Ebook Terapia 2020 Pocket Manual con prontuario farmaceutico by COM Publishing and Communication

POCKET MANUAL 43a edizione

SANDRO BARTOCCIONI ZAIRA MARGIACCHI FILIPPO BARTOCCIONI

Capitolo su emergenza COVID19 CLICCA QUI

FOLLOWING INTERNATIONAL EVIDENCE BASED MEDICAL LITERATURE

COM EDIZIONI

POCKET MANUAL TERAPIA, 43ª EDIZIONE Terapia 2020 torna nella sua versione classica, completa di tutti i suoi 93 capitoli, ma con l’aggiunta di link e QRcode che, una volta scansionati, guideranno il lettore direttamente ai relativi approfondimenti.

Novità Ebook 2020 Per chi acquista la versione cartacea di Terapia 2020 sarà possibile ottenere, con solo 5 euro, la versione E-book dello stesso Pocket Manual collegandosi al seguente QRcode / Link

http://com4pub.com/ qr/?id=1033

Anche quest’anno è incluso gratuitamente l’abbonamento per 12 mesi al sito web www.pocketmanualterapia.com dove sono presenti i software:

 PRONTUARIO FARMACEUTICO    

ESAMI DI LABORATORIO DIZIONARIO MEDICO DIZIONARIO INGLESE ITALIANO “EASY DIAGNOSIS” un software per aiutare a fare diagnosi in presenza di esami di laboratorio alterati  FARMACI LASA (Look a Like Sound Alike) utili per ridurre gli errori in corsia

       

GRAVIDANZA E FARMACI ALLATTAMENTO E FARMACI CODICI DI DIAGNOSI ICD 9 CODICI DI PROCEDURE ICD 9 PRONTO SOCCORSO E CODICI ICD 9 ESENZIONI E CODICI ICD 9 CLASSIFICAZIONE DRG LINK UTILI come quelli per interazioni tra farmaci e tra farmaci e cibo

La loro visualizzazione sarà possibile e ottimale anche da tablet e palmari È possibile interagire su www.Facebook.com/PMTerapiaBartoccioni dove, oltre a essere postate le news evidence based più importanti, si potrà interagire in un ambiente 2.0 con tutto lo staﬀ che lavora a tempo pieno a questa opera, partecipando a novità e promozioni. I lettori potranno partecipare alle scelte editoriali, dare suggerimenti e comunicare eventuali errori, ottenendo sconti e promozioni. Cosa chiediamo: Vi chiediamo di tutelare l’opera e di aiutarci a evitare problemi con la pirateria informatica, per evitarne l’estinzione, rischio già concretizzatosi nel passato, proprio a causa di una pirateria indiscriminata e selvaggia. Aiutateci a limitare la diﬀusione sui portali non autorizzati comunicandocene, in tempi utili, la sua eventuale comparsa. La Vostra collaborazione ci aiuterà a migliorare ulteriormente l’opera e il suo annuale aggiornamento, di moderarne il prezzo, ma soprattutto consentirà al Pocket Manual di Terapia di avere ancora un “futuro”.

NON SPONSORIZZATO DA INDUSTRIE FARMACEUTICHE

ISBN 978-88-98870-72-1

€ 49,99

9788898870721

SOMMARIO FARMACOLOGIA

Analgesici............................................................................ Pag.

2 Antipiretici.......................................................................... »

3 Antiflogistici........................................................................ »

4 Parasimpaticomimetici - parasimpaticolitici .................. »

5 Calcioantagonisti................................................................ »

6 Simpaticomimetici.............................................................. »

7 Simpaticolitici..................................................................... »

8 Digitale................................................................................ »

9 Diuretici............................................................................... »

10 Antitrombotici.................................................................... »

11 Antiemorragici.................................................................... »

12 Antiaritmici......................................................................... »

13 Immunosoppressori............................................................ »

14 Antistaminici....................................................................... » 101 15 Psicofarmaci....................................................................... » 105 16 Antitussigeni....................................................................... » 123 17 Antineoplastici immunosoppressori e overview sulle principali neoplasie............................................................. » 125 18 Immunizzazione................................................................. » 137 19 Antibiotici Chemioterapici................................................. » 149 20 Prostaglandine.................................................................... » 177 TERAPIA

Fisiopatologia Neonatale.................................................... » Assistenza iniziale al neonato.............................................. » Alimentazione neonatale...................................................... » Allattamento......................................................................... » Anossia neonatale................................................................ » Acidosi neonatale................................................................. » Malattia delle membrane ialine........................................... » Disidratazione neonatale...................................................... » Ipoglicemia del neonato....................................................... » Malattia emolitica del neonato............................................ » Patologia da meconio........................................................... » Convulsioni neonatali.......................................................... » Ipocalcemia del neonato...................................................... » Anemia e Policitemia del neonato....................................... » Fibroplasia retrolenticolare.................................................. » Enterocolite necrotizzante................................................... »

179 180 180 181 183 184 185 186 187 187 191 192 192 192 193 193

Sommario

Emorragia intraventricolare................................................. » Crisi asfittiche del morbo di Fallot...................................... » Miastenia Neonatale............................................................ » Pianto eccessivo del neonato .............................................. »

193 193 193 193

Alterazioni elettrolitiche.................................................... » Ipopotassiemia / Ipokaliemia............................................... » Iperpotassiemia / iperkaliemia............................................. » Iponatriemia......................................................................... » Ipernatriemia........................................................................ » Ipocalcemia.......................................................................... » Ipercalcemia......................................................................... » Ipomagnesiemia................................................................... » Ipermagnesiemia.................................................................. » Ipofosfatemia....................................................................... » Iperfosfatemia...................................................................... » Disidratazione...................................................................... »

195 195 196 198 200 201 202 204 204 204 205 205

23 Alterazioni dell’equilibrio acido-base............................... » 207 Acidosi................................................................................. » 208 Alcalosi................................................................................ » 208 24 Alimentazione parenterale................................................. » 209 25

Angina pectoris................................................................... » Terapia dell’attacco anginoso.............................................. » Terapia cronica..................................................................... » Trattamento delle varie forme di angina.............................. »

217 217 218 223

Infarto del miocardio......................................................... » Infarto ST e non ST Elevation............................................. » Complicanze........................................................................ » Riabilitazione post-infartuale.............................................. »

225 226 233 236

27 Edema polmonare acuto.................................................... » 239 Edema polmonare acuto cardiaco........................................ » 239 Edema polmonare acuto non cardiaco................................. » 240 28

Shock................................................................................... » Ipovolemico......................................................................... » Cardiogeno........................................................................... » Neurogeno........................................................................... » Settico.................................................................................. » Anafilattico........................................................................... » Sindrome dello shock tossico.............................................. »

241 241 245 247 247 249 250

29 Endocardite batterica........................................................ » 251 30

Aritmie................................................................................. » Bradicardia sinusale............................................................. » Blocco A-V.......................................................................... » Tachicardia sinusale............................................................. » Extrasistoli atriali................................................................. »

253 253 254 255 255

Sommario

Extrasistolia ventricolare..................................................... » Tachicardia sopraventricolare.............................................. » Wolff Parkinson White........................................................ » Tachicardia ventricolare....................................................... » Patologie strutturali aritmogene........................................... » Sick-sinus sindrome............................................................. » QT Lungo e Torsione di Punta ............................................ » Flutter atriale........................................................................ » Fibrillazione atriale.............................................................. » Arresto cardiaco................................................................... »

256 257 258 258 259 260 260 260 261 271

Miscellanea cardiologica.................................................... » Scompenso cardiaco cronico............................................... » Pericardite............................................................................ » Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva................................... » Miocardiopatia dilatativa..................................................... » Miocardite............................................................................ » Prolasso della mitrale........................................................... » Indicazioni al trattamento chirurgicodelle valvulopatie ..... » Protesi valvolari cardiache e trombosi ................................ » Sport e sistema cardiovascolare........................................... »

273 273 281 282 284 284 285 285 286 286

Ipertensione........................................................................ » Casi Particolari.................................................................... » Farmaci impiegati................................................................ » Emergenze ipertensive......................................................... » Ipotensioni transitorie e Sincope......................................... »

287 293 296 303 306

Malattie vascolari............................................................... » Arteriopatie periferiche........................................................ » Morbo di Buerger................................................................ » Embolia degli arti................................................................ » Fenomeno e Morbo di Raynaud.......................................... » Aneurisma dell’aorta addominale........................................ » Aneurisma dissecante dell’aorta.......................................... » Varici.................................................................................... » Tromboflebiti e flebotrombosi............................................. » Trombosi venosa del viaggiatore......................................... » Trombosi della vena succlavia ............................................ » Linfedema............................................................................ » Sindrome di Kawasaki......................................................... » Emangioma infantile............................................................ »

307 307 309 309 309 310 311 312 313 315 315 315 316 316

34 Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)............. » 317 Cuore polmonare cronico.................................................... » 323 35

Asma bronchiale................................................................. » Attacco acuto....................................................................... » Asma cronico....................................................................... » Asma nei bambini................................................................ »

325 333 334 335

Sommario Asma in gravidanza............................................................. » 336 Asma da esercizio fisico...................................................... » 336 Asma e obesità..................................................................... » 336

36 Insufficienza e assistenza respiratoria ............................. » 337 Sindrome da distress respiratorio........................................ » 337 Assistenza respiratoria......................................................... » 340 37 Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda........... » 345 Embolia grassosa................................................................. » 350 38 Mucoviscidosi o Fibrosi Cistica......................................... » 351 39

Miscellanea respiratoria.................................................... » Rinite................................................................................... » Sinusite................................................................................ » Tonsillite e faringite............................................................. » Laringite............................................................................... » Otite .................................................................................... » Bronchite............................................................................. » Polmonite e broncopolmonite batterica............................... » Altre polmoniti..................................................................... » Bronchiolite......................................................................... » Bronchiectasie..................................................................... » Croup e Pseudocroup........................................................... » Sarcoidosi............................................................................ » Pneumotorace spontaneo..................................................... » Carcinoma del polmone....................................................... » Silicosi e altre pneumoconiosi............................................. » Ipertensione polmonare primitiva........................................ » Malattia polmonare interstiziale.......................................... » Avvelenamento da monossido di carbonio.......................... » Emottisi................................................................................ » Apnea notturna Ostruttiva.................................................... »

353 353 357 360 361 362 365 366 369 372 373 374 374 376 377 378 379 381 382 382 383

Stipsi e diarrea.................................................................... » Stipsi.................................................................................... » Diarrea................................................................................. » Diarrea del viaggiatore........................................................ » Diarrea da ingestione di pesce............................................. » Diarrea o colite da antibiotici.............................................. » Colica infantile.................................................................... »

385 385 387 392 393 393 394

Ulcera peptica..................................................................... » Igiene di vita........................................................................ » Terapia farmacologica......................................................... » Terapia chirurgica................................................................ » Complicanze........................................................................ » Ulcera gastrica..................................................................... » Dumping sindrome.............................................................. »

395 395 395 399 399 400 400

Sommario

VII

Zollinger-Ellison.................................................................. » 400

42 Colite ulcerosa.................................................................... » 401 Indicazioni chirurgiche........................................................ » 406 43 Morbo di Crohn.................................................................. » 407 44

Epatiti virali........................................................................ » Prevenzione......................................................................... » Terapia di supporto.............................................................. » Epatiti fulminanti e insufficienza epatica acuta.................. » Epatiti croniche.................................................................... »

413 413 416 417 417

Cirrosi.................................................................................. » Varietà di cirrosi ed epatiti croniche.................................... » Complicanze........................................................................ » Trapianto di fegato............................................................... »

423 424 427 435

46 Pancreatite.......................................................................... » 437 Pancreatite acuta.................................................................. » 437 Pancreatite cronica............................................................... » 440 47

Miscellanea gastrointestinale............................................ » Stomatite ............................................................................. » Nausea e vomito.................................................................. » Dispepsia e gonfiori addominali.......................................... » Singhiozzo........................................................................... » Intolleranze alimentari......................................................... » Morbo celiaco...................................................................... » Sprue tropicale..................................................................... » Morbo di Wipple.................................................................. » Colon irritabile..................................................................... » Gastrite................................................................................. » Ileo....................................................................................... » Calcolosi biliare................................................................... » Reflusso gastro-esofageo..................................................... » Ernia iatale........................................................................... » Disfagia................................................................................ » Spasmo esofageo................................................................. » Acalasia................................................................................ » Diverticolosi del colon......................................................... » Emorragie intestinali............................................................ » Emorroidi............................................................................. » Ragadi anali......................................................................... » Fistole anali.......................................................................... » Infezioni Intraddominali...................................................... »

443 443 443 448 450 451 451 454 454 454 456 457 457 460 462 463 463 463 464 465 466 467 467 468

Anemie................................................................................. » Anemia ipocromica microcitica........................................... » Anemie macrocitiche – megaloblastiche............................. » AnemiE normocromicHE normociticHE............................. »

469 469 473 474

VIII

Sommario

Anemie diseritropoietiche.................................................... » Anemie aplastiche................................................................ » Talassemia............................................................................ » Drepanocitosi o anemia falciforme...................................... » Splenectomia e iposplenismo.............................................. »

477 477 480 484 488

Miscellanea ematologica.................................................... » Trombocitopenie.................................................................. » Trombocitosi........................................................................ » Tromboastenie..................................................................... » Emofilia............................................................................... » Trombofilie.......................................................................... » Agranulocitosi e neutropenia............................................... » Porfirie................................................................................. » Emocromatosi...................................................................... »

489 489 493 493 494 497 499 501 504

Mielolinfopatie neoplastiche.............................................. » Leucemia Linfoblastica acuta.............................................. » Leucemia mieloide acuta..................................................... » Leucemia Mieloide cronica................................................. » Leucemia Linfoide cronica.................................................. » Miscellanea.......................................................................... » Sindromi mielodisplasiche.................................................. » Morbo di Hodgkin............................................................... » Linfomi non Hodgkin.......................................................... » Mieloma multiplo o plasmocitoma...................................... » Policitemia vera................................................................... » Macroglobulinemia di Waldenstrom................................... »

505 505 506 508 509 511 512 512 514 514 519 520

51 Coagulazione intravascolare disseminata e iperfibrinolisi....................................................................... » 521 52 Glomerulopatie................................................................... » Alterazioni urinarie persistenti con scarsa o nessuna sintomatologia...................................................................... » Sindrome nefritica acuta...................................................... » Glomerulonefrite rapidamente progressiva......................... » Sindrome nefrosica.............................................................. » Glomerulonefrite cronica progressiva................................. » Terapia patogenetica............................................................ »

525

Insufficienza renale acuta.................................................. » Prevenzione......................................................................... » Fase anurica......................................................................... » Fase poliurica....................................................................... » Casi Specifici....................................................................... »

533 533 534 536 536

525 526 527 527 529 529

54 Insufficienza renale cronica............................................... » 537 55 Calcolosi renale................................................................... » 543 Prevenzione......................................................................... » 543 Colica renale........................................................................ » 546

Sommario

Terapia chirurgica................................................................ » 547

Miscellanea urologica......................................................... » Cistite acuta......................................................................... » Cistite cronica...................................................................... » Cistite interstiziale............................................................... » Pielonefrite........................................................................... » Epididimite.......................................................................... » Uretrite................................................................................. » Priapismo............................................................................. » Incontinenza urinaria........................................................... » Disfunzione erettile o impotenza......................................... » Disfunzione sessuale nella donna........................................ » Rene policistico................................................................... »

549 549 550 550 551 552 552 552 552 555 558 558

Malattie della prostata....................................................... » Prostatite.............................................................................. » Ipertrofia prostatica.............................................................. » Carcinoma Della Prostata.................................................... »

559 559 560 563

58 Malattie da rickettsie e clamidie....................................... » 567 Rickettsie............................................................................. » 567 Clamidie............................................................................... » 568 59

Infezioni da batteri............................................................. » Batteriemia e sepsi............................................................... » Erisipela............................................................................... » Scarlattina............................................................................ » Pertosse................................................................................ » Salmonellosi e tifo............................................................... » Shigellosi............................................................................. » Brucellosi............................................................................. » Colera................................................................................... » Tularemia............................................................................. » Tetano.................................................................................. » Gangrena gassosa................................................................ » Botulismo............................................................................. » Tubercolosi.......................................................................... » Lebbra o morbo di Hansen.................................................. » Peste..................................................................................... » Difterite................................................................................ » Leptospirosi......................................................................... » Malattia di Lyme.................................................................. » Febbre ricorrente.................................................................. » Listeriosi.............................................................................. » Febbre da morso di ratto...................................................... » Febbre da graffio di gatto..................................................... » Antrace o Carbonchio.......................................................... » Actinomicosi e Nocardiosi................................................... »

571 571 573 573 573 574 576 576 578 580 580 583 584 584 592 594 595 596 596 597 598 598 599 599 600

Sommario

Micosi.................................................................................. » Micosi Sistemiche................................................................ » Antimicotici......................................................................... » Micosi localizzate................................................................ »

601 601 603 608

Infezioni da protozoi.......................................................... » Malaria................................................................................. » Leishmaniosi........................................................................ » Tripanosomiasi..................................................................... » Toxoplasmosi....................................................................... » Amebiasi.............................................................................. » Giardiasi............................................................................... » Miscellanea.......................................................................... »

611 611 621 624 625 626 628 629

62 Infezioni da elminti............................................................. » Fascioliasi............................................................................ » Schistosomiasi (bilharziosi)................................................. » Ossiuriasi............................................................................. » Ascaridiosi, Anchilostomiasi e Tricocefalosi o Trichiuriasi. » Trichinosi............................................................................. » Filariosi................................................................................ » Oncocercosi (o cecità dei fiumi).......................................... » Strongiloidiasi...................................................................... » Toxocariasi .......................................................................... » Botriocefalosi....................................................................... » Teniasi.................................................................................. » Echinococcosi...................................................................... » Difillobotriasi....................................................................... »

631 631 631 632 633 633 634 634 635 635 635 635 636 637

Malattie a trasmissione sessuale....................................... » Sifilide.................................................................................. » Gonorrea.............................................................................. » Granuloma inguinale o Donovanosi.................................... » Linfogranuloma venereo...................................................... » Cancroide o ulcera venerea.................................................. » Uretrite non gonococcica..................................................... » Condilomi acuminati o verruche genitali............................ »

639 639 639 641 641 641 641 642

Infezioni da virus................................................................ » Farmaci antivirali non anti-HIV.......................................... » Herpes VIRUS..................................................................... » Morbillo............................................................................... » Rosolia................................................................................. » Raffreddore.......................................................................... » Influenza.............................................................................. » Parotite epidemica............................................................... » Dengue................................................................................. » Rabbia.................................................................................. » Febbre di lassa..................................................................... »

645 645 648 655 656 657 657 661 662 662 664

Sommario

Febbre gialla........................................................................ » Febbre Emorragica di Marburg........................................... » EBOLA................................................................................ » AIDS.................................................................................... » Chikungunya........................................................................ » Zika virus............................................................................. »

664 664 665 665 677 678

Malattie della tiroide.......................................................... » Ipertiroidismo...................................................................... » Esoftalmo............................................................................. » Noduli Tiroidei.................................................................... » Inappropriata secrezione di TSH......................................... » Crisi tireotossiche................................................................ » Carcinoma della tiroide....................................................... » Tiroiditi................................................................................ » Gozzo non tossico................................................................ » Ipotiroidismo....................................................................... » Coma mixedematoso........................................................... »

679 679 684 685 686 686 687 688 689 690 692

Diabete................................................................................. » Attività Fisica e Stile di Vita................................................ » Dieta e Riduzione del Peso.................................................. » Antiaggreganti Piastrinici.................................................... » Inibitori Della HMG-COA Reduttasi.................................. » Antagonisti del Sistema Renina Angiotensina..................... » Ipoglicemizzanti non insulinici........................................... » Insuline................................................................................ » Approccio al Paziente Diabetico ......................................... » Neuropatia diabetica ........................................................... » Nefropatia diabetica ............................................................ » Vasculopatia e Piede diabetico ............................................ » Ulcera diabetica .................................................................. » Retinopatia diabetica........................................................... » Futuro del diabete................................................................ » Chetoacidosi e coma diabetico............................................ » Coma Iperglicemico o iperosmolare.................................... » Coma da acidosi lattica........................................................ »

693 694 695 697 697 697 698 706 711 714 715 715 716 716 717 717 720 721

67 Ipoglicemie e coma ipoglicemico....................................... » 723 68

Miscellanea endocrinologica............................................. » Panipopituitarismo anteriore................................................ » Nanismo Ipofisario.............................................................. » Gigantismo e acromegalia................................................... » Iperprolattinemie................................................................. » Diabete insipido................................................................... » Morbo di Addison................................................................ » Waterhouse-Friderichsen..................................................... » Morbo di Cushing................................................................ »

725 725 728 728 731 733 735 736 737

XII

Sommario

Morbo di Conn o iperaldosteronismo.................................. » Feocromocitoma.................................................................. » Criptorchidismo................................................................... » Ipoparatiroidismo................................................................. » Iperparatiroidismo............................................................... » Carcinoide (Tumori neuroendocrini)................................... » Irsutismo e virilizzazione..................................................... » Multiple Endocrine Neoplasia (MEN)................................ » Sindromi Polighiandolari Autoimmuni (PGA).................... » Transessualismo................................................................... »

740 740 741 742 743 745 746 747 747 747

Iperlipemie.......................................................................... » Dieta..................................................................................... » Attività fisica........................................................................ » Trattamento dei Fattori di rischio........................................ » Terapia farmacologica......................................................... » Protocollo di trattamento..................................................... » Ipertrigliceridemie............................................................... »

749 751 753 753 754 762 764

70 Obesità................................................................................. » 765 Obesità nei bambini............................................................. » 769 Sindrome metabolica........................................................... » 770 71 Gotta.................................................................................... » 771 Attacco acuto....................................................................... » 771 Terapia cronica..................................................................... » 773 72

Malattie metaboliche.......................................................... » Rachitismo........................................................................... » Malattia di Wilson............................................................... » Malattie da deficit enzimatico e accumulo lisosomiale... »

777 777 778 779

Malattie delle ossa miscellanea......................................... » Osteoporosi.......................................................................... » Osteomalacia....................................................................... » Artrosi e osteoartrosi............................................................ » Morbo di Paget.................................................................... » Artrite settica........................................................................ » Osteomielite acuta............................................................... » Tendinite, tenosinovite, borsite, Osteoartriti localizzate..... » Lombalgia............................................................................ » Spondiloartrite e Spondilite anchilosante............................ » Fibromialgia o Fibrosite...................................................... » Polimiosite o Polimialgia Reumatica ................................. » Lesioni ossee neoplastiche................................................... » Malattia di Perthes............................................................... »

783 783 788 788 789 792 792 793 794 795 796 796 797 797

74 Connettiviti......................................................................... » 799 Artrite reumatoide................................................................ » 799 Artrite idiopatica giovanile sistemica.................................. » 808

Sommario

Artrite psoriasica.................................................................. » Sindrome di Sjogren............................................................ » Sindrome di reiter................................................................ » Lupus eritematoso sistemico............................................... » Dermatomiosite................................................................... » Porpora anafilattoide o peliosi reumatica o porpora di Schönlein Henoch............................................................. » Sclerodermia........................................................................ » Vasculiti sistemiche............................................................. » Linfoistiocitosi emofagocitica............................................. » Cheratocono......................................................................... »

XIII 810 810 811 811 813 814 814 815 817 818

75 Malattia reumatica............................................................. » 819 76 Epilessia............................................................................... » 821 Farmaci e terapie alternative................................................ » 822 Trattamento delle varie forme.............................................. » 833 77 Coma................................................................................... » 839 78 Edema cerebrale................................................................. » 841 79

Malattie cerebro-vascolari................................................. » Emorragia............................................................................ » Stroke ischemico.................................................................. » Attacchi Ischemici Transitori (TIA).................................... » Moyamoya........................................................................... » Circolazione cerebrale e farmaci......................................... »

843 843 846 849 851 851

80 Meningite............................................................................ » 853 81

Cefalee................................................................................. » Emicrania............................................................................. » Cefalea a grappolo o Cluster Headache............................... » Cefalea muscolare................................................................ » Cefalea da abuso di farmaci................................................. » Cefalea a rombo di tuono..................................................... »

855 855 859 860 861 861

Miastenia............................................................................. » Crisi miasteniche................................................................. » Crisi colinergiche................................................................. » Sindrome di Lambert-Eaton................................................ »

863 866 866 866

Morbo di Parkinson........................................................... » Terapia non farmacologica.................................................. » Terapia protettiva................................................................. » Terapia sintomatica.............................................................. » Terapia chirurgica................................................................ » Terapia delle comorbilità..................................................... » Conclusioni.......................................................................... »

867 867 867 867 874 874 875

84 Sclerosi multipla................................................................. » 877 Terapia della fase acuta e delle esacerbazioni..................... » 877 Terapia a lungo termine....................................................... » 878

XIV

Sommario

Terapia SIntomatica............................................................. » 882 Casi particolari..................................................................... » 884

Miscellanea neurologica..................................................... » Neuropatie........................................................................... » Nevralgia del trigemino....................................................... » Alcolismo............................................................................. » Encefalite e meningite virale............................................... » Malattie degenerative del SNC............................................ » Vertigini............................................................................... » Acufeni e Ronzii auricolari.................................................. » Traumi cranici...................................................................... » Sindrome di Reye................................................................ » Insonnia............................................................................... » Tremore................................................................................ » Sindrome di Gilles de la Tourette........................................ » Morbo di Alzheimer............................................................. » Chronic fatigue syndrome................................................... » Sclerosi laterale amiotrofica................................................ » Deficit dell’attenzione - iperattività..................................... » Narcolessia........................................................................... » Enuresi notturna................................................................... » Encefalopatia spongiforme bovina...................................... » Malattia di huntington......................................................... » Sindromi Somatiche Funzionali.......................................... »

86 Miscellanea ostetrico-ginecologica ................................... » Contraccettivi............................................................. » Vaginiti................................................................................. » Dismenorrea......................................................................... » Sindrome premestruale........................................................ » Malattie della mammella..................................................... » Endometriosi........................................................................ » Climaterio o menopausa...................................................... » Metrorragie disfunzionali.................................................... » Menorragia........................................................................... » Amenorrea........................................................................... » Iperemesi gravidica.............................................................. » Eclampsia e Preeclampsia .................................................. » Parto prematuro................................................................... » Malattia infiammatoria pelvica............................................ » Aborto e Minaccia di aborto................................................ » Herpes gestazionalis............................................................ » Gravidanza ectopica............................................................ » Sindrome dell’ovaio policistico........................................... » Infertilità.............................................................................. » Vaginismo e disfunzioni sessuali......................................... »

885 885 887 889 891 892 892 895 896 897 898 902 902 904 906 907 907 909 910 911 911 911 913

913 921 923 923 924 928 931 934 935 936 937 938 940 942 942 943 944 944 945 946

Sommario

Farmaci in gravidanza e Teratogeni..................................... » 947 Gravidanza e viaggi............................................................. » 948 Gravidanza e vaccini........................................................... » 948

Disvitaminosi e malnutrizione........................................... » Vitamine............................................................................... » Principali disvitaminosi....................................................... » Malnutrizione infantile........................................................ » Sindrome dell’intestino corto.............................................. » Integratori alimentari e deficit di micronutrienti................. »

951 951 952 954 955 956

88 Avvelenamenti..................................................................... » 957 89

Miscellanea dermatologica................................................ » Dermatite allergica da contatto............................................ » Dermatite atopica o eczema................................................. » Acne..................................................................................... » Acne rosacea........................................................................ » Orticaria .............................................................................. » Angioedema......................................................................... » Discromie............................................................................. » Psoriasi................................................................................. » Scabbia................................................................................. » Pediculosi............................................................................. » Virosi cutanee...................................................................... » Micosi.................................................................................. » Piodermiti............................................................................ » Alopecia .............................................................................. » Dermatite erpetiforme di Duhring....................................... » Dermatite seborroica............................................................ » Micosi fungoide................................................................... » Idroadenite Suppurativa....................................................... » Basalioma e spinalioma....................................................... » Iperidrosi e bromidrosi........................................................ » Lichen planus e lichen sclerosus......................................... » Eritema nodoso.................................................................... » Pemfigo vulgaris.................................................................. » Prurito.................................................................................. » Anafilassi e Malattia da siero............................................... » Eritema multiforme.............................................................. » Pitiriasi rubra pilaris............................................................ » Pitiriasi rosea....................................................................... » Cheloidi............................................................................... » Dermatite esfoliativa............................................................ » Cheratosi attiniche............................................................... » Infezioni Complicate Della Cute......................................... » Nevi..................................................................................... » Noma................................................................................... »

959 959 959 962 966 967 968 969 970 975 976 977 979 979 980 981 982 982 982 983 983 984 985 985 985 986 987 987 987 988 988 988 989 989 989

XVI

Sommario

Tatuaggi............................................................................... » 990 Manifestazioni dermatologiche nei tropici.......................... » 990

Urgenze miscellanea........................................................... » Ustioni................................................................................. » Danni da radiazioni ionizzanti ............................................ » Colpo di calore (heat stroke)............................................... » Malattie da freddo - Ipotermia............................................. » Malattia da alta montagna.................................................... » Terrorismo biologico e chimico........................................... » Folgorazione........................................................................ » Impiccagione....................................................................... » Annegamento....................................................................... » Soffocamento da cibo o da corpo estraneo ......................... » Incidente stradale................................................................. » Morso di serpenti................................................................. » Puntura di vespa, ape e altri insetti ..................................... » Puntura di zecca................................................................... » Morso di ragni..................................................................... » Morso di cane...................................................................... » Puntura di scorpione............................................................ » Puntura da animali marini.................................................... » Avvelenamenti da ingestione di pesce................................. » Patologia dei subacquei ...................................................... » Epistassi............................................................................... » Glaucoma............................................................................. » Uveite................................................................................... » Farmaci oftalmici e Congiuntivite ...................................... » Degenerazione maculare...................................................... » Distacco di retina................................................................. » Occlusione della vena retinica............................................. » «Overdose» da stupefacenti e Sindromi d’astinenza .......... » Terremoti e patologie associate .......................................... »

991 991 995 997 998 1000 1002 1004 1004 1005 1006 1006 1009 1010 1011 1012 1013 1013 1014 1016 1016 1017 1018 1021 1021 1026 1027 1027 1028 1030

Le basi delle tecniche di pronto soccorso......................... » Rianimazione cardio respiratoria ........................................ » Emergenze toraciche............................................................ » Incannulazione venosa ........................................................ » Cateterismo vescicale.......................................................... » Paracentesi e dialisi peritoneale........................................... » Plasmaferesi......................................................................... » Puntura lombare................................................................... » Introduzione di un sondino gastrico.................................... » Traumatologia degli arti....................................................... » Vertigine benigna parossistica............................................. » Piccola chirurgia ................................................................. » Citocromi e interazioni farmacologiche.............................. »

1031 1031 1036 1041 1045 1046 1047 1048 1049 1049 1051 1053 1054

Sommario

XVII

1057 1060 1062 1063

Emoderivati e trasfusioni..................................................... » Reazioni post-trasfusionali.................................................. » Violenza sessuale e stupro................................................... » Disturbi articolari e infortuni sportivi.................................. »

92 Prodotti erboristici............................................................. » 1065 93 Elenco Mondiale delle Sostanze Dopanti......................... » 1069 94 INDICE ANALITICO........................................................

1071

POCKET MANUAL

TERAPIA

1a edizione: settembre 1977 2a » giugno 1978 3a » ottobre 1979 4a » novembre 1980 5a » dicembre 1981 a 6 » dicembre 1982 7a » dicembre 1983 8a » dicembre 1984 9a » dicembre 1985 10a » dicembre 1986 11a » dicembre 1987 12a » dicembre 1988 13a » dicembre 1989 14a » dicembre 1990 15a » dicembre 1991 16a » dicembre 1992 17a » dicembre 1993 18a » dicembre 1994 19a » dicembre 1995 20a » ottobre 1996 21a » dicembre 1997 22a » dicembre 1998

23a edizione: dicembre 1999 24a » gennaio 2001 25a » gennaio 2002 26a » gennaio 2003 27a » dicembre 2003 28a » dicembre 2004 29a » ottobre 2005 30a » dicembre 2006 31a » dicembre 2007 32a » gennaio 2009 33a » dicembre 2009 34a » dicembre 2010 35a » dicembre 2011 36a » dicembre 2012 37a » marzo 2014 38a » settembre 2014 39a » marzo 2016 a 40 » maggio 2017 41a » dicembre 2017 42a » aprile 2019 43a » dicembre 2019

Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questo volume può essere riprodotta, in qualsiasi forma, con mezzi elettronici, meccanici, con fotocopie, senza il permesso scritto della COM Srl. Avvertenza - Le indicazioni e le dosi dei farmaci citati in questo manuale sono quelle raccomandate dalla letteratura internazionale. Particolare cura è stata posta nel controllo delle dosi, ma, non potendo tuttavia escludere la possibilità di errori, si raccomanda di prendere visione del foglietto illustrativo che accompagna ogni preparazione farmaceutica. Citazioni e voci bibliografiche Le tabelle nel testo sono tutte modificate rispetto agli originali, per questioni di spazio si è omessa la classica dicitura “mod.”. Le banche dati e le linee guida ufficiali vengono indicate con il nome del sito web tra virgolette se www. è omesso; data la fluidità delle informazioni su internet, la data corrisponde al momento in cui è stato reperito il dato es. “drugbank.ca nov/2012”. Le linee guida presentano oltre al link il numero di riferimento della linea guida stessa es. “http://guidance.nice.org.uk/cg 127”. Gli acronimi e le abbreviazioni dei Journal sono state ottimizzate, per il loro reperimento, tramite i motori di ricerca principali. Nelle edizioni dal 2020 in poi le citazioni e le voci bibliografiche più vecchie sono state rimosse per permettere una maggiore fruizione del manuale oltre che mantenerlo snello e tascabile. Se dovesse servire una voce bibliografica legata ad un trattamento sarà possibile vederla nelle edizioni passate dove rimarrà indelebile. Per chi non fosse in possesso delle edizioni precedenti potrà contattare direttamente l’editore COM via email o via facebook per richiedere supporto. Autori dell’opera originaria (1977) Sandro Bartoccioni e Zaira Margiacchi Coautore dal 1992 Filippo Bartoccioni Aggiornamento e integrazioni dal 2007 al 2020 a cura di Filippo Bartoccioni Acknowledgement: Si ringrazia per il supporto alla ricerca delle evidenze il dott. Alberto Grigoletto e il dott. Valerio Renzelli. Si ringrazia per la revisione fitoterapica e dei farmaci in commercio il dott. Alberto Grigoletto

S. BARTOCCIONI Z. MARGIACCHI F. BARTOCCIONI FOLLOWING INTERNATIONAL EVIDENCE BASED MEDICAL LITERATURE

POCKET MANUAL

TERAPIA EDIZIONE 2020

COM EDIZIONI

Paracelso (1536) ha così rappresentato le varie lesioni che potevano essere provocate con gli strumenti dell’epoca. Oggi esistono i farmaci che possono rendere l’uomo cieco, sordo, confuso, epilettico, paralizzato, impotente ecc. I dieci comandamenti nel prescrivere (Richard Lehman’s journal review – BMJ group January 2012) 1. Prescrivi una terapia in base al livello di rischio complessivo e non secondo il livello del singolo fattore di rischio 2. Sii prudente quando aggiungi un farmaco a un paziente che ne assume già diversi 3. Prendi in considerazione un farmaco solo quando la sua efficacia è approvata su end-point clinicamente rilevanti 4. Non farti convincere dagli end-point surrogati, perché sono solo simulacri 5. Non adorare i target terapeutici, perché sono solo invenzioni dei comitati degli studi clinici 6. Accetta “cum grano salis” le riduzioni del rischio relativo, indipendentemente dal valore della P, perché le popolazioni da cui derivano potrebbero avere poco in comune con i tuoi pazienti 7. Onora i “numbers-needed-to-treat”, perché contengono informazioni rilevanti per i pazienti e i costi dei trattamenti 8. Non incontrare informatori scientifici del farmaco e non partecipare a convegni 9. Condividi con i tuoi pazienti le decisioni sulle opzioni terapeutiche alla luce dei rischi e benefici individuali 10. Onora i pazienti anziani, perché anche se hanno elevati rischi di malattia sono più esposti ai rischi dei trattamenti

«Primum non nocere».

Ippocrate 460‑335 a.C.

«Gli ammalati possono guarire nonostante i farmaci o in virtù dei farmaci». J. H. Gaddum 1859 «Il desiderio di prendere medicinali è una delle caratteristiche che distinguono l’uomo dagli animali». William Osler 1894 «Medico è colui che introduce sostanze che non conosce in un organismo che conosce ancora meno». Victor Hugo 1820‑1885 «Farmaco è quella sostanza che somministrata ad un topo genera una pubblicazione». Anonimo «La giovinezza non è un periodo della vita ma uno stato della mente». Douglas MacArthur 1951 «La malattia come difetto di comunicazione tra cellule, tessuti, organi... e tra persone soprattutto». Tg 2 Dossier «Il dottor Cervello» 8/10/1982 «It is lovely to have new ideas but it could be dangerous to fall in love with them». Sandro Bartoccioni 1995 «New medicines and new methods of cure always work miracles for a while». William Heberden «A few observations and much reasoning leads to error; many observations and a little reasoning to truth». Alexis Carrel Hall of fame (L’elenco dei migliori peer reviewers esterni di ogni edizione) Edizione 2014 Edizione 2015 Edizione 2016 Edizione 2017 Edizione 2018 Edizione 2019

dott. Alberto Grigoletto dott. Andrea Barbara prof.ssa Rita Romano prof.ssa Rita Romano dott. Valerio Renzelli prof.ssa Rita Romano

Chiunque voglia partecipare alla peer review esterna può comunicare eventuali errori allo staff della casa editrice all’indirizzo mail.comsrl@gmail.com oppure tramite la pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni gli utenti inoltre potranno suggerire modifiche da apportare al fine di migliorare le future edizioni.

Il giuramento di Ippocrate - Testo Classico “Giuro per Apollo medico e Asclepio e Igea e Panacea e per gli dèi tutti e per tutte le dee, chiamandoli a testimoni, che eseguirò, secondo le forze e il mio giudizio, questo giuramento e questo impegno scritto: di stimare il mio maestro di questa arte come mio padre e di vivere insieme a lui e di soccorrerlo se ha bisogno e che considererò i suoi figli come fratelli e insegnerò quest’arte, se essi desiderano apprenderla; di rendere partecipi dei precetti e degli insegnamenti orali e di ogni altra dottrina i miei figli e i figli del mio maestro e gli allievi legati da un contratto e vincolati dal giuramento del medico, ma nessun altro. Regolerò il tenore di vita per il bene dei malati secondo le mie forze e il mio giudizio, mi asterrò dal recar danno e offesa. Non somministrerò ad alcuno, neppure se richiesto, un farmaco mortale, né suggerirò un tale consiglio; similmente a nessuna donna io darò un medicinale abortivo. Con innocenza e purezza io custodirò la mia vita e la mia arte. Non opererò coloro che soffrono del male della pietra, ma mi rivolgerò a coloro che sono esperti di questa attività. In qualsiasi casa andrò, io vi entrerò per il sollievo dei malati, e mi asterrò da ogni offesa e danno volontario, e fra l’altro da ogni azione corruttrice sul corpo delle donne e degli uomini, liberi e schiavi. Ciò che io possa vedere o sentire durante il mio esercizio o anche fuori dell’esercizio sulla vita degli uomini, tacerò ciò che non è necessario sia divulgato, ritenendo come un segreto cose simili. E a me, dunque, che adempio un tale giuramento e non lo calpesto, sia concesso di godere della vita e dell’arte, onorato degli uomini tutti per sempre; mi accada il contrario se lo violo e se spergiuro”.

ANALGESICI

Il dolore è il sintomo più comunemente riferito dai pazienti, rappresenta la causa più frequente di perdita di produttività e influenza in modo determinante la qualità della vita. Importante un’attenta anamnesi per ricercare e rimuoverne la causa. Il dolore viene classificato come acuto, di solito nocicettivo viscerale o somatico, determinato da traumi o patologie e il dolore cronico, ad esordio graduale, con durata di più di 3 mesi, associato a iperalgesia, allodinia e sintomi vegetativi, con importante componente neuropatica (House, Current Therapy 2019). Il dolore nocicettivo risponde meglio al Paracetamolo, FANS e narcotici poco potenti, mentre il neuropatico ai non narcotici come antidepressivi e anticonvulsivanti (The Med. Letter-7; 2018). L’associazione di vari tipi di analgesici può produrre un effetto antidolorifico additivo, senza aumentare gli eventuali effetti collaterali. Quando possibile, il trattamento va individualizzato, iniziando con il farmaco meno tossico, al dosaggio più basso, usando la via di somministrazione più semplice e regolandolo in base ai risultati; fondamentale quindi rivalutare il dolore a intervalli frequenti. Tenere presente che farmaci, anche della stessa classe, possono avere effetti diversi. La terapia farmacologica rappresenta il trattamento di elezione, ma può associarsi anche a terapie non farmacologiche, come il biofeed-back per l’emicrania, la terapia fisica per molti dolori cronici osteoarticolari, la psicoterapia, l’autoipnosi, le tecniche di rilassamento ecc (vedi par 11). Molte terapie analgesiche sono patologia - specifiche e verranno analizzate in dettaglio nei rispettivi capitoli.

1. ANALGESICI NON STUPEFACENTI Non si sviluppa alcuna tolleranza agli effetti analgesici di questi farmaci (The Med. Letter-TG 11,7; 2013).

1. Acido acetilsalicilico Aspirina cpr 0,5 g, cpr effervescenti 0,4 g, gran 0,5 g Aspirina cpr 325 mg, Aspirinetta cpr 100 mg, Cardioaspirina cpr 100 mg; Ascriptin cpr 300 mg. Acetilsalicilato di lisina (1,8 g, corrispondono a 1 g del farmaco base): Flectadol f im ev 0,5-1 g; bust 1,8 g. Cardirene bust 75-160-300 mg.

È il farmaco analgesico più usato. È dotato di potere antipiretico, antinfiammatorio, antiaggregante piastrinico e alcuni studi suggeriscono anche un suo potere anticancerogeno soprattutto a livello intestinale. Associazioni: Neocibalgina cpr (200 mg di acido acetilsalicilico + 150 mg di Paracetamolo + caffeina 50 mg). Altri prodotti con composizione analoga: Saridon cpr Neonisidina cpr. Avvertenze Ultimamente è stato messo in evidenza che l’Aspirina è utile solo nella profilassi secondaria dei pazienti con patologie cardiovascolari e non in quella primaria visti i suoi rischi, per cui andrebbe valutato con attenzione quando iniziare (Barnett, BMJ 340, 1805; 2010). Sconsigliato il concomitante uso frequente di Ibuprofene nei pazienti in profilassi cardioprotettiva perché vi possono essere interferenze con l’effetto antipiastrinico (The Med. LetterTG 11, 7; 2013).  Potere gastrolesivo. Può provocare gastriti emorragiche ed emorragie da ulcere del tubo digerente. Il rischio di emorragie intestinali è maggiore nei portatori di ulcere intestinali e nei forti bevitori. L’uso per via ev o l’uso di preparati che non si solubilizzano a livello gastrico o tamponanti, attenuano ma non eliminano questo effetto collaterale.  Potere antiaggregante piastrinico e di potenziamento dell’azione dei dicumarolici. Cautela, quindi, nei pazienti in terapia anticoagulante o con diatesi emorragica. Una sola dose terapeutica determina un blocco enzimatico irreversibile delle piastrine; occorre, quindi, un certo tempo per la formazione di nuove piastrine (8-10 gg) (The Med. Letter 7;2018). Ne consegue che, in

1. Analgesici

caso di interventi chirurgici, è bene sospendere il trattamento almeno 8-10 gg prima (vedi cap 10).  Fenomeni idiosincrasici, tipo agranulocitosi (rari).  In soggetti predisposti, reazioni allergiche nell’0,01% dei casi e crisi asmatiche (The Med. Letter 7;2018).  Il trattamento cronico può risultare epatotossico e nefrotossico. Può determinare nefrite interstiziale e necrosi papillare; il rischio di insufficienza renale resta tuttavia inferiore ai trattamenti cronici con paracetamolo o antinfiammatori.  Interferenze farmacologiche: diminuisce l’assorbimento intestinale e potenzia l’effetto gastrolesivo dell’indometacina; diminuisce l’attività uricosurica del probenecid; potenzia l’effetto delle sulfaniluree, dei sulfamidici, penicillina, antiepilettici, barbiturici, antitiroidei, Metotrexato, triciclici e la tossicità della digitale. Se associati a Warfarin, possono aumentare l’INR (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).  I dosaggi terapeutici sono più bassi in caso di marcata ipoalbuminemia; gli antiacidi ne riducono l’assorbimento per os.  Controindicazioni: Ulcere intestinali, terapia dicumarolica, alterazioni della coagulazione, gotta, morbo di Hodgkin o altri linfomi, sepsi da Gram negativi, gravidanza, nei bambini e ragazzi affetti da influenza o altre virosi (varicella, coxsackie, echo ecc) per il sospetto nesso di causalità tra impiego dell’Aspirina e Sindrome di Reye (vedi cap 85 par 9) (The Med. Letter 7;2018). Dosaggio Varia con le indicazioni: molto basso come antiaggregante, medio come analgesico ed elevato come antinfiammatorio.  Come analgesico: per os: 0,5-1 g 1-4 volte al dì;  Come antinfiammatorio: 4-5 g/die negli adulti e 100 mg/Kg/die nei bambini (vedi cap 3)  Come antiaggregante: 75-100 mg/die (vedi cap 10) Per la sua azione antiprostaglandinica e le relative applicazioni (vedi cap 20). Valori salicilatemici ottimali: fino a 10 mg/100 mL nell’azione analgesica, da 10 a 30 mg/100 mL nell’artrite reumatoide, da 25 a 45 mg/100 mL nella febbre reumatica. Effetti collaterali Regrediscono, di solito, con la sospensione del farmaco o con la diminuzione del dosaggio. Sono in rapporto alle concentrazioni ematiche.  Fino a 10 mg/100 mL: idiosincrasia, intolleranza gastrica, ipoacusia, astenia, diminuzione dell’acutezza visiva, lupus eritematoso, sanguinamenti gastrointestinali;  tra 10 e 20 mg/100 mL: riacutizzazioni di ulcera peptica, cefalea, vertigini, disturbi del SNC, nausea e vomito;  tra 20 e 30 mg/100 mL: epatotossicità reversibile, confusione mentale, irritabilità e psicosi;  sopra 40 mg/100 mL: intossicazione (a 40 mg/100 mL: intossicazione, a 50 mg/100 mL: alcalosi respiratoria e occasionalmente tetania, a 60 mg/100 mL: acidosi metabolica, a 70 mg/100 mL: anemia, ipoprotrombinemia, febbre, coma, a 80 mg/100 mL: collasso cardiovascolare, a 90 mg/100 mL: insufficienza renale).

2. Paraminofenolderivati Acetaminofene o Paracetamolo. Panadol cpr 0,5 g. Tachipirina scir 125 mg/mis; cpr 0,5-1 g; supp 62,5-125-250-500-1000 mg; gtt 2,5 mg/ gtt; bust eff 0,5 g. bust oros 250mg-0,5g-1g sol inf. 10mg/ml Efferalgan supp 80-150-300 mg; cpr 0,5-1 g; cpr effer 0,5-1 g Perfalgan f im ev 1 g. Meccanismo d’azione ancora oscuro. Dosaggio: bambini > 3 mesi 10-15 

1. Analgesici

mg/Kg/4-6h fino a un massimo di 75 mg/Kg/die; adulti 650-1000 mg/6h fino a un massimo di 3 g/die (House, Current Therapy 2019). A dosaggi terapeutici il farmaco è praticamente privo di effetti collaterali, questo lo rende di prima scelta nella maggior parte delle patologie (House, Current Therapy 2019). Categoria B in gravidanza, se somministrato ev categoria C (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Dosaggi > 650 mg/4h non hanno maggiore efficacia ma presentano maggiori effetti collaterali come rash cutanei, ipertensione, nefrotossicità, anemia emolitica (se c’è un deficit della glucosio 6-fosfatodeidrogenasi eritrocitaria), metaemoglobinemia ed epatotossicità se il paziente è malnutrito o assume alcool o Fenobarbital o Isoniazide o Zidovudina. L’uso cronico può determinare marcato incremento delle transaminasi (House, Current Therapy 2019). L’azione inizia dopo 30 min, dura 3-6h ed è sovrapponibile a quella della Fenacetina della quale è il principale metabolita. L’efficacia analgesica e antipiretica è paragonabile a quella dell’Aspirina. Sembra meno efficace della maggior parte dei FANS a dose piena, nel dolore, anche se meglio tollerato (The medical letter, 7; 2018). Dato che è un debole inibitore periferico della ciclossigenasi (5% rispetto all’Aspirina) è dotato di minimo potere antiflogistico ma buona tollerabilità intestinale. Potente è, invece, l’azione inibente nel SNC. Sovradosaggio Il rischio di sovradosaggio è legato alla sua presenza, in associazione, in molti prodotti da banco. Descritti casi di necrosi epatica fatale per dosaggi > 10-15 g in soggetti malnutriti o in digiuno o che assumono alcool o farmaci che inducono gli enzimi epatici (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011); da trattare tempestivamente (entro 8-10h) con Acetilcisteina Fluimucil bust 600 mg, che aumenta la produzione di Glutatione nel fegato, in glucosata al 5% 150 mg/Kg in 200 mL in 25 minuti, seguiti da 50 mg/Kg in 4h in 500 mL, seguiti da 100 mg/Kg in 16h in 1000 mL. Le variazioni sono in base al peso e negli obesi il peso massimo è di 110 Kg (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). Sembra essere efficace anche se somministrato dopo 24h, ma l’efficacia è massima se somministrato entro 8h dall’avvenuto avvelenamento. I rischi aumentano con l’aumentare del tempo, quindi se non si conosce la dose o c’è stato abuso è preferibile iniziare subito la terapia. La terapia ev è più rapida e vantaggiosa in caso di vomito ma ugualmente efficace a quella per os il cui dosaggio è 140 mg/Kg in succo di frutta seguiti da 70 mg/Kg/4h per 72h. L’Acetilcisteina può causare vomito, se somministrata per os, se per ev, nausea e reazione anafilattoide in base al dosaggio e se la concentrazione di Paracetamolo plasmatico è bassa (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). In caso di insufficienza epatica acuta ci può essere necessità di trapianto (vedi cap 45 par 3). Una dose cronica di 1,4 g/die aumenta di 5 volte il rischio di insufficienza renale cronica.

3. Pirazolonici Metamizolo o Noramidopirina: Novalgina. Analgesico dotato anche di potere antipiretico. Tra gli effetti collaterali l’ipotensione. Si trovava spesso associato ad altri analgesici o antispastici ma, per il pericolo di agranulocitosi o di shock anafilattico, talvolta mortale, quando somministrato ev, in molti Paesi è stato ritirato dal commercio.  Aminofenazone e derivati. Sono degli analgesici-antipireticiantinfiammatori molto efficaci, ma per la frequenza con cui provocano agranulocitosi, in molti Paesi sono stati ritirati dal commercio. L’Aminofenazone, quando assunto per os, libera sostanze potenzialmente cancerogene, soprattutto nei fumatori. 

4. Miscellanea  Acido Mefenamico Lysalgo cps 250 mg (non in commercio in Italia). Dose 250 mg/6h. Non va impiegato per più di una settimana consecutivamente, presenta notevoli effetti collaterali.

1. Analgesici

5. Anticonvulsivanti Vedi cap 76. Note da anni le loro proprietà analgesiche, soprattutto nel campo delle neuropatie. La Carbamazepina, la Fenitoina e l’Acido Valproico sono impiegate nella nevralgia del trigemino (vedi cap 85 par 2) e l’Acido Valproico nella profilassi dell’emicrania. I più recenti, come la Lamotrigina Lamictal, Pregabalin Lyrica, Oxcarbazepina Tolep, il Topiramato Topamax e il Gabapentin Neurontin, sembrano particolarmente efficaci nei dolori pungenti e lancinanti delle neuropatie croniche, come quella diabetica, la nevralgia del trigemino e la post-herpetica che abitualmente rispondono in maniera meno soddisfacente ai FANS e alle dosi standard di oppioidi (vedi cap 76). Da associare preferibilmente agli oppioidi.

6. FANS La maggior parte dei Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) ha un potente effetto analgesico (vedi cap 3). Le somministrazioni topiche, epidurali, intratecali e rettali tendono a ridurne gli effetti collaterali. Il concomitante uso di un inibitore della pompa protonica, un antagonista H2 o un analogo prostanglandinico, come il Misoprostolo, può ridurre l’incidenza di tossicità gastrointestinale indotto dai FANS, infatti sono in commercio diversi preparati in associazione (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Nessuno si è mai mostrato più efficace degli altri FANS eccetto per la convenienza della somministrazione giornaliera rispetto alla somministrazione ogni 6 ore (House, Current Therapy 2019). Inibiscono la funzionalità piastrinica in modo reversibile alla sospensione del farmaco (The Med. Letter 7;2018). Tutti i FANS, incluso il Celecoxib, inibiscono le prostaglandine renali, riducono il flusso renale, causano ritenzione idrica e possono favorire ipertensione arteriosa e insufficienza renale (The Med. Letter 7;2018). Alcuni FANS sono stati associati a un rischio maggiore di eventi cardiovascolari gravi come infarto del miocardio o ictus e per questo i pazienti con malattie cardiovascolari dovrebbero essere in prima istanza trattati con altri analgesici; il rischio sembra essere massimo con Diclofenac e minimo con Naprossene (The Med. Letter 7;2018) (House, Current Therapy 2017). Possono provocare attacchi asmatici e reazioni anafilattoidi in pazienti ASA-sensibili (The Med. Letter 7;2018). Possono causare aumenti lievi delle transaminasi epatiche (The Med. Letter 7;2018). Possono causare sonnolenza, ansia, depressione, cefalea e meningite asettica (The Med. Letter 7;2018). Sono stati associati anche a dermatite esfoliativa e necrosi tossica dell’epidermide (The Med. Letter 7;2018). Altri effetti collaterali di alcuni FANS sono: discrasie ematiche, anemia aplastica e maggiore rischio di tumore a cellule renali (The Med. Letter 7;2018). In gravidanza o in prossimità del parto sono associati a maggiore rischio di aborto spontaneo (The Med. Letter 7;2018). Durante il 3° trimestre si può inoltre determinare nel neonato la chiusura prematura del dotto arterioso e un’ipertensione polmonare persistente (The Med. Letter 7;2018). Tra i più impiegati:  Diclofenac Voltaren cpr 50 mg, cpr 75 mg, supp 100 mg, f im 75 mg. Voltaren Retard cpr 100 mg. Voltfast cpr 50 mg bust 50mg. Disponibile anche in gel, schiuma e collirio. Le indicazioni prevedono di non utilizzare il farmaco per curare l’influenza e gli stati febbrili, di non usarlo nei bambini al di sotto dei 14 anni, di non superare la dose massima giornaliera di 75 mg e di non superare i 3 giorni di terapia. La FDA ha approvato negli USA una formulazione a basse dosi da 18 e 35 mg con particelle submicroniche che permettono un assorbimento più rapido con dosaggio consigliato di 18-35 mg/die (The Med. Letter 1437; 2014) e una formulazione per somministrazione endovena Dyloject (non disponibile in Italia) (The Med. Letter 7;2018) per il trattamento del dolore da lieve a moderato, o in associazione ad analgesici oppioidi per il dolore da moderato a grave. Elevata attività analgesica, antipiretica, antinfiammatoria e discreta tollerabilità generale, anche se gli effetti collaterali a livello gastrointestinale

1. Analgesici

sono frequenti. Controllare dopo 4 settimane di terapia i test epatici data la sua epatotossicità. Dosaggio: 50 mg/8-12h in fase acuta, 100 mg/die come mantenimento. Interferisce poco con gli anticoagulanti e gli antidiabetici orali. Utile il suo impiego per via parenterale sia nelle coliche renali che epatiche (vedi relativi capitoli). Tab. 1.1.1

Esempi di FANS (Milks, Current Therapy 2012)

Azione breve - Aspirina - Ibuprofene - Indometacina - Diclofenac - Acido mefenamico

Dose giornaliera massima 4g 2,4-3,2 g 200 mg 150-200 mg 1,5 g

Azione intermedia - Naproxene - Sulindac - Celecoxib

1-1,5 g 400 mg 800 mg

Azione lunga - Piroxicam - Oxaprozin - Meloxicam

20 mg 1800 mg 15 mg

 Ketorolac Toradol cpr 10 mg / gtt 2% / f im ev 10-30 mg. 30 mg im equivalgono a 10 mg di Morfina im a cui può essere associato. Sembra possedere un effetto analgesico prevalente su quello antinfiammatorio, non determina depressione respiratoria o altri inconvenienti caratteristici degli oppiacei. Inizio di azione simile agli oppiacei, ma più lento e di maggior durata. Rispetto all’Aspirina, durata di azione maggiore e minori effetti a livello intestinale, renale e piastrinico. Impiegare soltanto per brevi periodi (< 5 gg) per il rischio gastrolesivo (The Med. Letter 7;2018). Dosaggio: 30‑60 mg im seguiti da metà dosaggio ogni 6h. Per os: 10 mg (massimo 40mg)/4-6h. Ridurre la dose se <50 Kg o >65 aa. La presenza di Etanolo nelle formulazioni iniettabili ne controindica la somministrazione intratecale o epidurale. Il formato spray (non in commercio in Italia) libera 15,75 mg. Dosaggio 31,5 mg (2 spruzzi) 6-8h, per non più di 4 dosi/die (The Med. Letter 1382; 2012). Il medicinale, una volta aperto il flacone, deve essere utilizzato entro le 24h (The Med. Letter 1382; 2012). Effetti collaterali: disturbi intestinali, cefalea, vertigini, insonnia, sonnolenza, mialgie, orticaria, porpora, secchezza delle fauci, poliuria. Cautela negli anziani, nefropatici, ulcerosi ecc. L’effetto nefrotossico è minore se somministrato per os anziché im. Controindicazioni: età < 16 anni, gravidanza, diatesi emorragica (interferisce con le piastrine), nefropatie ed età > 65 anni.  Nimesulide Aulin ed altri cpr 100 mg, bust 100 mg, gel 3%. Discreta tollerabilità e buona efficacia. Ritirato dal commercio in Finlandia il 18 Marzo 2002 e poco dopo in Spagna per segnalazione di 66 gravi casi di tossicità epatica fino a richiedere il trapianto di fegato. In Italia nel solo 2001 sono state vendute oltre 25 milioni di confezioni, fino ad oggi sono stati segnalati solo 27 casi di sospetta epatotossicità e viene mantenuto in commercio per il favorevole rapporto rischio/beneficio.  Ibuprofene Brufen cf 400‑600 mg, 800 mg rp, bust 600 mg, cr 10%; Moment cf 200 mg, bust 200 mg, gtt (vedi cap 2); Nurofen febbre e dolore, bambini, 100 mg/5 ml e 200 mg/5ml; Pedea f ev 5 mg/mL (la FDA ne ha approvato l’uso per il dolore, in Italia ha indicazione solo nel dotto arterioso pervio in neonati pretermine (The Med. Letter 1329; 2010). Approvata dalla FDA l’associazione con la Famotidina (The Med. Letter 1376; 2012).

1. Analgesici

Disponibile all’estero in associazione all’Oxicodone (vedi sotto). Condivide molti degli effetti collaterali dell’Aspirina, ma non relativamente alla sindrome di Reye. Effetti collaterali: nausea, vomito, sonnolenza, ridotto potere antiflogistico ma anche gastrolesivo, in pazienti ipovolemici o nefropatici può provocare insufficienza renale acuta. Interferisce con l’agglutinazione piastrinica. Somministrato al terzo trimestre di gravidanza può manifestare una tossicità fetale: chiusura del dotto di Botallo, ritardo del parto, ridotto output urinario fetale, oligoidramnios, sanguinamenti ecc. Nei pazienti allergici all’Aspirina può provocare crisi asmatiche. Se viene usata Aspirina per la cardioprotezione, deve essere presa almeno 2 ore prima per non perderne l’effetto protettivo. Una dose pari a 400 mg ha un’efficacia analgesica superiore ad 1 g di Paracetamolo. Non impiegare per oltre 7 gg. Inibitori delle COX-2:  Celecoxib (vedi cap 3)  Altri (vedi cap 3) Naproxene e Etodolac.

2. BLOCCANTI DEI CANALI NEURONALI Ziconotide Prialt f intratecali 25-100 g/mL. Approvato dalla FDA per i dolori cronici gravi refrattari (The Med. Letter 7;2018). Bloccante sintetico dei canali neuronali del calcio di tipo N (The Med. Letter 7;2018). A differenza degli oppioidi non dà luogo a tolleranza o dipendenza o depressione respiratoria e non è una sostanza controllata (The Med. Letter, 7;2018). Assieme alla Morfina, Baclofene, Ketamina, Midazolam, Clonidina, Lidocaina e Bupivacaina, viene impiegato per via intratecale o epidurale. Dosaggio 0,1-0,9 γ/h. Effetti collaterali psichiatrici (allucinazioni, sindromi paranoidi, confusione mentale, psicosi). Sconsigliato nei pazienti psichiatrici.

3. ANALGESICI STUPEFACENTI  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 7; 2013

Sono gli analgesici più potenti. Vengono riservati ai casi che non risentono degli altri farmaci (Freynhagen, BMJ 346,f2937; 2013). Possono essere impiegati, oltre che per il dolore, anche in casi particolari di tosse e diarrea. Avendo un meccanismo d’azione diverso dai FANS, possono essere associati. Questo gruppo di farmaci interagisce con i siti recettoriali specifici per peptidi endogeni, quali encefaline ed endorfine, e la loro potenza è correlata all’affinità con questi siti. Vi sono tre sottospecie di recettori:  µ responsabili dell’analgesia sottospinale, della depressione del centro respiratorio, della miosi e della dipendenza fisica;  κ responsabili dell’analgesia spinale, della miosi e della sedazione;  σ responsabili degli effetti allucinatori, disforizzanti e della attivazione respiratoria e vasomotoria. La diversa affinità dei composti per questi recettori spiegherebbe i vari effetti farmacologici dei composti stessi. La somministrazione orale quando possibile è da preferire; per un effetto rapido si può usare ev, ma con paziente monitorizzato ed il naloxone a portata di mano; l’im andrebbe evitata (Falik, Current Therapy 2008). A differenza dei FANS non hanno un “tetto” di dosaggio. Il dosaggio massimo dipende dagli effetti collaterali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Possono essere associati dei farmaci stimolanti tipo Metilfenidato Ritalin (vedi cap 85 par 16) alle dosi di 5-30 mg che possono dare un ulteriore effetto analgesico. Effetti collaterali Si riducono, per la maggior parte, in 2-3 gg, eccetto la stipsi.  Depressione del circolo fino allo scompenso cardiaco.  Depressione dei centri respiratori, della frequenza respiratoria, del volume corrente e della risposta all’ipercapnia, ma non all’ipossia, per cui occorre molta cautela nella somministrazione dell’ossigeno.

1. Analgesici 

Diminuzione della sensibilità dei barocettori aortici e del seno carotideo, da cui il verificarsi di ipotensioni ortostatiche, vasodilatazione e bradicardia (trattabile con atropina).  Nausea e vomito (frequenti ma spesso transitori), coliche biliari (per contrazione dello sfintere d’Oddi), atonia intestinale e stipsi, quest’ultima molto frequente e difficile da trattare. Utili i lassativi emollienti e stimolanti subito prima e durante la terapia. Sono tre gli antagonisti ad azione periferica dei recettori μ degli oppioidi, il metilnaltrexone Relistor, il naloxegol Moventig e la naldemedina Symproic negli USA (non disponibile in commercio in Italia) approvati dalla US Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della stipsi indotta da oppioidi (The Med. Letter, 7;2018).  Ritenzione urinaria, diminuzione della libido e/o impotenza.  Disturbi del SNC, sedazione, euforia, sonnolenza, capogiri, apatia e confusione mentale, esacerbazione del morbo di Parkinson.  Dipendenza fisica e sindrome da sospensione anche per terapie di sole due settimane.  Miosi, aumento dei livelli di prolattina e riduzione degli ormoni sessuali con riduzione della funzionalità sessuale e della libido, infertilità, disturbi dell’umore e riduzione della massa ossea (The Med. Letter, 7;2018).  Reazioni allergiche e prurito, trattabile con Naloxone o Droperidolo. Non etichettare il paziente come allergico ai narcotici se l’unico sintomo è il prurito, perché è solo un effetto collaterale legato alla liberazione di istamina. Codeina, Morfina e Meperidina causano più frequentemente questa pseudo-allergia (Milks, Current Therapy 2012).  Iperalgesia indotta da oppioidi. Una controversa condizione nella quale i pazienti trattati con alte dosi di oppioidi hanno un peggioramento del dolore che non può essere attenuato con aumento di farmaco, ma solo con la riduzione della dose, con la totale sospensione o passaggio ad altro oppioide (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

Non ci sono evidenze che confermino l’idea popolare che i benefici di una terapia a lungo termine superino i rischi e questo è particolarmente importante nei pazienti non tumorali. Vi sono più morti in nord America da prescrizione di oppioidi che da Eroina e Cocaina insieme, per questo sono in atto campagne di sensibilizzazione per ridurne la prescrizione (Dhalla, BMJ 343, 5142; 2011). Di fatto, una recente ricerca ha dimostrato una mortalità raddoppiata o triplicata in caso di uso cronico di oppioidi, specie se in corso di terapia con >200 mg/die equivalente di morfina (House, Current Therapy 2017). Non c’è molta differenza fra i vari prodotti, quando somministrati in dosi equivalenti, tuttavia il paziente può tollerare un prodotto meglio di un altro. La dose iniziale ragionevole per un paziente di 70 Kg è equivalente a 10 mg di Morfina (The Med. Letter, 7;2018). È richiesta estrema cautela in caso di morbo di Addison, ipotiroidismo, anemia, ipovolemia, asma, malnutrizione, ipertensione endocranica e traumi cranici (possono aumentare la pressione liquorale), epatopatie e neonati. Tab. 1.3.1 Confronto fra i principali analgesici stupefacenti a parità di analgesia

Morfina Fentanil Fentanil Patch Idrocodone Meperidina Codeina Idromorfone Metadone Pentazocina Oxicodone

Dose parenterale (mg)

Dose os (mg)

Inizio azione min

Durata az. h

10 0,1 0,25/h — 75 60 1,5 10 30 —

60 — — 30 300 120 7,5 15 50 20

15-30 5-10

4-6 1-2 72 3-4 2-4 4-6 2-4 6-8 3 4-6

10-45 15-30 15-30 30-60 <20 30-60

8 Tab. 1.3.2

1. Analgesici Non vanno somministrati

se altri analgesici possono essere efficaci per più di 24-48h (a meno che il paziente non sia in cachessia neoplastica) u se non è stata ancora fatta una diagnosi eziologica del dolore u in pazienti in trattamento con fenotiazidi (ne potenziano l’azione) u in pazienti con insufficienza renale o respiratoria u in pazienti con calcolosi delle vie biliari, colite ulcerosa fulminante, ipertrofia prostatica o addome acuto u

Evitare l’associazione con alcolici e con farmaci che deprimono il respiro. Vengono distinti in Agonisti (che rappresentano la maggioranza), Parzialmente agonisti (la Buprenorfina) e Agonisti-Antagonisti (vedi sotto).

A) Agonisti 1) Morfina Morfina f 10 mg galenico. Cardiostenol f 10 mg di Morfina + 0,5 mg di Atropina (l’Atropina viene associata per ridurre gli effetti collaterali parasimpatici della Morfina, ma, nella pratica, è un’associazione non sempre vantaggiosa es: infarto miocardico associato a tachicardia). Dosaggio adulti: 10-15 mg/3-4h im o 1-4 mg ev (in 5 min). Dosaggio bambini: 0,1-0,2 mg/ Kg/die im. È soggetta a un estremo metabolismo di primo passaggio e la sua biodisponibilità è solo del 35% (The Med. Letter 11; 2018). È il più importante alcaloide dell’oppio e vi è contenuto nella proporzione dell’8-20%. Una dose pari a 10 mg im determina una buona analgesia per 4-8h. Se la pressione venosa centrale è inferiore a 10 cm H2O, è consigliabile somministrare prima colloidi per il pericolo di ipotensioni. È il più usato tra gli oppioidi, è economico e disponibile in varie forme. Una buona analgesia è ottenibile anche per via orale, Ms-Contin cpr 10-30-60-100 mg abitualmente impiegato alle dosi di 30-100 mg/12h nei pazienti portatori di tumori in fase terminale. La morfina deve essere impiegata con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave perché i suoi metaboliti possono accumularsi, infatti un aumento delle concentrazioni della morfina-3-glucuronide, un metabolita neurotossico, potrebbe provocare agitazione, confusione, delirio e altri effetti avversi (The Med. Letter, 11;2018). Può essere somministrata anche per via rettale Roxanol (non in commercio in Italia). La FDA ha approvato la formulazione Morfina + Naltrexone Emdeba (non in commercio in Italia) onde evitarne abusi. 2) Codeina (o metilmorfina) Codeina cpr 60 mg (galenico). Dose massima 130 mg e v o 180 mg per os (Akst, Current Therapy 2017). Per l’uso nei bambini vedi par 8. Attività analgesica pari a 1/4 della Morfina, ma meno tossica. Usata anche come sedativo della tosse (The Med. Letter 11;2018). Nel ≈ 10% della popolazione caucasica, per un polimorfismo del gene per il CYP2D6 che metabolizza la Codeina in Morfina, potrebbe verificarsi una scarsa metabolizzazione e quindi un’analgesia non adeguata. Mentre in caso di ultra-metabolizzatori, tali farmaci sono controindicati perché si potrebbe verificare un aumento della tossicità (Drug Safety Update 6,12; 2013) (Akst, Current Therapy 2017). In Italia presente anche in associazione al Paracetamolo Tachidol cpr e bust (30 mg + 500 mg). Effetti collaterali: cefalea, stipsi, depressione dei centri respiratori e convulsioni. La dipendenza da questo farmaco è moderata, non presenta effetti gastrolesivi e l’effetto analgesico è sinergico con l’Aspirina. Dose analgesica 30-60 mg/4h, dose antitussigena 10-20 mg/4-6h. Rispetto alla morfina provoca, in minor misura, euforia, nausea, vomito, costipazione e depressione respiratoria. Controindicato nei bambini sotto i 12 anni, sconsigliato nei < 18 anni sottoposti a tonsillectomia e/o adenoidectomia e nelle donne che allattano al seno (The Med. Letter, 11;2018). 3) Oxicodone OxyContin cpr 10-20-40-80 mg. Oppioide semisintetico strutturalmente correlato alla Morfina e Codeina (The Med. Letter 11;2018). È 1,5

1. Analgesici

volte più potente dell’Idrocodone e 7,0-9,5 volte della Codeina (The Med. Letter-TG 11, 7;2013). Le compresse a lento rilascio vengono somministrate ogni 12h e sono utili nel dolore cronico neoplastico (The Med. Letter-TG 11, 7;2013). Dosaggio: 30 mg/4-6 h. Disponibile in Italia in associazione con Paracetamolo Depalgos (5-10-20 mg + 500 mg) o con Naloxone Targin (2,5 mg + 5 mg o 5 mg + 10 mg o 20 mg + 40 mg). Disponibile all’estero in associazione all’Ibuprofen (5 mg + 400 mg) Combunox cpr. Approvata dalla FDA anche la formulazione a rilascio immediato Oxecta cpr 5-7,5 mg, vantaggio importante è la riduzione del rischio di abuso non potendo essere iniettata né disciolta né sniffata, può solo essere ingerita (The Med. Letter 1385; 2012). Dose 5-15mg/4-6h. Recentemente approvata dalla FDA una nuova formulazione di Ossicodone Xtampza ER cpr a rilascio prolungato (non disponibile in Italia) con proprietà abuso-deterrenti, per la gestione del dolore sufficientemente grave da richiedere un trattamento continuo a lungo termine a base di oppioidi e per il quale le opzioni terapeutiche alternative risultano inadeguate (The Med. Letter 17; 2016). 4) Idromorfone Jurnista cpr 4, 8, 16, 32, 64 mg a rilascio prolungato approvato per il dolore cronico intenso (Akst, Current Therapy 2017). Congenere semisintetico della Morfina e metabolita attivo dell’Idrocodone. Questa formulazione rilascia il farmaco a velocità costante nelle 24h e le concentrazioni di equilibrio vengono raggiunte in 3-4 gg (The Med. Letter 1370; 2011). Rispetto alla Morfina ha una durata d’azione leggermente minore e provoca minor sedazione, nausea e vomito ed è preferibile nei pazienti con insufficienza renale (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Può, come gli altri oppioidi, provocare depressione respiratoria e morte. È a rischio di abuso, come l’Ossicodone (The Med. Letter 1370; 2011). Se le compresse vengono frantumate può essere rilasciata una dose fatale di farmaco (The Med. Letter 1370; 2011). A parità di dosaggio, è 4 volte più potente della morfina. Sconsigliata l’associazione con altri depressivi del sistema nervoso e con IMAO (The Med. Letter 1370; 2011). 5) Oximorfone Opana cpr 5-10-20-40 mg (non in commercio in Italia). Utile nel dolore post chirurgico quello a rilascio immediato 5-20 mg/4-6h, mentre quello a rilascio prolungato 5 mg/12h nel dolore lombare, artrosi e neoplastico. Presente anche in supposte e fiale ev Numorphan (non in commercio in Italia). Effetti collaterali: quelli tipici degli agonisti oppioidi; tenere presente che la cpr a rilascio prolungato deve essere inghiottita intera perché frammentata può rilasciare una dose letale. Controindicato quando c’è rischio di abuso, nelle epatopatie, perché metabolizzato principalmente dal fegato, e nei consumatori di alcool perché la concentrazione plasmatica aumenta fino anche al 260%. La potenza è 3 volte quella della Morfina e una compressa da 10 mg se iniettata può essere fatale. 6) Meperidina o Petidina f 100 mg (galenico). Provoca una più rapida ma più breve analgesia rispetto alla Morfina. Indicato solo per il trattamento del dolore acuto <48 h (The Med. Letter 11;2018). Provoca minore spasmo biliare, ritenzione urinaria e stipsi, rispetto alla Morfina, ma maggiore depressione respiratoria e cardiaca. Viene assorbita anche a livello intestinale. Dosaggio per os: 300 mg /3-4h, per im 100 mg/3-4h, mentre se somministrato sc è molto irritante, se im può provocare fibrosi muscolare (The Med. Letter 11;2018). Ad alti dosaggi può provocare astenia, ipotensione, incoordinazione motoria, tremori e perfino delirio e convulsioni (evitare in pazienti con storia di epilessia). Controindicato in pazienti in terapia con IMAO o con insufficienza renale cronica, perché provoca accumulo, con rischio di encefalopatia, iperpiressia e morte (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). L’associazione con l’Idrossizina riduce la nausea e aumenta l’effetto analgesico. Sconsigliati trattamenti prolungati di oltre 48h perchè può determinare convulsioni (The Med. Letter 11;2018). 7) Tramadolo Contramal cpr 50mg; 100-150-200 mg a rilascio prolungato, gtt 10%, f im ev 50-100 mg. Attivo per os, blocca la ricaptazione della

1. Analgesici

serotonina e della noradrenalina (The Med. Letter 11;2018). È dotato di azione oppioide (lieve) e non oppioide. Si lega ai recettori µ e viene antagonizzato solo in parte dal Naloxone. È utile nel dolore lieve-moderato, meno in quello grave e cronico, utile nel travaglio perché è meno probabile che dia una depressione respiratoria neonatale. Efficace nel dolore neuropatico, anche se le evidenze disponibili sono scarse (The Med. Letter 11;2018). Dose 50-100 mg/6h, da ridurre in caso di insufficienza renale. Effetti collaterali (in genere è ben tollerato): nausea, tachicardie, agitazione, capogiri, sedazione, cefalea, coma, ipertensione, dipendenza fisica e psicologica. Sostanza controllata in categoria 4. Il farmaco è controindicato per il trattamento del dolore nei bambini di età inferiore ai 12 anni e per il trattamento del dolore in seguito a tonsillectomia o adenoidectomia nei pazienti di età inferiore ai 18 anni. Deve essere evitato nei pazienti obesi di età compresa tra i 12 e i 18 anni o in quelli che presentano un aumentato rischio di problemi respiratori seri e nelle donne che allattano al seno (The Med. Letter 11;2018). Può potenziare l’effetto sedativo dell’alcool ma, alle dosi consigliate, dà meno depressione respiratoria, non interferisce con gli antidiabetici orali e dicumarolici, non provoca stipsi. Può facilitare crisi convulsive negli epilettici, in caso di associazione con antidepressivi triciclici, oppiodi e ISRS; in questi ultimi, può potenziare una sindrome serotoninergica (vedi cap 2 par 2). Non associare agli IMAO. Dal 2006 non è più soggetto alla disciplina delle sostanze stupefacenti (The Med. Letter 1338; 2010). Ha un’efficacia analgesica pari a 650 mg di aspirina + 60 mg di codeina. Data l’attività analgesica relativamente debole e il rischio di convulsioni non esiste un motivo ragionevole per utilizzarlo (The Med. Letter 1338; 2010). 8) Tapentadolo Palexia cpr 25, 50, 100, 150, 200, 250 mg RP, dose 50-100 mg/4-6h. Agonista dei recettori per gli oppioidi, è un inibitore della ricaptazione della Noradrenalina (The Med. Letter 11;2018). Ha un alto potenziale di abuso e una sospensione rapida può dare sindrome da astinenza. Non associare a depressori del SNC, ad IMAO (fino a 14 gg dalla sospensione), ma soprattutto agli ISRS, SNRI, Triciclici e Triptani per rischio di sindrome serotoninergica potenzialmente fatale (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Sconsigliato in caso di insufficienza epatica o renale. Potenza simile all’oxicodone. 9) Metadone Eptadone f im 100 mg;Metadone cloridrato Molteni fl per os 1mg/ml e 5mg/ml fl da 5,10,20,40,100 ml. Utile per il dolore cronico. Oltre a essere un agonista dei recettori μ, il metadone è anche un antagonista dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato). L’antagonismo nei confronti dei recettori NMDA può rivelarsi utile quando i pazienti non rispondono ad altri oppioidi, in particolare quando il dolore ha una componente neuropatica (The Med. Letter 11;2018). Gli effetti collaterali, quali depressione respiratoria, sedazione, spasmo della muscolatura liscia, vomito e dipendenza sono meno intensi rispetto alla Morfina. L’attività analgesica è ottima ed è economico. Utile in caso di insufficienza renale. Altri effetti collaterali: apatia, edemi, emodiluizione, diminuzione dell’attività sessuale, anoressia, nausea, secchezza delle fauci, ipotermia, bradicardia, disorientamento, allungamento del QT dose dipendente, torsione di punta e morte (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). La Rifampicina ne diminuisce le concentrazioni ematiche e può scatenare sindromi da astinenza. Controindicazioni: pazienti anziani, confusi, dementi o con insufficienza respiratoria o renale o epatica. L’azione inizia dopo 10 min e dura 2-8h, l’emivita è 8-59h (House, Current Therapy 2017). L’emivita può essere variabile e può arrivare fino a 5 gg, ciò aumenta il rischio di accumulo in casi di dosi ripetute, con effetti depressivi centrali (The Med. Letter 11;2018). Dosaggio: 2,5-10 mg/3-4h sc, 10 mg/ 6-8h im, 20 mg/ 6-8h per os (per quest’ultima via la potenza viene dimezzata). Non presenta alcuna tolleranza crociata con gli altri antagonisti oppioidi (The Med. Letter 11;2018). Il passaggio da un altro agonista al metadone dovrebbe essere effettuato con cautela (The Med. Letter 11;2018). Nella disassuefazione dei

1. Analgesici

tossicodipendenti si inizia con 40 mg/die per os e si riduce progressivamente fino alla sospensione dopo 3 settimane. 10) Levorfanolo non disponibile in commercio in Italia (The Med. LetterTG 11, 7; 2013). Dose: 2 mg/6-8h. L’uso cronico può causare accumulo. 11) Idrocodone oppioide sintetico metabolizzato in idromorfone dopo somministrazione orale. Negli USA è disponibile in formulazione a rilascio prolungato e in associazione a Paracetamolo Vicodin, o Ibuprofene Vicoprofen (The Med. Letter 11;2018) e anche alla Clorfenamina (The Med. Letter 1427; 2014). Indicato per il trattamento del dolore di intensità tale da richiedere una terapia continuativa a lungo termine e per il quale le opzioni di trattamento alternative sono inadeguate. Dose: 5-10 mg/4-6h (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013), la formulazione a lento rilascio 10 mg/12h. Effetti collaterali: stipsi, nausea, sonnolenza, affaticabilità, cefalea, vertigini, xerostomia, vomito, prurito (The Med. Letter 1468-9; 2015). 12) Fentanil Fentanest fialoidi per uso im o ev 50/mL, Effentora cpr, Pecfent spray nasale e Fentalgon o Durogesic 72 h cerotti 12.5, 25, 50, 75, 100 mcg/h. Analgesico, anestetico, 75-100 volte più potente della Morfina, 1 mcg equivale a circa 4 mg di Morfina, azione più pronta anche se più fugace (30 min-2h) della Morfina. Metabolizzato dal CYP3A4, per cui l’associazione con suoi inibitori può essere pericolosa (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).Effetti collaterali: depressione respiratoria, bradicardia, nausea, vertigini e disturbi muscolari. Può dare problemi cutanei collaterali. Impiegato prevalentemente in anestesia. Non liberando Istamina, a differenza della Morfina, determina meno vasodilatazione e ipotensione. Utile in caso di insufficienza renale. Disponibile in preparazione transdermica, Durogesic cerotto 25-50-75-100 µg, e transbuccale Actiq, Abstralis Effentora. Negli USA è disponibile un sistema transdermico iontoforetico a base di Fentanil controllato dal paziente Ionsys, per la gestione a breve termine del dolore acuto postoperatorio nei pazienti adulti ricoverati che necessitano di analgesici oppioidi (The Med. Letter 2; 2016). L’effetto terapeutico inizia dopo 12-18h e dura 3 gg. Impiegabile a dosi di 25Tab. 1.3.3 Equivalenza Fentanil cerotto - Morfina 50-75-100 µg/h viene preferiFentanil cerotto 25 γ = Morfina solfato 90 mg / die to da molti pazienti alla morFentanil cerotto 50 γ = Morfina solfato 180 mg / die fina. Sembra provocare meno Fentanil cerotto 75 γ = Morfina solfato 270 mg / die costipazione degli oppioidi Fentanil cerotto 100 γ = Morfina solfato 360 mg / die orali. Un eccesso di temperatura corporea, come dopo un esercizio fisico, febbre o fonti esterne, può aumentare la dose di rilascio con sovradosaggio (The Med. Letter 11;2018). Approvata anche la versione spray PecFent per esacerbazioni transitorie intense (The Med. Letter 1379; 2012). Gli effetti collaterali sono minori, ma una dose può già essere fatale per un bambino, per cui si raccomanda particolare attenzione; può indurre depressione respiratoria. Il dosaggio può andare da 100 µg a 800 µg e si dovrebbe attendere almeno 2 ore tra una dose e l’altra, con un massimo di 4 dosi/24h (The Med. Letter 1379; 2012). Il farmaco è tra le sostanze controllate per rischio di abuso e per la prescrizione è necessaria negli USA una formazione specifica (The Med. Letter 1379; 2012). Andrebbe sempre provato, anche ad alti dosaggi (100 µg), prima di passare alle somministrazioni parenterali. 13) Fentanil analoghi Alfentanil Alfentanil Piramal f 0,5 mg / mL. Correlato al Fentanil, ma con azione più rapida e più breve (30-60 min). Provoca più facilmente ipotensione. Dosaggio: induzione 150 µg/Kg, mantenimento 25-150 µg/h. Remifentanil Ultiva fl 1-2-5 mg. Dosaggio: induzione 0,5-1 µg/Kg/ min, mantenimento 0,5-2 µg/Kg/min.  Sufentanil Zalviso cpr sublinguali 150 mcg. Dosaggio: induzione 0,5-2 mcg/Kg, mantenimento 10-50 mcg/Kg.

1. Analgesici

14) Buprenorfina Temgesic cpr sublinguali 0,2 mg; f im o ev 0,3 mg/mL. 0,4 mg equivalgono a 10 mg di Morfina e 30 mg di Pentazocina. Disponibile anche in cerotti: Transtec cer 20-30-40 mg, posologia 30-80 mg/die che corrispondono a 10 mcg/h. Non sono consigliate dosi maggiori a 20 mcg/h (Akst, Current Therapy 2017). Si tratta di un agonista parziale dei recettori µ con durata di azione doppia rispetto alla Morfina e minore dipendenza. È più sicura del metadone poiché presenta un effetto tetto sugli effetti depressivi sul sistema respiratorio, ha un potenziale d’abuso inferiore ed è meno probabile che prolunghi l’intervallo QT (The Med. Letter 11;2018).Virtualmente non presenta effetti simil-psicotici. Controindicazioni: insufficienza respiratoria, convulsioni, epatopatie. Evitare associazione con IMAO. Può risultare utile nei neoplastici e nelle coliche. Effetti collaterali simili agli altri oppioidi: sedazione, nausea, prurito, allungamento del QT a dosi elevate, (The medical letter, 11;2018) stipsi e astinenza. Non sembra offrire grandi vantaggi rispetto alla Morfina sia per il minore potere analgesico che per gli effetti collaterali non facilmente neutralizzabili con il Naloxone. Le concentrazioni ematiche possono essere aumentate dal Ketoconazolo, Eritromicina e inibitori delle proteasi. Impiegabile con successo in associazione al Naloxone, nella disassuefazione da oppioidi (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

B) Agonisti-antagonisti

Narcotici analgesici che combinano le proprietà dei comuni oppiacei e degli antagonisti di questi, come il Naloxone. Efficacia terapeutica uguale ai precedenti ed effetti collaterali simili: sedazione, confusione mentale, disforia, euforia, nausea, vomito e ipotensione (specie se il capo è sollevato a 30º), ma minore depressione respiratoria. Non offrono vantaggi rispetto ai precedenti. Attivano i recettori oppioidi k e bloccano i µ.

Pentazocina Talwin f 30 mg (fuori commercio in Italia dal 2018). Farmaco dotato di potente azione analgesica, simile alla Morfina, ma più rapida e meno duratura. Dosaggio per os 50 mg/4h, per im 30 mg/3-4h.  Butorfanolo Stadol (non in commercio in Italia). Assorbimento completo dopo 90 min per os e 30-60 min per im. Per os, solo 1/5 della dose somministrata risulta efficace. Dosaggio: per os 8 mg/3-4h; per ev 2 mg/3-4h. Disponibile anche lo spray nasale a rapido inizio di azione. Può determinare dipendenza e abuso. Non andrebbe somministrato in terapia cronica con oppioidi perché le proprietà antagoniste potrebbero provocare una sindrome da sospensione.  Nalbufina Nubain f 10 mg/mL (non in commercio in Italia). Stessa efficacia della Morfina, ma minori effetti collaterali, specie per terapie croniche. Rispetto alla Pentazocina provoca minori effetti simil-psicotici. Dosaggio: 10 mg/3-6h im, ev o sc.  Dezocina, analogo ai precedenti, è impiegabile alle dosi di 10 mg/3-6h. Nota: nel caso di disassuefazione da oppioidi vedi: Kasten, NEJM 348, 1786; 2003. 

4. ANTAGONISTI DEGLI STUPEFACENTI Dato che tutti gli analgesici «maggiori» possono provocare, anche se in varia misura, depressione dei centri respiratori, è opportuno ricordare alcuni dei più comuni antagonisti degli stupefacenti (vedi cap 90).  Naloxone Naloxone Glaenica Senese e altri. Rappresenta il farmaco di scelta e non ha proprietà «agoniste», cioè morfino-simili, come la maggior parte degli antagonisti degli stupefacenti. Non ha effetti collaterali di rilievo (può dare nausea e vomito) e la sua azione inizia dopo 1-2 minuti dalla somministrazione ev o im o 2-5 minuti sc e dura 1-4h. Annulla tutti gli effetti degli oppiacei con immediata ricomparsa del dolore. Dosaggio negli adulti: 0,4-2 mg, ripetibile dopo 3-5 min, im o ev o sc. Dosaggio nei bambini: 0,01 mg/Kg ripetibile dopo 3-5 min. Alcuni Autori impiegano, anche nei bambini, una dose iniziale pari a 2 mg. Ha una breve emivita (1h) che spiega le rinarcotizzazioni, dopo un’iniziale risposta, nel caso di oppiacei a lunga emivita. Se dopo 2-3 dosi non si ottiene miglioramento della depressione

1. Analgesici

respiratoria, questa è probabilmente di altra origine. Nei tossicomani può scatenare sindromi da astinenza. Un utilizzo off label nei pazienti con difficile reperimento di accessi venosi è la nebulizzazione intranasale tramite un augello per atomizzare, la dose in questo caso è 2 mg (1 mg-narice) ripetibile dopo 3-5 min (The Med. Letter 1438; 2014). Recentemente approvata dalla FDA la formulazione intranasale Narcan spray e una nuova associazione in forma di pellicola buccale contenente il Naloxone e l’agonista parziale Buprenorfina (non disponibili in Italia) (The Med. Letter 1461: 2015).  Doxapram È uno dei più potenti stimolanti del respiro, ma la durata d’azione è breve 3-5 min. Dosaggio abituale 3-5 mL ev.  Nalorfina Antagonista, con meccanismo competitivo, della morfina. Effetti collaterali: depressione respiratoria. Controindicazioni: depressione respiratoria. Dosaggio: 0,1 mg/Kg im ripetibile ogni 15 min. Non disponibile in Italia.  Naltrexone Narcoral cpr 50 mg, Antaxone fl os 50. Antagonista oppiaceo, correlato al Naloxone, attivo per os e ad azione prolungata. Viene impiegato nella disassuefazione degli etilisti, eroinomani e tossicodipendenti in genere. Viene somministrato una volta/die o tre volte/sett o ogni 4 sett se im (The Med. Letter 1240; 2006). Dovrebbe essere prescritto almeno 7-10 gg dopo l’ultima dose per evitare crisi d’astinenza. Blocca gli effetti euforizzanti senza dare dipendenza a differenza del Metadone che però abolisce il desiderio impellente di oppiacei. Per evitare sindromi da astinenza acuta è bene che i pazienti siano disintossicati prima di assumere il farmaco. Effetti collaterali: insonnia, ansia, crampi addominali, nausea, stanchezza, dolori articolari e muscolari, cefalea (che regrediscono dopo qualche settimana) ed epatotossicità.  Nalmefene Selincro 16 volte più potente del Naloxone, con una durata d’azione di 8h contro 1h del Naloxone.  Metilfenidato Ritalin 5-25 mg che oltre a contrastare la sedazione potenzia anche l’analgesia.  Nel caso in cui il trattamento del dolore determini un certo grado di sedazione alcuni Autori ricorrono a stimolanti, non in commercio in Italia, come la Destroamfetamina (Dexedrine) 5-15 mg o Destroamfetamina + Amfetamina (Adderall) 5-30 mg.

5. ADIUVANTI DEGLI ANALGESICI

Antidepressivi e anticonvulsivanti sono il pilastro del trattamento di numerose sindromi dolorose neuropatiche, con particolare riguardo a nevralgia posterpetica, neuropatia diabetica, fibromialgia, dolore regionale complesso e da arto fantasma, anche se per alcune di queste non si ha l’approvazione FDA (The Med. Letter 7; 2018). La somministrazione di antidepressivi e anticonvulsivanti può indurre un incremento sinergico dell’effetto analgesico nelle sindromi neuropatiche dolorose (House, Current Therapy 2017). 1) Antidepressivi (vedi cap 15). Attraverso la modulazione delle vie propriocettive discendenti e ascendenti nel midollo spinale e nel cervello possono avere, a dosaggi abitualmente inferiori a quelli abituali, un effetto analgesico. Non è ancora stato dimostrato un effetto analgesico indipendente dall’effetto antidepressivo. Sono utilizzabili sia i triciclici sia gli inibitori della ricaptazione della Serotonina associata all’inibizione del reuptake della noradrenalina, come Venlafaxina e Duloxetina, sembrano essere utili nel dolore neuropatico (The Med. Letter 11;2018) mentre gli ISRS da soli non sembrano avere effetto (Douglass, Current Therapy 2007). 2) Antiepilettici (vedi cap 76). Diversi anticonvulsivi si sono rivelati utili nella terapia del dolore, in particolar modo il Gabapentin Neurontin, il Pregabalin Lyrica, e la Carbamazepina Tegretol. Altri farmaci sono stati testati in studi clinici ma questi tre presentano più evidenze a supporto della loro efficacia. In particolare il Gabapentin ed il Pregabalin hanno il vantaggio

1. Analgesici

di non necessitare del dosaggio dei livelli ematici nè presentano tossicità epatica, renale o midollare. Il Gabapentin è risultato efficace usando una singola somministrazione di 1200 mg preoperativamente in associazione con Celecoxib, nel ridurre il fabbisogno di analgesia con oppioidi in caso di mastectomia, lamitectomia o toracotomia (House, Current Therapy 2019). Tab. 1.5.1

Alcuni farmaci adiuvanti per il trattamento del dolore (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013)

Farmaco

Formulazioni

Dose abituale giornaliera

cpr 10, 25 mg

25-100 mg/die

ANTIDEPRESSIVI Amitriptilina (Adepril) Imipramina (Noritren)

cpr 10, 25 mg

75 mg/die

Venlafaxina medicinale equivalente (Efexor)

cps e cps a rilascio prolungato da 37,5 75, 150 mg

75-150 mg/8-24h

Duloxetina (Cymbalta)

cps e cps 20, 30, 40, 60 mg

60 mg/die

Milnacipran1

50 mg/12h

Gabapentin (Neurontin)

cps da 100, 300, 400 mg

600-1200 mg/8h

Pregabalin (Lyrica)

cps da 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 mg

75-300 mg/12h

ANTIEPILETTICI

Carbamazepina medicinale cpr da 50, 200, 400 mg equivalente (Tegretol) cpr da 200, 400 mg (anche a RM) Oxcarbazepina (Tolep)

cpr da 300, 600 mg

200-400 mg/12h 300-600 mg/12h

* Alcuni dei farmaci elencati nella tabella non sono approvati dalla FDA né in Italia per il trattamento del dolore. 1. Non disponibile in commercio in Italia.

3) Cortisonici (vedi cap 13) in caso di compressioni nervose, riducendo l’edema riducono le stimolazioni algogene sia meccaniche sia umorali e determinano un miglioramento della cenestesi. 4) Bifosfonati soprattutto in caso di osteolisi neoplastiche (vedi cap 73 par 4). 5) Miscellanea: caffeina alle dosi di 65-200 mg; Idroxizina alle dosi di 25-50 mg; tossina botulinica A e sebbene sia controverso l’uso terapeutico della Marijuana (delta9-tetraidrocannabinolo) si è dimostrata efficace nei pazienti affetti da sclerosi multipla con dolore centrale e spasticità, mentre sono limitati i dati sull’efficacia nel dolore neoplastico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Acetil-L-carnitina si è dimostrato efficace nel dolore diabetico neuropatico alle dosi di 2-3 g/die (House, Current Therapy 2019).

6. AGENTI TOPICI  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 7; 2013

Oltre alle formulazioni dei farmaci prima descritti in formato crema, unguento e cerotto, utili sono la Capsaicina Zostrix cr 0,075 % (non in commercio in Italia) da applicare 4-6 volte/die, Capsolin pomata (2,5%) e il Dolpyc gel a base di oleoresina di capsico, o la Lidocaina al 5% in patch Versatis che dura 12h. Utilizzabili fino a 3 patch contemporaneamente. Utili nelle nevralgie post herpetiche (House, Current Therapy 2019). La Lidocaina in soluzione al 2% utile nelle lesioni aftose e herpetiche della mucosa, ma senza superare mai i 60 mL o 1200 mg/die (Milks, Current Therapy 2012). In commercio un cerotto transdermico a base di Capsaicina all’8% Qtenza per solo uso ospedaliero per la nevralgia posterpetica e dispensabile solo dopo prescrizione medica (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

1. Analgesici

7. TERAPIE ANALGESICHE NON FARMACOLOGICHE Terminologia usata per indicare tecniche che, combinate con la terapia farmacologica, possono risultare utili e talvolta con minori effetti collaterali (Milks, Current Therapy 2012); in questo paragrafo se ne fa brevemente cenno per riprenderle in considerazione poi nei capitoli patologia-specifici.  Stimolazione elettrica dei nervi (ENS): Transcutanea (TERS): sembra efficace nei dolori muscolo scheletrici osteoartritici e post operatori anche se non sembra superiore ad altri trattamenti (Milks, Current Therapy 2012). Impianti di neurostimolatori: utili nei casi cronici refrattari, nelle patologie neoplastiche, lombalgie, dolori viscerali, cefalee a grappolo ecc ma solo in casi selezionati.  Agopuntura ed elettroagopuntura: Utilizzata in molte patologie, sembra particolarmente utile in caso di trattamenti analgesici localizzati neuromuscolari da stress o da traumi.  Immobilizzazione e sistemi di supporto: Utili soprattutto in caso di traumi, ma, se mal impiegati, possono causare loro stessi dolore.  Chiropratica: Sembra superiore ad altre terapie allopatiche ed utile nelle lombalgie.  Ipnosi: Sembra utile nei dolori acuti e cronici, anche se alcuni Autori la ritengono un placebo. I rischi comunque sono minimi.  Terapia fisica: (impacchi, idroterapia ecc): Revisioni recenti ne criticano i benefici sottolineandone rischi e costi. È di solito coperta dalle assicurazioni.  Ionoforesi e fotoforesi: Non ci sono studi che ne dimostrino chiaramente i benefici.  Massaggi: Riducono dolore, edema e contratture. Non meno efficaci di altre terapie non farmacologiche e spesso meno costosi (Milks, Current Therapy 2012). Da evitare nei casi di infezioni attive o aumentato rischio di trombosi venosa profonda.  Meditazione: Sembra efficace ma poco usata (Milks, Current Therapy 2012).  Yoga: Evidenze contrastanti (Milks, Current Therapy 2012).  Nutraceutici: Utili in caso di deficit, ma, in assenza, non solo non danno risultati ma c’è rischio potenziale di interazione con farmaci e relativi effetti collaterali (Milks, Current Therapy 2012).

8. ANALGESICI NEI BAMBINI Prima di tutto andrebbe individuata la causa e rimossa o trattata se possibile. Da non sottovalutare l’utilizzo di tecniche e terapie non farmacologiche che spesso hanno un potente effetto analgesico. Importanti sono le tecniche psicologiche come la riduzione dell’ansia e delle paure attuata creando un ambiente “amichevole”, permettendo la presenza di un genitore e utilizzando tecniche di distrazione quali giochi e storie. Il Paracetamolo ha sostituito in molti casi l’Aspirina e viene impiegato alle dosi di 10-15 mg/Kg, dose da somministrare ogni 4h senza superare i 75mg/Kg/die. L’impiego dell’Aspirina è stato ridotto per il rischio di sindrome di Reye. Utile per l’efficacia, la tollerabilità e la maggiore durata d’azione, l’Ibuprofen Nurofen febbre e dolore, bambini, 100 mg/5 ml e 200 mg/5ml alle dosi di 6-10 mg/Kg, dose fino a un massimo di 40 mg/Kg/die. Il CMDh (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human) nel 2015 ha adottato all’unanimità nuove misure per ridurre al minimo il rischio di gravi effetti indesiderati, tra cui problemi di respirazione, con l’uso di medicinali contenenti codeina quando vengono utilizzati per la tosse e il raffreddore nei bambini. L’uso della codeina per la tosse e il raffreddore è ora controindicato nei bambini al di sotto dei 12 anni di età. Questo significa che non deve essere utilizzata in questo gruppo di pazienti. L’uso della codeina per la tosse e il raffreddore non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti tra i 12 ei 18

1. Analgesici

anni di età che soffrono di problemi respiratori (EMA, EMA/249413/2015). Può essere valutato in casi selezionati l’utilizzo di analgesici inalatori come Donopa (ossido nitrico 50% e ossigeno 50%) ricordando la breve emivita e la rapidità di azione (JRCALC -GDG 2007). Altri farmaci utilizzabili sono: Morfina, sempre e solo se a disposizione vi sia del Naloxone, Ketamina che non provoca depressione respiratoria e nelle forme superficiali localizzate Tetracaina gel 4% (JRCALC -GDG 2007).

9. TRATTAMENTO DEL DOLORE NEOPLASTICO Il 75% dei pazienti neoplastici va incontro a dolori che nel 55% saranno severi. Il principale dolore neoplastico è il dolore osseo, dovuto a un’aumentata attività degli osteoclasti per via dell’iperespressione del RANK-ligando, che si associa a una risposta infiammatoria locale e ambiente altamente acido che sensibilizza e distrugge le terminazioni nervose (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Il dolore neoplastico è pertanto una combinazione di processi infiltrativi, infiammatori e neuropatici (Kane, BMJ 350, h315; 2015). In molti casi il trattamento specifico della malattia di base (con ormo e/o chemioterapia, radioterapia, terapia chirurgica e terapia con radioisotopi) permette di eliminare il fenomeno doloroso all’origine. La terapia con Bisfosfonati è utile sia nel trattamento del dolore, sia per la prevenzione delle complicanze scheletriche nei pazienti con metastasi ossee (Kane, BMJ 350, h315; 2015). In via di sviluppo il Denosumab, inibitore del RANK-ligando (Kane, BMJ 350, h315; 2015). La terapia sintomatica si basa su un approccio per gradi, da indicazioni WHO, degli analgesici, che non andranno somministrati «al bisogno» bensì a intervalli regolari e prestabiliti, in base alla farmacocinetica e farmacodinamica delle singole sostanze, in modo da controllare la sintomatologia dolorosa per tutto l’arco della giornata impedendone la ricomparsa e la memorizzazione; prescrivere l’analgesico al bisogno è uno degli errori più frequenti. Secondo le indicazioni WHO, al primo step del trattamento antalgico ci sono gli antidolorifici non oppioidi come Paracetamolo e FANS (Kane, BMJ 350, h315; 2015) (a cui è spesso opportuno associare dei protettori gastrici tipo Antistaminici H2) es: Aspirina, Diclofenac, Piroxicam ecc (vedi cap 3) che non provocano tolleranza e dipendenza. Sono di grande utilità, in associazione ai narcotici, nella terapia dei dolori ossei. Se questi farmaci non risultassero sufficienti, si passerà al secondo step nella scala antalgica WHO che prevede l’utilizzo di oppioidi deboli, come Tramadolo e Codeina, sebbene vi siano poche evidenze di un loro effettivo beneficio a fronte di importanti effetti collaterali quali nausea e vomito. Il terzo step si avvale quindi dell’uso di oppioidi più potenti, disponibili in diverse preparazioni e associazioni, es. Buprenorfina in cerotti o della Codeina o della Morfina o del Fentanil, per il trattamento del dolore cronico. Il dolore incidente, caratterizzato dalla breve durata, di solito secondario alla mobilizzazione, sembra essere più responsivo alle preparazioni di Fentanil, sebbene sia preferibile somministrare preparati orali di Morfina per rapidità di azione (Kane, BMJ 350, h315; 2015). Approvato dalla FDA il Fentanil compresse sublinguali per il dolore episodico intenso alla dose di 100 µg per un massimo di 2 dosi per dolore e massimo 4 episodi/die (The Med. Letter 1364; 2011). Utile l’analgesia controllata dal paziente, nel post operatorio e nei pazienti terminali vigili e collaboranti, che consiste in somministrazioni ev, in piccoli boli, quando il paziente preme il bottone; vengono usati agenti a breve emivita e il dosaggio ha un limite orario per evitare overdose. Utili i Bifosfonati (vedi cap 73 par 4 e par 12) e i Cortisonici, che hanno il vantaggio di migliorare l’umore, stimolare l’appetito ed essere antiemetici. I fattori centrali interferiscono con la percezione del dolore, possono quindi risultare utili gli Antidepressivi triciclici e i neurolettici (vedi cap 15). Sembrano più utili quelli della prima generazione, tipo Amitriptilina (il più

1. Analgesici

usato), Nortriptilina o Desipramina e a dosaggi inferiori a quelli abituali: 25 mg alla sera come dose iniziale, 10-150 mg come mantenimento. Occorrono ancora maggiori studi sugli inibitori della ricaptazione della serotonina, tipo la Fluoxetina o la Sertralina (vedi cap 15). Nei casi che non rispondono alla terapia sopradetta si può ricorrere alla Morfina per os, alle dosi di 20-35 mg/4h aumentabile fino a 200 mg/4h. Nei casi in cui non sia possibile la somministrazione orale si può ricorrere a quella per via im o ev. Alla terapia analgesica verrà associata la terapia sintomatica degli effetti collaterali iatrogeni, quali nausea e vomito, sonnolenza, stipsi ecc. D’importanza non trascurabile la terapia non farmacologica: fisioterapia attiva e passiva, stimolazione elettrica dei nervi, agopuntura, tecniche comportamentali (autoipnosi, rilassamento ecc). Nei casi refrattari si farà ricorso a trattamenti anestesiologici o neurochirurgici specifici che si basano sull’interruzione delle vie nervose a livello del SNC e periferico. Tab. 1.9.1

Protocollo di terapia analgesica in caso di neoplasie

1° stadio: FANS tipo Ibuprofene + Amitriptilina 10-25 mg la sera; 2° stadio: associare alla terapia sopracitata oppiacei leggeri tipo Codeina; 3° stadio: associare alla terapia sopracitata oppiacei forti tipo Morfina per os o Fentanil in cerotti; 4° stadio: somministrare la terapia sopracitata per via intratecale o peridurale ecc.

Nella stipsi indotta da oppioidi in pazienti con BPCO o tumore allo stato terminale utile il Metilnaltrexone Relistor, che non sembra interferire con l’analgesia né causare crisi d’astinenza, dosaggio 8-12 mg sc a gg alterni in base al peso, se minore o maggiore dei 60 Kg. Utile anche il Lubiprostone Amitiza (non disponibile in Italia) (The Med. Letter 23; 2015). Approvato dalla FDA e dall’EMA anche il Naloxegol Moventig un derivato pegilato dell’antagonista degli oppioidi naloxone (The Med. Letter 23; 2015).

10. TRATTAMENTO IN BASE AL TIPO DI DOLORE  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 7; 2013

Per il trattamento del dolore acuto iniziale da lieve a moderato, si preferiscono i non oppiodi come Acido Acetilsalicilico, il Paracetamolo e i FANS (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Per il dolore acuto di grado moderato sembrano più efficaci la maggior parte dei FANS rispetto al Paracetamolo e all’Acido Acetilsalicilico e in alcuni casi anche a un oppioide ev o associato a Paracetamolo (The Med. letter, 7; 2018). Il dolore moderato che non risponde ad analgesico non oppioide può essere trattato con un’associazione di oppiodi e non oppioidi (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Per il dolore grave sono di prima scelta gli agonisti puri degli oppioidi (The Med. letter, 11; 2018) che non hanno alcun effetto “tetto” a differenza dei FANS in termini della loro efficacia analgesica, se non quello imposto dagli effetti collaterali (The Med. letter, 7; 2018). I pazienti che non rispondono a un oppioide possono rispondere a un altro (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Quando la somministrazione frequente diventa impraticabile, è possibile considerare i vantaggi offerti da un oppioide a lunga durata d’azione (The Med. letter, 11; 2018). Il dolore cronico non è un sintomo ma una patologia e ne esistono 2 tipi: nocicettivo e neuropatico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Non è la durata temporale del dolore a caratterizzarlo come “cronico”, ma l’impossibilità di mantenere uno stato senza dolore. Si associa spesso ad un abuso di farmaci. Fondamentale è l’approccio multidisciplinare, con attività fisica e occupazionale, supporto psicologico e sociale (Turk, Lancet 377, 2226; 2011). Le finalità del trattamento sono analgesia, intervenire sulla vita quotidiana,

1. Analgesici

contrastare gli effetti collaterali, intervenire sull’abitudine e la dipendenza nell’utilizzare farmaci. Il dolore nocicettivo può essere trattato con non oppioidi o con oppioidi. Il dolore neuropatico risponde meno efficacemente agli oppioidi, per cui di solito è trattato con farmaci adiuvanti come antidepressivi e anticonvulsivanti (Coehn, BMJ 348, f7656; 2014). Di prima scelta Amitriptilina 10 mg/die (dose massima 75 mg/die) o Pregabalin 150 mg/die (dose massima 600 mg/die) e quando non sufficienti, possono essere associati. Altri farmaci utilizzabili per la neuropatia diabetica (vedi cap 66 par 9), sono Imipramina o Nortriptilina, il Tramadolo invece è di terza scelta e gli oppioidi solo sotto attento controllo medico (Tan, BMJ 340, 1079; 2010). Gli oppioidi sono di prima scelta in pazienti selezionati con esacerbazioni acute (Turk, Lancet 377, 2226; 2011). Tab. 1.10.1 Farmaci antidolorifici di scelta nelle neuropatie (Turk, Lancett 377, 2226; 2011) (Johnson, Current Med. Diag. Treat. 2006) zzAntidepressivi zzOppioidi

zzTramadolo

triciclici e neurolettici

zzLidocaina

in cerotto

zz A nticonvulsivanti

Pregabalin)

(Gabapentin,

11. DOLORE POST OPERATORIO  Per approfondire The Med. Letter 1387; 2011

Viene trattato di solito con un’associazione di farmaci con meccanismi di azione differenti tra cui Paracetamolo, FANS, oppioidi (vedi par 3) e anestetici locali (The Med. Letter 1387; 2011). Il Paracetamolo è preferito ai FANS nel post operatorio ortopedico dell’anziano (NICE, CG 124; 2011). Gli anestetici locali, come la B upivacaina, vengono di solito somministrati per iniezione epidurale, blocco nervoso periferico, o mediante infiltrazione/ instillazione locale nel sito chirurgico, ma hanno una breve durata d’azione ed esauriscono il loro effetto entro le prime 8h. L’instillazione può, anche in caso di anestetici a breve durata d’azione, essere realizzata tramite catetere con infusione continua nella ferita (The Med. Letter 1387; 2011). La Bupivacaina Liposomiale Exparel è approvata dalla FDA e il dosaggio per singola somministrazione è da 106 e 266 mg in base al tipo di intervento (The Med. Letter 1387; 2011). Utile a ritardare l’uso di oppioidi fino anche a 72h. Il farmaco può passare nel latte materno e in gravidanza è classificato in categoria C.

ANTIPIRETICI

Il trattamento sintomatico di uno stato febbrile ha un’importanza secondaria rispetto ai procedimenti atti ad accertarne le cause. La febbre stimola le difese immunitarie, aumenta la produzione di neutrofili da parte del midollo e la loro attività ossidativa, aumenta la produzione di anticorpi, dell’Interferon, dell’Interleuchina 2 e 8 e dei fattori di necrosi tumorale, riduce la replicazione di alcuni virus. La febbre (temperatura rettale > 38° nei bambini < 3 mesi e > 38,3° > 3 mesi) è responsabile del 30% dei consulti medici in età pediatrica. Può essere rilevata in vari modi. La misurazione timpanica è divenuta molto diffusa perché veloce, confortevole e richiede poca cooperazione ma occorre ricordare che il termometro va posizionato ade- Tab. 2.0.1 Equivalenza gradi guatamente dopo essersi accertati che il canale centigradi e Fahrenheit uditivo esterno non contenga cerume e che in età <3 mesi è meno accurata. Il trattamento far- 96.....................35,6 macologico della febbre può sortire talvolta effet- 97.....................36,1 ti negativi, come nel caso del Paracetamolo, che 98.....................36,7 99.....................37,2 può prolungare il periodo delle croste cutanee 100...................37,8 nella varicella, e dell’Aspirina, che può prolun- 101...................38,3 gare la diffusione dei Rhinovirus negli adulti. 102...................38,9 Pertanto, la terapia antipiretica è indicata solo per 103...................39,4 prevenire o attenuare gli effetti nocivi della feb- 104...................40 bre, quali l’ipercatabolismo, la disidratazione, gli 105...................40,6 squilibri elettrolitici, le sindromi cerebrali acute 9/5°C + 32 = gradi Fahrenheit come le convulsioni (in particolare nei bambini), 5/9 (F-32) = gradi centigradi la tachicardia (che può provocare o esacerbare uno scompenso) o nel caso arrechi disturbo al paziente. Molte febbri sono ben tollerate, in tal caso trattare solo > 40°C (Roth, Current Therapy 2019). 1) Terapia reidratante. Di grande importanza, particolarmente nei bambini, che possono presentare gravi disidratazioni in corso di episodi febbrili (vedi cap 40). 2) Terapia con mezzi fisici. L’impiego di materassi termici richiede cautela per il rischio di ipotermie ed è da riservare ai casi più gravi e refrattari tipo l’ipertermia maligna e il colpo di calore. L’impiego di bagni freddi o borse di ghiaccio è sconsigliabile perché produce brividi eccessivi e calore, preferibile bagnare con acqua tiepida, che sottrae calore con l’evaporazione. Sconsigliato l’impiego di lavaggi con alcool, perché può essere assorbito e può causare disidratazione e ipoglicemia. 3) Terapia farmacologica. È di prima scelta. L’associazione di due farmaci non risulta né più rapida né più efficace della somministrazione di un solo farmaco a dosaggio adeguato. Sconsigliati i cortisonici se la causa non è stata individuata (Varghese, BMJ 341, 5470; 2010).  Paracetamolo: Dopo che nel 1974 fu notata la correlazione Aspirina e Sindrome di Reye, con una mortalità del 40%, il Paracetamolo è divenuto farmaco di prima scelta (vedi cap 1 par 1), anche se non riduce la durata della febbre. Impiegabile > 3 mesi di età alle dosi 10-15 mg/Kg/4-6h fino a un massimo di 75 mg/Kg/die (Roth, Current Therapy 2019), negli adulti e negli adolescenti 650-1000 mg/6h per os, fino ad un massimo di 3000 mg/die o 2000 mg in caso di insufficienza renale o epatica (Roth, Current Therapy 2019).  Ibuprofene Nurofen febbre e dolore bambini 100 mg/5 ml e 200 mg/ 5 ml, Antalfebal scir 100 mg/5 mL (per la trattazione vedi cap 1 par 1). È, assieme al Paracetamolo, l’antipiretico di scelta nei bambini > 6 mesi. Dosaggio bambini > 6 mesi: 10 mg/Kg/6-8h, adulti: 200-400 mg/6h (Roth, Current Therapy 2019). È efficace quanto il Paracetamolo ma ha un’azione più rapida e duratura (5-6 fino a 8h) e una maggiore sicurezza in caso di overdose.  Acido acetilsalicilico: È stato indubbiamente l’antipiretico di maggiore impiego (vedi cap 1 par 1), anche se varie controindicazioni ne hanno ridotto l’impiego, tipo ulcere intestinali, terapia dicumarolica, alterazioni della coagulazione, gotta, morbo di Hodgkin o altri linfomi, sepsi da Gram negativi,

2. Antipiretici

gravidanza e virosi. Come semplice antipiretico non è consigliato data la disponibilità di farmaci più sicuri, altrettanto efficaci ed economici. Nei bambini è sconsigliato per rischio di sindrome di Reye (vedi cap 85 par 9). Dose 325-650 mg/4-6h (Roth, Current Therapy 2019).  Antinfiammatori (vedi cap 3): In alternativa si può ricorrere al Diclofenac Novapirina, al Naproxene Naprosyn o ai COX-2 inibitori o ai Pirazolonici (vedi cap 1): Novalgina ecc da evitare per i motivi ricordati nel primo capitolo.

1. IPERTERMIA MALIGNA Analoga alla sindrome serotoninergica o neurolettica maligna (vedi sotto), è una rara reazione ipercatabolica caratterizzata dal rilascio incontrollato di ioni di calcio nelle cellule della muscolatura scheletrica. La termoregolazione viene perduta e gli antipiretici non sono utili. Molto importante, specie nei pazienti a rischio (anamnesi positiva, miopatie, biopsia muscolare con test di Kalo positivo e con ridotta contrazione alla caffeina, alotano e succinilcolina) è la prevenzione: evitare in preanestesia i fenotiazinici (vedi cap 15) e secondo alcuni anche l’Atropina. Impiegare farmaci anestesiologici che sembrano sicuri: Tiopentone, barbiturici, Benzodiazepine, oppiacei, Droperidolo e, fra i curarici, il Pavulon; sospetti il protossido di azoto, la d‑tubocurarina e la ketamina. Un trattamento adeguato è in grado quasi di azzerare la mortalità.

Terapia

1) Sospendere non appena possibile la narcosi e l’intervento. 2) Iperventilare il paziente con O2 al 100% o secondo altri al 50%, ma con 10 cm di acqua di PEEP (vedi cap 27) e Benzodiazepine. 3) Raffreddamento della superficie corporea con mezzi fisici: alcool, borse di ghiaccio, dialisi peritoneale con soluzioni fredde, by‑pass cardiopolmonare ecc. 4) Dantrolene Dantrium (vedi cap 84) è il trattamento di scelta. Dosaggio: ev 2,5 mg/Kg in 10 min ripetibile ogni 10 min fino ad un massimo di 10 mg/Kg. Quando la temperatura inizia a scendere si passa al mantenimento con 1-2 mg/Kg/4-6h per 24-48h quindi 1-2 mg/Kg/6h per os per 24h. Il farmaco agisce inibendo la liberazione degli ioni calcio dal reticolo sarcoplasmatico, normalizzandone la concentrazione intracellulare. Il suo impiego avrebbe ridotto la mortalità dal 60-70% al 30% risultando utile anche nella profilassi in pazienti a rischio alle dosi di 5 mg/Kg/die in 4 dosi per 1-3 gg. Effetti collaterali: epatotossicità (per alti dosaggi), tromboflebite (quindi somministrarlo in una vena centrale), debolezza muscolare, dispnea, sonnolenza e vertigini (The Med. Letter 18; 2015). 5) Terapia delle complicanze: Acidosi (vedi cap 23), Edema cerebrale (vedi cap 78), CID (vedi cap 51), Iperpotassiemia (vedi cap 22), Aritmie (vedi cap 30), Shock (vedi cap 28, tenendo presente che le catecolamine possono aggravare il quadro e la mortalità), Insufficienza renale acuta (vedi cap 53) (la diuresi va mantenuta sopra 2 mL/Kg/h eventualmente con l’impiego di Furosemide).

2. SINDROME SEROTONINERGICA O NEUROLETTICA MALIGNA La sindrome serotoninergica o sindrome neurolettica maligna è simile all’ipertermia maligna, caratterizzata da iperpiressia, tremori, agitazione, rigidità neuromuscolare, ipo- o ipertensione, delirio, coma e morte. Tale sindrome può essere provocata dall’impiego di farmaci antidepressivi tipo triciclici, IMAO, inibitori della ricaptazione della Serotonina o farmaci tipo Isoniazide: Linezolid, Destrometorfano, Tramadolo ed Erba di S. Giovanni. Innanzi tutto rimuovere la causa (in tal caso si ha abitualmente risoluzione entro 24h). Antiserotoninici tipo Ciproeptadina Periactin alle dosi di 12 mg seguiti da 2 mg/2h fino a 32 mg/die. Proposto anche l’impiego dell’Olanzapina Zyprexa 10 mg sublinguali (vedi sopra). Controllare l’ipertermia e l’instabilità del sistema nervoso autonomo. Gli antipiretici non sono efficaci perché la febbre è dovuta alle contrazioni muscolari e non ad alterazioni della regolazione ipotalamica, quindi se > 41° sedazione con benzodiazepine e nei casi più gravi curarizzazione con Vecuronio Norcuron e intubazione (evitare la Succinilcolina per il rischio di rabdomiolisi) (vedi cap 36 par 2). Sconsigliati i β bloccanti, la Bromocriptina e il Dantrolene.

ANTIFLOGISTICI STEROIDEI

Vedi capitolo 13.

NON STEROIDEI

Tutti i farmaci di questo gruppo sono dotati, in misura maggiore o minore, di attività antiflogistica che, in alcuni casi, può accompagnarsi ad attività analgesica e antipiretica. Verranno trattati solo i principali antiflogistici, ricordando che non sempre esiste parallelismo tra attività antinfiammatoria testata in laboratorio ed efficacia clinica e che prodotti dotati di elevata attività antiflogistica sul piano sperimentale si sono poi dimostrati del tutto inefficaci in clinica. Il meccanismo principale dell’azione antiflogistica di questi farmaci è l’inibizione della biosintesi delle prostaglandine tramite un blocco delle cicloossigenasi (COX) presenti sotto due forme: COX-1, essenziali per mantenere le funzioni fisiologiche (flusso renale, integrità della mucosa gastrica, omeostasi antitrombogenica, aggregabilità piastrinica), e COX-2, responsabili del dolore e della risposta infiammatoria. Riducono la sintesi del Trombossano a livello endoteliale (che ha un effetto trombotico sulle piastrine) e della Prostaciclina che ha un effetto antitrombotico. Le concentrazioni ematiche di questi farmaci vengono ridotte dalla Rifampicina e incrementate dallo Zafirlucast, Fluconazolo e Fluvastatina. Essi riducono l’effetto degli ACE‑inibitori e incrementano le concentrazioni ematiche del Metotrexato, β bloccanti, antidepressivi, antipsicotici e dicumarolici. Controindicazioni: allergie ai sulfamidici. Importante è ricordare i dosaggi efficaci dei relativi farmaci per ottenere un effetto antinfiammatorio (usualmente l’attività analgesica si ottiene con dosaggi inferiori a quelli necessari per ottenere un’attività antiflogistica). In certe affezioni reumatologiche, con scarsa componente infiammatoria, non è necessario ricorrere a dosaggi elevati. Nella terapia pratica, i più recenti antinfiammatori non sempre sono più efficaci dell’Aspirina, possono tuttavia essere meglio tollerati, specie a livello gastrico, e/o richiedere un minor numero di somministrazioni al giorno. L’industria propone ogni anno nuove molecole, ma talvolta con spiacevoli sorprese, per cui farmaci immessi sul mercato con grande risonanza devono poi essere ritirati, a breve, per gravi effetti collaterali, es: Isoxicam, Suprofene, Pirprofene, Zomepirac e Rofecoxib, tanto per citarne alcuni. Non esiste l’antiflogistico di scelta. Se un farmaco non funziona, non significa che altri non funzioneranno. Caso per caso si valuterà la risposta del paziente (molto individuale), si prenderanno in considerazione gli effetti collaterali, le controindicazioni, il costo e l’emivita del farmaco che condiziona il numero di somministrazioni: es una somministrazione/die per il Naproxene e Piroxicam, due per Meloxicam e Diflunisal, ogni 4h per il Ketoprofene e ogni 6h per Aspirina e Ibuprofene (Walson, Current Therapy 2006). Tab. 3.0.1

Cascata dell’acido arachidonico

Radicali liberi (O2, H2O2 ecc)

Fosfolipidi di membrana Fosfolipasi

Sede di azione degli steroidi

Acido arachidonico Cicloossigenasi

Sede di azione dei FANS

Endoperossidi ciclici (PgG2 → PgH2) Prostaciclina

Trombossani

Lipoossigenasi Idrossidi acidi (HPETE → HETE)*

Prostaglandine (PgE2, D2, F2α)

*HPETE = acido 12–idrossiperossiarachidonico; HETE = acido 12–idrossiarachidonico

Leucotrieni

3. Antiflogistici

Effetti collaterali  Gastrolesività: importante in tutti i prodotti, anche se in misura variabile. Si hanno perforazioni o sanguinamenti di ulcera peptica nell’1-2% dei pazienti trattati per 3 mesi e nel 2-4% di quelli trattati per un anno. Nei pazienti a rischio (età > 65 anni, precedente emorragia intestinale, storia di ulcera peptica, concomitante uso di cortisonici, cardiopatici o forti fumatori o bevitori) è opportuna una protezione farmacologica con Inibitori della pompa protonica o Antistaminici. I Prostaglandinici tipo Misoprostol alle dosi di 200 g/8h risultano efficaci ma meno tollerati (vedi cap 41). In alternativa ricorrere agli inibitori selettivi delle COX-2 che riducono il rischio di gravi complicanze intestinali del 50%.  Potenziamento dell’effetto degli antidiabetici orali, dicumarolici, antiaggreganti e litio; riduzione dell’effetto dei diuretici; evitare l’alcool.  Nefrotossicità: riduzione del filtrato glomerulare, acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale, sindrome nefrosica, necrosi papillare e insufficienza renale acuta. Due sarebbero i meccanismi responsabili dell’insufficienza renale: l’interferenza con le prostaglandine renali vasodilatatrici e un’alterazione della normale vasodilatazione midollare di difesa che si verifica sotto stress. Tutti i FANS anche i selettivi delle COX-2 riducono il flusso renale. Il danno renale è più frequente negli anziani, nei cardiopatici e associando terapie diuretiche.  Aggravamento di uno scompenso cardiaco a seguito del peggioramento della funzionalità renale.  Reazioni di ipersensibilità, soprattutto nei pazienti asmatici o sensibili all’Aspirina.  Riduzione dell’aggregazione piastrinica reversibile, a differenza di quella indotta da Aspirina, che termina non appena il farmaco viene eliminato. Il Nabumetone ha scarso effetto mentre il Celecoxib non interferisce.  Alterazioni della crasi ematica (in particolare il Fenilbutazone). Alcuni FANS e inibitori delle COX-2 possono aumentare il rischio di infarto miocardico o di accidenti vascolari in caso di terapie prolungate e non dovrebbero essere usati prima e dopo interventi cardiochirurgici, in particolare di bypass (Palmer, Current Therapy 2010).  Tossicità epatica per terapie croniche (controllare dopo 4 settimane i test epatici in particolare con il Diclofenac). Un aumento delle transaminasi si ha nel 5,4% dei pazienti trattati con Aspirina e nel 2,9% di quelli trattati con altri farmaci (Paulus, Current Therapy 2003). È più frequente con Acetaminofen, Diclofenac, Sulindac, ma si può avere anche con i selettivi COX-2 (Walson, Current Therapy 2006).  Eruzioni cutanee, aggravamento della Psoriasi.  Disturbi neurologici: cefalea, disturbi visivi, convulsioni, capogiri, sonnolenza, confusione mentale, meningite asettica, psicosi (in particolare con l’Indometacina e i derivati).  Prevenzione dell’ovulazione con sterilità reversibile. L’impiego per ev è riservato all’Acetilsalicilato di Lisina. Occorre cautela in caso di cardiopatie o stroke. Controindicazioni  Ulcera peptica  Epatopatie e nefropatie (per  Ipersensibilità al farmaco terapie croniche)  In caso di trattamento antidiabetico  Emopatie orale e dicumarolico è richiesta  Gravidanza estrema cautela 1. Inibitori selettivi delle COX‑2  Per approfondire Fitzgerald, NEJM 351, 1709; 2004

Abitualmente gli antinfiammatori agiscono in maniera non selettiva, ma negli ultimi anni sono stati proposti farmaci che agendo sulle COX‑2 risultano meno lesivi a livello renale e soprattutto intestinale, ma, non agendo sulle COX-1, che provocano aggregazione piastrinica, vasocostrizione e proliferazione vascolare, possono avere un effetto protrombotico. A differenza dei normali FANS, agiscono soltanto sulla riduzione di produzione della

3. Antiflogistici

Prostaciclina (che ha un effetto antitrombotico) e non del Trombossano (che ha un effetto protrombotico). Ne consegue che sono sconsigliati nei vasculopatici, specie se con pregresso stroke o infarto miocardico. Se associati all’Aspirina, per prevenire i fatti trombotici, se ne perdono i vantaggi.  Celecoxib Celebrex cpr 100‑200 mg con emivita di 11h. Dosaggio 100-400 mg/die (Palmer, Current Therapy 2010). Ha uno scarso effetto trombotico, forse perché meno selettivo. Mostra una tossicità gastrointestinale meno grave rispetto ai FANS non selettivi (The Med. Letter 7; 2018). Preferibile > 65 aa, in caso di pregressa ulcera peptica o di terapia con anticoagulanti orali o steroidi (Palmer, Current Therapy 2010). Nella osteoartrite e nell’artrite reumatoide ha un’efficacia simile ai FANS non selettivi, mentre sembra meno efficace nel dolore acuto come dopo interventi chirurgici o dentali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).  Lumiracoxib Prexige (non in commercio in Italia) presenta una riduzione del 75% delle complicanze intestinali senza aumento degli eventi cardiovascolari. Dosaggio: 100-200 mg/die.  Miscellanea: Etoricoxib Arcoxia cpr 60-90-120 mg, Parecoxib Dynastat f im ev 40 mg. 2. Salicilati: Le dosi necessarie per esplicare un’azione antiflogistica sono molto più elevate di quelle utilizzate a scopo analgesico e antipiretico e ancor più di quelle impiegate per l’antiaggregazione piastrinica (vedi cap 1). Il più importante è l’acido acetilsalicilico Aspirina (vedi cap 1). Altri: Diflunisal, derivato difluorofenilico dell’acido salicilico, 250-500 mg/8-12h; non interferisce con l’aggregazione piastrinica ed è ben tollerato dai pazienti asmatici. Colina trisalicilato 500-100 mg/8h. 3. Derivati indolici  Indometacina Indoxen cps 25, 50 mg, supp 50‑100 mg, Liometacen f im 50 mg. È il più potente degli antinfiammatori. Antagonizza l’assorbimento dell’acido acetilsalicilico a livello gastrico, in caso di associazione si somministrerà quest’ultimo per os e l’Indometacina per via rettale. È dotato di elevata attività antiflogistica (più che analgesica), ma anche di frequenti effetti collaterali: cefalea, vertigini, confusione mentale, disturbi gastrointestinali, reazioni cutanee e più raramente ittero, alterazioni della crasi ematica, ipoacusie transitorie, depositi corneali reversibili (eseguire periodici controlli oftalmologici), ritenzione idrica. Può provocare aggravamenti in caso di disturbi psichiatrici, epilessie e morbo di Parkinson. Non interferisce con i dicumarolici. Controindicazioni: età inferiore ai 14 anni (può diminuire le resistenze alle infezioni), gravidanza, ulcera peptica, diverticolite e colite ulcerosa. L’effetto sodioritentivo richiede cautela in pazienti ipertesi e cardiopatici. Dosaggi in fase acuta: 150 mg/die e 50‑75 mg/die come mantenimento.  Sulindac Clinoril cpr 200 mg (non in commercio in Italia). Simile all’Indometacina, ma dotato di migliore tollerabilità anche se non di altrettanta efficacia (è dotato essenzialmente di attività analgesica). La maggiore tollerabilità gastrica è attribuita al fatto che, essendo assorbito in forma inattiva e metabolizzato dal fegato in forma attiva, altererebbe in minor misura le prostaglandine gastriche. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, del SNC (vertigini, cefalea, sonnolenza), alterazioni funzionali epatiche, reazioni allergiche, insufficienza cardiaca, alterazioni oculari, anemia e leucopenia. Non interferisce con i dicumarolici. Controindicato nei bambini, gravidanza, allattamento, pazienti con patologie gastrointestinali o che abbiano presentato un episodio di asma acuto dopo assunzione di Aspirina o altri antiflogistici non steroidei. L’emivita di 18h permette due sole somministrazioni al giorno. È bene che l’assunzione venga fatta a stomaco pieno. Dosaggio: 150-200 mg/12h in fase acuta e 100-200 mg/die come mantenimento.  Amtolmetina Artromed cpr 600 mg, bust 600 mg (non più in commercio in Italia). Simile all’Indometacina, meno lesivo a livello gastrointestinale ma anche meno potente. Dotato di una breve emivita. Non interferisce con i

3. Antiflogistici

dicumarolici. Effetti collaterali forse più frequenti che con altri composti: disturbi digestivi, cefalea, rash cutanei, prurito, granulocitopenia e reazioni anafilattiche. Dosaggio in fase acuta 400 mg/ 8-12h, in mantenimento 400800 mg/die. Bambini 20 mg/Kg/die. Controindicazioni: ulcera duodenale, insufficienza renale o epatica. È uno dei pochi, oltre l’Aspirina, ad essere consigliato anche nei bambini sopra 2 anni. 4. Derivati dell’acido acetico: Diclofenac Voltaren (vedi cap 1) e Ketorolac Toradol (vedi cap 1). 5. Derivati dell’acido propionico: Dotati più di effetto analgesico che antiflogistico. Associati potenziano l’effetto di dicumarolici e idantoinici.  Ibuprofene Brufen vedi cap 2.  Acido tiaprofenico Surgamyl cpr 300 mg, supp 300 mg, bust 300 mg, f 200 mg. Sarebbe dotato di un’efficacia superiore al Sulindac e di maggiore tollerabilità. Dosaggio in fase acuta 600 mg/die, mantenimento 400 mg/die.  Ketoprofene Orudis cps 50 mg, cps R 200 mg, supp 100 mg, f im 100 mg, f ev 100 mg, crema 5%. Azione analoga all’Indometacina, anche se di grado inferiore, ma migliore tollerabilità. Dosaggio: 150‑200 mg/die. Evitare esposizione alla luce solare in caso di preparazioni a uso cutaneo.  Naproxene Naprosyn cpr 250‑500 mg, supp 500 mg, bust 500 mg, gel 10%. Naprosyn R cpr 750 mg. Aleve cpr 220 mg. Farmaco dotato di buona attività antiflogistica e analgesica. Sono stati descritti casi di anemia emolitica. Dose 250-550 mg/12h (Palmer, Current Therapy 2010).  Flurbiprofene Froben cpr 100 mg, scir 0,5%. Buona efficacia e scarsi effetti collaterali anche in terapie croniche: rash, cefalea e disturbi intestinali più dell’Ibuprofene. Dose 50-100 mg/8‑12h.  Benoxaprofen, Indoprofene, Pirprofene, Fenoprofene e Suprofene ritirati dal commercio per la loro tossicità. 6. Oxicam  Piroxicam Feldene cps 20 mg, cpr sol 20 mg, supp 20 mg, crema 1%, f im 20 mg, Feldene fast cpr sublinguali 20 mg. La formulazione sublinguale ha il vantaggio di un rapido inizio di azione. Ben assorbito per os. Il cibo e gli antiacidi ne rallentano ma non ne riducono l’assorbimento. Ha efficacia pari all’Aspirina, all’Ibuprofene, al Naproxene, all’Indometacina e al Diclofenac. Ha una buona tollerabilità anche se le emorragie intestinali e i disturbi cutanei possono essere più frequenti. Per la lunga emivita, può essere somministrato alle dosi di 20 mg/die.  Cinnoxicam Sinartrol cpr 20 mg, Tenoxicam Dolmen, cpr 20 mg. Dosaggio 1 cpr o supp/die.  Meloxicam Mobic cpr 7.5-15 mg, supp 15 mg. Inibisce le COX-2 più delle COX-1. Efficacia uguale agli altri FANS e nessuna prova di minore tossicità intestinale. Dosaggio 1 cpr o supp/die. Simile ai precedenti, consigliato per trattamenti brevi. Recentemente approvato in formulazione a basso dosaggio Vivlodex cpr 5-10 mg (non disponibile in Italia) per il trattamento del dolore osteoartrosico, ma non è noto come si raffronti in termini di efficacia e sicurezza con il Meloxicam a dosi standard, che costa molto meno (The Med. Letter 10; 2016). 7. Fenilbutazone e derivati: Sono tra gli antiflogistici non steroidei più efficaci, ma con rilevanti effetti collaterali, in particolare a livello midollare, per cui sono oggi sconsigliati. 8. Miscellanea  Nabumetone Nabuser cpr 1 g, bust 1 g. Dosaggio: 1 g in unica dose/die (Douglass, Current Therapy 2007). Ha la stessa efficacia di 3,6 g di Aspirina e di 100‑125 mg di Indometacina. Minore è il potere antiaggregante e ulcerogeno intestinale per una maggiore azione sulle COX-2.  Diacereina Fisiodar, cpr 50 mg. Presentato dalla pubblicità come meglio tollerato grazie alla non interferenza con le Prostaglandine.  Nimesulide Aulin (vedi cap 1).

PARASIMPATICOMIMETICI - PARASIMPATICOLITICI

1. PARASIMPATICOMIMETICI Appartengono a questo gruppo le sostanze naturali o di sintesi che imitano in parte o completamente le azioni evocabili con la stimolazione del parasimpatico. Ricordo che le fibre nervose colinergiche sono divisibili in:  Fibre post‑gangliari parasimpatiche  Fibre pre‑gangliari simpatiche o parasimpatiche  Fibre motrici somatiche  Fibre presenti nel SNC Per azioni muscariniche si intendono le azioni simili a quelle evocabili con stimolazione post‑gangliare parasimpatica; vengono bloccate dall’atropina o dai farmaci atropinosimili. Per azioni nicotiniche si intendono le azioni simili a quelle evocabili con stimolazione delle fibre pre‑gangliari simpatiche e delle fibre motrici; vengono bloccate dai farmaci ganglioplegici. I farmaci parasimpaticomimetici vengono distinti in: diretti: agiscono combinandosi con i recettori muscarinici dell’Acetilcolina come l’Acetilcolina, Betanecolo e Pilocarpina e indiretti o Anticolinesterasici: agiscono proteggendo l’Acetilcolina dall’idrolisi enzimatica

Reversibili:  Irreversibili: Fisostigmina Esteri fosforici Neostigmina Ambenonio cloruro Piridostigmina Edrofonio 

 riduzione

Effetti

della frequenza cardiaca  aumento della motilità intestinale  riduzione della pressione arteriosa  aumento delle secrezioni intestinali e  miosi bronchiali

Indicazioni Ileo paralitico: il farmaco più usato a tal riguardo è la Neostigmina;  ritenzione urinaria: Betanecolo alle dosi di 10‑30 mg/8h per os o 2,5 mg/8h sottocute (non ev o im); nei bambini 0,6 mg/Kg/die sottocute;  glaucoma: Fisostigmina e Pilocarpina;  anestesia: per antagonizzare l’azione del pachicuraro: Prostigmina;  crisi di miastenia (vedi cap 82): Neostigmina 1 mg ev ripetibile, ma non a dosaggi superiori a 2 mg/h. Piridostigmina 60 mg/4h per os, 1 mg/3h im;  intossicazioni da Atropina e psicofarmaci parasimpaticolitici;  tachicardia sopraventricolare: Edrofonio (vedi cap 30). 

Controindicazioni  ipertiroidismo

 epilessia

 asma

 morbo

 bradicardia

bronchiale  infarto recente  ostruzioni meccaniche intestinali o urinarie

 ipotensione  ulcera

Effetti collaterali

    

di Parkinson peptica

intestinali: nausea, crampi addominali, diarrea, scialorrea; lacrimazione, rinorrea, iperidrosi, ipersecrezione e costrizione bronchiale; incontinenza urinaria; ipotensione arteriosa, bradicardia; irrequietezza, ansia, tremori, parestesie e confusione mentale.

4. Parasimpaticomimetici - Parasimpaticolitici

È chiaro come, in caso di intossicazione, l’antidoto sia l’Atropina, da somministrare a dosaggi pari a 2‑4 mg/10 min ev.  Acetilcolina: scarsa importanza terapeutica per la rapidità con cui viene metabolizzata.  Betanecolo Urecholine (non in commercio in Italia). Privo di azioni nicotiniche e dotato di marcata azione muscarinica limitata per lo più alla muscolatura liscia del tratto gastrointestinale e della vescica urinaria. Sconsigliabile negli asmatici perché può scatenare crisi. Somministrare sottocute (ev o im presenta troppi effetti collaterali). La durata di azione è 4‑8h. Non viene idrolizzato dalle colinesterasi. Tab. 4.1.1 Confronto fra i principali parasimpaticomimetici Dosi equival. in mg

Inizio azione min

Durata azione h

Neostigmina os im ev

15 1,5 1,5

45‑75 20 4‑8

2‑4 2‑4 2‑4

Piridostigmina os im ev

60 2 2

30‑45 15 2‑5

3‑6 2‑4 2‑4

Ambenonio os

5‑10

20‑30

3‑8

Edrofonio im ev

10 10

2‑10 1

0,2-0,7 0,2-0,7

 Fisostigmina: il suo uso viene oggi limitato al glaucoma (dove viene impiegato in colliri al 0,25-1%) e ad alcuni casi di intossicazione. Fisostigmina salicilato Fisostigmina salicilato f 1 mg.  Pilocarpina Ammina terziaria ad attività colinomimetica. Per la sua azione muscarinica viene impiegata per uso topico nella terapia del glaucoma (vedi cap 90).  Neostigmina Prostigmina, Ambenonio cloruro, Piridostigmina Mestinon, sono trattate al cap 82.  Edrofonio Tensilon f 10 mg/mL (non in commercio, ma reperibile tramite la Roche). L’azione è simile a quella della Neostigmina ma molto più fugace, per cui viene impiegato nei miastenici (vedi cap 82) sotto trattamento con anticolinesterasici e che presentano una crisi di debolezza muscolare che può essere secondaria a insufficiente dosaggio o a eccesso di Neostigmina. Nel primo caso si avrà risoluzione della crisi, nel secondo un aggravamento del quadro.  Esteri fosforici Impiegati come insetticidi e spesso causa di avvelenamenti.

2. PARASIMPATICOLITICI (ANTISPASTICI) Inibiscono gli effetti muscarinici dell’acetilcolina a livello post‑gangliare parasimpatico (muscolatura liscia, ghiandole, cuore), ma non a livello della giunzione neuromuscolare e gangliare. I più usati sono gli esteri di sintesi con funzione aminica terziaria, atropinosimili, con scarsa attività antisecretoria e importante azione rilassante sulla muscolatura liscia. I composti di ammonio quaternario sono meno liposolubili dell’Atropina, hanno quindi minore probabilità di attraversare la barriera ematoencefalica e minori effetti collaterali centrali.

4. Parasimpaticomimetici - Parasimpaticolitici  a

Effetti

dosaggi opportuni tachicardia (altrimenti lieve bradicardia);  inibizione della muscolatura liscia extravasale;  depressione della secrezione delle ghiandole esocrine dell’apparato respiratorio e gastrointestinale, delle ghiandole salivari e sudoripare con eccezione delle apocrine.

Indicazioni

 ulcera

Controindicazioni

Effetti collaterali

peptica (raramente) glaucoma  disturbi di accomodazione renali e biliari ipertrofia prostatica  impotenza.  bradicardie sinusali  vertigini  preanestesia  faticabilità  alcune malattie oculari  secchezza delle fauci  chinetosi Gli antispastici vengono spesso associati agli antidolorifici, ne è un esempio il Buscopan compositum che contiene Butilbromuro di scopolamina e Paracetamolo (vedi cap 1).  Atropina f. 0,5-1 mg, impiegato in preanestesia, nelle bradicardie e in oculistica.  Butilbromuro di Metilbromuro di scopolamina o ioscina Buscopan cf 10 mg, supp 10 mg, f im o ev 20 mg. Poco assorbito per os, ha gli stessi effetti dell’atropina ma minore durata di azione. Un cerotto a base di scopolamina Transcop (non in commercio in Italia) viene posto, con buon effetto, dietro l’orecchio in caso di chinetosi. Applicato due ore prima dell’inizio del viaggio dura 2‑3 gg (Miser, Current Therapy 2006) (vedi cap 47 par 2). Sembra efficace anche la formulazione spray nasale di Ioscina (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).  Metantelina bromuro. Dotata di minori effetti collaterali e maggiore durata di azione rispetto all’Atropina.  Anisotropina metilbromuro. Reperibile in associazione con il Diazepam Valpinax cpr, gtt. Particolarmente impiegata nella patologia gastroenterica.  Floroglucina. Spasmex cpr, supp, f im ev. È dotato di una discreta efficacia e scarsi effetti collaterali.  Cloridrato di dicicloverina (non in commercio in Italia). Particolarmente impiegato nella patologia gastroenterica del bambino (vomito, crampi addominali), alle dosi di 1 gtt/Kg.  Prifinio bromuro Riabal cf 30 mg, sup 60 mg, f im ev 15 mg (non in commercio in Italia). Indicato più nelle terapie di mantenimento che in fase acuta. Sconsigliabile in gravidanza.  Pirenzepina Molecola dotata di particolare selettività a livello gastrico, consente dosaggi più bassi e minori effetti collaterali. Nel gruppo degli Antispastici vengono annoverati anche la Papaverina e i suoi derivati:  Trimebutina Debridat cps 150 mg, scir, f im ev 50 mg. Reperibile anche associato alle Benzodiazepine: Debrum cps. Antispastico dotato anche di proprietà analgesiche e anestetiche e sprovvisto di effetti atropinici.  Tolterodina Detrusitol cpr 1-2 mg, cpr R 2-4 mg e Oxibutinina Ditropan cpr 5 mg. Impiegate nelle patologie di iperreattività vescicale, per la loro maggiore tollerabilità (vedi cap 56). Controindicati nel glaucoma ad angolo chiuso (o stretto) non trattato (10 %) ma non nel glaucoma ad angolo aperto (più comune) o chiuso ma sottoposto a iridectomia con laser. All’estero disponibili anche in preparazioni ritardo.  coliche

CALCIOANTAGONISTI

Gruppo eterogeneo di sostanze, con meccanismo d’azione e indicazioni diverse e talvolta contrastanti, tutti, però, hanno in comune la proprietà di bloccare i canali lenti del calcio. A seconda dello specifico meccanismo di azione si hanno sostanze prevalentemente vasodilatatrici (es Nifedipina e Amlodipina) o prevalentemente antiaritmiche (Verapamil). Alcuni possono interferire con la secrezione insulinica e possono richiedere variazione dei dosaggi degli ipoglicemizzanti orali. Vengono distinti in due gruppi: Gruppo A: inibiscono selettivamente l’ingresso del calcio nella cellula muscolare senza influenzare significativamente l’ingresso del sodio e del magnesio. Es Verapamil, Nifedipina, Diltiazem, Gallopamil, Nimodipina, Amlodipina, Isradipina, Nitrendipina e Nicardipina. Sono i più efficaci. Gruppo B: influenzano sia l’ingresso del calcio che del sodio e del magnesio. Es Prenilamina, Fendilina, Terodillina, Perexilina, Cinnarizina, Flunarizina, Bepridil. Tab. 5.0.1 Confronto tra i principali calcioantagonisti

Nifedipina Verapamil Diltiazem Amlodipina Felodipvina

Dilatazione art. e coron

Contrattilità miocardica

Conduz. AV

Frequenza cardiaca

Ipoten sione

+++ + ++ +++ +++

0 0

0 0 0

+++ ++ + +++ +++

Indicazioni               

Angina (vedi cap 25): Amlodipina, Nifedipina, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil e Nicardipina Ipertensione (vedi cap 32): Amlodipina, Nifedipina, Verapamil, Diltiazem, Nicardipina, Lacidipina e Nitrendipina Tachicardia sopraventricolare (vedi cap 30): Verapamil, Diltiazem e Gallopamil Cardiomiopatia ipertrofica (vedi cap 31): Verapamil Scompenso cardiaco (vedi cap 31): Amlodipina Morbo di Raynaud (vedi cap 33): Nifedipina e Flunarizina Vasculopatie periferiche (vedi cap 33): Nifedipina e Flunarizina Infarto del miocardio (vedi cap 26): Diltiazem e Verapamil Emorragia subaracnoidea (vedi cap 79): Nimodipina Asma (vedi cap 35): Nifedipina e Verapamil Disturbi motori dell’esofago (vedi cap 47 par 17): Nifedipina Iperattività del miometrio (vedi cap 86): Nifedipina Epilessia (vedi cap 76): Flunarizina Chinetosi: Nifedipina. Emicrania (vedi cap 81): Verapamil. Flunarizina e Nimodipina

1. CALCIOANTAGONISTI DIIDROPIRIDINICI Effetti collaterali: ipotensione, edema malleolare (per vasodilatazione, iperaldosteronismo e riflesso di venocostrizione post‑capillare) da trattare con ACE-inibitori e diuretici, parestesie digitali, pesantezza alla testa, palpitazioni, cefalea, tachicardia, vampate di calore, vertigini, astenia, disturbi intestinali, minzioni frequenti, iperplasia gengivale e reflusso gastroesofageo.

5. Calcioantagonisti

Nifedipina Nifedicor, gtt 2%, Adalat Crono cpr 20‑30‑60 mg. Dosaggio: 10‑20 mg/4-8h per os o sublinguale. L’assorbimento è del 90%, l’inizio di azione è dopo 1 min per ev, dopo 3 min per via sublinguale ed entro 20 min per os. La massima azione si ha dopo 1‑2h dall’assunzione per os. L’emivita è 4h. Non ha proprietà antiaritmiche ma è dotato di ottima azione vasodilatatrice arteriosa con diminuzione delle resistenze periferiche e coronarodilatazione, diminuzione della pressione arteriosa, del ritorno venoso e del lavoro cardiaco. Può deprimere l’azione cardiaca, quindi controindicato nello scompenso. Metabolizzato a livello epatico ed escreto a livello renale. Indicazioni: vedi sopra. Non determina un aumento significativo dei livelli di digossinemia (vedi cap 8). Le sue concentrazioni ematiche, come quelle di altre Diidropiridine, vengono aumentate dal succo di pompelmo (vedi cap 91 par 12). Controindicazioni: gravidanza.  Amlodipina Norvasc 10 cpr 10 mg, Norvasc 5 cpr 5 mg. Appartiene alle Diidropiridine, ma possiede caratteristiche farmacologiche peculiari che, grazie alla mancanza di effetto inotropo negativo, al lento e graduale legame al recettore e alla lunga emivita, evitano effetti ipotensivi improvvisi e tachicardia riflessa, può essere quindi impiegato anche nei casi in cui i calcioantagonisti sono controindicati (pazienti ipertesi con scompenso cardiaco, pazienti ipertesi con coronaropatia). È proprio la stabilità delle concentrazioni terapeutiche, con la conseguente riduzione delle fluttuazioni pressorie, che lo rende particolarmente gradito nelle terapie croniche dell’ipertensione e dell’angina anche quando associate a scompenso cardiaco. L’edema malleolare si verifica nel 5% dei casi con 5 mg/die e nel 20-25% dei casi con 10 mg/die, se associato ad ACEinibitori l’incidenza non si differenzia dal placebo. A differenza dei Calcioantagonisti a rapida azione, l’Amlodipina determina una riduzione graduale della pressione arteriosa e, nel tempo, della massa ventricolare sinistra senza attivazione del sistema nervoso simpatico. Può essere somministrato anche agli asmatici, dislipidemici, diabetici e gottosi. Non altera il quadro glicidico e lipidico e non determina alterazioni sessuali. In pazienti anziani, ipertesi e diabetici del tipo II limita, come gli ACE‑inibitori, il danno renale. Il suo impiego nell’angina ridurrebbe il numero di ospedalizzazioni, di interventi cardiochirurgici e di restenosi dopo angioplastica coronarica. Utile, associata o meno al diuretico, nelle ipertensioni sistoliche dell’anziano. Dose: 5‑10 mg/die. Picco di azione dopo 6‑12h, emivita 30‑50h (vedi tab 5.1.1). La quantità e la velocità di assorbimento non è influenzata dal cibo. L’eliminazione, principalmente in forma inattiva a livello renale, la rende somministrabile anche nei casi con ridotta funzionalità renale. Non è dializzabile. Effetti collaterali e controindicazioni simili alla Nifedipina, da cui si differenzia però per la mancanza di effetti dovuti alla vasodilatazione rapida, quali tachicardia riflessa, palpitazioni, vertigini, vampate di calore, e per la possibilità di utilizzo nei pazienti ipertesi o anginosi con concomitante disfunzione ventricolare sinistra. Quanto detto, associato alla monosomministrazione/die, determina una buona compliance da parte del paziente. L’effetto dura 48h e questo è particolarmente utile in quei pazienti con scarsa compliance che possono dimenticare l’assunzione del farmaco. Il farmaco è reperibile in associazione con gli ARB, come il Valsartan Exforge ± Idroclorotiazide Exforge HCT,(in Italia Cantensio, disponibile senza HCT) l’Olmesartan Sevikar, Candesartan Candetens con ramipril Parvati, con perindopril Coverlam e perindopril e indapamide Tripliam(The Med. Letter 1329; 2010) o con ipocolesterolemizzanti, tipo Atorvastatina Caduet (non in commercio in Italia).  Nicardipina Nicardipina Mylan cps 40 mg RM. Per il suo effetto vasodilatatore è impiegato nell’angina, ipertensione e scompenso cardiaco, alle dosi di 20‑40 mg/8h. Farmacologicamente è simile alla 

5. Calcioantagonisti

Nifedipina endovena, utile nelle emergenze ipertensive senza ischemia miocardica. Controindicazioni: ipersensibilità, emorragia cerebrale, gravidanza e allattamento. Cautela in caso di affezioni epatiche e renali, glaucoma e ipotensione arteriosa.  Isradipina Clivoten cpr 5 mg.Simile alla Nifedipina e alla Tab. 5.1.1 Confronto dell’emivita fra vari calcioantagonisti Nicardipina, ma provoca in misura minore tachicardia riflessa. Farmaco Emivita (h) Dosaggio: 2,5-5 mg/12h. È Nifedipina Adalat 2‑3 ancora da dimostrare che il suo Nimodipina Nimotop 1,1 impiego nell’ipertensione offra Nicardipina Nicardal 0,5‑2 vantaggi rispetto ai farmaci preNitrendipina Baypress 3,7 cedenti. Felodipina Prevex 2,8 (14*)  Nitrendipina Baypress cpr Amlodipina Norvasc 30‑50 Diltiazem Dilzene 1‑4 20 mg. Simile alla Nifedipina, Verapamil Isoptin 0,5‑1 ma somministrabile una volta/ die, alle dosi di 20‑40 mg, nella * Fase finale. terapia dell’ipertensione.  Gallopamil Algocor cpr 50 mg, cpr R 100 mg (non più in commercio in Italia). Derivato della Papaverina, con azione calcio‑antagonista ed effetto inotropo e batmotropo negativo, quindi analogo al Verapamil. Dosaggio 50‑100 mg ogni 8h.  Fendilina Difmecor (non più in commercio in Italia) Dosaggio: 50 mg/8h. Controindicazioni: ipersensibilità, bradicardia, disturbi della conduzione, scompenso cardiaco e gravidanza. Evitare l’associazione con β bloccanti. Effetti collaterali: nausea, cefalea, reazioni allergiche, irrequietezza. Indicazioni: angina.  Lidoflazina. Simile alla Nifedipina, somministrabile ogni 12h, ma richiede molte settimane prima di raggiungere il massimo effetto. Effetti collaterali: aritmie e intolleranza gastrica. Indicazioni: angina.  Flunarizina Sibelium cps 5 mg, cpr 10 mg. Farmaco impiegato nelle vasculopatie periferiche, nella profilassi dell’emicrania e nell’epilessia alle dosi di 5‑10 mg/8h. Effetti collaterali: disturbi intestinali, diminuzione dell’attenzione (sconsigliato nei guidatori e in determinate categorie di lavoratori), astenia, aumento ponderale, disturbi extrapiramidali, discinesie cranio‑facciali, sintomi depressivi con inerzia e apatia soprattutto negli anziani nei quali questa sintomatologia era latente.  Nisoldipina Syscor cpr 10 mg. Azione simile alla Nifedipina ma con più lunga durata di azione.  Nimodipina Nimotop cpr 30 mg, bust 30 mg, gtt 4% f u osp 10 mg (vedi cap 79).  Lacidipina Lacipil cpr 4‑6 mg. Farmaco altamente lipofilo la cui durata di azione permette, nella terapia dell’ipertensione, una somministrazione monoquotidiana. Non essendo eliminato a livello renale può essere impiegato, senza variazione del dosaggio, nei nefropatici. Cautela, invece, negli epatopatici. Le concentrazioni ematiche sono aumentate dalla Cimetidina.  Lercanidipina Cardiovasc cpr 10 mg. Diidropiridinico di terza generazione. Efficace, sembra avere maggior effetto protettivo renale e provocare meno edema malleolare.  Felodipina Prevex cpr 5‑10 mg. Simile ai precedenti. Dose abituale: 5‑10 mg/die.  Barnidipina Vasexten cpr 10-20 mg. Simile ai precedenti. Dose abituale: 10-20 mg/die in unica somministrazione. Può avere interferenze se associata a potenti inibitori del CYP3A4 (vedi cap 91 par 12).  Manidipina Iperten cpr 10-20 mg. Simile ai precedenti. Dose abituale: 10-20 mg/die in unica somministrazione. Può avere interferenze

5. Calcioantagonisti

se associata a potenti inibitori del CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Più potente e con azione più prolungata rispetto alla Nicardipina e Nifedipina.  Clevidipina Cleviprex fl 50 ml 0,5 mg/ml. Utile nel trattamento urgente dell’ipertensione grave, in terapia intensiva, pronto soccorso e sala operatoria.

2. CALCIOANTAGONISTI NON DIIDROPIRIDINICI Verapamil Isoptin cf 40‑80 mg, cpr R 120-180-240 mg, f ev 5 mg/2 mL. Appartiene alla classe delle Fenilalchilamine. Dotato prevalentemente di azione antiaritmica, verrà estesamente trattato nel cap 12. Indicazioni: vedi sopra. Tra gli effetti collaterali la stipsi, che è dose dipendente.  Diltiazem Dilzene cpr 60 mg, cpr R 120 mg, f ev 50 mg, cps 300 mg. Appartiene alla classe delle benzotiazepine. Può essere impiegato per ev 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile alle dosi di 0,35 mg/Kg dopo 15 min e quindi 5‑15 mg/h o per os 30‑90 mg/8h con inizio di azione dopo 15 min e massima azione dopo 30 min. Assorbimento intestinale 90%. È tra i farmaci di scelta nella fibrillazione atriale (vedi cap 30) alle dosi di 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile. Mantenimento 10 mg/h. Effetti collaterali: cefalea, stipsi, vertigini, disturbi della conduzione AV, bradicardia, scompenso cardiaco, esantemi, edemi agli arti inferiori, sonnolenza, astenia, sono stati descritti casi di aumento delle transaminasi. È meno ipotensivo della Nifedipina e del Verapamil e meno bradicardizzante del Verapamil. Indicazioni: vedi sopra. Controindicazioni: blocco AV, bradicardia, ipotensione, gravidanza. Anche se l’effetto inotropo negativo è modesto, il suo impiego in caso di disfunzione ventricolare sinistra aumenta la mortalità. Aumenta l’effetto della digitale (vedi cap 8) quando associato, ridurre quindi la dose di quest’ultima del 20%.  Bepridil Cordium (non in commercio in Italia). Importante azione coronarodilatatrice e blanda azione vasodilatatrice periferica, ha un modesto effetto inotropo, cronotropo e dromotropo negativo. Azione simile al Verapamil. Interferisce anche con i canali del Na e K (azione chinidino‑simile). Dotato di una lunga emivita permette un’unica somministrazione al dì, alle dosi di 200‑400 mg. Controindicazioni: bradicardia, disturbi della conduzione, QT lungo e ipopotassiemia (rischio di torsione di punta). Effetti collaterali: capogiri, nausea, dispepsia, cefalea, tremori, astenia, diarrea, tensione nervosa. Il suo impiego nella terapia dell’angina, dove può essere più efficace, è da riservare ai casi refrattari, perché può provocare, anche se raramente, aritmie ventricolari, allungamento del QT e agranulocitosi. 

SIMPATICOMIMETICI

Vengono distinti in α stimolanti, β1 e β2 stimolanti e α−β stimolanti. a) α stimolanti: aumentano le resistenze arteriolari periferiche e di conseguenza il lavoro cardiaco. La perfusione tissutale risulta ridotta. Possono provocare la riduzione del volume del sangue circolante e del volume minuto. Non hanno azione diretta sul miocardio. Azione simile è posseduta dall’angiotensina II che ha però una struttura diversa. In questo gruppo ricordiamo la Noradrenalina (Noradrec, Levophed), la Metossamina e la Fenilefrina (disponibile solo per gtt nasali o oftalmiche ed in associazione con FANS o paracetamolo per os). b) β stimolanti: riducono il tono arteriolare. La pressione sanguigna può diminuire se non viene aumentata la massa sanguigna. La loro azione sul cuore provoca un aumento della frequenza, della forza di contrazione e dell’eccitabilità ventricolare. Provocano broncodilatazione (recettori β2). In questo gruppo ricordiamo: Isoproterenolo, Dobutamina (Dobutrex), Prenalterolo: β1 Orciprenalina (Alupent): β1 e β2 Salbutamolo (Ventolin), Fenoterenolo (Dosberotec), Rimiterolo, Formoterolo Foradil: β2 c) α‑β stimolanti: a piccole dosi aumentano il volume minuto, mentre la vasocostrizione arteriolare è minima, ad alte dosi prevale l’effetto α‑mimetico. In questo gruppo ricordiamo l’Adrenalina, il Metaraminolo Levicor (non in commercio in Italia) e la Mefentermina Wyamina (non in commercio in Italia). Tab. 6.0.1 Sede dei principali recettori adrenergici e meccanismi d’azione Recettore adrenergico

Sito

Azione

β1

miocardio nodo del seno conduzione AV

aumenta la contrattilità tachicardia sinusale accelera la conduzione

β2

arteriole bronchi

vasodilatazione broncodilatazione

arteriole

vasocostrizione

1. CATECOLAMINE Indicazioni Controindicazioni 

asma bronchiale

 shock 

blocco AV  ipertonie o ipercinesie uterine (vedi cap 86 par 12).

 angina

 ipertensione

 ipertiroidismo

Agonisti diretti non selettivi  Noradrenalina Tartrato Noradrenalina f ev 1 mg. È prevalentemente α stimolante e lievemente β1, provoca costrizione di tutti i vasi, non aumenta la gittata cardiaca pur provocando una contrazione cardiaca più sostenuta (The Med. Letter 1377; 2012). Preferita alla Dopamina nello shock settico e nello shock cardiogeno (The Med. Letter 1377; 2012). Non provocherebbe, come ritenuto in passato, riduzione della perfusione renale e splancnica. È meno tachicardizzante e ipertensivo dell’Adrenalina. Viene somministrato solo per infusione venosa (per os è inefficace) e gli eventuali stravasi, che possono provocare lesioni ischemiche, vengono trattati con infiltrazioni

6. Simpaticomimetici

di Fentolamina. Preferibile l’infusione in una vena di grosso calibro o in cannule centrali. Dosaggio: 0,02 ‑ 0,1- 1,5µg / Kg / min.  Adrenalina o Epinefrina Adrenalina f im sc ev 0,5-1 mg. È un α, β1 e β2 stimolante. Contrae i vasi cutanei e splancnici e dilata quelli dei muscoli volontari, aumenta la pressione arteriosa, la frequenza e la gittata cardiaca; 0,5-2 µg diluiti in 100 mL di glucosata al 5%. Dosaggio iniziale 1µg/min e poi 1-10 µg/min. Nella rianimazione 1 mg (corrispondente a 10 mL di una soluzione 1:10.000) ogni 3-5 min (The Med. Letter 1377; 2012). Utile se la pressione sistolitica è < 70 mm Hg nonostante la Dopamina. Le formulazioni in sospensione sono usate per rallentare l’assorbimento cutaneo e non devono mai essere iniettate per via endovenosa. Le formulazioni iniettabili sono da 1 mg/mL (1:1000), 0,1 mL (1:10.000) e 0,5 mg/mL (1:2000). La formulazione inalatoria all’1% (10 mg/mL; 1:200) non deve essere usata ev perché può essere fatale. Utile anche come supporto emodinamico post intervento di bypass e dopo rianimazione per arresto cardiaco (The Med. Letter 1377; 2012). β agonisti non selettivi  Isoproterenolo Isuprel f 0,2 mg (non in commercio in Italia), Aleudrin cps 10 mg e f da 0,2 mg (non in commercio in Italia). È sia β1 stimolante (aumenta quindi la forza di contrazione, la frequenza e la gettata cardiaca) che β2 (determina vasodilatazione che può richiedere un aumento della massa sanguigna). Va protetto dalla luce e rimpiazzato ogni 8 ore. Dosaggio: 0,02-0,1 µg/Kg/min. Abitualmente viene diluita una fiala in 100 mL di glucosata. Indicazioni 

Bradicardia e disturbi della conduzione: blocchi AV e blocchi senoatriali (se i vagolitici falliscono).  Tachicardie ventricolari con torsione di punta (in realtà sono anch’esse dei disturbi di conduzione).  Shock cardiogeno in assenza di tachicardia elevata e dopo aver reinstaurato un volume ematico efficace. Il suo impiego è particolarmente utile in caso di intensa vasocostrizione periferica e marcata acidosi. Il suo impiego è oggi ridotto per la disponibilità di farmaci più sicuri.

Controindicazioni (oltre a quelle soprariportate)



ipereccitabilità miocardica e/o tachicardia elevata  shock con ipovolemia non compensata  disturbi della conduzione da intossicazione digitalica.

β1 selettivi  Dopamina Dopamina f 200-400 mg (uso ospedaliero). È divenuta la catecolamina di scelta nella maggior parte dei casi. L’effetto è in rapporto ai dosaggi. A dosi basse prevale la vasodilatazione renale e splancnica; a dosi più elevate prevale la vasocostrizione periferica. Aumenta la forza di contrazione cardiaca più della Noradrenalina, ma meno dell’Isoproterenolo e dell’adrenalina. Aumenta la pressione arteriosa più dell’Isoproterenolo ma meno della Noradrenalina. È meno tachicardizzante dell’Adrenalina e dell’Isoproterenolo. Tab. 6.1.1 Dose Effetti predominanti (The Med. Letter 1377; 2012) effetti dopaminergici, prevale la vasodilatazione renale e splancnica < 5 µg/Kg/min con aumento del filtrato glomerulare ed escrezione di sodio 5-10 µg/Kg/min effetto β adrenergico, aumento dell’inotropismo e del cronotropismo, aumento dell’indice cardiaco e dello stroke volume > 10 µg/Kg/min effetto α adrenergico, aumenta la vasocostrizione

6. Simpaticomimetici

Nello shock non si è vista differenza nei tassi di mortalità rispetto alla Noradrenalina, ma gli effetti indesiderati e la mortalità sono maggiori in caso di shock cardiogeno (The Med. Letter 1377; 2012). Non va diluita in soluzioni alcaline altrimenti perde efficacia. Inefficace per os. Non deve essere infusa attraverso accessi periferici perché un eventuale stravaso può causare grave necrosi tissutale (The Med. Letter 1377; 2012). Dosaggio: 5‑20 µg/Kg/ min (200 mg diluiti in 200 mL di glucosata al 5%). Per dosaggi superiori a 30 µg/Kg/min può verificarsi una diminuzione del flusso renale. Durata d’azione 1-5 min, quindi la velocità di infusione può essere usata per controllare l’intensità degli effetti. Nonostante l’uso diffuso, studi clinici non hanno confermato benefici, riguardo sopravvivenza e utilizzo della “dose renale” (0,5-2 µg/Kg/min), nell’insufficienza renale acuta (vedi cap 53). Un’eventuale ipertensione dovuta a un’eccessiva vasocostrizione periferica può essere combattuta con la simultanea infusione di nitroprussiato oppure associare o sostituire con Dobutamina (vedi cap 32). Nei casi più impegnati si potrà associare l’Enoximone (vedi cap 28 par 2). Se durante l’infusione si verificano stravasi è bene infiltrare le zone interessate con Fentolamina per evitare necrosi o piaghe. Non passa la barriera emato-encefalica, non ha effetti sul SNC, usare attenzione nei pazienti in terapia con IMAO o con triciclici.  Dobutamina Miozac f 250 mg/20 mL. Dosaggio: 2,5-15 µg/Kg/min fino

a un massimo di 40 µg/Kg/min. β1 selettivo con minima azione β2. Dotato di una potente azione inotropa positiva, cronotropa positiva, batmotropa positiva, vasocostrittrice, aumenta l’indice cardiaco, può quindi aumentare le richieste di ossigeno a livello cardiaco e in pazienti con fibrillazione atriale aumentare la risposta ventricolare facilitando extrasistoli ventricolari. A differenza della dopamina dilata le arterie muscolari ma non le renali. Emivita 2-3 min. Non necessita di dose d’attacco e la concentrazione stazionaria si ha in 10 min. È un derivato dell’Isoproterenolo, ma è meno tachicardizzante e provoca, rispetto alla Dopamina e all’Isoproterenolo, più raramente aritmie. Assieme alla Dopamina è il più impiegato. È particolarmente utile in caso di elevate pressioni polmonari con sovraccarico, scompenso o shock. Può essere efficace nei casi refrattari alla Dopamina che viene tuttavia mantenuta alle dosi di 3 µgKg/min per sfruttarne l’effetto a livello renale. Può provocare ipotensione per vasodilatazione, impiegarla quindi solo se la pressione sistolica è > 90 mmHg. Non dà tachifilassi, aumenta l’escrezione di acqua e sodio a livello renale, non per azione diretta ma per aumento della gittata. Non va diluito in soluzioni alcaline. Tab. 6.1.2 Meccanismi recettoriali e principali azioni delle catecolamine Recettori parametri Isopro‑ Dopa‑ Noradre‑ Dobu‑ Adrefisiopatologici terenolo mina nalina tamina nalina α 0 ++ +++ + ++ β1 +++ +++ + +++ ++ β2 +++ 0+ 0 + ++ Dopaminergici (1) 0 ++ 0 0 0 Gettata cardiaca 0 Resistenze periferiche (2) 0 (2) 0 (2) 0 Frequenza cardiaca 0 0 0 Flusso renale 0 0 Flusso muscolare 0 0 (1) vasodilatazione renale, splancnica (2) effetto dose dipendente  Ibopamina Trazyl coll. Il farmaco ha affinità per i recettori β e 1 dopaminergici. β2 Agonisti Gruppo di farmaci con azione più duratura e selettiva verso i recettori β2 bronchiali. Effetti collaterali: tremori, tachicardie e vasodilatazione

6. Simpaticomimetici

periferica, ipopotassiemia, cefalea, crampi muscolari, allungamento dell’intervallo QT, occasionale broncospasmo parossistico (Currie, BMJ 347: f4662; 2013), irrequietezza, ansia, peggioramento delle iperglicemie in diabetici. Tali effetti compaiono soltanto a dosaggi elevati e sono più evidenti nei primi gg della terapia. Prima di utilizzarli devono passare almeno 2 settimane dalla somministrazione di IMAO. La terapia con i β2 agonisti a lunga durata d’azione (LABA) dovrebbe essere iniziata solo in pazienti che siano già in terapia con corticosteroidi inalatori (Beclometasone 200-800 µg/die o equivalente), che dovrebbe comunque essere continuata (Currie, BMJ 347: f4662; 2013). Questi farmaci aumentano l’AMP‑ciclico, che determina riduzione del calcio intracellulare e rilassamento muscolare, aumentano la clearance muco-ciliare e, bloccando gli ioni calcio, potrebbero limitare la liberazione dei mediatori ad azione broncospastica. L’efficacia dei diversi prodotti è sovrapponibile e le differenze troppo piccole per raccomandarne uno in particolare. La cosa più importante è la durata di azione che può essere breve come per il Salbutamolo (utile nelle urgenze) o più lunga come per il Salmeterolo e Formoterolo (utili in terapie croniche). L’impiego di profarmaci quali il Bitolterolo, che dovrebbe liberare il farmaco a livello locale per azione delle esterasi, non offre vantaggi particolari, inoltre ha un alto contenuto in alcool che può irritare le vie aeree. L’impiego per aerosol (due erogazioni a distanza di 5 min) è da preferire (vedi cap 35) perché più efficace, più rapido e con minori effetti collaterali. Negli USA tutti i prodotti con β2 agonisti a lunga durata d’azione contengono avvertenze sul fatto che possono aumentare il rischio di morte correlato all’asma (The Med. Letter 1274; 2008). Tab. 6.1.3 Confronto fra i vari β2 agonisti

Isoetarina Metoproterenolo Salbutamolo Terbutalina Fenoterolo

Selettività β2

Rapidità inizio azione

Durata

+ + + ++ ++

++ ++ + + +

+ + ++ ++ +++

L’impiego per os andrebbe limitato ai pazienti che non sono in grado di effettuare una corretta ventilazione come nei bambini.  Salbutamolo o Albuterolo Ventolin scir 0,024%, aeros. f im ev 100-500 γ. Dose: 1 cpr/6-8h o 2 erog /4-5h, una fiala al bisogno in fase acuta. Inizio d’azione rapida (5-10 min), la durata è breve (4-6h) e può ridursi con il tempo per tachifilassi.  Levalbuterolo Xopenex (non in commercio in Italia). A differenza del precedente, che è una miscela di due forme racemiche in rapporto 1:1, è costituito solo dalla forma R che è responsabile dell’azione terapeutica. In pratica non sembra avere grandi vantaggi.  Terbutalina Bricanyl Turbohaler(non più in commercio in Italia). Durata 3-6h per os, ha un ritardo di azione di 1-2h ev. Utile nelle emergenze asmatiche.  Reproterolo Broncospasmine (non in commercio in Italia) aerosol analogo alla Terbutalina. Dosaggio: 3 cpr/die o 2 erog 3‑4 volte/die.  Fenoterolo Dosberotec. Dose spray 2 erog da 0,2 mg/8h. Particolarmente utile per l’alta selettività e la lunga durata di azione (4-6h). A lunga durata d’azione  Salmeterolo Serevent Dose 2 erog (50 µg) /12h . Lento inizio di azione (10-30 min), utile, per la lunga durata di azione (12h), nelle terapie croniche ma non nelle crisi asmatiche (Currie, BMJ 347: f4662; 2013) metabolizzato dal CYP3A4. Disponibile in associazione con il Fluticasone Aliflus utile per terapie croniche in pazienti > 12 anni (Currie, BMJ 347:f4662; 2013).

6. Simpaticomimetici

 Bitolterolo, profarmaco esterificato. Durata 3-6h.  Formoterolo Foradil cps 12 γ per inal, Perforomist (non in commercio in Italia) nebulizzatore, analogo al precedente, somministrabile alle dosi di 12 γ ogni 12h (The Med. Letter 1274; 2008), ma con più rapido inizio di azione (1-3 min), impiegabile > 5 anni di età, disponibile anche in associazione alla Budesonide Assieme, con il Fluticasone Affera, con aclidinio Duaklir, con beclometasone Formodual.  Arformoterolo (non in commercio in Italia), fl 15 µg per inal. Lunga durata d’azione. Utile nella BPCO, efficace in 7 min con un picco dopo 1-3h. Dose: 15 µg/12h.  Orciprenalina (Metaproterenolo) Alupent (non in commercio in Italia) f im ev 0,5 mg. Agisce sia sui β1 sia sui β2 recettori. Gli effetti iniziano pochi minuti dopo se inalata, maggiore latenza per os e durano per 3-4h. Dose: 1‑2 cps o 1 erog /6h. Per im 1 fiala in fase acuta.  Miscellanea: Isoetarina, Pirbuterolo, Procaterolo. Utilizzabili nel parto prematuro: Albuterolo, Ritodrina e Terbutalina (vedi cap 86 par 13). Agonisti selettivi α1 adrenergici Favoriscono la vasocostrizione e l’aumento della pressione arteriosa. L’uso è limitato, ma possono essere utilizzati nell’ipotensione e nello shock.  Fenilefrina Neo Synephrine gtt nasali e oftalmiche. Se usata ev, con 100-180 µg/Kg/min di dose iniziale nello shock e poi 40-60 µg/min. Provoca vasocostrizione per azione α1 selettiva, aumenta la pressione media, ma può diminuire l’indice cardiaco, provoca meno tachicardie ed aritmie. Utile nell’ipotensione da anestetici e nello shock neurogeno (The Med. Letter 1377; 2012).  Mefentermina Wyamina f im o ev 15‑30 mg/mL, cps 12,5-25 mg (non in commercio in Italia). È dotata di un effetto inotropo positivo ed ha un’azione vasodilatante a bassi dosaggi e vasocostrittrice ad alti dosaggi. Oltre l’effetto β presenta anche un effetto α di tipo mediato. Provoca, infatti, liberazione di noradrenalina a livello delle terminazioni sinaptiche. Somministrazioni prolungate provocano refrattarietà miocardica.  Metaraminolo Levicor (non più in vendita in Italia). È un α‑β stimolante ma prevalentemente α, agisce, infatti, liberando Noradrenalina dai depositi tissutali, rispetto a quest’ultima la sua azione è meno potente ma più duratura (circa 1h). Oltre l’azione indiretta il farmaco presenta anche un’azione diretta. Dose: 5 mg ev o 25‑30 mg diluiti in 500 mL di glucosata al 5%.  Midodrina, è un profarmaco per os che viene attivato a desglimidodrina. Durata d’azione 4-6 ore, utile nell’insufficienza autonomica e nell’ipotensione posturale Agonisti selettivi dei recettori α2 adrenergici Vengono impiegati principalmente per ridurre la pressione arteriosa (vedi cap 32 par 2) (Clonidina, Guanfacina, Guanabenz, Metildopa), ridurre la pressione endoculare (vedi cap 90 par 22) (Clonidina, Apraclonidina, Brimonidina) o come miorilassanti nelle spasticità neurologiche (Tizanidina). La Clonidina è impiegata nell’ipertensione, nelle sindromi d’astinenza al tabacco, alcolica (vedi cap 85 par 3) ed oppiacei, nelle neuropatie periferiche autonomiche (vedi cap 85 par 1), sindrome di Gilles de la Tourette (vedi cap 85 par 12), deficit dell’attenzione (vedi cap 85 par 16), disturbi vasomotori della menopausa (vedi cap 86 par 7), nel glaucoma (vedi cap 90 par 22).

2. FENILISOPROPILAMINE Agiscono per lo più indirettamente, cioè tramite le catecolamine endogene. Sono attive anche per os e hanno maggior durata d’azione. Sono per lo più psicostimolanti. Le indicazioni e le controindicazioni sono le stesse delle catecolamine ma il loro impiego è molto limitato.  Efedrina: È prevalentemente un α stimolante. Il suo impiego è molto limitato, data la disponibilità di farmaci alternativi con minori effetti

6. Simpaticomimetici

c ollaterali.  Pseudoefedrina: stereo isomero dell’Efedrina, utile come vasocostrittore e decongestionante nasale.  Etilefrina Effortil cpr 5 mg, gtt 0,75%, f im o ev 10 mg. Effortil perlongetten cps 25 mg. Azione simile all’Efedrina.  Fenilpropanolamina.  Dimetofrina Pressamina (non in commercio in Italia) cpr 100 mg. È un α stimolante.  Isossisuprina Vasosuprina f im o ev 10 mg (non più in commercio in Italia). β2 elettivo a livello uterino ma non a livello polmonare. Usato in ostetricia nelle minacce di aborto e nel facilitare la dilatazione del collo dell’utero al momento del parto.  Sinefrina Sympatol gtt 10% (non in commercio in Italia). Analoga all’Adrenalina, con azione meno intensa ma più duratura.  Octopamina. Analoga alla Noradrenalina, con azione meno intensa ma più duratura.

SIMPATICOLITICI 1. α BLOCCANTI Bloccano gli effetti dell’Adrenalina e della Noradrenalina. Tab. 7.1.1 Antagonisti dei recettori alfa non selettivi

α1 selettivi

α2 selettivi

fenossibenzamina fentolamina tolazolina

prazosin terazosin doxazosin alfuzosina tamsulosin indoramin vrapidil bunazosin

yohimbina

α1 bloccanti selettivi α1 (vedi cap 32 par 2). α2 bloccanti agiscono a livello pontobulbare aumentando l’attività simpatica, aumentando la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca. La Yohimbina è anche un antagonista della Serotonina. Utilizzata nella neuropatia diabetica, ipotensione posturale e disfunzioni sessuali. Effetti collaterali: ipotensione ortostatica, tachicardia, congestione nasale, secchezza delle fauci, miosi e sedazione. Indicazioni  Vasculopatie periferiche: la risposta cutanea è maggiore di quella muscolare come per la simpaticectomia. Possono portare qualche beneficio nei disturbi trofici e in misura molto inferiore nella claudicatio.  Ipertensione: abitualmente vengono associati ad altri farmaci.  Feocromocitoma: nella diagnosi e nel trattamento pre e intraoperatorio di questa malattia viene impiegato la Fentolamina per la sua efficacia e la sua brevità di azione (5 min).  Shock: (vedi cap 28) vengono impiegati sia per aumentare il flusso ematico viscerale sia per evitare i cortocircuiti a livello precapillare e favorire gli scambi metabolici tissutali. Bloccanti non selettivi

1) Fentolamina f 10 mg. Impiegato soprattutto nella diagnosi e nel trattamento del feocromocitoma e nelle crisi ipertensive associate a edema polmonare acuto. Va usato con cautela nei cardiopatici dove può provocare scompenso cardiaco. Dosaggio: 5 mg ev seguiti, se necessario, da un’infusione di 0,5 mg/min. 2) Tolazolina Priscol f (non in commercio in Italia). Dotato di una breve emivita è particolarmente utile per diminuire le resistenze del letto polmonare. Dosaggio: 1 mg/Kg in 10 min in arteria polmonare seguiti da 1-2 mg/Kg/h in vena. La sua azione non è selettiva a livello polmonare e può quindi provocare ipotensione. 3) Alcaloidi derivati della segale cornuta Vengono qui riportati, anche se non tutti sono dotati di attività antiadrenergica. Azione:  α-litica  vasocostrittrice diretta (sfruttata nella terapia delle cefalee)  stimolante sulla muscolatura liscia uterina.

Effetti collaterali: nausea, vomito, visioni colorate, rash cutanei, alterazioni della pressione arteriosa.

7. Simpaticolitici

 Ergotamina f im 0,25 mg. Dotato di una marcata azione vasocostrittrice diretta e di un’azione α-bloccante e contratturante uterina debole. Impiegato nelle emicranie (vedi cap 81).  Diidroergotamina Diidergot cpr 3 mg, gtt 0,2%, spray nasale. Analogo al precedente ma con azione vasocostrittrice e ossitocica più debole e azione α-bloccante più intensa. La sua efficacia nelle cefalee è minore. Spesso impiegato (sfruttando la sua lieve azione ipertensivizzante) in associazione a farmaci che hanno come effetto collaterale l’ipotensione.  Metilergometrina Methergin cf 0,125 mg; f im o ev 0,2 mg. Dotato di azione vasocostrittrice discreta, ossitocica intensa e α-bloccante praticamente nulla. Il farmaco è del tutto inefficace nelle cefalee ma molto efficace nelle emorragie uterine. Effetti collaterali: cefalea, vertigini, crampi addominali, nausea, vomito, ipertensione, bradicardia. Dosaggio in fase acuta: 0,2 mg/8-12h, come mantenimento 20 gtt 2-3/die.  Hydergina cpr 1,5 mg; gtt 0,1%; f im 0,3 mg (non più in commercio in Italia). Mistura di Diidroergocornina, Diidroergocristina e Diidroergocriptina in egual dosaggio. 4) Metisergide Deserril cf 1 mg (non in commercio in Italia). Dotato di un’azione α-litica e antiserotoninica e solo in minima parte vasocostrittrice e ossitocica. Indicazioni: terapia di fondo dell’emicrania.

2. β BLOCCANTI Alcuni sono dotati di selettività per i recettori β1 (cuore) e β2 (bronchi, utero e vasi) (vedi cap 32 par 2).

Effetti collaterali Disturbi intestinali, freddo alle estremità, bradicardia, ipotensione, disturbi del SNC quali depressione, allucinazioni e incubi notturni, rash cutanei, crampi muscolari, secchezza delle fauci, gangrene periferiche, astenia, alopecia, impotenza, sindromi lupoidi, aumento dei trigliceridi, aumento del colesterolo LDL e diminuzione del colesterolo HDL, potenziano l’azione delle biguanidi, delle sulfaniluree e dell’insulina, riducono la tolleranza agli zuccheri e possono mascherare la sintomatologia clinica dell’ipoglicemia secondaria a tali trattamenti. Per minimizzare tali effetti è bene iniziare con bassi dosaggi quindi aumentare gradatamente. Se somministrati negli ultimi periodi della gravidanza possono provocare asfissia neonatale. La sospensione deve essere sempre graduale. Non determinano, come sembrava, fibrosi retroperitoneale e morbo di Peyronie (processo fibrotico dei corpi cavernosi del pene la cui terapia con Vit E e Ac. Aminobenzoico è scarsamente efficace, come del resto anche la chirurgia, con l’exeresi delle placche calcifiche e l’impianto di patch venosi o sintetici).

Interferenze farmacologiche

 L’alcool ne aumenta il metabolismo  L’uso concomitante di simpaticomimetici

ne diminuisce l’effetto ipotensivo e può determinare reazioni ipertensive  I barbiturici ne diminuiscono l’effetto accelerandone il metabolismo (eccezione: Sotalolo)  La Cimetidina e Chinidina ne aumentano l’effetto riducendone il metabolismo  L’associazione con Clonidina e α-metildopa può determinare ipertensioni paradosse  L’associazione con Clorpromazina aumenta l’effetto di entrambi per reciproca riduzione del metabolismo  Gli estroprogestinici ne aumentano l’effetto riducendone il metabolismo e potenziando le alterazioni del pattern lipidico  L’associazione con Verapamil, Diltiazem e Disopiramide può scatenare uno scompenso cardiaco  Il fumo ne diminuisce l’efficacia per un aumento del metabolismo  L’Idralazina ne aumenta l’efficacia per una riduzione del metabolismo

7. Simpaticolitici  L’Indometacina

ne diminuisce l’effetto ipotensivo per inibizione delle prostaglandine vasodilatatrici  La Rifampicina ne diminuisce l’efficacia per un aumento del metabolismo  L’associazione con Teofillinici aumenta la tossicità di questi ultimi.

Azioni  Diminuiscono la frequenza sinusale e deprimono eventuali foci ectopici atriali  diminuiscono la conduzione A-V  diminuiscono la forza di contrazione cardiaca e quindi la gittata cardiaca  provocano

broncocostrizione.

Indicazioni  tachicardia

 ipertensione portale con varici esofagee

 angina

 ipertiroidismo

 aritmie

 ipertensione  stenosi

 profilassi

ipertrofica subaortica e tetralogia di Fallot

 nevrosi

dell’emicrania

ansiose

 glaucoma  tremore

Controindicazioni  scompenso

cardiaco  malattie con tendenza alla fibrosi, tipo  ipotensione Sclerodermia, morbo di Peyronie e di  bradicardia Depuytren  asma bronchiale  terapia antidiabetica (determinano un  blocco A-V piccolo peggioramento della tolleranza  morbo di Raynaud, vasculopatie glicidica, possono mascherare i segni periferiche dell’ipoglicemia e prolungare la durata  depressione grave di questi episodi inibendo la glicone angina vasospastica ogenesi)

I β bloccanti si differenziano tra loro oltre che per la farmacocinetica, la potenza e la selettività anche per la presenza o meno di alcune proprietà:  Attività simpaticomimetica intrinseca di tipo β stimolante. Dovrebbero provocare meno bradicardia e freddo alle estremità ma, tale proprietà, è in pratica poco importante ai dosaggi comunemente impiegati in clinica. Oxprenololo, Acebutololo ecc vedi tab 7.2.1.  Attività chinidino simile: tale proprietà non è in rapporto all’attività β bloccante, infatti alcuni isomeri del Propranololo hanno maggiore azione chinidino simile e minore azione β bloccante del Propranololo. L’azione antiaritmica, inoltre, che è maggiore nelle aritmie ventricolari che atriali, è in rapporto oltre che con l’azione chinidino-simile anche con l’azione simpaticolitica.  Attività inotropa negativa: in rapporto non solo alla simpaticolisi ma anche all’attività stabilizzatrice di membrana probabilmente per competizione con gli ioni calcio.  Azione centrale di tipo sedativo: particolarmente evidente nel Propranololo e nel Pindololo.  Azione interferente con il sistema renina-angiotensina: in animali da esperimento, quali ad esempio il coniglio, è stato dimostrato che il Metoprololo, l’Oxprenololo, il Propranololo e il Practololo riducono i livelli plasmatici di renina, mentre il Pindololo li aumenta, ma non c’è relazione con la loro efficacia nell’ipertensione. La loro efficacia antipertensiva è maggiore nei pazienti con alti tassi di renina. Vengono distinti in: Liposolubili: con rapido assorbimento, importante metabolizzazione epatica al primo passaggio, elevato legame proteico e importante penetrazione nel SNC e nella placenta. Idrosolubili: con rapido assorbimento, minore effetto «primo passaggio» epatico, maggiore emivita, scarsa penetrazione placentare e nel SNC e quindi minori disturbi del sonno e incubi: Nadololo (Corgard), Sotalolo

7. Simpaticolitici

(Sotalex), Atenololo (Tenormin), Acebutolo (Sectral), Celiprololo (Cordiax). Sono forse dotati di minori effetti collaterali. I dosaggi impiegati sono in funzione dell’indicazione; abitualmente per le aritmie sono sufficienti dosaggi inferiori che per l’angina e l’ipertensione. Tab. 7.2.1 Proprietà farmacodinamiche dei principali β bloccanti (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1281; 2008) Nome generico

Cardioselettività

ISA

MSA

Eliminazione E o R

+ 0 + + + 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 0

+ ++ 0 0 0 + 0 0 0 0 ++ + ++ 0 0 0

+ + 0 o 0 0 0 0 ± 0 + 0 + ++ 0 0

E>R

Acebutololo Alprenololo Atenololo Betaxololo Bisoprololo Carteololo Carvedilolo Labetalolo Metoprololo Nadololo Oxprenololo Penbutololo Pindololo Propranololo Sotalolo Timololo

R E>R E=R R>E E>R E E R E R>E E>R E E E>R

ISA = attività simpaticomimetica intrinseca. MSA = attività stabilizzatrice di membrana. E = epatica. R = renale.

Classificazione dei β bloccanti

1) β bloccanti puri

Sotalolo Sotalex cpr 80 mg. Dosaggi medi: 80 mg 2-3 volte al dì in rapporto alle risposte ottenute. Nel trattamento di urgenza delle aritmie si può ricorrere alla via endovenosa (non disponibile in Italia) 10-20 mg lentamente o in perfusione ripetibili dopo 15 min. Il suo impiego andrebbe riservato alla terapia delle aritmie ventricolari (Committee on Safety of Medicines).  Nadololo Nadololo Sanofi cpr 80 mg. Analogo ai precedenti e caratterizzato da un’emivita abbastanza lunga da permettere anche una unica somministrazione giornaliera. Dose abituale 20-320 mg/die (The Med. Letter 1281; 2008). È l’unico β bloccante che aumenta il flusso renale. 

2) β bloccanti con attività stabilizzatrice di membrana o chinidino simile

Propranololo Inderal cpr 40. Dosaggio: 20-120 mg/12h, se ev 0,1 mg/Kg (The Med. Letter 1281; 2008). Emivita per ev 1h, per os 3-6 ore. Alcuni Autori comprendono in questo gruppo anche il Sotalolo.



3) β bloccanti con effetto β mimetico parziale e attività stabilizzatrice di membrana o chinidino simile

Sembrano aumentare meno i trigliceridi e le LDL.  Oxprenololo disponibile in associazione, 160 mg + Clortalidone 20 mg Trasitensin R (non più in commercio in Italia). Dosaggi medi: Angina e Ipertensione: 160 mg/die (in tre somministrazioni). Aritmie: 80 mg/die (in tre somministrazioni).  Alprenololo Per os gli effetti iniziano dopo 1-3h e durano 4h. Dosaggi: 50-100 mg quattro volte al dì. Tali dosaggi saranno variabili in rapporto alle risposte ottenute. 100 mg equivalgono a 40 mg di Propranololo. La via ev viene impiegata nelle aritmie: 2 mg somministrabili in 2 min, ripetibili non prima di 5 min (non disponibile in Italia).

7. Simpaticolitici

Timololo Blocadren cpr 10 mg. Dosaggi iniziali: 5 mg tre volte al dì, aumentabili in rapporto alle risposte ottenute. Dosaggio: 5-30 mg/12h.



4) β bloccanti con effetto mimetico

Visken cpr 5 mg. Emivita 4h. Dosaggi medi per os 5-30/12h (The Med. Letter 1281; 2008), per ev 0,01 mg/Kg lentamente ripetibile dopo 20 min.

 Pindololo

5) β bloccanti β1 selettivi (seconda generazione)

I farmaci appartenenti a questa classe sono, a bassi dosaggi, più «cardioselettivi», provocando un grado minore di blocco dei β2 recettori a livello bronchiale e vascolare. A dosaggi medio-alti anche questi farmaci possono provocare blocco dei β2 recettori e determinare broncocostrizione.La selettività è un vantaggio nei diabetici perché ritardano meno la risoluzione di un’ipoglicemia.

Eraldin. Essendo dotato di tossicità oculare, è stato ritirato dal commercio. All’estero è ancora disponibile in fiale da impiegare in fase acuta.  Metoprololo Lopresor, cpr 100-200 mg, Seloken cpr 100 mg, cpr R 200 mg, f ev 5 mg. Dosaggio: 50-200 mg/12h, 5 mg ev/15 min (Moran, Current Therapy 2009).  Acebutololo Sectral cpr 400 mg, Prent cpr 200-400 mg. Dosaggi: Angina e aritmie 50-100 mg/12h fino ad un massimo di 600 mg/12h (The Med. Letter 1281; 2008). Per os massimo effetto dopo 3h. Per via endovenosa, nelle aritmie, 5-15 mg lentamente o in perfusione. Risposta dopo 10 min, durata di azione 30-50 min.  Atenololo Tenormin cpr 100 mg, f ev 5 mg, Seles Beta cpr 100 mg. Dose abituale: 25-100 mg/die, 5 mg in 15 min ev. β1 selettivo, non attraversando la barriera ematoencefalica non provoca incubi notturni. Per la lunga emivita e gli scarsi effetti collaterali a livello del SNC è uno dei più impiegati nelle terapie croniche.  Bisoprololo Concor cpr 10 mg, Cardicor cpr 1,25-2,5-3,75-5-7,5 mg è analogo al precedente. Dose iniziale 12,5 mg/die nell’angina e nell’ipertensione e 1,25 mg /12h nello scompenso. La lunga durata di azione permette anche un’unica somministrazione al giorno (vedi cap 31 par 1).  Esmololo Brevibloc fl 100 mg / 10 mL. Per la fugacità di azione 30 min (emivita 9 min) e la selettività è di scelta nelle terapie intensive e in anestesia. Dosaggio: 0,5 mg/Kg in 1 min continuando l’infusione per 4 min con 50 µg/ Kg/min. Mantenimento 50 µg/Kg/min massimo 300µg/Kg/min. Concentrazione ematica ottimale 0,15-2µg/mL.  Practololo

6) β bloccanti non selettivi con azione vasodilatatrice (terza generazione)

Dilatrend cpr 25 mg α-β1-β2 bloccante utile nella terapia dell’ipertensione e dello scompenso. Somministrare assieme al cibo per rallentarne l’assorbimento e ridurre l’ipotensione. Il rapporto dell’azione α/β è 1/9 contro 1/3 del Labetalolo. La maggiore durata d’azione permette un’unica somministrazione al giorno, sembra essere più tollerato e con effetto cardioprotettivo analogo, se non superiore, agli altri, forse dotato di un effetto antiossidante. Dosaggio: 12,5-50 mg/12h (Moran, Current Therapy 2009).  Carteololo (vedi cap 90 par 22)  Labetalolo Trandate cpr 100-20 mg, f ev 100 mg (vedi cap 32). Rapporto di azione α/β = 1/3. L’azione β bloccante è pari ad 1/5 di quella del Propranololo. Costituito da due molecole (stereoisomeri) presenti in quantità equimolecolari è un’associazione fissa e non un unico farmaco. Dosaggio: 200-400 mg/8-12h. Controindicato nell’insufficienza cardiaca. Effetti collaterali: cefalea, nausea, disturbi gastrici, sindrome simil lupus, astenia, disfunzioni sessuali ed epatotossicità.  Carvedilolo

7) β1 selettivi con azione vaso dilatatrice (terza generazione)  Celiprololo Cordiax cpr 200 mg. Dosaggio abituale 200-400  Betaxololo Kerlon cpr 20 mg. Dose: 5-40 mg/die. Impiegato

mg / die. come collirio,

Betoptic, nella terapia cronica del glaucoma: (vedi cap 90). Lobivon cpr 5 mg. Dose: 5-40 mg/die (The Med. Letter 1281; 2008). L’unico ad avere proprietà vasodilatatrici mediate dall’ossido nitrico (The Med. Letter 12, 5; 2013). A dosi fino a 10 mg ha attività β1 adrenergica, riduce la frequenza, la contrattilità cardiaca e l’attività reninica, a dosi più elevate antagonizza i recettori β2 e può causare broncospasmo (The Med. Letter 1281; 2008). La funzione erettile non viene ridotta ma anzi migliorata, controindicato in caso di epatopatie gravi (The Med. Letter 1281; 2008).

 Nebivololo

7. Simpaticolitici

3. GANGLIOPLEGICI Bloccano sia il sistema simpatico che parasimpatico, ma con azione preminente sul primo. La loro azione consiste nel blocco dell’impulso a livello delle sinapsi gangliari, conseguentemente, se da un lato sono molto efficaci dall’altro hanno molti e rilevanti effetti collaterali. Tab. 7.3.1 Effetti collaterali u ipotensione u stipsi

fino all’ileo paralitico dell’accomodazione visiva u ipotonia vescicale con pericolo di ritenzione urinaria acuta (per trattamenti oltre le 24h) u diminuiscono la filtrazione glomerulare (sconsigliati nelle insufficienze renali) u se somministrati al termine della gravidanza possono provocare ileo da meconio. u disturbi

Il Trimetafano canfosulfonato per i suoi effetti collaterali il suo impiego è stato praticamente abbandonato e vengono preferiti farmaci più sicuri es: nitroprussiato (vedi cap 32).

DIGITALE

Esistono molti glucosidi derivati della digitalis purpurea o lanata, ma hanno tutti lo stesso meccanismo di azione e si differenziano solo per l’assorbimento, la velocità e la durata di azione e di eliminazione. Blocca le ATP-asi sodiopotassio nel sarcolemma, inibisce la pompa del sodio e quindi ne aumenta la concentrazione intracellulare facilitando lo scambio sodio-calcio con aumento della contrattilità cardiaca. Aumenta il tono parasimpatico che ritarda la conduzione A-V e riduce l’automatismo del nodo del seno, quindi anche la risposta ventricolare in caso di fibrillazione atriale. L’aumento intracellulare del sodio e del calcio può aumentare l’eccitabilità miocardica e determinare aritmie, soprattutto se c’è associata ischemia miocardica o ipopotassiemia. Dato che la Digossina Lanoxin (cpr 0,0625-0,125-0,250 mg; scir 0,05 mg/ mL; f 0,50 mg) può sostituire lo strofanto in molti casi e gli altri digitalici in tutti, ci riferiremo per comodo sempre a questo farmaco. Tab. 8.0.1 Effetti della digitale u forza

di contrazione cardiaca e quindi della gittata u velocità di contrazione u eccitabilità miocardica

del periodo refrattario del nodo A-V del consumo di ossigeno u della frequenza del nodo del seno u della conduzione A-V. u u

La preparazione in cps, Eudigox cps 0,100-0,200 mg, è dotata di un assorbimento del 90-100% rispetto al 60-80% delle preparazioni tradizionali. Si deve prestare molta attenzione ai dosaggi da somministrare, essendo i tassi terapeutici molto vicini a quelli tossici. Dosi di digitalizzazione: Per ev: 0,01-0,02 mg/Kg o 0,9 mg/m2..Per os: 0,026 mg/Kg o 1,2 mg/m2. Nei bambini: 0,02-0,04-0,06 mg/Kg/die in rapporto alla cardiopatia e all’età; nei lattanti i dosaggi saranno relativamente più elevati. Dosaggio per os in mg/Kg/die Prematuri 0,02 mg/Kg/die Sotto 3 mesi 0,03 mg/Kg/die < 2 anni 0,04 mg/Kg/die 2-5 anni 0,03 mg/Kg/die 5-10 anni 0,02 mg/Kg/die La dose per ev è il 20% inferiore a quella per os. Stabilita la dose, se si vuole una digitalizzazione rapida se ne somministra 1/2 subito, 1/4 dopo 6-8h e 1/4 dopo 12-16h, passando quindi alla dose di mantenimento che è 1/3 o 1/4 della dose di digitalizzazione. Se si ricorre alla via ev non somministrare in bolo (per il pericolo di vasocostrizione e aritmie) ma in perfusione per alcuni minuti. La somministrazione im è sconsigliata per l’imprevedibile assorbimento. Esempio di digitalizzazione rapida con Lanoxin in un adulto:1 f (0,50 mg) subito, 1/2 dopo 6h e 1/2 dopo 12h; mantenimento: 0,125-0,250 mg/die per sfruttare l’effetto inotropo positivo o 0,25-0,50 mg/die per sfruttare l’effetto cronotropo negativo. Esempio di digitalizzazione lenta somministrare 1 fiala o 0,50 mg per os ogni 12h per 2-3 gg e quindi mantenimento con 0,25-0,50 mg al dì. L’eliminazione renale avviene in forma attiva, ne consegue che in presenza di nefropatia le dosi andranno proporzionalmente ridotte. La dose di digitale in % eliminata al giorno è = clearance renale / 5 + 14. Dose di mantenimento nei nefropatici espressa in % della dose di digitalizzazione è uguale a: nell’uomo: 11,6 + 20 / creatinina sierica nella donna: 12,6 + 16 / creatinina sierica.

8. Digitale

Oppure:

Es: adulto di 70 Kg con clearance della Creatinina = 25 mL/min Dose di digitalizzazione 0,01 × 70 = 0,7 mg.

La dose di mantenimento in un paziente senza funzionalità renale = 0,7 × 0,14 = 0,1 mg circa. L’uso nei nefropatici della Digitossina, che viene metabolizzata a livello epatico, non risolve il problema, in quanto i prodotti di metabolizzazione epatica che devono essere eliminati a livello renale sono ancora attivi. Inoltre il farmaco, dotato di un assorbimento intestinale quasi completo, ha un’emivita piuttosto lunga 5-7 gg. La digitale non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Prima di iniziare una terapia digitalica:  Raccogliere informazioni su eventuali precedenti terapie digitaliche.  Fare un ECG, quale momento di riferimento per evidenziare eventuali modificazioni nel proseguimento della terapia.  Accertarsi della funzionalità renale, epatica, polmonare, tiroidea e sullo stato elettrolitico.  Programmare dosaggi ematologici della digitale (quando possibile). Tab. 8.0.2 Indicazioni cliniche al dosaggio della digitalemia: u impiego

di una nuova preparazione farmaceutica u alterazione della funzionalità renale u alterazioni elettrolitiche u condizioni di apparente resistenza o ridotta tollerabilità

u insufficienza cardiaca in fase avanzata u ipossiemia arteriosa u ipotiroidismo u associazione con farmaci che interferi

scono

u anziani.

L’uso della digitale nelle cardiopatie non scompensate, a scopo profilattico, prima di interventi chirurgici o in caso di malattie infettive non è indicato, dato che in caso di necessità si può ottenere una digitalizzazione in breve tempo.

Indicazioni  È

estremamente efficace nello scompenso cardiaco a bassa gittata, nel controllare la frequenza nel corso di fibrillazione atriale e in alcune tachicardie sopraventricolari;  è molto efficace in caso di scompenso cardiaco secondario a ipertensione, coronaropatie, valvulopatie e cardiomiopatie;  può essere efficace, in associazione alla terapia della malattia di base, in caso di scompenso cardiaco ipercinetico (secondario ad anemia, tireotossicosi o beriberi), stati ipervolemici (es in corso di glomerulonefrite acuta) e miocarditi;  è scarsamente efficace in caso di pericardite costrittiva, tamponamento cardiaco, stenosi mitralica in ritmo sinusale senza segni di scompenso ventricolare destro.

Controindicazioni  idiosincrasia al farmaco;  intossicazione digitalica;  alcune forme di cardiomiopatia ipertrofica (stenosi ipertrofica subaortica) e di Fallot;  in caso di infarto recente senza segni di scompenso (per il pericolo di gravi aritmie

ed estensione dell’area di necrosi), ma non tutti concordano; incompleto (la digitale può trasformarlo in completo) e blocchi bi o trifascicolari;

 blocco A-V

8. Digitale  terapia

per via ev con sali di calcio (questi potenziano oltre gli effetti terapeutici anche quelli nocivi della digitale);  ipopotassiemia;  bradicardia;  tachicardia ventricolare (può essere trasformata in fibrillazione);  WPW. Effetti collaterali: vedi par succ

INTOSSICAZIONE DIGITALICA Le concentrazioni ematiche terapeutiche della digossina sono: 0,7-1,2 ng/mL, raramente si hanno segni di tossicità < 1,8 ng/mL. Tab. 8.0.3 Segni di intossicazione: u disturbi

della conduzione A-V, allungamento del P-Q u aumento dell’automatismo: extrasistoli ventricolari, tachicardie giunzionali e ventricolari, ecc u bradicardia importante o tachicardia sinusale paradossa

u anoressia, nausea e vomito u cefalea, confusione mentale,

parestesie, delirio u disturbi visivi: visioni colorate (verdi), diplopie e scotomi u rashes cutanei, ginecomastia, eosinofilia, trombocitopenia, astenia, adinamia

Lo slivellamento in basso del tratto ST, l’inversione dell’onda T e l’accorciamento del QT sono soltanto segni di trattamento digitalico e non di intossicazione. Tab. 8.0.4 Casi in cui la sensibilità alla digitale può essere aumentata: u nell’anziano, per un aumentato assorbi-

mento intestinale (per rallentato transito) e per una ridotta escrezione renale u nell’insufficienza cardiaca grave, per un ridotto margine tra livello terapeutico e tossico e per una ridotta escrezione renale u nell’insufficienza renale

u nell’ipotiroidismo, per un aumento dell’emi-

vita della digitale

u nelle pneumopatie croniche, per l’ipos-

sia e le frequenti alterazioni dell’equilibrio acido-base u nelle alterazioni dell’equilibrio elettrolitico: ipopotassiemia, ipomagnesiemia, ipercalcemia

Le concentrazioni ematiche della digitale vengono aumentate, con rischio di tossicità, dalla contemporanea somministrazione di altri farmaci es Chinidina a dosaggi di mantenimento, Amiodarone (Cordarone) alle dosi di 300 mg/die, Verapamil (Isoptin) alle dosi di 240 mg/die, Diltiazem (Dilzene) e Propafenone (Rytmonorm). In tutti questi casi è bene dimezzare il dosaggio della digitale. Altri farmaci, tipo i sequestranti biliari, gli antiacidi e certi antibiotici, ne riducono l’assorbimento.

Trattamento 1) Interruzione della digitale. 2) La Colestiramina può essere utile per interferire sull’assorbimento della digitale già somministrata (vedi cap 69). 3) In caso di bradicardia, specie se associata a ipotensione, è utile un Pace-Maker transvenoso temporaneo. 4) In caso di aritmie:  Potassio: Somministrare una glucosata al 10-20% da 500 mL con 40 mEq di Potassio e Insulina in rapporto di 1 U / 3 g di zucchero. Glucosate a maggiore concentrazione potranno essere impiegate in caso di pericolo di sovraccarico idrico e di scompenso cardiaco. Dovranno essere eseguiti frequenti controlli della potassiemia per il pericolo di ipopotassiemia. Cautela in presenza di blocchi che possono essere aggravati.  Xilocaina (vedi cap 12): 1 mg/Kg ev seguiti da 1-5 mg/min potrà essere molto efficace in caso di extrasistolia ventricolare.

8. Digitale

Aurantin (vedi cap 76 par 1) 100 mg/5 min ev ripetibili ogni 5-15 minuti. Se somministrato per os, Dintoina, i dosaggi saranno di 1 g il primo giorno e 0,5 g per 2-3 gg. Altri antiaritmici impiegabili: β bloccanti, Procainamide (vedi cap 12). 5) Somministrare solo con molta cautela diuretici (provocano ipopotassiemia) o soluzioni glucosate (favoriscono la penetrazione intracellulare del potassio). 6) Nei casi più gravi con pericolo di vita possono risultare molto utili i frammenti di anticorpi antidigitale: Digibind (non in commercio in Italia). Una fiala da 38 mg blocca 0,50 mg di Digossina. La fiala va somministrata ev in 30-60 min. A volte va ripetuta perché la loro emivita è più breve di quella della Digossina. In genere ben tollerato, può determinare ipopotassiemia e reazioni allergiche. Indicazioni assolute: aritmie minacciose. Indicazioni relative: ingestione di > 4 mg in un bambino o > 10 mg in un adulto, una potassiemia > 5 mEq/L, una digossinemia > 10 ng/ mL in un adulto e > 5 ng/ mL in un bambino (Mofenson, Current Therapy 2008).



Tab. 8.0.5 Confronto fra Digossina, Deslanoside e Strofanto Assorb. intestinale

Sommini strazione

Inizio azione

Acme

Elim ren giornal.

Digossina

60-80% 20-40%

1h 15-20 min 10-15 min 5 min

3-6h 2-3h 1-2h 1/2-1h

20-25%

Deslanoside Strofanto

os ev ev ev

20% 40%

Prima di terminare la trattazione della digitale ritengo utile ricordare:  Metildigossina Lanitop (Non più in commercio in Italia). Una dose pari a 0,25 mg di Digossina equivale a 0,15 mg di Metildigossina.  Digitossina presenta un assorbimento intestinale quasi completo e una lunga emivita: 4-6 gg. Non più utilizzato.

DIURETICI 1. TIAZIDI

Eccellenti diuretici attivi solo per via orale. Agiscono bloccando il riassorbimento del sodio nel tratto ascendente dell’ansa di Henle e nel tubulo distale, aumentano l’escrezione del K e dell’ammoniaca, inibiscono la secrezione tubulare dell’acido urico, riducono l’escrezione del calcio e aumentano quella del magnesio. Sono efficaci solo per valori di clearance della creatinina > 30 mL/min. Efficacia ed effetti collaterali dei vari prodotti sono sovrapponibili, si differenziano soprattutto per la durata di azione, che permette alla terapia di essere fatta in maniera discontinua, ad esempio a giorni alterni o due volte alla settimana.  Clortalidone Igroton: cpr 25 mg. Durata di azione 24-72h. Dosaggio 25-50 mg/die. Eliminazione renale.  Idroclorotiazide Esidrex: cpr 25 mg, dosaggio 100 mg/die. Inizio di azione: 2 ore, massimo effetto dopo 6 ore, durata di azione: 18 ore o più. Eliminazione renale.  Metalazone Zaroxolyn: cpr 5-10 mg. Può risultare efficace nei casi refrattari e con filtrato renale pari a 10 mL/min. Dosaggio 5-20 mg/die. Agisce sia a livello prossimale che distale.  Indapamide Natrilix cf 2,5 mg, cf Natrilix LP 1,5 mg (vedi cap 32). Simile ai precedenti per efficacia ed effetti collaterali, è più costoso e non sembra offrire particolari vantaggi, tuttavia ha azione anche vasodilatatrice arteriosa e minore effetto sul metabolismo lipidico e glicidico. L’effetto sulla potassiemia e sull’uricemia è sovrapponibile a quello degli altri tiazidi. Attivo anche nei casi con ridotta funzione renale. La metabolizzazione è a livello epatico. Per dosaggi superiori a 2,5 mg aumentano gli effetti collaterali ma non l’efficacia. Tab. 9.1.1

Effetti collaterali (Elliot, Current Therapy 2004) (The Med. Letter 1168; 2004)

u iperuricemia u aumento della

trigliceridi

colesterolemia e dei

u ipopotassiemia,

iponatriemia, ipercalcemia e ipomagnesiemia u ridotta tolleranza al glucosio u reazioni di ipersensibilità, rashes cutanei Tab. 9.1.2

u debolezza, astenia u disfunzioni sessuali u anoressia, disturbi gastrici u trombocitopenie, leucopenie u depressione psichica u impotenza u fotosensibilità

Cause di resistenza ai diuretici

u ridotto

assorbimento intestinale del diuretico compliance alla dieta (eccessiva introduzione di sale) o alla terapia u eccessiva contrazione del volume intravascolare u attivazione neurormonale u incremento del riassorbimento del salino in risposta a una eccessiva contrazione del volume u ipertrofia del nefrone distale u ridotta secrezione tubulare (insufficienza renale, FANS) u ridotta perfusione renale (bassa portata cardiaca) u non

Per combattere l’ipopotassiemia si può ricorrere ai sali di K, a una dieta ricca di K o a diuretici risparmiatori di K, quali lo Spironolattone o il Triamterene; ciò è particolarmente importante in caso di ipopotassiemia sintomatica, terapia digitalica, aritmie, alterazioni a riposo dell’ECG, prima di anestesie generali. Interazioni: aumentano la tossicità della digitale, gli effetti della Tubocurarina e dell’intossicazione da Litio,

9. Diuretici

in associazione con i corticosteroidi potenziano l’ipopotassiemia. Il loro effetto viene ridotto dall’associazione con i FANS. Nelle persone anziane riducono il rischio di osteoporosi. Sconsigliati in pazienti con gotta ricorrente, iponatremia e ipovolemia.

2. DIURETICI DRASTICI O DI ANSA Sono caratterizzati da una durata di azione di 4-8h. Bloccano il riassorbimento del Na e del Cl nel tratto ascendente dell’ansa di Henle e nei tubuli prossimali e Tab. 9.2.1 Indicazioni distali. Aumentano quindi la diuresi e l’escreuuurgenze zione del Na, Cl, K. Sono rapidamente assoruusomministrazioni parenterali biti a livello gastrointestinale ed eliminati per uumancata risposta ai tiazidi via renale ed epatica. Interazioni: aumentano uuclearance della creatinina < la tossicità da digitale e da cefaloridina, 30 mL/min l’ipopotassiemia da cortisonici, gli effetti della tubocurarina e dell’intossicazione da Litio, potenziano l’azione dei dicumarolici. L’efficacia della furosemide aumenta se viene diluita in soluzioni alcaline. Nei pazienti che rispondono bene ai tiazidi questi diuretici non offrono vantaggi. Sono efficaci anche con valori di clearance della creatinina < 30 mL/min. Effetti collaterali: Disturbi addominali (anoressia, nausea, vomito, diarrea, dolori addominali) ed anomalie ematologiche, iperuricemie con attacchi gottosi possono far seguito a terapie protratte, ototossicità permanente (se ad alte dosi), iponatriemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iperglicemia e ipovolemia. Seguire quindi il paziente in fase acuta con frequenti controlli elettrolitici, praticare la terapia cronica in maniera discontinua, ad esempio a giorni alterni, o associare potassio o diuretici risparmiatori di potassio o ACE-inibitori. A differenza dei tiazidi non determinano ipercalcemia anzi aumentano l’escrezione di calcio. La Furosemide è il diuretico di scelta in gravidanza. Ricordare che i diuretici vengono associati spesso alla digitale e che l’ipopotassiemia secondaria al loro uso può potenziare gli effetti nocivi della digitale stessa.  Furosemide Lasix cpr 25 mg, f 20 mg (cpr 500 mg, f 200 mg sono impiegabili in casi selezionati). Eliminazione renale (50% immodificata e 50% coniugata) quindi nelle insufficienze renali l’emivita è prolungata.  Acido etacrinico Reomax cpr 50 mg, f ev 50 mg che contengono 20 mL di Mannitolo.  Miscellanea: l’efficacia è abitualmente sovrapponibile a quella della Furosemide ma sono più costosi. Bumetanide Fontego (non in commercio in Italia) cpr 1 mg, f im o ev 0,5 mg. 1 mg equivale a 40 mg di Furosemide. Dosaggio 0,5-10 mg/die. Emivita più breve (50-90 min) della Furosemide. Torasemide Diuresix cpr 10 mg, f ev 10-200 mg. Ha una metabolizzazione epatica ed emivita immodificata nelle insufficienze renali. Controindicato in gravidanza e durante l’allattamento. Simile alla Furosemide, ma con un’emivita più lunga (3-4h vs 2h) e migliore biodisponibilità. Piretanide Tauliz cpr 6 mg.

3. DIURETICI OSMOTICI Mannitolo flaconi: 100-250-500-1000 mL 5-10-18%; Glicerolo flaconi: 100-250- 500 mL 10% con sodio cloruro 0,9%. Vengono filtrati a livello glomerulare ma non riassorbiti a livello tubulare per cui, con effetto osmotico, impediscono il riassorbimento dell’acqua. Vengono usati nella terapia dell’edema cerebrale e quando si vuole prevenire una tubulonecrosi da emolisi o da mioglobinuria. Vanno usati con molta cautela nell’insufficienza renale acuta perché, nel caso che non si verifichi l’effetto sperato, possono provocare un sovraccarico idrico con conseguente scompenso cardiaco. In questi casi, quindi, è preferibile somministrare solo 50 mL (dose-test di

9. Diuretici

Mannitolo: 0,2 g/Kg di peso in 3-5 min) e passare a dosaggi maggiori solo dopo aver constatato l’effetto, in caso contrario ricorrere alla Furosemide (vedi cap 53). Il Glicerolo va somministrato lentamente e a concentrazioni non superiori al 10%, perché dotato di effetto emolitico, è scarsamente nocivo a livello tubulare. Il Mannitolo si può somministrare velocemente (purché ci sia buona funzionalità renale), non ha potere emolitico, ha un’azione rapida, a differenza del precedente non viene metabolizzato; può indurre alcalosi ipokaliemica, ipocloridremica, associata a contrazione della diuresi. Entrambi possono provocare una reazione di «rimbalzo» al momento della sospensione. Dosaggi del Mannitolo in caso di Edema cerebrale (vedi cap 78): 1,5-2 g/Kg in 40-60 min seguiti da 0,250 g/Kg/4h e di Emoglobinuria (vedi cap 48 par 3): 0,5 g/Kg ripetibile. Tab. 9.3.1

Confronto fra i principali diuretici

Clortalidone Idroclorotiazide Furosemide Ac. Etacrinico Piretanide Triamterene Spironolattone Canrenoato di K

Inizio azione

Picco

Durata

2h 2h 30 min per os/5 min ev 30 min per os/15 min ev 1h 2h

6h 6h 1-2h 2h 2h 6-8h 2-3 g 4h

24-72h 18h 6h 6-8h 6h 12-16h 7g 8h

4. INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA L’effetto diuretico è debole, vengono quindi usati solo raramente per questo scopo. Vengono impiegati nella malattia da montagna (vedi cap 90 par 5) l’Acetazolamide Diamox cpr 250 mg e nel glaucoma (vedi cap 90 par 22) la Dorzolamide Azopt coll che inibisce la formazione di umor acqueo. Effetti collaterali: disturbi intestinali, alterato sapore delle bevande gassate, anoressia, nausea, depressione, aumento della frequenza delle minzioni, malessere, parestesie, neuropatie periferiche, calcolosi renale e raramente discrasie ematiche.

5. RISPARMIATORI DI POTASSIO La loro azione è spesso debole, ma sono utili in associazione con diuretici più potenti. Non vanno associati agli ACE-inibitori, ARB e ai FANS per il rischio di iperpotassiemia (Prisant, Current Therapy 2009).

Antialdosteronici

Spironolattone Aldactone cps 25 mg, cpr 100 mg. Antagonista dell’Aldosterone, favorisce l’eliminazione del Na ed il risparmio del K. Viene impiegato negli iperaldosteronismi sia primitivi che secondari, come nelle sindromi nefrosiche, nello scompenso cardiaco e nelle cirrosi scompensate. Può essere associato ad altri, quali i tiazidi, l’acido etacrinico e la Furosemide, per contrastare l’ipopotassiemia. La sua azione viene potenziata dai cortisonici quando è presente iponatriemia. L’azione diuretica è piuttosto lenta: 7-10 gg, è quindi indicato nelle terapie croniche. Dosaggio: 25-50 mg/50 mg/die fino 300-400 mg/die. Effetti collaterali: iperpotassiemia, astenia, confusione mentale, rashes cutanei, ginecomastia nell’uomo e disturbi mestruali nella donna, effetto antiandrogeno (Prisant, Current Therapy 2009). Controindicato in gravidanza per il rischio di femminilizzazione di feto di sesso maschile. Disponibile in associazione alla Furosemide Spirofur o all’idroclorotiazide Aldactazide.  Eplerenone Inspra cpr 25-50-100 mg è il nuovo antagonista selettivo dell’Aldosterone con minore affinità, rispetto allo Spironolattone, nei confronti dei recettori per il Progesterone e per gli androgeni e quindi 

9. Diuretici

con minori effetti collaterali, rispetto a quest’ultimo, quali l’impotenza e la ginecomastia (The Med. Letter 10, 5; 2013). Dosaggio 25-50 mg/ die, utile nello scompenso cardiaco. Gli inibitori del CYP450 quali il Ketoconazolo, Itraconazolo, Eritromicina, Ritonavir, Verapamil ecc ne possono aumentare le concentrazioni ematiche (vedi cap 91 par 12).  Canreonato di potassio Venactone fl ev 200 mg. Kanrenol cpr 25100 mg, fl ev 200 mg. La struttura chimica e il meccanismo di azione è simile a quello dello Spironolattone, ma l’azione è più rapida. Effetti collaterali: sonnolenza, nausea, crampi addominali, eruzioni cutanee, irsutismo. Controindicazioni: potassiemia superiore a 5 mEq/L, natriemia inferiore a 126 mEq/L, ipersensibilità e insufficienza renale. Inizio di azione 2-4h, durata 8h. Dosaggio di attacco: 2-4 fiale/die seguita da 1-2 f/die, mantenimento 50-200 mg/die per os.

Non antialdosteronici

La loro azione non dipende dalla secrezione surrenalica di Aldosterone e persiste anche dopo surrenalectomia.  Triamterene Non è un antialdosteronico, per cui, pur avendo un’azione simile allo Spironolattone, la sua azione persiste anche dopo surrenalectomia. Agisce a livello del tubulo distale, ostacolando lo scambio del Na con il K e l’H, per cui aumenta l’escrezione del Na (ma meno dei tiazidi), Cl, bicarbonati e acido urico e diminuisce l’escrezione di ammoniaca. Effetti collaterali: nausea, vomito, crampi alle gambe, vertigini. Può causare fluorescenza blu delle urine. Evitare l’associazione con l’Indometacina per il rischio di insufficienza renale e con la Furosemide perché ne blocca la secrezione tubulare e quindi l’azione. Dosaggio: 100-300 mg/die. Durata di azione 48-72h. Data la sua debole azione diuretica viene di solito associato, come risparmiatore di potassio, a diuretici più potenti. In Italia è disponibile solo in associazione: Fluss 40 cpr Triamterene 25 mg + Furosemide 40 mg.  Amiloride Midamor cpr 5 mg (non in commercio in Italia). Agisce a livello del tubulo distale favorendo l’eliminazione del Na ed il risparmio del K. In Italia si trova solo associato con l’Idroclorotiazide Moduretic cpr (Idroclorotiazide 50 mg, Amiloride 5 mg). L’azione inizia dopo 2-4h anche se l’effetto massimo si ha dopo alcuni giorni. Effetti collaterali: anoressia, nausea, secchezza delle fauci, parestesie, astenia e vertigini. A dosi elevate aumenta l’eccitabilità miocardica. Controindicazioni: iperpotassiemie, bambini, gravidanza. NOTA: Esistono molte associazioni precostituite di vari diuretici, ma è bene non ricorrerci perché non è possibile stabilire un dosaggio fisso del diuretico risparmiatore di Potassio, che varia in base ai dosaggi e alla frequenza delle somministrazioni dell’altro diuretico. La prevenzione delle alterazioni elettrolitiche verrà attuata iniziando con bassi dosaggi del diuretico e controllando frequentemente gli elettroliti ematici, almeno finché non si è giunti alla determinazione dei dosaggi ideali per quel paziente.

6. MERCURIALI Non vengono più impiegati perché molto nefrotossici.

7. DOPAMINA

Questa catecolamina (vedi cap 6) a basse dosi (3 γ/Kg/min) aumenta la diuresi sia per un aumento della portata renale sia per una maggiore risposta ai diuretici di ansa (non tutti concordi).

8. VAPTANI Sono antagonisti non peptidici dell’ormone arginina-vasopressina e agiscono sui 3 recettori della famiglia della rodopsina V1a (vascolare), V1b (pituitario), V2 (renale). A differenza dei diuretici d’ansa non aumentano

9. Diuretici

l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, aumentano il volume urinario inducendo un’elevata diuresi ipotonica senza escrezione di elettroliti, senza modificare le resistenze vascolari e la gittatta cardiaca. Sembrano utili nelle cirrosi e nello scompenso cardiaco, specialmente se associati ad Iponatriemia. Reicovaptan V1a selettivo sotto studio per il morbo di Raynaud, dismenorrea e tocolisi. SSR-149415 V1b selettivo, sotto studio per i disordini psichiatrici. I V2 inducono un’elevata diuresi ipotonica senza escrezione di elettroliti, a differenza dei diuretici d’ansa. Sotto studio Mozavaptan, Lixivaptan, Satavaptan. Conivaptan Vaprisol (non in commercio in Italia), antagonista non selettivo V1a e V2, approvato dalla FDA nel trattamento dell’Iponatriemia euvolemica e ipervolemica e SIADH (vedi cap 22 par 3), sotto studio per dismenorrea, nefropatia diabetica, cirrosi e glaucoma (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008); può aumentare la concentrazione dei fattori metabolizzati dal sistema CYP3A4 (vedi cap 91 par 12); sconsigliato in gravidanza (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). Tolvaptan Samsca cpr 15-30 mg, dose 15-60 mg/die, approvato dall’EMA solo per Iponatriemia secondaria a SIADH mentre dalla FDA per situazioni simili all’uso del Conivaptan. Controindicato nell’Iponatriemia ipovolemica e nei pazienti anurici (The Med. Letter 1326; 2010). Attenzione alla prescrizione in caso di alto rischio di sindromi demielinizzanti come ipossia, alcolismo o malnutrizione. Metabolizzato dal CYP3A. Effetti collaterali: rischio di demielinizzazione in caso di correzione troppo rapida della sodiemia (> 12mmol/L/24h o < 18mmol/L/48h).

ANTITROMBOTICI

L’uso di questi farmaci è controindicato o dovrà, in ogni caso, essere particolarmente cauto in caso di:  ipertensione media o grave  ulcera gastrica e/o duodenale  diatesi emorragica  gravidanza  insufficienza renale  tubercolosi attiva  pericardite, vasculite, endocardite  interventi recenti batterica  emorragie cerebrali pregresse. Tab. 10.1

Classificazione degli anticoagulanti (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010)

Somministrazione

Target

Parenterale

Trombina FXa

Eparina, LMWH

Trombina

Bivalirudina, Hirudina, Argatroban

FXa

Fondaparinux

Orale

Anticoagulanti

Nuovi anticoagulanti *

AVE5026, Tamixaban o Idrabiotaparinux

FIXa

RB006

Trombina

Dabigatran, Etexilato, AZD0837

FXa

Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban, YM150, TAK442

Altri

Antagonisti vit K

* Recentemente approvati o in studio avanzato

Gli antagonisti della vit K (VKAs) utilizzati di solito per la terapia a lungo termine (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Le eparine a basso peso molecolare (LMWH) e il Fondaparinux hanno sostituito l’eparina in molte indicazioni per la semplicità di gestione. Gli anticoagulanti orali, come il Dabigatran etexilato, introdotto per la prevenzione della trombosi venosa profonda in ambiente extraospedaliero, hanno mostrato efficacia, maneggevolezza e sicurezza, guadagnandosi così anche nuovi campi di prescrizione, come la prevenzione dello stroke in pazienti con fibrillazione atriale (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).

1. EPARINA E EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE L’Eparina non frazionata (UFH) è un mucopolisaccaride estratto dalla mucosa intestinale porcina o suina. È un anticoagulante diretto, inibisce l’azione del fattore IXa, Xa e della Trombina da parte dell’Antitrombina III ma non influenza il fattore VIIa. L’iniezione intramuscolare provoca facilmente ematomi per cui si ricorre a somministrazioni sottocute o preferibilmente ev. Eparinato di sodio 1 mL = 50 mg = 5.000 UI (anche se esiste a concentrazione più elevata 1 mL = 25.000 UI). Dosaggio: 80 U/Kg ev seguiti da 16-18 U/Kg/h per infusione continua. Quest’ultima viene considerata la modalità di somministrazione più razionale. Somministrazioni ev discontinue, ogni 4-6h, non danno infatti un tasso ematico costante, essendo quest’ultimo in rapporto alla dose (vedi fig. 10.1.1); questo spiega perché si può trovare il tempo di coagulazione inalterato dopo 4-6h dalla somministrazione. La maneggevolezza del farmaco è dovuta al fatto che esiste un antidoto: il solfato di Protamina Protamina che è in grado, a pari dosaggio, di bloccare in 15 minuti l’eparina somministrata. Il dosaggio dovrebbe essere 1mg di Protamina per 100 U di Eparina in bolo, per esempio: se si vuole bloccare 3 mL di Eparina pari a 150 mg, si deve somministrare 15 mL di protamina all’1% pari a 150 mg. Oppure 0,5 mg di Protamina per il nu-

10. Antitrombotici

mero di unità somministrate in infusione continua nell’ultima ora. La somministraFig. 10.1.1 zione di Protamina va fatta lentamente 2 mg/mL e non più di 50 mg/10 min per il pericolo di ipotensione e reazioni anafilattoidi (Wakefield, Current Therapy 2019). Un iperdosaggio (pari a oltre 2 mg di protamina per ogni mg di eparina) può sortire l’effetto contrario, cioè favorire l’emorragia. La Protamina non è un coagulante, agisce semplicemente legando l’eparina. L’attività eparinica viene controllata dopo 6h con il tempo di tromboplastina parziale PTT, con il tempo di coagulazione, con l’ACT (activated clotting time). Occorre ricordare che le piastrine contengono un fattore antieparinico per cui nei piastrinopenici l’eparina va usata a dosaggi ridotti. Gli effetti collaterali dell’Eparina sono rappresentati dai sanguinamenti, dalle piastrinopenie e, per trattamenti > 1-6 mesi a dosaggi > 20.000 U/ die, osteoporosi con fratture vertebrali. Reazioni di ipersensibilità all’eparina sono rare e per lo più dovute alle impurità che può contenere. Eparinato di calcio Calciparina f 5.000 U/0,2 mL; 12.500 U/0,5 mL) che, pur presentando le stesse proprietà del sale sodico, è dotato di un più lento assorbimento e di una più lunga durata di azione. Viene usato alle dosi di 12.500 U.I./12h controllando il tempo di Howell dopo 6h dall’iniezione. È stata in gran parte sostituita dalle Eparine a basso Fig. 10.1.2 peso molecolare. Nella profilassi delle flebotrombosi post-operatorie, il dosaggio viene ridotto a 5.000 U.I./12h cioè 0,2 mL /12h, a tali dosaggi non si rendono necessari controlli emocoagulativi. L’inoculazione viene fatta sottocute vicino ad una delle spine iliache antero-superiori, dopo aver sollevato con due dita dell’altra mano una plica cutanea (vedi fig. 10.1.2).  Il Danaparoid Orgaran (non in commercio in Italia) è una miscela di Eparan solfato, Dermatan solfato e Condroitin solfato. Facilita l’inattivazione del fattore Xa. Preparato dalla mucosa intestinale porcina dopo estrazione dell’Eparina. Viene abitualmente impiegato per la profilassi della trombosi venosa profonda. Effetti collaterali: emorragie, trombocitopenie, reazioni di ipersensibilità, alterazioni degli enzimi epatici. Dosaggio 750 U / 12h. Emivita 24h, non è disponibile nessun antidoto. Dosaggio in profilassi: 750 U 2 volte/die; in terapia 2500 U in bolo ev seguite da dosi scalari di 400 U/h per 4h quindi 300 U/h per 4h e infine 150-200 U/h.

Trombocitopenia da eparina (HIT)  Per approfondire Linkins, BMJ 350, g7566; 2015 La conta piastrinica dovrebbe essere monitorizzata giornalmente in corso di terapia eparinica, a causa della possibile trombocitopenia, che può verificarsi entro 5-10 giorni dall’inizio della terapia o a distanza di 100 giorni dall’uso di eparina (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). È dovuta ad anticorpi IgG diretti contro il complesso formato dall’eparina e fattore piastrinico 4, che favorisce l’attivazione e l’aggregazione piastrinica (Wakefield, Current Therapy 2019). Tale evento può verificarsi sia con l’uso di eparina frazionata che con l’eparina a basso peso molecolare, più raramente con il Fondaparinux (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). La prevalenza varia dallo 0,1 al 5%,

10. Antitrombotici

in relazione a fattori di rischio individuali e farmacologici, con un maggior rischio in caso di eparina non frazionata (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). Le manifestazioni cliniche sono piastrinopenie transitorie, che in alcuni casi possono provocare trombosi venose e arteriose, complicate nel 30-60% dei casi da embolie polmonari, ictus e infarti per danneggiamento vascolare endoteliale e coagulazione intravascolare disseminata nel 10-20% dei casi. Possono essere prevenute limitando l’uso dell’eparina, o utilizzando i nuovi anticoagulanti, come il Dabigatran, Rivaroxaban e Apixaban quando indicati (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015). La terapia va iniziata appena vi è rapida diminuzione di piastrine del 30-50% o al di sotto di 100.000/mm3 (vedi sotto). È inoltre importante controllare le prove di coagulazione (INR e aPTT) per escludere coagulopatie. Tab. 10.1.1 Terapia delle piastrinopenie da Eparina (Warkenttin, Ann. Thorac. Surgeon 76, 638; 2003) (Sood, Current Therapy 2013) (Linkins, BMJ 350, g7566; 2015) 1) Immediata sospensione dell’Eparina e valutare l’uso di antiaggreganti piastrinici 2) Sostituzione con anticoagulanti in base a fattori clinici: - procedure cardiochirurgiche: Argatroban, Danaparoid (2500 U ev seguiti da 400 U/h per 2h poi 300 U/h per 2h e infine 200 U/h per 5 gg), Fondaparinux se l’intervento è posticipabile. In caso di interventi urgenti Bivalirudina, o Argatroban in seconda opzione. - insufficienza renale: Argatroban o Danaparoid. - gravidanza e allattamento: sebbene ci siano indicazioni, sono stati utilizzati Danaparoid o Fondaparinux. Rispetto all’Eparina hanno il vantaggio di agire sulla Trombina presente nel coagulo e di non essere inibiti dalle piastrine attivate. 3) Non ricorrere a trasfusioni profilattiche di piastrine per il rischio di complicanze trombotiche. 4) Evitare i dicumarolici finché la piastrinopenia non è risolta e prima di aver sostituito l’eparina con questi farmaci perché c’è il rischio di trombosi per deplezione di Proteina C vitamina-K dipendente (Sood, Current Therapy 2013). Nel caso in cui siano stati usati dicumarolici, somministrare vitamina K. 5) Eventuale trattamento chirurgico delle trombosi.

Eparine a basso peso molecolare (LMWH) Il peso molecolare è di 4.000-6.500 dalton rispetto ai normali 12.000-20.000 (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Dose: 150-200 UI/kg/die. Interferiscono meno con le piastrine, inibiscono più il fattore Xa che la Trombina (Wakefield, Current Therapy 2019) con conseguente riduzione del rischio di emorragie, minori legami con le proteine plasmatiche, migliore biodisponibilità, minore attivazione piastrinica, minor rischio di trombocitopenia Tab. 10.1.2 Confronto fra Eparine a basso P.M. e Inibitori del fattore Xa (The Med. Letter 1298; 2008) (Tapson, Current Therapy 2006) Sostanza

Profilassi

Terapia

Enoxaparina

Clexane

40 mg (4.000 U)/die

1-1,5 mg / Kg / 12h

Dalteparina Fondaparinux

Fragmin Arixtra

2500-5000 U/die 2,5 mg/die

200 U /Kg / die

Nadroparina

Fraxiparine

3100 U / die

171 U /Kg / die

Reviparina

Clivarina

1750 U / die

Bemiparina

Ivor

3.500 u/die

Rivaroxaban

Xarelto

10 mg / die

115 U/Kg/die

Ardeparina

Non in Italia

50 U / Kg / 12h

130 U / Kg / 12h

Tinzaparina

Non in Italia

3500 U /die

175 U/ Kg / die

Certoparina

Non in Italia

3.000 U / die

10. Antitrombotici

da eparina e minore attivazione osteoclastica, meno osteoporosi in terapie croniche e in gravidanza (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). La lunga emivita permette abitualmente un’unica somministrazione al giorno. Sono altrettanto efficaci nella prevenzione delle trombosi post-chirurgiche e determinano meno complicanze, specie emorragiche. Abitualmente richiedono minori controlli rispetto all’Eparina standard, non vengono infatti eseguiti in caso di trattamenti brevi ma vengono riservati ai casi in terapia cronica, ai pazienti obesi (oltre il doppio del peso ideale), gravidanza, gravi epato o cardiopatie, nell’insufficienza renale (se la clearance < 30 mL/min), usare quindi cautela e monitorare i livelli del fattore anti-Xa (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Il controllo viene fatto 4h dopo la somministrazione e il range è 0,7-1,2 U del fattore anti-Xa per l’Enoxaparina. Vengono bloccate meno dalla Protamina. La dose è di 1 mg di Protamina che antagonizza circa 1 mg di Enoxaparina se è stata somministrata nelle 8h precedenti (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Controindicazioni: clearance della creatinina < 30 mL/min (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Inizialmente venivano impiegate solamente nella profilassi oggi anche in terapia (Wakefield, Current Therapy 2019). Inibitori del fattore Xa parenterali  Il Fondaparinux Arixtra sembrerebbe ugualmente efficace e anche con minor sanguinamenti, tanto quanto le eparine a basso peso molecolare nel prevenire eventi ischemici e forse anche più utile nella profilassi postoperatoria (Capodanno, JACC 56, 21;2010) e nell’embolia polmonare; inibisce inoltre il fattore Xa mediato dall’antitrombina senza neutralizzare la Trombina, non lega il fattore 4 piastrinico e non causa piastrinopenie immunomediate. Sconsigliato in caso di disfunzione renale importante (Wakefield, Current Therapy 2019).  AVE5026 (semuloparin) è una eparina a peso molecolare ultra basso con target FXa e solo minimo effetto sulla trombina (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Ad uso sottocutaneo, somministrabile una volta al giorno (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010), ha escrezione urinaria, non è neutralizzabile dalla protamina.  Idrabiotaparinux, derivato ipermetilato del Fondaparinux, a lunga emivita, è escreto immodificato per via renale, l’avidina è il suo antidoto (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).  Otamixaban inizio di azione rapido e breve emivita. Solo il 25% è eliminato per via renale. Orali  Il Rivaroxaban Xarelto,cpr 10-15-20 mg derivato oxazolidinonico orale che si lega al fattore Xa, utile nella tromboprofilassi. Dose: 20 mg/die, o 15 mg in caso di filtrato glomerulare 30-49 mg/l. Raggiunge il picco della concentrazione in 2 ore e ha emivita di 7-11 h, con escrezione renale del 33%. La biodisponibilità del farmaco a digiuno è del 66% e l’assorbimento del farmaco è maggiore se assunto durante i pasti (Daniels, BMJ 351, h239;2015). Approvato per la prevenzione della trombosi venosa profonda in pazienti sottoposti a chirurgia di anca e di ginocchio (The Med. Letter 9; 2018) da somministrare 6-10h dopo l’intervento, per 12-35 gg (The Med. Letter 1371;2011). Non è dializzabile (The Med. Letter 1371;2011) controindicato in presenza di insufficienza renale ed epatica severa (The Med. Letter 1371;2011).  Apixaban Eliquis cpr 2,5-5 mg. Dose 2,5-5 mg/12h. Picco di concentrazione plasmatica di 3 ore, con emivita di 8-15 h. Approvato dall’EMA per la profilassi della trombosi venosa profonda post chirurgica sostitutiva anca e ginocchio (EMA, 1448635/2011). Approvato dalla FDA in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (The Med. Letter 1406; 2013). Da somministrare 12-24h dopo l’intervento (EMA, 1448635/2011).  Edoxaban Lixiana cpr 15-30-60 mg, dose 60 mg/die o 30 mg/die se CrCl pari a 30-50 ml/min (The Med. Letter 11;2015); inibitore diretto del fattore Xa da assumere una volta al giorno per via orale, per il trattamento

10. Antitrombotici

del tromboembolismo venoso (TEV) e per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Si tratta del quarto nuovo anticoagulante orale approvato per il TEV e la fibrillazione atriale non valvolare. Gli effetti collaterali più comuni per Edoxaban sono emorragia cutanea dei tessuti molli (fino al 5,9%), epistassi (fino al 4,7%) ed emorragia vaginale. Gli eventi emorragici possono essere gravi e persino fatali. Altre reazioni avverse comuni sono anemia, rash e alterazione dei test di funzionalità epatica (The Med. Letter 11;2015). Sotto studio: Betrixaban e Darexaban (Steinberg BMJ 348, g2116; 2014). L’ingegneria genetica, modificando il fattore Xa, ha messo a punto l’Andexanet Ondexxya (Non in commercio in Italia, in corso di approvazione da parte dell’EMA), approvato dall’FDA nel 2018, cui l’anticoagulante si lega inattivandosi. La nuova molecola ha la capacità di legare sia gli inibitori del fattore Xa diretti (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) sia gli inibitori del fattore Xa che agiscono attraverso l’antitrombina (eparine a basso peso molecolare e fondaparinux) (The Med.Letter LC, 92; 2016) In un recente studio ha agito come emostatico in 12 ore (Connolly, NEJM; 380:1326-1335). Tab. 10.1.3

Inibitori Fxa orali (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010)

Target Profarmaco Biodisponibilità Dose Monitoraggio di routine Interazioni

Rivaroxaban FXa No 80% Fissa/die No Inibitore potente CYP3A4 e P-gp

Apixaban FXa No 80% Fissa/12h No Inibitore potente CYP3A4

Edoxaban FXa No 80% Fissa/die No Inibitore potente CYP3A4 e P-gp

Inibitori del fattore IXa  RB006. Sotto studio. Non è escreto per via renale e non è immunogenico (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Tab. 10.1.4

Nuovi inibitori parenterali Fxa e Fixa (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010) AVE5026

Target Antitrombina dipendente Dosaggio Monitoraggio di routine Antidoto

FXa Sì SC/fisso/die No No

Idrabiotaparinux

FXa Sì SC/fisso/sett No Avidina

Otamixaban

RB006

FXa No infusione EV No No

FIXa Sì infusione EV No RB007

2. INIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINA Agiscono legando la Trombina e inibendo l’interazione con altri substrati, bloccando sia la formazione di fibrina che l’attivazione degli altri fattori della coagulazione e dell’aggregazione piastrinica. Parenterali  Lepirudina Refludan f 50 mg, (non in commercio in Italia) derivato ricombinante dell’Irudina che forma un complesso irreversibile, in rapporto 1:1, con la Trombina. È di scelta alle dosi di 0,4 mg/Kg seguiti da 0,15 mg/ Kg/h per 2-10 gg. Si tratta di una terapia molto costosa (oltre un milione al giorno). La breve emivita, 1,5h, richiede una somministrazione in perfusione. Non è disponibile nessun antidoto.  Bivalirudina Bivalirudina Accord f 250 mg. È un derivato dell’Irudina ed è costituito da 20 aminoacidi. Forma con la Trombina un legame

10. Antitrombotici

reversibile, a differenza della Lepirudina. Viene somministrato ev alle dosi di 1 mg/Kg in bolo seguiti da 2,5 mg/Kg/h per 4h seguiti da 0,2 mg/Kg/h per 14-20h. La coagulazione si normalizza entro 1h dalla sospensione. Gli effetti collaterali sono rappresentati dai sanguinamenti, dolori dorsali, nausea, cefalea, ipotensione ma non piastrinopenia. Consigliata la rivalutazione del dosaggio e la monitorizzazione dello stato coagulativo in pazienti con funzione renale compromessa (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Impiegato in cardiochirurgia per la circolazione extracorporea alle dosi di 1,5 mg/Kg/h in pazienti che hanno presentato piastrinopenia da eparina. Raccomandato nelle sindromi coronariche acute NSTEMI e nelle PCI primarie e come alternativa all’eparina e agli antagonisti GPIIb/IIIa in pazienti a basso rischio programmati per PCI.  Argatroban Novastan derivato sintetico micromolecolare dell’Arginina. Viene somministrata ev alle dosi di 1-1,9 µg/Kg/min mantenendo il valore del PTT 1,5-3 volte quello normale. L’emivita breve (< 1h) non è influenzata da una eventuale insufficienza renale. Non è disponibile nessun antidoto. Interferisce con le valutazioni INR, quando si inizia la terapia dicumarolica va quindi sostituito con l’Irudina che non altera l’INR e permette di valutare l’effetto della terapia dicumarolica stessa. Nel caso di un paziente, in terapia anticoagulante cronica, che abbia presentato un episodio di trombocitopenia da eparina e che necessiti di un intervento cardiochirurgico, potrà essere trattato con Argatroban nell’immediato pre e postoperatorio e con Eparina durante la circolazione extracorporea (Capodanno JACC, 56, 21; 2010), ma è preferibile ricorrere alla Bivalirudina.  Desirudina Iprivask f sc15 mg (non in commercio in Italia) altra Irudina ricombinante analoga alla Lepirudina. Inibisce direttamente la trombina (The Med. Letter 1371; 2011). Da somministrare 5-15 min prima dell’intervento (The Med. Letter 1371; 2011). Dosaggio 15 mg/12h sc.  Antitrombina umana ricombinante Atryn (non in commercio in Italia), estratta dal latte di capre transgeniche. Approvata per la profilassi della trombosi venosa profonda in pazienti chirurgici con deficienza congenita di antitrombina (The Med. Letter 1323; 2010). Utilizzata in casi selezionati off-label per resistenze all’eparina, nella CID e nei deficit acquisiti di antitrombina come dopo interventi in circolazione extracorporea (The Med. Letter 1326; 2010). Orali  Dabigatran etexilato Pradaxa, cps 75-110-150 mg. Dose 110-150 mg/12h e 75 mg/12h con clerance <30 ml/min. Profarmaco inibitore diretto e reversibile della trombina orale. Approvato dalla FDA per la prevenzione dell’ictus tromboembolitico in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e post chirurgica ortopedica di anca e ginocchio (The Med. Letter 9; 2018). Non necessita di aggiustamenti posologici e di stretto monitoraggio e potrebbe sostituire il warfarin in un futuro (The Med. Letter 1351; 2011). L’effetto anticoagulante è massimo dopo ≈ 2h (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011), mentre l’emivita è di 8-12 h, con escrezione prevalentemente renale (circa 80%). Pertanto, in terapie a lungo termine, nei pazienti a rischio, è consigliato un monitoraggio della funzionalità renale ogni 6-12h (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Nel passaggio dalla TAO, si deve attendere un INR <2 dalla sospensione del Warfarin (The Med. Letter 1351; 2011). Effetti collaterali: emorragie, dispepsia, gastrite. La FDA ha condotto uno studio post-marketing su più di 134.000 pazienti di età pari o > 65 anni ed è emerso che i rischi di emorragia intracranica e decesso erano minori con il dabigatran rispetto al warfarin, tuttavia il rischio di emorragia gastrointestinale maggiore era più elevato con il dabigatran (The med.letter 9; 2018) Vista la mancanza di un test sicuro per valutarne l’attività anticoagulante e la possibile interferenza con altri farmaci, in caso di sanguinamento moderato-severo si può ricorrere all’idratazione per facilitarne l’escrezione, a trasfusioni ed emodialisi, alla compressione meccanica, quando possibile, oppure all’intervento

10. Antitrombotici

chirurgico (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Recentemente approvato dall’EMA l’uso dell’Idarucizumab, Praxbind, come antidoto specifico per l’anticoagulante Dabigatran etexilato, quando è richiesta una rapida inversione dei suoi effetti (EMA/CHMP/623992/2015). Idarucizumab è indicato per pazienti in trattamento con Dabigatran etexilato che debbano sottoporsi a interventi chirurgici di emergenza o in caso di sanguinamento incontrollato. Non è chiaro se i prodotti contenenti fattori della coagulazione possono essere utilizzati con sicurezza per la reversione dell’effetto anticoagulante (The Med. Letter 1420; 2013). In caso di intervento chirurgico programmato dovrà essere sospeso 24-48h prima in base all’invasività dell’intervento e al rischio di sanguinamento, ma anche fino a ≥ 5gg in presenza di disfunzione renale e con valutazione del tempo di trombina (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Dosaggio 75mg/12h in caso di clearance della creatinina tra 15-30 mg/dL (Rho, Current Therapy 2012). Consigliato il monitoraggio della funzionalità renale (The Med. Letter 1379; 2012). È un substrato della glicoproteina P (P-gp), la concentrazione può essere quindi influenzata da farmaci induttori o inibitori della P-gP (The Med. Letter 1351; 2011).  AZD0837 Profarmaco sotto studio. Biodisponibilità 20-50%, è metabolizzato a livello epatico (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).  Ximelagatran Exanta ritirato dagli studi clinici per problemi di epatotossicità (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Tab. 10.2.1

Confronto tra Warfarin, Enoxaparina, e Dabigatran (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011)

Proprietà

Warfarin

Enoxaparina

Dabigatran

Meccanismo d’azione

Riduce la sintesi di protrombina e di altri fattori della coagulazione

Inibizione indiretta del fattore Xa

Diretta inibizione della trombina

Somministrazione

Orale

Parenterale

Orale

Dose

Individualizzata in base Dose fissa e dipendente Dose fissa dipendente dall’indicazione, al paziente e all’INR dal peso del paziente dalla clearance della creatinina, età e target associazione di inibitori della P-gP

Inizio d’azione

36-72h

0,5-2h

Emivita

20-60h

4,5-7h

12-14h

Durata d’azione

48-96h

12h

24h

Farmacocinetica prevedibile

Sì

Influenzato dalla dieta e dall’alcool

Sì

Monitoraggio

INR ogni 1-4 sett

Non di routine. Solo in caso di necessità

Aggiustamenti di dose

Frequente

Raro

Efficacia

Sì

Sì (non inferiore o superiore alla Enoxaparina e Warfarin)

Rischio di emorragia

Significativo

Simile o più basso dell’Enoxaparina e del Warfarin

Uso in epatopatici severi Problematico

Metabolizzato

Non studiato

Uso in nefropatici severi Sì

Sì con dose rivista

Non studiato

Antidoto

Plasma fresco o concen- Protamina solfato fino trati del complesso pro- a 60% trombinico (rapido); vit K (lento)

Non disponibile. Solo con dialisi Idarucizumab

3. DICUMAROLICI Scoperti nel 1940. Sono anticoagulanti indiretti dotati di una struttura simile alla vitamina K e agiscono competitivamente con questa, inibendo la sintesi epatica dei fattori K-dipendenti: protrombina (fattore II), fattori VII, IX e X (The Med. Letter 1374; 2011). Inibiscono anche la carbossilazione

10. Antitrombotici

delle proteine S e C (vitamina K dipendenti), anticoagulanti naturali che agiscono sui fattori V e VIII. Avendo questi un’emivita più breve, si può avere inizialmente uno stato ipercoagulativo che può determinare trombosi dei vasi cutanei con necrosi cutanea, specie in donne con abbondante tessuto sottocutaneo (necrosi cutanea da dicumarolici), per cui è opportuno associare Eparina per i primi 5-7 gg di trattamento dicumarolico, specie in pazienti con neoplasie o stati ipercoagulativi (vedi cap 49 par 5). Da quando vengono evitate le alte dosi all’inizio del trattamento, la sindrome è rara. Per lo stesso motivo, in caso di sospensione del trattamento, si può avere per i primi 4 gg uno stato ipercoagulativo, i livelli dei fattori VII e IX aumentano infatti più rapidamente di quelli delle proteine C ed S. È chiaro che questi farmaci hanno un periodo di latenza piuttosto lungo, per lo meno 18 ore (tempo necessario per lo smaltimento dei fattori già sintetizzati). L’emivita del fattore II (protrombina) è di 3 gg, quella del fattore VII 6h, del IX 24h e del X 2 gg quindi anche se l’INR cambia con la caduta del fattore VII l’effetto terapeutico si ha solo dopo 24-48h, con la caduta anche del II e X. Esistono molti tipi di dicumarolici, sono tutti dotati dello stesso meccanismo di azione ma si differenziano per la potenza, rapidità e durata di azione. È chiaro che il farmaco ideale è quello dotato di un’emivita abbastanza breve, che consente di neutralizzare con facilità eventuali sovradosaggi, e con una potenza d’azione abbastanza costante. Il più usato, proprio per queste caratteristiche, è il Warfarin sodico Coumadin cpr 5 mg da somministrare una volta al dì; la sua lunga emivita (36-42h) garantisce una maggiore stabilità di azione. Metabolizzato dal citocromo CYP 2C9. Negli anziani la dose iniziale dovrebbe essere ≤ 5mg (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). L’Acenocumarolo Sintrom cpr 1- 4 mg ha un’emivita più breve (8-12h) e richiede abitualmente due somministrazioni al giorno. Molti cibi ricchi di vitamina K possono bloccare l’azione dei dicumarolici (esempio le verdure rosse) e molti farmaci possono interferire, potenziando o inibendo. Il paziente deve, a tal proposito, essere istruito sul comportamento alimentare, che deve essere quanto più omogeneo possibile e deve evitare il consumo eccessivo di alcool e l’utilizzo improprio di farmaci o prodotti di erboristeria. Essendo la vitamina K importante per la sintesi della Osteocalcina, una terapia dicumarolica può, soprattutto nei primi due trimestri di gravidanza, provocare disturbi del metabolismo osseo. Una terapia cronica con dicumarolici è gravata da un rischio di emorragie del 10%/anno e di queste il 5-10% è grave. L’alcool e il fumo possono stimolare l’attività enzimatica del fegato, da qui la necessità di cambiare i dosaggi dei dicumarolici a seguito di importanti cambiamenti nelle abitudini del fumo e del bere. La “triple therapy”, Warfarin + Tienopiridine + Aspirina, utilizzata in pazienti in fibrillazione atriale che affrontano la PCI, soprattutto con stent medicati, può aumentare il rischio di sanguinamento di 4-5 volte o trasfusione (6-8 volte) (Paikin, Circulation 121, 2067; 2010). Andrebbe quindi prescritta con attenzione, specialmente negli anziani (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Trattamento della coagulopatia da Warfarin L’antidoto è naturalmente la vitamina K (Konakion f 10 mg/ml e 2mg/0,2ml, sol. orale ed iniettabile), che ha però un periodo di latenza di almeno 8-12 ore e i livelli terapeutici non si raggiungono prima di 24-48h. Somministrato ev può dare reazioni anafilattiche va quindi somministrata nell’arco di 30 min al dosaggio di 10 mg (The Med. Letter 1374; 2011). Il trattamento in caso di coagulopatia dipende dalla presenza di sanguinamenti attivi o meno. In caso di 5>INR <9 senza sanguinamenti attivi, è sufficiente la sola sospensione che può far scendere un INR tra 6-10 a < 4 in 2-5 gg senza vit K; utile comunque associare basse dosi di vitamina K, 1-5 mg (Nester, Current therapy 2019). In caso di INR > 9 un dosaggio di vit K sicuro è 2,5-5 mg. Quando l’INR sarà nuovamente sotto il valore di 5, andrà ripresa la terapia con Warfarin (Nester, Current therapy 2019).In caso di emergenza si può antagonizzare nel giro di pochi minuti somministrando concentrati

10. Antitrombotici

di complesso protombinico, che è di prima scelta preferibile per i minori rischi di trombosi la forma non attivata (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). Ne esistono diverse composizioni; negli USA contengono principalmente i fattori II, IX e X ma poco VII per cui si associa plasma fresco, in altri Paesi esistono composizioni con tutti e 4 i fattori. La dose può variare da prodotto a prodotto, es UI richieste peso in Kg × incremento di protrombina parziale (%) × 1,2 per il Protromplex Tim 3 oppure 25-50 UI/Kg (fattore IX) ma non più di 3 UI/Kg/min per il Confidex (The Med. Letter 1374; 2011). Possono verificarsi eventi tromboembolici fatali (The Med. Letter 1420; 2013). Sarà poi seguito da vit K (The Med. Letter 1374; 2011), se non è disponibile, un’opzione è il plasma fresco, anche se richiede grandi volumi (> 20 ml/Kg) di correzione, con rischi di sovraccarico e danno polmonare, oltre a richiedere la tipizzazione eritrocitaria e lo scongelamento (90 min) (The Med. Letter 1374; 2011). La vit K va comunque associata per evitare rebound (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). L’utilità del fattore VII ricombinante attivato rimane off-label e controversa (The Med. Letter 1374; 2011). Il Propofol contiene abbastanza vitamina K da antagonizzare gli effetti del Warfarin. Ricordiamo che il Warfarin non causa sanguinamenti ma li esacerba, un sanguinamento intestinale o urinario va comunque indagato per via endoscopica se mette a rischio di vita (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). Da quanto detto risulta chiaro come l’eparina sia il farmaco di scelta in tutte le urgenze, per la terapia cronica abbiamo invece varie possibilità: a) Se si vuole uno stato ipocoagulativo immediato, iniziare con 500010.000 U di eparina seguiti da 1.000 U/h, somministrare contemporaneamente dicumarolici (Coumadin 5 mg/die) e seguire il tasso di attività protrombinica (PT) e il trombo-test (TT) di Owren, che dovranno scendere tra il 15% e il 30% il primo, tra l’8% e 15% il secondo. Ricordo che il TT è più attendibile, non necessita di prelievo endovenoso ma di semplice puntura digitale, dà risposta immediata. Preferibile la valutazione INR (International Normalized Ratio), che rapporta il tempo di protrombina del paziente, ottenuto con la tromboplastina di laboratorio (varia al variare del laboratorio), al tempo di protrombina che lo stesso paziente avrebbe ottenuto usando la tromboplastina di riferimento del WHO. Questo dato permette il raffronto dei risultati nei vari centri. Tab. 10.3.1 Valori terapeutici dell’INR (Sun, Lancet 374, 565; 2009) (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006) u Protesi

cardiache meccaniche

- aortiche ± Aspirina 75-100 mg die - mitraliche ± Aspirina 75-100 mg die u Trombosi venose profonde e profilassi embolia polmonare u Protesi cardiache biologiche - aortiche per 3 mesi poi Aspirina 75-100 mg die - mitraliche per 3 mesi poi Aspirina 75-100 mg die u Profilassi trombosi venose profonde

2-3 2,5-3,5 2,0-3 2,0-3 2,5-3,5 2,0-2,5

Solo 3 giorni dopo aver ottenuto l’effetto desiderato si sospenderà l’Eparina e si continuerà con il solo dicumarolico, aggiustando la dose caso per caso, perché, anche se l’INR è nei limiti terapeutici, ci sono altri fattori della coagulazione che non vengono studiati con l’INR (esempio il X) e che sono dotati di una emivita più lunga.

b) Se non c’è urgenza di uno stato ipocoagulativo, si inizia soltanto con 10 mg di Coumadin fino a ottenere, variando caso per caso i dosaggi, i valori desiderati. La sua azione è ritardata di 36-72h. Non iniziare con alte dosi di dicumarolici, esempio 25-30 mg di Warfarin sodico, perché questi dosaggi non sono utili nelle urgenze e sono pericolosi negli stati non urgenti. Infatti, mentre l’eparina può essere neutralizzata con la protamina in 15 min, i dicumarolici richiedono molte ore per essere bloccati, a meno che non si

10. Antitrombotici

ricorra a trasfusioni di sangue o suoi derivati. Utili per calcolare la dose quotidiana vari algoritmi (vedi www.warfarin-dosing.org), che valutano anche le diverse varianti genetiche del CYP2C9 e del VKORC1 e l’associazione di alcuni farmaci. Aumentano l’attività dei dicumarolici

Alcool, Amiodarone, Antibiotici (Tetracicline, Cotrimoxazolo, Eritromicina, Metronidazolo, Ciprofloxacina, Isoniazide), Antimicotici (Fluconazolo, Itraconazolo, Voriconazolo), Aspirina, Chinidina, Contraccettivi, Fenilbutazone, Fenitoina, Fluorouracile, Fluoxetina, Fluvastatina, Fluvoxamina, Indometacina, Isotopi radioattivi, Metiltiouracile, Omeprazolo, Piroxicam, Propafenone, Propranololo, Rosuvastatina, Simvastatina, Tamoxifene, Vaccino antiinfluenzale

Diminuiscono l’attività dei dicumarolici

Barbiturici, Carbamazepina, Clordiazepossido, Colestipolo, Colestiramina, Contraccettivi, Fenitoina, Griseofulvina, Iperico, Meprobamato, Rifampicina, Sucralfato.

Tab. 10.3.2

Indicazioni

uuprofilassi

post-operatoria uudopo impianto di protesi vascolari o cardiache uuinfarto miocardico e aneurisma del ventricolo sinistro

Tab. 10.3.3

uuangina uuarteriopatie uuflebotrombosi uufibrillazione

profonde atriale

Principali Farmaci Anticoagulanti e Antiaggreganti (Baron NEJM 2013 368, 2113; 2013) (Daniels, BMJ 351, h2391; 2015)

Farmaci Agenti anticoagulanti - Warfarin

- Eparina non frazionata

- Eparina a basso peso molecolare - Fondaparinux - Dabigatran

- Rivarixaban

- Apixaban

- Edoxaban - Desirubin Antiaggreganti - Aspirina - Aspirina+ Dipiridamolo - Cilostazolo - Agenti tienopiridinici (Clopidogrel, Ticlopidina, Prasugrel, Ticagrelor)

Via di sommini strazione

Meccanismo d’azione

Intervalli raccomandati dall’ultima somministrazione prima di procedure invasive

Inibizione dei fattori vita- 1-8 gg, in relazione al valore dell’INR e le mina K dipendenti (II-VII- caratteristiche del paziente; l’INR diminuisce IX-X, proteina C, proteina S) di 1.5 in circa 93% dei pazienti entro 5 giorni. Ripresa della terapia entro 12-24h dalla procedura Ev o Sc Attivazione antitrombinica Endovena 2-6 ore, in relazione alla dose; (inibizione dei fattori IIa, IXa, Sottocutanea 12-24 ore, in relazione alla Xa, XIa, e XIIa) dose Sc Attivazione antitrombinica 24 ore (inibizione dei fattori Xa e in minor misura, del fattore IIa) Sc Attivazione antitrombinica 36-48 ore (inibitore del fattore Xa) Os Inibitore diretto della trombina 1-2 gg in caso di creatinina clearance > 50 ml/min; 3-5 gg in caso di creatinina clearance <50 ml/min Os Inibitore diretto del fattore Xa ≤1 giorni quando la funzione renale è normale; 2 gg se creatinina clearance di 60-90 ml/min; 3 gg se creatinina clearance di 30-59 ml/min; e 4 gg se creatinina clearance di 15-29 ml/min Os Inibitore diretto del fattore Xa 1-2 gg in caso di creatinina clearance >60 ml/min; 3 gg in caso di creatinina clearance di 50-59 ml/min; e 5 gg in caso di creatinina clearance di <30-49 ml/min Os Inibitore diretto del fattore Xa >24 ore Sc Inibitore diretto della trombina 2 ore Os Os Os Os

Inibitore della ciclossi-genazi (effetto irreversibile) Inibitore della fosfodiesterasi Inibitore della fosfodiesterasi Antagonista del recettore ADP

7-10 gg 7-10 gg 24 gg 5 gg (Clopidogrel e Ticagrelor), 7 gg (Prasugrel), o 10-14 gg (ticlopidina)

10. Antitrombotici

Secondo alcuni, associare al dicumarolico 100 mg di Aspirina migliora i risultati ma aumenta le complicanze. Nel caso in cui a necessitare di terapia anticoagulante sia una paziente in gravidanza (perché, ad esempio, portatrice di una protesi valvolare cardiaca) non potremo usare né l’eparinato di sodio, perché si renderebbe necessario una prolungata degenza a letto, né i dicumarolici, perché questi, a differenza dell’eparina, sono piccole molecole e attraversano la barriera fetoplacentare con gravi rischi, specialmente nel primo e terzo trimestre, di malformazioni (ipoplasia nasale, ritardo mentale e atrofia ottica) ed emorragie. In questi casi si può ricorrere alle eparine a basso peso molecolare o all’eparinato di calcio. Dopo il primo trimestre l’uso di warfarin è relativamente sicuro fino a 2 settimane prima del parto. In caso di gravidanza, in una donna con valvola meccanica, è più rischioso per la madre interrompere la terapia che per il feto proseguirla. Sospensione della terapia anticoagulante in previsione di procedure chirurgiche o endoscopiche: da valutare un trattamento transitorio con Eparina a basso peso molecolare per i pazienti in trattamento antitrombotico che presentano un rischio tromboembolico moderato, valutato mediante lo score CHA2DS2-VASc, così da minimizzare il rischio di sanguinamento periprocedurale (Baron, NEJM 368, 2113; 2013) (Daniels, BMJ 351, h2391; 2015) durante l’intervallo dalla sospensione alla procedura (vedi tabella 10.3.3). I pazienti con rischio tromboembolico basso non richiedono trattamento transitorio. Il trattamento transitorio con Eparina va iniziato quando l’INR scende sotto il valore terapeutico (Daniels, BMJ 351, h2391; 2015); la sospensione del trattamento eparinico dipende dal tipo di Eparina somministrata (vedi tabella 10.3.3). In caso si debba proseguire la terapia transitoria dopo la procedura, questa andrà ripresa dopo 48-72 h.

4. ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI  Per approfondire Capodanno, JACC 56, 21; 2010

L’uso di questi farmaci viene di solito riservato alle vasculopatie cerebrali, coronariche e periferiche. Non sono tuttavia sufficienti a dare da soli una sicura protezione da episodi trombotici in pazienti ad alto rischio, come i portatori di protesi valvolari cardiache, i cardiopatici in fibrillazione atriale o pazienti sottoposti a estese tromboendoarteriectomie.

Acido acetilsalicilico

Cardioaspirin (vedi cap 1). È il più efficace antiaggregante somministrabile per os. Agisce mediante acetilazione irreversibile della cicloossigenasi piastrinica, che trasforma l’acido arachidonico in prostaglandina E2, a sua volta precursore del trombossano A2 che provoca aggregazione piastrinica. L’effetto perdura abitualmente 8-10 gg perché le piastrine, essendo sprovviste di nucleo, non sono in grado di sintetizzare l’enzima e occorre attendere le piastrine neoformate perché si ristabilisca l’attività cicloossigenasica. I Tab. 10.4.1

Confronto tra Clopidogrel e Prasugrel (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011)

Dose Tempo al picco di concentrazione Tempo di steady state Valore massimo di inibizione

Clopidogrel Prasugrel 75 mg/die 300 mg dose 60 mg dose di carico + di carico 10 mg/die 1h 0,5-1h 0,5h 3-7 gg

50% dopo 3-7 gg

50% dopo 6h

75-80% dopo 1h

10. Antitrombotici

salicilati non acetilsalicilici non hanno tale effetto. Le dosi raccomandate sono 75-150 mg/die (Capodanno, JACC 56, 21; 2010), infatti i dosaggi più bassi inibiscono selettivamente la COX1 evitando così il blocco della sintesi della Prostaciclina (potente vasodilatatore e antiaggregante), mentre dosaggi più elevati inibiscono sia la COX1 che la COX2, portando a un effetto antiinfiammatorio e analgesico. Dosaggi più alti fino a 1,3 g/die sono stati impiegati in vari trials (vedi cap angina, infarto e attacchi ischemici transitori) ma non sembrano tuttavia avere vantaggi, soprattutto negli anziani (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Recentemente approvata dalla FDA una formulazione a rilascio prolungato di 24 h Durlaza cps 162,5 mg (non disponibile in Italia) utilizzabile unicamente per la prevenzione secondaria dell’infarto miocardico e dell’ictus (The Med. Letter 6; 2016). Non vi sono prove che la formulazione a rilascio prolungato abbia la stessa efficacia o la stessa sicurezza di quella a rilascio immediato a basse dosi nel prevenire gli eventi cardiovascolari (The Med. Letter 6; 2016). Riduce il rischio cardiovascolare quanto le statine (vedi cap 69), quando il rischio è elevato, in pazienti con angina cronica o con sindrome coronarica acuta o sottoposti ad angioplastica, ma uso non giustificabile nella prevenzione primaria, cioè in soggetti sani (Arnett, Circulation, 3-2019). Impiego utile per brevi periodi, in associazione al Clopidogrel nei casi più a rischio, es dopo angioplastica coronarica (Capodanno, JACC 56, 21; 2010), associazione però non utile dopo uno stroke o TIA perché non ridurrebbe le recidive ma aumenterebbe le complicanze emorragiche (Capodanno, JACC 56, 21;2010). L’associazione con Dipiridamolo non sembra offrire vantaggi. Deve essere somministrata almeno 2 ore prima di un eventuale Ibuprofene per non perdere il suo effetto.

Antagonisti del recettore adenosina difosfato P2Y12

Indicazione principale e in associazione all’Aspirina nel trattamento delle sindromi coronariche acute trattate con rivascolarizzazione o non (KuangYuh, Current Therapy 2019). Di solito raccomandati per 12 mesi dall’evento (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019) o posizionamento di stent. Il loro utilizzo riduce il rischio di trombosi dello stent rispetto ai trattamenti standard (Mega, Lancet 386, 281; 2015). Sono di seconda scelta rispetto all’Aspirina e vengono impiegati in caso di allergia o intolleranze intestinali. Interferiscono con l’attivazione ADP-dipendente delle glicoproteine IIb/IIIa sulle piastrine (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011).  Clopidogrel Plavix cpr 75 mg. Profarmaco, derivato della Ticlopidina con analogo meccanismo di azione. Dose di carico 300-600 mg, dose di mantenimento 75 mg/die. L’effetto inizia entro 2h dalla somministrazione e a dosi elevate (300 mg) anche dopo solo 30 min. Associato per un anno all’Aspirina, nei pazienti sottoposti ad angioplastica con stent, ha ridotto l’incidenza degli eventi cardiovascolari maggiori. È spesso preferito alla Ticlopidina, anche se più costoso, per un maggiore effetto antitrombotico e perché non provoca neutropenia anche se può provocare porpora trombotico-trombocitopenica. Presenta delle limitazioni nella gestione delle sindromi coronariche acute con una modesta aggregazione piastrinica, con inizio di azione e termine di azione ritardato (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015). Effetti collaterali: rash cutanei (4%), diarrea (5%), dolori addominali (6%), sanguinamenti intestinali (2%). Può aumentare la tossicità della Fenitoina, Tamoxifene, dicumarolici, Tolbutamina, Fluvastatina. Gli oppioidi somministrati in contemporanea possono ritardarne l’azione così come del Prasugrel e del Ticagrelor (The Med. Letter 7; 2019). Nella terapia con Aspirina e Clopidogrel spesso si associa un inibitore di pompa protonica, vi sono però dubbi di interazione con il CYP2 C19 che ridurrebbero l’attività del Clopidogrel. Esistono polimorfismi genetici con scarsa attività del CYP2C19 che attiva il farmaco. C’è chi consiglia un test per i polimorfismi in caso di terapia a lungo termine e l’American Hearth

10. Antitrombotici

Association e l’American College of Cardiologist ritengono non vi siano evidenze sufficienti per effettuare uno screening (Holmes, JAMA 306, 24; 2011); utile può essere il Prasugrel che non è legato al CYP2C19 (The Med. Letter 1337; 2010). Si consiglia pertanto di valutare una terapia alternativa con bloccanti H2, quali Ranitidina, Famotidina o Nizatidina. Nei pazienti che necessitano di un inibitore di pompa è preferibile il Pantoprazolo (The Med. Letter 1306; 2009), che andrebbe sospeso 5 gg prima di interventi o estrazioni dentali, e da valutare attentamente in caso di stent medicato impiantato di recente (Chua, BMJ, 338, 1180; 2009). Sconsigliata l’associazione con il Ginko per rischio di sanguinamenti in caso di terapia concomitante con Aspirina o Warfarin. Tab. 10.4.2

Farmaci di scelta (The Med Letter-Tg 10, 2; 2012)

Indicazione

Farmaci

Prevenzione primaria Fattori di rischio Nessun fattore di rischio Prevenzione secondaria Recente IM Ictus ischemico

ASA Nessuno1 ASA2 ASA ± Dipiridamolo; o Clopidogrel

UA/NSTEMI

ASA ± Clopidogrel o Prasugrel o Ticagrelor ± UFH o LMWH o Fondaparinux3 ± inibitore di GP IIb/IIIa

IM acuto (STEMI)

ASA ± Clopidogrel o Prasugrel o Ticagrelor ± UFH o LMWH o Fondaparinux3 ± inibitore di GP IIb/IIIa

PCI

ASA ± Clopidogrel o Prasugrel o Ticagrelor ± UFH o LMWH o Bivalirudina ± inibitore di GP IIb/IIIa

Trattamento di VTE

LMWH o UFH o Fondaparinux + Warfarin

Prevenzione di VTE Pazienti ricoverati Chirurgia generale Chirurgia ortopedica

UFH, LMWH o Fondaparinux a basse dosi UFH, LMWH o Fondaparinux a basse dosi Fondaparinux o Rivaroxaban o Dabigatran3 o LMWH o Warfarin

Fibrillazione atriale

ASA4 o Warfarin o Dabigatran o Rivaroxaban3 o Apixaban

Arteriopatia periferica

ASA2

UFH = eparina non frazionata; LMWH = eparina a basso peso molecolare 1. Alcuni clinici prescrivono l’ASA a donne di età >65 e a uomini di età >45 anni. 2. In caso di intolleranza all’ASA si prescrive Clopidogrel. 3. Non approvato dalla FDA per questa indicazione 4. Per pazienti a basso rischio.

Prasugrel Efient cpr 5-10 mg, dose di carico 60 mg e di mantenimento 5-10 mg/die. Approvato dalla FDA per indicazioni sovrapponibili al Clopidogrel rispetto al quale sembra più efficace (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Da associare all’acido acetilsalicilico. Meccanismo d’azione: inibisce irreversibilmente il recettore P2Y12; in forma di profarmaco, viene metabolizzato dal CYP3A4 e CY2B6, è meno dipendente del Clopidogrel dall’attivazione epatica e ha inizio d’azione più rapido (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019) con una maggiore inibizione piastrinica e minore differenza interindividuale di risposta al trattamento (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015); per questo motivo, è preferito quando si richiede un rapido inizio d’azione o c’è un elevato rischio di trombosi arteriosa o occlusione di stent (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Non dovrebbe interagire con gli inibitori di 

10. Antitrombotici

pompa protonica (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). In considerazione del rischio di sanguinamento, il principale effetto collaterale, si consiglia di ridurre la dose se preesistenti altri fattori di rischio di sanguinamento (The Med. Letter 1320; 2009), e cautela all’associazione con i FANS (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Deve essere sospeso almeno 7 gg prima di un intervento chirurgico. È controindicato nei casi di intervento di bypass urgente, sanguinamento attivo, storia di TIA o ictus(Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Sconsigliato in pazienti >75 aa o <60 Kg (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Rischio raro di neutropenia e porpora trombotica trombocitopenica (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011).  Cangrelor Kengrexal fl ev 50 mg. Inibitore parenterale del recettore piastrinico P2Y12, indicato in aggiunta all’intervento coronarico percutaneo (PCI) nei pazienti che non sono stati sottoposti a precedente trattamento con un inibitore del P2Y12 e che non assumono un inibitore della glicoproteina IIb/IIIa (The Med. Letter 1;2016). Dose di carico 30 mcg/kg in bolo, seguito da una infusione ev di 4 mcg/kg/min per due ore o per la durata della procedura. Basandosi su parametri farmacodinamici, clopidogrel e prasugrel dovrebbero essere somministrati subito dopo aver terminato l’infusione, mentre ticagrelor può essere somministrato anche durante la stessa (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Effetti avversi: sanguinamento; non dovrebbe interagire con gli oppioidi (The Med. Letter 7;2019).  Ticlopidina Tiklid cpr 250 mg. Dosaggio abituale: 1-2 cpr/die. A causa degli effetti collaterali ematologici, la Ticlopidina è stata sostituita con il Clopidogrel (Mega, Lancet 386, 281; 2015). Ciclopentiltriazolopirimidine  Ticagrelor Brilique cpr 90 mg, dose: 180 mg come dose di carico e poi 90 mg/12h (The Med. Letter 1372; 2011). Non richiede attivazione metabolica e ha un inizio d’azione più rapido del Clopidogrel (Kuang-Yuh, Current Therapy 2019). Lega in modo reversibile il P2Y12 sulle piastrine ed è metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter 1372; 2011). Controindicato in caso di insufficienza epatica moderato-severa (The Med. Letter 1372; 2011). Non ci sono ancora raccomandazioni specifiche visti i maggiori rischi di sanguinamento rispetto al Clopidogrel (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Il recupero funzionale delle piastrine alla sospensione è 2 volte più rapido rispetto al Clopidogrel (The Med. Letter 1372; 2011). Effetti collaterali: dispnea, bradiaritmie, aumento delle concentrazioni sieriche di acido urico e di creatinina (The Med. Letter 1372; 2011). Classe C per l’uso in gravidanza.

Inibitori delle Glicoproteine IIb/IIIa

Ricordo che l’attivazione delle Glicoproteine IIb/IIIa sulla superficie piastrinica rappresenta la via finale comune dell’aggregazione piastrinica che porta alla formazione del trombo. Gli inibitori delle glicoproteine IIb/ IIIa sono particolarmente utili in caso di infarto ed angina refrattaria senza disponibilità di ricevere angioplastica o sottoposti ad angioplastica, specialmente se diabetici, con ST-sottoslivellato a riposo o con aumenti della troponina e (Kuang-Yuh, Current therapy 2019) hanno perso di importanza dopo l’avvento della duplice terapia antiaggregante (Kuang-Yuh, Current therapy 2019) (vedi cap 26). Vengono impiegati in associazione all’Eparina e all’Aspirina (vedi cap 26) quando è prevista una procedura interventistica (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Possono non essere utili in pazienti a basso rischio ed elevato rischio di sanguinamento (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Possono determinare emorragie (Capodanno, JACC 56, 21; 2010), trombocitopenia (Abciximab) rapidamente reversibile con la sospensione del farmaco, reazioni allergiche (Abciximab). Controindicati in caso di piastrinopenia < 100.000.  Abciximab Reopro f ev 10 mg.(non più in commercio in Italia). Si tratta del frammento Fab (fragment antigen binding) dell’anticorpo

10. Antitrombotici

monoclonale chimerico umano-murino 7E3 che è dotato di una potente azione antiaggregante. È stato il primo ad essere prodotto nel 1993. Tab. 10.4.3

Confronto fra i vari inibitori Eptifibatide

Tirofiban

Peso molecolare ∼800 ∼500 Tipo di farmaco Eptapeptide ciclico Non peptide Rapporto farmaco/recettore >100:1 > 100:1 Legame alta affinità competitivo Emivita 2,5h 0,5-2h Effetto antiaggregante 4-6 ore 4-6 ore Dosaggio attacco 180µg/Kg 0,4 µg/Kg /min Dosaggio mantenimento 2 µg/Kg/min 0,1 µg/Kg /min Durata del trattamento fino a 96h 48-108h Clearance renale renale Effetto bloccato dalle Piastrine no no Reversibilità nessuna nessuna

Abciximab ∼50.000 Anticorpo monoclonale 1,5 : 1 competitivo 30 min 24-48 ore 0,25 mg/Kg 0,125 µg/Kg/min 12-24h proteolisi sì trasfusioni piastriniche

Sono disponibili altri farmaci, non anticorpi, analoghi al precedente ma con effetto più specifico e più fugace (4h), minore reattività crociata con altri recettori di superficie e indicati, a differenza del precedente, anche nei casi in cui non si deve ricorrere all’Angioplastica (Moran, Current Therapy 2009). Sono antagonisti competitivi dei recettori della Gliciproteina IIb/IIIa:  Eptifibatide Integrilin f. ev 0,75-2 mg (peptide sintetico). Dosaggio 180 µg/Kg in bolo ev seguiti da 2 µg/Kg/min in perfusione fino a 72h (Moran, Current Therapy 2009). In caso di angioplastica 135 mg/Kg seguiti da 0,5 µg/Kg/min per 20-24h dopo l’intervento, in caso di angina instabile 160 mg seguiti da 75-325 mg/die. Da valutare un aggiustamento del dosaggio in base alla funzione renale (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Durata massima del trattamento 96h.  Tirofiban Aggrastat f. ev 0,25 mg (non peptide sintetico). Dosaggio 0,4 µg/Kg/min per 30 min seguiti da 0,1 µg/Kg/min in perfusione, durata massima del trattamento 108h. Da valutare un aggiustamento del dosaggio in base alla funzione renale (Capodanno, JACC 56, 21; 2010).  Il Vorapaxar antagonista competitivo del recettore proteasi attivato, che è un importante recettore della trombina sulle piastrine umane (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015) (Mega, Lancet 386, 281; 2015) ha una lunga emivita (165-311h), per cui può presentare effetto persistente fino a 4 settimane dopo la sospensione; si associa pertanto a un aumentato rischio emorragico (Mega, Lancet 386, 281; 2015). È stato approvato dalla FDA per l’infarto del miocardio e per le vasculopatie periferiche; controindicato in caso di Stroke, TIA o emorragia intracranica (Iftikhar, Current Therapy, 2019).  Sotto studio: Xemilofiban a differenza dei precedenti è attivo per os e Atopaxar che è un antagonista competitivo del recettore proteasi attivato (Wiviott, Lancet 386, 292; 2015) (Mega, Lancet 386, 281; 2015).

Miscellanea

Indobufene Ibustrin cpr 200 mg, f im o ev 200 mg. Prodotto di sintesi italiana che agisce inibendo la cicloossigenasi e la trombossan-sintetasi. Dosaggio: 200-400 mg/die.  Cilostazolo cpr 50-100 mg. Inibitore della fosfodiesterasi III, comporta aumento del cAMP con vasodilatazione, riduzione della proliferazione della muscolatura liscia vascolare e inibizione dell’aggregazione piastrinica. È consigliato per il trattamento sintomatico della malattia vascolare periferica ed è stato utilizzato dopo intervento coronarico percutaneo e per la 

10. Antitrombotici

prevenzione secondaria di ictus non cardioembolico o TIA (Mega, Lancet 386, 281; 2015).  Dipiridamolo Persantin. Blocca il riassorbimento dell’Adenosina, che agisce sul recettore A2 piastrinico per attivare l’adenilatociclasi piastrinica riducendo l’aggregazione piastrinica; inibisce inoltre la fosfodiesterasi (Mega, Lancet 386, 281; 2015). È meno efficace dell’Aspirina, e quando associato a questa, Aggrenox, non migliora i risultati ottenibili con la sola Aspirina (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Usato nella prevenzione delle complicanze tromboemboliche postoperatorie associate alla sostituzione della valvola cardiaca e per la prevenzione di ictus secondario. Controindicazioni: infarto cardiaco in fase acuta. (Mega, Lancet 386, 281; 2015). Effetti collaterali: nausea, vomito e diarrea. Meccanismo di azione: inibisce la fosfodiesterasi piastrinica, aumentando le concentrazioni basali di AMP-ciclico, e previene così l’aggregazione piastrinica.  Sulfinpirazone Enturen. Dotato di attività antiaggregante oltre che uricosurica (vedi cap 71). È poco utile. Negli ultimi anni il suo impiego si è molto ridotto. Effetti collaterali: riacutizzazione di ulcere peptiche, discrasie ematiche, calcolosi renali (alcalinizzare e aumentare la quantità delle urine). Potenzia l’attività degli ipoglicemizzanti e dei dicumarolici. Meccanismo di azione: aumenta la sopravvivenza piastrinica e ne riduce l’adesività; agirebbe mediante inibizione competitiva della sintesi delle prostaglandine, bloccando la produzione di PGE2, di PGH2 e di trombossano A2.  Picotamide Plactidil cps 300 mg e il Defibrotide Noravid f ev 200 mg, cps 400 mg (non più in commercio in Italia).

5. FIBRINOLITICI  Per approfondire Capodanno, JACC 56, 21; 2010

L’Eparina e i dicumarolici prevengono la formazione di trombi o impediscono l’estensione di trombi già formati ma sono inefficaci nel lisarli, per tale scopo si ricorre ai Fibrinolitici. Agiscono attivando il Tab. 10.5.1 Indicazioni plasminogeno endogeno e u Embolia polmonare (vedi cap 37) trasformandolo in plasmina u Disostruzione di shunt per emodialisi (o fibrinolisina), enzima prou Embolie o trombosi periferiche non trattabili teolitico che agisce sulla fichirurgicamente (vedi cap 33 par 3) brina. I dosaggi variano caso u Infarto miocardico (vedi cap 26) per caso. Se il paziente era in u Tromboflebite ileo-femorale (vedi cap 33 par 8) trattamento con Eparina il u Stroke (vedi cap 79 par 2) tempo di coagulazione totale dovrà essere < 18 min, il tempo parziale di tromboplastina < 45 min ed il tempo di trombina < 20 min; se il paziente era in trattamento dicumarolico l’INR < 1,7 e infine, in caso di trattamento antiaggregante, il tempo di sanguinamento dovrà essere < 15 min. Questo perché nel caso di impiego di fibrinolitici a dosaggi terapeutici l’associazione con anticoagulanti e/o antiaggreganti non aumenta l’efficacia terapeutica ma aumenta notevolmente i rischi. Una volta sospesi, si continua con l’Eparina ma non prima che il tempo di trombina sia sceso < 2 volte il valore iniziale, il che richiede abitualmente 2-3h. L’impiego di questi farmaci è limitato alla fase acuta (72h) e appena superata verranno sostituiti con gli anticoagulanti, eparina prima e dicumarolici o antiaggreganti dopo. Tra i più impiegati ricordo:  Streptochinasi Streptase f ev 250.000- 750.000 U.I (non più in commercio in Italia). Prodotta dagli streptococchi β emolitici. Non agisce direttamente ma dopo formazione di un complesso molecolare con il plasminogeno. Emivita 18-83 min. Durata di azione 18-24h. Non è tromboselettivo. Costo relativamente basso, azione rapida ma meno efficace rispetto a certi prodotti più recenti. Dosaggio nell’infarto miocardico: 1.500.000 U.I. in 250 mL di glucosata al 5% da somministrare in 1h, nell’embolia polmonare

10. Antitrombotici

250.000 U.I. in bolo seguiti da 100.000 U/h per 24h. Effetti collaterali: reazioni allergiche (1-2%) e ipotensioni da trattare con posizione Trendelenburg e sospensione dell’infusione. Non va ripetuto per i rischi legati alla comparsa di anticorpi bloccanti. Per analogo motivo non si può impiegare l’APSAC. Non è utile l’associazione con l’Eparina.  Urochinasi Urochinasi f ev 25.000-100.000- 1.000.000 U.I. Inizialmente estratta dalle urine umane ma successivamente ottenuta da colture di cellule renali embrionali umane. È un attivatore diretto del plasminogeno. L’emivita plasmatica è di 14 min ma l’attività si protrae per oltre 18h. I vantaggi rispetto alla precedente sono lievi. Ha minori reazioni allergiche. Impiegabile nei casi di allergia alla Streptochinasi o nei casi trattati con quest’ultima negli ultimi sei mesi. A differenza dell’Alteplase non trae vantaggio dall’associazione con l’Eparina. Dosaggio 4.400 U.I./Kg in 15 min seguiti da 4.400 U.I./Kg/h per 12h.  rTPA (Alteplase) Actilyse, f 50 mg/50 mL e 20 mg/20 mL. Prodotto con la tecnica del DNA ricombinante prima da batteri e successivamente da colture di cellule hamster cinese. Non dà reazioni allergiche, ha un’azione più selettiva fibrino-specifica, ha un’emivita di 4 min e una durata di azione di 4 min. Dosaggio abituale: 15 mg in bolo (1-2 min) seguiti da 0,75 mg/ Kg in 30 min e quindi 0,50 mg/Kg in 60 min. Dose totale < 100 mg (Chyu, Current Therapy 2019). La percentuale di ricanalizzazione è alta ma data la breve emivita è bene associare Eparina. Ha la stessa efficacia dei precedenti ma con minori effetti collaterali, soprattutto di tipo emorragico alterando meno l’emostasi sistemica. È più costoso. Di nuova generazione: Lo sviluppo dei fibrinolitici è cambiato, passando da agenti non fibrino specifici (Streptochinasi e Urochinasi) ad agenti fibrino specifici (tPA attivatori tissutali del plasminogeno), come rPA e TNK-PA. La loro efficacia è uguale ai precedenti ma sono fibrino specifici, vengono somministrati in bolo e sembrano avere più vantaggi, come minori sanguinamenti sistemici, più facile somministrazione, quindi con più ampia applicazione fuori dall’ospedale, miglioramento della tempistica e meno errori, ridotta mortalità anche se quella valutata a 30 gg non è stata ancora dimostrata. Si possono associare all’Aspirina e all’eparina e talvolta agli inibitori IIb – IIIa nell’infarto miocardico acuto.  Reteplase (rPA) Rapilysin (non in commercio in Italia) f 10 U. Prodotto con la tecnica del DNA ricombinante. Emivita 15 min. Efficacia analoga al precedente. Ha il vantaggio di essere somministrato in bolo 10-20 U in 1-2 min ripetibile dopo 30 min.  Tenecteplase (TNK-PA) Metalyse f ev 50 mg (10.000 U.I.). Variante ricombinante dell’Alteplase. Dosaggio 0,5 mg/Kg, massimo 50 mg in 5-10 s seguiti da 5 mg/h in perfusione. Emivita 20 min (Wrigth, Current Therapy 2005). Se il paziente è già in trattamento eparinico il bolo non viene somministrato. È dotato di una maggiore specificità con la fibrina. Forse è più sicuro ed efficace. Tab. 10.5.2 uu uu uu

Cause di risposte insoddisfacenti

se i trombi chiudono completamente un vaso se i trombi datano da più di 7 gg in caso di ipotermia o ipertermia elevata.

Tab. 10.5.3 Effetti collaterali uuEmorragie

nell’1-5% e cerebrali 0,5-1%: trattare con crioprecipitato + plasma fresco congelato e piastrine uuReazione febbrile (più frequente con la Streptochinasi) uuReazioni allergiche (specialmente con la Streptochinasi) uuDelirio (più frequente con la Streptochinasi) uuDisturbi intestinali.

10. Antitrombotici

Tab. 10.5.4 Controindicazioni alla fibrinolisi (Konstantinides NEJM 359, 2804; 2008) (Elliott, Current Therapy 2007) Assolute 1) Precedente stroke emorragico 2) Altri strokes o eventi cerebrali negli ultimi 6 mesi 3) Trauma cranico recente (< 3 sett) o tumori cerebrali o accidenti cerebrali negli ultimi due mesi 4) Sanguinamenti in atto 5) Sospetta dissecazione aortica 6) Gravidanza 7) Lesioni polmonari cavitarie 8) Entro i primi 10 gg da interventi chirurgici, agobiopsie, fratture o contusioni, puntura di un’arteria, massaggio cardiaco di oltre 10 min, puerperio o protesi valvolari in dacron impiantate da meno di tre mesi 9) Anomalie vascolari anatomiche intracraniche 10) Chirurgia maggiore nelle ultime 3 settimane Relative 1) Ipertensione grave (> 180/110 mmHg) (anche in anamnesi) 2) Diatesi emorragiche 3) Traumi nelle ultime 2-4 settimane 4) TIA negli ultimi 6 mesi 5) Rianimazione cardiorespiratoria > 10 min nelle ultime 2-4 settimane 6) Sanguinamenti interni nelle ultime 3 settimane 7) Punture vascolari recenti in vasi non comprimibili 8) Retinopatia diabetico-emorragica attiva 9) Ulcera peptica attiva negli ultimi 3 mesi o altra patologia intestinale ad alto rischio di emorragia 10) BLS o ALS recenti 11) Trattamento eparinico o dicumarolico (PT > 15” o INR > 1,7) (vedi sotto) 12) Allergie al fibrinolitico tipo Streptochinasi o APSAC o loro impiego negli ultimi 2 anni 13) Alterazione dello stato di coscienza 14) Trombosi atriali sinistre o fibrillazione atriale 15) Endocardite batterica 16) Gravi epato e/o nefropatie 17) Storia di vasculopatia cerebrale, occlusione della carotide o della vertebrale da un anno (controindicazione assoluta) 18) Trombosi di protesi valvolari cardiache (a volte è un’indicazione) 19) Pericardite 20) Gravidanza o 1 sett post partum 21) Età > 75 anni

ANTIEMORRAGICI

Ricercare sempre la causa dell’emorragia e se possibile eliminarla. Assurdo trattare con coagulanti emorragie che possono facilmente essere bloccate con la semplice compressione o con tamponamenti es: epistassi o ferite cutanee. Vedi cap 91 par 13 e vedi cap 49.

1. Sangue fresco ed emoderivati sangue fresco (prelevato da meno di 4h): contiene il fattore VIII in concentrazioni di 0,7-0,8 U/mL (normale I U/mL), il fattore V in concentrazioni normali e le piastrine in buona quantità. 8 mL/Kg correggono i deficit di G.R., piastrine, fattori labili e stabili;  sangue conservato a 4º: 9 mL/Kg correggono i deficit di G.R. e dei fattori stabili: I II VII IX X XI e XIII;  plasma fresco: 4 mL/Kg correggono i deficit di fattori stabili e labili V e VIII;  plasma congelato liofilizzato: 5 mL/Kg. Come il precedente ma con il 20% in meno dei fattori labili;  concentrati piastrinici: 2-6 U correggono i deficit piastrinici qualitativi e quantitativi; un’unità di concentrato piastrinico equivale alla quantità di piastrine contenute in 500 mL di sangue;  concentrati del fattore VIII: 5-15 U/Kg (1 U % 1 mL di plasma fresco) (vedi Emofilia cap 49 par 4). Il concentrato, che veniva preparato da grandi quantità di plasma fresco con un alto rischio di epatiti e di AIDS, è stato sostituito dal Crioprecipitato da plasma fresco congelato di un singolo donatore, il volume di un’unità è di 10 mL e contiene il 50% (80-100 U) del fattore VIII e del fattore di Von Willebrand, la fibronectina, il fattore XIII (30%) e il fibrinogeno (150-250 mg). Servono 30 min per scongelarlo, deve essere trasfuso entro 4h e può essere trasfuso in 15-30 min. A -18° ha una durata di un anno. Non contiene i fattori II, VII, IX e X (Nester, Current Therapy 2019). 1 U ha un’attività equivalente ai fattori contenuti in 1 mL di plasma. Dosaggio 1 U/ 7-10 Kg. Può dare reazioni allergiche. Indicato nelle disfibrinogenemie e nelle ipofibrinogenemie (< 150 mg/dL), nei sanguinamenti uremici e nei deficit del fattore XIII. Non è più indicato nel trattamento dell’Emofilia e della malattia di Von Willebrand data la disponibilità di prodotti virus-inattivati o ricombinanti. Può essere anche applicato (2-4 volte) in modo topico, grazie alla sua azione adesiva ed emostatica. Inizialmente veniva trattato con il calore secco, utile per l’AIDS ma non per l’epatite, poi con il calore umido che è efficace verso il virus dell’epatite ma riduce l’attività del fattore VIII. Successivamente sono stati impiegati solventi detergenti, anticorpi monoclonali e la cromatografia per affinità ecc. L’Hemofil M è un fattore VIII prodotto con un procedimento di cromatografia per affinità, associato ad un trattamento con un solvente organico e con un detergente. È sicuro per l’AIDS ma non per l’epatite. Somministrazioni ripetute (3-4) e ravvicinate (< 6h) aumentano il rischio di trombogenicità. Viene impiegato nell’Emofilia A (vedi cap 49 par 4) ed in tutti i casi di deficit del fattore VIII o AHG. Dal 1992 è disponibile il fattore VIII, prodotto con la tecnica del DNA ricombinante: Recombinate f 250-500-1.000 UI e recentemente Efmoroctocog alfa Elocta f, sir preriempite 250-500-1000-1500-2000-3000 UI, il primo fattore VIII ricombinante a emivita prolungata, ottenuto mediante tecnologia Fc (rFVIIIFc). Per l’efficacia e l’assenza di rischio di trasmissione di infezioni è divenuto di prima scelta per il trattamento dell’emofilia A (GU AIFA 43; 2016). La concentrazione del fattore VIII naturale può essere aumentata somministrando della Desmopressina (vedi cap 49 par 4).  Concentrati del fattore II, IX, X: Protromplex f 500 U. (non in com

11. Antiemorragici

mercio in Italia) Vedi cap 49 par 4. Permane, specie ad alte dosi, il rischio di epatite. Recentemente i singoli componenti vengono preparati senza proteasi attive e trattati con anticorpi monoclonali tipo il IX Mononine f 500-1.000 UI.  Concentrati del complesso protrombinico attivato: FEIBA fl 5001.000 UI (vedi cap 49 par 4).  Concentrati di fattore XIII: utile come terapia e profilssi nelle deficienze di FXIII (dose profilattica 10-35 UI/Kg/4-6 sett). In sperimentazione anche il fattore XIII ricombinante.  Fattori prodotti con tecnica del DNA ricombinante: sono meno trombogenici. Esistono concentrati di diversi fattori, come il fattore di Von Willebrand, fattore XI e XIII, antitrombina e la proteina C attivata (Key, Lancet 370, 439; 2007). Come regola generale 1 unità/Kg di fattore VII VIII XI XIII o di Von Willebrand aumenta l’attività del rispettivo fattore di 1,5-2 U.I./dL (15-2%), mentre per il fattore IX di 0,7-1,4 U.I./dL per 1 unità/ Kg (Key, Lancet 370, 439; 2007). Es. Fattore VII ricombinante o Eptacog Novoseven f 1,2 mg o 60 UI. Dosaggio abituale 90 γ/Kg. U da somministrare = Peso in Kg x % di incremento desiderato

Fattore IX Benefix f 250-500-1.000 UI U da somministrare = Peso in Kg x incremento desiderato x 1,2

Agenti bypassanti Per l’emofilia con sanguinamenti mal controllabili o con alti fattori inibenti il fattore VIII o IX (vedi cap 49 par 4) esistono fattori che saltano il complesso FVIII/IX della coagulazione come il FVIIa e il FEIBA-VH (factor eight inibitor bypassing activity). Un’unità di FEIBA-VH riduce il PTTa del 50% (Key, Lancet 370, 439; 2007). Dose: 50-70 U/Kg/8-12h con un dosaggio massimo di 200 U/ Kg/die (Key, Lancet 370, 439; 2007). Il FVIIa è utile in caso di anticorpi inibitori nell’emofilia A e B (dose: 90-120 µg/Kg), nelle deficienze di FVII (dose: 15-30 µg/Kg) e nella tromboastenia di Glanzmann refrattaria alle trasfusioni di piastrine per anticorpi contro GPIIb-IIIa o HLA (Key, Lancet 370, 439; 2007). Il fattore VII attivato potrebbe essere impiegato anche in caso di emorragie chirurgiche gravi refrattarie e in pazienti traumatizzati, quindi non solo come profilassi (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007).  Fibrinogeno umano fl 1 g. Corregge gli stati di ipofibrinogenemia o di defibrinazione. Dosaggio 2-6 g/die a seconda dei casi. 

2. Antidoti di anticoagulanti In caso di emorragie da terapia eparinica si ricorrerà al Solfato di protamina, somministrato alle dosi di 1-1,3 mg per ogni mg di Eparina da neutralizzare (vedi cap precedente). In caso di emorragie dovute a trattamento dicumarolico, se c’è urgenza, si ricorrerà a preparati contenenti i fattori della coagulazione K-dipendenti o al sangue fresco (vedi sopra). Una singola dose di 30U/Kg di concentrati del complesso Protrombinico sembra più efficace di una dose standard di 10-15ml/Kg di plasma fresco congelato (Key, Lancet 370, 439; 2007). Se non c’è urgenza si potrà somministrare della vitamina K (Konakion cpr 10 mg, f im 10 mg), che ha una latenza d’azione di almeno 24h per raggiungere livelli efficaci (vedi cap precedente). Per ev va impiegato con cautela per il rischio di reazioni anafilattiche. In molti casi non gravi è sufficiente sospendere o diminuire per qualche giorno la dose del dicumarolico, tenendo sempre sotto controllo il tasso di protrombina.

3. Antifibrinolitici

11. Antiemorragici

Antagonizzano gli attivatori del plasminogeno prevenendo la formazione di plasmina. Utilizzati principalmente come profilassi più che come trattamento di grandi perdite ematiche.  Ac. ε-aminocaproico Caprolisin f ev o per os 2-4 g (non in commercio in Italia). Dosaggio per l’iperfibrinolisi: 5 g ev in 1h seguiti da 1 g/h per 8h; per le emorragie in pazienti con diatesi allergica: 75 mg/Kg/6h per os (Warrier, Current Therapy 2005). Controindicazioni: gravidanza, ipotensione. aritmie ed emorragie renali per il rischio di occlusioni ureterali. Effetti collaterali: dermatosi, disturbi intestinali, flebotrombosi; per somministrazioni rapide ev: ipotensione, bradicardia e aritmie.  Ac. tranexamico Ugurol cpr 250 mg, f im ev os 500 mg. L’ac. tranexamico, a pari dosaggio, è 10 volte più attivo del precedente ed ha maggior tollerabilità. Dosaggio per os 25 mg/Kg/8h, per ev 10 mg/Kg seguiti da 5 mg/Kg/h. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, disturbi della visione dei colori. Controindicazioni ed effetti collaterali analoghi al precedente.  Aprotinina Trasylol f ev. Momentaneamente ritirato dal commercio in Italia. È disponibile all’estero. Polipeptide a basso peso molecolare estratto dalle parotidi, molto impiegato nelle pancreatiti acute, è dotato anche di un’azione antifibrinolitica e viene impiegato alle dosi di 100.000400.000 U. Utile nelle emorragie post-operatorie a dosi di 200.000 U e in cardiochirurgia alle dosi di 2 milioni nel circuito della circolazione extracorporea. Sembra aumentare il rischio di insufficienza renale nei pazienti cardiochirurgici (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007).  Desmopressina Minirin (vedi cap 49 par 4).

4. Vasoprotettori e coagulanti L’impiego di farmaci cosiddetti «vasoprotettori» (Adona, Dicynone ecc) o «coagulanti» tipo trombinico estratti da veleni di serpenti non vengono in pratica raccomandati dalla maggior parte degli Autori.

ANTIARITMICI

Esistono molte classificazioni degli antiaritmici; una delle più accettate è ancora quella di Vaughn Williams che, in base al meccanismo di azione, ne distingue 4 classi (anche se farmaci che sembrano analoghi in laboratorio possono avere effetti diversi nel paziente). La distinzione nelle varie classi non è sempre netta per cui si verificano frequenti “cross-over”, lo stesso farmaco viene posto da Autori diversi in classi differenti, es la Bunaftine che viene posta a volte nella classe 1a e a volte nella 3a. 1a Classe: Bloccano le correnti rapide del sodio durante la depolarizzazione determinando una riduzione della velocità di salita del potenziale d’azione a cui si accompagna una riduzione della velocità di conduzione, un aumento della soglia di eccitabilità e un aumento del periodo refrattario effettivo. 1.a: Prolungano la durata del potenziale di azione. Effetto sul canale del sodio modesto. Azione bloccante lieve. I farmaci che appartengono a Tab. 12.0.1

Confronto fra le varie classi di antiaritmici (Vaughan Williams, Current Therapy 2006)

Classe Effetti elettrofisiologici

Indicazioni cliniche / Possibili effetti collaterali

Velocità della depolarizzazione lenta e rapida Ripolarizzazione APD TP ERP Rapporto ERP/APD

Aritmie ventricolari e sopraventricolari / Torsione di punta proaritmie

V max Ripolarizzazione APD ERP Rapporto ERP/APD

Aritmie ventricolari / Proaritmie

↔ Ripolarizzazione ↔ APD conduzione

Aritmie ventricolari e sopraventricolari /Proaritmie, bradicardia blocco AV, effetti inotropi negativi

2°

V max ERP Rapporto ERP/APD

Aritmie ventricolari e sopraventricolari /bradicardia blocco AV, Asma

3°

APD

Aritmie ventricolari

Ripolarizzazione

/Torsione di punta

ERP

bradicardia

Rapporto ERP/APD 4°

Velocità della depolarizzazione lenta

Aritmie

APD

sopraventricolari /bradicardia del seno blocco AV, effetti inotropi negativi

Legenda: aumento o prolungamento; riduzione; ↔ effetto minimo; durata del potenziale di azione (APD); soglia del livello del potenziale (TP); durata del periodo refrattario effettivo (ERP); velocità della depolarizzazione rapida (V max)

12. Antiaritmici

Tab. 12.0.2 Effetto dei vari farmaci antiaritmici sulle strutture cardiache Farmaci (gruppo) Struttura cardiaca

Nodo sul seno Atrio Vie accessorie Nodo AV His-Purkinje Ventricolo

Stabilizzanti di membrana (1A) (1B) (1C)

– + + – + +

– – ± – ± +

– ± + + + +

β bloccanti (2)

Amiodarone (3)

Verapamil (4)

+ – – + – ±

+ + + + – +

± – – + – ±

+ Effetto; – Non effetto; ± Effetto possibile.

questa sottoclasse (Chinidina, Disopiramide, Procainamide, Moricizina, Aimalina, Bunaftine) determinano un modesto allungamento o non variazione del potenziale di azione e riducono modicamente la conduzione. 1.b: Accorciano o non alterano il potenziale di azione. Effetto meno potente sui canali del sodio. Azione bloccante media. I farmaci che appartengono a questa sottoclasse (Lidocaina, Difenilidantoina, Tocainide, Mexiletina, Aprindina) determinano una riduzione di durata del potenziale di azione senza influenzare la conduzione. 1.c: Non allunga o allunga poco la durata del potenziale di azione. Potente effetto sui canali del sodio. Azione bloccante intensa. I farmaci che appartengono a questa sottoclasse (Encainide, Flecainide, Lorcainide e Propafenone) non alterano la durata del potenziale di azione, ma riducono marcatamente la conduzione. 2a Classe: β bloccanti. Allungano il periodo refrattario ed hanno un marcato effetto sulla conduzione ventricolare con periodi refrattari più lunghi e con distribuzione più omogenea che previene i rientri. Diminuiscono, inoltre, la velocità di conduzione del nodo AV ostacolando, in questa sede, le aritmie da rientro. 3a Classe: Bretilio, Amiodarone, Dofetilide, Sotalolo e Ibutilide. Tab. 12.0.3

1B 1C 2

3 4

Efficacia dei diversi farmaci nelle aritmie Atriali

Ventricolari

++ ++ ++ +

{

Chinidina Procainamide Disopiramide Moricizina

{

Flecainide Propafenone

+++ +++

Propranololo Acebutolo Esmololo

++ ++ ++

+ ++ ++

Amiodarone Bretilio

+++

+++ +++

{ { { {

Lidocaina Mexiletina Tocainide

Verapamil Diltiazem

++ + +

++ ++

12. Antiaritmici

Agiscono sui canali del potassio e allungano la durata del periodo refrattario assoluto per un aumento della durata del potenziale di azione dovuto ad un rallentamento della velocità di ripolarizzazione. 4a Classe: Calcio antagonisti es Verapamil, Bepridil, Diltiazem. Bloccano i canali lenti del calcio, sono, quindi, particolarmente efficaci dove esistono fibre lente fisiologiche (nodo SA e AV) o patologiche (aree perinfartuali). Utilizzati nelle aritmie ipercinetiche sopraventricolari da rientro e nelle aritmie ipercinetiche ventricolari della fase iperacuta dell’infarto. 5a Classe: Adenosina e digitale e Magnesio

1. FARMACI Digitale Nella terapia delle aritmie sono richiesti dosaggi più elevati che nell’insufficienza cardiaca (vedi cap 8).  Chinidina Ne esistono molte forme per cui occorre tenere presente l’equivalenza di azione: 200 mg di Chinidina base equivalgono a 275 mg di bisolfato, 290 di gluconato, 110 di Idrochinidina, 330 di poligalatturonato, 100 di feniletilbarbiturato e 333 di arabogalattano. Diidrochinidina cloridrato Idrochinidina Ritardo cps 250 mg, preferita per terapie croniche. I dosaggi riportati sono sempre riferiti alla Chinidina base. Effetti 

cronotropo negativo negativo (azione lieve)  diminuisce la permeabilità della fibrocellula cardiaca al K+ 

 inotropo

negativo negativo  diminuisce le resistenze periferiche.  dromotropo  batmotropo

Rapido assorbimento intestinale. I picchi di concentrazione ematica vengono raggiunti in 2-4 ore. Il 40% viene eliminato in 6 ore, il 75% in 12 ore, il 90% in 24 ore. Somministrato per os ogni due ore raggiunge il plateau in 10-12 ore; somministrato ogni 4 ore raggiunge il plateau in 48-96 ore. Somministrata im l’azione inizia dopo 10 min e raggiunge il massimo dopo 1-2h. Le somministrazioni ev vengono oggi raramente impiegate essendo disponibili farmaci meno pericolosi (vedi cap 30). L’eliminazione avviene per lo più a livello renale. Livelli ematici ottimali: 2-5 mg/L. Gli effetti tossici compaiono per livelli superiori a 10 mg/L. Uno stato ipocaliemico può provocare refrattarietà alla Chinidina. La somministrazione in paziente digitalizzato può determinare intossicazione digitalica, con meccanismo non noto, in questi casi è bene diminuire i dosaggi della digitale della metà e iniziare con i dosaggi di mantenimento di Chinidina; es di trattamento: Idrochinidina Ritardo 1-2 cpr 2 volte al dì + Lanoxin 0,125 mg/die. L’associazione con l’Amiodarone aumenta le concentrazioni ematiche della Chinidina con rischio di gravi aritmie. Oggi il farmaco viene impiegato più raramente per il rischio di morti improvvise (1%-2%), probabilmente imputabili ad aritmie ventricolari. Una torsione di punta è la probabile causa di sincope da Chinidina, si può verificare anche a basse dosi ed è potenziata dall’ipopotassiemia, ipomagnesiemia e bradicardia. Una terapia cronica in caso di fibrillazione atriale può aumentare la mortalità da 0,8 a 2,9/anno. Chinidizzazione  Nel caso di fibrillazione o flutter atriale alcuni Autori digitalizzano il paziente prima della chinidizzazione per il rischio che si possa instaurare un flutter atriale con conduzione 1:1, conseguente tachicardia e collasso. D’altro canto, però, la digitale e la chinidina hanno effetti opposti sull’atrio, quindi la digitalizzazione può diminuire le possibilità di successo chinidinico. È comunque opportuno impiegare preventivamente un agente bloccante il nodo AV; digitale, amiodarone o β bloccante, per ridurre il rischio di tachicardie.

12. Antiaritmici

Prima di iniziare la chinidizzazione somministrarne 200 mg, per saggiare se il paziente presenta ipersensibilità o idiosincrasia al farmaco.  300-400 mg/6h per 3 gg (facendo un ECG al giorno), sospendere se non si ottengono risultati dopo 72h. Altri metodi di chinidizzazione, ma più rischiosi:  Sokolow: 5 somministrazioni al giorno a distanza di 2h, iniziando con 200 mg ed aumentando di 100 mg/die fino alla conversione o alla comparsa di segni di tossicità.  Levine: 3 somministrazioni al giorno a distanza di 4h, iniziando con 200 mg e aumentando di 200 mg ogni dose successiva fino ad un massimo di 3 g/die. 200 mg/6h dal 1º al 3º giorno, se non si ottiene effetto 200 mg/4h dal 4º all’8º giorno, se non si ottiene effetto 200 mg/3h dal 9º al 13º giorno, se non si ottiene effetto cambiare farmaco. Mantenimento: 200 mg/6h. Indicazioni Controindicazioni  extrasistoli atriali  blocco A-V di 2º-3º grado  fibrillazione atriale  scompenso cardiaco  tachicardia sopraventricolare  intossicazione digitalica  extrasistoli ventricolari (negli  QT lungo ultimi due casi non è il farmaco  difetti cardiaci strutturali di prima scelta) Effetti collaterali 

 diarrea,

nausea, vomito  ipotensione (specialmente per ev) e paralisi muscolari aritmie (ad alti dosaggi)  allungamento del QT che  allargamento del QRS (il predispone alle extrasistoli farmaco va sospeso se c’è stato ventricolari, tachicardia un allargamento del 50% in un ventricolare e fibrillazione soggetto normale o del 25% in ventricolare un soggetto con disturbi della  scotomi, acufeni, vertigini, conduzione intraventricolare) cefalea  potenzia l’attività dei dicumarolici e  trombocitopenia, anemia della digitale e la sua azione viene emolitica potenziata dall’Amiodarone  orticaria, dermatiti, febbre,  depressione miocardica proteinuria  parestesie,

Se insorgono segni di intossicazione, sospendere il farmaco ed eventualmente ricorrere al lattato o al bicarbonato di sodio o all’emodialisi.  Procainamide Procainamide f im o ev 500 mg (non in commercio in Italia). Rapido assorbimento intestinale con massime concentrazioni plasmatiche in 60 min. Per ev gli effetti iniziano dopo solo 5-10 min. Emivita 3-4h. Eliminazione renale. A eccezione degli stati di emergenza, la via im è preferibile alla via ev. Livelli plasmatici utili: 4-10 mg/L. Gli effetti tossici compaiono per livelli superiori a 12 mg/L. Indicazioni: extrasistoli ventricolari, tachicardie ventricolari, aritmie sopraventricolari (non di prima scelta). Ha praticamente le stesse indicazioni della Xilocaina, spesso si usa quest’ultima nella fase acuta per ev e la Procainamide per os come mantenimento. Il suo impiego è stato ridotto dopo l’introduzione di altri farmaci meglio tollerati. Può essere usata anche in fase acuta: 200 mg (2 mL) ev in 2 min quindi 100 mg/5 min fino ad una dose massima di 1 g. Mantenimento 2-6 mg/min. La dose di mantenimento per os è 300 mg/4h. Controindicazioni: asma, LES, miastenia, ipopotassiemia, disturbi della conduzione e scompenso cardiaco. In caso di scompenso prima digitalizzare il paziente. Va usata con cautela se ci sono disturbi della conduzione A-V. Controindicato in pazienti con difetti cardiaci strutturali.

12. Antiaritmici

Effetti collaterali  ipotensione,

bradicardia, depressione  sindromi lupoidi (solo dopo terapie miocardica, allargamento del QRS e protratte) che possono persistere anche allungamento del QT mesi dopo la sospensione del farmaco  confusione mentale, insonnia  aritmie (solo a dosaggi elevati)  disturbi ematologici  febbre, rash, vomito e diarrea

Le sue concentrazioni ematiche possono essere aumentate dall’associazione con Amiodarone, Cimetidina, Ranitidina e Trimetoprim. Oggi raramente impiegato.  Disopiramide Ritmodan cps 100 mg, cpr R 250 mg. La sua azione è simile a quella della Chinidina, rispetto alla quale è meglio tollerato, ma talvolta anche meno efficace. Azione anticolinergica e inotropa negativa. Il farmaco viene per lo più impiegato nelle terapie di mantenimento. Ben assorbito per os (80-100%), con picco di concentrazione ematica dopo 2h, emivita 5-6h. Eliminazione renale. Indicazioni: Extrasistoli atriali e ventricolari, mantenimento del ritmo sinusale. Controindicazioni: Blocco A-V, difetti cardiaci strutturali, glaucoma, ipertrofia prostatica, ipopotassiemia, allungamento del QT, scompenso o shock. Va sospeso in caso di allungamento del QRS superiore al 25%. Effetti collaterali: Disturbi intestinali, effetti anticolinergici tipo secchezza delle fauci e ritenzione urinaria, visioni colorate, nausea, vomito, vertigini, insonnia, nervosismo, agranulocitosi e scompenso cardiaco in cuori con alterata frazione di eiezione (molto importante), allunga il QT ed ha un effetto proaritmico. Livelli plasmatici terapeutici: 2-8 γ/mL. È più efficace nel mantenere che nel ripristinare il ritmo sinusale. La sua azione viene potenziata dai dicumarolici. Dose di attacco: 400-600 mg/die. Dose di mantenimento: 300 mg/die. Dose per ev: 2 mg/Kg in 3 min seguiti da 20 mg/min.  Bunaftine Dotato di un’azione simile alla Procainamide e alla Lidocaina ma con maggior azione cronotropa negativa e minor azione inotropa e dromotropa negativa. Indicazione: aritmie atriali e ventricolari. Controindicazioni: blocco A-V, scompenso cardiaco, ipopotassiemia e allungamento del QT. In fase acuta: 1/3 di fiala diluita in 10 mL di fisiologica, seguita dall’infusione di una fiala diluita in 100 mL da somministrare in 30 min. Dose di mantenimento: 2-4 cpr/die. Effetti collaterali: per os disturbi intestinali e per ev vertigini, ronzii auricolari, sensazioni di calore e disturbi della conduzione atrio-ventricolare.  Moricizina Ethmozine tav 200-250-300 mg (non in commercio in Italia). È stata sviluppata in Russia e successivamente approvata negli USA. Viene impiegata nelle aritmie ventricolari particolari. Appartiene alla 1a classe ma ha caratteristiche sia della sottoclasse A che della C. Riduce del 75% le aritmie in 2/3 dei pazienti. Dose 200-300 mg/8h. Effetti collaterali: bruciori epigastrici, bradicardia, scompenso cardiaco, fibrillazione ventricolare ex-novo, tachicardia ventricolare sostenuta, nausea, capogiri, cefalea. È ancora da stabilire quale sia la sua importanza.  Lidocaina Xilocaina Usata ev nelle fasi acute della terapia per la sua breve emivita, 1-3h una volta saturati i tessuti. Livelli ematici ottimali: 1-5 μg/mL (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Di solito si inizia con 1-2 mg/Kg in bolo ev (in 2 min) seguiti da 250 mL di soluzione glucosata al 5% con 1 g di Xilocaina da somministrare in 5-10h. I dosaggi per la terapia protratta sono negli adulti: 1-4 mg/min, nei bambini: 0,1-0,4 mg/min (25-50 γ/Kg/min). È opportuno dimezzare la dose se il paziente è sopra 70 anni o in shock o scompenso cardiaco o insufficienza epatica. I livelli ematici del farmaco possono cadere sotto il range terapeutico dopo 20-40 min dalla somministrazione del bolo e l’inizio dell’infusione. Per evitare questo «hiatus» terapeutico può essere somministrato un secondo bolo di 1 mg/Kg dopo 15 min di infusione, ripetibile dopo altri 15 min. Le preparazioni della Xilocaina sono a concentrazioni variabili, comunque 1 mL all’1% =10 mg, 1 mL al 2%

12. Antiaritmici

=20 mg. Il farmaco, impiegato anche come anestetico locale, è inattivo per os e raramente impiegato per via im. Il Propranololo e la Cimetidina possono diminuirne la clearance mentre l’associazione con Tocainide o Mexiletina può provocare una tossicità nervosa da sommazione. Probabilmente meno efficace dell’Amiodarone e della Procainamide eccetto negli stati ischemici attivi. Indicazioni Controindicazioni  aritmie

ventricolari (extrasistoli, tachicardia)  come profilattico durante infarto miocardico

 ipovolemia  disturbi

della conduzione A-V

 bradicardia

Effetti collaterali insorgono di solito per tassi ematici superiori a 10 γ/mL o per dosaggi superiori a 5 mg/min. ipotensione (solo per alti dosaggi)  convulsioni, disturbi della  diplopia conoscenza fino al coma  disorientamento  depressione dei centri  sudorazione e vomito respiratori 

Difenilidantoina Dintoina cpr 100 mg, Aurantin f im o ev 250 mg/5 mL. Ottimo assorbimento gastrointestinale. Per ev la sua azione è quasi immediata (30-60 min). Emivita 14-36h. Livelli ematici ottimali: 5-20 mg/L. Indicazioni: aritmie ventricolari e sopraventricolari, specie se da intossicazione digitalica. Nelle aritmie non dovute a intossicazione digitalica il farmaco è di 2a -3a scelta. Dosaggi: per os.: 1º giorno 1.000 mg, 2º giorno 500 mg, 3º e seg. 300 mg. Per ev: 250 mg (o 2-4 mg/Kg) in 5 min seguiti da 100 mg/15 min fino a ottenere l’effetto desiderato. Non diluire in glucosate. Somministrare a boli e non in perfusione periferica perché, avendo un pH di 11, può provocare flebiti. Il suo impiego si è ridotto dopo l’introduzione di nuovi farmaci più efficaci e meglio tollerati. Effetti collaterali: rari e compaiono per livelli superiori a 30 mg/L. Nistagmo, disturbi neurologici e mentali fino al coma, diminuzione della contrattilità miocardica e depressione respiratoria, anemia megaloblastica per interferenza con i folati. La via intramuscolare non viene impiegata perché ha un assorbimento irregolare e può provocare necrosi tissutale. Potenzia l’attività dei dicumarolici e diminuisce le concentrazioni ematiche della chinidina.  Mexiletina Mexitil cps 200 mg, f ev 250 mg (non in commercio in Italia). Antiaritmico dotato di un potente effetto membrano-depressore (ma non simpaticolitico) e forte azione anticonvulsiva. Simile alla Lidocaina, ma meno efficace. Somministrazioni anche prolungate per via orale sono ben tollerate. La Fenitoina, la Rifampicina e il fumo di sigarette ne accelerano il catabolismo e ne riducono le concentrazioni ematiche. Indicazioni: aritmie ventricolari specie post-infartuali o da digitale. Controindicazioni: bradicardia, ipotensione, blocchi e insufficienza cardiaca. Effetti collaterali: disturbi intestinali, sonnolenza e intensificazione del tremore nei Parkinsoniani, parestesie, atassia, tossicità epatica, discrasie ematiche, disturbi visivi, confusione mentale, ipotensione e bradicardia. Dose di attacco: 600-800 mg per os. Per via ev: 250 mg in 5-10 min seguiti da 250 mg in 1h, quindi 250 mg in 2 ore, infine 0,05-1 mg/min. Dose di mantenimento: 200 mg/8h per os.  Propafenone Rytmonorm cpr 150-300 mg, cps 325-425 mg, f ev 70 mg. Ben assorbito per os. Particolarmente efficace nelle aritmie sopraventricolari e tachicardie ventricolari e nel WPW. Efficace come l’Amiodarone e più della Disopiramide rispetto alla quale è meno inotropo negativo. Controindicazioni: insufficienza cardiaca, deficit strutturali cardiaci, shock cardiaco, grave bradicardia, disturbi della conduzione a livello atriale o ventricolare, importanti alterazioni elettrolitiche, gravi pneumopatie ostruttive e ipotensione marcata. Metabolizzazione epatica, escrezione renale. Effetti 

12. Antiaritmici

collaterali: antimuscarinici tipo secchezza delle fauci, sapore salato in bocca, stipsi, cefalea, vertigini, visione confusa, scotomi, disturbi intestinali e bradicardia, allargamento del QRS (sospendere se superiore del 20%), aggravamento dell’aritmia o dello scompenso, aumento delle transaminasi ed epatite colostatica.Aumenta l’effetto delle digitale, β bloccanti, Chinidina e Warfarin. Dosaggio: per os 150-300 mg/8h, ev: 0,5-2 mg/Kg in 5-10 min quindi 1 mg/min diluito in glucosata al 5%. Livelli terapeutici 0,5-1,8 γ/ mL. È uno dei farmaci più impiegati. Tab. 12.1.1 Terapia cronica antiaritmica: criteri di scelta dei farmaci Farmaco Chinidina Disopiramide Procainamide Mexiletina Propafenone Flecainide β bloccanti Amiodarone Verapamil (Diltiazem) Digitale

Prevenzione TV Terapia BEV Prevenzione FA Prevenzione WPW ++ ++ ++ + +++ ++ + +++ 0

++ ++ + ++ +++ ++ + +++ 0

+++ ++ + 0 ++ + ++ +++ +

++ ++ + 0 ++ ++ 0 +++ +

Indicazione elettiva: + + + ; Indicazione adeguata: + + ; Indicazione possibile: + ; Non indicazione: 0. TV = tachicardia ventricolare; BEV = battiti ectopici ventricolari; FA = fibrillazione atriale; WPW = sindromi da pre-eccitazione ventricolare.  Flecainide Almarytm cpr 100 mg, f u osp 150 mg Fleiderina cpr RP 50,100,150,200 mg. Impiegato nelle aritmie ventricolari, alle dosi di 100-300 mg/die, ha dimostrato discreta efficacia, ma, a causa degli effetti collaterali (vertigini, scotomi, cefalea, parestesie, diminuzione dell’acutezza visiva, impotenza, aggravamento dell’aritmia o dello scompenso, blocco A-V), il suo impiego è da limitare ai casi gravi di aritmie ipercinetiche ventricolari pericolose che non hanno risposto a farmaci più sperimentati o meglio tollerati. Controindicato nei blocchi cardiaci, negli ischemici e nei pazienti con deficit strutturali cardiaci (Hongo, Current Therapy 2007). L’impiego nel periodo post-infartuale nei pazienti con aritmie ventricolari asintomatiche è stato associato a un raddoppio della mortalità. La lunga emivita ne permette la somministrazione ogni 12h. Livelli terapeutici: 0,2-1 μg/mL. Per l’effetto inotropo negativo è sconsigliabile se la frazione di eiezione è ridotta o in associazione al Verapamil o alla Disopiramide. Sembra più efficace della Chinidina, della Disopiramide e dell’Amiodarone sulle aritmie ventricolari. Utile nel WPW con fibrillazione atriale.  β bloccanti Vedi cap 7 par 2. Indicazioni: aritmie atriali (specie se da digitale), aritmie da aumentato tono adrenergico (sindrome ipercinetica, ipertiroidismo ecc), tachicardie sopraventricolari (farmaco di 2a scelta).Dosaggi: per os: 10-40 mg/8h di Propranololo; per ev: 1-3 mg di propranololo diluiti in 50 mL di glucosata al 5% da somministrare lentamente, non più di 1 mg/min (0,075-0,15 mg/Kg). Inizio di azione 4 min, durata 3h. Se dopo 3 min non si è avuta risposta si può ripetere la dose iniziale, senza superare tuttavia la dose complessiva di 0,15 mg/Kg/6h. Per la breve emivita utile l’Esmololo (vedi cap 7).  Amiodarone Cordarone cps 200 mg, f 150 mg. Impiegato nelle fibrillazioni atriali e aritmie ventricolari resistenti ad altri farmaci. È uno dei farmaci più efficaci in terapia cronica, ha il grande vantaggio di essere impiegabile anche in caso di bassa frazione di eiezione. Farmaco molto efficace e utile nelle urgenze, mentre l’impiego in terapie croniche è limitato dai numerosi effetti collaterali: nausea, cefalea, bradicardia, ipotensione, microdepositi

12. Antiaritmici

corneali giallo-bruni di solito asintomatici (reversibili in 2-3 mesi e prevenibili interrompendo la terapia per una settimana ogni 1-2 mesi), fotofobia, aloni luminosi bleu-verdi, visione confusa, pigmentazione cutanea (dopo trattamenti prolungati per oltre 4-6 mesi), fotosensibilizzazione nel 10% (evitare l’esposizione al sole o impiegare protettori solari) che non implica sospensione, allungamento del QT, fibrosi retroperitoneale (reversibile e solo per dosaggi elevati), eccezionalmente tremori, neuropatia periferica e pneumopatie interstiziali (2,5%) che possono risultare mortali nel 10% dei casi, epatossicità con aumento delle transaminasi (10%), aggravamento delle aritmie. Tireotossicosi (vedi cap 65 par 5). Trattamenti ininterrotti per più di 6 mesi possono interferire con l’attività tiroidea (ogni compressa contiene 75 mg di iodio) provocando ipotiroidismo nel 3% dei casi o una elevazione asintomatica dei livelli di TSH nel 17% dei casi. Va usato con cautela in presenza di bradicardia, disturbi della conduzione A-V, ipotrombinemia. Potenzia la digitale, la chinidina, i dicumarolici, la disopiramide, il diltiazem, il propafenone, la mexiletina, la procainamide, i β bloccanti, i calcio antagonisti e gli anestetici. Controindicazioni: bradicardia sinusale, blocco seno-atriale, blocco A-V, turbe della conduzione trifascicolare ed ipotensione, tireopatie e gravidanza (rischi per la tiroide del feto). Dosi di attacco per os: 3 cps/die per 5-10 gg seguite da 2 cps/die per altri 5-10 gg; mantenimento: 1-2 cps/die per 5 gg/sett. Altri consigliano dosaggi più elevati: 4-8 cps/die per 1-3 sett poi ½-2 cps/die (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il prodotto in fiale ev 150 mg/3 mL (per uso ospedaliero) è indicato in caso di extrasistoli o flutter atriale, tachicardie sinusali e giunzionali, extrasistoli o tachicardie ventricolari. Dose di attacco per ev: 150 mg in 10 min quindi 1 mg/min per 6h quindi 0,75 mg/min fino alla 24a h. Il mantenimento viene fatto per os (vedi sopra). Il dosaggio nella prima settimana è di 10-15 g. Livelli plasmatici terapeutici: 1-5 γ/mL.  Dronedarone Multaq cpr 200 mg. Dose: 400 mg/12h. Metabolizzato nel fegato dal CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Analogo dell’Amiodarone, privo di iodio, meno lipofilo e con un’emivita più breve (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Bloccante dei canali del potassio, sodio e calcio con attività α e β bloccante. Indicazioni: approvato dalla FDA per la fibrillazione atriale parossistica o persistente non permanente e flutter atriale (The Med. Letter 1380; 2012). Effetti collaterali: diarrea, nausea, vomito, rash, fotosensibilità, aumenta intervallo QTc ma non dà disturbi tiroidei, polmonari e oculari (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Può causare danno epatico e insufficienza epatica grave si raccomanda quindi di monitorizzare gli enzimi epatici (The Med. Letter 1380; 2012) (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Controindicazioni: scompenso cardiaco classe IV o II-III con episodio recente, blocco A-V di 2°-3° grado, patologie del nodo del seno o bradicardia <50 bpm e gravidanza (The Med. Letter 1322; 2009) (The Med. Letter 1380; 2012). Consigliato solo per terapie a breve-medio termine ed evitato in caso di fibrillazione atriale permanente (Lip, Lancet 379, 648, 2012). È un inibitore moderato del CYP3A4 e 2D6. La biodisponibilità del 15% aumenta di 3-4 volte se preso con i pasti (Dobreu, Lancet 375, 1212; 2010). Necessario ridurre i dosaggi di Warfarin, statine e digossina e altri farmaci metabolizzati dal CYP3A se associati (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Sembra meno efficace dell’Amiodarone (Dobreu, Lancet 375, 1212; 2010). La dose deve essere aggiustata in base al peso corporeo, all’età e alla clearance della Creatinina (Lip, Lancet 379, 648, 2012).  Bretilio Tosilato Bretylate f 2cc = 100 mg (non in commercio in Italia). Blocca la trasmissione a livello delle fibre nervose simpatiche post-gangliari. Inibisce la liberazione di Noradrenalina e blocca la reuptake dell’Adrenalina e della Noradrenalina e quindi potenzia l’effetto delle catecolamine som-

12. Antiaritmici

ministrate. Indicazioni: aritmie ventricolari (tachicardia e fibrillazione), va riservato ai casi refrattari dove è efficace nel 50% dei casi. È dotato, a differenza degli altri, di un’azione inotropa positiva, probabilmente perché aumenta la sensibilità del cuore alle catecolamine endogene. Dosaggio: per via ev 5-12 mg/Kg diluiti in 50 mL di destrosio al 5% da somministrare in 5-10 min (può insorgere vomito). Inizio di azione dopo 15 min. Dopo 5-10 min si può ripetere 5-10 mg/Kg. Mantenimento: 5-10 mg/Kg/6h da somministrare in 8 min. Le concentrazioni ematiche ottimali sono 0,5-1,5 ng/mL. Per via im non somministrare più di 150 mg per ogni punto o sede di inoculazione. Controindicazioni: infarto recente, feocromocitoma, arteriosclerosi cerebrale o coronarica. Il farmaco veniva impiegato anche come ipotensivo (l’azione ipotensiva è analoga a quella della Guanetidina, ma con la differenza che non provoca deplezione di Noradrenalina). Effetti collaterali: nausea, vomito, rash, disfunzioni renali, ipotensione (se il paziente non è supino).  Verapamil Isoptin cf 40-80 mg; cpr R 120-180-240 mg; f ev 5 mg. Appartiene al gruppo dei calcio-antagonisti (vedi cap 5). Somministrazione: nei casi acuti si inizia con 5 mg ev, lentamente e sotto controllo elettrocardiografico, ripetibili dopo 10 min se non c’è stato effetto. Dose 70-150 μg/ Kg. Livelli ematici ottimali: 0,1-0,4 μg/mL. È sconsigliabile superare un dosaggio totale superiore ai 12 mg. Una volta ottenuta risposta si fa terapia di mantenimento con 40-80 mg/8h per os. Assorbimento per os 90%. Inizio di azione entro 2 min per ev ed entro 2h per os. Massimo effetto dopo 10-15 min per ev e dopo 5h per os. Emivita 7h. Effetti collaterali: nausea, malessere, ipotensione, vertigini, vampate di calore, cefalee, edemi periferici e raramente iperplasia gengivale, iperprolattinemia, galattorrea e stipsi anche importante. Se somministrato ev velocemente si può verificare ipotensione e blocco cardiaco transitorio. Indicazioni: extrasistoli e fibrillazione atriale, tachicardie sopraventricolari (azione più modesta nelle tachicardie sinusali). Impiegato anche nell’angina. Non essendo un β-bloccante può essere impiegato nei casi in cui questi sono controindicati. Controindicazioni: shock cardiogeno (ha un’azione inotropa negativa), infarto in fase acuta, blocco A-V di 2º-3º grado, intossicazione digitalica, cardiopatie scompensate (in tal caso può essere impiegato con cautela dopo la digitalizzazione) e WPW. Non associare Disopiramide, l’associazione con β bloccanti o Chinidina richiede cautela per il rischio di ipotensioni. Aumenta fino al 75% le concentrazioni della digitale per cui, in caso di impiego a dosaggio pieno, occorre dimezzare la dose della digitale. Potenzia l’attività dei dicumarolici, riduce il metabolismo della Carbamazepina (vedi cap 76) aumentandone la neurotossicità, dimezzare quindi le dosi della Carbamazepina specie se, il Verapamil, è impiegato ad alte dosi (360 mg/die).  Diltiazem Dilzene cpr rm 60-120-300 mg. Dosaggio ev 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile in caso di mancata risposta, dopo 15 min alle dosi di 0,35 mg/Kg. La dose di mantenimento è 5-15 mg/ora in perfusione. Dosaggio per os 30-90 mg/8h. Per la trattazione completa vedi cap 5.  Adenosina Krenosin f 6 mg/2 mL. α agonista per uso ev, assai efficace 1 nell’arrestare molte aritmie sopraventricolari da rientro, coinvolgenti il nodo AV. Per la breve emivita (9-12 s) molti lo preferiscono al Verapamil per il trattamento delle tachicardie sopraventricolari associate ad ipotensione. Dose 6 mg in 1-3 min ripetibili dopo 1-3 min con dosaggio massimo di 12 mg per 2 volte. È efficace nel 95% delle tachicardie da rientro. Utilizzata per la diagnosi di flutter, anche se non riesce a convertirlo, così come non converte le tachicardie multifocali atriali e la fibrillazione atriale (Sandesara, Current Therapy 2008). Effetti collaterali: dispnea transitoria, vampate e ipotensione lieve, bradicardie spiccate con lunghe pause. Controindicato in caso di WPW

12. Antiaritmici

o di trapianto cardiaco. La Teofillina e la Caffeina ne antagonizzano l’effetto, il Dipiridamolo lo potenzia (Sandesara, Current Therapy 2008).  Ibutilide Corvert f ev 10 mL (87 μg/mL). Viene impiegato ev alle dosi di 1 mg in 10 min ripetibile una volta. È utile nel 60% dei flutter e nel 50% delle fibrillazioni atriali. Il paziente va monitorizzato per 4h dopo la somministrazione per il rischio di pro-aritmie. Effetti collaterali: allungamento del QT (evitare associazioni con farmaci dotati di analogo effetto) e torsioni di punta nel 5% dei casi. Non provoca ipotensione. Aumenta la risposta alla cardioversione ma è da evitare se la contrattilità miocardica è ridotta.  Dofetilide Tikosyn (non in commercio in Italia). Blocca selettivamente un tipo di canale di potassio prolungando il potenziale di azione e l’intervallo QT, sono quindi da evitare le associazioni con farmaci con effetto analogo tipo Sotalolo, Amiodarone, Triciclici ecc. Le concentrazioni ematiche del farmaco possono essere aumentate dalla Cimetidina, Ketokonazolo, Cotrimoxazolo, Verapamil ecc. Interferenza lieve con i Dicumarolici. Effetti collaterali: cefalea, crampi muscolari, allungamento del QT, torsione di punta nello 0,8% e nel 3% se c’è disfunzione ventricolare sinistra. Ridurre le dosi in caso di insufficienza renale. In fase acuta è efficace nel 30% delle fibrillazioni atriali in 6h con minime ripercussioni emodinamiche. Non è associato ad aumento della mortalità in pazienti con bassa frazione di eiezione. Dosaggio 0,5 mg/12h. Per ora l’impiego è soltanto ospedaliero.  Vernakalant Sembra particolarmente selettivo a livello atriale, agendo sulle correnti di potassio ritardate ultrarapide e come bloccante sui canali del sodio e del potassio (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Dose: 3 mg/Kg ev e 2 mg/Kg dopo 15 min in caso di insuccesso. Viene metabolizzato dal CYP2D6. Non disponibile per somministrazione orale (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). Approvato in Europa per la conversione rapida in caso di fibrillazione recente, ≤ 3gg in caso di pazienti chirurgici, ≤ 7gg se non chirurgici (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Controindicato in caso di ipotensione, scompenso cardiaco severo, patologie valvolari, QT prolungati e bradicardia (Lip, Lancet 379, 648, 2012).

