¿Sabía usted qué …
Las Estatinas Están Asociadas Con Problemas Musculares? Julio 2015
Introducción Las estatinas son fármacos utilizados para bajar el nivel de colesterol en la sangre, ya que su exceso causa múltiples enfermedades cardiovasculares porque puede adherirse a las paredes de las arterias, reducir su diámetro y bloquearlas. El efecto de las estatinas es interferir con la producción de colesterol en el hígado, bajando así los niveles del colesterol "malo" (sigla en inglés LDL: Lipoproteínas de baja densidad) y subiendo los niveles del colesterol "bueno" (sigla en inglés HDL: Lipoproteínas de alta densidad). Además pueden retrasar la formación de plaquetas en las arterias. Las estatinas son relativamente seguras para la mayoría de las personas pero no son recomendadas para mujeres embarazadas o para personas que sufren enfermedades del hígado. Las estatinas, unos de los fármacos más formulados en el mundo, son muy populares desde que fueron aprobadas por la Agencia de Medicamentos y Alimentos (FDA, por su sigla en inglés) en 1987. En Colombia hay una gran variedad de estatinas disponibles en el mercado, entre las que se encuentran: Lovastatina: 26 registros vigentes todos para tableta de 20 mg Rosuvastatina: 87 registros vigentes que incluye tabletas sencillas y recubiertas de 5, 10, 20, 40 mg. Formas combinadas con ezetimibe y fenofibratos Simvastatina: 54 registros vigentes que incluyen tabletas sencillas o recubiertas de 10, 20, 40, 80 mg y formas combinadas con ezetimibe y fenofibrato Atorvastatina: 122 registros vigentes para tabletas sencillas o recubiertas de 10, 20, 40, 80 mg y formas combinadas con ezetimibe. Pitavastatina: 3 registros vigentes para tabletas de 1, 2, y 4 mg Fluvastatina: 1 registro vigente para tableta recubierta de 80 mg. [1] Su uso en Colombia es muy generalizado, dado que la primera causa de mortalidad para
hombres y mujeres es la enfermedad isquémica cardiaca, patología que se ve empeorada con un pobre manejo de los lípidos en la sangre. El mecanismo de acción de las estatinas consiste en inhibir (selectiva y competitivamente) la HMG-CoA reductasa (enzima responsable de la conversión del 3hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A en mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol) y la síntesis de colesterol en el hígado, aumentando el número de receptores de LDL hepáticos en la superficie celular para mejorar la absorción y el catabolismo de LDL, disminuyendo así la lipoproteína de plasma y los niveles de colesterol. [2]
Recomendaciones de Uso Como todo medicamento la adherencia es uno de los aspectos necesarios para lograr el efecto deseado, no obstante, es importante realizar cambios en los hábitos de vida, como la inclusión de ejercicio diario, un aumento del consumo de frutas y verduras, entre otras modificaciones en la dieta. De acuerdo a las guías de práctica clínica del Ministerio de Salud de Colombia [3] acerca de la dislipidemia, en cada encuentro del paciente con personal de la salud, este le debe informar acerca del impacto, beneficio y bajo riesgo del cambio de los hábitos de vida. Si este cambio no se puede dar o no se ha dado, y si los exámenes clínicos reportan valores altos de triglicéridos es necesario iniciar alguna terapia farmacológica. De igual manera si existe antecedentes familiares de enfermedad cardiaca o tendencia a la obesidad también está sugerido el uso de una estatina. Cuando se inicie esta terapia es necesario discutir con el paciente que esta es sólo una aproximación terapéutica enmarcada en toda una intervención que busca reducir el ingreso de lípidos al organismo y aumentar el gasto que hace el individuo de estos. No obstante, también se le debe advertir que debe evitar hacer ejercicio de alto impacto cuando esté en terapia con estatinas. [6] Se hace necesario instruir al paciente para reportar inmediatamente al personal de salud si presenta cualquier síntoma muscular o color café anormal en la orina. Cuando un paciente reporte síntomas se deben medir niveles de Creatinina Quinasa, un marcador clínico útil principalmente en el diagnóstico y monitoreo de miopatías e infarto de miocardio. Es útil dado que su actividad es marcada en el músculo estriado, el tejido cardiaco y el cerebro. [4] Se realiza la comparación de los niveles y se toma una decisión de continuar la terapia o no, de acuerdo al resultado del
examen, y por un periodo de tiempo se puede tomar el mismo marcador clínico para evaluar el riesgo.
