Sabía usted qué mayo 2015

¿Sabía usted qué …

El Ketoconazol Oral es un Medicamento Hepatotóxico y Será Posiblemente Retirado del Mercado?

Mayo 2015 Introducción El ketoconazol es un antimicótico sintético, de amplio espectro, disponible para administración oral y tópica, introducido al mercado en 1977. Inhibe la enzima CYP450 lanosterol dependiente 14 alfa-desmetilasa que es responsable de la conversión de lanosterol a ergosterol en la membrana celular de los hongos. El agotamiento de ergosterol en la membrana celular de los hongos resulta en un debilitamiento de su estructura y función. El mecanismo de acción para el tratamiento tópico de la dermatitis seborreica es desconocido. Ketoconazol exhibe actividad antifúngica, similar a su predecesores clotrimazol y miconazol [1] [2].

De la misma forma como el ketoconazol inhibe la enzima CYP450 responsable de la conversión de lanosterol en colesterol en los hongos, lo hace en los humanos [2], interviniendo en todos los procesos metabólicos que siguen a la síntesis de colesterol, presentando efectos adversos como lo es interferencia en el sistema endocrino, al inhibir la esteroidogénesis adrenal y al hacer decrecer la secreción de testosterona a través de la interferencia con las enzimas dependientes de CYP450. Al disminuir los niveles de testosterona genera ginecomastia, disminución de la libido y oligoespermia (concentración disminuida de espermatozoides en el semen eyaculado) [3]. Al bloquear la síntesis de testosterona durante la administración oral a largo plazo, puede ser útil si se administra en dosis altas en condiciones tales como el carcinoma de próstata, síndrome de Cushing o hirsutismo [1].

El ketoconazol es un fármaco que tiene una acción metabólica importante, como es la inhibición de la enzima hepática CYP3A4, la cual realiza la biotransformación de diferentes fármacos como son: Astemizol, Terfenadina y Ciclosporina, [4]. Sin embargo, no todo es malo. En un estudio de Renu Tripathi et al. Se demostró que el uso concomitante del fármaco antimalárico alfa/beta arteéter (ART) y ketoconazol tenía un

efecto sinérgico al potenciar la acción del antimalárico por la inhibición de CYP3A4 [5].

De esta manera, es importante tener presente los medicamentos que están contraindicados y los medicamentos que se pueden administrar, siempre y cuando se monitoree la terapia.

En Colombia el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos INVIMA reporta 75 registros sanitarios vigentes, para productos que contienen ketoconazol entre preparaciones tópicas y orales, indicados para micosis profundas y superficiales causadas por hongos sensibles al ketoconazol [6].

El uso de ketoconazol ha mostrado bajo diversos estudios otros efectos adversos graves tanto en el sistema cardiovascular como gastrointestinal, los episodios más frecuentes son: prolongación del intervalo QT, Torsades de Pointes (TdP-se refiere a una taquicardia ventricular específica que muestra características claramente reconocibles en el electrocardiograma), arritmias ventriculares e hipertensión [1]. Sin embargo, uno de los más importantes efectos adversos que presenta la administración de ketoconazol es la hepatotoxicidad. Empezó a ser descrita desde 1981, Janssen PA et al reportaron pacientes que sufrieron efectos adversos hepáticos sintomáticos de los cuáles la gran mayoría se recuperaba tiempo después de terminar el tratamiento, pero se reportó una muerte por necrosis hepática [3].

La hepatotoxicidad se debe al aumento en las enzimas hepáticas como alanina aminotransferasa, aspartato aminotransaminasa y fosfatasa alcalina, acompañado de síntomas como nausea y fiebre. Se han reportado casos de hepatotoxicidad en pacientes que reciben 200 a 800 mg al día [1].

Debido a los problemas presentados, la Asociación de Defensa al Consumidor Norteamericana, Public Citizen, solicitó a la FDA el retiro de las formulaciones orales de ketoconazol, aprobado hace 35 años. Respaldándose tanto en un documento interno de la FDA del 2013, en el que un grupo de expertos no aceptaba como tolerables los riesgos asociados al fármaco, como en la alerta negra, exigida por la FDA años atrás.

