¿Sabía usted que... no todos los beta lactámicos presentan reactividad cruzada entre ellos? by CIMUN COL

¿Sabía usted que no todos los Beta-lactámicos presentan reactividad cruzada entre ellos?

Julio 2016

Introducción Los antibióticos son medicamentos utilizados para combatir las infecciones bacterianas, que empleados adecuadamente pueden salvar vidas, ya que matan las bacterias o inhiben su reproducción. Si el causante de los signos y síntomas es un virus, la administ ración de antibióticos generará más daño que alivio. Usarlos incorrectamente o cuando no se necesitan puede producir resistencia, de modo que la bacteria «cambia» y es capaz de resistir los efectos del antibiótico [1].

Entre los más prescritos por los médicos tratantes se encuentran los beta-lactámicos, los cuales se clasifican en dos grupos mayores que incluyen a las penicilinas y cefalosporinas, y tres menores que incluyen carbapenemes, monobactámicos e inhibidores de betalactamasas. Su estructura básica consiste en un anillo beta-lactámico de cuatro miembros. En las penicilinas, éste está unido a un anillo de tiazolidina de cinco miembros; la cadena lateral (R) distingue las diferentes penicilinas. Las cefalosporinas tienen un anillo de dihidrotiazina de 6 miembros (incluyendo un sulfuro) y dos cadenas laterales (R1 y R2) que diferencian a los compuestos. Los carbapenemes tienen un carbono de doble enlace en lugar del sulfuro en el anillo de cinco miembros de tiazolidina y constan de una cadena lateral (R). El aztreonam es el único monobactámico disponible en el mercado: contiene un anillo monobactámico pero sin el anillo de cinco-seis miembros con sulfuro [2].

Imagen 1. Estructura básica de los Beta-lactámicos. [2]

No obstante, debido a la similitud estructural entre las cadenas laterales de los betalactámicos, se presenta lo que se denomina «reactividad cruzada», lo que resulta en alergias y efectos adversos al administrarse uno u otro antibiótico, por lo que la recomendación clásica ha sido evitar su uso en pacientes alérgicos. Pero por otro lado, algunos estudios han aportado evidencia de que no todos los tipos de beta-lactámicos presentan este inconveniente, por lo que resulta necesario replantear el hecho de que las personas que presentan hipersensibilidad a un beta-lactámico no puedan utilizar otro [3].

¿Qué tipo de reacciones alérgicas producen los beta-lactámicos? Las reacciones a los medicamentos típicamente se incluyen dentro de una de las cuatro clasificaciones descritas por Gell y Coombs, se observan en la tabla 1 [3]:

Tabla 1. Tipos de reacciones alérgicas de Gell y Coombs Tipo

Clasificación

Inicio de la reacción tras la administración del medicamento

Manifestación

Ejemplos

Inmunoglobulin aE

30-60 minutos

Angioedema, asma, anafilaxis, urticaria

Penicilinas, AINE, ácido acetilsalicílico

Citotóxico

> 72 horas

Aumento del aclaramiento de las células rojas de la sangre

Anemia hemolítica

III

Complejo inmune

Mediada por células

> 72 horas (por Síndrome de Anticonvulsivantes, encima de 10-21 Stevens-Johnson, sulfonamidas días) daño de tejidos > 48 horas

Dermatitis de contacto

Reacción de la tuberculina

Si bien la hipersensibilidad por las penicilinas y la reactividad cruzada con las cefalosporinas, los carbapenemes y los monobactámicos, pertenecen más a la clasificación de tipo I, es posible que, por ejemplo, las penicilinas estén implicadas en cualquiera de los cuatro. De otro modo, las reacciones alérgicas a beta-lactámicos pueden ser inmediatas, tardías o aceleradas, dependiendo del momento en que se administra el medicamento y el instante en que la reacción se hace evidente [4]. Las reacciones de tipo I tienen lugar cuando los individuos producen cantidades mayores de lo normal de Inmunoglobulina E, un anticuerpo que se une fuertemente a receptores específicos de los mastocitos; cuando este complejo tiene contacto con el alérgeno, este se une a las moléculas de IgE lo que genera un entrecruzamiento entre los receptores específicos adyacentes y el mastocito queda activado. Esto conlleva a la liberación de sustancias inflamatorias como la histamina y los leucotrienos, lo cual puede causar, incluso, una disminución de la presión sanguínea [4].

