¿Sabía usted que … la deshabituación progresiva de benzodiacepinas es una decisión sana y segura para su salud?
Abril 2017
Introducción Las benzodiacepinas son consideradas como uno de los fármacos más importantes y exitosos de la historia. Las mismas fueron creadas por Leo Sternbach, un científico judío, que durante la segunda guerra mundial fue enviado a las sucursales de Roche en los Estados Unidos, donde se le encomendó la búsqueda de nuevas moléculas con actividad biológica. La búsqueda dio frutos y en 1955 se sintetizó la primera benzodiacepina llamada clordiazepóxido, patentada en 1959. En 1963, Roche sacó al mercado un medicamento, que se ha sido considerado por algunos como el mayor acierto de la industria farmacéutica, llamado Valium® cuyo principio activo es diazepam. Estas moléculas se consideraron, en un principio, más seguras que los barbitúricos. Pero en estudios posteriores, se encontró el riesgo relacionado con su consumo a largo plazo o la interrupción abrupta de su administración. Otros efectos como la dependencia, la tolerancia y el síndrome de abstinencia fueron descubiertos tiempo después (1). La ansiedad puede ser considerada como normal o patológica dependiendo de la intensidad y su repercusión en la actividad y el comportamiento del individuo que lo presenta. La ansiedad normal es la que motiva a una persona a enfrentarse a emociones y actividades nuevas, pero la ansiedad patológica es tan fuerte que atrae toda su atención a esta, generando un sentimiento de amenaza en ausencia de una situación real amenazante. El sueño es un estado fisiológico de disminución de conciencia, y adicionalmente la capacidad motora y de dar respuestas a estímulos medioambientales (2). Dentro de los trastornos del sueño está el insomnio. Hay variados causantes de eventos de insomnio entre los cuales se destaca
la depresión mayor, la esquizofrenia, trastornos de ansiedad, insomnio postraumático y la simple sensación de un individuo de no poder conciliar bien el sueño (2). Las benzodiacepinas son usadas en trastornos como la ansiedad generalizada, pánico y ansiedad situacional, además de ser usadas en la desintoxicación alcohólica (3). Este grupo de fármacos actúan como sedanteshipnóticos, ansiolíticos, miorelajantes, anticonvulsivantes, y relajantes musculares (1). El efecto ansiolítico de las benzodiacepinas se debe a la regulación alostérica positiva del receptor GABA-A (1), con la cual hay una mejora en la neurotransmisión gabaérgica y por tal depresión en el sistema nervioso central.
Tolerancia y dependencia a las benzodiazepinas En el tratamiento a largo plazo con benzodiacepinas puede aparecer tolerancia con lo cual el fármaco pierde su efectividad inicial, y por tanto para lograr el efecto que se tenía al iniciar del tratamiento hay que aumentar la dosis progresivamente (5). Se cree existe una serie mecanismos compensatorios que explican la tolerancia y podrían actuar en conjunto, como cambios en la expresión de las subunidades del receptor GABA-A, cambios intracelulares en factores transcripcionales y neurotrópicos, mediación de receptores ionotrópicos de glutamato, mediación de vías neuronales serotoninérgicas, dopaminérgicas o colinérgicas, y mediación del sistema neuroesteroidal (4). En adición, este grupo de fármacos se caracterizan por crear dependencia que se caracteriza por síntomas sicológicos y fisiológicos, en los que se encuentra la tolerancia y la presentación de síndrome de abstinencia (4). La dependencia se puede explicar por dos mecanismos: [1] reforzamiento de conducta y [2] generación de un estado de hiperexcitabilidad generado en el sistema nervioso central después de que se han usado por un tiempo prolongado (5). Una suspensión abrupta del tratamiento con benzodiacepinas puede generar signos de recurrencia. Los signos de la recurrencia son los que originaron la prescripción, pero exacerbados, la diferencia de estos con el rebote, es que en este último aparecen los síntomas con mayor intensidad (7). La recurrencia se genera con mayor frecuencia en benzodiacepinas de acción corta (ver tabla
1), de gran potencia y durante tratamientos de largo plazo. La recurrencia se puede presentar alrededor de 24 horas después de la última dosis de una benzodiacepina de corta acción, y alrededor de 3-8 días después de la última dosis de una con vida media larga (7). Los efectos descritos dependen del tiempo de vida (t1/2) media del fármaco. Las benzodiacepinas con un t1/2 corto duran poco tiempo en el organismo antes de ser eliminadas completamente; mientras que las benzodiacepinas con t1/2 larga duran más tiempo en el cuerpo. El síndrome de abstinencia se caracteriza por generar nuevos síntomas como sudoración, náuseas, taquicardia, convulsiones, pérdida del apetito entre otras, sin excluir el empeoramiento de los signos propios de la enfermedad (6). Fármaco
Vida media (horas)
Indicaciones aprobadas por INVIMA
Larga duración Diazepam Clonazepam
32-47
Anticonvulsivante, ansiolítico, sedante-hipnótico.
