Sabia usted que 2011 marzo by CIMUN COL

MARZO 2011

¿SABIA USTED QUE SE DESCONOCE LA MAGNITUD DE CIERTOS RIESGOS ASOCIADOS AL USO DE TACROLIMUS TÓPICO COMO TERAPIA PROFILÁCTICA? El tacrolimus es un antibiótico inmunosupresor de tipo macrólido producido por el hongo Streptomyces tsukubaensis; con potentes propiedades inmunosupresoras, pero con una actividad antimicrobiana débil [1,2]. Es clasificado como un inhibidor de la calcineurina gracias a su acción farmacológica supresora de esta enzima intracelular, implicada indirectamente en la activación de linfocitos T. Las formulaciones orales e intravenosas están indicadas por la FDA (Food and Drug Administration) [1], la EMA (European Medicines Agence) [3] y el INVIMA [4] (Instituto Nacional de Vigilancia de Alimentos y Medicamentos) para la profilaxis de trasplantes cardiacos, hepáticos y renales. La formulación tópica está indicada por ambas agencias para el tratamiento de la dermatitis atópica en pacientes mayores de 2 años [1,4], por Health Canada [5] y por la EMA [3]; pero no por la FDA ni por el INVIMA para la profilaxis de recurrencias en pacientes con dermatitis atópica que tienen más de 4 exacerbaciones anuales. La FDA restringe el uso del ungüento de tacrolimus en pacientes pediátricos a la concentración de 0,03%, mientras que el INVIMA no tiene esta restricción. Otros macrólidos inmunosupresores son el pimecrolimus, el sirolimus y el temsirolimus, de los cuales sólo el pimecrolimus está indicado para la dermatitis atópica por el INVIMA y la FDA. La Dermatitis Atópica La dermatitis atópica (DA) o eczema atópico es una enfermedad dermatológica crónica recidivante de etiología desconocida, caracterizada principalmente por erupciones pruriginosas y descamativas. Internacionalmente se estima que del 15 al 30 % de los niños y el 0.9% de los adultos poseen un diagnóstico de DA. La DA empieza frecuentemente en la infancia de manera temprana y se supera a menudo (60% de los casos) en los comienzos de la adolescencia (con posibles recaídas posteriores) pero se reconoce una variante con inicio tardío en adultos. La patología causa un gran impacto psicológico en los pacientes afectando seriamente la calidad de vida. Estudios han estimado que la carga financiera de la enfermedad para las familias y los gobiernos es similar a la del asma, la artritis y la diabetes mellitus [6, 7]. El prurito incesante es el único síntoma de la DA. Los hallazgos físicos incluyen xerosis, liquenificación y lesiones eczematosas. Los cambios eczematosos y su morfología se ven en localizaciones distintas dependiendo de la edad del paciente [1,2]. Aunque la mortalidad asociada a la DA es rara, se conocen varias complicaciones relacionadas como el eczema herpeticum, infecciones bacterianas por Staphylococcus aureus o Streptococcus pyogenesis, urticaria y reacciones anafilácticas agudas a los alimentos [6,7]

