Sabia usted que 2011 febrero 2

¿Sabía usted el dilema necesidad/efectividad del uso de Interferones Beta?

La Esclerosis Múltiple (EM) es un desorden autoinmune que afecta principalmente a los adultos jóvenes y a las mujeres y se caracteriza por la destrucción de la mielina en el sistema nervioso central (SNC). Las manifestaciones clínicas incluyen pérdida visual, desórdenes de movimiento extra-oculares, parestesias, pérdida de la sensibilidad, discapacidad, disartria, espasticidad, ataxia y disfunción vesical. La presentación de la EM es diversa y varía con el tiempo en el mismo paciente [1,2] La EM es progresiva y discapacitante, con difícil manejo de síntomas y recurrencias. La situación se complica por las pocas terapias modificadoras del curso de la enfermedad (TMCE) existentes, de alto costo y administración crónica. Con mayor frecuencia (85% - 90% de los pacientes) se encuentra la variante de la enfermedad remitente-recurrente (EMRR), caracterizada por periodos cortos de recurrencia de los síntomas, acompañados de periodos mucho más largos de funcionamiento relativamente normal. Algunos de estos pacientes entran en una fase denominada secundaria progresiva (EMSP), caracterizada por un aumento gradual en la atrofia cerebral y en la discapacidad [1,2].

Algunos pacientes con EM nunca presentan recurrencias sino síntomas que empeoran desde el inicio de la enfermedad, variante denominada primaria progresiva (EMPP). El número restante de pacientes presentan una enfermedad progresiva-recurrente (EMPR) con recurrencias simultáneas a una progresión en la intensidad de los síntomas [1,2].

En Colombia la prevalencia de la EM va desde 1.48 hasta 4.98 pacientes por cada 100000 habitantes [3]. Esta cifra es menor a la reportada en el resto del mundo y concuerda con la hipótesis de que la enfermedad es menos común al aumentar la distancia al ecuador terrestre [1-3]. Las diferencias en exposición solar y consumo de vitamina D podrían explicar este fenómeno. Sin embargo, se han planteado otras hipótesis que consideran que en el mundo en desarrollo existe una mayor exposición a agentes infecciosos, lo que podría disminuir la predisposición a enfermedades autoinmunes. También se ha planteado la teoría del infradiagnóstico. [1-3].

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El tratamiento de la EM se realiza con tres enfoques, el sintomático, el de las recurrencias y las TMCE. Los interferones β1A y β1B, el glatiramer acetato y el natalizumab son los únicos agentes aprobados por la FDA y el INVIMA como TMCE en los tipos de EM que presentan recurrencias [4, 5]. El fingolimod, que fue aprobado en el 2010 por la FDA para el tratamiento de la EMRR, y la mitoxantrona, no están aprobados por el INVIMA para esta indicación [5]. No existen TMCE con eficacia probada en la enfermedad primaria progresiva [1,2].

Los interferones β1A y β1B son productos de origen biotecnológico que imitan los efectos del interferón β humano endógeno. Los interferones son citoquinas potentes (compuestos mediadores de la respuesta inmune) producidas y secretadas principalmente por los leucocitos periféricos, los fibroblastos y las células epiteliales en respuesta a infecciones virales u otros inductores específicos. Particularmente el interferón β endógeno es producido por estos dos últimos tipos de células. El mecanismo de acción del interferón β en el tratamiento de la EM no ha sido completamente elucidado a la fecha, pero su efecto terapéutico probablemente es producto de sus propiedades inmunomoduladoras, incluyendo también efectos antiinflamatorios [6]. En la Tabla 1 se encuentran los productos aprobados en Colombia con interferon β como principio activo.

Tabla 1. Productos con Interferón β aprobados por el INVIMA para el tratamiento de la esclerosis multiple *5+.

Denominación Común Internacional Interferon β1B Interferon β1A Interferon β1A

Nombre Comercial Betaferon Avonex Rebif

Fabricante

Vía de Administración

Bayer Schering Pharma AG. Glen Francia Merck Serono S.P.A.

Subcutánea Intramuscular Subcutánea

El interferón β es usado en el tratamiento de la EM para reducir la frecuencia de exacerbaciones neurológicas y para disminuir la acumulación de discapacidades físicas en adultos con EMRR. Ciertas guías terapéuticas recomiendan considerar la terapia con interferón β para tratar cualquier paciente con riesgo de desarrollar EM clínicamente definida o que tienen actualmente EMRR o EMSP y presentan recurrencias [7]. Lo anterior debido a que este agente, y en general las terapias inmunomoduladoras, parecen tener poca utilidad una vez que el daño axonal alcanza un umbral crítico y se establece el curso clínico natural de la enfermedad [1, 2 ,6].

