¿Sabía usted que hay medicamentos que pueden producir ginecomastia?
Diciembre 2016
Introducción La ginecomastia es un trastorno benigno, en el cual se presenta un crecimiento excesivo de las glándulas mamarias masculinas, debido a un desequilibrio hormonal (estrógenos y andrógenos). Este trastorno puede ser causado por aspectos fisiológicos, patológicos, uso de medicamentos, plantas medicinales, drogas de abuso y tumores (siend o este último poco frecuente) [1, 2]. En condiciones fisiológicas, la ginecomastia es frecuente en neonatos, adolescentes y adultos mayores entre 50 y 70 años. En neonatos, este trastorno es debido a la exposición a estrógenos maternos/placentarios, en la pubertad se relaciona principalmente con un incremento en la proporción de estrógenos respecto a andrógenos y en la edad adulta se atribuye a que en esta etapa de la vida la actividad androgénica se ve disminuida, la grasa corporal aumenta y la actividad de la aromatasa se ve incrementada [1]. En cuanto a las causas relacionadas con aspectos patológicos, la ginecomastia suele asociarse con enfermedades como la cirrosis, enfermedad renal crónica, disfunción tiroidea, enfermedades oncológicas (como cáncer de pulmón y testicular) y a trastornos que dan lugar a hipogonadismo [1]. Otra de las principales causas de la ginecomastia es el uso de algunos medicamentos, aspecto que se tratara a continuación de una manera más detallada, ya que de acuerdo a la estimación de varios autores podrían ser los responsables de un 4 a un 25% de los casos de ginecomastia [1].
¿Qué fármacos pueden llegar a generar ginecomastia? En la Tabla 1 se enuncian medicamentos que se han relacionado con la aparición de ginecomastia, la cual se relaciona a menudo tanto con la dosis diaria como con la duración de determinado tratamiento [1].
Tabla 1. Medicamentos relacionados con la aparición de ginecomastia Efecto generado
Clasificación terapéutica
Medicamentos
Aumento de la actividad estrogénica o de la síntesis de estrógenos
Digitálicos [3, 6]
Digoxina [1, 2, 4, 5]
Gonadotropinas (análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas) [1]
Triptorelina [1] Leuprorelina [1]
Esteroides anabolizantes [1, 2, 3] Estanozolol [1]
Estrógeno sintético
Dietilestilbestrol [3, 6]
Opiáceo
Heroína (No es medicamento, pero sustancias de esta misma familia lo son) [3]
Anticonceptivos orales [3, 6] Inhibición de la síntesis o de la acción de la testosterona
Antagonistas de la aldosterona
Espironolactona [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7] Eplerenona [1]
Antiandrógenos [1, 7]
Flutamida [1, 3, 4, 5]
Inhibidores de la 5 α reductasa [1, 2]
Finasterida [1, 3, 4]
Antihistamínicos H2
Cimetidina [1, 3]
Dutasterida [1]
Ranitidina [1, 5]
Inhibidores de la bomba de protones [1, 2, 4]
Omeprazol [1, 4, 5, 6]
Benzodiazepinas [1]
Diazepam [3]
AntifĂşngicos
Itraconazol [1] Ketoconazol [2, 3, 4, 5, 6]
Mecanismo desconocido
Antiinflamatorio
d-penicilamina [1, 3]
AntiemĂŠticos [1]
Domperidona [1, 3, 5] Metoclopramida [1, 2, 5]
Antituberculosos
Isoniazida [1, 2, 3, 5, 6]
Antiadrenergicos de acciĂłn central
Metildopa [1, 3]
Antiinflamatorio no esteroide AINE
Sulindac [1, 3, 4]
Metilxantina
Teofilina [1, 3]
Bloqueantes de canales de calcio [1, 4, 6]
Verapamilo [2, 3, 4, 7] Nifedipina [3, 4, 5]
¿Cuáles son los mecanismos mediante los cuales algunos fármacos inducen una ginecomastia? Se han identificado algunos mecanismos mediante los cuales algunos fármacos o sus productos metabólicos inician la ginecomastia. Entre estos tenemos: [3] ● Fármacos con actividad estrogénica o relacionada ● Fármacos que inhiben la acción o síntesis de testosterona ● Fármacos que inducen ginecomastia por mecanismos desconocidos
Dentro de los fármacos con actividad estrogénica o relacionada, uno de los fármacos que presenta un mayor número de casos relacionados con la ginecomastia es la Digoxina. Este fármaco parece actuar a través de la estimulación de los receptores de e strógenos [8], lo cual se ha evidenciado en varios estudios donde los pacientes tratados con este fármaco, han presentado un aumento de estrógenos totales en suero y una disminución de los niveles de testosterona en plasma [3].
