¿Sabía usted que la nano-medicina es una ciencia promisoria para el tratamiento del cáncer?
Septiembre 2016
Introducción En la actualidad el cáncer es una enfermedad con alta prevalencia a nivel mundial, se estima que es la segunda causa de muerte en el mundo. Para el año 2015 ocasionó 8.8 millones de defunciones y el 70 % de estas se presentaron en países de medios y bajos ingresos [1]. Una de sus principales problemáticas, es que su diagnóstico se da en fases avanzadas por su tratamiento se dificulta y aumentan los riesgos adjuntos para la población, lo que implica una gran preocupación en términos de salud pública [1]. Por tanto, se han desarrollado nuevas estrategias que buscan la selectividad del tratamiento y con esto reducir los efectos adversos. Actualmente, los tres ejes del tratamiento contra el cáncer son: cirugía, radioterapia y agentes antineoplásicos (quimioterapia, terapias hormonales y biológicas) [2].
¿Qué es el cáncer? El cáncer es un conjunto de enfermedades en los que la célula tiene un comportamiento incontrolado, estas empiezan a dividirse sin detenerse y se diseminan a los tejidos contiguos, afectando cualquier parte del organismo. En el cáncer, a medida que las células se hacen más anormales, las células viejas o dañadas sobreviven cuando deberían morir, y células nuevas se forman cuando no son necesarias. Estas células adicionales pueden dividirse sin interrupción y formar masas que se llaman tumores [1,3]. Dentro de los factores que causan cáncer, se reconocen principalmente los factores genéticos y la exposición a agentes externos con características carcinogénicas físicas, químicas y biológicas [3].
¿Cuáles son las limitaciones en la terapia convencional contra el cáncer? Dentro de la terapia convencional contra el cáncer localizado y metastásico, se puede observar la terapia con fármacos antineoplásicos (quimioterapia) así como también terapias hormonales y biológicas [2,6]. En relación a estos tratamientos se identifican las siguientes limitaciones: Falta de especificidad por las células cancerosas afectando las células que tienen una alta tasa de proliferación, esto puede causar diversos efectos adversos; tales como, mucositis, inmunosupresión y neoplasias secundarias al tratamiento [6] Características farmacocinéticas adversas en algunos agentes quimioterapéuticos que tienen un eleva-do volumen de distribución y fácil excreción. Por lo anterior, la dosis necesaria para que el tratamiento sea efectivo es alta [6], con una concentración plasmática elevada se incrementan los riesgos de toxicidad en los pacientes. Una formulación complicada ya que presentan una solubilidad muy baja, esto puede causar flebitis al ser administrados por inyección intravenosa, debido a la irritación en las venas acompañado de una toxicidad local por altas concentraciones en el sitio de deposición [6]. De los anteriores factores, se deduce que uno de los retos en la terapia contra el cáncer se encuentra, en el transporte del fármaco hacia las células tumorales, brindando una mejora significativa en la calidad de vida de los pacientes, a través de un aumento en la selectividad, efectividad y seguridad.
¿Qué es la nano-medicina? La nano-medicina es una rama de la medicina que aplica el conocimiento y herramientas de la nanotecnología (creación y uso de materiales a nivel de moléculas o átomos) para la prevención y tratamiento de enfermedades [4]. Específicamente en el tratamiento del cáncer, permite realizar un diagnóstico más temprano (imágenes), mejorando los tratamientos mediante la optimización de la selectividad en la entrega del fármaco y con esto la prevención de varias condiciones clínicas asociadas [5].
En general, se usan nano-transportadores de los agentes antineoplásicos a los tumores, para los cuales se aprovechan dos propiedades de las células tumorales; la alta permeabilidad por la amplia vasculatura del tumor y su pobre drenaje linfático, dichas propiedades permiten que se libere el agente quimioterapéutico alrededor del tumor [2]. La selectividad se logra por la funcionalización de la superficie con anticuerpos específicos o fragmentos de unión a antígeno, que permiten reconocer epítopos específicos de antígenos asociados a tumores [6]. Lo anterior, aumenta la eficacia terapéutica y supera la resistencia a múltiples fármacos. Los nano-transportadores actúan de tres maneras: 1. Liberando el agente citotóxico junto a las células cancerosas; 2. Enlazándose a la membrana de estas células liberando su contenido en forma sostenida; 3. Penetrar la célula y liberar su contenido. La Figura 1 explica de forma general los mecanismos de acción de los nano-transportadores [2].
Figura 1. Transporte y direccionamiento celular mediante la funcionalización de la superficie en los nano-transportadores que contienen los agentes antineoplásicos. Tomado de Pérez-Herrero E, Fernández-Medarde A. Advanced targeted therapies in cancer: Drug nanocarriers, the future of chemotherapy. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2015; 93:52-79 [2].