La evidencia que soporta la eficacia del interferón β en el tratamiento de la EMRR proviene de estudios clínicos cuyas dos principales variables fueron la prevención de recurrencias y la disminución de la acumulación de discapacidades. Los instrumentos para medir estas variables fueron la escala expandida de estado de la discapacidad (EDSS) y la extensión de la actividad patológica medida con MRI, respectivamente. No está establecida aún la relación de

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estas variables con los desenlaces a largo plazo en los pacientes, ya que son medidas subrogadas de la evolución a corto plazo de la patología subyacente [6]. Esto debido a que las recurrencias pueden ser leves o severas y aumentar la discapacidad o no, y a que muchas veces, la correlación de las lesiones evidenciables con MRI con la presentación de nuevos síntomas es escasa [6].

Las guías clínicas de la Association of British Neurologists del 2009 establecen que el interferón beta tiene un efecto consistente en la reducción de recurrencias en un tercio (33%) en un periodo de dos años. También reportan un efecto modesto en la prevención del avance de la discapacidad (prevención de recurrencias) del interferón beta y el glatiramer acetato. Las guías resaltan que estas terapias no afectan la progresión en la discapacidad no relacionada con las recurrencias y que el interferón beta particularmente, no ha demostrado demorar el progreso a la segunda etapa de la enfermedad [8].

Se ha reportado también que las preparaciones de interferón beta son inefectivas en el tratamiento de algunos síntomas comunes (disfunción vesical, espasticidad, fatiga) para lo que otros agentes farmacológicos (antiespasmódicos, relajantes del músculo esquelético) están indicados generalmente [6].

Un metaanálisis de la colaboración Cochrane, no encontró que el interferón β 1B estuviera relacionado con beneficios en términos de mortalidad, eventos adversos serios, calidad de vida o discapacidad en pacientes con síndrome clínicamente aislado (primer episodio aun no diagnosticado como EM). Además, la terapia con interferón β 1B resultó en un incremento significativo en los efectos adversos severos y el abandono de la terapia. La colaboración manifestó no encontrar ensayos clínicos aleatorizados doble ciego que compararan esta preparación con otras TMCE, por lo que no es claro que posea una ventaja terapéutica clara sobre las mismas [9].

Otro factor que puede afectar la eficacia de las distintas preparaciones de interferón β es la inmunogenicidad. Se ha reconocido que el desarrollo de anticuerpos contra estas preparaciones afecta la eficacia de las mismas [2,10]. No es claro, sin embargo, cómo abordar este fenómeno en la toma de decisiones clínicas.

El Neutralizing Antibodies on Interferon beta Multiple Sclerosis Consortium de Europa, recomienda suspender la terapia con interferones en pacientes con altos títulos de anticuerpos antifactor β independientemente de la condición clínica del paciente. Esto debido a que es frecuente la inmunoreactividad cruzada entre las distintas preparaciones de interferones [10]. Ciertas diferencias de inmunogenicidad entre las distintas preparaciones de

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interferón β han sido detectadas, pero existen incertidumbres las consecuencias a largo plazo de estos hallazgos *1+.El interferón β1B parece ser el más inmunogénico (el 30 al 40% de los pacientes desarrollaron anticuerpos). En este subgrupo de pacientes, no se encontraron diferencias en la frecuencia de recurrencias con respecto al placebo. El interferón β 1A intramuscular parece ser menos inmunogénico que el subcutáneo, aunque estos resultados varían de acuerdo a los excipientes usados en la preparación evaluada [2, 10].

Se reportan ciertas ventajas de la formulación de interferon β 1A intramuscular, como una menor cantidad de reacciones adversas en el sitio de inyección y una aplicación semanal en comparación con una interdiaria en la formulación subcutánea [1]. Todas las formulaciones de interferones existentes se asocian con efectos adversos serios de tipo neuropsiquiátricos, incluyendo depresión severa, intentos de suicidio y falla hepática [6].

En la tabla 2 se muestran los resultados de un análisis farmacoeconómico reciente que comparó las distintas TMCE en el contexto socioeconómico estadounidense, con resultados modestos en los beneficios terapéuticos de las distintas TMCE existentes. En un paciente sin tratamiento, el modelo estima que ocurrirían 2.55 recurrencias y un avance en la escala de la discapacidad en 0.44 en un periodo de dos años [11].