Los beta-lactámicos pueden unirse a las proteínas mediante la apertura del anillo beta lactámico, de manera que cuando el antibiótico se une a grupos amino de prot eínas autólogas se modifica la estructura, por lo que el sistema inmune las reconoce como extrañas [4]. Las penicilinas, por ejemplo, tienen un determinante antigénico mayor que es el bencilpeniciloil (BPO) formado por el ataque nucleofílico de la penici lina al grupo amino de las proteínas. Se denomina así ya que la gran mayoría de personas que son alérgicas producen una respuesta humoral (IgE, IgG o IgM) a este determinante. En las cefalosporinas existe uno llamado cefalosporil, pero su estabilidad es mu cho menor que la del BPO [4]. Además, si bien el BPO es el determinante antigénico fundamental, se han descubierto tres epítopes en las penicilinas: la cadena lateral (1), el anillo de tiazolidina (2) y un nuevo determinante antigénico (3). El nuevo determinante antigénico se refiere a la estructura química formada por la unión del antibiótico con el grupo amino de la proteína «carrier» y es común para todos los beta-lactámicos que se unen a proteínas y se cree que es el responsable de la reactividad cruzada entre penicilinas [4].

Imagen 2. Epítopes en la molécula de penicilina [5]. Se puede decir entonces que, las reacciones inmediatas usualmente aparecen dentro de un intervalo de 1 hora después de la administración del medicamento y que están mediadas por anticuerpos específicos-IgE. Los síntomas son producidos por una rápida liberación de histamina y otros mediadores inflamatorios luego de la interacción hapteno anticuerpo.

¿Cómo se diagnostican o evalúan las reacciones alérgicas inmediatas? Las reacciones alérgicas «inmediatas» a los beta-lactámicos pueden ser evaluadas en los pacientes por diferentes métodos: la historia clínica, los test cutáneos, la cuantificación in vitro de anticuerpos IgE o el test de provocación por medicamentos (DPT, según sus

siglas en inglés). Los primeros tres son suficientes para confirmar el diagnóstico, si la historia clínica corresponde con los resultados de las pruebas cutáneas y con la determinación de anticuerpos específicos IgE. Sin embargo, como su sensibilidad no es del 100%, incluso en pacientes con un historial positivo, es necesario realizar un DPT para confirmar el diagnóstico [6]. Con respecto a los tests cutáneos, estos se realizan a través de tres maneras: pinchazo en piel, inyección intradérmica del hapteno y uso de parches. La cuantificación In vitro de IgE tiene ventajas respecto a las pruebas en piel: no representa un riesgo directo en el paciente, se consume menor tiempo para realizar las mediciones correspondientes, es útil para individuos con problemas dérmicos y puede arrojar un resultado positivo cuando un test de sensibilidad en piel produjo uno negativo. Sin embargo, estas pruebas son menos sensibles y usualmente más costosas que las realizadas en piel.

Ahora bien, los DPT deberán realizarse sólo tras haber evaluado las dos pruebas anteriores. El medicamento es administrado incrementando las dosis gradualmente, con un intervalo mínimo de entre 30-60 minutos de manera que una forma de expresión de la alergia se traduce en la urticaria [6].

Manejo de la hipersensibilidad a Betalactámicos El manejo de un paciente que reporta hipersensibilidad a la penicilina y en el que ésta debe ser administrada depende de muchos factores, ya que las situaciones pueden variar en función de diferentes características. En la tabla 2 se verán las posibles opciones a las cuales recurrir [7].

Tabla 2. Manejo de la hipersensibilidad Situación clínica

Proceso a realizar

Historia clínica precisa de reacción inmediata (mediada por IgE) a la penicilina o vaga historia clínica de reacción inmediata (mediada por IgE) a la penicilina y una situación urgente.

