¿Sabía usted qué … Es la Epilepsia, su Farmacoterapia y el Papel del Fenobarbital en el Tratamiento?
Junio 2015 Introducción La epilepsia es una patología de tipo crónico y paroxístico que afecta a personas de todas las edades. Su tratamiento farmacológico consiste en el uso de medicamentos, que pretenden controlar la actividad eléctrica exacerbada, tales como las benzodiacepinas, agentes bloqueantes de canales de sodio y calcio, agentes con actividad gabaérgica, y el fenobarbital. Con respecto a este último, se ha suscitado una gran controversia alrededor de su perfil de seguridad y el bajo lucro que produce su comercialización, lo que tiene a varias zonas del mundo en un estado de desabastecimiento, poniendo en riesgo el acceso a un tratamiento oportuno. En el presente trabajo se hace un breve recuento de los aspectos más ilustrativos sobre la epilepsia, sus diferentes clases, su farmacoterapia, el papel del fenobarbital en ella, así como una breve descripción de los puntos que han llevado a discusión su seguridad. Finalmente, se listan los productores disponibles tanto en Colombia como en los países miembros de Red CIMLAC (Red de Centros de Información de Medicamentos de Latinoamérica y el Caribe).
Epilepsia Es un trastorno neurológico crónico provocado por una alteración en la actividad eléctrica de las neuronas y se caracteriza por convulsiones recurrentes (contracciones musculares) que pueden ser parciales o focales, es decir, que afectan a una parte del cuerpo, o generalizadas que afectan la totalidad del cuerpo, además pueden involucrar pérdida de la consciencia y control de los esfínteres. La manifestación de las convulsiones puede ir desde episodios muy breves de ausencia hasta contracciones musculares prolongadas y graves.
Las crisis generalizadas afectan ambos hemisferios del cerebro y se clasifican en: Crisis de ausencia: episodios de desconexión alteración de la conciencia, de corta duración. Tónico-clónicas: convulsiones de rigidez y movimiento, puede haber relajación de esfínteres y atragantamiento con la lengua. Tónicas: rigidez en todo el cuerpo, involucra generalmente desvanecimiento y adopción de posturas forzosas. Clónicas: crisis convulsiva generalizada, con movimientos repetitivos Aclónicas: perdida de la fuerza corporal. Corta duración. En el mundo hay aproximadamente 50 millones de personas con epilepsia, y cerca del 80% de los pacientes proceden de regiones en desarrollo. De ellos, cerca del 85% no recibe tratamiento adecuado por factores de índole económico, cultural, social y legislativo, sumado al bajo interés de la industria farmacéutica a trabajar en la distribución de los medicamentos necesarios, por ser una actividad poco lucrativa. [1] La sustitución o incumplimiento de la farmacoterapia puede generar la persistencia de convulsiones y la aparición del estatus epiléptico que afecta de 10 a 41 individuos por cada 100.000. Puede producir destrucción neuronal y finalmente la muerte (mortalidad del 20%) [2]. Además, la epilepsia no controlada durante el embarazo, puede provocar incremento en la frecuencia de crisis convulsivas, hemorragia vaginal, parto prematuro o inducido y desprendimiento de placenta. Se ha observado un riesgo de malformación fetal del 4-8%, bajo peso al nacer y prematurez. Con respecto al fenobarbital se debe tener precaución con el “síndrome fetal por fenobarbital”, donde el neonato posee nariz corta, hipertelorismo (espacio anormalmente amplio entre los ojos), epicanto (pliegue del párpado superior que cubre la esquina interna del ojo), ptosis (se presenta cuando el extremo del párpado superior llega más abajo de lo que debería) y baja implantación auricular. Lo que muestra, la importancia de la epilepsia como factor influyente en el estado de salud de la madre y el recién nacido [3]. Las consecuencias de la epilepsia pueden ser socialmente devastadoras puesto que el paciente se encuentra sometido a estigma y discriminación, e incluso se puede llegar a producir la muerte. La alta morbilidad asociada y la
mortalidad prematura demandan que se garantice la oportunidad de tratamiento a los pacientes con epilepsia.