Altri antiaritmici ventricolari

 Tocainide Tonocard cps 400-600 mg, f 10 mg/mL (non in commercio in Italia). Analoga alla Xilocaina, attiva per os, raggiunge il picco della concentrazione ematica dopo 1-4h. Emivita 12h. Dosaggio: 200-400 mg/8h. Concentrazioni ematiche efficaci: 5-10 μg/mL. Indicazioni: aritmie ventricolari refrattarie. Effetti collaterali (70%): disturbi intestinali e del SNC reversibili con la diminuzione dei dosaggi; più raramente agranulocitosi (0,2%), polmoniti e fibrosi polmonari. Può essere associata alla Mexiletina e alla Chinidina con riduzione dei dosaggi e degli effetti collaterali.  Encainide Enkaid cpr 25-35-50 mg (non in commercio in Italia). Analoga al precedente ha dimostrato buona efficacia nelle aritmie ventricolari e buona tollerabilità. Dosaggio 25 mg/6-8h. In terapie croniche è stato rilevato un aumento della mortalità. Effetti collaterali: atassia, vertigini, diplopia, scotomi, disturbi intestinali e nel 10% dei casi aggravamento dell’aritmia. Ai dosaggi standard non ha effetto inotropo negativo.  Lorcainide Remivox (non in commercio in Italia). Analoga ai precedenti, impiegata a dosaggi di 160-320 mg/6h.  Cibenzolina: derivato imidazolico con struttura diversa dagli altri e con proprietà della 1a, 3 a e 4 a classe. Dosaggio 65 mg/4-6h.  Ranolazina (vedi cap 25 par 2), oltre all’azione antianginosa sembra avere anche un’azione antiaritmica (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010).

Miscellanea

Soluzioni ripolarizzanti: Possono risultare efficaci in caso di extrasistoli da digitale e/o diuretici e di tachicardia sopraventricolare. In caso di potassiemia normale o bassa si somministri una soluzione da 500 mL di destrosio al 10% con insulina (1

12. Antiaritmici

U/3 g di zucchero) e 40 mEq di Potassio (KCl). Tale soluzione verrà somministrata alla velocità di 100 mL/h. Occorrerà seguire con accuratezza i valori della potassiemia che potrà abbassarsi nonostante i 40 mEq di potassio. La soluzione è detta «ripolarizzante». Nei casi di iperpotassiemia si potrà usare la stessa soluzione senza il Potassio al fine di far penetrare all’interno delle cellule il potassio ematico. Nel caso ci sia pericolo di sovraccarico idrico o scompenso cardiaco potranno essere usate soluzioni glucosate a maggiore concentrazione, es 50%. Terapia adiuvante (upstream therapy): sembrano avere un’azione sul mantenimento del ritmo sinusale gli ACE inibitori, le statine e gli acidi grassi omega 3. Solfato di magnesio: Indicazioni: aritmie su base anossica e torsioni di punta, specialmente se farmaco indotta. Preparazioni al 10%-20% (1 mL = 100-200 mg). Va somministrato ev 40-80 mg/Kg. In via profilattica 1-2 g in bolo. Controindicazione assoluta: disturbi della conduzione e scompenso. Rarissimi gli effetti collaterali: lieve depressione dei centri respiratori. Raramente impiegato. Atropina (vedi cap 4) Usata nelle bradicardie sinusali e nelle fibrillazioni atriali a bassa frequenza ventricolare. Dosi: 0,01 mg/Kg ev o im.

2. CARDIOVERSIONE ELETTRICA Viene impiegata nei seguenti casi:  fibrillazione atriale (efficacia 93%)  flutter atriale (efficacia 97%)  tachicardia sopraventricolare (efficacia 70%)  tachicardia ventricolare (efficacia 98%) Controindicazioni Complicanze  tachicardia sinusale  ustioni nella sede di appli aritmie da digitale cazione degli elettrodi  pazienti con intolleranza alla chinidi-  dolori muscolari dovuti na e ad altri antiaritmici di manteni- alla brusca contrazione mento  aumento degli enzimi  fibrillazione atriale da ipertiroidismo CPK, GOT, LDH (rara (va prima trattata la malattia di base) mente)  pazienti coronaropatici in fibrillazio-  edema polmonare (rara ne atriale con bassa frequenza ventri- mente) colare senza digitale  blocco A-V completo (vedi cap 30 par 13) Tecnica  interruzione, da almeno 2-4 gg, della digitale e dei diuretici;  terapia anticoagulante nelle ultime 2-4 settimane e continuata poi per altre 2 settimane e/o escludere con ecocardiografia la presenza di trombi;  chinidizzazione 24-48h prima (o farmaci alternativi);  anestesia generale (il paziente va ben fissato al letto); spalmare abbondantemente gli elettrodi del defibrillatore con pasta conduttrice al fine di evitare le ustioni;  porre gli elettrodi: il primo al 2º-3º spazio intercostale sulla marginosternale destra, il secondo sulla parte sinistra della zona interscapolare o posteriormente l’efficacia è uguale;  la scarica è sincronizzata con l’ECG al fine di evitare che cada sul tratto “vulnerabile” dell’ST con conseguente fibrillazione ventricolare;  iniziare con 50-100 Ws per il flutter atriale e 200 Ws per la fibrillazione atriale e la tachicardia sopraventricolare. Se inefficace si aumenti il voltaggio a 360 Ws ripetibili;  se insorgono aritmie ventricolari somministrare 50-100 mg di Xilocaina in bolo ev. Alcuni usano la Xilocaina a scopo profilattico, altri 0,4 mg di Atropina ev;  se insorge fibrillazione ventricolare, shock non sincronizzato con 400 Ws;  nei pazienti obesi si possono impiegare due cateteri multipolari, uno in seno coronarico e uno sulla parete laterale dell’atrio destro.

12. Antiaritmici

3. ELETTROSTIMOLAZIONE  Per approfondire Epstein, Circulation 127; e283;2013 Di emergenza

Due elettrodi posti sulla parete toracica (alla base e alla punta del cuore) vengono collegati con un generatore di impulsi. Inconvenienti: ustioni, dolorose contrazioni muscolari. Il pacing temporaneo può essere molto doloroso e spesso necessita di sedazione (Anderson, Current Therapy 2013). Vi si può ricorrere solo nelle urgenze e per pochi secondi o minuti durante i quali si allestiscono altri tipi di stimolazione.  Infissione percutanea di un catetere stimolatore direttamente nella parete ventricolare destra o sinistra (gravi i rischi di lesioni coronariche o tamponamenti cardiaci). 

Temporanea

A volte un catetere stimolatore transvenoso endocardico o transesofageo può essere efficace là dove altre forme terapeutiche hanno fallito o sono controindicate. Viene spesso usato con successo nella prevenzione delle tachicardie parossistiche ventricolari e delle fibrillazioni ventricolari. La frequenza necessaria per ottenere la cattura «overdriving» in assenza di blocchi AV è 120-150/min. Il catetere stimolatore viene posto, sotto controllo scopico, in atrio destro. È meno rischioso della CV, non richiede anestesia e può essere fatto anche sotto trattamento digitalico.

Permanente

Endocardico: con catetere transvenoso posizionato in ventricolo destro. Può comunque favorire un rimodellamento ventricolare, fibrillazione atriale, scompenso cardiaco e morte prematura (Anderson, Current Therapy 2013). Le zone preferite sono: auricola atrio dx, Bachmann bundle, apice ventricolare dx, tratto di efflusso, seno coronarico, ventricolo sinistro (Anderson, Current Therapy 2013), programmando in modo da minimizzare il pacing ventricolare (Anderson, Current Therapy 2013). In caso di rimodellamento si può passare ad una terapia resincronizzante (Tops, JACC 54, 764; 2009).  Epimiocardico: l’elettrodo viene infisso nella parete ventricolare. La via di accesso può essere toracotomica, sternotomica, sottoxifoidea. 

Indicazioni al Pace-Maker definitivo  Blocco A-V congenito sintomatico (lipotimie, MAS ecc) o associato a cardiopatia o cardiomegalia o scompenso o in caso che la frequenza non aumenti sotto stress  Blocco chirurgico irreversibile da oltre 30 gg. Blocco di III-II grado (I-II tipo di Mobitz)  Blocco A-V totale parossistico, intermittente o variabile  Blocco A-V totale con frequenza relativamente elevata dei centri automatici secondari  Fibrillazione atriale lenta, fibrillo-flutter con disturbi della conduzione A-V  Blocco senoatriale complicato da tachiaritmie  Sick-Sinus sindrome  Blocchi AV acquisiti (vedi cap 30 par 2)  Bradicardia sinusale sintomatica Cause di malfunzionamento  Dislocazione dell’elettrodo  Aumento della soglia (per fibrosi en Infezioni docardica, alterazioni ischemiche, far Rottura dell’elettrocatetere maci ecc) da trattare con cortisonici  Esaurimento delle batterie

12. Antiaritmici

4. DEFIBRILLATORI IMPIANTABILI  Per approfondire Estes, Circulation 124, 651; 2011 John, Current Therapy 2015 Adler, Circulation 127; 854; 2013

Vanno indagate le malattie ereditarie dei canali ionici con rischio di morte improvvisa, come la sindrome del QT lungo o la sindrome di Brugada o malattie strutturali come la displasia ventricolare destra aritmogena, cardiomiopatia ipertrofica e alcune cardiopatie congenite che, essendo rare, mancano di studi randomizzati (The Med. Letter 1304; 2009). Ricordiamo che l’impianto di defibrillatori non è privo di complicanze periprocedurali (Van Ress, JACC 58, 10; 2011) e possono esservi in più rischi di alterata analisi, erogazione di scariche inappropriate con aumento dell’ansia e danno miocardico (The Med. Letter 1304; 2009). Negli adulti

Aspetti Clinici 12.4.1

 Indicato

in: - Sopravvissuti a un arresto cardiaco dovuto a fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare sostenuta ed emodinamicamente instabile - FE del ventricolo sinistro < 30% dovuto a infarto miocardico dopo almeno 40 gg JAMA http://com4pub.com/ - Pazienti con difetti cardiaci strutturali e con TV qr/?id=259 - Pazienti con sincopi idiopatiche ma con TV e FV inducibili - Pazienti con cardiomiopatia dilatativa non ischemici ma con FE ≤ 35% - Pazienti con FE < 40% post ischemica ma con TV e FV inducibili  Consigliato in: - Pazienti con sincopi idiopatiche, disfunzione ventricolare significativa e cardiomiopatie dilatative non ischemiche - Pazienti con TV sostenute, non ospedalizzati in attesa di trapianto, con sindrome di Brugada che hanno avuto sincopi o TV documentate - Pazienti con TV polimorfe catecolaminergiche, che hanno TV sostenute o sincopi, in terapia con β bloccanti - Pazienti con sarcoidosi cardiaca, miocardite a cellule giganti e morbo di Chagas - Pazienti con cardiomiopatia ipertrofica con uno o più fattori di rischio per morte improvvisa - Displasia ventricolare destra aritmogena con uno o più fattori di rischio per morte improvvisa - Pazienti con QT lungo, con sincopi e TV, in terapia con β bloccanti  Da valutare: - Pazienti con ventricolo sinistro non compattato - FE ≤ 35% non ischemica in classe NYHA I - QT lungo e fattori di rischio per morte improvvisa - Displasie cardiache con sincopi - Cardiomiopatie familiari associate a morte improvvisa Nei bambini  Indicato: - Sopravvissuti a un arresto cardiaco che non aveva cause reversibili - Sintomatici per TV sostenuta e difetti cardiaci congeniti  Consigliato: - Difetti cardiaci congeniti con sincopi ricorrenti idiopatiche, con disfunzione ventricolare o aritmie ventricolari inducibili

IMMUNOSOPPRESSORI

1. CORTISONICI Farmaci molto usati per la loro proprietà antinfiammatoria, ostacolano infatti la dilatazione capillare, l’edema locale, la migrazione leucocitaria e la deposizione di collageno da parte dei fibroblasti a seguito di stimoli meccanici, immunologici, infettivi e chimici. A dosi elevate hanno anche un potere linfocitolitico, per cui vengono impiegati nelle malattie immunitarie e nella terapia antirigetto dei trapianti. Inibiscono la sintesi delle Prostaglan‑ dine, tramite il blocco della fosfolipasi, inibendo la liberazione dell’acido arachidonico dai fosfolipidi. Il meccanismo di azione diverso da quello dei FANS (che bloccano la cicloossigenasi) spiega anche il blocco dei Leuco‑ trieni (vedi cap 3). Vengono rapidamente assorbiti a livello gastrointestinale e dopo 1-2h dalla somministrazione raggiungono il picco della concentrazione ematica. Vengono metabolizzati per l’80% dal fegato. La via orale è di scelta nelle terapie croniche, quella parenterale nelle urgenze e la terapia «a boli» quando non è possibile per os.

Effetti collaterali

La loro frequenza è in rapporto alla natura del cortisonico usato, ai dosaggi e alla durata della terapia:  iperglicemia, aumento di peso, alterazioni del metabolismo lipidico;  insulinoresistenza;  ritenzione di Na, perdita di K con le urine ed edemi;  ritardato accrescimento e pseudotumor cerebri in età infantile;  ipertensione;  disturbi dell’apparato visivo, miopia, cataratte, aumento della pressione intraoculare;  osteoporosi (per terapie prolungate oltre 6 mesi);  disturbi del SNC: irritabilità, euforia e insonnia;  diminuita resistenza alle infezioni, riacutizzazione di TBC;  aspetto cushingoide;  ulcera peptica (per lo più gastrica), più in rapporto ai dosaggi che non alla durata del trattamento;  pancreatiti acute e atrofie pancreatiche;  insufficienza surrenale al momento della sospensione della terapia. Per la prevenzione di tale complicanza è più utile somministrare i cortisonici a giorni alterni e sospenderli gradualmente, piuttosto che la somministrazione di ACTH. Il cortisonico di riferimento è il Prednisone Deltacortene cpr 5-25 mg. Gli effetti collaterali sono, ovviamente, in rapporto ai dosaggi; es nei trattamenti protratti la sindrome di Cushing è rara per dosi inferiori a 0,15 mg/Kg/die, è frequente per dosi di 0,5 mg/Kg/die ed è quasi la regola per dosaggi superiori a 1 mg/Kg/die. Una terapia ad alte dosi (> 0,5mg/ Kg/die di Prednisone) determinano un ridotto assorbimento intestinale e un’aumentata escrezione renale del Calcio, apoptosi degli osteoclasti e osteociti, ridotta funzionalità degli osteoblasti. Occorre monitorizzare la densitometria ossea, la calciuria e N-telopeptide anche per dosaggi di 0,1 mg/Kg/die che possono determinare osteoporosi. I Bifosfonati sono utili nel contrastare questi effetti negativi a livello osseo, presenti anche nelle somministrazioni per aerosol, e riducono del 70% l’incidenza di fratture (vedi cap 73). Nei pazienti con ipoalbuminemia (< 2,5 g/100 mL) l’incidenza degli effetti collaterali raddoppia perché abitualmente l’80% del cortisone è legato ad una α globulina (la transcortina) e, quando questa è saturata, all’Albumina. È proprio la parte legata all’albumina, più che quella libera, che esercita la sua attività sulle cellule. In questi casi,

13. Immunosoppressori

come anche in caso di ipotiroidismo ed epatopatie, i dosaggi andranno adeguatamente ridotti.

Accorgimenti per minimizzare gli effetti nocivi

 Ridurre i dosaggi non appena il quadro clinico lo permette  Somministrare a giorni alterni  Controllare il peso e la pressione (specie nelle prime due settimane di trattamento)  Controllare frequentemente: emocromo, VES, glicosuria, potassiemia  Dieta iperproteica con adeguate quantità di calcio  Se si sviluppa edema: restrizione idrosalina ed eventualmente diuretici  Somministrare del KCl per os (nei trattamenti prolungati)  Somministrare anabolizzanti (nei trattamenti prolungati)  Non sospendere mai bruscamente la terapia

Prevenzione e terapia delle complicanze e degli effetti secondari

 Aumento

ponderale: restrizione calorica restrizione calorica e della quota glicidica, se non sufficiente ricorrere agli antidiabetici orali ed eventualmente all’insulina  Disturbi psichici: riduzione fino alla sospensione del farmaco  Pseudotumor cerebri: riduzione fino alla sospensione del farmaco  Ulcera: antistaminici H2 ed inibitori protonici (vedi cap 41)  Osteoporosi: diminuzione o meglio sospensione del farmaco o associazione di bifosfonati (vedi cap 73 par 1)  Insufficienza surrenale: cicli brevi, dosaggi più bassi e sospensione graduale. Impiegare cortisonici a breve durata al mattino e passare, appena possibile, a dosaggi doppi ogni 48h  Infezioni: diminuzione dei dosaggi ed antibioticoterapia mirata (per la profilassi antitubercolare (vedi cap 59 par 13)  Ipertensione o edemi: diminuzione del sale nella dieta e diuretici.  Diabete:

Non esiste possibilità di profilassi o di terapia dell’arrossamento del volto, delle strie cutanee, dell’irsutismo e dell’acne. Occorre sospendere la terapia in caso di psicosi, vasculiti, porpora, miopatie e pancreatite.  Endocrinopatie

Indicazioni

 Malattie

reumatiche del connettivo: artriti, sclerodermia ecc dermatologiche: pemfigo, eritema polimorfo, dermatite esfoliativa  Malattie allergiche: asma bronchiale, malattia da siero, reazioni di ipersensibilità  Malattie oftalmiche: iriti ed iridocicliti allergiche  Malattie respiratorie: sarcoidosi  Malattie ematologiche: porpora idiopatica, anemia emolitica autoimmune  Malattie neoplastiche in associazione alla chemioterapia  Malattie gastrointestinali: colite ulcerosa, morbo di Crohn ecc  Malattie neurologiche: sclerosi multipla, miastenia, edema cerebrale, ecc  Malattie

Controindicazioni

Assolute Relative  Ulcera peptica (rischio di emor-  Ipertensione lieve ragia e perforazione)  Diabete lieve  Ipertensione arteriosa grave  Infezioni, TBC  Osteoporosi marcata  Cardiopatie  Psicosi  Insufficienza renale (eccetto nefrosi)  Diabete mellito grave  Distiroidismo (trattamenti prolungati  Glaucoma, cataratta, cheratite possono provocare depressione herpetica dell’attività tiroidea)  Infezioni fungine sistemiche

13. Immunosoppressori

Precauzioni

Aumentare i dosaggi in caso di stress (es interventi chirurgici), ricordarsi che si può avere mascheramento della sintomatologia clinica. Idrocortisone Flebocortid: Cortisone Cortone: Triamcinolone Ledercort: Desametasone Decadron: Metilprednisolone Urbason: Urbason solubile: Solu-Medrol: Fluprednisolone Selectren: Betametasone Bentelan: Deflazacort Flantadin:

f 25-100-500-2000 mg cpr 25 mg cpr 4-8 mg, scir 0,04% cpr 0,75-0,5 mg f 4-8 mg cpr 4 mg f 20-40-250 mg f 40-125-500-1000-2000 mg Non in commercio in Italia cpr 0,5 mg; f 1,5-5 mg cpr R 1 mg, f Depot 1 mg cpr 6-30 mg

Cortisonici per uso topico

A livello cutaneo esistono vari prodotti, che si differenziano per la potenza e per l’intensità degli effetti collaterali locali e sistemici (vedi tab 13.1.2). La durata di azione condiziona il numero di applicazioni ad es il Mometasone furoato Elocon 0,1% ung, cr, loz è un cortisonico a media potenza che grazie alla lunga emivita viene applicato una volta/die. Sarà buona regola ricorrere ai prodotti più potenti solo nei casi più resistenti e non risolti con i meno potenti. Il loro impiego (in particolare quello dei fluorati) va limitato a periodi brevi soprattutto quando usato sul volto e su zone a elevato assorbimento, come l’inguine, lo scroto e il cuoio capelluto. Effetti collaterali cutanei della terapia topica: atrofia cutanea, strie, teleangectasie, porpora, discromie, atrofia del sottocute, acne cortisonica, infezioni batteri‑ che, virali e micotiche. Gli effetti collaterali, così come l’efficacia, possono essere potenziati da un bendaggio occlusivo.  A livello delle prime vie aeree esistono molti prodotti ma mancano studi comparativi anche se l’efficacia dei vari prodotti sembra sovrapponi‑ bile: il Beclometazone Rinoclenil 1-2 inal/die o il Flunisolide Lunis spray 500μg/12h o il Budesonide Pulmaxan potente steroide ad azione topica con minima biodisponibilità sistemica e ridotti effetti collaterali, primo cortisonico inalabile approvato dalla FDA per i bambini < 4 anni. Dosaggio 400μg/12h. Altri farmaci: il Fluticasone Flixonase 100-200 μg/12h e il Mometasone Rinelon polv e spray nasale, sono liposolubili, sembrano più potenti e con minore biodisponibilità sistemica, sono somministrabili una volta/die e forse preferibili. Richiedono qualche giorno per essere efficaci. Per aerosol gli ef‑ fetti collaterali sono: raucedine, irritazione faringea, dilatazione capillare della parte anteriore del naso con epistassi, candidiasi orale e riduzione della densità minerale ossea. Consigliabile sciacquare la bocca dopo ogni applicazione per ridurre le complicanze. Nei bambini possono ridurre la crescita. Molti sono anche i prodotti per l’asma (vedi cap 35).  A livello intestinale il Budesonide topico Entocir si è mostrato utile nel trattamento della Colite Ulcerosa e del Morbo di Crohn (vedi cap 42 e 43).  A livello intraarticolare specie nelle patologie ossee, quando vi sono patologie associate tipo ipertensione, insufficienza cardiaca o renale o epatica, ulcera peptica o sanguinamenti intestinali, alcoolismo cronico, diatesi emorragica, trattamento anticoagulante, età avanzata, periodo postoperatorio, ipersensibilità o refrattarietà ai FANS. Interferenze farmacologiche: La loro azione può essere ridotta dalla contemporanea somministrazione di antiacidi o di farmaci induttori del sistema del citocromo. I loro effetti collaterali possono essere potenziati 

13. Immunosoppressori

Tab. 13.1.1 Alcuni glucocorticoidi naturali e sintetici di impiego corrente Attività in rapporto all’idrocortisone

Agenti Idrocortisone (cortisolo)

Dose orale Impieghi più Vita AntiTopica Sodio- equivalente comuni biologica infiammatoria ritentiva (mg) media 1

Orale, inietta‑ bile, topico

<12h

Cortisone

0,8

2.5

Orale, iniettabi‑ le, topico

<12h

Prednisone

0,3

Orale

Prednisolone

0,3

Orale, inietta‑ bile, topico

2-3h

Metilpredniso‑ lone

Orale, inietta‑ bile, topico

12-36h

Meprednisone

Orale, iniettabile

Triamcinolone

Glucocorticoidi a durata d’azione intermedia 0 4 5 Orale, inietta‑ 5 (se bile, topico acetonide: fino a 100 2

1,5

12-36h

Parametasone

Fluprednisolone

Betametasone

25-40

0,6

Orale, inietta‑ bile, topico

>48h

Desametasone

0,75

Orale, inietta‑ bile, topico

>48h

Fludrocortisone

Orale, inietta‑ bile, topico

3,5h

Desossicortone

12-36h

Orale, iniettabile Orale

12-36h

Glucocorticoidi a durata di azione lunga

Mineralcorticoidi 250 2 20

Iniettabile, compresse per impianto

dall’associazione con diuretici (iperglicemia), antidiabetici orali (iper‑ glicemia), salicilati (gastrolesività), Amfotericina B (ipopotassiemia). L’ipopotassiemia indotta può aumentare la tossicità della digitale e degli antiaritmici. Dosaggio: Esiste una grande varietà di cortisonici che si differenzia‑ no per la durata di azione, il potere mineralcorticoide e glicocorticoide (vedi schema). Di volta in volta sceglieremo il cortisonico ideale in base all’emivita, il potere antinfiammatorio, il potere mineralcorticoide. Le somministrazioni saranno all’inizio della terapia due (alle 8 e alle 15), successivamente una (alle 8) e durante il trattamento cronico, una volta controllata la malattia, è utile passare dalla somministrazione quotidiana alla somministrazione di dosaggi doppi a giorni alterni (alle 8) con diminuzione dell’interferenza sulla secrezione endogena di ACTH e riduzione degli effetti collaterali quali facies lunare, eccessivo appetito, obesità, ipertensione, osteoporosi, arresto della crescita, disturbi della personalità, intolleranza agli zuccheri, infezioni, con minore soppressio‑ ne surrenale e minore interferenza sulla secrezione endogena di ACTH e ridotto rischio di atrofia s urrenalica.

13. Immunosoppressori Tab. 13.1.2

Classificazione dei corticosteroidi topici (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005)

Potenza massima Clobetasolo proponiato ‑ Clobesol Alobetasolo Beclometasone diproprionato ‑ Menaderm

Potenza alta

Desossimetasone ‑ Flubason Fluocinonide ‑ Topsyn Alcinonide ‑ Halciderm

Potenza media

Betametasone benzoato ‑ Beben Betametasone dipropionato ‑ Diprosone Betametasone valerato ‑ Ecoval Clocortolone privalato ‑ Diflucortolone valerianato ‑ Temetex Triamcinolone ‑ Assocort Amcinonide, Idrocortisone valerato, Mometasone - Altosone Fluocinolone acetonide ‑ Localyn Fluocortolone pivalato e caproato ‑ Ultralan Diflorazone Idrocortisone butirrato ‑ Locoidon

Potenza minima

Idrocortisone ‑ Lenirit Metilprednisolone acetato ‑ Medrol Alclomatasone ‑ Legederm Desonide ‑ Sterades

0,05% 0,05% 0,025% 0,25% 0,05% 0,1% 0,025% 0,05% 70 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,5% 0,05% 0,1% 0,5% 0,25% 0,05% 0,05%

Alcuni Autori impiegano le somministrazioni a giorni alterni fin dall’inizio della terapia. È bene impiegare un preparato a vita intermedia, tipo Predniso‑ ne, che ha una durata di azione di circa 48h e un effetto soppressivo di circa 24h. La somministrazione è preferibile alle 8 del mattino, quando l’asse ipo‑ talamo-ipofisario è inibito dalla produzione endogena di corticosteroidi. Di‑ sponibile anche in formulazione a rilascio ritardato Lodotra cp 1-2-5 mg (The Med. Letter 1404; 2013). Il dosaggio medio per la terapia di attacco con il Prednisone è 1 mg/Kg/die; da questo si potranno ricavare i dosaggi relativi ai vari tipi di cortisonici ricordando il rapporto di equivalenza ripor‑ tato nella tabella 13.1.1. Il dosaggio per la terapia di mantenimento è abitualmente 0,1 mg/Kg/die. Nelle varie patologie neurologiche, renali ecc si preferisce la pulsetherapy che consiste in Tab. 13.1.3 Schema per il passaggio da una dose un ciclo brevissimo ad quotidiana a una intermittente altissimi dosaggi tipo 500-1.000 mg di Metil‑ Giorno Prednisone mg Giorno Prednisone mg prednisolone ev in 1h 1 50 11 95 per 3-5 gg seguiti da 75 2 50 12 5 mg/die di Prednisone 3 60 13 95 per 3 gg quindi 50 mg/ 4 40 14 5 die per 3 gg ed infine 25 5 70 15 90 mg/die per ulteriori 3 6 30 16 5 7 80 17 90 gg. Rischi di depressio‑ 8 20 18 0 ne, pancreatite (0,2%), 9 90 19 90 cambiamenti dell’umo‑ 10 10 20 0 re, insonnia, vampate, 21 85 epigastralgie (associare 22 0 antisecretivi vedi cap

13. Immunosoppressori

41), aumento di peso. Il passaggio dalla dose di attacco a quella di mante‑ nimento deve avvenire gradatamente. Esempio: diminuire di 5 mg ogni 5-10 g. La sospensione dopo una terapia cronica deve avvenire molto gradata‑ mente e può richiedere anche 6-12 mesi

Trattamento dei pazienti in terapia cortisonica

(Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) Somministrarli solo se assolutamente necessari. Mantenere al minimo indispensabile i dosaggi e la durata di trattamento. Prima di iniziare fare uno screen per la TBC. Prima di iniziare fare uno screen per il diabete. Prima di iniziare fare uno screen per l’ipertensione. Prima di iniziare fare uno screen per glaucoma e cataratte (dopo 3 mesi e quindi ogni anno). Preavvertire la famiglia dei possibili effetti (alterazioni dell’umore, della memoria, aumento del peso, osteoporosi e necrosi asettica dell’osso) Iniziare un vigoroso regime di esercizio fisico isometrico adatto per quel particolare paziente. Somministrare Calcio e Vit D e prendere in considerazione una terapia con Bifosfonati. Evitare riposi a letto prolungati. Trattare ipogonadismi. Evitare gli interventi chirurgici non indispensabili. Evitare attività che possono risultare traumatiche. Attenzione alle infezioni da funghi o lieviti alle mani, ai piedi, alle unghie, alla bocca, alla vagina, al retto. Somministrare il cortisonico a stomaco pieno e associare inibitori della pompa protonica per la prevenzione dell’ulcera peptica. Trattare aggressivamente le infezioni. Controllare il peso e ottimizzare l’alimentazione in modo da evitare un eccesso. Controllare l’altezza per scoprire alterazioni della colonna. Trattamento di eventuali edemi. Controllare la potassiemia. Controllare la densitometria ossea. Evitare fumo ed eccesso di alcool. Durante la riduzione dei dosaggi attenti all’insufficienza surrenale.

Soppressione ipofisaria

Si verifica per trattamenti di 5 mg/die di Prednisone per mesi o 20 mg/die per oltre tre settimane. Cicli < 10-14 gg non richiedono sospensione graduale. Tab. 13.1.4

Schema di sospensione della terapia cortisonica (Hughes, Current Therapy 2004)

Dosaggio > 20 mg/die < 20 mg/die ma > 5mg/die < 5 mg/die

Riduzione 5-10 mg/die ogni 2 settimane 5 mg/die ogni 2 settimane 1 mg/die ogni mese

Entro un anno dalla sospensione di una terapia a lungo termine occorre somministrare dosi supplementari in caso di traumi, interventi chirurgici, infezioni o altri tipi di stress. È bene associare quei farmaci che possono permettere di diminuire i dosaggi dei cortisonici stessi, quali ad esem‑ pio il cromoglicato di sodio nell’asma, gli antinfiammatori non steroidei nell’artrite reumatoide, la sulfasalazina nelle malattie infiammatorie croni‑ che intestinali. Cortisolo, prednisolone, 6-metilprednisolone, triamcinolone, betametasone e desametasone, essendo attivi senza bisogno di trasformazione della molecola, sono i cortisonici di scelta nelle epatopatie e per uso topico. Preparati fluorati tipo betametasone, triamcinolone e desametasone hanno

13. Immunosoppressori

maggior azione antinfiammatoria, minore effetto sodioritentivo e maggior azione inibente l’asse ipofisi-surrenale. Vengono impiegati anche per via intralesionale in caso di cisti acneiche, cheloidi, placche psoriasiche, neu‑ rodermiti circoscritte, alopecia areata e per via intrarticolare nella patologia ossea (vedi cap 73 par 3). ACTH Synacthen f ev 0,25 mg; f Depot im 1-2 mg. Il suo impiego non è razionale perché non previene la sindrome da sospensione e non si è dimostrato superiore in alcun trattamento. I cortisonici sono preferiti perché:  possibile

somministrazione orale  provocano ipertensione e acne in misura facile dosaggio minore  non sono in rapporto al momento  non provocano iperpigmentazione cutanea funzionale del surrene  minore effetto sodioritentivo.  più

Il suo uso viene quindi limitato a certi casi, quali la sclerosi a placche (vedi cap 84) e certe forme di epilessia (vedi cap 76).

2. NON CORTISONICI 1) Alchilanti

Leukeran cpr 2 mg. Dose: 0,1-0,2 mg/Kg/die. Tossicità acuta: convulsioni, nausea e vomito. Tossicità ritardata: depressione midollare, infiltrati polmonari, epatotossicità, leucosi, sterilità. Non tossicità vescicale.  Ciclofosfamide Endoxan cf 50 mg, f ev 500-1.000 mg. Agente alchilante che inibisce l’immunità delle cellule T e B e la produzione di anticorpi. Dose: 100 mg/m 2 /die per os per 14 gg o 750 mg/m 2 ev in singola dose ogni 3-4 settimane. Tossicità acuta: nausea, vomito ed ipersensibilità. Tossicità ritardata: depressione midollare, alopecia, cistite emorragica, fibrosi polmonare, iperpigmentazione, leucopenia, inappropriata secrezione di ADH, diabete insipido. Rischio di neoplasie ematologiche e vescicali per terapie protratte oltre un anno. Per prevenire un danno irreversibile delle gonadi è utile associare della Leuprolide per tutto il periodo di trattamento.  Clorambucil

2) Antimetaboliti

Azatioprina cpr 50 mg. Inibisce la sintesi delle purine e quindi la proliferazione delle cellule T e B e dei macrofagi. Dose iniziale 50 mg/die aumentabile di 50 mg/sett fino a 2-3 mg/Kg/die. Mantenimento 1/2 dose. Viene inattivata dalla xantino-ossidasi, quindi se viene associato dell’Allopurinolo, che inibisce l’enzima, si verifica un aumento dell’attività che richiede la riduzione dei dosaggi di entrambi i farmaci ad 1/3-1/4. Tossicità acuta: nausea, vomito, diarrea, reazioni idiosincrasiche nel 10-15% dei pazienti, febbre, dolori addominali, eruzioni cutanee, anoressia e leucopenia (ridurre < 4.000 e interrompere < 3.000), epatotossicità (Robinson, Current Therapy 2009). Tossicità ritardata: il 2-3% dei pazienti sospende la terapia a causa degli effetti collaterali, mielodepressione, epatotossicità, potenzialmente teratogeno, azione cancerogena anche se meno di altri (Robinson, Current Therapy 2009).  Metotrexato Metotrexato cpr 2,5 mg, f 7,5-10-15-20 mg, fl 5001000 -5000 mg. Dose: 2,5-5 mg/die per os; 15 mg intratecali/sett per 4 dosi; 20-25 mg im 2 volte/sett. Ha effetto antiinfiammatorio, riducendo l’attività cellule T. A basse dosi è ben tollerato. Tossicità acuta: nausea, diarrea, vomito, rash, anafilassi, fotosensibilità, stomatite, nefrotossicità acuta (The Med. Letter 1385; 2012). Tossicità ritardata; il 3-15% dei pa‑ zienti sospende la terapia per gli effetti collaterali, ulcerazioni intestinali, alopecia (1-4%), polmonite interstiziale (rara, 1%, ma con mortalità del 20%), mielotossicità e epatotossicità fino alla cirrosi, molto rara, 1/1000 dopo 5 anni, perciò è opportuno eseguire una biopsia epatica ogni 1,5  Azatioprina

13. Immunosoppressori

g somministrati o riduzione dell’albumina o aumento improvviso delle transaminasi. Fattori di aumentato rischio di epatotossicità sono do‑ saggi > 3 g, eccesso di alcool, obesità, diabete, pregressa epatopatia, età avanzata, insufficenza renale cronica. Altri effetti collaterali: leu‑ copenia, trombocitopenia (1-4%). Per via parenterale è più tollerato a livello intestinale. Data l’azione di antagonismo con l’acido folico è opportuno associarne alla terapia 1-5 mg/die (Harrison, Current Therapy; 2019) e usare con cautela antagonisti dei folati come il Cotrimoxazolo. Evitare l’associazione con il Probenecid che ne aumenta la concentrazione ematica e la tossicità. Controindicazioni: obesità, diabete, infezioni, ecces‑ sivo uso di alcool, epatopatie, insufficienza renale, gravidanza (The Med. Letter 10, 9; 2012). Tossicità da Metotrexato, legata di solito a elevate concentrazioni plasmatiche (>1 µmol/L) (The Med. Letter 1385; 2012). Utile la somministrazione di acido folinico Folina o Lederfolin associata a iperidratazione endovenosa e alcalinizzazione delle urine (The Med. Letter 1385; 2012). Approvata dalla FDA la Glucarpidasi (The Med. Letter 1385; 2012) f 1000 unità, dose 50 U/Kg in bolo ev in 5 minuti; enzima batterico che metabolizza gli antagonisti dell’acido folico, convertendo il Metotrexato in metaboliti inattivi, consentendone un’eliminazione non renale (The Med. Letter 1385; 2012). Non riduce le concentrazioni intra‑ cellulari, va quindi associato al Leucovorin (The Med. Letter 1385; 2012), ma vanno somministrati ad almeno 2h di d istanza.

3) Miscellanea

Sandimmun cps 25-50-100 mg, f os 100 mg/mL, ev 50 mg. Polipeptide ciclico di origine fungina, costituito da 11 aminoacidi, dotato di un’azione immunosoppressiva selettiva diretta verso i cloni di lin‑ fociti che proliferano in risposta a uno stimolo antigenico specifico. Blocca l’attivazione delle cellule T helper, inibendo il segnale della calcineurina, inibisce la proliferazione dei linfociti T, la produzione di Interleuchina 2 e la liberazione di Interferon γ. Ha migliorato i risultati dei trapianti d’organo avendo ridotto notevolmente il numero di infezioni durante il trattamento. Effetti collaterali: nefrotossicità, ipertensione, cefalea, ipertrofia gengivale, irsutismo, nausea, tremori, neuropatie, ritenzione idrica, alopecia, infezioni opportunistiche (utile una profilassi con Trimoxazolo verso lo Pneumocystis carinii), epatotossicità, parestesie, ipertensione (20%), convulsioni (concen‑ trazioni di colesterolemia < 120 mg/dL rappresentano una controindicazione perché predispone alle convulsioni, iperpotassiemia, intolleranza glicidica, iperlipemia, ipomagnesemia e raramente porpora trombotica trombocito‑ penica. Controindicazioni: nefropatie, ipertensione non ben controllata e infezioni. Terapie croniche risultano nefrotossiche quindi consigliati tratta‑ menti limitati e in alternativa ad altre terapie. Dosaggio iniziale 2,5 mg/Kg/ die fino a 4-6 mg/Kg/die in due somministrazioni. Non associare farmaci nefrotossici tipo aminoglicosidi, FANS o Amfotericina B. Le sue concen‑ trazioni ematiche vengono diminuite dai farmaci che stimolano il CYP450, tipo Hypericum perforatum (fino a due settimane dopo la sua sospensione), barbiturici, Carbamazepina, Fenitoina, Rifampicina ed aumentate da quelli che lo bloccano (Eritromicina, Klaritromicina, Verapamil, Diltiazem, Amlodipina, Fluconazolo) (vedi cap 91 par 12). Concentrazione ottimale: 100-300 ng/mL (Harrison, Current Therapy 2019). La recente formulazio‑ ne in microemulsione offre una maggiore biodisponibilità per os, maggior sicurezza ed efficacia. Impiegata anche per aerosol, alle dosi di 300 mg/die per 3 gg/sett, nella profilassi dopo trapianto di polmone.  Tacrolimus Prograf f ev 5 mg, cpr 0,5-1-5 mg. Macrolide immuno‑ soppressivo impiegato nella terapia del rigetto post- trapianto. Azione simile a quella della Ciclosporina con potenza 100 volte superiore. Come la Ciclosporina inibisce la produzione di Interleuchina-2, l’Interferon γ e l’attivazione delle cellule T inibendo il segnale legato alla calcineurina.  Ciclosporina

13. Immunosoppressori

Dosaggio: 1-4 mg/die. Effetti collaterali simili alla Ciclosporina senza irsu‑ tismo ed iperplasia gengivale: iperglicemia, nefrotossicità e neurotossicità. Interferisce con il CYP450 e può quindi avere interferenze farmacologiche (vedi cap 91 par 12). Un pasto grasso ne può ridurre l’assorbimento. Dispo‑ nibile anche per uso topico vedi cap 89 par 2.  Micofenolato mofetil Cellcept cps 250 mg, cpr 500 mg. Bloccando la sintesi del nucleotide guanina blocca la proliferazione dei linfociti T e B. Simile all’Azatioprina, forse in futuro la sostituirà, ma con un effetto im‑ munosoppressivo più rapido (2 mesi). Dosaggio: 1-3 g/die in 2 dosi. Effetti collaterali (di solito è ben tollerato): disturbi intestinali, vomito, diarrea, leucopenia e trombocitopenia ed aumento delle infezioni. Meno tossico della Ciclofosfamide.  Anticorpi policlonali antitimociti verso antigeni delle cellule T. Negli USA sono disponibili due tipi di timoglobuline derivate dai ratti, più potenti delle ATGAM di origine equina. Effetti collaterali: febbre, leucopenia, trombocitopenia.  Anticorpi monoclonali: OKT3 riconoscono i recettori delle cellute T e bloccano il riconoscimento dell’antigene. Impiegati nei casi di rigetto refrattari ai cortisonici o allergici alla Timoglobulina o ATGAM. Dosaggio: 5 mg ev in 5 min per 7-10 gg. Effetti collaterali: febbre, ipotensione, distress respiratorio ed edema polmonare. - Daclizumab Zinbryta (non più in commercio in Italia) f ev 25 mg Dosaggio 1 mg/Kg - Basiliximab Simulect f ev 20 mg Dosaggio 2 dosi da 20 mg da somministrare due ore prima dell’intervento e 4 gg dopo. Entrambi anticorpi specifici per i recettori dell’interleuchina 2. - Muromonab - CD3 anticorpo monoclonale murino contro CD3. Effetti collaterali: febbre, mialgie, dispnea, meningite asettica, aumento delle infezioni da citomegalovirus. - Omalizumab Xolair (vedi cap 35). Anticorpo monoclonale murino antiIgE, somministrabile per via sc alle dosi che dipendono dal peso e dal nu‑ mero di IgE totali. Determina una marcata riduzione (95%) delle IgE libere, un blocco dei mastociti e in misura minore (50%) una riduzione delle crisi. Impiegabile > 12 anni soprattutto con allergie documentate. È in genere ben tollerato e non presenta interferenze farmacologiche. Viene impiegato nella terapia cronica dell’asma e della rinite (Bear, Current Therapy 2019) e nei pazienti con anafilassi severa.  Antagonisti del fattore di crescita tumorale (vedi cap 74 par 1): Etanercept e Infliximab  Anakinra Kineret f sc 100 mg. Forma ricombinante non glicosilata dell’Interleuchina 1Ra umana. Dosaggio: 100 mg/die sc (Mehta, Current Therapy 2003). Effetti collaterali: prurito, rash, eritemi, dolori in sede di iniezione (vedi cap 74 par 1)  Leflunomide Arava cpr 10-20-100 mg pirimidino agonista impiegato nell’artrite reumatoide. Dose 20 mg/die. Inibitore della sintesi delle Piri‑ midine, somministrato per os alle dosi di 100 mg/die per 3 gg e quindi 20 mg/die. Le cellule B sono più sensibili delle T. Impiegata nella terapia dell’Artrite reumatoide dove ha un’efficacia simile al Metotrexato (a dosi moderate) e alla Salazopirina, ma forse più tollerato. Potrebbe essere di prima scelta se il prezzo non fosse un problema. Anche se l’escrezione renale è limitata occorre cautela in caso di insufficienza renale cronica. Emivita plasmatica 14 gg. La completa escrezione può richiedere fino a due anni e quindi evitare gravidanze finché non è completamente eli‑ minata. La Colestiramina per os ne può accelerare l’eliminazione. Utile, controllando la funzione epatica, l’associazione al Metotrexato nei casi resistenti. L’effetto si vede dopo 1-2 mesi. Effetti collaterali: diarrea (20%), alopecia reversibile (10%), rash cutanei, ipertensione, perdita di peso, epatotosicità (2-4%), interferenze farmacologiche con Rifampicina

100

13. Immunosoppressori

e dicumarolici, teratogenicità e cancerogenicità negli animali.  Rapamicina o Sirolimus Rapamune cpr 1mg, scir 1 mg/m, f 1 mgl. Meccanismo d’azione simile alla Ciclosporina, inibisce la risposta delle cellule T e B e la produzione di immunoglobuline. Metabolizzato dall’Iso‑ enzima del CYP3A4 presenta interferenze farmacologiche con gli induttori di questo, tipo Rifampicina, che ne diminuiscono le concentrazioni ematiche (vedi cap 91 par 12). Effetti collaterali: diarrea, anemia, tachicardia, trombo‑ cipopenia, iperlipemia, aumento della creatininemia, ipopotassiemia, acne, artralgie, aumento delle infezioni, ulcere del cavo orale, porpora, leucope‑ nia, tumori cutanei. Dose: 6 mg + 2 mg / die 4h dopo la Ciclosporina della quale permette una riduzione del dosaggio.

ANTISTAMINICI

Vengono distinti in antistaminici H2 e H1. La maggior parte di essi non sono selettivi. In questo capitolo non verranno trattati i selettivi H2, quali la Cimetidina, Ranitidina e Famotidina, impiegati nella terapia dell’ulcera duodenale e trattati al capitolo 41. Alcuni Autori consigliano l’impiego dei selettivi H2 in associazione agli altri antistaminici nella terapia delle allergie.

Indicazioni  agitazione  prurito

 allergie

 chinetosi

 anoressia  vomito

 vertigini

psichica

Controindicazioni

 ipersensibilità

al farmaco ad angolo chiuso  ipertrofia prostatica  stenosi pilorica  allattamento  epilessia  gravidanza (i piperazinici, in particolare,  glaucoma

 sinusite

sono teratogeni)

Effetti collaterali

Neurologici: depressione (raramente nervosismo), sonnolenza soprattutto all’inizio della terapia (per cui non vanno somministrati a guidatori di autoveicoli), astenia, atassia, iporiflessia (l’azione sedativa viene potenziata dalla contemporanea assunzione di alcool), disturbi visivi, vertigini, tinniti, cefalea.  Secchezza delle fauci ed ispessimento delle secrezioni (per cui sono sconsigliati nella terapia dell’asma). Sconsigliabile l’impiego topico per rischio di dermatiti da contatto. Ne esistono varie classi con differenti proprietà ed efficacia clinica. La classificazione non è così netta e si possono trovare in classi diverse a seconda degli Autori. È bene familiarizzare con farmaci di classi diverse perché spesso la tachi‑ filassi o gli effetti collaterali rendono necessario un cambio di molecola. L’azione sedativa è meno frequente con i farmaci di seconda generazione. Nelle chinetosi il farmaco più impiegato è il Dimenidrato Xamamina (una compressa o supposta prima di mettersi in viaggio). Nelle agitazioni psi‑ chiche, la Prometazina Farganesse (vedi cap 15). Nelle anoressie è molto impiegata la Ciproeptadina Periactin, anche se la maggior parte degli Autori è contraria. 

CLASSIFICAZIONE Farmaci di prima generazione Possono alterare le funzioni del SNC con o senza sedazione. Possono, infatti, interferire con l’apprendimento e la memoria, alterare la performance durante gli esami scolastici, ridurre la produttività lavorativa e aumentare il rischio di incidenti sul lavoro. Le alterazioni si possono manifestare anche prima della sonnolenza e della sedazione e possono compromettere azioni complesse come la guida (The Med. Letter-TG 11,8; 2013). Se assunti a tarda sera possono persistere nel compromettere la performance la mattina seguente. 1. Etanolamine Difenidramina Difenidramina cpr 25 mg, posologia 50 mg p.o. (non in commercio in Italia ) Allergan, cr 2%. Dimenidrato Xamamina cpr 25-50 mg, gomme 25 mg. Cinnarizina Stugeron cpr 25-75 mg, gtt 75 mg/mL. Flunarizina Flugeral 5-10 mg(vedi cap 5). 2. Etilendiamine: Sono state il primo gruppo clinicamente efficace sviluppato, es Mepiramina, Antazolina, Pirilamina e Tripelennamina.

102

14. Antistaminici

3. Alchilamine: Clorfenamina Trimeton f 10 mg, scir 0,05%. Desclorfeniramina

Polaramin cr 1%, Dimetindene Fenistil, gtt 0,1%, gel 0,1%, quest’ultimo particolarmente utile sul prurito dove sembra più efficace della Prometazina. Sono le meno sedative della prima generazione. Dosaggio adulti 1 mg/12h, bambini 1-2 mis 2-3 volte/die. 4. Piperazine: Strutturalmente simili alle Etilendiamine e alle Etanolamine. Effetti collaterali anticolinergici. L’effetto sedativo è meno rilevante che per altre classi. Utili nelle vertigini, nausea, vomito e chinetosi. Es Ciclizina, Clorciclizina, Meclizina e Idrossizina. Idrossizina Atarax cpr 25 mg, f im ev 100 mg, scir 0,2%. Adulti 10-75 mg/die, bambini 10-30 mg/die. Particolarmente efficace sul prurito. Come antinausea, la posologia è di 25-100 mg/6h (House, Current Therapy 2019). Meclizina cloridrato (non disponibile in italia) 25-50 mg/6 h. 5. Fenotiazine: Prometazina Farganesse cpr 20 mg, iniet 50 mg/2ml, posologia 12,5-25 mg p.o., im o ev/4-6h (Bailey, Current Therapy 2017). 6. Triciclici e Tetraciclici: Differiscono dagli antipsicotici fenotiazini‑ ci (vedi cap 15) Incidenza dei principali effetti collaterali nella sostituzio‑ Tab. 14.0.1 ne dell’anello e Sedazione Disturbi Effetto della catena. gastrointestinali anticolinergico Sono correlati ± + ± strutturalmente Alchilamine Etanolamine + + ± + + agli antidepres‑ + ++ ± sivi triciclici e Etilendiamine ++ + ++ tetraciclici, spie‑ Fenotiazine = ± + gando così gli Piperidine effetti collaterali comuni. Es Prometazina Farganesse; piperidine come la Ciproeptadina Periactin cpr 4 mg, scir 0,04%, adulti 1 cpr/8h, bambini 5-10 mL/8h; Pizotifene Sandomigran cf 0,50 mg.

Farmaci di seconda generazione

Dotati di un’attività antistaminica H1 selettiva provocano, rispetto a quelli di prima generazione, minore sedazione perché non attraversano la barriera emato-encefalica, non potenziano gli effetti dell’alcool e del Diazepam. Uti‑ li nell’orticaria e nella rinite allergica (il 60% migliora in una settimana) ma meno nel prurito. Il succo di pompelmo ne può aumentare le concentrazioni plasmatiche (vedi cap 91 par 12). Spesso controindicati in gravidanza e durante l’allattamento. Topici: Utili nelle riniti e nelle congiuntiviti (vedi cap 90 par 24). Es Azelastina, Levocabastina e Olopatadina.  Cetirizina Zirtec cpr 10mg, gtt 10mg/ml, è un metabolita dell’Idroxizina, ha la stessa efficacia della Terfenadina e dell’Astemizolo, non ha effetti collaterali a livello cardiaco, non presenta interferenze farmacologiche e ha una durata di azione di 24h, l’effetto sedativo è relativamente ridotto. Impiegabile nei bambini.  Loratadina Clarityn cpr 10 mg, scir. Simile al precedente, richiede una sola somministrazione/die. Non sembra avere interferenze farmacologiche (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Storms Current Therapy 2003). Negli USA la FDA ne ha approvato la commercializzazione come farmaco da banco. Raggiunge l’effetto terapeutico prima del precedente e come la Citirizina non dà allungamento del QT e aritmie.  Oxatomide Tinset cpr 30 mg, gtt 2,5%. 1 cpr/die o 30 gtt/12h.  Terfenadina e Astemizolo. A causa degli effetti collaterali, in particolare l’allungamento del QT con aritmie mortali, sono stati ritirati dal commercio.  Bilastina Ayrinal cpr 20 mg, Robilas cpr 20 mg, 1 cpr/die, da assumere lontano dai pasti.

103

14. Antistaminici

Farmaci di terza generazione

Levocetirizina Xyzal. Utile nelle riniti allergiche e nell’orticaria cronica idiopatica, negli adulti e bambini > 6aa (The Med. Letter 1275; 2008)  Fexofenadina Telfast, è uno dei più recenti, è un metabolita della Terfenadina senza gli effetti collaterali cardiaci. L’effetto sedativo è minimo anche ad alte dosi e sembra offrire la sintesi migliore tra efficacia e sicurezza (The Med. Letter 1365; 2011). I succhi di frutta, inibitori dell’OATP1a2, come pompelmo, arancia e mela possono ridurre l’assorbimento del 70%, non vanno quindi associati da 4h prima a 2h dopo l’assunzione (The Med. Letter 1365; 2011)  Desloratadina Azomyr, Aerius, metabolita attivo della Loratadina. Impiegato nelle riniti allergiche e nell’orticaria cronica. Non sembra avere interferenze farmacologiche, forse è più efficace nel ridurre la congestione nasale. Presente anche in associazione con Pseudoefedrina, Aerinaze, cpr 2,5 mg + 120 mg, con l’indicazione per il trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale accompagnato da congestione nasale.  Tecastemizolo Soltara cpr 15-30 mg (non in commercio in Italia), analo‑ go al precedente. Dosaggio 15 mg/die. Impiegabile nei bambini > 6 anni. 

Tab. 14.0.2 Antistaminici H1 orali di seconda-terza generazione in Italia (The Med. Letter 1275; 2008) Farmaco

Formulazioni

Dosaggio giornaliero nell’adulto

Dosaggio giornaliero pediatrico

Cetirizina

Compresse 10 mg

10 mg/die

1-2 anni: 2,5 mg/die

Cetirizina/ pseudo-efedrina

Compresse 5 mg/120 mg1 compressa/12h a rilascio prolungato

Desloratadina

Compresse 5 mg Sciroppo 0,5 mg/mL

5 mg/die

Fexofenadina Levocetirizina

Compresse 120-180 mg Compresse 5 mg

120-180 mg/die 5 mg/die

Loratadina

Gtt 5 mg/mL Compresse 10 mg Sciroppo 1 mg/mL

10 mg/die

Gtt 10 mg/mL Soluzione 1 mg/mL

2-6 anni: 2,5 mg/12h o 5 mg/die 6-12 anni: 5-10 mg/die

≥ 12 anni: 1 compres‑ sa/12h

1-5 anni: 1,25 mg/die 6-11 anni: 2,5 mg/die ≥ 12 anni: 5 mg/die ≥ 12 anni: 120-180 mg/die 2-6 anni: 1,25 mg/12h ≥ 6 anni: 5 mg/die 2-12 anni (>30 Kg): 10 mg/die 2-12 anni (<30 Kg): 5 mg/die

PSICOFARMACI

 Per approfondire Pilling, BMJ 342, 2868; 2011

Sotto la definizione generica di psicofarmaci vengono comprese quelle sostanze, naturali o sintetiche, che influenzano i processi mentali inducen‑ do mutamenti del comportamento in senso stimolante (Psicoanalettici) o sedativo (Psicolettici). La loro azione è spesso non selettiva, per cui sono gravati di effetti collaterali importanti talora prevalenti su quelli terapeutici. Ovviamente sono dei sintomatici che agiscono sul substrato biochimico del sintomo psichiatrico ma non sulla genesi. È bene che vengano impiegati da persone che ne abbiano specifica conoscenza. Il loro impiego dovrà, per quanto possibile, essere limitato nel tempo come sussidio ad un’azione terapeutica che coinvolga, nella loro globalità, le cause che sono alla base del sintomo stesso. Un impiego indiscriminato può determinare un numero crescente di persone farmaco-dipendenti e generare una patologia iatrogena del comportamento. Disturbi psichiatrici possono essere dovuti a farmaci o uso di droghe per cui va sempre approfondita l’anamnesi. Ricordare che in persone con disturbi psichiatrici può verificarsi un abuso di farmaci e che l’uso in questi pazienti anche di bassi dosaggi di droghe può dare grandi effetti collaterali.

CLASSIFICAZIONE 1) Neurolettici (o tranquillanti maggiori o antipsicotici o timolettici): de‑

primono il tono dell’umore, l’ideazione, l’attività psicomotoria. Sono, quindi, sedativi non ipnotici, ad azione antipsicotica e antiallucinatoria  Fenotiazinici  Benzamidi  Butirrofenoni  Altri 2) Ipnotici (o noolettici): deprimono la coscienza agendo sulla corteccia cere‑ brale. Favoriscono, quindi, il sonno e contrastano l’ansia  Barbiturici  Non barbiturici 3) Ansiolitici (o tranquillanti minori o tranquillanti): diminuiscono l’ansia, agendo in senso inibitorio sui meccanismi e sulle strutture che la scatenano  Glicoli  Benzodiazepine 4) Antidepressivi (timoanalettici): innalzano il tono dell’umore  Antiserotoninici  IMAO  SNRI  Triciclici  NaSSA  NaRI  Altri 5) Psicostimolanti (o nooanalettici): agiscono sull’attività della coscienza, cioè vigilanza, ideazione, rendimento intellettuale, percezione sensoriale ecc  Amine stimolanti  Analettici-convulsivanti  Propriamente detti o Anfetaminici

1. ANTIPSICOTICI O NEUROLETTICI Vengono impiegati per la loro azione sedativa, antipsicotica, deliriolitica, antiemetica, antivertiginosa e antiallergica. Effetti collaterali: cardiova‑ scolari (ipotensioni, bradicardia e morte improvvisa), extrapiramidali (crisi dislettiche, sindrome parkinsoniana), convulsioni, ormonali (inibizione dell’attività sessuale, ipotiroidismo, liberazione di ADH e ACTH), antico‑ linergici (ritardo della minzione fino al blocco urinario, stipsi sino all’ileo paralitico, secchezza delle fauci, turbe dell’accomodazione), depressione delle attività psichiche superiori, ittero occlusivo-simile, inibizione dell’e‑ mopoiesi (piastrinopenia, agranulocitosi), dermatosi cutanee e sindrome neurolettica maligna (vedi cap 2) (in particolare l’Aloperidolo e la Flufena‑ zina) (The Med. Letter 5; 2017). Raccomandata attenzione nella sommini‑

106

15. Psicofarmaci

strazione di antipsicotici tipici e atipici nella demenza senile perché sembra che aumentino la mortalità (Kuehn, JAMA 300, 379; 2008). Controindicazioni: depressione endogena, stati depressivi in genere, anziani e debilitati, ipotensione con tachicardia, gravidanza e allattamento, depressione del SNC (coma, intossicazione da barbiturici, analgesici, anestetici), epilessia, eclam‑ psia, sindromi extrapiramidali, soggetti in trattamento con Elettroshock o Insulinoshock. Tra i più impiegati:  Fenotiazinici: I vari prodotti sono propagandati con indicazioni diverse anche se hanno un’azione simile e i diversi effetti terapeutici di‑ pendono dai dosaggi. Evitare l’associazione con Metoclopramide (effetti extra piramidali), Levodopa, barbiturici, ipoglicemizzanti orali (riduzione dell’efficacia), Clonidina (aumento della depressione del SNC). - Proclorperazina Stemetil: propagandato come antiemetico, è un potente psicofarmaco con tutte le azioni dei Fenotiazinici. - Tietilperazina Torecan: propagandato come antivertiginoso e antiemetico è un potente psicofarmaco con tutte le azioni dei Fenotiazinici. - Prometazina Farganesse: propagandato come antiallergico, è un potente psicofarmaco con tutte le azioni dei Fenotiazinici. Altri Fenotiazinici di comune impiego, tipo Promazina Talofen provocano meno effetti extra‑ piramidali ma determinano bradicardie e allungamento del QT (per questo effetto la Tioridazina Melleril è stata ritirata dal commercio); Perfenazina Trilafon, Levomepromazina Nozinan.

Butirrofenoni: Prevalentemente impiegati come deliriolitici nelle psi‑ cosi, sono più maneggevoli dei fenotiazinici perché dotati di minori effetti collaterali, salvo un maggior effetto extrapiramidale. Evitare l’associazione con il Litio, l’α-metil-dopa e la guanetidina. L’associazione con i barbiturici ne riduce l’attività. Potenziano gli effetti dei triciclici. Aloperidolo Serenase, Trifluperidolo, Droperidolo Sintodian, Pimozide Orap. L’Aloperidolo è disponibile, come anche la Flufenazina(quest’ultima non più in commercio in Italia), il Risperidone e la Perfenazina, anche in forma Depot da sommi‑ nistrare ogni 2-4 settimane.  Benzamidi: Diversamente propagandati (alcuni solo per uso gastroen‑ terologico) hanno tutti la medesima azione. Azione simile ai Butirrofenoni con scarso o nullo effetto parkinsonizzante, danno più frequentemente crisi dislettiche e galattorrea. Metoclopramide Plasil, Bromopride Valopride, Sulpiride Dobren, Tiapride Sereprile.  Litio Carbolithium: Cpr 150-300 mg. Stabilizzatore dell’umore, par‑ ticolarmente impiegato negli stati maniacali floridi, è utilizzato anche nei periodi di remissione delle psicosi bipolari, potendo favorire la diminuzione in frequenza ed intensità degli episodi. Particolare attenzione ai livelli sie‑ rici (!) che non devono essere effettuati random ma in modo seriato per valutare gli effettivi valori ematici. Al di sopra dei 2 mEq/mL compaiono effetti tossici gravi: danno renale irreversibile, vomito incoercibile, convul‑ sioni, quadri confusionali sino al coma. È bene mantenere la litiemia intorno a 0,8-1 mEq/L. Tuttavia, anche a queste concentrazioni sieriche, gli effetti indesiderati sono frequenti: tremore, sapore metallico dei cibi, problemi di memoria, apatia, leucocitosi, elevata eccitabilità cardiaca con appiattimento o inversione dell’onda T, sete, poliuria, nausea, vomito, diarrea, diminuzio‑ ne della iodoprotidemia, aumento di peso, acne e agranulocitosi. Controindicazioni: gravidanza, Tab. 15.1.1 Valori Ematici Target malattie renali, tiroidee e cardiache (Novac, Current Therapy 2019) (Conway, Current Therapy 2008). Carbolithium 0,8-1 mEq/L Dosaggio iniziale nei bambini: 150 Valproato 50-125 µg/mL mg/die. I diuretici tiazidici e i Carbamazepina 4-12 µg/mL FANS ne aumentano le concentra‑ Lamotrigina 10-20 µg/mL zioni ematiche e la tossicità. Può 

107

15. Psicofarmaci

richiedere 2-4 settimane per ottenere l’effetto terapeutico. Il 20-40% dei pazienti non risponde adeguatamente o non tollera gli effetti collaterali. In caso di intossicazione non esistendo un antidoto la terapia è di supporto per il bilanciamento di acqua e sodio. Utile la dialisi nei casi acuti (>4 mEq/L) e cronici (>1,5 mEq/L).  Loxapina Adasuve: Approvato dall’EMA e dalla FDA per il trattamento dell’agitazione acuta in pazienti affetti da schizofrenia o disturbo bipolare tipo I. Farmaco per via inalatoria. Dose: 10 mg/die. Metabolizzato dal CYP1A2,3A4 e2D6 . Effetti collaterali: disgeusia, broncospasmo, sedazione e irritazione della gola (The Med. Letter 5; 2017). Categoria C in gravidanza e controindicato in caso di asma o BPCO (The Med. Letter 5; 2017).

Antipsicotici atipici o di seconda generazione

I farmaci antipsicotici vengono distinti di prima (antagonisti dei recettori dopaminergici D2) e di seconda generazione o atipici (antagonisti dei recettori dopaminergici D2 e serotoninergici). Sono più costosi di quelli tradizionali ma provocano meno iperprolattinemia, disturbi extrapiramidali, sindrome neurolettica maligna e discinesie tardive, sono più tollerati e più efficaci ma hanno maggiore probabilità di indurre aumento ponderale e altre anomalie metaboliche (The Med. Letter 5; 2017). Efficacia su sintomi quali iperattività, ostilità, aggressività, deliri, allucinazioni, irritabilità e disturbi del sonno anche se non superiore a quelli di prima generazione fatta eccezione per la clozapina e, forse, l’olanzapina (The Med. Letter 5; 2017). In alcuni pazienti con morbo di Parkinson possono determinare peggioramento clinico. In alcuni casi sembra possano dare un’ipoglicemia che può essere confusa con i sintomi della schizofrenia. L’aggiunta di un antipsicotico di seconda generazione è un’opzione terapeutica nei pazienti con disturbo depressivo maggiore. I farmaci approvati dalla FDA per tale indicazione sono Aripiprazolo, associazione Olanzapina/Fluoxetina e Quetiapina a rilascio prolungato (The Med. Letter 1373; 2011). Ricordiamo comunque l’efficacia modesta di tale aggiunta, in studi a breve termine, e gli effetti collaterali, come, acatisia e, aumento ponderale (The Med. Letter 18; 2016). Tab. 15.1.2

Farmaci antipsicotici (The Med. Letter 5;2017)

1a Generazione Dosaggio abituale di mantenimento Aloperidolo 5 mg/die Clorpromazina 200 mg/12h Flufenazina 10 mg/die Perfenazina 24 mg/die Tioridazina 150 mg/12h Tiotixene 10 mg/12h Trifluoroperazina 10 mg/12h Farmaco

2a Generazione Dosaggio abituale di mantenimento Aripiprazolo 10-30 mg/die Asenapina 10 mg/12h Clozapina 100-200 mg/8h Iloperidone 6-12/12h Olanzapina 10-20 mg die Paliperidone 6-12 mg/die Quetiapina 150-750 mg/12h Risperidone 4-6 mg/die Ziprasidone 40-80 mg/12h Farmaco

 Clozapina Leponex cpr 25-100 mg. Dotato di azioni multiple sulla dopamina, acetilcolina ed istamina. È il più efficace, ma per la sua tossicità (agranuloci‑ tosi) viene riservato ai casi refrattari (The Med. Letter 5; 2017). È efficace sul negativismo e sul desiderio di suicidio. Dosaggio: 100-200 mg/8h. Efficace nel 30% dei casi refrattari ad altri farmaci. Effetti collaterali: agranulocitosi (1%), convulsioni, sedazione, ipersalivazione, stipsi, enuresi notturna, sonnolenza, effetti anticolinergici, diabete, confusione mentale, ipotensione e aumento ponderale. Controindicato in caso di scompenso cardiaco per il rischio di associazione con miocardite.  Risperidone Risperdal cpr 1-2-3-4 mg/gtt. Dotato di elevata affinità per i recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 2. Dopo la Clozapina è assieme

108

15. Psicofarmaci

all’Olanzapina tra i più efficaci (The Med. Letter 5; 2017). Efficace sui disturbi cognitivi e dell’umore. Effetti collaterali: ipotensione, insonnia, stipsi, depressio‑ ne, iperprolattinemia, disfunzione sessuale, ginecomastia, turbe extrapiramidali, capogiri, dislipemia, allungamento del QT e aumento ponderale. Il suo impiego negli anziani sembra associarsi a un aumento di accidenti cerebrovascolari. Ri‑ spetto ad altri farmaci di seconda generazione come l’Olanzapina provoca più iperprolattinemia, amenorrea, galattorrea ed effetti extrapiramidali ma minore aumento ponderale, sedazione, disturbi cardiaci ed effetto diabetogeno. Dosaggio: 2 mg/12h o 4 mg/24h. Disponibile anche im con somministrazione ogni 2 sett (The Med. Letter 5; 2017).  Iloperidone Fanapt cpr (non in commercio in Italia). Dose 6-12 mg/12h iniziando con 1 mg/die aumentando di 1 mg/die (The Med. Letter 5; 2017). Strut‑ turalmente correlato al Risperidone approvato dalla FDA per la schizofrenia (The Med. Letter 5; 2017). Effetti collaterali: ipotensione ortostatica e allungamento QT metabolizzato dal CYP2D6 e CYP3A4.  Olanzapina Zyprexa cpr 2,5-5-10 mg, f im 10 mg. Approvato dalla FDA per il trattamento della schizofrenia e dei disordini bipolari negli adulti in alcuni casi usato per l’anoressia nervosa (Attia, NEJM 360, 500; 2009). Pro‑ filo farmacologico simile alla Clozapina. Efficace nel prevenire le recidive. Effetti collaterali: sonnolenza, agitazione, cefalea, diabete, insonnia, disturbi extrapiramidali e cardiaci sono rari ma l’aumento di peso è frequente (The Med. Letter 5; 2017). Sconsigliato negli anziani. Non provoca agranulocitosi e convulsioni. In seguito all’assunzione di olanzapina è stata riportata di rado la sindrome DRESS (reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) (The Med. Letter 5; 2017). Dosaggio: 10-20 mg/12h. Negli USA è disponibile in associazione alla Fluoxetina Symbyax per il trattamento delle depressioni associate a disturbo bipolare.  Quetiapina Seroquel cpr 25-50 RP-100-150 RP-200-200 RP-300-300 RP-400 RP mg. Azione sui recettori serotoninergici ed α adrenergici più che sui dopaminergici. Dosaggio: 200-300 mg/12h. In genere ben tollerata. Effetti collaterali: sonnolenza, cataratta, capogiri, stipsi, ipotensione, diabete, minore aumento ponderale rispetto alla Clozapina e Olanzapina e allungamento QT e minori effetti extrapiramidali rispetto al Risperidone e Olanzapina. L’effetto sedativo è utile in caso di agitazione.  Ziprasidone Ziprasidone Sandoz 20-40-60-80 mg/12h. Dotato di eleva‑ ta affinità per i recettori dopaminergici e serotoninergici. Effetti collaterali: sonnolenza o eccitazione ma sono stati anche riportati casi di prolungamento dell’intervallo QT, ma uno studio post-commercializzazione condotto in oltre 18.000 pazienti non ha rilevato un aumento dei decessi cardiaci con lo ziprasi‑ done rispetto all’olanzapina, rash cutanei (The Med. Letter 5; 2017). Raramente determina aumento ponderale, sintomi extrapiramidali e iperprolattinemie (The Med. Letter 5; 2017). Utile nei pazienti abulici o depressi.  Aripiprazolo Abilify cpr 5-10-15 mg, cpr orod. 5-10-15 mg, sol os 1 mg/ml, sol im 7,5mg/ml, Abilify maintena 400 mg polv.per sosp. im RP. Dosaggio: 1030 mg/24h. Agonista parziale dei recettori D2 della dopamina, bloccante i recettori 2A per la serotonina e stimolante i recettori 5-HT1a (The Med. Letter 1415; 2013). Approvato dalla FDA per il trattamento della schizofrenia, del disturbo bipolare, della depressione e per l’impiego nei bambini con irritabilità associata a disturbo autistico (The Med. Letter 1415; 2013). È disponibile in soluzione iniettabile im per il trattamento dell’agitazione. Effetti collaterali: astenia, cefalea, nausea, vomito, stipsi, ansia e insonnia. Provoca meno iperlipemia, alterazioni extrapiramidali, sedazione, iperprolattinemia, allungamento del QT e aumento del peso (The Med. Letter 5; 2019). Categoria C in gravidanza. Non indicato nei pazienti affetti da demenza perché ne può aumentare la mortalità (The Med. Letter 1415; 2013). Approvato dalla FDA anche nella formulazione parenterale a lunga durata d’azione per il trattamento della Schizofrenia (The Med. Letter 1415; 2013) e nella formulazione Lauroxil Aripiprazolo Aristada (non disponibile in Italia) somministrato una volta ogni 4 - 6 settimane (The Med. Letter 2; 2016). Effetti collaterali: acatisia, insonnia e cefalea.  Zuclopentixolo Clopixol cpr 25-40 mg, gtt 2%, f im 50 mg f Depot 200 mg.

109

15. Psicofarmaci

Indicato nelle sindromi dissociative acute incluse le psicosi maniacali e le recrude‑ scenze delle psicosi croniche. Effetti collaterali extrapiramidali (distonia, rigidità, tremori), vertigine ortostatica, iperprolattinemia e secchezza delle fauci. Dosaggio: iniziare con 1-3 f im ripetibile dopo 2-3 gg e quindi continuare per os alle dosi di 20-60 mg/die. La forma Depot è somministrabile ogni 2-4 settimane. Controindi‑ cazioni: gravidanza, allattamento, gravi epato o nefropatie, intossicazione acuta da alcool, epilessia. Evitare l’associazione con altri antipsicotici per il rischio di Sindrome neurolettica maligna (vedi cap 2). Questa sindrome è caratterizzata da iperpiressia, rigidità muscolare, acinesia, disturbi vegetativi (tachicardie, aritmie, alterazioni pressorie, sudorazione), alterazioni dello stato di coscienza fino allo stupore o al coma. Il trattamento consiste nella sospensione dei farmaci antipsicotici e un’attenta terapia sintomatica, in particolare dell’iperpiressia e della disidratazione.  Paliperidone Invega cpr 3,6,9 mg. Dose 3-6 mg/die. Si tratta di una for‑ mulazione a lento rilascio del principale metabolita del risperidone. Utile nella schizofrenia ma controindicato negli anziani con demenza e psicosi o in chi assume farmaci che allungano l’intervallo Q-T. Approvata anche in formulazio‑ ne ev con somministrazione mensile o Paliperidone Palmitato Invega Trinza (non disponibile in Italia) con somministrazione ogni 3 mesi (The Med. Letter 2; 2016). Effetti collaterali: reazione nel sito di iniezione, aumento di peso, acatisia e Parkinsonismo.  Amisulpride Solian cpr 200-400 mg. Benzamide sostituita con attività selettiva per i recettori dopaminergici D2 e D3. A basse dosi è attiva sui sintomi negativi della schizofrenia, ad alte dosi è attiva sui sintomi positivi. Efficacia simile al Risperi‑ done e alla Olanzapina. Effetti collaterali: iperprolattinemia, insonnia e disturbi extrapiramidali.  Asenapina Sycrest cpr sublinguali 5-10 mg. Dose 5-10 mg/12h approvata dalla FDA per il trattamento acuto della schizofrenia e degli episodi maniacali o misti bipolari (The Med. Letter 1331; 2010). Antagonista recettori D2 e 5Ht2A con affinità per gli α adrenergici e H1. Controindicata nelle insufficienze epatiche. Effetti collaterali: acatisia, sonnolenza, aumento ponderale, allungamento QTc e aumento della Prolattina metabilizzato dal CY1A2 e glucuronazione diretta (The Med. Letter 1331; 2010).  Lurasidone Latuda cpr 18,5-37-74 mg. Dose 40-80 mg/die assunto con il cibo. È ben tollerato e con effetti metabolici trascurabili (The Med. Letter 5; 2017).  Brexpiprazolo Rexulti (non in commercio in Italia), da assumere una volta al giorno. Recentemente approvato dalla FDA per il trattamento della schizofrenia e come aggiunta agli antidepressivi per il trattamento del disturbo depressivo maggiore (The Med. Letter 21; 2015).  Cariprazina Reagila cps 1,5-3-4,5-6 mg, da assumere una volta al giorno. Recentemente approvato dalla FDA per il trattamento della schizofrenia e come aggiunta agli antidepressivi per il trattamento in acuto degli episodi maniacali o misti associati al disturbo bipolare di tipo I (The Med. Letter 13; 2015). Tab. 15.1.3 Alcuni effetti collaterali degli antipsicotici di seconda generazione (The Med. Letter 1332; 2010) Farmaco

Diabete Sintomi Aumento Prolunga Sedazione Ipotensione Aumento extrapira- della mento ponderale midali prolattina del QTc

Aripiprazolo +/Asenapina + Clozapina ++++ Iloperidone ++ Larasidone +/Olanzapina ++++ Paliperidone ++ Quetiapina ++ Risperidone ++ Ziprasidone +/-

+ +++ +/+ ++ + +++ +/+++ +

+/++ +/+/+ + +++ +/+++ +

+/+ + ++ +/+ + + + ++

0/+

+++

+++ ++ +/++

++ +++ +

+ ++ ++++ ++ +/++++ +++ +++ +++ +/-

110

15. Psicofarmaci 2. IPNOTICI

Si distinguono in ipnotici propriamente detti (barbiturici e non) che genera‑ no sonno agendo direttamente sull’encefalo (in particolare sulla corteccia) ed eupnici (ansiolitici, neurolettici a piccole dosi) che favoriscono il sonno deprimendo il sistema limbico (per la trattazione completa vedi cap 85 par 10).

3. ANSIOLITICI Vengono impiegati per la loro azione ansiolitica, miorilassante, anticon‑ vulsiva e ipnotica. Effetti collaterali: astenia, sonnolenza, vertigini, farma‑ codipendenza, agranulocitosi e piastrinopenia (Meprobamati), riduzione delle capacità mentali (memoria, concentrazione), ipotensione, bradicar‑ dia. Danno dipendenza fisica e quindi crisi di astinenza. Controindicazioni: miastenia gravis, gravidanza, allattamento e glaucoma ad angolo chiuso.  Benzodiazepine Utili come ipnotici, anti-convulsivanti e miorilassanti, rappresentano gli ansiolitici di scelta. Agiscono a livello dei recettori GABA e di altri recettori specifici dei quali ne sono stati individuati due tipi, uno responsabile dell’effetto miorilassante e un altro responsabile dell’effetto ansiolitico. Sono ben assorbite per os. Per im provocano dolore e hanno un assorbimento irregolare che determina livelli plasmatici inferiori alle somministrazioni per os o ev. Effetti collaterali: possono compromettere le performance di attività svolte la mattina successiva alla somministrazione, come la guida, o provocare stati di sonnambulismo, comportamenti aggressivi e amnesia anterograda (The Med. Letter 3; 2019). Negli anziani possono aumentare il rischio di cadute (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Evitare associazioni con depressivi del SNC come l’alcool (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Ne esistono in commercio un numero sempre crescente, sia come molecole originali sia come nomi commerciali, nonostante vi sia spesso una sostan‑ ziale equivalenza (vedi cap 85 par 10). Sono tutte inserite negli elenchi delle sostanze controllate in categoria IV e il loro uso può provocare dipendenza, tolleranza, abuso e insonnia di rimbalzo (The Med. Letter 3; 2019). Alprazolam Xanax vedi sotto Bromazepam Lexotan cps 1,5-3-6 mg, gtt 2,5 mg/mL Brotizolam Lendormin cpr 0,25 mg Clobazam Frisium cps 10 mg Clonazepam Rivotril cps 0,5-2 mg, gtt 0,25% Clorazepato Transene cps 5-10-15 mg Clordiazepossido Librium cps 10 mg Diazepam Valium cps 2-5 mg, f im ev 10 mg, gtt 0,5% Estazolam Esilgan cpr 1-2 mg Flunitrazepam Roipnol cps 1mg

Flurazepam Dalmadorm, Felison, Flunox, cps 15-30 mg Ketazolam Anseren cpr 15-30 mg Lorazepam Tavor cps 1-2, 5 mg gtt 0,2%, f im ev 4 mg Nitrazepam Mogadon cps 5 mg Nordazepam Madar cf 10 mg Oxazepam Serpax cpr 15-30 mg Pinazepam Domar cps 2,5-5-10 mg Prazepam Prazene cpr 10-20 mg/gtt Triazolam Halcion cpr 0,25-0,125 mg

 Antidepressivi (vedi sotto). Sono da molti considerati di prima scelta, specie quelli con importante effetto sedativo e ansiolitico (Dattilo, Current Therapy 2019). Se il paziente presenta ansia e depressione trattare prima la depressione. Utili quando presenti crisi di panico, fobie e disordini ossessivo-compulsivi. Tra i preferiti: Paroxetina 10-50 mg/die, Fluoxetina 10-80 mg /die, Sertralina 25-200 mg/die, Citalopram 20-40 mg/die, Venlafaxine 75-375 mg/die.

Casi particolari

 Terapie croniche: il Buspirone Buspar cpr 10 mg (non in commercio

in Italia). Ansiolitico non benzodiazepinico con azione miorilassante e an‑ ticonvulsivante agonista dei recettori 5-HT1A (The Med. Letter 1368; 2011).  Anziani: preferibili le Benzodiazepine a breve emivita, tipo Oxazepam Serpax.

111

15. Psicofarmaci

4. ANTIDEPRESSIVI « A tutti coloro che sostengono per ragioni di orgoglio intellettuale che l’uomo è in grado di ottenere tutto attraverso la forza di volontà e che è padrone del suo corpo ... rispondiamo che una delle caratteristiche della depressione è quella di sopprimere qualsiasi volontà, ogni possibilità di reazione ... » Widlocher

 Per approfondire Reid, BMJ 340, 1468; 2010 Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012 1) Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (ISRS)

Per gli effetti collaterali più tollerabili, la loro relativa innocuità in caso di sovradosaggio, a parità di efficacia hanno ampiamente sostituito i triciclici e gli IMAO e sono divenuti farmaci di prima scelta nei casi lievi o moderati. Non hanno azione anticolinergica, antistaminica o α bloccante, provocano quindi minore ipotensione, tachicardia, disturbi della conduzione intramio‑ cardica, epilessia, aumento del peso e secchezza delle fauci. È possibile che un miglioramento possa avvenire entro le prime 2 settimane di terapia, tuttavia, perchè si abbiano effetti positivi sostanziali, possono essere neces‑ sarie anche 4-6 settimane per ottenere il massimo effetto (The Med. Letter 18; 2016). Nei casi moderati-gravi i triciclici e gli IMAO rimangono valide alternative. Sono efficaci negli attacchi di panico, bulimia e disordini di tipo ossessivo-compulsivo. Non ci sono differenze significative fra i vari prodotti anche se nello stesso paziente possono avere effetti diversi (The Med. Letter 18; 2016). Dopo il primo episodio, la terapia dovrebbe durare 12 mesi (The Med. Letter 18; 2016). Effetti collaterali: cefalea, nervosismo, diarrea, nausea, secchezza delle fauci, lieve sedazione, insonnia e agitazione, soprattutto nella fase iniziale del trattamento e minimizzabili iniziando con basso dosaggio, quadri maniacali, anorgasmia nelle donne, disturbi all’erezione e dell’eiaculazione negli uomini, forse osteoporosi (The Med. Letter 1274; 2008); riferiti, anche se non frequenti, inappropriata secrezione di ADH, rash cutanei ed effetti extrapiramidali, nella fase iniziale del trattamento (Conway, Current Therapy 2008). Sembra che vi siano alcuni rischi di malformazioni congenite se assunti in gravidanza , in particolare con paroxetina (The Med. Letter 18; 2016). Se provocano sedazione si somministrino alla sera, se interferiscono con il sonno al mattino. Nei pazienti < 25 aa c’è un maggiore rischio di suicidio. A differenza dei triciclici sono stimolanti del SNC, non determinano aumento ponderale, tranne in qualche soggetto (The Med. Letter 18; 2016), anzi, alcuni, all’inizio della terapia, possono provocare calo ponderale ma non di entità tale da giustificarne l’impiego a scopo di‑ magrante. Controindicazioni: epilessia. Evitare associazione con gli IMAO (occorre attendere 1 o 2 sett, fino a 5 sett per la Fluoxetina), peri‑ Tab. 15.4.1 I Mediatori chimici coinvolti nella depressione colosa soprattutto per il rischio di una “sindrome serotoninergica” (vedi cap 2). Possono avere interfe‑ NORADRENALINA SEROTONINA Ansia renze farmacologiche con i dicuma‑ Irritabilità Ideazione suicidiaria rolici, teofillinici, β bloccanti, feni‑ Impulsività Concentrazione Umore, toina, ed alcuni, in particolare la Attenzione Funzioni Cognitive, fluoxetina e la paroxetina, inibiscono Emotività Appetito, il CYP450 (The Med. Letter 18; Energia e Sesso, Sonno, Motivazione 2016). Si possono verificare intera‑ Aggressività zioni con il Tramadolo, l’Oxicodone Euforia e e l’Erba di San Giovanni facilitando Attività psicomotorie una sindrome serotoninergica DOPAMINA (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). La Sertralina, il Citalopram e l’Escitalo‑

112

15. Psicofarmaci

pram presentano minori interferenze (The Med. Letter 18; 2016). I sintomi da sospensione possono essere spesso confusi come recidive: capogiri, nausea, parestesie, tremori, cefalea, insonnia, irritabilità, possibili compor‑ tamenti impulsivi e aggressivi, ansia e palpitazioni, possono essere ridotti notevolmente riducendo gradatamente il dosaggio in 4 sett. Tali sintomi sono minori con la Fluoxetina che ha un’emivita più lunga.  Fluoxetina Prozac cps 20 mg, cpr disp. 20 mg, scir 20 mg/5 mL. Non

sono disponibili in Italia le cpr da 90 mg somministrabili una volta/sett. Dosaggio 5-60 mg/die ma abitualmente 10-20 mg al mattino. Emivita molto lunga, 1-3 gg, e per il suo metabolita attivo, la Norfluoxetina, 7 gg. Sconsi‑ gliabile negli anziani e nei casi di sindrome bipolare, perché la lunga emivita può aggravare lo stato maniacale. Richiede 2-6 settimane per raggiungere l’effetto terapeutico nella depressione, 4-8 settimane negli attacchi di panico e 6-12 settimane nei disordini di tipo ossessivo-compulsivo.  Sertralina Zoloft cps 50-100 mg, scir 20 mg/mL. L’emivita di circa 26h permette la monosomministrazione quotidiana alla dose di 50 fino a 200 mg/ die. Efficace, come gli altri ISRS riportati, anche nel disturbo ossessivocompulsivo, ricordando che questa patologia può richiedere dosi superiori e tempi di risposta più lunghi; usato anche in età pediatrica (6-12 anni). Indicato negli attacchi di panico con o senza agorafobia. Rispetto alla Fluoxetina e Paroxetina ha un minore rischio di interazioni indesiderate con altri farmaci. Può provocare diarrea.  Fluvoxamina Dumirox cpr 50-100 mg. cpr. Dose: 50-250 mg/die. Analo‑ go ai precedenti, utile anche nel disturbo ossessivo-compulsivo e nel disturbo d’ansia sociale nella sua formulazione Retard. Verificare le interazioni (vedi cap 91 par 12). I risultati sembrano inferiori alla Clomipramina (The Med. Letter 1289; 2008). Potenzia gli effetti di caffeina e teofillina.  Paroxetina cloridrato Eutimil cpr 20 mg, fl os 2 mg/mL o mesilato Daparox cpr 20. Analogo ai precedenti. Causa talvolta lievi effetti anticoliner‑ gici. Emivita 24h e non metaboliti attivi. Dosaggio 20-50 mg/die. Determina aumento ponderale, disturbi sessuali e provoca astinenza. Sconsigliato in gravidanza (Reid, BMJ 340, 1468; 2010).  Citalopram Elopram cpr 20-40 mg, gtt 4%, f ev 40 mg/mL. La dose raccomandata è stata ridotta a 20-40 mg/die. Forse minori interferenze farmacologiche rispetto alla Fluoxetina o alla Paroxetina. Può provocare prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache tipo torsione di punta (The Med. Letter 1421; 2013).  Escitalopram Cipralex è l’S-enantiomero attivo del precedente. L’assorbimento non viene modificato dal cibo. Dosaggio 10-20 mg/die (The Med. Letter 1421; 2013). Forse minori interferenze farmacologiche rispetto alla Fluoxetina o alla Paroxetina. Tab. 15.4.2 Farmaco

Confronto fra i vari ISRS (Mann, NEJM 353, 1819; 2005) Insonnia Sedazione agitazione

Ipotensione Eff. anti Dist. Disf. colinergici intest. sess.

peso

Fluoxetina Paroxetina

++ ++

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

+ +

Sertralina Fluvoxamina

++ ++

0/+ +

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

+ +

Citalopram Escitalopram

++ ++

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

+ +

2) Triciclici Famiglia omogenea sia sul piano clinico che farmaco-terapeutico. Sono stati di prima scelta per oltre tre decenni ma oggi sono di seconda scelta a

113

15. Psicofarmaci

causa degli effetti collaterali. Alcuni, come l’Imipramina e la Desipramina, restano alternative valide agli ISRS nei pazienti con depressione moderata o grave (The Med. Letter 18; 2016). Inibiscono la ricaptazione presinaptica delle amine biogene, principalmente della noradrenalina ma anche della serotonina e dopamina. Secondo un’altra ipotesi iposensibilizzano i recettori monoaminergici postsinaptici. Elevano il tono dell’umore e collateralmente possono avere un effetto ansiolitico o stimolante. Sono oggi negli USA la principale causa di morte per «overdose». L’efficacia dei vari prodotti è sovrapponibile. Richiedono 10-20 gg per ottenere il massimo effetto. Tab. 15.4.3 Farmaco Amitriptilina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina Nortriptilina Maprotilina Trimipramina

Confronto fra alcuni triciclici Insonnia Sedazione Ipotensione Eff. anti Dist. agitazione colinergici intest. 0 0 + 0 0/+ 0 0/+ 0

+++ ++ 0/+ +++ ++ + ++ +++

+++ ++ + ++ ++ + ++ ++

+++ +++ + ++ ++ + ++ +++

0/+ + 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+

Disf. sess. peso ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

++ ++ + ++ ++ + + ++

Iniziare con bassi dosaggi e aumentare lentamente. Una volta stabilita la dose, con più somministrazioni quotidiane, un’unica somministrazione al momento di coricarsi ottiene la stessa efficacia. Effetti collaterali: atropinosimili (stipsi sino all’ileo, riduzione della salivazione, midriasi, disturbi dell’accomodazione, sudorazione, ritardo della minzione sino al blocco urinario), convulsivanti, ormonali (vedi fenotiazinici), ipotensione ortosta‑ tica per il blocco dei recettori α1- adrenergici da cui il consiglio di rimanere qualche istante seduti prima di alzarsi dal letto, tremori, fotosensibilizza‑ zione, depressione midollare, ittero da stasi, manifestazioni extrapiramidali, sedazione, aumento ponderale correlato al blocco dei recettori istaminici, le‑ tale in caso di overdose (Conway, Current Therapy 2008). Presentano mag‑ giore rapporto di fatalità rispetto agli antidepressivi di seconda generazione (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Controindicazioni: ipertrofia prostatica, glaucoma, epilessia, cardiopatie gravi, ileo, tireotossicosi, epatopatie, ne‑ fropatie. Particolari cautele: gravidanza, soggetti anziani, sospetta epilessia, ipertiroidismo. Evitare l’alcool (aumento della depressione sul SNC), amine simpaticomimetiche (crisi ipertensive), IMAO (occorre attendere almeno 15 gg dalla loro sospensione) e gli ISRS (ne aumentano i livelli plasmatici). L’azione è ridotta dall’associazione con barbiturici e contraccettivi. Una sospensione improvvisa può creare un rebound colinergico con nausea, crampi addominali e cefalea. Tra i più impiegati: – nelle depressioni dove prevalgono l’ansia e i disturbi del sonno: Amitriptilina Laroxyl, Doxepina (non in commercio in Italia) (particolarmente utile negli anziani), Trimipramina Surmontil, Maprotilina Ludiomil. La Doxe‑ pina è più sedativa dell’Amitriptilina mentre l’Imipramina, la Nortriptilina e la Desipramina lo sono meno; – nelle depressioni dove prevale l’astenia e l’inibizione: Clomipramina Anafranil, Imipramina Tofranil, Nortriptilina Noritren e Desipramina.

3) Inibitori delle monoaminossidasi (AntiMAO o IMAO)

Inibiscono irreversibilmente gli enzimi che degradano la Noradrenalina, la Serotonina e la Dopamina. Non presentano nessun vantaggio rispetto ai triciclici, hanno una notevole tossicità (sul fegato e sulla mielina), presen‑ tano pericolose e anche letali interazioni farmacologiche (crisi ipertensive

114

15. Psicofarmaci

in pazienti che assumono tiramina Tab. 15.4.4 Alcuni cibi ricchi di Tiramina con i cibi) rischio di una «sindro(The Med. Letter 1235; 2006) me serotoninergica» se associati a – vino rosso triciclici, ISRS o narcotici (Meperi‑ – formaggi – Tofu dina) (vedi cap 2). Effetti collaterali: – birra – fave disturbi del sonno (Tranilcipomina), – salsa di soia – aringhe in salamoia secchezza delle fauci, ipotensio‑ – crauti ne, aumento ponderale, sedazione, – carni stagionate (salsicce e salumi) vertigini, disfunzioni sessuali. Il loro impiego è molto ridotto e limitato ai casi refrattari ai triciclici e agli antiserotoninici. In Italia disponibile Fenelzina Margyl cpr 15 mg. e in asso‑ ciazione Parmodalin con la Trifluoroperazina. Recentemente è stata appro‑ vata la Selegilina (vedi cap 83 par 3) transdermica per i disturbi depressivi maggiori che, a basse concentrazioni inibisce selettivamente le MAO B. Con l’utilizzo dei cerotti (6 mg/die) non vi è restrizione di Tiramina anche se viene comunque consigliato di evitare quei cibi che la contengono in quantità elevate. La Moclobemide, un inibitore reversibile delle MAO A, non richiede restrizione alimentari, ha meno effetti collaterali ed è utile nei disturbi ansiosi sociali ma non è più in commercio in Italia. Tab. 15.4.5 Farmaco Fenelzina Tranilcipromina Isocarbazide Selegilina Moclobemide

Confronto fra alcuni IMAO (Mann, NEJM 353, 1819; 2005) Insonnia Sedazione Ipotensione Eff. anti Dist. agitazione colinergici intest. ++ ++ ++ + +

+ + 0/+ 0/+ 0/+

++ ++ ++ 0/+ 0/+

+ + + + +

Disf. sess.

peso

++ ++ ++ + 0/+

+ + ++ + 0/+

4) Antidepressivi diversi

Sono utili nelle depressioni di minore gravità, in particolare nelle forme reattive e nevrotiche o nei casi in cui i triciclici sono controindicati. Se c’è associata una componente ansiosa sono preferibili la Mianserina e il Trazodone, se c’è inibizione la Viloxazina. Il Trazodone può aumentare la libido agendo sui recettori dopaminergici, serotoninergici e colinergici. Importante anche lo svolgimento di un’attività fisica.

 Alprazolam Xanax. Dotato di un’azione antidepressiva come i triciclici. (vedi sopra)  Bupropione Elontril cpr 150-300 mg RP ,Zyban cpr 150 mg. Inibirebbe il riassorbimento di dopamina ed è dotato di azione antiserotoninica. Determina nausea, cefalea, irritabilità, tremori, stipsi, riduzione dell’appetito e del peso, secchezza delle fauci, insonnia, dermatiti, tende ad eccitare più che sedare. Per l’azione sul CYP450 può avere interferenze con altri farmaci (vedi cap 91 par 12). Non provoca disfunzioni sessuali o aumento ponderale, anzi è utile nel promuovere la libido e l’eccitazione nei casi associati a disfunzioni sessuali (The Med. Letter 18; 2016). Rischio di crisi epilettiche ad alte dosi (> 450 mg/die). Controindicazioni: epilessia, psicosi, disturbi alimentari, trattamenti con IMAO negli ultimi 15 gg. Impiegato anche per la disassuefazione al fumo (vedi cap 25). Dosaggio 75 mg/12h fino 150 mg/8h da evitare però la sera.  Trazodone Trittico cpr 50-75-100-150 mg, gtt, f im ev 50 mg. Ha un discreto effetto antidepressivo associato al vantaggio di non avere effetti anticolinergici. Non consigliabile nelle depressioni gravi. Avrebbe anche ef‑ ficacia nel tremore essenziale. Effetti collaterali: importante effetto sedativo e ipnotico, astenia, nausea, secchezza delle fauci, alterazioni sessuali e pria‑ pismo (The Med. Letter 18; 2016). È utile nei pazienti con disturbi del sonno in trattamento con ISRS.

15. Psicofarmaci

115

5) Antidepressivi noradrenergici e selettivi serotoninergici (NaSSA) Mirtazapina Remeron cpr 15-30 mg, gtt 15 mg/mL. Simile alla Mianserina. Blocca selettivamente i recettori presinaptici α-2 adrenergici ed aumenta la trasmissione della Noradrenalina e Serotonina. Effetti collaterali: sedazione, aumento dell’appetito e del peso, capogiri, secchezza delle fauci e stipsi. Scarse interferenze farmacologiche, non alterazioni del sonno o alterazioni sessuali. Utile nella depressione grave e post-partum, nei pazienti con inson‑ nia e poco appetito (The Med. Letter 18; 2016). Dose 15-45 mg/die alla sera.  Mianserina Lantanon cpr 30 mg, gtt 60 mg/mL. Avrebbe effetti anticoliner‑ gici minori dei triciclici. Notevole la sedazione nei primi giorni di trattamento. Utile in certi pazienti in cui i triciclici sono controindicati. 

6) Inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina (SNRI)  Venlafaxina Efexor cpr 37,5-50-75 mg / cps R 75-150 mg. A basse dosi ini‑ bisce la ricaptazione presinaptica della serotonina e a dosi > 150 mg/die della noradrenalina, efficace quanto gli antiserotoninici con effetti collaterali simili: nausea, bruciori epigastrici, sonnolenza, insonnia, capogiri, irritabilità, disfun‑ zioni sessuali, vertigini, sudorazioni, stipsi e anoressia, ipertensione, ritenzione urinaria (The Med. Letter 18; 2016). Una sua maggiore efficacia non è stata dimostrata in lavori non sponsorizzati dalla ditta produttrice. Dosaggio abituale 75-225 mg/die, la versione non a lento rilascio richiede due somministrazioni al giorno. Indicato come seconda scelta nei casi che non abbiano risposto agli inibitori della Serotonina, nei dolori cronici e da neuropatia diabetica. Ha scarse interferenze farmacologiche, può risultare utile nei casi refrattari, per passare ad una terapia con IMAO occorre attendere 2 settimane. Data l’emivita breve i sintomi di astinenza sono più frequenti che con la Fluoxetina.  Desvenlafaxina Pristiq cpr 50-100 mg (non in commercio in Italia). Dosaggio 50 mg/die. È il principale metabolita attivo della Venlafaxina, con effetti colla‑ terali e interferenze simili, ha un’emivita di 11 ore. Approvate dalla FDA anche formulazioni a rilascio prolungato come Ranbaxyl e Khedezla (The Med. Letter 1433; 2014)  Nefazodone Reseril cpr 100 mg (non in commercio in Italia). Blocca la “reuptake” della Serotonina e Noradrenalina. Farmaco correlato al Trazodone ma non provoca priapismo. Causa più sedazione degli antiserotoninici. Richie‑ de due somministrazioni al giorno. Non va associato ai farmaci che vengono metabolizzati dal CYP450 come gli antistaminici (vedi cap 91 par 12). Effetti collaterali: ipotensione per blocco dei recettori α, sedazione, secchezza delle fauci, nausea, cefalea, stipsi, vertigini. A causa del rischio di rara ma fatale epatotossicità è stato ritirato in alcuni paesi, tra cui l’Italia (The Med. Letter 18; 2016). Non disfunzioni sessuali, disturbi del sonno o aumento del peso. Utile nei casi con associata insonnia.  Viloxazina Vicilan (non in commercio in Italia) Amineptina Maneon (non in commercio in Italia). Gli effetti collaterali colinergici e l’ipersedazione sono rari ma frequente è l’iperattivazione.  Levomilnacipran Fetzima (non in commercio in Italia) cpr 20,40,80,120 mg. Dose: 40-120 mg/die. Approvata per il trattamento del disturbo depressivo mag‑ giore (The Med. Letter 1432; 2014). Inibisce in misura maggiore la ricaptazione della noradrenalina piuttosto che la ricaptazione della Serotonina. Effetti colla‑ terali: nausea, stipsi, iperidrosi, ipertensione, aumento della frequenza cardiaca, palpitazioni, vomito, dolore testicolare, minzione rallentata e disfunzione erettile dose dipendente (The Med. Letter 1432; 2014). Categoria C in gravidanza. La sospensione dovrebbe essere graduale per evitare sintomi da sospensione (The Med. Letter 1432; 2014).  Duloxetina Cymbalta cpr 30-60 mg Inibisce, come il precedente, la ricap‑ tazione presinaptica della serotonina e noradrenalina. Approvata dalla FDA per

116

15. Psicofarmaci

le depressioni maggiori e disturbo d’ansia generalizzato, ma anche proposta nella terapia dei dolori cronici della neuropatia diabetica periferica, dolori mu‑ scolo scheletrici, fibromialgia (Kodner, Current Therapy, 2019) ed incontinenza urinaria da sforzo (The Med. Letter 1363; 2011). Dosaggio: 30-60 mg in uno o due somministrazioni. Effetti collaterali: nausea,(piuttosto comune) (Kodner, Current Therapy, 2019) secchezza delle fauci, aumento delle transaminasi, stip‑ si, insonnia, capogiri, affaticamento, sonnolenza ed aumento della sudorazione (Kodner, Current Therapy, 2019). Può provocare midriasi ed è controindicato in caso di glaucoma ad angolo stretto, gravidanza ed allattamento (Kodner, Current Therapy, 2019). Metabolizzata dal CYP1A2 e CYP2D6 (vedi cap 91 par 12), le concentrazioni ematiche possono essere quindi aumentate dagli inibitori dell’isoenzima 1A2 tipo Fluvoxamina e Ciprofloxacina e dagli inibitori 2D6 quali la Paroxetina, Fluoxetina e Chinidina. Inibisce 2D6 e può quindi aumentare le concentrazioni dei triciclici, degli antiaritmici della classe 1C e delle feno‑ tiazine. Non associare ad IMAO (attendere due settimane dalla sospensione) o alla Tioridazina per il rischio di aritmie anche mortali. Per ora resta da stabilire se offre vantaggi rispetto alla Venlafaxina.

7) Inibitori della ricaptazione della noradrenalina (NaRI)  Reboxetina Edronax cpr 4 mg. Potente e selettivo bloccante della ricaptazione della Noradrenalina. Non blocca la Serotonina, la Dopamina e l’Istamina, non determina quindi sedazione, aumento del peso, disfunzioni sessuali. Effetti collaterali: secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, stipsi, insonnia e tachicardia.

Tab. 15.4.6 Farmaco

Confronto fra antidepressivi Insonnia Sedazione Ipotensione Eff. anti Dist. agitazione colinergici intest.

Disf. sess.

peso

Mirtazapina Mianserina

0/+ 0/+

++++ ++

0/+ +

0 +

0/+ 0/+

0/+ ++

Nefozodone Trazodone

0/+ 0/+

+++ +++

0 0

++ ++

0/+ +

Bupropione Duloxetina Venlafaxina

+++ + 0/+

0 0/+ 0

0 0 0

++ 0/+ +++

0 0/+ +++

0 0/+ 0

8) Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e agonista parziale dei recettori 5-HT1A

Vilazodone Viibryd (non in commercio in Italia) cpr 10-20-40 mg, metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter 1368; 2011). Dose: 10-40 mg/die, con inizio graduale e dosaggi bassi (The Med. Letter 1368; 2011) e sospensione altrettanto graduale (The Med. Letter 1368; 2011). Effetti collaterali: diarrea, nausea, cefalea, secchezza oculare e riduzione della libido (The Med. Letter 1368; 2011). Classificato in categoria C in gravidanza.  Vortioxetina Brintellix cpr 5, 10 e 20 mg. Dose: 5-20 mg/die. Approvato per il disturbo depressivo maggiore (The Med. Letter 1427; 2014). Metabolizzato principalmente da CYP2D6. Effetti collaterali: nausea, vomito, stipsi (The Med. Letter 1427; 2014). Categoria C in gravidanza. Non ha effetto sul peso corporeo. 

9) Miscellanea

 Stimolazione del nervo vago: approvata dal 1997 per l’epilessia refrattaria (vedi cap 76), è stata recentemente impiegata anche nella depressione grave, cronica e resistente. Viene impiantato come un pace-maker collegato al nervo vago a livello del collo. Genera stimolazione bipolare di 30 s ogni 5 min.

117

15. Psicofarmaci

Stimolazione magnetica transcranica ripetitiva Neurostar TMS System approvato dalla FDA per la depressione resistente ai farmaci, genera campi ma‑ gnetici pulsanti che inducono correnti elettriche nel cervello. A differenza della terapia elettroconvulsivante non richiede anestesia né induzione di convulsioni. Non sembra indurre effetti collaterali di tipo cognitivo. Effetti collaterali: do‑ lore nella sede di stimolazione, a livello oculare e dentale, spasmi muscolari. Recentemente ha ricevuto l’approvazione da parte dell’FDA la Esketamina Spravato un antagonista dei recettori dell’N-metil-D-aspartato (NMDA), per il trattamento intranasale (in combinazione con un antidepressivo orale) di soggetti adulti con depressione resistente al trattamento (The Med. Letter 10; 2019). Va somministrato sotto la diretta supervisione di uno specialista. Gli effetti avversi più comuni dell’esketamina nell’ambito degli studi clinici (verificatisi in ≥ 5% dei pazienti e con una frequenza almeno doppia rispetto al placebo) sono stati dissociazione, capogiri, nausea, sedazione, vertigini, ipoestesia, ansia, letargia, innalzamento della pressione arteriosa, vomito e una sensazione di ubriachezza. Sembra utile nei casi refrattari (The Med. Letter 10; 2019).



Scelta dell’antidepressivo

(Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012) Nei casi lievi o moderati la Fluoxetina Prozac, la Sertralina Zoloft e il Buproprione Elontril hanno la stessa efficacia dei triciclici ma sono meglio tollerati. La Sertralina e il Buproprione hanno meno interazioni indesiderate con altri farmaci rispetto alla Fluoxetina e alla Paroxetina Seroxat. La terapia deve durare circa 1 anno, è quindi importante valutare nella scelta anche il costo e gli effetti collaterali, come l’aumento di peso e l’aumento dei disturbi sessuali, i due motivi più frequenti di interruzione della terapia. Importante valutare l’insonnia o l’anergia per scegliere un antidepres‑ sivo sedante o stimolante. In alcuni casi utile l’Erba di S. Giovanni, l’Hypericum perforatum (vedi cap 92) (De Smet, NEJM 347, 2046; 2003). Ricordiamo che il trat‑ tamento della depressione può avvalersi, associato agli psicofarmaci o in alternativa per i casi più lievi, di psicoterapie, che, attraverso il colloquio, possono aiutare la per‑ sona a conoscersi meglio, a meglio definire pensieri, attitudini, modo di relazionarsi con se stessa, con l’ambiente circostante e con le proprie difficoltà (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012). La terapia con la luce, ovvero una maggiore esposizione alla luce solare, utile soprattutto nelle depressioni stagionali dei Paesi nordici e polari (DTB, BMJ 340, 2135; 2010). Sotto studio la deep brain stimulation, cioè l’inserimento di aghi ed elettrodi nel cervello, ma non ha l’approvazione delle FDA (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012), invece la transcranial magnetic stimulation, per i casi più gravi refrattari alla terapia, è stata approvata dalla FDA (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012).

Come sostituire o interrompere un antidepressivo Il passaggio dagli ISRS ai triciclici deve avvenire con riduzione progressiva di dose degli ISRS e un incremento di basse dosi di triciclici, interferendo con il CYP450 possono causare livelli tossici dei triciclici (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Fa ec‑ cezione la Fluoxetina, che, per la lunga emivita, va sospesa 4-7gg prima dell’inizio dei triciclici. Nei casi opposti la dose del triciclico va dimezzata e introdotto un ISRS prima di ridurre la dose ulteriormente (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Gli IMAO vanno sospesi 2 sett prima di iniziare la nuova terapia. Non ci sono evidenze di dipen‑ denza per gli antidepressivi, anche se 1/3 dei pazienti presentano sintomi, soprattutto in caso di Paroxetina, Venlafaxina e Amitriptilina (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). I sintomi più frequenti sono neurologici, gastrointestinali e si verificano entro i primi 5 gg (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Preferibile una riduzione graduale in 4 sett ma, in caso di sintomi, si può incrementare la dose e poi scalarla di nuovo, i sintomi spariscono comunque in pochi gg (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012).

Farmaci che possono indurre depressione

 Farmaci  Farmaci

che agiscono sul SNC: alcool, neurolettici, ansiolitici antipertensivi: Reserpina, Guanetidina, Clonidina, α-metil dopa, Idralazina, β bloccanti, diuretici

118

15. Psicofarmaci

 Farmaci antiparkinsoniani: Levodopa, Amantadina  Ormoni: estrogeni, progestinici, cortisonici  Antitubercolari: Cicloserina  Antineoplastici

Per valutare eventuali interazioni con il metabolismo dei citocromi vedi cap 91 par 12.

5. PSICOSTIMOLANTI Il loro impiego come psicofarmaci è praticamente nullo (vedi cap 85 par 16). Gli anfetaminici o sono considerati stupefacenti o sono ritirati dal commercio. Farmacopea ufficiale XI ediz. modificata dalla legge 49/2006. Per i pazienti più gravi e per quelli che traggono beneficio da un effetto se‑ dativo possono risultare utili i triciclici. Quando questi non possono essere impiegati o non risultano efficaci può essere utile un inibitore delle MAO.

6. ALCUNI CASI SPECIFICI Schizofrenia

È una malattia psichiatrica comune, colpisce infatti l’1% della popolazione (Miller, Current Therapy 2019) con un rischio del 6,5% nei parenti di 1° grado di un paziente. Non è caratterizzata da personalità multiple ma da uno splitting o una disconnessione delle funzioni psichiche con allucinazioni, assenza di comprensione che i sintomi non sono reali, manie, disturbi dell’i‑ deazione e sintomi negativi (es. ritiro dalle attività sociali). L’uso di cannabis, specialmente se iniziato in età precoce, aumenta notevolmente il rischio di sviluppare una schizofrenia in futuro, probabilmente per modificazioni del metabolismo dopaminergico. In caso si associ ad HIV o HCV, ricordare che il trattamento antivirale può esacerbare le psicosi così come l’interferone e la ribavirina la depressione. Iniziare Aspetti Clinici 15.6.1 prima possibile un approccio terapeu‑ tico che dovrà essere necessariamente JAMA http://com4pub.com/qr/?id=260 multidisciplinare. Sono pazienti ad WHO http://com4pub.com/qr/?id=261 alto rischio cardiovascolare per il fumo di sigaretta (vedi cap 34), obe‑ sità (vedi cap 70), diabete (vedi cap 66) e ipertrigliceridemia aumentata dai farmaci antipsicotici. La terapia farmacologica si basa sull’impiego di farmaci antipsicotici (vedi sopra), che non agiscono però sulle alterazioni cognitive e il negativismo. Nel 50% dei casi il paziente tenderà a non seguire con scrupolo la terapia o a sospenderla, utili in questi casi i preparati retard che vengono somministrati ogni 2-4 settimane (The Med. Letter 1421; 2013). Sintomi quali le allucinazioni e la falsa percezione del Sé sono probabilmente correlati ad un’iperattività dopaminergica nelle zone sottocorticali cerebrali. Gli antipsicotici di seconda generazione sono di prima scelta non tanto per la loro efficacia, se non per la Clozapina, ma quanto per il largo spettro di azione, i minori effetti extrapiramidali, la migliore compliance, minori recidive e minori ricoveri (The Med. Letter 1421; 2013). L’Olanzapina sembra mostrare minori effetti da sospensione. Non vi sono prove sufficienti sull’efficacia del L-Metilfolato nel trattamento della depressione schizofrenica.

Deliri

Ridurre i fattori scatenanti come: disorientamento, disidratazione, stipsi, ipossia, immobilità, infezioni, medicazioni multiple, dolore, scarso nutri‑ mento e disturbi del sonno (Clouse, Current Therapy, 2019). L’Aloperidolo è il farmaco più impiegato, recentemente tuttavia sono stati proposti farmaci alternativi: Risperidone, Olanzapina, Quetiapina, Ziprasidone e Aripiprazolo, oltre a Lorazepam (Clouse, Current Therapy, 2019). Particolare attenzione all’uso di antipsicotici in pazienti con parkinson o demenza. La FDA ha

119

15. Psicofarmaci

approvato l’antipsicotico atipico Pimavanserin Nuplazid cpr 17 mg (non disponibile in Italia) per il trattamento delle allucinazioni e dei deliri associati alla malattia di Parkinson (The Med. Letter 16; 2016). Agonista inverso e antagonista dei recettori 5-HT2A della serotonina, coinvolti nello sviluppo delle allucinazioni e dei deliri nei pazienti con malattia di Parkinson. Dose 34 mg/die. Metabolizzato dal CYP3A4, la dose va dimezzata se assunto in concomitanza con inibitori del CYP 3A4. Effetti avversi: edema periferico, stato confusionale, prolungamento del tratto QT; controindicato in caso di insufficienza epatica o insufficienza renale grave (The Med. Letter 16; 2016)

Agitazione

Utili gli antipsicotici di seconda generazione tipo Risperidone e Olanzapina ma, in particolare negli anziani, forse aumentano l’incidenza di ictus e la mortalità.

Depressione negli anziani

 Per approfondire NICE, CG 90, Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012

Può associarsi ad ansietà, insufficienza funzionale e cognitiva, elevato rischio di demenza, morte, disabilità e suicidi. In base al costo/efficacia non andrebbero usati antidepressivi in caso di sintomi sottosoglia o lievi, salvo un’anamnesi positiva per depressione moderata o severa. Di prima scelta un ISRS (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Durata consigliata: 6 mesi per un episodio e minimo 2 anni se il paziente è considerato a rischio di recidiva. Di solito i primi risultati si notano dopo 2-6 sett. Se non ci sono miglioramenti entro le prime settimane va valutato un cambio di terapia. Gli ISRS e SNRI sembrano associati ad un maggiore rischio di sanguinamento gastrointestinale per un effetto antiaggregante (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Va quindi posta attenzione nei pazienti in terapia anticoagulante o con patologie peptiche o epatiche. Utile in alcuni casi l’associazione di inibitori di pompa protonica (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012).

Demenza  Per approfondire Warren, BMJ 347, f4827; 2013

Il 50% è causato dall’Alzheimer, il 25% da una demenza vascolare, un altro 25% da un mix di entrambi, un 15% da una demenza del corpo di Lewy e il 5% da altre cause. Perdite di memoria nel giro di pochi giorni, legate di solito a problemi vascolari, in settimane a depressione, in mesi a demenza. La terapia sarà correlata alla patologia causale. Al momento non ci sono terapie in grado di modificare l’evoluzione delle malattie che portano alla demenza; .pertanto, il trattamento è mirato a controllare i sintomi e aiutare i pazienti e i loro caregivers a gestire l’impatto della malattia (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). Un approccio senza farmaci è di prima scelta. Sicuramente utile una psicoterapia specialistica: un supporto psicologico e familiare ha gli stessi successi di una terapia farmacologica (Sloane, Current Therapy, 2019). In caso di terapia la NICE consiglia la più bassa dose efficace poichè la terapia con psicofarmaci non sempre utile, anzi in molti casi dannosa, come nella demenza di Lewy. I farmaci antipsicotici si associano a maggiore mortalità e a disfunzione cognitiva. L’uso dei farmaci neurolettici è potenzialmente associato ad un rischio di sintomi extrapiramidali e di alterazioni cognitive (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). I dati disponibili non hanno dimostrato un significa‑ Aspetti Clinici 15.6.2 tivo beneficio nell’utilizzo degli inibitori della coline‑ sterasi, Donezepil, Galantamina e Rivastigmina o degli antagonisti recettoriali dell’acito N-metilaspartico come la Memantina (Warren, BMJ 347, f4827; 2013), sebbene questi siano stati indicati per il trattamento sintomatico della malattia di Alzheimer JAMA (Robinson, BMJ 350, h3029; 2015). Per i problemi http://com4pub.com/ comportamentali possono essere usati: Tradozone qr/?id=262 50-300 mg, specialmente in caso di insonnia, Benzo‑

120

15. Psicofarmaci

diazapine, SSRI, come Sertralina (anche se non tutti concordano per il rischio di peggioramento clinico) e Citalopram (soprattutto se si associano sintomi depressivi), Rivastigmina 1,5-6 mg. In caso di demenza del corpo di Lewy utili Valproato di sodio, Carbamazepine e β bloccanti (Burn, BMJ 338, 75; 2009). L’esperienza clinica suggerisce che l’uso di SSRI può essere utile nel modulare l’atteggiamento compulsivo di alcuni pazienti. Nei casi più seve‑ ri o con psicosi utili: Quetiapina 25-200 mg, Risperidone 0,5-2 mg, Olan‑ zapina 2,5-10 mg, Aripiprazolo 5-15 mg. L’Aloperidolo 0,5-4 mg solo in casi selezionati (es. aggressività e allucinazioni) e limitato nel tempo.

Antidepressivi nei bambini e adolescenti  Per approfondire Hopkins, BMJ 350, h824; 2015

L’incidenza della depressione aumenta rapidamente dopo la pubertà: 2,8% prima dei 13 anni, fino a un 5,6% alla fine dell’adolescenza (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015). I fattori di rischio sono storia familiare di depressione e stress psicosociali. Devono essere valutati gli aspetti sociali a casa, a scuola e con i coetanei. Di prima scelta la valutazione dei genitori, un supporto psicologico ed eventuale modifi‑ ca dello stile di vita come: dieta, attività fisica, gestione del sonno e dell’ansia (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Utile l’approccio psicologico con personale specializzato nelle problematiche dei giovani, soprattutto nei casi di depressione lieve-moderata (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015). Il trattamento farmacologico (vedi cap 85 par 16) è molto dibattuto e sconsigliato da molti, riservandolo solo a casi severi e selezionati, dopo almeno 3 mesi di psicoterapia (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Ricordare che i rischi possono superare i benefici. La Fluvoxamina e la Sertralina sono state approvate dalla FDA (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Come trattamento iniziale, utile la terapia combinata con psicoterapia e Fluexetina, indicata però solo successivamente ad approccio psicologico senza beneficio (Hopkins, BMJ 350, h824; 2015).

Depressione bipolare  Per approfondire Frye, NEJM 364, 51; 2011, Kendall, BMJ 349, g5673; 2014 È una patologia cronica recidivante e remittente caratterizzata da stati maniacali alternati a stati depressivi. Oltre la metà dei primi episodi sono di tipo mania‑ cale, in circa il 60% dei pazienti prevalgono manifestazioni di tipo maniacale e nel restante di tipo depressivo. Caratterizzata da morbilità e mortalità elevate, con una percentuale di suicidi del 10-15% che la terapia può ridurre di 5 volte. Molti pazienti sono dipendenti da stupefacenti o ne fanno uso e questo peggiora significativamente la prognosi e la possibilità di trattare i disturbi dell’umore. Importante il supporto psicologico medico e dei familiari. Gli antidepressivi vanno impiegati con cautela per il rischio di scatenare episodi maniacali. Di prima scelta per la depressione bipolare: Quetiapina, Lusaridone, Lamotrigina o Litio in monoterapia oppure associazioni come: Oanzapina + un ISRS o Litio, oppure Valproato + un ISRS o un Bupropione o Fluoxetina+Olanzapina o Quie‑ tapina (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014) (The Med. Letter 21; 2016). I farmaci antidepressivi, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o il Bupropione, possono essere efficaci per il trattamento della depres‑ sione bipolare, ma possono precipitare la mania e in genere dovrebbero essere utilizzati solo in aggiunta ai farmaci stabilizzatori dell’umore, come il Litio (The Med. Letter 21; 2016). Per gli episodi maniacali acuti di prima scelta sono il Aspetti Clinici 15.6.3 Litio (600-800 mg/die), uno dei pochi di provata efficacia nella prevenzione del JAMA http://com4pub.com/qr/?id=263 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=264 suicidio che in questi pazienti è 30 volte più frequente (The Med. Letter 21; 2016); importante controllare i livelli ematici di litio per ottimizzare il trattamento e considerare l’associazione con altri far‑ maci (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014).

121

15. Psicofarmaci

Utile il V alproato Depakin perché più tollerato del Litio e, specie nei giovani, più efficace. Il Valproato non è consigliato nelle donne in età fertile (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014). Altri farmaci impiegati: la Carbamazepina a rilascio prolungato, 200-800 mg due volte/die, l’Olanzapina 5-20 mg/die, anche se da sola ha scarsa efficacia, preferibile associarla alla Fluoxetina e Quetiapina, Aripiprazolo, Aloperidolo, Ziprasidone o Risperidone (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014). Gaba‑ pentin, Lamotrigina, Topiramato, non sembrano efficaci nella mania acuta, ma possono essere utili per l’ansia, il dolore, lo stato depressivo e l’aumento di peso (Kendall, BMJ 349, g5673; 2014) e come terapie di mantenimento (Frye, NEJM 364, 51; 2011). I triciclici e la Venlafaxina sembrano agire meglio degli altri sia sulla depressione che sullo stato maniacale. Gli antidepressivi dovrebbero essere sempre associati alla terapia della mania, sospesi quando la fase depressiva passa, mentre la terapia per la mania va continuata.

Depressione post partum e in gravidanza

Il post partum blues (baby-blues), descritto nel 30% delle donne, è caratterizzato da tono d’umore depresso che può comparire 2-3 giorni dopo il parto e si risolve entro 2 settimane. In caso di maggiore durata considerare episodio di depressione maggiore (Neil, Current Therapy 2019). La psicosi puerperale si manifesta 1 ogni 1.000 parti (13% dei parti), si verifica entro le prime 4 sett ma talvolta anche dopo più di 6 mesi. L’eventuale presenza di eventi analoghi in famiglia, di disturbi psichiatrici precedenti, l’assenza di un supporto sociale, la depressione durante la gravidanza, ne aumentano il rischio. Di prima scelta è la terapia cognitivo comportamentale e la psicoterapia interpersonale; solo in caso di fallimento, rifiuto o depressione severa precedente, si passerà a farmaci antidepressivi; gli ISRS, in particolare Sertralina e Paroxetina, vengono preferiti ai triciclici, perché sembrano passare meno nel latte materno. Depressione durante la gravidanza: La NICE classifica come più a basso rischio Amitriptilina, Imipramina, Nortriptilina, Fluoxetina e fa presente che Imipramina, Nortriptilina e Sertralina possono presentarsi a bassi livelli nel latte materno (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012) gli ISRS nel 1° trimestre sembrano avere un basso rischio di anomalie congenite. Tuttavia, l’uso di Paroxetina è sconsigliato in gravidanza per il rischio di malformazioni cardiache (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2011). Il loro uso nel 3° trimestre può causare una sindrome da astinenza e ipertensione polmonare persistente nel neonato. Aspetti Clinici 15.6.4 Depressione psicotica: spesso associata a deliri e al‑ lucinazioni. È molto difficile da trattare. Usata spesso l’associazione di antipsicotici e antidepressivi.

Fobie

Antidepressivi o in alternativa il Gabapentin, anticonvul‑ sivante con proprietà ansiolitiche, alle dosi di 900-3600 mg/die.

Ansia associata ad attacchi di panico  Per approfondire Kendall, BMJ 342, 7460; 2011

JAMA http://com4pub.com/ qr/?id=265

Psicoterapia o terapia comportamentale di prima scelta (Pilling, BMJ, 346, f2541; 2013). Fondamentale la condivisione con il paziente della scelta della terapia. La terapia farmacologica è raccomandata quando i sintomi compromettono signifi‑ cativamente la vita sociale. Utili farmaci antidepressivi come ISRS (Sertralina), considerati come farmaci di prima scelta, iniziando con dosi basse per evitare aumento dell’ansia (Wehler, Current Therapy 2019). Richiedono 4-8 settimane per ottenere effetto. In caso di fallimento passare ad un altro ISRS o SNRI e, se non efficaci, Pregablin (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Antidepressivi nuovi come il Nefazodone e la Mirtazapina (vedi par 4) sono utili in assenza di risposta o quan‑ do si verificano eccessivi effetti collaterali con almeno 2 ISRS. Gli antipsicotici

122

15. Psicofarmaci

non sono da usare nelle cura primaria per gli effetti collaterali e la bassa efficacia (Kendall, BMJ 342, 7460; 2011), sebbene studi recenti sembrano indicare buoni risultati con gli antipsicotici di seconda generazione come la Quetiapina (150 mg/ die) (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Le benzodiazepine non consigliate se non a breve termine durante le crisi (Wehler, Current Therapy 2019). L’uso del Buspi‑ rone, seppure meno efficace rispetto alle benzodiazepine, ha il vantaggio di dare minor sedazione ed assuefazione (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Sono necessarie 2-4 sett per la risposta. Rivalutare il paziente ogni 2-4 sett nei primi 3 mesi e poi ogni 3 mesi (Kendall, BMJ 342, 7460; 2011). β bloccanti utili nel prevenire i sintomi periferici, tipo tremore e ansia da palcoscenico.

Autismo nei bambini Vanno innanzitutto escluse o risolte patologie concomitanti, come otiti medie, dolore dentale, stipsi e reflusso gastrointestinale. È stato escluso un collegamen‑ to con l’uso di vaccini (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). Fondamentali e di prima scelta i programmi educativi e il supporto comportamentale e psicologico (Kendall, BMJ 347:f4865;2013). Essendo spesso bambini < 3aa la terapia medica deve essere considerata di seconda scelta. Vanno considerati i farmaci antipsico‑ tici quando la gravità del comportamento non consente l’approccio psicosociale, o qualora questo dovesse risultare insufficiente (Kendall, BMJ 347:f4865;2013). Tra i farmaci utilizzati il Risperidone e l’Aripiprazolo (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). In alcuni casi la Melatonina può essere efficace per i disturbi del sonno.

Sindrome da gioco d’azzardo  Per approfondire Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011 Per gioco d’azzardo si intende mettere qualcosa, di solito soldi, a rischio nella speranza di un guadagno maggiore. Colpisce lo 0,2-5,3% degli adulti nel mondo (Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011). È associato ad abuso di sostanze, di solito successivo all’inizio del gioco e a disturbi psichiatrici, successivi (23,5%) e pre‑ cedenti al gioco (74,3%) (Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011). Sintomi personali sono stress, depressione, ansia, uso di sostanze o farmaci; quelli familiari e sociali sono violenza familiare, problemi a relazionarsi, incuria nei bambini, assenza di lavoro, crimini ecc. Di prima scelta supporto psicologico, anche di gruppo, con terapia comportamentale (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Esistono associazioni anonime simili a quelle per l’alcool. La terapia farmacologica è poco usata e non esistono evidenze o farmaci approvati (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Per ridurre i sintomi vengono usati ISRS, stabilizzatori dell’umore e il Naltrexone (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011).

Hikikomori

È una grave forma di sindrome da astinenza sociale ma soddisfa anche i criteri per “una sindrome legata alla cultura” o una malattia popolare (Sakamoto, Int J Psychiatry Med. 2005; 35 (2): 191-89). Colpisce principalmente adolescenti o giovani adulti. La fisiopatologia non è ancora stata chiarita e resta da stabilire un approccio clinico ottimale e un trattamento efficace (Hayakawa, Sci Rep. 2018 13; 8 (1): 2884). Il disturbo condivide le caratteristiche con la psicosi prodromica, i sintomi negativi della schizofrenia e la dipendenza da Internet anche se alcuni casi non sono accompagnati da un disturbo mentale (Stip, Front Psychiatry 2016 3; 7: 6). La psicoterapia è il trattamento di scelta, anche se molti pazienti sono riluttanti (Stip, Front Psychiatry 2016 3; 7: 6), altre terapie suggerite sono l’atti‑ vità fisica come il jogging, ma di solito i pazienti preferiscono la psicoterapia alla farmacoterapia di persona rispetto al trattamento di telepsichiatria e gli specialisti della salute mentale rispetto ai fornitori di cure primarie (Teo, Int J Soc Psychiatry. 2015 61 (1): 64-72). Promettente è il supporto sociale da parte di associazioni specifiche con l’obiettivo di creare un ambiente favorevole alla socializzazione.

ANTITUSSIGENI

 Per approfondire Brodlie, BMJ 344, 1177; 2012

La tosse è un meccanismo di difesa per liberare l’albero respiratorio dalle secrezioni, gli antitussigeni vanno quindi usati solo quando la tosse è persi‑ stente, fastidiosa, inutile o si manifesta con violente crisi accessionali o as‑ sociata a pneumotorace o epistassi. È utile umidificare l’ambiente, evitare polveri e fumo, assumere bevande calde e vecchi rimedi come il miele con il tè o il latte o tisane di erbe. L’impiego di farmaci transdermici tipo Vicks Vaporub è molto popolare, ma non supportato da studi controllati. L’impiego degli antitussigeni deve essere sempre preceduto dall’indagine diagnostica. Nonostante il fumo deprima il riflesso della tosse, i fumatori hanno tosse con maggiore frequenza, che cessa, spesso, entro un anno dalla sospensione del fumo (vedi cap 69). Terapia specifica: negli adulti la causa più frequente di tosse acuta sono le infezioni virali tra cui il comune raffreddore e le riacutizzazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva (Manlove, Current Therapy 2019). Evitare e/o trattare le cause, quali sinusi‑ ti, riniti, reflusso esofageo ed asma, responsabili del 90% delle tossi croniche (>8 sett) (Hill, Current Therapy 2012); altre cause sono rappresentate da scompenso cardiaco, bronchiectasie, embolia polmonare acuta, allergie, ACE-inibitori, β bloccanti anche in collirio (Manlove, Current Therapy 2018). Evitare i sedativi centrali nei bambini più piccoli per il pericolo di gravi effetti collaterali.

Tosse non produttiva

I farmaci di prima scelta sono quelli non stupefacenti che deprimono il riflesso della tosse.

 Clofedanolo 1 cpr tre volte al dì. Sedativo della tosse con meccanismo centrale e periferico. Effetti collaterali: nausea, vomito, vertigini, disturbi visivi e orticaria. Controindicazioni: idiosincrasia, psicopatia.  Cloperastina Cloel, sosp 708mg/100 ml, Seki cpr 10 mg, gtt 35,4 mg/ ml scir 3,54mg/ml.  Destrometorfano Bisolvon tosse, cpr 10,5 mg, Bronchenolo scir, reperibile anche in associazione al Sulfaguaiacolo Bronchenolo sedativo È il più efficace tra i non narcotici e ha un’efficacia sovrapponibile a quella della Codeina, ma senza azione narcotica o di depressione del respiro, provoca meno secchezza delle mucose. Ad alte dosi può avere anche un certo effetto analgesico. È uno tra i farmaci da preferire. Ad alte dosi può determinare nausea, vomito, stato confusionale, eccitazione, irritabilità, vertigini e sonnolenza. Evitare associazione con IMAO. Viene impiegato alle dosi di 10-30 mg/6-8h per una settimana (Manlove, Current Therapy 2019).  Oxolamina Tussibron cpr 100 mg, scir bambini 1%. Bambini: 1-2 mis/4h. Adulti 1 cucchiaio /4-6h. Meccanismo di azione prevalentemente periferico. Effetti collaterali: nausea, disturbi gastrici.  Butamirato Sinecod cf 5 mg, gtt 0,2%, scir 0,0345%. Antitussigeno con meccanismo d’azione centrale. Controindicazioni: depressioni psichiche. Effetti collaterali: disturbi intestinali. Dosaggio adulti: 1 cf/6h; bambini sotto 2 anni: 10 gtt o 1/4 mis/8h; tra 2 e 6 anni: 15 gtt o 1/2 mis/8h; sopra 6 anni: 20 gtt o 1 mis/8h.  Antistaminici. Talvolta utile la Difenidramina. Possono provocare ispessimento delle secrezioni. La Lidocaina Xilocaina ev può ridurre la tosse durante la chirurgia oculare, broncoscopia e intubazione (McNally, Current Therapy 2004). Antitussigeni stupefacenti Si ricorre a questi farmaci se c’è necessità di sedare il paziente e in assenza di controindicazioni.

124

16. Antitussigeni

 Codeina scir. Dosaggio: 15-30 mg/4-6h. Diminuisce il riflesso della tosse ma asciuga le secrezioni e la mucosa, nei broncopatici può scatenare crisi di insufficienza respiratoria. Tra gli stupefacenti è di scelta.  Diidrocodeina Paracodina gtt.1%, scir. 20 gtt tre volte al dì a stomaco pieno. Effetti collaterali: depressione psichica, nausea. Controindicazioni: psicopatie.

Tosse produttiva

Richiede un trattamento solo nel caso di espettorato viscoso e difficile da espellere. L’associazione di espettoranti e antitussigeni è illogica. 1. Idratare il paziente ed umidificare l’ambiente, è la cosa più efficace. 2. Espettoranti: aumentano il volume delle secrezioni bronchiali, i Mucolitici le fluidificano, ma per nessuno è stata dimostrata una reale efficacia fatta eccezione per la desossiribonucleasi I umana ricombinante Dornase alfa Pulmozyme (vedi cap 38) (Zanni, Current Therapy 2007).  Sulfoguaiacolo, dotato di una blanda azione fluidificante si ritrova per lo più in associazioni, es con bromexina Tauglicolo scir, supp adulti e bambini, f im.  Bromexina Bisolvon scir 4mg/5ml, cpr 8 mg, f im o ev 4 mg, sol 0,2%. Blando sedativo della tosse con intensa azione secretolitica. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali. Controindicazioni: ulcera gastrica, epatopatie. Adulti: 2-4 cpr o 1-2 f/die.Bambini: 15-20 gtt/8h.Lattanti: 10 gtt/8h.  Ambroxol Mucosolvan cpr 30 mg, cpr eff. 60 mg, cps R 75 mg, scir 0,3%, supp A (60mg), B (10 mg) bust 60 mg, f im o ev 15 mg. Diminuisce la viscosità delle secrezioni, aumenta la produzione di surfactante e la clearance mucociliare. È uno dei più impiegati. Dosaggio: 1 cpr/8h, 1-2 f/die. Controindicazioni: ulcera peptica, epatopatie, nefropatie.  Sobrerolo Sobrepin bust 300 mg, scir 0,8%, Sobrefluid 40 mg sol nebul, 60 mg sol im, supp A (200 mg) B (100 mg). Dosaggio: 2-3 cps o 2 supp o 1 f/die; sciroppo: fino a 2 anni 1 mis/ 12h, oltre 2 anni 2 mis/12h.  Acetilcisteina Fluimucil cpr eff. 600 mg, f im o aerosol 300 mg. Via di somministrazione preferibile: aerosol. Effetti collaterali: rinite, sto‑ matite, nausea e vomito. Riduce i poteri di difesa della mucosa gastrica, per aerosol l’impiego deve essere cauto perché può dare broncospasmo (utile associare dei β stimolanti). Non si è dimostrato più efficace di un’ade‑ guata umidificazione. Data la scarsa efficacia e gli effetti collaterali molti ne sconsigliano l’impiego. Il farmaco inattiva numerosi antibiotici, non vanno quindi associati nell’aerosol. Goodenberger lo consiglia soltanto come te‑ rapia nell’avvelenamento da Paracetamolo (vedi cap 1).  Guaiafenesina o Mucinex Vicks tosse fluidificante scir. Aumenta il volume delle secrezioni e l’espettorazione (The Med. Letter1202; 2005).  Carbocisteina Lisomucil, analogo al precedente. L’agenzia italiana del farmaco AIFA ha diramato una nota nella quale si sconsiglia l’uso dei medesimi in quanto possono peggiorare l’ostruzione bronchiale nei bambini sotto i due anni di età (AIFA, Nota Informativa Importante sui mucolitici per uso orale e rettale (30/11/2010).

ANTINEOPLASTICI IMMUNOSOPPRESSORI E OVERVIEW SULLE PRINCIPALI NEOPLASIE

Per la terapia delle malattie neoplastiche ritengo opportuno rimandare a trattati specifici, mi limiterò pertanto a citare soltanto i farmaci e alcuni degli schemi terapeutici più usati. Nella seconda parte del testo verranno trattate alcune delle malattie neoplastiche.

1. CLASSIFICAZIONE (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). legenda: T.A. tossicità acuta; T.R. tossicità ritardata; T.C. tossicità cronica

1) Alchilanti

 Busulfan Myleran cpr 2 mg. Dose: 2-8 mg/die per os; 150-250 mg/ciclo. T.A.: nausea, vomito, diarrea. T.R.: depressione midollare, fibrosi polmonare, iperpigmentazione cutanea, alopecia, ginecomastia, impotenza, sterilità  Carboplatino Paraplatin f ev 50-150-450 mg (non più in commercio in Italia). Dose: 360 mg/m2/4 sett. T.A.: nausea, vomito. T.R.: depressione midollare, ipoacusia, cecità corticale e neuropatie  Ciclofosfamide Endoxan cf 50 mg, f ev 500-1.000 mg. Dose: 100 mg/m2 /die per os per 14 gg o 1 g/m2 ev in singola dose/3-4 sett. T.A.: lieve nausea, vomito. T.R.: alopecia, cistite emorragica vedi cap 13 par 2  Cisplatino Cisplatino Sandoz f 10 mg, sol 10-25-50 mg. Dose: 50-100 mg/m2/3 sett ev o 20 mg/m2 ev per 5 gg/4 sett. T.A.: nausea, vomito, anafilassi. T.R.: nefrotossicità, depressione midollare, anemia emolitica, ototossicità, neuropatie periferiche, disturbi elettrolitici  Clorambucil Leukeran cpr 2 mg. Dose: 0,1-0,2 mg/Kg/die per os o 0,4 mg/Kg/ 4 sett. vedi cap 13 par 2  Estramustina Estracyt cps 140 mg. Dose: 14 mg/ Kg in 3-4 dosi. T.A.: nausea, vomito e diarrea. T.R.: trombosi, trombocitopenia, ipertensione, ginecomastia, intolleranza agli zuccheri, edemi  Lomustina o CCNU Belustine cps 40 mg (non in commercio in Italia). Dose: 100130 mg per os / 6-8 settimane. T.A.: nausea, vomito. T.R.: leucopenia, trombocitopenia, raramente fibrosi polmonare e danno renale o epatico  Mecloretamina (non in commercio in Italia). Dose: 6-10 mg/m2 /sett. T.A.: nausea e vomito. T.R.: vedi Clorambucil  Melfalan Alkeran cpr 2 mg, f ev 50 mg. Dose: 0,25 mg/Kg/die per os per 4 gg/6 sett. T.A.: lieve nausea, ipersensibilità. T.R.: depressione midollare, fibrosi polmonare, sterilità, leucopenia, diabete insipido  Oxaliplatino Eloxatin f ev 50-100 mg. Dose: 85 mg/m2 in 250 mL in 2h. T.A.: nausea, vomito, anafilassi. T.R.: nefrotossicità, depressione midollare, anemia emolitica, ototossicità, neuropatie periferiche, disturbi elettrolitici  Polimelfalan Peptichemio (non in commercio in Italia) f 40mg. Dose: 20-25 mg/m2 /3 sett. T.A.: flebite, nausea. T.R.: mielodepressione, alopecia  Procarbazina Natulan cps 50 mg. Dose: 100 mg/m2 per 14 gg/4 sett. T.A.: anoressia, nausea, vomito, diarrea, anafilassi. T.R.: depressione midollare, danno epatico o renale, fotosensibilità, orticaria

2) Nitrosuree

 Streptozotocina f 1 g Zanosar (non in commercio in Italia). Dose: 0,5-1 g/m2 /sett ev lenta ogni 5-6 sett o 0,5 g/m2 dal 1º al 6º giorno ogni 6 sett. T.A.: nausea, vomito, flebite T.R.: mielodepressione, tossicità renale, diarrea, alterazioni glicemiche, diabete insipido

3) Antimetaboliti

 Azatioprina Azatioprina cpr 50 mg. Dose: 2 mg/Kg/die per os, mantenimento 1/2 dose; se associato all’Allopurinolo le dosi andranno ridotte ad 1/3-1/4. Vedi cap 13 par 2  Capecitabina Xeloda cpr 60-120 mg. Dose: 2500 mg/m2 /2 volte die nei gg 1-14 ogni 3 settimane. T.A.: nausea, vomito, diarrea, rash. T.R.: eritrodisestesia palmo-plantare, depressione midollare, iperbilirubinemia, congiuntivite, depositi corneali. Recentemente approvato dalla FDA l’analogo della pirimidina uridina triacetato Vistogard per il trattamento di emergenza di sovradosaggio (The Med. Letter 18; 2016).  Citarabina Aracytin f ev 100-500 mg. Dose: 100 mg/m2 /die per 5-10 gg in infusione o ev o sc ogni 8h. T.A.: nausea, vomito, diarrea, anafilassi. T.R.: depressione midollare, ulcerazioni orali, danno epatico, congiuntivite, febbre

126

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

 Fluorouracile Fluorouracile fl ev 50 mg/ml Dose: 15 mg/Kg/die ev per 3-5 gg o 15 mg/Kg/sett per almeno 6 settimane. T.A.: nausea, vomito, diarrea, può scatenare angina. T.R.: nausea, ulcerazioni intestinali, depressione midollare, deficit neurologici, iperpigmentazione, alopecia. Recentemente approvato dalla FDA l’analogo della pirimidina uridina triacetato Vistogard per il trattamento di emergenza di sovradosaggio(The Med. Letter 18; 2016).  Mercaptopurina Purinethol cpr 50 mg. Dose: 2,5 mg/Kg/die per os. T.A.: molto raramente nausea, vomito, diarrea. T.R.: abitualmente ben tollerato, raramente depressione midollare, ulcerazioni orali e intestinali, pancreatite.  Metotrexato Metotrexato cpr 2,5 mg, f 7,5-10-15-20 mg, fl 50-100-500-1000 mg. Dose: 2,5-5 mg/die per os; 15 mg intratecali/sett per 4 dosi; 20-25 mg im 2 volte/sett. Vedi cap 13 par 2  Pemetrexed Alimta fl 500 mg. Dose: 500 mg/m2 /3 sett. T.A.: rash cutanei, citopenia, nausea, vomito, diarrea, mucositi, ipersensibilità. T.R.: citopenia, rash, neuropatie  Temozolomide Dose: 150 mg/m2 per 5 gg /4 sett. T.A.: cefalea, nausea, vomito, pancitopenia. T.R.: non nota  Tioguanina Thioguanine cpr 40 mg. Dose: 2 mg/Kg/die per os. T.A.: diarrea, nausea e vomito occasionali. T.R.: mielodepressione, epatotossicità

4) Ormoni

Androgeni  Fluoximesterone Halotestin cpr 5 mg (non in commercio in Italia). Dose: 10-20 mg/ die per os. T.A.: nausea e vomito. T.R.: disturbi mestruali, ginecomastia, effetti androgeni, tossicità epatica  Testosterone propionato Testovis f im 100 mg. Dose: 100 mg im 3 volte/sett T.A.: nessuna. T.R.: ritenzione, mascolinizzazione, ipercalcemia Estrogeni  Etinilestradiolo Etinilestradiolo cpr 0,05-0,01-1 mg. Dose: 3 mg/die per os T.A. e T.R.: come il precedente Antagonisti estrogenici puri  Fulvestrant Faslodex f ev 250 mg. Dose: 250 mg/mese im. T.A.: locale. T.R.: nausea, vomito, stipsi, diarrea, dolori addominali, cefalea, vampate, lombalgie Modulatori estrogenici  Tamoxifene Nolvadex cpr 10-20 mg. Dose: 20 mg/die per os. T.A.: nausea, vomito, vampate di calore, dolori articolari. T.R.: perdite vaginali, rash, piastrinopenia, edemi periferici, depressione, capogiri, aumento delle transaminasi, cefalea, tromboembolie, anovulazione, carcinoma endometriale, acne  Toremifene Fareston cpr 60 mg. Dose: 60 mg/die per os. T.A.: nausea, vomito, vampate di calore. T.R.: perdite vaginali, rash, piastrinopenia, edemi periferici, depressione, capogiri, c efalea, vasculiti, cataratta, tromboembolie, anovulazione, carcinoma endometriale, acne Antiandrogeni  Bicalutamide Dose: 150 mg/die per os; 50 mg/die quando associata all’analogo GnRH. T.A.: nausea, diarrea e vampate di calore. T.R.: ginecomastia, riduzione della libido ed epatotossicità  Ciproterone Androcur cpr 50-100 mg, f im depot 30 mg. Dose: 70 mg/m2 /die T.A.: nausea, vomito, sonnolenza. T.R.: ginecomastia, vertigini, epatotossicità  Flutamide Flutamide EG cpr 250 mg. Dose: 250 mg/8h. T.A.: nausea, diarrea e vampate di calore. T.R.: ginecomastia, riduzione della libido ed epatotossicità  Nilutamide (non in commercio in Italia). Dose: 300 mg/die per os per 30 gg quindi 150 mg/die. T.A.: nausea, diarrea e vampate di calore. T.R.: ginecomastia, riduzione della libido ed epatotossicità Progestinici  Idrossiprogesterone caproato Proluton Depot f 250 mg. Dose: 1 g im 2 volte/sett T.A.: nessuna. T.R.: ritenzione idrica, aumento di peso, trombosi (rare)  Medrossiprogesterone Farlutal, cpr 10-20-30 mg, Depo provera f im 150mg ml Dose: 100-200 mg/die per os; 200-600 mg 2 volte/sett. T.A.: nessuna. T.R.: ritenzione idrica, aumento di peso, trombosi (rare)  Megestrol acetato Megace cpr 160 mg. Dose: 40 mg 4 volte/die per os T.A.: vampate. T.R.: ritenzione idrica, aumento di peso, trombosi (rare) Cortisonici  Desametasone Soldesam gtt 0,2%, f im 4-8 mg .Dose: 5-10 mg/die per os T.A.: alterazione dell’umore. T.R.: vedi cap 13  Prednisone Deltacortene cpr 5-25 mg. Dose: 20-100 mg/die per os T.A.: alterazione dell’umore. T.R.: vedi cap 13

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

127

Inibitori aromatasi  Anastrozolo Arimidex cpr 1 mg. Dose: 1 mg / die per os .A.: vampate di calore, dolori alle articolazioni. T.R.: sanguinamenti vaginali e malattia tromboembolica  Exemestan Aromasin cpr 25 mg. Dose: 25 mg / die per os. T.A.: vampate di calore, dolori alle articolazioni. T.R.: sanguinamenti vaginali e malattia tromboembolica  Letrozolo Femara cpr 2,5 mg. Dose: 2,5 mg / die per os. T.A.: vampate di calore, dolori alle articolazioni. T.R.: sanguinamenti vaginali e malattia tromboembolica Analoghi LH-RH  Goserelin Zoladex f 3,6-10,8 mg. Dose: 3,6 mg/mese o 10,8 mg /3 mesi. T.A.: vampate di calore, aumento transitorio dei dolori ossei e della massa tumorale. T.R.: impotenza, atrofia testicolare, ginecomastia, disturbi intestinali, reazioni allergiche  Buserelin Suprefact f sc 1-6,3-9,45 mg e spray nas. Dose: 0,5 mg/die. T.A.: come sopra. T.R.: come sopra  Leuprorelide Enantone depot f sc im 3,75-5 mg Eligard f. 7,5-45-22,5 mg Dose: 7,5 mg im /mese o 22,5 mg/3 mesi. T.A.: come sopra. T.R.: come sopra  Triptorelin Decapeptyl 0,1-3,75-11.25-22,5 Dose: 3,75 mg im /mese T.A.: come sopra. T.R.: come sopra Inibitori ormonali peptidici  Octreotide Sandostatina f im 0,05-0,1-0,5-1 mg Sandostatina Lar 10-20-30 mg Dose: 100-600 mcg/die in 2 dosi. T.A.: nausea, vomito, irritazione locale. T.R.: diarrea, dolori addominali, ipoglicemia

5) Alcaloidi

 Vinblastina Velbe f ev 10 mg. Dose: 0,1-0,2 mg/Kg ev/sett. T.A.: nausea, vomito, reazioni locali. T.R.: alopecia, perdita dei riflessi, depressione midollare  Vincristina Vincristina f ev 1-2 mg. Dose: 1,5 mg/m2 ev (massimo 2 mg/sett) T.A.: nausea, vomito, reazioni locali. T.R.: ariflessia, debolezza muscolare, neuriti, ileo paralitico, alopecia, depressione midollare  Vindesina Eldisine f ev 5 mg. Dose: 3-4 mg/m2 /sett ev. T.A.: nausea, vomito, eruzioni cutanee. T.R.: mielodepressione, neurotossicità, stomatite  Vinorelbina Navelbine cps 20-30 mg, f ev 10-50 mg. Dose: 30 mg/m2 /sett ev T.A.: nausea, vomito, astenia, eruzioni cutanee. T.R.: mielodepressione, neuropatie, stomatite, stipsi, alopecia

6) Antibiotici

 Actinomicina D o Dactinomicina Cosmegen f 0,5 mg. Dose: 0,04 mg/Kg/sett ev T.A.: nausea, vomito, diarrea, reazioni locali. T.R.: stomatiti, ulcerazioni orali, alopecia, depressione midollare  Bleomicina Bleomicina f 15mg. Dose: fino a 15 mg/m2 2 volte/sett. T.A.: reazioni allergiche, febbre, ipotensione, nausea e vomito. T.R.: febbre, dermatiti, fibrosi polmonare, iperpigmentazione, alopecia  Daunorubicina Daunoblastina f 20mg. Dose: 30-60 mg/m2 /sett ev. T.A.: nausea, vomito, febbre, urine rosse (non ematuria), lesioni locali. T.R.: cardiotossicità, depressione midollare, alopecia, stomatiti  Daunorubicina liposomiale Daunoxome f 50 mg.(non in commercio in Italia) Dose: 40 mg/m2 /2 sett ev. T.A.: minore nausea, vomito, febbre, non urine rosse, lesioni locali. T.R.: minore cardiotossicità, depressione midollare, alopecia, stomatiti  Doxorubicina Adriblastina f ev 10-50-200 mg. Dose: 60 mg/m2 /3 sett ev. T.A.: nausea, vomito, diarrea, febbre e urine rosse (non ematuria), danno tissutale in caso di stravaso. T.R.: cardiotossicità, alopecia, depressione midollare, stomatiti, pigmentazione  Doxorubicina liposomiale Caelyx f ev 20-50 mg. Dose: 20 mg/m2 /3 sett ev T.A.: nausea, vomito, diarrea, febbre. T.R.: alopecia, rare depressioni midollari e stomatiti  Epirubicina Farmorubicina f ev 10-50-200 mg. Dose: 60-100 mg/m2 ev in 3-5 min ogni 21 gg. Analoga alla precedente ma meglio tollerata  Etoposide Vepesid cps 100 mg, f ev 50-100 mg. Dose: 100 mg/m2 /die o 5 gg/sett T.A..: nausea, vomito, diarrea, allergia, ipotensione. T.R.: depressione midollare, alopecia, danno epatico  Idarubicina Zavedos f ev 5-10 mg Dose: 12 mg/m2 /die per 3 gg. T.A.: nausea, vomito, diarrea, danno tissutale in caso di stravaso. T.R.: mielodepressione, alopecia, epato-nefro e cardiotossicità, diarrea  Mitramicina Mithracine f 2,5 mg (non in commercio in Italia). Dose: 25-50 c/Kg ev/2 gg per 8 dosi. T.A.: nausea e vomito. T.R.: trombocitopenia, diarrea, stomatite, ne‑ frotossicità, epatotossicità  Mitomicina Mitomycin f ev 10-40 mg. Dose: 10-20 mg/m2 /6-8 sett. T.A.: nausea, vo‑ mito, febbre, reazioni locali. T.R.: trombocitopenia, leucopenia, alopecia, fibrosi polmonare

128

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

7) Modificatori della risposta biologica

 Aldesleukina (Interleuchina-2) Proleukin f ev 18 mil UI. Dose: 600.000 U in 15 min/ 8h per 14 dosi da ripetere dopo 9 gg. T.A.: febbre, anoressia, ipotensione, nausea, diarrea, vomito, prurito, tossicità renale e del SNC. T.R.: trombocitopenia, leucopenia, infezioni, aumento delle transaminasi, turbe della coagulazione, anemia, aritmie e vasculiti  Belatacept Nulojix fl 250 mg.(non in commercio in Italia) Dose: 10 mg/Kg T.A.: infe‑ zioni tratto urinario, febbre, diarrea, aumento creatininemia, vomito. T.R.: leucopenia, anemia  Inteferon α-2a Roferon A f 3-9-18 mil. (non in commercio in Italia) Dose: 3-5 mil sc/die o 3 volte/sett. T.A.: febbre, anoressia, brividi, mialgie, astenia, cefalea, ipotensione. T.R.: faticabilità, perdita di peso, confusione, depressione midollare, nefrotossicità

8) Anticorpi monoclonali

 Alemtuzumab Lemtrada conc ev 12 mg. Dose: 30 mg sc 3 volte/sett per 12 settima‑ ne. T.A.: gravi reazioni all’infusione brividi, febbre, nausea, ipotensione. T.R.: infezioni, depressione midollare, anemia emolitica autoimmune  Bevacizumab Avastin f ev 100 mg/ 4 mL. Dose: 5 mg/Kg ev ogni 14 gg. T.A.: nausea, vomito, stipsi, trombosi, astenia, sanguinamenti. T.R.: ipertensione (Nazer Circulation 124; 1687: 2011), deterioramento renale, tromboembolie (Nalluri, Jama 300, 2277; 2008), perforazioni intestinali  Bortezomib Velcade f 3,5 mg. Dose: 1,3 mg/m2 ev 2 volte/sett per 2 sett seguiti da 10 gg di riposo.T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, rash cutanei. T.R.: neuropatia, trombocitopenia ed edema  Cetuximab Erbitux f ev 100 mg. Dose: 400 mg seguiti da 250 mg/m2 /sett ev. T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, dolori addominali, rash cutanei. T.R. : acne, pneumopatia interstiziale  Gemtuzumab Mylotarg Dose: 9 mg/m2 per 2 dosi a distanza di 14 gg. T.A.: gravi reazioni all’infusione brividi, febbre, nausea, ipotensione. T.R.: profonda depressione midollare, aumento delle transaminasi  Ibritumomab Tiuxetan Zevalin f ev 3,2 mg. Dose: 0,3-0,4 mCi. T.A.: ipersensibilità T.R.: nausea, vomito, dolori addominali, artralgie, aplasia  Nivolumab Opdivo conc per inf 10 mg. Dose: 3 mg/kg ev in 1 ora, ogni 2 settimane. T.A.: rash cutaneo, prurito, tosse, infezione delle alte vie respiratorie, edema. T.R.: reazioni immuno-mediate multiorgano  Panitumumab Vectibix Dose: 6 mg/Kg in 90 min ogni 2 sett. T.A.: tossicità cutanea, oculare, sintomi intestinali. T.R.: acne, pneumopatia interstiziale  Rituximab Mabthera f ev 100-500 mg. Dose: 375 mg/m2/sett ev per 4-8 dosi. T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, reazioni da lisi tumorale, aritmie, riattivazione HBV con epatite fulminante in pazienti con patologie ematologiche (Shulman, Current Therapy 2006). T.R.: citopenia, aplasia, reazioni mucocutanee  Tositumomab Bexxar (non in commercio in Italia). Dose: 250 mg/m2 /sett ev. T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, reazioni da lisi tumorale, tachicardie, vampate di calore. T.R.: disturbi addominali, artralgie, citopenia, aplasia  Trastuzumab Herceptin f ev 150 mg. Dose: 4 mg / Kg ev + 2 mg/Kg/sett. T.A.: nausea, vomito, ipotensione, astenia, rash cutanei, astenia e febbre. T.R.: cardiotossicità in associazione ad antraciclici

9) Anticorpi monoclonali stimolanti il sistema immunitario

 Ipilimumab Yervoy Dose: 3 mg/Kg/3 sett ev in 90 min. T.A.: diarrea, nausea, affaticamento, prurito, rash cutanei e colite. T.R.: neuropatie, necrosi epidermica tossica, endocrinopatie ed epatite

10) Miscellanea

 Asparaginasi Crasnitin f 10.000 U (non in commercio in Italia). Dose: 200 U.I./ Kg/die. T.A.: nausea, vomito, febbre, ipersensibilità, anafilassi, dolori addominali, turbe coagulative, danno renale e/o epatico, cefalea. T.R.: depressione o ipereccitabilità nervosa, pancreatiti, epatotossicità  Azacitadina Vidaza f sc 100 (non in commercio in Italia) .Dose: 75 mg/m2 / die per 7 gg ogni 4 settimane. T.A.: nausea, vomito, diarrea, stipsi, febbre, disturbi in sede di inoculazione  Bexarotene Targretin Dose: 300 mg/m2 / die per os. T.A.: nausea. T.R.: iperlipemia, secchezza delle fauci, stipsi, leucopenia, edemi  Cabazitaxel Jevtana f ev. Dose: 25 mg/m2 / 3 sett ev  Cabozantinib Cometriq cp 20 - 80 mg. Dose: 140 mg/die  Ceritinib Zykadia cp 150 mg. Dose: 750 mg/die  Cladribine Leustatin f ev. Dose: 0.09 mg/Kg/die ev in continuo per 7 gg. T.A.: nau‑ sea, vomito, rash, debolezza. T.R.: depressione midollare, febbre, immunosoppressione  Crizotinib Xalkori cp 200-250 mg. Dose: 250 mg/12h

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

129

 Denileuchina difitox Ontax (non in commercio in Italia). Dose: 9-10 γ /Kg/die ev per 5 gg ogni 21 gg. T.A.: ipersensibilità. T.R.: rash cutanei, diarrea, aumentato rischio di infezioni, ipoalbuminemia, “vascular leak syndrome”  Docetaxel Taxotere f ev 20-80 mg. Dose: 60-100 mg/m2 /3 sett. T.A.: ipersensibilità, nausea, vomito. T.R.: neuropatie periferiche, depressione midollare, ritenzione idrica, stenosi del dotto lacrimale, danno ungueale  Eribulina Mesilato Halaven f ev 1 mg. Dose: 1,23 mg/m2 ev ai gg 1 e 8 di 21. T.A.: astenia, nausea, stipsi. T.C.: anemia, neutropenia, alopecia, neuropatia periferica  Erlotinib Tarceva cpr 25-10-150 mg. Dose: 150 mg per os / die. T.A.: nausea, vomito, diarrea. T.R.: ben tollerato diarrea, rash, acne, secchezza cute, prurito, anoressia, pneumo‑ patie interstiziali (The Med. Letter 1205; 2005)  Everolimus Afinitor cpr 2,5-5-10 mg. Dose: 10 mg/die per os. T.A.: astenia, stomatite, diarrea e rash cutaneo. T.C.: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperglicemia e infezioni  Fludarabina Fludara f ev 50 mg, cpr 10 mg. Dose: 25 mg/m2 /die per 5 gg /4 sett T.A.: nausea, vomito. T.R.: diarrea, epatotossicità, depressione midollare  Gefitinib Iressa cpr 250 mg. Dose: 250 mg per os / die. T.A.: nausea, vomito, diarrea T.R.: ben tollerato, diarrea, rash, acne, secchezza cute, prurito, anoressia  Gemcitabina Gemzar f ev 0,2-1 g. Dose: 1.000 mg/m2 sett per 7 sett quindi 3 sett/4 sett. T.A.: nausea, vomito, diarrea, cefalea, dispnea. T.R.: depressione midollare, astenia, ritenzione idrica, rash, parestesie  Idrossiurea Onco-Carbide cps 500 mg. Dose: 500-1500 mg/die per os. T.A.: nausea, vomito, reazioni allergiche. T.R.: depressione midollare, stomatiti, iperpigmentazione, alopecia, disturbi del SNC  Imatinib Glivec cps 100 mg. Dose: 400-600 mg per os / die. T.A.: nausea. T.R.: mialgie, edemi, depressione midollare, alterazioni della funzionalità epatica  Irinotecan Campto ev 40-100 mg. Dose: 125 mg/m2 / sett per 4 settimane. Esiste un test (invader UGT1A1 molecular assay) per identificare le varianti del gene UGT1A1 e quin‑ di il gruppo di pazienti che avranno una maggiore tossicità dal farmaco (The Med. Letter 1234; 2006). T.A.: vampate, salivazione, lacrimazione, bradicardia, crampi addominali. T.R.: depressione midollare, diarrea  Lenvatinib Lenvima cps 4-10 mg. Dose: 24 mg/24h. T.A.: ipertensione, proteinuria, disidratazione, alterazioni della funzionalità epatica. T.R.: complicanze emorragiche, insufficienza renale, insufficienza cardiaca, ulcera gastrointestinale, sindrome da leuco‑ encefalopatia posteriore reversibile  Mitotane Lysodren cpr 500 mg. Dose: 6-12 g/die per os. T.A.: nausea, vomito e diarrea. T.R.: dermatite, diarrea, depressione mentale, disturbi visivi, cistite emorragica, tremori muscolari  Mitoxantrone Onkotrone f ev 10-20 mg. Dose: 8-12 mg/m2 /die/ 3 sett. T.A.: nausea, vomito. T.R.: alopecia, mucositi, depressione midollare  Paclitaxel Taxol f ev 30-100 mg. Dose: 135 mg/m2 /3 sett in infusione per 24h. T.A.: ipersensibilità, nausea, vomito. T.R.: neuropatie periferiche, depressione midollare, riten‑ zione idrica  Pazopanib Votrient cpr 200-400 mg. Dose: 800 mg/die per os. T.A.: diarrea, discro‑ mie dei capelli e leucopenia. T.C.: ipertensione, aumento transaminasi, allungamento QT ed epatotossicità  Sorafenib Nexavar cps 200 mg. Dose: 200 mg/12h. T.A.: sintomi gastrointestinali e cutanei. T.R.: complicanze emorragiche, ipertensione, neutropenia  Sunitinib Sutent cps 12,5-25-50 mg. Dose: 50 mg/die. T.A.: sintomi gastrointestinali, eventi emorragici. T.R.: neutropenia  Topotecan Hycamtin f ev 4 mg. Dose: 1,5 mg/m2 die per 5 gg ogni 3 sett. T.A.: nau‑ sea, vomito, diarrea, cefalea, dispnea. T.R.: depressione midollare, alopecia  Tretinoina Vesanoid cps 10 mg. Dose: 45 mg/m2 / die per os per 90 gg o fino a re‑ missione. T.A.: febbre, dispnea, versamenti pleurici o pericardici. T.R.: cefalea, secchezza della cute, vampate  Vandetanib Caprelsa cpr 100-300 mg. Dose: 300 mg/die per os. T.A.: nausea, crisi iper‑ tensive, cefalea, astenia, vomito, allungamento QT, rash, sindrome di Stevens-Johnson, morte improvvisa (The Med. Letter 1381; 2012).T.R.: broncopneumopatia interstiziale, leucoence‑ falopatia posteriore reversibile, edema vasogenico subcorticale (The Med. Letter 1381; 2012)  Vemurafenib Zelboraf cpr 240mg Dose: 960 mg/12h. T.A.: artralgie, rash, prurito, nausea, alopecia e papillomi cutanei, intervallo QT, Sindrome di Stevens-Johnson. T.R.: rischio di carcinoma cutaneo spinocellulare e nuovi melanomi

11) Terapia di supporto

 Allopurinolo Zyloric cpr 100-300 mg. Dose 300-800 mg/die. T.A.: nessuna. T.R.: abi‑ tualmente nessuna, triplica l’attività dell’Azatioprina o della Mercaptopurina quando associate  BCG Dose: 6 × 108 organismi applicati per scarificazione ogni 2-4 sett. T.A.: febbre, nausea, vomito, stipsi. T.R.: infiammazione locale e occasionalmente malattia sistemica

130

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

 Calcio folinato Calfolex f im o ev 50 mg / cpr 15 mg. Dose: 100 mg/m2 /6h. T.A.: nessuna. T.R.: nessuna  Darbopoetina alfa Nespo f ev10-20-30-40-50-60-80-150 mcg. Dose: 200 γ / 2 sett sc T.A.: dolore locale, irritazione cutanea. T.R.: ipertensione, trombosi, cefalea, diarrea, convulsioni  Dexrazoxano Cardioxane f ev 500 mg. Protettore del danno miocardico da antine‑ oplastici; approvato anche in caso di stravaso di antracicline, come la Doxorubicina in somministrazione ev, per prevenire la necrosi tissutale, 1000 mg/m2 ev/1-2h ripetute dopo 24 e 48h. Dosi minori in presenza di insufficienza renale (The Med. Letter 1275; 2008). T.A.: dolore in sede di iniezione. T.R.: aumenta la depressione midollare  Epoetina alfa Globuren f ev 1000-2000-3000-4000-10.000 UI . Dose: 100-300 U/Kg ev o sc 3 volte/sett. T.A.: dolore locale, irritazione cutanea. T.R.: ipertensione, cefalea, convulsioni  Filgrastim Granulokine f ev 300 γ. Dose: 5 mcg/Kg/die ev o sc. T.A.: dolori ossei, ipotensione, irritazione locale. T.R.: dolori ossei, ipossia  Interleuchina 11 o Neumega Dose: 50 mcg/Kg/die sc. Era stata approvata per il trattamento delle piastrinopenie da chemioterapia. La scarsa efficacia e la tossicità (ritenzione idrica, aritmie, cefalea artralgie) ne hanno limitato l’uso  Leucovorin o calcio levofolinato Lederfolin f ev 25-100-175 mg, bust 2,5 mg, cpr 7,5 mg Dose: 10 mg ev/m2 /6h o finché i livelli di Metotrexato nei limiti. T.A.: nessuna. T.R.: aumenta gli effetti tossici del fluorouracile  Mesna Uromitexan f ev 400 mg. Dose: 20% del dosaggio dell’Isofosfamide. T.A.: nausea, vomito, diarrea, reazioni allergiche. T.R.: nessuna  Pamidronato Texpami f ev 15-30-60-90 mg. Dose: 90 mg ev/mese. T.A.: ipoglicemia, dolori ossei, irritazione locale. T.R.: osteonecrosi, insufficienza renale  Pegfilgrastim Neulasta f sc 6 mg. Dose: 6 mg /2-3 sett sc. T.A.: dolori ossei, irritazione locale. T.R.: dolori ossei, ipossia  Plerixafor Mozobil Dose: 0,24 mg/Kg fino ad un massimo di 40 mg/die per 4 gg. Inibitore del CXCR4 da usare in associazione al g-CSF per la mobilizzazione delle cellule staminali nel sangue periferico in pazienti con mieloma multiplo o linfoma non Hodgkin  Quinacrine Atabrine cpr 100 mg (non in commercio in Italia). Dose: 100-200 mg/ die per 6 gg intracavitario. T.A.: dolore locale e febbre. T.R.: nessuna  Samarium Quadramet f Dose: 1 mCi//Kg ev singola dose. T.A.: nessuna. T.R.: depressione midollare  Sargramostim Mielogen f ev 150-300 γ . Dose: 250 γ //Kg/die in 2h. T.A.: ritenzione idrica, dispnea, tachicardia, dolori ossei, disturbi locali. T.R.: dolori ossei, ipossia  Zoledronato Zometa f ev 4 mg. Dose: 4 mg ev/mese. T.A.: ipoglicemia, dolori ossei, irritazione locale. T.R.: osteonecrosi, insufficienza renale

2. TERAPIA DELLE PRINCIPALI NEOPLASIE La letteratura sottolinea l’importanza dell’assetto psicologico con cui ven‑ gono affrontate le patologie croniche e i tumori, sia in termini di morbidità che mortalità. Estremamente importante l’informazione, l’umore, l’espres‑ sione e l’intensa esperienza delle emozioni, che possono essere di grande aiuto quando sperimentate, elaborate ed espresse in modo corretto, mentre, quando non riconosciute e/o mal espresse (alessitimìa, repressione, sop‑ pressione o eccessivo controllo) o mal elaborate, possono incidere negati‑ vamente. Importante il ruolo del medico e degli specialisti nell’incoraggiare un approccio costruttivo verso la malattia e la vita, in modo da ricalibrare standard e priorità, trovare attività stimolanti e piacevoli, migliorare la presa di coscienza delle emozioni, riconcettualizzare quello che dà significato alla vita, come il piacere che si può ricavare dalle piccole cose, per arrivare ad avere una buona qualità di vita e una maggiore fiducia in se stessi (De Ridder, Lancet 372, 246; 2008). Per il trattamento del dolore neoplastico e della stipsi da oppioidi in pazienti terminali vedi cap 1 par 7 e per le me‑ tastasi ossee vedi cap 73 par 12. Fondamentale valutare l’eventualità della preservazione della fertilità (vedi cap 86 par 19).  Tumori con sito primario sconosciuto Rappresenta il 3-5% di tutti i tumori epiteliali maligni. Di solito sono aggressivi con disseminazione precoce. Si dividono in prognosi favorevole (20%) e sfavorevole (80%) (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Nei favorevoli si utilizzano trattamenti locoregionali o chemioterapie sistemiche basate sul platino mentre nei non

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

131

favorevoli chemioterapie empiriche con combinazione di platino o taxani (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012).  Basalioma (vedi cap 89 par 19)  Carcinoide (vedi cap 68 par 14)  Carcinoma anale La chemio-irradiazione è di prima scelta più della chi‑ rurgia in molte forme (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011). La chirurgia rimane di prima scelta in lesioni piccole facilmente escissibili, recidive oppure in caso di fallimento della chemioirradiazione (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011).  Carcinoma basocellulare Per le lesioni superficiali indicate terapie to‑ piche come il 5-fluorouracile, l’Imiquimod o la terapia fotodinamica. Sono infrequenti le forme che non possono essere trattate in modo efficace con la chirurgia o la radioterapia per via delle loro dimensioni o del coinvolgimen‑ to di altri organi. Il Vismodegib ha un’efficacia modesta nel trattamento del carcinoma basocellulare localmente avanzato o metastatico. Recentemente approvato dalla FDA l’inibitore della via di segnalazione Hedgehog Soni‑ degib Odomzo (The Med. Letter 9; 2016).  Carcinoma renale a cellule renali-cellule chiare Chirurgia mediante nefrectomia parziale o radicale; di recente, il ricorso ad ablazione mediante radiofrequenza è aumentato per la minore invasività e decorso post-operatorio, sebbene non vi siano sufficienti studi randomizzati di comparazione con le metodiche classiche (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). La terapia adiuvante e neoadiuvante non sembra presentare significativo beneficio, come pure l’utilizzo di immunoterapia con Citochine (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014). Per il trattamento delle metastasi, nefrectomia citoriduttiva, seguita da associazioni di farmaci tra cui Citochine (Interleukina 2, INF α), farmaci che interagiscono con il fattore di crescita endoteliale (VEFG) (Tivozanib, Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib e Axitinib), anticorpi monoclonali (Bevacizumab e Nivolumab)inibitori di mTOR (Temsirolimus, Everolimus). Nuovi trattamenti si basano su anticorpi monoclonali anti CTLA-4 (Ipilimumab) e PD-1; sebbene promettenti, sono tuttavia gravati da elevata tossicità (Jonasch, BMJ 349, g4797; 2014).  Carcinoma della cervice Cisplatino ± Topotecan oppure Mitomicina più Bleomicina, Vincristina, Metotrexato e Doxorubicina  Carcinoma del colon Fluorouracile ± Leucovorin, Oxaliplatino, Cetuximab, Panitumumab. In alternativa Cabecitabina, prefarmaco del fluorouracile (Brenner, Lancet 383, 1490;2014). Nelle forme metastatiche Bevacizumab, Aflibercept o anticorpi monoclonali rivolti contro i fattori di crescita endoteliali quali Cetuximab and Panitumumab, o inibitori della chinasi Regorafenib (Nazer, Circulation 124; 1687: 2011) e l’associazione precostituita di Trifluridina/Tipiracil, Lonsurf.  Carcinoma dell’endometrio Chirurgia negli stadi >III + consigliata terapia adiuvante. Doxorubicina più Ciclofosfamide e Cisplatino ± radioterapia per gli stadi 1 e 2, ma non tutti concordano (Wright, Lancet 379, 1352; 2012). Da valutare anche eventuali recettori estrogenici per una terapia ormonale.  Carcinoma della mammella (vedi cap 86 par 5)  Carcinoma dell’ovaio (Redman, BMJ 342, 2073; 2011) Per lo screening BRCA (vedi cap 86 par 5); in caso di positività è raccomandato un moni‑ toraggio stretto precoce ≈ 30 aa con CA 125 ed ecografia transvaginale e/o salpingooforectomia bilaterale se non intendono avere più figli anche se rimane il rischio di carcinoma peritoneale primario (Hennessy, Lancet 374, 1371; 2009). Chirurgia e a seguire: stadio 1A/B grado 1 osservazione, stadio 1A/B grado 2 osservazione o chemioterapia (carboplatino + taxane) per 3-6 cicli, stadio 1A/B grado 3 e 1C chemioterapia (3-6 cicli), stadio > di 2 chemioterapia per 6 cicli. La chemioterapia intraperitoneale può essere utile dopo debulking di uno stadio 3 < 1 cm. I chemioterapici più usati sono: Ciclo‑ fosfamide, Metotrexate, 5-Fluorouracile oppure Doxorubina, Ciclofosfamide seguite da Paclitaxel (Lewis, Current Therapy 2015). Terapia ormonale:

132

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

Tamoxifene. Gli inibitori delle aromatasi sono utili solo nel postmenopausa o dopo ablazione ovarica. La chemioterapia dovrebbe precedere la radiote‑ rapia (Lewis, Current Therapy 2015). La US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato tre inibitori orali della poli-ADP-ribosio polimerasi (PARP) per il trattamento del carcinoma ovarico recidivante e avanzato: l’olaparib Lynparza, il niraparib Zejula e il rucaparib (non ancora in commer‑ cio in Italia), utili nella terapia di mantenimento (The Med.Letter, 3 ;2018) Follow up: esame obiettivo ogni 6 mesi e mammografia ogni 12 mesi  Carcinoma del pancreas. Di prima scelta Gemcitabina + (Oxaliplatino o Cisplatino o Capecitabina o Erlotinib). Seconda scelta combinazioni che includono Fluorouracile, Leucovorin e Irinotecan o Oxaliplatino oppure Capecitabina + (Oxaliplatino o Erlotinib) (Vincent, Lancet 378, 607; 2011).  Carcinoma del polmone (vedi cap 39 par 14)  Carcinoma della prostata (vedi cap 57)  Carcinoma della vescica Chirurgia ± chemioterapia intravescicale ± chemioterapia sistemica ± radioterapia. Follow up con cistoscopia e citologia urinaria ogni 3 mesi per 2 anni, ogni 6 mesi per 2 anni e poi 1 volta all’anno per sempre, l’imaging delle alte vie urinarie va effettuato ogni 1224 mesi (Kaufman, Lancet 374, 239; 2009)  Carcinoma dello stomaco (Hartgrink, Lancet 374, 477; 2009) Fluorouracile più ac. folinico, seconda scelta Doxorubicina, Mitomicina e Cisplatino. Etoposide, Carmustina, Gemcitabina, Cetuximab  Carcinoma dell’esofago (Schindewolf, Lancet 380, 1867; 2012) chirurgia associata a terapia neoadiuvante con Cisplatino+Fluorouracile, talora associato a Vinblastina e cicli di Radioterapia  Carcinoma midollare della tiroide Tiroidectomia totale di prima scelta. Nella malattia non operabile sono stati provati vari schemi chemioterapici tra cui Doxorubicina, Dacarbazina, 5-Fluorouracile, Vandetanib e Cabozantinib (The Med. Letter 1381; 2012) (Zaferreo, Current Therapy 2017).  Carcinoma squamocellulare Chirurgia, radioterapia, Cisplatino + Fluorouracile ± Docetaxel o Paclitaxel, Cetuximab  Carcinoma del surrene (vedi cap 68 par 8)  Carcinoma del testicolo (Howard, BMJ 342, 2005; 2011)  Carcinoma della tiroide (vedi cap 65 par 6)  Corioncarcinoma Metotrexato da solo o associato a Dactinomicina  Epatocarcinoma Chirurgia o trapianto di fegato (tumore singolo < 5 cm o non più di 3 tumori < 3 cm), ablazione con radiofrequenza, chemioembolizzazione, ablazione alcolica, cyberknife, radioterapia. Nei casi avanzati utilizzabile il Sorafenib (Forner, Lancet 379, 1245; 2012)  Insulinoma Streptozocin o Interferon  Kaposi Sarcoma Doxorubicina, Vincristina alternata a Vinblastina.  Leucemia linfatica acuta (vedi cap 50 par 1)  Leucemia linfatica cronica (vedi cap 50 par 4)  Leucemia mieloide acuta (vedi cap 50 par 2)  Leucemia mieloide cronica (vedi cap 50 par 3)  Linfoma a cellule T associato a morbo celiaco Infliximab, anticorpi CD52, Cladribine ± cortisonici; trapianto autologo di cellule ematopoietiche; dubbio l’uso di terapia immunosoppressiva (Green, NEJM 357, 1731; 2007).  Linfoma di Burkitt 4 gruppi principali (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012): - bambini con patologia localizzata rimossa chirurgicamente 2 cicli di che‑ mioterapia tipo Ciclofosfamide, Vincristina, Prednisone e Doxorubicina - bambini con patologia residua o in stadio III chemioterapia simile al pre‑ cedente ma ≥4 cicli + Metotrexato e Citarabina + trattamento intratecale - bambini con interessamento del sistema nervoso o midollo osseo simile al precedente ma fino ad 8 cicli. Per l’adulto non ci sono terapie basate su studi randomizzati dedicati. Sotto studio il Rituximab. Per i Paesi in via di sviluppo approfondire su Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012.

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

133

Linfomi non Hodgkin (vedi cap 50 par 8) Melanoma Dacarbazine, Temozolomide, Interferon α2b. Promettenti il Bevacizumab e l’Ipilimumab. Approvato dalla FDA il Vemurafenib, il Dabrafenib, il Trametinib, il Nivolumab e recentemente il Pembrolizu‑ mab nei casi inoperabili o metastatici (The Med. Letter 1455; 2015). In particolar modo, il Nivolumab è destinato ai pazienti trattati in prece‑ denza con Ipilimumab e a quelli affetti da melanoma con mutazione del gene BRAF V600 dopo il trattamento con Ipilimumab e un inibitore di BRAF. Interleuchina 2 poco utile (Thirlwell, BMJ 337, a2488; 2008). Recentemente approvato il Polmalidone, Imnovid, in associazione con Desametasone, nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, sottoposti ad almeno due precedenti terapie, comprendenti sia Lenalidomide che Bortezomib e con dimostrata pro‑ gressione della malattia durante l’ultima terapia (GU n.180 del 5.8.2015). Trattamento chirurgico: utile un margine di escissione a 0.5 cm se stadio 0, a 1 cm se stadio I, 2 cm se stadio II, asportazione dei linfonodi se stadio III (Macbeth, BMJ 351, h3708; 2015). Per il melanoma non resecabile, è stato recentemente approvato dalla FDA Cobimetinib Cotellic cpr 20 mg (inibitore delle chinasi mitogeno-attivate regolate da segnale extracellu‑ lare) (non disponibile in Italia) (The Med. Letter 11; 2016) e il Talimogene Laherparepvec Imlygic (non disponibile in Italia) un virus herpes simplex geneticamente modificato, per il trattamento intralesionale delle lesioni cutanee, sottocutanee e linfonodali non resecabili nei pazienti affetti da melanoma recidivato dopo la chirurgia. Utile controllare livelli di vitamina D per eventuali supplementazioni, se necessario (Macbeth, BMJ 351, h3708; 2015).  Mola idatiforme Aspirazione uterina ± immunoglobuline Rh se la madre è Rh negativa ± Prostanoidi (vedi cap 20) in caso di gonadotropina corionica > 20.000 UI/L. Dopo 1 mese chemioterapia con 2 regimi alternati ogni sett (1° Regime: 1° giorno Etoposide + Dactinomicina + Metotrexato; 2° giorno Etoposide + Dactinomicina + Acido folico. 2° Regime: Vincristina + Ciclofosfamide per 6 sett fino a concentrazioni < 5 UI/L. Monitoraggio settimanale fino a valori hCG < 5 mUI/mL per 3 sett e poi mensile per 6 mesi ± immunoglobuline Rh se la madre è Rh negativa. Al termine del monitoraggio sarà possibile una nuova gravidanza. Consigliati contraccet‑ tivi di barriera e orali ma non dispositivi intrauterini per rischio di rottura (Berkowitz, NEJM 360, 1639; 2009)  Morbo di Hodgkin (vedi cap 50 par 7)  Neuroblastoma (Per approfondire Maris, NEJM 362, 2202; 2010).  Neurofibromatosi Non c’è cura. In base al tipo NF1 o NF2, la terapia può andare da nulla alla terapia palliativa, alla chirurgia o alla chemioterapia (sotto studio ac. cisretinoico e INF α2 o Carboplatino e Vincristina).  Osteosarcoma Doxorubicina, Dacarbazina e Metotrexato.  Plasmocitoma (vedi cap 50 par 9).  Policitemia vera (vedi cap 50 par 10).  Retinoblastoma terapia chirurgica ± chemioterapia (Carboplatino + Etoposide + Vincristina) ± laser e/o crioterapia ± radioterapia.  Sarcomi Invio allo specialista: chirurgia ± radioterapia + chemioterapia adiuvante. (Per approfondire Sinha, BMJ 341, 7170; 2010).  Sclerosi tuberosa caratterizzata da amartomi diffusi a molti organi. Fondamentale una diagnosi precoce entro i 3 aa di età. Terapia solo sinto‑ matica, utili per le crisi epilettiche gli antiepilettici (vedi cap 76) e la neu‑ rochirurgia multistage per la rimozione dei foci epilettogeni. Promettenti: Interferon γ, Interferon α e Sirolimus (Curatolo, Lancet 372, 657; 2008).  Spinalioma (vedi cap 89 par 18).  Tricoleucemia (vedi cap 50 par 5).  Tumore di Wilms Vincristina più Dactinomicina (dopo terapia chirur‑ gica e radiante).  

134

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

3. SINDROME DA LISI TUMORALE  Per approfondire Howard, NEJM 364, 1844; 2011

Si verifica in caso di alte concentrazioni di blasti (GB > 100,000 µL) o di un estremamente rapido turn over cellulare (es. leucemia di Burkitt). L’in‑ cidenza maggiore è di solito nelle leucemie acute o linfomi non Hodgkin ma può verificarsi anche in caso di risposta a importanti chemioterapici (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Caratteristiche sono l’iperkaliemia (vedi cap 22 par 2), l’iperuricemia e l’iperfosfatemia (vedi cap 22 par 10) con ipocalcemia secondaria e rilascio di citochine. I sintomi legati a queste anomalie possono andare da aritmie, tetanie e convulsioni ad una insufficienza renale, non solo legata a cristalli intrarenali di acido urico con nefropatia acuta da acido urico, ma anche a meccanismi di vasoco‑ strizione, alterata autoregolazione, ossidazione e infiammazione legata a rilascio di citochine che possono portare a una multi organ failure. Per evitare la formazione di cristalli di acido urico, perché si possono avere anche picchi >20 mg/dL, deve essere iniziato l’Allopurinolo 300-900 mg/die almeno 3 gg prima della chemioterapia, così da bloccare la xan‑ tino ossidasi e quindi la produzione di acido urico. In pazienti in terapia con Allopurinolo si possono accumulare xantine con bassa solubilità e conseguente rischio di nefropatia da xantine o urolitiasi (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Fondamentale l’idratazione 2400-3000 mL/m2/die per mantenere un volume urinario > 100 mL/m2/h, meno certa l’utilità di alcalinizzare le urine, pH 6,5-7,5, per il rischio di depositi di fosfato di calcio in pazienti con iperfosfatemia, preferibile ricorrere al Rasburicate (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Infusioni di calcio endovena per l’ipocalcemia favoriscono calcificazioni ectopiche, rischiose a livello di conduzione cardiaca, per precipitati di fostato di calcio (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Utile e di prima scelta nei pazienti ad alto rischio (Howard, NEJM 364, 1844; 2011) il Rasburicase Fasturtec 0,15-0,2 mg/ Kg/die, un’uricasi ricombinante che trasforma rapidamente l’acido urico in allantoina e non necessita di alcalinizzare le urine, utile soprattutto nei bambini ma sconsigliato nei pazienti con deficit di glucosio 6 fosfato dei‑ drogenasi. Se viene ottenuta una buona idratazione ma il flusso urinario è ridotto si possono associare diuretici, come la Furosemide, puntando a un flusso urinario ≥2mL/Kg/h (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Nei casi in cui si sviluppi un’insufficienza renale acuta è utile l’emodialisi (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Da evitare i FANS e tutti i farmaci nefrotossici (Tiedemann, Current Therapy 2010). Utile, in base al tipo e alla criticità del paziente, un monitoraggio di laboratorio ogni 12h, per i pazienti a rischio intermedio fino a ogni 8-6h e aggiunta di monitorizzazione cardia‑ ca per quelli a rischio elevato (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Come prevenzione, soprattutto nei pazienti ad alto rischio, si può impostare una terapia iniziale a bassa intensità (Howard, NEJM 364, 1844; 2011).

4. TERAPIA PALLIATIVA E CURE FINE VITA Per soddisfare i bisogni di tutte le forme di sofferenza (fisica, emotiva, psi‑ cologica, spirituale, esistenziale), è essenziale un approccio interdisciplinare con medici, infermieri, cappellani, consulenti, assistenti sociali e altri (House, Current Therapy 2018). Per tutti i pazienti che entrano in cure palliative, in particolare nel hospice care, tutti i loro farmaci devono essere valutati in base al rischio e ai benefici e quindi valutati caso per caso, riducendo l’uti‑ lizzo di farmaci con effetti a medio lungo termine che possono presentare più effetti collaterali che vantaggi (House, Current Therapy 2018). I medici potrebbero rifiutare o interropere i trattamenti, ma non dovrebbero mai ritirare le “cure” passando da “fare tutto il possibile per curare un paziente” a “fare tutto il possibile per mantenere il comfort e la qualità della vita”

135

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

(House, Current Therapy 2018). Le areea di maggiore attenzione sono: il dolore vedi cap 1 par 7, la stipsi da oppioidi in pazienti terminali vedi cap 1 par 7, le eventuali metastasi ossee vedi cap 73 par 12, nausea e vomito vedi cap 47 par 2, dispnea, ansia, delirium, singhiozzo vedi cap 47 par 4.

5. SCREENING TUMORALE  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 3; 2013 Tab. 17.5.1

Consigli per lo screening tumorale (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013) Screening consigliato

Età (anni)

Frequenza

Sì

21-29 30-65

Ogni 3 anni

Sì, associato al Pap test

30-65

Ogni 3 anni1

Sì

≥502

Ogni 5 anni

Sangue occulto nelle feci

Vedere la nota 5

≥502

Ogni 10 anni3

Sigmoidoscopia

Vedere la nota 5

≥502

Annuale

Colongrafia con tomografia com‑ puterizzata

Vedere la nota 5

≥502

Ogni 5 anni

COLLO DELL’UTERO Pap test Screening del DNA di HPV COLON-RETTO Colonscopia 4

Clisma opaco OVAIO CA-125 più ecografia transvaginale

Donne con BRCA1 o BRCA2 Iniziare a 30-356,7 Ogni 6-12 mesi fino a quando non vengono sottoposte a RRSO

POLMONE Tomografia computerizzata a basso dosaggio

Vedere la nota 8

55-74

Non noto9

Radiografia del torace

Citologia dell’espettorato

PROSTATA Esame digitale rettale

Sì

≥40

Annuale

PSA

Sì10

≥5011

Annuale o ogni 2 anni

Sì

≥4013

Annuale

SENO Mammografia12

RRSO = salpingo-ooforectomia per la riduzione del rischio (Risk-reducing Salpingo-oopgorectomy) 1. Se usato senza il test di HPV. Assieme al test di HPV, l’intervallo consigliato è di 5 anni. 2. Per pazienti a rischio medio. Anamnesi familiare positiva: ≥40 anni, o 10 anni prima dell’età in cui il parente più giovane colpito ha ricevuto la diagnosi. Afro-americani: ≥40-45 anni. 3. Pazienti con un’anamnesi di cancro colorettale in un parente di primo grado, diagnosticato prima dei 60 anni, dovrebbero essere sottoposti allo screening a intervalli di 5 anni. Pazienti con malattia intestinale infiammatoria possono essere sottoposti a screening ogni anno. 4. I test immunochimici sulle feci sono preferibili ai test al guaiaco. 5. Quando la colonscopia non è disponibile o il paziente rifiuta tale procedura, le alternative consigliate sono la sig‑ moidoscopia flessibile e i test del sangue occulto fecale. Alcune linee guida raccomandano anche la possibilità di fare una colongrafia con tomografia computerizzata. La colonscopia dovrebbe essere usata nel follow-up nel caso di risultati positivi, a prescindere dal test di screening non colonscopico usato. 6. Oppure 5-10 anni prima dell’età più precoce della prima diagnosi in famiglia. 7. La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) consiglia di iniziare a 30 anni. 8. Raccomandato solo agli ex fumatori (che hanno smesso di fumare negli ultimi 15 anni) o ai forti fumatori (≥30 pacchetti di sigarette all’anno). 9. I pazienti nello studio NLST sono stati sottoposti a screening ogni anno per 3 anni. Non è nota la frequenza o la durata più efficace. 10. L’US Preventive Service Task Force (USPSTF) non consiglia lo screening di PSA. 11. L’American Urological Association consiglia di iniziare all’età di 40 anni in tutti i pazienti. L’American Cancer Society consiglia di iniziare all’età di 40 anni negli afro-americani e nelle persone con un’anamnesi familiare di tumore della prostata. 12. È possibile anche consigliare MRI e/o ecografia per donne a rischio elevato o con tessuto mammario denso. 13. La USPSTF consiglia lo screening nelle donne di 50-74 anni.

IMMUNIZZAZIONE

1. IMMUNIZZAZIONE PASSIVA: LE IMMUNOGLOBULINE UMANE Le Immunoglobuline sono di origine umana mentre i Sieri sono di origine animale, quindi più antigenici e determinano frequentemente malattia da siero. Dopo la somministrazione di Immunoglobuline occorre attendere 3-10 mesi prima di somministrare il vaccino. a) Immunoglobuline specifiche:  Tetano: Tetanus gamma f 2 mL = 250-500 U.I. vedi cap 59 par 10  Pertosse: vedi cap 59 par 4;  Morbillo: vedi cap 64 par 3;  Rosolia: vedi cap 64 par 4;  Parotite: vedi cap 64 par 7;  Sensibilizzazione Rh: Immunorho f 300 μg. Dosaggio 1 f entro 72h dal parto o dall’aborto, vedi cap 21 par 9;  Epatite virale B: Igantibe f 3-5 mL, vedi cap 44;  Citomegalovirus: Megalotect vedi cap 64 par 13;  Varicella-Zoster: Varitect (non in commercio in Italia) f ev, vedi cap 64 par 2.

Per la trattazione delle varie immunoglobuline specifiche vedi relativi capitoli nella seconda parte del testo. Nelle situazioni in cui non siano disponibili immunoglobuline umane si ricorre a immunoglobuline di cavallo: Siero anticarbonchioso, Siero antiofidico, Siero antirabbico, Siero antigangrena gassosa, ecc.

b) Immunoglobuline policlonali aspecifiche: Pentaglobin f ev 50 mg/mL. Indicate e approvate dalla FDA nelle immunodeficienze primarie e secondarie, leucemia linfatica cronica, nella malattia di Kawasaki, nella porpora idiopatica trombocitopenica, infezione pediatrica da HIV, trapianto allogenico di midollo osseo. Sono usate comunemente ma non approvate dalla FDA nella miastenia gravis, sindrome di Guillan Barrè, neuropatia motoria multifocale, polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica e profilassi della GVHD. Effetti collaterali, in particolare nello shock tossico: necrosi tubulare acuta, sindrome da meningite asettica, ostruzione centrale della vena retinica, infarto miocardico, tromboembolie e rischio di grave reazione anafilattica in caso di deficienza da IgA (Teltscher, Current Therapy 2009). Contengono per lo più IgG con tracce di IgM e IgA. Hanno un’emivita di 21 gg. Le più recenti sono esenti dal rischio di trasmettere malattie virali. Sono state approvate dalla FDA anche per via sottocutanea Vivaglobin (The Med. Letter 1258; 2007).

2. IMMUNIZZAZIONE ATTIVA: LE VACCINAZIONI  Per approfondire www.cdc.gov/vaccines/

Fondamentale, prima di vaccinare, verificare l’anamnesi per allergie, in par‑ ticolare ai componenti dell’uovo e di altri vaccini, tipo gelatine e Neomicina (vedi tab 18.2.2). Se dei vaccini con virus vivi non vengono somministrati lo stesso giorno occorre poi attendere 30 gg. Dovrebbero inoltre essere somministrati 2 sett prima o 3 mesi dopo qualsiasi somministrazione di immunoglobuline (Chary, Current Therapy 2010). Per pazienti immuno‑ compromessi o in gravidanza sono sconsigliati i vaccini, specialmente se con virus vivi anche se in condizioni estreme possono essere presi in consi‑ derazione (vedi cap 86 par 23) (Chary, Current Therapy 2010). Nei bambini considerare sempre l’età minima prima della somministrazione perché può variare da vaccino a vaccino.

138 Tab. 18.2.1

18. Immunizzazione Vaccinazioni nei bambini: età minima (Jacobson, Current Therapy 2011)

Colera Difterite, Pertosse, Tetano Encefalite Giapponese Epatite A Epatite B Febbre Gialla Febbre Tifoide Haemophilus influenzae Influenza attenuato Influenza trivalente inattivato Meningococco vac coniugato Meningococco vac polisaccaridico Morbillo, Rosolia, Parotite (MMR) Papillomavirus Polio Pneumococco vac. coniugato Pneumococco vac. polisaccaridico Rabbia Rotavirus Varicella

Tab. 18.2.2

1 anno 4-6 sett 3 anni 12 mesi dalla nascita 9 mesi 3 anni 6 sett 5 anni 6 mesi 11 anni 2 anni 12 mesi 9 anni 4-6 sett 6-8 sett 2 anni 12 mesi 6 sett 12 mesi

Controindicazioni

Assolute permanenti u deficit immunologici primitivi e gravi u malattie anergizzanti (Hodgkin, leucemie ecc) u malattie autoimmuni u cardiopatie scompensate u diabete scompensato Relative al vaccino u l’allergia alle proteine dell’uovo controindica: antiparotitico antiinfluenzale antimorbilloso febbre gialla u l’allergia alla Neomicina: morbillo antipolio

Assolute transitorie u malattie febbrili acute u malattie infettive u convalescenza u terapia cortisonica o immunosoppressiva

la gravidanza controindica: antirosolia tutti i vaccini con virus vivi u le convulsioni controindicano: antipertossica u eczemi, dermatiti controindicano: anti TBC antivaiolosa u la diarrea controindica: antipolio

Pazienti da non considerare immunodepressi e che possono ricevere un vaccino vivo:  pazienti in terapia con Prednisone < 20 mg/die  pazienti in terapia steroidea da < 2 settimane  pazienti in terapia steroidea intrarticolare  pazienti asintomatici con HIV e CD4 < 200. Disponibili associazioni di vaccini che permettono di ridurre il numero di somministrazioni anche se talvolta creano un’incidenza di febbre leggermente superiore (The Med. Letter 1156; 2003), l’Infanrix-Hexa, Tetravalente Infanrix Hepb: difterite, tetano, pertosse (acellulare) ed epatite B. La FDA ha approvato due vaccini trivalenti (tetano, difterite e pertosse acellulare) da impiegare in adolescenti e adulti Adacel (non in commercio in Italia) e Boostrix.

139

18. Immunizzazione Suggerimenti OMS

Tab. 18.2.3 Età

Vaccinazione

Obbligatorietà o raccomandazione

> 6 gg 1 mese 3 mesi

3 anni 6 anni 10 anni

antiepatite B antiepatite B antipolio difterica-antitetanica antipertossica antipolio antidifterica-antitetanica antipertossica antiepatite B antidifterica-antitetanica antipertossica antipolio antidifterica-antitetanica antivaricella antimorbillo antirosolia antiparotite antidifterica-antitetanicaantipertossica antipolio antidifterica-antitetanica antirosolia

< 21 anni > 2 anni

antitubercolare (BCG) antipneumococcica

nati da madre HBsAg+ come sopra obbligatoria obbligatoria non obbligatoria obbligatoria obbligatoria non obbligatoria nati da madre HBsAG + solo se il programma comprende l’antipertossica obbligatoria obbligatorie non obbligatoria altamente raccomandata raccomandata specie per le femmine da considerare con favore solo se il programma comprende l’antipertossica obbligatoria obbligatorie nelle femmine, anche se già vaccinate al 15º mese obbligatoria per soggetti a rischio raccomandata in soggetti a rischio (splenectomia; deficit dell’immunità aspecifica).

4-5 mesi

6 mesi

10-12 mesi 13-15 mesi 15 mesi

18 mesi

Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2017-2019

 Per approfondire www.salute.gov.it

Il Calendario vaccinale, incluso nel Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale (PNPV) 2017-2019, approvato in Conferenza Stato-Regioni con Intesa del 19 gennaio 2017, è stato inserito nel DPCM sui Livelli essenziali di assistenza (LEA). Il decreto vaccini ha successivamente reso obbligatorie per i minori di 16 anni dieci delle vaccinazioni e ne ha fortemente raccomandate quattro ad offerta attiva e gratuita. Ma nel PNPV 2017-2019 sono altresì indicate in offerta attiva e gratuita anche le vaccinazioni antipapilloma virus (HPV) negli undicenni e anti-meningococcica tetravalente ACWY nell’adolescenza, che ovviamente mantengono il loro importante ruolo all’interno di una cornice di offerta vaccinale che mira alla protezione della popolazione fino all’età avanzata, sia attraverso i richiami periodici sia mediante vaccinazioni raccomandate specificatamente per l’anziano. Sono offerte gratuitamente e attivamente dal Servizio sanitario nazionale (SSN) le seguenti vaccinazioni: Bambini da zero a 6 anni - Anti-difterica: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-poliomielite: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-tetanica: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) -Anti-epatite virale B: 3 dosi nel primo anno di vita (obbligatoria per i nati dal 2001)

140

18. Immunizzazione

- Anti-pertosse: ciclo di base 3 dosi nel primo anno di vita e richiamo a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-Haemophilus influenzae tipo b: 3 dosi nel primo anno di vita (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-meningococcica B: 3 o 4 dosi nel primo anno di vita, a seconda del mese di somministrazione della prima dose (fortemente raccomandata per i nati a partire dal 2017) - Anti-rotavirus: 2 o 3 dosi nel primo anno di vita, a seconda del tipo di vaccino (fortemente raccomandata per i nati a partire dal 2017) - Anti-pneumococcica: 3 dosi nel primo anno di vita (fortemente raccomandata per i nati a partire dal 2012) - Anti-meningococcica C: 1° dose nel secondo anno di vita (fortemente racco‑ mandata per i nati a partire dal 2012) - Anti-varicella: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2017) - Anti-morbillo: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-parotite: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-rosolia: 1° dose nel secondo anno di vita e 2° dose a 6 anni (obbligatoria per i nati dal 2001) Adolescenti - Anti-difterica: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-poliomielite: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-tetanica: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-pertosse: richiamo (obbligatoria per i nati dal 2001) - Anti-HPV per le ragazze e i ragazzi (2 dosi nel corso del 12° anno di vita) - Anti-meningococcica tetravalente ACWY135 (1 dose) Adulti - Anti-pneumococcica nei 65enni - Anti-zoster nei 65enni - Anti-influenzale per tutte le persone oltre i 64 anni. Categorie a rischio Il PNPV 2017-2019 prevede anche l’offerta a diverse categorie di persone sulla base dell’esistenza di determinate condizioni di rischio. Vaccinazioni obbligatorie da zero a 16 anni Il decreto vaccini ha aumentato il numero di vaccinazioni obbligatorie per i minori da zero a 16 anni, estendendole da 4 a 10 in base all’anno di nascita. La vaccinazione per la varicella è obbligatoria soltanto per i nati a partire dal 2017.

2017

2016

2015

2014

2013

2012

2011

2010

2009

2008

2007

2006

2005

2004

2003

2002

Vaccinazione \ Anno

Vaccinazioni obbligatorie da zero a 16 anni (www.salute.gov.it al 1/2018) 2001

Tab 18.2.4

anti-poliomielitica X X X X X X X X X X X X X X X X X anti-difterica

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-tetanica

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-epatite B

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-pertosse

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-Haemophilus tipo b

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-morbillo

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-rosolia

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-parotite

X X X X X X X X X X X X X X X X X

anti-varicella

18. Immunizzazione

141

Sorveglianza delle Malattie Prevenibili da Vaccino Per molte patologie (ad esempio, pertosse, infezioni invasive da pneumococco) è stata dimostrata una quota importante di sotto-notifica/sotto-diagnosi, che non permette un’analisi di qualità del reale impatto della vaccinazione. Il Ministero della Salute sottolinea, quindi, l’importanza della sorveglianza come strumento di monitoraggio locale e nazionale, e non come mero atto amministrativo. Per tale motivo deve essere potenziato il sistema di segnalazione delle malattie infettive, garantendo uno strumento uniforme di registrazione digitalizzata tempestiva delle notifiche sull’intero territorio regionale, mediante il ricorso, da parte delle Regioni che non abbiano ancora provveduto, al sistema di segnalazione web denominato PREMAL - attualmente in corso di sperimentazione - incardinato all’interno del Nuovo Sistema Informativo Sanitario (NSIS), e destinato a diventare, con provvedimenti in via di perfezionamento, collettore nazionale per tutte le segnalazioni di malattie infettive, o, in alternativa, garantendo che i dati di notifica possano essere convogliati nel sistema PREMAL. Obblighi per i genitori I genitori hanno l’obbligo di tutelare la salute dei figli e, di conseguenza, di garantire la migliore protezione nei confronti di malattie per la cui prevenzione sono disponibili vaccini efficaci e sicuri, attenendosi al Calendario vaccinale nazionale approvato dal Ministero della Salute, che viene definito tenendo conto delle evidenze scientifiche disponibili, della situazione epidemiologica del Paese e dei dati di sicurezza ed efficacia dei vaccini approvati dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). Allo stesso tempo, i genitori devono rispettare le vigenti leggi che prevedono le vaccinazioni obbligatorie. Obblighi per i medici I medici hanno l’obbligo di attenersi al codice deontologico e, per quelli dipendenti da pubbliche amministrazioni, di rispettare i termini del contratto stipulato con le strutture del servizio sanitario. Ne consegue che hanno l’obbligo di promuovere attivamente le vaccinazioni inserite nel Calendario vaccinale nazionale approvato dal Ministero della Salute. Hanno, altresì, l’obbligo di informare correttamente i genitori su rischi e benefici della vaccinazione e della mancata vaccinazione, sulla base delle evidenze scientifiche e attenendosi alle indicazioni emanate a livello nazionale, promuovendo la cultura vaccinale nelle famiglie e nei soggetti canditati alla vaccinazione.

Obblighi per le scuole

L’articolo 1 del D.P.R. 26 gennaio 1999, n. 355, recante “Regolamento recante modificazioni al D.P.R. 22 dicembre 1967, n. 1518, in materia di certificazioni relative alle vaccinazioni obbligatorie” stabilisce che: “I direttori delle scuo‑ le e i capi degli istituti di istruzione pubblica o privata sono tenuti, all’atto dell’ammissione alla scuola o agli esami, ad accertare se siano state praticate agli alunni le vaccinazioni e le rivaccinazioni obbligatorie, richiedendo la presentazione da parte dell’interessato della relativa certificazione, ovvero di dichiarazione sostitutiva, comprovante l’effettuazione delle vaccinazioni e delle rivaccinazioni predette, accompagnata dall’indicazione della struttura del Servizio sanitario nazionale competente ad emettere la certificazione”. Nel caso di mancata presentazione della certificazione o della dichiarazione di cui al comma 1, il direttore della scuola o il capo dell’istituto comunica il fatto entro cinque giorni, per gli opportuni e tempestivi interventi, all’azienda unità sanitaria locale di appartenenza dell’alunno ed al Ministero della sanità. La mancata certificazione non comporta il rifiuto di ammissione dell’alunno alla scuola dell’obbligo o agli esami. È fatta salva l’eventuale adozione da parte dell’autorità sanitaria di interventi di urgenza ai sensi dell’art. 117 del D.Lgs 31.3.98, n. 112.”.

Obblighi per le Aziende Sanitarie Locali

Il citato DPR n. 355/1999 prevede che l’azienda USL di appartenenza dell’alunno che risulta non vaccinato metta in atto gli opportuni e tempestivi interventi di recupero, quali l’offerta attiva delle vaccinazioni non effettuate e la comunicazione dello stato vaccinale al pediatra di libera scelta per un’adeguata promozione, oltre a attivare un contatto informativo con la famiglia dell’alunno.

Men B

7° mese

PCV

Hib

Ep B

IPV

DTPa

11° mese

13° mese

15° mese

Rotavirus## (due o tre dosi a seconda del tipo di vaccino)

Legenda: IPV = vaccino antipolio inattivato Ep B = vaccino contro il virus dell’epatite B Hib = Vaccino contro le infezioni invasive da Haemophilus influenzae tipo b DTPa = vaccino antidifterite-tetano-pertosse acellulare dTpa = vaccino antidifterite-tetano-pertosse acellulare, formulazione per adulti dTpa-IPV = vaccino antidifterite-tetano-pertosse acellulare e polio inattivato, formulazione per adulti MPRV = Vaccino tetravalente per morbillo, parotite, rosolia e varicella MPR = Vaccino trivalente per morbillo, parotite, rosolia V = Vaccino contro la varicella

Epatite A

Rotavirus

Herpes Zoster

Influenza

HPV

Men B



MPR + V

oppure

MPRV

IPV

DTPa***

6° anno 50-64 anni

> 64 anni

(11)

(10)

(9)

(8)

(7)

(6)^

(5) *****

(6) ^

(4) ^^

(3)

(2)

(1)

Soggetti ad aumentato rischio

Vaccini per categorie a rischio

Somministrare in seduta separata

Cosomministrare nella stessa seduta

1 dose#

1 dose all’anno

PCV+PPSV

1 dose dTpa**** ogni 10 anni

19-49 anni

HPV°: 2-3 dosi (in funzio‑ ne di età e vaccino)

Men ACWY coniugato

dTpaIPV

12°-18° anno

PCV = Vaccino pneumococcico coniugato PPSV = Vaccino pneumococcico polisaccaridico MenC = Vaccino contro il meningococco C coniugato MenB = Vaccino contro il meningococco B HPV = Vaccino contro i papillomavirus Influenza = Vaccino contro l’influenza stagionale Rotavirus = Vaccino contro i rotavirus Ep A = vaccino contro il virus dell’epatite A

Men C§

Meningococco C

Meningococco B*^

MPR + V

Varicella

MPRV

Men B

6° mese

oppure

PCV

Hib

Ep B

IPV

DTPa

5° mese

MPR

PCV

Pneumococco

4° mese

Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 2017-2019 (www.salute.gov.it)

MPRV

Hib

Ep B

Epatite B

EpB-EpB*

IPV

Hib

DTPa

3° mese

IPV

0gg-30gg

DTPa**

Vaccino

Tab 18.2.5

142 18. Immunizzazione

Vaccinazioni per soggetti ad aumentato rischio (per i dettagli si rimanda alle apposite sezioni del Piano) (1) dTpa: numero di dosi a seconda che si tratti di ciclo di base o di booster; per le donne, al terzo trimestre di ogni gravidanza (idealmente 28a settimana) (2) Epatite B: 3 Dosi, Pre Esposizione (0, 1, 6 mesi) 4 Dosi: Post Esposizione (0, 2, 6 sett. + booster a 1 anno) o Pre Esposizione imminente (0, 1, 2, 12) (3) Hib: per soggetti a rischio di tutte le età mai vaccinati in precedenza - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età (4) PCV: fino ai 5 anni, poi PCV/PPSV (5) MPR: 2 dosi ad almeno 4 settimane di distanza; a seconda dell’età e dello stato immunitario nei confronti della varicella, è anche possibile la co-somministrazione del vaccino trivalente MPR con quello monovalente contro la varicella o l’impiego del tetravalente MPRV (6) Varicella: 2 dosi ad almeno 4 settimane di distanza; a seconda dell’età e dello stato immunitario nei confronti di morbillo, parotite e rosolia, è anche possibile la co-somministrazione del vaccino monovalente contro la varicella con quello trivalente MPR o l’impiego del tetravalente MPRV (7) Ai soggetti ad aumentato rischio offrire, meningococco ACYW e meningococco B - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età (8) HPV: tutte le età come da scheda tecnica - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età (9) Influenza: tutte le età come da scheda tecnica - numero di dosi come da scheda tecnica a seconda dell’età (10) Herpes zoster: a partire dai 50 anni di età (11) Epatite A: numero di dosi come da scheda tecnica

Note: *) Nei figli di madri HBsAg positive, somministrare entro le prime 12-24 ore di vita, contemporaneamente alle Ig specifiche, la prima dose di vaccino. Il ciclo va completato con la 2a dose a distanza di 4 settimane dalla prima; a partire dalla 3° dose, che deve essere effettuata dal 61° giorno, si segue il calendario con il vaccino combinato esavalente. *^) Pur lasciando ai decisori territoriali la valutazione finale della schedula migliore in funzione dell’offerta vaccinale locale e delle sue tempistiche, si ritiene utile suggerire uno schema di inserimento della vaccinazione anti-meningococcica B. La sequenza di vaccinazione raccomandata è la seguente (i giorni sono ovviamente indicativi e non cogenti): - Esavalente + Pneumococco ad inizio 3° mese di vita (61° giorno di vita) - Meningococco B dopo 15 giorni (76° giorno) - Meningococco B dopo 1 mese (106° giorno) - Esavalente + Pneumococco dopo 15 giorni, ad inizio 5° mese di vita (121° giorno) - Meningococco B dopo 1 mese, ad inizio 6° mese di vita (151° giorno) - Esavalente + Pneumococco a 11 mesi compiuti - Meningococco B al 13° mese - Meningococco C, sempre dopo il compimento dell’anno di vita **) La terza dose va somministrata ad almeno 6 mesi di distanza dalla seconda. ***) La quarta dose, l’ultima della serie primaria, va somministrata nel 5°-6° anno di età. È possibile anche utilizzare dai 4 anni la formulazione tipo adulto (dTpa) a condizione che i genitori siano adeguatamente informati dell’importanza del richiamo all’adolescenza e che siano garantite elevate coperture vaccinali in età adolescenziale. ****) I successivi richiami vanno eseguiti ogni 10 anni. *****) In riferimento ai focolai epidemici degli scorsi anni, si ritiene opportuno, oltre al recupero dei soggetti suscettibili in questa fascia di età (catch-up) anche una ricerca attiva dei soggetti non vaccinati (mop-up). ^) Soggetti anamnesticamente negativi per varicella. Somministrazione di due dosi di vaccino a distanza di ≥ 1 mese l’una dall’altra. ^^) Bambini che inizino la vaccinazione nel corso del secondo anno di vita devono eseguire due dosi; qualora iniziassero nel corso del terzo anno è sufficiente una dose singola. L’offerta di una dose di PCV contenente un numero di valenze maggiore è fortemente raccomandata a bambini mai vaccinati o che abbiano in precedenza completato il ciclo di vaccinazione con PCV7. Nel caso si tratti di bambini in condizioni di rischio sono raccomandate due dosi. §) Dose singola. La vaccinazione contro il meningococco C viene eseguita per coorte al 13°-15° mese di vita. Per la seconda coorte a 12-14 anni, si raccomanda che una dose di vaccino Men ACWY coniugato sia effettuata sia ai soggetti mai vaccinati in precedenza, sia ai bambini già immunizzati nell’infanzia con Men C o Men ACWY. Nei soggetti a rischio la vaccinazione contro il meningococco C può iniziare dal terzo mese di vita con tre dosi complessive, di cui l’ultima, comun‑ que, dopo il compimento dell’anno di vita. °) Somministrare due dosi a 0 e 6 mesi (vaccino bivalente tra 9 e 14 anni; vaccino quadrivalente tra 9 e 13 anni); tre dosi ai tempi 0, 1, 6 (bivalente) o 0, 2, 6 mesi (quadrivalente) nelle età successive. °°) Vaccinare con il vaccino stagionale, i soggetti a rischio previsti dalla Circolare Ministeriale. #) Somministrazione raccomandata a una coorte di soggetti di 65 anni di età. ##) Raccomandato in offerta universale, co-somministrabile con tutti gli altri vaccini previsti per i primi mesi di vita.

18. Immunizzazione 143

144

18. Immunizzazione

Vaccini e Viaggi Per approfondire i vaccini richiesti nei vari paesi del mondo si può visitare il sito del CDC wwwnc.cdc.gov/travel o il sito dell’OMS www.who.int o il sito del ministero italiano www.salute.gov Gli Uffici di Sanità Marittima Aerea e di Frontiera (USMAF e relative Unità territoriali) del Ministero della Salute effettuano la somministrazione ai viaggiatori internazionali della vaccinazione contro la febbre gialla (antiamarillica) e di altre vacci‑ nazioni, in relazione alla destinazione e della tipologia del viaggio. Nei casi di controindicazioni temporanee o permanenti alla somministrazione della vaccinazione antiamarillica, obbligatoria per l’accesso a determinati Paesi e/o territori, gli USAMF rilasciano un certificato di esenzione dalla vacci‑ nazione ai viaggiatori che debbano recarsi in tali zone. I dati del richiedente vengono verificati mediante documento di identità e registrati, previo con‑ senso al trattamento e alla comunicazione dei dati sull’applicativo NSISUSMAF. In caso di minore, la richiesta deve essere effettuata dai genitori o dagli esercenti la facoltà genitoriale. Della vaccinazione viene rilasciata apposita certificazione su modello internazionale a firma del Medico di Porto/Aeroporto. Polio Dichiarata, dall’OMS, eliminata nella Regione Europea dal giugno 2002. Tuttavia lo stato di area polio-free è stato messo in discussione nel 2010 per la segnalazione di circa Aspetti Clinici 18.2.1 500 casi confermati di poliomielite JAMA http://com4pub.com/qr/?id=266 da virus selvaggio di tipo 1 verificatisi WHO http://com4pub.com/qr/?id=267 in quattro paesi della Regione Europea dell’OMS (Kazakhstan, Russia, Tajikistan e Turkmenistan). Obbligatoria in tutti i bambini > 6 settimane ripetuto a 1-2 e 6-18 mesi. Dall’agosto 2002 vengono impiegati solo virus uccisi im e il vaccino Salk ha sostituito completamente il Sabin. Dose: vedi tab 18.2.5. Può dare reazioni in caso di allergia alla Streptomicina, alla Polimixina B o Neomicina (Chary, Current Therapy 2010). Pneumococco  Per approfondire The Med. Letter 1402; 2013 Lo Pneumococco determina ogni anno Aspetti Clinici 18.2.2 negli USA 3.000 casi di meningite, JAMA http://com4pub.com/qr/?id=268 50.000 di sepsi, 500.000 polmoniti e 7 WHO http://com4pub.com/qr/?id=269 milioni di otiti medie (60%). Esistono, in commercio, due tipi di vaccino: 1) Coniugato, è di recente introdu‑ zione. Il tipo 13-valente sostituisce il precedente eptavalente. Prevenar13. Indicato in tutti i bambini da 2 mesi a <6aa e negli adulti ≥50aa (The Med. Letter 1402; 2013). È molto efficace nel prevenire la meningite e la sepsi, ma meno l’otite. Dose: 1 dose al 2°, 4°, 6° mese ripetibile al 12°-15° mese (The Med. Letter 1345; 2010). Tutti i bambini <5aa che hanno completato il ciclo di immunizzazione con l’ep‑ tavalente dovrebbero ricevere una dose di richiamo con il nuovo vaccino (The Med. Letter 1345; 2010). Consigliato negli immunodepressi ≥19aa vaccinati con 23-valente (The Med. Letter 1402; 2013). 2) Polisaccaridico: Pneumovax Indicazioni: > 65 anni tutti (non tutti concordano) e > 2 anni (in associazione

18. Immunizzazione

145

al precedente) se c’è elevato rischio di infezioni pneumococciche (asplenia, anemia falciforme, sindrome nefrosica, insufficienza renale cronica, morbo celiaco, immunodepressione, cardiopatie o pneumopatie o epatopatie cro‑ niche, diabete mellito) (vedi cap 39 par 7). Può essere associato al vaccino antinfluenzale. Effetti collaterali: febbre, reazione locale, raramente provoca reazioni anafilattiche. Controindicazioni: gravidanza, sindrome nefrosica. Da ripetere soltanto nei pazienti a rischio dopo 5 anni (3 anni se di età < 10 anni). Protegge verso il 60-70% delle forme invasive della malattia. Dose 0,5 mL im, richiamo ogni 5-6aa (3aa se di età <10aa). Meningococco Il Meningococco causa 120.000 casi all’anno (negli USA 2.000) con una mortalità del 10% per la meningite ed arriva al 40% per la meningococcemia con una disabilità permanente nel 20% tipo sordità, danno neurologico ed amputazione di arti (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). I sierogruppi responsabili della maggior parte delle infezioni sono 5: A, B, C, Y, e W-135. Il sierogruppo A è la causa più frequente nell’Africa subsahariana, ma è rara negli USA dove sono invece più comuni i sierogruppi B, C e Y. Indicazioni alla vaccinazione: Le nuove linee guida non raccomandano la vaccinazione di routine nei bambini tra 2 mesi e 10 anni di età se non in presenza di un aumentato rischio o persistente rischio di malattia meningococcica invasiva (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). Sono considerati ad alto rischio i bambini con deficit del complemento, asplenia funzionale o anatomica, residenti o in viaggio in zone endemiche o in comunità esposte a epidemia meningococcica. Disponibili diversi tipi di vaccino: 1) Vaccino coniugato con la tossina difterica Menveo, per sierogruppi A, C, Y, W-135. Impiegabile tra i 9 mesi (Menveo) o i 2 (Menactra) e i 55 anni (Overturf, Current Therapy 2015). Preferito, salvo controindicazioni specifiche, per via della migliore risposta cellulo mediata (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014). Unica somministrazione alla dose di 0,5 ml (Chary, Current Therapy 2010). Gli adolescenti devono essere immunizzati a partire dall’età di 11-12 anni, con un richiamo a 16 anni; se la prima dose viene somministrata fra 13 e 15 anni, il richiamo andrebbe fatto tra 16 e 18, mentre se la prima dose è somministrata dopo i 16 anni, il richiamo non serve. Per i bambini immunizzati tra i 2 mesi-6 anni, il richiamo andrebbe somministrato dopo 3 anni e ripetuto dopo ogni 5 anni (AAP, Pediatrics doi: 10.1542, 1383; 2014) 2) Vaccino polisaccaridico non coniugato contenente polisaccaridi capsulari del gruppo A, C, Y, W-135: Mencevax ACWY Induce livelli anticorpali protettivi in oltre il 90% in 7-10 gg. Durata di azione 3-5 anni. Impiegabile > 2 anni (Overturf, Current Therapy 2015). 3) Vaccino polisaccaridico non coniugato combinato di gruppo C. È efficace in ogni fascia di età e ha una durata di 10 anni. Associato con anatossina difterica Menjugate: somministrabile > 2 mesi di vita. In tre dosi < 12 mesi e in unica dose > 12 mesi. Associato con anatossina tetanica Neisvac: somministrabile > 2 mesi di vita. In due dosi < 12 mesi e in unica dose > 12 mesi. 4) Disponibile da pochi anni il vaccino rivolto contro il sottogruppo B, Bexsero, e Trumenba, quest’ultimo non ancora disponibile in Italia. (The Med. Letter 1459; 2015). Indicato per gli adolescenti e nei giovani adulti di 10-25 anni ad aumentato rischio di contrarre la malattia meningococcica (The Med. Letter 3; 2016). Nei soggetti esposti, finché non saranno disponibili vaccini migliori, si impiegheranno antibiotici tipo Rifampicina, Ciprofloxacina o Ceftriaxone o Azitromicina.

146

18. Immunizzazione

Haemophilus Negli USA sono disponibili tre vaccini equivalenti: Hibtiter (l’associazio‑ ne, con legame covalente, con la tossina difterica forma un polisaccaride più efficace), Pedvaxhib (associato alle proteine della membrana esterna del meningococco) e Acthib (associato alla tossina tetanica). Può essere asso‑ ciato fino a 5 vaccini: tetano, difterite, pertosse e polio. Pentavac. Disponi‑ bile in associazione al vaccino per l’epatite B: Procomvax (entrambi non in commercio in Italia). In Italia è disponibile Infanrix Hexa nel quale è coniugato al tossoide tetanico e contiene anche antiepatite B, antipolio, anti difterite, tetano e pertosse. Indicato nei neonati, anche se non consigliato prima delle 6 settimane, e nei bambini < 13 mesi ad alto rischio, dopo i 7 mesi non è richiesta l’intera dose e oltre i 13 mesi il rischio è inferiore e, nel caso non siano stati in precedenza vaccinati, è sufficiente una singola dose. Oltre i 5 anni non è indicato per il basso rischio di malattia. Esistono tre tipi di vaccino (HibTiter, Pedvax-HIB e Aspetti Clinici 18.2.3 ACTHIB) equivalenti e intercambia‑ bili, consistenti in polisaccaridi cap‑ CDC http://com4pub.com/qr/?id=270 CDC http://com4pub.com/qr/?id=271 sulari o suoi oligomeri. Le dosi si fanno a 2° - 4° e 6° mese. È efficace nel 93-100% dei casi. Effetti collate‑ rali: cefalea, febbre, malessere, irrita‑ bilità, crisi di pianto, perdita dell’ap‑ petito, vomito, diarrea, rash. Papilloma virus La maggior parte delle infezioni sono innocue e di breve durata, ma alcune possono persistere e causare il carcinoma intraepiteliale (CIN) e il cancro cervicale invasico. Il tumore della cervice è quindi una complicanza non frequente delle infezioni persistenti da HPV e richiede circa 10 anni o più per svilupparsi (Kitchener BMJ 347, f4781:2013). Considerato che il 40% delle donne contrae l’infezione entro 16 mesi dall’inizio dell’attività sessuale e che nessun vaccino previene la comparsa di tumori se somministrato dopo aver contratto l’infezione, la vaccinazione è raccomandata di routine nei bambini di 11-12 aa. Consigliata comunque la vaccinazione anche successivamente all’esposizione all’HPV per prevenire coinfezioni di eventuali altri tipi (The Med. Letter-tg 10, 4; 2012). Gardasil, vaccino quadrivalente ricombinante, approvato dalla FDA, nei soggetti di entrambi i sessi tra i 9-26 aa o comunque prima del 1° rapporto sessuale che è di solito quello a maggior rischio (The Med. Letter, 11; 2015). 3 dosi a 0, 2 e 6 mesi. Agisce contro i tipi 6, 11, 16, 18 e in malattie come verruche genitali, lesioni precancerose cervicali, vaginali e vulvari, carcinoma della cervice e anale, neoplasie intraepiteliali grado 2 e 3, vulvari, vaginali e anali (The Med. Letter-TG 1359; 2011). Controindicato in gravidanza (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Da valutarne la durata in assenza di richiamo. L’FDA ha approvato il Cervarix vaccino ricombinato solo per HPV tipo 16 e 18 per le donne tra i 9 e i 25 aa (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). 3 dosi a 0,1 e 6 mesi. Encefalite giapponese Si tratta di una rara malattia virale (Flavivirus) trasmessa dalle zanzare. Si verifica prevalentemente in Asia e nel pacifico occidentale. Dato che il rischio di malattia è basso, 1% degli infettati e Aspetti Clinici 18.2.4 gli effetti collaterali del vaccino pos‑ CDC http://com4pub.com/qr/?id=272 sono essere seri, è consigliato riser‑ JAMA http://com4pub.com/qr/?id=273 vare la vaccinazione per i viaggiatori che soggiornano almeno un mese in India o Sud-est asiatico con intensa attività all’esterno e nelle zone rurali nel periodo da maggio a settembre. Il rischio aumenta in vicinanza delle

147

18. Immunizzazione

piantagioni di riso. È disponibile all’estero un vaccino derivato dal cervello di topo Je-Vax. Controindicato in gravidanza e nel primo anno di vita (Chary, Current Therapy 2010). Recentemente è stato approvato dalla FDA un nuovo vaccino inattivato Ixiaro molto più tollerato e sicuro che ha sostituito presto il precedente (Zuckerman, Current Therapy 2019). Somministrabile in pazienti ≥ 17 aa in 2 dosi distanti 28 gg (The Med. Letter 1321; 2009). Rotavirus Il vaccino, derivato da scimmia Rhesus Rotaschield, con virus attenuati vivi è stato ritirato dal commercio negli USA nel ’99, perché provocava intussuscezione (1/10.000) (vedi cap 47 par 11) . Il Rotateq, vaccino orale vivo, riassortante umano-bovino, somministrato in 3 dosi ad intervalli di 4-10 sett. Iniziato entro 90 gg dalla nascita è stato efficace nel prevenire la gastroenterite grave senza aumentare il rischio di intussuscezione. Rotarix, vaccino orale vivo attenuato, richiede una somministrazione in meno dopo ≥ 4 sett ma contiene un numero minore di sierotipi virali (The Med. Letter 1293; 2008). Nuovi vaccini sono sotto studio e sembrano molto promettenti. Encefalite da puntura di zecca

 Per approfondire Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008

Causata dai Flavivirus, simile a quelle trasmesse dalle zanzare (come la Febbre Gialla, l’Encefalite Giapponese, la Febbre del West-Nilo e il Den‑ gue), è riscontrabile in Europa. L’incubazione è di 4-28 gg dalla puntura, che, nel 30% dei pazienti, non viene notata. Non esiste una terapia specifica, ma è disponibile un vaccino, Ticovac f pediatriche per bambini 1-16 anni e f adulti > 16 anni, costituito da virus TBE coltivati su cellule embrionali di pollo e inattivati con Formaldeide (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008); seconda dose dopo 1-3 mesi e terza entro 5-12 mesi dalla seconda, richiami entro 3 anni e quindi ogni 3-5 anni, può dare una lieve reazione febbrile (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Le Ig post immunizzazione non sono consigliate (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Tab. 18.2.6 - Epatite A - Epatite B

Principali vaccini consigliati per i viaggiatori (Chary, Current Therapy 2010) - Meningococco - Febbre gialla

- Tifo - Poliomielite

Antrace o Carbonchio vedi cap 59   Colera vedi cap 59 par 8  Difterite vedi cap 59 par 16  Epatite virale A vedi cap 44  Epatite virale B vedi cap 44  Febbre gialla vedi cap 64 par 11  Influenza vedi cap 64 par 6  Leptospirosi vedi cap 59 par 17  Morbillo vedi cap 64 par 3  Parotite vedi cap 64 par 7  Pertosse vedi cap 59 par 4  Peste vedi cap 59 par 15  Rabbia vedi cap 64 par 9  Rosolia vedi cap 64 par 4  Tetano vedi cap 59 par 10  Tifo vedi cap 59 par 5  Tubercolosi vedi cap 59 par 13  Vaiolo vedi cap 90 par 6  Varicella vedi cap 64 par 2

- Rabbia - Encefalite giapponese

par 23 Aspetti Clinici 18.2.5

CDC http://com4pub.com/qr/?id=274 WHO http://com4pub.com/qr/?id=275

ANTIBIOTICI CHEMIOTERAPICI

Principi generali della terapia antibiotica  Porre un’accurata diagnosi clinica;  eseguire, quando è possibile, un antibiogramma;  se non è stato eseguito un antibiogramma usare l’antibiotico che teoricamente è più efficace in quel tipo di infezioni;  usare l’antibiotico a dosaggio pieno per lo meno per 5 gg prima di considerarlo inefficace;  regolare la somministrazione in maniera da mantenere tassi ematici terapeutici costanti;  accertarsi di eventuali precedenti allergici;  ricorrere alla somministrazione solo quando c’è una specifica indicazione;  prolungare la terapia oltre la scomparsa della sintomatologia clinica;  l’associazione dei vitaminici è indicata negli anziani, nei bambini e nei pazienti in scadute condizioni generali nei quali uno stato di malnutrizione è associato alla patologia infettiva;  in gravidanza vanno somministrati solo in caso di effettiva necessità e di solito è bene ricorrere alla Penicillina o alle Cefalosporine o all’Eritromicina. Associazioni antibiotiche: Sono giustificate solo se:  Dimostrato sinergismo di azione in vivo; es endocardite da enterococco (Ampicillina + Gentamicina), brucellosi (Streptomicina + Tetracicline), sepsi da piocianeo (Gentamicina + Carbenicillina), dopo interventi ginecologici o chirurgici sul colon con pericolo di infezioni miste (Ampicillina + Clindamicina + Gentamicina).  Allargamento dello spettro d’azione contro un agente microbico non determinato nel trattamento iniziale di forme gravi; es sepsi (Ampicillina + Gentamicina).  Infezioni miste da germi patogeni che risultano sensibili a chemioterapici differenti.  Diminuzione di tossicità di una sostanza per somministrazione aggiuntiva di una seconda che non comporti, però, una diminuzione dell’efficacia terapeutica. Avvertenza: non associare mai un antibiotico batteriostatico a uno battericida, il primo potrebbe impedire l’azione del secondo.

Screening preoperatorio e decolonizzazione

L’identificazione di pazienti portatori nasali di S. aureus meticillinoresistente (MRSA) o meticillino-sensibile (MSSA) e la sua decolonizza‑ zione con Mupirocina intranasale, ha ridotto le infezioni al sito chirurgico. Tuttavia il suo utilizzo di routine può causare resistenze intraospedaliere (The Med. Letter 11; 2016). La prima dose di antibiotico dovrebbe essere somministrata entro 60 minuti prima dell’incisione, in caso di Vancomicina o fluorochinoloni 60-120 minuti (The Med. Letter 11; 2016). La profilassi dovrebbe essere <24h, non esistono, infatti, dati a sostegno nell’attendere la chiusura della ferita o la rimozione dei drenaggi (The Med. Letter 11; 2016). La profilassi non è indicata in caso di cateterismo cardiaco, chirurgia delle vene varicose, gran parte delle procedure plastiche, puntura di vasi arteriosi, toracentesi e paracentesi, sutura di lacerazioni semplici, trattamento ambu‑ latoriale di ustioni, estrazioni dentarie e trattamento dei canali radicolari (The Med. Letter-TG 11, 1; 2013). Non è indicata la profilassi per anestesie di routine, radiografie dentarie, adattamento di apparecchi ortodontici o prostodontici od ortodontici mobili (vedi tab 19.1.1).

Neisseria gonorrhoeae (gonococco) Neisseria meningitidis (meningococco)

Cocchi Gram-negativi Moraxella (Branhamella) catarrhalis

Streptococcus del gruppo viridans Streptococcus bovis Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Streptococcus anaerobico (peptostreptococco) Streptococcus pneumoniae (pneumococco)

Streptococcus pyogenes (Gruppi A, B, C e G)

resistente alla meticillina (MRSA)

Cocchi Gram-positivi Staphylococcus aureus o epidemidis non produttore di penicillinasi produttore di penicillinasi

un macrolide, una cefalosporina, vancomicina, clindamicina, azitromicina, claritromicina una cefalosporina, vancomicina una cefalosporina, vancomicina vancomicina ± gentamicina linezolid, quinupristin-dalfopristin, daptomicina clindamicina, una cefalosporina, vancomicina

penicillina G o V

cefuroxima, cefotaxime, cefuroxima axetil, ceftriaxone, un macrolide, una tetraciclina, claritromicina, amoxicillina + ac. clavulanico, azitromicina, ciprofloxacina, ofloxacina cefotaxima, ampicillina, ceftriaxone

cotrimoxazolo, un fluorochinolone

penicillina G o V

cefpodoxime proxetil, ceftriaxone

un macrolide, una cefalosporina, cotrimoxazolo, claritromicina, clindamicina, una tetraciclina, vancomicina, azitromicina, alcuni fluorochinoloni

penicillina G o V

penicillina G o V ± gentamicina penicillina G o V ampicillina ± gentamicina vancomicina ± gentamicina penicillina G o V

vancomicina ± gentamicina

una cefalosporina, clindamicina, una cefalosporina, vancomicina, clindamicina, amoxicillina + ac. clavulanico, ticarcillina + ac. clavulanico, ampicillina + sulbactam, imipenem, piperacillina + tazobactam, cotrimoxazolo cotrimoxazolo, doxiciclina, minociclina, un fluorochinolone, linezolid ± clindamicina, daptomicina, quinupristin + dalfopristin, tigeciclina, teicoplanina, ceftarolina

Farmaci alternativi

penicillina G o V una penicillina resistente alla penicillinasi

Farmaci di prima scelta

Scelta dei farmaci antimicrobici (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2008) (Kluytmans, BMJ 338, 364; 2009) (The Med. Letter 1311; 2009) (De Leo, Lancet 375, 1557; 2010)

Microorganismi infettanti

Tab. 19.0.1

150 19. Antibiotici chemioterapici

cefoxitina,metronidazolo, cefotetam, cloramfenicolo clindamicina, piperacillina + tazobactam, ticarcillina + ac. metronidazolo un macrolide, ciprofloxacina, gentamicina tetracicline, un fluorochinolone cefepime, bismuto + metronidazolo + tetracicline + inibitori pompa protonica un aminoglicoside, un fluorochinolone, imipenem, meropenem cotrimoxazolo, una cefalosporina cotrimoxazolo, un aminoglicoside, imipenem, meropenem, un fluorochinolone, aztreonam una cefalosporina, un aminoglicoside, cotrimoxazolo, un fluorochinolone un aminoglicoside, cotrimoxazolo, imipenem, un fluorochinolone un fluorochinolone cotrimoxazolo, un aminoglicoside, un fluorochinolone, imipenem, meropenem cotrimoxazolo, ampicillina, ceftriaxone gentamicina, tobramicina oppure amikacina, una tetraciclina, cefotaxima oppure ceftizoxina, ciprofloxacina

clindamicina metronidazolo

clindamicina imipenem, meropenem eritromicina, azitromicina imipenem, meropenem, cotrimoxazolo amoxicillina + claritromicina + inibitori pompa protonica cefotaxime, ceftriaxone un fluorochinolone, nitrofurantoina

una cefalosporina

ampicillina

ceftriaxone, cefotaxima

ceftriaxone ceftriaxone, cefotaxima

un fluorochinolone cotrimoxazolo

Escherichia coli (sepsi) Escherichia coli (infezione urinaria non complicata) Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris e altre specie (Morganella e Providencia) Salmonella Serratia

Shigella Yersinia enterocolitica

ciprofloxacina, doxiciclina

un macrolide, un fluorochinolone, penicillina G, amoxicillina cloramfenicolo, clindamicina, metronidazolo, imipenem una tetraciclina vancomicina, bacitracina penicillina G o V un fluorochinolone cotrimoxazolo

Clostridium perfringens (welchii) Clostridium tetani Clostridium difficile Corynebacterium diphtheriae Corynebacterium jeikeium Listeria monocytogenes Enterobacilli Gram-negativi Bacteroides ceppi orofaringei ceppi gastrointestinali clavulanico, ampicillina + sulbactam Prevotella, orofaringea Campylobacter fetus Campylobacter jejuni Enterobacter Helicobacter pylori

penicillina G o V penicillina G o V penicillina G o V, metronidazolo eritromicina vancomicina ampicillina Âą aminoglicoside

Bacilli Gram-positivi Bacillus anthracis (anthrax)

19. Antibiotici chemioterapici 151

ceftriaxone, cefotaxima cotrimoxazolo

Haemophilus (meningite e altre gravi infezioni) (infezioni respiratorie e otiti)

aminoglicoside + ticarcillina o piperacilina

streptomicina + tetraciclina

Pseudomonas aeruginosa

Burkholderia mallei (morva) Burkholderia pseudomallei (melioidosi)

ceftazidima

penicillina G

Leptotrichia buccalis (angina di Plaut-Vincent) Pasteurella multocida

una eritromicina con o senza rifampicina eritromicina, claritromicina, azitromicina, un fluorochinolone ± rifampicina penicillina G

una tetraciclinica ampicillina streptomicina ± una tetraciclina penicillina G metronidazolo ceftriaxone oppure azitromicina

Calymmato-bacterium granulomatis Eikenella corrodens Francisella tularensis (tularemia) Fusobacterium Gardnerella vaginalis (Haemophilus) Haemophilus ducreyi (cancroide)

Legionella micdadei (L. pittsburgensis) Legionella pneumophila

imipenem, meropenen cotrimoxazolo una eritromicina una tetraciclina + rifampicina

Altri bacilli Gram-negativi Acinetobacter (Mima, Herellea) Aeromonas hydrophila Bordetella pertussis (pertosse) Brucella (brucellosi)

tetraciclina, cotrimoxazolo, amoxicillina + ac. clavulanico, un carbapenemo

una tetraciclina, una cefalosporina, amoxicillina + ac. clavulanico, ticarcillina + ac. clavulanico, ampicillina + sulbactam ceftazidima ± aminoglicoside, imipenem o meropenem ± aminogli‑ coside, aztreonam ± aminoglicoside, ciprofloxacina o levofloxa‑ cina ± p iperacillina, ciprofloxacina o levofloxacina ± ceftazidime, ciprofloxacina o levofloxacina ± cefepime streptomicina + cloramfenicolo

una tetraciclina, clindamicina, eritromicina

aztreonam ampicillina, amoxicillina, doxiciclina, azitromicina, claritromicina, cefotaxima, cefuroxima, ceftriaxone, cefuroxima axetil, ampicillina + ac. clavulanico cotrimoxazolo, azitromicina e ciprofloxacina doxiciclina ± rifampicina

tigeciclina, minociclina, doxiciclina, un aminoglicoside, colistina gentamicina tobramicina, una tetraciclina, imipenem cotrimoxazolo, cotrimoxazolo ± gentamicina, cloramfenicolo ± gentamicina doxicicli‑ na ± gentamicina streptomicina una eritromicina, una tetraciclina cotrimoxazolo, cloramfenicolo metronidazolo, clindamicina, cloramfenicolo ampicillina, clindamicina cotrimoxazolo, fluorochinolone

152 19. Antibiotici chemioterapici

una tetraciclina, clindamicina minociclina, imipenem o meropenem, linezolid cloramfenicolo un sulfamidico (applicazione topica e per via orale) una tetraciclina (applicazione topica e per via orale) un sulfamidico un sulfamidico, una tetraciclina ofloxacina

penicillina G o V cotrimoxazolo

doxiciclina

azitromicina

un macrolide un macrolide doxiciclina o azitromicina una tetraciclina, un macrolide

(congiutivite da inclusione) (polmonite) (uretrite o malattia infiammatoria pelvica) (linfogranuloma venereo)

cefoxitina, sulfonamide, doxiciclina, linezolid cotrimoxazolo, rifampicina, cicloserina minociclina, ofloxacina, claritromicina

fluorochinolone, kanamicina, capreomicina, acido paraaminosalicilico (PAS), cicloserina, etionamide etionamide, cicloserina amikacina

cotrimoxazolo, un fluorochinolone penicillina G cloramfenicolo, cotrimoxazolo

una tetraciclina una tetraciclina streptomicina ± tetracicline

isoniazide + rifampicina + pirazinamide ± (etambutolo o streptomicina) isoniazide + rifampicina ± etambutolo claritromicina o azitromicina + (etambutolo o rifampicina o rifabutina o ciprofloxatina) amikacina + claritromicina minociclina dapsone + rifampicina ± clofazimina

cloramfenicolo, ceftazidina, imipenem una tetraciclina, streptomicina una tetraciclina, streptomicina

cotrimoxazolo penicillina G penicillina G

Actinomiceti Actinomyces israelii (actinomicosi) Nocardia Clamidie Chlamydia psittaci (psittacosi, ornitosi) Chlamydia trachomatis (tracoma)

Mycobacterium fortuitum Mycobacterium marinum (balnei) Mycobacterium leprae (lebbra)

Mycobacterium kansasii Mycobacterium avium complex

Bacilli acido-resistenti Mycobacterium tuberculosis

Pseudomonas cepacia Spirallum minus (febbre da morso di ratto) Streptobacillus moniliformis (febbre da morso di ratto, febbre di Haverhill) Vibrio cholerae (colera) Vibrio vulnificus Yersinia pestis (peste bubbonica)

19. Antibiotici chemioterapici 153

vidarabina (topica), idoxuridina (topica)

foscarnet

vidarabina vidarabina vidarabina vidarabina

amantadina, rimantadina

trifluridina (topica) acyclovir acyclovir acyclovir acyclovir acyclovir azidotimidina ribavirina ganciclovir

penicillina G o V, cefotaxima, ceftriaxone, azitromicina, claritromicina penicillina G o V doxiciclina doxiciclina, ceftriaxone doxiciclina

doxiciclina cotrimoxazolo, gentamicina, rifampicina

cloramfenicolo, fluorochinolone

azitromicina, claritromicina, un fluorochinolone una tetraciclina, claritromicina

oseltamivir, zanamivir

doxiciclina, amoxicillina, cefuroxima axetil doxiciclina penicillina G o V, ceftriaxone penicillina G o V penicillina G o V

Spirochete Borrelia Burgdorferi (malattia di Lyme) Borrelia recurrentis (febbre ricorrente) Leptospira Treponema pallidum (sifilide) Treponema pertenue (framboesia)

Virus Influenza A e B Herpes simplex (cheratite) (genitale) (encefalite) (neonatale) (disseminato, adulti) Varicella-zoster AIDS Virus resp. sinc. Citomegalovirus

un macrolide ciprofloxacina

doxiciclina

eritromicina, doxiciclina azitromicina

Rochalimaea Quintana Graffio di gatto

Rickettsie Febbre delle montagne rocciose, tifo endemico (murino), febbre da morso di zecca, febbre da trincea, tifo esantematico, febbre fluviale del Giappone, febbre Q

Mycoplasma Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum

154 19. Antibiotici chemioterapici

155

19. Antibiotici chemioterapici

Profilassi antibiotica in caso di procedimenti chirurgici  Per approfondire The Med. Letter 11; 2016 Tab. 19.0.2 Tipo di intervento Cardiaco

Profilassi antimicrobica in chirurgia (The Med. Letter 11; 2016) Patogeni comuni

Antimicrobici consigliati

Cefazolina Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis oppure Cefuroxima oppure Vancomicina4

Dosaggio abituale nell’adulto1 1-2 g EV2,3 1,5 g EV3 1 g EV

Gastrointestinale Esofageo, gastoduodenale

Enterobacilli gram-negativi e Solo in caso di alto rischio5: 1-2 g EV2 Cefazolina6 cocchi gram-positivi

Vie biliari

Enterobacilli gram-negativi e Solo in caso di alto rischio7: 1-2 g EV2 enterococchi, clostridi Cefazolina6,8

Colorettale

Enterobacilli gram-negativi, Per via orale: Neomicina + anaerobi e enterococchi Eritromicina base9 o Metronidazolo9 Per via parenterale: Cefoxitina6 o Cefotetan6 oppure Cefazolina6 + Metronidazolo oppure Amplicillina/ Sulbac-tam6,10

Vedi nota9

Enterobacilli gram-negativi, Cefoxitina6 o Cefotetan6 anaerobi e enterococchi oppure Cefazolina6 + Metronidazolo

1-2 g EV 1-2 g EV2 0,5 g EV

Appendicectomia non perforata11 Urogenitale Solo cistoscopia

1-2 g EV 1-2 g EV2 0,5 g EV2 3 g EV

Enterobacilli gram-negativi, Solo in caso di alto rischio12: 500 mg PO o Ciprofloxacina10 enterococchi oppure Trimetoprim/Sulfa‑ 400 mg EV 1 compressa DS metossazolo

Cistoscopia con manipolazio‑ Enterobacilli gram-negativi, Ciprofloxacina10 500 mg PO o 400 mg EV oppure Trimetoprim/Sulfa‑ 1 compressa DS ne o uso di strumenti nelle vie enterococchi 13 metossazolo superiori Chirurgia aperta o laparosco- Enterobacilli gram-negativi, Cefazolina6 enterococchi pica14

1-2 g EV2

Ginecologico e ostretrico Isterectomia vaginale, addo- Enterobacilli gram-negativi, Cefazolina6, Cefoxitina6 minale o laparoscopia anaerobi, streptococchi grup‑ o Cefotetan6 po B, enterococchi oppure Ampicillina/ Sulbac-tam6,10

1-2 g EV2 3 g EV 1-2 g EV2

Taglio cesareo

Come per l’isterectomia

Cefazolina6

300 mg PO15

Aborto chirurgico

Come per l’isterectomia

Doxiciclina

Chirurgia della testa e del collo Incisione della mucosa orale Anaerobi, enterobacilli e faringea gram-negativi, S. aureus

Neochirurgia

Oftalmico

Ortopedico

Clindamicina oppure Cefazolina + Metronidazolo oppure Ampicillina/ Sulbac-tam10

600-900 mg EV 1-2 g EV2 0,5 g EV 3 g EV

S. aureus, S. epidermidis

Cefazolina oppure Vancomicina4

1-2 g EV2 1 g EV

S. epidermidis, S. aureus, streptococchi, enterobacilli gram-negativi, Pseudomo- nas spp.

Gentamicina, Tobramicina, Più gocce applicate local‑ Ciprofloxacina, Gatiflo‑ mente nell’arco di 2-24 ore xacina, Levofloxacina, Moxifloxacina, Ofloxacina o Neomicina-Gramicidina- Polimixina B oppure Cefazolina 100 mg sottocongiuntivali

S. aureus, S. epidermidis

Cefazolina oppure Vancomicina4

1-2 g EV2 1 g EV

156 Tipo di intervento Toracico (non cardiaco)

19. Antibiotici chemioterapici Patogeni comuni

Antimicrobici consigliati

Dosaggio abituale nell’adulto1

S. aureus, S. epidermidis Cefazolina streptococchi, enterobacilli oppure Ampicillina/ gram-negativi Sulbactam10 oppure Vancomicina4

1-2 g EV2 3 g EV

Chirurgia arteriosa impli‑ cante una protesi, l’aorta addominale o un’incisione inguinale

Cefazolina S. aureus, S. epidermidis enterobacilli gram-negativi oppure Vancomicina4

1-2 g EV2 1 g EV

Amputazione di un arto inferiore per ischemia

S. aureus, S. epidermidis Cefazolina enterobacilli gram-negativi, oppure Vancomicina4 clostridi

1-2 g EV2 1 g EV

1 g EV

Vascolare

Gli antimicrobici parenterali a scopo profilattico possono essere somministrati come singola endovenosa iniziando entro 60 minuti prima dell’intervento chirurgico. Negli interventi prolungati (>3 ore) o in quelli con rilevante perdita di sangue o nei pazienti con ustioni estese, dovrebbero essere somministrate dosi aggiuntive intraoperatorie a intervalli pari a 1-2 volte l’emivita del farmaco (Ampicillina/Sulbactam q2h, Cefazolina q4h, Cefuroxina q4h, Cefotina q2h, Clindamicina q6h, Vancomicina q12h), nel corso dell’intera procedura in pazienti con funzionalità renale normale. Qualora venga impiegata Vancomicina o un Fluorochinolone, l’infusione dovrebbe essere iniziata 60-120 minuti prima dell’incisione iniziale in modo da avere livelli tissutali adeguati al momento dell’incisione e onde minimizzate la possibilità di una reazione alla infusione in tempi vicini all’induzione dell’anestesia. 2 La dose raccomandata di Cefazolina è di 1 g per pazienti con un peso < 80 kg e di 2 g per quelli > 80 kg. I pazienti con obesità patologica possono avere bisogno di dosi maggiori. 3 Alcuni esperti raccomandano una dose aggiuntiva quando i pazienti vengono rimossi dal bypass durante un intervento chirurgico a cuore aperto. 4 La Vancomicina può essere usata negli ospedali in cui S. aureus e S. epidermidis meticillino-resistenti sono causa frequente di infezioni post-operatorie della ferita chirurgica in pazienti colonizzati in precedenza da MRSA o in quelli allergici alle penicilline o alle cefalosporine. Una somministrazione EV rapida può causare ipotensione, che potrebbe essere particolarmente pericolosa durante l’induzione dell’anestesia. L’ipotensione può comparire anche quando il farmaco viene somministrato nell’arco di 60 minuti; possono essere utili il trattamento con Difenidramina e l’ulteriore riduzione della velocità dell’infusione. Alcuni esperti somministrerebbero 15 mg/kg di Vancomicina ai pazienti con un peso superiore ai 75 kg fino a un massimo di 1,5 g con un’infusione a velocità minore (90 minuti per 1,5 g). Per procedure in cui gli enterobacilli gram-negativi sono patogeni comuni, molti esperti aggiungerebbero un altro farmaco come un aminoglicoside (Gentamicina, Tobramicina o Amilacina), Aztreonam o un fluorochinolone. 5 Obesità patologica, ostruzione gastrointestinale, ridotta acidità gastrica o ridotta motilità gastrointestinale, emorragia gastrica, tumori o perforazione dello stomaco, o immunosoppressione. 6 Nei pazienti allergici alle penicilline e alle cefalosporine una ragionevole alternativa è rappresentata dalla Clindamicina o dalla Vancomicina associata indifferentemente a Gentamicina, Ciprofloxacina, Levofloxacina o Aztreonam. I fluorochinoloni non dovrebbero essere usati nella profilassi del taglio osseo. 7 Età > 70 anni, colecistite acuta, cistifellea non funzionante, ittero ostruttivo o calcolosi del coledoco. 8 Sono alternative ragionevoli Cefotetan, Cefoxitina e Ampicillina/Sulbactam. 9 In aggiunta alla preparazione meccanica dell’intestino, 1 g di Neomicina più 1 g di Eritromicina alle 13:00, 14:00 e 23:00, o 2 g di Neomicina più 2 g di Metronidazolo alle 19:00 e alle 23:00 il giorno di un’operazione fissata alle 8:00. 10 A causa dell’aumento della resistenza di E. coli a fluorochinoloni e Ampicillina/Sulbactam, i profili di sensibilità locali andrebbero valutati prima dell’uso. 11 In caso di perforazione di un viscere la terapia viene spesso continuata per cinque giorni circa. 12 Urinocoltura positiva o non disponibile, catetere nel periodo preoperatorio, biopsia prostatica transrettale o inserimento di materiale protesico. 13 Litotripsia a onde d’urto, ureteroscopia. 14 Compresi gli interventi chirurgici renali per via percutanea, quelli con ingresso nel tratto urinario e quelli che comportano l’impianto di una protesi. Se viene effettuata una manipolazione dell’intestino, la profilassi deve essere somministrata in base alle linee guida colorettali. 15 Suddivisi in 100 mg prima dell’intervento e 200 mg dopo l’intervento. 16 Se nell’intervento è necessario l’uso di un laccio emostatico, l’intera dose di antibiotico deve essere infusa prima del gonfiaggio. 1

1. PENICILLINA G O BENZIL- PENICILLINA FL 500.000-1.000.000 U.I. (Ricordare che 1.000.000 U.I. = 700 mg). Ha ancora oggi la sua importan‑ za anche se ha uno spettro limitato, non viene assorbita per os e ha una breve emivita. Il suo spettro d’azione comprende i cocchi Gram positivi e Gram negativi e alcuni bacilli Gram positivi. Esiste sotto forma di due sali: sodico (1,7 mEq/Milione) e potassico (1,7 mEq/Milione di K e 0,33 mEq/ Milione di Na). Meccanismo di azione: inibisce l’incorporazione dei nucle‑ otidi nei mucopeptidi della parete cellulare batterica. I principali svantaggi sono il pericolo di allergie e la rapida eliminazione renale. Dose: 2 milioni/ die nelle infezioni lievi; 10 milioni/die in quelle gravi; fino a 50 milioni nelle gravissime. Nelle forme lievi si fanno sei somministrazioni, in quelle gravi e gravissime si ricorre alla perfusione continua. Nelle insufficienze renali saranno necessarie solo lievi variazioni dei dosaggi. La penicillina non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Prima della somministrazione occorre accertarsi che non vi siano state precedenti rea‑

157

19. Antibiotici chemioterapici Tab. 19.1.1 Profilassi dell’endocardite per le procedure dentarie (The Med. Letter 1399; 2012)

ORALE Amoxicillina Allergia alla penicillina Cefalexina oppure Clindamicina oppure Azitromicina o Claritromicina

Dosaggio dell’adulto (30-60 min prima della procedura)

Dosaggio pediatrico (30-60 min prima della procedura)

50 mg/Kg

600 mg

20 mg/Kg

500 mg

15 mg/Kg

PARENTALE (nei pazienti non in grado di assumere farmaci orali) Ampicillina 2 g IM e ev 50 mg/Kg IM e ev oppure Cefazolina 1 g IM o ev 50 mg/Kg IM o ev Allergia alla penicillina Cefazolina o Ceftriaxone oppure Clindamicina

1 g IM o ev

50 mg/Kg IM o ev

600 mg IM e ev

20 mg/Kg ev

zioni allergiche. Reazioni di ipersensibilità (rash maculopapulosi, orticaria, eosinofilia e anafilassi) si hanno nel 10% dei pazienti. Effetti collaterali: reazioni cutanee, nausea, vomito, epigastralgie e diarrea. Effetti collate‑ rali riscontrabili solo ad alti dosaggi: disturbi neurologici (allucinazioni, convulsioni e delirio) per dosaggi superiori a 60 milioni/die, disturbi elet‑ trolitici, disturbi ematologici (Coombs positivo e anemia emolitica) per dosaggi superiori a 20 milioni/die. Se dosaggi elevati vengono mantenuti a lungo possono verificarsi trombocitopenia, porpora trombocitopenica e agranulocitosi reversibili con la sospensione del farmaco. È inattiva sui germi produttori di β lattamasi. La sua efficacia viene a essere diminuita se viene associata ad antibiotici batteriostatici tipo cloramfenicolo, tetracicline ed eritromicina a bassi dosaggi. In caso di allergia si potrà impiegare l’Eri‑ tromicina o come seconda scelta il Cotrimoxazolo.

2. PENICILLINE RITARDO Benzilpenicillina benzatinica Sigmacillina f 1.200.000 U.I. Dosaggio: 1 fiala ripetibile ogni 15-30 gg data l’emivita di varie settimane.

3. PENICILLINE ACIDORESISTENTI Hanno le stesse caratteristiche della penicillina G, ma sono attive anche se somministrate per os. Vengono impiegate nelle forme lievi, nelle terapie di mantenimento e nelle profilassi delle infezioni da germi penicillino-sensibili. Queste penicilline non sono dializzabili né con la dia‑ lisi peritoneale né con l’emodialisi. Penicillina V o Fenossimetilpenicillina Fenospen cpr 100.000 (non in commercio in Italia). Dosaggio: 2-4 cps/die.

4. PENICILLINE SEMISINTETICHE CON SPETTRO ALLARGATO Lo spettro di azione è allargato e comprende anche bacilli Gram negativi. Sono attive per os, dotate di buon assorbimento intestinale ed eliminazione renale ed epatica. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli della Penicillina.  Ampicillina Ampicillina Biofarma fl im ev 1g Nei bambini: 50-100 mg/Kg/die. Adulti 2-3 g/die in 4 somministrazioni. Efficacia pari al 50%

158

19. Antibiotici chemioterapici

sullo spettro della Penicillina G ma attiva anche sui Gram negativi, en‑ terococchi, proteus mirabilis, listeria, haemophilus, ma non su klebsiella, pseudomonas, serratia ed enterobacteriacee (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Assorbimento intestinale: 30-40%. Nei casi in cui è desiderato un effetto sistemico si ricorre a somministrazioni parenterali o a farmaci con spettro analogo, ma assorbimento intestinale maggiore es: Amoxicillina o profarmaci dell’Ampicillina (vedi sotto). Somministrata per os il 35% viene eliminata in forma attiva a livello renale, somministrata im l’eliminazione renale in forma attiva è del 70%. È dializzabile con l’emodialisi ma non con la dialisi peritoneale. Se somministrata ev non superare dosaggi di 100 mg/min per il pericolo di convulsioni. Le somministrazioni in flebo vanno fatte entro 1h dalla preparazione per evitare una perdita di efficacia, allo stesso fine non associare Gentamicina nella stessa soluzione. Può causare false positività nella ricerca del glucosio nelle urine. Può interferire con i contraccettivi orali. Se viene somministrata a un paziente con mononucleosi si hanno nell’80-90% rash cutanei.  Profarmaci dell’Ampicillina Vengono più rapidamente e integralmente assorbiti per via intestinale e suc‑ cessivamente trasformati in Ampicillina. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli da penicillina. Pivampicillina Pondocillina (non in commercio in Italia). Dosaggio: 0,5 g/4-6h. Bacampicillina Bacacil cpr 1.200 mg Bacampicillina EG cpr 1200 mg. Non è stato dimostrato nessun importante vantaggio rispetto all’Amo‑ xicillina. Dosaggio: 1 cps da 1.200 mg ogni 12 ore.

 Amoxicillina Velamox cps 500 mg, cpr 1 g, scir 5%, f im o ev 0,5-1 g. Analoga all’Ampicillina ma dotata di assorbimento intestinale più veloce e completo (60%) ma minore efficacia verso le shigelle. Dosaggi: adulti e bambini > 20 Kg 0,5-1 g/8-12h. Bambini < 20 Kg: 20-40 mg/Kg/die in tre somministrazioni. Può essere somministrata a stomaco pieno e ciò riduce i disturbi intestinali, determina meno diarrea dell’Ampicillina. È dializzabile con l’emodialisi ma non con la dialisi peritoneale.  Inibitori delle β lattamasi: Sostanze dotate di scarso potere antibat‑ terico, ma capaci di inibire irreversibilmente le varie β lattamasi prodotte da germi Gram positivi e Gram negativi e pertanto di possibile impiego in associazione a quegli antibiotici a cui sono sensibili quali la Piperacillina, la Mezlocillina, le Cefalosporine ecc.  Acido Clavulanico: disponibile in associazione all’Amoxicillina: Augmentin, cpr 1 g (875 mg di Amoxicillina + 125 mg di ac. Clavulanico), scir, bust 457-875+125 mg, f ev 1,2-2,2 g. Clavulin Amoxicillina + Ac. clavulanico cpr 1 g (875 mg + 125 mg), bust 1 g (875 mg + 125 mg), bust. bambini 457 mg (400 mg + 57 mg), scir ped 457 mg /5mL (400 mg + 57), disponibile anche in spray e noto come cerotto spray (non in commercio in Italia). Dosaggio pediatrico 57 mg/Kg. Adulti 1 g/12h. Provoca più facil‑ mente diarrea rispetto alla sola Amoxicillina. Augmentin XR cpr (1gr di Amoxicillina + 62,5 mg di Ac. clavulanico) (non in commercio in Italia) associazione a lento rilascio somministrabile ogni 12h.  Sulbactam Combactam f im o ev da 1 g (non in commercio in Italia) disponibile in associazione all’Ampicillina Unasyn f im o ev pediatrico 250 mg di Sulbactam + 500 mg di Ampicillina, per adulti 500 mg + 1.000 mg. Disponibile come Sultamicillina Unasyn cpr 750 mg e sosp. pediatrica 50 mg/mL. In Italia rimane in commercio solo Sulbactam/Ampicillina IBI fl 1g+500 mg, 500+250mg , 2+1 g ev.  Tazobactam disponibile in associazione alla Piperacillina Piperacillina + Tazobactam Aurobindo f im e ev (vedi Piperacillina par 6).

5. PENICILLINE Β LATTAMASI-RESISTENTI Efficacia 250 volte maggiore rispetto alla Penicillina G nei confronti dei produttori di penicillinasi, ma efficacia pari ad 1/10 nei confronti dello spet‑ tro della Penicillina G. Queste penicilline sono più neurotossiche delle altre.

19. Antibiotici chemioterapici

159

Indicazioni: solo infezioni stafilococciche accertate o per lo meno sospette. Preferibile: per os la dicloxacillina e per via parenterale la oxacillina. Dosaggi abituali di queste penicilline: Adulti 500 mg/4h, bambini 50-100 mg/Kg/die in quattro somministrazioni. Nei casi gravi si arriva fino 10 g/die (negli adulti). Le somministrazioni per os vanno fatte lontano dai pasti. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli della penicillina. Nelle insufficienze renali non sono neces‑ sarie significative variazioni di dosaggio. Oggi le resistenze sono aumentate.  Meticillina f 1 g. Dosaggio: 1 g/4h im o in perfusione. Nei nefropatici: da

evitare. Non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Può provocare agranulocitosi e nefrite. Specialmente in ambiente ospedaliero i germi sono per lo più resistenti ad essa e il suo impiego è limitato.  Oxacillina Bristopen f im ev 1 g.  Cloxacillina: Galenico.  Dicloxacillina: analoga alle precedenti ma dotata di un maggior assorbimento intestinale, quindi preferibile.  Nafcillina Unipen f 0,5-1-2 g (non in commercio in Italia). L’assorbimento per os è incostante per cui è preferibile la via parenterale. Viene impiegata nei nefropatici o quando è richiesto un sinergismo con gli aminoglicosidi, altrimenti non offre vantaggi. Dosaggio adulti: 2-4 g/die, bambini 50-100 mg/Kg/die. In commercio queste penicilline possono essere reperite in associazione con le penicilline ad ampio spettro. È buona regola non ricorrere alle associazioni precostituite diverse infatti non sono più in commercio in Italia. È preferibile ricorrere ad un solo antibiotico per volta e solo nei casi di provata necessità si ricorrerà a più antibiotici che andranno somministrati a dosaggi pieni e a tempi opportuni.

6. ANTIBIOTICI ATTIVI ELETTIVAMENTE SUI GRAM NEGATIVI a) Aminoglicosidi

Gruppo di antibiotici attivo verso i Gram positivi, ma soprattutto sui Gram negativi e micobatteri. Sono scarsamente attivi per os e hanno scarsa penetrazione nel SNC, buona la concentrazione nella bile, liquido sinoviale, pleura e pericardio. La loro efficacia, in caso di infezioni urinarie, aumenta alcalinizzando le urine. Sono nefrotossici (specie negli anziani, nei disidratati, nei nefropatici, in caso di trattamenti prolungati oltre i 10 gg ed in associazione a terapie diuretiche) e presentano anche una tossicità vestibolare (reversibile) e acustica (irreversibile). Evitare quindi le associazioni con altri farmaci oto e/o nefrotossici. Per la loro tossicità l’impiego si è ridotto negli ultimi anni. Possono determinare, anche se più raramente, aumento delle transaminasi e della bilirubina, epatomegalia, agranulocitosi transitoria, leucopenia, trombocitopenia, disturbi del SNC (confusione mentale, depressione, ambliopia, cefalea), febbre, nausea, vomito, artralgie, rash cutanei, alterazioni elettrolitiche. Vengono distinti quattro gruppi: 1° gruppo della Neomicina che comprende anche la Paromomicina e la Ribostamicina, trattate al par 10. 2° gruppo della Streptomicina  Streptomicina Streptomicina f 1 g (non in commercio in Italia). Antibiotico battericida efficace nella TBC (vedi cap 59 par 13). Attivo sui Gram negativi e su alcuni ceppi Gram positivi. Dà facilmente luogo a fenomeni di antibioticoresistenza. Non viene assorbito per os, tale via è impiegata solo nelle infezioni intestinali. La via di somministrazione è im, l’eliminazione avviene per via renale e l’efficacia è di 8-12h. Meccanismo di azione: interferendo con l’RNAm batterico altera la respirazione cellulare. Trattamenti prolungati oltre i 45 gg e a dosaggi superiori a 2 g/die possono provocare gravi disturbi dell’VIII paio dei nervi cranici. La compromissione del ramo vestibolare si manifesta con vertigini, disturbi della deambulazione, nistagmo, ronzii auricolari; quelli del ramo cocleare con ipoacusia ingravescente fino alla sordità. Le

160

19. Antibiotici chemioterapici

lesioni vestibolari sono per lo più reversibili, quelle cocleari irreversibili. È il meno attivo del gruppo verso i Gram negativi, viene impiegato nella terapia della TBC, della brucellosi, dell’endocardite batterica subacuta da streptococco viridans, della peste, della tularemia, del granuloma ingui‑ nale e del cancroide. Abitualmente non viene impiegata da sola a causa del rapido svilupparsi di resistenza (48h). Controindicazioni: gravidanza e insufficienza renale. Dosaggi: im 15 mg/Kg/die per 5 gg/sett, per os 2-4 g/die, intratecale 25-50 mg, intrarticolare o intrapleurico 0,5 g. 3° gruppo della Gentamicina  Gentamicina Gentamicina B.Braun f inf 1 mg/ml, 3 mg/ml, Gentamicina Italfarmaco f im ev 80 mg, Gentalyn cr 0,1%, Genticol coll e ung 0,3%. Le fiale se impiegate per ev devono essere iniettate in non meno di 45 min per pericolo di blocco neuromuscolare. Attivo su gran parte dei Gram negativi e su alcuni Gram positivi. Elettiva indicazione: proteus, piocianeo, stafilococchi resistenti. Il farmaco non è attivo per via orale. Può essere battericida o batteriostatico secondo il dosaggio. Eliminato per via renale, va usato con cautela nelle nefropatie data la sua nefrotossicità. Posologia: 1-2 mg/Kg/8h. Nelle infezioni urinarie i dosaggi possono essere dimezzati. Tenere, inoltre, presente il «peso ideale» perché il grasso viene rapidamente saturato. Dosaggio di mantenimento nei nefropatici: 1 mg/ creatininemia/Kg/8h. Es: 4 di creatininemia: 0,25 mg/Kg/8h. Il farmaco è dializzabile con l’emodialisi ma meno con la dialisi peritoneale. Inefficace verso gli anaerobi.  Netilmicina Zetamicin f im o ev 15-50-100-150-200-300 mg. Derivato della Sisomicina, attivo anche su alcuni Gram negativi Gentamicinaresistenti (l’Amikacina resta l’aminoglicoside di scelta per i germi resistenti alla Gentamicina e alla Tobramicina). Dosaggio: Adulti 150-200 mg/12h; bambini 2-3 mg/Kg/12h. 4° gruppo della Kanamicina  Kanamicina f. Spettro di azione simile alla Gentamicina ma dotata di una maggiore tossicità sia renale che cocleare. Gli pseudomonas e i bacteroides sono abitualmente resistenti. L’eliminazione avviene per via renale. Dosaggi per os (azione puramente locale): adulti 2 g/die, bambini 15-30 mg/Kg/die. Per via parenterale: adulti 0,5 g/8-12h, bambini 15 mg/ Kg/die. Potenzia l’effetto dei dicumarolici.  Tobramicina Nebicina f im o ev 20-40-100-150 mg, Bramitob, sol neb 300 mg, Mitobrin coll e gtt aur 0,3%. Attività batterica nei confronti degli stafilococchi e dei batteri Gram negativi [pseudomonas (maggiore della Gentamicina), coli, proteus serratia (meno della Gentamicina) ecc]. Il 90% viene eliminato in 8h a livello renale. Indicazioni: germi Gentamicina-resistenti. La tossicità renale è forse inferiore a quella della Gentamicina. Dosaggio: adulti 1 mg/Kg/8h, nei bambini o nei casi gravi 2-3 mg/Kg/8h da somministrare per via im o ev ma in tal caso va diluita con soluzione fisiologica (100-250 mL). Dosaggio di mantenimento nei nefropatici: 1 mg/creatininemia/Kg/6h. È dializzabile con l’emodialisi, ma non con la dialisi peritoneale.  Amikacina Likacin f im 500-1000 mg, gel 5%. Lo spettro di azione è analogo a quello della Gentamicina rispetto alla quale è probabilmente meno efficace (eccetto sulla serratia) ma, talvolta, attiva su ceppi Gentamicina-resistenti. Se somministrato ev diluire in 200 mL di glucosata al 5% e somministrare in 30-60 min. È consigliabile riservare il suo impiego a infezioni da germi resistenti alla Kanamicina, Gentamicina e Tobramicina. Non presenta resistenza crociata con gli altri. L’eliminazione avviene a livello renale in forma attiva. Dosaggi: 15 mg/Kg/die in 2-3 somministrazioni per cicli di 7-10 gg; in caso di nefropatie: 7 mg/Kg seguiti da 15 mg/creatininemia/Kg/die.  Plazomicina Zemdri (non disponibile in Italia) è un nuovo

19. Antibiotici chemioterapici

161

aminoglicoside approvato dalla FDA per il trattamento ev degli adulti con infezioni delle vie urinarie (IVU) complicate. E’ attiva contro gli enterobatteri multifarmaco resistenti, compresi i ceppi resistenti ad altri aminoglicosidi (The Med.Letter 22;2018).

b) Derivati della Penicillina

è una Penicillina semisintetica dotata dello stesso spettro dell’Ampicillina ma anche con elettiva attività verso i proteus e gli pseudomonas. Ha perso molto valore dopo l’introduzione di farmaci più efficaci e meglio tollerati: Mezlocillina, Azlocillina, Piperacillina, Ticarcillina.  Carfecillina Derivato della Carbenicillina, attivo per os e impiegato nelle infezioni urinarie; non sembra offrire vantaggi rispetto all’Indanil Carbenicillina. Dosaggio: Adulti 0,5-1 g/8h; bambini 30-60 mg/Kg/die.  Ticarcillina (non più in commercio in Italia). Penicillina semisintetica per uso parenterale simile alla Carbenicillina (ma con maggiore attività verso il Piocianeo e Serratia anche se meno della Piperacillina e maggiore stabilità nei confronti della β lattamasi). Poco efficace su enterococchi e klebsielle. Dosaggio: 100-300 mg/Kg/die in 4-6 somministrazioni ev. Può provocare ipopotassiemia. È preferibile, nel cardiopatico, rispetto alla Carbenicillina perché apporta meno sodio (6 mEq/g). Essendo dotato di un potere antiaggregante prolunga il tempo di emorragia. Viene rimosso con l’emodialisi.  Ureido-penicilline caratterizzate da un miglior rapporto tra dosaggio e attività, con ampliamento dello spettro di azione rispetto ai precedenti. Sensibili alle β lattamasi.  Azlocillina. Attiva sul piocianeo più della Ticarcillina e Carbenicillina ma lo spettro di azione è limitato. Dosaggio: 2-5 g/8h, bambini 50-100 mg/Kg/8h. Effetti collaterali simili alle altre penicilline a largo spettro. L’emodialisi rimuove il 30-45% del farmaco.  Mezlocillina Baypen f im ev 1 g. (non in commercio in Italia) È analoga alla precedente con spettro è un po’ più ampio ma minore efficacia verso il piocianeo. È preferibile usarla in associazione a un aminoglicoside per evitare l’insorgenza di batteri resistenti.  Piperacillina Piperital f im o ev 1-2-4 g. Simile alla Carbenicillina, spettro di azione simile alla Mezlocillina compreso streptococco viridans, pneumococco ed enterococco ma più attiva verso lo pseudomonas. Non è assorbita per os. L’emivita è 30-60 min. Effetti collaterali (scarsi): flebiti, reazioni allergiche, vomito, epatite colostatica, diarrea, abnorme aggregabilità piastrinica, neutropenia, piastrinopenia e ipopotassiemia. Contiene 2 mEq/g di sodio. Dosaggi ev: 200 mg/Kg/die in 2-3 somministrazioni della durata di 30 min; im: 2 g/12h (negli adulti). L’eliminazione avviene in forma attiva a livello renale per il 70% e biliare per il 30%. L’emodialisi rimuove il 30% del farmaco. Non va considerato di prima scelta verso i Gram negativi, preferibile un aminoglicoside + una penicillina. È preferibile usare in associazione ad un aminoglicoside per prevenire le resistenze. Anche se dotato di un’azione antiaggregante prolunga il tempo di sanguinamento meno della Carbenicillina e della Ticarcillina. Disponibile in associazione al Tazobactam inibitore delle β lattamasi Piperacillina + Tazobactam Aurobindo f im e ev (2-4 g di Piperacillina associati rispettivamente a 250 e 500 mg di Tazobactam), si allarga lo spettro agli stafilococchi, molti anaerobi, ai batteri Gram negativi e ad altri germi resistenti ma tale associazione fissa è sconsigliabile nelle infezioni gravi da Pseudomonas. Dose 3 g/375 mg/6h.  Carbenicillina,

c) Monobattami

Aztreonam Cayston sol neb. 75 mg. Attivo verso i Gram negativi aerobi più della Gentamicina. Rappresenta un’utile alternativa agli Aminoglicosidi e

162

19. Antibiotici chemioterapici

Cefalosporine nelle infezioni delle vie renali, respiratorie e dei tessuti molli. Non attivo sui Gram positivi e Gram negativi anaerobi. Particolarmente efficace verso lo pseudomonas aeruginosa. L’impiego è limitato dalla dispo‑ nibilità delle cefalosporine di terza generazione che hanno analogo spettro di azione e minori effetti collaterali. Dosaggio: vedi par 9 tab 19.9.1. Effetti collaterali (di solito ben tollerato): rash, prurito, sudorazione, aumento delle transaminasi, proteinuria, trombocitopenia, disturbi intestinali, cefalea, artralgie, allungamento del tempo di protrombina. Eliminazione renale. Viene rimosso con l’emodialisi e con la dialisi peritoneale. Non ha reazione crociata con la Penicillina.

d) Cefalosporine di terza generazione (vedi par 9). e) Chinoloni di terza generazione (vedi par 13).

7. ANTIBIOTICI ATTIVI ELETTIVAMENTE SUI GRAM POSITIVI a) Macrolidi

Appartengono a questo gruppo varie sostanze simili per le proprietà fisicochimiche, farmacologiche e antibatteriche. A seconda del germe e della con‑ centrazione possono risultare batteriostatici o battericidi. Lo spettro di attività comprende tutti i batteri Gram positivi, compresi gli stafilococchi penicillinasiproduttori, e alcuni Gram negativi. Inibiscono la sintesi proteica batterica per interazione con i ribosomi dei microrganismi.Vi può essere resistenza crociata. Ben assorbiti per os, si diffondono bene nei tessuti ma non passano la barriera emato-encefalica. Vengono metabolizzati ed escreti a livello epa‑ tico, non richiedono quindi variazione di dosaggio in caso di insufficienza renale. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, epatite colestatica (l’e‑ stolato), ototossicità (ad alti dosaggi), allungamento del QT con torsione di punta (per somministrazioni ev e in particolare nelle donne). Interferiscono con il CYP450: aumentano l’effetto dei dicumarolici, teofillinici, ergotami‑ nici, della Carbamazepina, Ciclosporina e Tacrolimus (vedi cap 91 par 12).  Eritromicina. Ne esistono vari sali: etilsuccinato Eritrocina cpr 500 mg, scir 4-10%, bust 0,5-1 g, (non più in commercio in Italia) stearato Lauromicina cpr 500 mg, Eritromicina base Eritromicina Ibi cr, gel, sol 3%, Eritromicina Lattobionato Eritromicina Lattobionato Fisiofarma f im ev 0,5-1 g da somministrare in 30-60 min ogni 6h. L’etilsuccinato è meno facilmente degradabile dai succhi gastrici rispetto all’eritrocina base e allo stearato e il suo assorbimento intestinale è meno influenzato dal cibo. I maggiori livelli ematici e tessutali vengono raggiunti con l’estolato il cui impiego, però, viene oggi sconsigliato perché in alcuni casi, in adulti, ha determinato epatiti colostatiche ed è controindicato in gravidanza. Segnalati casi di stenosi pilorica ipertrofica in neonati trattati. Le somministrazioni per os vengono ben assorbite anche a stomaco pieno per il 60-80 %. Posologia per os: adulti 250-500 mg/6-8h, bambini 30-50 mg/ Kg/die. Per via parenterale i dosaggi sono circa 1/2 di quelli per via orale. Efficace verso i cocchi e bacilli Gram positivi e cocchi Gram negativi. La penetrazione nel SNC è incostante. È uno degli antibio‑ tici meno tossici e più maneggevoli anche in gravidanza. Per ev provoca facilmente flebiti. A dosaggi elevati e per periodi superiori a 2 settimane può determinare disturbi della funzionalità epatica, questa va pertanto sorvegliata, sospendendo il trattamento in caso di reazioni anormali. Lo spettro di azione è simile a quello della penicillina in alternativa alla quale viene impiegato nei casi di allergia non avendo reazione allergica crociata con questa. Non è dia‑ lizzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. La durata di azione è 6h. Attivo sul Mycoplasma pneumoniae, nella malattia del legionario e nella malattia eosinofila pertussoide, clamidie, haemophilus ducrey.  Josamicina Iosalide cpr 500-1000 mg Rispetto all’Eritromicina è me‑ glio tollerata e ha una diffusione tissutale più rapida; ha lo stesso spettro ma

19. Antibiotici chemioterapici

163

è attiva anche su alcuni anaerobi resistenti all’Eritromicina. Dosaggi adulti: 1-2 g/die in 2-3 somministrazioni, bambini 50 mg/Kg/die.  Miocamicina Miocamen cpr 600 mg, scir 5%, bust 900 mg. Buona attività antibatterica e tolleranza gastrica, non interferenza con i teofillinici. Dosaggio adulti: 600 mg/die, bambini 50 mg/Kg/die.

b) Azalidi

Gruppo di antibiotici correlati con i macrolidi. Rispetto all’Eritromicina sono più costosi ma presentano migliore penetrazione tissutale e più lunga emivita.  Azitromicina Zitromax cpr 500 mg, sosp 4%, f ev 500 mg. È più attiva dell’Eritromicina e della Claritromicina contro l’haemophilus influenzae, streptococco, legionella, clamidie, mycoplasma e bacilli aerobi o facoltativi Gram negativi. Va somministrato in monodose giornaliera 1h prima o 2h dopo i pasti. Il farmaco ha tendenza a concentrarsi a livello cellulare, in par‑ ticolare nei macrofagi e leucociti polimorfonucleati con livelli tessutali più elevati che con l’Eritromicina. Grazie alla lunga emivita, trattamenti anche brevi hanno mostrato identica efficacia di trattamenti più protratti. Utile alle dosi di 1 g una tantum nelle infezioni genitali da Clamidia, Cancroide e uretrite non gonococcica (vedi cap 63). L’escrezione del farmaco avviene per il 20% a livello renale e 35% epatico, non viene rimosso con l’emodia‑ lisi. A livello intestinale è molto più tollerato dell’Eritromicina. Può causare aritmie cardiache e prolungamento dell’intervallo QT. Particolarmente promettente, come per la Claritromicina, il suo impiego nella malattia di Lyme e in alcune infezioni di difficile trattamento associate all’AIDS, in par‑ ticolare Micobatteri e Toxoplasma Disponibile all’estero una sospensione da 2 g a rilascio ritardato Zmax, indicata in monodose in caso di polmoniti extraospedaliere lievi-moderate e sinusiti batteriche acute. Zitromax Avium cpr 600 mg indicato nella profilassi delle infezioni da micobacterium avium alla dose di 2 cpr una volta alla settimana. Dosaggio: 500 mg (bambini 10 mg/Kg/die) per 3 gg. Non associare ai derivati ergotaminici per il rischio di scatenare ergotismo. Rispetto agli altri macrolidi determina minori interfe‑ renze farmacologiche.  Claritromicina Klacid cpr 250-500 mg, cpr 500 RM, bust 250 mg, scir 1,25-2,5%, f ev 500 mg. È 2-4 volte più attiva dell’Eritromicina verso gli streptococchi e stafilococchi ma non è attiva su quelli a questa resistenti. L’assorbimento non è influenzato dal cibo. Determina alterazioni del gusto e diarrea. Interferisce con il CYP450: aumenta l’effetto dei dicumarolici, teofillinici, ergotaminici, della Carbamazepina, Ciclosporina e Tacrolimus (vedi cap 91 par 12). È meno attiva dell’Azitromicina sui Gram negativi. Sconsigliabile in gravidanza. Dosaggio 250 mg/12h. Impiegata con suc‑ cesso in associazione agli inibitori della pompa protonica nella terapia dell’ulcera peptica (vedi cap 41).

c) Ketolidi

Nuova classe strettamente correlata ai macrolidi ma con più ampio spet‑ tro d’azione e particolarmente indicata nelle polmoniti extraospedaliere lievi o moderate, faringiti e tonsilliti.  Telitromicina Ketek cpr 400 mg. Lo spettro d’azione è simile a quello dell’Azitromicina e Claritromicina. Dosaggio: 800 mg/die in unica sommi‑ nistrazione, in caso di insufficienza renale o epatica non richiede modifica‑ zione dei dosaggi. Effetti collaterali: rash cutanei, nausea, vomito, diarrea, flebiti, diminuzione dell’udito, sensazione di freddo, nefrotossicità, può potenziare i sintomi della miastenia, alterazione dell’accomodazione visiva, allungamento del QT, epatotossicità. Interferenze farmacologiche: aumenta le concentrazioni ematiche della Simvastatina, Lovastatina, Atorvastatina, Midazolan, alcaloidi della Segale Cornuta, Ritornavir, Sirolimus, Tacrolimus e Metoprololo. Le sue concentrazioni ematiche vengono aumentate dall’I‑ traconazolo, Ketoconazolo, Rifampicina e ridotte dalla Carbamazepina e Fenitoina. Non dà reazione crociata con la penicillina. La Telitromicina deve

164

19. Antibiotici chemioterapici

essere utilizzata nella esacerbazione acuta della bronchite cronica e della sinusite acuta e della faringotonsillite quando si trattano le infezioni causate da ceppi con resistenza nota o sospetta ai beta-lattamici e/o ai macrolidi (AIFA, Nota inform. 11 aprile 2007).

d) Glicopeptidi

Vancomicina Levovanox cpr 250 mg, Vancotex f ev 500-1000 mg per uso ospedaliero. Dosaggio ev: 500 mg/6h o 15 mg/Kg/12h o 1 g/12h (bam‑ bini 10 mg/Kg/6h) da infondere in 60 min per evitare reazioni vasomotorie tipo “red man syndrome” , andrebbe controllato il livello ematico ogni 8-12h e aggiornata la dose. Le concentrazioni sieriche di valle consigliate sono 10-20 mg/L. La misurazione delle concentrazioni sieriche di picco non è consigliata. Per os l’azione è prevalentemente locale e il dosaggio è 500 mg/6h. Incostante penetrazione nel SNC. È battericida verso molti Gram positivi e in particolare lo Stafilococco e lo Streptococco ed è batteriostatico verso molti enterococchi. È particolarmente indicata verso i Gram positivi, gli stafilococchi aurei in pazienti allergici alla penicillina e in caso di colite da antibiotici (vedi cap 40 par 5). In associazione con gli aminoglicosidi è efficace nell’endocardite da enterococco. Emivita di 6h che si prolunga in caso di insufficienza renale cronica. Viene rimosso con l’emodialisi ad alto flusso e necessita di una dose post-dialisi. Effetti collaterali: tromboflebiti, nefrotossicità ed ototossicità se associata ad aminoglicosidi. Non è specifi‑ cato a quali concentrazioni è necessario modificare i dosaggi per prevenire la nefrotosicità. In caso di MIC per il patogeno ≥ 2 mg/L conviene optare per un altro antibiotico come il Linezolid.  Teicoplanina Targosid f im ev 200- 400 mg. Struttura chimica e spet‑ tro di azione simile alla Vancomicina. Utile nei casi che non tollerano la Vancomicina. Maggiore azione verso gli enterococchi. Dose abituale 400 mg il primo giorno quindi 200 mg/die anche in unica dose. Nei casi più gravi i dosaggi possono essere raddoppiati. Scarsamente eliminabile con l’emodialisi.  Televancina Vibativ (non in commercio in Italia) dose 10 mg/Kg/24h ev infusi in 60 min, approvato dalla FDA per le infezioni complicate della cute e dei tessuti molli da gram + (The Med. Letter 1329; 2010). Derivato lipoglicoproteico della Vancomicina. Effetti collaterali: disfunzione renale reversibile, allungamento QT, aritmie. 

e) Oxazolidoni

Linezolid Zyvoxid cpr 600 mg / f ev 600 mg in 300 mL/ sosp. os 100 mg/5 ml. Utile nell’85% delle infezioni da aerobi Gram positivi, stafilococco aureus e pneumococco meticillino resistenti, approvato dalla FDA per le infezio‑ ni da enterococco faecalis e faecium vancomicino resistenti. Inibisce la sintesi proteica a livello del ribosoma batterico. Ha un’attività prevalentemente batteriostatica. Non agisce su Gram negativi. Dose 600 mg /12h. La sommi‑ nistrazione per os ottiene gli stessi livelli ematici che per ev. Evitare alimenti ricchi di Tirosina, perché ha una lieve azione di inibizione sulle MAO. Effetti collaterali: diarrea, vomito, nausea, alterazioni della colorazione della lingua, piastrinopenia e raramente leucopenia e anemia. La sospensione orale contie‑ ne fenilalanina e va quindi evitata in caso di fenilchetonuria. Recentemente la FDA ha approvato Tedizolid Sivextro cpr 600 mg, f inf 600 mg per il trattamento di pazienti adulti con infezioni batteriche acute della cute e degli annessi cutanei (ABSSSI, acute bacterial skin and skin structure infections) causate da batteri sensibili gram-positivi. Risulta attivo in vitro contro alcu‑ ni ceppi di stafilococchi e di enterococchi non sensibili alla vancomicina e contro alcuni ceppi di cocchi gram-positivi non sensibili al linezolid. 

f) Streptogramine

Strutturalmente simili ai macrolidi ma non condivide resistenza crociata con questa classe. Streptogramina orale disponibile in Francia per le infezioni da Gram positivi.

19. Antibiotici chemioterapici

165

Quinupristin 150 mg + Dalfopristin 350 mg Synercid f ev. Derivato della Pristinamicina è stato il primo farmaco approvato dalla FDA per le infezioni da enterococco vancomicino resistenti. Attivo nel 70% dei casi sul M. catarralis, H. influenzae, Clostridium, Peptostreptococco, Myco‑ plasma, Legionella e Clamidia, Enterococco faecium ma non faecalis e sui Gram negativi. Dosaggio 7,5 mg/Kg/8h da somministrare in un’ora. Gli effetti collaterali sono importanti: flebiti ed irritazioni locali che a volte richiedono l’impiego di una vena centrale, artralgie e mialgie. Non somministrare in vene periferiche per il rischio di tromboflebiti. Agen‑ do sul CYP450 enzima 3A4 interferisce con farmaci tipo Midazolam, Nifedipina e Ciclosporina (vedi cap 91 par 12).



g) Miscellanea

Daptomicina Cubicin f ev 350-500 mg. Lipopeptide battericida con spettro di attività simile al Linezolid o Quinupristin-Dalfopristin. La lunga emivita permette una monosomministrazione/die alle dosi di 4 mg/Kg in 30 min. Effetti collaterali: nausea, stipsi, cefalea e miopatie (per trattamenti > 7 gg). Approvato dalla FDA per l’azione verso i Gram positivi, al momento viene principalmente impiegata per infezioni della pelle e dei tessuti molli. Impiegabile > 18 anni. Può interferire con gli aminoglicosidi. Ottima scelta anche nelle infezioni MRSA (The Med. Letter 1311; 2009), in particolare in caso di endocardite destra a meno che il paziente non abbia una polmonite concomitante perché viene inattivata dal surfactante polmonare (The Med. Letter 1311; 2009).  Spiramicina Rovamicina cpr 3 mil U.I. Lo spettro di azione è simile a quello dell’Eritromicina con cui ha resistenza crociata, è però attiva verso il Toxoplasma (vedi cap 61 par 4). Dosaggio adulti: 1 cps/4-6h; bambini 150.000-225.000 U/Kg/die.  Lincomicina Lincocin cps 500 mg, f im o ev 300-600 mg. Spettro di azione simile alla penicillina ma con attività anche sui penicillinasiproduttori. Batteriostatico o battericida a seconda del dosaggio. Un’elettiva concentrazione nel tessuto osseo è stata sospettata, ma non confermata. Appartiene con la Clindamicina e la Pirimicina alla classe dei Lincosamidi. A seguito del suo impiego sono state descritte gravi diarree e coliti potenzialmente fatali. Non attraversa la barriera emato-encefalica. Durata di azione: 8-12 ore. Posologia: 0,5 g/8h. Dosaggi nei bambini: 30-60 mg/ Kg/die. Nei nefropatici i dosaggi verranno ridotti fino anche alla metà dei dosaggi abituali. Non è dializzabile. Somministrare a distanza dai pasti.  Dalbavancina Xydalba fl ev 500 mg. Lipoglicopeptide che presenta un’attività battericida nei confronti dello Streptococcus pyogenes e dello S. aureus, compresi i ceppi MRSA. Dopo iniezione EV di una singola dose da 1000 mg, le concentrazioni sieriche di dalbavancina rimangono al di sopra della minima concentrazione inibente (MIC) degli MRSA per circa 8gior‑ ni. Approvata dalla FDA per il trattamento di pazienti adulti con infezioni batteriche acute della cute e degli annessi cutanei. 

8. ANTIBIOTICI ATTIVI ELETTIVAMENTE VERSO GLI ANAEROBI

Clindamicina Dalacin-C cps 150 mg, gel, sol.cut, emuls.cut, f im ev 600 mg (per uso ospedaliero) Cleocin cr vag. 2%, ov 100 mg. Oltre l’efficacia verso i germi anaerobi, lo spettro di azione e la struttura sono analoghe alla Lincomicina, ma l’assorbimento intestinale e l’eliminazione renale sono più rapide e l’efficacia verso lo stafilococco è 5 volte maggiore. Dosaggi: 20-30 mg/Kg/die in 3 somministrazioni. Tali dosaggi rimangono invariati anche nei nefropatici. Somministrata per via ev va diluita: la concentrazione deve essere inferiore a 6 mg/mL e la velocità di infusione inferiore a 30 mg/ min. Può provocare gravi coliti pseudomembranose (1/50.000) e nel caso si verifichino più di 5 scariche/die, occorre sospendere il trattamento e sommi‑



166

19. Antibiotici chemioterapici

nistrare Vancomicina (vedi cap 40 par 5). Il farmaco non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Non attraversa la membrana emato-liquorale non è indicata quindi nelle meningiti. Presenta un antagoni‑ smo reciproco con i macrolidi. Usare con cautela nel caso di associazione con bloccanti neuromuscolari dei quali potenzia l’effetto.  Metronidazolo Flagyl cpr 250 mg, Vagilen cand vag 500 mg; Metronidazolo fl ev da 500 mg in 100 mL. Il farmaco antiprotozoario ma attivo anche verso i germi Gram negativi anaerobi e in particolare verso il bacteroides fragilis. Dosaggio per os: 500 mg/8h; per ev: 15 mg/Kg in 1 ora seguiti da 7,5 mg/Kg/6h. Buona la penetrazione nel liquor. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea o stipsi, vertigini, astenia, parestesie reversibili con la sospensione del farmaco (particolarmente frequenti in terapie croniche), cefalea, sapore metallico in bocca, secchezza delle fauci e della vagina, orticaria, colorazione scura delle urine e più raramente neurotossicità con neuriti, neutropenia, convulsioni, vertigini, irritabilità, atassia, sonnolenza o insonnia. Negli animali è stato evidenziato un suo potere cancerogenetico e mutageno, non confermato nell’uomo ma da tenere presente, quindi è controindicato in gravidanza, soprattutto nel 1° trimestre, e nei bambini. Rimosso con l’emodialisi. Metabolizzato nel fegato dal CYP3A4, isoenzima del CYP450, quindi può potenziare gli effetti dei dicumarolici, Fenitoina, Litio, Iperico, Fluorouracile, Ciclosporina e Tacrolimus (vedi cap 91 par 12). Evitare, durante il trattamento, l’assunzione di alcool per evitare sindromi Disulfiram simili con crampi addominali e vomito.  Tinidazolo Trimonase cpr 500 mg derivato dal Metronidazolo con analoga efficacia ma con effetti collaterali simili (sapore metallico, nausea, vomito, peso epigastrico, anoressia, debolezza) ma di minore intensità specie a livello intestinale. Impiegabile alle dosi di 50 mg/Kg/die o 1 g/die per 7 gg o 2 g una tantum a stomaco pieno per ridurre gli effetti collaterali a livello intestinale. Emivita più lunga del Metronidazolo (12h vs 8h). Approvato dalla FDA per il trattamento della Tricomoniasi degli adulti e per la Giardiasi e Amebiasi > 3 anni. Attivo anche verso il Tricomonas vaginalis, Giardia, Entamoeba, bacteroides fragilis ed Helicobacter pylori. Controindicato nel 1° trimestre di gravidanza. Metabolismo e interferenze analoghe al Metronidazolo e metabolizzato dal CYP3A4.  Altri antibiotici impiegabili: Cloramfenicolo, Ciprofloxacina, Penicillina, Ticarcillina, Cefoxitina, Cefotetan, Imipenem (vedi i relativi paragrafi di questo capitolo).

9. ANTIBIOTICI A LARGO SPETTRO Cefalosporine

Ottimi antibiotici dotati di attività battericida, in particolare sui germi Gram positivi e, a concentrazioni maggiori, anche su molti tipi di germi Gram negativi. In generale è bene evitare dosaggi superiori a 4 g/die negli adulti. Appartengono alle β-lattamine che costituiscono la famiglia più numerosa di antibiotici ed hanno in comune una caratteristica strutturale essenziale: l’anello β-lattamico. Vengono distinte in: penicilline, cefalosporine, mo‑ nobattamici tipo Aztreonam, Carbapenemi tipo Imipenem e Meropenem, Tinamicina, Sulbactam e Ac. Clavulanico. Sono meno sensibili delle peni‑ cilline alle β lattamasi anche se i prodotti meno recenti vengono idrolizzati da molte delle β lattamasi prodotte dai batteri Gram negativi. Meccanismo di azione: bloccano, come la penicillina, la sintesi della parete cellulare batterica. Dotate di ampio spettro, possono però risultare inefficaci verso lo streptococco faecalis, lo stafilococco aureus, il proteus e lo pseudomonas. L’eliminazione avviene per il 95% a livello renale. Effetti collaterali: tubulo-necrosi renale reversibile (in particolare la Cefaloridina), positivizza‑ zione del test di Coombs, dolore e reazione locale nei punti di inoculazione (la Cefapirina e la Cefaloridina sono le meno irritanti), diarrea ed eosinofilia

19. Antibiotici chemioterapici

167

(specialmente dopo somministrazioni orali), neutropenia, febbre, eruzioni cutanee, orticaria, effetto tipo «antabuse» (Cefamandolo e Cefoperazone), disturbi della coagulazione (Moxalactam, Cefoperazone). In molte infezioni la Penicillina e l’Ampicillina sono più efficaci e molto meno costose. Ven‑ gono considerate antibiotici di scelta nelle infezioni da stafilococchi penicil‑ linasi produttori e da klebsielle. Diffondono rapidamente in tutti i tessuti ma non nel liquor in cui si ritrovano in concentrazioni insufficienti; non vanno quindi impiegate nelle meningiti o nelle infezioni del SNC, fanno eccezione le Cefalosporine della terza generazione. Le Cefalosporine possono dare, anche se raramente, reazioni allergiche crociate con la Penicillina. Cefalosporine di prima generazione: Attive verso la maggior parte dei cocchi Gram positivi compresi i β-lattamasi produttori (non gli enterococchi o stafilococchi aureus meticillina resistenti), E. coli, klebsiella pneumoniae e proteus mirabilis. Sono idrolizzate dalle β lattamasi prodotte dai Gram positivi. In gravidanza, come quelle di seconda generazione, non sono tossiche. Non attraversano la barriera emato-encefalica e quindi non sono impiegabili nelle meningiti. Cefalotina: Cefalotina f im ev 1 g (non più in commercio in Italia). Attiva su molti germi Gram positivi e Gram negativi. Dosaggio: vedi tab 19.9.1.  Cefaloridina Stessa attività della cefalotina, sono sconsigliabili dosaggi elevati negli anziani o nei pazienti con ridotta attività renale, essendo il più nefrotossico del gruppo.  Cefazolina Cefamezin f im 250 mg- 1 g. Ottima attività e scarsa nefrotossicità. È il più usato per la lunga emivita. Raggiunge nella bile concentrazioni efficaci. Può dare accumulo in caso di insufficienza renale. Non dializzabile. Dosaggio: vedi tab 19.9.1. La somministrazione im è meno dolorosa rispetto alle altre e determina concentrazioni ematiche maggiori.  Cefalexina Keforal cpr 0,5-1 g, scir 5-10%. Dializzabile sia con l’emodialisi sia con la dialisi peritoneale. 

Cefalosporine di seconda generazione: Sono dotate di una più ampia attività verso i batteri Gram negativi ma minore verso i Gram positivi. Il Cefamandolo e il Cefaclor sono dotati di una particolare efficacia verso l’he‑ amophilus e i bacilli Gram negativi, la Cefoxitina ha una maggiore efficacia verso il bacteroides fragilis, gonococco e alcuni bacilli aerobi Gram negativi. Hanno la caratteristica di resistere alle β lattamasi prodotte da alcuni Gram negativi. Lo stafilococco e lo pseudomonas sono abitualmente resistenti. Non attraversano la barriera emato-encefalica e quindi non sono indicate in caso di meningiti. L’aggiunta di un gruppo metossilico caratterizza le Cefamicine (es Mefoxin, Mandokef, Panacef, Duracef, Monaspor) mentre l’aggiunta di un gruppo metossimico caratterizza le Metossimine (ex. Curoxim, Zariviz, Eposerin, Tacef). Possono essere attive verso ceppi (enterobacter, H. influen‑ zae, escherichia coli, proteus indol-positivo e serratia) divenuti resistenti alle Cefalosporine classiche. Cefamandolo Cefamandolo K24 f 1 g. Particolarmente efficace verso l’h. in‑ fluenzae, gli enterobatteri e sull’80% dei ceppi di Bacteroides fragilis. Dosaggi: vedi tab 19.9.1. Cefalosporina con effetti collaterali simili alle altre Cefalosporine e dotata di uno spettro di azione più ampio, efficace anche verso i Gram negativi (ma meno della Gentamicina e Tobramicina) e gli anaerobi (ma meno del Cloramfenico‑ lo e della Clindamicina). L’efficacia verso serratia, klebsiella e providencia è scarsa. È bene riservare il suo impiego a quelle infezioni da Gram negativi ed anaerobi in cui i farmaci di prima scelta sono controindicati. Rimosso con l’emodialisi. Può determinare defict di protrombina ed emorragie.  Cefonicid Monocid (non più in commercio in Italia) f im 0,5-1 g. Simile al precedente, ma rispetto a questo meno attivo verso i cocchi Gram positivi, più attivo verso il Gonococco (ma meno delle Cefalosporine della terza generazione) uguale efficacia verso i bacilli Gram negativi. È meno attivo della Cefoxitina verso gli anaerobi. Dosaggio: 1-2 g/die in un’unica somministrazione. L’eliminazione avviene a livello renale e non diffonde nel liquor. Nella profilassi postoperatoria non offre vantaggi rispetto agli altri farmaci simili più vecchi e meno costosi. 

168

19. Antibiotici chemioterapici

 Cefoxitina Mefoxim f im 1g ev 1g. Ampio spettro, meno efficace verso i Gram positivi e più efficace verso i Gram negativi, anche anaerobi, compreso il bacteroides fragilis. Poco efficace sugli enterobacter e pseudomonas. Ogni grammo contiene 2,2 mEq di sodio. Le somministrazioni im sono dolorose. Vale quanto detto a proposito del Cefamandolo ma è meno attivo verso i Gram posi‑ tivi. Viene da molti considerato di scelta nelle infezioni pelviche o addominali, tipo appendicite e salpingite. Utile come profilassi nei parti cesarei.  Cefaclor Panacef cps 750 RM-500 mg, scir 2,5-5%, gtt 5%. Cefalosporina di seconda generazione, più costosa delle altre ma in certi casi anche più efficace, es verso l’H. influenzae. Dosaggio: adulti 250-1.000 mg/8h, bambini 20-40 mg/ Kg/die (in caso di otite anche 60 mg/Kg/die). Può provocare eritemi multiformi. Cefuroxima axetil Oraxim cpr 250-500 mg, scir 5%, bust 250 mg. È la formulazione di Cefuroxina attiva per os. Assorbimento 30% a digiuno e 50% con il cibo. Utile nell’otite, ma nelle infezioni cutanee e urinarie non complicate non offre vantaggi rispetto ad altri farmaci meno costosi (vedi par succ). Dose 250 mg/12h.  Cefprozil Prolizip cpr 500 mg, scir 5% Cefalosporina di seconda generazione, simile alle due precedenti. L’assorbimento non è influenzato dal cibo. Viene eliminato con l’emodialisi. Dose: 250-500 mg/12h e 15 mg/Kg/12h nei bambini.  Cefuroxina Curoxim f im 0,25-0,5-1 g, f ev 1-2 g. Stabile nei confronti di molte β-lattamasi prodotte da Gram negativi, nonché della penicillinasi stafilococcica. Spettro di azione simile al Cefamandolo: Gram positivi (stafilo, strepto), Gram negativi (coli, klebsiella, proteus, salmonella, neisseria, haemofilus, serratia, enterobacter). Inattivo contro lo pseudomonas e il micobacterium tubercolosis. Controindicazioni: allergia alla Penicillina o alle altre Cefalosporine. La forma axetil attiva per os è stata trattata al par prec.  Cefmetazolo Metafar f im 1 g( non più in commercio in Italia). Spettro simile alla Cefoxitima.  Cefotiam È uno dei più recenti e rispetto agli altri presenta una maggiore azione verso i Gram negativi. Lo spettro comprende quindi Gram positivi (anche lo Stafilococco aureus β lattamasi produttore) e Gram negativi (eccetto pseudomonas, streptococco faecalis e acinetobacter). L’escrezione è prevalente a livello renale. Dose 1-2 g/12h. Bambini 25-50 mg/Kg/die.

Cefalosporine di terza generazione: Rispetto alle Cefalosporine «più vecchie» sono meno efficaci contro i cocchi Gram positivi ma più attive verso gli enterobacilli Gram negativi. Sono moderatamente attive verso il piocianeo, molto efficaci sull’haemophilus e gonococco, discretamente efficaci verso gli anaerobi ma abitualmente meno del Metronidazolo, del Cloramfenicolo, della Clindamicina e della Cefoxitina. Il loro impiego è da riservare a casi selezionati, es meningiti da bacilli «enterici» Gram negati‑ vi, infezioni da pseudomonas o da klebsiella pneumoniae, infezioni miste polimicrobiche, infezioni non trattabili con altri farmaci, infezioni gravi e infezioni in pazienti immunodepressi. In gravidanza sembrano sicure come le altre Cefalosporine. Molte di esse attraversano la barriera emato-encefalica a differenza delle altre Cefalosporine.

 Cefotaxima Zariviz, f im o ev 1.000-2000 mg. Ampio spettro: Gram posi‑ tivi e soprattutto Gram negativi (pseudomonas scarsamente sensibile) aerobi e anaerobi. In vitro è più attivo del Moxalactam e del Cefoperazone verso i Gram positivi. Viene metabolizzato a livello epatico ed escreto e livello renale. Attra‑ versa la barriera emato-encefalica.  Moxalactam o Latamoxef Rispetto alle altre Cefalosporine è meno efficace verso i Gram positivi, ma molto efficace verso i Gram negativi e gli anaerobi. Può essere utilmente impiegato nelle infezioni urinarie, in alternativa agli aminoglicosidi, data l’eliminazione per il 70% a livello renale. Anche questo, come il precedente, attraversa la barriera ematoliquorale. Effetti collaterali: allungamento del tempo di protrombina con possibili emorragie, flebiti, diarrea, ipersensibilità, neutropenia, piastrinopenia e aumento delle transaminasi. Evitare la contemporanea somministrazione di alcool.  Ceftriaxone Rocefin f im 250-1.000 mg ev 1-2 g. L’attività è paragonabile a quella della Cefotassina, ma è dotato di una lunga emivita che permette un’unica somministrazione al giorno. L’eliminazione avviene a livello biliare per il 40%, quindi non dà accumulo in caso di insufficienza renale ed è utile nella chirurgia

169

19. Antibiotici chemioterapici

delle vie biliari. È uno degli antibiotici di scelta nelle meningiti dei bambini dato che passa la barriera ematoencefalica. Descritti rari casi di anemia emolitica.  Cefsulodin Monaspor f im 1 g, ev 1-2 g (non in commercio in Italia). Particolarmente attivo verso lo stafilococco e il piocianeo, ma scarsa efficacia verso gli altri. L’eliminazione avviene a livello renale. Dosaggio: 100-200 mg/Kg/ die in 2-4 somministrazioni. Utile l’associazione ad un aminoglicoside. Tab. 19.9.1 Antibiotico

Adulti Nome Dose commerciale (grammi)

Amoxicillina Ampicillina Aztreonam Cefalotina Cefamandolo Cefazolina Cefonicid Cefoxitina Cefotaxima Ceftazidima Ceftizoxima Ceftriaxone Cefuroxima Imipenem Oxacillina Penicillina G Piperacillina

Velamox Amplital Primbactam Cefalotina Cefam Cefamezin Monocid Mefoxin Zariviz Glazidim Eposerin Rocefin Curoxim Tienam Penstapho Penicillina Piperacillina

2-4 2-12 1-8 4-8 1,5-12 1-4 1-2 3-12 2-8 1-6 1-6 1-4 1,5-6 2-4 2-4 2-20 4-24

Bambini Dose (mg/Kg) 50-100 100-400 120 50-100 50-150 25-100 — 80-200 50-200 50-100 30-300 20-80 30-100 — 50-100 100-500 100-300

Intervallo (ore)

*Creatinina clearance mL/min

6-8 6 6-8 4-6 4-8 8-12 24 6-8 6-12 8-12 6-12 24 6-12 6-8 6 4-12 6-12

50 50 30 50 50 70 79 30 30 50 60 10 25 30 Ness. 50 40

* Valore di Creatinina clearance al di sotto del quale è richiesta una modificazione posologica.

Ceftazidima Glazidim f im 250-500, Ceftazidima Kabi f 1.000 mg, ev 1-2 g. È il più efficace del gruppo verso il piocianeo (sinergismo con gli aminoglicosidi) ma poco efficace verso i Gram positivi e gli anaerobi. Attraversa la barriera emato-encefalica. Non sembra favorire le emorragie. L’eliminazione è a livello renale. Può essere rimosso sia con la dialisi peritoneale che con l’emodialisi.  Cefodizime Modivid f im 1 g, f ev 1-2 g. Attivo in monosomministrazione/ die sui Gram negativi.  Cefmenoxine Tacef f 0,5-1-2 g (non in commercio in Italia). Simile alla Ceftizoxina viene impiegato alle dosi di 2-4 g/die (bambini 40-80 mg/Kg/die) in 2-3 somministrazioni.  Cefixima Suprax cpr 400 mg, scir 2%. Attività verso gli organismi Gram positivi simile alle Cefalosporine di prima generazione eccetto che per la sua scarsa efficacia verso gli stafilococchi; verso i Gram negativi possiede un’effica‑ cia superiore alle Cefalosporine di seconda generazione. Dosaggio 400 mg/die.  Ceftibutene Isocef cpr 400 mg, scir 14% Simile alla Cefixima per quanto riguarda l’attività verso i Gram negativi ma possiede solo una minima attività verso lo Pneumococco, anaerobi e Pseudomonas. Il cibo ne ostacola l’assorbimento. Dosaggio 400 mg / 24h.  Cefpodoxima proxetil Otreon cpr 100-200 mg, scir 8%. Simile alla Cefixima ma con maggiore attività sugli stafilococchi meticillino sensibili e pneumococco. L’assorbimento aumenta con il cibo. Viene somministrato alle dosi di 200 mg / 12h ed ha un’efficacia simile al Ceftriaxone nel trattamento della Gonorrea.  Cefdinir Omnicef cps 300 mg (non in commercio in Italia). Simile alla Cefpodoxima. L’assorbimento non è influenzato dal cibo. Dosaggio: 300 mg/12h (bambini 7 mg/Kg/12h). Cefalosporina di terza generazione utile nel trattamento delle sinusiti e delle infezioni cutanee non complicate.  Cefditoren pivoxil Giasion cps 200-400 mg. Dosaggio 400 mg / 12h. Attività antibatterica simile al Cefdinir e alla Cefpodoxima rispetto ai quali non offre 

170

19. Antibiotici chemioterapici

vantaggi: stafilococco e streptococco, haemophilus, moxarella e gonococco. Non attivo verso lo pseudomonas, enterococchi e molti anaerobi. È controindicato in caso di ipersensibilità al latte perché contiene sodio caseinato.  Ceftolozane/Tazobactam Zerbaxa fl 1,5g/20 ml. Dosaggio 1,5g (in un’ora)/8h, per 7 giorni per le infezioni delle vie urinarie, 14 gg per le infezioni intraddominali. In caso di insufficienza renale, ridurre la posologia se CrCl 30-50 ml/min: 750 mg/8h se invece CrCl 15-29 ml/min: 375 mg/8h. Il Ceftolozane presenta una struttura simile alle Cefalosporine di terza generazione, ma presenta una catena laterale che aumenta l’attività diretta contro lo Pseudomonas aeruginosa. Il Tazobactam inibisce la maggior parte delle betalattamasi di classe A e alcune di classe C, estendendo l’azione di questa associazione fino a includere la maggior parte degli organismi Gram-negativi produttori di betalattamasi a spettro esteso, aggiungendo un’azione anaerobica. Utile nelle infezioni delle vie urinarie complicate, infezioni intraaddominali. Effetti avversi: nausea, diarrea, piressia, cefalea.

Cefalosporine di quarta generazione: L’impiego di queste molecole più recenti è da riservare, su indicazione dell’antibiogramma, ai casi con infezioni da germi multiresistenti o, in attesa dell’antibiogramma, nei casi più gravi. Non sono indicate nelle infezioni da Gram positivi verso i quali l’attività delle Cefalosporine di 1ª e 2ª generazione è maggiore.

Cefepime Maxipime f im ev 1 g. Cefalosporina attiva sugli pneumococchi, pseudomonas, enterobacter, klebsiella, cocchi Gram positivi, eccetto stafilococco aureus e enterococco, e Gram negativi, haemophilus o neisserie. Attiva sullo pseudomonas quanto la Ceftazidima e sull’enterococco quanto la Cefotaxima. Dose 1-2 g ev/12-24h. L’efficacia sulla meningite pneumococcica e meningococcica è uguale a quella del Cefotaxima e Ceftriaxone.  Ceftarolina Fosamil Zinforo f 600 mg. Dose 600 mg/12h ev infusa in 1h. È il primo β-lattamico approvato dalla FDA per il trattamento delle infezioni da MRSA.  Cloramfenicolo Chemicetina ov vag 250-500 mg Sificetina ung. oft. 1%. Attività batteriostatica su molti germi Gram positivi e Gram negativi ma non sul proteus e lo pseudomonas. Il suo impiego è limitato dalla sua tossicità. Elettiva indicazione di questo farmaco si ha nelle infezioni da meningococco o pneumococco del SNC, nelle infezioni da anaerobi e da rickettsie. L’assorbi‑ mento intestinale è dell’80% e l’eliminazione avviene per l’80% a livello rena‑ le e per il 20% a livello biliare. Raggiunge elevate concentrazioni nel liquor. Il farmaco va usato con particolare cautela nei bambini. Effetti collaterali: disturbi digestivi, alterazioni cutanee, vertigini, convulsioni, disturbi psichici, astenia mu‑ scolare, disturbi dell’accomodazione visiva, rischio di anemia aplastica (1/25.000) e agranulocitosi (dose indipendente) e tossicità midollare (dose dipendente). Disturbi neurologici (cefalea, confusione mentale e neuriti) per terapie protratte. Effetto «an‑ tabuse» se associato all’alcool. Potenzia, agendo sugli enzimi lisosomiali epatici, l’attività degli anticoagulanti, antidiabetici orali, idantoinici, barbiturici, triciclici e ciclofosfamide. Controindicazioni: neonato e prematuro (rischio di sindrome grigia), gravidanza, emopatie. Non è dializzabile né con emodialisi né con la dialisi peritoneale. Va usato solo su indicazione specifica ed eseguendo controlli bisettimanali della crasi ematica. Attraversa la barriera emato-encefalica e fetoplacentare. Dosaggi: adulti 2-3 g/die, bambini 30-50 mg/Kg/die.  Tiamfenicolo Glitisol f 500 mg. Spettro di azione simile al CAF ma meno tossico. Rispetto al CAF ha un assorbimento intestinale più lento, le sue concentrazioni nella bile e nelle urine sono rispettivamente 2-3 volte e 4-5 volte superiori. Evitare durante il trattamento l’assunzione di alcool. Dosaggi: adulti 1,5-3 g/die in 3-4 somministrazioni, bambini 25-30 mg/Kg/ die. Interferenze farmacologiche simili a quelle del Cloramfenicolo. 

Tetracicline

Il loro spettro di azione comprende sia germi Gram positivi sia Gram negativi. Non ci sono differenze significative fra i vari tipi di tetracicline. Una controin‑ dicazione generale al loro uso è rappresentata da quelle situazioni in cui si richiede un’attività battericida e non batteriostatica. Altre controindicazioni sono la gravidanza e l’età < 9 anni. Oggi molto meno impiegate perché sono disponibili antibiotici più efficaci e meglio tollerati. Sotto i 9 anni è indicato

19. Antibiotici chemioterapici

171

solo nella malattia delle montagne rocciose mentre >9 anni anche nelle riacu‑ tizzazioni di bronchiti croniche o in casi specifici quali psittacosi, rickettsiosi, brucellosi, tularemia e acne. Meccanismo di azione: inibiscono la sintesi pro‑ teica dei batteri legandosi all’RNAm e RNAt. Di solito sono inefficaci verso il proteus e il piocianeo. L’eliminazione renale è del 50% per la Tetraciclina e l’Ossitetraciclina e del 15% per la Clortetraciclina, che raggiunge quindi maggiori concentrazioni a livello biliare. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, vaginiti da candida, alterazioni irreversibili dello smalto dei denti per trattamenti prolungati (sotto gli 8 anni), fotosensibilizzazione ed epato‑ tossicità (a dosaggi elevati). Possono interferire con i contraccettivi orali. L’azione può essere ridotta dall’alcool e dai barbiturici. A stomaco pieno l’assorbimento intestinale diminuisce ma anche gli effetti collaterali. Vanno somministrate a stomaco vuoto 1h prima o 2h dopo i pasti e non associate né al latte né agli antiacidi. Dosaggio adulti: 1 g/die; bambini: 15-20 mg/Kg/ die. Non sono dializzabili né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Tetraciclina Ambramicina, Clortetraciclina Aureomicina. Tetracicline a basso dosaggio:  Minociclina Minocin cps 50-100 mg Dosaggio: 200 mg seguiti da 100 mg/12h. Dotata di tossicità vestibolare, può determinare lupus, epatite e insufficienza respiratoria acuta, quindi è poco raccomandata.  Doxiciclina Bassado cpr 100 mg. L’inferiore clearance renale, rispetto alle altre Tetracicline, è conseguenza del suo maggiore assorbimento tubulare. È meglio tollerata a livello intestinale. Ben assorbito anche a stomaco pieno ma non va associato agli antiacidi. Dosaggio per os: 200 mg il 1º giorno quindi 100 mg/die. Per ev 100 mg/12h, il 1° giorno, lentamente (2 minuti) o in perfusione, quindi 100 mg/die. Nei nefropatici si impiegheranno dosi uguali perché l’escrezione è in massima parte extrarenale.