Vaga historia clínica de reacción inmediata (mediada por IgE) a la penicilina y no es una situación urgente.

1. No administrar penicilinas, carbapenemes o cefalosporinas. 2. Reconsiderar la necesidad clínica de la terapia con antibióticos. 3. Si el tratamiento es definitivamente obligatorio, administrar un antibiótico alternativo. Si la penicilina es definitivamente la única opción, llevar a cabo un test de piel bajo la supervisión de un inmunólogo o especialista en alergias. Si este resulta negativo, desafiar el tratamiento; si es positivo, iniciar un programa de desensibilización.

Historia clínica precisa de reacción no-inmediata a la penicilina (no síndrome de Stevens-Johnson, ni «rash con eosinofilia y síntomas sistémicos por fármacos»).

1. Reconsiderar la necesidad clínica de la terapia con antibióticos. 2. Si el tratamiento realmente se requiere, administrar un antibiótico no penicilínico (ej: cefalosporinas, carbapenemes, monobactámicos o no betalactámicos). Si la penicilina es estrictamente necesaria, proceder con la terapia, tratando cualquier reacción producida.

Vaga historia clínica síndrome de Stevens-Johnson, ni «rash con eosinofilia y síntomas sistémicos por fármacos»).

1. No administrar penicilinas, carbapenemes o cefalosporinas. 2. Reconsiderar la necesidad clínica de la terapia con antibióticos.

3. Si la terapia es estrictamente necesaria, administrar un antibiótico alternativo.

¿Qué es la reactividad cruzada? La reactividad cruzada se define como la interacción de un antígeno con un anticuerpo formado contra un antígeno diferente en donde el primer antígeno comparte determinantes antigénicos similares o idénticos [8]. En sujetos con hipersensibilidad mediada ya sea por IgE o por células T, la reactividad cruzada entre los beta-lactámicos, especialmente entre penicilinas y cefalosporinas, parece estar relacionada con la similitud estructural entre sus cadenas laterales. En pacientes alérgicos a la penicilina, la reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas podría exceder el 30% cuando les son administradas cefalosporinas con cadenas laterales idénticas a las de las penicilinas respectivas. En estos individuos, algunos estudios han demostrado un grado de reactividad-cruzada entre penicilinas, carbapenemes y aztreonam mucho menor al 1% [3].

¿Cómo se genera Cefalosporinas?

reactividad

cruzada

entre

Penicilinas

Las cefalosporinas son por lo general bien toleradas, con una incidencia de rash cutáneo (reacción adversa no severa) en sólo 1%-3% de los pacientes tratados. [3] Inicialmente se pensaba que la reactividad cruzada se debía al anillo beta-láctamico que tanto penicilinas como cefalosporinas comparten. No obstante, un estudio determinó que la degradación de estos compuestos era diferente. Esto condujo a pensar que la reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas se debe a las similitudes de sus cadenas [3].

¿Cómo se genera la reactividad cruzada entre Penicilinas y Carbapenemes? Si bien los carbapenemes tienen una estructura similar a la de las penicilinas, son bien tolerados, con eventos de rash, prurito y urticaria en 0.3%-3.7% de los pacientes evaluados en ensayos post-marketing con imipenem, meropenem, doripenem y ertapenen. [3]

Muchos estudios proporcionan evidencia de que la reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas con carbapenemes es mucho menor de lo que inicialmente se creía. De hecho, se concluye que el hecho de evitar los carbapenemes en pacientes con alergias a beta-lactámicos debe de ser reconsiderado [3].