Farmacoterapia General Los medicamentos antiepilépticos actúan por múltiples mecanismos de acción: los tradicionales (fenobarbital, fenitoina, primidona, etosuximida, ácido valproico, carbamazepina), han sido ampliamente utilizados y por ello se ha probado su eficacia terapéutica, sin embargo presentan múltiples interacciones farmacológicas, numerosos efectos adversos y variabilidad en su metabolismo, lo que genera complicaciones en su uso y en la adherencia al tratamiento. Los fármacos nuevos (gabapentin, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbamazepina, topibramato, entre otros) presentan menor número de interacciones y efectos adversos, mayor tolerabilidad, un metabolismo menos complejo y eficacia similar en comparación con los antiepilépticos tradicionales [4]. Los fármacos de elección según el tipo de crisis epiléptica: Tipo de epilepsia
Tratamiento de primera línea
Generalizada Tónico-clónica
Carbamazepina, Lamotrigina, Oxcarbamazepina, Valproato de sodio.
Tónica o no tónica
Valproato de sodio.
Ausencia
Etosuximida, Lamotrigina, Valproato de sodio.
Mioclónica
Levetiracetam, Valproato de sodio, Topiramato.
Focal
Carbamazepina, Lamotrigina, Levetiracetam, Valproato de sodio, Oxcarbamazepina.
Estado convulsivo refractario
Midazolam (IV), propofol, Tiopental.
El fenobarbital está indicado para crisis tónico clónica generalizada, crisis parcial simple o compleja con o sin generalización secundaria y crisis neonatales. La dosis es de 3-5 mg/kg, con dosis promedio de 150-300 mg/24horas. Tiene buena absorción oral, su metabolismo es principalmente hepático y es un potente inductor enzimático. Para el manejo del estado convulsivo tónico clónico generalizado, en caso de que las crisis persistan tras la administración de fenitoina, se recomienda administrar fenobarbital 10-15 mg/kg/dosis a 100 mg/min [4].
Fenobarbital Es un fármaco antiepiléptico que se ha usado desde el siglo XX para generar desde efectos sedantes hasta anestesia [5]. Su mecanismo de acción consiste en la depresión reversible de tejidos excitables, dentro de los cuales el Sistema Nervioso Central (SNC) es el más susceptible a los efectos de fenobarbital. Es por esta razón que dosis con efecto hipnótico o sedante tiene poca importancia a nivel cardiaco, esquelético o en el músculo liso [6]. Su capacidad depresora temporal sobre respuestas monosinápticas es temporal, pero hay un retraso en la recuperación, siendo mayor su efecto en repuestas polisinápticas [6]. Adicionalmente, fenobarbital y otros barbitúricos exhiben efectos gabaérgicos como las benzodiacepinas, pero con menos selectividad. También ha mostrado disminuir el consumo de oxígeno cuando son usados para anestesia, lo cual se adjudica a su capacidad depresora sináptica. Esto podría explicar su efecto protector de edema cerebral e infarto cerebral durante procesos isquémicos [6]. Su principal indicación es como agente neuroléptico para las crisis tónico-clónicas generalizadas y para las formas parciales motoras o sensoriales. Su actividad es poco selectiva. Por un lado, limita la extensión de la actividad convulsiva y por otro eleva el umbral convulsivo. También se usa para el síndrome de abstinencia alcohólica, aunque las indicaciones aprobadas por la FDA se limitan a Sedación y Epilepsia [6]. En Colombia, fenobarbital se comercializa con las siguientes indicaciones: anticonvulsivante, hipnótico y sedante [7]. A la fecha se encuentran vigentes 7 Registros Sanitarios (de 16 alguna vez registrados) en la modalidad fabricar y vender, en diferentes