Glicicline

Tigeciclina Tygacil f ev 50 mg. Derivato della Minociclina. Prima farmaco della nuova classe delle Glicicline. Approvato dalla FDA per le infezioni intraddominali complicate, della cute e degli annessi cutanei. È attiva verso germi Gram positivi tipo Streptococco aureus, Pneumococco penicillino-resistente, Enterococco vancocino-resistente e Gram negativi tipo Acinobacter, Enterobacteriacee, Clostridium perfringens e difficile ma non sul Piocianeo e sul Proteus. Dosaggio: 100 mg ev seguiti da 50 mg/12h da somministrare in 30-60 min. Non interferisce con il CYP450. Effetti collaterali: nausea, vomito, fotosensibilità, aumento delle Amilasi, iperbilirubinemia ed iperazotemia. Controindicata in gravidanza e < 8 anni.  Eravaciclina Xerava (non disponibile in commercio in Italia), una nuova tetraciclina sintetica, è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) americana per il trattamento ev delle infezioni intraddominali complicate negli adulti. L’eravaciclina è strutturalmente simile alla tigeciclina (The Medical Letter 11; 2019).  Omadaciclina Nuzyra (non disponibile in commercio in Italia), un derivato tetraciclinico semisintetico, per il trattamento per via endovenosa e orale monogiornaliero della polmonite batterica acquisita in comunità (CAP) e delle infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli (ABSSSI) negli adulti. È in grado di superare i due principali meccanismi responsabili della resistenza alle tetracicline: l’efflusso e la protezione ribosomiale. Presenta un ampio spettro di attività che comprende patogeni Gram-positivi, Gram-negativi, atipici e anaerobi (The Medical Letter 13;2019).  Sareciclina Seysara (non disponibile in commercio in Italia), una nuova tetraciclina orale, è stata approvata dalla US Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento in monosomministrazione gior‑ naliera delle lesioni infiammatorie dell’acne non nodulare da moderata a grave in pazienti di età ≥ 9 anni (The Medical Letter 9;2019). 

172

19. Antibiotici chemioterapici

Rifampicina

Rifamicina Rifocin f im 250 mg, Rifampicina Rifadin cf 450-600 mg, cps 300 mg, f ev 600 mg, scir 2%. Disponibile in associazione all’Isoniazide (vedi cap 59 par 13). Antibiotico a largo spettro (Gram positivi, Gram negativi, M. tubercolosis), con elettiva eliminazione bi‑ liare. Inibisce l’RNA-polimerasi DNA dipendente. Nel liquor raggiunge concentrazioni pari al 50% di quelle sieriche. È consigliabile limitarne l’uso alla tubercolosi, leishmaniosi, meningococcemia, brucellosi e lebbra. Effetti collaterali: disturbi intestinali, aumento degli enzimi epatici, ittero, sindromi simil-influenzali, alterazioni ematologiche (trombocitope‑ nia, leucopenia e anemia emolitica), dismenorrea, reazioni di ipersensibi‑ lità, congiuntiviti e disturbi neurologici per terapie protratte, nefrotossicità ad alte dosi. La quota eliminata a livello renale provoca una colorazione rossastra delle urine. Evitare lenti a contatto morbide e protesi endoculari che potrebbero colorarsi. Interferisce, riducendone le concentrazioni ematiche e quindi l’efficacia, con i contraccettivi orali, anticoagulanti, antidiabetici orali, cortisonici, digitale, β bloccanti, Chinidina, Teofillina, Cotrimoxazolo, Verapamil, Ketonazolo e simili. Interferisce con gli inibi‑ tori delle proteasi e inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa per cui nei pazienti HIV si ricorre alla Rifabutina. Il cibo e gli antiacidi ne riducono l’assorbimento e quindi, per avere massimo effetto, sommi‑ nistrare almeno 30 min prima dei pasti. Dosaggio adulti: 600 mg/die in 1 somministrazione. Dosaggio bambini: 10-20 mg/Kg/die. Tali dosaggi potranno essere mantenuti invariati anche in caso di insufficienza renale. Sicuro in gravidanza.  Rifaximina Normix cps 200 mg, scir 2%. Derivato della Rifampicina, non assorbibile, impiegabile nella diarrea del viaggiatore in età > 12 anni alle dosi di 400-600 mg/die per 3 gg e nell’Encefalopatia porto-sistemica. 

Derivati della famiglia dell’Ansamicina

Rifabutina Mycobutin cps 150 mg, è utile per le infezioni da mycobacterium avium complex in corso di AIDS. Dosaggio nella TBC 300 mg (10-20 mg/Kg)/die o due volte/sett. Gli effetti collaterali sono simili a quelli della Rifampicina. È più costoso ma presenta minori interferenze farmacologiche ed in particolare, in caso di terapia antiretrovirale per AIDS, interferisce meno della Rifampicina con gli inibitori delle proteasi. Può provocare uveiti, iperpigmentazioni cutanee e sindromi lupoidi. Emivita più lunga.  Rifapentina Priftin cpr 150 mg (non in commercio in Italia). Analogo alla Rifampicina con lunga durata di azione, ma, a differenza di questa, non interferisce con gli inibitori delle proteasi, è quindi utile nella terapia dell’AIDS. A stomaco pieno l’assorbimento aumenta del 40%. Dosaggio 600 mg (10 mg/Kg) 2 volte/sett per 2 mesi quindi 1 volta/sett se l’escreato è negativo e non c’è malattia cavitaria. 

Fosfomicina

Monuril bust 2-3 g Antibiotico a largo spettro: Gram positivi (stafilococco e streptococco) e Gram negativi (proteus, pseudomonas, coli, serratia, salmonella, shigella) ma scarsa efficacia pratica, viene impiegato nelle infezioni urinarie non complicate, non indicato nelle infezioni sistemiche. Meccanismo di azione analogo alla penicillina: inibisce la sintesi della parete cellulare batterica. Possibile comparsa di resistenze precoci anche nel corso del trattamento. Tossicità scarsa: nausea, vomito, stomatiti. Dosaggi: 100-150 mg/Kg/die in 3-4 somministrazioni.

Carbapenemi

Antibiotici ad ampio spettro da non impiegare di routine come prima scelta, se non in caso di germi patogeni multi-resistenti. Presentano allergia crociata con la Penicillina.

19. Antibiotici chemioterapici

173

Imipenem Imipenem + Cilastatina Hikma f ev 500 mg, f im 500 mg. Il farmaco è associato alla Cilastatina che ne inibisce il metabolismo tubulare renale. Antibiotico β lattamico relativamente resistente alle β lattamasi che, come la Penicillina, interferisce con la sintesi della parete cellulare batterica. Ampio spettro d’azione: cocchi Gram positivi (eccetto stafilococchi meticillino-resistenti), cocchi Gram negativi, pseudomonas, anaerobi (compreso b. fragilis), gonococchi, haemophilus. Dosaggio: 0,5-1 g/6h da dimezzare se la clearance renale <30 mL/min. Per valori < 10 mL/min la dose sarà di 0,5 g/12h. Verso lo pseudomonas ha la stessa efficacia della Ceftazidina, è attivo sui germi Gentamicina-resistenti, verso gli anaerobi è efficace quanto il Metronidazolo e più della Clindamicina. Rari gli effetti collaterali: nausea e vomito (se infuso rapidamente), diarrea, febbre, crisi epilettiche e reazioni allergiche. Rimosso con emodialisi.  Meropenem Merrem f ev 0,5-1 g. Simile al precedente ma con la differenza che è stabile alla deidropeptidasi renale umana e quindi può essere somministrato senza Cilastina. Buona concentrazione cerebrospinale. Emodializzabile. Spettro d’azione simile all’Imipenem ma un po’ più efficace verso i Gram negativi e un po’ meno verso i Gram positivi. Non è attivo sugli stafilococchi meticillino-resistenti. Dose: 1-2 g/8h (bambini 20 mg/Kg/8h). Rispetto al precedente è meno epilettogeno e provoca meno nausea e vomito.  Ertapenem Invanz f im ev 1 g. Più attivo verso i bacilli Gram negativi produttori di una beta-lattamasi. Ampio spettro, poco efficace verso lo pneumococco e meno attiva contro i cocchi Gram positivi e verso lo pseudomonas e Acinobacter. Attività più ristretta rispetto all’Imipenem e Meropenem. Impiegabile ev nelle infezioni complicate del tratto urinario, pelviche, addominali, polmonari extraospedaliere e della pelle. L’emivita più lunga rispetto ai precedenti permette una monosomministrazione quotidiana. Dosaggio: 1 g/die im o ev in monodose per 7-14 gg. 

10. ANTIBIOTICI PER USO TOPICO Topico intestinale

Paromomicina o Aminosidina Humatin cps 250 mg, scir 2,5%. Attiva sull’ameba istolitica, il coli, le salmonelle e le giardie. Controindicazione: ulcere intestinali ed insufficienza renale. Ben tollerata perché non assorbita, disturbi intestinali quali nausea, vomito e diarrea. Dosaggi: adulti 1-1,5 g/die, bambini 10 mg/Kg/8h per 7 gg.  Neomicina cpr 250 mg. Spettro: Cocchi e bacilli Gram positivi (esclusi pseudomonas e clostridi anaerobi) e bacilli Gram negativi (esclusi pseudomonas e proteus), micobatteri e entamoeba. Dosaggio 1-2 g nelle diarree batteriche e 4-10 g nel coma epatico. L’1% viene assorbito e può risultare nefrotossico.  Bacitracina + Neomicina Bimixin cpr, scir. Entrambi assorbiti solo in minima parte esplicano la loro azione a livello intestinale. Dose: adulti 1-2 cps/6h, bambini 1-2 mis/6h.  Rifaximina Normix cpr, scir. (vedi par 9) 

Topico cutaneo

Mupirocina Bactroban pom nas 2%, cr 2%, ung 2% utile nel trattamento topico delle infezioni cutanee da Stafilococco aureus e Streptococco piogenes. Applicato preventivamente nelle narici è in grado di ridurre le infezioni polmonari post intervento chirurgico.  Retapamulina Altargo, capostipite delle Pleuromutiline, agisce inibendo la sintesi proteica a livello ribosomiale. Sembra molto utile in caso di meticillino resistenza. Solo minime quantità passano in circolo.  Ozenoxacina Dubine cr 1% Si tratta della formulazione topica di un chi‑ nolone non fluorurato; Possiede un’attività dimostrata verso S. pyogenes e S. 

174

19. Antibiotici chemioterapici

aureus resistente alla meticillina (MRSA) e sensibile alla meticillina. L’ozeno‑ xacina è attiva anche verso Cutibacterium acnes (precedentemente noto come Propionibacterium acnes) (The Med. Letter, 11; 2019).

11. SULFAMIDICI Ampio spettro di azione: cocchi Gram positivi e Gram negativi, bacilli Gram negativi (poco attivi sul proteus e pseudomonas) e bacilli Gram positivi. Sono batteriostatici e agiscono soltanto sui germi in moltiplicazione. Effetti collaterali: disturbi digestivi, disturbi neurologici fino alle convulsioni, alterazioni ematiche, febbre, rash cutanei, iperbilirubinemia, leucopenia, anemia aplastica ed emolitica, agranulocitosi, piastrinopenia, aggregati cristallini nelle vie urinarie che richiedono un’adeguata idratazione. La struttura è simile a quella dell’acido paraminobenzoico con il quale agiscono competitivamente bloccando la sintesi dei folati, essenziali per il metabolismo degli acidi nucleici e delle proteine dei batteri. Le loro indicazioni sono sempre più rare per la disponibilità di altri composti più efficaci e dotati di minori effetti collaterali. Le differenze sono più sulla farmacocinetica che sullo spettro o meccanismo di azione.

12. COTRIMOXAZOLO Associazione di Trimethoprim e di un sulfamidico il Sulfametossazolo. Ampio spettro di azione: Cocchi Gram positivi e Gram negativi e bacilli Gram negativi (coli, proteus, salmonella, eccetto piocianeo). Assorbimento intestinale rapido. Controindicazioni: gravidanza, perché potenzialmente teratogeno, età neonatale, insufficienza epatica o renale, trombocitopenie e trombopatie. Sconsigliabile sotto 12 anni, nei pazienti con asma bronchiale o con gravi allergie o con deficienza di acido folico e di Glucosio 6-fosfato deidrogenasi nei quali può intervenire emolisi. Consigliabile un’abbondante introduzione di liquidi durante il trattamento, al fine di prevenire la formazione di cristalli. Effetti collaterali: nausea, diarrea, vomito, raramente depressione della ematopoiesi, agranulocitosi, anemia aplastica o emolitica, leucopenia, porpora trombocitopenica (specie se associato a diuretici tiazidici), disturbi della coagulazione (specie se associati ai dicumarolici), deficit di acido folico, interferisce con gli ipoglicemizzanti orali e il Metotrexato. Bactrim cpr 960 mg di Cotrimoxazolo, sciroppo 480 mg/ misurino, f ev 480 mg. L’assorbimento intestinale è ottimo con livelli terapeutici di 12h. Gli effetti collaterali del Trimethoprim si riducono nel Cotrimoxazolo per il basso dosaggio. Dosaggio adulti: 960 mg/12h; bambini: 30 mg/Kg/12h. È particolarmente indicato nelle infezioni delle vie urinarie, bronchite da pneumocystis carinii, shigellosi, bronchite cronica degli adulti e nei prostatici. Viene rimosso con l’emodialisi. Nei bambini, nelle epatopatie, nefropatie, asma bronchiale e favismo va somministrato solo in caso di effettiva necessità.

13. CHINOLONI Costituiscono una famiglia di chemioterapici di sintesi che, grazie alla rela‑ tiva facilità con cui è possibile modificare la molecola base, ha ottenuto in questi ultimi anni un notevole interesse. Meccanismo di azione: inibiscono la sintesi del DNA batterico agendo a vari livelli, in particolare sull’enzima girasi specifico dei batteri. Il loro assorbimento viene ridotto se vengono associati antistaminici, sucralfato o latte. Vanno somministrati 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, rash e allergia. Più raramente cefalea, vertigini, disturbi della visione e pericolo di fotosen‑ sibilizzazione (evitare l’esposizione al sole specialmente con la Sparfloxa‑ cina e Lomefloxacina), aumento delle transaminasi e bilirubinemia (specie la Trovafloxacina), dell’azotemia e creatininemia, sonnolenza o insonnia, cefalea, vertigini, depressione, allucinazioni, leucopenia, allungamento del QT (in particolare la Sparfloxacina e la Moxifloxacina), vasculiti, convulsio‑

19. Antibiotici chemioterapici

175

ni, neuropatia periferica, artriti, tendiniti e rotture di tendini specie con Peflo‑ xacina. L’associazione con ferro o calcio può ridurne l’assorbimento. Usare con cautela in caso di insufficienza epatica; sono controindicati in caso di insufficienza renale, in gravidanza, allattamento, epilessia, nel neonato (ri‑ schio di ipertensione endocranica), nei bambini e nei soggetti sotto i 18 anni (si accumula in modo irreversibile nelle cartilagini articolari). Potenziano, in particolare la Ciprofloxacina, l’azione della Teofillina, degli antidiabetici orali, dei dicumarolici e della Difenilidantoina. Riducono l’azione della Ciclofosfamide. Riferite, specie per la Gatifloxacillina, gravi ipoglicemie in pazienti anziani in trattamento con ipoglicemizzanti e delle iperglicemie in pazienti non diabetici. Recentemente AIFA (AIFA, nota aprile 2019) ha diramato un comunicato nel quale si dichiara il ritiro di cinoxacina, flume‑ china, acido nalidixico e acido pipemidico dal commercio, e, in seguito a diverse segnalazioni, si chiede di evitare la prescrizione dei fluorochinoloni in generale nelle infezioni autolimitanti e non gravi, di prestare attenzione a non prescriverli in concomitanza agli steroidi, di prestare attenzione negli anziani. Inoltre è emerso il rischio di aneurisma aortico e il rischio di lesioni gravi e permanenti a carico dell’ apparato muscoloscheletrico e del sistema nervoso ( http://www.aifa.gov.it/content/nota-informativa-importante-sumedicinali-contenentifluorochinoloni-23102018 ). Vengono distinti in 3 generazioni. 1a generazione: Non hanno azione sistemica, presentano gravi effetti collaterali come ipertensione endocranica e convulsioni, per cui il loro valore terapeutico è oggi limitato. 2a generazione: Maggiore spettro di azione a livello urinario rispetto ai

precedenti. Acido Pipemidico Urotractin cps 200-400 mg (non più in commercio in Italia; vedi nota AIFA sopra). Lo spettro di azione è più ampio e comprende alcuni Pseudomonas e alcuni Gram positivi (Stafilococco e altri). Dosaggio: 400 mg/12h.

3a generazione o Fluorochinoloni: Spettro di azione ampliato e con azione sistemica, maggiore tollerabilità e maggiore efficacia verso i Gram negativi: neisserie, haemophilus, salmonelle, shigelle e coli compreso lo pseudomonas e un po’ meno verso i Gram positivi, tipo stafilococco aureus e streptococco. Attivi su legionella pneumoniae, clamidie, mycoplasma e micobacterio tubercolare. Inibiscono il GABA e possono determinare convulsioni. Ridurre i dosaggi per valori di clearance renale < 30 mL.

 Norfloxacina Norfloxacina cpr 400 mg, coll 0,3%. Efficacia particolare verso la serratia e lo pseudomonas (con una percentuale di resistenza >10%, rispetto a una percentuale >30% della Gentamicina e Amikacina). Scarsa efficacia verso gli anaerobi. Assorbimento per os: 30%. I livelli tessutali ottenibili sono relativamente bassi e quindi indicato nelle infezioni renali. Dosaggio: 400 mg/8-12h lontano dai pasti. L’efficacia è uguale o maggiore a quella del Cotrimoxazolo.  Ciprofloxacina Ciproxin cps 250-500-750 mg, f u osp 200-400 mg, scir 5%. È uno dei più attivi del gruppo verso i Gram negativi e in particolare verso lo Pseudomonas. Viene bene assorbito per os e lo spettro d’azione comprende lo stafilococco aureus, l’enterobacter, la klebsiella, la serratia, l’acinetobacter, le clamidie, il mycoplasma ecc. Raggiunge una buona concentrazione tessutale (prostata inclusa) a eccezione del SNC. Gli effetti collaterali sono rari e simili agli altri (vedi sopra). Dosaggio 250-500 mg/8-12h per os o 100 mg/8h ev. Nella fibrosi cistica ha mostrato un’efficacia e tollerabilità superiore all’associazione: Gentamicina-Azlocillina. In età pediatrica viene impiegato solo in caso di Antrace inalatorio dopo esposizione o in caso di fibrosi cistica dopo riacutizzazioni da Pseudomonas.  Pefloxacina Peflox cpr 400 mg, f ev 400 mg (non più in commercio in Italia). È meno efficace del precedente verso l’enterococco ma raggiunge buone concentrazioni, anche a livello meningeo. Dosaggi: 400 mg/12h per os o ev

176

19. Antibiotici chemioterapici

Exocin coll 3 mg/mL, ung oftalmico 0,3%. Efficace verso i Gram positivi e Gram negativi, anaerobi, enterococchi, stafilo‑ cocchi meticillina-resistenti. Sembra particolarmente efficace verso le clamidie, ma verso lo Pseudomonas è meno efficace della Ciprofloxacina.  Rufloxacina Qari cpr 200 mg (non più in commercio in Italia). Fluorochinolone a lunga emivita (35h) che permette la monosomministrazione quotidiana. Dosaggio 2 cpr il primo giorno poi 1 cpr/die.  Fluorochinoloni polmonari (così definiti per la loro azione a questo livello). Levofloxacina Levoxacin cpr 250-500 mg, f ev 500 mg e Moxifloxacina Avalox cpr 400 mg. Soluzione oftalmica 5% Vigamox, Gatifloxacina Tequin (non in commercio in Italia). La Gatifloxacina è anche per uso oftalmico allo 0,3% Zymar (non in commercio in Italia). Dosaggio per la Moxifloxacina 400 mg/ die, per la Gatifloxacina 400 mg/die e per la Levofloxacina 250-500 mg/die. Hanno un’attività simile, sono particolarmente efficaci verso gli anaerobi Gram positivi (streptococchi, stafilococchi ed enterococchi) ma con una minore attività verso i Gram negativi (in particolare lo pseudomonas) (The Med. Letter 1368; 2011). Sono più attive verso lo pneumococco, alcuni stafilococchi aurei ed ente‑ rococchi, ma abitualmente non attive sugli enterococchi vancomicino-resistenti o stafilococchi meticillino-resistenti. Sono attive sulle legionelle, mycoplasma, haemphilus, neisserie, gram negativi tipo pseudomonas ma meno della Ciproflo‑ xacina. Attive sugli anaerobi ma meno della Trovafloxacina. Hanno il vantaggio di richiedere un’unica somministrazione/die e di essere particolarmente efficaci nelle infezioni polmonari in comunità. Da riservare ad infezioni refrattarie in pa‑ zienti ad alto rischio. Effetti collaterali: insonnia, crisi convulsive, iperglicemia, ipoglicemia, prolungamento QT, rottura tendinea, sindrome di Stevens-Johnson e necrosi epidermica tossica (The Med. Letter, 24; 2018).  Trovafloxacina Trovan (non in commercio in Italia) Attività analoga al precedente che comprende aerobi e anaerobi Gram positivi e aerobi/anaerobi Gram negativi compreso il bacterioides fragilis. Rispetto agli altri chinoloni è più attiva verso gli anaerobi e lo pseudomonas. Tossicità epatica rara ma grave. Dosaggio 200 mg per os o 300 mg ev in unica somministrazione/die.  Cinoxacina Cinobac cpr 500 mg, Gemifloxacina Factive cpr 320 mg (non in commercio in Italia). Dosaggio: 320 mg/die e Lomefloxacina Maxaquin cpr 400 mg. Avrebbero minori interferenze farmacologiche.  Prulifloxacina Unidrox cpr 600 mg  Alcuni derivati sono stati ritirati dal commercio: la Temafloxacina per l’alta incidenza di emolisi e alterazioni renali e la Grepafloxacina per il rischio di gravi aritmie.  Ofloxacina

14. DISINFETTANTI URINARI Gruppo di farmaci eliminati elettivamente ed in forma attiva a livello renale con minima o nulla azione sistemica per cui sono abitualmente inefficaci nelle pielonefriti per la scarsa diffusibilità nel parenchima renale.

di 1ª e 2ª generazione (vedi par prec). Neofuradantin cpr 50-100 mg. Dosaggio: 100 mg 2 volte/die ai pasti. Efficace anche a bassi dosaggi (50 mg/die) ma tossico nelle terapie croniche di profilassi (vedi cap 56). Batteriostatico o battericida secondo la dose. Attivo sia sui Gram positivi sia Gram negativi (non il piocianeo). Ha massima attività a pH urinario acido. Viene rapidamente assorbito per os ed eliminato con le urine. Non ha azione sistemica. Controindicato se il filtrato glomerulare è < 40 mL/min. Può provocare disturbi gastrointestinali tipo nausea, vomito, anoressia, flatulenze (ridu‑ cibili se assunto assieme al cibo), vertigini, cefalea, nefrotossicità ed epatotossicità, eruzioni cutanee, fotosensibilizzazioni, colorazione dei denti (nei lattanti), fibrosi interstiziali polmonari, neuropatie, ipersensibilità e disturbi ematologici. Per questi motivi il suo impiego è oggi ridotto. Emodializzabile. Può dare colorazione marrone delle urine. Da evitare nei nefropatici, in gravidanza e nei primi mesi di vita. L’uso ev non offre vantaggi.

 Chinoloni

 Nitrofurantoina

PROSTAGLANDINE

Sostanze derivanti dagli acidi grassi e dotate di un ampio spettro di attività che si diversifica a seconda del tipo di Prostaglandina considerato.

Rivedere biosintesi delle Prostaglandine al cap 3. Se ne conoscono diversi tipi (A, B, E, F) ma le più importanti per ora sono la: E-1, E-2, A-1, A-2, F-2α.  Prostaglandina E-1 o Alprostadil. Alprostar f 20 µg, Caverject f 1020µg, Prostin VR f 500 µg. Proprietà:  potente azione vasodilatatrice diretta  antinfiammatoria  antiaggregante piastrinica  aumenta il flusso renale, la filtrazione glomerulare e l’escrezione di acqua, sodio e potassio  aumenta la forza di contrazione cardiaca  rilascia la muscolatura liscia bronchiale  diminuisce la congestione nasale  diminuisce la secrezione gastrica  impedisce la chiusura del dotto di Botallo  corregge, per uso topico, le disfunzioni erettili (difficoltà a raggiungere o mantenere un’erezione soddisfacente) (vedi cap 56)  dimostrata utilità nel trattamento del morbo di Buergher e nelle gravi vasculopatie periferiche alle dosi di 40 γ ev diluiti in 250 mL di fisiologica da somministrare in 2 ore ogni 12 ore per 4 settimane  impiegabile nelle cardiopatie congenite dotto-dipendenti. Effetti collaterali: arrossamento, cefalea, disturbi intestinali, parestesie, ipotensione, tachicardia, aumento delle transaminasi, leucopenia, stati confusionali, convulsioni, ipertermia e crisi anginose.  Prostaglandina E-2 (Dinoprostone) Prostin-E2 f 0,75 mg (non più in commercio in Italia). Per l’intensa attività ossitocica, impiegato nelle induzioni del parto, per mantenere pervio il dotto di Botallo nei neonati con cardiopatie dotto-dipendenti, nell’aborto terapeutico, nella morte fetale intrauterina e nella mola idatiforme. Da alcuni Autori sconsigliata nelle nullipare per rischio di embolizzazione polmonare (Sebere, BJM 337, a1193; 2008). Potenzia l’azione dell’ossitocina e a differenza di questa è attivo in ogni fase della gravidanza. Altre azioni: riduce la pressione arteriosa, aumenta l’aggregazione piastrinica. Con l’impiego di gel per via vaginale, Prepidil gel, vag 0,5-1-2 mg, alle dosi di 10-20 mg/3-5h posti nella parte alta della vagina si verifica nel 90% dei casi aborto entro 4-48h. L’aborto è completo nel 65% dei casi. Controindicazioni: ipersensibilità alle prostaglandine, pregressi interventi chirurgici sull’utero, asma, glaucoma. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, crampi addominali, vampate di calore, tremori, cefalea, vertigini, broncospasmo.  Gemeprost Cervidil ov vag 1 mg. Analogo della prostaglandina E. Azione simile al precedente. Viene impiegato, in associazione al Mifepristone, nell’induzione dell’aborto farmacologico (vedi cap 86 par 15).  Prostaglandina A-1 A dosi di 0,1-2,1 γ/Kg/min provoca aumento del flusso renale, della velocità di filtrazione glomerulare, dell’escrezione di acqua, sodio e potassio senza influenzare la pressione che si abbassa per dosaggi maggiori. Sarebbe l’ipotensivo ideale e attualmente si stanno ricercando derivati con analoga attività ma efficaci anche per os.  Prostaglandina A-2 Aumenta il flusso renale, la velocità di filtrazione glomerulare e l’escrezione di acqua, sodio e potassio; abbassa la pressione arteriosa.  Prostaglandina F-2α (Dinoprost) Prostin-F2 Alfa f 5 mg/mL (non in com-

178

20. Prostaglandine

mercio in Italia). Ha analoghe indicazioni, controindicazioni ed effetti collaterali della E-2 ma, a differenza di questa, provoca un aumento della pressione e broncocostrizione.  Prostaciclina o Epoprostenolo Flolan f ev 0,5-1,5 mg (PGI2). Sostanza molto instabile con un’emivita di 4 min che richiede l’infusione ev in continuo. Dosaggio: 0,02 γ/Kg/min. Promettente l’impiego in perfusione nell’Ipertensione polmonare primitiva. Effetti collaterali analoghi alle altre molecole.  Leucotrieni Azione broncocostrittrice e vasocostrittrice polmonare, vasodilatante sistemica e attivante la migrazione e la diapedesi leucocitaria.  Iloprost Endoprost f ev 50-100 μg. Utile nelle vasculopatie periferiche vedi cap 33 par 2. Derivato della prostaciclina. Stabile a pH fisiologico. Effetti simili all’Alprostadil.

REALI E/O POSSIBILI APPLICAZIONI  Induzione

del travaglio di parto: in particolare la E-2 e la F-2 α (vedi sopra). Interruzione della gravidanza: in particolare la E-2 e la F-2 α (vedi sopra).  Ulcera peptica: Misoprostol Cytotec 200μg 4 volte/die (vedi cap 41).  Ipertensione: in particolare la E-1 e la A-1 (provocano vasodilatazione diretta del circolo sistemico e polmonare a differenza della F-2 α che provoca vasodilatazione sistemica e vasocostrizione arteriosa e venosa polmonare).  Insufficienza renale: in particolare la A-1 (vedi sopra).  Cardiopatie congenite cianotiche dotto dipendenti dove mantengono pervio il dotto di Botallo: in particolare la PGE1 a dosaggi di 0,1 μg/Kg/ min seguiti da 0,03 μg/Kg/min successivamente. Tale terapia può essere continuata solo per ore o pochi giorni. Il farmaco va mantenuto refrigerato.  Asma: in particolare la E-2 a dosi di 55 μg per aereosol si è dimostrata molto più efficace dell’Isoproterenolo ma è dotata di un’azione irritante sulla mucosa bronchiale e tracheale.  Congestione nasale: in particolare la E-1, per uso locale, ma è dotata di azione irritante sulla mucosa.  Shock: in particolare la A-1 e la E-1 nel caso che si desideri anche una vasodilatazione polmonare e la F-2 α nel caso sia preferibile una vasodilatazione sistemica associata ad una vasocostrizione arteriosa e venosa polmonare.  Sindrome epato-renale: in particolare la A-1, abitualmente associata alla Dopamina.  Vasculopatie periferiche: Epoprostenolo 0,5 ng/Kg/min ev o Alprostadil 0,10,4 μg /Kg/min ev o Iloprost 0,5-2 ng/Kg/min ev tutti per 6-24h per 2-5 gg. 

1. INIBITORI DELLA SINTESI DELLE PROSTAGLANDINE Tra i più noti inibitori della sintesi delle prostaglandine l’acido acetilsalicilico e l’Indometacina, i farmaci antinfiammatori non steroidei in genere (vedi cap 3), il Dipiridamolo e i Cortisonici (vedi cap 13). L’Aspirina è stata impiegata con successo nel tentativo di chiusura farmacologica del dotto di Botallo pervio nei prematuri con gravi sintomi da shunt sinistrodestro. I risultati migliori (90% di positività) si hanno se la terapia viene praticata entro le prime due settimane di vita: l’Indometacina 0,1-0,2 mg/ Kg ev ogni 12-24h per 3 dosi ripetibili. Effetti collaterali: oliguria e, per trattamenti prolungati, enterocolite necrotizzante. Controindicazioni: iperpotassiemia, creatininemia > 2 mg/dL e Piastrine < 50.000 /mL. L’Ibuprofene determina la chiusura del dotto, forse una riduzione delle emorragie cerebrali, ma, determinando complicanze renali e polmonari, non aumenta la sopravvivenza.

FISIOPATOLOGIA NEONATALE 1. ASSISTENZA INIZIALE AL NEONATO Tab. 21.1.1

Goal dell’assistenza neonatale (Wheeler, Current Therapy 2008)

u mantenere

o ristabilire un’efficace ventilazione e ossigenazione o ristabilire una normale temperatura corporea u mantenenere o ristabilire un’adeguata portata cardiaca e perfusione tissutale u evitare l’ipoglicemia (vedi par 8) u mantenere

 Porre il neonato sotto il livello della placenta e pinzare il funicolo dopo il primo respiro o 30 secondi dopo il parto.  Liberare e mantenere libere le vie respiratorie: aspirare prima il faringe e poi il naso (evitare l’aspirazione nasale con catetere per il rischio di bradicardia riflessa e/o laringospasmo). Un’estensione del capo può favorire la respirazione, ma se eccessiva può ostruire le vie respiratorie (Wheeler, Current Therapy 2008).  Asciugare il neonato con un asciugamano caldo, mantenerlo in ambiente caldo sotto una sorgente di calore radiante. Il mantenimento della normale temperatura riduce la mortalità; in un infante a termine deve essere tra 32-33,5°, nel pretermine >1,5 Kg 34-35°, in quello <1,5 Kg tra 36,7-37,3°. Evitare infusioni endovenose riscaldate (Wheeler, Current Therapy 2010).  Se il neonato respira e la frequenza cardiaca è buona Aspetti Clinici 21.1.1 (100-170 batt/min) non sono richiesti interventi. In caso di respiro insufficiente impiegare una maschera attorno alla bocca e al naso ed iniziare ad insufflare ossigeno; inizialmente con una pressione maggiore (30-40 cm H 2O) per vincere le resistenze polmonari e poi più bassa (15-20 cm H2O) . La frequenza respiratoria deve essere 40-60/min. Se non c’è adeguata risposta, valutare WHO l’eventuale presenza di ulteriori secrezioni, estendere http://com4pub.com/ il capo e riposizionare la maschera sul viso, se dopo qr/?id=276 30 min non c’è risposta ricorrere all’intubazione (vedi par 4). Se il peso è < 1 Kg procedere immediatamente all’intubazione.  Dopo 1 e 5 minuti dalla nascita viene calcolato l’Indice di Apgar ed è richiesto trattamento se il valore è inferiore a 3 dopo 1 minuto e non tende a salire o è inferiore a 7 dopo 5 minuti. Tab. 21.1.2 Indice di APGAR (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Fernandes, Current Therapy 2005) Punteggio Attività respiratoria Battito cardiaco Tono muscolare Riflessi (con stimolazione nasale) Colore cute

0 assente assente flaccido alle estremità assente blu, pallido

1 lenta e irregolare < 100 batt/min qualche movimento smorfia corpo roseo, estremità blu

2 valida > 100 batt/min normale flessione degli arti tosse o starnuto rosa

APGAR: 7-10 (80%): non richiede rianimazione 4-6 (18%): ossigeno ed aspirazione 0-3 (2%): immediata rianimazione (mortalità 18-35% nel primo anno)  Entro 1h dalla nascita viene somministrata di routine la profilassi dell’oftal-

mopatia gonococcica con Eritromicina collirio (preferibile), tetracicline 1% o Nitrato d’argento all’1% (causa congiuntiviti). Entro 4h viene somministrata 1 mg im di Vit K.

180

21. Fisiopatologia neonatale

 Se la madre è HBs-Ag+, dopo il 6° giorno, vengono somministrate le Immuno-

globuline e praticata la vaccinazione per l’Epatite B (anziché al 3° mese).

2. ALIMENTAZIONE NEONATALE Nella 1a settimana è previsto un calo fisiologico del peso del 5-8% a cui segue, usualmente, un incremento di 200 g/sett nei primi 2-3 mesi. I requisiti per iniziare l’alimentazione, riportati in tabella, si verificano, di solito, entro 6h. Il volume viene aumentato progressivamente ad ogni poppata, fino a 45-60 mL/poppata, e dal 3° giorno 100 mL/Kg/die. WHO Il latte materno (vedi par 3) viene considerato il mihttp://com4pub.com/ glior alimento per i neonati, compresi i pretermine qr/?id=277 (Seery, Current Therapy 2017), è costituito da grassi per il 55%, zuccheri (lattosio) Tab. 21.2.1 Requisiti per iniziare l’alimentazione 38% e proteine 7%, con un (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) rapporto siero/caseina pari a 60/40 che facilita la digestione, 30 mL contengono 1) neonato vigile e vigoroso 2) non distensione addominale in media 20 cal. Contiene 3) normali rumori intestinali ormoni, fattori immunitari, 4) normale pianto da fame fattori di crescita, enzimi, cellule vitali ed è per questo consigliato almeno per i primi sei mesi. Fornisce tutto l’occorrente per i primi sei mesi eccetto la Vit K (1 mg somministrato alla nascita), la Vit D (se manca un’adeguata esposizione solare), Fluoro (se vi è carenza nell’acqua), Vit B12 (se la madre è vegetariana) e il ferro verso la fine dei 6 mesi. Controindicazioni: malattie materne tipo TBC o AIDS, infezioni erpetiche del seno, uso di sostanze e/o farmaci controindicati, e malattie del bimbo, tipo galattosemia. Abitualmente le poppate avvengono ogni 2-3h di giorno e ogni 4-5h di notte (Seery, Current Therapy 2017). La dose è “ad libitum”. La durata della poppata è di 5 min il primo giorno, 10 min il secondo e successivamente 15 min. Nel caso la madre dovesse tornare al lavoro o il figlio, magari perché prematuro, non fosse in grado di prendere il latte si impiegheranno delle pompe elettriche. Sono sconsigliati intervalli >5h (Begany, Current Therapy 2012). Il Colostro precede il latte nei primi 4 gg e contiene più proteine, calcio, minerali e fattori immunologici del latte stesso (Huang, Current Therapy 2006). Il fabbisogno elettrolitico è minimo per i primi 3 gg: Sodio 3 mEq/Kg/die, Potassio 2 mEq/Kg/die, Cloro 2-3 mEq/Kg/die e Bicarbonato 2-3 mEq/Kg/die. Il fabbisogno idrico è di 80-100 mL/Kg/die, somministrabile sotto forma di glucosata al 10%. Il fabbisogno calorico in un bimbo pretermine è di 120 cal/Kg/die, tra 0-6 mesi 108 cal/Kg/die, tra 7-12 mesi 98 cal/Kg/die (Begany, Current Therapy 2012). Il fabbisogno proteico tra 0-6 mesi è 2,3 g/Kg/die, tra 6-12 mesi 1,6 cal/Kg/die (Begany, Current Therapy 2012). Il fabbisogno glicidico tra 0-6 mesi è 60 g/die, tra 7-12 mesi 95 g/die. fabbisogno di grassi polinsaturi (importanti per il SNC e la retina) ω‑6: 4,44,6 g/die pari al 6-8% delle calorie totali, di grassi polinsaturi ω‑3: 0,5 g/die pari all’1% delle calorie totale, l’acido linolenico deve rappresentare il 2,7% delle calorie totali con una distribuzione calorica di 40-50% grassi, 7-11% proteine e 40-55% carboidrati (Begany, Current Therapy 2012). Le calorie di origine proteica non devono superare il 10% del totale. Aumentare il Glucosio del 2,5%/die finché la glicemia rimane normale. In caso di intolleranza temporanea al lattosio (gastroenterite) si impiegherà latte di soia per 2-4 settimane, in alternativa si potrà impiegare del latte di mucca senza lattosio. Il latte di mucca non dovrebbe essere inserito nella dieta prima Aspetti Clinici 21.2.1

181

21. Fisiopatologia neonatale

dei 12 mesi per il basso contenuto di ferro, vit C, vit E, ac. grassi essenziali, alti carichi di soluti renali, rischio potenziale di sanguinamento intestinale e allergie alle proteine del latte (Begany, Current Therapy 2012). In caso di allergia al latte artificiale vedi cap 47 par 5. In caso di alimentazione parenterale si somministreranno al neonato Aminoacidi alle dosi di 3-3,5 g/Kg/die, Glucosio 4,5-6 mg/Kg/die aumentabili fino a 11 mg/Kg/die, Lipidi 5 mL/Kg/die al 20% aumentabili a 20 mL/Kg/die monitorando i Trigliceridi. Tab. 21.2.2 Peso in g 1° giorno 2° giorno 3° giorno 5° giorno

Fabbisogno idrico nel neonato (Fernades, Current Therapy 2005) < 1000 120-100 130-120 140-130 150

Tab. 21.2.3 1) 2) 3) 4)

1000.1250 100-80 120-100 130-120 150

1250-1500 80 100 120 150

1500-2000 80-65 100-80 120-100 150

>2000 65 80 100 150

Regole per l’alimentazione (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

le calorie di origine proteica non devono superare il 10% del totale aumentare il Glucosio del 2,5%/die finché la Glicemia rimane normale aumentare i grassi di 1 g/Kg/die finché i Trigliceridi rimangono normali liquidi totali 100-150 mL/Kg/die

Tab. 21.2.4 Composizione di latti diversi (100 Kcal) (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) Proteine (g) Grassi (g) Zuccheri (g) Ac. Linoleico (mg) Vitamina A (UI) Vitamina D (UI) Vitamina K (UI) Vitamina C (mg) Osmolarità (mOsm)

materno 1,8 5 10,3 560 250 3 2 7,8 11,3

commerciale 2,3 5,3 10,8 2300 300 63 9 8,1 16-18

vaccino 5,1 5,7 7,3 125 216 3 5 2,3 40

Un vomito frequente è normale nei neonati ed ha un picco a 3-4 mesi, il reflusso ha di solito un ph neutro, grazie all’effetto tampone del latte, fino a 2h dopo.

3. ALLATTAMENTO  Per approfondire Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008, Amir, BMJ 348, g2954; 2014 L’OMS consiglia l’allattamento, senza acqua, solidi o altri liquidi, per almeno 6 mesi ma anche fino a 2aa o più. Nei Paesi in via di sviluppo, con bassi gradi di immunizzazione, acque contaminate e malnutrizione, l’importanza aumenta fino a diventare cruciale. L’allattamento per Aspetti Clinici 21.3.1 6 mesi e parziale fino a 12 mesi, potrebbe prevenire 1,3 milioni (13%) delle CDC http://com4pub.com/qr/?id=278 morti nei bambini < 5aa rispetto al 4% WHO http://com4pub.com/qr/?id=279 delle vaccinazioni per l’Haemophilus influenzae tipo b e l’1% per il morbillo. L’allattamento oltre a ridurre le infezioni, l’incidenza dell’asma, dell’eczema, della colite necrotizzante, migliora lo sviluppo nervoso e il legame del bambi-

182

21. Fisiopatologia neonatale

no con la madre, riduce il rischio di carcinoma ovarico e della mammella nella madre. Nel futuro del bambino può ridurre l’incidenza dell’ipertensione, l’ipercolesterolemia e l’obesità. La madre dovrà essere informata, supportata anche da specialisti dell’allattamento e dovrà seguire una dieta con almeno 2,09 MJ in più al giorno, con supplemento di vit D (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). In caso di madre HIV +, l’OMS consiglia di valutare in base al contesto, al luogo e all’individuo e lo raccomanda solo se non c’è cultura, possibilità, disponibilità economica, sicurezza di sostituti nutrizionali adeguati (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Le banche del latte sono di seconda scelta e quando il latte materno non è disponibile, anche se sono stati sollevati rischi di trasmissione di HIV, CMV e morbo di Creutzfeldt-Jacob (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Non è certo che il latte materno pastorizzato mantenga le sue proprietà biologiche. I problemi all’allattamento sono per lo più legati alla posizione o alla frequenza con cui si allatta. Dolore o fastidio al seno, presente di solito da 2-7 gg per la congestione creata dal latte, è utile una maggiore frequenza di allattamento, analgesici compatibili con l’allattamento, massaggi al seno o garze fredde. Mastite, causata di solito da gram +, si può continuare ad allattare perché il neonato non è a rischio di infezione ed è utile per ridurre il rischio di ascessi (Dixon, BMJ 342, 396; 2011); eventuale terapia antibiotica solo dopo 24 ore dall’utilizzo di trattamenti di prima linea o in caso di lesioni del capezzolo, ricorrendo ad antibiotici che non si concentrano nel latte (vedi cap 19) come Flucloxacillina 500 mg/6h per 5 gg, Cefalexine o Clindamicina (Amir, BMJ 348, g2954; 2014) (Lewis, Current Therapy 2015). Come primo approccio, bisogna favorire il drenaggio del dotto, aumentando la frequenza dell’allattamento e posizionando il neonato al seno con il mento puntato verso il blocco, di modo che la lingua eserciti un movimento ondulatorio sulla parte inferiore del seno. Spesso, l’esposizione al calore prima dell’allattamento, mediante doccia, panno caldo o pacchetto di calore, induce rilassamento della madre e un miglior flusso di latte. In caso di lesioni del capezzolo, si consiglia lavaggio quotidiano della parte. Alcuni studi hanno inoltre evidenziato che l’applicazione di lanolina purificata o dell’antibiotico topico Mupirocina, dopo l’allattamento, sembra favorire la guarigione delle lesioni (Amir, BMJ 348, g2954; 2014). Nel caso di mastiti da Herpes simplex, l’allattamento al seno non deve essere effettuato fino a quando non si osserva la scomparsa delle lesioni. In presenza di dermatiti, psoriasi ed eczema, si potrà ricorrere a cortisonici moderatamente potenti come Mometasone, 1 applicazione al giorno e con moderazione dopo l’allattamento, per circa 10 gg. In caso di mancata risposta, utile valutazione chirurgica per valutare il sospetto di malattia di Paget. In caso di infezioni micotiche, caratterizzate da dolore urente al capezzolo e dolore durante e dopo l’allattamento, utili antimicotici topici a base di Fluconazolo per il capezzolo e la bocca del neonato. È possibile, inoltre, osservare un vasospasmo del capezzolo, dovuto al fenomeno di Raynaud, con una modifica del colore dell’areola dal porpora al blu; in tal caso, evitare l’esposizione alle basse temperature e applicare indumenti caldi subito dopo l’allattamento. In caso di necessità, utile il ricorso alla Nifedipina a rilascio prolungato, a bassi dosaggi, 20 mg, con aumento graduale di 10 mg/settimana. Un’adeguata produzione di latte richiede un tessuto ghiandolare sufficiente, normali livelli ormonali e la regolare rimozione latte. Una piccola percentuale di donne hanno tessuto mammario ipoplasico. La riserva di latte può risultare ridotta anche in caso di precedenti plastiche riduttive e in caso di protesi la sicurezza all’esposizione di biomateriali non è ancora nota. L’insufficiente produzione di latte è la principale causa del mancato allattamento materno per molte donne. Tuttavia, spesso la donna può avere un’alterata percezione o mancanza di fiducia della propria capacità. Diversi studi hanno evidenziato l’importanza di un precoce contatto diretto tra madre e neonato per la produzione di latte e in particolare per la produzione di colostro, che è prodotto per i primi 2-3 giorni. Inoltre, per migliorare la produzione di latte, è utile migliorare l’effettivo attaccamento del neonato al seno, alternando i capezzoli, interrompendo l’allattamento nei neonati assonnati, o aumentando la frequenza dell’allattamento. Qualora queste misure non dovessero risultare sufficienti, si potrà considerare la somministrazione di un farmaco galattogogo, come il Domperidone, sebbene in alcuni Paesi non vi siano sufficienti evidenze della loro efficacia (Amir, BMJ 348, g2954; 2014).

21. Fisiopatologia neonatale

183

4. ANOSSIA NEONATALE Tab. 21.4.1 Farmaci per emergenze pediatriche (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Wheeler, Current Therapy 2008) Atropina: Indicazioni: bradicardia, riflessi vagali e avvelenamenti da anticolinesterasici. Dosaggio: 0,01-0,02 mg/Kg ev, ripetibile dopo 5 min. Bicarbonato: Indicazioni: acidosi metabolica, iperpotassiemia Dosaggio: 1 mEq/Kg ev, ripetibile dopo 5 min. Calcio cloruro 10%: Indicazioni: ipocalcemia, intossicazione da calcioantagonisti, iperpotassiemia, ipermagnesiemia. Dosaggio: 10-30 mg/Kg ev Adrenalina: Indicazioni: bradicardia specie ipossica, ipotensione, asistolia, fibrillazione ventricolare refrattaria, attività cardiaca senza polsi, anafilassi. Dosaggio: 0,01-0,02 mg/ Kg ev, eventualmente seguiti dopo 3-5 min da 0,1-0,2 mg/Kg ev o 0,3-1mL/Kg nel tubo endotracheale. Glucosio: Indicazioni: ipoglicemia, alterato stato mentale, iperpotassiemia. Dosaggio al 10% 2 mL/Kg ev, ripetibile Naloxone: Indicazioni: avvelenamento da oppioidi, alterato stato mentale Dosaggio: 0,1 mg/Kg ev im o endotracheale, ripetibile  Urgente attivazione della ventilazione polmonare e della circolazione san-

guigna, stimolare le piante dei piedi.

 Mantenere l’omeotermia poiché l’ipotermia diminuisce il flusso polmonare

e causa ipossia e acidosi.  Aspirazione del cavo orale e del faringe.  Se l’indice di Apgar è inferiore a 3 dopo 1 minuto o inferiore a 7 dopo 5 minuti e non c’è risposta alla stimolazione della pianta dei piedi, si somministri ossigeno con maschera o palloncino o, in mancanza, con la respirazione bocca-bocca finché scompare la cianosi e migliora la vitalità (cercare di mantenere la pO2 arteriosa attorno a 70-80 mmHg). Se entro 3 min non si è ottenuta un’attivazione della respirazione, è indicata una nuova aspirazione del cavo orale del faringe, eventuale intubazione e ventilazione con pressione di insufflazione di 25 cm di acqua e una frequenza di 30-40/min. Un’adeguata ventilazione è il trattamento più importante e deve precedere sempre il trattamento farmacologico e il massaggio cardiaco. Nel neonato va evitata la manovra di iperestensione del collo (vedi cap 91 par 1). Nel caso che venissero impiegate, nell’aria inspirata, concentrazioni di ossigeno superiori al 40% si consiglia di coprire gli occhi al neonato (sembra che l’esposizione alla luce aumenti il rischio di fibroplasia retrolenticolare in neonati che inspirino alte concentrazioni di ossigeno). Un’ipocapnia prolungata aumenta nei prematuri l’incidenza di leucomalacia periventricolare. Se la depressione respiratoria è dovuta a stupefacenti, come si verifica nei figli di madri tossicomani, si somministri Narcan Neonatal f ev 0,04 mg (vedi cap 1) alle dosi di 0,01 mg/Kg ripetibile dopo 3-5 min.  Se è presente bradicardia, con frequenza inferiore a 40 batt/min per più di 20-30 s, praticare massaggio cardiaco esterno (comprimere, ogni mezzo secondo, il corpo e la punta dello sterno con i pollici di entrambe le mani vedi cap 91). Se la bradicardia persiste, si somministri Atropina 0,03 mg/Kg ev (in vena ombelicale) e se non c’è risposta si somministri Adrenalina 1/10.000 ev alle dosi di 0,1-0,3 mL/Kg (0,01-0,03 mg/Kg) o endotracheale a dosaggi 10 volte superiori ripetibili ogni 3-5 min (vedi cap 30). I farmaci sono raramente necessari nel neonato. Vengono sconsigliati i dosaggi elevati impiegati nei casi refrattari degli adulti e dei bambini più grandi.  Acidosi: una volta il Bicarbonato veniva impiegato di routine, ma si è visto che la sua utilità è discutibile per i rischi di iperosmolarità e produzione di CO2 che può avere un effetto negativo a livello cardiaco e cerebrale. Va impiegato solo dopo un’adeguata ventilazione. Impiegare bicarbonato semimolare (al 4,2%) in cui 2 mL equivalgono ad 1 mEq. Di solito si somministrano 1-2 mEq/Kg lentamente (3 min) per il rischio di iperosmolarità e di emorragie cerebrali, specie nei prematuri (vedi acidosi neonatale).  Se la gittata è insoddisfacente si somministri cloruro di calcio al 10% 1 mL/ Kg e glucosata al 25% 2-4 mL/Kg ev

184

21. Fisiopatologia neonatale

 Se c’è ipovolemia verrà ripristinato il volume plasmatico con sangue (10-15

mL/Kg) o con Albumina al 5% (20 mL/Kg) o con Ringer lattato (10 mL/Kg) o con Plasma (10 mL/Kg). Nel bambino asfittico l’aumento della volemia può risultare più efficace del bicarbonato o dell’adrenalina.  Diagnosi ed eventuale trattamento di malformazioni congenite delle vie respiratorie o cardiache.  In caso di Apnea in neonato pretermine possono risultare utili le Metilxantine tipo Caffeina 20 mg/Kg come dosi di carico seguite da 5-10 mg/Kg/ die (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Tab. 21.4.2

Schema per rianimazione neonatale

Parto $

Tenere sotto controllo

$ Frequenza cardiaca > 100 Respirazione adeguata

– Asciugamano caldo e asciutto – Calore radiante – Accertarsi pervietà vie aeree – Controllo respiro e frequenza cardiaca – Stimolare neonato e fornire ossigeno

Respiro depresso o assente Frequenza cardiaca > o < 100

Pallone e maschera per ventilazione

$ Respiro depresso o assente e frequenza cardiaca < 100

Estubare e controllare

Respiro migliorato Frequenza cardiaca > 100

$ Intubazione e ventilazione

Respiro spontaneo assente e frequenze cardiaca < 100

Massaggio cardiaco e Terapia medica (vedi paragrafo anossia neonatale)

Sindrome della morte improvvisa del neonato o Sudden Infant Death Syndrome (SIDS) Colpisce i bambini tra un mese e un anno di età, definita dall’esclusione di tutte le altre cause note per spiegare il decesso del neonato durante il sonno. Non è stata ancora definita con sicurezza una specifica causa medica in grado di spiegare la SIDS, sebbene siano stati riscontrati deficit nelle aree cerebrali deputate al controllo del respiro (Horne, BMJ 350, h1989; 2015). Ci sono una serie di comportamenti e di fattori di rischio, che possono essere rappresentati da alcune condizioni e comportamenti da parte dei genitori e delle persone che curano i neonati. Tra i fattori di rischio si annoverano: far dormire il bambino in posizione prona, esposizione al fumo, nascita prematura o basso peso alla nascita, utilizzo di cuffie e/o materassi, cuscini e piumini soffici e avvolgenti, presenza di infezioni respiratorie. Non essendo possibile individuare i bambini a maggior rischio di SIDS, le campagne di prevenzione sono rivolte a tutta la popolazione. In particolare, ai genitori si raccomanda di: allattare al seno il bambino nei primi sei mesi di vita, far dormire i propri bambini sulla schiena, in posizione supina, non fumare durante la gravidanza e dopo la nascita del bambino, coprire il bambino con coperte che rimangano ben rimboccate e che non si spostino durante il sonno, coprendo il viso e la testa del neonato, non utilizzare cuscini soffici o altri materiali che possano soffocare il bambino durante il sonno, far dormire il bambino in un ambiente a temperatura adeguata, né eccessivamente caldo né troppo freddo e con sufficiente ricambio di ossigeno.

5. ACIDOSI NEONATALE Prima di iniziare, ricordo i valori normali dell’equilibrio acido-base: pH = 7,35 ± 0,7; pCO2 = 31,44 ± 5,1 mmHg; HCO3 = 16,68 ± 3,75 mEq/L.

21. Fisiopatologia neonatale

185

Vedere prima il cap 23. Prima di ogni forma di terapia fare una diagnosi eziologica e un trattamento, quando possibile, delle cause. Nel caso di acidosi respiratoria occorrerà disostruire le vie aeree, impiegare la maschera dell’ossigeno ed eventualmente ricorrere all’intubazione ed alla ventilazione artificiale. Nel caso di acidosi metaboliche il Bicarbonato di Sodio semimolare al 4,2% (2 mL = 1 mEq) è il farmaco di scelta. La quantità di mEq di bicarbonato da somministrare verrà calcolata moltiplicando il deficit di bicarbonato per i Kg di peso e dividendo per 3. Nelle acidosi moderate (pH = 7,2-7,3) si somministri lentamente metà della dose calcolata, nelle acidosi gravi (pH = inferiore a 7,2) si somministri lentamente l’intera dose. Dopo 15 min dalla somministrazione del bicarbonato si ricontrolli l’equilibrio acido-base. Se il neonato è anurico o oligurico la somministrazione di liquidi alcalinizzanti può provocare sovraccarico e scompenso, in tali circostanze andranno impiegate dosi anche generose di diuretici drastici tipo Lasix o Burinex. Se non c’è risposta ai diuretici occorre praticare la dialisi peritoneale che, nei neonati, viene fatta dopo intubazione e ventilazione artificiale. Nel caso di acidosi miste non somministrare bicarbonato prima di aver assicurato un’efficace ventilazione, perché 1 mEq di bicarbonato dà 1 mMol di CO2 che può accumularsi. Quindi nel caso di acidosi miste con pCO2 ≥ 35 mmHg:  se il pH è > 7,25: controllare il paziente senza intervenire farmacologicamente  se il pH è compreso fra 7,25 e 7: intubare il paziente, ventilazione meccanica e tenere il tutto sotto controllo  se il pH è < 7: intubazione, ventilazione assistita e bicarbonato alle dosi di: mEq da somministrare = deficit di bicarbonati moltiplicati per i Kg di peso e diviso 6. Nel caso di acidosi in bambini con disidratazioni ipernatriemiche andranno impiegate soluzioni di bicarbonato meno iperosmolari, es all’1,4% dove 6 mL = 1 mEq.

6. MALATTIA DELLE MEMBRANE IALINE Immaturità polmonare legata ad un deficit di Surfactante che riduce la tensione superficiale alveolare durante gli atti respiratori, L’incidenza varia dal 5% dei nati alla 35a-36a settimana al 50% dei nati alla 26a-28a settimana (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Se il parto avviene prima della 30a settimana di gravidanza è presente nel 70% dei casi. Ricordo come i dosaggi prenatali specifici possono darci un’idea sulla maturità del Surfactante. Es rapporto Lecitine/Sfingomieline che deve essere > 2, Dipalmitoil-lecitina > 45%, presenza di fosfatidilinositolo e fosfatidilglicerolo. Profilassi: l’impiego, tra la 24a e la 34a settimana di gestazione, di Cortisonici tipo Betametasone, 12 mg da ripetere dopo 24h, aumenta la produzione di Surfactante. Dibattuto un impiego più precoce, prima della 24a settimana, perché gli pneumocisti tipo II che producono il Surfactante non sono ancora disponibili (Scharfe, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet. 2002) (Stiles, NEJM 357, 1248; 2007). Alcuni Autori sono contrari al loro impiego perché, pur riducendo il rischio di danno polmonare, possono determinare perforazioni intestinali e ritardo della crescita. Altri consigliano l’impiego dell’Ambroxol o dei cortisonici dalla 26a-28a settimana purché non oltre la 32a settimana e non vi sia stata rottura delle membrane da oltre 48h. I Surfactanti animali tipo Poractant sono più costosi degli artificiali tipo Colfosceril ma sono preferibili < 28a settimana. Terapia eziologica: non esiste. Terapia sintomatica e di sostegno in attesa della maturazione polmonare sufficiente a produrre il Surfactante.  Ossigenazione: occorre mantenere la pO2 tra 50 e 70 mmHg, una distensione alveolare continua e ricorrere alla ventilazione artificiale con pressione positiva continua. La percentuale di ossigeno nell’aria inspirata verrà regolata in base

186

21. Fisiopatologia neonatale

alla pO2 e, in alcuni casi, si potranno raggiungere anche elevate concentrazioni con rischi minimi di fibroplasia retrolentale ma con rischi di lesioni dell’epitelio polmonare. La percentuale di ossigeno ideale è quella più bassa, associata ad una buona pO2. Se il pH è < 7,2, la PaO2 < 50 mmHg e la PaCO2 > 60 mmHg è richiesta assistenza con respiratore automatico (con ventilazione sincronizzata intermittente) e Betametasone 12 mg o Desometazone 16 mg in 2 dosi a distanza di 12-24h. L’impiego non è di routine per gli effetti collaterali a distanza sui neuromotori e congiuntive. L’impiego di Ossido nitrico non sarebbe utile.  Surfactanti: riducono la tensione superficiale alveolare. Utile un loro impiego precoce, alcuni Autori hanno riportato risultati positivi nell’80% dei neonati trattati con instillazione endotracheale entro 30 min. Effetti collaterali: bradicardia ed ipotensione. Utile associare la pressione positiva continua (vedi cap 36). Negli Usa sono disponibili 4 tipi di Surfactante: Colfosceril palmitato Exosurf (non in commercio in Italia) 67,5 mg /Kg endotracheali ripetibili dopo 12h, Beractant Survanta (non in commercio in Italia) alle dosi di 4ml (100mg)/Kg endotracheale entro le prime 8 ore e ripetibile a distanza di 6h per 4 volte, Surfactante di polmone di vitello Infasurf (non in commercio in Italia) e Poractant Curosurf f 80 mg/mL, 10 mg/Kg endotracheali ripetibili dopo 12h.  Rispetto dell’omeotermia.  Alimentazione e idratazione adeguata.  Terapia di un’eventuale acidosi (vedi sopra) e di un eventuale shock (vedi sopra).  Antibiotici: molti Autori impiegano la penicillina alla dose di 250.000 U.I. seguite da 100.000 U.I./Kg/12h in perfusione. Displasia broncopolmonare Patologia polmonare presente dopo un mese dalla nascita nel 20% dei neonati ventilati per malattia delle membrane ialine e nel 30% dei nati < 1 Kg di peso. L’incidenza e la mortalità sono oggi molto ridotte ma nei primi 2 anni di vita permane morbilità importante per infezioni ricorrenti. L’impiego precoce dei Surfactanti riduce l’incidenza e la gravità della malattia. La terapia in fase florida è a base di Cortisonici (Desametasone 0,3-0,5 mg/Kg/die) anche se negli ultimi anni, visti gli effetti nocivi sullo sviluppo neurormonale, il loro impiego viene ridotto al massimo. Promettenti i Cortisonici per aerosol. Problemi particolari della respirazione neonatale 1. L’emoglobina del lattante ha maggior affinità per l’ossigeno rispetto a quella dell’adulto, quindi la cessione a livello tissutale è più difficile e la comparsa di cianosi (presenza di 5 o più grammi di Hb ridotta / 100 mL di sangue) è più tardiva ed è segno di maggior gravità. La pO2 arteriosa in questi casi è più attendibile dell’emoglobina ossigenata. 2. In caso di privazione di ossigeno, la pO2 arteriosa del lattante scende rapidamente e risale molto lentamente, importante quindi mantenere nel neonato ipossico uno stabile apporto di ossigeno. 3. L’ossigeno è utilissimo ma occorre mantenere la percentuale di ossigeno nell’aria inspirata al valore più basso compatibile con una buona pO2. Un’eccessiva concentrazione può risultare dannosa, alti valori di pO2 possono provocare nel neonato danni oculari irreversibili: fibroplasia retrolenticolare (vedi par 14). Percentuali di ossigeno superiori al 60% nell’aria inspirata per lunghi periodi possono portare danni bronchiali e polmonari, per evitare concentrazioni troppo alte si preferisce ricorrere a tecniche di distensione alveolare continua.

7. DISIDRATAZIONE NEONATALE  Ricerca e terapia delle cause, rappresentate nel 75% dei casi da gastroenteriti

o da errori dietetici (vedi cap 40).  Reidratazione: costituita da 3 fasi:

1a fase (prime 3 ore)  soluzioni macromolecolari (plasma, emagel, ecc) 20-50 mL/Kg ev

187

21. Fisiopatologia neonatale 

eventuale intubazione e ventilazione artificiale terapia dello shock ipovolemico (vedi cap 28 par 1)  non correggere l’acidosi (a meno che il pH non sia < 7) per il pericolo di ipernatriemia; d’altro canto abitualmente l’acidosi si risolve con la correzione dello stato di shock. 

2a fase (3a -24a ora)  impiegare glucosate al 10% con 34 mEq/L di sodio, 8 mEq/L di cloro, 26 mEq/L di potassio, 20 mEq/L di calcio alle dosi di 100-150 mL. 3a fase (2º-4º giorno)  disidratazione corretta: 100 mL/Kg/die di glucosata al 10% + 3 mEq/ Kg/ die di sodio + 2,5 mEq/Kg/die di potassio + 5 mEq/Kg/die di cloro  disidratazione non corretta: 150 mL/Kg/die di glucosata al 10% più il fabbisogno elettrolitico normale in rapporto allo stato elettrolitico del paziente (vedi cap 22). Dalla 4a giornata verrà ripresa l’alimentazione.

8. IPOGLICEMIA DEL NEONATO Si parla di ipoglicemia quando i valori della glicemia sono inferiori a 25 mg/100 mL nei prematuri e dismaturi, inferiori a 35 nei nati a termine nelle prime 72 ore di vita e inferiore a 40-45 successivamente (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nei neonati a rischio è consigliato il controllo della glicemia entro 1 ora dal parto, poi ogni 2 ore per le prime 6 ore, quindi ogni 4-6h per le prime 24h. Terapia:  Glucosata al 20% (attraverso una vena periferica o attraverso l’ombelicale)

2 mL/Kg subito, seguiti da glucosata 10% alle dosi di 6-8 mg/Kg/min, fino alla normalizzazione (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Continuare per os con glucosata al 10% 30-40 mL/Kg per le prime 16h, se non è possibile per os: 60-100 mL ev in 24h.  Correzione dell’acidosi (vedi sopra).  Controllare calcemia ed eventualmente somministrare 2-3 mL di gluconato di calcio ogni 3 ore prima ev e poi per os.  Glucagone 300 γ/Kg im o sc fino a un massimo di 1 mg in bambini sintomatici (convulsioni, alterazioni respiratorie ecc). Se la glicemia rimane sotto 30, nonostante adeguata terapia con glucosio, si somministri Idrocortisone (vedi cap 13) 5 mg/Kg/die in 3 somministrazioni im o ev. Il Cortisone può essere ridotto quando la glicemia è superiore a 30 mg/100 mL per 48 ore e sospeso 3 giorni dopo. In questo periodo la glicemia va controllata ogni 2-6 ore e verranno escluse malattie tipo tesaurismosi glicidiche, galattosemia, ecc.

9. MALATTIA EMOLITICA DEL NEONATO  Per approfondire Rennie,

Tab. 21.9.1 Iperbilirubinemia fisiologica

BMJ 340, 2409; 2010 (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) Il 65% dei neonati a termine e l’80% di quelli pretermine sviluppa, nella prima settimana 1) l’ittero compare dopo 24h 2) la Bilirubinemia totale cresce meno di 5 mg/dL/die di vita, un ittero con Bilirubi- 3) il picco si verifica al 3°-5° giorno nemia > 5 mg/dL fino a 10-12 4) i valori non superano i 15 mg/dl mg/dL nel neonato a termine 5) si risolve, nel nato a termine, in una settimana e 12-15 mg/dL nel prematuro. altrimenti due L’uso precoce della Fototerapia quando i valori superano quelli fisiologici ha ridotto l’impiego delle exanguinotrasfusioni. L’ittero può dipendere da un difetto di coniugazione o da un eccesso di produzione conseguente a uno stato emolitico. Ogni grammo di Emoglobina degradato produce 34 mg di Bilirubina che deve essere coniugata nel fegato e quindi escreta. Valori di Bilirubinemia > 12 mg/dL sono il doppio più frequenti ad altitudini

188

21. Fisiopatologia neonatale

> 3.100 m o negli asiatici. I prematuri o quelli allattati con latte materno hanno statisticamente valori superiori di Bilirubinemia. Varie possono essere le cause endogene o esogene che andranno individuate: isoimmunizzazione materna, malattie emolitiche congenite, farmaci e tossici, infezioni, CID, galattosemia, microangiopatia ecc. Una delle cause più frequenti è l’Eritroblastosi fetale dovuta alla sensibilizzazione, per lo più durante il parto, di una madre Rh negativa verso dei figli Rh positivi (Posencheg, Current Therapy 2017). L’antigene Rh è complesso ed è costituito da un gruppo di 6 antigeni (C, c, D, d, E, e) anche se nel 90% dei casi l’antigene in gioco è il D (Kendig, Current Therapy 2008). Un uomo Rh+ determina un feto Rh+ nel 70% dei casi. Il rischio di isoimmunizzazione è dell’8% dopo la prima gravidanza, del 16% dopo la seconda e aumenta con le successive fino oltre il 50%. Nel caso un fratello ne abbia già sofferto il rischio può salire al 90%. Prevenzione dell’eritroblastosi fetale: 300 γ di Immunorho f im 200-300 γ (anticorpi anti Rh) da somministrare im alle madri Rh– alla 28 esima settimana ed entro 72h dal parto di un bimbo Rh+ o da una emorragia fetoplacentare (Posencheg, Current Therapy 2017). Disponibile all’estero anche ev (forse meglio tollerato). Questi anticorpi distruggono le cellule Rh-positive fetali nella circolazione materna, prevenendo con un’unica dose nel 90% la sensibilizzazione. È un esempio di immunizzazione passiva che previene un’immunizzazione attiva. L’emivita è 12 settimane. La dose di 300 γ è efficace per esposizione a 30 mL di sangue Rh+ o 15 mL di globuli rossi fetali; per volumi maggiori sono richieste dosi superiori (Kendig, Current Therapy 2008). Se dimenticato va fatto entro 4 settimane. Una madre già sensibilizzata non può beneficiare di tale trattamento (Kendig, Current Therapy 2008). Tab. 21.9.2 Indicazioni agli anticorpi anti Rh 1) induzione di aborto 7) parto 2) aborto spontaneo 8) mola idatiforme 3) sanguinamenti vaginali in gravidanza 9) cordocentesi 4) gravidanza ectopica 10) trasfusioni errate RH+ 5) trauma addominale in gravidanza 11) minaccia d’aborto 6) biopsia dei villi corionici 12) amniocentesi

A) Trattamento ante-partum Il trattamento sarà individualizzato in base all’epoca gestazionale e agli esami del liquido amniotico in particolare al rapporto lecitine/sfingomieline.  Nelle forme lievi il parto verrà indotto dopo la 38a settimana  Nelle forme medie il parto verrà indotto tra la 35a e 38a settimana  Nelle forme gravi, se dopo la 34a settimana con un rapporto L/S > 1,5 verrà subito indotto il parto fetale con cesareo, se prima della 34a settimana verranno praticate delle trasfusioni fetali intrauterine. 400 mg/Kg ev di gammaglobuline per 5 gg/3 sett iniziando dalla 10a settimana ritarderebbero il fabbisogno di trasfusioni fetali (Cohen, Current Therapy 2005). Questa tecnica proposta da Liley nel 1963 ha lo scopo di consentire ad alcuni feti, destinati a morte intrauterina per idrope, di raggiungere un’età gestazionale sufficiente per l’induzione del parto pretermine con discrete probabilità di sopravvivenza. La trasfusione fetale intrauterina consiste nell’infusione di globuli rossi Rh– nella cavità peritoneale del feto; può essere fatta a partire dalla 23a settimana, i globuli rossi, assorbiti al 50% dal sistema linfatico, entrano nel circolo sanguigno; il volume della trasfusione è in rapporto al periodo gestazionale (da 20 a 120 mL) e viene ripetuta ogni 2-4 settimane fino alla 35a. Formula per la quantità di sangue da somministrare mL da trasfondere = (sett di gestazione – 20) × 10.

Indicato se Ht < 30 e feto < 35 settimane (Kendig, Current Therapy 2008). Abitualmente vengono trasfusi 50 mL/Kg al fine di portare l’Ht > 50, di ridurre le trasfusioni e l’eritropoiesi fetale. Si preferisce trasfondere direttamente nel sistema vascolare del feto attraverso la vena ombelicale. Questa via di accesso è di scelta per la sua efficacia, la peritoneale si riserva ai casi in cui questa non

189

21. Fisiopatologia neonatale

è utilizzabile. Può essere fatta a partire Aspetti Clinici 21.9.1 dalla 18a settimana. Abitualmente dopo JAMA http://com4pub.com/qr/?id=280 la prima trasfusione l’Ht scende per CDC http://com4pub.com/qr/?id=281 emolisi delle cellule Rh+ o per ridotta ematopoiesi fetale. La seconda trasfusione di globuli rossi, con ematocrito pari al 75%, si fa abitualmente dopo 10 gg e le successive dopo 2-4 settimane quando l’Ht, che scende dell’1% / die, risulta < 30. L’ultima trasfusione viene praticata alla 34a-35a settimana ed il parto avviene alla 37a-38a. In mani esperte si possono avere risultati positivi con sopravvivenze > 90% dei feti non idropici e > 80% degli idropici. L’induzione del parto può essere fatta dalla 28a settimana, ma è preferibile dopo la 32a-34a. B) Trattamento alla nascita nei casi più compromessi, con anemia (ematocrito < 30), insufficienza respiratoria, epatosplenomegalia, edema, ascite, ipertensione venosa ombelicale, verrà praticata assistenza respiratoria, toracentesi, paracentesi, exanguinotrasfusioni di 200-250 mL fino a portare l’Hb a valori superiori a 10 g/100 mL. Valori di Bilirubinemia > 20 mg/dL aumentano, in questi pazienti, il rischio di chernittero mentre il rischio di danno cerebrale è molto basso, anche per valori di 25 mg/dl, in bambini a termine e senza emolisi. Con le moderne tecniche la mortalità è scesa dal 13% degli anni sessanta al 3%. C) Trattamento dopo la nascita Il 50% dei neonati con malattia emolitica hanno forme lievi che non richiedono terapia, i valori dell’Hb sono > 12-13 g/dL e la Bilirubina è < 16-20 mg/dL. Nel 25% dei casi si hanno forme intermedie con rischio di danni da ittero e nel 25% il neonato presenta idrope (con anasarca e ascite) secondario a disfunzione epatica causata da una maggiore attività ematopoietica e una ridotta produzione di emoglobina. La mortalità scende, in questi casi, dal 33% con le trasfusioni al 13% con le exanguinotrasfusioni. 1. Fototerapia È sicura e scinde la bilirubina cutanea in componenti più facilmente eliminabili. Riduce o elimina il fabbisogno di exanguinotrasfusioni. Intensità 200-400 fino a 600 Candele. Indicazioni nelle prime 2-4h: bilirubinemia compresa tra 5 e 15 mg (per valori superiori si ricorre all’exanguinotrasfusione) o > 18 mg in caso di associata emolisi o incremento > 5 mg/die (Posencheg, Current Therapy 2017). Dopo la 24a ora si può impiegare anche per valori bilirubinemici superiori a 10 mg. In caso di iperbilirubinemia senza emolisi è indicata se la Bilirubinemia è > 15 mg/mL nelle prime 24h o > 18 mg/mL nelle prime 72h. Controllare la temperatura rettale ogni 2 ore e la bilirubinemia ogni 12 ore (il colore della cute non è attendibile), compensare le aumentate perdite idriche, proteggere gli occhi. Controindicazioni: ittero ostruttivo ed epatopatie. Abitualmente vengono fatti tre cicli di 6 ore, distanziati di 2 ore, e ripetuti per 5-6 gg. Effetti collaterali: febbre (50%), diarrea, rash, irritabilità e disidratazione. Alcuni Autori ritengono che nei nati a termine la fototerapia accorcia la durata dell’ittero e riduce le richieste di exanguinotrasfusioni anche se i benefici a distanza non sono certi. Tab. 21.9.3 u Asfissia

Indicazioni alla fototerapia dopo trasfusione

perinatale respiratoria u Acidosi metabolica (pH 7,25 o meno) u Ipotermia (temperatura meno di 35°) u Difficoltà

u Proteinemia

bassa (5 g/100 mL o meno) alla nascita inferiore ai 1.500 g u Segni di deterioramento del SNC u Peso

2. Exanguinotrasfusione Lo scopo della terapia è diminuire il tasso di Bilirubinemia al fine di prevenire l’ittero nucleare.

190

21. Fisiopatologia neonatale

Tab. 21.9.4 Indicazioni all’exanguinotrasfusione in base alla Bilirubinemia 1) Neonato a termine 2) Neonato pretermine

u >

20 mg/dL con emolisi associata 25 mg/dL senza emolisi associata u 12-15 mg/dL per 0,5-1 Kg di peso u 15-18 mg/dL per 1-1,5 Kg di peso u >18 mg/dL per > 1,5 Kg di peso u >

Se l’emolisi è dovuta a incompatibilità ABO o Rh o sferocitosi riduce la Bilirubinemia del 50% e rimuove l’80% dei globuli rossi sensibilizzati o alterati. Se il feto ha ricevuto almeno due trasfusioni intrauterine è raramente necessaria. L’iperbilirubinemia si manifesta solo dopo la nascita perché prima, passando la placenta, viene metabolizzata dal fegato materno (Kendig, Current Therapy 2008). In caso di emolisi l’indicazione al suo impiego è più precoce se la bilirubinemia > 10 mg/dL nelle prime 24h (es Eritroblastosi fetale), > 15 mg/dL il 2° giorno e > 20 mg/dL successivamente. Mantenere l’omeotermia e monitorizzare il neonato. Tab. 21.9.5

Trattamento in neonati > 38 sett di gestazione (Rennie, BMJ 340, 2409; 2010)

Età (ore) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 ≥ 96

Livelli di bilirubina (µmol/L)

> 100 > 100 > 100 > 100 > 112 > 125 > 137 > 150 > 162 > 175 > 187 > 200

> 112 > 125 > 137 > 150 > 162 > 175 > 187 > 200 > 212 > 225 > 237 > 250 > 262 > 275 > 287 > 300

Ripetere dosaggio a 6-12h

Considerare fototerapia + dosaggio a 6h

> 100 > 125 > 150 > 175 > 200 > 212 > 225 > 237 > 250 > 262 > 275 > 287 > 300 > 312 > 325 > 337 > 350

> 100 > 150 > 200 > 250 > 300 > 350 > 400 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450

Inizio fototerapia

Exanguinotrasfusione con controllo bilirubinemia prima di iniziare

Complicanze (12% dei casi): embolie, aritmie, ipervolemia, ipovolemia, enterocolite necrotizzante, alterazioni elettrolitiche, ipocalcemia, infezioni, trombocitopenie, ipoglicemia (specialmente se il sangue è eparinato) ecc. Mortalità: 1-5%. Viene abitualmente fatta attraverso la vena ombelicale. Si prelevano inizialmente 20-30 mL e successivamente si scambiano 10 mL per volta con sangue con 50 di ematocrito. Per sostituire l’85% della massa sanguigna occorre trasfonderne il doppio, es: un neonato di 3 Kg ha una massa sanguigna di 300 mL (la massa infatti è circa 1/10 del peso corporeo) e occorrerà scambiare 600 mL. La riduzione della Bilirubina è abitualmente del 60%. Nei bambini di peso inferiore a 1,5 Kg il prelievo e la reinfusione devono avvenire contemporaneamente (trasfusione isovolumetrica). Il sangue deve essere fresco (prelevato da meno di 24 ore) e a 37º. Se il sangue somministrato è citrato, somministrare 2 mL di Calcio gluconato ogni 100 mL di sangue sostituito; se il sangue è invece eparinato (preferibile) somministrare Protamina in rapporto 1:1 con l’eparina (vedi cap 10).

191

21. Fisiopatologia neonatale

3. Albumina Lega la Bilirubina indiretta e viene somministrata 60-90 min prima dell’exanguinotrasfusione, alle dosi di 1 g/Kg di peso e ne riduce il fabbisogno. 4. Glucosate Al fine sia di idratare, diluendo la massa e l’ematocrito, e di somministrare glucosio, che servirà come substrato nel processo di glicuroconiugazione essendo precursore dell’acido Uridindifosfoglicuronico (disponibile anche questo in commercio). 5. Barbiturici Sono degli Induttori enzimatici, possono quindi aumentare la glicuroconiugazione, ma hanno una latenza di giorni. Non sono indicati nella malattia emolitica. Vengono riservati ai casi più lievi. Fenobarbital 5 mg/Kg/ die. Se somministrati alla madre appena prima del parto, riducono la necessità dell’exanguinotrasfusione (Posencheg, Current Therapy 2017). 6. Immunoglobuline Alle dosi di 500-1000 mg/kg subito dopo il parto o entro 2 ore, possono ridurre il fabbisogno di exanguinotrasfusioni, se il valore di bilirubinemia tende ad aumentare nonostante la fototerapia; il trattamento può essere ripetuto in 12 h (Posencheg, Current Therapy 2017). 7. Farmaci Alcuni, tipo il Ceftriaxone, spiazzano la Bilirubina dall’Albumina e aumentano il rischio di encefalopatia. 8. Protoporfirine (Stagno o Zinco) inibitori dell’Eme-ossigenasi, somministrati una tantum alla nascita ridurrebbero la produzione di Bilirubina. Sono sperimentali (Posencheg, Current Therapy 2017). D) Follow up Necessari controlli ogni 1-2 settimane per 6-8 mesi dopo la nascita per il rischio di anemia severa a distanza (Kendig, Current Therapy 2008).

10. PATOLOGIA DA MECONIO Prevenzione



prevenire l’ipossia fetale e se presente meconio aspirare naso e bocca del neonato prima della fuoriuscita del torace. Ha una mortalità del 28%, ma è rara in confronto alla frequenza (10-15%) del passaggio di meconio. L’aspirazione del meconio può avvenire anche in utero (Hinderliter Current Therapy 2017).



Fino a qualche anno fa veniva consigliata l’aspirazione delle vie aeree con paziente intubato, ma oggi si preferisce ricorrere all’intubazione solo nei pazienti con depressione respiratoria, bradicardia e ipotonici (Hinderliter, Current Therapy 2017). In caso di neonati reattivi e con FC <100 bpm, si può eseguire una delicata aspirazione nasale od orale con siringa o catetere a suzione (Hinderliter, Current Therapy 2017) somministrare ossigeno e correggere eventuali acidosi antibiotici (vedi cap 19), vengono prescritti quelli ad ampio spettro, previo esami colturali se si notano, radiologicamente, infiltrati polmonari cortisonici ad alti dosaggi per la loro azione antiflogistica per la mucosa bronchiale irritata dal meconio, es Idrocortisone 100-200 mg entro le prime 3 ore ma non tutti concordano ritenendo che possano aumentare la mortalità nei casi più gravi (PaO2 <50 mmHg, PaCO2 >60 mmHg) si ricorre all’assistenza respiratoria (rivedere i precedenti paragrafi) la quale determina nel 10-20% dei casi uno pneumotorace. Nei casi più gravi si potrà ricorrere all’ossido nitrico inalatorio e in ultimo stadio all’ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) (McLenan, Current Therapy 2010). non utile la somministrazione nella cavità amniotica di soluzione fisiologica nel caso di meconio spesso al fine di ridurre le complicanze e la mortalità.

   



Terapia

Ileo da meconio

 Sospettare in ogni caso la Mucoviscidosi e fare il trattamento di questa (vedi

cap 38) finché tale diagnosi non venga esclusa.  Clisteri con mezzi di contrasto iperosmolari idrosolubili tipo Gastrografin possono risultare utili sia per la diagnosi sia, provocando una diarrea osmotica, per risolvere l’ostruzione.  Clisteri con Acetilcisteina (Fluimucil) al 4% (concentrazioni maggiori irritano la mucosa).  Controllo dell’equilibrio idro-elettrolitico (vedi cap 22).  In caso di intussuscezione refrattaria può essere utile (90% dei casi)

192

21. Fisiopatologia neonatale

l’impiego della riduzione pneumatica o idrostatica (valore massimo sicuro della pressione dell’aria intraluminare 80 mmHg nei bambini più piccoli e 120 mmHg nei più grandi (vedi cap 47 par 11). Eventuale terapia chirurgica in caso di complicanze o mancata risposta alla terapia medica.

11. CONVULSIONI NEONATALI Iniziare con la terapia causale somministrando soluzione glucosata ipertonica ev 2 mL/Kg di una soluzione glucosata al 10% seguiti 6 mg/Kg/min. Se la crisi convulsiva non cessa far seguire la somministrazione ev lenta di Ca gluconato al 10% sotto monitoraggio cardiaco fino alla quantità di 2 mL/Kg. Può essere necessario associare Mg solfato alla dose di 2-6 mL di una soluzione al 2-3%. Se le convulsioni persistono, dopo qualche minuto somministrare Piridossina ev alla dose di 25-50 mg (se la convulsione è piridossino-dipendente scompare in pochi minuti). I farmaci anticonvulsivanti dovrebbero essere usati solo nei casi in cui la convulsione non risponde a un trattamento causale. In pratica, tuttavia, nelle forme più gravi, si ricorre a essi in prima istanza. I più usati sono il Fenobarbital e il Diazepam (vedi cap 76). Il primo, non disponibile in Italia per via venosa, ha prevalente indicazione nelle forme convulsive che tendono a recidivare, la sua efficacia è solo tardiva raggiungendo livelli presumibilmente terapeutici soltanto dopo 24-48 ore dalla somministrazione di una dose di attacco di 20 mg/Kg per via ev. La dose di attacco, eventualmente seguita sempre per via parenterale da una dose di 5 mg/Kg dopo le prime 24 ore, viene poi sostituita nei giorni successivi dalla dose di mantenimento.La sospensione del farmaco va fatta molto gradualmente, ma abbastanza precocemente (1-3 mesi), se l’EEG si normalizza rapidamente, più tardi se l’EEG si mantiene patologico e se le convulsioni neonatali non si erano verificate per una causa metabolica. Occorre avere particolare cautela nel neonato pretermine per il rischio di sedazione profonda fino alla depressione respiratoria e al coma. In questi casi è bene che la dose di attacco di Fenobarbital non superi i 12 mg/Kg. Il Diazepam è il farmaco di uso più comune per la pronta sedazione di crisi convulsive resistenti ai trattamenti causali. Viene usato per via venosa alla dose di 0,2-1 mg/Kg, eventualmente ripetibile. La depressione respiratoria è un evento che si verifica soprattutto se il farmaco è usato in associazione con il Fenobarbital. Tab. 21.11.1

Terapia delle convulsioni neonatali Farmaco Dose

1. Terapia causale

Glucosata 10% Mg solfato 2% Ca gluconato 10% Piridossina Fenobarbital

2. Terapia sintomatica

Diazepam

3-4 mL/Kg 2-6 mL 1-2 mL/Kg 25-50 mg Dose di attacco 15-20 mg/Kg eventualmente 10 mg/Kg Dose di mantenimento 5-8 mg/Kg 0,2-1 mg/Kg ripetibile dopo 1-2h (fino a 4 mg/Kg/24h)

Via somministrazione i.v. i.v. (lenta) e.v. (lenta) e.v. i.m. i.m. dopo 24h p.os. in 1-volte e.v.

12. IPOCALCEMIA DEL NEONATO Le forme asintomatiche verranno trattate con Gluconato di Calcio 300-500 mg/Kg/die (9% di Calcio elementare) per os alle dosi di 75 mg/Kg/die di calcio elementare in 6 somministrazioni o per ev 25-35 mg/Kg/die. Nel caso di forme sintomatiche nei neonati si somministri 100 mg/Kg in bolo (vedi cap 22 par 5).

13. ANEMIA E POLICITEMIA DEL NEONATO Anemia: Le trasfusioni sono indicate solo nei sintomatici (Ematocrito < 20). Nei pazienti più a rischio (nati prima della 28a sett o di peso < 1,2 Kg), per ridurre i rischi da trasfusioni, si ricorre all’Epoetina α 250 U/Kg sc 3 volte/sett (vedi cap 54) o aggiunta quotidianamente al Ferro destrano nell’alimentazione parenterale.

21. Fisiopatologia neonatale

193

Policitemia: Abbastanza frequente nei post-maturi o in quelli con ritardo dello sviluppo intrauterino. Di solito è asintomatica e richiede trattamento solo se sintomatica o se l’ematocrito è > 70, in tal caso verranno praticati salassi da 5-10 mL rimpiazzati con plasma fresco fino a riportare i valori dell’ematocrito < 55.

14. FIBROPLASIA RETROLENTICOLARE Si verifica nei prematuri di peso inferiore a 1,5 Kg (frequenza 66%) e in particolare sotto 1 Kg. I fattori di rischio sono: bassa età gestazionale, ipossia, shock, esposizione alla luce, emorragia intraventricolare, apnea, sepsi, dotto di Botallo pervio, exanguinotrasfusioni, digiuno o alimentazione parenterale, deficit di Vit. E. Terapia: Vit. E: potente antiossidante che neutralizza i radicali liberi sulla membrana cellulare. Dose: entro le prime 12h: 15 mg/Kg/die im fino a 100 mg/ Kg/die per la prima settimana e quindi 2 volte/sett. Dose per la profilassi: 100 mg/Kg/die per os. Terapia chirurgica: fotocoagulazione con laser.

15. ENTEROCOLITE NECROTIZZANTE  Per approfondire Neu, NEJM 364, 255; 2011 È la più comune emergenza gastrointestinale acquisita del neonato, abitualmente prematuro con una incidenza dell’8-10% se il peso < 1,5 Kg. Nei nati a termine si associa spesso a policitemia, cardiopatie congenite e asfissia neonatale. Decomprimere l’intestino tramite sondino nasogastrico, ossigenazione ottimale (ricorrere eventualmente all’assistenza respiratoria meccanica), controllo dell’equilibrio idro-elettrolitico, iperalimentazione intravenosa, antibiotici (cefalosporine di 3a generazione) (Neu, NEJM 364, 255; 2011). Trattamento chirurgico (< 25% dei casi) in caso di perforazione, di ansa intestinale distesa e fissa, cellulite della parete addominale e non risposta adeguata alla terapia medica (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La laparoscopia è preferibile al drenaggio peritoneale senza laparotomia (Neu, NEJM 364, 255; 2011).

16. EMORRAGIA INTRAVENTRICOLARE Si manifesta principalmente nei prematuri, con un’incidenza fino al 20-30% < la 31a sett o un peso < 1,5 Kg. L’incidenza è massima < 26a sett. Oltre il 50% si verifica nelle prime 24h. Fattori di rischio: ipotensione, prematuri e necessità di assistenza respiratoria. Per il trattamento vedi cap 79. L’eventuale idrocefalo viene inizialmente trattato con uno shunt subgaleale sostituito successivamente con uno shunt ventricolo-peritoneale. Occorre ancora studiare delle strategie per ridurne ulteriormente l’incidenza, come l’impiego, per parti prima della 28a settimana, di Cortisonici prima della nascita o di Fenobarbital nelle madri non preparate con Cortisonici o parto cesareo (non tutti concordi).

17. CRISI ASFITTICHE DEL MORBO DI FALLOT L’impiego delle prostaglandine (Prostaglandina E1) (vedi cap 20) per mantenere il dotto pervio nelle forme gravi dotto-dipendenti è divenuta la terapia di scelta in associazione all’intervento chirurgico palliativo o radicale.

18. MIASTENIA NEONATALE È autolimitante in poche settimane. Si verifica nel 10% dei neonati di madri con miastenia gravis autoimmune ed è causata dagli anticorpi che hanno superato la placenta. Nei casi molto gravi è utile la Piridostigmina 1-2 mg/Kg ogni 2h

19. PIANTO ECCESSIVO DEL NEONATO  Per approfondire Douglas, BMJ 343, 7772; 2011 Il pianto totale a < 6 sett è di circa 110-120 min/die e si riduce a 72 min/die a 10-12 sett (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Di solito è benigno ed autolimitante, non sono richiesti controlli se il bambino è afebbrile e asintomatico (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Tenere in considerazione l’eventuale depressione post partum della madre e se il pianto crea problemi alla nutrizione del bambino (Douglas, BMJ 343, 7772;

194

21. Fisiopatologia neonatale

2011). Il pianto frequente non è associato a reflusso gastrointestinale e gli inibitori di pompa protonica non sono indicati, soprattutto per rischio di infezioni e possibili allergie alimentari (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Tra le cause da prendere in considerazione: un overload di lattosio, allergie alimentari di cui la più frequente è al latte vaccino e infezioni (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Utili consigli sulla modalità di allattamento, ma anche monitorare la salute mentale materna (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Tra le metodologie più efficaci: una buona nutrizione e un fasciamento sicuro del bambino (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011).

ALTERAZIONI ELETTROLITICHE

Ricordo l’equivalenza mg/mEq, le concentrazioni plasmatiche normali e il fabbisogno dei principali elettroliti. Sodio Calcio 1 mEq = 23 mg 1 mEq = 20 mg = 1/2 mmol Concentrazione plasmatica normale Concentrazione plasmatica normale 5 mEq/L 140 mEq/L Fabbisogno 0,5-1 mEq/Kg/die Fabbisogno: 2-5 mEq/Kg/die 2 o 50 mEq/m /die Potassio Magnesio 1 mEq = 1 mmol = 39,1 mg 1 mEq= 12 mg = 1/2 mmol Concentrazione plasmatica normale Concentrazione plasmatica normale 1-2 mEq/L 3,2-6 mEq/L Fabbisogno 0,12-0,25 mEq/Kg/die Fabbisogno: 1-2 mEq/Kg/die o 40 mEq/m2 /die Cloro Fosforo 1 mEq = 35,5 mg 31 mg = 1 mmol Concentrazione plasmatica normale Concentrazione plasmatica normale 0,8-1,9 99-105 mEq/L mmol/L Fabbisogno: 2 mEq/Kg/die Fabbisogno 1mEq/Kg/die

1. IPOPOTASSIEMIA / IPOKALIEMIA  perdite

Cause

gastrointestinali (es vomito, diarrea, sondino nasogastrico)  perdite renali (terapia diuretica)  inadeguata somministrazione (digiuno, alcoolismo)  iperaldosteronismo, iperidratazione  somministrazione ev di bicarbonato o di soluzioni glucosio-insulina che favoriscono la penetrazione del potassio all’interno delle cellule.

I segni di ipopotassiemia raramente insorgono con valori superiori a 2,5 mEq/L. Importante è prevenire l’ipopotassiemia in pazienti sotto trattamento digitalico. Ogni deficit di 1 mEq/L riflette un deficit di 350 mEq e se la potassiemia è inferiore a 2 il deficit totale è di oltre 1.000 mEq. Un’ipomagnesiemia può rendere più difficile la terapia dell’ipopotassiemia, va quindi corretta contemporaneamente.

Terapia orale

 Dieta: banane, pomodori, arance, cioccolato, latte, limoni, mandorle,

frutta secca, spinaci, patate, funghi, broccoli, carote, uva, fragole e cocomero sono molto ricchi di K. Due banane + un bicchiere di spremuta di arance contengono circa 40 mEq di Potassio.  KCl: quando la sola dieta non è sufficiente il farmaco di prima scelta è il KCl in fiale diluibile in succhi di frutta e somministrato immediatamente dopo i pasti per evitare l’irritazione gastrica.  Nelle forme lievi: integratori a base di aspartato di Potassio di solito in bust o cpr dopo i pasti. I preparati ritardo possono provocare, anche se raramente, ulcere intestinali (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Diuretici risparmiatori di Potassio (vedi cap 9). Rendono di solito inutili le somministrazioni di prodotti a base di Potassio ed è il metodo più efficace (NEJM 339, 451; 1998).  ACE-inibitori (vedi cap 32).

Terapia parenterale

Viene impiegato il KCl fiale 10 mL = 10-20 mEq. Abitualmente si

196

22. Alterazioni elettrolitiche

somministra in vena periferica a velocità inferiore a 20 mEq/h e a dosaggi inferiori a 40 mEq/L. In caso di estrema necessità si potrà ricorrere anche a dosaggi di 40 mEq/h e a concentrazioni superiori a 60 mEq/L. mEq da somministrare = (4,5 – potassiemia attuale) × (Kg. di peso) × (0,2) in 15 min e ricontrollando la potassiemia dopo 15 min.

Eventuali stravasi di soluzioni contenenti Potassio possono provocare gravi necrosi tissutali per cui è consigliabile ricorrere sempre a infusioni in vene centrali.

2. IPERPOTASSIEMIA / IPERKALIEMIA Cause

 diminuita

escrezione renale, filtrato < 10 mL/min; fuoriuscita dalle cellule in caso di acidosi o di distruzioni cellulari, quali l’emolisi;  eccessiva introduzione o iatrogena;  morbo di Addison.  rapida

Tab. 22.2.1 Contenuto elettrolitico medio della saliva e delle secrezioni intestinali e protocollo di rimpiazzo delle perdite Concentrazione elettrolitica (mEq) Saliva e secrezioni intestinali

Saliva (1-1,5/die) Succo Gastrico (1-9 L/die) Succo Pancreatico (0,5-1 L/die) Bile (0,3-1 L/die) Ileostomia (1-3 L/die) Diarrea (0,5-17 L/die) Cecostomia (1-3 L/die)

Na +

K +

H +

30-50 40-65

5 10

45-55 90 100-140

135-155 135-155 120-130 25-50 40-135

Cl –

Rimpiazzo approssimativo per ogni Litro perduto Fisio- GlucoHCO–3 logica sata 5% (mL) (mL) 300 300

5 55-75 70-90 250 5 80-110 35-50 750 10 50-60 50-70 300 700 35-60 20-40 30-45 1.000 8 45 30 1.000

Terapia

KCl NaHCO3 (mEq) (mEq)

700 700

5 20

750 250 10 30 30

5 5 67,6 45 45

90 45

Il trattamento dipende dalla presenza di alterazioni al tracciato ECG o anomalie neuromuscolari. In assenza di segni o sintomi, il trattamento sarà conservativo, mentre in presenza di anomalie, l’obiettivo ha lo scopo di stabilizzare le membrane cellurali (Tang, Current Therapy 2017). 1) Provvedimenti atti ad antagonizzare gli effetti tossici dell’iperpotassiemia sul cuore: Gluconato di calcio (fiale da 10 mL al 10% = 1 g) 10-30 ml ev (Tang, Current Therapy 2017). Se il paziente è in trattamento digitalico il calcio non andrebbe somministrato. Si somministri una fiala lentamente (5-10 min) ev ripetibile dopo 5 min se le anomalie elettrocardiografiche persistono. L’azione inizia entro 1-2 min ed è massima entro 15-20 minuti e dura circa 1h. Non va associato al bicarbonato perché precipita. Non riduce la potassiemia ma il rischio di aritmie a questa correlate. Indicazioni: potassiemia >8 mEq/L o >6,5 mEq/L se vi sono aritmie associate. 2) Farmaci che favoriscono la penetrazione del Potassio all’interno delle cellule (sono quelli più rapidi e preferibili nelle urgenze):  Bicarbonato di sodio: 40-50 mEq ev in 5-10 min da ripetere dopo 5 min e nuovamente se le anomalie elettrocardiografiche persistono e i valori potassiemici permangono alti. Inizio di azione dopo 15 min, durata 1-2 ore. Uno scompenso cardiaco concomitante può controindicare somministrazioni di grandi quantità di bicarbonato.

22. Alterazioni elettrolitiche

197

Glucosio-Insulina: somministrazione di una soluzione glucosata al 20% con Insulina nel rapporto di 1 U.I./3 g di glucosio. Detta soluzione viene chiamata ripolarizzante. Se è presente anche uno scompenso cardiaco, che controindica l’eccessiva introduzione di liquidi, si usino soluzioni glucosate più concentrate, al 33-50%, ma somministrate molto lentamente. Questo metodo sarebbe più efficace del precedente. Inizio dell’effetto dopo 15-30 minuti e durata 4-6h.  β stimolanti: l’Albuterolo per aerosol può ridurre la potassiemia di 2 0,5-1 mEq in 30 min. Dose: 10-20 mg diluiti in 4 mL e inalati in 10 min. L’effetto inizia dopo 10-30 min e abitualmente è di 0,5-1,5 mEq/L e dura 2-4h (Tang, Current Therapy 2017). Ha un’efficacia simile all’insulina. 3) Farmaci che rimuovono il Potassio dall’organismo:  Diuretici: tipo Furosemide e Bumetanide (vedi cap 9). Durata di azione 1-2h.  Resine a scambio cationico: impiegano molto più tempo per abbassare i livelli potassiemici ma in caso di insufficienza renale possono risultare efficaci. In media 1 grammo/Kg di resina rimuove 1 mEq/Kg di potassio e porta 3 mEq di sodio. Un uso eccessivo può provocare ipocalcemia. — Per via rettale: Kayexalate (Polystyrene sulfonato) 50 g diluiti in 200 mL di destrosio al 10%. Il clistere è meno efficace e, per esplicare la sua azione, deve essere trattenuto per 4h o almeno 30-60 min, a tale scopo, se il paziente non riesce a collaborare, si inserisca nel retto un catetere vescicale gonfiabile. Ogni clistere riduce mediamente la potassiemia di 0,5 mEq/L e può essere ripetuto più volte nella giornata. — Per os: il Kayexalate è costipante, va quindi somministrato a dosaggi di 20-50 g diluito in una soluzione acquosa (100-200 mL) di sorbitolo al 20% che contrasta l’effetto costipante. La somministrazione può essere ripetuta 4-6 volte/die. Per il paziente ambulatoriale sono consigliati dosaggi pari a 15 g ripetibili fino a 4 volte/die. Di recente approvazione dalla FDA il Patiromer (non disponibile in Italia), un legante orale del potassio, per il trattamento della iperpotassiemia. Non indicato per la correzione di emergenza della iperpotassiemia pericolosa per la vita (The Med. Letter 8; 2016). Effetti collaterali: stipsi, ipomagnesemia, diarrea, disagio addominale e flatulenza. Può presentare interazione farmacologica, legandosi ad alcuni farmaci nel tratto intestinale, per cui si raccomanda di non assumere il farmaco entro le sei ore dall’assunzione di altra terapia (The Med. Letter 8; 2016)  Dialisi: quando l’iperpotassiemia è da insufficienza renale e le altre misure terapeutiche hanno fallito. In alcuni casi (es ipoaldosteronismo iporeninemico) i mineral-corticoidi possono risultare efficaci (vedi cap 13). 4) Sospendere i farmaci che possono determinare iperpotassiemia: ACE-inibitori, FANS, β adrenergici, antagonisti, diuretici, risparmiatori di potassio. 

Esempi di trattamento

A) Potassiemia > 7 mEq/L con aritmie:  0,5 mL/Kg di Gluconato di calcio in 5 min eventualmente ripetibile.  Bicarbonato di sodio 1 mL/Kg in 5 min eventualmente ripetibile.  Glucosata al 50% 1 mL/Kg + Insulina 1 U/3 g di zucchero. Nel caso in cui non vi siano problemi di sovraccarico idrico potranno essere impiegate glucosate a minor grado di concentrazione (33% o 20%), ma la quantità totale di zucchero e insulina non dovrà essere variata.  Diuretici. B) Potassiemia compresa tra 5,5-7 mEq/L. Abitualmente non vi sono aritmie associate (nel caso si verifichino impiegare il gluconato di calcio). Se acuta: bicarbonato, glucosate con insulina e diuretici. Se cronica: diuretici ed eventualmente resine o dialisi.

198

22. Alterazioni elettrolitiche

3. IPONATRIEMIA 1) Iponatriemia associata ad aumento dei soluti attivi. La causa più frequente è l’iperglicemia che determina un calo di 1,6 mEq/L per ogni incremento di 100 mg/dl della glicemia e in caso di osmolarità normale fino a 2,8 mEq/L. Terapia: correzione dell’iperglicemia. 2) Iponatriemia associata a normale osmolarità plasmatica o pseudoiponatriemia. È legata a grave iperlipemia o iperproteinemia (> 10 g/dl). Anche se la concentrazione del sodio plasmatico intero è ridotto, le concentrazioni del sodio e l’osmolarità dell’acqua plasmatica sono normali. Terapia: non è richiesta. 3) Iponatriemia associata a ridotta osmolarità plasmatica. I segni clinici non compaiono finché non scende < 120 mEq/L o concentrazioni più alte per cadute rapide. La persistenza dell’iponatriemia può provocare edema cerebrale. Terapia: il trattamento va fatto con cautela perché se troppo rapido può provocare mielinolisi e danno neurologico: la correzione non deve superare i 2 mEq/L/h e l’aumento nelle 24h non deve superare i 12-20 mEq/L. In base all’entità di sodio urinario, potrà distinguersi la base patogenetica: se da disturbo renale, si avranno perdite di Na urinario > 20 mEq/l, se invece da perdite extrarenali la quota di Na urinario sarà inferiore (<10 mEq/l) (tab 22.3.1). Di seguito le presentazioni cliniche in base al volume extracellulare: a) Ipotonica con eccesso di volume extracellulare e Na urinario > 20 mEq/L, di solito riscontrata in caso di malattia renale con inappropriata escrezione di sodio e acqua, o in caso di uso di diuretici. Trattamento delle cause e giudiziosa restrizione idrica e di sodio di solito associata a diuretici. Una grave iponatriemia può verificarsi 1-2 gg dopo un intervento chirurgico o per un eccesso di liquidi ipotonici somministrati nel postoperatorio in una situazione con alti livelli di ADH correlati al dolore postoperatorio. Con analogo meccanismo si può verificare un’iponatriemia dopo colonscopia. Anche un abuso di “Ecstasy” può determinare iponatriemia. Le soluzioni ipertoniche saline sono pericolose e aggravano l’eccesso di volume. b) Ipotonica con ridotto volume extracellulare. È dovuta alla perdita di sodio in eccesso rispetto alla perdita di acqua (vomito, diarrea, perdite renali, diuretici) o alla correzione dell’iponatriemia con soluzioni ipotoniche. c) Ipotonica con normale volume extracellulare. La causa più frequente è una Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH). Tab. 22.3.1

Iponatriemia

Osmolarità sierica

Normale (280-295 mosm/Kg)

Bassa (<280 mosm/Kg)

Isotonica iponatriemia 1. Iperproteinemia 2. Iperlipidemia

Ipotonica iponatriemia

Alta (>295 mosm/Kg)

Ipertonica iponatriemia 1. Iperglicemia 2. Mannitolo, sorbitolo 3. Mezzi di contrasto

Volemia Ipovolemico UNa+ < 10 meq/L Perdita extrarenale di sale

UNa+ > 20 meq/L Perdita renale di sale

1. Disidratazione 2. Diarrea 3. Vomito

1. Diuretici 2. ACE-Inibitori 3. Nefropatie 4. Deficit mineralcorticoidi 5. Sindrome cerebrale da perdita di sodio

Euvolemico 1. Inappropriata secrezione di ADH 2. Postoperatoria iponatriemia 3. Ipotiroidismo 4. Deficienza isolata di glucocorticoidi 5. Polidipsia psicogena 6. Eccesso di birra 7. Reazioni idiosincrasiche a farmaci (Tiazidi, diuretici, ACE - inibitori) 8. Esercizi fisici prolungati

Ipervolemico Stati edematosi 1. Scompenso cardiaco 2. Epatopie 3. Sindrome nefrosica 4. Insufficienza renale

199

22. Alterazioni elettrolitiche Tab. 22.3.2

Caratteristiche della SIADH (Zimmerman, Current Therapy 2005)

u bassa

osmolarità plasmatica < 275 mOsm/L concentrazione urinaria > 100 mOsm/Kg u volemia normale u > escrezione urinaria di sodio u non altre cause di iposmolarità u uricemia < 4 mg/dL u >

Tab. 22.3.3

Cause di SIADH (Zimmerman, Current Therapy 2005)

u Farmaci (Carbamazepina, Omeprazolo, inibitori della ricaptazione della Serotonina,

Vincristina, ACE-inibitori, Fenotiazine, Desmopressina)

u Infezioni

polmonari e assistenza respiratoria meccanica

u Patologie

del SNC: infiammatorie, degenerative, demielinizzanti, traumatiche, emorragiche, tumorali

u Neoplasie

Tab. 22.3.4

polmonari, naso-faringee, pancreatiche, morbo di Hodgkin, leucemie

Trattamento dell’iponatremia associata al SIAD (Ellison, NEJM 356, 2064; 2007) Iponatremia severa, Sodio sierico < 125 mmol/L

Sintomi acuti (durata < 48h) o coma e convulsioni

Sintomi moderati e durata sconosciuta

Iniziare la correzione immediatamente con infusione salina al 3% a 1-2 mL/Kg/h Iponatremia Furosemide, 20 mg ev Acuta puntando a un aumento di 2 mmol/L/h di sodio sierico Controllare la natremia ogni 2h. Interrompere con il miglioramento dei sintomi. Valutazione diagnostica

Valutazione diagnostica (TC o MRI) Escludere una deplezione del volume extracellulare (se presente utilizzare un’infusione salina al 0.9% da sola). Iniziare una correzione salina al 0.9% con Furosemide, 20 mg, puntare a un incremento di 0.5–2 mmol/L/h, interrompere quando la natremia sale di 8–10 mmol/L nelle prime 24h Considerare il Conivaptan Controllare la natremia ogni 4h e regolare l’infusione

Asintomatica Valutazione diagnostica

Escludere o individuare fattori modificabili

Iponatremia Cronica

Ridurre le entrate di liquidi Incoraggiare l’uso di sale e proteine nella dieta se continua l’iponatremia. Demeclociclina, 300–600 mg/12h, o urea, 15–60 g/die Antagonisti dei recettori della Vasopressina (se disponibili)

Terapia

Sodio Urinario+Potassio Urinario

Natremia richiesta fluid intake >1 <500 mL/die –1 500–700 mL/die <1 <1 Litro/die

La Terapia dipende dalla gravità. Terapia acuta: se iponatriemia senza disfunzione del SNC, semplice restrizione idrica; se è presente disfunzione del SNC 1-2 mL/Kg di NaCl al 3% in 60 min. Se iponatriemia importante Na < 125 mEq/L senza disfunzione del SNC: furosemide 1 mg/Kg/6-12h seguita da soluzioni saline 0,9% con aggiunta di potassio (se la funzione

200

22. Alterazioni elettrolitiche

renale è normalizzata) finché Na > 120 mEq/L. La correzione deve essere graduale perché una correzione troppo rapida può determinare un sovraccarico di volume extracellulare e lo sviluppo di una demielinizzazione osmotica o Mielinosi pontina centrale. La natriemia dovrebbe aumentare di 1-2 massimo 5 mmol/L/h e nelle 24h non più di 12 mmol/L e 18 mmol nelle 48h. Le soluzioni saline sono indicate se c’è una diminuzione del volume extracellulare. Saranno normali se l’insorgenza è stata lenta, ipertoniche se è stata rapida, quando il paziente è edematoso è preferibile una restrizione di liquidi. Ricordiamo che non è appropriato seguire una dose fissa reidratante, che le urine dovrebbero essere controllate ogni 4-8h e che la sete del paziente non va ignorata. Per stabilire la quantità di sodio necessaria: Quantità di sodio richiesta = (natremia desiderata-natremia attuale) x TBW

In casi selezionati di iponatremia euvolemica si può utilizzare il Conivaptan Vaprisol (non in commercio in Italia) (vedi cap 9 par 8) antagonista del recettore dell’arginina/vasopressina. Dose: bolo iniziale 20 mg in 30 min seguito da 20-40 mg/24h in infusione continua.  Terapia cronica: terapia causale e restrizione idrica, se non sufficiente Demeclociclina (vedi cap 68 par 5) 600-1200 mg/die che sembra bloccare l’effetto tubulare renale dell’ormone antidiuretico. L’inizio dell’azione si ha dopo una settimana. Controindicazioni: epatopatie. Effetti collaterali: fotosensibilità e nausea. Utile può risultare un aumento del sodio con la dieta associato a furosemide o antagonisti dei recettori della vasopressina.

4. IPERNATRIEMIA  Per approfondire NEJM 342, 1493; 2000 Cause: eccessiva introduzione (rara), diarrea, sudorazione, iperpnea, poliuria, ipercalciuria, nefrite interstiziale, diabete insipido, diuretici osmotici, diabete, insufficiente introduzione di acqua.

Terapia

 Rimozione, quando possibile, delle cause.  Somministrazione di acqua per os se la natriemia è inferiore a 160 mEq/L, altrimenti ricorrere a soluzioni glucosate al 5% per via parenterale. Per avere un’idea della quantità di acqua da somministrare si ricorra alla seguente formula: Quantità di litri di acqua dell’organismo (TBW) = 0,6 × Kg di peso corporeo. Natriemia ideale × TBW = TBW attuale Natriemia Attuale

Non correggere l’iperosmolarità più di 1 mOsm/Kg/h e la natriemia più di 1 mEq/L/h (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Formula per calcolare il deficit di acqua: [Na+] – 140 Deficit di acqua = TBW attuale × 140

L’iperosmolarità legata all’ipernatriemia interferisce con l’insulina e il paratormone determinando iperglicemia e ipocalcemia. Nelle disidratazioni acute la natriemia è una buona guida per il calcolo di acqua necessaria: ogni aumento di 3 mEq di sodio sopra il valore normale indica un deficit di acqua di circa 1 litro. La reidratazione andrà fatta lentamente in 24-48h. La metà della dose calcolata verrà data in 24h e la restante in 48-72h. Una correzione troppo rapida può provocare edema cerebrale

201

22. Alterazioni elettrolitiche

con letargia e convulsioni per edema cerebrale. Per valori di natriemia >180 mEq/L può essere utile la dialisi. Nel caso di disidratazioni, senza variazioni significative della natriemia (es terapia diuretica con farmaci risparmiatori di potassio), l’ematocrito potrà esserci di guida nel calcolo dei liquidi perduti impiegando la formula: Diminuzione e in % dei liquidi extracellulari

Ht attuale – Ht precedente Ht attuale × (1 – Ht precedente)

Es Paziente 60 Kg con ematocrito attuale di 60 e precedente di 45: 0,60 – 0.45 0.60 × (1 - 0,45)

= 0,45 cioè una perdita del 45% del liquido extracellulare

Il liquido extracellulare in un adulto è circa 1/5 del peso, nel nostro caso 12 Kg, il 45% è 5,6 Kg che corrisponde alla quantità di liquidi perduta.

5. IPOCALCEMIA Il Calcio è disponibile in 3 forme: ionizzata (45%), l’unica fisiologicamente attiva e non influenzata dall’albumina; legata alle proteine (40%); unita a componenti diffusibili (15%). Cause: ipovitaminosi D, ipoparatiroidismo, pseudoipoparatiroidismo, sindrome di Cushing, malassorbimento, pancreatite acuta e cronica, ripetute e ravvicinate trasfusioni, insufficienza renale, farmaci (calcitonina, cortisonici, furosemide, bicarbonato) e ipoalbuminemia.

Terapia

a) Acuta Se la calcemia è < 1,9 mmol/L ed è presente tetania, laringospasmo o convulsioni, richiede trattamento in emergenza, 5 mL di CaCl al 20% o 1 fiala (1 g in 10ml) di Gluconato di calcio preferibile al 10% ev lentamente in 10 min, ripetibile fino alla normalizzazione (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Mantenimento: 1-2 mg/Kg/h di calcio elementare. Controllare la magnesiemia, la correzione di un suo eventuale deficit facilita la risoluzione dell’ipocalcemia. Particolare attenzione in pazienti in terapia con digossina (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Una somministrazione rapida del calcio, specie nei neonati, può provocare bradicardia e aritmie. Nei neonati occorre tenere presente che un’infusione nel sistema portale può provocare necrosi epatica. Uno stravaso nel tessuto sottocutaneo può provocare necrosi. Non va somministrato assieme al bicarbonato perché precipita. Occorre ricordare che 1 mL di gluconato di calcio contiene 100 mg di gluconato di calcio che equivale a 9 mg o a 4,5 mEq di calcio. Nel caso di ipocalcemia associata ad aritmie si ricorrerà, soprattutto nei neonati, alla seguente formula per sapere il dosaggio da somministrare: Deficit extracellulare di calcio = [Calcemia normale (in mEq) – Calcemia attuale (in mEq)] × Liquidi extracellulari (in litri).

es Bambino di 4 Kg con calcemia di 2,5 mEq/L (ricordo che in un bambino il volume dei liquidi extracellulari è circa il 25% del peso, in questo caso 1 litro). Deficit in mEq = (5 – 2,5) × 1 = 2,5 mEq (equivalente 1/2 mL). b) Cronica  Allontanamento, quando possibile, delle cause.  Dieta ricca di calcio, 1-2 g/die. Il Carbonato di calcio è preferibile perché economico e ben tollerato.  Vitamina D 400-1.000 U/die (1 mg di Vit. D2 = 40.000 U) o Calcitriolo Rocaltrol cpr 0,25-0, 50 γ (0,25 γ/die) più costoso ma più maneggevole (vedi cap 87). Da impiegare se il calcio da solo non risolve. In presenza di ipoparatiroidismo la terapia con vit D è inefficace e va usato il calcitriolo

202

22. Alterazioni elettrolitiche

0,5 γ/die o l’alfacalcitriolo 1 γ/die (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). L’insorgenza di ipercalcemia da Calcitriolo si risolve entro una settimana, quella da vitamina D può durare mesi. L’ipercalcemia da vitamina D va trattata con cortisonici.  Antiacidi a base di idrossido di alluminio da somministrare assieme ai cibi. Utili in quanto, legando i fosfati a livello intestinale, permettono un maggiore assorbimento del calcio.  Controllo della fosforemia e finché non è < 6,5 mg/dL non prescrivere vitamina D.  La riduzione dell’Albumina di 1 g/dL riduce la calcemia di 0,8 mg/dL (0,2 mmol) ma l’ipocalcemia associata a ipoalbuminemia non richiede terapia.

6. IPERCALCEMIA Cause: le più frequenti sono l’iperparatiroidismo primitivo o secondario e i tumori; altre sono l’eccessiva introduzione, l’ipervitaminosi D, la terapia diuretica tiazidica e l’immobilizzazione, tireotossicosi, malattia di Addison, sindrome da alcali legata al latte, MEN tipo 1 e 2A. Si definisce ipercalcemia con valori di calcemia > 2SD rispetto ai valori medi (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Valori di calcemia > 12 mg/dL vanno considerati come un’emergenza medica.

Acuta

a) La terapia di scelta nei casi in cui la calcemia è > 3 mmol/L è idratare il paziente con soluzioni saline fino a portare la PVC a 12 cm di acqua, es. soluzione salina 0.9% 3-4 l/die ev oppure 1-2 l in bolo, seguito da infusione di 200-250 ml/h (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Una volta che il paziente è euvolemico, provocare diuresi forzata (almeno 300 mL/h) con diuretici che aumentano la calciuria (vedi cap 9): Furosemide 10-20 mg/ 6-12h, sebbene alcuni studi recenti riportano evidenze non sufficienti nell’utilizzo dei diuretici dell’ansa per il trattamento della ipercalcemia (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Controllare frequentemente gli elettroliti e rimpiazzare le perdite urinarie con soluzioni saline, il sodio inibisce per competizione il riassorbimento tubulare del calcio. Con questo trattamento si può rimuovere fino a 2 g di calcio in 24h. b) Bifosfonati (vedi cap 73 par 4) Sono tra i farmaci più importanti e meno tossici. Essendo potenti inibitori degli osteoclasti anche se non agiscono a livello renale, sono utili nelle ipercalcemie da neoplasie (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009). L’effetto inizia dopo 2 gg ed è massimo dopo 7 gg. Il Pamidronato Aredia f ev 15-30-60-90 è il più efficace, viene impiegato alle dosi di 60-90 mg/die in 2-4h per 3 gg e normalizza il quadro in 24h nel 70-100% dei casi. Effetti collaterali: febbre, mialgie, reazioni allergiche (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Può essere impiegato anche il Zoledronato Zometa f ev 4 mg che sembra più attivo del Pamidronato nelle ipercalcemie neoplastiche si somministra ev in 10-35 min. In corso di valutazione per le ipercalcemie neoplastiche il Denosunab, anticorpo monoclonale che lega il RANK-L (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). c) La Calcitonina estratta dal salmone e impiegata per via ev alle dosi di 4 U/Kg/12h ha dato buoni risultati in 24-48h. Calcitonina Sandoz f 50-100 U.I. Dose 4-8 U.I./Kg/die im o ev o spray nasale o sc queste ultime non in commercio in Italia (vedi cap 73 par 1). Sembra però che la formulazione spray aumenti il rischio di tumori e per tale motivo è sotto valutazione una sospensione della commercializzazione da parte della FDA e dell’EMA (The Med. Letter 1414; 2013). È utile nel ridurre il calcio albumina aggiustato (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). Viene associato alle precedenti terapie quando queste hanno fallito, ma non oltre le 24-48h per il rischio di tachifilassi. A differenza dei bifosfonati

22. Alterazioni elettrolitiche

203

che richiedono 2-3 gg ha un effetto quasi immediato (6-10h) anche se limitato. Se la creatinina è > 5 mg/100 mL è da preferire ai bifosfonati. Sembra utile, per il mantenimento della calcemia nella norma nel breve periodo, anche il calciomimetico Cinecalcet Mimpara 30-50 m/12h (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). d) Gallio nitrato ancora sotto studio. Alle dosi di 200 mg/m2 /die diluiti in 1 litro in perfusione per 5 gg riduce il riassorbimento osseo. È più efficace della Calcitonina sia nel ridurre che nel mantenere bassa la calcemia. Effetti collaterali principali: nefrotossicità e ipofosfatemia. e) Cortisonici (vedi cap 13) molto efficaci se l’ipercalcemia è secondaria a neoplasie o sarcoidosi o intossicazioni da Vit. D, negli altri casi sono poco efficaci. Dosaggi: 1mg/Kg/die di Prednisone. La risposta si ottiene solo dopo giorni o settimane. Utile l’associazione con la calcitonina, di cui sembrano aumentare e prolungare l’azione. Diminuiscono l’assorbimento intestinale, il turnover osseo e il riassorbimento renale del calcio e inibiscono la liberazione di citochine per effetto su certe cellule tumorali. f) Mitramicina o Plicamicina Mithracine f 2.500 γ (non in commercio in Italia) alle dosi di 25 γ/Kg ev in 3-6h, ripetibile dopo 24-48h se non si è ottenuto beneficio. Inibisce l’RNA sintetasi negli osteoclasti e quindi il riassorbimento osseo, aumenta l’eliminazione fecale del calcio impedendone il riassorbimento. L’effetto inizia dopo 12h ed è massimo dopo 48-72h e dura una settimana. Antibiotico citotossico, può provocare danno renale ed epatico, trombocitopenia, nausea, vomito e reazioni locali da stravaso. Ha una risposta imprevedibile, il suo impiego quindi è da limitare, anche in considerazione degli effetti collaterali, ai casi con tumori o dove le altre terapie hanno fallito (vedi cap 73 par 4). È utile nell’iperparatiroidismo acuto dove è efficace in 24-48h. g) Fosfati di sodio o di potassio, 0,5 g/6h per os Neutra-Phos (non in commercio in Italia), l’impiego per ev è pericoloso e quindi non consigliabile. Controindicazioni: insufficienza renale e iperfosfatemia. Riducono la calcemia determinando un ridotto assorbimento del calcio dalle ossa e dall’intestino e formando complessi calcio-fosforo, che possono però precipitare nei tessuti molli quali reni, cuore e polmoni. Provocano nausea e diarrea. Tale terapia, anche per os, non è scevra da pericoli e va riservata a casi selezionati con Fosforemia < 3 mg/dL. h) Ketoconazolo può risultare utile in alcuni casi come nella Sarcoidosi (vedi cap 39 par 12). i) Evitare la digitale perché può provocare manifestazioni tossiche. l) Dialisi con liquido dialitico povero di calcio. Abbassa rapidamente la calcemia. È da prendere in considerazione nei casi refrattari, negli uremici e nello scompenso cardiaco. Sintesi di trattamento I casi lievi possono rimanere stabili per molti anni e non richiedono trattamento. L’idratazione e i diuretici sono sufficienti nei casi moderati, sono comunque utili anche nei casi più impegnati in associazione ad altri farmaci. Poiché l’ipercalcemia di moderata entità è in genere determinata da iperparatiroidismo, è indicato l’approccio endocrinochirurgico, con valutazione della densità ossea e della funzionalità renale (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Utile, in caso di mancata indicazione chirurgica per iperparatiroidismo, il trattamento con Cinacalcet, Mimpara (vedi cap 68 par 13) (Minisola, BMJ 350, h2723; 2015). Nei casi di ipercalcemia severa, il tipo di trattamento e la tempistica saranno in relazione alla clinica. Nei casi di media gravità utile la Calcitonina per la rapidità di azione e, se non ci sono controindicazioni, la Plicamicina. In alternativa a quest’ultima si impiegano i Bifosfonati. Nei casi sensibili ai Cortisonici si impiegherà l’Idrocortisone alle dosi di 200-300 mg. Le indicazioni al Gallio non sono ancora chiare, sembrano comunque simili a quelle della Plicamicina e dei Bifosfonati.

204

22. Alterazioni elettrolitiche

Cronica

Indicazioni: ipercalcemia severa, calcoli renali o riduzione della clearance, bassa densità ossea, età < 50 aa, presenza di comorbidità.  rimuovere le cause: es paratiroidectomia  dieta ipocalcica (400 mg/die) talvolta ricca di fosforo (1 g/die)  idratazione e mobilizzazione  cortisonici, se da tumori  antiprostaglandinici, tipo Aspirina o Indometacina 50 mg/8h per 3 gg, possono risultare utili.

7. IPOMAGNESIEMIA Cause: malassorbimento, alcoolismo, alimentazione parenterale protratta, paratiroidectomia per iperparatiroidismo, diuretici, farmaci tipo Ciclosporina, Amfotericina, Aminoglicosidi e Cisplatino.

Terapia In corso di tetania normocalcemica o di delirium tremens (vedi cap 85 par 3), quando la magnesiemia è < 1 mEq/L somministrare Solfato di magnesio, nei casi più gravi: 8-16 mEq in 5 min seguiti da 2 mEq/Kg/h per ev, nei casi lievi: 0,5 mEq/Kg/die per os. In alternativa usare 5-10 mL di cloruro o gluconato di Magnesio al 5-10%. La sua correzione può contribuire a normalizzare l’ipopotassiemia e l’ipocalcemia eventualmente associate. Per os è di scelta l’ossido di Mg cpr 400 mg che apporta 20 mEq o 241 mg di Mg. Disponibile anche il Gluconato di Mg cpr 500 mg che apporta 2,3 mEq o 27 mg di Mg. Mag-2 Magnesio pidolato fl os 1,5 g; f 1 g, bust 2,25 g.

8. IPERMAGNESIEMIA I casi lievi (< 6 mEq/L o < 2,5-3 mmol/L) sono in genere asintomatici. I casi gravi (> 8 mEq/L o > 4 mmol/L) vengono trattati con cloruro o gluconato di calcio per attenuare temporaneamente gli effetti, soprattutto a livello cardiaco, dell’ipermagnesiemia, ma la terapia deve tendere alla rimozione o alla terapia delle cause: ipotermia, insufficienza renale o surrenale, impiego di antiacidi o lassativi a base di magnesio. Promuovere la diuresi con soluzioni saline e Furosemide, che aumentano l’escrezione renale di Mg, o con la dialisi nei pazienti in insufficienza renale.

9. IPOFOSFATEMIA I valori della fosfatemia saranno inferiori a 2,5 mg/100 mL o a 0,8 mmol/L. Cause: iperalimentazione, trattamento del diabete chetoacidosico, malassorbimento di fosforo (es antiacidi), composti con Ferro, abuso o sospensione dell’alcool, ustioni gravi, alcalosi respiratoria. Dati i pericoli della terapia, di grande importanza è la prevenzione. Nelle alimentazioni parenterali somministrare 620 mg per ogni 1.000 calorie non proteiche. Tenere presente che spesso coesiste deficit di Magnesio che va trattato contemporaneamente.

Terapia

Nelle forme lievi somministrare fosforo per os Fosfo-Soda Fleet fl os (815 mg di Fosforo e 33 mEq di sodio / 5 mL) alte dosi possono provocare diarrea, nelle forme più gravi (< 1 mEq/L o < 0,32 mmol/L) per ev alle dosi di 2-5 mg/Kg in 6-8h e successivamente in base alla risposta ottenuta. Fosfato di Potassio: 10 mL contengono 20 mEq di Fosforo e 20 mEq di Potassio. L’infusione deve avvenire alle dosi di 0,08-0,16 mmol/Kg, diluite in 500 mL di soluzione salina allo 0,45%, somministrata in 6 ore e interrotta non appena la Fosforemia è > 2 mg/dL. Effetti collaterali: ipocalcemia, ipotensione. Evitare l’associazione, nella stessa soluzione, del Calcio e del Fosforo. Controindicazioni: iperfosfatemia, ipoparatiroidismo, insufficienza renale, necrosi tissutali, ipercalcemia. Il latte scremato è ben tollerato e contiene

205

22. Alterazioni elettrolitiche

4 g di fosforo inorganico per litro. Spesso il paziente ipofosfatemico è anche ipopotassiemico e ipomagnesiemico.

10. IPERFOSFATEMIA Trattamento delle cause: ipervitaminosi D, eccesso di introduzione es con lassativi, rabdomiolisi, chemioterapia, acidosi, insufficienza renale cronica, ipoparatiroidismo, acromegalia ecc. I valori della fosfatemia dovranno essere > 6 mg/100 mL o 1,9 mmol/L. Un’iperfosfatemia da ipertrattamento di uno stato di ipofosfatemia può precipitare un attacco acuto di tetania.

Terapia

Idratare e forzare la diuresi con Acetazolamide 500 mg/6h per os o ev. Dialisi in caso di insufficienza renale. Diminuire il Fosforo nella dieta, < 800 mg /die, questo può comportare un’indesiderata restrizione proteica infatti ogni grammo di proteine contiene 16 mg di fosforo. Somministrare dei bloccanti dell’assorbimento intestinale del fosforo per os, tipo Carbonato di calcio alle dosi di 0,5-1,5 g ai pasti. Il Sevelamer Renagel o Renvela cpr 800 mg, resina a scambio ionico che non provoca ipercalcemia, è più efficace anche se più costoso, è insieme al lantanio ancora in attesa di prove di superiorità (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Impiegato in pazienti dializzati, portatori di protesi biologiche cardiache, ne rallenta la calcificazione. Approvato dalla FDA l’Ossi-idrossido sucroferrico Velphoro,cpr 500 mg, alle dosi di 1500 mg/die una formulazione chelante il fosfato (The Med. Letter 1449; 2014). Sconsigliabili, anche se efficaci, gli antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio per il rischio di tossicità da alluminio e Magnesio (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Sotto studio l’idrossicarbonato di Magnesio e Ferro e l’MCI-196, una resina a scambio anionico non metallica (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010).

11. DISIDRATAZIONE Rivedere anche cap 40. Ricordiamo che delle mucose orali secche sono più indicative per un respiro con la bocca che di uno stato di disidratazione.

Ipotonica (Natriemia < 125 mEq/L)

La perdita di sali è superiore a quella di acqua, con conseguente ridotta osmolarità extracellulare e passaggio di liquidi nello spazio intracellulare.  controllo del peso corporeo  se c’è shock e anuria si somministri in 1-2h 30-50 mL/Kg di Ringer lattato e dell’albumina al 5%, continuare successivamente con 10 mL/ Kg/h di Ringer lattato. Se è sintomatica per iponatriemia si somministri ipertonica salina al 3% (513 mEq/L di sodio) o all’1,5% (256 mEq/L di sodio) alle dosi di 5 mEq/Kg/h. La seguente formula ci può dare un’idea della dose da somministrare: Deficit di sodio = (Natriemia normale – Natriemia attuale) × (Kg di peso) × (0,6)

Isotonica (Natriemia compresa tra 130 e 150 mEq/L) È il tipo più frequente. Ringer lattato o fisiologica 0,5-1 L in 1-2 ore e quindi valutare la pressione arteriosa, la venosa centrale e lo stato clinico del paziente (cute, mucose, sensazione di sete ecc), diuresi e pressione venosa centrale. Ipertonica (Natriemia > 150 mEq/L)

Verrà fatto un rimpiazzo idrico lentamente (oltre 48h) per il rischio di edema cerebrale e convulsioni (Bissler, Current Therapy 2003). Vengono impiegate soluzioni glucosate e fisiologiche ipotoniche, es all’0,45% (77 mEq/L di sodio), alle dosi di 10-20 mL/Kg nella prima ora e 10 mL/Kg nelle successive 4 ore. Al fine di abbassare la natriemia e quindi l’iperosmolarità

206

22. Alterazioni elettrolitiche

potranno essere associati diuretici che favoriscono l’eliminazione del sodio (es Canreonato di potassio). Lo scopo è quello di ridurre la concentrazione di Sodio di 10 mEq/die. Se la natriemia è superiore a 180 mEq/L è preferibile ricorrere alla dialisi. Tab. 22.11.1 Grado Lieve Moderata Grave

Disidratazione (Frachek-Roa, Current Therapy 2004) Neonato

Bambino

5% 10% 15%

3% 6% 9%

ALTERAZIONI DELL’EQUILIBRIO ACIDO-BASE

Tab. 23.0.1

pCO2

Acidosi metabolica Acidosi respiratoria Alcalosi metabolica Alcalosi respiratoria

È N Ç N

N Ç N È

È È Ç Ç

N = Normale o lieve variazione compensatoria di senso contrario. Valori arteriosi normali: BE = 0; pCO2 = 35-45; pH = 7,38-7,43.

Il quadro sopra riportato illustra schematicamente le principali situazioni di alterato equilibrio acido-base, è chiaro che spesso si possono avere contemporaneamente sia alterazioni respiratorie che metaboliche. a) Il Bicarbonato di sodio è il farmaco di scelta nell’acidosi metabolica. Il dosaggio viene calcolato in base al peso e al deficit di HCO3– il cui valore normale è 25 mEq/L. (1 mEq/L = 1 mmol/L) mEq di Bicarbonato da somministrare = (peso in Kg) × (0,4) × ([HCO3– ] desiderato — [HCO3–] misurato). Della dose calcolata se ne somministra solo il 50% in 3-4h e quindi si rivaluta il quadro. Es [HCO3– ] = 10 mEq/L in un paziente di 60 Kg: mEq di Bicarbonato da somministrare = (60) × (0,4) × (25-10) = 360 mEq. Si somministreranno 180 mEq e quindi si rivaluterà il quadro. La correzione va fatta lentamente perché il bicarbonato provoca la penetrazione del K all’interno delle cellule, con secondaria ipopotassiemia (spesso è necessario associare del Potassio) e ipernatriemia. La correzione di un’acidosi ematica fatta troppo rapidamente può aggravare un’acidosi liquorale dato che non passa la barriera emato-encefalica. Il trattamento va sospeso per valori di bicarbonati > 20 mEq/L. La somministrazione di tale farmaco, a un dosaggio superiore a 3 mEq/ Kg/h, può provocare un coma iperosmolare. Il farmaco viene abitualmente diluito in soluzione glucosata al 5%. Nei casi lievi pH >7,2 e HCO3 <10-15 mEq/L la correzione elettrolitica è sufficiente.1 fiala di bicarbonato 8,4% = 10 mL = 10 mEq. b) Trometamolo Thamesol: farmaco raramente impiegato. È, a differenza del bicarbonato, un alcalinizzante intracellulare. Entra passivamente all’interno delle cellule e viene eliminato molto lentamente richiamando acqua all’interno di esse. La sua azione non inizia prima di 20 min e si completa in 6h. 3 mL di Tham = 1mEq. mL di Tham da somministrare = (Kg di peso) × ([HCO3– ] desiderata – [HCO3– ] misurata) Per avere la stessa correzione ottenibile con il bicarbonato occorre somministrare una quantità di liquidi 3 volte superiore. Effetti collaterali: a dosaggi superiori a 0,5 g/Kg può comparire ipoglicemia, sudorazione, alterazioni del respiro, sonnolenza, nausea, vomito, diuresi osmotica ed iperpotassiemia nei pazienti anurici o uremici. Pericolo di apnea sotto i 6 anni di età. Se stravasa può dare necrosi del sottocutaneo. c) Lattato di sodio: può essere utile nelle acidosi metaboliche cerebrali perché, a differenza dei due precedenti, attraversa facilmente la barriera ematoencefalica. È controindicato in caso di shock, ipossia, insufficienza epatica, perché può esserci un’alterazione della sua trasformazione in bicarbonato. Il suo impiego è molto limitato. mL di Lattato da somministrare / 12h = 0,06 × (40 – pCO2) × (Kg di peso)

* 1 fiala di Lattato = 10 mL = 20 mEq.

208

23. Alterazioni dell’equilibrio acido base

1. ACIDOSI Acidosi lattica: vedi cap 66.

Acidosi metabolica acuta

Trattare le cause, quali shock, diabete scompensato, insufficienza renale ecc. I pazienti con acidosi acuta andranno trattati con bicarbonati se pH < 7,2 e concentrazione di bicarbonati <10 mmol/L, valutando sempre il rischio di ipernatriemia.

Acidosi metabolica cronica

Si riscontra di solito nelle insufficienze renali. Anche se inizialmente è lieve (pH: 7,35 e Bicarbonati 18-23 mEq/L) occorre una precoce terapia per prevenire l’osteomalacia. Si potrà somministrare del bicarbonato per os alle dosi di 2-4 g/ die (24-48 mEq/die) tenendo presente, però, il rischio di sovraccarico idrico e ipocalcemia. Alcuni pazienti presentano ipofosfatemia e la somministrazione di fosfato per os aumenta l’escrezione di acidi con miglioramento dell’acidosi.

Acidosi tubulare renale

 Tipo I o Distale: dovuta all’incapacità di mantenere un normale gradiente a livello del nefrone distale. Vi è indicazione alla terapia alcalinizzante (di solito 1-3 mEq/ Kg/die), che oltre a correggere l’acidosi, contrasterà la perdita di K e Ca.  Tipo II o Prossimale: dovuta ad un alterato riassorbimento del bicarbonato a livello del tubulo prossimale. Il trattamento andrà riservato ai casi più gravi e fatto con alte dosi di alcalinizzanti (6-10 mEq/Kg/die) associate al Potassio (in questo caso la terapia alcalinizzante ne aumenta le perdite).  Tipo III o Acidosi ipercalcemica: abitualmente, con la correzione dell’ipercalcemia, persiste uno stato di acidosi lieve che non richiede terapia.

Acidosi respiratoria

Il trattamento principale deve consistere nel miglioramento della ventilazione. Dato che un abbassamento del pH tende a far aumentare le resistenze polmonari, l’impiego del bicarbonato può essere utile, occorre tuttavia cautela poiché il bicarbonato somministrato si trasformerà in CO2. Occorre ricordare come, in presenza di ipercapnia, la correzione di un’ipossia mediante ossigeno può privare il paziente dell’unico stimolo ancora presente per il centro respiratorio e determinare un’ipoventilazione ancora più grave con conseguente narcosi da CO2 e morte. Nel caso di tossicodipendenti può essere utile il Naloxone (vedi cap 90 overdose da stupefacenti).

2. ALCALOSI Alcalosi metabolica

Nella maggioranza dei casi il trattamento consiste nell’arrestare la fuga (digestiva o renale) di acidi, nell’idratazione e nella somministrazione di potassio. Es l’alcalosi metabolica da perdita di HCl (vomito gastrico) va corretta con soluzioni di Cloro che fanno diminuire la concentrazione plasmatica di HCO3. L’alcalosi da perdita di Potassio va corretta con soluzioni di Potassio (infatti nell’alcalosi Kaliopenica il rene elimina idrogenioni per risparmiare ioni Potassio) questa è una tipica situazione in cui la correzione di una turba elettrolitica corregge anche quella acido-base. La terapia farmacologica a base di HCl (più rapido) o Cloruro di Lisina o Acetazolamide 200-500 mg/4-6h ev è riservata ai casi più gravi: pH > 7,6 e bicarbonati > 40-45 mEq/L o NH4Cl convertito in urea a livello epatico. mEq di HCl da somministrare = peso in Kg × 0,3 × BE (mEq/L) da somministrare in una vena centrale. Nelle forme refrattarie si ricorre alla dialisi.

Alcalosi respiratoria

La terapia sarà essenzialmente eziologica (encefaliti, meningiti, anemie, acidosi metaboliche, intossicazione da salicilati, stati ansiosi, neurosi, iperventilazione meccanica ecc).

ALIMENTAZIONE PARENTERALE  Per approfondire Wanten, BMJ 342, 1447; 2011

I pazienti con malnutrizione proteica sottoposti a gravi stress hanno un’aumentata morbilità e mortalità. Il digiuno può essere la causa iniziale di una sepsi o di una MOF (disfunzione poliorgano). L’alimentazione parenterale è indicata solo quando l’alimentazione per os è inadeguata per più di 5-7 gg o è controindicata, es ostruzioni o sanguinamenti intestinali, ileo, peritonite, fistole intestinali, sindromi da malassorbimento, enteriti, gravi stati catabolici, ustioni > 30-50%, pancreatiti ecc (Mogensen, Current Therapy 2017). L’alimentazione enterale mantiene la normale flora microbica, l’integrità della mucosa intestinale (fondamentale per il trofismo del villo), la secrezione di enterormoni. Riduce la mortalità, è più semplice, più economica, più fisiologica e più tollerata. “Se l’intestino funziona, usalo!” (Salloum, Current Therapy 2003). Tab. 24.0.1

Protocollo di alimentazione parenterale (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005)

Il tratto intestinale può essere usato con efficacia e sicurezza? SÌ

Supporto è richiesto per > 6 sett?

Nutrizione parenterale

Supporto richiesto per > 2-3 sett?

SÌ

Enterostomia

Tubo nasoenterico

SÌ

NO accesso periferico adeguato e tolleranza ai fluidi?

alto rischio di aspirazione? SÌ Tubo naso-duodenale

NO Tubo naso-gastrico

Vena centrale

SÌ Vena periferica

Per valutare lo stato nutrizionale del paziente è utile controllare il rapporto tra l’escrezione urinaria nelle 24h della Creatinina confrontata con i valori standard. Se il rapporto è > 80% la malnutrizione è lieve, se è compresa tra 60 ed 80% è moderata, se < 60% è grave. Utile anche la valutazione della concentrazione dell’Albumina (che ha un’emivita di 20 gg) o della Trasferrina (emivita 10 gg), della Prealbumina (che ha un’emivita di 2-3 gg (vedi sotto), della proteina legante il retinolo (Mogensen, Current Therapy 2017): Esistono in commercio dei preparati per alimentazione nasogastrica in grado di soddisfare tutte le esigenze nutritive, come pure preparati costituiti da componenti elementari che richiedono minor lavoro digestivo e producono meno scorie e minor volume fecale. Queste ultime soluzioni saranno particolarmente utili in quei pazienti che, oltre a

210

24. Alimentazione parenterale

presentare un’alterata funzionalità intestinale, presentano anche fistole intestinali, es Morbo di Crohn. Sono costose e richiedono spesso un periodo di adattamento del paziente per la loro alta osmolarità; nei primi giorni possono provocare diarrea, andranno quindi diluite del 50%. Abitualmente l’apporto calorico è di 1 Kcal/mL. L’alimentazione enterale può risultare utile anche se parziale. Tab. 24.0.2 Malnutrizione Albumina g/dL Prealbumina mg/dL Trasferrina mg/dL Linfociti /mm3

Lieve

Moderata

Grave

2,8-3,2 10-15 200-500 1500-1800

2,1-2,7 5-10 100-200 900-1500

< 2,1 <5 < 100 < 900

Tab. 24.0.3

Zuccheri g %

Proteine g %

Grassi g %

Osmolosio mOsm/L

Calorie Kcal/mL

Prenutrisond Nutrisond

6 45 12 45

2 18 4 18

2 37 4 37

130 260

0,5 1

Nella maggioranza dei casi è possibile e preferibile ricorrere a cibi freschi omogeneizzati. Tenere sempre presente il rischio di esofagiti da reflusso, di ulcere da decubito (preferibili sondini sottili in silastic) e di aspirazione di succo gastrico con conseguente sindrome di Mendelson (specie nei pazienti in coma). Tale rischio si attenua se a) si aspira dell’aria prima di introdurre il pasto b) si riduce il volume di questi (es 300 mL) c) si aumenta il numero delle somministrazioni (es ogni 3h). L’alimentazione enterale può essere somministrata tramite sondino gastrico ma abitualmente per periodi < 6 settimane. È facile da inserire, permette la somministrazione in boli e di cibi ipertonici, ma può presentare facilmente rigurgiti. Il sondino digiunale (più difficile da inserire, richiede la somministrazione in continuo, preferibilmente di cibi non ipertonici, ma i rigurgiti sono più rari). L’alimentazione digiunale è indicata quando quella gastrica non è tollerata, in pazienti a rischio di rigurgiti e aspirazione, quando è richiesta un’alimentazione enterale precoce. La posizione del sondino va confermata radiologicamente prima di iniziare l’alimentazione enterale, dato che i vari metodi (auscultazione, aspirazione dei succhi con misurazione del pH, accettazione da parte del paziente) non sono affidabili. Per alimentazioni enterali > 6 settimane si ricorre a sonde gastrostomiche o digiunostomiche posizionate endoscopicamente o chirurgicamente.

Alimentazione parenterale

Non confondere i termini:  Alimentazione parenterale totale: l’alimentazione viene fatta esclusivamente per via parenterale.  Alimentazione parenterale completa: l’alimentazione viene fatta esclusivamente per via parenterale ed è in grado di soddisfare tutte le esigenze nutritive del paziente.  Inserire un catetere transvenoso a tre vie fino in atrio destro o per lo meno in vena cava, preferibile la incannulazione della succlavia sinistra più facile da inserire e più tollerata dal paziente, per diminuire il rischio di flebiti chimiche, poiché la maggior parte delle soluzioni usate hanno un pH acido. Le vene periferiche possono essere impiegate solo per brevi periodi

211

24. Alimentazione parenterale

(10-14 gg), perché non sopportano osmolarità superiori a 900 mOsm/L rispetto ai 1.800 mOsm/L delle soluzioni abitualmente impiegate. Tab. 24.0.4

Calorie (Kcal) Proteine (g) Volume (mg) Durata Zuccheri Proteine Grassi Osmolarità (mOsm/L)

Alimentazione parenterale Centrale

Periferica

2000-3000 variabile 1000-3000 > 7 gg 55-60% 15-20% 25% 2000

1000-1500 56-87 2000-3500 < 7 gg 30% 20% 50% 600-900

Prima di iniziare la nutrizione parenterale è importante controllare e correggere eventuali squilibri elettrolitici (Mogensen, Current Therapy 2017). In passato si usavano complessi protocolli per l’inizio della terapia, oggi si preferisce iniziare con la composizione abituale somministrata più lentamente. Pesare quotidianamente il paziente, le variazioni del peso saranno molto utili per valutare l’alimentazione e lo stato di idratazione. Un’iperalimentazione, con eccesso di calorie, può essere pericolosa perché aumenta la lipogenesi e determina depositi di grasso nel fegato. Preferibile la somministrazione notturna che lascia libertà di movimento durante il giorno (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). La nutrizione parenterale per più di 1 mese aumenta il rischio di colostasi (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011).  Il fabbisogno calorico varia in base alle condizioni cliniche del paziente, per cui in un paziente a riposo è circa 25-30 Kcal/ Kg mentre in un paziente critico, intubato, il fabbisogno è di 20-25 Kcal/kg (Mogensen, Current Therapy 2017) e il potere calorico delle varie sostanze è: proteine 4 cal/ g, zucchero 4 cal/g, grassi 9 cal/g, alcool 7 cal/g. Nei bambini il fabbisogno è: 3 anni: 1.100 cal/die; 5 anni: 1.400 cal/die; 7 anni: 1.600 cal/die; 9 anni: 1.800 cal/die; 11 e più: 2.000 cal/die. Tale fabbisogno aumenta del 30% in caso di traumi, del 60% nelle sepsi e del 100% nelle ustioni; anche se recenti lavori evidenzierebbero un aumento non superiore al 20%. Il fabbisogno energetico in caso di alimentazione ev è del 10-15% inferiore per minore consumo energetico per mancanza di digestione, assorbimento e defecazione. Abitualmente il rapporto è: 50% zuccheri, 30% grassi, 20% proteine, ma, nelle alimentazioni parenterali, è spesso mutato in 45-60% per gli zuccheri, 25-40% per i grassi e 8-15% per le proteine. Il rapporto calorie (apportate con zuccheri e grassi)/N abitualmente deve essere attorno a 150 (180-100). Ogni 6,25 g di proteine è uguale ad 1 g di N.  Il fabbisogno idrico Il fabbisogno giornaliero medio è 1.200 mL/m2 /die o 50 mL/m2 /h. La perspiratio insensibilis è 500-800 mL/m2 /die in condizioni basali. In caso di febbre aumentare di 100-150 mL/grado di temperatura sopra i 37º/die. Nei bambini varia in rapporto: 1) all’età: 2) al peso Neonato (prime 24h) Prima settimana 0-6 mesi 1/2-5 anni 5-10 anni > 10 anni

60 mL/Kg < 10 Kg 60-120 mL/Kg/die 10-20 Kg 120 mL/Kg/die 100 mL/Kg/die > 20 Kg 70 mL/Kg/die 50 mL/Kg/die

100 mL/Kg/die 1.000 mL + 50 mL/Kg per ogni Kg sopra 10 1.500 mL + 20 mL/Kg per ogni Kg sopra 20

212 Tab. 24.0.5

24. Alimentazione parenterale Composizione delle principali soluzioni impiegate (valori riferiti a 1.000 mL) g di zucchero

Glucosata 5% Glucosata 20% Salina 0,9% Isolyte M Isolyte E Isolyte G Ringer Ringer lattato Darrow Lattato di Na M/6 Normosol R/K

50 200

155 40 140 63 147 130 121 167 140

155 40 103 150 155 109 103

35 10 17 4 4 35

HCO3

5 4,6 3

3 28 53 167 75

Fiale: KCl (7,5%) f 10 mL = K 10 mEq, Cl 10 mEq Na-Lattato f 10 mL = Na 20 mEq, Lattato 20 mEq KCl (14,9%) f 10 mL = K 20 mEq, Cl 20 mEq Bicarbonato f 10 mL = Na 10 mEq, BicarboK-Lattato f 10 mL = K 20 mEq, Lattato 20 mEq nato 10 mEq K-Fosfato f 10 mL = K 20 mEq, Fosfato 20 mEq Magnesio-Calcio f 10 mL = Mg 6 mEq, Ca 4 NaCl f 10 mL = Na 20 mEq, Cl 20 mEq mEq, Cl 10 mEq Lisina-Cl f 10 mL = Cl 10 mEq, Lisina 10 mEq

Questi valori sono validi purché non ci siano perdite anormali o preesistenti deficit o inadeguata funzionalità renale.  Fabbisogno

proteico Le proteine sono fondamentali per la sintesi degli enzimi, delle proteine strutturali e degli anticorpi. Il contenuto proteico totale in un soggetto di 70 Kg è circa 10 Kg con un turnover medio del 3%/die. 6,25 g di proteine corrispondono a 1 g di azoto (N) (Mogensen, Current Therapy 2017). Fabbisogno abituale: Adulti: 1-1,5 g/Kg/die di proteine o 90 mg di aminoacidi o 9 g di N/die; Bambini: 0,2 g/Kg/24h di azoto o 2-3 g di proteine o 330 mg di aminoacidi/Kg/die. L’apporto proteico dovrà contenere necessariamente gli aminoacidi essenziali, quelli cioè che l’organismo non è in grado di sintetizzare (Fenilalanina, Leucina, Isoleucina, Istidina, Lisina, Valina, Metionina, Triptofano o Treonina). Il fabbisogno aumenta in condizioni di stress (sepsi, ustioni, traumi ecc): 1,5-2,5 g/Kg/die. Il loro uso è imperativo nelle alimentazioni parenterali di durata superiore a 1 settimana per evitare la metabolizzazione delle proteine strutturali (autocannibalismo). Esistono diverse preparazioni espresse in percentuale (g/100 mL di aminoacidi contenuti) es: Freamine 8,5%, gli aminoacidi sono 8,5 g/100 mL. Le preparazioni si differenziano anche in base al contenuto dei vari aminoacidi e conseguentemente delle indicazioni: soluzioni contenenti soltanto o prevalentemente aminoacidi essenziali sono indicate in caso di insufficienza renale, soluzioni con aminoacidi a catena ramificata o non aromatici (Leucina, Isoleucina e Valina) sembrano utili in caso di encefalopatia porto-sistemica (vedi cap 45 par 2). Particolarmente importanti sono la Glutammina, Glicina e l’Arginina che ridurrebbero le infezioni e le MOF (Multi Organ Failure). Queste soluzioni differenziate sono abitualmente più costose e non hanno dimostrato vantaggi significativi. In ogni caso la quantità di aminoacidi essenziali deve rappresentare almeno il 20% negli adulti e il 35% nei bambini. Es: Freamine III 8,5% fl. 500 mL contiene 85 g di aminoacidi per litro, ha un’osmolarità di 860 mOsm/L e apporta 340 Kcal/L. Freamine E (non in commercio in Italia) soluzione di aminoacidi essenziali. Aminoacidi a catena ramificata soluzione ricca di aminoacidi a catena ramificata o non aromatici e povera di aminoacidi aromatici (Triptofano, Tirosina e Fenilalanina).

213

24. Alimentazione parenterale

Non infondere a velocità > 300 mL/h. Gli aminoacidi ramificati sono metabolizzati dai muscoli scheletrici, facilitano la sintesi proteica e diminuiscono forse il catabolismo, sono una fonte di energia diretta per i muscoli, cosa importante quando l’utilizzazione intracellulare del glucosio è alterata es traumi, sepsi, mentre non sembra che offrano vantaggi negli stati normali. Gli aminoacidi tipo leucina e valina sembrano stimolare la respirazione.  Fabbisogno di glucosio Il fabbisogno è 80 g/m2 /die o 2-5 g/Kg/die. Iniziare con 2 mg/Kg/ min, non somministrare a velocità superiore a 5 mg/Kg/min altrimenti si ha glicosuria e viene stimolata la lipogenesi anziché la glucossidazione e si può contribuire a una steatosi epatica. Le glucosate ad alta concentrazione vanno somministrate solo in vene «centrali». Si inizia con basse concentrazioni tipo 5% e si sale con il passare dei giorni fino al 50%. Anche la sospensione deve avvenire lentamente per il rischio di ipoglicemia. Ogni grammo di carboidrati per via enterale apporta 4 Kcal, per via parenterale 3,4 Kcal. La richiesta standard di Insulina da somministrare in rapporto al Glucosio è 1 U/4 g ma anche quantità minori possono essere sufficienti, è opportuno iniziare con 0,2-0,3 U/4 g di zuccheri. Sorbitolo, alcool zuccherino è metabolizzato, indipendentemente dall’insulina, prima a fruttosio e poi a glucosio. Xilitolo, alcool zuccherino è poco raccomandato per i suoi effetti collaterali: acidosi lattica e iperuricemie. Tab. 24.0.6

Osmolarità delle varie soluzioni glucidiche espresso in mOsm/L Glucosata » » » »

 Fabbisogno

5% 10% 20% 33% 50%

278 556 1112 1667 2778

lipidico Dotati di un alto potere energetico, ma la loro somministrazione ev provoca facilmente disturbi (tachicardia, ipotensione, rossore), si consiglia quindi una somministrazione molto lenta (non meno di 3h) e non superiore ai 100 mg/Kg/h, abitualmente 0,03-0,05 g/Kg/min. Intralipid al 10% 1.000 cal/L; al 20% 2.000 cal/L. Fabbisogno <1 g/Kg/ die, altrimenti interferisce con la funzione reticolo-endoteliale. Circa 3000 kcal/sett (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). La bassa osmolarità li rende particolarmente utili in caso di iperosmolarità plasmatica. Di solito, sotto forma di lipidi, si somministra il 20-40% del fabbisogno non proteico due volte/sett. Questo non dovrebbe superare mai il 60%. 500 mL di Intralipid al 10% 2-3 volte/ sett sono sufficienti per un adulto in condizioni normali. Il 1º giorno, in un adulto, si somministrino 20 g (200 mL al 10%) e, se sono ben tollerati (i valori dei lipidi sono nella norma dopo 24h), aumentare progressivamente fino al fabbisogno. Fondamentali gli acidi grassi polinsaturi essenziali PUFA (Poli Unsatured Fatty Acids) a lunga catena che l’uomo non è in grado di sintetizzare (per questo definiti essenziali) e fondamentali per l’integrità delle membrane cellulari: l’acido linoleico, precursore degli ϖ-6 e l’acido linolenico, precursore degli ϖ-3 (vedi cap 69). Fabbisogno: 3% delle calorie lipidiche totali. L’impiego di lipidi nei pazienti eparinizzati determina un aumento degli acidi grassi liberi che può provocare aritmie.

560

* Espressi come grammi per sacca da 235 mL. § Espressi come milligrammi per sacca da 235 mL.

Trauma Cal

2,0

635

640

Nepro

Deliver

2,0

615

Suplena

1,5

2,0

1,5

1,06

440

1,0

490

Glucerna

1,06

Choice DM

375

Osmolite HN

1,0

1,06

Pulmocare

470

300

Ensure

310

270

Ultracal

Isocal

300

Osm (mOsm/Kg acqua) Cal (cal/mL)

Jevity

Prodotto

Tab. 24.0.7

51,1

60,6

25,0

25,1

22,2

33,4

29,1

35,9

Carboidrati *

19,5

17,7

16,6

7,1

14,8

10,6

9,9

10,5

8,8

8,1

10,4

10,5

Proteine *

16,2

22,7

21,8

12,1

13,2

8,7

6,1

10,5

10,7

8,7

Grassi *

280

190

197

186

310

202

220

200

125

219

220

Na §

330

400

251

265

410

428

370

310

373

370

K §

Indicata in pazienti con elevato fabbi-sogno metabolico

Indicata per ridurre la somministrazione di liquidi, elevato contenuto calorico

Indicata in pazienti in dialisi, basso contenuto di elettroliti

Indicata in pazienti in predialisi, basso contenuto di elettroliti

Riduce la produzione di anidride car-bonica, elevato contenuto calorico

Indicata in pazienti diabetici, contiene fibre

Isotonica, bassa in residui, elevato contenuto di azoto

Bassa in residui

Isotonica, bassa in residuo, contiene trigliceridi a media catena

Isotonica, contiene fibre e trigliceridi a media catena

Isotonica, contiene fibre e trigiceridi a media catena

Commenti

Confronto fra diversi prodotti per alimentazione enterale

214 24. Alimentazione parenterale

24. Alimentazione parenterale Tab. 24.0.8

215

Vantaggi dell’impiego dei lipidi (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

osmolarità 280 mOsm/Kg HO2 energia in poco volume u previene il deficit di acidi grassi polinsaturi u ridotto il rischio di fegato grasso perché è ridotta la lipogenesi epatica del glucosio u la produzione di CO2 è inferiore del 40% per unità di energia somministrata u il costo dell’immagazzinamento dell’energia derivata è trascurabile u bassa

u molta

Tab. 24.0.9

Svantaggi dell’impiego dei lipidi (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

u interferenza con la funzione dei neutrofili, macrofagi e del sistema reticoloendoteliale u alterazione

della coagulazione, trombocitopenie, aumento del tempo di protrombina e del tempo parziale di tromboplastina u ridotta diffusione polmonare dell’ossigeno u competizione tra acidi grassi, bilirubina e farmaci per i legami albuminici. Nei neonati possono distaccare la bilirubina indiretta dall’albumina e aumentare il rischio di chernittero. u aumento delle lipoproteine a bassa densità

Abitualmente questi svantaggi vengono ovviati iniziando con quantità ridotte e monitorizzando i Trigliceridi. Non aumentare il dosaggio se > 250 mg/dL e non impiegare se > 400 mg/dL per il rischio di pancreatiti. Visto gli effetti collaterali e dato che le carenze lipidiche non si manifestano che dopo alcune settimane, il loro impiego come principale fonte energetica è di solito limitato ai neonati (che utilizzano il glucosio meno efficacemente degli adulti) e ai pazienti ipercapnici per insufficienza respiratoria (nei quali si può temere un aumento della CO2 da parte del metabolismo glicidico). Il loro impiego è comunque limitato alle terapie protratte. Sono particolarmente utili nei casi in cui c’è intolleranza agli zuccheri, sepsi, pancreatiti, diabete, alimentazioni prolungate oltre le 2-3 settimane, pericolo di sovraccarico (es scompenso cardiaco). Controindicazioni: gravi alterazioni del metabolismo lipidico come quando c’è un grave danno epatico e shock.  Alcool etilico

Il suo potere calorico è 7 cal/g e si possono somministrare fino ad 1 g/Kg purché non vi siano lesioni epatiche o shock. È bene associare l’alcool a glucosate es Normosol 900 cal/L. Non somministrare l’alcool etilico a dosi superiori a 0,1 g/Kg/h.  Elettroliti Na: fabbisogno giornaliero 50-80 mEq/m2 /die. K: fabbisogno giornaliero 50 mEq/m2 /die più 4-5 mEq/g di azoto somministrato. Cl: 50-100 mEq/m2 /die. L’integrazione di Calcio, Fosforo e vitamine è necessaria dopo una settimana di terapia parenterale. Mg: 10-15 mEq/m2 /die. Ca: di solito non necessario, eventualmente somministrarlo a parte. Rivedere tabella cap 22 par 1. P: in genere 15 mmol/800 Kcal di glucosio.  Polivitaminici e minerali La loro somministrazione è indispensabile per alimentazioni parenterali protratte per più di una settimana. Vit. A: 2.000 U lattanti, 5.000 U più grandi. Vit. D: 400 U (in caso di intossicazione sospendere la somministrazione, somministrare diuretici e cortisonici, fare terapia sintomatica). Vit. E: 10 U. Vit. K: 1 mg. Vit. B1: 0,5 mg

216

24. Alimentazione parenterale

(neonati), 1,5 mg (adulti). Vit. B6: 0,4 mg (neonati), 1,6 (adulti). Vit. PP: 8 mg (neonati), 20 mg (adulti). Ac. folico: 0,05 mg (neonati), 0,4 mg (adulti). Vit. B12: 5γ. Vit. C 30 mg (neonati), 100 mg (adulti). Minerali: zinco 2,5-5 mg, rame 0,5-1,5 mg, manganese 0,15-0,8 mg, cromo 0,010-0,015 mg, ferro 3 mg, selenio 20-40 γ, molibdeno 20-120 γ.  Evitare con ogni precauzione le infezioni.  Complicazioni: ipoglicemia, coma iperosmolare, ipomagnesiemia, acidosi metabolica, ipocloremia, iperammoniemia, ipofosfatemia, osteoporosi, infezioni. La tossicità da manganese e i depositi di manganese e rame sono peggiori in presenza di patologie epatiche (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). Esempi di alimentazione parenterale in un uomo di 70 Kg Glucosata 50% (1.000 mL) + Aminoacidi 10% (1.000 mL) + Intralipid 20% (250 mL) + Vitamine, elettroliti, minerali. Pari a 16,8 g di azoto, 2.600 Kcal, rapporto N/cal =1/154; Kcal/mL =1,15; mOsm/L =1900. Possono essere mescolati in un’unica sacca e somministrati, 24h/24h. Iniziare l’infusione con 25 mL/h, aumentare di 25 mL/8h avendo cura che la glicemia non superi i 200 mg/dL fino a 120 mL/h. Altro esempio: Glucosata 30% (750 mL) + Aminoacidi 5% (750 mL) +Intralipid 20% (500 mL). L’apporto di proteine è di 75 g, calorie non proteiche: 2.080 Kcal. Disponibili in commercio preparati contenenti i vari componenti: Kabiven 1000 mL contengono: lipidi (olio di soia) 39 g, glucosio 97 g, aminoacidi 33 g con un potere calorico di 910 kcal, osmolarità 1060 mosm/L. Tab. 24.0.10

Fabbisogni giornalieri

Fabbisogno giornaliero

Adulti (per Kg)

Neonati e bambini (per Kg)

Acqua Calorie Aminoacidi Proteine Zuccheri Grassi Sodio Potassio Calcio Magnesio Cloro Fosforo

30-35 mL 35-40 90 mg 1g 2g 2g 1 mEq 1 mEq 0,5 mEq 0,12 mEq 2 mEq 1 mEq

100 mL 9-120 330 mg 2-3 g 12-18 g 4g 2-4 mEq 2-3 mEq 1 mEq 0,25 mEq 2-4 mEq 2 mEq

Nota: Somministrare zuccheri e/o grassi, in rapporto tale con le proteine da utilizzare quelle esogene e non quelle endogene. L’aggiunta, inoltre, di 1 unità di Insulina per ogni 4 g di zucchero favorisce l’utilizzazione non solo di questo ma anche degli aminoacidi. Farmaci quali Albumina, antistaminici, Eparina, Ferro, Destrano, Insulina, Metoclopramide possono essere aggiunti alle soluzioni parenterali. Nel caso il paziente presentasse una iperglicemia tardiva dopo giorni di stabilizzazione sospettare un’infezione. Lo schema sotto riportato potrà servire come guida nella richiesta di analisi ematochimiche e urinarie durante un’alimentazione parenterale. Tab. 24.0.11

Analisi Elettroliti sierici Azotemia Glicemia Equilibrio acido-base Ammoniemia Protidemia, elettroforesi Emoglobina Glicosuria Globuli bianchi Coltura Altri esami

Inizio 3-4/sett 3/sett secondo necessità 3-4/sett 2/sett 1/sett 2/sett quotidiana su indicazione su indicazione su indicazione

In seguito 2-3 sett 2/sett idem 2-3/sett 1/sett 1/sett 2/sett biquotidiana idem idem idem

ANGINA PECTORIS

Il dolore stenocardico è l’espressione più appariscente della discrepanza tra le richieste di ossigeno da parte del miocardio e le possibilità di apporto da parte del letto coronarico. È ormai noto che non esistono i coronarodilatatori bensì i vasodilatatori, i quali possono risolvere un attacco anginoso non solo perché aumentano l’apporto ematico al miocardio ma anche perché diminuiscono le richieste di ossigeno da parte del miocardio stesso; alla vasodilatazione, infatti, fa seguito un minor ritorno venoso con conseguente minor riempimento ventricolare e minore lavoro cardiaco. Si registra inoltre un calo della pressione telediastolica ventricolare sinistra che ostacola l’irrorazione miocardica. Il calo della pressione arteriosa, conseguente al diminuito ritorno venoso, determina un’ulteriore diminuzione del lavoro cardiaco.

1. TERAPIA DELL’ATTACCO ANGINOSO  Per approfondire Cooper, BMJ 340, 1118; 2010

È consigliabile la posizione seduta. L’ortostatismo facilita infatti la sincope e il clinostatismo aumenta il ritorno venoso e conseguentemente il lavoro cardiaco. Valutare una dose singola di 300 mg di Aspirina e l’uso di oppioidi ev (Cooper, BMJ 340, 1118; 2010). Somministrare ossigeno solo se necessario (Cooper, BMJ 340, 1118; 2010). 1) Nitroglicerina Trinitrina cf 0,3 mg. Somministrata per via sublinguale rimane il farmaco principe. Si inizia con piccole dosi perché provoca cefalea e ipotensione ortostatica. Tali effetti con il tempo divengono sempre più rari e ciò permette un eventuale aumento dei dosaggi. La Trinitrina va presa prontamente appena insorge dolore anginoso, l’azione inizia dopo 2-5 min e dura 15-30 min (The Med. Letter 1360; 2011). Una seconda dose, se non si è ottenuto beneficio, può essere assunta dopo 5 min. In genere il dolore scompare in 45 s-2 min. Se dopo 3 confetti o 20 min l’attacco non è risolto, può essere in atto un infarto. I nitrati devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (Tobin, Current Therapy 2017). La Trinitrina andrebbe somministrata, anche profilatticamente, 5-10 min prima che il paziente compia uno sforzo che abitualmente scatena l’attacco anginoso (salire le scale, rapporto sessuale, pasto abbondante) (The Med. Letter 1360; 2011). Non dà assuefazione (a meno che non si abbiano concentrazioni ematiche costanti 24h/24h). Può perdere efficacia con il tempo, per cui è bene rimpiazzare i confetti ogni 3 mesi. È opportuno che il paziente porti con sé il quantitativo necessario per la giornata. In caso di mancato effetto occorre pensare: la diagnosi è errata, è aumentata la gravità dell’angina, il paziente ha un infarto, l’angina è nitrato-resistente, il paziente è ipossiemico o anemico, i confetti sono deteriorati. I nitrati possono alleviare anche dolori non anginosi, quali quelli da spasmi esofagei, da coliche biliari ecc. Utile l’impiego sotto forma di Spray Natispray (0,4 mg/erog) spruzzato sotto la lingua, sembra più rapida ma con la stessa durata di azione ed efficacia dei confetti (The Med. Letter 1360; 2011); inoltre:  può essere utilizzato anche con una sola mano  l’efficacia non è in relazione con lo stato di idratazione del cavo orale  le confezioni hanno una durata di 3 anni. Dosaggio 1-2 erogazioni ed eventuale ripetizione dopo 5 min con una dose massima di 3 spruzzi in 15 min (The Med. Letter 1360; 2011) La via ev, Venitrin f 5 mg/1,5 mL, viene riservata al trattamento in ambiente ospedaliero dell’infarto complicato, dell’angina instabile, del vasospasmo coronarico, dell’edema polmonare acuto e delle crisi ipertensive.

218

25. Angina pectoris

2) Isosorbide dinitrato Carvasin Sublinguale cpr 5 mg è caratterizzato da un più lento inizio di azione ma da una maggiore durata (45-60 min). È di scelta nei pazienti edentuli o quando la Trinitrina è inefficace (vedi par successivo).

2. TERAPIA CRONICA Innanzi tutto vanno tenuti sotto controllo i fattori di rischio e i fattori precipitanti come l’anemia, l’ipertiroidismo, le tachicardie, le patologie valvolari ecc (Tobin, Current Therapy 2014):  Iperlipemia (vedi cap 69). Il trattamento dell’iperlipemia associata è utile sia per la prevenzione primaria che secondaria. Le LDL dovrebbero essere in pazienti coronaropatici < 70 mg/dL (Tobin, Current Therapy 2017). La percentuale di infarti si riduce in maniera proporzionale alla riduzione della colesterolemia.  Ipertensione (vedi cap 32). La percentuale di infarti si riduce in maniera proporzionale alla riduzione della pressione diastolica, gli ACE-inibitori riducono la frequenza di infarti e decessi sia in pazienti con ridotta frazione di eiezione cardiaca sia in pazienti con normale frazione di eiezione. Il target è una pressione ≤ 115/75 mmHg (Tobin, Current Therapy 2017).  Obesità e sindrome metabolica (vedi cap 70). La percentuale di infarti è 35-55% inferiore nei soggetti con peso normale.  Diabete (vedi cap 66). È il fattore più importante.  Iperomocisteinemia (vedi cap 72).  I cambiamenti dello stile di vita, adottati precocemente, possono ridurre notevolmente il rischio coronarico, prevenendo la comparsa di aterosclerosi (Daniels, Circulation 124; 1673: 2011).  Evitare gli stati ansiosi (vedi cap 15).  La sospensione del fumo (vedi cap 34), che è il fattore di rischio più importante tra quelli modificabili e che deve essere l’obiettivo in tutti i coronaropatici (Tobin, Current Therapy 2017), determina nel 79% dei casi un aumento del peso corporeo, sia per aumento dell’appetito che per variazioni del metabolismo energetico, ma solo nel 10-14% dei casi questo è molto importante. Tab. 25.2.1 Confronto tra β bloccanti, nitrati e calcioantagonisti Effetto Dilatazione coronarica Dilatazione periferica Contrattilità miocardica Frequenza cardiaca Conduzione A-V

Nitrati 0/ 0/ 0

β bloccanti Nifedipina Verapamil Diltiazem 0

0/ 0

Bepridil 0/ 0/

Va associato un programma di attività fisica all’aria (camminare, nuotare ecc), per favorire la diminuzione del peso corporeo e dei lipidi plasmatici. L’attività fisica, anche solo 30-60 min 2-5 volte alla settimana, avrebbe un effetto benefico anche sull’endotelio.  Evitare gli Stress e tutte quelle condizioni che possono determinare la comparsa della crisi anginosa (basse temperature, eccessive libagioni, ecc). Ricordiamo che i viaggi aerei possono causare ipossie con riduzione anche del 3-4% della saturazione emoglobinica; sono consigliate precauzioni in caso di viaggi ad alta quota > 2438 m e con esposizioni > 3-9h e nei pazienti con comorbidità importanti.  Seguire una dieta opportuna, con uso moderato di sodio (vedi cap 32), alcool (vedi cap 69 par 1) e caffè (> 5/die aumenta il rischio coronarico).  Ridurre l’inquinamento ambientale. La maggior parte degli inquinanti, come il monossido di carbonio, diossido di azoto e anidride solforosa con PM≤10 e ≤2,5, aumentano il rischio di infarto miocardico.  Vaccinazione antinfluenzale (vedi cap 64 par 6).  Trattamento di eventuali condizioni aggravanti, quali tachicardie (vedi cap 30), ipertiroidismo (vedi cap 65), anemie (vedi cap 48), 

219

25. Angina pectoris

scompenso cardiaco (vedi cap 31 par 1), valvulopatie associate, sospendere farmaci o droghe che possono essere fattori scatenanti, come la Cocaina, trattare patologie che aumentano la viscosità ematica come le Leucemie, le Policitemie e le Ipergammapatie. Molti sono i farmaci, presenti in commercio, utili nel prevenire o perlomeno nel ridurre gli attacchi anginosi. L’associazione di 2 o 3 classi di farmaci è abitualmente più efficace.

Terapia

1) Nitroderivati: Sono di prima scelta, insieme ai β bloccanti. Il meccanismo di azione è stato illustrato all’inizio del capitolo. Indipendentemente dalla formulazione, determinano tolleranza durante terapie protratte. I dosaggi vengono regolati caso per caso. Il mantenimento di concentrazioni ematiche costanti 24h/24h con un intervallo libero di 8-12h durante la notte è in grado di far regredire la tolleranza (Tobin, Current Therapy 2017). Se non è possibile la sospensione, occorre aumentare le dosi. Effetti collaterali: metaemoglobinemia (solo per alte dosi), disturbi gastrici, ipotensione, cefalea (si riduce dopo la prima settimana), manifestazioni cutanee, ipersensibilità e ipertensione endocranica. Controindicazioni: ischemia cerebrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, stenosi aortica severa, stenosi mitralica, pericardite costrittiva. Cautela in caso di glaucoma ad angolo chiuso. Evitare sospensioni improvvise per il rischio di «rebound» e l’uso concomitante di alcolici che aumentano il rischio di ipotensioni. Evitare l’associazione con il Sildenafil (Viagra) che ne potenzia l’azione nell’arco delle medesime 24h. Nel caso in cui i Nitroderivati non siano sufficienti, da soli, a prevenire o diradare gli attacchi anginosi si potranno associare β bloccanti e/o calcioantagonisti a seconda dei casi. a) Nitroglicerina: reperibile in varie forme:  Unguento al 2%, somministrabile alle dosi di 1,5-7,5 cm (7,5-25 mg) ogni 4-6h. La durata di azione è 3-8h.  Cerotti per l’applicazione transdermica a lenta liberazione. L’inizio di azione è rapido (30 min) e la durata è di 24h. Dosaggio 5 mg/24h aumentabile fino ad un massimo di 30 mg/24h. Nitroderm TTS 5-10 e 15, Venitrin 5-10-15, Nitrodur 5-7,5-10-15 (i numeri indicano la quantità in mg di sostanza liberata in 24h). Sviluppano rapidamente tolleranza e vanno quindi impiegati soltanto per 10-12h/die, es applicati la sera e rimossi al mattino ricorrendo durante il giorno ai prodotti per os o viceversa. Sembrano di elezione in caso di patologia intestinale e insufficienza epatica cronica.  Spray Natispray e cpr 0,4 mg sublinguali Trinitrina b) Isosorbide dinitrato Carvasin cps 10 mg (inizio di azione dopo 30 min e durata di azione 2-6h), cps 40 mg (da somministrare ogni 8-12h) (Tobin, Current Therapy 2017). c) Isosorbide mononitrato Monoket, Monocinque cpr 20-40 mg. Metabolita attivo del precedente. L’inizio d’azione è dopo 30 min ma la durata è maggiore (7-12h) ed è completamente biodisponibile perché non c’è l’effetto « primo passaggio » epatico. Disponibili cpr a lenta liberazione che permettono un’unica somministrazione al giorno: Monoket Retard cps 50 mg, Ismo Diffutab cpr 40 mg, Monocinque R cpr 50-80 mg, Duronitrin. Sembrano non indurre tolleranza. 2) β bloccanti: Sono indubbiamente, assieme ai nitrati, i farmaci più efficaci e di prima scelta se non ci sono controindicazioni (Tobin, Current Therapy 2017) (vedi cap 7 per la trattazione completa). Riducendo la frequenza e la forza di contrazione cardiaca diminuiscono le richieste di ossigeno da parte del miocardio; inoltre, aumentano la durata della fase diastolica e quindi migliorano la perfusione coronarica con l’effetto di ridurre la mortalità e la probabilità di reinfarto (Tobin, Current Therapy 2017). Come effetti collaterali possono mascherare la tachicardia secondaria a ipoglicemia o dare broncospasmo, ipotensione ortostatica o vasocostrizione periferica, limitando così l’utilizzo di questi farmaci (Husted, Lancet 386, 691; 2015).

220

25. Angina pectoris

Preferibili i β bloccanti selettivi a lunga azione, tipo Atenololo Tenormin, Seles Beta 25-200 mg, o Metoprololo Lopresor, Seloken ecc alle dosi di 25-200 mg/die che interferiscono meno con la broncodilatazione e con la vasodilatazione periferica (Tobin, Current Therapy 2017). Quelli con attività simpaticomimetica intrinseca, come il Pindololo, possono aggravare l’angina bloccando i recettori β2 dilatanti, determinando una costrizione coronarica e peggioramento dello spasmo; pertanto non sono consigliati in caso di angina instabile (Tobin, Current Therapy 2017). Da usare con cautela durante la gravidanza, in caso di un valore sistolico <100 mmHg, fenomeno di Raynaud, diabete o broncopneumopatia cronica ostruttiva (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Il dosaggio del farmaco va titolato in base alla risposta clinica: in genere si raggiunge un effetto terapeutico soddisfacente quando la frequenza cardiaca a riposo scende tra 50-60 batt/min (Tobin, Current Therapy 2017) e quando, durante l’esercizio, si raggiunge una frequenza inferiore a quella responsabile della comparsa di sintomi (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Un’eventuale sospensione della terapia deve essere graduale (2 settimane), per il rischio di esacerbazione dell’angina, aritmie o infarto. Attualmente si tende a non sospendere più la terapia prima di interventi chirurgici. L’associazione con i nitroderivati e/o calcio antagonisti permette di ridurre i relativi dosaggi. Particolarmente utile è l’associazione con i nitrati o con calcioantagonisti tipo Nifedipina e Amlodipina, perché possiedono una lieve azione tachicardizzante che controbilancia l’effetto bradicardizzante dei β bloccanti. 3) Calcioantagonisti: Bloccano gli ioni calcio e vasodilatano, diminuendo il lavoro cardiaco e il consumo di ossigeno (vedi cap 5 per la trattazione completa). Sono molto utili in tutte le forme di angina ma, in particolare, in quella variante dove i β bloccanti o i nitrati sono controindicati; sono raccomandati solo i calcioantagonisti a lunga azione, quelli a breve azione sono da evitare (Moran, Current Therapy 2009) In caso di associazione devono essere iniziati dopo i β bloccanti per ridurre le complicanze. La loro eventuale sospensione deve avvenire gradualmente. Non esiste il calcioantagonista ideale, caso per caso verrà scelto il più adatto, perché presentano anche caratteristiche opposte: la Nifedipina è tachicardizzante mentre il Verapamil e il Diltiazem bradicardizzanti.

Nifedipina Adalat (vedi cap 5) Dosaggio 10-20 mg/4-8h fino a 20 mg/2h. Il suo effetto tachicardizzante può scatenare angina (effetto boomerang) e determinare un aumento della mortalità, utili quindi i preparati a lento rilascio con emivita più lunga e in associazione con i β bloccanti.  Verapamil Isoptin (vedi cap 5) Farmaco dotato di importante attività antiaritmica, particolarmente indicato nei casi di angina associata ad aritmie. Dosaggio: 80-120 mg/8h, RL 120-480 mg/die (Tobin, Current Therapy 2017 ).  Diltiazem Dilzene (vedi cap 5) Ha un effetto bradicardizzante, ma minore del Verapamil, rispetto al quale riduce anche meno la contrattilità miocardica; per questi effetti risulta utile la sua associazione con i Nitroderivati. Dosaggio: 360 mg/die suddiviso in 3 o 4 somministrazioni (Tobin, Current Therapy 2017).  Amlodipina Norvasc (vedi cap 5) Azione simile alla Nifedipina ma con emivita più lunga, concentrazioni ematiche più costanti, minore effetto tachicardizzante. Non avendo effetto depressivo miocardico può essere utile quando altri calcioantagonisti sono controindicati. Dosaggio 2.5-10 mg/die (Tobin, Current Therapy 2017 ).  Nicardipina Nicardal (vedi cap 5). Alle dosi di 30 mg/8h sarebbe efficace quanto la Nifedipina.  Felodipina (vedi cap 5). Dosaggio 2.5-10 mg/die. Non approvato dalla FDA per il trattamento cronico dell’angina pectoris (Tobin, Current Therapy 2017 ). 

4) Antiaggreganti  Aspirina alle dosi di 50-100 mg/die riduce l’incidenza di infarti e morti improvvise del 34% e del 32% quella di eventi vascolari (Tobin, Current Therapy 2017 ) (vedi cap 10 par 4 per la trattazione completa). Utile come prevenzione secondaria, a meno che non vi siano controindicazioni, in tutti i casi, anche quelli con ischemia silente; in soggetti sani e nei soggetti < 45

25. Angina pectoris

221

aa l’uso non è giustificato per le emorragie che provoca. Analoga efficacia ha il Clopidogrel Plavix alle dosi di 75 mg/die, impiegato quando l’Aspirina è controindicata o in associazione a questa per un anno dopo un’angioplastica (Tobin, Current Therapy 2017). L’associazione Aspirina e Clopidogrel migliora i risultati, specialmente nei pazienti polivasculopatici (vedi cap 10 par 4) o con angina instabile (Tobin, Current Therapy 2017), mentre l’associazione con Dipiridamolo aumenta l’ischemia indotta e l’associazione con Ticlopidina non si è dimostrata efficace. 5) Statine: (Vedi cap 69 par 4) Gli inibitori delle HMG-CoA reduttasi o Statine sono efficaci nella prevenzione sia primaria che secondaria dell’angina, anche in pazienti non ipercolesterolemici; possono agire sulle placche aterosclerotiche sia nel senso di bloccarne la progressione che nel favorirne la regressione (vedi cap 69 par 4), con aumento della sopravvivenza nei coronaropatici. Indicate in tutti i casi, ma particolarmente quando le LDL > 130 mg/dL. Lo scopo è ridurre i valori di colesterolo totale <200 mg/dL e delle LDL < 100 mg/dL o < 70 mg/dL nei pazienti a rischio, con patologie associate, tipo diabete, malattia vascolare diffusa o altri fattori di rischio a livello vascolare. In caso di non raggiungimento del target si può aumentare la dose o associare altri farmaci quali Niacina, Colestipolo, Colestiramina, Colesevelam, Ezetimibe. 6) ACE inibitori: Particolarmente utili nei casi con ridotta frazione di eiezione, con associata ipertensione o diabete o patologie renali croniche (vedi cap 32). Se presente scompenso cardiaco possono essere associati agli ARB e, in casi selezionati, agli antialdosteronici (vedi cap 9 par 5). In caso di intolleranza o di controindicazioni possono essere utili gli ARB (vedi cap 32). 7) Estrogeni: Sono impiegati da anni nella prevenzione primaria e secondaria in menopausa allo scopo di ridurre la frequenza di infarti, ictus e morti ma recentemente questo effetto benefico è stato messo in dubbio (vedi cap 86 par 7). Non c’è indicazione al loro impiego nell’angina se non ci sono altre patologie associate tipo l’osteoporosi. 8) Miscellanea  Ranolazina Ranexa cpr 375 mg. Dose 500-1000 mg/12h. Attenua le anormalità della ripolarizzazione ventricolare e della contrattilità associata all’ischemia. Probabilmente inibisce la corrente tardiva di ingresso del sodio, è metabolizzata dal CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Valida opzione terapeutica per l’angina cronica, utile soprattutto nei pazienti con bradicardia <70 bmp o ipotensione per via degli scarsi effetti emodinamici (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Non deve essere utilizzata in monoterapia ma in associazione ai nitrati, β bloccanti, Amlodipina; non è associabile al Diltiazem e al Verapamil. Controindicata in caso di insufficienza epatica e allungamento del QT (Tobin, Current Therapy 2017). Effetti collaterali: stipsi, nausea, confusione e allungamento del QT.  Ivabradina Corlentor 5-7,5 mg. farmaco bradicardizzante, inibitore della corrente If ; sebbene presenti una efficacia al pari del Propanololo, l’utilizzo è in parte limitato dagli effetti collaterali di bradicardia sintomatica, fibrillazione atriale e disturbi visivi (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Indicato nei pazienti con angina e scompenso cardiaco, a dosaggi non superiori a 7,5mg/12h (The Med. Letter 1468-9; 2015).  Nicorandil Corandil presenta proprietà antianginose agendo come vasodilatatore coronarico (Husted, Lancet 386, 691; 2015). In corso di valutazione, con risultati promettenti. Osservati come effetti collaterali cefalea.  Promettenti: Trimetazine, Perhexilina, e Molsidovina (Husted, Lancet 386, 691; 2015). Disponibile in prevenzione secondaria l’associazione di Ac. Acetil Salicilico+Atorvastatina+Ramipril Trinomia, indicato come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i monocomponenti somministrati in concomitanza, a dosi terapeutiche equivalenti.  Allopurinolo Allopurinolo inibitore della xantino-ossidasi; l’esatto meccanismo a livello miocardico non è ben noto, ridurre il consumo mio-

222

25. Angina pectoris

cardico di ossigeno o migliorare la funzione endoteliale. Trial clinici in associazione con altri farmaci hanno dato risultati positivi a lungo termine. Pertanto, l’uso dell’Allopurinolo potrebbe essere preso in considerazione in pazienti che rimangono sintomatici nonostante precedente terapia multifarmacologica (Husted, Lancet 386, 691; 2015). 9) Angioplastica transluminale (PTCA o PCI): L’Angioplastica consiste nella dilatazione delle stenosi coronariche utilizzando un catetere munito di un palloncino che, introdotto da un’arteria periferica, come per una comune coronarografia, raggiungerà il tratto stenotico della coronaria per dilatarlo e consentire l’eventuale introduzione e posizionamento di uno stent. Prima di posizionare uno stent viene raccomandata una dose di Aspirina da 352 mg come anche una dose di 600 mg di Clopidogrel. L’efficacia della tecnica è alta e ha ridotto notevolmente (< 10%) la percentuale di ristenosi come pure le complicanze da trattare con un immediato intervento chirurgico di bypass coronarico (< 1%) e ancor più da quando vengono utilizzati stent medicati, che liberano sostanze tipo Sirolimus, Paclitaxel e, negli stent di nuova generazione, Everolimus e Zotarolimus. Gli stent medicati, inibendo la proliferazione endoteliale, possono però lasciare scoperto lo stent con conseguente piccola incidenza di trombosi tardiva dello stesso, per evitarla viene consigliato Clopidogrel per almeno 12 mesi associato ad Aspirina a tempo indeterminato. L’uso degli antiaggreganti più recenti Prasugrel e Tigagrelor (vedi cap 10, par 4), sebbene abbiano mostrato una maggiore efficacia nei pazienti con sindrome coronarica acuta, si sono rivelati associati a un maggior rischio di sanguinamento (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Rispetto agli stent non medicati, quelli medicati si sono rivelati più efficaci nel ridurre gli interventi di rivascolarizzazione. Pertanto, l’utilizzo di questi ultimi è raccomandato dall’ACC-AHA (2011) nei pazienti che devono essere sottoposti ad angioplastica e che non presentano controindicazioni alla duplice terapia antiaggregante (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013).Tecnica preferibile, quando attuabile, all’intervento chirurgico. 10) Terapia chirurgica: Non va considerata una profilassi dell’arteriosclerosi coronarica ma un rimedio per un’angina invalidante e insensibile alla terapia medica, premonitrice di un grosso infarto e che non può essere trattata con angioplastica. È stato dimostrato un allungamento della vita media o una diminuzione di incidenza di infarti nei pazienti sottoposti a intervento, specie se portatori di una stenosi significativa del tronco comune della coronaria sinistra o del ramo discendente anteriore o con coinvolgimento dei tre vasi (discendente anteriore, circonflessa e destra) con associata ridotta funzionalità miocardica. L’intervento consiste nell’anastomizzare alla coronaria, nel tratto a valle della stenosi, un tratto di vena safena anastomizzata nel tratto prossimale all’aorta ascendente. L’impiego di condotti arteriosi, tipo mammarie interne, è associato a una più alta percentuale di pervietà a distanza. Il ruolo del Laser intraoperatorio è ancora da definire, non essendoci evidenze sufficienti (Tobin, Current Therapy 2017). È difficile, per ora, dire per quanto tempo possa essere efficace un intervento di bypass, considerando sia la tendenza di questi alla chiusura, sia la progressione della malattia coronarica. Molti considerano abbastanza reale un periodo di 10-15 anni. Il 50% dei bypass venosi è chiuso dopo 10 anni. È in considerazione di questo che si è sviluppata l’angioplastica, nell’intendimento di ritardare la necessità dell’intervento chirurgico, che può essere anche ripetuto ma con maggior rischi e difficoltà. Cosa offre il trattamento chirurgico: Il bypass coronarico migliora:  l’angina in oltre il 90% dei casi;  la tolleranza allo sforzo in oltre l’80% dei casi;  la contrattilità miocardica nel 35% dei casi;  la qualità della vita nel 90% dei casi;  prolunga la vita e previene significativamente l’infarto nella malattia dei tre vasi (discendente anteriore, circonflessa e destra), nelle stenosi importanti prossimali della coronaria sinistra e della discendente anteriore, se associate a ridotta funzionalità miocardica;

223

25. Angina pectoris

una mortalità di circa 2-3%, l’incidenza aumenta negli anziani, quando vi sono patologie associate, in caso di reinterventi ecc.

 ha

Tab. 25.2.2 Abituali indicazioni al trattamento chirurgico (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Ramachandruni, Current Therapy 2005)  Angina intrattabile.  Stenosi significative del tronco comune della coronaria sinistra o del ramo discendente anteriore o lesioni equivalenti.  Malattia dei tre vasi.  Vasta area di miocardio a rischio, in paziente con compromissione miocardica da pregresso infarto.  Paziente con grave disfunzione reversibile del ventricolo sinistro.  Complicanze da angioplastica (oggi rare grazie all’impiego di stent).  Complicanze post-infartuali: rottura di cuore, rottura del setto interventricolare, rottura di un papillare mitralico.

3. TRATTAMENTO DELLE VARIE FORME DI ANGINA 1. Angina stabile

Evitare e/o trattare i fattori di rischio. Impiegare nitroderivati e/o β bloccanti e/o calcioantagonisti. Quando non c’è risposta alla terapia medica si ricorre alla coronarografia ed eventuale angioplastica o, se indicato, all’intervento chirurgico (vedi par 2).

2. Angina instabile

Con tale termine abitualmente si intende:  angina intensa a riposo con alterazioni transitorie della ripolarizzazione  angina pectoris progressiva con aumento di frequenza o intensità di un’angina da sforzo già esistente  angina a insorgenza recente rapidamente progressiva  ricorrenza di angina entro 30 gg da un infarto. Assenza di markers biochimici elevati e segni di necrosi miocardica. Fattori di rischio: fumo, Cocaina, insulino-resistenza e iperinsulinemia. Trattamento:  Ricovero in ambiente ospedaliero, riposo assoluto, sedativi e ossigeno.  Somministrazione di nitroderivati che sono di prima scelta. Nei casi più lievi per os o per via sublinguale e nei casi refrattari ev iniziando con 10 γ/min incrementabili fino a 1 γ/Kg/min in 30-60 min purché la pressione arteriosa rimanga > 100 mmHg.  Antiaggreganti (vedi cap 10): l’Aspirina blocca in 15-30 min il trombossano A2 e alle dosi di 160 mg seguiti da 80-325 mg/die determina una riduzione importante della mortalità. Utile, nei pazienti in cui l’Aspirina è controindicata, il Clopidogrel (dose di carico 300 mg seguiti da 75 mg/die) (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). I due farmaci possono essere associati. Nei casi più impegnativi è utile ricorrere, in associazione all’Eparina e all’Aspirina, agli inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa (vedi cap 10 par 4), tipo Tirofiban e Eptifibatide, nei pazienti a rischio o sottoposti ad angioplastica o con aumento della Troponina in non ST-elevation. Altri farmaci utilizzabili sono Argatroban e Lepirudina (vedi cap 10 par 2).  Eparina, (vedi cap 10 par 1) 80 U/Kg seguiti da 18 U/Kg/h, se gli antiaggreganti sono controindicati o in associazione a questi anche se con maggiori effetti collaterali. Le eparine a basso peso molecolare sono altrettanto efficaci. Il Fondaparinux può essere un’alternativa se non vi sono rischi di sanguinamento e non è programmata una coronarografia.  Bivalirudina utilizzabile in alternativa alle glicoproteine IIb/III se una a PCI è programmata entro 24h (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010).  β bloccanti nei casi non controindicati e a dosaggi crescenti finché la

224

25. Angina pectoris

frequenza cardiaca scende a 50-60 batt/min.  Calcio-antagonisti, sono di terza scelta e vengono impiegati se i precedenti hanno fallito o sono controindicati. Preferibili il Diltiazem e il Verapamil perché non determinano tachicardia. Nell’80% dei casi si ha risposta positiva entro 48h di terapia intensiva. Nei casi refrattari si potrà ricorrere al contropulsatore (vedi cap 28 par 2), alla coronarografia con eventuale Angioplastica o intervento chirurgico d’urgenza.  Terapia trombolitica, a differenza dell’infarto miocardico, in questi casi non porta benefici (Moran, Current Therapy 2009). Tab. 25.3.1 Indicazioni alla rivascolarizzazione del miocardio (secondo il CASS) Vasi colpiti Frazione di eiezione

FE < 0,40

FE > 0,40

Aspetti clinici

1 vaso IVA prossimale

2 vasi tra cui IVA prossimale

3 vasi

Tronco comune

Qualunque sia l’aspetto clinico Asintomatico o Angina stabile o Prova da sforzo positiva Angina instabile sensibile al trattanento medico Angina instabile non sensibile al trattamento medico

Astensione Bypass IVA = Interventricolare anteriore Angioplastica o bypass CASS = Coronary Artery Surgery Study

3. Angina variante vasospastica (di Prinzmetal)

Si tratta di una sindrome ischemica che compare a riposo associata a sopraslivellamento del tratto ST, in pazienti con coronarie normali o quasi. La terapia medica è a base di calcioantagonisti e nitrati (Tobin, Current Therapy 2017); i β bloccanti sono controindicati perché possono aggravare il quadro (Tobin, Current Therapy 2017). In casi selezionati (di solito con interessamento della coronaria destra) può essere utile l’angioplastica con stent. Si può associare a uso di cocaina (vedi cap 90 par 28).

4. Sindrome X

Sono pazienti con coronarie normali o quasi, con episodi di dolore che possono durare anche più di 30 min e che rispondono ai nitrati, indotti di solito dallo stress (Tobin, Current Therapy 2017). Frequentemente riscontrata in donne in post menopausa (Tobin, Current Therapy 2017). Ha una buona prognosi (Tobin, Current Therapy 2017). Terapia: nitrati al bisogno acuto e terapia cronica per angina, riduzione dei fattori di rischio, come ipertensione, fumo, diabete, iperlipemia e stress.

5. Angor da scompenso o da decubito

Viene trattato con i diuretici e gli ACE-inibitori. La digitale è indicata in caso di associata cardiomegalia e/o tachicardia sopraventricolare. Il suo impiego, comunque, non aggrava i rischi. In questi casi la risoluzione della sintomatologia stenocardica coincide con il miglioramento dello scompenso e la coronarografia evidenzia soltanto delle stenosi non significative. Una posizione anti-Trendelenburg di 10º, riducendo il ritorno venoso e quindi il lavoro cardiaco, può essere di aiuto nelle angine notturne. L’angor dovuto a valvulopatie aortiche regredisce con la sostituzione valvolare, quello dovuto a stenosi sottovalvolari ipertrofiche regredisce con i β bloccanti o con terapia chirurgica (vedi cap 31 par 3).

INFARTO DEL MIOCARDIO

Negli ultimi anni, grazie all’impiego di nuove tecniche terapeutiche, la mortalità per infarto miocardico si è notevolmente ridotta, dal 3040% del periodo pre UTIC al 15-20% con le Unità di Terapia Intensiva Coronarica, al 7-10% con le tecniche di riperfusione. Una riperfusione fatta precocemente, grazie alla fibrinolisi o all’angioplastica, può ridurre la mortalità fino all’1%. Tab. 26.0.1

Farmaci impiegati nell’infarto

Farmaco

Tempo

Aspirina Trombolitici β bloccanti Eparina Dicumarolici ACE-inibitori Nitrati Xilocaina

Indicazione

Subito Subito Subito Subito dopo la trombolisi Dopo 1a settimana Nella 1a settimana Variabile Subito

Magnesio Ca-antagonisti

Tutti Tutti se non controindicati Tutti se non controindicati Alcuni IMA anteriori Disfunzione ventricolare Angina e/o scompenso Tachicardia / Fibrillazione ventricolare Generalmente non indicato Generalmente non indicati

Tab. 26.0.2 Sospetto di sindrome coronarica acuta (Reeder, Current Therapy 2012) (White, Lancet 372, 570; 2008) Anamnesi + ECG u Accesso

endovenoso mg masticato u ECG monitorizzato u ASA 325

u O2

2 litri/minuto 0,4 mg sottolinguale u Esami di laboratorio u Nitroglicerina

(10 min) La sindrome è confermata o ancora sospetta?

Sì β bloccanti ev Eparina Morfina ev (4 mg) se necessario ripetere non ST elevation

Sindrome coronarica acuta non ST elevation

ST elevation o nuovo blocco di branca sinistro

aumento Troponine T e I? Sì No NSTEMI

angina instabile

STEMI

L’assunzione immediata di 325 mg di Aspirina sublinguale o sotto forma di gomma da masticare che viene assorbita dalla mucosa buccale e garantisce un rapido assorbimento riduce la mortalità ad un mese del 23%. L’Aspirina verrà continuata indefinitivamente; se l’Aspirina è controindicata si può impiegare il Clopidogrel Plavix. Dato che il 50-60% delle morti si verifica durante la prima ora per fibrillazione ventricolare può risultare utile, in certi

226

26. Infarto del miocardio

casi, l’impiego anche nelle ambulanze della fibrinolisi e del defibrillatore. La scelta del trattamento sarà in funzione del tempo intercorso dall’inizio della sintomatologia, dello stato cardio-circolatorio, dell’età del paziente ecc. Se causato da uso di Cocaina vedi cap 90 par 28.

1. INFARTO ST E NON ST ELEVATION  Per approfondire O’Gara, Circulation 127: 529; 2013

Gli infarti miocardici possono essere associati a sopraslivellamento ST di almeno 1 mV sulle derivazioni periferiche e/o almeno 2 mV negli uomini e 1,5 mV nelle donne sulle precordiali V2 o V3, i così detti “STEMI” (ST-Elevation Myocardial Infarction) o a nessun sopraslivellamento, i così detti “NonSTEMI”. Questa terminologia ha sostituito quella di infarto Q o non-Q ed è di fondamentale importanza perché condiziona la terapia. Gli infarti “ST-elevation” hanno nel 90% dei casi un’occlusione completa dell’arteria e vanno riperfusi o con Angioplastica cosiddetta primaria (preferibile e di efficacia superiore) (Boateng, Current Therapy 2017) o con fibrinolitici. Dato che questi ultimi non antagonizzano adeguatamente l’attivazione piastrinica, andrebbero associati a degli antiaggreganti. In questi casi l’associazione del Clopidogrel all’Aspirina riduce la mortalità e migliora la pervietà. Nei pazienti sottoposti a trombolisi, soprattutto se sono state usate alte dosi, si è rivelato utile un atteggiamento aggressivo con cateterizzazione ed eventuale angioplastica entro 24h, non tutti però concordano. Se la presentazione dei sintomi è avvenuta entro le 12 ore precedenti al ricovero, eseguire angiografia coronarica con eventuale PCI, se attuabile entro 120 minuti rispetto, alla fibrinolisi (Carville, BMJ 346, f4006; 2013). I pazienti che non possono essere sottoposti a terapia di riperfusione o che non presentano occlusioni all’angiografia coronarica, andranno trattati con terapia medica per la prevenzione secondaria dell’infarto (Carville, BMJ 346, f4006; 2013). Gli infarti “Non ST-elevation” presentano generalmente un’occlusione incompleta e non vanno trattati con la riperfusione (fibrinolitici o angioplastica) ma vanno stabilizzati con terapia medica (per 24-48h): antiaggreganti, come Aspirina, Clopidogrel, ma anche, nei pazienti a maggior rischio, inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa, in particolare Tirofiban e Eptifibatide rispetto all’Abciximab (Boateng, Current Therapy 2017), e ancora antitrombotici, come l’eparina, eparine a basso peso molecolare fino agli inibitori diretti della trombina e al Fondaparinux, nitrati, β bloccanti, statine e altri agenti per controllare il dolore e la stabilità emodinamica, fino a presidi come il contropulsatore. Se non c’è risposta alla terapia verrà eseguita una coronarografia ed eventuale angioplastica. L’associazione con Fibrinolitici aumenta, in questo caso, la mortalità (Wright, Current Therapy 2005). Tutti i pazienti dovrebbero essere stratificati secondo il rischio (vedi TIMI Risk Score tab 26.1.4). Un rischio moderato severo deve effettuare una coronarografia in elezione entro 4-48h mentre gli altri possono essere indagati con test funzionali. Un infarto del ventricolo destro (40% degli infarti inferiori) di solito non causa disfunzione emodinamica, ma più frequentemente bradicardie o blocchi AV che possono richiedere un pacing atriale e/o ventricolare temporaneo a cui aggiungere supporto con fluidi e inotropi. Di solito migliora in 48-72h. Tab. 26.1.1

Classificazione degli infarti in base alla gravità

Categoria 1) Normale 2) Iperdinamico 3) Ipovolemico 4) Scompenso sx 5) Scompenso grave 6) Shock

Indice cardiaco L/min/m2

PCW mmHg

Mortalità

> 2,2 >3 < 2,5 < 2,2 <2 < 1,8

< 15 < 15 < 10 > 15 > 18 > 20

< 5% < 5% 4-8% 10-20% 20-40% > 60%

Legenda: PWC pressione polmonare capillare

227

26. Infarto del miocardio Tab. 26.1.2

Gestione del paziente con infarto “St-Elevation” (Reeder, Current Therapy 2012) STEMI o nuovo blocco di branca sinistro

> 12h

≤ 12h

Sì

PCI primaria door to Balloon ≤ 90 min?

Sintomatico? Sì

No Durata sintomi < 3h Controindicazioni alla fibrinolisi? (vedi cap 10 par 5) No

> 3h

Trasferimento con PCI entro 60-90 min? Sì

Sì

Fibrinolisi Sì

Fallita? No

PCI

Considerare CVG ± PCI Aspirina, Statine ± β bloccanti ± ACE inibitori

Se ha fatto una fibrinolisi ma presenta: - ischemia ricorrente - scompenso cardiaco - aritmie - FE < 40%

Sì

No Terapia riperfusionale precoce e efficace?

± stress imaging positivo

Sì

CVG ± PCI ± BAC

Stress test e riabilitazione cardiologica

Tab. 26.1.3 TIMI Risk Score (Reeder, Current Therapy 2012) (Bybee, Current Therapy 2008) Fattori di rischio per NSTEMI u Età > 65 anni u Presenza di almeno 3 fattori di rischio per coronaropatia u Stenosi coronarica > 50% u Deviazione del tratto ST al momento del ricovero ≥ 0,5 mm u Almeno due crisi anginose nelle ultime 24h u Aumento dei markers sierici cardiaci u Impiego dell’Aspirina negli ultimi 7 gg

Punti Score Mortalità 1 1 1 1 1 1 1

1 2 3 4 5 7 6

4,7 8,3 13,2 19,9 26,2 40,9

La mortalità varia dal 4,7% se punteggio < 1 al 40% se uguale a 7 Fattori di rischio per STEMI Età > 75 anni Età 65-74 anni Diabete o ipertensione Pressione sistolica < 100 mmHg Frequenza cardiaca > 100/min Classe Killip II-IV Trattamento dopo 4h IMA anteriore o Blocco di branca sx Peso < 67 Kg

1) Cure generali

Punti Score Mortalità 3 2 1 3 2 2 1 1 1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 >8

0,8 1,6 2,2 4,4 7,3 12,4 16,1 23,4 26,8 35,9

Riposo assoluto a letto con il torace sollevato di 45º sul piano orizzontale; monitorizzazione e cannulazione di una vena centrale.



228

26. Infarto del miocardio

Sedativi tipo benzodiazepine (vedi cap 15). Ossigeno terapia: un’erogazione di 2-4 1/min può essere utile e può determinare una diminuzione del diametro dell’area infartuata. Nei pazienti in shock o edema polmonare è richiesta intubazione e assistenza ventilatoria (vedi cap 36 par 2).  Analgesici (per la trattazione completa vedi cap 1). La soppressione del dolore ha grande importanza.  

Tab. 26.1.4

Linee guida ESC per pazienti con sindromi coronariche acute NSTEMI

Eparina, Aspirina, Clopidogrel*, β bloccanti, nitrati Alto rischio**? Sì Inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa Angiografia coronarica

Seconda misurazione di troponina

Positiva Sì

Due volte negativa Test funzionale positivo?

Terapia medica

* Omettere Clopidogrel se il paziente andrà incontro a bypass nei successivi 5 gg ** Vedi tab 26.1.3 sotto riportata.

Morfina: (galenico) farmaco di prima scelta. Dosaggio: 2-4 mg ev in 5 min, da ripetere ogni 5-10 min fino a risoluzione. È preferibile evitare le somministrazioni im perché possono provocare un aumento del CPK, alterando così le interpretazioni dei valori enzimatici se non sono disponibili determinazioni specifiche. Oltre l’effetto analgesico, presenta un effetto emodinamico di riduzione del pre e post-carico, usare cautela in caso di infarto del ventricolo destro. Se, a seguito della somministrazione di Morfina, si verificasse un calo pressorio, sollevare gli arti inferiori del malato e somministrare liquidi, tale ipotensione, in genere, si risolve rapidamente. Nalbufina 3-5 mg ev ogni 3-5 min fino a 50 mg. Meperidina e Pentazocina sono sconsigliati per l’alta incidenza di effetti negativi sull’emodinamica. Nitroglicerina 0.4 mg sub linguale o per spray ripetibile ogni 5 min fino ad un massimo di 3 somministrazioni, per attenuare il dolore toracico. Controindicazioni: concomitante terapia con inibitori di fosfodiesterasi e di ossido-nitrico sintetasi, ipotensione <90 mmHg, severa bradicardia FC <50 bpm o infarto nel territorio della coronaria destra (Boateng, Current Therapy 2017). Se il dolore persiste oltre le 24h significa che c’è o estensione dell’area infartuale o pericardite o infarto polmonare.

2) Antiaggreganti

L’Aspirina (vedi cap 10 par 4) ha la stessa efficacia dei Fibrinolitici, riduce la mortalità del 22%, va quindi somministrata sempre e precocemente non appena fatta la diagnosi. Si consiglia di masticare (utile in gomma) anziché inghiottire le compresse per ottenere più rapidi livelli ematici efficaci. L’Aspirina andrà somministrata alle dosi di 162-325 mg seguiti da 75-162 mg /die in terapia cronica (Boateng, Current Therapy 2017). Ciò riduce oltre la mortalità anche gli eventi vascolari maggiori quali ictus e reinfarto. Può essere associata, in fase acuta, sia alla terapia fibrinolitica che all’angioplastica. Nei casi nei quali è controindicata, il Clopidogrel Plavix è una valida alternativa (Reeder, Current Therapy 2012). Dosaggio 300-600 mg come carico seguiti da 75 mg/die (Boateng, Current Therapy 2017). Sconsigliato se si intende eseguire un intervento di bypass perché poi si deve aspettare 5-7 gg. Il dosaggio ottimale dell’Aspirina in associazione al Clopidogrel è 80 mg/die. I due farmaci associati hanno risultati migliori della sola Aspirina negli NSTEMI, dove sono

229

26. Infarto del miocardio

oramai di prima scelta. Il trattamento combinato deve essere continuato per almeno 12 mesi dopodiché rimarrà l’Aspirina a tempo indefinito spesso associata ai β bloccanti, alle statine e agli ACE-inibitori. Gli inibitori di pompa protonica possono in alcuni casi interferire con il Clopidogrel (vedi cap 10 par 4). Il Prasugrel Efient (vedi cap 10 par 4), approvato per le stesse indicazioni del Clopidogrel, non dovrebbe interferire con gli inibitori di pompa protonica, dose di carico 60 mg, dose di mantenimento 10 mg/die (Boateng, Current Therapy 2017). Il Ticagrelor, della classe ciclopentiltriazolopirimidine, presenta analoghe indicazioni, con posologia 180 mg di carico, seguito da 90 mg/12 h (Boateng, Current Therapy 2017). Gli inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa sono utili in caso di angina refrattaria e non disponibilità a ricevere angioplastica o sottoposti ad angioplastica, specie se diabetici, con ST-sottoslivellato a riposo o con aumento della troponina e EF <40% (Boateng, Current Therapy 2017). Tirofiban alle dosi di 0,4 γ/Kg /min per 30 min seguiti da 0,1 γ/Kg /min o Eptifibatide 180 γ/ Kg in bolo seguiti da 1 γ/Kg/min in perfusione, in associazione all’Eparina aumentano la percentuale di riperfusione (Per la trattazione completa vedi cap 10).

3) Eparine, Inibitori diretti della Trombina, Inibitori fattore X

(vedi cap 10). Eparina utile per 48-72h, se si impiegano fibrinolitici a breve emivita, tipo Reteplase o Alteplase o Tenecteplasi o in associazione all’Angioplastica. Dosaggio: 60-100 U.I./Kg in bolo seguiti da 7-12 U.I./ Kg /h per 48h mantenendo il aPTT tra 50”-70” e controllandolo ogni 6-8h (Boateng, Current Therapy 2017). Il suo impiego è particolarmente utile e viene protratto più a lungo nei casi di infarto anteriore transmurale, frazione di eiezione < 30%, che si associa a trombi endocavitari nel 30% dei casi, o in caso di fibrillazione atriale o pregressa embolia. In questi casi molti Autori consigliano un trattamento dicumarolico cronico con INR tra 2 e 3 per 3 mesi. Non va associata alla Streptochinasi o APSAC (Acylated Plasminogen Streptokinase Complex) perché aumenta i rischi di emorragie senza migliorare i risultati. Tab. 26.1.5

Casi in cui è utile l’Eparina

1) scompenso 2) infarto non-Q o angina residua 3) shock cardiogeno 4) pazienti trombolisati con rTPA o Reteplase

5) infarto anteriore esteso 6) trombosi venosa 7) pallone intraortico per contropulsazione 8) fibrillazione atriale specie se associata a ridotta frazione di eiezione

Le eparine a basso peso molecolare sono superiori nei pazienti ad alto rischio, con angina instabile e negli NSTEMI, alcuni interventisti le preferiscono prima della PCI, ma sono sconsigliate in associazione a trombolitici, nell’insufficienza renale e nell’obesità patologica. Secondo alcuni Autori il vantaggio dell’Enoxaparina, alla dose di 30 mg in bolo ev, seguito da 1 mg/kg/12h sc o ev, negli NSTEMI è così modesto che, vista la poca maneggevolezza, in caso di PCI preferiscono l’Eparina non frazionata. La Bivalirudina, usata con dosaggi di 0.75 mg/kg IV come dose indiziale, seguita da 1.75 mg/kg/h fino a 4 ore, mostra una riduzione dei sanguinamenti maggiori del 47%, rispetto all’Eparina non frazionata o all’Enoxaparina associate agli inibitori delle IIb/IIIa, nelle sindromi NSTEMI moderate o ad alto rischio ed è preferita in casi di PCI (Boateng, Current Therapy 2017). Il Fondaparinux riduce la mortalità a 30 gg o l’infarto miocardico in pazienti sottoposti a fibrinolisi o meno, mentre non vi è beneficio in caso di PCI.

230 Tab. 26.1.6

26. Infarto del miocardio Terapia antitrombotica (White, Lancet 372, 570; 2008) Eparina non frazionata

STEMI Fibrinolisi No fibrinolisi PCI primaria NSTEMI Trattamento invasivo precoce (<12h) Trattamento invasivo precoce (<12-48h) Trattamento conservativo Rischio di sanguinamento aumentato Disfunzione renale* Trombocitopenia

Utilizzabile

Enoxaparina

Fondaparinux

Bivalirudina

Fortemente preferibile Fortemente preferibile Fortemente preferibile

Utilizzabile

Fortemente preferibile

Utilizzabile

Fortemente preferibile

Utilizzabile

Fortemente preferibile Fortemente preferibile

Utilizzabile

Preferibile

Fortemente preferibile Fortemente preferibile Fortemente preferibile

Utilizzabile Utilizzabile

Fortemente preferibile Fortemente preferibile

* Fondaparinux e Bivalirudina possono essere usate senza aggiustamenti di dose se la clearance della creatinina > 30 mL/min. L’Enoxaparina dovrebbe essere aggiustata a 1 mg/Kg/die sc se la clearance della creatinina < 60 mL/min e non dovrebbe essere utilizzata se < 30 mL/min

4) Fibrinolitici

Le linee guida ACCF-AHA consigliano la fibrinolisi, in assenza di controindicazioni, nei pazienti STEMI in ospedali non attrezzati a eseguire angioplastica, qualora il tempo necessario al trasporto in presidi ospedalieri attrezzati alla PCI ecceda i 120 min; in tal caso la fibrinolisi deve avvenire entro 30 min dall’arrivo in ospedale (O’Gara, Circulation. 127: 529; 2013). I fibrinolitici sono indicati, in alternativa all’angioplastica, negli infarti con “ST- elevation” in pazienti di età < 75 anni entro 3 massimo 6h dall’insorgenza a meno che non vi siano controindicazioni. Oltre la sesta ora il trattamento trombolitico può essere utile in caso di presenza di miocardio «stordito», non ancora necrotico e quindi recuperabile. Sono inutili dopo le 12h, sebbene in alcuni casi è stata dimostrata utilità fino alla 12a ora con riduzione della mortalità del 10%, specie se persiste il sopraslivellamento ST. Negli infarti non “ST-elevation” i rischi superano i benefici, a meno che non si tratti di un vero infarto posteriore. Vengono abitualmente associati all’Aspirina ed Eparina per ridurre il rischio di riocclusioni. Una terapia trombolitica tempestiva è attuabile, per motivi logistici, solo nel 30% dei casi anche se del restante 70% solo il 20% presenta controindicazioni. I pazienti già sottoposti a intervento chirurgico abitualmente non beneficiano del trattamento fibrinolitico. Per la Fibrinolisi sono vari i fibrinolitici impiegabili (vedi sotto e per la trattazione completa e le controindicazioni vedi cap 10). Dato che l’efficacia è proporzionale alla precocità di trattamento è stato proposto di iniziare la terapia prima di arrivare in ospedale. Hanno ridotto la mortalità entro 6h del 25% e, quando somministrati durante la prima ora del 50%. Le differenze in efficacia sono più legate al tempo di somministrazione che al tipo di fibrinolitico, anche se alcuni lavori avrebbero evidenziato Tab. 26.1.7 Indicazioni alla fibrinolisi risultati migliori con l’impiego u Dolore toracico, ischemia da < 12h. dell’attivatore del plasminoge- u Elevazione dell’ST (> 1 mV) in due derivazioni no, associato però a un aumen- u vicine Blocco di branca sinistro di nuova insorgenza. to significativo di emorragie u Sottoslivellamento ST > 2mV solo in V1 eV2. cerebrali specie nei pazienti > u Infarto miocardico posteriore con anormalità della motilità della parete posteriore ventrico75 anni. È più costoso e il suo sinistra impiego viene riservato a casi u lare Basso rischio emorragico. selezionati.

231

26. Infarto del miocardio

Si ottengono risultati positivi nell’80% dei casi, di questi il 10-20% richiede intervento d’urgenza o di emergenza. Sarebbe opportuno, dopo la fibrinolisi, nei casi sintomatici, eseguire una coronarografia per un’eventuale angioplastica o intervento chirurgico. Il Reteplase ottiene una maggior percentuale di ricanalizzazioni ma non modifica la mortalità a 30 gg. Tab. 26.1.8

Controindicazioni ai fibrinolitici Assolute

Relative

- Sanguinamenti attivi - Precedente emorragia intracranica <1 aa o tumori cerebrali - Recente chirurgia maggiore (<6 sett) o trauma (<2 sett) - Recente puntura vascolare in un luogo non comprimibile (<2 sett) - Sospetta dissezione aortica

- Ulcera peptica attiva o sanguinamento intestinale (<4 sett) - Severa ipertensione (>180/110 mmHg) non controllabile - Stroke non emorragico precedente - Massaggio cardiaco >10 min - Gravidanza - Diatesi emorragica o INR >2

Il Tenecteplase ha un’efficacia paragonabile all’Alteplase, ma una minor incidenza di emorragie cerebrali e la più semplice modalità di somministrazione lo può far preferire. Emorragie importanti si verificano nello 0,5-5% dei pazienti e tra queste le più gravi sono quelle cerebrali che riconoscono come fattori di rischio l’età > 65 anni, uno stato ipertensivo alla presentazione, basso (< 70 Kg) peso corporeo e l’impiego di fibrinolitici fibrino-specifici tipo Alteplase, Reteplase e Tenecteplase che abitualmente sono più rapidi ed efficaci. Tab. 26.1.9

Confronto fra i principali fibrinolitici (Reeder, Current Therapy 2012) Selettività fibrina

Effetto litico sistemico

Dose

Emivita (min)

Note

Streptochinasi

++++

1.500.000 in 1h

Economico antigénico

Urochinasi

+++

4.400 U.I./Kg + 4.400 U.I./Kg/h

Costoso non antigénico

Alteplase (tPA)

+ ++

15 mg + 0,75 mg/ Kg + 0,50 mg/Kg

4-6

Costoso non antigénico

APSAC (Acylastreptokinase complex)

++++

30 U.I. in bolo

Non necessaria infusione

Reteplase ( rPA)

10 mg + 10 mg

Costoso non antigénico

++++

0,5 mg/Kg

Costoso non antigénico

Tenecteplasi (TNKase)

5) Angioplastica (PTCA) (PCI)

È di prima scelta e dovrebbe essere attuata in tutti i pazienti STEMI eleggibili con esordio dei sintomi <12 h. Può avere risultati migliori della fibrinolisi, purché eseguita da personale esperto e non comporti perdita di tempo. Il “door-to-balloon” degli Autori anglosassoni deve essere < 90 min. Il vantaggio di una PCI rispetto a una fibrinolisi è dipendente da un efficiente ed efficace sistema clinico-organizzativo che può permettere una riperfusione in tempi adeguati. Le linee guida ACCF-AHA raccomandano il trasporto in ospedale attrezzato per l’esecuzione di angioplastica primaria in pazienti con STEMI entro e non oltre 90 min (O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Il trasferimento in un ospedale attrezzato per eseguire

232

26. Infarto del miocardio

l’angioplastica da un presidio iniziale non attrezzato è raccomandato se il tempo “Door to Balloon” è entro 120 min (O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Teoricamente non ha controindicazioni, se non l’allergia all’Eparina, ed è più sicura ed efficace della fibrinolisi. La coronarografia ed eventualmente una PCI è consigliata anche negli NSTEMI di pazienti ad alto rischio. Risulta particolarmente utile negli infarti anteriori e/o con compromissione emodinamica. In caso di reinfarto dopo fibrinolisi è preferibile una PCI ad una nuova fibrinolisi. La PCI dopo fibrinolisi, senza evidenze di fallita riperfusione, o PCI facilitate non hanno mostrato benefici. Il trattamento medico è raccomandato in infarti con occlusione privi di sintomi a 24h dall’inizio di sintomi. Se si necessita di un intervento chirurgico non cardiaco sarebbe bene rimandare di 4-6 sett in caso di stent non medicato e 6-12 mesi in caso di stent medicato. Tab. 26.1.10

Indicazioni all’angioplastica

A) Primaria u controindicazione ai fibrinolitici u IMA durante cateterismo u IMA associato a shock u se entro la 1a ora, con personale esperto disponibile u paziente a rischio (>75 anni, IMA anteriore, pregresso IMA, ridotta frazione di eiezione, tachicardia e recidive) TIMI Risk ≥ 5 o Killps classe III e IV u pazienti giovani B) Dopo fibrinolisi u se inefficace (Rescue PCI) u se recidiva u se stenosi residua (controversa)

6) β bloccanti

In assenza di controindicazioni sono consigliati in tutti i pazienti, avendo come vantaggio una riduzione della mortalità e del diametro della zona infartuata, oltre a un ridotto rischio di aritmie atriali e ventricolari e a complicanze meccaniche, come la rottura di cuore. Es Metoprololo o Atenololo 5 mg ev/ 3-5 minuti, portando la frequenza fino a <70 bpm e mantenendo una pressione adeguata (Boateng, Current Therapy 2017). Successivamente, andrebbe proseguita la terapia con Metoprololo 50 mg/6h per 24h e il giorno dopo 100 mg/12h (Boateng, Current Therapy 2017). Alcuni preferiscono il Metoprololo per la sua breve emivita. La via endovenosa dovrebbe essere riservata a casi selezionati, infatti, nelle aritmie sopraventricolari, l’uso routinario di β bloccanti ev ha dato risultati peggiori. Andrebbero somministrati a tutti, se non controindicati, e continuati anche dopo la dimissione a tempo indefinito. Nel 50% dei casi sono controindicati, per bradicardie, scompenso, disturbi della conduzione, broncospasmo, ecc (vedi cap 7). Talvolta utili anche in caso di bassa frazione di eiezione specialmente se a lunga azione, come Carvedilolo, Bisoprololo e Metoprololo succinato (vedi cap 31 par 1).

7) Nitrati

L’impiego, in era pre-fibrinolisi, di nitrati ev Perganit 5-10 γ/min per 4872h riduceva la mortalità e l’estensione dell’infarto, oggi sono indicati per 24-48h solo se c’è angina persistente o ipertensione o disfunzione ventricolare sinistra, altrimenti poco efficaci (Boateng, Current Therapy 2017). Richiede la monitorizzazione della pressione arteriosa, può infatti causare ipotensione in caso di infarto destro, specie per dosaggi > 10 γ/min. Non va somministrata a pazienti che hanno assunto Viagra o altri inibitori della fosfodiesterasi nelle 24h antecedenti (Boateng, Current Therapy 2017). L’impiego in terapia cronica non si è mostrato utile a meno che non vi sia associata angina o scompenso.

233

26. Infarto del miocardio

8) ACE-inibitori e ARB

Utile il loro impiego precoce entro 24 ore dall’esordio dei sintomi, specie negli infarti anteriori, se c’è bassa frazione di eiezione o associato diabete (Boateng, Current Therapy 2017) (vedi cap 32). Viene consigliato di somministrarli sempre e, dopo aver analizzato la funzionalità cardiaca, eventualmente rimuoverli. Controindicazioni: intolleranza, ipotensione (sistolica < 90 mmHg), shock, stenosi dell’arteria renale bilaterale, disfunzioni renali legate agli ACE inbitori. In caso di intolleranza utili gli ARB (Reeder, Current Therapy 2012).

9) Calcioantagonisti

Abitualmente non sono indicati perché il loro impiego, nella fase acuta dell’infarto, non ha dato i miglioramenti sperati (Boateng, Current Therapy 2017). Utili in caso di intolleranza ai β bloccanti (Boateng, Current Therapy 2017).

10) Soluzioni ripolarizzanti

Classica soluzione di Sodi-Pallares (Glucosata al 30% + KCl 80 mEq/1 + Insulina 30 U/L), molti gli Autori contrari per il rischio di iperglicemia e di sovraccarico idrico. Proposto anche il solfato di magnesio, che sarebbe dotato di un effetto vasodilatante, antiaggregante e antiaritmico, alle dosi di 8 mmol in 5 min seguiti da 65 mmol in 24h. Ridurrebbe la mortalità nei casi a rischio che non ricevono la fibrinolisi ma non tutti gli Autori concordano.

11) Antiaritmici

Di solito le aritmie fatali avvengono nelle prime 48h. Il monitoraggio cardiaco e il trattamento della fibrillazione ventricolare rimangono gli interventi più efficaci nel prolungare la vita. L’impiego profilattico di 300 mg di Lidocaina im nel deltoide non più consigliato. L’impiego della Lidocaina è solo in caso di tachicardie ventricolari o dopo rianimazione per fibrillazione ventricolare. L’Amiodarone è sicuro ed è di scelta nelle aritmie ventricolari sintomatiche.

12) Antistaminici H2 o Inibitori protonici

Per la prevenzione dell’ulcera da stress (vedi cap 41).

13) HMG Coenzima A reduttasi o statine

Utili nella prevenzione secondaria anche nei pazienti non ipercolesterolemici (Boateng, Current Therapy 2017) (vedi cap 69 par 4). Riducono la ricorrenza dell’ischemia e dell’infarto anche durante la fase acuta (entro 96h) della sindrome coronarica. Utile l’Atorvastatina ad alte dosi (80 mg/die) al fine di ridurre le LDL a valori < 85 mg/dL e preferibilmente attorno a 60 mg/dL.

14) Trattamento chirurgico

È indicato in caso di  Complicanze, come rottura di cuore, rottura di un papillare, rottura del setto interventrincolare  Ischemia residua con compromissione emodinamica  IMA in evoluzione (controverso)

2. COMPLICANZE 1. Febbre: antipiretici (vedi cap 2), al fine di evitare la tachicardia e un aumento del lavoro miocardico. 2. Ipertensione: in molti casi si risolve in poche ore, senza terapia eccetto sedazione, riposo a letto e trattamento del dolore. Nei casi con valori molto elevati o che non si normalizzano spontaneamente si impiegheranno nitrati o Calcioantagonisti o β bloccanti e/o Furosemide e/o Nitroprussiato. 3. Persistenza del dolore: nei casi in cui il dolore risponde poco, sia a dosi ripetute di morfina, sia all’ossigeno, sia all’aminofillina, si ricorra

234

26. Infarto del miocardio

all’impiego di nitrati, calcioantagonisti o β bloccanti; questi ultimi purché con monitoraggio continuo della gittata, della pressione capillare polmonare, tramite catetere di Swan-Ganz (vedi cap 91 par 3), e non vi sia disfunzione ventricolare sinistra. I β bloccanti, oltre a attenuare il dolore, diminuiscono la frequenza delle aritmie ventricolari, l’estensione dell’infarto e sono utili in caso di tachicardia, ipertensione e alta gittata (vedi sopra). Se non si ottiene risposta è indicata la coronarografia, per un’eventuale angioplastica o bypass. 4. Aritmie: (vedi cap 30): I vasocostrittori, la manovra di Valsalva e l’Edrofonio sono controindicati perché possono provocare ipotensione, aumento del lavoro cardiaco e del consumo di ossigeno.  Bradicardia sinusale. Abitualmente benigna, è presente nel 25% dei casi (più frequente negli infarti infero-posteriori). Andrà trattata solo se associata ad ipotensione, scompenso ed aritmie ventricolari. Atropina 0,5 mg ev ripetibile dopo 10 min. Raramente è richiesta stimolazione con elettrodo endocavitario.  Tachicardia sinusale (presente nel 30% dei casi). Di solito non richiede trattamento (vedi cap 30). Controllare gli elettroliti ed eventualmente trattare con β bloccanti.  Tachicardia parossistica atriale. Massaggio carotideo e, se non c’è risposta, cardioversione. Di scelta l’Adenosina. Utili anche il Verapamil o i β bloccanti e, in alternativa, se c’è scompenso, la digitale.  Extrasistolia atriale, flutter e fibrillazione atriale (15% dei casi) (vedi cap 30). Eparina, cardioversione elettrica in caso di ischemia o compromissione emodinamica, β bloccanti e digossina per il controllo della frequenza negli asintomatici. Sotalolo o Amiodarone nei recidivanti.  Extrasistolia ventricolare. β bloccanti, correzioni elettrolitiche; gli antiaritmici non sono indicati.  Tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare. ALS in caso di shock altrimenti Lidocaina o Amiodarone. Trattare l’eventuale ischemia e/o lo scompenso cardiaco. Correggere gli elettroliti, considerare la rivascolarizzazione. Se dopo 24h dall’infarto considerare uno studio elettrofisiologico e l’impianto di un defibrillatore.  Torsione di punta. ALS in caso di shock, correggere l’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia, considerare pacing temporaneo per bradicardia o Fenitoina ev.  Blocco AV. Infarto inferiore: si verifica nel 30% dei casi, di solito è reversibile e di solito non richiede un pacemaker permanente. Sembra sia legato più ad un’alterazione dell’elaborazione dell’Adenosina che ad un infarto del nodo AV. Utile l’Aminofillina ed un uso cauto dell’Atropina Infarto anteriore: raro, la causa è la necrosi del fascio prossimale emergente dal fascio di His. Non è completamente reversibile e, anche se il blocco AV si risolve, può iniziare come blocco bifascicolare o di branca sinistra e poi evolvere in un ritmo idioventricolare (<35 bpm). Alle prime alterazioni della conduzione c’è indicazione ad un pacemaker, almeno inizialmente temporaneo, prima che si verifichi il blocco AV. Agenti cronotropi positivi non sono efficaci. Negli infarti instabili, Dopamina, Isoproterenolo e Adrenalina possono scatenare tachicardie pericolose, mentre gli antiaritmici, come Lidocaina e Amiodarone, per sopprimere potenziali aritmie ventricolari, possono peggiorare il blocco AV e vanno usati solo dopo l’impianto di almeno un pacemaker temporaneo transvenoso.  Blocco secondo grado mobitz tipo 1. Osservare ed evitare farmaci che bloccano il nodo AV.  Blocco secondo grado mobitz tipo 2. Osservare se asintomatico, pacing temporaneo se sintomatico dopo infarto inferiore.  Blocco terzo grado. Pacing temporaneo ± permanente se infarto anteriore. 5. Shock cardiogeno: (vedi cap 28 par 2) si verifica nel 7% dei casi,

235

26. Infarto del miocardio

ortalità superiore all’80%, che può essere ridotta al 50% dall’angioplastica m primaria, che rappresenta, associata a contropulsazione aortica, la procedura di scelta. Tab. 26.2.1

Protocollo terapeutico dopo il primo infarto PRIMO INFARTO

SINTOMATICO

ASINTOMATICO subito

dopo 1 mese

INSTABILE

TEST NON INVASIVI Cicloergometro, Scintigrafia, Ecocardiografia Holter BASSO RISCHIO

ALTO RISCHIO CORONAROGRAFIA

ogni anno o quando sintomatici

Terapia medica PCI Bypass

Terapia medica Aspirina + β bloccanti

Tab. 26.2.2

Intervento diagnostico e terapeutico post-infartuale

Stato clinico

Mortalità a 1 anno

Accertamemti

Terapia

Prova da sforzo normale (55% dei sopravvissuti)

Cicloergometro

Nulla o terapia medica

Angina instabile o ischemia marcata o test da sforzo (25% dei sopravvissuti)

Scintigrafia e coronarografia

β bloccanti PCI Chirurgica

Scompenso o frazione di eiezione < 30% (20% dei sopravvissuti)

25%

Controllo ambulatoriale

Digitale-diuretici-vasodilatatori antiaritmici. Chirurgia in casi selezionati

6. Edema polmonare acuto: (vedi cap 27). 7. Sindrome di Dresler: oggi, grazie alle metodiche di riperfusione, è molto più rara. Antinfiammatori tipo Aspirina e nei casi più impegnati cortisone (vedi cap 31 par 2). Evitare gli anticoagulanti. 8. Sindrome spalla-mano: (oggi rara grazie alla precoce mobilizzazione) Aspirina, Cortisonici e fisioterapia. 9. Rottura del setto interventricolare (0,5-2%), rottura di cuore, rottura del muscolo papillare, rottura di una corda tendinea (1-2%): la correzione chirurgica associata alla contropulsazione rimane la terapia di elezione. Se c’è shock, la mortalità con terapia medica è del 70% in 24h e 90% in 2 settimane. Nei difetti interventricolari postinfartuali l’impiego della contropulsazione (vedi cap 28) associata ad intervento chirurgico ha permesso di ridurre la mortalità dall’85% al 50%. 10. Aneurisma del ventricolo sinistro: terapia dello scompenso (vedi cap 31 par 1) e dicumarolici. Terapia chirurgica in caso di embolie, aritmie ventricolari minacciose, scompenso refrattario e angina associata. 11. Embolie periferiche: (vedi cap 33 par 3). 12. Embolia polmonare: (vedi cap 37). 13. Angina post infartuale: terapia medica o rivascolarizzazione 14. Estensione dell’area infartuata: coronarografia urgente e rivascolarizzazione.

236

26. Infarto del miocardio

15. Insufficienza mitralica: trattare l’ischemia, ACE inibitori, rivascolarizzazione ± plastica della valvola mitralica.

3. RIABILITAZIONE POST-INFARTUALE Alimentazione

1a -24a ora: nulla per bocca, solo soluzioni ev. 24a -72a ora, in condizioni stabilizzate, senza dolori, scompenso, shock e aritmie, il paziente inizia con una dieta liquida e poi semiliquida, povera di sali, grassi e zuccheri, facilmente digeribile e povera di scorie al fine di ridurre il numero delle defecazioni, che rappresentano uno sforzo eccessivo per questi pazienti (utile può risultare l’impiego di lassativi vedi cap 40). Evitare cibi troppo caldi e troppo freddi. La sorgente proteica preferibile è il pollame e il pesce, evitare grassi insaturi e colesterolo (latte intero, gelati, formaggi, olio, uova, carni rosse). 1.200-1.500 Kcal suddivise in piccoli pasti, per ridurre l’aumento della gittata cardiaca e del consumo di ossigeno post-prandiale.

Riabilitazione motoria

Se l’infarto non è complicato il paziente si può sedere in poltrona dopo 24-48h e iniziare a camminare in 24-72h. Quando un paziente è in grado di svolgere tutte le attività di un livello (vedi tab 26.3.1) senza accusare disturbi, tipo tachicardia (aumento di frequenza > 20) e alterazioni pressorie (aumento > 20-30 mmHg), può passare al livello successivo. Tab. 26.3.1 Protocollo di Newton 1º livello: riposo a letto; può mangiare da solo; può stare seduto sulla comoda; ogni 2 ore (di giorno) esercizi di respirazione profonda; igiene personale: si lava da solo le mani, la faccia; pulisce i denti; si pettina, si rade, si trucca; movimenti passivi delle braccia e delle gambe. 2º livello: quanto sopra più seduto sulla sedia per 20 min 2 volte al giorno e movimenti attivi delle braccia e delle gambe 2 volte al giorno. 3º livello: quanto sopra più seduto sulla sedia 20 min 3 volte al giorno, mangia seduto sulla sedia. 4º livello: quanto sopra più cammina 100 metri in 3 min 2 volte al giorno, esercizi: ruotare il tronco e piegarsi di lato 3 volte. 5º livello: come sopra più si veste da solo, seduto sulla sedia 30-60 min 2-3 volte al giorno, movimenti del tronco 5 volte al giorno, cammina 200 metri in 6 min 2 volte al giorno, passeggia quando lo desidera. 6º livello: come sopra più movimenti del tronco 10 volte e cammina 400 metri in 10 min. 7º livello: come sopra più i movimenti del tronco 15 volte e cammina 400 metri in 10 min 2 volte al giorno, sale e scende le scale.

Quando si è al livello 6º è utile un test da sforzo a basso livello, come camminare 3 min a 2,5 km/h in piano, poi 3 min a 2,5 km/h in salita di 10º, poi 3 min a 5 km/h in salita di 10º. Il test termina dopo 9 min o quando insorgono segni o sintomi di ischemia o la frequenza è superiore a 120 batt/min. Per i primi 3 mesi è consigliabile una progressiva attività fisica, controllando la frequenza cardiaca. Successivamente l’attività fisica potrà essere più importante: almeno 20 min 3 volte/sett, raggiungendo l’85% della frequenza teorica. È opportuno eseguire un test da sforzo ogni anno, o meglio ogni 6 mesi, in caso di positività eseguire coronarografia. Di solito un paziente con infarto non complicato può guidare la macchina in 1-2 sett e rientrare al lavoro in 3-4 sett.

Trattamento farmacologico

1) Con test da sforzo normale: La mortalità a un anno è del 2%. Sarà importante modificare i fattori di rischio (vedi cap 25) es: fumo, la sua sospensione riduce del 20-30% la percentuale di morte e reinfarti e ritarda la

26. Infarto del miocardio

237

ricomparsa dell’angina; dopo 3 anni di sospensione il rischio è ridotto quasi a livello dei non fumatori, ipertensione (vedi cap 32), dislipemia (vedi cap 69), endocrinopatie (vedi cap 68), obesità (vedi cap 70), stress ecc. 2) Nei pazienti più a rischio (angina residua, test da sforzo positivo, ipertensione e aritmie maligne) è indicato un esame coronarografico e un intervento terapeutico.  Antiaritmici Non sono indicati nei pazienti asintomatici o oligosintomatici. L’impiego di Encainide, Moricizina e Flecainide in pazienti con aritmie ventricolari asintomatiche è associato a un aumento della mortalità. Forse utile l’Amiodarone e in certi casi il defibrillatore impiantabile. Il loro impiego è richiesto nel 20% dei pazienti. Per quanto non ci sia un accordo univoco possiamo dire che è consigliata una terapia antiaritmica profilattica:  sempre, nei pazienti con fibrillazioni ventricolari o tachicardie ventricolari sostenute;  sempre per 12 mesi, nei pazienti con battiti ectopici ventricolari (BEV) e con BEV ripetitivi (rappresentano il 10-20% dei casi);  sempre per 6 mesi, con BEV 4-9/h, frazione di eiezione (EF) < 40%, se coesiste QT lungo o potenziali ventricolari tardivi;  sempre per 12 mesi, se BEV < 10/h, EF < 40% o QT lungo o con coppie > 10/h o con coppie precoci (R-R < 450 msec) o episodi di tachicardia ventricolare con oltre 5 battiti. Sono stati proposti vari trattamenti, ma i risultati finora pubblicati non sono sufficientemente conclusivi per consentire di raccomandarne uno piuttosto che un altro.  Antiaggreganti L’Aspirina 100 mg/die riduce del 25% la frequenza di reinfarto e la mortalità, preferibilmente per tutta la vita, associato al Clopidogrel per 3-12 mesi. In caso di impianto di stent coronarici medicati il Clopidogrel va continuato per almeno 12 mesi, per il rischio di trombosi acuta dello stent, mentre per i non medicati almeno 1 mese idealmente per 12 mesi.  Dicumarolici Efficacia uguale a quella degli antiaggreganti, ma maggiori complicanze. Utili per 3 mesi negli infarti anterolaterali estesi in associazione all’Aspirina. Un trattamento dicumarolico cronico è consigliato in caso di fibrillazione atriale e/o aneurisma ventricolare sinistro, scompenso e in caso di intolleranza all’Aspirina e al Clopidogrel con un INR tra 2-3.  β bloccanti Sono stati proposti vari schemi, senza differenze significative, fra i vari tipi, per dosaggi equivalenti. Sarebbero indicati, secondo alcuni Autori, solo in pazienti ad alto rischio o che hanno avuto complicanze, altri li consigliano purché non vi siano controindicazioni. Riducono del 20-30% la frequenza del reinfarto e la mortalità nel primo anno.  Digitale Il suo impiego va limitato ai casi con specifica indicazione; alcuni hanno riportato una maggiore mortalità nei pazienti trattati.  Calcio antagonisti Il Verapamil, la Nifedipina e il Diltiazem non hanno mostrato efficacia. In casi selezionati con buona contrattilità miocardica possono risultare utili quelli che non determinano tachicardia, tipo il Diltiazem e il Verapamil o l’Amlodipina.  Ace-inibitori Utili nel ridurre la mortalità del 20-25% e il reinfarto, soprattutto nei casi con disfunzione ventricolare sinistra sintomatica o asintomatica ma frazione di eiezione < 40% (vedi cap 32 par 3). Dati più recenti dimostrano la loro utilità anche in pazienti con normale frazione di eiezione, meno utili nei pazienti a basso rischio. In caso non siano tollerati possono essere utili gli ARB (White Lancet 372, 570; 2008). In assenza di disfunzione renale o iperkaliemia, i pazienti postinfartuati con FE<40% o in scompenso cardiaco dovrebbero utilizzare antagonisti dell’Aldosterone.  Inibitori della HMG-CoA Reduttasi (vedi sopra).

238

26. Infarto del miocardio

 Grassi ω-3, tipo l’ac. decosaesanoico e eicosapentanoico, riducono il rischio di recidive e di morti (Lavie, JACC 54, 585; 2009). Dosaggio consigliato 800-1000 mg die (Lavie, JACC 54, 585; 2009) (vedi cap 69).  Terapia chirurgica (vedi cap 25). 3) Nel caso di scompenso o frazione di eiezione inferiore al 30% (mortalità ad un anno superiore al 25%): terapia medica con digitale, diuretici e vasodilatatori, eventualmente associati ad antiaritmici (vedi cap 31 par 1). Si può considerare l’impianto di un defibrillatore profilattico se si associano tachicardie e fibrillazioni ventricolari, indotte o meno in caso di studio elettrofisiologico o in caso di alto rischio nelle ischemie inducibili (Reeder, Current Therapy 2012). Se la frazione di eiezione è tra 30-40% si dovrebbe eseguire un holter per 48h per controllare eventuali tachicardie ventricolari non sostenute. La terapia chirurgica è riservata a casi selezionati come l’aneurisma del ventricolo sinistro, la rottura del setto interventricolare, l’insufficienza mitralica post-ischemica.

EDEMA POLMONARE ACUTO

1. EDEMA POLMONARE ACUTO CARDIACO Si verifica quando il ventricolo sinistro non è in grado di smaltire la quantità di sangue che gli arriva dai polmoni, ne consegue un ristagno di sangue a livello polmonare, aumento della pressione idrostatica e trasudazione negli alveoli; quanto detto imposta l’approccio terapeutico.

1. Ricerca delle cause e loro trattamento

Ipertensione (vedi cap 32), aritmie (vedi cap 30), infarto (vedi cap 26), embolia polmonare (vedi cap 37), shock (vedi cap 28 par 2), endocardite batterica (vedi cap 29), miocardite o pericardite (vedi cap 31 par 2), ipertiroidismo (vedi cap 65), febbre (vedi cap 2), anemia (vedi cap 48), infezioni (vedi cap 19), eccessiva introduzione di sale (vedi cap 22), interruzione di terapie cardiocinetiche e diuretiche (vedi cap 8). Una posizione seduta, con le gambe fuori del letto, migliora la funzione polmonare e riduce il ritorno venoso.

2. Ossigenazione

Un flusso di ossigeno di 5 1/min, tramite catetere nasale, è utile in tutti i casi, ma nei più gravi (Pa O2 < 50 mmHg, PaCO2 > 50 mmHg) non è sufficiente per cui bisogna intubare il paziente (vedi cap 91) e ricorrere alla respirazione assistita. Particolarmente efficace è la PEEP (Positive End Espiratory Pression: pressione positiva alla fine dell’espirazione) perché una pressione positiva intralveolare, anche durante l’espirazione, contrasta la trasudazione di liquido a questo livello, diminuisce il ritorno venoso al cuore sinistro e ostacola il flusso sanguigno ai polmoni. Occorre cautela, perché, soprattutto nei pazienti ipovolemici, può provocare ipotensioni (vedi cap 36 par 2).

3. Riduzione della quantità di sangue (Salasso)

Si può ottenere con varie modalità:  Salasso vero: rimozione di una certa quantità di sangue (abitualmente 500 mL) oggi viene raramente impiegato.  Salasso meccanico: con l’impiego di tre tourniquets, posti alternativamente alla radice dei quattro arti e ruotati ogni 20 min, si ostacola il ritorno venoso ma non il flusso arterioso, sequestrando in periferia fino a 700 mL. Il suo impiego è oggi ridotto e secondo alcuni sconsigliabile.  Salasso bianco: riduzione della volemia forzando la diuresi con diuretici drastici, tipo Furosemide (Lasix f 20 mg) 40-80 mg ev lentamente (20-30 s) per evitare aritmie. La Furosemide è dotata anche di una certa azione vasodilatatrice e il suo effetto terapeutico inizia prima di quello diuretico.  Salasso farmacologico: l’impiego di farmaci venodilatatori, aumentando la capacitanza venosa, riducono il ritorno venoso (pre-load) al cuore.  Posizione anti-Trendelenburg (10º) del letto o nel paziente gravemente dispnoico la posizione seduta potenziano l’azione dei Nitrati per os o sublinguali (Carvasin) o per ev (Venitrin) (vedi cap 25).  Morfina: rappresenta uno dei farmaci più importanti in fase acuta: 10-15 mg sc nei casi lievi o 2-4 mg ev (1 mg/min), ripetibili dopo 15 min, riducono la tachipnea e sedano il paziente. Determina venodilatazione con riduzione del ritorno venoso. Va impiegato con cautela nei pazienti ipotesi o ipovolemici e nei pneumopatici (determina depressione respiratoria) (vedi cap 1).

240

27. Edema polmonare acuto

Aminofillina Aminomal, Tefamin (vedi cap 35) alle dosi di 5 mg/Kg ev lentamente e seguiti da 0,45-0,9 mg/Kg/h come mantenimento. Il farmaco è dotato di molteplici azioni, oltre un effetto venodilatatore, agisce sul broncospasmo, aumenta la gittata cardiaca ed è dotato di un certo potere diuretico ma è tachicardizzante ed aumenta le aritmie sopraventricolari. La sua efficacia è inferiore a quella della morfina, ma è spesso preferita dal medico che non è sicuro della diagnosi o che teme i rischi della morfina somministrata in un grave attacco di asma bronchiale.



4. Aumento della forza del ventricolo sinistro

 Digitale:

Da impiegare, quando non si è avuta risposta ai presidi sopracitati e dopo aver controllato la potassiemia, alle dosi riportate al cap 8. Anche la digitalizzazione rapida richiede alcune ore prima di raggiungere il massimo effetto, è per questo che deve seguire più che precedere la triade: morfina-diuretici-vasodilatatori.  Catecolamine e inibitori delle fosfodiesterasi (vedi cap 28). Sono da impiegare nei casi di edema polmonare cardiaco associato a grave ipotensione o shock. Tra le più impiegate la Dopamina e la Dobutamina.  Calcio (vedi cap 28). Aumenta l’inotropismo ma ha una durata di azione estremamente limitata. Pericoloso nei pazienti digitalizzati.

5. Riduzione delle resistenze periferiche (Afterload)

La loro riduzione determina una diminuzione del lavoro cardiaco e si ottiene con vasodilatatori arteriosi per os (ACE-inibitori) o ev (inibitori delle Fosfodiesterasi o Nitroprussiato) (vedi cap 28).

2. EDEMA POLMONARE ACUTO NON CARDIACO Dovuto a cause non cardiache (inalazioni di fumo, sepsi, over-dose di stupefacenti tipo eroina e cocaina, aspirazioni di succhi gastrici, malattia da alta montagna, malattie neurologiche ecc) che provocano alterazioni della permeabilità alveolo-capillare senza aumentare la pressione idrostatica. Un catetere di Swan-Ganz potrà essere utile nella diagnosi differenziale (vedi cap 91 par 3). Terapia  Diuretici (vedi cap 9) solo in piccole dosi in modo da provocare una modica disidratazione  Restrizione idrica  Cortisonici (vedi cap 13) possono essere utili in alcuni casi (es aspirazione di succhi gastrici) Solu Medrol 30 mg/Kg  Intubazione e PEEP sono spesso richiesti precocemente (vedi cap 36 par 2).

SHOCK

È caratterizzato da un’inadeguata perfusione tissutale con conseguente disfunzione degli organi ed eventuale danno irreversibile cellulare. Ne esistono vari tipi e la terapia va adeguata a questi. In ogni caso porre il paziente in posizione orizzontale e, se non è presente dispnea, sopraelevare gli arti inferiori di 30º; mantenere pervie le vie aeree evitando ostruzioni e secrezioni (in caso di grave dispnea si ricorrerà all’intubazione); disporre di una o più vene centrali; monitorizzare l’ECG, la pressione venosa centrale e, se possibile, la pressione arteriosa, la pressione polmonare (vedi cap 91 par 3), la temperatura cutanea periferica, la gittata cardiaca e la diuresi oraria (cateterizzare il paziente e, se la diuresi è inferiore a 0,5 mL/Kg/h, si stimoli con Lasix e, se la pressione venosa centrale è bassa, con Mannitolo). Schema di trattamento di un paziente in shock, conoscendo la pressione atriale destra (A dx), atriale sinistra (A sx), pressione arteriosa (PA) e gittata cardiaca (IC). Nei casi di shock lo sfigmomanometro di solito non è accurato, è quindi raccomandato l’inserimento di una linea arteriosa. Tab. 28.0.1 Adx Asx

IC Trattamento

Liquidi

Rimuovere eventuali cause (es tamponamento), somministrare inotropi positivi e vasodilatatori venosi

Inotropi positivi ed eventualmente vasodilatatori arteriosi

Inotropi positivi, diuretici, vasodilatatori

Legenda: diminuita, aumentata, N normale.

1. IPOVOLEMICO È la prima cosa da pensare davanti a uno stato di shock. Il paziente presenta:  ipotensione  bassa pressione venosa centrale  aumento compensatorio delle resistenze periferiche  ridotta gittata, secondaria al diminuito ritorno venoso  tachicardia  saturazione di O2 atrio destro < 60%.

Terapia

A) Ricercare le cause e trattarle adeguatamente. Non somministrare Morfina o analoghi a un paziente ipovolemico (per il rischio di ipotensioni da vasodilatazione). Cause:  Perdite all’esterno: emorragie, perdite intestinali (vomito, diarrea), renali (diabete, diuretici), cutanee (ustioni, lesioni essudative, sudorazioni profuse).  Sequestri all’interno: fratture, ascite (peritonite, pancreatite, cirrosi), occlusioni intestinali, emorragie interne (emotorace, emoperitoneo, emorragie retroperitoneali). B) Somministrare prima possibile: Cristalloidi Soluzioni elettrolitiche per la correzione delle alterazioni e veicolo per i vari farmaci che vorremo somministrare. Hanno un volume di distribuzione più ampio dei colloidi. In uno shock settico possono richiedere, per ottenere lo

242

28. Shock

stesso risultato, tre volte più di liquidi, rischiando di aumentare l’edema. È tuttavia raro avere un sovraccarico cardiocircolatorio quando la PVC è inferiore a 8-12 mmHg. Non impiegare soluzioni prive di sali (es glucosate) all’inizio della terapia per il rischio di iposmolarità (vedi cap 24).

Soluzioni saline ipertoniche Mobilizzano rapidamente i fluidi extravascolari. La loro tonicità è 8 volte quella del plasma. Proposte per ridurre la pressione e il volume intracranico in gravi lesioni del capo. Possono avere un effetto inotropo positivo e vasodilatatore a livello sistemico e polmonare. Cristalloidi ipertonici Producono solo un’espansione plasmatica breve, per questo vengono mischiati ad un colloide tipo HES o destrano, così da allungare la loro durata d’azione. Dose: 4 mL/Kg in caso di severa ipovolemia. come traumi o ustioni.

Colloidi Plasma fresco, per rimpiazzare i liquidi perduti. Comporta il rischio di epatite da siero; ciò nonostante, è da alcuni considerato di scelta nei casi in cui il deficit della volemia sia dovuto alla perdita di plasma (ustioni). Ha il vantaggio di un’emivita più lunga nel distretto intravascolare rispetto ad altre sostanze alternative. Plasma expander Macromolecole che richiamano, con meccanismo osmotico, liquidi all’interno dei vasi con conseguente aumento della PVC e quindi della pressione arteriosa. Rispetto ai cristalloidi determinano una maggiore espansione del volume, sono quindi indicati qualora i cristalloidi non risultassero sufficienti, ma se la membrana capillare è alterata possono passare nell’interstizio e sortire effetto opposto. Particolarmente utili nelle urgenze, in attesa delle disponibilità di sangue. Differiscono tra loro per l’emivita, direttamente correlata al peso molecolare (PM), e per il potere oncogeno, direttamente correlato al numero di molecole. Possono avere un impatto negativo sulla coagulazione, in particolare il destrano e gli amidi ad alto peso molecolare. Sostituti del plasma non devono essere usati per matenere il volume circolante quando ci sono perdite di proteine del plasma, acqua ed elettroliti, per molti giorni o settimane, come nelle ustioni o nella peritonite. In questi casi si devono impiegare plasma o sue frazioni che contengono grandi quantità di albumina. In caso di shock ipovolemico da deplezione idrica e sodica è meglio impiegare infusioni di acqua e sodio. Colloidi proteici Albumine L’utilizzo di albumina rispetto ad altre soluzioni saline non ha mostrato riduzione della mortalità.  Albumina 25 g di Albumina equivalgono osmoticamente a 500 mL di plasma e ogni grammo richiama circa 20 mL di liquido se il paziente non è disidratato.  HAS (soluzione di albumina umana) contiene 96% di albumina. L’infusione di 100 mL al 25% HAS aumenta il volume di 450 mL se il paziente non è disidratato.  PPS (plasma protein solution) fl 50-100-250 mL. Contiene per l’83% Albumina, per il 17% altre proteine termostabili α e β, per un totale di 5 g/100 mL. Può determinare ipotensioni. Va somministrato entro 4h per il rischio di contaminazione batterica. Gelatine Sono polipeptidi prodotti dall’idrolisi di collagene bovino, modificati in modo da ottenere gelatine legate all’urea (Emagel), gelatine succinilate (Gelofusine) e oxipoligelatine. Sono rapidamente rimosse dal filtraggio glomerulare e catabolizzate dal sistema reticoloendoteliale, hanno quindi un’emivita breve (1-3h). Possono interferire con la coagulazione alterando l’attività piastrinica ma non causano disfunzione renale.

 Gelatina PM 35.000 Emagel fl 250-500 mL. Dotata di un alto contenuto di Calcio (12,5 mEq/L), per cui non va mai somministrata nello stesso infusore del sangue. Può essere somministrata rapidamente e in grandi quantità, 500-1.000

243

28. Shock

fino 1.500 mL. Emivita 4h, eliminazione totale 48h. È di prima scelta se il sangue e l’albumina non sono disponibili o sono controindicati.

Colloidi sintetici non proteici (amidi esterificati) HES (Hydroxy Ethylated Starch) amido costituito da >90% da amilopectina in cui vengono sostituiti i gruppi idrossili con gruppi idrossietilici per stabilizzarli ed allungarne l’emivita. Disponibile al 3,6 e 10%. L’HES attenua le perdite capillari durante gli stati infiammatori e ristabilisce la funzione macrofagica dopo importanti emorragie. Gli amidi tendono inoltre a migliorare l’ossigenazione del microcircolo. Gli amidi con un’alta sostituzione molare, ovvero con elevato rapporto tra gruppi idrossietilici sostituiti ed unità di glucosio, tendono ad alterare di più la coagulazione, riducendo il fattore VIII e di Von Willebrand, e tendono a bloccare il recettore piastrinico glicoproteico IIb-IIIa; gli amidi a bassa sostituzione molare alterano invece la coagulazione in modo trascurabile. Gli HES ad alto peso molecolare e ad alta sostituzione possono interferire a livello renale, causando un blocco tubulare, per iperviscosità delle urine. Il dosaggio giornaliero è limitato a 1,5-2,5 L/ die. Effetti collaterali: prurito e aumento delle amilasi sieriche. Hetastarch Haesteril fl 500 mL. Succedaneo costituito da un polimero ramificato del glucosio in soluzione al 6%. Dopo 24h il 40% è eliminato con le urine. Efficace e ben tollerato. L’efficacia è paragonabile a quella dell’Albumina e del Plasma, non aumenta il rischio di emorragia dopo interventi chirurgici anche alle dosi di 1.500 mL/die. Rimane a lungo nel sistema reticoloendoteliale, non sono noti i suoi effetti a lungo termine. Recentemente la FDA ha approvato Hextend, che contiene 6% di Hetastarch bilanciato con elettroliti e lattato. che sembra avere un migliore profilo coagulativo, meno antigenicità e proprietà antiossidanti.



Destrani Polisaccaridi prodotti dal leuconostoc mesenteroides, con peso molecolare 40 e 70 KDa che legano rispettivamente 30 mL e 20-25 mL di acqua/grammo. Viene eliminato per la maggior parte a livello renale, a livello del microcircolo, ha effetti tipo quelli dell’HES ed effetti collaterali simili sulla coagulazione, ciò ne limita l’uso a 1,5 g/Kg/die. Può inoltre promuovere la fibrinolisi e l’insufficienza renale in pazienti con una funzione renale alterata o ipovolemici.  Destrano PM 70.000 Plander al 6% fl 500 mL; Destrano PM 40.000 Plander R al 10% fl 500. Il Destrano è un polimero sintetico del glucosio. Il Plander viene eliminato a livello renale per il 30% dopo 6h e per il 40% dopo 24h. Il Plander R viene eliminato a livello renale per il 60% dopo 6h e per il 70% dopo 24h. L’eliminazione è completa dopo 6 gg. Può provocare danni ai tubuli renali se viene escreto in un volume di urine inadeguato. Provoca iperosmolarità urinaria. Le molecole più piccole (Plander R) hanno anche un effetto anti-sludge che miglora la microcircolazione ma aumenta un eventuale sanguinamento. 500 mL di Destrano sono in grado di espandere la volemia di 500 fino a 1.200-1.800 mL. Non somministrare più di 1 L/die. I destrani possono interferire nelle prove di compatibilità dei gruppi sanguinei e in alcuni test biochimici. L’impiego dei destrani si è molto ridotto negli ultimi anni perché possono alterare la coagulazione, la tipizzazione del sangue e dare reazioni anafilattiche. Il Destrano 70 viene usato soprattutto per espandere il volume, il Destrano 40 per migliorare la perfusione periferica nell’ischemia degli arti inferiori.

Sangue (vedi cap 91 par 13) È bene non far scendere l’ematocrito sotto 30 e l’emoglobina sotto 10 g/100 mL. In genere ogni trasfusione da 250 mL di sangue aumenta l’ematocrito di 3. Se si prevede che non si avrà o se realmente non si ha risposta dopo l’infusione di 1.000-1.500 mL di sostituti si ricorra al sangue. Nel caso in cui si abbia pregressa anemia o insufficienza respiratoria cronica o età avanzata la somministrazione di sangue dovrà essere più precoce. Ricordare che il sangue

Proteina Proteine Proteine

u Albumina

Amilopectina derivato

u 10%

HyperHAES

Rescue Flow

7.2% NaCI + 6% HES 200 7.5% NaCI + 6% destrano 70

Polisaccaride Polisaccaride 60 39

39 –

–

200

70 40

130

69 23.2 24.5

MWn (kDa)

–

6-8 5

–

>24

>24 1-3 1-3

Emivita (h) Intravascolare

5 3-4

2-3

3-4

5-6

– 1-3 1-3

Effetto sul volume (h)

MWn, numero-medio del peso molecolare; MWw peso-medio del peso molecolare; PM peso molecolare; SM sostituzione molare

6% Destrano 70 (Plander) 10% Destrano 40 (Plander R)

Soluzioni miste

Destrani

Tetrastarch (130/0.4) (Amidolite/Voluven)

u 6%

Pentastarch (200/0.5)

Amilopectina derivato

200

Amilopectina derivato 200

450

u 6% Hetastarch (450/0.7)

Amilopectina derivato

69 30 35

MWW (kDa)

(HAESTERIL) u 6% Pentastarch (200/0.5)

Colloidi sintetici non proteici (amidi non esterificati)

4,5% 4% Gelofusine (succinilgelatina) u 3.5% Emagel (poligelina)

Composizione

Proprietà e dosaggi raccomandati di alcuni plasma expanders

Plasma expander (PM/SM) Colloidi proteici

Tab. 28.1.1

4 mL/Kg come dose singola 4 mL/Kg come dose singola

1,5 g/Kg 1,5 g/Kg

20 mL/Kg (Max. 1.5 Litro) (6%) 33 mL/Kg (Max. 2.5 Litro) (10%) 20 mL/Kg (Max. 1.5 Litro) 50 mL/Kg

– – –

Dose giornaliera massima

244 28. Shock

245

28. Shock

somministrato è citrato, somministrare quindi del Gluconato di Calcio (in genere 1 fiala ogni 2-3 flaconi), specie se le trasfusioni vengono fatte rapidamente (oltre 1,5 L in meno di 30 min). (vedi cap 11). Non abusare con le trasfusioni per il rischio di ispissatio sanguinis, aumento della viscosità ed acidosi. C) Vasodilatatori particolarmente utili, in questo caso, quelli del tipo arterioso (vedi par succ). Indicati se la pressione arteriosa non è inferiore a 90 mmHg ed una volta reinfuso il volume ematico perduto. Tra i più impiegati: Nipride (vedi cap 32). I vasocostrittori sono controindicati, anche se aumentano la pressione, perché aumentano la già presente vasocostrizione e peggiorano la perfusione tissutale. D) Correzione delle alterazioni dell’equilibrio acido-base (vedi cap 23). La correzione con bicarbonato è utile solo per valori di pH molto bassi perché può aggravare l’acidosi intracellulare. E) Se non c’è risposta ricorrere a farmaci inotropi positivi (vedi paragrafo seguente). F) Digitale: di solito non è indicata, eccetto negli anziani o cardiopatici che presentino tachicardia anche dopo correzione dell’ipovolemia o che sviluppino insufficienza cardiaca. Per l’impiego, precauzioni e controindicazioni vedi cap 8.

2. CARDIOGENO  Per approfondire Krum, Lancet 373, 941; 2009 Il paziente presenta:  Ipotensione  Alta PVC  Aumento compensatorio

 Ridotta gittata cardiaca  Tachicardia (a volte bradicardia)  Saturazione di O2 in atrio

delle resistenze periferiche destro < 60%

Terapia

Grazie alle nuove tecniche la mortalità è scesa dal 90% al 50%, anche se può andare dal 10 all’80% in base a fattori demografici, emodinamici e clinici. A) Ricerca ed eventuale adeguato trattamento delle cause. Il trattamento sarà in parte diverso se post infartuale o post miocarditico o da tamponamento, dove ogni tentativo, al di fuori della pericardiocentesi, sarà infruttuoso. B) Terapia di supporto. Utile l’uso del catetere di Swan Ganz (vedi cap 91 par 3). Mantenimento dell’equilibrio acido-base ed idro-elettrolitico (vedi cap 22). L’acidosi, infatti, quasi costantemente presente, rende inattive le catecolamine. Terapia insulinica in caso di iperglicemie. Terapia di eventuali ipossiemie. C) Diminuire il consumo di ossigeno. Valutare l’intubazione; una ventilazione artificiale può ridurre il consumo di ossigeno legato alla ventilazione, consumo che può salire dal 5% al 30% se presente una disfunzione ventricolare sinistra. Migliorare quindi l’ossigenazione e una pressione di fine espirazione positiva che riduce il precarico. Sedare il paziente, Diazepam (vedi cap 15) a piccole dosi, 2-5 mg, eventualmente ripetibili. D) Terapia di eventuali disturbi del ritmo (vedi cap 30). E) Evitare farmaci inotropi negativi e valutare con attenzione l’uso anche precedente di farmaci come β bloccanti, ACE-inibitori, morfina e diuretici che possono fare o aver fatto precipitare un infarto miocardico per shock cardiogeno iatrogeno. F) Aspirina ed Eparina come nell’infarto (vedi cap 26) e Clopidogrel se si esclude una procedura cardiochirurgica. G) Uso di farmaci inotropi positivi, senza eccedere, alti dosaggi sono correlati a una minore sopravvivenza.  Catecolamine (prima di continuare la lettura rivedere il cap 6). Utile un confronto tra le più impiegate: La Dopamina, da sola o associata alla Dobutamina, è tra le più usate; l’associazione permetterà di ridurre i relativi dosaggi. La Noradrenalina sembra avere risultati migliori.

246

28. Shock

Tab. 28.2.1 Aumento della pressione 1º Adrenalina 2º Noradrenalina 3º Dopamina 4º Dobutamina 5º Isoproterenolo

Aumento della forza di contrazione cardiaca 1º Isoproterenolo 2º Adrenalina 3º Dobutamina 4º Dopamina 5º Noradrenalina

Aumento della frequenza 1º Isoproterenolo 2º Adrenalina 3º Noradrenalina 4º Dopamina 5º Dobutamina

Dosi e associazioni verranno stabilite caso per caso in base alla pressione arteriosa, alla frequenza e alla presenza o meno di aritmie. La Dobutamina, è utile specialmente se è presente severa acidosi ed intensa vasocostrizione periferica. Nel caso non vi sia risposta si potrà ricorrere all’Adrenalina, 1-2 f in 100-250 mL di glucosata al 5%, regolando l’infusione caso per caso, dosaggio 0,05-1 γ/Kg/min.  Inibitori delle fosfodiesterasi Amrinone Inocor f ev 20 mL (5 mg/mL) (non in commercio in Italia). Aumenta la gittata cardiaca senza aumento della frequenza, aumenta il flusso renale e diminuisce le resistenze periferiche. Effetti collaterali: trombocitopenia (2%), disturbi intestinali (1,7%) aritmie (3%), ipotensioni (1,3%), soprattutto in terapie croniche per os. Dosaggio: 0,75-1,5 mg/Kg in 3-5 min ripetibili, seguiti da 5-10 γ/Kg/min. Enoximone Perfan f 100 mg/20 mL (5 mg/mL). Inibitore delle fosfodiesterasi ma differente dal precedente, blocca la fosfodiesterasi III, localizzata principalmente a livello cardiaco e vasale, con conseguente riduzione della degradazione dell’AMP-ciclico. Aumenta la gittata cardiaca, la forza di contrazione miocardica e riduce le resistenze periferiche, con abbassamento della pressione arteriosa. Cautela nei pazienti ipovolemici o con pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg. Può essere associato alle catecolamine. La sua azione è simile a quella ottenibile con l’associazione Dobutamina-Nitroprussiato. Effetti collaterali: piastrinopenia e aritmie. Dosaggio 0,5-1 mg/Kg in 10-30 min ripetibili fino ad un massimo di 3 mg/Kg nelle 2h successive e altri 3 mg nelle 3-6h successive. Mantenimento 5-10 γ/Kg/min. Non superare la dose di 12,5 mg/min e di 24 mg/Kg/die.  Digitale (vedi cap 8). C’è indicazione al suo impiego solo se c’era precedentemente scompenso o se questo è incipiente o se sono presenti aritmie che rispondono alla digitale. Prima di fare la digitalizzazione rapida accertarsi che non ci sia ipopotassiemia.  Calcio. Non va associato alla digitale per il pericolo di gravi aritmie. Gluconato di calcio f 1 g ev ripetibili. Cloruro di calcio al 20%, 5 mL ev ripetibili (azione più pronta). Va somministrato lentamente (5 min) e interrotto se insorge bradicardia. Migliora la contrattilità miocardica ma ha breve durata. H) Vasodilatatori. Aumentano la portata aumentando il volume sistolico, con lievi variazioni della frequenza e della pressione. Il loro impiego è quasi sempre d’obbligo quando si impiegano le catecolamine. Secondo alcuni Autori il loro uso dovrebbe essere limitato (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). Vengono distinti in:  Arteriosi. Aumentano la gittata ma non modificano la pressione di riempimento. Provocando una vasodilatazione arteriosa riducono l’“afterload”. Sono indicati quando è presente ipoperfusione tessutale. Tra i più impiegati: Fentolamina, Nitroprussiato e Clorpromazina.  Venosi. Aumentano meno la gittata ma normalizzano la pressione di riempimento. Provocando una vasodilatazione venosa, riducono il “pre-load”. Sono indicati quando è presente congestione venosa. Controindicazioni: basse pressioni di riempimento. Tra i più impiegati: Nitroprussiato Nitroprussiato (vedi cap 32). Dotato anche di un’azione venodilatatrice. È il più impiegato. Dosaggio: 0,2-3 γ/Kg/min: 1 fiala in 500 mL: 0,3-3 mL/min modifica poco la frequenza cardiaca.

247

28. Shock

Nitroglicerina Venitrin, Perganit (vedi cap 25). Dosaggio abituale: 0,01-0,10 mg/min. 1 fiala in 100 mL: 0,2-2 mL/min. Tenere presente che con i normali deflussori una grande parte del farmaco viene inattivato. Diminuisce il consumo di ossigeno. Emivita 1-2 min. I) Cortisonici (vedi cap 13). Si ricorrerà a quelli a breve durata, tipo Solu Medrol 30 mg/Kg, ripetibili. Possono essere utili per combattere la contrazione dello sfintere pre e post-capillare. Oltre a diminuire le resistenze periferiche, hanno un’azione stabilizzatrice di membrana, aumenterebbero l’assorbimento di ossigeno da parte delle cellule e la conversione dell’acido lattico in glicogeno. La loro utilità non è provata. L) Rimozione dell’eccesso di acqua e sodio tramite restrizione idrosalina o Diuretici tipo Lasix (vedi cap 9). Se presente insufficienza renale si ricorrerà all’ultrafiltrazione e/o alla dialisi. M) Contropulsazione. È uno dei cardini del trattamento dello shock. Aumenta la perfusione periferica e coronarica e la funzione ventricolare sinistra riducendo il postcarico. Andrebbe utilizzata prima possibile, anche prima di un’eventuale procedura emodinamica. Fattori di rischio: sesso femminile, corporatura minuta e vasculopatia periferica (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). N) Valutare una riperfusione coronarica in caso di infarto acuto (vedi cap 26) con PCI, Bypass o Fibrinolitici (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). O) E ccezionalmente si ricorre all’ECMO (Extra-Corporeal Membrane Oxygenation) o all’Assistenza ventricolare in circolazione extracorporea, quale bridge to recovery, quando si prevede un potenziale recupero, come nelle miocarditi acute e nelle cardiomiopatie post partum.

3. NEUROGENO Il paziente presenta:  Ipotensione  Ridotta gittata cardiaca  Bassa PVC

 Diminuzione delle resistenze periferiche.

Terapia

 Vasocostrittori (vedi cap 6) come la Fenilefrina. Contrastano la diminuzio-

ne delle resistenze periferiche. Catecolamine: Noradrenalina e Dopamina. La scelta di uno o l’associazione di questi farmaci verrà fatta caso per caso in rapporto alla pressione, frequenza, ecc ricordando quanto precedentemente esposto.  Cortisonici (vedi cap 13) a breve durata, tipo Metilprednisolone Solu Medrol 30 mg/Kg, ripetibili.  Sostituti del plasma: vedi par 1.

4. SETTICO  Per approfondire Suffredini, JAMA 306, 2; 2011 Per sepsi e batteriemia vedi cap 59 par 1. La diagnosi e la terapia devono essere quanto mai precoci. Nonostante un’adeguata terapia la mortalità è tra il 20-40% (Larkin, Current Therapy 2015). Può essere caratterizzato da PVC, gittata, resistenze periferiche diminuite o aumentate e saturazione in O2 in atrio destro < 50%. Generalmente i Gram negativi provocano una diminuzione delle resistenze periferiche, caduta della PVC e aumento della gittata, la pressione arteriosa può essere normale. In una seconda fase compare insufficienza cardiaca, bassa gittata, aumento delle resistenze periferiche, aumento della PVC. Terapia

Vedi anche inizio capitolo. Ricercare e rimuovere foci o cateteri o protesi infette (Larkin, Current Therapy 2015). L’unica fonte che fa eccezione è la necrosi pancreatica infettiva dove l’intervento deve essere posposto (Larkin, Current Therapy 2015). Importante un’alimentazione adeguata: 30-35 Kcal/ Kg/die, 1,3-2 g/Kg /die di proteine, 30-70% di zuccheri e 15-30% di Lipidi, acidi grassi ω-6 1 g/Kg/die.  Antibiotici. Per schemi di trattamento antibiotico empirico vedi cap 59 par

248

28. Shock

1. Andrebbero iniziati entro 1h dalla diagnosi di sepsi severa o shock (Larkin, Current Therapy 2015) perché la mortalità cresce in modo lineare rispetto alle ore di attesa (Larkin, Current Therapy 2015). Fondamentale eseguire emocolture seriate e raccogliere qualsiasi possibile reperto (urine, espettorato, ferite ecc) prima di iniziare la terapia (Larkin, Current Therapy 2015). Non appena possibile iniziare una terapia mirata. In caso di MRSA con frequenza locale > 10% sono da considerare Vancomicina, Cinezolid o Doptomicina. In casi di pazienti con patologie ematologiche e rischio di sepsi fungine utili: echinocandine, azoli ad ampio spettro come Voriconazolo, Posaconazolo o Amfotericina (Larkin, Current Therapy 2015)  Controllo dell’equilibrio acido-base (vedi cap 23), della glicemia (< 150 mg/ dL) e dei disturbi elettrolitici, soprattutto per eventuale ipocalcemia (vedi cap 22).  Controllo della volemia, mantenimento della PVC attorno a 8-12 mmHg o 12-15 mmHg in caso di ventilazione meccanica e una PCWP (vedi cap 91 par 3) di 12 mmHg (Larkin, Current Therapy 2015). Non è stata dimostrata nessuna differenza nell’impiego dell’Albumina rispetto ai cristalloidi o ai colloidi sintetici (vedi par 1), né tra colloidi e cristalloidi (Larkin, Current Therapy 2015). Cercare di mantenere una saturazione venosa > 70% e una diuresi > 0,5 mL/Kg/h (Larkin, Current Therapy 2015). Il plasma fresco è utile solo in caso di coagulopatie. Preferibile mantenere l’Emoglobina attorno a 7-9 g/dL piuttosto che attorno a 10-12 g/dL con l’ausilio delle trasfusioni (Larkin, Current Therapy 2015).  Terapia di eventuali alterazioni delle resistenze periferiche (vedi cap 6): Dopamina 2-20 γ/Kg/min o Adrenalina 0,1-0,5 γ/Kg/min o Noradrenalina 0,03-1,5 γ/Kg/min o Vasopressina alle dosi di 0,04 U/min, se i liquidi da soli non risultassero sufficienti (Larkin, Current Therapy 2015); cercare di riportare la pressione arteriosa media >60 mmHg o la sistolica >90 mmHg (vedi cap 6), anche se su quest’ultima non tutti concordano, anzi, potendo ridurre la gittata e il flusso epatosplenico, la sconsigliano in presenza di una disfunzione cardiaca con indice cardiaco < 2,5 L/m2/min. Alcuni centri utilizzano la Felinefrina 0,5-8 g/Kg/min. In alcuni casi, a causa del TNF α, IL1, e NO rilasciati durante la sepsi, ci può essere una depressione miocardica biventricolare e può risultare utile la Dobutamina o l’Adrenalina. La Dopamina a basse dosi come protezione renale non è utile (Larkin, Current Therapy 2015). Il Blue di Metilene è un inibitore dell’ossido nitrico, uno dei mediatori della vasoplegia, ed è risultato utile in certi casi alle dosi di 1,5 mg/Kg.  Attenzione all’eventuale insorgenza di un’insufficienza respiratoria (> 35% dei casi) o di un polmone da shock (vedi cap 36 par 1). Cercare di riportare la saturazione arteriosa >90%, anche con eventuale ricorso all’assistenza respiratoria controllata o assistita, puntando ad una PaO2 tra 55 e 70 mmHg e mantenendo la concentrazione dell’ossigeno inspirato FiO2 <60%. Trasfusioni per trattare l’anemia solo se l’Hb è < 7 g/dL. L’eritropoietina è da riservare a casi selezionati (Patrozou, Current Therapy 2008). L’Antitrombina III e l’inibitore del fattore tissutale I abitualmente non efficaci (Balk, Current Therapy 2007).  Profilassi dell’ulcera da stress, con inibitori della pompa protonica (vedi cap 41), e delle tromboembolie polmonari (vedi cap 37).  Cortisonici (vedi cap 13). Secondo alcuni Autori non sarebbero di nessuna utilità, perché non riducono la mortalità e aumentano le infezioni, a meno di una specifica indicazione, es insufficienza surrenalica acuta senza aumento del cortisolo > 9 γ/dL dopo stimolo con ACTH o solo in caso di continua ipotensione nonostante la terapia (Larkin, Current Therapy 2015). In questi casi consigliato Idrocortisone 50 mg/6h ± Fludrocortisone 50 γ/die per 7 gg, sospendere quando i vasopressori non sono più necessari (Larkin, Current Therapy 2015). Il Desametasone Decadron solo se l’Idrocortisone non è disponibile (Larkin, Current Therapy 2015).  Drotrecogina alfa (attivata) Xigris f ev 5-20 mg. Analogo glicoproteico della proteina C. Approvato dalla FDA per le sepsi gravi con alterazioni della coagulazione; gli ultimi studi tuttavia non sembrano confermarne l’utilità (Patrozou, Current Therapy 2008). Ritirata dal commercio negli USA per elevata

249

28. Shock

incidenza di sanguinamento (The Med. Letter 1380; 2012). In Italia disponibile Ceprotin f 500-1.000 U.I.  Miscellanea. Non dimostrata l’utilità degli anticorpi monoclonali verso le tossine da Gram negativi o gli inibitori della sintesi dell’ossido di azoto o i fattori di necrosi tumorale, questi ultimi, anzi, sarebbero non solo inutili ma addirittura dannosi (Annane, Lancet 365, 63; 2005) (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non utili i bicarbonati per correggere l’acidosi o per migliorare l’emodinamica (Larkin, Current Therapy 2015). L’emofiltrazione continua ad alti volumi, arterovenosa o venovenosa, sembra dare vantaggi emodinamici e risultati positivi in caso di insufficienza circolatoria intrattabile, a fronte tuttavia di un alto costo, richiesta di esperti, anormalità metaboliche e coagulative. Il suo uso dovrebbe essere limitato a pazienti con indicazioni renali all’emofiltrazione (Patrozou, Current Therapy 2008).

5. ANAFILATTICO Circoscrivere, quando possibile, con l’applicazione di tourniquet, la zona di inoculazione di un antigene, un farmaco (es penicillina), o un mezzo diagnostico (es Bromosulfaleina o contrasti iodati) o la puntura di un insetto (vedi cap 90).  Mantenimento di un’adeguata ventilazione, somministrazione di ossigeno, se necessario intubazione o tracheotomia. Spesso vi è associato edema della glottide.  Aumentare la volemia con liquidi, albumina, plasma expander, mantenendo la PVC attorno a 13. Utile, per aumentare il ritorno venoso, porre il paziente in posizione di Trendelenburg.  Adrenalina (vedi cap 6) è il farmaco di prima scelta alle dosi di 0,3-0,5 mL (nei bambini 0,01 mL/Kg) al 1/1.000 sc o im ripetibili dopo 15 min se necessario; mantenimento 0,1-1 γ/Kg/min. Utile anche l’Adrenalina autosomministrabile Fastjekt f 0,33 mg e junior f 0,165 mg (se <30Kg). Somministrare Epinefrina diluita 1:1000, 0.2-0.5 ml (0.01 mg/kg nei bambini)/5 min im se necessario per controllare la pressione arteriosa (Kemp, Current Therapy 2017). In caso di broncospasmo resistente all’Adrenalina utile anche l’Albuterolo nebulizzatore. Se il paziente è in terapia con β bloccanti può non rispondere e può essere utile il Glucagone alle dosi di 1-5 mg ev in 5 min seguiti da 5-15 mg/min, 20-30 µg/Kg fino ad un massimo di 1 mg nei bambini (Kemp, Current Therapy 2017).  Antistaminici (vedi cap 14) Clorfenamina Trimeton 10 mg im o ev in 5-10 min ripetibili, ogni 4-6h, se non c’è stata risposta all’Adrenalina o in associazione ad essa, sconsigliati in monoterapia (Andreae, BMJ 339, 2489; 2009). Di solito sono poco efficaci nel fare regredire la reazione acuta, ma ne riducono la durata e le recidive. Sembra più efficace l’associazione di farmaci anti H1 e anti H2 come la Ranitidina (Andreae, BMJ 339, 2489; 2009).  Cortisonici (vedi cap 13) Idrocortisone Flebocortid 0,5-2 g ev (bambini 10 mg/Kg) o Metilprednisolone Solu Medrol 1-2 mg/kg/die ripetibili, se le precedenti misure hanno fallito o in pazienti con storia di asma (Kemp, Current Therapy 2017). Non sono « salva-vita » perché il loro effetto non è immediato ( 4-6h).  Aminofillina Aminomal 250-500 mg ev ripetibili (vedi cap 35), bambini 4 mg/Kg in 30 min; occorre cautela in caso di ipotensione.  Calcio: Gluconato di calcio 1 f = 1 g ripetibile. Cloruro di calcio al 20% 5 mL ripetibili.  Se persiste collasso vascolare si impieghino vasopressori tipo Noradrenalina (vedi cap 6) o Dopamina, 400 mg in SG5% o SF 500 ml ev ad una velocità di 2-20 mcg/kg min (Kemp, Current Therapy 2017).  Tenere sotto controllo il paziente per almeno 24h per il rischio di recidive dopo 6-8h specialmente in caso di allergie alimentari (6%) (Lack, NEJM 359, 1252; 2008).

Profilassi:

Dotare il paziente di siringhe di adrenalina, tipo Fastjekt (vedi sopra), per eventuali episodi futuri.  Sostituire eventuali terapie con β bloccanti, ACE-inibitori, antidepressivi triciclici, IMAO (Kemp, Current Therapy 2017).  Dove si ritiene necessario si può tentare una desensibilizzazione (Kemp, Current Therapy 2017). 

250

28. Shock

6. SINDROME DELLO SHOCK TOSSICO Caratterizzato da iperpiressia, rush eritrodermico e disfunzione multiorgano. Causato dalla liberazione di tossine batteriche che fungono da superantigeni e scatenanti un’esagerata risposta infiammatoria legata ai linfociti T con liberazione di citochine come TNF α, IL1, IL2, INFγ. I batteri responsabili sono lo streptococco piogenes, lo stafilococco aureus e la sua tossina TSST1 coinvolta nel 90% dei casi, quando associata al ciclo mestruale e nel 50% degli altri casi (Larioza, Current Therapy 2015). La mortalità per lo streptococco è del 30-80%, per lo stafilococco aureus è dell’1,8% nei casi associati a mestruazioni, del 6% negli altri, come ferite infette, sindromi eritematose desquamanti, ustioni, osteomieliti, artriti settiche, superinfezioni post influenza e streptococchi meticillino resistenti o corpi estranei come devices intrauterini, tamponi, compressive nasali. Rimozione della fonte (es. corpi estranei o tamponi) o pulizia dell’eventuale ferita, utili agenti topici come Muropicina e Betadine (Larioza, Current Therapy 2015). Terapia chirurgica (Es sbrigliamento e rimozione di corpi estranei). È da valutare caso per caso (Larioza, Current Therapy 2015). Terapia di supporto Reintegrazione di liquidi con cristalloidi, vasopressori e inotropi per mantenere un’adeguata pressione arteriosa; correzione di coagulopatie e anemie con plasma, crioprecipitati e trasfusioni. Terapia antibiotica Sconsigliati i macrolidi per le resistenze (Teltscher, Current Therapy 2009). Di prima scelta Vancomicina 15 mg/Kg/12h e Daptomicina 6 mg/Kg/die ± Clindamicina 900 mg/8h. I dosaggi della Vancomicina e della Daptomicina andranno aggiustati sulla funzione renale (Larioza, Current Therapy 2015). Terapia immunomodulatoria Immunoglobuline policlonali Endobulin (non in commercio in Italia). Dosaggio: 1 g il primo giorno, 0,5 g il secondo e il terzo. Sembrano più efficaci in caso di streptococco. Il loro uso è da riservare a casi selezionati per i rischi di effetti collaterali (vedi cap 18 par 1). Sono stati anche proposti Pentoxifillina, come inibitore del TNF α, e corticosteroidi (Teltscher, Current Therapy 2009).

ENDOCARDITE BATTERICA

 Per approfondire Thuny, Lancet 379, 965; 2012 Tab. 29.0.1 Categorie a rischio per l’endocardite batterica acuta (Levison, Current Therapy 2005) (The Med. Letter 1213; 2005) 1) portatori di malformazioni cardiache congenite o di vizi valvolari acquisiti (esclusi il difetto interatriale secundum non operato o operato senza impiego di patch da più di 6 mesi, il dotto di Botallo operato da più di 6 mesi, i bypass coronarici) 2) portatori di protesi artificiali meccaniche o biologiche (valvole, patch, ecc) e i portatori di shunt sistemico-polmonari 3) tossicodipendenti 4) pazienti con valvulopatia reumatica 5) prolasso mitralico con insufficienza e/o ispessimento dei lembi 6) cardiomiopatia ipertrofica 7) valvulopatia aortica sclerotica 8) stenosi ipertrofica subaortica

I pazienti con prolasso della mitrale associato a insufficienza valvolare hanno un rischio di 50/100.000/anno. La frequenza arriva fino a 300-740 casi/100.000/ anno nei pazienti portatori di protesi valvolari cardiache o che hanno sofferto in passato di endocardite o nei portatori di shunt chirurgici sistemico-polmonari. Ricordiamo che la Penicillina ritardo, impiegata per la profilassi della Malattia Reumatica, non previene l’Endocardite batterica. Per la profilassi antibiotica in caso di procedimenti chirurgici vedi cap 19.

Terapia

1) Riposo assoluto a letto. 2) Esame emocolturale con antibiogramma da ripetere 6 volte in 2 ore (endocardite acuta) o 6 volte in 3 gg (endocardite subacuta), prima di iniziare la terapia antibiotica. 3) Trattamento chirurgico: ha ridotto la mortalità dal 60-70% al 9-15%. Le indicazioni principali includono lo scompenso cardiaco, presenza di ascesso intracardiaco o persitente batteriemia e la prevenzione di eventi embolici (Wang, Current Therapy 2017). È di prima scelta soprattutto nei pazienti ad alto rischi. La prognosi è migliore se l’intervento viene effettuato, indipendentemente dalla durata della terapia antibiotica, prima possibile, soprattutto prima che si sviluppi una grave compromissione cardiaca o prima che si deteriorino le condizioni generali. Le endocarditi da stafilococco, Gram negativi e funghi, in valvole native o protesi, sono abitualmente refrattarie alla terapia medica per cui, anche se 10 gg di terapia sarebbero auspicabili, spesso occorre intervenire prima, specialmente se le condizioni cardiocircolatorie tendono a deteriorarsi. Il rischio di recidive di endocardite dopo intervento è del 10%. È più importante un’adeguata toilette dei tessuti infetti e necrotici che il tipo di protesi impiegata, anche se l’homograft in sede Tab. 29.0.2 Frequenza con la quale i microrganismi sono aortica sembra il “gold standard”. Nel caso di responsabili di endocarditi valvola mitrale o tricuspidale, ogni sforzo anGerme Valvola Protesi Protesi drà fatto per riparare la nativa < 2 mesi > 2 mesi valvola ed evitare l’impianto di una protesi. Streptococco viridans 60 10 30 Consigliata sempre una o altri valutazione multidisciStafilococco aureus 25 20 15 plinare per ottimizzare Enterococco 10 5 10 il percorso terapeutico Stafilococco coagu<1 30 20 (Thuny, Lancet 379, lasi neg. 965; 2012). I pazienGram negativi 5 15 10 ti che non procedono Candida <1 10 5 all’intervento hanno Altri <1 10 10 una prognosi peggiore.

252

29. Endocardite batterica

Fondamentale un follow up stretto del paziente, la prevenzione di recidive, un’ottima igiene orale con revisione dentale frequente più una profilassi antibiotica continua. 4) La terapia antibiotica dovrebbe iniziare prima possibile per ridurre l’incidenza di effetti collaterali (Wang, Current Therapy 2017). In presenza di complicanze o segni di severità, è consigliata una terapia empirica per Staffilococco Aureus con Vancomicina o Gentamicina, meglio se associate, fin quando non si identifica il germe e l’antibiotico di scelta (Wang, Current Therapy 2017). La durata della terapia antibiotica in valvole native è di 4 settimane (Wang, Current Therapy 2017). In caso di protesi valvolari o in caso di endocardite da enterococco, la durata del trattamento è di 6 settimane (Wang, Current Therapy 2017). In caso di endocarditi su protesi occorre distinguere: entro 2 mesi dall’impianto, il germe più frequentemente in causa è lo stafilococco epidermidis meticillino-resistente, trattare con Vancomicina 0,5 g/6h associata a un aminoglicoside e Rifampicina; dopo il secondo mese dall’impianto, i germi in causa sono gli stessi di quelli riscontrabili nelle endocarditi in valvole native. Tab. 29.0.3 Protocollo di Valenti Endocardite Acuta in valvola nativa Subacuta in valvola nativa Valvola protesica Tossicomani

Germe

Trattamento

Entero, Stafilo e Streptococco Entero e Streptococco Enterobacteriacee Stafilococco Enterobacteriacee Stafilococco

Vancomicina + Aminoglicoside Ampicillina + Aminoglicoside Vancomicina + Aminoglicoside + Cefalosporine di 3ª generazione Cefalosporine di 3ª generazione + Aminoglicoside

5) Terapia antibiotica mirata (Wang, Current Therapy 2017), battericida e non batteriostatica, non appena è disponibile la risposta dell’antibiogramma, per 4-6 settimane e comunque adeguata al singolo paziente. Per le infezioni da streptococchi su valvole native è efficace l’associazione tra Penicillina, 12-18 MU ev/die, e Ceftriaxone 2 g ev o im, oppure Vancomicina 30 mg/kg/die ev suddisiviso in due somministrazioni, per una durata di 4 settimane. Se l’infezione è sostenuta da Enterococco è indicata l’associazione tra Ampicillina 12 g/die ev, o Penicillina 18-30 MU ev/die, e Gentamicina 3 mg/kg/die ev o im, o Ceftriaxone 2 g/die ev o im per una durata di 6 settimane, mentre in caso di endocarditi da Stafilococchi è efficace l’associazione tra Oxacilline, come Nafcillina o Oxacillina 12 g/die ev e Gentamicina 3mg/kg/die o Cefazolina 6 g/die per la durata di 6 settimane. In caso di protesi valvolari risulta più efficace l’associazione tra Oxacillina 12 g/die e Gentamicina 3 mg/kg/die + Rifampicina 900 mg/die, o l’associazione tra beta-lattamine e aminoglicosidi, da proseguire per 6 settimane. In caso di allergie alla penicillina o resistenze (MRSA) si ricorrerà alla Vancomicina. Farmaci più nuovi come Teicoplanina e Linezolid non hanno dato risultati migliori, mentre la Daptomicina 6 mg/kg/die si è rivelata efficace nelle endocarditi sinistre, è raccomandata in alternativa alla Vancomicina per le MRSA, è stata approvata, inoltre, per la batteriemia da Stafilococco aureus ed endocarditi destre. In caso di anaerobi utile anche il Metronidazolo (vedi cap 19 par 8), mentre in caso di micosi Amfotericina 0,75-1 mg/Kg/die per un totale di 1,5-3 g + Flucitosina 150 mg/Kg/die + intervento chirurgico entro 10 gg di terapia. 6) In caso di scompenso: dieta iposodica, digitale, diuretici, vasodilatatori (vedi cap 31 par 1). 7) Cortisonici (vedi cap 13), da riservare a casi selezionati es con collasso, sindrome nefrosica o scompenso cardiaco. 8) La terapia anticoagulante in caso di endocardite su valvola nativa non si è dimostrata utile e può determinare o aggravare emorragie cerebrali. Si potranno impiegare, eventualmente, gli antiaggreganti, anche se secondo alcuni Autori non sono indicati. 9) Profilassi antibiotica: in caso di procedure odontoiatriche in presenza di malattie valvolari è utile una profilassi antibiotica da somministrare 30-60 min prima della procedura, a base di Amoxicillina 2 g (50 mg/kg nei bambini), o in caso di allergia alle penicilline, Cefalexina 2 g (50 mg/kg nei bambini) oppure Clindamicina 600 mg/die (20 mg/kg nei bambini) o Azitromicina 500 mg (15 mg/kg nei bambini) (Wang, Current Therapy 2017).

ARITMIE

Ricercare innanzitutto le cause e, quando possibile, rimuoverle (acidosi, iperpiressia, ipossia, disturbi elettrolitici, distensione addominale ecc). Riporto qui i principali tipi di aritmia e il loro trattamento, per la trattazione dei vari farmaci vedi cap 12. Tab. 30.0.1

Algoritmo per diagnosi differenziale delle tachicardie (Sandesara, Current Therapy 2008).

Tachicardia (>100 bpm)

QRS largo > 120 mSec

Irregolare

3 o più Onde P distinte

{

polimorfo monomorfo SÌ Tipico blocco di branca destro o sinistro NO

Regolare

Flutter atriale QRS stretto < 120 mSec

Fibrillazione atriale Tachicardia atriale multifocale

RP>PR Tachicardia sopraventricolare parossistica

RP<PR

{

- QT lungo torsione di punta - QT normale

- Tachicardia sopraventricolare + aberrazioni - WPW (onda ∆)

{

- Tachicardia ventricolare - Tachicardia da rientro di branca - Blocco di branca sn tratto di efflusso del ventricolo dx + asse inferiore - Tachicardia ventricolare sn blocco di branca dx + asse superiore

{ {

- Tachicardia atriale - Tachicardia da rientro AV - Tachicardia da rientro del nodo AV - Tachicardia da rientro AV

1. BRADICARDIA SINUSALE Cause

Aumento del tono vagale secondario a manovre di Valsalva, vomito, aumentata pressione intracranica, stimolazione del seno carotideo, compressione dei bulbi oculari, dolore, emozioni, aumento acuto della PaCO2 (specie se associata a ipossia).  Malattie del nodo del seno: infiammatorie (febbre reumatica, miocardite), degenerative (sclerosi, cardiomiopatie), ischemiche.  Infarto miocardico (specie inferiore).  Farmaci che deprimono il nodo del seno (digitale, morfina, reserpina, β bloccanti, chinidina, metil dopa, ecc).  Ipotermia, ipotiroidismo, iperpotassiemia. 

254

30. Aritmie

Terapia

Innanzi tutto ricercare e trattare le cause. Nei casi urgenti: Atropina (vedi cap 4) 0,5-1 mg im o ev/3-4h (dosi minori sono sconsigliabili per l’effetto paradosso vagotonico centrale), nei casi in cui sia controindicata o resti senza effetto o sia stata impiegata più di 3 volte in 6-10 ore, si ricorra all’Iso- Tab. 30.1.1 Indicazione proterenolo (vedi cap 6) (1-2 fiale dilual trattamento farmacologico ite in 100 mL di Gucosata al 5% a veinduce extrasistoli da scappamento locità di infusione da regolare in rap- se se c’è insufficienza cardiaca porto alle esigenze) o all’Atrial pacing. se c’è ipotensione Nelle terapie croniche: elettrostimola- se è sintomatica zione con Pace-Maker (vedi cap 12).

2. BLOCCO A-V Le cause più frequenti sono ischemiche (vedi cap 26 par 2), da farmaci, autonomiche, degenerative, seguite dalle congenite, iatrogene, infil- Tab. 30.2.1 Metodi per supportare la frequenza cardiaca trative, infettive, infiammatorie, metaboliche e neuromiopatiche. - immediato: Catecolamine ev + pacing transcutaneo Individuata la causa ed eliminata, se possibile, determinare se sia - a breve termine: pacing temporaneo tran svenoso un blocco reversibile o non o se, - a lungo termine: pace-maker permanente almeno, rimediabile.  Se da intossicazione farmacologica: ridurre o sospendere il trattamento.  Atropina 0.5 mg ev ogni 3-5 minuti fino ad un massimo di 0.04/kg o un totale di 3 mg specie in caso di ipertono vagale (Anderson, Current Therapy 2017). Da evitare con blocchi A-V infranodali perché può causare asistolie prolungate (Anderson, Current Therapy 2017). Frequenze elevate possono persistere per ore.  Epinefrina 1 mg ev in bolo in caso di arresto cardiaco, 0,5-5 µg/min ev oppure 0,2-1mg sc (Anderson, Current Therapy 2017). In caso di resistenze sistemiche elevate può essere dannosa soprattutto se in presenza di una scarsa funzione ventricolare sinistra (Anderson, Current Therapy 2017).  Aminofillina 2,5-6,3 µg/Kg ev in caso di resistenza all’atropina o all’epinefrina (Anderson, Current Therapy 2017).  Dobutamina 2-20 µg/Kg/min aumenta la portata e riduce il precarico senza modificare la pressione arteriosa (Anderson, Current Therapy 2017). A dosi più elevate 10-20 µg/kg/min causa vasocostrizione (Anderson, Current Therapy 2017  Isoproterenolo 0,02-0,06 mg ev in bolo oppure 0,5-10 µg/min in infusione ev (Anderson, Current Therapy 2017) (vedi cap 6). Gli effetti scompaiono 2 min dopo la sospensione dell’infusione.  Cortisonici (vedi cap 13) utili specialmente nei blocchi acuti, ad esempio dopo interventi di cardiochirurgia in vicinanza del fascio di His. Sono efficaci solo se il blocco è dovuto a edema attorno al tessuto di conduzione.  Pace-maker (vedi cap 12 par 3). Indicazione, indipendentemente dai sintomi, nel blocco distale, nel blocco AV di tipo III e di tipo II avanzato, se presenti pause > 3s in ritmo sinusale o bradicardia in fibrillazione atriale con pause >5s, indipendentemente dalla localizzazione e a paziente sveglio e quando la frequenza è cronicamente < 40 bpm. Un adeguato aggiustamento software-hardware e una buona

255

30. Aritmie

localizzazione può incrementare notevolmente i benefici. In caso di blocco infranodale può invece aggravare il livello del blocco, accelerando la frequenza del seno. Tab. 30.2.2

Indicazioni al pacemaker in blocchi AV acquisiti (Del Negro, Current Therapy 2008)

Eziologia

Locus

Pacemaker

Fibrosi idiopatica (età)

Distale

Sempre

Sarcoidosi

Prossimale

A volte

Emocromatosi

Prossimale/distale

Sempre

Malattia di Lyme

Prossimale

Sempre se non reversibile

β bloccanti /Ca-antagonisti

Prossimale

Mai se reversibile

Bloccanti canali del sodio

Distale

Mai se reversibile

Stenosi aortica calcifica

Distale

Sempre

Infarto anteriore

Distale

Sempre

Infarto inferiore

Prossimale

Quasi mai

Disordini neuromuscolari

Se non è chiaro prossimale

Sempre

3. TACHICARDIA SINUSALE Ricerca e terapia delle cause:  Cause fisiologiche: dolore, esercizio fisico, ansia, eccitazione, ecc.  Cause patologiche: febbre, ipotensione, infarto miocardico, ipossia, infezioni, anemia, embolia polmonare, ipertiroidismo, scompenso cardiaco, ipovolemia ecc.  Farmaci: catecolamine, aminofillina, atropina, ormoni tiroidei, alcool, caffè, nicotina, ecc.

Terapia

Manovre vagali: ampie escursioni respiratorie, manovra di Valsalva (espirazione forzata a glottide chiusa), manovra di Müller-Burger (inspirazione forzata a glottide chiusa), mani nel ghiaccio per 5-10 s, compressione dei bulbi oculari (per essere efficace deve essere dolorosa e negli anziani può determinare distacco di retina), massaggio del seno carotideo per 10-20 s, che però non va mai praticato bilateralmente in contemporanea o se vi sono soffi carotidei o precedenti strokes. Nei bambini più piccoli si può appoggiare una borsa di ghiaccio alla base del naso e nei più grandi si può immergere il viso nell’acqua gelata.  Digitale (vedi cap 8). Se c’è scompenso è il farmaco di elezione, altrimenti è poco efficace.  β bloccanti (vedi cap 7).  Calcio antagonisti (vedi cap 5) Verapamil (Isoptin) o Diltiazem (Dilzene).  Amiodarone (Cordarone).  Ablazione transcatetere in caso di aritmie da rientro del nodo del seno mal tollerate. Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12. 

4. EXTRASISTOLI ATRIALI Se sono asintomatiche non c’è indicazione al trattamento ma occorre rassicurare il paziente (Deedwania, Current Therapy 2017). Innanzi tutto sospendere il fumo, il caffè, l’alcool e farmaci tipo Teofillina; escludere disturbi elettrolitici o acido-base, respiratori, tiroidei o ansiosi (Deedwania,

256

30. Aritmie

Current Therapy 2017). In alcuni casi associare leggeri ansiolitici. Prima di impiegare farmaci antiaritmici valutarne i benefici, considerando anche i rischi proaritmici (Deedwania, Current Therapy 2017).  β bloccanti.  Verapamil (Isoptin) abbastanza efficace in caso di tachicardia atriale multifocale.  Diltiazem (Dilzene).  Digitale: in particolare se sono espressione di insufficienza cardiaca.  Amiodarone (Cordarone) specie in caso di bassa frazione di eiezione.  Propafenone (Rytmonorm) o Flecainise possono essere utili nei pazienti che sono a maggiore rischio di fibrillazione atriale ricorrente. Tuttavia entrambi i farmaci dovrebbero essere usati solo in presenza di storia di fibrillazione/flutter atriale (Deedwania, Current Therapy 2017). Inoltre, l’utilizzo del propafenone è indicato solo con buone frazioni di eiezione. Per la trattazione dei vari farmaci vedi cap 12.

5. EXTRASISTOLIA VENTRICOLARE Fase acuta Va fatta la terapia se sono più di 6/min o se sono plurifocali o a salve o se cadono nel tratto «pericoloso» dell’ST. Prima di tutto rimuovere le eventuali cause.  Se da intossicazione digitalica: sospendere la digitale e somministrare Potassio e Difenilidantoina (vedi cap 8).  Se da scompenso: digitalizzazione rapida (la diagnosi deve essere certa, aumentando la digitale il consumo di ossigeno e l’eccitabilità miocardica), diuretici e vasodilatatori.  Se da ipopotassiemia: soluzioni ripolarizzan- Tab. 30.5.1 Classificazione di Lown ti (500 mL di Glucosaper le aritmie ventricolari ta al 10% con 20 U di Grado 0 : assenza di BEV Insulina e 40 mEq di Grado 1A: BEV occasionali e isolati (<30/ora) <1/min Potassio), queste so- Grado 1B: BEV occasionali e isolati (<30/ora) >1/min luzioni, che potranno Grado 2 : BEV isolati, frequenti (>30/ora) essere impiegate an- Grado 3 : BEV polimorfi che a concentrazioni Grado 4A: BEV ripetitivi (coppie) maggiori in caso di Grado 4B: BEV ripetitivi (salve di 3 o più battiti) pericolo di sovracca- Grado 5 : BEV precoci (R/T) rico idrico, sono utili anche in caso di intossicazione digitalica.  Se da iperpotassiemia: Gluconato di Calcio (vedi cap 22 par 2).  Se da ipomagnesiemia: Solfato di Magnesio.  Se su base ipossica: combattere la causa e migliorare la ventilazione polmonare ricorrendo, se necessario, all’intubazione e alla respirazione assistita. Farmaco di prima scelta, nelle extrasistoli ventricolari in fase acuta, è la Lidocaina Xilocaina ev da non utilizzare comunque in via profilattica per i suoi effetti collaterali (Deedwania, Current Therapy 2017); farmaci alternativi: Amiodarone, Mexiletina, Propafenone e, nei casi refrattari, il Bretilio tosilato.

Terapia cronica

Rimozione delle cause aggravanti: alcool, fumo, caffè. Farmaci di prima scelta sono i β bloccanti, soprattutto in caso di buona frazione di eiezione, ma nel caso di extrasistoli ventricolari in pazienti asintomatici o scarsamente sintomatici, con aritmie ventricolari non sostenute e in

257

30. Aritmie

assenza di cardiopatia, l’impiego di antiaritmici non è indicato perché la prognosi è molto buona e c’è sempre un rischio proaritmico, eccetto che per l’Amiodarone (Deedwania, Current Therapy 2017). Nei casi con ridotta frazione di eiezione la terapia antiaritmica può aumentare la mortalità, a eccezione dell’Amiodarone che sembra ridurre la mortalità (Deedwania, Current Therapy 2017). Per la trattazione dei farmaci citati ed altri non citati vedi cap 12.

6. TACHICARDIA SOPRAVENTRICOLARE Tutte le tachicardie con QRS stretto < 120 mSec sono sopraventricolari mentre quelle con QRS >120 mSec possono essere sia ventricolari che sopraventricolari (Deedwania, Current Therapy 2017). Anche quando ben tollerate, tachicardie con QRS ampio sono da considerarsi tachicardie ventricolari fino a prova contraria (Sandesara, Current Therapy 2008). Ricerca ed eventuale rimozione delle cause e dei fattori scatenanti. È osservabile sia in cuori sani che malati (febbre reumatica, WPW, infarto, ecc). Fattori scatenanti: stress, esercizio, iperventilazione, caffè, alcool, catecolamine, ecc. Episodi di breve durata e senza compromissione emodinamica rispondono spesso al semplice riposo e sedazione.

Terapia acuta

Sedativi.  Manovre vagali, come massaggio carotideo e manovra di Valsava, che aumentano il tono vagale (vedi tachicardia sinusale) possono essere utili in meno del 20% dei casi (Link, NEJM 367, 1438; 2012).  La fibrillazione atriale da preeccitazione dovrebbe essere trattata mediante cardioversione elettrica in caso di instabilità clinica o mancata risposta all’Adenosina (Link, NEJM 367, 1438; 2012) mentre con infusione di Flecainide se la tachicardia è emodinamicamente ben tollerata (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012).  Di prima scelta, in assenza di storia clinica di asma, l’Adenosina Krenosin 6-12 mg ev. Efficacia >91-93% (vedi cap 12). Preferibile rispetto alle manovre vagali. Nel 20% determina flushing ma abitualmente è ben tollerato.  Diltiazem 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile dopo 15 min. Mantenimento 5-15 mg/h. Da evitare in caso di tachicardia sopraventricolare a complessi larghi (Link, NEJM 367, 1438; 2012).  Verapamil Isoptin (efficace nel 91% dei casi). Utile se non c’è compromissione miocardica; 2,5 mg ripetibili dopo 1-3 min (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Da evitare in caso di tachicardia sopraventricolare a complessi larghi (Link, NEJM 367, 1438; 2012).  β bloccanti tipo Esmololo: efficace nel rallentare la frequenza cardiaca, con ripristino del normale ritmo sinusale nel 6% specie nel WPW 500 γ/Kg in 1 min seguiti da 25-200 γ/min.  Digitale, se c’è cardiomegalia o segni di insufficienza cardiaca. È meno efficace dei precedenti e richiede 2-3h ma può essere somministrata anche in caso di compromissione miocardica. Utilizzando alte dosi si può sovrapporre alla tachicardia sopraventricolare un blocco AV.  Parasimpaticomimetici (vedi cap 4) come l’Edrofonio 10 mg ev lentamente (30- 60 s), ripetibile se necessario dopo 2 min. Oggi viene riservata ai casi refrattari.  Amiodarone Procainamide, Ibutilide, Lidocaina e Flecainide sono utili nel trattamento delle tachicardie a complessi larghi (Link, NEJM 367, 1438; 2012).In particolare la somministrazione in acuto di Flecainide si è rivelata efficace nel ripristinare il ritmo sinusale nel 72-83% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). 

258

30. Aritmie

Cardioversione è indicata solo se la situazione è critica (sincope, angina, ipotensione, edema polmonare, ecc). Preceduta da profilassi tromboembolica in caso di flutter atriale/fibrillazione atriale (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12. 

Terapia cronica



Ablazione transcatetere è efficace nel 95-98% con possibilità di recidiva del 4,3-5% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Un terzo delle tachicardie è dovuto a vie anomale. Quando l’ablazione non è possibile o non è efficace si potrà ricorrere, in pazienti sintomatici o con recidive, ai β bloccanti, calcioantagonisti e digossina da soli o combinati. In caso di mancata risposta, utili alternative sono Flecainide e Sotalolo (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012)

Tachicardia atriale

Il 65% è conseguente a intossicazione digitalica, occorrerà quindi sospendere la digitale e somministrare K, Difenilidantoina ed eventualmente β bloccanti. Nel restante 35%, si può cercare una conversione a ritmo sinusale con Adenosina oppure β bloccanti o calcioantagonisti che controllano anche la frequenza, somministrati ev nei casi acuti e per os nei casi cronici (Iwai, Current Therapy 2010).Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12. In caso di fibrillazione atriale parossistica, la FDA approva l’ablazione con catetere, considerata di prima scelta rispetto alla terapia medica. Secondo alcuni Autori, risulta efficace nel 85-98% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012) (Wazni, NEJM 365, 2296; 2011). In caso di tachicardia atriale multifocale causata da squilibri metabolici ed elettrolitici, l’ablazione non ha indicazione e la terapia è a base di Amiodarone e calcioantagonisti.

7. WOLFF PARKINSON WHITE  Per approfondire Pappone, NEJM 351, 1197; 2004 Nei pazienti asintomatici non vi è indicazione al trattamento. L’ablazione è la terapia di prima scelta e ha il 95% di successi, in caso di insuccesso o di alto rischio di blocchi cardiaci si ricorrerà a terapia antiaritmica (John, Current Therapy 2017), come Flecainide di prima scelta o Propafenone o raramente Amioradone in caso di aritmie, tipo fibrillazione atriale (John, Current Therapy 2017). Nei pazienti asintomatici non c’è ancora accordo tra terapia medica e ablazione consigliata però in casi selezionati come nei piloti (John, Current Therapy 2017). I farmaci che bloccano il nodo AV sono sconsigliati perché non riducono la conduzione del fascio accessorio e talvolta possono aumentare la frequenza della risposta ventricolare alla fibrillazione atriale (Hongo, Current Therapy 2007). L’uso intravenoso di Digossina, β bloccanti e calcioantagonisti sono sconsigliati in caso di fibrillazione atriale (Lip, Lancet 370, 604; 2007). La Cardioversione o il Pacing ventricolare o sopraventricolare possono essere impiegati nelle tachiaritmie refrattarie. Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12.

8. TACHICARDIA VENTRICOLARE

Definita come 3 o più complessi prematuri ventricolari che si susseguono, è detta sostenuta se dura più di 30 secondi (Al Ghandi, Current Therapy 2006). Nei casi di T.V. non sostenuta (< 30 s) e non associata a cardiopatia la prognosi è buona e non è richiesta terapia. Se è presente shock, il suo trattamento può risolvere il quadro. Talvolta risulta efficace un colpo al precordio. Le manovre vagali non sono utili. In caso di tachicardie monomorfe asintomatiche può non essere richiesto alcun trattamento.  Cardioversione (vedi cap 12 par 2). È il sistema più efficace. C’è indicazione se è presente ipotensione o edema polmonare o angina o comunque situazioni critiche (Stoenescu, Current Therapy 2005)

259

30. Aritmie

(Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se il ritmo non è ben tollerato o c’è una tachicardia ventricolare polimorfa sostenuta si deve defibrillare immediatamente 200, 300, 360 J asincrono. Se necessario somministrare Adrenalina o Vasopressina e poi ripetere lo shock, se non si converte 300 mg di Amiodarone e ripetere lo shock. In caso di tachicardia ventricolare polimorfa sostenuta anche la Lidocaina deve essere presa in considerazione mentre si deve ricordare che l’Amiodarone può esacerbare una torsione di punta.  Se ben tollerata, si ricorre alla terapia farmacologica. Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12.  Amiodarone (Cordarone) prima scelta.  Procainamide (Procainamide) seconda scelta.  Altre: Lidocaina (Xilocaina), Mexiletina (Mexitil), Propafenone (Ritmonorm); se dovuta a intossicazione digitalica o ad antidepressivi triciclici Difenilidantoina (Dilantin); nei casi refrattari Bretilio (Bretylate). Terapia alternativa o aggiuntiva:  Se la terapia non ha successo si può utilizzare una cardioversione sicrona a 200, 300 e 360 J (Sandesara, Current Therapy 2008).  L’intossicazione digitalica è una controindicazione alla Cardioversione (eccetto in condizioni disperate), in questi casi è preferibile la Xilocaina o la Difenilidantoina ed il Potassio.  Se la terapia sopracitata non ha effetto, considerare, specie se è ben tollerata dal paziente, l’eventualità di un errore diagnostico (tachicardia sopraventricolare) e l’indizio può essere rappresentato dalla diminuzione di frequenza senza conversione dopo somministrazione di digitale o β bloccanti.

Terapia cronica

Nei casi di TV sostenuta refrattaria o recidivante si può ricorrere all’ablazione transcatetere con radiofrequenza o al trattamento chirurgico o all’impianto di un defibrillatore che riduce la frequenza di morte improvvisa (Sandesara, Current Therapy 2008). Tale trattamento è particolarmente indicato in caso di bassa frazione di eiezione (< 30%) o tachicardie inducibili. Non è indicato in caso di tachicardia ventricolare idiopatica (Sandesara, Current Therapy 2008). Nei casi con cardiopatia associata il rischio di mortalità è aumentato e la terapia farmacologica è poco utile, anzi, in certi casi aggrava il rischio, utile forse l’Amiodarone e a breve termine i β bloccanti ma nel periodo postinfartuale, secondo alcuni Autori, la terapia non ridurrebbe la mortalità ma solo la morte per aritmia (Iwai, Current Therapy 2010). Farmaci antiaritmici di classe Ic controindicati, mentre in caso di circuiti di rientro è valutabile l’ablazione transcatetere (Iwai, Current Therapy 2010). La terapia farmacologica fa perno su β bloccanti e calcioantagonisti (Iwai, Current Therapy 2010).

9. PATOLOGIE STRUTTURALI ARITMOGENE Sono rare, di conseguenza mancano spesso studi randomizzati. Tra queste patologie di maggiore interesse è la cardiomiopatia ventricolare destra aritmogena, la terapia profilattica più efficace è spesso l’impianto di un defibrillatore (vedi cap 12 par 4) (Basso, Lancet 373, 1289; 2009) che non è privo di complicanze. Fondamentale l’astensione dallo sport agonistico, che aumenta di 5 volte il rischio di morte improvvisa, e lo screening con ECG a 12 derivazioni preattività sportiva che è risultato utile nel ridurne l’incidenza. Utili antiaritmici, quali β bloccanti e Amiodarone (Basso, Lancet 373, 1289; 2009). Monitoraggio stretto in caso di gravidanza, in particolare nel 3° trimestre e durante il puerperio.

260

30. Aritmie

10. SICK-SINUS SINDROME Può essere provocata da farmaci antipertensivi (Clonidina, α-metil dopa, β bloccanti, Guanetidina) e può risolversi con la loro sospensione. Pace-Maker, spesso bicamerale, per ridurre l’incidenza di fibrillazione atriale associata e digitale, che può però aggravare la bradicardia. La Teofillina potrà essere impiegata nei casi nei quali la bradicardia rappresentasse un problema.

11. QT LUNGO E TORSIONE DI PUNTA  Per approfondire Abrams, Circulation129: 1524; 2014. La sindrome del QT lungo (> 440 msec in uomini, > 460 msec in donne) può essere congenita o acquisita e predispone alla torsione di punta che è una tachicardia ventricolare polimorfa (John, Current Therapy 2017). Torsione di punta

 Controllo elettrolitico in particolare dell’ipopotassiemia e ipomagne-

siemia e impiego di soluzioni ripolarizzanti. solfato di Mg (1-2 g ev) è molto utile e di scelta specialmente in quella non sostenuta.  Evitare bradicardia, Atropina 1 mg ev o Isoproterenolo 1-5 γ/min finché non è disponibile l’elettrostimolazione (non tutti gli Autori sono concordi).  Elettrostimolazione atriale > 120 batt/min o ventricolare è il trattamento di scelta (Selzman, Current Therapy 2004).  La Lidocaina in infusione può essere utile.  Il

Sindrome QT lungo congenita La terapia di prima scelta si basa sui β bloccanti, soprattutto Nadololo e Propanololo (Abrams, Circulation 129: 1524; 2014); utile l’impianto del pace-maker (John, Current Therapy 2017) o di un defibrillatore in casi selezionati, di solito quelli con anormalità dei canali del potassio LQT2 e LQT3 (John, Current Therapy 2017). Per le indicazioni all’impianto dell’ICD (vedi cap 13 par 4). La simpatectomia cardiaca sinistra può essere utile per ridurre le aritmie nei pazienti sintomatici sottoposti a frequenti scariche dell’ICD, come terapia alternativa quando i β bloccanti sono controindicati, o in caso di bambini ad alto rischio con LQT severo (Abrams, Circulation 129: 1524; 2014). Tutti i pazienti con LQT1 e LQT2 dovrebbero astenersi dagli sport competitivi (Abrams, Circulation129: 1524; 2014). Nel LQT2 andrebbero evitati stress emozionali e stimoli uditivi e nell’LQT3 il riposo e il dormire (Abrams, BMJ 340, 4815; 2010). Sindrome QT lungo acquisita Sospendere i farmaci che allungano il QT: prenilamina, antiaritmici di classe IIIa e classe Ia, diuretici, terfenadina, terodilina, astemizolo, antiretrovirali (tipo Amprenavir), antifungini (tipo Fluconadolo), antibiotici (tipo Eritromicina o chinoloni tipo Ciprofloxacina), Litio, antidepressivi (tipo Fluoxetina), Tamoxifene, Sotalolo e altri (John, Current Therapy 2017).  L’elettrostimolazione è utile non solo nell’interrompere, ma anche nel prevenire l’aritmia (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  In casi selezionati è utile il defibrillatore. 

12. FLUTTER ATRIALE È presente in cardiopatie croniche ed i fattori scatenanti possono essere rappresentati da: stress, traumi, infezioni, embolia polmonare, ipossia,

261

30. Aritmie

ipertiroidismo, pericarditi, coronaropatie, scompenso cardiaco, interventi cardiochirurgici, farmaci (Chinidina, Procainamide, ecc), sospensione acuta dell’alcool, chetoacidosi e, raramente, intossicazione digitalica.

Terapia

Come sempre ricerca ed eventuale rimozione dei fattori scatenanti. β bloccanti: es Metoprololo 5 mg ev ogni 5 min fino ad un massimo di 15 mg. Calcioantagonisti: es Diltiazem 10-20 mg ev seguiti da 5-10 mg/h fino ad un massimo di 20 mg/h. La Digossina può essere associata ai β bloccanti e ai calcioantagonisti nei pazienti con bassa FE dove si vuole evitare l’effetto inotropo negativo, 0,5 mg ev in 30 minuti seguiti da 0,25 mg ev/2h fino ad una frequenza 80-90 bpm, senza superare mai 1 mg/24h (Sandesara, Current Therapy 2008). Particolarmente utile l’Ibutilide (vedi cap 12) che, alle dosi di 1 mg ev in 10 min ripetibile, cardioverte nel 50-70% dei casi in 60-90 min (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), ma, aumentando il rischio di torsioni di punta, è utile 1-2 g di magnesio solfato in bolo (Sandesara, Current Therapy 2008). Nelle forme comuni (onde F negative in D2-D3 e AVF) o quando i farmaci non hanno avuto effetto è di scelta l’«overdrive» mediante stimolazione elettrica transesofagea, essendo una delle aritmie più sensibili alla cardioversione elettrica (cap 12 par 2), se non lo converte lo trasforma in fibrillazione atriale. Usualmente richiede meno di 25-50 Ws (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se non ci sono controindicazioni, dà risultati positivi in oltre il 90% dei casi (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Quando non è possibile reinstaurare il ritmo sinusale, uno shock di 5-10 Ws può convertire il flutter in fibrillazione; analogo risultato può essere ottenuto con la digitalizzazione o, talvolta, con i β bloccanti.

Terapia cronica

Nel caso di cardioversione per flutter >48h occorrono le stesse precauzioni richieste nella fibrillazione atriale (vedi par 13). Una volta reinstaurato il ritmo sinusale, una terapia con β bloccanti o calcioantagonisti e digossina può diminuire il rischio di recidive (Sandesara, Current Therapy 2008). Nei flutter cronici è preferibile l’Amiodarone (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei casi cronici e recidivanti è l’ablazione transcatetere che, in casi selezionati, è efficace nel 95% dei casi contro il 60% della fibrillazione.

13. FIBRILLAZIONE ATRIALE  Per approfondire Lip, Lancet 379, 648; 2012 La fibrillazione atriale è l’aritmia atriale sostenuta più frequente 1-2% degli adulti, ma sale fino all’8% > 80 aa (Wadke, Current Therapy 2017). La probabilità di svilupparla dopo i 40 anni è del 25% (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Aumenta il rischio di stroke di 5 volte se non è associata a una cardiopatia reumatica e di 17 volte se è associata (The Med. Letter 1313; 2009). Ogni anno si verificano 4,6-6,3% di emboli (70% al cervello). La fibrillazione atriale parossistica è legata a episodi autolimitanti, di solito in < 7 gg (Lip, Lancet 379, 648; 2012), quella persistente (>7 gg) richiede una cardioversione chimica o elettrica per terminare, la permanente è refrattaria alla cardioversione (Rho, Current Therapy 2012). Ricerca ed eventuale trattamento delle cause e dei fattori precipitanti. Cause: valvulopatia mitralica (è la causa più frequente), ipertensione, cardiopatie congenite, coronaropatie,

262

30. Aritmie

pneumopatie croniche, ipertiroidismo, intossicazione da farmaci, miocardiopatia dilatativa primitiva, disturbi della conduzione, malattie pericardiche, eccesso o astensione acuta dall’alcool (holiday heart) (Rho, Current Therapy 2012). Occasionalmente è riscontrabile anche in cuori sani. Fattori precipitanti: nausea, vomito, alcool, caffeina, certe erbe, ipoglicemia, stress, interventi cardiochirurgici, emorragia, infarto miocardico, ipopotassiemia, farmaci, ecc. Tab. 30.13.1 - - - -

Le 4 domande per scegliere la terapia (Rho, Current Therapy 2012)

È necessaria una cardioversione? C’è rischio di ictus? Eparina, Warfarin o Aspirina, con cosa iniziare? La frequenza è sotto controllo? È più appropriata una terapia per il controllo del ritmo o della frequenza?

Terapia dell’episodio acuto Nel caso di fibrillazioni atriali parossistiche asintomatiche di breve durata e rare è sufficiente sospendere il fumo, l’alcool, il caffè e consigliare tranquillità. È prioritario controllare la frequenza cardiaca e somministrare adeguata terapia antitrombotica per evitare embolie (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Nel 50% dei casi, al primo episodio si verifica una conversione spontanea entro 24h (Lip, Lancet 370, 604; 2007), se fosse <7gg gli antiaritmici di classe IC (Flecainide e Propafenone) o III (Amiodarone, Ibutilide e Dofetilide) o gli agenti selettivi atriali, come il Vernakalant, raggiungono la conversione a ritmo sinusale in 24h fino al 95% (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Nei casi >7gg la conversione farmacologica è meno efficace ed è più spesso richiesta quella elettrica (Lip, Lancet 379, 648; 2012). In caso di episodi frequenti e di lunga durata e non associati a WPW è bene ricorrere alla digitale, che è di scelta nei pazienti non ospedalizzati. In caso di preeccitamento, come nel WPW (vedi par 7), sono controindicate infusioni endovenose di Digossina, β bloccanti e calcioantagonisti, sono preferibili Amiodarone o uno shock elettrico (Lip, Lancet 370, 604; 2007). In pazienti non affetti da fibrillazione atriale ma con scompenso cardiaco o ipertrofia ventricolare sinistra, gli ACE-inibitori e in particolare gli ARB (vedi cap 32 par 2) sembrano ridurre l’incidenza di sviluppo di fibrillazione atriale (Lip, Lancet 370, 604; 2007) (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Anche le statine sembrano prevenire la fibrillazione atriale nei pazienti con cardiopatia ischemica o disfunzione ventricolare (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Nei pazienti con fibrillazione atriale acuta, senza controindicazioni e che non fanno terapia anticoagulante, se si prevede una cardioversione elettrica o medica dovrebbe essere iniziata una terapia eparinica (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Se il paziente è in fibrillazione da < 48h potrebbe non essere necessaria l’anticoagulazione (Rho, Current Therapy 2012).  Controllo della frequenza ventricolare Nei casi con frequenza ventricolare > 140 batt/min, specie se associata a ipotensione o edema polmonare o angina, che non risente dell’ossigeno, nitrati e calcio antagonisti, o stenosi aortica critica, si ricorre alla cardioversione elettrica (vedi cap 12 par 2) e a una terapia anticoagulante ev con Eparina (Falik, Current Therapy 2008). Se la frequenza è < 140 o se è ben tollerata si impiegherà: a) in caso di buona frazione di eiezione (rivedere cap 12 per il trattamento dei vari farmaci)  Diltiazem 0,25 mg /Kg ev in 2 min ripetendo eventualmente 0,35 mg /Kg in 15 min, mantenimento 5-15 mg/h oppure 60 mg/8h fino a

263

30. Aritmie

360 mg/die per os (vedi cap 5 par 2) (Wadke, Current Therapy 2017). È dotato di una certa azione inotropa negativa. È il farmaco di scelta.  Verapamil 5-10 mg ev in 2 min ripetibili dopo 30 min (Wadke, Current Therapy 2017). L’effetto è rapido ma raramente converte, più spesso bradicardizza semplicemente. Ha un forte effetto inotropo negativo ed è quindi controindicato se la condizione cardiaca non è ottimale. Dosaggio di mantenimento per os 80-360 mg/die diviso in più somministrazioni dopo i pasti (Wadke, Current Therapy 2017). Sconsigliata l’associazione con β bloccanti per il rischio di asistolia ventricolare (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Tab. 30.13.2

Trattamento in caso di un nuovo episodio di fibrillazione atriale (Lip, Lancet 370, 604; 2007) Nuovo episodio di fibrillazione atriale Valutazione iniziale

Emodinamicamente instabile Cardioversione urgente e copertura eparinica

Conversione spontanea Emodinamicamente stabile Controllo della frequenza ventricolare con Diltiazem, Verapamil, β bloccanti o Digossina Considerare anticoagulazione con Eparina e determinare le cause

Conversione spontanea Ulteriori valutazioni o dimissione

Resta in fibrillazione atriale Fibrillazione atriale < 48h e assenza di patologie valvolari

Fibrillazione atriale ≥ 48h o con aumentato rischio di tromboembolismo per patologie cardiache

Trattamento antiaritmico o cardioversione elettrica (o entrambe) dopo copertura eparinica

Cardioversione con Ecotransesofageo e copertura eparinica o 3 sett di anticoagulazione orale seguita da una cardioversione

NB dopo una cardioversione efficace devono seguire 4 settimane di terapia anticoagulante per l’alta probabilità di recidive soprattutto nella prima settimana (Rho, Current Therapy 2012).

β bloccanti: efficaci nel 50% dei casi. Esmololo 50-200 mcg/Kg/



min ev o Propranololo 1-3 mg ev in 10 min, mantenimento orale 10-40 mg/8h, Metoprololo 2,5-5 mg ev in 2 min ripetibili ogni 5 min fino ad un massimo di 15 mg, dosaggio per os: Metoprololo 100-200 mg/12h, Propranololo 80-240 mg/die in più dosi, Carvedilolo 3,125-25 mg/12h, Bisoprololo 2.5-10 mg/die, Atenololo 25-100 mg/die (Wadke, Current Therapy 2017). Particolarmente utili nelle tireotossicosi e nei casi di incremento del tono adrenergico come nel post operatorio; particolare attenzione va usata nei pazienti con ipotensione o scompenso cardiaco.  Propafenone: 2 mg/Kg in 10 min seguiti da 1 mg/min o 400-800 mg per os in unica dose. Efficace in 1h nell’80-90% dei casi. Mantenimento 150-300 mg/12h. Utile se non c’è cardiopatia associata (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Proposta anche l’autosomministrazione immediata di 300 mg ripetibili dopo 2-3h.

