¿SABIA UD QUE… LA EVIDENCIA SOBRE EL PAPEL DE LAS VARIACIONES GENÉTICAS EN EL FALLO TERAPÉUTICO CON CLOPIDOGREL ES CONFLICTIVA? El clopidogrel (Plavix®, Tiplac®, Terotrom®, Hogel®, entre otros) [1] es un fármaco con actividad antiagregante plaquetaria derivado químico de la tienopiridina y relacionado estructuralmente y farmacológicamente con la ticlopidina, pero que no presenta el riesgo elevado de trombocitopenia purpura trombótica de esta última. Al ser un profármaco, la molécula de clopidogrel debe ser metabolizada hepáticamente para desproteger el grupo tiol en su estructura lo que le permite unirse irreversiblemente a su blanco biológico, el receptor de ADP P2Y12 localizado en la superficie plaquetaria actuando como antagonista. Al hacer esto, se inhibe la unión de la plaqueta con el fibrinógeno y la agregación plaquetaria, efectos que permanecen durante la totalidad del tiempo de vida de la célula (7-10 días) [2,3]. El clopidogrel está indicado por la FDA y el INVIMA para la profilaxis de trombosis en infarto del miocardio (con o sin elevación aguda del segmento ST), enfermedad vascular arterioesclerótica, accidente cerebrovascular y enfermedad arterial oclusiva periférica [1]. El estudio Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) mostró que el clopidogrel es más efectivo que la aspirina en la reducción del riesgo de ictus isquémico, infarto del miocardio o muerte vascular en pacientes con enfermedad arterioesclerótica y que ambos fármacos tienen un perfil de seguridad similar. Sin embargo, cerca del 75% de la ventaja terapéutica de este fármaco fue en pacientes con enfermedad arterial periférica, esto sumado a que la aspirina carece de contraindicaciones y tiene un costo mucho menor, hacen que el clopidogrel sólo este recomendado en la mayoría de casos en los pacientes que no toleren o no respondan a la terapia con aspirina y posiblemente en pacientes con enfermedad arterial periférica [3]. No obstante, la terapia dual con aspirina y clopidogrel es de elección en pacientes con síndromes coronarios agudos y en aquellos que van a recibir intervenciones coronarias percutáneas con stents según diversas guías de tratamiento [2] En Marzo de 2010, la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos lanzó una alerta sobre la existencia de un subgrupo de pacientes (2 al 14 % de la población) que potencialmente podrían no responder a la terapia con clopidogrel debido a que ciertas variaciones genéticas en los pacientes pueden impedir la acción del fármaco, por lo que la agencia ordenó colocar un recuadro negro en la etiqueta del medicamento con esta información. Además, la agencia
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recuerda a los profesionales de la salud que existen técnicas genéticas para determinar si los pacientes pertenecen al grupo de los que potencialmente no responderían a la terapia antiagregante con este fármaco y que en caso de detectar esto, es necesario considerar otras opciones farmacológicas adecuadas [4]. El fallo terapéutico o la no respuesta al tratamiento con clopidogrel se presentan en 5% al 45% de los pacientes, y ha sido atribuido a numerosas causas en las que se incluyen la falta de adherencia, regímenes de dosificación inadecuados, polimorfismos genéticos y patologías coexistentes [2]. También se ha observado que una actividad plaquetaria alta antes del tratamiento puede disminuir los efectos antiplaquetarios del clopidogrel. Tal condición se presenta en escenarios clínicos específicos como síndromes coronarios agudos (SCA), índice de masa corporal elevado y diabetes mellitus dependiente de insulina [2]. La farmacocinética del clopidogrel es relativamente compleja y las variaciones genéticas de los elementos biológicos responsables de este proceso han sido relacionadas con las variaciones en la respuesta terapéutica observadas. Primero, la absorción intestinal del fármaco es dependiente de la glicoproteína P que expele el fármaco en la corriente sanguínea. Ésta glicoproteína esta codificada por el gen ABCB1 del cual han sido identificados dos genotipos asociados con peores desenlaces terapéuticos (TT y CT) que los obtenidos con los genotipos CC [2]. El 85% del clopidogrel que alcanza la corriente sanguínea es inactivado por esterasas sanguíneas y el 15% restante es activado en el hígado por algunas isoformas del citocromo P450 (CYP), de las cuales los polimorfismos genéticos de CYP2C19 han demostrado influir en la respuesta terapéutica. Los polimorfismos comunes en este complejo enzimático se ven aproximadamente en el 30% de las personas de raza blanca, 40% de las personas de raza negra y en más del 55% de los asiáticos del este [2]. En el estudio PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) donde se comparó el clopidogrel con el ticagrelor, una tienopiridina no disponible aun en Colombia, este último redujo el desenlace compuesto de muerte cardiovascular, infarto del miocardio e ictus, pero incrementó los eventos de sangrado mayor relacionados con bypass arteriales no coronarios. Un subestudio de PLATO tuvo como fin el evaluar el efecto de los polimorfismos genéticos en CYP2C19 sobre la actividad de ambos fármacos y encontró que la eficacia del clopidogrel se ve afectada significativamente por estas variaciones mientras que la del ticagrelor no. En efecto, durante los primeros 30 días de tratamiento se encontró una taza mayor de eventos isquémicos en los pacientes en tratamiento con clopidogrel que poseían alelos de pérdida de función de CYP2C19 en comparación con aquellos que poseían alelos funcionantes [5]. Sin embargo, cuando se consideró el tiempo