formas farmacéuticas como: solución inyectable de 200 mg/mL, 40 mg mL, tabletas de 10 mg, 50 mg y 100 mg, y elixir al 0,4 % (Tabla 2) [7]. Sus efectos adversos como alteración del humor y de la capacidad neurocognitiva han generado preocupación, sin embargo en algunos estudios no se han encontrado diferencias con el grupo control [5]. Entre los efectos adversos reportados se encuentra somnolencia como el más común (1%-3% de incidencia). Algunos clasificados como serios son: síncope, eritrodermia, anemia megaloblástica, daño hepático, reacción de hipersensibilidad y alucinaciones, todos con una incidencia de menos de 1%. También se ha reportado desarrollo de síndrome de abstinencia (Conjunto de alteraciones físicas y psíquicas que aparecen en una persona cuando deja bruscamente de tomar una sustancia a la cual está habituada) [6], no obstante se debe aclarar que la aparición de estos efectos adversos depende de la dosis [8]. Con respecto a este tema de la seguridad de fenobarbital ha habido gran discusión porque en países desarrollados se han adelantado estudios controlados y aleatorizados en los que se han encontrado baja tolerancia a fenobarbital por su efecto sedante y efectos sobre el comportamiento, aunque otros antiepilépticos también los producen [8]. En contraste, estudios observacionales adelantados en países en vía de desarrollo reportan alto grado de efectividad. Lo mismo ha ocurrido con estudios comparativos que han encontrado equivalencia en eficacia y tolerabilidad de fenobarbital con respecto a otros neurolépticos [8]. Se considera que la eficacia de fenobarbital a bajas dosis, es alta por su efecto gabaérgico, pero se le atribuye potencial interacción con múltiples fármacos debido a su capacidad de inducción enzimática [8]. Evidentemente, una solución a este dilema sería llevar a cabo un estudio prospectivo que permita evaluar y optimizar el papel de fenobarbital como monoterapia en epilepsia no tratada, el cual aportaría información a largo plazo que enriquezca el conocimiento actual sobre este fármaco.
Estado Actual Del Uso De Fenobarbital A pesar de los efectos adversos que genera, fenobarbital ha sido una buena opción de tratamiento en países con bajos recursos económicos debido a su bajo costo, su favorable relación costo-beneficio y su largo tiempo de vida
media (1,5 a 4,9 días en adultos, en neonatos entre 59 y 400 horas tras la administración oral o intramuscular, en niños entre 40 y 70 horas [6]) que permite una administración cada 24 h [5]. De igual manera, su mecanismo de acción particular y su eficacia comparada con la de otros neurolépticos ha hecho de fenobarbital el fármaco más prescrito para la epilepsia [8]. Es por esto que la Organización Mundial de la Salud (OMS) lo recomienda como primera línea de tratamiento para crisis convulsivas y lo incluyó en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales [5]. En consecuencia, se debe garantizar un continuo abastecimiento de fenobarbital en diferentes formas farmacéuticas, de calidad y en todos los países miembros de la OMS, como ocurre en Colombia [5]. De igual forma y en pro de que se garantice su disponibilidad, se debe propender por estudios adicionales que demuestren la eficacia y la tolerancia de los efectos adversos que este fármaco produce [5]. Por otra parte, en algunos países su uso ha ido disminuyendo debido a la percepción de problemas sustanciales de tolerancia, como se mencionó anteriormente [8]. Es probable que se reconsideren estas posiciones tras los resultados obtenidos por el proyecto WHO/ILAE/IBE en China, que permite deducir la mala reputación de fenobarbital, esta se debe más a la falta de un “patrocinador comercial” que a un análisis de la literatura disponible [8].
Tablas Resumen Sobre Fenobarbital y Comentario De La Posible Razón del Desabastecimiento Actualmente, y durante los últimos 6 años se ha presentado una situación de desabastecimiento de fenobarbital en varios países. Debido a esto, se hizo una búsqueda de alternativas al desabastecimiento con la colaboración de los Centros de Información de Medicamentos de varios países. El resultado se muestra en la tabla siguiente, en donde se utiliza tanto información local como internacional, sobre los productores de fenobarbital. En Colombia y en los países colaboradores de la Red de Centros de Información de Medicamentos de Latinoamérica y el Caribe (RedCIMLAC).
