INLEIDING Beste studenten, Dit is de syllabus bij het opleidingsonderdeel Biochemie en Biofysica. Deze syllabus bestaat uit twee delen: -
Deel 1: biochemie
-
Deel 2: farmacokinetiek
Deze syllabus geldt als begeleidende tekst bij de slides en de hoorcolleges. Deze syllabus is de examenleerstof. In de hoorcolleges wordt de syllabus besproken, en aangevuld met oefeningen en extra figuren. Tijdens de hoorcolleges worden ook extra accenten gelegd, en wordt er een onderscheid gemaakt tussen hoofdzaak en bijzaak. De aanwezigheid op de monitoraten is niet verplicht.
Veel succes Michèle Vergote
INHOUDSOPGAVE INLEIDING ............................................................................................................................. 1 INTRODUCTIE BIOCHEMIE EN BIOFYSICA ............................................................... 10 1
SITUERING BIOCHEMIE ........................................................................................... 11 1.1
1.1.1
Wat is chemie? .............................................................................................. 11
1.1.2
Wat is biochemie? ......................................................................................... 12
1.2 2
3
WAT IS CHEMIE – WAT IS BIOCHEMIE? ..................................................................... 11
WAAROM IS BIOCHEMIE BELANGRIJK VOOR VERPLEEGKUNDIGEN? ....................... 13
BASISBEGRIPPEN VAN DE CELBIOLOGIE ....................................................... 14 2.1
PROKARYOTEN VERSUS EUKARYOTEN ................................................................... 14
2.2
BOUW VAN DE EUKARYOTE CEL ............................................................................... 15
2.3
DE CELMEMBRAAN .................................................................................................. 15
2.4
CYTOPLASMA .......................................................................................................... 17
2.5
CYTOSOL ................................................................................................................. 17
2.6
CELKERN OF NUCLEUS ............................................................................................ 17
2.7
MITOCHONDRIËN ..................................................................................................... 18
BASISBEGRIPPEN VAN DE CHEMIE ................................................................... 20 3.1
INLEIDING................................................................................................................. 20
3.2
HET ATOOM ............................................................................................................. 20
3.2.1
Belangrijkste elementen ............................................................................... 21
3.2.2
Elementaire deeltjes ..................................................................................... 22
3.2.3
De bouw van een atoom – atoommodellen .............................................. 23
3.2.4
De samenstelling van de elementen – tabel van Mendelejev ............... 23
3.3
IONEN ...................................................................................................................... 25
3.4
MOLECULEN ............................................................................................................ 25
3.4.1 3.4.1.1
De ionbinding. ...................................................................................................................................26
3.4.1.2
De covalente binding. ....................................................................................................................... 27
3.4.2
Polair en apolaire bindingen ........................................................................ 27
3.4.3
De verschillende notaties van moleculen .................................................. 28
3.5 4
De chemische binding .................................................................................. 26
DE CHEMISCHE REACTIE ......................................................................................... 30
BOUW EN SAMENSTELLING VAN HET ORGANISME ...................................... 31 4.1
BOUW MENSELIJK ORGANISME ................................................................................ 31
4.2
SAMENSTELLING VAN HET MENSELIJK LICHAAM OP ATOMAIR NIVEAU .................... 32
4.3
SAMENSTELLING VAN HET MENSELIJK LICHAAM OP MOLECULAIR NIVEAU .............. 33
4.4
WATER .................................................................................................................... 34
4.4.1
Verdeling van water in het lichaam ............................................................ 34
4.4.2
Homeostase van water ................................................................................. 36
4.4.3
De moleculaire structuur van water............................................................ 37
4.4.4
De dissociatie (ionisatie) van water. ........................................................... 38
4.4.5
Functies van water ........................................................................................ 38
4.5 5
DE ANORGANISCHE BESTANDDELEN OF MINERALEN .............................................. 38
BIOMOLECULEN ....................................................................................................... 40 5.1
SUIKERS .................................................................................................................. 40
5.1.1
Oorsprong ...................................................................................................... 41
5.1.2
Definitie en indeling ...................................................................................... 41
5.1.3
De monosachariden of osen ....................................................................... 43
5.1.3.1
Algemene beschrijving ..................................................................................................................... 43
5.1.3.2
Elke suiker heeft een asymmetrisch C-atoom, en is daarom een chirale molecule ................ 44
5.1.3.3
Triosen................................................................................................................................................ 46
5.1.3.4
Pentosen ............................................................................................................................................ 47
5.1.3.5
Hexosen ............................................................................................................................................. 47
5.1.4 5.1.4.1
Sacharose= sucrose = rietsuiker = bietsuiker ............................................................................... 50
5.1.4.2
Lactose of melksuiker....................................................................................................................... 51
5.1.4.3
Maltose ............................................................................................................................................... 52
5.1.5
De polysachariden ........................................................................................ 52
5.1.5.1
Zetmeel .............................................................................................................................................. 53
5.1.5.2
Glycogeen .......................................................................................................................................... 54
5.1.5.3
Link naar de pathologie: glycogeensstapelingssziekten ............................................................. 55
5.1.5.4
Cellulose ............................................................................................................................................ 56
5.1.6 5.2
De disachariden ............................................................................................ 49
Overzicht van belangrijkste koolhydraten in het lichaam ....................... 57
DE LIPIDEN .............................................................................................................. 57
5.2.1
Vetzuren ......................................................................................................... 58
5.2.1.1
Structuur ............................................................................................................................................. 58
5.2.1.2
Vetzuren verschillen onderling in de graad van verzadiging. ..................................................... 59
5.2.1.3
EssentiĂŤle vetzuren .......................................................................................................................... 60
5.2.1.4
Eigenschappen .................................................................................................................................61
5.2.1.5
Functie ................................................................................................................................................ 62
5.2.2
De triglyceriden = triacylglycerolen ............................................................ 62
5.2.2.1
Structuur en indeling ........................................................................................................................ 62
5.2.2.2
Eigenschappen .................................................................................................................................63
5.2.2.3
5.2.3
Structuur ............................................................................................................................................. 65
5.2.3.2
Eigenschappen .................................................................................................................................66
5.2.3.3
Functie ................................................................................................................................................ 67
Steroïden ........................................................................................................ 68
5.2.4.1
De sterolen ........................................................................................................................................ 68
5.2.4.2
De galzuren ....................................................................................................................................... 71
5.2.4.3
Steroïdhormonen .............................................................................................................................. 71
EIWITTEN ................................................................................................................. 73
5.3.1
Aminozuren .................................................................................................... 73
5.3.1.1
Structuur en naamgeving................................................................................................................. 73
5.3.1.2
Indelingen .......................................................................................................................................... 74
5.3.1.3
Functies .............................................................................................................................................. 75
5.3.2
Di-, tri- en polypeptiden ................................................................................ 75
5.3.3
Eiwitten ........................................................................................................... 76
5.4
6
Fosfolipiden .................................................................................................... 65
5.2.3.1
5.2.4
5.3
Functie ................................................................................................................................................ 64
5.3.3.1
Structuur ............................................................................................................................................. 76
5.3.3.2
Functies .............................................................................................................................................. 78
5.3.3.3
Stabiliteit van eiwitten ....................................................................................................................... 80
NUCLEOTIDEN ......................................................................................................... 81
5.4.1
DNA en RNA .................................................................................................. 81
5.4.2
ATP.................................................................................................................. 81
TRANSPORT IN HET LICHAAM ............................................................................. 85 6.1
TRANSPORT OVER DE CELMEMBRAAN .................................................................... 85
6.1.1
Bouw van de celmembraan ......................................................................... 85
6.1.2
Transport van kleine partikels ..................................................................... 86
6.1.2.1
Passief transport ............................................................................................................................... 87
6.1.2.2
Actief transport ..................................................................................................................................91
6.1.3 6.2
Transport van grote partikels over de celmembraan ............................... 91
TRANSPORT VAN GASSEN IN HET LICHAAM ............................................................. 92
6.2.1
De gasuitwisseling ........................................................................................ 93
6.2.2
Transport van zuurstof in de bloedbaan .................................................... 94
6.2.2.1
Structuur van hemoglobine.............................................................................................................. 94
6.2.2.2
2 mogelijke configuraties van Hb .................................................................................................... 95
6.2.2.3
De dissociatiecurve of zuurstofverzadigingcurve van hemoglobine .......................................... 96
6.2.2.4
CO-hemoglobine ............................................................................................................................... 98
6.2.2.5
Geglycosyleerd hemoglobine .......................................................................................................... 99
6.2.3
Transport van koolstofdioxide (CO2) in de bloedbaan .......................... 101
6.3
7
TRANSPORT VAN VETTEN IN HET LICHAAM ............................................................ 102
6.3.1
De samenstelling van lipoproteïnen ......................................................... 103
6.3.2
Fysiologie van lipoproteinen ...................................................................... 104
6.3.3
Meting van cholesterol in het bloed ......................................................... 105
6.3.4
LDL en atherosclerose ............................................................................... 106
PH EN BUFFERMENGSELS .................................................................................. 107 7.1
HET BEGRIP “EVENWICHTSREACTIE” ..................................................................... 107
7.2
IONISATIE VAN WATER EN HET BEGRIP ZUREN EN BASEN ..................................... 108
7.2.1
Ionisatie van water ...................................................................................... 108
7.2.2
Zuren en basen ........................................................................................... 109
7.3
ZUURTEGRAAD OF PH EN BUFFERS ...................................................................... 109
7.3.1
Het begrip pH............................................................................................... 109
7.3.2
Buffers........................................................................................................... 110
7.4
DE PH IN HET MENSELIJK ORGANISME .................................................................. 112
7.4.1
Normale pH waarden.................................................................................. 112
7.4.2
Factoren die de pH doen dalen ................................................................ 113
7.4.3
Factoren die de pH doen stijgen............................................................... 113
7.5
COMPENSATIEMECHANISMEN VAN PH VERANDERINGEN ....................................... 114
7.5.1 7.5.1.1
Het CO2/bicarbonaatsysteem........................................................................................................ 115
7.5.1.2
De plasma-eiwitten ......................................................................................................................... 117
7.5.2
De longen ..................................................................................................... 118
7.5.3
De nieren ...................................................................................................... 119
7.6
8
Buffersystemen in het bloed ...................................................................... 114
PATHOLOGIE: ACIDOSE EN ALKALOSE .................................................................. 120
7.6.1
Acidose ......................................................................................................... 120
7.6.2
Alkalose ........................................................................................................ 122
7.6.3
Overzicht ...................................................................................................... 123
ENZYMOLOGIE ........................................................................................................ 124 8.1
DEFINITIE EN BOUW VAN ENZYMEN ....................................................................... 124
8.1.1 8.2
De actieve plaats van het enzym (de actieve site) ................................ 125
EIGENSCHAPPEN VAN DE ENZYMATISCHE REACTIE .............................................. 125
8.2.1
Invloed van de temperatuur op de enzymactiviteit ................................ 126
8.2.2
Invloed van de pH op de enzymactiviteit. ............................................... 126
8.3
INHIBITIE ................................................................................................................ 127
8.3.1
Reversibele en irreversibele remming ..................................................... 127
8.3.2 8.4 9
Competitieve en niet-competitieve inhibitie. ........................................... 128
BELANG VAN ENZYMEN IN DE KLINIEK ................................................................... 129
HET METABOLISME ............................................................................................... 131 9.1
ALGEMENE INLEIDING ............................................................................................ 131
9.1.1
Definitie metabolisme ................................................................................. 131
9.1.2
De functies van het metabolisme ............................................................. 132
9.1.3
Anabole en katabole wegen ...................................................................... 132
9.2
9.1.3.1
Katabole wegen .............................................................................................................................. 134
9.1.3.2
Anabole wegen ............................................................................................................................... 137
KOOLHYDRATENMETABOLISME ............................................................................. 138
9.2.1
Glycolyse ...................................................................................................... 139
9.2.2
Bestemming van acetyl CoA ..................................................................... 139
9.2.3
Gluconeogenese ......................................................................................... 141
9.2.4
Glycogeenmetabolisme.............................................................................. 142
9.2.5
De bestemming van glucose na een maaltijd ......................................... 143
9.2.6
Behoud van normoglycemie tijdens vasten/intensief sporten .............. 145
9.3
HET VETMETABOLISME .......................................................................................... 146
9.3.1
De lipolyse .................................................................................................... 146
9.3.2
De lipogenese .............................................................................................. 147
9.3.3
Het katabolisme van de vetzuren (bèta-oxidatie) .................................. 147
9.3.4
Ketogenese .................................................................................................. 148
9.3.5
De vetzuursynthese .................................................................................... 150
9.3.6
Algemeen overzicht van het vetmetabolisme ......................................... 151
9.3.7
Cholesterolmetabolisme ............................................................................ 152
9.3.7.1
De novo synthese van cholesterol ............................................................................................... 152
10
GLOSSARIUM ....................................................................................................... 155
12
REFERENTIELIJST .............................................................................................. 166
VOORWOORD FARMACOKINETIEK.......................................................................... 168 1
INLEIDING .................................................................................................................. 169
2
BEGINSELEN VAN DE FARMACOLOGIE .......................................................... 172 2.1
3
DEFINITIES ............................................................................................................. 172
FARMACOKINETIEK ............................................................................................... 175 3.1
DE PLASMACONCENTRATIECURVE ........................................................................ 177
3.1.1
Belangrijke grootheden .............................................................................. 178
3.1.2
Therapeutische index van het farmacon ................................................. 179
3.1.3 3.2
De halfwaardetijd ........................................................................................ 179
ABSORPTIE ............................................................................................................ 183
3.2.1
Biologische beschikbaarheid..................................................................... 183
3.2.2
Toedieningswegen ...................................................................................... 184
3.2.2.1
Lokaal versus systemisch .............................................................................................................. 185
3.2.2.2
Route van absorptie ....................................................................................................................... 186
3.2.2.3
Elke toedieningsvorm gaat gepaard met voor- en nadelen ...................................................... 188
3.2.3
Orale toedieningsvormen ........................................................................... 189
3.2.3.1
First-pass effect............................................................................................................................... 191
3.2.3.2
Prodrugs ........................................................................................................................................... 192
3.2.3.3
Enterisch omhulde preparaten ...................................................................................................... 193
3.2.3.4
Tablet met gereguleerde/verlengde afgifte ................................................................................. 195
3.2.3.5
Invloed van voedsel ........................................................................................................................ 196
3.2.3.6
Invloed van alcohol ......................................................................................................................... 199
3.2.4
Toediening via inhalatie ............................................................................. 200
3.2.5
Rectale toediening ...................................................................................... 202
3.3
DISTRIBUTIE .......................................................................................................... 203
3.3.1
Het distributievolume .................................................................................. 205
3.3.2 De fysicochemische eigenschappen van farmaca hebben een invloed op hun distributie........................................................................................................ 206 3.3.2.1
Ion-trapping...................................................................................................................................... 207
3.3.3
Tijdsfactoren ................................................................................................ 207
3.3.4
Eiwitbinding .................................................................................................. 209
3.3.5
Bloed-hersenbarrière .................................................................................. 210
3.3.6
Placentabarrière .......................................................................................... 212
3.4
ELIMINATIE ............................................................................................................ 214
3.4.1
Metabolisatie ................................................................................................ 217
3.4.1.1
Fase I reacties .................................................................................................................................219
3.4.1.2
Fase II reacties ................................................................................................................................ 221
3.4.1.3
Bioactivatie ...................................................................................................................................... 222
3.4.1.4
Toxificatie ......................................................................................................................................... 222
3.4.1.5
Factoren die biotransformatie beïnvloeden ................................................................................. 224
3.4.2
Excretie ......................................................................................................... 228
3.4.2.1
Renale klaring .................................................................................................................................228
3.4.2.2
Hepatobiliaire excretie .................................................................................................................... 230
3.5
DE FARMACOKINETISCHE EIGENSCHAPPEN HEBBEN EEN INVLOED IN HET BEPALEN VAN DE DOSERINGEN ........................................................................................................ 232 3.5.1
Oplaaddosis ................................................................................................. 233
3.5.2 4
Cumulatie ..................................................................................................... 234
FARMACODYNAMIEK ............................................................................................ 235 4.1
FARMACA DIE AANGRIJPEN OP RECEPTOREN ....................................................... 235
4.1.1
Ligand – receptor - effect ........................................................................... 235
4.1.2
Agonisten...................................................................................................... 235
4.1.3
Antagonisten ................................................................................................ 236
4.2 5
FARMACA DIE AANGRIJPEN OP ENZYMEN.............................................................. 236
OPLOSSINGEN VAN DE OPDRACHTEN ........................................................... 238 5.1
VERWERKINGSOPDRACHT 1 (PAGINA 176) .......................................................... 238
5.2
VERWERKINGSOPDRACHT 2 (PAGINA 178) .......................................................... 238
5.3
VERWERKINGSOPDRACHT 3 (PAGINA 183) .......................................................... 238
5.4
VERWERKINGSOPDRACHT 4 (PAGINA 188) .......................................................... 239
5.5
VERWERKINGSOPDRACHT 5 (PAGINA 190) .......................................................... 240
5.6
VERWERKINGSOPDRACHT 6 (PAGINA 190) .......................................................... 240
5.7
VERWERKINGSOPDRACHT 7 (PAGINA 192) .......................................................... 240
5.8
VERWERKINGSOPDRACHT 8 (PAGINA 195) .......................................................... 241
5.9
VERWERKINGSOPDRACHT 9 (PAGINA 199) .......................................................... 241
5.10 VERWERKINGSOPDRACHT 10 (PAGINA 208) ........................................................ 241 5.11 VERWERKINGSOPDRACHT 11 (PAGINA 210) ........................................................ 241 5.12 VERWERKINGSOPDRACHT 12 (PAGINA 212) ........................................................ 242 5.13 VERWERKINGSOPDRACHT 13 (PAGINA 218) ........................................................ 242 5.14
VERWERKINGSOPDRACHT 14 (PAGINA 223) ......................................................... 242
5.15
VERWERKINGSOPDRACHT 15 (PAGINA 229) ......................................................... 242
6
FAQ.............................................................................................................................. 243
7
REFERENTIELIJST .................................................................................................. 245
8
NUTTIGE WEBSITES .............................................................................................. 247
9
GLOSSARIUM ........................................................................................................... 248
10
INDEX ...................................................................................................................... 256
Biochemie. Bachelor in de verpleegkunde
Auteur Apr. Michèle Vergote
Pagina 10 van 257
INTRODUCTIE BIOCHEMIE EN BIOFYSICA Beste student,
Welkom bij het opleidingsonderdeel biochemie en biofysica voor de opleiding Verpleegkunde. In dit opleidingsonderdeel bestuderen we de biochemische processen die binnen het menselijk lichaam doorgaan, of die bij bepaalde ziektes verstoord zijn. Deze syllabus biochemie en biofysica werd in verschillende hoofdstukken opgedeeld. In het eerste hoofdstuk wordt de plaats van biochemie ten opzichte van de andere natuurkundige wetenschappen geschetst. In de twee daaropvolgende hoofdstukken worden de basisprincipes van de chemie en de celbiologie opgefrist (zie ook Anatomie en Fysiologie). Het vierde hoofdstuk bespreekt bouw en samenstelling van het menselijk organisme. Het vijfde hoofdstuk behandelt de drie belangrijkste klassen van biomoleculen (suikers, eiwitten
en
vetten).
De
daaropvolgende
hoofdstukken
bespreken
respectievelijk het transport van moleculen, de pH en buffers, en de enzymologie. In hoofdstuk 9 wordt ten slotte de werking van het metabolisme verklaard. Deze syllabus is de examenleerstof voor het examen biochemie en biofysica. Alles in deze syllabus moet dus gekend zijn naar het examen toe. Er is echter één uitzondering: chemische structuren moeten niet gekend zijn voor het examen. Er zal dus geen enkele vraag over chemische structuren gaan! Deze zijn louter ter informatie in deze syllabus opgenomen.
Veel succes Michèle Vergote
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 11 van 257
1
SITUERING BIOCHEMIE
Voorkennis: •
Algemene bouw van het menselijk lichaam
Leerdoelen: Definiëren wat de chemie als wetenschap inhoudt Definiëren wat de biochemie als wetenschap inhoudt Het niveau van de biochemie in het menselijk lichaam situeren
1.1
WAT IS
1.1.1
Wat is chemie?
CHEMIE
– WAT IS
BIOCHEMIE?
Uit van Dale: ”scheikunde, v. chemie: chemie is de wetenschap die zich bezighoudt met het onderzoek naar de samenstelling van stoffen uit elementen, de verwantschap van de stoffen en hun eigenschappen en ten slotte de veranderingen die zij door afscheiding van of verbinding met andere stoffen kunnen ondergaan.” De chemie is een natuurwetenschap die zich richt op de studie van de samenstelling en de bouw van stoffen, de chemische veranderingen die kunnen plaatsvinden onder bepaalde omstandigheden en de wetmatigheden die eruit volgen. De chemie houdt zich immers bezig met vragen zoals: •
Waaruit zijn stoffen opgebouwd?
•
Hoe kan men zuivere stoffen verkrijgen?
•
Wat zijn de eigenschappen van zuivere stoffen en waarom hebben ze die eigenschappen?
•
Hoe kunnen ze omgezet worden in andere stoffen?
•
Hoe
kan
men
deze
omzettingen
controleren,
verhinderen
verbeteren? Chemie kan onderverdeeld worden in twee takken: Academiejaar 2019-2020
Biochemie
of
Pagina 12 van 257 •
anorganische chemie: is de chemie die zich verdiept in stoffen waar geen of bijna geen koolstofatomen (C) in voorkomen.
•
organische chemie: is de chemie die zich bezig houdt met moleculen waar koolstof (C) in voorkomt. Organische chemie wordt soms ook de ‘levende’ chemie genoemd.
Gezien
organismen
zowel
bestaan
uit
anorganische
als
organische
verbindingen hebben we beide nodig om de basisprocessen te begrijpen die in een organisme voorkomen.
1.1.2
Wat is biochemie?
Uit van Dale: “biochemie: afdeling van de scheikunde/chemie die zich bezighoudt met de omzetting van stoffen in levende organismen.” Uit de definitie en Figuur 1 blijkt duidelijk dat biochemie een deelgebied is van de chemie als van de biologie. Vandaar het belang even stil te staan bij enkele basisbegrippen uit de chemie en de biologie. Deze basisbegrippen worden aangehaald en uitgelegd in hoofdstuk 2 en 3.
Figuur 1 Situering van de biochemie tussen de andere exacte wetenschappen biologie en fysica.
Om een idee te krijgen op welk niveau de biochemie zich in ons lichaam afspeelt wordt verwezen naar Figuur 2
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 13 van 257
Figuur 2 Situering van de celgrootte en subcellulaire organellen waar de biochemie afspeelt.
1.2
W AAROM
IS
BIOCHEMIE
B ELANGRIJK
VOOR
VERPLEEGKUNDIGEN ?
De biochemische processen in ons lichaam zijn bij veel ziektebeelden verstoord. Denk maar aan de problemen met het koolhydratenmetabolisme bij mensen met diabetes mellitus type I en II, of bij metabole alkalose, cyanose als gevolg van hypoxie, of extreme vermagering tijdens cachexie. Daarnaast spelen verpleegkundigen een belangrijke rol bij het interpreteren van klinische parameters zoals de bloedgassen, de pH van het bloed, de glycemie, … . Je kunt als verpleegkundige deze pathologiën niet volledig begrijpen zonder inzicht in de biochemische processen. Binnen deze syllabus is het de bedoeling om de biochemie zo veel mogelijk toe te passen. Dus niet enkel een theoretische bespreking, maar een toepassing van de leerstof aan de hand van casuïstiek.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 14 van 257
2
BASISBEGRIPPEN VAN DE CELBIOLOGIE
Auteur: A. Leroy
Leerdoelen:
2.1
De verschillende celorganellen situeren in een cel De belangrijkste kenmerken van de celorganellen beschrijven De voornaamste functies van deze organellen omschrijven Het verschil tussen hydrofiel en hydrofoob aanduiden
P ROKARYOTEN
VE RSUS EU KARYOTEN
Er bestaan twee soorten cellen: prokaryote cellen en eukaryote cellen. Bacteriën bestaan uit prokaryote cellen. Planten, dieren, schimmels, … zijn opgebouwd uit eukaryote cellen.
Figuur 3 links: prokaryote cel, rechts: eukaryote cel
Vergeleken met prokaryotische cellen (bijv. bacteriën; ongeveer 1 µm groot), verschillen cellen van eukaryoten (schimmels, planten en dieren) doordat ze gespecialiseerde organellen bevatten, een aparte kernmembraan hebben en aanmerkelijk groter zijn (ongeveer 20 µm). DNA (deoxyribose nucleïnezuur = Deoxyribose Nucleic Acid) is echter de drager van de erfelijke eigenschappen waaruit eiwitten worden gemaakt in zowel prokaryotische als eukaryotische cellen. In prokaryoten bevindt het DNA zich in het cytoplasma in de vorm van een groot circulair molecuul (genomisch DNA). Daarnaast kunnen er nog relatief kleine circulaire DNA moleculen (plasmiden) aanwezig zijn. In eukaryotische cellen, bevindt het DNA zich in de kern (= nucleus), de Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 15 van 257 mitochondria. In wat volgt bespreken we de opbouw van de eukaryote, menselijke cel. Weet dat er in het menselijk lichaam ongeveer 200 verschillende celtypes voorkomen (voorbeeld: levercel, zenuwcel, huidcel, …) die allemaal een specifieke opbouw hebben.
Tabel 1 Belangrijkste verschillen tussen prokaryote en eukaryote cellen
Eukaryote cel •
Prokaryote cel
Bevatten gespecialiseerde organellen (compartimenten)
•
DNA ligt in kern (en deels in de mitochondriën)
•
2.2
Zijn ongeveer 10-100 μm groot
•
Bevatten geen organellen
•
Hebben geen kern, DNA ligt
los in cytoplasma van de cel aanpassen cfr slides• Zijn ongeveer 0,1 -10 μm groot
BOUW VAN DE EUKARYOT E CEL
In wat volgt bespreken we de belangrijkste componenten van de eukaryote cel. Onderstaand stroomdiagram geeft een visuele voorstelling van de opbouw van een eukaryote cel.
Ribosomen
Cel
Celmembraan Celorganellen
ER
Celkern
Golgi- apparaat Cytoplasma Cytosol
Lysosomen Mitochondriën
2.3
DE
CELMEMBRAAN
De celmembraan of plasmamembraan is een dun laagje dat de gehele cel Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 16 van 257 omsluit. De celmembraan is meer dan alleen een ‘jasje’ of een omhulling rond de cel die ervoor zorgt dat de cel niet leegloopt of deze enige stevigheid en bescherming geeft. De belangrijkste functie is dat de celmembraan het transport regelt van stoffen tussen de celinhoud en de omgeving.
Figuur 4 Links: fosfolipide, rechts: dubbele fosfolipidenlaag
De celmembraan bestaat voor het grootste deel uit vetten (lipiden) en eiwitten of proteïnen. De lipiden van de celmembraan zijn in hoofdzaak fosfolipiden die zich in water spontaan zo organiseren dat het hydrofiele gedeelte naar het water toe en het hydrofobe gedeelte van het water af gekeerd wordt. De een dubbellaag celmembraan bestaat uit twee lagen fosfolipiden.
Alleen bij eukaryoten komt in de membraan nog een speciaal lipide voor: cholesterol. Cholesterol maakt de celmembraan wat minder flexibel. De eiwitten liggen verspreid over de celmembraan, er bovenop, er half in of van boven tot onder doorlopend. De eiwitten spelen een speciale rol in het transport van stoffen. Zo kunnen deze eiwitten onder andere fungeren als receptoreiwitten of als membraanporiën. Aan de buitenkant van de celmembraan kunnen koolhydraten vastzitten. Zij hechten zich aan de eiwitten en vetten in de membraan en steken relatief ver uit. Deze heeft voor elk celtype een kenmerkende structuur en bepaalt als zodanig de herkenbaarheid van de cel voor andere cellen in de omgeving.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 17 van 257
. Figuur 5 Bouw en samenstelling van de celmembraan
Functies van de celmembraan: • •
Transport Aflijning
2.4
C YTOPLASMA
Onder cytoplasma verstaat men alles wat binnen de celmembraan (dus celorganellen en het cytosol) valt, met uitzondering van de kern. Het cytoplasma is een waterige, geleiachtige oplossing waarin onder meer koolhydraten, lipiden, eiwitten, mineralen en opgeloste gassen voorkomen. In
het
cytoplasma
vinden
vele
biochemische
reacties
plaats.
Ook
macromoleculen zoals glycogeen liggen vrij in het cytoplasma
2.5
C YTOSOL
Het cytosol is de vloeistof die we binnenin het celmembraan vinden. Het is als het ware het oplossingsmiddel voor de verschillende celorganellen en de celkern. Het cytosol bestaat grotendeels uit water met daarin opgeloste stoffen zoals eiwitten en ionen (vooral kalium en in mindere mate natrium en chloride). Het cytosol wordt soms ook de intracellulaire vloeistof of ICF (intracellulair fluid) genoemd.
2.6
C ELKERN
OF NUCLEUS
De celkern is vaak het grootste en meest opvallende organel binnen de cel. Met uitzondering van sommige gespecialiseerde cellen, zoals rode bloedcellen Academiejaar 2019-2020 Biochemie
Pagina 18 van 257 bij zoogdieren, is de kern aanwezig in alle eukaryotische cellen. De kern bestaat uit een korrelige massa, het kernplasma waarin het chromatine ligt en vaak een of meer kernlichaampjes of nucleoli. Chromatine bestaat uit lange dunne draden van DNA en hieraan verbonden eiwitten (histonen). Het DNA bevat de erfelijke informatie van de cel. Het chromatine kan zich oprollen (spiraliseren) tot chromosomen wanneer de cel zich klaarmaakt om zich te gaan delen. De kernenvelop heeft een dubbele membraan met kernporiën. Hier gaan grote moleculen door zoals het mRNA.
2.7
M ITOCHONDRIËN
Mitochondriën
worden
omgeven
door
een
dubbelmembraan,
de
buitenmembraan is glad en de binnenmembraan is geplooid. Deze plooien steken in een halfvloeibare massa, de matrix. Mitochondriën bezitten hun eigen DNA-moleculen. Zij bevatten ook eigen ribosomen om hun eiwitten te maken.
Figuur 6 Een mitochondrium
Mitochondriën zijn de energieproducenten van de cel. In de mitochondriën vinden biochemische reacties plaats aan voedselmoleculen, waarbij energie vrijkomt onder de vorm van ATP. Deze energie gebruikt de cel om activiteiten te verrichten. Invuloefening
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 19 van 257
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 20 van 257
3
BASISBEGRIPPEN VAN DE CHEMIE
Leerdoelen De begrippen atoom, ion en molecule omschrijven De twee verschillende bindingen tussen atomen verduidelijken Verschillende notaties van moleculen herkennen Het principe van een chemische reactie begrijpen
3.1
I NLEIDING
We kunnen stellen dat de materie in al zijn vormen en verscheidenheid is opgebouwd uit een aantal fundamentele bouwstenen, de atomen. De kennis van de atomen en de wijze waarop ze met elkaar binden laat ons toe vele eigenschappen van de materie te verklaren.
3.2
H ET
ATOOM
De atomen zijn bouwstenen waaruit alle materie is opgebouwd. Elk atoom behoort tot een bepaald element. In de natuur komen 92 verschillende elementen voor. Naast de 92 natuurlijke zijn er nog een 20-tal synthetische atomen.
Zij
zijn
het
resultaat
van
reacties
in
kernreactoren
of
deeltjesversnellers en zijn in het kader van deze cursus van geen groot belang. De elementen worden voorgesteld in de tabel van Mendelejev, ook wel het periodiek systeem of de periodieke tabel genoemd. In deze tabel wordt elk element voorgesteld door een chemisch symbool van 1 of 2 letters. Elk element heeft karakteristieke eigenschappen die weerspiegeld wordt aan de plaats in de tabel.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 21 van 257
Figuur 7 De tabel van Mendeljev of het Periodiek Systeem van de Elementen (niet te kennen!)
3.2.1
Belangrijkste elementen –
O
–
H
–
Hg
–
S
–
P
–
Pb
–
F
–
Fe
–
C
–
Ca
–
Cl
–
N
–
Na
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 22 van 257
3.2.2
Elementaire deeltjes
De atomen op zich bestaan uit een combinatie van nog kleinere elementaire deeltjes: protonen, neutronen en elektronen. Deze elementaire deeltjes vormen de universele bouwstenen van alle atomen en moleculen. •
Protonen o Positief geladen (+1), zit altijd in atoomkern
•
Neutronen o Neutraal geladen, zit altijd in atoomkern
•
Elektronen o Negatief geladen (-1), zit rond atoomkern
Protonen en elektronen blijken geladen te zijn. De protonen hebben een positieve lading, de elektronen een negatieve lading. De neutronen zijn neutrale deeltjes en zijn niet geladen. Atomen bevatten steeds evenveel elektronen als protonen en zijn dus neutraal. Het atoom zuurstof (O) bijvoorbeeld bevat 8 protonen en 8 elektronen. Tabel 2 De drie subatomaire deeltjes
Wat de massa betreft blijken protonen en neutronen ongeveer even zwaar te zijn, terwijl de elektronen een veel kleinere massa hebben. De massa van de elektronen zal dus maar in kleine mate bijdragen tot de massa van een atoom. De protonen en de neutronen (de zware deeltjes) vormen samen de kern van de atomen en worden daarom ook kerndeeltjes of nucleonen genoemd. De kern bevat dus bijna alle materie van een atoom. De elektronen daarentegen vormen een soort ijle ruimte rond de kern. In de loop van de geschiedenis zijn verschillende pogingen gedaan om te begrijpen hoe een atoom nu juist in elkaar zit en hoe ze dus is opgebouwd. Deze worden gepostuleerd in Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 23 van 257 verschillende atoommodellen.
3.2.3
De bouw van een atoom – atoommodellen
In 1913 beschreef Bohr een atoommodel waarbij rond een kern verschillende elektronenschillen zitten. Elektronenschillen kunnen gezien worden als banen rond de kern die elektronen bevatten. Een elektronenschil komt overeen met een energieniveau. Er is eveneens vastgesteld dat de eerste schil (dichtst bij de kern) maximum 2 elektronen kan bevatten, de tweede schil 8, de derde 18, enz. Binnen deze syllabus bestuderen wij enkel de eerste 20 elementen van het periodiek systeem. Voor deze 20 eerste elementen gelden volgende elektronenbezettingen: eerste schil 2 elektronen, tweede schil 8 elektronen, derde schil 8 elektronen, vierde schil 8 elektronen.
Figuur 8 Elektronenmodel van natrium volgens Bohr
3.2.4
De samenstelling van de elementen – tabel van Mendelejev
De verschillende elementen waar de materie uit is opgebouwd onderscheiden zich van elkaar door het aantal protonen in de kern. Dit aantal varieert van 1 tot 92 in de natuurlijke elementen. Dit aantal, voorgesteld door het symbool Z, wordt het atoomnummer genoemd. De elementen worden dan ook in de tabel van Mendelejev gerangschikt volgens hun atoomnummer. Bovendien is de tabel zodanig opgebouwd dat de elementen die gelijkaardige eigenschappen hebben samen staan, hetzij verticaal, hetzij horizontaal. De kolommen in de tabel worden groepen genoemd en elke groep krijgt een nummer. Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 24 van 257 Elk atoom heeft een bepaald aantal elektronen op zijn buitenste schil. Deze worden ook de valentie- elektronen genoemd en het zijn deze elektronen die betrokken zijn bij de interacties tussen de atomen. Elk atoom streeft naar de edelgasconfiguratie. Dit is de configuratie (=toestand) waarbij de buitenste schil volledig gevuld is met elektronen. Deze configuratie is zeer stabiel. Dit is de configuratie waar alle andere atomen naar streven, nl. om de buitenste elektronenschil volledig gevuld te hebben. Ze kunnen deze configuratie bereiken door elektronen af te geven of elektronen op te nemen.
Figuur 9 De elektronengasconfiguratie (= volle buitenste schil), is de meest stabiele configuratie waarin een atoom zich kan bevinden
In onderstaand voorbeeld zie je dat natrium een volledig gevulde buitenste schil kan hebben, en dus de edelgasconfiguratie kan bereiken, wanneer het ĂŠĂŠn elektron afstaat.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 25 van 257
Figuur 10 links: het atoom natrium; rechts: het ion natrium (Na+)
3.3
I ONEN
Hierboven werd aangegeven dat atomen steeds neutraal zijn omdat ze evenveel elektronen als protonen bevatten. In vele gevallen echter zullen atomen tijdens hun interacties met elkaar elektronen afgeven of opnemen. Dit gebeurt o.a. bij de vorming van chemische bindingen. Wanneer atomen nu elektronen afgeven of opnemen worden ionen gevormd. Positieve ionen worden gevormd wanneer atomen één of meerdere elektronen afgeven. Zulke ionen hebben dus minder elektronen dan protonen en hebben dus een netto positieve lading. De waarde van hun positieve lading is gelijk aan het aantal elektronen dat verloren werd. Negatieve ionen worden gevormd wanneer atomen één of meerdere elektronen opnemen. Zulke ionen hebben meer elektronen dan protonen en krijgen een netto negatieve lading. De waarde van de negatieve lading is gelijk aan het aantal elektronen dat opgenomen werd. Atomen kunnen niet zomaar gelijk welk aantal elektronen verliezen of opnemen. Hoeveel elektronen kunnen worden afgegeven en opgenomen hangt o.a. af van het aantal valentie- elektronen en dus van de groep waar het atoom zich bevindt.