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completo de seguimiento no hubo diferencias significativas en los desenlaces entre los pacientes con alelos funcionantes aquellos con alelos no funcionantes. PLATO fue financiado por AstraZeneca, industria que desarrolló el ticagrelor por lo que es posible la existencia de conflictos de interés en este estudio. Por otro lado, un análisis genético de los pacientes participantes en el estudio Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction (TRITON-TIMI) mostró también diferencias en los desenlaces terapéuticos con clopidogrel. En los pacientes tratados con éste fármaco, el genotipo 3435C→T del gen ABCB1 estuvo asociado significativamente con el riesgo de muerte cardiovascular, infarto del miocardio, o ictus. Los homocigotos TT tuvieron un incremento del 72% en el riesgo del desenlace primario comparados con los heterocigotos CT y los homocigotos TT. El 47% de los pacientes con genotipos ABCB1 3435C→T y alelos de pérdida de función de CYP2C19 en este estudio tuvieron un incremento en el riesgo del desenlace primario, mostrando que estas variables genética fueron predictores independientes significativos de este desenlace. Finalmente, el prasugrel (comercializado en Colombia como Effient®) resultó en una disminución significativa de los eventos isquémicos pero en un aumento del sangrado mayor, en comparación con el clopidogrel [6]. Este estudio fue financiado por Eli Lilly and Company, los productores de la marca innovadora Effient® del prasugrel, lo que podría indicar también en este caso un posible conflicto de intereses. Los resultados anteriores validarían las preocupaciones de la FDA al lanzar la alerta, sin embargo los resultados de otro análisis contradicen esta evidencia. Esto debido a que en el estudio Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE), en pacientes con síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST, el clopidogrel redujo significativamente la taza de muerte cardiovascular, infarto del miocardio e ictus comparado con el placebo sin importar el genotipo de CYP2C19 [7]. Sin embargo, los autores del estudio afirman que posiblemente el número de pacientes con intervenciones coronarias percutáneas (ICP) previas en CURE fue muy pequeño para detectar una relación entre las variantes genéticas y los desenlaces clínicos primarios. En CURE la taza de colocación de stents fue del 18%, mientras que en PLATO fue cercana al 64% y en TRITON-TIMI fue cercana al 100%. Esto concuerda con el postulado de que la mayor ventaja del clopidogrel y los antagonistas P2Y12 es la de la reducción de la trombosis en stents. En CURE no se puede descartar tampoco un conflicto de intereses debido a que fue financiado por Sanofi-Aventis y Bristol-Myers Squibb, quienes comercializan juntos el clopidogrel [7].
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En conclusión, la influencia de las variaciones genéticas de los pacientes en la respuesta al clopidogrel no es clara y la evidencia es contradictoria, por lo que no puede descartarse una interacción entre estos factores. Debido a que el lugar en la terapéutica del clopidogrel es principalmente en pacientes intolerantes a la aspirina para la mayoría de sus indicaciones (excepto en IPCs dónde se usa concomitante con aspirina y warfarina) es recomendable buscar otras alternativas terapéuticas en estos escenarios clínicos si no se dispone de los recursos económicos o de cualquier otra índole para realizar las pruebas genéticas que permitan predecir la respuesta del paciente al fármaco. Referencias *1+ Instituto Nacional de Vigilancia de Alimentos y Medicamentos (INVIMA). “Clopidogrel”. Servicio de consulta de registros sanitarios [En línea]. 2010 [Consultado el 15 de Septiembre de 2010] Disponible en URL: http://www.invima.gov.co [2] Sugunaraj, JP. Palaniswamy, C. Selvaraj, DR. Chaitanya, SK. Sukhija, R. Clopidogrel Resistance. American Journal of Therapeutics 17, 210–215 (2010). [3] ASHP Drug Information. Monograph – Clopidogrel Oral. Medscape. [En línea] 2010. [Consultado el 16 de Agosto de 2010]. Disponible en URL: http://www.medscape.com/druginfo/dosage?drugid=5190&drugname=Clopidogrel+Oral&monotype=defaul t [4] Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Reduced effectiveness of Plavix (clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug. [En línea] 12 de Marzo de 2010 [Consultado el 20 de Septiembre de 2010] Disponible en URL: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm203 888.htm [5] Wallentin, L. James, S. Storey, RF. Armstrong, M. Barrat, BJ. Horrow, et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet Agosto 29, 2010 DOI:10.1016/S01406736(10)61274-3 [6] Mega, JL. Close, SL. Wiviott, SD. Shen, L. Walker, JR. Tabassome, S. et al. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON–TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis. Lancet Agosto 29, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61273-1 [7] Neale, T. ESC: Reports Conflict on Clopidogrel Response Genetics. MedPage Today [En línea] Agosto 29 de 2010 [Consultado el 17 de Septiembre de 2010] Disponible en URL: http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ESCCongress/21922
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