¿La inmunogenicidad e inmunotolerancia a factores antihemofílicos depende de múltiples factores? Este documento amplía la información contenida en el “¿Sabía usted que el acceso a los factores antihemofílicos es un importante problema de salud pública global?” en respuesta a la solicitud de laboratorios Kedrion. El documento original se puede consultar en este enlace. El desarrollo de anticuerpos inhibitorios contra los factores de coagulación es la complicación más seria de la terapia de reemplazo en los pacientes con hemofilia congénita y ocurre en aproximadamente 15 al 30% de los pacientes que no se han tratado anteriormente. Este fenómeno resulta frecuentemente en un fallo terapéutico [1]. Se han propuesto numerosos factores que afectan el desarrollo de inhibidores como los genéticos (mutaciones y polimorfismos), ambientales y los relacionados directamente con el tratamiento. Los factores relacionados con el ambiente y el tratamiento que han sido explorados en investigaciones científicas incluyen la edad en la que se tuvo la primera exposición a la terapia de reemplazo con factores, exposición intensiva, desafíos inmunológicos y el tipo de terapia de reemplazo (recombinante o hemoderivada). Algunos estudios observacionales y revisiones sistemáticas sugieren una menor inmunogenicidad de los factores hemoderivados [2-5]. Existe evidencia que sugiere que ambos tipos de productos no se diferencian en este aspecto, o que los productos recombinantes son menos inmunogénicos, especialmente los de segunda generación [6-9]. Los ensayos clínicos aleatorizados que comparan ambos tipos de productos en términos de inmunogenicidad, están aún en curso [5]. Las hipótesis planteadas para explicar la menor inmunogenicidad de los factores hemoderivados con respecto a los recombinantes involucran principalmente la presencia de factor de Von Willebrand (FVW) mediante fenómenos como el enmascaramiento de epítopes y la protección contra endocitosis por parte de células dendríticas [1,5]. A pesar de estos hallazgos, no hay evidencia conclusiva que demuestre estas hipótesis [1]. Algunas revisiones sistemáticas que favorecen los factores hemoderivados han sido criticadas por incluir estudios con gran heterogeneidad con respecto a diseño, población y características de los productos usados [1,9]. Algunos argumentan que el análisis conjunto de los estudios existentes se imposibilita debido a las diferencias en contenido de FVW entre los distintos productos hemoderivados, e incluso, a las diferencias en el contenido de antígenos entre los distintos factores recombinantes [1,9].
Carrera 30 No. 45 03, FACULTAD DE CIENCIAS, Edificio 450 piso 1 Oficina 214 Conmutador: (57) (1) 3165000 extensión 14623 – 14601 Fax: (57) (1) 3165060 Correo electrónico: cimun@unal.edu.co Bogotá, Colombia, Sur América
La incidencia de inhibidores parece variar también de acuerdo a la severidad de la hemofilia, la pureza de los factores utilizados, a la exposición previa a terapia de reemplazo y al número de productos distintos a los que se ha visto expuesto el mismo paciente [4]. Una revisión sistemática encontró que las diferencias de inmunogenicidad prácticamente desaparecían cuando se limitaban los inhibidores evaluados a los de alta respuesta [4], mientras que otra revisión sistemática encontró justamente lo contrario [3].
Se deduce que la evidencia citada es contradictoria y que convendría asumir un riesgo similar de inmunogenicidad con ambos tipos de factores, mientras se publican los estudios en marcha; de forma que el precio se convierte en el criterio de decisión sobre el uso de uno u otro producto. En este sentido el fomento del uso de factores hemoderivados tendría mayor impacto positivo sobre el acceso. Se sugiere plantear criterios locales de selección de terapias y seguimiento adecuados para solucionar este problema de salud pública global con base en la evidencia existente. Los ensayos en curso sobre la inmunogenicidad de los distintos tipos de productos aportaran significativamente a estas iniciativas. Referencias. [1]Franchini, M. Lippi, G. Von Willebrand factor-containing factor VIII concentrates and inhibitors in haemophiliaA .J ThrombHaemost 2010. [2] Calvez , T. Laurian, Y. Goudemand, J. Inhibitor incidence with recombinant vs. plasma derived FVIII in previously untreated patients with severe hemophilia A: homogeneous results from four published observational studies. J ThrombHaemost2008; 6:390:2. [3] Iorio A, Halimeh S, Holzhauer S, et al. Rate of inhibitor development in previously-untreated hemophilia a patients treated with plasma-derived or recombinant factor VIII concentrates. A systematic review. J ThrombHaemost 2010; 8: 1256-65. [4] Wight, J. Paisley, S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia (2003), 9, 418–435 [5] Mannucci, M. Plasma-derived versus recombinant factor VIII concentrates for the treatment of haemophilia A: plasma-derived is better. BloodTransfus 2010;8:288-291 DOI 10.2450/2010.0072-10 [6] Kreuz W, Gill JC, Rothschild C, et al. Full-length sucrose-formulated recombinant factor VIII for treatment of previously untreated or minimally treated young children with severe haemophilia A: results of an international clinical investigation. Thromb Haemost 2005; 93: 457-67. [7] Musso R, Santagostino E, Faradji A, et al. Safety and efficacy of sucrose-formulated full-length recombinant factor VIII: experience in the standard clinical setting. Thromb Haemost 2008; 99: 52-8. [8] Giles AR, Rivard GE, Teitel J, Walker I. Surveillance for factor VIII inhibitor development in the Canadian Hemophilia A population following the widespread introduction of recombinant factor VIII replacement therapy. TransfusSci 1998; 19: 139-48. [9] Franchini, M. Plasma-derived versus recombinant Factor VIII concentrates for the treatment ofhaemophilia A: recombinant is better. Blood Transfus2010;8:292-6 DOI 10.2450/2010.0067-10
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