3.4
M OLECULEN
Een molecule is een deeltje dat bestaat uit meerdere atomen. Deze atomen zijn bij middel van chemische bindingen aan elkaar gebonden. Academiejaar 2019-2020 Biochemie
Pagina 26 van 257
3.4.1
De chemische binding
De chemische binding is een interactie tussen atomen die tot gevolg heeft dat deze atomen aan elkaar gebonden worden om zo een min of meer permanente structuur (molecule) te vormen. Immers, een atoom met een buitenste gevulde schil is chemisch stabiel. De atomen van de edelgassen (groep VIII) met twee of acht elektronen op hun buitenste schil zijn stabiel en vormen bijgevolg zelden of nooit verbindingen. Alle andere elementen zijn niet stabiel in hun atomaire toestand en verkrijgen de stabielere elektronenconfiguratie door het vormen van chemische bindingen. Deze meer stabiele configuratie wordt de edelgasconfiguratie genoemd. Op basis van het gedrag van de elektronen tijdens de vorming van de chemische binding kunnen twee soorten bindingen onderscheiden worden: de covalente binding en de ionbinding.
3.4.1.1
De ionbinding.
Bij een ionbinding worden een of meerdere elektronen afgestaan of verkregen. Een prototype voorbeeld van een ionbinding is keukenzout NaCl.
Figuur 11 De ionbinding in NaCl
In vaste toestand komen ze in kristalvorm voor. In water kan een ionbinding gemakkelijk worden verbroken in de ionen: het kation en anion komen los van elkaar, ze dissociĂŤren en de vrije ionen komen in de oplossing voor. Dergelijke oplossingen kunnen elektriciteit geleiden en de opgeloste componenten worden elektrolyten genoemd. Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 27 van 257 3.4.1.2 Bij
een
De covalente binding. covalente
binding
worden elektronen
gedeeld
om
tot
de
edelgasconfiguratie te komen. De eenvoudigste covalente bindingen komen voor bij eenvoudige stoffen zoals bijvoorbeeld waterstof, zuurstof‌.
3.4.2
Polair en apolaire bindingen
Afhankelijk van de positie van het element in het periodiek systeem bezitten atomen verschillende elektronegativiteit. Dit is de neiging om extra elektronen op te nemen. Wanneer in een covalente binding twee atomen met een sterk verschillende elektronegativiteit met elkaar gebonden zijn, worden de bindingselektronen sterker aangetrokken tot het elektronegatievere atoom: de binding is gepolariseerd. Men spreekt dan ook van een polaire binding. De betrokken atomen zijn dan deels negatief (δ-) of deels positief (δ+) geladen. Bijvoorbeeld ligt de elektronegativiteit van C en O vrij ver uit elkaar. Dit geeft als resultaat dat een carbonylgroep (C=O) een sterk polaire groep is. Dit kan resulteren in een polair molecule. Dit geldt eveneens voor bindingen tussen H en O. O heeft een grotere elektronegativiteit dan H en trekt dus de gedeelde elektronen van de covalente binding naar zich toe waardoor het een deels negatieve lading krijgt toegemeten. Het H-atoom heeft dan minder elektronen rond zijn positieve kern waardoor hij een deels positieve lading krijgt toegemeten. Polaire moleculen hebben als eigenschappen dat ze lipofoob (afkeer van vet) zijn en hydrofiel (waterminnend).
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 28 van 257
Figuur 12 H2O is een voorbeeld van een polaire molecule
Anderzijds ligt de elektronegativiteit van C en H ligt zeer dicht bij elkaar. Vandaar dat lange vetzuurketens (opgebouwd uit C en H) vrij apolair zijn. M.a.w. de ladingen zijn mooi verdeeld in de verschillende bindingen. Apolaire moleculen hebben als eigenschappen dat ze lipofiel (vetminnend) zijn en hydrofoob (afkeer van water).
3.4.3
De verschillende notaties van moleculen
Moleculen kunnen op verschillende manieren worden weergegeven. Enkel de belangrijkste worden hier behandeld: De structuurformule: in een structuurformule maakt men gebruik van de symbolen van de elementen en streepjes. Elk streepje stelt een elektronenpaar voor dat gedeeld wordt. De vrije elektronenparen worden doorgaans niet weergegeven. Vb. waterstofgas wordt voorgesteld door H-H. Zuurstofgas wordt voorgesteld door O=O.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 29 van 257
Figuur 13 Enkele structuurformules
De molecuulformule: in een molecuulformule worden enkel het aantal atomen weergegeven in subscript. Vb. waterstofgas wordt voorgesteld door H2 en zuurstofgas door O2. De zaagtandstructuur: deze structuur wordt gebruikt bij de voorstelling van organische moleculen bestaande uit een lang koolstofskelet. Elke knik en elk eindpunt stelt een C –atoom voor. Deze moeten dan denkbeeldig aangevuld worden met H-atomen zodat elke C finaal vier bindingen aangaat.
Figuur 14 Enkele zaagtandstructuren
De voorstelling van ionen: positieve ionen of moleculen worden voorgesteld door een plus- teken rechts bovenaan naast de molecuulformule. Negatieve ionen of moleculen worden voorgesteld door een minteken rechts bovenaan naast de molecuulformule Let op: soms worden verschillende notaties door elkaar gebruikt. Welke twee soorten notaties herken je op deze voorstelling van een molecule (meer bepaald een suiker)?
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 30 van 257
3.5
DE
CHEMISCHE REACTIE
Een chemische reactie is een proces waarbij uit één of meerdere deeltjes (moleculen of atomen) nieuwe deeltjes gevormd worden. Een scheikundige reactie is meestal het resultaat van een botsing tussen moleculen of atomen. Als deze botsing sterk genoeg is, worden bestaande bindingen verbroken en ontstaan nieuwe bindingen met de oorspronkelijke atomen. De deeltjes waarmee het proces start worden de reagentia genoemd (enkelvoud: reagens), de deeltjes die tijdens het proces ontstaan worden de producten genoemd. Een chemische reactie wordt meestal als volgt weergegeven: Reagens 1 + Reagens 2 →
Product 1 + Product 2
Belangrijk is ook te weten dan tijdens een chemische reactie geen materie verloren gaat en er wordt geen nieuwe materie gevormd. Dit betekent dat alle atomen die voor de reactie aanwezig waren, na de reactie (meestal onder de vorm van andere verbindingen) teruggevonden worden.
Figuur 15 Voorbeeld van een chemische, aflopende reactie
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 31 van 257
4
BOUW EN SAMENSTELLING VAN HET ORGANISME
Leerdoelen: De belangrijkste bouwelementen opsommen De samenstelling van het menselijk lichaam op moleculair vlak
omschrijven De structuur, de functies en de eigenschappen van water begrijpen De verdeling van water in het lichaam omschrijven Het begrip homeostase van water verduidelijken Enkele belangrijke anorganische componenten opnoemen en hun rol in
het menselijk lichaam aanduiden.
4.1
BOUW MENSELIJK ORGANISME
Een organisme, zoals het menselijk lichaam, is opgebouwd uit verschillende organen. De organen bestaan op hun beurt uit verschillende weefsels. De weefsels zijn opgebouwd uit cellen.
Figuur 16 Organisatie menselijk lichaam (Pearson)
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 32 van 257
4.2
Samenstelling van atomair niveau
het
menselijk
lichaam
op
Louter scheikundig bekeken en los van functionaliteit, bestaat het menselijk lichaam vooral uit organische stoffen die atomair vooral zijn samengesteld uit koolstof (C), zuurstof (O), stikstof (N) en waterstof (H).
Figuur 17 De belangrijkste elementen (atoomsoorten) in het menselijke lichaam
Na verwijdering van de organische componenten blijven ‘mineralen’ over. Onder de ‘majeure’ ervan ook ‘macromineralen’ genoemd vindt men natrium (Na), kalium(K), magnesium (Mg), calcium (Ca), chloor (onder de vorm van chloriden, Cl-), fosfor en zwavel (onder de vorm van anionen, vooral fosfaten en sulfaten). Al deze elementen (de ‘big 4’ plus de macromineralen) samen vormen 99,9 % van de atomen van het menselijk lichaam.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 33 van 257
Figuur 18 De belangrijkste bouwstenen van het menselijk lichaam, uitgedrukt in het totale percentage lichaamsgewicht
Daarnaast bevat het menselijk lichaam ook andere elementen maar dan in een lagere concentratie. Die welke aanwezig zijn in een concentratie, lager dan 0,1 % van het lichaamsgewicht, worden oligo-elementen of sporenelementen genoemd. Voor een persoon van 70 kg ligt die grens dus ergens rond 7 g. Zo is bijvoorbeeld 3,5 –4 g ijzer (Fe) aanwezig in het lichaam van volwassenen; maar ook fluor (F), zink (Zn), koper (Cu), en jood (I)
4.3
Samenstelling van moleculair niveau
het
menselijk
lichaam
op
De componenten van het menselijk lichaam kan grotendeels in drie hoofdgroepen worden verdeeld: •
70 % water (het oplosmiddel)
•
29% organische moleculen (=koolstof houdende moleculen): de suikers of koolhydraten, de vetten of lipiden, de eiwitten of proteïnen en de nucleotiden
•
1% andere anorganische componenten: calcium (Ca), kalium (K), natrium (Na), magnesium (Mg), ijzer (Fe), …
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 34 van 257
Figuur 19 Samenstelling menselijk lichaam op moleculair niveau
In dit hoofdstuk zullen water en de anorganische componenten besproken worden. De organische moleculen zullen besproken worden in een hoofdstuk 5.
4.4
W ATER
4.4.1
Verdeling van water in het lichaam
Het water in het menselijk organisme bevindt zich in verschillende compartimenten: •
Extracellulair water: d.i. Het water buiten de cellen. Dit kan verder onderverdeeld worden in
•
-
interstitiële vocht of weefselvocht (20%);
-
bloedplasma (5%)
Intracellulair water: d.i. Het water aanwezig in de cellen en dit voor 45% van het totale lichaamsgewicht.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 35 van 257
Figuur 20 Invuloefening: verschil tussen intracellulaire vloeistof, plasma en weefselvocht.
Figuur 21 Verdeling van water in het menselijk lichaam, en de uitwisseling ervan (Fysiologie, Pearson)
Bijna twee derde van al het water in het lichaam bevindt zich in de levende cellen, als het vloeibare bestanddeel van de intracellulaire vloeistof of ICF (intracellulair fluid) (het cytosol). De extracellulaire vloeistof (ECF) (extracellulair fluid) bevat de rest van het water in het lichaam. De grootste hoeveelheid ECF bevindt zich in de interstitiĂŤle vloeistof in de perifere weefsels, het bloedplasma en het water in de matrix van bindweefsel. Uitwisseling tussen de ICF en de ECF vindt plaats door celmembranen heen. De soorten en hoeveelheden opgeloste mineralen, eiwitten, voedingsstoffen Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 36 van 257 en afvalstoffen binnen elk onderdeel van de ECF zijn niet gelijk. Deze verschillen zijn echter betrekkelijk klein vergeleken met de belangrijkste verschillen
tussen
de
ECF
en
de
ICF.
De
ICF
en
ECF
worden
vloeistofcompartimenten genoemd, omdat ze zich meestal als afzonderlijke eenheden gedragen. De belangrijkste ionen in de ECF zijn Na+, Cl- en bicarbonaat. De ICF bevat grote hoeveelheden K+, Mg2+ en fosfaationen, plus een grote hoeveelheid geladen eiwitten. Ondanks deze verschillen in concentraties van afzonderlijke stoffen zijn de osmotische waarden van de ICF en de ECF gelijk. Door osmose (zie verder) worden kleine concentratieverschillen vrijwel onmiddellijk opgeheven, doordat de meeste membranen doorlaatbaar zijn voor water.
4.4.2
Homeostase van water
De homeostase van water in het organisme (d.i. het mechanisme dat de waterhoeveelheid constant houdt) is vooral te danken aan de nieren, longen en huid die een stijging beletten en aan de spieren en de huid die een daling beletten. Immers de nieren kunnen water uitscheiden (de longen en de huid in mindere mate) en anderzijds hebben de spieren en de huid een watervoorraad.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 37 van 257 Ook zijn de speekselklieren en het dorstgevoel betrokken bij het in stand houden van een constante waterhoeveelheid. Jaarlijks overlijden miljoenen mensen door uitdroging (dehydratatie), vooral baby’s. Hoofdzakelijk gebeurt dit in tropische landen. Oorzaken van dehydratatie zijn dan meestal: •
Diarree als gevolg van darminfecties (slechte hygiëne)
•
Overmatige transpiratie
•
Gebrek aan drinkwater
De genoemde omstandigheden veroorzaken vooral verlies van water en zout (NaCl), wat onder andere leidt tot een verkleining van het extracellulair volume en tot een vermindering van het circulerend volume. Er treedt dan perifere vasoconstrictie op, zodat het lichaam zijn warmte niet kwijt kan met koorts als mogelijk gevolg. De therapie bestaat uit orale toediening van water en zout (ORS = oral rehydratation solution).
4.4.3
De moleculaire structuur van water
Water bestaat uit twee waterstofatomen en een zuurstofatoom. Deze twee waterstofatomen zijn door middel van covalente bindingen verbonden aan het zuurstofatoom. Tussen de verschillende moleculen water kunnen waterstofbruggen optreden.
Figuur 22 De vorming van een waterstofbrug tussen twee moleculen water
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 38 van 257
4.4.4
De dissociatie (ionisatie) van water.
Water is voor een zeer klein deel gesplitst in ionen H+ en OH-. In neutraal water is slechts 1 op 550 miljoen watermoleculen in ionen gesplitst. Dit heeft als gevolg dat er in neutraal water 10-7 mol/L protonen (H+) en 10-7 mol/L hydroxide ionen (OH-) aanwezig zijn.
Figuur 23 De dissociatie (ionisatie) van water
Hieruit kunnen we afleiden dat water een pH van 7 heeft (zie hoorcollege).
4.4.5
Functies van water
Water is essentieel en vervult dan ook tal van functies in ons lichaam mede door zijn karakteristieke eigenschappen zoals de polaire bindingen: 1. Water als oplosmiddel of solvent. Water dient als oplosmiddel voor tal van anorganische en organische stoffen in inter- en extracellulair vocht. 2. Water als transportmiddel. Water is een uitstekend transportmiddel. Denk hierbij aan bloed voor het vervoer van zuurstof, koolstofdioxide (zie hoofdstuk transport) en voedingsstoffen. Water dienst eveneens als transportmiddel van afvalstoffen zoals ureum. 3. Water
als
bouwelement.
Water
speelt
een
belangrijke
rol
in
biochemische reacties (zo vb. bij hydrolyse of hydratatiereacties) 4. Water als koelmiddel. Water heeft
een bijzondere
functie bij
warmbloedige organismen zoals de mens. Het water wordt gebruikt als koelmiddel
(zweet)
bij
het
constant
houden
van
de
lichaamstemperatuur.
4.5
DE
ANORGANISCHE BESTA NDDELEN OF MINERALEN
Mineralen komen in elke cel voor. Mineralen zijn anorganische ionen die Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 39 van 257 vrijkomen bij de dissociatie van zouten zoals NaCl. Ze hebben onder meer een belangrijke
functie
bij
de
membraanprocessen
van
spiercellen
en
zenuwcellen. Enkele voorbeelden: element
functie
calcium
fosfor
kalium
zwavel
natrium
magnesium
ijzer
jood
Het lichaam is niet in staat mineralen aan te maken en deze moeten dus via de voeding worden ingenomen.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 40 van 257
5
BIOMOLECULEN
Leerdoelen: De functies van de verschillende biomoleculen opsommen De eventuele pathologie gerelateerd met een biomolecule begrijpen De essentiële vetzuren herkennen en benoemen De term amfipathisch omschrijven De structuur van eiwitten op 4 niveaus omschrijven Biomoleculen zijn organische macromoleculen (=zeer grote moleculen) die in elke cel voorkomen. Ze bestaan uit vaak uit lange koolstofketens, gebouwd door covalente bindingen tussen de verschillende C’s. Deze C-atomen vormen daarnaast vaak covalente bindingen met O en H-atomen en minder vaak met S, P, N en andere elementen. We kunnen de biomoleculen opdelen in 4 groepen met gemeenschappelijke eigenschappen en functies.
Triose
Suikers
Monosachariden
Pentose
Disachariden
Hexose
Biomoleculen
Polysachariden Vetzuren Triglyceriden Lipiden Fosfolipiden Eiwitten Steroïden Nucleïnezuren
Figuur 24 De indeling van de biomoleculen
5.1
S UIKERS
De suikers of gluciden (glucus = zoet), ook koolhydraten of sachariden genoemd, vormen een zeer belangrijke groep van biomoleculen; men vindt ze terug in alle levende wezens en ze vervullen er vele nuttige functies. Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 41 van 257
5.1.1
Oorsprong
De oorsprong van alle suikers is het proces van fotosynthese dat doorgaat in groene planten. Groene planten kunnen immers met behulp van lichtenergie koolstofdioxide (CO2) en water (H2O) omzetten tot glucose (C6H12O6) en zuurstof (O2). Glucose kan dan worden opgeslagen in de plant onder de vorm van zetmeel of cellulose.
Figuur 25 Fotosynthese
5.1.2 De
Definitie en indeling veel
gebruikte
benaming
"koolhydraten"
is
afkomstig
van
de
brutoformule:CnH2nOn, waaraan vele suikers beantwoorden (b.v. glucose: C6H1206 ). Deze benaming is echter minder gelukkig want: •
Dergelijke brutoformule zegt niets over de aanwezige functies en dus niets over de eigenschappen van de verbindingen;
•
Er zijn heel wat stoffen met dezelfde brutoformule die toch niet behoren tot de gluciden: zoals bijvoorbeeld melkzuur (=lactaat, C3H6O3).
•
Tal van stoffen hebben een andere brutoformule en behoren door hun structuur of hun eigenschappen wel tot de gluciden, bijvoorbeeld: 2deoxy-D-ribose.
De koolhydraten kunnen ingedeeld worden in: 1. De monosachariden: dit zijn de enkelvoudige suikers die niet verder hydrolyseerbaar zijn, ze zijn gekenmerkt door een zoete smaak en zijn goed oplosbaar in water. Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 42 van 257 2. De disachariden: deze worden gevormd door condensatie van twee monosachariden 3. De
polysachariden:
deze
worden
gevormd
door
meerdere
condensatiereacties van monosachariden De voedingsindustrie maakt een onderscheid tussen de term koolhydraten en de term suikers. Voor hen zijn suikers enkel mono- en disachariden. Zo maken ze in hun voedingsetiket volgende opdeling:
Figuur 26 voedingsetiket coca cola
Onder de term “waarvan suikers” vermelden ze dus enkel de som van de mono-en disachariden, terwijl ze naast “koolhydraten” de som van mono- dien polysachariden beschrijven.
De koolhydraten hebben zeer uiteenlopende functies. 1. Energieleverancier o Glucose kan verbrand worden in de mitochondriën voor de Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 43 van 257 vorming van energie onder de vorm van ATP 2. Reservemateriaal o Suikers kunnen opgeslagen worden in levercellen en spiercellen als reserve onder vorm van glycogeen o Wanneer
de
glycogeenvoorraad
vol
zit,
worden
suikers
opgeslagen onder de vorm van vet 3. Structuurelement extracellulaire matrix 4. Onderlinge communicatie tussen cellen 5. Koolstofbron voor de synthese van andere celcomponenten
Figuur 27 de twee belangrijkste functies van suikers: ATP vorming en reserve-energie
5.1.3
De monosachariden of osen
5.1.3.1
Algemene beschrijving
Alle enkelvoudige suikers (of osen of monosachariden) bevatten •
Skelet: n koolstofatomen die een onvertakte koolstofketen vormen.
•
Functionele groepen (niet te kennen): o een carbonylfunctie (C = O), komt deze functie eindstandig voor
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 44 van 257 dan is het een aldehyde- functie en spreekt men van een aldose. Bij het voorkomen in de keten hebben we een ketonfunctie en is het een ose een ketose. o (n-1) alcoholfuncties, waar n het aantal koolstofatomen is. Als n=3 spreekt men van een triose; n=4 tetrose; n=5 pentose; n=6 hexose enz. ‌ Pentosen en hexosen hebben de neiging ringstructuur te vormen.
5.1.3.2
Elke suiker heeft een asymmetrisch C-atoom, en is daarom een chirale molecule
Elk suiker is een chirale molecule. Dit komt doordat een suiker een asymmetrische structuur heeft. Dit betekent dat elke molecule twee vormen kan aannemen: een D-vorm of een L-vorm. Deze D- en L-vormen hebben dezelfde molecuulformule maar verschillende structuurformule. Ze hebben vaak verschillende werking/effecten in het menselijk lichaam (denk aan geneesmiddelen bij de behandeling van de ziekte van Parkinson, of aan het Softenon drama).
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 45 van 257
Figuur 28 Softenon drama in de jaren 60
De benoeming en herkenning van deze D- en L- vormen valt buiten deze syllabus. L- suikers komen in biologische context veel minder voor dan Dsuikers. Daarom wordt het voorzetsel D- vaak weggelaten. Chiraliteit komt niet enkel bij suikers voor, maar bij elke molecule met een asymmetrisch C-atoom, zoals ook bijvoorbeeld de meeste aminozuren. Nu volgt een bespreking van de 5 belangrijkste monosacchariden in het
Monosachariden
basismetabolisme.
Triosen Pentosen
Glyceraldehyde Ribose Glucose
Hexosen
Fructose Galactose
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 46 van 257 5.1.3.3
Triosen
5.1.3.3.1 Glyceraldehyde
Figuur 29 Glyceraldehyde
Glyceraldehyde is een tussenproduct van de verbranding van glucose (zie verder). Glyceraldehyde is een belangrijk afgeleide van glycerol. Glycerol is een bouwsteen van twee groepen van lipiden: de triglyceriden en de fosfolipiden (zie verder).
Figuur 30 glycerol (links) en een voorbeeld van een triglyceride (rechts)
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 47 van 257 5.1.3.4
Pentosen
5.1.3.4.1 Ribose
Figuur 31 Ribose
Ribose is een bouwsteen van RNA. Afgeleide van ribose, deoxyribose, is een bouwsteen van DNA.
5.1.3.5
Hexosen
Alle monosachariden in de voeding (glucose, fructose en galactose) worden opgenomen in de dunne darm, en vervolgens in de lever omgezet naar glucose. Glucose kan namelijk heel snel door ons metabolisme omgezet worden naar ATP.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 48 van 257 5.1.3.5.1 Glucose
Figuur 32 Glucose - lineaire structuur en ringstructuur
Glucose komt voor in bloed, druiven, rijp fruit, honing…. Glucose is een belangrijke energieleverancier en levert bij verbranding ATP met als afvalstoffen H2O en CO2. Glucose is het fotosyntheseproduct bij groene planten. Glucose wordt soms ook “Druivensuiker” of “dextrose” (Dextro-energie®) genoemd. Glucose wordt, net zoals andere monosacchariden, zeer snel geabsorbeerd na inname. Vanuit het bloed kan glucose door middel van insuline het intracellulair milieu bereiken. Intracellulair wordt glucose dan verbrand tot ATP, of opgeslagen onder de vorm van glycogeen of triglyceriden. Het is van groot belang dat de glucoseconcentratie in het bloed (= de glycemie) constant wordt gehouden, mits glucose de op één na enige energiebron is voor de hersenen. Deze glucosehomeostase wordt dan ook zeer strikt geregeld Bij een gestoorde glucoseopname ter hoogte van de cellen kan diabetes (suikerziekte) ontwikkeld worden. De glucoseopname wordt immers geregeld door de aan- en afwezigheid van insuline. De aanwezigheid van insuline geeft de cel de mogelijkheid glucose op te nemen. Bij een diabetespatiënt kan geen of onvoldoende glucose door de cel worden opgenomen en blijft deze in het bloed aanwezig lang na de maaltijd Referentiewaarden capillair bloed nuchter: •
3,3 - 6 mmol/L glucose
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 49 van 257 •
60 - 110 mg/100mL glucose
Isotoon glucose infuus: 5% (= 5g/100mL)
Figuur 33 Een isotoon infuus op basis van glucose
5.1.3.5.2 Fructose
Figuur 34 Fructose, lineaire en ringstructuur
Fructose komt vooral voor in fruit en groenten maar ook in honing. Fructose komt
voor
in
het
disacharide
sacharose.
Fructose
is
de
enige
energieleverancier voor de spermacellen tijdens hun zwemtocht naar de eicel. 5.1.3.5.3 Galactose Galactose smaakt niet zoet, en komt voor in het disacharide lactose.
5.1.4
De disachariden
Tweevoudige suikers of disachariden ontstaan doordat twee monosachariden Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 50 van 257 onder afsplitsing van een molecule water met elkaar verbonden worden (condensatiereactie). Zo’n binding heet een glycosidische binding. Deze binding vindt meestal plaats tussen het eerste C-atoom van het ene monosachariden en het vierde C-atoom van het tweede moleculen.
Figuur 35 De condensatiereactie tussen twee glucosemoleculen ter vorming van het disacharide maltose
Er bestaan drie belangrijke disachariden, die we in wat volgt verder in detail zullen bespreken: -
Sucrose (glucose verbonden aan fructose)
-
Lactose (glucose verbonden aan galactose)
-
Maltose (glucose verbonden aan fructose)
Figuur 36 De belangrijkste disachariden
5.1.4.1
Sacharose= sucrose = rietsuiker = bietsuiker
Sacharose bestaat uit een molecule glucose en een molecule fructose die verbonden zijn met een glycosidische binding. Dit disacharide is het belangrijkste voedingssuiker van de mens en vinden we voornamelijk terug in planten, zoals de suikerbiet en suikerriet. Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 51 van 257 Weetje (ter informatie):
5.1.4.2
Lactose of melksuiker
Lactose is opgebouwd uit een molecule glucose en een molecule galactose gekoppeld door een glycosidische binding. Lactose komt voor in melk en afgeleide producten. Lactose wordt in de dunne darm afgebroken door het enzym lactase. Bij bepaalde personen ontbreekt dit enzym of is ze onvoldoende actief. Deze patiënten kunnen lactose niet afbreken tot de monosachariden glucose en galactose. Zodoende zal lactose ongewijzigd getransporteerd worden naar de dikke darm. Ter hoogte van de dikke darm zullen de aanwezige bacteriële flora het disacharide als voedingsstof gebruiken wat aanleiding geeft tot zure afbraakproducten en gasvorming. Dit resulteert in krampen en diarree. Dergelijke patiënten lijden aan een lactose-intolerantie of lactasedeficiëntie. Een aangepast dieet (lactose-vrij) is noodzakelijk.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 52 van 257
Figuur 37 links: gezond; rechts: lactose-intolerantie
5.1.4.3
Maltose
Maltose is opgebouwd uit twee moleculen glucose aan elkaar gekoppeld via een
glycosidische
binding.
Maltose
wordt
in
grote
hoeveelheden
teruggevonden in kiemende zaden.
5.1.5
De polysachariden
De polysachariden zijn opgebouwd uit een groot aantal monosachariden die na herhaaldelijke condensatiereacties verbonden worden door glycosidische bindingen. Polysachariden zijn wijdverspreid in de natuur. Er kan een onderscheid gemaakt worden tussen: •
reserve polysachariden: zetmeel en glycogeen
•
structurele polysachariden: cellulose
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 53 van 257 5.1.5.1
Zetmeel
Zetmeel is het belangrijkste plantaardige reservemateriaal en vormen een belangrijke voedselbron voor dierlijke organismen. Zetmeel bestaat uit een mengsel van twee polysachariden: amylose en amylopectine. Amylose is een onvertakte keten bestaande dikwijls uit meer dan 1000 glucose moleculen die aan elkaar geschakeld worden door glycosidische bindingen. Zo’n lange onvertakte keten rolt zich spiraalvormig op.
Figuur 38 Links: het spiraalvormige amylose. Rechts: het vertakte amylopectine
In amylopectine hebben we een vertakte keten van glucosemoleculen. Het lijkt veel op amylose, maar heeft naast meer vertakkingen, waardoor dit molecule slechts zeer beperkt tot niet kan oprollen. Extra (ter informatie):
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 54 van 257
5.1.5.2
Glycogeen
Glycogeen is een nog sterker vertakt polymeer van glucosemoleculen. De glucosemoleculen zijn verbonden door glycosidische verbindingen. Ze komen voornamelijk voor in de lever en de spieren en dienen als energiereserve van glucose.
Figuur 39 Structuur van glycogeen
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 55 van 257
Figuur 40 afbraak van glycogeen in functie van de tijd tijdens vasten
5.1.5.3
Link naar de pathologie: glycogeensstapelingssziekten
Groep zeldzame erfelijke aandoeningen waarbij glycogeen niet (goed) kan worden afgebroken Vb: ziekte van McArdle, ziekte van von Gierke, ziekte van Cori
Figuur 41 patiĂŤnt met glycogeenstapelingsziekte voor en na behandeling. Let vooral op de
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 56 van 257 hepatomegalie op de foto links
Vraag: waaruit bestaat de behandeling van deze glycogeensstapelingsziekten?
5.1.5.4
Cellulose
Cellulose
wordt
opgebouwd
uit
glucosemoleculen
verbonden
door
glycosidische bindingen. Het is een lineair polymeer. Naast elkaar liggende cellulosemoleculen worden aan elkaar gebonden door waterstofbruggen. Zo komen voor in de wand van plantencellen onder de vorm van bundels van cellulosemoleculen die een zekere starheid geven aan de plant.
Figuur 42 structuur van cellulose
Cellulose is een structureel polysacharide dat niet verteerbaar is in het maagdarmstelsel van de mens en dienst doet als vezels voor een optimale maag-darm transit. Voor welke aandoening bestaat de therapie deels uit het eten van meer vezels?
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 57 van 257
5.1.6
Overzicht van belangrijkste koolhydraten in het lichaam
5.2
D E L IPIDEN
De lipiden vormen een heterogene groep van organische verbindingen. Ze worden samengebracht omdat ze allemaal ĂŠĂŠn belangrijk kenmerk bezitten: ze hebben weinig affiniteit voor water.
Dit hydrofoob gedrag wordt veroorzaakt door het feit dat de ruggengraat van de vetachtige verbindingen uit apolaire C-H bindingen bestaat. In biologische stelsels onderscheidt men drie grote families van moleculen met dergelijke eigenschappen: de triglyceriden, de fosfolipiden en de steroĂŻden. Vooreerst gaan we de vetzuren bespreken die een belangrijke bouwsteen vormen van de triglyceriden en de fosfolipiden Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 58 van 257
Figuur 43 schematische voorstelling van de drie belangrijkste soorten lipiden
5.2.1
Vetzuren
5.2.1.1
Structuur
Vetzuren zijn koolwaterstofketens met aan een uiteinde een carboxylgroep. Deze
worden
algemeen
voorgesteld
door
R-COOH,
waar
R
de
koolwaterstofketen voorstelt. Het carboxyleinde wordt ook het delta (Δ)einde genoemd. Het methyleinde (= het einde van de koolwaterstofketen) wordt ook het omega(ω)einde genoemd.
Vetzuren verschillen onderling in ketenlengte: •
praktisch alle natuurlijke vetzuren bezitten een even aantal C-atomen
•
ketens met 14 tot 22 C-atomen komen in de natuur het meest voor.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 59 van 257 5.2.1.2
Vetzuren verschillen onderling in de graad van verzadiging.
Verzadigde vetzuren hebben enkel C-atomen die verbonden zijn met enkelvoudige bindingen. Deze vetzuren komen met een hoog percentage voor in dierlijke vetten. Deze vetzuren worden als de slechte vetzuren bestempeld. Onverzadigde vetzuren kunnen één of meerdere dubbele bindingen tussen de C-atomen. Enkelvoudig onverzadigde vetzuren hebben één dubbele binding. Deze vetzuren komen vooral voor in vis en olijfolie. Meervoudig onverzadigde vetzuren
hebben twee of meerdere dubbele bindingen en komen
voornamelijk voor in plantaardige oliën zoals zonnebloemolie, pindaolie,… . Deze meervoudig onverzadigde vetzuren worden als de ‘gezonde’ vetten aanzien.
Figuur 44 onverzadigd vetzuur, te herkennen aan de dubbele binding in de koolstofketen
Vetzuren kunnen verschillende configuraties aannemen. De verzadigde vetzuren komen meestal voor in de uitgestrekte vorm. De onverzadigde vetzuren vertonen een knik op de plaats van de dubbele binding. De vetzuren worden dus algemeen genoteerd als R-COOH. Elk vetzuur heeft ook een triviale naam (zie tabel). Voor een nauwkeurige beschrijving van de structuur van de vetzuren gebruikt men een verkorte schrijfwijze met cijfers, bijvoorbeeld C18:2. Het eerste cijfer stelt het aantal C-atomen voor, terwijl het tweede het aantal dubbele bindingen aangeeft. De posities van de dubbele bindingen kunnen eventueel aangegeven worden. Wat denk je over de vetten in deze voedingswaren?
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 60 van 257
5.2.1.3
Essentiële vetzuren
Essentiële vetzuren zijn vetzuren die met de voeding moeten worden opgenomen. Het betreft uitsluitend meervoudig onverzadigde vetzuren: namelijk de omega-3 vetzuren en de omega-6 vetzuren. •
Omega – 3 VZ o Linoleenzuur
•
Omega - 6 VZ o Arachidonzuur o Linolzuur
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 61 van 257
Figuur 45 De essentiĂŤle vetzuren
5.2.1.4
Eigenschappen
Het smeltpunt van de vetzuren neemt toe met het aantal C-atomen, maar neemt af met het aantal dubbele bindingen. Vetzuren zijn amfipathisch moleculen: ze hebben een polaire (hydrofiele) kop en een (hydrofobe) apolaire staart.
Figuur 46 Het amfipathisch karakter van vetzuren.
Door deze eigenschap zullen ze zich in water verzamelen tot micellen. De apolaire staarten keren zich naar elkaar toe, weg van het water. De polaire kop richt zich naar het water.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 62 van 257
Figuur 47 Een micel gevormd door vetzuren
5.2.1.5
Functie
Ze vormen de bouwstenen voor de •
triglyceriden, welke dienst doen als reservemateriaal
•
fosfolipiden, welke op hun beurt de celmembraan vormen
Ze doen eveneens dienst als energieleverancier. De vetzuren kunnen in de cel afgebroken worden tot CO2 en H2O. Hierbij zullen ze energie leveren onder de vorm van ATP.
5.2.2
De triglyceriden = triacylglycerolen
5.2.2.1
Structuur en indeling
Triglyceriden zijn opgebouwd uit glycerol waar drie vetzuren aan gebonden worden via een condensatiereactie. De drie vetzuren van de triglyceriden kunnen van elkaar verschillen in lengte en in het aantal dubbele bindingen.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 63 van 257
Figuur 48 De opbouw en structuur van een triglyceride
De triglyceriden kunnen ingedeeld worden in eenvoudige triglyceriden en in gemengde triglyceriden. Bij de eenvoudige triglyceriden zijn de 3 vetzuren gelijk. Gemengde triglyceriden zijn opgebouwd uit verschillende vetzuren. De triglyceriden kunnen ook ingedeeld worden op basis van hun aggregatietoestand bij kamertemperatuur: vet (vaste) of olie (vloeibaar).
5.2.2.2
Eigenschappen
De lengte van de vetzuren en het aantal dubbele bindingen beĂŻnvloeden het smeltpunt van de vetten. Dat is lager naarmate de vetzuren korter zijn en ze meer dubbele bindingen bevatten. Het smeltpunt bepaalt of we te maken hebben met een vet of een olie.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 64 van 257 Deze vetten hebben geen lading en zijn dus neutrale vetten.
5.2.2.3
Functie
De voornaamste functie van deze moleculen zijn energieopslag. Het vet wordt opgeslagen in het vetweefsel dat bestaat uit adipocyten. Naar behoefte worden daaruit weer vetzuren vrijgemaakt die dan met zuurstof in de mitochondriĂŤn worden geoxideerd tot water en CO2 met vorming van ATP.
Figuur 49 Voorstelling van adipocyten volgepropt met vetdruppels (Voet en Voet)
Dit opgeslagen vet kan dienstdoen als steunmateriaal voor verschillende organen in het lichaam (zoals bijvoorbeeld het vet rond de nieren).
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 65 van 257 Het vet kan ten slotte dienen als isolatiemateriaal. Triglyceriden komen ook vrij voor in bloed en worden vaak als bloedwaarde bepaald (referentie waarde bloed: ≤150 mg/dl )
Figure 1 energie reserves bij een man van 70 kg (ter informatie)
Hoeveel procent van het totale lichaamsgewicht is opgebouwd uit vetten?
5.2.3
Fosfolipiden
5.2.3.1
Structuur
De basisstructuur van de fosfolipiden is fosfatidinezuur. Fosfatidinezuur bestaat uit glycerol die gebonden is met twee vetzuren en een fosfaat groep.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 66 van 257
Figuur 50 Het fosfolipide fosfatidinezuur bestaat uit een glycerol, die gebonden is met twee vetzuren en een fosfaatgroep.
Vanuit fosfatidinezuur kunnen de andere fosfolipiden worden afgeleid. Aan de fosfaatgroep kunnen immers verschillende basen covalent gebonden worden. Onderstaande tabel geeft enkele voorbeelden.
5.2.3.2
Eigenschappen
Fosfolipiden
zijn
amfipatische
moleculen.
De
aanwezigheid
van
de
fosfaatgroep maakt het molecule aan een uiteinde sterk hydrofiel (polair), terwijl beide vetzuren hydrofoob (apolair) zijn.
Figuur 51 Het amfipatisch karakter van fosfolipiden
Deze eigenschap maakt dat wanneer fosfolipiden zich in waterig milieu gaan bevinden de vetzuren van de fosfolipiden naar elkaar toegekeerd zijn en dat de fosfaatgroepen en het glycerol naar buiten gaan steken naar het water toe. Deze eigenschap maakt fosfolipiden zo geschikt als bouwsteen van de membranen van een cel (lipidendubbellaag) en de vorming van liposomen (dit zijn transportvesikels). Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 67 van 257 Wat is nu het verschil tussen een liposoom en een micel? Ten eerste bestaat de micel uit een hydrofobe kern, en een liposoom heeft een hydrofiele kern. Daarnaast is een micel opgebouwd uit vetzuren als amfipathische moleculen. Bij liposomen zijn dit fosfolipiden. Tenslotte zien we bij micellen een enkele laag vetzuren, en bij liposomen een dubbele laag fosfolipiden.