Referente a los medicamentos que inducen ginecomastia por una inhibición en la síntesis de la testosterona, se encuentra la Espironolactona, el cual es uno de los principales fármacos (sino el principal) de acuerdo al número de casos reportados en literatura, principalmente cuando se administra a altas dosis. La Espironolactona es un diurético antagonista de la aldosterona utilizado para el tratamiento de la presión arterial alta, que de acuerdo a varios estudios interfiere con la biosíntesis de testosterona [3]. Se considera que este fármaco induce ginecomastia por sus propiedades anti-androgénicas y también porque parece afectar el equilibrio de andrógenos/estrógenos por medio de mecanismos que involucran a la enzima 17β- hidroxiesteroide deshidrogenasa [8].
De otro lado, también se reporta un número importante de casos con Cimetidina, el cual es un bloqueador de los receptores H2 de histamina. Por medio de estudios in vivo realizados en animales se ha probado que este fármaco puede inhibir la unión de dihidrotestosterona a los receptores androgénicos en las ratas y en los ratones [3]. Otros ejemplos muy importantes de medicamentos relacionados con la ginecomastia por
inhibición de la acción o síntesis de testosterona son Finasterida y Dutasterida. Estos inhibidores de la 5 alfa-reductasa impiden la conversión de testosterona en dihidrotestosterona, por lo que la testosterona circulante no convertida se transforma en estradiol por acción de la aromatasa y en consecuencia se aumenta la relación estrógenos/andrógenos [4].
Hay muchos medicamentos como la domperidona, metoclopramida, isoniazida, metildopa, sulindac, teofilina, verapamilo y nifedipina [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7], que pueden causar ginecomastia por mecanismos que aún son desconocidos, muchos de ellos se relacionan con dicha patología por situaciones causales, es decir, basándose en el hecho de que al momento de estar administrando uno de estos medicamentos aparece la patología, y cuando se suspende empieza a desaparecer la ginecomastia. Por ejemplo, un estudio reporta que un paciente varón de 61 años de edad desarrolló ginecomastia después de comenzar un tratamiento con teofilina, sin embargo, hubo regresión de la enfermedad cuando suspendió el medicamento. Aquí es importante aclarar que no había otra causa endógena o exógena para la aparición de esta ginecomastia [9].
¿Qué evidencia existe sobre el efecto de medicamentos en la ginecomastia? Múltiples medicamentos han sido implicados en el desarrollo de ginecomastia principalmente en forma de reportes de casos. De acuerdo a una revisión realizada desde 1940 hasta enero de 2012 y después de una extensa búsqueda electrónica y manual de los casos reportados en BIOSIS, EMBASE y Medline, se concluyó que dentro de los medicamentos que están definidamente asociados con la ginecomastia están Espironolactona, Cimetidina, Ketoconazol, inhibidores de 5 alfa-reductasa (Finasterida, Dutasterida) y dentro de los medicamentos que probablemente están asociados con la ginecomastia están Verapamilo, Nifedipina, Omeprazol, esteroides anab olizantes, opioides [10].
¿Cómo se presenta clínicamente la ginecomastia inducida por medicamentos? Clínicamente la ginecomastia se presenta como una masa palpable de tejido glandular mamario por debajo del pezón y la areola con un diámetro de por lo menos 0.5 cm. Es importante diferenciarla tanto de la pseudoginecomastia, la cual se trata de un incremento de tejido adiposo en ausencia de proliferación glandular que es muy frecuente en hombres obesos, como del cáncer de mama masculino que es mucho más raro. La
ginecomastia inducida por medicamentos por lo general es bilateral, asimétrica y en ocasiones dolorosa [2].