264

30. Aritmie

Utile anche l’Ibutilide (vedi cap 12) 1 mg ev in 10 min ripetibile dopo 10 min. Può risultare efficace nel 50% in 30 min ma può determinare, nell’8% dei casi, torsioni di punta, specie se associato a farmaci che allungano il QT. Deve essere disponibile un’eventuale rianimazione. b) In caso di bassa frazione di eiezione  Amiodarone: dose di carico 5 mg/kg ev, successivamente 50 mg/h ev. Dose di mantenimento 100-200 mg/die (Wadke, Current Therapy 2017) L’infusione endovenosa dovrebbe essere fatta tramite una linea venosa centrale per evitare tromboflebiti e si dovrebbe porre attenzione ad effetti collaterali quali ipotensione e bradicardia. Ha un’efficacia analoga al Sotalolo. Particolarmente utile nei casi con ridotta contrattilità miocardica e ipotensione (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Potenzia l’azione dei dicumarolici.  Digossina: è poco efficace nei casi parossistici e durante gli stati iperadrenergici, come durante gli esercizi fisici o in terapia intensiva dove il tono vagale è basso come nel post operatorio, sepsi acuta, ischemia miocardica, patologie polmonari. Dosaggio: 0,25 mg/2h ev fino a un massimo di 1-1,5 mg/24h, per os 0.125-0.5 mg/die (Wadke, Current Therapy 2017). Riduce la frequenza ventricolare ma da sola è poco efficace nel ripristinare o mantenere il ritmo sinusale. L’effetto inizia dopo alcune ore ed è massimo dopo 24-48h. Può essere utile in caso di bassa frazione di eiezione o ipotensione.  In pazienti con scompenso cardiaco acuto e fibrillazione atriale ridurre la congestione polmonare con diuretici e vasodilatatori può aiutare a ridurre la frequenza cardiaca (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Terapia a breve-lungo termine 

Tab. 30.13.3

Scelta terapeutica (Lip, Lancet 379, 648; 2012)

Controllo del ritmo

Controllo della frequenza

– età <65aa – paziente sintomatico – FA di recente insorgenza – no ipertensione – scompenso cardiaco scatenato dalla FA – scelta del paziente – nessun fallimento terapeutico – FA secondaria a un precipitante

– età >65aa – assenza di scompenso cardiaco – fallimento o controindicazione ai farmaci antiaritmici – ipertensione – scelta del paziente – coronaropatia – non possibile una cardioversione

 Controllo del ritmo Il ritmo sinusale è associato a una migliore qualità della vita e performance fisica, occorre comunque tenere presente che in certi pazienti il semplice controllo della frequenza cardiaca è preferibile al controllo del ritmo sinusale (Wadke, Current Therapy 2017). Punta a ripristinare il ritmo sinusale ed è seguito da una terapia per mantenerlo (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). La Cardioversione elettrica (cap 12 par 2) rappresenta il trattamento di scelta, con il 90% di successo, soprattutto in quelle di lunga durata. Analogo risultato può essere tuttavia ottenuto con la conversione farmacologica. La cardioversione farmacologica non richiede anestesia ma ha un’efficacia minore e un rischio proaritmogenico (Rho, Current Therapy 2012). I pazienti che se ne giovano di più sono <65 anni attivi e con AF non legata a malattie strutturali cardiache (“lone AF”) in cui è difficile controllare la frequenza ventricolare; controversa in quelli che non sono candidati alla terapia anticoagulante. L’Ibutilide, Flecainide e il Propafenone non dovrebbero essere usati in caso di difetti cardiaci strutturali o in caso di coronaropatie (Wadke, Current Therapy 2017).

265

30. Aritmie Tab. 30.13.4

Farmaci per la cardioversione farmacologica (Rho, Current Therapy 2012)

Cuori normali Flecainamide 100-300 mg per os (dose singola) (proposta l’autosomministrazione) Propafenone 300-600 mg per os (dose singola) (proposta l’autosomministrazione) Ibutilide 1 mg ev, 0,01 mg/Kg se >60 Kg (si può ripetere per una volta) Cuori non normali Amiodarone 1200 mg/24h ev Dofetilide 0,125-0,5 mg/12h per os

Se la fibrillazione dura da più di 48h è bene far precedere ogni tentativo di conversione da 4 settimane di terapia anticoagulante, perché riduce la frequenza di embolie dal 6-7% a <1%. Sotto le 48h il rischio è solo dello 0,8% e le linee guida dell’American College of Chest Physicians sostengono la possibilità di cardioversione senza Eco-TE e senza terapia dicumarolica. L’eco transesofageo rappresenta una valida alternativa alla terapia dicumarolica e permette una più precoce cardioversione (Rho, Current Therapy 2012). Un’ecografia transtoracica non è sufficiente. Molti non praticano la terapia anticoagulante, se l’eco è negativo, in caso di alto rischio emorragico, difficoltà nell’eseguire la terapia dicumarolica, fibrillazione atriale sintomatica (dispnea, cardiopalmo, compenso precario ecc), alto rischio di embolie (valvulopatia, disfunzione ventricolare sinistra, precedente embolia o riscontro di trombosi atriale, durata della fibrillazione < 3 settimane). L’ecocontrasto spontaneo è comunque un fattore di rischio. La terapia è più efficace nei casi di recente insorgenza. Tab. 30.13.5 Casi nei quali la cardioversione non viene abitualmente eseguita  età > 65-70 anni  fibrillazione atriale presente da più di 2 anni, a meno che il paziente non sia stato sottoposto nel frattempo ad intervento cardiochirurgico (in tal caso può essere fatto un tentativo anche in fibrillazioni di vecchia data, dopo un adeguato periodo dall’intervento e in ottimale compenso cardiaco)  cardiomegalia e in particolare atriomegalie > 50 mm  pazienti già cardiovertiti in cui la fibrillazione atriale è recidivata, nonostante un’adeguata terapia di mantenimento (la Digitale, la Chinidina, l’Amiodarone, la Disopiramide e il Verapamil impiegati in terapia cronica riducono il rischio di recidive)  pazienti con frequenza cardiaca < 80 senza terapia medica  pazienti con malattia del nodo del seno, se non è stato ancora impiantato un Pace-maker. Tab. 30.13.6

Scelta del farmaco antiaritmico (Rho, Current Therapy 2012) 1a scelta

2a scelta

Cuori normali

Dronedarone, Flecanide, Propaferone, Amiodarone Sotalolo

Scompenso cardiaco

Amiodarone, Dofetilide

Coronaropatia

Dronedarone, Dofetilide, Sotalolo

Ipertensione con ipertrofia ventricolare

Amiodarone

Ipertensione

Dronedarone, Flecanide, Propaferone, Amiodarone, Dofetilide Sotalolo

Amiodarone

La terapia dicumarolica andrà continuata per un periodo variabile di 4-6 settimane dopo la cardioversione per il rischio di recidive e “stunning”

266

30. Aritmie

atriale (Rho, Current Therapy 2012). Alcuni Autori propongono una terapia anticoagulante a vita in caso di pazienti ad alto rischio di tromboembolia e di fibrillazione atriale recidivante con cardioversioni non efficaci o di durata > 12 mesi (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Le differenze di prognosi tra i pazienti nei quali si controlla semplicemente la frequenza e quelli che vengono cardiovertiti sono meno di quelle previste. Il trattamento varierà caso per caso in base all’età, risposta ventricolare, stato emodinamico, patologie associate ecc “occorre curare il paziente non l’ECG”.  Mantenimento del ritmo sinusale Le fibrillazioni con bassi voltaggi in V1 (inferiori a 1 mm) sono particolarmente difficili da convertire e mantenere in ritmo sinusale. Nei casi in cui viene ripristinato il ritmo sinusale, questo permane nel 60% per oltre un anno; il suo mantenimento è anche in funzione del diametro dell’atrio sinistro: se > 45 mm, dopo 6 mesi solo il 25% è ancora in ritmo sinusale, tale percentuale scende al 10% per diametri > 50 mm. L’Amiodarone, 200 mg/die, è il farmaco più efficace nel ridurre le recidive, con il 60% di ritmo sinusale a 2 anni rispetto al 50% ad 1-2 anni degli altri farmaci, ma è gravato da notevoli effetti collaterali (cap 12 par 1), consigliato nello scompenso cardiaco e nell’ipertensione con notevole ipertrofia ventricolare sinistra > 1,4 cm (The Med. Letter 1322; 2009). Sembra più efficace se associato agli ACE-inibitori e agli ARB. Nei giovani e in caso di cuori sani è di seconda scelta dopo Propafenone o β bloccanti di prima scelta in caso di bassa frazione di eiezione. La Chinidina e la Disopiramide aumentano la mortalità, per cui insieme alla Procainamide vengono usati raramente e non sono più consigliati (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Il Dronedarone, nuovo antiaritmico di classe III, derivato non iodato dell’Amiodarone, sembra avere meno effetti collaterali, anche se non così tanto come sembrava in precedenza. Risulta meno efficace nella fibrillazione atriale permanente (The Med. Letter 1380; 2012), consigliato solo a breve-medio termine, ma non a lungo termine come nelle fibrillazioni permanenti (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Nel post operatorio, in particolare cardiochirurgico il rischio può aumentare fino al 30-50% nei primi 3 gg post intervento (Rho, Current Therapy 2012). Utili in profilassi Sotalolo o Amiodarone, in terapia di solito si usa l’Amiodarone. Il trattamento di uno scompenso cardiaco latente (vedi cap 31 par 1) può ridurre il rischio di recidive. Nei casi in cui non sia possibile o sia controindicata la conversione a ritmo sinusale, la terapia è indicata solo in caso di tachicardia. In caso di fallimento farmacologico nel mantenimento del ritmo sinusale può essere presa in considerazione un’ablazione percutanea transcatetere (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Sembrano utili gli ACE inibitori, le statine e gli acidi grassi omega 3 (Dobrev, 375, 1212; 2010). Tab. 30.13.7 β bloccanti:

Calcioantagonisti:

Farmaci impiegabili per il controllo della frequenza (Kowey, Current Therapy 2006) Consigliati in terapia cronica in pazienti con coronaropatia e/o scompenso cardiaco - Metoprololo 25-200 mg/12-6h per os - Atenololo 25-100 mg/12h per os - Propranololo 10-30 mg/8-6h per os - Nadololo 60-160 mg/6h per os Possono ridurre la frequenza ventricolare acutamente e cronicamente - Diltiazem 120-480 mg/6h - Verapamil 120-480 mg/6h -  Digossina 0,0625-0,5 mg/6h consigliata >65 anni, in pazienti inattivi con EF diminuita; meno efficace degli altri a cui si può associare; difficile da usare nell’insufficienza renale. -  Amiodarone 200-400 mg/6h consigliato nei casi più difficili in associazione o solo quando gli altri sono controindicati

267

30. Aritmie

Controllo della frequenza Punta al controllo della risposta ventricolare nelle fibrillazioni non convertibili in ritmo sinusale o in pazienti asintomatici o con sintomi non significativi di scompenso cardiaco. Il controllo della conduzione del nodo AV può essere ottenuto farmacologicamente o con ablazione; lo scopo della terapia è mantenere la frequenza ventricolare a riposo attorno a 6080 batt/min a riposo e 90-110 batt/min in caso di esercizio moderato (Lip, Lancet 379, 648; 2012), utile per verificarlo il 6-minute walk test. Nei pazienti anziani asintomatici è preferibile una terapia basata sul controllo della frequenza e una terapia anticoagulante. I pazienti sintomatici nonostante la terapia possono beneficiare di terapia antiaritmica e cardioversione (Rho, Current Therapy 2012).



Tab. 30.13.8

Scelta del farmaco per il controllo della frequenza (Lip, Lancet 379, 648; 2012) sì

vita sedentaria? no patologie associate

digitale

BPCO

no o ipertensione β bloccanti e Diltiazem, Verapamil, Digitale in associazione

coronaropatia β bloccanti, Diltiazem, Verapamil

Diltiazem, Verapamil, Digitale, β bloccanti selettivi scompenso cardiaco β bloccanti, digitale

Talvolta utile l’“ablate and pace”, un Pace-Maker associato a blocco A-V indotto tramite ablazione del nodo (Lip, Lancet 379, 648; 2012), che non elimina però la necessità della terapia per prevenire gli strokes. Promettenti i defibrillatori atriali e i pace-maker biatriali nel ridurre l’incidenza di fibrillazione atriale (Lip, Lancet 379, 648; 2012). L’ablazione transcutanea con catetere a radiofrequenza o mediante crioenergia è molto utile e si è dimostrata efficace in diversi trials. Indicata in pazienti sintomatici, in caso di insuccesso o intolleranza dei farmaci antiaritmici, i candidati ideali sono pazienti giovani, con fibrillazione parossistica con minime patologie strutturali cardiache. Da evitare in caso di controindicazioni alla terapia anticoagulante, presenza di trombo nell’atrio sinistro, valvulopatia mitralica severa o protesi meccanica e in presenza di severa ipertensione polmonare (Tung, Circulation 126, 223; 2012). Si vanno sempre più affermando queste tecniche percutanee e toracoscopiche, che non sono di sola ablazione ma anche e soprattutto di isolamento elettrico delle vene polmonari, lungo linee endocardiche o epicardiche, sembrano promettenti anche nell’associarsi o nel sostituirsi alle tecniche chirurgiche o ablative a cuore aperto (Rho, Current Therapy 2012). In alcuni casi, come durante interventi chirurgici sulla valvola mitrale, si può escludere l’auricola atriale con legatura o sutura così da ridurre il rischio di ictus (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Data la possibilità delle recidive di fibrillazione atriale, non ci sono sufficienti dati a sostenere che l’ablazione possa essere completamente curativa (Tung, Circulation 126, 223; 2012). Dopo la procedura, eseguire ECG a 12 derivazioni

268

30. Aritmie

e monitorizzare per più di 24 ore. Si raccomanda di proseguire la terapia anticoagulante secondo i rischi CHADS2 o CHA2DS2-VASC presenti prima della procedura per un periodo non inferiore a 2 mesi (Tung, Circulation 126, 223; 2012).  Prevenzione dello stroke Si basa fondamentalmente sul controllo della pressione arteriosa, controllo del ritmo, della frequenza e somministrazione di terapia antitrombotica. - importante la terapia antiipertensiva: valori sistolici medi > 140 mmHg sono associati a una maggiore frequenza di stroke ed embolie sistemiche (Lip, Lancet 370, 604; 2007). - fondamentale il controllo del ritmo e della frequenza. - la terapia con anticoagulanti orali è raccomandata per tutti i pazienti con fibrillazione atriale per prevenire il rischio tromboembolico, in assenza di controindicazioni. (Anderson, JACC 61, 1935; 2013). L’uso di anticoagulante orale a lungo termine riduce il rischio di ictus o embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale. Tuttavia, l’uso di questi farmaci può essere difficile perché aumentano significativamente il rischio di sanguinamento, che può essere fatale (Steinberg BMJ 348, g2116; 2014). Pertanto, la scelta del tipo di terapia anticoagulante/antiaggregante si basa su punteggi di rischi di stroke, calcolato mediante il punteggio CHADS2, o il più recente score da CHA2DS2VASc, e sul rischio di sanguinamento, mediante il punteggio HAS-BLED (Lane, Circulation 126, 860; 2012) (vedi tabella 30.13.13). La terapia dicumarolica cronica è di 1a scelta (Steinberg BMJ 348, g2116; 2014) in particolar modo nei pazienti ad alto rischio e portatori di valvole meccaniche. Si considera ad alto rischio in caso di pregresso episodio di tromboembolia venosa e/o stenosi mitralica reumatica (Anderson, JACC 61, 1935; 2013). In questi casi, è raccomandato mantenere l’INR tra 2-3. La terapia con dicumarolici è indicata anche in presenza di più fattori di rischio moderati (età >75 aa, IA, scompenso cardiaco, FE<35%, diabete mellito) (vedi cap 10). In alternativa al Warfarin, le linee guida consigliano il Dabigatran, 110-150 mg a seconda del rischio di sanguinamento, come prevenzione dello stroke e tromboembolismo in presenza di fibrillazione atriale parossistica o permanente, in assenza di valvulopatia emodinamicamente significativa, insufficienza renale severa (creatinina clearance <15mL/min), insufficienza epatica (Steinberg BMJ 348, g2116; 2014). In caso di controindicazione ai dicumarolici in pazienti a basso rischio (< 65 anni con fibrillazione atriale, ma senza fattori di rischio e incidenza di stroke < 1% all’anno), se non controindicata, si può usare l’Aspirina 75-300 mg/die (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). L’associazione di Aspirina e Clopidogrel può essere considerata nei pazienti che non tollerano la terapia anticoagulante con Warfarin (Anderson, JACC 61, 1935; 2013). Tab. 30.13.9 Indicazioni alla terapia dicumarolica cronica (Kowey, Current Therapy 2006) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) u >60

anni, altri la consigliano sempre nei pazienti < 75 anni u Ipertensione u Patologia reumatica u Trombo atriale visto con l’ecotransesofageo u Tireotossicosi u Diabete u Frazione di eiezione ≤35% o scompenso cardiaco

u Fibrillazione

atriale cronica associata a valvulopatia mitralica u Angina u Cardiomiopatie ipertrofiche e dilatative u Infarto miocardico recente u Atriomegalia sinistra u Protesi valvolari u Pregresse embolie

269

30. Aritmie Tab. 30.13.10

Raccomandazioni per la terapia antitrombotica Linee guida AIAC (Raviele, G Ital Cardiol 12, 7; 2011) Terapia antitrombotica raccomandata

FA con CHADS2 o CHA2DS2VASc risk score 0

FA con CHADS2 o CHA2DS2VASc risk score 1

FA con CHADS2 o CHA2DS2VASc risk score ≥ 2

Tab. 30.13.11

Terapia antiaggregante: Aspirina 81-325 mg/die oppure Nessuna terapia

0 1 2 3 4 5 6

IB IB IIa B IB

Terapia anticoagulante orale: Dicumarolici (INR 2-3) Dabigatran

IA IIa B

Fattori di rischio tromboembolico Linee guida AIAC (Raviele, G Ital Cardiol 12, 7; 2011)

Scompenso cardiaco Ipertensione arteriosa sistemica Età ≥ 75 anni Diabete mellito Precedente ictus/TIA

CHADS2 risk score

Terapia anticoagulante orale: Dicumarolici (INR 2-3) Dabigatran oppure Terapia antiaggregante: Aspirina 81-325 mg/die

Fattori di rischio tromboembolico C H A D S2

Classe di raccomandazione e livello di evidenza

Rischio di ictus annuo (%) 1.9 2.8 4.0 5.9 8.5 12.5 18.8

CHADS2 livello di rischio Basso Moderato Moderato/Alto Alto Alto Alto Alto

Punteggio 1 1 1 1 2 TAO raccomandata No Sì, in alternativa ad ASA Sì Sì Sì Sì Sì

Nei pazienti > 75 anni o con fattori di rischio la terapia con Aspirina o con dicumarolici si equivale, in considerazione del rischio emorragico legato a questi ultimi. Approvati dalla FDA Rivaroxaban, 20 mg/24h o 15 mg in caso di GFR<50 mg/L, il primo inibitore del fattore Xa orale approvato per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, l’Apixaban, 5 mg/12h, di seconda scelta nelle fibrillazioni non valvolari (vedi cap 10 par 2) (Steinberg BMJ 348, g2116; 2014). I nuovi anticoagulanti (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban, e Edoxaban) hanno dimostrato complessivamente di essere più sicuri in termini di complicazioni emorragiche intracerebrali e più efficaci del warfarin, portando alcune linee guida a raccomandare l’utilizzo di questi farmaci in preferenza al warfarin. Tuttavia bisogna ricordare che Apixaban, Dabigatran e Rivaroxaban hanno rispetto al Warfarin: una durata d’azione più breve esponendo il paziente a un maggiore rischio di trombosi in caso di mancata somministrazione e alcuni devono essere assunti 2 volte al giorno, non hanno antidoti specifici, un monitoraggio della funzionalità renale è consigliato ed hanno un costo più elevato (The Med. Letter 1426; 2013). Di questi, Apixaban è l’unico agente che ha dimostrato in uno studio randomizzato sicurezza ed efficacia tale da essere considerato

270

30. Aritmie

il sostituto ideale del Warfarin (Steinberg BMJ 348, g2116; 2014). Pertanto, nella scelta della terapia anticoagulante, si consiglia la prosecuzione della terapia con il Warfarin, quando l’INR rimane di norma all’interno dell’intervallo terapeutico, mentre i nuovi pazienti e quelli con difficoltà a mantenere un buon INR potrebbero trarre beneficio dai nuovi anticoagulanti. In casi particolari, come gli interventi chirurgici, la sospensione della terapia anticoagulante deve essere integrata con una copertura eparinica per almeno 8-10 giorni dalla sospensione dell’anticoagulante orale (Baron, NEJM 368, 2113; 2013), mentre in caso di impianto di stent coronarici l’Aspirina (<100 mg/die) o il Clopidogrel (75 mg/die) o entrambi, si possono associare in più alla terapia anticoagulante con Warfarin per 4 sett (INR 2-3) triple therapy (vedi cap 10 par 3). Il Clopidogrel andrà continuato per almeno 1 mese in caso di stent non medicato, almeno 12 mesi in caso di stent medicato dopo i quali può rimanere il Warfarin in monoterapia. In caso di pazienti con fibrillazione atriale e stent coronarici potrebbe essere preferibile, in caso di basso rischio di stroke (CHADS ≤1) o di alto rischio di sanguinamento, una doppia terapia antipiastrinica a una “triple therapy” (Paikin, Circulation 121, 2067; 2010). Tab. 30.13.12

CHA2DS2-VASc risk score Linee guida AIAC (Raviele, G Ital Cardiol 12, 7; 2011)

Fattori di rischio tromboembolico C

Scompenso cardiaco congestizio/disfunzione ventricolare sinistra (≥40%) H Ipertensione A2 Età ≥ 75 anni D Diabete mellito S2 Ictus/TIA/tromboembolismo V Malattia vascolare-coronaropatia, pregresso IMA, arteriopatia periferica, placca aortica A Età 65-74 anni Sc Sesso femminile

Punteggio attribuito a singolo fattore

Punteggio CHA2DS2VASc complessivo

Rischio di ictus annuo rapportato al punteggio complessivo

2.2%

1 2 1 2

3 4 5 6

3.2% 4.0% 6.7% 9.8%

9.6%

1 1

8 9

6.7% 15.2%

Tab. 30.13.13 Rischio di sanguinamento (score HAS-BLED) (Lane, Circulation 126, 860; 2012) Fattore di rischio

Punteggio

Ipertensione arteriosa >180 Hg (Hypertension) Anormale funzione epatica e renale (Abnormal renal and liver function) Ictus (Stroke) Tendenza o predisposizione al Sanguinamento (Bleeding) INR labile (se in trattamento con Warfarin) (Labile INRs) Età > 65 anni (Elderly) Farmaci e alcool (1 punto ciascuno) (Drugs and alcohol) Punteggio massimo : 9

1 1o2 1 1 1 1 1o2

Classificazione del rischio

Punteggio

Basso Rischio Alto

0-3 4-5 5-9

271

30. Aritmie Tab. 30.13.14

Scelta dell’anticoagulante (Rho, Current Therapy 2012)

Sì

• TIA o stroke pregressi? • patologia valvolare reumatica? • stenosi mitralica No Fattori di rischio per stroke? >1 ≤1

Warfarin

Warfarin o Dabigatran

Aspirina o Warfarin o Dabigatran

14. ARRESTO CARDIACO Tecniche di rianimazione

(vedi cap 91 par 1) Massaggio cardiaco e assistenza respiratoria, di fondamentale importanza e vanno continuate finché è disponibile il defibrillatore. Il massaggio cardiaco, anche se ben eseguito, garantisce abitualmente solo il 30% della gittata cardiaca. Ricordarsi che la protezione delle vie aeree, mediante aspirazione e ventilazione, con mascherina ben aderente al viso, sono preferibili a tentativi ripetuti e infruttuosi di intubazione. Un pugno al precordio in alcuni casi può sbloccare l’aritmia in pazienti con TV instabile, monitorizzati, in presenza di testimoni (inclusa la TV senza polso) se non è immediatamente disponibile un defibrillatore, ma non deve ritardare la RCP o l’erogazione della scarica (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640;2010).

Trattamento farmacologico

Ogni forma di terapia medica deve essere secondaria alle manovre di rianimazione, quali massaggio cardiaco, defibrillazione e assistenza respiratoria. In caso non fosse possibile accedere a una linea venosa alcuni farmaci possono essere somministrati per via endotracheale: la sigla NAVAL li riassume: Naloxone, Atropina, Vasopressina, Adrenalina e Lidocaina, sebbene l’Atropina oggi non sia più consigliata. L’assorbimento è ridotto, quindi il dosaggio deve essere 2-3 volte superiore. Comunque è sempre preferibile la somministrazione ev o intraossea. Sembra utile il raffreddamento in pazienti selezionati non coscienti, a 32°-34°C. Il raffreddamento dovrebbe iniziare il prima possibile e continuare per 12-24h (Holzer, NEJM 363, 1256; 2010).

(0,5 mg ev ripetibili ogni 3-5 min; nei bambini 0,01 mg/Kg) se si tratta di arresto (non somministrare assieme al bicarbonato perché precipita). Nei pazienti che non rispondono a dosi ripetute di 0,5-1 mg provare alte dosi, pari a 0,1 mg/Kg (circa 6-7 f in un adulto ripetibili dopo 3-5 min), anche se non sembrano aumentare la sopravvivenza. Se non si dispone di una vena centrale può essere somministrata, se il paziente è intubato, nel tubo orotracheale una dose pari al doppio di quella ev, seguita da un’efficiente ventilazione manuale. La puntura intracardiaca è sconsigliata dalla maggior parte degli Autori poiché richiede sospensione del massaggio e presenta rischio di lesioni coronariche, tamponamento cardiaco, pneumotorace e deposizione intramiocardica di Adrenalina con secondaria tachicardia ventricolare refrattaria.  Arginina-Vasopressina (vedi cap 68 par 5), vasocostrittore impiegabile in unico bolo di 40 U ev, in alcuni casi più efficace dell’Adrenalina alla quale può essere associata. Non ancora dimostrato che aumenti la sopravvivenza.  Lidocaina Xilocaina: 1,5 mg/Kg ev (vedi cap 12), farmaco di prima scelta ripetibile dopo 3-5 min, somministrabile come l’Adrenalina nel tubo endotracheale a dosaggi pari a 2,5 volte il dosaggio abituale.  Adrenalina

272

30. Aritmie

 Amiodarone: secondo alcuni sarebbe di prima scelta alle dosi di 300 mg in bolo seguiti da 150 mg in 10 min e quindi 360 mg/6h e quindi 540 mg in 18h. La dose cumulativa non dovrebbe superare 1,2 g in 48h perché aumenterebbe la mortalità. Secondi alcuni Autori non ridurrebbe la mortalità ma solo le morti per aritmia.  L’Adenosina (vedi cap 12) deprime la conduzione del nodo A-V; può risultare utile nelle tachicardie da rientro del nodo A-V con tachicardia parossistica sopraventricolare. È consigliata nella diagnosi e nel trattamento iniziali della tachicardia ventricolare monomorfa regolare indifferenziata stabile (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Non deve essere utilizzata per la tachicardia ventricolare irregolare a complessi larghi poiché può provocare la degenerazione del ritmo in fibrillazione ventricolare. Dose 6 mg ev in 1-3 min ripetibile.  Risolto il quadro, con un Rx del torace controllare la posizione del tubo endotracheale, del catetere venoso centrale ed escludere pneumotoraci. Monitorare l’ECG 12 derivazioni, temperatura corporea, ventilazione, ossigenazione e perfusione. Ricordiamo che l’ipokaliemia di solito è conseguenza e non causa, che le ipocinesi ventricolari sinistre sono di solito temporanee e vanno rivalutate a 24-48h (John, Current Therapy 2017). N.B.  L’Atropina non è più raccomandata di routine in caso di asistolia o di attività elettrica senza pulsazioni (Morley, BMJ 341, 6051; 2010).  L’impiego del bicarbonato è molto discutibile. Per la correzione dell’acidosi la cosa più efficace è un’adeguata ventilazione. Non è più consigliato dal 1986, a meno che non sia presente preesistente acidosi, un’iperpotassiemia o avvelenamento da triciclici o fenobarbital o arresto prolungato. Il bicarbonato non passa la barriera emato-encefalica quindi, bloccando i sistemi tampone dell’organismo, determina un’acidosi liquorale paradossa e sposta la curva di dissociazione dell’emoglobina a sinistra inibendo la liberazione di ossigeno. Non è più consigliato l’impiego di routine del Calcio, tranne in caso di ipocalcemia, iperpotassiemia ed intossicazione da calcioantagonisti. Dose: 1 mEq/Kg ripetibile dopo 10 min a metà dosaggio.  In caso di EF <40%, ecainide, flecainide, moricizina aumentano la mortalità mentre i farmaci antiaritmici di classe Ic sono sconsigliati anche con EF normale (Al Ghandi, Current Therapy 2006). In sintesi i farmaci più importanti sono l’Adrenalina e la Xilocaina mentre il Calcio, il Bicarbonato e l’Isoproterenolo hanno un’efficacia limitata e in molti casi sono dannosi. In assenza di controindicazioni l’impianto di un defibrillatore (vedi cap 12 par 4) è lo standard della prevenzione secondaria (John, Current Therapy 2017).

Tab. 30.14.1 Farmaci che riducono la probabilità di morte per arresto cardiaco (John, Current Therapy 2017). - β bloccanti: Metoprololo, Carvedilolo - ACE inibitori - ARB - Antagonisti Aldosterone

- Antiaggreganti - Ipolipemizzanti - Olio di pesce (omega3)

Attività elettrica senza pulsazioni (PEA)

Di solito la prognosi è infausta. Deve essere identificata subito la causa e applicata la terapia adeguata. Alcuni esempi: ipovolemia (vedi cap 28 par 1), emorragia (vedi cap 28 par 1), pneumotorace iperteso (vedi cap 91 par 2), embolia polmonare acuta (vedi cap 37), tamponamento cardiaco (vedi cap 91 par 2), ipotermia (vedi cap 90 par 4), iperkaliemia (vedi cap 22 par 2), acidosi metabolica (preesistente) (vedi cap 23 par 1).

MISCELLANEA CARDIOLOGICA

1. SCOMPENSO CARDIACO CRONICO  Per approfondire Dworzynski, BMJ 349, g5695; 2014

Riguardare i capitoli 8-9-22. Gli scopi della terapia sono due: ridurre i sintomi, migliorando la qualità della vita e aumentare la sopravvivenza. Tab. 31.1.1

Riacutizzazione di uno scompenso cronico (Krum, Lancet 373, 941; 2009).

Gli strumenti più usati sono: - diuretici (il 90% dei pazienti presenta un eccesso di liquidi) - vasodilatatori (nitroglicerina, nitroprussiato e, in alcuni centri, BNP umano sintetico o nesiritide) - inotropi positivi (dobutamina, dopamina, milrinone e in alcuni centri enoximone e levosimendan) - terapia di supporto (morfina, ossigeno ± ventilazione non invasiva)

1) Ricerca ed eventuale rimozione delle cause e delle comorbidità. È di fondamentale importanza l’eventuale correzione chirurgica della cardiopatia (valvulopatie, aneurismi ventricolari ecc) e il trattamento medico di eventuali anemie, tireotossicosi, mixedema, disturbi della nutrizione, obesità, fistole artero-venose, ipertensione policitemia, morbo di Paget, disturbi del sonno, fumo ecc. Altrettanto importante è la ricerca e il trattamento di fattori scatenanti: infezioni, infarto polmonare, affaticamento, impiego di farmaci controindicati, calcioantagonisti di 1a generazione, inibitori delle ciclossigenasi 2, antiaritmici, FANS, sospensione del trattamento medico, aritmie, ecc (Winkel, Current Therapy 2017). 2) Riposo a casa e, nei casi più gravi, a letto (in questi casi fare la profilassi delle embolie polmonari, vedi cap 37). L’attività fisica programmata e regolare è raccomandata, nei pazienti in grado di aderirvi, per migliorare lo stato funzionale. La riabilitazione cardiologica può essere utilizzata nei pazienti clinicamente stabili per migliorare la qualità della vita (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013) e per ridurre i rischi cardiovascolari e il numero di recidive (Kwan, Circulation 125, e369; 2012). La riabilitazione dovrebbe essere effettuata in pazienti con recente infarto acuto del miocardio o sindrome coronarica acuta, angina cronica stabile o scompenso cardiaco e nei pazienti sottoposti a by-pass aortocoronarico o a intervento coronarico percutaneo, nei pazienti sottoposti a sostituzione valvolare e a trapianto cardiaco. 3) Dieta: Una dieta normale contiene 6-15 g di sale, riducibile a 3-4 g se si evita l’aggiunta di sale durante la preparazione dei cibi. Utile una dieta iposodica 2 g di sodio o 5 g di sale (Winkel, Current Therapy 2017). Sono disponibili in commercio sali a minor contenuto di sodio es Davasal, Novosal. Gli acidi grassi poli-insaturi PUFA n-3, dotati di una potente azione antinfiammatoria, hanno ridotto, in modo modesto, nelle classi 3-4 la mortalità e le ospedalizzazioni (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). 4) Terapia farmacologica: in caso di scompenso sistolico cronico tutti i nuovi pazienti dovrebbero ricevere diuretici per raggiungere l’euvolemia, β bloccanti e quindi ACE-inibitori o ARB se intolleranti (Winkel, Current Therapy 2017). I β bloccanti dovrebbero essere iniziati più rapidamente e più in sicurezza Aspetti Clinici 31.1.1 possibile per massimizzare i risultati. Se JAMA http://com4pub.com/qr/?id=282 il paziente a regime resta sintomatico NHS http://com4pub.com/qr/?id=283 si possono introdurre antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi, ARB, Idralazina, Nitrati e Digossina. L’aggiunta di una combinazione di Idralazina e Isosobite dinitrato alla terapia standard si è dimostrata efficace nel ridurre la

274

31. Miscellanea cardiologica

sintomatologia e la mortalità nei pazienti di razza nera con scompenso NYHA III-IV (The Med. Letter 1460; 2015). L’utilizzo della Digossina può ridurre la sintomatologia e l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco, ma non riduce la mortalità (The Med. Letter 1460; 2015). Non esiste nessuna prova che il trattamento farmacologico dell’insufficienza cardiaca con funzione sistolica preservata (FE>40%) migliori gli esiti clinici (The Med. Letter 1460; 2015). Tab. 31.1.2 Trattamento dello scompenso cardiaco (Arrol, BMJ 341, 3657; 2010 Al-Mohammed, BMJ 341, 4130; 2010) In attesa di conferma diagnostica utili ACE inibitori e β bloccanti, offrire riabilitazione, educazione, trattare i sintomi della congestione e ritenzione con diuretici

▼

Sì

Fevs preservata?

▼

Effetto non sufficiente

▼

Intervenire sulle comor bidità (ipertensione, diabete ecc)

ACE inibitori + β bloccante per lo scompenso ± ICD ▼

Se intolleranza agli ACE inibitori utili gli ARB, se intolleranza anche a questi Idralazina + Nitrati

▼

Visita specialistica per aggiunta di uno dei seguenti: – antagonista Aldosterone per lo scompenso cardiaco nei casi severi o con recente infarto miocardico – ARB (classi II e III) – Idralazina + Nitrati ▼

In caso di persistenza dei sintomi: – considerare la resincronizzazione ± ICD – considerare digossina

Tab. 31.1.3 Farmaci per il trattamento dello scompenso cardiaco (The Med. Letter 10, 12; 2012) (Yancy Circulation 128, 1810; 2013) Farmaco1

Dosaggio giornaliero iniziale

Dosaggio giornaliero massimo

INIBITORI DELL’ENZIMA DI CONVERSIONE DELL’ANGIOTENSINA (ACE-INIBITORI) Captopril 6,25 mg 8 h 50 mg 8h Enalapril 2,5 mg 12 h 10-20 mg 12 h Fosinopril 5-10 mg die 40-80 mg die Lisinopril 2,5-5 mg die 20-40 mg die Quinapril 5 mg 12 h 20 mg 12 h Perindopril 2 mg die 8-26 mg die Ramipril 12,5-2,5 mg die 10 mg die Trandolapril 1 mg die 4 mg die BLOCCANTI DEL RECETTORE PER L’ANGIOTENSINA (ARB) Candesartan cilexetil 4-8 mg die 32 mg die Losartan2 25-50 mg die 150 mg die Valsartan 20-40 mg 12 h 160 mg 12 h BLOCCANTI BETA-ADRENERGICI Bisoprololo2 Cervedilolo Carvedilolo rilascio controllato Menoprololo a rilascio prolungato2

1,25 mg die 3,125 mg 12 h 10 mg die 12,5-25 mg die

10 mg die 50 mg /12 h 80 mg die 200 mg die

ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE Eplerenone Spironolattone

25 mg die 12,5-25 mg die

50 mg die 25 mg die o 12 h

VASODILATATORI Isosorbide dinitrato/idralazina2,3 Spironolattone (Aldactone-Sanofi Aventis)

20 mg/37,5 mg 8 h 12,5-25 mg die

20-40 mg/6 h 25 mg die o 12 h

DIURETICI DELL’ANSA Bumetanide Furosemide Torasemide

0,5-1 mg die o 12 h 20-40 mg die o 12 h 10-20 mg die

1-10 mg die o in più dosi 40-600 mg die o in più dosi5 10-200 mg die o in più dosi

GLICOSIDI DIGITALICI Digossina

0,125 mg die

0,125-0,250 die

Possono essere disponibili altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi. Non approvato dalla FDA per il trattamento dell’insufficienza cardiaca Non indicato in Italia per l’insufficienza cardiaca. 4 Non disponibile in commercio in Italia. 5 Il dosaggio di 40 mg è disponibile solo per iniezioni IM o EV. Le compresse hanno un dosaggio minimo di 25 mg. 1 2 3

31. Miscellanea cardiologica

275

Antagonisti del sistema renina-angiotensina Per la trattazione completa vedi cap 32 par 2. I dosaggi dovrebbero salire lentamente fino alla dose tollerata (The Med. Letter 1460; 2015). Questi farmaci migliorano la sintomatologia, in genere in 4-12 settimane (The Med. Letter 1460; 2015). A differenza della digitale e dei diuretici, non solo riducono i sintomi ma rallentano la progressione dello scompenso aumentando la sopravvivenza. ACE inibitori: sono di prima scelta riducendo la morbilità e la mortalità (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Oltre a ridurre l’angiotensina II, aumentano le concentrazioni plasmatiche di bradichinine, ossido nitrico e prostaglandine vasodilatatrici, riducendo l’attivazione del sistema nervoso adrenergico. Il loro impiego è utile in oltre il 70% dei casi e, rispetto agli altri vasodilatatori, hanno il vantaggio di un dosaggio più standardizzabile, minore sviluppo di tolleranza, minore numero di somministrazioni e maggiori percentuali di successo. Si sono mostrati utili nel post-infarto sintomatico o asintomatico, con o senza disfunzione ventricolare, come pure nelle fasi precoci della terapia anti-neoplastica per ridurre i rischi da antiblastici. Evidenze scientifiche ne documentano l’efficacia anche in caso di insufficienza renale al terzo stadio (Damman, JACC 63, 853; 2014). In considerazione del potenziale effetto benefico sullo scompenso cardiaco contro il peggioramento della funzionalità renale, le linee guida ritengono accettabile un aumento della Creatinina fino al 50% del valore iniziale (Damman, JACC 63, 853; 2014). Di solito è bene iniziare con basse dosi incrementabili, es Captopril 6,5mg/8h, fino alla dose desiderata o massima per specifico farmaco (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Per ottenere il massimo effetto occorrono abitualmente 4-12 settimane. L’efficacia dei diversi prodotti è simile, cambia il dosaggio e il costo. Il Captopril è il più impiegato all’inizio della terapia per la breve emivita. Captopril, Lisinopril, Ramipril e Trandolapril riducono la mortalità nei casi con disfunzione ventricolare postinfartuale. L’Enalapril è in grado di ridurre la mortalità nello scompenso cardiaco (Winkel, Current Therapy 2017). Il Ramipril sembra prevenire l’infarto miocardico, lo stroke e la morte in pazienti con patologie vascolari. Il Benazepril, Captopril e Ramipril riducono la progressione dell’insufficienza renale. Da usare con cautela nei pazienti con PA sistolica <80 mmHg, se Creatinina sierica >3 mg/dl e Potassio sierico >5 mEq/l, o con stenosi bilaterali delle arterie renali (The Med. Letter 1460; 2015). Effetti collaterali principali: sono legati all’inibizione della degradazione delle chinine endogene e quindi caratterizzate da tosse e raramente angioedema (The Med. Letter 1460; 2015), alla soppressione dell’angiotensina II (ipotensione, insufficienza renale) e alla riduzione di aldosterone (iperpotassiemia, per cui è utile associare diuretici di ansa). Con il Captopril sono possibili, anche se raramente, eruzioni cutanee, disgeusia e neutropenia (The Med. Letter 1460; 2015). Controindicati in gravidanza. Per aggiungere un ACE-inibitore a un paziente in terapia diuretica occorre prima ridurre le dosi del diuretico. Antagonisti della Angiotensina II. Non aumentano le concentrazioni di chinine quanto gli ACE inibitori ma sembrano avere uguale efficacia e sembrano ridurre la frequenza di insorgenza di fibrillazione atriale in pazienti con scompenso cardiaco (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Sono indicati nei casi in cui gli ACE-inibitori siano controindicati (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). La terapia va iniziata a basse dosi, incrementate gradualmente fino a raggiungere la dose giornaliera massima (The Med. Letter 1460; 2015). Non si consiglia la somministrazione abituale contemporanea di un ACE inibitore e di un antagonista della Angiotensina II (The Med. Letter 1460; 2015). Durante il trattamento, dovrà essere controllata la pressione arteriosa, la funzione renale e le concentrazioni sieriche di Potassio (The Med. Letter 1460; 2015). Possibile la comparsa di angioedema in pazienti che lo avevano già presentato durante il trattamento con ACE-inibitori. Controindicati in gravidanza. Gli studi multicentrici fatti finora non

276

31. Miscellanea cardiologica

permettono ancora conclusioni che consentano di consigliare questi farmaci piuttosto che i classici ACE-inibitori. Valsartan e Candesartan sono quelli che hanno dimostrato sicura efficacia e sono approvati dalla FDA (Winkel, Current Therapy 2017), mentre il Losartan è ampliamente utilizzato (The Med. Letter 1460; 2015). Di recente introduzione l’associazione precostituita di Valsartan con Sacubitril, un inibitore della neprilisina, Entresto, cpr 24 mg/26 mg - 49 mg/51 mg - 97 mg/103 mg, tale associazione si è rivelata più efficace rispetto al solo ACE inibitore nel diminuire la mortalità per cause cardiovascolari o l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco nei pazienti con ridotta frazione d’eiezione (The Med. Letter 1460; 2015). Diuretici e antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi: Sono la classe di farmaci più efficace nel prevenire lo scompenso cardiaco da ipertensione seguiti da ACE-inibitori e β bloccanti (Dworzynski, BMJ 349, g5695; 2014). Efficaci come trattamento sintomatologico per la ritenzione idrica, riscontrata nello scompenso cardiaco; l’effetto sulla sopravvivenza non è noto (The Med. Letter 1460; 2015). Per la trattazione completa vedi cap 9. I tiazidici sono utili nei casi più lievi, non sono efficaci nei casi più gravi o con filtrato renale < 30 mL/min nei quali si ricorre ai diuretici d’ansa tipo Furosemide, quest’ultima verrà somministrata nei casi refrattari ad alte dosi > 80-160 mg/die. In casi selezionati alcuni Autori suggeriscono l’associazione dei due (Jenter, JACC 56, 19; 2010). Se la risposta non è soddisfacente può risultare utile lo Metolazone Zaroxolyn cpr 5-10 mg alle dosi di 1,25-10 mg/die anche nei casi con filtrato renale < 10 mL/min. Per prevenire l’ipopotassiemia è utile associare diuretici risparmiatori di potassio tipo lo Spironolattone o gli ACE-inibitori. Non sono utili se non ci sono segni di congestione. Riducono i sintomi ma non la progressione della malattia, il loro effetto sulla sopravvivenza non è noto. Particolarmente utile l’uso degli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi come lo Spironolattone Aldactone, non tanto per il lieve effetto diuretico quanto piuttosto per l’azione ormonale contrastante l’inappropriata attivazione neurormonale dello scompenso. Particolarmente utile nelle disfunzioni ventricolari postinfartuali (Winkel, Current Therapy 2017), in pazienti in classe NYHA II-IV con FEVS <35% (The Med. Letter 1460; 2015). L’Eplerenone (vedi cap 9) è consigliato nello scompenso sistolico, anche post infartuale, in pazienti in classe NYHA II (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Le linee guida consigliano di aggiungere un agonista dell’Aldosterone dopo infarto miocardico acuto nei pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca e con FEVS<40% (The Med. Letter 1460; 2015). La somministrazione di questi farmaci dovrebbe essere evitata nei pazienti con potassiemia >5 mEq/l e in quelli con funzionalità renale ridotta. Durante il trattamento, vanno controllati la funzionalità renale, il peso corporeo e i livelli degli elettroliti (The Med. Letter 1460; 2015). L’impiego degli antialdosteronici si associa ad aumentato rischio di iperpotassiemia, specialmente se in associazione con gli antagonisti della angiotensina II. Inoltre, lo Spironolattone possiede attività antiandrogeni per cui può provocare disfunzione erettile e ginecomastia dolorosa negli uomini e irregolarità mestruali nelle donne (The Med. Letter 1460; 2015). L’incidenza di questi effetti è minore con l’uso dell’Eplerenone. β bloccanti : L’uso di uno dei tre b-bloccanti (Bisoprololo, Carvedilolo, Metoprololo) è raccomandato nei pazienti che non abbiano controindicazioni alla loro assunzione (The Med. Letter 1460; 2015), quale bradicardia < 50 bpm o blocco atrio-ventricolare di 2° o 3° grado o shock (Dworzynski, BMJ 349, g5695; 2014). Per la trattazione completa vedi cap 7 par 2. Riducono la mortalità del 30-40%, riducono la progressione della malattia, migliorano la frazione di eiezione e la classe funzionale (The Med. Letter 1460; 2015), anche in presenza di insufficienza renale al III stadio (Damman, JACC 63, 853; 2014). Contrasterebbero l’elevato livello cronico di catecolamine e quindi di attività simpatica che può aggravare uno scompenso cardiaco.

31. Miscellanea cardiologica

277

Prima del loro impiego, il paziente va ricompensato con la terapia tradizionale (Winkel, Current Therapy 2017). Possono essere necessari 3-6 mesi o più per ottenere beneficio (The Med. Letter 1460; 2015). Dosaggio: iniziare a basse dosi e poi aumentare gradualmente, ogni 2 settimane. Controindicati in pazienti con asma o bradicardia severa (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Durante le prime 2-4 settimane di trattamento possono comparire stanchezza, ipotensione arteriosa, bradicardia, ritenzione idrica asitnomatica ed un peggioramento dello scompenso cardiaco (The Med. Letter 1460; 2015). Non sono disponibili dati a supporto dell’efficacia di b-bloccanti diversi da Bisoprololo, Carvedilolo, Metoprololo succinato a rilascio prolungato e Nebivololo per il trattamento dell’insufficienza cardiaca (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Sembra utile l’impiego dei β bloccanti con effetto vasodilatatorio α1 bloccante, tipo Carvedilolo Carvipress cpr 25 mg che avrebbe anche un effetto β1-β2 bloccante non selettivo. Impiegati anche il Bisoprololo Concor e il Metoprololo a rilascio prolungato Lopresor, β1 bloccanti selettivi Nebivololo Nebilox (Winkel, Current Therapy 2017). Calcioantagonisti: Sono stati riportati peggioramenti sia emodinamici sia clinici, sia a breve sia a lungo termine, con il Verapamil, la Nifedipina, il Diltiazem e la Nicardipina, nei pazienti in scompenso cronico (Silver, Current Therapy 2009). Non sono indicati per il trattamento dello scompenso cardiaco (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Per la trattazione completa vedi cap 7. Il meccanismo potrebbe essere l’attivazione dei sistemi neurormonali (sistema nervoso simpatico, sistema renina-angiotensina ecc); ma i calcioantagonisti, tipo Amlodipina Norvasc, riducono, anziché aumentare, i livelli plasmatici di Noradrenalina, aumentano le capacità di esercizio e riducono i sintomi; particolarmente utili quindi, in associazione ai farmaci sopracitati, nei casi in cui è associata angina o ipertensione (Silver, Current Therapy 2009), perché non solo non aumentano la mortalità e la morbilità ma anzi riducono gli eventi cardiaci nei pazienti con cardiomiopatia non ischemica. Digitale: Ha un’importanza inferiore rispetto ai farmaci sopracitati (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Per la trattazione completa vedi cap 8. Riduce i ricoveri, migliora i sintomi accresce la tolleranza all’esercizio fisico ma non prolunga la sopravvivenza (The Med. Letter 1460; 2015). Molto utile in presenza di una fibrillazione atriale (Krum, Lancet 713, 378; 2011) o in presenza di insufficienza cardiaca con ridotta frazione d’eiezione (The Med. Letter 1460; 2015). Può essere utilizzata in caso di insufficienza renale, ma con stretto controllo dei livelli ematici del farmaco e degli elettroliti (Damman, JACC 63, 853; 2014). Di solito si consiglia di iniziare con bassi dosaggi di Digossina 1,125 mg/die, con successivi aggiustamenti della dose in base alla funzione renale e alle terapie concomitanti. Si raccomanda di mantenere i livelli ematici di Digossina nel range di 0,5-0,9 ng/ml (The Med. Letter 1460; 2015). Vasodilatatori: Solo in alcuni casi e in associazione alla terapia sopracitata. In particolare nei pazienti che non possono essere trattati con ACE inibitori e ARB per intolleranza farmacologica, ipotensione o insufficienza renale. Venosi: rappresentati principalmente dai Nitrati, che agiscono prevalentemente riducendo le pressioni di riempimento ventricolare, modificando poco la gittata cardiaca; sono indicati in caso di infarto, ipertensione severa, congestione, quale, ad esempio, tricuspidalizzazione di un vizio mitralico o iperidratazione. La loro utilità è principalmente per trattamenti brevi. Tra i più efficaci l’isosorbide dinitrato (Carvasin) ad alte dosi (40-80 mg/ 6h) (vedi cap 25). I problemi correlati al loro impiego sono la cefalea, che abitualmente si riduce con il proseguo della terapia, e la tolleranza, che si manifesta in un’alta percentuale di casi, specialmente se vengono mantenute concentrazioni ematiche costanti del farmaco (vedi cap 25). Nelle riacutizzazioni utile a 0,3-0,5 µg/Kg/min finché la pressione sistolica non scende ≤ 95 mmHg. I cerotti di Nitroglicerina sono poco utili data la necessità di alte

278

31. Miscellanea cardiologica

dosi. L’associazione con l’Idralazina aumenta la tolleranza all’esercizio e la sopravvivenza ma con frequenti (30%) effetti collaterali (Winkel, Current Therapy 2017) è da riservare ai casi refrattari o negli afro-americani in classe NYHA 3-4 (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Il Nitroprussiato viene iniziato nella riacutizzazione a 0,1-0,2 µg/Kg/min. Arteriosi: non normalizzano le pressioni di riempimento ma, riducendo le resistenze periferiche, riducono il lavoro cardiaco e aumentano la gittata; sono indicati nei casi di ipoperfusione periferica. Gli α bloccanti tipo Doxazosin non sono utili. Vi sono compresi un gruppo eterogeneo di farmaci. Vedi tab 31.1.4. Polmonari: promettenti, negli scompensi sistolici sinistri, gli inibitori delle fosfodiesterasi 5A come il Sildenafil (vedi cap 56 par 9). Tab. 31.1.4

Confronto fra alcuni vasodilatatori

Farmaco

Effetto venoso

Effetto arterioso

Dose iniziale

Dose mantenimento

Nitrati Idralazina Prazosin Captopril Minoxidil Nifedipina

++++ + +++ ++ + ++

+ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++

25 1 25 2,5 10

50-200 5-10 12,5-25 5-20 10-30

Ivabradina: Ivabradina Corlentor è un inibitore selettivo della corrente If che rallenta la frequenza cardiaca e non ha alcun effetto sulla ripolarizzazione ventricolare o sulla contrattilità miocardica (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Aggiunto alla terapia standard nelle classi NYHA 2-3, ha ridotto mortalità e ospedalizzazioni (The Med. Letter 1468-9; 2015). L’uso è indicato nei pazienti con angina cronica stabile, con frazione d’eiezione ≤ 35%, non responsivi o intolleranti ai beta-bloccanti, solo in presenza di frequenza cardiaca a riposo ≥70 bpm, poiché la bassa frequenza cardiaca ne riduce l’efficacia. Dose iniziale: non superare 5 mg x 2/die durante i pasti; dopo 3-4 settimane, se persistono i sintomi si può aumentare a 7,5 mg x 2/die, se tollerato e se FC >60 bpm. Si raccomanda un controllo assiduo della frequenza cardiaca nelle 24 ore prima e dopo l’inizio del trattamento, in relazione all’alto rischio di sviluppare fibrillazione atriale. In caso di bradicardia, la dose deve essere ridotta, considerando anche la dose più bassa di 2,5 mg x2/die, o interrotta se la frequenza cardiaca si mantiene <50 bpm nonostante la riduzione della dose. Il trattamento con Ivabradina va interrotto se non c’è miglioramento clinico entro 3 mesi. Controindicato in caso di concomitante terapia con Verapamil o Diltiazem. Effetti collaterali: bradicardia, ipertensione, fibrillazione atriale e disturbi della vista (The Med. Letter 1468-9; 2015). Metabolizzato dal citocromo CYP3A4. Peptidi natriuretici atriali: Nesiritide Natrecor f ev 1,5 mg (non in commercio in Italia), peptide natriuretico umano ricombinante di tipo B. Può risultare utile per brevi periodi. Determina vasodilatazione arteriosa e venosa, dilata le arterie renali e aumenta la filtrazione glomerulare, riduce il riassorbimento del sodio, sopprime il sistema renina-angiotensina, riduce l’aldosterone e inibisce il sistema simpatico. Azione simile alla nitroglicerina ma più duratura. Effetti collaterali: ipotensione anche duratura, nausea, vomito, confusione mentale. Da riservare per ora ai casi refrattari non trattabili con altri farmaci (The Med. Letter 1377; 2012). Dosaggio: 2 γ/Kg in bolo seguiti da 0,015 - 0,030 γ/Kg/min. Alcuni sono nettamente contrari al suo impiego per gli effetti collaterali, principalmente insufficienze renali, aumentata mortalità e costo 50 volte superiore alle terapie alternative. Levosimendan: Levosimendan Simdax f ev 12,5 mg/5ml (non disponibile negli USA). Dose: bolo di 12-24 γ/Kg in 10 min seguiti da 0,1 γ/Kg/

279

31. Miscellanea cardiologica

min. L’effetto va valutato dopo 30-60 min. Duplice meccanismo d’azione: sensibilizza al calcio le proteine contrattili responsabili dell’azione inotropa e apre i canali del potassio della muscolatura liscia vascolare responsabile della vasodilatazione periferica. Durata di azione fino a 24h dopo la sospensione anche se talvolta gli effetti sono riscontrabili anche dopo 9 gg. Migliora l’emodinamica e la sintomatologia ma sembra aumentare l’incidenza di aritmie (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Può essere associato ai β bloccanti. Controindicazioni: età < 18 anni, grave insufficienza renale o epatica, ipotensione (< 85 mmHg) e gravi aritmie. Miscellanea di inotropi positivi: Bipiridine, come l’Amrinone (vedi cap 28 par 2) e il Milrinone, non sono consigliati in terapia cronica (McMurray, Lancet, 365, 1877; 2005), quest’ultimo utilizzato nei casi refrattari gravi per ottenere un miglioramento temporaneo dei sintomi o in attesa di trapianto. Non consigliati: Vesnarinone, Flosequinam, Ibopamina (vedi cap 6), Ubidecarenone, Xamoterolo, Enoximone (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Sotto studio: agenti non glicosidici, gli stimolatori della pompa del calcio nel reticolo sarcoplasmatico (SERCA2a) e gli attivatori della miosina cardiaca (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Antiaritmici : Le aritmie sono la principale causa di morte dello scompenso cardiaco, ma gli antiaritmici non sono abitualmente raccomandati, perché dotati di un’azione inotropa negativa e possono essere loro stessi la causa dell’aggravamento di uno scompenso, es i β bloccanti, la Disopiramide, il Verapamil ecc (vedi tab 31.1.5) . Il loro impiego deve essere estremamente cauto ed è preferibile non trattare le aritmie ventricolari asintomatiche. Per la trattazione completa vedi cap 12. I pazienti in terapia cronica con farmaci della prima classe hanno una maggiore mortalità. L’impiego dell’Amiodarone 300 mg/die ridurrebbe la frequenza di morti improvvise nella cardiomiopatia non ischemica ma i risultati sono variabili. Aggrava poco l’insufficienza cardiaca ma ha notevoli effetti collaterali. Tab. 31.1.5 Farmaco Chinidina Procainamide Disopiramide Tocainide β bloccanti Flecainide Amiodarone

Efficacia

Aggravamento ICC

Interferenza con terapia ICC

Potenzialità proaritmica

± ± ± ± ? ± +

++ ++ ++++ + +++ ++++ +

++ 0 0 0 ? + +

+ + + + ? ++ +

I Dicumarolici (con valori di IRN pari a 2) sono raccomandati nei casi di fibrillazione atriale permanente/persistente/parossistica e nei pazienti con un aumentato rischio cardioembolico (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Negli altri casi è utile l’Aspirina. Casi refrattari e trattamenti invasivi Davanti a un paziente con scompenso cardiaco, che non risponde ai presidi terapeutici riportati, dovremo porci alcune domande:  È

corretta la diagnosi? è stato adeguato riposo a letto?  Ha rispettato una dieta iposodica (< 2 g/die di sodio) con restrizione idrica ad 1 litro/die?  Ha praticato la terapia? (controllare lo stato di digitalizzazione)  La funzione renale è adeguata per l’impiego di diuretici tiazidici o forse è preferibile impiegare diuretici più drastici? (vedi cap 9)  Vi sono alterazioni elettrolitiche? (vedi cap 22)  Vi è uno stato ipossico che richiede trattamento (saturazione < 90% e PaO2  Vi

280

31. Miscellanea cardiologica

< 70 mmHg)? è associata altra patologia misconosciuta (embolie polmonari recidivanti, anemia, ipertiroidismo, deficit vitaminici, endocardite, infarto miocardico silente, aritmie, malfunzione di protesi valvolari cardiache, aneurismi del ventricolo sinistro, fistole artero-venose, ipertensione, terapia cortisonica ecc) che richiede specifico trattamento?

 Vi

Il trattamento invasivo che andrà personalizzato in base alla fisiopatologia del caso: presenza o meno di desincronizzazione ventricolare, presenza o meno di aritmie, presenza o meno di insufficienza mitralica ecc. Le varie terapie possono essere associate. Tab. 31.1.6 Indicazioni ad una terapia di resincronizzazione cardiaca (Holzmeister, Lancet 378, 722; 2011) (European Society of Cardiology guidelines) Classe IA NYHA III/IV, QRS ≥120 ms, ritmo sinusale, LVEF ≤35% NYHA II, QRS ≥150 ms, ritmo sinusale, LVEF ≥35% Classe IB NYHA III/IV, QRS ≥120 ms, LVEF ≤35%, indicazione al pacemaker classe I Classe IIA NYHA III/IV, LVEF ≤35%, QRS ≥130 ms, FA con ablazione del nodo AV NYHA III/IV, LVEF ≤35%, QRS ≥130 ms, FA con frequenza ventricolare bassa NYHA III/IV, LVEF ≤35%, QRS <120 ms, indicazione al pacemaker classe I Classe IIB NYHA III, LVEF ≤35%, QRS <120 ms, indicazione al pacemaker classe I

 Resincronizzazione tramite Pace-Maker biventricolare Consiste nell’impiego di 3 elettrodi (uno in atrio e due nei ventricoli destro e sinistro). Resincronizza le attività dei due ventricoli alterate dall’anormale conduzione intraventricolare. Migliora la tolleranza allo sforzo e i sintomi. Di solito c’è il miglioramento di almeno una classe funzionale (Cubron, BMJ 338, 1265; 2009). È indicata nei pazienti che hanno FE ≤ 35 % indipendentemente dalla presenza di sintomi (Winkel, Current Therapy 2017). Nei pazienti con QRS < 120ms o con frazione di elezione preservata non ci sono evidenze sufficienti per una resincronizzazione, così pure nei pazienti che necessitano di pacing cronico del ventricolo destro, specialmente se hanno una funzione ventricolare sinistra conservata (Holzmeister, Lancet 378, 722; 2011).  Defibrillatore impiantabile È indicato nei pazienti con cardiomiopatia dilatativa ischemica (40 giorni post IMA) o non ischemica con FE < 35% in classe NYHA II e nelle classi III e IV se l’aspettativa di vita è >1 anno (Winkel, Current Therapy 2017) vedi cap 12 par 4.  Terapia chirurgica. Di grande utilità sembra l’approccio aggressivo all’insufficienza mitralica associata. In casi selezionati può risultare utile la rivascolarizzazione miocardica. Le tecniche di rimodellamento Tab. 31.1.7 Criteri di inclusione (Elkayam, JAMA 58, 7; 2011) ventricolare comportano buoni ri1) sviluppo di scompenso cardiaco nell’ultimo sultati in casi selezionati. Il tramese di gravidanza o entro 5 mesi dal parto; pianto cardiaco presenta il problema principale dello scarso nu2) eziologia non identificabile; 3) assenza di patologie cardiache precedenti mero di donazioni, ha una mortalità operatoria del 10% e una sopravvivenza a 1 e 5 anni rispettivamente dell’80% e 70%. Un’assistenza ventricolare sinistra meccanica può essere utile come «bridge» al trapianto o come destination therapy nei pazienti dove il trapianto non può essere una opzione (Winkel, Current Therapy 2017).

Forme particolari

31. Miscellanea cardiologica

281

Cardiomiopatia periparto Il cesareo in molti centri è preferito. L’allattamento non è controindicato. Può complicarsi in scompenso severo, shock cardiogeno, arresto cardiaco, eventi tromboembolitici e morte (Elkayam, JAMA 58, 7;2011). Il trattamento farmacologico si basa su farmaci per lo scompenso (vedi sopra), facendo attenzione, se la paziente è in gravidanza o in allattamento, a eventuali controindicazioni e avvertenze. Sicuramente utile un team multidisciplinare nel valutare le varie opzioni terapeutiche (Brook, JACC 58, 4;2011). In casi selezionati si può ricorrere a ICD e in casi rapidamente progressivi anche a contropulsatore, ECMO e altri device. In alcuni casi, molto selezionati, si può arrivare al trapianto (Elkayam, JAMA 58, 7; 2011). Amiloidosi cardiaca Non esiste una terapia farmacologica per rimuovere i depositi amiloidosici (Falk, Circulation 124, 1079; 2011). Amiloidosi tipo AL: terapia sintomatica, diuretici ± Melfalan ± Bortezomid ± Lenaliromide ± Cortisonici (Falk, Circulation 124, 1079; 2011). Sconsigliati β bloccanti e calcioantagonisti (Falk, Circulation 124, 1079; 2011). Amiloidosi tipo Transtiretina: sintomatica, mirata a fermare o rallentare la progressione dei depositi di amiloide, mediante trapianto epatico o con la somministrazione di farmaci in grado di inibire il rilascio di monomeri di Transtiretina e rafforzare i tetrameri della stessa, quali Diflunisal e Tafamidis. In corso di valutazione l’utilizzo di altri farmaci quali Epigallocatechina-3-gallato (EGCG), Resveratrolo e Doxiciclina (Ruberg, Circulation 126, 1286; 2012). In caso di blocchi cardiaci utile l’impianto di pacemaker. Scompenso cardiaco destro acuto È una patologia da trattare in terapia intensiva e richiede terapia di supporto specifica. Andranno trattate eventuali patologie concomitanti e prevenute possibili complicanze: ipertensione polmonare, embolia polmonare, infarti ventricolari destri, disfunzioni ventricolari sinistre, difetti cardiaci, stipsi e infezioni. Andranno ottimizzati i volumi evitando sovraccarichi e ipovolemie. Utili farmaci, ventilazione meccanica e presidi per la stabilizzazione del ritmo. Utile spesso un supporto emodinamico con farmaci come vasopressori o inotropi. Consigliati Dobutamina, Milrinone, Levosimendan, Norepinefrina ed eventuali associazioni con Ossido nitrico e Prostacicline (Lahm, JACC 56, 18; 2010). Sconsigliati: Dopamina e Fenilefrina.

2. PERICARDITE Terapia sintomatica

1) Antinfiammatori. Rappresentano il trattamento Aspetti Clinici 31.2.1 principale (vedi cap 3). Ibuprofene (400-800 mg/6h) per 7-10 gg. Utili anche l’Indometacina 50 mg/6-8h per os e Ketorolac 30-90 mg/4h ev o im 7-10 gg (Leal, Current Therapy 2017). In casi selezionati si può continuare più a lungo. Ai FANS si può associare la Colchicina, 1 mg/die per 3 mesi (Leal, Current Therapy 2017). Utile una profilassi protettiva gastriNHS http://com4pub.com/ ca con inibitori della pompa protonica. I cortisonici qr/?id=284 come il Prednisone 40-60 mg/die con scalaggio progressivo nell’arco di 14 gg, sono da riservare ai casi refrattari, dopo 2-3 gg, alle connettiviti con pericardite autoreattiva o uremica o in terapia dicumarolica. Vi è il rischio di rebound se usati in presenza di infezione virale o batterica. 2) Diuretici (vedi cap 9) possono essere di aiuto nella risoluzione del versamento. 3) Nel 20% dei casi sono presenti aritmie che abitualmente rispondono ai FANS. Di solito tali aritmie non sono gravi se non vi è associata una valvu-

282

31. Miscellanea cardiologica

lopatia o una miocardiopatia. 4) Pericardiocentesi (vedi cap 91 par 2). Ha 2 indicazioni: Tamponamento e prelievo del liquido a scopo diagnostico. 5) Pericardiectomia nei casi sintomatici e refrattari alla terapia (Leal, Current Therapy 2017). Utile nei casi di pericardite costrittiva dove sia stata già tentata per almeno 2-3 mesi una terapia medica conservativa.

Terapia specifica

1) Sindrome post-pericardiotomica: Riposo a letto finché è presente dolore e/o febbre  Aspirina o nei casi più resistenti Voltaren o Feldene (vedi cap 3)  Cortisonici, se non c’è risposta in 48h ai FANS, Prednisone 10-15 mg/6h, dopo tre settimane si inizia una progressiva diminuzione dei dosaggi (vedi cap 13)  Immunosoppressori (vedi cap 13), solo nei casi resistenti o ben selezionati. 2) Post-infartuale Raramente richiede terapia. Nei casi sintomatici utile l’Aspirina (Leal, Current Therapy 2017). Sconsigliati i cortisonici perché possono incidere negativamente sulla guarigione del miocardio. 3) Tubercolosi (5%) vedi cap 59 par 13. È spesso necessaria una pericardictomia subtotale. 4) LES vedi cap 74 par 6. 5) Piogenica (4%) Antibiotico-terapia specifica, eventuale drenaggio e fibrinolitici locali. 6) Traumatica Cortisonici ed eventuale trattamento chirurgico delle lesioni. 7) Neoplastica (7%) Terapia della causa. Eventuale drenaggio. Possono essere utili, in casi selezionati, le tetracicline instillate nel pericardio, 5001000 mL in 20 mL di soluzione fisiologica, anche se non migliorano la prognosi e può essere doloroso (Hoit, Current Therapy 2008). 8) Istoplasmosica vedi cap 60 par 1. 9) Uremica Intensificazione della dialisi. Eventuale drenaggio. In casi selezionati, cortisonici intrapericardici, Triamcinolone 50 mg/6h per 2-3 gg. 10) Febbre reumatica vedi cap 75 11) Virale/Idiopatica Aspirina o FANS ± Colchicina 12) Recidivante Aspirina o FANS ± Colchicina ± Prednisone (Leal, Current Therapy 2017) 13) Iatrogena Da farmaci tipo Procainamide, Idralazina, Idrazide dell’acido isonicotinico, Difenilidantoina, Dicumarolici ecc. Sospensione del farmaco ed eventuale terapia cortisonica.

3. CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA OSTRUTTIVA Tab. 31.3.1

Elementi per diagnosi differenziale tra cardiopatia ipertrofica e cuore d’atleta (Maron, Circulation 91, 1596; 1995).

Ventricolo sinistro Anamnesi familiare Ipertrofia inusuale del ventricolo sinistro Atrio sinistro aumentato ECG anomali Riempimento ventricolare anomalo Genere femminile Riduzione spessore ventricolare in caso di riduzione dell’attività fisica

Cardiomiopatia ipertrofica <45 mm + + + + + +

Cuore d’atleta

–

>55mm – – – – – –

31. Miscellanea cardiologica

283

Nota anche con la sigla IHSS (Idiopatic Hypertrophic Subaortic Stenosis). La probabilità di morte improvvisa è dell’1% all’anno in assenza di fattori di rischio, altrimenti 4-6% all’anno. La IHSS è la causa più frequente di morte improvvisa sotto i 30 anni, nel 50-70% è causata da una tachicardia o da una fibrillazione ventricolare. Eventuali differenze e sovrapposizioni con il “cuore d’atleta” possono essere investigate in giovani atleti della cosidetta “zona grigia di Maron” (Maron, Circulation 91, 1596; 1995).

1) Terapia medica

La terapia profilattica, allo scopo di ridurre il rischio di morti improvvise, non ha dato prove di utilità in assenza di sintomi associati. Nessun trattamento, infatti, ha ridotto la mortalità o ritardato la comparsa dei sintomi. Il defibrillatore può risultare utile nei pazienti a rischio anche quando asintomatici (vedi cap 12 par 4) . Evitare sport impegnativi, riduzioni della volemia e praticare la profilassi per l’endocardite batterica (vedi cap 29). Tab. 31.3.2

Aspetti Clinici 31.3.1

NHS http://com4pub.com/ qr/?id=285

Fattori di rischio di mortalità (John, Current Therapy 2015)

Maggiori: Precedente arresto cardiaco u Tachicardie ventricolari non sostenute o sostenute u Spessore della parete del ventricolo sinistro > 30 mm u Risposta pressoria anomala in paziente < 40 anni u Sincope di non chiara eziologia non associata a ostruzione all’uscita del ventricolo sinistro u Storia familiare di morte improvvisa o di sincope Possibili: u Giovane età (< 20 anni) u Ischemia miocardica specie nei giovani e associata a sincope da sforzo u Gradiente a riposo >30 mmHg u Atriomegalia sinistra o fibrillazione atriale u Ostacolo all’uscita del ventricolo sinistro u Certe anomalie genetiche u

Gli scopi della terapia sono trattare i sintomi, prevenire lo stroke in presenza di AF, ridurre il rischio di morte improvvisa, prevenire le endocarditi infettive, screening familiare e consulenza genetica familiare. La terapia è indicata solo in caso di elevato gradiente con lo scopo di ridurre l’ostruzione all’uscita del ventricolo sinistro. Si impiegano, come prima scelta, in presenza di angina o dispnea, i β bloccanti (vedi cap 7), in particolare quelli selettivi tipo Metoprololo (Sangodkar, Current Therapy 2017). In alternativa può essere impiegato, in associazione, il Verapamil Isoptin, di scelta in caso di dolori toracici, ma con cautela dato l’effetto vasodilatatore, nei casi di cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva. In casi refrattari selezionati si può impiegare o associare la Disopiramide Ritmodan al fine di evitare tachicardie dovute alla riduzione del tempo di conduzione AV. L’Amiodarone Cordarone è indicato in caso di crisi di fibrillazione atriale o aritmie ventricolari associate. Possono essere utili dosi basse di diuretici. In caso di flutter o fibrillazione atriale cronica o parossistica, se non controindicata, è utile una terapia anticoagulante orale. In caso di scompenso non associato a ostruzione all’uscita del ventricolo sinistro si ricorrerà agli ACE-inibitori e/o al trapianto (vedi par 1).

2) Terapia invasiva

Viene applicata in una minoranza dei casi e non vi è accordo su quale sia la preferibile. Non deve essere applicata in pazienti asintomatici (Sangodkar Current Therapy 2017)  Promettente l’iniezione di alcool durante coronarografia all’interno

284

31. Miscellanea cardiologica

della prima arteria settale della discendente anteriore con conseguente infarto e riduzione del gradiente (Sangodkar Current Therapy 2017). Alcuni Autori sostengono che possa aumentare il rischio di aritmie o di scompenso in caso di rimodellamento (6 mesi). I rischi e la mortalità della procedura sono uguali a quelli dell’intervento chirurgico (0-4%) e può richiedere l’impianto di un pacemaker nel 15-20% (Marian, Current Therapy 2010).  In casi selezionati è utile l’impianto di un defibrillatore (vedi cap 12 par 4).  L’intervento chirurgico di miectomia sottovalvolare aortica è da riservare ai casi sintomatici, anche sotto terapia medica, dato che, anche se efficace nel 90% dei casi, non modifica la storia naturale della malattia (Sangodkar Current Therapy 2017). Indicato in caso di ostruzione a riposo con un gradiente ≥ 30 mmHg o durante esercizio con un gradiente ≥ 50 mmHg o con sintomi refrattari alla terapia medica (Sangodkar Current Therapy 2017).  Il pace-maker bicamerale secondo alcuni avrebbe solo un effetto placebo secondo altri sarebbe utile (30% dei casi) per ridurre la progressione dell’ipertrofia e l’ostruzione. Lo stimolo del ventricolo destro e dell’apice cardiaco determina un movimento paradosso del setto che lo allontana dalla valvola mitrale riducendo l’ostacolo all’uscita del ventricolo sinistro.

4. MIOCARDIOPATIA DILATATIVA La morte è dovuta, in un terzo dei casi a scompenso, in un terzo ad aritmie e in un terzo a stroke. Terapia eziologica quando possibile es endocrinopatie. Evitare alcool. Terapia dello scompenso: vedi par 1.  I cortisonici ad alte dosi danno benefici transitori e molti effetti collaterali quindi, abitualmente, non utili. Analogo discorso per gli immunosoppressori.  La terapia antiaritmica è inefficace per prevenire la fibrillazione ventricolare.  β bloccanti, se non controindicati, per ridurre tachicardie ventricolari non sostenute o coppiette ventricolari presenti > 50% dei pazienti. Utile nei 2/3 dei pazienti la Resincronizzazione cardiaca.  L’impianto di un defibrillatore (vedi par 1) è indicato in caso di: 1) storia familiare di morte improvvisa cardiaca; 2) tachicardie ventricolari sostenute; 3) cardiopatia ischemica (con frazione di eiezione < 35%); 4) tachicardie ventricolari non sostenute o tachicardie ventricolari inducibili; 5) cardiopatia non ischemica (frazione di eiezione < 35%) con TV inducibile.  Terapia chirurgica. Plastica mitrale con l’impiego di un anello sottodimensionato, pace-maker biventricolare (vedi par 1) o trapianto cardiaco nei casi più gravi in cui è previsto il decesso entro pochi mesi (< 12). Abbandonate le tecniche di cardiomioplastica e la Batista.

5. MIOCARDITE Rimuovere le cause quando possibile: farmaci (Doxorubicina, Fenotiazine, Litio, Emetina, Clorochina, Fenotiazine, Disopiramide), radiazioni e droghe come la cocaina (Sagar, Lancet 379, 738; 2012). Nel caso di eziologia virale è valida la “regola del terzo” infatti un terzo guarisce, un terzo presenta disfunzione stabile del ventricolo sinistro e un terzo presenta un deterioramento rapido e progressivo. La terapia sarà in questi casi rivolta allo scompenso (vedi par 1), alle aritmie e ai disturbi della conduzione, con eventuali impianti di pacemaker (vedi cap 12 par 3) in caso di bradicardie o blocchi di conduzione (Sagar, Lancet 379, 738; 2012), e alla prevenzione della trombosi venosa profonda. I cortisonici sono controindicati nelle fasi acute delle miocarditi virali. La terapia eziologica sarà attuata quando possibile, in ogni caso sarà opportuno riposo a letto per 10-15 gg e ridotta attività per 3 mesi. Nelle miocarditi virali sembra più utile l’interferone β rispetto agli antivirali, sotto studio le immunoglobuline, riservate al momento a casi pediatrici selezionati (Sagar, Lancet 379, 738; 2012). Sempre in casi selezionati utili i supporti meccanici, quali i supporti ventricolari e gli ossigenatori extracorporei (ECMO) come “bridge” al recupero o al trapianto.

31. Miscellanea cardiologica

285

6. PROLASSO DELLA MITRALE Colpisce il 2-3% della popolazione, è la più frequente anormalità cardiaca congenita (Jacobson, Current Therapy 2015). La maggior parte rimane asintomatica senza complicanze e non richiede terapia (Jacobson, Current Therapy 2015). Presente spesso una certa ipersensibilità alle riduzioni del volume plasmatico e agli aumenti dell’attività adrenergica.

Rischio Terapia Basso no rigurgito mitralico Rassicurare il paziente che nel 60% dei casi è donne < 45 anni depresso. Rivalutazione dopo 5 anni Medio rigurgito lieve Profilassi antibiotica alla necessità valvola allargata e ispessita Trattamento con farmaci antiipertensivi se necessario. Rivalutazione ogni 2-3 anni Alto rigurgito moderato o severo Come sopra. Rivalutare ogni anno Considerare riparazione chirurgica con plastica

Utile un programma di esercizi fisici, prestando attenzione a prevenire la disidratazione prima, durante e dopo l’esercizio.  Profilassi dell’endocardite non più raccomandata se non in caso di interventi valvolari, impianto di anello valvolare o storia di endocardite (Jacobson, Current Therapy 2015) (vedi cap 29).  Terapia delle aritmie. Evitare caffè, fumo e alcool. Utili i β bloccanti per l’azione sedativa e antiaritmica (Jacobson, Current Therapy 2015). Il Verapamil e l’Amiodarone sono di seconda scelta. Le indicazioni alla terapia medica sono le stesse che per gli altri pazienti (vedi cap 30).  In caso di dispnea, faticabilità e dolori toracici: β bloccanti o Verapamil o Diltiazem, iniziando sempre con bassi dosaggi.  In caso di disfunzioni autonomiche: dieta ricca di sale, Fludrocortisone acetato 0,05-0,1 mg/die, clonidina 0,1-0,2 mg/die.  In caso di sincope neurocardiogenica: Atenololo 25 mg/die  In caso di insufficienza mitralica: terapia digito-diuretica e Ace-inibitrice che riduce l’insufficienza mitralica e preserva la funzione ventricolare. Nei casi più impegnati, specie se associati a bassa frazione di eiezione, dispnea da sforzo, un orificio di rigurgito > 40mm2 o “flail” (effetto frusta) del lembo mitralico, è indicato l’intervento cardiochirurgico, per lo più di plastica conservativa che è gravato di minori complicanze a distanza (Jacobson, Current Therapy 2015).  Terapia con Aspirina o Warfarin solo in casi severi con comorbilità o anamnesi di eventi neurologici (Jacobson, Current Therapy 2015). 

7. INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLE VALVULOPATIE Stenosi mitralica: quando è presente fibrillazione atriale e/o superficie valvolare inferiore ad 1 cm2 e/o trombosi atriale e/o sintomi importanti. Stenosi aortica o Insufficienza aortica: una volta sintomatica, l’indicazione chirurgica è tassativa. Indicazione anche nei casi non ancora sintomatici se il gradiente a riposo è > 50 mmHg e l’area < 0,8 cm2 per la stenosi aortica e diametro sistolico del ventricolo sinistro > 55 mm o frazione di eiezione <50% per l’insufficienza aortica. Nella stenosi aortica 3/4 dei pazienti moriranno entro 3 aa dall’insorgenza dei sintomi con un rischio del 2%/mese. Insufficienza mitralica: progressivo ingrandimento ventricolare sinistro e/o progressiva riduzione della frazione di eiezione anche in pazienti asintomatici. In caso di frazione di eiezione <30% non sembra così utile (Foster,

286

31. Miscellanea cardiologica

NEJM 363, 156; 2010). Le indicazioni possono allargarsi se è possibile una valvuloplastica (Foster, NEJM 363, 156; 2010). Tab. 31.7.1

Gradi ecocardiografici di insufficienza mitralica (Enriquez-Sarano, Lancet 373, 1382; 2009) Lieve

- Volume rigurgitante (mL/Battito) - Frazione di rigurgito - ERO area (cm2) - Segni specifici

- Segni aggiuntivi

< 30

Normale

Severa

30-59

≥ 60

< 30% 30-49% < 0,20 0,20-0,39 Jet centrale < 4 peggiore di cm2 0 < 10% lieve ma non dell’atrio, vena severa contracta < 0,3 cm

≥ 50% ≥ 0,40 Jet > 40% dell’atrio o diretto sulle pareti; vena contracta ≥ 0,7 cm, convergenza di flusso; inversione di flusso sistolico nelle vene polmonari; ampio prolasso o rottura di muscoli papillari Flusso sistolico nelle vene Onda E dominante (> 1,2 M/S) polmonari, onda A dominante; ventricolo e atrio dilatati ventricolo normale

8. PROTESI VALVOLARI CARDIACHE E TROMBOSI Dopo l’impianto delle protesi sono consigliate eparine a basso peso molecolare che vanno continuate fino a quando l’INR è tra 2-3 per 2 gg consecutivi e dopo 4 gg di sovrapposizione con i dicumarolici, perché un PT allungato nei primi 4 gg non indica necessariamente che l’attività trombolitica sia stata ottenuta. Il range di INR è 2-3 in caso di valvola aortica e 2,5-3,5 in caso di valvola mitralica. In caso di impianto di valvola biologica valutare dopo 3 mesi, se si può sostituire la terapia con solo Aspirina 75100 mg/die. In caso di valvola meccanica si può associare o meno Aspirina 75-100 mg/die. In caso di trombosi protesica se vi è ostruzione o il trombo è > 5 mm è indicata la trombolisi; quando controindicata o in assenza di risultati, si deve optare per la chirurgia, se non vi è ostruzione e il trombo è ≤ 5 mm optare per la terapia anticoagulante associata ad Eparina ± Aspirina.

9. SPORT E SISTEMA CARDIOVASCOLARE Cuore d’atleta vedi par 3. Gli atleti diventano pazienti per l’individuazione in persone asintomatiche di valori anormali di parametri strutturali o funzionali oppure per lo sviluppo di sintomi suggestivi di patologie cardiovascolari in allenamento o in gara. Uno dei motivi più frequenti di visita medica tra gli atleti sono le palpitazioni ed è fondamentale in questi casi escludere patologie cardiache strutturali e valvolari e valutare l’impatto dell’esercizio sulla frequenza dei battiti prematuri. Deve essere comunque preso in considerazione l’eventuale uso di farmaci o sostanze dopanti (vedi cap 93). Si può andare da alte dosi di caffeina a farmaci come il Metilfenidato. Sostanze con effetti cardiocircolatori sono gli anabolizzanti androgeni, che possono causare a livello cardiovascolare dislipidemia, ipertensione durante lo sforzo e disfunzione miocardica. Altri possono essere stimolatori non steroidei della crescita, come l’insulina, GH e creatina. L’uso di stimolanti eritropoietici provoca negli atleti un elevato rischio di infarti microvascolari. La morte improvvisa per causa cardiaca, anche se rara, rappresenta uno degli eventi più drammatici della cardiomiopatia ipertrofica (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011). Programmi di screening diversi vengono proposti spesso in base al Paese, alla sua specifica incidenza e alle risorse economiche impiegate. Lo screening viene consigliato in caso di attività sportiva agonistica, specialmente negli sport con intensa attività fisica (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011). Punti cardine dello screening di base sono anamnesi ed esame obiettivo, in più, la società europea di cardiologia aggiunge un ECG a 12 derivazioni, mentre negli USA viene posto come esame di 2° livello (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011).

IPERTENSIONE

 Per approfondire Krause, BMJ 343, 4891; 2011 The Med. Letter-TG 10, 5; 2012

L’ipertensione colpisce il 10-15% della popolazione bianca e il 20-30% della nera; più del 50% della popolazione oltre i 65 anni soffre di ipertensione e la percentuale sale al 90% per gli ultraottantenni (Krause, BMJ 343, Aspetti Clinici 32.0.1 4891; 2011). Solo il 30% riceve un CDC http://com4pub.com/qr/?id=286 trattamento adeguato e solo il 23% è WHO http://com4pub.com/qr/?id=287 ben controllato. “La misurazione della pressione è una delle procedure più importanti e viene eseguita nella maniera più distratta” (Kaplan). Gli errori più frequenti sono l’impiego di un manicotto di misura non adeguata, misurare la pressione senza concedere 5 min di riposo o di stabilizzazione (Graham, Current Therapy 2018), sgonfiare troppo rapidamente il manicotto e non attendere almeno 30 min dopo che il paziente abbia fumato o preso un caffè (Adrogué, Current Therapy 2017). Il valore di pressione arteriosa può variare da battito a battito, dalla mattina alla sera, dall’inverno all’estate, dal sonno allo stato di veglia, dalla posizione seduta a quella in piedi. Pertanto, è consigliabile misurare la pressione sia a paziente in piedi che sdraiato. La pressione rilevata a domicilio è molto utile ed è circa l’80% di quella riscontrata in ambulatorio. La “White-coat” ipertensione, cioè l’ipertensione da camice bianco, che può aumentare di 20 mmHg la sistolica e di 10 mmHg la diastolica (Adrogué, Current Therapy 2017) (Krause, BMJ 343, 4891; 2011), non è una vera ipertensione, ma va comunque tenuta sotto controllo perché nel tempo può trasformarsi in un vero stato ipertensivo. Lo screening per ipertensione è raccomandato nei soggetti >18 aa (Graham, Current Therapy, 2019). Monitorizzare la pressione per 24h prima di iniziare il trattamento farmacologico. Scopo della terapia è ridurre quanto più possibile il rischio globale di mortalità e morbilità cardiovascolare, riconducendo i valori della pressione arteriosa a quelli ottimali. Una volta iniziata la terapia antipertensiva, i valori pressori andranno controllati per tutta la vita. La terapia medica può, in alcuni casi lievi, essere ridotta dopo 6 mesi fino alla sospensione («Step down» degli Autori anglosassoni), ma sospensioni arbitrarie sono estremamente pericolose. Prima di iniziare qualsiasi forma di trattamento antipertensivo occorre ricercare le cause dello stato ipertensivo. Infatti, sebbene nel 90-95% delle forme non sia possibile risalire alle cause, nel rimanente 5-10% è possibile individuarle, consentendo quindi una terapia mirata delle cause stesse, a volte anche chirurgica (es. ipertensioni endocrine, coartazione aortica, ipertensioni nefrovascolari). Deve essere esclusa una ipertensione da uso cronico di alcool o iatrogena da farmaci o prodotti di erboristeria. Molti pazienti con ipertensione secondaria soffrono anche di ipertensione primitiva. Nei casi in cui non è stato possibile riconoscere o comunque rimuovere le cause, ricorreremo a un trattamento antipertensivo per lo più aspecifico, al fine di ridurre l’incidenza di infarti, di stroke e di scompenso cardiaco. Essenziale è la collaborazione del paziente o dei familiari che andranno istruiti e sensibilizzati al problema; sarebbe opportuno farli munire dello strumentario per rilevare i valori pressori da riportare in apposite tabelle presentate periodicamente al medico curante. Il paziente potrà accettare di buon grado le varie restrizioni e la quotidiana assunzione di pillole se il curante avrà illustrato i rischi acuti (infarto miocardico, emorragie cerebrali, retiniche ecc) e cronici (lesioni vascolari, renali, oculari, cardiache ecc) dell’ipertensione. La terapia medica, infatti, può ridurre del 30% gli accidenti cerebrovascolari, del 26% la mortalità per cause cardiache e del 20% quelle per cause coronariche. Per anni si è data importanza prevalentemente alla pressione diastolica, ma

288

32. Ipertensione

recentemente è stata rivalutata l’importanza della pressione sistolica come fattore prognostico principale e forte causa di eventi cardiovascolari. Una riduzione della pressione sistolica di 10-12 mmHg e della diastolica di 5-6 mmHg riduce l’incidenza di stroke del 40%, il rischio coronarico del 16% e le morti per cause cardiovascolari del 20%. Si raccomanda di iniziare la terapia farmacologica nei soggetti di età >60 aa se la pressione arteriosa sistolica >150 mmHg, o se la pressione arteriosa diastolica >90 mmHg o in presenza di entrambi i valori (James, JAMA 311, 507; 2014). Alcuni esperti suggeriscono di iniziare trattamento farmacologico nei soggetti <60 aa quando la pressione diastolica sia >90 mmHg, mentre nei soggetti di >18 aa e con malattia renale cronica o diabete quando la pressione sistolica sia > 140 mmHg o la pressione diastolica sia >90 mmHg (James, JAMA 311, 507; 2014). Tab. 32.0.1 OMS/ISH: classificazione dei valori di pressione arteriosa (mmHg) (Wing, NEJM 348,610; 2003) Quando i valori di pressione arteriosa sistolica e diastolica cadono in categorie diverse, la pressione arteriosa del paziente viene classificata nella categoria superiore. Categoria

Sistolica

Diastolica

Ottimale Normale Ai limiti superiori della norma Ipertensione di grado 1 (lieve) Sottogruppo: borderline Ipertensione di grado 2 (moderata) Ipertensione di grado 3 (grave) Ipertensione sistolica isolata Sottogruppo: borderline

< 120 < 130 130-139 140-159 140-149 160-179 ≥ 180 ≥ 140 140-149

< 80 < 85 85-89 90-99 90-94 100-109 > 110 < 90 < 90

Tab. 32.0.2 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7)

Principali fattori di rischio cardiovascolari (Graham, current Therapy 2019)

Obesità (> 30 Kg/m2) Dislipemia Fumo Diabete mellito Storia familiare di morte prematura cardiovascolare Età (> 55 anni nell’uomo e > 65 nella donna) Microalbuminuria

Tab. 32.0.3

Ridotta funzione renale Ipertrofia ventricolare sinistra Contraccettivi:  Colesterolo totale e Trigliceridi 11) Diuretici:  Colesterolo totale e Trigliceridi 12) β-bloccanti:  Colesterolo totale e ↓HDL 13) Apnea ostruttiva nel sonno 8) 9) 10)

Scopi della terapia (Murashima, Current Therapy 2010)

1) Mantenere i valori sisto-diastolici < 140 mmHg e < 80 mmHg. 2) Nei pazienti diabetici andranno mantenuti < 130 mmHg e < 80 mmHg. 3) In caso di nefropatia con importante proteinuria, di scompenso cardiaco cardiopatia ischemica i valori consigliati si riducono ulteriormente < 120 mmHg e < 80 mmHg. Legenda: F.R. Fattori di rischio fumo, dislipemia, diabete mellito, età > 60 anni, sesso maschile o femminile in post-menopausa, obesità (BMI > 30), microalbuminuria, filtrato renale < 60 mL/min, storia di malattia cardiovascolare, donne > 65 anni e uomini > 55 anni (August, NEJM 348, 610; 2003).

289

32. Ipertensione Tab. 32.0.4

Approccio terapeutico (August, NEJM 348, 610; 2003) A No F.R. No T.O.

B >1 F.R. No T.O.

C T.O. e/o diabete +/- F.R.

Stile vita

Ter. farmacol. + stile

Provare nuovo stile di 140-159 90-99(I°stadio) vita per 12 mesi

Provare nuovo stile di vita per 6 mesi

Ter. farmacol. + stile

>160/>100 (2° stadio)

Ter. farmacol.

Ter. farmacol. + stile

>180/>110 (3° stadio)

Ter. farmacol.

Ter. farmacol. + stile

Pressione in mmHg 130-139/ 85-89

T.O. Target d’organo: cardiopatia associata (ipertrofia ventricolare sinistra, precedente infarto o intervento di rivascolarizzaione miocardica, scompenso), precedente stroke o TIA, nefropatia, vasculopatia periferica, retinopatia. Stile vita: cambiare abitudini di vita. Tab. 32.0.5

Algoritmo terapeutico (Murashima, Current Therapy 2010) Modifica stile di vita

Pressione > 140/90 mmHg (> 130/80 mmHg in diabete o > 120/80 mmHg in insufficienza renale cronica proteinuria importante, scompenso cardiaco, cardiopatia ischemica) Indicazione chiara? SÌ

NO Sistolica (140-159) o diastolica (90-99) Stadio 1: diuretici tipo Tiazidi considerare ACE inibitori, ARB, β bloccanti, calcioantagonisti o combinazioni

Sistolica³ (160) o diastolica³ (100) Stadio 2: combinazione di 2 farmaci di solito diuretico tipo Tiazidi + ACE inibitore o ARB o β bloccante o calcioantagonista

Farmaci specifici per l’indicazione ± altri farmaci come diuretici ACE inibitori, ARB, β bloccanti, calcio antagonisti

in caso di insuccesso ottimizzare dosaggio e/o aggiungere farmaci

Valori pressori diastolici compresi fra 85-89 mmHg.

Andranno messe in atto le misure igieniche sottoriportate e andranno controllati i valori pressori per 4-6 mesi.  Trattare le Patologie associate: diabete, iperlipemia, apnea notturna, patologie del parenchima renale, aldosteronismo primario, stenosi arteria renale, feocromocitoma, Cushing, ipertiroidismo, coartazione dell’aorta ecc.  Evitare farmaci che possono aggravare l’ipertensione (vedi sotto ipertensioni resistenti).  Evitare lo Stress è fondamentale, possono risultare utili le tecniche di biofeedback (Messerli, Current Therapy 2003).

290

32. Ipertensione

 Il Fumo (per la trattazione vedi cap 34) va assolutamente scoraggiato, sia per gli effetti acuti che cronici. Potranno essere di aiuto le gomme o i patch alla nicotina e/o il Bupropione Zyban. La pressione arteriosa aumenta di circa 10 mmHg in 15 min dopo 2 sigarette. Il fumo aumenta negli ipertesi di 2-10 volte il rischio di stroke. La sospensione del fumo riduce il rischio di infarto.  Non assumere più di 2 caffè al giorno a distanza di 10h (un caffè può aumentare di 10 mmHg la pressione arteriosa per 2h).  Alcool. È permesso un moderato consumo di vino, anche se è preferibile l’astensione, sia per un suo effetto favorevole sia per possibili interferenze farmacologiche. Si consiglia di non superare i 30 mL di Etanolo che corrispondono a 300 mL di vino, 60 mL di whisky, 720 mL di birra. L’astensione dall’alcool riduce in media i valori pressori di 2-4 mmHg (Graham, Current Therapy 2019). Un consumo >30 g/die di alcool non solo aumenta la pressione ma anche il rischio di stroke.Le donne assorbono maggiormente l’alcool per cui si consiglia di dimezzare le dosi. Sconsigliati i superalcolici.  Un’attività fisica isotonica (camminare, correre, nuotare, andare in bicicletta) 3-4 volte/sett per 30- 45 min con uno sforzo pari al 70% del massimo teorico riduce i valori pressori mediamente di 4-9 mmHg, può essere di grande aiuto e aumenta l’efficacia della terapia medica (Graham, Current Therapy 2019). L’attività isometrica (sollevamento pesi, body building) è controindicata. Utili anche le tecniche di rilassamento.  Riduzione del peso, migliora l’assetto lipidico e negli obesi rappresenta la misura non farmacologica più efficace. La pressione diastolica scende abitualmente di 5-20 mmHg per ogni 10 Kg di peso perduto (Graham, Current Therapy 2018). In alcuni casi una riduzione del peso del 5-10% può portare all’eliminazione dei farmaci antipertensivi. Target BMI 18,5-24,9 Kg/m2.  Una dieta iposodica (<6 g/die di NaCl o <2,3 g/die di sodio o <100 mmol/ die), corrispondente a una normale dieta senza aggiunta di sale, potrà essere utile particolarmente nei casi non trattati con diuretici. Nelle popolazioni a rischio meglio se <1,5 g/die (The Med. Letter 1384; 2012). Riduce in media i valori pressori di 2-8 mmHg (Graham, Current Therapy 2019). Una dieta iposodica riduce l’escrezione di potassio e previene la sua deplezione, potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori e dei ARB (Bloccanti Recettori Angiotensina). Alcuni hanno proposto una dieta moderatamente iposodica con aggiunta di 100 mEq/die di cloruro di Potassio (spesso una dieta iposodica è iperpotassica), ma una reale efficacia del potassio nel ridurre la pressione deve essere ancora confermata. Lo stesso vale per una dieta ricca di Calcio e Magnesio che non riducono la pressione ma hanno un effetto negativo in caso di deficit.  Dieta. Può ridurre di 8-14 mmHg la pressione sistolica (Graham, Current Therapy 2019). Una dieta ipolipidica, ma ricca in pesce, frutta, vegetali e fibre ha un effetto benefico non solo sull’ipercolesterolemia ma anche sulla riduzione del peso e della pressione arteriosa (vedi cap 69). I cibi freschi sono da preferire a quelli conservati, perché contengono meno sodio e più potassio. Es 100 g di piselli conservati contengono 236 mg di sodio e 9,6 mg di potassio, mentre 100 g di piselli freschi contengono 2 mg di sodio e 316 mg di potassio. In commercio esistono dei sostituti del sale da cucina con meno sodio e più potassio (Saldue, Novosal).

Valori pressori diastolici compresi tra 85-89 mmHg non ostante l’applicazione delle norme igieniche sopracitate.

Occorrerà distinguere i pazienti a basso rischio, in cui non è richiesta terapia medica ma solo la continuazione delle norme igieniche, da quelli ad alto rischio, quali diabetici, iperlipidemici, fumatori, obesi, con età > 60 anni o con precedente stroke o infarto miocardico o con interessamento dei vari organi da parte dello stato ipertensivo, in cui è richiesta anche una terapia medica, o con un rischio cardiovascolare a 10 aa ≥ 20% (Krause, BMJ 343, 4891; 2011).

32. Ipertensione

Valori pressori diastolici stabilmente ≥ 90 mmHg o sistolici ≥ 180 mmHg

291

In questi casi, in cui le misure igieniche soprariportate non sono sufficienti, anche se vanno comunque prescritte, è richiesto di associare un trattamento medico specifico (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). Il trattamento farmacologico della pressione arteriosa per valori di 90 mmHg ha ridotto le complicanze cerebrali, lo scompenso cardiaco congestizio sistolico e un po’ meno del previsto la coronaropatia e l’angina. Abitualmente si inizia con un solo farmaco (anche se abitualmente sono richiesti più farmaci), un diuretico o un β bloccante. Gli ACE-inibitori sono preferibili in caso di scompenso, diabete e nefropatia, in alternativa si potrà ricorrere ai calcioantagonisti mentre gli α1 bloccanti sono di terza scelta e utili in caso di ipertrofia prostatica associata. I calcioantagonisti e i diuretici sembrano prevenire lo stroke più di altri, sono quindi da preferire nei pazienti a rischio carebrovascolare. Il diuretico è preferibile negli anziani, in caso di insufficienza cardiaca, asma bronchiale e diabete instabile. I β bloccanti sono da preferire nei pazienti giovani, ansiosi, anginosi, gottosi, affetti da tachicardia o emicrania. Tenere presente che la risposta dipende da molti fattori, ad esempio i giovani bianchi rispondono meglio ai β bloccanti e agli ACE-inibitori mentre i neri e gli anziani rispondono meglio ai diuretici e ai calcioantagonisti (The Med. Letter, 10; 2017). Alcuni Autori impiegano come primo farmaco un calcioantagonista o un ACE-inibitore, soprattutto nei casi in cui sono controindicati sia i diuretici che i β bloccanti. A tale riguardo le nuove raccomandazioni suggeriscono di tener conto, nella scelta del farmaco, delle altre patologie concomitanti e di altri fattori di rischio, come il diabete mellito o la cardiopatia ischemica. Per Ipertensioni resistenti si intendono quei casi di pressione arteriosa >140/90 mmHg nei quali non si ottiene normalizzazione dei valori nonostante una triplice terapia ben condotta, comprensiva di un diuretico (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). Occorre, innanzi tutto, escludere cause altrimenti trattabili ed errori di misurazione o mancata compliance alla terapia. Consigliato sempre uno screening per iperaldosteronismo primario (30% delle ipertensioni severe e il 7-10% dei casi di ipertensioni resistenti) (Murashima, Current Therapy 2010) (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). Raccomandata in prima istanza un’ottimizzazione della posologia dei diuretici tiazidici come il Clortalidone, che presenta potenza due volte superiore all’Idroclorotiazide (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014) con un’eventuale aggiunta di Spironolattone se il Potassio è ≤ 4,5 mmol/L o di Amiloride o Eplerenone in presenza di effetti collaterali quali ginecomastia (The Med. Letter, 10; 2017). Successivamente, utile l’associazione degli ACE inibitori e calcioantagonisti, che presentano effetto sinergico anche nella prevenzione di eventi cardiovascolari (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). Aggiungere un quarto farmaco e/o contattare uno specialista esperto. Importante ribadire l’importanza delle modifiche dello stile di vita per ridurre la pressione arteriosa (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). In alcuni casi può risultare utile il ricorso all’ablazione del nervo renale mediante radio-frequenza, ma anche mediante crioablazione, microonde, ultrasuoni ad alta frequenza o infusione di sostanze nefrotossiche a livello locale (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014), oppure la stimolazione delle terminazioni nervose del seno carotideo mediante dispositivi di stimolazione elettrica (Vongpatanasin, JAMA 311, 2216; 2014). Utile in particolare in caso di aumentata attività adrenergica, come insufficienza renale cronica, scompenso cardiaco congestizio, aritmie su base adrenergica, sindromi delle apnee ostruttive durante il sonno e ovaio policistico (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014). Criteri di eleggibilità per l’ablazione del nervo renale sono la presenza di ipertensione resistente con PA sistolica>160 mmHg (o >150 mmHg in caso di diabete o malattia cardiovascolare stabilita) (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014). Tale metodica è associata a rare complicazioni post-procedurali non severe come: ematomi, pseudoaneurismi, piccoli sanguinamenti, vasospasmo dell’arteria renale. Necessita comunque ancora di valutazione di risultati a lungo termine (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014).

292

32. Ipertensione

Tab. 32.0.6

Linee guida per il trattamento dell’ipertensione (James, JAMA 311, s07; 2014) Adulti di età ≥ 18 anni con ipertensione Realizzare interventi di stile di vita (da continuare per tutta la terapia)

Identificare la pressione sanguigna auspicata ed inziare la terapia farmacologica per ridurre la pressione arteriosa sulla base dell’età, la presenza di diabete e di insufficienza renale cronica (IRC) Popolazione generale (no diabete o IRC)

Presenza di diabete o IRC

Età >60 anni

Età <60 anni

Tutte le età Presenza di diabete No IRC

Tutte le età Presenza di IRC con o senza diabete

PA auspicata PAS <140 mm Hg PAD <90 mm Hg

altre etnie Iniziare diuretici tiazidi o ACEI o ARB o calcio antagonisti, da soli o in combinazione.a

tutte le razze

etnia di colore Initiare diuretici tiazidi o calcio antagonisti, da soli o in combinazione.a

Initiare ACEI o ARB, da soli o in combinazione con altre classi di farmaci.a

Valutare una strategia di titolazione farmacologica A. Raggiungere il massimo del dosaggio del primo farmaco prima di aggiungere un secondo farmaco B. Aggiungere un secondo farmaco prima di raggiungere la massima dose del primo farmaco C. Iniziare con 2 classi d farmaci separatamente o in dosi precombinate. Controllo della PA?

No Rinforzare trattamento medico e modifiche stile di vita. Per le strategie A e B, aggiungere e adeguare il diuretico tiazidico o ACEI o ARB o Calcioantagonisti (usare classi di farmaci non selezionati in precedenza, ed evitare la combinazione di ACEI e ARB). Per la strategia C, adeguare le dosi del farmaco iniziale alla posologia più alta. Controllo della PA?

No Rinforzare trattamento medico e modifiche stile di vita. Aggiungere e adeguare il diuretico tiazidico o ACEI o ARB o calcioantagonisti (usare classi di farmaci non precedentemente usati, ed evitare la combinazione di ACEI eARB). Controllo della PA?

No Rinforzare trattamento medico e modifiche stile di vita. Associare classi aggiuntve di farmaci (es, β-bloccanti, antagonisti aldosteronici, o altri) e/o inviare a medico con esperienza nel trattamento dell’ipertensione. No

Controllo della PA?

PAS: pressione arteriosa sistolica; PAD: pressione arteriosa diastolica; ACEI, inibitori dell’enzima convertente l’angiotensina; ARB, bloccanti del recettore dell’angiotensina.

Continuare il trattamento e monitorizzare

a ACEI e ARB non dovrebbero essere usati in associazione. b In caso di mancato raggiungimento del controllo PA, rivalutare l’algoritmo per la scelta della terapia.

293

32. Ipertensione Tab. 32.0.7

Cause di ipertensioni resistenti (Murashima, Current Therapy 2010)

 Sovraccarico idrico (eccesso di sodio o inadeguato trattamento diuretico)  Dosi non adeguate dei farmaci impiegati  Combinazioni inappropriate  FANS  Stupefacenti (Cocaina, Anfetamine ecc)  Simpaticomimetici (decongestionanti, broncodilatatori, anoressizzanti)  Contraccettivi orali  Steroidi surrenalici (eccesso di produzione o di somministrazione es. anabolizzanti) Tab. 32.0.8

 Ciclosporina e Tacrolimus  Eritropoietina  Liquirizia  Erbe medicinali  Eccesso di alcool (> 30 g/die)  Ipertensioni secondarie  Altri farmaci es Disulfiram, IMAO associati a cibi con Tiramina  Altre sostanze: caffeina, tabacco  Sospensione di alcool, β bloccanti o Clonidina

Fattori che contribuiscono all’ipertensione resistente (Myat, BMJ 345; e7473; 2012)

- Stile di vita: obesità; eccessivo consumo di alcool; eccessiva assunzione di sodio alimentare; uso di cocaina e anfetamine. - Cause farmacologiche: FANS; contraccettivi orali; ormoni andrenergici; agenti simpaticomimetici; Eritropoietina, Ciclosporina, Tacrolimus; liquirizia, erbe medicinali. - Sovraccarico di volume: progressiva insufficienza renale; eccessivo consumo di sale; inadeguato trattamento diuretico. - Cause secondarie di IA resistente: iperaldosteronismo primitivo; stenosi dell’arteria renale; malattia del parenchima renale; sindrome dell’apnea ostruttiva durante il sonno; feocromocitoma; malattia della tiroide; sindrome di Cushing; coartazione dell’aorta; tumori endocranici.

1. CASI PARTICOLARI  Ipertensione negli anziani (≥55 aa): la terapia farmacologica si è di-

mostrata utile in caso di pressione diastolica > 90 mmHg e sistolica > 160 mmHg, quest’ultima, che è più importante della diastolica, va mantenuta < 140 mmHg se < 80 aa e < 150 mmHg se ≥ 80 aa (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). Di fondamentale importanza la terapia non farmacologica (vedi sopra) e in particolare la dieta. L’abbassamento dei valori pressori è più importante del tipo di farmaco impiegato, tuttavia il diuretico è di solito preferibile (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Spesso si tratta di ipertensioni a bassa reninemia (quindi più sensibili alla terapia diuretica) e in molti casi vi è associata una lieve insufficienza cardiocircolatoria (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Farmaci abbastanza sicuri sono i calcioantagonisti. I β bloccanti sono spesso sconsigliati. Tenere presenti eventuali comorbidità (Krause, BMJ 343, 4891; 2011).  Ipertensione associata al diabete: valori ottimali sono più bassi del solito < 130 mmHg per la sistolica e < 80 mmHg per la diastolica. Farmaci abbastanza sicuri sono i calcioantagonisti, gli ACE-inibitori e gli ARB che hanno un effetto protettivo renale (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Utili anche diuretici e β bloccanti. Sono sconsigliati i β bloccanti e i diuretici se il paziente è trattato con antidiabetici orali. Eventualmente α bloccanti.  Ipertensione associata a scompenso cardiaco: utili i diuretici, gli ACE-inibitori, gli ARB, l’Amlodipina e i vasodilatatori; controindicati i β bloccanti, il Verapamil e gli α centrali.  Ipertensione associata ad angina: utili i β bloccanti (se da sforzo), i calcioantagonisti (se spontanea), i diuretici e gli ACE-inibitori (se da scompenso) sconsigliati l’Idralazina e il Minoxidil.  Ipertensione con insufficienza renale: utili gli Ace-Inibitori e i bloccanti dei recettori dell’Angiotensina II (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). È estesamente trattata al cap 54.

294

32. Ipertensione

 Ipertensione cronica in gravidanza: riduzione dell’attività fisica, il riposo a letto è uno dei provvedimenti più importanti. Evitare fumo, alcool e FANS. Quando possibile ridurre il peso prima di intraprendere una gravidanza (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Appropriata quantità di sale con la dieta (non superiore a 2-5 g/die). Un’eccessiva quantità di sodio può aggravare l’ipertensione, ma un’insufficiente quantità può determinare una diminuzione della perfusione placentare. Molte delle pazienti con ipertensione lieve o media non richiedono trattamento farmacologico. Tuttavia, nei casi in cui questo fosse richiesto, l’α metildopa è il farmaco di prima scelta (The Medical Letter, 10; 2017) sebbene recenti linee guida ne consigliano la sostituzione in quanto può associarsi a sedazione, ipotensione posturale e depressione (Bramham, BMJ 346, f894; 2013). Il Labetalolo è spesso raccomandato come alternativa di prima scelta (Seely, Circulation 129; 1254: 2014), mentre nell’ambito dei calcioantagonisti, la Nifedipina a lunga durata d’azione è la più utilizzata (The Medical Letter, 10; 2017). I diuretici sono sconsigliati, a meno che non vi sia edema polmonare o scompenso cardiaco, perché riducono bruscamente il flusso placentare e presentano il rischio di oligo-idramnios. ACE-inibitori e ARB sono controindicati per il rischio di malformazioni o morte neonatale (The Medical Letter, 10; 2017). In caso di trattamento farmacologico precedente lo stato di gravidanza, può essere necessario ridurre il dosaggio degli antipertensivi o procedere con la sospensione se PA <130/80 mmHg (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Valori di PA sistolica ≥160 mm Hg o di PA diastolica ≥110 mm Hg richiedono somministrazione di terapia endovena come Labetalolo o Idralazina, in base alle esperienze riportate nei casi di preeclampsia severa (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). In caso di eclampsia vedi cap 86 par 12.  Ipertensione durante l’allattamento: l’allattamento dovrebbe essere sempre incoraggiato anche se alcuni farmaci possono ritrovarsi nel latte, seppure a concentrazioni inferiori rispetto al plasma materno (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Va posta attenzione nell’uso dell’Atenololo, per riportati casi di letargia e bradicardia nei lattanti (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Tra i farmaci consigliati Labetalolo, Metildopa, Captopril, Enalapril e Nifedipina a lunga azione (Bramham, BMJ 346, f894; 2013). Controindicato l’uso dei diuretici, per la possibile riduzione della produzione del latte materno (Seely, Circulation 129; 1254: 2014) (vedi tab. 32.1.1).  Ipertensione nei giovani <55 aa: i farmaci di scelta sono ACE-inibitori e ARB seguiti da diuretici e calcio antagonisti (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011).  Ipertensione nei bambini: di scelta i calcioantagonisti, β bloccanti e gli ACE-inibitori, questi ultimi sono controindicati quando c’è associata una patologia nefrovascolare bilaterale (Tullus, Lancet 371, 1453; 2008).  Ipertensione associata a vasculopatie periferiche: utili i diuretici, i calcioantagonisti (di prima scelta), gli ACE-inibitori, sconsigliati i β bloccanti.  Ipertensione nefrovascolare: utile un’angioplastica dell’arteria renale anche se non sempre risolutiva (Tullus, Lancet 371, 1453; 2008).  Ipertensione associata a epatopatie: sconsigliati il Labetalolo, la Reserpina e l’α metil-dopa. Utili i calcioantagonisti.  Ipertensione associata a broncopneumopatia cronica: calcioantagonisti, ACE-inibitori, diuretici (possono aumentare la densità delle secrezioni). Controindicati i β bloccanti.  Ipertensione associata a gotta: calcioantagonisti, ACE-inibitori. Sconsigliati i diuretici e i β bloccanti.  Ipertensione associata a ulcera peptica: evitare Reserpina, Guanetidina, Guanabenz e Spironolattone. Utili i calcioantagonisti.  Ipertensione associata a immunopatie: evitare α metil-dopa, idralazina e ACE-inibitori.  Ipertensione associata a emicrania: indicati β bloccanti senza ISA e calcioantagonisti. Sconsigliati vasodilatatori, Nifedipina e Doxazosin.

295

32. Ipertensione

Tab. 32.1.1 Terapia antiipertensiva durante l’allattamento: farmaci e posologia (raccomandazioni NICE) (Bramham BMJ 346, f894; 2013) Commento Dose Farmaci* α/β bloccanti: - Labetalolo

100-600 mg/8h

- Atenololo

25-100 mg /die

Calcioantagonisti: - Nifedipina SR

10-20 mg/12h

- Livelli nel latte materno molto bassi per essere dannosi; sebbene controindicata dalla casa produttrice, è largamente utilizzato senza effetti collaterali neonatali

- Amlodipina

5-10 mg /die

- Nifedipina MR

30-60 mg die

- Terapia di seconda scelta per le pazienti che richiedono una unica somministrazione giornaliera, livelli nel latte materno molto bassi per essere dannosi; controindicati da casa produttrice, ma comunque utilizzati nella pratica clinica senza effetti tossici

ACE inibitori - Enalapril

5-20 mg x 2/die

Controindicati Altri ACE inibitori Non raccomandati o antagonisti dei recettori dell’angiotensina Diuretici

Non raccomandati

- Riscontrate solo in piccole quantità nel latte materno - Terapia di seconda scelta per le donne che richiedono una unica somministrazione giornaliera

- Possono essere usati nelle pazienti che già assumevano ACE inibitori, quando il farmaco di prima scelta non può essere usato, o quando è necessaria una protezione renale o cardiaca. Escreti a livello del latte materno in piccole concentrazioni, molto basse per essere tossiche Pochi dati disponibili durante l’allattamento Controidicati dalla casa produttrice

Causa eccessiva sete nelle donne in allattamento; dosi massicce possono inibire la lattazione

*Nessuno di questi farmaci è riconosciuto per l’utilizzo in gravidanza.

 Ipertensione associata a morbo di Raynaud: utili calcioantagonisti,

diuretici e vasodilatatori. Controindicati i β bloccanti.

 Ipertensione associata a tachicardia: utili i β bloccanti, Diltiazem

Verapamil. Controindicata la Nifedipina.

 Ipertensione associata a ipertiroidismo: utili i β bloccanti.  Ipertensione associata ad ansia: β bloccanti e α centrali.  Ipertensione associata a insonnia: Clonidina e α metil-dopa. Sconsi-

gliati i β bloccanti.  Ipertensione associata a depressione: evitare Reserpina, α centrali tipo Doxazosin e β bloccanti. Utili gli ACE-inibitori e i calcioantagonisti.  Ipertensione associata a dislipemia: utili i calcioantagonisti, gli ACEinibitori e α bloccanti. Sconsigliabili i β bloccanti, i diuretici tiazidici e gli α centrali-stimolanti. Sotto studio (ASCOT) l’associazione calcioantagonisti e statine.  Ipertensione associata a impotenza: utili gli ACE-inibitori e gli AR bloccanti, i calcioantagonisti e il Minoxidil. Controindicati la Clonidina, i diuretici e i β bloccanti.  Ipertensione nella razza nera: preferibili i calcioantagonisti, che risultano più efficaci, o i diuretici (Graham, Current Therapy 2019).

296

32. Ipertensione

Gli ACE inibitori e gli ARB sono in questi pazienti meno efficaci. Sono preferibili valori inferiori al solito e < 130 mmHg per la sistolica.  Ipertensione associata a ipertrofia prostatica: α bloccanti tipo Doxazosin e Tamsulosina.  Ipertensione associata a disturbi vasomotori da menopausa: Clonidina e a agonisti centrali. Sconsigliati i vasodilatatori.  Ipertensione associata a glaucoma: β bloccanti e diuretici.  Ipertensione associata a sinusite e rinite: α agonisti centrali.  Ipertensione associata a tremore: β bloccanti e calcioantagonisti.  Ipertensione associata a osteoporosi: diuretici tiazidici.  Ipertensione associata a Ciclosporina: calcioantagonisti diidropiridinici.

2. FARMACI IMPIEGATI Oltre i farmaci ad azione ipotensiva occorre ricordare l’utilità di altri farmaci per le patologie associate quali iperlipemie, diabete, vasculopatie, nefropatie ecc. Gli inibitori delle HMG-CoA reduttasi sarebbero efficaci anche nei pazienti ipertesi non ipercolesterolemici (ASCOT-LLA Trial, Lancet, 361, 1149, 2003). Nella scelta del farmaco verranno tenuti presenti, oltre il costo, eventuali patologie associate che possono condizionare indicazioni e controindicazioni (vedi sopra). È opportuno iniziare con un solo farmaco a basso dosaggio. La monoterapia è sufficiente nel 35-50% dei casi. I dosaggi dei relativi farmaci saranno individualizzati caso per caso. Taluni pazienti che rispondono in maniera non soddisfacente o non tollerano un dato farmaco possono presentare invece una favorevole risposta a un altro farmaco. Per anni sono state criminalizzate le associazioni fisse ma recentemente sono state rivalutate perché meno costose e meglio accettate dal paziente per la maggiore praticità. Si preferisce iniziare una terapia secondo la regola ABCD. A = ACE-inibitori e ARB, B = β-bloccanti, C = calcioantagonisti, D = diuretici. Anche se in base al tipo di paziente può variare, es C e D sono preferibili nei pazienti con bassa renina, come africani o anziani (≥ 55 aa) (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Se è stata iniziata una monoterapia con C o D oppure con A si può associare l’altra classe e se necessitano di 3 farmaci consigliati A+C+D (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). I B sono da riservare ai casi con altre indicazioni oltre l’ipertensione o in associazione (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Non utilizzare insieme ACE inibitori e ARB per il trattamento ipertensivo perché non è una delle associazioni più razionali (Krause, BMJ 343, 4891; 2011).

DIURETICI

Impiegati da oltre 40 anni (vedi cap 9). Preferibili i tiazidici, che hanno un’azione diuretica più debole, tipo l’Idroclorotiazide (12,5-25 mg/die) a breve azione e il Clortalidone (50 mg/die) a lunga azione (The Med. LetterTG 10,5; 2012). Recentemente AIFA ha inserito un’avvertenza riguardo un

aumentato rischio di tumore cutaneo non melanoma (TCNM) (carcinoma a cellule basali, carcinoma a cellule squamose) con esposizione a dosi cumulative crescenti di idroclorotiazide (HCTZ) (http://www.agenziafarmaco.gov.it// sites/default/files/NII_Idroclorotiazide_17.10.2018.pdf). L’impiego di diuretici

drastici, tipo la Furosemide, non presenta vantaggi rispetto ai sopracitati diuretici, va quindi riservato a quei pazienti che non si sono giovati della loro somministrazione o con ridotto filtrato glomerulare. La Torasemide ha un’emivita più lunga e una migliore biodisponibilità rispetto alla Furosemide (Murashima, Current Therapy 2010). Riducono la volemia e, in terapia cronica, le resistenze periferiche e l’osteoporosi. Utili nelle ipertensioni sistoliche. È dimostrato che riducono morbidità, stroke, scompenso cardiaco e mortalità cardiovascolare (Murashima, Current Therapy 2010). Sono infatti la classe di farmaci più efficace nel prevenire lo scompenso cardiaco da ipertensione (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Preferibili, se la terapia è da iniziare o da modificare, diuretici tipo tiazidi, come Clortalidone 12,5-25 mg/die oppure Indapamide 2,5 mg/die, rispetto a un tiazidico convenzionale (Krause, BMJ

297

32. Ipertensione

343, 4891; 2011). Lo Spironolattone (meno potente) viene riservato alle forme con iperaldosteronismo o quando si voglia avere un risparmio del potassio. Di solito non viene usato da solo ma in associazione con altri diuretici più potenti. Come gli altri risparmiatori di potassio non va associato agli ACE-inibitori. I diuretici sono efficaci da soli nel 50% dei pazienti con ipertensione lieve ma, per i loro effetti collaterali, il loro impiego è di solito in associazione ad altri farmaci e quindi a dosaggi inferiori (Murashima, Current Therapy 2010). Nei pazienti ipertesi e diabetici, in assenza di altre comorbidità, l’uso di diuretici e β bloccanti d ovrebbe essere evitato (vedi cap 66 par 5). Particolarmente efficaci negli anziani, obesi, diabetici, pazienti con eccesso di sodio nella dieta, nella razza nera, nei fumatori, nell’insufficienza renale cronica. Possono causare iponatremia, ipocalcemia e iperuricemia. Il trattamento dell’ipopotassiemia indotta da diuretici ne aumenta l’efficacia.

β BLOCCANTI Impiegati nella terapia dell’ipertensione da oltre 30 anni. Esistono varie ipotesi per spiegare il loro meccanismo d’azione nell’ipertensione: a) rendono più sensibili i barocettori; b) bloccano la liberazione di renina; c) hanno azione centrale; d) determinano autoregolazione alla diminuzione della gittata; e) provocano depressione della contrattilità miocardica. Sono da molti preferiti perché inducono meno alterazioni metaboliche e sono più efficaci, eccetto negli anziani, fumatori e nella razza nera se associati ai diuretici. Nelle ipertensioni lievi sono efficaci da soli nel 50% e associati ai diuretici nel 75%. Non dovrebbero essere la terapia iniziale in caso di ipertensione non complicata. Sono particolarmente indicati:  se è associata angina o precedente  nelle terapie dialitiche croniche infarto miocardico  quando altre terapie hanno fallito  se è associata tachicardia  nei giovani  nelle ipertensioni nefrovascolari  in caso di emicrania, ansia, gotta,  nelle ipertensioni maligne glaucoma e tremore. Per le controindicazioni e la trattazione dei β bloccanti vedi cap 7. Non è stata dimostrata una significativa differenza fra i vari tipi di β bloccanti anche se quelli con attività simpaticomimetica intrinseca sembrano non interferire con il metabolismo dei grassi, tra i più impiegati l’Atenololo Tenormin, per la lunga durata di azione e per la selettività, dose 1/2-1 cps/die. Associati ai diuretici possono ridurre la mortalità negli ipertesi anziani, sono utili nell’infarto miocardico e nello scompenso cardiaco ma poco utili nelle ipertensioni sistoliche dato che la bradicardia tende a far aumentare la pressione sistolica. In commercio vi sono molte confezioni contenenti l’associazione β bloccante e diuretico. I vantaggi dell’impiego di queste confezioni è la riduzione del numero di compresse che il paziente deve assumere, lo svantaggio è che i due farmaci sono in rapporto fisso. Possono essere impiegati anche farmaci α-β bloccanti in rapporto di azione α/β = 1/3: Labetalolo Trandate cpr 100-200 mg, f ev 100 mg. Impiegato sia nelle terapie croniche (1-2 cps/8h) che nelle crisi ipertensive (specie se da sospensione di Clonidina), 200 mg diluiti in 200 mL di glucosata al 5% da infondere in base alla risposta ottenuta. Carvedilolo Carvipress cpr 25 mg, farmaco simile al precedente ma con rapporto di azione α/β = 1/9. Sembrano avere minori effetti collaterali (Murashima, Current Therapy 2010). I β bloccanti possono essere utili anche nei pazienti giovani ansiosi con sindrome del cuore ipercinetico (Graham, Current Therapy 2019); quelli non selettivi, come il Propranololo, possono essere utili nel tremore essenziale e nelle emicranie perché bloccano i recettori β2; i β1 selettivi sono preferibili nelle patologie broncospastiche polmonari, nelle patologie vascolari periferiche, nel diabete mellito. Ricordare che ad alte dosi nessun β bloccante rimane selettivo. I β bloccanti non selettivi sono sconsigliati nei diabetici in terapia insulinica perché possono mascherare i sintomi ipoglicemici. I β bloccanti non hanno un effetto sinergico con gli ACE inibitori, ARB e α2 stimolanti (Prisant, Current Therapy 2009). L’associazione α2 stimolanti e

298

32. Ipertensione

β bloccanti aumenta la pressione e una sospensione rapida di uno dei due causa un’elevazione importante della pressione per una vasocostrizione non bilanciata recettore α indotta. L’associazione con Verapamil o Diltiazem può causare scompenso cardiaco, bradicardie estreme e un blocco della conduzione (Prisant, Current Therapy 2009). Molta attenzione è richiesta nel ridurre (14 gg) i β bloccanti nei pazienti coronaropatici (Prisant, Current Therapy 2009).

ANTAGONISTI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA  Per approfondire Ritter, BMJ 342, 1673; 2011; The Med. Letter-TG 10, 5; 2012

Utile controllare, dopo l’inizio della terapia, renina e Aldosterone per eventuali diagnosi differenziali (nel caso di livelli elevati di quest’ultimo consultare la sezione nel capitolo dello scompenso cardiaco) (vedi cap 31 par 1) (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Vengono distinti in: a) Inibitori dell’enzima di conversione da angiotensina I a II (ACEinibitori). Impiegati da oltre 20 anni, prevengono la conversione dell’Angiotensina I in Angiotensina II ma quest’ultima può venire sintetizzata anche da altri enzimi che non vengono bloccati dagli ACE-inibitori. Diminuiscono la secrezione di Aldosterone e la ritenzione di sodio e acqua. Sono dotati di azione centrale e periferica sulle bradichinine, ne inibiscono la degradazione e, secondo alcuni, si verificherebbe una maggiore disponibilità di prostacicline con il blocco dell’enzima convertente. Normalmente non sono più efficaci dei diuretici e dei β bloccanti ma sono utili nei casi in cui questi sono controindicati (diabetici, gravidanza, iperuricemici, dislipidemici e asmatici) o in associazione a questi. Sono particolarmente utili in pazienti con bassa frazione di eiezione cardiaca o insufficienza renale cronica o postinfartuali (The Medical Letter, 10;2017). Nei pazienti con associata angina riducono la frequenza di infarti e di morti (The Med. Letter-TG 10, 5; 2012). Nei neri, anziani e pazienti affetti da sola ipertensione sistolica hanno, a differenza dei diuretici, una risposta inferiore (The Med. LetterTG 10, 5; 2012). Da soli sono efficaci nel 50% dei casi. L’efficacia dei vari prodotti è simile, cambia solo la durata di azione ed è indipendente dai valori di reninemia. Di solito (Lisinopril, Captopril, Enalapril) vengono rimossi con l’emodialisi. Tab. 32.2.1

Profarmaco

Inizio Azione

Picco Azione (h)

Durata Azione (h)

Dose media(mg)

Captopril Enalapril Lisinopril Pentapril Ramipril Alacepril Quinapril

NO SÌ NO SÌ SÌ SÌ SÌ

15-30min 1-2h 1h ½h ½-1h ½h 1h

1-2 4-8 2-4 2-3 3-8 2-3 2-4

6-10 18-30 18-30 10-18 24-36 6-10 18-30

100 20 10 750 20 50 20

Effetti collaterali (ridotti a bassi dosaggi): febbre, rash cutanei (10%), alterazioni dell’appetito e del gusto (7%), questi ultimi più rari con l’Enalapril e il Lisinopril perché non contengono gruppi sulfidrilici rispetto al Captopril, aumento della creatininemia, ipotensione posturale, soprattutto alla prima somministrazione, che può essere particolarmente severa entro 2 ore dalla prima dose, agranulocitosi (0,3%), sindromi nefrosiche (1,2%), glomerulonefriti membranose, prurito (2%), eruzioni cutanee, ridotta secrezione di aldosterone con iperpotassiemia (non associare potassio o risparmiatori di questo ma diuretici d’ansa), vertigini, cefalea, depressione, astenia, nausea, diarrea, crampi muscolari, aumento degli enzimi epatici, ittero, pancreatite, edema angioneurotico (più frequente nella razza nera e meno frequente con gli agonisti competitivi dell’Angiotensina II) (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011), tosse secca dal 15% (non

299

32. Ipertensione

dose dipendente) al 30% più frequentemente in donne non fumatrici e con familiari di origine cinese. La tosse può impiegare fino a 4 settimane per regredire dopo la sospensione (Hill, Current Therapy 2012). Sconsigliati nelle ipertensioni nefrovascolari da stenosi bilaterale delle arterie renali o monolaterale in monorene o vasculopatia renale diffusa, compressione dell’arteria renale nel rene policistico, per il rischio di insufficienza renale acuta (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Controindicati anche in gravidanza, per il rischio di malformazioni fetali, ipoplasia cranica facciale, ritardo intrauterino, idramnios, dotto di Botallo pervio e per un’aumentata mortalità fetale (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Nei pazienti anziani, disidratati o in terapia con FANS possono determinare insufficienza renale acuta, i FANS possono inoltre ridurre il loro effetto ipotensivo. Sconsigliati in pazienti con storia di angioedema (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). L’intensità degli effetti collaterali, tipo la tosse, non è correlata al dosaggio, aumentare quindi le dosi prima di ritenerli inefficaci. Non provocano impotenza, né faticabilità, né alterazioni del metabolismo degli zuccheri e dei grassi. Tab. 32.2.2 Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensima (ACE-inibitori) (The Med. Letter 10,5; 2012) Farmaco*

Alcune formulazioni orali

Benazepril1 Cibacen Captopril1

5-10 mg 5-10 mg 25-50 mg

Enalapril1 Enapren Fosinopril1 Eliten Lisinopril1 Zestril Moexipril Femipres Perindopril1 Coversyl Quinapril1 Accuprin Ramipril1 Unipril Trandolapril1 Gopten

5-20 mg 5-20 mg 20 mg 10-20 mg 5-20 mg 5-20 mg 15 mg

4-5-8-10 mg 5-10 mg 5-20 mg 5-20 mg 2,5-5-10 mg 2,5-5-10 mg 2 mg 0,5-2 mg

Dosaggio giornaliero di mantenimento

Categoria d’uso in gravidanza

10-80 mg in 1 o 2 dosi (10-40 mg in 1 o 2 dosi) 12,5-150 mg in 2 o 3 dosi (50-150 mg in 2 o 3 dosi) 2,5-40 mg in 1 o 2 dosi (10-40 mg in 1 dose) 10-80 mg in 1 o 2 dosi (10-40 mg in 1 dose) 5-40 mg in 1 dose (10-20 mg in 1 dose) 7,5-30 mg in 1 o 2 dosi (7,5-15 mg in 1 dose) 4-8 mg in 1 o 2 dosi (5-10 mg in 1 dose) 5-80 mg in 1 o 2 dosi (10-40 mg in 1 o 2 dosi) 1,25-20 mg in 1 o 2 dosi (2,5-10 mg in 1 dose) 1-8 mg in 1 o 2 dosi (2-4 mg in 1 dose)

D C/D C/D C/D C/D C/D D D C/D C/D

Medicinale equivalente

Di prima scelta nei diabetici (vedi cap 66 par 5) perché riducono l’insulino-resistenza e ritardano il danno renale (indipendentemente dall’effetto ipotensivo), nelle nefropatie, nelle cardiopatie con ridotta frazione di eiezione e nelle crisi renali sclerodermiche. Riducono la proteinuria e la progressione verso l’insufficienza renale cronica (Graham, Current Therapy 2019). Prima di iniziare la loro somministrazione è opportuno ridurre o sospendere le eventuali altre terapie antipertensive; i diuretici potranno essere ripresi successivamente, se la risposta non è sufficiente, dato che ne potenziano l’efficacia. Utile può risultare l’associazione, anche in dosi fisse, con calcioantagonisti, meno utile l’associazione con β bloccanti. Gli ACE inibitori hanno un effetto maggiore se associati ai diuretici e ai calcioantagonisti, a differenza di quando vengono associati a β bloccanti e ARB (Prisant, Current Therapy 2009).

300

32. Ipertensione

b) Bloccanti del Recettore dell’Angiotensina II (ARB)

Bloccano il sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone prevenendo il legame dell’Angiotensina II al recettore per l’Angiotensina II (Graham, Current Therapy 2018). A differenza degli ACE inibitori che agiscono ugualmente sui recettori AT1 e AT2, gli ARB inibiscono completamente gli effetti degli AT1 e stimolano gli AT2. Non aumentano i livelli di Bradichinina, responsabile di certi effetti collaterali degli ACE-inibitori. Riducono lo sviluppo di nuovi casi di diabete mellito e di progressione della nefropatia diabetica (Murashima, Current Therapy 2010). Hanno azione sinergica con i diuretici e i calcioantagonisti. Mentre il Losartan (il primo del gruppo) era meno potente degli ACE-inibitori, i nuovi sembrano equivalenti. Rispetto agli ACE-inibitori hanno il vantaggio di non provocare tosse e reazioni cutanee e lo svantaggio di essere più costosi, avrebbero lo stesso effetto cardio e nefroprotettivo indipendentemente dall’effetto ipotensivo (The Med. Letter 10;2017). Tab. 32.2.3 Bloccanti del recettore per l’Angiotensina (ARB) (The Med. Letter 10,5; 2012) Farmaco* Azilsartan (Edaebi) Candesartan (Ratacand) Eprosartan (Tevetenz) Irbesartan (Aprovel) Losartan (med.equivalente) (Lortaan) Olmesartan (Olmetec) Telmisartan (Micardis) Valsartan (Tareg)

Alcune formulazioni orali 20-40 mg 8-16-32 mg 600 mg 75-150-300 mg 12,5-50-100 mg 12,5-50-100 mg 10-20-40 mg 2-40-80 mg 80-160 mg Rivestite 40-320 mg

Dosaggio giornaliero di mantenimento

Categoria d’uso in gravidanza

80 mg in 1 dose (40-80 mg in 1 dose) 8-32 mg in 1 dose (8-16 mg in 1 dose) 400-800 mg in 1 o 2dosi (600 mg in 1 dose) 150-300 mg in 1 dose (150 mg in 1 dose) 25-100 mg in 1 o 2 dosi (50-100 mg in 1 dose) 20-40 mg in 1 dose (10-20 mg in 1 dose) 20-40 mg in 1 dose (40-80 mg in 1 dose) 80-320 mg in 1 dose

C/D C/D C/D C/D C/D C/D C/D D

Non sembrano altrettanto efficaci in caso di nefropatia diabetica (vedi cap 66 par 5) (B.M.J. 329, 828; 2004). Vengono riservati, per ora, ai casi che non tollerano gli ACE-inibitori avendo maggiori evidenze e minori costi (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Hanno una maggiore durata d’azione e un più ampio range dose-risposta. Sarebbero più efficaci dei β bloccanti nei pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra anche nel ridurre la stessa ipertrofia. Sembrano utili nella prevenzione della fibrillazione atriale nei pazienti con scompenso cardiaco sia in monoterapia che in associazione all’amiodarone. Sono meno efficaci nella razza nera (Graham, Current Therapy 2019). Sono controindicati in gravidanza (Murashima, Current Therapy 2010). Possono aumentare la creatininemia (accettabile fino al 30% di aumento) e la kaliemia (Murashima, Current Therapy 2010). Si possono trovare anche in associazione fissa con Amlodipina e diuretici, (vedi cap 5 par 1). Recentemente approvata dalla FDA l’associazione precostituita di Valsartan con il betabloccante Nebivololo (The Med. Letter 22; 2016).

c) Inibitori diretti della renina

Inibitori non peptidici della renina e a differenza degli ACE inibitori e degli ARB non sembrano aumentare l’attività reninica plasmatica e i livelli di bradichinina ritenuta responsabile dell’angioedema e della tosse.

301

32. Ipertensione

 Aliskiren Rasilez cpr 150-300 mg. 150-300 mg in unica dose associabile a un diuretico tiazidico, tipo Idroclorotiazide Rasilez HTC, o a un calcioantagonista, tipo Amlodipina Tekamlo (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1353; 2011). Agisce legandosi al sito catalitico della renina inibendolo (The Med. Letter 1326; 2010). Riduce la proteinuria (Murashima, Current Therapy 2010). Non si è dimostrato in grado di migliorare gli esiti clinici (The Med. Letter 1361; 2011). Controindicato in gravidanza (The Med. Letter 1326; 2010). Effetti collaterali: rash cutanei, iperuricemia, gotta e calcolosi renale. Non raccomandata l’associazione con ACE-inibitori e ARB, anzi è controindicata in pazienti con diabete o insufficienza renale (VFG <60mL/min/1,73m2) e, se già in terapia, è consigliata una rivalutazione (AIFA, Note Inf, 27/2/2012).

CALCIOANTAGONISTI Impiegati da oltre 25 anni nella terapia dell’ipertensione (vedi cap 5). Utili in caso di diabete, iperlipemia, asma, gotta, alterazioni sessuali. Impiegati quando ci sono controindicazioni ai diuretici e ai β bloccanti o in caso di scompenso (Amlodipina), angina (Amlodipina, Nifedipina e Diltiazem), tachicardia (Verapamil), negli anziani e nella razza nera (Amlodipina e Nifedipina). Utili associazioni tipo Amlodipina-β bloccanti, Verapamildiuretici e Amlodipina-Perindopril. Da soli sono efficaci nel 60% dei casi. Sono sinergici con la maggior parte dei farmaci, per esempio AmlodipinaDoxazosin, e anche tra loro, es Diidropiridine e non Diidropiridine. Sono controindicati nello scompenso cardiaco sistolico, infarto del miocardio acuto e nell’angina instabile (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Possono causare bradicardia severa se associati ai β bloccanti (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Possono causare edema periferico (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Sconsigliati quelli a breve emivita, sospettati di aumentare l’incidenza di infarti e di morte; preferibili quelli a lunga durata d’azione tipo l’Amlodipina. Le formulazioni a lento rilascio di Diltiazem e Verapamil sono utili con una somministrazione serale perché agiscono il mattino dopo, quando gli eventi cardiovascolari sono più frequenti. Nell’angina stabile sono utili Amlodipina, Diltiazem, Nicardipina, Nifedipina e Verapamil. Utili nei vasospasmi, come quelli indotti dalla cocaina, e nell’ipertensione indotta dalla ciclosporina (Prisant, Current Therapy 2009).

α BLOCCANTI PERIFERICI

Dati gli effetti collaterali (frequente intolleranza, sedazione, faticabilità, secchezza delle fauci, congestione nasale, ipotensione ortostatica, nausea, palpitazioni, stordimento, cefalea, astenia, effetti anticolinergici, incontinenza urinaria da sforzo nelle donne, vertigini, edemi e raramente porpora, leucopenia, priapismo e impotenza) sono farmaci di terza scelta (Murashima, Current Therapy 2010). Un trattamento con questi farmaci potrebbe determinare un aumento dell’incidenza dello scompenso rispetto alla terapia con diuretici. Utili in caso di ipertrofia prostatica associata (vedi cap 57). Sono sinergici con la maggior parte degli ipertensivi eccetto gli α2 stimolanti. Riducono i livelli di LDL e trigliceridi, aumentano le HDL, la sensibilità all’insulina, ma non causano disfunzione erettile.  Doxazosin Cardura cpr 2-4 mg. Potente e specifico bloccante α (post1 sinaptico) dotato di azione dilatatrice sia arteriosa che venosa con durata d’azione 36h. L’assenza di antagonismo α2 può giustificare l’assenza di tachicardia riflessa (a differenza dell’Idralazina) e di liberazione di renina. Non interferisce con il metabolismo degli zuccheri e dei grassi, anzi forse riduce i grassi e aumenta le HDL. Usare con cautela in caso di emicrania. L’escrezione è a livello biliare per oltre il 90%. La sua farmacocinetica rende più raro l’effetto ipotensivo «prima-dose» e permette la monosomministra zione/die. L’efficacia è simile a quella dei β bloccanti, dei calcioantagonisti e degli ACE-inibitori, senza le loro controindicazioni ma con una maggiore incidenza di accidenti cardiovascolari. Dosaggio iniziale 1 mg/die, mantenimento 2-4 mg/die (massimo 16 mg/die). Può dare tachifilassi. Nell’ipertensione moderata può essere impiegato da solo o in associazione.

302

32. Ipertensione

 Terazosina Itrin cpr 2-5 mg. Simile al precedente con emivita minore (18h). Ad azione post-gangliare (periferica) prevalente

Reserpina. Per gli effetti collaterali oggi viene raramente impiegata (The Med. Letter-TG 10, 5; 2012): rischio di depressione nervosa, vasodilatazione periferica, ritenzione idrosalina, congestione nasale, aumento della secrezione gastrica (per cui non è indicata negli ulcerosi), secchezza delle fauci, nausea, diarrea, bradicardia, depressione psichica (a volte rende necessaria la sospensione del farmaco), astenia, sindromi Parkinsoniane, aumento dell’appetito, incubi notturni, galattorrea, ginecomastia (per deplezione di dopamina a livello dei nuclei ipotalamici) e iperprolattinemia (una sua azione favorente il cancro mammario è stata smentita).  Guanetidina cpr 10 mg. Il suo impiego non è più consigliato da molti Autori. Per altri è utile in casi molto selezionati. 

AGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI α2 ADRENERGICI Stimolano i recettori α-adrenergici nel SNC ma, per gli effetti collaterali, come ipotensione ortostatica, diarrea o stipsi, bradicardie, sedazione, disfunzione erettile, secchezza delle fauci, carie dentali e patologie del periodonto, sono oggi poco impiegati. Inizialmente possono aumentare la pressione in modo transitorio. Alla sospensione, entro 24-36h, si possono avere ipertensione paradossa, tachicardie, ansie e tremori accentuati se erano associati a β bloccanti. Sono sinergici con i diuretici, consigliati per la ritenzione idrica e del sodio, ma non con gli α1 bloccanti e β bloccanti.  α-metil-dopa Aldomet cpr 250-500 mg. Ha un’azione centrale e periferica; blocca la dopadecarbossilasi e forma il metabolita α metil-noradrenalina, che spiazza la noradrenalina e ha solo lieve azione pressoria. Dosaggio: 500-2000 mg/die suddivisi in tre somministrazioni. È utile nelle insufficienze renali, dove non modifica il filtrato glomerulare e il flusso renale, e in gravidanza, per la sua non tossicità. Effetti collaterali in più: letargia, depressione psichica (ma meno della Reserpina), positivizzazione del test di Coombs (nel 20%) anche se solo raramente provoca anemia emolitica (nell’1% dei casi) e impone la sospensione del farmaco, galattorrea, diminuzione della libido, episodi febbrili, epatotossicità. La durata d’azione del farmaco è di 8 ore, ma si ottengono buoni risultati anche con una sola somministrazione/die (alla sera) una volta che i valori pressori siano stati normalizzati con somministrazioni ogni 8 ore. Ha tendenza a far trattenere sodio per cui è utile associare diuretici.  Clonidina Catapresan f im o ev 0,150 mg, cer transd 2,5-5 mg. Dosaggio abituale: 0,1-1 mg/12h. Agisce a livello centrale provocando una diminuzione delle resistenze periferiche e della frequenza cardiaca, ha un’azione stimolante sui recettori α1 (post-sinaptici) e α2 (presinaptici). Una certa percentuale di pazienti risponde poco a tale farmaco che, tuttavia, è utile nelle ipertensioni renali e nei pazienti affetti da emicrania (vedi cap 81) e nei disturbi vasomotori da menopausa. È teratogeno, quindi controindicato in gravidanza. Utile, anche sotto forma di cerotti a lenta liberazione, Catapresan TTS 2,5-5 mg, che durano una settimana. La latenza di azione è 2-3 gg. ed è bene iniziare con bassi dosaggi. Gli effetti collaterali: eritema, prurito, iperpigmentazione locale, più quelli soliti ma in maniera più attenuata (il 20% dei pazienti deve sospendere la terapia). L’ipotensione posturale è molto rara. La sospensione deve avvenire in almeno una settimana, una sospensione improvvisa può scatenare gravi crisi ipertensive (in tal caso si somministri Labetalolo), questo, associato alla breve emivita, ne limita molto l’uso in pazienti sulla cui collaborazione non si può contare. L’effetto ipotensivo per via endovenosa è pressoché immediato (1-2 min), può essere preceduto da un fugace rialzo pressorio, dovuto alla stimolazione degli α recettori, ma determina riduzione della portata cardiaca. Per via intramuscolare l’effetto si ha entro 30 min ed è più sicuro.

303

32. Ipertensione

 Guanabenz Simpaticolitico a livello dei recettori α . L’efficacia è so1 vrapponibile a quella della clonidina. Nei topi è stato dimostrato un potere teratogeno, per cui non va usato in gravidanza o durante l’allattamento. Dosaggio: 4 mg/12h aumentabili fino ad un massimo di 32 mg/die.

ALTRI VASODILATATORI Da associare ad altri trattamenti nei pazienti che non rispondono almeno ad altri due farmaci (Murashima, Current Therapy 2010).  Idralazina (Idrazinoftalazina); Diidralazina (Diidrazinolftalazina). Dose 50-150 mg/die. È un vasodilatatore diretto, quindi all’ipotensione può associarsi tachicardia, il che lo rende sconsigliabile nei coronaropatici e nei pazienti con riserva miocardica compromessa. Non diminuendo il flusso ematico renale, è indicato nei nefropatici e in gravidanza. Effetti collaterali: disturbi intestinali, tachicardia, palpitazioni, vampate di calore, cefalea, vomito, angina, ritenzione idrica, aggravamento di uno scompenso cardiaco, sindromi lupoidi (alle dosi di 100 mg/die la frequenza di questa sindrome è 0 nei maschi e 8% nelle donne) (Murashima, Current Therapy 2010).  Minoxidil Loniten cpr 5 mg. Dose 5-20 mg/die. Durata di azione 12 ore. È uno dei più potenti vasodilatatori impiegabili per os. Da usare in associazione con diuretici e β bloccanti (Murashima, Current Therapy 2010). È indicato nelle ipertensioni gravi e resistenti ad altri ipotensivi e in pazienti con insufficienza renale. Come l’Idralazina provoca tachicardia riflessa e aumento della gittata (è bene associare β bloccanti), può provocare ritenzione idrica fino al tamponamento cardiaco (associare diuretici), irsutismo (nell’80% dei casi, è per questo impiegato nella terapia della calvizie, vedi cap 89), nausea e cefalea. Non provoca impotenza.

INIBITORI DELLE VASOPEPTIDASI Dotati di una doppia azione, una simile agli ACE-inibitori e una seconda, ad alte dosi, di inibizione delle Endopeptidasi, enzima che rompe il peptide natriuretico atriale e altre sostanze vasoattive. L’Omapatrilat è il primo farmaco di questa nuova classe ed è molto promettente con azione ed effetti collaterali simili agli ACE-inibitori.

3. EMERGENZE IPERTENSIVE Si hanno quando la pressione sistolica è > 180 mmHg o la diastolica > 120 mm Hg. È opportuno non ridurre i valori di oltre il 25% in 1-2h, raggiungere livelli di 160/100 mmHg in 2-6h o <100 mmHg nelle dissezioni aortiche.

1. Encefalopatia ipertensiva

Nitroprussiato  Labetalolo Diazossido  Furosemide Sconsigliabili: Reserpina, Metildopa (perché l’inizio d’azione è ritardato e provocano sonnolenza).  

2. Ipertensione grave associata a glomerulonefrite acuta o cronica

 Fenoldopam  Idralazina Sconsigliabili: trimetafano e pentolinio.



Nitroprussiato

3. Eclampsia

Idralazina  Labetalolo  Solfato di Magnesio Nifedipina  Furosemide (se non c’è disidratazione) Sconsigliabili: Trimetafano, Pentolinio (provocano ileo da meconio), Diazossido (per l’imprevedibilità della risposta), Nitroprussiato, Reserpina.



4. Insufficienza ventricolare sinistra associata a cardiopatia ipertensiva

Furosemide  Nifedipina  Nitroprussiato  Nitroglicerina Sconsigliabili: Idralazina (provoca tachicardia e ischemia miocardica), β bloccanti, Verapamil, Diazossido. 

304

32. Ipertensione

5. Emorragia intracerebrale o subaracnoidea

 Nimodipina / Nifedipina  ACE inibitori  Labetalolo Sconsigliabili: Nitroprussiato, Idralazina, Verapamil, Reserpina, Metildopa.

6. Ipertensione maligna 

Diazossido



Nitroprussiato

7. Feocromocitoma e liberazione di catecolamine da farmaci o alimenti in pazienti trattati con IMAO

 Fentolamina  Nitroprussiato Sconsigliabili: Diazossido, Trimetafano, Reserpina, Metildopa, Pentolinio, Idralazina, β bloccanti.

8. Aneurisma acuto dissecante dell’aorta

 Nitroprussiato  β bloccanti (es Esmololo)  Furosemide Sconsigliabili: Idralazina e Diazossido (aumentano la frequenza cardiaca e lo stress sulla parete aortica).

9. Brusca sospensione di terapia clonidinica 

Furosemide

 Labetalolo.

10. Crisi ipertensiva in ambiente extraospedaliero

Nifedipina non è più raccomandata (Murashima, Current Therapy 2010). Utile il Captopril (Captopril EG), 25-50 mg sublinguale, la risposta è variabile e a volte si hanno ipotensioni marcate. Utile anche la Clonidina Catapresan 0,2 mg per os seguiti da 0,1 mg/ h fino ad 0,8 mg (vedi par 1) e il Labetalolo. Tab. 32.3.1 Alcuni farmaci parenterali per le emergenze ipertensive (The Med. Letter 1295; 2008) (Murashima, Current Therapy 2010) Dosaggio

Inizio di azione

Durata di azione

Nitroprussiato di sodio

0,25-10 μg/Kg/min ev

Secondi

3 min

Nicardipina

5 mg/h ev, aumentato di 2,5 mg/h ogni 5-10 min 15-30h 5-15 min fino a 15 mg/h

Clevidipina

1-2 mg/h ev, raddoppiando la dose a 2-4 min intervalli di 90 s, e successivamente aumentando con incrementi più piccoli più distanziati nel tempo (5-10 min) fino a una dose usuale di 4-6 mg/h o 16 mg/h (max) Infusione ev 0,1-0,3 μg/Kg/min 4-5 min

Farmaco

Fenoldopam Labetalolo Nitroglicerina Esmololo

5-15 min

30 min

Infusione ev, dose iniziale: 20 mg, poi 5-10 min 3-6h 20-80 mg ogni 10 min o 2 mg/min (max 300 mg) Infusione ev 5-100 μg/Kg/min 2-5 min 5-10 min ≤ 5 min

Enalaprilat

Infusione ev 250-500 μg/Kg/min per 1 min, poi 50-300 μg/Kg/min per 4 min 1,25-5 mg/ev/6h

Fentolamina

5-15 mg ev

1-2 min

Idralazina

5-10 mg ev ogni 20-30 min

10-30 min 2-4h

Nota

10-20 min

15-30 min 6-12h 3-10 min

Occasionalmente il trattamento può provocare eccessiva ipotensione, in questo caso sarà sufficiente sospendere l’infusione dell’ipotensivo se è a breve azione (Nitroprussiato, Trimetafano, Fentolamina), altrimenti il Levophed (4 mg diluiti in 500 mL di glucosata 5%) è il farmaco di scelta. Sono stati descritti casi di cecità conseguente a brusche cadute pressorie. Il Diazossido, il Nitroprussiato

305

32. Ipertensione

di sodio, il Trimetafano e la Metildopa vengono somministrati solo per via ev, gli altri per via ev e im. Generalmente gli ipotensivi provocano diminuzione del filtrato glomerulare, fanno eccezione l’Idralazina, il Diazossido e la Metildopa.

Farmaci impiegati

 Nitroprussiato di sodio f 5cc =100 mg. Provoca una vasodilatazione diretta

senza aumentare la portata e la frequenza cardiaca. Infusioni troppo rapide o prolungate possono dare tossicità da tiocianato o da cianuro con danni renali. Un dosaggio < 2 γ/Kg/min riduce il rischio di tossicità. Da evitare in caso di funzione renale anomala (Murashima, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: confusione mentale e psicosi (per livelli di tiocianato superiori a 12 mg/100 mL), nausea, vomito, contrazioni muscolari e sudorazione. Somministrazioni prolungate possono interferire con la funzionalità tiroidea e renale. L’inizio dell’azione è immediato, l’effetto è molto fugace e termina 2 min dopo la sospensione della perfusione. L’emivita è però di 7 giorni. Il farmaco è disponibile in polvere da sciogliersi in glucosata sterile, perde efficacia dopo 4-8h dalla preparazione. Evitare l’esposizione alla luce e anche per l’infusione impiegare deflussori schermati. Per potenziarne l’effetto, sollevare la testata del letto a 30º. Molto impiegato, in associazione alle catecolamine, nel trattamento dello shock (vedi cap 28). In caso di intossicazione (alte dosi per più di 48h) impiegare idrossicobalamina 5 mg ev (da alcuni Autori viene impiegata profilatticamente) o dialisi peritoneale o emodialisi.  Nitroglicerina Venitrin ev f 5 mg/1,5 mL alle dosi di 0,25-5 γ/Kg/min (vedi cap 25) . Meno potente del Nitroprussiato, viene impiegata quando vi è associata una sindrome ischemica o dopo intervento di bypass.  Fentolamina Regitine (non in commercio in Italia). Efficace nelle crisi ipertensive associate ad aumento delle catecolamine circolanti, es feocromocitoma, o intossicazione da cocaina o nelle interazioni Tiramina/ IMAO. Negli altri casi non è di prima scelta.  Criptenamina Unitensen cpr 2 mg, f 2 mg/mL (non in commercio in Italia). Vasodilatatore e bradicardizzante, probabilmente per stimolo vagale ed inibizione del centro vasomotore, quindi azione centrale senza blocco adrenergico periferico o gangliare. Effetti collaterali: bruciori retrosternali ed epigastrici, vomito, vertigini. Dosaggio ev: 1 mg diluito in 20 mL di glucosata ed iniettato 1 mL/min, seguendo i valori pressori, per os: 4-8 mg/die. Controindicazioni: angina, asma e ulcera peptica.  Nicardipina (vedi cap 5 par 1). Può causare tachicardia riflessa  Clevidipina (vedi cap 5 par 1). Può causare tachicardia riflessa  Idralazina f 25 mg/2 mL. In Italia disponibile solo in compresse. Per la trattazione di questo farmaco vedi sopra. Inizio dell’azione dopo 5 min se ev e 30 min se im. Durata di azione: 1-6h. Dosaggi: 10-50 mg im o 10-20 mg ev o 50 mg diluiti in 250 mL di glucosata da somministrare in perfusione. Iniziare con un bolo ev e continuare in perfusione. Utilizzato spesso nelle eclampsie anche se può ridurre il flusso utero-placentare. Può precipitare un angina o un infarto. Da non impiegare nella dissecazione aortica (The Med. Letter 1295; 2008).  Labetalolo Trandate f ev 100 mg (vedi sopra). Non indicato in pazienti con broncospasmo, blocco AV > 1° grado, shock cardiogeno o bradicardia grave.  Esmololo Brevibloc (ved. cap 7). Meno potente del Labetalolo, viene impiegato quando si temono gli effetti collaterali dei β bloccanti. Utile nella dissecazione aortica o nell’ipertensione post operatoria.  Fenoldopam Corlopam f im ev 20-50 mg (non in commercio in Italia). Farmaco dopamino-agonista di recente sintesi, impiegato nelle crisi ipertensive per l’effetto ipotensivo e diuretico alle dosi di 0,1-1,6 γ/Kg/min. Rispetto al Nitroprussiato ha la stessa efficacia ma non provoca intossicazione da tiocianato e non altera la funzionalità renale. Giudizi contrastanti sulla sua utilità nell’insufficienza renale acuta. Effetti collaterali: tachicardia riflessa ad alte dosi e aumento della pressione endoculare (The Med. Letter 1295; 2008).  Metildopa Aldomet (vedi par prec.). Abitualmente impiegata alle dosi di 250-500 mg diluiti in 100 mL di glucosata e somministrati in 30-60 min.

306

32. Ipertensione

 Enalaprilat Forma deesterificata attiva dell’Enalapril. Impiegata per ev nelle

ipertensioni maligne, specialmente in caso di insufficienza ventricolare sinistra acuta (Murashima, Current Therapy 2010). Inizio d’azione 15 min, durata d’azione 6h. Effetti collaterali: crollo pressorio in caso di elevata renina.  Trimetafano vedi cap 7.

4. IPOTENSIONI TRANSITORIE E SINCOPE  Per approfondire Saklani, Circulation 127: 1330; 2013 Sindrome vaso-vagale: La più frequente. AbitualAspetti Clinici 32.4.1 mente si risolve senza terapia farmacologica ma con l’abbassamento al suolo del capo (di solito è ciò che accade spontaneamente nella sincope). Possono aiutare ad aumentare la pressione sanguigna alcune manovre come una posizione rannicchiata o incrociare le gambe. Sincope da tosse: Rimuovere le cause della tosse. JAMA Sindrome del seno carotideo: Nei casi lievi è suffihttp://com4pub.com/ ciente istruire il paziente a limitare le stimolazioni; nei qr/?id=288 casi più gravi denervazione o roengtenterapia del seno carotideo. Ipotensioni croniche: C’è indicazione alla terapia solo se sono sintomatiche.  Terapia causale: Trattamento di un’eventuale neuropatia periferica autonomica. Evitare il caldo, l’alcool, aumentare l’ingestione di liquidi e sale, camminare e fare esercizi di contrazioni muscolari specie sugli arti inferiori. Sospendere eventuali terapie farmacologiche che possono determinare ipotensione es nitrati e antidepressivi. Bendaggio elastico degli arti inferiori.  Terapia sintomatica:

Midodrina Gutron cpr 2,5 mg, gtt 0,25%, f im ev 5 mg. α1 stimolante impiegato con risultati positivi alle dosi di 2,5-10 mg/8h per os. Effetti collaterali: nausea, piloerezione, parestesie, prurito, ritenzione urinaria.  Utile il 9 α-Fluoroidrocortisone acetato, che aumenta il volume plasmatico e la sensibilità dei recettori, iniziando con 0,1 mg/die e aumentando di 0,1 mg/ sett fino ad un massimo di 2 mg/die. Associare del sodio fino a 150 mEq/die.  Droxidopa Northera cps 100-200-300 mg (non disponibile in Italia) profarmaco della Noradrenalina, è stato approvato dalla FDA per il trattamento orale degli adulti affetti da ipotensione ortostatica neurogena (NOH) causata da insufficienza autonomica primaria (malattia di Parkinson, atrofia sistemica multipla o insufficienza autonomica pura), deficit di dopamina beta-idrossilasi o neuropatia autonomica non diabetica (The Med. Letter 17; 2015). Proposto l’impiego degli antidepressivi tipo Paroxetina 20 mg/die (vedi cap 15). 

MALATTIE VASCOLARI

1. ARTERIOPATIE PERIFERICHE Per le patologie carotidee vedi cap 79 par 3. Il paziente con claudicatio ha un rischio 2,5 volte superiore di avere un attacco cardiaco, il 30% è affetto da una malattia coronarica grave dei tre vasi e il 75% dei vasculopatici periferici muore per infarto o ictus (il 29% in 5 anni). Il 25% dei pazienti con claudicatio svilupperà dolori a riposo o ulcerazioni e il 1-3% richiederà amputazioni; nel 30-50% degli uomini si può anche associare a impotenza. 1) Di fondamentale importanza la terapia di eventuali patologie associate quali l’iperlipemia che riduce fino al 40% l’aggravamento della claudicatio (vedi cap 69), diabete, che è il fattore di rischio maggiore (Peach, BMJ 345, e5208; 2012) (l’incidenza della vasculopatia è in questi pazienti doppia o quadrupla) (vedi cap 66), ipertensione (incidenza doppia e che può scatenare o aggravare la claudicatio) (vedi cap 32), Iperomocisteinemia (incidenza doppia), l’insufficienza renale cronica e un incremento dell’ematocrito (Peach, BMJ 345, e5208; 2012) 2) Astensione assoluta dal fumo (vedi cap 34) che, oltre ad agire sui vasi, diminuisce la produzione di prostaciclina, che è un potente vasodilatatore e antiaggregante. Il fumo aumenta di 4 volte il rischio di sviluppare una claudicatio intermittente e nei pazienti con arteriopatia periferica, aumenta di 10 volte il rischio di amputazione. I pazienti che continuano a fumare hanno una mortalità a 5 anni del 40-50% (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). È un non senso trattare un paziente che si ostina a fumare. 3) Evitare i farmaci che possono aggravare il quadro: β bloccanti e derivati dell’ergotamina. 4) Attività fisica. Camminare almeno 30-50 min al giorno per 3-5 volte/ sett, associato alla sospensione dal fumo, è la migliore terapia (Kullo, Current Therapy 2018). Il paziente deve percorrere tratti sempre più lunghi, a tal fine andrà istruito sul fatto che il dolore che accusa sotto sforzo non è assolutamente pericoloso, anzi migliora la circolazione dei suoi arti; deve essere invitato a percorrere 2 volte al dì tratti più lunghi di 10-15 metri di quelli che scatenano l’insorgenza del dolore (Layden, BMJ 345, e4947; 2012). In genere dopo 3 mesi si raddoppia o triplica il tempo di claudicatio e si ha miglioramento nell’80% dei casi (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). L’esercizio fisico ridurrebbe la claudicatio aumentando il metabolismo anaerobico del muscolo più che incrementando il circolo collaterale. 5) Antiaggreganti. Di fondamentale importanza (vedi cap 10). Aspirina 100-300 mg/die o se controindicata il Clopidogrel 75 mg /die che secondo alcuni Autori è di prima scelta non per ridurre la claudicatio, ma il rischio di eventi vascolari maggiori che si presentano nel 30-50% dei casi entro 7 anni dalla diagnosi. L’associazione di antiaggreganti non è raccomandato, ma può essere utile in coloro che sono stati sottoposti a bypass (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Gli anticoagulanti non sono utilizzati se non in casi selezionati (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 6) Statine. Utili indipendentemente dai valori di colesterolo (vedi cap 69 par 4) e ACE-inibitori (vedi cap 25) (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 7) Vasodilatatori. La loro azione, al pari della simpaticectomia, è principalmente rivolta alla circolazione cutanea e non a quella muscolare, quindi nella claudicatio sono inefficaci. Durante l’attività fisica i vasi vengono dilatati già al massimo dai metaboliti del muscolo ischemico, prima ancora che compaia claudicatio. Nessun vasodilatatore si è dimostrato capace di aumentare il flusso di un arto ischemico durante l’esercizio. Effetti collaterali: vampate di calore, prurito, ipotensione, riacutizzazione di ulcere peptiche. Questi farmaci non sono soltanto inefficaci ma anche dannosi.

308

33. Malattie vascolari

8) Miscellanea: molti farmaci con diversi meccanismi di azione vengono proposti in alternativa ai «vasodilatatori», ma anche questi non sembrano avere maggiore efficacia.  Cilostazolo Pletal cpr 100 mg Fripass cpr 50 mg e 100 mg Inibitore delle Fosfodiesterasi III (vedi cap 28 par 2) e antiaggregante. Approvato dalla FDA, è considerato il farmaco più efficace (Anderson, JACC 61, 1555; 2013). Dosaggio: 100 mg 30 min prima di colazione e cena (i cibi ad alto contenuto in grassi ne riducono l’assorbimento) (Kullo, Current Therapy 2018). Ottiene miglioramenti nel 40-80% dei casi con aumento del 50% della distanza di comparsa della claudicatio in 3-6 mesi. Le sue concentrazioni ematiche vengono aumentate dall’Eritromicina, Omeprazolo, Claritromicina, Fluoxetina, Diltiazem, Ketoconazolo e Itraconazolo (Kullo, Current Therapy 2018). Effetti collaterali significativi nel 20% dei pazienti: cefalea, palpitazioni, diarrea, capogiri, tachicardia, tossicità cardiovascolare. Controindicazioni: scompenso cardiaco (Anderson, JACC 61, 1555; 2013).  Pentoxifillina Trental cf 400-600 mg, f ev 100 mg. Determinerebbe un aumento dell’AMP ciclico degli eritrociti, un’aumentata flessibilità della membrana degli stessi, una diminuzione della viscosità e dell’aggregazione piastrinica. Da impiegare in associazione all’esercizio fisico e alla sospensione del fumo nei pazienti non chirurgici. Efficacia nel 15% dei casi con un aumento modesto (10%) della distanza di comparsa della claudicatio. Considerato come alternativa al Cilostazolo (Anderson, JACC 61,1555;2013). Effetti collaterali rari: nausea, vomito, vertigini, cefalea, agitazione, disturbi del sonno e cefalea. La Cimetidina e la Ciprofloxacina ne possono ridurre il metabolismo. Dosaggio: 200-400 mg tre volte/die nel primo mese e 400 mg tre volte/die successivamente (Anderson, JACC 61, 1555; 2013).  Naftidrofurile Praxilene cpr 200 mg, cf 100 mg. Impiegato alle dosi di 100-200 mg tre volte/die, in caso di claudicatio intermittente (Layden, BMJ 345: e4947;2012). Efficacia relativa. Effetti collaterali: nausea, dolore epigastrico, rash, danno epatico. Indicato come prima scelta secondo le linee guida NICE, con rivalutazione dopo 3-6 mesi (Peach, BMJ 345, e5208; 2012).  Altri farmaci impiegabili sono il Ginkgo Biloba 120-160 mg/die (vedi cap 92), Arginina 3 g/8h, Levocarnitina 1-2 g/12h. 9) Terapia chirurgica: Oggi l’angioplastica (vedi cap 25) è, quando possibile, di prima scelta e l’intervento chirurgico viene riservato ai pazienti non altrimenti trattabili (Kullo, Current Therapy 2018), in caso di segni di perdita di tessuto, esordio improvviso o peggioramento dei sintomi. Buoni risultati nei casi con lesioni prossimali, circoscritte e con un buon run off (Feldman, Current Therapy 2013). Tab. 33.1.1

Indicazioni al trattamento chirurgico (Curci, The Wash. Manual of Surg. 2005)

disturbi trofici claudicatio invalidante  dolori a riposo

embolie periferiche gangrena  sintomatologia progressiva



Il bypass aorto-bifemorale ha una pervietà a 10 anni nel 90% dei casi mentre quello femoro-popliteo ha una pervietà solo nell’85% a 5 anni (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Per gli axillo-bifemorali la pervietà a 5 anni è del 60-80%, riservato quindi ai pazienti ad alto rischio con minore aspettativa di vita (Layden, BMJ 345: e4947;2012). Endoarterectomia in casi selezionati (Kullo, Current Therapy 2018). La Simpaticectomia, la stimolazione midollare e l’uso di prostanoidi è poco efficace e viene riservata ai casi con disturbi trofici non altrimenti trattabili.

33. Malattie vascolari

309

2. MORBO DI BUERGER  Sospensione assoluta del fumo, il 90% dei pazienti che smettono evitano

future amputazioni. Evitare traumi, esposizione al freddo, infezioni locali e farmaci tipo β bloccanti o derivati ergotaminici.  Terapia medica: vedi par prec. Il 40% dei pazienti presenta il fenomeno di Raynaud (vedi par 4).  Antinfiammatori, sia Cortisonici (vedi cap 13) sia non steroidei tipo Aspirina, Indometacina (vedi cap 3).  Prostaglandine, tipo Iloprost Endoprost o Alprostadil Alprostar (vedi cap 20). Sarebbero utili per eliminare le manifestazioni vasospastiche a favore dei circoli collaterali. I sintomi si riducono, ma non è certa la riduzione delle amputazioni.  Sotto studio il fattore di crescita vascolare endoteliale.  Simpaticectomia per ridurre le manifestazioni vasospastiche associate e favorire i circoli collaterali e ridurre i dolori.

3. EMBOLIA DEGLI ARTI terapia chirurgica, consistente in Embolectomia con catetere di Fogarty, è il trattamento di elezione e non ha controindicazioni dato che può essere fatto anche in anestesia locale. I risultati ottenuti sono di molto superiori a quelli ottenibili con la terapia medica conservativa. Di grande importanza è la precocità di questo trattamento, infatti dopo 6-8h di ischemia completa la possibilità di successo diminuisce notevolmente e una volta che si è instaurata una necrosi tissutale c’è il rischio, rivascolarizzando l’arto, di una sindrome di rivascolarizzazione con possibile insufficienza renale acuta secondaria.  Trattamento della malattia di base (es stenosi mitralica embolizzante). Nel 90% dei casi è presente una fibrillazione atriale.  Caso per caso il terapeuta valuterà la possibilità di instaurare una terapia anticoagulante o fibrinolitica o antiaggregante. La terapia fibrinolitica (vedi cap 10) è efficace nel 50-80% dei casi, purché sia iniziata entro 48h dall’insorgenza. È indicata solo se la chirurgia è controindicata e non vi sono controindicazioni al suo impiego (Layden, BMJ 345: e4947; 2012). Nel caso di trombosi, subito Eparina (Creager, NEJM 366, 2198; 2012). Dato che la chirurgia ha risultati scadenti e il paziente ha circoli collaterali, la fibrinolisi è di prima scelta (con efficacia nel 50-80% dei casi) mentre nel caso di embolia è di seconda scelta rispetto alla chirurgia. La rivascolarizzazione endovascolare con fibrinolisi si è dimostrata efficace. Da effettuare entro 12 ore dall’insorgenza dell’ischemia o entro 2 settimane dalla comparsa di sintomi (Creager, NEJM 366, 2198; 2012). Da evitare in caso di arto non vitale, in presenza di infezioni o di controindicazioni alla trombolisi. Per la trattazione dei farmaci vedi cap 10. Utile, in alcuni casi, la tromboembolectomia percutanea in aspirazione con attenta osservazione postoperatoria per la possibilità di riperfusione incompleta dell’arto. Dopo la procedura utilizzare l’Eparina. Utili, in caso di vasospasmi, vasodilatatori come nitrati o papaverina. Nel caso di rivascolarizzazioni tardive (> 6h) associate a necrosi vi è il rischio di sindrome da rivascolarizzazione, legata alla sindrome compartimentale, rabdomiolisi con conseguente mioglobinuria e insufficienza renale acuta con iperpotassiemia. In tali casi è consigliabile aspirare e lavare i primi 500 mL reflui dall’arto rivascolarizzato, forzare la diuresi e somministrare bicarbonato. Nei casi più gravi utile la fasciotomia chirurgica al fine di prevenire danni neurologici o a carico dei tessuti molli.  La

4. FENOMENO E MORBO DI RAYNAUD  Per approfondire Goundry, BMJ 344, 289; 2012

310

33. Malattie vascolari

 Rassicurare il paziente sulla natura funzionale del disturbo.  Ricerca ed eventuale rimozione delle cause (in caso di fenomeno

di Raynaud), es costa cervicale, l’uso di martello pneumatico ecc.  Evitare l’esposizione al freddo (è indubbiamente il provvedimento terapeutico più efficace), il fumo, i β bloccanti, i contraccettivi orali, i derivati ergotaminici e gli agonisti dei recettori della Serotonina.  Manovre proposte sono mettere le mani sotto le ascelle, perché di solito più calde, oppure sollevare le braccia poco sopra le spalle e ruotarle, facilitando per forza centrifuga la diffusione del sangue in periferia (Goundry, BMJ 344, 289; 2012). Evitare di portare buste della spesa per le impugnature perché riducono la vascolarizzazione delle dita (Goundry, BMJ 344, 289; 2012).

Terapia farmacologica

Calcioantagonisti, sono i più impiegati (vedi cap 5): Nifedipina 10-20 mg/8h, Amlodipina 5-20 mg/die.  Nitroglicerina in pomata all’1%, localmente ogni 8 ore, in associazione alla terapia simpaticolitica specie in caso di ulcere (vedi cap 25).  Inibitori della fosfodiesterasi 5: Sildenafil, Tadalafil e Vardenafil sembrano efficaci (Goundry, BMJ 344, 289; 2012).  Antiossidanti: N-acetilcisteina sembra utile.  α bloccanti tipo Doxazosin (vedi cap 32).  Gli ARB sembrano utili ma non gli ACE-inibitori.  Sembra che l’eradicazione dell’Helicobacter pylori riduca gli attacchi ma è da confermare.  Antiagonisti del recettore dell’endotelina, come il Bosentan, sono consigliati nei casi refrattari ai calcioantagonisti e alle prostaglandine (Goundry, BMJ 344, 289; 2012).  Prostaglandine ev per i casi più gravi di ulcerazioni. Epoprostenolo 0,5 ng/Kg/min o Alprostadil 0,1-0,4 µg/Kg/min o Iloprost 0,5-2 ng/Kg/min, tutti per 6-24h per 2-5 gg.  Sembra utile il Gingko Biloba (Goundry, BMJ 344, 289; 2012).  Sotto studio la tossina botulinica e gli ISRS .  Le statine sembrano utili (Goundry, BMJ 344, 289; 2012).  Simpaticectomia periferica ma non cervicale da riservare ai casi con gravi disturbi trofici, che non rispondono ai provvedimenti sopra citati, perché è gravata da un’alta percentuale di recidive. 

5. ANEURISMA DELL’AORTA ADDOMINALE  Per approfondire Metcalfe, BMJ 342, 1384; 2011

Consigliabile uno screening negli uomini > 65aa, dove è presente nel 5-7%, soprattutto se fumatori o ex fumatori, meno evidenti i vantaggi nelle donne (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2011) o nei pazienti >60 aa, con familiarità per aneurismi (Neschis, Current Therapy 2018). La prognosi e quindi l’indicazione chirurgica sono in funzione del diametro trasverso (normale è ≈ 2 cm, > 3 cm è aneurismatica) JAMA http://com4pub.com/ e dalla rapidità di crescita (Metcalfe, BMJ 342, 138; qr/?id=291 2011). La rottura a un anno è dell’1% per gli aneurismi del diametro < 5 cm, tra 5-6 cm del 6%, per quelli compresi tra 6 e 7 cm del 20%, per quelli di 7-8 cm del 30%, > 8 cm del > 40% (Neschis, Current Therapy 2018). In 5 anni si rompono il 25% degli aneurismi con diametro < 6 cm, il 35% di quelli < 7 cm ed il 75% di quelli > 7 cm. L’unico fattore di rischio, perché aumenta la velocità di crescita, è il fumo (Neschis, Current Therapy 2017), associato con il deterioramento Aspetti Clinici 33.5.1

311

33. Malattie vascolari

delle proprietà elastiche dell’aorta (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2011). Utile il controllo dei valori pressori. I β bloccanti non sembrano avere un effetto particolarmente protettivo sull’espansione aneurismatica e, per gli effetti collaterali, hanno bassa compliance, consigliati solo in casi selezionati (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Sembrano utili le statine e l’Aspirina. Indicato il trattamento chirurgico per gli aneurismi toracico o toracoaddominale se > 6 cm , e per gli aneurismi addominali infrarenali se > 5,5 cm o > 5,2 cm se ad alto rischio di rottura come nelle donne (Neschis, Current Therapy 2017). Nei casi con diametro tra 4.0-5.4 cm sono consigliati controlli almeno ogni 6-12 mesi (Anderson, JACC 61, 1555; 2013). Negli aneurismi iliaci l’indicazione chirurgica è > 3 cm. Negli interventi chirurgici d’elezione la mortalità operatoria è del 2-5% per il tratto addominale e sale al 5-10% per il tratto toraco-addominale, con rischio di paraplegia nel 5-15%. Un’eventuale patologia coronarica o carotidea, associata in oltre l’80% dei casi, andrà investigata e trattata prima dell’aneurismectomia. Un’eventuale patologia ostruttiva delle renali o delle mesenteriche, associata nel 20% dei casi, andrà trattata contestualmente. In interventi d’urgenza, tenendo presente che solo il 48% arriva vivo in ospedale, la mortalità chirurgica è > 80% (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Utile l’impiego di endoprotesi inserite per via percutanea in anestesia epidurale perché la mortalità a breve e medio termine è ridotta rispetto alla chirurgia tradizionale, ma andrebbe eseguito preferibilmente in centri con alti volumi (> 50 pazienti anno) (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Il 6%/anno dei casi richiedono reintervento per migrazione, non perfetto funzionamento (endoleak, raccolte ematiche fra protesi e aneurisma), occlusioni (es art. ipogastrica con ischemia pelvica in caso di circoli collaterali controlaterali), inginocchiamenti o trombosi. Alcuni endoleak possono risolversi spontaneamente durante i primi 6 mesi. Per un corretto posizionamento occorre che la parte prossimale abbia un diametro di 18-28 mm, una lunghezza > 15 mm e angolo dell’aorta con l’aneurisma < 45°. Nel 5% dei casi si può verificare una “endotension” cioè una crescita dell’aneurisma anche in assenza di un endoleak. Tab. 33.5.1 Tipo I Tipo II Tipo III

Tipo IV

Endoleaks

Legato ai punti di aggancio prossimali o distali Causato dal flusso retrogrado (Es art. lombari, mesenteriche inf., renali accessorie, ipogastrica) Legata all’integrità del device o alla separazione dei sistemi modulari o all’inadeguata sovrapposizione dei 2 stents o mancata adesione per crescita dell’aneurisma Legata alla porosità o ai buchi di sutura del Dacron

Prognosi >80% si chiudono entro 6 mesi se persistenti → trattamento 20-30% si risolvono spontanea mente, intervento solo se c’è crescita dell’aneurisma Intervenire subito

Se persistono oltre 48h sono considerati tipo III

6. ANEURISMA DISSECANTE DELL’AORTA  Per approfondire Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011

È una delle più gravi patologie a carico dell’aorta. Gli aneurismi dell’aorta ascendente possono rompersi o dissecarsi. Il rischio di dissezione anno è del 5% se > 5,5 cm e dell’8% se > 6 cm (Neschis, Current Therapy 2018). Indicazione all’intervento preventivo è un diametro > 5,5 cm, > 5 cm in caso di altra patologia cardiaca o valvola aortica biscupide e > 4,5 cm in caso di Marfan (Mahapatra, Current Therapy 2010). Indicazione all’intervento sull’aorta toracica discendente nei diametri > 6 cm. Oggi viene impiegata la classificazione della Stanford University che, indipendentemente dalla porta di ingresso della dissezione, ne prevede 2 tipi, A e B; in base al tipo

312

33. Malattie vascolari

di dissezione cambia l’approccio terapeutico. La terapia dell’ipertensione (vedi cap 32), volta a mantenere una pressione media di 60-75 mmHg, resta comunque fondamentale per entrambi. Tipo A (coinvolgente l’aorta ascendente): la mortalità con solo terapia medica è molto elevata (50% nelle prime 48h, 75% nelle prime 2 settimane e 90% entro il primo mese), si ricorre quindi abitualmente all’intervento in emergenza (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). I β bloccanti ev per brevi periodi possono ritardare un’eventuale rottura, in alternativa calcioantagonisti o sodio nitroprussiato. Abitualmente l’intervento consiste nella riparazione dell’eventuale insufficienza aortica e nella sostituzione della sola aorta ascendente, ha lo scopo di rimuovere soltanto le 3 cause più frequenti di morte: l’insufficienza aortica acuta, l’occlusione coronarica e la rottura intrapericardica. Nell’85% dei casi non è coinvolta solo l’aorta ascendente per cui, sostituendo solo l’aorta ascendente, si esegue un intervento palliativo che trasforma una dissezione del tipo A in una del tipo B a miglior prognosi. Tipo B (non coinvolgente l’aorta ascendente): in questo caso si preferisce la terapia medica ipotensiva, in particolare β bloccanti, o i calcioantagonisti come 2a scelta, puntando a una pressione sistolica < 100 mmHg con risultati simili a quelli ottenibili con l’intervento chirurgico (mortalità 20-40%) (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). Preferibili le endoprotesi inserite per via percutanea, che stanno divenendo il trattamento di scelta. Nel 50% dei casi il paziente viene intubato e mantenuto in respirazione artificiale per 5-7 gg. L’intervento chirurgico, che si esegue nel 15% dei casi, viene riservato alle complicanze: ischemia di un vaso viscerale, dolori persistenti nonostante terapia, ipertensione refrattaria da pseudocoartazione, rottura ecc. Nel caso di ischemia di un arto inferiore è preferibile un semplice bypass extra-anatomico femoro-femorale senza intervenire sulla dissezione stessa. Nei tipi B cronicizzati, in cui tendono ad aumentare le dimensioni aneurismatiche, si può ipotizzare un intervento chirurgico aperto o forse meglio endoprotesico in elezione (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). Consigliabile comunque in tutti i casi la terapia antiipertensiva con target <80/120 mmHg e RMN di follow up stretto soprattutto nel primo anno (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). Rottura traumatica dell’aorta: 80% non arriva in ospedale, dei restanti il 50% muore entro 24h e il 25% in 2 sett. Trattamento chirurgico o endoprotesico è fondamentale, accompagnato da una terapia ipotensiva

7. VARICI Aspetti Clinici 33.7.1



Per approfondire Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011

Evitare tutti quei farmaci che possono favorire l’insorgenza (es i contraccettivi).  Consigliare calo ponderale e una moderata attività fisica. Evitare la stazione eretta prolungata. Sollevare gli arti sopra il livello del cuore 3-4 volte/die per 30 min. JAMA  Supporti elastici: calze elastiche (15-60 mm http://com4pub.com/ qr/?id=292 Hg) fino al ginocchio escluso o stivali elasticizzati, rappresentano il miglior trattamento non chirurgico, anche se la compliance va dal 35 al 70%. Pressioni ≤ 30 mmHg sono utili per l’edema, > 30 mmHg anche per le ulcere e quando l’ulcera guarisce le calze dovrebbero essere portate a vita.  In caso di edema: dieta iposodica e diuretici.  In caso di ulcera trofica: riposo assoluto a letto. Il 50% richiede interventi più aggressivi come il trapianto di cute o chirurgia dell’insufficienza venosa. Sconsigliati agenti topici e antibiotici per lunghi periodi.  Fleboprotettori: vengono largamente impiegati, anche se la loro azione sulle vene varicose è praticamente nulla.  Sclerosanti: non tutti gli Autori sono concordi sul loro uso, tuttavia quando 

33. Malattie vascolari

313

vengono impiegati devono rap- Fig. 33.7.1 Pressione intravenosa a riposo e durante deambulazione presentare un completamento dell’intervento chirurgico e non (Pack, Current Surg. Diag. & Treat. 2003) un atto alternativo, anche se oggi vengono utilizzate più frequentemente tecniche mininvasive, come la scleroterapia eco-guidata con schiuma. Recentemente, la FDA ha approvato una formulazione in schiuma iniettabile dell’agente sclerosante Polidocanolo Varithena (non disponibile in Italia) per il trattamento delle vene incompetenti e delle varici visibili del sistema della vena grande safena (The Med. Letter 20; 2015). I rischi associati all’uso del Polidocanolo sono rappresentati da trombosi, ematoma, dolore nel sito di iniezione; nel caso di stravaso potrebbe osservarsi ischemia, necrosi o gangrena. Uso vietato in gravidanza (The Med. Letter 20; 2015).  Terapia chirurgica: viene oggi personalizzata e diversificata caso per caso. Di 1a scelta l’ablazione endovenosa con radiofrequenza o con laser della safena (Marsden, BMJ 347, f4279; 2013). Disponibile inoltre una procedura che utilizza un catetere eco-guidato per iniettare un adesivo di cianoacrilato nella vena al fine di sigillarla (The Med. Letter 20; 2015). Queste tecniche sono normalmente associate a una rapida ripresa e a un numero di complicanze inferiore rispetto alla chirurgia convenzionale, che prevede la legatura e lo stripping della vena (The Med. Letter 20; 2015). Le indicazioni sono: dolori disabilitanti, tromboflebiti superficiali recidivanti e alterazione della cute. Sotto studio lo stent delle vene iliache.

8. TROMBOFLEBITI E FLEBOTROMBOSI  Nelle flebiti superficiali le strategie terapeutiche Aspetti Clinici 33.8.1 devono includere sollievo sintomatico, limitazione dell’estensione della trombosi e, molto importante, riduzione del rischio di embolia polmonare (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Verrà incoraggiata la deambulazione, risulteranno utili i FANS e i supporti elastici a compressione graduata mentre gli anticoagulanti JAMA non sono necessari. Abitualmente si ha risoluzione in http://com4pub.com/ 7-10 gg. L’uso profilattico di Fondaparinux per 45 gg qr/?id=293 sembra essere una valida opzione terapeutica; non ci sono tuttavia sufficienti evidenze per definirne l’uso come linea guida (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Tuttavia, se il trombo si estende alle giunzioni safeno-poplitee, può essere indicato l’uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Dato che il 30% delle tromboflebiti superficiali degli arti inferiori non trattate si associa a una trombosi profonda e il 2-4% a una embolia polmonare, può essere opportuno, nei casi che durano oltre 2 settimane o che recidivano, legare o asportare in anestesia locale la vena interessata. L’intervento chirurgico può essere una scelta se l’anticoagulazione è controindicata o non tollerata, ma può aggravare il rischio di tromboembolismo venoso.  Nelle flebiti profonde si potrà permettere la deambulazione non prima di 3-5 gg o 10-14 gg se pelvica, quando il trombo è ormai adeso, i sintomi locali nettamente migliorati o scomparsi, non è più presente edema ed è stata iniziata la terapia anticoagulante. Alcuni Autori mobilizzano molto più precocemente, dopo aver posto delle fasciature compressive.

314

33. Malattie vascolari

Riposo è consigliabile sempre, tranne nelle forme superficiali. Il paziente potrà camminare ma dovrà, tuttavia, evitare la posizione in piedi o seduta con arto declive. Se c’è edema, le gambe andranno tenute sollevate, con le ginocchia flesse di 20º per evitare ostruzione della vena poplitea.  Impacchi caldo-umidi.  Antinfiammatori (vedi cap 3). Sono particolarmente utili nelle forme superficiali dove non sono indicati i dicumarolici. Prevalentemente usati a scopo sintomatico, riducono l’estensione di tromboflebite superficiale e la sua ricorrenza, ma non hanno alcun effetto sull’incidenza di tromboembolia venosa (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Es: Voltaren 2-3 cps o supp die o Feldene 20 mg/die.  Diuretici (vedi cap 9). Da usare solo in caso di edema.  Anticoagulanti (vedi cap 10). Riducono dell’80% il rischio di embolia polmonare, di estensione del trombo e di recidive. Le Eparine a basso peso molecolare (vedi cap 10 par 1) sono di scelta perché sono altrettanto efficaci, provocano in minor misura trombocitopenie e sono più maneggevoli. Utile è l’Eparina alla dose di 80 U/Kg seguita da 18 U/Kg/h per 7-10 gg mantenendo il PTT a valori pari a due volte la norma e associata dopo 2-5 gg ai dicumarolici, da continuare per 6 mesi se si tratta del primo episodio, per 12 mesi se è il secondo e a vita se si tratta del terzo episodio. L’INR target è di 2-3; sembrano efficaci anche valori di 1,5-2, anche se non tutti concordano. Non lisano i trombi ma ne interrompono la propagazione (Wakefield, Current Therapy 2018). Nel caso di stati Trombofilici (vedi cap 49 par 5) è probabilmente preferibile una terapia per tutta la vita. Il Fondaparinux, di recente introduzione, è efficace nel ridurre i sintomi di tromboflebite superficiale, così come nel ridurre il rischio di estensione tromboflebite superficiale (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). Non ci sono confronti diretti sulla superiorità del Fondaparinux con l’eparina a basso peso molecolare per cui non ci sono raccomandazioni solide per quanto riguarda la durata del trattamento e l’efficacia a lungo termine della terapia anticoagulante nei pazienti con isolati tromboflebite superficiale (Nash, BMJ 350, h2039; 2015). I Fibrinolitici favoriscono la lisi del trombo e sono indicati nel 10% dei casi con risposta positiva nel 50%. Sono indicati nei casi più impegnati, tipo la flegmasia cerulea dolens e la trombosi ascellare da sforzo purché in pazienti < 60 anni, a basso rischio di emorragie, con sintomi da meno di una settimana dato che non c’è certezza che la dissoluzione del trombo migliori i risultati a distanza. Es rTPA 5-10 mg seguiti da 0,05 mg/Kg/h al primo episodio di trombosi profonda ed entro 7 giorni dall’insorgenza. Date le numerose controindicazioni la loro utilità è relativa dato che non vi sono prove che siano più efficaci dei dicumarolici nel prevenire le embolie polmonari e nel ridurre le sindromi post-flebitiche, non tutti concordano ritenendo che realizzano solo una riduzione delle sequele. Nel caso di trombosi ileo-femorali sembra utile la somministrazione direttamente a livello del trombo. Sospendere se dopo 24h non ci sono risultati.  Trombectomia. Viene eseguita in caso di trombosi ileo-femorale se i fibrinolitici sono controindicati. Dà risultati deludenti (risultati positivi solo nel 50% dei casi) anche se fatta entro 2 giorni, sarebbe meglio entro 24h dall’insorgenza dei sintomi e se seguita da una terapia anticoagulante ben condotta. Associando alla Trombectomia la creazione di una fistola arteriosa, per aumentare il flusso, forse si hanno risultati migliori. Indicazioni: solo i casi più gravi, come la phlegmasia caerulea dolens e alba dolens con pericolo di gangrena.  Ombrello cavale (vedi cap 37). Può essere utile quando gli anticoagulanti sono controindicati o nelle recidive. I risultati a breve termine sono positivi ma a 2 anni non offre vantaggi. Utili filtri temporanei (< 14 gg) in situazioni a rischio reversibile.  Nei casi di edema importante sottofasciale con disturbi trofici è indicata la Fasciotomia.  Quando il paziente, dopo una tromboflebite profonda degli arti inferiori, 

315

33. Malattie vascolari

inizia ad alzarsi, deve munirsi di supporti elastici a compressione graduale (da portare per 6-24 mesi) e nei casi più gravi di stivaletti di colla di zinco (da portare per 20 gg) che riducono l’incidenza della sindrome post-flebitica.  Profilassi secondaria. Nel caso faccia seguito all’episodio acuto una sindrome post-flebitica, il paziente dovrà prestare particolare cura all’igiene della cute, evitare traumi, evitare la stazione eretta per quanto possibile, fare uso di supporti elastici fino al ginocchio, eventualmente diuretici e dicumarolici per 6 mesi e in caso di recidive per 12 mesi o per tutta la vita. Mantenere l’INR tra 2 e 3 è preferibile rispetto a 1,5-1,9. Il 25% delle trombosi femoropoplitee determina delle embolie polmonari asintomatiche. Un’eventuale legatura della vena femorale sotto l’origine della profonda è abitualmente ben tollerata grazie al circolo collaterale. I risultati della terapia chirurgica sono spesso deludenti. Le ulcere varicose trofiche, che rappresentano l’80% delle ulcere degli arti inferiori, vengono trattate con i presidi sopra ricordati, igiene locale, arto elevato di notte e supporti elastici (vedi par 7), ma è stato anche proposto il fattore di crescita ricombinante piastrinico Becaplermin in gel allo 0,01% Regranex (non in commercio in Italia), il Metronidazolo gel, la Mupirocina locale e per os Pentoxifillina Trental 800 mg/8h. Sistemi di compressione multicomponenti sono più efficaci se applicati per 24h/die (Vangent, BMJ 342, 6045; 2010). Nessun tipo di medicazione della ferita mostra una particolare superiorità (Vangent, BMJ 342, 6045; 2010). Nei casi più gravi si può ricorrere a patch di pelle umana allogenica fatti con cheratinociti e fibroblasti. Quando è presente un’insufficienza venosa superficiale, 40% dei casi, è consigliata la safenectomia o la scleroterapia. A guarigione avvenuta è consigliata una terapia compressiva per evitare recidive.

9. TROMBOSI VENOSA DEL VIAGGIATORE Ricordare che la sintomatologia di solito inizia, non durante il viaggio, ma 3 gg dopo e anche fino a 2 sett dopo (Giangrande, Current Therapy 2010). L’incidenza è di 0,4 casi / milione di passeggeri per viaggi di oltre 5.000 Km e 5 casi/milione di passeggeri per quelli di oltre 10.000 Km o viaggi di 4-8h senza scalo (Chary, Current Therapy 2010). L’immobilità favorisce la stasi nelle vene profonde delle gambe, sono quindi consigliabili esercizi fisici degli arti inferiori e, appena possibile, camminare almeno ogni 30-60 min. Indossare scarpe comode ed evitare costrizioni alle gambe. Utili calze graduate anche sotto il ginocchio (Chary, Current Therapy 2010). Non accavallare le gambe. Bere abbondantemente, contenere l’ingestione di alcool e sedativi (Chary, Current Therapy 2010). Se sono presenti fattori di rischio (età > 50 anni, obesità con BMI >30, gravidanza, carcinomi, trombofilie, policitemia, chirurgia recente ecc) sono consigliati i collant (20-30 mmHg). Nel caso di terapie ormonali, infarti recenti è consigliabile dell’Aspirina, anche se non tutti la ritengono sufficiente. Nel caso di precedenti episodi sono consigliate le eparine a basso peso molecolare (vedi cap 10). Episodi di trombosi possono controindicare terapie anticoncezionali o ormonali sostitutive nel futuro.

10. TROMBOSI DELLA VENA SUCCLAVIA Rappresenta l’1-2% di tutte le trombosi venose. Può essere correlata a uno sforzo, traumi, stati ipercoagulativi, inserimento di cateteri o pace-makers, infezioni, stasi cardiaca o sindrome nefrosica. Terapia iniziale: eparine a basso peso molecolare e Fondaparinux per 5gg e fino a un INR >2 per 2gg consecutivi. I risultati possono essere migliorati con l’associazione dei dicumarolici nei primi 5-7 gg. In alcuni casi si rende necessaria l’asportazione della prima costa comprimente la vena.

11. LINFEDEMA 

Trattamento compressivo con calze elastiche (20-30 mm Hg) durante il giorno (raramente risulta utile), sollevare di 20° le gambe la notte, fisioterapia con drenaggio linfatico manuale.

316 

33. Malattie vascolari

Terapia medica: diuretici (vedi cap 9), scarsamente efficaci a cau-

sa dell’elevata concentrazione di proteine nei liquidi interstiziali. Il Benzopirone può risultare efficace nel caso di filariosi forse perché determina un aumento dell’attività dei macrofagi e il riassorbimento extralinfatico delle proteine interstiziali.  Il trattamento chirurgico con anastomosi linfatico-venose eseguite con tecnica microchirurgica ha sostituito le altre tecniche, ma ha solo uno scopo funzionale e non estetico e viene riservato ai casi più gravi.

12. SINDROME DI KAWASAKI  Per approfondire Harden, BMJ 349, g5336; 2014

Vasculite infiammatoria acuta delle arterie di medio calibro, colpisce prevalen-

temente bambini dai 6 mesi ai 5 anni, ma può presentarsi in qualsiasi età. Caratterizzata da febbre e rash cutaneo, Aspetti Clinici 33.12.1 congiuntivite, interessamento della mucosa orale e delle estremità, linfoadenoNHS http://com4pub.com/qr/?id=289 patia, con guarigione spontanea entro 6 CDC http://com4pub.com/qr/?id=290 giorni nell’80-90% dei casi, nel restante 10-20% determina lesioni coronariche; di queste il 50% regredisce in 5-18 mesi mentre per l’altro 50% si sviluppano dilatazione delle arterie coronariche che possono evolvere in aneurismi nel 25%. Questi possono andare incontro a trombosi acuta o guarire dando esiti di stenosi e cardiopatia ischemica a distanza di mesi o anni e possibili complicanze come versamento pericardico, insufficienza valvolare o insufficienza cardiaca. L’inizio precoce (< 10 gg) della terapia può cambiare notevolmente la prognosi (Harden, BMJ 349, g5336; 2014). Nelle fasi acute può essere utile l’Aspirina (80 mg/Kg/die nella fase acuta poi 3-5 mg/Kg fino a un ecocardiogramma normale o a 6 sett) (Chary, Current Therapy 2010) anche se non riduce le complicanze coronariche. Il trattamento con immunoglobuline rappresenta la terapia di elezione: ad alte dosi (2 g/Kg in un’unica infusione) entro 10 gg dall’esordio sembrano ridurre l’incidenza di lesioni coronariche. Ulteriori 2 g/Kg di immunoglobline nei bambini che rimangono febbrili nelle 36h dopo la prima somministrazione. Nei casi che non rispondono si potrà ricorrere alla Plasmaferesi o ai cortisonici nei casi più severi o complicati, sebbene vi siano dati contrastanti sulla loro utilità. È consigliabile una terapia antiaggregante a base di Aspirina o dicumarolici per aneurismi di diametro > 6,5 mm. Talvolta utile un’angioplastica o un bypass coronarico.

13. EMANGIOMA INFANTILE Il Propranololo sembra bloccare la crescita e causare una rapida involuzione degli emangiomi infantili deturpanti o pericolosi per la vita (The Med. Letter 1376; 2012). Il meccanismo di azione non è chiaro (The Med. Letter 1376; 2012). Approvato dalla FDA e in Europa con il nome di Hemangiol fl os 3,7 mg/ml (The Med. Letter 1447; 2014). Dose: nei bambini da 5 settimane a 5 mesi 0,6 mg/kg/12h con un intervallo di almeno 9 ore tra una somministrazione e l’altra; la dose può essere aumentata dopo una settimana a 1,1 mg/ kg/12h. Dopo 2 settimane di trattamento, il dosaggio dovrebbe essere aumentato fino a una dose di mantenimento di 1,7mg/kg/12h da continuare per 6 mesi (The Med. Letter 1447; 2014). Effetti collaterali scarsi, l’ipoglicemia rappresenta l’effetto indesiderato più grave; può causare broncospasmo per cui è controindicato nei bambini asmatici (The Med. Letter 1447; 2014). Gli emangiomi infantili complicati vengono trattati con corticosteroidi per via sistemica. L’inferferone alfa e la Vincristina rappresentano delle alternative (The Med. Letter 1447; 2014).

BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA (BPCO)

 Per approfondire Decramer, Lancet 379, 1341; 2012; Drug and Therapeutics Bulletin, BMJ 342, c7207; 2011; Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010

Rappresenta la quarta causa di morte dopo le malattie cardiovascolari, i tumori e le malattie cerebrovascolari (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). È considerata più di una patologia polmonare avendo effetti sulla funzione cardiovascolare, un aumentato rischio di cancro del polmone, di sindrome metabolica, osteoporosi, cachessia e Aspetti Clinici 34.0.1 depressione. È una patologia che si può prevenire (Decramer, Lancet 379, NHS http://com4pub.com/qr/?id=295 CDC http://com4pub.com/qr/?id=296 1341; 2012). La causa principale è il fumo di sigaretta (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). Di solito rappresenta lo stadio terminale di 3 diverse malattie:  Asma bronchiale (vedi cap 35)  Enfisema  Bronchite cronica (vedi cap 39 par 6).

Terapia

La terapia punta a ridurre i sintomi, aumentare la resistenza all’esercizio, migliorare la qualità della vita, ridurre la progressione della malattia, prevenire e trattare le complicanze e le esacerbazioni. Queste ultime possono essere definite moderate, se richiedono solo un trattamento farmacologico con glucocorticoidi o antibiotici, e severe se richiedono il ricovero che può essere gravato dal 10% di mortalità (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). 1. Interruzione del fumo. Il 20% dei fumatori tende a sviluppare la malattia. Più del 90% dei pazienti è o è stato un fumatore e l’astensione assoluta dal fumo è di primaria importanza, essendo l’unica terapia efficace nel modificare la malattia e la più efficace nell’aumentare la sopravvivenza (Decramer, Lancet Aspetti Clinici 34.0.2 379, 1341; 2012) (BMJ 342, 7207; 2011), infatti il peggioramento annuo JAMA http://com4pub.com/qr/?id=297 è 3 volte più rapido nei fumatori. La JAMA http://com4pub.com/qr/?id=298 cessazione del fumo rappresenta quindi il più importante sistema di prevenzione primario, secondario e terziario (Rennard, Lancet 385, 178; 2015). Il fumo di sigaretta rappresenta un importante fattore di rischio modificabile per molte patologie: raddoppia il rischio di attacco cardiaco, aumenta di 10 volte il rischio di carcinoma polmonare, aumenta di 7 volte il rischio di carcinoma della gola, bocca, esofago, colon, prostata, pancreas, reni, vescica e cervice, triplica il rischio di stroke e di ulcera peptica, aumenta il rischio di osteoporosi e di 2-4 volte il rischio di fratture, aumenta di 4 volte il rischio di infezioni pneumococciche, raddoppia il rischio di cataratte, aumenta il rischio di morbo di Alzheimer, riduce la vita media di 5-8 anni. Dopo i 35 anni per ogni anno in cui si fuma si perdono 3 mesi di aspettativa di vita (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). La sua sospensione dimezza in 5 anni il numero di infarti rispetto ai fumatori. Interrompere di fumare aumenta le aspettative di vita anche se si smette dopo i 65 aa.

318

34. Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Sospendere il fumo non è facile. Circa il 40% dei fumatori prova a smettere almeno una volta all’anno; di questi il 3-5 % riesce senza aiuto a non fumare dopo 6-12 mesi. Un consulto medico aumenta la percentuale di successo di due terzi e un trattamento intensivo raddoppia la possibilità di sospensione del fumo (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). L’impiego di alcolici aumenta il rischio di recidive. Tab. 34.0.1

Terapia per ogni stadio di BPCO

A rischio sintomi cronici esposizione a fattori di rischio spirometria normale

Lieve FEV1/ FVC<70% FEV1³80% Con o senza sintomi

Moderata FEV1/FVC<70 50% ≤FEV1 <80% con o senza sintomi

Seria FEV1/ FVC<70% 30% £ FEV1<50% con o senza sintomi

Molto seria FEV1/ FVC<70% FEV1<30% o FEV1<50 predetto scompenso respiratorio cronico

Sì

Eliminare i rischi e vaccino antinfluenzale

Sì

Broncodilatatori a breve azione quando servono

Sì

Trattamento continuativo con 1 o più broncodilatatori a lunga azione + riabilitazione

Sì

Glucocorticoidi inalatori se vi sono riacutizzazioni

Sì

Ossigenoterapia a lungo termine se vi è scompenso respiratorio e considerare trattamento chirurgico

Tab. 34.0.2

Terapia inalatoria (O’Relly, BMJ 340; 3134; 2010) (BMJ 342, 7207; 2011)

Dispnea e limitazione agli esercizi

β agonisti o a breve termine

Esacerbazioni o persistenza dei sintomi

FEV1 > 50%

anticolinergici a lunga azione (LAMA) in sostituzione ai SAMA

persistenza delle esacerbazioni e dispnea

anticolinergici a breve azione (SAMA) FEV1 < 50%

β agonisti a lunga azione (LABA)

LABA + cortisonici inalatori (ICS) o LAMA se ICS controindicati

LAMA + LABA + ICS

LAMA in sostituzione ai SAMA

34. Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

319

La riduzione del 50% delle sigarette fumate viene spesso compensata da tirate più profonde, questo non riduce il rischio cardiovascolare e polmonare ma forse riduce del 25% il rischio di sviluppare un tumore polmonare (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008). Dato che la nicotina è fisicamente e psicologicamente una sostanza che crea dipendenza, il suo rimpiazzo al momento della sospensione del fumo può ridurre i sintomi. I sintomi d’astinenza iniziano in poche ore, hanno un picco in 2-3 gg e possono continuare per 2-4 sett.  Nicorette cerotti 5-10-15 mg/16h (inizialmente 15mg/die quindi 10 e infine 5mg/die) o gomme (2-4 mg da masticare lentamente in 20-30 min fino a un massimo di 60 mg/die) non durante o poco prima dei pasti (Corriveau, Current Therapy 2018), cpr e Nicorettequick spray (8-40 spruzzate/die). Effetti collaterali delle gomme: singhiozzo, dispepsia e dolori alla mascella (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). Precauzioni in presenza di patologie cardiache, ulcera peptica, diabete, ipertensione incontrollata, trattamenti per asma o depressione, gravidanza o allattamento, ipertiroidismo e feocromocitoma (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008). Trattamenti con il cerotto > 8 sett non sembrano avere una maggiore efficacia (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009).  Bupropione Zyban cpr 150 mg (vedi cap 15 par 4), inibitore della dopamina-noradrenalina. Approvato dalla FDA, alle dosi di 150 mg/ die per 6 gg seguiti da 150 mg/12h per 7-12 sett (Corriveau, Current Therapy 2018). Riduce sia la voglia di fumare sia i sintomi di astinenza da nicotina.Attenua l’aumento di peso legato all’interruzione del fumo (The Med. Letter 1319; 2009). Controindicato in caso di epilessia, disordini dell’alimentazione e in corso di terapia con inibitori delle monoaminoossidasi (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014).I due farmaci possono essere associati, ma il potenziamento di efficacia è dubbio (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008).  Vareniclina Champix cpr 0,5-1 mg. Antagonista parziale dei recettori nicotinici α4β2, agisce centralmente per alleviare le voglie e i sintomi di astinenza oltre a ridurre l’effetto gratificante del fumo. Molto promettente, al pari del Bupropione e della nicotina o addirittura superiore. Dosaggio 0,5 mg/die fino a 1 mg/12h per 2 sett, interrompere quindi di fumare e continuare la terapia per 12 sett (Corriveau, Current Therapy 2018). Effetti collaterali: nausea, attenuata con l’assunzione del farmaco con i pasti, aumento del rischio di eventi cardiovascolari in cardiopatici; sono stati riportati episodi di agitazione, umore depresso, sintomi neuropsichiatrici, tra cui ideazione e realizzazione di suicidi, sebbene studi recenti non abbiano evidenziato una correlazione diretta con Vareniclina (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). Non riduce l’aumento ponderale, è sconsigliato in gravidanza, nell’allattamento e in presenza di insufficienza renale (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008).  Gli antidepressivi triciclici tipo Nortriptilina o farmaci come la Clonidina o Citisina sono a volte impiegati, ma non sono approvati per questa indicazione dalla FDA e sono considerati di seconda scelta per gli effetti collaterali (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014).  Agopuntura e Ipnosi non si sono dimostrate utili (Aveyard, BMJ 335, 37; 2007).  Utile seguire una dieta adeguata e un programma di attività fisica, soprattutto per i primi 6 mesi (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008), al fine di prevenire un eventuale aumento ponderale (80%), legato alla sospensione del fumo e non correlato solo a un’aumentata assunzione di cibo.

320

34. Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Sigarette elettroniche o e-sigarette: sono dispositivi a batteria rilascianti nicotina, in forma di vapore, associato a glicole propilenico o glicerina vegetale (The Med. Letter 1428; 2014). Le concentrazioni di nicotina possono variare e possono associarsi aromi diversi (The Med. Letter 1428; 2014). Ogni cartuccia permette circa 250-400 aspirazioni l’equivalente di 1-2 pacchetti delle tradizionali sigarette (The Med. Letter 1428; 2014). Nell’aprile 2014 la FDA ha proposto di regolamentare le e-sigarette come un prodotto del tabacco (Federal Register 79 no. 80 April 25, 2014). La FDA e alcuni studi hanno valutato delle marche e hanno trovato la presenza di diverse impurità e alcune sostanze cancerogene anche se in quantità inferiore rispetto alle sigarette tradizionali (The Med. Letter 1428; 2014). Effetti collaterali: irritazione della bocca e della gola, tosse ed è stato segnalato il rischio di polmonite lipoidea. Il fumo passivo delle e-sigarette può indurre dipendenza e aumentare i rischi vascolari ischemici (The Med. Letter 1428; 2014). L’OMS ne vieta la vendita ai minori e l’utilizzo in luoghi chiusi. Considerare che le sostanze chimiche contenute nel tabacco possono indurre il citocromo P450 CYP1A2 e di conseguenza diminuire le concentrazioni sieriche di diversi farmaci (vedi tab 34.0.3). Pertanto alla cessazione del fumo, le concentrazioni sieriche di questi farmaci possono aumentare, per cui sarà necessario ridurne la posologia. Farmaci con stretto indice terapeutico come Olanzapina, Clozapina, e Warfarin richiedono una rapida riduzione della posologia (Zwar, BMJ 348, f7535; 2014). 

Tab. 34.0.3 Farmaci che interagiscono con il fumo e le cui concentrazioni ematiche aumentano dopo la cessazione del fumo di sigaretta Classe

Farmaci

Antipsicotici Antidepressivi Ansiolitici Farmaci cardiovascolari

Olanzapina, Clozapina, Aloperidolo, Clorpromazina, Flufenazina Duloxetina, Fluvoxamina, antidepressivi triciclici, Mirtazapina Alprazolam, Oxazepam, Diazepam Warfarin, Propranololo, Verapamil, Flecainide, Clopidogrel (l’efficacia aumenta nei fumatori) Insulina, Metformina Naratriptan, Estradiolo, Ondansetron, Teofillina, Destropropossifene Caffeina, alcool

Diabete Altri Altri

2. Attività fisica. La riabilitazione polmonare e la fisioterapia respiratoria sono consigliate a tutti gli stadi perché efficaci nel ridurre sintomi e ospedalizzazioni e nel migliorare la qualità della vita (BMJ 342, 7207; 2011). L’inizio precoce della riabilitazione in fase acuta non si è dimostrata di maggior beneficio nel ridurre le recidive (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Un’attività fisica di 20 min 3 volte alla settimana è utile anche nel ritardare la malattia. 3. Dieta. Il suo ruolo non è ben definito, ma la malnutrizione aggrava il quadro e l’obesità aumenta lo sforzo respiratorio. Se lo stato cardiocircolatorio lo permette mantenere ben idratato il paziente. 4. Broncodilatatori e Anticolinergici (vedi cap 35). Rappresentano i farmaci più importanti per il trattamento dei sintomi. Di grande utilità sono i β2 stimolanti a lunga durata (LABA) per aerosol e gli anticolinergici anti muscarinici a lunga durata (LAMA) anche in associazione Duovent (vedi cap 35). A differenza dei pazienti con asma, in quelli affetti da bronchite cronica ed enfisema gli anticolinergici sono più efficaci e meglio tollerati dei β2 stimolanti.

34. Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

321

Il Tiotropo Spiriva permette un’unica somministrazione giornaliera con efficacia maggiore rispetto all’Ipatropio (Corriveau, Current Therapy 2018). L’utilizzo cronico di Tiotropo riduce le esacerbazioni del 22% (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Approvato il Bromuro di Aclidinio Bretaris come anticolinergico a lunga durata d’azione, con dosaggio 400 mcg/12h, pari come efficacia al Tiotropo 128 mcg/die (The Med. Letter 4; 2013), disponibile anche in associazione con Formoterolo, Brimica Genuair, o Duaklir Genuair inal 340 mcg/12 mcg. Come anticolinergico di lunga durata d’azione Umeclidinio bromuro I ncruse inal 55 mcg, indicato come broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi nei pazienti adulti con BPCO. Approvata dall’EMA l’associazione per inalazione di Umeclidinio + Vilanterolo (LABA) Anoro per il trattamento di mantenimento in monosomministrazione giornaliera della BPCO (The Med. Letter 1440; 2014). Classificato in categoria C in gravidanza (The Med. Letter 1440; 2014). Un ulteriore farmaco appartenente alla categoria degli anticolinergici è il Bromuro di Glicopirronio Seebri(Aaron, BMJ 349, g5237; 2014), e le associazioni Glicopirronio/Indacaterolo Ultibro(The Med. Letter 11; 2016) e Glicopirronio/Formoterolo+Beclometasone Trimbow (The Med. Letter 24; 2016). I β2 stimolanti a inizio rapido per aerosol sono di prima scelta nelle crisi (inizio d’azione 2 min e durata 4-6h) e di seconda scelta durante la terapia cronica dopo gli anticolinergici. I β2 stimolanti a lunga durata d’azione sono di scelta nella terapia cronica (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010) ma non dovrebbero essere impiegati nel trattamento della sintomatologia acuta (The Med. Letter 1274; 2008), i timori sulla sicurezza cardiovascolare non sembrano fondati (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). Entrambe le classi riducono del 15-20% il rischio di esacerbazione (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). Approvato dalla FDA l’Indacaterolo Hirobriz β2 agonista a lunga durata d’azione, per via inalatoria e per il mantenimento in monosomministrazione giornaliera (The Med. Letter 1389; 2012). Non approvato per le esacerbazioni della BPCO e per l’asma (The Med. Letter 1389; 2012). Nei casi più difficili può essere presa in considerazione la Teofilina ma a concentrazione plasmatica non > 12mg/mL, soprattutto negli anziani (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). Utili le associazioni inalatorie di LABA e LAMA. L’Aminofillina e la Teofillina sono di terza scelta per la minore efficacia e gli effetti collaterali (Simpson, Current Therapy 2010). Di recente approvazione, l’Olodaterolo Striverdi, un nuovo β2 agonista a lunga durata d’azione per la terapia di mantenimento in monosomministrazione giornaliera che però non è indicato né per il trattamento in acuto né per la terapia dell’asma (The Med. Letter 1459; 2015). Effetti collaterali: rinofaringite, infezioni del tratto respiratorio superiore, infezione delle vie urinarie, bronchiti, tosse, capogiri, rash cutanei, diarrea, dorsalgie e artriti (The Med. Letter 1459; 2015). 5. Cortisonici tipo il Fluticasone, Budesonide e Beclometasone possono risultare utili per via inalatoria. Le linee guida suggeriscono l’uso di cortisonici per via inalatoria in aggiunta a broncodilatatori a lunga durata d’azione nei pazienti sintomatici con severe limitazioni delle vie aeree (definita come FEV1<50%) o in caso di due o più riesacerbazioni/anno (Park, BMJ 345, e6843; 2012). Approvata dalla FDA per il trattamento di mantenimento, l’associazione precostituita Fluticasone furoato-Vilanterolo trifenatato (LABA) Relvar per il trattamento in monosomministrazione giornaliera (The Med. Letter 1468-9; 2015); esistono anche altre associazioni corticosteroidi-LABA simili, ma di solito hanno due somministrazioni/die (Corriveau, Current Therapy 2018). Non rallentano il declino della funzionalità respiratoria (Park, BMJ 345, e6843; 2012) ma riducono del 15-20% le riacutizzazioni e, quando associati ai β2 stimolanti, riducono le riacutizzazioni di un ulteriore 10% (Park, BMJ 345, e6843; 2012). Da un recente trial, dati preliminari suggeriscono che l’eosinofilia > 2% si associa a un maggior numero di recidive

322

34. Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

e che una conta eosinofila <2% possa essere un marker predittivo di scarsa risposta al trattamento cortisonico; tuttavia tale dato necessita di ulteriori conferme (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Possibili effetti collaterali con l’uso di corticosteroidi per via inalatoria sono raucedine e disfonia (2%), candidosi orale (9%) e tosse riflessa e broncospasmo (4%), infezioni delle vie respiratorie superiori, rinofaringite e bronchite a livello locale; possibili effetti avversi sistemici in terapie a lungo termine sono cefalea, osteoporosi e rischio di fratture (The Med. Letter 12 2017). L’uso ev, per non oltre 2 settimane, è da utilizzare con i pazienti ricoverati per riacutizzazioni o con componente asmatica, a meno che non vi siano controindicazioni, perché accelerano la guarigione. Nelle terapie croniche possono essere utili per aerosol perché, anche se meno efficaci, sono più tollerati ed una terapia per os a lungo termine non è consigliata (Simpson, Current Therapy 2010), non sembrano modificare la mortalità a 1 anno e sembra siano associati ad un maggiore rischio di polmonite e fratture (BMJ 342, 7202; 2011). 6. Nuovi antinfiammatori. Roflumilast, Daxas Dose 500 µg/die (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Approvato dalla FDA per ridurre il rischio di esacerbazioni in adulti con BCPO grave associata a bronchite cronica e anamnesi di esacerbazioni (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Non è un broncodilatatore (The Med. Letter 18, 1369; 2011) ma un inibitore selettivo del PDE4 che aumenta l’AMPC intracellulare e riduce l’infiammazione (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Controindicato in caso di insufficienza epatica (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Effetti collaterali: diarrea, perdita di peso, insonnia, depressione, ansia, ideazione suicidiaria e suicidio (The Med. Letter 18, 1369; 2011). È in categoria C per la gravidanza. Metabolizzato dal CYP3A4 e 1A2. Utile nei pazienti che non rispondono ad altre terapie, migliora la funzione polmonare e riduce il numero delle esacerbazioni (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). L’utilizzo dell’anti TNFa Etanercept, 50 mg s.c. al tempo zero e dopo 7 gg, in associazione con broncodilatatore, si è dimostrato di pari efficacia rispetto al trattamento cortisonico, nei pazienti che non presentavano eosinofili >2% (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). In corso di valutazione , l’impiego dell’inibitore antileucotriene Zileuton, 600 mg x4/die (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014) 7. Terapia Antibiotica (vedi cap 19). Raccomandata in presenza di riacutizzazione con peggioramento della funzionalità respiratoria e quando l’escreato cambia in quantità o consistenza o colore (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Non più consigliata profilatticamente per brevi cicli, in quanto non efficace e causa di antibiotico-resistenza (BMJ 342, 7202; 2011). Non sono necessari esami colturali. Utili le cefalosporine tipo Cefuroxima alle dosi di 750 mg/8h ev durante le riacutizzazioni. In particolare, nelle forme più severe con necessità di ventilazione assistita, l’Ofloxacina si è dimostrata utile nel ridurre la mortalità (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Altri antibiotici proposti: tetracicline, Amoxicillina, Doxicillina, Tripetoprim-Sulfametoxazolo, Cotrimoxazolo, macrolidi, fluorochinoloni: nessuno di questi si è dimostrato significativamente migliore di un altro. 8. Vaccinazioni (vedi cap 18) la vaccinazione per l’influenza riduce il numero delle riesacerbazioni (Corriveau, Current Therapy 2018). La vaccinazione per lo pneumococco non comporta modifiche significative nella morbilità e la mortalità, (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). 9. Antitussigeni e mucolitici (vedi cap 16). Utili in casi selezionati ricordando che la tosse è un fattore protettivo (BMJ 342, 7202; 2011). Dati contrastanti sull’utilità della N-Acetilcistatina nella prevenzione delle recidive (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). 10. Dispositivi. I dispositivi che producono una pressione espiratoria positiva al fine di migliorare la clearance del muco non hanno dimostrato efficacia nel miglioramento della sintomatologia, né nel ridurre il numero delle riesacerbazioni o la necessità di ospedalizzazione (Aaron, BMJ 349, g5237; 2014).

34. Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

323

11. Ossigenoterapia, soprattutto durante le esacerbazioni con una ventilazione a pressione positiva non invasiva (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). In terapia cronica nei pazienti ipossiemici Pa02 ≤ 55 mmHg o Sa02 ≤ 88% per più di 15h/die ne aumenta la sopravvivenza ed è utile anche in presenza di ipertensione polmonare, edemi periferici per scompenso cardiaco e policitemia (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). Nelle riacutizzazioni può provocare ritenzione di CO2 e acidosi che può richiedere assistenza ventilatoria meccanica. 12. Ventilazione a Pressione Positiva Non Invasiva, nelle riacutizzazioni ha una percentuale di successo pari all’80-85%, riducendo pH, PaCo2, la durata dell’ospedalizzazione, la percentuale di intubazioni e della mortalità (Simpson, Current Therapy 2010)(Aaron, BMJ 349, g5237; 2014). Raccomandata dalle linee guida GOLD in caso di dispnea severa, fatica respiratoria, acidosi (vedi cap 36 par 2). 13. Terapia del cuore polmonare cronico (vedi sotto). 14. I narcotici e i sedativi andranno usati con estrema cautela perché possono deprimere il centro del respiro e rendere più dense e tenaci le secrezioni. Evitare i β bloccanti che possono scatenare crisi di asma. 15. L’1-2% degli enfisemi sono legati a un deficit dell’enzima α1 antitripsina (Corriveau, Current Therapy 2018). Si impiega un’α1 proteinasi inibitore, negli USA ne sono disponibili tre tipi: Prolastin f 1 g (Pasteurizzata), Zemaira (Pasteurizzata), Aralast (prodotta da detergente solventi). Preparato da un pool di plasma umano, impiegabile ev una volta alla settimana 60 mg/Kg in 15 min, al fine di mantenere la concentrazione ematica 80 mg/dl. Indicato nel paziente giovane (> 18 e < 50 anni) non fumatore, quando le concentrazioni ematiche sono inferiori a 11 µmol/L. Efficace anche se viene somministrato ogni 2-4 settimane. Il costo di questa terapia è elevato, l’efficacia a lungo termine non è nota e non ha effetto sulla patologia epatica spesso associata (Silverman, NEJM 360, 2749; 2009). Trattandosi di un derivato ematico è opportuna prima la vaccinazione per l’epatite B. Questi pazienti sono spesso buoni candidati al trapianto (Silverman, NEJM 360, 2749; 2009). 16. Antagonisti dei Leucotrieni, non indicati se non c’è asma associata. 17. Chirurgia: trapianto di polmone di solito uno (con sopravvivenza a 2 anni del 75% e a 5 del 40%) o cuore-polmoni. Gli interventi di riduzione chirurgica dei volumi polmonari non sono utili. Talvolta è utile la bollectomia endoscopica.

1. CUORE POLMONARE CRONICO Di primaria importanza è la fisioterapia, la sospensione del fumo, il trattamento della malattia di base e dell’insufficienza respiratoria. Antibiotici per eventuali infezioni (vedi cap 19), sedativi della tosse e mucolitici (vedi cap 16), broncodilatatori (vedi cap 35), controllo degli elettroliti (vedi cap 22) e dell’equilibrio acido-base (vedi cap 23). Rivedere il paragrafo precedente.  Alimentazione. Particolarmente utile in quei pazienti che hanno un peso inferiore del 10% di quello ideale perché hanno maggiore mortalità.  Diuretici (vedi cap 9). Da usare con molta cautela per i rischi di alterazioni elettrolitiche, di ispessimento delle secrezioni ed aumento della viscosità ematica.  Digitale (vedi cap 8). Può essere utile, ma va somministrata con molta cautela per l’alto rischio di aritmie. Nell’insufficienza ventricolare destra può essere utile, ma a spese di un concomitante aumento della pressione polmonare sistolica e forse delle resistenze vascolari polmonari. Il suo impiego sarebbe consigliato soltanto in caso di insufficienza ventricolare sinistra e aritmie s opraventricolari.



324

34. Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

L’impiego di vasodilatatori e più recentemente di calcio antagonisti ha dato risultati contrastanti e per ora non sono consigliati.  Salassi se l’ematocrito è > 55 nonostante l’ossigenoterapia, per mantenere l’ematocrito < 47.  Ossigenoterapia. Riservata ai casi più avanzati per cannula nasale 1-3 L/min per almeno 15h fino a 24h/die (di solito 19h/die). Periodi più brevi sono inefficaci. Tale terapia aumenta la tolleranza allo sforzo, riduce la policitemia e l’ipertensione polmonare, migliora le funzioni neuropsichiche e aumenta la sopravvivenza. Molti pazienti sono ancora vivi dopo 5-10 anni dall’inizio della ossigenoterapia. La sopravvivenza a 3 anni è del 65% con ossigeno in continuo, rispetto al 45% con ossigeno solo la notte. Due forme di erogazione più recenti sono: erogazione dell’ossigeno solo in ispirazione (ancora costo elevato) e l’erogazione transtracheale, utile in pazienti che richiedono flussi elevati. È la più efficace nel ridurre l’ipertensione polmonare. Indicazioni all’ossigeno-terapia (Sutherland, NEJM 350, 2689: 2004): 1) Ipossia grave con PaO2 < 55 mmHg e saturazione di ossigeno < 88%, stabile da almeno 3 mesi, con aggravamento della ipossiemia durante la notte o durante lo sforzo e se l’ossigeno è efficace nell’aumentare i valori almeno fino a 60 mmHg con saturazione di ossigeno > 90% 2) PaO2 tra 55-60 mmHg, più uno dei seguenti punti: scompenso cardiaco destro, P polmonare all’ECG, policitemia (ematocrito > 55), ipertensione polmonare, cuore polmonare. Controindicazioni: shunts destro-sinistro superiori al 15-20% e progressivo aumento della CO2 durante la notte oltre 80 mmHg. Assicurarsi che l’ossigenoterapia non determini un aggravamento dell’ipoventilazione alveolare con progressiva ipercapnia a causa di una riduzione dello stimolo ipossico sul centro del respiro. Una volta iniziata va continuata.  Trapianto di polmone. Può essere preso in considerazione se il paziente ha meno di 65 anni, una spettanza di vita < 18 mesi, non è fumatore e non ha altre patologie associate. Il trapianto di un polmone è la procedura di scelta con sopravvivenza a 5 anni del 50%. 

Mezzi di erogazione dell’ossigeno per terapie croniche  Bombole tradizionali: esistono attualmente in commercio bombole da 3000 e 6000 litri che forniscono una autonomia di alcuni giorni con un costo di circa 5.000 euro all’anno.  Concentratore di ossigeno: funziona a corrente elettrica; l’aria aspirata passa attraverso dei piccolissimi fori di silicato di alluminio che trattiene l’azoto ma non l’ossigeno. Il costo è di circa 1.000 euro all’anno di affitto ma ha l’inconveniente di non prevenire l’ipertensione da esercizio muscolare. Il peso è di circa 15-20 Kg, quindi relativamente trasportabile.  Ossigeno liquido: consta di due contenitori, uno grande (20 Kg), che si tiene in camera da letto, e un altro più piccolo (3 Kg vuoto e 4,2 Kg pieno) da usare sia in casa che durante gli spostamenti. Il contenitore più piccolo, detto Walker, ha un’autonomia per 6-8h a un flusso di 2-2,5 litri/ min. Il prezzo dei due contenitori è di circa 2.500 euro a cui va aggiunta la spesa per il rifornimento settimanale dell’ossigeno. Il costo è circa 3.000 euro all’anno.

ASMA BRONCHIALE

 Per approfondire The Med. Letter,20, 2017) Olin, BMJ 349, g5517; 2014

L’asma è una malattia eterogenea caratterizzata da diversi livelli di broncocostrizione, iperreattività delle vie aeree, la secrezione di muco e infiammazione cronica. Affligge oltre 300 milioni di persone nel Mondo ed è responsabile di una spesa sanitaria molto elevata. 1) Eliminazione dei fattori scatenanti L’eliminazione degli allergeni (polveri, animali domestici), certi cibi o farmaci e certe sostanze irritanti (fumo anche passivo) è il cardine di ogni trattamento (Gibson, Lancet 376, 803; 2010). Tab. 35.0.1

Accorgimenti per la prevenzione dell’allergia agli acari

Materassi e cuscini vanno avvolti in appositi coprimaterassi (anche quelli al lattice) e copricuscini impermeabili ai materiali corpuscolari, come le feci degli acari, ma permeabili al sudore. Lavare le lenzuola ogni settimana e i copricuscini e coprimaterassi ogni 2-3 mesi a una temperatura > 55°. u Materiali che possono accumulare polveri. Tenerli chiusi in cassetti o armadi, possono essere disinfettati tenendoli per 24h in freezer e poi lavandoli. u Tappeti e moquette. Per quanto possibile vanno eliminati dagli ambienti frequentati dal paziente, almeno una volta alla settimana pulirli con aspiratori dotati di filtri di uscita ad alta potenza. u Acaricidi. Per tappeti e moquette non rimovibili. Preferibili quelli a base di Benzil-Benzoato che è praticamente atossico (anche se talvolta irrita le mucose) e dura almeno 3 mesi. u

I sintomi si accentuano con il freddo, l’esercizio fisico, infezioni virali, fumo passivo, reflusso gastroesofageo, forti odori e nelle ore notturne tra le 3 e le 4. I figli di madri fumatrici hanno un riAspetti Clinici 35.0.1 schio raddoppiato di asma. Utili i sisteCDC http://com4pub.com/qr/?id=299 mi di purificazione dell’aria, specialNHS http://com4pub.com/qr/?id=300 mente nelle camere da letto. Evitare umidità > 50%, utili i deumidificatori e i soggiorni a più di 1.500 m. Utili anche i condizionatori d’aria. In caso di epidemie di malattie virali, evitare contatti ed impiegare vaccinazione antinfluenzale. Il trattamento di una sinusite o rinite allergica, spesso associata, migliora l’asma. Evitare i farmaci che possono scatenare gli attacchi es l’Aspirina e certi FANS che determinano attacchi, nel 10% degli asmatici, β bloccanti e ACE-inibitori. Anche l’obesità può aggravare gli effetti dell’ostruzione bronchiale. I pazienti asintomatici per settimane necessitano di terapia solo al bisogno (Schatz, Current Therapy 2018) mentre una terapia cronica migliora i risultati nei casi di media gravità. 2) Quiete. Il paziente va tenuto in un’atmosfera confortevole e va tranquillizzato. Spesso l’allontanamento dalla famiglia per il ricovero può essere di aiuto. I sedativi sono sconsigliati. 3) Idratazione. Molti pazienti portatori di asma sono disidratati. In caso di ricovero è bene, nei primi 3-4 gg, idratare per via ev il paziente. A domicilio, consigliare di bere 4-6 bicchieri al dì di acqua, per rendere più fluido il catarro. 4) Ossigeno. Può essere erogato con cannula, ricordando che con un flusso di 1-2 e 5 L/min si ottiene una percentuale di ossigeno nell’aria inspirata del 24-28 e 40% rispettivamente. Un’erogazione maggiore non aumenta la percentuale di ossigeno ma asciuga le mucose e arreca fastidio. 5) Terapia farmacologica si basa sul grado di severità dell’asma. Ad oggi si preferisce classificare i farmaci anti asma in base al loro utilizzo: ad azione rapida e per terapia a lungo termine.

326 Tab. 35.0.2

35. Asma bronchiale Trattamento Dell’asma Persistente

Gravità dell’asma

Regime raccomandato

Lieve Preferito

ICS a basse dosi2

Alternativa

Montelukast

Moderato Preferito Alternative

ICS a basse dosi2 + un LABA3,4 ○○

ICS a dosi medie2 ICS a basse dosi2 + un antileucotriene4

Grave Preferito Alternative

ICS a dosi medie o alte2 ○○

ICS a dosi medie o alte2 + un LABA e/o un LAMA4-6

○○

ICS ad alte dosi2 + un antileucotriene 0 teofilina4,6

ICS = corticosteroide per via inalatoria; LABA = beta2-agonista a lunga durata, d’azione per via inalatoria; LAMA = antimuscarinico a lunga durata d’azione 1. P er i pazienti di età ≥ 12 anni. II trattamento deve essere aggiustato in base alla risposta. Tutti i regimi prevedono I’uso di un beta2 -agonista a breve durata d’azione (SABA) per via inalatoria al bisogno. 2. Il dosaggio ideale di un ICS è la dise più bassa che permette di mantenere il controllo dell’asma. Le dosi basse, medie e alte raccomandate per gli ICS sarabbi a breve online. 3. La FDA raccomanda l’interruzione del trattamento con un LABA una volta che i sintomi sono sotto controllo, ma questa raccomandazione è controversa (S Ahmad et al. Cochrane Database Syst Rev 2015; 19(6):CD011306). 4. Prendere in considerazione I’immunoterapia sublinguale per i pazienti adulti con rinite allergica o allergia agli acari della polvere. 5. Il tiotropio (Spiriva-Boehringer Ingelheim e altri) è l’unico LAMA approvato dalla FDA per la terapia di mantenimento dell’asma. 6. Per i pazienti con asma grave che continua a essere incontrollato, è possibile aggiungere I’omalizumab nei soggetti con asma allergico e un anticorpo anti-interleuchina 5 nei soggetti con asma eosinofilo. Un’alternativa è l’aggiunta di un corticosteroide orale a basse dosi. Quando le altre terapie falliscona, potrebbe essere presa in considerazione la termoplastica bronchiale.  Simpaticomimetici (vedi cap 6). Sono dei sintomatici, ma sono di scelta per aerosol nei casi di lieve o media gravità e nell’asma da sforzo (The Med. Letter 20 2017). Hanno sostituito in pratica l’Aminofillina. Molti sono i farmaci impiegabili, fra questi sono da preferire quelli con azione elettiva a livello dei recettori β2 bronchiali, che presentano le stesse controindicazioni e gli stessi effetti collaterali dei non selettivi ma in maniera meno accentuata. L’efficacia dei diversi prodotti è quasi sovrapponibile, ma diversi sono l’inizio e la durata di azione. L’aerosol è la modalità di somministrazione preferibile, purché attuata correttamente, perché è più efficace, ha minore latenza d’azione, sono richiesti dosaggi inferiori, presenta meno effetti collaterali. Effetti collaterali: tachicardia, prolungamento del QTc, tremore, ansia, iperglicemia, ipomagnesiemia e ipokaliemia (The Med. Letter 20 2017). Tutti gli inalanti sono efficaci se correttamente impiegati, istruire quindi il paziente che, nel 25-50% dei casi, ne fa un uso improprio. La via orale, essendo meno efficace e gravata da maggiori effetti collaterali, viene riservata ai casi in cui non è possibile l’aerosol. L’impiego giornaliero può instaurare tolleranza (The Med. Letter 20 2017). Tra i più impiegati:  in

fase acuta utili i β2 selettivi a inizio rapido SABA (Short Acting b2 Agonist) (≤ 5 min) che hanno un effetto di picco entro 30-60 min e una durata di

327

35. Asma bronchiale

4-6h (The Med. Letter-20 2017). Sono da utilizzare al bisogno per ridurre i sintomi (The Med. Letter-20 2017). Non serve somministrarli prima di cortisonici inalatori per facilitarne la diffusione e non c’è bisogno di attendere 10-15 s tra le somministrazioni multiple. Non sono controindicati nei pazienti che prendono i β bloccanti. La via orale è sconsigliata, se non nei bambini molto piccoli, per il maggiore tempo di inizio azione, per la minore potenza e i maggiori effetti collaterali (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009). Un esempio di dosaggio: Ventolin (Salbutamolo) o il Bricanyl Turbohaler (Terbutalina) spray 3 dosi da 2,5 mg ogni 20 minuti o sottocute (raramente) alle dosi di 1/21 f ripetibile (in questo caso la somministrazione va fatta a paziente supino). Nei casi in cui l’aerosol non è possibile, si ricorre alla via orale: Ventolin 3-6 cps/die oppure Formoterolo Atimos 12µg/12h (Kolski, Current Therapy 2012). Nei bambini il dosaggio per os in terapia cronica è 0,07 mg/Kg/ 8h per il Ventolin.  in terapia cronica e nell’asma notturno per aerosol: i LABA (Long Acting b2 Agonist) Serevent (Salmeterolo) utile per la lunga emivita 2-4 erog/12h o Formoterolo 1-2 erog/12h (Schatz, Current Therapy 2018). L’inizio d’azione del Formoterolo è 5 minuti ed è un agonista completo mentre il Salmeterolo ha un inizio dopo 15-20 min ed è un agonista parziale (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009). L’emivita è maggiore delle 12h, non andrebbero utilizzati, se non in associazione a una terapia antiinfiammatoria (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009), utili anche associazioni con i cortisonici Fluticasone + Salmeterolo, Fluticasone+Formoterolo e Budesonide+Formoterolo (The Med. Letter 1303; 2009). C’è chi preferisce iniziarli solo se i cortisonici inalatori da soli non raggiungono i risultati ottimali. L’uso di LABA è associato a un maggiore rischio di ospedalizzazioni, intubazioni e morti da asma (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012), per questo la FDA ne consiglia la sospensione una volta ottenuto il controllo della malattia (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). 

Cortisonici (vedi cap 13). Rappresentano, nelle terapie croniche, il

Tab. 35.0.3

Alcuni farmaci per asma (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009) Età

Azione rapida • β2 agonisti selettivi - Albuterolo/Salbutamolo - Levalbuterolo - Metaproterenolo - Pirbuterolo Per il controllo a lungo termine • β2 agonisti inalatori a lunga durata - Arformoterolo - Formoterolo - Salmeterolo • Cortisonici inalatori - Beclometasone - Budesonide - Ciclesonide - Flunisolide - Fluticasone - Mometasone - Triamcinolone

Classe in gravidanza C C C C

Adulti > 5/adulti se aerosol >4 ≥5 ≥ 6/1-8 neb ≥ 12 ≥6 ≥4 ≥4 ≥6

C C C C B C C C C C

• Cortisonici + β agonisti a lunga durata ≥ 12 - Budesonide + Formoterolo ≥ 12/≥ 4 polv. - Fluticasone + Salmeterolo

C C

• Inibitori dei leucotrieni - Montelukast - Zafirlukast - Zileuton

B B C

1-2 se masticabile; 2-5 per 4 mg; 6-14 per 5 mg; adulti cpr 5-11 per 10 mg; ≥ 12 per 20 mg ≥ 12

328

35. Asma bronchiale

mezzo più efficace e sono di 1a scelta. Non sono broncodilatatori diretti ma agiscono diminuendo la liberazione dei mediatori dai mastociti e aumentando l’effetto broncodilatatore dei β2 stimolanti per aumento della sensibilità dei recettori β2. Richiedono 4-8 ore per raggiungere il massimo effetto. Per ridurne il dosaggio e prevenire la comparsa di effetti collaterali si preferisce associarli ad altri farmaci, Grazie alla loro azione antiflogistica, antiallergica e sull’adenilciclasi, riducono l’edema della mucosa bronchiale, aumentano la clearance muco-ciliare e riducono il rischio di esacerbazioni (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). a) Per uso inalatorio. ICS sono preferibili perché hanno uguale efficacia ai cortisonici per os ma minori effetti collaterali (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sono da considerare di prima scelta, nelle forme persistenti, nei casi moderati e gravi (The Med. Letter 20 2017). La dose ottimale è quella più bassa in grado di mantenere sotto controllo l’asma (The Med. Letter 20 2017). Gli effetti si rendono evidenti dopo 1 settimana e raggiungono il massimo effetto dopo 4-8 settimane di terapia continua. Sono più efficaci quando vengono usati giornalmente; la loro efficacia non perdura se sospesi. Le indicazioni sono abbastanza ampie dato che queste macro-molecole non vengono significativamente assorbite e non presentano effetti collaterali sistemici anche se possono dare raucedine, mal di gola, irritazione faringea, dilatazione capillare della parte anteriore del naso con epistassi, candidosi delle prime vie aeree e della bocca, riduzione della densità minerale ossea (The Med. Letter 20 2017). È bene sciacquare il cavo orale dopo ogni applicazione. Nei bambini la posologia ottimale è di 200 mg/die di Fluticasone o equivalente; tale dosaggio non presenta interferenza con la crescita (Bush, BMJ 350, h996; 2015). Tab. 35.0.4

Terapia inalatoria (The Med. Letter 10. 6; 2012)

Nebulizzatori Rappresentano la via più tradizionale e può essere di 2 tipi: ad aria compressa (pneumatici) o a ultrasuoni. Dato che solo le particelle tra 0,5 e 5μ si depositano a livello delle vie aeree più periferiche, sono più efficaci gli pneumatici dotati di un aerosol circa 4 volte superiore agli erogatori a ultrasuoni, dotati però di una maggiore rapidità. Spesso associati a mascherina facciale o boccaglio. Di solito richiedono tempi più lungi rispetto agli altri. Spray predosati Costituiti da bombolette pressurizzate che erogano a ogni attivazione una quantità nota del farmaco. I tipi MDI (Metered Dose Inhaler) richiedono una tecnica corretta di inalazione e una perfetta sincronizzazione dell’atto respiratorio con l’erogazione. Difficile il loro impiego nei bambini. Gran parte del farmaco non raggiunge le aree utili. Gli spray con distanziatore sono costituiti da tubi di plastica che si raccordano da una parte con la bomboletta e dall’altra con la bocca del paziente, superando molti dei problemi della bomboletta, specie se di dimensioni più grandi dello standard e dotati di valvole. I tipi VHC (Valved Holding Chamber) hanno valvole unidirezionali che impediscono al paziente di espirare nel dispositivo eliminando la necessità di coordinamento del respiro. Inalatori di polveri secche DPI (Dry Powder Inhaeler) Il dispositivo va semplicemente avvicinato alla bocca e il farmaco viene inalato per semplice aspirazione, richiedono un elevato flusso inspiratorio ma i più recenti, tipo Turbohaler, sembrano aver risolto il problema.

In caso di mancata risposta a ICS, le raccomandazioni suggeriscono di associare LABA piuttosto che aumentare il dosaggio dell’ICS (Bush, BMJ 350, h996; 2015). Non sono disponibili studi comparativi fra i vari prodotti ma l’efficacia sembra sovrapponibile (The Med. Letter 20 2017).

Beclometasone dipropionato Clenil spray, 1-2 inalaz./die ma può anche essere aumentato. Il farmaco si può trovare in associazione al Salbutamolo Clenil Compositum 1 inalaz./6h.  Flunisolide Nisolid ha le stesse proprietà ma maggiore durata di azione del precedente. Somministrabile 500 γ/12h, per il resto uguale efficacia. 

35. Asma bronchiale

329

Fluticasone Flixotide, Fluspiral spray, Dosaggio 100-200 γ/12h Efficacia analoga al Beclometasone. A bassi dosaggi non agisce sull’asse ipotalamo-ipofisario. Disponibile in associazione al Salmeterolo Aliflus, o al Formoterolo Foradil.  Budesonide Pulmaxan 100-200-400. Efficace e ben tollerato. Potente steroide ad azione topica con minima biodisponibilità sistemica e ridotti effetti collaterali, è stato il primo cortisonico inalabile approvato dalla FDA per i bambini < 4 anni. Dosaggio 400 γ/12h. Approvato anche per terapie croniche, dove riduce il numero delle crisi. Sembra determinare maggiore disponibilità del farmaco ed è preferito da alcuni pazienti. Reperibile in associazione al Formoterolo Assieme inal.1 inal/12h.  Mometasone Rinelon, Nasonex e generici polv e spray nasale che sono liposolubili, sembrano più potenti e con minore biodisponibilità sistemica, sono somministrabili una volta/die e forse preferibili.  Ciclesonide Alvesco dose 80-320 µg/12h per il trattamento di mantenimento in pazienti ≥ 12aa. Forse minori candidosi perché si attiva dopo metabolizzazione nel polmone. 

b) Per via generale. Le indicazioni sono molto più ristrette e il loro uso viene limitato:  Stato

di male asmatico. In questo caso hanno un’elettiva indicazione. La via di somministrazione è per lo più ev e a dosaggi elevati, es Metilprednisolone Solu Medrol 120-180 mg/6h per 2gg, poi 60-80mg/die finché il flusso espiratorio raggiunge il 70% (Schatz, Current Therapy 2018), passando appena possibile alla via orale 30-40 mg/die di Prednisone. Ottenuto un miglioramento (dopo 1-2 settimane), si provvederà a una graduale riduzione dei dosaggi (2,5-5 mg/sett) fino al mantenimento 0,1 mg/Kg/die. Nei bambini 0,25-2 mg/Kg/die fino a un massimo di 80 mg o Prednisone 2 mg/ Kg fino a un massimo di 80 mg (Kolski, Current Therapy 2012).  Asma bronchiale cronica grave. Nelle forme che rispondono insoddisfacentemente al Cro moglicato di s odio, alle amine simpaticomimetiche e all’Aminofillina. I dosaggi sono i soliti, 1 mg/Kg/ die come attacco e 0,1 mg/Kg/die come mantenimento per il Prednisone Deltacortene 30-40 mg/die in 2-3 dosi per 7 gg seguiti da metà dose per altri 7 gg. Brevi cicli di 1-2 settimane ad alte dosi sono ben tollerate.

Inibitori dei leucotrieni I leucotrieni incrementano la migrazione degli eosinofili, la produzione di muco, l’edema delle pareti delle vie aeree e provocano broncocostrizione. Questi farmaci hanno un’azione sia antinfiammatoria sia broncodilatatrice. Sono i più impiegati, come seconda scelta, nel caso non vi sia adeguata risposta ai LABA o vi siano controindicazioni ai cortisonici (The Med. Letter 20 2017). Data la modesta efficacia, nei casi lievi possono essere impiegati da soli, nei casi più impegnati è preferibile associarli con altri farmaci, tipo i cortisonici per aerosol (The Med. Letter 20 2017). In genere sono ben tollerati e scelti dai pazienti che preferiscono le pillole all’aerosol, ma nel 30% dei casi sono inefficaci. Molto utili nei pazienti che presentano anche rinite allergica, agendo su entrambe le patologie. Utili nel prevenire l’asma causata dall’esercizio fisico, senza presentare fenomeni di tachifilassi, e nell’asma associata all’Aspirina. I primi effetti si vedono dopo qualche ora ma l’effetto massimo arriva dopo i primi gg. Particolarmente indicato nelle persone obese, fumatori o con ipersensibilità all’Aspirina. Indicati nelle terapie croniche e non negli attacchi acuti. Effetti collaterali: a livello intestinale, secchezza delle fauci, sindrome di Churg-Strauss soprattutto con il Montelukast e lo Zafirlukast, insonnia, insorgenza di sintomi psichiatrici e suicidi, cefalea e aumento delle transaminasi; il Zafirlukast e in particolare lo Zileuton possono creare danni epatici potenzialmente fatali (The Med. Letter 20 2017). Consigliato il monitoraggio epatico e 

330

35. Asma bronchiale

la sospensione immediata della terapia in caso di letargia, prurito, nausea e ittero. Interferenze farmacologiche: aumentano le concentrazioni di Teofillina, dicumarolici, β bloccanti, Terfenadina. Antagonisti dei recettori Cyslt1 leucotrienici

Bloccano l’azione dei leucotrieni C4, D4 e E4.

 Zafirlukast Accoleit cpr 20 mg. Impiegabile oltre i 5 anni, si somministra alle dosi di 10 mg < 11 anni e 20 mg 2 volte/die > 12 anni. Viene somministrato lontano dai pasti (1h prima o 2h dopo). Può potenziare l’azione del Warfarin.  Montelukast Montegen cpr 5-10 mg, bust 4 mg. Impiegabile > 1 anno. È quello preferibile perché è l’unico somministrabile una volta/die a dosi di 4 mg < 5 anni, 5 mg fra 6-14 anni e 10 mg > 15 anni, presenta minori interferenze farmacologiche e può essere somministrato con o senza cibo, preferibilmente la sera.  Pranlukast disponibile solo in Giappone. Inibitori dell’enzima 5-lipossigenasi  Zileuton Zyflo (non in commercio in Italia). L’enzima 5-lipossigenasi catalizza la conversione dell’ac. arachidonico a leucotrieni. Si somministra 600 mg 4 volte/ die. Se a rilascio prolungato si può scendere a 2 somministrazioni/die. Può essere impiegato solo oltre i 12 anni di età e può dare aumento degli enzimi epatici che andranno controllati ogni 3 mesi e del rischio di epatiti (2-4% dei pazienti).

Anticolinergici. Composti dell’ammonio quaternario che si legano ai recettori muscarinici delle cellule muscolari lisce e delle ghiandole mucipare delle vie aeree inibendo gli effetti broncocostrittori e secretori dell’Acetilcolina. Non sono efficaci nell’asma acuto ma nella terapia cronica dell’asma. Sono farmaci di seconda scelta utili se l’asma è associato a broncopatie croniche ostruttive (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Effetti collaterali: solo occasionalmente secchezza delle fauci, sapore metallico, lieve tachicardia, glaucoma acuto e ritenzione urinaria (The Med. LetterTG 10, 6; 2012). Non interferiscono con la clearance muco-ciliare ma alterano il volume e la viscosità delle secrezioni bronchiali. Bloccano il broncospasmo vago-mediato ma non quello indotto da sforzo o allergie. Non provocano alterazioni della pressione e della frequenza cardiaca e sono ben tollerati. Sono di scelta nel broncospasmo da β bloccanti.



 Ipratropio bromuro Atem spray 20 γ/erog. Meno efficace dei β stimolanti e maggiore tempo di inizio azione (20-30 min), ma utile nei casi in cui questi sono controindicati o in associazione, per prolungarne l’effetto, o nei casi in cui lo spasmo è associato a ipersecrezione o nell’asma da β bloccanti. Reperibile in associazione al Fenoterolo Duovent e al Salbutamolo Breva. Il 70% precipita a livello orale, viene deglutito ed eliminato con le feci. Da solo è poco efficace; è abitualmente più efficace negli asmatici di vecchia data e in quelli con asma intrinseco. Dosaggio: 2 erog (40 γ)/6h.  Oxitropio bromuro Oxivent inal. analogo al precedente ma somministrabile 2 erog (200 γ) ogni 12h.  Tiotropio bromuro Spiriva inal. inizio d’azione dopo 30-60 min con picco dopo 3h ma azione più duratura, 24h. L’effetto inizia fin dal 1° giorno e aumenta fino all’8°. Dosaggio: 2 erog (18 γ) una volta/die. Disponibile anche in associazione con β2 agonista a lunga durata d’azione Olodaterolo, Spiolto Respimat 2,5 mcg/ 2,5 mcg.

 Derivati xantinici. La Teofillina, sia in monoterapia che in associazione a un cortisonico, viene attualmente usata di rado nell’asma persistente (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Di terza o quarta scelta rispetto ai precedenti, perché meno efficaci e gravati di maggiori effetti collaterali. Abitualmente non raccomandati nelle riacutizzazioni. Preparazioni: Le preparazioni per os di Teofillina a rilascio prolungato hanno sostituito quelle a rilascio rapido per i minori effetti collaterali: Teofillina Theo-Dur cpr 200-300 mg e Aminofillina Aminomal scir 0,67% e cpr 600 mg, dosaggio 600 mg /12h. Dosaggi ev: L’Aminofillina è un sale della Teofillina, costituito da Teofillina

35. Asma bronchiale

331

e Etilendiamina, è 20 volte più solubile della Teofillina da sola ed è somministrabile per ev lentamente (20 min). Iniziare con 5-6 mg/Kg in 15-30 min (nei bambini 5-8 mg/Kg), la dose d’attacco non è più raccomandata, mantenimento 0,3-0,5 mg/Kg/h (nei bambini 1 mg/Kg/h), le concentrazioni seriche ottenibili con tali dosaggi sono quelle ottimali: 8-12 γ/L. Effetti collaterali: per concentrazioni superiori a 15 mg/L, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, cefalea, irritabilità, iperglicemia, iperpotassiemia, insonnia, diminuzione dell’appetito; per concentrazioni attorno a 40 mg/L, tachicardia, aritmie atriali multifocali e ventricolari, arresto cardiaco e respiratorio; per concentrazioni attorno a 50 mg/L, convulsioni. Sconsigliata la somministrazione in bolo di Aminofillina in pazienti già in terapia con Teofillina per os.  Anticorpi monoclonali

Omalizumab Xolair f 202 mg. Anticorpo monoclonale anti-IgE (vedi cap 13 par 2). Riduce le IgE circolanti del 95%, viene somministrato ogni 2-4 sett sc e la dose dipende dal peso del paziente. Approvato nei bambini ≥ 12 aa (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012) e per il trattamento dei pazienti con asma allergico persistente da moderato a grave non adeguatamente controllato con un corticosteroide per via inalatoria; potrebbe risultare efficace nei pazienti con asma allergico e conte di eosinofili nel sangue elevate (The Med. Letter 17; 2016). In considerazione del costo, dell’efficacia clinica, dell’effetto sulle IgE circolanti e del rischio riferito di anafilassi il suo impiego è da riservare per ora ai casi moderato-gravi refrattari alla terapia convenzionale con skin-test positivo o reattività in vitro ad aeroallergeni con IgE sieriche < 700 UI/mL.  Mepolizumab Nucala fl 100 mg (non disponibile in Italia) Anticorpo monoclonale umanizzato antagonista dell’interleuchina-5 (IL-5), per la terapia di mantenimento dell’asma eosinofilo grave in pazienti adulti con fenotipo eosinofilo (The Med. Letter 17; 2016). Dose 100 mg sc ogni 4 settimane. Si è dimostrato efficace nel ridurre le esacerbazioni e la necessità di corticosteroidi di mantenimento per via orale nei pazienti con asma grave e conte di eosinofili elevate.  Reslizumab Cinqaero f 100 mg. Anticorpo monoclonale umanizzato antagonista dell’interleuchina-5 (IL-5), per la terapia di mantenimento dell’asma eosinofilo grave in pazienti adulti con fenotipo eosinofilo (The Med. Letter 17; 2016). Dose 3 mg/kg ev ogni 4 settimane. Effetti collaterali: dolore osseo, mialgie, incremento CPK. 

Inibitori della liberazione di istamina Riducono la degranulazione dei mastociti e vengono impiegati solo in profilassi.



Sodio cromoglicato Lomudal aerosol, f inal 20 mg, collirio.spray nasale 4% È tra i farmaci più sicuri per il trattamento cronico dell’asma. Utile nella prevenzione delle crisi asmatiche ma non nell’attacco acuto, nel quale, trattandosi di una polvere, può aggravare il quadro; non va comunque sospeso se già in trattamento. La sua azione consiste nello stabilizzare la membrana dei mastociti, bloccando il flusso del calcio e prevenendo la liberazione di sostanze broncocostrittrici. Non interferisce, quindi, nella reazione antigene-anticorpo, come si credeva inizialmente, ma soltanto sulle sue conseguenze. Non ha azione broncodilatatrice diretta. Prima di poterne giudicare gli effetti occorre attendere almeno 2-6 settimane di terapia. È meno efficace dei cortisonici per aerosol ma è ben tollerato. Dosaggio per aerosol: 20 mg/6h. Dopo alcuni mesi di trattamento il dosaggio può essere dimezzato a 20 mg/12h. La risposta può essere dose dipendente per cui, se non risultasse efficace, è possibile aumentare le dosi. I risultati sono francamente positivi nel 25-50% dei casi di asma estrinseco e in misura minore nell’asma intrinseco, dove possono essere impiegati anche dosaggi doppi 40 mg/6h. Nei bambini, dove è particolarmente utile, si ha una percentuale maggiore di risultati positivi rispetto agli adulti che rispondono nel 35% dei casi. Va impiegato, da solo o in associazione ai cortisonici per aerosol, come farmaco di prima scelta nella profilassi in pazienti che non abbiano risposto ai broncodilatatori e non va riservato a pazienti gravi che non abbiano risposto ad altre terapie. Occorre particolare attenzione a una corretta tecnica di inalazione dato che, anche nelle migliori condizioni, solo il 10% della dose arriva ai polmoni. Effetti 

332

35. Asma bronchiale

collaterali: eccezionalmente broncocostrizione, tosse, irritazione bronchiale, è teratogeno negli animali. Esiste anche in associazione con broncodilatatori, ma è preferibile impiegare separatamente i due farmaci. Prima il broncodilatatore e dopo 10 min il cromoglicato o il cortisonico.  Nedocromile sodico Tilade spray, farmaco utile in profilassi perché assocerebbe le proprietà del cortisonico per uso topico e del cromoglicato. Dose 2 spruzzi (4 mg)/12h. Non ha azione broncodilatatrice. Ha un sapore sgradevole. È più efficace del cromoglicato, specialmente se preso prima dell’esposizione a un antigene noto.  Ketotifene Zaditen cpr 2 mg, scir 1 mg/5 mL.coll. 0,025%. Profilattico orale dell’asma bronchiale. Inibisce la liberazione di mediatori (es istamina) dai mastociti. Non ha azione né antinfiammatoria né broncospasmolitica. Simile al cromoglicato, ma attivo per os e dotato anche di azione antistaminica H1. I pazienti in trattamento con cromoglicato possono passare al ketotifene riscontrando maggior beneficio e viceversa. Efficace nel 60% dei casi. Particolarmente utile nei bambini. La sua azione inizia dopo qualche settimana di trattamento. Effetti collaterali: secchezza delle fauci, vertigini, sedazione (1,5% dei casi) e cefalea, specie all’inizio del trattamento. Sono da evitare le associazioni con antidiabetici orali per il rischio di trombocitopenie (reversibili). Dose: 1 cps/die per 5 gg poi 1 cps ai due pasti principali. Bambini: 0,2 mg (1 mL)/8 Kg/die.  Immunoterapia:L’efficacia non è altrettanto documentata come nei casi di rinite o ipersensibilità alle punture di vespe e api. Non va iniziata se il paziente è già in terapia con β bloccanti, per il rischio di una non adeguata risposta all’Adrenalina in caso di allergia. Fatte le prove allergometriche, oggi sempre più specifiche, se l’allergene responsabile non può essere evitato, si fanno delle inoculazioni intracutanee dell’allergene stesso a dosi crescenti fino alla dose massima che non scatena l’attacco asmatico. La dose iniziale è 10-20 PNU (Protein Nitrogen Unit), dopo le prime iniezioni è possibile passare ad estratti allergici più concentrati, 1.000-10.000 PNU. La dose da usare come mantenimento è la massima sopportata senza reazioni indesiderate e comunque non superiore a 10.000 PNU. Le inoculazioni vengono fatte sottocute (di solito al braccio) per un anno. Usando preparati a lento assorbimento (attualmente preferiti agli acquosi), l’intervallo fra le varie somministrazioni sarà, durante il mantenimento, di 3-4 settimane. L’iposensibilizzazione per allergeni non pollini può essere fatta in qualsiasi momento dell’anno, per i pollini invece va fatta in periodi prestagionali (circa 4 mesi prima della fioritura). Il miglioramento è lento e può richiedere 6-12 mesi. Il trattamento va continuato per 5 anni o fino a 2 anni dopo aver ottenuto la remissione della sintomatologia; se dopo 2 anni non si sono ottenuti benefici occorrerà riprendere in esame la validità dell’orientamento diagnostico e l’adeguatezza dei dosaggi impiegati. Risultati: in caso di pollini da graminacee si ottengono risultati positivi (scomparsa o attenuazione della sintomatologia) in percentuale maggiore rispetto alle polveri di abitazioni ed in particolare di Dermatofagoidi. Non è priva di rischi, è indicata nei pazienti con asma estrinseco che non rispondono alla terapia tradizionale, che hanno reattività cutanea agli allergeni non eliminabili e determinanti gli attacchi asmatici, che sono malati per oltre 4 mesi/anno. È indicata raramente e solo nei casi mediati dalle IgE. È più efficace nei bambini che negli adulti. L’efficacia non è dimostrata nel caso di muffe e candida. Va praticata soltanto da persone specializzate e in centri specializzati. Effetti collaterali: reazioni locali e reazioni allergiche sistemiche specialmente nei primi 30 min dopo l’inoculazione. L’anafilassi si verifica nell’1% dei casi. Controindicazioni: assenza di un allergene determinante, asma mal controllata, malattie cardiovascolari o sistemiche. La gravidanza rappresenta una controindicazione a iniziare la terapia, ma se questa è già in atto può essere continuata. Con le nuove tecniche di immunoterapia, quale l’allergoide e la polimerica, dovrebbero ridursi gli effetti collaterali e il numero di inoculazioni (8-12) necessarie, senza riduzione dell’efficacia. Promettenti alcuni vaccini per os o per via nasale o sublinguale.  Miscellanea  Antibiotici o Chemioterapici: quando c’è evidenza di infezione polmonare

333

35. Asma bronchiale

o associata sinusite cronica. Non è indicato l’uso profilattico. Tra i più usati le Tetracicline, Cotrimoxazolo, Amoxicillina e Cefaclor.  Bicarbonato di sodio: per combattere gli stati di severa acidosi. Non andrebbe usato senza conoscere i valori emogasometrici per il pericolo di provocare alcalosi e depressione respiratoria.  Calcioantagonisti (vedi cap 5): bloccano il flusso degli ioni calcio all’interno della cellula muscolare liscia bronchiale prevenendone la contrazione. Sono meno efficaci dei β stimolanti e dei teofillinici.  Basse dosi di Metotrexato possono risultare utili in alcuni casi cortisonedipendenti stabilizzati e permettono la riduzione dei dosaggi.  Antistaminici: dato i loro effetti anticolinergici, non vengono abitualmente usati perché, rendendo più dense le secrezioni, possono provocare ostruzioni delle vie aeree. Possono essere utili se vi è associata rinite o sinusite.  Broncotermoplastica, tecnica che, tramite il calore somministrato durante una broncoscopia, blocca la muscolatura per circa 1 anno (Solway, NEJM 356, 1367; 2007). Approvata dalla FDA per pazienti > 18 aa con asma grave persistente (The Med. Letter 10, 6; 2012).  Sotto studio i PAF-antagonisti (Platelet Activating Factor), la Ciclosporina, gli inibitori delle fosfodiesterasi 4, gli inibitori delle citochine (anti IL 5, anti IL4).  Espettoranti e Mucolitici (vedi cap 16). La loro efficacia non è dimostrata. Sconsigliati nelle riacerbazioni acute (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010).

1. ATTACCO ACUTO  Per approfondire Lazarus, NEJM 363, 755; 2010

Un intervento precoce riduce la gravità e la durata della crisi.  Escludere altre cause di dispnea, tipo polmonite, embolia polmonare, scompenso cardiaco ecc.  Ossigenoterapia con 2-4 L/min e idratazione ma non aggressiva.  Iniziare con β stimolanti spray tipo Albuterolo alle dosi di 0,1 mg/Kg fino a 2,5 mg o in continuo alle dosi di 0,5 mg/Kg/h fino a un massimo di 20 mg/h. 4-8 puffs/20 min per 4h e poi ogni 1-4h al bisogno. Le somministrazioni orali o parenterali non sono consigliate per i maggiori effetti collaterali (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010). In un polmone ipossico che risponde meno ai β stimolanti può risultare utile la Trometamina (Kolski, Current Therapy 2012).  Cortisonici: loro impiego è da riservare solo alle crisi che non rispondono ai β stimolanti (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010). La loro azione si esplica fin dalle prime ore, 125 mg ev di Urbason riducono la percentuale dei ricoveri. La dose è ripetibile ogni 4h. Comunque la via orale è preferibile alla parenterale. I dosaggi > 100 mg/die non sembrano di maggiore utilità (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010). L’aerosol è preferibile nelle terapie croniche (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010).  Anticolinergici: talvolta utili. In associazione ma non in monoterapia Ipratropium 250-500 γ/dose. Tab. 35.1.1

Terapia dell’attacco acuto 1) Spirometria + Ossigeno + β2 stimolanti per aerosol + Cortisonici ev (Solu Medrol 40-120 mg) 2) Dopo 60-90 min rivalutare con spirometro il picco di flusso

> 70% o migliorato controllo/valutare dimissione. Cortisonici per 3-10 gg e β agonisti al bisogno

30-70%

< 30%

ripetere Solu Medrol β2 agonisti per aerosol. Pensare all’Adrenalina sc

intubazione

334

35. Asma bronchiale

Se non si ha risposta:  Verificare la diagnosi, escludere le complicanze locali (polmoniti, pneumotorace) e determinare i parametri emogasanalitici.  Allontanare le secrezioni (aspirazione, nebulizzazione).  Solfato di Magnesio: talvolta utile, in particolare nei bambini, alle dosi di 25-50 mg/Kg/dose ev.  Simpaticomimetici ev: Terbutalina 10 µg/Kg seguiti da 0,5-5 µg/Kg/ min oppure 0,01 mg/Kg sc fino ad un massimo di 0,25 mg (Kolski, Current Therapy 2012).  Se non c’è risposta è spesso presente un’acidosi non corretta. Correggere quindi l’acidosi che è sempre presente (vedi cap 23) e idratare con glucosate al 5%.  Evitare sedativi per il pericolo di arresto respiratorio.  Intubazione con ventilazione assistita se la pCO2 è > 65 mmHg, la pO2 < 45 mmHg, il pH < 7,3 e se il paziente è affaticato.  In caso di necessità utilizzabile l’Adrenalina (1:1000) 0,01 mL/Kg sc fino a un massimo di 0,3 mL, soprattutto se si crede sia secondario ad allergie o anafilassi o per essere sicuri che i farmaci inalati raggiungano le basse vie aeree (Kolski, Current Therapy 2012).  Sotto studio gli inibitori dei leucotrieni orali e l’Heliox (mix di elio 79% e ossigeno 21%) (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010)  La maggior parte della morbilità associata al trattamento dell’asma grave è legata alle complicanze dell’assistenza respiratoria, quali si verificano in caso di grave ostruzione respiratoria.  Sconsigliato l’uso di Metilxantine, mucolitici e antibiotici, se non in caso di infezione, (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010).

2. ASMA CRONICO Il paziente necessita di un ambiente tranquillo e confortevole, lontano da quelle sostanze che possono aggravare la malattia. Importante la riduzione del peso in pazienti obesi e la vaccinazione per l’influenza (Schatz, Current Therapy 2018). La psicoterapia si è dimostrata in alcuni casi di grande aiuto, così lo Yoga; i sedativi andranno comunque evitati. Sarà opportuno che il paziente beva in abbondanza in modo da rendere fluido il catarro. L’impiego dei mucolitici, tipo Acetilcisteina, hanno un’efficacia dubbia e dato il loro potere irritante possono scatenare crisi. Se gli attacchi sono infrequenti è preferibile una terapia al bisogno con β2 agonisti per aerosol, un uso continuo aumenta il fabbisogno e non offre vantaggi, anzi con l’impiego continuativo dei β2 agonisti a lunga durata Tab. 35.2.1 Classificazione NHLBI e Terapia in base alla severità (Kolski, Current Therapy 2012) (Boulet, Current Therapy 2007) Severità dei sintomi Moltolieve Lieve

episodi sporadici

Crisi notturne

Terapia

episodi sporadici Niente o β2 agonisti all’occorrenza < 2 crisi / sett < 2 /mese β2 agonisti all’occorrenza ± basse dosi di cortisonici inalatori (ICS) Media > 2 crisi / sett > 2 / mese asintomatico tra gli attacchi β2 agonisti a dosaggi bassi/moderati + ICS + terapia addizionale < 1 crisi / die Moderata sintomi quotidiani > 1 / sett β2 agonisti a lunga emivita + ICS + terapia addizionale > 2 esacerbazioni/sett Grave sintomi in continuo frequenti β2 agonisti a lunga emivita + ICS a dosi sostenute / terapia cortisonica orale + terapia addizionale

335

35. Asma bronchiale

d’azione si tende a perdere l’effetto bronco protettivo della terapia di salvataggio con β2 agonisti a breve durata d’azione (The Med. Letter 20, 2017). Quando i β stimolanti sono controindicati, si può ricorrere agli anticolinergici per aerosol. Durante le fasi di quiescenza della malattia è bene programmare una terapia con cortisonici inalatori associati o meno ai β agonisti a lunga durata, di seconda scelta o nei casi moderati gli inibitori dei leucotrieni, cromoglicato o ketotifene. Se nessuna terapia ha effetto si ricorra ai cortisonici per via sistemica. Nel caso di crisi scatenate dal freddo può essere impiegato profilatticamente l’aerosol con β stimolanti a rapida azione. Nei pazienti con asma moderato-grave e dosi cortisoniche elevate è fondamentale una rivalutazione medica su: fattori psicologici, patologie delle alte vie respiratorie, reflusso gastroesofageo, reazione a farmaci, allergie, fattori occupazionali, fumo, obesità e compliance alla terapia.

3. ASMA NEI BAMBINI  Per approfondire Townshend, BMJ 335, 253; 2007 Rush, Lancet, 376, 814; 2010

 Acuto: il β stimolante per aerosol praticato prima Aspetti Clinici 35.3.1 ogni 20 min e poi ogni 3-4h è di prima scelta, perché efficace e meno pericoloso della via parenterale, che andrà riservata ai casi refrattari (Terbutalina 0,01 mg/ Kg sc da ripetere se necessario dopo 30 min). Aminofillina: ai dosaggi sopra riportati. I cortisonici (da impiegare in caso di scarsa risposta alle JAMA precedenti terapie) richiedono più tempo per ottenere il http://com4pub.com/ massimo effetto. L’impiego aggressivo di Terbutalina qr/?id=301 per aerosol, Aminofillina ev, Idrocortisone, Ossigeno, Bicarbonato e idratazione risulterà efficace nella quasi totalità dei casi. Tab. 35.3.1

Attacco acuto (Townshend, BMJ 335, 253; 2007) Attacco acuto 2-10 puffs di Salbutamolo 100 µg fino a 4/h

Poca o no risposta

Risposte solo ad alte dosi

Buona risposta

Ricovero, 1 puff di Salbutamolo fino a 1/30”, iniziare i cortisonici per os

Iniziare cortisonici per os per 3-5 gg

Continuare il trattamento e valutare eventuali peggioramenti

 Cronico: i farmaci consigliabili sono l’Aminofillina per os e i β stimolanti a lunga durata per aerosol; anche se c’è chi li sconsiglia in monoterapia nei bambini (The Med. Letter 1334; 2010). Tab. 35.3.2 Protocollo di terapia cronica Cortisonici inalatori a dell’asma nei bambini basse dosi come Beclametasone fino a 400 µg/ Severità Frequenza Terapia die o Fluticasone fino a dei sintomi 200 µg/die consigliati infrequenti β2 stimolanti al bisogno solo nei casi refrattari e Lieve Cromoglicato, Teofillina e alle dosi consigliate per Moderata > 2/sett cortisonici per aerosol rischio di soppressione giornalieri Cortisonici per aerosol o per corticale; da non usare Grave os + β stimolanti per la prevenzione.

336

35. Asma bronchiale

Il Cromoglicato e il Ketotifene sono utili in caso di scarsa risposta ai farmaci precedenti. I cortisonici per os sono da utilizzare solo nei casi resistenti e per cicli brevi (inferiori ai 10 gg) e con una media inferiore a 5 gg/mese. Sotto studio l’utilizzo degli inibitori dei leucotrieni. Promettente l’Omalizumab Xolair (vedi cap 13 par 2). Andranno evitati i contatti con gli allergeni (il cibo è raramente in causa). L’immunoterapia ha scarsa efficacia e andrà riservata ai casi che non hanno tratto giovamento dalla terapia medica e nei quali non è possibile allontanare l’allergene. Nell’80% dei casi scompare tra i 10 e 15 anni.

4. ASMA IN GRAVIDANZA Colpisce l’8% delle gravidanze. È più sicuro trattare l’asma che soffrirne. Andranno trattate le comorbidità, come riniti, sinusiti, reflusso gastroesofageo e andrà ridotta l’esposizione agli allergeni e andrà sospeso il fumo. Nei primi 3 mesi andranno evitati i farmaci, a meno che questi non siano veramente indispensabili, ma le donne in terapia dovrebbero continuarla, valutando la possibilità di una sua riduzione. Non ci sono grandi differenze rispetto al normale trattamento antiasmatico. Di prima scelta gli ICS, se necessario, associabili. Cortisonici per os sono da riservare ai casi più gravi perché aumentano il rischio di pre-eclampsia, riducono il peso alla nascita e forse aumentano il rischio di labiopalatoschisi. Da evitare lo Zileuton, possono essere invece impiegati il Montelukast e i LABA (The Med. Letter 20, 2017). Potrà essere continuata un’eventuale immunoterapia. In caso di infezioni respiratorie si consiglia l’impiego dell’Amoxicillina o dell’Eritromicina. In caso di esacerbazioni: β agonisti inalatori, Il SABA preferito in gravidanza è il Salbutamolo (The Med. Letter 20, 2017) cortisonici inalatori e sistemici puntando a mantenere una saturazione > 95%; in caso di riduzione < 95% o di una FEV1 < 70% è consigliato il ricovero. Durante il parto possono essere usati in base ai casi e alla severità cortisonici ev (Idrocortisone 100 mg/8h) e per le 24h successive le prostaglandine E1 o E2, mentre il carboprost e l’ergonovina andrebbero evitate per il rischio di broncospasmo. In caso di tocolisi sono preferibili magnesio solfato e Terbutalina rispetto all’Indometacina.

5. ASMA DA ESERCIZIO FISICO L’esercizio fisico causa broncocostrizione nella maggior parte dei pazienti affetti da asma e rinite allergica. Il nuoto è lo sport meglio tollerato. Gli esercizi di riscaldamento determinano un broncospasmo a cui fa seguito un periodo refrattario di oltre 2 ore, che permette a questi soggetti di cimentarsi nell’attività fisica, tuttavia l’inalazione profilattica 15 min prima di un SABA, come l’Albuterolo, è ancora la migliore forma terapeutica (The Med. Letter 20, 2017). Il Salmeterolo, il Cromoglicato e il Nedocromile sono utili anche in associazione. Utile in terapia cronica, come già ricordato, il Montelukast.

6. ASMA E OBESITÀ L’obesità può essere associata alla persistenza e alla gravità dell’asma. I pazienti asmatici sovrappeso od obesi possono presentare una ridotta capacità di rispondere agli ICS (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). La riduzione del peso corporeo può migliorare la funzionalità polmonare e la capacità di risposta alla terapia. La chirurgia bariatrica può migliorare il controllo dell’asma (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012).

INSUFFICIENZA E ASSISTENZA RESPIRATORIA

1. SINDROME DA DISTRESS RESPIRATORIO Nota come ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome) degli Autori anglosassoni, comprende una grande varietà di sindromi (il polmone da shock, il polmone umido traumatico, il polmone da circolazione extracorporea, politrasfusioni, inalazione di tossici, ustioni ecc), che hanno in comune un progressivo edema interstiziale polmonare e una ridotta capacità funzionale residua. È legato ad alterazione della diffusione dei gas a livello alveolare e alla presenza di shunt intrapolmonari che permet- Tab. 36.1.1 Caratteristiche dell’ARDS tono al sangue di attraver- (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) sare i polmoni senza parte- presenza di un trauma o malattia che possa averla cipare agli scambi gassosi. determinata In questo caso non vi sono infiltrati polmonari bilaterali alterazioni del mismatch assenza di insufficienza ventricolare sinistra ventilazione-perfusione, ipossia grave PaO /FiO < 200 2 2 il che significa che i polmoni sono adeguatamente ventilati. Clinicamente è caratterizzato da varie fasi: a una prima fase, in cui si ha l’azione dell’agente causale, può far seguito un periodo libero e quindi l’insorgenza subdola, spesso di difficile interpretazione, del quadro di insufficienza respiratoria. Questa fase inizia con una lieve iperventilazione e ipocapnia senza variazione della PaO2, prosegue con una graduale diminuzione della PaO2, sempre meno sensibile alle variazioni della composizione dell’aria alveolare, e termina con un quadro di grave ipossiemia (nonostante il paziente venga ventilato con ossigeno puro) e ipercapnia. Nel 50% dei casi è presente un’ipertensione polmonare con aumento delle resistenze respiratorie ma, abitualmente, la wedge polmonare è < 18 mmHg. Sfortunatamente non disponiamo di una terapia specifica per accelerare la riparazione del danno della membrana alveolo-epitelio-capillare. Di fondamentale importanza sono una diagnosi e un trattamento molto precoci della malattia di base ed evitare ulteriori danni (ipotensioni, iperossigenazioni, danni polmonari da ventilazione, polmoniti, malnutrizione, sepsi, embolie polmonari, emorragie intestinali ecc). L’intubazione oro-tracheale è preferita rispetto alla nasotracheale nelle situazioni di emergenza perché più facile, più veloce e meno traumatica. La ventilazione con pressione positiva non invasiva è gravata da minor numero di infezioni e minor mortalità rispetto all’intubazione che è da riservare ai casi soprariferiti (Epstein, Current Therapy 2018). Abitualmente normali volumi ventilatori e una FiO2 (percentuale di ossigeno nell’aria inspirata) al 100% si associano a valori di PaO2 > 400 mmHg ma in caso di ARDS i valori saranno < 200 mmHg. La mortalità è abitualmente del 30-40% e del 90% quando associata a sepsi.  Prevenzione. È chiaro come sia la migliore forma di trattamento.  Terapia causale. Quando non è possibile prevenire le cause, si cercherà di diminuire la durata e l’intensità di queste: sepsi, shock, malattie del SNC o toraciche, traumi, massive trasfusioni, iperidratazioni, pancreatiti, aspirazioni di succhi gastrici (Sindrome di Mendelson), eccessive concentrazioni di ossigeno nell’aria inspirata quali, ad esempio, concentrazioni superiori al 60% per periodi superiori ai 3-4 gg.  Fisioterapia respiratoria. Stimolare il paziente a tossire (la tosse è il metodo più semplice ed efficace per prevenire le atelectasie) e a fare profonde inspirazioni, alzare la testa ed il torace (quando ciò è possibile), cambiare spesso posizione al paziente per evitare decubiti e migliorare l’ossigenazione. La posizione prona è scomoda ma di crescente interesse, perché,

338

36. Insufficienza e assistenza respiratoria

Tab. 36.1.2  alterato

Indicazioni all’intubazione (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005) stato mentale

 persistenza

di ipossia nonostante un aumento dell’Ossigeno inspirato  ostruzione delle vie aeree superiori  impossibilità alla rimozione delle secrezioni

 progressivo

affaticamento associato a tachipnea, impiego dei muscoli respiratori accessori, deterioramento dello stato mentale  apnea  acidosi respiratoria

alternata alla posizione supina, può dare miglioramenti importanti dell’ossigenazione, anche se richiede particolare cautela durante gli spostamenti.  Fare ripetute colture dell’escreato, del sangue e delle urine; cambiare, per prevenire le infezioni, ogni 3 giorni l’eventuale catetere vescicale.  In caso di distensione addominale: sondino naso-gastrico.  Ottimizzare la portata cardiaca.  Ridurre le richieste di ossigeno, somministrando antipiretici (vedi cap 2), in caso di febbre, e analgesici (vedi cap 1), in caso di dolore.  Toracentesi, se sono presenti importanti versamenti pleurici.  Fluidoterapia: si deve provocare una graduale disidratazione, ad esempio rimpiazzando le perdite urinarie e fecali ma non la perspiratio insensibilis. Questa manovra è sempre utile, soprattutto se la diagnosi differenziale tra edema polmonare cardiaco e non cardiaco non è certa. Evitare l’ipovolemia (Witt, Current Therapy 2005).  Alimentazione parenterale (vedi cap 24), preferibilmente enterale. Impiegare percentuali di zuccheri inferiori alla norma, perché producono CO2 che i polmoni potrebbero non essere in grado di smaltire. L’ipopotassiemia e l’ipofosfatemia possono determinare debolezza muscolare.  Colloidi, facilitano il riassorbimento di liquidi dai tessuti interstiziali, se c’è normale permeabilità capillare, ma aggravano l’edema interstiziale in caso di alterazioni della stessa, quindi preferibili i cristalloidi. Abitualmente si ricorre all’impiego di Albumina, solo se il suo livello plasmatico è inferiore a 3 g/100 mL. Valori di Emoglobina > 8 g/100 mL sono compatibili con una buona gittata e un buon trasporto dell’ossigeno.  Broncodilatatori (vedi cap 35), possono essere utili se c’è broncospasmo o aumento delle resistenze delle vie aeree. Possono aumentare la secrezione del Surfactante e forse hanno anche un effetto antinfiammatorio.  Digitale (vedi cap 8), in caso di scompenso cardiaco.  Diuretici, per mantenere un leggero stato di disidratazione al fine di facilitare il prosciugamento polmonare.  Cortisonici, non sono abitualmente utili nelle fasi iniziali ma lo possono essere successivamente. Riservati a casi selezionati, quali la polmonite eosinofila e nella fase fibrotica, anche a dosaggi elevati.  Per l’acidosi metabolica vedi cap 23.  Per correggere un eccesso di PaCO occorre, oltre la rimozione 2 delle cause della ridotta ventilazione (pneumotoraci, versamenti pleurici, intubazione selettiva di un solo polmone abitualmente il destro), aumentare il volume minuto o la frequenza respiratoria mantenendo costante il volume minuto. In pazienti ipercapnici alti flussi di O2 possono portare ad un peggioramento dell’ipercapnia e acidosi respiratoria (Epstein, Current Therapy 2018). Per correggere bassi valori di PaO2 si può aumentare la FiO2, dal normale 20% fino al 60%, se non è sufficiente occorre associare altre manovre, quali la PEEP (Positive End Espiratory Pressure), che mantenendo una pressione intralveolare

339

36. Insufficienza e assistenza respiratoria

al termine dell’espirazione facilita gli scambi, riduce le microatelectasie e riduce il ritorno venoso (utile in caso di edema polmonare ma può determinare una riduzione della portata cardiaca). L’assistenza respiratoria con PEEP rappresenta, se iniziata precocemente, il presidio terapeutico più efficace. Valori di PEEP abituali, associati a un volume corrente di 6 mL/min, sono 3-5 cm di H2O. Valori più alti (13 vs 8 cm di H 2O) non riducono l’imbibizione polmonare e non migliorano i risultati. Tab. 36.1.3

Sistemi di ossigenoterapia e range di FiO2 somministrata (Epstein, Current Therapy 2015)

 Cannula nasale  Maschera semplice  Maschera reservoir a - valvola unidirezionale - senza valvola unidirezionale  Maschera di Venturi

O2(L/min) FiO2 Range 1-6 0,22-0,40 5-6 0,30-0,50 4-10 5-10 4-10

0,60-1,00 0,35-0,90 0,24-0,40

Alcuni ritengono che migliori la PaO2 ma non modifichi il decorso della malattia. Controindicazioni: ipotensione, shock cardiogeno e ipovolemia. L’impiego della PEEP (fino a 25 cm H2O) e di bassi volumi correnti (2-5 mL/Kg) associati ad alta frequenza respiratoria (60 atti/min) non ha mostrato utilità.

 La Tracheostomia (vedi cap 91 par 2) si prende in considerazione dopo 7-10

gg e viene praticata se non si prevede una risoluzione entro 7 gg. la profilassi dell’ulcera da stress (vedi cap 41) e della trombosi venosa profonda (vedi cap 33 par 8).  Antibiotici (vedi cap 19). Solo se c’è indicazione; mirati in base alle risposte degli esami colturali. Da utilizzare precocemente in caso di aspirazione di materiale.  Miscellanea. Sono stati impiegati molti farmaci ma non è stata dimostrata una loro utilità: Acetilcisteina, Ketokonazolo, Prostaglandine, Pentoxifillina, Surfactante, anticorpi monoclonali e Ossido nitrico. L’Ossido nitrico inalato agisce come vasodilatatore selettivo dell’arteria polmonare riducendone la pressione senza alterare la pressione arteriosa sistemica; determina un modesto aumento dell’ossigenazione riducendo gli shunt intrapolmonari ma non riduce la mortalità. Non si è dimostrato utile. In alcuni casi più gravi, viene indicata l’Ossigenazione in circolazione extra-corporea con ossigenatori a membrane tramite CVC; ci sono dati limitati e non esaustivi sull’utilizzo di tale metodica (Brodie, NEJM 365; 1905; 2011).  Utile

Tab. 36.1.4

Indicazioni e controindicazioni all’uso dell’ECMO (Brodie, NEJM 365; 1905; 2011)

Indicazioni: - ipossiemia severa nonostante l’applicazione di alti valori di PEEP; - acidosi ipercapnica non compensata (pH <7.15) nonostante terapia ottimale; - alti valori di pressione di fine inspirazionie nonostante terapia ottimale; Controindicazioni relative: - ventilazione ad alte pressioni per più di 7 gg; - necessità di alti flussi di ossigeno per più di 7 gg; - limitati accessi vascolari - qualsiasi condizione o disfunzione di organi che possano limitare il beneficio ottenuto dalla metodica come per esempio danno cerebrale irreversibile o neoplasia metastatica Controindicazioni assolute: - tutte le condizioni che precludano l’utilizzo di anticoagulanti

340

36. Insufficienza e assistenza respiratoria

2. ASSISTENZA RESPIRATORIA Tab. 36.2.1 Parametri che indicano la necessità di assistenza respiratoria (Chung, The Wash. Manual of Surg. 2005)  PaO2

< 60 mmHg (V.N. 80-90) respirando aria ambiente con ossigeno al 50%, > 50 mmHg (V.N. 30-40) con pH < 7,3,  differenza in ossigeno tra l’aria ambiente e sangue arterioso alveolare > 55,  presenza di shunt polmonari del 40% o più,  frequenza respiratoria > 30-35/min (V.N. 12-16),  capacità vitale < 10 mL/Kg (V.N. 50-60 mL/Kg),  volume corrente < 3,5 mL/Kg (V.N. 6-8 mL/Kg),  impossibilità a mantenere il pH > 7,3,  incapacità a provocare una pressione negativa di 20 cm di acqua,  incapacità a una tosse efficace, Nel caso si ricorra alla ventilazione meccanica verranno impiegati volumi correnti pari a 7-10 mL/Kg.  PaCO2

Tab. 36.2.2 Confronto fra intubazione oro-tracheale e naso-tracheale (Berlank, Critical Care 1987) VANTAGGI

SVANTAGGI

 ORO-TRACHEALE

 può

essere impiegato un tubo di maggiore diametro  migliore toilette

 ipertensione

 NASO-TRACHEALE

 più

 tubo

del collo per intubazione  maggiore rischio di lesione dei denti e della lingua  igiene orale più  più facile broncoscopia difficile  maggiore trauma per la laringe confortevole

di diametro inferiore  minore frequenza di  toilette meno efficace estubazione accidentale  sinusite  sono permessi maggiori  sanguinamenti nasali movimenti di lateralità

Farmaci per il trattamento del paziente sotto respiratore automatico Una sedazione profonda è preferibile a una paralisi muscolare ottenibile con i soli curarici.  Benzodiazepine (vedi cap 15) per controllare l’ansia, gli spasmi e favorire la ventilazione meccanica evitando barotraumi. Occorre distinguere tra ansia e dolori ed escludere cause di agitazione quali l’ipossia, l’ipoperfusione cerebrale e la bassa portata cardiaca. Riducono il consumo di ossigeno e la rigidità ma non hanno attività analgesica. Nei casi lievi possono, assieme agli analgesici, risultare sufficienti, ma alcuni li sconsigliano (vedi cap 15). Alcuni associano il Solfato di Mg che ridurrebbe il rilascio di catecolamine.  Midazolam Ipnovel f im ev 5-15 mg, tra i più impiegati, caratterizzato da una breve emivita (1-3h) anche se infusioni prolungate possono determinare accumulo. Somministrabile alle dosi di 0,5-2 mg/15-20 min. È somministrabile in perfusione endovenosa continua (0,1 ng/Kg/h dopo 0,1 mg/Kg in bolo) e determina un’eccellente amnesia retrograda per 20-40 min dopo una singola dose (0,1 ng/Kg), questo lo rende particolarmente utile per procedure a paziente sedato ma “sveglio”, quali le endoscopie.  Diazepam Valium f im ev 10 mg. Caratterizzato da un’emivita più lunga del Midazolam e da un metabolita, il Nordazepam, con emivita molto lunga e conseguente accumulo e sedazione prolungata.

36. Insufficienza e assistenza respiratoria

341

Tab. 36.2.3 Tecniche di assistenza respiratoria meccanica NPPV: ventilazione a pressione positiva non invasiva Si utilizza una maschera nasale, oronasale o ad elmetto esterna per ovviare alla necessità di intubazione. Controindicata in caso di arresto respiratorio, eccesso di secrezioni, paziente instabile, non collaborante o agitato o impossibilitato a portare la maschera o impossibilitato a proteggere le vie aeree o se ha recentemente subito chirurgia delle vie aeree o gastrointestinale. Utile nelle riacutizzazioni della BPCO, negli immunodepressi e nell’edema polmonare cardiogeno ipercapnico. Poco utile nell’ARDS, polmoniti e asma. Può supportare una pressione positiva in ispirazione e/o in espirazione (simile alla PEEP) a volume controllato o a pressione controllata. Più utile se associata a un’ossigenoterapia. IPPV: ventilazione a pressione positiva intermittente Il respiratore eroga a ogni atto inspiratorio un dato volume di miscela che determina nelle vie aeree una certa pressione (di insufflazione o inspirazione). Al termine della inspirazione, residua nelle vie aeree la sola pressione di fine espirazione fisiologica. CPPV: ventilazione a pressione positiva continua Simile alla IPPV, ma al termine della fase inspiratoria il respiratore mantiene nelle vie aeree una certa pressione (PEEP o pressione positiva di fine espirazione). SIMV: ventilazione forzata intermittente sincronizzata Frequenza respiratoria < 20 atti/minuto. Può essere o meno associata alla PEEP. Il respiratore eroga un determinato numero di cicli/min a un determinato volume, ma il paziente può richiamarne altri che potranno essere assistiti dal ventilatore se non adeguati. Utile nello svezzamento da respiratore. CPAP: pressione positiva continua nelle vie aeree Paziente in respiro spontaneo; viene mantenuta nelle vie aeree una pressione di distensione che riduce il collabimento degli alveoli. È simile alla PEEP ma il paziente respira autonomamente. HFV: ventilazione ad alta frequenza Consente di mantenere nelle vie aeree una pressione più bassa, riducendo il rischio di complicanze da barotrauma. In base alla frequenza si parla di: HFPPV = ventilazione con pressione positiva ad alta frequenza (da 60 a 110 atti/minuto) HFJV = ventilazione jet ad alta frequenza (da 110 a 400 atti/minuto) HFO = ventilazione per oscillazioni ad alta frequenza (da 400 a 2.400 atti/ minuto) PEEP: pressione positiva di fine espirazione vedi paragrafo precedente Parametri necessari per sospendere l’assistenza respiratoria Tab. 36.2.4 (Epstein, Current Therapy 2015) Lo svezzamento respiratorio è più un’arte che una scienza.  paziente sveglio e in grado di collaborare,  PaO2 > 60 mmHg con FiO2 ≤ al 40% SaO2 ≥ 90%, PaO2/FiO2> 240,  frequenza respiratoria < 35/min,  PEEP uguale o < 5 cm di H2O,  pH >7,25,  PaCO2 accettabile, con pH nei limiti della normalità,  capacità vitale > 10-15 mL/Kg,  volume corrente > 4-5 mL/Kg, frequenza respiratoria/volume corrente in litri < 105,  ventilazione/minuto < a 10 litri con frequenza < a 25/min,  massima ventilazione volontaria pari al doppio della ventilazione minuto normale,  stabilità emodinamica: assenza di ischemia miocardica e di ipotensione o febbre elevata, non dipendenza da vasopressori, anemie,  picco della pressione negativa in ispirazione < – 20 cm H2O,  ventilazione spontanea con tubo a T per 2-6h con gas ematici nella norma, senza aumento della frequenza respiratoria, cardiaca e cambiamenti dello stato generale.  Lorazepam Tavor f im ev 4 mg. Caratterizzato da un’emivita più lunga dei precedenti, con sedazione che persiste per 6-8h. Dosaggio: 0,1 mg/Kg.  Oppioidi per attenuare i dolori provocati dalle contrazioni muscolari. Tra i più impiegati la Morfina, il Fentanil e derivati, la Codeina (per la trattazione completa vedi cap 1). Ad alte dosi assicurano sedazione e stabilità cardiovascolare (Hsu, Current Therapy 2010).

342

36. Insufficienza e assistenza respiratoria

Diprivan f 10-20 mg/mL. Dose 0,25-1 mg/Kg in bolo e 50-100 γ /Kg/min o 0,3-4 mg/Kg/h. Farmaco costoso ma molto impiegato in terapia intensiva per la sedazione dei pazienti ventilati artificialmente. L’impiego è limitato ai pazienti > 16 anni. Contenendo lipidi (1ml = 100 mg di grassi) il suo uso deve essere particolarmente cauto nei pazienti con alterazioni del metabolismo dei grassi (insufficienza renale, diabete, insufficienza epatica). Per terapie prolungate rischio di deficit di zinco. L’azione inizia dopo 15-60 secondi e dura 3-10 minuti. Sindrome da infusione di Propofol: si verifica raramente ed è associata ad alte dosi e a uso prolungato (The Med. Letter 1365; 2011). Si presenta con acidosi metabolica, rabdomiolisi, insufficienza renale acuta e disfunzioni cardiache (The Med. Letter 1365; 2011).  Desmedetomidina Dexdor 100 mcg/ml ev (The Med. Letter 1365; 2011) agonista selettivo α2 adrenergico, utile nelle assistenze respiratorie di breve durata (< 24h) (The Med. Letter 1365; 2011) perché più facile il risveglio rispetto al Propofol o alle benzodiazepine. Inizio d’azione 15-30 min in più rispetto al Midazolam e al Propofol. Può determinare ipotensione.  Propofol

Tab. 36.2.5

Alcuni farmaci per la sedazione nelle terapie intensive (The Med. Letter 1365; 2011) Dosaggio abituale nell’adulto

Farmaco

Bolo iniziale

Infusione EV

Alcuni effetti indesiderati

Desmedetomidina

Bolo iniziale non comunemente somministrato; fino a 1 µg/Kg nell’arco di 10 minuti

0,2-0,7 µg/Kg/h3

Ipertensione, ipotensione, bradicardia, aritmie cardiache

Lorazepam2

Midazolam

Propofol

0,02-0,06 mg/Kg

0,02-0,08 mg/Kg

Bolo normalmente richiesto per la sedazione nelle UTI

0,01-0,1 mg/Kg/h Contiene glicole polietilenico/propilenico, che può accumularsi durante l’infusione continua e aumentare il rischio di nefrotossicità e di acidosi con elevato gap anionico. Dolore all’iniezione, tromboflebite. Confusione mentale acuta dose dipendente, depressione respiratoria e cardiaca 0,04-0,2 mg/Kg/h Può accumularsi a seguito di infusione prolungata o di inibizione del CYP3A4 . Confusione mentale acuta dose-dipendente, depressione respiratoria e cardiaca 0,3-3 mg/Kg/h

Ipertrigliceridemia, pancreatite, acidosi respiratoria. Dolore alla somministrazione per via venosa periferica. Aumentato rischio di contaminazione batterica, infezioni. Ipotensione, bradicardia, aritmie cardiache. Sindrome da infusione di Propofol

1. Dosaggio approvato dalla FDA per un impiego di 24 ore. 2. Approvato dalla FDA solo per il trattamento degli stati epilettici e per la premedicazione anestetica.

 Curarici Ricorrerci se i precedenti presidi non risultano sufficienti. Il diaframma è meno sensibile dei muscoli della testa e del collo. Tenere presente che un trattamento prolungato con miorilassanti può determinare una polineuropatia. 

Succinilcolina Midarine f 500 mg/10 mL (50 mg/mL). Curarico depola-

343

36. Insufficienza e assistenza respiratoria

rizzante, impiegato, data l’immediatezza e la fugacità di azione, soprattutto per l’intubazione. Dose: 1 mg/Kg. Effetti collaterali: iperpotassiemia, bradicardia. Tab. 36.2.6

Confronto fra i vari curarici (Hotckhiss, The Wash. Manual of Surg. 2005)

Nome Nome Dose Durata Eliminazione farmacologico commerciale iniziale renale Succinilcolina Midarine Tubocurarina Tubarine Atracurio Tracrium Cisatracurio Nimbex Mivacurio Mivacron Pancuronio Pavulon Doxacurio Nuromax Vecuronio Norcuron Rocuronio Esmeron

1 mg/Kg 0,5-0,6 mg/Kg 0,2-0,4 mg/Kg 0,1-0,2 mg/Kg 0,15 mg/Kg 0,04-0,1 mg/Kg 0,05-0,08 mg/Kg 0,1-0,2 mg/Kg 0,6-1,2 mg/Kg

3-5 min 75-100 min 20-35 min 20-35 minh 8-10 min 45-90 min 90-180 min 25-40 min 30 min

sì 40% 1-5% no no 80% sì 80% 80%

Tubocurarina Tubarine f 50 mg/5 mL. Curarico naturale composto dalla miscela di 10 isomeri, con meccanismo di blocco, a livello delle giunzioni neuromuscolari, di tipo competitivo con l’acetilcolina. Effetti collaterali: liberazione di istamina, squilibri elettrolitici, broncospasmo, alterazioni pressorie (ipotensione).  Atracurio Tracrium f im e ev 25-50 mg. Meccanismo di azione competitivo non depolarizzante. Durata di azione breve. Effetti collaterali cardiovascolari minimi. Preferibile, rispetto alla Succinilcolina, perché non provoca ipopotassiemia.  Cisatracurio Nimbex composto da un solo isomero. Non libera Istamina, per cui assicura una maggiore stabilità, non viene eliminato a livello renale, utile quindi nei nefropatici.  Mivacurio Mivacron Non viene eliminato a livello renale, quindi utile nei nefropatici. Breve durata d’azione  Pancuronio Pavulon f 4 mg/2 mL. Curarico non depolarizzante, con scarsi effetti collaterali, in particolare non presenta né effetti ganglioplegici né istaminici. Inizio d’azione rapido, durata d’azione maggiore della succinilcolina (40-60 min), i minimi effetti collaterali (lieve vasocostrizione e aumento della frequenza cardiaca) lo rendono farmaco di elezione per il mantenimento. Dose: 4‑8 mg (bambini: 0,1 mg/Kg) ev seguiti da 2 mg ripetibili al bisogno. Eliminazione renale, quindi nei nefropatici è preferibile l’Atracurium.  Doxacurio Nuromax (non in commercio in Italia). Curarico non depolarizzante, a lunga durata d’azione e sprovvisto di effetti negativi cardiovascolari. Eliminazione renale.  Vecuronio Norcuron sembra più tollerato, è caratterizzato da una durata d’azione intermedia.  Rocuronio curarico non depolarizzante, durata d’azione 30 min, dosaggio 1 mg/Kg. 

 La Bupivacaina epidurale, associata o meno agli oppioidi, riduce l’utilizzazione della ventilazione e può essere utile nei casi refrattari.  In casi selezionati si potrà impiegare, anche se gravato da maggiori effetti collaterali, il Dantrolene alle dosi di 1‑2 mg/Kg/4‑6h (vedi cap 84) per periodi inferiori a 2 mesi per il rischio di epatotossicità. Sconsigliato, secondo alcuni, il Baclofene in infusione intratecale che può determinare coma e depressione respiratoria, altri lo impiegano alle dosi di 500-2.000 γ/die. Respiratore: tempi e pressioni di inspirazione/espirazione

Una migliore distensione alveolare può essere ottenuta cambiando il normale rapporto dei tempi di inspirazione/espirazione fino anche a 4:1 anziché

344

36. Insufficienza e assistenza respiratoria

il normale 1:2 e 1:5. Da attuare quando, pur con FiO2 al 60%, non si ha una PaO2 adeguata. È raramente impiegata perché richiede di paralizzare il paziente ed è associata ad un’aumentata pressione intralveolare e maggiori complicanze. Cercare, se è possibile, di mantenere la FiO2 < 60% dato che valori > 60% per oltre 24h sono tossici. Un volume corrente di 6 mL/ Kg sembra preferibile ai maggiori v olumi storici, 12 mL/Kg, per ridurre il trauma polmonare (Epstein, Current Therapy 2015). Il volume corrente va adattato in modo da mantenere la pressione di picco inspiratorio nelle vie aeree <30 cm H2O (per ridurre il barotrauma) e > 20 cm H2O (per prevenire le atelettasie). Valori di PEEP > 15 cm H2O e di picco inspiratorio > 40 cm H2O vanno evitati perché traumatici. I casi meno gravi potranno essere mantenuti in respiro spontaneo in CPAP di 5-10 cm H2O. Uno dei sistemi più impiegati per lo svezzamento respiratorio è la ventilazione con “supporto pressorio”: il paziente inizia l’atto respiratorio e nel caso questo non fosse efficace il respiratore eroga in modo tale da raggiungere il valore pressorio impostato affinché il paziente ventili 7-10 mL/Kg/min. Il vantaggio di un’assistenza respiratoria “pressione-controllata” consiste nell’evitare il rischio di un’eccessiva pressione intralveolare, per es a seguito dell’ostruzione di un bronco. Lo svantaggio è il rischio di ipoventilazione in caso di ostacolo al flusso. Il vantaggio di un’assistenza respiratoria “volume controllata” è esattamente l’opposto della precedente; certezza sui volumi erogati ma rischio di barotrauma, per eccessiva pressione intralveolare. Inizialmente sono necessari valori di supporto pressorio pari a 20-22 cm di H2O, poi progressivamente ridotti finché il paziente è in grado di mantenere dei parametri respiratori buoni e stabili con un supporto pressorio attorno a 8 cm di H2O.

EMBOLIA POLMONARE E TROMBOSI VENOSA PROFONDA  Per approfondire Takach Lapner, BMJ 346, f757; 2013

Aspetti Clinici 37.0.1 Rappresenta la 3a causa di morte cardiovascolare dopo l’infarto miocardiNHS http://com4pub.com/qr/?id=302 co e l’ictus (Kearon, Current Therapy CDC http://com4pub.com/qr/?id=303 2015). Ogni anno negli USA si verificano 60.000-200.000 decessi a seguito di embolie polmonari (Test, Current Therapy 2009). Nel 90% dei casi proviene dagli arti inferiori (Kearon, Current Therapy 2018). Il 10% muore nella 1a h dall’inizio dei sintomi. Se è interessato < 50% del letto vascolare polmonare la mortalità è < 5% (Stein, Current Therapy 2008). Senza un adeguato trattamento si hanno recidive nel 30-50% con una mortalità del 10-45% (Mayer, BMJ 340, 1421; 2010).

Stratificazione prognostica di embolia polmonare (Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012) Punti Pulmonary embolism severity index Età >80 aa Età in anni Sesso maschile +10 Anamnesi di tumore +30 Basso rischio Anamnesi di scompenso cardiaco +10 Classe 1 = ≤ 65 Anamnesi di patologia polmonare cronica +10 Classe 2 = 66-85 Frequenza cardiaca ≥110 bpm +20 Alto rischio Pressione sistolica <100 mmHg +30 Classe 3 = 86-105 Frequenza respiratoria ≥30 respiri al minuto +20 Classe 4 = 106-125 Temperatura <36°C +20 Classe 5 = > 125 Stato mentale alterato +60 Saturazione O2 <90% +20

Tab. 37.0.1

Simplified pulmonary embolism severity index (RIETE) Età >80 aa +1 Anamnesi di tumore +1 Anamnesi di scompenso cardiaco +1 Frequenza cardiaca ≥110 bpm +1 Pressione sistolica <100 mmHg +1 Saturazione O2 <90% +1

0 = basso rischio ≥ 1= alto rischio

Prevenzione

 Per approfondire Cayley, BMJ 335, 147; 2007 Goldhaber, JACC 56, 1; 2010

Ridurre al minimo la degenza a letto, elevare gli arti inferiori di 15°-20° con lieve flessione delle ginocchia, incoraggiare il paziente a mobilizzarsi il prima possibile (Hill, BMJ 340, 95; 2010). Impiegare Eparina o eparine a basso peso molecolare, che riducono l’incidenza del 60-70%, nei pazienti ad alto rischio. L’eparina a basso peso molecolare (vedi cap 10 par 1) e il Fondaparinux sono più efficaci dell’Eparina a basse dosi negli interventi ortopedici maggiori (Kearon, Current Therapy 2018). Sembra utile anche l’uso della Desirudina (The Med. Letter 1350; 2011). Il Fondaparinux, inibendo solo il fattore Xa ma non la trombina e non interferendo con le piastrine, pur essendo altrettanto efficace, presenta meno piastrinopenie ma maggiori complicanze emorragiche (Kearon, Current Therapy 2018). Utile l’Enoxaparina per un periodo prolungato (4 settimane) in caso di pazienti neoplastici che necessitino di interventi chirurgici o sottoposti a trattamento chemioterapico, sebbene le linee guida di pratica clinica basata sull’evidenza non approvano l’uso di anticoagulazione profilattica per la

346

37. Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda

prevenzione primaria del tromboembolismo venoso in pazienti oncologici (Piazza, Circulation 128: 2624; 2013). Tab. 37.0.2

Fattori di rischio (Goldhaber, JACC 56, 1; 2010)

in comunità: - età avanzata - tumori - anamnesi di trombosi venosa - insufficienza venosa - gravidanza - trauma - immobilità e fragilità

ospedalizzati: - chirurgia maggiore - tumori - scompenso cardiaco - COPD - sindrome nefrosica - patologie renali croniche

altre: - obesità - fumo di sigarette - ipertensione - diabete - colesterolo LDL elevato - stress - fattore V Leiden - mutazioni del gene della protrombina - anticorpi anticardiolipina

In associazione all’Eparina possono essere impiegati i dicumarolici, mantenendo l’INR tra 2 e 3 (Kearon, Current Therapy 2018), sono utili ma difficili da gestire e necessitano di controlli laboratoristici più frequenti (Kearon, Current Therapy 2018). In alternativa, se gli anticoagulanti sono controindicati, la compressione pneumatica intermittente può ridurre il rischio di embolia (Kearon, Current Therapy 2018), anche se utile è poco usata perché poco gradita ai pazienti. Utili le calze elastiche 15mmHg alla caviglia che possono essere associate agli anticoagulanti migliorando i risultati (Kearon, Current Therapy 2015). Sono sotto studio dei sistemi di compressione del plesso venoso plantare. Alcuni impiegano gli antiaggreganti tipo Aspirina ma i risultati non sono soddisfacenti (Kearon, Current Therapy 2018). Utili anche il Rivaroxaban (vedi cap 10 par 1) e l’Apixaban (vedi cap 10 par 1). Approvato dalla FDA il Dabigatran (vedi cap 10 par 2). La profilassi va protratta per 10 gg negli interventi ortopedici ma per 20-30 gg in caso di frattura di femore o fattori di rischio; resta comunque negli interventi sull’anca e sul ginocchio un rischio dell’0,5-1% .

Terapia acuta

1. Provvedere quanto prima a: inserire un catetere in una vena centrale, preparare per un’eventuale assistenza respiratoria, monitorizzare l’elettrocardiogramma ed eventualmente la pressione arteriosa e inserire un catetere vescicale e seguire la diuresi oraria. La terapia si basa sul rischio prognostico (vedi tab 37.0.1). Se ad alto rischio, con mortalità a breve termine del 15%, il trattamento deve essere aggressivo con trombolitici ed embolectomia chirurgica o transcatetere. Se a basso rischio, con mortalità a breve termine dell’1%, possono avere un trattamento a domicilio con dimissione precoce (Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012). I rischi intermedi potrebbero beneficiare di un trattamento trombolitico. 2. Trattamento dello Shock (vedi cap 28). La mortalità in caso di shock aumenta del 30%. Si associa a ipossiemia e arresto cardiaco senza polso ma con attività elettrica. Fluidi ev da usare con cautela per il rischio di sovradistensione del ventricolo destro. I farmaci per mantenere una Tab. 37.0.3

Controllo della terapia eparinica (Elliott, Current Therapy 2007)

APTT (s) Dosaggio da Azioni addizionali modificare (U/h) ≤45 +240 Nuovo bolo con 5000 U 46-54 +120 None 55-85 0 None 86-110 -120 Stop infusione per 1h >110 -240 Stop infusione per 1h

Controllo APTT 4-6h 4-6h 4-6h dopo aver ripreso 4-6h dopo aver ripreso

37. Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda

347

pressione arteriosa sono Dopamina, Noradrenalina, Fenilefrina. Farmaci inotropi, come la Dobutamina, possono aumentare il consumo di ossigeno cardiaco e causare ipotensione. Trattamento delle alterazioni dell’equilibrio Acido-base (vedi cap 23). 3. Morfina (vedi cap 1) 1-4 mg ev in 5 min ripetibili ogni 2-4h. Il suo impiego è controindicato finché è presente ipotensione. 4. Ossigeno. Mantenere la pO2 sopra 60-70 mmHg (se necessario ricorrere alla respirazione assistita). L’intubazione oro-tracheale rappresenta una controindicazione relativa ai fibrinolitici per il rischio di emorragie. 5. Eparina o eparine a basso peso molecolare (vedi cap 10 par 1). Trattamento di scelta se non ci sono problemi emodinamici o insufficienza renale (Meyer, BMJ 340, 1421; 2010). Benché priva di azione fibrinolitica impedisce la neoformazione di fibrina e facilita la dissoluzione del trombo da parte del sistema fibrinolitico intrinseco. Inibendo l’adesione piastrinica previene la liberazione di Serotonina e il conseguente broncospasmo. Dosaggio: Eparina 80 U/Kg ev seguiti da 18 U/Kg/h in perfusione per almeno 5 gg mantenendo il PTT ratio tra 1,5 e 2,5 e associando, entro le prime 24h, i dicumarolici che riducono dell’80-90% le recidive(Wakefield Current Therapy 2017). Le Eparine a basso peso molecolare sono altrettanto efficaci, gravate da minor rischio di emorragie e trombocitopenie, non richiedono controllo del PTT ma dell’effetto anti Xa e vengono somministrate 1-2 volte/die (Kearon, Current Therapy 2018). Efficaci anche gli inibitori orali del fattore Xa (vedi cap 10 par 1) (Kearon, Current Therapy 2018) In caso di tumori e gravidanza sono considerate di prima scelta, sembrano più efficaci della terapia con dicumarolici, ma non preferite in presenza di insufficienza renale con clearance <30mL/h o peso corporeo <40 Kg o >150 Kg. Ricordiamo inoltre che le Eparine a basso peso molecolare non passano la barriera placentare. Il dosaggio di Enoxaparina consigliato è di 40-100 mg/12h (Marik, NEJM 359; 2005; 2008) o 1 mg/Kg/12h o 1,5 mg/Kg/die e per la Tinzaparina 175 U/Kg/die (Kearon, Current Therapy 2015). Il Fondaparinux è stato approvato dalla FDA per la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare ma non per il trattamento acuto anche se c’è chi lo consiglia. Dosaggio: 5 mg/die se il peso < 50 Kg, 7,5 mg/die se 50-100 Kg o 10 mg/die se > 100 Kg (Kearon, Current Therapy 2015). In caso di trombocitopenia da eparina possono essere presi in considerazione anche gli inibitori diretti della trombina (vedi cap 10 par 2), Argatroban, Danaparoid e Lepirudina. L’Eparina o le eparine a basso peso molecolare andranno sospese solo quando l’INR è tra 2 e 3 per 2 gg consecutivi e dopo 5 gg di sovrapposizione con i dicumarolici, infatti un PT allungato nei primi 4 gg non sempre indica che l’attività antitromboembolica è stata ottenuta (Kearon, Current Therapy 2015). La terapia con eparine a basso peso molecolare può essere proseguita continuativamente, in alternativa alla terapia con anticoagulanti orali, in casi selezionati come in caso di neoplasia o qualora vi sia difficoltà nel controllare l’INR (Takach, Lapner, BMJ 346, f757; 2013). 6. Anticoagulanti orali, di solito si iniziano lo stesso giorno delle eparine. Puntando a un INR 2-3 per almeno 3 mesi o più in presenza di fattori di rischio (Kearon, Current Therapy 2018) o duratura in caso di recidiva (Wakefield Current Therapy 2017). 7. Nuovi anticoagulanti orali (vedi cap 10 par 2). Rivaroxaban (unico approvato per questa indicazione), Dabigatran, Edoxaban e Apixaban hanno presentato una pari efficacia rispetto alla terapia anticoagulante convenzionale nella terapia del tromboembolismo (The Med. Letter 1433; 2014). Non richiedono monitoraggio laboratoristico e sono associati a un minor rischio di emorragia intracranica, ma presentano un aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale (Takach, Lapner, BMJ 346, f757; 2013) e non sono disponibili antidoti specifici per annullare il loro effetto Tranne che per il dabigatran per il quale è disponibile dal 2016 idarucizumab Praxibind 2,5mg/50ml sol iv.

348

37. Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda

Tab. 37.0.4 Trattamento acuto dell’embolia polmonare (Tapson NEJM 358,1037; 2008) (Kearon, Current Therapy 2015) Embolia polmonare Anticoagulanti controindicati

Anticoagulanti non controindicati

Filtro Cavale

Anticoagulanti

Quando sono possibili gli anticoagulanti considerare la rimozione del filtro

Instabilità emodinamica Sì

Fluidi e vasopressori Terapia trombolitica controindicata

Terapia trombolitica non controindicata

Considerare embolectomia chirurgica

Terapia trombolitica

No Disfunzione ventricolare destra

Sì Considerare terapia trombolitica

8. Fibrinolitici (per la trattazione completa vedi cap 10). A differenza dell’Eparina, hanno la proprietà di dissolvere i trombi già formati purché vengano somministrati entro poche ore per un massimo di 7 giorni. Il loro impiego è da riservare ai casi più gravi, embolie massive, con compromissione emodinamica, perché nei casi lievi non offrono vantaggi (Kearon, Current Therapy 2018) determinando un aumento di emorragie cerebrali dallo 0,2% al 2,1% (Kearon, Current Therapy 2018). Indicazioni: pressione arteriosa < 90 mmHg e/o PaO2 arteriosa < 60 mmHg e/o diuresi < 0,5 mL/Kg/h e/o insufficienza respiratoria (PaO2/FiO2 < 150) e/o si tratta di un paziente con ipertensione polmonare cronica e con evidenza angiografica di occlusione dell’arteria polmonare destra o sinistra. Alcuni Autori li impiegano più estesamente al fine di una migliore conservazione del letto arterioso polmonare. Possono essere impiegati vari Fibrinolitici, ma sembra preferibile, per un’azione più precoce, l’r-TPA o Alteplase e Actilyse (attivatore tissutale del plasminogeno) (vedi cap 10) alle dosi di 100 mg/h per 2h (Takach, Lapner, BMJ 346, f757; 2013). Oppure 0,6 mg/Kg in 15 minuti. Altri: Streptochinasi 250,000 U in 30 min seguiti da 100.000 U/h per 12-24h oppure 1,5 milioni di U in 2h; Reteplase 2 boli da 10 U in 30 min; Tenecteplase 30-50 mg in 5-10 s in base al peso. Non vanno associati all’Eparina e richiedono un PTT ratio < 1,5. L’Eparina verrà ripresa 3-4h dopo aver finito la terapia fibrinolitica e con un tempo di trombina adeguato. Abitualmente dopo 2h la pressione polmonare scende del 30% e l’indice cardiaco aumenta del 15%, dopo 72h la pressione polmonare scende del 40% e l’indice aumenta dell’80%. 9. Trattamento chirurgico da impiegare nei casi instabili, in cui i fibrinolitici sono controindicati, o nei casi che non hanno ottenuto risposta in 1-2h. Alcuni sostengono che se il paziente sopravvive tanto da essere sottoposto a intervento chirurgico è probabile che avrebbe potuto giovarsi dei soli trombolitici. La terapia chirurgica è raramente impiegata perché ha una mortalità del 50%; secondo alcuni Autori è indicata nei pazienti con ampio tromboembolismo localizzato centralmente, in shock non responsivo a terapia medica o con trombi intracardiaci. Promettente la Trombectomia meccanica con frammentazione e aspirazione dei trombi; viene proposta

349

37. Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda

in alternativa alla terapia chirurgica, la scelta si basa anche sulle disponibilità locali, risulta efficace nel 75% dei casi.

Terapia cronica

Il rischio di recidiva di una trombosi venosa profonda nell’anno successivo è del 5-10%. La terapia cronica sarà a base di Dicumarolici (mantenendo l’INR tra 2-3), continuati per 3 mesi, quando l’episodio è correlato a rischio transitorio (es intervento chirurgico), 6-24 mesi se è stato identificato un fattore favorente e per tutta la vita in presenza di fattori favorenti permanenti (Kearon, Current Therapy 2018). I nuovi anticoagulanti, tra cui gli inibitori diretti della trombina, come il Dabigatran, e gli inibitori del fattore Xa, come il Rivaroxaban, si sono dimostrati utili nel trattamento a lungo termine e non richiedono controlli di laboratorio (Kearon, Current Therapy 2018). Ricordiamo che la terapia estrogenica è un fattore di rischio ed è controindicata quando non si può eseguire una terapia anticoagulante (Kearon, Current Therapy 2015). Nelle embolie polmonari recidivanti, a partenza dagli arti inferiori o dalle vene iliache, si può ricorrere all’interruzione cavale, che consiste nella legatura chirurgica sottorenale della cava inferiore o meglio nella «plicatura» di essa o nell’apposizione di un filtro o «ombrello cavale» all’interno della cava, che verrà introdotto in anestesia locale da una vena del collo e posizionato in sede sottorenale. I risultati ottenuti non sono stati tuttavia migliori di quelli ottenibili con una terapia anticoagulante ben condotta. Nei primi 6 anni dall’inserimento c’è un 30% di rischio di trombosi venosa cavale e nei primi 2 anni il rischio di recidiva di trombosi venosa si raddoppia (Kearon, Current Therapy 2015), può anche instaurarsi, in seguito, un cuore polmonare cronico (1% dei casi) e/o un’ipertensione polmonare (vedi cap 34 e cap 39 par 16). Nelle ipertensioni polmonari croniche da embolie polmonari la terapia medica è scarsamente efficace, può risultare utile l’intervento chirurgico di endoarteriectomia eseguita da équipe con specifica esperienza e in rari casi un’angioplastica polmonare. Nei casi refrattari terapia medica (vedi cap 39 par 16). Approvato dall’EMA e dalla FDA il Riociguat Adempas cpr 0,5-1-1,5-2-2,5 mg. Dose: 1-2,5 mg/8h (The Med. Letter 1437; 2014). Stimolatore della guanilato-ciclasi solubile per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare e per il trattamento dell’ipertensione polmonare tromboembolica cronica in pazienti sottoposti a intervento chirurgico o in quelli non candidabili a intervento chirurgico (The Med. Letter 1437; 2014). Metabolizzato dal CYP1A1, 3A, 2C8 e 2J2 e controindicato l’uso con nitrati e donatori di ossido nitrico come il nitrito di amile, agli inibitori delle PDE5 come il Sildenafil e agli inibitori aspecifici della PDE come Dipiridamolo o Teofillina (The Med. Letter 1437; 2014). Il fumo Tab. 37.0.5

Rischio di morte e terapia (Konstantinides, NEJM 359, 2804; 2008)

Rischio di morte Shock o a breve termine Ipotensione

Disfunzione Danno ventricolo destro miocardico

Terapia

Non applicabile Eparina non frazionata + Trombolitici o Embolectomia

Alto

Sì

Intermedio

Sì/No

Eparina a basso peso molecolare o Fondaparinux, monitoraggio dello stato e della funzione ventricolare destra

Basso

Eparina a basso peso molecolare o Fondaparinux

350

37. Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda

di sigaretta può ridurne la concentrazione sierica del 50% (The Med. Letter 1437; 2014). Categoria X in gravidanza (The Med. Letter 1437; 2014).

Miscellanea

Nel caso di trombosi venosa del viaggiatore vedi cap 33 par 9. In gravidanza, in caso di embolia acuta con compromissione emodinamica, indicati i trombolitici o altrimenti Eparine a basso peso molecolare (Bourjeily, Lancet 374, 500; 2010). In vicinanza del parto (< 1 mese) valutabile il filtro cavale soprarenale, ed è preferibile un tipo che potrà poi essere rimosso (Bourjeily, Lancet 374, 500; 2010); 2-4 sett prima del parto Eparina ev fino a 6h prima del parto ed Eparine a basso peso molecolare dopo il parto per almeno 6 sett (Bourjeily, Lancet 374, 500; 2010). La profilassi anteparto prevede mobilizzazione precoce, calze elastiche e in presenza di fattori di rischio Eparine a basso peso molecolare.  

Tab. 37.0.6 Indicazioni all’impiego dell’ombrello cavale di Greenfield (Test, Current Therapy 2009) (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005)  Controindicazioni alla terapia anticoagulante (è la causa più frequente) o complicanze

che ne richiedono la sospensione, vedi cap 10. polmonari recidive nonostante la terapia eparinica o dicumarolica.  Ipertensione polmonare da microembolie, sotto terapia anticoagulante, e trombosi venosa ileo-femorale.  Paziente già sottoposto a embolectomia polmonare.  Embolie settiche.  Paziente con occlusione di oltre il 50% del letto polmonare che non può sopportare altre embolie.  Trombo che si propaga a livello ileo-femorale nonostante i dicumarolici.  Trombo ileo-femorale o cavale libero e fluttuante.  Paziente con trombosi venosa prossimale recente (< 6 mesi) che richiede un intervento chirurgico in urgenza.  Embolie

In caso di neoplasia attiva è preferito l’uso dell’Eparina a basso peso molecolare in monoterapia da proseguire a lungo termine, rispetto a una terapia a tempo limitato specialmente se il rischio di sanguinamento non è elevato (Piazza, Circulation 128: 2624; 2013). L’effetto dei nuovi anticoagulanti orali è ancora in corso di accertamento.  La sindrome post trombotica è una condizione cronica debilitante che si verifica entro 2aa, nel 43% dei pazienti, dopo un episodio di trombosi venosa profonda ed è causata da un’ipertensione venosa. Si manifesta con “gambe pesanti”, crampi, parestesie, prurito, varicosità e iperpigmentazione della cute (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). La terapia anticoagulante può ridurre il rischio dell’82% (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Consigliate dalle linee guida ACCP anche le calze elastiche 30-40 mmHg (Kearon, Current Therapy 2015) per almeno 2aa che riducono il rischio del 50% (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Molto utile anche una mobilizzazione precoce (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Sotto studio la trombolisi diretta via catetere e la trombolisi meccanica e chimica degli eventuali trombi ileofemorali (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). 

1. EMBOLIA GRASSOSA Prevenzione: Corretta e precoce immobilizzazione delle fratture delle ossa lunghe. e Destrano a basso PM (tipo Reomacrodex, vedi cap 28). Terapia: Correzione dell’ipovolemia, Supporti respiratori, Cortisonici (vedi cap 13), Solu-medrol 30 mg/Kg ev seguiti da 7,5 mg/Kg/die per 3 gg riduce la percentuale di questa complicanza nei fratturati ad alto rischio. Se necessario terapia dello Shock (vedi cap 28) e del polmone post-traumatico (vedi cap 36 par 1).

MUCOVISCIDOSI O FIBROSI CISTICA

È una malattia autosomica recessiva più frequente nella razza bianca, con un’incidenza di 1/3200 (Giusti, Current Therapy 2018), importante quindi lo screening familiare. Solo negli USA vi sono 30.000 pazienti, un terzo dei quali adulti. La sopravvivenza media è aumentata, dai 14 anni del ’69 ai 41,6 nel 2015 (Giusti, Current Therapy 2018). È bene far seguire questi pazienti da centri specializzati per un approccio multidisciplinare. La FDA ha approvato il primo farmaco che tratta direttamente la causa della malattia, l’Ivacaftor Kalydeco cpr 150 mg, dose 150 mg/12h (Giusti, Current Therapy 2018). Approvato nei ≥6aa con mutazione G551D, presente in circa il 5% dei pazienti (Giusti, Current Therapy 2018). Agisce come potenziatore del canale anionico CFTR per questo non è attivo in caso di omozigosi per la mutazione F508del (90% dei pazienti) (Giusti, Current Therapy 2018). Effetti collaterali: cefalea, infezioni delle vie respiratorie superiori, congestione nasale, rash, dolori addominali, aumento delle transaminasi e ipoglicemia (The Med. Letter 1388; 2012). Metabolizzato dal CYP3A4e3A5 (The Med. Letter 1388; 2012); deve essere assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi perché ne aumenta di 2-4 volte l’assorbimento (The Med. Letter 1388; 2012). Il costo annuo del farmaco risulta molto elevato ma migliora la funzione polmonare e aumenta il peso corporeo (The Med. Letter 1388; 2012). Approvata inoltre l’associazione precostituita Lumacaftor/Ivacaftor, Orkambi designato farmaco orfano, per il trattamento della fibrosi cistica; è il primo farmaco in grado di intervenire sul difetto di elaborazione e trasporto della proteina CFTR in pazienti con fibrosi cistica di età pari o superiore a 12 anni in caso di omozigosi per la mutazione F508del (Giusti, Current Therapy 2018). Terapia sintomatica 1. La diagnosi precoce permette di attuare tutte le misure profilattiche necessarie a prevenire o attenuare le lesioni polmonari e a somministrare un adeguato apporto nutritivo ed enzimatico. Nel 98% dei casi il «test del sudore» (contenuto di Na e Cl superiore a 60 mEq/L) è positivo. La diagnosi viene fatta nel 68% nel primo anno e nel 90% entro il quinto anno. 2. Apparato polmonare (interessato nel 95% dei casi).  Il clima marino è spesso utile. Mantenere il paziente idratato e gli ambienti umidificati.  Nei pazienti più piccoli è spesso richiesta tenda a ossigeno con umidificatore per diminuire la viscosità e aumentare la mobilità delle secrezioni Sotto studio il Mannitolo in polvere da inalare (Giusti, Current Therapy 2018).  Fisioterapia respiratoria con drenaggi posturali (2 volte al giorno) e esercizi respiratori (dopo i drenaggi). Risultati contrastanti sull’efficacia di inalazioni con soluzioni ipertoniche al 7% (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009).  Espettoranti tipo gliceroguaiacolato e nebulizzatori a ultrasuoni. Andrebbero usati dopo l’impiego di broncodilatatori (Giusti, Current Therapy 2018).  Mucolitici La desossiribonucleasi 1 umana ricombinante o alfa dornasi (rhDNasi), Pulmozyme f 2.500 U, impiegata alle dosi di 2.500 U (2,5 mg) per aerosol 1 volta/die riduce la viscosità delle secrezioni, migliora la funzionalità respiratoria, utile, prima delle manovre, per pulire le vie aeree, è ben tollerata, può provocare raucedine ed è modestamente efficace nel ridurre i sintomi e le infezioni (Froh, Current Therapy 2008) (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008). Viene impiegata in pazienti > 5 anni e con CVF > 40% (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il costo è di circa 12.000 euro/anno. L’acetilcisteina è poco efficace.  Cortisonici (vedi cap 13) solo in casi selezionati (Giusti, Current Therapy 2015).  Antibiotici (vedi cap 19). Un trattamento profilattico è stato proposto ma non si è dimostrato utile, viene quindi limitato ai casi con chiara indicazione e mirato su esami colturali (Froh, Current Therapy 2008). I germi più frequentemente in gioco sono lo Stafilococco aureus e lo Pseudomonas aeruginosa (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008). La Tobramicina 300 mg/12h per aerosol per 4 settimane alternate a 4 settimane di sospensione (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009) (Giusti, Current Therapy 2015) e l’Aztreonam sono i soli antibiotici approvati dalla FDA per la fibrosi cistica (The Med. Letter 1445; 2014). Approvata anche in polvere per inalazione Tobi Podhaler, che di solito può causare maggiore tosse, disfonia e disgeusia (The Med. Letter 1419; 2013). Utili i nuovi macrolidi tipo Azitromicina e Claritromicina e i Fluorochinoloni tipo Ciprofloxacina e Levofloxacina per os. Se diviene necessaria

352

38. Mucoviscidosi o fibrosi cistica

una terapia ev, sempre dopo antibiogramma, viene consigliata l’associazione di un β lattamico e un aminoglicoside.  Alte dosi di antinfiammatori, tipo Ibuprofene alle dosi di 20 mg/Kg/12h, monitorizzando le concentrazioni ematiche e la funzione renale sembrano in grado, specie tra i 3 e i 15 anni, di rallentare la progressione della malattia, sono ben tollerati ma non è indicato di routine (Giusti, Current Therapy 2015). Promettente un inibitore dell’α 1-proteinasi per aerosol.  Broncodilatatori inalatori, da considerare se dopo il loro utilizzo vi è un miglioramento >12% della FEV1 (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008).  Sono consigliabili, oltre le vaccinazioni obbligatorie, anche le Vaccinazioni per lo pneumococco e l’influenza (vedi cap 18) (Davies, BMJ 335, 1255; 2007).  Trapianto di polmone è la sola cura definitiva e ha una sopravvivenza del 35% a 3 aa. Indicato se la FEV1 < 30% (Giusti, Current Therapy 2018). 3. Apparato digestivo (interessato nel 93% dei casi).  Dieta ipercalorica, iperproteica, ipolipidica. Anche ottimizzando il supplemento enzimatico non viene assorbito più dell’85%. Nei bambini più piccoli è bene somministrare fino a 200 cal/Kg/die. La dieta deve essere ad alto contenuto vitaminico (doppio del normale) in particolare A, D, E e K (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009). Un paziente con fibrosi cistica può avere un consumo energetico fino al 200% rispetto a una persona normale.  Enzimi sostitutivi: Creon cps (vedi cap 46). Ogni confetto digerisce 17 g di grasso, ma viene inattivato a pH acido per cui è opportuno associare inibitori protonici. Nei bambini più piccoli gli estratti pancreatici vengono aggiunti agli alimenti tipo Nutramigen, alimento in polvere privo di lattosio, contenente al 14% ogni 100 mL 2,6 g di lipidi, 2,6 g di protidi, 8,6 g di zuccheri, Vit. A, D e ferro per un totale di 67 cal/100 mL (rivedere cap 46 par 2). Tenere presente che nel 25% dei casi c’è un’intolleranza al lattosio e che l’assorbimento del ferro è in questi casi aumentato per cui non occorrono dosaggi supplementari. Sono stati descritti casi di stenosi intestinale da alte dosi di enzimi digestivi, impiegare < 2.500 U/Kg/dose. Le microsfere enteroprotette (vedi cap 46) sono più efficaci. A volte per migliorarne l’efficacia si possono associare antiacidi. 4. Equilibrio idro-elettrolitico: Le perdite cloro-sodiche con il sudore non richiedono abitualmente terapia, ma, nei mesi molto caldi, è consigliabile un supplemento di sale con la dieta (Giusti, Current Therapy 2015) in misura di 1 g/die nel primo anno, 2 g/die nel secondo e terzo anno e 3-4 g oltre i quattro anni. 5. Psicoterapia e supporto familiare: In Italia si è costituita un’associazione per la lotta contro la fibrosi cistica www.fibrosicistica.it. 6. Terapia genica: anche se in vitro ha dato ottimi risultati, l’applicazione è più difficile ed è in attesa di un buon vettore genico (Giusti, Current Therapy 2018). Terapia delle complicanze e comorbidità  Atelectasia polmonare: broncoaspirazioni selettive e fisioterapia respiratoria.  Meteorismo: utile il Dimeticone Mylicon gtt.  Emottisi (vedi cap 39 par 19).  Pneumotorace (vedi cap 39 par 13).  Scompenso destro (vedi cap 34).  Ileo da meconio (vedi cap 21 par 10).  Prolasso rettale: dieta ed enzimi.  Disprotidemia, avitaminosi: dieta ed enzimi.  Cirrosi biliare focale (vedi cap 45 par 1).  Diabete (15% dei casi) (vedi cap 66).  Reflusso gastroesofageo (vedi cap 47 par 13).  Morbo di Crohn (vedi cap 43).  Morbo celiaco (vedi cap 47 par 6).  Sinusite (vedi cap 39 par 2).  Osteoporosi (vedi cap 73 par 1).  Aspergillosi broncopolmonare allergica (vedi cap 60).  Pancreatite (vedi cap 46).  Artropatia e artrite (vedi cap 73 par 3).  Calcolosi biliare (vedi cap 47 par 12), si verifica nel 30% dei pazienti anche se è rara la colecistite acuta.  Apparato riproduttivo maschile: in caso di assenza bilaterale dei vasi deferenti, utile l’aspirazione spermatica.  Apparato riproduttivo femminile: incontinenza da stress e candidosi vaginale (vedi cap 86 par 2).