Figuur 52 Liposomen en fosfolipidendubbellaag
5.2.3.3
Functie
De voornaamste functie van de fosfolipiden zijn de vorming van de celmembraan, die een fosfolipidendubbellaag is. Bepaalde fosfolipiden hebben een signaalfunctie. Ze helpen immers een signaal van buiten naar binnen in de cel door te geven. De fosfolipiden spelen eveneens een rol in het transport van vetten in de bloedbaan door vorming van lipoproteĂŻnen.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 68 van 257
Figure 2 Structuur van een lipoproteïne
5.2.4
Steroïden
De basisstructuur van de steroïden is het steraanskelet, bestaande uit drie zesringen en een vijfring.
Figuur 53 Het steraanskelet
De belangrijkste drie groepen steroïden zijn de sterolen, de galzuren en de steroïdhormonen.
5.2.4.1
De sterolen
De belangrijkste dierlijke sterol is cholesterol.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 69 van 257
Figuur 54 De structuur van cholesterol
Cholesterol heeft een drietal functies: 1. Cholesterol is een essentieel bestanddeel van de celmembraan. Ze regelt de vloeibaarheid of flu誰diteit van de celmembraan. Hoe meer cholesterol
ge誰ncorporeerd
zit
tussen
de
fosfolipiden
van
de
celmembraan, hoe strakker de membraan. 2. Cholesterol is betrokken bij het vettransport in de bloedcirculatie. Cholesterol is namelijk een bouwsteen van de lipoprote誰nen. 3. Cholesterol fungeert als precursor van galzouten, vitamine D en stero誰dhormonen.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 70 van 257
Figuur 55 Bouw van de celmembraan waarin cholesterol zit geĂŻncorporeerd
Figure 3 Cholesterol is een precursor van de steroĂŻdhormonen zoals testosteron en oestrogeen
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 71 van 257 5.2.4.2
De galzuren
Uit cholesterol worden in de lever de galzuren gevormd. De galzuren worden in de gal opgehoopt en vervolgens uitgescheiden in de dunne darm. Daar spelen ze een cruciale rol in de opname van voedingsvetten. De structuur van de galzouten is van cholesterol af te leiden.
5.2.4.3
SteroĂŻdhormonen
De omzetting van cholesterol in steroĂŻdhormonen is kwantitatief niet zo belangrijk maar fysiologisch wel. Zij vormen een groep van lipofiele signaalstoffen, die de stofwisseling, de groei en de voortplanting sturen. Tot de steroĂŻdhormonen behoren de mannelijke en vrouwelijke geslachtshormonen zoals testosteron en progesteron.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 72 van 257
Overzicht
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 73 van 257
5.3
E IWITTEN Eiwitten zijn de meest voorkomende organische onderdelen van het lichaam en ze vormen de sleutel tot
zowel
de
anatomische
structuur
als
de
fysiologische functie. Eiwitten bepalen de vorm van cellen en de eigenschappen van weefsels. Bijna alle celfuncties worden verricht door eiwitten en door interactie tussen eiwitten en hun onmiddellijke omgeving
5.3.1
Aminozuren
5.3.1.1
Structuur en naamgeving
Een aminozuur bestaat uit een centraal C-atoom waarrond vier groepen gerangschikt zijn: •
de aminogroep (-NH2)
•
de carboxylgroep (-COOH)
•
het waterstofatoom (-H)
•
een variabele restgroep (-R)
Figuur 56 De algemene structuur van een aminozuur waarin R de variabele restgroep voorstelt.
Er bestaan in de natuur een 28-tal aminozuren waarvan er een 22-tal zijn die in eiwitten kunnen worden ingebouwd. Elk aminozuur heeft een naam en kan weergegeven worden door een afkorting die bestaat uit de eerste drie letters van de naam of een éénlettersymbool. Deze
20
belangrijkste
aminozuren
worden
in
onderstaande
tabel
weergegeven. Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 74 van 257
Figuur 57 De 20 belangrijkste aminozuren
5.3.1.2
Indelingen
De aminozuren kunnen op basis van verschillende eigenschappen worden ingedeeld: Essentieel versus niet-essentieel Indien een organisme een aminozuur niet zelf kan maken, maar dit kant-enklaar uit het voedsel moet halen, spreekt men van een essentieel aminozuur. Het lichaam van de mens kan ongeveer twaalf van de 22 aminozuren zelf maken. De essentiĂŤle aminozuren zijn: Isoleucine, Leucine, Lysine, Methionine (and/or cysteine), Phenylalanine (and/or tyrosine), Threonine, Tryptophan en Valine. Histidine is bij pasgeborenen eveneens een essentieel aminozuur Polair versus apolair.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 75 van 257 Sommige aminozuren hebben een polair karakter, andere een apolair. De affiniteit met water wordt volledig bepaald door de restgroep R.
5.3.1.3
Functies
De aminozuren zijn de bouwstenen van de eiwitten (proteĂŻnen). Enkele aminozuren werken als neurotransmitters of zijn voorlopers van de neurotransmitters. Bijvoorbeeld wordt de neurotransmitter noradrenaline gesynthetiseerd uit het aminozuur tyrosine.
5.3.2
Di-, tri- en polypeptiden
Tussen de aminogroep van het ene aminozuur en de carboxylgroep van het andere
aminozuur
kan
zich
onder
onttrekking
van
water
(een
condensatiereactie) een verbinding vormen. Er ontstaat dan een dipeptide. Zo’n binding wordt een peptidebinding genoemd.
Figuur 58 Condensatiereactie tussen 2 aminozuren met als resultaat de vorming van dipeptide
Hieraan kan op dezelfde manier een derde aminozuur gekoppeld worden zodat een tripeptide wordt gevormd. Wanneer dit proces blijft doorgaan kan een lange keten van aminozuren ontstaan: een polypeptide.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 76 van 257
Figuur 59 Een polypeptideketen
Door de verschillende aminozuren
in
verschillende aantallen
en
in
verschillende volgorde aan elkaar te koppelen is een nagenoeg oneindig aantal polypeptidenketens mogelijk. Deze verscheidenheid aan polypeptiden vormt de basis voor de eindeloze variatie in bouw en werking van cellen in de levende natuur.
5.3.3
Eiwitten
5.3.3.1
Structuur
Eiwitten zijn zelden eenvoudige langgerekte moleculen. De ketens zijn vaak op ingewikkelde wijze gevouwen, waardoor een complexe ruimtelijke structuur ontstaat. De stabiliteit van de structuren wordt in stand gehouden door relatief zwakke chemische bindingen zoals waterstofbruggen. De biologische activiteit van de eiwitten hangt nauw samen met het handhaven van de precieze ruimtelijke structuur. De ruimtelijke structuur is op vier niveaus te beschrijven: eerste niveau: de primaire structuur: De lange aaneenschakeling van aminozuren, variĂŤrend in type aminozuren en aantal aminozuren noemt men de primaire structuur van een eiwit. Deze structuur is voor ieder eiwit uniek. Ze bepaalt eveneens de uiteindelijke structuur en de functie van het eiwit. tweede niveau: de secundaire structuur. Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 77 van 257 Polypeptidenketens kunnen schroefvormig oprollen en vormen dan een spiraal: de spiraalstructuur of α-helix. De α-helix wordt gestabiliseerd door de vorming
van
waterstofbruggen
in
dezelfde
polypeptideketen
(intramoleculaire waterstofbruggen). De polypeptideketens kunnen ook zich ook naast elkaar opvouwen en vormen als het ware een vlakke plaat, de β-plaat of vouwbladstructuur. derde niveau: de tertiaire structuur. Het polypeptide wordt opgevouwen tot een ingewikkelde ruimtelijke structuur.
De
tertiaire
structuur
wordt
in
stand
gehouden
door
disulfidebruggen (zwavelbruggen of S-bruggen). vierde niveau: de quaternaire structuur. Hiervan is sprake als een eiwit uit meerdere grote polypepidenketens bestaat, die ingewikkeld in en om elkaar zijn gevouwen.
Figuur 60 de structurele opbouw van eiwitten
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 78 van 257 5.3.3.2
Functies
De functies van de eiwitten zijn als volgt in te delen: 1. Structuurvorming en behoud. De structuureiwitten zijn verantwoordelijk voor de vorm en de stabiliteit van de cellen en de weefsels. Voorbeelden van structuureiwitten zijn collageen en de histonen, die regelen de opvouwing van DNA.
Figuur 61 Een collageenvezel is opgebouwd uit verschillende polypeptideketens collageen
2. Transport. Een bekend transporteiwit is hemoglobine van de rode bloedcel (erytrocyt), dat het transport van zuurstof en kooldioxide tussen de longen en de weefsels verzorgt. Anderzijds kennen we ook de transporteiwitten zoals ionenkanalen die geĂŻncorporeerd zijn in de celmembraan en die zorgen voor transport van ionen en metabolieten door biologische membranen.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 79 van 257
Figuur 62 Het hemoglobine eiwit, bestaande uit 4 polypeptideketens
3. Bescherming en afweer. Het immuunsysteem beschermt het organisme tegen ziekteverwekkers en lichaamsvreemde stoffen. Een belangrijk bestanddelen hierin zijn de immunoglobulines. Alle immunoglobulines bestaan uit een lichte en zware polypeptide- keten. Elke polypeptideketen heeft een variabel en constant deel. Elk ander antilichaam heeft een ander variabel deel. Dit deel hecht aan een antigeen (het vreemde partikel).
Het
constante
deel
heeft
andere
kenmerken,
zoals
oplosbaarheid, hechting aan weefselstructuren en hechting aan het complementaire complex. Er zijn klassen antilichamen, elk met een specifieke functie: IgM, IgA, IgG en IgE. De 75 Procent van de immunoglobulines is IgG.
Figuur 63 Antilichamen zijn eiwitten, en kunnen binden aan een specifieke antistof
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 80 van 257 4. Katalyse. Met meer dan 2000 bekende vertegenwoordigers vormen enzymen de grootste groep. Enzymen zijn eiwitten die biochemische reacties laten doorgaan of katalyseren. Op deze functionele groep komen we later terug in het hoofdstuk enzymologie. 5. Beweging. Eiwitten zijn verantwoordelijk voor de spiercontractie. De eiwitten myosine en actine spelen hierin een cruciale rol. 6. Opslag. In planten bevinden zich opslageiwitten, die ook voor de menselijke voeding belangrijk zijn. In het dierlijke organisme vormen de spiereiwitten een voedselreserve die in noodgevallen aangesproken kan worden. 7. Sturing en regeling. In biochemische signaalketens werken eiwitten als signaalstoffen (hormonen) en als hormoonreceptoren. Een welbekend voorbeeld hiervan is het eiwithormoon insuline die kan binden op zijn receptor. Deze receptor is eveneens een eiwit die ingebed zit in de celmembraan van cellen.
5.3.3.3
Stabiliteit van eiwitten
Om goed te kunnen functioneren is de ruimtelijke structuur, dus de tertiaire en quaternaire structuur van een eiwit van het grootste belang. Alle omstandigheden die deze structuur vernietigen zullen grote gevolgen hebben voor de eiwitten en dus voor het organisme waarin deze moleculen een rol vervullen. De structuur kan verloren gaan door hydrolyse en door denaturatie. Hydrolyse. Hydrolyse wijzigt de primaire structuur. Hierbij wordt de binding tussen ĂŠĂŠn of meer aminozuurparen verbroken. Deze splitsing kan gebeuren door enzymen (hydrolasen of peptidasen). Dit gebeurt o.a. in de spijsvertering. Denaturatie. Het denatureren van een eiwit betekent ontvouwing van de ruimtelijke structuur, waardoor de biologische activiteit van het eiwit verloren gaat. Dit is Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 81 van 257 onder meer het geval als de eiwitten boven de 80°C verwarmd worden. Hierdoor worden de disulfidebindingen verbroken en gaat de ruimtelijke structuur van het eiwit verloren. Denaturatie kan eveneens plaatsvinden door een extreme verandering in de zuurtegraad (pH).
Figuur 64 Denaturatie van een eiwit
5.4
N UCLEOTIDEN
5.4.1
DNA en RNA
Zie OLOD Anatomie en fysiologie
5.4.2
ATP
Heel veel processen in onze lichaam hebben energie nodig. Groeien, voortbewegen, de lichaamstemperatuur behouden, voedsel verteren,‌ Van waar halen onze cellen de energie om al die processen te laten doorgaan? Juist, uit de verbranding van suikers en vetten: Vetten en suikers verbranden => energie komt vrij => energieverbruikend weefsel vb spierweefsel Het verhaal is echter iets meer complex dan dat. De energie die vrijkomt uit de verbranding van vetten en suikers, willen we echter vastleggen, om dan vervolgens te kunnen verplaatsen naar de plaats waar deze energie nodig is. Daarvoor is ATP de geschikte molecule. Onder de vorm van ATP kunnen we namelijk tijdelijk energie vastleggen, en deze gemakkelijk verplaatsen. We krijgen dus volgende reactie: Vetten en suikers verbranden => energie komt vrij => deze energie slaan we op onder de vorm van ATP=> energieverbruikend weefsel vb spierweefsel Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 82 van 257
Figuur 65 productie van ATP uit glucose Tabel 3 Hoe slaan we energie op?
Lange termijn opslag van energie Vetten (jaren) Middellange termijn opslag van Suikers energie (dagen) Korte termijn opslag van energie ATP (minuten) Energie wordt dus opgeslagen in een gespecialiseerde chemische molecule: ATP of adenosinetrifosfaat. Chemisch gezien bestaat hij uit een adenosine molecule en drie fosfaat groepen, die covalent aan elkaar gebonden zijn.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 83 van 257
Figuur 66 De molecule ATP bestaat uit een adenosie, verbonden met 3 fosfaatgroepen. De covalente binding tussen de tweede en de derde fosfaatgroep is hoog-energetisch
In de chemie is het de regel dat het afbreken van covalente bindingen energie
vrijstelt, en het vormen van covalente binding energie kost. Vergelijk het met het verbranden van hout in een kampvuur. Tijdens die verbranding worden ook chemische verbindingen gebroken, het hout wordt omgezet in as, en hierbij komt energie vrij onder de vorm van warmte en licht. Net zoals er energie vrijkomt bij het afbreken van hout, komt er ook energie vrij bij het breken van de covalente binding tussen de tweede en de derde fosfaatgroep. Dit is namelijk een covalente binding die uitzonderlijk veel energie bevat. Die energie kan vervolgens rechtstreeks gebruikt worden om een ander proces te laten doorgaan, zoals de contractie van spiercellen. Hout -> as + energie ATP -> ADP + P +energie Maar zoals je weet slaat ons lichaam energie op onder de vorm van vet (en een beetje onder de vorm van suikers). Wat is dan de link tussen vetverbranding en ATP vorming? Wel, in de mitochondriĂŤn van onze cellen kunnen vetten en suikers verbrand worden tot de vorming van ATP: Vetten/suikers + ADP + P + O2 -> CO2 + ATP + H2O Nu zou je je het volgende kunnen afvragen: waarom slaat ons lichaam dan overtollige energie op onder de vorm van vetten? Waarom niet onder de vorm Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 84 van 257 van ATP? Het antwoord zit hem in het gewicht. Een dagelijkse inname van 2500 kcal, opgeslagen in het lichaam onder de vorm van ATP, zou 180 kg wegen! Terwijl 2500kcal opgeslagen onder de vorm van vet slechts 266 gram weegt! Dus vet is een compacte manier om energie op de lange termijn op te slaan. Als ons lichaam die energie, opgeslagen in vet, wilt verbruiken, moet dat vet eerst verbrand worden in de mitochondriĂŤn tot ATP, en het is die ATP die vervolgens de directe energie naar bvb de spieren brengt.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 85 van 257
6
TRANSPORT IN HET LICHAAM
Leerdoelen: Het verschil tussen actief en passief transport verklaren De processen diffusie en osmose begrijpen De processen diffusie en osmose toepassen op enkele klinische
situaties De begrippen isotoon, hypertoon en hypotoon begrijpen De begrippen isotoon, hypertoon en hypotoon toepassen op enkele
klinische situaties Het transport van zuurstof in het lichaam beschrijven De structuur en eigenschappen (dissociatiecurve) van hemoglobine
omschrijven De twee voorbeelden van hemoglobinederivaten weergeven Het transport van vetten in het lichaam beschrijven De samenstelling van de lipoproteïnen navertellen en drie soorten
ervan identificeren
6.1
T RANSPORT
OVER DE CEL MEMBRAAN
Transport over de celmembraan is nodig voor het regelen van het volume, de interne pH en het ionenmilieu van de cellen. Het transport concentreert belangrijke metabolieten voor de energie- en bouwstofwisseling in de cel en houdt toxische stoffen buiten de cel.
6.1.1
Bouw van de celmembraan
De celmembraan bestaat voor het grootste deel uit vetten (lipiden) en eiwitten of proteïnen. De lipiden van de celmembraan zijn in hoofdzaak fosfolipiden die zich in water spontaan zo organiseren dat het hydrofiele gedeelte naar het water toe en het hydrofobe gedeelte van het water af gekeerd wordt. De celmembraan bestaat uit twee lagen fosfolipiden. Alleen bij eukaryoten komt in de membraan nog een speciaal lipide voor: cholesterol. Cholesterol maakt de celmembraan wat minder flexibel. Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 86 van 257 De eiwitten liggen verspreid over de celmembraan, er bovenop, er half in of van boven tot onder doorlopend. De eiwitten spelen een speciale rol in het transport van stoffen
Figuur 67 Bouw en samenstelling van de celmembraan
6.1.2
Transport van kleine partikels
De celmembraan heeft een selectieve en beperkte doorlaatbaarheid: •
Apolaire of kleine polaire ongeladen moleculen kunnen vrij door de celmembraan bewegen.
•
Grotere polaire ongeladen en ionen kunnen niet vrij door de celmembraan passeren. Om zulke moleculen te kunnen opnemen of afgeven zitten er speciale kanalen en transporteiwitten in de celmembraan.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 87 van 257
Figuur 68 De selectieve en beperkte doorlaatbaarheid van de celmembraan.
6.1.2.1
Passief transport
Diffusie Diffusie is het bewegen van opgeloste moleculen door de celmembraan van een gebied met een hoge concentratie naar een gebied met een lage concentratie tot in beide gebieden evenveel moleculen zijn.
Figuur 69 Voorstelling van het fenomeen diffusie
De snelheid waarmee diffusie verloopt hangt af van de volgende factoren: •
Temperatuur: de snelheid van moleculen neemt toe naarmate de temperatuur hoger is.
•
Molecuulmassa: kleine moleculen verplaatsen zich sneller dan grote moleculen.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 88 van 257 •
Concentratieverschil: hoe groter dit verschil, des te sneller de verplaatsing
•
Het
diffusieoppervlak:
door
een
groter
oppervlak
kunnen
per
tijdseenheid meer moleculen passeren. •
Afstand: hoe groter de afstand des te langzamer
Een voorbeeld: zuurstof komt door diffusie in de bloedvaten en wordt door diffusie afgegeven aan de cellen van de verschillende organen. Koolstofdioxide kan op deze manier uit de cel diffunderen en via het bloed naar de longen worden gebracht. Osmose Osmose is een speciaal soort diffusie: de moleculen van het oplosmiddel (H2O) bewegen door een semipermeabele membraan zonder dat de in het water opgeloste stoffen mee kunnen diffunderen. Bij osmose gaat het water altijd
van lage naar hoge concentratie van de opgeloste stoffen.
Figuur 70 : Voorstelling van osmose vanuit de beweging van de watermoleculen bekeken
Enkele belangrijke begrippen: •
Hypertone (hypertonische) oplossing: als de concentratie aan opgeloste deeltjes van deze oplossing groter is dan de concentratie opgeloste deeltjes
van
een
andere
oplossing.
Bijvoorbeeld
zeewater
is
hypertonisch ten opzichte van leidingwater. •
Hypotone (hypotonische) oplossing: een oplossing met een lagere concentratie aan opgeloste deeltjes vergeleken met een andere oplossing. Leidingwater is hypotonisch ten opzichte van zeewater.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 89 van 257 •
Isotone oplossing: heeft een gelijke concentratie aan opgeloste deeltjes vergeleken met een andere oplossing. Leidingwater ten opzichte van leidingwater
•
Osmotische druk: Als gevolg van verschil in concentratie ontstaat er een druk op een semi-permeabele membraan van de zijde met de hoogste concentratie. Dit wordt de osmotische druk genoemd. De osmotische druk van een oplossing is afhankelijk van het aantal vrije deeltjes in oplossing.
Deze begrippen kunnen best uitgelegd worden aan de hand van een voorbeeld:
Figuur 71 Voorbeeld hypotone (A) en hypertone (B) oplossing
In situatie A bevindt zich in een glas met een zeer lage concentratie suikeroplossing en een zak bestaande uit cellofaan. Deze cellofaan heeft dezelfde eigenschappen van een celmembraan. De zak is gevuld met een suikeroplossing met een hoge concentratie. Deze oplossing is hypertoon ten opzichte van de oplossing buiten de zak. De oplossing buiten de zak is dan hypotoon. Er vindt osmose plaats: water gaat naar de hypertone oplossing en de zak zwelt op. De osmotische druk in de zak neemt toe In situatie B is de zak gevuld met een suikeroplossing met een lage concentratie en in het bekerglas bevindt zich een suikeroplossing met hoge Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 90 van 257 concentratie. Deze oplossing is hypertoon ten opzichte van de oplossing in de zak. Deze is dan hypotoon. Er vindt osmose plaats: het water gaat naar de hypertonische oplossing buiten de blaas. De osmotische druk in de zak neemt af. In onderstaande figuur is te zien wat gebeurt wanneer dierlijke cellen in een isotone, hypertone en hypotone oplossing wordt gebracht.
Een dierlijke cel in een hypotone oplossing zal water opnemen. De cel zal zwellen en op den duur knapt de elastische membraan. Dit heet lysis. Gebeurt dit bij een rode bloedcel, dan heet dit hemolyse. Een dierlijke cel in een hypertone oplossing zal water verliezen en krimpen. De cel krijgt de vorm van een egeltje of doornappeltje. In een isotoon milieu kan water in en uit de cel zonder dat de cel krimpt en zwelt. Een isotonisch milieu is van belang voor het goed functioneren van de dierlijke cel. Dit milieu wordt bij hogere dieren gevormd door het bloed en weefselvocht en wordt isotonisch gehouden door de nieren. Een oplossing van 0.9% NaCl is isotoon met plasma, net als een oplossing van 5% glucose isotoon is met plasma: Deze worden gebruikt als infuusvloeistof. Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 91 van 257 6.1.2.2
Actief transport
Actief transport is transport tegen de concentratiegradiënt of ladingsgradiënt in. Daarvoor is extra energie nodig, die meestal geleverd wordt door de hydrolyse van ATP. De levering van energie kan rechtstreeks (pompen) of onrechtstreeks (secundair actief transport, wordt niet besproken). Een pomp (=eiwit) bindt eerst de ‘vracht’ (= het te transporteren bestanddeel) aan één kant van de membraan. Door fosforylering van de pomp met behulp van ATP wordt dan een conformatieverandering teweeg gebracht, die de vracht aan de andere kant van het membraan loslaat. Voorbeeld: De Na+K+ pomp.
Figuur 72 De Na+ K+ pomp
6.1.3
Transport van grote partikels over de celmembraan
EXOCYTOSE Grote moleculen kunnen soms toch de celmembraan passeren. Het blaasje verplaatst zich door middel van het cytoskelet naar de rand van de cel en Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 92 van 257 versmelt met de membraan, waarna de enzymen worden vrijgelaten
Figuur 73 Exocytose
ENDOCYTOSE Fagocytose: bij vaste stoffen of zeer grote moleculen bijvoorbeeld het opeten van een bacterie door een witte bloedcel. De cel sluit met schijnvoetjes het deeltje in en vormt zo een blaasje. Pinocytose: voor vloeistofdruppeltjes, bijvoorbeeld kliervocht, gebruikt men de naam pinocytose of celdrinken
Figuur 74 Endocytose (pinocytose)
6.2
T RANSPORT
VAN GASSEN IN HET LICHAAM
De meeste weefsels zijn voor hun oxidatieve stofwisseling voortdurend aangewezen op zuurstof (O2). Als afvalproduct produceren ze koolstofdioxide (CO2). Het is dus van groot belang dat zuurstof continu naar de weefsels wordt getransporteerd en koolstofdioxide wordt afgevoerd.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 93 van 257
6.2.1
De gasuitwisseling
In de longblaasjes vindt de uitwisseling van plaats van zuurstof en koolstofdioxide tussen de alveolaire lucht en het bloed.
Figuur 75 Schematische voorstelling van de diffusie van zuurstof en koolstofdioxide in een longblaasje. (Pearson)
De gasuitwisseling berust op diffusie door een zeer dun membraan dat wordt gevormd door twee cellagen, één van het longblaasje en één van het haarvaatje. In de lucht in de longblaasjes is de zuurstofspanning (PO2) hoger dan in het zuurstofarme bloed. Daardoor gaat er zuurstof vanuit de longblaasjes naar het bloed in de longcapillairen. In de lucht van de longblaasjes is de spanning van het gas koolstofdioxide (PCO2) lager dan in het zuurstofarme bloed. Hierdoor zal koolstofdioxide vanuit de longcapillairen naar de longblaasjes gaan.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 94 van 257
6.2.2
Transport van zuurstof in de bloedbaan
De belangrijkste functie van de rode bloedcellen is het transport van moleculaire zuurstof. De hogere organismen hebben daarvoor een speciaal transportsysteem omdat zuurstof slecht oplosbaar is in water. In 1 L bloedplasma lost slechts ongeveer 3,2 mg O2 op. Door deze geringe oplosbaarheid van zuurstof in het bloedplasma (2%) zal het transport grotendeels in plaatsvinden in gebonden toestand aan het eiwit hemoglobine (98%). Nadat zuurstof in de longblaasjes door diffusie in het plasma is gekomen, diffundeert het eveneens door de celmembraan van de erytrocyten en wordt het aldaar gebonden aan het transporteiwit hemoglobine.
Figuur 76 Manier waarop zuurstof in ons bloed getransporteerd wordt
6.2.2.1
Structuur van hemoglobine
Het hemoglobine is een tetrameer. Dit wil zeggen dat ieder molecule hemoglobine uit vier subeenheden (2 alfa en 2 bèta ketens) bestaat. Elke subeenheid bestaat uit een eiwitgedeelte (het globine) en heem, een gekleurde niet- eiwitcomponent. Centraal in de heem-groep bevindt zich één ijzeratoom. Aan dit ijzer kan ook één zuurstofmolecule reversibel gebonden Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 95 van 257 worden (oxygenatie). Elke Hb molecule kan dus maximaal 4 zuurstofmoleculen dragen.
Figuur 77 De structuur van hemoglobine. Links: hemoglobine opgebouwd uit 4 globineketens elk met hun heemgroep. Rechts: ĂŠĂŠn heem-groep.
6.2.2.2
2 mogelijke configuraties van Hb
De ruimtelijke configuratie van het hemoglobinemolecule is afhankelijk van de zuurstofspanning in het bloed. Men onderscheidt een gespannen (deoxyhemoglobine, HHb) en een ontspannen toestand (oxyhemoglobine, HbO2) van hemoglobine. Wanneer de zuurstofdruk hoog is, zal Hb in de ontspannen toestand voorkomen. In de ontspannen toestand heeft Hb een hogere affiniteit voor zuurstof: oxyHb kan 70 maal meer zuurstof vasthouden dan deoxyHb. Wanneer de zuurstofdruk laag is, zal Hb in de gespannen toestand voorkomen. In de gespannen toestand heeft Hb een lagere affiniteit voor zuurstof: Het verschil in structuur van deze twee toestanden zit alleen in de onderlinge rangschikking van de vier subeenheden die samen hemoglobine vormen. Zonder zuurstof verkeert de meeste hemoglobine in de gespannen toestand. Door aankoppeling van het eerste zuurstofmolecule gaat de structuur massaal Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 96 van 257 over naar de ontspannen vorm waardoor de binding van de volgende zuurstofmoleculen veel gemakkelijker plaatsvindt.
Figuur 78 Links: deoxyhemoglobine, rechts: oxyhemoglobine
6.2.2.3
De dissociatiecurve of zuurstofverzadigingcurve van hemoglobine
De binding van zuurstof aan hemoglobine is afhankelijk van de zuurstofdruk (PO2) (aantal zuurstofmoleculen per volume-eenheid) in het bloedplasma. In de longen is er een hoge zuurstofdruk en zal praktische alle hemoglobinemoleculen (97%) zuurstof dragen en zich dus in de ontspannen toestand bevinden. In de weefsels heerst een lage zuurstofdruk laat hemoglobine gemakkelijker zuurstof los en begeeft zich tijdens de loslating terug in de gespannen toestand waardoor verzekerd wordt dat zoveel mogelijk zuurstofmoleculen worden afgegeven.
Dit reversibele karakter en zuurstofdruk afhankelijke karakter van de binding van zuurstof aan hemoglobine wordt weergegeven in een dissociatiecurve. Hierin is de zuurstofverzadiging in procenten van complete verzadiging Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 97 van 257 uitgezet tegen de zuurstofspanning in mmHg. Bij de druk die in de longen heerst (meestal 100 mmHg) is de hemoglobine voor meer dan 98% verzadigd. De zuurstofspanning die heerst ter hoogte van de weefsels kan sterk variĂŤren naargelang de activiteit en wordt gemiddeld een 40 mmHg gemeten. Op de saturatiecurve kan dan afgelezen worden dat nog een 75 % van het hemoglobine zuurstof draagt en het overige zuurstof is losgekomen. Dit betekent dat er nog substantiĂŤle hoeveelheden O2 aan Hb gebonden is in veneus bloed, dat als reserve gebruikt kan worden.
Figuur 79 De zuurstofdissociatiecurve
Pco2, pH, en temperatuur kunnen de ligging van de saturatiecurve lichtjes wijzigen zodat de zuurstof ter hoogte van de weefsels maximaal uit zijn verbinding met hemoglobine wordt gedreven. Dus een hoge temperatuur, een Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 98 van 257 hoge Pco2, en een zure pH (melkzuur) verzekert dat de weefsels optimaal voorzien worden van zuurstof.
Waarom is een saturatie, gemeten door de pulse-oximeter, van 85% levensgevaarlijk?
6.2.2.4
CO-hemoglobine
De affiniteit van CO voor hemoglobine is 210 tot 260 keer hoger dan die van zuurstof. Zelfs bij aanwezigheid van minieme hoeveelheden, zal CO zich in plaats van zuurstof hechten aan de hemoglobine.
Normaal: CO binding:
O2+ Hb → O2Hb (oxyhemoglobine) CO + Hb → COHb (carboxyhemoglobine)
Zo wordt het zuurstoftransport naar de cellen verstoord en ontstaat er zuurstofgebrek ter hoogte van de cellen (cellulaire hypoxie).
De hoeveelheid carboxyhemoglobine die gevormd wordt hangt af van:
De CO-concentratie in de lucht. De blootstellingsduur. De activiteitsgraad van het slachtoffer (hoe meer fysieke inspanningen, hoe sneller men ademt en hoe meer CO-gas men inademt). De algemene conditie van de persoon (hartproblemen, ziekten van het ademhalingsstelsel). Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 99 van 257 De binding van CO aan hemoglobine geeft niet alleen een vermindering van de hoeveelheid zuurstof, die per hemoglobinemolecule kan getransporteerd worden, maar heeft ook een indirecte invloed via de dissociatiecurve van oxyhemoglobine.
In de aanwezigheid van CO verplaatst de scheidingskromme van O2Hb in functie van de zuurstofspanning (PO2) zich naar links: CO neemt niet alleen de plaats in van de zuurstof op de hemoglobine, het verhoogt eveneens de affiniteit van hemoglobine voor zuurstof en verhindert de afgifte van zuurstof aan de periferie. De zuurstofspanning (PO2) in de perifere weefsels moet dus dieper dalen vooraleer de hemoglobine zuurstof zal afgeven. Dit vermindert nogmaals de hoeveelheid beschikbare zuurstof op celniveau.
Behalve zuurstof kan ook koolmonoxide (CO) binden aan hemoglobine; dit wordt dan carboxyhemoglobine genoemd (HbCO). CO bindt veel sneller en veel vaster aan hemoglobine dan zuurstof. Dit heeft als gevolg dat zuurstof niet meer kan binden aan hemoglobine. Normaal bestaat 5% van het hemoglobine uit HbCO, bij rokers 10 %. HbCO kan weer omgezet worden in hemoglobine door de patiĂŤnt te beademen met pure zuurstof.
6.2.2.5
Geglycosyleerd hemoglobine
Geglycosyleerd = covalent gebonden met glucose Wanneer hemoglobine frequent in contact komt met hoge suikerconcentraties zal dit eiwit als het ware versuikeren (glycosyleren).
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 100 van 257
Die geglycosyleerde fractie geeft een idee van de gemiddelde glycemie van de voorbije 120 dagen. (De levensduur van rode bloedcellen is 120 dagen).
Figuur 80 De vorming van geglycosyleerd hemoglobine. Links: hemoglobine, rechts: geglycosyleerd hemoglobine
Bij mensen zonder diabetes ligt deze waarde onder de 6%. Bij een uitstekende bloedsuiker regulatie bij diabetici staat die waarde onder de 7%. Meting van dit geglycosyleerd hemoglobine geeft een goede indicatie voor het onder controle zijn van de diabetes.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 101 van 257
6.2.3
Transport van koolstofdioxide (CO2) in de bloedbaan
Koolstofdioxide dat bij de verbrandingsprocessen in de cellen vrijkomt, diffundeert gemakkelijk door biologische membranen en kan zich dus snel naar het bloed verplaatsen. De oplosbaarheid van koolstofdioxide in het bloedplasma is eveneens gering en slecht 7-10% van het koolstofdioxidegas wordt vervoerd als opgelost gas. Een deel van het koolstofdioxide (23%) kan gaan binden aan hemoglobine in de rode bloedcellen, met de vorming van carbaminohemoglobine (HbCO2). Er is hierbij geen competitie met de binding van zuurstof op hemoglobine, aangezien CO2 op het globine-gedeelte en niet op het heem-gedeelte van hemoglobine bindt.
Tenslotte wordt het overgrote deel van het koolstofdioxidegas (85%) vervoerd in de vorm van een bicarbonaation (HCO3-). Dit gebeurt bij voorkeur in de erytrocyt (rode bloedcel). CO2 zal intracellulair in de rode bloedcel namelijk binden met water. Onder katalysering van het enzym koolzuuranhydrase ontstaat zo koolzuur (H2CO3). Koolzuur valt direct uiteen in een proton en een bicarbonaation. •
Het proton wordt gebufferd door Hb (zie verder). Dankzij Hb zullen er dus weinig pH veranderingen in het bloed zijn.
•
Het bicarbonaation verlaat de rode bloedcel via diffusie en komt zo in het bloedplasma terecht. Het bicarbonaat speelt in het bloedplasma een essentiële rol in de buffering van de pH.
We kunnen dus concluderen dat koolstofdioxidegas grotendeels als bicarbonaationen in het bloedplasma terecht komen.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 102 van 257
Figuur 81 Transport van CO2 in het bloed (Pearson ©)
6.3
T RANSPORT
VAN VETTEN IN HET LICHAAM
De meeste lipiden zijn nauwelijks in water oplosbaar en vele hebben amfipatische eigenschappen. In het bloed zouden vrije triglyceriden druppels kunnen veroorzaken die vetembolieën kunnen veroorzaken. Amfipatische lipiden zouden echter in de membranen van de bloedcellen terechtkomen en deze oplossen. Voor het lipidentransport in het bloed zijn daarom speciale voorzorgsmaatregelen nodig: •
vetzuren met lange ketens zijn gebonden aan een eiwit in het bloedplasma, albumine
•
vetzuren met korte ketens zijn in het plasma opgelost
•
de andere lipiden worden in lipoproteïnecomplexen (lipoproteïnen) getransporteerd die kunnen verschillen in soort en in samenstelling.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 103 van 257
6.3.1
De samenstelling van lipoproteïnen
Lipoproteïnen zijn bol –of schijfvormige aggregaten van lipiden en apoproteïnen. Ze bestaan uit een kern van apolaire lipiden (triglyceriden en cholesterolesters), die omgeven is door een dik omhulsel van amfipatische lipiden (fosfolipiden en cholesterol). De apoproteïnen zijn het eiwitdeel van de lipoproteïnen en bevinden zich in het omhulsel. Afhankelijk van het soort lipoproteïne is er één of meerdere soorten apoproteïne aanwezig.
Figuur 82 Algemene bouw van een lipoproteïne
De 3 soorten lipoproteïnen worden hier kort besproken: •
de chylomicronen: bevatten vetten opgenomen uit de voeding
•
VLDL
•
LDL: Low Density Lipoproteïnen worden in de lever gevormd en zullen triglyceriden, cholesterol en fosfolipiden naar de weefsels brengen. Deze LDL partikels worden in de volksmond ook het slechte cholesterol genoemd en kunnen aanleiding geven tot atherosclerose.