Alternativas para Pacientes Intolerantes La terapia con estatinas (incluyendo las terapias combinadas) se debe(n) descontinuar cuando el paciente presente mialgia, miositis o cuando los niveles de creatinina quinasa sean 10 veces mayores que el límite superior normal (es necesario notar que estos valores cambian según el rango etario, el sexo, el ejercicio, etc.). Las guías de práctica clínica para dislipidemia del Ministerio sugieren el siguiente algoritmo para el tratamiento de pacientes que no toleraron o donde se conoce está contraindicado su uso: 1. De acuerdo al nivel de triglicéridos, LDL y el perfil individual del paciente, iniciar con Fenofibrato o Niacina, en formas de liberación modificada. Continuar con la alternativa elegida si muestra efectividad y el paciente la tolera. 2. En caso de intolerancia se sugiere iniciar con Omega 3 en dosis mínimo de 2,5 g / día. Dado que el paciente puede encontrar demasiadas presentaciones comerciales, es necesario conocer aquellos productos que no son fraudulentos para sugerirlos a los pacientes. 3. Finalmente, si no es efectiva o aparecen efectos adversos se debe estudiar según el paciente si se beneficia más con Ezetimibe, o con las resinas secuestradoras de ácidos biliares, como la Colestiramina.
Rabdomiólisis y Efectos Adversos Musculares Aunque las estatinas son bien toleradas, los efectos colaterales relacionados con la musculatura esquelética son comunes. En el estudio de “Entendiendo el Uso de Estatinas en Estados Unidos y los Vacíos en la Educación” (USAGE, por su sigla en inglés), los efectos secundarios relacionados con los músculo fueron reportados por un 29% de los participantes. De la misma manera, el 62% de quienes ya habían usado estatinas en el pasado reportaron que aparecieron efectos no deseados (la mayoría musculares) que fueron la razón principal para abandonar el tratamiento. [5] Estos síntomas musculares pueden ser: miopatía (cualquier enfermedad de la musculatura esquelética. Se padece pérdida de masa muscular y debilidad general, con alteraciones del tejido muscular en
los casos de las distrofias musculares), mialgia (debilidad o dolor muscular sin aumento de los marcadores clínicos, dolor que afecta los músculos que están bajo el control del sistema nervioso central), miositis (síntomas musculares con aumento de los marcadores clínicos, inflamación de los músculos que se usan para mover el cuerpo), rabdomiólisis (síntomas musculares con aumento severo de los marcadores clínicos, usualmente con orina anormal. Descomposición del tejido muscular que ocasiona la liberación de los contenidos de las fibras musculares en la sangre. Estas sustancias son dañinas para el riñón y con frecuencia causan daño renal). La tasa de incidencia de problemas miopáticos de pacientes con estatinas es de 1 entre cada 10.000 personas por año. La tasa de incidencia es de 4 entre cada 100.000 pacientes por año para aquellos en monoterapia, pero el riesgo es de 6 a 10 veces mayor con el uso concomitante de fibratos. [6] Existe dificultad para evaluar el riesgo de esta familia de medicamentos, por la diversidad de fármacos, que tienen amplio rango posológico y que son producidas por muchos en el mundo en formas de liberación inmediata y modificada. Sin embargo una revisión de 39 ensayos clínicos controlados doble ciego con mínimo 100 pacientes hiperlipidémicos cada uno (en total 74 102 pacientes) encontró estadísticamente que la monoterapia con estatinas diferentes a atorvastatina no tenía un riesgo aumentado de mialgia comparado con placebo. [6,7] También se observó que si la terapia se inicia con una dosis alta hay un riesgo pequeño de aumentar los niveles de Creatinina quinasa, lo que podría indicar un proceso miopático en desarrollo. Aunque todavía no se ha esclarecido el mecanismo en el que se producen estos efectos colaterales, dado que tiene una ocurrencia rara, hay ciertas teorías que buscan explicar el fenómeno Deficiencia de ubiquinona (coenzima Q10) en las mitocondrias de las células musculares. Esta teoría apunta a que la ausencia de este componente afecta la producción de energía favoreciendo un estado donde aparecen la debilidad muscular y el impedimento de los procesos celulares. Esto podría apuntar a que la complementación de la terapia con coenzima Q10 podría disminuir el riesgo y ayudar a tratar a aquellos con miopatía. Sin embargo un metanálisis de este año encuentra que no hay un efecto significativo benéfico del uso de la ubiquinona para mejorar la miopatía inducida por estatinas, lo que apuntaría que este no es el mecanismo, o por
lo menos no el principal bajo el cual suceden los efectos adversos. [8] Aumentando del estrés muscular inducido por el ejercicio. A partir de investigación de pacientes que realizan ejercicio a la vez que están en terapia con lovastatina, se ha observado que ellos tienen mayor aumento del nivel de Creatinina quinasa respecto a los que sólo practican ejercicio. Otras teorías apuntan a la disminución de la síntesis de isoprenoides, disminución en la producción de energía y el metabolismo que tienen en sistema enzimático del citocromo P450.