¿Qué dicen las agencias reguladoras de medicamentos acerca de los problemas presentados por la administración de Ketoconazol?

El 26 de julio, 2013, la Agencia Administradora de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por su sigla en ingles) tomó varias medidas relacionadas con las tabletas orales de ketoconazol, entre ellas limitar el uso del medicamento, advertir que puede causar lesiones severas al hígado y problemas de las glándulas suprarrenales, y además educar en las interacciones perjudiciales con otros medicamentos.

La FDA ha aprobado cambios en la etiqueta y agregado una nueva guía sobre el medicamento para tratar estos asuntos de seguridad. Como resultado, las tabletas orales de ketoconazol no deben ser la primera opción de tratamiento para ninguna infección fúngica. Se debe usar para el tratamiento de ciertas infecciones fúngicas, conocidas como micosis endémicas, solamente cuando no existan, ni sean tolerados tratamientos antifúngicos alternativos.

La acción de la FDA coincide con la recomendación hecha por las agencias reguladoras de medicamentos de la Unión Europea (UE); retirar tabletas de ketoconazol de los mercados nacionales de la UE. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) afirma en un comunicado de prensa que "el riesgo de lesión hepática es mayor que los beneficios en el tratamiento de las infecciones por hongos”, razón por la que se decidió suspender la autorización de comercialización de ketoconazol oral [7].

Los propios expertos de la FDA concluyeron que el ketoconazol era demasiado peligroso para continuar en el mercado aun cuando todavía cientos de miles de prescripciones son presentadas cada año. El grupo señala 462.000 prescripciones durante 2014 de acuerdo a IMS Health Data [8].

Un vocero del FDA ha indicado que la agencia “revisará la petición y responderá directamente al peticionario” hemos solicitado a los tres productores de genéricos de ketoconazol en los EEUU. (Farmacéuticas Teva, Laboratorios Mylan y Farmacéuticas Taro) por comentarios, pero ninguno ha respondido [9].

¿Qué se reporta en la alerta negra?

¿Con cuáles medicamentos está contraindicado el uso de ketoconazol?

La administración concomitante de ketoconazol está contraindicada con: Alprazolam, midazolam, triazolam, Cisaprida, Dofetilida, Pimozida, Nisoldipina, inhibidores de HMGCoA reductasa, Eplerenona, Quinidina, alcaloides del Ergot [7].

¿Otro órgano se pueden ver afectados por la administración de Ketoconazol?

Las tabletas de ketoconazol pueden causar insuficiencia suprarrenal al disminuir la producción por el organismo de hormonas denominadas corticosteroides. Los corticosteroides son producidos por las glándulas suprarrenales, que son las pequeñas glándulas ubicadas encima de cada riñón. Los corticosteroides afectan el equilibrio de agua, sales y minerales (electrolitos) en el cuerpo. Los profesionales de la salud deben vigilar la función suprarrenal de los pacientes que toman tabletas de ketoconazol y que tienen problemas suprarrenales como hiperplasias, insuficiencias, aldosteronismos entre otras, o en pacientes que pasan por un periodo prolongado de estrés, como por ejemplo quienes han tenido una cirugía mayor o han estado bajo cuidado intensivo en el hospital [7].

¿Las formulaciones tópicas también causan daño hepático?

Las formulaciones tópicas de Ketoconazol no se han vinculado con daño al hígado, problemas suprarrenales ni interacciones con medicamentos. Estas formulaciones incluyen cremas, champús, espumas y gelatinas que se aplican a la piel, a diferencia de las tabletas, que se toman oralmente [7].

¿Que recomendaciones se pueden hacer al personal médico?

El Ketoconazol tabletas sólo debe usarse para micosis que estén amenazando la vida de los pacientes o cuando los beneficios potenciales superan los riesgos y si las opciones terapéuticas alternativas, no están disponible o no son toleradas.