MISCELLANEA RESPIRATORIA

1. RINITE Rinite allergica

 Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 8; 2013 Terapia non farmacologica: Il 32% delle riniti è allergica mentre il 22% è

non allergica e il 46% è mista. Escludere riniti non allergiche come le infettive, occupazionali, ormonali, farmacologiche, alimentari, atrofiche, associate a reflusso gastroesofageo o a eosinofilia. Evitare quanto più possibile i pollini, impiegando mascherine e l’esposizione in certe ore, ad esempio quando la rugiada si è asciugata (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011). Dormire con le finestre chiuse durante la stagione dei pollini. Tenere pulito e umidificato l’ambiente, attenzione agli animali domestici e a certi giocattoli imbottiti. Utili i filtri elettrostatici. Il riconoscimento e l’allontanamento dell’allergene (pollini, animali, determinati cibi, quali birra, vino, formaggi, funghi, melone ecc) è sicuramente, assieme al rassicurare il paziente, la terapia più efficace (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011). Utili le irrigazioni nasali con soluzioni saline per dare un sollievo sintomatico e rimuovere eventuali allergeni (Bencheqroun, Current Therapy 2017) . Terapia farmacologica

a. Preventiva  Cromoglicato di sodio Lomudal nasale (vedi cap 35). Il farmaco si è dimostrato utile nella profilassi ed è disponibile anche in associazione agli antistaminici Rinofrenal. Va somministrato 4 volte/die, la sua efficacia è inferiore ad altri farmaci ma è ben tollerato e particolarmente utile nei bambini, utilizzabile spray al 4% nei bambini ≥ 2 aa (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Indicato quando gli antistaminici e i decongestionanti non risultano efficaci. In caso di previsto contatto con l’allergene va impiegato due settimane prima.  Ketotifene Zaditen e Nedocromile Tilade (vedi cap 35). b. Sintomatica  Antistaminici (vedi cap 14). Sono di prima scelta, specialmente nelle forme lievi allergiche e in quelle virali (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011). Quelli di seconda generazione sono preferibili (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011) per il minore effetto anticolinergico, determinano meno aritmie e, non passando la barriera ematoencefalica, meno sedazione (Bencheqroun, Current Therapy 2017). Efficaci nel ridurre i sintomi di prurito nasale, congiuntivite ed orticaria, ma non nella congestione nasale (Beard, Current Therapy 2018). Presentano, inoltre, una maggiore rapidità di azione e un effetto più duraturo e possono essere somministrati anche nei bambini. Loratadina Clarityn 5-10 mg/die impiegabile anche in bambini > 2aa, Fexofenadina Telfast 120-180 mg/die impiegabile ≥ 12 anni, Cetirizina Zirtec 2,5-10 mg/die impiegabile ≥ 2 anni, Desloratadina Aerius 1,25-5 mg/die impiegabile ≥ 1 anno, Levocetirizina Xyzal 3-5 mg/die ≥ 6aa (Barr, BJM 349, g4153; 2014). La Cetirizina può avere effetti sedativi maggiori rispetto ad altri farmaci di seconda generazione, mentre la Fexofenadina non ha effetti sedativi e non altera le funzioni del SNC anche se assunto a dosi superiori a quelle consigliate (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Utile una valutazione della risposta al trattamento entro 2 settimane; in caso di beneficio, se ne raccomanda la prosecuzione per almeno un mese, con successiva rivalutazione (Barr BJM 349, g4153; 2014). Disponibili anche ad azione locale, con maggiore rapidità di azione rispetto ai cortisonici tipoci (Beard, Current Therapy 2018). Da assumere 2 volte al giorno per un maggior beneficio clinico soprattutto in caso di congestione nasale. Non causano eccessiva sonnolenza, ma tra gli effetti collaterali sono descritti cefalea, epistassi,

354

39. Miscellanea respiratoria

alterazione del gusto ed irritazione nasale (Beard, Current Therapy 2018). Azelastina Allespray spray nasale, efficace in oltre l’80% dei casi. Dose 1-2 spruzzi/die. Effetti collaterali: sonnolenza nel 10% dei casi, che tende ad attenuarsi dopo qualche giorno, cefalea nel 4-6%, disturbi gastrointestinali, sapore amaro nel 20% (Barr BJM 349, g4153; 2014). Disponibile anche in associazione al Fluticasone (The Med. Letter 1402; 2013). Olopatadina spray nasale (non disponibile in Italia), approvato per la rinite allergica stagionale (Beard, Current Therapy 2018). La loro efficacia è pari o anche superiore agli antistaminici per os, avendo una maggiore rapidità di azione (Barr BJM 349, g4153; 2014). La Cetirizina 5 mg è disponibile in associazione alla Pseudoefedrina 120 mg a lento rilascio da somministrare > 12 anni 1-2 volte/die Reactine cpr.  Decongestionanti per via orale: come la Fenilefrina Neo-Synephrine e la Pseudoefedrina (spesso sostituita dalla prima per l’utilizzo illecito che ne veniva fatto) agiscono come vasocostrittori della mucosa tramite la stimolazione α-adrenergica. Efficaci nel ridurre la congestione nasale ma non gli starnuti, il prurito e la rinorrea (Bencheqroun, Current Therapy 2017) (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Di solito sono associati agli antistaminici (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Può comparire tachifilassi per l’effetto antidecongestionante (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Devono essere considerati come ultima scelta nel trattamento delle condizioni di rinite non allergica (Beard, Current Therapy 2018) Effetti collaterali: ipertensione, palpitazioni, aritmie, vertigine, nausea, ritenzione urinaria e insonnia (The Med. LetterTG 11, 8; 2013). Per uso topico: hanno la stessa efficacia del trattamento per os sulla congestione nasale, ma non hanno effetti sul prurito, starnuti e rinorrea (Beard, Current Therapy 2018). Danno sollievo immediato e presentano minori effetti collaterali (Welliver, Current Therapy 2015). Usati a lungo possono provocare ischemia, atrofia della mucosa nasale, infiammazione e portare alla rinite medicamentosa come effetto di “rebound” e possono dare dipendenza (Beard, Current Therapy 2018). Da non impiegare per più di 3-5 gg (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). L’associazione di Ossimetazolina e Fluticasone una volta al giorno per 4 sett sembra essere più efficace senza favorire la rinite medicamentosa (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Utili possono risultare le associazioni con antistaminici tipo Reactine (vedi sopra) e Actifed scir, cpr, nei bambini può determinare allucinazioni (vedi par 2). Sono controindicati nei pazienti in trattamento con IMAO o triciclici (Welliver, Current Therapy 2015). Cautela in caso di età > 65 anni o < 3 anni, tireopatie, ipertensione, angina, aritmie o depressione (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Actigrip giorno & Notte cpr Paracetamolo 500 mg + Pseudoefedrina 60 mg (cpr giorno) o Difenidramina 25 mg (cpr notte).  Cortisonici. Rappresenta la classe di farmaci più efficaci (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), ma per gli effetti collaterali sono da riservare ai casi in cui i decongestionanti e gli antistaminici si sono dimostrati inefficaci o mal tollerati (vedi cap 13), sebbene considerati di prima scelta per i casi di rinite allergica moderata-severa (Beard, Currenth Therapy 2017) ed in caso di severa poliposi nasale (Beard, Currenth Therapy 2018). L’inizio d’azione è più lento (1-3 gg) di quello degli antistaminici e decongestionanti ma per raggiungere la massima efficacia è necessaria almeno una settimana (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013); la durata standard della terapia è di 5-7 giorni, o comunque per un tempo non superiore alle 3 settimane (Beard, Currenth Therapy 2018). Il trattamento con cortisonici sistemici non dovrebbe essere usato nei bambini ed in gravidanza (Beard, Currenth Therapy 2018). Cortisonici topici preferibili perché gravati da minori effetti collaterali (Barr BJM 349, g4153; 2014) e riducono sia la sintomatologia a livello oculare che nasale (The Med. Letter-TG 11,8; 2013). La Flunisolide Lunis, il Fluticasone Flixonase e il Mometasone Rinelon sono liposolubili, sembrano più potenti e con minore biodisponibilità sistemica, sono somministrabili una volta/die e forse preferibili (Barr BJM 349, g4153; 2014). Prescrivibili

355

39. Miscellanea respiratoria

nei bambini >6 aa il Mometasone e il Fluticasone, anche se l’uso è consentito nei bambini >2 aa (Barr BJM 349, g4153; 2014); la Budesonide è l’unico cortisonico intranasale in categoria B in caso di gravidanza (non vi è evidenza di rischio nell’uomo). Mancano studi comparativi tra le varie molecole ma l’efficacia dei vari prodotti sembra sovrapponibile. Possono provocare irritazione locale, dilatazione capillare della parte anteriore del naso con epistassi, raramente candidosi (Bencheqroun, Current Therapy 2017), cefalea, alterazioni dell’olfatto e del gusto (Barr BJM 349, g4153; 2014), in alcuni casi si possono verificare ulcerazione, atrofia della mucosa e perforazione del setto nasale (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013) (Bencheqroun, Current Therapy 2017). Consigliabile sciacquare la bocca dopo ogni applicazione per ridurre le complicanze. Nei bambini possono ridurre la crescita e vanno utilizzati ai dosaggi più bassi possibile e in casi selezionati. Nei nuovi corticosteroidi endonasali quali Ciclesonide, Fluticasone proprionato e Mometasone non è stato descritto alcun effetto soppressivo sulla crescita dei bambini (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Per via generale verranno impiegati solo in casi selezionati, per pochi giorni e a dosaggi dimezzati es 0,5 mg/Kg/die di Prednisone. Tab. 39.1.1 Confronto tra classi di farmaci e tipi di riniti (The Med. Letter-TG 11,8; 2013) Antista- Deconge- Cromogli- Cortisonici Antibatteminici stionanti cato topici rici Rinite allergica + + + + – Rinite non allergica con +– +– – + – eosinofilia (20%) Poliposi nasale – – – + – Rinite vasomotoria (60%) +– +– – – – Rinite infettiva – +– – – + Rinite da medicamenti o – +– – + – droghe (es cocaina) Effetti dei vari farmaci antiallergici (Saleh, BMJ 335,502; 2007

Tab. 39.1.2

H1 antistaminici: Orali Intranasali Intraoculari Corticosteroidi Cromoglicati: Intranasali Intraoculari Anticolinergici Antileucotrieni

Starnuti

Rinorrea

Congestione nasale

Prurito Sintomatologia nasale oculare

++ ++ 0 +++

+ + 0 +++

+++ ++ 0 ++

++ 0 +++ ++

+ 0 0 0

+ 0 ++ +

+ 0 0 ++

+ 0 0 0

0 ++ 0 ++

Anticolinergici (vedi cap 35) si sarebbero mostrati utili nella rinorrea acquosa cronica che non risponde ai farmaci sopracitati (Bencheqroun, Current Therapy 2017). L’Ipatropium non ha effetto sulla congestione nasale.  Inibitori dei leucotrieni (vedi cap 35). Meno efficaci di un antistaminico o di un cortisonico locale (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), possono tuttavia risultare utili, specie in associazione, nelle riniti complicate (Weber, Current Therapy 2008) e nei pazienti allergici all’Aspirina. Montelukast Montegen cpr 5-10 mg unico approvato dalla FDA per la rinite allergica, anche nei bambini >6 aa, dosaggio 10 mg /die (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013) (Bencheqroun, Current Therapy 2017), Zafirlukast Accoleit o Zileuton Zyflo. Il Montelukast ritenuto generalmente sicuro ha ricevuto 

356

39. Miscellanea respiratoria

delle segnalazioni di sintomi psichiatrici comprese tendenze suicidarie e disturbi del sonno anche se non è stata dimostrata una effettiva relazione causale (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013).  Omalizumab Xolair. Anticorpo monoclonale anti-IgE (vedi cap 13 par 2). Nello 0,1% dei pazienti asmatici in terapia si sono verificate reazioni anafilattiche, i pazienti che lo utilizzano dovrebbero avere sempre a portata di mano una siringa con Adrenalina da auto-iniettare. Per via del costo, della formulazione unicamente iniettabile e degli effetti collaterali, ha un ruolo limitato nella rinite allergica (Beard, Currenth Therapy 2018). Tab. 39.1.3 Farmaco

Alcuni spray nasali per la rinite allergica (The Med. Letter-TG 11,8; 2013) Formulazioni spray nasale

Dosaggio negli adulti

Dosaggio pediatrico

ANTISTAMINICI H1 Azelastina (Allergodil)

140 μg/spruzzo (72 erogazioni)

1-2 spruzzi per narice/ die o 12h

5-11 anni: 1 spruzzo per narice/12h; ≥ 12 anni: 1-2 spruzzi per narice/die o 12h

Olopatadina6

n.d.

CORTICOSTEROIDI Beclometasone dipropionato (Becotide)

50 μg/spruzzo (200 erogazioni)

1-2 spruzzi per narice/12h

6-11 anni: 1-2 spruzzi per narice per narice 12h; ≥ 12 anni: 2 spruzzi per narice/die

Budesonide (Aircort)

50 μg/spruzzo (200 erogazioni)

1-4 spruzzi per narice/ die7

6-11 anni: 1-2 spruzzi per narice/die

n.d.

Ciclesonide

n.d.

Flunisolide (Lunis)

25 μg/spruzzo (200 erogazioni)

2 spruzzi per narice 12h-8h

6-14 anni: 1 spruzzo per narice 8h o due spruzzi per narice 12h

Fluticasone furoato (Avamys)

27,5 μg/spruzzo (120 erogazioni)

2 spruzzi per narice/die

2-11 anni: 1-2 spruzzi per narice/die

Fluticasone propionato (Flixonase)

50 μg/spruzzo (120 erogazioni)

1-2 spruzzi per narice/ die o 1 spruzzo per narice/12h

≥ 4 anni: 1-2 spruzzi per narice/die

(Nasofan)

50 μg/spruzzo (120 erogazioni) 2 spruzzi per narice/die

2-11 anni: 1 spruzzo per narice

Mometasone furo- 50 μg/spruzzo (140 ato (Nasonex) erogazioni) (Nasonex)

50 μg/spruzzo (140 erogazioni)

Triamcinolone acetonide (Nasacort)

55 μg/spruzzo (120 erogazioni)

≥ 12 anni: 2 spruzzi per narice/die 2 spruzzi per narice/die

2-5 anni: 1 spruzzo per narice/die; 6-11 anni: 1-2 spruzzi per narice/die

ANITSTAMINICO H1/CORTICOSTEROIDE Azelastina/ fluticasone propionato (Dymista)

137 μg/50 μg/spruzzo 1-2 spruzzi per narice (120 erogazioni) una volta/die

2-5 anni: 1 spruzzo per narice/die; 6-11 anni: 1-2 spruzzi per narice/die

STABILIZZATORI DEI MASTOCITI Sodio cromoglicato (Lomudal)

1 spruzzo per narice 8h-4h

≥ 2 anni: 1 spruzzo per narice 8h-4h

2 spruzzi per narice 12h-4h

≥ 5 anni: 2 spruzzi per narice 12h-4h

ANTICOLINERGICI lpatropio bromuro 20 μg/spruzzo (200 (Rinovagos) erogazioni)

1. Negli USA il dosaggio consigliato per gli adulti è di 5-10 mg una volta/die. 2. Dosaggio indicato negli USA. In italia non è indicato per i bambini in questa fascia d’età. 3. Approvato solo per il trattamento dell’orticaria idiopatica cronica. 4. Non approvato in Italia per il trattamento della rinite allergia nei bambini di età inferiore ai 2 anni. 5. Indicato in Italia per il trattamento e la profilassi dell’asma in adulti e bambini. Può anche essere usalto per il trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale in pazienti die età superiore ai 15 anni in cui è già indicato per l’asma 6. Non disponibile in commercio in Italia per questa indicazione. 7. Dosaggio consigliato negli Stati Uniti per uno spray che eroga 32 μg. In Italia il dosaggio consigliato per Aircort è di 2 somministrazioni da 50 μg per narice 2 volte/die oppure 2 somministrazioni da 100 μg/narice una volta/die.

357

39. Miscellanea respiratoria

 Ipratropio Ipratropio bromuro (vedi cap 35) utile nei casi di ipersecrezione nasale, infatti, non attenua gli starnuti, il prurito e la congestione nasale (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Può aumentare la pressione intraoculare se instillato inavvertitamente nell’occhio (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013).  Trattamenti fitoterapici utilizzabile il Farfaraccio anche se l’efficacia sembra modesta (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). In Gravidanza consigliate le irrigazioni saline, gli antistaminici come Cetirizina e Loratadina, stabilizzatori dei mastociti e corticosteroidi endonasali (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Immunoterapia o iposensibilizzazione: Se le precedenti terapie hanno fallito o non sono tollerate e il paziente presenta disturbi per oltre 4 mesi all’anno può essere di giovamento (vedi cap 35). Fondamentale la corretta identificazione dell’allergene. Disponibile in forma acquosa o trattata con Formaldeide, da somministrare sc o sublinguale (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), quest’ultima meglio tollerata nei bambini (Barr BJM 349, g4153; 2014). Vengono somministrati dosaggi crescenti di allergene, fino al raggiungimento di una dose di mantenimento. con somministrazioni a cadenza mensile per 2-3 anni (Barr BJM 349, g4153; 2014). A volte l’effetto si ha dopo 12-18 mesi, se non si ottiene dopo 24 mesi si può sospendere. Efficace nell’85%, come nella congiuntivite (mentre nell’asma è efficace nel 50%). Controindicata in concomitanza di terapia con beta bloccanti, a causa delle possibili complicazioni nel trattamento dell’anafilassi (Bencheqroun, Current Therapy 2017). Terapia chirurgica: In caso di poliposi ostruente ipertrofica, degenerazione dei turbinati, deflessione settale o ipertrofia delle adenoidi (Beard, Currenth Therapy 2018).

Rinite Medicamentosa

Legata all’utilizzo di decongestionanti endonasali, viene prevenuta utilizzando tali farmaci per non più di 3-5 gg e se trattata più a lungo interrompendo l’utilizzo di tali farmaci topici e sostituendoli con i corticosteroidi endonasali o anche con un breve ciclo di corticosteroidi orali per controllare i sintomi (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013).

Rinite non allergica

Causata principalmente da infiammazione post-virale, mentre meno del 2% è dovuta a infezione batterica. In quest’ultimo caso, è presente una clinica caratterizzata da secrezioni mucose, dolore unilaterale, febbre e incremento degli indici di infiammazione (Fokkens, BMJ 349, g5703; 2014). Valutare se è proprio necessaria una terapia o se, come nel caso di riniti occupazionali o indotte da farmaci o da cibo, sia sufficiente rimuovere la causa o modificare lo stile di vita. Di prima scelta sono cortisonici, come Budenoside e Fluticasone, approvati anche dalla FDA (Bencheqroun, Current Therapy 2017) e antistaminici topici (vedi sopra) associati a farmaci sintomatici. Non utili gli antistaminici orali e gli inibitori dei leucotrieni. Promettenti le terapie non convenzionali come Capsaicina intranasale, tossina botulinica e nitrati d’argento. In casi selezionati può essere utile la chirurgia dei turbinati inferiori iperplasici. La terapia antibiotica va considerata in caso di emissione di secrezioni purulente, di secrezioni biancastre unilaterali o sintomi suggestivi di infezioni batteriche (Fokkens, BMJ 349, g5703; 2014).

2. SINUSITE Acuta

Il 70% risolve spontaneamente, l’uso di antibiotici risolve l’85%.  Fattori predisponenti: rinite allergica (60% dei casi), reflusso gastroesofageo e stati di immunodepressione.

358

39. Miscellanea respiratoria

Riposo a letto. Analgesici (vedi cap 1). NHS http://com4pub.com/qr/?id=312  Umidificazione dell’ambiente, idraJAMA http://com4pub.com/qr/?id=313 tazione del paziente, inalazioni calde.  Antistaminici da evitare se non c’è una componente allergica sottostante.  Cortisonici. Sembrano essere chiaramente utili.  Decongestionanti (sconsigliati nei < 12aa). Fenilefrina NTR (gtt e nebulizzatore per adulti), Oximetazolina Actifed nasale, Vicks Sinex gtt, spray nas., Pseudoefedrina associata all’istaminico Triprolidina Actifed o alla Triprolidina e Paracetamolo Actigrip cpr e scir. Non vanno impiegati per più di 3-5 gg per il rischio di rinite medicamentosa (vedi par 1).  Antibiotici a largo spettro per 10-14 gg o fino alla scomparsa dei sintomi più altri successivi 7 gg (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). Rappresentano la terapia più importante sebbene il loro ruolo sia alquanto controverso. Cicli più brevi favoriscono la cronicizzazione anche se il miglioramento si ha dopo soli 2-3 gg. È da riservare ai casi moderatoseveri e a pazienti immunodepressi, essendo l’incidenza di complicanze severe bassa e non influenzata dall’uso di antibiotici. L’impiego per uso topico è inefficace. Se dopo 5 gg non si è avuto miglioramento eseguire esami colturali e cambiare antibiotico. In oltre il 40% dei casi il germe responsabile è lo S. pneumoniae, seguito da Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). La Moraxella catarrhalis è riscontrabile nel 20% dei casi pediatrici. L’Amoxicillina associata all’Acido clavulanico è efficace nel 93% dei casi ed è di prima scelta a un dosaggio di 90 mg/kg/die (Hill, Current Therapy 2012) (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). I Fluorochinoloni (Gatifloxacina, Moxifloxacina e Levofloxacina) sono efficaci nel 95% dei casi e rappresentano una valida alternativa (vedi cap 19) (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). Cefuroxima axetil, Cefpodoxime o Cefdinir possono essere utili anche se non ci sono studi esaustivi (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). L’Azitromicina e la Claritromicina non sono più raccomandati a causa dell’elevata resistenza da parte dell’H. influenze e S. pneumoniae (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). Non utili gli antivirali. La Mupirocina Bactroban pom nas 2% si applica sulle narici 2 volte/die per 5 gg consecutivi, è in grado di eliminare lo stafilococco nella maggioranza dei casi ed è in grado di ridurre le infezioni polmonari post-intervento chirurgico.  Irrigazioni, da fare una volta risolta la fase acuta e solo nei casi refrattari.  Nei casi più impegnati, con dolori che non rispondono alla terapia medica, è indicato il drenaggio. Aspetti Clinici 39.2.1

 

Cronica

Definita come infiammazione del naso e dei seni paranasali, caratterizzata da uno o più sintomi quali ostruzione nasale, congestione, rinorrea (anteriore o posteriore), dolore o tensione facciale, riduzione o perdita dell’olfatto >12 settimane (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012).  Evitare esposizioni al fumo  Irrigazioni dell’antro con soluzioni saline e decongestionanti nasali (AhSee, BMJ 345, e7054; 2012).  Applicazioni locali di calore umido per diminuire il dolore.  Cicli di inalazioni calde (utili le acque sulfuree).  Evitare antistaminici.  Utili i cortisonici nasali (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012) e promettenti gli inibitori dei leucotrieni specialmente se presenti polipi nasali (Hill,

359

39. Miscellanea respiratoria Tab. 39.2.1

Terapia antibiotica nella sinusite acuta nei bambini (DeMuri NEJM 367,1128;2012)

Farmaco

Dosaggio

Amoxicillina

40–90 mg/kg/die in due Diarrea, rash cutaneo Consigliabili alti somministrazioni giornaliere dosaggio in caso di rischio di resistenza pneumococcica

Amoxicillinaac.clavulanico

40–90 mg (di Diarrea, rash cutaneo Consigliabili alti amoxicillina/kg/die in due dosaggio in caso di somministrazioni giornaliere rischio di resistenza pneumococcica

Cefdinir

14 mg/kg/die in 1 o 2 Diarrea, rash cutaneo somministrazioni giornaliere

Cefixime

8 mg/kg/die in singola somministrazione

Cefpodoxime

10 mg/kg/die in 2 Diarrea, rash cutaneo somministrazioni giornaliere

Cefuroxime axetil

30 mg/kg/die, in 2 Diarrea, rash cutaneo somministrazioni giornaliere

Clindamicina (con cefixime)

30–40 mg/kg/die somministrato in 3 dosi

Levofloxacina

16 mg/kg/die somministrato Dolenzia muscolo in 2 dosi a distanza di 12 ore -scheletrica

Può presentare facile sviluppo di resistenza; non approvato dalla FDA per la sinusite acuta nei bambini

Linezolid (con cefixime)

20-30 mg/kg/die, somministrato in 2 o 3 dosi

Possibili interazioni con gli inibitori selettivi della Serotonina e con cibi ad alto contenuto di Tiramina; non approvato dalla FDA per la sinusite acuta nei bambini

Eventi avversi

Commenti

Diarrea, rash cutaneo

Diarrea

Sindrome serotoninergica, mielosoppressione, rash, acidosi lattice, neuropatia

Scarsa palatabilità per i bambini

urrent Therapy 2012). Non ci sono evidenze che indichino la durata ottiC male per il trattamento topico di cortisonici. In generale si raccomanda una rivalutazione dopo 4 sett, per valutare gli eventuali benefici (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012). Il trattamento va continuato per 3 mesi prima di considerare altre terapie come quella antibiotica a lungo termine o la chirurgia (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012).  In caso di febbre o dolori, antibioticoterapia mirata per 21 gg (vedi cap 19). I germi più frequentemente in causa sono: Stafilococco coagulasinegativo (36%), l’aureus (25%), lo streptococco viridans (8%) e il Corinebacterio (5%). Gli antibiotici più impiegati sono: Amoxicillina + Acido clavulanico, i Fluorochinoloni e il Cefdinir. L’uso di macrolidi come trattamento duraturo (12 sett) nei pazienti con sinusite cronica associata a poliposi nasale, si è dimostrata efficace in uno studio randomizzato controllato (AhSee, BMJ 345, e7054; 2012). Valutare il trattamento di un eventuale reflusso gastroesofageo associato.  Iposensibilizzazione (vedi cap 35) nelle forme allergiche.  Nei casi refrattari o recidivanti utile l’esame endoscopico eseguito da un operatore esperto.  Terapia chirurgica di possibili fattori favorenti (polipi, setto stenosante, tumori della cavità nasale, mucocele ecc), ed eventualmente drenaggio, che può rappresentare uno degli interventi più efficaci. Chirurgia endoscopica dei seni, che si è sviluppata negli ultimi anni e ottiene risultati in oltre il 90% dei pazienti (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012).

360

39. Miscellanea respiratoria

3. TONSILLITE E FARINGITE Aspetti Clinici 39.3.1

 Per approfondire Wessels, NEJM 364, 648; 2011

Le faringiti sono per lo più virali mentre l’agente eziologico più frequente nelle tonsilliti è lo streptococco β emolitico del gruppo A (fino al 30% nei bambini e 15% negli adulti) (Wessels, NEJM 3641, 648; 2011).

Acuta

Riposo a letto, dieta leggera e idratante, eventualJAMA mente analgesici e/o antipiretici (vedi cap 1). Nella http://com4pub.com/ qr/?id=316 maggior parte dei casi è autolimitante (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Trattamento di base è il riposo, adeguato apporto idrico e antipiretici (Weber, Current Therapy 2018). In caso di faringite virale, l’obiettivo è il controllo dei sintomi in particolare il dolore. A tal scopo, sono più efficaci i FANS rispetto al paracetamolo (Weber, Current Therapy 2018). Nessuna evidenza sull’efficacia di prodotti di erboristeria. Di qualche utilità i corticosteroidi, il cui uso è però limitato dagli effetti collaterali (Weber, Current Therapy 2018). Antibiotici. Gli attuali test diagnostici sono più rapidi, così, mentre alcuni propongono di trattare tutti i pazienti con una sintomatologia suggestiva di faringite streptococcica, altri propongono di testare tutti quelli con una faringite (Wessels, NEJM 364, 648; 2011), anche sull’evidenza che comunque i sintomi della faringite vanno incontro a miglioramento entro 3-4 gg, e che il ritardo dell’inizio della terapia fino a 9 giorni dall’inizio dei sintomi, non aumenta il rischio di febbre reumatica acuta (Weber, Current Therapy 2018). Va comunque analizzato il contesto locale, gli USA e l’Europa sono sicuramente diversi dall’India dove la prevalenza di febbre reumatica acuta è elevata (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Non è raccomandato intraprendere terapia antibiotica in attesa dell’esame colturale (Weber, Current Therapy 2018), mentre alcuni consigliano, in attesa delle risposte, di impiegare Amoxicillina e in alternativa Eritromicina che, provocando disturbi intestinali, è meno impiegata; una terapia precoce avrebbe 4 vantaggi: più rapida guarigione, prevenzione della suppurazione locale, minore contagiosità e prevenzione della malattia reumatica ma non della glomerulonefrite poststreptococcica (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Tuttavia, se l’esame colturale del tampone faringeo risulta negativo, bisogna sospendere il trattamento antibiotico (Weber, Current Therapy 2018). Penicillina V 40 mg/kg/die suddivisa in 2-3 somministrazioni, per 10 gg è la terapia di scelta (Weber, Current Therapy 2018), anche se abitualmente si ha risposta in 24-48h e netto miglioramento in 3-5 gg, (vedi cap 19). Un trattamento incompleto, per es di soli 5 gg, fa scendere l’efficacia dal 100% al 50% aumentando il rischio di resistenze, un trattamento ≤ 3 gg è altamente sconsigliato. Utile anche Penicillina Benzatina 600000 UI im se <27kg, oppure 1,2 Mil U se >27 kg o 2500 U/Kg nei bambini una tantum, indicato soprattutto per coloro che non possono assumere terapia cronica per 10 giorni o in caso di storia personale o familiare di febbre reumatica (Weber, Current Therapy 2018). La penicillina viene generalmente consigliata per il suo spettro d’azione più ristretto, anche se l’Amoxicillina, 50 mg/kg/die suddiviso in 2 somministrazioni, ha un’efficacia analoga. Tra le terapie alternative, in caso di allergia alle penicilline, utili le cefalosporine di prima generazione come Cefalexia 25-50 mg/kg/ die in 2 somministrazioni per 10 gg, i nuovi macrolidi, tipo Eritromicina, 20-40 mg/kg suddiviso in 3-4 somministrazioni, per 10 gg (Weber, Current Therapy 2018), o Azitromicina, specialmente nei casi resistenti, alle dosi di 10-12 mg/Kg/die per 5 gg (Weber, Current Therapy 2018), terapia più costosa ma gravata da una percentuale più bassa di recidive. Il Cotrimo-

361

39. Miscellanea respiratoria

xazolo, i chinoloni e le tetracicline non sono utili nelle tonsilliti streptococciche (Weber, Current Therapy 2018). Non sono consigliate colture in caso di risoluzione ma solo nelle recidive che si hanno nel 10-15% dei casi (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Nel 10% i tamponi rimangono positivi, ma questo non ha importanza clinica ed epidemiologica. Le cefalosporine orali, Clindamicina o Amoxicillina + Rifampicina rappresentano un’utile alternativa nei casi refrattari (15-20%) (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Nel caso di portatori sani dello streptococco è utile un trattamento per 10 gg con Rifampicina o Clindamicina 300 mg/die, ma con attenzione per il rischio di sviluppo di una colite da Clostridium difficile.

Cronica

 Antibioticoterapia mirata, su coltura, per periodi adeguati e a dosaggi opportuni (vedi cap 19). I portatori sani richiedono terapia solo se sono a rischio (es valvulopatici).  Tonsillectomia: riporto uno schema di indicazione, ricordando che, nonostante la frequenza con la quale viene eseguita, le opinioni dei vari Autori sono contrastanti: Tab. 39.3.1 Indicazioni certe: a) quando le tonsille sono l’unica causa o sono alla base della malattia b) infezioni acute recidivanti o croniche persistenti, nonostante adeguata terapia antibiotica c) infezioni recidivanti dell’orecchio d) ascessi peritonsillari

Indicazioni dubbie: a) quando le tonsille possono essere un fattore aggravante della malattia b) respirazione con la bocca c) rinite allergica ed asma d) malattie tipo nefrite, cardiopatie reumatiche, febbre reumatica e) frequenti infezioni delle prime vie aeree

Controindicazioni Controindicazioni relative: assolute: a) palatoschisi (può infezioni acute in esserci un ag- atto gravamento del disturbo della parola) b) malattie sistemiche (cardiopatie, diabete, tubercolosi, diatesi emorragica) c) infezioni intercorrenti

4. LARINGITE  Per approfondire Wood, BMJ 349, g5827; 2014.

Acuta

Vedi par 10. Abitualmente è autolimitante in 2 settimane, ma la terapia può accelerare la guarigione.  Evitare ogni forma di irritazione, astensione dal fumo.  Idratazione, ambienti umidificati, evitare diuretici e caffeina, che causa disidratazione e reflusso gastroesofageo (Wood, BMJ 349, g5827; 2014).  Riposo della voce (bisbigliare non è riposare la voce).  Terapia di eventuali infezioni della gola, naso e seni.  Antitussigeni, in quanto la tosse può irritare il laringe (vedi cap 16).  L’85% delle laringiti infettive è di origine virale, nel restante 25% i germi più frequentemente in causa sono: la Moraxella catarrhalis e l’Haemophilus influenzae. Gli antibiotici vengono riservati alle infezioni batteriche, escreato purulento, febbre persistente >48h, rinorrea, adenopatia (vedi cap 19). L’antibiotico di scelta è l’associazione Amoxicillina-Ac. Clavulanico o in alternativa, Cefuroxima o Amoxicillina, Eritromicina, Azitromicina (Akst, Current Therapy 2018). Gli antistaminici sono utili nei casi dovuti ad allergie.  Cortisonici, da riservare ai casi con edema polmonare. Utili in certi casi per aerosol. Quando “The show must go on” impiegare Prednisone per os 40 mg 4h prima e un vasocostrittore locale a lunga azione, tipo l’Oximetazolina (vedi par 2).  Se dopo 2 settimane la voce non è migliorata, potrebbe sottintendere la

362

39. Miscellanea respiratoria

presenza di altre cause organiche come la paralisi della corda vocale, una neoplasia o una laringite cronica percui è indicata una laringoscopia diagnostica (Akst, Current Therapy 2018).

Cronica

Terapia delle cause che stanno alla base: episodi acuti ricorrenti, inalazioni croniche di sostanze irritanti es fumo, infezioni croniche della gola e dei seni, eccessivo uso della voce (es cantanti), eccesso di alcool, caffè, reflusso gastroesofageo (Akst, Current Therapy 2018); a seconda dei casi verranno impiegati antiallergici, inibitori della pompa protonica, ecc. In ogni caso sospendere il fumo, mettere a riposo la voce e umidificare l’ambiente. In alcuni casi, come i noduli benigni delle corde vocali, si potrà ricorrere a logopedisti. Nei casi legati a patologie neurologiche, come nella disfonia spasmidica, si può ricorrere alla tossina botulinica per migliorare i sintomi (Akst, Current Therapy 2018). In pazienti fumatori o consumatori di alcool va sempre escluso un carcinoma squamoso della laringe (Akst, Current Therapy 2018). Non utili gli antibiotici se non in presenza di infezioni. Utili il riposo, sbadigliare, una buona idratazione (6 bicchieri d’acqua/die), non schiarire la voce ma bere acqua gassata o fredda.

5. OTITE Otite esterna acuta

Abitualmente è sufficiente evitare le cause determinanti o favorenti e associare un trattamento topico. Consigliare al paziente di evitare il più possibile l’esposizione del condotto all’acqua (Vrabec, Current Therapy 2010). Prima di inserire qualsiasi sostanza nel condotto uditivo esterno, accertarsi dell’integrità timpanica. Cercare di riacidificare il canale uditivo (normale pH 6.1) (vedi sotto). I germi più frequentemente in causa sono lo Pseudomonas aeruginosa, lo Stafilococco epidermidis e aureus (Vrabec, Current Therapy 2010). In caso di otite esterna secondaria a drenaggio tubarico o perforazione timpanica, si ricorra a un trattamento topico solo in assenza di sintomi sistemici. Utile l’impiego topico dei Fluorochinoloni 2-3 volte/ die o degli Aminoglicosidi. Dibattuto l’impiego dei Cortisonici anche se possono ridurre l’infiammazione, preferibili quelli topici e in associazione (Walton, BMJ 344, e3623; 2012). Ciprofloxacina 0,3% + Desametasone 0,1% Cilodex gtt. Da impiegare > 6 mesi di età. Dosaggio 3 gtt 2-3 volte/ die per 7 gg. La Neomicina è poco impiegata, anche se efficace, per il rischio di dermatite da contatto e può essere ototossica. Nei casi più gravi si impiega la Ciprofloxacina per os per 7-10 gg anche se la concentrazione ottenuta per via topica è fino a 1000 volte maggiore che per via sistemica oppure Flucloxacillina, Eritromicina o Claritromicina in caso di allergia alle penicilline (Walton, BMJ 344, e3623; 2012). L’utilizzo di tampone di cotone non è utile e può prolungare l’infezione.

Otite esterna cronica

Spesso non è dolente ed è presente solo prurito, nel 50% è bilaterale e se non curata può portare a stenosi del canale e a una riduzione dell’udito. I Fluorochinoloni per 6 settimane curano il 90% dei casi.

Igiene del canale uditivo

Indicata la rimozione del cerume in presenza di sintomi, al fine di migliorare l’udito (fino a 10 dB se l’ostruzione è >80%) e ridurre il dolore, i ronzii e le vertigini, specialmente nei soggetti a rischio, come i portatori di apparecchi uditivi. In caso di non compattamento del cerume o in assenza di sintomi si consiglia di non intervenire e di tenere sotto osservazione. Utili agenti ceruminolitici, l’irrigazione con acqua tiepida e la rimozione manuale. L’acqua e i ceruminolitici sono tra loro sovrapponibili, l’uso di qualche goccia di acqua o di ceruminolitico 5-10 minuti prima dell’irrigazione sembra la soluzione migliore; senza

39. Miscellanea respiratoria

363

l’irrigazione l’azione del ceruminolitico è minima. Evitare l’uso di ceruminolitici nei pazienti con otite esterna. L’irrigazione non è utile se il canale uditivo è totalmente occluso. (Wright, BMJ 351, h3601; 2015).Sconsigliato l’uso di irrigatori per l’igiene orale o l’inserimento di oggetti nel canale uditivo per il rischio di compattazione del cerume e di lesioni interne. Non si sono dimostrati efficaci né i kit ad aspirazione né le candele a cono termo-auricolari, il cui materiale residuo a fine procedura non è cerume ma materiale di combustione; la stessa FDA ne ha negata ogni evidenza scientifica sull’efficacia a fronte invece di rischi legati alle complicanze. Complicanze dell’irrigazione possono essere dolore, sanguinamenti, otiti esterne, vertigini e perforazioni, in particolare nei casi con membrana timpanica atrofica o non intatta o malformazioni del canale uditivo, dove è preferibile la rimozione manuale. Evitare soluzioni alcoliche in caso di comunicazioni con l’orecchio medio per ototossicità. Nei diabetici e negli immunodepressi utili la riacidificazione del canale dopo irrigazione con acqua ossigenata o soluzioni con aceto bianco al 50%.

Otite media acuta

È una componente quasi universale della prima infanzia e la sua incidenza scompare lentamente tra i 3 e gli 8 anni. Il Aspetti Clinici 39.5.1 principale fattore eziologico è la disfunzione e non pervietà delle tube di Eustachio. Di solito fa seguito a una infezione virale del nasofaringe che altera la funzione della tuba di Eustachio. Il 65-75% guarisce spontaneamente in 2-3 gg senza terapia ma nel 25-35% l’otite persiste e va trattata con JAMA antibiotici. Rappresenta il 25% dei ricoveri pediahttp://com4pub.com/ trici e < 2 anni sono più a rischio di complicanze. qr/?id=318 Evitare il nuoto.  Analgesici (vedi cap 1). Utile il Paracetamolo o l’Ibuprofene. L’impiego della glicerina o dell’olio vegetale, a temperatura corporea, nel canale auricolare può attenuare i dolori, avrebbe la stessa efficacia degli analgesici topici (Otalgan gtt). È controindicato in caso di rottura timpanica per il rischio di risposta granulomatosa se penetra nell’orecchio medio.  Antibiotici (vedi cap 19). Data la frequente impossibilità di una differenziazione clinica fra otiti batteriche (più frequenti) e virali non tutti concordano sul loro impiego di routine. Si impiegheranno antibiotici per almeno 10-14 gg quando è presente rigonfiamento della membrana timpanica, nei bambini immunodepressi o < 2 anni di età o se, dopo 48-72h, non c’è stato miglioramento spontaneo. Abitualmente miglioramento in soli 2-3 gg, se non si verifica rivalutare il quadro clinico (McMurray, Current Therapy 2010). Ridurrebbero la durata dei dolori e l’incidenza di otite media controlaterale. I germi più frequentemente in gioco, escluso un 20% sterile, sono lo pneumococco (20-50%) e l’haemophilus influenzae (15-30%) seguiti da moraxella catarralis (4-14%), streptococchi e stafilococchi abitualmente sensibili agli antibiotici. Amoxicillina e Acido Clavulanico (40-80 mg/Kg/die per 10 gg) sono di prima scelta per la sicurezza, l’efficacia (92% di successi) e il basso costo (McMurray, Current Therapy 2010), in alternativa Eritromicina (50 mg/Kg/die) o Azitromicina (10 mg/Kg il primo giorno seguiti da 5 mg/Kg per 4 gg). Nei casi resistenti utile la Cefuroxima axetil 30 mg/Kg/12h per 7 gg o il Ceftriaxone 50 mg/Kg/die im per 3 gg o il Cefacloro o la Clindamicina (McMurray, Current Therapy 2010). Il versamento dura nel 90% dei casi almeno 3 settimane ma può richiedere anche oltre 6 settimane per riassorbirsi. Le complicanze della tonsillite rappresentano le argomentazioni a favore del trattamento antibiotico: mastoidite, paralisi del nervo faciale, perforazione cronica della

364

39. Miscellanea respiratoria

membrana timpanica, labirintite, meningite, trombosi del seno sigmoideo e ascesso intracerebrale.  Decongestionanti nasali (vedi cap 39 par 2). Non vanno impiegati per più di 10 giorni e non sono raccomandati a meno che non sia su base allergica.  Antistaminici non hanno efficacia e i Cortisonici non sono abitualmente consigliati.  La perforazione timpanica può condurre alla comparsa di un’otite esterna che potrà permettere esami colturali e instillazioni, è riservata ai casi più gravi e refrattari.

Otite media cronica

Indicazioni La causa più frequente è il mal- Tab. 39.5.1 alla timpanostomia con tubi funzionamento delle tube di (Pensak, Current Therapy 2003) Eustachio. Nei casi di durata > 3 mesi la terapia antibiotica au-  versamento da più di 3 mesi menta le guarigioni soltanto del  versamento associato a perdita dell’udito > 30 dB 15%, indicata la timpanostomia  retrazione cronica grave della membrana per rimuovere il versamento, timpanica con successo nel 66% dei casi.  complicazioni intracraniche incombenti Se richiesta nuovamente è utile associate all’otite associare l’adenoidectomia.  recidive > 3 in 6 mesi o > 4 in un anno Profilassi  Chemioprofilassi. È limitata a 3-4 mesi, nei periodi invernali, ai bambini che presentano 3 o più episodi di otite media acuta in 6 mesi o 4 in un anno o 2 episodi nei primi 6 mesi di vita, dopo valutazione otorino. Secondo alcuni, riducendo la frequenza in media di un episodio/anno, non è giustificata. Gli antibiotici di scelta sono Amoxicillina, Cotrimoxazolo e Ceflacor, a dosaggi pari alla metà di quelli impiegati in fase acuta, da continuare per 6 mesi durante il periodo invernale.  Vaccino eptavalente coniugato per lo Pneumococco (vedi cap 18) può ridurre l’incidenza del 20-40% delle timpanostomie e delle inserzioni di drenaggi. Utile anche la vaccinazione per l’Haemophilus.  Timpanostomia indicata nei casi refrattari o ricorrenti (> 3-4 episodi in 6 mesi) specie se associati a fattori di rischio. Vengono posizionati localmente dei piccoli tubi per timpanostomia per normalizzare la pressione intrauricolare ed eventualmente instillare degli antibiotici così da raggiungere elevate concentrazioni a livello locale. Recentemente approvate dalla FDA delle sospensioni per uso auricolare a base di Ciprofloxacina al 6% (non disponibile in Italia) e una sospensione auricolare contenente Ciprofloxacina e Fluocinolone acetonide Cexidal (The Med. Letter 15; 2016). Utile la Ciprofloxacina associabile al Desametasone, mentre la Neomicina può dare ototossicità. Hanno delle limitazioni e nel Tab. 39.5.2 Indicazioni alla timpanostomia  diagnosi

non certa o quando importante identificare l’agente patogeno non controllabili con terapia medica  bambini molto malati  membrana timpanica protuberante con dolori  insorgenza sotto terapia antibiotica  mancata risposta a 48h di terapia antibiotica  pazienti con diminuite resistenze (neonati, immunodepressi, leucemie, trapianti)  gravi infezioni associate (meningite, mastoidite, ascessi cerebrali)  recidiva entro una settimana  grave perdita dell’udito nonostante la terapia antibiotica  versamento che persiste > 4-6 mesi  dolori

365

39. Miscellanea respiratoria

30% richiedono ripetuti posizionamenti con rischio di timpanosclerosi. Abitualmente rimangono in sede per un anno, migliorano però l’udito e facilitano l’apprendimento del linguaggio. La sola miringotomia o la sola tonsillectomia non sono efficaci. Utile la timpanostomia con il laser senza anestesia generale. Nei bambini più piccoli e nei casi refrattari può risultare utile l’Adenoidectomia, anche se il volume non è aumentato, che riduce il ricorso alla timpanostomia, c’è chi però la sconsiglia se non c’è ostruzione nasale.

6. BRONCHITE Acuta

Aspetti Clinici 39.6.1 Dura da 10 gg a 4 settimane  Riposo a letto in ambiente conCDC http://com4pub.com/qr/?id=319 CDC http://com4pub.com/qr/?id=320 fortevole.  Proibire il fumo al paziente e ai visitatori.  Liquidi in quantità tali da prevenire la disidratazione; le bevande calde favoriscono inoltre l’espettorazione.  Vaporizzatori e umidificatori.  Analgesici e antipiretici al bisogno.  Antitussigeni e mucolitici (vedi cap 16) soprattutto per la notte, indicati in caso di tosse > 2-3 sett (Davids, Current Therapy 2015).  Valutare, se la sintomatologia è < 48h, una terapia per l’influenza (vedi cap 64 par 6) (Davids, Current Therapy 2015).  Antibiotici (vedi cap 19). Abitualmente non indicati perché, oltre il 90% sono di origine virale. I germi più frequentemente in causa sono il Mycoplasma pneumoniae, la Clamidia pneumoniae e la Bordetella pertussis. Andranno somministrati solo in casi selezionati, quali durata superiore a 2 settimane o escreato purulento, anche se non c’è febbre, o profilatticamente in corso di insufficienza cardiaca o respiratoria, in bambini molto sintomatici o defedati. Eritromicina o Tetraciclina o Amoxicillina o Cotrimoxazolo per 10-14 gg o Azitromicina 500 mg/die per 3 gg.  Broncodilatatori tipo β stimolanti possono risultare utili in casi selezionati.

Cronica

Rivedere cap 34.  Allontanare le irritazioni croniche: agenti allergici, vapori irritanti, fumo, ecc; se non si provvede a quanto detto, ogni tentativo terapeutico è destinato a fallire.  Antitussigeni e fluidificanti (vedi cap 16).  Antibiotici (vedi cap 19). Dato che i germi più frequentemente in causa sono lo pneumococco, l’haemophilus e la moraxella si ricorre all’Amoxicillina, Eritromicina, Cotrimoxazolo, Doxiciclina o Cefuroxima per 10-14 gg. Alternative efficaci ma più costose: l’Azitromicina per 3 gg o la Claritromicina o un Chinolone di terza generazione. Indicati se l’escreato è purulento e durante le riacutizzazioni. L’impiego profilattico, per alcuni giorni alla settimana nel periodo invernale, non è utile e seleziona germi antibiotico-resistenti.  Nel caso sia presente broncospasmo vedi cap 35.  In caso di cuore polmonare cronico vedi cap 34.  Il vaccino antipneumococcico non previene le riacerbazioni ma riduce il rischio di polmonite da pneumococco, viene impiegato da alcuni ma il beneficio non è certo (vedi par successivo). Utile il vaccino antinfluenzale. 

366

39. Miscellanea respiratoria

7. POLMONITE E BRONCOPOLMONITE BATTERICA Aspetti Clinici 39.7.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=321 WHO http://com4pub.com/qr/?id=322

 Per approfondire Eccles, BMJ 349, g6722; 2014

Prevenzione  Vaccino influenzale (vedi cap 64 par 6) e vaccino pneumococcico polivalente Pneumovax (vedi cap 18 par 2) indicato in pazienti ad alto rischio (Septimus, Current Therapy 2015), mentre il vaccino eptavalente Prevenar 13 è efficace anche nei neonati e nei bambini < 2 aa. Nelle infezioni nosocomiali sono fondamentali le norme igieniche, come lavarsi le mani, l’uso di disinfettanti su base alcolica, isolamento in caso di MRSA e ACB, e nei pazienti in ventilazione: posizione a 30-45°, aspirazioni frequenti delle secrezioni subglottiche, decontaminazione selettiva intestinale. Mantenimento delTab. 39.7.1 Indicazioni al ricovero ospedaliero (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Septimus, Current Therapy 2015) 1) Sono presenti gravi alterazioni dei segni vitali 2) Alterazione dello stato mentale 3) Complicanze tipo meningite, endocardite, enfisema 4) Ipossia, frequenza respiratoria > 30/min 5) Associato alcolismo o broncopatia cronica ostruttiva o diabete 6) Insufficienza cardiaca, epatica o renale 7) Splenectomia 8) Gravi alterazioni degli esami di laboratorio 9) Uno o più dei seguenti punti: età > 65 anni, temperatura > 38,3°, immunodepressione, infezione ad alto rischio tipo stafilococco, Gram negativi, da aspirazione o post-ostruttiva. Di solito sui parametri soprariportati vengono stabiliti il CURB-65 (confusione, uremia, frequenza respiratoria, pressione arteriosa ed età > 65) o lo Pneumonia severity index (PSI) che oltre a dare un’indicazione prognostica possono essere utili per valutare un ricovero direttamente in terapia intensiva (Septimus, Current Therapy 2015).

Tab. 39.7.2

Fattori di rischio (Hatipoglu, Current Therapy 2008)

Streptococco pneumoniae antibiotico resistente - Età > 65 aa - Alcolismo - β lattamici nei 3 mesi precedenti - Esposto alla cura di bambini - Immunosoppressione (inclusi cortisonici) - Diverse comorbidità associate

Organismi gram negativi intestinali

- Antibiotici ad ampio spettro > 7gg negli ultimi 30 gg - Patologie cardiopolmonari - Cortisonici - Malnutrizione - Infezione da Pseudomonas - Patologie polmonari strutturali (es. bronchiectasie) - Cure infermieristiche domiciliari

Organismi multiresistenti - Antibiotici negli ultimi 3 mesi - Dialisi cronica - Ospedalizzazione da più di 5 gg - Membri familiari con patogeni multiresistenti - Alta frequenza di antibiotico resistenza nella comunità e nell’unità ospedaliera - Terapia infusionale o ferite in cura domiciliare - Ospedalizzazione >2 gg negli ultimi 3 mesi - Terapia o malattie immunosoppressive - Cure infermieristiche domiciliari

39. Miscellanea respiratoria

367

la glicemia <180 mg/dL Tab. 39.7.3 Prevalenza dei diversi germi (Septimus, Current The(Auwaerter, Current Therapy 2004) rapy 2015). Per eradiComunità Ospedale care, nei portatori nasali MRSA, utile Mupiroci- Pneumococco 15-35% < 3% na nasale ± Rifampicina Stafilococco aureus 5% 8% ± Doxiciclina. Haemophilus inf. 2-10% 5-8% 5-10% 30-50% Terapia: Un errore Enterobacteriacee < 2% 15-20% frequente nella terapia Pseudomonas aeruginosa 1-5% < 4% dei pazienti ricoverati Legionella Pneumophila 30% raro è il pensare che i germi Mycoplasma pneumoniae 2-10% raro Gram negativi isola- Clamidia 5-15% 2-20% ti dalle secrezioni dei Anaerobi 10% < 1% pazienti intubati sia- Virus influenzali A e B no i responsabili delle complicanze polmonari, mentre la colonizzazione delle secrezioni da parte di germi, quali citobacter, flavobacter, pseudomonas cepacia, xantomonas maltofilia, non provocano polmoniti.  Esami batteriologici ripetuti dell’escretato.  Espettoranti. La cosa migliore è un’adeguata idratazione.  A n t i t u s s i g e n i (vedi cap 16). Non Tab. 39.7.4 Antibiotici e dosaggi per il trattamento necessari finché non delle polmoniti è presente tosse insi(Hatipoglu, Current Therapy 2008) stente che affatica il paziente e impedisce Aminoglicosidi Amikacina 20 mg/Kg/die il sonno. 7 mg/Kg/die  A n t i d o l o r i f i c i Gentamicina 7 mg/Kg/die (vedi cap 1), antipire- Tobramicina Fluorochinoloni antipneumococco tici (vedi cap 2). Levofloxacina 750 mg/die ev/os  Ossigeno. Viene Moxifloxacina 400 mg/die ev/os somministrato a pa- Fluorochinoloni antipseudomonas 400 mg/die ev zienti cianotici e/o Ciprofloxacina Levofloxacina 750 mg/die ev dispnoici. Cefalosporine antipseudomonas  C o r t i s o n i c i . Cefepima 1-2 g/8-12h L’associazione di Ceftazidima 2 g/8h Idrocortisone ev in β lattamici 1-2 g/8-12h pazienti con polmo- Cefotaxima Ceftriaxone 1-2 g/24h nite extraospedaliera β lattamici orali severa sembra pro- Amoxicillina 875 mg/12h vocare aumento del- Amoxicillina+Ac. Clavulanico 875 mg/12h la mortalità, tuttavia, Cefuroxima 500 mg/12h 400 mg/12h anche se ancora di- Cefpodoxima battuto, è comunque β lattamici + inibitori β lattamasi 4,5 g/6h da riservare a casi se- Piperacillina+Tazobactam Carbapenemi ev lezionati (Septimus, Ertapenem 1 g/24h C u r re n t T h e r a p y Imipenem 500-1000 mg/8h 2015). Meropenem 1 g/8h  Toracentesi indi- Nuovi macrolidi os 500 mg 1°gg e 250 mg 2-5° gg cata se è presente un Azitromicina Claritromicina 500 mg/12h os 24h ev versamento, prima di Doxiciclina 100 mg/12h ev/os iniziare il ciclo anti- Altri biotico o se non si ha Linezolid 600 mg/12h 15 mg/Kg/12h risposta dopo 3-4 gg Vancomicina di terapia antibiotica (cap 91 par 2).

368

39. Miscellanea respiratoria

 Antibiotici

(vedi cap 19) rappresentano il caposaldo della terapia delle polmoniti. Utile dosare il valore della proteina C reattiva nelle forme comunitarie non ancora diagnosticate clinicamente per valutare l’inizio della terapia antibiotica: se <20 mg/l non va iniziata, se tra 20 e 100 mg/l, valutare andamento, se >100 mg/l, va iniziata (Eccles, BMJ 349, g6722; 2014). La durata della terapia antibiotica è oggetto di discussione: 5 gg per la polmonite acquisita in comunità in forma non grave, 10 gg per le forme moderate - severe (Eccles, BMJ 349, g6722; 2014), 7-14 gg per una polmonite da pneumococco, 10-21 gg per una polmonite atipica oppure trattare il paziente fino a 72h dopo l’assenza di febbre. Nelle polmoniti nosocomiali un trattamento precoce empirico può far ridurre i giorni da 14 a 8. Preferibile la sola Amoxicillina nelle forme comunitarie lievi; nei pazienti allergici alle penicilline, considerare macrolidi o tetracicline. Nelle forme moderate utile l’associazione di Amoxicillina e macrolide, con un b-lattamico in caso di forme severe (Eccles, BMJ 349, g6722; 2014). Nelle polmoniti nosocomiali a insorgenza tardiva i germi più coinvolti sono P. aeruginosa, K. Pneumoniae e MRSA, Acinetobacter Baumanii calcoaceticus complex (ACB), difficili da eradicare per le multi resistenze presenti di solito nei pazienti con degenze > 26gg. Solo in presenza di Pseudomonas Aeruginosa e di ACB si hanno recidive frequenti su cicli brevi. Contro l’ACB si possono utilizzare, in diverse associazioni, Imipenem + Cilastatina, Colistina, AmTab. 39.7.5

Scelta dell’antibiotico nelle polmoniti batteriche extraospedaliere e ospedaliere (Hatipoglu, Current Therapy 2008) (The Med. Letter 1266; 2007) Polmonite batterica extraospedaliera



nuovi macrolidi o Doxiciclina

Paz non ricoverato

Paz non ricoverato con patologie cardiovascolari ad alto rischio  Paz ricoverato 



Paz ricoverato con patologie cardiovascolari ad alto rischio

β lattamici ev + macrolide o Doxicillina

Paz ricoverato in terapia intensiva β lattamici ev + macrolide o fluorochinolone ev non a rischio di pseudomonas

Paz a rischio pseudomonas 

β lattamici orali + nuovi macrolidi o Doxiciclina o fluorochinoloni (Levofloxacina o Moxifloxacina) Azitromicina ev o Doxiciclina + β lattamico o fluorochinoloni

β lattamico + chinolonico ev (Ciprofloxacina, Levofloxacina) o aminoglicoside e macrolide

Polmonite batterica nosocomiale HAP se si verifica dopo 48h dal ricovero e non era in incubazione al momento del ricovero. VAP se si sviluppa 48-72h dopo intubazione. HCAP in pazienti che risiedono in strutture di lunga degenza o che accedono spesso in ospedale o in cliniche di emodialisi o ricoverati per più di 2 gg nei 90 gg precedenti.

inizio precoce β lattamico o fluorochinoloni o Ampicillina + Sulbactam o Ertapenem  inizio tardivo o Cefalosporine a rischio di multiresistenza antipseudomonas o carbapenemi o β lattamici con inibitore delle β lattamasi + fluorochinolone o aminoglicoside + Linezolid o Vancomicina 

39. Miscellanea respiratoria

369

picillina + Sulbactam, Amikacina, Rifampicina, tetracicline, Tigeciclina. Prima di modificare la terapia si devono attendere almeno 72h. In caso di attacchi biologici sono possibili polmoniti da Antrace (vedi 59 par 23), da Peste (vedi 59 par 15), Tularemia (vedi 59 par 9) e Melioidosi. In caso di Melioidosi la terapia iniziale deve essere con Ceftazidima 50 mg/kg/6-8 h, o Meropenem 25mg-1g/8h, o Imipenem 25mg-1g/kg/6h per 10-14 gg, seguita da terapia eradicante orale con Cotrimossazolo a dosaggio in relazione al peso corporeo, per 3-6 mesi (Wiersinga, NEJM 367, 1035; 2012).

8. ALTRE POLMONITI Polmonite da Pneumocystis carinii o Jiroveci

La specie Jiroveci è quella che colpisce l’uomo e in particolare bambini piccoli con deficit immunitari, bambini leucemici da 1 a 4 anni e pazienti affetti da AIDS, e rappresenta una delle maggiori cause di morte. È la forma di polmonite più frequente in corso di AIDS (vedi cap 64 par 13). Una terapia medica precoce riduce la mortalità infantile dal 20-50% al 3% e quella degli immunodeficienti dal 100% al 25% .  Ossigeno, Evitare inutili stimolazioni (peso, bagno, ecc), alimentazione con sonda.  Cortisonici possono risultare utili nei casi più impegnati: se la PaO2 è < 70 mmHg o il gradiente alveolo-arterioso > 35.  Antibiotici:  Il Cotrimoxazolo Bactrim (vedi cap 19 par 12) 15-20 mg + 75-100 mg/Kg/die per 21 gg è di prima scelta (Westergaard, Current Therapy 2012), si può iniziare per ev lentamente in 60‑90 min, determina un rapido (4‑8 gg) miglioramento, è efficace nel 90% dei casi ed è tossico nel 60-80%. Il Cotrimoxazolo può essere impiegato profilatticamente nei pazienti AIDS a rischio fino a 3 mesi dopo che i CD4 sono risaliti > 200/mm3 (Westergaard, Current Therapy 2012).  Pentamidina Pentacarinat f u osp im ev aerosol. 300 mg. Provoca forte dolore locale e ascessi sterili, per cui spesso si preferisce la somministrazione ev lenta (1h). Per aerosol è poco efficace e viene impiegata solo in profilassi. Dosaggio ev 4 mg/Kg/die per 14-21 gg, per aerosol 600 mg / die per 21 gg, è efficace nel 63% dei casi e tossica nel 20-60%. Effetti collaterali: rash, neutropenia, alterazioni epatiche, deficit di folati, ipocalcemie, ipopotassiemie, pancreatiti, ipo o iperglicemie, trombocitopenie e, se ev, anche gravi ipotensioni. Va impiegata in associazione o in sostituzione al Cotrimoxazolo se quest’ultimo dopo 5 gg di trattamento non ha mostrato efficacia. Associare Ac. folico per la mielodepressione.  Clindamicina Dalacin C 600-900 mg/8h valida alternativa, quando associata alla Primachina 15-30 mg/die.  Nei casi lievi o moderati si potrà impiegare, se le precedenti terapie non sono tollerate, l’Atovaquone Wellvone (scir 750 mg / 5ml), che è meno efficace ma più tollerato, alle dosi di 750 mg/12h per 21 gg da associare a un pasto grasso. Effetti collaterali lievi (rash e bruciori gastrici) ma 15-30% di fallimenti.  Nei pazienti con AIDS, in alternativa o nei casi refrattari, si potrà ricorrere al Trimetrexate Neutrexin (non in commercio in Italia) potente inibitore della diidrofolato reduttasi con successo nel 20% dei casi. Dosaggio 45 mg /m2/ die per 21 gg associato al calcio folinato per os o ev (in 15-20 min) 20 mg/m2/die. Effetti collaterali: alterazioni ematologiche, vomito, diarrea, ulcerazioni delle mucose intestinali, febbre, alterazione degli enzimi epatici e convulsioni. Altre alternative: Dapsone 50 mg/12h, Fansidar. Profilassi Se i CD4+ sono < 200/µL o se c’è candidiasi orofaringea e per la profilassi

370

39. Miscellanea respiratoria

delle recidive: Cotrimoxazolo Bactrim 960 mg/12h per 3 gg consecutivi/ sett è di scelta perché l’efficacia è maggiore di quella della Pentamidina ed è meno costoso o Pentamidina Pentacarinat 300 mg/mese per aerosol. In alternativa, Dapsone 100 mg (2 mg/Kg)/die.  Inalazioni con balsamici (vedi cap 16).

Polmonite da ipersensibilità, alveolite allergica

Il riconoscimento e allontanamento del fattore causale è la cosa più importante e spesso è l’unica terapia richiesta (Bernstein, Current Therapy 2015). Può essere correlata a malattie causate da uccelli o a respiratori automatici o ad aria condizionata o a malattia dei coltivatori di canna da zucchero o a legnami o a farmaci tipo Amiodarone (Bernstein, Current Therapy 2015). Nell’80-95% dei casi si tratta di pazienti non fumatori. Le forme acute sono autolimitanti e si risolvono in 1-3 gg. Cortisonici. 40-80 mg/die di Prednisone, se la sintomatologia è importante e nelle forme progressive (Bernstein, Current Therapy 2015). Mantenimento a breve termine 20 mg/ die, la sospensione sarà graduale. Per aerosol non ci sono ancora dati certi. L’effetto a lungo termine nel prevenire la progressione deve essere ancora accertato. La mortalità a 5 anni può essere del 30%, e principalmente dovuta a fibrosi polmonare. In casi selezionati con disturbi ostruttivi può essere utile una terapia per l’asma.

Polmonite atipica primaria

Ogni anno negli USA si verificano oltre 100.000 casi. Vengono distinte in zoonotiche (es psittacosi, tularemia, febbre Q) e non (es legionella) (Cunha, Current Therapy 2015).  I casi lievi non richiedono terapia specifica, anche se il trattamento riduce la durata.  Nei casi più importanti sarà di scelta un’antibioticoterapia con Tetracicline o Eritromicina o Fluorochinoloni respiratori tipo Levofloxacina (500 mg/die), Moxifloxacina (400 mg/die) e Gatifloxacina (400 mg/die) per 7-14 gg (Cunha, Current Therapy 2015). Utili, in alternativa, i nuovi macrolidi tipo Azitromicina (500 mg seguiti da 250 mg/die per 5-10gg) o Claritromicina (250 mg/12h per 10-21 gg) (vedi cap 19), Gemifloxacina 320 mg/24h e Telitromicina 800 mg/24h (Cunha, Current Therapy 2015).  Non è disponibile vaccino.

Polmonite virale

 Per approfondire Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011

 Terapia sintomatica  Terapia antivirale utile in casi selezionati (Ruuskanen, Lancet 377, 1264;

2011). I virus influenzali A negli adulti e B nei bambini sono la causa più comune (vedi cap 64 par 6) (Cunha, Current Therapy 2015). Nell’influenza lieve A e B utilizzabile lo Zanamivir 10 mg/12h/5gg; per l’influenza A severa utili Oseltamivir 75 mg/12h/5gg + Amantadina 200 mg/24h (se > 65aa 100 mg/24h) o Rimantadina 100 mg/12h (se anziani o epatopatici 100 mg/24h) (Cunha, Current Therapy 2015). L’Aciclovir può essere indicato in caso sia associata varicella o altre infezioni herpetiche, specie in pazienti immunodepressi, il Ganciclovir in caso di citomegalovirus (Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011) (vedi anche Bronchiolite par succ). Frequentemente possono evolvere in una sovrainfezione batterica o in una polmonite secondaria da streptococco pneumoniae o stafilococco aureus. Alcuni Autori per questo nei casi meno severi associano una copertura antibiotica. Altri la consigliano sempre perché non la si può escludere (Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011).

Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)

Dovuta a un coronavirus. È gravata da una mortalità del 10% che sale al 50% > 50 anni. Non è ancora disponibile una profilassi attiva né una passiva né

371

39. Miscellanea respiratoria

un trattamento specifico. Sotto studio la Ribavirina (2 g/die), i cortisonici e degli anticorpi monoclonali.

Polmonite da aspirazione (Sindrome di Mendelson)

Un impiego precoce degli antibiotici non è giustificato, dopo un’inalazione di succhi gastrici, perché non previene le infezioni polmonari ma seleziona germi resistenti. Dopo 2-3 gg si verifica un’infezione nel 25% dei casi. Nel caso di aspirazione massiva e conseguente polmonite la mortalità è del 50%. Spesso sono in gioco più germi, più frequentemente il Bacteroides fragilis, Prevotella, Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococco, Pseudomonas, Stafilococco aureus e aerobi tipo Coli e Klebsiella. Utili la Clindamicina ev (900 mg/ 8h) o il Metronidazolo ev (500 mg/ 8h), eventualmente associata a una cefalosporina di 3a generazione o a un Fluorochinolone polmonare. L’uso profilattico di cortisonici non si è dimostrato utile. Controllo della funzione respiratoria (vedi cap 36) e dell’ipotensione (vedi cap 28 par 1) spesso associata, dovuta al danno della membrana alveolo-capillare con deplezione del volume intravascolare.

Polmonite da raggi

Insorge abitualmente 6-12 settimane dopo la radioterapia. Nei casi lievi si impiegano gli antipiretici, gli antitussigeni e il riposo. Non esiste una terapia specifica. Nei casi più impegnati occorre ricorrere ai cortisonici (vedi cap 13).

Ascesso polmonare

La mortalità è dell’1,5% e la morbilità del 10%. 1) Antibiotici (vedi cap 19) Rappresentano la terapia di prima scelta. Clindamicina 600 mg/8h ev seguiti da 150-300 mg/6h per os; quando migliora alternative valide sono β lattamici + inibitore β lattamasi, Piperacillina e Carbapenemi. Metronidazolo in monoterapia ha il 50% di fallimento. Una terapia efficace riduce generalmente la febbre in 1 settimana ma dovrà essere continuata per 1-3 mesi, soprattutto se sono in causa germi anaerobi, per evitare recidive. 2) Drenaggio percutaneo indicato nei casi refrattari, con efficacia del 90% :      

ascesso sotto tensione con spostamento del mediastino, segni di coinvolgimento del polmone controlaterale, persistenza dei segni di sepsi > 72h di adeguata terapia antibiotica, diametro > 4 cm o in crescita, aumento del livello idroaereo, persistenza della dipendenza dall’assistenza respiratoria.

Dubbio l’uso dei fibrinolitici intrapleurici per scindere le aderenze e migliorare il drenaggio, ma utile in casi selezionati per evitare azioni chirurgiche (Chung, Current Therapy 2010). Controindicazioni: allergie a farmaci, fistole, traumi o chirurgie < 48h-2 sett, stroke emorragici o difetti coagulativi (Chung, Current Therapy 2010). 3) Drenaggio broncoscopico se si sospettano corpi estranei o tumori maligni concomitanti. Da effettuare con attenzione per evitare repentini, massivi e fatali svuotamenti nelle vie aeree non ancora coinvolte. 4) Terapia chirurgica o interventistica se presente emottisi massiva > 600 mL/24h o empiema o ostruzione bronchiale o durata > 6 sett

Malattia del legionario

 Per la prevenzione sono utili certe misure igieni-

che come disinfettare l’acqua. La trasmissione può essere collegata alla contaminazione di rubinetti e docce o apparecchi di aria condizionata. La profilassi antibiotica è da riservare agli immunodepressi. Non disponibile un vaccino.  Terapia sintomatica, idratazione, controllo della funzionalità epatica e renale.

Aspetti Clinici 39.8.1

CDC http://com4pub.com/ qr/?id=323

372

39. Miscellanea respiratoria

 Terapia antibiotica. È dovuta alla Legionella che è un patogeno intracellulare, quindi di primaria e fondamentale importanza è la precocità del trattamento con antibiotici dotati di buona penetrazione intracellulare (Ramirez, Current Therapy 2013). L’Eritromicina è stata sostituita come farmaco di prima scelta dall’Azitromicina (500 mg/die per os o ev) o Claritromicina 500 mg/12h per 7-10 gg nei pazienti immunocompetenti e 21 gg per gli immunodepressi (Ramirez, Current Therapy 2013). Nei pazienti particolarmente impegnati può essere associata la Rifampicina 10 mg/Kg/12h. Negli immunodepressi utile l’associazione Azitromicina + Fluorochinolone respiratorio (Ramirez, Current Therapy 2013). La Levofloxacina (500 mg/die per os o ev) è il doppio più efficace della Ciprofloxacina. I Chinolonici, a differenza dei Macrolidi, non interferiscono con terapie immunosoppressive tipo la Ciclosporina e il Tacrolimus impiegati nei trapianti renali.

9. BRONCHIOLITE Si tratta di un’infezione delle piccole vie aeree, che tipicamente colpisce i bambini < 2 anni, specie nel secondo semestre di vita. E’ una malattia grave, abitualmente dovuta al virus respiratorio sinciziale (40-70% dei casi) più raramente l’Adenovirus, il Mixovirus e il Virus parainfluenzale. Negli adulti è rara. Clinicamente è caratterizzata da esordio febbrile e rinite, seguita da tosse ingravescente, tachipnea e rientramenti intercostali. Nel 90% dei casi, si risolve spontaneamente in 3 settimane e senza conseguenze. Tuttavia, in alcuni casi può rendersi necessario il ricovero, specialmente al di sotto dei sei mesi di vita, in presenza di apnea, cianosi centrale, difficoltà di alimentazione (Ricci, BMJ 350, h2305; 2015).  Ossigenazione (al 40% o più) con umidificatore nel 60-80% dei casi quando la saturazione risulta persistentemente <92% (Ricci, BMJ 350, h2305; 2015). Rappresenta probabilmente quanto di più utile in questi casi. L’assistenza con respiratore è richiesta nel 10-20% dei casi.  Idratare il bambino senza sovraccaricarlo e correggere l’acidosi (vedi cap 23), trattare l’ipertermia (vedi cap 2). Non sono indicati gli antibiotici (vedi cap 19) a meno che non si sospetti una sovrainfezione batterica o se è presente otite media concomitante, così come i cortisonici e i broncodilatatori, Adrenalina, Salbutamolo, Montelukast, Ribavirina e Azitromicina (Ricci, BMJ 350, h2305; 2015). Promettenti il Motavizumab, il Palivizumab anticorpo monoclonale contro le proteine di fusione del virus respiratorio sinciziale, dose 15 mg/ Kg da novembre a marzo in pazienti prematuri con patologie respiratorie croniche o cardiache congenite emodinamicamente significative.

Polmonite da virus respiratorio sinciziale

Colpisce abitualmente nei mesi invernali con morbilità e mortalità CDC http://com4pub.com/qr/?id=324 importanti. Molti sono i bambini JAMA http://com4pub.com/qr/?id=325 che contraggono, specie nella prima infanzia, la malattia ma questa diviene importante nel 20% dei casi e nel 2% richiede ricovero ospedaliero. Rappresenta la causa più frequente di mortalità da virus < 5 aa ma specialmente < 1 anno. La mortalità è importante anche > 65 anni. Rappresenta il 33% dei ricoveri per cause respiratorie nei bambini e il 9% negli adulti.  Ribavirina (vedi cap 64) per aerosol 12-18h/die per 3-5 gg. Dati i suoi effetti collaterali, di solito non viene consigliata, anche se può ridurre la morbilità nei bambini ricoverati (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Aspetti Clinici 39.9.1

39. Miscellanea respiratoria

373

Digitale (vedi cap 8). Può essere impiegata per attenuare la tachicardia o per trattare una eventuale insufficienza cardiaca congestizia.  Broncodilatatori. Aumentano lo stato di agitazione e hanno un’efficacia trascurabile dato che, in questo caso, la componente broncospastica non è preminente (Rhew, Current Therapy 2005).  Benzodiazepine (vedi cap 15). Piccole dosi di Diazepam possono essere impiegate solo in caso di agitazione.  Cortisonici. La maggioranza degli Autori è contraria al loro uso perché scarsamente efficaci e dotati di rilevanti effetti collaterali, tra i quali l’azione proinfettiva. Possono risultare utili negli adulti affetti da bronchiolite idiopatica obliterante, infatti in 6 mesi si ha risposta positiva nei 2/3 dei pazienti trattati.  Eventuale intubazione naso-tracheale nei casi più impegnati. Profilassi  Palivizumab Synagis f im 50-100 mg, anticorpo monoclonale approvato dalla FDA per la prevenzione nei neonati e nei bambini a rischio. Indicazioni: bambini < 2 anni con malattie polmonari croniche che richiedono terapie o bambini nati tra la 33a e 35a settimana ma con fattori di rischio. La dose è 15 mg/Kg im una volta al mese per 5 mesi da novembre ad aprile (Welliver, Current Therapy 2015). È ben tollerato, ma può determinare febbre, reazioni locali, nervosismo, diarrea e un aumento delle transaminasi.  Omalizumab Xolair. Anticorpo monoclonale anti-IgE (vedi cap 13 par 2) ridurrebbe i ricoveri.  Iniezioni mensili ev di globuline iperimmuni 750 mg/Kg Respi-gam (non in commercio in Italia), avrebbero ridotto i ricoveri nei neonati o bambini a rischio. 

10. BRONCHIECTASIE Spesso associate a malattie congenite tipo la fibrosi cistica (vedi cap 38) responsabile di oltre il 50% dei casi, la sindrome di Kartagener, la sindrome da deficit di α1-tripsina, l’ipogammaglobulinemia ecc. La fisioterapia e la terapia medica ottengono la scomparsa dei sintomi nell’80% dei casi con malattia localizzata e nel 36% dei casi con malattia diffusa.  Drenaggi posturali per 10 min, inizialmente 3 volte al dì, in seguito, alla mattina e alla sera.  Fisioterapia respiratoria.  Un clima caldo e asciutto può portare beneficio.  Allontanamento da vapori o polveri irritanti, astensione dal fumo.  Idratazione. Terapia medica: Mucolitici (vedi cap 16): può risultare utile il loro impiego, specie per aerosol. La desossiribonucleasi non è utile se non vi è associata la mucoviscidosi. Antibiotici d’obbligo nelle infezioni acute e nelle riacutizzazioni, in base all’antibiogramma. Sconsigliato, dai più, l’impiego profilattico. I germi più frequentemente in causa sono l’Haemophilus, lo Stafilococco aureus e lo Pseudomonas. Utili i fluorochinoloni tipo la Levofloxacina e la Ciprofloxacina per 7-10 gg unici attivi per os sullo Pseudomonas. Impiegabile anche la Tobramicina per aerosol 300 mg/12h per 4 settimane.Vaccinazioni (vedi cap 18) per l’influenza e lo pneumococco Terapia chirurgica: Consiste nell’asportazione dei tratti interessati ed è da riservare, quando attuabile, ai casi che non risentono dei presidi terapeutici sopra menzionati e che presentano una malattia localizzata, completamente asportabile ed associata ad adeguata riserva polmonare. In caso di emoftoe può essere utile l’embolizzazione dell’arteria bronchiale.

374

39. Miscellanea respiratoria

Tab. 39.10.1 Algoritmo per il trattamento dei pazienti non ospedalizzati Bojornson, Lancet 371, 329; 2008 Lieve (senza stridore)

Moderata (stridore)

Severa (stridore più agitazione o letargia)

Desametasone orale (0-6 mg/Kg) Educazione dei genitori

Aumentare il comfort del bambino

Aumentare il comfort del bambino più supplemento di ossigeno

Epinefrina nebulizzata • Epinefrina racemica 2-25% (0-5 mL in 2-5 mLsaline) o Dimissione dall’ospedale L-epinefrina 1:1000 (5 mL) Osservazione Desametasone orale (0-6 mg/Kg); si può ripetere una volta in caso In caso di miglioramento: Assenza o minimo di vomito, considerare la Bude• Educare i genitori miglioramento in 4h sonide (2 mg) nebulizzata con Considerare il ricovero Epinefrina Desametasone orale (0-6 mg/Kg)

Buona risposta Osservazione per 2h Sintomi lievi persistenti Educazione dei genitori

Distress respiratorio severo recidivante Repetere l’Epinefrina nebulizzata. Se la risposta è buona continuare l’osservazione

Risposta scarsa

Ripetere l’Epinefrina nebulizzata Contattare una terapia intensiva pediatrica

Considerare ricovero se sono stati somministrati cortisonici da ≥ 4h e vi è ancora distress respiratorio moderato senza agitazione. In caso di letargia contattare una terapia intensiva pediatrica

11. CROUP E PSEUDOCROUP

Vedi par 4. Colpisce soprattutto la notte i bambini tra i 6 mesi e i 3aa, spesso legata a una infezione virale. La laringite difterica (croup) oramai, grazie alla vaccinazione, è rara. Non agitare il bambino e metterlo a suo agio per evitare di peggiorare la respirazione. Utile spesso l’ossigeno tramite una piccola cannula aperta nelle vicinanze del naso e della bocca del bambino. L’aria umidificata non è utile, promettente l’uso di ossigeno ed elio. La dose di cortisonici è di solito unica, perché la loro durata è 2-4 gg e di solito l’evento si risolve al massimo in 72h. L’Adrenalina in aerosol alle volte migliora il quadro in 10-30 min senza aumentare frequenza e pressione arteriosa. L’uso di analgesici e antipiretici è ragionevole. L’uso degli antibiotici, visto che la causa è il più delle volte virale e la frequenza di sovrainfezioni è rara, è da valutare con attenzione. Sconsigliati gli antitussigeni e i decongestionanti, non utili i β2 stimolanti essendo una patologia delle alte vie aeree.

12. SARCOIDOSI Possono essere colpiti tutti gli organi: polmoni (95%), cute (30%), occhi (25%), fegato (> 50%), SNC (10%), cuore (5%), linfonodi (35%), parotide (6%), apparato muscoloscheletrico (80%) ecc. a) Nel 90% dei casi si ha coinvolgimento polmonare e ne vengono distinti 4 stadi in base all’aspetto radiologico.  Stadio I pazienti con adenopatia ilare bilaterale senza sintomi e senza inte-

39. Miscellanea respiratoria

375

ressamento extrapolmonare. Non è richiesta terapia Aspetti Clinici 39.12.1 ma soltanto controlli radiografici ogni 6 mesi, a meno che non ci sia interessamento endobronchiale con ostruzione. Si ha risoluzione completa nel 90% dei casi.  Stadio II pazienti con adenopatia ilare bilaterale, infiltrazioni e sintomi (tosse, dispnea, dolori toracici, JAMA astenia). È indicata la terapia con FANS (vedi cap 3) http://com4pub.com/ e controlli della funzionalità respiratoria, radiografia qr/?id=305 del torace ed esami sull’attività della malattia. Pazienti in Stadio II ma asintomatici: è richiesto uno studio sull’attività della malattia, Ga67, BAL (lavaggio bronco-alveolare) e ACE (Enzima Convertente l’Angiotensina); nei casi a bassa attività non è richiesta terapia ma solo controlli ogni 6 mesi; nei casi ad alta attività terapia cortisonica, anche se nei casi asintomatici non tutti concordano.  Stadio III pazienti con infiltrazione polmonare diffusa senza adenopatia ilare, la terapia cortisonica è indicata solo se in fase attiva (vedi sopra).  Stadio IV pazienti con fibrosi polmonare, la terapia cortisonica solo se in fase attiva (vedi sopra). Le risposte sono spesso poco favorevoli e si ricorre agli immunosoppressori o al trapianto. b) In caso di interessamento extrapolmonare non ci sono controversie sulle indicazioni alla terapia cortisonica  interessamento oculare: atropina e cortisonici topici e, se non c’è miglioramento dopo 2 settimane, per via sistemica  ipercalcemia e ipercalciuria: cortisonici e, se non c’è risposta, fosfati (vedi cap 22 par 6) ed eventualmente clorochina  interessamento cardiaco: (aritmie e blocchi) cortisonici  interessamento del SNC (diabete insipido, epilessia ecc): cortisonici  interessamento cutaneo: cortisonici preferibilmente topici  interessamento naso-faringeo, splenico, epatico, cutaneo, ghiandolare, articolare, renale: cortisonici, anche se non sempre efficaci. Prednisone 0,5 mg/Kg/die per un mese, se non si ottiene beneficio sospendere, altrimenti ridurre gradualmente del 50% la dose fino a un mese dopo la risoluzione o la stabilizzazione dei sintomi.  epatopatia asintomatica: solo follow-up.

È raccomandata la biopsia prima di iniziare la terapia, sebbene l’esame istologico non sia necessario per la sindrome di Löfgren, in caso di tipica linfadenopatia bilaterale asintomatica o associata a uveiti, o per i casi più avanzati di sarcoidosi (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Le forme acute guariscono spontaneamente nel 70% dei casi in 1-2 anni al primo stadio, nel 50% al secondo, in meno del 20% al 3° e nessuna al 4° stadio. I casi asintomatici, 30-60%, non vanno trattati.

1) Terapia specifica non esiste. La terapia influenza il processo granulomatoso e le sue conseguenze (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Non c’è accordo su quali pazienti trattare, quali farmaci impiegare e per quale via, quando iniziare e quando sospendere il trattamento. Di solito si inizia la terapia in caso di rischio di disfunzioni gravi o danni irreversibili agli organi principali, il rischio di morte, o la presenza di sintomi sistemici. Le principali indicazioni per il trattamento sono il coinvolgimento cardiaco, neurologico, renale, in caso di sarcoidosi oculare non responsiva alla terapia topica, l’ipercalcemia sintomatica (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). 2) Cortisonici (vedi cap 13). L’impiego dei Cortisonici nella Sarcoidosi polmonare è controverso. Alcuni ritengono che non alterano la storia naturale della malattia, pur attenuando la sintomatologia clinica e dando un miglioramento radiografico delle lesioni; altri li ritengono invece in grado di prevenire la fibrosi, purché vengano somministrati precocemente e mantenuti per 3-12 mesi. Le indicazioni sarebbero: non trattare lo stadio I, trattare il II e III solo dopo 6-12 mesi di osservazione, trattare il IV. Dosaggio abituale: 20-40 mg/die di Prednisone per 6-12 settimane e 5-10 mg/die/12 mesi come mantenimento (Valeyre, Lancet

376

39. Miscellanea respiratoria

383, 1155; 2014). Se dopo 3 mesi non c’è stata risposta probabilmente non vi sarà neanche a dosaggi maggiori né per più tempo. In caso di maggiore severità, la posologia iniziale è di 1 mg/kg/die (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Forse utili, nei casi lievi, anche per aerosol. In caso di sarcoidosi cronica, può essere necessario una dose di mantenimento per alcuni anni (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Risposte favorevoli si hanno nel 40-85% dei casi ma la percentuale di recidive è elevata 15-73% dei casi. Seguire per almeno 2 anni dopo la sospensione dei cortisonici. 3) Immunosoppressori (vedi cap 13) da riservare a casi selezionati e insensibili alle precedenti terapie, in caso di dosaggi eccessivi o di necessità di riduzione del cortisone, o in presenza di controindicazioni alla terapia steroidea (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Richiedono abitualmente 3-9 mesi per ottenere risposte (Culver, Current Therapy 2010). In particolare, in caso di resistenza al cortisone, più utilizzato il Metotrexato 10-20 mg/sett per os o im, con supplementazioni di folati (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). In alternativa l’Azatioprina 50-200 mg/die (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). 4) Idrossiclorochina (vedi cap 74 par 1) impiegata solo in casi selezionati con interessamento cutaneo, muscolo-scheletrico, articolare o neurologico, refrattari o resistenti ai cortisonici o con ipercalcemia moderata (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). Dosaggio 200 mg/12h per 6 mesi seguiti, in caso di successo, da 200 mg/die (Culver, Current Therapy 2010). Sarebbe utile nel diabete non insulinodipendente perché lo rende più facilmente trattabile. 5) Ketoconazolo inibisce la sintesi della vit. D, viene impiegato alle dosi di 600800 mg/die per os ed è utile nelle ipercalcemie anche se ha un’azione ritardata di 2 gg, nei casi urgenti si ricorre ai cortisonici. 6) Antinfiammatori non steroidei (vedi cap 3). La loro azione è prevalentemente sintomatica. Da riservare ai casi di sarcoidosi acuta essudativa, uveite acuta, congiuntivite flittenulare, poliartrite ed eritema nodoso, in pazienti in cui i cortisonici sono controindicati. 7) Vaccinazioni per l’influenza e per lo pneumococco. 8) La gravidanza non è controindicata, anzi spesso coincide con un miglioramento clinico nel 65%. Andranno evitate le radiografie, seguita l’attività della malattia e impiegati i cortisonici a dosaggi più bassi. 9) Miscellanea. Altri farmaci impiegati in casi selezionati sono: Ciclofosfamide 50-150 mg/die per os oppure 500-1200 mg ogni 3-4 settimane ev in bolo, Talidomide 50-200 mg/die, Pentoxifillina 400-2000 mg/die, Micofenolato 500-3000 mg /die, Infliximab 3-5 mg/kg alla settimana 0-2-6 e quindi ogni 4-8 settimane, con aspetti di efficacia anche nelle localizzazioni extrapolmonari, Adalimumab, efficace soprattutto nelle uveiti Leflunomide 10-20 mg/die e le tetracicline (Valeyre, Lancet 383, 1155; 2014). 10) Trapianto renale o cardiaco o polmonare in casi selezionati, con sopravvivenza a 2 anni del 70%. Nel 50% ci può essere una recidiva nel polmone trapiantato, da riservare quindi agli stadi finali.

13. PNEUMOTORACE SPONTANEO  Per approfondire Bintcliffe,

Tab. 39.13.1 Indicazioni al BMJ 348, g2928; 2014. trattamento chirurgico L’urgenza e il tipo di trattamen(Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005) to sarà in rapporto al grado di  Se non c’è riespansione con il semplice collasso polmonare, allo stato drenaggio di ossigenazione, alla pressione  In caso di pneumotorace bilaterale intrapleurica e alla presenza o  Le perdite aeree persistono dopo 7 gg meno di ripercussioni sul siste Paziente a rischio: piloti, subacquei ecc  Alterata funzione polmonare e/o presenza ma cardiocircolatorio. In presenza di pneumotorace secondario, il di grosse bolle trattamento sarà più incisivo, a  Alla terza recidiva

39. Miscellanea respiratoria

377

causa delle comorbidità e del maggior interessamento cardiocircolatorio e sintomatologia.  Collasso polmonare < 15% (o <2 cm dal bordo del polmone a livello dell’ilo), asintomatico. Controllare accuratamente il paziente senza praticare terapia specifica. Il riassorbimento è pari al 2,2%/die (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Dal momento che la velocità di riassorbimento incrementa di 4 volte durante l’ossigenoterapia, viene consigliata la somministrazione di ossigeno ad alti flussi (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014)  Collasso polmonare > 15-20%. Praticare la decompressione, introducendo un agocannula al secondo spazio intercostale sull’emiclaveare del lato affetto. Successivamente alla decompressione si potrà posizionare il drenaggio con aspiratore a sifone applicando una pressione negativa di -10/20 cm H2O (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Secondo le linee guida della British Toracic Society, il ricorso all’aspirazione è di utilità solo in caso di mancata riespansione polmonare (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Il drenaggio non andrà rimosso prima di 48h e la rimozione dovrà essere preceduta, qualche ora prima, dalla sua chiusura e, immediatamente prima, da una radiografia del torace, per escludere che si sia riformato il pneumotorace. Tolto il drenaggio verranno ripetute radiografie di controllo. Nei casi di emergenza in cui non si disponga di cateteri per drenaggio toracico si potrà usare un grosso ago a tre vie collegato con una siringa da 50 mL. Finché non è stato introdotto il drenaggio la ventilazione assistita è controindicata. (vedi cap 91 par 2). La pleurodesi, ottenuta mediante instillazioni di tetracicline o talco nel cavo pleurico, è dolorosa e richiede un’adeguata analgesia e anestesia locale, nonché una ospedalizzazione di almeno 2 giorni (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). In relazione alla dubbia efficacia e la possibilità di recidiva, non è un trattamento di prima scelta; è da considerare nei pazienti che presentano rabbocco continuo di aria allo pneumotorace e hanno controindicazioni all’intervento chirurgico (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). In corso di valutazione il patch di sangue, eseguito mediante iniezione intrapleurica di 1-2 mL/Kg di sangue autologo, come alternativa alla pleurodesi (Bintcliffe, BMJ 348, g2928; 2014). Le recidive si hanno nel 30% dei casi e nel 50% dei fumatori. È utile evitare il fumo, la pesca subacquea e i voli non pressurizzati.  Trattamento chirurgico mediante minitoracotomia ascellare, oppure video-assistito.

14. CARCINOMA DEL POLMONE  Per approfondire Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011 Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011 Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011

L’80-85% sono causati dal fumo di sigaretta, solo il 20% da fattori genetici o tossine ambientali: smettere di fumare riduce, ma non elimina il rischio che rimane notevolmente superiore rispetto ai non fumatori (Kratzke, Current Therapy 2015). Non esiste ancora una procedura di screening definitiva.  Microcitoma (SCLC). Rappresenta il 15% dei tumori polmonari maligni e si verifica esclusivamente nei fumatori (George, Current Therapy 2008). È sensibile alla chemioterapia ma non al trattamento chirurgico che, però, può avere buoni risultati in casi selezionati: tumore piccolo ≤ 3 cm, solitario, p eriferico. Dopo 2 anni è vivo soltanto il 20-40% dei pazienti con tumore non disseminato ed il 5% di quelli con tumore diffuso. Esistono vari schemi di chemioterapia: tra i più usati Cisplatino + Etoposide, Irinotecan + Carboplatino o + Cisplatino (Kratzke, Current Therapy 2015); in caso di fallimento l’unico farmaco approvato è il Topotecan (Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011). La chemioterapia (vedi cap 17) ottiene risultati nel 70-80% dei pazienti e nel 10-30% una risposta completa. La radioterapia migliora i risultati della sola chemioterapia. Andrebbe consigliata una

378

39. Miscellanea respiratoria

irradiazione craniale profilattica in tutti i pazienti senza progressione dopo il primo trattamento chemioterapico (Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011). Sotto studio anticoagulanti e statine (Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011). I pazienti sopravvissuti hanno un rischio del 2-3%/anno di sviluppare tumori fumo correlati al polmone, collo e testa, si consigliano quindi follow up a lungo termine e sicuramente l’interruzione del fumo di sigaretta.  Non-microcitoma (NSCLC) rientrano in questa categoria l’adenocarcinoma, il carcinoma squamoso e il neuroendocrino a grandi cellule. Questa distinzione presenta importanti implicazioni per la risposta alla chemioterapia e la disponibilità di farmaci biologici per alcune forme di adenocarcinoma (Neal, BMJ 349, g6560; 2014). L’exeresi chirurgica è il trattamento di scelta per le forme localizzate e con buona capacità polmonare (Neal, BMJ 349, g6560; 2014): stadio 1º (con sopravvivenza a 3 anni del 70%) e al 2º (sopravvivenza a 3 anni del 30-45%) ed è applicabile solo al 25% dei casi. La lobectomia ha la stessa efficacia della pneumectomia. La chemioterapia adiuvante andrebbe offerta, a eccezione di tumori < 4 cm senza interessamento linfonodale (Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011), mentre non andrebbe offerta la neoadiuvante (Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011). Dagli stadi 3b in poi si impiega solo la chemioterapia associata o meno a radioterapia in base al sottotipo (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011), sebbene la radioterapia ablativa stereotassica stia diventando una opzione curativa per le forme periferiche con capacità residua ai limiti (Neal, BMJ 349, g6560; 2014). Come chemioterapici, di prima linea il Cisplatino/Pemetrexed è preferibile a Cisplatino/Gemcitabina (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). L’aggiunta di agenti con target molecolari associati al Cisplatino non sembrano così efficaci rispetto agli effetti collaterali (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). L’unico che si distingue significativamente è il Bevacizumab, in particolare se associato a Paclitaxel/Carboplatino in istologia non squamosa (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Il Cetuximab ha mostrato un modesto beneficio (Kratzke, Current Therapy 2015). Il Gefitinib è stato approvato dopo test molecolare. Il Crizotinib Xalkori dose 250 mg/12h per os e il Ceritinib Zyxadia dose 750 mg/die, sono degli inibitori delle tirosinchinasi per via orale approvati dalla FDA (The Med. Letter 1447; 2014) nel NSCLC in fase localmente avanzata o metastatica in pazienti con traslocazione ALK per la quale vi è un kit diagnostico (The Med. Letter 1383; 2012). Di solito la traslocazione è presente in soggetti non fumatori affetti da adenocarcinoma (The Med. Letter 1383; 2012). Effetti collaterali: disturbi visivi e gastrointestinali, rischio di polmonite grave nei primi 2 mesi e allungamento del QT (The Med. Letter 1383; 2012). Inibitore del CYP3A4 e P-Gp (The Med. Letter 1383; 2012). Tutte le linee guida consigliano ≤6 cicli di chemioterapia di prima linea per gli elevati effetti tossici (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). La terapia di mantenimento è ancora discussa. L’Erlotinib è stato approvato per il mantenimento negli USA e per i non responders in Europa. Di seconda linea, Docetaxel, Pemetrexed, Erlotinib e Gefitinib (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Per la trattazione dei farmaci vedi cap 17. La terapia radiante stereotassica viene impiegata principalmente a scopo palliativo o nei casi in cui l’intervento è controindicato (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Trattamenti combinati sembrano aumentare la sopravvivenza (Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011).

15. SILICOSI E ALTRE PNEUMOCONIOSI  Per approfondire Leung, Lancet 379, 2008; 2012

Per la silicosi non esiste un trattamento specifico ma solo misure profilattiche prima e terapia sintomatica dell’insufficienza respiratoria cronica dopo l’insorgenza (DeShazo, Current Therapy 2014) (vedi cap 34). Evitare ulteriori esposizioni alle polveri ed evitare esposizioni al fumo di tabacco (DeShazo, Current Therapy 2014). In sperimentazione la

39. Miscellanea respiratoria

379

Tetrandrina (non in commercio in Italia) utilizzata Aspetti Clinici 39.15.1 fino a oggi dalla terapia tradizionale cinese (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). La TBC rappresenta una frequente e seria complicazione della silicosi, anche se non è noto il meccanismo predisponente (DeShazo, Current Therapy 2014). Occorre fare la profilassi con Isoniazide 300 mg/die per un anno o, CDC in caso di malattia, la terapia standard per 6-12 mesi, http://com4pub.com/ più la profilassi a vita, che andrà praticata anche in qr/?id=308 caso di skin test positivo con escreato negativo (vedi cap 59 par 13) (DeShazo, Current Therapy 2014), da valutare in Paesi ad alto rischio di esposizione (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). Consigliate le vaccinazioni per lo pneumococco e l’influenza (DeShazo, Current Therapy 2014). Trattamento precoce con antibiotici delle infezioni respiratorie, broncodilatatori e soppressori della tosse per i casi acuti (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). I Cortisonici vengono riservati a casi particolari, come le riacutizzazioni o progressivo peggioramento per il rischio di favorire la TBC (vedi par 17) (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). Utile in casi selezionati il Trapianto di polmone (DeShazo, Current Therapy 2014). Il lavaggio dell’intero polmone può ridurre i sintomi ma non sembra dare un miglioramento duraturo (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). Tra le patologie associate: sclerodermia (vedi cap 74 par 9), artrite reumatoide (vedi cap 74 par 1) e BPCO (vedi cap 34). Anche per l’asbestosi non c’è una terapia efficace (DeShazo, Current Therapy 2014). La malattia è progressiva anche se si interrompe l’esposizione (Antao, Current Therapy 2008). Attenzione al mesotelioma e all’aumentato rischio di carcinoma polmonare che nei lavoratori dell’asbesto è 5 volte superiore e sale fino a 60 se fumatori (DeShazo, Current Therapy 2014) con un periodo di latenza di 30 aa (DeShazo, Current Therapy 2014). Non esiste un livello di sicurezza all’esposizione dell’asbesto per evitare il cancro.

16. IPERTENSIONE POLMONARE PRIMITIVA  Per approfondire Kiely, BMJ 346: f2028; 2013

Sopravvivenza dal momento della diagnosi: a 1 anno (68-77%), a 3 (4056%), a 5 (22-38%)  Evitare il fumo e soggiorni a quote elevate.  La gravidanza è sconsigliata così come i contraccettivi orali.  Ossigenoterapia (vedi cap 34).  Salassi per valori di ematocrito > 60.  Sospendere droghe illegali e gli anoressizzanti che sono sospettati di provocarla.  Terapia medica. Il trattamento standard prevede Warfarin, soprattutto nelle condizioni di ipertensione polmonare da tromboembolismo cronico (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013), e diuretici, come la Furosemide, se c’è sovraccarico idrico da insufficienza cardiaca destra (The Med. Letter 1324; 2010). I calcioantagonisti, tipo Amlodipina, Diltiazem 480-720 mg/die o Nifedipina 60-120 mg/die possono essere utili in casi selezionati vasoreattivi, negli altri possono provocare morti improvvise a causa del potenziale effetto inotropo negativo (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). L’uso della digitale e l’ossigenoterapia a lungo termine possono essere considerati, ma non vi sono sufficienti evidenze (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Raccomandata la vaccinazione antinfluenzale (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Trattamenti aggiuntivi:  Prostaglandine (vedi cap 20) che determinano un rilasciamento della muscolatura liscia vascolare e hanno una potente azione antiaggregante. - L’Epoprostenolo o Prostaciclina Flolan fl 1,5 mg è il più efficace ma, per la breve emivita e instabilità a temperatura ambiente, richiede una somministrazione ev in continuo alle dosi di 20-40 μg /Kg/min. Approvato dalla

380

39. Miscellanea respiratoria

FDA e impiegato come “bridge” al trapianto. Richiede una cateterizzazione venosa centrale ambulatoriale a lungo termine con un alto rischio di sepsi (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). - L’Iloprost Endoprost f ev, analogo stabile della Prostaciclina, impiegabile per aerosol alle dosi di 2,5-5 μg ogni 2-3h, apre nuove opzioni t erapeutiche (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). La sopravvivenza a 1-3-5 anni passa rispettivamente dal 77-41-27% all’87-63-54% . - Treprostinil Remodulin analogo Prostaciclina. Rispetto all’Epoprostenolo è più agevole da somministrare perché ha un’emivita più lunga (2-4h vs 3 min) ed è termostabile (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Viene impiegato per via sc alle dosi di 40-160 μg /Kg/m2. Approvato dalla FDA. - Beraprost promettente analogo della Prostaciclina ma attivo per os. - Selexipag Uptravi (non disponibile in Italia) è un agonista orale dei recettori prostanoidi IP. Effetti collaterali: cefalea, diarrea, dolore mandibolare, nausea, mialgia, vomito, dolore agli arti e rossore. Metabolizzato dal CYP2C8. Dose iniziale: 200 µg/12h, aumentata a intervalli settimanali di 200 µg/12h, secondo tolleranza, fino a 1600 µg /12h. Sebbene riduca il rischio di progressione della malattia e di ospedalizzazione nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, non è stato dimostrato che riduca la mortalità (The Med. Letter 8; 2016).  Antagonisti dei recettori per l’endotelina - Bosentan Tracleer cpr 62,5-125 mg. Antagonista non peptidico e non selettivo dei recettori A e B per l’endotelina, attivo per os e dotato di un potente effetto vasodilatatore. Indicato nei pazienti stabili in classe 3a o 4a. Dosaggio 62,5-125 mg/12h. È molto efficace, migliora la sopravvivenza a 2 anni e può divenire di scelta in tutte le fasi della malattia. È epatotossico nel 5-10% dei casi e richiede controlli epatici mensili (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Presenta interferenze farmacologiche, induce il CYP2C9 e il CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). È teratogeno e può ridurre le concentrazioni ematiche di emoglobina. - Macitentan Opsumit approvato dall’EMA e dalla FDA per il trattamento orale. Dose: 10 mg/die. Derivato del Bosentan presenta come effetti collaterali: cefalea, rinofaringite, bronchite e anemia. Sembra ridurre la morbilità dei pazienti ma non è ancora chiara la riduzione della mortalità. Controindicato in pazienti con anemia grave e in gravidanza categoria X. Metabolizzato dal CYP3A4. - Ambrisentan Letairis cpr 5-10 mg, dose 5-10 mg/die, antagonista selettivo del recettore A per l’endotelina. Effetti collaterali: edemi periferici, congestione nasale, sinusiti, palpitazioni, vampate di calore e aumento delle transaminasi epatiche. Controindicato in gravidanza perché teratogeno. Attenzione alle interazioni con farmaci che interferiscono con CYP3A4 e CYP2C19 e glicoproteina P. Recentemente approvato in combinazione con Tadalafil per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (The Med. Letter 1485; 2016).  Inibitori delle 5-fosfodiesterasi Tutti i farmaci appartenenti alla categoria degli inibitori delle 5-fosfodiesterasi presentano importanti interazioni con i nitrati, per cui l’uso concomitante è controindicato (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). - Sildenafil Revatio (vedi cap 56 par 9). Dosaggio abituale 20 mg/8h. Il farmaco, usualmente impiegato per il trattamento dell’impotenza erettile, è utile per la sua azione di inibizione della fosfodiesterasi 5, molto rappresentata a livello polmonare. Migliora la pressione arteriosa polmonare, l’indice cardiaco e le resistenze vascolari polmonari. - Tadalafil Adcirca cpr 20 mg dose 40 mg/die. Risulta efficace quanto il Sildenafil ma può essere più pratico perché assunto una volta al giorno. Metabolizzato dal CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Recentemente approvato in combinazione con Ambrisentan per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (The Med. Letter 1485; 2016).

39. Miscellanea respiratoria

381

- Vardenafil Levitra non sembra efficace. Effetti collaterali: diarrea, dolore dorsale, artralgie, mialgie ed epistassi. Interferisce con gli induttori del CYP3A4 (Vedi cap 91 par 12).  Stimolatore solubile della guanilato ciclasi Riociguat Adempas approvato dall’EMA e dalla FDA (vedi cap 37) (The Med. Letter 1437; 2014)  Trapianto di polmone o cuore-polmone con sopravvivenza a 5 anni del 50% (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013), ma privo di recidive. Indicato nelle forme severe di ipertensione polmonare idiopatica o nei casi di ipertensione polmonare da tromboembolismo cronico inoperabile e resistente alla terapia medica (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013).  In caso di cuore polmonare cronico vedi cap 34.

17. MALATTIA POLMONARE INTERSTIZIALE  Per approfondire King, Lancet 378, 1949; 2011, Wallis, BMJ 350, h2072; 2015

Aspetti Clinici 39.17.1

È costituita da un eterogeneo gruppo di patologie che hanno in comune un’alveolite o un’infiammazione o la fibrosi del setto interalveolare. Sono almeno 180 le entità caratterizzate da questa patologia e le cause sono le più varie: farmaci (Amiodarone, antineoplastici, sali d’oro ecc), polveri (asbesto, silicio), infezioOMaR http://com4pub.com/ ni da funghi o virus, malattie sistemiche, tipo ARDS, qr/?id=311 Amiloidosi, Polmonite cronica eosinofila, Sarcoidosi ecc. L’alveolite persistente porta all’obliterazione dei capillari alveolari e alla riorganizzazione del parenchima polmonare con fibrosi irreversibile.

La Fibrosi polmonare idiopatica è la forma più frequente di malattia interstiziale polmonare a decorso cronico progressivo. La sopravvivenza media è di 3 anni dalla diagnosi e 5 dall’inizio dei sintomi, di solito dopo i 50 anni (The Med. Letter 1457; 2015)  Allontanamento dal fumo e da polveri irritanti, terapia antibiotica delle infezioni, eventuale ossigenoterapia (vedi cap 34).  Cortisonici (vedi cap 13). Il Prednisone, 1 mg/Kg/die per 2 mesi, quindi progressiva riduzione, ottiene risultati positivi nel 60% dei casi, ma frequenti recidive alla sospensione.  Immunosoppressori (vedi cap 13) tipo Azatioprina associabile ai cortisonici nei casi che non rispondono.  Acetilcisteina ad alte dosi (600 mg tre volte/die) e in associazione ai Cortisonici e all’Azatioprina migliorerebbe i risultati.  Il Pirfenidone Esbriet, cps 267 mg, approvato dalle linee guida NICE (Wallis, BMJ 350, h2072; 2015), ha un meccanismo d’azione non chiaro, si ritiene induca una sottoregolazione dei fattori di crescita profibrotici. Effetti collaterali: nausea, incremento degli enzimi epatici e rash cutanei.  Approvato dalla FDA il Nintedanib Ofev cps 100-150 mg, inibitore della tirosin-chinasi che riduce l’attività dei fibrolasti, tra cui il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor), il fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGF, Platelet-Derived Growth Factor) e il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF, Fibroblast Growth Factor) (The Med. Letter 1457; 2015). L'effetto collaterale più frequente è la diarrea. Il Nintedanib è classificato nella categoria D per l’impiego in gravidanza. Può causare un incremento degli enzimi epatici, per cui potrebbe essere necessario un adeguamento posologico (The Med. Letter 1457; 2015).  Penicillamina, Etanercept, Bosentan, Imatinib, Colchicina, Interferon, Interferon γ 1b e Relaxin hanno risultati deludenti (King, Lancet 378, 2949; 2011). Promettenti le cellule staminali (King, Lancet 378, 2949; 2011). Trapianto di polmone l’unica terapia che prolunga la vita in fase avanzata,

382

39. Miscellanea respiratoria

ancora da stabilire il timing appropriato (King, Lancet 378, 2949; 2011) (Wallis, BMJ 350, h2072; 2015); la percentuale di sopravvivenza a cinque anni dal trapianto è di circa il 44% (The Med. Letter 1457; 2015).

18. AVVELENAMENTO DA MONOSSIDO DI CARBONIO Livelli di Carbossiemoglobina > 3% in non fumatori e > 10% in fumatori sono indice di avvelenamento da ossido di carbonio (CO) e richiedono ossigenazione fino alla normalizzazione. L’affinità dell’Hb per il CO è 240 volte superiore che per l’Ossigeno. Se il livello di CO è > 20% si ha cefalea, nausea e vomito, > 30% confusione e sonnolenza con alterazioni elettrocardiografiche, fra 40 e 60% si ha coma. Occorre tenere sotto controllo i pazienti con valori di carbossiemoglobina > 25% o > 15% se associati a cardiopatia, angina, acidosi, gravidanza, coma, convulsioni o persistenza dei sintomi nonostante l’ossigenoterapia per 4-6h. L’emivita del CO è 5-6h in aria ambiente con ossigeno al 20%, 90 min con ossigeno al 100%, 30 min se l’ossigeno è a 2-3 atmosfere. Occorrerà rimuovere il paziente dall’esposizione, dare ossigeno in maschera al 100% finché la carbossiemoglobina < 2%. Nel caso di paziente in gravidanza, l’ossigenoterapia andrà continuata più a lungo (varie ore dopo che il livello di carbossiemoglobina è zero) perché l’eliminazione del CO dal feto è più lenta. Nei casi più gravi è preferibile la respirazione assistita. Correggere l’acidosi solo se pH < 7,1 o < 7,2 dopo ossigenoterapia, perché l’acidosi sposta la curva di dissociazione dell’ossigeno verso destra facilitando la cessione dell’ossigeno ai tessuti. La camera iperbarica, 3 trattamenti in 24h, è indicata se la carbossiemoglobina > 40 % o > 25% se associati a cardiopatia, angina, acidosi, età > 50 anni, bambini con carbossiemoglobina > 15%, gravidanza, coma, convulsioni o persistenza dei sintomi nonostante l’ossigenoterapia al 100%. Se non c’è perdita di conoscenza la terapia iperbarica non migliora il decorso. Terapia di eventuali convulsioni, aritmie, edema cerebrale. Tab. 39.18.1

Regole in caso di incendio

1) vedere il piano di emergenza spesso disponibile, 2) vedere dove è l’estintore e se funziona, 3) vedere se c’è un allarme di emergenza, 4) prendere la chiave della camera (le uscite potrebbero essere impedite con necessità di ritorno in stanza), 5) dirigersi verso la più vicina uscita di sicurezza, 6) non impiegare l’ascensore, 7) se c’è molto fumo camminare carponi sul pavimento dove la visibilità è migliore, 8) se non è possibile uscire dalla stanza spengere il ventilatore e porre degli asciugamani lungo le porte per impedire al fumo di entrare, 9) proteggere la testa con asciugamani bagnati, 10) affacciarsi alla finestra e richiamare l’attenzione.

19. EMOTTISI Le arterie bronchiali rappresentano soltanto l’1-2% del flusso polmonare totale, ma essendo ad alta pressione (sistemica) rappresentano frequentemente l’origine dell’emottisi. Il flusso bronchiale può aumentare notevolmente in caso di flogosi croniche o bronchiectasie. Assicurare un’adeguata ventilazione. Mantenere il paziente in decubito laterale sul lato interessato. Nei casi lievi evitare le cause o rimuoverle. Individuare, tramite broncoscopia, la sede ed embolizzare l’origine del vaso interessato. Questa procedura è efficace nell’85% dei casi, con un 20% di recidive a un anno. Ricordare che l’arteria spinale anteriore nel 5% dei casi deriva dalla bronchiale e, se viene inavvertitamente embolizzata, si può avere paraplegia.

39. Miscellanea respiratoria

383

20. APNEA NOTTURNA OSTRUTTIVA  Per approfondire Greenstone BMJ 348, g3745; 2014.

È dovuta alla perdita del normale tono del muscolo faringeo con collasso passivo del faringe durante l’inspirazione. Si tratta di una patologia spesso non diagnosticata ma che affligge il 2-4% della popolazione e lo 0,7-1,8% dei bambini (Ghamande, Current Therapy 2010) (Powell, 340, 1918; 2010); è stata associata ad aumento di stroke e mortalità per cause cardiache, come scompenso, aritmie, ipertensione e coronaropatie (Kasai, JACC 57, 2;2011). Fattori di rischio sono rappresentati da fumo età, sesso maschile, alti livelli di colestero, obesità, ipertensione e Aspetti Clinici 39.20.1 ipotiroidismo (Ghamande, Current Therapy 2010). Può essere aggravata JAMA http://com4pub.com/qr/?id=314 NHS http://com4pub.com/qr/?id=315 dall’ingestione di alcool o sedativi prima di coricarsi. Utile l’esame Polisonnografico che consiste nella registrazione, durante la notte, dell’attività cerebrale, respiratoria e cardiaca (Powell, 340, 1918; 2010), piuttosto che la sola pulsossimetria notturna. In base al numero di eventi per ora, si definisce la severità di malattia in lieve (5-14 eventi/h), moderata (15-29/h), grave (> 30/h) (Greenstone BMJ 348, g3745; 2014), sebbene non vi sia una correlazione diretta tra la severità di malattia e i sintomi. Casi lievi  Riduzione

del peso negli obesi, è il più importante fattore di rischio modificabile.  Evitare privazioni del sonno o la frammentazione dello stesso.  Posizione laterale e con testata del letto elevata di 30°. Per evitare la posizione supina può risultare utile una pallina da tennis o un calzino fissato al pigiama in sede interscapolare, sebbene tali sistemi non sempre risultano efficaci o possono essere disagevoli al punto da disturbare il sonno.  Umidificare l’ambiente e sospensione del fumo.  Evitare pasti abbondanti, alcool, antidolorifici e sedativi che possono esacerbare l’apnea notturna o causare eccessiva sonnolenza. Sebbene l’uso di triciclici o serotoninergici possa indurre rilassamento della muscolatura delle prime vie respiratorie, tale trattamento risulta spesso inefficace (Greenstone BMJ 348, g3745; 2014).  Adenotonsillectomia nei bambini (Powell, 340, 1918; 2010).

Casi moderati

Se vi sono associati fattori di rischio quali ipertensione, insulino resistenza e depressione:  Quanto suggerito sopra per i casi lievi.  La terapia farmacologica non è efficace a eccezione del trattamento di un concomitante ipotiroidismo e forse di uno stato depressivo.  Terapia delle riniti associate.  Spesso è utile, in particolare nei cardiopatici, una pressione positiva endobronchiale di 5-15 cm di H2O (CPAP) mediante cannula nasale (vedi cap 36 par 2). Attenua l’apnea notturna, migliora l’ossigenazione notturna, riduce l’ipertensione, aumenta la frazione di eiezione, riduce i livelli di Noradrenalina ma non modifica la sopravvivenza (Hampton, JAMA 299, 2841; 2008) indicato specialmente nei casi con sonnolenza diurna (Bradley, Lancet, 373, 82; 2009). La pressione critica alla quale il faringe collassa è individuale, va quindi personalizzata. Risulta efficace in oltre il 70% dei casi e nella maggioranza dei casi rappresenta la terapia più efficace, anche se poco tollerata, effetti positivi già dopo 3-7 gg.  Talvolta utile un sistema per modificare lo spazio retrolinguale o il retropalato (MAD) (Mandibular Advancement Device) che determina un’avanzamento della mandibola. I successi sono variabili, è meno efficace ma più tollerato della CPAP, viene impiegata solo se questa fallisce (Ghamande, Current Terapy

384

39. Miscellanea respiratoria

2010)). Richiede una dentatura adeguata e l’uso cronico può modificare l’occlusione dentale.  L’applicazione di un Pace-Maker può risultare utile in casi selezionati.

Casi gravi

terapia chirurgica viene limitata ai casi più gravi e in caso di fallimento della CPAP e del MAD. Può comprendere: settoplastica nasale o tonsillectomia o ablazione con radiofrequenza della base della lingua o sospensione dell’osso ioide o ugulopalatofaringoplastica che, grazie alla rimozione dell’ugula e la resezione del tessuto molle faringeo in eccesso, amplia lo spazio orofaringeo. L’efficacia è moderata e solo nel 50% dei casi. È più efficace nel ridurre il russare che negli episodi di apnea. Può essere eseguita, con il Laser, nel paziente ambulatoriale. Sembrano utili anche gli impianti palatali inseriti per via chirurgica. Eccezionalmente, si può ricorrere a interventi di chirurgia maxillofacciale per l’avanzamento della mandibola (Greenstone BMJ 348, g3745; 2014). In casi selezionati si ricorre alla tracheostomia.  In caso di Narcolessia e sonnolenza: Modafinil Provigil vedi cap 85 par 17.  La

STIPSI E DIARREA

Si tratta di sintomi non di malattie. Prima di ogni trattamento andranno ricercate e, quando possibile, rimosse le cause. Alla base dei disturbi intestinali possono esserci malattie organiche ma anche problemi psicologici. Schema di trattamento cronico:  Ricerca ed eventuale rimozione delle cause, es alterazioni elettrolitiche, farmaci, endocrinopatie, patologie intestinali.  Psicoterapia: in alcune forme può risolvere la situazione o essere di aiuto.  Dieta: andranno evitati tutti i cibi mal tollerati (es: il latte). La crusca (estratto totale di grano) può spesso da sola risolvere il problema, normalizzando l’alvo, sia esso tendenzialmente stitico o diarroico.  Vita igienica: lo svuotamento dell’alvo a ore costanti (per esempio dopo colazione per sfruttare il riflesso gastrocolico) e l’attività fisica possono essere utili nella stipsi quest’ultima in particolar modo in caso di sindrome dell’intestino irritabile, contribuendo ad attenuare i sintomi (Gaines, Current Therapy 2018). Tuttaviale terapie non farmacologiche presentano limitato beneficio (Gaines, Current Therapy 2018).  Ricerca ed eventuale trattamento di patologie: Ipotiroidismo, Diabete mellito, Ipocalcemia, Insufficienza renale cronica, Sclerosi multipla, Ictus, Sclerosi sistemica progressiva, distrofie muscolari, Amiloidosi, dermatomiositi ecc.

1. STIPSI  Per approfondire Auth, BMJ 345; e7309; 2012

Oltre gli schemi terapeutici sopra riportati ricordo:

1) Evitare i farmaci che la determinano: Morfina, anticolinergici, triciclici, antipsicotici, FANS, aminoglicosidi, antagonisti della Serotonina, Verapamil, Amantadina, Furosemide, Clorpromazina, antistaminici. 2) Stile di vita e Attività fisica. Un esercizio fisico regolare 3-5 volte/sett aiuta a regolarizzare le funzioni intestinali, e ad attenuare i sintomi dell’intestino irritabile (Gaines, Current Therapy 2018). Evitare di posporre le defecazioni. 3) Dieta Una dieta ricca di cereali e verdure che, grazie all’abbondante contenuto di cellulosa non assorbita, stimola la peristalsi. È in genere il primo presidio. L’au- Tab. 40.1.1 Controindicazioni ai lassativi mento dell’introito di liquidi è indicato solo se ci sono segni di disidratazione  Stipsi cronica (Gaines, Current Therapy 2018). Le fibre  Dolori addominali a aumentano il transito intestinale e il volu eziologia non diagnosticata  Occlusioni intestinali me fecale e di conseguenza rappresentano  Allergie il trattamento più fisiologico. Dose abituale 20-25 g/die associati a 1,5-2 litri di liquidi al giorno (Hendon, Current Therapy 2010). Utile la Crusca, 200 g contengono 26,7 g di fibre che aumentano del 150% il peso delle feci, del 55% la frequenza delle defecazioni e riducono del 50% il tempo di transito; 100 g di carote contengono 3,7 g di fibre e riducono il tempo di transito del 17%; 100 g di mele contengono 1,42 g di fibre e riducono il tempo di transito del 14%. 50 g di crusca hanno lo stesso contenuto in fibre di 700 g di carne bollita o 800 g di cavolo. Talvolta possono essere utili le prugne (ricche di magnesio), le mele (ricche di sorbitolo), i fichi, l’olio di oliva (15 mL/die), i datteri, i pomodori e il loro succo e un’abbondante ingestione di liquidi (6-8 bicchieri di acqua al dì oltre il normale). Effetti collaterali: meteorismo e flatulenze che ne riducono la compliance. L’utilizzo delle fibre è da evitare se ci sono segni di stipsi da transito rallentato,

386

40. Stipsi e diarrea

o stipsi indotta da farmaci (Gaines, Current Therapy 2018). I Probiotici non hanno alcuna evidenza (Gaines, Current Therapy 2018). 3) Lassativi I lassativi sono indicati, per un tempo limitato, in pazienti con stipsi semplice. Ne esistono vari tipi, con diverso meccanismo di azione. Il loro impiego andrebbe riservato a particolari condizioni che richiedono un immediato svuotamento es in preparazione a esami radiografici, endoscopici o chirurgici e non considerati parte del trattamento di una stipsi funzionale; un uso continuato può determinare delle coliti ipotoniche. In base al meccanismo d’azione vengono distinti in varie classi:  Aumentano il volume La crusca (che rappresenta il lassativo di prima scelta alle dosi di 15-40 g/die), l’agar o la metilcellulosa (non in commercio in Italia) o lo Psyllum. Ispaghul, da impiegare nei casi che non tollerano la crusca: Fibrolax bust da associare a un’adeguata introduzione idrica per evitare occlusioni intestinali. Gomma Sterculia Normacol bust. Policarbofil Modula fibra sintetica resistente alla degradazione batterica (Lembo, NEJM 349, 1360; 2003). - Macrogol senza elettroliti Onligol ha un azione formante massa utilizzabile anche nell’infanzia.  Emollienti Utili i clismi contenenti olio di arachidi. Docusonato e Sorbitolo Sorbiclis (clist) 100 mg/12h. Quest’ultimo agisce anche come emolliente per os Sorbitolo 70% 15-30 mg/12h (Gaines, Current Therapy 2018).  Osmotici Sono preferiti agli stimolanti nel primo approccio (Hendon, Current Therapy 2010). Richiamano acqua nel lume intestinale. Da 30 min a diversi giorni il tempo necessario perché facciano effetto (Hendon, Current Therapy 2010). Un uso eccessivo può causare disidratazione e in pazienti cardiopatici o nefropatici può risultare un eccesso di assorbimento di sodio, magnesio e fosfati con conseguente sbilancio elettrolitico. - Lattulosio Laevolac, Duphalac scir 15-30 mL/die 1-3 ml/kg/12h. Disaccaride (galattosio + fruttosio) non assorbibile, da impiegare se non si è ottenuto beneficio con la dieta e le fibre, anche se dà rapida assuefazione, ha un alto costo, provoca coliche gassose (Auth, BMJ 345, e7309; 2012), ma è sicuro in terapie croniche. - Lattitolo Portolac bust analogo al precedente. In alternativa può essere impiegato il Sorbitolo al 70%, più economico e di uguale efficacia. - Macrogol con elettroliti Isocolan bust utile per preparazioni endoscopiche. - Alcool polietilene PEG-3350 Miralax (non in commercio in Italia) gtt 17 g/ die per uso cronico e 68 g/die per uso acuto 0,26-0,84 g/kg/die per uso acuto e 1-1,5 g/kg/die per uso cronico (provoca meno flatulenze perché l’alcool è inerte e non viene idrolizzato dalla flora batterica intestinale. Utilizzabile anche nei bambini in associazione con un lassativo stimolante (per esempio Bisacodil) o da solo (Auth, BMJ 345, e7309; 2012), alle dosi di 0,5-1,5 g/die, dove è di prima scelta (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). Gli effetti collaterali includono dolore addominale (nel 39%), diarrea continua (20%) o transitoria dopo adeguamento della posologia (10-15%), flatulenza e vomito (Auth, BMJ 345, e7309; 2012).  Lassativi salini: latte di magnesia 15-30 mL/12h adulti, 2-4 mL/die bambini.  Irritanti o stimolanti Aumentano la mobilità e la secrezione idrica. Sono di seconda scelta e solo per brevi periodi, una volta escluse cause organiche, se non si è osservato alcun movimento intestinale dopo 2 giorni (Gaines, Current Therapy 2018). Vi è il rischio di dipendenza, squilibri elettrolitici e danni al plesso mioenterico (Hendon, Currrent Therapy 2010). - Bisacodil: Dulcolax (cpr, supp)5-10 mg /3 volte a settimana, Verecolene (cpr), Confetto Falqui (cpr). Antrachinonici tra i quali la Senna Falquilax (cpr mast), Tisana Kelemata (gran, bust). Molti antrachinonici (a base di Aloe, Senna, Cascara) possono provocare melanosi colica e atonia colica che però è reversibile in 12 mesi e non dannosa. Le preparazioni a base di Aloe sono tra le più potenti e possono provocare coliche. Le supposte di glicerina agiscono come stimolanti a livello rettale per la modesta azione irritante del glicerolo, vanno inumidite con l’acqua prima dell’uso. - Sodio picosolfato Euchessina (gtt, cpr), Guttalax (gtt, perle); Falquigut (gtt);  Altri Pursennid (Senna foglia conf), Tamarine (Senna foglie + Cassia) scir e marmellata.

387

40. Stipsi e diarrea

Per quelli a base di Fenolftaleina è bene ricordare di non esporsi al sole, se portatori di lesioni cutanee, anche se raramente, possono essere responsabili di reazioni tipo eritema multiforme, iperaldosteronismo e malassorbimento di Vit. D. 4) Miscellanea  Nei lattanti è sufficiente aggiungere un po’ di zucchero al latte, in altri casi 3-5 mL di olio ripetuti risolvono il quadro.  Tossina Botulinica A Botox. Promettente l’impiego nel muscolo pubo-rettale in caso di spasmo del pavimento pelvico (Lembo, NEJM 349, 1360; 2003).  Antagonisti dei recettori della Serotonina Tegaserod Zelmac (non in commercio in Italia) (vedi cap 47 par 9) (Lembo, NEJM 349, 1360; 2003).  Agonista guanilato ciclasi C Linaclotide Constella. Dose 145-290 mg/die; 30 min prima di colazione (Gaines, Current Therapy 2018). Approvata per la stipsi idiopatica cronica e sindrome dell’intestino irritabile con stipsi nei >18 aa (The Med. Letter 1403; 2013).  Prostaglandine Alcuni propongono, in casi gravi e selezionati, il Misoprostol Cytotec (vedi cap 41), 200 µg/6-12h o il Lubiprostone, Amitiza 8-24 µg/12h approvato anche dalla FDA per la stipsi da oppioidi (non in commercio in Italia) (Gaines, Current Therapy 2018), oppure la Prostaglandina E1, assorbita poco a livello intestinale che attiva i canali CIC2 epiteliale provocando una secrezione intestinale che si mantiene isotonica (Hendon, Current Therapy 2010). 5) Nelle stipsi croniche è sempre bene consultare un Chirurgo (per escludere lesioni organiche) come la malattia di Hirschsprung, malformazioni anali misconosciute o patologie occulte del midollo spinale (Auth, BMJ 345, e7309; 2012) e uno Psichiatra (per escludere l’esistenza di conflitti psicologici alla base della stipsi). Biofeedback di prima scelta nelle disfunzioni del pavimento pelvico (Jones, BMJ 342, 7099; 2011). Se la stipsi persiste nonostante appropriata terapia medica, è indicato lo svuotamento manuale (sotto anestesia generale e da parte di un chirurgo pediatrico in caso di bambini) (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). Nessun beneficio dalla dilatazione anale né dall’iniezione intrasfinterica di botulino o la miectomia dello sfintere interno (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). In caso di stipsi da oppioidi usati per dolore neoplastico utile il Metilnaltrexone 8-12 mg/48 h s.c., vedi cap 1 par 9.

2. DIARREA Può essere dovuta a varie cause: farmaci (ACE-inibitori, inibitori Tab. 40.2.1 Indicazioni al ricovero ospedaliero protonici, Metformina, Antiacidi a (Covelli, Current Therapy 2005) base di Mg), patologie intestinali, ma la causa più frequente è infet grave disidratazione con shock tiva (Oughton, Current Therapy  stato tossico 2014). È causa ogni anno di 1-2  cambiamenti neurologici milioni di morti in calo rispetto  sospetta patologia di pertinenza chirurgica ai 5 milioni del decennio passa malnutrizione to (Oughton, Current Therapy 2014). Negli USA ogni anno è causa di 900.000 ricoveri e 6.000 decessi. Nel 90% dei casi è autolimitante e si risolve entro 5 gg con la semplice reidratazione e antidiarroici. Importante è ricercare le cause che orienteranno la terapia.

TERAPIA

1. Terapia dietetica 2. Terapia reidratante 3. Terapia antinfettiva. Il riposo a letto e al caldo riduce, talvolta nettamente, la sintomatologia. Di fondamentale errori alimentari. Sarà diversa se:

1. Terapia dietetica

importanza nelle intolleranze alimentari e nelle diarree da A) prima dello svezzamento, B) dopo lo svezzamento, C) in bambini più grandi e adulti.

388

40. Stipsi e diarrea

A) Prima dello svezzamento: In 1a giornata, sospendere l’allattamento e sostituire latti anti-diarrea o Diosmectite Diosmectal. In 2a giornata, se l’alvo non è ancora normalizzato, si somministreranno pasti a base di integratori proteici e soluzioni glucosio-elettroliti. In 3a giornata, se l’alvo non è migliorato, si continuerà la dieta del secondo giorno, in caso contrario si riprenderà l’alimentazione lattea con «latticelli acidi» (a minor contenuto di lattosio e quasi privi di grassi) a basse concentrazioni e con aggiunta di adsorbenti, ispessenti, integratori proteici ed elettrolitici (vedi sopra). La concentrazione lattea verrà aumentata giornalmente. Se il bambino era allattato al seno verrà giornalmente aumentata la quantità di latte, visto che non può essere variata la concentrazione. B) Dopo lo svezzamento: In 1 a giornata, sospendere completamente l’alimentazione e somministrare tè saccarinato con liofilizzato di carota e Dicodral. In 2a giornata, uno o due pasti saranno a base di crema di riso, brodo di carota e gli altri a base di tè. Dal 3° giorno, se l’alvo è migliorato, si reintroduce carne. Dal 4° giorno i biscotti; dal 5° l’olio; dal 6° il latte. C) Bambini più grandi e adulti: Per ridurre la severità della diarrea nei bambini, soprattutto nei Paesi in via di sviluppo, l’OMS consiglia di integrare la dieta per 10-14 gg con 20 mg di solfato di zinco per os se >6 mesi e 10 mg per quelli < 6 mesi. Tab. 40.2.2

Cibi permessi

Cibi sconsigliati

Tè diluito, bibite non gassate e a temperatura ambiente Riso e crema di riso, semolino Carne di manzo e vitello Pesce Prosciutto magro, bresaola Formaggio non fermentato (ricotta, mozzarella, parmigiano) Grassi di condimento in piccola quantità Verdure inizialmente lessate, poi anche in piccola quantità (insalata, carote, spinaci, patate) Pane tostato, grissini

Caffè, alcolici, cacao Maiale, selvaggina Lardo, pancetta, salame

Legumi, cipolle Pane integrale o di segale

2. Terapia reidratante

Reidratazione per os: Indipendentemente dall’agente eziologico è la cosa più importante (Oughton, Current Therapy 2014). È semplice e di scelta, quando attuabile, in ogni tipo di diarrea perché più fisiologica, più economica, più sicura e facilita la normalizzazione degli enzimi della mucosa. Se è presente vomito, le soluzioni potranno essere somministrate in piccole dosi ravvicinate (ad esempio nei bambini 1-2 cucchiaini ogni 10 min) e a temperatura relativamente fredda per non stimolare il vomito. Dosaggi minimi: < 6 mesi 150 mL/Kg/die tra 3-12 mesi 100 mL/Kg/die oltre 12 mesi 80 mL/Kg/die Sarebbe opportuno somministrare metà della dose nelle prime 8 ore. Esistono varie soluzioni, una è quella proposta dalla OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità): Tab. 40.2.3 Reidrax Oms Dicodral Milupa Ges 45

Glucosio

Bic.

Osmol

3,3% 2% 2% 2,9%

23 75 30 45

8,5 20 20 25

20,5 65 40 45

— 10 10 25

236 245 211 300

Le concentrazioni degli elettroliti sono espresse in mEq/L. La concentrazione ideale del glucosio è al 2% (110 mmol/L) ed è preferibile rispetto a quelle più alte impiegate in passato, perché favorisce il riassorbimento del sodio e dell’acqua ed è più gradita ai pazienti; concentrazioni eccessive (> 3%) possono determinare una disidratazione ipertonica.

389

40. Stipsi e diarrea

Importante è il rapporto in mmol tra glucosio e sodio che deve essere uguale a 2. Le concentrazioni della soluzione dell’OMS sono cambiate recentemente con riduzione del Sodio da 90 a 75, del Bicarbonato da 30 a 10 e dell’osmolarità da 331 a 245 (Oughton, Current Therapy 2014). È comunque più ricca di sodio perché ideata per le diarree ipersecretive dei Paesi in via di sviluppo. Nei Paesi industrializzati la diarrea è per lo più di tipo osmotico e richiede minori quantità di sodio, pari a 30-50 mEq/L. La concentrazione del K deve essere circa 20 mEq/L. Nel caso la soluzione sia preparata a domicilio: aggiungere a un litro di acqua 4 cucchiai da minestra rasi di zucchero + 1 cucchiaino da caffè raso di sale da cucina + un succo di 2 arance o di un pompelmo o 2 banane + un cucchiaino di bicarbonato di sodio. Le bibite sportive spesso hanno concentrazioni più alte di zuccheri e minori di elettroliti (Oughton, Current Therapy 2014). La sete e lo stato del paziente potranno essere una buona guida per la quantità di liquidi da somministrare. Soluzioni con polimeri, tipo riso, sono preferibili al glucosio, utili anche toast, patate, pesce bollito, yogurt, pollo e banane. Il 95% degli zuccheri e il 70% dei grassi ingeriti vengono assorbiti anche in corso di diarrea, quindi è utile continuare l’alimentazione per os. Reidratazione per via endovenosa: Andrà applicata quando il vomito è incoercibile o c’è ileo o malassorbimento o stato di incoscienza o alterazioni elettrolitiche o si tratta di bambini che rifiutano la terapia. Nei bambini dove non è possibile la via ev si può usare la via intraossea (Oughton, Current Therapy 2014). 1a Fase: 0-3 ore.Verrà somministrata una glucosata al 10% con 25 mEq/L di bicarbonato di sodio e 50 mEq/L di cloruro di sodio in quantità pari a 25 mL/Kg/h nei lattanti, 12 mL/Kg/h nei bambini e 4-8 mL/ Kg/h negli adulti. 2a Fase: 3a -6a ora. Superata la fase dello shock, dalla 3a alla 6a ora si provvederà al reintegro delle perdite. Ai normali fabbisogni (vedi cap 24) occorrerà aggiungere una soluzione composta per due parti da glucosata al 10% e per un terzo da Ringer Lattato (Na: 130 mEq/L, K: 4 mEq/L, Cl: 109 mEq/L, Lattato: 28 mEq/L). La quantità di soluzione da somministrare sarà valutata caso per caso; nei bambini più piccoli è abitualmente di circa 60 mL/Kg/die per ogni 100 g di peso perduti. Durante tutta la reidratazione sarà bene seguire i valori degli elettroliti plasmatici e correggere eventuali alterazioni (vedi cap 22). 3a Fase: Mantenimento 1.700 mL/m2 /die di soluzioni glucosate al 5% con 30 mEq/L di Na, e 36 mEq/L di K. Durante la terapia idrica la dieta andrà sospesa e ripresa solo dopo 24-48h. Accortezza nell’evitare una dieta ipocalorica o un digiuno troppo prolungato. In 3-4 gg si deve tornare a una dieta normocalorica. Non c’è alcun motivo per eliminare dalla dieta alimenti contenenti lipidi o glutine. Il lattosio andrà evitato solo se alla reintroduzione del latte recidiva la diarrea, se il Clinitest delle feci è positivo e il test al lattosio è patologico. Nei bambini sotto 3-4 mesi con grave diarrea, c’è rischio di lesioni mucose intestinali con aumentata permeabilità al passaggio di macromolecole allergizzanti che andranno quindi evitate.

3. Terapia antinfettiva

Andranno ricercati eventuali germi responsabili (coprocoltura, ricerche ematologiche) e verrà praticata antibioticoterapia mirata. Per la trattazione delle singole malattie (vedi cap 59 e segg). Sotto vengono riportati i germi più frequentemente in causa e gli antibiotici più spesso efficaci. Molte gastroenteriti acute sono autolimitanti e non richiedono e non rispondono alla terapia antimicrobica. Il 75%, nei nostri climi, non sono batteriche. Le coproculture richiedono tempo e nel 50% dei casi sono negative. La Ciprofloxacina, 500 mg/12h per 3-7 gg, è di scelta negli adulti perché attiva sui tre germi più frequentemente in causa: salmonelle,

390

40. Stipsi e diarrea

shigelle e campylobacter ioide. La Levofloxacina va somministrata ad un dosaggio di 500 mg/6h per 3-5 gg (de Leon, Current Therapy 2017). In caso di resistenza ai Chinolonici si potrà impiegare il Cotrimoxazolo o l’Eritromicina o l’Azitromicina. In caso di diarrea persistente > 14 gg considerare il Metronidazolo per l’eventualità di una giardiasi. Nei bambini indicata l’Azitromicina 5-12 mg/kg/6h per 3-5 gg (de Leon, Current Therapy 2017).

Protocollo di antibioticoterapia  Salmonella: vedi cap 59 par 5  Giardia: vedi cap 61 par 6  Shigelle: vedi cap 59 par 6  Entamoeba Histolytica: vedi cap  Colera: vedi cap 59 par 8 61 par 5.  Escherichia coli: l’incidenza è di 1,7 casi ogni 100.000 abitanti all’anno, negli USA 94.000 casi/anno. Nella maggior parte dei casi, si risolve entro 5-7 giorni e la terapia è sintomatica basata su adeguata idratazione; eventualmente per ridurre la severità dei sintomi, si può ricorrere ad antisecretivi, come il Bismuto o antimotilità come Loperamide, anche se potrebbe prolungare la durata dei sintomi (de Leon, Current Therapy 2017). Ciprofloxacina 500 mg/12h per 5 gg o Levofloxacina 500 mg/6h o Cotrimoxazolo 960 mg/12h per 5 gg. In caso di E. coli enteroemorragico la terapia antimicrobica non è consigliata per il rischio di rilascio massivo di tossine con sindrome emolitico-uremica (Oughton, Current Therapy 2014).  Campylobacter ioide: rappresenta la causa batterica più frequente di diarrea da cibo, circa 2 milioni/ anno negli USA (Crawford, Current Therapy 2012). È dovuta ad acque inquinate o a latte non pastorizzato (Bardhan, Current Therapy 2005). Senza trattamento è abitualmente autolimitante: si ha guarigione in 7 gg ma con il 20% di recidive. Nel caso di semplice gastroenterite nessuna terapia, altrimenti di 1a scelta Chinolonici di terza generazione,e Azitromicina 500 mg/6h per 3 gg (de Leon, Current Therapy 2017). 2a scelta Eritromicina 30-50 mg/Kg/die (adulti 250 mg/6h) per 5 gg per os.  Candida Nistatina 100.000-400.000 U.I. 4 volte/die.  Yersinosi: è dovuta a latte non pastorizzato o a carne di maiale non cotta. Negli USA se ne verificano 87.000 casi all’anno. La sola diarrea non richiede abitualmente trattamento. 1a scelta: Ciprofloxacina 500 mg/ 12h per 5 gg, 2a scelta: Ceftriaxone 2gr ev/die per 5 gg.  Cryptosporidium parvum: l’incidenza è di 1,4 casi ogni 100.000 abitanti all’anno. Rappresenta, nei Paesi sviluppati, la causa più frequente di diarrea da parassiti nei bambini. Terapia, negli immunodepressi e recidive, supportiva associata ad Azitromicina.  Clostridium difficile e Colite da antibiotici: vedi par 5.  Enterobacter Sakazakii causa meningite e enterocolite necrotizzante nei neonati con una mortalità del 40%-80%. I sopravvissuti sviluppano spesso idrocefalo, paralisi e defict neurologici. L’origine del batterio non è conosciuta. Utili Penicilline come Carbenicillina, Piperacillina e Ticarcillina (vedi cap 19 par 6).  Stafilococco aureus, sintomi in 2-6h non causati dal batterio direttamente ma dalla liberazione delle tossine preformate in cibi avariati o mal conservati. Autolimitante in 2 gg. Antibiotici non utili perché la causa sono le tossine preformate. Solo terapia di supporto (Crawford, Current Therapy 2012).

4. Terapia sintomatica e collaterale

I sintomatici possono essere pericolosi, perché bloccano la motilità intestinale senza rimuovere le cause e possono quindi prolungare la durata dell’infezione. Sono sconsigliati nei bambini sotto 5 anni. Vanno impiegati solo se c’è specifica indicazione e vanno sospesi se dopo 48h non c’è stato miglioramento. 1) Antimotilità  Loperamide Imodium cps 2 mg; cpr eff 2 mg. Dissenten cpr 2 mg Da limitare ai pazienti senza febbre. Controindicazioni: colite da antibiotici o presenza nelle feci di sangue e/o muco (Oughton, Cur-

40. Stipsi e diarrea

391

rent Therapy 2014). Antidiarroico di sintesi di 1a scelta (specie nei bambini > 4 anni o in caso di malattie mentali o prostatici) per la sua azione pronta e duratura, per la mancanza di effetti morfino-simili a livello del SNC dato che non attraversa la barriera emato-encefalica (Thielman, NEJM 350, 38; 2004). Non necessita di associazione con Atropina come il Difenossilato. Dotato anche di effetto antisecretorio e di aumento del tono sfinterico. Dose: inizialmente 4 mg, seguiti da 2 mg/6h o per ogni scarica fino ad un massimo di 16 mg (de Leon, Current Therapy 2017) dosaggio bambini: 0,4-0,8 mg/Kg/die. Effetti collaterali (più rari che con il defenossilato): nausea, dolori addominali, secchezza delle fauci, sonnolenza, eruzioni cutanee e orticaria. Da sospendere se i sintomi non migliorano o peggiorano in 48h (Chary, Current Therapy 2010). Disponibile anche in associazione con Simeticone Losipaco cpr 2 mg + 125 mg, per il trattamento sintomatico della diarrea acuta negli adulti.  Racecadotril Tiorfix, inibitore sintetico dell’encefaliasi, proposto per le diarree in età pediatrica (Oughton, Current Therapy 2014). Difenossilato Reasec (non più in commercio in Italia) a base di oppio cpr 2,5 mg + 0,025 mg di Atropina. Pericolo di stati confusionali, allucinazioni, tremori, effetti atropinici. Sconsigliato < 2 anni. Meno efficace e tollerato del precedente. Può provocare megacolon tossico (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Controindicato negli epatopatici e in pazienti in trattamento con sedativi o IMAO e prostatici.



2) Antisecretivi. Sicuro è il Bismuto subsalicilico (galenico) 2 cpr o 1 cucchiaino/6-8h che diminuisce le secrezioni e il volume fecale, ma ha soltanto un effetto lieve. Controindicazioni: allergia all’Aspirina, insufficienza renale, gotta, terapia dicumarolica o ipoglicemizzante orale o alti dosaggi di Aspirina. 3) Streptomagna cpr, scir (miscela di pectina e caolino) non riduce i crampi, né i dolori addominali né il numero di scariche. È un trattamento delle feci, non del paziente, e non è efficace. 4) Somministrazione di probiotici, ceppi di germi vivi antibiotico-resistenti, Codex, Enterogermina, Bioflorin. Sembrano utili nella prevenzione e in corso di terapia antibiotica (de Leon, Current Therapy 2017). 5) Disinfettanti intestinali tipo Diiodoidrossichinolina e Iodocloroidrossichinolina (Mexaform, Enterovioformio, Reasec plus) sono stati ritirati dal commercio per danni al sistema nervoso e visivo, soprattutto in trattamenti prolungati oltre la settimana. L’impiego è limitato all’amebiasi intestinale. 6) Terapia specifica. Nella diarrea diabetica può risultare utile la Clonidina in patch (vedi cap 85 par 1). Nella diarrea da sali biliari utile la Colestiramina (vedi cap 69). Nella diarrea da vipoma e cancroide o AIDS utile l’Octreotide 50- 250 μg /8h (vedi cap 45 par 2). Quando dovuta a farmaci, se possibile, sospenderli. Nel caso fossero dovuti ad antivirali, la FDA ha approvato il Crofelemer Fulyzaq, un inibitore del canale del cloro derivato dalla linfa rossa della pianta Croton Lechleri (The Med. Letter 1421; 2013). Dose: 125 mg/12h per os (The Med. Letter 1421; 2013). L’assorbimento intestinale è minimo (The Med. Letter 1421; 2013). Nel caso di donne affette da colon irritabile può risultare utile l’Alosetron, antagonista della serotonina, che rallenta il transito colico e la secrezione digiunale e aumenta la distensibilità colica; l’utilizzo è limitato da importanti effetti avversi come la colite ischemica (The Med. Letter 1485; 2016). Dosaggio: 1 mg 2 volte/die (vedi cap 47 par 9). Recentemente approvato dalla FDA Eluxadolina Viberzi cpr (non

392

40. Stipsi e diarrea

disponibile in Italia) un agonista dei recettori m degli oppioidi e un antagonista dei recettori delta degli oppioidi, per il trattamento orale degli adulti affetti da sindrome dell’intestino irritabile accompagnata da diarrea (The Med. Letter 1485; 2016). Dose: 100 mg/12h, 75mg/12h in caso di intolleranza, insufficienza epatica o pregressa colecistectomia. Effetti avversi: costipazione, nausea, dolore addominale, infezione delle vie respiratorie superiori; controindicato in caso di ostruzione dei dotti biliari, pancreatici o dello sfintere di Oddi (The Med. Letter 1485; 2016).

DIARREA DEL BAMBINO

 Per approfondire Khanna, BMJ 338, 1350; 2009 I Rotavirus (gruppo A e C per il 90-95%) rappresentano la causa più frequente di diarrea severa nei bambini < 5 anni durante la stagione invernale, essendo causa di 2 milioni di ricoveri/anno e 180.000-450.000 decessi, prevalentemente nei Paesi in via di sviluppo (Parashar, BMJ 347, f7204; 2013). Dal punto di vista clinico non presenta caratteristiche distintive rispetto agli altri patogeni, essendo caratterizzata da diarrea acquosa, fino a forme di diarrea profusa con vomito e febbre. La somministrazione di vaccini (vedi cap 18 par 2) offre la migliore protezione contro l’infezione (Parashar, BMJ 347, f7204; 2013). La gastroenterite è di solito autolimitante e richiede abitualmente solo reidratazione e terapia sintomatica. In caso di letargia, scarsa idratazione orale o segni di shock, soluzioni reidratanti i.v.. Antibiotici solamente se si sospetta sovrainfezione batterica, evitare farmaci antidiarroici (Khanna, BMJ 338, 1350; 2009). Utili le immunoglobuline (Pietzak, Current Therapy 2003). I bambini non dovrebbero rientrare a scuola prima di 48h dall’ultimo episodio e non dovrebbero andare in piscina per almeno 2 settimane (Khanna, BMJ 338, 1350; 2009). Per i lattanti, l’allattamento al seno non deve essere sospeso (Parashar, BMJ 347, f7204; 2013). Norovirus conosciuto anche come Norwalk-Like Aspetti Clinici 40.2.1 virus, rappresenta il 5% delle diarree del bambino nei Paesi sviluppati. Abitualmente è autolimitante. Può essere associato a sviste nell’igiene delle piscine o pozzi o piccoli sistemi idrici. Nel 2002 furono descritti molti casi nelle navi da crociera (Chandran, Current Therapy 2006). Ogni anno circa 23.000.000 casi (Spooner, CDC Current Therapy 2006). Trasmissione: aerea, cibi (es http://com4pub.com/ molluschi) o acque contaminate o contatto con il vomito. qr/?id=326 Terapia: fluidi e terapia di supporto.

3. DIARREA DEL VIAGGIATORE Consiglio: «Cook it, boil it, peel it or forget it» (Snider, Current Therapy 2009).

Profilassi

Ricordiamo che per parlare di diarrea ci vogliono ≥ 3 scariche/24h e che si parla di forme moderato-severe quando durano più di 3 gg e/o in presenza di febbre e/o feci sanguinolente. Non bere acqua del rubinetto né usare ghiaccio, eventualmente bollire per 3 min (Oughton, Current Therapy 2014). I trattamenti dell’acqua con iodio e cloro non sono efficaci contro Giardia e Cryptosporidium; i microfiltri tra 0,1-0,3 µm rimuovono batteri e protozoi ma non i virus. L’uso profilattico di antibiotici ha più svantaggi che vantaggi. È preferibile un’igiene scrupolosa e una tempestiva terapia antibiotica, efficace di solito in solo 24h e nell’80% anche una singola dose è sufficiente. La profilassi, che viene attuata solo nei periodi di esposizione e per non più di 3 settimane, viene riservata a pazienti selezionati (diabetici, cardiopatici, AIDS, malattie infiammatorie croniche intestinali, gastroresecati o in terapia antiulcerosa per la ridotta acidità gastrica, in terapie diuretiche con rischio di disidratazione, immunodepressi ecc) (Chary, Current Therapy 2010). Abitualmente viene iniziata il giorno prima della partenza fino a 2 gg dopo il ritorno. Vengono impiegati i Fluorochinoloni: Ciprofloxacina 500 mg/die o Norfloxacina 400 mg/die o Levofloxacina 500 mg /die oppure

393

40. Stipsi e diarrea

la Rifaximina e sono efficaci nell’80% dei casi (Chary, Current Therapy 2010); oppure il Bismuto subsalicilato 2 cps fino a 4 volte/die, ma è meno efficace (The Med. Letter 1291; 2008) e può colorare feci e lingua di nero, è controindicato se < 3 aa, in presenza di terapia con anticoagulanti o Doxiciclina o in caso di insufficienza renale (Chary, Current Therapy 2010). Gli agenti probiotici possono essere utili, anche se non tutti gli Autori concordano, dipende dal tipo di area e dal tipo di batteri usati. Effetti collaterali: gonfiore addominale e flatulenza lieve, ma gravi infezioni negli immunosoppressi o in condizioni cliniche critiche. Utili le vaccinazioni per i Rotavirus (vedi cap 18 par 2), per la Salmonella Typhi (vedi cap 59 par 5) ed Epatite A. Utile, anche se da riservare agli immunodepressi o a pazienti ad alto rischio, il vaccino per il colera una dose/sett per 2 sett (vedi cap 59 par 8) (Oughton, Current Therapy 2014).

Terapia

Oltre il 90% è autolimitante e dura 3-7 gg. Nei casi in forma lieve-moderata ed in soggetti sani, si ricorre a una terapia sintomatica, (vedi par 2) (de Leon, Current Therapy 2017) . Nel 50-75% dei casi è dovuta a batteri, principalmente l’Escherichia coli enterotossica, ma anche Salmonelle, Shigelle, Campylobacter, nel 10% a parassiti come la Giardia, nel 20% a virus come il Norovirus e il Rotavirus (Oughton, Current Therapy 2014). La causa della diarrea nel 20-50% dei casi rimane di origine sconosciuta (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). Prima scelta è la Ciprofloxacina Ciproxin 500 mg/12h per 3-5 gg o, nei casi più lievi, solo 750 mg una tantum associabile (se non vi è febbre o dissenteria ematica) alla Loperamide 4 mg seguiti da 2 mg per ogni scarica, massimo 16 mg/die (Fhogartaigh, BMJ 345, e7179; 2012). Alcuni preferiscono la Levofloxacina Levoxacin 500 mg/die per 3 gg perché richiede una sola somministrazione/die e dà meno problemi in caso di esposizione al sole. Utili anche i nuovi macrolidi, tipo Azitromicina Zitromax 1 g una tantum o 500 mg/die per 3 gg, bambini 10 mg/Kg/die, e Claritromicina Klacid, che hanno una lunga emivita. Azitromicina, specialmente in aree con Campylobacter fluorochinolone-resistente, come la Thailandia, nelle donne gravide, bambini e pazienti che non hanno risposto entro 48h ai fluorochinoloni (Fhogartaigh, BMJ 345, e7179; 2012). Impiegabile > 12 aa o nei > 2 aa in Italia anche la Rifaximina Normix, alle dosi di 400-600 mg/die (vedi cap 19 par 9); non dovrebbe essere utilizzata in gravidanza, in infezioni con febbre o sangue nelle feci, né in quelle causate da Campylobacter jejuni. I dati sui probiotici non sono ancora sufficienti per consigliarli di routine (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). In alcuni casi può essere utile uno studio delle feci al rientro per escludere uova o parassiti (Hill, BMJ 337, a1746; 2008).

4. DIARREA DA INGESTIONE DI PESCE Utile il sito Internet: www.foodsafety.ufl.edu. Rappresenta l’intossicazione alimentare non batterica più frequente negli USA. La maggior parte sono autolimitanti e richiedono, se non vi sono patologie associate, solo terapia sintomatica. Ma in certi casi possono provocare problemi cardiaci, polmonari e neurologici anche mortali. Vedi anche avvelenamenti da ingestione di pesce (cap 90 par 19).

5. DIARREA O COLITE DA ANTIBIOTICI  Per approfondire The Med. Letter 1358; 2011 Molti antibiotici possono portare colite, anche se somministrati per via parenterale (Clindamicina, Lincomicina, Ampicillina, Cefalosporine, Penicillina, Tetracicline, Streptomicina, Cloramfenicolo, Eritromicina e Cotrimoxazolo). Un’attenta prescrizione può prevenirla. Terapia: Sospendere la terapia antibiotica e se la diarrea non migliora somministrare come prima scelta, perché più

Aspetti Clinici 40.5.1

JAMA http://com4pub.com/ qr/?id=327

394

40. Stipsi e diarrea

economico e con minore resistenza all’enterococco, il Metronidazolo Flagyl alle dosi di 500 mg/8h per 10-14 gg (de Leon, Current Therapy 2017). Nei casi più gravi si potrà impiegare anche ev alle dosi di 500-750 mg/6h. In alternativa, con uguale efficacia (90-97% dei casi), la Vancomicina Levovanox cpr 250 mg, 125 mg/8h per 10 gg (per ev non è efficace) (de Leon, Current Therapy 2017). Il farmaco agirebbe sul Clostridium difficile e perfrigens che producono una tossina responsabile della colite. Il trattamento non presenta effetti collaterali dato che il farmaco per os non viene assorbito che in minima parte. È di prima scelta in gravidanza, bambini, pazienti più gravi e nei casi resistenti o allergici al Metronidazolo (The Med. Letter 1373; 2011) (Shannon-Lowe, BMJ 340, 1296; 2010). Approvata dalla FDA, nei >18 aa, la Fidaxomicina Dificid alla dose di 200 mg/12h che viene assorbita solo in minima parte dopo la somministrazione orale e risulta efficace quanto la Vancomicina (The Med. Letter, 11;2017). Utile la Rifaximina Normix (vedi cap 19 par 6) (The Med. Letter 1358; 2011). La febbre abitualmente scompare in 24-48h e la diarrea in 5-7 gg. Nel 20% dei casi si hanno recidive entro 1-2 settimane da trattare per 4-6 settimane.  L’impiego di probiotici è dibattuto ma i dati sulla loro sicurezza ed efficacia non sono sufficienti a raccomandarli (The Med. Letter 1358; 2011).  Altre opzioni: Immunoglobuline endovena probabilmente perché bloccano le tossine del Clostridium difficile (The Med. Letter 1358; 2011).  In pazienti con malattia grave o fulminante refrattari a ogni terapia una colectomia può essere un’opzione (The Med. Letter 1358; 2011). La US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato l’anticorpo monoclonale completamente umano bezlotoxumab Zinplava da somministrare insieme al trattamento farmacologico antibatterico al fine di ridurre le recidive dell’infezione da Clostridium difficile negli adulti con CDI ad alto rischio di recidiva. Il bezlotoxumab si lega alla tossina B di Clostridium difficile e ne neutralizza l’attività ma non si lega invece alla tossina A (The Med. Letter, 11;2017)

6. COLICA INFANTILE  Per approfondire BMJ 347; f4102; 2013

Eziologia non nota, si ipotizza sia legata a un’alterata motilità intestinale o inadeguata flora batterica intestinale con prevalenza di batteri coliformi invece di lattobacilli (BMJ 347; f4102; 2013). Definita come pianto parossistico incontrollabile negli infanti di età < 3 aa in apparente stato di buona salute, della durata di 3h/die in più di 3 giorni a settimana e per più di 3 settimane (BMJ 347; f4102; 2013). Data la carenza di studi e di una chiara definizione di malattia, vi sono poche raccomandazioni pratiche per la gestione della colica infantile:  modificazioni comportamentali;  modificazioni dietetiche nel sospetto di allergia alle proteine del latte vaccino, utilizzo di preparazioni ipoallargeniche (con formule idrolizzate), formulazioni a ricco contenuto di fibre, formulazioni a base di soia;  terapia a base di lattasi, somministrando gocce di galattosidasi nel latte;  terapia farmacologica: in corso di studio anticolinergici come Diciclomine idrocloride e Cimetopium bromide (entrambi non approvati per l’uso infantile). Simeticone non efficace;  terapie complementari: prodotti di erboristeria come estratto di finocchio di solito in tisane, probiotici, massaggi, trattamento chiropratico, agopuntura. Le fasciature comportano un elevato rischio di displasia dell’anca, ipertermia o morte improvvisa neonatale.

ULCERA PEPTICA

L’ulcera duodenale è la conseguenza di molteplici fattori di rischio che possono ridurre le difese della mucosa: Aspirina e altri antinfiammatori, fumo, presenza del batterio Helicobacter pylori nell’antro gastrico ecc. In particolare, i FANS e l’infezione da Helicobacter ne aumentano di 20 volte l’incidenza (Kethu, Current Therapy 2010). Nel 90% dei casi di ulcere peptiche duodenali e nel 75% delle localizzazioni gastriche non provocate da farmaci sono conseguenti a un’infezione da Helicobacter, anche se solo il 40% dei soggetti infetti da Helicobacter sviluppa sintomi. Un parametro per valutare l’efficacia di una terapia è la scomparsa o l’attenuazione del dolore ma resta di fondamentale importanza la gastroscopia.

1. IGIENE DI VITA È indubbia l’interdipendenza tra stress psichici e ulcera peptica. Utile, quindi, l’aiuto della famiglia, dell’ambiente di lavoro, del medico curante ed eventualmente dello psichiatra. Astensione se possibile dai FANS, inclusa l’Aspirina a basse dosi, i β bloccanti, i cortisonici e le xantine. Nessuna particolare dieta si è mostrata utile anche se dovrà essere completa, a base di cibi leggeri e facilmente digeribili. Una dieta lattea non è utile e può determinare un’ipersecrezione. Quattro pasti sostanziosi, ma non copiosi, sono preferibili a un frazionamento in pasti piccoli e frequenti che inducono una nociva prolungata ipersecrezione acida postprandiale. Utile può risultare una dieta ricca di fibre alimentari, perché rallentano lo svuotamento gastrico e determinano una migliore neutralizzazione dell’acidità. Dovranno essere evitati, specialmente la sera, tutti quei cibi che provocano disturbi (ogni ulceroso sa cosa deve e non deve mangiare, è lo stomaco che lo dice). Fumo, alcool, tè, alcuni soft drink/sodas e caffè (anche decaffeinato) andrebbero eliminati. Il fumo ne raddoppia l’incidenza e l’astensione migliora nettamente i risultati ottenuti con la terapia medica.

2. TERAPIA FARMACOLOGICA  Per approfondire Ford BMJ 348, g3320; 2014

a) Eradicazione dell’Helicobacter pylori

L’eradicazione dell’Helicobacter, quando presente nei pazienti sintomatici, è fondamentale. Non è raccomandato eseguire screening routinari per soggetti non sintomatici (Vincent, Current Therapy 2017). Esistono vari schemi di associazione, dosaggio e durata del trattamento. Approcci terapeutici integrati con antisecretivi e antibiotici aumentano la percentuale di guarigione e diminuiscono la frequenza di recidive. I trattamenti standard sono a 3 farmaci: inibitore della pompa protonica /12h + Amoxicillina 1 g/12 h + Claritromicina 500 mg/12h o come seconda scelta Metronidazolo 500 mg/12h (Ford BMJ 348, g3320; 2014) (Vincent, Current Therapy 2017), o Tinidazolo al posto della Claritromicina (McColl, NEJM 362, 1597; 2010). In caso di resistenza alla Claritromicina utile il trattamento a 4 farmaci: inibitore della pompa protonica/12h + Metronidazolo 250 mg/6 h + Tetracicline 500 mg/6h + Bismuto subcitrato 120 mg/6h (Vincent, Current Therapy 2017). Entrambi gli schemi per, 10 o 14 gg. Secondo alcuni anche un trattamento di una sola settimana con i 3 farmaci sarebbe in grado di eradicare l’Helicobacter nel 70-85% dei casi. Trattamenti più prolungati sarebbero necessari solo in caso di emorragia o ulcera perforata. Terza scelta lo schema con inibitore della pompa protonica/12h + Amoxicillina 1 g/12h + Levofloxacina 500 mg/12h per 10 gg o Rifabutina 150 mg/12h (McColl, NEJM 362, 1597; 2010). I diversi inibitori della pompa protonica sono equivalenti quando usati nella tripla terapia ma il doppio dosaggio è più efficace della singola dose. Nella pratica clinica i test di suscettibilità antimicrobica hanno un ruolo limitato. Il trattamento dell’H. pylori non solo aumenta la percentuale di guarigioni ma riduce anche la percentuale di recidive del 20% (Kethu, Current Therapy 2010). Se si sospende la terapia antisecretiva senza aver eradicato l’H. pylori la percentuale di recidive è del 35% dopo 6 mesi e dell’80% a un anno. Negli USA il 50% è divenuto resistente al Metronidazolo, il 7% alla Claritromicina mentre non sono

396

41. Ulcera peptica

segnalate resistenze all’Amoxicillina. L’eradicazione dovrebbe essere confermata con il breath test all’urea, almeno 4 sett dopo la fine del trattamento o il test dell’antigene fecale (McColl, NEJM 362, 1597; 2010). Il grado di reinfezione è basso e quindi un controllo sistematico non è necessario e i membri della famiglia non sono da considerare un reservoir.

b) Inibitori della pompa protonica

Sono diventati i farmaci di scelta (The Med. Letter 1332; 2010). Inibiscono il 90% della secrezione gastrica nelle 24h contro il 65% degli antistaminici. Meccanismo di azione: bloccano permanentemente la pompa protonica degli idrogenioni (H+) delle cellule parietali gastriche. La ristorazione della secrezione gastrica richiede la sintesi di nuove pompe che hanno un’emivita di 18h. Sono i farmaci antiulcera che tolgono più rapidamente i dolori e che hanno la più alta percentuale (90%) di guarigioni dopo 4 settimane delle ulcere duodenali e dopo 8 settimane delle ulcere gastriche. Sarebbero dotati anche di azione antimicrobica verso l’H. pylori. Determinano rebound ipersecretivo alla sospensione solo in caso di sospensioni brusche. Sono più efficaci degli antistaminici e delle prostaglandine anche sulle ulcere da antiflogistici (Kethu, Current Therapy 2010). Indicati in caso di terapia prolungata con FANS o in associazione alla terapia eradicante per l’H.p. (Vincent, Current Therapy 2017). Effetti collaterali (1-5% dei casi): diarrea, nausea, ipomagnesiemia, flatulenze, meteorismo, dolori addominali, stipsi e più raramente cefalea, secchezza delle fauci, alopecia, aumento del rischio di fratture, vertigini, insonnia, parestesie, aumento degli enzimi epatici ed eccezionalmente ginecomastia, leucopenia e trombocitopenia. Descritte reazioni da ipersensibilità (rash, orticaria, angioedema, broncospasmo, prurito), sindromi di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, fotosensibilità, erezioni notturne dolorose, miopatie subacute, depressione e nefriti interstiziali. Non sono noti gli effetti a lungo termine, anche se trattamenti per oltre 15 anni non hanno mostrato tossicità tranne una riduzione dell’assorbimento della vitamina B12 e del ferro, di incerto significato, specie per trattamenti di oltre 5 anni. Il fumo ne riduce l’efficacia. Vengono abitualmente somministrati una volta/die 3060 min prima di colazione per 4 sett (Kethu, Current Therapy 2010). Al momento terapie con alte dosi non sembrano migliori delle dosi standard (Malfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009). Possono interferire con il Clopidogrel (vedi cap 10 par 4). In pazienti ad alto rischio di ulcera quando possibile è meglio scegliere, tra i FANS, gli inibitori delle Cox2, tenendo presente l’esposizione a un maggiore rischio cardiovascolare (Malfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009).  Omeprazolo Omeprazen cps 20 mg. Dose 20 mg/12h (Vincent, Current Therapy 2017). Interferisce con il metabolismo del CYP450 e con il metabolismo della Fenitoina, Digitale, Diazepam e Warfarin (vedi cap 91 par 12). Disponibile una formulazione in polvere a rilascio immediato Zegerid 20-40 mg (non in commercio in Italia) per la profilassi del sanguinamento gastroduodenale. È utile nei pazienti non in grado di deglutire o con sondino naso-gastrico.  Lansoprazolo Limpidex cps 15-30 mg. Analogo al precedente. Dose 30 mg/12h (Vincent, Current Therapy 2017).  Pantoprazolo Pantorc cpr 20-40 mg f. ev 40 mg. Dose 20-40 mg/die. Forse presenta meno interferenze farmacologiche a parità di efficacia. Le compresse possono essere sbriciolate e somministrate tramite sondino posto in duodeno.  Rabeprazolo Pariet cpr 10-20 mg. Non presenta vantaggi se non minori interferenze farmacologiche. Dose 20 mg/12 h (Vincent, Current Therapy 2017).  Esomeprazolo Nexium cps 20-40 mg, f ev 40 mg. È l’S-isomero dell’Omeprazolo (The Med. Letter 1159; 2003). Determinerebbe un miglior controllo dell’acidità nelle 24h. Dose 40 mg/die (Vincent, Current Therapy 2017).  Dexlansoprazolo Gladexa cps 30-60 mg. Dosaggio 30-60 mg/die formulazione a rilascio ritardato dell’R-enantiomero del Lansoprazolo con durata d’azione più lunga (The Med. Letter 1308; 2009).

c) Antistaminici H2

Farmaci efficaci e tollerabili. Legano i recettori antistaminici della parete gastrica riducendo l’AMP-ciclico intracellulare e la secrezione gastrica. L’efficacia dei vari prodotti è sovrapponibile ed è inferiore a quella degli inibitori della pompa. Il trattamento dura di solito 6 sett (Kethu, Current Therapy 2010). Permettono di

41. Ulcera peptica

397

ottenere guarigione nell’80% dopo 4 settimane e nell’85-90% dopo 8 settimane. Sono in genere preferiti per la prevenzione delle ulcere correlate ai FANS (The Med. Letter 1376; 2012). Nei casi non complicati un’unica somministrazione, la sera, ha la stessa efficacia di più somministrazioni di pari dosaggio. Somministrati assieme al cibo, l’assorbimento viene rallentato e l’effetto prolungato. Il fumo, specie alla sera, ne diminuisce l’efficacia e aumenta la percentuale di recidive durante il trattamento cronico. Un’improvvisa sospensione può causare ulcera duodenale, esofagea o gastrica. In caso di ulcere recidivanti o causate da FANS i dosaggi dei singoli antistaminici H2 andranno raddoppiati (Kethu, Current Therapy 2010). Per il mantenimento si impiegano dosaggi pari alla metà della fase acuta. L’impiego continuativo può portare a tolleranza e perdita di efficacia (The Med. Letter 1376; 2012) cosa che non si verifica con gli inibitori di pompa protonica. Oggi tale terapia è stata rimpiazzata dagli schemi di eradicazione dell’Helicobacter e la terapia cronica viene riservata solo ai casi con recidive frequenti.

Indicazioni  Trattamento

a breve e lungo termine  Nella prevenzione delle ulcere dell’ulcera duodenale da stress, ad esempio dopo interven Sindrome di Zollinger-Ellison ti cardiochirurgici, ustioni (vedi fine capitolo)  Pancreatite acuta e cronica (vedi  Emorragia da ulcera peptica cap 46) (vedi paragrafo successivo)  Terapia cortisonica (vedi cap 13)  Esofagiti da reflusso  Anestesia: per la prevenzione (vedi cap 47 par 13) della sindrome di Mendelson

 Cimetidina È stato il primo ma oggi per gli effetti collaterali e le interferenze farmacologiche è raramente impiegato. Dosaggio medio: 400 mg/12h o 800 mg in unica dose alla sera (Kethu, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: diarrea, stipsi, nausea, secchezza delle fauci, rash cutanei, crampi muscolari, prurito, ginecomastia, bradicardia, febbre, cefalea, depressione midollare, disfunzioni sessuali e impotenza per un’azione antiandrogena, nefrite interstiziale, aumento delle transaminasi e della creatininemia. Ad alti dosaggi (specialmente a seguito di terapia per via ev ed in pazienti nefropatici o anziani): stato confusionale, allucinazioni e altri disturbi del SNC. Interferisce con il metabolismo del CYP450, potenzia l’attività del Coumadin del 20% e di altri farmaci quali Diazepam, Fenitoina, Nifedipina, Aminofillina, Propranololo, Alcool, Ciclofosfamide, Xilocaina e Clordiazepossido (vedi cap 91 par 12).  Ranitidina Zantac, Ranidil cpr 75-100-150-300 mg scir 75 mg/5ml, f ev 50 mg. Si differenzia dalla Cimetidina perché non possiede il gruppo imidazolico dell’istamina. Dosaggio per os: 150 mg/12h o 300 mg la sera. Rispetto alla Cimetidina l’emivita è più lunga, attraversa meno la barriera ematoliquorale, ha minore azione antiandrogena, non altera la concentrazione plasmatica della prolattina, non aumenta la creatininemia. L’effetto collaterale più comune è la cefalea, le vertigini, l’insonnia e la sonnolenza. È efficace quanto la Cimetidina ed è da preferire nei pazienti epatopatici, nefropatici o in terapia dicumarolica o con Difenilidantoina. Interferisce meno (1/10) con la funzione del CYP450 epatico, importante nella metabolizzazione di sostanze quali il Diazepam, Warfarin, Teofillina, Propranololo, Fenitoina e Alcool ma non tutti concordano (vedi cap 91 par 12). Secondo alcuni aumenterebbe l’effetto dei β bloccanti e della Nifedipina. L’associazione con il Paracetamolo può risultare epatotossica.  Famotidina cpr 20-40 mg, f ev 20 mg, essendo dotata di una lunga emivita, si impiega alle dosi di 20 mg/12h o 40 mg la sera (Kethu, Current Therapy 2010). L’efficacia, come già ricordato, è sovrapponibile a quella della Cimetidina e della Ranitidina. Trascurabili le interferenze endocrine o farmacologiche. Effetti collaterali: (rari) diarrea, cefalea, astenia e più raramente stipsi, secchezza delle fauci, nausea e/o vomito, eruzioni cutanee, disturbi intestinali, distensione addominale e anoressia.  Nizatidina Nizax cpr 150-300 mg / f ev 100 mg. Simile al precedente. Dosaggio per os: 150 mg/12h o 300 mg/die (Kethu, Current Therapy 2010); per ev 100 mg in 15 min 2-3 volte/die. Trascurabili le interferenze farmacologiche.  Roxatidina Neoh 2 cpr 75-150 mg, simile al precedente. Dosaggio 150 mg/die.

398

41. Ulcera peptica

d) Antiacidi

Sono dei sintomatici del dolore, hanno lo scopo di mantenere il pH fra 3 e 5 nei periodi silenti sono del tutto inutili. Vengono somministrati lontano dai pasti in quanto il cibo tampona già da solo l’acidità. Si potranno somministrare 300 mL 1 ora prima e 3 ore dopo i pasti e al momento di coricarsi. La frequenza delle somministrazioni viene adeguata caso per caso. Oggi, data la presenza di farmaci più efficaci e più accettati dai pazienti, vengono impiegati più raramente, ma in gravidanza rimangono i farmaci di prima scelta. Alcuni di questi farmaci favoriscono la diarrea (Idrossido di Mg), altri la stipsi (Idrossido di Al), per cui è bene associarli: come avviene nel Maalox. Non vi sono prove convincenti che possano prevenire l’ulcera peptica in pazienti in terapia con FANS o Aspirina (The Med. Letter 1332; 2010). Gli antiacidi possono ostacolare l’assorbimento di altri farmaci, quali ad esempio le Tetracicline, la Digitale, i Salicilati, il Domperidone e aumentano l’attività degli anticoagulanti. Il Bicarbonato di sodio ha un alto potere tampone ma, a differenza dei precedenti, viene assorbito e può provocare alcalosi, ipernatriemia e, se la terapia viene protratta a lungo, anche calcolosi renale. Il Carbonato di Calcio (galenico) ha anch’esso un alto potere tampone, ma il suo impiego è sconsigliabile perché il calcio viene assorbito con effetti negativi sulla secrezione gastrica, sia direttamente, sia perché stimola la liberazione di gastrina con «rebound» ipersecretivo; si può inoltre verificare un iperparatiroidismo con nefrocalcinosi e danni renali.

e) Antipepsinici

Sucralfato Antepsin cf 1 g, bust 2 g, scir 20%. Polisaccaride costituito da idrossido di Alluminio e Saccarosio. Simile all’Eparina ma sprovvisto di attività anticoagulante; riduce di un terzo l’attività pepsinica ma, soprattutto, forma uno strato protettivo sulla mucosa intestinale prevenendo l’azione digestiva della pepsina e dell’acido cloridrico. I risultati ottenuti sono paragonabili a quelli ottenuti con antistaminici. Effetti collaterali (rari): stipsi, nausea, secchezza delle fauci, cefalea, diarrea, rash cutanei e molto raramente sonnolenza, vertigini. Dosaggio: 1 g 1h prima dei 3 pasti principali e prima di coricarsi (Kethu, Current Therapy 2010) anche la somministrazione di 2 g/12h avrebbe la stessa efficacia di 4 somministrazioni. Le somministrazioni vanno fatte a stomaco vuoto e non vanno associati antiacidi o antistaminici altrimenti l’efficacia si riduce. I dicumarolici, la Digitale e la Fenitoina vanno somministrate a una distanza di almeno 2h. È un farmaco efficace e sicuro, utile nelle terapie croniche e nella prevenzione delle ulcere da stress (anche se meno efficace degli antistaminici H2 e degli inibitori della pompa). Dato che non viene assorbito è, assieme agli antiacidi, il farmaco di scelta in gravidanza. Il fatto che va somministrato 4 volte/die, che ha interferenze farmacologiche e provoca stipsi, soprattutto negli anziani, spiega la ridotta popolarità del farmaco.

f) Bismuto

Biskalammonio citrato DeNol cpr 120 mg. Può provocare una protezione meccanica attraverso una stratificazione diretta del composto sulla lesione, una probabile azione di chelazione della pepsina e aumento della produzione delle prostaglandine e anche un’azione antibatterica verso l’H. pylori, che eradica nel 30% dei casi. Il potere antiacido è trascurabile. Viene somministrato 4 volte al dì e ha un sapore sgradevole (ammoniacale). L’assorbimento è inferiore all’1%. Effetti collaterali: colorazione scura delle feci, annerimento della lingua e dei denti, nausea, vomito, acufeni, disturbi neurologici. Dose: 1 cpr 30 min prima dei pasti e 2h dopo cena. Utile in associazione a una terapia antibiotica (vedi sopra). Disponibile in associazione con Metronidazolo e Tetraciclina Pylera cpr 140 mg + 125 mg + 125 mg.

g) Prostaglandine

Misoprostol Cytotec cpr 200 μg (analogo alla PGE-1) (vedi cap 20), prostaglandina di sintesi, impiegata nella profilassi insieme agli inibitori di pompa e nel corso della terapia cronica agli antiflogistici in pazienti a rischio per età > 60 anni o in terapia cortisonica o dicumarolica associata o con storia di ulcera pregressa (Malfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009). Non è di prima scelta per gli effetti collaterali: diarrea, crampi addominali, spotting, dismenorrea e per le somministrazioni frequenti. Dosaggio: 200 μg /6h. Dosaggi dimezzati sono più tollerati e di uguale efficacia.

399

41. Ulcera peptica

Controindicato in gravidanza, può provocare aborto. È efficace solo nell’ulcera da antiflogistici con guarigione in 8 settimane nel 71% dei casi.

3. TERAPIA CHIRURGICA Per l’ulcera gastrica vedi par 5. Vari sono gli interventi che vengono praticati: resezione gastrica (da limitare ai casi in cui non sono possibili altri tipi di intervento) e la vagotomia associata a piloroplastica o ad antrectomia. Viene riservata a: a) Complicanze:  occlusione  emorragia (vedi sotto)  perforazione  cancerizzazione (ulcera gastrica)  ulcera peptica recidiva dopo trattamento chirurgico b) Quando la sintomatologia non si risolve con una terapia medica ben condotta e limita l’attività del paziente per gran parte dell’anno, è il paziente stesso a decidere la necessità dell’intervento; questo si verifica in meno del 5% dei pazienti.

4. COMPLICANZE Il 10-20% dei pazienti presenta complicanze senza aver avvertito sintomi in precedenza (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005).

1. Sanguinamento

Si verifica nel 20% dell’ulcera duodenale e nel 10% delle ulcere gastriche e rappresenta il 50% delle emorragie del tratto intestinale alto (vedi cap 47 par 19). I fattori di rischio sono rappresentati dalle coagulopatie, ventilazione meccanica, stress, antinfiammatori (Kethu, Current Therapy 2010). La terapia è uguale. L’80% si ferma spontaneamente, anche se si hanno recidive entro 2 gg nel 25% dei casi. La mortalità è del 6-10% (Kethu, Current Therapy 2010).  Riposo e controllo della pressione arteriosa, venosa e della quantità di urine.  Utile, specie nelle prime 24-48h, sia a scopo diagnostico che terapeutico, l’endoscopia che dimezza la necessità di trasfusioni e riduce del 75% le recidive. Il suo impiego è particolarmente utile se vi è associata ipotensione, ematemesi, età > 60 anni o patologie associate. L’impiego di sclerosanti e adrenalina o la coagulazione del vaso risulta efficace nel 90% dei casi riducendo a meno del 10% la necessità di intervento chirurgico.  Terapia dello shock emorragico (vedi cap 28 par 1).  Antiemorragici (vedi cap 11). Il migliore è il sangue fresco o i suoi derivati. Possono essere impiegati degli antifibrinolitici, tipo l’Acido ε-amino caproico efficace alle dosi di 4 g/die e l’Acido tranexamico 1 g/4h. L’uso di coagulanti locali, tipo Topostasin (trombina) offre dei vantaggi molto relativi. Analogo discorso può essere fatto per i lavaggi dello stomaco con soluzione fisiologica contenente Noradrenalina o con acqua ossigenata diluita, introdotte tramite il sondino nasogastrico.  Inibitori della pompa protonica non hanno effetto sul sanguinamento in atto; sono consigliati ad alte dosi o ev prima di effettuare un’endoscopia per sanguinamento; riducono le recidive (Gralnek, NEJM 359, 928; 2008).  Antistaminici non arrestano un’emorragia in atto e non sono in grado di ridurre, a differenza degli inibitori della pompa protonica, le recidive.  Proposto l’impiego della Somatostatina o analoghi, tipo Octreotide Sandostatina, che ha sostituito la Vasopressina (vedi cap 28 par 4, cap 45 par 2), 100 μg in bolo seguiti da 50-100 μg /h. Forse efficaci, anche se non come nel sanguinamento da varici esofagee. Impiegate se l’endoscopia non è disponibile o non ha sortito effetto. L’infusione selettiva intrarteriosa di Vasopressina (vedi cap 45 par 2) non è utile.  L’Embolizzazione selettiva viene impiegata raramente.  Terapia chirurgica. Da attuare se l’endoscopia ha fallito o non è disponibile (10% dei casi).

2. Occlusione

Si verifica nel 2% dei casi (Kethu, Current Therapy 2010) e per lo più nelle ulcere duodenali:  Sondino naso-gastrico per almeno 48h. Un utile test consiste nell’iniettare 750 mL di soluzione salina tramite sondino e se dopo 30 min il ristagno è

400

41. Ulcera peptica

> 400 mL mantenere il sondino per 5-7 gg.  Terapia delle alterazioni idro-elettrolitiche (vedi cap 22).  Terapia delle alterazioni acido-base (vedi cap 23).  Un esame endoscopico entro 24-72h può risultare utile per la diagnosi.  Terapia chirurgica.

3. Perforazione e penetrazione

Si verificano con uguale frequenza (5-7%) nell’ulcera duodenale e gastrica. Terapia chirurgica preferibilmente endoscopica associata a terapia medica. Tab. 41.4.1 Indicazioni al trattamento chirurgico  Shock

ipovolemico nonostante la trasfu-  Pazienti di oltre 60 anni con emorragia sione di 3 litri di sangue massiva  Sanguinamento superiore a 500 mL/8h  Fallimento dell’endoscopia  Sanguinamento lento ma che perdura più  Coesiste perforazione di 2-3 gg  Vaso visibile all’interno del cratere  Sanguinamento recidivo

4. Cancerizzazione

Si verifica nell’ulcera gastrica nello 0,5-1%. Terapia chirurgica e/o Terapia antiblastica.

5. ULCERA GASTRICA Il trattamento è più difficile che per le duodenali, richiede terapie più lunghe e a dosaggi superiori.  Evitare farmaci gastrolesivi tipo Aspirina e FANS.  Inibitori della pompa protonica e antibiotici.  Antistaminici H2: utili a breve termine (per 3 mesi) e in più somministrazioni quotidiane; scarsamente utili per la terapia cronica.  Sucralfato: risultati contraddittori.  Terapia chirurgica: • sospetto di lesione maligna; • aumento del diametro durante il trattamento; • non guarigione dopo 8-12 mesi (per ulcere di diametro < 2,5 cm) o 12-15 mesi (per ulcere di diametro > 2,5 cm) di terapia medica ben condotta; • complicanze.

6. DUMPING SINDROME piccoli e frequenti, ricchi di proteine e grassi, poveri di zuccheri e di acqua. Evitare di bere prima di 30-60 min.  Evitare soluzioni ipertoniche (sia dolci che salate) e cibi troppo caldi o troppo freddi.  Il latte è spesso mal tollerato. Utili, invece, le fibre alimentari (es crusca) per rallentare lo svuotamento gastrico.  Consigliare la posizione sdraiata per 15 min dopo ogni pasto.  Anticolinergici: sono meno efficaci dei presidi sopracitati.  Ciproeptadina Periactin (vedi cap 14), 1 cps 1-2h prima dei pasti.  Pasti

7. ZOLLINGER-ELLISON Causa solo < 1% delle ulcere duodenali ed è causato da un gastrinoma ipersecernente gastrina di cui 2/3 sono maligni e il 25% fa parte di una MEN di tipo I (vedi cap 68 par 16) (Kethu, Current Therapy 2010).  Rimpiazzo idro-elettrolitico specie in caso di diarrea associata nel 60% dei casi (vedi cap 22).  Antistaminici H2 ad alte dosi (vedi sopra).  Gli inibitori della pompa protonica sono di scelta perché più efficaci.  Terapia chirurgica se non ci sono metastasi o metastasi epatiche isolate o se la terapia medica risultasse inefficace. Sono tumori a lento accrescimento con una sopravvivenza dell’80% a 15 anni, se non ci sono metastasi, del 30% a 10 anni con metastasi epatiche.

COLITE ULCEROSA

 Per approfondire Ford, BMJ 346, f432; 2013; The Med. Letter-TG 10, 7; 2013

La terapia va individualizzata per ogni paziente in base all’estensione, alla fase della malattia e alle manifestazioni extracoliche, con lo scopo di migliorare la qualità di vita, mantenere la malattia in fase di remissione, minimizzare le complicanze della malattia o delle terapie come i cortisonici (Swaroop, Current Therapy 2017). Due soli sono i farmaci più impiegati da molti anni: la Salazopirina (con la sua parte attiva la Mesalazina o acido Aminosalicilico) e i Cortisonici, ma negli ultimi anni molti nuovi farmaci sono stati proposti. Tab. 42.0.1

Colite ulcerosa follow-up a 5 anni

Mortalità

Lieve (70%) Moderata (25%) Grave (5%)

Resezione

Remissione

Recidive

0% 0% 90% 65% 3% 4% 85% 60% 25% 30% 40% 50%

1) Riposo sia fisico che mentale, Aspetti Clinici 42.0.1 è di non trascurabile importanza.Il JAMA http://com4pub.com/qr/?id=329 paziente va ospedalizzato: CDC http://com4pub.com/qr/?id=330  se la diagnosi non è ancora certa,  se accompagnata da sintomatologia imponente o da complicanze,  se si tratta di bambini, anziani o donne in gravidanza,  se non si ottengono risultati con la terapia domiciliare. 2) Dieta (vedi cap 43). Le restrizioni dietetiche hanno scarso valore. È bene incoraggiare un apporto di 2.500-3.000 cal/die con 130-150 grammi di proteine al giorno. Polivitaminici. Evitare cibi che vengono riconosciuti nocivi dal paziente (il latte e i suoi derivati, il caffè e l’alcool). L’alimentazione parenterale (vedi cap 24), per mettere a riposo l’intestino, è necessaria solamente nelle forme più gravi, in preparazione all’intervento chirurgico e nel post-operatorio. 3) Psicoterapia. Forse nessun’altra malattia è così psicodipendente, per cui va consigliata una psicoterapia, la terapia farmacologica va riservata a casi con specifica indicazione. I tranquillanti e/o gli antidepressivi con effetti anticolinergici (vedi cap 15) possono essere pericolosi nelle fasi acute della malattia. Utili le associazioni di malati per una più completa informazione. 4) Controllo e terapia di eventuali squilibri idro-elettrolitici (vedi cap 22). 5) Anticolinergici (vedi cap 4). Vengono impiegati per diminuire i dolori intestinali, ma di solito sono inefficaci e possono, nei casi più gravi, provocare atonia intestinale fino al megacolon, sono quindi controindicati. 6) Antidiarroici (vedi cap 40) sconsigliati in fase acuta possono essere utili nelle forme moderate croniche (Swaroop, Current Therapy 2017).

7) Aminosalicilati Salicilazosulfapiridina o Sulfasalazina o Salazopirina Salazopyrin En cpr 500 mg. Farmaco di scelta per le forme lievi e moderate, sia per indurre la remissione, sia per il mantenimento (Ford, BMJ 346, f432; 2013) (Danese, NEJM 365, 1713; 2011). È un profarmaco in monosomministrazione giornaliera. La Mesalazina viene rilasciata dopo scissione batterica

402

42. Colite ulcerosa

nel colon (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). 1 g risulta costituito da 600 mg di Sulfapiridina e 400 mg di Acido aminosalicilico o Mesalazina; la prima, che funge solo da vettore, è responsabile della maggior parte degli effetti collaterali ma consente al secondo di attraversare integro gran parte del tubo digerente fin dove svolge la sua azione terapeutica. Tab. 42.0.2

Farmaci per la colite ulcerosa (The Med. Letter-TG 10,7; 2013)

Severità della malattia Farmaci consigliati COLITE ULCEROSA Da lieve a moderata: Induzione della remissione

Mantenimento della remissione

Severa: Induzione della remissione

Farmaci alternativi

Mesalazina 2,4-4 g/die PO Prednisone 40-60 mg/diePO Balsalazide 2,25 g 8 h PO Azatioprina 2-3 mg/kg die PO Olsalazina 0,75-1,5 g/12h PO Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO Sulfasalazina 1 g PO die Sulfasalazina 1 g/die PO Mesalazina per via rettale: Infliximab 5mg/kg EV (alle sett 0, 2 e 6) sosp rett 4 g/die per 3-6 sett supp 500 mg 12 h o 8 h supp 1000 mg/die Idrocortisone per via rettale: schiuma 10% 1 appl/die 12h per 2-3 sett Mesalazina 1,6.2,4 g una volta/die PO Azatioprina 2-3 mg/kg /die PO Balsalazide 3-6 g/die in dosi suddivise Mercaptopurina 1,5 mg/kg PO Olsalazina 500 mg/12 h PO Sulfasalazina 1 g/12 h PO Mesalazina per via rettale: Infliximab 5 mg/kg EV q8sett supp 500-1000 mg/die sosp rett 2-4 g/die Prednisone 40-60 mg/die PO Ciclosporina 2-4 mg/kg die EV Idrocortisone 300 mg EV Tacrolimus 0,05-0,2 mg/kg/die PO Metilprednisolone 60 mg/die EV in due dosi suddivise (livello minimo Infliximab 5 mg/kg EV (alle sett 0. 2 e 6) bersaglio 5-15 ng/ml)1 Sulfasalazina 1 g PO die Azatioprina 2-3 mg/kg die PO Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO Infliximab 5 mg/kg EV q8sett

Sulfasalazina 1-2 g /12h PO

POUCHITE Induzione della remissione

Metronidazolo 250 mg/8h PO Ciprofloxacina 500 mg/12h PO

Mesalazina per via rettale: supp 500 mg/8h supp 1000 mg/die sosp rett 4 g/die per 3-6 sett

Mantenimento della remissione

Probiotici: VSL#3 6-18 cps/die PO

Infliximab 5 mg/kg EV (alle sett 0, 2 e 6) Infliximab 5 mg/kg EV q8sett

Mantenimento della remissione

Sono necessari ulteriori dati per determinare il dosaggio ottimale e la durata del trattamento.

La Mesalazina produce effetti antiinfiammatori, antibatterici, antiproliferativi e antiossidanti tramite l’inibizione dei leucotrieni e la riduzione dell’espressione dell’interleuchina 1 (IL-1) e del TNF-α (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Sembra che possa proteggere contro l’insorgenza del tumore al colon (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Le remissioni si ottengono nel 35-50% dei casi entro 2 settimane (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Una terapia cronica di mantenimento è indicata se ci sono più di 3 recidive in un anno e mantiene la remissione nel 55-75% (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Secondo alcuni, una terapia discontinua avrebbe la stessa efficacia di una terapia continua. Le forme che interessano il colon sinistro sono più sensibili. Perché il farmaco venga meglio tollerato è bene iniziare a bassi dosaggi e somministrarlo a stomaco pieno: 1 cps ai pasti. La risposta al trattamento si ha abitualmente in 4 settimane e in taluni casi anche 12. Nei pazienti con interessamento distale dell’intestino o che non tollerano il farmaco per os si potrà ricorrere a clisteri (3 g in 100 mL). Effetti collaterali (20%): cefalea, nausea, anoressia, diarrea, pirosi, fotosensibilizzazione, alterazioni cutanee, vomito e raramente anemia emolitica, leucopenia, agranulocitosi (specie nei primi mesi), vertigini, febbre, LES,

42. Colite ulcerosa

403

oligospermia (di solito questi effetti collaterali si risolvono con la diminuzione dei dosaggi). Controindicata nei pazienti con deficit di Glucosio-6-fosfato deidrogenasi o con allergia ai sulfamidici. Per i primi 3 mesi di trattamento sono utili dei controlli ematici ogni 2-4 settimane, poi ogni 3 mesi. Un precedente episodio di agranulocitosi, emolisi conclamata o epatite in corso di terapia con Salazopirina ne controindica il proseguimento. Per altri effetti collaterali si può sospendere la terapia per 5-7 gg e riprendere a dosaggi più bassi del 50%. L’associazione con ipoglicemizzanti orali, fenilbutazone e anticoagulanti orali può potenziare l’azione di questi. Riduce del 25% l’assorbimento della digitale. Interferisce con l’assorbimento dell’acido folico per cui occorre associarne 1 mg/die. Non associare altri antibiotici perché distruggono la flora intestinale e possono diminuirne l’efficacia. Nelle formulazioni a rilascio ritardato con pellicola sensibile al pH, evitare l’associazione con gastroprotettori perché potrebbero sciogliere la pellicola in modo anticipato (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Il farmaco sembra sicuro in gravidanza e durante l’allattamento. Sono disponibili preparazioni a base di sola Mesalazina o acido 5-aminosalicilico o a lenta liberazione con minori effetti collaterali (< 5%) ma uguale efficacia anche se più costose. Questi vanno riservati ai casi che non tollerano la Salazopirina o quando questa risulta inefficace. L’80% dei pazienti che non tollerano la Salazopirina tollerano la Mesalazina.  Mesalazina Asacol cpr 400-800 mg, supp 0,5-1 g, schiuma rettale 2-4 g, clismi 2-4 g rivestito di Eudragit S, libera il farmaco a un pH > 7 e quindi a livello dell’ileo terminale (15-30%) e del colon prossimale (The Med. Letter-TG 10,7; 2013). È di prima scelta come mantenimento nelle remissioni (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007) e nei pazienti neodiagnosticati con forma lieve-moderata (Swaroop, Current Therapy 2017). La formulazione a rilascio prolungato Mesavancol cpr 1200 mg offre il vantaggio di una monosomministrazione giornaliera. Dose: 1,5 g/die. Controindicato nei Fenilchetonurici (The Med. Letter 1312; 2009). La Pentasa cpr 500 mg, clismi 2-4 g/die è un tipo di Mesalazina a lento rilascio rivestita di Eudragit L, libera il farmaco a un pH > 6 e quindi a livello del piccolo intestino e non raggiunge il colon (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). La dose è di 1 cpr/6h. I clisteri e le supposte sono utili nelle forme coinvolgenti il retto o il sigma (Bitton, Current Therapy 2003). Hanno la stessa efficacia dei clisteri a base di cortisonici. Una dose di 1,5 g/die ha la stessa efficacia di 3 g/die di Salazopirina ma minori effetti collaterali.  Balsalazide Balzide cps 750 mg, è un profarmaco e la Mesalazina viene rilasciata dopo scissione batterica nel colon (The Med. L etter-TG 10,7; 2013). Dosaggio mantenimento: cps /8 h. 8) Antibiotici Vengono usati, in casi selezionati il Metronidazolo, la Ciprofloxacina o la Rifaximina ma il loro uso non è approvato dalla FDA (The Med. Letter-TG 10,7; 2013). Sembrano efficaci nei casi di pouchite. 9) Cortisonici (vedi cap 13). Sono farmaci di provata efficacia, specie nelle fasi acute, per ottenere remissioni, con una percentuale di successo variabile dal 13% all’80% (Swaroop, Current Therapy 2017). Ma è bene riservare il loro impiego alle forme medio-gravi o ai casi che non rispondono ad altre terapie (Swaroop, Current Therapy 2017). Una terapia continuativa è sconsigliabile. Non è stato dimostrato un loro valore nel mantenere le remissioni (risultati positivi solo nel 30%) e non sono in grado di ridurre la frequenza delle recidive. Dopo 2 settimane di terapia il 50% dei pazienti è in remissione e il 40% è migliorato, dopo 3-5 settimane le percentuali salgono a 70% e 20% rispettivamente. Nei pazienti in remissione, dopo 6 settimane dall’inizio della terapia, va iniziata una progressiva riduzione del dosaggio fino all’interruzione dopo un ciclo di 3-4 mesi (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Se durante una terapia di mantenimento con Salazopirina si verificasse una riacutizzazione della malattia è bene iniziare subito con alti dosaggi di cortisone (1 mg/Kg/die di Prednisone) per 2-6 settimane o fino a ottenere remissione, passare quindi a 0,5 mg/Kg/die per 3-4 settimane e infine a dosaggi di mantenimento per

404

42. Colite ulcerosa

2-3 mesi. Se vengono richiesti dosaggi superiori a 0,2 mg/Kg/die di Prednisone per vari mesi è preferibile ricorrere alla colectomia. Nelle forme limitate al retto e sigma sono molto utili dei clisteri con 100 mg di idrocortisone da ripetere 2 volte/die o meglio nuovi cortisonici, dotati di minore assorbimento intestinale e quindi minori effetti collaterali, tipo Budesonide Entocir cps 3 mg (Swaroop, Current Therapy 2017), o Cortiment cps 9 mg; viene liberato a livello dell’ileo distale e del colon prossimale (The Med. LetterTG 10, 7; 2013); è stata approvata dalla FDA anche una formulazione a rilascio prolungato Uceris (non disponibile in Italia) (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013), anche in formulazione in schiuma, per l’induzione della remissione nei pazienti con colite ulcerosa distale attiva da lieve a moderata, con un’estensione fino a 40 cm dal margine anale (The Med. Letter 2; 2016). Il “primo passaggio epatico” elimina il 90% del farmaco che ha un’affinità per i recettori 50-100 volte superiore a quella del Prednisone. Anche il Beclometasone ha un alto assorbimento mucoso e una biodisponibilità sistemica minima. I cortisonici somministrati per via rettale sono efficaci, i clisteri possono raggiungere la flessura splenica (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). 10) Immunosoppressori (vedi cap 13). Per essere efficaci possono richiedere fino a 6 mesi quindi sono impiegabili solo in terapie croniche (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Riservati ai casi che non rispondono ai cortisonici (Ford, BMJ 346, f432; 2013) e nei quali l’intervento chirurgico è controindicato o indesiderato (Lichtenstein, Current Therapy 2006):  Azatioprina 2,5 mg/kg/die o 6-Mercaptopurina 1,5 mg/Kg/die per almeno 3-6 mesi (Swaroop, Current Therapy 2017). Entro 6 mesi dalla loro associazione ai cortisonici, il 30% dei pazienti è in remissione, il 30% è migliorato. Le recidive possono variare dal 45 all’80% dei pazienti, con possibili effetti collaterali quali mielosoppressione ed insorgenza di infezioni opportunistiche, reazioni di ipersensibilità, alterazioni della funzionalità epatica e pancreatiti (Ford, BMJ 346, f432; 2013).  Ciclosporina (vedi cap 13) iniziare con 2-4 mg/Kg/die in infusione in 4h e, in caso di risposta positiva, passare per os e aumentare a 5-7 mg/Kg/die (Swaroop, Current Therapy 2017). Anche se sono stati riferiti risultati incoraggianti nell’85% dei casi, viene riservata a quelli più gravi e refrattari ai cortisonici (Ford, BMJ 346, f432; 2013), rispetto ai quali ha un’azione più rapida ma meno efficace, impiegata quindi solo per brevi periodi e come «bridge» ad altre terapie.  Tacrolimus Prograf f ev 5 mg, cpr 0,5-1-5 mg. Utilizzato in alternativa alla Ciclosporina (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013).  Micofenolato mofetil Cellcept cps 250 mg, cpr 500 mg. Utile in associazione alla Ciclosporina o al Tacrolimus.  Il Metotrexato per via endovenosa 15-25 mg/sett può essere utilizzato per indurre remissione nei pazienti non responsivi alle comuni terapie (Swaroop, Current Therapy 2017); una volta ottenuta la remissione, la dose di mantenimento è di 15 mg/sett (Swaroop, Current Therapy 2017). Controindicato in gravidanza (Swaroop, Current Therapy 2017). 11) Miscellanea Sotto studio l’acido eicosapentaenoico, gli acidi grassi a catena corta, lo Zileuton (vedi cap 35), le γ-globuline, gli anticorpi monoclonali, Eparine a basso PM, i patch di nicotina, l’aloe vera e gli acidi grassi a catena corta (Peppercorn, Current Therapy 2009). I probiotici sembrano utili nel mantenimento delle remissioni (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013).  L’Infliximab Remicade (vedi cap 43) approvato dalla FDA f ev 100 mg e Adalimumab Humira sono anticorpi monoclonali che inibiscono il fattore di necrosi tissutale α e risultano efficaci nelle forme moderate e gravi (Ford, BMJ 346, f432; 2013). Consigliato quando le altre terapie non hanno funzionato. Per indurre la remissione, Infliximab alla dose 5 mg/Kg ripetute dopo 2 e 6 sett , per il mantenimento 5 mg/kg ogni 8 sett (Swaroop, Current Therapy 2017), mentre per Adalimumab 160 mg sc somministrati alla settimana 0-2 e

405

42. Colite ulcerosa

poi orni 2 settimane per il mantenimento (Swaroop, Current Therapy 2017). Approvato dalla FDA anche il Golimumab Simponi per l’induzione e il mantenimento della remissione in pazienti moderato -gravi che non hanno risposto o intolleranti o che necessitano di trattamento continuativo con corticosteroidi (The Med. Letter 1439; 2014). Dose: 200 mg/sett iniziale seguita da 100 mg/ sett e mantenimento 50 mg/4sett (Swaroop, Current Therapy 2017)  Anti a4 Natalizumab Tysabri,fl 300 mg, anticorpo monoclonale rivolto contro la subunità a4 delle integrine, bloccandone l’interazione e determinando una ridotta chemiotassi. Efficace nell’indurre e mantenere remissione di malattia alla dose di 300 mg ev ogni 4 sett (Swaroop, Current Therapy 2017). Altro farmaco appartenente a questa categoria è il Vedolizumab Entyvio fl 300 mg, dose 300 mg ev a 0, 2 e 6 settimane per la remissione e ogni 8 sett per il mantenimento (Swaroop, Current Therapy 2017).

Forme cliniche

a) Lieve (4-6 defecazioni/die senza muco e sangue).  Limitata al retto (30% dei casi), Mesalazina 1 clistere/die e, in caso di mancata risposta, associare clisteri di Budesonide alla sera, fino alla remissione (< 3 defecazioni/die), quindi 1-2 clisteri alla settimana per 2-3 settimane. Il mantenimento si fa con Mesalazina per os o per clistere o supposte ed è più efficace dei cortisonici. Le recidive a un anno scendono dal 90% al 20%.  Estese a tutto il colon, iniziare con la sola Mesalazina per os e associare cortisonici, per clisteri o per via generale, se non si ottengono buoni risultati, dopo 3-4 settimane. Il mantenimento è sempre con la Mesalazina. b) Moderata (7-9 scariche/die associate a muco e sangue, anoressia, nausea, astenia), Mesalazina da sola per 2-3 settimane. Si hanno miglioramenti nel 50-75% dei casi in 3 settimane-3 mesi, se non si ottengono risultati associare cortisonici, per clisteri, per 2 settimane e, se non efficaci, per os o terapia immunosoppressiva (Azatioprina o Mercaptopurina). Valida opzione terapeutica è l’Infliximab 5 mg/Kg, 5 mg al tempo 0, 2 e 6 settimane. L’associazione con l’Azatioprina (2,5 mg/kg) ha dimostrato superiorità rispetto all’associazione con corticosteroidi o alla monoterapia (Danese, NEJM 365, 1713; 2011). c) Severa (> 10 scariche/die), si inizia con cortisonici ev e si continua con Mesalazina una volta ottenuti miglioramenti, in genere dopo 5-10 gg. Attenzione alle alterazioni idro-elettrolitiche. Nei casi refrattari si ricorre agli immunosoppressori e/o alla Ciclosporina che ottiene risultati positivi nel 75% dei casi in 7-10 gg. d) Rettocolite fulminante (5-10% dei casi) e Megacolon tossico (diametro del colon trasverso > 6 cm) (1-2% dei casi).  Nulla per bocca, sondino naso-gastrico in aspirazione, alimentazione parenterale, prevenire la disidratazione e i disturbi elettrolitici, in particolare quelli del K. Alimentazione parenterale totale (vedi cap 24).  Antibiotici, di solito Cefalosporine di III generazione o Metronidazolo + un Aminoglicoside.  Cortisonici, Desametasone 4 mg/6h o Idrocortisone 300-400 mg/die per 10-20 gg. Nelle forme limitate al retto, 2-3 clisteri di Idrocortisone/die.  Ciclosporina da riservare ai casi refrattari.  Evitare gli anticolinergici e gli oppiacei.  Prendere in considerazione l’intervento chirurgico se non si risolve dopo 7-10 gg di Ciclosporina o 48-72h nelle forme fulminanti o nel megacolon tossico.  Posizione prona per 15-20 min ogni 2-3h per favorire la decompressione colica.  La Mesalazina può essere presa in considerazione solo dopo aver risolto l’episodio acuto. Nei casi refrattari si potrà impiegare l’Azatioprina o la Mercaptopurina. e) In gravidanza (vedi cap 43). Le pazienti trattate hanno meno complicanze fetali di quelle non trattate. Anche se alcuni Autori avevano evidenziato una teratogenicità della Salazopirina in animali, non è confermata sull’uomo.

406

42. Colite ulcerosa

Una recente meta-analisi non ha evidenziato significative associazioni tra complicanze della gravidanza e assunzione di Salazopirina, mentre uno studio recente ha evidenziato un alto rischio di malformazioni neonatali in donne che assumevano Azatioprina nei primi mesi di gravidanza (Ford, BMJ 346, f432; 2013). Pertanto, la terapia, anche in gravidanza, rimane invariata. Un 30% presenta un aggravamento e un 30% un miglioramento. I farmaci biologici passano la barriera placentare nel terzo trimestre della gravidanza, pertanto devono essere sospesi in tale periodo (Ford, BMJ 346, f432; 2013). f) Prevenzione neoplastica (vedi cap 43). Controlli bioptici ogni 1-2 aa, da 8-10 aa dopo l’inizio della malattia, per un aumentato rischio di cancro del colon (Peppercorn, Current Therapy 2009), anche se, alcuni studi recenti suggeriscono un rischio di cancro del colon comparabile a quello della popolazione generale (Ford, (BMJ 346, f432; 2013). Tab. 42.0.3 Complicanze:

della fase acuta:

perforazione emorragia massiva megacolon tossico (> 6 cm)

della fase cronica: fistolizzazioni cancerizzazione pseudopoliposi occlusioni

1. INDICAZIONI CHIRURGICHE La chirurgia è richiesta nel 25% dei pazienti (Swaroop, Current Therapy 2017):  Rettocolite fulminante (vedi sopra).  Frequenti e gravi episodi di riacutizzazione e non tolleranza della terapia medica o richiesti > 15 mg/die di Prednisone in terapia cronica.  Presenza di complicanze come neoplasia colorettale.  Durata della malattia da più di 10 anni in soggetti ad alto rischio (esteso interessamento del colon, insorgenza della malattia nell’infanzia). In questi casi è consigliata una proctosigmoidoscopia ogni 6 mesi e una colonscopia ogni 12-18 mesi. Dopo 20 anni di malattia il rischio di cancro è del 10% ogni decennio. Possibile complicanza è la pouchite, che può presentarsi nel 30% dei casi. Di solito è caratterizzata da aumento delle scariche alvine, con urgenza o incontinenza fecale. Risponde a trattamento antibiotico (Metronidazolo e Ciprofloxacina) o a terapia con probiotici. Può diventare cronica nel 5% dei casi, e in questi casi l’unica opzione è l’ileostomia permanente (Ford, BMJ 346, f432; 2013).

MORBO DI CROHN

 Per approfondire The Med. Letter 10, 7; 2013, Kalla, BMJ 349, g6670; 2014

Non esiste terapia che guarisca la maAspetti Clinici 43.0.1 lattia, quindi il trattamento è palliatiJAMA http://com4pub.com/qr/?id=331 vo ed è simile a quello della colite ulCDC http://com4pub.com/qr/?id=332 cerosa ma l’efficacia dei vari farmaci è diversa. Il trattamento deve essere il più a lungo possibile conservativo data l’alta incidenza di recidive dopo terapia chirurgica. Importante l’approccio multidisciplinare, comprensivo di valutazione nutrizionale e la correzione dello stile di vita, quali la cessazione del fumo di sigaretta, che può ridurre il rischio di recidiva del 65% (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Il trattamento di scelta è influenzato da diversi fattori quali l’induzione, il mantenimento di remissione di malattia, gli effetti collaterali e rischi a lungo termine e la risposta individuale (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Pazienti con un fenotipo severo di malattia dovrebbero essere candidati precocemente a una terapia combinata di immunosoppressori (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Trattamento delle fasi acute di malattia L’induzione della remissione richiede l’uso di immunosoppressori, quali cortisonici con successivo scalaggio. In caso di concomitante terapia con due immunomodulatori o in trattamento con anti Tumor Necrosing Factor, l’uso del cortisone va evitato (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). La fase acuta richiede, inoltre, trattamento sintomatologico per via della possibile diversa localizzazione di malattia. 1) Riposo a letto per tutta la fase acuta. 2) Dieta. Anche se non sono stati dimostrati fattori che determinano o aggravano la malattia, la dieta è utile nel ridurre i sintomi e l’infiammazione. Dovrà essere leggera, ipercalorica (3.000-3.500 cal/die), iperproteica e ipolipidica (40-60 g/die) in caso di steatorrea (utili i Trigliceridi a media catena facilmente assorbibili in assenza di lipasi), ricca di carboidrati e polivitaminici. Di particolare importanza le vitamine liposolubili, la B12 e l’acido folico, oltre al ferro, zinco, selenio, calcio (1,5 g/die) ed elettroliti. Le intolleranze sono 4 volte più frequenti che nella popolazione normale. Andranno evitati i cibi mal tollerati, cavolfiori, broccoli, asparagi, cavoli, cibi grassi, frutta stagionata, tè, caffè e bibite gassate, ma non è razionale togliere il latte a tutti. Nel caso di deficit dell’assorbimento, a seguito di ampie resezioni intestinali (> 100 cm), è utile ricorrere ad alimenti facilmente digeribili e con poche scorie. Sconsigliati i cibi ricchi di fibre nei casi con stenosi intestinali. Esistono diete già preparate. Nelle fasi acute della malattia, nelle riacutizzazioni e nella preparazione a interventi chirurgici, alcune linee guida consigliano l’alimentazione parenterale (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014) (vedi cap 24). In caso di steatorrea si verifica un aumentato assorbimento di ossalati e rischio di calcolosi renale da iperossaluria (vedi cap 55). Utili i supplementi dietetici. 3) Trattamento sintomatico della diarrea (vedi cap 40) con Loperamide, ma solo temporaneamente. Nei casi in cui sono responsabili i sali biliari, non assorbiti a livello dell’ileo terminale, perché malato o rimosso chirurgicamente, può risultare molto efficace la Colestiramina Questran 4 g/die (vedi cap 69). Nei casi di grave steatorrea è controindicata perché, se la parte malata o chirurgicamente rimossa è oltre 100 cm, la steatorrea può aggravarsi. Utili possono essere i preparati enteroprotetti. 4) Anticolinergici (vedi cap 4) in caso di dolori crampiformi. Da non impie-

408

43. Morbo di Crohn

gare in caso di attacchi severi, per il rischio di dilatazione tossica dell’intestino. 5) Aminosalicilati sono solo moderatamente più efficaci del placebo nell’indurre una remissione (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). I farmaci rilasciati nel colon non sono efficaci nel morbo di Crohn localizzato nell’ileo. Il preparato a lento rilascio Pentasa (vedi cap 42) risulta utile in caso di ileite alle dosi di 4 g/die (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). 6) Cortisonici (vedi cap 13) (vedi cap 42). In grado di indurre remissione della fase acuta nel 60-83% dei casi (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Non appena la situazione è sotto controllo, entro 6-8 settimane, andranno prima ridotti e poi sospesi (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Efficaci nell’indurre la remissione ma non nel prevenire le recidive. Non utili in profilassi e terapia cronica (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). In alcuni casi, per controllare i sintomi, è necessaria una terapia cronica ed è da valutare se non sia preferibile la chirurgia. Le linee guida NICE raccomandano l’uso di Prednisolone 30-40 mg, oppure il Budesonide Entocir 3 mg/8h (vedi cap 42) per os, in una formulazione che si libera a livello dell’ileo terminale e del colon prossimale (Peppercorn, Current Therapy 2009), o per clisteri. Grazie alla bassa biodisponibilità sistemica (10-15%) e la rapida metabolizzazione epatica a opera del CYP450 è gravato di minori effetti collaterali (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Dosaggio in fase acuta 9 mg per os al mattino e come mantenimento 6 mg/die (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Consigliato se coinvolto l’ileo o il colon destro (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Non è ancora stata dimostrata l’utilità di un suo impiego cronico, ad es per un anno. In alternativa potrà essere impiegato il Prednisone iniziando con 0,5 mg/Kg/die, Desametasone 4 mg/6h o ACTH 40 U/8h per 10-15 gg riducendo poi i dosaggi (tenere sempre presente la possibilità di fistolizzazioni o di emorragie). L’ACTH non offre vantaggi rispetto ai cortisonici. Le recidive si hanno nel 75% dei casi entro un anno dalla sospensione. Il 30-50% dei pazienti trattati con cortisone diventano steroido-resistenti o steroido-dipendenti. Indicazioni:  manifestazioni sistemiche tipo  recidive dopo intervento febbre o perdita di peso  esteso interessamento  diarrea che non risponde a terapia,  riacutizzazioni malassorbimento  malattia limitata al tenue (le forme  subocclusioni coliche rispondono alla Salazopirina) Nelle forme interessanti il colon sinistro possono essere utili i clisteri. La durata media del trattamento è 3 mesi e il miglioramento si ha nel 70% dei casi dopo 3-7 settimane. Il loro impiego a lungo termine, come quello degli altri farmaci, non riduce l’incidenza delle recidive e delle riacutizzazioni. 7) Immunosoppressori (vedi cap 13) da riservare ai casi che non hanno tratto beneficio dalla precedente terapia e per terapie di mantenimento (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014).  L’Azatioprina e la Mercaptopurina, permettono di ridurre o sospendere i cortisonici nel 75% dei casi con guarigione delle fistole nel 30% dei casi. Le risposte si hanno dopo 2-6 talvolta 9 mesi. Le recidive a 3 anni vengono ridotte dal 60% al 25%. I fattori di rischio delle recidive anche sotto trattamento sono il sesso femminile, la giovane età e il tempo impiegato per la remissione > 6 mesi. Da continuare per 4 anni dopo aver ottenuto la remissione.  In alcuni casi refrattari ai precedenti trattamenti può risultare utile, nell’indurre e mantenere le remissioni, anche il Metotrexato alle dosi di 25 mg/sett come attacco e 15 mg im/sett come mantenimento nei

43. Morbo di Crohn

409

casi steroide-dipendenti o steroide-resistenti (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Ottiene risposta in 6-12 settimane e va sospeso se non si ottiene risposta dopo 16 settimane (Bitton, Current Therapy 2003).  Nei casi refrattari tipo fistole o colite severa refrattaria ai cortisonici si potrà impiegare la Ciclosporina (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) 2-4 mg/Kg/ die ev e ottenuta risposta 6-8 mg/Kg/die per os. Ha una risposta più rapida, settimane anziché mesi, con alta percentuale di recidive alla sospensione. Non è utile in terapia cronica. 8) Anti-TNF α (vedi cap 74 par 1)  L’Infliximab Remicade f ev 100 mg inibisce il fattore di necrosi tissutale α approvato dalla FDA per il trattamento delle forme gravi e refrattarie e fistole per ottenere un miglioramento rapido in attesa che altre terapie associate abbiano effetto (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Utile nell’indurre e mantenere le remissioni, miglioramenti nell’80% dei casi e remissioni nel 24%, specie se usato precocemente (approccio “top-down”) (Kalla, BMJ 349, g6670; 2014). Dosaggio: 5 mg/Kg ev in 2 ore, ripetibile 2 volte dopo 2 e 6 settimane. Mantenimento 5-10 mg/ Kg/8sett anche per trattamenti protratti oltre un anno (The Med. Letter, 1432; 2014). In genere è ben tollerato, può provocare cefalea (23%), nausea, vomito, dolori addominali, febbre, orticaria e ipotensione. È controindicato in gravidanza. Le recidive entro 3 mesi sono frequenti. Deve essere impiegato solo da personale esperto. La risposta abitualmente è rapida (entro 2-4 settimane) ma per una terapia cronica ci sono varie problematiche: sembra perdere efficacia con il tempo, sono state descritte delle malattie da siero per trattamenti intermittenti, è costoso, può avere effetti collaterali tra i quali forse favorire la TBC (escludere che vi sia una TBC in fase attiva o latente), demielinizzazioni, LES e linfomi (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Entro un anno dalla sospensione si ha recidiva nell’80% dei casi. Lo sviluppo di anticorpi verso l’Infliximab (40%) aumenta i rischi dell’infusione e diminuisce l’efficacia (Peppercorn, Current Therapy 2009). Una terapia immunosoppressiva associata diminuisce la produzione di anticorpi. Le percentuali di risposta deControindicazioni agli Anti-TNF α gli altri anti-TNF α sono Tab. 43.0.1 (Cummings, BMJ 336, 1062; 2008) apparentemente paragonabili a quelle dell’Infliximab Sepsi (The Med. Letter-TG 10, Tubercolosi 7; 2013) anche se la loro Neurite ottica demielinizzante struttura è diversa (The Reazioni infusionali Med. Letter, 1432; 2014). Tumori entrambi si sono però dimostrati efficaci in caso di refrattarietà all’Infliximab (The Med. Letter, 1432; 2014).  Certolizumab Cimzia f sc 200 mg/mL. Dose 400 mg ripetibili dopo 2 e 4 sett e poi 200-400 ogni 4 settimane (The Med. Letter, 1432; 2014) (vedi cap 74 par 1).  Adalimumab Humira f sc 40 mg, anticorpo umanizzato anti-TNF (vedi cap 74 par 1), 80-160 mg più una seconda dose di 40-80 mg dopo 2 sett e poi 40 mg ogni 2 settimane dalla 4ª settimana (The Med. Letter, 1432; 2014). 9) Anticorpi monoclonali  Natalizumab Tysabri Antagonista dei recettori integrinici in particolare della Glicoproteina α4 integrin, che si trova sulla superficie dei linfociti e monociti e giocherebbe un importante ruolo nella genesi della malattia (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Approvato

410

43. Morbo di Crohn

dalla FDA per il trattamento sia di avvio che di mantenimento dei casi moderato-gravi (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Dosaggio 300 mg ev in 60 min/mese (The Med. Letter 1285; 2008). Efficacia modesta, valutare benefici e rischi, specie di leucoencefalopatia (The Med. Letter 1285; 2008). Impiegato anche nella terapia della sclerosi multipla (vedi cap 84).  Vedolizumab Entyvio fl 300 mg. Antagonista del recettore per l’integrina. Approvato dalla FDA per il trattamento dei casi moderatogravi in pazienti adulti che non hanno risposto, che hanno presentato perdita di efficacia o che sono risultati intolleranti al trattamento standard (The Med. Letter 1451-3; 2013). Dosaggio 300 mg ev, alle settimane 0,2 e 6, poi ogni 8 settimane. Effetti collaterali: rischio infettivo, aumento dei livelli di bilirubina e delle transaminasi.  Ustekinumab Stelara fl o sir 45-90 mg/0,5-1 ml. Antagonista delle interleuchine umane (IL)-12 e -23. Approvato per il trattamento della malattia di Crohn da moderatamente a gravemente attiva negli adulti intolleranti o la cui malattia non ha risposto al trattamento con immunomodulatori o corticosteroidi, o con un inibitore del fattore di necrosi tumorale (TNF). Era stato approvato in precedenza per il trattamento della psoriasi e dell’artrite psoriasica (The Med. Letter 4; 2017). Dose di induzione per via endovenosa: 260 mg in pazienti di peso <55 kg, 390 mg se peso tra 55 e 85 kg e di 520 mg se >85 kg. Dose di mantenimento per via sottocutanea: 90 mg ogni 8 settimane. Effetti collaterali: vomito, eritema nel sito di iniezione, prurito, rinofaringite, bronchite, sinusite, infezione delle vie urinarie e candidosi vulvovaginale con la terapia di mantenimento. L’Ustekinumab è stato associato a infezioni gravi, compresa la tubercolosi; prima di iniziare la terapia con il farmaco è consigliato lo screening per la tubercolosi (The Med. Letter 4; 2017).  Promettente l’impiego di anticorpi monoclonali verso l’Interleuchina 11, 12 e 23 (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). 10) Antibiotici, in alternativa alla Salazopirina, nelle forme lievi ma con opinioni contrastanti sulla loro efficacia. È stato impiegato il Metronidazolo Flagyl (vedi cap 19 par 8) attivo anche sui germi anaerobi. Gli effetti si vedono entro un mese. Dosaggio: 250 mg/6-8h per 4-6 mesi. I risultati ottenuti sono stati particolarmente soddisfacenti nelle forme lievi o moderate che non rispondono o non tollerano la Salazopirina, nelle localizzazioni a livello colico e perianale ma non ileale. Utili soprattutto in caso di fistole (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Limitata l’efficacia nella profilassi e nel mantenere le remissioni (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Spesso permette una diminuzione dei dosaggi dei cortisonici. Altri antibiotici impiegati Vancomicina, Tobramicina, Rifamixina e Ciprofloxacina, quest’ultima particolarmente utile se associata al Metronidazolo (Peppercorn, Current Therapy 2009). 11) Psicoterapia non ha un ruolo così essenziale come nella colite ulcerosa. I disturbi psicologici sarebbero secondari alla malattia. 12) Miscellanea. Sotto studio l’Interferon, Tacrolimus, l’Interleuchina 12 e 23, l’aferesi di linfociti T, gli antiossidanti, la Capsaicina, i probiotici, l’aloe vera, gli acidi grassi a catena corta, bloccanti dei linfociti T come il Visilizumab, il Somatotropo, il Sargramostim, la Talidomide, l’Etanercept per l’azione di blocco della produzione dei fattori di necrosi tissutale (Peppercorn, Current Therapy 2009) (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). 13) Terapia chirurgica. A differenza della colite ulcerosa non è curativa e va limitata alle aree interessate. La percentuale di recidive è elevata, 20% entro 1 anno, 50% a 5 anni e 75% a 15 anni, è quindi indicata solo nel caso in cui la terapia medica fallisse o quando sono richieste alte dosi di cortisonici (> 15 mg/die di Prednisone) o in caso di complicanze, quali

411

43. Morbo di Crohn

occlusioni (50%) che non si risolvono con sonde nasogastriche o intestinali, perforazioni, fistole, ascessi, sanguinamenti e ritardo della crescita nei bambini. Oltre il 50% dei pazienti nel corso della malattia richiede una resezione e il 30% due. L’asportazione è preferibile, secondo alcuni Autori, al bypass, per il minor rischio di recidive e cancro. In genere si somministra un farmaco ad azione rapida per un breve periodo, come cortisonici o anti TNF-alfa, per ottenere un rapido controllo della malattia con attenuazione dei sintomi. Successivamente, per il mantenimento, si somministrerà Tiopurine o Metotrexato (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Dimostrata l’efficacia dell’associazione di terapie anziché la monoterapia. Indicazioni alla modifica dello schema terapeutico sono: la mancata risposta, la perdita di risposta, l’insufficiente efficacia, l’intolleranza agli effetti collaterali (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Prima di modificare il protocollo terapeutico, modificando dosi o intervalli di somministrazione, trattare le eventuali complicanze di malattia o concomitanti infezioni (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Non vi sono dati sulla durata del trattamento, che andrà protratto a lungo (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012).

Sintesi del trattamento

Forme lievi o moderate. Salazopirina (le localizzazioni coliche rispondono in modo più soddisfacente). In alternativa si potranno impiegare i cortisonici. Se al cortisonico viene associata la Salazopirina non aumentano le percentuali di successo. Impiegabili anche gli antibiotici.  Forme severe (> 6 scariche/die, calo di peso, febbre, anoressia, dolori addominali). È preferibile il ricovero ospedaliero, mettere a riposo l’intestino (alimentazione parenterale) e somministrare cortisonici a dosaggi pieni ev (Prednisone 1 mg/Kg/die). In alternativa utili gli anticorpi monoclonali o in casi selezionati il Metotrexato. Ottenuta la remissione si continuerà con immunosoppressori e anticorpi monoclonali. Utilizzabili per il mantenimento anche gli inibitori del TNF per ridurre la steroidodipendenza e per promuovere la guarigione della mucosa intestinale e a scopo profilattico dopo intervento chirurgico per prevenire una recidiva della malattia (The Med. Letter, 1432; 2014). L’associazione con un farmaco immunomodulante come l’Azatioprina o la 6-Mercaptopurina può essere più efficace rispetto alla monoterapia dei singoli (The Med. Letter, 1432; 2014). La durata in caso di remissione non è chiara, c’è chi propone di sospendere dopo 2 anni di remissione clinica ed endoscopica o 4 anni di remissione clinica ma non ci sono evidenze su questo (The Med. Letter, 1432; 2014).  La terapia è la stessa anche in gravidanza, ad eccezione del Metronidazolo durante il primo trimestre, e del Metotrexato. L’uso dei farmaci, quali steroidi, Azatioprina, 6-Mercaptopurina, Salazopirina, Ciclosporina e Infliximab e Metronidazolo dopo il 1° trimestre, va comunque sempre ben ponderato (Peppercorn, Current Therapy 2009). I farmaci da evitare durante l’allattamento sono: Osalazina, Azatioprina, 6-Mercaptopurina, Metotrexato, Ciclosporina e Infliximab.  Ileite e colon prossimale. Cortisonici: Budesonide 9 mg/die per os. Una volta ottenuta remissione si continua cronicamente con Immunosoppressori, anticorpi monoclonali o cortisonici (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012).  Colite. Salazopirina o Mesalazina. Nei casi refrattari si impiegheranno i cortisonici. Mantenimento con Immunosoppressori, anticorpi monoclonali o cortisonici (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Nelle forme distali sono utili i clisteri.  Prevenzione neoplastica. Uno stretto follow-up bioptico ogni 1-2 

412

43. Morbo di Crohn

anni in base al tempo della diagnosi, > 8aa dall’inizio della malattia, anche se le neoplasie ileali sono più difficili da rilevare (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Il rischio di cancro del colon è aumentato solo se il colon viene interessato (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Tab. 43.0.2 Farmaci per il Morbo di Crohn (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) Severità della malattia

Farmaci consigliati

Farmaci alternativi

MORBO DI CROHN Da lieve a moderato: Induzione della remissione

Mantenimento della remissione

Da moderata a severa: Induzione della remissione

Mantenimento della remissione

Budesonide 9 mg/die PO Metronidazolo 10-20 mg/kg in dosi Mesalazina 2,4-4 g/die PO in più dosi suddivise PO Ciprofloxacina 500 mg/12h PO Rifaximina 800 mg/12 h PO Azatioprina 2-3 mg/kg/die PO Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO

Budesonide 6 mg/die PO Metotrexato 15-25 mg una volta/sett IM

Prednisone 40-60 mg/die PO Adalimumab 160 mg SC alla settimana Metilprednisolone 60 mg/die EV 0, quindi 80 mg SC alla settimana 2 Infliximab 5-10 mg/kg EV (alle sett Certolizumab pegol 400 mg SC (alle 0, 2 e 6) sett 0,2 e 4) Metotrexato 25 mg/die IM Natalizumab 300 mg EV q4 sett Azatioprina 2-3 mg/kg/die PO Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO Infliximab 5-10 mg/kg EV q8 sett

Adalimumab 40 mg SC ogni sett o a sett alterne Certolizumab pegol 400 mg SC q4 sett Metotrexato 15-25 mg una volta/sett IM Natalizumab 300 mg EV q4 sett

MALATTIA PERIANALE CON FISTOLE Induzione della remissione

Mantenimento della remissione

Metronidazolo 500 mg/8h PO ± Ciprofloxacina 500 mg/12h PO Infliximab 5-10 mg/kg EV (alle sett 0, 2 e 6) Azatioprina 2-3 mg/kg/die PO Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO Infliximab 5-10 mg/kg EV q8 sett

Metotrexato 15-25 mg IM una volta/sett

EPATITI VIRALI 1. PREVENZIONE Epatite A

Aspetti Clinici 44.1.1 1) Norme igieniche. Isolare il paziente fino a 14 gg dopo l’insorgenza JAMA http://com4pub.com/qr/?id=333 dell’ittero. Impiegare utensili e piatti CDC http://com4pub.com/qr/?id=334 «disposable». Viene trasmessa con il cibo, acqua, pesci in conchiglia e pratiche sessuali oro-anali. Può essere trasmessa anche con il sangue, ma in percentuale inferiore all’1%. Dovuta a un Picornavirus a RNA termolabile scoperto nel ’70. L’infezione dà un’immunità per tutta la vita. Non cronicizza ma 1/10.000 evolve in epatite fulminante. 2) Gammaglobuline (vedi cap 18). Vengono somministrate dopo il contagio in pazienti ad alto rischio: donne in gravidanza e familiari di un soggetto affetto da epatite, viaggiatori, bambini < 1 aa (Chary, Current Therapy 2010). La somministrazione va fatta prima possibile, entro 2 settimane dall’esposizione, hanno efficacia nel 80-90% dei casi. Dopo 2 sett comunque possono ridurre i sintomi. Controindicate prima di 2 sett o 3 mesi o prima dei vaccini, come quelli per il morbillo, parotide, rosolia e varicella (Chary, Current Therapy 2010). Somministrabile contemporaneamente al vaccino dell’Epatite A ma in sito diverso (Chary, Current Therapy 2010). Per i viaggiatori nelle zone endemiche, dosaggio: 0,02 mL/Kg IM se l’esposizione è < 3 mesi se > 3 mesi 0,06 mL/Kg. 3) Disponibili 2 vaccini con virus cresciuto in cellule diploidi umane e inattivato con formaldeide, Havrix e Vaqta. Si prevede una protezione, dopo 4 settimane, per circa almeno 6-8 anni ma forse >20 nel 96-100 % dei casi. Si impiega ≥ 1 anno di età e si somministrano nel deltoide in 2 dosi a distanza di 6 e 18 mesi (Chary, Current Therapy 2010). Dose 25 U tra 2 e 18 anni e 50 U > 18 per il Vaqta. Non è nota l’efficacia se somministrato dopo il contagio. Indicazioni: viaggiatori in zone endemiche, soggetti esposti professionalmente, emofilici, tossicodipendenti, omosessuali, epatite cronica B o C, epatopatie croniche (Garber, Current Therapy 2017). Effetti collaterali: minimi. Disponibile un vaccino associato per epatite A e B: Twinrix. da ripetere dopo 1 e 6 mesi e utilizzabile > 18 anni. Epatite B Aspetti Clinici 44.1.2 1) Norme igieniche. Evitare rasoi o spazzolini infetti, usare il preservativo JAMA http://com4pub.com/qr/?id=335 CDC http://com4pub.com/qr/?id=336 ecc. Non è richiesto isolamento. La trasmissione attraverso le trasfusioni è stata quasi completamente eliminata. Il rischio da trasfusione è > 1/60.000. Dovuta a un Hepadnavirus termolabile. Ha un alto rischio di epatite fulminante, nel bambino cronicizza e nell’adulto no. 2) Gammaglobuline aspecifiche. Sono meno efficaci di quelle specifiche, sono quindi indicate quando le specifiche non sono disponibili.

3) Gammaglobuline umane specifiche, Uman-big (vedi cap 18). Vengono impiegate alle dosi di 0,06 mL/Kg im entro 24-48h, massimo 1 settimana, dal contagio e da ripetere dopo un mese. Indicazioni: oltre i soggetti venuti a contatto con sangue HBs Ag+, i neonati di madri che hanno sviluppato un’epatite B nel terzo trimestre di gravidanza hanno un rischio di contrarre

414

44. Epatiti virali

la malattia dell’80% (con 30% di cronicizzazione) riducibile con l’immunizzazione attiva e passiva al 5-10%. In questi casi si somministra una dose di 0,5 mL entro le prime 12h di vita che viene ripetuta a 3 mesi. Efficacia: nel primo caso 70%, nel secondo 80%, se si associa il vaccino l’efficacia aumenta del 10%. Nel caso venga associata la vaccinazione questa va fatta in sede diversa. In caso di esposizione al contagio di soggetti già vaccinati trattare solo se la concentrazione anticorpale non è protettiva (< 10 UI/mL). Effetti collaterali: nausea, febbre, cefalea, reazioni allergiche. In teoria potrebbero provocare, in pazienti HBs Ag+, una malattia da immunocomplessi ma, in pratica, non è stata mai riscontrata. 4) Vaccinazione Controindicata, per cautela, nelle epatiti in evoluzione, nel diabete insulinodipendente, nell’ipersensibilità ai componenti del vaccino. Dall’1 gennaio 1992 la vaccinazione per l’Epatite B è diventata obbligatoria per tutti i neonati (vedi cap 18). Ulteriori indicazioni al vaccino sono la provenienza da regioni endemiche, tossicodipendenti, omosessuali, immunodepressi, emodializzati, gravidanza, ricontro di elevati valori di transaminasi (Garber, Current Therapy 2017). Livelli anticorpali protettivi (> 10 mIU/mL) si hanno nel 70% dopo la seconda dose e nel 95% dopo la terza. Prodotto con DNA ricombinante monoantigenico (S) Engerix B, è sicuro ed efficace, si somministra in dosi da 10μg(1 mL), metà dose se sotto i 10 anni, da ripetere dopo 1 e 6 mesi (Chary, Current Therapy 2010). Una protezione adeguata si ottiene dopo 6 mesi, la durata dell’efficacia sicuramente per 10 anni ma forse anche per tutta la vita. La somministrazione viene fatta nella zona deltoidea e non nei glutei per il pericolo che si depositi nel grasso. Effetti collaterali: dolenzìa in sede di inoculazione (15%), febbricola (25%), più raramente cefalea, malessere, astenia, vertigini, artralgie e disturbi intestinali. Disponibile in associazione a quello dell’epatite A (Twinrix). Un nuovo vaccino triantigenico (S, pre-S1 e pre S-2) ricombinante Hepacare (non in commercio in Italia) sembra più efficace del monoantigenico. Tab. 44.1.1 Parametri sierologici HBV HBsAg AntiHBs HBeAg AntiHBe Epatite acuta ± - + - Immunità acquisita - + - + Epatite cronica + - ± ± Vaccinazione - + - -

Anti HBC HBVdna IgM + IgG IgG + - -

Epatite C L’incubazione è di 2-12 sett. Il virus C è il responsabile di oltre l’80% delle epatiti post-trasfusionali. Trasmissione prevalentemente per via parenterale, raramente per via sessuale, altre vie di trasmissione possono essere tatuaggi, specialmente se fatti in carcere e l’uso di cocaina intranasale (Jain, Current Therapy 2009). La trasmissione al momento del parto da una madre infetta è del 5%, non ancora disponibili strategie di prevenzione. La grande mutabilità del virus rende difficile la produzione di un vaccino. È dovuta a un Hepacivirus termolabile. La presenza di anticorpi anti HCV non è affidabile per una diagnosi di infezione acuta, la ricerca dell’HCV RNA tramite trascrittasi inversa e PCR andrebbe fatta in caso di sospetta infezione acuta (Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008). 1) Le norme igieniche rappresentano il presidio più importante (vedi epatite B). Non è richiesto isolamento. 2) γ globuline efficacia non dimostrata Vaccino non disponibile. In caso di puntura con ago infetto può essere somministrata la prima dose di γ globuline entro massimo 2 settimane e la seconda dopo 1 mese.

415

44. Epatiti virali Tab. 44.1.2 Parametri sierologici HCV epatite acuta epatite cronica infezione pregressa

anti HCV + + +

HCV RNA + + -

3) Evolve in epatite cronica in oltre l’80% dei casi (60% epatite cronica attiva). Epatite D Finora l’agente δ è stato identificato solo in corso di epatite B in presenza di HBsAg, perché per replicarsi richiede il genoma del virus dell’epatite B. Viene trasmessa per via parenterale o sessuale. La profilassi coincide con la profilassi dell’epatite B alla quale è strettamente legata. (Garber, Current Therapy 2017). Tab. 44.1.3 EPATITE Virus Incubazione gg Trasmissione: oro-fecale percutaneo altre Cronicizzazione portatore ep. cronica ep. fulminante vaccinazione disponibile

Confronto fra le varie forme di epatite virale (Jain, Current Therapy 2009) A

RNA DNA RNA RNA RNA RNA 15-50 45-160 15-160 15-160 15-60 15-160 +++ - - ? +++ - - +++ +++ +++ ? +++ - - ++ ++ ++ ?? No No 0,1% sì

10% 5% < 1% sì

50-60% 50-60% <5% no

Sì No No fino 70% No ? fino 17% 10-20%* ? no sperimentale no

* in donne gravide

Epatite E

 Per approfondire Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012

Viene trasmessa per via orofecale tramite la contaminazione delle acque. Si presenta con epidemie nei Paesi in via di sviluppo, con una mortalità fino al 4%. I ceppi più frequenti sono HEV1 in Asia, HEV2 in Africa e Messico e HEV4 in Cina (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). Per ragioni sconosciute determina una mortalità del 25% in gravidanza e del 10% <2aa (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). Ha un periodo di incubazione di 3-8 settimane, una breve fase prodromica e una fase sintomatica con ittero che dura da alcuni gg ad alcune settimane (Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012). È autolimitante in 1-6 sett e non ci sono cronicizzazioni o portatori cronici per il tipo 1 e 2, ma può capitare per il tipo 3 nel post trapianto o in caso di sieropositività all’HIV (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). Può dare vari tipi di complicanze tra cui artriti, pancreatiti, anemia aplastica, sindrome di Guillain Barré e meningoencefaliti (Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012). Non esiste terapia se non di supporto (Garber, Current Therapy 2017). In alcuni casi selezionati si può utilizzare Ribavirina 600-800 mg/die per 12 settimane, con una percentuale di successo in 2/3 dei casi di infezione cronica. L’uso della Ribavirina non è tuttavia ancora approvato per l’epatite E (Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012). La mortalità di solito è causata da insufficienza epatica acuta o subacuta in pazienti con patologie epatiche preesistenti (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). I fattori di rischio più frequenti sono consumo di alcool e di carne di maiale, in particolare per l’HEV3. Possibile una reinfezione, spesso più lieve o asintomatica (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). Utile una profilassi igienica, i cibi vanno cotti e l’acqua va bollita. Approvato in Cina il vaccino HEV239.

416

44. Epatiti virali

Epatite G Può esistere da sola o associata alla A e B nel 15% dei casi. Simile alla C. È autolimitante. Non sembra determinare cronicizzazione. È riscontrabile nell’1,5% dei donatori, nel 50% dei tossicodipendenti, nel 30% degli emodializzati, nel 20% degli emofilici e nel 15% dei pazienti con epatite B o C ma non sembra causare importanti malattie epatiche o interferire con la terapia antivirale in caso di Epatite B o C. Sembra aumentare la sopravvivenza in pazienti HIV positivi. Epatite TT e Sen-V ll loro ruolo come agenti causali e la prognosi sono ancora sotto studio.

2. TERAPIA DI SUPPORTO Il ricovero è da riservare ai pazienti a rischio. È essenzialmente la stessa per le varie forme. Praticamente tutte le epatiti A e E, il 90% delle B e il 50-75% delle C hanno un decorso autolimitante. La mortalità è < 1% fatta eccezione per la D che può raggiungere il 5% e la E in gravidanza che può raggiungere il 10-20%. L’85% dei pazienti ospedalizzati e il 95% dei non ospedalizzati guarisce in 3 mesi. Nessuna terapia farmacologica ha ridotto la durata o la severità dell’epatite acuta o ne ha prevenuto le complicanze. 1) Dieta 3.000 cal/die con 100-125 grammi di proteine (dosi maggiori non offrono vantaggi). Restrizione dei grassi a 50-60 grammi/die con aumento degli zuccheri (tale dieta è preferita dal paziente anoressico) 4 g/Kg/die. In sintesi: ipercalorica, iperproteica, iperglicidica, ipolipidica. Nel caso sia presente nausea, vomito o anoressia si potrà ricorrere alla somministrazione di Metoclopramide (Plasil) (vedi cap 47 par 2). Polivitaminici e in particolare la vitamina K (10 mg/die im) se c’è ipoprotrombinemia. Astensione assoluta dall’alcool per 3-4 mesi o fino a completa risoluzione clinica e biochimica. Importante garantire un adeguato bilancio idrico, per cui potrebbe essere necessario somministrare fluidi ev (Garber, Current Therapy 2017). 2) Riposo finché la bilirubinemia non è scesa al di sotto di 2 mg/100 mL e le transaminasi sotto 100 U, anche se l’efficacia non è certa. Sicuramente utile finché la sintomatologia è importante, non deve essere assoluto e prolungato. La convalescenza deve essere circa il doppio del periodo di malattia. Evitare gli sforzi. Prima di tornare al lavoro il paziente deve essere asintomatico e con normali valori di bilirubina e transaminasi. In caso di epatite B astenersi da attività sessuali finché l’AgHbe non è scomparso. 3) Cortisonici (vedi cap 13) sono controindicati nelle forme non complicate. Aumentano l’appetito, fanno sentire meglio il paziente, abbassano la bilirubinemia e il livello delle transaminasi, ma aumentano le percentuali di cronicizzazioni, quindi abitualmente non utili. Possono essere impiegati nelle forme colostatiche. Prednisone 0,5 mg/Kg/die inizialmente, quindi dosaggi ridotti fino alla sospensione in meno di un mese. 4) Non è necessario sospendere eventuali terapie estrogeniche (es pillola). Tenere sotto controllo il paziente in terapia con antiepilettici, ipoglicemizzanti, antidepressivi e anticoagulanti. 5) Non è disponibile una terapia antivirale per l’Epatite A. Non disponiamo di nessun trattamento specifico per la fase acuta dell’Epatite B. Dato che nel 20% dei pazienti con Epatite C il virus viene eliminato senza terapia è opportuno riservare il trattamento ai pazienti che dopo 12 sett presentano un’infezione persistente. L’eliminazione è più probabile se il paziente è sintomatico, 25-50%, rispetto a essere asintomatico, 10-15% (Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008). La durata della terapia nell’epatite acuta con i nterferon α2b pegilato dovrebbe essere 12 sett per i responders e 24 sett in caso di recidiva o mancata risposta o in caso di infezione con genotipo 1 dove può essere considerata anche la combinazione con Ribavirina.

417

44. Epatiti virali

3. EPATITI FULMINANTI E INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA È più frequente in caso di epatite B (75% dei casi), C e δ, che non in corso di epatite A. La mortalità, senza trapianto, è del 60-80% ed è dovuta a encefalopatia o emorragie o insufficienza renale.  Non esiste una terapia specifica. Importante è la terapia di sostegno in attesa della rigenerazione epatica. Terapia delle complicanze: edema cerebrale (vedi cap 78), ipoglicemia (vedi cap 67), emorragia intestinale (vedi cap 41), insufficienza respiratoria (vedi cap 36), shock cardiogeno (vedi cap 28), insufficienza renale acuta (vedi cap 53), CID (vedi cap 51), alterazioni elettrolitiche (vedi cap 22), encefalopatia porto-sistemica (vedi cap 45 par 2).  Non è indicata una terapia antibiotica profilattica, mentre è utile una profilassi con antistaminici H2 per le emorragie intestinali.  Cortisonici, anche a dosaggi molto elevati, non sono utili, quindi non sono raccomandati.  Tentativi eroici sono stati fatti con exanguino trasfusioni, ipotermia, plasmaferesi con membrane di poliacrilonitrile, Interferon, ma con risultati deludenti. Recentemente utilizzato un tipo di dialisi MARS (Molecular Adsorbents Recirculating System) .  Trapianto di fegato (vedi cap 45 par 3) con sopravvivenza a un anno dell’80%.

4. EPATITI CRONICHE Solo le Epatiti B, C e D possono provocare l’Epatite cronica, che consiste in un’infiammazione cronica (> 6 mesi) necrotizzante. Tab. 44.4.1 Prognosi delle varie forme di epatite virale Epatite A B C

Guarigione

Mortalità

Cronicizzazione

99,9% 80-85% oltre 25%

0,1% 1-5% 1-3%

Mai 5-10% 70-80%

Epatite cronica persistente  Non è richiesta terapia.  Periodico controllo della funziona Dieta e astinenza dall’alcool. lità epatica per il pericolo di passag Evitare farmaci epatotossici. gio alla forma attiva.

Epatite cronica B  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 6; 2013

Il virus dell’epatite B è la principale causa di epatiti acute e croniche, di cirrosi e di carcinoma epatocellulare. Il virus dell’epatite B è 100 volte più infettivo dell’HIV e 8-10 volte più dell’HCV. Nel Mondo vi sono oltre 350 milioni di malati cronici ma in riduzione grazie alla vaccinazione (Cooke, BMJ 339, 5429; 2009). La terapia raramente eradica il virus però ne riduce la replicazione e la progressione in fibrosi. Il 90-95% dei neonati e degli immunodepressi e il 20-30% dei bambini progrediscono in epatite cronica contro il 6% degli adulti immunocompetenti (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Il rischio di cirrosi in questi casi è del 40% in 10-30 anni. Fattori di rischio per cronicizzazione: età e stato immunitario. Il 50% dei pazienti con Epatite B e cirrosi muore entro 5 anni dall’inizio dei sintomi. Prevenzione: Evitare la trasmissione da persone malate, mediante implementazione dello screening sulle donazioni di sangue e protezione da comportamenti a rischio. Dal 1981 disponibile il vaccino contro l’HBV (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Trattamento specifico: Le indicazioni a iniziare la terapia sono nei pazienti

418

44. Epatiti virali

>30 anni HBeAg positività con HBV DNA > 20.000 copie/mL ed elevate ALT > di 2 volte il limite alto dei valori normali e nei pazienti <30 anni con livelli di HBV DNA >2.000 IU/mL e alterazioni delle transaminasi in presenza di evidenza di infiammazione necrotica o fibrosi alla biopsia epatica e in pazienti con cirrosi in presenza di HBV DNA (Sarri, BMJ 346, f3893; 2013) (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Divesi sono gli approcci terapeutici per la terapia dell’HBV (Garber, Current Therapy 2017):  terapia con inferferoni: Interferone pegilato α-2a e Interferone α-2b  analoghi nucleosidici: Lamivudina, Telbivudina, Entecavir.  analoghi nucleotidici: Adefovir e Tenofovir. Tab. 44.4.2

Fattori predittivi per una risposta positiva alla terapia (Zimmerman, Current Therapy 2004)

 sieronegatività per infezione HIV  presenza di segni bioptici di epatite

 storia di epatite acuta sintomatica  infezione cronica di durata inferiore cronica attiva a 2 mesi  alto livello di transaminasi > 100 U/L  sesso femminile  basso livello del DNA virale  eterosessuali (HBV-DNA) nel siero (< 200 pico/mL)  età adulta

La terapia di prima scelta è Peginterferon α2a per 48-52 settimane (Sarri, BMJ 346, f3893; 2013) (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Può essere sospesa a 24 settimane se vi è evidenza di riduzione dei valori di HBV DNA di oltre 100 volte (Sarri, BMJ 346, f3893; 2013). In caso di cirrosi compensata e HBV DNA > 20,000 copie/mL si possono usare trattamenti prolungati di Adefovir o Entecavir; se decompensata Adefovir + Lamivudina o Entecavir fino al trapianto. La terapia combinata in un paziente ancora non trattato non dà risultati maggiori, è utile in caso di resistenze o in caso di coinfezione da HIV, essendo alcuni dei farmaci utili in entrambe le patologie e per evitare sviluppo di resistenze. Tra i farmaci orali sono di 1a scelta Entecavir o Tenofovir, particolarmente utili nei casi scompensati o a rischio di scompenso. Una brusca interruzione degli antivirali può indurre un aumento dei livelli del DNA di HBV e anche una recrudescenza che può risultare grave e talvolta fatale (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). In caso di coinfezione HBV/HCV consigliata l’assoTab. 44.4.3 Farmaci per l’epatite B cronica ciazione interferone (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) pegilato e Ribavirina (The Med. LetterFarmaco* Dosaggio abituale negli adulti TG 11, 6; 2013). Analoghi nucleosidici/nucleotidi orali  L’ I n t e r f e r o n e Tenofovir disoproxil fumarato(Viread) 300 mg/die pegilato α-2a Pe0,5 mg/die (per i pazienti mai Entecavir (Baraclude) gasys (vedi epatite trattati con nucleositi) C) per 48 settimane Telbivudina (Sebivo) alle dosi di 180 μg/ 600 mg/die sett ottiene, dopo 24 Adefovir (Hepsera) 10 mg/die settimane dalla soLamivudina (Epivir HBV) 100 mg/die spensione, risultati Emtricitabina (Emtriva) 200 mg/die per la soluzione orale migliori della Laè di 240 mg/die Interferoni mivudina da sola o 5 milioni di unità una volta/ Interferone alfa-2b associata. Grazie al die o 10 milioni di unità 3 volte dosaggio settimanaalla settimana SC o IM per 16 settimane le ha sostituito l’InInterferone alfa-2a - pegilato (Pegasys) 180 mg una volta alla settimana SC terferon α-2b (The per 48 settimane Med. Letter-TG 11, Possono essere disponibili altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi. 6; 2013). Preferito In caso di insufficienza renale può essere necessario un aggiustamento della dose. in pazienti con buoLa durata ottimale della terapia con antivirali orali non è nota. Molti pazienti na funzione epatica, vengono trattati fino a 5 anni e altri indefinitamente. nei giovani o in preQuesta particolare formulazione non è disponibile in commercio in Italia. Epivir HBV non può essere sostituito da Epivir negli schemi trattamento HIV. senza di bassi valori 1

* 1

44. Epatiti virali

419

di ALT, anche per ridurre il rischio di epatocarcinoma. Sconsigliato in gravidanza. I genotipi A o B possono rispondere meglio all’interferone rispetto a quelli con altri genotipi (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).  Interferone α-2b INTRON A 5 Milioni/die o 10 Milioni/3 volte/sett sc per 4-6 mesi. È stato il farmaco di elezione fino alla comparsa di farmaci orali con minori effetti collaterali (Jain, Current Therapy 2009). Effetti collaterali dell’interferone: disturbi psichiatrici, mielosoppressione, aumentata sensibilità alle infezioni batteriche, compromissione neurocognitiva, aumento delle transaminasi, alopecia, ipo o ipertiriodismo, tinnito, diminuzione dell’udito e della vista, formazione di autoanticorpi, retinopatia, polmonite, cardiotossicità, indurre o esacerbare un’epatite cronica autoimmune e altre malattie di natura autoimmune (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).  Analoghi nucleosidici e nucleotidici  Lamivudina Epivir cpr 150-300 mg e scir 10 mg/mL. Analogo nucleosidico (vedi cap 64 par 13) alle dosi di 100 mg (3 mg/Kg)/die per os per 1-3 anni è stata impiegata in alternativa all’Interferone, con miglioramenti nel 60% dei casi e remissioni nel 18% dopo un anno e nel 25% dopo 2 anni di terapia. Non è più consigliata come trattamento di prima linea per i suoi tassi di resistenza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Dopo un anno di terapia si hanno resistenze, con aumento della replicazione virale e aumento delle transaminasi; dopo 5 anni le resistenze salgono al 70%. Può essere impiegata tranquillamente anche in caso di cirrosi, dove avrebbe un’azione positiva sulla progressione. I pazienti affetti da AIDS rispondono poco. Indicato come profilassi nel pre e post trapianto per evitare reinfezione del fegato trapiantato. Effetti collaterali: gastrointestinali, capogiri, mialgia e rischio di pancreatite nei casi HBV/HIV (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) (Trépo, Lancet 384, 2053; 2014). Categoria C in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).  Entecavir Baraclude Analogo nucleosidico. Dose: 0,5-1 mg/die. Di scelta nei pazienti mai trattati in precedenza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Non più consigliato in caso di ceppi HBV lamivudina-resistenti (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Effetti collaterali: cefalea, capogiri, nausea, rash e febbre (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Categoria C in gravidanza. Non dovrebbe essere impiegato in monoterapia per HBV nei pazienti coinfettati da HIV/HBV (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).  Adefovir dipivoxil Hepsera cpr 10 mg. Profarmaco dell’Adefovir difosfato (vedi cap 64 par 14 AIDS) analogo nucleotidico impiegato alle dosi di 10 mg/die per os per 48 settimane con efficacia analoga alla Lamivudina ma insorgenza di resistenza più rara rispetto a questa (30% dopo 5 anni). Impiegabile come prima scelta o nei Lamivudina-resistenti. Rischio di tossicità renale (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Determina un miglioramento istologico, virologico e biochimico sia nei casi HbeAg-negativi che HbeAg-positivi. Categoria C in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Il trattamento può essere sospeso 4-6 mesi dopo che si è ottenuta la sieroconversione, ma si possono verificare recidive.  Tenofovir Viread (vedi cap 64 par 13) dose 300 mg/die. Categoria B in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Di scelta nei pazienti mai trattati (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Recentemente approvato dalla FDA il tenofovir alafenamide Vemlidy (non disponibile in Italia) per il trattamento della infezione cronica HBV negli adulti con malattia epatica compensata. Dose 25 mg/die. Effetti collaterali cefalea, dolore addominale, affaticamento, tosse, nausea e dolore alla schiena (The Med Letter 4; 2017).  Promettente l’Emtricitabina (vedi cap 64 par 13) (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) e il Clevudine (Dienstag, 359, 1486; 2008).  Inibitori della Polimerasi  Telbivudina Sebivo cpr 600 mg. Dose 600 mg/die. Efficacia paragonabile

420

44. Epatiti virali

alla Lamivudina ma maggiore probabilità di sviluppo di resistenza, 30% ad 1 anno (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Non consigliato nei pazienti già resistenti alla Lamivudina (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Può essere un’alternativa in gravidanza (Liaw, Lancet 373, 582; 2009). Categoria B in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Può ridurre la trasmissione materno fetale in caso di alto titolo viremico nella gravida (The Med. LetterTG 11, 6; 2013). Effetti collaterali: cefalea, tosse, nausea, febbre, neuropatia periferica, miopatia (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). I ceppi resistenti alla Lamivudina presentano un grado elevato di resistenza crociata alla Telbivudina mentre ceppi resistenti all’Adefovir restano sensibili (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Prognosi buona anche se si verificano un 10% di casi di epatite fulminante o cirrosi. Scarsa compliance al trattamento, oltre ad aumentare il rischio di resistenza può causare riacerbazioni anche fatali (Cooke, BMJ 339, 5429; 2009). Per ridurre la trasmissione materno fetale utile una vaccinazione precoce o Ig, in casi selezionati antivirali nel terzo trimestre (Cooke, BMJ 339, 5429; 2009).

Epatite cronica C  Per approfondire Feeney, BMJ 349; g3308; 2014 , The Med. Letter 1461; 2015.

Nel Mondo vi sono 100 milioni di individui infetti (Kim, Current Therapy, 2019) di cui il 50% ignora di essere malato. Dopo l’infezione, solo il 20% presenta epatite acuta sintomatica, mentre circa l’85% dei casi sviluppa un’epatite cronica, definita come persistenza del virus dopo 6 mesi dall’esposizione. L’infezione cronica da HCV è associata a infiammazione continua del fegato, con aumento del rischio di fibrosi o cirrosi nel 20% a 20 anni, nonché lo sviluppo del carcinoma epatocellulare (HCC). La mortalità a 5 anni senza alcuna terapia è dello 0-2% se non c’è associata cirrosi, altrimenti è del 14-20% (Kim, Current Therapy, 2019). Tab. 44.4.4  sesso

Fattori di rischio per progressione in cirrosi (O’ Leary, Current Therapy 2005) maschile

 alcool  età

> 40 anni da virus HCV

 infezione

 aumento  steatosi

del Ferro epatico

 fumo

 obesità

Consigliata la vaccinazione per epatite A e B in tutti i casi. Esistono 7 genotipi dell’HCV, suddivisi in 67 sottotipi; in clinica, si osservano più frequentemente i genotipi 1-4, che presentano inoltre una diversa distribuzione geografica: il genotipo 1b è il più diffuso negli USA (The Med. Letter 18, 1369; 2011), mentre in Europa è più diffuso il genotipo 1a, nei Paesi del medio oriente il genotipo 3 e nei Paesi arabi il genotipo 4. La risposta virologica è definita dall’assenza dell’HCV-RNA nel siero 24 sett dopo la sospensione del trattamento (Liang, NEJM 368, 1907; 2013), mentre la rapida risposta virologica è definita dall’assenza dell’HCV-RNA dopo 4 settimane (Feeney, BMJ 349; g3308; 2014). I pazienti genotipo 1 con livelli < 400.000 UI/mm che hanno una rapida risposta virologica (< 50 UI/mm) possono interrompere la terapia a 24 sett (Rosen, NEJM 364, 2429; 2011). La terapia standard era, fino a qualche anno fa, Interferon α pegilato+Ribavirina per 48 sett indipendentemente dal genotipo (The Med. Letter 1401; 2012) (Liang, NEJM 368, 1907; 2013). Sono state proposte dal 2012, anno della introduzione degli inibitori della proteasi, terapie combinate a base di Interferone pegilato α/ sett + Ribavirina/12h + un inibitore delle proteasi HCV/8h (Hadigan, JAMA 3, 306; 2011), ma solo nel genotipo 1 (The Med. Letter 1401; 2012). Tale approccio è stato riconsiderato in relazione alla diversa risposta alla terapia dei diversi genotipi e dalla introduzione degli antivirali diretti (Feeney, BMJ 349; g3308; 2014). Dal 2014 si riesce ad ottenere, grazie all’introduzione dei nuovi antivirali, la guarigione del 95% dei soggetti infettati da HCV nel

421

44. Epatiti virali Tab. 44.4.5 Regimi di terapia antivirale genotipi 1-4 Genotipo 1

Combinazione

Uso di Ribavirina(RBV)

Elbasvir 50 mg/grazopre- Aggiungere RBV ed vir 100 mg combinazione estendere a 16 settimane a dose fissa (Zepatier) se presente resistenza per mutazione NS5A una volta al giorno (solo genotipo 1a) Non provato Glecaprevir 300 mg/ pibrentasvir 120 mg ombinazione a dose fissa (Maviret) una volta al giorno Aggiungere RBV se si Ledipasvir 90 mg/ è tentato interferone in sofosbuvir 400 mg presenza di cirrosi combinazione a dose fissa (Harvoni) una volta al giorno Considerare in alcuni Sofosbuvir 400 mg/ casi velpatasvir 100 mg combinazione a dose fissa (Epclusa) una volta al giorno Non provato Glecaprevir 300 mg/ pibrentasvir 120 mg combinazione a dose fissa (Maviret) una volta al giorno Considerare in alcuni Sofosbuvir 400 mg/ casi velpatasvir 100 mg combinazione a dose fissa (Epclusa) una volta al giorno Non provato Glecaprevir 300 mg/ pibrentasvir 120 mg combinazione a dose fissa (Maviret) una volta al giorno Considerare in alcuni Sofosbuvir 400 mg/ casi velpatasvir 100 mg combinazione a dose fissa (Epclusa) una volta al giorno Considerare aggiunta Elbasvir/grazoprevir (Zepatier) una volta al RBV in cirrosi o fallimento Sofosbuvir giorno Considerare se precedenLedipasvir/sofasbuvir FDC (Harvoni) na volta te fallimento Sofosbuvir al giorno Non provato Glecaprevir 300 mg/ pibrentasvir 120 mg combinazione a dose fissa (Maviret) una volta al giorno Sofosbuvir 400 mg/ Considerare in alcuni velpatasvir 100 mg casi combinazione a dose fissa (Epclusa) una volta al giorno

Durata (Settimane)

Note

12–16

Sicuro nell’insufficienza renale cronica;non raccomandato nella cirrosi scompensata (12 settimane) Trattamento pazienti naive 8 settimane; 1216 settimane in alcuni casi e se cirrosi

8–16

8–24

12–24

8–12

Antiacidi riducono l’assorbimento; 8 settimane solo pazienti naive con F0–2 e HCV RNA meno di 6M IU/mL Antiacidi riducono l’assorbimento

Trattamento pazienti naive 8 settimane; 1216 settimane in alcuni casi e se cirrosi Antiacidi riducono l’assorbimento

8–16

Trattamento pazienti naive 8 settimane; 1216 settimane in alcuni casi e se cirrosi

12–24

Antiacidi riducono l’assorbimento

12–16 12 12

Trattamento pazienti naive 8 settimane; 1216 settimane in alcuni casi e se cirrosi

Antiacidi riducono l’assorbimento

Abbrevationi: NS5A = proteina non strutturale 5A; RBV = ribavirina, Daclatas vir potrebbe richiedere aggiustamenti di dosaggio con farmaci attivi sul citocromo p450

giro di 8-12 settimane (Kim, Current Therapy, 2019). I nuovi agenti antivirali si possono classificare in base alla proteina virale bersaglio: 1) inibitori nucleotidici della polimerasi NS5B: Sofosbuvir; 2) inibitori della polimerasi NS5A: daclatasvir, elbasvir, ladipasvir,ombitasvir e pibrentasvir; 3) inibitori non nucleosidici della NS5A: dasabuvir; 4) inibitori della proteasi NS3/4A: Simeprevir, Paritaprevir, questi ultimi utilizzati in combinazione con Ritonavir, glecaprevir e glazoprevir (Kim, Current Therapy; 2019).  Sofosbuvir Sovaldi cpr 400 mg. Dose: 400mg/die. Un analogo nucleotidico inibitore delle polimerasi NS5BPi approvato dalla FDA per l’impiego con

422

44. Epatiti virali

o senza interferone per il trattamento della infezione causata da diversi genotipi (The Med. Letter 1433; 2014). Viene attivato a livello epatico (The Med. Letter 1434; 2014). Ha dimostrato una potente attività contro tutti i genotipi di HCV (The Med. Letter 1434; 2014). Associato alla Ribavirina per 12 o 24 sett è stato efficace anche per il trattamento della coinfezione da HCV/HIV (The Med. Letter 1434; 2014). Sembra efficace anche nel prevenire una rediciva da HCV post trapianto epatico (The Med. Letter 1434; 2014).Presenta diverse interazioni farmacologiche, tra cui con amiodarone, che può portare a grave bradicardia (Kim, Current Therapy; 2019); Rifampicina, carbamazepina e iperico ne possono diminuire l’assorbimento (Kim, Current Therapy; 2019). Sono state approvate l’associazione precostituita di Sofosbuvir e Ledipasvir Harvoni per il trattamento dell’infezione da HCV di genotipo 1, 4, 5 e 6 e in pazienti che presentano infezione concomitante da HCV e HIV (The Med. Letter 1485; 2016), l’associazione di Sofosbufir e Velpatasvir (inibitore di NS5A) Epclusa (The Med. Letter 21; 2016) e l’associazione precostituita di Elbasvir (inibitore di NS5A) e Grazoprevir (inibitore della proteasi NS3/4A) Zepatier per il trattamento orale della infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) di genotipo 1 o 4 (The Med. Letter 9; 2016).  Maviret pibrentasvir (inibitore di NS5A) + Glecaprevir (inibitore della proteasi NS3/4A) si utilizza in pazienti mai sottoposti a trattamento oppure dopo il fallimento di una terapia precedente con sofosbuvir.(The Med. Letter, 22;2017). Il tasso complessivo di risposta virologica sostenuta a 12 settimane dopo il termine del trattamento (SVR12) era del 98% in pazienti con tutti i genotipi da 1 a 6 (The Med. Letter, 22;2017) Gli effetti avversi più comuni riportati negli studi clinici sono stati cefalea, affaticamento e nausea. Possibile rischio di riattivazione del virus dell’epatite B associato al loro impiego (The Med.Letter, 22;2017).  Vosevi contiene tre principi attivi: l’inibitore della polimerasi NS5B sofosbuvir e l’inibitore di NS5A velpatasvir.  Epclusa approvata dalla FDA è un nuovo inibitore della proteasi NS3/4A di HCV voxilaprevir (The Med.Letter, 22;2017). Il tasso di risposta virologica è stato tra il 91 ed il 100% in pazienti con sottotipi virali 1-6. Gli effetti avversi più comuni riportati negli studi clinici sono stati cefalea, affaticamento, nausea e diarrea (The Med.Letter, 22;2017);

Epatite cronica D

L’HDV è un virus che agisce solo in associazione all’infezione HBV, può essere coinfettante, se infetta insieme all’HBV, o superinfettante se infetta un paziente già HBV positivo. È un’epatite in genere grave, con prognosi severa, con rischio di forme fulminanti nel 2-20% e di cronicizzazione nel 70-80%. L’incidenza di carcinoma epatico è tre volte superiore alla norma. La terapia è a base di Interferone, come nell’epatite B, ad alti dosaggi per 48 sett. La terapia nucleosidica non è invece efficace.

Epatite cronica miscellanea

Epatite G o GB virus C. Di solito non si associa a malattia ma si associa a ridotta mortalità nei pazienti HIV, forse perché inibisce la replicazione (Evering, Current Therapy 2003).  Epatite cronica E. Nei cronici non c’è una terapia specifica. 

Complicanze

Terapia delle eventuali complicanze: encefalopatia (vedi cap 45 par 2), sanguinamento di varici esofagee (vedi cap 45 par 2), ascite, cirrosi, infezioni e insufficienza renale. Tutti i pazienti con epatiti B e C andrebbero testati per l’HIV, per il rischio di coinfezione, date le vie comuni di trasmissione. Il 30% delle epatiti croniche C e il 40% delle B evolvono in cirrosi, di queste il 3-5%/anno sviluppa un epatocarcinoma. È raccomandato un follow up nei pazienti con cirrosi, con controlli dell’α fetoproteina ed ecografia epatica ogni 6 mesi, più sensibili ma più costosi TC e RMN.

CIRROSI

Negli USA rappresenta la dodicesima causa di morte Aspetti Clinici 45.0.1 ed è responsabile di 25.000 morti all’anno (Kalia, Current Therapy 2017). 1) Terapia Causale. Rimozione dei fattori eziologici o aggravanti. Fino a ora nessun farmaco si è mostrato efficace nell’arrestare o far regredire il processo cirrotico. L’alcool è responsabile nel 29% dei casi, JAMA http://com4pub. l’epatite nell’11% ed entrambe nel 46%. Altri fattori com/qr/?id=338 eziologici: cirrosi biliare, il ferro nell’emocromatosi, il rame nel morbo di Wilson, i farmaci (Amiodarone, FANS, estrogeni ad alte dosi, Tamoxifene) nelle forme iatrogene. Epatiti virali B, C e autoimmuni, colangite sclerosante primitiva, deficit di α1 antitripsina, sindrome di Budd-Chiari, steatoepatite non alcolica e criptogenetica (vedi par 1). Evitare il Fumo che aumenta l’osteodistrofia. Tab. 45.0.1

CLASSIFICAZIONE DI CHILD-PUGH-TURCOTTE (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010) 1 punto 2 punti 3 punti

Albumina sierica g/dL Bilirubina sierica µmol/L INR Ascite Encefalopatia

> 3,5 2,8-3,5 < 34 34-50 < 1,7 1,7 - 2,3 no lieve no grado I e II

< 2,8 > 50 > 2,3 grave grado III e IV

In base al punteggio: Classe A 5-6 punti; Classe B 7-9 punti; Classe C 10-15 punti

2) Dieta. Importante modificare lo stile di vita, come l’astensione dall’alcool e il calo ponderale, importante per ridurre l’insulino-resistenza e quindi lo stato infiammatorio. Consigliare una dieta da 1.900 Kcal (con 80 g di proteine) se il paziente è allettato, 2.500 Kcal (con 100 g di proteine) se svolge vita sedentaria, 3.000 Kcal (con 125 g di proteine) se svolge vita normale. La quota proteica va diminuita solo se insorgono segni di encefalopatia portosistemica (in tal caso non superare i 40 g di proteine). La maggior parte delle calorie possono essere somministrate sotto forma di zuccheri (fino a 300 g/ die). Una restrizione del sale (< 4 g/die) è indicata se si sviluppa una ritenzione idrica con ascite ed edemi. Terapia dei deficit vitaminici in particolare del gruppo B nelle forme alcoliche e Vit. K se c’è ipoprotrombinemia: 20 mg per 3/die per os o 20 mg 1-2 volte/die im. Restrizione idrica e controllo degli elettroliti, in particolare Potassio, Magnesio e Fosforo. Utili gli alimenti antiossidanti, che hanno ruolo preventivo nella progressione della cirrosi, mentre il consumo di caffè, seppure correlato a un aumento di morbidità, sembra ridurre il grado di fibrosi e il rischio di sviluppare epatocarcinoma (Tsochatzis, Lancet 383, 1749; 2014). 3) Riposo. È indicato quando c’è febbre, infezioni o deterioramento della funzionalità epatica, altrimenti è consigliabile una modesta attività fisica, come camminare. 4) Utile la vaccinazione per l’epatite A e B (anche se il paziente può non sviluppare risposta), pneumococco, influenza ed haemophilus. 5) Cortisonici: (vedi cap 13) non sono normalmente indicati, ma lo possono essere in caso di epatite cronica aggressiva autoimmune (vedi par 1). Nelle forme alcoliche possono risultare utili alle dosi abituali. 6) In caso di ansia potrà essere impiegato l’Oxazepam (15-30 mg) non metabolizzato a livello epatico. Sconsigliabili molti tipi di sedativi, in particolare i barbiturici. 7) Terapia delle complicanze

424

45. Cirrosi

Legate all’ipertensione portale: ascite, encefalopatia porto-sistemica, peritonite batterica, sindrome epato-renale (vedi sotto).  Non legate all’ipertensione portale: ematologiche (deficit di Vit. K, sequestro di piastrine a livello splenico, anemia da carenza di ferro o acido folico), osteodistrofia (vedi cap 73), alterato metabolismo dei farmaci. 8) Controlli ogni 4-6 mesi dato il rischio di carcinoma epatocellulare, specialmente nella post-epatitica (Kumagi, BMJ 339, 5039; 2009). In questo caso ≈ 10% dei pazienti può beneficiare di un trapianto (vedi par 3). 

1. VARIETÀ DI CIRROSI ED EPATITI CRONICHE Cirrosi biliare

 Per approfondire Selmi, Lancet 377, 1600; 2011 È una patologia autoimmune che colpisce prevalentemente le donne durante

la quinta decade di vita. Senza trapianto la sopravvivenza dall’inizio dei sintomi è di 7-10 anni.  Acido Ursodesossicolico, ben tollerato è l’unico farmaco approvato dalla FDA. Ha un’azione multifattoriale: stabilizza la membrana, riduce la sintesi delle citochine, spiazza gli acidi biliari più tossici e aumenta il flusso biliare. Se somministrato in fase precoce è in grado di ritardare la progressione della malattia, la comparsa di varici esofagee e il trapianto, determina un miglioramento degli esami ematochimici, del prurito e aumenta la sopravvivenza (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). La risposta è completa solo nel 33% dei casi. Non è utile nei post trapiantati (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Dosaggio: 13-15 mg/Kg/die (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Non ha effetti collaterali importanti. Ogni mese, a causa della steatorrea, andranno somministrate vitamine liposolubili im Vit.A:100.000U, Vit. D:10.000 U, abitualmente non è richiesta la Vit. K 10 mg.  Dieta a basso contenuto lipidico (inferiore a 40 g/die) con trigliceridi a media catena e con supplementi di calcio e vitamine A,D e K. La dislipemia non richiede altro trattamento che l’Acido Ursodesossicolico essendo le HDL molto elevate.  Cortisonici molti Autori li ritengono non solo inefficaci ma anzi dannosi (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011).  Immunosoppressori e antifibrotici soli o combinati con Acido Ursodesossicolico non sono raccomandati.  Plasmaferesi nei casi refrattari.  Raccomandata una terapia per l’osteoporosi (vedi cap 73 par 1) (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011).  Trapianto di fegato indicato nei casi più refrattari con età < 55 anni; sopravvivenza a un anno del 92% e a 5 anni dell’85%, con recidiva a 10 anni nel 30% (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Risultati analoghi in caso di colangiocarcinoma e per il quale è consigliabile controllare il Ca 19-9 e il CEA ogni 6 mesi. La classificazione per identificare i pazienti per il trapianto si basa sul MELD.  Trattamento sintomatico del prurito  Colestiramina di scelta, (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011) alle dosi di 12-16 g/die, iniziando con 4 mg 30 min prima di colazione e a cena (vedi cap 69 par 4). Nei bambini 240 mg/Kg/die diviso in 3 dosi per un massimo di 6 g/die.  Rifampicina, di seconda scelta, (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011) alle dosi di 10 mg/Kg/die in 2 dosi, fino ad un massimo di 150 mg/12h. Può risultare epatotossica.  Antistaminici da riservare ai casi più lievi e da somministrare la sera, (vedi cap 14).  Antagonisti degli oppiacei (vedi cap 1), da riservare ai casi refrattari. Di scelta il Naltrexone alle dosi di 50 mg/die o il Nalmefene e Naloxone 0,002 μg /Kg/h ev fino a un massimo di 0,25 μg /Kg/h.

425

45. Cirrosi 

Antagonisti della Serotonina, tipo Ondansetron (vedi cap 47 par 2) .

Cirrosi da colangite sclerotizzante

La colangite sclerotizzante primitiva ha un’incidenza di 10 casi/mil, nel 90% è associata a Colite ulcerosa, più raramente al Morbo di Crohn. Presente nel 60% dei casi di Emocromatosi. Viene trattata con cortisonici e immunosoppressori ma senza effetto sulla storia naturale che può essere influenzata positivamente dalle dilatazioni endoscopiche o percutanee delle stenosi biliari. Può determinare Cirrosi e nel 15% dei casi colangiocarcinoma. L’impiego dell’Ac. Ursodesossicolico non è efficace. Il trapianto di fegato ha una sopravvivenza del 70-80% a 5 anni.

Cirrosi emocromatosica

Presente nel 60% dei casi di Emocromatosi (vedi cap 49 par 8 ), di cui la maggior parte C282Y, mentre chi ha solo la mutazione H63D non ha un rischio aumentato. Schema generale + salassi + Deferoxamina Desferal (da impiegare nei casi con associata anemia tipo talassemia) + eventuale terapia antidiabetica. Il rischio di epatocarcinoma è 200 volte più alto, per cui è consigliabile seguire il paziente con eco epatici e determinare ogni 4-6 mesi l’α-fetoproteina. Finché non viene rimosso l’eccesso di Ferro (abitualmente 2-3 anni) con raggiungimento di valori di saturazione sierica della transferrina < 50% e valori di Ferritina sierica < 50 μg /L, i salassi saranno settimanali e di 500 mL (250 mg di Ferro), distanziati ogni 2-4 settimane e infine ogni 2-4 mesi. Evitare alcool e integratori di Vit. C che aumentano l’assorbimento intestinale del Ferro. La terapia definitiva è il trapianto di fegato (vedi cap 49 par 8).

Cirrosi alcolica

La dose stimata tossica di alcool è 80 g/die per 20 anni. L’astinenza assoluta dall’alcool può aumentare la sopravvivenza dei pazienti affetti da cirrosi media e moderata, con sopravvivenza a 5 anni > 90% se non vi è associata ascite, ittero o emorragie intestinali. Il sesso femminile e il sovrappeso sono fattori predisponenti per la cirrosi alcolica (Sterling, Current Therapy 2009). Non ci sono correlazioni con il tipo di alcool assunto. La funzione epatica può peggiorare nelle prime 2-3 sett di sospensione, perché l’alcool ha un effetto immunosoppressore. Terapia: totale astinenza, dieta (vedi par precedente), Pentoxifillina (vedi cap 33 par 1) sembra utile alle dosi 400 mg/8h per 4 sett. In caso di epatiti acute utile una dieta con 1,5 g/Kg di proteine + vitamine, soprattutto del gruppo B, possono essere presenti sindromi da astinenza (vedi cap 85 par 3). I cortisonici non sembrano utili, almeno nel 40% dei pazienti e il loro uso è controverso. Il trapianto è la terapia migliore per le fasi avanzate ma è richiesto un periodo minimo di 6 mesi di astinenza.

Cirrosi di Wilson

Rara (1 caso/ milione), va sospettata in caso di segni di patologia epatica cronica < 25 anni non altrimenti spiegabile. Il trattamento (vedi cap 72 par 2) prevede lo schema generale più una dieta a basso contenuto in Rame. Una dieta rigida non è pratica (Sterling, Current Therapy 2009). Una concentrazione di rame > 250 µ/g di tessuto epatico secco (valori normali: 15-55 mg/g) o un’escrezione urinaria > 50 mg/24h sono valori diagnostici. La terapia, che andrà continuata per tutta la vita, va iniziata precocemente, prima che si instauri il danno epatico o cerebrale. Una terapia precoce ha una prognosi eccellente, una tardiva è inefficace. La risposta è lenta e nel 25% si può avere un iniziale peggioramento. In fase precoce può essere fatto il trapianto epatico.

Cirrosi da deficit di α1 Antitripsina

Il deficit viene trasmesso geneticamente e può determinare epatopatia ed enfisema. È presente in un caso su 1600. Il 20% dei neonati che ne sono affetti presentano una colostasi. Non esiste un trattamento specifico per l’e-

426

45. Cirrosi

patopatia. Viene impiegato l’Acido Ursodesossicolico che può determinare una riduzione delle transaminasi ma il suo effetto sulla prognosi non è noto. Importante lo screening per epatocarcinoma. Trapianto epatico nei bambini affetti da colostasi nei primi 5 anni di vita nel 10-25% e dopo nel 15-25% per cirrosi scompensata.

Epatite cronica autoimmune

Le forme gravi hanno una mortalità a 5 anni del 50%, che si riduce notevolmente con la terapia, e a 10 anni < 10%. I casi asintomatici o poco sintomatici non vanno trattati. I candidati alla terapia sono i pazienti con aumento delle Aminotransferasi di 10 volte o di 5 volte se le globuline sieriche sono almeno raddoppiate. Ricordarsi della non omogeneità dei casi. I Cortisonici si sono dimostrati efficaci, con rapida scomparsa dei sintomi nella maggioranza dei casi e più lento (diversi mesi) miglioramento dei parametri biochimici. Aumento della sopravvivenza ma non sembrano arrestare l’evoluzione verso la cirrosi. Indicati nei casi sintomatici, HBs Ag negativi o con gravi alterazioni istologiche. Uno degli schemi più seguiti prevede l’associazione di Prednisone e Azatioprina: Prednisone 30 mg/die, quando si verifica una discesa delle aminotransferasi del 50% o dopo una settimana si riduce a 20 mg/Kg/die, quindi a 5 mg/sett fino a 15 mg/die. Se dopo 6 mesi si è ottenuta una remissione completa, i dosaggi verranno progressivamente ridotti fino alla sospensione in 2-3 mesi. L’Azatioprina alle dosi di 50 mg/die, da iniziare appena la diagnosi è certa, perché migliora i risultati e permette di impiegare dosi più basse di cortisonici (Sterling, Current Therapy 2009). I cortisonici andranno ridotti e poi sospesi in 6-12 mesi mentre L’Azatioprina viene continuata per 1-2 anni se le transaminasi sono normali, prima della sospensione viene eseguita una biopsia epatica e se è ancora presente flogosi la terapia viene continuata. Risultati: remissione 90% dei casi ma con recidive alla sospensione del trattamento nel 50-90% dei casi e guarigione nel 15-20%. La sopravvivenza media è 12 anni (rispetto ai 3 anni dei non trattati). Alcuni casi vanno trattati per tutta la vita con Azatioprina 2 mg/Kg/die, ma un 10-30% resta in remissione senza farmaci dopo un minimo di 4 anni di terapia con Cortisone e Azatioprina 0,5 mg/Kg/die. Nei « non responders » si sono ottenuti buoni risultati con la Ciclosporina, Metotrexato, Tacrolimus e Micofenolato (per la trattazione dei farmaci vedi cap 13). Trapianto di fegato, da riservare ai casi refrattari o intolleranti alla terapia o con forme avanzate, con sopravvivenza a 5 anni dell’80-90%. Nel 33% si hanno recidive. Il 20-50% dei bambini richiede, nel corso della vita, il trapianto, che ha successo nell’80% dei casi.

Steatoepatite non alcolica  Per approfondire Sattar, BMJ 349, g4596; 2014

Conosciuta anche come NASH o NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease), sebbene quest’ultima definizione dovrebbe essere limitata a persone che assumono < 20g/die (2.5 unità) se donne e < 30g/die (3.75 unità) se uomini. Clinicamente sia l’obesità che l’alcool contribuiscono alla progressione di malattia. È la causa più frequente di incremento delle transaminasi, con una prevalenza del 20% nella popolazione generale, fino ad arrivare al 70% nei pazienti con diabete di tipo I. Il primo stadio della NAFLD è rappresentato dalla steatotosi epatica, quando il contenuto del grasso eccede il 5% del volume epatico. La steatosi semplice di solito è benigna, ma a causa della sua elevata prevalenza può rappresentare una importante causa di cirrosi. La steatoepatite non alcolica (NASH) si sviluppa quando compare lo stato infiammatorio, con un maggior rischio di progressione fibrotica, cirrosi ed epatocarcinoma. Associata a insulino-resistenza e iperglicemia,

427

45. Cirrosi

pertanto fortemente associata al diabete tipo 2 e obesità, può essere scatenata da farmaci come cortisonici, estrogeni, Tamoxifene, Amiodarone, Diltiazem, terapia antiretrovirale o da nutrizione parenterale totale, rapida perdita di peso e digiuni. Ricordiamo che nei bambini gli enzimi epatici e l’ultrasonografia non sono così specifici come negli adulti per la diagnosi ed è preferibile la biopsia (Cheung, BMJ 343, 4460; 2011). Terapia: prima di iniziare un trattamento, occorrre controllare il valore delle transaminasi dopo 3-6 mesi, rimuovendo l’eventuale causa, cambiando lo stile di vita per ridurre l’insulino resistenza quindi prevenzione del rischio cardiovascolare. Molto utile l’attività fisica regolare, una dieta povera di grassi e alcool, riduzione dello stress e del peso (Anstee, BMJ 343, 3897; 2011). In caso di aumento delle transaminasi di 3 volte il limite (con AST<ALT), ripetere controllo della funzionalità epatica dopo 2-3 mesi, con astensione dall’alcool e calo ponderale. Aumento delle transaminasi per valori >3 volte il limite, suggerisce una eziologia diversa dalla NALD, per cui utile ripetere un controllo e valutazione specialistica dopo alcune settimane. Sembrano migliorare l’istologia epatica la Metformina e i glitazoni come il Pioglitazone (Targher, BMJ 363, 1341; 2010).

Altre

Cirrosi cardiaca schema generale + trattamento della cardiopatia.  Epatite cronica da farmaci. Sospendere i farmaci in causa: Isoniazide, α metil-dopa, Dantrolene, Aspirina ecc.  Epatite cronica criptogenetica. I cortisonici verranno riservati a casi selezionati. 

2. COMPLICANZE Cirrosi ascitogena

La cirrosi è responsabile del 75% delle asciti. Il 30-50% delle cirrosi compensate presenta ascite entro 10 anni (Kotlyar, Current Therapy 2006). La sopravvivenza in caso di ascite è del 50% a 2 anni se risponde ai diuretici e del 50% a 6 mesi e 35% a un anno se non risponde (Sterling, Current Therapy 2009). Nei casi con livelli di Albumina < 3gr/100 mL, di Bilirubina > 3mg/mL, di ascite, encefalopatia, cachessia e sanguinamenti intestinali la mortalità a 6 mesi è del 50%. Le cause di morte sono: insufficienza epatica (49%), carcinoma epatico (22%), emorragia intestinale (13%), sindrome epato-renale (8%), infezioni (3%), altre (5%). Di per sé non è un’indicazione alla terapia, ma verrà fatta se: crea disturbi al paziente, ostacola la respirazione, è associata a voluminosa ernia ombelicale, peritonite batterica ricorrente. 1) Riposo a letto, utile talvolta nello sbloccare la diuresi. Controllo quotidiano del peso, della quantità delle urine e degli elettroliti. Valutare l’eventuale presenza di fattori scatenanti: eccessiva introduzione di sodio o di acqua, interruzione della terapia diuretica, eccessivo esercizio fisico, abuso alcolico acuto, impiego di farmaci epatotossici e malattie intercorrenti. 2) Dieta iposodica, 0,5-2 g (22-88 mEq) di sodio/die o meno, è di fondamentale importanza, può dare una risoluzione completa nel 10% dei casi. Restrizione idrica ad 1 L/die se la Natriemia è < 125 mEq/L. Riso, patate e uova contengono poco sale. 3) Diuretici (vedi cap 9) se non c’è stata risposta alla sola dieta iposodica. Lo Spironolattone è di prima scelta, si inizia con 100 mg/die e si aumenta di 100 mg/3-5gg fino a 400 mg/die (Kalia, Current Therapy 2017). Se controindicato, utilizzabili Amiloride o Triamterene. Per avere effetto richiede 2-3 gg ed è efficace da solo nel 25-50% dei casi. Nei casi che non ottengono beneficio si associa un altro diuretico tipo Idroclorotiazide o Furosemide 40 mg (Kalia, Current Therapy 2017). Abitualmente si somministrano 100 mg di Spironolattone per ogni 40 mg di Furosemide. Si ricorda che 500, massimo 900 mL/die, di liquido ascitico possono passare dalla cavità

428

45. Cirrosi

peritoneale al compartimento intravascolare, quindi è bene che il paziente non perda più di 0,5 Kg/die se non edematoso e non più di 0,8-1 Kg/die se edematoso. Utile associare dei plasma-expander per ridurre la percentuale di recidive. Esempio di trattamento: iniziare con riposo a letto, dieta iposodica e restrizione idrica. Se dopo 4 giorni la diminuzione del peso è inferiore a 2 Kg, aggiungere Spironolattone 100-200 mg/die e Furosemide 25-50 mg/die. Se dopo altri 4 giorni la diminuzione del peso è inferiore a 2 Kg, aumentare lo Spironolattone a 400 mg/die e la Furosemide a 75-160 mg/die. I diuretici andranno diminuiti o sospesi se insorge «flapping», iperazotemia o perdita di peso superiore a 0,5 Kg/die. Attenti alle alterazioni elettrolitiche e in particolare al Potassio. Se non si ha risposta ai diuretici (5%) la sopravvivenza a un anno è del 50%. Evitare l’impiego dei FANS, che possono interferire con la funzione renale. Controllo degli elettroliti e in particolare del K (rivedere cap 22). 4) Albumina umana: 25-100 g/die per 3-4 gg. È utile anche se costosa ma, dato il rapido «turnover», ha un’efficacia limitata nel tempo. In caso di paracentesi sarebbe necessaria la reinfusione di 8-10 g di Albumina per litro sottratto per volumi > 5L anche se non tutti concordano. L’Albumina non è indicata se l’albuminemia è > 2,5 g/L o la protidemia > 7 g/L o come fonte nutritiva. L’Albumina, disponibile in concentrazioni del 5% (5 g/100 mL. isotonica) e 25% (25 g/100 mL ipertonica) non presenta il rischio di trasmettere epatite. Sostanza molto utile e di scelta in molti casi, è tuttavia inefficace negli stati di disidratazione, specie in concentrazioni del 25%. Dose: 0,5 mL/Kg al 5% in 30 min. 5) Cortisonici (vedi cap 13) possono talvolta essere utili soprattutto nelle postalcoliche, se le misure terapeutiche sopra citate non hanno effetto. 6) Paracentesi (vedi cap 91 par 5) deve essere impiegata solo a scopo diagnostico o in fase acuta quando ci sono gravi disturbi da aumentata pressione addominale. Nelle forme insensibili alle terapie si può ricorrere alla paracentesi con reinfusione di Albumina (8 g/L) o del liquido ascitico dopo ultrafiltrazione, quando il drenaggio di ascite sia <5L (Tsochatzis, Lancet 383, 1749; 2014). Le semplici paracentesi hanno un’efficacia transitoria (dopo una paracentesi di 2.000 mL, il 50% si riforma in 24h e il resto in 3-4 gg) e provocano dispersione proteica. In alcuni casi una o due paracentesi possono favorire l’avvio di una diuresi protratta. L’ultrafiltrazione permette di rimuovere oltre 10 litri in 24h. Si tratta tuttavia di una tecnica non semplice, costosa e che presenta varie controindicazioni (cardiopatie, alterazioni della coagulazione, insufficienza epatica conclamata) e complicanze (emorragie intraperitoneali, rottura di varici esofagee, febbre, tachicardia ed edema polmonare). 7) Shunt percutaneo transgiugulare intraepatico o TIPS: Risultati positivi si hanno nel 66% dei casi (Sterling, Current Therapy 2009). È necessaria una buona funzione cardiaca (FE > 55%). Vengono riservati ai casi di varici esofagee sanguinanti, di ascite che non è altrimenti trattabile o che richiede > 2 paracentesi/mese e come «bridge» al trapianto di fegato. Nei casi refrattari, i diuretici sono efficaci nel 75% dei casi. 8) Shunt peritoneo-giugulari o TIPSS, con catetere unidirezionale in silastic con una valvola, detta di Le Veen, che permette il passaggio di liquido ogni qualvolta la pressione endoaddominale supera di 5 cm di acqua la pressione della cava superiore. La pervietà abitualmente è soltanto di qualche mese e non aumenta la sopravvivenza. Sono oggi praticamente abbandonati per le controindicazioni e le complicanze; si preferiscono i TIPS. 9) Antagonisti della Vasopressina (vedi cap 22 par 3) sono sotto studio per il trattamento di iponatriemie severe. 10) Terapia chirurgica con anastomosi porto-cava è di scelta nei casi intrattabili e con varici sanguinanti. In casi selezionati si può ricorrere al trapianto di fegato.

429

45. Cirrosi

Peritonite batterica spontanea

Presente nel 10-30% delle asciti e nel 30% dei pazienti ospedalizzati, con una mortalità del 90%, abitualmente per cause renali, riducibile al 20% con una terapia tempestiva. Spesso (70%) dovuta a germi Gram negativi tipo lo Pseudomonas, Pneumococco o E. Coli. Una diagnosi precoce può essere ottenuta con paracentesi e >250 neutrofili/mL. Si impiegheranno le Cefalosporine di terza generazione tipo Cefotaxima alle dosi di 2 g ev/8h per 5 gg (Sterling, Current Therapy 2009). Utile l’associazione dell’Albumina alle dosi di 1,5 g/Kg in 6h da ripetere dopo 48h. I diuretici andrebbero sospesi durante l’infezione. Profilassi: Trattare l’ascite. Le recidive entro un anno arrivano fino al 70%. La profilassi antibiotica potrebbe selezionare germi resistenti, viene quindi riservata ai pazienti che hanno presentato emorragie intestinali o con livello di proteine nel liquido ascitico > 1 g/dL o neutrofili > 250/mm3. Norfloxacina impiegabile profilatticamente alle dosi di 400 mg/ die. L’Ofloxacina 400 mg/die e la Ciprofloxacina 750 mg/sett riducono la frequenza delle recidive a un anno dal 68% al 20%. Impiegabile anche il Cotrimoxazolo o le cefalosporine di terza generazione, come Cefotaxime (Kalia, Current Therapy 2017).

Sindrome epato-renale

Si verifica nei pazienti ascitici nel 20% entro un anno e nel 40% entro 5 anni. Ne esistono due tipi, una caratterizzata da una rapida (< 2 settimane) e progressiva insufficienza renale con una mortalità dell’80% e sopravvivenza media di 2 settimane (tipo I) e una più graduale con prognosi migliore (tipo II) e mortalità del 50% a 6 mesi. Le cause sono una deplezione plasmatica dovuta a diuretici; vanno evitate le ipovolemie, l’uso di FANS, sanguinamenti intestinali e sepsi. Andranno sospesi i diuretici, va reidratato il paziente, andrà reinfusa l’Albumina. La miglior forma di trattamento è rappresentata dal trapianto. Trattare l’ascite. Nella forma tipo I la Dopamina e le Prostaglandine non sono efficaci mentre lo sono i vasocostrittori tipo Noradrenalina 0,5-3 mg/h ev o la Terlipressina 0,5-2 mg/4-6h ev per 15 gg associata a plasma expander, tipo Albumina 1 g/Kg il primo giorno e 20-40 g/die per 20 gg. Utili in casi selezionati anche Midodrina 7,5-15 mg/8h per 20 gg in associazione all’Octreotride 100-300 μg /8h sc (Kalia, Current Therapy 2017). Promettente l’impiego della MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) particolare dialisi che è in grado di rimuovere sostanze legate all’Albumina. In alcuni casi, si è dimostrata utile anche la TIPS (Kalia, Current Therapy 2017).

Sindrome epato-polmonare

Si verifica nel 15-20% delle cirrosi, è causata da un eccesso di ossido nitrico e da un’iperespressione del recettore per l’endotelina B con conseguente vasodilatazione arteriolare polmonare, shunting e ipossiemia. Non esistono terapie se non l’ossigeno terapia e il trapianto di fegato (Kalia, Current Therapy 2017).

Ipertensione polmonare

Si verifica nel 2-12,5% dei pazienti con ascite refrattaria è causata da vasocostrittori arteriolari polmonari e fattori tipo TGF β1. Diversi i farmaci utilizzati, con beneficio variabile: prostacicline come Epoprostenolo, oppure Bosentan, antagonista recettoriale dell’endotelina, Sildenafil, inibitore delle fosfodiesterasi, o il vasodilatatore Iloprost (Kalia, Current Therapy 2017).I beta bloccanti vanno utilizzati con cautela a causa dell’effetto depressivo sull’attività cardiaca, mentre va considerata la terapia antigoaculante, in relazione all’elevato rischio di trombosi polmonare da stasi venosa (Kalia, Current Therapy 2017). L’unica terapia è il trapianto epatico se il cuore è in buone condizioni.

Encefalopatia porto-sistemica

La terapia è sintomatica, da riservare quindi ai casi in cui sia presente

430

45. Cirrosi

s intomatologia clinica e principalmente per diminuire l’assorbimento proteico.  Nutrizione mantenere l’apporto proteico a 1,2-1,5 g/Kg/die distribuiti in pasti piccoli e frequenti, con spuntino a tarda notte a base di carboidrati complessi (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015). Impiegare proteine del latte e vegetali perché producono meno ammoniaca e sono più lassative. L’apporto calorico giornaliero deve essere adeguato: 2.000 cal/die. Con il tempo occorre risalire con l’apporto proteico per evitare ipoalbuminemie, alterata rigenerazione epatica, aumentata suscettibilità alle infezioni e riduzione della sopravvivenza. L’utilità di prodotti ricchi di aminoacidi ramificati non è stata confermata mentre l’eradicazione dell’Helicobacter pylori avrebbe dimostrato una certa utilità.  Disaccaridi non assobibili Lattulosio Duphalac o Laevolac è la terapia più importante ed è di prima scelta perché ha la stessa efficacia della Neomicina (90% dei casi) ma non è nefrotossico. La dose abituale è di 3060 g/die e verrà regolata in maniera tale da provocare 3-4 scariche/die. Non è assorbibile né metabolizzabile; acidificando il lume intestinale ostacola lo sviluppo della flora proteolitica a favore della saccarolitica, riducendo la produzione di ammoniaca; aumenta la velocità di transito intestinale, diminuendo così l’assorbimento, favorendo l’eliminazione di ammoniaca. Evitare l’uso eccessivo, per non provocare aumento dell’azotemia prerenale e squilibri elettrolitici, come ipernatremia, per diarrea osmotica (Sterling, Current Therapy 2009). Effetti collaterali: diarrea e perdita di K. Utile il Lattulosio cristallino privo di impurità glicidiche Epalfen (bustine 3-6 g, scir 60 %), Laevolac cristalli (bustine 10 g, scir 66 %). Promettente il Lattitolo per l’effetto catartico più prevedibile, il sapore più gradevole e l’azione più rapida. Nel caso il paziente non sia in grado di assumere il prodotto per os o nelle forme refrattarie si può ricorrere alla somministrazione per clistere, 300 mL di Lattulosio o Lattitolo + 700 mL di acqua in 30-60 min per 2-3 volte/die, la risposta arriva di solito in 4-6h. Se non si ottiene risposta ricorrere ad altri farmaci (vedi sotto “coma epatico”).  Lassativi: Utile anche il Polietilen glicole, lassativo intestinale; in grado di ridurre la presenza di batteri responsabili della produzione di ammoniaca (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015).  Probiotici efficaci nel ridurre l’encefalopatia epatica. Somministrabili in forma di yogurt o compresse. Preferibili i fermenti a base di Lactobacillus rhamnosus e Saccharomyces boulardii (Ellul, BMJ 351, h4187; 2015), sebbene non vi siano sufficienti evidenze per indicare un uso routinario.  Disinfettanti intestinali Neomicina (2-4 g/die) o Rifamixina in associazione o in sostituzione del Lattulosio. La Neomicina (vedi cap 19 par 10) viene assorbita per il 3%, per cui la sua ototossicità e nefrotossicità, che non rappresenta un problema per terapie brevi, può manifestarsi nei trattamenti protratti. L’uso prolungato del farmaco è sconsigliato ed è dubbio anche per cicli brevi. L’uso della Rifamixina alla dose di 550 mg/12h è raccomandato come profilassi secondaria e per la prevenzione dell’encefalopatia epatica (Kalia, Current Therapy 2017). In alternativa si può impiegare: Vancomicina, Metronidazolo (Kalia, Current Therapy 2017). Da evitare oppiacei, integratori di calcio e ferro.

Coma epatico

1) La migliore terapia è, quando possibile, la prevenzione o altrimenti la terapia causale. 2) È spesso richiesta la nutrizione parenterale e dovrà essere ricca di zuccheri e a basso contenuto proteico, povera in aminoacidi aromatici tipo Triptofano, Tirosina e Fenilalanina, ricca di vitamine e ad alto potere calorico (rivedere cap 24). A tale scopo si possono reperire delle soluzioni per ev o per os contenenti aminoacidi non aromatici (ramificati) (es leucina, valina, isoleucina) che, non contribuendo alla sintesi di falsi trasmettitori, non interferiscono con la sintomatologia cerebrale e non aggravano il coma.

431

45. Cirrosi Tab. 45.2.1 Cause più frequenti scatenanti coma epatico  emorragie

intestinali uso di diuretici e/o sedativi  ipopotassiemia e alcalosi  eccessiva introduzione di proteine  aggravamento dell’epatopatia  trombosi della vena porta  errato

 stipsi

 infezioni

 interventi

chirurgici in genere, TIPS e shunt porto-cava in particolare  insufficienza renale  carcinoma epatocellulare

La loro utilità in caso di encefalopatia epatica è comunque dubbia. Proposto l’impiego dei chetoacidi (il chetoacido si ottiene togliendo il gruppo aminico all’aminoacido, es l’Acido α chetoglutarico è il chetoacido derivato dalla deaminazione dell’Acido glutammico) in soluzione per ev. Appena possibile si deve riprendere l’alimentazione enterale iniziando con 20 g/ die di proteine e aumentando di 10 g/die ogni 3-5 gg. Le proteine vegetali sembrano più tollerate. 3) Diminuire l’assorbimento proteico intestinale, specialmente se presenti emorragie intestinali, mediante:  Clisteri ripetuti più volte nella giornata; alcuni Autori hanno ottenuto buoni risultati somministrando per bocca o meglio per sondino nasogastrico 5 litri di una soluzione contenente Mannitolo (40 g/L), Cloruro di sodio (1 g/L) e Cloruro di potassio (1 g/L) per un periodo di 3 ore (33 mL/min). Ripetibile. Tenere il paziente sotto controllo durante tale terapia (pressione, diuresi, elettroliti, equilibrio acido-base, volume dell’addome, quantità delle feci).  Lattulosio Duphalac 70 g/100 mL, Laevolac 50 g/100 mL (vedi sopra).  Neomicina (vedi cap 19 par 10) per distruggere la flora intestinale e diminuire così i processi deaminativi intestinali e la liberazione di falsi trasmettitori. È indicata nei casi che non hanno risposto al solo Lattulosio. L’edema intestinale e l’ipertensione portale possono favorirne l’assorbimento e la nefrotossicità. Dosaggio: 2-6 g/die. In alternativa si impiegherà il Metronidazolo (250 mg/8-12h) e la Vancomicina (1 g/12h) o la Rifaximina che hanno analoga efficacia. Possono essere associati al Lattulosio ma sono sconsigliate terapie croniche. 4) Aminoacidi tipo Arginina, Citrullina, Ornitina (es Ipoazotal) legando l’ammoniaca formano urea. Il loro uso, in teoria, dovrebbe essere vantaggioso ma, in realtà, l’iperammoniemia non è la responsabile del coma epatico ma solo un segno di esso (si possono avere infatti coma epatici con ammoniemia normale e viceversa); il loro uso quindi non solo non porta beneficio, ma, anzi, aumenta la sintesi di falsi trasmettitori, tipo Octopamina e Betafeniletanolamina, che sono tra i veri responsabili del coma. Concludendo, questi farmaci non sarebbero solo inutili ma anche dannosi. Analogo discorso può essere fatto per l’acido glutammico. 5) Correzione delle alterazioni idroelettrolitiche e dell’equilibrio acido-base (vedi cap 22). In particolare fare attenzione all’ipopotassiemia e ipoglicemia. Controllare lo Zinco perché molti enzimi sono zinco-dipendenti ed eventualmente somministrarlo alle dosi di 600 mg/die. Trattamento di un’eventuale ipossia, shock, disidratazione e infezione. Approvato dalla FDA per il trattamento dell’iperammoniemia acuta o cronica con deficit di N-acetilglutammato sintetasi, l’acido carglumico Carbaglu cpr 200 mg attivatore del carbamoil fosfato sintetasi1. 6) Antiparkinsoniani (vedi cap 83). La somiglianza sintomatologica extrapiramidale del coma epatico con il morbo di Parkinson ha fatto pensare che gli stessi farmaci utilizzati nella terapia del Parkinson potessero essere usati nella terapia dei disturbi neurologici del coma epatico. Questa terapia non ha mostrato un chiaro effetto. 7) Sotto studio gli antagonisti dei recettori benzodiazepinici tipo Flumazenil Anexate f ev 0,5- L mg che è però costoso, richiede somministrazione parenterale, ha un effetto breve ed è efficace solo nel 30% dei casi.

432

45. Cirrosi

8) Nelle forme insensibili alla terapia sopradetta si può ricorrere alla depurazione extracorporea con dializzatori a membrane di poliacrilonitrile o all’exanguinotrasfusione più dialisi peritoneale. Sono state tentate circolazioni crociate, con volontari o con maiali o con il fegato di questi, ma con risultati deludenti. 9) I cortisonici non sono soltanto inutili ma anche dannosi.

Emorragia da varici esofagee Le varici esofagee si sviluppano nel 25-30% dei cirrotici e rappresentano il 90% delle cause di sanguinamento gastrico in questi pazienti (Azar, Current Therapy 2017) e sanguinano nel 30%. La mortalità è oggi del 30% rispetto al 50% di 20 anni fa e rappresenta il 20% delle emorragie digestive superiori (vedi cap 47 par 19). Il 60% dei sopravvissuti, senza terapia, presenta recidive entro 1 anno con una mortalità del 15-20%. 1) Ricoverare tutti i casi anche sospetti. Nel 60-80% l’emorragia si arresta spontaneamente, ma non è possibile prevedere in quali casi e nel 50% recidiva in una settimana. Sebbene l’emorragia da varici esofagee sia la causa più frequente di sanguinamento nei pazienti cirrotici, vanno comunque escluse altre cause di sanguinamento, come ad esempio la presenza di ulcera (Azar, Current Therapy 2017). 2) Il paziente andrà sempre intubato (specialmente se affetto da encefalopatia) per un’adeguata ventilazione, per il rischio di polmonite ab ingestis, soffocamento e per facilitare l’endoscopia. 3) Terapia dello shock ipovolemico (vedi cap 28). Una pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg e una frequenza cardiaca > 100 btt/min abitualmente indicano una perdita > 20% del volume ematico. È bene mantenere la PVC attorno a 5 cm di acqua e l’Ematocrito > 30. Antiemorragici (vedi cap 11). Sangue fresco o suoi derivati, tipo plasma fresco congelato, ed eventualmente antifibrinolitici (Caprolisin, Ugurol) e, se il tempo di protrombina è allungato, Vit. K 10-25 mg ev o im (spesso sono associati deficit coagulativi). Sconsigliabili i «Coagulanti» (vedi cap 11). 4) Inserire un sondino naso-gastrico per controllare l’emorragia e per fare lavaggi con soluzioni a temperatura ambiente (quelle fredde alterano la coagulazione). Questo primo approccio è semplice, praticamente privo di complicanze e facilita la visione. La sua presenza non determina emorragie. Un catetere vescicale permette di controllare la diuresi oraria e quindi lo stato cardiocircolatorio. 5) Terapia endoscopica. Utile l’endoscopia per confermare la diagnosi, infatti nel 50% dei sospettati, quali portatori di varici, non c’è sanguinamento dalle varici esofagee ma dallo stomaco o duodeno. La legatura endoscopica risulta più sicura ed efficace e con meno recidive della scleroterapia. Da impiegare non appena risolto lo shock e il paziente è stabile. Avrebbe un’efficacia pari allo shunt porto-cava. Non aggrava la disfunzione epatica e l’encefalopatia. Viene considerata di prima scelta ma richiede personale particolarmente esperto. La somministrazione di Eritromicina prima dell’endoscopia, si è rivelata utile per migliorare la visibilità durante la procedura (Azar, Current Therapy 2017). I risultati sono positivi nell’80-90% dei casi e si può salire fino al 100% se viene ripetuta (Azar, Current Therapy 2017). Nei casi nei quali la visione non è adeguata per un banding si ricorrerà alla scleroterapia della varice sanguinante con uguale efficacia ma maggiori complicanze: ulcerazioni, stenosi, perforazioni, versamento pleurico, distress respiratorio e sepsi. Alcuni preferiscono in prima fase la scleroterapia e poi la legatura, che è gravata da minori complicanze ma richiede una seconda intubazione dopo quella diagnostica. Una volta controllata l’emorragia il trattamento endoscopico viene ripetuto dopo 7-10 gg, dopo un mese e quindi ogni 3 mesi finché tutte le varici sono state trattate. Le recidive si riducono dall’80% al 50% e la mortalità si riduce del 25%. 6) Terapia medica: L’efficacia è inferiore a quella dell’endoscopia ma la

45. Cirrosi

433

loro associazione può risultare utile (Tsochatzis, Lancet 383, 1749; 2014). Si impiega quando l’endoscopia non è risultata utile o non è disponibile o in sua attesa o in associazione e viene protratta per le successive 24h. Lo scopo è riportare la pressione portale < 12 mm Hg. Utile una copertura antibiotica con Ceftriaxone o Norfloxacina (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). 6a) Vasocostrittori splancnici  Terlipressina Glipressina f 500-1000 μg, analogo sintetico della Vasopressina, con emivita più lunga, più efficace e meglio tollerata. È di prima scelta. Dosaggio: boli di 2 mg/4h per le prime 24h e quindi 1 mg/4h per le successive 24-48h (Azar, Current Therapy 2017). Viene iniziata prima della legatura e continuata per 5 gg per ridurre le recidive (somministrabile in boli di 2 mg/4h). Riduce la pressione portale del 15-35%. Può essere associata ai nitrati.  Octreotide Sandostatina f ev sc 0,1-0,5-1 mg. Analogo sintetico della somatostatina ma preferibile perché dotata di analoga efficacia ma minori effetti collaterali. Dosaggio: 50 μg /h per 2-5 gg dopo il controllo dell’emorragia al fine di ridurre il rischio di recidive precoci (Azar, Current Therapy 2017) (vedi cap 41 par 4). Emivita 2h. Efficace nell’80% dei casi. Determina un aumento dell’aggregazione piastrinica, una riduzione della secrezione gastrica e una riduzione della pressione portale a valori fisiologici (< 10 mmHg). Il farmaco avrebbe mostrato un effetto immediato sul sanguinamento ma non sulla pressione arteriosa. Viene impiegata una volta normalizzata l’emodinamica cardiocircolatoria. L’efficacia sarebbe superiore a quella della Somatostatina e della Vasopressina ma minore della legatura.  Somatostatina Somatostatina (vedi cap 41). Analoga all’Octreotide ma con maggiori effetti collaterali. Dose: 250 mg in bolo + 250 mg/h per 2-5 gg (Azar, Current Therapy 2017) (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010).  Vasopressina Pitressin f 5 U/mL (non in commercio in Italia). Oggi sostituita dall’Octreotide per la maggiore tollerabilità ed efficacia.  Vapreotide, analogo della somatostatina, sotto studio. Dose: 50 µg in bolo + 50 µg/h ev (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). 6b) Nitrati: utile in associazione Venitrin ev 40 μg /min, aumentabile fino a 400 μg /min (vedi cap 25). Aumentano l’efficacia e riducono gli effetti collaterali ischemici a livello miocardico degli analoghi della Vasopressina. 7) TIPS (shunt percutaneo transgiugulare porto-sistemico intraepatico) (vedi sotto). Rappresenta il principale avanzamento della terapia in emergenza. Indicato nel caso di fallimento delle precedenti terapie (due sedute di legatura endoscopica e terapia medica) (10% dei casi) (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). È efficace nel 90% dei casi con un 1-2% di complicanze. La somministrazione di Eritromicina prima dell’endoscopia, si è rivelata utile per migliorare la visibilità durante la procedura (Azar, Current Therapy 2017). È particolarmente utile in caso di varici del fondo gastrico. È più efficace della legatura anche nel prevenire le recidive ma non è stata dimostrata una riduzione della mortalità (vedi anche il paragrafo successivo). Determina encefalopatia porto-sistemica nel 30% dei casi. Dopo un anno tendevano a verificarsi frequenti malfunzionamenti per crescita intimale e trombosi, ora ridotti con i più recenti, ricoperti di politetrafluoroetilene. 8) Se non c’è risposta entro 2 ore all’endoscopia o alla terapia medica o questa è controindicata e non è disponibile un TIPS, si ricorrerà al tamponamento con Sonda di Sengstaken-Blakemore, oggi raramente impiegata perché anche se efficace è gravata da un alto rischio di complicazioni: esofagiti da decubito, polmoniti da aspirazione, rottura esofagea, ulcerazioni dell’ala del naso. Questa sonda ha due palloni gonfiabili con aria, che verranno posizionati uno a livello gastrico e uno a livello esofageo. Prima viene gonfiato con 250-300 mL il pallone gastrico e poi l’esofageo fino a una pressione di 2540 mmHg. La decompressione del pallone esofageo verrà iniziata dopo 24h e dovrà essere graduale (es 15 mL/ 12h), non va tenuto gonfio oltre le 36 ore. Il pallone gastrico viene sgonfiato 6h dopo quello esofageo e rimosso 24h

434

45. Cirrosi

dopo. Il tamponamento deve essere preceduto dalla conferma endoscopica o angiografica dell’emorragia e non usato come test diagnostico. La sonda può essere inserita dal naso (meglio tollerata) o dalla bocca. È particolarmente utile nelle emorragie da varici del fondo gastrico. Nel caso di recidive del sanguinamento: scleroterapia e rigonfiare subito, altrimenti rimuovere il tubo dopo 24 ore che è stato sgonfiato. È bene far ingerire qualche cucchiaio di olio prima della rimozione. Efficace nel 60-90% dei casi ma con recidive nel 50% gravate da una mortalità del 60%. Dopo 12h che si è sgonfiato il pallone, la Terlipressina andrà ridotta e poi sospesa in 24h. Alcuni Autori al fine di diminuire queste complicanze impiegano sonde tipo Linton o Minnesota, dotate del solo palloncino gastrico, ma con maggiore capacità, 400-800 mL; il palloncino, comprimendo le varici fundiche (tributarie delle esofagee), rende inutile la compressione delle varici esofagee, con minori complicanze. Appena il paziente è stabile viene applicato un TIPS o viene eseguito un trattamento chirurgico. 9) Terapia dell’encefalopatia porto-sistemica (vedi sopra) una volta risolta l’emorragia. 10) Utili, in casi selezionati, sarebbero l’Embolizzazione dell’arteria coronario-stomacica o l’impiego di Spray coagulanti. Tab. 45.2.2

Indicazioni

Tab. 45.2.3 Tecniche impiegate

 l’emorragia continua nonostante i presidi  shunt distale tipo spleno-renale (di scelta)  shunt centrale tipo porto-cava o attuati  ripresa

dell’emorragia dopo due stabilizzazioni iniziali  precedenti episodi emorragici

mesenterico-renale

 transezione esofagea  shunt porto-cava percutaneo

lare (vedi sopra)

transgiugu-

11) Consigliato l’impiego profilattico di antibiotici tipo i Fluorochinoloni, Norfloxacina 400 mg/12h ev per 7-10 gg. 12) Utile associare in terapia un inibitore della pompa protonica per il rischio di ulcere da stress (Chen, Current Therapy 2008). 13) Trattamento chirurgico. È il più efficace, ma la mortalità di uno shunt fatto in urgenza è 5 volte superiore allo standard 45-60%. Riduce le recidive ma non aumenta la sopravvivenza e aggrava l’encefalopatia nel 20-50% dei casi. In ogni caso tenere presente se il paziente può essere candidato al trapianto perché l’intervento potrebbe complicare la situazione. 14) Prevenzione: I β bloccanti non selettivi non sono utili nella prevenzione primaria dei pazienti cirrotici senza varici, mentre è utile in presenza di varici (Azar, Current Therapy 2017). In caso di controindicazioni o intolleranza ai β bloccanti, indicata in prevenzione primaria la legatura endoscopica (Azar, Current Therapy 2017). I pazienti con varici esofagee presentano sanguinamento nel 20% in 1 anno e 30% in 2. Dopo un sanguinamento si ha recidiva nel 70% entro 1 anno, se non vengono trattati, < del 20% se trattati, per questo è molto importante un follow up sui pazienti a rischio, con controlli periodici e una profilassi secondaria che si basa principalmente su β bloccanti e procedure di legatura endoscopica (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). Mantenere la pressione portale < 10 mmHg. La terapia medica, pur riducendo le recidive, non sembra aumentare la sopravvivenza. Per la prevenzione delle recidive si possono impiegare:  β bloccanti non selettivi, sono di prima scelta nella prevenzione secondaria, tipo Nadololo e Propranololo. Una terapia cronica, con Propranololo per os, alle dosi di 80 mg/die o a dosaggi tali da determinare una riduzione del 25% della frequenza cardiaca, produrrebbe una vasocostrizione splancnica con un abbassamento della pressione portale e una riduzione della percentuale di emorragie dal 70% al 40%. Il Nadololo è somministrato inizialmente con una posologia di 80 mg/die fino ad un massimo di 240 mg/

435

45. Cirrosi

die (Azar, Current Therapy 2017). Utile anche il Carvedilolo ad una dose di 6,25 mg/die fino ad un massimo di 12,5 mg/die se tollerato (Azar, Current Therapy 2017). Il Carvedilolo sembrerebbe più efficace del Propanololo nel ridurre l’ipertensione portale (Azar, Current Therapy 2017). Sono più utili nei pazienti con migliore funzione epatica, mentre nei pazienti più gravi, dato che la vena Porta ha solo recettori α, può intensificare l’effetto α. Sono più efficaci in prevenzione primaria (in pazienti che non hanno mai sanguinato) che secondaria. Può risultare utile l’associazione con nitrati per una maggiore efficacia e tollerabilità (Azar, Current Therapy 2017). I nitrati in monoterapia non sono efficaci (Azar, Current Therapy 2017). Il loro impiego è utile anche associato alla legatura endoscopica. L’efficacia della terapia medica è uguale a quella della terapia endoscopica e viene considerata di prima scelta nei casi che non hanno sanguinato o in quelli in cui il trattamento endoscopico non è indicato. Il 33% dei pazienti cirrotici non tollera i β bloccanti.  Simvastatina. Sembra essere utile, agendo sull’endotelio intraepatico disfunzionante (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010).  Trattamento endoscopico. Ha la stessa efficacia della terapia medica che però è più sicura ed economica, va quindi riservato ai pazienti che hanno presentato almeno un episodio emorragico e nei quali la terapia medica ha fallito o è controindicata. Le recidive si hanno nel 30%, riducibili al 15% associando β bloccanti. Il suo impiego profilattico di routine nei casi che non hanno sanguinato è ancora sotto studio. La legatura endoscopica ha maggiore efficacia e minori effetti collaterali e recidive rispetto alla scleroterapia, quindi preferibile. La scleroterapia è utile nei casi in cui la legatura non è possibile perché le varici sono troppo piccole (Chen, Current Therapy 2008), forse aumenta il rischio di sanguinamenti gastrici, può essere ripetuta più volte (di solito 3-4); nei casi refrattari è indicata la chirurgia. Sono consigliati, nel primo anno, controlli endoscopici ogni 3 mesi. La legatura endoscopica associata ai β bloccanti ed eventualmente ai nitrati sembra la terapia più efficace nella prevenzione delle recidive. Nei casi refrattari si ricorrerà ai TIPS.  Terapia chirurgica: L’impiego di uno shunt porta-cava percutaneo TIPS sarebbe di prima scelta nei casi che non hanno risposto ai β bloccanti, in quelli refrattari all’endoscopia, in caso di varici gastriche o nei casi che hanno presentato almeno 2 recidive. Riducono le recidive, aggravano l’encefalopatia nel 30% e non cambiano la sopravvivenza e la qualità della vita. L’ascite si risolve nell’80-90% dei casi. Per via giugulare viene posto uno stent nel parenchima epatico per mettere in connessione il sistema portale e il sistema venoso sistemico, con una riduzione del 50% della pressione portale nel 90% dei casi, naturalmente in mani esperte. Mortalità 2%. Sono efficaci nel 95% dei casi a breve termine, ma a 6 mesi si possono verificare stenosi, per proliferazione intimale, trattabili con dilatazioni. Minori occlusioni sembrano essere presenti in caso di stent rivestiti. A 2 anni si ha il 30% di chiusura. Vanno impiegati in caso di emorragie o come « bridge » al trapianto anche se può aumentare le difficoltà di un successivo trapianto. I TIPS hanno ridotto il ruolo della chirurgia tradizionale quali shunt porto-cava, spleno-renale, deconnessione azygos-portale, gravati da maggiore morbilità e mortalità.

Trombosi della vena porta

Colpisce il 16% dei pazienti cirrotici in fase avanzata. Il trattamento può giovarsi di anticoagulanti, trombolisi o TIPS, scelti di caso in caso.

3. TRAPIANTO DI FEGATO La sopravvivenza è dell’83% a 1 anno 70% a 5 anni e 61% a 8 anni. Nei casi più gravi può rappresentare l’unica possibilità terapeutica. La classificazione di MELD (model for end stage liver disease) è preferita, in vista di eventuali

436

45. Cirrosi

trapianti, a quella di Child-Pugh, perché ha un valore predittivo più accurato sulla mortalità a breve termine e consente così di ridurre la mortalità in lista d’attesa senza modificare i risultati. Follow up post-trapianto - Monitoraggio (conta cellulare, funzionalità epatica e renale, grassi, glicemia, acido urico, pressione JAMA arteriosa). http://com4pub.com/ - Monitorizzare livello farmaci (Tacrolimus, Cicloqr/?id=339 sporina, Rapamicina) la mattina prima della somministrazione. - Screening per carcinoma: colon, cervice, mammella e cute. - Suggerire una dieta con pochi grassi, interruzione del fumo e attività fisica, supporto psicologico. - Vaccinazioni per influenza e pneumococco evitando vaccini attenuati. - Farmaci di solito usati: Pravastatina, calcioantagonisti, ACE-inibitori. - Non sottovalutare: rischio di sepsi, insufficienza renale, disidratazione e farmaci epatotossici, inibitori della calcineurina, FANS e Gentamicina. - Valutare interazioni farmacologiche con Allopurinolo, Azatioprina, Eritromicina e Tacrolimus. Aspetti Clinici 45.3.1

Tab. 45.3.1

MELD

9,57 x log (creatinina mg/dL) + 11,2 x log (INR) + 3,78 x log (bilirubina mg/dL) + 6,43 x (causa della cirrosi 0 = cirrosi 1 = virale o altro) = MELD Score

Punteggio mortalità a 3 mesi < 10 2-8% 10-19 6-29% 20-29 50-76% 30-39 62-83% ≥ 40 100%

Tab. 45.3.2 Trapianto di Fegato (Sterling, Current Therapy 2009) (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008) Indicazioni - Insufficienza epatica cronica avanzata Child-P-T punteggio >7 Punteggio MELD - Insufficienza epatica acuta (utilizzabile anche King’s college criteria) epatite fulminante virale o farmaco indotta - Tumore singolo < 5 cm o in caso di lesioni multiple con diametro < 3 cm o in caso di cirrosi scompensata. - Generali assenza di altre forme di trattamento assenza di controindicazioni desiderio di seguire le cure e il follow up

Controindicazioni - Relative HIV sieropositività dipendenza da metadone epatocarcinoma stadio 3 - Assolute neoplasia extraepatica AIDS colangiocarcinoma infezione sistemica severa insufficienza multiorgano patologie cardiopolmonari avanzate abuso di sostanze in atto

Tab. 45.3.3 Criteri di selezione al trapianto del King’s College nell’insufficienza epatica acuta  non causato da Paracetamolo encefalopatia e INR ≥ 6,5 oppure 3 dei seguenti: INR

> 3,5, bilirubina ≥ 300 µmol/L, età < 10 aa o > 40 aa, causa non favorente (farmaco indotta, malattia siero negativa).

 insufficienza epatica acuta da Paracetamolo PH arterioso < 7,3 dopo infusione di

liquidi o la combinazione di encefalopatia ≥ 3, creatinina sierica ≥ 300 µmol/L e INR ≥ 6,5.

PANCREATITE

1. PANCREATITE ACUTA  Per approfondire Johnson, BMJ 349, g4859; 2014

La terapia è condizionata più dalla gravità che Aspetti Clinici 46.1.1 dall’eziologia. Il 70-80% è dovuto a calcolosi biliare e il 10-20 % all’alcool (Van Buren, Current Therapy 2017). Nel restante 10% dei casi, la causa è idiopatica o da altre cause come: iperparatiroidismo, ipercalcemia, ipertrigliceridemia, deficit di lipoprotein lipasi, traumi, infezioni virali quali JAMA parotite o coxsackie virus B4, interventi chirurgihttp://com4pub.com/ qr/?id=340 ci, farmaci (Azatioprina, Ac. Valproico, diuretici tiazidici, steroidi) e la colangiopancreatografia endoscopica (2-8%) (Van Buren, Current Therapy 2017). La severità della malattia può essere valutata mediante gli score di Atlanta, Ranson o Apache. I casi lievi, che sono la maggioranza (80%), si risolvono in 7-10 gg con il digiuno e l’idratazione mentre nei casi più gravi la mortalità è del 20% (Solorzano, Current Therapy 2009). Un punteggio Ranson > 8 (vedi sotto) o un Apache II score > 13 o una TAC con contrasto con > 30% di pancreas non perfuso sono segni prognostici sfavorevoli e vanno trattati in terapia intensiva. Tab. 46.1.1

Criteri rivisti di Atlanta per la classificazione della severità (Johnson, BMJ 349, g4859; 2014)

Lieve

Assenza di insufficienza di organo Assenza di complicazioni locali o sistemiche

Moderata-severa

Insufficienza d’organo transitoria, con risoluzione entro 48 ore Complicazioni locali o sistemiche senza evidenza di insufficienza d’organo

Severa

Insufficienza d’organo prolungata (>48 h) di un singolo organo o più organi

Definizione di insufficienza d’organo – soglia di insufficienza per apparati – Respiratorio: rapporto PaO2/FiO2 <300 – Circolatorio: PA <90 mmHg non responsivo alla somministrazione di fluidi – Renale: concentrazione di creatinina plasmatica > 170 µmol/L

1) Controllo dell’equilibrio idro-elettrolitico (vedi cap 22), in particolare del calcio (ipocalcemia nel 30% dei casi) e del potassio, è, assieme all’idratazione, la cosa più importante, preferibilmente mediante Ringer Lattato (Johnson, BMJ 349, g4859; 2014). Correggere prontamente le perdite idriche entro le prime 24 ore per sostenere il circolo e la funzionalità renale: somministrare 2,5-4 fino a 12 litri/die, in base alla risposta clinica e in considerazione che grandi quantità di liquidi possono essere sequestrati in vari distretti, quali il retroperitoneo, l’intestino ecc. Monitorizzare la pressione arteriosa e cateterizzare il paziente per controllare che la diuresi rimanga 0,5-1 ml/kg/h. Controllare che l’ematocrito rimanga intorno a 35%. 2) L’alimentazione enterale digiunale con sondino posizionato oltre il Treitz, che determina una stimolazione minima del pancreas, si è dimostrata utile in caso di pancreatite lieve per mantenimento della barriera intestinale e alla riduzione dell’assorbimento delle endotossine ((Johnson, BMJ 349, g4859; 2014) (vedi cap 24).