•
HDL: High Density Lipoproteïnen worden eveneens gevormd in de lever, maar heeft als functie het overtollige cholesterol uit de weefsels op te pikken en terug te brengen naar de lever, waar het kan omgezet worden tot o.a. galzouten. Deze HDL partikels worden in de volksmond ook het
goede cholesterol genoemd, vermits ze cholesterol uit de weefsels weghalen. Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 104 van 257
Figuur 83 HDL als goede cholesterol - LDL als slechte cholesterol
6.3.2
Fysiologie van lipoproteinen
Chylomicronen worden uit de dunne darm naar de lever verplaatst. De lever plaatst deze cholesterol vervolgens in HDL partikels of in VLDL partikels. HDL partikels reizen doorheen de bloedbaan, en pikken de cholesterol die ze ondertussen in de weefsels tegenkomen op, om deze vervolgens naar de lever te vervoeren. HDL ruimt dus de weefsels op van vrije cholesterol. De VLDL partikels worden perifeer omgezet tot LDL partikels. Deze LDL partikels kunnen hun cholesterol afgeven aan de perifere weefsels. LDL kan ook rechtsreeks door de lever worden aangemaakt. De lever heeft LDL receptoren. Hiermee kan hij LDL uit het bloed oppikken.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 105 van 257
Figuur 84 Fysiologie van lipoproteïnen
People who eat a diet high in cholesterol and saturated fat, and people with familial hypercholesteremia, have a high blood LDL concentration because their livers have a low number of LDL receptors. With fewer LDL receptors, the liver is less able to remove the LDL from the blood, and thus more LDL is available to enter the endothelial cells of arteries.
6.3.3
Meting van cholesterol in het bloed
Volgende 4 parameters worden meestal tijdens bloedonderzoek bepaald: •
het totale cholesterolgehalte o referentiewaarden: tussen 160 –190 mg/dL
•
het HDL-gehalte o referentiewaarde: > 40 mg/dL
•
het LDL-gehalte. o referentiewaarde: < 115 mg/dL
•
totale cholesterolgehalte / HDL gehalte. o Hoe hoger deze waarde, hoe groter het risico op atherosclerose.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 106 van 257 o referentiewaarde: minder dan 4
6.3.4
LDL en atherosclerose
Atherosclerose betekent een verdikking van het endotheel en de media ter hoogte van de arteriĂŤn met plaquevorming tot gevolg. Deze plaquevorming kan leiden tot een verstopping van de bloedvaten, of tot een trombose bij scheuring (zie Pathologie). Tijdens de eerste stap van de vorming van een atherosclerotische plaque, slaat LDL neer in de tunica intima. Vandaar dat het ter preventie van atherosclerose belangrijk is om het LDL-niveau zo laag mogelijk te houden.
Figuur 85 Atherosclerose
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 107 van 257
7
PH EN BUFFERMENGSELS
Leerdoelen: â&#x20AC;˘
Het begrip pH definiĂŤren
â&#x20AC;˘
De pH waarden in verschillende delen in ons lichaam opsommen
â&#x20AC;˘
De samenstelling en de functie van een buffersysteem begrijpen
â&#x20AC;˘
De homeostatische mechanismen in ons lichaam die de pH waarden constant houden kunnen omschrijven
â&#x20AC;˘
De factoren die de pH in het bloedplasma kunnen verstoren weergeven
â&#x20AC;˘
Het begrip respiratoire en metabole alkalose en acidose begrijpen
â&#x20AC;˘
De compensatiemechanismen van respiratoire en metabole alkalose en acidose begrijpend verklaren
7.1
HET BEGRIP
â&#x20AC;&#x153; EVENWICHTSREACTIE â&#x20AC;?
In wat volgt bespreken we het principe van het dynamisch evenwicht. đ?&#x2018; đ?&#x2018;˘đ?&#x2018;?đ?&#x2018; đ?&#x2018;Ąđ?&#x2018;&#x;đ?&#x2018;&#x17D;đ?&#x2018;&#x17D;đ?&#x2018;Ą â&#x2020;&#x201D; đ?&#x2018;?đ?&#x2018;&#x;đ?&#x2018;&#x153;đ?&#x2018;&#x2018;đ?&#x2018;˘đ?&#x2018;?đ?&#x2018;Ą In een evenwichtsreactie wordt evenveel substraat omgezet in product, als dat er product wordt omgezet in substraat. Netto gebeuren er dus in dit systeem geen wijzigingen, en zal na verloop van tijd de hoeveelheid substraat en product constant blijven. Evenwichtsreacties worden verstoord door toevoeging of verwijdering van substraat of product. In dat geval zal de reactie aflopend worden Pijl
Soort reactie
â&#x2020;&#x201D;
Evenwichtsreactie
â&#x2020;&#x2019; đ?&#x2018;&#x153;đ?&#x2018;&#x201C; â&#x2020;?
Aflopende reactie
1. Bij het toevoegen van substraat of het verwijderen van product, dan zal enkel de reactie naar rechts doorgaan đ?&#x2018; đ?&#x2018;˘đ?&#x2018;?đ?&#x2018; đ?&#x2018;Ąđ?&#x2018;&#x;đ?&#x2018;&#x17D;đ?&#x2018;&#x17D;đ?&#x2018;Ą â&#x2020;&#x2019; đ?&#x2018;?đ?&#x2018;&#x;đ?&#x2018;&#x153;đ?&#x2018;&#x2018;đ?&#x2018;˘đ?&#x2018;?đ?&#x2018;Ą 2. Bij het toevoegen van product of het verwijderen van substraat, dan zal Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 108 van 257 enkel de reactie naar links doorgaan đ?&#x2018; đ?&#x2018;˘đ?&#x2018;?đ?&#x2018; đ?&#x2018;Ąđ?&#x2018;&#x;đ?&#x2018;&#x17D;đ?&#x2018;&#x17D;đ?&#x2018;Ą â&#x2020;? đ?&#x2018;?đ?&#x2018;&#x;đ?&#x2018;&#x153;đ?&#x2018;&#x2018;đ?&#x2018;˘đ?&#x2018;?đ?&#x2018;Ą Oefening. Beschouw volgende evenwichtsreactie đ??´+đ??ľ â&#x2020;&#x201D;đ??ś+đ??ˇ 1) In het reactievat voegen we A toe. In welke richting zal de aflopende reactie dan doorgaan? đ??´+đ??ľ
đ??ś+đ??ˇ
2) In het reactievat voegen we C toe. In welke richting zal de aflopende reactie dan doorgaan? đ??´+đ??ľ
đ??ś+đ??ˇ
3) In het reactievat nemen we A weg. In welke richting zal de aflopende reactie dan doorgaan? đ??´+đ??ľ
đ??ś+đ??ˇ
4: In het reactievat nemen we D weg. In welke richting zal de aflopende reactie dan doorgaan? đ??´+đ??ľ
7.2
I ONISATIE
7.2.1
Ionisatie van water
đ??ś+đ??ˇ
VAN WATER E N HET BEGRIP ZUREN E N BASEN
Water is voor een gering deel in ionen gesplitst:
H2O ď&#x201A;Ť H+ + OHNotities:
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 109 van 257
7.2.2
Zuren en basen
Zuren zijn verbindingen die in staat zijn een positief geladen waterstofion (=protonen=H+) af te splitsen. Hoe sterker de neiging om protonen af te geven, hoe sterker het zuur. In hun formule vinden we dus steeds ĂŠĂŠn of meerdere waterstofatomen terug. Voorbeeld: HCl (zoutzuur) is een zuur):
Basen zijn verbindingen die protonen of waterstofionen kunnen opnemen en bevatten meestal een hydroxidegroep (=OH-). Hoe sterker de neiging om protonen op te nemen, hoe sterker de base. Voorbeeld: NH3 is een base:
Oefening 1 đ??śđ??ť3 đ??śđ??ť(đ?&#x2018;&#x201A;đ??ť)đ??śđ?&#x2018;&#x201A;đ?&#x2018;&#x201A;đ??ť â&#x2020;&#x2019; đ??śđ??ť3 đ??śđ??ť(đ?&#x2018;&#x201A;đ??ť)đ??śđ?&#x2018;&#x201A;đ?&#x2018;&#x201A;đ?&#x2018;&#x201A;â&#x2C6;&#x2019; + đ??ť + Is đ??śđ??ť3 đ??śđ??ť(đ?&#x2018;&#x201A;đ??ť)đ??śđ?&#x2018;&#x201A;đ?&#x2018;&#x201A;đ??ť een zuur of een base? Oefening 2 đ??ťđ??śđ?&#x2018;&#x201A;3â&#x2C6;&#x2019; + đ??ť + â&#x2020;&#x2019; đ??ť2 đ??śđ?&#x2018;&#x201A;3 Is đ??ťđ??śđ?&#x2018;&#x201A;3â&#x2C6;&#x2019; een zuur of een base?
7.3
Z UURTEGRAAD
7.3.1
Het begrip pH
OF P H EN BUFFERS
SĂśrensen heeft in 1909 het begrip pH of waterstofionenexponent ingevoerd. De [H+]-concentraties die voorkomen in waterige vloeistoffen worden eenvoudiger uitgedrukt als pH:
pH = - log [H+] Uit deze formule kunnen we afleiden dat neutraal water een pH waarde heeft Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 110 van 257 gelijk aan 7. Wanneer zuren worden toegevoegd aan neutraal water, betekent dit dat extra protonen werden toegevoegd. De [H+]-concentratie zal dus toenemen en de pH zal dalen. Anderzijds wanneer basen worden toegevoegd aan neutraal water, betekent dit dat extra hydroxide ionen werden toegevoegd. Deze zullen grotendeels met de aanwezige protonen associĂŤren ter vorming van watermoleculen. Netto betekent dit dat de [H+]-concentratie afneemt en de pH zal stijgen.
Figuur 86 pH-schaal (lage pH = zuur; hoge pH =basisch)
Let op: Een zuur = een molecule die de neiging heeft om protonen af te staan Een zure oplossing = een oplossing met veel vrije protonen Een base = een molecule die de neiging heeft om protonen op te nemen Een basische of alkalische oplossing = een oplossing met weinig vrije protonen
7.3.2
Buffers
Buffersystemen kunnen de pH van een oplossing in beide richtingen veranderen, omdat ze zowel als een zuur of als een base kunnen acteren.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 111 van 257
-
Wanneer wij aan een oplossing met een buffersysteem in protonen toevoegen, dan zal een deel van deze protonen binden op de buffer (A-) om de hoeveelheid protonen terug te doen dalen.
-
Omgekeerd, wanneer we aan een oplossing met een buffersysteem
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 112 van 257 protonen wegnemen, dan zal de buffer (HA) protonen afstaan aan de oplossing om de hoeveelheid protonen terug te doen stijgen
De aanwezigheid van buffersysteem in de waterige oplossing werkt het effect van het toevoegen of het wegnemen van protonen op de pH tegen. Deze tegenwerking noemen we buffering. De karakteristieke eigenschap van een buffer is dus het vermogen om de pH van een oplossing relatief constant te houden ondanks de toevoeging van een beperkte hoeveelheid zuur of base.
7.4
DE PH
7.4.1
Normale pH waarden
IN HET MENSELIJK OR GANISME
Een stabiele pH is belangrijk voor elke cel en voor het menselijk organisme. De invloed van de pH op biochemische processen is doorgaans groot. Levende organismen stellen veel in het werk om de protonenconcentratie in de waterige oplossingen binnen en buiten de cel zo constant mogelijk te houden. Onthoud dan ook volgende pH-waarden: •
De pH van het intracellulaire vocht wordt rond de 7 gehouden.
•
De pH van de urine daarentegen kan schommelen tussen 4,8 en 7,5 (meestal licht zuur in de buurt van 6,0)
•
Pancreassap: 8,6
•
Gal: 8,1
•
De pH van het maagsap is ongeveer 1,5 en die van de darminhoud is 8,0.
•
De pH van het bloed mag slechts binnen nauwe grenzen schommelen tussen 7,35 en 7,45. Bij hogere waarden spreekt men van alkalose, bij
lagere van acidose. Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 113 van 257 Onthoud pH waarden hebben geen eenheid!
7.4.2 Er
Factoren die de pH doen dalen
zijn
heel
wat
factoren
die
zelf
binnen
normale
fysiologische
omstandigheden een invloed hebben op de pH van het bloed. Factoren die de pH doen dalen: •
Metabole processen (vb. productie van CO2, waterstofsulfaat en waterstoffosfaat bij het metabolisme van de aminozuren)
•
Zuren afkomstig van de voeding
•
Synthese van ketonlichamen in de lever (diabetici-hongertoestand)
•
Anaerobe spierarbeid: er wordt dan glucose omgezet in melkzuur of lactaat
•
Diarree
•
Het verlies van alkalische stoffen zoals pancreassap
•
Zwangerschap en tijdens de geboorte: bij zwangerschap wordt dit veroorzaakt door de grotere hoeveelheid weefsel dat bij de ademhaling zuren produceert en bij de geboorte door een intensieve spierarbeid
7.4.3
Factoren die de pH doen stijgen
Andere factoren hebben de neiging de pH te doen stijgen: •
Bij een maaltijd wordt door de maag een aanzienlijke hoeveelheid waterstofchloride geproduceerd. Dit komt neer op het onttrekken van protonen uit het bloed en dit zou een pH-stijging tot gevolg hebben. (Na een maaltijd zal de urine trouwens ook meer alkalisch zijn. We merken wel op dat deze invloed is echter slechts tijdelijk. Na de zure HClafscheiding van de maag wordt het alkalisch reagerende pancreassap afgescheiden, wat dan weer neerkomt op het onttrekken van OH- ionen aan het bloed, wat een daling van de pH in het bloed en urine teweeg brengt.)
•
Braken
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 114 van 257
7.5
COMPENSATIEMECHANISM EN VAN PH VERANDERIN GEN
Stoornissen in de pH bloed ten gevolge van fysiologische en/of pathologische oorzaken zullen opgevangen worden door buffersystemen in het plasma. Deze buffersystemen werken onmiddellijk. De longen kunnen vanaf enkele seconden tot minuten de pH op een relatief grove manier regelen door variatie van de CO2-afgifte. De nieren kunnen gedurende uren en dagen de pH op een nauwkeurige manier regelen door zuur-base uitscheiding. Op lange termijn is een goed evenwicht tussen H+-productie en H+ uitscheiding van levensbelang. Hier spelen de uitscheidingsorganen, de nieren en de longen een prominente rol. Wanneer de capaciteit van de buffersystemen echter overtroffen wordt en bij het abnormaal functioneren van de longen en/of de nieren treden er verschuivingen op in de pH van het plasma.
7.5.1
Buffersystemen in het bloed
In het bloed zijn drie belangrijke buffersystemen: het bicarbonaatsysteem, de plasma- eiwitten en de tweede dissociatietrap van fosfaat (wordt niet verder besproken in deze syllabus).
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 115 van 257 7.5.1.1
Het CO2/bicarbonaatsysteem
Dit systeem bestaat uit water, CO2 en bicarbonaat in het bloedplasma. De verhouding van bicarbonaat/CO2 is bij de pH van het plasma ongeveer 20/1. Door versnelde of vertraagde ademhaling wordt de CO2-afgifte in de longen verhoogd of verlaagd. Daarmee verschuift ook de pH van het plasma. Dit buffersysteem werkt volgens volgende reactie:
De hoeveelheid HCO3- aanwezig in het plasma noemt men de alkalireserve.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 116 van 257 Het CO2/bicarbonaatsysteem ter compensatie van acidose: Bij acidose is er een overmaat aan protonen in het bloed. Deze protonen zullen binden met het aanwezige bicarbonaation ter vorming van koolzuur. Onder invloed van het enzym koolzuuranhydrase vervalt koolzuur in een water en een koolstofdioxide molecule. De koolstofdioxide wordt vervolgens door de longen uitgeademd (ademhalingscentrum wordt gestimuleerd door acidose). Zo zien we het belang bij een versnelde ademhaling ter compensatie van acidose. HCO3- + H+ â&#x2020;&#x2019; H2CO3 â&#x2020;&#x2019; H2O + CO2
Notities:
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 117 van 257 Het CO2/bicarbonaatsysteem ter compensatie van alkalose: Bij alkalose of te hoge pH is er een verlies van protonen in het plasma. Deze verhoogde pH zal het ademhalingscentrum onderdrukken, en zal minder CO2 uitgeademd worden. De verhoogde hoeveelheid CO2 in het plasma zal met water reageren ter vorming van koolzuur. Koolzuur valt uiteindelijk uiteen ter vorming van protonen en bicarbonaat. Deze vorming van protonen zal de pH opnieuw doen dalen. HCO3- + H+ ←H2CO3 ←H2O + CO2
Notities:
Let op: Het CO2bicarbonaatsysteem werkt hand in hand met de longen!
7.5.1.2
De plasma-eiwitten
De plasma-eiwitten en vooral hemoglobine leveren door hun hoge concentratie een kwart van de buffercapaciteit van het bloed. De bufferwerking van eiwitten bestaat uit bijdragen van alle ioniseerbare zijketens bij elkaar. R-COOH → R- COO- + H+ R-NH2 + H+ → R-NH3 Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 118 van 257 Hemoglobine heeft veel zure functionele groepen en werkt volgens volgende vergelijking: Hb + H+HHb
De bufferende werking van het bloed zou onvoldoende zijn om de voortdurende aanvoer van H+-ionen in het bloed op te vangen. Op lange termijn is een goed evenwicht tussen H+- productie en H+ uitscheiding van levensbelang. Hier spelen de uitscheidingsorganen, de nieren en de longen een prominente rol.
7.5.2
De longen
De longen ondersteunen de werking van het CO2-bicarbonaatsysteem. Zoals we reeds gezien hebben zal oxidatie in de weefsels een voortdurende stroom van CO2 naar het bloed uitzenden inde systeemcirculatie, waar het met H2O zal omgezet worden tot H2CO3 door het enzym koolzuur anhydrase in de erytrocyt. Het H2CO3 wordt ontbonden in H+ en HCO3-. HCO3- + H+ H2CO3 H2O + CO2 Door versnelde of vertraagde ademhaling wordt de CO2-afgifte in de longen verhoogd of verlaagd. Dat verschuift de bovenstaande reacties naar rechts of naar links en daarmee verschuift eveneens de pH in het plasma. Op die manier kan de ademhaling veranderingen van de pH tot op zekere hoogte compenseren, maar het leidt dus niet rechtstreeks tot uitscheiding van protonen. 1. De longen kunnen acidose compenseren door verhoogde ventilatie. Onderstaande reactie zal doorgaan: HCO3- + H+ →H2CO3 →H2O + CO2 lage pH stimuleert het ademhalingsstelsel met hyperventilatie tot gevolg
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 119 van 257
2. De longen kunnen alkalose compenseren door verlaagde ventilatie. De CO2 niveaus zullen verhogen, wat zal leiden tot meer aanmaak van koolzuur. Onderstaande reactie zal doorgaan HCO3- + H+ H2CO3 H2O + CO2 hoge pH onderdrukt het ademhalingsstelsel met hypoventilatie tot gevolg
Onthoud: In een gezond lichaam gaan de longen sneller ventileren bij acidose, en trager ventileren bij alkalose. Je kunt dit gemakkelijk onthouden als volgt: wanneer je sport, vorm je metabole zuren zoals melkzuur. Deze zuren doen onze pH dalen, waardoor de longen sneller gaan ventileren. Dat is één van de redenen dat je sneller ademhaalt tijdens en na het sporten.
7.5.3
De nieren
De nieren leveren een belangrijke bijdrage in het constant houden van de pH van het bloedplasma. De nieren kunnen door middel van secundair actief transport protonen (H+) uitscheiden tegen de concentratiegradiënt in. De protonenuitscheiding wordt aangedreven door een Na+-gradiënt die wordt opgebouwd door de natriumkalium pomp. Door deze protonenuitscheiding is het mogelijk om terugresorptie van HCO3- uit het ultrafiltraat te bekomen de welke de alkalireserve terug aanvult. Dagelijks worden in de nieren heel wat protonen (H+) uitgescheiden. Nieren kunnen acidose tegengaan door meer protonen in de urine uit te scheiden. Buffersystemen in de urine vangen een groot deel van de protonen op zodat de urine slechts zwak zuur wordt (pH tot ongeveer 4,8). Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 120 van 257 Nieren kunnen alkalose tegengaan door meer bicarbonaat in de urine uit te scheiden:
7.6
P ATHOLOGIE : A CIDOSE
EN ALKALOS E
Figuur 87 Acidose en alkalose en mogelijke oorzaken van deze pH stoornissen
7.6.1
Acidose
Acidose betekent een verlaagde pH van het bloedplasma. Er bestaan twee soorten acidose, naargelang de oorzaak: •
De respiratoire acidose ontstaat door verminderde CO2-afscheiding (o.a. bij astma, pneumonie, bronchitis). De grote hoeveelheid CO2 laat de evenwichtsreactie naar rechts doorgaan. Hierdoor ontstaat een acidDe compensatie gebeurt door de nieren. HCO3- + H+ H2CO3 H2O + CO2
Compensatiemechanisme
veroorzaakt/compenseert pH stoornis
CO2/bicarbonaatsysteem
oorzaak pH stoornis
Longfunctie
oorzaak pH stoornis
Nierfunctie
compensatie pH stoornis
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 121 van 257 •
De metabole acidose, welke ontstaat door verhoogde zuurproductie (o.a. melkzuur) of verminderde afscheiding van zuren door de nieren (bij acute of chronische nefritis) of door verhoogde afscheiding van alkalische bestanddelen uit de darm (bij diarree). Hier gebeurt de compensatie door de nieren (tenzij bij nefritis) en/of door de longen (bij voldoende alkalireserve). Compensatiemechanisme
veroorzaakt/compenseert pH stoornis
CO2/bicarbonaatsysteem
Compenseert
Longfunctie
Compenseert
Nierfunctie
Compenseert
HCO3- + H+ → H2CO3 → H2O + CO2
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 122 van 257
7.6.2
Alkalose
Alkalose betekent een verhoogde pH in het bloedplasma. Men onderscheidt eveneens twee vormen van alkalose naargelang de oorzaak. •
De respiratoire alkalose, deze doet zich voor bij toename van CO2afscheiding (o.a. bij hysterie, hersentumor, acetylsalicylzuurvergiftiging), ... . Door het CO2 tekort gaat de reactie door naar rechts, en gaan protonen verloren, met alkalose tot gevolg. De compensatie gebeurt door de nieren, door zowel protonen resorptie als verhoogde uitscheiding van de bicarbonaat. Compensatiemechanisme
veroorzaakt/compenseert pH stoornis
CO2/bicarbonaatsysteem
Veroorzaakt pH stoornis
Longfunctie
Veroorzaakt pH stoornis
Nierfunctie
Compenseert
HCO3- + H+ → H2CO3 → H2O + CO2
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 123 van 257 •
De metabole alkalose, deze vindt plaats bij een te groot zuurverlies langs het maag-darm kanaal (bij braken). De compensatie gebeurt hier door een verhoogde uitscheiding van bicarbonaat door de nieren, en een verminderde ventilatie door de longen. Compensatiemechanisme
veroorzaakt/compenseert pH stoornis
CO2/bicarbonaatsysteem
Compenseert
Longfunctie
Compenseert
Nierfunctie
Compenseert HCO3- + H+ H2CO3 H2O + CO2
7.6.3
Overzicht
Oorzaak
Metabole
Metabole
Respiratoire
Respiratoire
acidose
alkalose
acidose
alkalose
Te
veel Te
protonen CO2 bicarbonaat
weinig Te veel CO2
protonen
Antwoord
weinig
CO2
HCO3- + H+ → H2CO3 →
HCO3- + H+ ←H2CO3
HCO3- + H+
HCO3- + H+ →
H2O + CO2
←H2O + CO2
←H2CO3 ←H2O +
H2CO3 → H2O +
CO2
CO2
buffer Gevolg
Te
Extra CO2
Hyperventilatie
Minder CO2
Hypoventilatie
Meer
Minder
protonen
protonen
/
/
longen Antwoord
Nieren plassen Nieren plassen Nieren
nieren
H+ uit
HCO3- uit
plassen uit
Academiejaar 2019-2020
Nieren H+ plassen HCO3- uit
Biochemie
Pagina 124 van 257
8
ENZYMOLOGIE
Leerdoelen: •
De functie en rol van een enzym omschrijven
•
Het begrip biokatalysator verklaren
•
De eigenschappen van een enzymatische reactie herkennen
•
De verschillende manieren van inhibitie van een enzym omschrijven
•
Het
verband
tussen
inhibitie
van
enzymen
en
het
werkingsmechanisme van enkele geneesmiddelenklassen leggen •
Belang van enzymen in de kliniek aanwijzen
8.1
D EFINITIE
EN BOUW VAN ENZYMEN
Enzymen zijn eiwitten die reacties sneller laten verlopen, zonder daarbij zelf verbruikt te worden. Enzymen kunnen dus omschreven worden als biokatalysatoren, stoffen van biologische oorsprong die de chemische reacties versnellen. Enzymen hebben een bindingsplaats voor één of meerdere substraten. Ze brengen vervolgens veranderingen toe aan de structuur van deze substraten. Na afloop verlaten de gevormde producten de bindingsplaats op het enzym.
De ruimtelijke structuur van enzymen is min of meer globulair (bolvormig). Enzymen zijn zelf goed oplosbaar in water, maar hun structuur is zo compact dat watermoleculen niet in het enzym kunnen doordringen. Bij veel reacties die door enzymen worden gekatalyseerd, worden elektronen of groepen atomen van het ene substraat naar het andere overgedragen. Aan Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 125 van 257 zulke reacties nemen altijd andere moleculen deel die de overgedragen groep tijdelijk overnemen. Zulke hulpstoffen noemt men cofactoren. Enkele belangrijke cofactoren: •
NAD+,
•
Coënzyme A
•
FAD
Figuur 88 Een enzym met zijn substraat en cofactor
8.1.1
De actieve plaats van het enzym (de actieve site)
Een enzym is, zeker in verhouding tot het substraat, enorm groot. Toch is slechts een klein deel van het molecule direct betrokken bij de reactie. Dit gedeelte wordt de actieve site genoemd. De ruimtelijke vorm van de actieve site is van doorslaggevend belang voor de complexvorming tussen enzym en substraat.
Deze
actieve
site
is
immers
verantwoordelijk
voor
de
substraatspecificiteit. De aminozuren gelegen in de actieve site bepalen welk substraat kan binden en bepalen samen met de cofactoren welke reactie doorgaat met het substraat.
8.2
E IGENSCHAPPEN
VAN DE ENZYMATISCHE REACTIE
Vermits enzymen eiwitten zijn hebben ze ook al de kenmerken van deze biomoleculen. Hun werking wordt beïnvloed door de temperatuur en de pH. Ook de concentratie van het enzym en van het substraat hebben invloed op de reactiesnelheid.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 126 van 257
8.2.1
Invloed van de temperatuur op de enzymactiviteit
Bij zeer lage temperaturen (-20°C) is de enzymactiviteit minimaal. Omdat enzymen eiwitten zijn zullen bij hoge temperaturen verschijnselen van denaturatie optreden. Hierbij wordt de ruimtelijke structuur van het enzym veranderd en kan het enzym niet meer werken. De combinatie van beide aspecten levert een optimumtemperatuur op. Bij deze temperatuur functioneert het enzym het beste.
Figuur 89 Invloed van de temperatuur op de enzym activiteit
8.2.2
Invloed van de pH op de enzymactiviteit.
De ruimtelijke structuur van een enzym wordt bepaalt door de rangschikking van de aminozuren. De geĂŻoniseerde toestand van de aminozuren heeft invloed op de ruimtelijke structuur van het enzym. Een verandering van pH zal daarom direct van invloed zijn op de ruimtelijke structuur van het enzym. Dit verklaart dat een kleine verandering van pH leidt tot een activiteit verandering van het enzym. Het effect is te vergelijken met dat van denaturatie.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 127 van 257
Figuur 90 Invloed van pH op de enzymactiviteit
Elk enzym zal bij een bepaalde pH, het pH-optimum, de best ruimtelijke structuur en daarbij de grootste activiteit hebben.
8.3
I NHIBITIE
Bij reacties die door enzymen gekatalyseerd worden komt het vaak voor dat andere stoffen dan het substraat een interactie met het enzym aangaan. Hierdoor verhinderen zij de â&#x20AC;&#x2DC;werkzaamheidâ&#x20AC;&#x2122; van het enzym. Zulke stoffen worden remmers of inhibitoren genoemd. Naar de manier waarop de remmers op het enzym inwerken kunnen ze in een aantal groepen worden ingedeeld.
8.3.1
Reversibele en irreversibele remming
Deze indeling gebeurt op basis van de soort interactie van de inhibitor en het enzym. 1. Een reversibele inhibitor bindt niet blijvend aan het enzym. Op het ogenblik van binding kan het enzym geen complex meer vormen met zijn substraat en is het enzym dus inactief. De inhibitor kan echter wel loskomen zodat het enzym weer actief kan zijn. Voorbeeld: Paracetamol verzacht de pijn, omdat het een reversibele inhibitor is van het cyclo-
oxygenase
(COX),
Academiejaar 2019-2020
een
enzym
dat
arachidonzuur
omzet
Biochemie
in
Pagina 128 van 257 prostaglandines, stoffen die de zenuwuiteinden gevoeliger maken voor pijnprikkels. 2. Een irreversibele inhibitor is een remstof die het enzym op een dusdanige manier kan beschadigen dat de ruimtelijke structuur van het enzym onherstelbaar is beschadigd. Veel insecticiden behoren tot deze irreversibele remstoffen. Voorbeeld: Penicilline bindt irreversibel op een bacterieel enzym dat nodig is voor het maken van de bacteriĂŤle celwand.
8.3.2
Competitieve en niet-competitieve inhibitie.
1. Competitieve inhibitie. Sommige remstoffen tonen een grote gelijkenis met een substraat, en kunnen daardoor binden op de actieve site van het enzym. Dit heeft tot gevolg dat het enzym gefopt kan worden omdat het enzym geen onderscheid kan maken tussen het substraat en de remstof. Er is als het ware competitie tussen de remstof en het substraat om het enzym. Een voorbeeld van een competitieve inhibitor is het antibioticum sulfanilamide.
Figuur 91 Competitieve inhibitie
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 129 van 257 2. Niet-competitieve inhibitie. Een niet-competitieve inhibitor lijkt meestal niet op het substraat. De remstof of inhibitor reageert met een voor de activiteit belangrijke groep zonder de substraatbinding te belemmeren. Er is dus geen competitie met het substraat. Dit heeft tot gevolg dat het substraat en de inhibitor samen kunnen binden aan het enzym. Het substraat kan echter in dit geval niet meer worden omgezet tot het product, omdat de ruimtelijke structuur van het enzym is veranderd door de remmer. Een bekend voorbeeld is het antibioticum penicilline.
Figuur 92 Niet competitieve inhibitor
8.4
B ELANG
VAN ENZYMEN IN DE KLINIEK
Er zijn heel wat enzymen in de bloedbaan aanwezig die aldaar hun functie uitoefenen (bijvoorbeeld de stollingsfactoren). Er zijn in het bloed ook enzymen aanwezig die hun functie in orgaancellen uitoefenen. Deze enzymen komen in het bloed terecht als orgaancellen afsterven en de inhoud ervan weglekt in weefselvocht. Toegenomen hoeveelheden enzymen in bloed worden gezien bij ziekten waarbij weefselverval, toegenomen productie, afgenomen uitscheiding en/of verminderde afbraak voorkomen. Aangezien voor enzymen redelijk orgaan specifiek zijn kan de aanwezigheid van een bepaald enzym in bloed informatie verschaffen over het feit of bepaalde organen of cellen zijn aangedaan door ziekte. Bekende voorbeelden zijn creatine
kinase
(CK)
bij
spierverval
en
hartspierschade,
alanine-
aminotransferase (ALAT) bij leverziekten en alkalisch fosfatase (AF) bij Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 130 van 257 galwegaandoeningen of toegenomen botaanmaak.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 131 van 257
9
HET METABOLISME
9.1
ALGEMENE INLEIDING
Leerdoelen: ❏ De begrippen metabolisme – anabolisme – katabolisme definiëren ❏ De functies van het metabolisme weergeven ❏ Het begrip celademhaling begrijpen ❏ Het verband tussen de celademhaling en de fysiologische ademhaling leggen
9.1.1
Definitie metabolisme
Het woord metabolisme is afkomstig van het Griekse ‘metabolismos’ wat betekent verandering of omzetting. Het metabolisme is het geheel van biochemische processen die plaats vinden in de cellen van het organisme. Hiernaast zie je een kolibrie. Ondanks zijn snelle metabolisme, zijn de fundamentele metabole reacties van de kolibrie dezelfde als die in organismen zo divers als
slijmzwammen,
naaktslakken,
esdoorns
en
walvissen.
Elk biochemisch proces of metabole weg bestaat uit een sequentie van biochemische reacties waarvan elke biochemische reactie gekatalyseerd wordt door een enzym.
A→B→C→D→E→F→E→G Figuur 93 Voorbeeld van een biochemisch proces of een metabole weg
Vraag: hoeveel enzymen zijn er dus nodig om van startreagens A tot eindproduct G te komen? ………………………………………………………………………………………………… Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 132 van 257 Dit bovenstaande voorbeeld toont slechts ĂŠĂŠn metabole weg of metabole pathway. In het menselijk lichaam kunnen duizenden van deze metabole wegen doorgaan in elke cel tegelijkertijd. Gigantische kaarten zijn uitgetekend om al deze pathways schematisch voor te stellen. Kijk maar eens naar deze kaart achter deze QR code. Wist je dat een zeer aanzienlijk deel van de genen in het genoom wordt besteed aan het coderen van de enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme. In het genoom van de gist S. cerevisiae ligt dit deel tussen de 10 en 20%!
9.1.2
De functies van het metabolisme
De functies van het metabolisme zijn: 1. Vrijmaken van energie uit opgenomen stoffen 2. Omzetten van opgenomen stoffen in bouwstenen 3. Gebruik van bouwstoffen en energie voor opbouw celcomponenten 4. Verwerken van afvalstoffen 5. Aanmaak en gebruik van reserves
9.1.3
Anabole en katabole wegen
Het metabolisme kan opgesplitst worden in het anabolisme en het katabolisme.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 133 van 257
Figuur 94 Anabolisme versus katabolisme
Het anabolisme zijn alle biochemische processen die zorgen voor de opbouw van moleculen waarbij energie wordt vastgelegd. Het anabolisme wordt ook wel assimilatie genoemd en kan als divergerend beschouwd worden. Dit betekent dat vanuit eenvoudige bouwstoffen (zoals aminozuren) een groot arsenaal van complexe stoffen (zoals duizenden eiwitten) gevormd kunnen worden. Het katabolisme is de afbraak (verbranding) van stoffen waarbij energie vrijkomt. Het katabolisme wordt ook wel dissimilatie genoemd. Dit betekent dat energie (ATP) gehaald wordt uit de oxidatie van voedingsstoffen waarbij zuurstof wordt verbruikt en koolstofdioxide wordt geproduceerd. Samengevat kan het katabolisme de energie en de bouwstoffen leveren om het anabolisme te voorzien. Vraag: Geef zelf enkele voorbeelden van anabole en katabole processen Anabole processen
Academiejaar 2019-2020
Katabole processen
Biochemie
Pagina 134 van 257
Anabolisme en katabolisme zijn onlosmakelijk met elkaar verbonden. Zo gebruiken we de energie die vrijkomt uit onze voeding om anabole processen te laten doorgaan.
Figuur 95 De samenhang tussen anabolisme en katabolisme
9.1.3.1
Katabole wegen
Leerdoelen: â?? De vier fasen van de katabole wegen beschrijven â?? De rol van acetyl-CoA verklaren â?? Wat netto gebeurt tijdens de celademhaling omschrijven Katabole wegen omvatten de metabole reacties die de cel voorzien van voldoende chemische energie (ATP) om te kunnen overleven, en om zijn functies te laten uitoefenen.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 135 van 257
Figuur 96 Overzicht van katabolisme
Het katabolisme kan in het algemeen in 4 fasen verdeeld worden: -
Fase 1 gaat volledig door in de tractus digestivus. Hierbij worden de macromoleculen (lipiden, eiwitten en koolhydraten uit de voeding) gesplitst tot eenvoudige bouwstenen. Bijvoorbeeld: de enzymatische splitsing van amylase door speeksel, of van lactose tot galactose en glucose.
-
In fase 2 wordt het relatief klein aantal elementaire afbraakproducten van fase 1 herleid tot een soort van gemeenschappelijke tussenstof, acetyl-CoA. Bij deze tussenstappen worden energierijke elektronen vrij.
-
In fase 3 wordt acetyl-CoA in de Krebs cyclus of de citroenzuurcyclus verbrand tot CO2. Ook hierbij komen enkele energierijke elektronen vrij.
-
In
fase
4
worden
de
energievrije
elektronen
binnen
in
de
elektronentransportketen gebracht. Hier worden ze via een vernuftige samenwerking van enzymen gebruikt om ADP en een fosfaat om te zetten tot ATP. Fase 1 reacties gaan door in het tractus digestivus, fase 2 in het cytosol van de cel, en fase 3 en 4 gaan door in de mitochondriĂŤn van de cel. Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 136 van 257 Fase 3 (de citroenzuurcyclus) en fase 4 (de elektronentransportketen) noemen we samen de processen van de celademhaling. Bij dit proces zal O2 omgezet worden in CO2. Bij deze is het gemakkelijk om een verband te leggen met de gasuitwisseling van de mens ter hoogte van de longen. Wat netto gebeurt in de celademhaling is het volgende: 1 molecule acetyl-Coa wordt omgezet tot 18 moleculen ATP. Hierbij wordt O2 omgezet in CO2. Fase 4 is eigenlijk de enige strikt katabole fase. De overige 3 fasen kunnen ook gebruikt worden voor anabole doeleinden.
Figuur 97 Overzicht van het katabolisme. Vetten, suikers en eiwitten worden omgezet tot acetyl-CoA, dat vervolgens in de mitochondriën verder verbrand kan worden
Een bijzondere plaats wordt bij de mens ingenomen door de afbraak van cholesterol, haem en purines, die niet verbrand worden tot CO2, maar respectievelijk uitgescheiden worden onder de vorm van galzouten, bilirubine en urinezuur. Vraag: waarom heeft een mens longen nodig? ………………………………………………………………………………………………… Vraag: wat hebben de mitochondriën nodig om de verbranding van acetylCoa verder te laten doorgaan? …………………………………………………………………………………………………
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 137 van 257 9.1.3.2
Anabole wegen
Anabole wegen omvatten de biochemische reacties die leiden tot de biosynthese van nieuwe moleculen, dit meestal vanuit kleinere bouwstenen. Een cel die zichzelf onderhoudt en die groeit, heeft voortdurend nieuwe macromoleculen nodig.