Tabla 1. Productores de Fenobarbital en los países miembros de Redcimlac (Red de Centros de Información de Latinoamérica) País Argentina Cuba
Perú
Fenros Luminaletas Desconocido 1 Desconocido 2 Fenobarbital Fenobarbital Fenobarbital
15mg 15mg 15 mg 15mg 100mg 100mg 100mg
Forma Farmacéutica Tableta Tableta Tableta Tableta Tableta Tableta Tableta
Fenobarbital
100mg
Tableta
Fenobarbital Sódico
100mg/ml
Nombre
Rospaw Bayer Desconocido Desconocido Farmindustria SA Albis SA Laboratorios Unidos SA Instituto Quimioterapico SA
Fenobarbital Fenobarbital
100mg
Tableta
15mg 15mg 15mg
Tableta Tableta Tableta
Laboratorios Chile Laboratorios Andromaco Laboratorios Chile Fada Bayer
15mg
Tabletas
Cevallos
15mg 15mg 15mg 15mg 100mg 100mg
Tabletas Tabletas Tabletas Tabletas Tabletas Tabletas Solución Inyectable
Klonal Rospaw SRL Corpexim-Whelp Laboratorio Catedral Corpexim-Whelp Laboratorio Catedral
Fenobarbital Fada fenobarbital Luminaletas Fenobarbital Argentina Cevallos Fenobarbital Klonal Fenros Barbinal Niños Dormitaletas Barbinal Paraguay Dormital
México
Fabricante
Solución Inyectable Solución 200mg/2ml Inyectable 100mg Tableta
Fenobarbital Sódico
Chile
Dosis
Barbinal Adultos
200mg/ml
Alepsal
100mg
Tabletas
Fenabbott
100mg
Tabletas
Laboratorios Unidos SA Albis SA
Corpexim-Whelp Laboratorios Kendrick SA Laboratorios Abbott
Uruguay
El Salvador
Brasil
Nicaragua
Fenobarbital
15mg
Tabletas
Desconocido
100mg
Desconocido
130mg/2ml
Desconocido Fenobarbital Fenobarbital
20mg/5ml 100mg 4mg/ml
Fenobarbital
100mg/ml
Fenotal
100mg
Fenobarbital Sódico
200mg/5ml
Fenobarbital Sódico
130mg/ml
Fenobarbital Laprin Fenobarbital Laprin Fenobarbital CR Fenobarbital
100mg 200mg/5ml 100mg 200mg/5ml
Tabletas Solución Inyectable Solución Oral Tableta Solución Oral Solución Inyectable Tableta Solución Inyectable Solución Inyectable Tabletas Elixir Tabletas Elixir
Laboratorio Fármaco Uruguayo Desconocido Desconocido Desconocido Desconocido Desconocido Desconocido Laboratorios Qumifar Vijosa SA Vijosa SA Laprin SA Laprin SA Laboratorio Carosa Laboratorio Vijosa
Tabla 2. Productores de Fenobarbital en Colombia (Adaptado de [7]) Nombre
Fenobarbital Sódico
Forma Farmacéutica Solución Inyectable
Cantidad
Registro Modalidad Sanitario
200mg/ml
INVIMA 2009M0009960
Fenobarbital
Tabletas
100mg
Fenobarbital
Tabletas
50mg
INVIMA 2010 M14111-R1 INVIMA 2010 M14110-R1
Fabricante
Fabricar y Vender
Laboratorios Ryan de Colombia SAS
Fabricar y Vender
Laboratorios Synthesis
Fabricar y Vender
Laboratorios Synthesis
Fenobarbital Sódico
Solución Inyectable
40mg/ml
Fenobarbital USP
Tabletas
10mg
Tabletas
10mg
Elixir
0,4%
Fenobarbital USP Fenobarbital USP 100%
INVIMA 2009M0010015 INVIMA 2010 M14109-R1 INVIMA M-14109 2010M0014108
Fabricar y Vender
Vidrio Técnico de Colombia SA
Fabricar y Vender
Laboratorios Synthesis
Fabricar y Vender Fabricar y Vender
Laboratorios Synthesis Laboratorios Synthesis
Conclusiones La epilepsia es un trastorno del sistema nervioso central, de alta prevalencia a nivel mundial que puede manifestarse en diferentes tipos de crisis, como las crisis de ausencia, tónico-clónicas, tónicas, clónicas y aclónicas, las cuales varias en severidad, recurrencia y duración. El tratamiento farmacológico dependerá del tipo de convulsión o crisis que presente el paciente, de ahí la selección del uso de un antiepiléptico tradicional o un antiepiléptico nuevo. Es fundamental la terapia farmacológica y manejo de la epilepsia, en especial en pacientes con estatus epiléptico, en mujeres gestantes y en lactantes. Fenobarbital se ha perfilado históricamente como el medicamento de primera línea en el tratamiento de la epilepsia por su bajo costo, buen perfil de seguridad, y costo-efectividad. Los resultados de estudios de seguridad de fenobarbital son contradictorios y no permiten aseverar la superioridad o inferioridad frente a otras opciones terapéuticas. Debido a esto es imperativo el desarrollo de estudios prospectivos que permitan aclarar el alcance y utilidad de la terapia con este medicamento. Por supuesto, es necesario que no haya conflicto de intereses en el desarrollo de los mismos.