438

46. Pancreatite

Nei casi più severi la nutrizione enterale precoce si è dimostrata associata a una minore mortalità (Johnson, BMJ 349, g4859; 2014). Se associati a stati iperlipidemici, è consigliata una dieta ipolipidica e farmaci per ridurre i lipidi; nel follow up si cercherà di mantenere i livelli dei trigliceridi <200 mg/dL. 3) Controllo del dolore (vedi cap 1). Il dolore rappresenta il sintomo principale, che può limitare la funzionalità respiratoria. Meperidina 100-150 mg/3-4h im. Evitare la Morfina che può aggravare lo spasmo dello sfintere di Oddi. Nei casi più gravi si può ricorrere a un blocco splancnico in epidurale. 4) Terapia delle complicanze. Il 20% dei pazienti presenta atelectasia o versamento pleurico, spesso a sinistra, il 25% è ipossico con PaO2 < 66 mmHg. L’insufficienza respiratoria (ARDS) è la causa più frequente di morte dopo la sepsi (vedi cap 36 par 1). Shock (vedi cap 28). Anemia, Ipocalcemia (vedi cap 22). Insufficienza renale acuta (vedi cap 53). Iper o Ipoglicemia (vedi capp 66 e 67). Va attuata una profilassi per la trombosi venosa profonda (vedi cap 33 par 8). Negli alcolisti c’è il rischio di una crisi d’astinenza (vedi cap 85 par 3). 5) Antibiotici (vedi cap 19). L’impiego di routine è inefficace e non influenza la mortalità né la comparsa di complicanze (Van Buren, Current Therapy 2017). L’uso andrebbe limitato alle infezioni sovrapposte e ai pazienti con alto rischio di ascessi pancreatici o febbre, ai casi più gravi, con voluminosi sequestri idrici, necrosi pancreatica sterile ma > 30%. Il trattamento una volta iniziato va continuato per almeno 2 settimane. L’antibiotico preferibile sembra l’Imipenem che riduce la frequenza delle complicanze e il numero di casi sottoposti a intervento chirurgico, in alternativa il Metronidazolo, la Clindamicina, la Ciprofloxacina e le Cefalosporine di 2a e 3a generazione. Molti associano una terapia antifungina a base di Fluconazolo (vedi cap 60). 6) Diminuire la secrezione pancreatica mediante:  alimentazione parenterale totale ipercalorica (vedi cap 24), da continuare fino alla risoluzione dell’episodio acuto.  sondino naso-gastrico in aspirazione continua fino a 24h dopo la scomparsa dei dolori. Non riduce la secrezione pancreatica ed è indicato soltanto in caso di vomito, distensione gastrica, ileo o ipersecrezione (Solorzano, Current Therapy 2009).  Antistaminici H o Inibitori della pompa protonica (vedi cap 41). 2 Non hanno efficacia sulla pancreatite, ma sono utili per prevenire ulcere peptiche da stress (Solorzano, Current Therapy 2009).  Atropina: Controindicata perché non arreca significativi benefici e favorisce l’ileo, la tachicardia, la distensione gastrica e le psicosi. 7) Insulina, nei casi di eccessiva iperglicemia, tenendo però presente l’estrema sensibilità al farmaco. 8) Miscellanea. Gruppo di farmaci di non provata efficacia:  Aprotinina,

un antienzima che blocca le proteasi lisosomiali: Trasylor (vendita momentaneamente sospesa). Dosaggio: 500.000-1.000.000 U il primo giorno, quindi 1/2 dose per 3 giorni e infine 100.000 U/die.  Gabexato mesilato: Foy f ev 100 mg, simile all’Aprotinina ma con peso molecolare molto più basso.  Calcitonina alle dosi di 60 μg /die ev porterebbe a un’attenuazione della sintomatologia ma non influenzerebbe la mortalità (vedi cap 73 par 1).  Somatostatina Somatostatina e Octreotide Longastatina (vedi cap 41) alle dosi di 250 μg /h.

439

46. Pancreatite

Segni prognostici di Ranson per ascesso pancreatico Tab. 46.1.2 (Solorzano, Current Therapy 2009) (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005) All’ingresso:

Durante le prime 48h:

Età > 55 anni, Globuli bianchi > 16.000 Glicemia > 200 mg/dl LDH > 350 UI/1 SGOT > 250 Amilasi marcato aumento

Ematocrito: calo > al 10% Azotemia: aumento di più di 5 mg/dl Calcemia < 8 mg/dl PaO2 < 60 mmHg Deficit basi > 4 mEq/1 Sequestro idrico > 6 litri.

Numero di segni

Incidenza ascessi

Mortalità

0-2 3-4 5-6 7-8

1% 16% 40% 100%

1% 10% 40% > 50%

 Glucagone

a dosaggi variabili da 1 mg/4-6h im (come antisecretivo) a 1 mg/h in perfusione come antishock.  L’impiego delle Prostaglandine: PGE2 (vedi cap 20) alle dosi di 1 mg/Kg/die in perfusione per 3 gg.  Lexipafant C-Lexin, (non in commercio in Italia), un antagonista del fattore attivante le piastrine, sembrava ridurre l’incidenza di MOF ma lavori successivi non l’hanno confermato.

9) Dialisi peritoneale normotermica o ipotermica (vedi cap 91 par 5) per diminuire il dolore e attenuare le complicanze, specialmente renali. Riservata ai casi più gravi (quel 10% che non risponde in 1-2 gg alla precedente terapia); viene fatta con 1-2 L/h di Ringer per 1-3 gg. Se è efficace si vede nelle prime 8 ore, se non c’è miglioramento si ricorre alla laparatomia. È poco realistico pensare che rimuovendo i cataboliti dalla cavità addominale si migliori la necrosi in un diverso compartimento peritoneale. Alcuni Autori ne consigliano l’impiego entro le prime 48h per 7 gg ma l’efficacia è dubbia e non è dimostrato che riduca la mortalità. 10) Terapia chirurgica: In caso di pancreatite da litiasi della colecisti, le linee guida consigliano l’esecuzione della colecistectomia dopo la risoluzione dei sintomi acuti (Van Buren, Current Therapy 2017). Sempre più impiegati gli accessi endoscopici transgastrici o percutanei. La chirurgia tradizionale viene riservata ai casi in cui le altre terapie sono controindicate o falliscono (Grumaste, Current Therapy 2006). Indicazioni:  nei casi in cui la diagnosi non è certa,  in caso di complicanze, quali cisti (> 5 cm), ascessi, ascite,  infezioni,  patologia biliare associata,  peggioramento clinico nonostante la terapia,  nel caso di sepsi pancreatica. Una papillotomia per via endoscopica precoce (< 72h) può essere utile in caso di calcolosi per rimuovere i calcoli dai dotti biliari. Una chirurgia pancreatica viene abitualmente eseguita dopo 3-4 settimane (Solorzano, Current Therapy 2009), in caso di infezione può essere richiesto un intervento più precoce. 11) Risolto l’episodio acuto verrà ripresa un’alimentazione per os priva di grassi e verranno associati antistaminici H2 (vedi sotto). Dopo una pancreatite biliare abitualmente viene eseguita una colecistectomia en-

440

46. Pancreatite

doscopica perché altrimenti vi è un rischio del 25% di avere un nuovo episodio entro 6 sett.

2. PANCREATITE CRONICA  Per approfondire Braganza, Lancet 377, 1184; 2011

Le cause possono essere l’alcool (70-80% dei casi), almeno 150 g/die per oltre 5 anni (Van Buren, Current Therapy 2017), l’ipertrigliceridemia, i traumi, l’ereditarietà, l’iperparatiroidismo, l’ipercalcemia, ostruzioni neoplastiche, farmaci, malattie autoimmuni ecc (Solorzano, Current Therapy 2009). Il trattamento non risulta a oggi particolarmente efficace. Gli scopi sono: ridurre il dolore addominale e migliorare la funzione esocrina del pancreas (Solorzano, Current Therapy 2009). 1) Evitare i farmaci che possono provocare riacutizzazioni (estrogeni, diuretici tiazidici e azatioprina). L’astensione dall’alcool è la cosa più importante perché riduce gli attacchi e rallenta lo sviluppo dell’insufficienza sia esocrina che endocrina. Sospendere il fumo di sigaretta (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Trattare le iperlipemie e ipercolesterolemie. 2) Controllo del dolore Presente nel 50-70% dei casi, rappresenta l’indicazione principale al trattamento. Non c’è relazione tra la gravità del caso e l’intensità dei dolori. Il meccanismo del dolore non è completamente chiarito ma di grande importanza è l’ipertensione duttale.  Astinenza dall’alcool, specie nei pazienti con funzione pancreatica residua. È utile nel 75% dei casi iniziali.  Analgesici (vedi cap 1). Preferibili l’Aspirina o l’acetaminophen o altri, in ogni caso non stupefacenti (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Utili il Tramandolo e il Gabapentin (Mitchell, Lancet 361, 9367, 1447; 2003).  Gli enzimi digestivi sembra possano ridurre la secrezione pancreatica esocrina tramite un meccanismo di feed-back negativo (vedi sotto). I cortisonici possono essere utili nei casi autoimmuni (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Prednisone 30-40 mg/die, scalato in 3 mesi (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011) con dose di mantenimento di 5-7,5 mg/die, può ridurre le recidive (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011).  In alcuni casi può essere utile, per 3-6 mesi, un blocco percutaneo del plesso celiaco che dura alcuni mesi. È ripetibile ma con minore efficacia e con rischio di paraplegia (Grumaste, Current Therapy 2006).  Terapia chirurgica: da riservare ai casi refrattari ma può essere molto utile tramite sfinterectomia, stenting o estrazioni di calcoli. Si possono avere delle recidive (Grumaste, Current Therapy 2006).  Sotto studio l’octreotide Sandostatina Lar (vedi cap 45 par 2) somministrabile una volta/mese che non sembra efficace nelle sintomatologie dolorose addominali refrattarie. 3) Controllo del malassorbimento (presente nel 90% dei casi). Per quanto riguarda la terapia dell’insufficienza del pancreas esocrino essa è essenzialmente sostitutiva ed è necessaria quando l’attività enzimatica è ridotta di oltre il 90% ed è presente steatorrea e calo ponderale (Solorzano, Current Therapy 2009). La lipasi è l’enzima più importante ed è utile anche per la steatorrea (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). I preparati commerciali contengono lipasi, amilasi e proteasi spesso in basse concentrazioni. La liberazione di lipasi postprandiale è di circa 560.000 UI entro 4h dal pasto. Il malassorbimento non compare fin-

46. Pancreatite

441

ché il contenuto di lipasi non scende < 5%, pari quindi a 28.000 UI, nelle prime 4h, che rappresenta il dosaggio minimo per ogni pasto.  Creon 10.000 (amilasi 8.000 UI, lipasi 10.000 UI e proteasi 600 UI) 2-3 cps ai pasti (Solorzano, Current Therapy 2009). Sono termolabili e non vanno quindi associate a bevande molto calde.  Dieta povera di grassi, perché stimolano la secrezione pancreatica e aumentano i dolori (Solorzano, Current Therapy 2009) (meno di 45 g/die) e ricca di zucchero e proteine (100-150 g/die) per un totale di 3.000-6.000 calorie/die, con pasti piccoli e frequenti.  La terapia con micronutrienti sembra utile sia per il dolore che per le recidive, contiene di solito Metionina, Vit C, Selenio e β carotene (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). In alcuni casi utili le somministrazioni di calcio e Vit. A, D, K, gruppo B e acido folico.  Sono reperibili in commercio degli olii costituiti da acidi grassi assorbibili anche senza bile e lipasi pancreatica (MTC trigliceridi a media catena) utili, anche se non sostituiscono completamente i trigliceridi a lunga catena, nei casi refrattari. Sono disponibili anche delle polveri che contengono questi grassi associati ad aminoacidi e zuccheri. 4) Controllo del diabete Il 40% delle pancreatiti alcoliche sviluppano diabete in 8 anni e il 30% delle non alcoliche in 12 anni. Gli antidiabetici orali non sono abitualmente utili e si ricorre all’Insulina (Nealon, Current Therapy 2005). Abitualmente sono richiesti dosaggi inferiori di Insulina e le crisi ipoglicemiche sono più frequenti (vedi cap 66). 5) Terapia chirurgica: Pseudocisti < 6 cm e presenti da < di 6 settimane hanno una bassa incidenza di complicanze ma oltre questi limiti le possibilità di risoluzione spontanea sono basse e quelle di complicanze alte, sicuramente, quindi, per quelle presenti da > 12 sett (Solorzano, Current Therapy 2009). Ci vogliono almeno 6 sett prima di intervenire così da assicurarsi una maturazione adeguata della parete della cisti (Solorzano, Current Therapy 2009). Indicazioni  Dolore

persistente o ingravescente  Stenosi serrata della papilla  Crisi dolorose ravvicinate, subentran-  Fistola pancreatica interna (ascite ti e invalidanti pancreatica)  Cisti, pseudocisti sintomatiche o  Colelitiasi associata > 6 cm (e loro complicanze)  Sospetto di carcinoma del pancreas  Ittero colostatico meccanico  Perdita di molte giornate di lavoro  Stenosi duodenale con stasi gastrica  Trombosi della vena splenica  Emorragia da rottura di varici esofagee (trombosi e/o compressione della vena splenica)

Tecniche: Possono consistere in resezioni, decompressioni o denervazioni:

pancreatico-digiuno-stomia secondo Puestow, è indicata in caso di dotto sufficientemente ampio per l’anastomosi (6-8 mm). Risultati positivi si hanno nel 70-80% dei casi, quindi è di prima scelta (Solorzano, Current Therapy 2009). Le recidive del dolore entro 5 anni si hanno nel 30-50% dei casi;  pancreasectomia parziale o subtotale, quando i dotti non sono dilatati o dopo fallimento degli interventi decompressivi, efficace nell’85% dei casi;  endoscopicamente è possibile confermare la diagnosi e fare il trattamento 

442

46. Pancreatite

es: dilatazione di stenosi biliari associata a stent o trattamento di pseudocisti con risultati positivi nel 60-80% (Solorzano, Current Therapy 2009);  molto efficace per i dolori la Simpaticectomia per via toracoscopica (Mitchell, Lancet 361, 9367, 1447; 2003).

Prognosi

La mortalità a 20 anni della pancreatite cronica alcolica, con o senza terapia chirurgica, è del 50%. Nei casi a eziologia non alcolica è del 20% inferiore.

MISCELLANEA GASTROINTESTINALE

1. STOMATITE Stomatite medicamentosa

Patologie da farmaci possono essere dovute a Metotrexato, che provoca una stomatite ulcerativa, ai sali d’oro, penicillamina e sulfaniluree che possono provocare stomatiti lichenoidi, agli anticolinergici e antistaminici che possono provocare xerostomia. La terapia più efficace è la sospensione dell’agente causale. Approvato dalla FDA, per la prevenzione e il trattamento, il Palifermin Kepivance, fattore di crescita ricombinante dei cherotinociti umani ben tollerato. Dosaggio: 60 μg /die ev per 3 gg consecutivi prima e dopo la terapia mielotossica ma non nelle 24h precedenti o successive al trattamento. Può risultare utile anche un trattamento con Laser. Analogo discorso per la stomatite da nicotina.

Stomatite aftosa

Le lesioni aftose si localizzano di solito sulla mucosa mobile, a differenza delle lesioni herpetiche che si localizzano sulla mucosa adesa al periostio. Ricordiamo che non è una patologia trasmissibile. Se frequenti, possono essere manifestazioni di Sindrome di Behcet o di morbo di Crohn (Allen, Current Therapy 2009). Una buona igiene orale e colluttori a base di Clorexidina 0,13% possono ridurre la durata e l’intensità di ciascun episodio ma non hanno effetto sul prevenire le recidive. I Cortisonici topici sono utili nel ridurre la durata delle ulcere e accelerare la guarigione senza importanti effetti collaterali ma con un’efficacia incostante nella prevenzione. Analgesici topici: Benzidamina idrocloridrata 0,15%, Lidocaina 5% unguento o 10% spray (> 12 aa) (Bischoff, BMJ 339, 2382; 2009).

Stomatite herpetica

Le lesioni si localizzano solo sulla mucosa del palato duro e sulle gengive adese (Allen, Current Therapy 2009). Abitualmente si risolve in 7-10 gg, ma il virus può rimanere latente nei gangli trigeminali ed essere riattivato da esposizioni al sole, traumi, immunosoppressione (Allen, Current Therapy 2009). Nei casi lievi è sufficiente l’idratazione, gli analgesici e colluttori a base di Clorexidina. La lidocaina topica può alleviare i dolori. Nei casi più impegnati e nei pazienti immunodepressi si ricorre all’Aciclovir 200 mg 5 volte/die per 7-14 gg che abbrevia la durata della malattia e riduce le nevralgie post-herpetiche (vedi cap 64 par 2).

Candidosi orofaringea

Può essere in relazione a chemioterapie, radioterapie, diabete, gravidanza, antibiotici, infezioni HIV, neonati o bambini immunodepressi e portatori di protesi dentarie rimovibili ecc. Se possibile sospendere eventuali terapie cortisoniche o antibiotiche. Utili colluttori a base di Clorexidina. Antimicotici tipo Nistatina Mycostatin sosp 1ml locale 4 volte/die nei casi più lievi e il Fluconazolo Diflucan 100 mg/die per 7-10 gg è di prima scelta. In alternativa l’Itraconazolo Sporanox 200 mg/die per 7-10 gg o l’Amfotericina Fungizone o la Caspofungina Cancidas o il Micafungin Mycamine (vedi cap 60 par 2). In caso di AIDS sono richiesti trattamenti più prolungati.

2. NAUSEA E VOMITO Se un paziente presenta vomito occorre, come sempre, ricercare le cause (intossicazione digitalica, farmaci, occlusione intestinale, pancreatite, edema cerebrale ecc) o eventuali fattori di rischio (come interventi chirurgici addominali, gravidanza, infezioni ecc.) (Bailey, Current Therapy 2018).

444

47. Miscellanea gastrointestinale

Quando la rimozione delle cause non è possibile, come nel caso di vomito in corso di uremia, terapie antiblastiche, neoplasie generalizzate, gastroenteriti virali, si ricorrerà ai farmaci sintomatici. Schema di trattamento:  Ricerca e trattamento delle cause: Terapie antiblastiche, patologie intestinali (occlusioni, perforazione, tumori), gastriti, pancreatiti, epatopatie, colecistopatie, processi espansivi endocranici, labirintopatie, cause metaboliche (chetoacidosi, uremia, insufficienza renale, ecc) farmaci (analgesici, digitale, ecc), cause p sicogene.  Digiuno, finché il vomito non diminuisce, quindi iniziare con piccole dosi di cibo leggero e asciutto, bevande calde (tè, brodo) o fredde. Il paziente allettato con vomito deve tenere una posizione laterale per evitare l’aspirazione del materiale nelle vie aeree. Il sondino naso-gastrico è indicato quando c’è rischio di aspirazione, es dopo interventi chirurgici o negli anziani.  Correzione per via parenterale, finché non è possibile per os, delle alterazioni idroelettrolitiche (vedi cap 22). Utili bevande sportive tipo il Gatorade che contiene 227 mmol/L di glucosio, 22 mmol/L di Sodio, 3 mmol/L di Potassio, 27 mmol/L di Cloro, ed è dotato di una osmolarità di 333 mOsm/L. Sconsigliati i succhi acidi o dolcificati.  Benzamidi:  Metoclopramide Plasil. La sua azione consiste in una regolazione della peristalsi gastrica e intestinale. L’effetto antiemetico è dovuto all’effetto centrale e periferico: antagonista dei recettori dopaminergici D2 a livello del midollo allungato e dello stomaco. Poiché la sua azione dipende da un meccanismo colinergico, non va assolutamente associato agli anticolinergici. Indicazioni varie e non specifiche: sintomatico in corso di infezioni, neoplasie e trattamenti chemioterapici, uremia, emicrania, travaglio, nel vomito post-operatorio e come adiuvante durante l’intubazione (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). Dosaggio abituale 10 mg/6h per os, im o ev, 30 min prima dei pasti. Può determinare tachifilassi. Utile il suo impiego nella nausea e vomito dei pazienti in terapia antiblastica: le dosi standard sono inefficaci per cui si ricorre alla somministrazione ev ad alte dosi (2 mg/Kg/2h per 2 dosi), iniziando 30 min prima dell’antiblastico, poichè il numero di pasticche da somministrare (circa 30) può rappresentare un problema. Effetti collaterali: ansia, diarrea, iperprolattinemie, depressione, sindromi neurolettiche, tachicardie sopraventricolari, sonnolenza (ad alte dosi), nei bambini e negli anziani può provocare gravi crisi ipertensive, disturbi extrapiramidali (vedi cap 15) di solito più comuni nei giovani e nei bambini, sebbene gli effetti collaterali extrapiramidali possono essere ridotti dall’associazione con antistaminici.  Domperidone Motilium, Peridon (vedi par 3), anch’esso appartenente alla categoria delle Benzamidi, presenta le medesime indicazioni della Metoclopramide, seppure con qualche restrizione. A differenza della Metoclopramide, non passa la barriera ematoencefalica, quindi dà meno sedazione e reazioni distoniche. Effetti collaterali: aumento della Prolattina (galattorrea e ginecomastia), riduzione della libido, rash, reazioni distoniche. In corso di valutazione eventi avversi cardiaci (Furk, BMJ 349, g4714; 2014).  La Trimethobenzamide è un’Etanolamina sostituita, meccanismo d’azione non noto, l’emivita è di 7-9h. Dose 250 mg/6 h per os (Bailey, Current Therapy 2018).  Antagonisti della serotonina. Rappresentano la classe più nuova e probabilmente più efficace. Utili nel vomito da chemioterapia, anestesia, radioterapia, non nel vomito da chinetosi e poco efficaci sulla nausea (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). Sono dotati di azione centrale e periferica, a dosi equivalenti hanno la stessa efficacia e sicurezza. Un problema legato al loro impiego è rappresentato dal costo.

47. Miscellanea gastrointestinale

445

Tab. 47.2.1 Dosaggi raccomandati (Kraft, Current Therapy 2010) (Hesketh, NEJM 358, 2482; 2008) (The Med. Letter 1301; 2009) Dosi: Dopo chemioterapia:  Dolasetron Anzemet (cpr 200 mg, f ev 12,5-100 mg) 1,8 mg/Kg/24h ev o 200 mg/die per os 100 mg/die per 2 gg.  Granisetron Kytril (cpr 1-2 mg, f im ev 3 mg) 10μg /Kg/24h ev o 2 mg/die per os 1 mg/12h per 2 gg. Cerotto 48h prima fino a 24h dopo  Ondansetron Zofran (cpr 4-8 mg, f im ev 4-8-40 mg, supp 16 mg, scir 4 mg/5 mL) 8-32 mg ev/die o4-8 mg/8-12h per os 8 mg/12h per 2 gg  Palonosetron Aloxi (f ev 0,25 mg) 0,25-0,5 mg ev in 30 min una volta il primo giorno del ciclo  Tropisetron Navoban (cps 5 mg, f ev 2-5 mg) 5 mg/24h ev o per os 5 mg/die per 2 gg.

Sono completamente efficaci in oltre il 70% dei casi e sono di prima scelta nel vomito da chemioterapia. Abitualmente sono ben tollerati. Effetti collaterali: diarrea, stipsi, cefalea (15%) e più raramente rash, secchezza delle fauci, broncospasmo, sedazione e aumento delle transaminasi (Bailey, Current Therapy 2018). Anche se raramente, possono dare possibile prolungamento del tratto QT, effetti extrapiramidali e reazioni anafilattiche (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). L’associazione con il Desametasone ne aumenta l’efficacia. Il Granisetron Sancuso in cerotto può essere portato per massimo 7 gg e va protetto dalla luce solare che lo degrada (The Med. Letter 1301; 2009).  Antagonisti del recettore per la sostanza P/neurochina-1. Aprepitant Fosaprepitant ev e Emend cps. Approvato dalla FDA per l’impiego in associazione al trattamento standard (antagonisti della Serotonina + Desametasone) nella prevenzione della nausea e del vomito precoci e tardivi da chemioterapia con farmaci fortemente emetogeni. Il farmaco è costoso e presenta interferenze farmacologiche (gli inibitori del CYP3A4 quali l’Itraconazolo, il Nefazone, la Claritromicina e il Ritonavir ne aumentano le concentrazioni, mentre gli induttori, quali Rifampicina, Carbamazepina e Fenitoina le possono ridurre) (vedi cap 91 par 12). È ben tollerato, può provocare singhiozzo e astenia. Dosaggio: 125 mg per os o 115 mg ev un’ora prima della chemio il 1° giorno e 80 mg per i successivi 2 gg. Appartengono a questa categoria anche Rolapitant (non disponibile in Italia) e N etupitant; quest’ultimo disponibile in associazione con antagonisti della serotonina come Palonosetron + Netupitant Akynzeo cpr 300 mg+0,5 mg, che si è dimostrata superiore alle altre classi di antiemetici nel controllo della nausea e vomito da chemioterapia o post-anestesia (The Med. Letter 7; 2016) (House, Current Therapy 2017).  Cortisonici (vedi cap 13). Utili nel vomito da chemioterapia o in associazione all’Aprepitant o, nei casi lievi, da soli. Desametasone alle dosi di 4-10 mg/6-12h e 8 mg/die per 3 gg se in associazione oppure da solo 8-20 mg/die per 3 gg, o Metilprednisolone 40-100 mg/die (Bailey, Current Therapy 2018). Il meccanismo d’azione è sconosciuto.  Antistaminici (vedi cap 14) impiegati per lo più nelle terapie croniche delle labirintopatie e chinetosi tipo Dimenidrinato Xamamina. Non vi sono prove che un antistaminico sia migliore di un altro, quello che cambia è la durata d’azione e l’incidenza degli effetti collaterali, rappresentati soprattutto da sonnolenza. Altri: Meclizina, Difenidramina, Idrossizina, Ciclizina (Bailey, Current Therapy 2018).

446

47. Miscellanea gastrointestinale

 Anticolinergici (vedi cap 4). Molto utile, specialmente nelle chinetosi,

un cerotto a base di Scopolamina Transcop (non in commercio in Italia), che viene posto dietro l’orecchio 4 ore prima di intraprendere un viaggio, ha una durata di azione di 2-3 gg (Kraft, Current Therapy 2010) utile anche in caso di chemioterapia e post operatorio (Kraft, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: sonnolenza, disturbi della memoria, allucinazioni, secchezza delle fauci, disturbi dell’accomodazione visiva, visioni colorate, visione offuscata e difficoltà alla minzione (Furk, BMJ 349, g4714; 2014). Lavare le mani dopo l’applicazione per evitare problemi se inavvertitamente venissero toccati gli occhi. A volte è preferibile impiegarne una metà o un quarto.  Cisapride (vedi par 3) ritirata dal commercio.  Fenotiazinici (vedi cap 15 par 1) molto efficaci, ma anche molto tossici (itteri colostatici, sintomi extrapiramidali, sedazione, discrasie ematiche, ipotensione). I vari prodotti hanno un’efficacia equivalente ma diversa prevalenza degli effetti collaterali: ipotensione, in particolare la Clorpromazina Largactil cpr 25-100 mg, posologia 10-25 mg/6 h, che può dare sedazione, disturbi extrapiramidali; in particolare la Proclorperazina, Stemetil cpr 5 mg, supp 10 mg, dose 10 mg/6h per os, 25 mg/12h rettale. Oltre al questa, la Perfenazina e la Trietilperazina possono causare depressione respiratoria (Bailey, Current Therapy 2018). La Perfenazina Trilafon, cf 2-4-8 mg, f im 5 mg, è efficace, determina sedazione ma non ipotensione. Prometazina Farganesse cf 25, f im 50 mg cr 2%, adulti 1-4 cpr/die.  Butirrofenoni (vedi cap 15 par 1) Aloperidolo Serenase, 0.5-5mg/8h per os , im o ev, o Droperidolo Sintodian 0.625-1.25 mg/6 h im o ev, possono essere utili in certi casi refrattari (Bailey, Current Therapy 2018). Le limitazioni sono analoghe a quelle dei fenotiazinici. Bloccano i recettori dopaminergici. Evitare l’associazione con Fenotiazinici e Metoclopramide perché c’è potenziamento degli effetti collaterali extrapiramidali. Consigliato monitoraggio ECG per il Droperidolo, per allungamento del QT e possibili complicazioni cardiache (Furk, BMJ 349, g4714; 2014).  Cannabinoidi. La Marijuana è stata impiegata diffusamente come stimolante dell’appetito e antiemetico. Il Dronabinolo Marinol (non in commercio in Italia) alle dosi di 5-15 mg/2-4h (Bailey, Current Therapy 2017) e il Nabilone (vedi cap 84 par 3) Cesamet (non in commercio in Italia) sono efficaci nel trattare la nausea da chemioterapia ma è gravato da effetti collaterali, tipo incubi e allucinazioni (The Med. Letter 1330; 2010). Il Nabiximols Sativex spray oromucosale per il dolore neuropatico da sclerosi multipla (The Med. Letter 1330; 2010). Effetti collaterali: difficoltà visive, sonnolenza, vasodilatazione, diarrea, tremori, disfagia, depressione, secchezza delle fauci, tachicardie e mialgie. La loro efficacia aumenta se associati alla Proclorperazina (Braun, Current Therapy 2009). Il Dronabinolo è stato approvato dalla FDA anche per l’anoressia con perdita di peso nei pazienti con AIDS (The Med. Letter 1330; 2010).  Antidepressivi. In certi casi cronici o refrattari, piccole dosi di Amitriptilina riducono la nausea e il vomito con meccanismo non chiaro.  Benzodiazepine. Utili nel vomito anticipatorio o psicogeno.  Agopuntura e Ginger (vedi cap 92) efficaci.

1. Vomito da chinetosi  Per approfondire Murdin, BMJ 343, 7430; 2011

Alimentazione prudente, evitare alcolici soprattutto in associazione ai farmaci sotto riportati (Snider, Current Therapy 2009).  Posizione sdraiata (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).  Possono aiutare a sopportare il fastidio il respirare in modo controllato e ascoltare la musica (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). Le terapie più efficaci vengono utilizzate prima dell’esposizione e i farmaci non orali sono preferibili (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). 

47. Miscellanea gastrointestinale

447

Antistaminici: nei bambini Difenidramina, negli adulti utile la Meclizina (Snider, Current Therapy 2009). Dimenidrinato Xamamina cps A 50 mg, cps B 25 mg, gomme da masticare 25 mg 1/2-1 ora prima del viaggio (assunti dopo l’insorgenza del vomito sono scarsamente efficaci). Anche la Cinnarizina sembra efficace, ma non tutti gli antistaminici (vedi cap 14) lo sono (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). I Fenotiazinici sono poco efficaci e poco raccomandati (eccetto la Prometazina).  Scopolamina transdermica Transcop 6-8 ore prima (vedi sopra) di intraprendere un viaggio di lunga durata. È il farmaco più efficace da impiegare negli adulti > 12 anni efficace per 72h. È controindicata in caso di glaucoma, ritenzione urinaria e ostruzione pilorica. Effetti collaterali: secchezza delle fauci (60% dei casi), allucinazioni (negli anziani), visioni colorate e bradicardia. Sembra efficace anche la formulazione spray nasale di Ioscina (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). 

Tab. 47.2.2 Consigli per ridurre il vomito da mal d’auto 1) sedere sul sedile anteriore 2) evitare odori forti, profumi e colonie 3) evitare fumo alcool 4) mantenere una ventilazione adeguata 5) in aereo occupare sedili in corrispondenza delle ali, in barca nella parte di mezzo (sono le zone più stabili) 6) evitare se possibile di bere o mangiare, in ogni caso mantenersi leggeri 7) guardare l’orizzonte

Scarse evidenze di efficacia per rimedi tradizionali come Ginger e bande di pressione sui punti dell’agopuntura (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).

2. Vomito da chemioterapia

Il vomito si può avere prima (anticipatorio) o subito dopo, 6-8h (acuto), o a distanza di 24-120h (tardivo); può richiedere terapia anche per 4-7 gg. Le proprietà emetiche differiscono a seconda del farmaco; possono essere elevate (Cisplatino, Carboplatino, Dacarbazina, Doxorubicina, Carmustine, mostarde azotate, Streptozocina, ecc), moderatamente elevate (Semustine, Lomustine, Ciclofosfamide, Actinomicina D, Mitromicina, ecc), moderate (Fluorouracile, Daunorubicina, l-asparaginasi, Mitomicina-C, Melfalan, Mitoxantrone, ecc), basse (Busulfano, Bleomicina, Idrossiurea, Vincristina, Vinblastina e Clorambucil, ecc). Utile l’agopuntura (Kraft, Current Therapy 2010). I farmaci attivi vengono divisi in 2 gruppi, in base all’efficacia. Tra i più utili gli antagonisti della serotonina più il Desametasone più l’Aprepitant. Le Fenotiazine e le Benzodiazepine possono essere utili nel vomito anticipatorio o associate agli altri quando falliscono.

3. Iperemesi Gravidica

Trattata al cap 86 par 11.  Sondino

4. Vomito post-operatorio

naso-gastrico.  Ondansetron 4 mg ev, Metoclopramide, Antistaminici (meno efficaci dei fenotiazinici), Benziquamide (a differenza dei due successivi, non deprime i centri respiratori e non dà ipotensione e disturbi extrapiramidali), Fenotiazinici (lo Stemetil è probabilmente il più usato e più efficace) e Butirrofenoni. Efficace anche il Desametasone associato al Droperidolo.

5. Vomito da Gastroenterite

Terapia dietetica, da sola nei casi più lievi o in associazione a Domperidone, Metoclopramide, Antistaminici, Fenotiazinici, nei casi più impegnati.

6. Vomito da analgesici stupefacenti

Ridurre le dosi e somministrare Antistaminici, Benziquamide. I Fenotiazinici possono potenziare la depressione respiratoria.

448

47. Miscellanea gastrointestinale

7. Vomito del lattante  Controllare innanzi tutto il buco della tettarella per evitare aerofagia.  La durata della poppata deve essere di almeno 10-15 min.  Mantenere il bambino in posizione semiseduta per 20-30 min dopo ogni pasto.  Se non c’è risposta alle misure sopra consigliate ispessire gli alimenti liquidi

aggiungendo, ad esempio, un cucchiaino di cereali (tipo crema di riso) ogni 100-150 mL di latte.  Nei casi che non rispondono, alcuni impiegano antispastici (vedi cap 4) prima dei pasti.

8. Vomito ciclico o acetonemico Somministrare per os liquidi zuccherati (es spremute, succhi di frutta), nel caso che ciò non fosse possibile a causa del vomito si somministreranno per via ev glucosate 5-10% con eventuale aggiunta di potassio e cloro e appena possibile si tornerà all’alimentazione per os. Alcuni Autori impiegano prodotti a base di cocarbossilasi, Vit. B2, B6, sodio e potassio citrato, es Biochetasi bust effer, fiale im, supp, ma l’efficacia di questi prodotti è dubbia.

9. Vomito neonati

Verificare la modalità di nutrizione, se troppo veloce o con eccessiva aria (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010). Controllare lo stato di nutrizione, correggere l’eventuale disidratazione e i disturbi elettrolitici (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010). Sospendere il latte per 24h se si sospetta una gastroenterite, reidratare per os e reintrodurre il nutrimento a piccoli boli più che diluito per evitare squilibri elettrolitici (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010). Fatta diagnosi iniziare terapia specifica, in caso di intolleranza al latte vaccino iniziare con latte idrolizzato (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010).

3. DISPEPSIA E GONFIORI ADDOMINALI  Per approfondire Cooke, BMJ 343, 6234; 2011; Ford, BMJ 347, f5059; 2013

 Il 60% delle dispepsie sono funzionali e non associate a ulcera e il 25-40% degli adulti ha dispepsia. Nelle forme secondarie vanno ricercate e rimosse le cause, come l’H. pylori (vedi cap 41 par 2) nell’ulcera gastroduodenale, responsabile del 15-25% dei casi, il reflusso gastro-esofageo, 5-15% dei casi, colecistite, farmaci tipo FANS, cortisonici, sali di Ferro, potassio, digitale, antibiotici. La dieta è la cosa più importante sebbene secondo alcuni Autori ci siano poche evidenze sull’efficacia delle modifiche alimentari (Ford, BMJ 347, f5059; 2013). Il 50% migliora con il placebo mostrando l’importanza del rapporto medico-paziente (Cooke, BMJ 343, 6234; 2011). In caso di aerofagia, l’eruttazione, anziché arrecare sollievo, spesso aggrava il disturbo; occorrerà in questi casi mangiare e bere lentamente, masticare bene, evitare il fumo, eccessive quantità di liquidi e bibite gassate, gelati, gomme da masticare, broccoli, lattughe, noci, melone, prugne, grassi (panna montata, maionese, burro), cioccolata e menta che riducono il tono dello sfintere esofageo inferiore (Cooke, BMJ 343, 6234; 2011). I vegetali non cotti richiedono più tempo per lasciare lo stomaco. Evitare i cibi mal tollerati (es il latte) e i pasti affrettati; mantenere i farinacei e i cibi carnei nel giusto rapporto. Ben tollerate banane, uova, uva, carne. Evitare alcolici, tè e caffè perché aumentano la secrezione gastrica e rallentano lo svuotamento. I cibi ricchi di oligosaccaridi e polisaccaridi, non digeribili nel tenue, comportano un’abbondante produzione di gas intestinale nel colon: fagioli, ceci, cavolfiori, lenticchie, rape, cipolle, patate, grano, pane bianco, avena, granturco ecc. Ricordiamo che una flatulenza di 25 volte/die è normale (Owings, Current Therapy 2011). Per valutare l’Helicobacter Pylori utili il breath test all’urea e gli antigeni nelle feci per evitare falsi negativi; gli inibitori di pompa vanno sospesi 2 sett prima, gli antibiotici 4 sett prima (Zagari, BMJ 337, a1400; 2008).  Inibitori della pompa protonica (vedi cap 41). Danno sollievo nel 50%

449

47. Miscellanea gastrointestinale Dispepsia senza indicazioni per endoscopia (Zagari, BMJ 337, a1400; 2008)

Tab. 47.3.1

paziente < 55 aa senza caratteristiche allarmanti Rivalutare farmaci e stile di vita Nessuna risposta o recidiva Dolore e discomfort predominante

Bruciori e rigurgiti predominanti

Helicobacter P. test e trattamento (vedi cap 41 par 2)

Inibitori di pompa per 1-2 mesi No risposta

No risposta o recidiva Inibitori di pompa 1-2 mesi Recidiva Basse dosi di inibitori di pompa

No risposta Endoscopia

Recidiva

Doppia dose di inibitori di pompa per 1-2 mesi Recidiva Helico. P. test e trattamento + basse dosi di inibitori di pompa

dei casi e sono di prima scelta (Cooke, BMJ 343, 6234; 2011). Utili anche gli antiacidi come gli antistaminici H2 (Ford, BMJ 347, f5059; 2013).  Il simeticone Mylicon 20 gtt x 3 nell’aerofagia; non ne è mai stata dimostrata con certezza l’efficacia (Owings, Current Therapy 2011).Spesso consigliato il Carbone Carbone Vegetale, 30 min prima dei pasti e il bismuto nelle flatulenze; disponibili anche in associazione: Carboyoghurt cpr (Simeticone 50 mg + Carbone attivo 330 mg), No-gas.  In caso di malassorbimento per transito accelerato si può considerare la Loperamide Imodium 2 mg/12-24h (Dickman, Current Therapy 2008).  Gli enzimi sostitutivi, i sali biliari e l’acido cloridrico risultano superflui se non è presente un loro reale deficit. L’enzima α-galattosidasi Beano, derivato da muffe, è utile nelle diete ricche di fibre come fagioli e legumi. 3-8 gtt ai pasti riducono il meteorismo (Owings, Current Therapy 2011).  Procinetici. Utile nei casi non associati a ulcera o esofagite (Ford, BMJ 347, f5059; 2013).  Metoclopramide Plasil (vedi sopra par 2), 10-20 mg 60 min dopo i pasti e prima di coricarsi, è di seconda scelta (Kethu, Current Therapy 2010). Agevolando lo svuotamento gastrico può arrecare dei reali benefici. Un trattamento cronico non è consigliabile perché associato a un’elevata incidenza di disturbi neuropsichiatrici. Utile in caso di gastroparesi diabetica, ma non nell’ileo post operatorio (Owings, Current Therapy 2011).  Domperidone Motilium, Peridon cpr 10 mg, bust 10 mg, scir 0,1%, supp 30 mg. Agisce a livello dei centri dopaminergici del midollo allungato e, non attraversando la barriera emato-liquorale, non determina effetti collaterali a livello del SNC. Aumenta la pressione a livello dello sfintere esofageo, normalizza la propulsione antrale e duodenale diminuendo il tono pilorico. Dose 1-2 cps 30 min prima dei pasti. Non influenza la secrezione gastrica. Effetti collaterali (rari): crampi intestinali, galattorrea, alterazioni mestruali, ginecomastia, disturbi extrapiramidali ad alte dosi. Evitare la contemporanea somministrazione di antiacidi che ne diminuiscono l’assorbimento.  Eritromicina 25 mg/Kg prima dei pasti, aumenta la motilità gastrica, utile in caso di sospetto di crescita batterica eccessiva. Nelle dispepsie funzionali possono essere presi in considerazione antidepressivi triciclici (Ford, BMJ 347, f5059; 2013) (vedi cap 15 par 4) ma anche ipnotici e supporto

450

47. Miscellanea gastrointestinale

psicologico. Bacilli probiotici non hanno evidenze sufficienti (Owings, Current Therapy 2011). Sconsigliati: narcotici e anticolinergici.

Colica gassosa del lattante

Inizia verso la terza settimana e si risolve spontaneamente verso la nonadodicesima. Spesso è in causa un’intolleranza, per esempio al latte vaccino. Impiegare un latte ipoallergico (tipo il latte di soia o con idrolisati di caseina) o latte materno (la madre dovrà rispettare una dieta ipoallergica, senza latte e derivati, uovo, cioccolata, agrumi e pomodori). Spesso la madre è un tipo ansioso e dovrà essere tranquillizzata. La somministrazione di antispastici (vedi cap 4) è gravata di effetti collaterali e il Mylicon, 10-20 gtt, ha un’efficacia dubbia. Ricordiamo che nei viaggi aerei i gas dentro le cavità corporee possono aumentare del 30% e possono causare, in alcuni casi, perforazioni intestinali o deiscenze chirurgiche, consigliato quindi di attendere ≈ 14 gg se ci sono stati interventi e 7-10 gg in caso di ostruzioni o diverticoliti.

4. SINGHIOZZO Nel 1932 Charles Mayo disse «Le conoscenze su questo argomento sono inversamente proporzionali al numero di trattamenti proposti». Il singhiozzo cronico è definito come persistenza di sintomi sopra le 24h o ricorrenze frequenti o repentine. Il primo obiettivo deve essere la ricerca e la rimozione delle cause: alcool, fumo, stress, cambianti improvvisi di temperatura es bibite ghiacciate o docce fredde, distensione gastrica, ascesso subfrenico ecc; cause metaboliche (uremia, diabete, gotta, iperventilazione), farmacologiche (cortisonici ad alte dosi, benzodiazepine, analettici, metildopa, clordiazepossido, antibiotici tipo Imipenem, Ceftriaxone ecc) , malattie cerebrali (tumori, traumi, Parkinson, sclerosi multipla), reflusso gastroesofageo, acalasia, distensione gastrica, recenti interventi toracici, ascessi sub frenici, peritoniti, circolazione extracorporea, polmoniti ecc. Possono essere impiegati molti farmaci sintomatici, ma con risultati incostanti o addirittura contrari (come le benzodiazepine o i barbiturici) (Petroianu, Current Therapy 2018). Tra i farmaci usati con vario successo ci sono, antispastici, antidepressivi triciclici, Metoclopramide, Omeprazolo, Aloperidolo, calcio antagonisti ed in particolare Nifedipina Adalat, antagonisti serotoninici, Gabapentin, Pregabalin, Clorpromazina Largactil (unico approvato dalla FDA) alle dosi di 25-50 mg/6h ev, se efficace passare a terapia per os con uguali dosaggi. Nei bambini utile la Metoclopramide 1-2 mg/Kg 3-4 volte/ die per 7 gg. Il 75% delle forme croniche è dovuto a disturbi intestinali. Il Baclofene Lioresal (vedi cap 84) 10 mg/8h sarebbe il farmaco di scelta. Alcuni algoritmi propongono di iniziare con Omeprazolo 20-40 mg/die per 7 giorni, e, in caso di inefficacia aggiundere il Baclofene in maniera graduale fino ad un massimo di 45 mg/die per almeno 6 settimane (Petroianu, Current Therapy 2018). Qualora, tale associazione non risulti efficace, si può associare il Gabapentin Neurontin, aumentando gradualmente la posologia fino a raggiundere 400 mg/8h nell’arco di 3 settimane (Petroianu, Current Therapy 2018). L’approccio non farmacoclogico si basa su manovre che hanno come scopo quello di aumentare l’attività vagale, sia direttamente, che indirettamente (Petroianu, Current Therapy 2018). Una manovra semplice, che potrà dare ottimi risultati in un’alta percentuale di casi, anche se talvolta transitoriamente, è stimolare il faringe per almeno 20 s con un catetere (14-18 F) introdotto per via nasale per 10-14 cm. Altre manovre, spesso utili: inghiottire un cucchiaio di zucchero di canna o burro di arachidi, bere un bicchiere di acqua fredda, instillare nel faringe dell’aceto, massaggiare il collo all’altezza di C5, trattenere il respiro, manovra di Valsalva, compressione dei bulbi oculari, tirare fuori la lingua o 3 mL di Lidocaina topica 4% ma il paziente deve evitare bevande o cibo per 30’ prima e 2h dopo per rischio di aspirazione nelle vie aeree. La frequenza del singhiozzo è inversamente proporzionale alla pCO2, uno dei rimedi è respirare in un sacchetto o respirare aria con 10-15% di CO2

47. Miscellanea gastrointestinale

451

per 3-5 min. Nei lattanti è spesso utile un cucchiaino di succo di limone. In alcuni casi agopuntura e ipnosi sembrano avere effetto.

5. INTOLLERANZE ALIMENTARI Le reazioni possono essere locali, respiratorie, gastroenteriche, fino anche allo shock anafilattico (vedi cap 28 par 5), la maggior parte è causata da glicoproteine idrosolubili. La terapia è essenzialmente dietetica, in fase acuta, e reidratante. Per quanto riguarda la terapia reidratante si rimanda al cap 40, per cui mi limiterò a ricordare che l’allontanamento dell’elemento causale (es i monosaccaridi o i disaccaridi o il latte o il glutine) spesso risolve completamente il quadro. Nelle forme secondarie (sprue, morbo celiaco ecc) utile la terapia causale (vedi sotto). L’agente causale spesso cambia durante l’età. Nei bambini gli alimenti più frequentemente in causa sono: latte di vacca (latte vaccino), uova di gallina, noccioline, nocciole, semi di sesamo e kiwi. Allergie a frumento e soia, spesso ipotizzate, sono invece raramente confermate. Negli adulti sono invece: noccioline, nocciole, pesci e frutti di mare. Alcune allergie passano con la crescita, iniziano intorno ai 6 mesi - 2 aa e scompaiono tra i 2-5-7 aa, come ad esempio quelle al latte, alle uova, alle noccioline, al frumento e alla soia.  Intolleranza al lattosio si presenta nel 25% nei bianchi e nel 75% nei non bianchi. Può essere determinata da un intervento gastrochirurgico o da una gastroenterite virale. In alternativa, si può somministrare lattasi 4-5 gtt mescolate nel latte e refrigerate per 24h. Utili anche alcuni yogurt non sterilizzati e ricchi di lattasi. Nei bambini allattati artificialmente, in caso di allergia, si può ricorrere al latte di soia Mellin Soia.  Intolleranza ai monosaccaridi: verranno impiegati preparati con fruttosio, ma senza glucosio e galattosio.  L’intolleranza ai disaccaridi può essere congenita (rara) o acquisita (frequente) a seguito di infezioni intestinali. È frequente e va sospettata in tutti i casi di diarrea cronica, causata dall’effetto osmotico degli zuccheri nel colon. Verranno, ovviamente, impiegati alimenti che ne siano sprovvisti o predigeriti. Nelle forme secondarie ad antibioticoterapia e ad alterazione della flora intestinale, alcuni impiegano Colimicina per os 5-15 mg/Kg/die in 3 somministrazioni o Kanamicina 50 mg/Kg/die in 4-6 somministrazioni. In alcuni casi può essere dovuto a ipercolonizzazione intestinale dove le proteasi batteriche scindono gli enzimi per i disaccaridi sulla superficie mucosa, utili in questi casi gli antibiotici.  Malassorbimento di grassi. La forma principale di grassi alimentari sono rappresentati dai Trigliceridi e per il loro assorbimento è richiesta la Lipasi, prodotta principalmente dal pancreas, per cui la causa più frequente di malassorbimento è l’insufficienza pancreatica da pancreatite cronica. Il mancato assorbimento dei grassi provoca steatorrea e si associa a un deficit di vitamine liposolubili tipo A, D e K, una diarrea franca è rara perché i lipidi hanno poco effetto osmotico nel colon. Utili gli enzimi pancreatici 30.000 U lipasi/pasto e, in caso di pH acido in duodeno e ileo che inattiva le lipasi, associare gli inibitori della pompa protonica.  Per le allergie alimentari il primo presidio è la dieta, se questa non risultasse efficace si ricorrerà al Gastrofrenal dosi di 1-2 bust (da 250-500 mg per gli adulti e 100 mg per i bambini) 4 volte/die per 3 settimane; in alternativa Ketotifene (vedi cap 35) e, nei casi refrattari, antistaminici tipo l’Oxatomide Tinset 1 mg/Kg (vedi cap 14).

6. MORBO CELIACO  Per approfondire Mooney, BMJ 348, g1561; 2014, Associazione Italiana Morbo celiaco: www.celiachia.it

È dovuto all’intolleranza dell’intestino alla Gliadina, frazione del Glutine contenuto nel grano, segale, orzo, avena ecc. Si presenta nello 0,5-1% della popolazione. C’è una predisposizione genetica legata agli alleli HLADQ2,

452

47. Miscellanea gastrointestinale

presenti nel 90-95% dei pazienti o HLADQ8, presenti nel 5-10%. Questi alleli, anche se necessari per lo sviluppo della malattia, non sono però sufficienti. Può essere associato ad altre malattie autoimmuni, come il Morbo di Addison, tiroidite di Hashimoto, nefropatia da IgA, sindrome di Sjogren, Miastenia, Diabete tipo 1, Sclerodermia, Lupus ecc. Tra le complicanze il Linfoma intestinale a cellule T (vedi cap JAMA 17 par 2) nel 10% dei casi, con mortalità > 80% a 3 http://com4pub.com/ qr/?id=345 mesi, e l’adenocarcinoma del piccolo intestino. Lo screening migliore per le persone a rischio è la ricerca di anticorpi anti-hTTG o antiendomisio seguiti da una biopsia duodenale con almeno 4 prelievi. Terapia della crisi  Terapia della disidratazione ed eventualmente dello shock (vedi cap 40).  Terapia delle alterazioni elettrolitiche (vedi cap 22).  Somministrazioni di Vit. K ev 5-10 mg per correggere la ipoprotrombinemia, polivitaminici e sali minerali.  Emocolture, coprocolture, urinocolture, ricerca di un’infezione come possibile causa scatenante.  Cortisonici (vedi cap 13). Indicati solo nei casi più gravi che non rispondono e che non presentano un linfoma a cellule T. Idrocortisone 10 mg/Kg/die ev e Prednisone 1-2 mg/Kg/die come dose di attacco, ridurre quindi progressivamente la dose in 2-4 settimane. Nei casi refrattari si potrà ricorrere agli Immunosoppressori.  Nulla per bocca per 24-48 ore e sondino naso-gastrico in caso di meteorismo spiccato. Iniziare con soluzioni elettrolitiche per os, arricchite con glucosio e fiocchi di banane; appena possibile, passare ad alimenti che apportino proteine e calorie (4 g/Kg/die di proteine e 150 cal/Kg/die) a concentrazioni crescenti. In seguito, uno alla volta, verranno reintrodotti i vari alimenti, tipo carne, formaggi magri, farina di riso, frutta, ecc. Entro 3-4 settimane è abitualmente possibile riprendere una normale assunzione di latte. Terapia cronica  La dieta priva di glutine è di estrema importanza (vedi tab 47.6.1). È molto impegnativa e va prescritta solo in caso di effettiva necessità: Aspetti Clinici 47.6.1

Indicata • dopo diagnosi bioptica • nei fratelli di pazienti affetti dal morbo (per i primi 9 mesi di vita) • dermatite herpetiforme.

Tab. 47.6.1

Non indicata • senza accertamento bioptico • rialimentazione dopo diarrea acuta • diarrea cronica • ritardo ponderale.

Amidi senza glutine per farine alternative (Green, NEJM 357, 1731; 2007)

Tuberi: Arrowroot (maranta), Jicama, Taro, Patata, Tapioca (cassava, manioca, yucca) Legumi: ceci, lenticchie, fagioli, arachidi, soia Noci: noci, mandorle, castagne, nocciole anacardi Semi: girasole, lino, zucca

Non va impiegata per una diagnosi ex iuvantibus, dato che l’intervallo, tra il presidio e i risultati, può essere anche di vari mesi. Se, dopo 3-4 mesi, non c’è risposta, sospettare o una diagnosi errata o un non rispetto della dieta o un concomitante deficit di lattasi o una ileite ulcerativa non granulomatosa o una sprue. In questi casi è indicata una biopsia digiunale. Un titolo anticorpale specifico elevato in pazienti in dieta da più di un anno è indice di una non corretta aderenza alla dieta. Sono da escludere, ovviamente, tutti i prodotti alimentari confezionati con i vari cereali, a meno che non siano stati

453

47. Miscellanea gastrointestinale

sottoposti a speciale procedimento per allontanare il glutine (es farina aproteica). Nel 5% dei pazienti vi può essere una sprue refrattaria, nonostante una dieta scrupolosa, va allora indagata la possibilità di una espansione linfocitaria aberrante intraepiteliale con elevato rischio di linfoma a cellule T (Mooney, BMJ 348, g1561; 2014). La dieta senza glutine deve comunque essere ipercalorica, iperproteica, ipolipidica, ricca di vitamine e dovrà essere mantenuta per molti anni o per tutta la vita. L’uso di farine alternative può necessitare di supplementi di vitamina B. L’avena era ritenuta dannosa ma, in realtà, piccole dosi negli adulti non danno problemi, anche se vanno escluse possibili contaminazioni di grano e orzo. L’allontanamento del glutine dà miglioramento in 2-3 gg anche se, per una completa remissione, occorrono settimane, mesi e persino anni. Il lattosio va tolto per 6 settimane, perché c’è spesso associata un’intolleranza secondaria ai disaccaridi. Trattare eventuali deficienze associate di ferro, vitamine liposolubili, ac. folico e calcio. Tenere presente che, in questi pazienti, l’osteoporosi è frequente (vedi cap 73 par 1).  Cortisonici, solo raramente, in casi selezionati e per brevi cicli.  Nelle forme secondarie, esempio postinfettive, una terapia antibiotica verrà associata alla dieta, che verrà mantenuta solo per alcuni mesi. Tab. 47.6.2

Morbo celiaco Alimenti consentiti

Alimenti vietati

Pane e sostituti

Pane, fette biscottate, farina di mais (polenta)

Generi di minestra

Fritture infarinate o confezionate Pasta aproteica, semolino aproteico, riso, crema di riso, con pane grattato, cotolette alla milanese, fiocchi di mais, polpetfecola te, crocchette, ecc

Salumi, insaccati, uova, formaggi

Tutti

Confezioni commerciali di carne o pesce contenenti salse confezionate con farina, salsicce confezionate con farina

Verdure, frutta

Tutte le verdure, ortaggi e frutta da confezionare senza l’impiego di farina

Verdure fritte o infarinate, soufflés o sformati confezionati con besciamella o pane grattato

Dolciumi e dessert

Creme e budini con fecola, Dolciumi commerciali preparati dolciumi preparati con farine con farina di frumento (biscotti, senza glutine torte, ecc), marmellate, gelatina di frutta, miele, cioccolato

Bevande

Tè, caffè, vino, succhi di frutta, bibite varie

Grassi di condimento e varie

Olio, burro, margarina, zucchero, sale, olive, aromi, spezie, cacao

Cereali

Latte e derivati

Pane bianco, pane di segale, pane integrale, grissini, fette biscottate, crackers confezionati con farina di frumento

Ovomaltina, birra, cioccolata calda e ispessita con farina

Grano (tra cui la spelta, Kamut, Riso, Quinoa, Grano sarasemola e triticale) Segale, ceno, Granturco, Miglio, Frumento, Orzo, Malto e tutti i Sorgo, Teff (cereale ethiope), prodotti alimentari Avena, Amaranto Latte intero, latte scremato, yogurt, panna (se tollerati)

454

47. Miscellanea gastrointestinale

Sotto studio: nelle forme refrattarie di tipo 2: Alemtuzumab, Cladribina, grano modificato geneticamente, vaccino desensibilizzante, inibitori dell’ormone zonulina (per ridurre la permeabilità intestinale), inibitori delle transglutaminasi, probiotici, peptidasi (Mooney, BMJ 348, g1561; 2014).



7. SPRUE TROPICALE  Correggere le alterazioni idro-elettrolitiche.  Acido folico (vedi cap 48) 10-20 mg/die per

os o im per alcune settimane. Quando il quadro è risolto 5 mg/die per alcuni mesi. Nel 75% dei pazienti si ha risposta entro 2 settimane. Nelle forme lievi è sufficiente. Utile associare in alcuni casi della Vit. B12 (Schiller, Current Therapy 2015).  Nelle forme più impegnate si ricorre alle tetracicline (vedi cap 19 par 9), di scelta nelle forme croniche, 250 mg/6h per almeno 2-6 mesi. In alternativa Ampicillina 500 mg/6h o Cotrimoxazolo o Sulfonamide.  Dieta ipercalorica, iperproteica, ipolipidica, polivitaminici. Evitare gli alcolici.  Cortisonici (vedi cap 13), solo in casi selezionati.  Antidiarroici, tipo Imodium (vedi cap 40), possono essere impiegati in fase acuta. Prognosi eccellente se trattata, altrimenti può essere fatale (Schiller, Current Therapy 2015). Anche se il miglioramento si ottiene entro le prime 3 settimane, la terapia va continuata per 1 anno, possono infatti verificarsi recidive.

8. MORBO DI WIPPLE Se non trattata è una malattia mortale. È caratterizzata dall’infiltrazione intestinale e linfatica da parte del Tropheryma Whipplei. Nel 75% dei casi si hanno disturbi intestinali, nel 40% iperpigmentazione, nel 50% febbre non elevata, la tosse non è rara e nell’80% un’artralgia migrante non deformante, disturbi neurologici nel 10% (demenza, letargia, convulsioni, mioclonie, segni ipotalamici e coma). Alimentazione adeguata. Non è stabilito quale sia la terapia antibiotica ideale. Di solito sono preferibili gli antibiotici che passano la barriera emato-encefalica per prevenire complicanze irreversibili. Si inizia con Ceftriaxone o Penicillina associata a Streptomicina per 2 settimane seguite da Cotrimoxazolo Bactrim alle dosi di 960 mg/12h per almeno 12 mesi (Fenollar, NEJM 356, 55; 2007). Il Cotrimoxazolo determina in alcune settimane (1-3 mesi) un notevole miglioramento e riduce la frequenza di recidive a un terzo dei casi. La terapia, anche se necessita di giorni o settimane per dare risultati, dovrebbe essere continuata per mesi o anni per le recidive frequenti (Schiller, Current Therapy 2015). In alternativa al Cotrimoxazolo si potrà ricorrere alla Doxiciclina e all’Idrossiclorochina se non c’è interessamento del SNC. Pazienti con interessamento del SNC refrattario alla terapia antibiotica sono stati recentemente trattati con successo con l’Interferon μg. I cortisonici sono da riservare ai casi più gravi (interessamento del SNC, insufficienza surrenalica). Associare ferro, acido folico, calcio e magnesio, che possono avere un ridotto assorbimento.

9. COLON IRRITABILE Classificata come una Sindrome Somatica Funzionale (vedi cap 85 par 21) a) Riconoscere al paziente che si tratta di una vera malattia anche se la fisiopatologia non è nota. Rassicurare il paziente sulla benignità della malattia. Un buon rapporto medico-paziente è alla base di ogni successo al fine di evitare il “Doctor shopping”. Utile spesso un supporto psicologico. Aiutare il paziente a riconoscere i fattori scatenanti, tra cui anche certi farmaci e lo stress. Agopuntura, aloe vera e reflessologia non sono utili (Ford, BMJ 345, e5836; 2012).

47. Miscellanea gastrointestinale

455

b) Dieta e stile di vita. Un’errata alimentazione è uno Aspetti Clinici 47.9.1 dei fattori principali della malattia. Diversi recenti studi retrospettivi e prospettici hanno suggerito che una dieta povera di oligosaccaridi fermentabili, disaccaridi, monosaccaridi e polioli è benefica (Halland, BMJ 350, h1622; 2015): utile quindi evitare i fritti, alcool, cioccolato, caffè, tè, alcuni soft drink/sodas e JAMA tabacco. In molti casi una dieta priva di lattosio, cerehttp://com4pub.com/ ali o fibre insolubili può ridurre quasi completamente qr/?id=346 il quadro. Si consiglia una dieta con fibre (12 g/die), iniziando con piccole dosi e aumentando lentamente, anche se la sua efficacia è ancora da dimostrare pienamente (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). L’attività fisica si è dimostrata in grado di ridurre la severità dei sintomi dell’intestino irritabile. c) Terapia farmacologica Da riservare a quel 30% che la terapia dietetica non risolve. Nessun farmaco si è mostrato sicuramente efficace (Velasco, Current Therapy 2017).  Terapia della stipsi o della diarrea (vedi cap 40).  Prodotti di erboristeria: sembrano presentare beneficio sulla sintomatologia (Halland, BMJ 350, h1622; 2015) come formulazioni a base di Iberogast, Padma Lax e Olio di menta piperita.  Antispastici (vedi cap 4) utilizzati al bisogno per gli attacchi acuti di dolore addominale o prima dei pasti nei pazienti con sintomi postprandiali, come dolore, gas, gonfiore o urgenza fecale (The Med. Letter 23; 2016) (Velasco, Current Therapy 2017). Utilizzabili anche prodotti come l’olio di menta e l’Ispaghul (vedi cap 92). La loro efficacia è dubbia, comunque utili nelle forme in cui prevale il dolore.  Simeticone e carbone attivo (vedi par 3), in caso di spiccato meteorismo e dolori addominali anche se l’efficacia non è provata. Somministrare 15 min dopo i pasti.  Antiserotoninici: Ciproeptadina Periactin 2-3 cps/die. Può essere utile se prevale la diarrea.  Antidepressivi triciclici sono di seconda scelta. Possono ridurre il dolore addominale e alterare il tempo di transito gastrointestinale. Sono in genere utilizzati quando i sintomi (in particolare il dolore addominale) sono di natura moderata o grave (The Med. Letter 23; 2016). L’Amitriptilina, 10-75 mg/die, utile in caso di diarrea e la Sertralina in caso di stipsi (Velasco, Current Therapy 2017).  Antagonisti dei recettori della Serotonina - Alosetron (non in commercio in Italia), antagonista dei recettori 3 del tratto gastrointestinale, alle dosi di 1 mg 2 volte/die, si è dimostrato utile nei casi nei quali prevale la diarrea ma, per motivi non chiari, solo nelle donne (Velasco, Current Therapy 2017) (vedi cap 40). La vendita negli USA è stata limitata a seguito di segnalazioni di gravi effetti collaterali quali eccessiva costipazione con occlusioni e coliti ischemiche mortali (Jones, Current Therapy 2008) (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). È sotto studio un suo impiego in casi selezionati a dosaggi inferiori. - Tegaserod cpr 2-6 mg (non in commercio in Italia), antagonisti dei recettori 4 del tratto gastrointestinale approvato dalla FDA per trattamenti brevi in donne con stipsi prevalente. Dosaggio 6 mg 2 volte/die prima dei pasti. Efficace nel 60-70% dei casi (Nandurkar, Current Therapy 2004). Il farmaco può provocare diarrea ma in genere è ben tollerato. Sembra aumentare il rischio cardiovascolare ed è stato al momento sospeso (The Med. Letter 1260; 2007). Farmaco analogo il Prucalopride, utile per la stipsi cronica idiopatica (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). - Ondansetron Zofran, Setofilm, antagonista dei recettori della 5-HT3 approvato per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia

456

47. Miscellanea gastrointestinale

post operatori. Recenti studi hanno documentato che l’uso dell’Ondansetron ha ridotto la frequenza di feci pressoché liquide e ha diminuito l’urgenza e il gonfiore, ma non ha migliorato in modo significativo i punteggi sul dolore (The Med. Letter 23; 2016). L’effetto avverso più comune era la stipsi, che si è verificata nel 9% dei pazienti che assumevano il farmaco (The Med. Letter 23; 2016).  Benzodiazepine (vedi cap 15) da sole o associate ad antispastici, sono raramente utili.  Sotto studio la Fedotozina agonista oppiaceo k e la Leuprolide.  Eluxadolina Truberzi agonista dei recettori µ degli oppioidi e un antagonista dei recettori ∂ degli oppioidi, recentemenene approvato dalla FDA e non ancora disponibile in Italia (The Med. Letter 23; 2016). La stimolazione dei recettori µ degli oppioidi nel tratto gastrointestinale determina una riduzione della contrattilità muscolare, l’inibizione della secrezione di acqua ed elettroliti e un aumento del tono degli sfinteri rettali. L’antagonismo dei recettori ∂ degli oppioidi presenti nell’apparato intestinale può ridurre il rischio di costipazione iatrogena e dolore addominale. Effetti collaterali: stipsi, nausea e dolore addominale; riportati inoltre spasmi dello sfintere di Oddi e pancreatite, per cui è controindicata nei pazienti con ostruzione nota o sospetta dei dotti biliari, del dotto pancreatico o del tratto gastrointestinale, con malattia o disfunzione dello sfintere di Oddi, insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) o un’anamnesi di stipsi grave o cronica, pancreatite o malattia pancreatica strutturale (The Med. Letter 23; 2016).  Antibiotici e probiotici utili per modulare la flora batterica intestinale e modificare il decorso della malattia. La Rifaximina, antibiotico non assorbibile, ha dimostrato di migliorare significativamente la sintomatologia e il gonfiore, dopo 4 settimane di terapia. Tale effetto sembra essere più duraturo se il trattamento è >12 settimane. Efficaci anche Neomicina e Metronidazolo (Halland, BMJ 350, h1622; 2015). I probiotici, batteri vivi o attenuati o loro derivati, hanno potenziali effetti benefici come effetti antiinfiammatori, miglioramento dell’ipersensibilità viscerale, con una maggiore efficacia da parte dei bifidobatteri.  Terapie emergenti. Lubiprostone e Linaclotide (entrambi non in commercio in Italia) agiscono rispettivamente sui recettori dei canali del cloro e della guanilato ciclasi del tratto gastrointestinale (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). Entrambi agiscono stimolando la secrezione intestinale e il transito. Utili in caso di stipsi cronica idiopatica e nei casi di intestino irritabile dove prevale la stipsi. Posologia: Lubiprostone 8 mcg/12h, Linaclotide 290 mcg/die (Velasco, Current Therapy 2017).  Sequestranti degli acidi biliari, come Colestiramina, Covesevelam, Colestipolo (non disponibile in Italia), gli inibitori dei trasportatori degli acidi biliari e la supplementazione di enzimi pancreatici sono terapie emergenti ancora in fase di valutazione (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). I sequestranti degli acidi biliari possono aumentare il tempo di transito nel colon e migliorare i sintomi, ma i dati a disposizione sono limitati (The Med. Letter 23; 2016). Possono provocare stipsi, pirosi, nausea, eruttazione, flatulenza e gonfiore e alterare l’assorbimento delle vitamine liposolubili. Il Colesevelam è meglio tollerato rispetto alla Colestiramina o al Colestipolo (The Med. Letter 23; 2016).

10. GASTRITE Acuta

La terapia andrà individualizzata in base alla causa. Il riposo a letto e il digiuno, finché la nausea e il vomito non saranno risolti, potranno essere di aiuto. Evolvono spesso in ulcere anche se asintomatiche. Sospendere eventuali terapie gastrolesive, tipo FANS e Aspirina, antinfiammatori, cortisonici

47. Miscellanea gastrointestinale

457

ecc (Kethu, Current Therapy 2010). È frequentemente in gioco (30-50% dei casi) l’Helicobacter pylori e può essere utile una terapia antibiotica (vedi cap 41). La terapia medica potrà essere fatta con Metoclopramide o antistaminici H2 o inibitori della pompa protonica o, solo in caso di terapia con antinfiammatori, analoghi delle prostaglandine (vedi cap 41).

Cronica

Tranne per i casi associati ad anemia perniciosa (vedi cap 48 par 2) o deficienza di ferro, la terapia offre solo vantaggi parziali. Andranno eliminati tutti i fattori aggravanti quali il fumo, l’alcool, il caffè e i farmaci gastrolesivi. L’ipergastrinemia, se presente per lungo tempo, come nella gastrite aftrofica, può comportare un rischio maggiore di sviluppare carcinoidi e adenocarcinoma dello stomaco (Kethu, Current Therapy 2010), utile perciò un follow up. La causa più frequente è un’infezione da Helicobacter pylori che va adeguatamente trattata (vedi cap 41).

11. ILEO Meccanico

 Correzione delle alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico e acido-base

(cap 22).  Decompressione con sondino naso-gastrico o con sondino intestinale tipo Cantor o Miller-Abbot.  Ricerca e terapia (per lo più chirurgica) delle cause. Paralitico  La terapia è essenzialmente causale. Correggere le alterazioni elettrolitiche in particolare del potassio, trattare eventuali peritoniti, eliminare farmaci responsabili quali narcotici, anticolinergici e calcioantagonisti.  Come sopra + Prostigmina f 0,5 mg, 1 f/4-8h sottocute. Ileo post operatorio dopo resezione intestinale  Alvimopan Entereg cps 12 mg (non in commercio in Italia). Dosaggio: 12 mg da 5h a 30 min prima dell’intervento seguito da 12 mg/12h/7gg. Antagonista selettivo dei recettori µ per gli oppioidi nell’intestino, non interferisce con i recettori centrali essendo scarsamente assorbito a livello intestinale (The Med. Letter 1300; 2009). Sconsigliato nei pazienti intolleranti agli oppioidi o in quelli con grave insufficienza epatica o renale.  Metilnaltrexone Relistor (vedi cap 1 par 9).

Intussuscezione

Invaginazione di un tratto di intestino tenue a telescopio nel tratto adiacente. Rappresenta la causa più frequente di occlusione Aspetti Clinici 47.11.1 intestinale nei primi 2 anni di vita e nell’85% dei casi non è identificabile una causa, anche se i polipi, il diverticolo di Meckel, la porpora di Schonlein-Henoch, il linfoma (la causa più frequente > 6 anni), certe parassitosi, corpi estranei e infezioni virali possono rappresentare fattori predisponenti. Il clisma opaco con bario o l’insufflazione di aria hanno un valore diaJAMA gnostico e terapeutico nel 75% dei casi. La chirurgia http://com4pub.com/ qr/?id=341 viene riservata ai casi refrattari.

12. CALCOLOSI BILIARE  Per approfondire Gurusamy, BMJ 348, g2669; 2014

Ogni anno circa il 2-4% delle persone con calcoli biliari sviluppano sintomi: la colica biliare è il sintomo più comune ed è caratterizzato da dolore addominale costante al quadrante superiore destro, in assenza di febbre. La presenza di febbre indica solitamente colecistite acuta o colangite. Altri

458

47. Miscellanea gastrointestinale

sintomi comuni legati alla calcolosi biliare includono dolore epigastrico e intolleranza a cibi fritti o grassi (sintomi come nausea, gonfiore addominale, flatulenza, feci schiumose e maleodoranti). In assenza di sintomi e/o dilatazione delle vie biliari, non è necessaria terapia (Wartting, BMJ 349, g6241; 2014). Classicamente si distinguono 4 tipi di calcoli, a seconda della loro composizione: colesterolo (37-86%), pigmenti ematici (2-27%), calcio (1-17%), o misti (4-16%). Di solito, presentano un aspetto diverso alle metodiche di indagine, ma la loro composizione viene accertata dopo la loro rimozione. Prevenzione: anche se l’obesità, la rapida perdita di peso, una dieta ipercalorica o ricca di carboidrati raffinati e la mancanza di attività fisica sono cause di calcolosi biliare modificabili grazie ad un cambiamento dello stile di vita, non esiste attualmente alcuna prova che tali modifiche possano ridurre l’incidenza di calcoli biliari.  Antispastici

Colica biliare

(cap 4), Buscopan o altri, 1 f im o ev seguiti da 1-2 fiale in infusione. Nelle forme più lievi Trinitrina 1-2 cf sublinguali.  Evitare antidolorifici del tipo Morfina che provocano contrazione dello sfintere di Oddi e ipertensione biliare. Ricorrere, se necessario, alla Meperidina (vedi cap 1), per la sua minore azione a livello dell’Oddi. Evitare, specie per via endovenosa, l’uso del Metamizolo per il rischio di gravi reazioni allergiche anche mortali. Alcuni Autori hanno riportato ottimi risultati con l’impiego degli inibitori delle prostaglandine, tipo Voltaren fiale (vedi cap 3). I FANS sono da preferire perché riducono la pressione intraluminale della cistifellea, con una ridotta percentuale di progressione da colica biliare a colecistite acuta.  Antibiotici (vedi cap 19). Da limitare ai casi con febbre e/o brivido e/o leucocitosi. Dalle statistiche della letteratura i farmaci di scelta sembrano essere le cefalosporine tipo Cefoperazone e Ceftriaxone ed eventualmente la Gentamicina.

Colecistite acuta

 Si verifica nel 2% dei pazienti con calcolosi sintomatica (Caddy, Current

Therapy 2012). L’80% dei pazienti ha una calcolosi. naso-gastrico se è presente nausea, vomito o ileo.  Idratazione e controllo idroelettrolitico (vedi cap 22) e analgesico.  Terapia antibiotica appropriata (vedi cap 19). Ampicillina 1 g/4h o Cefalosporine di seconda o terza generazione, tipo Ceftriaxone o Cefoperazone JAMA o Ceftizoxima 1 g ev/12h per una settimana. Nei casi http://com4pub.com/ più impegnati sarà opportuno associare il Metronidaqr/?id=342 zolo per gli anaerobi. Utile anche la monoterapia con Imipenem.  Appena fatta la diagnosi (entro 24-48h) è indicata nella maggior parte dei casi la colecistectomia precoce (Ruiz, Current Therapy 2007) perché: Aspetti Clinici 47.12.1

  



 Sondino

non aumenta il rischio di complicanze chirurgiche, diminuisce il tempo di malattia, il 25% dei casi «raffreddati» richiede trattamento chirurgico d’urgenza per complicazioni, si hanno recidive nel 10% entro un mese e nel 30% entro un anno.

Può essere fatta in laparoscopia, specie nei primi 3 giorni, quando la reazione flogistica è minore, anche se c’è una percentuale più alta (5% vs < 1%) di conversione in laparotomia. I pazienti critici, che non rispondono alla terapia medica, ma nei quali l’intervento chirurgico rappresenta un rischio troppo elevato, possono essere trattati con la colecistostomia percutanea (Sanders, BMJ 335, 295; 2007). Se non si opera subito si aspetta 6-8 settimane.

459

47. Miscellanea gastrointestinale

Colangite

Consigliata la Tobramicina (1 mg/Kg/8h) + Ampicillina 1 g/6h o Ciprofloxacina ev 250 mg/ 12h o Mezlocillina ev 3 g/ 4h. La Clindamicina va aggiunta se si sospetta un’infezione severa (300-600 mg/8h). Utili anche il Ceftriaxone e il Metronidazolo (vedi cap 19). Con tale approccio si ha risoluzione nel 90% dei casi. Se non c’è miglioramento dopo 24h di terapia antibiotica è consigliata una decompressione biliare per sfinterotomia endoscopica, efficace nel 95% dei casi associata a Colecistectomia endoscopica.

Trattamento chirurgico

I sintomi e le complicanze si presentano nell’1-2% dei pazienti/anno e quindi non c’è indicazione a trattare i casi asintomatici che nel 66% dei casi rimarranno tali, specialmente in età > 60 anni o con patologie associate che aumentano il rischio chirurgico, sebbene tale argomento sia ancora dibattuto (Gurusamy, BMJ 348, g2669; 2014). Eccezioni: bambini, obesi e pazienti affetti da drepanocitosi o altre malattie emolitiche, calcoli > 2,5 cm, colecisti a porcellana (rischio di degenerazione neoplastica), previsione di drastici dimagramenti o di un trapianto. Non è più condivisa l’indicazione alla chirurgia profilattica nei diabetici. In gravidanza viene preferita una terapia conservativa. La colecistectomia occasionale durante una laparotomia, “colecistectomia en passant”, non ha mostrato utilità, quando eseguita in pazienti instabili o in associazione all’impiego di protesi vascolari addominali, quando è richiesto un ampliamento dell’accesso chirurgico o è tecnicamente difficoltosa. I sintomatici vanno incontro a complicanze nel 40-50% dei casi entro 2-5 anni; in tali casi, quindi, se non ci sono controindicazioni, o quando ci sono complicanze è indicata la colecistectomia. La probabilità di divenire sintomatici si riduce dal 2% all’0,1% per anno dopo 10 anni. Il rischio di complicanze gravi è dello 0,2% per anno e di cancerizzazione dello 0,05% per anno per i pazienti > 65 anni. I dolori si riducono o scompaiono nel 95% dei casi e la dispepsia nel 75%, avvertire quindi il paziente che forse non tutti i disturbi passano. La colecistectomia endoscopica è, quando possibile (95% dei casi), di scelta perché richiede ricoveri più brevi, provoca meno dolori ed è gravata da complicanze solo nel 5% dei casi e ricorso alla tecnica tradizionale; la conversione in chirurgia aperta può arrivare fino al 20-30%, ma non va considerata un fallimento. Controindicazioni: peritonite generalizzata, colangite, shunt ventricolo-peritoneale. Ha ridotto l’interesse per la litotrissia e i solventi. Utile, senza differenze in morbidità e mortalità, la colangiopancreatografia endoscopica retrograda (ERCP) con rimozione dei calcoli. Tab. 47.12.1

Protocollo di trattamento calcolosi colecisti

asintomatiche: non trattare (57%)

sintomatiche (33%)

i calcoli sono radiopachi e la colecisti è malfunzionante: colecistectomia (nelle persone anziane valutare rischi e benefici dell’intervento) (17%)

i calcoli sono radiotrasparenti e la colecisti è normofunzionante (16%)

i calcoli hanno un diametro < 5 mm: solubilizzanti biliari per os (2%)

i calcoli hanno un diametro > 5 mm ma < 30 mm: litotrisia associata a solubilizzanti per os (10%)

i calcoli hanno un diametro > 30 mm: chirurgia o solventi topici (4%).

460

47. Miscellanea gastrointestinale

Solubilizzanti dei calcoli biliari

Negli ultimi anni, con l’avvento della colecistectomia laparoscopica, hanno perso importanza . L’acido chenodesossicolico e l’acido ursodesossicolico Deursil cps 50-150-300 mg, sali biliari dell’organismo, possono portare alla dissoluzione dei calcoli di colesterina. Dosi «cheno»: 15 mg/Kg/die, «urso»: 9 mg/Kg/die. L’impiego è da limitare ai calcoli con caratteristiche ideali per la dissoluzione, presenti solo nel 15% dei pazienti (calcoli radiotrasparenti di diametro inferiore a 10 mm, colecisti opacizzata alla colecistografia per os, pazienti non obesi con sintomatologia modesta). Utile l’impiego profilattico in caso di drastici dimagramenti. La percentuale di successo in questi casi è del 50-60% ma con recidive entro 5 anni del 50-60% (Gurusamy, BMJ 348, g2669; 2014). Efficaci nel 90% se il diametro < 5 mm e nel 50% se tra 5 e 10 mm e nei calcoli di colesterina puri, inefficaci negli altri tipi. Agiscono diminuendo la concentrazione biliare del colesterolo. Sono dotati di molti effetti collaterali: diarrea nel 30% (in particolare il chenodesossicolico), crampi addominali, nausea, aumento delle transaminasi (il chenodesossicolico), anomalie fetali ed epatiche (nella scimmia) e non può essere esclusa un’epatotossicità, specie per trattamenti di durata superiore ai 2 anni. Per i minori effetti collaterali, in particolare la diarrea, si preferisce l’acido ursodesossicolico. Numerose sono pure le controindicazioni: cistifellea malfunzionante, colecistite, ostruzione parziale o totale del coledoco, colangiti, epatiti acute o croniche, cirrosi, malattie gastrointestinali, insufficienza renale, gravidanza, contraccezione insufficiente, calcoli di diametro superiore a 1,5 cm, calcoli piccoli che occupano più del 50% della colecisti, calcoli non colesterinici o colesterinici ma ricchi di calcio. Indicazioni: calcolosi colesterinica in pazienti anziani o con controindicazioni alla chirurgia o che rifiutano l’intervento o in associazione alla litotrissia.  Il

Solventi topici

MTBE (metil-ter-butil etere) per applicazione topica determina una dissoluzione che inizia entro 15h. È attivo sui calcoli di colesterina e ha la stessa percentuale di recidive dei solubilizzanti. Se inserito nella colecisti non dà grossi problemi, ma, inserito nelle vie biliari, può arrivare in duodeno ed essendo un anestetico generale può dare anestesia generale, emolisi e duodenite.  Monoctanoina Moctanin (non in commercio in Italia) viene inserito all’interno delle vie biliari tramite un catetere percutaneo transepatico o in un tubo di Kerr o un catetere posizionato per via endoscopica. Ottiene dissoluzione nel 26% dei casi e riduzione di volume nel 20%. Effetti collaterali: dolori addominali, nausea, vomito, diarrea, sono state segnalate anche emorragie intestinali, sepsi, pancreatite, morte. La dissoluzione inizia dopo 7-10 gg. Impiegabile in pazienti sintomatici con calcoli radiotrasparenti > 30 mm e/o in numero > 3 non altrimenti trattabili.

Litotrissia

Con l’avvento della colecistectomia per via laparoscopica non viene più impiegata (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).

13. REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEO La malattia da reflusso gastro-esofageo rappresenta il più frequente disordine esofageo ed è principalmente legato a un’incompetenza dello sfintere esofageo inferiore, causato il più delle volte dall’ernia iatale. Nel 10% dei casi è presente una metaplasia nota come esofagite di Barrett, che presenta un’incidenza di carcinoma dello 0,5%/anno (50-100 volte superiore alla norma). Nei casi asintomatici, richiede solo una terapia antireflusso; nei sintomatici, è spesso richiesto un intervento chirurgico. Lo scopo della terapia è eliminare i sintomi, promuovere la guarigione e prevenire le complicanze.

Terapia comportamentale

Terapia posturale e stile di vita: Elevare la testata del letto di 15-20 cm (Roman, BMJ 349, g6154; 2014), i cuscini sono controindicati, il decubito sul lato

461

47. Miscellanea gastrointestinale

sinistro ridurrebbe il reflusso. Evitare cinture e abiti stretti, il clinostatismo, gli sforzi fisici in fase post-prandiale precoce e il fumo (2 sigarette in 20 min riducono del 50% il tono dello sfintere esofageo inferiore), forse utili i chewing gum (Roberts, Current Therapy 2017). Terapia dietetica: Fare pasti piccoli e frequenti, ridurre al minimo i grassi e i fritti (ritardano lo svuotamento gastrico), aumentare l’apporto proteico (latte scremato e derivati, manzo, prosciutto magro, pesce ecc), non assumere cibi irritanti o che riducono il tono dello sfintere, quindi caffè, tè, alcool, alcuni soft drink/sodas, pomodori, aglio, cipolla, agrumi, menta, cioccolata. Non coricarsi nelle prime 3h dopo i pasti, normalizzazione del peso in caso di eccesso ponderale (Roman, BMJ 349, g6154; 2014). Tab. 47.13.1

Follow up in caso di esofago di Barrett (Finks, Current Therapy 2007)

grado di displasia

follow up endoscopico

no basso alto focale multifocale irregolarità della mucosa

3 anni 1 anno 3 mesi intervento con resezione e ablazione resezione endoscopia della mucosa

Terapia farmacologica

I cicli terapeutici saranno più lunghi che in caso di ulcera peptica e non inferiori a 12 settimane. L’80-90% dei pazienti con esofagite erosiva recidiva in 6-12 mesi senza un trattamento.  Evitare, se possibile, i farmaci che favoriscono il reflusso quali gli antispastici, i teofillinici, i β stimolanti, i nitroderivati, i calcio antagonisti, la papaverina, le benzodiazepine e certi contraccettivi orali sequenziali contenenti progestinici o farmaci tossici per l’esofago quali gli antinfiammatori, il potassio, l’Alendronato, la Zidovudina.  Inibitori della pompa protonica (vedi cap 41). Hanno un’azione più intensa e rapida degli antistaminici, sono efficaci nell’80-90% dei casi, vengono considerati di prima scelta. Nei casi moderati-gravi terapia per 4-8 sett. Inizialmente, nei casi più impegnati, o più resistenti alla terapia, si possono impiegare dosaggi doppi. L’80% dei casi richiede una terapia cronica mentre un 20% è in grado di sospendere il trattamento per un anno senza recidive. Abitualmente vengono somministrati una volta/die. Le linee guida raccomandano di utilizzare il dosaggio più basso in grado di controllare i sintomi (Roman, BMJ 349, g6154; 2014). In caso di pazienti sintomatici, ma non complicati si può valutare anche una terapia “on demand” (Roman, BMJ 349, g6154; 2014).  Antistaminici H (vedi cap 41). Efficaci solo nel 50% dei casi, vengono 2 considerati di seconda scelta o da usare nei casi lievi o nei bambini, in questo caso utile la Ranitidina (BMJ 341, 4420; 2010) (vedi cap 41). Occorre una terapia cronica per evitare le recidive.  Metoclopramide Plasil riduce il reflusso esofageo aumentando la pressione dello sfintere esofageo inferiore. Dosaggio 10 mg 2-4 volte/die 30 min prima dei pasti o di coricarsi. L’efficacia è analoga a quella degli antistaminici H2, ma presenta tachifilassi e importanti effetti collaterali neuropsichiatrici che ne riducono l’utilità. Le linee guida NICE non consigliano l’uso in assenza nelle forme di reflusso non complicato (Roman, BMJ 349, g6154; 2014).  Antiacidi. (vedi cap 41). Efficaci ma di breve durata (1h), preferibile il Gaviscon cps associazione alginato-antiacido. All’interno dello stomaco si forma un gel galleggiante che rimane in prossimità del cardias, per cui è uno dei primi componenti del reflusso a venire in contatto con la mucosa esofagea (attenzione all’alto contenuto in sodio). Utile in gravidanza e

462

47. Miscellanea gastrointestinale

durante l’allattamento, “on demand” per i pazienti paucisintomatici o in associazione con gli inibitori di pompa protonica in caso di persistenza dei sintomi (Roman, BMJ 349, g6154; 2014).  Risultati non ottimali si ottengono con i parasimpaticomimetici e il Domperidone.  Il Baclofene (vedi cap 84 par 3) sembra efficace, ma è poco usato per gli effetti collaterali (Wani, Current Therapy 2008).

Terapia chirurgica

È indicata dopo il fallimento di ogni tentativo di terapia medica ( 5-10% dei casi), in caso di esofagite erosiva, refrattaria, stenosi esofagee, esofagite di Barrett. La fundoplicatio endoscopica sembra la tecnica preferibile. È efficace nel 90% dei casi ed è indicata nei giovani, se vi sono problemi polmonari associati o nei casi resistenti alla terapia medica. I fattori predittivi positivi per il successo di una terapia chirurgica sono: uno studio pH-metrico esofageo anormale e una buona risposta agli inibitori della pompa protonica. Le tecniche endoscopiche, come la radiofrequenza, suturatrici meccaniche, device o iniezioni di polimeri biocompatibili, non sono utilizzabili di routine e sono destinate a casi selezionati (Shaheen, Lancet 373, 850; 2009).

Reflusso esofageo nei bambini

Nei bambini è importante distinguere il reflusso gastro-esofageo dalla malattia da reflusso gastroesofageo; la prima, infatti, è una condizione fisiologica e non richiede terapia medica. Infatti, il reflusso esofageo è un fenomeno comune negli infanti di 8 settimane e diventa meno frequente con la crescita. La presenza di sintomi e segni sistemici, quali vomito, diarrea e distensione addominale possono sottintendere la presenza di comorbidità per cui sarà necessario eseguire una valutazione chirurgica o specialistica (es allergia alimentare, stenosi del piloro, subocclusione intestinale) (linee guida NICE 2015). Inoltre, secondo le nuove linee guida NICE, nei bambini, l’esecuzione di approfondimenti diagnostici e l’inizio di terapia sono da intraprendere in presenza di almeno uno dei seguenti casi: difficoltà nell’alimentazione, disturbi comportamentali, disturbo dell’accrescimento, tosse cronica, raucedine, singolo episodio di polmonite (linee guida NICE 2015). Si consiglia un approccio graduale di cura per i bambini nutriti con latte artificiale. Inizialmente riducendo l’apporto di latte artificiale, se eccessivo per il peso corporeo, quindi frazionandolo in porzioni più piccole e frequenti e successivamente passando a formulazioni più arricchite contenenti amido di riso, amido di mais e gomma di carruba. Se anche tale approccio non dovesse avere successo, si consiglia di somministrare una terapia a base di Alginato per un periodo di prova di 1-2 settimane. In caso invece di successo, potrà essere proseguita, cercando di interromperla a intervalli regolari, per vedere se il bambino ha recuperato. Non vanno somministrati farmaci antiacidi, né gli inibitori della pompa protonica o Antistaminici H2, (linee guida NICE 2015). L’utilizzo di Metoclopramide, Domperidone o Eritromicina va valutato attentamente tenendo conto degli effetti collaterali (linee guida NICE 2015).

14. ERNIA IATALE  Per approfondire Roman, BMJ 349, g6154; 2014.

Età e obesità sono i principali fattori di rischio per l’ernia jatale, altri fattori di rischio sono precedenti chirurgici, traumi toraco-addominali, deformità scheletriche. La presenza di ernia jatale può essere associata a disfagia, singhiozzo o rigurgito, favorendo o esacerbando i sintomi del reflusso gastroesofageo, che andrà quindi ricercato. Si distinguono ernie da scivolamento, maggiormente associate al reflusso gastroesofageo e ernie paraesofagee che si associano a un’ampia gamma di manifestazioni cliniche, da forme asintomatiche a potenziale sanguinamento, ostruzione, ischemia o volvolo.

47. Miscellanea gastrointestinale

463

In assenza di sintomi, la terapia è raramente indicata, ma va considerata in presenza di ernie paraesofagee per prevenire le possibili complicanze. La terapia medica (vedi par 13) ha lo scopo di attenuare i disturbi del reflusso. La terapia chirurgica rappresenta l’unico modo di ripristinare la normale anatomia esofagea. Secondo alcune casistiche, soltanto l’1,5% delle ernie iatali richiede trattamento chirurgico. Indicazioni all’intervento chirurgico: reflusso esofageo che non risponde a terapia medica (vedi par 13), emorragia anche microscopica ma persistente che provoca anemizzazione, ulcera peptica e stenosi.

15. DISFAGIA Definita come la difficoltà nel deglutire. Non è mai solo un sintomo, ma sottende una condizione morbosa da indagare mediante endoscopia o fibroscopia (Krishnan, Current Therapy 2017). Le cause sono molteplici: stenosi dovute a radioterapia, corrosivi, farmaci (bifosfonati, Chinidina e Doxiciclina, Potassio), tumori, diverticoli, ipertiroidismo, parkinson, miastenia, membrane, infezioni, compressioni ab estrinseco, corpi estranei, acalasia, spasmi ecc. L’80% è di origine neuromuscolare e l’ictus è l’evento precipitante più frequente. In caso di stenosi, il paziente diviene generalmente sintomatico quando il diametro del lume interno è < 14 mm. La terapia specifica è possibile solo in una minoranza dei casi e, in alcuni, ci si può giovare delle terapie per l’acalasia (vedi par 17) o per gli spasmi esofagei (vedi par 16). Nei casi neuromuscolari, può essere utile la riabilitazione motoria e logopedia (Krishnan, Current Therapy 2017). In casi selezionati, come nella sclerodermia, si possono associare inibitori della pompa protonica (vedi cap 41). In presenza di diverticoli di Zenker ipofaringei (2% dei casi) utile la miotomia dello sfintere superiore, la diverticulectomia chirurgica o endoscopica.

16. SPASMO ESOFAGEO  Rassicurare il paziente. Evitare stimoli scatenanti: bibite troppo calde

o fredde, gassate, cibi non ben masticati ecc. Terapia causale e/o del reflusso esofageo vedi par 13.  La terapia medica può ottenere qualche beneficio: nitrati, calcio antagonisti, anticolinergici e tranquillanti (vedi cap 15) 100-150 mg/die (Devault, Current Therapy 2006) (vedi par prec).  Dilatazione pneumatica richiesta solo in casi rari. Viene praticata con modalità diverse che per l’Acalasia.  Tossina botulinica otterrebbe risultati positivi nel 70% dei casi.  Esofagomiotomia che viene praticata in toracoscopia, è riservata ai casi refrattari ed è efficace nel 80% dei casi (vedi par 17).

17. ACALASIA  Per approfondire Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014.

Anche se rara (1 caso ogni 100.000 persone) rappresenta il disordine della motilità esofageo più diffuso. È dovuto al mancato rilasciamento (acalasia in greco) dello sfintere esofageo inferiore che determina, con il tempo, una progressiva dilatazione esofagea; vengono distinti 3 stadi: 1° stadio diametro esofageo < 4 cm e 3° stadio > 7 cm. Non essendo possibile ripristinare la normale motilità nel terzo inferiore dell’esofago, il trattamento sarà rivolto alla riduzione del tono dello sfintere esofageo inferiore. Dilatazioni strumentali, allo scopo di lacerare le fibre muscolari dello sfintere esofageo inferiore, possono dare risultati positivi nel 73-90% dei casi, con possibile recidiva nel 30% a 4-6 anni (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Le dilatazioni possono essere fatte con dilatatori meccanici, idrostatici e pneumatici; questi ultimi sono di solito preferiti e hanno permesso

464

47. Miscellanea gastrointestinale

di ridurre la percentuale di sanguinamento allo 0,01% e di perforazione allo 0,5%. Si tratta abitualmente di perforazioni di piccole dimensioni trattabili conservativamente con terapia antibiotica e nutrizione parenterale totale per alcuni giorni fino a una settimana (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Hanno la stessa efficacia della terapia chirurgica e vengono fatte con una pressione di 160-200 mmHg per 30-60 s ripetibile. La dilatazione viene forzata fino a un diametro > 3 cm. Ulteriori dilatazioni, per recidiva, saranno richieste nel 20-40% dei casi. Le controindicazioni sono rappresentate da disfunzione cardiopolmonare o la presenza di comorbidità che possano impedire la chirurgia esofagea o favorire la perforazione esofagea (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). La terapia chirurgica viene riservata ai casi che non si sono giovati di 2-3 dilatazioni pneumatiche o quando queste non sono applicabili. L’intervento consiste in un’esofagomiotomia a cui molti associano una fundoplastica per diminuire il reflusso gastro-esofageo; è richiesto nel 20-25% dei casi ed è efficace nell’85% dei casi. Può essere eseguito per via endoscopica e questo ne aumenta le indicazioni tanto da essere considerato di prima scelta in alcuni centri. Nei casi in cui le dilatazioni falliscono e la chirurgia è controindicata si può ricorrere alla terapia farmacologica basata sull’utilizzo di nitrati e Calcio-Antagonisti. La Nifedipina Adalat, alle dosi di 10-20 mg 15-60 min prima dei pasti, è il farmaco molto utilizzato in grado di ridurre la pressione dello sfintere esofageo inferiore del 30-60%; possibili effetti collaterali in circa il 30% dei pazienti: ipotensione, cefalea e vertigini (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Utilizzati anche Diltiazem Dilzene (vedi cap 5) e Isosorbide dinitrato Carvasin (vedi cap 25) alle dosi di 1-2 cpr 20 min prima dei pasti, ma i risultati a lungo termine non sono soddisfacenti. Trattamento farmacologico più diffuso è la Tossina botulinica tipo A Botox f 100 UI per infiltrazione endoscopica locale, con buona efficacia in 1 mese nell’80% dei casi ma con recidive in più del 40% in 1 anno (Boeckxstaens, Lancet 383, 83; 2014). Il trattamento può essere ripetuto ma si sviluppa resistenza.

18. DIVERTICOLOSI DEL COLON È presente nel 5% dei pazienti < 40 anni, nel 30% < 60 anni e nel 60 % > 80 anni.

Terapia cronica

La sede più frequente è a livello colico sinistro (sigma), a destra sono più rari e hanno maggiore tendenza al sanguinamento, negli asiatici invece il 70% ha coinvolto anche il lato destro. Nell’80% dei casi la malattia è asintomatica e non richiede terapia, nel 20% è sintomatica, nel 16% richiede terapia medica e nel 4% terapia chirurgica. Utile, contrariamente a quanto creduto in passato, un aumento delle fibre vegetali nella dieta: crusca 10-25 g/die, pane integrale, frutta (banane, pesche, pere, mele, arance, prugne), vegetali (carote, rape, lattuga). Aumentano la massa fecale e la pressione nel sigma, riducono i sintomi. Utili anche i lassativi di massa e il lattulosio (vedi cap 40). Gli anticolinergici non sono efficaci nei diverticoli del colon spastico; gli analgesici tipo Morfina sono controindicati perché aumentano la pressione intraluminale, utile la Meperidina. Evitare noci, pop-corn, pomodori, meloni, uva, fichi, fragole, lamponi, sedano crudo.

Attacco acuto o Diverticolite

Si verifica nel 20% dei casi di diverticolosi.  Riposo.  Dieta liquida o semiliquida nei casi più leggeri; alimentazione parenterale e ricovero nei casi più impegnati. Nessun regime terapeutico ha dimostrato di poter cambiare la storia naturale della malattia. Sondino naso-gastrico in caso di nausea, vomito o occlusione intestinale.  Antidolorifici. Nei casi più lievi si potrà somministrare un antispastico;

47. Miscellanea gastrointestinale

465

nei casi più gravi si potrà ricorrere alla Meperidina ma non alla Morfina, che aumenta la pressione colica.  Antibiotici. I germi più frequentemente in causa sono il Bacteroides e il Coli. Nei casi più lievi la terapia potrà essere effettuata per os per 10-14 gg: Metronidazolo 500 mg/8h associato a Ciprofloxacina 500 mg/12h o Amoxicillina+Ac. Clavulanico 875 mg/12h, o Moxifloxacina 400 mg/die (Sinclair, Current Therapy 2017); nei casi più gravi si ricorre alle somministrazioni ev di aminoglicosidi e/o cefalosporine di terza generazione. Utili Piperacilina-tazobactam 3,375-4,5g/6h ev, o Tircacillina+acido clavulanico 3,1 g/4h ev Levofloxacina+Metronidazolo 500mg/die+500 mg/8h ev, o Ceftriaxone+Metronidazolo 1g/die+500 mg/8h ev per 10-14 gg (Sinclair, Current Therapy 2017) . La risposta c’è dopo 3-4 gg.  Anche se l’80% è trattabile con terapia medica è utile una consulenza chirurgica, specialmente in caso di mancata risposta in 72h alla terapia di complicanze: ascesso, fistola, perforazione, sanguinamento, volvolo e diverticolite. Le recidive si hanno nel 30% dei casi dopo il 1° episodio e nel 50% dopo il 2°. La chirurgia viene eseguita di elezione nei pazienti < 50 anni dopo il 1° episodio e nei pazienti > 50 anni se il 1° episodio è stato grave.

Emorragie

Sono abbastanza frequenti (5-15% dei casi) specie nella parte destra (70%). Rappresentano il 40% delle emorragie intestinali basse (vedi par 19). L’80% si arrestano da sole. Dopo un episodio le recidive si hanno nel 25% dei casi e dopo due nel 50%, alcuni Autori le associano all’uso di Aspirina o FANS in alcuni soggetti. L’angiografia permette di localizzare il sanguinamento (se > 1 mL/min), di somministrare vasopressina 0,2 U/ min (vedi cap 45 par 2) con un’efficacia del 90% ma con recidive nel 50%. Impiegabili anche iniezioni di adrenalina attorno al diverticolo. Di solito il sanguinamento origina dal collo del diverticolo dove l’arteria è coperta solo da mucosa. Se non c’è risposta o come prima scelta si ricorre all’embolizzazione (efficace nel 80% dei casi) con rischio di infarto intestinale (nel 10% dei casi) o l’intervento chirurgico di colectomia segmentaria o istillazione endoscopica di adrenalina o alcool puro. La causa più frequente di morte è per inadeguato numero di trasfusioni.

19. EMORRAGIE INTESTINALI Alte

Sono dovute a ulcera peptica (45% dei casi), varici esofagee (vedi cap 45) (20%), gastrite (20%), Sindrome di Mallory-Weis (10%), tumori (5%) . La decisione su un intervento in emergenza dipende più dalla gravità del quadro e dalla durata del sanguinamento che dalla causa (vedi cap 41 par 4). Nell’80% si arrestano da sole.

Basse

Sono le emorragie che si verificano dopo il Treitz ma abitualmente nel colon (vedi par 18). Il 90% si risolve spontaneamente. L’angiografia dei vasi mesenterici può identificare la sede se > 1 mL/min (nel 14-70% dei casi) e un’infusione intrarteriosa di vasopressina o in alternativa l’Octreotide 100 μg in bolo seguiti da 50-100 μg /h riducono il flusso splancnico, controllano l’emorragia, in associazione all’embolizzazione, nel 85-90% dei casi (vedi cap 45 par 2) . Le recidive si hanno nel 50% dei casi. Il trattamento endoscopico è possibile nel 40% dei casi e quello chirurgico è indicato se l’emorragia ha richiesto > 10 unità trasfuse o > 4-6 U in 24h o persiste nonostante il trattamento angiografico ed endoscopico (vedi par prec.). La colonscopia può essere utile per localizzare l’emorragia (70-85% dei casi) e per trattarla (20% dei casi) con iniezioni di adrenalina o con clips metalliche o con elettrocoagulazione. Talvolta la visualizzazione è scarsa e si possono avere complicanze.

466

47. Miscellanea gastrointestinale

20. EMORROIDI Vengono distinte in esterne (distali alla linea pettinata e coperte dal derma) e interne (prossimali alla linea pettinata e coperte dalla mucosa). a) Igiene locale. Lavaggi ripetuti con acqua tiepida per 15 min arrecano sollievo e sono utili per l’igiene (Vrees, Current Therapy 2006). b) Evitare, per quanto possibile, una vita sedentaria, la stipsi (vedi cap 40) e quei cibi che vengono riconosciuti nocivi dal paziente. Evitare caffè o alcool. Utile una dieta ricca di fibre, 25-30 g/die, e un abbondante introduzione di liquidi (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). c) Unguenti o cortisonici a uso locale solo per brevi periodi (MeltonMaeux, Current Therapy 2017). Sono preferibili alle supposte che vanno nel retto. Possono portare qualche beneficio anche se transitorio come Doxiproct in caso di dolori. d) Terapia chirurgica. Indicata solo nelle emorroidi sintomatiche. Tab. 47.20.1

Diagnosi differenziale (Hyman, Current Therapy 2009) Lesione Dolore Sanguinamento Ragade anale con la defecazione sì Emorroidi interne di solito no sì Emorroidi esterne trombizzate sì solo se ulcerate Ascesso perianale sì sì con pus  Legatura con elastici è il trattamento di scelta, è ben tollerata ma è applicabile solo per le emorroidi interne (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Viene eseguita nelle emorroidi di 1° - 2° (efficacia nel 90% dei casi) e talvolta 3° grado e consiste nella legatura dei vasi emorroidari 1-2 cm sopra la linea pettinata, lontano dal retto e dallo sfintere per evitare infezioni e dolori (Acheson, BMJ 336, 380; 2008). In 5-7 gg strangola il tessuto, viene legato un quadrante ogni settimana. Le recidive a 5 anni si hanno nel 40% ma la procedura è ripetibile. Effetti collaterali: emorragie, dolori e ritenzione urinaria. Controindicazioni: fistola anale e ascesso. Per ridurre i sanguinamenti evitare se possibile anticoagulanti e antiaggreganti.  Sclerosanti. Sono meno impiegate ma possono essere utili in caso di terapia dicumarolica (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Le recidive a 5 anni sono del 20%.  Emorroidopessi tramite cucitrici automatiche (Stapling) tecnica disponibile dal ’98, molto diffusa in Europa e recentemente anche negli USA. Indicata nelle emorroidi interne con efficacia analoga alla legatura con elastici ma convalescenza più breve, ma forse maggiori recidive. Consiste in un’incisione circonferenziale della mucosa reduttante, circa 5 cm sopra la linea dentata, e divisione dei vasi che suppliscono le emorroidi che non vengono asportate.  Trattamento chirurgico tradizionale rimane di scelta nelle trombosi acute e nelle forme più avanzate (3° e 4° grado) interne ed esterne non trattabili con le legature con elastici o complicate (< 10%) (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Le recidive sono in questo caso del 2-5%. Nel caso di tromboflebite di emorroidi esterne può essere utile, nelle prime 24-48h, asportare, in anestesia locale, l’emorroide interessata. Se il paziente arriva dopo 3-4 gg è consigliabile continuare la terapia conservativa dato che il quadro di solito si risolve spontaneamente. La semplice incisione e lo svuotamento non è consigliabile per l’alta percentuale di recidive e aggravamento dei sintomi. Nonostante abbia i migliori risultati è associato a forte dolore che può durare 2-3 sett.  Miscellanea. Gli entusiasmi per la crioterapia si sono affievoliti perché non è indolore, determina evacuazioni puzzolenti per varie set-

467

47. Miscellanea gastrointestinale

timane, non è scevra da complicanze quali emorragie, stenosi ecc.Né la crioterapia, né il laser sono superiori al trattamento con gli elastici e sono più costosi. Le legatura dell’arteria emorroidaria doppler guidata riduce il flusso sanguigno e di conseguenza il volume delle emorroidi, ma è ancora sotto studio (Acheson, BMJ 336, 380; 2008). Tab. 47.20.2

Sintomi emorroidali (Acheson, BMJ 336, 380; 2008)

emorroidi non prolassanti

emorroidi prolassanti

dieta ricca di fibre

chirurgia 1° o 2° grado

legatura con elastici

3° grado legatura con elastici

4° grado chirurgia tradizionale

cucitrici automatiche / legatura dell’arteria emorroidaria

21. RAGADI ANALI Abitualmente (90% dei casi) si trovano posteriormente al centro della porzione posteriore (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). La maggior parte (90%) si risolve con la terapia conservativa basata sull’igiene locale, bagni caldi, una dieta ricca di fibre ed eventualmente lassativi (MeltonMaeux, Current Therapy 2017). Non utili le supposte perché risalgono nel retto mentre la pasta alla nitroglicerina 0,2 % o l’unguento 0,4% inserita per 2 volte al giorno per 6-8 settimane nell’ano con la punta delle dita determina una riduzione della pressione dello sfintere e guarigione nel 50-80% dei casi (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Per ridurre la cefalea può associarsi in forma preventiva del Paracetamolo (The Med. Letter 1386; 2012). Nei casi refrattari paste di Diltiazem, al 2%, possono essere utili anche se non approvate dalla FDA (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). Antrolin cr Nifedipina 0,3% + Lidocaina 1,5% riduce lo spasmo e il dolore. Dose: 1 cm 2 volte/die endorettale. Al 1° episodio il 95% guarisce in 6-8 settimane, al 2° il 70%. Esistono prodotti da banco per uso topico a base di corticosteroidi o anestetici locali da soli o in associazione come il Proctosedyl e lievito di birra come Preparazione H (The Med. Letter 1386; 2012). Efficace nell’80% dei casi refrattari ma non approvata dalla FDA la tossina botulinica tipo A Botox che provoca denervazione funzionale del muscolo, persiste per 2-4 mesi ma con 40% di recidive può causare incontinenza temporanea (Melton-Maeux, Current Therapy 2017). La sfinterotomia laterale interna destra viene riservata ai casi refrattari ed è efficace nel 95% dei casi ma può provocare incontinenza nel 9% dei casi (Melton-Maeux, Current Therapy 2017).

22. FISTOLE ANALI Anomala comunicazione tra il canale anorettale e la cute perianale, rivestita di tessuto di granulazione (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Possibile causa di infezione cronica (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). In genere circa il 26-37% delle fistole si formano da un ascesso perianale (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). La presentazione iniziale può essere data da un ascesso che non guarisce dopo l’esecuzione di drenaggio chirurgico. I principi per il trattamento delle fistole anali

Aspetti Clinici 47.22.1

JAMA http://com4pub.com/ qr/?id=343

468

47. Miscellanea gastrointestinale

sono riassunti dall’acronimo SNAP che sta per Sepsi, Nutrizione, Anatomia e Procedure adeguate (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Si dovrà quindi eradicare le infezioni, garantire un adeguato supporto nutritivo (le ferite in genere guariscono male nei casi di denutrizione), riconoscere l’anatomia del tramite fistoloso al fine di poter impostare la procedura più appropriata. Terapie  Il setone, un semplice filo posizionato lungo il tramite della fistola anale, ne favorisce il drenaggio e consente di prevenire le sepsi.   La fistulotomia è caratterizzata dall’incisione di tessuti superficiali lasciando aperto il tramite fistoloso. È il metodo più efficace per le fistole sottomucose (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012).  Metodi per la salvaguardia dello sfintere: Sono la colla di fibrina: combinazione di fibrogeno, trombina e calcio, iniettate nel tramite fistoloso (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). La Spina fistola: derivato biologico dalla mucosa dell’intestino tenue porcino, viene collocato e fissato all’interno del tramite fistoloso che rimane aperto per il drenaggio. Non provoca la reazione da corpo estraneo, ma stimola le cellule dell’ospite a ripopolare e riempire il tramite fistoloso (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Il Lembo di avanzamento endorettale comporta la dissezione di un lembo di tessuto mucoso in prossimità dell’apertura, che viene fatto avanzare fino a ricoprire l’apertura interna precedentemente ripulita e quindi anastomizzata al sito distale dell’apertura del tramite fistoloso (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). Legatura intersfinterica della fistola (LIFT), introdotta nel 2007, caratterizzata da un’incisione cutanea tra lo sfintere anale interno ed esterno con esposizione del tratto fistoloso all’interno dello spazio intersfinterico (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). Riportata una percentuale di successo del 94% senza alcun effetto sulla continenza (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). Uso di cellule staminali rappresenta un nuovo tipo di trattamento. I dati a disposizione hanno riportato un tasso di guarigione del 71%, con possibilità di recidiva del 17,6% a un anno (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). Non sempre disponibile. Defunzionamento: in rari casi in cui la sepsi perianale è difficile da controllare ed esistono più tramiti fistolosi, può essere necessario confezionare colonstomia transitoria.  Casi speciali: L’incidenza delle fistole anali in caso di morbo di Crohn è del 20-25%, e spesso sono multiple e complicate (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). In questi casi è stata documentata l’efficacia dell’Infliximab, che dovrebbe essere considerato come terapia di prima scelta (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). La terapia chirurgica deve essere considerata in caso di insuccesso della terapia medica, ma a causa del basso tasso di guarigione delle ferite durante il morbo di Crohn in fase attiva, la strategia più comune è rappresentata dal confezionamento di una colonstomia. La Tubercolosi può causare fistole anali con presentazione clinica che può imitare il Crohn o il cancro. Più probabile nei pazienti affetti da HIV (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). Deve essere sospettata nei pazienti che non rispondono alla terapia o che presentano fistole ricorrenti. In questo caso, dopo il riconoscimento istologico della malattia granulomatosa e l’identificazione del Bacillo, i farmaci antitubercolari sono considerati di prima scelta (Melton-Maeux, Current Therapy 2017).

23. INFEZIONI INTRADDOMINALI Abitualmente sono polimicrobiche e abitualmente sostenute da germi Gram negativi compreso lo Pseudomonas, Enterococchi e Anaerobi in particolare il Bacteroides fragilis. Il trattamento prevede l’impiego di Cefoxitina, Cefotetan, Piperacillina e Tazobactam, Ticarcillina e Clavulanato, Ampicillina e Sulbactam, Imipenem e Cilastina, Meropenem, Ertapenem o Tigeciclina (vedi cap 19).

ANEMIE  Per approfondire Balarajan, Lancet 378, 2123; 2011

Ricordo che si tratta di un sintomo non di una malattia, quindi il primo obiettivo della terapia Tab. 48.0.1 Livelli soglia WHO per dovrà essere la ricerca e definire il paziente anemico la terapia delle cause. Le (Balarajan, Lancet 378, 2123; 2011) perdite ematiche rappreConcentrazione di Hb (g/L) sentano la causa più fre- bambino < 5aa <110 quente, 1 mL di sangue <12aa <115 contiene 0,5 mg di ferro <15aa <120 e quindi una perdita giornaliera di 3-4 mL porta a donna in gravidanza <110 >15aa <120 una perdita di 1,5-2 mg di ferro con conseguente uomo >15aa <130 bilancio negativo. La sede più frequente di perdite è quella intestinale. La donna perde normalmente 50 mL di sangue per un ciclo mestruale, se la quantità supera gli 80 mL si può determinare un bilancio negativo. Nei Paesi in via di sviluppo non si possono dimenticare le anemie causate da carenze nutrizionali multiple sia per scarsa alimentazione, importante valutare in questi casi deficienze da ferro, acido folico, vit B12 e vit A, sia per difetti di assorbimento causati da infezioni intestinali, come gli elminti o i protozoi, ma non solo, ad esempio impossibile non ricordare la malaria (Balarajan, Lancet 378, 2123; 2011).

1. ANEMIA IPOCROMICA MICROCITICA Da difetto di utilizzazione

 Ricerca ed eventuale rimozione delle cause: intossicazione da piom-

bo, alcool, farmaci (CAF, Isoniazide ecc), neoplasie, infezioni croniche. Benadon 1 cpr da 300 mg/die per 3 mesi. Viene impiegata nelle forme primitive o ereditarie, ma solo una piccola percentuale ne trae vantaggio.

 Piridossina

Da alterazione della sintesi

(es Talassemia) vedi paragrafi successivi.

Da carenza di ferro (sideropenica)

1) Ricerca ed eventuale rimozione delle cause che sono essenzialmente:  riduzione dei depositi  aumento del fabbisogno  riduzione dell’assorbimento  aumento delle perdite 2) Ferro: Fabbisogno giornaliero: 1-2 mg in gravidanza 4 mg. L’assorbimento del ferro avviene a livello duodenale e nella prima parte del digiuno, l’acidità gastrica aiuta a mantenere il ferro come ferroso e quindi più assorbibile (Barton, Current Therapy 2010). Il contenuto di ferro in un adulto è di 50 mg/Kg nell’uomo e 40 mg/Kg nella donna. Il 70-95% è contenuto nei globuli rossi. Una dieta normale contiene circa 12 mg di ferro e l’assorbimento è del 5-10%, in caso di iposideremia può arrivare al 20% con un massimo di 25 mg/die (Barton, Current Therapy 2010). Sharpe ha dimostrato che l’assorbimento del ferro per os è maggiore a stomaco vuoto, è del 27% se somministrato da solo, del 17% se somministrato assieme al latte, del 10% se assieme ai cereali, del 5% in caso di un pasto standard e dell’1% se associato all’acido fitico. L’assorbimento è maggiore se dato in dosi frazionate 1-2h prima dei pasti e di coricarsi.

470

48. Anemie

Tab. 48.1.1 Criteri per diagnosi di anemia ferropriva 1) Emoglobina < 10,5 g/dL nella donna e < 13,5 g/dL nell’uomo 2) Volume cellulare < 80 fl 3) Ferritina sierica < 15 ng/dL 4) Sideremia < 60 μg /L 5) Recettore per transferrina solubile > 28 nM 6) Assenti depositi di ferro nei macrofagi ottenuti dall’aspirato midollare

Il tè e il caffè ne diminuiscono l’assorbimento (Barton, Current Therapy 2010). Il latte di mucca è più ricco di calcio del latte materno e può competere con l’assorbimento del ferro per cui si consiglia di associare del ferro, fino al 12° mese, nei bambini che assumono latte di mucca. Cibi ricchi di ferro (pesce, carne, alcuni vini, tuorlo d’uovo, cacao in polvere, piselli, fagioli, cereali, noci, albicocche, prugne, pesche, uva secca) rendono spesso superflua la terapia. Evitare le associazioni del ferro con vitamine e minerali che ne riducono l’assorbimento; es la Vit. C ne aumenta l’assorbimento ma anche gli effetti collaterali ed è in pratica di scarsa importanza (Barton, Current Therapy 2010). Le varie associazioni e combinazioni non sono più efficaci del semplice solfato ferroso che è meglio assorbito, più economico e più sicuro (Barton, Current Therapy 2010). Sali di ferro. La via di somministrazione preferibile è quella orale, 1-2h prima dei pasti, anche se provoca spesso epigastralgie, nausea, crampi e stipsi. Effetti collaterali: stipsi, sapore metallico, epigastralgie, nausea e vomito. Per ridurre i disturbi a livello gastrico si consiglia di iniziare con bassi dosaggi, somministrare assieme al cibo, ridurre la dose, impiegare sciroppi o ricorrere a dispositivi che non liberano il ferro a livello gastrico. Sempre a questo scopo sono stati proposti prodotti di associazioni con ferritina che libera il ferro a livello duodenale. La ferritina è una forma di deposito e non di assorbimento intestinale, occorre quindi un preliminare distacco prima dell’assorbimento. Questa preparazione è ovviamente più costosa e non c’è prova di reali vantaggi. Altri effetti collaterali: stipsi e sapore metallico (Barton, Current Therapy 2010). Il dosaggio nei bambini è di 4-6 mg/Kg/ die di ferro elementare e negli adulti 100-200 mg/die.  Solfato ferroso Ferro-grad cps 525 mg, equivalenti a 100 mg di ferro, dose 1-2 cps (Barton, Current Therapy 2010). Il suo assorbimento non è influenzato dall’acidità gastrica (Umbreit, Current Therapy 2006).  Gluconato di ferro Cromatonferro cpr eff 80 mg, fl os 300 mg è più tollerato. 320 mg equivalgono a 36 mg di ferro.  Recentemente proposto è il ferro “Carbonyl” Feosol meno tossico e con minori rischi di avvelenamento nei bambini (Barton, Current Therapy 2010). Sarebbe di prima scelta alle dosi di 50 mg 3 volte/die a stomaco vuoto, 45-135 mg/die negli adolescenti e nei bambini fino a 6 mg/Kg/die. La terapia va continuata fino a 2-3 mesi dopo che i valori dell’emoglobina sono tornati nella norma o meglio finché il tasso di ferritina sierica sale > 50 μg /L nella donna in età feconda e > 100 μg /L nell’uomo. L’aumento dei reticolociti inizia entro 3-5 gg ed è massimo in 5-7 gg. La risposta viene considerata buona se il tasso di Emoglobina aumenta di 1 g/100 mL in una settimana o 2 g/100 mL in 3 settimane (Barton, Current Therapy 2010). Il deficit dell’ematocrito viene corretto della metà in 3 settimane e completamente in 8 settimane. La ferritina sierica rappresenta le scorte di ferro, valori < 50 ng/dL esprimono un deficit, così come valori di sideremia < 30 μg /dL e di saturazione della transferrina < 15% (Barton, Current Therapy 2010). 1 μg /L corrisponde a 8-10 mg di ferro. Cause di mancata risposta a) la terapia non è stata eseguita correttamente (più frequente) b) emorragia persistente c) sono presenti infezioni o tumori d) il paziente non assorbe ferro magari a causa di farmaci quali gli inibitori

471

48. Anemie Classificazione patogenetica delle anemie

Tab. 48.1.2

A. aplastica (cap 48 par 5)

cell. totipotenti Alterata proliferazione e differenziazione

cell. unipotenti

- Aplasia pura della serie rossa (cap 48 par 5) - A. da insufficienza renale cronica (cap 54) - A. secondarie a malattie croniche

↓ PRODUZIONE - da carenza vit B 12 (cap 48 par 2) - da carenza ac. folico (cap 48 par 2)

Anemie macrocitiche ipercromiche

DNA Globina

Alterata sintesi

Talassemia (cap 48 par 6) A. ipocromiche microcitiche

Emo

{

Emorragia acuta

PERDITA (EMORRAGIE)

Emorragia cronica

Difetto intrinseco

↑ DISTRUZIONE

Difetto estrinseco

- - - -

sideropenica (cap 48 par 1) secondarie a malattie croniche A. sideroblastiche (cap 48 par 1) diseritropoietiche congenite (cap 48 par 4) (cap 90 par 11) (cap 91 par 13)

A. Ipocromica sideropenica (cap 48 par 1)

della membrana: – sferocitosi (cap 48 par 3) – ellipsocitosi – acantocitosi (cap 48 par 3) – emoglobinuria parossistica notturna (cap 49 par 5)

degli enzimi: – deficit glucosio-6-P deidrogenasi (cap 48 par 3) – deficit di piruvatochinasi (cap 48 par 3) – meta emoglobina (cap 48 par 3)

{

della struttura e della sintesi della globina: – sindromi talassemiche (cap 48 par 6) – emoglobinopatie (cap 48 par 7) della sintesi dell’emo: – porfirie (cap 49 par 8)

A. immunoemolitiche – autoanticorpi caldi (cap 48 par 3) – autoanticorpi freddi (cap 48 par 3) – isoanticorpi: post trasfusione (cap. 91 par 14) – eritroblastosi fetale (cap. 21 par 9)

cause meccaniche (cap 48 par 3): – emoglobinuria da marcia – secondarie a patologie cardiache – A. emolitiche microangiopatiche da microrganismi, agenti chimici e fisici: (es. malaria, veleno dei serpenti e ragni, clorati, formaldeide ecc)

protonici o gli antistaminici o certi antibiotici e) non c’è carenza di ferro. L’anemia in corso di artrite reumatoide non risente della terapia per os, per im l’assorbimento è irregolare e ev può aumentare la sinovite, ciò può essere contrastato somministrando prima 60 mg di Metilprednisolone. La via im è dolorosa e sconsigliata perché può provocare reazioni locali (decolorazione permanente della cute che può essere ridotta inserendo l’ago a “Z”), brividi, vomito e reazioni simili alla malattia da siero, sarcomi nei

472

48. Anemie

roditori e non nell’uomo. Nei casi in cui sia controindicata la terapia orale (ulcera duodenale, gastrite, colite ulcerosa, malassorbimento ecc) si ricorre preferibilmente alla via ev. La terapia parenterale non è più rapida, è più pericolosa (rischio di anafilassi) ed è più costosa. Tab. 48.1.3

Indicazioni alla terapia marziale parenterale (Barton, Current Therapy 2010)  paziente non affidabile  paziente che non tollera la terapia orale  malassorbimento (rare)  dialisi  perdite ematiche intestinali (lesioni,  urgenze terapia antiaggregante, ecc)

I sali impiegati sono: il Ferro destrano ad alto peso molecolare (oggi meno per la sua tossicità), i complessi tipo Ferro destrano a basso peso molecolare, meglio tollerati (The Med. Letter 1334; 2010). Prima di somministrare l’intera dose fare un test, somministrando solo 0,5 mL e osservando per 30 min, per evitare il pericolo di sincopi e allergie fino allo shock anafilattico. Utile associare una premedicazione con 25 mg di Difenidramina e Desametasone 10 mg. L’infusione va iniziata sempre lentamente ed effettuata in 2-3h. Il Ferro gluconato, Ferlixit fl os e ev 62,5 mg/5ml, alle dosi di 125 mg in 100 mL di fisiologica va somministrato in 1h per avere minori rischi di anafilassi. Ferro ossido saccarato Venofer e Ferumoxytol Feraheme (non in commercio in Italia). Nei pazienti in dialisi o in terapia con Eritropoietina si potrà impiegare il Venofer alle dosi di 200-300 mg in 2h durante la dialisi (Barton, Current Therapy 2010). La dose totale verrà somministrata in dosi giornaliere non superiori a 1,5 mg/Kg in 30-60 min. Effetti collaterali: anafilassi, nausea, vomito, agitazione, cefalea, arrossamento del volto, ipotensione, febbre, linfoadenopatia, reazioni anafilattiche e artralgie. Molti pazienti in insufficienza renale, in dialisi o non, con malattie infiammatorie croniche o tumori, per ottimizzare la risposta alla terapia possono aver bisogno di eritropoietina (Barton, Current Therapy 2010). La FDA ha approvato il Carbossimaltosio Ferrico Injectafer, fl 50mg/ml, da somministrare ev, in 2 dosi, nei pazienti che non tollerano o che hanno avuto una risposta insoddisfacente al ferro per os e quelli con nefropatia cronica non dialisi-dipendenti (The Med. Letter 1431; 2014). Come per tutte le formulazioni non-destrano, non serve la dose di prova ma è sempre consigliato il monitoraggio per ipotensioni ipersensibilità (The Med. Letter 1431; 2014). Nelle somministrazioni di ferro per via parenterale è bene ricordare le seguenti formule: mg Fe = (Kg) × (Incremento di grammi di Hb desiderati) × 2,5.

(

mg Fe = (Kg) × (70 mL/Kg) × 0,45 –

Ht 100

)

A questi sono da aggiungere altri 10 mg/Kg per assicurare le riserve. Nei bambini è utile la seguente formula:

Hbn – Hba mg Fe = × VE × 3,4 × 1,5 100

Legenda:

Hbn = valore normale dell’Hb 1,5 = Hba = valore attuale dell’Hb VE = volume ematico (80 mL/Kg) mg Fe = 3,4 = indice di conversione dei g di Kg = Hb in mg di ferro

indice di correzione per reintegrare i depositi mg di ferro da somministrare peso in Kg del paziente

473

48. Anemie

2. ANEMIE MACROCITICHE – MEGALOBLASTICHE  Per approfondire Hudson, BMJ 340, 2305; 2010

Causate da difetti nella sintesi del DNA durante l’eritropoiesi. Dovuta a deficit di Vit. B12. Valori sierici normali: 200-900 pgr/mL, anche se vi sono condizioni, come la gravidanza o i contraccettivi, che possono ridurne i livelli senza un vero deficit (Hudson, BMJ 340, 2305; 2010).  Terapia causale: vedi cap 87 par 2  Vit. B12: Cianocobalamina Dobetin gtt 20 μg /mL, f im 20-500-1.0005.000 μg, Idrossicobalamina Neo cytamen f 1000 μg . Disponibile anche in Spray e Gel nasale Nascobal (non in commercio in Italia) .Una dieta normale contiene 5-30 μg dei quali ne vengono assorbiti 1-2 μg. Fabbisogno giornaliero è di 2.4 μg (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). Deposito totale in un adulto 5 mg, perdite 2,5 μg/die, per cui deficit da B12 non compaiono anche se non viene assunta per 3-6 anni. L’Idrossicobalamina ha sostituito la cianocobalamina perché viene trattenuta più a lungo nell’organismo e può essere somministrata a intervalli più lunghi. La via intramuscolo è preferibile nei casi di severo deficit. Posologia: 1000 μg anche più volte a settimana per 1-2 settimane, quindi 1 a settimana fino a quando non si ottiene miglioramento, seguita da somministrazioni mensili (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). La terapia in caso di anemia perniciosa va proseguita continuativamente (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). La via orale è da riservare a casi con specifica indicazione, come il ridotto assorbimento del cibo. Dose 1 mg/mese o bimestrale se im o 1 mg/die se per os (Frenkel, Current Therapy 2009). Nei primi 2-3 gg controllare il potassio, per il rischio di ipopotassiemia dovuta alla rapida proliferazione cellulare, ed eventuali aumenti dell’uricemia (Frenkel, Current Therapy 2009). I reticolociti aumentano in 4 - 7 giorni e il quadro si normalizza in 2 mesi, l’emoglobina inizia a salire dopo una settimana per 6-8 settimane e il paziente comincia a sentirsi meglio (Frenkel, Current Therapy 2009). Ci può essere, in alcuni casi, un’iperproduzione di piastrine che aumenta il rischio trombotico se sono più di 1 milione/µL. Le dosi contenute nelle varie specialità medicinali sono largamente eccedenti il fabbisogno, per cui gran parte viene rapidamente eliminata. In caso di interessamento neurologico la terapia andrà continuata per 3 mesi e potranno essere impiegati dosaggi maggiori. I sintomi neurologici possono transitoriamente peggiorare, per poi risolversi in 1-2 mesi se erano presenti da meno di 6 mesi. In Svezia vengono trattati con 1.000 μg /die per os anche per anni. L’anemia può rispondere alla terapia con Acido Folico ma questo rappresenta un pericolo perché i danni neurologici progrediscono, quindi non associare né Ferro né Acido Folico. Le trasfusioni, soprattutto se fatte rapidamente, possono essere pericolose e sono raramente necessarie. Se la risposta è scarsa o assente rivalutare la diagnosi, perché può dipendere da infezioni, malattie renali, tiroidee, tumori, artrite reumatoide e carenza di ferro (1/3 dei casi).

Da deficit di Acido folico

Quasi sempre dovuto a deficit alimentari, una dieta standard fornisce 50-500 µg di Folati (The Med. Letter 1379; 2012). Valore normali dei folati sierici: > 13,6 nmol/L o 6 ng/mL (vedi cap 87 par 2).  Terapia causale (vedi cap 87 par 2) altrettanto efficace quanto la terapia farmacologica.  Acido folico Folina cps 5 mg, f im 15 mg. Ac. folinico sotto forma di calcio folinato Calfolex cpr 15 mg, f im o ev 50 mg è preferibile ma più costoso, da riservare a casi selezionati (epatopatici e chemioterapia). Dosaggio: 1-5 mg/die. Accertarsi che non vi sia contemporaneo deficit di Vit. B12, perché il quadro ematologico potrebbe migliorare, ma le lesioni neurologiche da deficit di B12 potrebbero divenire irreversibili

474

48. Anemie

(The Med. Letter 1379; 2012). Nei casi dubbi somministrare 0,1 mg di acido folico, tale dosaggio non corregge l’anemia da deficit di B12. Di solito sono sufficienti 4-6 settimane. I reticolociti aumentano in 5-7 gg e si normalizzano in 2 mesi. La via parenterale è indicata in caso di diminuito assorbimento o impiego di farmaci che bloccano la folicoreduttasi. In un terzo dei casi si associa alla terapia del Ferro perché si verifica un deficit. Effetti collaterali: praticamente assenti.

3. ANEMIE NORMOCROMICHE NORMOCITICHE a) Anemia emolitica del neonato (trattata al cap 21 par 9) b) Anemie emolitiche acquisite autoimmuni: Ne Tab. 48.3.1 Valori di laboratorio che suggeriscono un’emolisi esistono 3 tipi: da anticorpi caldi, (Parker, Current Therapy 2008) 80% dei casi, da anticorpi freddi, 18% dei casi, e l’emoglobinuria Reticolocitosi > 125,000/µL indiretta 1-5 mg/dL parossistica fredda, 2% dei casi. Bilirubinemia Aptoglobina < 50 mg/dL Ogni tipo può essere idiopatico o secondario. Terapia della malattia LDH aumentate di base nelle forme secondarie a tumori (30%) o infezioni virali, tipo citomegalovirus, o collagenopatie (10%). Nelle forme dovute a farmaci (Clonidina, Chinina, Chinidina, Fludarabina, Ibuprofene, Tolmetin, Cefotetan, Ceftriaxone, Ciclosporina, Tetracicline, Paracetamolo, Isoniazide, α-metildopa) questi andranno sospesi (Parker, Current Therapy 2008). Nella sindrome di Evans vi è associata una trobocitopenia autoimmune.  Emolitiche

Terapia acuta

Terapia di supporto e ripristino dei liquidi. In caso di anemia autoimmune fredda, soluzioni calde mentre si riscalda il paziente (Parker, Current Therapy 2008). È l’unica terapia richiesta nella emoglobinuria parossistica da agglutinine fredde, oltre a tenere il paziente sempre al caldo visto che gli anticorpi si legano a basse temperature ed emolizzano quando riscaldati.  I Cortisonici (vedi cap 13). Sono di prima scelta nei casi da anticorpi caldi, relativamente inefficaci nei casi da anticorpi freddi (Parker, Current Therapy 2008), ottengono una risposta permanente e completa nel 20%, parziale nel 70% e nulla nel 10% dei casi, alle dosi di 1-1,5 mg/ Kg/die di Prednisone (Parker, Current Therapy 2008), un aumento ulteriore del 10% si può avere per dosaggi maggiori. Molto più utili nella terapia acuta che in quella cronica dove i risultati sono variabili (Parker, Current Therapy 2008). Le forme primitive e quelle calde rispondono meglio delle secondarie e delle fredde (Shulman, Current Therapy 2006). Abitualmente le risposte, che iniziano dopo 7 gg, si hanno dopo 4-6 settimane. I reticolociti cominciano a scendere tra il 5º e il 14º giorno, talvolta fin dal 2º giorno. I dosaggi verranno ridotti quando l’Hb > 10 g e sospesi in 3-4 mesi. Negli adulti le remissioni complete si hanno solo nel 20% per cui è spesso richiesta terapia cronica.  La Plasmaferesi ha un’efficacia incerta e limitata nel tempo, utile nelle emergenze. Le Immunoglobuline alle dosi di 400 mg/Kg/die per 5gg o 1 g/Kg per 2 gg possono risultare utili nelle urgenze e nei casi refrattari ma meno che in altre forme (Parker, Current Therapy 2008).  Le trasfusioni, dati i pericoli, sono da riservare a casi non altrimenti trattabili, come le urgenze o in attesa dell’effetto di altre terapie (Parker, Current Therapy 2008). Preferibili le emazie concentrate, più povere di leucociti e con minori rischi. Utili i riscaldatori in caso di anticorpi freddi o emoglobinuria parossistica. 

475

48. Anemie

Terapia cronica

Per l’aumentato fabbisogno, legato all’aumento dell’eritropoiesi, è consigliabile in tutti i casi 1 mg/die di acido folico.  La Splenectomia (vedi par 8) viene eseguita in 1/3 dei casi ed è indicata in caso di mancata risposta ai cortisonici, di cortisone-dipendenza, quando sono richiesti dosaggi troppo alti di cortisone o gli effetti collaterali da terapia cortisonica sono eccessivi. Utile in presenza di anticorpi caldi, raramente nei freddi. I risultati sono positivi nel 65% dei casi. Le recidive si possono avere anche dopo mesi o anni. Necessarie le vaccinazioni. I casi dovuti ad agglutinine a freddo rispondono poco ai cortisonici, nulla alla splenectomia ma possono rispondere alla Plasmaferesi (vedi cap 91 par 6).  Gli Immunosoppressori (vedi cap 13) sono indicati nei casi in cui la splenectomia presenta un rischio inaccettabile o non c’è stata risposta alla splenectomia e ai cortisonici. Ciclofosfamide 1,5-2 mg/Kg/die per almeno 3-6 mesi. Sotto i 70 anni è preferibile l’Azatioprina 2-2,5 mg/Kg/ die (Parker, Current Therapy 2008). I risultati sono positivi nel 40% dei casi. Se non si ottiene risposta entro 4-6 mesi vanno sospesi per il rischio di neoplasie. Vengono impiegati spesso in caso di crioagglutinine.  Il Danazolo (vedi cap 86 par 6) e la Ciclosporina sono di seconda scelta perché occasionalmente possono ridurre le recidive, aumentare le remissioni e permettere una riduzione di dosaggio dei cortisonici e la necessità di splenectomia.  Sotto studio il Rituximab Mabthera f ev 100-500 mg (vedi cap 17 par 2), anticorpo monoclonale contro il CD20 dei Linfociti B alle dosi di 375 mg/m2/sett ev per 4-8 settimane e Alemtuzumab contro il CD52 (vedi cap 17 par 1).  Emolitiche non autoimmuni  Terapia di eventuali cause: infezioni, intossicazioni da metalli pesanti, ipofosfatemia, veleni di serpenti, valvulopatie, cardiopatie, farmaci.  Trasfusioni (povere di leucociti) solo se presenti sintomi.  Acido folico 1 mg/die specialmente in gravidanza.  Ferro di solito non necessario (eccezioni: emolisi da malfunzione di protesi valvolari cardiache e emoglobinuria parossistica notturna).  Immunosoppressione con globuline antilinfociti o antitimociti (vedi par 5).  Vit. B non utile. 12  Splenectomia efficace nella maggior parte delle forme congenite ma da riservare ai casi refrattari (vedi par 8).  Consigliata la profilassi con penicillina per un anno post splenectomia (Chou, Current Therapy 2010) oltre che le vaccinazioni (vedi par 8).  Trapianto di midollo, specie se giovani, con donatore disponibile.  Controllo ecografico della colecisti frequente, per aumentato rischio di calcolosi biliare (Chou, Current Therapy 2010) Anemia emolitica estrinseca da protesi valvolari cardiache. Causata da un leak paravalvolare. Reintegro del ferro perso con l’emoglobinuria cronica. Nei casi moderati-severi è necessaria una riparazione o una sostituzione valvolare (Wun, Current Therapy 2006). c) Anemie emolitiche Congenite (Perrotta, Lancet 372, 1411; 2008) Sferocitosi. Di solito l’anemia è leggera e non richiede trasfusioni anche se, in certi periodi, si ha un calo, spesso transitorio, dell’Hb (es in corso di infezioni). Utile l’acido folico 1 mg/die (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei casi più gravi (splenomegalia, anemia con Hb < 8 g, ittero, ritardo della crescita, calcolosi biliare) è indicata la splenectomia anche subtotale (3/4), magari in laparoscopia, che dà guarigione nel 100% dei casi (Perrotta, Lancet 372, 1411; 2008). Va praticata in pazienti vaccinati per pneumococco, meningococco ed haemophilus 

476

48. Anemie

(Perrotta, Lancet 372, 1411; 2008) e tra i 6-9 anni, mai sotto i 3 aa e prima dei 10 per rischio di colelitiasi. Tab. 48.3.2 Farmaci da evitare nel favismo (Bollettino d’informazione sui Farmaci 2/2000 e 2/2004 e altri riportati in letteratura) Farmaci da evitare in maniera assoluta in tutte le forma di carenza • Ac. Paraminosalicilico / Mesalazina • Acido nalidixico • Beta-naftolo • Blu di metilene / cloruro di metionina • Ciprofloxacina • Dapsone (se somministrato a dosi elevate, può determinare emolisi anche in individui normali) • Dimercaprolo • Enoxacina • Furazolidone • Glucosulfone sodico • Levofloxacina • Lomefloxacina • Metiltioninocloruro • Naftalene / Naftalina

• Niridazolo • Nitrofurantoina • Nitrofurazone / Nitrofural • Norfloxacina • Ofloxacina • Pamachina / Pamaquina • Pefloxacina • Primachina (in caso di necessità possono essere usate dosi ridotte sotto sorveglianza 30 mg/sett per 8 settimane) • Rufloxacina • Stibofene • Sulfacetamide • Sulfadiazina • Sulfadimidina

Altri presenti in letteratura: • Acetanilide • Acetilfenilidrazina • Arsina • Blu di toluidina (cloruro di tononio) • Doxorubicina • Fenazopiridina • Fenilidrazina

• Glibenclamide • Mepacrina • Nitrito di isobutile • Pentachina • Tiazole sulfone • Trinitrotoluene • Urato ossidasi

Sostanze che vanno usate con precauzione • Acido Acetilsalicilico (permesso nei casi di assoluta necessità alle dosi di 1 g con le dovute cautele) • Chinidina (può essere usata, se necessario, ma sotto sorveglianza, nella malaria acuta) • Chinina (può essere usata, se necessario, ma sotto sorveglianza, nella malaria acuta) • Cloramfenicolo • Clorochina (può essere usata, se necessario, ma sotto sorveglianza, nella malaria acuta) • Fenacetina / acetofenetidina (dosi moderate sembrano innocue) • Menadione e i suoi derivati idrosolubili • Probenecid • Sulfisoxazolo • Sulfoxone (dosi moderate sembrano innocue) Altre presenti in letteratura • Acido ascorbico (vit.C) • Acido paraaminobenzoico • Acido tiaprofenico • Aminopirina (amidopirina, aminofenazone) • Antazolina • Antipirina • Benzexolo • Clorguanidina • Colchicina • Difenidramina • Fenazone • Fenilbutazone • Fenitoina • Henné nero (Indigofera tinctoria) • Henné rosso egiziano (Lawsome inermis)

• Isoniazide • Levodopa • Menaptone • Paracetamolo / Acetaminofen (non sconsigliato nell’aggiornamento attuale, anzi consigliato in luogo dell’Aspirina nei casi in cui questa non sia indispensabile) • Pirimetamina • Procainamide idrocloruro • Proguanile • Streptomicina • Sulfacitina • Sulfaguanidina • Sulfamerazina • Sulfametossipiridazina • Triesifenidile • Tripelenamina

Deficit della Glucosio-6-P-Deidrogenasi. Evitare tutto ciò che può scatenare le crisi. La splenectomia non è efficace. Terapia di supporto durante le crisi (vedi par 3) e eventuali trasfusioni. Deficit di Piruvato Kinasi. Nelle crisi terapia di supporto e eventuali

477

48. Anemie

trasfusioni. In terapia cronica utili in alcuni casi la splenectomia e in casi selezionati trasfusioni croniche (Chou, Current Therapy 2010). Anemia Acantocitica. Nelle crisi terapia di supporto, ma non vi è una terapia efficace a lungo termine se non il trapianto di fegato. Emoglobinuria parossistica notturna vedi cap 49 par 5 Talassemia vedi par 6. Drepanocitosi vedi par 7.

4. ANEMIE DISERITROPOIETICHE  Terapia

causale e sostitutiva

5. ANEMIE APLASTICHE Una volta erano quasi sempre mortali, oggi vengono curate nell’80-90% dei casi. Nei casi lievi è sufficiente la sola terapia di supporto ma, nei casi più gravi, con le sole terapie di supporto, muore il 75% (il 50% in 6 mesi). Le infezioni e le emorragie sono le cause più frequenti di morte. Tab. 48.5.1 Gravi Molto gravi

Aplasie (Guinan, Current Therapy 2006) Neutrofili

Piastrine

Reticolociti

< 500 < 200

< 20.000 < 20.000

< 40.000 < 40.000

1/3 ha una guarigione spontanea, 1/3 progredisce verso una forma severa di malattia e 1/3 presenta una malattia stabile. La sopravvivenza è del 40% nelle forme molto gravi e del 60% nelle gravi trattate con terapia immunosoppressiva.

Rimozione delle cause

È possibile nel 25% dei casi (es farmaci tipo Aminopirina, sali d’oro, infezioni, collagenopatie, radiazioni, virus, antimalarici, antiepilettici, antineoplastici, clorpropamide, cosmetici). In caso di febbre impiegare Paracetamolo e non Aspirina per il rischio di emorragie. Impiegare i contraccettivi orali per bloccare i cicli mestruali. Usare precauzioni per ridurre il rischio di infezioni (mascherine, cibi cotti, saponi antisettici). Nel 5-10% dei casi si hanno guarigioni spontanee.

Terapia di supporto

Emotrasfusioni se l’Hb è inferiore a 7 g/100 mL o 9 g/100 mL, se pazienti anziani o con problemi cardiovascolari, se il paziente è sintomatico, perché può ridurre la possibilità di successo del trapianto di midollo per aumento della reazione al trapianto verso il ricevente oltre che aumentare le patologie da ferro e infettive (Haddad, Current Therapy 2008). Sembra sia preferibile trasfondere sangue da un solo donatore, preferibilmente non parente, per diminuire la sensibilizzazione verso gli antigeni, sono preferibili globuli rossi lavati o criopreservati, con leucociti ridotti e CMV negativi (Guinan, Current Therapy 2006). Con i globuli rossi lavati si ha rimozione del 75% dei globuli bianchi, incrementabile fino al 90% con l’impiego di particolari filtri. Con i globuli rossi criopreservati si ha una rimozione quasi completa dei globuli bianchi, ma il metodo è più costoso. Una terapia chelante si può rendere necessaria in caso di emosiderosi (vedi par 6). L’impiego di prodotti con deplezione leucocitaria riduce il rischio di infezioni da citomegalovirus, di reazioni trasfusionali e alloimmunizzazione. Le piastrine (irradiate e deplete dei leucociti) verranno somministrate se < 5.000/mm3 o < 10.000, se associate a febbre o sanguinamenti o < 50.000 se occorre chirurgia, il limite è dato dal rischio di emorragie intracraniche. Evitare l’Aspirina o altri farmaci che inibiscono l’aggregazione piastrinica.



478

48. Anemie

 Non utili, tranne che in casi selezionati, l’impiego dell’Eritropoietina e dei fattori umani prodotti con il DNA ricombinante stimolanti i granulociti macrofagi (vedi cap 49 par 6) (Haddad, Current Therapy 2008). L’effetto sui globuli rossi e piastrine è limitato o nullo. Correggere eventuali deficit di Ferro, ac. Folico e Vit. B12.  Sotto studio gli altri fattori stimolanti l’emopoiesi tipo citochine, fattori di crescita delle cellule staminali (SCF) e la trombopoietina che stimola le piastrine. I fattori stimolanti le cellule emopoietiche non aumentano la sopravvivenza ma diminuiscono il numero di infezioni e la durata della neutropenia (Guinan, Current Therapy 2006).

Tab. 48.5.2

Anemia aplastica severa (Haddad, Current Therapy 2008)

giovane anziano no donatore compatibile terapia immunosoppressiva intensa sì risposta no sì donatore compatibile si no trapianto da consanguineo HLA compatibile

Trapianto da donatore HLA non correlato

Terapia antibiotica con trattamento aggressivo delle infezioni, la precocità del trattamento è più importante del tipo di combinazione. Di solito si inizia quando la conta assoluta dei neutrofili è < 500/µL (Haddad, Current Therapy 2008). La somministrazione profilattica non è consigliata se non in casi selezionati come per lo Pneumocistis carinii.



Terapia specifica

La scelta tra il trapianto e la terapia immunosoppressiva è in relazione alla severità della malattia, all’età del soggetto e alla disponibilità di un donatore (Haddad, Current Therapy 2008). Trapianto di midollo. Trattamento di scelta nei pazienti < 30 anni con donatore HLA identico; tra 30 e 40 anni la decisione dipende dalla gravità e dalle condizioni generali del paziente e dalla disponibilità e qualità del donatore. Al trapianto viene associata, nei giorni precedenti, una terapia a base di Metotrexato e Ciclosporina, per ridurre il rischio di reazione del trapianto verso l’ospite (GVHD), la cui incidenza è del 20% se < 20aa, del 40% se > 40aa (Haddad, Current Therapy 2008). Le sopravvivenze a 5 anni sono dell’85% nei pazienti trattati (purché precocemente e non trasfusi in precedenza), rispetto al 10-20% dei non trapiantati e al 75% dei trasfusi. I risultati sono migliori < 30 anni con guarigioni nell’80% dei casi e peggiori > 40 anni con mortalità del 50%. La mortalità è del 5-10% per reazione del trapianto contro l’ospite, tale reazione si è ridotta con l’impiego dell’irradiazione toraco-addominale, ciclofosfamide, citosina arabinoside, cortisonici, anticorpi monoclonali. Nei pazienti giovani senza disponibilità di donatore e non rispondenti alla terapia immunosoppressiva è stato proposto di ricorrere a un donatore non compatibile con sopravvivenza del 40-60% (Haddad, Current Therapy 2008) o ad alte dosi di Ciclofosfamide 45 mg/Kg/die per 4 gg consecutivi con risposte nel 60-70% dei casi (Hord, Current Therapy 2003). La prognosi in pazienti con cloni con monosomia 7 non è buona, con una mortalità del 50% dopo 4 anni dallo sviluppo del clone, uno screening annuale è consigliato, per la frequenza di evoluzione nel

479

48. Anemie

10-20% in 15 aa. (Haddad, Current Therapy 2008). Le recidive sono rare post trapianto, ma post terapia immunosoppressiva raggiungono il 10-50%. La qualità della vita è relativamente buona senza necessità di trasfusioni ma con i disturbi della terapia immunosoppressiva.

Terapia immunosoppressiva

Ottiene la stessa sopravvivenza a distanza dei pazienti sottoposti a trapianto, 60-90%, con sopravvivenza a 5 anni del 65%. È di scelta quando non c’è un donatore disponibile (80% dei casi) o > 50 anni quando i risultati del trapianto sono meno soddisfacenti o se si sono verificati gravi infezioni ricorrenti o sono state praticate molte trasfusioni, o altre situazioni che precludono il trapianto. La terapia combinata dà risultati migliori dei singoli farmaci.  Globuline equine antitimociti. Derivate da siero di cavallo immunizzati con Timociti umani. Sono le più impiegate come terapia immunosoppressiva (Haddad, Current Therapy 2008). Riservate ai casi più impegnati con risultati positivi nel 60-80% dei casi ma con guarigione solo in una piccola percentuale. Dosaggio: 40 mg/Kg/die per 4 gg da infondere in 6h ev diluite in 500 mL (premedicare il paziente con Paracetamolo, Difenidramina e cortisonici 30 min prima). In alternativa si potranno impiegare la Timoglobulina alle dosi di 2 mg/Kg/die ev per 8 gg. Controllare le piastrine e i Leucociti che possono diminuire. Effetti collaterali: febbre, rash cutanei, artralgie, reazioni anafilattiche e malattia da siero prevenibili con terapia cortisonica (1mg/Kg di Metilprednisolone) (Nimer, Current Therapy 2004). Nei pazienti già trattati o con storie di allergie si potrà ricorrere alle Globuline di coniglio. Le recidive (20% nei primi 4-12 mesi) potranno ricevere un secondo ciclo. Richiedono 4-12 sett per sortire effetto e alcuni rispondono solo alla seconda somministrazione che avviene dopo mesi. Se dopo 4 mesi non si ha risposta c ambiare terapia. Riducono l’impiego di trasfusioni e il pericolo di infezioni da neutropenia, ma raramente normalizzano il quadro. Potranno essere associati dei cortisonici per pochi giorni per ridurre il rischio di malattia da siero. Utile l’associazione con la Ciclosporina che dà risultati positivi in oltre il 70% dei casi.  Cortisonici utili solo per alleviare i sintomi delle globuline antitimociti; da non impiegare in monoterapia.  Ciclosporina 5-10 mg/Kg/die per 5 gg ev seguiti da 6 mg/Kg/12h per os per 6 mesi da sospendere se dopo 4 mesi non c’è risposta o quando non sono più richieste trasfusioni. Riduce le recidive se usata più a lungo e con un decremento più lento. Risposte positive si hanno nel 75% dei casi (50% nei casi refrattari alle globuline) in 3-6 mesi ma non aumentano la sopravvivenza (Haddad, Current Therapy 2008). L’associazione Ciclosporina + μg - Globuline ottiene risultati migliori dei singoli trattamenti e accelera la risposta (Haddad, Current Therapy 2008). La somministrazione non deve essere contemporanea ma le μg Globuline vanno somministrate prima.  In casi selezionati, tipo le recidive (25-30%), è utile la Ciclofosfamide ad alte dosi: 45 mg/Kg/die per 4 gg con remissioni in > 70% dei casi, ma è gravata da un’inaccettabile tossicità precoce caratterizzata da neutropenia prolungata, infezioni fungine e morte.  Gli Androgeni usati in passato sono raramente efficaci e da riservare sperimentalmente ai casi refrattari (Haddad, Current Therapy 2008).  La Splenectomia solo raramente dà remissione, talvolta può diminuire le richieste di sangue e piastrine.  La Plasmaferesi talvolta determina remissioni temporanee.  Sotto studio gli Anticorpi monoclonali verso i recettori dell’Interleuchina-2, tipo Daclizumab Zenapax f 25 mg (vedi cap 13 par 2), o verso la componente C5a del complemento, tipo Ecilizumab.

480

48. Anemie

Aplasia della serie rossa Le aplasie della serie rossa acquisite dell’adulto, con globuli bianchi e piastrine normali, sono rare e sembrano dovute a un meccanismo autoimmune mediato dai linfociti T o da anticorpi contro i precursori degli eritrociti. Alcuni casi sono associati a malattie (tipo Lupus eritematosus o leucemia linfatica cronica, linfoma ecc) o a farmaci (tipo fenitoina, cloramfenicolo) o a infezioni virali. Il trattamento consiste nell’eventuale sospensione di farmaci responsabili e l’impiego di trattamenti immunosoppressivi: Cortisonici (Prednisone 1 mg/Kg/die), efficaci nel 45% dei casi in 4 settimane; se non si ha risposta si assoceranno Citostatici, che aumentano la percentuale di successo al 65%. Se non si ottiene risposta si potrà impiegare la globulina antilinfociti, Ciclosporina o Tacrolimus o anticorpi monoclonali tipo Rituximab o la plasmaferesi. Il 25% dei casi risulterà refrattario e verrà trattato con trasfusioni.

6. TALASSEMIA  Per approfondire Peters, BMJ 344, 228; 2012, Higgs, Lancet 379, 373; 2012.

I pazienti con α-talassemia tipo 1 e 2 minor non richiedono terapia, la maior di solito si conclude con un idrope fetale Aspetti Clinici 48.6.1 intrauterina (Peters, BMJ 344, 228; 2012). In caso di HbH la terapia è simile a quella della β talassemia, non è di solito associata ad anemie severe e infezioni e spesso non richiede trasfusioni (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Lo screening prenatale e neonatale può ridurre il numero di CDC bambini con complicanze severe (www.sct. http://com4pub.com/ screening.nhs.uk) (Peters, BMJ 344, 228; 2012). qr/?id=347

β Talassemia maior o morbo di Cooley Talassemia maior compare nei primi 6 mesi di vita, l’intermedia (dove la concentrazione di emoglobina è >70 g/L) entro i 2 anni e richiede solo occasionalmente trasfusioni, in concomitanza con infezioni o valori di Hb < 50 g/L (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Spesso l’accumulo di ferro può presentarsi nel fegato ma non nel cuore (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Per la minor, cioè per i portatori, non è richiesta terapia ma si deve evitare la terapia marziale (Peters, BMJ 344, 228; 2012). I progressi della terapia hanno permesso di allungare l’aspettativa di vita dai 10-15 anni ai 40 e i recenti trapianti di cellule staminali aprono nuovi orizzonti verso la sconfitta della malattia.  Trasfusioni di eritrociti depleti di leucociti con 75 di ematocrito trasfusi entro 2 settimane dal prelievo rappresentano la principale terapia di supporto (Perrine, Current Therapy 2008). Hanno lo scopo di correggere l’anemia, sopprimere l’eritropoiesi e inibire l’assorbimento intestinale di ferro. Fino a qualche anno fa si ricorreva alle trasfusioni solo se l’anemia era sintomatica. Oggi si tende a mantenere il valore dell’Emoglobina pretrasfusione > 9-10,5 g/dL e post-trasfusione > 13 g/dL (Holstein, Current Therapy 2015) con svariati vantaggi, quali la prevenzione delle deformità, migliore crescita e prestazioni del paziente, diminuito assorbimento intestinale del ferro. I pazienti di solito necessitano di 1-3 unità/3-5 sett (Holstein, Current Therapy 2015). 500 mL di globuli rossi apportano 370 mg di ferro. Le emazie concentrate con leucociti ridotti possono essere utili (vedi cap 91 par 13) (Peters, BMJ 344, 228; 2012). L’impiego di neociti (globuli rossi giovani), ottenuti con particolari tecniche, potrebbe diminuire il numero di trasfusioni richieste, ma è ancora da dimostrare ed è più costoso.Proposto l’impiego delle Exanguinostrasfusioni parziali attraverso l’eritrocitoaferesi, con cui i vecchi globuli rossi vengono sostituiti da quelli più giovani. Riduce signi-

481

48. Anemie

ficativamente l’accumulo di ferro anche se espone il paziente a un maggior numero di sacche di sangue e i cateteri vascolari possono essere limitanti.  Consigliate le Vaccinazioni, per epatite A e B, pneumococco, meningococco ed haemophilus (vedi cap 18); controlli annuali per l’HIV.  Chelanti del ferro I risultati sono proporzionali alla precocità con cui viene iniziata la terapia chelante e prima di aver ricevuto 20 trasfusioni per evitare regimi terapeutici più intensivi (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011); un inizio precoce attorno ai 2-3 anni (ma anche prima se viene dimostrata una concentrazione epatica del ferro elevata) probabilmente previene o riduce i danni miocardici. Prima di questa terapia la maggior parte dei pazienti moriva entro 20 anni per i danni da accumulo del ferro nei vari organi, oggi l’80% è vivo a 40 anni. Nonostante la terapia la cardiopatia è ancora responsabile del 70% delle morti.Valori di Ferritina < 2.500 ng/L sono associati a una più lunga sopravvivenza e minore cardiotossicità. Prima di iniziare andrebbe fatta una valutazione nutrizionale con correzione di eventuali deficit (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). L’efficacia della terapia viene valutata seguendo la Ferritina sierica (ogni 3-6 mesi), alcuni Autori ritengono che la Ferritina non sia comunque affidabile per seguire il sovraccarico di ferro specialmente a livello cardiaco (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Utile la biopsia epatica ogni 1-2 anni e la susceptometria magnetica che ha una buona correlazione (valori ottimali 3-7 mg di Ferro per g di tessuto epatico secco) ). La RMNT2 star può essere utile per seguire il sovraccarico di ferro specialmente a livello cardiaco (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Se la terapia viene iniziata dopo il 10º anno la disfunzione miocardica è progressiva. La compliance alla terapia è fondamentale e per questo è utile un supporto psicologico e pratico (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Viene abitualmente sospesa durante i primi due trimestri di gravidanza e fatta con grande attenzione in caso di allattamento.  Deferasirox Exjade cpr 125, 250, 500 mg. Dose: 20-40 mg/Kg/die per os da assumere 30 min prima del pasto sempre alla stessa ora. Non associare ad antiacidi con alluminio. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, tra cui sanguinamenti importanti, rash cutanei, perdita dell’udito, disturbi oculari, aumento delle transaminasi. Per il rischio di insufficienza renale ed epatica e citopenia è consigliabile controllare mensilmente creatinina, ferritina e transaminasi (Holstein, Current Therapy 2015). Controindicato se CrCl <40 ml/min (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Tab. 48.6.1

Agenti chelanti il ferro (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011)

Dose

Deferoxamina 25-50 mg/Kg/die

Deferasirox 20-40 mg/Kg/die

Deferiprone 75-100 mg/Kg/die

Somministrazione

sc/ev 8-10h/die 5-7 gg/sett

os 1 volta/die

os 8h/die

Emivita plasmatica

20-30 min

8-16h

2-3h

Via di eliminazione preferenziale

biliare e urinaria

biliare

urinaria

Approvata in Europa

sì

 Deferoxamina Desferal f im ev sc 500 mg, f im ev 2 g. Per via im è poco efficace, viene quindi preferita la via sottocutanea (addome o gambe, alternando le sedi di inoculazione), da praticare con un infusore per 8-12 ore durante il sonno e/o contemporaneamente alle trasfusioni (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) avendo emitiva di circa 20 minuti (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). La somministrazione ev è più efficace e richiede un minor numero di trattamenti. Utili, per ridurre le reazioni locali, Idrocortisone

482

48. Anemie

2 mg/mL o la Difenidramina topica e/o una crema anestetica locale 3060 minuti prima dell’inserimento dell’ago (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). Raccomandati controlli oculistici, test audiometrici e monitoraggio della crescita nei bambini (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Una dose giornaliera permette di eliminare circa 30 mg/die di ferro. Tab. 48.6.2

Fattori che influenzano la dose

1) Accumulo di ferro cardiaco

assente RMN-T2 ≥ 20 mSec lieve/medio RMN-T2 10-20 mSec severo RMN-T2 < 10 mSec

2) Carico corporeo

lieve medio severo

3) Frequenza delle trasfusioni

Le dosi dovrebbero essere maggiori in caso di elevato accumulo di ferro, carico corporeo e frequenza delle trasfusioni, ma, per evitare tossicità, non dovrebbe superare dosi soglia, come i 25-30 mg/Kg nei bambini in caso di Deferoxamina (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011), per i rischi legati all’accrescimento.

Tab. 48.6.3 

     

< 0,3 mg/Kg 0,3-0,5 mg/Kg > 0,5 mg/Kg

Effetti collaterali della terapia chelante

disturbi locali (forse imputabili all’ago). Si riducono con la maggiore esperienza del paziente e associando antistaminici o cortisonici o pomate anestetiche 1h prima, ma non tutti concordano anomalie scheletriche e ritardo della crescita specie < 5 anni malattie polmonari rare ma serie reazioni allergiche infezioni da Yersinia enterocolitica o altri germi Gram negativi o funghi rischi di nevrite ottica e acustica. Sono consigliati frequenti controlli annuali dell’occhio (rischio anche di cataratta) e dell’orecchio alterazioni ossee specie < 5 anni

 Deferiprone Ferriprox cpr 500 mg inizialmente era ritenuto poco efficace ed epatotossico, ma recentemente è stato rivalutato perché si è dimostrato utile ed efficace (Holstein, Current Therapy 2015). Ben assorbito a livello intestinale, ha un’emivita di 1,5-2,5 ore, per cui viene somministrato 3 volte/ die (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Più attivo della Deferoxamina nel rimuovere il ferro dal cuore (Peters, BMJ 344, 228; 2012), ma caratterizzato da un’attività breve e in molti pazienti non è in grado di assicurare una rimozione adeguata. Consigliato quando la Deferoxamina è controindicata o inadeguata (The Med. Letter 1384; 2012) (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). Alle dosi di 75 mg/Kg/die per os associato alla Deferoxamina 2 volte/ sett migliora i risultati ottenibili con la sola Deferoxamina (Shuttle hypothesis) (Higgs, Lancet 379, 373; 2012) (Perrine, Current Therapy 2008), associati sono la terapia più efficace per l’accumulo cardiaco (Perrine, Current Therapy 2008). Effetti collaterali: artrite, nausea, deficit di Zinco, epatotossicità, agranulocitosi (<1%), neutropenia e anormalità neurologiche (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) (Higgs, Lancet 379, 373; 2012). Il farmaco va sospeso se i livelli di ferritina sierica si riducono o rimangono <500 µg/L o in caso di conta dei neutrofili <1,5 × 109 /L (The Med. Letter 1384; 2012). Deve essere somministrato ad almeno 4h di distanza da antiacidi o farmaci contenenti ferro, alluminio o zinco (The Med. Letter 1384; 2012).  Nuovi farmaci chelanti per os sono sotto studio, es ICL670 che alle dosi di 20 mg/Kg/die sembra efficace e ben tollerato (Brown, Lancet 361, 1597; 2003).

483

48. Anemie

Follow up: il gold standard per misurare l’accumulo di ferro epatico è la biopsia con spettrometria di assorbimento atomico, anche se sempre più spesso si tende a usare la risonanza magnetica (Holstein, Current Therapy 2015).  L’eccesso di ferro riduce le concentrazioni di vitamina C che aumenta l’escrezione del ferro, per cui può essere somministrata alcune ore (minimo 30 min) dopo la Deferoxamina, ma a dosi inferiori a 100 mg/die per evitare effetti cardiotossici da eccessiva liberazione di ferro (Perrine, Current Therapy 2008). Dosaggio 50 mg/die nei bambini e 100 mg/die negli adulti (Perrine, Current Therapy 2008), comunque da valutare.  Evitare supplementi, carni e cibi ricchi di ferro.  Due tè al giorno possono ridurre l’assorbimento del ferro.  In presenza di deficit da acido folico, possibile per l’alto turnover, somministrarlo alle dosi di 1 mg/die (Perrine, Current Therapy 2008).  Eventuale trattamento dell’Ipercoagulabilità.  La Splenectomia (vedi par 8) riduce del 30% le richieste di trasfusioni ma predispone alle infezioni ed è sconsigliabile sotto i 5 anni per il rischio di sepsi. Almeno un mese prima dell’intervento praticare la vaccinazione pneumococcica. Nei minori di 16 aa è consigliata la profilassi antibiotica con penicillina o amoxicillina o eritromicina (Holstein, Current Therapy 2015). Tab. 48.6.4

    

Indicazioni alla splenectomia (Perrine, Current Therapy 2008)

se richiedono frequenti trasfusioni (> 200 mL/Kg/anno di sangue) se c’è peggioramento dello stato clinico del paziente con un aumento del fabbisogno di trasfusioni > 40% se c’è ipersplenismo, frequente dopo i 5 anni, ma raro se i valori di emoglobina vengono mantenuti > 9 g/dL episodi ricorrenti di sequestro splenico la splenomegalia crea ingombro addominale

Trapianto di midollo allogenico, data la mortalità (10-15%) e la possibilità in un futuro prossimo di nuovi approcci terapeutici, va riservato a casi selezionati (Peters, BMJ 344, 228; 2013). Sono stati eseguiti oltre 1.500 trapianti e i risultati migliori sono stati ottenuti <16 anni e in pazienti senza epatomegalia e fibrosi, in questi casi la guarigione si ha nel 90% dei casi (Holstein, Current Therapy 2015). Tale percentuale scende al 60% nei pazienti > 16 anni o in caso di epatomegalia. Solo il 30% ha un donatore compatibile ed è a basso rischio e l’8% ha comunque un rigetto (Perrine, Current Therapy 2008).  Recentemente si è ottenuta la guarigione grazie al trapianto di cellule staminali prese dal cordone ombelicale di fratelli sani, ottenuti per selezione genetica (Higgs, Lance 379, 373; 2012).  Uno stimolo alla sintesi dell’Hb fetale è stato ottenuto con l’impiego dell’Idrossiurea, 5-Azacitidina (Holstein, Current Therapy 2015) che sembrano aumentare l’espressione delle catene μg (HbF) che permette la neutralizzazione delle catene α in eccesso correggendo così l’eritropoiesi inefficace (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Sotto studio gli antiossidanti, gli analoghi della Pirimidina, l’Eritropoietina, i derivati degli acidi grassi a catena corta somministrabili per os e l’Hepcidina, piccolo peptide, che riduce l’assorbimento del ferro a livello intestinale (Perrine, Current Therapy 2008). Si stanno tentando delle manipolazioni genetiche allo scopo di sostituire la sintesi dell’Hb fetale con quella dell’Hb adulta o sostituire il gene disfunzionante della β globina con un gene normale. Questi approcci sono ancora sperimentali e da riservare a pazienti non altrimenti trattabili (Higgs, Lance 379, 373; 2012).  Il

484

48. Anemie

Terapia delle comorbidità  In caso di insufficienza cardiaca, cirrosi, osteoporosi ecc verrà fatta appropriata terapia (vedi relativi capitoli). L’accumulo di ferro nei miocardiociti, riconoscibile con le sequenze T2 pesate della RMN, determina una cardiomiopatia, che è reversibile con la terapia chelante (Pennell, Circulation 128: 281; 2013).  Nel caso di epatite C, che si sviluppa nel 30-90% dei pazienti trasfusi ed evolve in cirrosi nell’85% (Perrine, Current Therapy 2008), ricordare che un aumento delle scorte di ferro riduce l’efficacia della terapia antivirale, quindi la terapia chelante può favorire la terapia antivirale. Nel caso venisse impiegata la Ribavirina si può verificare un aumento di richiesta di trasfusioni per l’emolisi.  Terapia ormonale sostitutiva in caso di ipotiroidismo, diabete, ipoparatiroidismo o ritardo della crescita puberale.

7. DREPANOCITOSI O ANEMIA FALCIFORME  Per approfondire Rees, Lancet 376, 2018; 2010, Brousse, BMJ 348, g1765; 2014 Ne esistono più varianti di diversa gravità (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Conferisce una certa protezione verso la Malaria. I globuli rossi alterati sono più fragili e con maggiore tendenza all’emolisi. È caratterizzata da episodi acuti improvvisi di malessere, danno d’organo e mancanza di trattamento efficace (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Le conseguenze più frequenti sono anemia, vasocclusioni ischemiche e danni successivi da riperfusione Aspetti Clinici 48.7.1 (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Lo scopo della terapia è far star meglio NHS http://com4pub.com/qr/?id=348 CDC http://com4pub.com/qr/?id=349 il paziente e prevenire le complicanze. La sopravvivenza media è oggi di 4060 anni nei Paesi ad alto reddito, ma molto minore nelle aree a basso reddito (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). 1) Data la presenza di un’emolisi cronica, utile associare a una dieta adeguata 1 mg/die di acido folico. Necessario monitorizzare la crescita, lo sviluppo e la nutrizione nei bambini (Rees, Lancet 376, 2018; 2010) e fare uno screening per un eventuale deficit di ferro o intossicazione da piombo. Importante un adeguato supporto psicologico e l’educazione di pazienti e familiari. 2) Antibiotici e Vaccinazioni. Utile la vaccinazione antipneumococcica, antiepatite, antihaemophilus e antinfluenzale (vedi cap 18) (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Utile dal 3° mese di vita fino ai 5 anni, in attesa delle vaccinazioni, una profilassi penicillinica, che riduce dell’85% le infeTab. 48.7.1

Fattori scatenanti le crisi (Layton, Current Therapy 2008)

al caldo e/o al freddo fisici  gravidanza tardiva, puerperio e parto  infezioni: malaria, virus, micoplasma  disidratazioni (sudorazioni, sbornie, colpo di calore)  esposizione  sforzi

 reazioni

allergiche e stress mentali  sforzi fisici  bagnati dalla pioggia  fumo  emozioni

zioni pneumococciche (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014), questo perché i pazienti hanno spesso autosplenectomie iatrogene o causate dai molti infarti splenici (Layton, Current Therapy 2008). 3) Terapia analgesica (vedi cap 1). Non ci sono indicazioni relative alla prevalenza di una terapia analgesica a favore di un’altra, se non quella

485

48. Anemie

di una suscettibilità individuale nei confronti dei FANS (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Un uso cronico può dare crisi d’astinenza, ma si può arrivare a usare anche i narcotici. Sconsigliata la Meperidina per rischio di convulsioni tipo grande male (Layton, Current Therapy 2008). 4) Trasfusioni. Oltre a correggere l’anemia hanno lo scopo di diminuire la produzione di Hbs per mantenerla < 30%. Sono da evitare in mancanza di sintomi. Un aumento eccessivo dell’ematocrito può portare a un aumento della viscosità seguito da un circolo vizioso patogenetico e aumento della sintomatologia. Abitualmente ne viene fatta una ogni 3-5 sett. Quando possibile, andranno fatte con globuli rossi lavati, fe- Tab. 48.7.2 Indicazioni alle trasfusioni nelle urgenze (Layton, Current Therapy 2008) notipicamente identici, per  sequestro splenico  crisi toracica acuta media ridurre il rischio di alloim crisi aplastiche  insufficienza epatica munizzazione, reazioni feb-  sindrome mesenterica stroke brili leucocitarie e trasmis-  priapismo  scompenso cardiaco sione di virus contaminanti,  MOF iniziale  anemie acute per questi motivi e per l’emosiderosi alcuni Autori preferiscono l’exanguinotrasfusione. Tab. 48.7.3

Trasfusioni e drepanocitosi (Akinyanju, Current Therapy 2005)

Indicate acuta sintomatica  dolori toracici acuti con ipossia cronica sintomatica in corso  anestesia generale o chirurgia di insufficienza renale cronica oculare  prevenzione secondaria degli stroke  sequestro splenico nei bambini Possono essere utili  grave sindrome del quadrante  prevenzione primaria degli stroke superiore destro con iperbilirubinemia nei bambini  ulcere refrattarie alle gambe  crisi dolorose protratte o refrattarie  priapismo (nelle prime fasi) Probabilmente non indicate  concentrazione emoglobinica elevata  gravidanza non complicata  crisi dolorose non complicate  interventi chirurgici  anemia  anemia

5) Exanguinotrasfusioni parziali (1-2 unità), ripetute in terapia profilattica cronica ogni 6 settimane. Sono utili nelle emergenze e nel ridurre l’intensità e la frequenza delle Indicazioni complicanze neurologi- Tab. 48.7.4 all’exanguinotrasfusione nelle urgenze che e nei casi più gravi di (Hassell, Current Therapy 2004) dolori toracici. Vengono eseguite per valori di Hb >  stroke  MOF (Multi Organ Failure) 10 g/ 100 mL. Lo scopo è  priapismo refrattario  crisi toracica acuta ridurre rapidamente l’HbS al drenaggio  chirurgia in urgenza a <20%. Importante valutare le compatibilità sanguinee e la presenza di alloanticorpi verso antigeni minori (Kell, C, E) essendo spesso diversi poiché i pazienti sono di origine africana e i donatori di origine non africana (Bridges, Current Therapy 2007). La reazione da ipersensibilità può essere temporalmente distante e soprattutto fatale. 6) Terapia chelante prima che si verifichino i danni da ferro per evitare l’emosiderosi (vedi par prec.). 7) Idrossiurea. È di prima scelta. L’effetto inizia in 2-3 gg. È la terapia più prescritta perché sicura e somministrabile per os, ma nel 40% non ottiene risposte adeguate (Vichinsky, Lancet 361, 9333, 629; 2003). Riduce la mortalità negli adulti del 40% (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Aumenta i livelli di emoglobina fetale, riduce l’emolisi, i ricoveri,

486

48. Anemie

il bisogno di trasfusioni e le crisi dolorose (del 44%), i dolori toracici acuti (del 50%) (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008), riduce il numero delle piastrine e dei globuli bianchi (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). È indicata > 18 anni e in caso vi siano più di 3 crisi dolorose/anno che richiedono ricovero. Dose 20 mg/Kg/die fino a 35 mg/Kg/die. Gli effetti a distanza non sono noti ma sembra aumentare la sopravvivenza (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). È più efficace nei bambini che negli adulti. Controindicata in gravidanza, nei bambini <5 anni e in caso di trombocitopenia e neutropenia. Associare contraccettivi orali anche se non ci sono evidenze di teratogenicità (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). 8) Splenectomia (vedi par 8) in caso di ritardo della crescita, crisi, sequestri splenici ripetuti e ipersplenismo. 9) Trapianto di midollo o di cellule staminali, con 95% di sopravvivenza a 5 anni e 80% di guarigioni, è l’unica terapia che può promettere una guarigione (Layton, Current Therapy 2008). Tab. 48.7.5  <

16aa

 Donatore

Indicazioni al trapianto di midollo (Layton, Current Therapy 2008)

HLA compatibile  Patologie del sistema nervoso centrale

 >

2 crisi dolorose toraciche dolorose debilitanti e recidivanti  Cure mediche future problematiche  Crisi

10) Terapia genica promettente (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). 11) Miscellanea. Acidi grassi a catena corta, 5-azacitidina (Vichinsky, Lancet 361, 9333, 629; 2003). Promettenti: Decitabina, inibitori dell’istone deacetilasi (Layton, Current Therapy 2008). 12) Lo Screening neonatale e l’educazione dei genitori può ridurre notevolmente la mortalità e la morbidità neonatale (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014).

Quadri Clinici

 Crisi dolorose rappresenta il sintomo più frequente, abitualmente si presenta

dopo i 3-4 anni e più frequentemente alla bocca e alle gambe. di solito durano 5 gg ma possono durare anche 2 settimane. Utile il riposo a letto, bagni e impacchi caldi, evitare il freddo, idratazione e terapia sintomatica dell’ipossia, dell’acidosi, delle eventuali infezioni, analgesici (Paracetamolo, Aspirina, FANS e Morfina nei casi più resistenti). I corticosteroidi ev i primi 2 gg migliorano il quadro anche se aumentano la frequenza delle recidive (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Nel caso si ripetano si può ricorrere alle exanguinotrasfusioni e all’Idrossiurea. Le trasfusioni non sono utili.  Crisi di sequestro splenico (25% dei casi). È un’emergenza, per il rischio di un rapido sequestro splenico seguito da collasso cardiocircolatorio e morte in meno di 30 minuti, fondamentale l’istruzione dei genitori per riconoscere rapidamente il quadro clinico (Bridges, Current Therapy 2007). Si può verificare anche nei primi 2 mesi di vita, raramente dopo i 5 anni per l’autosplenectomia verificatasi a seguito di infarti splenici ripetuti. Durano di solito 5 gg ma possono durare anche 2 settimane. Possono essere scatenate da sepsi e possono associarsi ad altri quadri clinici. Utile la reidratazione e le trasfusioni. Dopo 2 o più crisi è indicata la splenectomia (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014) o le trasfusioni che riducono, finché continuate, il rischio di crisi. Dopo il primo episodio, chi sopravvive ha di solito nei primi 4 mesi un 50% di recidive. Episodi recidivanti possono portare a un’insufficienza polmonare cronica.  Crisi aplastiche emolitiche (30% dei casi) spesso secondarie a infezioni (frequenti i Parvovirus B19) (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004) (Layton, Current Therapy 2008). Osservazione ed eventuale trattamento antibiotico, trasfusioni in caso di grave anemia o exanguinotrasfusioni. La maggior parte guarisce in 10-14 gg.

48. Anemie

487

 Crisi epatiche abitualmente si risolvono spontaneamente in 2 settimane e richiedono soltanto terapia di supporto ed eventuali trasfusioni.  Crisi vasocclusive: Analgesisi, Antinfiammatori e Idrossiurea in terapia cronica (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). Utile idratazione con soluzioni ipotoniche, come il Destrosio al 5% (Layton, Current Therapy 2008).  Stroke. Colpisce l’11% dei pazienti entro i 20 anni (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Le carotidi e le arterie di medio calibro sono le più colpite (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Utile l’idratazione e le Exanguinotrasfusioni seguite da trasfusioni (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Le trasfusioni in terapia profilattica riducono le recidive a 3 anni dal 50-70% al 10% (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nel caso si siano verificati più di due strokes sono indicate le trasfusioni (senza leucociti), associate alla terapia chelante, per tutta la vita o per almeno 5 anni (Hassell, Current Therapy 2004), perché riducono il rischio di stroke del 90% e, all’interruzione, il 50% entro pochi mesi ha un nuovo stroke. Prima di sospendere la terapia trasfusionale iniziare un trattamento cronico con Idrossiurea (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). Lo scopo è mantenere l’HbS < 30% (Layton, Current Therapy 2008). In caso di episodi recidivanti utile una terapia antiaggregante (vedi cap 10). In caso di bambini e adolescenti con donatore HLA compatibile lo stroke è un indicazione al trapianto (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008).  Dolori toracici acuti. Quadro clinico caratterizzato da infiltrati polmonari evidenziati alla radiografia e sintomi di dolore toracico, tosse, dispnea o tachipnea. Compaiono nel 50% dei casi e di questi l’80% ha recidive. Rappresentano la principale causa di morte > 10 anni. Sono dovuti a infezioni (specie nei bambini), infarti (specie negli adulti), embolie grassose o combinazione di questi. Idratare il paziente, anche se un eccesso può precipitare in edema polmonare e trattare eventuali ipossiemie. Utili gli antibiotici e trasfusioni. Nei casi più gravi (interessamento multilobare, andamento ingravescente e ipossiemia) utili le exanguinotrasfusioni. I cortisonici possono essere utili ma aumentano il rischio di recidive (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Devono essere evitate le narcosi da oppioidi.  Episodi febbrili acuti. Antibiotici. L’incidenza è del 4% nei Paesi civilizzati, ma superiore nei Paesi in via di sviluppo. In caso di tonsilliti recidivanti utile la tonsillectomia. Utile una profilassi antibiotica fino ai 5 anni.  Osteomielite. (vedi cap 73 par 6) In attesa delle risposte colturali andrà impiegata una terapia per la salmonella (75% dei casi) e lo stafilococco. La durata del trattamento sarà abitualmente di 6 settimane per le forme acute e 2-3 mesi per quelle croniche (Layton, Current Therapy 2008).  Ipersplenismo. Può risolversi spontaneamente. Monitorizzare per 4-6 mesi prima della splenectomia con eventuali trasfusioni.  Priapismo (30-40% dei casi): idratazione, analgesici, ossigenazione e, se non c’è risposta in 12-24h, exanguinotrasfusioni (che possono ridurre del 50% le cellule falciformi) se dopo 6-12h non c’è stato miglioramento, ma non tutti concordano. In alcuni casi utile la Nifedipina e i nitrati transdermici. Nei casi refrattari si potrà impiegare l’Idralazina 10 mg/3h per os per 3 dosi o si potrà infiltrare, nei casi più gravi, con Fenilefrina 0,5 mg. Utile anche aspirazione e irrigazione con soluzione fisiologica. In caso di fallimento delle varie terapie utile uno shunting (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Terapia chirurgica, in anestesia locale, con shunt spongioso-cavernoso nei casi refrattari che non migliorano in 36-48h. Oltre le 2 settimane si impiega lo Stilbestrolo 5 mg/die per 3 gg, quindi 5 mg 2 volte/sett e si continua dimezzando il dosaggio ogni 2 settimane. In alcuni casi può risultare utile la Leuprolide che riduce il testosterone. In caso di recidiva saranno utili le trasfusioni. Nei casi non acuti possono essere utili i vasodilatatori tipo Etilefrina e Pseudoefedrina (Layton, Current Therapy 2008). Episodi ripetuti o di durata superiore alle 24h possono determinare impotenza.  Ulcere degli arti inferiori. L’incidenza è del 4% nei Paesi civilizzati, ma superiore nei Paesi in via di sviluppo. Colpisce i pazienti > 12 anni. Trattare

488

48. Anemie

come le ulcere da vene varicose (vedi cap 33 par 8): riposo, elevare l’arto, igiene e trattamento adeguato dell’ulcera e in casi estremi anche trapianti cutanei. Le trasfusioni vengono riservate ai casi refrattari. Utile sembra un trattamento con Idrossiurea anche se questa sembra poter provocare ulcere cutanee in certi pazienti (Layton, Current Therapy 2008).  Dactilite compare di solito nei bambini < 6 mesi e può rappresentare la prima manifestazione (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Colpisce mani e piedi e viene trattata con analgesici.  MOF disfunzione multiorgano (rene, fegato e polmoni) da trattare con exanguinotrasfusioni, ossigeno e idratazione (Bridges, Current Therapy 2007).  Calcolosi colecistica e Colecistite legata all’emolisi. Nel caso di calcolosi biliare sintomatica è indicato l’intervento chirurgico.  Complicazioni legate all’alterato microcircolo: retinopatia (10-20%) che richiede il controllo annuale, dopo il decimo anno, del fondo dell’occhio per sospetto distacco retinico, osteonecrosi della testa del femore e omero da trattare con FANS, riposo, chirurgia e presidi ortopedici, danno polmonare cronico con ipertensione polmonare secondaria che si verifica nel 30% ed è un indicatore di morte a breve termine (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008) (vedi cap 39 par 16), insufficienza renale cronica (vedi cap 54), infarto osseo (vedi cap 73 par 6).  Giovani donne e gravidanza Nelle ragazze ogni metodo contraccettivo è più sicuro di una gravidanza anche se sono sconsigliati gli estroprogestinici (per il rischio di complicanze vascolari) o gli IUD (per il rischio di infezioni). Sono preferibili gli anticoncezionali di barriera o a base di progestinici (vedi cap 86 par 1) che favoriscono un aumento dell’Hb, della sopravvivenza dei globuli rossi e una riduzione dei dolori toracici. Un’eventuale gravidanza sarà a rischio e dovrà essere tenuta sotto stretto controllo, specialmente al 3° trimestre, per presenza di crisi dolorose, dolori toracici acuti, parto prematuro e possibile morte del feto. Utili trasfusioni per mantenere la concentrazione di emoglobina > 90gr/L .

8. SPLENECTOMIA E IPOSPLENISMO  Per approfondire Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011

L’iposplenismo o l’atrofia splenica possono avere origini varie tra cui quella iatrogena post-splenectomia. Il rischio maggiore è legato alla elevata probabilità, 50 volte più alta della popolazione generale, di una sepsi fulminante da meningite o polmonite detta Overwhelming Post Splenectomye Infection (OPSI) (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Gli agenti più frequenti sono streptococco pneumoniae (50-90%), seguito da haemophilus influenzae tipo B e neisseria meningitidis (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Fondamentali le vaccinazioni per i sopracitati e per il virus influenzale (vedi cap 18) da effettuare 1 mese prima della splenectomia (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). In questi pazienti i vaccini possono richiedere richiami più frequenti (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Gli antibiotici possono ridurre ma non eliminare il rischio (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011), non vi è però accordo a chi somministrarli e per quanto tempo (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). In caso di anemia falciforme sembra utile la Benzilpenicillina (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011), < 5 aa è consigliata, ma non c’è accordo sul quando somministrarla e quando interromperla (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Negli adulti sono consigliate Amoxicillina 250-500 mg/die o Fenossimetil Penicillina 500 mg/die (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Nei bambini allergici utilizzabili Cotrimoxazolo o Eritromicina (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). C’è anche chi consiglia solo cicli brevi di antibiotici in caso di febbre (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Fondamentale l’educazione del paziente o dei genitori al riconoscimento precoce degli stati febbrili e l’educazione ai rischi nei Paesi tropicali per patologie quali malaria e babesiosi ma anche per trattamenti precoci post morsi di animali o procedure dentali (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011).

MISCELLANEA EMATOLOGICA 1. TROMBOCITOPENIE

Sono praticamente tutte acquisite. Pazienti con 30.000-50.000 piastrine sono stati seguiti per anni senza terapie. Abitualmente, per valori di piastrine superiori a 50.000, non si hanno problemi e questi sono rari anche per valori superiori a 10.000/mm3 (Sood, Current Therapy 2013). La piccola chirurgia richiede valori di piastrine > 50.000/mm3, la grande > 100.000/mm3. Le trasfusioni profilattiche sono indicate per valori < 10.000/mm3 (Sood, Current Therapy 2013). Tab. 49.1.1

Rapporto tra numero di piastrine e sanguinamenti

N° piastrine > 100.000 20.000-100.000 < 20.000

Spontanei

Post-traumatici

No Qualche volta Qualche volta

No Spesso Sì

In ogni caso andranno evitati i traumi, l’alcool e i farmaci tipo Aspirina che inibiscono la funzione piastrinica. Quando il valore delle piastrine scende ulteriormente si possono avere le Porpore.  Acuta

1. Porpora trombocitopenica idiopatica

autolimitante. Spesso dovuta a infezioni virali. Nei giovani si hanno guarigioni spontanee entro 4 mesi nel 70% dei casi, in un altro 10% la guarigione si verifica entro 8 mesi e il 20% diventa cronica. Negli adulti la risoluzione spontanea si verifica solo nel 20% dei casi. I Cortisonici hanno un’elevata percentuale di successo, così anche le gammaglobuline 400 mg/ Kg/die ev per 4 gg ottengono un effetto transitorio ma positivo nel 90% dei casi per 1-2 settimane e vengono riservate alle urgenze, come un intervento chirurgico.  Forma cronica ricorrente  Trasfusioni piastriniche. Hanno un’emivita di 5 giorni, il loro impiego è limitato alle emorragie gravi correlate alla trombocitopenia, per numeri di piastrine < 10.000/mm3 o 50.000/mm3 e prima di interventi chirurgici. Ogni unità trasfusa aumenta il numero di 20.000/mm3 circa. 3  Cortisonici (vedi cap 13) iniziati sotto le 30.000/mm danno buoni risultati dopo 1-3 settimane nell’80% dei casi, purtroppo però con un’elevata percentuale di recidive, specie negli adulti. Prednisone 1 mg/Kg/die per 1-2 settimane, quindi 1 mg/Kg/die per 10 gg e quindi 0,3 mg/Kg/die fino alla normalizzazione del numero delle piastrine; poi dosaggi di mantenimento. Prima di 4-6 settimane non considerarli inefficaci. Se non si hanno risultati dopo 6-12 mesi è indicata la splenectomia o immunosoppressori e i nuovi fattori stimolanti la trombopoiesi (Sood, Current Therapy 2013). Alti dosaggi, Metilprednisolone 1 g/die per 3 gg ± immunoglobuline, sono indicati per le emergenze, <5.000/mm3 o sanguinamenti interni (Sood, Current Therapy 2013).  Splenectomia solo se nel midollo i megacariociti sono in numero normale o aumentato. Da eseguire preferibilmente in laparoscopia. Buoni risultati nel 75% delle forme acute dei giovani e nel 50% degli altri casi. A scopo prognostico è utile uno studio con piastrine marcate al fine di valutare la percentuale di captazione splenica ed epatica; ovviamente i migliori risultati si hanno in caso di captazione esclusivamente splenica. È indicata se la malattia dura da più di 1 anno e non risponde ai cortisonici o questi sono controindicati o si sono verificate frequenti ricadute dopo la terapia. È controindicata sotto i 5 anni, per i rischi di sepsi, e deve essere preceduta

490

49. Miscellanea ematologica

dalla vaccinazione per il meningococco, pneumococco ed haemophilus (vedi cap 18).  Immunosoppressori (vedi cap 17) se non si hanno risultati entro 6 mesi dall’intervento. Vengono associati ai cortisonici. Ciclofosfamide 50-200 mg/die, risulta utile nel 25-40% dei casi in 2-6 sett. Azatioprina Azafor 2-3 mg/Kg/die come dose di attacco e 1 mg/Kg/die nel mantenimento per 6 mesi controllando piastrine, globuli bianchi e formula ogni settimana. È l’immunosoppressore di scelta per le terapie croniche. Nei casi refrattari è stata proposta la Vincristina 2 mg ev alla settimana per 1 mese o più. Utile anche il Rituximab (Sood, Current Therapy 2013).  Gammaglobuline alle dosi di 400 mg/Kg/die per 3-5 gg o 1 g/Kg/die per 2-3 gg. Ottengono risposta nel 90% dei casi ma sono costose e durano soltanto per 1-2 settimane, indicate nelle urgenze e in caso di interventi chirurgici, dove possono essere somministrate contemporaneamente alle trasfusioni piastriniche (Sood, Current Therapy 2013).  Immunoglobuline anti D Immunorho possono essere usate al posto delle immunoglobuline nei pazienti RH+ non splenectomizzati anche se può facilitare l’emolisi (Sood, Current Therapy 2012).  In certi casi (50%) si è mostrato utile il Danazolo Danatrol (vedi cap 86 par 6) alle dosi di 400-600 mg/die nelle donne anziane o nei casi resistenti, risposta nel 50% dei casi, e in alternativa alla splenectomia o se questa risulta inefficace. Effetti collaterali: tossicità epatica e mascolinizzazione. Va continuato almeno 4-6 mesi prima di considerarlo inefficace. Sotto studio la Trombopoietina.

2. Porpora trombocitopenica autoimmune e ipersplenismo

 Per approfondire Imbach, NEJM 365, 734; 2011 In genere legata a farmaci o malattie sistemiche, tipo Lupus, leucemia linfatica cronica, linfomi, infezioni da virus che determinano immuno-deficienza, AIDS ecc. I sanguinamenti legati al solo ipersplenismo sono rari, di solito infatti la conta non scende mai < 40.00/mm3 (Sood, Current Therapy 2013). Terapia  La forma acuta è frequente nei bambini, spesso dopo infezioni virali. Nell’80-90% dei casi si risolve spontaneamente in 1-6 mesi.  Cortisonici (vedi sopra e cap 13) 1-2 mg/Kg/die di Prednisone. Aumentano la produzione di piastrine e la sopravvivenza. Risposte positive nel 70% dei casi ma con frequenti recidive (60%) alla sospensione (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009) e solo il 20% di guarigioni. La risposta inizia dopo 7 gg ed è massima dopo 2-4 sett. Non c’è accordo sul loro impiego nei bambini, che, nella maggioranza dei casi, guariscono in poche settimane. Riducono il rischio di emorragie cerebrali e sono utili nel caso queste si verificassero, con dosaggio Metilprednisolone 30mg/Kg/die per 3 gg.  Le gammaglobuline, 400 mg/Kg/die ev per 3-5 gg o 1 g/Kg/die per 2-3 gg, hanno efficacia nell’80% dei casi per 2-3 settimane e sono utili in vista di interventi chirurgici o nelle urgenze, come le emorragie cerebrali, o nei casi in cui i cortisonici falliscono, associate agli Ab antiD negli Rh+ (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009).  La Splenectomia prolunga la vita delle piastrine ma, data l’alta morbilità e mortalità in questi pazienti, viene riservata ai casi con emorragie da trombocitopenia non rispondenti a terapia cortisonica che presentano recidive dopo un’iniziale risposta o che richiedono dosaggi troppo elevati . Deve essere preceduta dalle solite vaccinazioni (vedi par prec.). È efficace nel 66% dei casi (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009) con il 30% di recidive entro 18 mesi. Di 2a scelta  Immunosoppressori (vedi cap 17), di seconda scelta, da impiegare

49. Miscellanea ematologica

491

se le precedenti terapie hanno fallito (15-30% dei casi). Risposte positive nell’80% dei casi ma il 35% recidiva entro un anno. Il Danazolo può risultare utile nelle donne ma richiede mesi. Plasmaferesi nei casi refrattari. L’Interferon α-2b 3 Mil per 12 dosi sotto studio.  Attivatori del recettore per la trombopoietina umana per la trombopoiesi, utili nei casi refrattari ai cortisonici, alle immunoglobuline e/o alla splenectomia (Imbach, NEJM 365, 734; 2011). Controindicati in gravidanza (Imbach, NEJM 365, 734; 2011).  Romiplostim Nplate fl 250-500 µg con dosaggio 1-10 µg/Kg/sett sc, è una proteina di fusione ricombinante approvata dalla FDA, sembra avere un effetto dose dipendente, possono esserci peggioramenti alla sospensione (Imbach, NEJM 365, 734; 2011) (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009); effetti collaterali: depositi di reticolina nel midollo osseo (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009).  Eltrombopag Revolade cpr 25-50 mg. Dose 25-75 mg/die da assumersi 1-2 ore dopo i pasti (Imbach, NEJM 365, 734; 2011). Recentemente approvato anche per il trattamento della piastrinopenia nei bambini >1 aa, per la porpora trombocitopenica autoimmune cronica (ITP) e in caso di mancata risposta a precedente trattamento o dopo splenectomia (Pillole AIFA n. 833, 2015). Effetti collaterali: gastrointestinali, mialgie, parestesie, depositi di reticolina nel midollo osseo che potrebbero portare a fibrosi, eventi emorragici e trombosi, forse emopatie maligne e rischio di epatotossicità (The Med. Letter 1305; 2009); nei bambini >1 aa si sono osservate inoltre infezioni delle prime vie aeree, rash (Pillole AIFA n. 833, 2015). Sotto studio: NIP-004, AKR-501 (YM477), butizamide, inibitori della tirosinchinasi splenica (SYK), come R-406 e i suoi profarmaci (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009).  Si

3. Porpora post trasfusionale

può verificare anche 7-10 gg dopo una trasfusione (Sood, Current Therapy 2013), è autolimitante in 1-2 sett. Terapia: trasfusioni piastriniche e, in casi selezionati, anche gammaglobuline e plasmaferesi (Sood, Current Therapy 2013).

4. Trombocitopenia post circolazione extracorporea

A volte dopo circolazione extracorporea ci possono essere trombocitopenie per emodiluizione, per attivazione piastrinica attraverso il circuito, frammentazione piastrinica e anche delle tromboastenie, specialmente post ipotermia (Sood, Current Therapy 2013). Di solito sono autolimitanti in qualche giorno, ma possono necessitare di trasfusioni piastriniche (Sood, Current Therapy 2013).

5. Trombocitopenia del neonato

Le trasfusioni piastriniche (10 mL/Kg aumentano il valore di 70.000/mL), sono indicate in caso di emorragia o valori < 10.000 /mL (. Nel prematuro a rischio di emorragia cerebrale l’indicazione è < 40.000/ mL. Utili i cortisonici, tranne che nelle forme isoimmuni dove non ottengono buoni risultati al contrario delle Immunoglobuline, alle dosi di 1 g/Kg/die per 2-3 gg o finché il numero di piastrine è raddoppiato o è > 50.000 /mL (Sood, Current Therapy 2013).

6. Trombocitopenia da farmaci

 È la forma più frequente di trombocitopenia dell’adulto.  Trombocitopenia da eparina (vedi cap 10 par 1).  Sospensione di ogni farmaco non indispensabile fino al chiarimento del-

la situazione: diuretici tiazidici, sulfamidici, estrogeni, immunosoppressori, chinidina, antiepilettici quali l’acido valproico, procainamide, eparina (vedi cap 10 par 1), sali d’oro, antibiotici, α-metildopa ecc. Si risolve abitualmente in 7-10 gg.

492

49. Miscellanea ematologica

 Cortisonici, probabilmente non riducono la durata della malattia. In alcuni casi risultano utili le gammaglobuline.  Trasfusioni se necessarie.  L’Interleuchina II umana ricombinante Proleukin f ev 1 mg sembra utile nella piastrinopenia da chemioterapia, ma l’esperienza è limitata. Dosaggio 50 μg /Kg/die (vedi cap 17).

7. Porpora trombotica trombocitopenica

Va considerata un’emergenza. Può essere spontanea o associata a gravidanza, carcinomi, infezioni, farmaci, chemioterapia, collagenopatie o trapianti, ma nella maggioranza dei casi è idiopatica. La mortalità senza terapia è del 90% entro 3 mesi dall’insorgenza ma con la terapia scende al 10-20% (George, Current Therapy 2008). Non essendo noto il meccanismo fisiopatogenetico si ricorre alla Plasmaferesi che ha notevolmente migliorato la prognosi. Il 30-40% presentano recidive, di solito nel primo anno, ma anche dopo 10 anni, e verranno sempre trattate con plasmaferesi ± immunosoppressori.  Terapia di eventuali processi infettivi e/o infiammatori.  Plasmaferesi (cap 52 par 5) quotidiana con plasma fresco. È il trattamento di scelta perché è più efficace (80-90% dei casi) del plasma (62%) anche se richiede più tempo: 80 mL/Kg per almeno 5 gg o per 3 gg dopo che le piastrine sono > 150.000/mm3 o fino a normalizzazione delle LDH, regressione dei sintomi neurologici, stabilizzazione dell’ematocrito e miglioramento della microangiopatia, riduzione del numero di schistociti nel sangue periferico. Talvolta il paziente richiede trattamento per giorni, settimane o mesi di solito il paziente risponde in 2 sett. I casi dovuti a metastasi neoplastiche o a trapianto di midollo osseo sono spesso refrattari alla plasmaferesi.  Plasma. 30 mL/Kg/die. Può essere impiegato se la plasmaferesi non è immediatamente disponibile ma non deve sostituirla, è meno efficace e presenta il rischio di sovraccarico. Alcuni Autori per ridurre la sensibilizzazione utilizzano un mix di plasma/albumina (Cooling, Current Therapy 2006). La precocità del trattamento è fondamentale. Infezioni misconosciute possono essere alla base di una mancata risposta alla plasmaferesi, in questi casi è consigliato un trattamento antibiotico a largo spettro. In caso di recidive croniche si impiegheranno immunosoppressori.  Nei casi refrattari si possono impiegare in associazione i Cortisonici, i folati, gli Immunosoppressori, la Splenectomia, la Ciclosporina, le gammaglobuline o il Rituximab Mabthera (vedi cap 17) alle dosi di 375 mg/m2/sett ev per 4 dosi (George, Current Therapy 2008). Controindicate le trasfusioni piastriniche che possono aggravare il quadro (Cooling, Current Therapy 2006). Utili talvolta gli eritrociti per mantenere l’Hb > 10 g/100 mL.  Antiaggreganti piastrinici (vedi cap 10). Hanno un’efficacia non comprovata (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005).

8. Sindrome uremico-emolitica

Caratterizzata da trombocitopenia moderata o severa, anemia emolitica microangiopatica, insufficienza renale e ipertensione. Nei bambini è spesso preceduta da un’infezione virale, negli adulti: a seguito di eclampsia, rigetto di trapianto renale, uso di contraccettivi. I cortisonici, gli antiaggreganti e l’Eparina sono abitualmente inefficaci nei bambini, le trasfusioni di piastrine possono essere anche dannose perché il problema in questi pazienti non sono le emorragie ma le trombosi (Sood, Current Therapy 2013). Le trasfusioni di globuli rossi, mantenendo l’emoglobina > 10 g/dL, la plasmaferesi e la dialisi riducono la mortalità al 10%. Gli adulti possono rispondere all’Eparina e agli antiaggreganti in associazione alla dialisi ma la mortalità è del 50%. La Desmopressina a 0,3 μg /Kg ev in 15-30 min riduce il tempo di sanguinamento in 4h nel 50-75% dei pazienti (Sood, Current Therapy 2013).

49. Miscellanea ematologica

493

9. Trombocitopenie da ridotta produzione midollare non autoimmuni

Casi in cui il midollo osseo è sostituito da metastasi, fibrosi, mieloma multiplo o è colpito da una leucemia, un’anemia aplastica da chemioterapia o terapia radiante o da tossicità alcolica o infezione virale (HIV, morbillo, CMV e varicella). La profilassi è controversa (Bennett, Current Therapy 2006). La terapia si basa su trasfusioni frequenti; ricordare che l’emivita di una piastrina è 10gg, di una sacca di piastrine 5gg e che c’è il rischio di sensibilizzazione con alloanticorpi (Bennett, Current Therapy 2006).

2. TROMBOCITOSI Possono essere primitive o secondarie a malattie mieloproliferative, carcinomi, flogosi, deficit di ferro, collagenopatie, postsplenectomia, emorragie ecc. La sopravvivenza media nelle forme primitive è > 15 anni. Il 5% si trasforma in 20 anni in leucemia. Nelle Forme secondarie andranno trattate le cause, la terapia sintomatica si baserà sugli antistaminici, salassi e Allopurinolo. Abitualmente non richiedono terapia specifica perché non sono a rischio aumentato.  Mantenere i valori delle piastrine < 500.000 / mm3. Pazienti con valori più elevati ma asintomatici e senza fattori di rischio cardiovascolare possono essere tenuti sotto osservazione. Indicazioni alla terapia: a) precedente episodio trombotico o emorragico; b) pazienti a rischio elevato perché età > 60 anni o piastrine > 1.500.000/ mm3 o coronaropatici.  Antiblastici (vedi cap 17). Preferibile impiegare l’Idrossiurea alle dosi di 15 mg/Kg/die o 0,5-2 g/die. La terapia va sospesa se il numero delle piastrine è < 400.000 o quello dei globuli bianchi < 5.000/mm3. Anagrelide Xagrid alle dosi di 1-2 mg/12h con azione antiaggregante e piastrinopenizzante (vedi cap 50 par 10). Dimezza il valore iniziale in oltre il 70% dei casi. Effetti collaterali: vasodilatazione con edemi periferici, cefalea, anemia, diarrea e, ad alte dosi, scompenso cardiaco. L’associazione Idrossiurea e Aspirina sarebbe preferibile all’associazione Anagrelide e Aspirina.  Antiaggreganti (vedi cap 10), tipo Aspirina (150 mg/die) e Dipiridamolo (400 mg/die), hanno un’efficacia dubbia infatti sembrano aumentare le emorragie e non ridurre le trombosi. Eventualmente si potrà ricorrere, ma con estrema cautela, all’Eparina.  α-interferon 2a o 2b (vedi cap 64 par 1) promettente alle dosi di 3 milioni 3 volte/sett. Ha un alto costo e notevoli effetti collaterali. Impiegabile in gravidanza e durante l’età fertile.  Trombocitoaferesi Agisce rapidamente ed è da riservare ai casi con sanguinamenti d’urgenza, allo scopo di ridurre il numero delle piastrine < 1 milione/mm3. L’eccesso di piastrine, infatti, assorbendo il fattore di Von Willebrand, causa la malattia di Von Willebrand acquisita.

3. TROMBOASTENIE Il numero delle piastrine è normale, a volte persino aumentato (par 2), ma è alterata la loro funzione. Nelle forme congenite, non essendo possibile la correzione del difetto, si ricorrerà alle trasfusioni piastriniche solo su indicazione specifica. Nelle forme secondarie si potrà fare una terapia causale es sospensione di eventuali terapie responsabili. In caso di uremia (vedi cap 54) l’impiego del Crioprecipitato (vedi cap 11) sembra correggere, con meccanismo non chiaro, anche l’anomalia piastrinica. La Desmopressina (vedi cap 68 par 5 e cap 49 par 4) può in alcuni casi ridurre il tempo di sanguinamento. In caso di tromboastenia di Glanzmann con anticorpi GP IIb e IIIa o HLA può essere utile il fattore VIIa.

494

49. Miscellanea ematologica

4. EMOFILIA  Per approfondire Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012 Emofilia «A» (Vedi cap 11). È 4 volte più frequente del tipo B. Un trattamento precoce migliora la qualità della vita e riduce la durata della terapia. Oggi i pazienti che ne sono affetti hanno una sopravvivenAspetti Clinici 49.4.1 za normale. I sanguinamenti minori verranno trattati con Desmopressina CDC http://com4pub.com/qr/?id=350 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=351 e Antifibrinolitici, quelli maggiori con il Fattore VIII e in caso di chirurgie possono essere utili i sigillanti di fibrina (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012). Il deficit del fattore VIII può essere variabile: lieve se la concentrazione ematica è > 5 U/mL, media tra 1-5 U/ mL, grave < 1 U/mL Il 66% dell’Emofilia A e il 32% della B si presentano in forma grave. Lo scopo della profilassi è ridurre i sanguinamenti spontanei (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012), può essere somministrata a breve o a lungo termine (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012), viene personalizzata sul paziente di volta in volta, anche con l’utilizzo di software dedicati (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012) (Carlsson, Eur J Haematol 51, 247; 1993). Ancora non è chiaro se iniziare prima o dopo i sanguinamenti articolari (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012).  Evitare l’Aspirina, l’Ibuprofene e i farmaci che alterano l’aggregazione (Wong, Current Therapy 2008).  Sangue o plasma fresco congelato o ancora meglio il fattore VIII.  Fattore VIII. La terapia sarà chiaramente sostitutiva e avrà lo s copo di raggiungere un tasso del fattore compreso fra il 20 e 40% (> 40 U/mL). Viene somministrato solo su indicazione: emorragie, traumi e profilatticamente in casi selezionati.Oggi non si impiega più il Crioprecipitato (vedi cap 11) ma si ricorre al fattore VIII prodotto con tecnica ricombinante Recombinate (f 250-500-1.000 U.I.). È più costoso, ma non presenta il rischio di trasmissione di malattie ed è di scelta. Ne esistono vari tipi, quelli di seconda e terza generazione non impiegano come stabilizzatore l’Albumina umana. Trasfondendo 1 U di AHG/Kg il tasso ematico di AHG aumenta mediamente del 2%. Abitualmente vengono somministrate 20 U/Kg nelle forme lievi e 40U/Kg in quelle più gravi. La dose approssimativa di AHG da somministrare può essere ricavata dalla seguente formula: I dosaggi in caso di terapia profilattica sono 20-40 U/Kg 3 volte/sett. L’impiego autonomo da parte del paziente del fattore VIII ai primi sintomi migliora i risultati. L’emivita del fattore VIII è di 8-12h (si riduce se il paziente è febbrile) rispetto alle 12-24h del fattore IX, le 60-80h del fattore XI e oltre un mese del fattore XIII. U da somministrare = incremento desiderato metà del peso

del tasso ematico in percentuale

corporeo in chilogrammi

Es paziente di 30Kg in cui si vuole alzare il tasso di AHG dal 2% al 22%: (22 – 2) × (30 : 2)=300 U dose da somministrare in un’ora. Dopo 12h è bene far seguire una dose pari alla metà della dose iniziale.  Desmopressina Minirin (vedi cap 68 par 5 e malattia di Von Willebrand

a seguire).  Di qualche aiuto possono essere, in caso di estrazioni dentarie o piccoli traumi, gli antifibrinolitici (vedi cap 11) per os, 3 g di acido ε-aminocaproico un’ora prima seguiti da 4 g/4h per 2-4 gg. Nei casi più impegnati si possono somministrare 60 mg/Kg/6h di acido ε-aminocaproico

49. Miscellanea ematologica

495

o 15 mg/Kg/8h di Acido Tranexamico per 5-7 gg. Non vanno impiegati in caso di gravi epatopatie, concomitante impiego del fattore IX, ematuria o emorragia in altre sedi che richiedono immediata risoluzione.  In caso di interventi o per lesioni, in particolare a carico delle mucose, possono essere utili anche colle di fibrina, trombina topica e collagene microfibrillare (Berntorp, Lancet 379, 1447;2012).  I contraccettivi orali possono ridurre le menorragie.  In caso di sanguinamenti articolari utile il riposo, compressione, elevazione dell’articolazione e ghiaccio (Wong, Current Therapy 2008).  Estrogeni. Possono determinare un aumento delle concentrazioni dei fattori VIII e IX nelle forme di media gravità (non nelle più gravi). Vengono consigliati prima di estrazioni dentarie o interventi chirurgici, ma i risultati sono contrastanti. Di analoga azione sarebbe dotato il Danazolo (vedi cap 86 par 6) alle dosi di 600 mg/die, ma alcuni lo considerano non solo inutile ma anzi dannoso.  Vaccinazioni (vedi cap 18) per epatite A e B.  Terapia genica. Rappresenta una possibilità realistica, promettente l’impiego del “gene-transfer” del fattore VIII e IX.  Sinoviectomia con tecnica artroscopica in caso di emartri ripetuti e monoarticolari, al fine di evitare l’anchilosi.  Emofilia acquisita. Secondaria a malattie quali il Lupus, artrite reumatoide, neoplasie, malattie infiammatorie dell’intestino. Nel 50% dei casi non è identificabile nessuna causa. L’approccio terapeutico è analogo alla forma congenita. Il fattore VII è efficace > 90% dei casi ed è utile in caso di interventi chirurgici. Nei pazienti con inibitori del Fattore VIII e IX (30% delle Emofilie A e 3-5% delle B) (Berntorp, Lancet 379, 1447;2012) possono risultare utili, in caso di sanguinamenti acuti, dosaggi più elevati dei fattori ricombinanti o i concentrati di complesso protrombinico con alti livelli di fattori attivati Feiba (fl 500-1.000 U.I.), sicuri per l’AIDS e con rischio molto basso di epatite. Dosaggi: 50-75 U/Kg, consigliabile associare 5-10 U di eparina per ogni mL infuso. Approvato l’impiego del Fattore VIIa ev alle dosi di 90 μg /Kg/2-4h (vedi cap 11), non deve essere somministrato ravvicinato ai concentrati di complesso protrombinico e al complesso protrombinico attivato per rischi di trombosi (Wong, Current Therapy 2008). Può risultare utile anche il fattore VIII di maiale Vueffe f 0,5 mg (non in commercio in Italia) che può non venire bloccato ma presenta il rischio di reazioni allergiche e di aggregazione piastrinica. Dosaggio: 75-150 U/Kg. L’efficacia varia in rapporto al paziente, sarebbe utile dosare gli anticorpi anti fattore di maiale (Wong, Current Therapy 2008). Con il tempo possono perdere efficacia. Utile, nell’85% dei casi, la tecnica di induzione di tolleranza che consiste in basse dosi quotidiane di fattore VIII da solo o associato a citostatici o gammaglobuline.

Emofilia «B»

Vedi cap 11. Fino a poco tempo fa venivano impiegati i concentrati del fattore II, IX, X: Protromplex f 500 U. Preparati da un pool di plasma, contengono i fattori della coagulazione K-dipendenti. Presentano, specie ad alte dosi, il rischio di epatite e sono potenzialmente trombogenici per la presenza di proteasi attive dovute alla purificazione. Oggi viene impiegato o il Fattore IX preparato senza proteasi attive e trattato con anticorpi monoclonali Mononine f 500-1.000 UI o il Fattore IX ricombinante Benefix. Abitualmente vengono impiegati 30-40 U/Kg per i casi lievi e 60-80 U/Kg per quelli più gravi.Una unità aumenta in media dell’1,5% la concentrazione ematica. I dosaggi in caso di terapia profilattica sono 20-40 U/Kg 2 volte/sett. Questi prodotti sono meno antigenici. Non associare per via sistemica, per rischio di trombosi acute, acido ε-aminocaproico entro 12h dall’impiego del fattore IX. In caso di inibitori del fattore IX vedi testo relativo in emofilia A.

496

49. Miscellanea ematologica Dosaggio del Fattore IX U da somministrare = Peso in Kg × incremento desiderato × 1,2

Plasma fresco congelato. In ogni sacca da 200 mL ci sono circa 200 U che, teoricamente, aumentano del 5-10% la concentrazione nel paziente. 3-4 sacche sono di solito sufficienti anche nei casi più gravi. La Desmopressina e il Crioprecipitato sono inefficaci.

Emofilia «C» o Deficit XI

Vedi cap 11. Rappresenta meno del 5% di tutti i casi di emofilia e viene trattato con plasma fresco e Desmopressina.

Malattia di Von Willebrand  Per approfondire The Med. Letter 1340, 2010

(Vedi cap 11) Rappresenta la più frequente malattia emorragica congenita (0,2-2% della popolazione) anche se è sintomatica solo nello 0,01% dei pazienti (The Med. Letter 1340; 2010). Il fattore di Von Willebrand ha due funzioni: a) promuovere l’adesione piastrinica in caso di danno vasale b) stabilizzare il fattore VIII nel plasma (The Med. Letter 1340; 2010). La prognosi è eccellente. Nei casi lievi è sufficiente evitare l’Aspirina, in quelli lievi e moderati utile (The Med. Letter 1340; 2010) la Desmopressina Minirin (vedi sopra), che:  è di scelta nel tipo 1 (forma più comune, 60-80% dei casi, bassi livelli di fattore normale) libera le scorte del fattore dalle cellule endoteliali,  non è efficace nel tipo 2A nel quale non ci sono scorte endoteliali (caratterizzato da alterata funzione del fattore di Von Willebrand piastrinodipendente),  è dannosa nel tipo 2B (caratterizzato da un’aumentata funzione del fattore di Von Willebrand piastrino-dipendente) dove può provocare trombosi (Lusher, Current Therapy 2006),  non è utile nel tipo 3 (1-5%) con assenza completa del fattore. Favorisce la liberazione del fattore VIII e del fattore di Von Willebrand dalle cellule endoteliali, che sembrano esserne la sede di produzione. Effetti collaterali: flush (50%), cefalea, nausea, dolori addominali. Controindicazioni: età < 2 aa, epilessia, arteriopatie e ipersensibilità al farmaco. Il suo impiego riduce i sanguinamenti post-operatori in cardiochirurgia, ma sono stati descritti casi di infarto miocardico. Dopo dosi ripetute si può sviluppare tachifilassi. Non sembra avere molta efficacia se non in caso di malattia di Von Willebrand e di emofilia A moderata. Non è efficace nei casi gravi con assenza completa del fattore VIII. L’efficacia si ha per valori > 5% del fattore VIII. Dosaggio ev: 0,3 μg /Kg in 50-100 mL di soluzione salina da infondere in 30 min. La risposta è buona anche in spray (dosaggio: 1 spruzzo pari a 150 μg < 50 Kg e 2 se > 50 Kg). Il fattore di Von Willebrand e il fattore VIII quadruplicano in 30-45 min (ev) e in 90 min (spray) . Ripetibile una o due volte al giorno, massimo per 3 gg consecutivi. I bambini < 2 anni e gli adulti > 60 sono esposti a un rischio di convulsioni da iponatriemia, ipertensione ed è consigliata la riduzione dell’introduzione di liquidi prima e per 12-24h dopo somministrazione. Utile può risultare l’associazione con antifibrinolitici alle dosi di 25 mg/Kg/6-8h per l’acido tranexamico e 75-100 mg/Kg/6h per l’acido ε aminocaproico. Nei casi più gravi (15%) e refrattari si ricorre al plasma fresco (20 mL/Kg) o ai concentrati che sono oggi preferiti ai Crioprecipitati, anche se ricchi di fattore VIII e di Von Willebrand ma non sono sottoposti a inattivazione virale. Alphanate fl ev 250-500-1000 U, dosaggio: 40-50UI /Kg/per una-due volte nei casi lievi e ogni 8-12h per 5-10gg (Wong, Current Therapy 2008). Di solito l’emostasi è soddisfacente quando VWF:RCO (ristocetin cofactor activity) è >6 UI/mL (>60% del normale). Presto sarà disponibile il fattore di Von Willebrand ricombinante (Wong, Current Therapy 2008). Concentrati altamente purificati o ricombinanti di fattore VIII e IX non dovrebbero essere

497

49. Miscellanea ematologica

usati per la malattia di Von Willebrand. Una terapia profilattica è richiesta più raramente che in caso di Emofilia A o B. Altri disordini familiari, come per esempio fattori V+VIII, II+VII+IX+X, possono giovarsi di alti dosaggi di vit K (Wong, Current Therapy 2008). Deficit di fattore VII (severi < 1% di fattore VII), muoiono in età neonatale per emorragie intracraniche, utile il fattore VII ricombinante 20-30 μg /Kg/6-12h. Per altri deficit possono essere utili plasma fresco (es deficit Fattore XIII) e/o Crioprecipitati (es anormalità del fibrinogeno) (vedi cap 11).

5. TROMBOFILIE Sono rappresentate da stati ipercoagulativi che possono essere ereditari o secondarie a condizioni concomitanti quali la presenza di neoplasie, l’utilizzo di farmaci come i contraccettivi orali o stati fisiologici quali la gravidanza o il post-partum. Questi concetti sono importanti perché la suscettibilità alla trombofilia non implica in maniera assoluta una prevenzione primaria o secondaria. La terapia andrà somministrata in presenza di altri fattori di rischio o in caso di trombosi ricorrenti (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). Fase acuta: In caso di primo episodio di tromboembolia venosa, si somministra Eparina frazionata ev o Eparina a basso peso molecolare, Fondaparinux o Rivaroxaban per un periodo di 6 sett/3 mesi (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). Profilassi secondaria: Può essere raccomandata dopo il trattamento in acuto, in caso di pazienti ad alto rischio tromboembolico con rischio accettabile di sanguinamento. Il prolungamento della profilassi a tempo indefinito è inappropriato. Di solito, non raccomandata dopo un primo evento tromboembolico se in presenza di trombofilia reversibile, mentre è raccomandata in presenza di tromboembolia venosa ricorrente o idiopatica, in condizioni di pericolo di vita o in presenza di altri fattori di rischio (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). La terapia con anticoagulanti nei familiari asintomatici di pazienti con trombofilia ereditaria non è raccomandata; utile in questi casi la prevenzione di eventi trombotici (MacCallun BMJ 349, g4387; 2014).

1) Stati ipercoagulativi irreversibili

 mutazione del fattore V di Leiden (il più frequente)  deficit di antitrombina III  iperomocisteinemia e omocistinuria  sindrome nefrosica  malattie infiammatorie croniche tipo

colite ulcerosa

 emoglobinuria parossistica notturna  mutazioni protrombiniche  sindrome da anticorpi antifosfolipidi  eccesso del fattore XI e dell’VIII  disfibrinogenemia  carcinomi  deficit di proteine C o S

2) Stati ipercoagulativi reversibili

 fumo  trattamenti ormonali tipo contrac-

 allettamento prolungato  trombocitopenia immunomediata

cettivi o gravidanza indotta da Eparina  deplezione di proteina C da dicumarolici

 interventi chirurgici

Deficit di Antitrombina III. È una malattia autosomica caratterizzata da trombosi venose ma anche arteriose. Comporta riduzione dell’inibizione del fattore Xa e della trombina, con conseguente aumento dell’attività e della produzione della trombina stessa. Si distinguono due tipi di deficit: tipo I o quantitativo, e tipo II o qualitativo. Terapia acuta in caso di trombosi: Antitrombina III (Kybernin f 500-1.000 U) ed Eparina. In gravidanza è utile una profilassi eparinica per le flebotrombosi. Dopo un episodio trombotico è consigliata una terapia anticoagulante dicumarolica per tutta la vita. I pazienti asintomatici non richiedono terapia. 

498

49. Miscellanea ematologica

Deficit di Proteina C e proteina S. La proteina C e la proteina S sono vitamina K-dipendenti e agiscono sui fattori V e VIII e sulla fibrinolisi (MacCallun BMJ 349, g4387; 2014). Vengono trattati con dicumarolici. Sono disponibili anche concentrati di proteina C.  Necrosi cutanea indotta da dicumarolici vedi cap 10 par 3  Mutazione del Fattore V di Leiden, nella popolazione europea ha una prevalenza del 3-7%, per cui si parla di polimorfismo. Tale mutazione comporta un guadagno di funzione, rendendo il fattore V resistente alla inattivazione da parte della proteina C. Tale mutazione è riscontrata nel 20% dei pazienti con un primo episodio di tromboebolia primitiva. Il rischio assoluto di sviluppare una tromboembolia polmonare è del 5% nei pazienti > 65aa portatori della mutazione in eterozigosi, mentre in caso di omozigosi presentano un rischio 10 volte superiore. Tale rischio può essere ulteriormente aumentato in presenza di ulteriori fattori di rischio come: i contraccettivi orali, la terapia ormonale sostitutiva e la gravidanza (MacCallun BMJ 349, g4387; 2014).  Mutazioni della protrombina, rappresenta la seconda causa di trombofilia ereditaria nella popolazione europea. La mutazione si associa a un aumento di 2-4 volte del rischio di trombosi venosa profonda.  Emoglobinuria parossistica notturna. Oltre a marcate e parossistiche anemie intravascolari, che, in contrasto con il nome, non avvengono di notte, presenta anche trombosi diffuse di solito venose e con localizzazioni inusuali. La trombosi è la principale causa di morte. Utili gli anticoagulanti, ferro, terapia di supporto per le crisi, trasfusioni, acido folico, antidolorifici; cortisonici utili nelle prime 24-72h dalla crisi. Eculizumab Soliris 600 mg/ sett ev, dopo 1 mese 900 mg/14gg indefinitamente, anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che si lega al C5 del complemento bloccandone la cascata (Parker, Lancet 373, 759; 2009). Effetti collaterali: facilita le infezioni da microrganismi capsulati, rischio di grave emolisi alla sospensione del farmaco. Consigliata la vaccinazione per il Meningococco. Il trapianto di cellule staminali allogeniche può portare a guarigione, ma è associato a morbilità e mortalità significative.  Iperomocisteinemia e Omocistinuria (vedi cap 72). (Valori normali a digiuno sono < 10 µmol/L) Valori > 18,5 µmol/L rappresentano un fattore di rischio vascolare. Risponde alla terapia con folati (0,5-1 mg/die) che ne riducono la concentrazione ematica del 25% e in associazione alla Vit B12 del 32%. L’apporto ideale di Folati è 400 mg/die e si ritrovano nella frutta, vegetali a foglia verde, legumi e frumento intero. Impiegabile anche la Vit B6 o Piridossina. La Trimetilglicina Somatyl è un donatore di metili e interviene nella trasformazione dell’omocisteina in metionina (vedi cap 72). Nei casi che non rispondono alla terapia è consigliata una dieta povera di metionina e supplementi di cisteina. In caso di trombosi ricorrere ai dicumarolici.  Sindrome da anticorpi antifosfolipidi  Per approfondire Cohen, BMJ 340, 2541; 2010 È l’anomalia acquisita delle proteine del sangue, associata a trombofilia, più comune. Riscontrabile in pazienti affetti da Lupus o altre collagenopatie, infezioni. Talvolta si ha risoluzione spontanea o con terapia immunosoppressiva. Un trattamento dicumarolico moderato (INR tra 2 e 3) ha un’efficacia analoga a trattamenti più intensi ed è di prima scelta (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010) ± Aspirina (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010). Durante la gravidanza sostituzione del Warfarin con un’Eparina a basso peso molecolare ± Aspirina (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010), anche se non tutti concordano (Branch NEJM 363, 1740; 2010). In caso di sindrome antifosfolipidi ostetrica o nei portatori asintomatici di anticorpi antifosfolipidi o con 

49. Miscellanea ematologica

499

LES o positivi alla anticardiolipina consigliata in casi selezionati, Aspirina± Idrossiclorochina (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010). Sconsigliate le immunoglobuline, specialmente in gravidanza (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010). Durante l’allattamento sia il Warfarin che le Eparine sono sicure (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010). In caso di trombosi cardiache ripetute Aspirina + Clopidogrel ± stent. In caso di recidive durante la terapia con Warfarin aumentare il range dell’INR a3-4 (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010) o aggiungere Aspirina o usare eparine a basso peso molecolare (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010). Gli immunosoppressori e la Ciclofosfamide in particolare aumentano la mortalità. In caso di ipertensione polmonare sono promettenti il Sildenafil e il Bosentan così come gli analoghi delle prostacicline. Sotto studio i nuovi anticoagulanti antifattore Xa e IIa così come il Rituxumab e le statine (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010).

6. AGRANULOCITOSI E NEUTROPENIA Se i neutrofili sono < 1.500/mm3 si parla di neutropenia, se < 200 di agranulocitosi (Freedman, Current Therapy 2008). Può essere isolata o associata ad altre mielopatie. La terapia dipende dalla gravità del quadro, dalla causa e da eventuali infezioni associate. 3  > 1000/mm o lieve in adulti apparentemente sani con neutropenia isolata: sospendere eventuali sostanze tossiche e osservazione. 3 3  < 1000/mm e > 500/mm o moderata con infezioni ricorrenti forse utile una terapia profilattica con Cotrimoxazolo 3 a  < 500/mm o grave Cefalosporine di 3 generazione specie se c’è febbre associata. In caso di neutropenia autoimmune nei primi 3 anni non è richiesta terapia, se non in caso di infezione, perché di solito è autolimitante, anche se ci possono volere mesi o anni.  Terapia causale: Sospendere eventuali farmaci responsabili, (Propiltiouracile, Fenilbutazone, Noramidopirina, Fenitoina, Carbamazepina, Clorpramazina, Clopramide, antineoplastici ecc), metalli, radiazioni, trattare infezioni, malnutrizioni ecc. Isolare il paziente, anche se ha un valore limitato perché spesso i germi responsabili delle infezioni sono dello stesso paziente. Molti casi post-infettivi virali si risolvono spontaneamente in 4-8 settimane, nei casi che non si risolvono sono richiesti screening più approfonditi.  Terapia sostitutiva. L’impiego di granulociti non è indicato in profilassi, è controverso negli infetti (rivedere il cap 48 par 5) e non ci sono studi che ne hanno confermato l’efficacia. È da riservare ai casi refrattari.  Terapia antibiotica. Importanti le norme igieniche e l’igiene orale per evitare infezioni. In caso di ulcere orali possono essere utili lavaggi con soluzioni al 2% di Lidocaina e Difenidramina. In caso di neutropenia in corso di chemioterapia, nei pazienti adulti con conta neutrofica < 500 mm3, eseguire profilassi con fluorochinolonici (Philips, BMJ 345, e5368; 2012). Una febbre > 38,5° e una conta > 500/mm3 deve essere considerata un’emergenza medica e deve essere iniziata subito una terapia antibiotica empirica dopo aver preso campioni ematici e urinari. Piperacillina 2-4 g/8h ev (bambini 80 mg/Kg/8h) e Tobramicina 150mg /8h (bambini 2,5 mg/Kg/8h ev) in alternativa Ciprofloxacina 400 mg/12h (bambini 10 mg/Kg/12h) e Clindamicina 600 mg/8h (bambini 10 mg/Kg/8h), Gentamicina ev 6-10 mg/Kg/die (bambini 1-2 mg/ Kg/8h). In caso di shock settico Tobramicina 150 mg/8h ev + Meropenem 1 g/8h ev (bambini 20 mg/Kg/8h) + Vancomicina 1 g/6h ev (Bambini 15 mg/ Kg/6h). Spesso la febbre scompare entro 72h. Sette giorni dopo che la febbre è scomparsa e i leucociti sono > 500/mm3 si potranno sospendere gli antibiotici, se < 500mm3 si possono interrompere dopo 48h. Se la febbre dura più di 5-7 gg e non vengono isolati germi è opportuno associare Amfotericina o meglio Caspofungina o Voriconazolo) (vedi cap 60 par 2).  Fattori stimolanti. Rappresentano uno dei maggiori progressi degli

500

49. Miscellanea ematologica

u ltimi anni. Vengono riservati ai casi più gravi o recidivanti. Non hanno effetto sugli eritrociti e sulle piastrine. Sono costosi, ma riducono le infezioni, accorciano i tempi di malattia anche se non è ancora stata dimostrata né un’utilità nella neutropenia afebbrile da chemioterapia né nella sopravvivenza. L’effetto dura finché viene continuata la terapia. Gli effetti collaterali sono di solito lievi. Tossicità acuta: ipotensione (rara), ipossia, cefalea, diarrea, dolori ossei. Tossicità ritardata: trombocitopenie, splenomegalia, versamenti pleurici e pericardici da ritenzione idrica, epato e nefrotossicità, alopecia, osteoporosi, vasculiti e rischio di degenerazione neoplastica per terapie croniche (5-7%). Tab. 49.6.1

Confronto fra i vari fattori stimolanti

Nome Dosaggio Durata commerciale Filgrastim Pegfilgrastim Lenograstim

Granulokine 5 μg /Kg/die Neulasta 6 mg/ciclo Myelostim 150 μg /Kg/die

14 gg 28 gg

 Filgrastim o GCSF (Granulocyte - Colony - Stimulating Factor) Granulokine f 300 μg u osp ev o sc, fattore umano prodotto con la tecnica del DNA ricombinante che stimola i neutrofili. Se ev va diluito almeno 5 μg / mL e protetto dall’assorbimento da parte dei deflussori di plastica aggiungendo dell’Albumina alla soluzione. Dosaggio: 5 μg /Kg/die sc (preferibile) o ev in 30 min per 14 gg o finché i neutrofili sono > 1.000-5000/mm3 (Freedman, Current Therapy 2008) per poi ridurlo in base alla risposta. Il dosaggio è aumentabile nei casi refrattari fino a 120 μg /Kg/die (Freedman, Current Therapy 2008). La prima dose non deve essere somministrata prima di 24h dal termine della chemioterapia. Risponde >95% dei pazienti con forme congenite, cicliche e idiopatiche, dove è considerato di prima scelta (Freedman, Current Therapy 2008).  Pegfilgrastim ricombinante Neulasta f sc 6 mg. La pegilazione ne ritarda la clearance renale e ne prolunga l’emivita da 3,5h a 15-80h. Dose unica, 6 mg SC per ciascun ciclo di chemioterapia, abitualmente ogni 3 settimane 24h dopo la chemioterapia (Freedman, Current Therapy 2008). Efficacia equivalente a 11 dosi di Filgrastim, sembra destinato a sostituirlo.  Lenograstin Myelostim f 263 μg analogo ai precedenti. Dosaggio: 150 μg /Kg/die ev in 30 min o sc quotidianamente per 28 gg o fino al raggiungimento dell’obbiettivo.  Sargramostim o Molgramostim o GMCSF (Granulocyte-MacrofagiCSF) somministrabile sc o ev. Oltre i neutrofili, stimola anche gli eosinofili e i monociti. Dosaggio: 250 g /m2/die ev in 2h. Data la sua risposta poco prevedibile è di seconda scelta e viene riservata ai casi refrattari.  Sotto studio altri fattori stimolanti l’ematopoiesi tipo le Interleuchine. Dosaggio: 3-15 μg /Kg/die per 14 gg.  Cortisonici (vedi cap 13). Solo in casi selezionati, tipo Sindrome di Felty, alle dosi di 1-2 mg/Kg/die, da sospendere se dopo 3 settimane non c’è stata risposta. Possono essere più dannosi che utili.  Splenectomia. Molto impiegata nella Sindrome di Felty con elevato titolo di anticorpi antineutrofili. Raramente impiegata nei casi idiopatici o secondari a Lupus (che è preferibile trattare con cortisonici). Spesso si ha solo un aumento transitorio.  Miscellanea. Da riservare a casi selezionati. Il Litio per esempio (600 mg 3 volte/die) determina, in certi casi trattati con citostatici, un modesto aumento dei neutrofili. La Plasmaferesi può avere risultati ottimi ma transitori. Le Immunoglobuline alle dosi di 2 g/Kg in dose unica o in 3-4 gg possono avere un effetto positivo ma transitorio nelle forme autoimmunitarie. Il trapianto di midollo, timectomia, gli antitimociti e le globuline antilinfociti possono essere utili in caso di aplasie midollari (vedi cap 48 par 5). In caso

49. Miscellanea ematologica

501

di sindrome di Felty oltre alla terapia antireumatica può essere utile la splenectomia, immunosoppressione, plasmaferesi, immunoglobuline ev e citochine.

7. PORFIRIE  Per approfondire Puy, Lancet 375, 924; 2010

Gruppo di disordini metabolici per alterata funzione di uno dei 7 enzimi coinvolti nella biosintesi dell’Eme. È caratterizzato da 2 sintomi principali: fotosensibilità e disturbi neuroviscerali (Puy, Lancet 375, 924; 2010 ). La forma acuta intermittente rappresenta i 2/3 dei casi e la variegata 1/3, le altre forme sono molto rare (Bonkovsky, Current Therapy 2010).

a) Crisi o attacco acuto

Abitualmente dura diversi giorni, la ripresa è di solito completa ma può impiegare molto tempo, fino a 1 anno nelle forme gravi. La terapia è la stessa nelle 4 forme: acuta intermittente, da deficit di ALA-deidratasi, variegata e coproporfiria ereditaria. La maggior parte delle porfirie epatiche acute richiedono ricovero in ospedale (Puy, Lancet 375, 924; 2010). La forma acuta intermittente e quella da deficit di ALA-deidratasi provocano solo crisi, l’eritropoietica congenita, la cutanea tarda e la protoporfiria interessano solo la cute mentre la variegata e la coproporfiria ereditaria possono determinare entrambe anche se il solo interessamento cutaneo si ha nel 60% dei casi. 1. Rimozione delle cause scatenanti: Quali stress, infezioni, fattori endocrini, farmaci (barbiturici, CAF, Clorochina, Clordiazepossido, Diazepam, α-metil-dopa, Pentazocina, estrogeni ma non sotto forma di patch, ecc), eccesso di alcool e digiuno (Bonkovsky, Current Therapy 2010). 2. Terapia sintomatica: Controllo dell’equilibrio idroelettrolitico (vedi cap 22), in particolare del Calcio, Magnesio e Sodio. In alcuni pazienti (40%) aumenta l’ormone antidiuretico con iponatriemia spiccata. Nei casi moderati 2 L di fisiologica con 5-10% di destrosio o glucosio (> 200 g/die). Analgesici in caso di dolori addominali o muscolari (vedi cap 1): Meperidina o Morfina ma anche Paracetamolo e Aspirina nei casi più lievi (Puy, Lancet 375, 924; 2010). In caso di vomito si ricorrerà all’alimentazione parenterale, reidratazione e a farmaci antiemetici (vedi sotto) (vedi capp 24 e 47 par 2). Riposo in una stanza tranquilla. Utile la Clorpromazina Largactil (vedi cap 15) 25-50 mg/6h im o per os come tranquillante, antiemetico e analgesico (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Se il paziente è tachicardico o iperteso utili i β bloccanti che hanno anche una lieve azione di blocco dell’aminolevulinico sintetasi (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Disturbi del SNC sono presenti nel 20-30% dei casi: ansia, depressione, confusione mentale, allucinazioni, dolori e debolezza muscolare fino alla necessità di assistenza respiratoria e intubazione. Neuropatie periferiche che non rispondono alla terapia con eme o zuccheri, che vanno quindi prevenute con un precoce trattamento. In caso di iponatremia marcata o di convulsioni terapia antiepilettica (vedi cap 76). Il Fenobarbital, il Primidone, la Fenitoina e la Carbamazepina aumentano l’utilizzazione cellulare dell’eme e sono controindicati. Utili il Gabapentin e il Vigabatrin, perché non aumentano i livelli di porfirine, e il solfato di magnesio. 3. Terapia specifica  carboidrati, in soluzione al 10% ev almeno 300 g/die (ma non >600 g/ die), che bloccherebbero l’aminolevulinico-sintetasi e quindi la sintesi del porfirinogeno e dell’acido δ aminolevulinico, interrompendo la maggior parte degli attacchi (Bonkovsky, Current Therapy 2010).  Eme-arginato Normosang f 25 mg. Determina una diminuzione dell’acido δ aminolevulinico. È più efficace delle soluzioni di carboidrati, agisce in tutti i casi ed è di prima scelta negli attacchi acuti (Bonkovsky, Current

502

49. Miscellanea ematologica

Therapy 2010). Più stabile del emeidrossido Panhematin (non in commercio in Italia) e con minori effetti collaterali, in particolare non provoca disturbi della coagulazione e flebiti. Da alcuni è consigliato in associazione precoce alla dieta iperglicidica, senza aspettare 48h, ma va impiegato solo da personale esperto. Effetti collaterali: febbre e tromboflebiti. Per ridurre il rischio di flebiti è consigliabile cambiare vena ogni giorno, o impiegare un catetere centrale o associare a una quantità equimolecolare di Albumina. Dose 3-5 mg/Kg/die diluiti in 100 mL di fisiologica da somministrare in 20 min per 4-5 gg eventualmente ripetibili (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Può determinare un netto miglioramento fino alla risoluzione, che di solito si verifica in 3-5 gg. Tab. 49.7.1

Classificazione delle porfirie umane

1) Porfirie epatiche (Porfirina eritrocitaria libera normale)  Da deficit di porfobilinogeno-sintetasi*  Porfiria acuta intermittente*  Coproporfiria ereditaria*  Porfiria con deficit di ALA-Deidrasi*  Porfiria variegata*  Porfiria cutanea tarda**

2) Porfirie eritropoietiche (Porfirina eritrocitaria libera aumentata)  Congenita**  Protoporfirie**  Porfirie epato-eritropoietiche**

* Porfirie acute / ** Porfirie croniche

b) Terapia cronica

Il trattamento cronico consiste nel prevenire gli attacchi. Evitare alcool e farmaci non sicuri, in particolare quelli che inducono il citocromo P450 e aumentano il turn over epatico dell’eme, come pure prodotti erboristici, diete a basso introito calorico, lunghi periodi di digiuno (Puy, Lancet 375, 924; 2010). In alcune pazienti si manifestano poco prima dei cicli, in questi casi è consigliabile iniziare una dieta iperglicidica 7-14 gg prima o anticoncezionali estroprogestinici o gli analoghi Gn-RH (vedi cap 86 par 6) ma con rischi di osteoporosi per terapie oltre 3-6 mesi (Bonkovsky, Current Therapy 2010). In alcuni casi viene impiegato l’eme per 1-2 gg a metà del ciclo mestruale, una somministrazione cronica di eme presenta il rischio di Emosiderosi. Si potrà ricorrere alla splenectomia per ridurre il grado di emolisi (non tutti concordano sulla sua utilità). La gravidanza non è controindicata, anzi molte pazienti migliorano fino alla fase postpuerperale dove ci può essere un peggioramento. Il rischio di trasmissione della malattia è del 50%, ma solo il 10-20% di questi sarà sintomatico.

Porfirie cutanee

Proteggere la cute dal sole e dai traumi. Di solito i tipici protettori solari sono inefficaci, meglio gli agenti riflettenti allo zinco e titanio. Trattare eventuali infezioni. Evitare l’impiego di alcool e farmaci tossici (vedi sopra). Utili per ridurre i sintomi colestiramina e carbone orale attivato. 1) Porfiria cutanea tarda è la forma più frequente. Fattori predisponenti: alcool, epatiti, terapie estrogeniche, terapie vitaminiche arricchite con ferro (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Il trattamento di scelta, quasi sempre efficace, consiste nella riduzione del ferro tramite Salassi, anche quando i livelli di ferritina non sono elevati (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Occorre mantenere l’Hb attorno a 11 g/100 mL, 250-500 mL ogni settimana per 1-2 mesi e poi ogni mese per 3-6 mesi o finché la saturazione della transferrina è < 16% o la Ferritina è ai valori bassi della norma. Le remissioni possono durare anche anni. I risultati sono positivi nell’80% dei casi e possono essere ancora migliori associando la Deferoxamina Desferal (vedi cap 48 par 6). Se questa terapia non sortisse effetto o fosse controindicata (es anziani, cardiopatici, pneumopatici o anemia) si potrà impiegare l’Idrossiclorochina Plaquenil (vedi cap 74 par 1) 125 mg 2 volte/sett per 3-6 mesi che sembra legarsi alle porfirine ed essere eliminata a livello renale (Bonkovsky, Current

503

49. Miscellanea ematologica

Therapy 2010). Dosi più elevate possono arrecare disturbi per eccessiva mobilizzazione di porfirine dal fegato. L’efficacia è simile alle precedenti terapie. Utile alcalinizzare le urine. Questi pazienti hanno un’incidenza elevata di carcinoma epatocellulare e vanno controllati 2 volte/anno tramite ecografia e misurazione dell’α fetoproteina (Bonkovsky, Current Therapy 2010). In caso di insufficienza renale terminale utile l’eritropoietina che riduce il ferro disponibile incorporandolo nell’emoglobina. 2) Porfiria eritropoietica congenita o Morbo di Günther (descritti finora circa 100 casi in tutto il mondo). Alcuni propongono ipertrasfusioni che riducono l’emolisi, altri il trapianto di midollo e di fegato che, anche se non correggono la malattia, possono salvare la vita. La splenectomia ottiene risultati incostanti. Utilizzabile il carbone attivo 30-60 g/6h. La vitamina A aumenta la tolleranza alla luce solare. Tab. 49.7.2

Tipo di porfirie (Knauppinen, Lancet 365, 2412; 2005) Enzima deficitario

Porfiria

Sintomi

Terapia

Succinil CO-A + Glicina

↓

Ac. δ Amino levulinico

↓

Porfobilinogeno

ALA-Sintetasi

––––

ALA-Deidratasi

Plumboporfiria

Neurolog.

Glucosio + emetina

PGB Deaminasi

P. Acuta intermittente

Neurolog.

Glucosio + emetina

UROIII Sintetasi

P. Eritroproietica

Cutanei

Evitare sole

↓

Uroporfobilinogeno I

↓

Uroporfobilinogeno II

↓

Coproporfobilinogeno

↓

Protoporfirinogeno

↓

Protoporfirina IX + Eme

↓ Eme

congenita

Morbo di Günther P. Cutanea URO-Decarbossilasi Cutanei tarda

Salassi Clorochina

COPRO-Ossidasi

Coproporfiria ereditaria

Cutanei e neurolog.

Glucosio + emetina

PROTO-Ossidasi

P. Variegata

Cutanei e neurolog.

Glucosio + emetina

FERRO-Chelatasi

Protoporfiria eritropoietica

Cutanei

Evitare sole + β-carotene

3) Protoporfiria eritropoietica. Impiegare β carotene, iniziando con 30-60 mg, aumentabili fino a 400 mg/die, puntando a livelli plasmatici di 600-800 μg /dL, che aumentano la tolleranza alla luce solare. Gli effetti sono visibili dopo 2-3 mesi ed è efficace in oltre l’80% dei casi. L’EMA ha raccomandato la concessione di un’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) in circostanze eccezionali per un medicinale a base di Afamelanotide Scenesse impianto sc 16 mg, per la prevenzione della fototossicità negli adulti affetti da protoporfiria eritropoietica (EPP) che hanno alternative terapeutiche limitate. Può risultare utile il trapianto di midollo, apparentemente curativo, ma troppo pericoloso per i casi non complicati. La Splenectomia non è utile. In caso di coinvolgimento epatico non si sono dimostrati utili l’ematina, la colestiramina o i solubilizzanti biliari ma solo il trapianto di fegato.

504

49. Miscellanea ematologica

8. EMOCROMATOSI  Per approfondire Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011

Prevenzione: testare in figli e fratelli la saturazione della trasferrina e i valori della ferritina; ricercare, attraverso i test genetici, la mutazione H63D e C282Y del gene HFE responsabile, se in omozigosi, del 90% dei casi (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). Nei pazienti asintomatici ma con saturazione della Transferrina > 45% è richiesto un approfondimento diagnostico. La biopsia epatica è indicata nei casi dubbi o con valori di Ferritina > 1.000 ng/mL per il rischio di cirrosi. Aumenta il rischio di infezioni rare tipo la Yersinia. Utile l’indice del Ferro epatico che si ottiene dividendo la concentrazione in µmol/g di peso secco per l’età in anni. Abitualmente il valore in caso di Emocromatosi è > 1,9 mentre nei casi di accumulo da altra causa è < 1,9.  Terapia causale è possibile solo nelle forme secondarie.  Salassi. Sono sicuri, efficaci ed economici. Sono di scelta per la rimozione del ferro e la prevenzione dei danni epatici, miocardici e p ancreatici (eccetto quando l’anemia o l’ipoproteinemia li controindicano) in tutti i pazienti con aumento della saturazione della transferrina e della concentrazione della ferritina sierica > 300 mg/mL nell’uomo e > 200 mg/mL nella donna (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). Si inizia con 500 mL 1 volta/sett finché si ottiene un’eritropoiesi ferro-limitata, con valori di Hb < 13 g/dL nell’uomo e < 11 g/dL nella donna, bassi valori della saturazione della transferrina < 30% e di ferritina < 50 µg/L (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011), poi i salassi potranno essere distanziati fino a 1 ogni 3-4 mesi. Ogni salasso di 500 mL contiene circa 250 mg di ferro perché 1 mL di globuli rossi contiene 1 mg di ferro (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). Abitualmente la Ferritina scende di 1μg /L per ogni 3-4 mg di bilancio negativo del ferro. I valori della saturazione della transferrina, in molti casi, rimangono elevati anche se è stato rimosso l’eccesso di ferro mentre la Ferritina si normalizza. Quando l’Hb scende e si stabilizza a 10 g/dL per un mese senza salassi l’eccesso di ferro è probabilmente corretto. A volte può richiedere 2-3 anni. È utile iniziare i salassi prima che inizino i sintomi per prevenire i danni che sono irreversibili e che solo la terapia può arrestare. Se l’eccesso di ferro viene completamente rimosso la spettanza di vita è normale. Molti pazienti sintomatici hanno oltre 20 g di ferro e richiedono ripetuti salassi (30-130 nell’uomo e 10-50 nella donna). Utile associare 1 mg/die di acido folico. In alcuni centri viene eseguita l’Eritrocitoaferesi, che consiste nel prelievo di eritrociti e reinfusione del plasma, con effetti collaterali minori e rimozione doppia della quantità di ferro.  La dieta ha solo scarso valore, evitare alcool, cibi ricchi di ferro e vit C che aumenta l’assorbimento del ferro (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011).  Gli agenti chelanti (vedi cap 45 par 1, cap 48 par 6) hanno un ruolo limitato e sono indicati solo quando i salassi sono controindicati, come nei cardiopatici, se c’è associata anemia o in quelli con accessi difficili. Dosaggio 20-50 mg/Kg. La Deferoxamina va infusa per 10-12h per 5 gg/sett per 2-3 anni nei casi conclamati e per 6-12 mesi nei casi asintomatici. Sotto studio il Deferasirox (vedi cap 48 par 6).  Terapia di un eventuale scompenso cardiaco, diabete, artrite, cirrosi (vedi relativi capitoli). Dei pazienti non trattati 1/3 muore per scompenso cardiaco, 1/3 per coma o carcinoma epatico ed 1/4 per polmonite o ematemesi. I sintomi dello scompenso cardiaco e quelli aspecifici, come faticabilità, malessere, dolori al quadrante addominale superiore destro, epatomegalia, di solito migliorano con i salassi mentre l’artrite e le endocrinopatie (diabete, impotenza, amenorrea e ipogonadismo) solo nel 20% dei casi. Il Diabete è presente nel 70% dei pazienti cirrotici e solo nel 10% dei non cirrotici. Il rischio di carcinoma epatocellulare è, in questi casi, 200 volte superiore e non si riduce con il trattamento. Vi può essere indicazione al trapianto epatico. Il fegato trapiantato tende a non riaccumulare ferro se il donatore è HFE normale.

MIELOLINFOPATIE NEOPLASTICHE

Mi limiterò a riportare i farmaci principalmente usati e un esempio di trattamento, rimandando per il resto a trattati specifici. I farmaci antiblastici sono trattati al cap 17. In caso di Mielolinfopatie acute è di grande importanza la precocità della diagnosi e del trattamento che va iniziato appena possibile, dopo aver corretto le varie anormalità soprattutto biochimiche ed emostatiche. Terapia di sostegno: trasfusioni con emoderivati filtrati per i globuli bianchi per ridurre la sensibilizzazione allogenica che può causare refrattarietà alle trasfusioni di piastrine e compromettere un eventuale trapianto di cellule staminali. Emazie irradiate (vedi cap 91 par13) per prevenire la GVHD e l’esposizione al citomegalovirus (O’Brien, Current Therapy 2008). Eritropoietina e GCSF di solito non vengono somministrate per il rischio di stimolare i cloni maligni (O’Brien, Current Therapy 2008). Eparina, plasma fresco o crioprecipitati in caso di coagulopatie. Profilassi e terapia precoce delle infezioni appena la temperatura è > 38°. Utili gli antibiotici, antivirali e antifungini, da evitare gli antibiotici batteriostatici perché sono inefficaci in pazienti granulocitopenici e possono antagonizzare con quelli battericidi (Grunwald, Current Therapy 2007). Controllo dell’equilibrio acido-base, elettrolitico e della funzionalità renale. In caso di iperleucocitosi (>80.000 blasti/mL) indicata una leucoferesi in emergenza e inizio rapido della chemioterapia per evitare leucocitosi polmonare e cerebrale che può essere fatale, idratazione, citoriduzione con idrossiurea e prevenzione della sindrome da lisi tumorale (vedi cap 17 par 3) (O’Brien, Current Therapy 2008).

1. LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA  Per approfondire Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009 Secondo la classificazione FAB (gruppo Franco-Americo-Britannico) si distinguono: L1 30%, L2 60%, L3 10%.

Nei bambini la variante più frequente è la prima che è caratterizzata da una migliore prognosi. La Leucemia rappresenta il 30-35% dei tumori nei bambini <15 anni (è il cancro più diffuso in questa fascia di età), per l’80% è rappresentata dalla forma linfatica (O’Brien, Current Therapy 2008). Ad eccezione dei pazienti con la forma a cellule B mature trattati con chemioterapia intensa per brevi periodi (alte dosi di Metotrexato, Citarabina e Ciclofosfamide), la terapia si basa su una fase di induzione-remissione, una di consolidamento e una di mantenimento (Pui, Lancet 371, 1030; 2008). Le vaccinazioni andrebbero postposte a 6 mesi dopo la terapia (Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009). Induzione (4-6 sett). Lo scopo è eliminare il 99% delle cellule leucemiche per ripristinare poi una normale emopoiesi (Pui, Lancet 371, 1030; 2008). Vincristina 1,5 mg/m2/sett ev + Prednisone 40 mg/m2/die per 4 settimane per os (alcuni preferiscono il Desametasone che otterrebbe migliori risultati a livello del SNC)+ L Asparaginasi 6.000 U/m2 im nei giorni 3-5-7-10-12-14-17-19-21 + Metotrexato (6 mg < 1 anno, 8 mg tra 1 e 2 anni; 10 mg tra 2 e 3 anni; 12 mg > 3 anni) intratecale nei giorni 1 e 14. Negli adulti e nei casi meno favorevoli, ai primi 3 farmaci si può associare la Daunorubicina 45 mg/m2/die per 3 gg (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei casi più a rischio può essere associata la Ciclofosfamide o altri farmaci. Provoca remissione nel 95% dei bambini a basso rischio e nell’80% dei pazienti ad alto rischio. Alcuni iniziano con 6 agenti più la terapia intratecale. Consolidamento (6 mesi). Lo scopo è eradicare le cellule farmacoresistenti residue per ridurre le recidive. Prednisone da sospendere in 14 gg + 6-mercaptopurina 75 mg/m 2 per os nei giorni 0 e 28 + Metotrexato alle dosi soprariportate nei giorni 0-7-14 e 21. Utilizzabili anche Citarabina, 6 Tioguanina, Vincristina e Asparaginasi (O’Brien, Current Therapy 2008).

506

50. Mielolinfopatie neoplastiche

Mantenimento (2 aa per le femmine e 3 aa per i maschi che hanno prognosi peggiore) (Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009). Si basa su 6 Mercaptopurina giornaliera + Metotrexato settimanale + Vincristina mensile + Desametasone per 5 gg (O’Brien, Current Therapy 2008). La terapia post-remissione è più problematica nell’adulto che nel bambino. Nelle recidive a distanza si impiegano gli stessi farmaci con remissioni nel 50% dei casi. Nelle recidive precoci o in caso di non risposta si ricorre a farmaci tipo Citarabina, Mitoxantrone, Amsacrina con risposta nel 30-40% dei casi. Risultati La remissione completa si ottiene nel 98% dei bambini e nell’85% degli adulti. Sopravvivenza libera da recidive a 5 anni e con i moderni protocolli estesa a 10 anni: 50% degli adulti e 80% dei bambini (O’Brien, Current Therapy 2008). La prognosi è migliore nei casi a «cellule comuni», è più sfavorevole nei casi con un numero iniziale di leucociti superiore a 100.000/mm3 o con allargamento del mediastino o con meningopatia leucemica e nei casi di leucemia a cellule T o B o se associato ad alcune traslocazioni cromosomiche come T(4;11) e T(9;22) . Tab. 50.1.1

Prognosi migliore

 età fra 2 e 10 anni  in assenza di immunocomplessi

 assenza di markers T o B  assenza di cromosoma philadelphia  organomegalia modesta o assente

circolanti di blasti circolanti < 10.000

 numero

e non interessamento del SNC

Di prima scelta nei pazienti < 40 anni è il Trapianto di cellule staminali fra consanguinei durante la fase della prima remissione (50% di risultati positivi, rispetto al 20-30% se fatto durante le recidive) anche se aumenta la mortalità precoce. Negli adulti aumenta la sopravvivenza dal 30-40% al 45-75%. Utile nei casi resistenti e con la presenza del cromosoma philadelphia (Grigoropoulos, BMJ 346, f1660; 2013). Molti pazienti con interessamento del SNC ottengono la remissione completa ma presentano recidive durante la prosecuzione del trattamento. Al fine di diminuire le recidive a livello del SNC (che si verificavano nel 20-50% dei casi), una volta ottenuta la remissione completa, si associa Metotrexato intratecale 5 mg/3 gg (vedi anche cap 17) finché il liquor è «pulito». In alternativa Metotrexato + Citarabina + Idrocortisone (Pui, Lancet 371, 1030; 2008). La Radioterapia può provocare tumori, deficit intellettivi ed endocrinopatie, viene quindi riservata a casi particolari. Se dopo 3-4 anni di terapia non si sono presentate recidive leucemiche alcuni Autori sospendono la terapia. La terapia andrebbe continuata per 2 anni nelle donne e per 3 negli uomini. Il rischio di recidive viene ritenuto molto basso quando il paziente è senza terapia da 4 anni e presenta remissione completa da 7. Prima di sospendere la terapia occorre accertarsi, nel modo più completo, dello stato di remissione con aspirato midollare in 2-3 sedi, biopsia ossea e, nei maschi, biopsia testicolare bilaterale a cielo aperto. Recentemente con l’impiego dell’Imatinib Glivec 600-800 mg/die (vedi par 3), inibitore della tirosinachinasi, i risultati sembrano migliori. Sotto studio Nilotinib e Desatinib (Kolitz, Current Therapy 2009).

2. LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA  Per approfondire Estey, Lancet 368, 1894; 2006 Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009 Rappresenta l’80% delle leucemie acute dell’adulto e il 20% di quelle pediatriche (O’Brien, Current Therapy 2008). Comprende 7 varianti secondo lo schema FAB (gruppo cooperativo Franco-Americano-Britannico): M1: Leucemia mieloide acuta indifferenziata 11% M2: Leucemia più differenziata 30% M3: Leucemia promielocitica acuta 10% M4: Leucemia mielocitica acuta 20% M5: Leucemia monocitica acuta 10%

50. Mielolinfopatie neoplastiche

507

M6: Eritroleucemia acuta 5% M7: Leucemia megacarioblastica acuta 5%. Il trattamento è essenzialmente lo stesso ad eccezione di M5 che risponde bene all’Etoposide Vepesid cpr 50-100 mg che viene associato alle dosi di 75 mg/m2/die per 7 gg. Utile nel tipo M3 la Tretinoina Vesanoid 45 mg/m2/ die in due dosi ai pasti, ha migliorato notevolmente i risultati con remissioni nell’80-90% dei pazienti M 3, va comunque associato alla Daunorubicina. Può provocare una sindrome da acido retinoico, con dispnea, ritenzione di liquidi, secchezza della cute e delle mucose, cefalea, pseudotumor cerebri, ipertrigliceridemia ed alterazioni epatiche, aumento di peso, febbre, versamenti pleurici e pericardici, a volte anche edema polmonare e distress respiratorio da trattare con cortisonici, prontamente perché può essere fatale. In caso di recidive può essere associato l’Arsenico triossido Trisenox 0,15 mg/Kg/die ev in 2h fino a remissione ottenuta (85% dei casi) (Kolitz, Current Therapy 2009). Effetti collaterali: nausea, diarrea, vomito, rash, cardiotossicità (torsioni di punta e allungamento del QT), neurotossicità ed epatotossicità. Le vaccinazioni andrebbero postposte a 6 mesi dopo la terapia (Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009). Induzione: Le dosi sono standard indipendentemente dalla conta cellulare perché puntano a creare un’aplasia midollare, va invece monitorizzata la funzionalità epatica. La mortalità legata alla terapia è del 5-10% (Kolitz, Current Therapy 2009). 45-90 mg/m2 ev da 0 a 2 gg o Idarubicina 12 mg/m2 per 3 gg  Etoposide 75 mg/m2 ev per 7 gg, 6 Tioguanina 100 mg/m2 per os da 0 a 7 gg.  Citarabina 100-200 mg/m2 ev per 3-7 gg  Citarabina intratecale al giorno 0, (20 mg < 1 anno, 30mg < 2 anni, 50 mg < 3 anni e 70mg > 3 anni). Consolidamento: Dopo 4-6 settimane dall’ottenuta remissione (< 5% di mieloblasti):  Citarabina: 300 mg/m2 ev/12h per 12 dosi  Daunorubicina 30 mg/m2 ev al giorno 6. Non è richiesta una terapia cronica di mantenimento (Kolitz, Current Therapy 2009). Risultati: Le remissioni, pur dipendenti dall’età, si ottengono nel 60-80% dei casi, 70-90% < 60 anni e 40-60% > 60 anni. Anche se più dell’85% dei bambini ottengono la remissione, tuttavia meno del 40% rimangono liberi da recidive in 12-18 mesi. Senza ulteriori terapie si hanno recidive nell’85% dei casi entro 1 anno con un periodo medio libero da recidive di 4 mesi. I fattori prognostici negativi sono l’età >40 anni, la citopenia per displasia midollare e alcuni markers immunofenotipici come il CD34. Alcuni hanno proposto, nei casi refrattari, alte dosi di Citarabina (2gr/m2 2 volte/die per 18 dosi). In alcuni casi (35%) si hanno lunghe remissioni (oltre 3-5 anni) sospendendo la terapia e senza recidive. Il trapianto di midollo è divenuto il trattamento di scelta per i giovani < 45 anni in prima remissione con sindrome mielodisplastatica (70% di risultati positivi), condizioni preleucemiche o leucemia secondaria o in seconda remissione e con disponibilità di un donatore compatibile. La disponibilità di un donatore allogenico è limitata al 30-35% (Kolitz, Current Therapy 2009). Fra 45 e 60 anni e non disponibilità di un donatore prendere in considerazione il trapianto di midollo autologo. Le recidive si verificano nel 40% dei trapiantati di midollo e nel 71% dei non trapiantati, anche se la sopravvivenza a 4 anni è sovrapponibile per la mortalità imputabile al trapianto stesso. La risposta è meno soddisfacente in caso di estrema leucocitosi o età > 50 anni o esordio contrassegnato da emorragie o infezioni. Promettente l’impiego degli anticorpi monoclonali, tipo Gemtuzumab Mylotarg (non in commercio in Italia) 9 mg/m2 per 2 volte a distanza di 2 sett che dà di solito una breve remissione, e farmaci in associazione, come Clofarabina e Lestaurtinib, in caso di recidive (O’Brien, Current Therapy 2008). Il trapianto di cellule staminali allogeniche viene consigliato nelle varianti ad alto rischio di recidiva, ma di solito evitato nelle varianti a prognosi favorevole, come nelle traslocazioni T(8;21), T (16;16), Inv (16) (Lowenberg, NEJM 358, 1960; 2008).  Daunorubicina

508

50. Mielolinfopatie neoplastiche

3. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA Rappresenta il 7-15% delle leucemie dell’adulto. Vengono distinte 3 fasi: cronica, accelerata e blastica, che hanno una durata media di 3 anni, 6-18 mesi e 2-6 mesi rispettivamente. Una diagnosi precoce e nuovi protocolli terapeutici hanno un impatto favorevole specie nella Aspetti Clinici 50.3.1 prima fase. La terapia è recentemente cambiata con l’impiego dell’Imatinib o STI-571 Glivec cps 100 mg inibitore della tirosina-chinasi, divenuta il farmaco di scelta perché ottiene una percentuale di successi (80-98%) nettamente superiore alle precedenti terapie (Grigoropoulos, BMJ 346,f1660;2013). Ben tollerato: nausea, vomito, edemi, crampi muscolari, rash, diarrea, neutropenia, riJAMA http://com4pub.com/ tenzione idrica, piastrinopenia, aumento delle transamiqr/?id=353 nasi e della bilirubina. Dosaggio: 400 mg/die per os a pranzo. Una risposta ematologica completa si ottiene nel 98% vs 56% dei casi e citogenetica (scomparsa del cromosoma Philadelphia) nell’87% vs 15% dei casi (The Med. Letter 1283; 2008). Nei pazienti con remissione è necessario un follow up ogni 3 mesi tramite l’analisi molecolare con PCR. Un problema emergente è rappresentato dallo sviluppo di resistenze, alcune possono essere superate con un aumento di dose a 600-800 mg/die.  Il Dasatinib Sprycel cpr 20-50-70 mg da deglutire intere, inibitore multichinasico, è stato approvato dalla FDA come seconda scelta o in caso di resistenza all’Imatinib. Non associare inibitori di pompa o farmaci che influenzano il CYP3A4 (The Med. Letter 1265; 2008). Dose 70 mg/12h (The Med. Letter 1283; 2008). Il Nilotinib Tasigna è approvato in caso di Cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica o accelerata e in pazienti resistenti all’Imatinib (The Med. Letter 1283; 2008). Dose 400 mg/12h. Controindicato in caso di QT lungo, ipocaliemia e ipomagnesiemia (The Med. Letter 1283; 2008).  Bosutinib Bosulif approvato per il trattamento di seconda scelta in tutte le fasi della leucemia (The Med. Letter 1424; 2013).  Il Ponatinib Iclusig cpr 15-45 mg. Dose 45 mg/die. Inibitore della proteina BCR-ABL ed è l’unico efficace contro la mutazione T315l presente nel 20% dei pazienti resistenti al trattamento (The Med. Letter 1424; 2013). Temporaneamente sospeso dalla FDA per il rischio di formazione di coaguli e di grave restringimento dei vasi sanguigni è stato poi reimmesso in commercio con indicazioni più ristrette (The Med. Letter 1434; 2014).  Raramente impiegati oggi l’Idrossiurea e il Busulfano e l’Interferon α-2a o 2b, che dall’80 era di prima scelta, oggi viene raramente impiegato per la sua tossicità (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005).  L’impiego della leucoaferesi non ha dato i risultati sperati e risulta utile solo in casi selezionati, es in gravidanza, accidenti cerebrovascolari o leucocitosi >100.000/mm3, priapismo, insufficienza respiratoria, offuscamento visivo ed alterazione dello stato mentale. Il trapianto di midollo ha risultati buoni specie se fatto durante la fase cronica in pazienti < 20 anni con donatore disponibile ed entro il secondo anno di malattia. Il 70% è libero da leucemia dopo 3-5 anni. Il trapianto allogenico fra fratelli HLA identici è più utile se fatto precocemente (nel 40-70% dei casi se fatto in fase cronica, nel 15-25% se fatto in fase accelerata e nel 15% se fatto in fase blastica) (Enright, Current Therapy 2008). È indicato in pazienti <60 anni con donatore compatibile. Può risultare curativo nel 60% dei casi, <40 anni le percentuali salgono al 70-80%. Oggi il trapianto di cellule staminali viene preso in considerazione solo dopo 6 mesi di trattamento infruttuoso con Imatinib, se il paziente >30 anni, mentre è di seconda scelta se <30 anni (Enright, Current Therapy 2008). In caso di trombocitosi associata si impiega l’Anagrelide Xagrid (vedi cap 49, par 2). La LMC avanzata (accelerata o in fase blastica) si tratta con gli stessi farmaci dell’acuta ma con risultati scadenti. La splenectomia viene riservata a casi selezionati e ha un’efficacia non provata. Le indicazioni:  Splenomegalia sintomatica o progressiva che non risponde alla terapia.  Trombocitopenia che controindica la terapia.  Anemia refrattaria.

509

50. Mielolinfopatie neoplastiche

Risultati: La sopravvivenza media che era di 3-4 anni è salita a 5-6 con l’Interferon ed è destinata a salire, forse oltre i 10 anni, con l’Imatinib.

4. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA Rappresenta la forma più comune di leucemia dell’adulto, colpisce abitualmente in età avanzata con una media attorno ai 70 anni. Data Aspetti Clinici 50.4.1 la natura cronica e indolente della malattia, la terapia è riservata ai casi sintomatici (50%) (progressiva faticabilità, linfoadenopatie sintomatiche, epatosplenomegalia, anemia o trombocitopenia) o ai giovani con malattia avanzata (Grigoropoulos, BMJ 346, f1660; 2013). Negli stadi 0 e I: non è richiesta terapia anche se alcuni ritengono che possa aumentare la sopravvivenza di 10OMaR http://com4pub.com/ 15 anni. qr/?id=354 Nello stadio II: la terapia è indicata solo nei giovani sintomatici senza altre gravi malattie. Negli stadi III e IV: è indicata terapia medica che prolunga di 4 anni la sopravvivenza, che sarebbe altrimenti di 20 mesi. Il trattamento iniziale della leucemia linfatica cronica in stadio avanzato o sintomatico prevede in genere la Fludarabina Fludara, il Rituximab e la Ciclofosfamide (The Med. Letter 1455; 2015). La recente introduzione degli anticorpi monoclonali in associazione all’agente alchilante ha consentito di ottenere efficacia anche nei pazienti anziani e in caso di intolleranza alla chemioterapia (The Med. Letter 1455; 2015). La sopravvivenza media è 6 anni, il 25% supera i 10 anni. Con la Fludarabina la sopravvivenza a 2 anni è > 90%. In questo caso è più importante decidere quando trattare che come trattare. Tab. 50.4.1

Classificazione (Brentjens, Current Therapy 2005)

Stadio Caratteristiche cliniche 0 I II III IV

Sopravvivenza in anni

Linfocitosi ≥ 15.000 > 10 Infiltrazioni linfocitiche nel midollo ≥ 40% Linfocitosi più linfoadenopatia >8 Linfocitosi più allargamento della milza e/o del fegato 6 Linfocitosi più anemia (Hb < 11 g/100 mL) 2 Linfocitosi più trombocitopenia (< 100.000/mm3) 2

Tab. 50.4.2 1) 2) 3) 4) 5)

Indicazioni al trattamento (Brentjens, Current Therapy 2005)

anemia con Hb < 11 g/100 mL sintomi piastrinopenia < 100.000/µL linfoadenopatie dolenti raddoppio del numero dei linfociti in < 3 mesi con linfocitosi > 100.000/µL

 Antineoplastici (vedi cap 17): la Fludarabina Fludara ha sostituito il Clorambucile che, alle dosi di 0,5-1 mg/Kg/3 sett per 6 mesi, era il farmaco di scelta. Ottiene una più alta percentuale di risposte e per tempi più prolungati. Si ottengono risposte positive nell’80% dei casi (vs 50%) con il 35% di remissioni complete (vs <5%). Dosaggio: 25 mg/m2/die ev per 5 gg/mese per 4-6 mesi. La Fludarabina è controindicata in caso di anemia emolitica autoimmune perché può aggravare il caso. Spesso associata a Ciclofosfamide (250mg/m2/per 3gg) e all’anticorpo monoclonale Rituximab perché dà migliori risultati (Enright, Current Therapy 2008). L’effetto immunosoppressore è potente e può durare mesi o anni e le trasfusioni andranno fatte con prodotti irradiati e controlli per il CMV (Enright, Current Therapy 2008).  La Pentostatina, Nipent f ev 10 mg, analogo purinico risulta meno mielotos-

510

50. Mielolinfopatie neoplastiche

sico della Fludarabina e può rappresentare una valida alternativa con risposte positive nel 74% e complete nel 19%. Dosaggio: 4 mg/m2/15 gg.  Bendamustina cloridrato Levact, nuovo agente alchilante che agisce attivando le risposte al danno al DNA e induzione dei geni p53-dipendenti che attivano l’apoptosi. Approvato dalla FDA. Dosaggio in monoterapia 100 mg/m2 ev nel giorno 1 e 2 del ciclo di 28 gg per 6 cicli se associata a Rituximab 70 mg/m2 (The Med. Letter 1299; 2009). Effetti collaterali: neutropenia, piastrinopenia, nausea, vomito, febbre e affaticamento. A volte dà una sindrome da infusione con febbre, ipotensione, brividi, rigidità e mialgie. Non dovrebbe essere usata nelle disfunzioni epatiche e renali moderato gravi (The Med. Letter 1299; 2009).  Anticorpi Monoclonali: (vedi cap 17) promettente l’associazione con il Rituximab Mabthera f im o ev 100-500 mg alle dosi di 375 mg/m2/3 volte/sett e l’Alemtuzumab Mabcampath f ev 30-100-500 mg alle dosi di 30 mg SC 3 volte/sett (forse più attivo ma anche più tossico) che determinano lisi dei linfociti B con una risposta nel 33% dei casi refrattari alla Fludarabina. L’Ofatumumab Arzerra anticorpo anti CD20 approvato dalla FDA nei casi refrattari alla Fludarabina e all’Alemtuzumab. Effetti collaterali: reazioni infusionali pericolose e leucoencefalopatia (The Med. Letter 1341; 2011). Recentemente approvato dalla FDA in associazione a Clorambucile, l’Obinutuzumab Gazyvaro, anticorpo monocolonale umanizzato anti-CD20 (The Med. Letter 1455; 2015)  Cortisonici (vedi cap 13): aumentano le infezioni e non migliorano i risultati ottenibili con il Clorambucil quindi riservati, ad alti dosaggi tipo 1 mg/Kg/die, in caso di:  pazienti trattati con radioterapia e antineoplastici e divenuti refrattari;  anemia emolitica autoimmune dopo splenectomia. Il 15-20% dei pazienti sviluppa delle malattie autoimmuni trattabili con cortisonici;  grave piastrinopenia con sostituzione midollare globale.  Inibitore delle chinasi: approvato dalla FDA l’Ibrutinib Imbruvica per il trattamento di seconda linea (The Med. Letter 1440; 2014). Dose: 420 mg/ die (The Med. Letter 1440; 2014). Approvato inoltre per la macroglobulinemia di Waldenstrom e per il linfoma mantellare, una rara forma di linfoma nonHodgkin a cellule B (The Med. Letter 1440; 2014). Effetti collaterali: diarrea, nausea, rash, febbre, edemi periferici, infezioni, citopenie e astenia (The Med. Letter 1440; 2014). Metabolizzato dal CYP3A (The Med. Letter 1440; 2014). La monoterapia ha determinato risposte prolungate in elevata percentuale (The Med. Letter 1440; 2014). L’Idelalisib è stato approvato in associazione con il Rituximab per il trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante (The Med. Letter 1455; 2015).  Inibitori selettivi della Bcl-2. La Bcl-2 è proteina anti-apoptotica sovraespressa in molte cellule LLC che aumenta la sopravvivenza delle cellule tumorali ed è associata a un’aumentata resistenza alla chemioterapia. Recentemente approvato dalla FDA il Venetoclax Venclexta cpr 10-50-100 mg (non disponibile in Italia) per il trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) nei pazienti con una delezione 17p che hanno ricevuto almeno una terapia pregressa. Il Venetoclax si lega direttamente alla Bcl-2 e induce l’apoptosi in vitro nelle cellule tumorali che sovraesprimono la proteina (The Med. Letter 20; 2016).  Promettenti: Lenalidomide, Ofatumumab e Acadesina.  Trapianto di midollo. Sono stati impiegati sia il trapianto autologo sia quello allogenico (preferibile) ma con elevata mortalità, un’alta percentuale di recidive e solo una minima parte di remissioni durature. L’allotrapianto ha maggiori probabilità di successo prima delle polichemioterapie con complicanze infettive (The Med. Letter 1341; 2011). Indicazioni: pazienti < 55 anni con donatore compatibile e malattia avanzata e refrattaria. Può essere curativo.  Radioterapia. Impiegata di solito nel trattamento locale di grosse masse linfoghiandolari o di una cospicua splenomegalia con sintomi da compressione o di manifestazioni cutanee della malattia. Risulta meno efficace rispetto alla mieloide cronica.  La Splenectomia viene riservata ai casi con iperplenismo refrattario.  Contrastanti i risultati con l’impiego della Linfocitoaferesi e dell’Interferon.  Terapia delle complicanze: anemia, sanguinamento e infezioni, rappresentano

50. Mielolinfopatie neoplastiche

511

una delle principali cause di morte e sono legate all’immunosoppressione e alla disfunzione delle cellule-T e dei neutrofili (Brentjens, Current Therapy 2005). In caso di febbre neutropenica, definita come febbre >38°C con conta dei neutrofili <500 mm3, è raccomandato l’uso empirico di Piperacillina/Tazobactam (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). Consigliata inoltre la vaccinazione antinfluenzale, per lo pneumococco e per Haemophilus influenzae (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). È indicata la trasfusione di piastrine quando la conta <10.000 mm3 o in caso di febbre se <20.000 mm3 oppure se presenti sintomi di sanguinamento con conta piastrinica di circa 50.000 mm3. Da evitare l’uso di FANS (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). La profilassi con fattori stimolanti la maturazione dei granulociti come Pegfilgrastim o Filgrastim (vedi cap 49 par 6) ridurrebbe il rischio di febbre neutropenica nel 50% dei pazienti (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). Viene, infatti, utilizzata in pazienti che eseguono regimi chemioterapici ad alta incidenza di sviluppo di febbre neutropenica oppure in pazienti >65 aa, in presenza di importanti comorbidità o precedenti clinici, o in presenza di compromissione del midollo osseo da parte di chemio o radioterapia (Bennett, NEJM 368, 1131; 2013). Posologia: Filgrastim 5 mg/kg/die s.c. fino al raggiungimento di una normale conta neutrofila, Pegfilgrastim 6 mg/die s.c. all’inizio di ciascun ciclo chemioterapico. Entrambi i farmaci vanno somministrati dopo circa 24 ore dall’infusione della chemioterapia (Bennett, NEJM 368, 1131; 2013). Altre possibili complicanze a lungo termine possono essere rappresentate da neuropatia periferica, soprattutto dopo chemioterapia con alcaloidi della Vinca, cardiomiopatia, soprattutto in caso di antracicline, ipotiroidismo, ipogonadismo, aumentata resistenza all’insulina e dislipidemia (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013).

5. MISCELLANEA o Reticoloendoteliosi leucemica (Hairy cell leukaemia). I casi asintomatici non vanno trattati e il 10% non richiede mai terapia. Di scelta la 2 Clorodeossiadenosina o Cladribina Leustatin 0,14 mg/Kg/die per 7 gg con risposte positive nel 95% dei casi e remissione completa nell’80%. L’α 2b Interferone oggi viene meno impiegato. L’Azacitidina ottiene remissioni durevoli in oltre l’80% dei casi. La sopravvivenza media era di 6 anni e solo un terzo dei pazienti sopravviveva > 10 anni mentre ora oltre il 90% sopravvive > 10 anni. Splenectomia quando c’è ipersplenismo sintomatico o resistenza alla chemioterapia, è efficace nel 90% dei casi con il 50% di recidive a 18 mesi. Le infezioni e le emorragie sono ancora le cause più frequenti di morte.  Leucemia Prolinfocitica: La prognosi è cattiva. Si impiega la Splenectomia, la Leucoaferesi, la Chemioterapia, ma non si conosce la terapia ottimale. La sopravvivenza media è 3 anni.  Mielofibrosi: L’unico farmaco approvato dalla FDA è il Ruxolitinib Jakavi cpr 5-10-15-20-25 mg dose 15-25 mg/12h, in base alla conta piastrinica (The Med. Letter 1387; 2012). Il farmaco andrebbe sospeso se dopo 6 mesi non vi è riduzione della milza o miglioramento della sintomatologia (The Med. Letter 1387; 2012). È un inibitore della chiasi JAK (The Med. Letter 1387; 2012). Effetti collaterali: piastrinopenia, astenia, ematomi, cefalea, sindrome da risposta infiammatoria sistemica alla sospensione (The Med. Letter 1387; 2012). Consigliata una sospensione graduale con somministrazione di cortisonici (The Med. Letter 1387; 2012). Metabolizzato da CYP3A4. Se l’anemia è moderata e la milza non è dolente non è richiesta terapia. Nel caso di anemia più importante si potranno impiegare Androgeni (vedi cap 48 par 5). Molti pazienti devono ricevere ripetute trasfusioni. Nel caso di Splenomegalia dolente si potrà impiegare del Busulfan 2 mg 1-3 volte/sett o l’irradiazione. La Splenectomia è indicata in caso di frequenti crisi dolorose, grave trombocitopenia o quando sono richieste troppe trasfusioni. In caso di anemia emolitica con sequestro splenico si ricorrerà al Prednisone 1 mg/Kg/die o alla splenectomia. Talvolta risulta utile l’α-Interferon 2-5 Mil. 3 volte/sett o l’Eritropoietina. In caso di crisi blastiche si impiegherà la Mercaptopurina 2,5 mg/Kg/die. La sopravvivenza media, dal momento della diagnosi, è 5 anni; in alcuni casi può rimanere quiescente per vari anni anche senza trasfusioni. La morte è dovuta a emorragie, infezioni o crisi blastiche. Il trapianto di midollo può avere successo nel 50% dei casi.  Tricoleucemia

512

50. Mielolinfopatie neoplastiche

6. SINDROMI MIELODISPLASICHE Si tratta di emopatie prolungate senza stigmate di anaplasia franca e invasiva. Negli USA ogni anno se ne verificano 7.000-12.000 casi. Classificazione secondo il FAB (gruppo cooperativo Franco-Americano-Britannico):  Anemia refrattaria (AR): sopravvivenza media 3-4 Aspetti Clinici 50.6.1 anni; meno del 28% evolve in Leucemia mieloide acuta (LMA), ma altri casi evolvono verso l’aplasia midollare.  Anemia sideroblastica idiopatica acquisita (ASIA): sopravvivenza media 10 anni; solo il 7-10% evolve in LMA; rischio di emocromatosi secondaria alle trasfusioni.  Anemia refrattaria con eccesso di blasti (AREB): OMaR sopravvivenza media 8-12 mesi con alto rischio (20http://com4pub.com/ qr/?id=355 60%) di evoluzione leucemica. Cause di morte: infezioni, emorragie, emocromatosi, malattie intercorrenti.  Anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione.  Leucemia mielomonocitica cronica (LMMC): sopravvivenza media è 12-24 mesi con un 20-60% di evoluzione in LMA. Nei pazienti anziani con AR, ASIA e AREB o LMMC senza segni evolutivi si cercherà di correggere i segni dell’insufficienza midollare con trasfusioni per l’anemia ed Eritropoietina 30.000 U./sett o fattori di crescita midollari (in caso di forte fabbisogno vedi emocromatosi). In caso di ASIA si può tentare con la Vit. B6, che alle dosi di 300 mg/die per 2-3 mesi, può migliorare il quadro nel 20% dei casi. Utile per ridurre le trasfusioni nei pazienti con deplezione 5q la Lenalidomide Revlimid analogo della talidomide. Gli androgeni possono essere impiegati per almeno 6 mesi, ma con limitati benefici. Gli steroidi possono risultare utili in alcuni casi di neutropenia o piastrinopenia. Nei pazienti giovani e in quelli con AREB in trasformazione e in quelli con forme secondarie si può prendere in considerazione la terapia antiblastica, ma una Polichemioterapia aggressiva, analoga a quella della Leucemia Mieloide Acuta, pur consentendo remissioni nel 30-40% dei casi, non migliora la sopravvivenza per l’alta morbilità e mortalità. In casi limitati può essere preso in considerazione anche il trapianto di midollo con guarigione nel 30-50% dei casi. Terapia antimicrobica per le infezioni opportunistiche dovute all’immunodeficienza. L’Azacitidina Vidaza f sc 100 mg (vedi cap 17). Analogo pirimidinico della citidina, 75mg/ m2/die per 7gg da ripetere ogni 4 sett. Migliora la qualità della vita e prolunga la sopravvivenza di 6 mesi. La risposta si ha nel 23% dei casi con riduzione dell’incidenza di leucemie. Promettente la Decitabina Dacogen (non in commercio in Italia) 50 mg f ev, analogo pirimidinico della Citidina approvato dalla FDA, ma può causare mielodepressione (The Med. Letter 1247; 2007).

7. MORBO DI HODGKIN  Per approfondire Townsend, Lancet 380, 836, 2012 Terapia

È uno dei tumori più facilmente curabili, con sopravvivenza del 90% per gli stadi precoci e 50% per quelli avanzati. Oggi non vengono più usati i campi ampi ma viene utilizzata la miniradioterapia selettiva tridimensionale con minori effetti collaterali. Ad oggi lo scopo è minimizzare gli effetti tossici della terapia mantenendo gli stessi risultati.

Protocolli di chemioterapia

1) ABVD: Adriamicina o Doxorubicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina. Da ripetere ogni 28 gg. Di scelta, specie se la fertilità è importante. Da solo o associato alla Radioterapia è di prima scelta (Armitage, NEJM 363, 653; 2010). Provoca minori effetti collaterali ma maggiore fibrosi polmonare. Protocolli più intensivi e più brevi sembrano promettenti. 2) Stanford V: Doxorubicina, Vinblastina, Nitrogeno Mostarde, Vincristina, Bleomicina, Etoposide, Prednisone. Da somministrare per 3 cicli in 12 settimane seguiti dalla Radioterapia su adenopatie > 5 cm o su noduli splenici macroscopici.

513

50. Mielolinfopatie neoplastiche

3) MOPP: Mecloretamina, Vincristina (Oncovin), Procarbazina, Prednisone. 6 cicli di 2 settimane. Il ciclo è modificabile se non c’è risposta completa. Tra un ciclo e l’altro si fanno 4 settimane di riposo. I risultati sono meno favorevoli che con ABVD, impiegato quindi in pazienti con cardiopatia o pneumopatia che non possono prendere Doxorubicina e Bleomicina. La remissione completa con il MOPP si ha in oltre il 92% dei casi agli stadi IIA-IIB e IIIB non precedentemente trattati (e nel 60% delle recidive) e l’87% di questi non presenta recidive. Per ridurre la tossicità sono stati proposti protocolli diversi es MVPP dove la Vinblastina sostituisce la Vincristina. 4) Altre associazioni CHOP: Ciclofosfamide + Doxorubicina + Vincristina + Prednisone ACVBP: Ciclofosfamide + Doxorubicina + Vindesina + Bleomicina + Prednisone EVA: Etoposide + Vinblastina + Adriamicina. Gemtacibina +Doxorubicina + Vinorelbina BEACOPP: Bleomicina, Etoposide, Doxorubicina, Ciclofosfamide, Vincristina, Prednisone. Tab. 50.7.1 Protocollo di comportamento in caso di Leucopenia o Piastrinopenia durante il trattamento con MOPP  Globuli bianchi > 4.000 3.000-4.000 2.000-3.000 1.000-2.000 < 1.000

Dosaggio dei farmaci 100% di tutti 4 i farmaci 100% di Vincristina, 50% degli altri 100% di Vincristina, 25% degli altri 50% di Vincristina, 25% degli altri sospendere il trattamento

 Piastrine > 100.000 50-100.000 < 50.000

Dosaggio dei farmaci 100% di tutti 4 i farmaci 100% di Vincristina, 25% degli altri sospendere il trattamento

Tab. 50.7.2

Fattori prognostici negativi per l’Hodgkin avanzato (Canellos, Current Therapy 2005)

Numero Liberi da di fattori recidive 0-2 70-88%  Albumina: < 4 g/dL  Età: > 45 anni  Emoglobina: < 10 g/dL  Globuli bianchi: > 15.000/mm3 3 60%  Sesso maschile  Linfociti: < 500/mm 4 50-55%  Stadio IV  Linfociti < 8% dei Globuli bianchi > 5 45%

Protocolli di terapia

La chemioterapia è la terapia principale e come la radioterapia è in continua evoluzione, vanno tenuti presenti vantaggi e svantaggi di entrambe. Scoperta in gravidanza, in pazienti asintomantici e in fase precoce, si può attendere il parto per iniziare la terapia, se è necessario intervenire è consigliato ABVD o regimi simili (Armitage NEJM 363, 653; 2010). Gli anziani hanno spesso risultati inferiori perché non resistono all’aggressività della terapia (Armitage NEJM 363, 653; 2010). Spesso usate le linee guida della National Comprehensive Cancer Network. In caso di pazienti asintomatici non bulky e in stadio precoce, con sedimentazione eritrocitaria <50 mm/h, < di 4 regioni linfonodali, ≤ 1 sede extranodale, consigliato solo ABVD oppure ABVD o Standford ± radioterapia (Armitage NEJM 363, 653; 2010). In caso di bulky va associata radioterapia (Armitage NEJM 363, 653; 2010). I 4-6 cicli diventano ≥ 6 se il rischio di fallimento della terapia è elevato (Armitage NEJM 363, 653; 2010). PET per vedere la risposta dopo 2 cicli o 12 sett in base al tipo di terapia Negli stadi III B e IV: sei cicli di ABVD e in alternativa il regime Stanford V con sopravvivenza a 5 anni del 50-60%. Nelle fasi avanzate il ruolo della radioterapia è meno chiaro. Per le ricadute e le patologie refrattarie: alte dosi di chemioterapia con o senza radioterapia con il supporto di trapianto di cellule staminali autologhe. Nei tipi a predominanza linfocitaria si utilizza principalmente la radioterapia (Straus, Current Therapy 2008). In casi selezionati si ricorre al trapianto di midollo o agli anticorpi monoclonali.

514

50. Mielolinfopatie neoplastiche

8. LINFOMI NON HODGKIN Linfoma di Burkitt (vedi cap 17 par 2). La sopravvivenza media nelle forme indolenti è 7-10 anni. Nelle forme ad alto grado curate, il 50% ha una sopravvivenza a lungo termine, l’altro 50% di 1-2 anni, le non curate di settimane o mesi. La terapia convenzionale (R-CHOP) è composta da Rituximab (375 mg/m2 ev), Ciclofosfamide (750 mg/m2 ev), Doxirubicina (50 mg/m2 ev), Vincristina (1,4 mg/m2 ev) e Predisone (100 mg per os). I cicli di terapia, somministrati ogni 21 giorni, sono impostati secondo l’indice prognostico internazionale (Maloney, NEJM 366, 2008; 2012).Recentemente approvata dalla FDA la Bendamustina cloridato Treanda (vedi par 4) (The Med. Letter 1299; 2009). Con dosaggio in monoterapia di 120 mg/m2 nei giorni 1 e 2 del ciclo di 21 per 8 cicli in caso di associazione al Rituximab 90 mg/m2 nei giorni 2 e 3 del ciclo di 28 giorni (The Med. Letter 1299; 2009). Tab. 50.8.1 Protocollo di trattamento dei linfomi non Hodgkin Stadio Frequenza Età Terapia 1) Basso grado Circoscritto 10% Tutte Esteso 90% Tutte 2) Intermedio Circoscritto 30% Tutte Esteso 70% < 70 > 70 3) Alto grado Tutti 100% < 60 > 60

Radioterapia Chemioterapia Chemio + Radio Polichemioterapia Chemio individualizzata Chemioterapia + Trapianto di midollo + Trattamento SNC Chemioterapia palliativa

caso di basso grado di malignità la radioterapia negli stadi I e II può indurre remissioni complete di lunga durata. Nelle forme aggressive localizzate di solito si eseguono 3 cicli di R-CHOP seguito da radioterapia, oppure in alternativa 6-8 cicli di R-CHOP (Maloney, NEJM 366, 2008; 2012). Spesso è possibile, data la natura indolente della malattia, “watch and wait” cioè attendere con la chemioterapia (Rice, Current Therapy 2009).  Nel caso di grado intermedio di malignità la chemioterapia può guarire la malattia, il tasso di risposta completa è > 80%, duratura nell’80%. I pazienti agli stadi III e IV, > 60 anni con interessamento di sedi extralinfonodali multiple o in scadenti condizioni generali hanno minori possibilità di guarigione.  Nel caso di alto grado di malignità: la polichemioterapia (R-CHOP) viene ripetuta per 6-8 cicli (Maloney, NEJM 366, 2008; 2012); tale associazione fa salire i casi liberi da progressione dal 30% al 54% (Rice, Current Therapy 2009).  Utile nelle forme follicolari recidivanti e refrattarie al Rituximab un trattamento singolo a base di Bexxar (non in commercio in Italia) che consiste nella combinazione di due anticorpi monoclonali il Tositumomab e il Tositumomab radiomarcato con J131. Si lega all’antigene CD20 presente sulla superficie di oltre il 90% delle cellule B maligne. Le risposte si hanno nel 60-70% dei casi per 7-15 mesi. Effetti collaterali: neutropenia, piastrinopenia, infezioni delle vie respiratorie (50%), reazioni allergiche, ipotiroidismo e leucemie. La dose viene calcolata in base alle radiazioni μg emesse dopo la prima dose. Occorrono precauzioni dato che il paziente emette radiazioni μg . Utile anche nelle forme follicolari avanzate come trattamento iniziale in unica dose. Il 95% presenta una qualche risposta e il 75% ha una risposta completa. Un altro anticorpo radiomarcato e legato all’Ittrio90 è rappresentato dalI’Ibritumomab Zevalin f ev 3,2 mg con efficacia analoga al precedente ma richiede meno precauzioni perché emette radiazioni β. Alcuni pazienti con linfoma ad alto grado di aggressività possono avere indicazione al trapianto allogenico con guarigione nel 50% dei casi.  Nel

9. MIELOMA MULTIPLO O PLASMOCITOMA  Per approfondire Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011 Rappresenta la seconda neoplasia ematologica per frequenza (10-15%) ed è responsabile del 15-20% delle morti per tumore ematologico e del 2% delle morti per cancro (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Colpisce prevalentemente

515

50. Mielolinfopatie neoplastiche il sesso maschile e la razza nera. In genere colpisce gli anziani, con età media alla diagnosi di 70 anni, sebbene la diagnosi debba essere considerata in qualsiasi età, poichè il 15% dei casi sono diagnosticati prima dei 60 anni e il 2% prima dei 40 anni (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). La diagnosi è basata sui criteri dell’International Myeloma Working Group (vedi Tab. 50.9.1).

Aspetti Clinici 50.9.1

NHS http://com4pub.com/qr/?id=356 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=357

Tab. 50.9.1 Criteri diagnostici dell’International Myeloma Working (Smith, BMJ 346, f 3863;2013) Mieloma sintomatico: (necessari tutti e 3 i criteri) - plasmacellule monoclonali nel midollo ≤10% - proteine monoclonali nel siero o nelle urine (nei casi di m. non secretore, presenza di plasmacellule monoclonali 30%) - evidenza di danno d’organo o di tessuto da mieloma: - ipercalcemia (>10.5 mg/dL (2.6 mmol/L) o ai limiti superiori della norma; - insufficienza renale (creatinina >2 mg/dl) - anemia: Hb <10 g/mL - lesioni osteolitiche, osteoporosi o fratture patologiche Mieloma asintomatico (entrambi i criteri): - componente monoclonale ≤30 g/L o plasmacellule monoclonali nel midollo 10% - assenza di danni d’organo o di tessuto MGUS (necessari tutti e 3 i criteri): - componente monoclonale <30 g/L - plasmacellule monoclonali nel midollo <10% - assenza di danni d’organo o di tessuto

Pazienti con MGUS (rischio di progressione a mieloma entro un anno dell’1%) o mieloma asintomatico (rischio di progressione alla forma sintomatica entro l’anno pari al 10%) non vanno trattati, ma tenuti sotto osservazione, perché al momento non ci sono trattamenti in grado di ritardare o prevenire la progressione della MGUS a mieloma (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Il trattamento del mieloma sintomatico negli ultimi anni si è modificato con l’introduzione di nuovi farmaci come Bortezomib, Talidomide e Lenalidomide (Smith, BMJ 346, f3863; 2013), mentre fino a qualche anno fa si parlava di trattamento palliativo (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). L’approccio terapeutico dipende dall’età e dalle comorbidità. La chemioterapia iniziale è mirata a ottenere la maggiore risposta con la minore tossicità. Nei pazienti giovani (<65 anni) si utilizzano alte dosi di chemioterapia con trapianto di cellule staminali autologhe, mentre nei pazienti anziani o con importanti comorbidità si utilizza unicamente la chemioterapia (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). La risposta al trattamento è indicata dalla riduzione della quota di componente monoclonale (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). La maggior parte dei pazienti risponde a un trattamento iniziale e presenta quindi un periodo di stabilità clinica. Per la mancanza di un terapia curativa, le recidive sono inevitabili (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). In questo caso, circa la metà dei pazienti risponde alla chemioterapia una seconda volta, utilizzando farmaci analoghi o differenti. Le successive recidive diventano quindi meno responsive al trattamento fino a giungere allo stadio terminale refrattario, con manifestazioni extramidollari e citopenia (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Nei pazienti <60aa la sopravvivenza a 10aa è del 30% (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). La sopravvivenza media è di 5aa al primo stadio e 1aa al terzo (Tiedemann, Current Therapy 2010). Il 3% ha solo una lesione ossea senza interessamento midollare. Sono consigliate le vaccinazioni per l’influenza, l’haemophilus e pneumococco anche se ottengono risposte subottimali. a) Mantenere una diuresi abbondante (> 3 L/die) per evitare precipitazione di proteine. La plasmaferesi non sembra di grande utilità. b) Incoraggiare i movimenti ma evitare i traumi. c) Tromboprofilassi: alcune associazioni di farmaci possono favorire alcuni effetti collaterali, come Talidomide o Lenalidomide + Desametasone o chemioterapia che sembrano avere una maggiore incidenza di trombosi venosa e arteriosa e quindi

516

50. Mielolinfopatie neoplastiche

richiedono una tromboprofilassi per i primi 6 mesi (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). In caso di rischio standard è indicata Aspirina a basse dosi, in caso di rischio più elevato consigliabili eparine a basso peso molecolare (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). La terapia andrebbe sospesa in caso di eventi tromboembolici ma ripresa appena possibile (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). d) Trapianto di midollo da donatore HLA compatibile è di scelta, nei rari casi nei quali è disponibile. Il trapianto allogenico ha scarsa importanza perché raramente fattibile (solo il 5-8% dei pazienti è candidato, perché il donatore si ha solo nel 30% dei casi, ma l’80% dei pazienti è > 50 anni e il 20% è in insufficienza renale) (Tiedemann, Current Therapy 2010). Il trapianto allogenico è da donatore, mentre l’autologo è dallo stesso paziente. Il trapianto di cellule staminali periferiche autologhe ha virtualmente sostituito il trapianto di midollo e ha ridotto la contaminazione con cellule del mieloma. Consiste nell’infusione ev di cellule progenitrici emopoietiche prelevate o da midollo osseo, con aspirazione dalla cresta iliaca, o dal sangue periferico, raccolte con l’aferesi dopo stimolazione farmacologica. Il prelievo viene fatto prima di esporre il paziente al trattamento con antineoplastici. Anche se non curativo, prolunga la risposta alla terapia, il periodo libero da malattia e la sopravvivenza (Harousseau, NEJM 360, 2645; 2009). Ha una mortalità dell’1%. Le problematiche sono legate al fatto che il mieloma non è eradicato neanche con dosi elevate di chemioterapia e che le cellule staminali sono contaminate dai loro precursori. Indicato nei pazienti ≤ 65 aa con un buon performance status per i quali rappresenta il trattamento principale (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). La chemioterapia per l’induzione viene di solito fatta con Talidomide e Desametasone così da non danneggiare i precursori ematopoietici (Tiedemann, Current Therapy 2010). Maggiori evidenze sono state riportate per i regimi a base di Bortezomib, usati insieme a Desametasone e solitamente un terzo agente, quale Talidomide, Doxorubicina, o Ciclofosfamide (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Essendo la trombosi venosa profonda un effetto collaterale della Talidomide sono consigliati Warfarin o Eparina a basso peso molecolare o in alternativa Aspirina. Per ridurre le recidive utili le associazioni di Prednisone + Lenalidomide o Bortezomib o Talidomide (Harousseau, NEJM 360, 2645; 2009). e) Terapia antiblastica Di seconda scelta rispetto al trapianto di cellule staminali (vedi sotto), viene riservato ai pazienti > 70 anni o nei pazienti più giovani nei quali non è possibile effettuare il trapianto per associata cardiopatia o insufficienza respiratoria o renale. La gestione delle recidive dipende dal precedente trattamento, dalla durata della remissione e dalle comorbidità. In genere, viene ripetuto il trattamento precedente qualora il risultato sia in grado di indurre remissione di una durata di 12 mesi o più. Nel caso di una prima recidiva si utilizza Bortezomib, mentre Lenalidomide è utilizzata per le successive recidive (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). L’associazione con corticosteroidi ne aumenta l’efficacia. Un secondo trapianto autologo di cellule staminali può essere considerato in pazienti giovani e abbastanza in forma e che abbiano ottenuto una lunga remissione (> 18 mesi) dopo il primo trapianto (Smith, BMJ 346, f 3863; 2013). In caso di recidive dopo oltre 6 mesi il trattamento va ripetuto, ma non è consigliata una terapia cronica. Più efficace della radioterapia specie per i dolori acuti. Di seguito i farmaci più usati nei vari regimi proposti:  Melfalan 4 mg/m2 per 7 gg + Prednisone 40 mg/m2 per 7 gg. Talidomide 100 mg/die per 4 sett per 6 cicli con una risposta del 76% (Tiedemann, Current Therapy 2010). Prima di abbandonare questa terapia devono essere praticati almeno 3 cicli dato che la risposta può tardare anche oltre 12 mesi. Dato l’assorbimento intestinale incostante sono preferibili somministrazioni a digiuno (30 min prima di colazione). Abitualmente è ben tollerato. Ottiene risposta lentamente (alcuni mesi) e soltanto nel 50% dei pazienti, sopravvivenza media di 3-4 anni rispetto ai 10 mesi dei non responders. Se i globuli bianchi sono < 1.500 e le piastrine < 100.000/mm3 si ritarda il ciclo successivo. Una terapia cronica non influenza la sopravvivenza. L’associazione con Bortezomib migliora la percentuale di risposta, il tempo di progressione e aumenta il tempo di sopravvivenza di 13 mesi (Smith, BMJ 346, f 3863; 2013). L’associare i Cortisonici è senza benefici sulla sopravvivenza. Ad alte dosi (200 mg/ m2) è il più impiegato per la preparazione al trapianto di cellule staminali.  In alternativa al Melfalan, come primo approccio, protocolli più complessi

517

50. Mielolinfopatie neoplastiche

tipo VAD: Vincristina 0,4 mg/m2 /die g ev 1º giorno + Doxorubicina (Adriamicina) 9 mg/m2 /die ev per 4 gg + Desametasone 40 mg/die nei gg 1, 4, 9, 12, 17 e 20 di ogni mese per 3-4 mesi con alta percentuale di successo (70-80%) e risposta completa nell’8-28%.  Ciclofosfamide: 400 mg/sett ev, può risultare ugualmente efficace ma meno mielotossico specie per le piastrine (Tiedemann, Current Therapy 2010).  α-Interferon da solo o associato al Melfalan ha solo un lieve effetto con risposta nel 20% dei casi refrattari, può prolungare le remissioni.  Talidomide Thalidomide. Riduce l’angiogenesi e la densità ossea. Viene impiegato nelle recidive e in casi refrattari alle dosi di 200-400 mg/die nei giorni 1-28 da ripetere ogni 4 sett per 12 mesi con risposte positive nel 30% dei casi in monoterapia, nel 50% se associata a Desametasone e nel 70% associata a Desametasone e alchilanti (Tiedemann, Current Therapy 2010). La combinazione Desametasone e Talidomide è efficace quanto il VCAP. Effetti collaterali: rash, astenia, sonnolenza, stipsi, più raramente neuropatie, tromboembolie (utile associare eparina a basso peso molecolare), edemi, bradicardie, neutropenie, impotenza e ipotiroidismo (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011).  Lenalidomide Revlimid, derivato della talidomide, non ha effetti sedativi o effetti neurotossici. Utile nelle delezioni del Cr13. Effetti collaterali: raramente associata a neuropatia (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011), mielosoppressione reversibile con riduzione della dose, rischio di trombosi venosa profonda (Raab, Lancet 374, 324; 2009), soprattutto quando associata ad alte dosi di Desametasone (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011).  Bortezomib Velcade f ev 3,5 mg. Primo inibitore del Proteosoma approvato dalla FDA, è l’unico farmaco che da solo aumenta la sopravvivenza e la risposta nei pazienti con recidiva. Associato alla Doxorubicina sembra avere risultati migliori (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). Preferibile nei pazienti a rischio per neuropatia periferica e per trombosi venosa. Effetti collaterali: nausea, anoressia, stipsi, diarrea, astenia, neutro e piastrinopenia, neuropatie periferiche (30%) dose dipendente, febbre (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). Dose: 1,3 mg/m2ev in bolo due volte/sett per 2 settimane seguiti da 10 gg di riposo. In media vengono fatti fino a un massimo di 8 cicli (Kyle, Current Therapy 2010). Consigliata una profilassi con Aciclovir (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). Non sembra aumentare il rischio di tromboembolismo (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011).  Carfilzomib Kyprolis inibitore selettivo e irreversibile del proteasoma. Utile per il trattamento ev del mieloma multiplo refrattario (The Med. Letter 1408; 2013). Utile anche in associazione al Lenalidomide e Desametasone (The Med. Letter 1408; 2013). Effetti collaterali: anemia, nausea, neuropatia periferica, piastrinopenia, linfopenia, dispnea e febbre, rischio di polmonite, insufficienza renale, cardiaca ed ematica (The Med. Letter 1408; 2013). Dosaggio: cicli di 28gg 20 mg/m2. Infuso per 2-10min per 2gg consecutivi ogni settimana (The Med. Letter 1408; 2013). Per 3 settimane (cioè nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16) seguiti da 12gg senza trattamento (The Med. Letter 1408; 2013).  Siltuximab Sylvant 100-400 mg anticorpo monoclonale agisce bloccando una proteina che stimola la crescita anormale delle cellule immunitarie. Indicato per Tab. 50.9.2

Riduzione di dose in base all’età (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011)

Farmaco <65a Desametasone 40mg/sett

>75aa 20mg/sett

Melfalan 0,25mg/Kg 0,18mg/Kg il 1° e 4°gg/6 sett il 1° e 4°gg/6 sett Lenalidomide 25mg 10mg il 1° - 21°gg/4 sett il 1° - 21°gg/4 sett Talidomide 200mg/die 50mg/die Bortezomib 1,3mg/m2 1mg/m2 il 1°-4°-8°-11°/3 sett il 1°-4°-8°-11°/3 sett Ciclofosfamide 300mg/m2 50mg/m2 il 1°-8°-15°-21°/4 sett il 1°-21°/4 sett

518

50. Mielolinfopatie neoplastiche

malattia di Castleman non associata all’infezione da HIV o da HHV-8. Gli effetti collaterali più comuni includono prurito, aumento di peso, rash cutaneo, aumento dei livelli di acido urico nel sangue e infezione del tratto respiratorio superiore.  Sotto studio: l’inibitore proteosomi Carfilzomib, l’immunomodulatore Pomalidomide, gli inibitori di NF-KB, MAPK e AKT, gli agenti epigenetici e gli anticorpi monoclonali (Elotuzumab) (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). f) Radioterapia, indicazioni  Per diminuire il dolore 20-30 Gy nei casi refrattari alla chemioterapia.  Tumore solitario (45-50 Gy in 4-6 sett) con controllo nel 90% dei casi ma con recidive in 2/3 dei casi (Davies, Current Therapy 2004).  Fratture patologiche e grosse aree osteolitiche.  Processi extradurali comprimenti il midollo. g) Terapia chirurgica associata a radioterapia nelle forme solitarie (3% dei casi) e forme paraplegiche (laminectomia). La Kyphoplasty è la riduzione delle fratture vertebrali con tecnica microinvasiva, consistente in iniezioni di cemento. h) Bifosfonati (vedi cap 73 par 4). Sono consigliati in tutti i casi. Riducono gli osteoclasti ma hanno anche un effetto antimieloma provocando apoptosi delle cellule neoplastiche. Somministrazioni mensili di Zolendronato Zometa 4 mg ev in 15 min o Pamidronato Aredia 90 mg in perfusione in 2h riducono le fratture e migliorano la qualità della vita. i) Trattamento delle complicanze  Dolori ossei  Analgesici  Bifosfonati  Immobilizzazione  Radioterapia  Compressioni nervose  Decompressione chirurgica (laminectomia)  Radioterapia antitumorale  Cortisonici  Fratture di ossa lunghe  Terapia chirurgica  Bifosfonati  Ipercalcemia

 Anemia

 Grave

 Diuresi

+ cortisonici forzata (furosemide)

 Emotrasfusioni

 Iperviscosità  Infezioni

 Idratazione

batteriche

insufficienza renale

o Eritropoietina

 Plasmaferesi  Antibiotici  La

somministrazione di μg -globuline a scopo preventivo non è efficace (a meno che il tasso dell’immunoglobulina monoclonale sia basso)

 (vedi

cap 53)

Tab. 50.9.3 Valutazione dell’efficacia della chemioterapia e Classificazione della risposta al trattamento o progressione del mieloma  Risposta completa: componente monoclonale non rilevabile e scomparsa di plasmocitomi dei tessuti e <5% di plasmocitoma nel midollo  Risposta parziale ottimale: riduzione di più del 90% della componente monoclonale o di entità tale da non essere misurabile  Risposta parziale: riduzione di più del 50% della componente monoclonale  Non mutazioni o malattia stabile: non criteri di risposta o progressione  Progressione di malattia: incremento di circa il 25% della componente monoclonale, sviluppo di lesioni ossee o plasmocitomi o ipercalcemia  Risposta: Riduzione della massa neoplastica superiore o uguale al 75% del valore iniziale: riduzione del 75% della produzione della componente M sierica o riduzione del 90% dell’escrezione urinaria giornaliera di proteina di Bence Jones (a livelli < 0,2 g/24h)  Miglioramento:Riduzione della massa neoplastica tra il 50 e il 75% del valore iniziale. Risultato nullo: Riduzione della massa neoplastica inferiore al 50% del valore iniziale  o espansione della stessa dopo almeno 3 cicli di terapia Le risposte proteiche devono essere mantenute per almeno 4 settimane con calcemia normale, albuminemia di circa 3 g/dL, assenza di progressione delle lesioni scheletriche.

50. Mielolinfopatie neoplastiche

519

Nel 30-50% dei pazienti non si ottiene risposta e la sopravvivenza è inferiore a 6 mesi. Nei casi in cui si ottiene remissione questa dura 2-4 anni. La seconda recidiva è di solito fatale. Una volta ottenuta risposta i risultati sono uguali sia continuando sia sospendendo la terapia. Non c’è indicazione al trattamento delle gammapatie monoclonali con livelli di IgM < 3 g/1, di plasmacellule nel midollo < 5%, senza anemia, né lesioni osteolitiche né ipoalbuminemia, non eccessive IgM nelle urine e non progressione evidente. Alcuni Autori non trattano neanche i casi con IgM > 3 g/L e Plasmacellule nel midollo > 10% quando non presente anemia, né insufficienza renale né lesioni scheletriche. Questi pazienti vengono rivalutati dopo 3-6 mesi. Alcuni pazienti sono stati seguiti anche per 15 anni prima di aver richiesto terapia. Le lesioni ossee solitarie vengono trattate con la radioterapia, con una sopravvivenza a 10 anni del 50% e liberi da malattia 25%.

10. POLICITEMIA VERA I casi non trattati hanno una sopravvivenza media inferiore a 18 mesi, ma è facilmente trattabile con sopravvivenze quasi normali. L’incidenza è di 2-3 casi/100.00/anno. Il trattamento è richiesto solo se la sintomatologia è importante ed è necessario un lungo follow up per la gestione della terapia e per monitorizzare i segni di progressione alla fase mielofibrotica; tale evenienza si osserva in una percentuale variabile dal 6% al 15% in 15 anni (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). La causa più frequente di morte è l’occlusione arteriosa da trombosi. Scopi della terapia: ridurre i rischi di trombosi, alleviare i sintomi, ridurre il rischio di progressione verso la metaplasia mieloide con mielofibrosi e verso la leucemia. Tab. 50.10.1

Protocollo di trattamento (Kroll, Current Therapy, 2009)

 Pazienti < 50 anni con policitemia lieve e pazienti con eritrocitosi pura: solo salassi associati ad Aspirina. Nei casi in cui fossero richiesti citostatici si impieghi l’Interferon.  Pazienti fra 50-70 anni o con precedente evento trombotico: mielosoppressione Idrossiurea.  Pazienti > 70 anni mielosoppressione con 32 P e Busulfano.  Se c’è splenomegalia sintomatica: Idrossiurea.  Paziente fra 60-70 anni con trombocitosi superiore a un milione/mm3 o che richiede frequenti salassi: 32 P nei più anziani e Idrossiurea nei più giovani.  Aspirina a tutti se non controindicata.

Terapia sintomatica. I salassi associati ad Aspirina sono capisaldi della terapia perché efficienti, rapidi e sicuri: 450 mL/5-7 gg fino a ottenere un ematocrito di 42-45 (50 nei pneumopatici), quindi mantenerlo < 45% nell’uomo e < 42% nella donna, perché riduce il rischio di trombosi. Associare una dieta povera di ferro. I controlli sono richiesti ogni 4-6 settimane. Si inizia con 2 salassi/settimana. Nei primi 3-5 anni di trattamento si può verificare un aumento di trombosi, mentre il rischio di trasformazione leucemica è dell’1-2%. Il valore delle piastrine potrà aumentare e andrà trattato mantenendolo nei giovani tra 400.000 e 1.000.000/ mm3, nei pazienti > 50 anni e specialmente > 70 anni < 400.000/mm3. In caso di sanguinamenti gastrointestinali gravi associati ad Aspirina e a eccesso di piastrine è utile sospendere l’Aspirina e utilizzare una trombocitoaferesi che agisce rapidamente. L’eccesso di piastrine infatti, assorbendo il fattore di Von Willebrand plasmatico, causa una sindrome di Von Willebrand acquisita. Utili per il prurito la Paroxetina e gli antistaminici (vedi cap 14); Terapia elettiva  Fosforo radioattivo 32 P alle dosi di 2,3 mCi (millicurie)/m2. La dose può essere somministrata ev e non è ripetibile prima di 3 mesi. Utilizzato raramente e nei pazienti con un’aspettativa di vita <5-10 anni per l’alta frequenza di leucemie provocate (Kroll, Current Therapy, 2009).  Antiblastici (per la trattazione vedi cap 17). Busulfano usato raramente per rischio di trasformazione leucemica (Kroll, Current Therapy, 2009); si consiglia di limitarne l’uso a pazienti >65 anni (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013).

520

50. Mielolinfopatie neoplastiche

L’Idrossiurea, dosaggio abituale: 0,5-1 g/die, è il trattamento di prima linea nei pazienti >60 anni. Alle dosi di 15 mg (casi più gravi 30 mg/Kg/die) ottiene risposta in 2-3 settimane e sembra possedere minore effetto leucemogeno, sebbene tale effetto sia considerato controverso (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). Indicata anche in caso di controindicazioni ai salassi. Se si sospende si hanno recidive in 7-10 gg. Il Pipobromano con efficacia analoga all’Idrossiurea. La terapia mielosoppressiva è limitata alle manifestazioni proliferative diverse dalla eritrocitemia e soltanto quando diventano sintomatiche. È più attiva sulle piastrine (80% dei casi) e i globuli bianchi che sui globuli rossi, necessari quindi talvolta salassi supplementari. È necessaria una terapia cronica, magari prima con somministrazioni quotidiane e poi a giorni alterni, altrimenti in 2 settimane si torna ai valori di partenza. Anagrelide Xagrid 0,5-1mg/2-4 volte die per os in alternativa all’idrossiurea (Kroll, Current Therapy, 2009) nelle trombocitosi sintomatiche. Il farmaco non altera l’eritropoiesi ma riduce le piastrine ed è dotato, ad alti dosaggi, anche di azione antiaggregante, riducendo il rischio di trombosi senza rischio di trasformazione leucemica. Tab. 50.10.2

Indicazioni alla terapia antiblastica (Leis, Current Therapy, 2005)

1) pazienti non trattabili con solo salassi 2) aumentato numero di flebotomie richieste (> 3-4/anno) 3) mieloproliferazione progressiva (leucocitosi, trombocitosi, splenomegalia) 4) aumentato rischio di trombosi

Effetti collaterali: palpitazioni, ritenzione idrica, cefalea, debolezza, riducibili se s’inizia con dosaggi bassi. Controindicazioni: anziani e cardiopatici. Ottiene effetto in 2-4 settimane. L’utilizzo di inibitori di JAK-2 rappresenta una terapia emergente il cui ruolo è ancora da definire (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013).  Aspirina previene le trombosi ma non aggrava molto il rischio di emorragie (Keohane, BMJ 347, f6667; 2013). Da utilizzare in tutti i pazienti tranne quando controindicata (Kroll, Current Therapy, 2009). Molto utile nei casi con dolori da Eritromelalgia. Dosaggio 100 mg/die.  Interferon α2b (vedi cap 64 par 1). Si somministra sc, è costoso, ha importanti effetti collaterali, indicato nei casi che non tollerano l’Idrossiurea, in gravidanza o soggetti troppo giovani per essere trattati con il fosforo radioattivo. Dosaggio: 3 Mil. 3 volte/sett. È efficace nel 75% dei casi, agisce anche sulle piastrine e leucociti, riduce, nel primo anno di trattamento, del 50% il rischio di trombosi profonde. Risposte complete si hanno dopo 6-12 mesi. Non è stato riscontrato un aumento di trasformazioni leucemiche. Per gli effetti collaterali non è tollerato dal 20% dei pazienti.  Irradiazione splenica può essere di sollievo in caso di splenomegalia massiva. La Splenectomia (indicata se la policitemia è complicata da mielofibrosi o c’è ipersplenismo, è controindicata in caso di trombocitemia) è gravata da un’alta morbilità e mortalità.  Trapianto di midollo o di cellule staminali nei casi refrattari, come i pazienti con metaplasia mieloide postpolicitemica e mielofibrosi.

11. MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM  Plasmaferesi

in caso di grave iperviscosità con stupor o coma. con Clorambucil, Ciclofosfamide, Fludarabina e Cladribina. Recentemente approvato dalla FDA il trattamento con Ibrutinib, 420 mg/die per os, con evidenza di miglioramento rispetto alle terapie disponibili. Effetti collaterali: trombocitopenia, neutropenia, anemia, dolori muscoloscheletrici, infezioni vie respiratorie, nausea, diarrea, rash cutaneo.  Anticorpi monoclonali tipo Rituximab sono promettenti  Trapianto autologo di cellule staminali può giocare un ruolo importante nei giovani con malattia aggressiva (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). La sopravvivenza media è 3-5 anni ma anche > 10 anni.  Chemioterapia

COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA E IPERFIBRINOLISI

Confronto fra la Coagulazione intravascolare disseminata (CID) e la Fibrinolisi primaria (quadro clinico): Tab. 51.0.1 CID

Iperfibrinolisi primaria Quadro clinico  sanguinamento

 shock  danno

polmonare

 marcata

trombocitopenia  fibrinogenemia  attività fibrinolitica  test all’etanolo positivo

Quadro di laboratorio  piastrine normali  fibrinogenemia normale o diminuita  attività fibrinolitica aumentata  test all’etanolo negativo (Godal)

Coagulazione intravascolare disseminata

Non è una malattia a se stante ma è sempre secondaria a una patologia sottostante. Tab. 51.0.2

Algoritmo diagnostico di CID (Levi, Current Therapy, 2008) Conta piastrinica >100x109/L = 0 <100x109/L = 1 <50x109/L = 2 Aumento dei prodotti di degradazione della fibrina o D-Dimero

normale = 0 aumento moderato = 2 aumento importante = 3

Aumento del tempo di protrombina

< 3sec = 0 3-6 s = 1 >6s=2

Livelli di fibrinogeno

> 1gr/L = 0 < 1 g/L = 1

se >5 compatibile con CID ripetere ogni 24h, <5 da ripetere ogni 24-48h

È caratterizzata da un disordine tromboemorragico sistemico associato a situazioni cliniche ben definite e a evidenze di laboratorio quali: 1) attivazione procoagulante (aumento del frammento protrombinico 1+2, aumento del fibrinopeptide A, del complesso trombina-antitrombina e del dimero D) 2) attivazione fibrinolitica (aumento del dimero D, dei frammenti di degradazione del fibrinogeno, della plasmina, del complesso plasminaantiplasmina e del monomero solubile della fibrina) 3) consumo di inibitori (riduzione dell’Antitrombina III, delle proteine C e S, del cofattore II dell’Eparina) 4) evidenza biochimica di danno terminale d’organo o insufficienza (aumento delle LDH, della creatinina, riduzione del pH e della PaO2). In molti casi il paziente presenta alterazione degli esami di laboratorio senza clinica di trombosi microvascolare o emorragie, il trattamento sarà, in questi casi, solo di supporto e di rimozione delle cause. Terapia: Prima di iniziare ogni forma di trattamento accertarsi con la massima sicurezza della diagnosi (progressiva diminuzione del fibrinogeno, delle piastrine, dei fattori della coagulazione, in particolare il V e l’VIII e dei globuli bianchi, test all’etanolo positivo) e attivare una terapia causale è di primaria importanza. La terapia dello shock (vedi cap 28), dell’acidosi (vedi cap 23), dell’anemia, dell’anossia rappresentano

522

51. Coagulazione intravascolare disseminata e iperfibrinolisi

il cardine del trattamento, dato che, finché non vengono risolti, rappresentano uno stimolo al perpetuarsi della coagulazione intravascolare. Tab. 51.0.3 Cause  Shock, ipossia, ischemia e acidosi  Reazioni post-trasfusionali  Infezioni (sepsi da Gram negativi, meningo-  Morso di serpente coccemie, febbre delle montagne rocciose ecc)  Anafilassi  Complicanze ostetriche  Traumi, ustioni, veleni, necrosi tis Malattie neonatali (es sindrome uremica sutale emolitica)  Aneurismi  Dopo interventi chirurgici (in particolare  Trasfusioni massive dopo circolazioni extracorporee, interventi  Tumori sul polmone, utero, prostata)  Eparina (vedi cap 10) utile il suo impiego profilattico, ad esempio in caso di aborto settico, ma controverso in terapia (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005), non ci sono studi controllati che ne dimostrino l’utilità. Nel caso venga impiegata, si somministrino prima dei fattori della coagulazione, a piccole dosi, 15-25 U/Kg/h mantenendo un livello ematico di 0,4-0,7 U/mL. Impiegabili anche le eparine a basso peso molecolare. L’efficacia clinica non è certa come in laboratorio, il suo impiego va quindi limitato a quei casi che si deteriorano nonostante le altre terapie e non sono associati a emorragie tipo distacco placentare. Secondo alcuni il suo impiego va limitato ai casi di CID massiva o associata a scompenso cardiaco o insufficienza epatica grave o tromboembolismo o necrosi del derma. Se i livelli di Antitrombina III sono ridotti, l’Eparina non risulta efficace. Il plasma fresco può essere impiegato per aumentare i livelli di Antitrombina III.  Derivati ematici. I globuli rossi, i concentrati piastrinici e i volumi expander non contenenti fattori della coagulazione sono sicuri, mentre i prodotti contenenti fattori della coagulazione o Fibrinogeno possono aggravare le trombosi o le emorragie. Piastrine in caso di sanguinamenti e se la conta è < 50x109/L, dose: 5-10 unità/24h. Il Plasma fresco 10-15 mL/ Kg aumenta del 10-15% la concentrazione dei fattori della coagulazione. In caso di sanguinamenti o procedure invasive e se il PT e/o il PTT è allungato, dose: 4-6 unità/24h.  Antitrombina III Kybernin f ev 500-1000 U, caratterizzata da una breve emivita, inibisce la coagulazione bloccando la trombina e i fattori IXa, Xa e XIa. Questa inibizione viene accelerata dall’Eparan solfato prodotto dall’endotelio o dalla somministrazione di Eparina. Viene impiegata se non c’è risposta alle precedenti terapie o quando i livelli sono < 20-30%. Il suo impiego alle dosi di 7500 U/24h è promettente ma vanno ancora chiarite le indicazioni e non è ancora chiaro chi ne può beneficiare.

Dosaggio = incremento desiderato × 0,6 × Kg di peso corporeo  Promettenti:

 La Proteina C da plasma umano Ceprotin f 500-1000 U. Dosaggio: 60-80 U/Kg in modo da raggiungere un’attività della proteina C del 100% che poi va mantenuta > 25%. La proteina C inibisce la coagulazione e aumenta la fibrinolisi, in vitro inibisce la sintesi del fattore di necrosi tumorale. Molto utile se la CID è associata a sepsi, da investigare se è associata ad altre cause (Brown, Current Therapy 2006).  L’impiego degli inibitori delle proteasi, tipo Aprotinina, Gabexate e Nafamostat, richiede ulteriori studi dato che i miglioramenti sembrano riguardare i dati di laboratorio più che quelli clinici. A seguito della CID si potrà instaurare un quadro di Coagulopatia da consumo e/o di Iperfibrinolisi. È questa la fase in cui più frequentemente il medico si accorge dello stato morboso. In tale fase dosaggi ripetuti del fibrinogeno e di altri fattori della coagulazione

51. Coagulazione intravascolare disseminata e iperfibrinolisi

523

non mostreranno più una progressiva diminuzione della loro concentrazione ematica. L’Iperfibrinolisi può essere anche primitiva (in caso di epatopatie, carcinoma prostatico ecc). Plasma fresco congelato 10-20 mL/Kg, piastrine (1U/10Kg) (se < 30.000/mm3) e prodotti della coagulazione per i pazienti che sanguinano o con un PT >18 s. Eparina per quelli che non sanguinano con o senza tromboembolie venose. Le piastrine devono aumentare di 5.000-10.000 per ogni unità trasfusa e il Fibrinogeno di 6-8 mg/dL per ogni unità di Crioprecipitato, che contiene 250 mg di Fibrinogeno/U e che viene somministrato alle dosi di 1 U/10 Kg, utile soprattutto quando il Fibrinogeno <100mg/100 mL (Brown, Current Therapy 2006). Se tali aumenti non si verificano interrompere la somministrazione e riprendere dopo aver somministrato 500-800 U/h di eparina. Non sembra valido, specie per i prodotti più recenti, il detto che la somministrazione dei fattori della coagulazione corrisponda a “mettere legna sul fuoco”. Il Crioprecipitato viene impiegato solo in casi molto selezionati per il rischio di trombosi con danni agli organi. Gli antifibrinolitici sono controindicati nella maggior parte dei casi, fa eccezione la coagulopatia associata alla leucemia promielocitica acuta (Brown, Current Therapy 2006).

Microangiopatie trombotiche

Comprendono la Porpora trombotica trombocitopenica (vedi cap 49 par 1), la Sindrome uremica emolitica (vedi cap 49 par 1), l’Ipertensione severa maligna, l’Anemia emolitica microangiopatica indotta da chemioterapia e la Sindrome di HELLP (vedi cap 86 par 12). La terapia è sia di supporto sia della causa sottostante, tranne i casi dove è prevista una terapia specifica (Levi, Current Therapy, 2008).  Sangue

Coagulopatia da consumo

fresco e suoi derivati: Fibrinogeno (se < 0,5 g/L), fattori della coagulazione, piastrine (se < 10.000/mm3 fino a riportarle > 50.000/mm3), plasma fresco congelato, iniziando con 10-20 mL/Kg, ecc (vedi cap 11), da somministrare solo in caso di emorragie. 1 U di Crioprecipitato aumenta il Fibrinogeno di 6-8 mg/dL. Occorre dimostrare un aumento di 5.000-10.000 piastrine per ogni unità trasfusa e un aumento del Fibrinogeno proporzionale a quello somministrato, altrimenti è preferibile sospendere e somministrare Eparina. Non andrebbero impiegati i concentrati del complesso protrombinico (vedi cap 11) perché, potendo contenere degli attivatori, potrebbero aggravare il quadro.  Eparina abitualmente  Antifibrinolitici

Iperfibrinolisi

controindicata.

Accertarsi che la CID sia stata interrotta perché controindica il trattamento, dato che determina un’aumentata precipitazione di fibrina nel micro e nel macrocircolo con trombosi disseminata fatale.  Acido ε -aminocaproico (non in commercio in Italia dal 2001) Caprolisin (vedi cap 11) 1 g ev lentamente ogni h per 24h o finché l’emorragia è controllata (Bick, Current Therapy 2003).  Acido tranexamico Ugurol (vedi cap 11) 1 g ev in 1h seguito da 10 mg/Kg ogni 8h.