¿Qué se debe tener en cuenta para realizar el diagnóstico de la ginecomastia inducida por medicamentos? Para determinar el desarrollo de la ginecomastia se tienen en cuenta varios aspectos en los cuales la información otorgada por el paciente es de gran importancia: se debe determinar claramente la duración de los síntomas, igualmente debe informar sobre la presencia de dolor o sensibilidad, en algunos casos se puede presentar secreción por el pezón, indicar si se ha generado pérdida de peso reciente, así mismo un aspecto importante es indagar sobre el consumo de fármacos en los últimos meses para establecer la temporalidad entre el consumo de medicamentos y el desarrollo de la ginecomastia [11].
¿La ginecomastia inducida por medicamentos es reversible? Suele ser reversible, aunque la recuperación completa puede tardar meses después de la retirada del medicamento sospechoso [1].
¿A qué edad es más fácil que se presente la ginecomastia por medicamentos? Teniendo en cuenta la literatura revisada, se observa que este trastorno se puede presentar en cualquier momento de la vida, ya que en esta se reportan casos de personas que van desde edad temprana hasta edad avanzada [12]. Sin embargo, en otras fuentes consultadas se encuentra que mientras la ginecomastia en el hombre púber o prepúber se asocia más a la producción endógena de hormonas sexuales esteroideas, en los adultos por lo general se asocia más a la administración de fármacos [3].
¿Existe relación entre la ginecomastia por medicamentos y el cáncer de seno? Existe gran preocupación en los pacientes que desarrollan ginecomastia y es la posibilidad de desarrollo de cáncer de seno. Sin embargo, mediante revisión de literatura científica se observa que no existe relación entre la ginecomastia y el aumento de riesgo de sufrir cáncer de seno [13].
¿Qué tratamientos existen para la ginecomastia? Generalmente los síntomas de la ginecomastia desaparecen con el hecho de dejar de administrar el medicamento que la generó, teniendo en cuenta que la recuperación puede durar incluso meses. En los casos donde ésta patología sea muy severa se puede llegar incluso a realizar cirugía.
Conclusiones La ginecomastia se establece como una afección benigna que se puede desarrollar en cualquier etapa de la vida, la cual presenta varias causas entre las cuales están los medicamentos. La identificación de los medicamentos que se relacionan con la ginecomastia no ha sido una tarea fácil, ya que tal identificación está soportada en resultados obtenidos de asociaciones causales de casos reportados. Sin embargo, muchas de estas asociaciones están basadas en reportes de casos aislados, con pruebas de causalidad limitada y sin una explicación fisiopatológica plausible. Por tal razón existen investigaciones que han tenido que recurrir a extensas revisiones electrónicas y manuales en bases de datos como BIOSIS, EMBASE y Medline, descartando estos casos aislados, para así ofrecer una información más certera y confiable sobre estos medicamentos. Como resultado de estas investigaciones se ha reportado que los medicamentos que tienen una mayor asociación con esta enfermedad son: Espironolactona, Cimetidina, Ketoconazol, inhibidores de 5 alfa reductasa (Finasterida, Dutasterida) y Digoxina, cuyos mecanismos se basan principalmente en: aumento de la actividad estrogénica o la síntesis de estrógenos y la inhibición de la síntesis o la acción de la testosterona.
Mensajes clave ● La ginecomastia inducida por medicamentos suele ser reversible, sin embargo, es importante tener en cuenta que la recuperación completa puede tardar mucho tiempo después de la retirada del medicamento sospechoso. ● La ginecomastia es la hipertrofia del tejido glandular mamario en los varones, la cual debe diferenciarse de otras patologías como la pseudoginecomastia y el cáncer de mama. ● Es importante tener en cuenta cuáles son los medicamentos que de acuerdo a estudios realizados presentan una mayor asociación con la aparición de la ginecomastia, para así estar atentos a cualquier síntoma que se pueda relacionar con esta patolo gía.
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