¿Cuáles son las ventajas, retos y limitaciones de la nanomedicina en el manejo del cáncer? Entre las ventajas de la nano-medicina aplicada al cáncer se encuentran [2,6]:
Selectividad de la terapia: dado que se usan nano-transportadores que son sistemas capaces de transportar los agentes antineoplásicos y estos se encuentran funcionalizados con el fin de tener un acercamiento únicamente con las células cancerígenas, permite que esta terapia a diferencia de las tradicionales minimice el daño colateral en las células sanas. Protección del fármaco: Los nano-transportadores protegen al fármaco de la degradación por sistemas enzimáticos, lo que disminuye el aclaramiento dado que el fármaco no se biotransforma comparados a formulaciones sin el nano transportador. Mejora en la solubilidad: se pueden solubilizar fármacos insolubles en medios biológicos.
Entre los retos y limitaciones de la nano-medicina aplicada al cáncer se encuentran que:
La caracterización de los productos obtenidos por nano-medicina antes y después de la administración es compleja porque existe alta variabilidad en las principales propiedades fisicoquímicas de los nano-transportadores (por ejemplo, estructura, composición, y tamaño) [7]. Algunos materiales para la elaboración de sistemas de entregas basados en nano-medicina pueden tener un grado de toxicidad significativo, como por ejemplo metales inorgánicos [6]. Por otra parte, el tamaño de los productos de nano-medicina es similar al de organelos intracelulares y de biomoléculas involucradas en la señalización celular. Lo anterior, puede causar repercusiones por interacciones bio-lógicas perjudiciales y así efectos adversos [7]. Pese a que existen productos nanotecnológicos aprobados por la FDA y la EMA en la actualidad. Estas agencias regulatorias no han implementado lineamientos específicos para medicamentos que contengan nano-materiales dada la complejidad de los mismos. Debido a la ausencia de evidencia y guías, las decisiones tomadas por estos entes en la terapia con nanomedicina se basan en un balance riesgo-beneficio lo que es un inconveniente para la estandarización de las mismas [7]. Las materias primas usadas en este tipo de medicamentos son costosas, de manera similar los procesos y equipos utilizados tienen características tecnológicas que no se ajustan a la producción convencional, lo que en general conlleva a un aumento en los costos. Lo anterior, puede disuadir a
las compañías farmacéuticas de fabricar nano-transportadores a gran escala. Por estas razones, el beneficio clínico de los medicamentos basados en nano-medicina debe ser significativo, con el fin de compensar el desarrollo y los costos de fabricación con la utilización de terapia convencional [7].
¿Qué sistemas de entrega se están investigando actualmente? Actualmente, los sistemas más comunes usados en quimioterapia incluyen: liposomas, nanotubos de carbono, dendrímeros y sistemas de entrega basados en metales inorgánicos [2, 6, 8]. Nano-transportadores
Descripción
Liposomas
Son membranas de fosfolípidos con un núcleo interno donde los agentes antineoplásicos pueden ser atrapados; los liposomas son relativamente estables, biodegradables y no provocan respuesta inmune [5]
Si
Si
Nanotubos de carbono
Son tubos rodeados de capas de grafeno, se clasifican de acuerdo al número de capas que tengan. Poseen la capacidad de penetrar todos los tipos de células de manera similar a una aguja liberando moléculas en el citoplasma [6].
Si
No
Dendrímeros
Los dendrímeros son polímeros ramificados con forma definida, el núcleo del dendrímero se compone de monómeros que poseen grupos funcionales capaces de unir mitades adicionales incrementando su tamaño [6].
Si
Si
Metales
Son nano-partículas elaboradas a partir de metales inorgánicos tales como oro y plata que pueden ser fácilmente funcionalizadas y que tienen aplicaciones biomédicas como vehículo de fármacos, proteínas y péptidos [6].
Si
Si
inorgánicos
En estudio
Aprobado por FDA
Tabla 1. Revisión de los sistemas de entrega que actualmente se encuentran aprobados o en estudios de ensayos clínicos (fase I, II, III) [2, 6, 8]. Imágenes tomadas de Kumari P, Ghosh B, Biswas S. Nanocarriers for cancer-targeted drug delivery. Journal of Drug Targeting. 2015; 24(3):179-191 [6]
Actualmente existen varios agentes basados en nanotecnología usados en diversas etapas de desarrollo con aplicaciones en medicina que tienen aprobación por la FDA (Food and Drugs Administration) y que se encuentran en uso clínico, entre ellos vincristina liposomal, nanopaclitaxel y doxorubicina liposomal [5]. De estos medicamentos, en Colombia actualmente se encuentran
disponibles y aprobados por el INVIMA el nanopaclitaxel (Abrazane®) y doxorubicina liposomal (Caelyx®, Doxopeg®, Lypodox-sun®) [9].