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El tratamiento médico de la DA tiene lugar predominantemente en la atención primaria y tiene como objetivo aliviar los síntomas y prevenir las posibles complicaciones durante la ocurrencia de ataques agudos, siendo imposible por ahora su curación completa. El manejo involucra la identificación y la evasión de los factores desencadenantes, el cuidado de la piel y tratamientos antiinflamatorios. La educación al paciente es esencial en este sentido. [6,7]. Los emolientes son la base del tratamiento de la dermatitis atópica, incluso cuando la piel del paciente tiene una apariencia normal. En las formas leves de eczema atópico, los corticosteroides de baja potencia se pueden adicionar al tratamiento. En las formas con severidad moderada se utilizan corticosteroides tópicos más potentes, se pueden adicionar inhibidores tópicos de la calcineurina (tacrolimus, pimecrolimus) y se pueden utilizar vendas si es necesario. Terapias como corticosteroides tópicos potentes, fototerapia y terapia sistémica están reservadas para las formas más severas de eczema [6-8]. Los antihistamínicos orales no han demostrado beneficios consistentes en los pacientes con DA [7]. Eficacia del ungüento de tacrolimus en el tratamiento reactivo de la DA El tacrolimus ha demostrado ser significativamente más efectivo que el placebo en el tratamiento de la DA moderada a severa en adultos y niños. Varios metaanálisis han mostrado mejoras significativas en los días libres de recaídas, en el tiempo para la primera recaída y en otras medidas de la calidad de vida. Los ensayos de buena calidad que comparan el tacrolimus tópico con los corticosteroides tópicos son escasos. La evidencia sugiere que el fármaco es más efectivo que los corticosteroides tópicos de potencia leve a moderada. Sin embargo la eficacia del fármaco es menor que la de los corticosteroides de potencia alta. No existe evidencia que soporte el uso de la presentación del 0,1% en niños [7-10]. Riesgos conocidos y teóricos del ungüento de tacrolimus En 2006 la FDA informó al público sobre un posible incremento en el riesgo de cáncer (linfoma y cáncer cutáneo, principalmente) con el uso de Protopic® (tacrolimus) y Elidel® (pimecrolimus), adicionando un recuadro negro a la etiqueta de estos productos. Esta preocupación surgió de información procedente de estudios en animales, reportes de casos y el mecanismo de acción de los fármacos. La agencia norteamericana recomendó en esta ocasión, sólo usar el fármaco por cortos periodos de tiempo, debido a que no se tiene información sobre su seguridad a largo plazo [10]. La aparición de cáncer cutáneo está relacionada con la exposición a los rayos UV. No es claro, en la mayoría de ensayos clínicos, si este factor fue controlado en el desarrollo de los mismos. Riesgos de la exposición sistémica al tacrolimus Se han observado efectos sistémicos conocidos del tacrolimus oral en pacientes con DA después de su aplicación tópica. Tales efectos incluyen: hipertensión, hiperglicemia, malestar gastrointestinal, síntomas neurológicos, insuficiencia renal y desordenes linfoproliferativos de las células B. Los estudios farmacocinéticos muestran una exposición mínima al fármaco en adultos, que disminuye con aplicaciones subsecuentes, presumiblemente por la recuperación cutánea. En niños de 2 a 5 años se han mostrado concentraciones plasmáticas aproximadamente tres veces mayores a las de los adultos con la primera aplicación, que disminuyen también con aplicaciones subsecuentes [1, 11].

Además, la administración oral de tacrolimus en pacientes receptores de trasplantes renales y hepáticos ha sido asociada con un incremento en la susceptibilidad a infecciones; donde el riesgo de infección está relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión. El uso del ungüento de tacrolimus puede implicar un riesgo incrementado de infección por varicela zóster, herpes simplex o eczema herpeticum. Este riesgo se ve incrementado especialmente en pacientes menores de 2 años, por lo que no se recomienda su uso en este grupo etario. También existen preocupaciones acerca del potencial de fototoxicidad asociada al uso de tacrolimus. Papel en el tratamiento reactivo de la DA El Instituto Nacional de Excelencia Clínica del Reino Unido (NICE) quien realizó la evaluación de esta tecnología sanitaria, establece un lugar restringido en el tratamiento reactivo de la DA. En la revisión, se hizo énfasis en los riesgos de cáncer con este fármaco de magnitud aún desconocida. La entidad británica recomienda que el tacrolimus no sea usado en DA leve. En las formas moderadas y severas de la enfermedad, no debe ser usado en primera línea. Además, sólo se debe utilizar tacrolimus cuando se han utilizado corticosteroides tópicos adecuadamente hasta la máxima potencia apropiada para la edad del paciente o área corporal tratada, y no se han conseguido los efectos deseados. Es posible también utilizar este fármaco en pacientes donde hayan riesgos serios de efectos adversos clínicamente relevantes al continuar el uso de corticosteroides (particularmente daño cutáneo permanente) [12]. Se ha sugerido que el tacrolimus tópico puede ser útil para la dermatitis atópica resistente en sitios sensibles como la cara, donde el uso de corticosteroides tópicos más potentes conlleva un riesgo muy alto de adelgazamiento de la piel y telangiectasia [9,10]. No obstante, las ventajas del tacrolimus en cuanto a un menor riesgo adelgazamiento de la piel no ha sido demostradas en comparación con el uso racional de corticosteroides [7]. Nueva indicación como terapia profiláctica A pesar de las recomendaciones restringidas de este fármaco, fue aprobado en la Unión Europea como terapia profiláctica dos veces a la semana en pacientes cuyas recurrencias han sido controladas adecuadamente con el mismo [3]. Autores independientes han criticado fuertemente este suceso, alegando un balance riesgo/beneficio inadecuado en esta indicación. Con el uso crónico del fármaco como terapia profiláctica es biológicamente plausible un incremento en la magnitud de los riesgos ya observados con la aplicación intermitente de tacrolimus. El tacrolimus ha demostrado disminuir el número de recaídas y aumentar los días libres de recaídas con su aplicación dos veces por semana en los ensayos clínicos aleatorizados utilizados para aplicar a la aprobación de la nueva indicación y en un metaanálisis. Estos estudios solamente incluyeron pacientes que respondieron previamente al tacrolimus. Es incierto si estos pacientes respondían o no a corticosteroides tópicos debido a que este factor no fue evaluado. Tampoco se pueden descartar conflictos de interés de algunos de ellos [14,15]. En conjunto los estudios clínicos existentes no muestran un incremento de efectos adversos con la terapia profiláctica de tacrolimus durante un periodo menor a doce meses [15]. El NHS de Escocia recomienda a los profesionales de la salud evaluar cuidadosamente la condición clínica del paciente