23.5
Anticonvulsivante y como alternativo o coadyuvante en el manejo de ataque de pánico y fobia social, como apoyo a las terapias de comportamiento.
36-42
Ansiolítico, útil en el tratamiento de epilepsia con manifestaciones mioclónicas.
11-22
Ansiedad generalizada.
Lorazepam
10-20
Ansiolítico.
Alprazolam
10-12
Tratamiento de la ansiedad, trastornos de pánico.
Clobazam
Acción intermedia Bromazepam Acción corta
Tabla 1. Perfil farmacocinético de las benzodiacepinas aprobadas en Colombia y sus indicaciones según el INVIMA (7).
Valoración y manejo de pacientes con benzodiacepinas
dependencia a
En vista de los efectos adversos y la tolerancia que se genera sobre todo en pacientes tratados a largo plazo con dosis altas de benzodiacepinas, es aconsejable la suspensión de estos fármacos o al menos la reducción de las dosis dado que el periodo que se ha recomendado para su uso no debería sobrepasar de 2-4 semanas (7,8). La dependencia a las benzodiacepinas muchas veces puede ser vista como un indicativo de problemas psicosociales en una persona puesto que su consumo a menudo se ha visto aumentado con el uso concomitante de otras sustancias de abuso tales como los opiáceos, la cocaína, las anfetaminas y el alcohol. Para intervenir este tipo de situaciones se hace necesaria una detección temprana valorando en el paciente los siguientes aspectos (7,8): Definir el patrón de uso del medicamento. Comprobar la evidencia que indique una posible dependencia a las benzodiacepinas. Esto a través de la evaluación de los síntomas tanto psicológicos (trastornos del sueño y ansiedad incrementada) como físicos (dolor de cabeza y fatiga). Determinar el tipo de benzodiacepina cuando se ha establecido la dependencia. Precisar si hay antecedentes de retiradas previas. Determinar el nivel del paciente para participar en el cambio.
Deprescripción de benzodiacepinas La deprescripción se define como el cese de un tratamiento de larga duración, también se entiende como el proceso de desmontaje de una prescripción, al cual se le hace una revisión para hacer plausible un cambio de dosis, sustitución de un medicamento o cese de administración del mismo (6). La deprescripción es un proceso de apoyo y colaboración en la identificación, modificación y deshabituación de los regímenes de tratamiento cuya indicación ha sido suspendida o que pueden estar causándole un daño al paciente (7). A menudo, las estrategias de deprescripción suelen centrarse en los pacientes ancianos dado el riesgo incrementado de sufrir no sólo los efectos adversos de la medicación en sí, sino también de exponerse a situaciones tales como caídas, fracturas y deterioro cognitivo; más aún cuando las mayores tasas de uso crónico de benzodiacepinas han sido
reportadas en este grupo de pacientes (9). La deprescripción debe realizarse en diferentes casos como cuando un paciente es polimedicado y su terapia debe cambiar, o cuando se usan medicamentos que generan algún tipo de dependencia, como sucede con las benzodiacepinas (6). Las estrategias ampliamente usadas para deprescribir este tipo de fármacos han utilizado dos enfoques [1] sustitución farmacológica y [2] reducción gradual de las dosis. Para iniciar la deprescripción de benzodiacepinas se debe disminuir la dosis en 10 a 25% usando la misma benzodiacepina o haciendo intercambio por diazepam, puesto que el diazepam tiene un tiempo de vida media más largo. La dosis disminuida se mantendrá durante unas 2 a 3 semanas. Cuando se va a disminuir nuevamente la dosis, se debe evaluar si se presentan síntomas de abstinencia o de retirada, y se debe mantener la dosis anterior por unas semanas más. De esta forma la deprescripción de benzodiacepinas puede durar de 4 a 6 semanas o inclusive años. Si la deprescripción de la benzodiacepina no es posible, se debe hacer cambiar la modalidad de uso a intermitente (8). Cuando no se hace deprescripción, el retiro abrupto - particularmente en pacientes tratados con dosis altas –puede originar convulsiones, estados psicóticos y reacciones de pánico; el retiro abrupto de las benzodiacepinas puede estar acompañado de una liberación excesiva de dopamina, serotonina y otros neurotransmisores los cuales están ligados a experiencias alucinatorias similares a las de los estados psicóticos (10). Además, la deprescripción, se debe contar con el consentimiento del paciente o cuidador, conociendo el estilo de vida y la opinión de los mismos. En adición, debe hablar con el paciente para saber qué creencias tiene con respecto al tratamiento para saber si son correctas o no sus creencias y así no contrariarlas o iniciar un tratamiento conjunto con psicología (8).