Figuur 98 Overzicht van de anabole wegen
Hoe kunnen we nu weten of in een cel anabole of katabole reacties doorgaan? De regeling van deze reacties gebeurt door de betrokken enzymen. ATP werkt als een inhibitor van enzymen die betrokken zijn bij het katabolisme, terwijl ADP een inhibitor is van de enzymen betrokken bij de anabole wegen.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 138 van 257
9.2
K OOLHYDRATENMETABOLIS ME
Leerdoelen ď&#x201A;&#x2122; De netto opbrengst van de glycolyse bespreken
Koolhydraten zijn de belangrijkste energiebron voor de cellen van het menselijk lichaam. Oraal opgenomen suikers zoals zetmeel, sucrose, lactose,â&#x20AC;Ś kunnen niet als dusdanig door de darmwand worden opgenomen. Monosacchariden zoals glucose, fructose, galactose echter wel. In het spijsverteringstelsel zijn er dus enzymen aanwezig die de opgenomen polysachariden en disachariden verteren tot monosachariden. Dergelijke verteringsenzymen worden terug gevonden in het speeksel, de maag en de dunne darm (afkomstig van de pancreas). Voorbeelden van deze enzymen zijn amylase, sucrase, lactase,.. . De monosachariden (glucose) worden vervolgens door de darmwandcellen geabsorbeerd en naar het bloed getransporteerd. Alle verteerbare koolhydraten worden biochemisch omgezet tot glucose, voor ze verder gekataboliseerd kunnen worden.
Figuur 99 Alle verteerbare suikers worden naar glucose omgezet
Deze glucose wordt vervolgens afgebroken (katabolisme) tot ATP in een reeks van kleine stappen. De belangrijkste processen bij de afbraak van glucose tot ATP zijn respectievelijk de glycolyse en de celademhaling. De volledige reactieketen kan als volgt worden samengevat: Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 139 van 257 đ??ś6 đ??ť12 đ?&#x2018;&#x201A;6 + 6 đ?&#x2018;&#x201A;2 â&#x2020;&#x2019; 6 đ??śđ?&#x2018;&#x201A;2 + 6 đ??ť2 đ?&#x2018;&#x201A; đ?&#x2018;&#x201D;đ?&#x2018;&#x2122;đ?&#x2018;˘đ?&#x2018;?đ?&#x2018;&#x153;đ?&#x2018; đ?&#x2018;&#x2019; + 6 đ?&#x2018;§đ?&#x2018;˘đ?&#x2018;˘đ?&#x2018;&#x;đ?&#x2018; đ?&#x2018;Ąđ?&#x2018;&#x153;đ?&#x2018;&#x201C; â&#x2020;&#x2019; 6 đ?&#x2018;&#x2DC;đ?&#x2018;&#x153;đ?&#x2018;&#x153;đ?&#x2018;&#x2122;đ?&#x2018;&#x2018;đ?&#x2018;&#x2013;đ?&#x2018;&#x153;đ?&#x2018;Ľđ?&#x2018;&#x2013;đ?&#x2018;&#x2018;đ?&#x2018;&#x2019; + 6 đ?&#x2018;¤đ?&#x2018;&#x17D;đ?&#x2018;Ąđ?&#x2018;&#x2019;đ?&#x2018;&#x; De volledige afbraak van glucose kan enkel doorgaan in aĂŤrobe toestand, en vindt zoals gezegd in een reeks kleine stappen plaats. Al deze stappen delen we op in drie fasen: -
Fase 1: de glycolyse
-
Fase 2: de omzetting van pyruvaat tot acetylCoA
-
Fase 3: de celademhaling
De volledige katabolisatie van 1 glucose molecule levert 38 ATP op. Bij de glycolyse genoeg energie vrij om 2 ADP in 2 ATP om te zetten. Het grootste deel van de ATP productie (36 ATP) vindt plaats tijdens de celademhaling in de mitochondriĂŤn. De eerste stap van de afbraak van glucose is de zogenoemde glycolyse.
9.2.1
Glycolyse
De glycolyse (letterlijk: â&#x20AC;&#x153;splitsing van suikerâ&#x20AC;?) vindt plaats in het cytosol van elke lichaamscel. De glycolyse is de afbraak van glucose tot pyruvaat (of pyrodruivenzuur).
Bij
dit
proces
wordt
het
glucosemolecuul
met
6
koolstofatomen afgebroken tot twee moleculen pyruvaat, elk met drie koolstofatomen..
Figuur 100 de glycolyse. Bij dit proces worden 2 ATP moleculen gevormd.
De glycolyse is een anaeroob proces. Dat wil zeggen dat er geen zuurstof nodig is om dit proces te laten doorgaan. De glycolyse kan dus ook doorgaan wanneer er geen zuurstof in het cytosol aanwezig is.
9.2.2
Bestemming van acetyl CoA
Het gevormde product van de glycolyse, pyruvaat, kan verschillende Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 140 van 257 bestemmingen hebben naargelang de metabole toestand van de cel: •
In aerobe toestand (=bij voldoende zuurstof) kan pyruvaat doorgaan naar de celademhaling. Eerst moet pyruvaat echter omgezet worden tot acetyl-CoA.
•
In anaerobe toestand (=bij onvoldoende zuurstof) zal pyruvaat door het enzym lactaatdehydrogenase worden omgezet naar lactaat, zonder extra ATP opbrengst. Dit lactaat (of melkzuur) geeft aanleiding tot spierstijfheid en eveneens rigor mortis na overlijden.
Figuur 101 overzicht van de afbraak van glucose tot ATP
Eens acetyl-CoA gevormd is, kan dit product verder gaan in de celademhaling, waar het tot ATP verbrand kan worden. 1 molecule acetyl-CoA levert zo 18 ATP moleculen op. Oefening: bereken nu zelf hoeveel ATP de volledige aerobe verbranding van één molecule glucose oplevert. Toon duidelijk alle tussenstappen. Oplossing:
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 141 van 257
Oefening: bereken nu zelf hoeveel ATP de volledige anaërobe verbranding van één molecule glucose oplevert. Toon duidelijk alle tussenstappen. Oplossing:
9.2.3
Gluconeogenese
Gluconeogenese
betekent
gluconeogenese
wordt
het
opnieuw
glucose
uit
vormen
van
glucose.
niet-koolhydraatbronnen
Bij zoals
aminozuren en glycerol, maar vooral uit pyrodruivenzuur, gemaakt. Vraag: wanneer gaat volgens jou de gluconeogenese door? En met welke reden?
Tijdens de evolutie werden de hersenen van hogere dieren steeds belangrijker. Met de evolutionaire ontwikkeling van de hersenfuncties ontstond de noodzaak de glycemie zo constant mogelijk te houden. De mens bezit daarom, net zoals andere zoogdieren, een ingewikkeld regelmechanisme dat de glycemie zo constant mogelijk houdt.
Figuur 102 processen die doorgaan tijdens de gluconeogenese
Eén van deze processen is de gluconeogenese. Dankzij de gluconeogenese kunnen we, zelf wanneer we aan het vasten zijn, glucose produceren om te Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 142 van 257 voorkomen dat de glycemie zwaar daalt. De aminozuren waaruit we glucose kunnen maken zijn alanine en aspartaat. Ook uit lactaat kan glucose gevormd worden.
9.2.4
Glycogeenmetabolisme
Naast de gluconeogenese regelt de lever via de glycogeenmetabolisatie de glycemie. Bij hoge glycemie gaat de glycogenese door (anabool):
Figuur 103 glycogenese
Bij lage glycemie gaat de glycogenolyse door (katabool):
Figuur 104 glycogenolyse
Beide reacties kunnen ook in de spieren doorgaan. Glycogenese gaat door na de maaltijd in rust. Glycogenolyse gaat door tijdens sportinspanningen. De glycogeenstapelingsziekten zijn een groep van 12 zeldzame erfelijke aandoeningen waarbij glycogeen niet (goed) afgebroken kan worden. Vandaar de term glycogeenstapelingsziekte. De oorzaak is niet te genezen, want deze patiënten ontbreken de correcte genen om de enzymen aan te maken die nodig zijn voor de afbraak van glycogeen. Vraag: welke symptomen zullen deze patiënten volgens jou hebben?
Vraag: hoe zullen we de symptomen van deze patiënten verminderen
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 143 van 257
9.2.5
De bestemming van glucose na een maaltijd
Ons lichaam streeft steeds naar een homeostase van de glycemie rond de 90 mg/dL.
Net na een maaltijd, stijgt onze glycemie tot boven de 100 mg/dL. Bij een glycemie hoger dan 100 mg/dL begint de pancreas insuline vrij te stellen. Dankzij insuline wordt glucose uit de bloedbaan opgenomen, en intracellulair opgenomen door bijna elke lichaamscel. Wat nu met die glucose gebeurt, eens intracellulair, is afhankelijk van de behoefte van die cellen. â&#x20AC;˘
Heeft de cel op dit moment geen ATP nodig? Dan gaan we glucose opslaan! o Enkel in lever en spiercellen: â&#x2013;Ş
Dankzij insuline kan glucose kan worden omgezet tot glycogeen. Dit proces noemen we de glycogenese. Let op: dit
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 144 van 257 gebeurt enkel in het spierweefsel en in de lever. Spiercellen en levercellen zijn namelijk de enige cellen die de juiste enzymen hebben om aan glycogenese te doen. o In vetcellen â&#x2013;Ş
Dankzij insuline kan glucose kan worden omgezet tot vet. Dit proces noemen we de lipogenese. Vetten kunnen we jaren aan een stuk vasthouden, en de energie dus voor een heel lange termijn opslaan.
â&#x20AC;˘
Heeft de cel op dat moment ATP nodig, dan zal glucose wordt omgezet tot pyruvaat in de glycolyse. Pyruvaat kan vervolgens via de celademhaling in ATP worden omgezet.
Uiteindelijk zullen alle bovenstaande processen ervoor zorgen dat de glycemie terug daalt naar een normaal niveau. Oefening: kun je onderstaande figuur verklaren?
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 145 van 257
9.2.6
Behoud van normoglycemie tijdens vasten/intensief sporten
Wanneer lange tijd geen suikers zijn opgenomen en de cellen hebben energie nodig of de bloedspiegel aan glucose te laag dreigt te worden dan kan anderzijds glucose vanuit de weefsels (cellen) worden vrij gezet in de bloedbaan. Deze processen worden gestimuleerd door de werking van het hormoon glucagon. Glucagon activeert volgende processen: •
Ter hoogte van lever en spierweefsel: o Glycogeen
kan
worden
afgebroken
tot
glucose
in
de
glycogenolyse. •
Ter hoogte van de lever: o Glucose kan ook gemaakt (gesynthetiseerd) worden vanuit aminozuren en glycerol tijdens de gluconeogenese
•
Ter hoogte van de vetcellen (wanneer de glycogeenvoorraad op is, bij verlengde hypoglycemie): o Lipolyse met de vorming van ketonlichamen (zie verder). Hierdoor zal de glycemie niet stijgen, maar ketonlichamen functioneren als een
alternatieve
energiebron
die
de
hersenen
kunnen
ondersteunen bij lage suikerspiegels. Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 146 van 257
9.3
H ET
VETMETABOLISME
Wanneer de suikerreserves zijn uitgeput en onvoldoende suikers worden aangebracht, dan zal het lichaam energie halen uit de lipiden, meer bepaald uit de vetzuren. Vetzuren worden hoofdzakelijk opgeslagen als triglyceriden in onze vetcellen (adipocyten). Vetzuren leveren immers veel meer energie per gram substraat dan glucose en zijn dus een uitstekende energieleverancier. De meeste cellen verbranden dan ook liever vetzuren dan glucose. Bovendien wordt in de eindfase van de verbranding van vetzuren en glucose exact dezelfde metabole weg gebruikt, namelijk de citroenzuurcyclus, gevolgd door de elektronentransportketen. In dit onderdeel bespreken we volgende themaâ&#x20AC;&#x2122;s: -
De lipolyse
-
De lipogenese
-
De vetzuuroxidatie of beta-oxidatie. Dit is het proces waarbij vetzuren worden omgezet tot acetylCoA. Onder katabole omstandigheden gaat acetylCoA vervolgens verder naar de celademhaling, waar het verder wordt verbrand tot ATP. In de lever kan acetylCoA ook worden omgezet tot ketonlichamen.
-
De ketogenese
-
De vetzuursynthese. Dit is het proces waarbij cellen meerdere acetylCoA moleculen aan elkaar koppelen, met de vorming van een vetzuur als gevolg.
9.3.1
De lipolyse
Tijdens het katabolisme van triglyceriden (= lipolyse) worden deze in een eerste stap opgesplitst in glycerol moleculen en 3 vetzuren. Beide hebben een verschillende bestemming:
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 147 van 257
Figuur 105 De lipolyse
9.3.2
De lipogenese
De lipogenese is het proces waarbij lipiden worden gevormd vanuit 3 vetzuren en glycerol.
Figuur 106 de lipogenese
9.3.3
Het katabolisme van de vetzuren (bèta-oxidatie)
De vetzuren worden na activatie overgebracht naar de mitochondriĂŤn waar ze via oxidatie worden afgebroken tot acetyl-CoA en energierijke cofactoren. De bestemming van acetyl-CoA hangt volledig af van de glycemie op dat moment.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 148 van 257
Figuur 107 De twee mogelijke bestemmingen van acetylCoA na de beta-oxidatie
•
Bij een normale glucosespiegel (normoglycemie) in het bloed zal acetyl-CoA in de citroenzuurcyclus verder geoxideerd worden tot CO2 met de uiteindelijke vorming van ATP.
•
Bij een te lage glucosespiegel (hypoglycemie) kan acetyl-CoA ook omgevormd worden tot ketonlichamen (aceton, acetoacetaat en bètahydroxyboterzuur) tijdens de ketogenese.
9.3.4
Ketogenese
Onze hersenen hebben als primaire energiebron glucose. Wanneer deze ontoereikend wordt zal op een alternatieve energiebron worden overgegaan. De hersenen ontbreken echter de machinerie om uit vetzuren energie te halen. Ze kunnen wel energie halen uit twee ketonen (acetoacetaat en bètahydroxyboterzuur), welke metabolieten zijn van acetyl-CoA. Dus wanneer de glucosespiegel te laag is, zal in de lever acetyl-CoA worden omgevormd tot ketonlichamen. Er bestaan drie soorten ketonlichamen: Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 149 van 257 -
Aceton
-
Acetoacetaat
-
Bèta-hydroxyboterzuur
Figuur 108 Chemische structuur van de drie verschillende ketolichamen: aceton (boven), acetoazijnzuur (midden), en beta-hydroxyboterzuur (onder).
Deze ketonlichamen worden via het bloed naar de hersenen gebracht. De hersencellen kunnen deze ketonlichamen weer omzetten naar acetyl-CoA. Dit acetyl-CoA kan dan in de hersencellen in de citroenzuurcyclus gebracht worden om ATP te leveren.
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 150 van 257
Figuur 109 Energievoorziening van hersenen bij hypoglycemie na langdurig vasten is mogelijk dankzij de ketonlichamen, gevormd door de lever uit vetzuren
Normaal gesproken is de concentratie ketolichamen in het bloedplasma kleiner dan 0,4-0,5 mmol/l. In hypoglycemische toestand gaat het lichaam over tot de productie van deze energiedragers. Personen die lijden aan diabetes mellitus (voornamelijk type I) of bezig zijn met vasten zullen, bij lage insuline-, dan wel (intracellulaire) bloedsuikerwaarde, een relatief hoge concentratie ketolichamen in hun bloedplasma hebben. De stoffen komen dan ook in de urine voor, wat ketonurie wordt genoemd.
Figuur 110 urinetest toont ketonurie aan
Let op! 2 van de 3 ketonlichamen (acetoacetaat en bèta-hydroxyboterzuur) zijn zuren. Ze hebben met andere woorden de neiging om protonen aan het bloed af te staan, en zo de pH van het bloed te doen dalen. PatiÍnten die dus als gevolg van extreem vasten of diabetes veel ketonlichamen aanmaken, lopen ook het risico om in acidose te gaan. We spreken dan van een keto-acidose.
9.3.5
De vetzuursynthese
De vetzuursynthese is noodzakelijk voor elke cel, dit vanwege het feit dat cellen moeten voorzien in de turnover van hun membraanlipiden. Bovendien is de vetzuursynthese in het totale menselijke lichaamsmetabolisme een Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 151 van 257 belangrijke weg om een reserve aan TAG op te bouwen door na een maaltijd het overschot aan opgenomen KH om te zetten in VZ. Dit gebeurt vooral in de lever.
Figuur 111 De aanmaak van TAG uit glucose na een energierijke maaltijd
9.3.6
Algemeen overzicht van het vetmetabolisme
Hier vatten we nog even samen welke processen van het vetmetabolisme doorgaan postprandiaal, en welke tijdens vasten. Postprandiaal (hyperglycemie/insuline) •
Vetzuursynthese en lipogenese – Triglyceriden worden opgeslagen in adipocyten – Overmaat aan glucose wordt omgezet in vetzuren en glycerol, en worden onder de vorm van triglyceriden in de vetcellen opgeslagen
Vasten (hypoglycemie/glucagon) •
Lipolyse – Lipolyse en bèta-oxidatie – Bij verlengd vasten: ketogenese
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 152 van 257
9.3.7
Cholesterolmetabolisme
Cholesterol is een belangrijk bestanddeel van de lipidenmembraan. Elke cel moet dus beschikken over voldoende cholesterol. Dit kan de cel op twee manieren doen: -
Opname van cholesterol uit de omgeving (uit het bloed onder de vorm van lipoproteïnen
-
Eigen synthese (= de novo synthese) vanuit acetyl CoA
In sommige cellen is naast deze basale cholesterolbehoefte extra cholesterol nodig omdat deze stof de voorloper is van steroïdhormonen en vitamine D. Deze weefsels zullen dus extra cholesterol maken, ofwel een extra hoeveelheid uit de omgeving opnemen. De eliminatie van overtollige cholesterol gebeurt door de lever. Dit orgaan verzamelt het overschot aan lichaamscholesterol, metaboliseert het tot galzuren en conjugeert deze aan glycine of taurine. Zo ontstaan de galzouten. De galzouten verlaten vervolgens via de gal het lichaam. Een deel van de galzouten helpt echter bij de emulsificatie van voedingsvetten, en wordt dus via de enterohepatische cyclus geabsorbeerd.
Figuur 112 vertering van vetten uit de voeding door lipasen is enkel mogelijk wanneer de vetdruppels kleiner gemaakt worden (=emulsifiëren) door galzouten
9.3.7.1
De novo synthese van cholesterol
Via onderstaande metabole pathway maken de hepatocyten cholesterol aan uit acetyl-CoA. Vraag: patiënten met een te hoog LDL gehalte in het bloed krijgen statines Academiejaar 2019-2020 Biochemie
Pagina 153 van 257 voorgeschreven. Statines (een geneesmiddel) inhiberen de werking van het enzym HMG-CoA reductase. Kun je verklaren waarom deze statines de kans op een hartaanval statistisch verminderen?
Figuur 113 De novo synthese van cholesterol uit acetyl-CoA
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 154 van 257
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 155 van 257
10
GLOSSARIUM Acidose Actieve site Actine Adipocyten Alanine-aminotransferase Alcoholfunctie Alkalireserve Alkalisch Alkalisch fosfatase
Alkalose Amfipatisch Aminogroep Aminozuur Amylopectine Amylose Anabolisme Anabool Anorganische chemie
Anorganische componenten
Apoproteïnen
Academiejaar 2019-2020
Ph bloed lager dan 7,35 Plaats op het enzym waarop het substraat kan binden Dun filament dat zich in de spiervezels bevindt en zorgt voor spiercontractie Vetcellen gevuld met TAG Als dit bij bepaalde organen of cellen aanwezig is, wijst dit op leverziekten (=-OH) groep. Is een zure groep Hoeveelheid vrij bicarbonaat buffer. Bicarbonaat is een base. Basisch Als dit bij bepaalde organen of cellen aanwezig is, wijst dit op galwegaandoeningen of toegenomen botaanmaak Ph bloed hoger dan 7,45 Bevat zowel polaire (hydrofiele) als apolaire (hydrofobe) bindingen vb. Zeep -nh2 groep (is een basische groep) Is een organische verbinding die zowel een carboxygroep (-COOH) als een aminogroep (-NH2) bezit Vorm van zetmeel. Wordt vaak gebruikt als bindmiddel voor bereidingen In water oplosbare vorm van zetmeel Opbouw van biomolecules waarbij energie wordt vastgelegd Opbouwreactie waarbij energie verbruikt wordt Chemie van de verbindingen die normaal gesproken geen koolstofatomen bevatten, zoals mineralen, zouten, en metalen, maar ook water Anorganische verbindingen zijn verbindingen die geen C-H-binding (covalente koolstof-waterstofbinding) in hun structuur hebben en dus geen organische verbindingen zijn. Zijn het eiwitgedeelte van de lipoproteïnen en bevinden zich in het omhulsel. Afhankelijk van het soort lipoproteïne is één of meerdere apoproteïne aanwezig . Biochemie
Pagina 156 van 257 Asymmetrisch c-atoom Atoom
Base Bèta- oxidatie Biochemie
Biokatalysator
Bouwelementen Buffer Carbaminohemglobine Carbonylfunctie Carboxyhemoglobine Carboxylgroep (-OOH)
Celademhaling Cellulose
Academiejaar 2019-2020
Een C-atoom die gebonden is met 4 verschillende groepen Een atoom is van ieder scheikundig element de kleinste nog als zodanig herkenbare bouwsteen. Atomen binden covalent met elkaar tot moleculen. Een atoom zelf bestaat nog verder uit elektronen, neutronen en protonen. Een atoom heeft altijd een neutrale lading (want er zijn even veel protonen als elektronen aanwezig). Molecule die (in oplossing) de neiging heeft een h+ op te nemen Omzetting van vetzuren naar acetylCoA thv de mitochondriën Is de wetenschap die samenstelling van en samenwerking tussen de verschillende moleculen onderzoekt die bijdragen tot de structuur en stofwisseling van organismen. Enzymen voor specifieke chemische of biochemische reacties of andere biologische verbindingen die een verbinding aangaan met stoffen voor chemische oorlogsvoering en de afbraak van die stoffen versnellen De 11 belangrijkste en meest voorkomende atomen in het menselijk lichaam Een zuur en zijn geconjugeerde base. Heeft het vermogen een ph constant te houden. Koolstofdioxide gebonden aan hemoglobine (HbCO2) (=O) groep CO-hemoglobine (HbCO) Carboxygroep of zuurgroep. Combinatie van een carbonylgroep (=O) en een alcoholgroep (-OH) aan hetzelfde catoom. De zuurgroep wordt meestal geschreven als COOH. Een koolstofverbinding waarvan de naam eindigt op-zuur, bevat één of meer COOH-groepen. De processen in de mitochondriën waarbij atp wordt gevormd Een polysacharide die zorgt voor de stevigheid in plantencellen (papier, Biochemie
Pagina 157 van 257
Chirale moleculen Cholesterol Chylomicronen Citroenzuurcyclus
Cofactor Competitieve inhibitor Condensatiereactie
Creatinine kinase Cyanose Dehydratatie
Deltauiteinde (δ) Denaturatie Deoxyhemoglobine Deoxyribose Diabetes mellitus
Diffusie Disacharide
Academiejaar 2019-2020
linnen, katoen). Onverteerbaar voor de mens. Een molecule die niet gelijk is aan zijn spiegelbeeld Belangrijkste dierlijke sterol Bevatten vetten opgenomen uit de voeding Krebs cyclus, waarbij het pyrodruivenzuur dat bij de glycolyse is gevormd, in de mitochondriĂŤn in deze cyclus wordt afgebroken Hulpstof voor een enzym De inhibitor bindt op de actieve site Is een reactie tussen twee moleculen, waardoor er een grotere molecule ontstaat . Bij deze reactie wordt water afgesplitst Als dit bij bepaalde organen of cellen aanwezig is, wijst dit op spierverval en hartspierschade Wanneer Hb verzadiging lager is dan 75%, met blauwkleuring van de huid tot gevolg Het lichaam bestaat voor het grootste gedeelte uit water. Uitdroging betekent dat er relatief te weinig water in het lichaam zit. Dat gebeurt als het lichaam meer vocht verliest dan er binnenkomt. Het carboxyluiteinde van een vetzuur Omkeerbaar proces met ontvouwing van de ruimtelijke structuur. Secundaire, tertiaire of quaternaire structuur wijzigt Configuratie van hemoglobine bij lage zuurstofdruk. Heeft een lage affiniteit voor zuurstof (gespannen toestand) Afgeleide van ribose, is een bouwsteen van DNA Ziekte waarbij de regeling van het bloedsuikergehalte verstoord is, meestal door een tekort aan het hormoon insuline (suikerziekte), met hyperglycemie tot gevolg. Verplaatsing van deeltjes van een plaats met een hoge concentratie naar een plaats met een lage concentratie. Twee monosachariden die aan elkaar verbonden zijn door een glycosidische binding Biochemie
Pagina 158 van 257 Dissociatie Dissociatiecurve Hb Dubbele bindingen
ECF Eiwitten Elektrolyten Elektron
Elektronentransportketen Element Enkelvoudige onverzadigde vetzuren Enzym Enzymen Essentiële vetzuren Eukaryoten
Extracellulair
Academiejaar 2019-2020
Chemische reactie waarbij 1 grotere molecule uiteenvalt in 2 of meer kleinere moleculen of ionen Zuurstofspanning (pO2) (x-as) t.o.v. de zuurstofverzadiging (%) (y-as) in relatie met zuurstof; pH; temperatuur; en pCO2 Een dubbele binding is een chemische binding tussen twee atomen waarbij twee gemeenschappelijke elektronenparen (dus in totaal 4 elektronen) betrokken zijn. Het smeltpunt van de vetzuren neemt af met het aantal dubbele bindingen. Extracellulair fluid = weefselvocht + bloedplasma Proteïnen Anorganische ionen die vrijkomen bij de dissociatie van zouten in water bv NaCl Het elektron is een negatief geladen elementair deeltje, dat in een schil rond de kern van een atoom zit. Elektronen kunnen vrij bewegen, en door kernen van andere atomen aangetrokken worden. Onderdeel van de celademhaling, belangrijke stap in het proces van ATP vorming. Gaat door in de mitochondriën Atoomsoort vb. O, H, Hg, ... Vetzuren met enkelvoudige bindingen, welke één dubbele binding hebben. ("een kink in de kabel") Een eiwit die een reactie sneller laat verlopen (=katalyseert) zonder er zelf bij verbruikt te worden Eiwitten die zorgen voor de katalyse van biochemische reacties Vetzuren die het lichaam niet kan aanmaken, deze worden uit de voeding gehaald Organismen waarvan de cellen minstens één celkern bevatten. Naast een celkern (waarin het DNA ligt) hebben de meeste eukaryotische cellen ook andere organellen, zoals mitochondriën, chloroplasten en golgi-apparaat. Alle dieren en planten zijn eurkaryoten. Buiten de cel
Biochemie
Pagina 159 van 257 Fagocytose Fenylalanine Fenylketonurie
Fosfatidinezuur Fosfolipiden
Fosfolipidenlaag
Globine Gluconeogenese Glycemie Glycerol Glycogeen
Glycogenese Glycolyse
Glycolyse
Academiejaar 2019-2020
Endocytose van grote partikels ("de cel eet") Is een essentieel aminozuur dat nodig is voor diverse biochemische processen Is een erfelijke en aangeboren stofwisselingsziekte waarbij er een verhoogde concentratie fenylalanine in het bloed zit Glycerol + 2 vetzuren + fosfaatgroep Een lipide die fosfaatgroep bevat. Zitten in de membraan van de lipoproteĂŻnen en vormen een belangrijk onderdeel van alle celmembranen. De fosfolipiden komen in een waterige oplossing en in het menselijk lichaam voor als liposomen (vesikels) of fosfolipidedubbellagen (dubbelmembraan). Hebben 2 vetzuren en 1 glycerol als bouwstenen. De celmembraan bestaat uit een dubbele laag fosfolipiden. Deze amfipathische moleculen bestaan uit een hydrofiele kop en een hydrofobe staart. Eiwitgedeelde bestaande uit polypeptideketens Aanmaak van glucose uit aminozuren of glycerol De hoeveelheid glucose die opgelost is in het bloed uitgedrukt in millimol per liter (mmol/l) Bouwsteen van triglyceriden en fosfolipiden Polysacharide (aaneenschakeling van honderden tot duizenden glucose moleculen). Glucose wordt onder de vorm van glycogeen opgeslagen in leveren spiercellen De aanmaak van glycogeen De eerste stap van de verbranding van glucose. Tijdens de glycolyse wordt glucose afgebroken tot 2 moleculen pyruvaat. Hierbij komt 2 ATP vrij. De glycolyse gaat door in het cytosol van de cel. Afbraak van 1 glucose tot 2 pyruvaat. In het cytosol. Hierbij komen 2 moleculen ATP vrij Biochemie
Pagina 160 van 257 Glycosidische binding Hba1c Hbo2 Hco3HDL
Heem-groep
Hexose Hydrofiel Hydrofoob Hydrolyse
Hydroxide Hypertoon milieu Hypoglycemie Hypotoon milieu Hypoxie ICF Immunoglobuline Inhibitoren Interstitiële vocht Intracellulair Ionisatie Irriversibele inhibitor Isotone oplossingen Isotoon milieu Katabolisme Academiejaar 2019-2020
De binding tussen twee monosachariden, na de condensatiereactie Hemoglobine + glucose Oxyhemoglobine Bicarbonaat (geconjugeerde base van de co2/bicarbonaatbuffer) High density lipoproteïn. Wordt gevormd in de lever. Brengt overtollige cholesterol terug naar de lever. Deel via gal geëxcreteerd,een deel omgezet in vb galzouten. "goede cholesterol" De niet-eiwitcomponent van hemoglobine dat een centraal ijzeratoom draagt en geoxygeneerd kan worden Een monosacharide met zes koolstoffen Polair Apolair Onomkeerbaar proces waar de peptidebinding tussen verschillende aminozuren verbroken wordt. Primaire structuur wijzigt Oh- ion De concentratie aan opgeloste deeltjes die niet doorheen de celmembraan gaan is intracellulair kleiner dan extracellulair Glycemie onder 90 mg/dl De concentratie aan opgeloste deeltjes die niet doorheen de celmembraan gaan is intracellulair groter dan extracellulair Tekort aan zuurstof Intracellulair fluid = cytosol Antilichaam / antistof Remmen de werking van enzymen Weefselvocht In de cel Chemische reactie waarbij een molecule uiteenvalt in 2 of meer ionen Zal blijvende schade veroorzaken Oplossingen met dezelfde hoeveelheid opgeloste deeltjes als bloedplasma De concentratie aan opgeloste deeltjes die niet doorheen de celmembraan gaan is intracellulair gelijk aan extracellulair Afbraak van biomoleculen waarbij e vrijkomt Biochemie
Pagina 161 van 257 Katabool Ketogenese Koolhydraat Koolstofdioxide Koolzuuranhydrase Lactaat Lactase LDL
Lipogenese Lipolyse Lipoproteïnen
Lipoproteïnen Liposoom Macromineralen Matrix Meervoudige onverzadigde vetzuren Membraanproteïnen Metabole alkalose Methylgroep (-CH3)
Academiejaar 2019-2020
Afbreken van verbindingen waarbij energie vrijkomt AcetylCoa wordt thv de lever omgezet in ketonlichamen Suiker CO2 Katalysator van de vorming van koolzuur uit CO2 en H2O, en omgekeerd Melkzuur Het enzym dat in de darmen melksuiker (lactose) afbreekt tot glucose en galactose Low density lipoproteïn. Wordt gevormd in de lever en vervoert cholesterol van de lever naar de weefsels. "slechte cholesterol". Geven aanleiding tot atherosclerose. Triglyceriden worden opgeslagen in de adipocyten Katabolisme van triglyceriden Zorgen voor transport van vetten in bloed. Bestaan uit een kern van tag en cholesterol, en een omhulsel van fosfolipiden, cholesterol en apoproteïnen. De belangrijkste zijn LDL, HDL en de chylomicronen. Worden gevormd in de lever. Zie hfst 3 Vesikel De elementen die samen 99,9% van het gewicht van het menselijk lichaam uitmaken Vloeistof in het gebied dat het binnenste membraan omsluit van een mitochondrium. Vetzuur met meervoudige bindingen , welke één dubbele binding hebben. (" meerder kinks in de kabel") Onderdeel van het celmembraan dat zorgt voor het transport. Kan door, op of in het celmembraan zitten Alkalose (ph hoger dan 7,45) veroorzaakt door een metabole ontregeling, zoals braken Een methylgroep is een functionele groep, afgeleid van methaan (CH4). Het bestaat uit één koolstofatoom en drie Biochemie
Pagina 162 van 257
Mineralen Mitochondrium
Molecuulformule
Monosacharide Myosine Neurotransmitters Neutron Niet-competitieve inhibitor Normoglycemie Nucleoside Nucleotide Omega uiteinde (ω) Onverzadigde vetzuren (ovz) Organische chemie Organische componenten ORS Osmose
Osmotische druk
Academiejaar 2019-2020
waterstofatomen en heeft dus de formule CH3. Anorganische elementen die oorspronkelijk in de natuur voorkomen in de aardkorst Een mitochondrion, mitochondrium is een boon- of bolvormig celorganel, dat instaat voor de ATP productie van de eukaryote cel. In een molecuulformule worden enkel het aantal atomen weergegeven in subscript. Vb. Waterstofgas wordt voorgesteld in H2 en zuurstofgas door O2 Een suiker dat bestaat uit een enkele koolstofketen Dik filament dat zich in de spiervezels bevindt en zorgt voor spiercontractie Zijn stoffen die het mogelijk maken dat neuronen met elkaar kunnen communiceren in de synaps Een neutron is een subatomair deeltje zonder elektrische lading dat voorkomt in atoomkernen. De inhibitor bindt niet op de actieve site, maar op een andere plaats op het enzym De normale concentratie glucose in het bloed (90 mg/dl) Base + suiker De combinatie van een nucleoside en fosfaat Het methyl-uiteinde van een vetzuur Vetzuren met één of meerdere dubbele bindingen. Chemie van moleculen waar koolstof (c) in voorkomt. "koolstofchemie" of "biomoleculen" Biomoleculen, 29% van menselijk lichaam op moleculair niveau Oral rehydratation solution. = oraal rehydratatiemiddel. Vaak een mengsel van zouten en glucose. Transport van een oplosmiddel doorheen membraan, van een lage concentratie naar een hoge concentratie van de opgeloste stoffen Het drukverschil dat tussen twee oplossingen van verschillende Biochemie
Pagina 163 van 257
OxyHb Oxyhemoglobine Pentose Peptidebinding
Ph optimum Pinocytose Polypeptide Polysacharide Pomp
Primaire structuur
Prokaryoten
Proton
Proton Pyruvaat Quaternaire structuur
Reactievergelijking
Academiejaar 2019-2020
concentraties ontstaat ten gevolge van osmose Oxyhemoglobine Configuratie van hemoglobine bij hoge zuurstofdruk. Heeft een hoge affiniteit voor zuurstof (ontspannen toestand) Een monosacharide met vijf koolstoffen chemische binding tussen de carboxylgroep (-COOH) van het ene AZ, en de aminogroep (-NH2) van een ander AZ De beste ph waarde waarbij een enzym zal werken Endocytose van kleine partikels ("de cel drinkt") Tientallen tot honderden aminozuren aan elkaar geschakeld Meerdere monosachariden die aan elkaar verbonden zijn door een glycosidische binding Het is een membraaneiwit die opgeloste stoffen van de ene kant van het membraan naar de andere kant verplaatst Een lange aaneenschakeling van aminozuren. Deze structuur is voor ieder eiwit uniek, bepaalt uiteindelijk ook de functie van het eiwit. Een prokaryote cel is een cel zonder celkern, het DNA ligt los in het cytoplasma, en zonder celorganellen. Organismen die uit prokaryote cellen bestaan, zoals bacteriĂŤn, heten prokaryoten. Een proton is een subatomair deeltje met een positieve eenheidslading. Bevindt zich altijd in de kern van een atoom. H+ ion Pyrodruivenzuur Hiervan is sprake als een eiwit uit meerdere grote polypepidenketens bestaat, die ingewikkeld in en om elkaar zijn gevouwen. Een chemische reactie wordt voorgesteld onder de vorm van een vergelijking. Links van de reactiepijl staan de reagentia, rechts staan de producten. Biochemie
Pagina 164 van 257
Respiratoire acidose Respiratoire acidose
Respiratoire alkalose
Reversibele inhibitor Secundaire structuur
Semipermeabel Sporenelementen Steraanskelet Steroïden
Structuurformule Substraat Substraatspecifiek
Temperatuuroptimum Tertiaire structuur
Tetrameer Triglyceriden Academiejaar 2019-2020
Een chemische reactie kan zowel aflopend zijn (enkele reactiepijl) als in evenwicht zijn (dubbele reactiepijl) Het bloed is te zuur (ph kleiner dan 7,35) door verminderde co2 afgifte Het bloed is te zuur (ph kleiner dan 7,35) door verhoogde zuurproductie, verminderde afscheiding van zuren of verhoogde afscheiding van alkalische bestanddelen Er is een toename van de uitademing van co2 waardoor waardoor het aantal protonen in het bloed daalt, en ook ph stijgt (hoger dan 7,45) Zal geen blijvende schade veroorzaken Bestaat uit een alfa-helix of een betàsheet. De alfa-helix wordt gestabiliseerd door waterstofbruggen (spiraalstructuur). De betà-sheet vouwt zich naast elkaar op als een vlakke plaat of vouwbladstructuur. Halfdoorlaatbaarheid Oligo-elementen. Komen weinig voor in het lichaam bv jood, ijzer Algemene structuur en indeling van steroïden: 3 x 6 ringen / 1x5 ring Groepsnaam voor een aantal organische verbindingen die een steraanskelet hebben. Cholesterol is de bekendste vertegenwoordig Vb. H-o-h. De covalente bindingen worden voorgesteld als liggende streepjes. Molecule die op enzym kan binden Op elk enzym kan slechts één soort substraat binden (op lactase bindt bijvoorbeeld enkel lactose en niet sucrose) De temperatuur waarbij een enzym optimaal werkt Het polypeptide wordt opgevouwen tot een ingewikkelde ruimtelijke structuur. Deze wordt in stand gehouden door zwavelbruggen. Een chemische verbinding die uit vier monomeren bestaat De belangrijkste vetten, zowel in de voeding als in het menselijk lichaam. Biochemie
Pagina 165 van 257
Triglyceriden Triose Tripeptide Verzadigde vetzuren (vvz) Vetzuren (vz)
Vezel(fractie) Water Zaagtandstructuur
Zetmeel
Zuur Zuurstof ι-helix β-sheet
Academiejaar 2019-2020
Bestaan uit een glycerol, die via condensatiereactie verbonden is met drie vetzuren. Triacylglycerolen (tag) Een monosacharide met drie koolstoffen 3 aminozuren aan elkaar geschakeld Vetzuur zonder dubbele bindingen Organische zuren die de basis van een vet vormen. Bestaan uit een lange koolstofketen (al dan niet verzadigd), met een carboxyl- en een methyluiteinde Onverteerbare polysachariden. In de darm bevorderen deze motiliteit en voorkomen ze constipatie. Oplosmiddel, 70% van menselijk lichaam op moleculair niveau De c's worden niet geschreven. De covalente bindingen tussen twee catomen worden wel geschreven in een zaagtandpatroon. Polysacharide, ontstaan door condensatie van glucose, is een reservestof voor energie. Wordt enkel door planten aangemaakt Molecule die (in oplossing) de neiging heeft een h+ af te staan O2 Secundaire structuur van eiwitten Secundaire structuur van eiwitten
Biochemie
Pagina 166 van 257
12
REFERENTIELIJST
1. Introductie tot de chemie en biochemie, Stefan Vermeulen 2. Biologie en Biofysica, Ancy Leroy 3. Klinische chemie voor en hematologie voor analisten deel 1. Dr. E. ten Boekel, Syntax Media, Arnhem, 2009, ISBN 9789077423684 4. Biologie voor het MLO, Bekers, A.G.M., Bohn Stafleu Van Loghum, Houtem, 2000, ISBN 5. 9031333360 6. Hematologie, Hoffman J.J.M.L, Syntax Media, Arnhem, 2006, ISBN 9077423257 7. Biomedische kennis voor het MLO, Bastiaanssen C.A., Bohn Stafleu Van Loghum, 2000, ISBN 9031329231 8. Medische Biochemie, Schuit F.C., Bohn Stafleu Van Loghum, 2000, ISBN 9031330205 9. Celmetabolisme
Basisfuncties,
Dejaegere
R,
VUBPress,
1999,
ISBN
9054872373 10. Interpretatie van medische laboratoriumonderzoek, Raymakers J.A., Bohn Stafleu Van 11. Loghum, 2005, ISBN 903133099 12. Leeratlas van de Biochemie, Koolman J, Sesam, 2008, ISBN9789055746408 13. Essentials of medical biochemistry, Lieberman M., Lippincott Williams & Wilkins, 2007, ISBN 0781793
Academiejaar 2019-2020
Biochemie
Pagina 167 van 257
Farmacokinetiek. Bachelor in de verpleegkunde
Auteur Apr. Michèle Vergote
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 168 van 257
VOORWOORD FARMACOKINETIEK Grondige kennis van de algemene farmacologie is nodig om op een correcte manier met geneesmiddelen om te gaan. Verpleegkundigen spelen een belangrijke rol bij het toedienen van medicatie, maar ook bij het opsporen van nevenwerkingen.