después de este periodo de tiempo y decidir si se continúa o no la terapia en vista de la carencia de datos de seguridad en periodos de uso mayores [14]. Los corticosteroides en el tratamiento profiláctico de la DA La evidencia existente con respecto a la eficacia de otras medidas (farmacológicas o no farmacológicas) en la profilaxis de exacerbaciones en la DA es escasa. Intervenciones dietarias, el uso de emolientes y el evitar climas extremos, pueden ser útiles en este sentido, aunque no es claro en que magnitud [7,8]. Se recomienda que los profesionales de la salud consideren establecer el tratamiento profiláctico con corticosteroides tópicos por dos días consecutivos a la semana en áreas comúnmente afectadas en pacientes con exacerbaciones recurrentes (dos o tres mensuales), en lugar de tratar sólo reactivamente. La fluticasona propionato tópica ha demostrado ser más efectiva que el placebo y que el tacrolimus tópico en un metaanálisis para la prevención de recurrencias. Sin embargo, son necesarios estudios “cabeza a cabeza” para confirmar estas ventajas [15]. El uso continuo de corticosteroides causa temor (infundado, según algunos) tanto en pacientes como en los profesionales de la salud, debido a los efectos adversos relacionados con el uso crónico de estos fármacos. Esto repercute negativamente en la adherencia al tratamiento, tanto reactivo como continuo y propicia el uso de otras alternativas, como el tacrolimus. No obstante, es cierto que se carece de información de la seguridad a largo plazo de la terapia con estos fármacos [7,8,16]. Cuando son usados correctamente, los corticosteroides causan raramente efectos adversos serios. Los más comunes son de tipo local y ocurren con más frecuencia en la cara, los pliegues cutáneos o áreas que se tratan a largo plazo, e incluyen: adelgazamiento de la piel, dermatitis alérgica por contacto, acné o rosácea, despigmentación e hipertricosis; los cuales son reversibles en la mayoría de los casos en los periodos de descanso [16]. Se ha sugerido que el tacrolimus tópico tendría lugar en la terapéutica de pacientes con lesiones predominantemente ubicadas en estas zonas corporales más sensibles al adelgazamiento de la piel [7,9]. Los efectos adversos relacionados con la absorción sistémica son bastante raros e incluyen: supresión adrenal, síndrome de Cushing y retardo del crecimiento en niños [16]. Consideraciones finales Así, se puede observar la falta de evidencia científica que aporte al decidir la terapia más adecuada para el tratamiento y la prevención de exacerbaciones en pacientes con DA. Es necesaria entonces una evaluación cuidadosa del balance riesgo/beneficio de las terapias existentes con base a la información disponible. Se carece de información de seguridad a largo plazo con los inhibidores de la calcineurina, pero los efectos observados con el uso intermitente y el mecanismo de acción de los mismos generan serias preocupaciones sobre el incremento del riesgo de cáncer e infecciones asociadas con el uso crónico en terapia reactiva. Las preocupaciones son incluso mayores con su uso como terapia profiláctica dos veces por semana, debido a que esta última aumenta significativamente la exposición al fármaco, a pesar de la