Conclusión Pese a las recomendaciones para la prescripción de benzodiacepinas, con sus efectos desfavorables y escasa evidencia de eficacia en el largo plazo; el consumo prolongado de benzodiacepinas es frecuente y existe dificultad en su retiro seguro. Las estrategias que han demostrado más eficacia para evitar el consumo prolongado de benzodiacepinas son abordar adecuadamente cada nuevo tratamiento, informando al paciente sobre los riesgos y la
duración deseada del tratamiento; reevaluar las prescripciones crónicas con detenimiento; y, abordar la retirada del medicamento con una pauta de reducción escalonada de la dosis (en los casos en que sea pertinente).
Mensajes clave Las benzodiacepinas son también conocidas por su tendencia a provocar amnesia. Este efecto secundario es considerado como un beneficio cuando el fármaco se administra antes de la cirugía. El consumo de alcohol con benzodiacepinas puede aumentar los efectos de ambas drogas y conducir a la muerte. Las benzodiacepinas se caracterizan por ejercer varios efectos farmacológicos entre los que se cuentan como ansiolíticos, sedantes o hipnóticos, anticonvulsivos y miorelajantes. El consumo prolongado de ese producto, aún en dosis adecuadas, puede causar dependencia psíquica, física, tolerancia y síndrome de abstinencia, por lo cual se recomienda crear en los prescriptores adecuados hábitos de prescripción, con lo que se evitaría el uso irracional de estos fármacos.
Referencias (1) Goodman & Gillman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 12° Edición, Mc Graw Hill. 2012.
Modulators? Advances in Pharmacological Sciences. 2012; vol 2012: 1-19.
(2) Florez Jesús, Armijo J. Antonio, Mediavilla África. Farmacología Humana. 5a ed. España. Elsevier Masson 2013.
(5) García del Pozo G, Abajo FJ, Carvajal AG, Corominas DM, Madruga MS, García V. Utilización de Ansiolíticos e Hipnóticos en España (1995-2002). Rev. Esp. Salud Pública. 2004 jun; 78 (3): 1-4.
(3) Jefferson T. Deprescripción de benzodiazepinas. BIT Navarra. 2015;23(2):1–12.
(4) Vinkers CH, Olivier B. Mechanisms Underlying Tolerance after Long-Term Benzodiazepine Use: A Future for Subtype-Selective Receptor GABA-A
(6) Danza A, Cristiani F, Tamosiunas G. Riesgos asociados al uso de Benzodiazepinas. Arch Med Int. 2009; vol. 31 (4):1-5.
(7) Mehdi T. Benzodiazepines revisited. British Journal of Medical Practitioners. (2012); 5(1): a501.
(8) Azparren A, García I. Estrategias para la deprescripción de benzodiazepinas. Boletín de información Farmacoterapéutica de Navarra. 2014; 22 (2) 1-13:
(9) Pollmann AS, Murphy AL, Bergman JC, Gardner DM. Deprescribing benzodiazepines and Z-drugs in community-dwelling adults: a scoping review. BMC pharmacology and toxicology. 2015; 16 (1): 19.
(10) Newcastle University. Benzodiazepines: how they work and how to withdraw. Disponible en: http://www.benzo.org.uk/manual/bzcha03.htm [Consultado: 20 de marzo de 2017].
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