GLOMERULOPATIE

Rappresentano la terza causa di insufficienza renale. Possono essere caratterizzate prevalentemente in senso nefritico (ematuria, proteinuria < 3 g/24h, con emazie dismorfiche e cellule a castone ecc) o nefrosico (proteinuria > 3 g/24h, lipiduria, ipoalbuminemia, ipercolesterolemia, ematuria ecc) o entrambi. In questo gruppo vengono comprese una grande varietà di forme cliniche che si differenziano per l’eziologia, il quadro anatomopatologico, la prognosi e il trattamento; importanti quindi i dati della biopsia renale. Tab. 52.0.1

Tendenza delle Glomerulopatie a manifestare caratteristiche nefritiche o nefrosiche (Kshirsagar, Current Therapy 2005)

Glomerulopatia

Sindrome nefritica

Sindrome nefrosica

apidamente progressiva ++++ R + Da Ig-A ++++ + Lupus ++++ + Postinfettiva-proliferativa diffusa ++++ + Membranoproliferativa ++ +++ Proliferativa mesangiale ++ +++ Focale-segmentale ++ +++ Catene leggere + +++ Membranosa + ++++ Diabetica + ++++ Lesioni minime - ++++

Di fondamentale importanza una terapia nefroprotettiva associata alla terapia specifica delle varie glomerulopatie (vedi cap 54). Tab. 52.0.2 Indicazioni alla biopsia renale 1)



Proteinuria

superiore a 3 g/24h di 1-2 g/24h in pazienti con professione a rischio  Proteinuria associata a ematuria, ipertensione e/o alterazione della funzionalità renale  Proteinuria in pazienti con sospetta malattia sistemica. Proteinuria

2) Nefrite acuta con persistenti alterazioni urinarie. 3) Nei casi in cui si voglia intraprendere una terapia cortisonica o immunosoppressiva (eccetto, forse, nei bambini con tipica glomerulonefrite a lesioni minime). 4) Nei casi in cui sia presente una malattia renale con decorso atipico. 5) Alterazione della funzionalità renale in presenza di reni di normale volume.

1. ALTERAZIONI URINARIE PERSISTENTI CON SCARSA O NESSUNA SINTOMATOLOGIA Ematuria asintomatica: rappresenta la causa più frequente di glomerulopatie primitive. L’ematuria è senza dolori e dura pochi giorni. Si riteneva fosse una forma benigna ma nel 20-25% dei casi va in insufficienza renale. Sono stati proposti vari trattamenti (fenitoina, tetracicline, Dapsone, dieta povera di glutine o ricca di oli di pesce ecc) ma nessuno si è dimostrato efficace. I cortisonici possono essere utili in caso di grave proteinuria ma la loro utilità a lungo termine è incerta.  Proteinuria asintomatica: forma abitualmente benigna, anche se il 20-30% va in insufficienza renale in 20 anni. Fattori di rischio: maschi, 

526

52. Glomerulopatie

età > 50 anni, ipertensione, proteinuria > 1,5 g/die, glomerulosclerosi. La terapia ottiene risultati contrastanti.

2. SINDROME NEFRITICA ACUTA L’esempio più caratteristico ci è offerto dalla glomerulonefrite acuta post-streptococcica. Altre eziologie: endocardite, shunt ventricologiugulari (per idrocefalo) ecc. Per quanto riguarda la prognosi ricordo che si verifica guarigione senza danni irreversibili nel 95% dei bambini e nel 50-70% degli adulti. L’ematuria di solito scompare in 6 mesi ma nel 15% permane una lieve proteinuria per 3 anni e nel 2% per 10 anni. Tab. 52.2.1 Indicazioni per una biopsia renale in caso di sindrome nefritica acuta Presentazione atipica Evoluzione atipica Mancanza del «periodo latente» Contrazione della diuresi oltre le 2 setNormalità del C3 timane Oligoanuria protratta (oltre le 48 ore) Difetto funzionale oltre le 2 settimane Accrescimento in precedenza ritardato Ipertensione oltre le 3-4 settimane Presenza di sindrome nefrosica Macroematuria oltre le 4 settimane Grave compromissione funzionale C3 anormale oltre le 6-8 settimane Età inferiore ai 2 anni e superiore ai 12 Proteinuria persistente oltre i 6 mesi Anamnesi precedente di nefropatia Familiarità per nefropatia

Non esiste una terapia specifica e nei casi non complicati ci si limita a una terapia sintomatica, antibiotica se è presente ancora un’infezione, di prevenzione dell’ipertensione e iperidratazione.  Riposo importante e spesso sottovalutato. Il paziente dovrà rimanere a letto, in ambiente confortevole, per tutta la fase acuta della malattia, finché è presente ipertensione o congestione cardiaca o iperazotemia o importante ematuria o proteinuria. Superata la fase acuta, il paziente potrà tornare lentamente a un’attività pressoché normale, anche se è presente microematuria e/o lieve proteinuria, che a volte persistono per mesi. Gli strapazzi e gli sforzi eccessivi, come anche le esposizioni al freddo, andranno comunque evitati almeno nei primi 3-6 mesi dopo la fase acuta.  Dieta: apporto idrico limitato ed in rapporto alla diuresi, restrizione rigida del sale (1-2 g/die) specialmente nelle fasi acute di formazione degli edemi o dell’instaurarsi di uno stato ipertensivo. Il latte è assolutamente controindicato. Consigliate 0,2-0,3 g/Kg/die di proteine per 7-10 gg, quindi 0,5 g/Kg, più le perdite urinarie se non c’è iperazotemia. Zuccheri in quantità tale da assicurare un adeguato apporto calorico, diminuire il catabolismo proteico.  Antibiotici (vedi cap 19) allo scopo di eliminare eventuali foci di streptococchi β-emolitici: Penicillina G 500.000 U.I./3h im; se c’è ipersensibilità, Eritromicina 500 mg/8h per 10 gg. Probabilmente non cambia il decorso della malattia. Per quanto riguarda l’impiego profilattico, per mesi dopo un episodio acuto, non ne è stata dimostrata l’efficacia.  Diuretici (vedi cap 9) in caso di edema. I tiazidici sono sconsigliabili perché diminuiscono il filtrato glomerulare; preferibili la Furosemide o il Metolazone che non determinano diminuzione del filtrato glomerulare.  Cortisonici (vedi cap 13) non sono generalmente efficaci e sono dotati di effetto sodioritentivo, ipercatabolico e ipertensivo. Vengono riservati a casi selezionati e come “Pulse therapy” (vedi par 3).  Immunosoppressori (vedi cap 13) non viene loro riconosciuta alcuna utilità e sono molto tossici.  L’Eparina e gli Antiaggreganti non sono di nessuna utilità.

527

52. Glomerulopatie  Scompenso

Complicanze

cardiaco: oltre al riposo e alla restrizione sodica si potranno impiegare diuretici ed eventualmente digitale (ma solo se c’è indicazione e in rapporto alla funzionalità renale, vedi capp 8-9-32).  Anemia: necessità di trattamento solo se sintomatica. Se possibile è bene usare i globuli rossi lavati e concentrati. Un ematocrito superiore a 30 non richiede terapia.  Ipertensione: spesso si risolve con il semplice riposo a letto e dieta iposodica. Nei casi che non si risolvono vedi cap 54. Gli ACE-inibitori sono di prima scelta. Per la trattazione dei farmaci antipertensivi e delle crisi ipertensive in corso di glomerulonefrite vedi cap 32.  Insufficienza renale acuta: per questa complicanza vedi cap 53.  Alterazioni elettrolitiche: iperpotassiemia, ipocalcemia. (vedi cap 22).  Infezioni: andranno prontamente trattate con antibioticoterapia mirata su esami colturali (vedi cap 19).

3. GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA Rappresenta il 2-4% di tutte le glomerulonefriti. Ricerca e terapia delle cause, es malattia da immunocomplessi, infezioni, malattie multisistemiche, tumori ecc. Il 90% in 6 mesi va in insufficienza renale senza terapia contro il 30% in un anno con la terapia. “Pulse therapy”: Metilprednisolone ev 1 g/die (in 20-30 min) per 3-5 gg, seguito da 2 mg/Kg/2 gg di Prednisone per os per 1-2 mesi e quindi 1,75 mg/Kg per un mese seguiti da 1,5 mg/Kg per 3 mesi e infine 1,25 mg/Kg per 6 mesi. I risultati sono contrastanti ma migliori nelle forme non immuni. Particolarmente utile se vi sono complessi anticorpo-complemento nelle membrane basali. Altri protocolli prevedono l’impiego di cortisonici associati a Immunosoppressori (vedi cap 17) tipo Ciclofosfamide 0,75-1,25 g/m2/mese per 6 massimo 12 mesi. Il Clorambucil per os (0,15-0,20 mg/Kg/die) e la Ciclofosfamide sono più efficaci nel controllo iniziale mentre l’Azatioprina (1-2 mg/Kg/die) è più utile in terapia cronica. I risultati sono migliori se la terapia viene iniziata con valori di creatinina < 6-7 mg/dL. Forse utile il Micofenolato mofetil nei casi refrattari alle dosi di 0,5-2 g/die, impiegabile sia nell’indurre che nel mantenere le remissioni. Come detto, l’efficacia di questi trattamenti è molto scarsa. Se non si ottiene risposta in 8-10 settimane è preferibile sospendere tutto. In alcuni casi (es Sindrome di Goodpasture) si può ottenere un notevole beneficio con l’impiego della Plasmaferesi (2-4 L/ die per 3-5 gg consecutivi poi 3-4 volte/sett) associata a citostatici per 60 gg e cortisonici per 60 gg a dosaggi pieni, quindi progressiva riduzione. Nei pazienti che non rispondono alla terapia o ad alto rischio di infezioni o che non sembrano poter sopportare le infezioni è indicato il semplice trattamento conservativo con dialisi.

4. SINDROME NEFROSICA

Possiamo distinguere una terapia sintomatica e una patogenetica, ma siamo ancora lontani da una terapia ottimale. 1) Terapia nefroprotettiva (vedi cap 54). Antipertensivi quali gli ACE-inibitori e gli ARB, soli o associati tra loro, dotati anche di effetto antiproteinurico indipendente da quello ipotensivo, possono ritardare la progressione. Utili anche i calcioantagonisti ma possono aggravare l’edema. Evitare Minoxidil e Idralazina che aggravano l’edema. 2) Terapia sintomatica  Riposo a letto, specie se presenti edema o infezioni.  Dieta iperproteica, aumenta la proteinuria e riduce la sintesi epatica con bilancio negativo. Preferibile 0,8 g/Kg di proteine + 1 g per ogni grammo perso con le urine a meno che la proteinuria non sia > 10 g/die.

528

52. Glomerulopatie

Proteine ad alto valore biologico, preferibilmente di origine animale, 25-50 cal/Kg/die. Restrizione sodica (anche se spesso una dieta ricca di proteine rende impossibile una severa restrizione sodica) 2-2,5 g/die. Non occorrono restrizioni del potassio. Non eccedere con i carboidrati che possono aumentare la trigliceridemia. Per quanto riguarda i grassi mantenere un alto rapporto tra acidi grassi insaturi e saturi. Restrizione del colesterolo sotto 300 mg/die. Evitare abusi di alcool.  Diuretici (vedi cap 9). Finché la filtrazione glomerulare non si dimezza, l’Idroclorotiazide ottiene buoni risultati, nel caso di ulteriore diminuzione della filtrazione si ricorrerà alla Furosemide e al Metolazone, la loro efficacia è ridotta probabilmente per il legame con l’Albumina che ne riduce l’effetto a livello dell’ansa di Henle. Lo Spironolattone non andrebbe somministrato se il filtrato renale è inferiore a 25 mL/min o c’è iperpotassiemia o creatininemia > 2 mg/100 mL. Il loro impiego può risultare pericoloso se coesiste ipoalbuminemia perché possono ridurre ulteriormente la volemia, ridurre la perfusione renale, aumentare la tendenza trombotica e accentuare i crampi muscolari.  Albumina. Se c’è edema imponente può favorire il riassorbimento e la diuresi, ma occorre cautela per non provocare uno scompenso c ardiaco. Azione limitata nel tempo (24-48h). 25 grammi di Albumina diluiti in 100 mL hanno una pressione colloidosmotica equivalente a 500 mL di plasma. Va somministrata lentamente per il pericolo di edema polmonare acuto.  Antidislipidemici (vedi cap 69). Innanzi tutto trattare l’ipoprotidemia. L’Atorvastatina sembra di prima scelta. Se non si ottiene risposta in 8-10 settimane è preferibile sospendere tutto. L’Ezetimibe è utile nei casi resistenti o quando le statine non solo tollerate. Tab. 52.4.1 Sindromi nefrosiche

Lesionia minime

Maschi Ipertensione I.R. (Creatinina > 1,3) Ematuria micro Riduzione del complemento

50% 25% 25% 25% 0%

Membra- Membrano- nosa proliferativa 60% 30% 20% 30% 0%

50% 40% 70% 90% 50%

Focale

Altro

60% 40% 50% 40% 0%

60% 65% 50% 75% 0%

Anticoagulanti. Il paziente con Albuminemia < 2 g/dL ha uno stato ipercoagulativo. La perdita renale dei fattori anticoagulanti tipo l’Antitrombina III e Proteine S e C determina, anch’essa, un’attivazione piastrinica e uno stato ipercoagulativo con rischio di trombosi della vena renale (specie nelle glomerulonefriti membranose).  FANS. Riducono la proteinuria più di quanto prevedibile con la riduzione del filtrato glomerulare ma, per gli effetti collaterali, non sono indicati. Se il paziente è in terapia con FANS sospendere e attendere 2 settimane.  Nefrectomia nei casi resistenti. 

Sindromi nefrosiche secondarie

Di grande importanza è il trattamento dell’agente causale, es infezioni, diabete, lupus, agenti tossici ecc. La terapia per le forme secondarie a Lupus è in funzione del quadro istologico (membranosa, focale, ecc vedi par prec). Utile la Ciclofosfamide che aumenta la sopravvivenza ma è tossica. Il Micofenolato 1 g/die aumentabile a 3 g/die (vedi cap 13), per la terapia di induzione, sarebbe più efficace e tollerato della Ciclofosfamide ev 0,5 mg/ m2 aumentabile a 1 g/m2. I cortisonici hanno un’efficacia incostante nelle varie forme e probabilmente sono controindicati in alcune, ad esempio in quelle secondarie a diabete, ipertensione grave, infezioni o tumori. Per i casi più impegnati di Sindrome di Goodpasture (vedi par 3) e nelle forme refrattarie alla terapia è preferibile l’emodialisi e il trapianto renale, che dovrà essere eseguito dopo alcuni mesi durante i quali si provvederà a una riduzione degli anticorpi.

529

52. Glomerulopatie Tab. 52.4.2 Sindromi nefrosiche secondarie

 Diabetica  Goodpasture  Amiloidosica  Ipercalcemica  Vascolare  Associata a neoplasie o  Tossica sclerodermia o cistinosi  Gottosa  Gravidica

5. GLOMERULONEFRITE CRONICA PROGRESSIVA Ne esistono varie forme (focale, membranosa, membranoproliferativa ecc), la terapia delle riacutizzazioni è quella descritta nella sindrome nefritica acuta e quella di mantenimento consta essenzialmente di tre punti:  misure igienico-dietetiche (vedi cap 54)  terapia sintomatica in caso di scompenso, ipertensione ecc  terapia patogenetica: (vedi par 5) non è ancora chiara l’efficacia dei cortisonici, gli immunosoppressori, gli anticoagulanti e gli antiaggreganti  è spesso presente una sindrome nefrosica. Il 15% in 5 anni e il 20% in 10 va in insufficienza renale cronica.

6. TERAPIA PATOGENETICA Sindrome nefrosica a lesioni glomerulari minime

È responsabile del 90% delle forme nei bambini e del 15% negli adulti. Nella maggioranza dei casi è idiopatica ma può essere anche secondaria a neoplasie ematologiche, sifilide o farmaci antinfiammatori. È la varietà più benigna delle primitive, specie nei bambini, dove il 95% risponde ai Cortisonici in 4 settimane. Abitualmente si inizia con 60 mg/m2 /die per 4 sett, poi 40 mg/ die per 4 sett, quindi ulteriore e progressiva riduzione in casi di remissione (proteinuria < 500 mg/die). La terapia va continuata per almeno 3 mesi. Negli adulti dove la percentuale di risposta è più bassa (75%), più lenta e la percentuale di recidive è maggiore, i Cortisonici vengono impiegati per periodi più lunghi (1 mg/Kg per 16 sett) . Se dopo un mese non c’è stata risposta è indicata una biopsia. Dosaggi più elevati per periodi di tempo inferiori sono meno efficaci. Il 33% guarisce, il 33% presenta recidive occasionali e il resto presenta recidive frequenti o cortisone-dipendenza. In 2-3 anni si ha il 50% di remissioni spontanee, ma questo non deve far pensare che la terapia non sia utile per prevenire le complicanze. In caso di recidive riprendere i cortisonici. In caso di mancata risposta dopo 3-4 mesi ai cortisonici o cortisone-dipendenza o frequenti recidive (> 2/6 mesi o > 4 /anno) si potrà ricorrere o associare la Ciclofosfamide (1-1,5 mg/Kg/die) (vedi cap 13) per un massimo di 8-12 settimane. Si ha risposta positiva nell’80% dei casi ma dopo 30 mesi dal trattamento rimangono in remissione il 65% dei sensibili al cortisone e il 30% dei resistenti. Nei casi che non rispondono è preferibile sospendere e fare solo la terapia sintomatica. Se per 3-4 anni non si hanno recidive c’è il 95% di possibilità di non averne più. La biopsia renale è indicata in ogni momento che la malattia diventa refrattaria alla terapia o ci sono 3 recidive in un anno. Nei casi refrattari al cortisone e agli alchilanti può risultare utile la Ciclosporina (vedi cap 13) 1,5-2 mg/Kg/12h (mantenendo un livello di ciclosporinemia di circa 100-175 ng/mL) con remissioni complete nel 50% dei casi finché viene continuata la terapia (vedi cap 13). Se non si ottiene risposta in 4 mesi si può sospendere. È nefrotossica, quindi da impiegare in casi selezionati che non rispondono ai cortisonici e ad altri immunosoppressori. Proposto, in casi selezionati, anche l’impiego del Tacrolimus (vedi cap 13).

Membranosa

Rappresenta la seconda causa di sindrome nefrosica non diabetica. È una forma rara nei bambini 7%, ma molto frequente negli adulti, rappresenta il 30-35% delle sindromi nefrosiche idiopatiche dell’adulto. Può essere idiopatica o secondaria (13%) es farmaci (sali d’oro, FANS, Penicillamina,

530

52. Glomerulopatie

Tab. 52.6.1 lesione primaria

presentazione

Malattia da lesioni minime

S. Nefrosica

Gn membranosa

S. Nefrosica ispessimen- IgG ± C3 to parete capillare

GN membrano proliferativa tipo 1

S. Nefrosica mesangiale IgG e M + C3 sottoendo- prednisone (40-50%) diminuzio- teliali S. Nefritica ne livelli C4 (10-30%), Proteinuria Asintomatica (20-40%)

50%

GN membrano proliferativa tipo 2

S. Nefrosica mesangiale C3, C4 (40-50%) normale, S. Nefritica no Ig (10-30%), Proteinuria Asintomatica (20-40%)

45%

proliferazione

Ig e C3

–

GN focale S. Nefrosica sclerosi e segmen- ± ipertensiotaria ne e riduzione della funzione renale

IgM + C3

E m a t u r i a mesangiale Ig M e G asintomatica o IgA ± proteinuria (40-70%), S. nefrosica (2-30%), S. nefritica a-cuta (1020%)

GN proliferativa diffusa

S. Nefritica diffusa

GN a semilune tipo 2

varia S. Nefritica

GN a semilune tipo 3

varia

–

GN proliferativa mesangiale / da IgA

GN a semi- S. Nefritica varia lune tipo 1 S. Nefritica

depositi

terapia 1a scelta

terapia 2a scelta

probabilità di conservare la funzione renale

prednisone ciclosporina >95% o ciclofosfamide

sottoepite- ciclosporina micofenolato 70% liali

intramem- prednisone branosi

lipidici

prednisone ciclosporina 45-50%

mesangiali Ace inibitori e/o ARBs, ac grassi Omega 3, steroidi ± ciclofosfamide

80%

Ig varie e intramem- Autolimitan- Trattamento 80% branosi te in 4-8 sett, dell’infezioC3 Terapia Ne- ne cronica froprotettiva IgG

IgG

No Ig

M e t i l - plasmaferesi, 80% lineari mem-brano- prednisolo- rituximab ne ± ciclosi fosfamide granulari p l a s m a f e - 80% membrano- Metilpredni- resi, solone si rituximab no depositi Metilpredni80% solone + micofenociclofosfa- lato mide + azatioprina

Captopril), infezioni, epatiti C e B, collagenopatie, tumori, LES, endocrinopatie ecc. Il 10-15% dei pazienti > 50 anni ha una neoplasia. Un terzo dei casi rimane immodificato, un terzo va in remissione spontanea e un terzo, in 10 anni, in insufficienza renale. Senza terapia a 5 e 10 anni la sopravvivenza è del 90% e 70% rispettivamente. Per il suo decorso variabile e per la percentuale elevata di remissioni spontanee è difficile valutare l’efficacia dei cortisonici e degli immunosoppressori, che vengono quindi riservati ai casi con peggiore prognosi: maschi, > 50 anni, nei casi associati a sindrome nefrosica > 8 g/die per oltre 6 mesi, aumento della creatinina, ipertesi e/o con fibrosi interstiziale > 20% . I Cortisonici da soli risultano inefficaci ma se associati alla Ciclofosfamide ottengono risposta nel 50% dei casi. Prednisone 2 mg/Kg/2 gg per 4 massimo 8 sett, quindi lenta e progressiva riduzione in 4 sett. I dosaggi verranno di nuovo aumentati in caso di riacutizzazioni. A 5 anni il 25% è in remissione completa, il 20% in insufficienza

531

52. Glomerulopatie

renale cronica e il 55% presenta alterazioni della funzione renale. Nel 3040% si verifica trombosi della vena renale con embolie che richiedono una profilassi dicumarolica (vedi sopra). Alcuni propongono la “Pulse therapy” (vedi par 3), altri suggeriscono un mese di terapia cortisonica alternato a un mese di Clorambucil (0,2 mg/Kg/die) per un totale di 6 mesi o fino a remissione ottenuta. Nei casi refrattari o che non tollerano la Ciclofosfamide o il Clorambucil si può ricorrere alla Ciclosporina (vedi cap 13) 3,5 mg/Kg/ die per un anno con remissioni complete nel 33% dei casi. Le recidive sono frequenti. Promettente il Micofenolato alle dosi di 0,5-2 g/die per os (vedi cap 13) e il Rituximab (vedi cap 74). Tab. 52.6.2 Terapia individualizzata in base alla gravità della malattia (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005)  proteinuria

< 4 g / die. Il rischio di progressione è basso quindi ci si limita a una terapia nefroprotettiva (vedi sopra)  proteinuria compresa tra 4 e 8 g/die con funzione renale normale. Si tratta di una forma a medio rischio e va trattata con Cortisonici, Clorambucil e Ciclofosfamide per 6 mesi riservando la Ciclosporina ai casi refrattari  proteinuria > 8 g / die sono pazienti ad alto rischio da trattare, come prima scelta, con Ciclosporina

Nei casi con insufficienza renale cronica con creatininemia > 4 mg/100 mL i rischi della terapia non giustificano il trattamento. Questi pazienti sono ottimi candidati al trapianto.

Membranoproliferativa

Rappresenta il 7% delle sindromi nefrosiche dell’adulto e il 4% del bambino. Nelle secondarie (più frequenti) rimuovere o trattare le cause: epatiti B e C, endocarditi, drepanocitosi, neoplasie ematologiche. La sindrome nefrosica è presente nel 50% dei casi, gravati da una prognosi peggiore, il 50% è in dialisi dopo 5 anni. Vi è frequentemente associato uno stato ipertensivo. La prognosi è uguale negli adulti e nei bambini ed è peggiore rispetto alla precedente; il 50% va incontro all’insufficienza renale in 10-12 anni se associato a sindrome nefrosica, altrimenti in 15 anni. Vengono impiegati i Cortisonici a basse dosi a giorni alterni per 2-3 anni. Sotto studio la Ciclofosfamide, dubbia l’associazione Persantin e Aspirina. L’indicazione alla terapia antiaggregante è dovuta al fatto che in questa malattia si verifica un aumentato consumo di piastrine che può ulteriormente danneggiare i glomeruli. La terapia è più utile nel tipo I (deposito di C3, IgG e IgM lungo la parete dei capillari glomerulari e del mesangio e riduzione dei livelli di C4) che nel tipo II (deposito di C3, ma non di immunoglobuline, nella parete dei capillari periferici e del mesangio) che ha una peggiore prognosi. I risultati, anche se positivi a breve termine, non lo sono a lungo termine. Nei casi refrattari si sospenderà tutto e ci si limiterà alla sola terapia sintomatica nefroprotettiva (vedi cap 54) non essendosi dimostrata efficace l’associazione dicumarolici-immunosoppressori-antiaggreganti.

Focale e Segmentaria

Vengono colpiti alcuni glomeruli (focale) e parti del singolo glomerulo (segmentale) con sclerosi del polo vascolare. Rappresenta il 40% delle sindromi nefrosiche dell’adulto di razza bianca e il 60% della razza nera e il 20% del bambino. Come incidenza sta superando la forma membranosa ,divenendo la causa più frequente di sindrome nefrosica non diabetica. Può essere primitiva o secondaria a infezione da HIV o apnea notturna ostruttiva, obesità, uso di eroina, reflusso vescicale ecc. Nonostante l’apparenza benigna, la prognosi è piuttosto severa data la frequenza con cui evolve verso l’insufficienza renale e la resistenza ai cortisonici. Le remissioni spontanee sono rare ed è difficile da trattare. Se non trattata, il 30-60% va incontro a insufficienza renale entro 5 anni. I pazienti vanno in insufficienza renale in 6-8 anni, quelli con proteinuria massiva (> 14 g/die) in 2-3 anni. In assenza di controindicazioni e con filtrato superiore all’80% del teorico, in particolare in caso di

532

52. Glomerulopatie

peggioramento della funzione renale o di sindrome nefrosica importante, si somministrino dei Cortisonici per almeno 6 mesi, iniziando con 1 mg/Kg/ die per 8 settimane seguiti da dosi progressivamente ridotte. Nei bambini si somministra terapia empirica con Prednisone 60 mg/m2 die per os, per 4-6 settimane). I risultati sono positivi, il 25% ha una remissione totale in 3-4 mesi e il 25% una remissione parziale. Gli adulti hanno risultati peggiori rispetto ai bambini. Nei casi che hanno risposto, ma presentano recidiva entro 6 mesi dalla sospensione, è indicata la ripetizione del ciclo per 6 mesi. Se non c’è stata risposta entro 4-6 mesi ai cortisonici o questi sono controindicati è indicata la Ciclosporina (vedi cap 13) alle dosi di 3-5 mg/kg/die ripartita in 3 somministrazioni, per 4-6 mesi (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011), con risposte positive nel 50-75% dei casi. Alcuni Autori riportano una remissione persistente quando la Ciclosporina è continuata per almeno 12 mesi, prima di iniziare lo scalaggio Gli immunosoppressori (vedi cap 13) tipo Tacrolimus, Ciclofosfamide o Clorambucil ottengono risposta nel 50% dei casi e vengono considerati di terza scelta. Altri trattamenti utilizzati, quali agenti alchilanti, plasmaferesi e Rituximab, sembrano privi di efficacia (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011). Nei casi refrattari ci si limiterà alla Terapia nefroprotettiva (vedi cap 54). Gli ACE-inibitori possono ridurre la proteinuria ma possono anche aggravare l’insufficienza renale. Inoltre, è importante il corretto trattamento dell’ipertensione e della dislipidemia, che di solito accompagnano la sindrome nefrosica, poiché rappresentano fattori di rischio cardiovascolare.

Glomerulonefrite proliferativa mesangiale e Nefropatia da Ig A (morbo di Berger)

All’immunofluorescenza si osservano diversi quadri: depositi di IgM o IgG o di C3 nel mesangio, ma se prevalgono i depositi mesangiali di IgA accompagnati da C3 e fibrinogeno, ma non dalle frazioni precoci del complemento, la lesione viene classificata come nefropatia da IgA o Morbo di Berger. È una delle forme primitive più diffuse e rappresenta la glomerulopatia non diabetica più frequente. Può essere associata a cirrosi epatica, morbo celiaco ed infezioni da HIV e citomegalovirus. È una delle cause principali di insufficienza renale che si sviluppa nel 20-30% dei pazienti entro 10 anni e nel 30-50% entro 20 anni. Non è disponibile una terapia specifica efficace e nei casi a prognosi migliore (proteinuria < 1 g/die) è sufficiente la terapia nefroprotettiva (vedi cap 54) e un attento followup; in caso di proteinuria > 1 g/die la progressione può, forse, essere ritardata con i Cortisonici come “Pulse therapy” (vedi par 3) associati alla Ciclofosfamide e talvolta all’Azatioprina. Utili, forse, anche gli acidi grassi ω-3 insaturi 1,2-3,3 g/die per un effetto immunomodulante. Dubbi sull’utilità della Plasmaferesi, talvolta efficaci le Immunoglobuline ev per cicli di 9 mesi. In fase terminale può essere effettuato un trapianto renale con 30% di recidive.

Glomerulonefrite proliferativa diffusa

Si presenta con una sindrome nefritica acuta e la causa principale sono le infezioni. Di solito è autolimitante in 4-8 sett e necessita solo di terapia conservativa e nefroprotettiva. Verificare ed eventualmente curare la presenza di un’infezione sottostante. La prognosi è eccellente soprattutto nei bambini.

Glomerulonefrite a semilune

Classificata in 3 tipi, nel tipo 1 si possono trovare anticorpi antimembrana basale, il tipo 2 è di solito postinfettivo o associato al LES, il tipo 3 si può trovare associato a vasculiti sistemiche. Si manifesta con una sindrome nefritica acuta. Instaurare una terapia precoce è fondamentale per una buona prognosi. L’induzione è tramite Metilprednisolone 5-15 mg/Kg per 3gg e poi 1 mg/Kg/die, a cui si può associare, nei casi più gravi e nel tipo 3 ma non nel tipo 2, la Ciclofosfamide 1,5-2,5 mg/Kg/die. In caso di emorragia polmonare e positività agli anticorpi antimembrana basale utile la plasmaferesi. Alternative sono il Rituximab e il Micofenolato. Un mantenimento a lungo termine nei casi con anticorpi anti membrana basale non è di solito necessario, si può interrompere in 6-9 mesi.

INSUFFICIENZA RENALE ACUTA

Viene distinta in pre-renale (30-60%), renale e post-renale (1-10%). Criteri per la diagnosi precoce: aumento di tre volte Aspetti Clinici 53.0.1 i normali valori della Creatininemia o aumento di 0,5 mg/dL in uno o più giorni, riduzione del filtrato renale a 0.3 ml/kg/h oppure anuria per almeno 24h (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012). In pazienti ospedalizzati, in particolare post toraco-cardio chirurgici, anche piccoli incrementi (0,1-0,2 mg/dL) sono legati NHS a un aumento della mortalità a 30 gg. Ricordiamo che http://com4pub.com/ per oliguria si intende una diuresi < 400 mL/die e per qr/?id=358 anuria < 50 mL/die. Tab. 53.0.1

Schema insufficienza renale acuta (Weisbord, Current Therapy 2008). Na BUN/ urinario Creatinina (mEq/L)

altro

<20

<1%

Peso specifico >1,015 Urea urinaria cilindri ialini o normale <35%

10:1

>40

>2%

Peso specifico ≈ 1,010 Urea urinaria cilindri marroni, cellule >50% epiteliali

nefrite interstiziale acuta

>20

>1%

Ematuria e GB

glomerulonefrite acuta

<20

<1%

necrosi tubulare acuta

variabile variabile Proteinuria di BenceJones o Cristalluria

ostruzione intratubulare sindrome vascolare acuta Post-Renale

Analisi urine

>20:1

 Pre-Renale  Renale

FENa

>20:1

eosinofilia

paraproteine monoclonali

>20

variabile Ematuria

aumento LDH e infarto renale

>20

variabile variabile

flusso urinario fluttuante

1. PREVENZIONE È sicuramente la più importante dato che la mortalità, nei casi che richiedono dialisi, è del 30-70% ed è cambiata poco negli ultimi 20 anni. Nel 75% dei casi è dovuta a necrosi tubulare acuta, trattare quindi le reazioni emolitiche (es post-trasfusionali, vedi cap 91 par 14), le ostruzioni ureterali, le disidratazioni in pazienti predisposti. Fare un uso oculato dei farmaci nefrotossici (antinfiammatori non steroidei, ACE-inibitori, aminoglicosidi, Cisplatino, Ciclosporina, Amfotericina, Tacrolimus, Aciclovir, Indinavir ecc) causa del 25-30% delle insufficienze renali acute. In caso di Rabdomiolisi consigliate idratazione, alcalinizzazione delle urine, correzione della sindrome compartimentale e mantenimento della diuresi >300 ml/h (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012). Attenzione a idratare il paziente in caso di rabdomiolisi non traumatiche: dopo convulsioni, da cocaina, alcolismo, esercizi estremi, colpo di calore, infezioni con disordini metabolici ecc. Trattare le lisi tumorali (vedi cap 17 par 3). Evitare mezzi di contrasto non indispensabili (vedi par 4). Evitare gli stati ipotensivi e nel caso di ipotensioni prolungate, oltre il trattamento anti-shock, controllare la quantità delle urine mediante catetere vescicale; nel caso la diuresi scenda sotto 0,5 mL/ Kg/h, è indicato l’uso dei diuretici (vedi cap 9), in particolare Furosemide,

534

53. Insufficienza renale acuta

iniziando con 1 fiala (20 mg) ev, aumentando fino alle dosi di 1 mg/Kg /h in perfusione. Tali dosaggi possono trasformare una IRA precoce anurica in una forma poliurica più facilmente gestibile e forse con prognosi migliore. Secondo alcuni Autori i diuretici sono indicati solo se c’è sovraccarico idrico, tipo scompenso cardiaco ed epatopatie: non ci sarebbe infatti evidenza che l’impiego di Furosemide, Mannitolo e Dopamina a bassi dosaggi (es 3-5 μg /Kg/min) migliorino i risultati (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012). La Dopamina (vedi cap 6 par 1) a “dose renale”, nonostante l’utilizzo diffuso, non ha mostrato aumento della sopravvivenza e quindi a oggi non ha un ruolo nell’insufficienza renale acuta così come il Fenoldopam (vedi cap 32). Neanche l’impiego di calcioantagonisti e del peptide natriuretico atriale ha dimostrato utilità. Nel caso si impieghi il Mannitolo iniziare con solo 30-50 mL e continuare l’infusione solo se si ottiene risposta, dato che la somministrazione infruttuosa di 250-500 mL sovraccarica il circolo e può provocare scompenso cardiaco. Praticare la dialisi extra-corporea, ancor prima che si instauri IRA, in caso di sindrome da schiacciamento, sindrome da rivascolarizzazione, rottura di aneurismi dell’aorta addominale (subito dopo l’intervento chirurgico riparatore), intossicazione da farmaci nefrotossici, avvelenamenti da metalli tipo mercurio e arsenico. Una formula utile nella diagnosi differenziale fra insufficienza renale acuta prerenale e renale è data dal calcolo dell’escrezione frazionata del sodio (FeNa): FeNa =

Na urinario x Creatinina sierica Na sierico x Creatinina urinaria

x 100

Il sodio è espresso in mEq/L e la creatinina in mg/100 mL. Se il valore del FeNa è < 1 la funzione tubulare è buona e il paziente è probabilmente disidratato, se è > 1 probabilmente si tratta di necrosi tubulare. Altri dati utili nella diagnosi sono riportati nella tabella seguente: Tab. 53.1.1 Cause Sedimento Disidratazione IRA

Osm.

Neg. > 500 GR e cilind. < 350

Urine PS

> 1020 < 1010

< 20 > 40

Rapporto urine/plasma Osm. Urea Creat. > 1,1 < 1,1

> 14 < 14

> 40 < 20

Nel primo caso andrà subito reintegrato il volume mancante; nel secondo caso, invece, una somministrazione di liquidi può portare edema polmonare. La mortalità per insufficienza renale acuta è del 50-70% nel paziente chirurgico, 20-50% in quello medico. La dialisi è richiesta nell’85% degli oligurici e nel 30% dei poliurici. In caso di assenza completa di funzionalità renale la Creatininemia aumenta di 1-2 mg/dL/die. Occorre ricordare che certi farmaci possono aumentare la Creatininemia indipendentemente dalla funzione renale, es la Cimetidina e il Trimetoprim che interferiscono con l’escrezione tubulare della Creatinina e con la Rabdomiolisi.

2. FASE ANURICA Trattamento

 Riposo a letto e ricerca ed eventuale rimozione delle cause.  La quantità di Liquidi da somministrare (che dovranno essere iposodici)

verrà così calcolata: 400-600 mL per la perspiratio insensibilis (se il paziente non ha febbre, ustioni e non è in respiratore automatico) + 100 mL/grado di temperatura sopra i 37º/24h + perdite urinarie e fecali. Controllo quotidiano del peso.  Adeguato apporto dietetico. Se necessario si ricorrerà ad alimentazione parenterale o ad alimentazione iposodica tramite sondino naso-gastrico (la restrizione idrica crea spesso grossi problemi) 3.000 Kcal con 0,8 g di proteine/Kg/die o 1-1,5 g/ Kg/die in caso di dialisi. Dosaggi più elevati vengono

53. Insufficienza renale acuta

535

proposti da altri. La dieta sarà ricca di zuccheri, grassi (20-40% delle calorie) e vitamine. Un’alimentazione adeguata rallenta il catabolismo proteico e diminuisce la tendenza all’aumento del potassio, dell’ammoniaca ecc. Particolare attenzione all’introito di potassio (<60 mEq/die) e fosfato (< 1 g/die) (Weisbord, Current Therapy 2008). Non è stata dimostrata un’utilità degli aminoacidi essenziali o degli α-chetoanaloghi.  Controlli frequenti dell’equilibrio acido-base e degli elettroliti, terapia delle eventuali alterazioni (vedi cap 22), in particolare l’iperpotassiemia. In caso di iperpotassiemia (vedi cap 22, par 2), somministrare insulina e destrosio, infusioni di bicarbonato o inalazioni di Salbutamolo, oppure tutti e tre; se K>7 mmol e ci sono segni di iperkaliemia all’ECG, somministrare Calcio Gluconato al 10% 10 ml ev (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012).  L’uso profilattico degli antibiotici non è indicato. In caso di infezioni andranno impiegati opportuni antibiotici a dosaggi proporzionali alla funzionalità renale (vedi cap 19).  Antistaminici H2 per ridurre l’incidenza di ulcere peptiche (vedi cap 41).

Complicanze

 In caso di convulsioni si ricorra alla Difenilidantoina (evitando l’uso di

anticonvulsivanti, la cui escrezione è in rapporto alla funzionalità renale) o in alternativa al Diazepam. Si controlli la calcemia ed eventualmente si ricorra alla dialisi, se si sospetta un’iperidratazione.  In caso di anemia, dato che di solito è ben tollerata, si ricorra a trasfusioni solo se c’è specifica indicazione (sanguinamento, angina e ipovolemia). Se possibile, è bene usare globuli rossi lavati per non precludere la possibilità di successo a un eventuale trapianto renale. In caso di frequenti emodialisi somministrare Ferro e Acido Folico.  Disfunzione piastrinica: corretta di solito dalla dialisi. Utili in casi selezionati la Desmopressina ev 0,3 µg/Kg (vedi cap 68 par 5) o estrogeni coniugati Premarin 0,6 mg/Kg/die per 5 gg.  In caso di ipertensione vedi cap 32.  In caso di scompenso cardiaco verrà fatta un’ulteriore restrizione idro-salina e si somministrerà digitale con dosaggi variabili in rapporto alla funzionalità renale (vedi cap 8); necessari frequenti controlli elettrolitici; i diuretici sono di solito inefficaci e spesso è necessario ricorrere alla dialisi.  In caso di alterazioni dell’equilibrio Acido-Base vedi cap 23. Tenere presente il rischio di sovraccarico idrico che spesso impone la dialisi. Le acidosi andranno trattate se pH < 7,2 e i bicarbonati < 12 mEq/L; le alcalosi se i bicarbonati sono > 35 mEq/L.  In caso di alterazioni elettrolitiche (iperpotassiemie, iponatriemie, ipocalcemie e iperfosfatemie) vedi cap 22, di iperuricemia vedi cap 71, comunque abitualmente l’iperuricemia non viene trattata, a meno che questa non sia la responsabile della nefropatia; l’ipocalcemia viene trattata solo se < a 7 mEq/L e l’ipermagnesiemia solo se > a 4 mEq/L.  Nel caso di sovraccarico idrico, se non c’è risposta ai diuretici, ma buona funzionalità intestinale, si può ricorrere alla somministrazione per os di sorbitolo (Sorbilande bust 5 g) al 70%, alla dose di 2 mL/Kg. Nel caso fosse presente vomito si somministreranno antiemetici e si riprenderà la somministrazione dopo 45 min. Nel caso persistesse il vomito, si potrà somministrare sorbitolo al 20%, per clistere, alle dosi di 5-10 mL/Kg. Il trattenimento del clistere per un tempo adeguato potrà essere ottenuto, se il paziente non riesce a collaborare, con un Foley, con palloncino da 30 mL, introdotto nel retto. Se non c’è risposta alla terapia si ricorre alla dialisi, che non deve essere considerata l’ultimo eroico tentativo, ma il trattamento di elezione. Non è stato dimostrato un chiaro vantaggio, se non nel paziente ipoteso, dell’emodialisi in continuo rispetto all’emodialisi 3 volte/sett. Nel caso l’iperidratazione fosse il problema principale si può ricorrere all’ultrafiltrazione in continuo arterovenosa o venovenosa.

536

53. Insufficienza renale acuta

Tab. 53.2.1 Indicazioni alla dialisi in corso di insufficienza renale acuta (Bellomo Lantet 380, 756; 2012)  anuria per più di 6 ore  severa oliguria (diuresi totale <200 ml in 12 ore)  iperpotassiemia (K>6.5 mmlµol)  severa acidosi metabolica (pH<7.2, nonostante normocapnia)  sovraccarico di volume (specialmente in caso di edema polmonare

non responsivo alla terapia)  iperazotemia >30 mmol/l (>84 mg/dl), o ipercreatininemia >300mcmol/l (>3.5 mg/dl)  complicazioni cliniche dell’iperuremia (encefalopatia, pericardite, neuropatia) Tab. 53.2.2 Caratteristiche della Dialisi peritoneale  Più semplice della dialisi extracorporea.  La dialisi delle sostanze è 1/3-1/6 rispetto

alla dialisi extracorporea ma, tenuta più a lungo, può avere la stessa efficacia.  Non può essere impiegata in caso di dolori addominali non diagnosticati, aderenze peritoneali massive e subito dopo alcuni interventi chirurgici addominali.  È preferibile nei pazienti nei quali è sconsigliata una terapia anticoagulante o in quelli con scompenso cardiaco.  Può risultare inefficace se c’è marcato ipercatabolismo o intossicazione da farmaci.

di farmaci tipo Ipoazotal (Ornitina + Citrullina + Arginina), che stimolano la sintesi dell’urea è irrazionale.

 L’uso

3. FASE POLIURICA Controllare, con la massima cura, le perdite urinarie (che andranno subito rimpiazzate per il rischio di shock ipovolemici) e i valori degli elettroliti plasmatici. Evitare oltre le ipo anche le iper-idratazioni. Le iposodiemie potranno essere trattate con soluzioni fisiologiche, cloruro di sodio e bicarbonato di sodio ev, quando il paziente è in grado di alimentarsi normalmente si somministrerà il sodio per os. Controlli per eventuali ipopotassiemie, specie se viene praticata terapia digitalica. Ricordo che il 20% dei decessi avviene in questa fase. La restrizione proteica andrà mantenuta fino alla normalizzazione dell’azotemia. Insufficienza renale acuta non oligurica: Rappresenta il 20% circa delle insufficienze renali; per la diagnosi precoce, spesso difficile, saranno utili il peso specifico urinario (basso e fisso), il rapporto urea urinaria/urea plasmatica (< a 13) e il sodio urinario (> a 25 mEq/L). La terapia ricalca quanto già detto, con particolare riguardo alle alterazioni idroelettrolitiche.

4. CASI SPECIFICI Sindrome da lisi tumorale. (vedi cap 17 par 3) Nefropatia da mezzo di contrasto: Evitare se possibile mezzi di contrasto non indispensabili, ma se l’esame è inevitabile, in pazienti con un maggiore rischio, come in scompenso cardiaco, diabetici, con volemia ridotta e disfunzione renale cronica, utile la prevenzione (vedi tab 53.4.1). Tab. 53.4.1       

Prevenzione della nefropatia da mezzo di contrasto (Weisbord, Current Therapy 2008)

Somministrare soluzioni isotoniche NaCl o NaHCO3 1 mL/Kg/h da 12h prima fino a 12h dopo Minimizzare la dose del mezzo di contrasto Usare mezzi di contrasto a bassa o iso osmolarità tipo Iodixanolo Visipaque Interrompere 24-48h prima FANS/ inibitori cox 2, diuretici e Metformina Somministrare Acetilcisteina Fluimucil 600 mg/12h da 24h prima fino a 24h dopo Monitorizzare creatinina sierica per 48-72h dopo la procedura Non hanno nessun ruolo Mannitolo, Dopamina, Fenoldopam ecc.

INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

 Per approfondire Levey, Lancet 379, 165; 2012

Le cause più frequenti sono, negli USA, il diabete per il 35%, l’ipertensione per il 25% e le glomerulonefriti (vedi cap 52) per il 10%, nel mondo la Glomerulonefrite membranosa secondaria a infezioni tipo Malaria, Schistosomiasi ed Epatite B. I parametri di riferimento per lo staging e per stabilire il trattamento e il follow up sono il filtrato glomerulare e l’albuminuria (Levey, Lancet 379, 165; 2012). Si parla di prognosi con rischio moderato se il filtrato glomerulare (GFR=mL/min per 1,73m2) <60 o l’albuminuria ≥30, diventa alto se GFR <45 o l’albuminuria ≥300, è considerato molto elevato se GFR <30 o l’albuminuria >300. Tab. 54.0.1 Protocollo di trattamento Fase I (filtrato glomerulare > 20 mL/min) Trattamento dei fattori causali reversibili: nefropatie, ipertensione, alterazioni idro-elettrolitiche, sospensione di farmaci nefrotossici, trattamento di infezioni sistemiche o renali, scompenso cardiaco, ostruzioni delle vie urinarie. Prevenire l’iperparatiroidismo. Fase II (filtrato glomerulare 5-20 mL/min) Come sopra, più restrizione proteica con eventuale impiego di aminoacidi o chetoacidi selettivi, vitamina D e leganti del fosforo. Ridurre l’apporto di acqua, sodio, potassio e trattare l’acidosi. Fase III (filtrato glomerulare < 5 mL/min) Dialisi o trapianto, continuare la vitamina D e i leganti del fosforo, controllo pressorio. Tab. 54.0.2 Terapia Nefroprotettiva  Trattare

l’ipertensione mantenendo i valori < 130/85 mmHg o < 120/75 mmHg se associata a proteinuria > 1gr/die o se diabetici. Trattare l’ipertensione glomerulare con ACE-inibitori e/o ARB (vedi cap 32)  Dieta iposodica  Ridurre l’ingestione di proteine  Evitare i FANS (vedi cap 3)  Sospendere il fumo  Diuretici in caso di sovraccarico volemico  Anti-iperlipidemici in caso di sindrome nefrosica  Trattare il diabete, l’obesità e le iperlipemie eventualmente associate.

Di fondamentale importanza è la terapia nefroprotettiva. 1) Innanzi tutto tenere presente e trattare i disordini acuti che possono aggravare una IRC  Alterazioni

idro-elettrolitiche (disidratazioni, ipovolemie, iposodiemie, ipercalcemie e ipokaliemie)  Ipertensione: presente nell’80% dei pazienti con filtrato < 30 mL/m  Diabete  Scompenso emodinamico e ipertensione grave  Infezioni renali o sistemiche  Farmaci o sostanze nefrotossiche (Metformina, Allopurinolo, FANS, aminoglicosidi ecc).  Mezzi di contrasto, se non sono evitabili, prima di somministrarli idratare il paziente e/o bicarbonato ± N-acetilcisteina (Levey, Lancet 379, 165; 2012).  Uropatia ostruttiva e nefrourolitiasi  Malattia tromboembolica nefrovascolare  Fumo che aggrava la funzione renale

538

54. Insufficienza renale cronica

2) Dieta. Consigliate 30-35 cal/Kg/die. Una dieta ipoproteica (0,6 g/Kg/ die), fin dalle fasi iniziali (clearance 70 mL/min), può rallentare l’evoluzione della malattia ma ha solo un effetto modesto, mentre un’elevata introduzione di proteine aggrava la malattia (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Altri consigliano 0,6-1 g/Kg/die che è più facile da gestire (Kraut, Current Therapy 2015). L’utilità degli α-chetoacidi di aminoacidi essenziali nella terapia conservativa non dialitica non è stata confermata. La dieta ipoproteica in pazienti in fase molto avanzata può ridurre l’azotemia, la produzione di acidi, il potassio, i fosfati e i sintomi dell’uremia (Kraut, Current Therapy 2015). Tab. 54.0.3 Protocollo di trattamento dell’IRC Clearance mL/min 50-80 25-50 5-25 Dialisi

Trattare Proteine Calcio Fosforo Terapia Correzione l’iperten- g/Kg/die g/die mg/die dell’iperco- delle sione lesterolemia Proteine sì sì sì sì

1-1,2 0,8-1 0,6 1,2-1,4

0,5-1,8 < 900 Se il Coleste- Se è supe1-1,4 700-900 rolo è > 6,5/L riore a 3 1,2-1,5 < 700 mmol o 250 g/die 1,2-1,8 – mg/ 100 mL

Occorrerà rimpiazzare le eventuali perdite proteiche dovute alla proteinuria o alla dialisi peritoneale (20 g/24h) o all’emodialisi (12 g/6h). Somministrare multivitaminici, specie in pazienti dializzati. Se la concentrazione della 25 idrossi Vit D scendesse <30 ng/mL con un filtrato glomerulare <60 mL/min sono utili supplementi di ergocalciferolo (Kraut, Current Therapy 2015). Per quanto riguarda il sodio occorre tener presente le capacità natriouretiche del singolo paziente in quel momento; fasi sodioritentive possono precedere o seguire fasi sodiodisperdenti. La quantità somministrata dovrà essere la massima quantità tollerabile per mantenere il volume dei fluidi extracellulari. Nella maggioranza dei casi si potranno permettere 4-6 g di sale (praticamente una dieta normale senza aggiunta di sale). Il Potassio andrà ristretto a < 40 mEq/die se il filtrato è < 20%. La potassiemia aumenta se il filtrato si riduce < 10 mL/min. Trattare l’iperfosfatemia (vedi sotto) e per quanto riguarda l’apporto di acqua occorre tenere presente la capacità del paziente a eliminarla a livello renale. In molti casi si possono somministrare 3 litri/die al fine di avere una diuresi di 2-2,5 litri/die (a questi valori si ha la massima clearance dell’urea e si permette l’escrezione del carico osmotico di una dieta media, anche in presenza di deficit della capacità di concentrazione urinaria); tenere sempre presente il pericolo di sovraccarico di acqua o di disidratazione. La quantità di liquidi totale, che il paziente deve assumere, va distribuita nelle 24 ore, per evitare la disidratazione durante la notte (dovuta alla nicturia) e quindi la comparsa di disturbi, tipo nausea e vomito, al mattino («morning sickness»). Gli zuccheri e i grassi potranno sostituire le proteine per impedire che si instauri un ipercatabolismo da deficiente apporto proteico. L’alcool, essendo un elemento anazotato e ricco di calorie, ha i requisiti fondamentali per l’alimentazione degli uremici, inoltre vino e birra possono stimolare l’appetito. 3) Ace-inibitori e Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (ARB) Gli ACE-inibitori riducono la proteinuria sia nella nefropatia diabetica che non diabetica indipendentemente se il paziente è iperteso o meno. Rallentano il deterioramento della funzione renale, riducono la mortalità e il numero di trapianti renali (Cattran, Current Therapy 2007). Possono potenziare l’effetto ipoglicemizzante dell’Insulina e degli ipoglicemizzanti orali. Utili anche gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II tipo Irbesartan che provocano meno iperpotassiemia (vedi cap 32). Spesso sono usati in combinazione per il loro effetto sinergico (Cattran, Current Therapy 2007). Si possono associare a un aumento della creatinina sierica, su base emodinamica e non renale, che si normalizza in 2-3 mesi (Cattran, Current Therapy 2007). Da monitorizzare la kaliemia specialmente se associati a diuretici risparmiatori di potassio (Cattran, Current Therapy 2007). Un effetto collaterale importante degli ACE-

54. Insufficienza renale cronica

539

inibitori e degli ARB può essere la riduzione acuta del filtrato renale e l’iperkaliemia, se si verifica vanno subito ridotti o sospesi (Kraut, Current Therapy 2015). 4) Anabolizzanti In teoria possono essere utili nel contrastare il catabolismo proteico e quindi l’aumento dell’azotemia, ma molti Autori li considerano inefficaci se non dannosi. 5) Trapianto renale con sopravvivenza dell’organo a un anno nel 90% se da vivente e nell’80-85% se da cadavere. Nel post-trapianto è consigliato il monitoraggio del rischio cardiovascolare, seguire i programmi di screening e di autoesaminazione, evitare esposizione al sole, vaccinarsi contro l’influenza e pneumococco e far riferimento al centro trapianti per episodi febbrili e per la gestione anticoncezionale (Thiruchelvam, BMJ 343, 7300; 2011) se il paziente usa Sirolimus, Tacrolimus o Ciclosporina (Thiruchelvam, BMJ 343, 7300; 2011). Evitare vaccini vivi, farmaci nefrotossici, come i FANS, e farmaci che possono interferire con il CYP450. Tab. 54.0.4 Farmaci dell’insufficienza renale Diuretici: Tiazidici e Clortalidone sono efficaci finché la clearance > 20-30 mL/min. La Furosemide e la Bumetamide sono efficaci anche con clearance di 10-15 mL/min. Utile nei casi refrattari anche il Metolazone (Kraut, Current Therapy 2015). I risparmiatori di potassio possono essere impiegati ai dosaggi abituali, ma occorre controllare frequentemente la potassiemia. Diuretici osmotici, tipo Mannitolo, possono essere utili nell’oliguria da fattori prerenali, ma sono inefficaci e pericolosi nelle IRC e acute primarie. Ipoglicemizzanti: Insulina, le dosi andranno proporzionalmente ridotte. Ipoglicemizzanti orali, non vanno impiegati (in particolar modo le Biguanidi e la Clorpropamide). Anticoagulanti: sia l’eparina sia i dicumarolici non richiedono diminuzione dei dosaggi ma una maggiore sorveglianza per la tendenza alle emorragie, caratteristica di questi pazienti. Antipertensivi: vedi cap 32 e Digitale: vedi cap 8 Antiaritmici: la Xilocaina e la Chinidina non richiedono modificazione dei dosaggi, per la Procainamide occorre invece ridurre a metà o a un terzo il dosaggio. Antigottosi: Allopurinolo: non superare dosaggi di 100 mg/12h. Colchicina e Probenecid da evitare. Indometacina: dosaggi uguali a quelli abituali. Fenilbutazone da evitare. Analgesici: l’Aspirina è sconsigliabile; preferibili il Paracetamolo, la Pentazocina e la Morfina. Antibiotici: per quelli escreti a livello renale ci si basa sulla creatininemia (vedi cap 19). dose = dose standard: (creatinina paziente/creatinina normale) Il valore della Creatininemia non è utilizzabile in caso di insufficienza renale acuta, nefropatia in evoluzione, uremia grave e in corso di dialisi.

6) Terapia delle complicanze  Infezioni. Antibioticoterapia mirata e a dosaggi proporzionali alla funzionalità renale (vedi cap 19).  Convulsioni vedi cap 76.  Edema dieta iposodica, diuretici drastici ed eventualmente dialisi.  Ipertensione vedi cap 32. L’80% dei pazienti con insufficienza renale cronica è iperteso. Per quanto riguarda la terapia cronica distinguiamo tre tipi di pazienti:  A: con filtrato glomerulare > 25 mL/min  B: filtrato glomerulare compreso tra 5 e 25 mL/min  C: pazienti in dialisi. I farmaci più utili per ridurre la progressione sono gli ACE-inibitori e gli ARB (Levey, Lancet 379, 165; 2012). I valori ottimali di pressione sono < 130/80 mmHg o nel caso di diabetici < 120/80 mmHg o < 125/75 mmHg se associati a proteinuria > 1gr/die. Utilizzabili anche i diuretici, i calcioantagonisti, i vasodilatatori, tipo Idralazina e Minoxidil. Sconsigliati i β bloccanti e gli ACE-inibitori se presente stenosi delle arterie renali. Nei pazienti del

540

54. Insufficienza renale cronica

gruppo A si inizia con un diuretico tiazidico al quale si potrà aggiungere, in caso di necessità, Nifedipina e Amlodipina o β bloccanti. Se la risposta è insoddisfacente si può associare dell’Idralazina e, nei casi più resistenti, il Minoxidil. Nei pazienti del gruppo B si inizia con un diuretico potente, tipo Furosemide, al quale si potrà associare Nifedipina e Amlodipina o β bloccanti. Nei casi che rispondono male si assocerà Idralazina. Anche in questo gruppo può essere impiegato, nei casi resistenti, il Minoxidil. Nei pazienti del gruppo C un adeguato controllo della pressione può permettere in alcuni casi di sospendere la dialisi. Si inizia con β bloccanti o calcioantagonisti ai quali si potrà associare Idralazina. Le forme resistenti verranno, anche in questo caso, trattate con il Minoxidil.  Scompenso cardiaco. Restrizione dell’apporto di sale e acqua, diuretici (Furosemide e Metalazone danno buoni risultati finché il filtrato non è inferiore a 10 mL/min), ACE-inibitori e Digitale a dosaggi proporzionali alla funzionalità renale (vedi cap 8).  Prurito. Proclorperazina cps 5 mg/6h e/o Lidocaina Xilocaina (200 mg durante l’emodialisi) e/o esposizione al sole (UVB), fototerapia, utile il carbone attivo 6 g/die; non sono efficaci Ondansetron e Naltrexone (Moses, Current Therapy 2012). Utile il controllo dell’iperfosfatemia.  Osteodistrofia (vedi cap 73). L’iperfosfatemia (vedi cap 22 par 10) si accompagna a ipocalcemia e bassi livelli di vit D che senza trattamento portano a iperparatiroidismo, quindi a osteopenia e fratture (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Quando il prodotto della calcemia (in mEq/L) per la fosfatemia (in mEq/L) è > 60-70 le calcificazioni metastatiche dei tessuti sono frequenti. Di prima scelta i leganti dei fosfati basati sul calcio, come il Carbonato di calcio o l’Acetato, dose iniziale 200 mg di calcio elementare per pasto, consigliati, in associazione, gli antiacidi che riducono l’assorbimento del Carbonato (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Il Sevelamer Renvela cpr 800 mg (vedi cap 22 par 10), e il Lantanio Foznol cpr masticabili sono promettenti ma non ci sono prove di superiorità, sono più costosi e non indicati come terapia iniziale, quindi non di prima scelta. I leganti a base di magnesio vengono riservati a casi selezionati visti gli effetti collaterali. Calcitriolo Rocaltrol cps 0,25-0,50 g, è un metabolita attivo della vitamina D3 da somministrare per os. È bene iniziare con dosaggi bassi e poi aumentarli. Iniziare con 0,25 μg /die e se dopo 2-4 settimane non c’è risposta si aumenta di 0,25 μg /die ogni 2-4 settimane. Dose abituale 0,5 μg /die. Il farmaco provoca un aumento dell’assorbimento intestinale del calcio e del fosforo, corregge l’ipocalcemia, diminuisce i dolori ossei. Specie nel primo mese controllare la calcemia e la fosfatemia ogni 4 giorni. Non va somministrato finché la fosfatemia è > 5 mEq/L. Effetti collaterali: astenia, cefalea, sonnolenza, nausea, vomito, secchezza delle fauci, stipsi, dolori ossei e muscolari, ipervitaminosi D.  Iperparatiroidismo (vedi cap 68 par 13). Di solito compare quando il filtrato scende < 20-25 mL/min. Si verifica un aumento della fosfatemia dovuta alla ridotta escrezione e un aumento del calcio fosfato che si deposita nei tessuti. Questo, associato a una ridotta produzione di vitamina D, riduce la calcemia con secondario iperparatiroidismo. Per la sua terapia e quella della conseguente osteite fibrosa è di solito sufficiente dieta povera di fosfati, un aumento dell’apporto di calcio e vit D, ma nei casi resistenti è da prendere in considerazione una paratiroidectomia subtotale. Promettente il Cinacalcet Mimpara cpr 30-60-90 mg, che in pazienti dializzati, alle dosi di 30-180 mg/die normalizza i livelli di paratormone (< 150 pgr/mL).  Acidosi (vedi cap 23) di solito compare quando il filtrato scende < 20-25 Tab. 54.0.5 Indicazioni alla paratiroidectomia 1) Ipercalcemia refrattaria alla terapia 2) Prurito refrattario alla terapia e alla dialisi 3) Calcificazione dei tessuti molli 4) Dolori e fratture ossee 5) Necrosi ischemica della pelle.

54. Insufficienza renale cronica

541

mL/min ed è dovuta alla ridotta produzione di ammoniaca nel tubulo prossimale che interferisce con l’escrezione di idrogenioni a livello del tubulo distale. La somministrazione di Carbonato o Acetato di calcio può essere utile, oltre che per il trattamento dell’osteodistrofia, anche per contrastare l’acidosi. Andrebbero somministrati precocemente ai pasti per ridurre l’assorbimento dei fosfati e contrastare l’acidosi, riservando il Bicarbonato ai casi refrattari. Il Bicarbonato viene somministrato per os, 0,5-1 mEq/die, mantenendo il valore dei bicarbonati > 20 mEq/L. Normalmente la produzione acida è di 1 mEq/Kg/die e la metà di questa è dovuta all’ammoniaca. Il paziente in acidosi richiederà circa 35 mEq/die di bicarbonato per os. L’acidosi interferisce negativamente sul metabolismo del calcio e nei bambini riduce la crescita. Evitare il citrato di sodio, che viene trasformato a livello epatico in bicarbonato, perché aumenta notevolmente l’assorbimento intestinale di Alluminio favorendone la tossicità. Restrizione dell’apporto proteico e dei fosfati.  Anemia di solito compare quando il filtrato scende < 60 mL/min (Kraut, Current Therapy 2015) ed è in relazione a un’emivita ridotta degli eritrociti e una ridotta produzione di eritropoietina da parte del rene con ridotta produzione di eritrociti (Kraut, Current Therapy 2015). Escludere perdite intestinali o un deficit di Ferro o Vit B12 o Acido folico. L’acido folico e la piridossina possono essere utili nei dializzati. Il ferro è efficace solo se c’è carenza marziale; iniziare terapia per os qualora vi sia una mancata risposta entro 3 mesi o se intolleranti alla terapia per os si potrà somministrare terapia marziale ev. In caso di emodialisi, somministrare direttamente terapia marziale ev (Padhi, BMJ 350, h2258; 2015). Emotrasfusioni solo se l’ematocrito è < 20% o se l’anemia è sintomatica, perché deprimono il midollo. Una volta si riteneva che le trasfusioni potessero compromettere un futuro trapianto, oggi si è visto che non è vero, anzi, secondo alcuni, ne aumentano la sopravvivenza. Indicato il trattamento con eritropoietine se l’Htc è < 30%; lo scopo è mantenere l’Hb tra 10-12 g/dl (Padhi, BMJ 350, h2258; 2015). Un target di emoglobina maggiore si è dimostrato pericoloso per l’aumento della pressione, del rischio di trombosi e dell’adesività piastrinica (The Med. Letter 1260; 2007). Disponibile eritropoietina da DNA ricombinante Epoetina α Abseamed f ev o sc, dose 50-100 U/Kg 3 volte/sett ev da aumentare di 25 U/Kg se l’ematocrito non aumenta di 5-6 punti in 4 settimane; mantenimento 75 U/sett. Il prodotto va mantenuto tra 2° e 8°C. Effetti collaterali: ipertensione (25% dei casi), cefalea, aumento degli eventi vascolari, sintomi simil influenzali, iperpotassiemia, raramente convulsioni. Descritti casi di aplasia specifica della serie rossa in pazienti con insufficienza renale trattati con Eritropoietina per via sc considerata quindi una controindicazione, per cui si ricorre alla via ev. Non provoca alterazioni della funzionalità renale. L’Htc aumenta da 22 a 35% in 12 settimane nel 95% dei pazienti, con una drastica riduzione del fabbisogno di trasfusioni. Migliora la performance cardiaca e riduce la massa ventricolare. Sono necessari dei supplementi di Ferro se la Ferritina è <100 μg /mL e la saturazione della transferrina è < 20-30% (Kraut, Current Therapy 2015). Durante la terapia con eritropoietina, la terapia marziale è più efficace se somministrata per via endovenosa (Padhi, BMJ 350, h2258; 2015). Controllare efficacia della terapia ogni 1-3 mesi. Disponibile anche l’Epoetina β Neorecormon f ev 500-1000-20004000-5000-6000-10000. Sequenza aminoacidica ed efficacia uguale all’Epoetina a ma con diversa glicosilazione. Darbepoetina α Nespo f ev o sc 10-20-30-40-50-60-80-150 μg (Novel Erythropoiesis Stimulating Protein) molecola più recente con un’emivita più lunga e somministrabile anche ogni 3-4 sett (Kraut, Current Therapy 2015). Dosaggio: iniziare con 0,45 μg /Kg/sett ev o sc poi ridurre, distanziando le somministrazioni. Efficace come l’Epoetina α ma più comoda da somministrare. Sotto studio il CERA (attivatore continuo del recettore dell’eritropoietina) un’eritropoietina modificata con un’emivita 2-3 volte quella della Darbepoetina α.  Alterazioni della coagulazione. Di solito dovute al deficit di piastrine e dei vari fattori della coagulazione, vengono trattate con la somministrazione dei fattori deficitari. Buoni risultati sono stati riferiti con l’impiego della Desmopressina 0,3 μg /Kg in 100 mL in 30 min (vedi cap 49 par 4) che

542

54. Insufficienza renale cronica

diminuisce temporaneamente (4h) la tendenza all’emorragia ed è utile nella preparazione a biopsie o interventi chirurgici. Vi è indicazione alla terapia solo nei casi sintomatici. Proposto anche l’impiego di estrogeni iniziando 5 gg prima di un intervento. Nel caso di sindrome nefrosica (vedi cap 52) si può associare uno stato ipercoagulativo che va trattato soprattutto in concomitanza di lunghi viaggi in macchina o in aereo (vedi cap 33 par 9).  Iperuricemia (vedi cap 71). Il trattamento è indicato solo se sintomatico o uricemia > 11 mg/100 mL dato che l’allopurinolo può risultare, per un meccanismo allergico, nefrotossico. I diuretici aumentano il riassorbimento nel tubulo prossimale e aumentano l’uricemia.  Iperlipemia (frequente nelle sindromi nefrosiche). Nei pazienti non diabetici ma con ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia non trattate la frequenza della perdita della funzione renale è doppia rispetto ai normolipemici. Un controllo del colesterolo e dei lipidi può ridurre la progressione delle patologie cardiovascolari che sono la complicanza più fatale nell’insufficienza renale cronica (Kraut, Current Therapy 2015). Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi sono di scelta (vedi cap 69), anche se non riducono la mortalità a lungo termine, probabilmente imputabile ad aritmie o scompenso (Levey, Lancet 379, 165; 2012). Approvata dalla FDA l’associazione Ezetimibe + Simvastatina per la prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori, ma non nei casi in emodialisi.  Vomito. Clorpromazina (vedi cap 47 par 2) 15-25 mg per os o 10-20 mg im o Metoclopramide.  Alterazioni elettrolitiche (vedi cap 22): Se il filtrato glomerulare si riduce < 20 mL / min aumenta la fosfatemia, mentre < 10 mL /min aumenta anche la potassiemia. Sodio: può essere necessario rimpiazzare il sodio perso a livello urinario con del sale da cucina o bicarbonato di sodio in parti uguali, 1-2 grammi ai pasti. Un calo ponderale e una diminuzione del volume urinario può indicare la necessità di un’ulteriore aggiunta di sale. In caso di ipertensione e/o edemi l’apporto di sodio andrà ridotto. Potassio: in caso di iperpotassiemia (si verifica se il filtrato glomerulare scende < 20 mL/min) o ipopotassiemia vedi cap 22 par 1-2. Fosforo: la fosfatemia può essere abbassata e l’iperparatiroidismo secondario migliorato (vedi sopra). Il target è una fosfatemia < 5mg/dL (Kraut, Current Therapy 2015). Può causare osteomalacia e complicanze neurologiche. Calcio: in caso di ipercalcemia vedi cap 22 par 6. Nel caso che i presidi sopra riportati non risultassero efficaci si ricorrerà alla dialisi o al trapianto renale che ha una sopravvivenza a 1 e 5 anni del 93% e 70% se da donatore vivente, altrimenti dell’88% e 58%. È stata proposta una dialisi peritoneale cronica, con catetere peritoneale fisso, che il paziente può farsi autonomamente. Si tratta di un’ottima opzione all’inizio, perché preserva più a lungo la funzione residua renale. La metodica è largamente impiegata negli USA (oltre 10.000 pazienti su 130.000 dializzati), ma presenta il rischio di infezioni. Per quanto riguarda l’uso di farmaci tipo Citrullina, Ornitina e Arginina vale quanto detto a proposito dell’insufficienza renale acuta. Tab. 54.0.6 Indicazioni alla terapia dialitica in corso di insufficienza renale cronica 

Filtrato glomerulare < 10 mL/min specie se associato a ipertensione o diabete (alcuni Autori consigliano un inizio più precoce < 15 mL/min)  Alterazioni elettrolitiche o acidosi non correggibili con terapia medica  Scompenso cardiaco, pericardite uremica, encefalopatia uremica, neuropatie e ipertensione o acidosi o iperpotassiemie non trattabili. Abitualmente l’Azotemia è > 100-150 mg/100 mL e la Creatinina > 8 mg/100 mL (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). In caso di diabete abitualmente si inizia per valori di Creatininemia > 6 mg/100 mL. Negli ultimi anni si tende a un intervento più precoce che in passato.

CALCOLOSI RENALE  Per approfondire Worcester, NEJM 369, 954; 2010,

Aspetti Clinici 55.0.1

The Med. Letter 1351; 2011

Il rischio di calcolosi renale è del 12% negli uomini e del 6% nelle donne (Bultitude, BMJ 345, 30; 2012). Dopo il primo episodio, il rischio di recidive, senza terapia, è del 40% a 5 anni (Bultitude, BMJ 345, 30; 2012) e del 75% a 20 (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Un’adeguata terapia riduce le recidive del 90%.

NHS http://com4pub.com/ qr/?id=359

1. PREVENZIONE  Abbondante introduzione di liquidi (in particolare acque oligominerali povere di sodio e carbonati) da somministrare anche durante la notte. La diuresi giornaliera dovrà essere minimo di 2 litri anche se 3-4 sono preferibili, infatti una diuresi di 2-3 L/die riduce l’incidenza di calcolosi renale del 75% (Worcester, NEJM 363, 954; 2010).  Precoce terapia antibiotica in caso di complicanze infettive.  Dieta in rapporto alla natura dei calcoli (vedi sotto).  Evitare farmaci che ne favoriscono la formazione, quali gli inibitori delle proteasi, come l’Indinavir (vedi cap 64 par 13), il litio o supplementi con calcio e vit D (Worcester, NEJM 363, 954; 2010).  Terapia specifica in rapporto alla natura dei calcoli.

Acido urico

Incidenza 5-10%  Dieta (vedi cap 71 e www.ohf.org). Limitazione dei cibi carnei compresi i pesci. Evitare cioccolata, fagioli, piselli, spinaci, tè, caffè e vino. Saranno permessi: caffè decaffeinato, frutta, formaggi, latte, latticini e uova. Dose giornaliera: proteine animali ≤ 0,8-1 gr/Kg/die, sodio < 100 mmol/die, ossalato < 100 mg/die, calcio 800-1000 mg/die (Worcester, NEJM 363, 954; 2010).  Alcalinizzanti urinari possono sciogliere calcoli già formati. Bicarbonato di sodio 50-100 mEq/die presenta il rischio di calcoli di fosfato o ossalato di calcio. È preferibile il citrato di potassio contenuto nell’UralytU alle dosi di 10-30 mEq/12h o 4 misurini/die. Il pH dovrà essere elevato > 6,5, ma < 7, per evitare precipitazione di fosfati. Ad un pH di 5 l’urina può contenere disciolti 60 mg di urati/L, a pH 6 ne può contenere 220 mg.  Se c’è iperuricemia ed escrezione urinaria di acido urico > 750 mg/ die nel maschio o > 600 mg/die nella donna o > 11 mg/Kg/die somministrare Allopurinolo Zyloric cps 100-300 mg, bust 300 mg, alle dosi di 100-300 mg/die (Worcester, NEJM 363, 954; 2010) (vedi cap 71); è meno efficace degli alcalinizzanti ai quali può essere associato. I calcoli possono sciogliersi in 3-6 mesi di terapia, dopodiché può essere sospesa, a meno che il paziente non abbia gotta, tumore, ileostomia.  L’uso dell’uricasi ricombinante (vedi cap 71) può essere utile nelle situazioni acute, come la sindrome da lisi tumorale ma non è utile nell’iperproduzione cronica di acido urico (Moe, Lancet 367, 333; 2007).

Fosfato e/o Ossalato di calcio

Incidenza 5-10% per il Fosfato e 70-80% per l’Ossalato di calcio  Questi calcoli sterili di calcio sono poco solubili e rispondono poco alla terapia, utile invece la prevenzione. I calcoli di ossalato di calcio possono essere monoidrati (molto duri e più difficili da trattare) o biidrati

544

55. Calcolosi renale

(Hegarty, Current Therapy 2007). Nel 5% sono dovuti a iperparatiroidismo e guariscono con la chirurgia. Nel 50-75% sono in relazione a ipercalciurie idiopatiche (> 250 mg/die nella donna, > 300 mg/die nell’uomo e > 4 mg/ Kg/die nei bambini) nelle quali è utile la profilassi. L’ipocitraturia può essere dovuta ad acidosi tubulare renale, esercizi fisici estremi, diarrea cronica ecc. I citrati sono potenti inibitori della formazione di calcoli di ossalato di calcio e una ipocitraturia c’è nel 40% della calcolosi di calcio. Se i livelli di citrato sono < 320 mg/ die sarà utile aggiungere delle spremute di limone nell’acqua che si beve. Utile anche il citrato di potassio, 40-60 mEq/die, che determina un’aumentata escrezione renale di potassio e citrati. In pazienti con calcoli di fosfato di calcio controllare l’uso di alcali di potassio perché aumentano il pH. Dopo l’inizio della terapia monitorare il pH e il citrato urinario perché se non aumenta e il grado di sovrasaturazione peggiora va sospesa (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Le Iperossalurie possono essere primitive, da aumentato assorbimento intestinale per patologie del piccolo intestino, con deficit dell’assorbimento di grassi e acidi biliari, da eccessiva introduzione, da eccesso di vit C, da deficienza di vit B6 o legata a sindromi da malassorbimento per aumento della saponificazione del calcio che lega meno gli ossalati intestinali che vengono così assorbiti in quantità maggiori (Hegarty, Current Therapy 2007).  Verificare e trattare patologie associate, aumentare l’idratazione, ridurre vit C e gli ossalati nella dieta. Nel caso non fosse sufficiente si può somministrare Vit B6 (piridossina) 200mg/die, che riduce l’escrezione renale di ossalato (Hegarty, Current Therapy 2007). In alcuni casi può essere utile il calcio citrato che può invertire l’acidosi e aumentare il legame degli ossalati nell’intestino (Hegarty, Current Therapy 2007).  Diminuire l’apporto di calcio (latte e latticini) con la dieta e ingerire molti cereali ricchi di acido fitico che, legandosi al calcio, formano un composto insolubile e non assorbibile. Il calcio della dieta non deve essere ridotto < 0,4 g/die, altrimenti aumenta l’escrezione renale di ossalato e diminuisce quella del pirofosfato, e se viene ridotta a <0,2 g/die aumenta enormemente l’assorbimento intestinale di ossalato (Moe, Lancet 367, 333; 2007). La restrizione del Sodio < 100 mEq/die riduce l’assorbimento intestinale del calcio, se viene associata alla restrizione delle proteine animali diventa ancora più efficace della restrizione del calcio nella prevenzione dei calcoli di ossalato. Evitare eccessi di vit D e di vit C (> 1 g) che, in alcuni casi, può essere metabolizzata a ossalato. Sconsigliabili cibi quali cioccolata, spinaci, cavoli, pomodori, piselli, rabarbaro, asparagi, tè, aranciata, limonata, alcuni soft drink/sodas, pompelmo, tutti ricchi di ossalati che, in assenza del calcio, rimangono nella forma assimilabile provocando iperossaluria.  Tiazidi (vedi cap 9) Riducono la calciuria del 50% aumentando il riassorbimento nel tubulo distale. Idroclorotiazide Esidrex 25-50 mg/12h, (il massimo effetto si ha in 1-2 settimane). Efficaci nel 90% dei casi. Non tutti gli Autori sono concordi sul suo impiego. Entro 5 anni l’effetto si riduce. Una dieta iposodica ne potenzia l’effetto. L’Indapamide sembra avere minori effetti collaterali a parità di efficacia e come il Clortalidone necessita di una sola somministrazione/die (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Utile associare supplementi di potassio ed è di prima scelta il citrato di potassio (vedi sopra).  Fosfato acido di potassio 2-6 g/die. Diminuisce l’assorbimento intestinale del calcio e quindi la calciuria. Evitare in caso di insufficienza renale. Effetti collaterali: dispepsia e diarrea. Se compare diarrea diminuire le dosi. Iniziare con piccole dosi dopo i pasti. Controindicazioni: ulcera peptica e patologia colica.

545

55. Calcolosi renale

Nel caso vi sia un iperassorbimento di calcio potrà essere di aiuto la cellulosa fosfato sodica Calcisorb bust 5 g (non in commercio in Italia). Questo composto sintetico insolubile scambia il sodio con il calcio a livello intestinale bloccandone l’assorbimento. Dosaggio, se la calciuria è > 300 mg/24h, 5 g ai tre pasti principali, altrimenti 5 g a pranzo e a cena. A digiuno o prima di coricarsi è inefficace. Effetti collaterali: bilancio negativo del calcio e del magnesio (associarne 1-1,5 g/die), ossaluria, disturbi intestinali. 15 g contengono 25-50 mEq di sodio. Dato il costo e gli effetti collaterali è indicato solo se i tiazidi e il fosfato di potassio risultano inefficaci. Controindicazioni: bambini, gravidanza, iperparatiroidismo primitivo o secondario, ipomagnesiemia, ipocalcemia, osteopatia e iperossaluria. 

Cistina

Incidenza 1-2%. La cistinuria è legata a una condizione autosomica recessiva che causa un assorbimento anomalo intestinale e renale di aminoacidi come cistina, ornitina, lisina e arginina.  Dieta povera di metionina, precursore della cistina, quindi evitare uova (specie l’albume), carne di vitello e maiale, latte vaccino, aringhe e frutta secca.  Abbondante introduzione idrica ai pasti e al momento di coricarsi fino a ottenere una diuresi di 3 litri/die e alcalinizzanti (fino a 2 g di bicarbonato o 40 mEq di citrato di potassio) al fine di mantenere il pH urinario > 7,5. Utile anche il citrato di potassio perché determina un’aumentata escrezione renale di potassio e citrati (Hegarty, Current Therapy 2007). È la cosa più importante che rende spesso non necessaria la terapia medica. Mantenere la cistinuria < 200 mg/L. La solubilità della cistina è di 300 mg/L per pH < 7 e 600 mg per pH > 7,8.  Tiopronina o α-mercapto propionylglicina Thiola cpr 250 mg, f im ev 100-250 mg. È di scelta anche se è più efficace nella prevenzione che nel trattamento. Lega la cistina e ne aumenta la solubilità, ha scarsi effetti collaterali quindi preferibile rispetto alla d-penicillamina impiegata in passato. Dose: 0,5-1 g/die in modo da mantenere la concentrazione urinaria di cistina < 300 mg/L. È indicata se la cistinuria è > 800-1.000 mg/die e la terapia idrica e alcalinizzante è inefficace.  D Penicillamina D-Penicillamina (vedi cap 45 par 1) 1,5-2 mg/die è capace di trasformare la cistina in sostanza solubile, ma spesso è mal tollerata (rash, proteinuria, agranulocitosi, artralgie, febbre) e quindi raramente impiegata. Ogni grammo è in grado di solubilizzare 3 g di Cistina.  Abitualmente sono molto resistenti e difficili da trattare con la Litotrissia (Hegarty, Current Therapy 2007).

Xantina Se dovuti al trattamento con Allopurinolo, sospenderlo, altrimenti idratazione e alcalinizzanti. Può risultare utile il Captopril (vedi cap 32) 50 mg/8h.

Struvite o fosfato triplo ammonio-magnesio e carbonato di calcio apatite (5-10%) Ridurre l’apporto di Mg evitando antiacidi e lassativi che lo contengono. Mantenere la fosfaturia < 500 mg/die con la dieta e idrossido di alluminio.  Sono frequenti nelle donne con infezioni recidivanti e persone con patologie predisponenti alla stasi urinaria. Si formano, infatti, in urine alcaline per infezioni da batteri produttori di ureasi (Proteus, Klebsiella, Pseudomonas, Serratia). Si verifica una sovrasaturazione di fosfato di calcio, ammonio e magnesio che precipitano sotto forma di cristalli di struvite a cui spesso si associano idrossiapatite (fosfato di calcio diidrato) e carbonato 

546

55. Calcolosi renale

di calcio. Fondamentale è la terapia mirata delle infezioni urinarie (vedi cap 19). Spesso occorre rimuovere tutti i calcoli per debellare l’infezione. Gli antibiotici andranno mantenuti per 6-12 mesi. Eventuale terapia chirurgica di anomalie delle vie urinarie e rimozione dei calcoli presenti.  L’acido acetoidrossamico Lithostat (non in commercio in Italia), bloccando l’ureasi batterica, può risultare efficace. Dose: 250 mg/8h. Effetti collaterali (20-60% dei casi): flebiti, tromboembolie, disturbi intestinali, depressione midollare, anemia emolitica, cefalea, tremore, alopecia. Controindicazioni: gravidanza e insufficienza renale cronica. L’impiego è limitato e, visti gli effetti collaterali, va impiegato solo se le precedenti misure terapeutiche risultassero inefficaci, in caso di recidive o presenza di frammenti dopo intervento o vesciche neurologiche.

Miscellanea

Calcoli causati da farmaci tipo xantine o triamterene e più recentemente da Indinavir impiegato nei pazienti affetti da AIDS.

2. COLICA RENALE  Riposo a letto e abbondante introduzione di liquidi per os o per via parenterale o se c’è vomito: 3-4 L/die o in caso di terapia diuretica. Sebbene non ci siano sufficienti evidenze a supporto di ciò, sembra comunque utile garantire un’adeguata idratazione (circa 2 litri/die per os) soprattutto se in concomitanza con l’assunzione di farmaci nefrotossici.  Antispastici (vedi cap 4). Es Buscopan, Genurin 1-2 f ev o im seguite da 1-2 fiale diluite in flebo in caso di somministrazione di liquidi, anche se ci sono poche evidenze in letteratura. Tab. 55.2.1 Indicazioni al ricovero ospedaliero (Bultitude BMJ, 345, 30; 2012) - incertezza diagnostica considerare ricovero per pz di oltre >60 aa per possibile DD con aneurisma addominale - incapacità ad ottenere o mantenere un adeguato controllo del dolore - presenza di febbre elevata (>37,5 °C) in associazione a sospetta colica renale o sepsi. Segni di sepsi: febbre > 37/rossore del viso; tachicardia/ipotensione/dolenzia lombare - colica renale in rene unico o trapiantato - sospetta litiasi ostruttiva bilaterale - insufficienza renale acuta imminente - incapacità ad eseguire accertamenti urologici in tempi brevi  Antidolorifici (vedi cap 1). I FANS sarebbero più efficaci e più tollerati degli oppioidi (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). Sconsigliabile il Metamizolo per il rischio, se iniettato ev, di reazioni anche mortali. Il Diclofenac Voltaren (vedi cap 3) 75 mg im sarebbe preferibile ed efficace in oltre il 90% dei casi ed è consigliato come farmaco di prima scelta (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). Molto utile anche il Ketorolac Toradol. La Dethidine Meperidina provocherebbe più frequentemente vomito rispetto ad altri oppioidi (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012).  Antibiotici (vedi cap 19) di solito riservati ai casi in cui è presente febbre e dopo l’esame urinocolturale.  Cortisonici (vedi cap 13) vengono impiegati da alcuni nel caso di calcoli incuneati, per ridurre l’edema ureterale e favorire la migrazione del calcolo.  Miscellanea. Ricordo alcuni provvedimenti che talvolta possono dare buoni risultati:  Anestesia cutanea con Cloruro di Etile lungo il decorso dell’uretere  Semicupi caldi  Agopuntura

547

55. Calcolosi renale

Tab. 55.2.2 L’espulsione del calcolo dipende dalle dimensioni e dalla locazione (Bultitude BMJ, 345 30; 2012) dimensioni: locazione: 2-4 mm: 76% uretre prossimale 48% 5-7 mm: 60% uretre intermedio 60% 7-9 mm: 48% uretre distale 75% >9 mm: 25% giunzione vescico-uretrale 79%

Ostruzioni che permangono per oltre 4-6 settimane provocano un danno irreversibile e questo propende per una terapia chirurgica (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012).  Tra i farmaci proposti per facilitare l’espulsione del calcolo i più promettenti sono Terazosin 5-10 mg/die, Nifedipina a rilascio prolungato 30 mg/die, Tamsulosina Omnic 0,4 mg/die (Vartanian, Current Therapy 2012), quest’ultimo sembra il più efficace (The Med. Letter 1351; 2011), per calcoli <5 mm, mentre per i calcoli di 5-10 mm ha dimostrato un beneficio in termini di rilocalizzazione presso il tratto distale dell’uretere. I pazienti vanno comunque avvisati degli effetti collaterali e dell’utilizzo off label del farmaco (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012).

3. TERAPIA CHIRURGICA Risolta la fase acuta, si cercherà di favorire l’eliminazione del calcolo mediante introduzione di grandi quantità di liquidi associati ad antispastici (colpo d’acqua), se non si ottengono risultati si potrà ricorrere a cateterismo ureterale ed estrazione tramite estrattori, per quei calcoli di piccolo diametro situati nella porzione inferiore dell’uretere, oppure a litotrissia, per i calcoli di diametro superiore ad 1 cm o situati nelle porzioni medio-alte dell’uretere o incuneati. Per calcoli < 10 mm non complicati si può optare per un trattamento conservativo e terapia analgesica (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Di solito i calcoli < 5 mm riescono a passare, quelli tra 5 e 10 mm possono avere qualche difficoltà (Worcester, NEJM 363, 954; 2010), quelli > 10 mm generalmente non vengono eliminati (The Med. Letter 1351; 2011). Tab. 55.3.1   

Indicazioni alla rimozione o alla frammentazione (Worcester, NEJM 363, 954; 2010)

Sintomatologia intermittente o persistente di dolore, ematuria o infezione, lesioni renali progressive attinenti a detti fattori. Gravi infezioni persistenti o ricorrenti. Ostruzioni intermittenti al deflusso dell’urina, specie a livello pelvico, con conseguenti infezioni e danni renali (Idronefrosi).

Chirurgia mininvasiva

È rappresentata dalla litotrissia extracorporea (ESWL), dalla litotrissia intracorporea tramite ureteroscopio con estrazione dei calcoli (URS) e dalla nefrolitotomia percutanea (PNL). Tab. 55.3.2

Tipi e indicazioni della chirurgia mininvasiva (Hegarty, Current Therapy 2007) ESWL

Calcoli

URS

< 20 mm <20 mm fallimento ESWL Calcoli uretere superiore tutti tutti fallimento ESWL Calcoli uretere medio tutti tutti fallimento ESWL Calcoli uretere inferiore tutti tutti

PNL > 20 mm o > 10 mm ma nel polo renale inferiore fallimento ESWL e URS fallimento ESWL e URS fallimento ESWL e URS raramente indicata

NB con calcoli < 5 mm asintomatici si può attendere a trattarli

548

55. Calcolosi renale

SWL (Extracorporeal Shock Waves Lithotripsy): è la tecnica più imE piegata (85%) (Vartanian, Current Therapy 2012). Le onde sono caratterizzate da un rapidissimo accrescimento di pressione e da un lento e graduale decremento, a differenza degli ultrasuoni che hanno un andamento sinusoidale. Risultati positivi dall’82% al 73% dei casi in relazione alla locazione (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). Viene praticata, anche se non obbligatoriamente, in anestesia e viene riservata ai calcoli con diametro < 25 mm, altrimenti si hanno recidive nel 35-55% dei casi. I risultati sono peggiori per calcoli situati nei calici inferiori nei quali si può impiegare con successo la PNL anche per calcoli di diametro > 10 mm (Pearle, NEJM 367, 50; 2012). I calcoli situati nella porzione media dell’uretere vengono trattati con difficoltà perché l’ESWL viene praticata in posizione prona, che rende difficoltosa la localizzazione e la frammentazione del calcolo. Prima dell’esecuzione della litotrisia extracorporea, è necessario sospendere terapia con anticoagulanti, antiaggreganti e/o FANS almeno 7 giorni prima ed eseguire urinocoltura (Pearle, NEJM 367, 50; 2012). La URS è indicata nelle calcolosi < 20 mm e dopo fallimento della ESWL e della PNL. La URS ha una percentuale di successo del 82-93% (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012) in relazione alle dimensioni dei calcoli, ha risultati migliori della ESWL. Tuttavia, vista l’alta percentuale di successo, il paziente può scegliere la procedura meno invasiva e con minor rischio di complicanze (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). La PNL è indicata per calcoli > 25 mm, o > 10 mm nel polo renale inferiore o dopo fallimento delle altre tecniche o se altre opzioni non sono disponibili (Bultitude BMJ, 345 30; 2012) e in caso di calcoli di cistina e di ossalato di calcio monoidrato che sono molto resistenti (vedi sopra). Ha un 20% di morbidità (Vartanian, Current Therapy 2012). Tab. 55.3.3 Controindicazioni alla litotrissia extracorporea  infezione

delle vie urinarie in fase acuta  calcificazioni dell’aorta addominale aritmie cardiache, fibrillazione e dell’arteria renale atriale o portatori di Pace-maker (le  gravi coagulopatie o diatesi emorragica onde sono sincronizzate con il battito  gravidanza cardiaco) o scompenso congestizio  gravi scoliosi  creatininemia > 3 mg/100 mL  gravi

Se il paziente è > 135 Kg o ha un’altezza < 1,2 m o > 1,95 m o ha una circonferenza addominale > 1,1 m o i calcoli si trovano nel tratto pelvico dell’uretere (devono trovarsi sopra l’ala iliaca), non è possibile il trattamento per motivi tecnici. I calcoli di cistina e calcio ossalato monoidrato e di calcio struvite sono duri da trattare a differenza dei calcoli di calcio ossalato diidrato. Terapia chirurgica tradizionale

Viene riservata alle calcolosi più voluminose e/o complesse non altrimenti trattabili (<1%) e ai casi con anomalie associate (Vartanian, Current Therapy 2012). Tab. 55.3.4 Indicazioni all’intervento di urgenza  Ostruzione

con infezione. monorene.  Ostruzione bilaterale.  Dolore refrattario.  Ostruzione

Tab. 55.3.5 Controindicazioni all’estrazione chirurgica  Assenza

di sintomi, infezioni e danni renali. intraparenchimali.  Calcoli voluminosi, ramificati, in soggetti anziani o defedati, relativamente asintomatici.  Casi in cui la calcolosi ha condotto a danni renali di entità tale da indicare, se il rene controlaterale è normofunzionante, la nefrectomia.  Calcoli

MISCELLANEA UROLOGICA

1. CISTITE ACUTA Primo episodio

Nell’75-95% dei casi è responsabile l’E.Coli. Secondo le nuove linee guida, le cistiti non complicate vanno trattate empiricamente utilizzando come terapia di prima scelta Nitrofurantoina (100mg/12h ai pasti per 5 giorni), Cotrimoxazolo, oppure Fosfomicina o Pivmecillina, considerando i Fluorochinolonici e le Cefalosporine come strategia di secondo livello (Hooton, NEJM 366,1028; 2012). L’Ampicillina non è consigliata perché poco efficace sui batteri coliformi (Cunha, Current Therapy 2011). In pazienti di sesso femminile è stata proposta la somministrazione in unica dose di Cotrimoxazolo, es Bactrim 2 cps alla sera, è efficace, economica, ma gravata da un’alta percentuale di recidive. Preferibile un ciclo di almeno 3 gg con Cotrimoxazolo o Fluorochinoloni, efficace in oltre il 90% dei casi. Nell’uomo, nei bambini e nelle donne anziane è sempre preferibile un ciclo di almeno 7 gg. Se si sospetta un interessamento renale è preferibile un trattamento per 14 gg. Nel 95% dei casi dopo 2 giorni i sintomi scompaiono e le urine diventano sterili, non sono richiesti controlli se la sintomatologia non persiste e non recidiva, ma se dopo 4 giorni non c’è stato miglioramento, sia clinico sia del sedimento, è consigliabile un esame urinocolturale per ricerca di germi resistenti. In giovani donne sessualmente attive è spesso in gioco la Clamidia che richiede un trattamento con tetracicline per una settimana (Cunha, Current Therapy 2011). Un controllo delle urine dovrà essere ripetuto dopo 2 e 6 settimane dall’episodio. Se vi è anche microematuria si può sospettare lo stafilococco saprophytus spesso sensibile agli antibiotici sopra riportati (Cunha, Current Therapy 2011).

Prima recidiva

Le recidive nelle donne sono più frequenti (40% entro 3 mesi e 85% entro 2 anni). Nell’80% sono in causa germi delle feci che hanno colonizzato la vagina. Antibioticoterapia mirata su esami urinocolturali per 10-14 gg e controlli del sedimento e colturali dopo 2 e 6 settimane. È consigliabile una consulenza urologica quando il paziente è maschio > 50 anni o < 1 anno o c’è interessamento prostatico.  Eliminare i fattori predisponenti es calcoli, stenosi ecc.  Fare una pronta terapia per evitare colonizzazioni della prostata o altre strutture.  Accertarsi di aver sradicato l’infezione con colture ripetute.  Il succo di mirtilli rossi contiene sostanze che riducono la colonizzazione da coli, la batteriuria e la piuria negli anziani, ma la sua efficacia nelle giovani donne è ancora da dimostrare.  Uso di probiotici: lattobacilli per via orale allo scopo di ridurre l’antibioticoresistenza o per via vaginale al fine di ridurre le recidive (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013).

Seconda recidiva

Come sopra, più un esame completo dell’apparato urogenitale, alla ricerca di eventuali condizioni predisponenti generali o locali (ostruzioni ureterali, ipertrofia prostatica, reflussi, ecc). Nelle donne trattare la stipsi, aumentare gli svuotamenti, aumentare l’apporto di liquidi e migliorare l’igiene. In post-menopausa gli estrogeni possono ridurre le recidive (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013).

Batteriuria asintomatica

Una batteriuria asintomatica > 105 batteri/mL in due esami è da trattare: 1) nelle gravide (4-7% dei casi) per un aumentato rischio di pielonefrite, 20-40% vs 1-2% delle non gravide (Brown, Current Therapy 2004); 2) in caso di procedure invasive del tratto urinario;

550

56. Miscellanea urologica

3) quando patologie associate (reflusso ureterale, uropatia ostruttiva, malattie renali parenchimali primitive, diabete, LES, mieloma multiplo cirrosi ecc); 4) neutropenia; 5) trapianto renale. Un batteriuria asintomatica in un paziente cateterizzato senza patologie associate non necessita di trattamento immediato (Cunha, Current Therapy 2011). Inoltre, recenti studi hanno suggerito che il trattamento della batteriuria asintomatica potrebbe predisporre le donne a cistiti ricorrenti (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013). Nell’80% è in causa l’Escherichia Coli. La terapia antibiotica riduce del 90% le complicanze. In più del 50% l’E. Coli è resistente all’Amoxicillina, pertanto si consigliano, in infezioni afebbrili, Cefalosporine di 2a o 3a generazione o la Nitrofurantoina (cap 19) (Johnson, Current Therapy 2009). In caso invece di enterococco faecalis non VRE (Enterococco Vancomicina Resistente) così come l’enterococco fecium VRE positivo possono essere trattati con Amoxicillina o Nitrofurantoina (Cunha, Current Therapy 2011). Non indicati in gravidanza i fluorochinoloni. Non utile il trattamento delle batteriurie asintomatiche delle diabetiche. Nel caso sia ricorrente (2 o più in 6 mesi), sarà opportuno procedere ad accertamenti diagnostici al fine di escludere eventuali cause predisponenti. Non c’è accordo sull’utilità di una terapia profilattica.

2. CISTITE CRONICA  Correzione della causa di base: anomalie anatomiche o funzionali delle vie urinarie. Evitare l’uso di diaframma e di spermicidi a scopo contraccettivo.  Antibioticoterapia mirata, a dosaggio pieno per 4 settimane. Controlli delle urine dopo 4 giorni dall’inizio del trattamento, poi ogni settimana, per accertarsi della scomparsa del germe responsabile e la non comparsa di nuovi. Dopo 4 settimane verrà sospeso ogni trattamento e verrà fatto un controllo delle urine dopo 2 e 6 settimane. Se risulteranno negativi significherà che l’infezione è stata sradicata, se persiste verrà tentato un secondo ciclo simile al precedente con un altro antibiotico, se dovesse persistere ancora si passerà alla somministrazione di disinfettanti urinari in maniera profilattica (vedi cap 19). Nelle pazienti con due o più episodi documentati in 6 mesi è indicata una terapia cronica a bassi dosaggi che va fatta per mesi, ma non tutti concordano. Tra i farmaci consigliati o un Chinolone di 3a generazione 1 cps/2 gg o Trimethoprim-Sulfamethoxazolo Bactrim 1/2 cps/die oppure Fosfomicina Monuril o Nitrofurantoina 100 mg/die (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013).  Estrogeni in crema 0,1% riducono di 10 volte le recidive delle cistiti ricorrenti in donne in post-menopausa.  Una diuresi abbondante può alleviare i disturbi delle infezioni delle vie urinarie basse.

3. CISTITE INTERSTIZIALE  Per approfondire Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009

Malattia progressiva a eziologia sconosciuta caratterizzata da minzioni imperiose e dolorose. In assenza di infezioni (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009), colpisce più le donne che gli uomini (5:1) ed è più frequente in caso di abusi (92% emozionali, 78% fisici, 68% sessuali e 49% violenze domestiche). Non c’è una terapia efficace. Alcuni cibi possono esacerbare i sintomi (alcool, fumo, caffeina, salse). Alcuni frutti contenenti citrati, sodas, birra e vino ecc. Il trattamento iniziale è conservativo, con modifiche alla dieta, esercizi di rilassamento pelvico e analgesici leggeri. Successivamente si può passare a terapia fisica, trattamenti intravescicali tra i quali il Dimetilsulfossido al 50%, tramite instillazione intravescicale, rimane il trattamento principale. Utile anche l’acido ialuronico Cystistat con instillazioni ogni mese. Farmaci orali: Pentosan polisolfato sodico 100 mg/8h ± Eparina per 14 gg, che agisce riducendo la degranu-

551

56. Miscellanea urologica

Aspetti Clinici 56.3.1 lazione dei mastociti ma può impiegare 4-6 mesi a dare risultati (Marinkovic, ICHELP http://com4pub.com/qr/?id=360 BMJ 339, 2707; 2009), l’unico appro- JAMA http://com4pub.com/qr/?id=361 vato dalla FDA (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009). L’associazione con Eparina sembra migliorare i risultati (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009). Idrossizina 10-75 mg/die riduce l’attivazione dei mastociti e inibisce la secrezione di serotonina. Altri: Amitriptilina 10-100 mg/ die, Gabapentin 300 mg/8h ma si può salire fino a 3600 mg/die divisi in 3 dosi, Prednisone 25 mg/die per 1-2 mesi e poi riduzione fino a dosaggio minimo in assenza di sintomi, Ciclosporina fino a 1,5 mg/Kg/12h con controlli ematici. Di terza scelta:  Idrodistensione sotto anestesia (Marinkovic, Current Therapy 2010). Il 20-30% dei pazienti ne trae beneficio.  Folgorazione delle lesioni di Hunner (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009). Terapie sperimentali: neuromodulatori, tossina botulinica intramurale; in casi avanzati cistoplastica e cistectomia.

4. PIELONEFRITE  Per approfondire Montini, NEJM 365, 239; 2011 Acuta

Utile l’idratazione, antinfiammatori e un trattamento antibiotico per 7-21 gg da iniziare anche in attesa delle urinocolture (vedi cap 19) (Montini, NEJM 365, 239; 2011). Nel 95% è dovuta a Enterobacteriacee e per l’80% al Coli (Johnson, Current Therapy 2009). Nei pazienti non ospedalizzati sono di prima scelta i Fluorochinoloni, Ciprofloxacina 500mg/12h (oppure 24h) per 7 gg, o Levofloxacina 750 mg per 5 gg, Cotrimoxazolo 160mg+800 mg/12h per 14 gg, oppure Cefaloporine orali per 10-14 gg (Hooton, NEJM 366, 1028; 2012). Le urinocolture andranno ripetute dopo 4-6 settimane e dopo 3-6 mesi dalla fine della terapia. La febbre scompare nel 75% dei casi dopo 48h di terapia. Se dopo 72h non c’è miglioramento approfondire gli accertamenti. La terapia per os è utilizzabile > 1 mese di età ed è sovrapponibile a quella ev (Montini, NEJM 365, 239; 2011). Nei pazienti ospedalizzati (bambini, diagnosi non certa, paziente instabile o con altre patologie associate) si potrà ricorrere come prima scelta alla Cefazolina o Ceftriaxone associati a un aminoglicoside, come seconda scelta alla Nafcillina o Vancomicina o Ampicillina associate a un aminoglicoside o un Fluorochinolone o Ampicillina + Sulbactam o Imipenem + Cilastina o Aztreonam da continuare per 2 settimane (4-6 se vi sono anomalie associate) (Cunha, Current Therapy 2011). In caso di urosepsi enterococcica VRE positiva si possono usare il Linezolid, Quinupristin + Dalfopristin (vedi cap 19 par 7) o Daptomicina (Cunha, Current Therapy 2011). È indicato un accertamento urologico: 1) nelle donne in caso di recidive; 2) in ogni paziente di sesso maschile con pielonefrite; 3) se non c’è risposta dopo 72h di terapia antibiotica; 4) nei bambini < 5 anni di età. Particolare attenzione va posta nei pazienti diabetici per il rischio di una pielonefrite enfisematosa e nei pazienti con disturbi neurologici, tipo sclerosi multipla, in cui la sintomatologia scarsa non porta a una terapia tempestiva (McCammon, Current Therapy 2007). La profilassi antibiotica postinfezione nei bambini è molto dibattuta (Montini, NEJM 365, 239; 2011). In caso di ascesso > 5 cm è indicato il drenaggio chirurgico.

Cronica

Viene fatta terapia antibiotica con Cotrimoxazolo, chinoloni o tetracicline per 3-6 mesi in caso di riacutizzazioni (Cunha, Current Therapy 2011). In

552

56. Miscellanea urologica

caso di insufficienza renale cronica vedi cap 54. Gli eventuali fattori predisponenti andranno trattati chirurgicamente.

5. EPIDIDIMITE  Per approfondire Keoghane, BMJ 341, 6716; 2010  Riposo a letto per 3-5 gg (nei casi più impegnati) e idratazione. Evitare, quando possibile, le cause, ad esempio un’infezione retrograda da uretrite o da prostatite o farmaci, tipo l’Amiodarone Cordarone che può causare nel 3% dei pazienti trattati un’epididimite della testa dell’epididimo.  Supporti scrotali per alleviare i dolori.  Analgesici e antinfiammatori (vedi cap 1). Una risoluzione immediata del dolore si può ottenere con l’infiltrazione del cordone spermatico con Xilocaina all’1% e Marcaina 0,5% in uguale dose, per un totale di 8-10 mL, ma va praticata da persone esperte. L’applicazione topica di borse di ghiaccio nelle prime 24-48h può ridurre i dolori.  Antibiotici (vedi cap 19). Non utili quando non ci sono segni di infezione (Keoghane, BMJ 341, 6716; 2010). Fondamentale è trattare anche il partner. < 35 anni i germi più frequentemente responsabili sono la chlamydia trachomathis, il gonococco e l’ureaplasma urealyticum (VanderBrink, Current Therapy 2008). Se il germe responsabile non è noto si somministri: Ciprofloxacina 500 mg/12h o Ofloxacina 300 mg /12h per 10 gg o, se associato a gonorrea, Ceftriaxone 250 mg una volta, seguiti da Doxiciclina 100 mg /12h per 10 gg. In alternativa alle tetracicline, Azitromicina 1 g per 10 gg. > 35 anni sono frequenti anche i germi Gram negativi, tipo coliformi (più frequenti negli omosessuali) e pseudomonas (VanderBrink, Current Therapy 2008). Eritromicina 500 mg/6h o Amoxicillina o Cotrimoxazolo o un chinolone di terza generazione tipo Ofloxacina 300 mg/12h per 10 gg associato, data la frequente concomitante infezione da Chlamydia, alla Doxiciclina 200 mg seguiti da 100 mg/12h per 14 gg.  Terapia chirurgica in caso di ascesso o fistola o sospetta torsione. Nei pazienti trattati chirurgicamente il dolore persiste nel 25% dei casi.

6. URETRITE La disuria o minzione dolorosa è spesso associata a cistite nelle donne e a uretrite nell’uomo. Terapia causale e analgesica per non più di 2 giorni, associata ad antibiotici e in rapporto al germe responsabile; se gonococcica vedi cap 63; negli altri casi vedi cap 86 par 2.

7. PRIAPISMO Si tratta di un’erezione persistente non associata a stimolo sessuale. Può essere associata a flusso ematico elevato (es fistole artero-venose) o ridotto (es drepanocitosi). Nei casi dovuti a fistola artero-venosa è indicata l’embolizzazione della branca omolaterale dell’arteria pudenda. Se associato a drepanocitosi vedi cap 48 par 7. Nei casi nei quali l’idratazione, l’ossigeno, gli analgesici e svuotamenti frequenti della vescica non ottengono risultati si ricorre all’aspirazione dei corpi cavernosi e all’instillazione di Adrenalina. A volte è iatrogeno, per l’impiego di papaverina o prostaglandine (vedi cap 20) o dovuto a terapie farmacologiche tipo Idralazina, Prazosin ecc o secondario a neoplasie. Nei casi nei quali l’aspirazione non risolve il quadro occorre l’intervento chirurgico con creazione di una fistola tra corpo spongioso e cavernoso.

8. INCONTINENZA URINARIA L’innervazione delle pareti e della cupola vescicale è prevalentemente parasimpatica, quella del collo, della base vescicale e dell’uretra prossimale è ortosimpatica. L’innervazione dello sfintere striato e del pavimento pelvico è dovuto ai nervi somatici.

56. Miscellanea urologica

Iperattività del detrursore con pollachiuria

553

 Per approfondire Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010 Rappresenta il 40% dei disturbi vescicali ed è la causa più comune di incontinenza nell’anziano (66%). È caratterizzata da minzione impellente, pollachiuria e incontinenza da urgenza. È riscontrabile in varie patologie neurologiche tipo demenza, sclerosi multipla, morbo di Parkinson, stroke, traumi spinali ecc. 1) Terapia non farmacologica. Evitare irritanti vescicali tipo caffeina e bevande gassate, cibi piccanti, alcool, succhi acidi. Utile spesso una riduzione del peso mentre non sembra utile una restrizione severa dell’assunzione di liquidi (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010). Svuotare la vescica ogni 1-2h da sveglio (Gormley, Current Therapy 2012) finché si ottiene la continenza, quindi allungare il tempo di 30 min fino ad arrivare a 4-5h. Molti dei pazienti che diventano continenti di giorno lo sono poi anche di notte. Utili gli esercizi tipo Kegel di rinforzo muscolare del pavimento pelvico e le stimolazioni elettriche o un generatore di campo magnetico (Wood, BMJ 349, g4531; 2014). 2) Gli Anticolinergici (vedi cap 4 par 2), antagonisti del recettore muscarinico inibiscono la contrattilità del detrursore e riducono l’iperriflessia vescicale. Rappresentano i farmaci più importanti nel trattamento dell’incontinenza urinaria el’iperattrività del muscolo detrusore (Wood, BMJ 349, g4531; 2014). Sono disponibili diversi farmaci con una simile efficacia, ma differenti effetti collaterali (Wood, BMJ 349, g4531; 2014). Possono provocare secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, sedazione, offuscamento della vista e, specie negli anziani, confusione mentale e delirio (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1204; 2005), per cui le linee guida consigliano particolare cautela nella prescrizione di tali farmaci negli anziani fragili (Wood, BMJ 349, g4531; 2014). Il dosaggio iniziale sarà il più basso possibile, mediante somministrazione transdermica nei pazienti intolleranti alla terapia orale. Di prima scelta:  Oxibutinina Ditropan cpr 5 mg alle dosi di 2,5-5 mg 3-4 volte/die. All’estero sono disponibili anche confezioni a lento rilascio di uguale efficacia, Lyrinel RP, ma più tollerate (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005). Disponibile anche in cerotti Kentera Cerotti applicabili 2 volte/sett che possono risultare meno efficaci, provocare disturbi locali, ma anche minore secchezza delle fauci (The Med. Letter 1331; 2010). Disponibile anche in gel cutaneo Gelnique (non in commercio in Italia).  Emepronio bromuro Detrulisin  Tolterodina Detrusitol cpr 1-2 mg; Detrusitol Retard cps 2-4 mg, dotata di un’azione più duratura che permette 1 sola somministrazione/ die, preferibile perché determina minore secchezza delle fauci (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010). Dosaggio: 1 cpr (1-2 mg)/12h o 1 cps (2-4 mg)/ die (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010).  Farmaci più recenti a lunga azione, somministrabili una volta al giorno, non sembrano offrire vantaggi rispetto agli altri anticolinergici a lunga durata. Metabolizzazione epatica CYP3A4, possono avere interferenze farmacologiche (vedi cap 91 par 12). - Trospio cloruro Uraplex cpr 20 mg. Dosaggio 20 mg/12h. Disponibile anche in versione retard con dosaggio 60 mg/die (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010). - Solifenacina Vesiker cpr 5 mg. Dosaggio 5-10 mg/die. - Darifenacina Enablex cpr 7,5-15 mg (non in commercio in Italia). Dosaggio 7,5-15 mg/die. - Fesoterodina Toviaz cpr 4-8 mg. Dosaggio: 4-8 mg/die 3) α1 bloccanti possono essere utili nell’uomo (vedi cap 57 par 2). 4) Utili, nelle donne, anche gli Estrogeni per os (0,625 mg/die), in crema (2 g/ die per due settimane e quindi 1 g due volte/sett) o per anello vaginale Nuvaring da sostituire ogni 3 mesi (Bartholomew, Current Therapy 2004).

554

56. Miscellanea urologica

5) Mirabegron Betmiga cpr 25-50 mg β3 adrenergico approvato dalla FDA e dall’EMA (The Med. Letter 1410; 2013). Inibitore del CYP2D6. Effetti collaterali: nausea, diarrea, stipsi, tachicardia, vasculite leucocitoclastica e ritenzione urinaria (The Med. Letter 1410; 2013). Controindicato nei pazienti con CrCl < 15 ml/min o eGFR < 15 ml/min/1,73 m2. 6) In alcuni casi risultano utili gli antidepressivi triciclici tipo Imipramina (vedi cap 15) (Gormley, Current Therapy 2012). 7) I miolitici tipo Flavoxato Genurin non sono utili. 8) In alcuni casi risultano utili degli stimolatori dei nervi sacrali (Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010). 9) Possono risultare utili delle infiltrazioni di tossina botulinica A, approvata dalla FDA (The Med. Letter 1414; 2013). A causa del rischio di ritenzione urinaria, il trattamento dovrebbe essere iniziato solo nei pazienti che siano in grado di eseguire un cateterismo vescicale autonomamente (The Med. Letter 1414; 2013). Inoltre andrebbe monitorato il residuo vescicale postminzione entro 2 sett dal termine del trattamento fino a 12 sett dopo (The Med. Letter 1414; 2013).

Incontinenza da stress o da sforzo  Per approfondire Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010

Consiste nella perdita di urine associata ad attività che aumentino la pressione intraddominale come il tossire, starnutire, sollevare pesi ecc. Abitualmente non si verifica nella posizione supina. È legata a una incompetenza uretrale ed è spesso associata a iperattività del detrursore. Può essere legata all’impiego di farmaci tipo α bloccanti, Reserpina o α-metildopa; JAMA possibili fattori di rischio sono gravidanza, parto http://com4pub.com/ vaginale, isterectomia, frequenti infezioni delle vie qr/?id=362 urinarie, il sovrappeso, l’età avanzata, la familiarità, l’uso di caffeina e il tabagismo (Wood, BMJ 349, g4531; 2014). Il trattamento iniziale si basa sulle modifiche dello stile di vita e rimozione dei fattori di rischio modificabili. Nei casi lievi o moderati, consigliati gli esercizi per i muscoli pelvici che sono di 1ª scelta (Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010), l’Oxibutinina, Duloxetina, gli α adrenergici, gli antidepressivi triciclici e le iniezioni di collageno nei tessuti periuretrali che aumentano la resistenza al deflusso (Daniel, BMJ 340, 5533; 2010). Utile una riduzione del peso corporeo e l’interruzione del tabagismo e degli irritanti vescicali (Gormley, Current Therapy 2012). Utili gli Estrogeni se vi è associata una vaginite atrofica con irritazione uretrale. In casi selezionati in cui è fallita la terapia conservativa può essere utile la chirurgia, tipo la colporisospensione. La terapia chirurgica di uretropessi retropubica rappresenta la terapia più efficace (nell’80% dei casi). In anestesia locale con tecnica mininvasiva può essere eseguita la “tension free vagina tape”. Aspetti Clinici 56.8.1

 Ipoattività

Miscellanea

del detrursore: utili le tecniche di svuotamento con aumento della pressione sovrapubica o la cateterizzazione.  Iperattività dello sfintere interno desincronizzato dal detrursore: α‑bloccanti (vedi cap 32) tipo Fenossibenzamina 10-20 mg/die.  Ipoattività dello sfintere interno: α‑stimolanti tipo Efedrina.  Spasmo sfintere striato: Baclofene e Dantrolene.  Da “overflow” legata a ostacoli che provocano iperdistensione vescicale: prostata, sclerosi del collo vescicale, diabete, sclerosi multipla, interventi chirurgici, gravi prolassi genitali ecc. La terapia di solito è chirurgica per rimuovere le cause ostruttive, in attesa si preferisce una cateterizzazione intermittente al bisogno rispetto a una continua (Gormley, Current Therapy 2012).

56. Miscellanea urologica

555

9. DISFUNZIONE ERETTILE O IMPOTENZA  Per approfondire Muneer, BMJ 348, g129; 2014, Fino a 10-15 anni fa si riteneva che fosse prevalentemente di origine psicologica oggi sappiamo che nell’80% ci sono alla base delle cause organiche. Valutare con il paziente, prima di iniziare il trattamento, se può giovarsi di gratificazioni alternative. 1) Ricerca e rimozione quando possibile delle cauAspetti Clinici 56.9.1 se, ad esempio il fumo, l’alcool, diabete, sindrome metabolica, depressione, disturbi ormonali, stress e farmaci, quali β bloccanti, Verapamil, α-metildopa, Clonidina, Reserpina, Spironolattone, diuretici, FANS, marijuana, cocaina ecc (Kolodny, Current Therapy 2013). Correzione di patologie vascolari JAMA associate. Correzione di eventuali deficit ormonali http://com4pub.com/ con Testosterone 200 mg im/3 sett o in cerotto se le qr/?id=363 concentrazioni sono < 9 ng/dL. La riduzione di testosterone legata all’età non si associa di solito a sintomi, la terapia non sembra dare benefici e richiede un follow up prostatico frequente (Kolodny, Current Therapy 2013). Altre cause possono dipendere da anomalie della cute sovrastante, disordini neurologici o danno del midollo spinale (Muneer, BMJ 348, g129; 2014). 2) Terapia psicologica spesso fondamentale. 3) Terapia medica: a) Inibitori delle fosfodiesterasi: La biodisponibilità orale varia dal 15 al 40% in base al prodotto (The Med. Letter 1383; 2012). I pasti ad alto contenuto di grassi ritardano l’assorbimento tranne che per il Taralafil (The Med. Letter 1383; 2012). Non ci sono evidenze per ritenerne uno più efficace degli altri (The Med. Letter 1383; 2012). L’efficacia (60-70%) è condizionata dall’eziologia di base (The Med. Letter 1383; 2012). Sono metabolizzati dal CYP3A4 (The Med. Letter 1383; 2012). Da usare con cautela in caso di insufficienza renale, insufficienza epatica, stroke recenti, infarto del miocardio, angina instabile e in caso di terapia con alfa-bloccanti. Controindicati in caso di assunzione di nitrati (Muneer, BMJ 348, g129; 2014). Effetti collaterali: cefalea, vampate, congestione nasale e dispepsia, alterazione cromatica nella gamma del blu (The Med. Letter 1383; 2012). Associati al loro consumo, la perdita improvvisa dell’udito e la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (The Med. Letter 1383; 2012).  Sildenafil Viagra cpr 25-50-100 mg. Divenuto il farmaco di prima scelta. Inibisce la fosfodiesterasi tipo 5 della muscolatura liscia vascolare e in misura minore il tipo 6 della retina e in misura ancora inferiore il tipo 3 cardiaco. Dato che potenzia l’azione del GMP-ciclico, più che stimolarne la produzione, può risultare inefficace in caso di mancanza di stimolo sessuale a differenza delle Prostaglandine. Raggiunge il picco dopo 1 ora, se somministrato a digiuno, e dopo 2 ore se associato a un pasto grasso (Kolodny, Current Therapy 2013). L’emivita è 4 ore e l’effetto dura 12h. Consigliata una sola somministrazione al giorno con un dosaggio massimo di 100 mg (Kolodny, Current Therapy 2013). Impiegabile nei coronaropatici con angina stabile non in trattamento con nitrati dei quali potenzia l’effetto ipotensivo. Controindicazioni: terapia con nitrati o con α bloccanti, retinite pigmentosa, pregresso ictus, insufficienza epatica e cardiaca. Il metabolismo è rallentato da farmaci tipo Cimetidina, Eritromicina e accelerato dal Ketoconazolo, Rifampicina, Itraconazolo e Indinavir (vedi cap 91 par 12).  Vardenafil Levitra cpr 5-10-20 mg. Secondo farmaco approvato dalla FDA, analogo al precedente ma non provoca disturbi visivi, perché non blocca la fosfodiesterasi di tipo 6 (Kolodny, Current Therapy 2013). L’effetto inizia dopo 20 min e ha il picco dopo 45-90 min (Kolodny, Current

556

56. Miscellanea urologica

Therapy 2013). Da assumere 30-60 min prima del rapporto. Consigliata una sola somministrazione al giorno con un dosaggio massimo di 20 mg (Kolodny, Current Therapy 2013).  Tadalafil Cialis cpr 10-20 mg. Terzo farmaco approvato dalla FDA, analogo al Sildenafil ma più selettivo, con minore affinità per la fosfodiesterasi tipo 6 e maggiore per il tipo 11. A differenza dei due precedenti il suo assorbimento non è influenzato da un pasto grasso o dall’alcool. Inizio d’azione dopo 45 min anziché 60 min e con una durata d’azione di 36h (Kolodny, Current Therapy 2013). Il dosaggio più efficace è di 20 mg, può essere associato, con cautela, nei pazienti in terapia con α bloccanti ma non con i nitrati (Kolodny, Current Therapy 2013). Effetti collaterali e interferenze farmacologiche analoghe ai precedenti, rari ma riferiti gli stessi disturbi visivi del Sildenafil.  Avanafil Stendra cpr 50-100-200 mg. Dose 100 mg 30 min prima del rapporto Quarto farmaco approvato dalla FDA (The Med. Letter 1442; 2014). Effetti collaterali: cefalea, vampate di calore, dolore dorsale. Rari effetti visivi, con alterazione della percezione cromatica del blu. Interazioni farmacologiche analoghe ai precedenti, metabolizzato a livello epatico dal CYP3A4 (The Med. Letter 1442; 2014). b) Prostaglandine locali (vedi cap 20). Come terapia di seconda scelta (Muneer, BMJ 348, g129; 2014). La loro azione è indipendente dallo stimolo sessuale. Hanno sostituito la papaverina e sostanze analoghe ma, per gli effetti collaterali (formazione di placche, ematomi, priapismo), vengono considerate di seconda scelta. L’effetto inizia dopo 15 min e dura 20-90 min. Possono essere iniettate nel corpo cavernoso, Alprostadil o Prostaglandina E1 Caverject f 10-20 μg, ma provocano fibrosi, deformità del pene e priapismo o, tramite candelette, anche all’interno dell’uretra Muse 250-1000 μg, l’effetto inizia dopo 7 min ma ha una scarsa efficacia (30-50% dei casi) e un’alta frequenza di dolori (10-40%). Promettenti i gel. c) Testosterone in fiale o patch è utile nei giovani con deficit ormonale (vedi cap 68 par 1) (Kolodny, Current Therapy 2012). d) Non approvato dalla FDA un antagonista dei recettori dopaminergici l’Apomorfina Taluvian cpr sublinguali 2-3 mg (non in commercio in Italia dal 2004). Efficace solo nell’uomo, richiede stimolo sessuale. Non associare alcool per il rischio di ipotensione. Va assunto 20 min prima dell’atto sessuale e ha un’efficacia di 4h nel 50-60% dei casi. Effetti collaterali: nausea, vomito, cefalea, vertigini, sonnolenza, mal di gola, rinite, vampate e sudorazione. e) Moxisilite (non in commercio in Italia) blocca selettivamente i recettori α1 adrenergici cui fa seguito una marcata vasodilatazione per 3-4h. Viene somministrato per via intracavernosa e ha il vantaggio di una bassa incidenza di priapismo ma una ridotta efficacia. f) Miscellanea. Altre sostanze più efficaci in combinazione che da sole o in casi selezionati sono: Papaverina, polipeptide intestinale vasoattivo, Clorpromazina, Fentolamina e Trazodone (Kolodny, Current Therapy 2013). 4) Integratori dietetici. Non hanno riportato risultati certi. Yohimbina, Ginkgo Biloba, L-arginina, zinco sono sotto studio (Kolodny, Current Therapy 2013). 5) Mezzi meccanici. Viene determinato il vuoto con un dispositivo posto attorno al pene e quindi ottenuta l’erezione viene posto un laccio alla base del pene stesso per 30 min. Effetti collaterali: dolore, ecchimosi e in caso di costrizione prolungata, necrosi cutanea. È il meno costoso ma anche il meno fisiologico. 6) Interventi chirurgici di rivascolarizzazione o di impianto di protesi. Rappresenta, per la sua invasività, l’ultima scelta, anche se il gradimento da parte dei pazienti rimane tra i più elevati (90-98% dei casi).

45 min

30 min

Tadalafil (Cialis)

Vardenafil (Levitra)

4 ore

36 ore

4 ore

Insufficienza epatica (IE)

20 mg

Non raccomandato

10 mg un’ora prima dell’attività - IE moderata-grave: non raccoman- Non necessario aggiustamento sessuale2 dato di dose Emodialisi: non raccomandato

• Somministrazione al bisogno: Iniziare con - CrCl 30-50 ml/min: 5 mg/die, la dose più bassa max 10 mg in 48h -CrCl <30 ml/min o emodialisi: dose massima 5 mg non più di una volta ogni 72h • Somministrazione giornaliera: CrCl <30 ml/min o emodialisi: non raccomandato

Dose iniziale: 25 mg

Terapia concomitante con alfa-bloccanti1

Dose iniziale: 5 mg

• Somministrazione al bisogno: - IE lieve-moderata: max 10 mg/die - IE grave: non raccomandato • Somministrazione giornaliera: - IE lieve moderata: cautela - IE grave: non raccomandato

CrCl <30 ml/min o emodialisi: 25 mg

Insufficienza renale (IR)

10 mg (intervallo 5-20 mg) un’ora - IE moderata: dose iniziale 5 mg una Non necessario aggiustamento volta/die, max 10 mg prima dell’attività sessuale2 di dose - IE grave: non raccomandato Emodialisi: non raccomandato

• Somministrazione al bisogno: 10 mg (intervallo 5-20 mg) un’ora prima dell’attività sessuale • Somministrazione giornaliera: 2,5 mg/die (intervallo 2,5-5 mg)

100 mg 50 mg (intervallo 25-100 mg) Dose iniziale: 25 mg un’ora prima dell’attività sessuale2

Dosaggio abituale

Disfunzione erettile e inibitori della PDE5 (The Med. Letter 1383; 2012)

Non raccomandato

Max 2,5-5mg3 in 24h Con Ritonavir: max 2,5 mg in 72h

• Somministrazione al bisogno: max 10 mg, non più di una volta ogni 72h • Somministrazione giornaliera: 2,5

Dose iniziale: 25 mg Con Ritonavir: max 25 mg /48h

Terapia concomitante con forti inibitori del CYP3A4

1. Prima di iniziare il trattamento con un inibitore delle PDE5 i pazienti dovrebbero essere in terapia stabile con l’alfa-bloccante. 2. Nei pazienti di età ≥65 anni, la dose iniziale è di 25 mg. 3. Nei pazienti in terapia concomitante con Indinavir, Saquinavir, Atazanavir, Claritromicina, Ketoconazolo 400 mg una volta/die o Itraconazolo 400 mg una volta/die, la dose massima è di 2,5 mg in 24h. Nei pazienti in terapia concomitante con Eritromicina, Ketoconazolo 200 mg/die o Itraconazolo200 mg/die, la dose massima è di 5 mg in 24h.

Vardenafil (Levitra compresse orodispersibili)

30 min

Inizio di Durata Dose azione max

Sildenafil (Viagra)

Farmaco

Tab. 56.9.1

56. Miscellanea urologica 557

558

56. Miscellanea urologica

10. DISFUNZIONE SESSUALE NELLA DONNA  Per approfondire Bhasin, Lancet 369, 597; 2007 Gli antidepressivi causano disfunzioni sessuali nel 60% dei casi, i contraccettivi orali riducono la libido così come la depressione. Utili gli Estrogeni, gli Androgeni (cerotti a base di testosterone), il Sildenafil (vedi sopra) e il Bupropione (vedi cap 15) (The Med. Letter 1259; 2007). In corso di approvazione da parte della FDA l’utilizzo del Flibanserin, 100 mg/ die, per il trattamento del disturbo da desiderio sessuale ipoattivo nelle donne in premenopausa (http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/ pressannouncements/ucm458734.htm). Si tratta di una terapia non ormonale, è un agonista del recettore della serotonina 1A e un antagonista del recettore della serotonina 2A, ma il meccanismo con cui il farmaco migliora il desiderio sessuale e il disagio connesso non è noto. Gli effetti collaterali sono ipotensione, sincopi, vertigini, sonnolenza, secchezza delle fauci e nausea.

11. RENE POLICISTICO  Per approfondire Grantham, NEJM 359, 1477; 2008 È una patologia autosomica dominante, cronica progressiva per la quale non vi è una terapia che riduca la progressione. Fondamentale la terapia sintomatica per l’ipertensione, calcoli renali, infezioni renali e insufficienza renale (curativo il trapianto renale in caso di insufficienza renale), lo screening per aneurismi cerebrali, cisti epatiche, e, per quest’ultime, si consiglia di ridurre al minimo necessario eventuali terapie estrogeniche che sembrano favorirle (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). Per l’ematuria utile il riposo, analgesici e idratazione, così da portare il flusso urinario a 2-3 litri/die, evitare anticoagulanti e sport con traumi (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). In caso di gravidanza può esservi il rischio di ipertensione e preeclampsia. Uno screening dovrebbe essere offerto ai figli di questi pazienti per una diagnosi precoce (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). Si consiglia di ridurre, perché possono accelerare la progressione, le infiammazioni a livello renale, sostanze che aumentano l’AMP ciclico come le erbe tipo Coleus Forskolii o caffeina, teofillina, agonisti β adrenergici e secretina (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). Promettenti gli inibitori del recettore arginina-vasopressina (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008).Utile mantenere un peso forma, gli esercizi regolari, dieta con riduzione di sale (6 g NaCl/die) e proteine ≤ 1 g/ Kg/die e mantenere un buon apporto di liquidi (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008).

MALATTIE DELLA PROSTATA

1. PROSTATITE Tab. 57.1.1

Classificazione U.S.N.I.H * (Klimberg, Current Therapy 2007)

categoria I Prostatite batterica acuta II Prostatite batterica cronica III Sindrome del dolore pelvico cronico / prostatodinia tipo a) infiammatorio tipo b) non infiammatorio IV Prostatite infiammatoria asintomatica * U.S. National Institute Health

Acuta

Terapia sintomatica del dolore e della febbre, lasAspetti Clinici 57.1.1 sativi, bidet caldi e idratazione. Andranno evitati caffè, alcool, spezie e tutti quei cibi che il paziente riconosce nocivi. In pazienti < 35 anni trattamento per il Gonococco e le Clamidie, > 35 anni o omosessuali trattamento per le Enterobacteriacee (vedi cap 56 par 5). Gli antibiotici di JAMA prima scelta sono i Chinoloni di terza generazione http://com4pub.com/ per le elevate concentrazioni che raggiungono a qr/?id=364 livello prostatico (vedi cap 19). In alternativa, Cotrimoxazolo (la Penicillina e le Cefalosporine classiche sono abitualmente poco efficaci) o il Ceftriaxone 1 g/die (Kolodny, Current Therapy 2013). Nei casi più gravi Gentamicina ev 5 mg/Kg in singola dose associata ai fluorochinoloni (Kolodny, Current Therapy 2013). Se dovuta a Gram positivi risulteranno utili l’Eritromicina e l’Azitromicina. La terapia andrà continuata per 4-8 sett ed eseguiti controlli colturali dopo 1 e 3 mesi. La guarigione completa si ha solo nel 50% dei casi. In caso di ritenzione urinaria si consiglia di cateterizzare il paziente (VanderBrink, Current Therapy 2008). Non è necessario il trattamento concomitante del partner (Kuritzky, Current Therapy 2013).

Cronica

Ridurre il caffè, l’alcool, la cioccolata e i cibi piccanti. La risposta alla terapia antibiotica è meno soddisfacente che nelle forme acute, dove la diffusibilità dell’antibiotico nei tessuti prostatici è aumentata. La terapia antibiotica andrà protratta per 6 sett-3 mesi o, nel caso di cicli di 2-3 sett/ mese, per 5-6 mesi. L’antibiotico verrà scelto in base all’esame colturale, nei casi in cui la coltura risultasse negativa potrà essere impiegato un Chinolone di terza generazione o, in alternativa, quelli sopracitati. Sotto i 35 anni utili le Tetracicline per 2-3 settimane, > 35 anni il Cotrimoxazolo o i Chinolonici di terza generazione. Se non c’è risposta alla terapia per os si potranno impiegare gli Aminoglicosidi per im. Sperimentali sono ancora le somministrazioni intraprostatiche di antibiotici e la resezione transuretrale (non sempre efficace, perché le infezioni sono spesso alla periferia della prostata). Prostatodinia Detta anche prostatite non batterica o sindrome del dolore pelvico cronico i più frequenti (90%) e a eziologia oscura. Occorre rassicurare il pa-

560

57. Malattie della prostata

ziente sul fatto che è autolimitante. Andrà incoraggiata l’attività sessuale (non tutti concordano), bagni caldi e si potranno impiegare FANS (vedi cap 3) per brevi periodi. Potrà risultare utile un esame urodinamico. Impiegabili α bloccanti (vedi sotto) in caso di difficoltà allo svuotamento vescicale (Kuritzky, Current Therapy 2013). Utile potrà risultare in casi selezionati la termoterapia a microonde transuretrale.

2. IPERTROFIA PROSTATICA Per i casi paucisintomatici può essere sufficiente un controllo annuale del PSA, analisi urine ed esame prostatico digitale. 1) Limitare l’apporto idrico, specie la sera, i diuretici, l’alcool, evitare il caffè e i farmaci che possono provocare ritenzione acuta: anticolinergici, broncodilatatori, antistaminici, antidepressivi triciclici, narcotici, decongestionanti e tranquillanti (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). 2) Trattamento antibiotico di eventuali infezioni associate (vedi sopra). 3) α1 bloccanti (vedi cap 7 e 32): Provocano un rilasciamento del tono della muscolatura liscia a livello del collo vescicale, della capsula prostatica e intraprostatica, ricche di recettori α (Moul, Current Therapy 2015). Non hanno azione sulle dimensioni della prostata. Sembrano favorire anche l’apoptosi delle cellule muscolari lisce della prostata. Sicuri ed efficaci riducono la sintomatologia disurica in oltre il 20-50% dei casi e aumentano il flusso urinario del 20-50%. Effetti collaterali nel 10-15% dei casi: ipotensione ortostatica, cefalea, astenia, congestione nasale, vertigini, sonnolenza ed eiaculazione retrograda (Moul, Current Therapy 2015). Sono, forse, più efficaci dei bloccanti della reduttasi nel primo anno (Wilt, BMJ 336, 206; 2008). L’effetto si raggiunge in 1 settimana, con necessità di adeguamento della posologia per gli α1 bloccanti non selettivi (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Sono di scelta se la prostata è ≤ 35 g, in pazienti giovani o quando è richiesto un effetto rapido (Moul, Current Therapy 2015). L’Itraconazolo e il Ritonavir ne possono aumentare le concentrazioni ematiche riducendone il metabolismo (The Med. Letter 1173; 2004). α1 Bloccanti non selettivi  Alfuzosina Xatral cpr 2,5-5 mg cpr R 10 mg. Dosaggio 10 mg/die (The Med. Letter 1303; 2009). Forse meno ipotensivo degli altri e con minore eiaculazione retrograda rispetto alla Tamsulosina.  Altre sostanze: Doxazosin Benur cpr 2-4 mg (dosaggio 2-8 mg alla sera), Terazosina Urodie cpr 2-5 mg (dosaggio 2-10 mg alla sera) (The Med. Letter 1303; 2009). L’efficacia dei vari prodotti è simile ma forse molecole più recenti e più selettive sono meglio tollerate (Huynth, Current Therapy 2005). Bloccanti α1a selettivi  Tamsulosina Omnic cps 0,4 mg (dosaggio 0,4-0,8 mg /die) è dotata di azione più selettiva α1a e α1d e quindi gravata da minori effetti collaterali (in particolare cefalea e astenia) ed è più tollerata anche in pazienti in terapia ipotensiva (Badlani, Current Therapy 2010). Tra gli effetti collaterali ricordiamo l’eiaculazione retrograda.  Silodosina Urorec cps 4-8 mg antagonista selettivo dei recettori α 1a adrenergici. Controindicato in caso di insufficienza renale o epatica (The Med. Letter 1303; 2009). Dose 8 mg/die. Effetti collaterali: eiaculazione retrograda, diarrea, cefalea, ipertensione, sete. Metabolizzato dal CYP3A4, è substrato della glicoproteina P e non va associato alla Ciclosporina (The Med. Letter 1303; 2009). 4) Inibitori dell’enzima 5 α-reduttasi Bloccano l’enzima 5 α-reduttasi che trasforma il testosterone in diidrotestosterone forma attiva tessutale e responsabile dell’ipertrofia prostatica (Moul, Current Therapy 2015). Impiegati sia nella terapia dell’ipertrofia

57. Malattie della prostata

561

prostatica che dell’alopecia. Evitare la donazione di sangue per il rischio di trasmissione a una paziente gravida. Utilizzati in combinazione tra loro hanno un effetto maggiore che da soli (Badlani, Current Therapy 2010). Nei casi più impegnati possono essere associati agli α1 bloccanti (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Se si misura il PSA per la ricerca di un tumore si deve ricordare di abbassare la soglia perché possono ridurre i valori del 50% (Sarma NEJM 367, 248; 2012).  Finasteride Finastid cps 5 mg. Blocca l’enzima prevalentemente a livello prostatico. Dose di 5 mg/die riduce in 6-12 mesi del 20-40% il volume della ghiandola (Moul, Current Therapy 2015), l’effetto sui sintomi è minore, può determinare, nell’1% dei pazienti, disfunzioni sessuali, quali riduzione della libido e del volume dell’eiaculato, impotenza, ginecomastia e ipersensibilità (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Può richiedere da 6 a 12 mesi per ottenere effetto. Aumenta il flusso urinario e riduce l’incidenza di ritenzioni acute e interventi chirurgici (Badlani, Current Therapy 2010). È efficace, abitualmente ben tollerato e può essere associato agli α bloccanti in caso di ipertrofie > 40 g, anche se ancora mancano prove di vantaggi significativi.  Dutasteride Avodart cps 0,5 mg analogo al precedente, ma inibisce l’enzima tipo I e II. Agisce oltre che a livello prostatico anche a livello della cute e del fegato. Da impiegare alle dosi di 0,5 mg /die (Moul, Current Therapy 2015). Disponibile anche in associazione con la Tamsulosina  Proposti, in casi selezionati che non hanno indicazione chirurgica e per brevi periodi (2 sett), i GnRH tipo il Nafarelin (vedi cap 86 par 6) che determinano castrazione medica. 5) Inibitori della fosfodiesterasi tipo 5 (PDE5)  Tadalafil Cialis (vedi cap 39 par 16) dose 5 mg/die. Approvato dalla FDA (Sarma, NEJM 367, 248; 2013). Utile per ridurre i sintomi urinari associati all’ipertrofia prostatica benigna. 6) Fitoterapia: Estratto di Serenoa repens o Saw palmetto o Repentina Permixon cpr 320 mg (vedi cap 92), sebbene piuttosto utilizzato nell’ipertrofia prostatica benigna, non vi sono sufficienti dati sulla sua efficacia e pertanto l’uso non viene consigliato dalle linee guida (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Pygeum africanum Pigenil, analogo al precedente. Sembra efficace anche il β Sitosterolo estratto dal cynodon nlemfuensis (Badlani, Current Therapy 2010). 7) Terapie complementari e integratori zinco, vit E, vit D e selenio non hanno dimostrato efficacia (Moul, Current Therapy 2015). 8) Anticolinergici (vedi cap 4 par 2) utili per ridurre l’ipercontrattilità del detrursore. Diversi antimuscarinici sono stati approvati per tale condizione: Darifenacina, Solifenacina, Trospium chloride, Oxybutynina, Tolterodina, e Fesoterodine. Sebbene sia riconosciuta la loro efficacia in caso di ritenzione, non vi sono dati sul loro utilizzo in monoterapia (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Attenzione in caso di ostruzione severa o sintomatologia da svuotamento. 9) Terapia chirurgica Indicazioni obbligatorie: ritenzione persistente, minzione per rigurgito, infezioni ricorrenti, calcoli vescicali, sanguinamento importante, deterioramento renale. Indicazioni falcoltative: la malattia interferisce con le attività del paziente, nicturia che disturba il sonno, residuo postminzionale > 60 mL, getto < 10 mL/s. Non ci sono prove che un ritardo nella prostatectomia abbia effetti deleteri a meno che non vi sia un risentimento renale. Se la ghiandola ha un peso < 80-100 g è possibile un approccio mininvasivo transuretrale, se > 80-100 g (< 5% dei casi) è preferibile un approccio chirurgico addominale tradizionale retropubico (Moul, Current Therapy 2015). Mortalità 18%, stenosi uretrali 3%, eiaculazione retrogada 75%, impotenza 4-40%, incontinenza < 1%.

562

57. Malattie della prostata

Tab. 57.2.1 Confronto fra i vari trattamenti dell’ipertrofia prostatica (Carroll, Current Med. Diag. Treat. 2005)

Incisione Chirurgia Resezione Attesa e α Finasteride TUIP aperta TURP controllo bloccanti

Miglioramento Riduzione dei sintomi Complicanze Mortalità Incontinenza Impotenza Eiaculazione retrograda Giorni di lavoro perduti

78-83% 94-99% 75-96% 31-55% 59-96% 54-78% 73% 79% 85% ? 51% 31% 2-33% 7-42% 5-30% 1-5% 3-43% 13-18% 0,2-1,5% 1-4% 0,5-3,3% 0,8% 0,8% 0,8% 0,1-1% 0,3-0,7% 0,7-1,4% 2% 2% 2% 4-24% 4-40% 3,3-35% 3% 3% 3% 6-55% 36-95% 25-99% 0 4-11% 0 7-21 21-28 7-21 1 3,5 1,5

Giorni di ricovero

1-3

Tab. 57.2.2

Terapia medica dell’ipertrofia prostatica (Sarma NEJM 367, 248; 2012)

Farmaco

5-10

3-5

Durata minima del trattamento per efficacia

Comuni effetti collaterali

Precauzioni

2-4 settimane

Disfunzione erettile, disturbi dell’eiaculazione, vertigini e sincope, ipotensione, astenia, congestione nasale, cefalea, xerostomia, xeroftalmia

Effetti di classe: intraoperative floppy iris syndrome (osservata durante l’intervento di cataratta, consiste in miosi, iride flaccido e prolassato)

2-6 mesi

Disfunzione erettile, disturbi dell’eiaculazione, ginecomastia, riduzione dei livelli di PSA

Effetti di classe: aumentato rischio di tumore della prostata di alto grado

12 settimane

Stipsi, dispepsia, xeroftalmia, xerostomia, cefalea

Controindicati in caso di glaucoma ad angolo stretto; possibili alterazioni dello stato di coscienza con le amine terziarie che attraversano la barriera ematoencefalica; possibile ritenzione urinaria

Associazione di farmaci - Dudasteride/ Dudasteride 0.5 mg Tamsulosina Tamsulosina 0.4 mg

2-6 mesi

Disfunzione erettile, disturbi dell’eiaculazione, ginecomastia, vertigini, ipotensione, cefalea, riduzione dei valori di PSA

Stesse precauzioni descritte per gli alfa-bloccanti e gli inibitori della 5α-riduttasi

Inibitori della 5 - fosfodiesterasi - Taladafil 2.5-5 mg

4 settimane

Cefalea, indigestione, lombalgia, flushing, congestione nasale

L’uso concomitante di α-bloccanti o i nitrati con gli inibitori delle fosfodiesterasi possono causare ipotensione sintomatica.

Alpa-bloccanti Selettivi - Tamsulosina - Silodosina Non selettivi - Terazosina - Doxazosina - Alfuzosina Inibitori della 5α-riduttasi - Finasteride - Dudasteride Agenti anti muscarinici Selettivi - darifenacin - solifenacin Non selettivi - trospium - Oxibutina - Tolterodina - Fesoterodina

Posologia

04-0.8 mg 8 mg 1-20 mg 1-8 mg 10 mg

5 mg 0.5 mg

7.5-15 mg 5-10 mg 40 mg (20 mg x2/die) 2-20 mg 2-4 mg (1 o 2 mg x2) 4-8 mg

Tecniche mininvasive. Rappresentano oggi il trattamento di scelta. Possono essere impiegate varie forme di energia: microonde, radiofrequenza, laser e ultrasuoni con risultati sovrapponibili nella maggioranza dei casi. Mancano studi controllati per accertare quale sia il trattamento di scelta, anche se l’elettrovaporizzazione transuretrale è una delle più efficaci.  Resezione prostatica transuretrale (TURP) è la più impiegata ed è efficace nel 95% dei casi ma è più invasiva.  Incisione prostatica transuretrale (TUIP). Più rapida e gravata di minore morbilità rispetto alla TURP. È efficace nell’80% dei casi ed è di scelta se < 30 g (Badlani, Current Therapy 2010).  Termoterapia tramite microonde (TUMT). Riduce i sintomi del 76%

57. Malattie della prostata

563

e aumenta il flusso urinario del 75% ma presenta disfunzioni eiaculatorie nel 50% dei casi ed è meno efficace della TURP (Badlani, Current Therapy 2010).  Ablazione sotto visione con il laser (VLAP). Stessa efficacia del TUMT nel ridurre i sintomi e nell’aumentare il flusso urinario. Svantaggio: richiede un prolungato periodo di cateterizzazione.  Laser interstiziale (ILC) tramite fibre introdotte nel tessuto prostatico sotto controllo cistoscopico. Utile in caso di terapia anticoagulante.  Ultrasuoni per via transrettale (HIFU). Applicati in una zona limitata determinano un aumento della temperatura fino a 80-100°C. Non approvato dalla FDA (Moul, Current Therapy 2015).  Asportazione transuretrale tramite aghi (TUNA). Vengono applicate delle onde a bassa frequenza che determinano un aumento della temperatura fino a 27-38°C per 3-5 min. Bassa incidenza di disfunzioni eiaculatorie (Badlani, Current Therapy 2010).  Elettrovaporizzazione transuretrale (TUVP). È una delle metodiche più efficaci.  Le dilatazioni con palloncino hanno risultati scadenti e gli stents intrauretrali in Titanio (sperimentali) sono da riservare ai pazienti a rischio.

3. CARCINOMA DELLA PROSTATA Fattori di rischio riconosciuti come predisponenti al carcinoma prostatico sono l’età, l’etnia nera e la familiarità per tumore della prostata in un familiare stretto (Wilt, BMJ 346: f325; 2013). Il 9% è legato all’ereditarietà del gene HPC1 del cromosoma 1. Fondamentale la monitorizzazione dei pazienti a rischio (Cookson, Current Therapy 2009). Prevenzione: Dibattuto uno screening annuale su ampia scala negli uomini >50 aa tramite il PSA (antigene specifico prostatico) che comunque può essere aumentato nelle prostatiti, nell’ipertrofia benigna e nel carcinoma prostatico. Fattori proteggenti sembrano essere i fitoestrogeni nella dieta, il selenio, la vit E e gli inibitori della 5α reduttasi come la Finasteride e la Dutasteride (Damber, Lancet 371, 1710; 2008), sebbene vi siano dati contrastanti sull’efficacia di tali fattori. L’utilizzo degli inibitori della 5α reduttasi non è approvato nella prevenzione del carcinoma prostatico (Wilt, BMJ 346: f325; 2013). Stadio A: definito il cancro dell’anatomopatologo, perché evidenziato solo in corso di esame autoptico o di prostatectomia per ipertrofia prostatica. Stadio B: nodulo confinato all’interno della capsula (B1 se < 2 cm o in un lobo, B2 se > 2 cm o in due lobi). Stadio C: invasione della capsula e vescichette seminali. Stadio D: metastasi (per lo più ossee) (vedi cap 73 par 12) e coinvolgimento linfonodale. Dato che il 16% degli stadi A progredisce in 8 anni, alcuni consigliano il trattamento. Negli stadi A e B il tumore è limitato alla prostata ed è potenzialmente guaribile; la sopravvivenza a 5-10 e 15 anni è 80-50 e 30% rispettivamente, sia che venga impiegata l’irradiazione esterna o l’exeresi radicale o l’irradiazione interstiziale. Sia la radioterapia che la prostatectomia vengono riservate ai pazienti con aspettativa di vita > 10 anni. La scelta dipende quindi dall’età del paziente e dalle patologie associate. In caso di tumori piccoli e ben delimitati è preferibile l’exeresi. Nello stadio C è preferibile la radioterapia eventualmente associata a ormonoterapia. Nello stadio D è preferibile l’ormonoterapia e, se questa non fosse efficace, la chemioterapia. La prostatectomia è indicata solo in caso di ostacolo alla minzione.

564

57. Malattie della prostata

Ormonoterapia

Utilizzata nei casi di carcinoma avanzato, il trattamento con deprivazione degli androgeni può ritardare la progressione di malattia e prevenire ulteriori complicanze (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Tuttavia potrebbe non prolungare la sopravvivenza (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Veniva fatta con estrogeni (dietilstilbestrolo 1 mg/die) o progestinici (medrossiprogesterone 500 mg/die im per 2 gg/sett), oggi si ricorre a 1) Antiandrogeni:  Bicalutamide Casodex. Dosaggio 50 mg/die (The Med. Letter 1323; 2010) è un antiandrogeno privo di altre attività endocrine.  Flutamide Eulexin. Dosaggio 125-250 mg/8h. Utile in associazione ai superagonisti, da sola è poco efficace.  Nilutamide (non in commercio in Italia). Dosaggio 150 mg/die.  Abiraterone, Zytiga cpr 250 mg. Dose 1000 mg/die + Prednisone 5 mg/12h. Il dosaggio è ridotto in presenza di insufficienza epatica e in base alla gravità il farmaco può anche essere controindicato (The Med. Letter 1370; 2011). Inibisce il CYP17, necessario alla sintesi degli androgeni (The Med. Letter 1370; 2011). Approvato per i casi metastatici resistenti alla castrazione con Docetaxel (The Med. Letter 1370; 2011). Metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter 1370; 2011). Da assumere a compresse intere con acqua e lontano dai pasti.  Ketoconazolo 900-1200 mg + Idrocortisone ± Dutaseride viene impiegato in casi selezionati ma non ha l’approvazione FDA. 2) Agonisti LHRH (ormone rilasciante l’ormone luteinizzante): Somministrazioni intermittenti stimolano la secrezioni di FSH e LH (vengono usate a scopo diagnostico in caso di pubertà ritardata o a scopo terapeutico in caso di sterilità, criptorchidismo) ma, ad alte dosi e in continua o in forma depot, dopo uno stimolo iniziale della durata di circa 10 giorni, legandosi al recettore del testosterone a livello della ghiandola pituitaria, riducendo il rilascio dell’LH e quindi diminuendo la produzione del testosterone da parte delle cellule del Leydig.Vengono impiegate in caso di carcinoma prostatico, fibromi uterini, endometriosi, ovaio policistico e pubertà precoce. Sono somministrabili im o sc o spray nasale. Controindicati come monoterapia nei casi di iniziale compressione midollare. La loro efficacia è superiore a quella degli estrogeni e i loro effetti collaterali immediati inferiori: vampate di calore (50-80% dei casi), cefalea e ipertensione, sindrome metabolica, diabete (nell’11% dei casi) e aumentato rischio di eventi cardiovascolari (dal 19 al 24%) (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013) per terapie croniche impotenza, atrofia testicolare, ginecomastia, depressione, insonnia, reazioni allergiche ed osteoporosi. Nel trattamento del carcinoma prostatico metastatizzato hanno la stessa efficacia dell’orchiectomia.  Goserelin Zoladex f 3,6 mg (1 f/mese o f 10,8 mg 1 f/3 mesi) (The Med. Letter 1323; 2010)  Leuprolina Eligard 7,5 mg/mese, 22,5 mg/3 mesi, 45 mg/6 mesi (The Med. Letter 1323; 2010)  Triptorelina Decapeptyl f 0,1mg, f 3,75 mg/ mese o 11,25 mg/ 3 mesi (The Med. Letter 1323; 2010)  Buserelin Suprefact f 1 mg, f 6,3 mg/2 mesi, f depot/3 mesi 9,45 mg, spray nasale / 12h (100 μg /spruzzo). Nonapeptide analogo LH-RH in cui sono stati cambiati due aminoacidi. Somministrabile sc 500 g/die per 7 gg seguiti da 400 μg /die per via nasale. Altri superagonisti: Nafarelin 200 μg /12h per spray nasale per 6 mesi. 3) Agonisti del GnRH (ormone rilasciante le gonadotropine): Si legano al recettore del testosterone a livello della ghiandola pituitaria riducendo i livelli dell’LH e del testosterone senza il transitorio aumento di quest’ultimo. Da recenti trials sembrerebbero avere un effetto maggiore sulla sopravvivenza rispetto agli agonisti LHRH (Thomas, BMJ 346, e8558; 2013).

57. Malattie della prostata

565

 Degarelix Firmagon f 80-120 mg, dosaggio 240 mg iniziali e poi 80 mg/28 gg sc. Inibisce il rilascio di gonadotropine (LH e FSH) e conseguente soppressione della produzione di testosterone (The Med. Letter 1323; 2010) senza esacerbazioni legate al suo rialzo come per gli a gonisti LHRH. Effetti collaterali: aumento ponderale, affaticamento, aumento delle transaminasi, reazioni nel sito di iniezione, allungamento QT (The Med. Letter 1323; 2010). Non sono associati ad aumentato rischio di morte cardiovascolare (Nguyen, JAMA 306, 21; 2011). Farmaci più recenti utilizzati in caso di possibile recidiva del carcinoma prostatico dopo la terapia antiandrogena, nonostante i ridotti livelli di Testosterone, sono Abiraterone (che inibisce gli enzimi necessari per la biosintesi dell’androgene) ed Enzalutamide (che inibisce il trasferimento del recettore dell’androgene al nucleo). Possibili effetti collaterali di questi farmaci sono: astenia (34%), diarrea (21%), vampate (20%), artromialgie (14%) e cefalea (12%), epilessia (1%) (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). La terapia ormonale va monitorizzata dosando i livelli di PSA e Testosterone a un mese dall’inizio del trattamento, per valutare l’iniziale risposta e quindi dopo ogni 3-6 mesi per seguire la progressione di malattia e valutare lo sviluppo di resistenza (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Inoltre eseguire il dosaggio dei valori di emoglobina e creatinina, come possibili effetti collaterali dei farmaci o complicanza di malattia. Eseguibile un eventuale densitometria ossea prima dell’inizio del trattamento per i soggetti a rischio di sviluppare osteoporosi, da ripetere eventualmente ogni 2 anni. Utile il dosaggio della glicemia a digiuno, dell’emoglobina glicata e assetto lipidico ogni 3 mesi e controllo pressorio ed elettroliti sierici mensili (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). In caso di trattamento con Abiraterone, verificare la funzionalità epatica ogni 2 settimane per i primi 3 mesi (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013).

Chemioterapia

Riservata ai casi refrattari all’ormonoterapia, perché con il tempo il tumore metastatico diventa resistente e (The Med. Letter 1346; 2010) l’efficacia è scarsa. La chemioterapia a base di Docetaxel è l’unico trattamento che ha dimostrato benefici in termini di sopravvivenza (The Med. Letter 1346; 2010), il Mitoxantrone riduce la sintomatologia ma non migliora la sopravvivenza (The Med. Letter 1346; 2010). Recentemente è stato approvato dalla FDA, nei tumori resistenti al Docetaxel, il Cabazitaxel Jevtana, 25mg/m2/3sett ev, un taxano che inibisce i microtubuli e che sembra prolungare la sopravvivenza anche se gli effetti collaterali possono essere gravi (Chan, Current Therapy 2013). Il Radio-223 dicloruro Xofigo radiofarmaco, ad uso ev, con effetto citotossico localizzato e a breve raggio d’azione, approvato dall’EMA per il trattamento endovenoso nei casi resistenti alla castrazione con metastasi ossee sintomatiche ma senza metastasi viscerali note (The Med. Letter 1426; 2013).

Immunoterapia

La FDA ha approvato nei casi resistenti agli altri trattamenti il Sipuleucel-T Provenge (non in commercio in Italia) (Chan, Current Therapy 2013). Leucociti prelevati, sensibilizzati e poi reinfusi che sembrano prolungare la sopravvivenza (The Med. Letter 1346; 2010). Recentemente è entrato in commercio Padeliporfin Tookad un derivato della porfirina che è indicato in monoterapia per pazienti adulti affetti da adenocarcinoma della prostata unilaterale, a basso rischio e non trattato precedentemente, con un’aspettativa di vita ≥ 10 anni (The Lancet, 18; 181-191 2017). Si tratta di una rocedura che prevede una somministrazione ev del farmaco, seguita da una illuminazione della prostata con un fascio laser (The Lancet, 18; 181191 2017). Follow-up ogni 6 mesi per 2aa, poi annualmente.

MALATTIE DA RICKETTSIE E CLAMIDIE

1. RICKETTSIE Prevenzione Prevenire l’attacco della zecca alla pelle. Mantenere puliti gli animali domestici. I vestiti rappresentano un’ottima protezione specialmente se aderenti ai polsi, alla vita e alle caviglie. Utili i colori chiari che possono evidenziare le zecche. Questi tipi di Aspetti Clinici 58.1.1 protezione sono migliori dell’impiego di pesticidi sugli abiti. Utile l’uso di CDC http://com4pub.com/qr/?id=365 CDC http://com4pub.com/qr/?id=366 prodotti tipo Autan (vedi cap 61 par 1). Se la zecca dovesse eventualmente essere rimossa, va fatto delicatamente con delle pinzette per evitare la liberazione di rickettsie. La rimozione entro 24-48h previene abitualmente la malattia (vedi cap 90 par 14).

Febbre delle montagne rocciose

Rappresenta una delle infezioni più virulente con mortalità fino al 75%. La puntura non è dolorosa e può sfuggire (Anderson, Current Therapy 2014). L’incubazione è di 2-14 gg (Anderson, Current Therapy 2014). L’incidenza della malattia è in aumento anche in Europa. Di fondamentale importanza la precocità della terapia da iniziare anche in attesa della conferma. Se la terapia viene iniziata nella prima settimana la prognosi è migliore e il miglioramento si ha in 48-72h. I pazienti non trattati hanno una mortalità del 20% che può salire, negli anziani, fino al 70% (Anderson,Current Therapy 2014).  Doxiciclina. Alle dosi di 100 mg/12h fino a 2-3 gg dopo che il paziente è afebbrile, minimo 7-10 gg. È di prima scelta se non c’è allergia, gravidanza, peso <45 Kg o età < 8 anni (Waller,Current Therapy 2018).  Cloramfenicolo. Farmaco di seconda scelta (Waller,Current Therapy 2018) alle dosi di 500 mg/6h o 75 mg/Kg/die in 4 dosi fino a 3-5 gg dopo che il paziente è afebbrile. In alternativa potranno essere impiegati i Fluorochinoloni. Eritromicina, Clindamicina, Penicillina, Cefalosporine e Aminoglicosidi non sono efficaci. Il Cotrimoxazolo è controindicato perché può aggravare il quadro.  Terapia delle complicanze: collassi, insufficienza respiratoria, ipotensioni, oliguria, ipoproteinemia, trombocitopenie, ipocloremia, iponatriemia, disidratazione, miocardite ecc.

Erlichiosi Dovuta a puntura di zecca. La rimozione della zecca entro 24h riduce la trasmissione (vedi cap 90 par 14). L’incubazione è di 7-14 gg (Waller,Current Therapy 2018). Esistono forme lievi e asintomatiche e forme gravi, il ricovero è richiesto nel 40% dei casi. Complicanze: insufficienza renale o respiratoria, porpora trombotico trombocitopenica, convulsioni, edema polmonare ecc. Mortalità < 3% (Anderson, Current Therapy 2014).Doxiciclina per 7-14 gg o fino a 3-5 gg dopo la scomparsa della febbre è di prima scelta. La risposta abitualmente si ottiene in 1-2 gg (Waller,Current Therapy 2018). In gravidanza si preferisce la Rifampicina per 7-10 gg. Promettenti i Fluorochinoloni.

Febbre Q

Causata dalla Coxiella burnetii è abitualmente classificata tra le Rickettsie ma da alcuni recentemente tra le Legionellales (Raoult, Current Therapy 2018). Non trasmessa da artropodi ma da ingestione o inalazione di feci

568

58. Malattie da rickettsie e clamidie

secche, polveri contaminate o latte (Marrie, Current Therapy 2010). Incubazione: 14-21 gg. Mortalità 1-3%. Terapia: Tende ad autolimitarsi spontaneamente, nel 50% dei casi è asintomatica (Raoult, Current Therapy 2018), tuttavia una terapia antibiotica, specie in caso di epatite o polmonite, accorcia il decorso ed attenua sintomi e complicanze ma non sempre sradica l’infezione.  Terapia sintomatica con analgesici, antipiretici, idratazione e riposo.  Antibiotici: Nelle forme acute Doxiciclina 100 mg/12h per 14-21 gg è il farmaco di prima scelta (Marrie, Current Therapy 2010). Vanno iniziati entro 3 giorni e continuati fino a 3 giorni dopo che il paziente è afebbrile (abitualmente 2 settimane) o per 1-2 mesi in caso di epatite. I chinolonici tipo Levofloxacina, Trovafloxacina e Sparfloxacina per 2-3 settimane sono divenuti di prima scelta in caso di meningite. L’effetto dei Chinoloni viene potenziato dall’associazione con la Rifampicina, nei casi più gravi e negli anziani è consigliabile associare della Rifampicina 600 mg/12h per 3 gg quindi metà dose per altri 7 gg. Efficace anche l’Eritromicina per 10-14 gg. Utili anche il Cotrimoxazolo (nei bambini e in gravidanza), l’Azitromicina, la Claritromicina ma con un’esperienza più limitata. In caso di paziente con valvulopatia cardiaca la terapia deve durare 1 anno per evitare la forma cronica (Marrie, Current Therapy 2010). In gravidanza la terapia va continuata fino al parto per evitare morti fetali.  Nelle forme croniche e/o di endocardite: Doxiciclina associata a Idrossiclorochina, 200 mg/8h fino a livelli di 1 mg/L, che è battericida o altrimenti a Chinoloni e/o Rifampicina; eventuale sostituzione valvolare nei casi con compromissione emodinamica (vedi cap 29), dato l’effetto principalmente batteriostatico degli antibiotici (Marrie, Current Therapy 2010). In gravidanza Cotrimoxazolo e terapia standard dopo il parto per 18 mesi. La terapia deve proseguire finché non ci sia una discesa delle IgG < 1:256, che vanno testate ogni 3 mesi (Marrie, Current Therapy 2010).  Vaccino disponibile in Australia Q-Vax per i pazienti a rischio, ma gravato da importanti effetti collaterali (Raoult, Current Therapy 2009).  Profilassi in caso di attacco biologico: somministrare non prima di 7gg tetracicline 500mg/6h/5-7gg (Domingo, Current Therapy 2007).

Miscellanea

La terapia del Tifo Esantematico, del Morbo di Brill, del Tifo Murino, della Quintana, della Febbre Fluviale del Giappone e della Febbre Eruttiva Mediterranea è essenzialmente a base di Tetracicline alle dosi di 30 mg/Kg/die o di Cloramfenicolo alle dosi di 50 mg/Kg/die in 4 somministrazioni se le Tetracicline sono controindicate; di solito si ottiene miglioramento in 24h, sfebbramento in 72h e sospensione della terapia 6-10 gg dopo. Nei casi resistenti utili i Fluorochinoloni (vedi cap 19).

2. CLAMIDIE Aspetti Clinici 58.2.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=367 WHO http://com4pub.com/qr/?id=368

Ne esistono vari tipi: psittaci (che determina la Psittacosi o Ornitosi), pneumoniae e trachomatis (che determina il Tracoma, congiuntivite da inclusione, linfogranuloma venereo, uretrite, cervicite).

Psittacosi o Ornitosi

Rara forma di polmonite, trasmessa per via inalatoria da feci di uccelli, tipo il pappagallo, con incubazione di 5-14 gg (,McGuigan,Current Therapy 2018). La terapia antibiotica ha ridotto la mortalità dal 20-40% a < 1% (Elliott, Current Therapy 2012). Doxiciclina 100 mg/12h è di prima scelta, abitualmente risposta in 2-3 gg ma è necessario proseguire per 2-3 settimane

58. Malattie da rickettsie e clamidie

569

(McGuigan,Current Therapy 2018). Come seconda scelta è utile, specie nei bambini e in gravidanza, l’Eritromicina 500 mg/6h che può essere poco efficace (McGuigan,Current Therapy 2018). In alternativa l’Azitromicina (500 mg seguiti da 250 mg/die per 10 gg), la Claritromicina (250-500 mg/ die) e la Ciprofloxacina per 14 gg (Kirchner, Current Therapy 2004). La Penicillina e le Cefalosporine non sono raccomandate. Non disponibile una vaccinazione. Complicanze: flebite durante la convalescenza ed epistassi.

Clamidia Pneumoniae È resistente ai sulfamidici, utile l’Eritromicina o le Tetracicline per 14 gg. Utili anche i Fluorochinoloni tipo Levofloxacina e Trovafloxacina.

Tracoma

 Per approfondire Taylor, Lancet 384, 2142; 2014 Causato dalla clamidia trachomatis, che risulta ancora endemica in Paesi quali Africa, Asia, Australia e Medio Oriente; colpisce 21 milioni di soggetti, la maggior parte bambini, con circa 2 milioni di soggetti ciechi o con importante compromissione della vista e 7 milioni con trichiasi (Taylor, Lancet 384, 2142; 2014). Rappresenta la causa più frequente di cecità (Taylor, Lancet 384, 2142; 2014). La profilassi si basa sull’igiene del viso, ma soprattutto della famiglia e della comunità (Taylor, Lancet 384, 2142; 2014). Utile l’impiego di insetticidi per ridurre le mosche. L’OMS ha lanciato la sfida di eradicare la malattia entro il 2020 (Wright, Lancet 371, 1945; 2008). Terapia: Azitromicina Zitromax 1 g, 20 mg/kg fino a 1 g per os una tantum con azione sistemica, è il trattamento di prima scelta, Tetraciclina per uso topico 2 volte/die per 6 settimane, ma non ha effetto sui genitali, o in alternativa Doxiciclina 100 mg/12h per 1-2 sett (Wright, Lancet 371, 1945; 2008). In gravidanza si ricorre all’Eritromicina. In casi selezionati, con trichiasi tracomatosa e entropion, a rischio di cecità, è utile la chirurgia.

Congiuntivite da inclusione

Nei neonati di madri affette, per non correre il rischio di congiuntivite e polmonite, è utile l’Eritromicina sistemica per 14 gg anche se sarebbe stata segnalata una correlazione tra il suo impiego e la stenosi ipertrofica del piloro. Utilizzabile anche Sulfisoxazolo 150 mg/Kg/die in 4-6 dosi (Sinha, Current Therapy 2008).

Infezioni uretrali o cervicali o vaginali

 Per approfondire Kalkwij, BMJ 340, 1915; 2010 Ogni anno si verificano circa 90 milioni di nuovi casi (3 milioni negli USA) (Stevens-Simon, Current Therapy 2011). È l’infezione sessuale più frequentemente trasmessa (Williams, Current Therapy 2018) ed è spesso asintomatica. Se non adeguatamente trattate evolvono nelle donne in malattia infiammatoria pelvica (20-40% dei casi) e negli uomini in epididimiti e prostatiti. Nei pazienti < 35 anni il 70% delle epididimiti sono dovute alla Clamidia trachomatis. Frequente l’associazione con la gonorrea. I casi non trattati possono causare oltre a una malattia infiammatoria pelvica anche gravidanza ectopica e infertilità (Kalkwij, BMJ 340, 1915; 2010). Nei casi non complicati l’Azitromicina Zitromax 1 g a stomaco vuoto una tantum a entrambi i partners è altrettanto efficace (90-100% dei casi) che un trattamento di una settimana con Doxiciclina 100 mg/12h (Williams, Current Therapy 2018). In alternativa, meno efficace ma utile in gravidanza, l’Eritromicina 500 mg/6h per 7 gg. I Chinolonici per os, tipo Levofloxacina 500 mg/6h o Ofloxacina 300 mg/12h per 7 gg, hanno un’efficacia simile alle Tetracicline ma sono più costosi (Williams Current Therapy 2018). Non utile la Ciprofloxacina. In caso di epididimite utile il Ceftriaxone 250 mg una tantum (Stevens-Simon, Current Therapy 2011).

570

58. Malattie da rickettsie e clamidie

Di fondamentale importanza trattare i partners, il 70% dei partner maschili e il 30% di quelli femminili sono infetti, suggerire quindi uno screening degli ex partners. In gravidanza le tetracicline sono controindicate e l’Azitromicina è probabilmente sicura (studi limitati). L’Amoxicillina o l’Eritromicina sono abitualmente efficaci. Linfogranuloma venereo vedi cap 63.

INFEZIONI DA BATTERI

1. BATTERIEMIA E SEPSI La sepsi è una sindrome clinica caratterizzata da una importante risposta infiammatoria sistemica non controllata, in risposta a una infezione. È caratterizzata da una cascata proinfiammatoria che può portare a danni tissutali diffusi. Le linee guida internazionali definiscono la sepsi come la presenza di sindrome da risposta infiammatoria sistemica associata a infezione sospetta o accertata (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015). Tab. 59.1.1

Sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS): due o più dei seguenti sintomi Larkin, Current Therapy 2018)

1) Tachipnea (> 20/min), PaCO2 (< 32 mmHg) 2) Tachicardia (> 90 battiti min) 3) Ipertermia (> 38 °C) o Ipotermia (< 36 °C) 4) Leucociti > 12.000 o < 4.000 o con > 10% di forme immature

La sepsi comprende uno spettro clinico di gravità, tra cui sepsi grave, shock settico e insufficienza multiorgano. Tab. 59.1.2

Sepsi severa

- Disfunzioni d’organo o mal perfusione tissutale - Aumento dei lattati (> 1mmol/L) - Ipossiemia con PaO2 < 75 mm Hg senza problemi polmonari - Oliguria < 0,5 mL/Kg/h, < 45 mmol/L per 2h - Alterata funzione cerebrale Tab. 59.1.3

Altri parametri riscontrabili

- Edema o bilancio di liquidi positivo (>20 mL/Kg per più di 24h) - Iperglicemia (glicemia > 120 mg/dL o >7,7 mmol/L in assenza di diabete) - Proteina C plasmatica > 2 DS oltre i valori normali - Procalcitonina plasmatica > 2 DS oltre i valori normali - Ipotensione arteriosa (<90 mmHg, Press media <70 mmHg o una riduzione > 40 mmHg negli adulti o < 2 DS dei valori in base all’età) - SVO2 >70% - Indice cardiaco >3,5 L/min/m2 - Varie disfunzioni d’organo - Ipossiemia arteriosa (PaO2/FiO2 <300) - Creatinina > 0,5 mg/dL - Anormalità coagulative (INR >1,5 o aPTT >60 s) - Ileo (assenza di peristalsi) - Trombocitopenia (PTL < 100.000/mL) - Iperbilirubinemia (Bil totale >4 mg/dL o 70 mmol/L) - Marezzatura o riduzione del riempimento capillare

Nel 50% delle sepsi si sviluppa uno shock settico quando vi è ipotensione sistolica < 90 mmHg o una pressione arteriosa media < 60 mmHg nonostante la terapia reidratante (Larkin, Current Therapy 2018) (vedi cap 28 par 4). Nel 60% si sviluppa un ARDS (vedi cap 36 par 1) a cui può associarsi un’insufficienza epatica e/o renale (MOF = Multi Organ Failure) con mortalità fino all’80‑100%. Ogni anno negli USA se ne verificano 750.000 casi con il 28% di mortalità (Patrozou, Current Therapy 2008). Per le singole localizzazioni vedi i relativi capitoli; endocardite cap 29, meningite cap 80, polmonite cap 39, endometrite ecc.  Supporto emodinamico e respiratorio in caso di shock sistemico. In

572

59. Infezioni da batteri

caso di sepsi nei bambini, il trattamento di supporto va somministrato quando si rileva temperatura centrale <36°C o >38,5°C, in presenza di tachicardia ingiustificata, alterazioni cognitive e segni di alterata perfusione periferica (vedi tab 59.1.4 ). Tab. 59.1.4

Approccio terapeutico di supporto in caso di sepsi nei bambini (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015)

1) Supplementazioni di ossigeno 2) Accesso venoso intraosseo per indagini ematochimiche e microbiologiche 3) Terapia antibiotica ad ampio spettro per via endovenosa 4) Valutare terapia fluida di supporto: terapia isotonica con Ringer o Cristalloidi, iniziare con bolo di 20 ml/kg in 5 minuti, ripetibile. Terapia di mantenimento in base al peso. Quota oraria = (4 ml / kg per i primi 10 kg) + (2 ml / kg per ogni kg tra 11-20) + (1 ml / kg per ogni kg> 20) 5) Eventuale supporto inotropo in caso di mancato recupero dei parametri fisiologici dopo somministrazione di >40 mL/kg di fluidi. Considerare Adrenalina o Dopamina per via venosa periferica o intraossea  Ricerca e rimozione delle cause. Se è indicato un intervento chirurgico questo va eseguito prima possibile (drenaggio di ascessi, rimozione di corpi estranei ecc) e nel modo meno invasivo, es percutaneo (Patrozou, Current Therapy 2008).  Ripetuti esami emocolturali prima di iniziare un trattamento antibiotico.  Terapia antibiotica mirata non appena avuta risposta degli esami emocolturali, una terapia precoce riduce la mortalità (Larkin, Current Therapy 2012). In caso di sepsi severa iniziare subito la terapia empirica entro la prima ora (Larkin, Current Therapy 2018) (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015). Nel caso di mancato isolamento del germe verrà iniziata una terapia a largo spettro che andrà valutata giornalmente e continuata per almeno 5-7 gg (anche se non sembra avere efficacia) (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015). Non somministrare aminoglicosidi su base empirica nei pazienti neutropenici e con catetere venoso centrale (Philips, BMJ 345, e5368; 2012). Sembrerebbero particolarmente utili certi antibiotici che sarebbero dotati di un’attività antiendotossina tipo Tab. 59.1.5 Protocollo empirico di trattamento antibiotico (Patrozou, Current Therapy 2008) (Plunkett, BMJ 350, h3017; 2015) Infezioni intraddominali Cefalosporine di 3a o 4a generazione + Metronidazolo o Clindamicina o Penicilline a spettro allargato o β lattamico + inibitore delle β lattamasi ± Aminoglicoside o Fluorochinolone o Metronidazolo.  Infezioni tratto genitourinario β lattamico a spettro allargato ± Amninoglicoside ± Vancomicina (per sospetto di MRSA) ± Linezolid (per sospetto di VRE).  Infezioni di linee endovenose Monoterapia: Meropenem. Imipenem. Associazioni: Linezolid o Vancomicina + Cefepime o Cefalosporine di 3a generazione.  Infezioni polmonari Cefalosporine di 3a generazione + Macrolide, in alternativa Fluorochinoloni.  Infezioni polmonari nosocomiali Cefalosporine di 3a o 4a generazione, Penicilline a spettro allargato ± Aminoglicoside.  Infezioni vie biliari Penicilline a spettro allargato±Aminoglicoside o Fluorochinolone.  Altre Meningococcemia con CID o sepsi pneumococcica: Penicillina.  Pazienti neutropenici β lattamico a spettro allargato ± Vancomicina (per sospetto di MRSA ± Aminoglicoside o Fluorochinolone (per sospetto Pseudomonas Aerugino sa) ± antifungino triazolo o inibitore sintesi β glucani (tipo Echinocandine) (per sospetto di candida). Associazione Piperacillina/Tazobactam+Meropenem in caso di mancata risposta e ulteriore peggioramento clinico.  Pazienti pediatrici Cefalosporine di 3a generazione come Cefotaxime o Ceftriaxone nel sospetto di infezioni comunitarie. Per infezioni ospedaliere, penicilline ad ampio spettro (es Piperacillina/Tazobactam), o Carbapenemi (Meropenem). 

573

59. Infezioni da batteri

l’Imipenem e il Meropenem. L’associazione di due antibiotici può essere utile perché allarga lo spettro d’azione, può esserci sinergismo di azione e può prevenire le resistenze; se, invece, viene scoperto l’agente, es in caso di pseudomonas, serratia ed enterobacteriacee, non sembra essere più efficace della monoterapia (Larkin, Current Therapy 2012). Non utile l’impiego di alte dosi di cortisonici o degli anticorpi monoclonali o anticitochine. L’utilizzo di antimicotici può essere utile per prevenire la sovrainfezione con candida, soprattutto nei bambini e nei pazienti immunocompromessi.  Trattamento delle complicanze:

insufficienza renale: correzione dell’ipotensione e terapia reidratante; insufficienza cardiaca: terapia reidratante per il ripristino del compenso circolatorio. In caso di mancata risposta, valutare terapia con inotropi;  coagulazione intravasale disseminata: terapia atta al mantenimento della conta piastrinica e di normali valori di INR e quindi infusioni di plasma fresco congelato e/o di concentrati piastrinici;  Ipo o iperglicemia;  enterocolite necrotizzante: terapia antibiotica ad ampio spettro e riposo funzionale mediante nutrizione parenterale;  insufficienza multiorgano: trattamento antibiotico ad ampio spettro, approccio mirato per le complicanze, supporto ventilatorio, eventuale sedazione ed emodialisi.  

2. ERISIPELA Terapia antibiotica penicillinica ad alti dosaggi (vedi cap 19) e in alternativa Lincomicina 20‑30 mg/Kg/die o Eritromicina 30‑40 mg/Kg/die. Alla terapia antibiotica andrà, eventualmente, associata la sieroprofilassi antitetanica.

3. SCARLATTINA  Riposo a letto finché c’è febbre.  Antipiretici e analgesici (vedi cap 1).  Penicillina o derivati per 10 gg o in alternativa

Aspetti Clinici 59.3.1

Eritromicina 500 mg/6h (vedi cap 19). fino a 3 gg dopo l’inizio della terapia antibiotica.

 Isolamento

4. PERTOSSE  Per approfondire The Med. Letter 1399; 2012

CDC http://com4pub.com/ qr/?id=388

La vaccinazione di massa ha riAspetti Clinici 59.4.1 dotto del 90% l’incidenza della JAMA http://com4pub.com/qr/?id=389 malattia nei Paesi industrializzati CDC http://com4pub.com/qr/?id=390 (Regis,Current Therapy 2018). Il 90% delle morti sono nei bambini < 6 mesi (Pichichero, Current Therapy 2014). Incubazione: 7‑21 gg. Infettività: dallo stadio catarrale fino a 5‑7 gg dopo l’inizio della terapia antibiotica. Mantenere in isolamento per 3 settimane se non viene fatto trattamento antibiotico, altrimenti per 5 gg. Vaccinazione. Efficacia: 70-90% . Consigliata in tutti i bambini purché < 7 anni. I vaccini di prima generazione presentavano importanti effetti collaterali, febbre, irritabilità, anoressia, sonnolenza, vomito, perfino shock e convulsioni. Oggi sono preferibili i vaccini di seconda generazione, acellulari, che hanno uguale efficacia ma minori effetti collaterali anche se di minore durata (The Med. Letter 1399; 2012). Dose: 2°- 4°- 6° mese e dopo 6 mesi da solo o associato (trivalente) all’antidifterica e antitetanica.

574

59. Infezioni da batteri

Una quinta dose viene somministrata a 4-6 anni (The Med. Letter 1399; 2012). Protezione: 5-10 anni (Yawn, Current Therapy 2006). In caso di gravidanza in donne non vaccinate, si può eseguire il vaccino dopo la 20a settimana (The Med. Letter 1399; 2012) o alla 30-32a o nel post partum (The Med. Letter 1399; 2012) per ridurre il rischio di trasmissione al lattante (The Med. Letter 1399; 2012). Profilassi. Nei soggetti venuti a contatto con il malato è utile l’Eritromicina per 10 gg nei bambini di età < 1 anno o < 7 anni se non vaccinati (Boom, Current Therapy 2005) (nei neonati vedi cap 19 par 7). In alternativa si può impiegare il Cotrimoxazolo o l’Azitromicina Zitromax 10 mg/Kg seguiti da 5 mg/Kg/die per 7 gg o la Claritromicina Klacid 15 mg/Kg/die per 14 gg. Terapia:  Per i bambini < 2‑4 mesi è consigliabile il ricovero. Talvolta è richiesta l’assistenza respiratoria (Pichichero, Current Therapy 2014).  Antibiotici (vedi cap 19). Efficaci nel ridurre la durata e la gravità della malattia ma solo se somministrati precocemente, nella prima settimana (fase catarrale), quando la diagnosi è ancora difficile. Il trattamento riduce lo stato di portatore (The Med. Letter 1399; 2012). Eritromicina alle dosi di 40 mg/Kg/die in 4 somministrazioni/die, per 14 gg altrimenti si ha 10% di recidive o, in alternativa, l’Azitromicina 10 mg/Kg per 5 gg che è più tollerata e ha un’efficacia pari a un trattamento di 10 gg con l’Eritromicina (Pichichero, Current Therapy 2014). La Claritromicina 500 mg/12h per 7 gg è probabilmente altrettanto efficace (The Med. Letter 1399; 2012). Penicilline e cefalosporine non sono efficaci contro il batterio (Simmons, Current Therapy 2006). La Streptomicina e le Tetracicline non trovano più indicazione, sia per la loro scarsa efficacia sia per i loro effetti collaterali. In casi selezionati può essere utile il Trimetoprim/Sulfametoxazolo (The Med. Letter 1399; 2012).  Terapia sintomatica. Adeguata idratazione e alimentazione. L’impiego di antitussigeni, broncodilatatori, espettoranti, mucolitici e sedativi non si è dimostrato utile. Nel caso di lattanti questi vanno mantenuti eretti durante le crisi ed eventualmente, in caso di apnea, respirazione artificiale. La frequenza e la durata degli “urli asinini” è ridotta dall’impiego di broncodilatatori tipo l’Albuterolo, ma non tutti concordano con il suo impiego. In casi selezionati, particolarmente impegnati, possono risultare utili i Cortisonici ma sono richiesti studi ulteriori.  γ-globuline. Sono inefficaci e non raccomandabili. Sono sotto studio nuovi preparati iperimmuni.

5. SALMONELLOSI E TIFO Aspetti Clinici 59.5.1

Salmonellosi

Negli USA ogni anno si verificano CDC http://com4pub.com/qr/?id=391 1,5 milioni di casi con oltre 16.000 WHO http://com4pub.com/qr/?id=392 ricoveri e oltre 500 decessi (Underman, Current Therapy 2015). Una malattia invasiva si verifica nel 5% dei pazienti immunocompetenti e 40-80% negli immunodepressi.  Gastroenterite Ha un’incubazione di 6-96h e abitualmente è autolimitante (Underman, Current Therapy 2018). La terapia consiste essenzialmente nel reintegro idro-elettrolitico. Più del 95% dei pazienti con una salmonellosi non tifoide migliora da sola entro 48-72h (Underman, Current Therapy 2018). Gli antidiarroici sono abitualmente controindicati. Spesso utile la Proclorperazina Stemetil 5-10 mg im ripetibile ogni 4-6h. Nei bambini Prometazina Fargan 1 mg/Kg/6h per os o im (Underman, Current Therapy 2018). La terapia antibiotica è

59. Infezioni da batteri

575

indicata solo nei primi 3 mesi di vita, nei bambini affetti da Drepanocitosi e nei casi più impegnati. Indicata inoltre se è presente sangue nelle feci, negli anziani, se presente batteriemia o in pazienti ad alto rischio di batteriemia, come gli immunodepressi, epatopatici, nefropatici, cardiopatici altrimenti non modifica il decorso della malattia e prolunga lo stato di portatore (Underman, Current Therapy 2018). Alcuni Autori non concordano e ritengono che il trattamento con Fluorochinolonici (Ciprofloxacina 500 mg/12h o Norfloxacina 400 mg/12h per 5 gg) sia indicato, purché iniziato entro 3 gg, perché riduce la durata della febbre e della diarrea (Leen, Current Therapy 2006). Bambini: Amoxicillina 100 mg/Kg/die per 5 gg o Cotrimoxazolo 5-8 mg/ Kg/12h o Ceftriaxone 75 mg/Kg/die ev (Underman, Current Therapy 2018). Adulti: Ciprofloxacina 500 mg/12h per 5 gg o Amoxicillina 1 g/8h per 14 gg o Cotrimoxazolo 960 mg/12h per 5 gg o Ceftriaxone 3-4 g/die.  Batteriemia Molti tipi di salmonella non tifoidea possono provocare una batteriemia primaria con infezioni extraintestinali, nel 10-20% dei casi e in assenza di diarrea. Viene abitualmente impiegata una cefalosporina di terza generazione anche se queste ultime possono non arrivare a concentrazioni intracellulari ottimali, o un Fluorochinolone per 14 gg (Underman, Current Therapy 2018). Nel caso di meningite, artrite settica o coinvolgimento di protesi la terapia antibiotica andrà continuata per 4-6 settimane (Underman, Current Therapy 2015).  Portatore cronico asintomatico Fluorochinoloni per 4 settimane sono abitualmente efficaci (Underman, Current Therapy 2015). Nei casi refrattari associati a patologia colecistica è indicata la colecistectomia.

Tifo o Febbre tifoide  Per approfondire Wain, Lancet 385, 1136; 2015

Rappresenta, dopo la Malaria, il Dengue e la Leishmaniosi cutanea, la quarta causa di ricovero, specialmente nel Sud e nel centro dell’Africa. Nel mondo ogni anno si verificano 16 milioni di casi con 600.000 decessi nonostante la terapia antibiotica. Probabilmente questi dati sono sottostimati di 5-10 volte. La mortalità nei Paesi industrializzati è inferiore all’1%, ma le recidive sono del 5-20% (Parry, Current Therapy 2010). Importante problema emergente è la resistenza alla terapia antibiotica trasmessa mediante plasmidi. Profilassi: Di fondamentale importanza, in condizioni di scarsa igiene, prendere adeguate misure riguardo a cibo e bevande (evitare anche i cubetti di ghiaccio). Vaccinazione per via parenterale: il vaccino parenterale polisaccaridico capsulare purificato Typhim VI è meglio tollerato e ha sostituito il vecchio vaccino, è protettivo dopo 2 sett, è da ripetere dopo 2-3 anni (Chary, Current Therapy 2010), è efficace nel 60% dei casi, è sconsigliato sotto i 2 anni e in gravidanza (Wain, Lancet 385, 1136; 2015). Può essere somministrato simultaneamente ad altri vaccini, come per epatite A e febbre gialla. Vaccinazione per os: vaccino per os con bacilli vivi attenuati. È indicata > 6 anni (Chary, Current Therapy 2010): Vivotif Berna cps 200 mg del ceppo Ty21a, 1 cps/die refrigerata al 1º‑3º‑5º giorno lontano dai pasti e associata a bevande fredde (Chary, Current Therapy 2010). L’efficacia è del 67-80%, va ripetuto dopo 5 anni (Wain, Lancet 385, 1136; 2015). Sconsigliato sotto i 2 anni di età. All’estero è disponibile anche in forma liquida. La settimana antecedente e quella seguente al vaccino non andranno somministrati antibiotici. L’efficacia inizia dopo 1 settimana. Effetti collaterali: nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, cefalea, febbre e reazioni di ipersensibilità. Controindicato in caso di deficit immunitario e da ritardare in caso di gravidanza o infezioni intestinali. Gli antimalarici, tipo Meflochina e Clorochina, possono essere associati ma il Proguanil e certi antibiotici possono ridurne l’efficacia per cui vanno somministrati ad almeno 24h di distanza (Chary, Current Therapy 2010). Va iniziata 2 settimane prima della partenza.

576

59. Infezioni da batteri

ntrambi i vaccini non sono completamente protettivi, specialmente E verso S. Paratyphi (Oughton, Current Therapy 2014). Terapia: Una precoce e adeguata terapia è essenziale.  Riposo a letto.  Controllo degli elettroliti (vedi cap 22), reidratazione (vedi cap 40).  Terapia sintomatica della nausea, vomito (vedi cap 47 par 2) e diarrea (vedi cap 40). Evitare l’Aspirina per il rischio di ipotermia e collasso, utili Ibuprofene e Paracetamolo. Nel 30% dei pazienti non trattati si verificano complicanze, quali emorragie intestinali o perforazioni, colecistiti e meningiti. Nei casi più gravi con shock e delirio l’associazione di alte dosi di Desametasone 3 mg/Kg in 30 min seguiti da 1 mg/ Kg/6h per 8 dosi determinerebbe un calo della mortalità (Underman, Current Therapy 2015).  Data la proliferazione intracellulare della Salmonella occorrono antibiotici con penetrazione adeguata. Vengono impiegati cefalosporine di 3a generazione, Ceftriaxone 2 g/die per 14 gg, e Fluorochinoloni, tipo Ciprofloxacina 750 mg/12h o Levofloxacina 500 mg/die per 5-7 gg, perché non sono eccessivamente costosi, hanno un’eccellente penetrazione cellulare, sono ben tollerati e raggiungono elevate concentrazioni a livello colecistico. In alternativa, nelle zone con resistenza farmacologica, utili Gatifloxacina e Azitromicina per 7 gg (Parry, Current Therapy 2010). Nelle forme più gravi il trattamento antibiotico sarà per ev e verrà protratto per 10-14 gg (Bhutta, Current Therapy 2009). In gravidanza è utile l’Ampicillina alle dosi di 4 g/die. Utilizzabile anche Amoxicillina e Cotrimoxazolo (Underman, Current Therapy 2015). Nei bambini Ceftriaxone 75-100 mg/Kg per 14 gg senza superare i 4 g/die o Azitromicina 20 mg/Kg 5-7 gg senza superare 1 g/die o ≤ 6 mesi Ceftriaxone 50 mg/Kg/6h ev senza superare i 2 g/die (Oughton, Current Therapy 2014). L’isolamento è richiesto fino alla negativizzazione di 3 coprocolture eseguite a intervalli di 24h dopo la guarigione clinica. Per i portatori (hanno la salmonella per oltre un anno) non c’è indicazione se asintomatici. Di scelta la Ciprofloxacina 750 mg/12h per 4 sett. In casi selezionati è consigliabile la colecistectomia (Parry, Current Therapy 2010).

6. SHIGELLOSI Causa circa 200 milioni di casi di diarrea con 650.000 morti all’anno. Negli USA l’incidenza è di 10 casi ogni 100.000 abitanti all’anno. Terapia sintomatica: vedi tifo. In soggetti sani la maggior parte è autolimitante e si risolve in 7 gg (Pietzak, Current Therapy 2003). Terapia antinfettiva per 5 gg a base di Cotrimoxazolo e Ampicillina riduce, comunque, la durata della malattia, ma le resistenze sono sempre più frequenti. I Fluorochinoloni tipo Ciprofloxacina o la Levofloxacina sono di prima scelta (Ravindran, Current Therapy 2018), in alternativa il Ceftriaxone ev o l’Azitromicina per os; l’Amoxicillina non è efficace. Nei bambini utile il Cotrimoxazolo.

7. BRUCELLOSI Aspetti Clinici 59.7.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=395 WHO http://com4pub.com/qr/?id=396

Nota anche come febbre ondulante o febbre maltese. Viene trasmessa dal latte non pastorizzato e dai formaggi freschi, per inalazione, contatto con le s ecrezioni di animali infetti o le loro carcasse, trapianti e per via sessuale (Xinghong, current therapy 2018). Incubazione

577

59. Infezioni da batteri

1-5 sett fino a diversi mesi. Anche se non viene trattata ha comunque una mortalità < 5% (Xinghong, Current Therapy 2018). Quella causata dalla Brucella melitensis, rispetto a quelle dovute alla Brucella abortus o suis, è la più grave e difficile da trattare con positività delle emocolture nel 75-80% contro il 50% dell’abortus. Riposo a letto per 2‑3 settimane o finché c’è febbre. Generosa introduzione di liquidi e dieta ipercalorica. Tutti i tipi di Brucella rispondono alla stessa terapia. Anche se in molti casi la malattia è autolimitante, in altri si protrae ed è debilitante. I casi non trattati si protraggono nel 47% dei casi per meno di 3 mesi, nel 15% per meno di 6 mesi, in un altro 15% per meno di un anno e nel 10% per più di 2 anni. La terapia antibiotica riduce i sintomi, la durata e la percentuale di complicanze della malattia. Una monoterapia è inaccettabile per l’alta frequenza di recidive e fallimenti, le brucelle sono infatti organismi intracellulari, necessarie quindi associazioni di antibiotici con buona penetrazione e per periodi adeguati (Xinghong, Current Therapy 2018). Per questo motivo risultano poco efficaci la Penicillina, i Fluorochinoloni e i Macrolidi. Il trattamento più impiegato è per 6 settimane a base di Doxiciclina, 100 mg/12h, associata, vista l’azione batteriostatica, alla Rifampicina (15 mg/Kg/die nei bambini e 900 mg/die negli adulti) per 6 sett o alla Streptomicina (1 g/die o 15 mg/Kg/die) per 2-3 settimane o alla Gentamicina (2-5 mg/Kg/die) per 2 sett; come seconda scelta Cotrimoxazolo o in alternativa Rifampicina (per 6 sett) associata alla Ciprofloxacina o Ofloxacina (400 mg/12h), in caso di recidive o effetti collaterali con i farmaci di prima scelta (Dokuzoguz, Current Therapy 2012). Trattamenti più prolungati (alcuni mesi) possono essere richiesti in caso di recidive, osteo-mielite o meningite. Tab. 59.7.1

Doxiciclina 6-12 sett Doxi 6 sett + Streptom. 2 sett Doxi 6 sett + Rifampic. 6 sett Doxi 6 sett + Gentamic. 1 sett Doxi 4 sett + Gentamic 1 sett Cotrimoxazolo 6 mesi

Esempi di associazioni Fallimento

Recidive

0% 2% 8% 0% 0% 6%

14% 5% 10% 6% 23% 3%

Nelle forme più gravi (es endocardite) si associano per 6-9 mesi Tetracicline, Rifampicina, un Aminoglicoside e il Ceftriaxone (1 g/12h ev per 8 settimane) ed eventuale sostituzione valvolare (vedi cap 29). Nei bambini utile il Cotrimoxazolo e la Rifampicina (15 mg/Kg/die) < 8aa per 45 gg, utile anche la Gentamicina 2 mg/Kg/8h per 7 gg. In gravidanza è utile la Rifampicina che viene impiegata per 2 mesi ma non sempre risulta efficace, talvolta occorre associare nel primo trimestre della Doxiciclina e nel 2º‑3º trimestre il Cotrimoxazolo. In caso di interessamento del SNC (< 5%) sono indicate Doxiciclina, Streptomicina, Ceftriaxone e Rifampicina per 6-8 mesi (Dokuzoguz, Current Therapy 2012). In alcuni casi sono indicati i Cortisonici (vedi cap 13). Vaccino e siero non sono efficaci per l’uomo. La splenectomia può essere indicata in caso di 1) ipersplenismo persistente e importante; 2) per drenaggio di raccolta suppurativa; 3) per splenomegalia associata a calcificazioni spleniche; 4) in caso di febbre ricorrente da causa sconosciuta. Drenaggi chirurgici di eventuali ascessi. Rifampicina 600-900 mg/die più Doxiciclina 100 mg/12h sono consigliate per la profilassi post esposizione per 2-3 sett (Dokuzoguz, Current Therapy 2012).

578

59. Infezioni da batteri

8. COLERA Aspetti Clinici 59.8.1

 Per approfondire Harris, Lancet 379, 2466; 2012

Profilassi: Le epidemie avvengono durante i mesi più caldi e sono associate alle variazioni climatiche e alle oscillazioni del “El Niño”. L’infezione naturale conferisce immunità di lunga durata. Impiegare norme igieniche quali pulizia delle mani con acqua e sapone, assunzione di cibi (quali verdure, frutta, WHO pesce) solo se cotti, bere soltanto bevande sterilizzahttp://com4pub.com/ te, evitare cubetti di ghiaccio nelle bevande e bagni qr/?id=397 in piscina, usare acqua minerale anche per lavare i denti. Solo nel 5-10% dei casi si manifesta in forma grave e in molti casi la diagnosi non viene fatta. L’acloridria e la terapia antiulcera rappresentano fattori di rischio (Petrucci, current therapy 2018). Il paziente va tenuto in isolamento fino alla negativizzazione di 3 coprocolture eseguite a giorni alterni dopo la guarigione clinica e la sospensione da almeno 3 gg della terapia antibiotica. L’antibioticoprofilassi non è consigliata. La Vaccinazione per via intradermica con vibrioni uccisi non conferisce un’adeguata protezione e non è più disponibile. I vaccini per os con vibrioni uccisi o inattivati che sono più efficaci, sicuri e tollerati (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Riducono l’incidenza della malattia dell’80%. Shancol (non in commercio in Italia) contiene diversi biotipi e sierotipi di vibrioni ma non la subunità B della tossina (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Dukoral fl os contiene sia i vibrioni uccisi con il calore e la formalina sia la subunità B non tossica della tossina del colera ottenuta con l’ingegneria genetica. Si somministra in pazienti di età > 2 anni in due dosi, tra 2 e 6 anni in tre a distanza di una settimana (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Una settimana prima della potenziale esposizione è consigliata una dose ulteriore. Richiamo ogni 2 anni (ogni 6 mesi tra 2 e 6 anni). Consigliata solo in casi selezionati o in zone endemiche (Petrucci, current therapy 2018). Terapia: L’incubazione varia tra 18h e 5 gg. In oltre il 90% dei casi si tratta di forme lievi difficilmente distinguibili da altri tipi di diarrea. Di vitale importanza è il rimpiazzo idro‑elettrolitico, ricordando che l’osmolarità delle perdite fecali nel colera è uguale al plasma. Riduce la mortalità dal 50% a < 1% anche in setting a risorse limitate (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). La complicanza più grave è l’insufficienza renale acuta e in gravidanza può associarsi ad altre patologie e alla perdita fetale (Seas, Current Therapy 2012). La via ev è da riservare al 10‑15% di casi, coma, ileo, convulsioni, vomito importante, grave disidratazione con shock e oliguria o anuria, complicanze associate, tipo polmonite, quando l’eliminazione è maggiore di 10-20 mL/Kg/h o se il paziente non tollera la terapia orale (Seas, Current Therapy 2012). Dose: fino a 30 mL/Kg in 30 min seguiti da 70 mL/Kg/2-3h, nelle prime 2-4h è preferibile 50-100 mL/Kg/h (Seas, Current Therapy 2012). L’errore più frequente è sottostimare la velocità dei liquidi richiesti (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). I casi severi possono arrivare a richiedere 200-350 mL/Kg o più di soluzione isotonica per os o ev nelle prime 24h (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). La terapia deve essere bilanciata alle perdite che possono essere >20mL/Kg/h (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). In caso non si potessero pesare le perdite si può stimare per ogni episodio diarroico o di vomito, una perdita di 10-20 mL/Kg (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). La reidratazione avviene abitualmente in 3h nell’adulto e in 3-6h nel bambino (Harris, Lancet 379, 2466; 2012), la soluzione di scelta è il Ringer lattato (vedi cap 24), perché ha un miglior recupero sull’acidosi (ha le concentrazioni del Sodio e Potassio simile alle feci), con aggiunta di potassio in base alle esigenze (Seas, Current Therapy

579

59. Infezioni da batteri

2012). Ipokaliemia o suoi valori normali dovuti all’acidosi, iponatriemia, ipocloremia sono frequenti (vedi cap 22), così come l’iperglicemia causata da adrenalina, cortisolo e glucagone stimolati dall’ipovolemia (Seas, Current Therapy 2012). Tener presente che i bambini perdono proporzionalmente meno sodio e più potassio degli adulti e che le feci contengono grandi quantità di bicarbonati. La scomparsa dei segni clinici della disidratazione, il ripristino di un buono stato cardiovascolare ed un ritorno alla normalità della quantità delle urine saranno di aiuto nel valutare l’efficacia della terapia reidratante. Tab. 59.8.1 Concentrazioni in mmol nelle feci in caso di colera e nelle soluzioni OMS (Seas, Current Therapy 2012) Feci durante infezione Adulti Bambini Soluzioni reidratanti Ringer lattato Soluzione salina normale Reidratante orale basata sul riso OMS precedente OMS attuale

Na 130 100

K 100 90

Cl 130 100

HCO 20 33

mOsm/L 44 30

130 155

4 0

109 155

30* 0

271 308

75 90 75

20 20 20

65 80 65

10 30 10

180 311 245

OMS ReSoMal

* il bicarbonato è sostituito con il citrato di sodio che resiste di più nelle sacche

Non appena possibile la reidratazione per via ev verrà sostituita dalla reidratazione per os (Harris, Lancet 379, 2466; 2012) che è sicura ed economica alle dosi di 10-20 mL/Kg/h, per di più contiene più potassio, bicarbonato e glucosio (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). La somministrazione per os di zucchero (20 g/L), acqua ed elettroliti favorisce l’assorbimento intestinale di sodio e acqua, ma eccessive quantità di zucchero riducono l’assorbimento idrico provocando una diarrea osmotica. Il riso, liberando lentamente lo zucchero, evita i problemi osmotici e riduce le perdite fecali del 30‑40% in più rispetto allo zucchero. 50 g di riso bollito per 7‑10 min possono sostituire i 20g di zucchero. La Soluzione OMS, è stata recentemente modificata e prevede 75 nmol/L di zucchero (vs 111 nmol/L) ed una concentrazione di elettroliti di K 20 mmol/L, Na 75 mmol/L (vs 90 mmol/L), Cl 65 mmol/L, Bicarbonato 10 mmol/L (vedi tab 59.8.1) (Seas, Current Therapy 2012). Forse negli adulti può determinare iponatriemia (Seas, Current Therapy 2012). I bambini più impegnati con riduzione del peso > 60% hanno un eccesso di sodio nonostante l’iponatriemia paradossa ed una marcata deplezione potassica, per questo è stata proposta la Soluzione ReSoMal (vedi tab 59.8.1) e lo zucchero è stato aumentato a 125 mmol/L. È ancora comunque da definire, dato che talvolta può comparire iponatriemia e convulsioni. Durante le prime 2 h verranno somministrati 20 mL/Kg, per le successive 2h 10 mL/Kg seguiti da 5 mL/Kg per le successive 10h. La terapia orale può essere fatta anche in caso di vomito (purché pochi mL per volta es 10 mL/3 min) e di diarrea grave; anche in queste condizioni vengono assorbite il 70% delle proteine e dei grassi e il 90% degli zuccheri. Una semplice soluzione può essere preparata aggiungendo ad un litro di acqua un cucchiaino di sale e 4 cucchiaini colmi di zucchero oppure 2,6 g di NaCl, 2,9 g di citrato di sodio, 1,5 g KCl, 13,5 g di glucosio o 50 g di polvere di riso in 1 litro di acqua bollita (Seas, Current Therapy 2012).  Antibiotici. La terapia antibiotica non salva la vita ma riduce del 50% il volume e la durata della diarrea, riduce la carica dei vibrioni e

580

59. Infezioni da batteri

la produzione di tossina, la richiesta di liquidi e il ricovero ospedaliero (Seas, Current Therapy 2012). Consigliata solo ai pazienti che possono utilizzare la via orale. Va iniziata dopo 3‑6 ore dall’inizio della reidratazione (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Azitromicina 1g una tantum è di prima scelta (Petrucci, current therapy 2018). Altre alternative: Ciprofloxacina 500/12h (bambini 15 mg/Kg/12h). I Chinoloni sono sconsigliati nei bambini e nelle donne in gravidanza. Di terza scelta doxiciclina 300mg in singola dose per gli adulti (Petrucci, current therapy 2018).  Terapia delle complicanze, tipo ileo, aritmia, ipoglicemia, ipokalemia, insufficienza renale acuta.  L’impiego degli antiperistaltici, dei cardiotonici e degli adsorbenti non è giustificato.  Dieta. Il paziente può assumere pasti normali non appena la disidratazione, il vomito e l’acidosi sono state corrette. Supplementi di zinco nei bambini dopo la diarrea ne riducono l’incidenza nei mesi successivi. Dose: <6 mesi 10 mg/die, <5aa 20 mg/die per 10 gg (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Nei Paesi in via di sviluppo utili anche supplementi di vit A (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). In caso di epidemia è fondamentale sapere quando il paziente può essere dimesso, i criteri principali sono: introduzione orale >600 mL/h, diuresi >30ml/h e evacuazioni <400 mL/h (Seas, Current Therapy 2012).

9. TULAREMIA Incubazione: abitualmente 3-5 gg (range 1-21 gg). In caso di interesCDC http://com4pub.com/qr/?id=398 samento polmonare e/o sintomaWHO http://com4pub.com/qr/?id=399 tologia sistemica è consigliabile il ricovero. Non trattata, la mortalità è del 30-60%. Il farmaco di scelta è la Streptomicina alle dosi di 0,5‑1 g/12h (bambini 7‑10 mg/Kg/die) im associato alle Tetracicline per 10‑14 gg o fino a 4-5 gg dopo che il paziente è afebbrile, per i primi 2‑3 gg possono essere impiegati dosaggi doppi. La febbre scompare dopo 2‑3 gg nell’80% dei casi. Efficace nel 97% dei casi. Le recidive sono rare e vanno trattate con Streptomicina. Utile anche la Gentamicina 5 mg/Kg/die ev o im. Per i pazienti ad alto rischio non è utile una profilassi antibiotica ma è disponibile un vaccino vivo attenuato Usamriid (non in commercio in Italia) che, anche se non previene la malattia, è in grado di ridurne la gravità. La mortalità è scesa, grazie alla terapia medica, dal 5‑15% a meno dell’1‑3%. La malattia conferisce immunità per tutta la vita. Aspetti Clinici 59.9.1

10. TETANO Le ferite più a rischio sono quelle di oltre 6h, stellate, più profonCDC http://com4pub.com/qr/?id=369 de di 1cm, secondarie a ustioni o WHO http://com4pub.com/qr/?id=370 schiacciamento, con tessuti necrotici o materiali estranei. L’incubazione può andare da 3 giorni fino 3 mesi (Karnad, current therapy 2018). Le vittime sono di solito persone non adeguatamente immunizzate. Vaccinazione: (vedi cap 18 par 2). Anatossina tetanica Anatetall 1 f da ripetere dopo 1 mese (massimo 2), dopo 12 mesi (massimo 24) e quindi Aspetti Clinici 59.10.1

581

59. Infezioni da batteri

ogni 5 anni (massimo 10). (vedi tabella 59.10.1). Le reazioni sono rare ma esiste il pericolo di sindrome di Guillain-Barré. Nell’infanzia la vaccinazione antitetanica è abbinata alla difterica (bivalente) o all’antidifterica e antipertossica (trivalente). Le uniche controindicazioni sono reazioni anafilattiche precedenti, neuropatie ed encefalopatie, mentre non lo è la gravidanza, anche se sono da evitare vaccinazioni nel primo trimestre se non assolutamente necessarie (Hsu, Current Therapy 2010). Tab. 59.10.1 Raccomandazioni WHO per l’immunizzazione per il tetano per prevenite il tetano materno e neonatale Racomandazioni Vaccinazioni di Routine Infanzia (<1 anno) 4-7 anni 12-15 annis Adulti (es, prima gravidanza o servizio di leva)

Serie primaria di tre dosi (DTP3: DTwP o DTaP) Richiamo contenente tossine di tetano Richiamo contenente tossine di tetano Richiamo contenente tossine di tetano per un totale di 6 dosi. Per coloro che ricevono il loro primo vaccino contro il tetano da adolescenti o adulti, un totale di cinque dosi opportunamente distanziate

Donne incinta con vaccinazione inadeguata o sconosciuta

Due dosi di vaccino contenent tossine di tetano. Si richiede uno sforzo per completare un ciclo totale di 5 vaccinazioni (ad esempio, le visite post-natale e gravidanze successive)

Tutte le donne in età fertile nelle aree ad alto rischio per tetano materno e neonatale

Tre dosi di tetano, di solito nel corso di un periodo di 12 mesi

DTP3 = Difterite, Tetano, Pertosse. DTwP = Tossoide tetanico combinato con quello difterico e l’intera cellula pertossica. DTaP = Tossoide tetanico combinato con quello difterico e il vaccino acellulare pertossico

Le donne in gravidanza non precedentemente vaccinate dovrebbero ricevere 2 dosi di Anatossina, a un mese di distanza, con la prima dose somministrata il prima possibile (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). Ulteriori dosi di Anatossina dovrebbero essere somministrate a distanza di un anno fino a un totale di 5 dosi, per il raggiungimento di un livello ritenuto sufficiente per garantire protezione a vita (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). La presenza di malaria o di HIV possono interferire con l’immunizzazione passiva del feto. Gli adulti che devono vaccinarsi, sia come richiamo sia come profilassi a causa di una ferita, dovrebbero utilizzare il tipo dTpa (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Terapia: I casi non trattati sono abitualmente mortali mentre quelli trattati hanno una mortalità dell’11-25% (Hsu, Current Therapy 2010). Tab. 59.10.2

Tipo di ferita pulita vaccino a rischio di tetano vaccino immunoglobuline

Profilassi nella ferita acuta (Hsu, Current Therapy 2010) Immunizzazione primaria completata o ultima dose non completata < 5aa > 5aa > 10aa sì

sì

sì sì

no no

sì no

 Ospedalizzare il paziente e porlo in una stanza scura e silenziosa, as-

sicurarsi dell’eliminazione delle urine (tramite catetere di Foley) e delle feci, evitare ulcere da decubito, fisioterapia, l’alimentazione parenterale (vedi cap 24) tramite sondino naso‑gastrico è controindicata se non c’è

582

59. Infezioni da batteri

inserito un tubo endotracheale cuffiato. Utile un’alimentazione ipercalorica. Utile le Eparine a basso PM per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche (vedi cap 37). Controllo dello stato cardiocircolatorio e della ventilazione, intubazione, se necessario e se presente rabdomiolisi importante (Hsu, Current Therapy 2010).  Terapia sintomatica: Clorpromazina e Fenobarbitale per il controllo dei sintomi anche nei neonati (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). Diazepam per via endovenosa per il controllo degli spasmi. L’utilizzo del Magnesio solfato per gli effetti miorilassanti non è supportato da sufficienti evidenze (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015).  Le Immunoglobuline umane Tetuman hanno sostituito quelle di cavallo o bue per il minor rischio di reazioni allergiche (vedi cap 18), risultando comunque di pari efficacia (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). Vengono riservate ai pazienti non vaccinati o che hanno praticato solo la prima vaccinazione da più di 2 mesi o la seconda da più di 2 anni o la terza e successive da più di 10 anni. In questi casi è bene associare anche la vaccinazione, che dovrà essere iniettata separatamente e controlateralmente. Iniettare, prima possibile, a monte della ferita o nei glutei se non sono interessati gli arti o la ferita non si trova. Non iniettare nella ferita ed evitare ev per il rischio di ipotensioni (Hsu, Current Therapy 2010). Consigliati 3.000-6.000 U.I. (Karnad, Current Therapy 2018) anche se altri ritengono che 250 U.I. hanno la stessa efficacia(Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). Neutralizzano solo le tossine circolanti, ma possono ridurre la mortalità, pur non neutralizzando gli effetti delle tossine già fissate ai tessuti (Richardson, Current Therapy 2007); sono efficaci per 4 sett. L’impiego del Betametasone 8 mg ev ripetuti dopo 12h può essere utile. La gravidanza non è una controindicazione (Hsu, Current Therapy 2010). In casi selezionati, forse, possono risultare utili per via intratecale (100-250 U.I.) dato che non passano la barriera emato-liquorale, ma è ancora da dimostrare (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015).  Antibiotici (vedi cap 19). Quasi inefficaci verso il tetano, non trattandosi di una batteriemia (il bacillo rimane alla porta di ingresso) e non neutralizzando la tossina. Vengono però somministrati per 5 gg allo scopo di sradicare altri batteri che, dopo lo sbrigliamento, sono a contatto del sangue. Trattamento di prima linea Metronidazolo alle dosi di 500 mg/6h e penicilline endovena (Thwaites, Lancet 385, 362; 2015). Tab. 59.10.3

Complicanze (Bhagwanjee, Current Therapy 2005)

Precoci (primi giorni): Laringospasmo e insufficienza respiratoria Spasmi e fratture Intermedie (entro 2 settimane) Sindrome da iperattività adrenergica Insufficienza respiratoria e barotrauma Insufficienza renale (da ipovolemia e/o grave vasocostrizione) Complicanze gastrointestinali Tardive (oltre 2 settimane) Sepsi Disturbi nutrizionali Cardiomiopatie (da eccesso di stimolo adrenergico) Tromboembolie  Trattamento

chirurgico per ogni ferita suscettibile di ospitare il bacillo o le spore (da fare dopo 3‑4 ore dalla somministrazione delle γ globuline e degli antibiotici).  Superata la fase acuta si provvederà alla vaccinazione con anatossina, dato che il tetano non conferisce immunità (Hsu, Current Therapy 2010).

59. Infezioni da batteri

583

Sindrome da iperattività adrenergica Rappresenta la causa più frequente di mortalità. 1) Di fondamentale importanza è il controllo della volemia per la prevenzione delle complicanze cardiache e renali. 2) Farmaci per il trattamento del paziente sotto respiratore automatico (vedi cap 36 par 2). Una sedazione profonda è preferita a una paralisi muscolare ottenibile con i soli curarici. 3) β bloccanti (vedi cap 7) durante le 2‑3 settimane di malattia, possono comparire disfunzioni del sistema vegetativo con iperattività simpatica e il loro uso di routine non è raccomandato per gli effetti collaterali. Preferibili quelli a breve emivita tipo l’Esmololo.

11. GANGRENA GASSOSA Nota anche come fascite necrotizzante è un’infezione altamente letale che porta a necrosi della fascia e dei tessuti sottocutanei con possibile coinvolgimento cutaneo e muscolare (Sultan, BMJ 345, e4272; 2012).  Incubazione: 12-36h (range 1-5 gg) (James, Current Therapy 2006). Di solito sono pazienti con ferite penetranti, come da arma da fuoco, o post congelamento o post chirurgia addominale (Nichols, Current Therapy 2008). Di fondamentale importanza sono una diagnosi e una terapia precoci. Un ritardo di intervento di oltre 24h raddoppia la mortalità (McHenry, Current Therapy 2005). Senza supporto respiratorio la mortalità è del 60% (Ramakrishnan, Current Therapy 2018). La necrosi muscolare da Clostridium non trattata è fatale nel 100% dei casi e nel 20-60% se ben trattata (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La presenza di gas non indica obbligatoriamente un particolare agente eziologico, infatti tutti i batteri possono produrre gas in ambiente anaerobico (Malangoni, Current Therapy 2004). Pulire ogni ferita, togliere i tessuti necrotici, irrigare con abbondanti quantità di acqua o meglio con soluzioni tipo Ringer. La terapia chirurgica è fondamentale, l’errore più frequente è un non adeguato trattamento della ferita (Malangoni, Current Therapy 2004). Le ferite andranno lasciate aperte almeno 4‑7 gg dopo lo sbrigliamento (McHenry, Current Therapy 2005). Terapia ad ampio spettro come Bencilpenicillina e Fluorochinolonici (Sultan, BMJ 345, e4272; 2012). Ferite a rischio sono quelle contaminate, con tessuti necrotici, con corpi estranei e quelle non adeguatamente trattate.  Antibiotici (per il trattamento completo dei vari antibiotici vedi cap 19). Non devono sostituire un adeguato trattamento della ferita. Utile la Penicillina 2 mil/3h (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005) e l’associazione Ampicillina-Sulbactam e Imipenem. In alternativa Metronidazolo 500 mg/6h + Meropenem 1 g/8h o Cefoxitina 1‑3 g/6‑8h o Cefotassina 1‑2 g/4‑6h ev per almeno 10 gg (Bosshardt, Current Therapy 2002). La Clindamicina sembra essere efficace nello shock settico per l’effetto batteriostatico (Sultan, BMJ 345, e4272; 2012). Sconsigliati gli aminoglicosidi (James, Current Therapy 2006). Frequente la presenza dello pseudomonas.  Profilassi antitetanica (vedi par 10).  Antitossina A, B ed E da somministrare immediatamente dopo la diagnosi. Rischio di malattia da siero.  Ossigenoterapia iperbarica. Ossigeno 100% a 3 atm. Impiego controverso. Richiede spesso trasferimento e questo può determinare un fatale ritardo del trattamento. Secondo alcuni il suo effetto principale sarebbe quello di demarcare i tessuti non vitali. Può ridurre la progressione dell’infezione dopo lo sbrigliamento e la liberazione di esotossine. La terapia antibiotica e chirurgica rimangono le più importanti e non devono essere ritardate (Nichols, Current Therapy 2008).

584

59. Infezioni da batteri

 In

caso di emolisi, trasfondere globuli rossi in modo da mantenere l’emoglobina > 10 g/100 mL e stimolare una diuresi forzata alcalina (vedi cap 91 par 14). In caso di insufficienza renale acuta vedi cap 53.  Le gammaglobuline 400 mg/Kg per 4-5 gg possono risultare utili.  Terapia di supporto generale del circolo e del respiro.

12. BOTULISMO  Impedire un ulteriore assorbimento della tossina, allontanando i residui del cibo dal tubo digerente con aspirazione nasogastrica e con clisteri.  Terapia di supporto generale, in particolare dell’insufficienza respiratoria, la più importante (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005), molte morti sono causate da paralisi respiratorie.  Neutralizzare la tossina già assorbita con antitossina monovalente (se la tossina è nota) o trivalente ABE (se la tossina non è nota) di origine equina im o ev reperibile presso i centri antiveleni. Dosaggio della monovalente: 30‑60 mL (bambini 12‑25 mL)/12h il primo giorno, quindi ogni 24h fino ad arresto della sintomatologia neurologica. Nel caso si impieghi l’antitossina trivalente i dosaggi andranno raddoppiati. Da impiegare solo negli adulti. Possono verificarsi pericolose reazioni di ipersensibilità. Va usata precocemente, se somministrata prima dell’instaurarsi della paralisi è molto efficace. Globuline umane antibotulismo vengono impiegate nei bambini più piccoli. Utili le tossine botuliniche tipo A Botox o tipo B Neurobloc impiegate per uso locale nell’acalasia (vedi cap 47 par 17), ragadi anali (vedi cap 47 par 21), lombalgia (vedi cap 73 par 8) o per la terapia dello strabismo, blefarospasmo e altri disturbi facciali. Va impiegata > 12 anni, non è gravata da effetti collaterali importanti.  Farmaci impiegati per superare il blocco alla liberazione di acetilcolina: Cloridrato di guanetidina ad alte dosi, eviterebbe il blocco muscolare e antagonizzerebbe in fase presinaptica la tossina. Non è priva di rischi e non tutti sono concordi sulla sua efficacia. Dose 45 mg/Kg/die. Effetti collaterali: irritazione gastrica, ileo, parestesie e fascicolazioni. Ancora sperimentale.  Antibioticoterapia, solo su specifica indicazione; secondo alcuni potrebbe aumentare la liberazione di tossine.

13. TUBERCOLOSI  Per approfondire Lawn, Lancet 378, 57; 2011 Raviglione, Lancet 379, 1902; 2012 The Med. Letter-TG 10, 8; 2012; Zumla, NEJM 368, 745; 2013 Ogni anno si hanno, soprattutto in Africa e nel sud-est asiatico, oltre 9 milioni di nuovi casi con 1,4 milioni di morti. Negli USA l’incidenza è di 13.000 casi/anno (Pasipanodya, current therapy 2018). Tab. 59.13.1

immunocompetenti immunocompromessi

Localizzazioni TBC attiva (Sharma, Current Therapy 2009) polmonare 80% 30%

 Evitare il contagio e cercare un  Vaccinazione obbligatoria in

extrapolmonare 15% 20%

entrambi 5% 50%

miglioramento sociale. molti Paesi, viene fatta con inoculazione intradermica con BCG 0,10‑0,15 mL di una sospensione contenente 1 mg di BCG/mL. Il vaccino BCG Imovax BCG (bacillo

59. Infezioni da batteri

585

di Calmette - Guerin) (non in commercio in Italia) è un ceppo vivo attenuato derivato dal Mycobacterium bovis. Entro 2-6 settimane nella sede dell’iniezione si forma un piccolo edema poi una papula o un’ulcera benigna di circa 10 mm di diametro che cicatrizza in 6-12 settimane. Nella popolazione pediatrica riduce l’incidenza di meningite tubercolare e TBC disseminata del 50-100%. In Italia viene eseguita in soggetti tubercolino‑negativi, dal 5º al 15º anno di età, figli di tubercolotici o di personale di assistenza in ospedali sanatoriali o coabitanti in nuclei familiari di ammalati o ex ammalati di tubercolosi o abitanti in zone depresse ad alta morbilità tubercolare. Tab. 59.13.2

Livelli per definire lo “skin test” positivo (Pasipanodya current therapy 2018)

1) > 5 mm  HIV positivi  recente contatto con pazienti con TBC attiva  variazioni all’Rx torace suggestive per TBC  trapiantati, immunodepressi, terapie cortisoniche > 15 mg/die, in terapia con inibitori di TNF α 2) > 10 mm  immigrati da < 5 anni da Paesi con alta prevalenza di TBC  tossicodipendenti HIV negativi  lavoratori esposti in laboratori di microbiologia o in luoghi a rischio come ospedali e prigioni  persone ad alto rischio: gastrectomizzati, < 10% del peso corporeo ideale, bypass digiunali, diabete, silicosi, insufficienza renale cronica, leucemie, tumori, bambini < 4 anni esposti 3) > 15 mm  persone senza fattori di rischio per TBC

Indicazioni a una chemioprofilassi antitubercolare (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Sharma, Current Therapy 2009)

La chemioprofilassi con farmaci antitubercolari viene fatta con l’Isoniazide (vedi sotto) alle dosi di 10 mg/Kg/die nei bambini e 300 mg/die negli adulti. Il trattamento viene protratto per 6 mesi negli adulti, 6‑9 mesi nei bambini fino a 18 anni e 12 mesi negli infettati dal virus HIV. La gravidanza non rappresenta una controindicazione. Se l’Isoniazide non è tollerata, si può impiegare la Rifampicina, che però è sconsigliata in pazienti in terapia antiretrovirale (Pasipanodya, Current Therapy 2013). In alcuni casi si può usare la Pirazinomide + la Rifampicina per 2 mesi (Sharma, Current Therapy 2009). Nei casi in cui si sospetti un’infezione da bacillo Isoniazide-resistente, si potrà impiegare la Rifampicina, la Rifabutina o la Pirazinamide (Pasipanodya, Current Therapy 2013).  Paziente

con cutireazione negativa convivente con paziente affetto da TBC: è bene iniziare un trattamento con Isoniazide (300 mg/die) e ripetere la cutireazione dopo 3 mesi dall’esposizione; se la reazione è inferiore a 5 mm l’Isoniazide potrà essere sospesa, se maggiore andrà continuata per un anno. Nel caso si tratti di un soggetto di età superiore a 35 anni si potrà attendere 3 mesi senza intraprendere alcuna terapia e iniziarla solo se si verifica positivizzazione della cutireazione.  Cutireazione < 5 mm in bambini e adolescenti in stretto contatto con nuovi infetti. Da sospendere dopo 3 mesi se è < 5 mm.  Aumento della risposta alla cutireazione di almeno 6 mm in un anno, per reazioni inferiori a 10 mm o positivizzazione di una cutireazione negativa negli ultimi 2 anni.

586

59. Infezioni da batteri

caso di skin test positivo (vedi tab 59.13.2). cortisoniche o immunosoppressive protratte (l’Isoniazide andrà somministrata fino a 3 mesi dopo la sospensione della terapia cortisonica).  Cutireazione positiva in pazienti con lesioni polmonari da causa non nota compatibili con TBC e non sufficientemente stabile da poter essere classificata come malattia inattiva. Negli ultimi anni si preferisce in questi casi somministrare Isoniazide + Rifampicina + Etambutolo per 4 mesi dato che un numero rilevante (7‑40%) presenta malattia clinica.  Paziente con TBC inattiva o con malattia fibrotica polmonare residua, sospetta di essere in origine TBC.  In

 Terapie

Terapia Il 95% guarisce, il 5% di recidive è dovuto per lo più ad una non aderenza ai protocolli. 1) Dieta. Non è stato dimostrato beneficio da diete particolari. 2) Clima. È poco evidente che abbia qualche effetto. Tab. 59.13.3 Gruppo OMS 1

Categorie OMS di farmaci antitubercolari (Grant, BMJ 337. a 1110;2008) Categoria 1a scelta per os

Nome Farmacologico Isoniazide, Rifampicina, Pirazinamide, Etambutolo

2 3

lniettabili F1uorochinoloni

2a scelta per os

Efficacia non chiara (non raccomandata di routine)

Streptomicina, Kanamicina, Amikacina, Capreomicina Moxifloxacina. Gatifloxacina, Levofloxacina, Ofloxacina, Ciprofloxacina Etionamide, Protionamide. Cicloserina. Terizidone, acido para-aminosalicilico, Tioacetazone Clofazimine, Claritromicina, Amoxicillina-clavulanato, Linezolid

3) Farmaci di prima scelta (Lawn, Lancet 378, 57; 2011)

 Isoniazide: Nicozid cpr 200 mg. È il farmaco antitubercolare meno tossico,

più efficace e meno caro. Vantaggi: agisce sia sui batteri in posizione intra che extracellulare, è battericida, è attivo per os e ha un basso costo. Il dosaggio efficace minimo associato a minori effetti collaterali è 300 mg/die (bambini 10-20 mg/Kg/die) o 900 mg (bambini 20-30 mg/Kg) 2 volte/sett (Pasipanodya, Current Therapy 2018). Viene somministrato una volta al dì, lontano dai pasti, perché è più importante ottenere alti livelli che mantenere la concentrazione ematica costante. I dosaggi sono raddoppiabili in caso di miliare, meningite ecc. Il farmaco può essere usato anche nella profilassi della TBC in persone ad alto rischio (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). Effetti collaterali: neuropatie, convulsioni, atassia, psicosi, neurite ottica, intolleranze digestive, epatotossicità, specie negli alcolisti, talvolta fatale e che può comparire anche dopo mesi di trattamento, specie in pazienti sopra i 35 anni o con deficit congenito dell’enzima acetilante l’isoniazide. Il rischio d’epatite è sotto 20 anni 0,1%, verso i 40 anni 0,3%, sopra 50 anni superiore al 2% e sopra i 65 anni 4,6% e l’epatite ha una mortalità del 12%. Se le transaminasi aumentano di 5 volte andrà sospesa. Le neuropatie periferiche (più frequenti in gravidanza e in caso di malnutrizione), rare per dosaggi < 300 mg/die, sembrano conseguenti al fatto che il farmaco si Aspetti Clinici 59.13.1 lega alla vitamina B6 (piridossina) e il NHS http://com4pub.com/qr/?id=372 sale che ne deriva viene eliminato con le WHO http://com4pub.com/qr/?id=373 urine, è quindi bene associare sempre 10 mg/die di Piridossina. Riduce l’eliminazione epatica e aumenta quindi i livelli ematici della Difenilidantoina e della Carbamazepina mentre riduce quelli del

59. Infezioni da batteri

587

Ketoconazolo. L’eliminazione avviene a livello renale in parte in forma attiva e in parte inattiva. Dosaggi fino a 300 mg/die anche in caso di ridotta funzione renale. Attraversa la barriera ematoencefalica per cui può essere impiegato anche nella meningite tubercolare. Impiegabile anche in gravidanza. In alcuni casi è opportuno un dosaggio ematico (1‑2 μg /mL). Controindicazioni: epatopatie, gravi reazioni all’assunzione del farmaco. Evitare caffeina, alcool, Paracetamolo e anfetamine. Aumenta i livelli ematici della Fenitoina e del Disulfiram. Reperibile in associazione alla Rifampicina Rifinah 300 (Rifampicina 300 mg + Isoniazide 200 mg).  Rifampicina Rifadin (per la trattazione completa vedi cap 19 par 9). Farmaco altamente attivo sul M. Tubercolosis. Dose abituale 600 mg/die o 2 volte/ sett (10-20 mg/ Kg/die) in unica somministrazione (Sharma, Current Therapy 2009). Data l’eliminazione principalmente biliare è indicato anche nelle insufficienze renali. Agisce sia sui batteri in posizione intra che extracellulare ed è battericida (Pasipanodya, Current Therapy 2018). Impiegabile in gravidanza.  Rifabutina e Rifapentina (vedi cap 19 par 9). Recentemente proposto l’impiego della Rifapentina (10 mg/Kg) associata all’Isoniazide (900 mg) una volta/ sett a partire dal 3° mese di terapia (Lahart, Current Therapy 2007).  Pirazinamide Piraldina cpr 500 mg. Ben assorbito a livello intestinale è dotato di un certo potere epatotossico nel 5‑10% dei casi. L’eliminazione è principalmente renale. Agisce solo nei batteri in posizione intracellulare anche se in latenza moltiplicativa ed è battericida. Passa la barriera emato‑liquorale e la concentrazione nel liquido cefalorachidiano è uguale a quella del plasma. È meno potente dei due precedenti ma l’associazione permette di ridurre i tempi di trattamento. Dosaggio bambini: 15‑30 mg/Kg/die, adulti < 50 Kg 1 g/die, > 50 Kg 1,5 g/die, > 75 Kg 2 g/die (Sharma, Current Therapy 2009). I dosaggi impiegati oggi sono molto più bassi di quelli impiegati in passato, questo ha diminuito la tossicità del farmaco senza diminuirne l’efficacia, per cui è divenuto negli ultimi anni uno dei farmaci di prima scelta, controindicato in gravidanza e in pazienti HIV negativi. Risulta particolarmente efficace in associazione con Isoniazide e Rifampicina, determinando abitualmente negativizzazione dell’escreato in 2 mesi; molto efficace anche l’associazione con Isoniazide e Streptomicina. Effetti collaterali: aumento delle transaminasi, disturbi intestinali, fotosensibilizzazione, artralgie e iperuricemie (Sharma, Current Therapy 2009)  Etambutolo Miambutol cpr 400‑500 mg. Farmaco di scelta per la rarità degli effetti collaterali, viene impiegato in caso di resistenza ai precedenti tre farmaci (Kissner, Current Therapy 2003). Dosaggio: 15-20 mg/Kg/die o 50 mg/Kg se somministrato 2-3 volte/sett (Pasipanodya, Current Therapy 2018). Nella fase iniziale della terapia viene sempre associato alla Rifampicina e all’Isoniazide. Può essere somministrato in dose unica. Assieme alla Rifampicina e l’Isoniazide è di scelta in gravidanza. L’effetto collaterale più importante è la neurite retrobulbare con diminuzione dell’acutezza visiva (Sharma, Current Therapy 2009) ma solo per dosaggi superiori a 15 mg/Kg/die; la prima manifestazione è spesso la diminuita capacità di riconoscere il colore verde. L’effetto, che può essere anche solo monolaterale, scompare con la sospensione del farmaco. Altri effetti collaterali: aumento dell’uricemia, delle transaminasi, reazioni anafilattiche, dermatiti, artralgie, disturbi intestinali e febbre. È sconsigliato sotto i 6 anni. Ben assorbito per os, viene eliminato con le urine per il 50% in forma attiva. È l’unico farmaco della prima linea batteriostatico sia verso i batteri intra che extra‑cellulari.

4) Farmaci di seconda scelta: Questi farmaci vengono usati quasi esclusivamente quando i precedenti hanno fallito, perché meno efficaci e/o meno tollerati. 5) Cortisonici (vedi cap 13). L’uso dei cortisonici nella tubercolosi è controverso. Si può comunque dire che non vanno usati nei casi non complicati e che possono essere associati ai farmaci antitubercolari, nella miliare ipertossica, nelle pleuriti, pericarditi, meningiti, peritoniti.

588

59. Infezioni da batteri

Dose: Prednisone 1 mg/Kg/die per 2‑3 settimane e poi progressiva riduzione per altre 4 settimane. Tab. 59.13.4 Farmaco /formulazione*

Farmaci di prima scelta per la tubercolosi attiva (The Med. Letter-TG 10, 8;2012) Dosaggio negli adulti giornaliero1

Isoniazide3 (medicinale equiva- 5 mg/kg lente; Nicozid) (max 300 mg) 100-200 mg cpr flale 100 mg/2 ml soluzione per uso IM o topico fiale 500 mg/5 ml per fleboclisi lenta Rifampicina4 (medicinale equiva- 10 mg/kg lente; Rifadin) (max 600 mg) 150-300 mg cps 450, 600 mg cpr Sciroppo 2% 600mg/10ml soluzione per infusione Rifabutina (Mycobutin) 150 mg cps

5 mg/kg (max 300 mg)5

Dosaggio nei bambini giornaliero1

40-55 kg 1000 mg 56-75 kg 1500 mg 76-90 kg 2000 mg

Etambutolo (medicinale equiva- 40-55 kg 800 mg lente: Etapiam) 56-75 kg 1200 mg 400, 500 mg cpr riv 76-90 kg 1600 mg 200, 400 mg cpr 500 mg/3 ml sol iniettabile per uso topico, intramuscolare ced endovenoso

intermittente2

15 mg/kg (max 900 mg) 1-3 x/settimana

10-15 mg/kg (max 300 mg)

20-30 mg/kg (max 900 mg) 2 x/settimana

10 mg/kg (max 600 mg) 2-3 x/settimana

10-20 mg/kg (max 600 mg)

10-20 mg/kg (max 600 mg) 2 x/settimana

5 mg/kg (max 300 mg) 2-3 x/settimana5

Nessun dato disponibile

10 mg/kg Non approvato 1 x/settimana fase di mantenimento (max 600 mg)

Rifapentina6

Pirazamide (Piraldina) 500 mg cpr

intermittente2

Non approvato

2 x/settimana7 40-55 kg 2000 mg 56-75 kg 3000 mg 76-90 kg 4000 mg

15-30 mg/kg (max 2 g)

50 mg/kg (max 2 g) 2 x/settimana

2 x/settimana8 40-55 kg 2000 mg 56-75 kg 2800 mg 76-90 kg 4000 mg

15-20 mg/kg9 (max 1 g)

50 mg/kg (max 2.5 g) 2 volte/settimana

Possono essere disponibili altre specialità contenenti gli stessi principi attivi. Oppure 5 volte/sett DOT. La DOT è inoltre raccomandata per i bambini in terapia giornaliera. La terapia intermittente sotto diretta osservazione viene di solito iniziata dopo alcune settimane o alcuni mesi di cura con un regime terapeutico giornaliero. 3 Per prevenire la neuropatia nei soggetti malnutriti o in gravidanza e in quelli con infezione da HIV, insufficienza renale. tireopatia, alcolismo o diabete, dovrebbero essere somministrati 25-50 mg di piridossina. 4 In genere non può essere assunta da soggetti infettati da HIV in terapia con inibitori delle proteasi o determinati inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa. 5 Quando assunta con Efavirenz la dose di Rifabutina è aumentata a 450 mg/die o 600 mg 2-3 volte a settimana. Quando assunta con Fosamprenavir, Nelfinavir o Indinavir, la dose di Rifabutina è di 150 mg/die o di 300 mg 3 volte/ settimana. Quando impiegata con Lopinavir/Ritonavir da solo, Atazanavir da solo o Ritonavir in associazione ad altri inibitori delle proteasi, la dose di Rifabutina è di 150 mg a giorni alterni o 3 volte a settimana; alcuni esperti ritengono che tale dose sia sub- terapeutica e consigliano un dosaggio di 150 mg/die con un attento monitoraggio della sua tossicità, in particolare per l’uveite. 6 Non disponibile in commercio in Italia. 7 Per regimi di 3 volte/settimana: dose per un paziente di 40-55kg = 1500 mg 56-75 kg = 2500 mg 76-90 kg = 3000 mg 8 Per regimi di 3 volte/settimana: dose per un paziente di 40-55kg = 1200 mg 56-75 kg = 2000 mg 76-90 kg = 2400 mg 9 Non è di solito raccomandato nei bambini quando l’acuità visiva non può essere monitorata. Alcuni clinici somministrano 15mg/kg/die durante i primi uno o due mesi o anche più a lungo qualora il patogeno sia resistente all’Isoniazide. Ridurre il dosaggio quando la funzionalità renale è compromessa * 1 2

6) Terapia chirurgica: Oggi viene impiegata molto più raramente. In caso di interessamento renale, vedi sotto. Protocollo di Morton in caso di interessamento polmonare: A) Il collasso non viene più impiegato.

589

59. Infezioni da batteri

B) La resezione polmonare è indicata solo in caso di:  nodulo polmonare la cui natura neoplastica non può essere esclusa  stenosi bronchiali  lesioni localizzate che non migliorano dopo 6 mesi di terapia adeguata e persiste escreato positivo per il bacillo. C) La toracoplastica non è impiegata come trattamento primitivo ma riservata a casi selezionati:  ridurre lo spazio morto dopo ampie resezioni polmonari per minimizzare la distensione del rimanente polmone  per chiudere uno spazio in caso di empiema cronico. 7) In sperimentazione Diarylquinolone, TMC 207 e nitroimidazoli come PA 824 (Lawn, Lancet 378, 57; 2011) Tab. 59.13.5

Alcuni farmaci di seconda scelta per la tubercolosi attiva (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012)

Farmaco*

Dosaggio giornaliero per adulti1

Dosaggio giornaliero per bambini

Principali effetti collaterali

Streptomicina2 (medicina equivalente)

15 mg/kg M o EV (max 1 g)

20-40 mg/kg (max 1 g)

Tossicità vestibolare e uditiva, danno renale

Capreomicina2, 3

15 mg/kg M o EV (max 1 g)

15-30 mg/kg (max 1 g)

Tossicità uditiva e vestibolare, danno renale, squilibri elettrolitici

Kanamicina2, 4

15 mg/kg M o EV (max 1 g)

15-30 mg/kg (max 1 g)

Tossicità uditiva, danno renale

Amikacina2 (medicinale equivalente; Amicasil-Pharmatex Italia)

15 mg/kg M o EV (max 1 g)

15-30 mg/kg (max 1 g)

Tossicità uditiva, danno renale

Cicloserina3, 5

10-15 mg/kg PO (max 500 mg bid)

10-15 mg/kg (max 1 g)

Sintomi psichiatrici, attacchi convulsivi

Etionamide3

15-20 mg/kg in una o due dosi suddivise PO (max 500 mg bid)

15-20 mg/kg (max 1 g)

Tossicità gastroenterica ed epatica, neurotossicità, ipotiroidismo, neurite ottica

Levofloxacina (Levoxacin-ClaxoSmithKline; Tavanic-Sanofi-Aventis

500-1000 mg PO o EV

Vedere nota 6

Tossicità gastroenterica, effetti sul SNC, rash, disglicemia, tendinite o rottura dei tendini, prolungamento del tratto QT

Moxifloxacina (Actira-Sigma-Tau; Avalox-Bayer)

400 mg PO o EV

Vedere nota 6

Tossicità gastroenterica effetti sul SNC rash, disglicemia, tendinite o rottura dei tendini, prolungamento del tratto QT

Acido para-aminosalicilico3

8-12 C in 2-3 dosi PO (max 10 g)

200-300 mg/kg in 2-4 dosi gastrointestinale

Disturbi al sistema (PAS) epatite, ipotiroidismo

Possono essere disponibili altre specialità contenenti gli stessi principi attivi. Potrebbe essere necessario regolare il dosaggio per evitare una compromissione renale. Solitamente somministrata 5-7 volte a settimana (15 mg/kg o un massimo di 1 g per dose) per i primi 2-4 mesi, e poi (se necessario) 2-3 volte a settimana (20-30 mg/kg o un max di 1,5 g per dose). Per i pazienti di più di 59 anni, il dosaggio deve essere ridotto da 10 mg/kg (max 750 mg per dose). Bisognerebbe ridurre il dosaggio se diminuisce la funzionalità renale. 3 Non disponibile in commercio in Italia. 4 Non commercializzata per questa indicazione in Italia. 5 Negli USA, alcuni distretti regionali consigliano la somministrazione di 50 mg di Piridossina per ogni 250 mg di Cicloserina allo scopo di ridurre l’incidenza degli effetti collaterali di tipo neurologico. 6 Secondo la American Academy of Pediatrics, nonostante i fluorochinoloni siano controindicati per i soggetti minori di 18 anni, il loro uso può essere giustificato in circostanze speciali, come in una tubercolosi multifarmaco-resistente. La dose ottimale non è nota. * 1 2

Protocolli terapeutici

La Tubercolosi continua a rappresentare una sfida importante, soprat-

590

59. Infezioni da batteri

tutto nei Paesi dove la resistenza ai farmaci è frequente. Per eradicare i bacilli il più velocemente possibile, ridurre le recidive e prevenire la farmacoresistenza, si usano combinazioni di farmaci per lunghi periodi, almeno 6 mesi o più (Munang, BJM 349, g5948; 2014). L’OMS consiglia minimo 18-24 mesi (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012); dato però che una delle cause più frequenti di insuccesso è la scarsa compliance del paziente, si cerca di impiegare cicli più brevi (6‑9 mesi) rispetto al passato, tenendo il paziente in osservazione per tutto il tempo della cura oppure tramite l’osservazione diretta di un operatore sanitario al momento dell’assunzione (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). Tab. 59.13.6 Associazioni più frequenti (Sharma, Current Therapy 2009) (Lawn, Lancet 378, 57; 2011) Fase iniziale (2 mesi): Isoniazide + Rifampicina + Pirazinamide + Etambutolo Isoniazide + Rifampicina + Pirazinamide + Streptomicina Isoniazide + Rifampicina + Pirazinamide + Etambutolo + Streptomicina Isoniazide + Rifampicina + Pirazinamide l Fase successiva (4-7 mesi) Isoniazide + Rifampicina ± Etambutolo in caso di aree resistenti all’Isoniazide 

Nota: Non aggiungere mai un solo farmaco a un’associazione che non abbia sortito effetto. Tab. 59.13.7 Raccomandazioni per la terapia della tubercolosi (Zumla NEJM 368, 745; 2013) (Munang, BJM 349, g5948; 2014) Tipo di infezione Malattia attiva Neodiagnosticati (non resistenti a farmaci)

Regime terapeutico raccomandato

Commenti

Isoniazide, Rifampicina, Etambutolo e Pirazinamide per 2 mesi (fase intensiva), seguita da Isoniazide e Rifampicina per 4 mesi (fase continuativa)

Raccomandati supplementi di Piridoxina per prevenire la neuropatia indotta dall’Isoniazide

Resistenza a farmaci

Quattro farmaci antitubercolari di seconda linea (come Pirazinamide), comprendente un fluorochinolonico, un farmaco parenterale, Etionamide o Protionamide e Cicloserina o Acido para-aminosalicilico se la Cicloserina non può essere usata

Trattamento iniziale basato sulle caratteristiche iniziali della malattia locale e dalla suscettibilità farmacologica; di solito preferiti i fluorochinolonici di ultima generazione (Levofloxacina o Moxifloxacina)

Infezione latente

Isoniazide alla dose di 300 mg/die per almeno 6 mesi, preferibilmente 9 mesi

Raccomandata per 9 mesi o più nei pazienti affetti da HIV. La somministrazione giornaliera per 6 mesi è un’alternativa, ma con minore efficacia. La prosecuzione per ulteriori 36 mesi riduce il rischio tra i pazienti HIV positivi nelle regioni endemiche per la TBC

Isoniazide alla dose di 900 mg più Rifapentina alla dose di 900 mg/sett per 3 mesi (terapia a controllo diretto)

Valutata con controllo diretto dell’assunzione della terapia soprattutto nei pazienti non HIV infetti. Maggiore adesione al trattamento ed eguale efficacia in confronto all’Isoniazide assunta per 9 mesi

Rifampicina alla dose di 600 mg/die per 4 mesi

Si è dimostrata efficace nei pazienti con silicosi

Isoniazide alla dose di 300 mg più Rifampicina alla dose di 600 mg/die per 3 mesi

Valida alternativa per pazienti affetti da HIV

Isoniazide alla dose di 900 mg più Rifampicina alla dose di 600 mg x2/sett per 3 mesi

Altra valida alternativa per le persone affette da HIV

Ottimale è per i nuovi casi la somministrazione giornaliera o in alternativa 3 volte/sett, ma non se vive vicino a persone o in aree con persone HIV positive (Lawn, Lancet 378, 57; 2011). L’OMS consiglia: di continuare con un agente iniettabile finché le culture dell’escreato sono negative per 6 mesi, di utilizzare tutti i farmaci di prima scelta a cui il batterio è ancora sensibile, aggiungere un fluorochinolone quando possibile e farmaci di

59. Infezioni da batteri

591

seconda scelta a cui è sensibile, fino a un numero di 4 o 5 (Grant, BMJ 337, a1110; 2008). L’utilizzo dei Fluorochinolonici non è raccomandato come trattamento di prima scelta, salvo i casi di intolleranza nei confronti dei farmaci di prima linea (Munang, BJM 349, g5948; 2014). Andrebbe verificato mensilmente l’esame colturale (Lawn, Lancet 378, 57; 2011). Si ricorda che il test di suscettibilità ai farmaci (DST) è affidabile per Isoniazide, Rifampicina, Fluorochinoloni e farmaci iniettabili, per gli altri è meno affidabile (Lawn, Lancet 378, 57; 2011).  TBC latente La terapia standard, consigliata a chi ha un maggiore rischio di sviluppare la forma attiva della malattia, prevede somministrazione settimanale di Isoniazide per 9 mesi o in alternativa Isoniazide+Rifapentina (o Rifampicina) per 12 settimane con controllo diretto (Zumla, NEJM 368, 745; 2013) (Munang, BJM 349, g5948; 2014). Possono rientrare in questa categoria i candidati a trapianti di organo solido e che devono iniziare la terapia con inibitori del TNFa (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). Le linee guida WHO raccomandano la prosecuzione della terapia per almeno 6 mesi nei pazienti affetti da HIV. (Zumla, NEJM 368, 745; 2013).  Microrganismi sensibili. Il trattamento standard prevede l’utilizzo di 4 farmaci di 1a linea. Il paziente non è più contagioso dopo 10 gg. L’escreato si negativizza nell’85% in 2 mesi. Quando la frequenza di resistenza all’Isoniazide nella comunità è < al 4% è probabile: che l’infezione sia sostenuta da germi sensibili, che il paziente sia HIV‑negativo e immunocompetente, che in passato non abbia ricevuto trattamento antitubercolare, che non presenti segni di infezione recente, che non provenga da zone dove la resistenza è diffusa o che si tratti di un soggetto anziano infettato quando la resistenza farmacologica era rara.  Microorganismi con farmacoresistenza multipla (Isoniazide e Rifampicina). Si impiegano protocolli, sull’opinione di esperti, con l’associazione di 5 farmaci di 1a e 2a linea. Tale regime si basa sull’associazione di fluorochinolonici, un farmaco per via parenterale quale Amicacina, Kanamicina o Capreomicina e almeno altri 3 farmaci antitubercolari di 2° livello come Etionamide o Protionamide, Cicloserina, Acido para-aminosalicilico (Millard, BMJ 350, h882; 2015). I farmaci di 1a linea come Pirazindamide e Etambutolo possono essere ugualmente utilizzati se presentano ancora efficacia (Millard, BMJ 350, h882; 2015). WHO raccomanda la prosecuzione della fase intensiva del trattamento per almeno 8 mesi, mediante la somministrazione di farmaci endovena. La terapia con gli altri farmaci dovrebbe essere continuata per almeno 20 mesi in pazienti che non hanno ricevuto precedenti trattamenti farmacologici, 30 mesi in coloro che sono stati precedentemente trattati (Zumla, NEJM 368, 745; 2013) (Millard, BMJ 350, h882; 2015).Approvata dalla FDA la Bedaquilina Sirturo cpr 100 mg come farmaco orfano per l’impiego in aggiunta ad altri farmaci per il trattamento di pazienti adulti con forme polmonari multifarmaco resistenti (The Med. Letter 1423; 2013) (Munang, BJM 349, g5948; 2014). Dose: 400 mg/die per 2 sett seguiti da 200 mg 3 volte/sett fino alla 24a settimana e va sempre associata ad almeno 3 farmaci antitubercolari a cui il batterio è sensibile o 4 se non si hanno i test di sensibilità (The Med. Letter 1423; 2013). Non è stata rilevata una resistenza crociata con altri farmaci impiegabili (The Med. Letter 1423; 2013). Metabolizzata dal CYP3A4. (The Med. Letter 1423; 2013). Effetti collaterali: allungamento del QT aumento delle transaminasi, emottisi, rash cutanei, dolore toracico e cefalea (The Med. Letter 1423; 2013). Un ulteriore farmaco utilizzato in caso di multifarmacoresistenza è il Delamanide Deltyba cpr 50 mg, un nuovo nitroimidazolo che inibisce la sintesi della parete batterica. Approvato in Europa unicamente in quei pazienti che non hanno altre opzioni terapeutiche (Munang, BJM 349, g5948; 2014).

592

59. Infezioni da batteri

 TBC in pazienti con AIDS WHO raccomanda l’inizio della terapia antivirale entro 8 settimane dall’inizio della terapia antitubercolare (Zumla, NEJM 368, 745; 2013) (vedi cap 64 par 13).  In gravidanza Un’infezione attiva può causare più rischio della terapia. In caso di sospetto medio-alto deve avviarsi la terapia (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). L’Isoniazide, l’Etambutolo e la Rifampicina possono essere impiegate per 9 mesi, anche se con cautela, perché non passano la barriera feto‑placentare (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). L’Isoniazide, l’Etambutolo, la Streptomicina, la Kanamicina e la Cicloserina vengono escrete con il latte materno. Controindicati: Streptomicina, Etionamide, Cicloserina, Pirazinamide.  Pazienti poco collaboranti: se interrompono la terapia > 14 gg nella fase iniziale o > 3 mesi nella fase successiva la terapia deve essere ripresa dall’inizio (Pasipanodya, current therapy 2018).  Recidivo: idealmente sarebbe opportuno usare un test di suscettibilità ai farmaci in tutti i pazienti e scegliere i migliori (Lawn, Lancet 378, 57; 2011), ma, se non è possibile o c’è rischio di resistenza (vedi sopra), ricorrere alla terapia di prima scelta + Streptomicina per 2 mesi (Lawn, Lancet 378, 57; 2011).  Meningite tubercolare: Rappresenta, anche per la concomitanza dell’AIDS, la causa di meningite batterica più frequente nell’Africa sud-sahariana (Donald, NEJM 351, 1719; 2004). In oltre il 50% dei casi provoca morte o disabilità (Thwaites, NEJM 351, 1741; 2004). Stesso protocollo usato per le forme polmonari. Trattamento dell’eventuale idrocefalo e dell’aumento della pressione intracranica (vedi cap 78). L’associazione, in pazienti > 14 anni, di cortisonici per 9 mesi sembra aumentare la sopravvivenza ma non ridurre le disabilità (Pasipanodya, Current Therapy 2018).  TBC renale: Stesso protocollo usato per le forme polmonari. Le indicazioni chirurgiche sono oggi molto diminuite: dolori intrattabili da più di un anno, stenosi ureterali, ipertensione da TBC renale, fallimento o non tolleranza della terapia medica ed emorragie gravi. La terapia chirurgica va preceduta da 3-12 sett di terapia medica che va poi continuata per un anno dopo l’intervento.

Mycobacterium avium complex

È la causa più frequente di malattia polmonare da micobatteri non TBC (al terzo posto il micobatterio abscessus che spesso è resistente alla terapia a base di Azitromicina e Claritromicina). Terapia: Claritromicina o Azitromicina + Etambutolo, in pazienti con AIDS sembra efficace una combinazione di 3-4 farmaci tra: Etambutolo, Rifampicina o Rifabutina, Clofazimina, Isoniazide e Ciprofloxacina (Pasipanodya, Current Therapy 2018).

14. LEBBRA O MORBO DI HANSEN Nel mondo ci sono circa 800.000 nuovi malati all’anno, comunque in calo CDC http://com4pub.com/qr/?id=374 rispetto a qualche anno fa, grazie a una WHO http://com4pub.com/qr/?id=375 campagna di eradicazione mondiale. In più di 100 nazioni la frequenza è diminuita del 90% fino a < 1 caso su 100.000 (Kumar, Current Therapy 2013). L’incubazione è molto lunga 2-7 anni ma anche 30 (Penna, Current Therapy 2018) Qualsiasi farmaco va impiegato in associazione, la probabilità di recidiva della terapia combinata è dello 0,7% per la forma multibacillare e dell’1% per la forma paucibacillare (Kumar, Current Therapy 2013). Aspetti Clinici 59.14.1

59. Infezioni da batteri

593

1) Rifampicina Rifadin (vedi cap 19) alle dosi di 600 mg/die. È più intensamente e rapidamente battericida degli altri, in 2‑3 settimane il paziente non è più contagioso. Somministrazioni mensili di 600 mg a stomaco vuoto hanno la stessa efficacia di quelle giornaliere, minor costo e minori effetti collaterali. Interferisce con l’RNA batterico, 0,6‑1,2 g uccidono il 99,9% degli organismi. Per terapie croniche, dopo 6 mesi‑3 anni, perde efficacia per comparsa di resistenze se in monoterapia, va quindi impiegato esclusivamente in associazione. Per un impiego più diffuso, il costo è un problema. 2) Dapsone cpr 100 mg (galenico). Battericida di media forza se non associato, inibisce l’enzima folato‑sintetasi. Di solito è ben tollerato. Effetti collaterali: emolisi in soggetti con deficit della glucosio-6P-deidrogenasi, agranulocitosi e dermatite esfoliativa (rare), rash cutanei, neuropatie periferiche, epatite, psicosi, febbre, cefalea, astenia e per alte dosi metaemoglobinemia, sulfoemoglobinemia e sindrome da Dapsone che è simile alla mononucleosi. Potenzia la tossicità di Zidovudina e Pirimetamina. Si possono creare resistenze al farmaco, nel 10‑30% dei casi, specie se vengono impiegati bassi dosaggi o irregolari somministrazioni. La frequenza delle resistenze viene ridotta dall’associazione con Rifampicina. 3) Clofazimina Lampren cps 100 mg (non in commercio in Italia). Impiegabile nei casi resistenti (malattia progressiva in 6 mesi nonostante la terapia). Effetti collaterali: nausea, aritmie, pigmentazione cutanea dopo 4‑8 sett di terapia (scompare dopo 6‑12 mesi dalla sospensione) e depositi del farmaco nelle pareti intestinali (per dosaggi di 100 mg/die) che possono comprometterne la motilità, effetti anticolinergici con secchezza della cute e delle mucose. In caso di pigmentazione cutanea può essere sostituito con Minociclina 100 mg/die o Ofloxacina 400 mg/die. È molto più costoso del Dapsone. Battericida debole se non associato. L’efficacia è paragonabile a quella del Dapsone, non sono stati ancora descritti germi resistenti. Può essere impiegato anche in gravidanza. È dotato di attività antinfiammatoria utile nelle reazioni da lebbra. Da usare in associazione, per il problema delle resistenze. Dosaggio per terapia cronica: 50 mg/die + 300 mg/mese o 100 mg 3 volte/ sett come antimicrobico e 300 mg/die come antinfiammatorio nell’eritema nodoso. 4) Farmaci alternativi: Altri farmaci battericidi: Claritromicina (500 mg/die uccide in 28 gg il 99% dei bacilli), Minociclina (100 mg/die) che ha uguale efficacia, Ofloxacina (vedi cap 19 par 13) alle dosi di 200 mg/12h per 3 settimane uccide il 99,9% dei microrganismi e la Sparfloxacina analoga alla precedente ma forse anche più efficace. Dato il costo sono di seconda scelta in caso di allergia al Dapsone o intolleranza alla Clofazimina.

Protocollo terapeutico

(Kumar, Current Therapy 2013) Forme semplici (paucibacillari): < 5 lesioni cutanee o un solo tronco nervoso, Dapsone 100 mg/die + Rifampicina 600 mg/mese per 6-12 mesi, seguiti da Dapsone per 3 anni. L’efficacia è del 99% (Pasipanodya, Current Therapy 2018). Bambini tra 10-14 aa Dapsone 50mg/die + Rifampicina 450mg/mese, dosaggi ridotti sotto i 10 aa. Forme più gravi (multibacillari): > 5 lesioni o > un tronco nervoso o, se ci sono le strutture, con test cutaneo positivo, Dapsone 100 mg/die + Rifampicina 600 mg/mese + Clofazimina 50 mg/die + 300 mg/mese per 1 o forse 2 anni (Penna, Current Therapy 2018). Bambini tra 10-14 aa Dapsone 50 mg/die + Rifampicina 450 mg/mese + Clofazimina 50 mg/die + 150 mg/mese, dosaggi ridotti sotto i 10 aa (Kumar, Current Therapy 2013). Nelle forme tubercoloidi la terapia va continuata per 3 anni dopo che la malattia è inattiva, nelle forme lepromatose (le uniche contagiose) andrà continuato per tutta la vita con il solo Dapsone. Dopo il trattamento occorre un controllo per le forme paucibacillari ogni 6 mesi per 2 anni e quindi ogni anno per 3 anni, per le multibacillari ogni 2 mesi per 2 anni e poi ogni anno per 8 anni. Dopo 2‑3 settimane di terapia il paziente non è più contagioso. Efficacia > 99% dei casi (Kumar, Current Therapy 2013). Nei casi resistenti al Dapsone si impiega l’associazione Rifampicina-Clofazimina. Nei

594

59. Infezioni da batteri

bambini si impiega la stessa terapia con tutti e tre i farmaci alle dosi di 1 mg/Kg/die. In caso di gravidanza o allattamento la terapia è sicura con tutti e tre i farmaci e va continuata perché si hanno spesso delle esacerbazioni. In caso di lesione singola si potrà impiegare l’associazione in singola dose di Rifampicina (600 mg) + Ofloxacina (400 mg) + Minociclina (100 mg) con efficacia nel 99% dei casi ma sconsigliata nei bambini (Kumar, Current Therapy 2013). In caso di concomitante tubercolosi vanno trattate le 2 patologie contemporaneamente (Kumar, Current Therapy 2013). In caso di HIV positivo la terapia è la stessa (Kumar, Current Therapy 2013).

Trattamento delle reazioni (Talhari, Current Therapy 2005)

Prima, durante o dopo il trattamento il 30-50% dei pazienti presenta delle reazioni di ipersensibilità immunologica che può essere:  cellulo-mediata con sviluppo di neuriti con paralisi e deformità, trattabile con cortisonici per 2-6 mesi o in alternativa con Ciclosporina e immunosoppressori associati ad analgesici e Clofazimina per un anno. La Talidomide non è efficace.  da complessi antigene-anticorpo con sviluppo di eritema nodoso leproso spesso associato a iridociclite. L’Eritema nodoso viene trattato con Clofazimina 300 mg/die o con Talidomide Thalidomide Celgene che è un antinfiammatorio, immunomodulante, inibitore della sintesi del fattore di necrosi tessutale e dell’angiogenesi. Dosaggio 100 mg/8h per 2‑3 gg seguiti da 100 mg/die alla sera per 1-4 mesi (Kumar, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: neuropatie periferiche. Come seconda scelta impiegabili i cortisonici. Promettenti la Pentoxifillina sola o in associazione o gli analoghi della Talidomide come la Lenalidomide (Pai, Current Therapy 2006). L’Iridociclite è la causa più frequente di cecità e va prontamente trattata con midriatici e cortisonici.  Fenomeno di Lucio avviene per la forma di Lucio, causata da una vasculite cutanea profonda che può sfociare in ampie bolle e ulcere necrotiche a volte fatali. Terapia: 30-40 mg/12h Prednisone + 200-300 mg di Clofazimina (Kumar, Current Therapy 2013).

Profilassi: Viene trasmessa da contatto prolungato uomo-uomo con malati

multi-bacillari. Veniva impiegato il Dapsone, ma non si è dimostrato efficace e molti Autori lo sconsigliano. Promettente l’Ofloxacina 400 mg e la Rifampicina 600 mg (15 mg/Kg) una volta/mese per 6 dosi (vedi cap 19) o in dose una tantum (Cairns, BMJ 336, 730; 2008). La Vaccinazione antitubercolare (con vaccino BCG attenuato) sembra utile nel 30-80% dei casi, ma con risultati contrastanti, positivi in Uganda deludenti in Birmania. Utile per la reattività crociata. Sotto studio un vaccino.

15. PESTE L’incubazione è di 2-3 gg (range 1-10 gg). In caso di bioterrorismo è stata calCDC http://com4pub.com/qr/?id=376 colata la possibilità di provocare 36.000 WHO http://com4pub.com/qr/?id=377 morti in una città di 5 milioni di abitanti (Boulanger, Current Therapy 2004). Si può presentare in tre forme: bubbonica (75% dei casi), polmonare e setticemica (Playford, Current Therapy 2005). Queste ultime hanno una mortalità del 60-100% in 2-3 gg se non trattate e del 10% se trattate in modo precoce (Bossi, Current Therapy 2006). La forma bubbonica si trasmette tramite il morso di pulce che si è nutrita su ratti infetti (incubazione 6-8h). La forma polmonare si trasmette per via aerea Aspetti Clinici 59.15.1

595

59. Infezioni da batteri

e per la maggiore facilità di trasmissione e la più probabile in un attacco terroristico (incubazione 1-6gg) (Higuita, Current Therapy 2018). Isolamento per 48h, dall’inizio della terapia antibiotica, in assenza di interessamento polmonare, altrimenti 96h. È fondamentale iniziare quanto prima possibile la terapia, farmaco di scelta è classicamente la Streptomicina (vedi cap 19) alle dosi di 1 g (bambini 15 mg/Kg) /12h im per 10 gg o finché il paziente è senza febbre da 3 gg (Drevets, Current Therapy 2011). Nei casi più gravi, potranno essere associate delle Tetracicline che andranno continuate per 10 gg. Secondo alcuni la Gentamicina alle dosi di 5 mg/Kg/die in 1-2 somministrazioni sarebbe di prima scelta (Drevets, Current Therapy 2011). La febbre abitualmente scompare in 2‑5 gg e le lesioni cutanee in alcune settimane. Il Cloramfenicolo per os o ev rappresenta una buona alternativa, specie nei bambini sotto 8 anni, alle dosi di 25 mg/Kg/6h (Drevets, Current Therapy 2011). Nel caso di interessamento meningeo, oculare, articolare, pleurico o pericardico sarà di prima scelta, per l’eccellente penetrazione in questi tessuti. Utile anche la Ciprofloxacina ma non le Cefalosporine, la Penicillina e i Macrolidi. Terapia delle complicanze: shock settico, CID, insufficienza respiratoria. Profilassi: Per le persone venute in contatto, distanza < 2 metri, si possono impiegare le Tetracicline 500 mg/6h o la Ciprofloxacina 500 mg/12h o il Cotrimoxazolo per 5‑7 gg (preferibile nei bambini e in gravidanza) (Drevets, Current Therapy 2011). Un vaccino con germi uccisi non è più disponibile dato che gli effetti collaterali erano importanti e l’efficacia non chiara (Drevets, Current Therapy 2011).

16. DIFTERITE Profilassi

Viene garantita da un’anatossina prodotta inattiAspetti Clinici 59.16.1 vando, con formaldeide, la tossina difterica. Viene somministrata in associazione ad altre vaccinazioni (tetano e pertosse ) al 3°-5°-12° mese e quindi un richiamo al 6° e al 12° anno. Un richiamo può essere utile in caso di viaggi in zone endemiche se la vaccinazione risale a oltre 10 anni prima. Adulti CDC e bambini > 10 anni devono ricevere dosi ridotte. http://com4pub.com/ È efficace in oltre l’85% dei casi. Per i soggetti qr/?id=378 venuti a contatto con la malattia, se già vaccinati, sarà richiesta una dose di richiamo se sono passati più di 10 anni dall’ultima dose (vedi cap 18). Per quelli non vaccinati si eseguiranno colture e verrà associata vaccinazione ed Eritromicina 500 mg/6h per 7‑10 gg. Terapia: Si prefigge di bloccare le tossine libere, di eliminare un’ulteriore produzione e di supporto (vedi cap 39 par 10).  Ricovero in ogni caso, perché la situazione cardiaca e neurologica può precipitare improvvisamente. Riposo assoluto per almeno 3 settimane. Isolamento finché tre colture del faringe, prese a distanza di 24h e dopo 48‑72h dalla sospensione della terapia, non risultano negative.  Siero antidifterico di cavallo, l’impiego deve essere precoce, dato che, una volta che la tossina è fissata ai tessuti, non è più efficace. È più importante la precocità che il dosaggio. Dopo 48h ha scarsa efficacia. Dopo una piccola dose iniziale, per testare eventuali allergie, si somministri ev alle dosi di 40.000 U nelle forme lievi, 80.000‑100.000 U in quelle gravi e fino a 200.000 U nelle forme maligne. Tenere a disposizione dell’Adrenalina per il rischio di reazioni anafilattiche. Nel 10‑20% dei casi dopo 5‑21 gg si ha malattia da siero. Il siero verrà somministrato ev o nella parte bassa della coscia.  Antibiotici (vedi cap 19). Eliminano il Clostridium, interrompono

596

59. Infezioni da batteri

la produzione di tossina e lo stato di portatore, prevengono le infezioni secondarie, specie da streptococco β emolitico, che si associano nel 30% dei casi. Penicillina 4‑6 milioni/die ev per 7‑14 gg. In caso di allergia si potrà ricorrere all’Eritromicina (40‑50 mg/Kg/die per 14 gg). I nuovi macrolidi tipo Azitromicina e Claritromicina possono essere altrettanto efficaci e tollerati.  In caso di neurite vedi cap 85 par 1; in caso di miocardite vedi cap 31 (cortisonici per 2 settimane anche se l’efficacia non è provata); in caso di ostruzione laringea rimuovere le membrane tramite laringoscopia, cortisonici ed eventuale tracheostomia, preferibile all’intubazione.  Dato che non conferisce immunità è consigliabile, durante la convalescenza, la vaccinazione.

17. LEPTOSPIROSI Aspetti Clinici 59.17.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=379 WHO http://com4pub.com/qr/?id=380

la durata e la gravità della malattia.

Detta anche malattia di Weil viene causata dalla Leptospira interrogans e diffusa attraverso il contatto con urina infetta di ratto, ad esempio nuotando. Anche il cane e altri animali possono essere dei reservoir. La mortalità negli USA è del 5%.  Il trattamento con Doxiciclina 100 mg/12h per 7 gg risulta efficace anche se iniziato 4 gg dopo il contagio, riduce

 Penicillina G 15‑30 milioni/die in perfusione continua o 6 milioni/die per 7

gg rappresenta una valida terapia nei casi più impegnati.  Ceftriaxone alla dosi di 1gr/die ev è il farmaco di scelta specie nelle forme più gravi. È importante che venga iniziato entro i primi 4 gg di malattia.  Terapia di un’eventuale insufficienza renale (vedi cap 53), epatica (vedi cap 45) e sindrome emorragica (vedi cap 51). Se non c’è ittero la mortalità è rara, in caso di ittero è il 5% < 30 anni e 30% > 60 anni (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Profilassi

 La Doxiciclina può essere impiegata anche in profilassi: 200 mg per os /sett (The Med. Letter 1128; 2002).  Il vaccino, costituito da leptospire uccise, non è consigliato.

18. MALATTIA DI LYME  Per approfondire Stanek, Lancet 379, 461; 2012 Dovuta alla spirocheta Borrelia burgdorferi, è divenuta la malattia trasmessa da zecche (zecca dei cervidi) più comune negli USA. In Europa ogni anno si verificano 60.000 casi, più frequentemente nel Aspetti Clinici 59.18.1 periodo maggio-settembre. Incubazione 3‑30 gg. JAMA http://com4pub.com/qr/?id=381 CDC http://com4pub.com/qr/?id=382 Le zecche artropodi sono vettori di agenti patogeni di malattie tipo Lyme, Febbre ricorrente, Tularemia, Meningoencefalite ed Erlichiosi. Ricordarsi che molte aree endemiche per la malattia di Lyme lo sono anche per l’Erlichiosi e Babesiosi. Le persone che abitano aree endemiche devono indossare vesti colorate, cappello, camicie con maniche lunghe, scarpe chiuse, pantaloni infilati nei calzini, quando camminano nelle foreste o in luoghi con erba alta (Stanek, Lancet 379, 461; 2012). Utili gli acaricidi nelle vegetazioni dove vive la zecca, autoispezione, docce post-esposizione e impiego di repellenti, quali il DEET, Picaridina o Permetrina, per la

59. Infezioni da batteri

597

prevenzione della puntura (vedi cap 90 par 14) (Stanek, Lancet 379, 461; 2012). La pronta rimozione delle zecche (vedi cap 90 par 14) riduce la percentuale di infezione dal 20% (> 72h) all’1% (< 72h) (The Med. Letter 1263; 2007). Se la rimozione avviene entro 36h non è richiesta terapia profilattica, se la rimozione avviene tra 36 e 72h, è richiesta una somministrazione di Doxiciclina 200 mg una tantum con un’efficacia nell’87% dei casi (Wright, Current Therapy 2018). Nel 20% dei casi l’infezione è lieve e si risolve spontaneamente senza terapia (Hayes, NEJM 348, 2424; 2003). Deve essere valutata, in base alle zone epidemiche, anche un’eventuale coinfezione da altri patogeni quali Anaplasma Phagocytophilum, (verso il quale la doxiciclina è attiva), e il virus dell’encefalite da puntura di zecca (Stanek, Lancet 379, 461; 2012).  Al primo stadio (malattia localizzata, eritema migrante localizzato alla cute 60-90% dei casi) si verifica una risoluzione spontanea in giorni o settimane, ma la terapia precoce con Doxiciclina 100 mg/12h 10-20 gg (Wright, Current Therapy 2018) accelera la guarigione e previene lo sviluppo di complicanze tardive (90% dei casi) (Weinstein, Current Therapy 2013). Nel caso di controindicazioni (es gravidanza e bambini) si potrà ricorrere come seconda scelta all’Amoxicillina (500 mg/8h) o alla Cefuroxima axetil (500 mg/8h), al Ceftriaxone o altre Cefalosporine di 3a generazione per 14‑21 gg (Weinstein, Current Therapy 2013). Utili, ma meno efficaci, anche l’Eritromicina, la Claritromicina e l’Azitromicina (Weinstein, Current Therapy 2013). Non utili i Fluorochinoloni, gli aminoglicosidi, Cotrimoxazolo e Rifampicina. Nel 15% si verifica entro 2-4h una reazione di Jarisch-Herxheimer (vedi 59 par 19).  Al secondo stadio (malattia disseminata) (oltre il 50% dei casi non trattati) si può presentare artrite (60%), cardite (10%) o interessamento nervoso (15%). Il Ceftriaxone, 2 g ev/die per 30 gg seguiti da Tetracicline per 60 gg, può risultare utile per l’ottima penetrazione cerebrale (Wright, Current Therapy 2018) Come seconda scelta utile il Cefotaxime 2 g/8h per 14-28 gg (Wright, Current Therapy 2018). In caso di paralisi di Bell o blocco cardiaco di primo grado o artrite o acrodermatite atrofica: Doxiciclina o Amoxicillina per 1-2 mesi; la Doxiciclina può anche agire sull’Anaplasma Phagocytophila che causa l’erlichiosi granulocitica umana (vedi cap 58). In caso di altre localizzazioni a livello del SNC o blocco cardiaco di alto grado: Ceftriaxone 2 g/die ev per 4 sett (The Med. Letter 1342; 2010).  Al terzo stadio (malattia persistente tardiva) “Post Lyme disease” o “Chronic Lyme disease” ovvero casi (< 5%) che, pur ben trattati, presentano sintomi non specifici, tipo faticabilità, artralgie, mialgie e disturbi neurocognitivi, abitualmente si ricorre a lunghi cicli di antibiotici senza che vi sia una certezza di questi trattamenti (The Med. Letter 1342; 2010) (Weinstein, Current Therapy 2013). Utili i FANS per ridurre i dolori articolari (Stanek, Lancet 379, 461; 2012). Prevenzione. Il vaccino umano ricombinante Lymerix, efficace ma costoso e che richiedeva numerose somministrazioni, non è più disponibile (Weinstein, Current Therapy 2013).

19. FEBBRE RICORRENTE È causata dalla Borrelia recurrentis (spirocheta trasmessa dai pidocchi) o dalla Borrelia duttoni (trasmessa dalle zecche). La puntura, abitualmente di notte, è dolorosa e non può sfuggire. Nel XX secolo si sono verificati oltre 15 milioni di casi con 5 milioni di morti soprattutto in Africa ed Est Europa. Vi sono 2 tipi: endemica ed epidemica la più grave.  Incubazione una settimana (Cadavid, Current Aspetti Clinici 59.19.1 Therapy 2018). Ricovero e stretta osservazione anche nei casi non gravi per il rischio di reazioni Jarisch‑ Herxheimer (di solito entro 3h dall’inizio della terapia), o di rottura splenica o di CID. Non è richiesto isolamento.  Supporto multisistemico. Controllo idroeletCDC trolitico, analgesici, antipiretici, terapia reidratante http://com4pub.com/ qr/?id=383 (Foster, Current Therapy 2003).

598

59. Infezioni da batteri

 Antibiotici.

Sono molto efficaci, hanno ridotto la mortalità del 50% e a < 5% le recidive. Tetracicline 500 mg/6h per os o Doxiciclina 100 mg/12h per os per 5-10 settimane o per 7 gg dopo che il paziente è afebbrile, sono di prima scelta (Cadavid, Current Therapy 2018). In dose unica se epidemica e per 7 gg se endemica (Cadavid, Current Therapy 2018). Nei casi in cui sono controindicate o c’è interessamento del SNC si ricorre all’Eritromicina 500 mg/8h ev o per os per 1-2 settimane o al Ceftriaxone 2 g ev. Nei bambini < 8aa utilizzabile l’Eritromicina 10-15 mg/Kg/8h, Azitromicina, Amoxicillina o Ceftriaxone 75 mg-100 mg/ Kg/die, nelle forme severe, tutti, per 1-2 sett. Il Cotrimoxazolo e gli Aminoglicosidi non sono efficaci. La reazione di Jarisch‑Herxheimer, inizia 1‑3 ore dopo la somministrazione dell’antibiotico, provoca vasoparalisi e richiede liquidi e plasma, si ha nella totalità delle forme epidemiche e nel 30% delle endemiche (Cadavid, Current Therapy 2012) dura 6-8 ore ed è meno frequente nei bambini. È dovuta a una troppo rapida distruzione batterica. L’Aspirina, il Paracetamolo e i cortisonici non sono di solito efficaci (Cadavid, current Therapy 2018). Terapia delle complicanze: encefalopatia, miocardite, shock, ipovolemia, insufficienza epatica e renale, sanguinamenti spesso legati a trombocitopenia. Poco utile l’Eparina (Dennis, Current Therapy 2006). Profilassi: Trattamento chimico delle aree infestate dai roditori responsabili, ripulire il paziente dai pidocchi. Indossare pantaloni lunghi, camicie con maniche lunghe, proteggere le parti esposte con repellenti tipo DEET o Picaridina Autan o Permetrina Nix cr che potrà essere impiegata anche durante il sonno ed è più efficace (vedi cap 61 par 1), consigliata non sulla cute ma sui vestiti dove dura 1 o più gg (Cadavid, current Therapy 2018) Doxiciclina alle dosi di 100 mg 2 volte/sett.

20. LISTERIOSI Evitare cibi contaminati, compresi i prodotti non pastorizzati, latte, patés, vegetali crudi, formaggi molli (tipo camembert), hot dogs e salumi, insalata di cavolo. Non c’è accordo né su quali farmaci impiegare né per quanto tempo. Ampicillina 2 g/4-6h ev associata alla Gentamicina fino a 2 settimane dopo il miglioramento clinico (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Utile anche il Cotrimoxazolo per 2‑3 settimane o la Vancomicina. In caso di meningite vedi cap 80.

21. FEBBRE DA MORSO DI RATTO Provocata dal morso di ratti, topi, scoiattoli, raramente dai gatti o dai loro graffi o dal maneggiare le loro carcasse o le loro gabbie. È dovuta a due germi, lo Streptobacillo moniliforme, presente come commensale e nelle urine del 50-100% dei topi selvaggi e di laboratorio, e lo Spirillum minus (Sodoku) (Vyas, Current Therapy 2018). I casi CDC non trattati presentano una mortalità del 6-12% http://com4pub.com/ e fino al 50% se c’è interessamento cardiaco, per qr/?id=384 lo più endocardite da Streptobacillo moniliforme, ed è ridotta da una diagnosi precoce e tempestiva terapia. La maggior parte guarisce spontaneamente in 2 sett ma può persistere fino a 2 anni (Dudler, Current Therapy 2012). Profilassi: accurata pulizia della ferita associata a 3 gg di terapia con penicillina o tetraciclina e profilassi antitetanica. Terapia: riposo in caso di astenia e FANS per la terapia sintomatica (vedi cap 3). Penicillina o Tetracicline o un Aminoglicoside per 10‑14 gg (Dudler, Current Therapy 2012), utili anche la Streptomicina, la CiAspetti Clinici 59.21.1

59. Infezioni da batteri

599

profloxacina, il Ceftriaxone, il Cotrimoxazolo, l’Eritromicina, la Clindamicina, la Rifampicina (efficace nell’80% dei casi) e l’Azitromicina (efficace nel 90% casi). La linfoadenopatia regredisce in 2‑6 mesi. La febbre di Haverhill o eritema artritico epidemico, legata a contaminazione di latte o gelati con urine o escrementi di roditori, si presenta con febbre epidemica, dolori articolari, vomito e sintomi respiratori.

22. FEBBRE DA GRAFFIO DI GATTO Dovuta a un bacillo Gram negativo la Bartonella henselae. Viene trasmessa da un morso o un graffio, nel 90% sono cuccioli portatori non malati. Nel 33% dei casi in 3-10 gg si manifesta una papula o un’ulcera che si risolve spontaneamente in 1-4 sett. Si verifica anche una linfoadenopatia consensuale cronica (80%) e non (20%), autolimitante nel 90% in 2-6 mesi, nel restante 10% si verifica un eritema linfonodale che spesso suppura (Ben-Ami, Current Therapy 2018). Ogni anno negli USA si verificano 24.000 nuovi casi (Smith, Current Therapy 2012). La malattia è abitualmente autolimitante in 1-3 mesi, la terapia antibiotica non è indicata (Ben-Ami, Current Therapy 2018), anche se alcuni Autori ritengono che possa accelerare la guarigione. L’80% dei pazienti ha meno di 18 anni. Azitromicina (5 mg/Kg/die) o Rifampicina (5-10 mg/Kg/die) o Ciprofloxacina (10-15 mg/Kg/12h) o Cotrimoxazolo (24-36 mg/Kg/12h) per 10 gg in caso di sola adenopatia, altrimenti per 2-6 settimane (Bryant, Current Therapy 2005). Non incidere i linfonodi fluttuanti. In pazienti immunodepressi l’infezione può portare un quadro denominato “angiomatosi bacillare” che può essere confusa, nei pazienti affetti da AIDS, con il sarcoma di Kaposi. La terapia prevede l’impiego di Eritromicina o Doxiciclina e in alternativa Azitromicina, Ciprofloxacina e Claritromicina, per 2 mesi e per 4 se vi sono lesioni viscerali (Smith, Current Therapy 2012)

23. ANTRACE O CARBONCHIO Divenuto di attualità dopo gli atti terroristici. Incubazione abitualmente 1-5 gg ma anche fino a 1-2 mesi, a seconda della forma : gastrointestinale, inalatoria o cutanea (Chihara, Current Therapy 2018). L’antrace non si trasmette da persona a persona perché è legata all’inalazione di spore più che a batteri in fase attiva. Profilassi: È disponibile un vaccino, AVA (Anthrax Vaccine Adsorbed), efficace in profilassi post-esposizione da somministrare alla settimana 0-2-4 e poi dopo 6-12 e 18 mesi (Woods, Current Therapy 2015) (The Med. Letter 1413; 2013). Da ripetere ogni anno. In caso di esposizione le dosi sono 3: a 0, 2 e 4 settimane associate a una terapia antibiotica per 60 giorni: Ciprofloxacina 500 mg (10-15 mg/Kg)/12h o la Doxaciclina 100 mg (2 mg/Kg) /12h o Levofloxacina 500 mg/die o Clindamicina 900 mg (10-15 mg/Kg) /8h (Woods, Current Therapy 2015) (The Med. Letter 1413; 2013). Delle 32.000 persone che hanno ricevuto la profilassi antibiotica 22 hanno sviluppato la malattia e 5 sono deceduti (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Swartz, Current Therapy 2005). La FDA ha approvato, inoltre, l’immunoglobulina per via endovenosa Anthrasil (non disponibile in Italia) per il trattamento dell’antrace da inalazione negli adulti e nei bambini (The Med. Letter 14; 2016). Terapia: La forma cutanea è la più frequente (95%) con circa 2.000 casi all’anno nel mondo (negli USA < 1 caso/anno) (Woods, Current Therapy 2015). La forma polmonare e intestinale hanno una mortalità > 85% se non trattate e del 40% se trattate rispetto allo 0% della forma cutanea trattata. Si impiega la Ciprofloxacina 500 mg/12h (di prima scelta) o Doxiciclina 100 mg/12h associata a Clindamicina 450-600 mg/8h per os o ev per 60 gg (Woods, Current Therapy 2015). Utile anche l’asso-

600

59. Infezioni da batteri

ciazione della Rifampicina ev 10 mg/Kg/die. La terapia andrà continuata per 7-10 gg in caso di forme cutanee, mentre per le forme disseminate, polmonari o intestinali andrà continuata per 60 gg o fino a 2 settimane dopo la risposta clinica (Woods, Current Therapy 2015). Sconsigliata la toilettatura delle ferite cutanee (Woods, Current Therapy 2015). Approvati dalla FDA il Raxibacumab e Obiltoxaximab, anticorpi monoclonali completamente umani (The Med. Letter 1413; 2013). Viene usato sia per terapia in infusione endovena associato a una terapia antibatterica, sia per la profilassi in assenza di terapie alternative o quando le altre non risultano appropriate (The Med. Letter 1413; 2013). Il farmaco è disponibile negli USA solo nei centri del CDC (The Med. Letter 1413; 2013). Dosaggio: 40 mg/Kg EV in 2 ore e 15 minuti dopo premedicazione con Difenidramina (The Med. Letter 1413; 2013).

24. ACTINOMICOSI E NOCARDIOSI Aspetti Clinici 59.24.1

Sono dei batteri anche se le lesioni che provocano assomigliano alle lesioni provocate dai funghi o ai tumori.

Actinomicosi

 Per approfondire Wong, BMJ 343, 6099; 2011

Patologia rara, ma con mortalità dallo 0 al 28% (Wong, BMJ 343, 6099; 2011). Dovuta a un batterio Gram positivo anaerobio filamentoso (specie actinomiceti) presente normalmente nella flora della bocca e delle tonsille. La Penicillina G è il farmaco di scelta: 10-20 mil /die da continuare per settimane o mesi dopo che le manifestazioni cliniche sono scomparse (Wong, BMJ 343, 6099; 2011). In alternativa Doxiciclina, Minociclina, Clindamicina e Eritromicina, quest’ultima consigliata in gravidanza (Wong, BMJ 343, 6099; 2011). In alcuni casi utile il drenaggio o la resezione chirurgica delle lesioni (Wong, BMJ 343, 6099; 2011). .Nocardiosi Riscontrabile in pazienti immunodepressi o in terapia cortisonica, dovuta a un batterio filamentoso aerobico (specie actinomiceti) che provoca o malattia polmonare localizzata, tipo granuloma o ascesso, o sistemica. Nel caso di batteriemia la mortalità è del 50%. Cotrimoxazolo ev e quindi per os per 6 mesi-12 mesi, in alternativa Imipenem (vedi cap 19). Drenaggio o resezione chirurgica delle lesioni. CDC http://com4pub.com/ qr/?id=387

MICOSI 1. MICOSI SISTEMICHE Tab. 60.1.1

Protocolli di trattamento

Microorganismo Aspergillosi Blastomicosi Diverse specie di Candida

1ª scelta Itraconazolo o Voriconazolo Itraconazolo o Amfotericina B Fluconazolo

Cromoblastomicosi Coccidiomicosi Criptococcosi Istoplasmosi Mucormicosi Paracoccidiomicosi Sporothrix schenckii

Fluocitosina Fluconazolo o Amfotericina B Amfotericina Itraconazolo o Amfotericina B Amfotericina B Itraconazolo o Amfotericina B Itraconazolo

Alternativa Ketoconazolo Ketoconazolo Ketoconazolo Itraconazolo Ketoconazolo Ketoconazolo Fluconazolo Ketoconazolo Nessuna Ketoconazolo Amfotericina B

Candidosi forme superficiali: trattamento topico con Nistatina o Miconazolo, sistemico con Fluconazolo o Itraconazolo.  forme muco‑cutanee: Fluconazolo, Itraconazolo.  vaginiti: vedi cap 86 par 2.  forme sistemiche: rimuovere cause predisponenti tipo cateteri. Fluconazolo 400-800 mg ev o per os fino allo sfebbramento e negativizzazione delle colture perché ha la stessa efficacia dell’Amfotericina 0,5-1 mg/Kg/die ma è più tollerato oppure Voriconazolo 200 mg/ die o Capsofungina 50 mg/die. La Flucitosina, 150 mg/Kg/die per os in 4 dosi, viene associata se c’è coinvolgimento dell’SNC. La terapia viene continuata fino a 2 settimane dopo la negativizzazione delle colture e la scomparsa dei sintomi.  Coccidiomicosi. Il riposo a letto è la cosa più importante. Il 60% dei casi sono asintomatici (Anstead, Current Therapy 2018); la maggior parte sono autolimitanti e non richiedono terapia (Anstead, Current Therapy 2018). L’incubazione è 7-21 gg e l’infezione lascia un’immunità che evita future reinfezioni (Anstead, Current Therapy 2015). Indicazioni alla terapia medica: forme chiaramente sintomatiche o disseminate, bambini piccoli, polmonite primaria progressiva associata a deficit immunologico, diabete, gravidanza, in caso di interventi chirurgici, nelle forme con propagazione extrapolmonare, febbre, perdita di peso. L’Amfotericina B è il 



Tab. 60.1.2 Trattamento farmacologico (Anstead, Current Therapy 2015) 1a scelta

2a scelta

durata

osservazione Azoli orali Amfotericina B Azoli orali Fluconazolo orale

Azoli orali Amfotericina B Azoli orali Amfotericina B Itraconazolo

3-6 mesi 3-6 mesi ≥ 12 mesi anni a vita

Amfotericina B +

≥12 mesi

u Infezione polmonare - non complicata/basso rischio - alto rischio - diffusa/severa - disseminata non meningea u Infezione meningea

u Infezione cronica

± cortisonici se vasculiti ± shunt se idrocefalo Azoli orali

resezione chirurgica

602

60. Micosi

farmaco più efficace e rapido, ma, per la sua posologia endovenosa, viene limitato ai casi più gravi e refrattari e in gravidanza (Anstead, Current Therapy 2015). In caso di interessamento meningeo si impiegava l’Amfotericina B per via intratecale ma oggi si preferisce il Fluconazolo che passa la barriera ematoencefalica e nei casi che non rispondono il Voriconazolo. Dosaggi: Fluconazolo 400-1200 mg/die, Itraconazolo 200 mg/8-12h, Ketoconazolo 200-400/die, Amfotericina B 0,5-1,5 mg/Kg/die, Amfotericina B liposomiale 2-5 mg/Kg/die. In caso di insuccesso, si è impiegato posaconazolo 200mg/6h (Anstead, Current Therapy 2018) Consigliato un follow up ogni 3-6 mesi per 2aa (Hospenthal, Current Therapy 2008). La chirurgia, preceduta dalla terapia antifungina, viene riservata ai casi refrattari e selezionati, tipo cavità che persistono dopo 6‑24 mesi di grande diametro (3‑4 cm), associato a emottisi (Johnson, Current Therapy 2004).  Istoplasmosi. Nelle zone endemiche il 50-90% delle infezioni è asintomatico(Van Duin, Current Therapy 2018). Nella maggior parte dei casi è autolimitante in 2-4 settimane e non richiede terapia (Anstead, Current Therapy 2015). Importante il riposo. Tab. 60.1.3 • • • • •

Indicazioni alla terapia

malattia primitiva che dura > 4 sett e con progressione delle alterazioni polmonari malattia cavitaria cronica > 2 mm infezione disseminata acuta o cronica ogni forma in pazienti immunodepressi forme polmonari acute con insufficienza respiratoria

L’Itraconazolo è di scelta alle dosi di 200 mg/12h, per 6-12 settimane nelle forme moderate, almeno 12-24 mesi nelle forme croniche o disseminate, per tutta la vita in caso di AIDS (Anstead, Current Therapy 2015). Efficace nell’80% dei pazienti non immunodepressi. È un fungostatico, quindi recidive più frequenti che con l’Amfotericina B che è fungicida. Nei casi più gravi, con interessamento meningeo o endocardite o bambini con malattia disseminata o gravidanza o immunodepressi, è di prima scelta l’Amfotericina B lisosomiale per 2-6 settimane che ha una risposta più rapida (alcune settimane) (Anstead, Current Therapy 2015). Il paziente andrà seguito per 5‑10 anni. Come profilassi, in AIDS, Itraconazolo 200 mg/die se CD4 < 150 (Anstead, Current Therapy 2015). La meningite risponde meno, ha frequenti recidive e una mortalità del 20-40%. Terapia chirurgica in caso di emottisi massiva o non risposta alla terapia medica.  Blastomicosi. Il 50% è asintomatico (Embil,Current Therapy 2018). Si localizza nel 70-100% al polmone e nel 40-80% nella cute. La terapia è richiesta nella maggioranza dei casi, anche se sono state descritte forme autolimitanti. La terapia ha ridotto la mortalità dall’80% al 10%. Si può iniziare subito la terapia negli immunocompromessi in caso di progressione polmonare o disseminazione extrapolmonare (Bradsher, Current Therapy 2010). Nei casi più lievi è di scelta l’Itraconazolo 200-400 mg per 6-12 mesi o fino a miglioramento, anche per 18 mesi, o per tutta la vita come in caso di AIDS (Bradsher, Current Therapy 2010). È ben tollerato e ha un’azione rapida. È efficace nel 95% dei casi. Il Fluconazolo ha una efficacia abitualmente minore (Bradsher, Current Therapy 2010). L’Amfotericina B, 0,7-1 mg/ Kg/die per un massimo di 2 g, è di prima scelta in gravidanza e nei casi più gravi, come nelle localizzazioni profonde (meningee o urinarie), nei bambini, negli immunodepressi e nelle recidive, per almeno 3 mesi (Bradsher, Current Therapy 2010). Ottiene guarigione nel 97% dei casi. L’Amfotericina Liposomiale è consigliata quando i dosaggi richiesti sono troppo alti o per effetti collaterali o inefficacia degli altri farmaci (Bradsher, Current Therapy 2010). È da chiarire il ruolo del Voriconazolo, che sembra essere utile nei casi con coinvolgimento del SNC (Embil,Current Therapy 2018).

603

60. Micosi

Aspergillosi. Dopo la Candidosi rappresenta l’infezione da funghi opportunisti più frequente nei pazienti immunodepressi. Le forme invasive hanno una mortalità del 100% se non trattate e > 50% se trattate. Farmaco di prima scelta è l’Amfotericina B 1-1,5 mg/Kg die ev per > 10 settimane. Nei casi refrattari all’Amfotericina si può ricorrere al Voriconazolo (più efficace e tollerato dell’Amfotericina) ev 6 mg/ Kg/12h per 1 gg seguiti da 4 mg/Kg/12h ed infine 200 mg/12h per os. La Capsofungina viene riservata ai casi intolleranti o refrattari ad altri trattamenti (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005) alle dosi di 70 mg ev per 1 gg seguiti da 50 mg/6h ev. In alternativa si può impiegare anche l’Itraconazolo ev 200 mg/12h per 2 gg seguiti da 200 mg/6h per 12 gg. Nei casi meno gravi si può impiegare l’Itraconazolo 200 mg/die per 16 sett. In casi selezionati possono risultare utili i Cortisonici.  Criptococcosi. Se non trattata è fatale. Si verifica nel 6-10% dei pazienti con AIDS e nell’80% dei casi c’è interessamento dell’SNC. Rappresenta la causa più frequente di meningite fungina in pazienti con AIDS ed è la causa più frequente di interessamento dell’SNC dopo trasfusioni e linfoma dell’SNC. Profilassi in pazienti con AIDS: viene eseguita con Fluconazolo se i CD4 < 100/mm3 o Itraconazolo; nonostante riducano l’incidenza non mostrano un incremento della sopravvivenza.Terapia: Amfotericina B 0,71 mg/Kg/die ev + Flucitosina (per ridurre le recidive anche se non riduce la mortalità) 100 mg/Kg/die in 4 somministrazioni per 2 settimane, quindi Fluconazolo 400 mg/die per 10 sett seguiti da 200 mg/die per sempre (Westergaard, Current Therapy 2012).  Sporotricosi. Rara nei pazienti immunocompetenti mentre è frequente negli alcolisti e pazienti con AIDS. L’Itraconazolo 200-400 mg/die per vari mesi rappresenta il trattamento di scelta per le forme localizzate. Nei casi più impegnati si ricorre all’Amfotericina.  Pneumocystis carinii Recentemente riclassificato tra i funghi anziché tra i protozoi in base alle caratteristiche strutturali degli acidi nucleici anche se risponde a una terapia antiprotozoaria (vedi cap 39 par 8). 

2. ANTIMICOTICI  Per approfondire The Med. Letter-TG 10, 11; 2012; www.idsociety.org

 Amfotericina B Convenzionale Fungizone fl ev 50 mg/10 mL. Sono disponibili nuove preparazioni, altrettanto efficaci e meglio tollerate, specie a livello renale, anche se più costose, dove il deossicolato viene sostituito con altri lipidi. La nefrotossicità rappresenta il principale effetto collaterale che ne limita l’uso; sono state descritte anche tossicità cardiaca e miopatia (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Formulazioni lipidiche: hanno la stessa efficacia ma meno tossicità renale (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).  Con liposomi Ambisome f ev 50 mg 3‑5 mg/Kg/die in 1-2h con possibili reazioni acute poco gravi (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).  Complesso lipidico Abelcet f ev 100 mg 5 mg/Kg/die da somministrare in 2h con possibili reazioni acute intermedie (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012)  Colloidale Amphocil non più disponibile in commercio in Italia per le reazioni acute più gravi (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012) alle dosi di 3-4 mg/die da somministrare in 3-4h. È il farmaco di scelta nelle micosi sistemiche gravi, nelle Candidosi profonde, Aspergillosi, Criptococcosi, Mucomicosi e Sporotricosi extracutanea; è di seconda scelta, dopo gli Azolici, nelle forme meno gravi di Istoplasmosi, Blastomicosi e Coccidiomicosi. Il farmaco è inattivo sui batteri. Somministrato per os, non viene assorbito per cui agisce solo sui miceti presenti nel lume intestinale. La somministrazione per le forme polmonari e/o sistemiche è ev. Provoca facilmente flebiti, per questo va diluito in glucosata al 5% in

604

60. Micosi

concentrazioni non superiori a 0,1 mg/mL e con aggiunta di 20‑30 mg di eparina/L di soluzione e somministrata lentamente (2‑6h). Prima di iniziare il trattamento dare una dose test di 1 mg in 50‑150 mL di glucosata al 5% in 20‑30 min, anche se non esclude possibili reazioni. Non perde l’effetto con la luce. Per diminuire gli effetti collaterali acuti si possono somministrare 30‑45 min prima: Paracetamolo o Ibuprofen + Difenidramina 50 mg o Idrocortisone 25 mg ev. La Meperidina (vedi cap 1) ev 25-50 mg può ridurre la durata della febbre e dei brividi. Di solito si inizia con 0,10 mg/Kg il primo giorno, si aumenta di 0,10 mg/Kg/die fino ad un dosaggio di 0,7-1 mg/Kg/die e 1,5 mg/Kg/die nei bambini. La somministrazione va fatta molto lentamente (non meno di 6 ore). La terapia va protratta per mesi; infatti la Criptococcosi e l’Istoplasmosi richiedono di solito una dose totale di 2‑4 grammi, la Coccidiomicosi di più. La lunga emivita (24h) p ermette la monosomministrazione giornaliera o a giorni alterni. Una volta somministrata una dose pari a 500 mg si possono fare somministrazioni 3 volte/settimana anziché quotidiane. Gli effetti collaterali sono frequenti (80%) e consistono in febbre (quasi costante 2‑3h dopo l’inizio dell’infusione e dura circa 1h), brividi, cefalea, nausea, vomito, delirio, ipotensione, dispnea, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, depressione midollare, alterazioni della coagulazione, acidosi metabolica raramente di importanza clinica, disturbi dell’udito e del visus, insufficienza epatica acuta e rigidità muscolare. La nefrotossicità rimane, comunque, l’effetto collaterale più importante, può essere ridotta o prevenuta con un carico di acqua e sodio, sembra diminuire con l’alcalinizzazione delle urine e con le somministrazioni di dosi doppie a giorni alterni. È impiegabile in gravidanza. Se compaiono segni di danni renali occorre diminuire o sospendere il farmaco. Non sospendere finché la Creatininemia è < 3 mg/100 mL e l’Azotemia < 50 mg/100 mL. Se la sospensione dura più di una settimana riprendere da dosaggi di 0,25 mg/Kg/die e aumentare di nuovo gradatamente. Il trattamento potrà essere ripreso con valori di creatininemia > 2,5 mg / 100 mL. Nelle localizzazioni meningee, data la scarsa penetrazione nel liquor, è preferibile la somministrazione intratecale nella cisterna alle dosi di 0,05 mg aumentabile a 0,5 mg/48‑72h, forse preferibili i nuovi Azolici tipo Voricinazolo. È più utile nella meningite coccidioidea che nella criptococcica. Non viene rimosso con l’emodialisi.Data la sua tossicità, il suo impiego è riservato in ambiente ospedaliero ai casi più gravi e in pazienti a rischio. Meccanismo d’azione: il farmaco si lega agli steroli componenti la membrana dei miceti (come la Nistatina) determinando un aumento della permeabilità e distruzione. Sinergismo di azione con la Flucitosina. Il farmaco può essere usato anche nelle forme più gravi di candidosi. Considerato l’uso di lungo corso e la sua apparente sicurezza, rappresenta il trattamento preferito delle infezioni micotiche profonde in gravidanza (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).  Griseofulvina Fulcin cpr 125‑500 mg. È in grado di inibire la moltiplicazione dei dermatofiti (in pratica i responsabili delle tigne), ma è inattiva sugli altri miceti. Il farmaco è dotato di uno spiccato dermatrofismo, si lega alla cheratina rendendola resistente ai miceti, interferisce con il DNA fungino. Dosaggio bambini: 10‑20 mg/Kg/die, adulti 0,5‑1 g/die in unica somministrazione orale. L’assorbimento può essere aumentato associando grassi, tipo latte intero o gelato. I prodotti micronizzati hanno maggior assorbimento e richiedono dosaggi dimezzati. L’uso topico dà scarsi risultati. La terapia va protratta per 1‑2 mesi se è interessata solo la cute, per 3‑12 mesi se interessa anche i capelli e/o le unghie. Gli effetti collaterali sono minimi e può essere impiegato anche in periodo perinatale. Raramente può provocare febbre, leucopenia, nausea, disturbi intestinali, fotosensibilizzazione, cefalea e confusione mentale. Controindicato in gravidanza. Può alterare l’assorbimento dei barbiturici e dei dicumarolici. Spesso gli vengono preferiti, specie nella terapia delle onicomicosi, antimicotici più recenti.  Rifampicina Rifadin. Da sola non è antifungino, ma in vitro potenzia l’effetto dell’Amfotericina.

60. Micosi

605

Pirimidine fluorurate Flucitosina o 5-Fluorocitosina Ancotil f 2.500 mg/250 mL (non in commercio in Italia). Particolarmente indicata nelle candidosi sistemiche e dell’SNC, criptococcus, torulopsis e aspergillus. Spettro inferiore all’Amfotericina, ma meglio tollerato e somministrabile per os. I due farmaci possono essere associati nei casi più impegnati per la rapida insorgenza di resistenze, es in associazione all’Amfotericina nella Criptococcosi e Candidosi disseminata e in associazione all’Amfotericina e Rifampicina nell’Aspergillosi. Interferisce con la sintesi del DNA fungino una volta trasformata in 5‑fluoro‑uracile. Le cellule umane, mancando dell’enzima responsabile della trasformazione, non risentono dell’azione del farmaco. Presenta un’ottima e rapida penetrazione tessutale. La concentrazione a livello liquorale è pari al 75% di quella sistemica. Può causare gravi diarree e depressione midollare per cui è bene controllare 2 volte alla settimana le piastrine e i globuli bianchi. Può provocare un aumento della fosfatasi alcalina e delle transaminasi. Altri effetti collaterali: confusione mentale, cefalea e vertigini. Dosaggio per os e ev 100‑150 mg/Kg/die in 4 somministrazioni. Le limitazioni sono date dall’effetto strettamente micostatico, dalla frequenza delle resistenze (che consigliano l’impiego in associazione) e dal ristretto campo d’azione. Viene eliminato per il 90% a livello urinario in forma attiva, quindi i dosaggi vanno ridotti in caso di insufficienza renale. È dializzabile sia con l’emodialisi che con la dialisi peritoneale. Azoli Si dividono in 2 classi Imidazolici e Triazoli. Inibiscono la sintesi dell’Ergosterolo, componente essenziale della membrana della cellula fungina.  Ketoconazolo Nizoral cr, Ketoconazole HRA cpr 200mg. Inibisce l’Ergosterolo, costituente fondamentale della membrana cellulare dei funghi. È un imidazolo ed è il più vecchio del gruppo, è economico ma dotato di maggiori effetti collaterali (specie a livello epatico) e di maggiori interazioni farmacologiche a oggi è raramente usato nel trattamento o nella profilassi delle micosi (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). È metabolizzato principalmente a livello epatico e scarsamente escreto a livello renale. I maggiori problemi legati al suo impiego sono le recidive alla sospensione, dato che è fungostatico e non fungicida. Dosaggio: 200-600 mg in unica somministrazione preferibilmente assieme al cibo. I dosaggi rimangono invariati anche in caso di insufficienza epatica o renale. Non associare alla Rifampicina, all’Isoniazide e all’Amfotericina, perché si verifica un’inibizione reciproca e alla Terfenadina e all’Astemizolo per il rischio di aritmie. Aumenta le concentrazioni della Ciclosporina, dei Dicumarolici. Non ha sinergismo con altri antimicotici. Non associare ad antiacidi o antistaminici H2 che ne riducono l’assorbimento. Attraversa poco la barriera ematoencefalica per cui le concentrazioni a livello dell’SNC, così come a livello urinario, sono insufficienti. Effetti collaterali: nausea, vomito, anoressia, ginecomastia, azospermia e diminuzione della libido (per blocco reversibile, ad alte dosi, del testosterone), febbre, diarrea, prurito e aumento delle transaminasi, faticabilità, crampi muscolari, alopecie reversibili, capogiri e, a dosi elevate (0,8‑1,2 g/die), rischio di crisi iposurrenaliche (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012) In categoria C in gravidanza.  Fluconazolo Diflucan cps 50‑100-150-200 mg/ sosp 350 mg/ fl. ev 100200 mg. Triazolo con attività simile al Ketoconazolo ma meglio tollerato e solubile in acqua. A differenza del precedente il suo assorbimento non è influenzato dall’acidità gastrica. Particolarmente attivo verso certi tipi di Candida (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Indicato nelle vaginiti da candida, alla dose di 150 mg/die per un solo giorno con efficacia nell’80‑90% dei casi. Somministrazione ripetibile dopo una settimana (vedi cap 86 par 2). Indicato nelle candidosi mucose e sistemiche dove è il farmaco di scelta, nelle Criptococcosi dell’SNC, nelle Blastomicosi e nelle Coccidiomicosi. Non presenta un’attività clinicamente significativa contro la maggior parte 

606

60. Micosi

delle muffe, come Aspergillus e Fusarium, nonché contro i Mucorales come le specie di Mucor e Rhizopus (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Il suo impiego profilattico in pazienti neutropenici è controverso. Dosaggio medio nelle dermatomicosi 50‑100 mg/die in unica somministrazione per 2‑4 settimane. Nelle forme invasive può essere impiegato alle dosi di 400 mg/ die con efficacia paragonabile all’Amfotericina che nelle forme più gravi e disseminate è preferibile. La formulazione in sospensione è indicata anche nelle infezioni micotiche in età pediatrica. Attraversa la barriera ematoencefalica, utile nelle meningiti, (Hospenthal, Current Therapy 2008). Viene eliminato per l’80% in forma attiva a livello urinario. È generalmente ben tollerato, ha pochi effetti collaterali e un’eccellente biodisponibilità, penetrazione tissutale e ampio spettro fungino. È più tollerato dell’Amfotericina, della Flucitosina e del Ketoconazolo. Effetti collaterali: disturbi intestinali, cefalea, rash cutanei, lieve aumento delle transaminasi, anafilassi, leucopenia, ipopotassiemia, aumento del QT e torsioni di punta, secchezza della cute e alopecia (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Non determina blocco surrenalico o del Testosterone (come il Ketoconazolo). Potente inibitore delle CYP2C9 e 2C19 e inibitore moderato del CYP3A4 (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Le sue concentrazioni ematiche vengono ridotte dalla contemporanea somministrazione di Rifampicina, che va quindi somministrata a 12h di distanza (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Teratogeno in gravidanza mentre collocato in categoria C a basse dosi (dose singola di 150 mg) nella candidiasi vaginale (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).  Itraconazolo Sporanox cps 100 mg; scir 10 mg/mL. Triazolo simile ma meglio tollerato del Ketoconazolo e, in particolare, minori effetti ormonali. Effetti collaterali: disturbi intestinali, cefalea, rash, edema periferico, ipopotassiemia, aumento delle transaminasi, piastrinopenia, leucopenia, ipertensione, impotenza, scompenso cardiaco neuropatia periferica, disturbi visivi, perdita dell’udito e tinnito (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Non passa la barriera ematoencefalica. Assorbito più del Ketoconazolo, l’assorbimento è aumentato dal cibo se in capsule e ridotto se in sospensione, che andrà somministrata a stomaco vuoto (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). Assorbimento ridotto se associato a farmaci che riducono l’acidità gastrica (Mitchell, Current Therapy 2006). Le concentrazioni ematiche ottimali sono 0,5 γ/m. Non presenta un’attività clinicamente significativa contro Fusarium e Mucorales e mostra un’attività variabile contro Scedosporium (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Dosaggio: 100‑200 mg/12h. All’estero è disponibile per uso ev. Utile anche la “pulse therapy”: 200 mg/12h per 1 settimana al mese per 4 mesi. Potente inibitore del CYP3A4 e del P-gp (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Impiegato nelle forme meno gravi di Criptococcosi, Blastomicosi, Istoplasmosi e nelle Aspergillosi non invasive dove ha una certa attività. Teratogeno in gravidanza nell’animale, non sono disponibili dati nella donna (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).  Voriconazolo Vfend cps 50-200 mg; sosp. os 40mg/5ml; f ev 200 mg. Triazolo strutturalmente correlato al Fluconazolo con spettro di azione analogo all’Itraconazolo. Efficace verso la maggior parte dei funghi eccetto zigomiceti e Sporotricosi. Attivo verso certe candide Fluconazolo resistenti e verso muffe ubiquitarie come l’aspergillus (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Dosaggio ev 6 mg /Kg a distanza di 12h seguite da 4 mg/Kg/12h o 200 mg per os /12h. I livelli sierici possono variare notevolmente e se ne consiglia il monitoraggio (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Livelli <1 mg/mL sono associati a scarsa risposta mentre >5,5 mg/mL a tossicità neurologica (The Med. LetterTG 10, 11; 2012). Il cibo ne riduce l’assorbimento, somministrarlo un’ora prima o un’ora dopo i pasti (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Effetti collaterali: visivi per 30 min (abbagliamento, fotofobia, alterate percezioni cromatiche, allucinazioni) che sconsigliano la guida notturna, periostite, invecchiamento prematuro, maggiore incidenza di melanoma e carcinoma squamocellulare (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012), aumento delle transa-

607

60. Micosi

minasi, insufficienza epatica fulminante, anomalie retiniche. È teratogeno negli animali e interferisce con il CYP 2C19,2C9 e 3A4 (vedi cap 91 par 12). In caso di insufficienza renale (Creatininemia > 2,5 mg/dL) è preferibile la somministrazione per os per evitare accumulo dell’agente solubilizzante presente nella preparazione per ev. Nell’Aspergillosi e nei pazienti neutropenici è una valida alternativa all’Amfotericina B Liposomiale. Il basso peso molecolare ne permette il passaggio attraverso la barriera ematoencefalica ed è quindi il primo antifungino efficace nelle localizzazioni cerebrali delle infezioni da muffe. È meno costosa dell’Amfotericina liposomiale e sta divenendo un’alternativa di prima linea. Tab. 60.2.1

Caratteristiche dei farmaci antimicotici di uso più comune Amfotericina B

5-Fluorocitosina

Fluconazolo

Itraconazolo

Ketonazolo

fungicida ± urine

fungicida ± metabo-lizzato

Via di somministrazione

e.v.

Effetto Tossicità Via di eliminazione Effetto della insufficienza renale sui livelli ematici Sviluppo resistenza durante terapia

fungicida ++++ bile

os e.v. (e.v.) os fungistatico fungicida ± ± urine urine

–

accumulo

–

rara

frequente

rara

 Posaconazolo Noxafil.cpr 100mg; sosp. 40mg/ml Dosaggio abituale 400-800 mg/die in due somministrazioni per os. Effetti collaterali: cefalea, sintomi intestinali, prolungamento del QT, problemi nella funzionalità epatica, sonnolenza e faticabilità (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Categoria C in gravidanza (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Esperienza limitata, efficace su zigomicosi, aspergillosi, candidosi orofaringea, fusariosi, istoplasmosi, coccidiomicosi, meningite criptococcica. Per un assorbimento ottimale dovrebbe essere assunto con un pasto completo, associato a un integratore alimentare liquido oppure a una bevanda acidula carbonata (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). È metabolizzato dal UDP ed è substrato del P-gp (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Inibisce la P-gp e il CYP3A4 potenziando farmaci come Ciclosporina, Tacrolimus e Sirolimus, controindicata l’associazione con alcaloidi della segale cornuta, Pimozide, Alofantrina, Chinidina.  Isavuconazolo Cresemba cps 200 mg; f ev 200mg. Recentemente approvato dalla FDA per pazienti adulti che presentano infezioni rare, ma molto gravi caratterizzate da episodi invasivi di aspergillosi e di mucormicosi (The Med. Letter 10; 2016); efficace su Candida e Aspergillo, ma anche su funghi verso i quali molti antifungini sono solitamente inattivi, quali Mucor, Fusarium, Criptococcus, funghi dimorfi e dermatofiti. L’Isavuconazolo, come gli altri azoli, inibisce la produzione di ergosterolo, costituente la membrana cellulare fungina. Rispetto al Voriconazolo e Amfotericina B, questo farmaco sembra avere un profilo di tollerabilità migliore. Effetti collaterali più comuni: nausea, vomito, diarrea, mal di testa, ipokaliemia, costipazione, mancanza di respiro, tosse ed edema periferico (The Med. Letter 10; 2016).  Sotto studio il Ravuconazolo (Patterson, Lancet 366, 1013; 2005).  Azolici locali: vedi par 3.

Echinocandine e Inibitori della sintesi dei β glucani Le Echinocandine e le altre, Pneumocandine, Papulacandine, Fusacandine, inibiscono la sintesi dei β glucani della parete di molti funghi, in particolare Candida (comprese anche quelle non albicans) e Aspergillus. Le Echinocandine non sono attive sugli zigomiceti, sul Criptococco o sul Fusarium. La lunga emivita permette la monosomministrazione/die. Effetti collaterali (in genere sono ben tollerate): febbre, cefalea, nausea, vomito,

608

60. Micosi

diarrea, leucopenia, aumento degli enzimi epatici, prurito, vasodilatazione e flebiti in sede di iniezione. Aumentano le concentrazioni del Sirolimus e Nifedipina. La Capsofungina riduce i livelli di Tacrolimus a differenza della Micafungina che non interferisce. La Rifampicina e la Fenitoina ne aumentano il metabolismo riducendone l’attività.  Caspofungina Cancidas f ev 50-70 mg. È la prima candina disponibile e viene impiegata ev alle dosi di 70 mg seguiti da 50 mg/die nei casi refrattari o che non tollerano l’Amfotericina o l’Itraconazolo. In caso di candidiasi invasiva e candidemia avrebbe un’efficacia analoga all’Amfotericina B ma risulterebbe più tollerata (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Può provocare rash cutanei, neutropenia, febbre e lieve tossicità epatica (The Med. LetterTG 10, 11; 2012). Evitare l’associazione con Ciclosporina per il rischio di epatotossicità. Categoria C in gravidanza.  Micafungina Mycamine f ev 50-100 mg. Approvato dalla FDA per la Candidosi esofagea e la profilassi delle infezioni invasive da Candida in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche. Dosaggio 50 mg per la profilassi e 150 mg/die per il trattamento da somministrare 1 volta/die in un’ora. In genere ben tollerato (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Efficacia analoga al Fluconazolo, Capsofungina e Amfotericina B liposomiale (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).  Anidulafungina Ecalta.f ev 100mg Inibisce la sintesi della parete fungina. Utile nelle candidosi invasive dove ha un’efficacia pari al Fluconazolo (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Dose 50 mg/die. In genere ben tollerato (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Categoria C in gravidanza. Allilamine Comprendono la Naftifina Suadian cr, gel 1% e la Terbinafina Lamisil cpr 250 mg, spray, sol. cutanea e cr 1% che inibisce la sintesi dell’ergosterolo e ha azione fungicida. Indicati nelle micosi cutanee. Dosaggio 250 mg/die per 12 settimane per le unghie dei piedi e per 6 settimane per quelle della mano con successo nel 70% dei casi; impiegabili anche alle dosi di 500 mg/die per 1 sett/mese per 3‑4 mesi. L’assorbimento non è influenzato dal cibo ma rallenta lo svuotamento gastrico. Effetti collaterali (ben tollerate): disturbi intestinali (5%), alterazioni del gusto, prurito, rash, cefalea, rischio di reazioni cutanee gravi, aumento delle transaminasi (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Inibitore del CYP2D6. L’efficacia è del 75% per terapie continue e del 50% per terapie a cicli. Attivi sulla Candida e Aspergillus, sono di scelta nelle onicomicosi. Per uso topico impiegati 1-2 volte die.

3. MICOSI LOCALIZZATE L’efficacia degli agenti topici nelle micosi superficiali dipende non solo dal tipo di lesione e dal meccanismo d’azione del farmaco ma anche dalla viscosità, idrofobicità e dall’acidità della formulazione. Indipendentemente dalla formulazione, la penetrazione dei farmaci topici nelle lesioni ipercheratosiche è spesso bassa e l’asportazione di una parte della cheratina infetta è talvolta utile. Ricordiamo che la pomata è indicata per le infezioni delle parti glabre, l’emulsione per le zone macerate e la lozione per le zone pelose. Gli unguenti sono poco pratici e troppo occlusivi per le lesioni intertriginose macerate o fissurate. Le polveri sono di solito limitate ai piedi, lesioni umide dell’inguine e altre aree intertriginose. Gli Azoli hanno un vasto spettro antimicotico in grado di coprire tutti i funghi patogeni per l’uomo, attivi anche su alcuni germi Gram positivi e sul Trichomonas. Sono efficaci in oltre l’80% dei casi (95% in caso di tinea corporis) e preferibili per la loro efficacia rispetto ai tiocarbammati. Buona la tollerabilità.  Econazolo Pevaryl cr, cr vag, ov vag 50‑150 mg,sol. ginec., spray, polvere, latte. Impiegato 2 volte/die.  Clotrimazolo Canesten cr 1%, cr vag 2%,tav vag, loz 1%, spray 1 %. Impiegato 2-3 volte/die. La tossicità ne impedisce l’uso per via sistemica.

60. Micosi

609

 Miconazolo Daktarin cps vag 0,4‑1,2 g, ov. vag 100 mg, cr 2%, cr vag

2%, gel os 2 %.lav vag Impiegato 1-2 volte/die. Indicato nelle infezioni da dermatofiti, tipo il piede d’atleta e nelle vaginiti da candida con rischio di sanguinamenti se in terapia dicumarolica. L’assorbimento per os è del 25%, le compresse hanno quindi solo un’azione topica. Non va associato all’Amfotericina perché antagonista.  Ketoconazolo, Fluconazolo e Itraconazolo sono trattati nel paragrafo precedente.  Sertaconazolo Sertaderm cr 2%, Sertadie ov vag 300mg. Impiegato 2 volte/die per 4 sett.  Oltre ai classici sopra riportati, negli ultimi anni ne sono stati proposti dei nuovi, abitualmente caratterizzati da una più lunga permanenza sulla cute es Bifonazolo (Bifazol cr, loz, 1%), Isoconazolo (Abimono ov. vag 600 mg, cr vag 1%, cr 1%, sol), Fenticonazolo (Lomexin cr, sol, pol 2%, cr vag 2%, ov vag 200 mg), Tioconazolo (Trosyd pol, sol, cr vag 2%, ov vag 100 mg, cr derm 1%, schiuma, sol ungueale), Luliconazolo Luzu cr 1% (non in commercio in Italia).  Nistatina Mycostatin cps 150 mg, sosp. Inattivo verso i germi, ma in grado di inibire molti funghi, particolarmente attivo nelle candidosi. Ha solo azione locale dato che non viene assorbito. In caso di stomatiti i confetti vanno sciolti in bocca, non ingeriti. Effetti collaterali: nausea e vomito (rari). Forma un legame irreversibile con i gruppi sterolici della membrana micotica. Indicazioni: candidosi orale e vaginale. Dose: 0,5‑1 mil tre volte al dì, fino a 2 gg dopo la risoluzione.  Derivati dei Tiocarbammati. Oggi meno impiegati. Inattivi sulla candida ma attivi su altri dermatofiti. Impiegati nella tinea corporis, cruris, barbae, capitis, piede d’atleta, pitiriasi versicolor e onicomicosi: 2‑3 applic/die.  Ciclopirox Dafnegin cr vag 1%, ov vag 100 mg, Batrafen smalto ung ampio spettro, comprendente funghi, lieviti, batteri, talvolta più efficace del Clotrimazolo e Miconazolo. Uso dermatologico e ginecologico. Impiegato 2-3 volte/die.  Terbinafina Lamisil (vedi sopra)

Protocollo di trattamento delle varie forme di tinea

Se sono coinvolti i capelli o le unghie la Griseofulvina è di scelta, dato che i topici raggiungono con difficoltà questi distretti. La terapia va protratta per 1‑2 mesi se è interessata solo la cute, per 3‑12 mesi se interessa anche i capelli e/o le unghie. Il trattamento viene protratto fino a 2 mesi dopo che le colture sono negative. Nel caso di tinea corporis, cruris e pedis abitualmente è sufficiente un trattamento topico. Se la risposta alla Griseofulvina è insoddisfacente si ricorre al Fluconazolo, Itraconazolo o Terbinafina.  Tinea corporis: di solito efficaci gli Imidazolici per uso topico o la Terbinafina alle dosi di 250 mg/die per un mese, che sembra ottenere una risposta più rapida. Nelle forme diffuse utili la Griseofulvina, il Fluconazolo e l’Itraconazolo alle dosi di 200 mg/die per via sistemica.  Tinea cruris: la Terbinafina crema 1 volta/die per una settimana guarisce l’80% dei casi. Nelle forme sistemiche si ricorrerà alla Terbinafina 250 mg/die o Itraconazolo 200 mg/die o Griseofulvina 250-500 mg / 12h per 1-2 settimane.  Tinea capitis: Griseofulvina 0,5‑1 g/die per 8 settimane o più. Si possono associare gli antimicotici topici e ogni 10 gg rasatura dei capelli. Utile l’Itraconazolo o Fluconazolo per 6‑8 settimane.  Tinea pedis o piede d’atleta: evitare umidità e calore. Imidazolici per uso topico o Butenafina 1-2 volte/die per 2-4 sett o Terbinafina 250 mg/die per 2-4 sett che sembra ottenere la stessa percentuale di guarigione degli imidazolici ma in tempi più brevi, disponibile anche in soluzione cutanea

610

60. Micosi

Lamisil mono (non in commercio in Italia) da applicare su entrambi i piedi una tantum con risultati in una sett. Altri utilizzabili: Naftifina, Ciclopirox e Tolnaftato (The Med. Letter 1337; 2010). La Griseofulvina 0,5‑1 g/die viene riservata ai casi gravi o refrattari.  Tinea barbae: Griseofulvina, Itraconazolo o Terbinafina.  Tinea unguium o onicomicosi: richiede una terapia sistemica; Griseofulvina 0,5‑1 g/die per 6‑9 mesi, 12-18 mesi per le unghie dei piedi ha minore efficacia e un maggior numero di recidive rispetto ad altri farmaci (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). La Terbinafina alle dosi di 250 mg/die per 6 settimane (12-16 sett per le unghie dei piedi) risulta efficace nel 7080% dei casi con guarigioni nel 30-50% in un anno. Da evitare in corso di epatopatia acuta o cronica; si consiglia monitoraggio della funzionalità epatica ogni 4-6 sett (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). Risulta più efficace dell’Itraconazolo. L’Itraconazolo viene impiegato alle dosi di 200 mg/die per 6-12 sett oppure a dosi mensili 400 mg per 7 gg/mese per 2-3 mesi (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). Il Fluconazolo 150-450 mg/die una volta/ sett per 6 mesi, anche se non registrato per le onicomicosi, è considerato una valida opzione di terzo livello. Ottiene guarigione nel 60-70% dei casi. La terapia topica può essere utilizzata quando è interessata la lamina ungueale distale per il 50%, senza coinvogimento della matrice, quando sono interessate 3-4 unghie, l’esordio subungueale laterale e distale e per l’onicomicosi bianca superficiale oppure in caso di controindicazione alla terapia orale (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). Amorolfina Locetar 5% smalto, con attività fungicida e fungistatico, indicata per le forme moderate, 1-2 applicazioni/sett per 6-12 mesi. Ciclopirox Niogermox 8%, smalto, con attività antimicotica; applicare 1 volta/die per 24 sett sulle unghie delle mani e 48 sett sulle unghie dei piedi. Altri trattamenti utilizzabili sono Tioconazolo soluzione al 28%, Efinacolazolo, soluzione al 10% che si applica una volta/gg per 48 sett (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). Di recente approvazione negli USA, il Tavaborolo, Kerydin, soluzione al 5% (non disponibile in Italia), per il trattamento topico dell’onicomicosi delle unghie dei piedi causata da Trichophyton rubrum o Trichophyton mentagrophytes. Si tratta del primo antimicotico a base di Oxaborolo a essere apTab. 60.3.1 Spettro d’azione dei principali provato per questa inantimicotici topici dicazione. Dosaggio: 1 applicazione/24h per Pityrosporum 48 settimane. Effetti Farmaco Dermatofiti Candida ovale avversi unghie incarnite (2,5%) e reazioni Tolnaftato + nel sito di applicazio- Solfuro di selenio + ne, inclusi esfoliazio- Zinco piritione + ne (2,7%), eritema Nistatina + (1,6%) e dermatite Amfotericina B + + (1,3%) (The Med. Natamicina + Letter 1461; 2015). Griseofulvina + + + La FDA ha approvato Tolciclato + + + diversi sistemi laser Ciclopiroxalamina + + + a impulso breve (The Clotrimazolo + + + Med. Letter 1410; Miconazolo + + + 2013). Tali sistemi Econazolo + + + risultano in media es- Sertaconazolo + + + sere più pratici, forse Ketoconazolo + + + più sicuri ma più co- Isoconazolo + + + stosi degli antimicro- Bifonazolo + + + bici (The Med. Letter Tioconazolo Fenticonazolo + + + 1410; 2013).

INFEZIONI DA PROTOZOI 1. MALARIA  Per approfondire Whitty, BMJ 346, f2900; 2013; Crawley, Lancet 375, 1468; 2010

Aspetti Clinici 61.1.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=400 WHO http://com4pub.com/qr/?id=401

Malattia di grande importanza, basti pensare che ogni anno 200‑500 milioni di persone vengono infettate, 4-6 milioni in forma grave, e che 500.000 muoiono (Gibbs, Current Therapy 2018). Colpisce circa 30.000 viaggiatori all’anno. Rappresenta la prima causa di ricovero al ritorno dai tropici, specialmente dal Sud-Est Asiatico e Caraibi. La diagnosi va presa in considerazione in tutti i casi di febbre nei soggetti potenzialmente esposti negli ultimi 2-3 anni, anche se nel 95% dei casi i sintomi si sviluppano entro 6 settimane. Quasi tutti i pazienti possono essere adeguatamente trattati. Il 90% delle infezioni da Plasmodium phalciparum vengono contratte nell’Africa sud-sahariana, specie dell’Ovest, qui si verificano oltre il 90% dei casi di morte per malaria, soprattutto bambini < 5 anni, sono nella maggior parte dei casi Clorochina-resistenti. Le infezioni da Plasmodium vivax vengono contratte nel 70% in Asia e America latina e soltanto nel 50% i sintomi iniziano entro un mese. Le infezioni da phalciparum e da vivax insieme rappresentano > 90% dei casi in tutto il mondo (Arguin, Current Therapy 2009). Da vivax, ovale e knowlesi < 10%. L’incubazione (più lunga se sotto chemioprofilassi) è per il Plasmodium vivax 12-17 gg, per il phalciparum 9-14 gg, per l’ovale 16-18 gg e per il Malariae 18-40 gg.