Daarom
is
het
belangrijk
om
te
begrijpen
hoe
geneesmiddelen werken, maar ook wat de gevolgen kunnen zijn van een overdosis, waarom sommige geneesmiddelen strikt binnen de maaltijd genomen dienen te worden, welke rol de lever en de nieren spelen bij de afbraak van geneesmiddelen, en waarom bepaalde geneesmiddelen niet oraal toegediend kunnen worden. Deze cursus heeft als doel om de belangrijkste principes van de farmacokinetiek te verklaren. Daarnaast wordt een beknopt overzicht gegeven van de belangrijkste geneesmiddelenklassen die in BelgiĂŤ voorgeschreven worden. Als student kun je deze syllabus bestuderen met of zonder de begeleidende slides. Omdat de syllabus uitgebreider is, en meer oefeningen bevat, raad ik studenten aan om de leerstof aan de hand van deze syllabus te verwerken. Gelieve
vragen/opmerkingen/typfouten
door
te
mailen
naar
michele.vergote@hogent.be.
Veel leerplezier, Michèle Vergote
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 169 van 257
1
INLEIDING
De meest gebruikte farmaca zijn anorganische ionen, kleine peptiden en eiwitten, nucleïnezuren, lipiden en koolhydraten. De eerste farmaca werden geïsoleerd uit planten, en later ook uit dieren. Om geneeskundige planten langer houdbaar te maken, werden ze gedroogd in olie of alcohol gelegd. Bij het drogen ontstonden drogerijen, in het Engels drugs, hetgeen zowel geneeskundig kruid als bedwelmend middel betekent (Jüngen, 2001).
Figuur 114 Isolatie van opium (bevat morfine) uit de slaapbol of bolpapaver (Papaver somniferum). Het eerste gebruik van opium dateert volgens de vroegste bronnen uit Egypte van 4000 jaar voor Christus. Overgenomen uit Color Atlas of Pharmacology (pag 5), door H. Lüllmann, 2005, Stuttgart: Georg Thieme Verlag
De dag van vandaag worden de meeste farmaca gedeeltelijk of volledig gesynthetiseerd. Een belangrijke ontwikkeling in de farma-industrie, is de recombinant-DNA-techniek. Hierbij worden bacteriën of andere nietmenselijke cellen aangezet om op grote schaal een bepaald eiwit aan te Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 170 van 257
maken. Bij de recombinant-DNA-techniek wordt het gen dat codeert voor het gewenste eiwit (vb. insuline) ingebouwd in het DNA van deze gastheercel. Op deze manier komen de genen van verschillende organismen bij elkaar (recombinatie). Deze gastheercel zal nu dit nieuwe gen overschrijven (transcriptie), wat zal leiden tot de productie van dit eiwit.
Figuur 115 Bron van hedendaags gebruikte farmaca. Overgenomen uit Essentials of pharmacology for Health Occupations (pag 27), door Woodrow R., 2001, New York: Delmar Cengage Learning.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 171 van 257
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 172 van 257
2
BEGINSELEN VAN DE FARMACOLOGIE
Leerdoelen: De termen farmacologie, toxicologie, farmacon, farmacodynamiek en farmacokinetiek definiëren Begrijpen op welk niveau de meeste farmaca aangrijpen
2.1
D EFINITIES
Farmacologie betekent de studie van de wisselwerking tussen chemische stoffen en biologische systemen. Medische farmacologie is het gebied van de farmacologie waarbij de rol van chemische stoffen bij de preventie, diagnose en genezing van ziekten bestudeerd wordt. In België zijn naar schatting 50-60% van alle opgestelde therapeutische behandelingen medicamenteus van aard. Toxicologie is een deelgebied van de farmacologie waarbij de ongewenste effecten van chemische stoffen op biologische systemen bestudeerd worden. Deze chemische stoffen, met een bepaald effect op een biologisch systeem, worden farmaca genoemd. Welk farmacon gekozen wordt voor de behandeling van een bepaalde ziekte, wordt behandeld binnen de farmacotherapie. ONTHOUD Farmacon = biologische actieve stof
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 173 van 257
Figuur 116 Van ziekte tot genezing dankzij medische farmacologie. Bewerkt van Doogue, M. P., & Polasek, T. M. (2013). The ABCD of clinical pharmacokinetics. Ther Adv Drug Saf, 4(1), 5-7.
De studie van de farmacologie wordt onderverdeeld in twee grote deelgebieden: •
Farmacokinetiek bestudeert het effect van het lichaam op het farmacon, zoals de absorptie en de excretie. De kennis van de farmacokinetiek is belangrijk voor hier kiezen van de dosering en toedieningswijze van het farmacon.
•
Farmacodynamiek bestudeert de effecten van het geneesmiddel op het lichaam, zoals het werkingsmechanisme en de toxische effecten. De meeste farmaca verkrijgen hun effect doordat ze aangrijpen op cellen, zie Tabel
4. Zo
kunnen
β-blokkers bijvoorbeeld
de
hartfrequentie verlagen door aan te grijpen op de hartspiercellen, en lidocaïne kan pijnstilling geven door in te werken op neuronen. De farmacodynamiek zal zich dus situeren op celniveau. Tabel 4 Enkele veel gebruikte geneesmiddelen, en hun cellulaire aangrijpingspunt, met hun effect. Bewerkt van Farmacologie (pag 5), door R. McFadden, 2009, Amsterdam: Pearson Benelux.
Farmacon
Aangrijpingspunt
Therapeutisch effect
β-blokkers
Hartspiercellen
Voorkomen een toename in hartfrequentie
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 174 van 257
Lokale anesthetica
Neuronen
Voorkomen pijn
Analgetica
Immuuncellen
Verminderen ontstekingspijn
Antidepressiva
Neuronen
Verlichten depressie
Statinen
Hepatocyten
Verlagen
endogene
aanmaak cholesterol door de lever
Verwerkingsopdracht 1 Behoren volgende uitspraken bij de studie van de farmacokinetiek, of farmacodynamiek? 1. Rectale toediening van geneesmiddelen vermijdt afbraak door de lever 2. CorticosteroĂŻden binden op een intranucleaire receptor, waar ze de transcriptie van genen voor ontstekingseiwitten afremmen 3. Inhalatie van farmaca kan zorgen voor een directe opname in de bloedbaan 4. ASA inhibeert van het COX-enzyme, waardoor minder tromboxaan A2 geproduceerd kan worden
Studeertip: Hecht extra aandacht aan alle vetgedrukte woorden. Deze termen kunnen op het examen ondervraagd worden. Aan het eind van deze syllabus vind je een overzicht van alle vetgedrukte termen. Controleer jezelf na het doornemen van deze syllabus: kun je al deze termen in eigen woorden verklaren?
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 175 van 257
3
FARMACOKINETIEK
Leerdoelen: De 4 ADME-processen nauwkeurig definiëren De 4 ADME-processen schematisch weergeven De plasmaconcentratiecurve interpreteren, en de belangrijkste grootheden hieruit aflezen Het verschil tussen een lineaire en een semi-logaritmische plasmaconcentratiecurve herkennen. Farmacokinetiek beschrijft de processen waaraan een werkzame stof in het lichaam wordt onderworpen. Deze processen zijn absorptie, distributie, metabolisatie en excretie. Deze twee laatste processen zorgen voor de eliminatie van het geneesmiddel.
De farmacokinetiek legt verbanden tussen deze processen en de tijd en geeft met behulp van wiskundige formules het gedrag van een Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 176 van 257
geneesmiddel in het lichaam weer. Deze formules zijn in de praktijk goed bruikbaar en leveren een bijdrage aan het inzicht in die processen en daarmee aan de kwaliteit van de medicamenteuze therapie. Het is dan beter te voorspellen wat het effect van het geneesmiddel zal zijn na het toedienen van een bepaalde dosis in een bepaalde toedieningsvorm en bij een bepaalde doseerfrequentie in afhankelijkheid van de conditie van het lichaam (bv. functiestoornis of ziekte bij de patiënt). Ook het klinisch effect van een aantal geneesmiddeleninteracties door beïnvloeding van de processen wordt begrijpelijker en meer voorspelbaar ("Farmacokinetiek beschrijft de processen waaraan een werkzame stof in het lichaam wordt onderworpen.", 2017).
Figuur 117 De vier belangrijke farmacokinetische processen, en hun definitie. Metabolisatie en excretie noemen we samen eliminatie, omdat ze er samen voor zorgen dat het farmacon het lichaam verlaat.
Verwerkingsopdracht 2 Kleur de niet-opgevulde pijlen op Figuur 118 in verschillende kleuren, waarbij elke kleur telkens één van de 4 farmacokinetische processen vertegenwoordigt.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 177 van 257
Figuur 118 Overzicht van de farmacokinetische processen
3.1
DE
PLASMACONCENTRATIE CURVE
De farmacokinetiek wordt vaak weergegeven met behulp van een plasmaconcentratiecurve (zie Figuur 119), waarbij de plasmaconcentratie van het farmacon (zowel vrij als gebonden aan plasma-eiwitten!) in functie van de tijd wordt uitgedrukt.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 178 van 257
Figuur 119 Plasmaconcentratiecurve van een fictief oraal ingenomen geneesmiddel. Let op, voor deze grafiek wordt de veronderstelling gemaakt dat er een recht evenredig verband is tussen de concentratie van een farmacon in het bloed, en het effect van dit farmacon. Dit is echter niet altijd zo. De link tussen de concentratie van een farmacon in het bloed en het effect van dat farmacon wordt strikt gezien binnen de farmacodynamiek besproken. Overgenomen uit "Finding pharmacokinetics-related genes in genome-wide studies" van Kristel Van Steen (http://www.montefiore.ulg.ac.be/services/stochastic/new/doku.php?id=tfe11_kvstee)
3.1.1
Belangrijke grootheden
Uit een plasmaconcentratiecurve vallen veel belangrijke grootheden af te leiden: Cmax: maximale concentratie die in het plasma bereikt wordt Tmax: tijdstip waarop de Cmax bereikt wordt MTC: minimaal toxische concentratie MEC: minimaal effectieve concentratie AUC: area under curve Therapeutisch venster of therapeutic range: verschil tussen MTC en MEC Werkingsduur:
tijd
waarin
de
plasmaconcentraties
in
het
therapeutisch venster liggen De stijging van de curve is het gevolg van de absorptiefase, de daling van de plasmaconcentratie na tijdstip tmax is het gevolg van ten eerste de distributiefase en ten tweede de eliminatieprocessen: metabolisatie en excretie. Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 179 van 257
3.1.2
Therapeutische index van het farmacon
Een farmacon heeft een kleine therapeutische index of therapeutisch venster wanneer de MTC en de MEC dicht bij elkaar liggen. Voor stoffen met een kleine therapeutische index is een reproduceerbare biologische beschikbaarheid vereist. Vaak zal in dergelijke gevallen parenterale toediening plaatsvinden, zoals een subcutane injectie van insuline. De breedte wordt ook uitgedrukt als therapeutische ratio, namelijk de verhouding tussen de dosis die een toxisch effect geeft bij 50% van de populatie (TD50) en de dosis die een minimaal effect geeft bij 50% van de populatie (ED50).
Een voorbeeld van een geneesmiddel met een kleine therapeutische index is digoxine, een farmacon gebruikt tegen
hartfalen
vingerhoedskruid
dat
uit
de
(Digitalis
bladeren
van
purpurea)
het
wordt
geĂŤxtraheerd. Wegens de lage veiligheid van dit farmacon wordt het altijd minder voorgeschreven.
3.1.3 Voor
een
De halfwaardetijd
intraveneus
toegediend
farmacon,
ziet
de
plasmaconcentratiecurve er dan als volgt uit: zie Figuur 120. In deze grafiek zien we een volgende belangrijke grootheid voorgesteld: de halfwaardetijd t1/2. Dit is de tijd die nodig is om de plasmaconcentratie te doen halveren. Tijdens de eliminatiefase van dit geneesmiddel zien we dat de halfwaardetijd 12 u bedraagt.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 180 van 257
Figuur 120 Plasmaconcentratiecurve van IV ingespoten farmacon. Bij IV ingespoten farmaca zien we geen absorptiefase. Let hierbij op de y-as: hier zijn de concentraties uitgezet in logaritmische schaal. Doordat de eliminatie exponentieel verloopt, zal de grafiek in een semi-logaritmische schaal er uitzien als een rechte. Dit maakt het gemakkelijk om de halfwaardetijd af te lezen. Overgenomen uit Pharmacology (pag 8), door J Trevor, 2011, United States: Mc Graw Hill
Vanwege het exponentiĂŤle verloop van de plasmaconcentratie als functie van de tijd gaat men er bij grafische weergave veelal toe over de concentratie
op
een
logaritmische
as
uit
te
zetten
(de
z.g.
semilogaritmische plot, zoals op Figuur 120). Een exponentieel verval ziet men dan als een rechte lijn, zie figuur Figuur 121.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 181 van 257
Figuur 121 Twee plasmaconcentratiecurves van een geneesmiddel dat wordt afgebroken volgens een eerste orde kinetiek (zie verder). (a) lineaire schaal (b) semilogaritmische fase. Door de omzetting van lineaire schaal naar semilogaritmische schaal zal een exponentiële curve omgezet worden naar een rechte. Daardoor worden bepaalde waarden, zoals de halfwaardetijd (t ½) gemakkelijker af te lezen. (Bron: https://www.ntvg.nl/sites/default/files/migrated/1986100570001f.jpg )
Verwerkingsopdracht 3 Bekijk onderstaande grafiek. •
Wat was de toedieningsvorm van beide geneesmiddelen?
•
Wat is de halfwaardetijd van geneesmiddel A?
•
En wat van geneesmiddel B?
•
DENKVRAAG: Klopt voor geneesmiddel A volgende uitspraak: “Ik neem gewoon een dubbele dosis van dit geneesmiddel, dan heb ik dubbel zolang effect.”?
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 182 van 257
Figuur 122 Verschillen in de distributie- of eliminatiesnelheid resulteren in verschillende halfwaardetijden voor geneesmiddel A en B. Overgenomen uit Farmacologie (pag 5), door R. McFadden, 2009, Amsterdam: Pearson Benelux.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 183 van 257
3.2
A BSORPTIE
Leerdoelen: De term biologische beschikbaarheid omschrijven De term therapeutische index omschrijven De belangrijkste toedieningswegen opsommen, zowel enteraal als parenteraal Het verschil tussen de systemische en lokale toedieningsvormen begrijpen De route van absorptie voor verschillende toedieningswegen uiteenzetten. Het principe van het first-pass effect verduidelijken De term prodrug verklaren, en de voordelen van prodrugs omschrijven SKP’s online opzoeken De voordelen van EC preparaten beschrijven De voordelen van tabletten met gereguleerde afgifte bespreken De invloed van voedsel op de absorptie van geneesmiddelen in het algemeen verduidelijken De route van absorptie van een inhalatie-preparaat bespreken De route van absorptie van een rectaal preparaat bespreken
De absorptie of resorptie is de opname van het farmacon vanuit de toedieningsplaats tot in het bloedplasma.
3.2.1
Biologische beschikbaarheid
De biologische beschikbaarheid of biodisponibiliteit van een farmacon is de fractie van de toegediende dosis die onveranderd de algemene circulatie bereikt,
en
de
snelheid
waarmee
dit
gebeurt.
De
biologische
beschikbaarheid wordt vaak uitgedrukt met de letter F. Zo is voor intraveneuze toediening F=100%, en voor orale toediening kan F tussen de Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 184 van 257
0 en 100% liggen, afhankelijk van hoe goed de absorptie verloopt. Figuur 123 toont hoe de biologische beschikbaarheid via orale inname van een bepaald farmacon berekend kan worden.
Figuur 123 Voor de berekening van de biologische beschikbaarheid vergelijken we de AUC van een IV toegediend farmacon, met de AUC van hetzelfde farmacon, maar dan oraal toegediend. AUC = area under curve. Overgenomen uit Pharmacology (pag 9), door R. A. Harvey, 2012, Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins
Oorzaken van een lage biologische beschikbaarheid kunnen bijvoorbeeld zijn: •
Onvolledig in oplossing gaan
•
Slechte membraanpermeatie
•
Chemische instabiliteit
•
Metabolisatie (darmflora, darmwand, lever)
•
Interacties
•
….
3.2.2
Toedieningswegen
Enteraal -
Oraal (PO, per os)
-
Buccaal/sublinguaal
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 185 van 257
-
Rectaal
Parenteraal -
SC/IV/IM/intra-arterieel
-
Transdermaal of percutaan
-
Mucosa o Nasaal o Bronchiaal (inhalatie) o Vaginaal
-
Intrathecaal
-
Epiduraal
Bovenstaande lijst is zeker niet volledig, maar het geeft een overzicht van enkele veel gebruikte of belangrijke toedieningsvormen. 80% van alle geneesmiddelen verkocht in België zijn orale geneesmiddelen. Bij buccale of sublinguale toediening wordt absorptie via de mondmucosa verwacht. Er wordt een onderscheid gemaakt tussen percutane toediening, waarbij geen resorptie wenselijk is, en transdermale preparaten, waarbij resorptie naar het plasma wel gewenst is. Transdermale toediening gebeurt vaak via een pleister dat een membraan bevat waar het geneesmiddel vertraagd uit diffundeert. Dit wordt een transdermaal therapeutisch systeem (TTS) genoemd, en het is zeer belangrijk dat deze systemen nooit kapot geknipt worden. Intrathecale toediening is een toedieningsvorm waarbij het geneesmiddel in de subarachnoïdale holte gebracht wordt (voorbeeld: Baclofen pomp bij spierspasmen).
3.2.2.1
Lokaal versus systemisch
Wanneer resorptie niet gewenst is, zoals bijvoorbeeld bij lidocaïne voor lokale verdoving, dan spreken we over een lokale toedieningsvorm. De term systemische toediening wordt gebruikt wanneer resorptie wel gewenst is. Met andere woorden: bij een lokale toediening is de F idealiter zo laag mogelijk, en bij systemische toediening zo hoog mogelijk. Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 186 van 257
Verwerkingsopdracht 4 Bekijk dit uittreksel uit het BCFI. Waarom wordt hier epinefrine gecombineerd met lidocaïne in één preparaat?
3.2.2.2
Route van absorptie
Voor de toedieningsvormen waarbij opname in de algemene bloedbaan gewenst is, is het belangrijk om de route van absorptie te bestuderen. Figuur 124 geeft een visueel overzicht van de route die sublinguale, buccale, orale, intraveneuze, subcutane, intramusculaire en geïnhaleerde geneesmiddelen volgen. Deze figuur illustreert ook hoe orale, en deels rectale, preparaten onderhevig zijn aan afbraak van de lever, voor het bereiken van de algemene circulatie. Dit wordt het first-pass effect genoemd. De meeste orale preparaten worden vooral ter hoogte van het duodenum opgenomen, en minder in de maag, het jejunum en het ileum.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 187 van 257
Figuur 124 Schematische weergave van enkele enterale en parenterale toedieningsvormen en de resorptie van farmaca in de algemene circulatie. Overgenomen uit Color Atlas of Pharmacology (pag 19), door H. LĂźllmann, 2005, Stuttgart: Georg Thieme Verlag
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 188 van 257
3.2.2.3
Elke toedieningsvorm gaat gepaard met voor- en nadelen Verwerkingsopdracht 5 Plaats onderstaande voor- en nadelen op de juiste plaats in Tabel
5. 1. Strikt aseptische technieken vereist 2. Goedkoopst en veiligst 3. Enteraal, maar omzeilt first-pass effect volledig 4. Enteraal, maar omzeilt first-pass effect gedeeltelijk 5. Kan zeer snelle effecten hebben (3x in te vullen) 6. Sterk beïnvloed door voedselinname 7. 100% biologische beschikbaarheid 8. Goede therapietrouw 9. Variabele biologische beschikbaarheid Tabel 5 Belangrijke voor- en nadelen van enkele veel gebruikte toedieningsvormen. Aangepast uit Pharmacology (pag 5), door R. A. Harvey, 2012, Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins
Administratie route
Absorptie patroon
Oraal
Variabel, door veel factoren beïnvloed
IV
Geen absorptie nodig
Transdermaal
Trage en geleidelijke afgifte
Rectaal
Variabele absorptie, mogelijk irriterend
Inhalatie
Mogelijke ongewenste systemische absorptie
Sublinguaal
Variabel
☺
Verwerkingsopdracht 6 Welke conclusie kun je trekken uit onderstaande cijfers? Wat wordt hier aangetoond? (Roumen & Mishell, 2012) Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 189 van 257
3.2.3
Orale toedieningsvormen
De snelheid van absorptie is onder andere afhankelijk van de gebruikte toedieningsvorm,
de
toedieningsweg
en
de
fysisch-chemische
eigenschappen van de werkzame stof. Voorbeeld: na inname van een vaste toedieningsvorm zal de werkzame stof trager in de algemene circulatie verschijnen dan wanneer het in opgeloste vorm (drank, druppels) wordt aangeboden. Immers, het uiteenvallen van de toedieningsvorm en het oplossen van de werkzame stof in het maag- of darmsap kost tijd. Speciale toedieningsvormen zijn op de markt om de afgifte van een werkzame stof over een langere periode te reguleren; de preparaten met verlengde werking, vertraagde of gereguleerde afgifte ("Farmacokinetiek beschrijft de processen waaraan een werkzame stof in het lichaam wordt onderworpen.", 2017).
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 190 van 257
Figuur 125 De plasmaconcetratiecurve, afhankelijk van de orale toedieningsvorm. Bron: Farmacotherapeutisch kompas, Zorginstituut Nederland, www.farmacotherapeutischkompas.nl
Verwerkingsopdracht 7 Bekijk onderstaande Nurofen verpakking. Deze verpakking claimt om sneller te werken dan een reguliere Nurofen tablet. Zou deze Nurofen “express” volgens jou echt sneller werken?
………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. …………………………………………………………………………………………………………………………………………………..
Voor de meeste oraal toegediende geneesmiddelen is de dunne darm de belangrijkste plaats van absorptie. Een lange verblijftijd in de dunne darm Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 191 van 257
zal dus de absorptie kunnen bevorderen. Darmperistaltiek in de richting van het colon zorgt er echter voor dat de verblijftijd beperkt is. Experimenten tonen aan dat de gemiddelde verblijftijd in de dunne darm rond de drie uur ligt (van Ree, 2006). Deze verblijftijd is weinig afhankelijk van omvang en dichtheid van de toedieningsvorm of maagvulling.
3.2.3.1
First-pass effect
Farmaca die oraal (en deels de farmaca die rectaal) worden toegediend zullen tijdens het absorptieproces de darmwand passeren. Zij kunnen daarbij blootstaan aan eventuele enzymatische omzettingen. Vervolgens komen ze doorgaans in het leverpoortaderstelsel en in de lever. De lever is het orgaan bij uitstek waar metabolisatie van farmaca optreedt. Voor een aantal farmaca wordt een grote fractie al bij eerste leverpassage gemetaboliseerd. Slecht een klein gedeelte van deze stoffen komt onveranderd in de algemene circulatie terecht (kleine F).
Figuur 126 First-pass effect door de lever kan leiden tot een verminderde biologische beschikbaarheid
De lever heeft vooral een grote capaciteit voor oxidatieve omzettingen, terwijl de darmmucosa een substantiĂŤle conjugerende capaciteit heeft. Onderzoek
wijst
ook
op
de
aanwezigheid
van
efficiĂŤnte
pompmechanismen (effluxpompen) die stoffen na penetratie van de membraan weer naar het darmlumen terugpompen. De belangrijkste Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 192 van 257
effluxpomp is een eiwit, genaamd het P-glycoproteĂŻne. Dit terugpompen verlaagt natuurlijk ook de F, kan als het ware gezien worden als het firstpass-effect in de darm.
Figuur 127 Rood: effluxpomp. Na intracellulaire opname van geneesmiddelen, kan een effluxpomp het geneesmiddel terug extracellulair (= in het darmlumen) pompen. De meeste van deze effluxpompen zijn eiwitten, meer bepaald P-glycoproteĂŻnen. Bron: http://howmed.net/pharmacology/cancer-chemotherapy-an-introduction/
Parenterale toediening, eventueel sublinguale, transdermale, nasale of pulmonale toediening kan een oplossing bieden om de biologische beschikbaarheid van moleculen met een hoog first-pass effect te verhogen.
3.2.3.2
Prodrugs
Een manier om slechte orale absorptie te verhogen, zijn prodrugs. Dit zijn inactieve chemische derivaten van de werkzame farmaca. Soms zijn deze prodrugs relatief resistent tegen de metabole afbraak in de darmwand en tijdens de eerste leverpassage, in vergelijking met hun werkzame vorm. Voorwaarde is wel dat deze prodrug in het lichaam zelf wordt gemetaboliseerd tot een actief metaboliet, dat dan wel een effect uitoefent. Een voorbeeld van een prodrug is dabigatran etexilaat, een chemisch derivaat van het werkzame dabigatran. Dabigatran is een thrombine Academiejaar 2019-2020 Farmacokinetiek
Pagina 193 van 257
inhibitor, dabigatran etexilaat heeft geen werking. Dabigatran wordt zeer slecht oraal geabsorbeerd, en kan dus niet oraal toegediend worden. Dabigatran etexilaat wordt oraal echter wel goed geresorbeerd, en zal na absorptie in het plasma en weefsel tot dabigatran gehydrolyseerd worden.
Figure 4 voorbeeld van een prodrug
3.2.3.3
Enterisch omhulde preparaten
Enterisch omhulde of enteric coated (EC) formulaties zijn tabletten of capsules die bedekt zijn met een maagzuurresistent polymeer. Dit polymeer zorgt ervoor dat de tablet niet desintegreert bij de pH van de maag (1,2-3). Bij de hogere pH van het duodenum (pH 8) zal het tablet echter wel desintegreren, met solubilisatie1 van het farmacon en absorptie tot gevolg. Verwerkingsopdracht 8 In onderstaand kader kun je een fragment uit de SKP (samenvatting
van
de
kenmerken
van
het
product,
=â&#x20AC;?de
wetenschappelijke bijsluiterâ&#x20AC;?) van Cardioaspirine lezen. Kun je verklaren waarom de tmax voor de EC-tabletten van Cardioaspirine 3u groter is dan bij 1
Oplossen
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 194 van 257
de niet EC-preparaten?
………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….. …………………………………………………………………………………………………………………………………………………..
Studeertip: Zoek zelf ook eens een SKP op, en lees eens de farmacokinetische
eigenschappen
van
een
willekeurig
geneesmiddel. Via deze manier kun je later op de werkvloer gemakkelijk belangrijke geneesmiddeleninformatie opzoeken. De SKP open je door op de grote blauwe gelule te klikken (website: www.bcfi.be).
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 195 van 257
Figuur 128 Printscreen van bcfi.be
3.2.3.4
Tablet met gereguleerde/verlengde afgifte
Het is zinvol om gereguleerde afgifte of controlled release te overwegen indien: -
Het farmacon snel wordt geĂŤlimineerd
-
Er een sterk verband is tussen de plasmaconcentratie en het effect
-
Een hogere therapietrouw bereikt moet worden
Er zijn verschillende manieren om preparaten te maken met gereguleerde afgifte. Meestal wordt een capsule of tablet omhuld met een volledig omsluitend membraan dat zorgt voor geleidelijke desintegratie van de capsule of tablet. Naast een verminderde toedieningsfrequentie, zijn andere voordelen van controlled release preparaten een lagere Cmax, en een stabielere plasmaconcentratie, zoals te zien op Figuur 129.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 196 van 257
Figuur 129 CR release preparaat (Ο) versus regulier preparaat (Δ) Overgenomen uit https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/archives/fdaDrugInfo.cfm?archiveid=6134
Het is duidelijk dat dit type preparaat niet mag vermalen of gebroken worden. Dat zou namelijk leiden tot ‘dose dumping’, waarbij de volledige dosis in een korte tijd vrijkomt in het maagdarmstelsel, wat zal leiden tot een heel hoge Cmax. Als een farmacon langzaam of onregelmatig in het colon geabsorbeerd wordt, is gemiddeld drie uur in de dunne darm de periode waarin het farmacon geheel geabsorbeerd moet worden. Dat betekent dat preparaten met een gereguleerde afgifte over een periode van 12 of 24 uur slechts therapeutisch zinvol zijn als ook absorptie in het colon plaatsvindt. De absorptiecapaciteit van het colon is afhankelijk van het farmacon.
3.2.3.5
Invloed van voedsel
Inname van geneesmiddelen in combinatie met voedsel kan de biologische beschikbaarheid en de snelheid van absorptie zowel verhogen als verlagen. De F kan stijgen wanneer farmaca tijdens de maaltijd worden genomen Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 197 van 257
doordat: -
Na eten het bloeddebiet naar de maag verhoogd. Farmaca die in de maag worden geabsorbeerd, zullen dit dus sneller doen
-
De pH verhoogt na het eten. Hierdoor is het bijvoorbeeld mogelijk dat sommige basische geneesmiddelen minder geĂŻoniseerd zullen zijn in de maag zelf, waardoor ze dus sneller opgenomen zullen worden. (zie Figuur 134: hoe minder zuur de omgeving, hoe minder deze reactie naar rechts doorgaat, hoe minder deze zwakke base protonen zal opnemen.)
-
De lever nu bezig is met het metaboliseren van voedingsstoffen. Hierdoor heeft hij minder vrije enzymen voor het metaboliseren van de farmaca, waardoor mogelijks het first-pass effect verminderd.
Verwerkingsopdracht 9 Bij zure geneesmiddelen zullen we mogelijks net een vertraagde opname in de maag zien bij combinatie met eten. Kun je dit verklaren?
De F kan dalen wanneer farmaca tijdens de maaltijd worden genomen doordat: -
De maaglediging wordt vertraagd wanneer de maag gevuld is met voedsel (zie Anatomie en Fysiologie). Geneesmiddelen die vooral in het duodenum worden geabsorbeerd, zullen dus trager opgenomen worden.
Ook
sommige
(parasympatholytica,
zie
farmaca, verder),
zoals
kunnen
anticholinergica de
maaglediging
vertragen. -
Sommige
farmaca
kunnen
cheleren2
op
voedingsmiddelen.
Hierdoor ontstaat een farmacon-voedselcomplex dat te groot is voor absorptie. Zo zullen antacida3, welke Al3+ of Mg2+ bevatten, en calcium
2 3
Binden op/complex maken met Geneesmiddelen die de pH van de maag verminderen.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 198 van 257
uit melk, slecht oplosbare complexen vormen met sommige tetracyclines en fluorochinolonen (beiden antibiotica), met gedaalde absorptie tot gevolg. Afhankelijk van de fysicochemische eigenschappen van het farmacon zal het dus aan te raden of net af te raden zijn om dit geneesmiddel met de maaltijd in te nemen. Daarnaast hebben sommige geneesmiddelen een caustisch4 effect hebben op de maagmucosa, zoals de meeste NSAIDâ&#x20AC;&#x2122;s5. Bij deze middelen wordt telkens aangeraden om deze bij de maaltijd in te nemen. Via de bijsluiters op BCFI kan telkens nagegaan worden of een geneesmiddel met, of juist buiten de maaltijd genomen dient te worden.
Figuur 130 Plasmaconcentratiecurve van tamsulosine HCL na een eenmalige toediening nuchter versus na de maaltijd (N=8). Tamsulosine wordt gebruikt bij benigne prostaat hyperplasie. Inname bij de maaltijd (volle lijn) zorgt voor een latere tmax, een lagere Cmax, en een 40-70% kleinere AUC. De bijsluiter raadt aan dit geneesmiddel in te nemen 30 min na de maaltijd. Nuchtere inname (stippellijn) kan dus leiden tot hogere F dan verwacht. Bron: geneesmiddelenbijschrift, geraadpleegd op 13/03/2017 (https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=d742707b-4c17-4b08-a9d0491ba2bf6415&type=display)
Caustisch = bijtend NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drugs (geneesmiddelenklasse). Bekendste vertegenwoordiger is ibuprofen, de actieve stof in onder andere Nurofen. 4 5
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 199 van 257
Voor sommige geneesmiddelen heeft voedsel geen interacties bij de absorptie van een farmacon, bijvoorbeeld bij methotrexaat. In die gevallen mag het geneesmiddel zowel binnen als buiten de maaltijd ingenomen worden. Zowel bij zwangere vrouwen als bij bejaarden is de pH verhoogd, de maaglediging vertraagd en de darmmotiliteit verminderd. Hier moet dus mogelijks rekening mee gehouden worden bij de keuze voor posologie.
3.2.3.6
Invloed van alcohol
Sommige geneesmiddelen kunnen, indien samen ingenomen met alcohol, het psychomotorisch functioneren verder verminderen, meestal door een bijkomend sederend effect. Dit kan belangrijke gevolgen hebben bij het besturen van voertuigen en het bedienen van gevaarlijke machines. Uit Europees onderzoek blijkt dat de combinatie van alcohol + een centraal deprimerend geneesmiddel het risico van een ernstig verkeersaccident (d.w.z. met ernstige verwondingen of met fatale afloop) zeer sterk doet toenemen, zelfs wanneer de ingenomen hoeveelheid alcohol niet erg uitgesproken is: relatief risico van 20 tot 200 ten opzichte van nuchter Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 200 van 257
rijden. Geneesmiddelen die bij drinken van alcohol het psychomotorisch functioneren verder kunnen verslechten zijn (niet te kennen): -
Geneesmiddelen met een anticholinerg effect
-
Centraal werkende antihypertensiva
-
Piracetam
-
Gastroprokinetica: alizapride, metoclopramide
-
Narcotische analgetica
-
Benzodiazepines en Z-producten
-
Antipsychotica
-
Antidepressiva met sederend effect (vooral amitriptyline, doxepine, imipramine, maprotiline, mianserine, mirtazapine, trazodon)
-
Buproprion, varencicline
-
Anti-epileptica
-
H1-antihistaminica
-
â&#x20AC;Ś
Bovenstaande lijst is niet compleet. Via deze link kun je de volledige lijst raadplegen: http://www.bcfi.be/folia_pdfs/NL/P44N03.pdf Het combineren van alcohol met geneesmiddelen kan, naast een verslechterd psychomotorisch functioneren, nog andere interacties vertonen. Een volledig overzicht van al deze interacties vind je ook via bovenstaande link.