¿Cómo se genera Monobactámicos?

reactividad

cruzada

entre

Penicilinas

El aztreonam es el único monobactámico comercialmente disponible en el país. Consta de un núcleo monocíclico, lo que lo diferencia de los demás beta-lactámicos que están conformados por un anillo bicíclico. Adicionalmente, el aztreonam es un co mpuesto completamente sintético, a diferencia de los demás beta-lactámicos derivados de bacterias. Este fármaco es por lo general bien tolerado, con información que señala que las reacciones inmunológicas se presentan en un 2.1%, siendo sólo el 0.2% reacci ones mediadas por IgE [3]. Muchos ensayos que han sido publicados demuestran baja incidencia de reactividad cruzada entre el aztreonam y los demás beta-lactámicos. No obstante, sí se ha reportado reactividad cruzada con la ceftazidima, ya que ambos fármacos comparten la misma cadena lateral [9].

Reactividad Cruzada entre Betalactámicos: «Mitos y Realidades» Comúnmente se establece que el grado de reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas es del 10%. No obstante, esta premisa nace de estudios realizados en las décadas del 60 y del 70, los cuales incluyen cefalosporinas de primera generación con cadenas laterales similares a las de las penicilinas. Las cefalosporinas eran frecuentemente contaminadas por trazas de penicilina en esos momentos. La h ipótesis acerca de la hipersensibilidad a betalactámicos por las cadenas laterales está soportada por abundante evidencia científica. Las nuevas generaciones de cefalosporinas constan de cadenas laterales diferentes a las de las penicilinas, permitiendo que la reactividad cruzada sea mucho menor. De hecho, las cefalosporinas de tercera y cuarta generación son consideradas como alternativas seguras para pacientes con hipersensibilidad a la penicilina. Su empleo comienza con el análisis de la historia clínica y un examen físico del paciente [3].

Igualmente, se ha demostrado que la reactividad cruzada evidenciada en clínica no es la misma que aquella «asegurada» por los tests de hipersensibilidad. Por ejemplo, la

reactividad cruzada basada en pruebas de piel o en los test In vitro ocurre en hasta el 50% y el 69% de los casos, respectivamente. Sin embargo, la reactividad en clínica y los avances en las pruebas sugieren un promedio de reactividad cruzada de sólo 4.3%. Para las cefalosporinas de tercera y cuarta generación, es probablemente mucho menor que el 1%. Es por ello que algunas directrices internacionales están poniéndose de acuerdo con un grado de reactividad cruzada más bajo. El problema radica en que los test en piel para penicilinas no son predictivos ante la hipersensibilidad a cefalosporinas, así como que las pruebas de piel para cefalosporinas no son sensibles. Por lo tanto, el test de provocación (administración de dosis crecientes del antibiótico, vía oral o IM, observando si hay reacción alérgica) resulta siendo la mejor manera para confirmar o descartar el diagnóstico de hipersensibilidad ante estos fármacos [3] .

Existe una gran variedad de casos de incidencia de reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas o carbapenemes las cuales comprenden un promedio de 41.7% y 47.4%, respectivamente. Por el contrario, el uso de monobactámicos es frecuente en los casos de alergias a la penicilina puesto que se cree que no hay reactividad cruzada entre estos dos tipos de antibióticos. Estudios más recientes han demostrado que los grados de reactividad cruzada con cefalosporinas y carbapenemes son menores al 5% y al 1%, respectivamente. La reactividad cruzada con monobactámicos es casi nula; no obstante, hay datos clínicos que soportan la interacción entre ceftazidime y aztreonam, debido a la similitud en sus cadenas laterales [3].

¿Qué factores subjetivos antibióticos?

podrían afectar la prescripción de los

Existe un factor que afecta en gran medida la reactividad cruzada y es la validez de la alergia reportada. Por ejemplo, pacientes que presentan dolor gastrointestinal con la administración de penicilina, usual y erróneamente reportan esta reacción como una de tipo alérgica. Si bien la incidencia de hipersensibilidad es más frecuente con las peni cilinas que con los otros antibióticos, los pacientes suelen sobreestimar el verdadero grado de hipersensibilidad mediada por IgE. Algunos estudios han demostrado que entre el 80% y almente alérgicos, estudios más recientes concluyen que más del 95% de esos pacientes no son alérgicos a este medicamento. En muchas ocasiones hay una interpretación errónea de las reacciones, como el rash no mediado por IgE. El uso de beta-lactámicos, como las aminopenicilinas, puede estar asociado con un rash sin prurito y sin urticaria en más del 10% de los pacientes. Si bien esta reacción adversa no es deseable, no está asociada con el

incremento del riesgo de reacciones severas (como la anafilaxia) por la exposición repetida al fármaco y no ha sido asociada con reactividad cruzada con otros betalactámicos [3].