Tabla 2. Efectividad y costos de las distintas TMCE en un periodo de dos años [11].

Agente

Disminución en las recurrencias 0,66

Disminución en el progreso de la escala de discapacidad 0,05

Costo por recurrencia evitada (USD) 88310

β1A

0,42

0,15

141721

β1A

0,74

0,12

80580

0,70

0,11

87061

Glatiramer Acetato

Interferon intramuscular Interferon subcutaneo Interferon β1B

Sobre los asuntos relacionados con el acceso se debe considerar que el Instituto Nacional de Excelencia Clínica del Reino Unido (NICE) recomendó en el 2002 la negación de la financiación de las terapias con interferón β por el sistema de salud británico (NHS) debido a que la razón costo/efectividad no era aceptable. Una revisión económica de la base de datos del NHS realizada en 2005 no encontró que las TMCE tuvieran un costo/efectividad superior al manejo sintomático. La revisión también encontró que el interferón β1A subcutáneo era el más costoefectivo [12].

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En síntesis, aunque los pacientes podrían tener un número modestamente menor de recaídas con la terapia de interferones, no es muy claro el beneficio en el tratamiento a largo plazo, especialmente sobre la progresión de la discapacidad. Los efectos adversos pueden ser intolerables para algunos de ellos, mientras otros tendrán una respuesta inmune a la terapia.

El sistema de salud inglés no financia la terapia con interferones beta por su escasa costo/efectividad, país con un PIB per cápita cuatro veces más alto que el de Colombia.

Referencias [1] Dangond, F. MultipleSclerosis. eMedicine [En línea] Septiembre 22 de 2010. [Consultado el 11 de Enero de 2011] Disponible en URL: http://emedicine.medscape.com/article/1146199-overview [2] Bainbridge, J. yCorboy, J.en “Pharmacoterapy a Pathophysiologic Approach”. Ed por J. Dipiro, R. Talbert, G. Yee, G. Matzke, B. Wells y M. Posey. McGraw-Hill, New York, 2008, Pag913-926 [3] Cristiano, E. Patrucco, L. Rojas, J. A systematic review of the epidemiology of multiple sclerosis in South America.European Journal of Neurology 2008, 15: 1273–1278 [4] DRUGDEX®. Thomson Micromedex Healthcare Series [En línea] 2011 [Consultado el 25 de Enero de 2011] [5]. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos. Base de Datos de Consulta de Registros Sanitarios. [En línea] 2011 [Consultado el 25 de Enero de 2011] [6] ASHP Drug Information. Monograph - Interferon Beta.Medscape.[En línea] 2011 [Consultado el 25 de Enero de 2011] Disponible en URL: http://www.medscape.com/druginfo/monograph?cid=med&drugid=13991&drugname=interferon+beta1b+SubQ&monotype=monograph [7] National Guidelines Clearinghouse. Disease modifying therapies in multiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. [En línea] 2008 [Consultado el 25 de Enero de 2011] Disponible en URL: http://www.guideline.gov/content.aspx?id=4099 [8] Association of British Neurologists. Revised (2009) Association of British Neurologists’guidelines for prescribing in multiple sclerosis. 2009.

[9] Rojas JIgnacio, Romano M, Ciapponi A, Patrucco L, Cristiano E. Interferon Beta for Primary Progressive Multiple Sclerosis.

Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD006643. DOI: 10.1002/14651858.CD006643.pub3 [10] Polman CH, Bertolotto A, Deisenhammer F, Giovannoni G, Hartung HP, Hemmer Bet al. Recommendations for clinical use of data on neutralising antibodies to interferon-beta therapy in multiple sclerosis.LancetNeurol.2010 Jul;9(7):740-50.

[11] Goldberg, L. Edwards, N. Fincher, C. Doan, Q. AL-Sabbagh, A. Meletiche, D. Comparing the Cost-Effectiveness of DiseaseModifying Drugs for the First-Line Treatment of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis .J Manag Care Pharm. 2009;15(7):54355 [12] Bell C, Graham J, Earnshaw S, Oleen-Burkey M, Castelli-Haley J, Johnson K. Cost-effectiveness of four immunomodulatory therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis: a Markov model based on long-term clinical data. J of Manag Care Pharm 2007; 13(3): 245-261

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