3.2.4
Toediening via inhalatie
Bij de toediening van geneesmiddelen via inhalatie moet ook stil gestaan worden bij de passage van geĂŻnhaleerde farmaca doorheen de keel. Hier is het namelijk zo dat gemiddeld 90% van de geĂŻnhaleerde farmaca via de keel niet in de trachea, maar in de oesophagus terecht komen (zie Figuur 131). Deze farmaca zullen dus vanaf de farynx dezelfde route volgen en via de slokdarm de lever bereiken, en vervolgens mogelijk ook de algemene circulatie. Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 201 van 257
Figuur 131 Route van geïnhaleerde farmaca. 10% bereikt de trachea, de overige 90% “vliegt uit de bocht” en komt in de slokdarm terecht, en wordt bijgevolg ingeslikt. Overgenomen uit Color Atlas of Pharmacology (pag 15), door H. Lüllmann, 2005, Stuttgart: Georg Thieme Verlag
Hoe diep de farmaca in de luchtwegen geraken, hangt volledig af van de partikelgrootte van de farmaca. In het algemeen gaan volgende regels op: -
Partikels > 100 μm diameter worden opgevangen in de oropharynx
-
Partikels tussen de 10 en de 60 μm diameter zullen neerslaan in het respiratoir epitheel
-
Partikels met diameters kleiner dan 2 μm in diameter kunnen wel de alveoli bereiken
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 202 van 257
Studeertip: Pas nu de route van absorptie van geĂŻnhaleerde farmaca op Figuur 124 aan
3.2.5
Rectale toediening
First-pass metabolisme in de darm wordt alleen bij rectale opname deels omzeild, omdat in het rectum de bloedcirculatie rechtstreeks op de algemene circulatie is aangesloten, zie Figuur 132.
Figuur 132 Doorbloeding van het rectum. Afvoer van bloed gebeurt deels via de v. rectalis superior, die het bloed naar de vena porta brengt. Daarnaast is er ook veneuze bloedafvoer via de v. iliaca interna, die vervolgens verbonden is met de vena cava inferior. Overgenomen uit Sobotta Atlas of Human Anatomy (pag 210), door R. Putz, 2006, Munich: Elsevier
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 203 van 257
3.3
D ISTRIBUTIE
Leerdoelen: Begrijpen hoe een heterogene verdeling tot stand kan komen De grootheid verdelingsvolume berekenen en verklaren De verdeling van farmaca in functie van de tijd interpreteren en verklaren De invloed van fysicochemische eigenschappen op de mate van verdeling bespreken De invloed van de grootte van de vrije fractie van een farmacon op de mate van verdeling bespreken De impact van de bloedhersenbarrière op de verdeling naar de hersenen beschrijven De placentabarrière bespreken De werking van de prodrug levodopa, en de combinatie met carbidopa, verklaren
Direct na het verschijnen van het geneesmiddel in de algemene circulatie (Figuur 133, 1) komen verschillende processen op gang: -
verdeling in het bloed, binding aan albumine of andere plasmaeiwitten, of erytrocyten in de bloedbaan
-
diffusie naar weefsels gesitueerd buiten de bloedbaan (Figuur 133, 2)
-
binding aan celbestanddelen van weefsels waarvoor het farmacon een affiniteit heeft (Figuur 133, 4)
Intussen gaat het lichaam verder met de voordien ingezette eliminatie van de stof (zie Figuur 119). Welke van deze processen zich afspelen, in welke mate en op welke manier hangt opnieuw af van de fysicochemische eigenschappen van de stof en de fysieke toestand van de patiënt. Aan veel van deze processen ligt passieve diffusie aan de grondslag. Bij de verdeling van de stof in het lichaam speelt naast diffusie ook de Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 204 van 257
binding aan componenten in het bloed of aan celbestanddelen van weefsels een grote rol. Dit resulteert in het algemeen in een heterogenere verdeling van de stof in het lichaam (Figuur 133, 4). Zo zal een lipofiele stof meer geneigd zijn zich te binden aan vet- en hersenweefsel. Bindt een stof zich sterk aan één of meer weefsels buiten de bloedbaan, dan zal een groot deel van de toegediende dosis zich uiteindelijk dáár ophouden en de hoeveelheid in het bloed relatief klein zijn: de plasmaconcentratie is dan laag ten opzichte van de totale hoeveelheid in het lichaam. Bij een hoge eiwitbinding zal juist het merendeel van de dosis in het plasma verblijven (Figuur 133, 1), want alleen de ongebonden fractie kan aan passieve diffusie doen.
Figuur 133 Distributie van het farmacon. Na absorptie verdeelt het geneesmiddel zich over het bloed (1). Hierna kan de distributie gelimiteerd zijn tot de extracellulaire component (2), of kan de distributie ook plaatsvinden tot de intracellulaire component (3). Sommige farmaca binden sterk aan weefselstructuren, zoals weefseleiwitten, waardoor de plasmaconcentratie sterk zal dalen nog voor
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 205 van 257 de eliminatie begonnen is (4). Overgenomen uit Color Atlas of Pharmacology (pag 29), door H. LĂźllmann, 2005, Stuttgart: Georg Thieme Verlag
3.3.1
Het distributievolume
In de farmacokinetiek wordt als maat voor de verdeling van de stof in het lichaam niet de weefselconcentratie, maar het (schijnbaar of fictief) verdelingsvolume of distributievolume (Vd) gebruikt. Het verdelingsvolume wordt 'schijnbaar' of 'fictief' genoemd, omdat het geen werkelijk anatomisch volume is. Het verdelingsvolume of distributievolume is het fictieve volume dat nodig zou zijn om de totale hoeveelheid geneesmiddel, aanwezig in het lichaam (X), te bevatten aan een concentratie gelijk aan de concentratie in het plasma. Het verdelingsvolume wordt uitgedrukt in l of l/kg lichaamsgewicht. đ?&#x2018;&#x2030;đ?&#x2018;&#x2018; =
đ?&#x2018;&#x2039; đ??śđ?&#x2018;?
In bovenstaande formule staat X voor de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam. Het verdelingsvolume is een nuttige waarde om de weefseldistributie van verschillende geneesmiddelen met elkaar te vergelijken. Het is dus in feite het volume vloeistof waarin het farmacon zich schijnbaar verdeelt met een concentratie gelijk aan deze van het plasma. Men spreekt dan ook van schijnbaar verdelingsvolume. Hoe hoger het verdelingsvolume, hoe beter de distributie van een farmacon. Let op, in sommige gevallen kan het farmacon een zeer sterke affiniteit hebben voor cel bestanddelen, en dus vooral intracellulair verdelen. In dat geval zal de plasmaconcentratie snel na absorptie dalen, waardoor de waarde van het verdelingsvolume zeer groot kan zijn, groter dan biologisch mogelijk (voorbeeld: 600L voor digoxine). Wanneer een farmaca in tegendeel zeer sterk plasma-eiwitgebonden is, zal het verdelingsvolume een zeer kleine waarde zijn. Vanaf een verdelingsvolume groter dan 10 l/kg, spreken we over een Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 206 van 257
relatief grote verdeling van een bepaald farmacon. Bij een hoge weefselbinding kan de Vd een waarde hebben van 20â&#x20AC;&#x201C;40 l/kg lichaamsgewicht (enkele tricyclische antidepressiva, antipsychotica) tot 800 l/kg (chloroquine). Het verdelingsvolume is bijvoorbeeld ook belangrijk voor te nemen maatregelen bij intoxicaties: heeft een stof een groot verdelingsvolume dan is het in het algemeen weinig zinvol geforceerde eliminatie middels hemodialyse toe te passen. Verwerkingsopdracht 10 Wat is het verdelingsvolume na injectie van 10 mg van farmacon A, al de plasmaconcentratie net na injectie 1 mg/L is. Van farmacon B injecteer je ook 10 mg, maar is de plasmaconcentratie net na injectie 2 mg/L. Bereken ook voor farmacon B het verdelingsvolume. Bij welk van beide geneesmiddelen zal de weefseldistributie het sterkst doorgaan?
3.3.2
De fysicochemische eigenschappen van farmaca hebben een invloed op hun distributie
Afhankelijk van zijn fysicochemische eigenschappen en moleculaire eigenschappen zal een stof meer of minder de neiging hebben om zich over het lichaam te verdelen of zich in bepaalde weefsels op te stapelen. Hydrofiele farmaca ondervinden slechts een geringe neiging om de bloedbaan te verlaten. Zo treden polaire macromoleculen zoals heparine of insuline nauwelijks buiten de bloedbaan. Hun verdelingsvolume correspondeert met het plasmavolume. Polaire goed wateroplosbare stoffen (zoals vele antibiotica) diffunderen moeilijk door celmembranen, waardoor hun verdeling grotendeels beperkt blijft tot het extracellulaire volume. Naarmate een verbinding lipofieler is, zal zij meer vanuit de bloedbaan in vetachtig weefsel doordringen, en daar ophopen. Het verdelingsvolume van lipofiele farmaca is daarom vaak veel groter dan dat van hydrofiele farmaca. De plasmaconcentratie zal dan laag zijn dus het verdelingsvolume wordt groot. Samengevat: het verdelingsvolume geeft aan in welke mate een farmacon zich buiten de bloedbaan bevindt, maar Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 207 van 257
zegt daarbij niet waar, in welk orgaan of weefsel.
3.3.2.1
Ion-trapping
Veel farmaconmoleculen zijn zwakke zuren of basen. Moleculen in geĂŻoniseerde vorm zijn hydrofiel, en in ongeladen vorm â&#x20AC;&#x201C; meestal â&#x20AC;&#x201C; lipofiel. Alleen de ongeladen vormen kunnen lichaamsmembranen passeren. De zuurtegraad van moedermelk (pH=7) is lager dan die van bloedplasma. Zwakke basen zullen meer protonen vastbinden in zuurdere middens, en worden op die manier geĂŻoniseerd. Zwakke basen zijn dus minder geĂŻoniseerd in bloed dan in melk, waardoor ze door hun grotere hydrofilie als het ware â&#x20AC;&#x153;weggevangenâ&#x20AC;? worden zodra ze in de melk overgegaan zijn. Zwakke basen komen dan ook meer in moedermelk terecht dan zwakke zuren. We spreken hier van ion-trapping, omdat deze geĂŻoniseerde vorm niet meer aan passieve diffusie kan doen.
đ??ľ + đ??ť + â&#x2021;&#x152; đ??ľđ??ť + Figuur 134 Algemene reactievergelijking van een zwakke base (B). Hoe zuurder het midden, hoe meer deze base zal ioniseren (reactie gaat meer naar rechts doorgaan).
3.3.3
Tijdsfactoren
Na absorptie verdeelt het farmacon zich sneller naar de lichaamsweefsels die een goede doorbloeding hebben. Spierweefsel en hersenweefsel zijn voorbeelden van goede doorbloede weefsels, en daar komt dus kort na toediening relatief veel farmacon. Vetweefsel daarentegen heeft een slechte doorbloeding. Omdat weefseldoorbloeding in goed en in slecht doorbloede weefsels niet synchroon verloopt, zal een farmacon zich in de praktijk eerst verdelen over de goed doorbloede weefsels, en zich later ophopen in vetweefsel. Onderstaande figuur toont de verdeling van het anestheticum thiopental in de vette versus niet-vette weefsels (Weiss, Krejcie, & Avram, 2007). Let op, op de y-as staat niet de plasmaconcentratie, maar de fractie van de toegekende dosis. Thiopental is een sterk lipofiel farmacon. Na IVtoediening verdeelt het zich eerst goed over de doorbloede weefsels, zoals Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 208 van 257
de hersenen en de organen. Binnen een minuut is de operatiepatiënt verdoofd. Daarna vinden we het farmacon ook in het spierweefsel (lean tissues). Na korte tijd vindt een herverdeling plaats naar de vetweefsels. Door de snelle daling van de concentratie in het hersenweefsel komt de patiënt weer snel bij bewustzijn als niet direct onderhoudsnarcose wordt toegepast. Door de trage uitwas uit het vetweefsel is de halfwaardetijd lang.
Figuur 135. De verdeling van thiopental na IV injectie. Eerst komt het farmacon in de goed doorbloedde weefsels terecht, zoals de hersenen, de organen (viscera) en het spierweefsel (lean tissues). Daarna start een herverdeling naar vetweefsel. Overgenomen uit Pharmacology (pag 9), door J Trevor, 2011, United States: Mc Graw Hill
Hoe groter echter de affiniteit van een farmacon voor vetweefsel (en dus hoe lipofieler het farmacon), des te groter de hoeveelheid die in het vetweefsel wordt opgeslagen – zij het pas na langere toediening. Verwerkingsopdracht 11 Kun je verklaren waarom we deze verschillende curven zien bij obese en normale honden, voor de verdeling van het lipofiele thiopental?
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 209 van 257
Figuur 136 De verdeling van thiopental na IV injectie bij normale en obese honden (Weiss, Krejcie, Avram, 2007)
3.3.4
Eiwitbinding
Veel farmaca worden in het bloed in verschillende mate aan plasmaeiwitten gebonden. Deze binding kan van grote betekenis zijn voor de farmacokinetiek, vooral binnen de eliminatie. Immers, alleen de vrije fractie van het farmacon in plasma kan de levercellen binnendringen voor biotransformatie en in de nier voor glomerulaire filtratie. Ook de duur en de sterkte van het effect van een farmacon aan de receptor wordt bepaald door de vrije fractie van het farmacon. Bloedplasma bevat verschillende eiwitten, die in staat zijn om – meestal reversibel – farmaca te binden. De meest relevante eiwitten zijn albumine, β-globuline en het α1-zure glycoproteïne (AAG). Zure en neutrale farmaca binden voornamelijk aan albumine en basische farmaca vaak ook aan AAG en lipoproteïnen. De eiwitbinding van een farmacon is het percentage van het farmacon in het plasma dat gebonden is aan eiwitten. De ongebonden (vrije) fractie fu is in het therapeutische concentratiegebied meestal een constante waarde. Hier zijn wel enkele uitzonderingen op: voor een aantal farmaca, bijvoorbeeld salicylzuur, kan de eiwitbinding bij toediening van hoge doseringen verzadigd raken, wat zich vertaalt in een afnemend Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 210 van 257
percentage eiwitbinding bij hogere plasmaconcentraties. Uit de grafiek (Vanstraelen et al., 2014) blijkt ook dat een lage eiwitconcentratie in het plasma (hypoalbuminemie) leidt tot een verminderde plasmaproteïne binding, en dus een hogere vrije fractie bij gelijke
plasmaconcentraties.
albumineconcentraties,
Zo
bijvoorbeeld
kan
een
door
een
afname leverziekte,
van
de
of
een
nefrotisch syndroom bij sterk aan albumine gebonden farmaca leiden tot een verandering van de farmacokinetiek en de werkzaamheid.
Figuur 137 Positieve correlatie tussen de percentages van voriconazole plasma proteïne binding (PPB) en de plasma albumine concentratie
Verwerkingsopdracht 12 Zal de dosis voriconazole aangepast moeten worden bij een patiënt met proteïnurie? Zo ja, verklaar.
3.3.5
Bloed-hersenbarrière
Al aan het einde van de negentiende eeuw stelde de fysioloog Ehrlich vast dat parenteraal toegediende hydrofiele kleurstoffen alle weefsels kleurden, met uitzondering van het grootste gedeelte van het centraal zenuwstelsel en de cerebrospinale vloeistof. Dit is te wijten aan de bloedhersenbarrière (zie Anatomie en Fysiologie). Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 211 van 257
De BHB is vrijwel uitsluitend doorlaatbaar voor lipofiele moleculen via passieve diffusie, en voor moleculen die met behulp van een pomp actief door de membraan getransporteerd worden. De meeste psychofarmaca zijn dus lipofiel van aard. Levodopa, een farmacon bij de behandeling van de ziekte van Parkinson, is hydrofiel maar passeert de BHB door gebruik te maken van een pomp voor aminozuren. Levodopa wordt door het enzym dopa-decarboxylase omgezet tot het farmacologisch actievere dopamine. Gebeurt dit buiten de neuronen, dan treden typische dopaminerge nevenwerkingen op. Levodopa wordt daarom vaak met een inhibitor van dopa-decarboxylase toegediend. Deze inhibitoren, zoals benserazide of carbidopa) passeren de BHB niet, en remmen daardoor alleen buiten de hersenen de vorming van dopamine uit levodopa.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 212 van 257
Figuur 138 Levodopa kan wel doorheen BHB, in tegenstelling tot het werkzame metaboliet dopamine. Combinatie met carbidopa verhindert de perifere bioactivatie van levodopa.
3.3.6
Placentabarrière
De bloedsomloop van de vrucht is in de placenta in onrechtstreeks contact met de bloedsomloop van de moeder. Op het grensvlak bevindt zich een membraan die ook doordringbaar is voor farmaca. De placentabarrière is echter minder restrictief dan de BHB. Hij is eerder te beschouwen als een reeks opeenvolgende vliezen, waar doorheen de diffusie van het geneesmiddel tijd vergt. Deze diffusie gaat vooral goed voor lipofiele stoffen. Dankzij deze diffusie zal
de concentratie van het vrije
geneesmiddel in de foetus gelijk zijn aan de concentratie van het vrije geneesmiddel bij de moeder. Blootstelling van de vrucht aan farmaca is niet zonder risico’s, omdat deze Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 213 van 257
farmaca en/of hun metabolieten schadelijk kunnen zijn. Treedt deze schade op in de eerste weken na conceptie, dan resulteert dit meestal in een spontane abortus. Informatie rond de teratogene6 eigenschappen van geneesmiddel is zeer gewenst, maar om ethische redenen moeilijk te testen en daarom beperkt. De informatie die we op dit punt hebben kun je raadplegen op https://www.lareb.nl/teratologie-nl.
6
Teratogeen = schade veroorzakend aan ongeboren vrucht
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 214 van 257
3.4
E LIMINATIE
Leerdoelen: Eerste versus nulde orde kinetiek verduidelijken Op een lineaire plasmaconcentratiecurve eerste en nulde orde kinetiek afleiden Het verschil tussen fase-I en fase-II reacties in de lever omschrijven Fase I en fase II reacties herkennen op een reactieschema De term cytochroom P450 en de term iso-enzym verklaren Het gevolg van verzadigde CYP enzymen op de eliminatiekinetiek van een farmacon uitleggen De termen bioactivatie en toxificatie verklaren Begrijpen hoe sommige farmaca hun toxiciteit verkrijgen, en waarom deze toxiciteit vaak dosisafhankelijk is Begrijpen waarom een dosis glutathion een antidotum is voor een paracetamol intoxicatie De principes van enzyminductie en enzyminhibitie bij interacties begrijpen, en oefeningen hierop oplossen Sint-janskruid en pompelmoessap als respectievelijk belangrijke enzyminductor en enzyminhibitor herkennen De term klaring omschrijven De verschillende vormen van klaring onderscheiden Verklaren hoe de grootte van de renale klaring informatie kan geven over de manier waarop een farmacon via het nefron geklaard wordt De drie eigenschappen die hepatobiliaire excretie bevorderen opsommen Verklaren welke rol de enterohepatische cyclus speelt bij de hepatobiliaire excretie
De term eliminatie is een koepelterm voor de processen van excretie en biotransformatie.
Beiden
zullen
leiden
plasmaconcentratie. Biotransformatie Academiejaar 2019-2020
of
tot
een
daling
in
de
metabolisatie omvat de Farmacokinetiek
Pagina 215 van 257
chemische omzetting in het lichaam tot een andere stof, die doorgaans beter wateroplosbaar is en in de urine kan uitgescheiden worden. Excretie omvat de effectieve verwijdering van het onveranderd farmacon of zijn metabolieten uit het lichaam via de urine, gal, â&#x20AC;Ś. . De belangrijkste weg voor excretie is de uitscheiding via de nieren in de urine. Daarnaast bestaat ook biliaire excretie (via gal en faeces) en alveolaire excretie (via uitgeademde lucht). Er bestaan twee soorten kinetieken wanneer het gaat over eliminatie: eerste en nulde orde kinetiek. Bij eerste orde kinetiek zien we dat per tijdseenheid
een
constante
fractie
(procent)
van
de
resterende
hoeveelheid farmacon geĂŤlimineerd wordt. De biologische processen, die aan de grondslag liggen van de plasmaconcentratie-tijdscurve verlopen meestal via een eerste orde kinetiek. Bij eerste orde kinetiek zien we dus: đ?&#x2018;&#x2030; = đ??ś đ?&#x2018;Ąđ?&#x2018;&#x2019; đ?&#x2018;Ľ â&#x201E;&#x17D;đ?&#x2018;&#x153;đ?&#x2018;&#x2019;đ?&#x2018;Łđ?&#x2018;&#x2019;đ?&#x2018;&#x2019;đ?&#x2018;&#x2122;â&#x201E;&#x17D;đ?&#x2018;&#x2019;đ?&#x2018;&#x2013;đ?&#x2018;&#x2018; Hierbij staat V voor de snelheid van de afbraakreactie, en cte staat voor een bepaalde constante. De term â&#x20AC;&#x153;hoeveelheidâ&#x20AC;? slaat op de hoeveelheid farmacon die nog in het plasma aanwezig is. Hoe meer farmacon nog aanwezig is, hoe sneller de reactie zal doorgaan. In onderstaand voorbeeld (Figuur 139) zien we de snelheid van de reactie dalen van 5 eenheiden per uur tot 2,5 eenheden per uur. Bij nulde orde kinetiek zien we dat er altijd een constante hoeveelheid farmacon uit het lichaam verwijderd wordt. Meestal is een nulde orde kinetiek het gevolg van een saturatie van de carrier7-gemedieerde processen of enzymatische processen. Wanneer de concentratie van het farmacon zo hoog is dat alle carrier- of enzymmoleculen die zorgen voor eliminatie verzadigd zijn, dan zal de snelheid van het eliminatieproces constant zijn, onafhankelijk van de concentratie. Bij nulde corde kinetiek zien we dus: đ?&#x2018;&#x2030; = đ??ś đ?&#x2018;Ąđ?&#x2018;&#x2019; Waarbij V staat voor de snelheid van de afbraakreactie, en cte staat voor
7
Carrier = actieve pomp
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 216 van 257
een bepaalde constante. In onderstaand voorbeeld is de snelheid van de eliminatiereactie een constante 2,5 eenheden per uur.
Figuur 139 Eerste versus nulde orde kinetiek. In een lineaire schaal zien we een curve bij eerste orde kinetiek en een rechte bij 0de orde kinetiek. Overgenomen uit Pharmacology (pag 9), door J Trevor, 2011, United States: Mc Graw Hill
Verwerkingsopdracht 13 Volgt de eliminatie van alcohol een nulde of een eerste orde kinetiek? Lees af van onderstaande grafiek.
Figuur 140 Plasmaconcentratiecurve van alcohol, voor verschillende alcohol-innames
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 217 van 257
3.4.1
Metabolisatie
Verschillende organen kunnen voor metabolisatie of biotransformatie zorgen. Het doel van deze metabolisatie is bijna altijd het meer wateroplosbaar/hydrofiel maken van de farmaca, ter bevordering van de excretie via de urine. De lever is het belangrijkste metabolisatie-orgaan. Naast de lever is metabolisatie ook mogelijk in de darm, longen, nieren, plasma, â&#x20AC;Ś Deze spelen
echter
allemaal
een
minder
belangrijke
rol
dan
de
metabolisatieprocessen die plaatvinden in de lever. De levercellen bevatten een groot aantal enzymen die nodig zijn voor deze stofwisselingsreacties.
Intracellulair
kunnen
de
hepatocyten
twee
belangrijke reacties laten doorgaan, die leiden tot biotransformatie: fase I en fase II reacties. â&#x20AC;˘
Bij fase I-reacties verandert de chemische structuur van het farmacon door een biochemische reactie. Hierbij speelt het cytochroom P450 een belangrijke rol.
â&#x20AC;˘
Bij fase II reacties is er sprake van conjugatie (koppeling) van het geneesmiddel aan een andere molecule, zoals een glucuronzuur, waardoor sterk hydrofiele conjugaten ontstaan die ideaal zijn voor renale excretie.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 218 van 257
Figuur 141 Fase I-reactie, gevolgd door een fase II-reactie. (Overgenomen uit Goodman and Gilmanâ&#x20AC;&#x2122;s: The Pharmacological Basis of Therapeutics)
Sommige geneesmiddelen ondergaan eerst een fase I-reactie, en vervolgens een fase II-reactie, andere enkel fase I of enkel fase II reacties.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 219 van 257
Figuur 142 In de lever ondergaan farmaca metabolisatie onder de vorm van fase I en/of fase II reacties.
3.4.1.1
Fase I reacties
Onder fase 1 reacties vallen de oxidaties, reducties en hydolysereacties van het farmacon. Deze reacties worden soms ook functionalisatiereacties genoemd. In het glad endoplasmatisch reticulum van de lever bevinden zich een groot aantal enzymen die deze omzettingen katalyseren. Het belangrijkste bestanddeel van dit enzymsysteem is het cytochroom P450 (vaak afgekort met CYP).
Figuur 143 Lokalisatie van CYP enzymen in de cel in de fosfolipidedubbellaag van het endoplasmatisch reticulum van hepatocyten. (Overgenomen uit Goodman and Gilmanâ&#x20AC;&#x2122;s: The Pharmacological Basis of Therapeutics)
Omdat alle enzymen binnen dit systeem zeer sterk op elkaar gelijken qua Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 220 van 257
structuur, noemen we ze iso-enzymen. Bij de mens zijn er tot nu toe 40 genen voor deze chromosoomenzymen gekend, waarvan de expressie individueel kan verschillen en als gevolg daarvan ook de biotransformatie van geneesmiddelen. Van veel geneesmiddelen is bekend door welk cytochroomenzym ze worden afgebroken. Deze enzymen hebben een brede substraat specificiteit. Hierdoor is het dus mogelijk dat twee verschillende farmaca door hetzelfde iso-enzym worden afgebroken. Voor veel van deze enzymen zijn ook specifieke inhibitoren en inductoren gekend. Dit wordt verder besproken.
Figuur 144 Cartoon die de belangrijkste cytochroom P450 iso-enzymen voorstelt.
Fase I-reacties zetten het farmacon om in zijn metaboliet. Zo zorgen ze meestal voor een verminderde activiteit van het farmacon, soms voor volledige inactivatie van het farmacon en zelden voor activatie van het geneesmiddel (in dit geval spreken we van een prodrug, bijvoorbeeld terfenadine, zie 3.2.3.2). De concentratie van de cytochroomenzymen regelt de snelheid van de biotransformatie van farmaca. Wanneer de plasmaspiegel van een farmacon te hoog wordt of er meer farmaca in het bloed aanwezig zijn die Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 221 van 257
door hetzelfde enzym worden afgebroken, raakt het enzymsysteem overbelast. Op dat moment zullen er te weinig enzymen aanwezig zijn om alle geneesmiddelen af te breken, en volgt de afbraak een nulde orde kinetiek. Blijft de dosisfrequentie gehandhaafd, dan kan cumulatie ontstaan tot boven de MTC (zie 3.5.2).
3.4.1.2
Fase II reacties
Koppelingen van endogene moleculen aan polaire groepen van farmaca worden fase II â&#x20AC;&#x201C; of conjugatiereacties genoemd. Een algemeen kenmerk van deze reacties is dat er energie voor nodig is. De producten van conjugatie zijn meestal beter wateroplosbaar en farmacologisch minder actief dan de moederverbinding. Hier zijn echter enkele uitzonderingen op. Zo kan bijvoorbeeld morfine-6-glucuronide beter doorheen de bloedhersenbarrière dan morfine. Hierdoor blijkt dus het conjugaat een sterker analgeticum te zijn dan de moederverbinding.
Figuur 145 fase 2 reacties tijdens de metabolisatie van morfine. Het conjugaat morfine-6glucuronide is een krachtigere pijnstiller dan morfine zelf. We spreken hier van een bioactivatie (Bottemiller, 2012)
Verwerkingsopdracht 14
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 222 van 257
Kleur de pijlen van de fase I en fase II reacties in een andere kleur op onderstaand reactieschema (Steuer et al., 2015).
Figuur 146 Metabolisatie van MDMA
3.4.1.3
Bioactivatie
Uit voorgaande voorbeelden blijft dat biotransformatiereacties niet altijd leiden tot de beĂŤindiging van de werking van een farmacon. Vaak worden er metabolieten gevormd die een farmacologisch effect geven dat vergelijkbaar is met dat van de moederverbinding. Een farmacon, die in zijn vorm waarin het wordt toegediend onwerkzaam is, maar door metabolisatie geactiveerd wordt, noemen we een prodrug. Bioactivatie is een vorm van metabolisatie waarbij de metabolieten actiever zijn dan het oorspronkelijk toegediende farmacon.
3.4.1.4
Toxificatie
Wanneer er een omzettingsproduct met een schadelijke werking ontstaat, dan wordt dat toxificatie genoemd. Toxische reacties treden vaak op als gevolg van een overdosering met farmaca die tijdens het proces van biotransformatie in reactieve tussenproducten worden omgezet. De capaciteit van de inactivatieroutes raakt verzadigd, waardoor de toxische metabolieten niet snel genoeg meer worden weggevangen en ze chemische schade veroorzaken door covalente bindingen te maken met belangrijke biomoleculen, zoals DNA. Ernstige nevenwerkingen die zo Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 223 van 257
kunnen ontstaan zijn levernecrose, anemie, kanker, â&#x20AC;Ś . Een bekend voorbeeld van toxificatie is bij de afbraak van paracetamol. Paracetamol is in therapeutische doseringen een veilige pijnstiller. Normaal gesproken wordt paracetamol voor 94% geconjugeerd met sulfaat en glucuronide, en worden deze conjugaten via de urine uitgescheiden. De resterende 4% wordt door het cytochroom P450 systeem omgezet naar N-acetyl-parabenzochinonimine, en vervolgens met glutathion geconjugeerd tot het veilige glutathion-conjugaat. Wanneer nu zeer grote hoeveelheden paracetamol worden ingenomen, raakt de hoeveelheid glutathion uitgeput. De reactieve tussenstof Nacetyl-parabenzochinonimine stapelt op, en begint covalent te binden aan groepen op levereiwitten, waardoor de levercellen afsterven en er een levensbedreigende situatie ontstaat8.
N-acetylcysteĂŻne, een bron van glutathion, is een effectief antidotum van paracetamol intoxicatie, en kan de lever beschermen indien het wordt toegediend 24u na de overdosering. 8
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 224 van 257
Figuur 147 Biotransformatie en toxiciteit http://www.chemischefeitelijkheden.nl/Uploads/Magazines/h062.pdf
3.4.1.5
van
paracetamol.
Factoren die biotransformatie beĂŻnvloeden
Sommige moleculen (geneesmiddelen, voedingsstoffen,â&#x20AC;Ś) werken als enzyminhibitoren of enzyminductoren. Deze inductoren en inhibitoren kunnen een belangrijke rol spelen in geneesmiddeleninteracties. Ze kunnen namelijk de biologische beschikbaarheid van het farmacon doen stijgen of dalen. In dit geval spreken we van een interactie. Het geneesmiddel die, als gevolg van deze interactie, een andere BB krijgt, noemen we een slachtoffergeneesmiddel. Het BCFI vermeldt de klinisch belangrijke
inductoren
en
inhibitoren
in
zijn
gecommentarieerd
geneesmiddelenrepertorium. Enzyminductie Sommige farmaca, voedingsstoffen of andere stoffen kunnen de activiteit Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 225 van 257
van
enzymen,
bijvoorbeeld
de
cytochroom
P450-enzymen
stimuleren/induceren. Hierdoor zullen farmaca, die door dit gestimuleerde CYP-enzym gemetaboliseerd worden, nu mogelijks sneller afgebroken worden.
Hierdoor
zal
hun
biologische
beschikbaarheid
van
het
slachtoffergeneesmiddel dalen.
Figuur 148 . Overgenomen uit Farmacologie (pag 62), door R. McFadden, 2009, Amsterdam: Pearson Benelux.
Sint-janskruid is een gekende inductor van de activiteit van enkele CYPenzymen. Enzyminhibitie Farmaca en andere stoffen kunnen ook de activiteit van cytochroom P450enzymen remmen. Deze remmers worden inhibitoren genoemd. Als een bepaald CYP-enzym wordt geremd, worden geneesmiddelen die het substraat vormen van datzelfde enzym minder snel gemetaboliseerd. De klaring door de nieren wordt bijgevolg ook minder, wat resulteert in een hogere biologische beschikbaarheid.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 226 van 257
Figuur 149 Overgenomen uit Farmacologie (pag 62), door R. McFadden, 2009, Amsterdam: Pearson Benelux.
Pompelmoessap is een gekende inhibitor van de activiteit van enkele CYPenzymen. Alcohol bijvoorbeeld wordt zelf deels afgebroken door CYP2E1. Combinatie van alcohol met geneesmiddelen die ook door CYP2E1 worden gemetaboliseerd kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van het geneesmiddel. Voorbeeld Stel twee patiënten voor die beiden ciclosporine (een geneesmiddel om afstotingsverschijnselen te onderdrukken na een orgaantransplantatie) innemen na hun levertransplantatie. Patiënt 1 combineert ciclosporine met de inname van sint-janskruid (een mild antidepressivum). Omdat sint-janskruid een belangrijke inductor van het CYP3A4 enzym is, en omdat CYP3A4 verantwoordelijk is voor de biotransformatie van ciclosporine, zal ciclosporine nu in grotere en snellere mate gemetaboliseerd worden. Hierdoor zal de F van ciclosporine verlagen, met een verminderde effectiviteit tot gevolg. Deze patiënt kan plots de nieuwe lever afstoten, ook al neemt hij zijn ciclosporine correct in. Patiënt 2 ontwikkelt een schimmelinfectie, en zijn dokter schrijft, zonder zijn medisch dossier grondig door te nemen, Sporanox (een geneesmiddel op basis van itraconazole) voor. Itraconazole is een gekende inhibitor van CYP3A4. Hierdoor zal de biotransformatie van ciclosporine minder en Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 227 van 257
trager doorgaan, met een hogere F van ciclosporine tot gevolg. De plasmaconcentratie van ciclosporine stijgt nu boven de MTC, en patiĂŤnt 2 ontwikkelt nierfalen door toxificatie van ciclosporine.
Figuur 150 2 patiĂŤnten nemen ciclosporine in combinatie met een ander geneesmiddel, met een klinisch belangrijke geneesmiddeleninteractie tot gevolg. Overgenomen uit Color Atlas of Pharmacology (pag 39), door H. LĂźllmann, 2005, Stuttgart: Georg Thieme Verlag
Verwerkingsopdracht 15 Verklaar het gevolg van volgende 3 interacties. 1. Cimetidine, een maagzuurremmer, wordt gecombineerd met amiodaron. Cimetidine is een inhibitor van CYP3A4, amiodaron is het substraat van CYP3A4. Wat zal er gebeuren wanneer deze twee geneesmiddelen samen worden ingenomen? 2. Verapamil, een calciumantagonist, wordt ingenomen met een glas pompelmoessap. Verapamil wordt afgebroken door CYP3a4, waarvan pompelmoessap een belangrijke inhibitor is. Wat zal er gebeuren met de BB? 3. Chronisch alcoholisme kan leiden tot enzyminductie van CYP2E1. Paracetamol is een substraat van CYP2E1. Wat zal er gebeuren met de BB wanneer een chronisch alcoholgebruiker paracetamol gebruikt? In het OLOD Verpleegkundig Redeneren en Handelen in modeltraject 2, semester 2, gaan jullie dieper in op de geneesmiddeleninteracties. Deze principes van enzyminductie en enzyminhibitie zijn dan opnieuw van toepassing. Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 228 van 257
3.4.2
Excretie
Wanneer een farmacon wordt opgenomen in het lichaam, verdeelt het zich via de algemene circulatie over de weefsels. Slechts bij hoge uitzondering zal een stof blijvend worden opgeslagen. Verreweg de meeste farmaca zullen uiteindelijk door het lichaam worden geëxcreteerd. De belangrijkste route voor excretie is de renale route, maar daarnaast kunnen ook hepatobiliaire excretie en alveolaire excretie een rol spelen. Excretie via zweetklieren, speekselklieren en melkklieren is kwantitatief zeer gering, maar kan soms wel therapeutische implicaties hebben. De fysicochemische eigenschappen van een stof zijn sterk bepalend voor de route waarlangs en de snelheid waarmee de excretie plaatsvindt: voor alveolaire excretie bijvoorbeeld moet een stof luchtig zijn, voor renale en hepatobiliaire excretie komen alleen stoffen in aanmerking met een behoorlijke mate van oplosbaarheid in waterige urine of gal. De
meeste
farmaca
worden
in
meerdere
of
mindere
mate
gebiotransformeerd, en de excretieproducten in urine en gal zijn daarom vrijwel altijd een combinatie van metabolieten en het onveranderde farmacon. De parameter die het meest direct de efficiëntie van de eliminatie door een orgaan beschrijft, is de klaring (Cl = ‘clearance’). De term klaring wordt gedefinieerd als het volume bloed of plasma dat per tijdseenheid volledig wordt gezuiverd (geklaard) van een bepaalde stof. We spreken bijgevolg van een renale klaring Clr en een hepatobiliaire klaring Clh bij respectievelijk klaring door de urine en klaring door de lever door middel van uitscheiding in de gal.
