícil, si se compara con su absorción en el estómago (3,7). Adicionalmente estudios realizados en pacientes con IAM, angina inestable u otras complicaciones vasculares indican que el ASA con recubrimiento entérico no presenta un claro efecto protector en la prevención de daño gástrico, debido a que, aunque una de las razones por las que se presenta el daño en la mucosa gástrica es el contacto directo del fármaco cuando se está dando su absorción, la razón principal es el efecto sistémico del ASA en sí, ya que aparte de la inhibición de la formación de Tromboxano A2, ASA también inhibe la síntesis de prostaglandinas protectoras de la mucosa gástrica (11).
El fenómeno de la resistencia a la aspirina Aunque se encuentran artículos que muestran un efecto similar en cuanto a inhibición plaquetaria cuando se compara la forma de aspirina que posee recubrimiento estérico con la tradicional, (6) se ha reportado una disminución de la eficacia en cuanto a la supresión de la generación de Tromboxano A2 debido a la menor absorción de ASA a nivel intestinal. Esta disminución en el efecto se conoce generalmente como “resistencia a la aspirina” y se define como un fallo en la terapia bajo un tratamiento común a las dosis necesarias de ASA según la patología (8). La resistencia a la aspirina se ha clasificado en dos: Primero, la resistencia bioquímica o farmacológica, también llamada resistencia de laboratorio, que consiste en no alcanzar in vitro la respuesta biológica deseada (disminución de la activación plaquetaria vía ácido araquidónico) (8). Segundo, la resistencia clínica que aterotrombóticos. Esta resistencia es debido a que se presenta por una baja alcancen los niveles de ASA necesarios inhibidor sobre COX-1 (8).
es el fallo en la prevención de eventos también llamada resistencia farmacocinética disponibilidad de activo que lleva a que no se para que se cumpla adecuadamente el efecto
Los bajos niveles de ASA, a su vez, pueden darse por la administración de dosis
insuficiente del medicamento o por cambios en el proceso de absorción del fármaco. Una reducción en la biodisponibilidad de ASA puede ocurrir cuando se administran concomitantemente medicamentos que interaccionen con éste fármaco, como otros anti-inflamatorios no esteroideos (AINES) (e.g. acetaminofén o ibuprofeno), o inhibidores de la COX-2. Otros fármacos como los inhibidores de la bomba de protones también pueden reducir la disponibilidad de ASA debido a que aumentan su inactivación por esterasas de la mucosa gástrica (8,9). Se ha encontrado, que la aspirina con recubrimiento entérico podría no tener la suficiente biodisponibilidad para asegurar una completa inhibición de las COXplaquetarias (8). Un estudio realizado en voluntarios sanos mostró que, a dosis equivalentes, ASA con recubrimiento entérico no es tan efectiva como ASA sin recubrimiento. Se evidencia que las preparaciones con recubrimiento entérico presentan una baja biodisponibilidad y por ende una menor absorción del fármaco, debido al pH alto del intestino delgado resultando en una inadecuada inhibición de la agregación plaquetaria. El artículo muestra, además, que la edad, el género y el peso pueden contribuir a la resistencia farmacocinética a la aspirina (9). Por otro lado, en un estudio se evaluó la resistencia a la aspirina en 400 voluntarios sanos. Se buscaba evaluar si existía algún fenotipo específico que provocara un cambio perdurable en las enzimas sobre las que actúa ASA conllevando así a una resistencia farmacodinámica (o verdadera como la llaman los autores) a la aspirina. Según los resultados del estudio, no fue posible encontrar ningún individuo que presentara ésta resistencia, bajo las condiciones y durante las etapas del estudio. Por el contrario, los autores observaron resistencia clínica a la aspirina, que denominan “pseudoresistencia a la aspirina”, tras la administración de tabletas con recubrimiento entérico. Ellos atribuyen la disminución en la inhibición plaquetaria a la absorción reducida y retardada que presentan estos medicamentos (10). Estudios realizados en pacientes con IAM, angina inestable u otras complicaciones vasculares indican que el ASA con recubrimiento entérico no presenta un claro efecto protector en la prevención de daño gástrico, debido a que, aunque una de las razones
por las que se presenta el daño en la mucosa gástrica es el contacto directo del fármaco cuando se está dando su absorción, otra de las razones es el efecto sistémico del fármaco en sí, ya que aparte de la inhibición de la formación de Tromboxano A2, ASA también inhibe la síntesis de prostaglandinas protectoras de la mucosa gástrica (11).
Conclusiones De acuerdo a la información consultada, todo indica que el ASA con recubrimiento entérico no tiene ventajas respecto a la tradicional en la prevención secundaria de IAM, ya que su absorción se ve comprometida y puede presentar al igual efectos adversos gástricos por su efecto sistémico. Por otro lado, no hay un consenso ni pronunciamiento por parte de las agencias reguladoras que recomienden el uso o no uso de las formas de administración de ASA con recubrimiento así como que se use ésta en cambio de la tradicional. Es por esto que son necesarios más estudios, con una mayor población de pacientes, que permitan concluir definitivamente si la administración de aspirina con recubrimiento entérico, más costosa de por sí, presenta algún beneficio sobre la aspirina tradicional en la prevención secundaria de infarto agudo de miocardio. Por último, es importante sugerir un consenso en Colombia por parte del INVIMA sobre la indicación del ASA de 100mg, resaltando que esta debería corresponder solo a su acción como antiagregante plaquetario, como lo especifica la FDA y debería ser la misma para todos los productos que posean este fármaco a esta concentración.
Referencias (1) Consulte el registro sanitario. [Internet] Bogotá D. C. Colombia: Instituto Nacional de Vigilancia de medicamentos INVIMA. Citado [18 mar 14]. Disponible en: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/ consreg_encabcum.jsp (2) Aspirin. Micromedex solution. Web application access. [Internet] United States of America: Truven Health Analytics Inc; c2012-2014. Citado [18 mar14].
(3) Antonino, M. et al. Antiplatelet effects of aspirin with phytosterols: comparison with non-enteric coated aspirin alone. Thrombosis Research 126 (2010) 384-385 (4) Angiolillo, D. et al. Current antiplatelet therapies: benefits and limits. Am. Heart J. 156 (2008) 3s-9s. (5) Flórez, J. Farmacología Humana. Quinta edición. Elsevier Masson. España: 2008. Pág. 60-62
(6) Karha et al. Lack of effect of enteric coating on aspirin-induced inhibition of platelet aggregation in healthy volunteers. American heart journal. 151 (5) 2006. 976.e7-976.e11 (7) Nonjaros, C. Marino, X. Properties of aspirin modified enteric polymer prepared by hot-melt mixing. International journal of pharmaceutics 450 (2013) 259-267
(9) Cox, et al. Effect of enteric coating on antiplatelet activity of low-dose aspirin in healthy volunteers. Stroke, 2006 2153-2158 (10) Grosser, T. et al. Drug resistance and pseudoresistance: An Unintended consequence of enteric coating aspirin. Circulation. 2013; 127:377385
(8) Kasmeridis, C. Et al. Aspirin and aspirin resistance in coronary artery disease. Current Opinion in pharmacology 2013, 13:242-250
(11) Andrle, A. Impact of enteric vs non-enteric coated aspirin preparations on efficacy and toxicity. Hospital Pharmacy, 2007: 42 (4) 304-308.