Es esencial el reconocimiento oportuno de las lesiones del hígado o revisar el estado del hígado del paciente antes de iniciar ketoconazol oral con pruebas de laboratorio como Alanina aminotransferasa (ALT), Aspartato aminotransferasa (AST) con la línea de base pruebas de laboratorio, incluyendo la alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, tiempo de protrombina y relación normalizada internacional (INR) o monitorear semanalmente la ALT, mientras dure el tratamiento.

No usar ketoconazol oral en pacientes con enfermedad hepática.

Observar toda la medicación que está recibiendo el paciente para evitar futuras reacciones adversas por interacción entre medicamentos.

El paciente no debe consumir alcohol u otros medicamentos que sea hepatotóxico [8].

Dada la anterior información recomendamos al INVIMA el retiro del mercado de las formas orales de Ketoconazol debido a que actualmente existen alternativas más seguras como el tratamiento clásico con fluconazol.

Mensajes Clave  El ketoconazol es un antimicótico sintético, de amplio espectro, disponible para administración oral y tópica, que tiene una acción metabólica importante, como es la inhibición de la enzima hepática CYP3A4, la cual realiza la biotransformación de diferentes fármacos.

 El uso de ketoconazol ha mostrado bajo diversos estudios otros efectos adversos graves tanto en el sistema cardiovascular como gastrointestinal. Sin embargo, uno de los más importantes efectos adversos que presenta la administración de ketoconazol es la hepatotoxicidad.  Las Agencias EMA y FDA coinciden en comunicar y recomendar que "el riesgo de lesión hepática es mayor que los beneficios en el tratamiento de las infecciones por hongos”, razón por la que la EMA decidió suspender la autorización de comercialización de ketoconazol oral y la FDA informa que las tabletas orales de ketoconazol no deben ser la primera opción de tratamiento para ninguna infección fúngica, aprobado cambios en la etiqueta y agregado una nueva guía sobre el medicamento para tratar estos asuntos de seguridad.

Referencias 1. Base de Datos Micromedex® Solutions, Ketoconazol [En línea]. [Citado 04-may-2015]. Disponible en: http://www.micromedexsolutions.com/home/dispat ch 2. Rosita J. Rodríguez, Daniel Acosta Jr. N-Deacetyl ketoconazole-induced hepatotoxicity in a primary culture system of rat hepatocytes. [internet] 1997 Feb 28;117(2-3):123-31 3. Aditya K. Gupta et al. The Rise and Fall of Oral Ketoconazole. Journal of Cutaneous Medicine and Surgery.

1–6.

2015.

Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9057891 4. BERTRAM G Katzung, Susan B. Masters. Basic & Clinical Pharmacology, 12 editions. capitulo 4 [ internet] 2011 5. Renu Tripathi et al. Ketoconazole, a cytochrome P450 inhibitor can potentiate the antimalarial action of / arteether against MDR Plasmodium yoelii nigeriensis.

Acta Tropica 126 (2013) 150– 155. [ internet] [ consultado 4 mayo de 2015 ] disponible en: Ketoconazole, a cytochrome P450 inhibitor can potentiate the antimalarial action of / arteether against MDR Plasmodium yoelii nigeriensis

6. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos-INVIMA. Base de datos de Registros Sanitarios. ketoconazol. [En línea]. [Consultado: 01Mayo-2015]. Disponible en: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/ consreg_encabcum.jsp 7. U.S. Food and Drug Administration. Ketoconazole [En línea]. [Actualizado: 2015]; [Consultado: 03-Mayo2015]. Disponible en: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/U CM362444.pdf 8. Antifungal Treatment Should Be Taken Off the Market, Public Citizen Tells FDA 24 Feb. 2015 [ en línea] [consultado 4-05-2015] disponible en: http://www.citizen.org/pressroom/pressroomredirec t.cfm?ID=5423 9. FDA is urged to Withdraw Fungal Drug over Serious Liver Risks. [consultado 25-05-2015] disponible en: http://blogs.wsj.com/pharmalot/2015/02/25/fda-isurged-to-withdraw-fungal-drug-over-serious-liverrisks/