Posición de las Agencias Regulatorias La FDA de los Estados Unidos, difundió en febrero del 2012 una advertencia sobre los riesgos del uso de las estatinas. La FDA advierte a consumidores y médicos sobre: El control de rutina de las enzimas hepáticas en sangre, que una vez se consideró como un procedimiento estándar para los usuarios de las estatinas, ya no es necesario. No se halló que dicho control fuera efectivo para pronosticar o prevenir los acontecimientos poco frecuentes de daño hepático grave asociado con el uso de estatinas. Algunos usuarios de estatinas han reportado problemas cognitivos (relacionados con el cerebro), tales como pérdida de la memoria, olvidos y confusión. Las personas que son tratadas con estatinas pueden tener un mayor riesgo de incrementar sus niveles de azúcar en sangre y de desarrollar diabetes tipo 2. Algunos medicamentos como los inhibidores de la enzima CYP3A4, ciclosporina, gemfibrozilo, amiodarona, danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo interactúan con lovastatina y pueden aumentar el riesgo de daño muscular. Las estatinas afectadas incluyen: Altoprev (lovastatina de liberación prolongada), Crestor (rosuvastatina), Lescol (fluvastatina), Lipitor (atorvastatina), Livalo (pitavastatina), Mevacor (lovastatina), Pravachol (pravastatina), Zocor (simvastatina). Entre los riesgos que pueden ocurrir por el uso de las estatinas, se encuentran: Daño hepático poco frecuente: La FDA ha hallado que el daño hepático asociado con el uso de estatinas es poco frecuente pero puede ocurrir. Se les aconseja a los pacientes que consulten al profesional de la salud si presentan síntomas que incluyen fatiga inusual, pérdida del apetito, malestar en el tracto
abdominal superior, orina de color oscuro o coloración amarilla de la piel o del blanco de los ojos. Informes sobre pérdida de la memoria: Los informes sobre la pérdida de memoria, olvidos y confusión abarcan todos los productos con estatinas y todos los grupos etarios. Esta experiencia es poco frecuente, en donde los afectados suelen reportar una sensación “borrosa” o no enfocada en sus pensamientos. En general, los síntomas no fueron graves y se revirtieron en el período de algunas semanas luego de que el paciente interrumpiera el uso de estatinas. Algunas personas afectadas de esta forma habían estado tomando el medicamento por un día; otros lo habían estado tomando por años. Riesgo de diabetes: La diabetes se produce debido a los defectos en la capacidad del organismo de producir o utilizar insulina, una hormona que se necesita para convertir el alimento en energía. Si el páncreas no elabora suficiente insulina o si las células no responden en forma adecuada a la insulina, los niveles de azúcar en sangre aumentan demasiado y esto puede provocar problemas de salud graves. Se ha reportado un leve aumento en el riesgo de niveles elevados de azúcar en sangre y desarrollo de diabetes tipo 2 con el uso de estatinas. Posibilidad de daño muscular: Algunos medicamentos interactúan con las estatinas de forma tal que aumenta el riesgo de lesión muscular denominado miopatía, que se caracteriza por debilidad o dolor muscular inexplicado. Esto se debe a que algunos medicamentos se metabolizan en el organismo a través de las mismas vías que utilizan las estatinas, aumentando la cantidad de estatinas en sangre como el riesgo de daño muscular. [10]
Contraindicaciones Dado que las estatinas son una familia compuesta por fármacos comercializados en formas farmacéuticas diferentes, con niveles de evidencia muy distintos, es difícil dar contraindicaciones generales para esta familia. Es responsabilidad del farmacéutico al validar la prescripción revisar que en la terapia del paciente se evite la combinación con medicamentos que interaccionen o compitan por las isoenzimas de biotransformación de la estatina elegida, bien sea sugiriendo un régimen específico de dosificación, o un cambio de estatina o de la terapia concomitante. Mientras el ejercicio de la farmacia asistencial se desarrolla en el país es necesario que se creen guías que adviertan al médico de estas interacciones. Además de las interacciones
mencionadas anteriormente, las estatinas deben evitar administrarse o se debe ajustar su dosis cuando se combinan con inhibidores de la proteasa, claritromicina, eritromicina (se sugiere el cambio por azitromicina), ciclosporina, antibióticos macrólidos, antifúngicos azólicos. Existen factores de riesgo para el desarrollo de miopatía, como: uso de dosis altas de estatinas, edad avanzada, enfermedad multisistémica, uso de estatinas en el momento perioperatorio, consumo de alcohol, hipotiroidismo, deficiencia de vitamina D y polimorfismos genéticos. [6]
Conclusión Las estatinas son fármacos utilizados para bajar el nivel de colesterol en la sangre, no obstante, también se deben realizar cambios en los hábitos de vida, como la inclusión de ejercicio diario, un aumento del consumo de frutas y verduras, entre otras modificaciones en la dieta. Las estatinas solo se deben usar en caso de pacientes que hayan presentado un evento cardiaco o aquellos que presente un alto riesgo por; diabetes, hipertensión, fumar frecuentemente, antecedentes familiares de cardiopatía o eventos cerebrovascular u otros problemas conexos. Los efectos adversos generados por las estatinas se presentan en mayor medida a dosis altas, en pacientes de edades avanzadas y con problemas renales o hepáticos de base. Un adecuado acompañamiento medico del paciente puede evitar la aparición de Miositis y Rabdomiólisis que son un problema frecuente debido al mal manejo de la terapia con estatinas. En caso de que aparezcan efectos secundarios dirigirse a un profesional de la salud para realizar los cambios pertinentes de la terapia con estatinas y para que ellos hagan el reporte al INVIMA (Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos).