disminución de las exacerbaciones que con ésta se obtienen. La eficacia de la terapia profiláctica con fluticasona propionato es significativamente mayor a la del tacrolimus según algunos metaanálisis; aunque se carece de estudios comparativos directos. Sería de esperar que otros corticosteroides potentes tuvieran los mismos efectos, por lo que la selección se podría hacer en términos de costo. Se carece de evidencia suficiente sobre este aspecto. Por otro lado, la eficacia del tacrolimus tópico en la terapia reactiva no es significativamente distinta a la de los corticosteroides más potentes en el tratamiento de exacerbaciones. Aunque en los estudios a corto plazo no se han evidenciado riesgos de malignidades y la biodisponibilidad (que aumenta la probabilidad de efectos adversos serios) del ungüento tópico de tacrolimus se considera insignificante en general, la variabilidad intrínseca de las características morfológicas y anatómicas de la enfermedad hace difícil excluir estos riesgos en la práctica clínica cotidiana. Teóricamente, los pacientes con grandes áreas cutáneas involucradas y con alto daño tisular asociado, pueden ser mucho más susceptibles a los efectos adversos de la absorción sistémica del fármaco. Estos riesgos pudieron no haber sido estimados correctamente en los estudios clínicos, debido a que en algunos fue alta la variabilidad de las poblaciones en cuanto a extensión, gravedad y localización de las lesiones. Se ha demostrado que los niños de 2 a 5 años experimentan concentraciones plasmáticas mucho mayores de tacrolimus, en comparación con los adultos, después de la aplicación tópica [17]. Finalmente, aunque el perfil de seguridad a largo plazo de los corticosteroides tópicos no se conoce con certeza, los efectos adversos ya detectados durante su amplio tiempo de existencia en el mercado son susceptibles de ser prevenidos o tratados oportunamente si existen programas adecuados de seguimiento farmacoterapéutico y farmacovigilancia en la atención primaria de los pacientes con dermatitis atópica. Su uso en el tratamiento reactivo, por tanto, podría ser preferible al del tacrolimus tópico en la mayoría de contextos clínicos. En algunos casos, como en aquellos donde se presente intolerancia severa a los corticosteroides, se hallan empleado corticosteroides de alta potencia sin éxito (aunque no existe evidencia que demuestre la utilidad del tacrolimus en este sentido) o en los que el paciente lo desee (después de explicarle detalladamente los riesgos y los beneficios de estas terapias); se podría iniciar el uso de tacrolimus bajo estricta vigilancia médica. El uso proactivo de tacrolimus como terapia profiláctica se debería considerarse como última línea y durante un tiempo no mayor a un año, momento donde se deben evaluar los riesgos y los beneficios bajo la luz de la última evidencia disponible. Referencias [1] Thomsom Micromedex. “Tacrolimus”. DrugDex Evaluations [En línea] 2011 [Consultado el 1 de abril de 2011) Disponible en URL: http://www.micromedex.com/ [2] ASHP Drug Information. Tacrolimus Ointment. Medscape Reference. [En línea] 2011 [Consultado el 1 de abril de 2011) Disponible en URL: http://reference.medscape.com/drug/protopic-tacrolimus-ointment-topical-343551#0 [3] European Medicines Agency. Protopic (Tacrolimus). European public assessment reports [En línea] 4 de abril de 2011 [Consultado el 5 de abril de 2011] Disponible en URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000374/human_med_001000.jsp&murl =menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125 [4] Instituto Nacional de Vigilancia de Alimentos y Medicamentos INVIMA. Tacrolimus. Base de datos de consulta de registros sanitarios. [En línea] 2011 [Consultado el 5 de abril de 2011] Disponible en URL: http://web.sivicos.gov.co:8080/consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp

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