El desabastecimiento de fenobarbital en el cual se encuentran varios países del mundo pone en riesgo a la población con epilepsia, principalmente en países pobres o en vías de desarrollo en los cuales fenobarbital es la principal opción de tratamiento.
MensajesClave La epilepsia es un trastorno neurológico crónico provocado por una alteración en la actividad eléctrica de las neuronas y se caracteriza por convulsiones recurrentes (contracciones musculares) que pueden ser parciales o focales (afectan a una parte del cuerpo) y generalizadas (afectan la totalidad del cuerpo), además pueden involucrar pérdida de la consciencia y control de los esfínteres. El Fenobarbital es un fármaco antiepiléptico, su mecanismo de acción consiste en la depresión reversible de tejidos excitables, como el Sistema Nervioso Central (SNC). Es por esta razón que dosis con efecto hipnótico o sedante tiene poca importancia a nivel cardiaco, esquelético o en el músculo liso. La principal indicación de fenobarbital es como agente neuroléptico para las crisis tónico-clónicas generalizadas y para las formas parciales motoras o sensoriales. Su actividad es poco selectiva. Por un lado, limita la extensión de la actividad convulsiva y por otro eleva el umbral convulsivo. Se debe garantizar un continuo abastecimiento de fenobarbital en diferentes formas farmacéuticas, de calidad y en todos los países miembros de la OMS, como ocurre en Colombia [5].
Referencias 1. Organización Mundial de la salud, Centro de prensa: Epilepsia. Actualizado Octubre de 2012, [Consultado: 19/05/15]. Disponible en: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/ es/
2. Betjemann J, Lowenstein D. Review: Status epilepticus in adults. The Lancet Neurology [serial on the Internet]. (2015, June 1), [cited May 26, 2015]; 14615-624. Available from: ScienceDirect. 3. Guía Clínica: Epilepsia Y Gestación Guías Clínicas
Medicina Materno-Fetal– Icgon – Hospital Clínico Barcelona: Instituto Clínico de Ginecología, Obstetricia y Neonatología (ICGON), Hospital Clínico de Barcelona. 4. NICE clinical guideline 137: The epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care, Issued: January 2012 (last modified: January 2015). Disponible en: guidance.nice.org.uk/cg137 5. Ilangaratne NB, Mannakkara NN, Bell GS, Sander JW. Phenobarbital: Missing in action. Bull World Health Organ. 2012; 90(12):871–2.
6. Base de Datos Micromedex® Solutions, [En línea]. [Citado: 25/05/2.015]. Disponible en: http://www.micromedexsolutions.com, consultado 24/05/2015 7. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) [Internet]. Disponible en: https://www.invima.gov.co/, consultado 24/05/2015 8. Brodie MJ, Kwan P. Current position of phenobarbital in epilepsy and its future. Epilepsia [Internet]. 2012; 53 Suppl 8:40–6.