Mensajes Clave Las estatinas son medicamentos para bajar los niveles de colesterol en sangre, el cuerpo humano requiere de colesterol para su correcto funcionamiento, pero el exceso en sangre genera depósitos que se acumulan en las paredes de las arterias reduciendo su diámetro hasta bloquearlas. No todas las personas que tengan alteraciones en los niveles de colesterol requieren tratamiento con estos medicamentos. En ocasiones la observancia de una dieta baja en grasas y carbohidratos sumados a la práctica moderada de
ejercicio son suficientes para prevenir el riesgo cardiovascular. Es necesario instruir al paciente para reportar inmediatamente al personal de salud si presenta cualquier síntoma muscular o color café anormal en la orina. Cuando un paciente reporte síntomas se deben medir niveles de Creatinina Quinasa, un marcador clínico útil principalmente en el diagnóstico y monitoreo de miopatías e infarto de miocardio. Algunos medicamentos interactúan con las estatinas de forma tal que aumenta el riesgo de lesión muscular denominado miopatía, que se caracteriza por debilidad o dolor muscular inexplicado. Es responsabilidad del farmacéutico al validar la prescripción revisar que en la terapia del paciente se evite la combinación con medicamentos que interaccionen o compitan por las isoenzimas de biotransformación de la estatina elegida.
Referencias 1. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos-INVIMA. Base de datos de Registros Sanitarios. Estatinas. [En línea]. [Consultado: 9 Jun 2015]. Disponible en: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consul tas/consreg_encabcum.jsp 2. Base de Datos Micromedex® Solutions, Statins [En línea]. [Citado 9 Jun 2015]. Disponible en: http://www.micromedexsolutions.com/home/di spatch 3. Ministerio de Salud y Protección Colombiano. [Consultado: 9 Jun 2015] Guía de Práctica Clínica: Dislipidemias Disponible en: http://gpc.minsalud.gov.co/guias/Documents/Di slipidemia/GPC%20%20Dislipidemias%20profesio nales.pdf 4. Mayo Clinic Medical Laboratories [consultado 10 Junio 2015] Creatine Kinase (CK), Serum. Disponible en URL: http://www.mayomedicallaboratories.com/testcatalog/Clinical+and+Interpretive/8336 5. Matthew K. Ito et al. Muscle symptoms in statin users, associations with cytochrome P450, and membrane transporter inhibitor use: A
subanalysis of the USAGE study. Journal of Clinical Lipidology 2014; 8(1):69-76 Disponible en URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/ pii/S1933287413003061 6. Dynamed [consultado 10 Junio 2015], Statins and myopathy, disponible en URL: http://web.b.ebscohost.com/dynamed/detail?v id=2&sid=f5f27712-21b-4708-8f3d93de324e44b1%40sessionmgr110&hid=102&bd ata=Jmxhbmc9ZXMmc2l0ZT1keW5hbWVkLWxp dmUmc2NvcGU9c2l0ZQ%3d%3d#db=dme&AN= 361018&anchor=anc-1966899584 7. Bronson DL. Review: statin monotherapy is safe in hyperlipidemia except for increased risk for transaminase elevation. ACP Journal Club 2007; 146(3) :70-73. Disponible en URL: http://web.b.ebscohost.com/dynamed/DisplayE PFT?db=mnh&AN=17474679&ftt=t&site=ehostlive&direct=true&linktitle=Statins%20and%20my opathy&currentchunkiid=361018&sid=f5f27712621b-4708-8f3d93de324e44b1@sessionmgr110&vid=2 8. Banach M. et al. Effects of coenzyme Q10 on
statin-induced myopathy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Mayo Clinic Proceedings 2015; 90(1):24-34. Disponible en URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pi i/S002561961400799X 9. Pasternak RC et al. “ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins”. Circulation 2002; 106. Disponible en URL:
http://circ.ahajournals.org/content/106/8/1024. full 10. Food and Drug Administration, [En línea]. [Citado 10 Jun 2015]. Statins, Information for Consumers Disponible en: http://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerU pdates/ucm293980.htm#top