¿Cuáles son las expectativas a futuro? Las nano-partículas poliméricas pueden llegar a ser los nano-transportadores más prometedores en la liberación selectiva de los fármacos citotóxicos, siempre y cuando se logre mejorar la estabilidad en fluidos biológicos, propiedades fisicoquímicas (estructura, composición, entre otras), aumentar la capacidad de carga del fármaco, controlar las tasas de liberación del fármaco y reducir la toxicidad [2]. Los retos que se deben resolver en cuanto a estos nano-transportadores son la acumulación de estos en el hígado y bazo, la baja eficiencia terapéutica al interior del tumor, y la presencia de barreras que se tienen que cruzar antes de alcanzar la célula cancerígena [2]. En Colombia, a pesar de que existen medicamentos que se basan en esta tecnología son pocos y muy costosos, por lo que se espera que a futuro lleguen más medicamentos de este tipo que permitan cubrir la demanda y disminuir los costos del tratamiento contra el cáncer.
Mensajes clave La nano-medicina es una alternativa para el tratamiento del cáncer, sin embargo, se debe enfrentar a varios retos para que se vuelva la terapia de primera línea para la misma. Actualmente, se están investigando sistemas de entrega como: liposomas, nanotubos de carbono, dendrímeros y sistemas de entrega basados en metales inorgánicos, que se emplean en nano-medicina. En Colombia, se encuentran aprobados y en uso medicamentos a base de los desarrollos tecnológicos de la nano-medicina, pero de acuerdo a las investigaciones hechas a nivel internacional, los medicamentos disponibles aún son escasos, limitando el tratamiento del cáncer y aumentando significativamente los costos.
Conclusiones
Aunque la quimioterapia convencional ha sido de gran ayuda en la lucha contra el cáncer, está lejos de ser totalmente satisfactoria en cuanto a los problemas relacionados con su formulación, farmacocinética, resistencia adquirida a algunos agentes citotóxicos y en general, su toxicidad y acción indiscriminada que hacen necesaria una terapia selectiva [6]. De acuerdo a esto, la nanomedicina es una ciencia promisoria para el tratamiento del cáncer a futuro. Se hace necesario precisar una definición clara de nanomedicina ya que sigue siendo un campo muy diverso y aún hace falta mayor investigación [10].
Referencias 1. Cáncer [Internet]. Organización Mundial de la Salud. 2017 [consultado en 26 septiembre 2017]. Disponible en: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/es/ 2. Pérez-Herrero E, Fernández-Medarde A. Advanced targeted therapies in cancer: Drug nanocarriers, the future of chemotherapy. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2015; 93:52-79. 3. What Is Cancer? [Internet]. National Cancer Institute. 2017 [consultado el 25 de septiembre de 2017]. Disponible en: https://www.cancer.gov/about-cancer/understanding/what-is-cancer 4. Lyu Z, Peng L, Humar M, Mulder W, Gnjatic S, Lee K et al. Nanomedicine - Latest research and news | Nature [Internet]. Nature.com. 2017 [consultado en 3 octubre 2017]. Disponible en: https://www.nature.com/subjects/nanomedicine 5. Venkatraman G, Ramya, Shruthilaya, Akila, Ganga, Suresh Kumar et al. Nanomedicine: towards development of patient-friendly drug-delivery systems for oncological applications. International Journal of Nanomedicine. 2012:1043.
6. Kumari P, Ghosh B, Biswas S. Nanocarriers for cancer-targeted drug delivery. Journal of Drug Targeting. 2015; 24(3):179-191.
7. Wicki A, Witzigmann D, Balasubramanian V, Huwyler J. Nanomedicine in cancer therapy: Challenges, opportunities, and clinical applications. Journal of Controlled Release. 2015; 200:138-157. 8. Pradeep P, Kumar P, Choonara Y, Pillay V. Targeted nanotechnologies for cancer intervention: a patent review (2010-2016). Expert Opinion on Therapeutic Patents. 2017; 27(9):1005-1019. 9. INVIMA. [En línea]. Colombia: Ministerio de la Protección Social, 2014 [Consultado 27 septiembre 2017], INVIMA consulte el registro sanitario. http://farmacovigilancia.invima.gov.co:8082/Consultas/consultas/consreg_encabcum.jsp 10. Etheridge M, Campbell S, Erdman A, Haynes C, Wolf S, McCullough J. The big picture on nanomedicine: the state of investigational and approved nanomedicine products. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. 2013; 9(1):1-14.
Facultad de Ciencias Departamento de Farmacia Carrera 30 No. 45-03, Edificio 450 – Oficina 214 PBX (57 1) 316 5000 Ext. 14623 Correo-e: cimun@unal.edu.co Bogotá D.C., Colombia Sur América
Dirección Prof. José Julián López Gutiérrez jjlopezg@unal.edu.co