Conclusiones Es importante «desmitificar» el hecho de que, por ejemplo, todos los beta-lactámicos presentan reactividad cruzada entre ellos, ya que, además de que no es cierto, puede que el profesional de la salud se limite a formular medicamentos que no provoquen efectos adversos, como las alergias, pero que tampoco coadyuven para el tratamiento. Resulta fundamental llevar a cabo las pruebas cutáneas para descartar cualquier alergia y discutir con el paciente acerca de los antibióticos que ha consumido últimamente. Es necesario saber que si bien una persona puede presentar alergia a la penicilina, no lo va a hacer con un monobactámico, o que si la presenta con éste, no se le deberá administrar ceftazidime.

Mensajes clave ● Las principales reacciones alérgicas presentadas por beta-lactámicos, son aquellas mediadas por las IgE, en las que se produce la liberación de histamina, la cual puede provocar desde síntomas agudos (contracción de las vías aéreas, rash cutáneo, estornudos) hasta problemas más serios como la anafilaxia. ● Es necesario replantear los esquemas de «reactividad cruzada» de manera que si una persona es alérgica a un beta-lactámico, pueda emplear otro de modo seguro y con la misma confiabilidad. Hay que tener en cuenta las estructuras de los fármacos, los métodos de obtención y todas las características idiosincráticas e intrínsecas que el paciente pueda manifestar.

Referencias [1] Medlineplus.gov. (2016). Antibiotics: MedlinePlus. [Online] Disponible en: https://medlineplus.gov/antibiotics.html [Consultado: 14 Sep. 2016].

[2] Romano, A., Gaeta, F., Poves, M. and Valluzzi, R. (2016). Cross-Reactivity among Beta-Lactams. Curr Allergy Asthma Rep, 16(3).

[3] Terico, A. and Gallagher, J. (2014). Beta-Lactam Hypersensitivity and Cross-Reactivity. Journal of Pharmacy Practice, 27(6), pp.530-544.

[4] Blanca, M. and Torres, M. (2003). Reacciones de hipersensibilidad a antibióticos betalactámicos en la infancia. Allergologia et Immunopathologia, 31(3), pp.103109.

[5] Reuniones Anuales : Ponencias de la edición de 2001: Primera ponencia : Estudios de reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas [Internet]. Alergoaragon.org. 2016 [Acceso 31 de Septiembre de 2016]. Disponible en: http://www.alergoaragon.org/2001/primera2a.html

[6] Torres, M., Blanca, M., Fernandez, J., Romano, A., Weck, A., Aberer, W., Brockow, K., Pichler, W. and Demoly, P. (2003). Diagnosis of immediate allergic reactions to betalactam antibiotics. Allergy, 58(10), pp.961-972.

[7] Anon, (2016). ASCIA Australacian Society of Clinical Immunology and Allergy. [Online] Disponible en: http://www.allergy.org.au/images/stories/hp/info/ASCIA_H P_Clinical_Update_Antibiotic_Allergy_2014.pdf [Consultado el 24 Sep. 2016].

[8] Lee, Q. (2014). Use of cephalosporins in patients with immediate penicillin hypersensitivity: cross-reactivity revisited. Hong Kong Med J, 20(5), pp.428-436.

[9] Barberán, J., Mensa, J., Fariñas, C., Llinares, P., Olaechea, P., Palomar, M., Torres, M., Moreno, E., Serrano, R. and García Rodríguez, J. (2008). Recomendaciones de tratamiento antimicrobiano en pacientes alérgicos a antibióticos betalactámicos. Revista Española de Quimioterapia, 21(1), pp.60-82.

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