3.4.2.1
Renale klaring
De renale klaring van farmaca wordt bepaald door verschillende mechanismen die nauw verweven zijn met de anatomie en de fysiologie van de nier. Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 229 van 257
Figuur 151 Herhaling van de 3 processen (glomerulaire filtratie, tubulaire reabsorptie en tubulaire secretie) voorafgaand aan de excretie via de urine (bron: wikipedia)
Mechanismen Glomerulaire filtratie Samen
met
het
plasmawater
farmaconmoleculen
gefiltreerd
worden
door
de
de
daarin
glomerulus.
aanwezige
Farmaca
die
gebonden zijn aan albumine of aan andere eiwitten kunnen niet gefiltreerd
worden.
Alleen
het
ongebonden
deel
van
de
totale
plasmaconcentratie is vrij beschikbaar voor filtratie. De concentratie van het farmacon in het primaire filtraat is dus gelijk aan de vrije plasmaconcentratie. De creatinineklaring is een goede maat voor het meten van het debiet van de
glomerulaire
filtratie.
Creatinine
is
een
afbraakproduct
van
creatinefosfaat in de spieren. Het wordt vooral gefiltreerd, daarom wordt het als maat gebruikt voor de glomerulaire filtratie. De creatinineklaring is gemiddeld 120 ml/min. Dat wilt zeggen dat er per minuut 120 ml plasma geklaard wordt van creatinine. Voor geneesmiddelen die enkel door glomerulaire filtratie geklaard willen, zal hun klaring dus ook 120 ml/min zijn. De klaring van een geneesmiddel kan kleiner zijn dan de creatinineklaring door actieve tubulaire reabsorptie, of door grote eiwitbinding in het Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 230 van 257
plasma. De klaring van een farmacon kan groter zijn dan de creatinineklaring wanneer een farmacon naast glomerulaire filtratie ook door tubulaire secretie verwijderd wordt. Tubulaire secretie Een aantal farmaca vertoont een renale klaring die beduidend hoger is dan de glomerulaire filtratiesnelheid. Deze stoffen worden vanuit de capillairen die de tubuli omringen uitgescheiden in de tubulaire vloeistof door middel van actieve pompen. Dit proces vindt plaats in de proximale tubuli. Tubulaire reabsorptie Voor enkele farmaca is vastgesteld dat ze naast tubulaire secretie ook in zekere mate gereabsorbeerd worden, waarschijnlijk door interactie met een van de pompen voor endogene stoffen. Endocytose is een ander mechanisme waarmee diverse substanties uit het glomerulaire filtraat gereabsorbeerd kunnen worden. Factoren die de renale klaring beïnvloeden zijn: •
Nierfunctie
•
Eiwitbinding
•
Vetoplosbaarheid
•
Urinaire pH (kan variëren tussen 4,5 tot 8)
•
Urine debiet
•
Competitie voor carriers bij interacties
3.4.2.2
Hepatobiliaire excretie
Gal wordt aangemaakt door een actief secretieproces ter hoogte van de lever. Gal wordt gemiddeld aangemaakt met een debiet van 0,5 tot 0,8 ml/min. De excretie van gal wordt bevorderd door: -
De aanwezigheid van polaire groepen
-
Een hoger moleculair gewicht
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 231 van 257
-
Glucuronidatie (fase II reactie)
Let op: door de enterohepatische cyclus is heropname in de bloedbaan na secretie van gal in het duodenum mogelijk.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 232 van 257
3.5
DE
FARMACOKINETISCHE EIGENSCHAPPEN HEBBEN EEN
INVLOED IN HET BEPAL EN VAN DE DOSERINGEN
Grondig begrip van de farmacokinetiek is nodig om een doseringsschema van een farmacon te bepalen. Bij vele behandelingen is namelijk een steady state gewenst. Een steady state is een toestand waarbij het farmacon wordt toegediend aan een bepaalde dosis en tijdsinterval waarbij
er
per
tijdseenheid
evenveel
GM
wordt
toegediend
als
geĂŤlimineerd. Behalve met een IV-infuus, kan een steady state ook bereikt worden aan de hand van herhaaldosissen.
Figuur 152 blauwe lijn: IV toediening. Rode lijn: herhaaldosissen oraal. Steady state concentratie Css; Na ongeveer 4 halfwaardetijden wordt de steady state gemiddeld bereikt.
Het is belangrijk om patiĂŤnten te wijzen op het belang van een goede therapietrouw om schommelende plasmaconcentraties te vermijden.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 233 van 257
Figuur 153 Plasmaconcentratiecurve bij slechte therapietrouw
3.5.1
Oplaaddosis
Meestal is na de eerste orale toediening de concentratie in het plasma nog niet voldoende voor een therapeutisch effect. Om toch al na de eerste orale dosis het therapeutisch venster te bereiken, wordt vaak een eerste keer een hogere dosis voorgeschreven. Dit noemen we dan een oplaaddosis.
Figuur 154 Cumulatie van een oraal toegediend geneesmiddel met en zonder ladingsdosis.
Het verdelingsvolume is praktisch van belang voor het bepalen van een oplaaddosis om snel een gewenste plasmaconcentratie te bereiken, ook voor IV-preparaten. Heeft een stof een groot verdelingsvolume of verloopt de verdeling in het lichaam traag dan moet de injectie van een oplaaddosis zeer langzaam of soms zelfs verdeeld over meerdere giften worden Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 234 van 257
gegeven om een tijdelijk hoge plasmaconcentratie en daarmee intoxicatie, te vermijden. Dit is zeker van belang indien de stof tevens een smalle therapeutische breedte heeft. De oplaaddosis van digoxine bijvoorbeeld wordt gegeven in meerdere giften op ĂŠĂŠn dag en van amiodaron in meerdere giften verspreid over meerdere dagen.
3.5.2
Cumulatie
Wanneer meer farmacon wordt toegediend dan er wordt geĂŤlimineerd, ontstaat er cumulatie. De plasmaconcentratie valt dan niet langer binnen het therapeutische venter. Naast te hoge toedieningsfrequentie of dosering, kan dit ook het gevolg zijn van verminderde lever- of nierfunctie.
Figuur 155 links: cumulatie door overdosering (in dit geval door een oplaaddosis). rechts: bereiken van steady state toestand
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 235 van 257
4
FARMACODYNAMIEK
De meeste geneesmiddelen grijpen aan op cellen (meer bepaald eiwitten zoals enzymen, receptoren, ionkanalen of transporteiwitten) en oefenen zo een effect uit op biochemische processen.
4.1
F ARMACA
DIE AANGRIJPE N OP RECEPTOREN
Vele farmaca die op receptoren binden zijn dan ook te zien als agonisten of antagonisten van biochemische processen.
4.1.1
Ligand â&#x20AC;&#x201C; receptor - effect
In anatomie en fysiologie werd verklaard dat, wanneer een endogeen ligand zoals insuline bindt op een receptor zoals de insuline receptor, dit zal leiden tot een effect zoals het openen van een glucose kanaal. Veel geneesmiddelen verwezenlijken hun effect door het nabootsen, of net tegenhouden van endogene liganden. Deze geneesmiddelen noemen we dan respectievelijk agonisten en antagonisten.
4.1.2
Agonisten
Agonisten zijn farmaca die binden op receptoren en het effect van de natuurlijke chemische boodschappers nabootsen. Ze hebben vaak een chemische structuur die sterk gelijkt om het endogene ligand. De receptor zal hetzelfde effect verwezenlijken na binding met het farmacon, als na binding met het endogene ligand. Een voorbeeld van een agonist is salbutamol. Salbutamol is een agonist van
de
adrenaline-receptor,
en
wordt
daarom
ook
een
sympathicomimeticum9 genoemd. Hierdoor zal salbutamol, na inhalatie, bronchodilatatie veroorzaken. Het wordt vaak gebruikt bij de behandeling van acute astma-aanvallen.
9
= bootst het effect van de sympathicus na
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 236 van 257
Figuur 156 Endogeen ligand - agonist - antagonist
4.1.3
Antagonisten
Antagonisten zijn farmaca die binden op receptoren en het effect van de natuurlijke chemische boodschappers blokkeren. Vaak zijn antagonisten zodanig gebouwd dat ze de bindingsplaats van receptoren bezetten, zodat het endogene ligand niet meer kan binden, en er dus geen effect meer kan zijn. Een voorbeeld van een antagonist zijn de β-blokkers (vb. propranolol), die de adrenaline-receptoren op het hart bezetten. Hierdoor kan adrenaline niet meer voor een verhoging van de hartfrequentie zorgen. Dit wordt vaak gebruikt om hypertensie te bestrijden of om verder hartfalen te voorkomen. Omdat β-blokkers het effect van de sympathicus remmen, worden ze ook vaak sympatholytica genoemd.
4.2
F ARMACA
DIE AANGRIJPE N OP ENZYMEN
Vele farmaca die op enzymen binden zijn te zien als inductoren of inhibitoren van enzymen. Ze kunnen met andere woorden bepaalde biochemische reacties afremmen (inhibitoren) of sneller laten doorgaan (inductoren). Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 237 van 257
Studeertip: Kun je dit linken aan de les enzymologie binnen biochemie? Herinner je je nog de bespreking van de werking van acetylsalicylzuur? Kun je dit koppelen aan bovenstaande informatie?
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 238 van 257
5
OPLOSSINGEN VAN DE OPDRACHTEN
5.1
V ERWERKINGSOPDRACHT 1 ( PAGINA 174)
1 = farmacokinetiek 2 = farmacodynamiek 3 = farmacokinetiek 4 = farmacodynamiek
5.2
V ERWERKINGSOPDRACHT 2 ( PAGINA 176)
Oranje: absorptie Groen: distributie Blauw: metabolisatie Geel: excretie
5.3 •
V ERWERKINGSOPDRACHT 3 ( PAGINA 181) Beide geneesmiddelen werden IV ingenomen (geen absorptie fase zichtbaar)
•
Voor geneesmiddel A is de halfwaardetijd 6 uur.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 239 van 257
•
Voor geneesmiddel B is de halfwaardetijd ongeveer 10 uur.
•
Deze uitspraak klopt niet. Voor geneesmiddelen met een constante halfwaardetijd (eerste orde kinetiek, zie verder) zal een verdubbeling van de dosis ervoor zorgen dat de tijd waarin het farmacon in het bloed aanwezig is verlengd zal worden met 1 halfwaardetijd. Zo zal bijvoorbeeld een verdubbeling van de dosis van geneesmiddel A ervoor zorgen dat het farmacon 6 uur langer in het bloed aanwezig is.
5.4
V ERWERKINGSOPDRACHT 4 ( PAGINA 186)
Doel van dit preparaat is lokale verdoving voor kleine en oppervlakkige ingrepen. Epinefrine = adrenaline. Adrenaline zorgt voor vasoconstrictie van de rondliggende bloedvaten, en zo voor minder systemische opname van lidocaïne. Lidocaïne zorgt zo voor lokale verdoving, en er zal een minimale absorptie zijn.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 240 van 257
5.5
V ERWERKINGSOPDRACHT 5 ( PAGINA 188)
Tabel 6 Belangrijke voor- en nadelen van enkele veel gebruikte toedieningsvormen
Administratie route
Absorptie patroon
☺
Oraal
Variabel, door veel factoren beïnvloed
Goedkoopst en veiligst
Mogelijks beïnvloed door voedselinname
IV
Geen absorptie nodig
Kan zeer snelle effecten hebben
Strikt aseptische technieken vereist
100% biologische beschikbaarheid Transdermaal
Trage en geleidelijke afgifte
Goede therapietrouw
Rectaal
Variabele absorptie, mogelijk irriterend
Enteraal, maar omzeilt first-pass effect gedeeltelijk
Inhalatie
Mogelijke ongewenste systemische absorptie
Kan zeer snelle effecten hebben
Sublinguaal
Variabel
Enteraal, maar omzeilt first-pass effect volledig
Variabele biologische beschikbaarheid
Kan zeer snelle effecten hebben
5.6
V ERWERKINGSOPDRACHT 6 ( PAGINA 188)
De AUC en Cmax bij de vaginaal toegediende oestrogeenderivaten is lager dan
bij
oraal
toegediende
preparaten.
Ook
is
de
biologische
beschikbaarheid bij vaginale toediening veel groter. Deze argumenten pleiten dus voor de veiligheid en effectiviteit van vaginale preparaten ten opzichte van orale.
5.7
V ERWERKINGSOPDRACHT 7 ( PAGINA 190)
Ja, deze capules bevatten het farmacon al in opgeloste vorm. Hierdoor zal Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 241 van 257
het farmacon niet meer in de maag in oplossing moeten gaan, waardoor het sneller geabsorbeerd zal worden.
5.8
V ERWERKINGSOPD RACHT 8 ( PAGINA 193)
De EC-preparaten zullen niet oplossen en desintegreren in de maag. De absorptie kan dus pas gebeuren na maaglediging, ter hoogte van het duodenum. Bij een trage maaglediging kan dit 3 uur duren, wat de vertraging van de absorptie van de EC-preparaten verklaart.
5.9
V ERWERKINGSOPDRACHT 9 ( PAGINA 197)
De pH van de maag stijgt na voedselinname. Zure farmaca zullen meer protonen afstaan wanneer de pH van de maag hoger wordt. Hierdoor zullen ze meer geĂŻoniseerd zijn (= een lading hebben), en dus moeilijker geabsorbeerd worden door de maagwand10. đ?&#x2018;?đ??ť â&#x2021;&#x152; đ?&#x2018;? â&#x2C6;&#x2019; + đ??ť +
5.10
V ERWERKINGSOPDRA CHT 10 ( PAGINA 206)
Verdelingsvolume van farmacon A: 10 l Verdelingsvolume van farmacon B: 5 l Hieruit
kunnen
we
afleiden
dat
geneesmiddel
A
de
grootste
weefseldistributie zal hebben.
5.11
V ERWERKINGSOPDRACHT 11 ( PAGINA 208)
Obese honden hebben meer vetweefsel. Het farmacon zal zich dus sneller uit het plasma verplaatsen voor distributie naar dit vetweefsel. Daarnaast zullen de plasmaconcentraties na 1500 min bij de obese honden hoger liggen dan bij normale honden. Dit komt omdat na een bepaalde tijd het farmacon vanuit het vetweefsel opnieuw naar het bloed distribueert. Hierdoor zien we dus als het ware een verlengde afgifte van het farmacon vanuit het vetweefsel. Dit kan dus verklaren waarom obese honden in principe langer verdoofd kunnen worden met dezelfde toegediende dosis Zoals gezien in het hoofdstuk transport: de plasmamembraan is impermeabel voor ionen. 10
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 242 van 257
thiopental.
5.12
V ERWERKINGSOPDRACHT 12 ( PAGINA 210)
De dosis voiconazole zal zeker moeten aangepast worden bij proteĂŻnurie. Bij
proteĂŻnurie
gaan
plasma-eiwitten
verloren
in
de
urine,
met
hypoalbuminemie tot gevolg. De plasmaproteinebinding van dit farmacon zal dus dalen. Hierdoor verhoogt de vrije fractie, en zal het farmacon sneller en meer diffunderen naar zijn plaats van effect. Om deze reden zal de dosis verlaagd mogen worden.
5.13
V ERWERKINGSOPDRACHT 13 ( PAGINA 216)
De afbraak van alcohol volgt een nulde orde kinetiek. De afbraaksnelheid (zichtbaar als de hellingsgraad van de eliminatie-curve) is namelijk constant en onafhankelijk van de hoeveelheid alcohol in het lichaam.
5.14
VERWERKINGSOPDRACHT
14 ( PAGINA 221)
groen: fase II blauw: fase I
5.15
VERWERKINGSOPDRACHT
15 ( PAGINA 227)
1. de biologische beschikbaarheid van amiodarone zal stijgen 2. de biologische beschikbaarheid van verapamil zal stijgen 3. de biologische beschikbaarheid van paracetamol zal dalen
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 243 van 257
6
FAQ
Het gaat over het deeltje op p.36/37 van farmaco. Ik snap het deeltje van de opname
door
vettige
-
en
niet
vettige
weefsels
niet.
De
verwerkingsopdracht van de hond met obese is mij dus ook niet duidelijk. Je schrijft “ik snap het deeltje van de opname… niet”. Maar wat je beschrijft gaat niet over absorptie/opname, maar over distributie. Bij de distributiefase willen we weten wat er gebeurt nadat het farmacon het bloed bereikt heeft (= absorptiefase). Blijft het farmacon in het bloed? Gaat het naar de lever? Hersenen? … De syllabus beschrijft dat weefseldoorbloeding een belangrijke factor is bij het beantwoorden van deze vragen. Hoe meer een weefsel doorbloed wordt, hoe groter de kans dat het farmacon naar daar zal verdelen. Ook de hydrofiliciteit van het farmacon is belangrijk. Hydrofiele farmaca zullen vooral verdelen naar waterachtige weefsels (vb spieren), terwijl lipofiele farmaca liever naar vettige weefsels zullen verdelen (vb hersenen, vetweefsel) In de voorbeeld van de hond zien we de verdeling van een hydrofiel geneesmiddel (thiopental). De curve die erbij vermeld wordt toont geen absorptie-fase, omdat de toediening IV gebeurde. Daarna zien we de verdeling in de verschillende weefsels. De eerste curve zien we bij hersenen (en viscera), dat wilt zeggen dat vanuit bloed, thiopental het snelst zal verdelen naar de hersenen. Na 1 min zit 60% van de ingespoten dosis in de hersenen. Daarna zal thiopental naar de lean tissues verdelen (= spieren), en tenslotte gaat een deel van het farmacon naar het vetweefsel. De volgende fase is de eliminatiefase. Maar eliminatie kan enkel wanneer het farmacon via het bloed de lever en/of de nieren bereikt. Bij de hond zien we echter dat een groot deel van het farmacon nog in het vetweefsel zit. Vanuit het vetweefsel zal het farmacon naar de bloedbaan gaan, om de lever/nieren te bereiken voor eliminatie. Hoe meer vet, hoe meer farmacon in het vetweefsel zal opgeslagen zitten, en hoe langer het zal duren voor het vetweefsel dit terug aan het bloed afgeeft voor eliminatie. Dit is wat je Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 244 van 257
ziet in de curve bij de verwerkingsopdracht bij de obese honden.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 245 van 257
7
REFERENTIELIJST
Artikels Roumen, F. J., & Mishell, D. R., Jr. (2012). The contraceptive vaginal ring, NuvaRing((R)), a decade after its introduction. Eur J Contracept Reprod Health Care, 17(6), 415-427. Steuer, A. E., Schmidhauser, C., Schmid, Y., Rickli, A., Liechti, M. E., & Kraemer, T. (2015). Chiral Plasma Pharmacokinetics of 3,4Methylenedioxymethamphetamine and its Phase I and II Metabolites following Controlled Administration to Humans. [10.1124/dmd.115.066340]. Drug Metabolism and Disposition, 43(12), 1864. Vanstraelen, K., Wauters, J., Vercammen, I., de Loor, H., Maertens, J., Lagrou, K., et al. (2014). Impact of hypoalbuminemia on voriconazole pharmacokinetics in critically ill adult patients. Antimicrob Agents Chemother, 58(11), 6782-6789. Weiss, M., Krejcie, T. C., & Avram, M. J. (2007). A minimal physiological model of thiopental distribution kinetics based on a multiple indicator approach. Drug Metab Dispos, 35(9), 1525-1532. Weyrich, L. S., Duchene, S., Soubrier, J., Arriola, L., Llamas, B., Breen, J., et al. (2017). Neanderthal behaviour, diet, and disease inferred from ancient DNA in dental calculus. Nature.
Internetbronnen Bottemiller, S. (2012, 22 mei). Opioid induced hyperalgia: an emerging treatment challenge. Geraadpleegd van https://www.uspharmacist.com/article/opioid-induced-hyperalgesia-an-emergingtreatment-challenge Farmacokinetiek beschrijft de processen waaraan een werkzame stof in het lichaam wordt onderworpen. (2017, 17 maart). Geraadpleegd van https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/farmacologie/farmacokinet iek
Handboeken Brunton L. L. (2010). Goodman and Gilmanâ&#x20AC;&#x2122;s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. (12e editie). United States: The McGraw-Hill Companies Inc. JĂźngen IJ.D., Tervoort M.J. (2001). Toegepaste geneesmiddelenkennis. (Eerste druk). Houten: Bohn Stafleu van Loghum. McFadden, R. (2009). Farmacologie (2e ed.). Amsterdam, Nederland: Pearson Benelux. Putz R., Pabst R. (2006). Sobotta Atlas of Human Anatomy. (14e editie). Munich: Elsevier Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 246 van 257
Trevor, A. J, & Katzung, B. G. (2011). Pharmacology (10e editie). EBook, United States: Mc Graw Hill. Van Ree J.M., Breimer D.D. (2006). Algemene farmacologie. (2e druk). Maarsen: Elsevier Gezondheidszorg. Woodrow R., Colbert B. J. (2011). Essentials of pharmacology for Health Occupations. (6e druk). New York: Delmar Cengage Learning.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 247 van 257
8
NUTTIGE WEBSITES
Overzicht van alle informatie www.bcfi.be rond geneesmiddelen die in BelgiĂŤ te verkrijgen zijn Overzicht van meest recente www.lareb.nl/teratologie-nl informatie
over
geneesmiddelengebruik
bij
zwangerschap
en
borstvoeding Welke
geneesmiddelen www.pletmediatie.be
mogen wel of niet geplet worden? Nederlandse
tegenhanger www.farmacotherapeutischkompas.nl
van ons BCFI. Interacties
tussen http://www.bcfi.be/folia_pdfs/NL/P44N03.pdf
geneesmiddelen en alcohol Interactie-checker
van https://www.drugs.com/drug_interactions.html
drugs.com. Meest complete interactie-checker, helemaal vrij te gebruiken
en met
exacte
van
verklaring
het
interactiemechanisme.
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 248 van 257
9
GLOSSARIUM
Absorptie ACE inhibitoren
adsorbentia en adstringentia
affiniteit Aldosteronantagonisten
antacida
anti-aggregantia
anticoagulantie
AUC
Academiejaar 2019-2020
Opname van farmacon uit toedieningsplaats in plasma = Remmende middelen die inwerken op het ras systeem, worden gebruikt bij behandeling van de hoge bloeddruk of hartfalen. Ze remmen het enzyme(ACE) die in het lichaam zorgen dat de bloeddruk stijgt vb: Ramipril Behoren tot de groep anti diarreica.Farmaca hebben een “actief oppervlak”en kan allerlei in water opgeloste stoffen aan zijn oppervlak binden .Worden gebruikt in ziekenhuis bij intoxicaties bv:Geactiveerde kool (Norrit®) Feces is dan zwart van kleur verwantschap of aantrekkingskracht = 1 van de mediacamentuez behandelingen bij hartfalen. Deze zijn kaliumsparende diuretica die zorgen voor minder NA+ reabsorptie en minder K+ excretie neutralisatie van de maagzuuren . Het zijn alkalischestoffen (zoals aluminiumhydroxide, calciumcarbonaat, magnesiumhydroxide) die verhogen de pH van de maag Vb:Alginaat = alginezuur dat een beschermende laag op maaginhoud legt en voorkomt prikkeling van maagwand. Het zijn OTC geneesmiddelen = behoren tot de categegorie bloed en stolling onder de anti trombotica of bloedverdunners.Belangrijke zijn acetyksakicykzuur(ASA) of aspirine die het enzyl cox-1 remt,thiënopyridines en clopidogrel die de adp receptoren blokkeert = behoort tot de groep anti trombotica maar hebben een veel sterker antitrombotisch effect omdat ze de coagulatiefase remmen. Heparines die toegediend worden via inspuiting behoren tot deze klasse Area under curve. Maat voor hoeveelheid van het farmacon dat het bloedplasma bereikt Farmacokinetiek
Pagina 249 van 257
Biliaire excretie Bioactivatie Biologische beschikbaarheid: F Cmax contactlaxativa
coumarine anticoagulantie
Creatinine Creatinineklaring Cumulatie Cytochroom P450 enzymcomplex Distributie Dose dumping
Eerste orde kinetiek
Effluxpompen
eliminatie
Academiejaar 2019-2020
Excretie via gal en faeces Vorm van metabolisatie waarbij de metabolieten actiever zijn dan het oorspronkelijk toegediende farmacon Biodisponibiliteit: fractie van de toegediende dosis die onveranderd de algemene circulatie bereikt Maxiale concentratie die in het plasma bereikt wordt verhogen de intenstinale motiliteit door darmprikkelend te werken waardoor de darmcellen meer vocht afgeven aan de feces. Neveneffecten= darmkrampen, chornisch gebruik elektrolytenverstooring en rebound obstipatie vb: Bisacodyl ( dulcolax) = Dit zijn vit k antagonisten die ook wel eens orale anticoagulantie genoemd worden omdat ze voor een lange tijd oraal moeten gebruikt worden. Ze zorgen voor inhibitine van vit k reductase , een enzym dat vit k omzet in stollingsfactoren II, VII, IX en X Een afbraakproduct van creatinefosfaat in de spieren renale klaring van creatinine Wanneer meer farmacon wordt toegediend dan er wordt geĂŤlimineerd Enzymen in het glad endoplasmatisch reticulim van de lever die Fase I reacties katalyseren. Verplaatsing van het farmacon vanuit plasma naar interstitieel vocht en/of intracellulair vocht Proces waarbij de volledige dosis in een korte tijd vrijkomt in het maagdarmstelsel, wat zal leiden tot een heel hoog C maximum. Per tijdseenheid wordt een constante fractie van de resterende hoeveelheid farmacon geĂŤlimineerd (V= Cte x hoeveelheid) EfficiĂŤnt pompmechanisme in de enterale cellen van de darm, die stoffen na penetratie van de membraan terug naar het darmlumen pompt koepelterm voor processen van excretie en metabolisatie. hierbij zien we een daling van de concentratie van het Farmacokinetiek
Pagina 250 van 257
Enterohepatische cyclus
Excretie Farmaca (enk. farmacon) Farmacodynamiek Farmacokinetiek Farmacologie Farmacotherapie
Fase II- reactie
Fase I-reactie
First-pass effect
First-pass metabolisme
Flatulentie Academiejaar 2019-2020
farmacon in het plasma en/of de weefsels cyclus waarbij moleculen, eens door de lever via de gal uitgescheden in de dunne darm, opnieuw geabsorbeerd worden, en vervolgens via v. porta opnieuw de lever bereiken Het farmacon n zijn metabolieten verlaten het lichaam via urine, gal of feces Chemische stoffen met een bepaald effect op een biologisch systeem Effecten van het geneesmiddel op het lichaam (vb. werkingsmechanisme en toxische effecten) Effect van het lichaam op het farmacon (vb absorptie en excretie) Geneesmiddelenleer: wisselwerking tussen chemische stoffen en biologische systemen Opstellen van een farmaceutische therapie voor de behandeling van een bepaalde ziekte --> kennis van farmacologie vereist een belangrijke reactie uitgevoerd door de hepatocyten en die leidt tot biotransformatie ; conjugatie (koppeling) van het geneesmiddel aan een andere molecule waardoor sterk hydrofiele conjugaten ontstaan die ideaal zijn voor renale excretie; ENERGIE NODIG een belangrijke reactie uitgevoerd door de hepatocyten en die leidt tot biotransformatie ; de chemische structuur van het farmacon verandert door een biochemische reactie hieronder vallen functionalisatiereacties = oxidaties, reducties en hydrolysereacties van het farmacon (Orale en deels rectale) preparaten die onderhevig zijn aan de afbraak van de lever voor het bereiken van de algemene circulatie de eerste leverpassage en vindt plaats wanneer een geneesmiddel na opname in de darmen via de leverpoortader voor het eerst de lever passeert. winderigheid Farmacokinetiek
Pagina 251 van 257
Gastroprokinetica
H2- antihistaminica
Halfwaardetijd (t1/2) Hepatobiliaire excretie Hepatobiliaire klaring Clh Heparinen
intoxicaties Intrathecale toedieningsvorm ion-trapping
Kaliumverliezende diuretica Klaring (Cl = 'clearance) Lisdiuretica
Academiejaar 2019-2020
verhogen de tonus van de LOS waardoor er meer maagperistaltiek is en dus een snellere maaglediging.Wordt gebruikt bij nausea en braken. vb: Domperidon(motilium) en metoclopramide(primperan) Inhibitoren van de maagzuursecretie.Blokkeren de histamine receptor op de pariĂŤtale cellen van de maag.Verminderen zo de afgifte van het maagzuur door de protonpomp (ionenkanaal) vb: rantidine(zamtac) wordt het meest voorgeschreven Tijd die tijdens de eliminatiefase nodig is om de plasmaconcentratie te doen halveren excretie door middel van de gal Klaring door de lever door middel van uitscheiding in de gal = activeren het natuurlijk antistollingseiwit antitrombine dat allerei stollingsfactoren deactiveert, waardoor firbine zich niet kan vormen. vb: clexane, fraxiparine, fraxodi, herparinoiden vergiftiging Toedieningsvorm waarbij het geneesmiddal in de subarachnoĂŻdale holte gebracht wordt (vb. Baclofen pomp bij spierspasmen) de opbouw van een hogere concentratie van een chemische stof tussen een celmembraan, als gevolg van de pHwaarde van de chemische stof en verschil van pH tussen de celmembranen. gebasseerd op het feit dat ionen de celmembraan niet kunnen passeren. Remmen de resorptie van water af, wat de uitscheiding van water verhoogt en het natrium kaliumgehalte in het bloed doet dalen Het bloed of plasma dat per tijdseenheid volledig wordt gezuiverd (geklaard) van een bepaalde stof = zeer krachtig kaliumverliezend diuretica. Remt Na + en (k+) reabsorptie in de lis van Henle, waardoor er binnen Farmacokinetiek
Pagina 252 van 257
Lokale toedieningsvorm MEC Medische farmacologie
Metabolisatie Motilium
MTC Nulde orde kinetiek Osmotische laxativa
OTC geneesmiddelen
Percutane toediening Primperan
Prodrugs
Academiejaar 2019-2020
de 30 min hevige mictie kan plaatsvinden Toedieningsvorm waarbij resorptie niet gewenst is (vb. lidocaĂŻne --> lokale verdoving) --> F zo laag mogelijk Minimale effectieve concentratie Gebied van farmacologie waarbij de rol van chemische stoffen bij de preventie, diagnose en genezing van ziekten bestudeerd wordt De biotransformaties door enzymen van de lever (of andere weefsels) van het farmacon tot zijn metabolieten Is een gastroprokinetica die de tonus van de LOS verhoogt en voor meer maagperistaltiek zorgt zodat er een snellere maaglediging is. Heeft als ongewenst affect een verlenging van de QT interval ( hartritmestoornissen veroorzaakt) Minimale toxische concentratie per tijdseenheid wordt een constante hoeveelheid farmacon uit het lichaam verwijderd (V = Cte) is het best bestudeerd en veiligst Laxativa. Bestaat uit lactulose die in het colon door de darmflora wordt gesplitst in monosacharidden, deze werken osmotisch ( trekken vocht aan uit de darmwand) en bestaat uit macrogol die ook een osmotsische werking heeft. Neveneffecten= flatulentie en buikkrampen over the counter geneesmiddelen. Geneesmiddelen die je kan kopen zonder voorschrift en ook vaak reclame wordt over gemaakt.bv: gaviscon Parenterale toedieningsvorm via de huid waarbij resorptie naar het plasma niet wenselijk is is een gastroprokinetica die de tondus van de LOS verhoogt en voor meer maagperistaltiek zorgt zodat er een snellere maaglediging is. Wordt gegeven bij braken en misselijkheid. moleculen die niet, of verminderde biologische activiteit vertonen. pas na metabolisatie door de lever worden ze omgezet tot hun meest actieve vorm Farmacokinetiek
Pagina 253 van 257
Protonenpompinhibitoren
psychomotorisch functioneren
Renale klaring Clr Renine inhibitoren
respiratoir epitheel
Sartanen
Statines
Sympathicomimenticum Sympatholytica Systemische toedieningsvorm Therapeutisch venster Therapeutische ratio Academiejaar 2019-2020
inhibitor van de maagzuursecretie maar sterker dan de antihistaminica.Direct blokkeren van de protonpomp en heef een snelle werking, maximale resultaat na 4 dagen. vb:omeprazol, pantoprazol Psychomotoriek is de bewuste, vanuit de hersenen gestuurde beweging. Uit het Grieks psyche (geest) en motoriek betekent het vrij vertaald: het samengaan van “geest” en “bewegen”. klaring door de nieren =Het is een krachtige, selectieve remmer van het enzym renine, waardoor de omzetting van angiotensinogeen tot angiotensine I wordt voorkómen en de spiegels van angiotensine I en II afnemen. Hebben geen evidentie van een gunstig effect op morbiliteit of mortaliteit De epitheliale bekleding van het grootste deel van het gasgeleidingsstelsel is een pseudomeerlagig cilindrisch trilhaarepitheel = dit zijn antagonisten van angiotensine 2 ter hoogte van de angiotensine AT1 receptor. Zodat deze niet kan binden en dus geen effect( geen bloeddrukverhoging) kan veroorzaken. Hun effecten zijn vergelijkbaar met deze van de ACE inhibitoren = Statines zijn inhibitoren van het HMGCoA reductase. Dit is een leverenzym betrokken bij de endogene productie van cholesterol. Waardoor de productie van cholesterol wordt geremd en de levercellen LDL cholesterol uit het bloed gaan halen Een middel dat de werking van het sympathisch zenuwstelsel nabootst Een middel dat een de werking van het sympathisc zenuwstelsel remt bv. bètablokkers Toedieningsvorm waarbij resorptie wel gewenst is --> F zo hoog mogelijk Therapeutische index: Verschil tussen MTC en MEC Verhouding tussen de dosis die een toxische effect geeft bij 50% van de Farmacokinetiek
Pagina 254 van 257
Therapietrouw Thiaziden
Tmax Toxicologie
Toxificatie Transdermaal therapeutisch systeem (TTS) Transdermale toediening Trombolytica
verdelingsvolume
vrije fractie Werkingsduur Zwellichamen
Academiejaar 2019-2020
populatie (TD50) en de dosis die een minimaal effect gefet bij 50% van de populatie (ED50) --> TD50/ED50 De mate waarin patiĂŤnten zich aan de afgesproken behandeling houden = 1 van de eerste keuze van medicamenteuze behandeling bij hartfalen. Is een kaliumverliezend diuretica die NA + en(K+) reabsorptie in de distale tubulis van het nefron remt. Wordt enkel gebruikt in combinatieprepateren voor gebruikt bij hypertensie Tijdstip waarop de Cmax bereikt wordt Deelgebied van farmacologie waarbij ongewenste effecten van chemische stoffen op biologische systemen bestudeerd worden Ontstaan van een omzettingsproduct met een schadelijke werking Transdermale toedieningsvorm via een pleister dat een membraan bevat waar het farmacon vetraagd uit diffundeert Parenterale toedieningsvorm via de huid waarbij resorptie naar het plasma wel wenselijk is = Kunnen recent gevormde bloedklonters oplossen door plasminogeen om te zetten in plasmine, dat een fibrinolytische activiteit heeft.Deze geneesmiddelen zijn biosynthetisch( Recombinant dna technologie), en daarom ook zeer duur. is het fictieve volume dat nodig zou zijn om de totale hoeveelheid geneesmiddel, aanwezig in het lichaam (X), te bevatten aan een concentratie gelijk aan de concentratie in het plasma. Het verdelingsvolume wordt uitgedruk in l of l/kg lichaamsgewicht. fractie van het farmacon dat niet gebonden is op een eiwit Tijdsinterval waarin de plasmaconcentraties in het therapeutisch venster liggen behoort tot de groep van de laxativa(laxeermiddelen) en verhoogt het volume van de feces door stimulatie Farmacokinetiek
Pagina 255 van 257
van de motorische activiteit. Belangrijk dat de ZV hierbij veel drinkt VB: Colofiber
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 256 van 257
10
INDEX FARMACOKINETIEK
AUC ..............................................................................................................................................................178 biliaire......................................................................................................................................................... 215 Bioactivatie ............................................................................................................................................ 222 biodisponibiliteit ................................................................................................................................ 183 biologische beschikbaarheid .....................................................................................................183 Biotransformatie.................................................................................................................................214 Carrier ........................................................................................................................................................ 215 Cmax ...............................................................................................................................................................178 Creatinine............................................................................................................................................... 229 creatinineklaring ............................................................................................................................... 229 distributievolume..............................................................................................................................205 dose dumping ......................................................................................................................................196 eerste orde kinetiek.......................................................................................................................... 215 eliminatie ....................................................................................................................................... 175, 214 Excretie ..................................................................................................................................................... 215 F 183 farmaca ..................................................................................................................................................... 172 farmacodynamiek ............................................................................................................................. 173 farmacokinetiek .................................................................................................................................. 173 farmacotherapie ................................................................................................................................. 172 halfwaardetijd ......................................................................................................................................179 Intrathecale ...........................................................................................................................................185 ion-trapping......................................................................................................................................... 207 Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek
Pagina 257 van 257
iso-enzymen .........................................................................................................................................220 lokale ..........................................................................................................................................................185 MEC .............................................................................................................................................................178 MTC ..............................................................................................................................................................178 nulde orde kinetiek........................................................................................................................... 215 percutane................................................................................................................................................185 prodrugs................................................................................................................................................... 192 recombinant-DNA-techniek...................................................................................................... 170 sympathicomimeticum ................................................................................................................ 235 sympatholytica ................................................................................................................................... 236 systemische ...........................................................................................................................................185 teratogene .............................................................................................................................................. 213 therapeutisch venster .....................................................................................................................179 Therapeutisch venster ....................................................................................................................178 therapeutische index ......................................................................................................................179 therapeutische ratio......................................................................................................................... 179 Tmax ................................................................................................................................................................178 Toxicologie ............................................................................................................................................. 172 toxificatie................................................................................................................................................. 222 transdermaal therapeutisch systeem..................................................................................185 transdermale ........................................................................................................................................185 Vd ..................................................................................................................................................................205 verdelingsvolume .............................................................................................................................205
Academiejaar 2019-2020
Farmacokinetiek