Profilassi non farmacologica

Le zanzare anofele femmine, responsabili della malattia, quasi mai si trovano al di sopra dei 1.500 metri. Consigli utili al fine di evitare la puntura da parte di zanzare:  Insetticidi tipo Permetrina Nix (impiegato nelle Pediculosi) (vedi cap 89) che è più un insetticida da contatto che un repellente. Negli USA viene impiegato sotto forma di spray Duranone (non in commercio in Italia) che può essere spruzzato al tramonto nella camera da letto (aspettare almeno 30 min dopo lo spruzzo), su abiti, zanzariere, tende e sacchi a pelo. È inodore, non macchia, è resistente alla luce, al calore, fino a 20 lavaggi e per oltre 6 mesi. Verso le zecche è più attivo del DEET.  Repellenti cutanei: i più efficaci e duraturi sono quelli a base didietilmeta-toluamide, o DEET Autan (colore giallo), Azolin, Repell. Il DEET (Diethyltolulamide) respinge una gran varietà di zanzare, larve di acari, zecche, pulci e mosche ma non vespe e api (The Med. Letter 1399; 2012). Concentrazioni >50% non danno protezioni migliori (The Med. Letter 1399; 2012), né sono raccomandati (Stanczyk, BMJ 350, h99; 2015). Applicare il repellente in modo uniforme su tutta la Aspetti Clinici 61.1.2 pelle esposta tranne il viso, in particolare la mattina presto e la sera, ma anche durante il giorno se sono presenti le zanzare. Il prodotto viene assorbito per il 10‑15% e sono state riferite reazioni locali e generali, specie dopo somministrazioni abbondanti e ripetute, che vanno comunque effettuate ogni 6-8h (Stanczyk, BMJ 350, h99; 2015). Non applicare su ferite o pelle JAMA irritata. Può ridurre l’effetto dei protettivi solari va http://com4pub.com/ qr/?id=402 quindi applicato prima dei protettivi (Chary, Current

612

61. Infezioni da protozoi

Therapy 2010). È utilizzabile al 2° e 3° trimestre di gravidanza (The Med. Letter 1399; 2012), durante l’allattamento, e sui bambini con più di 2 mesi. Coprire accuratamente la pelle del bambino esposto, eccetto il viso e senza esagerare, assicurandosi di lavar via i residui del repellente prima di andare a dormire (Stanczyk, BMJ 350, h99; 2015). Può danneggiare la plastica della montatura degli occhiali e le fibre sintetiche (The Med. Letter 1399; 2012). Forme a lunga durata tipo Ultrathon non sono in commercio in Italia, proteggono per 6-12h (The Med. Letter 1399; 2012). Da poco disponibile la Picaridina (KBR 3023) o Icaridina spray o stick 10% Autan-Johnson (colore azzurro) family e al 20% Autan active che, a differenza del DEET, è inodore, non è untuosa, è meno irritante per la pelle e non danneggia la plastica o i tessuti (The Med. Letter 1399; 2012); è probabilmente destinata a sostituirlo. Efficacia fino a 8 ore. IR3535 disponibile in concentrazioni dal 7,5-20% in associazione ai filtri solari (The Med. Letter 1399; 2012). Si ricorda che il filtro solare dovrebbe essere applicato più spesso del repellente (The Med. Letter 1399; 2012). Sembrano più efficaci le concentrazioni 10% (The Med. Letter 1399; 2012). Olio di eucalipto, nella varietà di eucalipto “Eucalyptus citriodora”, contenente citriodiolo, protegge fino a 6h (The Med. Letter 1399; 2012) è sconsigliato nei <3aa (The Med. Letter 1399; 2012). Altri repellenti: l’olio di eucalipto come varietà comune di Eucalyptus globulus, durata fino a 4h, ma meno efficace rispetto all’altra varietà. Profilassi popolari ma inefficaci: profilassi omeopatica, lieviti, aglio, estratto di lievito di birra, vit B12, repellenti naturali come l’olio di Citronella (durata 30-60 min) con un’emivita troppo breve per essere raccomandato (The Med. Letter 1399; 2012), e non forniscono un’adeguata protezione contro la puntura e la malattia (Stanczyk, BMJ 350, h99; 2015).  Apparecchi a emissione di ultrasuoni, condizionatori d’aria, dispensatori elettrici di insetticidi e spirali di Piretro (zampironi) riducono il numero di zanzare in ambienti chiusi.  Impiegare zanzariere soprattutto se si dorme in stanze senza aria condizionata o zanzariere da letto, evitare di stare all’aria aperta all’alba o dopo il crepuscolo (quando le zanzare sono molto attive), coprire braccia e gambe con camicie di colore chiaro a maniche lunghe, pantaloni lunghi, calze e scarpe, evitare profumi e acqua di colonia, usare lenzuola pulite.

Profilassi farmacologica

Per il dettaglio sui farmaci vedi a seguire. Oltre alle sopracitate misure igieniche, fondamentali perché riducono il rischio del 97%, occorre praticare una profilassi farmacologica anche se non efficace al 100%. Meno del 20% dei viaggiatori che hanno contratto la malaria avevano fatto un’adeguata profilassi farmacologica. La profilassi è necessaria anche quando c’è stata una malaria in precedenza perché si potrebbe essere reinfettati. È la malaria che uccide non la profilassi farmacologica. Un vaccino è sotto studio (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). Sconsigliate strategie come non effettuare profilassi ma iniziare farmaci antimalarici in caso di febbre “Stand by treatment” (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). Nei bambini e in gravidanza, anche se si sconsigliano viaggi in zone a rischio (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008), possono essere impiegati con sicurezza Clorochina, Meflochina (2°-3° trimestre) e Proguanil; controindicati Malorone, Primachina, Tetracicline < 9 anni e Meflochina < 5 Kg. La maggior parte dei farmaci possono passare nel latte materno, ma la quantità che passa non protegge (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). 

Aree Clorochino-sensibili

Di prima scelta sono 300 mg di Clorochina alla settimana (< 50 Kg di peso: 5 mg/Kg/sett ) (Gibbs, current therapy 2018). Alcuni consigliano dosaggi doppi per le prime 3‑4 settimane, per avere maggiori concen-

61. Infezioni da protozoi

613

trazioni ematiche. La profilassi va iniziata una‑due Tab. 61.1.1 Tabella settimane prima della partenza, continuata per tutto della profilassi della malaria nel mondo il soggiorno e fino a 4 settimane dopo il ritorno dalle paese per paese zone endemiche, perché l’azione è principalmente sulle forme eritrocitarie che possono emergere 2‑4 settimane dopo la puntura. Per ridurre gli effetti collaterali la dose settimanale può essere somministrata in 2 dosi. La Clorochina è impiegabile anche in gravidanza e nei bambini 5 mg/Kg/sett fino a JAMA massimo 300 mg. Può essere impiegata per periodi http://com4pub.com/ fino a 5 anni. Impiegabile anche l’idrossiclorochina qr/?id=1029 solfato 400 di sale/sett 6,5 mg/Kg di sale/sett (Chary, Current Therapy 2010). Nei pazienti che non tollerano la Clorochina si può impiegare la Meflochina Lariam (secondo alcuni anche di prima scelta) (vedi sotto) o il Malarone o la Doxiciclina. Non indicati l’Alofrantina per l’irregolare assorbimento, il Fansidar per le reazioni anche mortali, l’Amodiachina per la tossicità midollare ed epatica, la Pirimetamina per la resistenza diffusa sia a phalciparum che vivax, l’Artemesina e derivati per la breve emivita, il Proguanil per l’elevata incidenza di fallimenti in monoterapia e la Chinina per la tossicità. 

Aree Meflochina-resistenti



Aree Clorochino-resistenti

Sono indicate la Doxiciclina o l’Atovaquone/Proguanil e in casi selezionati la Primachina (Chary, Current Therapy 2010). 1) Atovaquone-Proguanil Malarone. Dose 1 cpr/die ai pasti, iniziando 1 o 2 giorni prima fino a 7 giorni dopo il ritorno (Gibbs, current therapy 2018), il soggiorno non dovrebbe durare più di 28 gg. Per i residenti nelle aree endemiche (soggetti semi-immuni), la sicurezza e l’efficacia del Malarone sono state dimostrate fino a 12 settimane. È efficace quanto la Meflochina ma è più tollerato (The Med. Letter 1223; 2006). 2) Meflochina Lariam, efficace in oltre il 90% dei casi: 250 mg (1 cpr)/sett cominciando una settimana prima, anche se alcuni consigliano 3 sett per verificare gli effetti collaterali e fino a 4 settimane dopo il ritorno (Gibbs, current therapy 2018). Abitualmente vengono fatti trattamenti non superiori a un anno (vedi sopra). 3) Doxiciclina Bassado 100 mg/die nei bambini, in casi selezionati, 2 mg/Kg/die iniziando 2 gg prima e continuando fino a 4 settimane dopo (Gibbs, current therapy 2018). Utili nei casi nei quali non sono impiegabili i farmaci sopracitati. Provoca disturbi intestinali e fotosensibilizzazioni, sono controindicate < 8 anni e in gravidanza (Gibbs, current therapy 2018). È la soluzione più economica (Chary, Current Therapy 2010). 4) Proguanile 200 mg/die (bambini 3 mg/Kg) + dose settimanale di Clorochina da 1-2 gg prima fino a 4 settimane dopo (Patel, Current Therapy 2005). Schema sicuro in gravidanza e nei bambini < 1 anno ma meno efficace. Può essere impiegata per periodi fino a 5 anni. 5) Primachina 30 mg base (bambini 0,6 mg/Kg)/die iniziando 1-2 gg prima della partenza per l’area endemica fino a 7 gg dopo il ritorno (Chary, Current Therapy 2010). Raramente impiegata e da riservare a quei pazienti che non tollerano altri farmaci (Chary, Current Therapy 2010). Utile nella profilassi terminale (vedi sotto).  Schizonticidi

Farmaci antimalarici

tissutali primari distruggono gli schizonti nella fase pre‑eritrocitaria, es Primachina. Sono utili per prevenire le recidive, in particolare da vivax e ovale (Arguin, Current Therapy 2009).  Schizonticidi ematici distruggono gli schizonti e merozoiti all’interno

614

61. Infezioni da protozoi

degli eritrociti, es Chinina, Chinidina, Clorochina, Amodiachina, Alofrantina, Meflochina, Artemisina, Pirimetamina e Proguanile. Importanti nel trattamento acuto.  Gametocidi non agiscono sulla risposta del paziente ma prevengono l’infezione delle zanzare distruggendo i gametociti del sangue, es Primachina, Artemisina, Clorochina.  Sporontocidi venendo ingeriti con il sangue dell’ospite umano prevengono la sporogonia e la moltiplicazione del parassita nelle zanzare, es Pirimetamina, Proguanile.  Ipnociti solo la Primachina agisce sugli Ipnozoiti è quindi utile nella profilassi terminale (vedi sotto). La Clorochina e l’Amodiachina sono efficaci nei confronti delle forme eritrocitarie di tutti i 4 tipi. Inibiscono la metabolizzazione dell’emoglobina da parte dei parassiti. Non agiscono contro le forme esoeritrocitarie. I ceppi di Plasmodium phalciparum oggi sono perlopiù resistenti alla clorochina e sono da trattare con farmaci alternativi (vedi sotto): 1) Primachina cpr 75 mg (45 mg di sostanza base) (galenico). Schizonticida e Gametocita. La sua efficacia in profilassi è dell’85-95% ma è diventato recentemente di seconda scelta (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). Indicato nella profilassi terminale, ovvero al ritorno, in soggetti ad alto rischio, come quelli esposti per lunghi periodi (> 1 mese) o lunghi soggiorni in zone endemiche per P. vivax e P. ovale o che non hanno preso regolarmente la profilassi (Gibbs, Current Therapy 2018). Al rientro dalle zone a rischio va preso per 14 gg alle dosi di sostanza-base di 30 mg/die ai pasti (Chary, Current Therapy 2010), bambini 0,6 mg/Kg/die. È infatti l’unico attivo verso le forme epatiche di Plasmodium vivax e ovale, quelle che di solito causano le recidive (Chary, Current Therapy 2010). Presenta un assorbimento intestinale quasi completo, non ha azione sugli eritrociti (vedi sopra) perciò va associato a farmaci attivi a livello ematico. È uno dei farmaci più efficaci per prevenire le recidive e ottenere guarigioni radicali. Effetti collaterali (generalmente ben tollerato): idiosincrasia, emolisi, nausea, cefalea, disturbi dell’accomodazione visiva, prurito, crampi addominali, aumento della metaglobina (Arguin, Current Therapy 2009). Precauzioni o controindicazioni: nei soggetti con artrite reumatoide o deficit della G-6P-deidrogenasi (prima di iniziare andrebbero sempre controllati i livelli di G6PD per il pericolo di emolisi) (Gibbs, Current Therapy 2018). Controindicato in gravidanza, allattamento e in caso di malattie autoimmuni (Chary, Current Therapy 2010). Non va associato a farmaci mielotossici e alla Chinina. 2) Tafenochina Etaquine Tab. 61.1.2 Dosaggio pediatrico (non in commercio in Italia) del Malarone in Profilassi è un nuovo farmaco analogo (Chary, Current Therapy 2010) alla Primachina, ma più potente, meno tossico e con più 5-8 Kg 1/2 cpr pediatrica lenta eliminazione, richiede 9-10 Kg 3/4 cpr pediatrica una sola somministrazione 11-20 Kg 1 cpr pediatrica 21-30 Kg alla settimana oppure mensi2 cpr pediatriche 31-40 Kg 3 cpr pediatriche le ed è tollerato da chi ha un ≥ 41 Kg 1 cpr adulti deficit G6PD (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). NB < 10 Kg utilizzare solo in casi selezionati 3) Chinina solfato cpr 250 mg (galenico). Aree di resistenza: Sud-Est Asiatico. Per la tossicità il suo impiego è limitato ai casi di Plasmodium phalciparum resistenti alla clorochina. 121 mg di sale equivalgono a 100 mg di sostanza base. Buon assorbimento orale, da somministrare ai pasti o subito dopo perché irritante. La via ev è da riservare ai casi più gravi (vomito, coma). Dose per os 650 mg di sale/8h (bambini 10 mg/Kg/8h) per 3-7 gg. Per ev 20 mg/Kg in 4h seguiti da 10 mg/Kg/8h fino a sfebbramento. Controindicazioni: ipersensi-

61. Infezioni da protozoi

615

bilità, deficit G‑6P‑deiTab. 61.1.3 Dosaggio pediatrico drogenasi, gravidanza. della Meflochina in profilassi Controlla efficace(Chary , Current Therapy 2010) mente l’attacco acuto 5 mg/Kg/sett ma non è in grado di ≤ 5 Kg off label 5 mg/Kg/sett debellare l’infezione, ≤ 9 Kg 1/4 cpr/sett per cui viene associa- 11-19 Kg Kg 1/2 cpr/sett to alla Pirimetamina, 20-30 31-45 Kg 3/4 cpr/sett Sulfadoxina o Doxici- ≥ 46 Kg 1 cpr/sett clina o Clindamicina (Arguin, Current Therapy 2009). Non utile nella profilassi. Effetti collaterali: sapore sgradevole, cinconismo (tinniti, lieve sordità, nausea, vertigini, vomito, disforia), alterazioni ematologiche (anemia emolitica, trombocitopenie), broncospasmo, febbre, cefalea, e per ev ipoglicemia (frequente), confusione mentale fino al coma, ipotensione e aritmie con allungamento del QT. La probabilità di effetti collaterali aumenta con l’aumentare della durata della terapia (Arguin, Current Therapy 2009) 4) Alcaloidi della Cinchona. Sono molto efficaci e attivi sulla fase ematica di tutte le forme:  Chinidina gluconato. Isomero della Chinina da impiegare nelle forme più gravi, è efficace quanto la Chinina, ha una buona tollerabilità, ma ha effetti a livello cardiaco (vedi cap 12). Dose 10 mg di sale/Kg in 1-2h e quindi 0,02 mg/Kg/min per ≥ 24h o finché è possibile passare per os o finché la densità del parassita è < 1% (Arguin, Current Therapy 2009). La dose di carico può essere evitata in caso di precedente trattamento con Meflochina (< 12h) o Chinino (< 48h) (Arguin, Current Therapy 2009). Rischio di ipoglicemia, per liberazione di insulina, specie nelle prime 24h dall’inizio della terapia.  Clorochina fosfato Clorochina cpr 250 mg (150 mg di sostanza base) e Idrossiclorochina solfato. Schizonticida rapido della fase ematica. Attivo quanto la Chinina, ma più sicuro e semplice da usare. Per ridurre gli effetti collaterali può essere somministrato in più dosi o assieme al cibo. La Clorochina solfato è approvata solo per il trattamento mentre la clorochina fosfato anche per la prevenzione (Arguin, Current Therapy 2009). È il farmaco di scelta nel Plasmodium vivax, ovale, malariae e nel Plasmodium phalciparum sensibile perché ha buona tollerabilità, è il più efficace ed è economico, ha un assorbimento intestinale rapido (1‑2h) e completo. Non agendo a livello epatico non previene le recidive, va per questo associato alla Primachina. La somministrazione dopo i pasti può ridurre gli effetti collaterali (presenti nel 25% dei casi): cefalea, prurito (specie nei neri), anoressia, cefalea, visioni colorate, orticaria, disturbi intestinali e molto raramente psicosi e convulsioni (Arguin, Current Therapy 2009). Controindicazioni: epilessia. Cautela negli epatopatici e alcolisti.Terapie protratte possono determinare tossicità oculare (la neurite ottica è oggi rara con i dosaggi impiegati) e midollare, può aggravare la psoriasi (Gibbs, current therapy 2018). Consigliato uno screening oftalmologico dopo 5 anni (Arguin, Current Therapy 2009). Dosaggio nei bambini 10 mg/Kg seguiti da 5 mg/Kg dopo 6‑24‑48h (Gibbs, current therapy 2018). Negli adulti 600 mg seguite da 300 mg dopo 6‑24‑48h (Gibbs, current therapy 2018). Dosaggio in profilassi 2 cpr/sett (bambini 5 mg/Kg/sett). Non associare antiacidi per non interferire con l’assorbimento. Non è controindicato in gravidanza e in bambini (Gibbs, current therapy 2018). Nei casi gravi, con vomito o diarrea, che richiedono terapia parenterale la Chinina, la Chinidina e i derivati dell’Artemisina sono preferiti, ma, se non disponibili, si può impiegare la Clorochina ev alle dosi di 20 mg/Kg da infondere in 2-4h seguiti da 10 mg/ Kg/8h per 3 volte. Rischio di ipotensione e blocco A-V. Se non è possibile ev si somministri sc o im. L’overdose può provocare arresto cardiaco e insufficienza respiratoria entro 1-3h, dosaggi > 2,5-3 g negli adulti e >30-50 mg/

616

61. Infezioni da protozoi

Kg nei bambini possono essere fatali (Arguin, Current Therapy 2009). Ha proprietà immunosoppressive, può interferire con il vaccino della Rabbia ma non con quello della febbre gialla. 5) Amodiachina. Gli effetti collaterali sono simili al precedente, ma per l’alto rischio di agranulocitosi non è più raccomandato. 6) Meflochina Lariam cps 250 mg. Farmaco usato per la profilassi e con successo in terapia, in unica dose, su tutti i tipi di Plasmodium, anche Clorochinoresistenti, in fase ematica (Gibbs, current therapy 2018). Non è attivo sui gametociti o nella fase epatica del vivax o dell’ovale. È ben tollerato in caso di insufficienza renale acuta, ittero, deficit della Glucosio 6‑P deidrogenasi e Talassemia. Per l’altissima frequenza di guarigione nei casi clorochinoresistenti rappresenta uno dei maggiori progressi del dopoguerra nella terapia antimalarica. Per ridurre il rischio di resistenza (segnalate in ThaiCambogia, in Thai-Burma e in Africa tropicale) si consiglia, in terapia, l’associazione con Pirimetamina, Sulfadoxina e Artesumate. Ha una lunga emivita, 17 gg. Effetti collaterali lievi, fugaci e simili alla Clorochina: nausea, vomito, cefalea, diarrea, disturbi del sonno, sogni vividi, ansia, convulsioni, psicosi in un caso su 15.000 in profilassi e uno su 100 in terapia, vertigini, bradicardia. Non è consigliato al personale degli aerei, a chi ha avuto turbe psichiatriche, epilessia o convulsioni o disturbi cardiaci di conduzione e nei bambini < 15 Kg (Gibbs, current therapy 2018). Sconsigliata l’associazione con Digitale, β bloccanti, Chinidina. L’Alofrantina, Chinina, Tetracicline e Ampicillina ne aumentano le concentrazioni ematiche con rischio di allungamento del QT. Va preso con un bicchiere d’acqua e non a stomaco vuoto. È controversa la sicurezza in gravidanza; secondo alcuni è sicuro al 2° e 3° trimestre di gravidanza e forse anche nel 1° (Arguin, Current Therapy 2009), altri ne sconsigliano l’assunzione negli ultimi tre mesi prima del concepimento. Non associare alla Chinina, Chinidina, Clorochina o Alofrantina o far precedere di almeno 12h. Per gli effetti collaterali neurologici nella terapia dei casi non complicati è di seconda scelta (Gibbs, current therapy 2018). Dose, in terapia, in mg di sale: bambini 15 mg/Kg per os, seguiti da 10 mg/Kg dopo 6 e 12h, adulti 750 mg+500 mg dopo 6-12h (Arguin, Current Therapy 2009). Indicato nei casi lievi o moderati, nei casi più gravi si preferisce ricorrere ad altri farmaci. Nelle profilassi, 250 mg/settimana è di prima scelta, iniziando una settimana prima della partenza fino a 4 settimane dopo il ritorno (Gibbs, current therapy 2018). Dosaggio bambini: < 15 Kg 5 mg/Kg/sett, 15-19 Kg 1/4 di cpr/sett, 20-30 Kg 1/2 cpr/sett, 31-45 Kg 3/4 di cpr/sett, > 45 Kg 1 cpr/ sett. Dato che la maggior parte delle reazioni (75%) si verifica entro la terza settimana alcuni consigliano, nel caso del primo trattamento, di iniziare 3 settimane prima della partenza. Abitualmente non viene continuata per più di un anno; per periodi lunghi sono richiesti controlli epatici e oftalmologici. 7) Proguanile Paludrine cps 100 mg. Inibitore dell’enzima diidrofolatoreduttasi, agisce a livello della fase epatica dell’infezione. È particolarmente utile in profilassi, specialmente in gravidanza e nei bambini, dove non possono essere impiegate le Tetracicline e la Meflochina in associazione alla Clorochina, ma, anche in questo caso, le resistenze rappresentano un grosso problema. Non viene impiegato da solo ma in associazione con l’Atovaquone o Clorochina. È tra gli antimalarici più tollerabili (come controindicazioni ha solo l’insufficienza epatica e renale) ma ha lo svantaggio di dover essere somministrato ogni giorno, 200 mg, di sviluppare rapidamente resistenze e di essere meno efficace della Meflochina. Controindicato in caso di insufficienza renale data l’eliminazione renale. Effetti collaterali: ulcere del cavo orale, disturbi intestinali, cefalea, alopecia e anemia megaloblastica nei nefropatici. 8) Atovaquone Wellvone scir 750 mg/5 mL (vedi cap 64 par 13) schizonticida sia in fase eritrocitaria che esoeritrocitaria, sicuro ed efficace anche se non è sufficiente nel prevenire recidive di vivax e ovale (Arguin, Current

61. Infezioni da protozoi

617

Therapy 2009). Depolarizza i mitocondri dei parassiti e ne inibisce il trasporto elettronico. Dose in terapia 1 g/6h per 3 gg. Impiegabile durante il 2° e 3° mese di gravidanza. Da solo presenta un 30% di fallimenti, viene quindi associato abitualmente al Proguanile Malarone cpr Atovaquone 250 mg + Proguanil 100 mg (cpr bambini 62,5 mg + 25 mg non in commercio in Italia). Dosaggio in terapia: 4 cpr/die in 1 o 2 somministrazioni per 3 gg (Gibbs, current therapy 2018). L’associazione è ben tollerata ed efficace nel 98% in profilassi contro il phalciparum e 84% contro il vivax, mentre in terapia nei casi non complicati è efficace nell’87-100% dei casi. Tab. 61.1.4 Dosaggio pediatrico del Malarone Effetti collaterali: diarrea, ulcere (Arguin, Current Therapy 2009) del cavo orale, nausea, rash, ver2 cpr pediatriche/die x 3gg tigini, convulsioni, cefalea, do- 5-8 Kg 3 cpr pediatriche/die x 3gg lori addominali e aumento delle 9-10 Kg 1 cpr adulti/die x 3gg transaminasi ed è stato associato 11-20 Kg 2 cpr adulti/die x 3gg alla sindrome di Stevens-John- 21-30 Kg 31-40 Kg 3 cpr adulti/die x 3gg son (Chary, Current Therapy ≥ 41 Kg 4 cpr adulti/die x 3gg 2010). È più tollerato della Clorochina, provoca minori effetti collaterali psichiatrici della Meflochina ma è più costoso. La somministrazione ai pasti ne aumenta l’assorbimento e ne riduce gli effetti collaterali. Può essere associato anche alle Tetracicline mentre la Metoclopramide e la Rifampicina ne riducono del 40-50% le concentrazioni ematiche, opportuno quindi evitarne l’associazione. Controindicazioni: bambini < 11 Kg per profilassi e < 5 Kg per la terapia, gravidanza, allattamento e insufficienza renale (Gibbs, current therapy 2018). 9) Alofrantina Halfan cpr 500 mg (non in commercio in Italia). Schizonticida verso tutti i quattro i tipi di malaria, ma non è attivo sulla fase epatica o sui gametociti. In terapia viene impiegato per os, lontano dai pasti, in tre dosi di 500 mg (bambini 8 mg/Kg), distanziate di 6h, da ripetere dopo 1 settimana. Somministrare 1h prima o 3h dopo i pasti dato che i grassi ne riducono l’assorbimento. La febbre scompare in 48h e la depurazione dei parassiti richiede 50‑60h. È uno dei più recenti, ma sono già state segnalate resistenze. Effetti collaterali: aumento delle transaminasi, disturbi intestinali, anemia emolitica, tosse, prurito, cardiotossicità con allungamento del QT e fibrillazioni ventricolari. Controindicato in gravidanza e in caso di disturbi della conduzione cardiaca, bambini, allattamento e uso di Meflochina in profilassi perché c’è resistenza crociata. Non raccomandato nei casi più impegnati e nelle profilassi, anche per l’incostante assorbimento. 10) Pirimetamina cpr 25 mg (galenico). Per os viene assorbito lentamente ma completamente. È efficace contro tutti i tipi eritrocitari di malaria ma lentamente, quindi non è indicato nell’attacco acuto ma nella profilassi se non c’è resistenza. Il suo impiego è oggi ridotto. Inibisce la sintesi del DNA del protozoo. Impiegato anche nella terapia della Toxoplasmosi (vedi par 4). 11) Fansidar (Pirimetamina 25 mg + Sulfadossina 500 mg) cps (non in commercio in Italia). Determina un blocco sequenziale del metabolismo dei folati. Molto efficace in caso di Plasmodium phalciparum clorochinoresistente ma, per gli effetti collaterali e resistenze, non viene più consigliato nella profilassi e anche in terapia è di seconda scelta. Effetti collaterali: reazioni allergiche anche gravi (1/10‑25.000 mortali) sindrome di Stevens Johnson, dermatite esfoliativa, reazioni tipo malattia da siero, epatite, anemia da deficit di folati, nefrotossicità e disturbi del SNC. Controindicato in gravidanza e in caso di insufficienza renale. In Italia disponibile il Metakelfin cpr (Sulfametopirazina 500 mg + Pirimetamina 25 mg). 12) Maloprim cpr (Pirimetamina 12,5 mg + Dapsone 100 mg) (non in commercio in Italia). L’efficacia è simile a quella del Fansidar. È poco raccomandato e può dare agranulocitosi.

618

61. Infezioni da protozoi

13) Doxiciclina (vedi cap 19 par 9). Ha un’azione schizonticida ematica molto lenta su tutte le quattro forme. Può essere impiegata, in caso di brevi soggiorni, contro il Plasmodium falciparum, ma richiede una somministrazione quotidiana e presenta il pericolo di candidosi vaginale, di fotosensibilizzazione, associare quindi protettori solari (Gibbs, Current Therapy 2018). Il latte ne riduce l’assorbimento. Indicata nei pazienti che non tollerano la Meflochina o il Malarone. Controindicata in età < 8 aa. Doxiciclina: 100 mg/12h, bambini 2,2 mg/Kg/12h per 7 gg (Gibbs, Current Therapy 2018). 14) Derivati dell’Artemisina. L’Artemisina o Qinghaosu, derivato da un’erba medica, l’Artemisia annua, impiegata in Cina come antipiretico da 2.000 anni è stata riscoperta negli anni ’70. Data la breve emivita non è impiegabile in profilassi ma solo in terapia e nei casi resistenti (The Med. Letter 1321; 2009). Gametocita e Schizonticida ematico è attivo su tutti i tipi di malaria ma non nella fase epatica (Arguin, Current Therapy 2009). È embriotossico e neurotossico. È insolubile e somministrabile solo per os. Disponibili due derivati (Artemetere e Artesunato) che sono tra gli antimalarici più rapidi e hanno un’efficacia comparabile. Non offrono vantaggi rispetto alla Chinina in termini di efficacia ma, a differenza della Chinina, non provocano ipoglicemia, possono essere impiegati in caso di resistenze ma sono più costosi. Da soli richiedono una terapia di 7 gg, che può essere anche di soli 3 gg se associati, riducendo anche eventuali resistenze (Gibbs, Current Therapy 2018). Di solito vengono associati alla Meflochina, all’Artesunato, alla Lumefantrina o all’Artemetere. Effetti collaterali (abitualmente ben tollerati): cefalea, disturbi gastrointestinali, prurito, febbre, palpitazioni, vertigini, alterazioni dell’udito, disturbi del sonno e allungamento del QT. Controindicato in gravidanza specie nel primo trimestre. Per evitare recidive spesso vengono somministrati, dopo il trattamento iniziale con Artemisina, farmaci tipo Alofrantina o Tetracicline.  Artemetere: liposolubile e somministrabile per os, im e rettale. Dosaggio im alle dosi di 3,2 mg/Kg seguiti da 1,6 mg/Kg/die per 5-7 gg. Molto efficace l’associazione in cpr da 20 mg con la Lumefrantina 120 mg Riamet (non in commercio in Italia) da somministrare alle dosi di 4 cpr da ripetere dopo 8h e quindi ogni 12h per ulteriori 4 somministrazioni (The Med. Letter 1321; 2009). Efficace nel 98% dei casi. Non associare Chinina o Alofrantina o a farmaci che allungano il QT e o a substrati del CYP2D6. Deve essere somministrata con cibi grassi perché lipofila (The Med. Letter 1321; 2009).  Artesunato: idrosolubile, somministrabile per os, ev, im o per via rettale. Dosaggio 2,4 mg/Kg im o ev seguiti da metà dose dopo 12 e 24h e quindi ogni giorno per 7 gg. Alle dosi di 4 mg/Kg/die per 3 gg, aggiunto, nei casi gravi, alla meflochina riduce gli insuccessi, le recidive e il numero di portatori. Per via rettale è efficace quanto l’Artemetere e la Chinina ma è più rapido anche se più costoso. Per la facile somministrazione e le minori complicanze è utile soprattutto nei bambini se la terapia definitiva non è disponibile in tempi brevi.  Deoxoartemisina: è uno dei derivati semisintetici sotto studio che sarebbero ancora più efficaci. 15) Promettenti:  La Norfloxacina e la Ciprofloxacina sarebbero efficaci, ma hanno un’alta percentuale di recidive, quindi non utili in profilassi. Forse più in vitro che in vivo.  Azitromicina Zitromax in profilassi per l’efficacia, la lunga emivita e la tollerabilità.  Clindamicina Dalacin-C attiva su tutte 4 le forme di schizonticidi in fase ematica. Associata alla Chinina è stata impiegata nel phalciparum clorochina-resistente. Dose: 7 mg/Kg/8h per 7 gg per os o 10 mg/Kg + 5 mg/Kg/8h ev (Gibbs, Current Therapy 2018).

61. Infezioni da protozoi

Terapia antiprotozoaria

619

La comparsa di resistenza richiede l’impiego di nuovi farmaci e di nuove associazioni. Per una terapia efficace si deve stabilire la specie di plasmodio e di parassitemia. La Clorochina rimane la terapia di scelta per la terapia delle forme da p. vivax, ovale e malariae (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). Se si tratta del P. phalciparum o di infezione mista o nei casi in cui non si possa determinare si deve ricorrere subito all’ospedalizzazione e a un attento monitoraggio, perché l’infezione da phalciparum può avere una rapida progressione fino alla morte (Gibbs, Current Therapy 2018). Quando la via orale ed endovenosa non siano un’opzione, la somministrazione rettale di Artesunato può salvare la vita (Crawley, Lancet 375, 1468; 2010). Segnalazioni recenti indicano come anche il vivax e talora anche l’ovale e il malariae possano dare forme più severe di quanto ritenuto in passato e il termine “benigna” può essere fuorviante. In ogni caso, l’ospedalizzazione, per i pazienti affetti da malaria non phalciparum, è necessaria solo quando vi siano indicazioni di malattia severa o non siano in grado di assumere terapia orale (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). L’ospedalizzazione può essere necessaria anche quando raggiungere un centro adeguato richiede molte ore, come in alcune aree sottosviluppate. Tutti i pazienti dovrebbero controllare, tramite prelievi, dopo 12-24h, l’eventuale risposta alla terapia (Arguin, Current Therapy 2009). Abitualmente migliora il quadro clinico in 24-48h e il paziente diviene afebbrile mentre la parassitemia si riduce del 75% (nelle prime 6-12h si può verificare un aumento); se non si ottengono questi risultati sospettare una resistenza al trattamento (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). La maggiore difficoltà nel trattamento della malaria da vivax o ovale è la possibilità di più recidive dopo episodio iniziale, spesso dopo un anno dall’infezione iniziale. La terapia con Clorochina o la terapia combinata con Artemisina è efficace nella infezione iniziale ma non agisce sugli ipnozoiti nel fegato, responsabili delle recidive. In questo caso, la Primaquina (30 mg/die in caso di vivax e 15 mg per l’ovale, per un totale di 14 giorni) è l’unico farmaco attualmente registrato in grado di agire sugli ipnozoiti e prevenire o ridurre il rischio di recidive (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). Tuttavia tale farmaco presenta un elevato numero di resistenza, per cui sono necessari dosaggi maggiori e può indurre emolisi nei pazienti con deficit di glucosio-6 fosfato-deidrogenasi (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). 1) Tutte le forme eccetto falcipare e vivax clorochino-resistenti: La Clorochina 4 cpr (600 mg) + 2 cpr (300 mg) dopo 6‑24‑48h è sufficiente per una cura radicale e per la prevenzione delle ricadute, distruggendo sia le forme tissutali che eritrocitarie (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). In caso di coma si può ricorrere alla somministrazione ev o alla Chinidina (vedi sopra). È necessario associare un trattamento con Doxiciclina 200 mg/die per 7 gg. Nelle forme più gravi di P. phalciparum (percentuale di eritrociti parassitati > 5‑10%) si impieghi la Clorochina 5‑10 mg/Kg in 4h ev (se extra‑africana Chinina 20 mg/Kg in 4h ev) ripetibile ogni 8h, finché è possibile la somministrazione per os. La Clorochina è utile nell’America centro-occidentale, nel canale di Panama, in Messico e in Medio-oriente sebbene recenti lavori non ne consigliano l’utilizzo per via della crescente resistenza (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). 2) Plasmodium phalciparum clorochino-resistente: Dovrebbe essere sempre trattato con una combinazione di almeno 2 farmaci. Le scelte più comuni sono la terapia combinata con Artemisina, l’associazione di Chinino con altro farmaco e Atovaquone-Proguanile (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013).  Chinina solfato 650 mg/8h per os (bambini 10 mg/Kg/8h) per 3 gg o per 7 gg se Sud-Est Asiatico o Oceania (Gibbs, Current Therapy 2018). È il più usato perché economico. Nel caso venisse impiegato per ev, vista la possibilità di aritmie, le dosi saranno 20 mg/Kg in 4h seguiti da 10 mg /Kg/8h,

620

61. Infezioni da protozoi

monitorizzando l’ECG, passando per os quando possibile e con parassitemia < 1%. Utili frequenti controlli della glicemia in relazione al possibile rischio di ipoglicemia (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). Associare Doxiciclina 200 mg seguiti da 100 mg/die per 7 gg o Clindamicina 900 mg (bambini 10 mg / Kg)/8h per 5 gg o Fansidar 3 cpr in unica dose nell’ultimo giorno di Chinina.  Malarone (vedi sopra) Atovaquone (15-20 mg/Kg/die) + Proguanile (6-8 mg/Kg/die) adulti 4 cps/die per 3 gg. Non è necessario associare un trattamento con Doxiciclina.  Impiegabile anche la Chinidina gluconato ev 10 mg/Kg in 1h seguiti da 0,02 mg/Kg/min per 3 gg finché non è possibile passare alla via orale o la parassitemia è < 1%. È più cardiotossica della Chinina ma questo di solito non rappresenta un problema. Se dopo 4‑8h non c’è caduta del 75% nella conta dei parassiti è consigliabile cambiare terapia. Va sempre associata Doxiciclina 200 mg /die per 7 gg o Fansidar o Clindamicina.  Artemetere 3,2 mg/Kg im seguiti da 1,6 mg/Kg/die per 5-7 gg o l’Artemisina in associazione con Lumefrantina Riamet (vedi sopra). Azione più rapida della Chinina e Chinidina, particolarmente utile in caso di parassitemia molto elevata, può essere impiegato anche in associazione con la Meflochina.  Meflochina Lariam 750 mg seguiti da 500 mg a distanza di 6‑8h (Gibbs, Current Therapy 2018) (es 3 cpr + 2 cpr) o 1250 in unica dose (5 cpr). Con tale trattamento si ottiene la guarigione nel 96% dei casi e si hanno meno resistenze. Sconsigliato a chi ha disturbi psichiatrici o si è infettato nel SudEst Asiatico per alta probabilità di resistenze. Non è necessario associare un trattamento con Doxiciclina.  Alofrantina Halfan 500 mg (8 mg/Kg)/6h per 3 dosi da ripetere dopo una settimana. Da non impiegare in pazienti che erano in profilassi con la Meflochina (vedi sopra).  Clindamicina Dalacin-C 900 mg/8h per 7 gg.  Clorproguanil 2 mg/Kg/die + Dapsone 2,5 mg/Kg/die per 3 gg consecutivi. Viene impiegato nei bambini in unica somministrazione, è più efficace dell’associazione Pirimetamina 1,25 mg/Kg + Sulfadiazina 25 mg/ Kg (che era di prima scelta, nei casi non complicati, perché economica). 3) Plasmodium phalciparum multi-resistente  Artemetere (tre volte più costoso della Chinina) 4 mg/Kg/die per 5-7 gg è efficace quanto la Chinina o l’Artesunato per via rettale. Può essere associato al Malarone (2 cpr/12h per 3 gg) o alle Tetracicline (Doxiciclina 100 mg/12h per 7 gg) o Meflochina (750 mg seguiti da 500 mg) (preferibile in Tailandia) o Lumefrantina (vedi sopra). Quest’ultima associazione è ben tollerata anche se può provocare lesioni permanenti all’udito. È costosa ma, a differenza dell’Alofrantina, non è cardiotossica. Il cibo, come per l’Alofrantina, ne aumenta l’assorbimento.  In alternativa si impiegherà l’Artesunato 4 mg/Kg/ die per 3 gg im o ev associata alla Meflochina 1250 mg una tantum o al Clorproguanil. L’Artesunato per via rettale alle dosi di 10 mg/Kg è utile nel trattamento iniziale, nel paziente grave che non può prendere la terapia per os (es a causa del vomito) o se la via parenterale non è disponibile. 4) Plasmodium vivax clorochino-resistente: Meflochina 750 mg + 500 mg dopo 12h o Alofrantina 500 mg/6h per 3 dosi o Chinina 650 mg/8h per 3-7 gg + Doxiciclina 100 mh/12h per 7 gg o in alternativa Clorochina 25 mg/Kg in 3 dosi in 48h associate a Primachina 2,5 mg/Kg in 3 dosi in 48h. La Primachina va associata, alle dosi di 15 mg/die per 14 gg, nelle forme esoeritrocitarie epatiche per prevenire le recidive e ottenere guarigioni radicali. Gravidanza e malaria congenita In Gravidanza la Clorochina, la Chinidina e la Clindamicina sono sicure, la Primachina è controindicata per il pericolo di emolisi, la Meflochina

621

61. Infezioni da protozoi

sembra sicura (soprattutto nel 2° e 3° trimestre) ma l’esperienza è limitata e l’Artemisina può essere impiegata solo nel 2°-3° trimestre. In caso di vivax clorochina resistente è utilizzabile Chinino per 7 gg e in caso di phalciparum clorochina resistente Chinino+Clindamicina (Arguin, Current Therapy 2009). Sconsigliato l’Atovaquone/Proguanil e le Tetracicline. La malaria congenita del neonato può essere trattata, alcuni Autori lo consigliano anche se risulta negativo lo striscio di sangue, evitando però farmaci dannosi per i bambini e quelli per lo stadio epatico perché non c’è una fase epatica nella malaria congenita (Arguin, Current Therapy 2009). Bambini: Chinino solfato + Clindamicina o Atovaquone-Proguanil da solo. La Meflochina come seconda scelta (Arguin, Current Therapy 2009).

Terapia sintomatica e delle complicanze

La complicanze sono in rapporto al tipo di plasmodium. Per il trattamento specifico vedi i relativi capitoli. Plasmodium phalciparum  cerebrali: convulsioni e coma  insufficienza renale acuta  anemia grave  edema polmonare non cardiaco  metaboliche: ipoglicemia e  diarrea acidosi  shock Plasmodium vivax ed ovale  anemia  rottura splenica Plasmodium malariae  glomerulonefrite da immunocomplessi Il trattamento sintomatico del vomito e della diarrea ecc è di fondamentale importanza. Molto importante, nei casi più impegnati, la terapia reidratante, fatta con cautela per il rischio di sovraccarico e/o edema polmonare. Il primo giorno sono abitualmente richiesti 3‑4 litri. Terapia di un’eventuale insufficienza renale acuta (vedi cap 53), polmone post‑traumatico (vedi cap 36 par 1), anemia (trasfusioni se l’ematocrito è < 20 o Hb < 7,5), trombocitopenia, ipoglicemia (8% degli adulti e 25% dei bambini) (vedi cap 67), convulsioni (20% degli adulti e 80% dei bambini) (Diazepam ev 0,15 mg/Kg p 0,5 mg/Kg rettali, vedi cap 76), febbre (vedi cap 2), alterazioni idro‑elettrolitiche (vedi cap 22), vomito (vedi cap 47 par 2), sepsi da Gram negativi (vedi cap 59 par 1), rotture spleniche, edema polmonare (vedi cap 27), CID (vedi cap 51). Nei casi più gravi è stata proposta, con lo scopo di mantenere la parassitemia < 2 %, l’exanguinotrasfusione, ripetuta 2 volte se la parassitemia > 5 %. L’attesa di una trasfusione può mettere a rischio la vita, soprattutto quando si tratta di bambini, in questi casi utili 20 mL/Kg di fisiologica o albumina (Crawley, Lancet 375, 1468; 2010). I Cortisonici sono dannosi, anche in caso di interessamento cerebrale, e non vanno più impiegati (Arguin, Current Therapy 2009); lo stesso vale per l’Eparina (visto che la CID è rara), l’Aspirina, il Fenobarbital e il Mannitolo. Strisci di sangue andranno fatti ogni 12h per verificare la risposta terapeutica (Arguin, Current Therapy 2009).

2. LEISHMANIOSI Ogni anno nel mondo si hanno 1,5 milioni di Leishmaniosi cutanea e 500.000 di viscerale. Viene trasmessa da pappataci tipo Sandfly. La Leishmaniosi cutanea è, dopo la Malaria e il Dengue, la malattia più frequente contratta dai viaggiatori. Per la prevenzione è opportuno indossare, specie al tramonto, pantaloni lunghi, magliette

Aspetti Clinici 61.2.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=403 WHO http://com4pub.com/qr/?id=404

622

61. Infezioni da protozoi

con maniche lunghe e impiegare repellenti tipo DEET (vedi par 1). Anche se le Sandflies sono in grado di attraversare le comuni zanzariere, il trattamento con Permetrina lo impedisce (vedi par 1). Vaccino con leishmanie attenuate, è disponibile in Francia e ne viene somministrata una dose da ripetere dopo 15 gg, 6 e 24 mesi. La terapia non è soddisfacente, è tossica, richiede lunghi cicli e frequenti ospedalizzazioni (Gradoni, Current Therapy 2018).  Amfotericina B Fungizone (vedi cap 60 par 2). Di scelta nelle forme muco‑cutanee avanzate dove gli antimoniali hanno un’elevata percentuale di insuccessi. Le tre formulazioni più recenti tipo quella liposomiale Ambisome (oggi di scelta) o complesso fosfolipidico Abelcet o colloidale Amphocil rappresentano uno dei maggiori progressi registrati negli ultimi anni nella terapia delle Leishmaniosi (Marty, Current Therapy 2010). Sono efficaci, ben tollerate, più costose ma permettono cicli più brevi. Dosaggio: Fungizone 0,75-1 mg/Kg/die ev per 15-20 gg o Ambisome 10 mg/Kg/die per 2gg oppure 3-5 mg/Kg/die per 5 gg consecutivi e quindi al 10° giorno per un totale di 18-20 mg/Kg. Efficaci in oltre il 95-100% dei casi, anche in quelli resistenti agli antimoniali, è di prima scelta anche nei pazienti HIV positivi e nelle aree in cui la resistenza agli antimoniali è > 10% .  Gli antimoniali pentavalenti sono stati i farmaci di prima scelta dal 1937 ma negli ultimi anni, sia per la comparsa di resistenze sia per gli effetti collaterali, si preferisce l’Amfotericina liposomiale, rimangono tuttavia di prima scelta nei Paesi in via di sviluppo per difficoltà economiche. Gli effetti collaterali consistono in rash cutanei, disturbi intestinali e febbre, cefalea, mialgie, letargia, anemia, aumento dell’amilasi e delle transaminasi, depressione midollare, epatosplenomegalia, depressione, prurito, aritmie, allungamento del QT (rari per trattamenti < 30 gg) e cambiamenti del tratto ST, aumento degli enzimi epatici. Non ci sono differenze tra i due farmaci per quanto riguarda l’efficacia e la tossicità, anche se mancano studi controllati, entrambi possono essere somministrati im (dolorosa) o ev lentamente, diluiti per rischio di flebiti. La febbre scompare abitualmente in pochi giorni mentre la splenomegalia richiede mesi. In caso di gravidanza è preferibile posticipare la terapia, che potrebbe essere rischiosa, dato che, fino a oggi, non è stata dimostrata trasmissione dell’infezione al feto. Si hanno resistenze nell’1% in Africa e 10% in India. Dosaggio 20 mg/Kg/die per 28 gg se viscerale, per 20 gg se cutanea, 40 mg/Kg/die in caso di recidive (Aoun, Current Therapy 2009). In caso sia usato per via intralesionale 2-10 infiltrazioni per 5-7 gg (Aoun, Current Therapy 2009).  Sodio Stibogluconato Sodio Stibogluconato f 100 mg/mL f im 33%. Dosaggio: 10‑20 mg/Kg/die per 28 gg ripetibile dopo 14 gg, alcuni non ritengono utile sospendere per 2 settimane perché aumenterebbero le recidive. La dose va diluita in 50 mL di glucosata 5% e somministrata in 10‑45 min in 2‑3 dosi/die. Molto impiegato negli USA, Asia, gran parte dell’Europa e nei Paesi africani di lingua inglese. I dosaggi più alti (20 mg/Kg/die) sono più efficaci e con uguali effetti collaterali. I trattamenti più lunghi sono più efficaci. Eliminazione renale. Ben tollerato.  Meglumina stibiato Glucantim f im 1,5 g. Dosaggio: 20 mg/Kg/die per 20-27 gg (Aoun, Current Therapy 2009).  Miltefosina Miltex (non in commercio in Italia). Primo farmaco antileishmania attivo per os, alle dosi di 2,5 mg/Kg/die per 21-28 gg è efficace nel 95% dei casi in pazienti > 2aa. Effetti collaterali prevalenti a livello intestinale: vomito (40%), diarrea (20%), aumento delle transaminasi, dell’azotemia e creatininemia. Per la lunga emivita 6-7 gg è da evitare in monoterapia per il rischio di resistenze e recidive. Sconsigliato in gravidanza perché teratogeno (Gradoni, Current Therapy 2018), attendere almeno 2 mesi dalla sospensione prima di avviare una gravidanza (Marty, Current Therapy 2010).

61. Infezioni da protozoi

623

Farmaci di seconda scelta:  Pentamidina f 200 mg (galenico) isetionato di pentamidina Pentacarinat. Impiegato alle dosi di 4 mg/Kg/die ev o im a giorni alterni per 6 sett. Efficace nelle forme cutanee resistenti ai precedenti. L’efficacia si è ridotta (70% dei casi), è costosa e gli effetti collaterali sono seri (diabete, ipoglicemia, ipotensione, trombocitopenia, epatotossicità, cardiotossicità e nefrotossicità) quindi oggi è meno impiegato.  Paromomicina o Aminosidina Humatin (vedi cap 19 par 10) per via parenterale 15 mg/Kg/die per 10 gg cura nel 79% dei casi ma presenta il rischio di nefro e ototossicità e tossicità sui nervi cranici. Utile e meglio tollerata nelle forme cutanee, l’applicazione topica biquotidiana per 15 gg e l’associazione con gli antimoniali.  Antimicotici (vedi cap 60 par 2). Ketoconazolo e Fluconazolo vengono utilizzati ma con risultati contraddittori e spesso dipendenti dalle specie, per la L. mexicana Ketoconazolo e per la L. Major Fluconazolo. Promettente la Sitamaquina per os analoga alla Primachina impiegata nella malaria.  Sotto studio l’Imiquimod (Aoun, Current Therapy 2009).

Leishmaniosi viscerale o Kala‑azar

Dovuta alla Leishmania donovani e infantum. Il 90% dei nuovi casi si manifestano in Brasile, India, Nepal, Bangladesh e Sudan. Frequente anche in Nord Africa: Marocco, Algeria e Tunisia (Gradoni, Current Therapy 2018). Senza terapia la malattia è fatale. La mortalità scende, con una terapia precoce, dal 90% al 2‑5%. Nel caso di L. donovani (antroponotica) impiegato il Pentostam 20 mg/Kg/die (massimo 850 mg) per 30 gg, ripetibile dopo 2 settimane; la viscerale africana richiede spesso cicli più lunghi; sconsigliato nelle aree con resistenza > 10% (Marty, Current Therapy 2010). In alternativa si può ricorrere ai derivati dell’Amfotericina B tipo liposomiale; sono più efficaci, richiedono cicli più brevi, sono più costosi e, in base alle risorse economiche, o in caso di L. infantum (zoonotica) sono considerati di prima scelta (Marty, Current Therapy 2010). La Miltefosina è ugualmente efficace e attiva per os (Sundar, NEJM 347, 1739; 2002). La profilassi secondaria è ancora sotto studio. Nei pazienti HIV positivi consigliata ogni 2-4 sett.

Leishmaniosi muco‑cutanea

Dovuta alla Leishmania brasiliensis e mexicana. Glucantim o Pentostan come sopra o Amfotericina B come sopra. Le lesioni mucose dovrebbero essere trattate prima possibile per evitare l’espansione e le conseguenti mutilazioni. Il paziente va rivalutato dopo 3 mesi e seguito per 3 anni.

Leishmaniosi cutanea o “Bottone d’oriente”

Un trattamento precoce e sistemico può prevenire le metastasi, molto frequenti nella forma americana, dove sono consigliati gli antimoniali pentavalenti e la Pentamidina. Nella forma mexicana e non americana, tropica e major, la terapia può andare dall’astensione, perché autolimitante, a trattamenti locali come gli antimoniali pentavalenti locali, paramicina al 15% o crioterapia. Se più di 5 lesioni o > 5 cm o para-articolari o perimucose o se vi è diffusione metastatica è indicata la terapia sistemica (Aoun, Current Therapy 2009). La terapia locale è essenziale in pazienti con controindicazioni alla terapia sistemica, come donne in gravidanza o cardiopatici (Aoun, Current Therapy 2009). In generale si può dire che la terapia è abitualmente efficace, ma dopo 2 o più anni si possono verificare recidive, che richiedono nuovi cicli di trattamento; è quindi importante tenere sotto controllo il paziente anche una volta terminato il trattamento. Le lesioni cutanee, che si possono giovare anche della crioterapia, vanno trattate solo se del viso o delle articolazioni, se larghe o ulcerate o se si è in zona dove la malattia è endemica.

624

61. Infezioni da protozoi

3. TRIPANOSOMIASI  Per approfondire Brun, Lancet 375, 148; 2010, Bern, NEJM 364, 2527; 2011 Tripanosomiasi americana o Malattia di Chagas

Dovuta al Trypanosoma cruzi. 8 milioni di pazienti infettati in America CDC http://com4pub.com/qr/?id=405 latina. Viene trasmessa da una moltituWHO http://com4pub.com/qr/?id=406 dine di insetti che succhiano il sangue e può essere anche trasmessa congenitamente o con le trasfusioni. Le possibilità terapeutiche sono modeste e legate a un impiego tempestivo dei farmaci durante la parassitemia (fase acuta 4-8 sett), non sono disponibili farmaci attivi nella fase intracellulare. Sia il Nifurtimox che il Benznidazolo sono tossici e ottengono guarigioni solo nel 70% dei pazienti. Va evitato l’alcool durante la terapia per il rischio di reazione tipo disulfiram.  Di 1a scelta il Benznidazolo Rachagan (non in commercio in Italia) (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Guarisce il 50% dei casi. Dosaggio 5-10 mg/Kg/die in 2-3 somministrazioni per 60 gg (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Effetti collaterali: dermatiti, neutropenie e neuropatie. Nei bambini è più tollerato.  Nifurtimox Lampit cpr 30‑120 mg (non in commercio in Italia). Riduce la severità, la durata e la mortalità ma elimina il parassita soltanto nel 50% dei casi. Dosaggio 8‑10 mg/Kg/ die in 3-4 somministrazioni per 60‑90 gg (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Il dosaggio viene aumentato di 2 mg/Kg/ die ogni 2 settimane fino a 15‑17 mg/Kg/die. Effetti collaterali frequenti: anoressia, vomito, perdita di peso, insonnia, tremori, parestesie e raramente convulsioni (Bern, NEJM 364, 2527; 2011).  Sotto studio Posaconazolo e Ravuconazolo (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Non utili il Fluconazolo, l’Itraconazolo e l’Interferon.  Non consigliata la terapia in gravidanza e in caso di severe epatopatie e/o nefropatie (Bern, NEJM 364, 2527; 2011).  La cardiomiopatia viene trattata con impianto di defibrillatori, terapia dello scompenso cardiaco ed eventuale trapianto cardiaco; sconsigliate le plastiche cardiache (Rassi, Lancet 375, 1388; 2010).  Il trattamento del megaesofago è palliativo e di solito endoscopico (Rassi, Lancet 375, 1388; 2010). Aspetti Clinici 61.3.1

Tripanosomiasi africana o malattia del sonno

Dovuta al Trypanosoma gambiense e rhodiense, è trasmessa dalla mosca tse-tse e l’area maggiormente interessata è quella sub sahariana (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Nello stadio della parassitemia e delle localizzazioni linfatiche c’è buona risposta alla terapia; non trattata porta a morte entro 1-4 aa dopo una progressiva degenerazione neurologica. Per la profilassi evitare vestiti colorati, impiegare delle zanzariere durante la notte, i repellenti non sono efficaci. Non disponibile un vaccino e la chemioprofilassi non è indicata visto il basso rischio e la tossicità elevata.  Pentamidina (vedi par prec.) alle dosi di 4 mg/ Kg/2 gg im per 7-10 gg (Brun, Lancet 375, 148; 2010), efficace nel 93% dei casi, è di prima scelta verso il gambiense, presenta ultimamente problemi di resistenza (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: ipotensioni, vertigini, leucopenia, iperkaliemia, ipoglicemia, allungamento QT, vomito, ascessi sterili (Brun, Lancet 375, 148; 2010).  Eflornitina Ornidil (non in commercio in Italia) è di prima scelta per il secondo stadio verso il gambiense, ma poco utile per il rhodiense (Brun, Lancet 375, 148; 2010), alle dosi di 100 mg/ Kg/6h per 2 settimane seguite

61. Infezioni da protozoi

625

da 75 mg/Kg/die per os per 3‑4 settimane con efficacia nel 97% dei casi (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Passa la barriera ematoencefalica. Effetti collaterali: pancitopenia, diarrea, allucinazioni e convulsioni (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Proposta e sotto studio l’associazione con il Nifurtimox.  Suramina f 1 g galenico. Di prima scelta per il rhodiense (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Dosaggio adulti: dose test di 4-5 mg/Kg ev, quindi 20 mg/ Kg massimo 1gr ev il 1º‑3º‑7º‑14º e 21° giorno (nei bambini la dose test è 10‑20 mg seguiti da 20 mg/Kg/die da ripetere come sopra) (Brun, Lancet 375, 148; 2010). È più tossico. Effetti collaterali: febbre, cefalea, vomito, ipotensione, crisi emolitiche, pancitopenia, dermatiti e nefrotossicità. Controindicazioni: epatopatie e nefropatie.  Melarsoprol Arsobal f 36 mg/mL (non in commercio in Italia), dosi adulti: 2‑3,6 mg/Kg/die ev per 3 gg da ripetere dopo 10‑21 e 28 gg o per 10 gg (Brun, Lancet 375, 148; 2010), è un composto arsenicale trivalente utilizzato nelle fasi avanzate, quando c’è stato un interessamento dello SNC e la terapia con Suramina e Pentamidina, non attraversando la barriera ematoencefalica, diventa meno efficace. Anche questo farmaco inizia a presentare resistenze. Effetti collaterali: vomito, danno miocardico, encefalopatia (20% dei casi e prevenibile con i cortisonici), polinevriti, necrosi e trombosi locali, reazioni tipo Jarisch-Herxheimer (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Promettente il Nifurtimox (Brun, Lancet 375, 148; 2010).

4. TOXOPLASMOSI Si contrae mangiando carne poco cotta o ingerendo gli sporociti contenuti nelle feci dei gatti. Congelando la carne a - 20° C per Aspetti Clinici 61.4.1 almeno 2 gg si diminuisce l’infettività ma non si elimina, mentre il riscaldamento a 60° C per 4 min uccide le cisti. Per i casi asintomatici (80‑90%), le linfoadeniti, infezioni latenti evidenziate da test sierologici, febbre e malessere in pazienti immunocompetenti non è richiesta terapia essendo abitualmente autolimitanti, fanno eccezione pazienti immunocompromessi, graCDC http://com4pub.com/ vidanza e bambini < 5 anni. Considerata la tossicità qr/?id=407 nessuna terapia è indicata negli asintomatici e negli immunocompetenti e va riservata a casi selezionati: forme congenite, croniche riacutizzate, acute in gravidanza, disseminate (encefalite, epatite, polmonite, miocardite ecc) o con interessamento oculare, adenopatie gravi a decorso prolungato, immunodepressi ecc. Abitualmente si ricorre all’associazione, Pirimetamina - Sulfadiazina per 4-6 sett o fino a 2 sett dalla risoluzione dei sintomi; la prima inibisce la diidrofolato reduttasi, la seconda la diidrofolato sintetasi determinando un blocco sequenziale della sintesi dei folati; associare quindi profilatticamente dell’acido folinico (non folico) 5‑20 mg 3 volte/sett (Contini, Current Therapy 2018). Le dosi sono Pirimetamina 200 mg come dose di carico per os seguiti da 50-75 mg/die + Sulfadiazina 1-1,5 g/6h. Effetti collaterali: dolori addominali, diarrea, ematuria, anemia macrocitica per azione antifolica (è bene quindi eseguire un controllo bisettimanale della crasi ematica), leucopenia, trombocitopenia, glossite atrofica e cefalea. Prevenire una deposizione di cristalli a livello urinario con adeguata idratazione e alcalinizzazione delle urine. Controindicazioni: anemia megaloblastica, convulsioni, aritmie, gravidanza (non somministrare prima della 16a settimana) e deficit della Glucosio 6‑P‑deidrogenasi. Somministrare a stomaco pieno. Nei pazienti che non tollerano la Sulfodiazina, può essere associata alla Pirimetamina la Clindamicina 600‑1200 mg/6h per 3‑6 sett (Contini, Current Therapy 2018) che, però, non passa la barriera ematoencefalica. Disponibile il Metakelfin cpr (Pirimetamina 25 mg + Sulfametopirazina 500 mg). I cicli possono essere ripetuti 3‑4 volte nelle forme acquisite e per un anno in quelle congenite.

626

61. Infezioni da protozoi

Gravidanza: L’incidenza è dello 0,1-0,5%. Di solito è asintomatica. Ricordiamo che l’infezione della madre non indica necessariamente quella del feto, necessaria una PCR del liquido amniotico. Se non trattata, il rischio di infezione fetale è del 15% al 1° trimestre, 30% al 2° e 60% al 3°, un danno importante si verifica nel 15% e specialmente nelle infezioni contratte nei primi periodi di gravidanza. La terapia non elimina ma riduce l’incidenza di infezioni fetali del 60%. Entro la 18a settimana o se la PCR è negativa si impiega la sola Spiramicina Rovamicina 1 gr/8h a stomaco vuoto, che non passa la barriera fetoplacentare, ha scarsa azione sul feto, non cura quindi l’infezione fetale ma diminuisce il rischio di trasmissione materno-fetale. Si continua per tutta la gravidanza o finché non si documenta un’infezione fetale (Contini, Current Therapy 2018) Dopo la 18a settimana o se la PCR è positiva Pirimetamina (50 mg/12h per 2 gg seguiti da 50 mg/die) + Sulfadiazina (75 mg/Kg seguiti da 50 mg/12h) + Acido folinico 10-20 mg/ die (Contini, Current Therapy 2018). Questo schema supera la barriera fetoplacentare ed è utile per l’infezione fetale e va continuato per tutta la gravidanza (Contini, Current Therapy 2018). Una toxoplasmosi acuta fetale nei primi due trimestri non è un’indicazione all’interruzione della gravidanza.  Corioretinite piccole lesioni retiniche periferiche in pazienti immunocompetenti possono non essere trattate perché autolimitanti. Terapia standard (vedi sopra) fino a 1-2 settimane dopo la risoluzione dei sintomi (la risposta si ottiene abitualmente in 10 gg) ottiene risultati nel 70% dei casi. Il ciclo potrà essere ripetuto in caso di necessità. I cortisonici possono essere impiegati, ma in casi selezionati (Contini, Current Therapy 2018). In alternativa Clindamicina + Cotrimoxazolo (Contini, Current Therapy 2018).  Congenita: va fatta sempre terapia per 12 mesi, nella speranza di diminuire i danni, con cicli di 3 settimane di Pirimetamina 2 mg/Kg/die per 2 gg quindi 1 mg/Kg/die + Sulfadiazina 45 mg/Kg/12h +Ac. Folinico 5 mg im ogni 3 gg. Se la Sulfadiazina non è tollerata si può impiegare la Clindamicina. In caso di flogosi attiva oculare o proteine nel liquor ≥ 1 g/dL somministrare Prednisone 0,5 mg/Kg/12h (Goldstein, Current Therapy 2012). Bambini apparentemente sani nati da madri malate: praticare la terapia con Spiramicina per 6 mesi.  Immunocompromessi e pazienti con AIDS vedi cap 64 par 13. 

5. AMEBIASI Vi sono due specie di Entamoeba che possono infettare l’uomo, l’E. dispar, che dà un’infezione intestinale ma, non essendo invasiva, si risolve spontaneamente in 9‑12 mesi e non richiede terapia e l’E. histolitica che nel 90% determina un’infezione asintomatica e nel 10% dei casi provoca un’infezione sistemica (Petri, Current Therapy 2018). L’Amebiasi da E. CDC histolitica è una malattia estremamente frequente http://com4pub.com/ con circa 50 milioni/anno di nuovi casi e con 100.000 qr/?id=408 morti. Rappresenta la terza causa di morte da protozoi (Haque, Current Therapy 2012). Prevenzione per i viaggiatori: evitare l’acqua non purificata e i cibi non cotti. Aspetti Clinici 61.5.1

Farmaci antiamebiasi

Lo scopo è eradicare il parassita dal lume, dalle pareti intestinali e dalle sedi extracoliche, in particolare dal fegato. 1º Tissutali. Agiscono a livello della parete intestinale, del fegato e di altri tessuti. Es Emetina, Clorochina, Metronidazolo, Tindazolo.

61. Infezioni da protozoi

627

2º Intestinali. Agiscono a livello del lume intestinale. Es Diiodioidrossichina o Iodoquinolo, Tetracicline, Diloxamide, Paromomicina. Vengono impiegati da soli nelle infezioni intestinali asintomatiche e in associazione ai tissutali nelle infezioni sintomatiche.  Diloxamide Furoato Furamide cps 500 mg (non in commercio in Italia). Molto efficace (90% dei casi) in ogni forma di amebiasi alle dosi di 500 mg/8h (nei bambini 7 mg/Kg/8h) 10 gg (Thielman, Current Therapy 2017). Effetti collaterali (ben tollerato): rash cutanei, flatulenze, nausea, vomito, diarrea, orticaria e prurito. È di scelta per eradicare l’infezione dall’intestino (Haque, Current Therapy 2012). Impiegabile durante il 2° e 3° trimestre di gravidanza.  Paromomicina Humatin cpr 250 mg, scir 2,5 % (vedi cap 19 par 10). Dosaggio 25-35 mg/Kg/die in 3 dosi per 7gg (Petri, Current Therapy 2018). Utile in gravidanza e nelle forme più lievi. Provoca diarrea, quindi non associare inizialmente al Metronidazolo, altrimenti non può essere valutata la sua efficacia (Haque, Current Therapy 2012). Eradica le cisti e i trofozoiti intestinali (Haque, Current Therapy 2012).  Metronidazolo Flagyl (per la trattazione vedi cap 19 par 8). È di prima scelta. È efficace nell’infezione intestinale latente, lieve, grave e nell’ascesso epatico. Alta attività amebicida e alta penetrazione cellulare con guarigione in oltre il 90% dei casi (Haque, Current Therapy 2012). Dose 500-750 mg/8h per 7-10 gg, nei bambini 35-50 mg/Kg/die ev divisa in 3 dosi per 7 gg (Petri, Current Therapy 2018). Agisce sia a livello intestinale che tissutale ma, da solo, a livello intestinale, è efficace nel 50% dei casi, è quindi opportuno associare in un secondo tempo un amebicida intestinale tipo Diloxamide o Paromomicina. Sconsigliato, ma a volte necessario, in gravidanza anche se non è stata dimostrata la teratogenicità.  Tinidazolo Fasigin cpr 500 mg. Efficacia uguale al precedente ma con emivita più lunga, è più tollerato; fuori degli USA è di prima scelta. Dose 2 g/die, bambini > 3 anni 50 mg/ Kg/die, per 5 gg (Petri, Current Therapy 2018).  Nitazoxanide Alinia scir 100 mg /5 mL (non in commercio in Italia). Dosaggio, 500 mg/12h, impiegabile anche nei bambini > 1 anno: 1-3aa 100 mg/12h se 4-11aa 200 mg/12h per 3 gg.  Diidroemetina (galenico). Data la tossicità, anche se dotata di una forte azione amebicida, viene raramente impiegata.  Clorochina (vedi trattazione antimalarici). È efficace solo nelle localizzazioni epatiche alle dosi di 15 mg/Kg/die per 2 gg quindi 500 mg/die per 14 gg. Utile il suo impiego per ridurre i fallimenti a lungo termine anche se non tutti concordano.  Iodoquinolo Yodoxin (non in commercio in Italia). Economico, efficace ma poco diffuso e difficile da reperire anche negli USA. Dosaggio 650 mg/8h (bambini 10 mg/Kg/8h) per 20 gg (Petri, Current Therapy 2018). Da riservare all’Amebiasi intestinale asintomatica e per prevenire le recidive. Viene poco assorbito. Richiede cicli più lunghi della Diloxamide. Effetti collaterali riducibili se assunto ai pasti: nausea, vomito, diarrea, cefalea, malessere, aumento di volume della tiroide e, descritta per lo più in Giappone, una neuropatia mielo‑ottica subacuta per alte dosi prolungate nel tempo. Controindicazioni: intolleranza allo iodio.  L’Eritromicina e le Tetracicline sono da riservare ai casi che non possono prendere il Metronidazolo e vanno associate a farmaci ad azione intestinale. Non sono attivi sull’ascesso epatico.

Schema terapeutico

L’amebiasi risponde abitualmente bene alla terapia medica e l’introduzione del Metronidazolo e della Diloxamide, che alcuni considerano di prima scelta, ha costituito un grosso passo in avanti. Le alternative sono la Clorochina, l’Emetina, la Deidroemetina e la Paromomicina.

628

61. Infezioni da protozoi

 Infezione intestinale asintomatica. Va comunque trattata. Diloxamide efficace nell’80-85% dei casi, di prima scelta perché meno tossica e richiede cicli più brevi (Haque, Current Therapy 2012). In gravidanza è efficace e utile la Paromomicina. Alcuni consigliano anche il Metronidazolo, altri lo sconsigliano perché non sradica l’ameba dal lume intestinale (solo nel 50% dei casi) e lo riservano ai casi più invasivi (Haque, Current Therapy 2012).  Infezione intestinale lieve Metronidazolo o Tinidazolo associato a un’antiamebiasi intestinale tipo Diloxamide o Paromomicina o Idoquinolo (Haque, Current Therapy 2012). Le Tetracicline e i Macrolidi possono essere impiegati nei pazienti che non tollerano il Metronidazolo.  Infezione intestinale grave o ascesso amebico Metronidazolo o Tinidazolo + Paromomicina. Il miglioramento si ha in 3‑5 gg e la risoluzione dei sintomi in 8 gg. Dopo 10 giorni, la precedente terapia verrà sostituita da una terapia amebicida intestinale con Diloxamide o con Iodoquinolo per 3 sett. Nel caso in cui il paziente non possa prendere la terapia per os si ricorrerà al Metronidazolo ev. Ovviamente il paziente dovrà rimanere a letto, non verrà somministrato nulla per bocca e si provvederà a controllare le alterazioni elettrolitiche ed eventuale ileo paralitico, megacolon tossico, perforazione e peritonite. Anche se non tutti concordano è utile per ridurre i fallimenti a lungo termine, far seguire un ciclo di 14 gg con Clorochina alle dosi di 500 mg/die. Nonostante i pareri discordanti sulla possibile tossicità fetale della terapia, la malattia grave va trattata anche in gravidanza senza ritardi. In caso di ascesso epatico si potrà eseguire un’ago‑aspirazione. Tab. 61.5.1

Indicazioni all’ago aspirato (Haque, Current Therapy 2012)



non risposta alla terapia medica dopo 3-7 gg interessato il lobo sinistro con pericolo di rottura in pericardio u largo ascesso (> 5 cm o > 300 cm3) con pericolo di rottura u rapido aumento di volume u diagnosi non certa. u

Alcuni Autori la sconsigliano ritenendola necessaria soltanto nel 10% dei casi. In caso di rischio di imminente rottura è indicata la terapia chirurgica, che andrebbe preceduta da 48‑72h di terapia medica con Metronidazolo. In alternativa il Tinidazolo 800 mg/8h per 5 gg.

6. GIARDIASI Rappresenta l’infezione protozoaria più frequente nei Paesi industrializzati con milioni di nuovi casi all’anno (Hoque, Current Therapy 2013). Negli USA se ne verificano da 100.000 a 2 milioni di casi all’anno (Thielman ,Current Therapy 2018). Di solito è autolimitante in poche sett (Hoque, Current Therapy 2013). L’infezione è dovuta all’acqua infetta CDC che va bollita per almeno 1 min o filtrata con filtri ≤ http://com4pub.com/ 1µm, trattamenti chimici possono non essere efficaci qr/?id=409 (Thielman ,Current Therapy 2018). La maggior parte (60%) rimane asintomatica ma va trattata ugualmente, soprattutto nei bambini più piccoli (Thielman ,Current Therapy 2018). Tutte le precauzioni igieniche per interrompere il ciclo orofecale devono essere applicate per evitare diffusioni. Evitare bagni in piscine fino a 2 sett dopo il trattamento (Hoque, Current Therapy 2013). Nessuno dei farmaci impiegati è efficace al 100%, può essere quindi richiesto un trattamento suppletivo con farmaci alternativi. Utile una dieta ricca di fibre e povera in grassi e zuccheri semplici (Hoque, Current Therapy 2013).  Tinidazolo Trimonase cpr 500 mg (vedi cap 19 par 8). Viene da alcuni Aspetti Clinici 61.6.1

61. Infezioni da protozoi

629

considerato di prima scelta perché alle dosi di 2 g (4 cps) e 50 mg/Kg nei bambini una tantum è forse più efficace del Metronidazolo (90‑98% dei casi) ed è ben tollerato (Swaroop, Current Therapy 2017).  Ornidazolo (non in commercio in Italia). Promettente come il Timidazolo ed è un derivato del Nitroimidazolo. Negli adulti 2 g in dose singola, nei bambini 50 mg/Kg (Hoque, Current Therapy 2013).  Metronidazolo Flagyl (vedi cap 19 par 8) alle dosi di 250 mg/8h (bambini 15 mg/Kg/8h) per 5‑7 gg (Thielman ,Current Therapy 2018).Efficace nel 90% dei casi e ben tollerato.  Furazolidone Furoxone È di prima scelta negli USA, utilizzabile nei bambini e disponibile anche in forma liquida, efficace nell’85% dei casi. Non consigliato in gravidanza. Effetti collaterali: anemia emolitica, reazioni di tipo disulfiram se associato ad alcool, reazioni di ipersensibilità, colorazione marrone delle urine, ipotensione e ipoglicemia (Hoque, Current Therapy 2013). Dosaggio 100 mg/6h per 7-10 gg, bambini 1,5 mg/Kg/6h per 10 gg (Thielman ,Current Therapy 2018).  Albendazolo Zentel cpr 400 mg (vedi cap 62 par 12). Dosaggio: 400 mg/die per 5 gg, nei bambini 15 mg/Kg/die (Thielman ,Current Therapy 2018). Ottiene guarigioni nel 60-95% dei casi (Hoque, Current Therapy 2013). Non dando anoressia è consigliabile nei bambini (Hoque, Current Therapy 2013).  Nitazoxanide Alinia cpr 500 mg, scir 100 mg/5 mL (non in commercio in Italia). Approvato recentemente dalla FDA per il trattamento della diarrea. Rispetto al Metronidazolo presenta il vantaggio di essere disponibile in sciroppo e di richiedere cicli di trattamento più brevi. Meccanismo d’azione non ancora chiarito. È attivo anche su altri parassiti, tipo Isospora belli, Entamoeba histolytica, Ascaridi, Anylostoma, Tenie. Dosaggio per 3 gg adulti 500 mg/12h, bambini 100 (1-3aa)-200 (>4aa) mg/12h (Thielman ,Current Therapy 2018). Effetti collaterali (in genere ben tollerata): disturbi intestinali, cefalea e colorito giallo delle sclere. Non sembra mutageno o teratogeno. Da prendere a stomaco pieno. Può interferire con i farmaci che si legano alle proteine plasmatiche (Warfarin, Carbamazepina, Ac. Valproico, Aspirina ecc). Utile nelle giardiasi multiresistenti.  Paromomicina Humatin cps 250 mg, scir 2,5% (vedi cap 19 par 10). È meno efficace dei precedenti (60-70% dei casi) (Hoque, Current Therapy 2013). È l’unico che può essere utile in gravidanza, specialmente nel 1° trimestre, perché poco assorbito (Hoque, Current Therapy 2013). Dose 10 mg/Kg/8h per 7 gg (Thielman ,Current Therapy 2018). La terapia nei casi lievi può essere ritardata a dopo il parto o almeno a dopo il 1° trimestre.  Chinacrina è stato per molti anni di prima scelta ma, a causa degli effetti collaterali, non è più disponibile (Hoque, Current Therapy 2013).

7. MISCELLANEA Ciclosporiasi Cotrimoxazolo Bactrim (vedi cap 19) alle dosi di 960 mg (bambini 30mg/Kg)/12h per 7 gg (Thielman ,Current Therapy 2018). In alternativa Ciprofloxacina, che potrebbe essere meno efficace (Thielman, Current Therapy 2018). Balantidiasi I casi asintomatici non richiedono trattamento. Di prima scelta sono le Tetracicline per 10 gg e in alternativa lo Iodoquinolo (vedi par 5) 650 mg/8h per 20 gg (Thielman ,Current Therapy 2018) o anche il Metronidazolo 750 mg/8h per 10 gg (Thielman ,Current Therapy 2018) . Criptosporidiosi Può essere contratta anche dai turisti nelle acque delle piscine (Hill, NEJM 354, 115; 2006). Abitualmente autolimitante negli immunocompetenti. Importante è la terapia di supporto. Negli USA è stata approvata per i bambini la Nitazoxanide Alinia (vedi par 6)(non in commercio in Italia) efficace da sola nelle infezioni dei pazienti immunocompetenti alle dosi di 500 mg/12h per 3 gg, (nei bambini da 1 a 3 aa, 100mg/12h, da

630

61. Infezioni da protozoi

4 a 11 aa 200mg/12h e >12aa dosaggio degli adulti) (Thielman ,Current Therapy 2018); associata alla terapia antiretrovirale nei pazienti affetti da AIDS (Swaroop, Current Therapy 2017). Microsporidiosi Albendazolo 400 mg/12 per diverse settimane fino a 3 mesi. Nel caso di diarrea cronica può risultare efficace anche la Fumagillina 60 mg/die per os per 2 sett (Thielman ,Current Therapy 2018). Isosporiasi causata dall’Isospora Belli. Cotrimoxazolo Bactrim (vedi cap 19) 960 mg/12h per una settimana (3 settimane in caso di AIDS) (MacPherson, Current Therapy 2008) o 3 volte la settimana in terapia cronica negli AIDS. Babesiosi Rara malattia protozoaria, simil-malaria, trasmessa dalle zecche. È conveniente trattare anche i casi asintomatici. La terapia di scelta è data dall’associazione di Atovaquone (750 mg/12h) e Azitromicina (500 mg il primo giorno e poi 250 mg/die) nei pazienti immunocompententi (Vannier, NEJM 366, 2397; 2012). Tale associazione si è rivelata efficace come anche l’associazione Clindamicina (600 mg/8h) e Chinino (650 mg/6-8h) (Vannier, NEJM 366, 2397; 2012). Nei casi di malattia severa infatti è indicata la Clindamicina ev (300-600 mg/6h) associata a chinino per os (Vannier, NEJM 366, 2397; 2012). La durata del trattamento è di 7-10 gg, fino a 6 settimane nei casi più gravi, oppure proseguimento fino a 2 settimane dopo la documentata elimitazione del parassita dalla circolazione ematica. Monitorizzare l’ECG per il possibile prolungamento del QT (Vannier, NEJM 366, 2397; 2012).

INFEZIONI DA ELMINTI Tab. 62.0.1

Classificazione

Trematodi (piatti e non segmentati)

Fascioliasi Schistosomiasi (Bilharziosi)

Nematodi (rotondi e non segmentati)

Ossiuriasi Ascaridiasi Anchilostomiasi Tricocefalosi

Trichinosi Filariosi Oncocerchiasi Strongiloidiasi

Cestodi (piatti e segmentati)

Botriocefalosi Teniasi

Echinococcosi

Anellidi e Sanguisughe (cilindrici e segmentati)

Si possono attaccare alla bocca o alle alte vie respiratorie ma non danno patologie intestinali

1. FASCIOLIASI È importante una diagnosi precoce, perché, nelle fasi tardive, l’eliminazione del parassita non determina regressione dell’epatopatia. Nelle aree endemiche le piante acquatiche non vanno mangiate crude e il loro lavaggio non è sufficiente, l’acqua deve essere bollita per almeno un minuto.  Triclabendazolo Fasinex (non in commercio in Italia) vecchio farmaco, sarebbe di prima scelta, alle dosi di 10 mg/Kg per 2 gg ai pasti determina guarigione nell’80% dei casi senza particolari effetti collaterali.  Bitionolo Bitin cps 200 mg (non in commercio in Italia) impiegabile nelle fasi di stato della malattia alle dosi di 30‑50 mg/ Kg a giorni alterni per 10‑15 dosi, utile nell’infezione epatica non sensibile al Praziquantel. Efficace nel 50% dei casi. Gli effetti collaterali sono frequenti: nausea, cefalea, vomito, diarrea, orticaria e reazioni di fotosensibilità, eccessiva salivazione. Controindicazioni: gravidanza e allattamento.  Metronidazolo Flagyl proposto recentemente alle dosi di 750 mg/die per 3 sett, l’Albendazolo presenta un’elevata percentuale di fallimenti.  Deidroemetina (galenico) può risultare utile nelle fasi di invasione (vedi cap 61 par 5) alle dosi di 1 mg/Kg/die per 10 gg da praticare in ambiente ospedaliero.  Praziquantel Cesol (vedi par succ.) alle dosi di 25 mg/ Kg/8h per 7 gg abitualmente inefficace.

2. SCHISTOSOMIASI (BILHARZIOSI)  Per approfondire Colley, Lancet 383, 2253; 2014

Aspetti Clinici 62.2.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=413 È l’infezione da trematodi più diffusa WHO http://com4pub.com/qr/?id=414 nel mondo, oltre 230 milioni di casi (Colley, Lancet 383, 2253; 2014). In tutte le specie le larve infettanti penetrano attraverso la cute quando si entra in contatto con acque dolci in cui siano presenti molluschi infetti. La migrazione avviene in maniera asintomatica, dando poi una febbre (Katayama fever) e un interessamento sistemico polmonare settimane o mesi prima di trovare le uova nelle feci o nelle urine (MacPherson, Current Therapy 2008). Ogni paziente va considerato individualmente e il trattamento medico non è sempre indicato. La terapia va riservata a casi con specifica indicazione,

632

62. Infezioni da elminti

non distrugge il parassita ma inibisce solo la produzione delle uova e viene praticata solo se si identificano delle uova vive. Gli antistaminici possono essere utili nel ridurre l’ipersensibilità. Con la terapia la prognosi è ottima, tutte le forme possono essere trattate con il Praziquantel, cps 150 mg (non in commercio in Italia) che è il farmaco più efficace e sicuro (Colley, Lancet 383, 2253; 2014). Dosaggio: 20 mg/Kg per 2-3 volte distanziate di 6-8h, ripetibile in caso di insuccesso, o 40 mg in due dosi una tantum (Thielman ,Current Therapy 2018). Le compresse vanno ingerite senza masticarle e vanno assunte con un po’ di liquidi, dopo i pasti (Ross, NEJM 346, 1212; 2002); se necessario, possono essere frantumate e disciolte in succo di frutta a causa delle dimensioni delle compresse e del cattivo sapore (Colley, Lancet 383, 2253; 2014). Efficacia variabile tra 63 e 85%. Passa la barriera emato-liquorale. Effetti collaterali: sedazione, disturbi intestinali, febbre, cefalea, prurito, orticaria, artralgie e vertigini (cautela nel caso che il paziente svolga lavori che richiedono concentrazione) in genere è ben tollerato ai dosaggi abituali di 5-10 mg/ Kg. Impiegabile in gravidanza. Non chiaro l’esatto meccanismo d’azione, determina una paralisi flaccida del parassita con vacualizzazione e degenerazione. Può risultare scarsamente efficace nelle forme immature, mentre l’Artemesina e i suoi derivati, come Artemisia e Artesunato (vedi farmaci antimalarici) sono più efficaci (Colley, Lancet 383, 2253; 2014). Tuttavia, il loro utilizzo è limitato poiché di solito non è nota l’epoca di esposizione con la forma larvale.  S. Haematobium. Diffuso in Africa e Medio-oriente, con manifestazioni cliniche prevalentemente urogenitali (ematuria, stranguria, pollachiuria e fastidio pelvico). Praziquantel (vedi sopra). In 6 mesi si ha guarigione nell’87% dei casi.  S. Mekongi e S. Japonicum. Diffuso in Cina, Filippine e Indonesia. Caratterizzata da manifestazioni gastrointestinali (dolore addominale intermittente, diarrea, sanguinamenti rettali) con possibile evoluzione in iperplasia della mucosa e pseudopolipi. Praziquantel (vedi sopra) 60 mg/ kg (Colley, Lancet 383, 2253; 2014). Guarigione in 6 mesi nell’80% .  S. Mansoni. Diffuso in Africa, Arabia, Sud America e Caraibi. Manifestazione clinica di tipo gastrointestinale. Praziquantel (vedi sopra). Guarigione in 6 mesi nell’84% dei casi. In alternativa Oxamnichine, non più disponibile in commercio (Colley, Lancet 383, 2253; 2014). Profilassi: Evitare le immersioni in acque dolci e il camminare a piedi nudi su terreni umidi (escluse le spiagge vicino al mare). Il Praziquantel non è utile per la breve emivita (1-5h), preferibile l’Artemetere alle dosi di 6mg/Kg/2 sett (vedi cap 61 par 1). Speranze per un prossimo vaccino.

3. OSSIURIASI Farmaco di prima scelta è il Pirantel Pamoato Combantrin (cpr 250 mg, scir 50 mg/mL), alle dosi di 750 mg (bambini 11 mg/Kg) una tantum, eventualmente ripetibile dopo 15 gg. Gli effetti collaterali sono rari: vomito, dolori addominali, cefalea, febbre e diarrea. Il farmaco va assunto lontano dai pasti con il latte o succhi di frutta. Provoca un blocco neuromuscolare degli elminti con paralisi ed espulsione. Occorre cambiare la biancheria e lavarla a 60°C, le uova vengono deposte nelle pliche perianali causando prurito, il metodo diagnostico è lo scotchtest. In alternativa può essere impiegato il Pirvinio pamoato scir 15 mg/mL alle dosi di 75 mg/10 Kg di peso in unica dose, eventualmente ripetibile dopo 15 gg. Effetti collaterali: occasionalmente disturbi gastrointestinali, cefalea, rash e febbre. Avvertire il paziente che le feci o il vomito possono assumere un colore rosso. Non è necessario associare diete, clisteri o lassativi. Altri farmaci impiegabili, il Mebendazolo Vermox 100 mg o l’Albendazolo Zentel 400 mg in dose unica ripetibile, eventualmente, dopo 2‑4 settimane (vedi par 12) o la Piperazina 65 mg/Kg/ die per 7 gg. È bene trattare anche i familiari.

633

62. Infezioni da elminti

4. ASCARIDIOSI, ANCHILOSTOMIASI E TRICOCEFALOSI O TRICHIURIASI Pur essendo infezioni diverse rispondono alla stessa terapia e alla stessa prevenzione. La sola ascaridiosi colpisce il 25% della popolazione mondiale e l’80% delle persone nelle zone subtropicali. Le forme asintomatiche non richiedono trattamento. Prevenzione: Cambiare la biancheria. Utile l’Albendazolo e il Mebendazolo (vedi par 12) usati anche per la prevenzione su larga scala nei bambini di aree endemiche, con notevole miglioramento della salute e dell’educazione scolastica dopo sverminazione. Terapia: L’Albendazolo 400 mg una tantum o per 2-3 gg nei casi più impegnati (vedi par 12) (efficace nel 98% dei casi), il Mebendazolo 100 mg/12h prima o dopo i pasti per 3 gg o 500 mg una tantum è meno efficace, il Pirantel Pamoato 11 mg/Kg per 3 gg per un massimo di 1 g/ die (efficacia 85-100 % dei casi) (vedi par 3), sono tutti di prima scelta e non è necessario associare un purgante (MacPherson, Current Therapy 2008). In gravidanza il trattamento va fatto dopo il primo trimestre. Nelle anchilostomiasi, causate dall’Ancylostoma duodenale e dal Necator americanus, e nelle tricocefalosi sono spesso necessarie dosi ripetute, perché la dose una tantum non è spesso sufficiente. Promettente l’associazione con Levamisolo (Bethony, Lancet 367, 1521; 2006). La Larva migrans cutanea è causata dall’Ancylostoma caninum e viene trattata con Tiabendazolo pomata al 10% ogni 12h nelle forme localizzate e Albendazolo per os nelle forme diffuse, grazie al maggiore assorbimento intestinale (Bethony, Lancet 367, 1521; 2006). Nell’anchilostomiasi può essere utile reintegrare il ferro (Thielman, Current Therapy 2018). Nell’ascaridiosi può essere utile anche l’Ivermectin Mectizan (vedi par 7) 200 μg /Kg in dose unica, efficace nel 78% dei casi (MacPherson, Current Therapy 2008). La Piperazina 150 mg/Kg seguiti da 6 dosi da 65 mg/Kg ogni 12h prima o dopo colazione è particolarmente utile in caso di ostruzione biliare. Effetti collaterali: disturbi intestinali, cefalea, disturbi dello SNC (atassia, convulsioni), reazioni allergiche. È controindicato nell’insufficienza renale e/o epatica, epilessia o malattie neurologiche. Non vengono più impiegati i derivati dell’ammonio quaternario tipo l’Idrossinaftoato di befenio né il tetracloroetilene.

5. TRICHINOSI Trasmessa dalla carne di maiale poco cotta e infettata da cisti di Trichinella spiralis. Profilassi. La cottura dei cibi a 77º per 4 min o il congelamento a -17º per 20 gg uccide le larve. I cibi affumicati ed essiccati o salati non sono sicuri. Terapia. Molto importante il riposo e iniziare precocemente la terapia. Sono da trattare anche i casi asintomatici. Nessun farmaco è in grado di cambiare il corso della malattia quando la fase migratoria è iniziata. Nei casi lievi senza febbre o sintomi importanti o coinvolgimento di organi si potrà impiegare l’Aspirina o i FANS. I farmaci di scelta sono l’Albendazolo 400 mg/die per 10-15 gg perché più tollerato e il Mebendazolo 200 mg/8h per 3 gg nella fase intestinale e due settimane nella fase viscerale (vedi par 12). Il Tiabendazolo non offre vantaggi e ha più effetti collaterali: nausea, vomito, vertigini (frequenti), leucopenia, rash, cristalluria, allucinazioni, disturbi dell’olfatto (occasionali) e shock (raro). Se in fase acuta i sintomi allergici sono molto importanti si potranno somministrare dei cortisonici, che possono, però, ridurre le resistenze. Terapia delle complicanze polmonari, cardiache ecc. In gravidanza si ricorrerà al Pirantel pamoato 10 mg/ Kg/die per 4 gg.

634

62. Infezioni da elminti

6. FILARIOSI  Per approfondire Taylor, Lancet 376, 1175; 2010

Nel mondo vi sono oltre 130 milioni di persone affette, è presente in 73 Paesi e ogni anno si ha un milione di nuovi casi, principalmente bambini. È causata da Wuchereria Bancrofti Aspetti Clinici 62.6.1 (90%), Brugia Malayi e Brugia Timori (10%). Profilassi: viene trasmessa, a CDC http://com4pub.com/qr/?id=415 WHO http://com4pub.com/qr/?id=416 differenza della malaria, dalle zanzare anche durante il giorno, quindi misure cautelative (vedi malaria cap 61 par 1) e impiegare Benocide 2 cpr/sett. Terapia sintomatica: riposo, antipiretici, analgesici, antibiotici, drenaggi posturali, calze elasticizzate. Terapia farmacologica: il farmaco di prima scelta è la Dietilcarbamazina Benocide cps 50 mg, scir 24 mg/mL (non in commercio in Italia) in dose singola (se il paziente continua a vivere in una zona endemica o < 9 aa) o 6 mg/Kg per 12 gg ± Albendazolo 400 mg/12h per 3 sett oppure Doxiciclina 200 mg/die per 4-8 sett ± Ivermectin, non completamente vermicida, 100200 μg /Kg (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010) (non somministrare se c’è il rischio di reazioni avverse come in caso di Loa Loa). La Doxiciclina uccide il batterio wolbachia causandone la sterilità e spesso la morte (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). Se la Doxiciclina viene usata prima della Dietilcarbamazina e Albendazolo ne aumenta l’efficacia e ne riduce gli effetti collaterali (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). Effetti collaterali (piuttosto gravi): encefalopatia, fenomeni allergici a seguito della distruzione delle filarie e rilascio in circolo del batterio wolbachia che vive in simbiosi con la filaria (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). Spesso occorre associare antistaminici o cortisonici. Il linfedema: può essere trattato con igiene, fisioterapia, Doxiciclina 200 mg/die/6 sett; l’idrocele: chirurgia + Doxiciclina; eosinoAspetti Clinici 62.6.2 filia tropicale polmonare: Doxiciclina WHO http://com4pub.com/qr/?id=417 + Ivermectin (Taylor, Lancet 376, CDC http://com4pub.com/qr/?id=418 1175; 2010).  Dracunculiasis: causata dal Dracunculus Medinensis ingerito con le acque dove vivono crostacei infettati dalle larve. Terapia: Metronidazolo 250 mg/8h per 10 gg (Katsambas, Current Therapy 2018).

7. ONCOCERCOSI (O CECITÀ DEI FIUMI)  Per approfondire Taylor, Lancet 376, 1175; 2010

Oltre il 95% dei 20 milioni di questi pazienti vive in Africa, di questi 3-4 milioni hanno malattia cutanea, 300.000 sono non vedenti e 500.000 hanno gravi difetti della vista. Utili gli insetticidi nei fiumi. Viene trasmessa dalle “Blackflies Simulium” (Katsambas, Current Therapy 2018). Ivermectin Mectizan (non in commercio in Italia). È di prima scelta perché efficace per os, non dà reazioni ed è ben tollerato. È attivo solo sulle microfilarie, le forme adulte sono resistenti. Effetti collaterali: rash, prurito, edemi, gonfiori oculari, febbre, ipotensione. Non va associato a farmaci che aumentano l’acido μg −butirrico, come i Barbiturici, le benzodiazepine e l’Acido valproico. Controindicato nei primi periodi di gravidanza. Dosaggio: 150 μg /Kg a stomaco vuoto e poi digiuno per 2h, per 1-2 gg.; ripetibile, nelle zone endemiche, ogni 6 mesi per 2 anni e quindi ogni anno per 12-15 anni o più. Utile anche il protocollo Doxiciclina 200 mg/die/4 sett o 100-200

635

62. Infezioni da elminti

Aspetti Clinici 62.7.1 mg/die/6 sett seguito da Ivermectin in singola dose dopo 4-6 mesi (Taylor, CDC http://com4pub.com/qr/?id=419 Lancet 376, 1175; 2010). Il Benocide WHO http://com4pub.com/qr/?id=420 (vedi par 6) dà gravi reazioni allergiche a seguito della morte delle larve. Anche la Suramina (vedi cap 61 par 3) e la Dietilcarbazina possono causare reazioni mortali. Il Mebendazolo, il Metrifonate e il Levamisolo non sono efficaci. Promettente il Moxidectin (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010).  Loiasis o verme degli occhi: causato dal Loa loa trasportato dalle “deerflies”. Migra spesso a livello subcongiuntivale creando un tunnel serpiginoso sulla congiuntiva sclerale. Terapia: Dietilcarbamazepina 50 mg il 1° g, 50 mg/8h il 2° g, 100 mg/8h il 3° g e 3 mg/Kg/8h fino al 14° g (Katsambas, Current Therapy 2018).

8. STRONGILOIDIASI Colpisce milioni di persone nel mondo specie nelle zone caldo-umide, in Brasile, Africa e Sud-est asiatico. Vengono stimati dai 30 ai 100 milioni di casi nel mondo (Greaves, BMJ 347, f4610; 2013). La terapia è indicata anche nei casi asintomatici. L’Ivermectin Mectizan (non in commercio in Italia) (vedi par 7) 200 µg/kg/die per 2gg. È molto efficace (guarigioni nel 82-98%) ed è di scelta nei casi non complicati, ha un’efficacia simile al Tiabendazolo ma più tollerato 200 µg/kg. Di seconda scelta il Tiabendazolo Tiabendazolo cpr 500 mg alle dosi di 50 mg/Kg alla sera, dopo cena, per 2 gg, nei casi non complicati, altrimenti 5 gg. È efficace nel 60‑90% dei casi, ha frequenti effetti c ollaterali riducibili se somministrato dopo i pasti: cefalea, vertigini, debolezza, nausea, vomito, eritema multiforme, leucopenia, allucinazioni e disturbi dell’olfatto. In alternativa l’Albendazolo Zentel alle dosi di 400 mg/12h per 7 gg efficace nel 38-95% dei casi (MacPherson, Current Therapy 2008). Il Mebendazolo (vedi par 12) 500 mg/die per 21 gg è più tollerato ma meno efficace e richiede dosaggi superiori allo standard.

9. TOXOCARIASI

Viene trasmessa dai cani e gatti e abitualmente è autolimitante. Nei casi più impegnati si impiega come prima scelta l’Albendazolo Zentel 400 mg (vedi par 12) alle dosi di 5 mg/Kg/12h per 5 gg e come seconda il Tiabendazolo o la Dietilcarbamazina (vedi par 6).

10. BOTRIOCEFALOSI Somministrare Vit. B12 e Niclosamide Yomesan cpr 500 mg, tenicida ad attività paralizzante, non assorbito e quindi non attivo sui parassiti presenti nei muscoli e nei polmoni. Controindicazioni: lesioni intestinali. Effetti collaterali: dolori addominali. Viene somministrata una dose unica di 4 cpr da masticare (sotto 6 anni: 2 cpr; sotto 2 anni: 1 cpr) a stomaco vuoto al mattino con molta acqua. Alcuni associano 1‑2h prima una purga con Magnesio, per rimuovere i segmenti morti e impedire la loro digestione e la liberazione delle uova. In alternativa, può essere impiegata la Chinacrina alle dosi di 0,8 g per os, preceduta e seguita da un purgante, o il Mebendazolo alle dosi di 200‑300 mg/12h per 3 gg o la Paromomicina (vedi cap 19 par 10) alle dosi di 1 g/4h per os per 4 dosi.

11. TENIASI Taenia saginata

Per la prevenzione è utile cuocere i cibi > 65°, in particolare la carne di mucca, o congelarli a - 20° per 12h o a -10° per 5 gg. Utile la Vaccinazione e il trattamento dei maiali con Oxfendazolo in unica dose. La Niclosamide

636

62. Infezioni da elminti

Yomesan (vedi par 10) adulti 2 g in dose unica al mattino 2h prima della colazione; bambini < 35 Kg: 1 g; > 35 Kg: 1,5 g. Guarisce il 90% dei casi, ha scarsissimi effetti collaterali ma non è impiegabile in gravidanza. Il Praziquantel Cedol (vedi par 2) 10 mg/Kg in unica dose. Guarisce il 99% dei casi, è di prima scelta e non richiede l’associazione del purgante (Thielman, Current Therapy 2018).

Taenia solium e Cisticercosi

Si contrae di solito con l’ingestione di carne di maiale cruda o poco cotta (Thielman, Current Therapy 2018). La Tenia solium può causare due tipi di infezioni a seconda che venga interessato l’intestino dalle forme adulte o i tessuti dalle forme larvali. Cisticercosi, 20 milioni di pazienti infettati e 50.000 morti/ anno. Se non è colpito il SNC la terapia medica CDC può non essere necessaria mentre in caso di neurohttp://com4pub.com/ cisticercosi la morbilità e la mortalità richiedono un qr/?id=410 trattamento. Farmaco di scelta, perché più economico e richiede una sola settimana di trattamenti, è l’Albendazolo Zentel 400 mg/12h per 1-4 sett con scomparsa delle cisti nell’88% dei casi, in alternativa il Praziquantel 50 mg/Kg/die in 3 dosi per 1 mese con scomparsa nel 50-60% dei casi (Thielman, Current Therapy 2018). L’associazione a pasti grassi aumenta l’assorbimento di entrambi i farmaci, mentre l’associazione con cortisonici aumenta l’assorbimento dell’Albendazolo e riduce quelle del Praziquantel. Non è necessario associare lassativi. La terapia va praticata in ambiente ospedaliero per il rischio di reazioni dopo 2-3 gg di trattamento e che richiedono l’uso di cortisonici, alcuni Autori li impiegano profilatticamente. L’associazione di cortisonici per 14 gg aumenta l’assorbimento dell’Albendazolo ma riduce quello del Praziquantel. Spesso necessaria una terapia antiepilettica. La mortalità per la neurocisticercosi è del 50% e scende con la terapia al 5-15%. Le procedure chirurgiche, per ridurre l’ipertensione endocranica, associate ai cortisonici, per ridurre l’edema, migliorano la prognosi. Aspetti Clinici 62.11.1

12. ECHINOCOCCOSI Il trattamento chirurgico è di prima scelta per le cisti idatidee singole del fegato e del polmone, ma presenta il rischio Aspetti Clinici 62.12.1 di mortalità (2%), di complicanze post-operatorie (10-25%), di recidive (11-30 %) e di shock anafilattico. La terapia medica per almeno 6-9 mesi, con guarigione nel 40%, con l’Albendazolo, negli ultimi anni ha parzialmente sostituito la terapia chirurgica (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei casi con controindicazione alla chirurgia e con cisti CDC http://com4pub.com/ aggredibili si ricorre all’aspirazione percutanea della qr/?id=411 cisti e all’inoculazione di farmaci, sempre sotto copertura con Albendazolo. La procedura è controindicata se la cisti comunica con l’albero biliare, è superficiale o presenta spesse sepimentazioni all’interno.  Albendazolo Zentel cps 400 mg. Alle dosi di 800 mg (15 mg/Kg) in unica somministrazione al giorno o 400 mg/12h a stomaco pieno (i cibi grassi ne aumentano l’assorbimento) per 3-6 cicli di 3 mesi ripetibili dopo 15 gg. Ultimamente viene anche fatta una terapia continuativa. Determina la scomparsa delle cisti nel 48% dei casi e una loro riduzione nel 24%. L’associazione con Praziquantel (25mg/Kg/die, vedi par 2) ne aumenta le concentrazioni ematiche e ne migliora i risultati. Le cisti ossee sono più resistenti al trattamento che andrà prolungato almeno un anno. È più assorbito e tollerato del Mebendazolo e viene considerato di prima scelta.

62. Infezioni da elminti

637

Può provocare nausea, disturbi intestinali, cefalea, lieve aumento delle transaminasi, alopecia reversibile per terapie > 30 gg, rash e prurito e ad alte dosi pancitopenia. Negli animali è stato sospettato un potere teratogeno e carcinogenetico, quindi non impiegare in gravidanza e cautela < 2 anni.  Mebendazolo Vermox cpr 100-500 mg, scir 2 %. È un antielmintico a largo spettro, efficace nel 90% dei casi, attivo sui nematodi adulti (ossiuri, tricocefali, anchilostomi, ascaridi, anguillule) e sui cestodi (tenie). Come l’Albendazolo lega la β tubulina bloccando la polimerizzazione microtubulare che porta a morte il verme in diversi giorni. Controindicazioni: gravidanza, allattamento e ipersensibilità al farmaco. È meno assorbito, efficace e tollerato dell’Albendazolo. Da usare con cautela nei bambini sotto i 2 anni. Effetti collaterali (di solito più frequenti nel 1° mese di terapia): diarrea e crampi addominali, febbre, reazioni anafilattiche, glomerulonefrite, leucopenia, ipospermia e alopecia. Può alterare i test di funzionalità epatica. La migliore risposta si ottiene a livello polmonare, meno soddisfacente a livello epatico e ancor meno nelle altre localizzazioni. Dosaggio: 50 mg/ Kg/die per 3 mesi, è probabilmente la dose minima efficace (alcuni Autori impiegano dosaggi di 200 mg/Kg/die). Le compresse vanno masticate bene e ingerite assieme al cibo, se viene associato un pasto grasso l’assorbimento è aumentato. A volte i cicli vanno ripetuti o continuati anche per 18 mesi. Il farmaco può essere impiegato anche come preparazione all’intervento chirurgico: iniziare con 50 mg/Kg/die 3‑4 sett prima dell’intervento per inattivare i protoscolici e ridurre le recidive; il farmaco potrà essere sospeso se non vi è stata disseminazione o altrimenti continuato per almeno 4 settimane. Per l’echinococcus granulosus variante canadese, visto il decorso di solito benigno, non viene fatto trattamento nei pazienti asintomatici, a meno che non vi siano complicanze. L’echinococcosi alveolare viene trattata con l’Albendazolo per almeno 5 anni con sopravvivenza a 10 anni dell’80% vs 10% dei non trattati. La terapia chirurgica può essere utile ma solo nelle forme più limitate.

13. DIFILLOBOTRIASI Si ingerisce con il pesce infetto, poco cotto, crudo o sotto aceto (Thielman, Current Therapy 2018). Vi sono almeno 9-10 milioni di persone infettate. Possono essere utili integratori di vit B12. Praziquantel (vedi par 2) 5-10 mg una tantum o Niclosamide 2 g (50 mg/Kg nei bambini) una tantum.

Aspetti Clinici 62.13.1

CDC http://com4pub. com/qr/?id=412

MALATTIE A TRASMISSIONE SESSUALE

L’epatite B (vedi cap 44), l’AIDS (vedi cap 64 par 13), le infezioni da clamidie (vedi cap 58 par 2) o da herpes genitalis (vedi cap 64 par 2) vengono trattate nei relativi capitoli.

1. SIFILIDE Dal 2000 al 2015 si è registrato un incremento progressivo dei casi fino ad arrivare a 75 casi per milione nel 2015 (Frank, Current Therapy 2018). La terapia locale non è soltanto inutile ma anche dannosa. La Penicillina G ev rimane il trattamento di scelta per tutti gli stadi di Sifilide specie se in gravidanza (Shah, Current Therapy 2010). Protocollo di trattamento  Precoce (primaria, secondaria o latente da meno di 1 anno) Benzilpenicillina Benzatina Sigmacillina 1.200.000 UI im. Da ripetere dopo 7 gg. Efficace nel 95% dei casi (Frank, Current Therapy 2018). In alternativa: Doxiciclina 100 mg/12h per 14 gg o meglio il Ceftriaxone 1 g/die im per 10 gg o Azitromicina 500 mg/die per 10 gg. L’Eritromicina 500 mg/6h per 15 gg non è raccomandata perché guarisce solo il 70% (Frank, Current Therapy 2018). La guarigione delle lesioni cutanee si ha in 2‑3 sett. Nel 50‑60% dei casi si ha entro 2h la reazione di Jarisch‑Herxheimer (vedi cap 59 par 19); di solito è sufficiente rassicurare il paziente e somministrare liquidi per os e Aspirina. Si risolve in 24h. I Chinoloni non sono efficaci mentre i Macrolidi sembrano efficaci ma l’esperienza è limitata. Trattare i partners degli ultimi 90 gg (Frank, Current Therapy 2018).  Tardiva (da più di un anno o con interessamento cardiaco). PGB 2,4 Mil per settimana per 3 dosi. In alternativa, come sopra o Tetraciclina per 28 gg.  Neurosifilide PG Cristallina 3‑4 Mil ev/4h per 10‑14 gg o PGB 2,4 Mil/ sett per 3 dosi. In alternativa Ceftriaxone 2 g/die ev per 15 gg. In gravidanza si impiega lo stesso protocollo ma, in caso di allergia alla Penicillina, si ricorre al ricovero ospedaliero e alla desensibilizzazione o all’Eritromicina che è, però, meno efficace e non passa la barriera fetoplacentare. Congenita  con Liquor normale, PGB 50.000 U/Kg im una volta.  con Liquor anormale, PGB 50.000 U/Kg/12h im per 10 gg. In alternativa, Eritromicina 30‑50 mg/Kg/die per 2 settimane.

2. GONORREA Rappresenta la causa più frequente di uretrite Aspetti Clinici 63.2.1 nell’uomo e di infiammazione pelvica nella donna (Khalil, Current Therapy 2018). Gli uomini infetti sono asintomatici in oltre il 90%, le donne sono sintomatiche in meno del 50% (Khalil, Current Therapy 2018). Il rischio di trasmissione uomo-donna è del 50% dopo un rapporto mentre per la trasmissione CDC donna-uomo dopo un rapporto è del 25% e dopo 4 http://com4pub.com/ rapporti è del 60-80% (Khalil, Current Therapy 2018). qr/?id=421  Infezione non complicata nel maschio e nella femmina. Per la frequente associazione di infezioni da Clamidie (45% nelle donne e 25% nei maschi), con differente periodo di incubazione (15 gg rispetto a 5 gg), occorre associare Tetracicline o Eritromicina per 7 gg o Azitromicina 1 g una tantum (vedi cap 58 par 2) per evitare infezioni post‑gonococciche. Trattare i partners degli ultimi 60 gg anche se

640

63. Malattie a trasmissione sessuale

a sintomatici. Eseguire i test per la Sifilide all’inizio della terapia e dopo 8 settimane.   Ceftriaxone Rocefin 250 mg(Khalil, Current Therapy 2018) im nel deltoide in unica somministrazione è di prima scelta. È efficace in oltre il 99% dei casi. È efficace anche nella sifilide in incubazione ma non nelle infezioni da clamidie.  Cefixima Cefixoral 400 mg per os in unica dose ha simile efficacia (97% dei casi), è più facile da somministrare ed è meno costoso, quindi è di prima scelta.  Spectinomicina Trobicin 2 g im (non in commercio in Italia), da impiegare in gravidanza in caso di allergia alle cefalosporine (Bamberger, Current Therapy 2008).  I Fluorochinoloni, per l’insorgenza di resistenze, non sono più raccomandabili come prima scelta. Non sono in grado di trattare una coincidente sifilide in incubazione, ma sono attivi sulle Clamidie.  Infezione rettale nel maschio o infezione faringea nei due sessi  Prima scelta Ceftriaxone 250 mg im nel deltoide in unica somministrazione (Khalil, Current Therapy 2018), efficacia del 90%.   Azitromicina 1 g una tantum (Khalil, Current Therapy 2018) ha un’efficacia del 100%.    Neisseria gonorrhoeae produttrici di penicillinasi Il Ceftriaxone 125‑250 mg im una tantum, di prima scelta, in alternativa Spectinomicina 2 fiale im oppure Cefoxitina 2 g im o Cefotassina 1 g im. Terapia di eventuali infezioni da Clamidie (vedi sopra).  Gonorrea in gravidanza Prima scelta Ceftriaxone 125 mg im nel deltoide in unica somministrazione. In caso di allergia utile la Spectinomicina 2 fiale im associata all’Eritromicina per la Clamidia alle dosi di 500 mg/ 6h per 7 gg. Controindicate le Tetracicline e i Chinolonici.  Malattia infiammatoria pelvica acuta in paziente ambulatoriale. Il Gonococco e la Clamidia trachomatis sono responsabili dei 2/3 dei casi. Prima scelta Ceftriaxone 250 mg im nel deltoide una tantum o Cefoxitima 2 g im da ripetere dopo 5 gg. Seconda scelta Cefixima 800 mg per os, seguiti da Doxiciclina 100 mg/die per os per 10‑14 gg o in alternativa 14 gg di Ofloxacina 400 mg/12h per os per 14 gg + Metronidazolo per os 500 mg/12h per 14 gg.  PID acuta in paziente ospedalizzata. Cefoxitina 2 g ev/6h o Cefotetam 2 g ev/12h fino a 48h dopo il miglioramento clinico + Doxiciclina 100 mg /12h per 14 gg. In alternativa: Clindamicina 900 mg/8h ev + Gentamicina 2 mg/Kg seguiti da 1,5 mg/Kg/8h fino a miglioramento o Ofloxacina 400 mg/12h ev + Metronidazolo 500 mg/8h ev. Tutti i protocolli vanno continuati fino a miglioramento, quindi seguiti da Doxiciclina per os 100 mg/12h per 14 gg.  Epididimite acuta. Come l’infezione non complicata.  Infezione gonococcica disseminata. Ceftriaxone 1 g/die ev per 3 gg seguito da Cefixima per os 400 mg/12h per 4 gg o Azitromicina. In caso di allergia: Tetraciclina 0,5 g/6h per 10 gg o Doxiciclina 100 mg/12h per 7 gg o Chinoloni di 3a generazione o Spectinomicina 2 g im/12h per 3 gg.  Gonorrea oftalmica del neonato Per molti anni è stato impiegato il Nitrato d’Argento all’1% nelle congiuntive al momento del parto, oggi si preferisce come profilassi Eritromicina 0,5% o tetracicline 1%. Nel caso di coinvolgimento corneale o semplice sospetto di malattia: Ceftriaxone 25-50 mg/Kg ev non superando i 125 mg.  Meningite. Ceftriaxone 2 g ev/die per 10‑14 gg.  Endocardite. Ceftriaxone 2 g ev/die per almeno 3‑4 sett.

63. Malattie a trasmissione sessuale

641

3. GRANULOMA INGUINALE O DONOVANOSI Malattia rara con solo 19 casi riportati nel 1999 negli USA ma endemica in Nuova Guinea, India e Sud Africa. È dovuta alla Klebsiella granulomatis e ha un’incubazione di circa 50 gg.  Azitromicina 1 g/sett per 4 settimane o 0,5 g/die per una settimana è di scelta.  Doxiciclina 100 mg/12h per os e Cotrimoxazolo 960 mg/12h per 3 settimane o fino a risoluzione (la forma ipertrofica può richiedere un trattamento più prolungato). Per la sicurezza e il costo sono, secondo alcuni, di prima scelta. Abitualmente la risposta è evidente dopo 7 gg.  L’Eritromicina 500 mg/6h (in gravidanza) e la Ciprofloxacina 750 mg /12h per 3 settimane rappresentano valide alternative. Nei casi refrattari o per lesioni ampie si può associare all’Eritromicina, 10-14gg di Gentamicina 5 mg/Kg/die o di Amikacina 15 mg/Kg/die.

4. LINFOGRANULOMA VENEREO Causata dalla Clamidia Trachomatis. Le terapie devono essere protratte per almeno 14 gg per il lungo ciclo vitale intracellulare.  Doxiciclina 100 mg/12h per 3 sett o finché le lesioni sono guarite oppure Azitromicina 1g/sett. per 3 sett (Khalil, Current Therapy 2018). In gravidanza l’Eritromicina 500 mg/6h per 3 sett. Ciprofloxacina e Azitromicina sono di seconda scelta.  Aspirazione dei linfonodi fluttuanti, per evitarne la fistolizzazione, con un grosso ago inserito in un tratto di cute sana (Khalil, Current Therapy 2018).

5. CANCROIDE O ULCERA VENEREA È dovuto all’Haemophilus ducrey. Ha un’incubazione di 4-7 gg. Nel mondo sono stimati 6 milioni di nuovi casi all’anno. Endemico in Africa, Asia e Sud America. L’infezione ha una durata breve e di solito si perpetua solo nelle popolazioni a rischio con un’elevata attività sessuale. Escludere infezioni che spesso si associano come HIV, Herpes o Sifilide.  Igiene locale, evitando antibiotici topici.  Ceftriaxone 250 mg im una tantum o Azitromicina 1 g una tantum o Ciprofloxacina 500 mg/12h per 3 gg che hanno uguale efficacia e considerati di prima scelta anche se sono stati descritti casi resistenti (es in Kenia).  In alternativa l’Eritromicina 250-500 mg/8h per 7 gg o fino a risoluzione (Khalil, Current Therapy 2018). Il farmaco può mascherare la Sifilide presente nel 10‑20% dei casi. Consigliata la terapia per 7 gg anche del partner asintomatico degli ultimi 10 gg. La risposta si ha in 48‑72h e guarigione in 10‑12 gg.  Utili anche l’Amoxicillina associata all’Acido clavulanico (625 mg/8h per 7 gg). Il Cotrimoxazolo è meno efficace e non più raccomandato per l’alta percentuale di resistenze.  Eventuali linfonodi fluttuanti potranno essere aspirati con un ago introdotto attraverso cute sana e non drenati, al fine di evitare fistole.

6. URETRITE NON GONOCOCCICA Le Clamidie sono il germe più frequentemente in causa, responsabili del 23-55% dei casi. Altri germi l’Ureoplasma, il Tricomonas vaginalis, il Micoplasma genitalium ecc. Protocollo di Toney: Nel 10‑15% dei casi vi sono associate altre infezioni sessualmente trasmesse (Khalil, Current Therapy 2018).  Tetracicline: Doxiciclina 100 mg/12h per 7 gg.

642

63. Malattie a trasmissione sessuale

 Azitromicina Zitromax 1 g in unica dose; ha la stessa efficacia di 7 gg

di terapia con Doxiciclina.  In alternativa l’Eritromicina 500 mg/6h o l’Ofloxacillina 300 mg/12h per 7 gg (Khalil, Current Therapy 2018).  Nei casi resistenti con Trichomonas vaginalis impiegare il Metronidazolo 250 mg/8h per 7 gg o 2 g in unica dose o Tindazolo 2 g in unica dose associabili all’Azitromicina (Khalil, Current Therapy 2018).  Trattare i partners e astenersi dai rapporti durante il trattamento.

7. CONDILOMI ACUMINATI O VERRUCHE GENITALI Rappresenta l’infezione più frequente trasmessa sessualmente. Oltre il 90% sono dovuti al papillomavirus umano, abitualmente tipo 6 o 11 che non sono oncogenici, più raramente il tipo 16 e 18 che sono oncogenici. Non disponiamo al momento di un antivirale efficace, difficile quindi eradicare l’infezione. Fondamentale la prevenzione. Il sistema immunitario gioca un ruolo importante nella risposta terapeutica, alcuni casi possono infatti risolversi spontaneamente. Mancano lavori controllati. Disponibile un vaccino (vedi cap 18 par 2). A oggi tutti i trattamenti sono simili in efficacia, 40-75% di guarigione con un 25-50% di recidive (Chantel Long, Current Therapy 2018).  La Podofillotossina al 0,5% Condyline è preferibile, è di prima scelta, perché meno pericolosa e può essere applicata anche dal paziente. È efficace nel 37‑88% dei casi con il 4-38% di recidive a 6 settimane. Controindicata in gravidanza e su superfici >10 cm2. Le lesioni potranno essere “toccate” 2 volte/die per 3 gg consecutivi alla settimana, da ripetere eventualmente per 4 sett. Andrà rimossa dopo 4 ore. Effetti collaterali: irritazione e bruciori. Per la rapida risposta, l’efficacia sovrapponibile e il basso costo è di scelta nell’uomo e nelle recidive nelle donne. Nei casi refrattari si ricorre all’Imiquimod 5%. Tab. 63.7.1 Terapia Escissione chirurgica Criochirurgia Ac. tricloroacetico 80% Laser CO2 Imiquimod 5% Podofillotossina 0,5% Podofillina 10-25% Cidofovir Interferon

Confronto fra i vari trattamenti (Fife, Current Therapy 2005) Guarigioni

Recidive a 6 mesi

35-72% 27-88% 63-70% 23-52% 27-54% 37-88% 19-80% 33% 17-63%

19-29% 21-79% 36-50% 60-70% 13-19% 23-70% 4-38% ? 9-69%

 Imiquimod Aldara cr 5%. Viene applicata per 3 notti non consecutive e rimossa al mattino, per 4 mesi (The Med. Letter 1280; 2008). Ha una risposta più lenta (7-8 settimane) della Podofillina. Vantaggio di poter essere applicata dallo stesso paziente. Stimola la produzione locale di Interferon, Interleuchina e del fattore di necrosi tissutale. Determina una risposta infiammatoria che distrugge le lesioni. Provoca irritazione locale. Controindicato in gravidanza. È più costoso ma è di scelta per l’alta percentuale di miglioramenti (90 vs 74) e di successi (70% vs 30%) specie nelle donne, forse per un elevato assorbimento vulvare.  Catechine Veregen ung 15% estratto acquoso di foglie di tè verde, 3 applicazioni/die per un massimo di 16 sett, evitare rapporti sessuali durante il trattamento. Effetti collaterali: irritazioni e ulcerazioni (The Med. Letter 1280; 2008).

63. Malattie a trasmissione sessuale

643

Acido tricloroacetico con soluzioni dal 30 al 70%. Agisce coagulando le proteine. Deve essere applicato dal medico e su un numero limitato di lesioni, impiegabile anche sulla cervice e sul canale anale. È impiegabile in gravidanza. Viene applicato 1-2 volte/sett per 6 trattamenti. Efficace nel 63-70% dei casi ma con il 6-50% di recidive. Ad alte concentrazioni può essere caustico, ma può essere neutralizzato con sapone e bicarbonato di sodio (Beutner, Current Therapy 2009).  Cantaridina Cantharone 0,7% (non in commercio in Italia). Utile nei casi nei quali la Podofillina è controindicata. Provoca un’intensa reazione locale. Deve rimanere 1h. L’effetto si ottiene in 7‑14 gg. Da riservare ai casi refrattari, l’Interferon α‑2b per 10 gg, costoso ma non più efficace, e il 5‑Fluoro‑Uracile crema per via topica. Utile un trattamento profilattico verso le più frequenti malattie da trasmissione sessuale. Profilassi: l’uso del profilattico non sempre previene l’infezione anche se ne riduce la probabilità. Si dovrebbe avvertire quindi il partner asintomatico, perché potrebbe avere un’infezione subclinica. Non si sa se l’eliminazione delle lesioni elimini anche l’infettività (Beutner, Current Therapy 2009).  Podofillina al 10-25%, resina estratta dalla pianta di Podofillum, blocca i microtubuli cellulari e inibisce la divisione mitotica delle cellule del condiloma. Viene impiegata a piccole dosi e dal medico per evitare danni ai tessuti circostanti. Può infatti provocare gravi reazioni tossiche, convulsioni, neuropatie, alterazioni renali e cardiache, per cui è di seconda scelta dopo la crioterapia o la laserterapia o l’exeresi. Viene applicata 1-2 volte/sett e lavata dopo 8-12h. Da applicare prima di coricarsi evitando lavaggi o contatti sessuali fino al giorno dopo (Beutner, Current Therapy 2009). Inefficace su aree asciutte come scroto o grandi labbra e potenzialmente tossico su aree >10 cm2 (Beutner, Current Therapy 2009). Non va applicata sulla cervice e sul canale anale per il suo potere oncogenico. Controindicazioni: gravidanza e sanguinamenti. Molti esperti sconsigliano il suo impiego. 

INFEZIONI DA VIRUS

1. FARMACI ANTIVIRALI NON ANTI-HIV  Per approfondire The Med. Letter-TG 11,6; 2013

1) Aciclovir Zovirax cps 200‑400 800 mg, f ev 250 mg, cr 5 %, pomata. Analogo della Guanosina, interferisce selettivamente con la sintesi della DNA polimerasi virale e non umana. Viene eliminato a livello renale, per cui nei nefropatici i dosaggi andranno ridotti. Di scelta nella terapia dell’herpes genitalis, nelle encefaliti herpetiche, varicella‑zoster, e nelle infezioni da herpes simplex in soggetti immunodepressi. La pomata al 3% è efficace nel 95% delle cheratiti herpetiche. Poco efficace verso il virus di Epstein‑Barr e varicella‑zoster, il citomegalovirus è spesso resistente. Spesso la soppressione con Aciclovir orale viene usata per prevenire la riattivazione del VZV e HSV nei pazienti immunocompromessi, compresi quelli candidati a trapianto di midollo osseo (The Med. Letter-TG 11,6; 2013). Rispetto alla Vidarabina ha lo stesso spettro ma minore tossicità. È il farmaco di scelta ev nell’encefalite herpetica. Dosaggio: 10 mg/ Kg/8h ev (neonati dosaggi doppi) da somministrare in 1h per 10 gg, è più efficace della Vidarabina 15 mg/Kg/die per 10 gg e ha minori effetti collaterali. Somministrabile anche per os alle dosi di 200 mg 5 volte/die. L’assorbimento è del 20% negli adulti e del 5% nei bambini che richiedono quindi dosaggi proporzionalmente più elevati. Effetti collaterali (rari) per os: disturbi intestinali, nausea e cefalea; per ev: delirio, tremore e aumento della creatinina, alterazioni renali e degli enzimi epatici, nausea, vomito, diarrea, eruzioni cutanee, reazioni locali in caso di stravaso dato il pH di 11 (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Somministrare lentamente ev (1 ora) e mantenere il paziente ben idratato (2-3 litri/die) per prevenire la cristallizzazione a livello renale. Eliminazione renale, l’emodialisi rimuove il 60% della sostanza. Secondo alcuni potrebbe essere utile ridurre i cibi ricchi di arginina (piselli, cereali, noccioline americane, alcuni soft drink/ sodas, birra, cioccolata) e aumentare quelli ricchi di lisina (prodotti caseari, latte, patate, lievito di birra). Controindicato in gravidanza classificato in categoria B (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Per ridurre il rischio di recidiva al momento del parto e la probabilità di ricorrere a parto cesareo in donne con herpes genitale attivo, viene consigliata una terapia soppressiva di 400 mg/8h iniziando alla 36 sett. Non è provato però che tale pratica riduca l’infezione del neonato (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). In caso di resistenza si può ricorrere al Foscarnet o al Cidofovir. La resistenza all’Aciclovir, anche se è rara, può associarsi a resistenza a Valaciclovir e il Famciclovir (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 2) Valaciclovir Zelitrex cpr 0,5-1 g. Profarmaco all’Aciclovir approvato negli USA per il trattamento dell’Herpes Zoster nei pazienti immunocompetenti, per il trattamento e soppressione dell’herpes genitalis e per il trattamento orale di un solo giorno dell’herpes labialis > 12 anni. Dosaggio: 1 g/8h entro 72h per 7 gg in caso di Varicella e Zoster. Come il Famciclovir è più assorbito dell’Aciclovir per via orale, la sua biodisponibilità è maggiore di 3-5 volte, può essere somministrato meno frequentemente ed è almeno altrettanto efficace ma con effetti collaterali simili (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). In pazienti immunodepressi sono stati descritti dei casi di porpora trombotica trombocitopenica. Categoria B in gravidanza (The Med. LetterTG 11, 6; 2013) 3) Ganciclovir Cymevene f ev 500 mg, cps 250 mg. Analogo all’Aciclovir, ma efficace sul Citomegalovirus. Utile nella retinite da Citomegalovirus alle dosi di 5 mg/Kg/12h ev per 14‑21 gg, mantenimento 3,75 mg/Kg/ die per 5 gg/sett. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, aumento delle

646

64. Infezioni da virus

transaminasi, distacco retinico e nefrotossicità (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). È mielotossico, teratogeno e cancerogeno. Viene impiegato solo negli immunodepressi. Negli USA è disponibile una formulazione per os impiegata alle dosi di 1 g/8h ma, data la scarsa biodisponibilità, soltanto in terapia cronica per la retinite nei pazienti con AIDS. Nei pazienti che non tollerano la terapia è stato proposto l’impiego intravitreo Vitrasert (non in commercio in Italia) alle dosi di 400 mg/sett. Categoria C in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 4) Valganciclovir Valcyte cpr 450 mg. Profarmaco del Ganciclovir ottiene per os le stesse concentrazioni ematiche ottenibili con il Ganciclovir ev. (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Dosaggio 900 mg /12h per 21 gg seguiti da 900 mg/die. Approvato dalla FDA per la prevenzione dell’infezione da CMV in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto di organi solidi (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Viene anche usato per prevenire il CMV in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo dopo valutazione della viremia o antigenemia (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Il principale effetto collaterale è la depressione midollare, è bene quindi non associarlo a farmaci con analogo effetto come il Cotrimoxazolo e la Zidovudina. Categoria C in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 5) Famciclovir Famvir cpr 125 250-500 mg. Profarmaco del Penciclovir, ben assorbito per os (70-80%) viene deacetilato a Penciclovir (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Il cibo ne rallenta l’assorbimento ma non ne riduce la biodisponibilità finale. Rispetto al Valaciclovir ha una maggiore biodisponibilità e più lunga emivita intracellulare, richiede meno somministrazioni e ha uguale efficacia (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Spettro di azione ed efficacia simili all’Aciclovir. Dose 500 mg/8h entro 72h per 3 sett quindi a settimane alterne. In caso di herpes zoster riduce la durata della malattia ma non l’incidenza. Effetti collaterali (ben tollerato): nausea, diarrea e cefalea ma anche piastrinopenia, confusione mentale, allucinazioni e nefrotossicità (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Categoria B in gravidanza. 6) Penciclovir Vectavir cr 1%. Simile al Ganciclovir e disponibile per uso topico, utile nell’Herpes labialis (vedi sotto). Da applicare ogni 2h durante il giorno per 4 gg. Accelera la guarigione delle lesioni di 0,7 gg e riduce la durata del dolore di quasi un giorno (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 7) Cidofovir Vistide f ev 375mg/5 mL. Attivo verso tutti i tipi di Herpes umani. Dotato di una lunga emivita che ne permette la somministrazione anche ogni 1-2 settimane. Attivo verso certe forme di citomegalovirus o herpes resistenti al Ganciclovir e all’Aciclovir. Viene impiegato nella retinite da Citomegalovirus ev 5 mg/Kg una volta/sett per 2 settimane poi una volta/2 sett. È nefrotossico, provoca neutropenia, acidosi metabolica, alterazioni elettrolitiche e ipotonia oculare (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013), nel 25% dei pazienti si deve sospendere il trattamento. È opportuno idratare il paziente, evitare associazioni con farmaci nefrotossici e associare Probenecid (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Può essere somministrato anche intravitreale 20 μg / 5-6 settimane. 8) Fomivirsen Vitravene (non in commercio in Italia) f 6,6 mg/mL per via intravitreale. Dosaggio: 165 μg / sett per 3 sett e quindi 2 sett. Utile nella retinite da Citomegalovirus in pazienti HIV che non rispondono ad altri farmaci. Evitare il Cidofovir nelle 2-4 settimane precedenti. Effetti collaterali: irite, uveite, aumento della pressione intraoculare e alterazioni della vista. 9) Foscarnet Foscavir (f u osp 24 mg/mL). Inibisce la DNA polimerasi ed è attivo sull’herpes simplex, sul varicella-zoster, sul citomegalovirus e sull’epatite B. Talvolta è attivo dove c’è resistenza all’Aciclovir. Utile nella retinite da Citomegalovirus (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). È di seconda scelta rispetto al Ganciclovir perché più costoso, più difficile da somministrare e meno tollerato anche se non è mielodepressivo (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Effetti collaterali importanti: nausea, vomito,

64. Infezioni da virus

647

febbre, tossicità renale (idratare il paziente), convulsioni, flebiti (non impiegare a concentrazioni > 12 mg/mL), anemia (20-50% dei casi), ipopotassiemia, ipo o iperfosfatemia, ipomagnesiemia, diarrea e ulcerazioni genitali, ipocalcemia anche fatale (aggravata dall’uso concomitante di Pentamidina ev) (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Può aggravare il rischio di anemia correlato a Zidovudina. Dosaggio: 20 mg/Kg ev in bolo seguiti da 120 mg/Kg/8h per 2 settimane, mantenimento 60 mg/Kg/die in unica somministrazione per 5 gg/sett da somministrare in 2h (per ridurne la nefrotossicità) per 14‑28 gg. Categoria C in gravidanza (The Med. LetterTG 11, 6; 2013). 10) Inibitori delle proteine M2. Bloccano i canali dei protoni ionici (le proteine M 2) (vedi par 6). 11) Adenosina Arabinoside Vidarabin (non in commercio in Italia). Molto efficace nelle infezioni virali da DNA‑virus e, in particolare, in quelle da virus herpetico, poxvirus, vaccino e forse epatite B. Inattivo verso il Citomegalovirus e l’herpes genitalis. Inibisce la polimerasi virale o altre DNA sintetasi virali specifiche. Effetti collaterali: tremori, confusione mentale, anomalie elettroencefalografiche, nausea, vomito, diarrea, leucopenia e piastrinopenia, neuropatie periferiche. Data la sua tossicità viene spesso sostituito dall’Aciclovir. Controindicazioni: bambini e gravidanza (è teratogeno, mutageno e cancerogeno). Efficace nelle encefaliti herpetiche se somministrato precocemente ev 7,5 mg/Kg/12h in perfusione per 10 gg, per 5 gg se le colture sono negative. È più efficace dell’Idossuridina e della Citosina Arabinoside (mortalità 40% contro 70%) ma meno dell’Aciclovir (mortalità 20%). Va somministrato prima dell’insorgenza dei deficit neurologici, ma la diagnosi deve essere sicura, per cui è spesso richiesta biopsia cerebrale. 12) Inibitori delle neuroaminidasi Oseltamivir Tamiflu e Zanamivir Relenza (vedi par 6). 13) Ribavirina Rebetol cpr 200 mg. In associazione all’Interferon Rebetron (non in commercio in Italia). Per aerosol Virazole f. Analogo della Guanosina e impiegato con successo in associazione all’Interferon in caso di epatite cronica C (vedi cap 44). Attivo, alle dosi di 1 g/die, sia su RNA che DNA virus. Per os impiegato per influenza A, per aerosol influenza B e virus respiratorio sinciziale. Effetti collaterali, solo ad alte dosi e per terapie protratte: cefalea, tosse, anemia emolitica dose dipendente, irritazione oculare, nausea, rash, aumento delle transaminasi e teratogenicità che richiede l’asso‑ ciazione con contraccettivi fino a 6 mesi dopo la sospensione. Impiegato per aerosol nei bambini con polmonite da virus respiratorio sinciziale (vedi cap 39 par 9), richiede una cautela particolare se il paziente è sotto respiratore automatico perché trattiene, per precipitazione, il farmaco nei filtri. Per ev usare in perfusione per 12h. Controindicazioni: gravidanza, età > 65 anni ed emoglobinopatie. 14) Interferoni: Si tratta di una famiglia chimicamente eterogenea di proteine raggruppate per struttura simile, per effetti antivirali e simile meccanismo di modulazione del sistema immunitario. Vengono prodotti normalmente dall’organismo. Si legano a recettori specifici di varie cellule con una molte‑ plicità di effetti: aumento dell’attività dei macrofagi e delle cellule citotossiche T, blocco dell’entrata del virus nelle cellule, riduzione della sintesi proteica dell’RNA virale. Non sono attivi per os. Non agiscono direttamente sui virus ma su un gene, localizzato nel cromosoma 21, in grado di sintetizzare proteine antivirali che inibiscono la replicazione virale all’interno della cel‑ lula. Effetti collaterali: sindromi similinfluenzali, “Flu-like Syndrome”, che insorgono di solito dopo 4-8h dalla somministrazione e possono durare fino al giorno seguente. Vengono ridotti con il Paracetamolo o con somministrazioni serali. All’inizio compaiono nel 60% dei casi e successivamente nel 10%. Altri sintomi: nausea, cefalea, febbre, anoressia, vomito, diarrea, alopecia, confusione mentale, sintomi psichiatrici (deliri, allucinazioni, depressioni,

648

64. Infezioni da virus

insonnia, irritabilità, debolezza), reazioni autoimmuni (tiroiditi, porpore, arteriti), favorisce le infezioni batteriche, febbre, dolore in sede di inocula‑ zione, aumento del TSH, perdita di peso, prurito, parestesie, cardiotossicità, leucopenia e trombocitopenia reversibile (a dosaggi superiori a 800.000 U/ Kg/die), aumento delle transaminasi, sonnolenza e disorientamento per dosaggi elevati, aggravamento di una psoriasi, teratogenicità (evitare gravidanze fino a 6 mesi dopo la sospensione del farmaco). Tab. 64.1.1

Tipi di Interferon

u Interferon α (un tempo chiamato leucocitario o linfoblastoide) ha dimostrato attività antineoplastica in alcuni linfomi e tumori solidi. Impiegato nella terapie del le Epatiti B e C. α naturale α n3 (leucocitario) Alfaferone f 1-3-6 Mil α-2a Roferon f 3-6-9 Mil α-2b Introna f 1-3-5-10 Mil α-2a peginterferon Pegasys f 135-180 μg α-2b peginterferon Pegintron f 50-80 μg Unica differenza tra i primi due interferon α ricombinanti è un aminoacido. u Interferon β (un tempo chiamato fibroblastico) Utile nel trattamento della sclerosi multipla. β1a: Avonex con serina glicosilata f 30 μg β1a: Rebif f 22-44 μg β1b: Betaferon con cisteina non glicosilata f 250 μg u Interferon γ - 1b: Imukin f 100 γ. Utile nelle malattie granulomatose croniche.

Controindicazioni: depressione presente o passata, età > 65 anni, gravidanza, mielodepressione (piastrine < 75.000/mm3 e leucopenia < 3000/mm3 o neutrofili < 1.500/mm3), insufficienza renale (clearance della creatinina < 50 mL/min), infarto miocardico, aritmie, epilessia, epatite autoimmune, anemia (Hb <11 g/10mL), diabete malcontrollato, ipersensibilità al farmaco, alcolismo e tossicodipendenza. Di solito dopo alcune settimane i sintomi tendono a ridursi. Non diffonde nel liquor e non viene rimosso con l’emodialisi. Molte sono le indicazioni: melanoma maligno, sarcoma di Kaposi, in soggetti affetti da AIDS, Tricoleucemia, Mieloma multiplo, in pazienti refrattari alla chemioterapia, leucosi mieloide cronica, morbo di Hodgkin, epatite virale B e C, condilomi e micosi fungoide. Uso differenziato, l’α viene impiegato nelle epatiti croniche, il β nella sclerosi multipla e il γ per uso topico nell’herpes genitalis (vedi relativi capitoli). Più recentemente è stato proposto l’impiego degli interferon pegilati caratterizzati da una più lunga emivita, che ne permette la somministrazione settimanale, maggiore efficacia e tollerabilità: α‑2b pegilato Pegintron f 100-120-150 μg, la clearance è per il 30% renale e 70% non renale e ciò ne permette l’impiego in pazienti sia con insufficienza renale che epatica. Dosaggio 1,5 μg /Kg equivale a 3 Mil di IntronA. α‑2a pegilato Pegasys f 135-180 μg , analogo al precedente sia come efficacia che come effetti collaterali. Dosaggio: 180 μg /sett. 15) Zidovudina o Azidotimidina, Delavirdina, Didanosina, Indinavir, Lamivudina, Nelfinavir, Nevirapina, Ritonavir, Saquinavir, Stavudina e Zalcitabina sono trattate al par 13.

2. HERPES VIRUS Gli antivirali più frequentemente utilizzati per queste infezioni sono Aciclovir, Valaciclovir, Penciclovir e Famciclovir, per il trattamento, soppressione e prevenzione delle infezioni iniziali e delle recidive. Presentano indicazioni differenti a seconda del tipo di virus e localizzazione. Le infezioni mucocutanee da herpes virus simplex rispondono di solito alla somministrazione di antivirali per os, mentre la somministrazione di Aciclovir e.v. si usa in caso di encefalite o infezioni severe che richiedono l’ospedalizzazione.

64. Infezioni da virus

649

TIPO I o HERPES LABIALIS

Colpisce nel 70‑80% al di sopra della cintura mentre il tipo II colpisce nel 70‑90% sotto. Si ritiene che dopo l’infezione primaria, che si manifesta abitualmente durante l’infanzia, il virus rimanga latente nel ganglio del nervo trigemino e una varietà di fattori, quali l’esposizione a una intensa luce solare, sforzi fisici, la febbre, le infezioni e gli stress psicologici pos‑ sono far ricomparire le lesioni (Brice, Current Therapy 2018). Le lesioni di solito sono autolimitanti in 7-10gg senza cicatrice residua (Hupp, Current Therapy 2018). Terapia: terapia locale nella fase prodromica: matite astringenti, etere, soluzione di solfato di zinco (0,025‑0,05% per 10 min due volte/die) con compresse calde, Adrenalina all’1%. Il trattamento con antivirali si è dimo‑ strato efficace anche nel ridurre la sintomatologia dolorosa oltre che ridurre il tempo di guarigione (Sawleshwarkar, BMJ 351, h3350; 2015).  Docosanol Abreva cr 10% (non in commercio in Italia), alcool saturo a catena lunga che ostacola la penetrazione del virus, da applicare 5 volte/ die per 5-10 gg o fino a risoluzione. Riduce in media il tempo di guarigione di mezza giornata.  Penciclovir Vectavir crema 1% riduce il tempo di guarigione, anche nei soggetti sani, di una giornata. La crema va applicata ogni 2h durante il giorno per 4 gg. È l’unico approvato negli USA per la terapia dell’herpes labialis recidivante in soggetti immunocompetenti.  Aciclovir Zovirax cr 5% per uso topico da applicare 5 volte/die per 5 gg ha un effetto modesto e non è consigliato, riduce in media il tempo di gua‑ rigione di mezza giornata. L’ Aciclovir per os va limitato a casi selezionati e alle forme più gravi o recidivanti, 400 mg per 5 volte/die per 5 gg, riduce i dolori e accelera la guarigione di una giornata.  Famciclovir Famvir 500 mg/8h per 5 gg che riduce il tempo di guarigione di due giorni.  Valaciclovir Talavir 500 mg/8h per 5 gg o 2 g/12h per os per 1 g.  L’associazione di un cortisonico potente per uso topico 3 volte/die riduce i dolori, la durata e il diametro delle lesioni. In caso di stomatite vedi cap 47 par 1. In caso di congiuntivite, di solito autolimitante e monolaterale, si possono usare antivirali orali o topici per 1 settimana, per ridurre la durata dei sintomi. Profilassi: L’Aciclovir può essere impiegato anche come profilassi 400 mg/12h per 6‑9 mesi con riduzione delle recidive del 50-78%. Così anche il Valaciclovir 1 g/die (Brice, Current Therapy 2018). Utile può risultare l’impiego di filtri solari.

TIPO II o HERPES GENITALIS

Incubazione 2‑10 gg, durata dei sintomi 21 gg, contagiosità 12 gg (finché le lesioni sono presenti), nel caso di recidive (sono molto frequenti, oltre il 70% in un anno) la durata dei sintomi è 10 gg e la contagiosità 4 gg. Rispetto al tipo I la frequenza delle recidive è molto più elevata > 95%. Nonostante il trattamento antivirale negli ultimi 20 anni l’incidenza è aumentata di oltre il 30%. Prevenzione: astenersi dai rapporti sessuali quando le lesioni sono presenti e impiegare il preservativo (efficacia non certa). L’impiego di etere e le fotoinattivazioni non sono soltanto inutili ma anche dannose (per la trattazione dei vari farmaci vedi par 1). Sotto studio un vaccino che sarebbe però efficace solo nelle donne se siero negative (Stanberry, NEJM 347, 1652; 2002). Terapia al primo episodio: Aciclovir 200 mg 5 volte/die o più pratico 400 mg 3 volte/die, Valaciclovir 1 g/12h o Famciclovir 250 mg/8h (Brice, Current Therapy 2018). Il Valaciclovir somministrato 2 volte al giorno è efficace quanto l’Aciclovir 5 volte al giorno (The Med. Letter-TG 11, 6;

650

64. Infezioni da virus

2013). La terapia va iniziata precocemente (48-72h) e continuata per 7-10 gg (vedi par 1). L’Aciclovir, per uso topico (crema 5%) ogni 3h per 5 gg, riduce la sintomatologia e la durata della malattia al primo episodio, non è curativo, riduce ma non previene le recidive. Per ev 5 mg/Kg/8h viene riservata ai casi più gravi per cicli di 5‑7 gg. In caso di recidiva: Aciclovir 800 mg/12h per 5 gg o Valaciclovir 500-1000 mg/12h per 3-5 gg o 2 g/12h per 1 gg o Famciclovir 125 mg/12h per 5 gg (Brice, Current Therapy 2018). Terapia cronica: È indicata se si verificano più di 6 episodi in un anno (Brice, Current Therapy 2018). Aciclovir 400 mg/12h riduce le recidive del 75-90%. In alternativa si potrà ricorrere al Famciclovir 125-250 mg/12h o al Valaciclovir alle dosi di 500 mg/die o 1 g/die se gli episodi sono più di 10/ anno (Brice, Current Therapy 2018). Il Foscarnet Foscavir e il Cidofovir Vistide per i casi Aciclovir-resistenti anche se gravati da notevoli effetti collaterali (vedi cap 64 par 1). Profilassi a lungo termine: sembra sicura e dopo 5-7 anni molti pazienti possono sospenderla. Non sono disponibili ancora vaccini efficaci ma, quando lo saranno, rappresenteranno la forma principale di prevenzione ed eviteranno le plurisomministrazioni quotidiane di antivirali quali oggi proposte. Sotto studio diversi tipi di vaccino, tra cui un vaccino contro le glicoproteine herpetiche, ma al momento non sono disponibili. Infezione neonatale: nel caso di madri infette, si verifica nel 3% dei casi, ma può salire anche al 50%. Per il 75-80% viene contratta al momento del parto, ma è possibile anche l’infezione intrauterina. Terapia: Aciclovir 30 mg/Kg/8h per 10 gg o Trifluorotimidina cr 1% ogni 2h o Vidarabina topica 5 volte/die per 7gg in caso di congiuntivite (Copeland, Current Therapy 2010). Nelle madri con lesioni attive può essere preferito un parto cesareo. Encefalite Herpetica: vedi cap 85 par 4. Infezione negli immunocompromessi: Aciclovir 400-800 mg/8-12h, Famciclovir 500 mg/12h, Valaciclovir 500 mg/12h (Brice, Current Therapy 2018).

TIPO III o VARICELLA - ZOSTER Varicella

Incubazione 10‑20 gg. Infettività da 1‑2 gg prima della comparsa delle lesioni cutanee, fino alla caduta delle croste, maggiore infettività. I soggetti particolarmente sensibili, quando esposti, devono rimanere isolati per 8‑21 gg o più a lungo (28 gg) se hanno ricevuto immunoglobuline. Nelle prime 20 settimane di gravidanza c’è 1-2% di rischio di lesioni fetali (SNC, oculari, cutanee, atrofia degli arti) (Mayans, Current Therapy 2018). Profilassi (vedi cap 18 par 2). Dal 1995 è disponibile un vaccino, Varilrix, con virus vivi attenuati, che va somministrato a 12-15 mesi; dal 2007 si consiglia una seconda somministrazione tra i 4 e i 6 aa (Mayans, Current Therapy 2018); dal marzo 2005 è entrato, in Italia, nel calendario delle vac‑ cinazioni per ridurre il rischio di trasmissione agli adulti. Viene conservato congelato a -15° e va impiegato entro 30 min dalla preparazione, con aghi lunghi perché migliora il risultato. Previene la malattia nel 70-90% dei casi ed una forma grave nel 95-100% . Se vaccinati per la prima volta oltre i 13 anni, si fanno 2 dosi a 4 settimane di distanza, perché dopo la prima dose la sieroconversione è solo del 78%, contro il 95% che si ottiene nei bambini più piccoli (Mayans, Current Therapy 2018). La durata prevedibile del vaccino è 7-10 anni, l’associazione simultanea con altri vaccini è possibile e consigliata (Grose, Current Therapy 2014). Il verificarsi di manifestazioni in bambini vaccinati con virus vivi diventa sempre più frequente anche se di solito le lesioni sono <50, non vescicolano e si limitano al tronco (Grose, Current Therapy 2014). Controindicazioni: gravidanza (ma possono essere vaccinate nel post partum, senza controindicazioni all’allattamento al seno),

64. Infezioni da virus

651

allergia alla Neomicina e immunodepressi (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). I bambini vaccinati devono teoricamente evitare l’Aspirina per almeno 6 settimane per il rischio di sindrome di Reye. Efficace anche se somministrato entro 3-5 gg dall’esposizione.  Immunoglobuline specifiche Varitect (non in commercio in Italia) f 125 U/10 Kg im profonda e non ev (vedi cap 18). Indicazioni limitate: gravidanza in pazienti sieronegative per la malattia e neonati di madri che hanno sviluppato rash varicelliforme (da 5 gg prima a 2 gg dopo il parto) e a pazienti immunodepressi, prematuri (1,25 mL), in caso di epidemia, entro 2 massimo 4 gg dall’esposizione, altrimenti inefficaci. L’efficacia sarebbe conservata anche in corso di terapia antiblastica. Nel caso di malattia con‑ tratta nei primi mesi di gravidanza, attenuano l’infezione materna, ma non è dimostrata una loro efficacia nel prevenire le malformazioni. Vanno som‑ ministrate il prima possibile, essendo più efficaci entro 10 gg dal contatto (RCOG Guidelines 2015). Indicazioni: soggetti esposti. Non associare al vaccino per il rischio di ridurne l’efficacia. Dose: 0,2‑0,3 mL/Kg ripetibile dopo 3 settimane. Profilassi post esposizione. In alternativa alle immunoglobuline si può utilizzare Aciclovir 10 mg/Kg/6h per 10 gg (Grose, Current Therapy 2014). Terapia  Isolamento fino alla caduta delle croste e riposo a letto finché c’è febbre.  Terapia sintomatica. Evitare il sole che aumenta il prurito e le lesioni cutanee. Antipiretici e analgesici, Paracetamolo e non Aspirina per il rischio di sindrome di Reye (vedi cap 1), antistaminici per il prurito (vedi cap 89), antibiotici per eventuali sovrainfezioni batteriche delle lesioni cutanee.  Immunoglobuline. Solo se somministrate nelle prime 96 h altrimenti inefficaci.  Antivirali. Nei bambini sani è autolimitante e non c’è indicazione, dato l’effetto modesto e il costo, a meno che non ci sia interessamento della branca oftalmica del trigemino. L’impiego andrebbe riservato ai bambini > 11 anni, adulti, pneumopatici, immunodepressi o in terapia cortisonica, gravidanza, encefalite, in presenza di interessamento oftalmico o dissemi‑ nazione viscerale. L’Aciclovir (vedi par 1) è il farmaco più impiegato e, se somministrato entro le prime 24-72h dal rash, riduce di 1-2 gg la durata e la severità della malattia, anche se non è certo che riduca le complicanze. Consigliato anche in bambini < 1anno (Grose, Current Therapy 2014). Dosaggio per os 800 mg 4 volte/die (bambini 20 mg/Kg/6h) per 5-7 gg; nei casi più impegnati, come bambini immunodepressi o in terapia cortisonica importante, si ricorre a 10mg/Kg/8h ev per 14 gg (Grose, Current Therapy 2014). Il Valaciclovir (1gr/8h) e il Famciclovir (500 mg/8h) per 5-7 gg sem‑ brano più efficaci dell’Aciclovir, hanno una farmacocinetica più favorevole con maggiore assorbimento ed emivita più lunga, sono preferibili negli adolescenti (Mayans, Current Therapy 2018). In caso di gravidanza va valutato individualmente, tenendo presente i be‑ nefici potenziali ma anche i gravi rischi nel 1° e 2° trimestre del farmaco sul feto; altri Autori sostengono che il farmaco sia relativamente sicuro. Nel caso di malattia contratta nel 1° e 2° trimestre di gravidanza i rischi di malformazioni fetali non sono elevati. Se la madre sviluppa la malattia negli ultimi 5 gg di gravidanza vi è un elevato rischio per il neonato di malattia disseminata. Una terapia sintomatologica del prurito è consigliata.  Terapia delle complicanze (10% dei casi)  forme emorragiche, non terapia specifica;  interessamento polmonare, più frequente negli adulti e in caso di AIDS, gravato di una mortalità del 17% che sale al 40% in caso di gravidanza;  encefalite (1/1.000);  edema cerebrale (cap 85 par 4), controllo della ventilazione ed eventuale intubazione, antiepilettici.

652 Tab. 64.2.1

64. Infezioni da virus Farmaci per il virus della varicella-zoster (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) Dosaggio abituale negli adulti2

Farmaco1 Varicella2 Aciclovir (medicinale equivalente) (Zovirax) oppure Valaciclovir4 (medicinale equivalente) (Zelitrex) Herpes zoster Valaciclovir (medicinale equivalente) (Talavir) oppure Famciclovir (medicinale equivalente) (Famvir) oppure Aciclovir (medicinale equivalente) (Zovirax)

800 mg/6h PO per 7 giorni 1 g/8h PO per 7 giorni

1 g/8h PO per 7 giorni 500 mg/8h PO per 7 giorni 800 mg/6h PO per 7 giorni

Varicella o zoster in pazienti immunocompromessi5 10 mg/kg /12h EV per 5 giorni Aciclovir (Cycloviran)6 Zoster resistente all’Aciclovir Foscarnet (Foscavir)7

40-60 mg/kg/8h EV per 14-21 giorni

Herpes Zoster

Rappresenta la riattivazione di un’infezione latente di Varicella situata nei gangli sensitivi. In pazienti immunocompetenti è autolimitante in 2‑3 set‑ timane, ma possono persistere dolori, se perdurano oltre 3 mesi vengono definite come nevralgie post‑herpetiche. Se interessa la prima o seconda branca del trigemino, può manifestarsi con congiuntivite e possibile interes‑ samento corneale e uveite. In tal caso, la terapia si avvale di antivirali orali e steroidi topici (Azari, JAMA 310,1721; 2013). La probabilità che il virus si manifesti aumenta progressivamente dopo i 50 anni tanto che dopo i 75 anni vi è la probabilità dell’1%/anno.  Prevenzione. Vaccino vivo attenuato Zostavax che contiene una quantità 14 volte superiore rispetto al vaccino per la varicella da somministrare negli immunocompetenti ≥ 60aa in unica dose (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Controindicato negli immunodepressi.  Analgesici (vedi cap 1) e Sedativi (vedi cap 15). Di solito sufficienti.  Gamma globuline. L’impiego delle Immunoglobuline specifiche Varitect (non in commercio in Italia) viene limitato a casi selezionati quali gli immunodepressi (vedi cap 18). Vanno somministrate entro 72h dall’espo‑ sizione. Utili nella profilassi non in terapia.  Farmaci antivirali (vedi sopra). Somministrati entro 72h dalla com‑ parsa dell’eruzione possono ridurre la durata e l’intensità dei sintomi e del 50% la severità e la durata delle nevralgie post‑herpetiche ma non ne riducono l’incidenza. Indicati nei pazienti immunodepressi o > 55 anni o con interessamento della branca oftalmica (Bryce, Current Therapy 2018). Nei pazienti a rischio (es trapiantati, neoplastici, immunodepressi), se viene somministrato per os entro 72h dall’inizio dell’interessamento cutaneo può ridurre la disseminazione viscerale. Non c’è indicazione al loro impiego in gravidanza perché, a differenza della varicella, lo zoster non è pericoloso. L’Aciclovir per os alle dosi di 800 mg 5 volte/die per 7 gg e nei casi più gravi o immunocompromessi, alle dosi di 10 mg /Kg/8h ev per 7-10 gg. In alternativa possono essere impiegati per 7 gg, con uguale efficacia e tollera‑ bilità, il Famciclovir 500 mg/8h o il Valaciclovir 1 g/8h. Nei casi resistenti, il Foscarnet 40 mg/Kg/8h ev o il Cidofovir (Bryce, Current Therapy 2018)

653

64. Infezioni da virus

che sembrano ottenere risultati migliori e in minor tempo. Nei bambini immunocompromessi Aciclovir 10 mg/Kg/8h ev. Brivudin Brivirac cpr 125 mg. Il trattamento deve essere iniziato precocemente entro 48h dalla comparsa della prima vescicola. Dosaggio: 125 mg /die per 7 gg. Da non impiegare se le lesioni cutanee si sono già completamente sviluppate. Non associare a chemioterapie e in particolare al 5-Fluorouracile. L’assorbimento non è influenzato dal cibo. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, pru‑ rito, astenia, anoressia, insonnia, cefalea, vertigini, aumento delle transami‑ nasi. Nel caso di interessamento oculare da ceppi Aciclovir-resistenti vedi sotto Cheratite Herpetica. L’impiego dei Cortisonici, associati agli antivirali, per 3 settimane, se non controindicati come nei pazienti immunodepressi, è controverso anche se in pazienti non immunodepressi riducono i dolori, mi‑ gliorano la qualità della vita, accelerano il ritorno al lavoro e non aumentano il rischio di disseminazione ma non riducono l’incidenza delle nevralgie post herpetiche (Bryce, Current Therapy 2018).

Nevralgie Post Herpetiche

Sintomatologia dolorosa che persiste 30 gg dopo il rash. Si verifica nel 15% dei pazienti che hanno sofferto di herpes zoster e più frequentemente negli anziani (nel 50% > 50 anni e nel 60-70% > 60 anni), o quando il rash è stato importante o quando è interessata la prima branca del trigemino. Nel 50% si ha risoluzione in 2 mesi e nel 70‑80% in un anno. Sembra che il vaccino riduca l’incidenza della nevralgia post herpetica nei >60 aa (Bryce, Current Therapy 2018).  La terapia più efficace è la prevenzione. Una terapia antivirale precoce (entro 48h) dell’herpes zoster per 7 gg con Aciclovir (800 mg x 5/die) o Valaciclovir (1 g/8h) o Famciclovir (500 mg/8h) può ridurre del 50% il rischio. I cortisonici non risultano efficaci nella prevenzione.  Psicofarmaci (vedi cap 15). Amitriptilina per os 25-75 mg alla sera.  Oppioidi possono risultare meno efficaci del solito, Analgesici e FANS non si sono dimostrati efficaci, molto utili invece gli antiepilettici (The Med. Letter 1365; 2011) tipo il Gabapentin Neurontin (vedi cap 1) iniziando con 300 mg il 1° giorno, 600 e 900 mg il 2° e 3° giorno aumentabile fino a 1.800 mg/die (The Med. Letter 1378; 2012) o Pregabalin Lyrica. Utilizzabili in casi selezionati gli antidepressivi triciclici (The Med. Letter 1365; 2011).  Capsaicina Zostrix cr 0,025-0,15%, cerotto 8%. Per solo uso ospeda‑ liero (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Alcaloide agonista del recettore TRPV1 agisce stimolando i nocicettori cutanei di tipo C (The Med. Letter 1365; 2011). Utile l’applicazione 3‑4 volte/die (The Med. Letter 1365; 2011). L’effetto si ottiene dopo 12‑42 gg. Le prime applicazioni possono aumentare il dolore provocando bruciore locale (The Med. Letter 1365; 2011). Consigliata una preapplicazione di anestetico topico per ridurre il fastidio (The Med. Letter 1365; 2011). L’applicazione del cerotto è di 1h, segue poi detersione dell’area (The Med. Letter 1365; 2011). Evitare sul viso.  Cortisonici o Xilocaina in patch Versatis danno risultati variabili.  Blocchi intercostali anestetici (di solito non efficaci).  Nei casi di nevralgie refrattarie andrà consultato un neurochirurgo (tal‑ volta l’escissione del nervo interessato sorte un grande effetto).

Cheratite Herpetica

L’Aciclovir, sotto forma di unguento oftalmico al 3% 5 volte/die, è efficace nel 97% dei casi. Nel caso di interessamento da ceppi Aciclovir-resistenti è impiegabile la Trifluridina Triherpine (non più in commercio in Italia) (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) coll e pom oft 1% una gtt /2h fino a 8 volte/ die. Impiegabile anche nelle cherato-congiuntiviti (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Impiegabile anche la terapia per os con Aciclovir e, in alternativa, Valaciclovir o Famciclovir. Evitare i Cortisonici che prolungano il tempo di guarigione e facilitano le infezioni.

654

64. Infezioni da virus

Malattia mucocutanea in immunodepressi

Aciclovir Zovirax ev 5 mg/Kg/8h per 7-14 gg o 400 mg per os 5 volte/ die per 7-14 gg.

TIPO IV o EPSTEIN-BARR

La mononucleosi è la manifestazione clinica più comune, ma sono stati associati anche disordini linfoproliferativi (Linfoma di Burkitt) e manife‑ stazioni cutanee tipo eritema nodoso, eritema multiforme e altre.

Mononucleosi

Caratterizzata da febbre, faringite e linfoadenopatia laterocervicale associata a linfocitosi; nel 50% dei casi si ha splenomegalia e nel 15% epatomegalia. Nella maggior parte dei casi (95%) la malattia è lieve o moderata e autolimi‑ tante in 2‑4 settimane: la febbre scompare abitualmente in 10 gg mentre la linfoadenopatia, la splenomegalia e la faringite in 4 settimane (Lennon, BMJ 350, h1825; 2015). La terapia quindi è solo di supporto, ma il malessere e la difficoltà nel concentrarsi possono durare mesi. Durante la fase acuta non occorre isolamento.  Riposo a letto fino ad un giorno dopo la scomparsa della febbre, cefalea e malessere. Presidi più lunghi non sono utili ma, almeno inizialmente (1‑2 mesi fino a 6 mesi), andranno evitati gli sport violenti per il rischio di rottura di milza (Domachowske, Current Therapy 2012).  Terapia sintomatica: con analgesici e antipiretici, evitando l’Aspirina per il rischio della sindrome di Reye (vedi cap 1) e perché può esserci associata trombocitopenia. Mantenere una buona idratazione (Katz, Current Therapy 2018).  Terapia specifica: non esiste (Katz, Current Therapy 2018). Gli antivirali non risultano efficaci e vengono riservati a casi più gravi con risultati contrastanti (Katz, Current Therapy 2018). Studi recenti hanno documentato una significativa riduzione della diffusione del virus di Epstein Barr dopo trattamento con Aciclovir. In corso di valutazione l’efficacia di Valaciclovir e Ganciclovir in pazienti immunocompromessi o in presenza di complicazioni.  Non esiste possibilità di prevenzione delle complicanze che talvolta, però, sono sensibili alla terapia cortisonica, da limitare ai casi più impegnati (forti dolori faringei o splenici, ostacolo respiratorio), alle complicanze (porpora, anemia emolitica, miocardite, pericardite e interessamento del SNC) o se dopo 7 giorni persiste febbre di tipo settico. La dose di Prednisone sarà per i primi 3 gg 1 mg/Kg/die, al 4º giorno 0,25 mg/Kg, al 5º giorno 0,10 mg/ Kg ed al 6º giorno 0,05 mg/Kg.  Le γ globuline vengono riservate ai casi di trombocitopenia e anemia emolitica.  Gli antibiotici non sono efficaci. Nel 20% dei casi vi è associata una tonsillite da streptococco β emolitico, che richiederà 10 gg di terapia antibiotica; il farmaco di scelta è l’Eritrocina. L’Ampicillina e analoghi possono determinare frequentemente, in questi pazienti, rash cutanei (Katz, Current Therapy 2018). La terapia con Metronidazolo sembra accelerare il processo di guarigione mediante l’interazione con la flora intestinale che contribuisce al processo flogistico (Lennon, BMJ 350, h1825; 2015).

Hairy Leucoplachia o leucoplachia villosa orale

Spesso presente nei pazienti HIV positivi immunodepressi. Di solito non richiede trattamento anche se gli antivirali attivi sui virus herpetici possono dare risoluzioni transitorie (Allen,Current Therapy 2009).

TIPO V o CITOMEGALOVIRUS

Molti casi decorrono asintomatici e non richiedono terapia specifica. Nei pazienti immunocompetenti l’infezione è asintomatica nel 95% dei casi.

655

64. Infezioni da virus Rappresenta l’infezione virale conge‑ nita più frequente, può causare ritardo mentale e sordità. In pazienti immuno‑ depressi può essere disseminata.

Aspetti Clinici 64.2.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=429 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=430

Terapia: (Vedi par 1 per la trattazione dei vari farmaci)  Ganciclovir Citovirax (vedi sopra) 5 mg/Kg/12h ev per 14‑21 gg seguiti da 5 mg/Kg/die ev o 1 g/8h per os ± Valgan‑ ciclovir in caso di esofagite e colite per 21-28 gg (Westergaard, Current Therapy 2012). In caso di retinite in AIDS è utile nell’80‑90% dei casi. Mantenimento: 3,75 mg/Kg/die.  Valganciclovir Valcyte 900 mg per os/12h per 21 gg seguiti da 900 mg/die (Westergaard, Current Therapy 2012).  Foscarnet Foscavir ev carico con 20 mg/Kg e quindi 60 mg/Kg /8h o 90 mg/ Kg/12h per 14-21 gg. Mantenimento 90-120 mg/Kg/die.  Cidofovir Vistide ev 5 mg/Kg/die per 2 settimane. Mantenimento 5 mg/Kg/2 settimane (Westergaard, Current Therapy 2012). Prevenzione e terapia cronica:  Valganciclovir Valcyte 900 mg per os/die ha sostituito il Ganciclovir per la maggiore biodisponibilità.  Fomivirsen intravitreale Vitravene (non in commercio in Italia) 330 g/2 sett per 2 volte quindi 1 volta/mese. Utile associarlo alla via orale per evitare il coinvol‑ gimento anche dell’altro occhio (vedi par 1).  Cidofovir Vistide ev 5 mg/Kg per 2 sett o somministrazioni intravitreali 20 μg /5-6 settimane (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Disponibili immunoglobuline specifiche Uman Cig (non in commercio in Ita‑ lia) (vedi cap 18) ed è sotto studio un vaccino con virus attenuato (Towne) che sembra aver effetto per oltre 4 anni.

Citomegalovirus nel neonato

Rappresenta la più frequente infezione trasmessa durante la vita intrauterina (0,2-2%). L’incidenza in gravidanza è del 1-4% con il 40% di trasmissione transplacentare. Il 90% dei pazienti è asintomatico ma la mortalità dei sintomatici è del 20% e sono presenti nel 90% dei sopravvissuti sequele quali sordità, ritardo mentale, ritardo dello sviluppo motorio, corioretinite e atrofia ottica, convulsioni, ritardo del linguaggio.

TIPO VI

La maggior parte degli adulti risultano sieropositivi per contatti avuti nell’infanzia (tra i 6 mesi e i 3 anni) o come Esantema subitum o Sesta malattia e passati asintomatici.

TIPO VII

Non vi sono malattie note provocate, anche se è collegato con la Pitiriasi rosea e Roseola infantum.

TIPO VIII

Collegato al Sarcoma di Kaposi (vedi AIDS par 13). La neoplasia viene trattata palliativamente con α interferon o Paclitaxel o Bleomicina, sin‑ golarmente o associate. L’α‑interferon, da solo o in associazione, può ottenere risposta nel 30‑40% dei casi con remissioni fino a un anno. Le forme localizzate possono essere trattate con radioterapia, crioterapia, laser o Acetretinoina Panretin gel 0,01%.

3. MORBILLO  Per approfondire Moss, Lancet 379, 153; 2012

Incubazione 8‑14 gg. Infettività da 4-5 gg prima a 4 gg dopo l’esante‑ ma (Hommema, Current Therapy 2018).

656

64. Infezioni da virus

Prevenzione

Aspetti Clinici 64.3.1

Viene fatta con virus vivo attenuato, Morbilvax f 0,5 mL, che produce un’infezione subclinica non conta‑ giosa che dà un’immunità nel 95% per almeno 15 anni. Viene eseguita al 15° mese, l’OMS consiglia la prima somministrazione a 9 mesi, ed è utile un richiamo all’età di 4-6 anni special‑ mente se sono stati impiegati virus morti e se sono state associate immuno‑ globuline (Hommema, Current Therapy 2018) . È raccomandata per tutti i soggetti >15 mesi, che non abbiano contratto la malattia e che non si trovino in stato di deficit immunologico, tranne nei bambini con HIV asintomatico o in terapia steroidea o in corso di malattie infettive o in gravidanza o allergici alla Neomicina o che non abbiano ricevuto immunoglobuline negli ultimi 8 mesi o in terapia cortisonica da >14 gg. Dopo il vaccino evitare la gravidan‑ za per 3 mesi. L’associazione con il vaccino per la Rosolia e Parotite MMR II ha sostituito il vaccino per il solo Morbillo e dovrebbe essere impiegato anche in caso di pregresso Morbillo, Rosolia o Parotite. Può essere utile, entro 3 gg dall’esposizione, in caso di Morbillo ma non di Rosolia o Paro‑ tite. Effetti collaterali: febbre modesta, lieve esantema in 6a ‑12a giornata (nel 10%). Il rischio di meningite asettica o di sindrome di Guillain-Barrè è di 1 su 3 milioni quindi non superiore alla normale popolazione. Grazie alla vaccinazione di massa negli USA nel 2000 si sono verificati soltanto 80 casi. CDC http://com4pub.com/qr/?id=431 WHO http://com4pub.com/qr/?id=432

Terapia

 Riposo e protezione dalla luce in caso di fotofobia.  Nei bambini ≥12 mesi è utile la Vit A 200.000 U da ripetere dopo 1 giorno. Il

dosaggio è ridotto a 100.000 se <12 mesi e a 50.000 se <6 mesi (Moss, Lancet 379, 153; 2012). Utile, in caso di deficit di Vit A, una ripetizione a 2-4 sett.  La malattia è autolimitante e una terapia specifica: non esiste (Moss, Lancet 379, 153; 2012). Richiede solo terapia sintomatica della febbre (vedi cap 2), del prurito (vedi cap 14), delle complicanze infettive quali otite media, polmonite, bronchite, encefalite (1/1.000), miocardite, convulsioni ecc (vedi relativi cap).  Immunoglobuline. Dose 0,25 mL/Kg (dose doppia negli immunodepres‑ si). Sono indicate quando il vaccino è controindicato, quando l’esposizione è avvenuta da più di 72 ore (<72h si può praticare il vaccino) ma <6 gg può essere utile anche in persone con patologie oncologiche o immunitarie.  Sotto studio la Ribavirina, efficace in vitro, e l’Isoprinosin associati all’INF α, (Hommema, Current Therapy 2018).

4. ROSOLIA Aspetti Clinici 64.4.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=433 WHO http://com4pub.com/qr/?id=434

Incubazione 12-23 gg. Infettività da 7gg prima a 7gg dopo l’esantema (Hubschen-Muller, Current Therapy 2018).

Prevenzione

Viene fatta con virus vivo attenuato Ervevax (non in commercio in Ita‑ lia). Dose: 1 fiala sotto i due anni, 2 sopra. Viene raccomandato in tutti i soggetti, specie di sesso femminile, che non abbiano contratto la malattia. È controindicato in gravidanza ma è effettuabile nel post partum, malattie infettive febbrili e croniche debilitanti, immunodepressi e soggetti che hanno ricevuto γ-globuline o trasfusioni negli ultimi 3 mesi. In caso di vac‑

657

64. Infezioni da virus

cinazione accidentale in gravidanza l’aborto non è consigliato (Hommema, Current Therapy 2018). Viene abitualmente fatta al 15° mese e ripetuta in età scolare 4-6 anni. Abitualmente si ricorre a quello associato, per morbillo e parotite MMR II, o anche per la varicella MMRV (Mankertz, Current Therapy 2010). Induce un’immunità attiva in oltre il 95% dei casi che dura almeno 15 anni, ma probabilmente per sempre. Nelle donne è consigliabile un richiamo a 12 anni. Effetti collaterali: artralgie (nel 18%). Le donne che hanno ricevuto la vaccinazione non devono avere gravidanza per almeno 3 mesi, anche se il rischio di embriotossicità è inferiore al 2%. Ultimamente, grazie ai nuovi vaccini, è scesa a 28gg. Un vaccino per via nasale (ceppo RA 27/3 attenuato), Meruvax II, in commercio in molti Paesi (non in com‑ mercio in Italia), ha sostituito gli altri vaccini negli USA grazie alla maggior efficacia (Hommema, Current Therapy 2018).

Terapia

Non c’è terapia specifica e vale quanto detto a proposito del Morbillo. γ‑globuline specifiche sono somministrabili 3-5 gg post esposizione (Mankertz, Current Therapy 2010). Dose 0,5 mL/Kg, nella maggioranza dei casi non sono raccomandate; possono essere impiegate alla dose di 20 mL, anche se non è stata provata la loro efficacia, in caso di trombocitopenia prolungata o di malattia contratta in gravidanza in paziente che rifiuta l’aborto. Ridu‑ cono i sintomi ma non prevengono l’infezione fetale. Sospetta rosolia in gravidanza. Dosare subito le IgG, se 10-15 UI/mL c’è immunità e il feto non è a rischio, se non sono presenti dosare IgG e IgM dopo 16 sett, se non c’è aumento o tra i 2 campioni non ci sono variazioni significative, è da supporre che un eventuale contagio non abbia provocato malattia (Mankertz, Current Therapy 2010). Nel caso di malattia nei primi 3 mesi, dato l’alto rischio di malformazioni fetali, viene proposto l’aborto terapeutico. Il rischio di danno fetale è 90% <11 sett, 11-33% tra la 11a e 14a sett e 24% tra la 15a e 16a sett, dopo la 18a sett non c’è più rischio. Il vaccino non è efficace e le γ-globuline post-esposizione non sono consigliate.

5. RAFFREDDORE Non esiste una terapia specifica, ma solo sintomatica (vedi cap 39 par 1). È difficile produrre un vaccino dato che oltre 100 diversi virus possono esserne responsabili. Controversa nei bambini >1 anno l’utilità degli anti‑ staminici (Welliver, Current Therapy 2018). Decongestionanti α-adrenergici per uso topico che provocano vasocostri‑ zione, tipo Fenilefrina Neo-synephrine, Efedrina Argotone, Oximetazolina Otrivin, Actifed, da non impiegare se < 2aa e per più di 3-5 gg (Welliver, Current Therapy 2018) dato che danno sollievo immediato ma provocano «rebound» alla sospensione e dipendenza (Welliver, Current Therapy 2018). Utili possono risultare le associazioni con antistaminici, tipo Actifed, (vedi cap 39 par 1), o con analgesici, tipo Ibuprofene, es. Actisinu, cpr 200 mg + 30 mg. Non sono utili per la tosse legata al raffreddore la Codeina e il De‑ strometorfano (Turner, Current Therapy 2006). Sconsigliati i decongestio‑ nanti orali per la minima efficacia, aumento dell’ansia, difficoltà a dormire e ipertensione (Welliver, Current Therapy 2018). Molto impiegati negli USA, per la prevenzione e la terapia, i prodotti della Echinacea (vedi cap 92) della quale vengono impiegate 3 delle 9 specie disponibili, anche se non ci sono prove certe dell’efficacia. Dato l’effetto stimolante sul sistema immunitario, l’Echinacea è controindicata in gravi‑ danza in caso di malattie autoimmuni e negli immunodepressi. Utile sembra l’impiego di vino rosso.

6. INFLUENZA  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 6; 2013

658

64. Infezioni da virus

Aspetti Clinici 64.6.1

Prevenzione

L’uso di mascherine e la pulizia delle ECDC http://com4pub.com/qr/?id=435 CDC http://com4pub.com/qr/?id=436 mani può ridurre la trasmissione (Linder, Current Therapy 2013). 1) Vaccinazione: Periodo consigliato da metà ottobre a metà novembre o an‑ che settembre per le persone a rischio. Consigliato a tutte le persone di età >6 mesi, in assenza di controindicazioni specifiche (Linder, Current Therapy 2018). In Italia sono disponibili 4 tipi di vaccino inattivato TIV: vaccino con antigeni di superficie adiuvato, vaccino con antigeni di superficie virosomiale, vaccino con antigeni di superficie e vaccino split con virus frammentati che può essere intradermico, intramu‑ scolo o sottocutaneo (The Med. Letter 1400; 2012). Produce un’immunità specifica attiva solo verso i virus influenzali contenuti nel vaccino, due ceppi di virus influenzale A e un ceppo del B selezionato ogni anno, in alcuni tipi vi possono essere 2 ceppi B invece di 1 (The Med. Letter 1425; 2013) non dà protezione certa, ma resta comunque il “gold standard” per la prevenzione (The Med. Letter 1425; 2013). Abitualmente si fa una dose, ma se si tratta di un’influenza a rischio o il paziente è di età compresa tra 6 mesi e 9 anni (Welliver, Current Therapy 2018) ed è vaccinato per la prima volta si fanno 2 dosi a distanza di 4 settimane. Efficace nell’85% dei sani e nel 40% della popolazione a rischio, negli altri riduce significativa‑ mente l’intensità e durata dei sintomi e i ricoveri per polmoniti. Negli an‑ ziani riduce i ricoveri per cardiopatia, incidenza di malattie cardiovascola‑ ri e polmonite. Negli adulti viene inoculata nel deltoide, nei bambini inve‑ ce nella parte antero‑laterale della coscia. In caso di allergia all’uovo è preferibile fare un test cutaneo prima della somministrazione. Controindi‑ cazioni: allergia alle proteine dell’uovo, malattie febbrili, sindrome di Guillain-Barrè e trombocitopenia (The Med. Letter 1425; 2013) (vedi cap 18). La terapia cortisonica o dicumarolica non rappresentano controindi‑ cazioni. Va ripetuta ogni anno per l’efficacia limitata nel tempo e le muta‑ zioni del virus influenzale. In caso di malattie febbrili è opportuno postici‑ parle (Linder, Current Therapy 2018). Può essere associata, in altra sede, a quella antipneumococcica. Il vaccino inattivato può provocare dolore locale nel 10-65% che dura meno di 2 gg (Linder, Current Therapy 2018). Gli anticorpi raggiungono livelli protettivi in 2 sett ma riscendono sotto i livelli protettivi in 4 mesi anche se persistono ≥ 6 mesi. Non protegge contro i ceppi patogeni dell’Influenza aviaria, frequente in Asia negli al‑ Tab. 64.6.1

Indicazioni alla vaccinazione antinfluenzale (Linder, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1400; 2012)

1) Pazienti con aumentato rischio di complicanze: u anziani > 65 anni (> 50 secondo altri) u pazienti di età compresa tra 6 e 35 mesi (metà dose) u in alcuni Paesi (USA) viene consigliata a tutti gli individui >6 mesi di età u soggetti a stretto contatto con bambini di età < 2 anni u pneumopatie croniche (compresi i bambini con asma) u cardiopatici, immunodepressi, diabetici, addisoniani, nefropatici e malati cronici in genere u bambini e ragazzi, tra 6 mesi e 18 anni, in terapia cronica con Aspirina u persone che vivono in comunità u operatori sanitari e badanti u II-III trimestre di gravidanza durante il periodo influenzale. 2) Persone che possono trasmettere la malattia a persone ad alto rischio. 3) Chiunque desideri non contrarre l’influenza se >6 mesi di età.

659

64. Infezioni da virus

levamenti di pollame (The Med. Letter 1296; 2008), e per la quale sono sotto studio diversi tipi di vaccini (Gambotto, Lancet 371, 1464; 2008), uno è stato approvato dalla FDA ma non è commercializzato ed è disponi‑ bile solo in caso di trasmissione interumana. Ha un’incubazione di 2-8 gg e finora si sono verificate > 300 infezioni umane, con una mortalità del 60%. Questa forma influenzale, e in particolare la forma H5N1, sembra essere sensibile agli inibitori delle neuroaminidasi, tipo Oseltamivir, più che agli inibitori delle proteine M2 (Gambotto, Lancet 371, 1464; 2008). I virus attenuati somministrabili per via nasale LAIV, come il FluMist (non in commercio in Italia) (Linder, Current Therapy 2018) o il Fluenz, sembrano avere la stessa efficacia del vaccino inattivato e addirittura maggiore nei bambini (The Med. Letter 1425; 2013). Non è tuttavia indicato nei pazienti ad alto rischio essendo costituito da virus vivi, se ne sconsiglia l’uso in gravidanza, associato a terapia antivirale, in soggetti che lavorano in ambito sanitario o in terapia steroidea >20 mg/die o conviventi con immunodepressi (Linder, Current Therapy 2018), in pazienti con malattie croniche cardiovascolari, polmonari, renali, metaboliche o in bambini in terapia con acido acetilsalicilico (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). È costoso e, per ora, potrebbe essere impiegato nei soggetti tra 2 e 49 anni per il Flumist, tra i 24 mesi e i 18 aa per il Fluenz (The Med. Letter 1400; 2012). Dovrebbero essere evitati, nei 7 gg successivi alla somministrazione, contatti con persone ad alto rischio (Linder, Current Therapy 2018). Può provocare rinorrea, congestione nasale, cefalea e malessere. Rischio di ipersensibilità alle proteine dell’uovo (The Med. Letter 1400; 2012). Gli antivirali vanno sospesi 48h ore prima e per 2 sett dopo perché possono bloccare la sua replicazione (Linder, Current Therapy 2018); possono essere associati al vaccino inattivato nelle prime 2 settimane, in pazienti immunodepressi o in caso di virus diversi. Il test per distinguere l’influenza A dalla B forse utile solo in ambiente ospedaliero (Linder, Current Therapy 2018). 2) Farmaci antivirali: Per 7-10gg, in base alla frequenza di esposizione, nei pazienti che non possono ricevere il vaccino (The Med. Letter 1405; 2013) (Linder, Current Therapy 2018). Vengono presi in considerazione come profilassi solo per soggetti non vaccinati ad alto rischio di complicanze o per facilitare il controllo di epidemie nelle residenze sanitarie assistenziali, andrebbero iniziati entro 48h dall’esposizione (The Med. Letter 1405; 2013). Efficaci nella chemioprofilassi nel 70-90% dei casi.

Terapia

Le persone sane non necessitano generalmente di chemioprofilassi, un inibi‑ tore delle neuraminidasi come Zanamivir o Oseltamivir, rimane il farmaco di scelta per il trattamento e tra i due l’Oseltamivir è preferito nelle donne in gravidanza (The Med. Letter 1434; 2014). Terapia sintomatica: idratazione, umidificazione dell’ambiente, riposo a letto, antitussigeni (vedi cap 16) e antipiretici (vedi cap 2), evitare l’Aspirina < 18 anni, per l’associazione influenza‑Sindrome di Reye. Utili possono risultare i decongestionanti (vedi cap 39 parr 1-2), in caso di tosse persi‑ stente utili i β agonisti. Sospendere il fumo e l’alcool per non aggravare il danneggiamento del sistema ciliare. Antibioticoterapia da riservare alle complicanze batteriche perché un impiego profilattico non le riduce e può selezionare germi resistenti. Terapia antivirale. Non dovrebbe sostituirsi alla vaccinazione. Pazienti ospedalizzati e ad alto rischio, soprattutto in caso di epidemie locali, do‑ vrebbero assumere la terapia, nonostante la vaccinazione (Linder, Current Therapy 2018). Riducono, se somministrati entro 36-48h, ma anche fino a 5gg dall’inizio dei sintomi, la durata (mediamente di 2 gg), l’intensità e il rischio di ospedalizzazione (The Med. Letter 1405; 2013).

660

64. Infezioni da virus

1) Inibitori delle neuroaminidasi. Attivi sui ceppi A e B anche in pazienti resistenti agli inibitori delle proteine M2. 5 gg è la durata della terapia (Linder, Current Therapy 2018), ma può protrarsi a 8 gg nei casi immunocom‑ promessi (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Categoria C in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).  Zanamivir Relenza polvere per inal, ha effetti collaterali a livello locale specie negli asmatici, disturbi intestinali e cefalea (The Med. Letter 1354; 2011). Non è impiegabile in pazienti con asma o con broncopneumopatie per broncospasmo e peggioramento della funzione polmonare (Linder, Current Therapy 2018). Somministrabile >5aa negli USA, in Italia ≥12aa (The Med. Letter 1301; 2009).  Oseltamivir Tamiflu somministrabile ≥1 anno di età. Inibisce la glicoproteina sita sulla superficie del virus influenzale diminuendo la liberazione del virus stesso dalle cellule infettate. Gli effetti collaterali tipo nausea, vomito e cefalea che si riducono se viene assunto assieme al cibo (The Med. Letter 1354; 2011). È il farmaco preferibile in caso di gravidanza, ma solo nei casi a rischio di complicanze gravi anche se in classe C (The Med. Letter 1405; 2013). Il dosaggio deve essere ridotto in caso di insufficienza renale (Linder, Current Therapy 2013). Sommi‑ nistrabile in pazienti critici con sondino nasogastrico (The Med. Letter 1405; 2013). Tab. 64.6.2

Farmaci per l’influenza (Linder, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1400; 2012)

Farmaco

Influenza A e B Oseltamivir Zanamivir

Adulti

Bambini

profilassi

terapia per 5 gg

profilassi

terapia per 5 gg

75 mg/die 10 mg/die

75 mg/12h 10 mg/12h

12-75* mg/die 10 mg/die ( ≥5aa)

12-75* mg/12h 10 mg/12h( ≥5aa)

Influenza A Amantadina 100 mg/12h 100 mg/12h 5 mg/Kg/die 5 mg/Kg/die Rimantadina 100 mg/12h 100 mg/12h 5 mg/Kg/die 5 mg/Kg/die * in base al peso ≤ 15 Kg (30 mg), <23 Kg (45 mg), < 40 (60 mg), > 40 (75 mg)

Il Peramivir ev, fl 200 mg/20 ml, dose 600 mg in una sola somministrazione. Approvato dalla FDA negli USA, ma non disponibile in Italia, può essere utilizzato per il trattamento dell’influenza non complicata in fase acuta in pazienti di età >18 anni, che presentano sintomi da non più di 2 giorni (The Med. Letter 1461; 2015). Nonostante la FDA abbia approvato il solo uso per il trattamento dell’influenza non complicata, il Peramin ev può essere utilizzato off-label per il trattamento dei pazienti ricoverati; nessun inibitore della neuraminidasi è approvato per l’uso nei pazienti ricoverati o in gravi condizioni (The Med. Letter 1461; 2015). Gli effetti avversi descritti sono diarrea e altri effetti gastrointestinali; raramente neutropenia e reazioni cu‑ tanee quali eritema multiforme e sindrome di Stevens-Johnson (The Med. Letter 1461; 2015). 2) Inibitori delle proteine M2

Negli USA a causa di ceppi resistenti non sono attualmente consigliati né per la profilassi né per la terapia (Linder, Current Therapy 2018) .

Amantadina Mantadan cpr 100 mg. Effetti collaterali (si riducono dopo la prima settimana): depressione, tremori, nervosismo, crisi convulsive, allucinazioni, edemi agli arti inferiori, vertigini, difficoltà di concentrazione, cefalea, vomito e livedo reticularis.  Rimantadina Flumadine (non in commercio in Italia). 

L’influenza suina o influenza A (H1N1) Il vaccino per l’influenza stagionale non sembra influire sul rischio di contrarre la H1N1 e viceversa. Il vaccino

661

64. Infezioni da virus

può essere associato a Tab. 64.6.3 Il target della vaccinazione per I'H1N1 quello dell’influenza • Donne in gravidanza stagionale, ma sono • Persone che accudiscono bambini < 6 mesi consigliati 2 luoghi • Personale sanitario di inoculo diverso, è • Persone tra i 6 mesi e i 24 aa invece sconsigliata • Persone tra 25-64 aa a rischio di complicanze l’inoculazione, nello • Indicazioni aggiuntive da nazione a nazione stesso arco di tempo, del virus vivo H1N1 e di quello attenuato stagionale, meglio se distanziati di 14-28 gg l’uno dall’altro (CDC ott; 2009). In Europa, approvati dall’European Medicines Agency: Pandemrix (split di virione inattivato adiuvato), Celvapan (virione inattivato) e Focetria (antigene di superficie inattivato adiuvato) (UK MHRA swine flu vaccines ott; 2009). Utile il vaccino pneumococcico per evitare infezioni secondarie. Utili, per prevenire la diffusione, il lavaggio delle mani e le mascherine. Il virus sem‑ bra suscettibile allo Zanamivir e all’Oseltamivir ma resistente agli inibitori delle proteine M2 anche se non tutti gli Autori concordano (Linder, Current Therapy 2018).

7. PAROTITE EPIDEMICA Incubazione: 16‑18 gg. Infettività: da 7 gg prima a 5 gg dopo la scom‑ parsa della tumefazione.

Profilassi

Aspetti Clinici 64.7.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=437 WHO http://com4pub.com/qr/?id=438

Vaccinazione con virus vivi attenua‑ ti. Disponibile dal 1967 ed efficace in oltre il 95% dei casi, ne ha drasti‑ camente ridotto l’incidenza.Consi‑ gliabile in tutti i bambini > 15 mesi di età, efficace almeno per 25 anni ma probabilmente per tutta la vita, da ripetere a 4-6 anni (Rundell, Current Therapy 2018). Utile anche in donne fertili che non hanno contratto la malattia. Vaxipar, abitualmente associato a quello per la Rosolia e Morbillo MMR II, e per la varicella MMRV. In genere è ben tollerato e una sua correlazione con l’autismo è stata esclusa (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). Controindicazioni: gravidanza, allergie alla Neomicina, immunodepressi e terapia recente con γ-globuline. Le Immunoglobuline non sono utili né in terapia né in profilassi. In caso di epidemia è raccomandata la vaccinazione a tutte le persone a rischio di esposizione senza una storia di vaccinazione o altre evidenze di immunità (The Med. Letter 1436; 2014).  Non

Terapia

esiste una terapia specifica, ma la terapia sintomatica (idrata‑ zione, analgesici, ecc) è di solito sufficiente.  Riposo a letto finché è presente febbre, isolamento finché non si riduce il gonfiore.  Antibiotici, cortisonici e antivirali non sono giustificati.  Non esiste possibilità per la prevenzione delle complicanze.  Meningoencefalite vedi cap 85 par 4. Pancreatite vedi cap 46. Epididimite e orchite (si verifica in 1/3 dei pazienti dopo la pubertà) i cortisonici sono da evitare, sotto studio INF α2b (Hviid, Lancet 371, 932; 2008). Le infiltrazioni del cordone spermatico con Xilocaina all’1% (5‑10% mL) o l’incisione delle tunica albuginea o vaginale dan‑ no immediato sollievo ma sarebbero da evitare, utili i supporti scrotali. Rassicurare il paziente che è molto rara una sterilità (<2%) e non si ha mai impotenza anche dopo un’orchite bilaterale.

662

64. Infezioni da virus

8. DENGUE Aspetti Clinici 64.8.1

 Per approfondire Simmons NEJM 366, 1423; 2012

Rappresenta la seconda causa (dopo la Malaria) di ricovero al ritorno dai tropici, specialmente in Asia. A differenza della febbre gialla il rischio è maggiore nelle zone urbane che in quelle rurali. L’incubazione è di 3-7 gg (Simmons, NEJM 366, 1423; 2012). Esi‑ stono 4 sierotipi diversi del virus a RNA a singola CDC catena. La sintomatologia esordisce rapidamente ed è http://com4pub.com/ qr/?id=439 caratterizzata da 3 fasi: - fase febbrile (durata 3-7 gg) con febbre alta, cefalea, vomi‑ to, artro-mialgie e talora rash cutanei o petecchie; tendenza alla risoluzione spontanea. - fase critica (insorge dopo 4-7 gg durante la defervescenza) caratterizzata da un’alterata permeabilità vascolare, con ipotensione, ipoprotidemia, Distribuzione di Dengue nel mondo versamento pleurico e/o asci‑ tico; di breve durata, si risolve dopo 48-72 h. - fase di risoluzione: rapido miglioramento, talora associato a rash di inten‑ sità variabile (da maculopapulare a vasculite leucocitoclastica). Zone a rischio per i turisti quelle comprese tra il Tropico del Cancro e quello del Capricorno, Rio de Janeiro, Singapore, Puerto Rico e Hawai. Prevenzione. Usare repellenti (vedi Malaria cap 61 par 1). Prevenire la puntura di zanzara Aedes aegypti (la stessa della febbre gialla) è l’unico sistema efficace. A differenza della zanzara della malaria che punge di notte questa punge di giorno. Il vaccino con virus attenuati è sotto studio e non è disponibile in commercio (Teixeira, BMJ 339, 4338; 2009). Terapia sintomatica, non disponendo di una terapia specifica, è fonda‑ mentale nel ridurre la mortalità anche nelle forme più gravi, sopra lo 0,2%. Importante quindi il trattamento dell’ipovolemia, mediante introduzione di liquidi per os, se le condizioni cliniche lo consentono o per via paren‑ terale (Simmons, NEJM 366, 1423; 2012). Soluzioni cristalloidi o colloidi isotoniche sono da riservare ai casi di shock ipovolemico e trasfusione di emocomponenti se necessario (Simmons, NEJM 366, 1423; 2012). Aedes aegypti A. aegypti e dengue epidemico

9. RABBIA L’incubazione è di 30‑90 gg, anche se sono stati documentati casi dopo 9 CDC http://com4pub.com/qr/?id=440 gg o molti anni e la mortalità è quasi WHO http://com4pub.com/qr/?id=441 del 100% (Jackson, Current Therapy 2018). L’80% ha una forma encefalitica e il 20% una forma paralitica (Jackson, Current Therapy 2018). Molto impor‑ tante è pulire immediatamente la ferita con acqua, sapone e sostanze battericide o con disinfettanti e rimuovere i tessuti necrotici (Jackson, Current Therapy 2018). Dopo il morso, l’animale dovrebbe essere tenuto in quarantena. Nel caso l’animale rimanga sano per più di 10 gg, la profilassi postesposizione non è necessaria (Jackson, Current Therapy 2018). Vaccinazione: la vaccinazione preesposizione è fortemente raccomandata nei soggetti a rischio, quali veterinari o a contatto con animali. Esistono due Aspetti Clinici 64.9.1

663

64. Infezioni da virus

tipi di vaccini: Vaccino da virus inattivati cresciuti in colture di cellule umane diploidi. Questo vaccino è più efficace, più sicuro e dà meno effetti collaterali del precedente. La somministrazione viene fatta im nel deltoide negli adulti e nella parte antero-laterale della coscia nei bambini, da evitare la zona glutea (Jackson, Current Therapy 2018). Impiegare una siringa diversa e in sede diversa rispetto alle immunoglobuline (Jackson, Current Therapy 2018). Rasilvax f 1cc. È provvisto di minor contenuto proteico e può essere sommi‑ nistrato a dosaggi superiori, rispetto al vecchio vaccino, per cui vi è necessità di un minor numero di somministrazioni. Altro vaccino preparato su cellule embrionali di pollo: Rabipur.  prima del contagio: una dose da ripetere al 7º, 21°, 28º giorno e quindi ogni 2-3 anni nelle persone professionalmente esposte se c’è un calo degli anticorpi neutralizzanti.  dopo il contagio: una dose da ripetere al 3º, 7º, 14º e 28º giorno e in aggiunta immunoglobuline (Jackson, Current Therapy 2018); eventualmente una dose supplementare può essere somministrata al 90º giorno. Se il paziente è già vaccinato si somministra una sola dose ripetibile dopo 3 gg (Jackson, Current Therapy 2018). Le linee guida WHO raccomandano un piano di vaccinazione a 4 somministrazioni (mantenendo la quinta somministrazione per i pazienti immunocompromessi). Questo piano di vaccinazione ridotta riduce gli eventi avversi e richiede la terapia con immunoglobuline per i soggetti più a rischio (Crowcroft, BMJ, 350, g7827; 2015). I vaccini sono ugualmente efficaci e hanno un uguale schema di somministrazione (Jackson, Current Therapy 2018). Le raccomandazioni WHO consentono la somministrazione im o sc, dove la prima è universalmente raccomandata, mentre la seconda ha il vantagio di consenti‑ re un minor dosaggio. Dato che contiene soltanto virus inattivati può essere fatto anche in gravidanza, negli immunodepressi e in caso di febbre (Jackson, Current Therapy 2018). La terapia antimalarica con clorochina o meflochina può interferire, andrà quindi somministrata im. Effetti collaterali di solito lie‑ vi: reazioni locali (25%) e generali (20%): cefalea, nausea, mialgie, reazioni anafilattiche, molto raramente poliradicoloneuriti. Per le persone già vaccinate che richiedono la profilassi è sufficiente una dose subito e una dopo 3 gg senza immunoglobuline (Jackson, Current Therapy 2018).  Immunoglobuline Dosaggio 20 U.I./Kg in unica dose subito dopo il contagio (massimo una settima‑ na), quanto più possibile attorno alla ferita e il resto im in sede distante; in caso di lesioni mucose tutta la dose im (Jackson, Current Therapy 2015). Superare la dose potrebbe interferire sulla vaccinazione (Jackson, Current Therapy 2015). Proteggono per 1‑2 settimane, in attesa dell’effetto del vaccino al quale possono essere associate. Non sono controindicate in gravidanza. Le immunoglobuline umane sono molto meno rischiose delle equine usate fino a pochi anni fa. Queste Tab. 64.9.1

Protocollo di trattamento Condizioni al momento dell’attacco

Trattamento

Selvatiche: puzzola, volpe cojote, pipistrello, altri carnivori selvatici

Da considerare rabide in caso di morso o pipistrello tutti i casi in cui non si possa escludere il contatto cute-bocca

Ig + Vac

Domestiche: cane, gatto

in buona salute (e sotto osservazione per 10gg)

nulla

Fuggito (ignoto)

Rabide o sospette

Ig + Vac

Altre: bestiame, roditori e conigli

Da considerare caso per caso

raramente richiesto

Specie

legenda: Ig (Immunoglobuline umane), Vac (Vaccino).

664

64. Infezioni da virus

ultime, per l’alto rischio (40%) di malattia da siero, verranno impiegate solo se non sono disponibili quelle umane.  Nel caso di malattia non c’è terapia specifica ma solo di supporto (Crowcroft, BMJ, 350, g7827; 2015). Gli antivirali non sono efficaci e i cortisonici sono da evitare. Una volta iniziati i sintomi non sono utili né le immunoglobuline né il vaccino. Vi sono solo 15 casi di sopravvissuti ben documentati, di cui 14 avevano ricevuto il vaccino prima dei sintomi (Jackson, Current Therapy 2018). Valutare lo stato di immunizzazione per il tetano. Aspetti Clinici 64.10.1

10. FEBBRE DI LASSA La Ribavirina ha ridotto la mortalità dal 55% al 5%. Utile anche un trattamento profilattico per 10 gg, nei soggetti esposti, per via percutanea.

CDC http://com4pub.com/ qr/?id=422

11. FEBBRE GIALLA Aspetti Clinici 64.11.1

JAMA http://com4pub.com/qr/?id=423 WHO http://com4pub.com/qr/?id=424

Dovuta alla zanzara Aedes Aegypti. Ha una mortalità del 20%. Le zone a mag‑ gior rischio sono le zone tropicali del Sud America (10%) e in Africa tra il 15º parallelo nord e 15º parallelo sud (90%).

Prevenzione: 1) Evitare la puntura di zanzare (vedi malaria cap 61 par 1). 2) Vaccinazione con virus vivo atte‑ nuato da richiedere alla ASL Stamaril f 0,5 mL. Va fatto almeno 10 gg prima della partenza e ha validità certa per 10 anni, probabilmente per tutta la vita (Lampton, Current Therapy 2018). Efficacia del 100%. Utilizzabile nei bambini ≥ 9 mesi (Lampton, Current Therapy 2018). Abitualmente non determina effetti collaterali di rilievo. Nel 25% dopo una settimana, si può verificare febbre, mialgie e malessere (Chary, Current Therapy 2010) ma dal 1996 sono stati riportati 14 casi di disfun‑ zione multiorgano e 9 casi di encefalite che stanno facendo rivalutare le indicazioni alla vaccinazione che probabilmente è da riservare alle persone a rischio importante. Controindicato in caso di allergia all’uovo, difetti del timo, gravidanza e <6 mesi, preferibilmente <9 mesi per il rischio di encefalite (Chary, Current Therapy 2010). Può essere più rischioso >65 anni. Dopo la vaccinazione evitare un concepimento per almeno 3 mesi. Obbligatoria in vari Paesi, vedi cap 61 par 1, a cui vanno aggiunti Ciad, Gabon, Liberia, Wanda e Togo. Terapia: Terapia sintomatica dato che non è disponibile una terapia speci‑ fica. Dieta liquida iperglicidica e iperproteica.

12. FEBBRE EMORRAGICA DI MARBURG Dovuta a un filovirus appartenente alla famiglia Filoviridae, responsabile di una febbre emorragica a elevata mortalità. Il verosimile serbatoio naturale dell’in‑ fezione è un megachirottero africano (Rousettus aegyptiacus), per cui si ritiene che il virus possa essere endemico in molte aree dell’Africa centrale, il vettore non è stato ancora identificato. Importante è l’isolamento del paziente e l’uso di dispositivi di protezione per il personale medico e infermieristico. Al momento si stanno conducendo studi per poter individuare un vaccino. Una terapia speci‑ fica non esiste; si ricorre a terapia sintomatica e di supporto per il controllo del volume ematico, del bilancio elettrolitico e monitoraggio attento della possibilità

665

64. Infezioni da virus

di sovrainfezione. Solo nel caso in cui si noti uno stato di coagulazione intra‑ vasale disseminata si può ricorrere all’eparina. Risultati contrastanti sull’uso di anticorpi, inibitori dell’RNA polimerasi e vaccini ricombinanti (Elshabrawy, Rev Med Virol. 25, 241; 2015).

13. EBOLA  Per approfondire Beeching, BJM 349, g7348; 2014 Dovuta a un filovirus, la cui trasmissione avviene per contatto diretto con fluidi corporei di soggetti infetti, sebbene non sia ben chiaro il reservoir naturale e modalità di trasmissione all’uomo. È gravato da una mortalità dal 30 al 70% nelle epidemie verificatesi negli ultimi anni (Malhotra, Current Therapy 2018). È importante un adeguato screening per riconoscere i casi attivi e ridurre la diffusione dell’epidemia, come l’uso di dispositivi di protezione individuale, isolamento dei casi sospetti, detersione intensiva delle superfici cutanee in caso di contatto (Beeching, BJM 349, g7348; 2014). L’infezione è caratterizzata da tre fasi di malattia: inizialmente una fase di pochi giorni caratterizzata da cefalea, febbre e mialgia, seguita poi da una fase gastrointestinale, caratterizzata da vomito e diarrea che causano importante disidratazione. Nella seconda settimana, ci può essere un miglioramento o un peggioramento, Aspetti Clinici 64.13.1 con una terza fase di malattia caratterizzata da mani‑ festazioni neurologiche, sanguinamento che spesso è fatale (Beeching, BJM 349, g7348; 2014). Non c’è un trattamento specifico, anche se sono in via di sviluppo terapie sperimentali (James, Current Therapy 2006) (Beeching, BJM 349, g7348; 2014). Il trattamento si CDC basa prevalentemente sull’isolamento e controllo delle http://com4pub.com/ qr/?id=425 infezioni, sulla somministrazione di terapia di supporto come reidratazione e correzione dei disordini elettroli‑ tici e terapia sintomatica (Beeching, BJM 349, g7348; 2014). In via sperimentale diversi trattamenti come ZMapp, una combinazione di anticorpi monoclonali rivolti contro tre glicoproteine del virus Ebola, TKM-Ebola, una combinazione di tre agonisti rivolti contro RNA polimerasi del virus, Brincidofovir, attualmente in fase III, Favipiravir, che inibisce l’RNA polimerasi del virus, BCX-4430, che è un analogo dell’adenosina attivo contro il virus Ebola, AVI-7537 (Beeching, BJM 349, g7348; 2014). Proposto l’impiego del fattore VII a fattore tissutale ricombinante. Altri fattori come Amiodarone, Clomifene e la Clorochina, che inibiscono l’interazione del virus ebola con le cellule umane verranno valutati nell’Africa occidentale (Beeching, BJM 349, g7348; 2014). Sotto studio due vaccini uno dei quali (rVSV-ZEBOV) si è dimostrato promettente negli studi effettuati in Africa (Malhotra, Current Therapy 2018).

14. AIDS  Per approfondire Thompson, JAMA 304, 321; 2010 Volberding, Lancet 376, 49; 2010 Cohen, NEJM 364, 1943; 2011

L’AIDS (Acquired Immuno Deficiency Syndrome) è una malattia di ori‑ gine virale caratterizzata da uno stato Aspetti Clinici 64.14.1 di deficienza immunitaria, associata a neoplasie (sarcoma di Kaposi, linfo‑ CDC http://com4pub.com/qr/?id=426 ECDC http://com4pub.com/qr/?id=427 mi del SNC e linfomi non‑Hodgkin, linfoma di Burkitt) e infezioni oppor‑ tunistiche. Esistono varie forme del virus, HIV-1 e HIV-2, ma entrambi sono retrovirus e lentivirus. L’HIV-1, responsabile del 90% dei casi, è di‑

666

64. Infezioni da virus

viso in sottogruppi: M, N e O. Il gruppo M (> 95% dei casi) ha diversi sottotipi: da A a K, il sottotipo B è il più diffuso in Europa e negli USA (98%) mentre il C in Africa (Westergaard, Current Therapy 2018). Il virus distrugge i linfociti CD4+. Tutti i sieropositivi, se non trattati, passano in AIDS, il tempo medio è 10 anni, ma la terapia antiretrovirale è in grado di arrestare o ritardare la progressione in AIDS. L’AIDS si presenta nel 50-70% dei casi con una sindrome retrovirale acuta simil-influenzale della durata di 14 gg-10 sett dopo la quale, entro 2-6 sett, segue abitualmente un periodo asintomatico anche di 8-10 anni. Tutti i pazienti che hanno presentato una sindrome retrovirale acuta vanno trattati con terapia cronica, anche se per alcuni non sarebbe stato necessario. PREVENZIONE Di fondamentale importanza. Dopo un contatto con i fluidi di un paziente malato il rischio di contrarre la malattia è di 1/300, grande cautela, quindi, specie con partner occasionali. Il sesso orale ha meno rischio del vaginale. Il rischio medio in un rapporto eterosessuale è di ≈0,1%, sale al 5-10% in caso di “sesso commerciale” (Westergaard, Current Therapy 2018). Fonda‑ mentale l’impiego del preservativo che riduce il rischio di trasmissione del 70%. È opportuno iniziare la terapia entro 72h dal contagio. Negli USA le categorie più a rischio sono: 61% trasmissione sessuale maschio-maschio; 20% uso di droghe iniettive (IDU) (Westergaard, Current Therapy 2018). Non vi è evidenza che l’HIV si possa trasmettere tramite utensili, utilizzo dello stesso bagno, insetti come zanzare, o tramite goccioline respiratorie. La trasmissione tramite secrezioni orali, feci, lacrime e altri fluidi ha una probabilità molto bassa anche se vengono a contatto con le mucose (Suh, Current Therapy 2006). Per la prevenzione del feto durante la gravidanza il target è ridurre la vire‑ mia al minimo possibile, quindi la HAART va iniziata, indipendentemente dai sintomi, CD 4+, conta e viremia, in tutte le donne infette (Westergaard, Current Therapy 2018). Efavirenz, Tenofovir, Didanosina, Stavudina do‑ vrebbero essere evitate (Westergaard, Current Therapy 2018), Nevirapina se > 250cell/µL. Gli NRTI e la Nevirapina possono essere somministrati ai dosaggi standard, per il Nelfinavir è preferito il dosaggio a 2 sommi‑ nistrazioni (Westergaard, Current Therapy 2012). Preferibile iniziare nel 2° trimestre per aumentare la tollerabilità ed evitare esposizioni fetali precoci, il controllo dettagliato fetale al 2° trimestre è indicato. HAART continuata fino al parto. La Zidovudina ev intraparto è da somministrare fino al clampaggio del cordone. Il cesareo alla 38a sett, evitando l’amnio‑ centesi per valutare la maturità polmonare, dovrebbe essere offerto in caso di viremie > 1000 copie/mL nonostante l’HAART (Westergaard, Current Therapy 2012). Dopo il parto il bambino dovrebbe ricevere Zidovudina per 6 sett (Westergaard, Current Therapy 2018). L’allattamento (vedi cap 21 par 3), se le risorse lo permettono, andrebbe evitato per evitare il contagio. Se la HAART era stata iniziata solo per evitare il contagio peri‑ natale può essere interrotta dopo il parto. La HAART più il parto cesareo e la rinuncia all’allattamento hanno ridotto il rischio di trasmissione, dal 25% all’1-2%. In caso di risorse limitate la profilassi con Zidovudina ± Lamivudina o ± Nevirapina sono alternative accettabili (Westergaard, Current Therapy 2018). Profilassi pre esposizione. L’associazione Emtricitabina, Tenofovir Truvada è stata approvata dalla FDA come terapia profilattica per ridurre il rischio di infezione da HIV-1 acquisita per via sessuale in adulti ad alto rischio (The Med. Letter 1396; 2012). Andrebbe prescritta in caso di com‑ provata siero negatività e assunzione quotidiana assicurata e se si usano le regole del «safer sex» (The Med. Letter 1396; 2012). Vi è il rischio di sviluppo di resistenza se viene assunto a scopo profilattico da persone con infezione da HIV (The Med. Letter 1396; 2012). Raccomandato un follow

667

64. Infezioni da virus

up dei livelli di anticorpi HIV per una eventuale diagnosi precoce (The Med. Letter 1396; 2012). Profilassi post esposizione. Può essere fatta in tutti i casi di contatto percutaneo, mucoso o su cute non integra, con materiale sicuramente HIV-infetto. La profilassi dovrebbe iniziare già nelle prime ore con 2 ITIn (Zidovudina + Lamivudina o Emtricitabina + Tenofovir) o con 3 farmaci di cui un inibitore delle proteasi e continuata per 4 sett (Westergaard, Current Therapy 2018). Ultimamente la profilassi viene allargata, entro 72h, anche in caso di rapporti sessuali non protetti (es. stupro) o inie‑ zione di droghe con fonti HIV-infette (Westergaard, Current Therapy 2018). Sembra che il virus si stabilisca entro poche ore dall’infezione e che non possa essere sradicato con l’HAART (Westergaard, Current Therapy 2012). I controlli HIV nel personale sanitario dovrebbero essere fatti dopo 6 sett, 12 sett e 6 mesi dall’esposizione (Westergaard, Current Therapy 2012). Tab. 64.14.1

Percentuale di progressione in AIDS entro 3 anni (9 anni) in base al valore del CD4+ e la carica virale (Grimes, Current Therapy 2004)

Carica Virale

CDA+ < 200

CAD+ 201-350

CD4+ > 350

1.500-7.000 7.001-20.000 20.001-55.000

non dati 14,3 (64,3) 50 (90)

0 (32,2) 6,9 (66,2) 36,4 (84,5)

2,2 (30) 6,8 (53,5) 14,8 (73,5)

> 55.000

85,5 (100)

64,4 (92,9)

39,6 (85)

Tab. 64.14.2

Test di valutazione al momento della diagnosi (Westergaard, Current Therapy 2018)

- test per anticorpi HIV - conta linfociti CD4+ - HIV RNA nel plasma - test di resistenza - HLA B 5701 test (se terapia con Abacavir) - co-receptor tropism assay (se terapia con Maraviroc) - emocromo

- quadro elettrolitico - glicemia e profilo lipemico - screening sifilide, gonorrea, clamidia, toxoplasma, epatite B e C - tubercolina test cutaneo - pap test - screening per favismo - rx torace (se sintomi o positivo alla tubercolina)

Principi di terapia per l’AIDS

 Per approfondire Samuel, BMJ 350, h1555; 2015.

1) La replicazione virale determina un danno del sistema immunitario e lo sviluppo dell’AIDS. Solo raramente non si determina un danno del sistema immunitario. 2) I livelli plasmatici di HIV-RNA riflettono il grado di replicazione virale ed è associato alla riduzione dei linfociti CD4 che servono di guida per la terapia. 3) Il grado di progressione può essere individuale nei pazienti affetti. 4) Lo scopo della terapia è la massima soppressione possibile della repli‑ cazione virale, al fine di ridurre la morbidità e la mortalità. La combina‑ zione di agenti antiretrovirali riduce la replicazione virale, quindi i livelli di HIV-RNA e le varianti resistenti, ma non cura l’HIV (Samuel, BMJ 350, h1555; 2015). 5) La durata della soppressione è maggiore con i farmaci non ancora impiegati dal paziente e che non hanno reazioni crociate di resistenza con altri farmaci già impiegati. 6) Impiegare il dosaggio e la via di somministrazione ottimale. 7) Ogni cambiamento di terapia riduce le opzioni future.

668

64. Infezioni da virus

8) Le donne devono ricevere la terapia ottimale. In gravidanza la terapia va iniziata dopo la 14a settimana (Salama, Current Therapy 2005). 9) Valgono gli stessi principi nei bambini, adolescenti e adulti. 10) L’infezione primaria va trattata fino a rendere indosabile l’HIV-RNA. 11) I siero-positivi vanno considerati infettanti anche se i livelli di HIVRNA non sono dosabili. 12) Se CD4 > 200 sono consigliate le vaccinazioni per l’Epatite B, pneu‑ mococco, influenza e tetano. Tab. 64.14.3

Linee guida per l’inizio del trattamento antiretrovirale (Westergaard, Current Therapy 2012)

Sono linee guida più che raccomandazioni assolute e vanno valutate e rapportate al singolo paziente

HIV positivi

DHHS (Dipartimento Salute e Servizi Umani)

IAS-USA (International AIDS Society-USA)

Asintomatici CD4+ > 500/mm3

Considerare il trattamento

Considerare la terapia, a meno che non abbia CD4 stabili e una viremia bassa o sia un HIV-1 RNA < 50 copie/mL

Asintomatici CD4+ 350-500/mm3

Trattare

Asintomatici CD4+ < 350/mm3

Trattare

Sintomatici, Gravidanza, HIV-1 RNA > 100.000 copie/mL, coin‑ fezione HBV e HCV, elevato rischio cardiovascolare, nefropa‑ tia, elevato rischio di trasmissione

Trattare indipendentemente dal numero di CD4

Alcuni Autori trattano i pazienti infetti anche con CD4 preservati ma i bene‑ fici di questo approccio devono essere ancora dimostrati. Alcuni Autori dif‑ feriscono la terapia se la carica virale è <5.000 anche con CD4 Tab. 64.14.4 Fallimento del trattamento compreso tra 200 e 350. Alcuni (Westergaard, Current Therapy 2012) trattano tutti i casi con carica - Viremia > 400copie/mL dopo 24 sett virale >55.000. Le evidenze - Viremia > 50 copie/mL dopo 48 sett sembrano consigliare risultati - Rebound virologico migliori quando l’inizio è pre‑ - Aumento CD4+ < 25-50 cell/mL dopo 1 anno coce, 350-500 cell/mm3. - Deterioramento clinico ed eventi HIV-correlati La HAART (Terapia antire‑ - Effetti collaterali non tollerati trovirale altamente attiva) cioè la combinazione di almeno 3 potenti farmaci antivirali ha cambiato notevolmente la prognosi. La terapia riduce la carica virale (< 50/mL), aumenta i CD4 e lo stato immunologico, riduce le infezioni opportunistiche, prolunga la sopravvivenza anche se non è ancora in grado di portare alla guarigione (Sharma, Current Therapy 2009). Di grande beneficio la riduzione di eventi che prima non si pensavano legati all’HIV, come l’infarto, tumori, insufficienza renale e disfunzioni epatiche. Una volta iniziata, la terapia va continuata a vita, senza interruzioni, per non rischiare la nascita di resistenze; anche perdere il 5-10% delle dosi può avere effetto virologico negativo (Sharma, Current Therapy 2009). Gli antivirali utilizzati rientrano in 5 categorie a seconda della fase del ciclo di replicazione virale in cui intervengono (Samuel, BMJ 350, h1555; 2015): - inibitori d’ingresso, - inibitori nucleosidi della trascrittasi inversa (NRTI), - inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidi (NNRTI), - inibitori della proteasi (PI), - inibitori dell’integrasi (InSTi).

669

64. Infezioni da virus

Difficile combinare le varie associazioni. Alcuni farmaci vanno sommini‑ strati con il cibo (Nalfinovir, Saquinavir), altri 1h prima o 2h dopo (Indina‑ vir, Didanosina) e a 1h di distanza fra loro. Non c’è ancora un protocollo preciso. Ogni 3 mesi andrà controllato il valore del CD4 e del titolo HIV. Nel 20-40% dei casi non si ottiene ancora una risposta ottimale. Tab. 64.14.5

Regimi inizali per terapia antiretroviral in pazienti Naive (U.S. DHHS Guidelines, 2012) Colonna A

Colonna B

Dual NRTI principale

NNRTI

INSTI

Preferibile

TDF/FTC

EFV

ATV/r DRV/r

RAL

In gravidanza

ZDV/(3TC or FTC)

LPV/r

RAL

Alternativo

ABC/(3TC or FTC) TDF/(3TC or FTC)

ATV/r DRV/r FPV/r LPV/r

RAL

EFV RPV

Per le singole sigle vedi i farmaci nel testo

I regimi con 3 NRTI hanno un’efficacia minore delle associazioni PI + NNRTI e non sono quindi consigliati (Westergaard, Current Therapy 2018). L’EFV è preferibile per le maggiori risposte a lungo termine, a seguire la Nevirapina. Le nuove classi di farmaci vengono usate in aggiunta alla terapia dei pazienti già in trattamento. In gravidanza è pos‑ sibile sostituire la Lamivudina con l’Emtricitabine. Atripla, Efavirenz 600 mg + Emtricitabina 200 mg + Tenofovir 300 mg, è un pro‑ Combinazioni da evitare dotto di associazione in mo‑ Tab. 64.14.6 (Westergaard, Current Therapy 2012) nocompressa da prendere a stomaco vuoto preferibilmen‑ - d4T/ddL - ddL/TDF/qualsiasi NNRTI te prima di coricarsi, con ef‑ - TDF/3TC/ABC - d4T/AZT fetti collaterali e controindica‑ - TDF/3TC/ddL - TDF/ddL zioni dei singoli prodotti (Westergaard, Current Therapy 2018). I CD4 andrebbero rivalutati a 3 mesi dall’inizio della terapia e poi ogni 3/6 mesi, la Viremia a 2/8 sett e poi ogni 1/2 mesi fino a scomparsa e quindi ogni 3/4 mesi (Westergaard, Current Therapy 2018). Esistono dei test, genotipico e fenotipico, per valutare la resistenza dell’HIV alla tera‑ pia e sono consigliati quando la terapia virale fallisce o c’è un’incomple‑ ta soppressione virale o in pazienti con sospetto di una resistenza virale. Le limitazioni sono: mancanza di uniformità del test, costo elevato, insen‑ sibilità alle specie minori e se la concentrazione del ceppo resistente è <20% non è efficace (Westergaard, Current Therapy 2018).

1. Inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcriptasi inversa (ITIn) (NRTI)

Bloccano la transcriptasi inversa e quindi il DNA, riducono la replicazione virale, l’immunodepressione e le infezioni opportunistiche, ritardano la comparsa o la ricomparsa delle complicanze ma non sono curativi. Riducono la mortalità e au‑ mentano la sopravvivenza dal momento della diagnosi ma sviluppano rapidamente resistenze, specie in monoterapia. Si potranno associare Zidovudina e Lamivu‑ dina ma non Zidovudina e Stavudina perché si antagonizzano e Didanosina con Zalcitabina per tossicità sovrapponibile. Riducono la mortalità e la frequenza delle infezioni opportunistiche anche nelle ARC (AIDS Related Complex). Vengono somministrate più volte al giorno (la Didanosina 1 volta/die) indipendentemente

670

64. Infezioni da virus

dai pasti. Presentano il rischio di acidosi lattica con steatosi epatica (specie con Stavudina, Didanosina e Zalcitabina) .  Zidovudina (ZDV) o Azidotimidina (AZT) Retrovir cps 100-250 mg, cpr 300 mg, scir, f ev. È stato il primo farmaco impiegato dal 1987. Da impiegare in associazione, dopo 18‑24 mesi l’efficacia si riduce per comparsa di resistenze. Effetti collaterali: cefalea e depressione midollare nel 25% dei sieropositivi e nel 50% degli AIDS (sospendere se l’Hb è < 7,8 g/100 mL o se i globuli bian‑ chi <750/mm3 ), nausea, vomito, crampi addominali, diarrea, aumento delle transaminasi, della fosfatasi alcalina, della bilirubina, insonnia e, se assunto in posizione supina con poca acqua, può dare ulcere esofagee. Terapie prolungate oltre 9 mesi causano frequentemente aumento del CPK e miopatie. Il Probene‑ cid ne prolunga l’emivita. Evitare l’associazione con il Paracetamolo e i FANS perché competono con l’enzima che degrada il farmaco. Dosaggio: 300 mg/ 12h (Westergaard, Current Therapy 2018). Somministrato in gravidanza, non è teratogeno, riduce la trasmissione fetale. Proposto il suo impiego anche nei soggetti in fase sintomatica precoce e in quelli asintomatici ma con conteggio dei linfociti T helper (CD4) <500/mm3. Impiegabile in profilassi (vedi sopra). Disponibile in associazione con Lamivudina Combivir (1 cpr/12h) e con Lami‑ vudina e Abacavir Trizivir (1 cpr/12h) (Westergaard, Current Therapy 2018).  Dideossiinosina o Didanosina (ddL) Videx scir, dosaggio 200 mg/12h, Stavudina (d4T) Zerit cpr 15-20-30-40 mg, scir. dosaggio 30 mg/12h (Westergaard, Current Therapy 2018). Meccanismo d’azione simile al precedente. Sono indicate nei casi che non tollerano la Zidovudina o che peggiorano durante il trattamento. Inferiore tossicità midollare, ma possono provocare pancreatiti, acidosi lattica e neuropatie periferiche (specialmente la Stavudina), aumento delle transaminasi, cefalea, vomito e dolori addominali. La Zalcitabina è la meno efficace e la meno impiegata. Sfortunatamente singolarmente hanno un’effica‑ cia limitata nel tempo per lo sviluppo di resistenze. Riducono l’assorbimento dei farmaci che richiedono l’acidità gastrica: Itraconazolo, Ketoconazolo e Dapsone. Non associare alcool. Sconsigliata, per la tossicità sovrapponibile, l’associazione Didanosina e Zalcitabina.  Lamivudina (3TC) Epivir cpr 150-300mg, scir; analoga ai precedenti e abitualmente meglio tollerata. Dosaggio 150 mg/12 h (Westergaard, Current Therapy 2018). Effetti collaterali minimi. Efficace anche verso l’Epatite B (vedi cap 44). Disponibile in associazione all’Abacavir Kivexa da somministrare una volta/die (Westergaard, Current Therapy 2012). La resistenza alla Lamivudina può aumentare la suscettibilità alla Zidovudina.  Abacavir o (ABC) Ziagen cpr 300 mg, scir 20 mg/mL; molto efficace, viene impiegato alle dosi di 300 mg / 12h (Westergaard, Current Therapy 2018). Nel 5% determina gravi reazioni di ipersensibilità. Sembra che permetta di ritardare l’impiego degli inibitori delle proteasi. Disponibile l’associazione Abacavir + Zidovudina + Lamivudina Trizivir cpr e Abacavir + Lamivudina Kivexa. Utile il test HLA B 5701  Emtricitabina (FTC) Emtriva cps 200 mg, fl os 10 mg/mL. Simile alla La‑ mivudina ma senza evidenti vantaggi è attivo anche sull’Epatite B. Dosaggio 200 mg/die (Westergaard, Current Therapy 2018). Effetti collaterali: cefalea, nausea, diarrea, eruzioni e iperpigmentazioni cutanee ma non interferenze farmacologiche (Westergaard, Current Therapy 2012). Disponibile in associazione al Tenofovir Truvada o all’Efavirenz da somministrare una volta/die (Westergaard, Current Therapy 2012). Disponibile anche in associazione precostituita con Rilpivirina (inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa) e con Tenofovir alafenamide (un altro inibitore nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)) Odefsey (The Med. Letter 14; 2016).  Il Tenofovir (TDF) Viread cpr 245 mg, effetti collaterali (in genere è ben tollerato): nausea, vomito e diarrea. Dosaggio 300 mg/die (Westergaard, Current Therapy 2018). Il farmaco approvato dalla FDA nel 2001 ha mostrato un’elevata efficacia e risposte durature anche in monoterapia (Grimes, Current Therapy 2004). Controindicato in caso di insufficienza renale (Westergaard, Current Therapy 2018). Effetti collaterali: nausea, dolori addominali, diarrea, capogiri,

64. Infezioni da virus

671

affaticamento, rash, rischio di tossicità renale e insufficienza renale, osteomalacia (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Disponibile anche in associazione precosti‑ tuita con Rilpivirina (inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa) e con Emtricitabina, Odefsey (The Med. Letter 14; 2016).  Adefovir Hepsera dosaggio 120 mg/6h. Può provocare la sindrome di Fanconi con ipofosfatemia, proteinuria, glicosuria, aumento della creatinina e riduzione dei bicarbonati, disturbi intestinali, aumento delle transaminasi, acidosi lattica. Il suo impiego negli USA non è stato approvato.

2. Inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa (ITInn) (NNRTI)

Questa classe inibisce la transcriptasi inversa, anche se non sono nucleosi‑ di, e non agisce sul tipo HIV-2. Effetti collaterali: rash cutanei, sindromi di Stevens-Johnson anche gravi e mortali, epatotossicità, febbre, nausea, cefalea e interferenze farmacologiche, tossicità del SNC caratterizzata da allucinazioni, alterazione dello stato di coscienza e disturbi del comportamento (Samuel, BMJ 350, h1555; 2015). Vantaggi: non restrizioni dietetiche, minor numero di pillole, non disturbi intestinali, buoni risultati e minori interferenze rispetto ai PI. Svan‑ taggi: sviluppano rapidamente resistenze, specie se non usate in associazione o in pazienti con poca aderenza ai protocolli terapeutici (The Med. Letter 1371; 2011). Sono dei potenti induttori del CYP450. La resistenza crociata è di comune riscontro tra gli NNRTI fatta eccezione per l’Etravirina (The Med. Letter 1371; 2011). Interferiscono con il metadone (Westergaard, Current Therapy 2012).  Efavirenz (EFV) Sustiva cps 50-100-200 mg. sol os 30 mg/mL. Dosaggio: 600 mg /die (Westergaard, Current Therapy 2018). Effetti collaterali: cefalea, capogiri, insonnia, rush, allucinazioni e teratogenicità. Può dare falsi positivi al test dei cannabinoidi (Westergaard, Current Therapy 2018). È uno dei più usati specie in associazione. Se il paziente è in trattamento con Metadone è spesso richiesto un aumento del dosaggio di quest’ultimo.  Nevirapina (NVP) Viramune cpr 200 mg, scir. Dose 200 mg/12h (Westergaard, Current Therapy 2018). Particolarmente utile in associazione a 3 ITIn. Può avere una grave epatotossicità anche acuta. In particolare in donne con CD4+ < 250 cell/mm3 e in uomini con < 400 cell/mm3 (Westergaard, Current Therapy 2018). Se il paziente è in trattamento con Metadone è spesso richiesto un aumento del dosaggio di quest’ultimo.  Delavirdina (DLV) Rescriptor (non in commercio in Italia) cpr 100-200 mg. Dosaggio 400 mg/8h (Westergaard, Current Therapy 2018). A differenza degli altri aumenta le concentrazioni degli inibitori delle proteasi. Effetti colla‑ terali: rash, cefalea. Considerato meno potente, ora è usato infrequentemente.  Etravirina o TMC 125 (ETR) Intelence cpr 100 mg. Dose 200 mg/12h (Westergaard, Current Therapy 2018) Si lega alla trascriptasi inversa e blocca l’enzima DNA polimerasi. Effetti collaterali: disturbi addominali, ipertensione, cefalee, rash cutanei, sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme. Non dovrebbe essere somministrata con associazioni come: Ritonavir + Tipranavir o Fosamprenavir o Atazanavir (The Med. Letter 1288; 2008).  Rilpivirina Edurant (non disponibile in Italia) cpr 25 mg. Dose 25 mg/die. Approvato dalla FDA per l’impiego in associazione ad altri farmaci in pazienti adulti non trattati in precedenza (The Med. Letter 1371; 2011). Negli USA anche in associazione precostituita con Emtricitabina e Tenofovir Complera. Meta‑ bolizzato dal CYP3A4. Categoria B in gravidanza (The Med. Letter 1371; 2011). Disponibile anche in associazione precostituita con inibitori della nucleosidici/ nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) emtricitabina e tenofovir alafenamide Odefsey (The Med. Letter 14; 2016).

3. Inibitori delle proteasi (PI)

Inibiscono la proteolisi di precursori proteici essenziali per l’infezione di nuove cellule e per le replicazioni virali. Sono attivi su forme resistenti ai nucleosidi analoghi. Possono essere poco efficaci sul tipo HIV-2 che ha delle mutazioni del‑ le proteasi. Sono efficaci e abbastanza ben tollerati ma sono costosi, richiedono un elevato numero di compresse, restrizioni dietetiche, provocano alterazioni lipidiche, insulinoresistenza, disturbi gastrointestinali e presentano interferenze farmacologiche (Westergaard, Current Therapy 2018) con statine (aumentato

672

64. Infezioni da virus

rischio di rabdomiolisi), derivati ergotaminici (aumentati rischi vascolari), antistaminici (ridotto metabolismo e rischio di cardiotossicità), Rifampicina (accelerato metabolismo con rischio di inefficacia); l’Efavirenz, il Tenofovir, gli antistaminici H2, gli inibitori protonici e l’Erba di S. Giovanni ne riducono l’efficacia. Vanno usati solo in associazione ad altri farmaci. Effetti collaterali: iperglicemie, diabete, iperlipemia, disturbi gastrointestinali, epatotossicità (specie il Ritonavir ad alte dosi) e aumento delle emorragie negli emofilici (Westergaard, Current Therapy 2018). Sono dei potenti inibitori del CYP450 (Sharma, Current Therapy 2009).  Indinavir (IDV) Crixivan (non in commercio in Italia) cps 200-400 mg è in genere ben tollerato. L’effetto collaterale più importante è la calcolosi renale, quindi bere molto. Va assunto 1h prima o 2h dopo i pasti. Effetti collaterali: au‑ mento della bilirubina indiretta, alopecia, calcolosi renale, insufficienza renale. Il succo di pompelmo ne riduce i livelli (Westergaard, Current Therapy 2018) (vedi cap 91 par 12). Dosaggio: 800 mg/8h o ogni 12h se associato al Ritonavir 100-200 mg.  Nelfinavir (NFV) Viracept (non in commercio in Italia) cpr 250 mg, scir. Meno potente del precedente e simile al successivo. Si somministra per os alle dosi di 750 mg/8h o 1250/12h assieme al cibo grasso (Westergaard, Current Therapy 2018). È forse il più usato perché più tollerato. Provoca diarrea nel 25% dei casi.  Ritonavir (RTV) Norvir cps 100 mg, buste 100mg È il meno tollerato e ha numerose interferenze farmacologiche (aumenta le concentrazioni di altri inibitori delle proteasi). Se il paziente è in trattamento con Metadone è spesso richiesto un aumento del dosaggio di quest’ultimo. Effetti collaterali: diarrea, nausea, vomito, parestesie periorali e periferiche, aumento dei trigliceridi, af‑ faticamento, cefalea (Westergaard, Current Therapy 2018). Dosaggio 100-400 mg/die. L’associazione Lopinavir (LPV) 400 mg + Ritonavir 100 mg Kaletra, 1 cpr/12h, è ben tollerata nel trattamento dei casi HIV iniziali e più efficace rispetto al Nelfinavir 750 mh /8h (Sharma, Current Therapy 2009).  Saquinavir (SQV) Invirase cps gel soffice 500 mg. Una preparazione in gel morbido, molto più efficace, ha sostituito la vecchia for‑ mulazione in gel duro. Azione sinergica all’Azt ma attiva anche su virus resistenti a questa. Da sola determina rapidamente resistenza. Ben tollerato, con effetti collaterali intestinali e cefalea. Assumere con pasto grasso. La Rifampicina ne riduce le concentrazioni. Interferisce con Terfenadina e Astemizolo determinando aritmie anche fatali. Il succo di pompelmo ne aumenta i livelli (vedi cap 91 par 12). Sembra meno efficace dell’Azt. Dosaggio: 600-1200 mg/8h o 1000 mg/ 12h se associato al Ritonavir (The Med. Letter 1243; 2006).  Amprenavir (non in commercio in Italia)  Fosamprenavir (FPV) Telzir cpr 700 mg.sosp. os 50mg/ml Dosaggio 7001400 mg/12h associabile al Ritonavir (Westergaard, Current Therapy 2018). Minori interferenze con il cibo, forse meno tollerato. Effetti collaterali: nausea, diarrea, parestesie periorali, vomito e rash cutanei. Ricco di vitamina E, quindi non associarla.  Atazanavir (ATV) Reyataz cps 50-200-300 mg. Dosaggio 400 mg /die o 300 mg/die se associato al Ritonavir ai pasti (Westergaard, Current Therapy 2018). Effetti collaterali: iperbilirubinemia, nefrolitiasi e iperglicemia. Disponibile anche in associazione con il potenziatore farmacocinetico Cobicistat Evotaz cpr 300+150 mg (The Med. Letter 3; 2016).  Darunavir (DRV) Prezista cpr 600-800 mg.sosp os 100mg/ml Dose 600 mg/12h associabile a 100 mg di Ritonavir che ne aumenta la biodisponibilità. Effetti collaterali simili agli altri inibitori delle proteasi, può aumentare le concentrazioni di farmaci metabolizzati dal CYP3A (The Med. Letter 1243; 2006). È molto potente e viene utilizzato come seconda scelta o in pazienti ad alta carica virale (Westergaard, Current Therapy 2012). Disponibile anche in associazione con il potenziatore farmacocinetico Cobicistat Rezolsta cpr 800+150 mg (The Med. Letter 3; 2016).  Tipranavir (TPV) Aptivus cps molli 250mg 500 mg/12h associato a 200 mg di Ritonavir (Westergaard, Current Therapy 2012). Utile nei casi di resistenza agli altri inibitori delle proteasi (Westergaard, Current Therapy 2018). Effetti

673

64. Infezioni da virus

collaterali: epatotossicità, rash cutanei, rari casi di emorragia cerebrale (Westergaard, Current Therapy 2018).

4. Inibitori della penetrazione del virus nella cellula

Enfuvirtide Fuzeon f 90 mg. Composto da 36 aminoacidi. Somministrare alle dosi di 90 mg/12h sc (Westergaard, Current Therapy 2018). Rispetto agli altri farmaci agisce in una fase precedente, impedendo la penetrazione del virus nella cellula. Non presenta interferenze farmacologiche ma è fetotossico negli animali. Reazioni principalmente locali (98%) e di ipersensibilità (0,6%); mag‑ giore incidenza di polmoniti batteriche (Westergaard, Current Therapy 2018).  Maraviroc (MVC) Celsentri cpr 150-300 mg. Dose 150 mg/12h, ma, in caso di induttori del CYP3A, può salire fino a 600mg/12h. È il primo antagonista CCR5 (recettore 5 per la chemochina CC), si lega al corecettore impedendo l’ingresso del virus nella cellula. Impiegato in associazione nei pazienti adulti con infezione HIV-1 con tropismo CCR5 (virus R5) (The Med. Letter 1277; 2008). È disponibile un test commerciale per valutare il tropismo R5. Effetti collaterali: tosse, febbre, infezioni delle vie respiratorie superiori, rash cutanei, sintomi muscolo-scheletrici, capogiri, eosinofilia ed epatotossicità. 

5. Inibitori dell’integrazione del DNA virale (stand transfer) (InSTi)

Raltegravir (RAL) Isentress 25-400-600 mg cpr 100mg bust 400 mg/12h (Westergaard, Current Therapy 2018). inibitore dell’HIV1-integrasi (InSTI integrase strand transfer inhibitors) utilizzabile in associazione in adulti HIV-1 multiresistenti. Effetti collaterali: diarrea, nausea, cefalea, rabdomiolisi, aumento dei livelli di creatinchinasi (Westergaard, Current Therapy 2018). Metabolizzato dall’UGT1A1 (Uridina difosfato Glucuronosil Transferasi 1A1), quindi attenzione ad associazioni con farmaci che alterano la sua funzione, come Rifampicina o Atazanavir.  Dolutegravir Tivicay cpr 50 mg. Dose 50 mg/die. Approvato dalla FDA in caso di infezione HIV-1 in adulti e bambini ≥ 12aa e >40kg (The Med. Letter 1426; 2013). Effetti collaterali: aumento delle transaminasi e rari casi di iper‑ sensibilità. Metabolizzato dal UGT1A1 e in parte dal CYP3A.  Elvitegravir Vitekta cpr 85-150 mg (non disponibile in Italia). Dose 85-150 mg/die. Approvato dalla FDA per l’uso con un inibitore delle proteasi (PI) più Ritonavir e altri farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in adulti già sottoposti a terapia (The Med. Letter 6; 2016). Effetti collaterali: diarrea, nausea, cefalea. Metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter 6; 2016). Disponibili associazioni precostituite:  Genvoya Elvitegravir (inibitore delle integrasi) + Cobicistat (potenziato‑ re farmacocinetico) + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil fumarato. Dose150mg/150m/200mg/300mg/die (The Med. Letter 1426; 2013). Approvato dalla FDA per pazienti HIV-1 adulti trattati male con antivirali (The Med. Letter 1404; 2013). Effetti collaterali: diarrea, nausea, insufficienza renale, sindrome da immunoricostruzione e riduzione densità ossea (The Med. Letter 1404; 2013). Inibitore CYP3a, CYP2D6 e P-gp (The Med. Letter 1404; 2013). Particolare attenzione in caso di coinfezione da HBV per riacutizzazioni e se la terapia viene interrotta c’è il rischio di sviluppo di resistenza da parte del HBV (The Med. Letter 1404; 2013).  Triumeq dolutegravir (inibitore delle integrasi) + abacavir e lamivudina (inibitori delle trascriptasi inverse) per il trattamento in monosomministrazione giornaliera. Dose: abacavir 600 mg/dolutegravir 50 mg/lamivudina 300 mg, 1 cp/24h (The Med. Letter 1459; 2015). Prima di iniziare il trattamento, eseguire controllo dell’HLA-B5701; in caso di positività, non iniziare il trattamento. 

Tab. 64.14.7 - Alfuzosina - Amiodarone - Astemizolo - Bepridil - Chinidina - Cisapride

Farmaci che possono interferire maggiormente con la terapia - Erba di San Giovanni - Ergotamina - Flecainide - Fluticasone - Inibitori della pompa protonica

- Irinotecan - Lovastatina - Midazolam - Pimozide - Propafenone - Ranolazina

- Rifampin - Rifapentina - Simvastatina - Terfenadina - Triazolam

674

64. Infezioni da virus

Non raccomandato in caso di creatinina clearance < 50 ml/min. Effetti avversi: insonnia (3%), cefalea (2%) e affaticabilità (2%). La terapia non dovrebbe essere iniziata in pazienti con pregressa allergia ad abacavir e dovrebbe essere sospesa definitivamente in caso di reazione da ipersensibilità.

Sindrome infiammatoria da ricostituzione immune (IRIS)

La ricostituzione del sistema immunitario può comportare un paradossale peg‑ gioramento di preesistenti infezioni o neoplasie. Si può verificare all’inizio della terapia antiretrovirale (1 sett-2 mesi) con segni e sintomi infettivi-infiammatori non legati a una nuova infezione. Se il paziente ha un’infezione opportunistica è consigliato curare prima quella e poi iniziare dopo 2-4 sett la terapia antire‑ trovirale (Sharma, Current Therapy 2009). Per ridurre i sintomi possono essere utili i FANS e i cortisonici interrompere l’HAART solo in caso di pericolo di vita (Westergaard, Current Therapy 2018). Follicolite eosinofila: papule con infiltrato eosinofilo spesso confuso con aller‑ gie a farmaci, può comparire e all’inizio della terapia antivirale nei casi in cui è più attiva. In caso di Porpora, i cortisonici sono meno efficaci del solito e sono controindicati dalle infezioni.

TERAPIA DELLE INFEZIONI OPPORTUNISTICHE Le infezioni opportunistiche si verificano principalmente in persone che non sanno di essere sieropositive all’HIV o che seguono poco la profilassi o Tab. 64.14.8 Criteri per iniziare, interrompere e riprendere la profilassi delle infezioni opportunistiche in adulti HIV positivi (Westergaard, Current Therapy 2018) (Thomas, NEJM 350, 2487; 2004) Iniziare profilassi 1a

Polmonite Pneumocystis Jiroveci

Toxoplasmosi

MAC disseminato

Interrompere profilassi 1a

Riprendere profilassi 1a

CD4+ < 200/μL o Candidosi orofaringea e/o CD4+ > 200/μL perdita di peso, CD4+ < 200/μL per ≥ 3 mesi gravidanza, CD4+<14% dei linfociti

Iniziare profilassi 2a

Interrompere profilassi 2a

Riprendere profilassi 2a

Precedente malattia

CD4+ > 200/μL per ≥ 3 mesi

CD4+ < 200/μL

Precedente malattia

CD4+ > 200/ μL per ≥ 6 mesi + completata la terapia iniziale + asintomatico per toxoplasmosi

CD4+ < 200/μL

IgG per Toxoplasma + CD4+ < 100/μL

CD4+ >200/μL3 CD4+ < 100per ≥ 3 mesi 200/μL

CD4+ < 50/μL

CD4+ > 100/mm3 per ≥ 6 mesi + 12 CD4 > 100/μL CD4 Disseminazione mesi di terapia CD4+ per ≥ 3 mesi < 50-100/μL documentata per MAC + < 100/μL asintomatico per MAC +

Positività al test Completamento per infezione terapia latente

Micobatteryum Tubercolosis

Criptococco

Malattia documentata

CD4+ > 100-200/ μL + terminata la CD4+ < terapia iniziale + 100-200/μL asintomatico

Histoplasmosi

Malattia documentata

Nessun criterio per interrompere

Coccidioidomicosi

Malattia documentata

Nessun criterio per interrompere

Retinite da CMV

CD4+ > 100-150/ μL per ≥ 6 mesi + CD4+ Malattia diffusa no malattia attiva < 100-150/ + visita oftalmo‑ μL logica ok

675

64. Infezioni da virus

che non hanno accesso a cure adeguate. Abitualmente si verificano quando i CD4‑T linfociti sono < 200/mm3. Valore normale dei CD4+ 1.000/mm3. Il riposo e una dieta adeguata rappresentano un punto importante della terapia. L’avvento dei nuovi farmaci ha ridotto i tempi di profilassi. Le infezioni opportunistiche rappresentano la principale causa di morbilità e mortalità. Nell’AIDS si presentano con caratteristiche particolari:  rispondono meno alla terapia medica  si associano spesso più tipi di infezioni gravi  hanno recidive più frequenti  possono iniziare in modo subacuto ma diventano rapidamente f ulminanti  c’è maggiore sensibilità alla tossicità dei farmaci impiegati  richiedono un più lungo periodo di trattamento.  Vaccinazioni. Di routine per lo Pneumococco e l’Influenza, raccomandate per l’epatite B e l’Haemophilus. Somministrabili anche per la difterite, epatite A, meningococco, pertosse e tifo im. Controindicate: BCG, febbre gialla e tifo per os. Un vaccino specifico per l’AIDS è sotto studio ma la grande mutagenicità del virus crea grosse difficoltà. Polmonite: Molto frequente. I germi maggiormente in causa sono Pneu‑ mococco, Pneumocystis carinii, Haemophilus, Cryptococco, Histoplasma, Pseudomonas e TBC. Gli antibiotici più frequentemente impiegati sono il Ceftriaxone, i Fluorochinoloni e la Vancomicina. Meningite: Molto frequente. I germi maggiormente in causa sono: Crypto‑ coccus, Pneumococco, Micobatterio TBC e Treponema pallidum (Westergaard, Current Therapy 2018). Tab. 64.14.9

Correlazione tra CD4+ e infezioni opportunistiche (Salama, Current Therapy 2005)

u u

> 500 : Candidosi vaginali e sindrome retrovirale acuta 200-500 : Infezioni da Pneumococco, TBC polmonare, Candidosi orofaringee, Zoster, Kaposi u < 200 : Polmonite da Pneumocysti carinii, Istoplasmosi disseminata, Coccidioidomicosi, TBC extrapolmonare o miliare, leucoencefalopatia multifocale progressiva u < 100 : Herpes simplex disseminato, Toxoplasmosi, Criptococcosi, Microsporidiosi, Esofagite da candida u < 50 : Citomegalovirus disseminato, Mycobacterium avium disseminato

Protozoi

da Pneumocystis Jiroveci (vedi cap 39 par 8). Colpisce il 90% dei casi con CD4+ ≤ 200 cell/µL. Responsabile del 20% dei decessi. Cotrimoxazolo Bactrim è di prima scelta, Pentamidina Pentacarinat di seconda scelta, oppure Dapsone o Atovaquone.  Toxoplasma gondii (vedi cap 61 par 4). È spesso associato a convulsioni o altri segni neurologici. È la più frequente infezione opportunistica dello SNC. Si sviluppa nel 30-50% dei pazienti con CD4 < 100/mm3 o < 200/mm3 se con sintomi associati, in questi casi si ricorre in profilassi al Cotrimoxazolo 960 mg/12h 3 volte/sett o Pirimetamina 50 mg/sett + Dapsone 50 mg/die + Acido folinico 25 mg/sett (Westergaard, Current Therapy 2018). Nel primo trimestre di gravidanza: Spiramicina 1 g/8h. Terapia di scelta (efficace nel 65-90% dei casi) Pirimetamina (iniziando con 200 mg per 1 gg e continuando con 50 mg/die) + Sulfadazina 1000-1500 mg/6h + Leucovorin 10-25 mg/die (Westergaard, Current Therapy 2018) + Acido folinico 10 mg/die per os o ev dato che entrambi i farmaci interferiscono con l’acido folico (Westergaard, Current Therapy 2012). Il trattamento viene fatto per 4-6 sett dopo la risoluzione di tutti i sintomi, ma, se non c’è miglioramento in 10‑14 gg, è opportuno rivalutare la diagnosi. Recentemente è stato visto che il trattamento con Cotrimoxazolo 960 mg/die (Sharma, Current Therapy 2009) è altrettanto efficace. Gli altri sulfamidici sono meno efficaci e non indicati. Le  Polmonite

676

64. Infezioni da virus

recidive, alla sospensione, sono frequenti (80%), per cui potrebbe essere utile una terapia cronica (anche se non ne sono stati standardizzati i protocolli) con dosaggi ridotti del 50‑65%. Gli effetti collaterali più frequenti sono depressione midollare, rash, anoressia, nausea, vomito e febbre (40%). La Clindamicina 600 mg/6h ev o per os per 4‑6 sett seguiti da 600 mg/die può essere associata alla Pirimetamina 75 mg/die nei pazienti che non rispondono o non tollerano i Sulfamidici (Westergaard, Current Therapy 2018).  Criptosporidiosi (vedi cap 61 par 7). Trattamento sintomatico della diarrea (vedi cap 40). Il trattamento antibiotico può non essere soddisfacente e la miglior terapia è un’efficace terapia per l’AIDS.  Isospora belli/microsporidiosi (vedi cap 61 par 7).  Candida

Funghi

(è la più frequente e si localizza soprattutto a livello esofageo): Fluconazolo 100-400 mg/die per os per 2-3 settimane, in alternativa Itracona‑ zolo 200 mg/die per os e nei casi resistenti Amfotericina B ev per 10-14 gg, Caspofungina, Voriconazolo, Posaconazolo, Micafungina, Anidulafungina (Westergaard, Current Therapy 2018). Candidosi mucocutanea, quella orale e vaginale è molto frequente. Finché possibile trattarla con farmaci topici (Westergaard, Current Therapy 2018). La cosa più importante è migliorare lo stato immunitario del paziente con la terapia antiretrovirale.  Criptococco (vedi cap 60 par 1)  Aspergillosi (vedi cap 60 par 1)  Istoplasmosi e Coccidioidomicosi (vedi cap 60 par 1)  Herpes

Virus

simplex e Varicella Zoster: Aciclovir topico, non molto utile in questi pazienti, è utile invece ev 5 mg/Kg/8h o per os 400 mg 2 volte/die per 10 gg, come 2a scelta Foscarnet 40-60 mg/Kg/die. Per la prevenzione delle recidive Aciclovir per os 200 mg/8h. Le dosi vanno personalizzate sul paziente e una te‑ rapia soppressiva è raccomandabile nei pazienti con reinfezioni e riacutizzazioni dopo interruzioni della terapia.  Citomegalovirus molto frequente, quando i CD4 sono < 50 cell/mm3 (vedi cap 64 par 2).  Infezioni da virus dell’Epatite C (HCV): il 30-50% dei pazienti HIV positivi sono coinfettati dal HCV (vedi cap 44 par 4).  Infezioni da virus dell’Epatite B (HBV): vi sono farmaci attivi su entrambi i virus. È consigliato iniziare con una terapia combinata es Tenofovir + Emtri‑ citabina o Lamivudina + un terzo agente (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Sconsigliato l’Entecavir e l’uso associato di Lamivudina e Emtricitabina (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).

Batteriche

 Tubercolosi (vedi cap 59 par 13). Il rischio di riattivazione, nei pazienti infetti,

è del 40% nei primi 2 anni e 5-10% all’anno successivamente (Salama, Current Therapy 2005). La terapia è quella standard ma con maggiori effetti collaterali e maggiore durata. Se è interessato lo SNC o si hanno maggiori resistenze si impie‑ gherà un protocollo iniziale con 4 farmaci (Isoniazide + Rifampicina+ Pirazinami‑ de + Etambutolo) per cicli di 18 mesi o per 12 mesi dopo negativizzazione delle colture. La Rifampicina può ridurre le concentrazioni ematiche degli inibitori delle proteasi e degli inibitori non nucleosidici, si preferisce quindi, nei pazienti già in HAART, ricorrere alla Rifabutina che interferisce meno. Nel caso di associazione con Ritonavir ridurre i dosaggi a 150 mg 2-3 volte/ sett e, nel caso di associazione con Efavirenz, aumentare i dosaggi a 450-600 mg/die o 600 mg 2-3 volte/sett. Se il paziente non è già in HAART o i CD4+ >200 cell/µL si preferisce completare il ciclo terapeutico, mentre se i CD4+ <200 cell/µL si consiglia di iniziare gli HAART dopo 2 sett di trattamento intensivo (Sharma, Current Therapy 2009).  Mycobacterium avium intracellulare (presente nel 30% dei casi). Resi‑ stente ai comuni farmaci antitubercolari. Di scelta la Claritromicina 500 mg /12h + all’Etanbutolo 15 mg /Kg die (Westergaard, Current Therapy 2018) ±

677

64. Infezioni da virus

Rifabutina nei casi più gravi (derivato della Rifampicina, utile ma interferisce con gli inibitori delle proteasi) 300 mg / die (vedi cap 19 par 9). In alternativa: Azitromicina 600 mg/die per os + Etambutolo. Si può aggiungere Ciprofloxacina e/o Amikacina. Per la profilassi si impiega la Claritromicina 500 mg/12h o l’A‑ zitromicina 1200 mg/sett (Westergaard, Current Therapy 2018). In alternativa Rifabutina 300 mg/die.  Nocardia. Sulfadiazina 4‑8 g/die o Cotrimoxazolo. In alternativa Minocicli‑ na, Cicloserina e Amikacina.  Sifilide. La terapia della Sifilide primaria e secondaria è uguale a quella degli HIV‑negativi (vedi cap 63). In caso di neurosifilide: Penicillina a dosi più elevate, non essendoci altre terapie comprovate è raccomandata la desensibiliz‑ zazione.

Terapia delle neoplasie: La Polichemioterapia presenta una maggiore percentuale di infezioni, sarebbe preferibile stimolare le difese e impiegare un antivirale. Il sarcoma di Kaposi, che compare nel 15‑20% dei casi, viene trattato solo palliativamente (vedi par 2). La leucoencefalite multifocale progressiva (PML) è stata trattata con Prednisone, Aciclivir, Vidarabina, Amantadina, Interferon α, Citarabina con risultati deludenti. Altri tumori con aumentata frequenza sono: carcinoma squamocellulare, carcinoma intraepiteliale anale e della cervice, linfoma non Hodgkin e Hodgkin e linfoma primario dello SNC. Immunoterapia: Molti farmaci sono stati impiegati al fine di ripristinare un normale stato immunitario: Timomodulina, Isoprinosina, Pranobex, Interleuchina e l’Etoposide, ma sempre con risultati deludenti; lo stesso trapianto di midollo ha dato risultati scoraggianti. Vaccinazioni nei nati da madre portatrice: Il ciclo delle vaccinazioni viene spostato al 9º anziché al 3º mese. Se i bambini sono sieropositivi asintomatici si praticano le vaccinazioni d’obbligo: Difterica, Tetanica e Polio. Nei casi sintomatici evitare vaccini con virus o batteri vivi. Lipodistrofia: Approvati dalla FDA il Tesamorelin Egrifta e la Metreleptina Myalept (non disponibili in commercio in Italia) per il trattamento della lipodistrofia generalizzata congenita o acquisita. Il Tesamorelin è un analogo sintetico del GHRH (The Med. Letter 1363; 2011) Controindicato in gravidanza (The Med. Letter 1363; 2011). Dose: 2 mg/die sc (The Med. Letter 1363; 2011). Effetti collaterali: reazioni di ipersensibilità e nel luogo di iniezione, aumento del rischio di diabete (The Med. Letter 1363; 2011). La Metreleptina è un analogo ricombi‑ nante della leptina prodotto nell’E. coli. Dose: 0,06 mg/kg/24h per via sottocutanea; il dosaggio può essere aggiustato fino a una dose massima di 0,13 mg/kg/24h. Gli effetti avversi descritti in corso di terapia sono cefalea, ipoglicemia, perdita di peso e dolori addominali (The Med. Letter 1460; 2015). Per tutti coloro che volessero informazioni è disponibile in Italia un numero verde: 800 86 1061.

15. CHIKUNGUNYA  Per approfondire Burt, Lancet 379, 662; 2012

Causato dal virus omonimo a RNA della famiglia degli arbovirus. Trasportato dalle zanzare Aedes. Consigliati repellenti (cap 61 par 1) (Kellermann, Current Therapy 2018). Endemico nell’Oceano Indiano e Africa sub sahariana. Si sono verificati casi anche in Italia. Incubazione 2-12 gg. Autoli‑ mitante possono tuttavia persistere dolori ossei per 1 anno. Terapia sintomatica e analgesici, da evitare l’Aspirina. Sotto studio un vaccino specifico, l’uso di immunoglobuline, Ribavirina e Clorochina (Burt, Lancet 379, 662; 2012).

Aspetti Clinici 64.15.1

CDC http://com4pub.com/ qr/?id=428

678

64. Infezioni da virus

16. ZIKA VIRUS  Per approfondimenti: Fauci, NEJM Jan 13, 2016;

Appartenente alla famiglia degli arbovirus, è un virus prevalentemente a RNA, trasmesso da artropodi, specie zecche e zanzare Aedes aegypti. L’infezione da Zika virus è prevalentemente diffusa in America centrale, in Sud America, in Messico, in Porto Rico e nei Caraibi, non è diffusa in Italia. Si stima che nell’80% dei casi, l’infezione trascorra asintomatica; in genere causa una sintomatologia blanda di tipo influenzale, con febbre, rash maculopapulare, dolori articolari e congiuntivite purulenta della durata di alcuni giorni, solo raramente causa il ricovero ospedaliero (Petersen, MMWR 65, 30; 2016). Tuttavia, se il virus colpisce le donne in gravidanza possono esserci dei pericoli per il feto, con un aumento di rischio di microcefalia del nascituro o di calcificazioni intracraniche. Se una gestante con infezione da Zika materna o fetale partorisce, sono consigliati esami sierologici e istopatologici completi della placenta e del cordone ombelicale per la valutazione di una possibile infezione congenita (Petersen, MMWR 65, 30; 2016). In particolare si cercano nel siero l’RNA virale, l’immunoglobulina M (IgM) del virus Zika e del virus della Dengue, con i rispettivi anticorpi. Il prelievo va fatto sul cordone ombelicale o direttamente sul neonato, se possibile entro due giorni dalla nascita. Le linee-guida indicano, inoltre, attente valutazioni clinico-laboratoristiche raccomandate nelle diverse circostanze e raccomandano di notificare a livello centrale ogni caso di possibile infezione congenita (Staples, MMWR 65, 63; 2016). Non esiste un trattamento antivirale specifico per la malattia da Zika virus, ma deve essere iniziata una terapia di supporto che include riposo, idratazione e l’uso di analgesici e antipiretici. La febbre deve essere trattata preferibilmente con paracetamolo, escludendo l’aspirina o altri antinfiammatori non steroidei a causa del rischio emorragico (Staples, MMWR 65,63; 2016) (Petersen, MMWR 65, 30; 2016). Importante adottare misure precauzionali per chi viaggia nelle zone a rischio: repellenti, vestiti chiari, camicie con le maniche lunghe, calzini bianchi, evitare di stare all’aperto nelle ore del tramonto, se possibile dormire sotto le tende e cospargersi più volte la giorno di repellente per le zanzare (Petersen, MMWR 65, 30; 2016).

MALATTIE DELLA TIROIDE 1. IPERTIROIDISMO  Per approfondire Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012

Le cause non neoplastiche più frequenti sono il morbo di Graves, gozzo nodulare tossico, le tiroiditi acute e le cause iatrogene (Hueston, Current Therapy 2019). Esistono fondamentalmente 3 forme di terapia ma nessuna completamente soddisfacente: a) radioiodio b) antitiroidei c) chirurgia La terapia di scelta è in funzione della causa dell’ipertiroidismo, per esempio nel Basedow (80% dei casi) sono possibili tutte e 3 le forme di terapia. Nell’adenoma iperfunzionante o nel gozzo nodulare: chirurgia o radioiodio. Nel carcinoma della tiroide: chirurgia o radioiodio. Nel corioncarcinoma: chirurgia. La scelta può variare anche in base all’età, alla gravità della malattia e allo stato generale del paziente. La gravidanza controindica l’uso del radioiodio; gli antitiroidei, che attraversano la placenta con pericoli per il feto, vanno impiegati a basso dosaggio, associando eventualmente β bloccanti.Il loro utilizzo è comunque consentito utilizzando il propiltiouracile (Ross, Thyroid, 26,1343-1421, 2016) In assenza di risposta si può ricorrere alla chirurgia.

Morbo di Basedow o di Graves

Rappresenta la causa più frequente di ipertiroidismo (Ross, NEJM 364, 542; 2011). Lo scopo della terapia è rendere il paziente eutiroideo con un agente antitiroideo e trattare l’attività iperadrenergica con β bloccanti (vedi cap 7 par 2) (Hueston, Current Therapy 2019). Circa il 30-60% dei pazienti, so‑ prattutto di età <20 anni, va incontro a remissione entro un anno dall’inizio del trattamento. Per i pazienti che non presentano remissione di malattia, soprattutto pazienti adulti, bisognerà considerare l’ablazione della ghiandola al fine di trattare definitivamente tale condizione (Hueston, Current Therapy 2019). L’ipertiroidismo subclinico (TSH < 0,1 mU/L) va trattato, come Tab. 65.1.1

Selezione del trattamento in pazienti con ipertiroidismo e morbo di Graves (Ross, NEJM 364, 542; 2011) Antitiroidei I131 I131 + cortisonici Chirurgia

Morbo di Graves Gravidanza Allattamento Oftalmopatia lieve Oftalmopatia moderata severa Fumatori Gozzo ampio ostruttivo Nodulo con biopsia sospetta Nodulo benigno (post biopsia) Elevato rischio chirurgico Elevato rischio chirurgico con scarsa aspettativa di vita e incontinenza Desiderio di gravidanza < 6 mesi

++ ++ ++ ++ ++ ++ + -++ ++

++ --+ -+ + -++ ++

+ --++ +/++ + -+ +

++ + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ -

Chirurgia tiroidea pregressa

Preferibile = ++; Accettabile = +; Controindicazione assoluta = --; Controindicazione relativa = -

680 Tab. 65.1.2

65. Malattie della tiroide Selezione del trattamento in pazienti con ipertiroidismo da adenoma tossico o gozzo nodulare tossico (Ross, NEJM 364, 542; 2011) I131

Chirurgia

+ + +

++ ++ + ++

++ ++ ++ ++ -

Antitiroidei Adenoma tossico Gozzo nodulare tossico Gozzo ampio o ostruttivo Nodulo sospetto post biopsia Elevato rischio chirurgico Elevato rischio chirurgico + scarsa aspettativa di vita e incontinenza

Preferibile = ++; Accettabile = +; Controindicazione assoluta = --; Controindicazione relativa = -

quello clinico, con radioiodio o antitiroidei, per il rischio di fibrillazione atriale e osteoporosi, soprattutto nei pazienti a rischio cardiovascolare e di età superiore a 65 anni (Hueston, Current Therapy 2019). 1) Adulti (> 20 anni) 131  I , negli USA, per la sicurezza, il costo e la durata è indicato nelle for‑ me più gravi, di durata superiore a 6 mesi e con un volume della ghiandola almeno raddoppiato. In attesa dei risultati si impiegheranno β bloccanti e/o derivati della tiourea per non più di 3 mesi. I pazienti a rischio (se anginosi), in cui un aumento, anche se temporaneo, dell’ipertiroidismo (30‑40% dei casi) può essere pericoloso, verranno pretrattati con i derivati della tiourea. Non tutti concordano per il rischio di ipotiroidismo.  Antitiroidei. Secondo alcuni (soprattutto in Europa) rimangono di scelta, soprattutto nei casi più lievi e nei giovani con ipertiroidismo subclinico e non gozzo (Cooper, NEJM 352, 905; 2005).  Chirurgia se non c’è stata risposta alla terapia medica o questa non è stata tollerata per gli effetti collaterali o il paziente rifiuta la radioterapia (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). 2) Giovani (età < 20 anni):  Gli Antitiroidei sono di prima scelta, in particolare: Metimazolo (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). 131  I di seconda scelta nei >5aa (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012).  Chirurgia per i rischi è di terza scelta e necessita di chirurghi esperti. 3) Gravidanza (terapia solo se la sintomatologia è molto importante)  Antitiroidei. Passano facilmente la barriera fetoplacentare e possono ri‑ trovarsi anche nel latte materno. In gravidanza, secondo alcuni, è preferibile il Propiltiouracile che attraversa la barriera fetoplacentare 4 volte meno del Metimazolo e la concentrazione nel latte materno è 1/10 (Hueston, Current Therapy 2019). Il Metimazolo è controindicato essendo stati descritti rari casi di malformazioni del cranio del feto, atresie anali ed esofagee e aplasie cutanee.  Chirurgia se non è tollerata la terapia medica  Iodio radioattivo assolutamente controindicato  L’ipertiroidismo causato dall’incremento dell’HCG che si lega al recet‑ tore del TSH è di solito temporaneo e non richiede trattamento. Dopo il parto la madre può avere un’esacerbazione della tireotossicosi e il feto va monitorizzato per i primi giorni sui valori tiroidei (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Può essere utile dosare l’FT4 nelle pazienti affette da ipe‑ remesi gravidica (Hueston, Current Therapy 2019). Il valore degli anticorpi contro il recettore del TSH rilevato nel 3° trimestre può essere un indicatore dell’ipertiroidismo del neonato (Burman, Current Therapy 2007). 4) Recidive dopo chirurgia 131  I (non in gravidanza)

681

65. Malattie della tiroide

1) Radioiodio

Distrugge il tessuto tiroideo senza apparenti rischi di cancro, leucemia o altri tumori. Negli ultimi anni ha guadagnato favori e secondo molti Autori è di prima scelta, se non controindicato, perché è economico, efficace e senza grossi effetti collaterali oltre l’ipotiroidismo (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Efficace nel 75% dei casi. Negli USA viene somministrato senza ricovero, in altri Paesi, visti i rischi, viene fatto in ricovero (Hueston, Current Therapy 2019). Rappresenta la terapia di scelta in  casi

più gravi e refrattari  pazienti con cardiopatie o nei quali il o adolescenti che dopo 2 trattamento chirurgico è controindicato anni di terapia non sono in remis- e il trattamento medico difficile, ad esem sione pio per allergia ai farmaci (eccezioni:  pazienti di ogni età con ipertiroidismo bambini e gravidanza) recidivo dopo tiroidectomia parziale  nodulo solitario tossico  pazienti > 50 anni (> 30 per alcuni)  gozzo multinodulare tossico  non compliance da parte del paziente  bambini

Controindicazioni  gravidanza

 allattamento

 

gozzo molto voluminoso oftalmopatia ingravescente

Il più usato è lo I131, i vantaggi teorici dello I125 non sono stati confermati. L’emivita del radioiodio è di 8 gg, dopo 40 gg dalla somministrazione per os non c’è più radioattività. Evitare il contatto con i bambini e le gravide per una settimana dopo il trattamento (Ross, NEJM 364, 542; 2011). Evitare contatti lunghi (> 12h) e ravvicinati (< 1,8 m) anche con adulti (esempio viaggi aerei), evitare scambio di fluidi e di strumenti come lo spazzolino, pulire bene i sanitari dopo l’utilizzo (Ross, NEJM 364, 542; 2011). Limita la secrezione degli ormoni tiroidei, distruggendo il tessuto tiroideo, per cui può provocare ipotiroidismo. La dose standard è 400-600 MBq (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). La dose calcolata non ha vantaggi rispetto a quella standard (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012) e dosaggi più bassi hanno maggiore rischio di fallimento (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Gli effetti sono lenti a comparire, 2‑4 mesi (Ross, NEJM 364, 542; 2011); se dopo 6 mesi non si è notata risposta (25% dei casi), può essere ripetuta una seconda dose uguale alla prima; se si è avuto solo un lieve miglioramento può essere ripetuta metà dose. Il 20% dei pazienti richiedono 2 o più dosi. Alcuni preferiscono alte dosi, trasformando l’ipertiroidismo in ipotiroidismo, più facilmente trattabile. Talvolta provoca un transitorio aggravamento dell’ipertiroidismo, 1‑2 settimane dopo la somministrazione, per cui nei cardiopatici e negli anziani può essere utile un pre‑trattamento con antitiroidei e/o β‑bloccanti (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012), anche se le cellule tiroidee sembrano meno sensibili al Radioiodio quando il paziente ha praticato in precedenza terapia con antitiroidei orali. Se il paziente è in terapia con i derivati della Tiourea e in modo particolare con il Propiltiouracile, il rischio di non funzionamento aumenta dal 3% al 23%, quindi è opportuno sospendere la terapia 1-2 settimane o almeno 3 gg prima della somministrazione del radioiodio e riprendere 3 gg dopo (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Effetti collaterali: tiroiditi 1%, ipotiroidismo 50% dopo il primo anno e la quasi totalità dopo 10‑20 anni, ipoparatiroidismo e lesione del nervo ricorrente. Aumento della mortalità cardiovascolare nel primo anno, pro‑ babilmente per crisi tireotossiche (Ross, NEJM 364, 542; 2011). Nel post trattamento possono crearsi delle calcificazioni da non confondere con neoplasie (Ross, NEJM 364, 542; 2011). Non sono state riferite percentuali più elevate di cancro o leucemia, infertilità o malformazioni fetali o altre gravi complicanze. Per quanto riguarda l’esoftalmo questo compare o peggiora nel 15% dei casi ma se si associano cortisonici per 3 mesi non si

682

65. Malattie della tiroide

hanno peggioramenti anzi si hanno miglioramenti nel 67% dei casi. Il fumo associato aumenta il rischio di esoftalmo e riduce l’efficacia della terapia cortisonica, va quindi sospeso prima (Ross, NEJM 364, 542; 2011).

2) Antitiroidei

1) Inibitori della formazione (bloccano la ricaptazione dello Iodio nelle cellule follicolari) o la liberazione degli ormoni. I più usati sono i Derivati della Tiourea che vengono somministrati per os. Indicazioni  Come trattamento iniziale in bambini e giovani donne senza gozzo im‑ ponente e con moderato ipertiroidismo. Se non c’è risposta o si presentano reazioni tossiche al trattamento si ricorre alla terapia chirurgica.  Recidive dopo chirurgia.  Gravidanza, sono di prima scelta perché la tiroidectomia può essere sconsigliata e lo iodio radioattivo è assolutamente controindicato. Se il controllo con terapia medica è insoddisfacente o la paziente la rifiuta o c’è notevole gozzo si può ricorrere alla tiroidectomia sub‑totale (preferibilmente al 2° trimestre). Interferiscono con il legame dello iodio all’ormone bloccando la sintesi del T3 e T4, avrebbero anche un effetto immunosoppressivo che spiegherebbe perché il 45% in 1‑2 anni e il 70‑80% in 10 anni presenta periodi di remissione. Al momento non sono ancora disponibili parametri predittivi per valutare quali pazienti resteranno in remissione dopo 12-18 mesi di trattamento (periodi più lunghi o dosaggi più elevati non aumentano le percentuali). Di questi il 25% sviluppa un ipotiroidismo. Il Propiltiouracile blocca, a differenza del Tapazole, anche la conversione periferica del T4 in T3, per questo alcuni lo preferiscono anche se ciò non ha importanza clinica. L’efficacia è sovrapponibile. Dato che interferiscono con la sintesi degli ormoni, ma non con la loro liberazione, gli effetti possono essere ritardati di 1-2 mesi in rapporto alle scorte, talvolta diventa necessario ridurre le dosi. Occorre controllare il T3 e il T4 dopo 6‑8 sett di terapia, in questa fase il dosaggio di TSH non è utile perché si riduce 3‑4 mesi dopo aver raggiunto, con dosi di attacco, uno stato eutiroideo. Una volta raggiunto uno stato eutiroideo, abitualmente occorrono 4‑6 settimane con il Metimazolo e 6‑12 settimane con il Propiltiouracile, si inizia a ridurre lentamente le dosi. Alcuni preferiscono iniziare subito con le dosi di mantenimento. Nei bambini più piccoli, per le difficoltà dei prelievi venosi, alcuni Autori preferiscono raggiungere uno stato ipotiroideo che poi trattano con tiroxina. Non è possibile, al momento, dire se questo approccio sia preferibile. Il trattamento con questi farmaci va fatto per 12-18 mesi o fino a quando uno stato eutiroideo può essere mantenuto senza terapia. Le recidive si verificano abitualmente entro 3-6 ma anche 18 mesi dopo (a volte anche dopo 6 anni) e sono nell’ordine del 50‑60% (Fatourechi, Current Therapy 2005). Percentuali inferiori si hanno in caso di gozzi piccoli (< 50 g), malattia recente (<6 mesi), assenza di precedente, fallimento con antitiroidei e nei casi di riduzione di volume durante la terapia. Un 15% va in ipotiroidismo. L’associazione con Tiroxina, da impiegare in casi selezionati, secondo alcuni ridurrebbe le recidive. Un basso tenore di iodio nella dieta favorisce la risposta. Brusche sospensioni del farmaco possono essere seguite da crisi di ipertiroidismo. Effetti collaterali: il blocco della sintesi ormonale provoca uno stimolo alla produzione di TSH, con conseguente gozzo. Altri effetti collaterali dei derivati della Tiourea: agranulocitosi, leggermente più frequente con il Propiltiouracile e nei primi 3 mesi di terapia (0,4%) e >40 anni, pancitopenia (controllare la crasi ematica), rash cutanei con prurito (5%), febbre, artralgie (1-2%), disturbi intestinali (1-5%), diarrea, tumefazione delle ghiandole salivari (rare), colostasi (rara), necrosi epatica (0,1-0,2%), alterazioni del gusto, variazioni del colore dei capelli con apla‑ sie della cute (più raro con il Metimazolo), psicosi, sindromi nefrosiche,

65. Malattie della tiroide

683

vasculiti, ipoglicemia (eccezionale) (Hueston, Current Therapy 2019). La tossicità dei diversi farmaci è uguale, ma varia la tolleranza dei pazienti. Durante il trattamento si può verificare un peggioramento dell’esoftalmo nel 3% e un miglioramento nel 2%.  Metimazolo Tapazole cpr 5 mg. Metabolita attivo del Carbimazolo. Assorbito più lentamente, raggiunge la massima concentrazione plasmati‑ ca dopo 8h e viene eliminato a livello renale dopo 20h, è 10‑50 volte più potente del Propiltiouracile. Per i minori effetti collaterali (minor rischio di danno epatico) e maggiore durata di azione, che permette un’unica sommi‑ nistrazione, è di prima scelta in uomini e in donne postmenopausa (Hueston, Current Therapy 2019).Dose iniziale 30-40 mg/die (Hueston, Current Therapy 2019) (bambini 0,5‑0,7 mg/Kg/die). Dose di mantenimento 5‑15 mg/ die (bambini 0,3‑0,4 mg/Kg/die) in unica dose quotidiana (Hueston, Current Therapy 2019). In gravidanza può causare malformazioni del cranio del feto (rare), atresie anali ed esofagee e aplasie cutanee.  Carbimazolo cpr 5 mg. Farmaco simile al precedente, impiegabile in alternativa, ma gravato di maggiori effetti collaterali.  Propiltiouracile Propicyl cps 50 mg. Rapidamente assorbito raggiunge la massima concentrazione plasmatica in 2h e in 6‑8h viene eliminato a livello renale. Dose iniziale 50-100 mg/12h (bambini 5 mg/Kg/die) au‑ mentabile ogni 3 sett (in gravidanza il dosaggio non deve superare i 150 mg) (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Dose di mantenimento 300 mg/ die (bambini 3‑4 mg/Kg/die) abitualmente in 2 somministrazioni. Non è di prima scelta, da utilizzare solo durante la gravidanza e l’allattamento (vedi sopra), dove dosaggi inferiori a 300 mg/die sono abbastanza sicuri, e nell’e‑ ventualità di una crisi tireotossica pericolosa per la vita, visto che inibisce la conversione da T4 a T3 cosa che il Metimazolo non fa (The Med. Letter 1317; 2009). Può indurre infatti una grave tossicità epatica (Hueston, Current Therapy 2019). Rappresenta la 3a causa di trapianto di fegato dovuta a farmaci (The Med. Letter 1317; 2009).  Metiltiouracile Methiocil cps 50 mg (non in commercio in Italia). Analogo al precedente ma con più frequenti effetti collaterali. 2) Inibitori ionici: Il Perclorato di potassio, che inibisce il trasporto dello iodio all’interno dei follicoli, può provocare gravi anemie (per dosi superiori ad 1 g/die), disturbi intestinali e nefrosi, per cui non viene più usato. 3) Iodio: I mezzi di contrasto iodati possono ridurre l’ipertiroidismo e pos‑ sono essere impiegati anche per periodi di 6-8 mesi, la loro efficacia si ridu‑ ce con il tempo. Acido ioponoico Cistobil (non in commercio in Italia) cpr 500 mg 1 cpr/8h per 3 gg è il più potente inibitore della conversione del T4 a T3 e normalizza le concentrazioni del T3 in 5 gg. Può esacerbare un iper‑ tiroidismo da adenoma tossico o gozzo nodulare. In caso di Radio‑ Tab. 65.1.3 Indicazioni al trattamento con mezzi di contrasto iodio aspettare 6 settimane. Im‑ piegato nelle 2 settimane che (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) precedono l’intervento chirurgico u preparazione all’intervento chirurgico per diminuire la vascolarizzazione u overdose di Tiroxina della ghiandola e i rischi di crisi u tiroidite subacuta ipertiroidea postoperatoria. Da u tireotossicosi da Amiodarone somministrare dopo che sia stata u intolleranza alla tiourea bloccata la biosintesi degli ormo‑ u neonati con tireotossicosi ni. Oggi raramente vengono impie‑ gati per terapie di mantenimento. Svantaggi: risposta poco prevedibile alla terapia (specie nei pazienti che hanno ricevuto Iodio), rischi di ipersensibilità e riacutizzazioni. Un sale impiegato è lo ioduro di potassio, che ha un’azione acuta ma transitoria del blocco della sintesi e un’azione altrettanto acuta, ma più prolungata, di ini‑ bizione del release degli ormoni tiroidei. Oltre le 2 settimane di trattamento aumentano gli effetti collaterali. Utile l’associazione con il Propranololo.

684

65. Malattie della tiroide

 Liquido di Lugol al 5%, 1 goccia = 8 mg di iodio. Costituito da I al 2 5% e da KI al 10%. Dosaggio: 0,1‑0,3 mL/8h o 3 gtt 2 volte/die.  Lipoidina (non in commercio in Italia) tavolette da 293 mg che equi‑ valgono a 20 gtt di Liquido di Lugol. 4) Litio: Blocca sia la sintesi che la liberazione degli ormoni dalla ghiando‑ la.Impiegabile nelle crisi ipertiroidee alle dosi di 600 mg subito, quindi 300 mg/die. Dati i notevoli effetti collaterali (diabete insipido nefrogeno, tremori, disturbi intestinali). Sembra che un pretrattamento migliori l’efficacia del radioiodio permettendo dosi più basse e prevenendo crisi tireotossiche.

3) Terapia chirurgica

Viene eseguita meno frequentemente oggi (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Tab. 65.1.4 Indicazioni al trattamento chirurgico (Clark, Current Surg. Diag. & Treat. 2003) (Fatourechi, Current Therapy 2005) u u u u u

pazienti con voluminoso gozzo sintomi da compressione rispondono male alla terapia medica rifiutano o richiedono più dosi di radioterapia gravidanza (2° trimestre)

u u u u u u

pazienti allergici agli antitiroidei bambini e adolescenti trattamenti con Amiodarone sospetta neoplasia esoftalmo pazienti con problemi psichiatrici

La tiroidectomia subtotale può dare ottimi risultati ma, se il chirurgo non è esperto, è gravata di un’alta percentuale di recidive (10%) e di ipotiroidismo (15%), inoltre si può avere, anche se raramente, lesione del ricorrente e ipoparatiroidismo (1%). La preparazione all’intervento viene fatta con i mezzi di contrasto, tipo acido iopanoico 500 mg/12h per 3 gg, per ottenere uno stato eutiroideo e per ridurre la concentrazione degli ormoni nella ghiandola e ridurre il rischio di crisi tireotossiche. A tal fine è utile anche lo Ioduro di potassio o Soluzione di Lugol 2-10 gtt 3 volte al dì negli ultimi 10 giorni prima dell’intervento, che riduce la vascolarizzazione della ghiandola (vedi sopra). Utili in certi casi anche i β bloccanti. Per l’oftalmopatia vedi par 2, per le crisi tireotossiche par 5.

2. ESOFTALMO Presente nel 20‑40% degli affetti da ipertiroidismo. Nelle forme lievi ci si limita al trattamento della disfunzione tiroidea e a trattamenti locali, quali l’uso di colliri di metilcellulosa all’1% o lubrificanti, pomate, lenti scure e prismi per ridurre la diplopia, e a misure preventive, quali interrompere di fumare, sopraelevazione del capo durante il sonno ed eventuale impiego di diuretici. Evitare i Glitazoni (vedi cap 66) che possono aggravare il quadro. Nelle forme più gravi cortisonici in pulse therapy, Metilprednisolone ev 500-1000 mg/sett per 10-12 sett, dopo 1-2 sett i primi risultati. La decompressione orbitale (la più efficace), viene limitata ai casi compli‑ cati (es ulcere corneali, progressiva perdita del visus, edema orbitale). Se i cortisonici sono controindicati e, a scopo estetico, nei casi stabilizzati, di solito si tratta di 3 tipi di intervento: decompressione, plastica muscolare e poi palpebrale. La radioterapia orbitaria è efficace nel 70% dei casi, vengono fatte 10 sedute in 2 settimane con l’acceleratore lineare per un totale 20 Gy ed è utile quando la motilità oculare è compromessa, ma è controindicata <35aa, per i rischi cancerogeni, e nei diabetici, per ulteriore danno retinico. Molti la sconsigliano, preferendo la terapia farmacologica o la chirurgia decompressiva, soprattutto in caso di perdita della vista, se dosaggi elevati di cortisonici dopo 1-2 sett non hanno dato un miglioramento. I cortisonici e l’irradiazione orbitale sono utili solo se la patologia è in fase attiva (Perros, BMJ 338, 560; 2009). Promettenti Rituximab o gli inibitori del TNF α (Bartalena, NEJM 360, 994; 2009).

685

65. Malattie della tiroide

3. NODULI TIROIDEI  Per approfondire Ross, NEJM 364, 542; 2011 Tab. 65.3.1

Criteri di rischio di malignità di un nodulo tiroideo (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005)

più nei giovani che negli anziani più negli uomini che nelle donne se solitari più che multipli se freddi più che caldi

se associata linfomegalia

u u u

se nodulo fisso, duro, a rapida crescita se associata paralisi di una corda vocale se c’è stata precedente irradiazione del collo o del mediastino

I pazienti che non presentano nessuno dei punti riportati nella tabella hanno una più bassa probabilità di avere un cancro della tiroide, ma vanno comunque sottoposti tutti a un «agoaspirato» per una diagnosi cito‑ logica. Un nodulo di volume < 1 cm è benigno nel 98,4%. Cellule maligne sono riscontrate solo nel 10% dei pazienti con noduli (Brito, BMJ 347: f4706, 2013). All’istologia, in media risultano: papillari (85%), follicolari (11%), midollari (3%) e anaplastici (1%) (Brito, BMJ 347: f4706, 2013). I papillari di solito hanno la prognosi migliore con 99% dei sopravvissuti a 20 aa se < 20 mm di diametro (Brito, BMJ 347: f4706, 2013). Approccio ai noduli tiroidei

Tab. 65.3.2

Nodulo Agoaspirato Follicolare

Benigno

Maligno

Scintigrafia

Osservazione

Chirurgia

Freddo

Caldo

Chirurgia

Osservazione

Terapia soppressiva. Consiste nel somministrare Tiroxina 100-200 μg / die al fine di inibire il TSH e quindi lo stimolo sul tessuto tiroideo. Le indi‑ cazioni al suo impiego non sono ancora ben codificate. Nel caso di noduli benigni non sarebbe utile, tranne, forse, nel caso di diametro >2 cm con TSH elevato. Se durante il trattamento si verifica un aumento di volume è indica‑ to l’intervento chirurgico. Una soppressione cronica del TSH < 0,1 mU/L è associata a una riduzione della massa corticale ossea con osteoporosi specie in donne in menopausa senza terapia estrogenica. L’indicazione alla chirurgia si ha in caso di tumore maligno, struttura indeterminata o sintomi locali. Scopo della terapia soppressiva con Tiroxina è quello di bloccare il TSH e quindi lo stimolo sulla tiroide. Non sempre utile nel differenziare le forme maligne. Nei pazienti > 40 anni con lesioni non a rischio si può ricorrere alla Radioterapia, questa determina ipotiroidismo in un terzo dei pazienti entro 8 anni. A) Multinodulare. Frequente in pazienti di sesso femminile e meno gio‑ vani. Se asintomatico non richiede terapia. Il trattamento chirurgico verrà preso in considerazione dopo 3‑6 mesi se il gozzo è progressivo. Abitual‑ mente non aumentano di volume, anzi diminuiscono. Multinodulare tossico. Negli USA è di prima scelta il Radioiodio men‑ tre in Europa la chirurgia (Hueston, Current Therapy 2019). In paziente <30 anni o con segni di compressione preferibile la terapia chirurgica

686

65. Malattie della tiroide

mentre > 30 anni e senza compressione è preferibile il radioiodio ad alte dosi (150 µ). Gli antitiroidei, non utili in terapia cronica, vengono impiegati solo in preparazione all’intervento. Promettente l’iniezione percutanea di Etanolo. Tab. 65.3.3

Adenoma tossico

Solitario: piccolo, > 40 anni: l I131 l chirurgia grande, < 40 anni: l chirurgia l I131 u Multinodulare: J131 se non ci sono compressioni e le condizioni cliniche sono scadenti, altrimenti chirurgia (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Tab. 65.3.4

Indicazioni a rimuovere un nodulo tiroideo

1. Presenza di una evidente metastasi a distanza, del polmone o delle ossa, di origine incerta 2. Presenza di linfoadenopatia cervicale 3. Rapida crescita del nodulo 4. Presenza di un nodulo duro, poco mobile e aderente ai tessuti circostanti 5. Paralisi di una corda vocale 6. Storia di cancro tiroideo 7. Anamnesi familiare di carcinoma medullare della tiroide o di neoplasie endocrine multiple 8. Storia di irradiazioni del collo e della testa

B) Nodulo solitario

I noduli tiroidei sono comuni, ma solo il 5% è maligno e il rischio è simile sia nel nodulo solitario che nei gozzi multinodulari.  Freddo: 20% sono maligni: Chirurgia se maligno oppure se vi è la pre‑ senza di segni o sintomi compressivi. Possibili, in caso di benignità della lesioni, terapie percutanee (alcolizzazione se lesione cistica, ablazione mediante radiofrequenze o laser se solido).  Caldo (captante): in Europa è preferita la chirurgia, negli USA la radioterapia.

4. INAPPROPRIATA SECREZIONE DI TSH Se è dovuta a tumori ipofisari secernenti TSH, l’exeresi transfenoidale è la terapia di scelta. In alternativa potrà essere impiegata la Bromocriptina o analoghi della somatostatina (vedi cap 68 par 3).  Se è dovuta a resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei, si impiegherà l’acido triidotiroacetico, analogo del T3 ma con maggiore affinità di legame per i recettori e scarsa attività biologica. Anche in questi casi la Bromocrip‑ tina può ridurre i livelli di TSH. 

5. CRISI TIREOTOSSICHE  Per approfondire Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012

Le crisi sono clinicamente caratterizzate da perdita di peso, intolleranza al caldo e palpitazioni a cui si possono associare numerosi altri sintomi. Pos‑ sono verificarsi spontaneamente o più frequentemente in corso di malattia di Graves, a seguito di infezioni, stress, radioterapia, inadeguata preparazione per interventi chirurgici. Importante riconoscere la causa scatenante, perché questa condiziona il tipo di terapia. Nonostante una terapia tempestiva, la mortalità è del 20%.  Terapia degli eventuali fattori scatenanti.

65. Malattie della tiroide  Terapia

687

del “Thyroid storm”:

Antitiroidei Propiltiouracile 300-400mg/die Soluzione di Lugol 1-2gtt/8h in acqua β bloccanti Propranololo 1mg/min ev fino a 10 mg Desametasone 2mg/6h  Controllo della sintesi degli ormoni tiroidei Metimazolo 20 mg/ 8h o

Propiltiouracile 150 mg/6h per os o per sondino nasogastrico; q uest’ultimo abitualmente preferito perché è l’unico capace di bloccare, a livello perife‑ rico, la conversione del T4 in T3 (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012), anche se non è stata poi riscontrato un vantaggio clinico. Le dosi verranno aggiustate caso per caso. L’azione inizia dopo qualche giorno.  Controllo degli effetti periferici degli ormoni tiroidei β‑bloccanti farmaci di scelta (vedi cap 7 par 2), es Propranololo 1‑2 mg ev lentamente, quindi in perfusione o per os, specie se il paziente è agitato. Efficaci anche il Metoprololo, Nadololo e Atenololo (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Non hanno effetto sulla sintesi o sul metabolismo dell’ormone anche se ridu‑ cono la conversione del T4 a T3. Riducono i sintomi adrenergici (Hueston, Current Therapy 2019). Usati per brevi periodi in caso di aritmie o per stati ipertensivi sistolici, Inderal 10‑20 mg/6h o Tenormin 50‑100 mg/die. Pre‑ feribili quelli che passano la barriera ematoencefalica come Propranololo o Metoprololo perché agiscono anche sull’ansia (Hueston, Current Therapy 2019). Lo scopo è mantenere la frequenza cardiaca <100 bpm. Nei casi con controindicazioni ai β bloccanti può essere impiegato il Verapamil.  Controllo della liberazione degli ormoni tiroidei Ioduri 1‑2 g/24h in perfusione endovenosa. Si passerà a somministrazione orale e si ridurranno i dosaggi quando il paziente sarà in grado di alimentarsi per bocca; liquido di Lugol 1-2 gtt 3 volte/die (Hueston, Current Therapy 2019). Da impiegare solo in associazione e dopo i derivati della Tiourea, altrimenti sono rischiosi. Sono stati impiegati anche i mezzi di contrasto iodati (Acido iopanoico 500 mg/12h) che bloccano la conversione del T4 in T3. I Cortisonici (vedi cap 13), Flebocortid 50 mg/6h o Solu Medrol 500 mg/die ev, hanno anche un’azione di blocco sulla secrezione dell’ormone e sulla conversione peri‑ ferica del T4 in T3, (Hueston, Current Therapy 2019).  Terapia dello stato generale del paziente  Trattare

la disidratazione, i disturbi degli elettroliti e dei valori pressori (vedi capp 22 e 32).  Alimentazione parenterale (vedi cap 24).  Terapia relativa in caso di scompenso cardiaco (vedi capp 28 e 31), di febbre (vedi cap 2), di insufficienza respiratoria (vedi cap 36).  La plasmaferesi può essere utile in casi selezionati.  Evitare l’Aspirina che spiazza il T4 dal legame con la globina.

Se causato da Amiodarone va distinto se di tipo 1, cioè in persone predisposte all’autoimmunità o con noduli tiroidei preesistenti dove sono di prima scelta gli antitiroidei (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012), se di tipo 2, per effetto tossico del farmaco sulle cellule, utile il Prednisone 40mg/die. Se non è chiaro il tipo è indicata l’associazione dei due.

6. CARCINOMA DELLA TIROIDE Adenocarcinoma papillare (80%) Prognosi: >90% è vivo dopo 10 anni.  In caso di T1‑T2‑N0‑M0 tumore unico o multiplo in un lobo senza deformazione della ghiandola e senza limitazione di mobilità: Emitiroidectomia + blocco del TSH con T4.  In caso di T3‑T4‑N0‑M0 tumore bilaterale o dell’istmo con o senza estensione oltre la capsula, ma senza interessamento linfonodale: tiroidectomia totale seguita dal Total Body, se questo è negativo si pratica il blocco con TSH, se positivo radioterapia con I 131 seguita dal blocco con TSH.

688

65. Malattie della tiroide

 In

caso di T0‑T3‑N1‑M0 tumore con interessamento linfonodale omolaterale (mobili): tiroidectomia totale + Dissezione + Total Body, quindi come sopra.  In caso di M1 cioè di tumore con metastasi a distanza: tiroidectomia totale seguita da Total Body, quindi come sopra. Recentemente la FDA ha approvato il tratta‑ mento con Lenvatinib e Sorafenib per il trattamento di pazienti con carcinoma della tiroide differenziato progressivo (DTC) refrattario al trattamento con terapia allo iodio radioattivo (Zafereo, Current Therapy 2019). Adenocarcinoma follicolare (10%) Prognosi: il 40‑50% è vivo dopo 15 anni, la percentuale scende al 20% se sono presenti metastasi ossee o polmonari.  In caso di T1‑T2‑N0‑M0: Emitiroidectomia + blocco con TSH (se capsulato); tiroidectomia + Total Body (se invasivo).  In caso di T0‑T3‑N1‑M0: tiroidectomia totale + dissezione + Total Body.  In caso di M1: tiroidectomia totale + Total Body, quindi come sopra. Carcinoma indifferenziato (3%) o midollare (7%) Prognosi: l’anaplastico < 2% a 10 anni, il midollare > 40% di sopravvivenza dopo 10 anni (Koivunen, Current Therapy 2007).  T1‑T3‑N0‑M0: tiroidectomia totale + blocco del TSH.  T1‑T2‑N1‑M0: tiroidectomia totale + dissezione laterocervicale + blocco del TSH.  M1: radioterapia e/o chemioterapia. Il carcinoma midollare si associa spesso nelle MEN 2A e 2B (vedi cap 68 par 16) a feocromocitoma, prima di procedere all’intervento di tiroidectomia è consigliato quindi un controllo, perché va rimosso prima il feocromocitoma (Zafereo, Current Therapy 2019). Data la trasmissione genetica, va fatto uno screening familiare e nei bambini che hanno la mutazione del protoncogene RET è consigliata una tiroidec‑ tomia totale tra i 6 mesi e i 10 aa, in base al tipo di mutazione, per evitare il 100% di carcinoma midollare (Zafereo, Current Therapy 2019).

7. TIROIDITI  Per approfondire Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012

Acute

Batteriche o protozoarie: terapia specifica antibiotica e drenaggio chirurgico in caso di raccolta purulenta.  Virali o non infettive: antinfiammatori tipo Aspirina, associando, eventualmente, analgesici o cortisonici. 131  Da radiazioni o alte dosi di I : sintomatici + β bloccanti I farmaci antitiroidei non sono di solito utili nella fase ipertiroidea, perché è legata alla liberazione di ormoni preformati, più utili invece i sintomatici (Leigh, Current Therapy 2018). 

Subacute

Abbastanza comune la Tiroidite di De Quervain, probabilmente dovuta a un virus, abitualmente autolimitante in qualche settimana. I casi lievi non richiedono terapia. Nel 50% si verifica, nelle fasi iniziali, un ipertiroidismo seguito da un ipotiroidismo. Terapia antinfiammatoria con FANS, Aspirina, cortisonici riservati ai casi più gravi, perché possono prolungare la malattia, e cicli di 3‑4 settimane. Utile talvolta associare i β bloccanti per diminuire i sintomi dell’ipertiroidismo. Gli antitiroidei non sono utili dato che non vi è un’aumentata sintesi ormonale. La Radioterapia abitualmente non utile. Uno stato ipotiroideo non è infrequente nelle forme autoimmuni ma è raro nella De Quervain.

Croniche

Hashimoto. È la causa più comune di ipotiroidismi primari. I casi con gozzo piccolo e asintomatici forse non richiedono terapia. Andranno evitati farmaci implicati (vedi sotto). La terapia andrà individualizzata, per associato ipotiroidismo (più frequentemente) o ipertiroidismo. La terapia chirurgica ri‑ 

65. Malattie della tiroide

689

servata a casi di compressione o sospetta neoplasia o non risposta alla terapia medica. Prognosi eccellente dato che rimane stabile per anni o progredisce lentamente verso un ipotiroidismo facilmente trattabile. Può essere associata ad altre patologie autoimmunitarie come l’Addison e l’anemia perniciosa, che vanno quindi indagate (Leigh, Current Therapy 2019). Vi può essere un rischio aumentato per lo sviluppo di linfoma va quindi monitorato accurata‑ mente il follow up (Leigh, Current Therapy 2019).  Post partum. Ipertiroidismo che si verifica dopo 2-6 mesi dal parto, dura 1-2 mesi e può essere seguito, dopo 4-8 mesi, da una fase di ipotiroi‑ dismo per 4-6 mesi. L’80% guarisce entro un anno; nel 70% c’è il rischio di recidive alla gravidanza successiva e in questi ultimi il 70% presenta un ipotiroidismo permanente. La terapia è a base di β bloccanti e non di antiti‑ roidei, perché non c’è eccesso di produzione di ormoni.  Da farmaci. Sospendere farmaci tipo l’Amiodarone, l’Interleuchina 2, l’Interferon α-2a e il Litio e trattare l’alterata funzione tiroidea. L’Amioda‑ rone, con la sua emivita di 100 gg, si concentra nel tessuto tiroideo, adiposo, nel cuore e nei muscoli scheletrici provocando nel 6% (entro 2-39 settima‑ ne) un ipotiroidismo o nel 3% (entro 4 mesi-3 anni) un ipertiroidismo clinico con meccanismi patogenetici diversi che possono condizionare anche il trattamento. Nel tipo 1 si ha l’elaborazione di un eccesso di ormone, lo iodio libero può causare un gozzo multinodulare tossico in pazienti con deficit di iodio e preesistenti noduli tiroidei autonomi; viene trattato con Metimazolo. Nel tipo 2 l’eccesso di Iodio può scatenare un attacco immunologico alla tiroide; viene trattato con cortisonici ed eventualmente β bloccanti.  Riedel (malattia molto rara). La terapia è essenzialmente chirurgica, per prevenire o escludere la trasformazione neoplastica e rimuovere eventuali processi ostruttivi o compressivi. Terapia di un eventuale ipotiroidismo, presente nel 30% dei casi con anticorpi antitiroide nel 45% dei casi. I Cortisonici talvolta utili. Il Tamoxifene Nolvadex (vedi cap 73 par 1), non attraverso l’effetto antiestrogeno ma agendo sul fattore di crescita β, può determinare, alle dosi di 10 mg/12h, in 3-6 mesi remissioni anche complete, in questi casi va poi continuato per anni.

8. GOZZO NON TOSSICO Ne soffre il 5% della popolazione mondiale, il cui 75% vive in aree con deficit di iodio. Ricordiamo che la concentrazione urinaria di Iodio valuta l’assunzione recente dello stesso e che una concentrazione <100 µg/L saltuaria non è segno di deficienza di iodio. Nel caso di gozzo endemico la misura profilattica più idonea è aggiungere ioduro di potassio al sale da cucina o al pane o la iodazione delle acque potabili. Un introito >500 µg/ die nei bambini può causare un aumento del volume tiroideo che può essere segno precoce di disfunzione tiroidea (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008). Nella somministrazione di Iodio può esserci un periodo transitorio di ipersecrezione di ormoni tiroidei che può essere pericoloso nei cardiopatici (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008). Molte sostanze gozzigene non hanno effetto clinico se non associate a una deficienza di iodio. Evitare, se possibile, i farmaci tossici tipo Amiodarone o Litio. Il fumo di sigaretta riduce lo iodio durante l’allattamento (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008). Se piccolo e con normale funzione non richiede terapia. Tab. 65.8.1

Alcune sostanze gozzigene (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008)

cibi: manioca, fagioli di lima, semi di lino, sorgo comune, patata americana, cavolo, cavolfiore, broccolo, rape e colza. inquinanti industriali: perclorati, disolfuri delle lavorazioni del carbone e fumo di sigaretta. deficit di: selenio, ferro e vit A

690

65. Malattie della tiroide

Tab. 65.8.2 Fabbisogno giornaliero di Iodio (WHO/OMS) (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008) età μg/die 0-5 aa 90 6-12 aa 120 >12 aa + adulti 150 gravidanza 250 allattamento 250 nota: assunzione di iodio giornaliero (μg)= iodio urinario (μg/L) x 0,0235 x peso (Kg)

In caso non sia possibile inserire iodio nella dieta si possono assu‑ mere compresse o gocce di iodato di potassio alle dosi di 30 mg/mese o 8 mg/15gg. Il trattamento chi‑ rurgico è indicato se crea ostacolo respiratorio, se è retrosternale con sindrome mediastinica, se c’è so‑ spetto tumore, se cresce nonostante la terapia o per motivi estetici. I pa‑ zienti ad alto rischio chirurgico pos‑ sono essere trattati con Radioiodio.

9. IPOTIROIDISMO Dopo il diabete è la patologia endocrina più frequente ed è 10 volte più frequente nelle donne (Hueston, Current Therapy 2019).La pro‑ Tab. 65.9.1 Dosaggi abituali della Tiroxina duzione giornaliera di T4 è circa 100 μg e quella di T3 circa 30 μg Età μg /Kg/die range μg /die . Il trattamento è con Tiroxina Pretermine 10 (T4) ed è indipendente dalla cau‑ 1-6 mesi 8-10 30-90 sa; la sua complessità può deri‑ 6-12 » 6-8 50-100 vare solo da patologie associate. 1-5 anni 4-6 75-150 L’ipotiroidismo centrale rap‑ 5-10 » 3-5 100-200 presenta meno dell’1%. Nel 30‑40% è iatrogeno, da post> 10 » 2-3 100-250 tiroidectomia o da farmaci (FANS, oppioidi, Nifedipina, Verapamil e cortisonici); quando possibile, sospendere i farmaci responsabili: l’ipotiroidismo da Interferon si risolve in 17 mesi dalla sospensione nel 50% dei pazienti. L’Amiodarone, dato il suo contenuto in Iodio, determina ipotiroidismo nell’8% dei casi o un’elevazione asintomatica dei livelli di TSH nel 17% dei casi. Le altre cause più frequenti di ipotiroidismo sono la tiroidite di Hashimoto nelle aree dove non c’è deficit dietetico di Iodio, mentre nel mondo intero prevale la deficienza di iodio nella dieta con oltre 200.000 persone colpite e quello iatrogeno. Non esistono interventi di prevenzione. Oggi, grazie all’abbattimento dei costi, sono possi‑ bili screening su vasta scala in popolazioni a rischio e terapie precoci anche in pazienti con ipotiroidismo subclinico (Cooper, Lancet 379, 1142; 2012). L’ipotiroidismo subclinico è caratterizzato da aumentati livelli di Tireo‑ tropina in presenza di normali valori di Tiroxina, senza alcun sintomo. Non è ancora chiaro quando trattare o se trattare uno stato subclinico. L’inizio della terapia andrà quindi discussa di caso in caso valutando rischi e benefici (Cooper, Lancet 379, 1142; 2012). In gravidanza la terapia dell’ipotiroidi‑ smo subclinico è raccomandata dalle linee guida, in relazione alle possibili complicanze peri e post partum (Negro, BMJ 349, g4929; 2014). Il dosaggio ottimale dipenderà dalla disfunzione pre-gravidanza e dai livelli di TSH: attualmente sono raccomandati livelli inferiori a 2,5 mcU/ml per il primo trimestre, inferiori a 3 mcU/ml per il secondo e terzo trimestre, da adattare ai valori di riferimento della popolazione in esame, se disponibili (Alexander, Thyroid, 27, 315-389, 2017); in una donna affetta da ipotiroidismo o da tiroidite cronica, anche non in terapia, in cerca di gravidanza, è buona norma far eseguire TSH, FT3 ed FT4 al primo riscontro dello stato interessante, in modo da poter modulare/iniziare l’eventuale terapia, se necessaria. Dopo il parto, la posologia andrà ridotta.  Tiroxina Eutirox o Tirosint cpr 25-50‑75-100-125-150-175-200 μg anche il gtt e fl predosate. Raggiunge il massimo effetto in 9 giorni, ha un’emivita di 7 giorni, viene impiegato nelle terapie di mantenimento del T4. L’assorbimento a livello del digiuno e dell’ileo è irregolare e l’elevata

65. Malattie della tiroide

691

affinità con le proteine può provocare competizione con altri farmaci o con ormoni anche endogeni. A stomaco vuoto viene assorbito il 70%, a stomaco pieno il 50%, è preferibile somministrarlo sempre nelle stesse condizioni, per esempio al mattino con un po’ d’acqua ed evitando cibo o altri farmaci per ottimizzarne l’assorbimento. Le formulazioni liquide o in softgel non richiedono il digiuno dopo l’assunzione. Dose abituale 75‑175 μg /die (1,6 μg /Kg/die) (The Med. Letter 1; 2016). Iniziare con bassi dosaggi, specialmente nei pazienti con coronaropatia e nei soggetti anziani, rispettivamente 25 e 50 μg /die aumentandoli di 25 μg ogni 4-6 sett (The Med. Letter 1; 2016). Nei casi di ipotiroidismo grave, la dose giornaliera può essere aumentata di 25 μg ogni 2-4 settimane al bisogno. Non c’è ragione per impiegare, in terapia cronica, altri farmaci. Preferibile una somministrazione giornaliera, specie nei cardiopatici. La Tiroxina è il farmaco di scelta, dato che nell’organismo viene convertita anche in Triiodiotironina e i livelli di T3 e T4 possono essere mantenuti stabili somministrando solo Tiroxina. Alcuni consigliano di associare, alla terapia con Tiroxina, 10 μg /die di T3 perché migliorerebbe lo stato neuropsichico del paziente, altri non concordano, ma mancano ancora studi conclusivi. Il TSH va mantenuto tra 0,5-2 mU/L e va controllato non prima di 8-12 settimane di terapia. Una volta stabilita la dose, in base ai livelli di TSH e T4, questa può rimanere la stessa a patto di non cambiare marca (Hueston, Current Therapy 2019), perché ogni preparazione ha un suo profilo di assorbimento (Nicoloff, Current Therapy 2008) e si possono controllare i livelli di TSH anche ogni anno (Vaidya, BMJ 337, a 801; 2008). Le concentrazioni ematiche di T3 e T4 dipendono dalle proteine circolanti, qualsiasi loro variazione, come in casi di epatopatie, sindromi nefrosiche, malnutrizione, inizio di terapie estrogeniche o gravidanza o altro richiedono correzioni di dose (Hueston, Current Therapy 2019). Tuttavia il dosaggio delle frazioni libere degli ormoni tiroidei (FT3 ed FT4), comunemente eseguito, permette di valutare con minor interferenza i livelli efficaci delle concentrazioni ormonali.  Triiodiotironina Liotir (T3) gtt. È circa 10 volte più efficace della Tiro‑ xina. La breve emivita determina concentrazioni meno costanti. Può essere impiegata nei casi urgenti, quali coma mixedematoso, infezioni, traumi, interventi chirurgici. È più costosa. Non è raccomandato l’uso routinario (Hueston, Current Therapy 2019). Ha un buon assorbimento (95-100% contro 70-80% di LT4), un inizio d’azione di circa 2-4 ore e una emivita più breve (~1 giorno) rispetto a LT4 (~7 giorni). Le dosi devono essere titolate a intervalli di 1-2 settimane anziché ogni 4-6 settimane come raccomanda‑ to per LT4. Il rapido assorbimento di LT3 combinato con la sua breve emivita determina fluttuazioni marcate dei livelli di T3, per cui è da prefe‑ rire la LT4 per la terapia di sostituzione (The Med. Letter 1; 2016).  Tiroide secca: Derivata da tessuto tiroideo bovino, porcino e ovino. Il contenuto in Iodio varia, a seconda delle preparazioni, dallo 0,17 allo 0,23%. Il suo impiego non è consigliato.  Il TSH non è impiegabile per la precoce comparsa di anticorpi bloccanti sia quello esogeno che quello endogeno. Nel caso che il paziente ipotiroideo soffra anche di angina, è opportuno Tab. 65.9.2 Cause di variazioni del dosaggio (Nicoloff, Current Therapy 2008) (Vaidya, BMJ 337, a801; 2008) Aumento: - scarsa compliance - ridotto assorbimento gastrointestinale es ferro orale, farmaci che legano i lipidi, solfato ferroso, sucralfato, carbonati di calcio, acloridria, inibitori della pompa protonica, colesterolamina, idrossido di alluminio - aumento del metabolismo es Fenitoina, Carbamazepina, Rifampicina, Sertralina, Fenobarbital, HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) - gravidanza, specialmente nelle prime 12 sett - sindrome nefrosica Diminuzione: età >60 aa per riduzione del metabolismo basale

692

65. Malattie della tiroide

sottoporlo a intervento di rivascolariz‑ zazione miocardica prima di iniziare il trattamento tiroideo, dato che il rischio chirurgico in caso di ipotiroidismo non l presenza di anticorpi è maggiore. In caso di altri tipi di inter‑ l TSH > 10 mU/L vento è bene correggere parzialmente l sintomi lo stato ipotiroideo e limitare i sedativi l gozzo e i narcotici. Per il postoperatorio, es‑ sendo l’emivita della Tiroxina 7 gg, non è necessario riprendere subito la terapia, nel caso che il paziente non possa alimentarsi per molti gg si consi‑ glia 500 μg ev in bolo/5gg. In caso di gravidanza è opportuno correggere lo stato di ipotiroidismo per il rischio di deficit intellettivi del feto (Vaidya, BMJ 337, a801; 2008). Se la diagnosi e l’inizio del trattamento viene fatto prima del 3° mese di vita lo sviluppo intellettuale sarà normale nel 90% dei casi, se dopo il 3° mese soltanto nel 19% dei casi. I livelli di TSH devono essere valutati a intervalli di 4 settimane durante il primo e il secondo tri‑ mestre; il monitoraggio può essere meno frequente nel terzo trimestre. La terapia di associazione e la tiroide secca non sono raccomandate per l’uso durante la gravidanza in quanto né T3 né T4 attraversano la placenta (The Med. Letter 1; 2016). La monoterapia con LT4 è il trattamento di elezione. Il miglioramento dello stato clinico è il migliore indice per valutare l’effi‑ cacia del trattamento. È bene tenere sotto controllo peso, crescita e dosaggi ematici ormonali. Il trattamento di un Ipotiroidismo, anche subclinico, caratterizzato da alti livelli di TSH (> 10 mU/L) associati a normali va‑ lori di T4, sembra dare un miglioramento psichico, delle LDL e riduzione della crescita della tiroide, ma ancora il tema è controverso per carenza di evidenze (Hueston, Current Therapy 2019). Ogni anno il 5% sviluppa un ipotiroidismo (Hueston, Current Therapy 2019). Tab. 65.9.3 Indicazioni alla terapia nell’ipotiroidismo subclinico

Nota

La correzione dell’ipotiroidismo può determinare un aumento delle richie‑ ste di Insulina e ipoglicemizzanti orali; può ridurre l’effetto dei diuretici, β bloccanti, sedativi, oppiacei e digitale. La tiroxina aumenta l’effetto dei dicumarolici e degli antidepressivi triciclici. La correzione di un ipotiroi‑ dismo associato a iposurrenalismo misconosciuto può provocare una crisi surrenalica (Hueston, Current Therapy 2019).

10. COMA MIXEDEMATOSO Si tratta di una vera emergenza medica con una mortalità del 20-40% contro l’80‑90% dei non trattati. a) Ricerca e cura delle cause scatenanti: infezioni, traumi, sepsi, ecc, ma anche farmaci, come eccessivo uso di diuretici, ritenzione di anidride carbonica, eccessiva sedazione con tranquillanti e narcotici. b) Tiroxina, di prima scelta, in genere è richiesta una dose di 100 μg /6‑8h ev per 24h, continuando con 100 μg /die ev finché non è possibile la som‑ ministrazione per os (c’è spesso ileo associato). Segni vitali ricompaiono in genere dopo 6h e lo stato di coscienza dopo 24‑36h. La dose è sufficiente per alcuni giorni durante i quali verrà iniziata una te‑ rapia orale. Alcuni impiegano come farmaco di prima scelta il T3 in fiale e, se non disponibile, per os alle dosi di 50‑100 μg seguita da 50 μg /die. Ma essendo più rischiosa non è consigliabile di routine. c) Cortisonici (vedi cap 13). È bene associarli per prevenire un’eventuale insufficienza surrenale. Idrocortisone Flebocortid 100 mg ev, seguiti da 25-50 mg ev/8h per 4‑7 gg. d) Terapia delle complicanze: ipotermia, ipoventilazione, ipotensione (spes‑ so iponatriemica che non risponde ai vasopressori), ipoglicemia, iponatrie‑ mia, ipercapnia, atonia intestinale ecc (vedi relativi capitoli).

DIABETE  Per approfondire Diabetes Care, 42, Supplement 1, 2019

Il diabete di tipo 2 conta il 90-95% Aspetti Clinici 66.0.1 dei casi mentre il 5-10% sono di tipo NHS http://com4pub.com/qr/?id=442 1, ci sono poi una piccola quantità CDC http://com4pub.com/qr/?id=443 di persone con il MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) (McCall, Current Therapy 2019). Vanno tenuti sotto controllo i seguenti parametri:1) Glicemia; 2) Hb glicosilata; 3) Pressione arteriosa; 4) Colesterolemia. Di fondamentale importanza è una diagnosi precoce, al fine di ottenere un miglior controllo glicemico e prevenire le complicanze. Ogni anno il 5-15% dei pazienti in prediabete progredisce in diabete. I pazienti a elevato rischio dovrebbero seguire dei programmi di prevenzione che mirino a incoraggiare le persone a intraprendere un minimo di 150 minuti di “moderata intensità” attività fisica a settimana, a poco a poco perdere peso per raggiungere e mantenere un BMI all’interno del range sano. Consigliato aumentare il consumo di cereali integrali, verdure e altri alimenti ad alto contenuto di fibre, riducendo la quantità totale di grassi, soprattutto saturi, nella loro dieta . Tab. 66.0.1

Tipi di diabete (Svoren, Current Therapy 2006)

Tipo 1: deficienza assoluta di insulina causata da distruzione delle cellule b di solito per cause autoimmuni o idiopatiche u Tipo 2: Può variare da principalmente insulino resistente a principalmente insulino deficiente. u Diabete gestazionale u Altri tipi: da farmaci (es Tacrolimus, Cortisonici, ecc) da difetti genetici (di produzione o di azione) da endocrinopatia congenito associato ad altre patologie o forme immunomediate u

Il 20% dei diabetici del tipo 2 hanno già danni vascolari al momento della diagnosi e nel 35% degli insulino dipendenti si sviluppa un’insufficienza renale cronica. Importante è un’adeguata terapia delle patologie e dei fat‑ tori di rischio associati: ipertensione (il suo controllo migliora la prognosi dell’aterosclerosi, della retinopatia e dei danni renali. Utili gli ACE-inibitori, calcioantagonisti, α bloccanti e inibitori dell’angiotensina II, mantenere i valori < 130/80 mmHg, vedi cap 32), obesità (utile il trattamento anche se la terapia comportamentale è più efficace di quella farmacologica, vedi cap 70), iperlipemie (mantenere LDL < 100 mg/dL, colesterolo totale >130mg/ dL, i Trigliceridi < 150 mg/dL e HDL > 40 mg/dL, vedi cap 69), tabagismo (vedi cap 34) e i Contraccettivi, che interferiscono anche con il trattamen‑ to. Consigliabile la vaccinazione per l’influenza (. Importante nei pazienti con diabete di tipo 1 uno screening delle comorbidità autoimmuni, come tiroiditi autoimmuni (5%) e morbo celiaco (3-10%), non utile per il morbo di Addison (raro). L’obiettivo della terapia farmacologica nel diabete tipo 2 è quello di mantenere un livello di emoglobina glicata (HbA1c) a valori nor‑ mali senza indurre ipoglicemia; generalmente l’obiettivo è quello di avere un livello di HbA1c < 7% o 53 mmol/L (McCall, Current Therapy 2019). Occorre tenere presente che negli anziani i traguardi numerici sono meno importanti e l’obiettivo principale è il benessere sintomatico. I bambini, per la loro vulnerabilità (minore risposta catecolaminica, minore capacità di comunicare i sintomi e rischio di squilibrio neuropsicologico), devono

694

66. Diabete

evitare episodi di ipoglicemia e i targets devono essere individualizzati (Laffel, Current Therapy 2014). Tab. 66.0.2

Indici di controllo Ottimale

Soddisfacente

Scarso

Glicemia

≤115

≤140

≤200

>300

Hb glicosilata

≤6%

≤7%

≤9%

>10%

Tab. 66.0.3

Preprandiale Post prandiale Coricarsi Hb glicos.- HbA1c

Cattivo

Targets glicemici (McCall, Current Therapy 2019) Normale/Ideale

Target

≤110 < 140 ≤120 ≤6%

≤ 130 < 180 100-140 ≤7%

Necessità intervento ≤ 80 o > 140 > 180 ≤100 o > 160 > 8%

NB: Hb Glicosilata (HbA1c), formatasi dal legame non enzimatico tra glucosio ed emoglobina, si riferisce sempre ai valori medi di glicemia dei 2-3 mesi precedenti ed essendo legata anche all’emivita dei globuli rossi può impiegare 2-3 mesi per normalizzarsi (Ssvoren, Current Therapy 2006).

Tab. 66.0.4 Età <6aa 6-12 aa 13-19aa

Targets glicemici nei bambini con diabete di tipo I (Laffel, Current Therapy 2014) Glicemia prima dei pasti Glicemia notturna 100-180 110-200 90-180 100-180 90-130 90-150

Hb A1c 7,5-8,5% <8% <7,5%

1. ATTIVITÀ FISICA E STILE DI VITA L’attività fisica aerobica (camminare, nuotare, andare in bicicletta) è fonda‑ mentale, non va sottovalutata ma deve essere preceduta da una valutazione clinica. Il bruciare calorie è solo uno dei vantaggi dell’attività fisica, altri vantaggi, anche più importanti, sono riduzione dell’iperglicemia, aumentata sensibilità periferica tissutale all’insulina, riduzione dei fattori di rischio cardiovascolari (< LDL e VLDL e > HDL) riduzione della pressione san‑ guigna, aumento della forza e flessibilità muscolare, migliore qualità di vita. Sono consigliati 30 min 3-4 volte/sett raggiungendo il 70% della frequenza teorica. Camminare fa bene, ma attività più impegnative, come Tab. 66.1.1 - - - - - - - - - - - -

Agire sullo stile di vita (McCall, Current Therapy 2019)

Parlare dei propri sentimenti con persone di cui ci si fida Decidere piccoli cambiamenti, come cambiare l’umore o vecchie abitudini e farlo Scrivere 10 cose buone della propria vita, pensarci e apprezzarle Fare una lista delle cose da fare nella giornata Imparare tecniche di rilassamento Impiegare 30 min/die per rilassarsi con musica, yoga, bagni, ecc Trovare il tempo per divertirsi ogni giorno con nuovi interessi, films, shopping, animali domestici ecc Cercare di entrare in contatto con il proprio lato spirituale Tenere un diario per vedere gli eventi scatenanti lo stress e scoprire i modi migliori per reagire Allenarsi ogni giorno per focalizzare le proprie energie in modo positivo Mantenere il ciclo sonno/veglia più regolare possibile Sviluppare un hobby preferito

695

66. Diabete

correre, vanno individualizzate perché possono aumentare le morti im‑ provvise, provocano ipoglicemie, ipertensione, iperglicemie e chetonemia. Nei giovani va incoraggiata l’attività fisica, tra le precauzioni: controllo glicemico prima di iniziare e ogni ora in caso di attività intensa, al termine e nei primi giorni di attività, anche entro 12h dopo l’esercizio, per il rischio di cali glicemici tardivi (Laffel, Current Therapy 2014). La riduzione dello stress è importante per controllare la glicemia per questo sono utili tecniche di rilassamento, biofeedback, yoga ecc (McCall, Current Therapy 2019). Vengono sviluppati schemi per aiutare i pazienti a ridurre lo stress e mo‑ dificare abitudini quotidiane (vedi schema). Consigliati follow up fino a 3 mesi nei pazienti sani ma a elevato rischio come i > 25 aa di origine del sud est asiatico o cinese con BMI >23. Tab. 66.1.2

Gradi di diabete in base alla glicemia (mg/dL) (McCall, Current Therapy 2019)

Diabete

Prediabete (IFG) alterata glicemia a digiuno Prediabete (IGT) alterata tolleranza al glucosio Prediabete

Test

Livello

random digiuno post carico di glucosio HbA1C

> 200 mg/dL > 126 mg/dL > 200 mg/dL a 2h ≥ 6,5%

digiuno

> 100 mg/dL

post carico di glucosio

140-199 mg/dL a 2h

HbA1C

5,7-6,4%

2. DIETA E RIDUZIONE DEL PESO

È essenziale per il trattamento di tutti i diabetici. Il 50% dei pazienti non la segue adeguatamente. In caso di digiuni prolungati, come durante il Ramadan, per il rischio di ipo o iper-glicemie e disidratazione, la terapia va modulata sul paziente (Bravis, BMJ 340, 3053; 2010). L’obesità determina insulino‑resistenza, di fondamentale importanza è la dieta associata ad attività fisica. Una diminuzione, anche lieve, del peso può dare un notevole miglioramento del diabete. Una perdita di peso del 5-10% è in grado di avere un impatto positivo sul rischio cardiovascolare e l’evoluzione del diabete. (McCall, Current Therapy 2019). Il 75% dei pazienti con «diabete non insulino‑dipendente o tipo 2» può essere curato con la sola dieta. Viene stabilita a seconda dell’età, sesso, attività fisica, peso attuale e ideale per quel paziente. Di grande aiuto sono i centri antidiabete dove il paziente viene controllato periodicamente e riceve tutte le istruzioni del caso. Raccomandazioni dietetiche: in un soggetto non obeso, di media età, saranno sufficienti 30‑35 cal/Kg/die; i soggetti magri o che svolgono attività fisica o che sono in accrescimento necessiteranno di 40‑45 cal/Kg/die, mentre 25 cal/Kg/die verranno riservate ai pazienti ospedalizzati o quando si desideri un calo ponderale. (Bambini < 1 anno: 100‑120 cal/Kg/die; tra 1 e 3 anni: 90‑100; tra 4 e 6 anni 80‑90; tra 7 e 9 anni 70‑80; tra 10 e 12 anni 60‑70; tra 13‑14 anni 50‑60; tra 16‑18 anni 40‑50) 1000 Kcal+100 cal/ anno di vita è il fabbisogno calorico normale. In tutti i casi sarà opportuno aumentare il numero dei pasti e far sì che essi si equivalgano come potere calorico. Per esempio 2/11 delle calorie totali verranno somministrate a colazione, 3/11 a pranzo e a cena e 1/11 a ciascuno dei 3 spuntini. Ridurre le calorie attraverso una riduzione del consumo di cibo è più efficace per perdere peso che aumentare il consumo di energie attraverso l’attività fisica, che resta tuttavia importante nel mantenimento del peso, se ad alti livelli di attività, > 200 min/sett, che servono per non riacquistare peso a lungo termine (McCall, Current Therapy 2019).

696

66. Diabete

Gli zuccheri (potere calorico 4 cal/g) fino a qualche anno fa dovevano provvedere al 50‑55% delle esigenze caloriche, ma in considerazione che ciò favoriva le iperglicemie, le ipertrigliceridemie e una riduzione delle HDL, oggi sono consigliati dosaggi inferiori. Di questi l’80% devono essere zuccheri complessi e 20% semplici. Le proteine (potere calorico 4 cal/g) devono provvedere al 10‑20% delle esigenze caloriche, 1/2 di queste devono essere di origine vegetale. Il fab‑ bisogno normale è 0,8 g/Kg di peso, tale valore è aumentato nei bambini, in gravidanza e nelle convalescenze (100 g di carne contengono 20 grammi di proteine). I grassi (vedi cap 69) (potere calorico 9 cal/g) devono provvedere nor‑ malmente a < 30% delle esigenze caloriche. Sono preferibili i grassi di origine vegetale ricchi di acidi grassi polinsaturi, ridurre al minimo i TFA (vedi cap 69 par 1). Gli acidi grassi saturi devono essere < 30% dei grassi ingeriti, quindi devono rappresentare l’8-9% delle calorie totali. L’ingestione di colesterolo deve essere < 300 mg/die (una dieta normale ne contiene 1 g). Invece delle carni rosse per mantenere bassi i grassi saturi assumere pollame, vitello, pesce. Per il diabetico viene oggi racco‑ mandata una dieta normoglicidica, ma a base di polisaccaridi, es amidi di cereali (grano, riso, orzo e granoturco) e leguminose (fagioli, piselli, ceci, fave, lenticchie), che, essendo a lento assorbimento, determinano valori glicemici inferiori a quelli che si ottengono con una dieta ipoglicidica ma a base di monosaccaridi. Le diete con un basso indice glicemico non sono così efficaci perché spesso sono diete ad alto contenuto di grassi e, anche se si riduce il peso, a 6-12 mesi già la differenza non è signi‑ ficativa. Le escursioni glicemiche sono più in rapporto al tipo che alla quantità di zuccheri (es le patate possono aumentare la glicemia più del gelato); importante è l’indice glicemico dei vari cibi (vedi tab 66.2.1); i valori sono per i singoli cibi ma, se associati a grassi e proteine, queste differenze si riducono. Per alcuni le proteine dovrebbero rappresentare il 10‑20% delle calorie, i grassi saturi l’8‑9%, i polinsaturi l’8‑9% e per il resto zuccheri e grassi monoinsaturi. Limitare l’apporto di alcool che, oltre ad apportare calorie (9 cal/g), può favorire l’ipoglicemia in pazienti in terapia con antidiabetici orali Tab. 66.2.1 100% glucosio 80-90% cornflakes carote** patate maltosio miele 70-79% pane (integrale) miglio riso (bianco) fave (fresche)** patate (novelle) rape** 60-69% pane (bianco) riso (integrale)

Indici glicemici* di vari cibi barbabietole** banane uva passa 50-59% farina di grano pasta granoturco dolce crusca biscotti d’avena biscotti da tè piselli (surgelati) patate dolci saccarosio patatine fritte 40-49% pasta (integrale) farina d’avena fagioli (in scatola)

piselli (secchi) arance succo d’arancia 30-39% fagiolini ceci mele gelati latte yogurt pomodori 20-29% fagioli lenticchie fruttosio 10-19% soia arachidi

* Indice glicemico: espresso in percentuale, equivale all’area sottesa dalla curva glicemica ottenuta nelle prime 2h successive all’introduzione dell’alimento in questione diviso l’area sottesa dalla curva glicemica ottenuta in seguito alla somministrazione di un’equivalente quantità di glucosio. ** Quantità contenente 25 g di carboidrati.

697

66. Diabete

o insulina; favorisce l’acidosi lattica, può aggravare le neuropatie diabetiche, ostacola la gliconeogenesi, aggrava le ipertrigliceridemie. Fibre alimentari insolubili, cellulosa o emicellulosa, riscontrabili nella crusca, aumentano il transito intestinale e fibre solubili, tipo pectina, riscontrabile nei fagioli, farina, buccia di mele, riducono l’assorbimento intestinale e quindi la glicemia. L’aggiunta di fibre alimentari alla dieta (40 g/die) determina un miglioramento del controllo glicemico e riduce anche i valori di colesterolo e trigliceridi; sono sostanze non digeribili dagli enzimi gastroenterici, es la crusca (polisaccaride a legami α, non scindibile da parte dell’intestino, dotato soltanto di β glicosidasi), che è una fibra grezza propriamente detta, e la Pectina che appartiene alle mucillagini. Esistono molti preparati a base di crusca ma non sono equivalenti. La crusca deve contenere almeno un 40% di fibre. L’apporto di sali minerali (calcio, fosforo, potassio e ferro) e vitamine deve essere adeguato al fabbisogno. Utili ac. Folico, Vit B12 e Piridossina. Proposti antiossidanti tipo Vit E e C. DOLCIFICANTI: La Saccarina aggiunta alla dieta di ratti, in ragione

del 5%, ha dimostrato un potere cancerogenetico e ciò aveva spinto la FDA a interdirla. Ricordo come non sia prevedibile se una sostanza cancerogena in una specie (ratto), lo sia anche in un’altra (uomo), né se il suo potere can‑ cerogeno sia maggiore in una specie rispetto a un’altra. Ricordo, però, come la quasi totalità delle sostanze cancerogene nell’uomo lo è anche nel ratto e nel topo. Studi retrospettivi sull’uso cronico della saccarina sono discordanti, mentre alcuni non mostrano differenze significative, altri hanno evidenziato una maggiore incidenza di carcinomi vescicali (1,6 volte superiori), soprat‑ tutto in soggetti che assumevano grandi dosi della sostanza dolcificante. I dosaggi pari al 5% della dieta corrispondono a dosi 500‑2.000 volte superiori a quelle comunemente impiegate da un adulto. D’altro canto in Italia è vietato l’uso, a differenza degli USA, della saccarina come dolcificante nei cibi e nel‑ le bevande. In conclusione non dovrebbero esserci problemi per quei soggetti che impiegano la Saccarina per dolcificare il caffè! Il fruttosio e il sorbitolo hanno un buon potere dolcificante ma minore effetto sulla glicemia anche se ad alte dosi possono aumentare le LDL. Dolcificanti: Sionon contenente saccarina, Fructan fruttosio puro senza saccarina. Utili i dolcificanti di natura non glicidica tipo l’Aspartame (costituito da due aminoacidi: ac. aspartico e fe‑ nilalanina) Hermesetas gold, ha potere calorico zero, non interferisce con la glicemia e può far diminuire le richieste di Insulina o di antidiabetici orali, è 180 volte più dolcificante dello zucchero. Controindicazioni: fenilchetonuria e probabilmente gravidanza. Secondo alcuni favorirebbe la cefalea ma ciò non è confermato. È termolabile e quindi non è impiegabile per la prepara‑ zione di dolci. Il Sucralosio Splenda e l’Acesulfame potassico Snelling o, in associazione all’Aspartame, Dulcex, sono a differenza dell’Aspartame, stabili al calore e possono essere impiegati per la preparazione dei dolci. Recentemente è sempre più diffuso l’utilizzo dei glicosidi steviolici Stevia, anche questi compatibili con la preparazione di dolci.

3. ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI

Riducono il rischio di stroke, di infarto miocardico e di morti vascolari in pazienti > di 40 anni con familiarità o rischio di patologie cardiovascolari). Aspirina 80 mg/die o Clopidogrel 75-160 mg/die (vedi cap 10).

4. INIBITORI DELLA HMG-COA REDUTTASI

Sembra che il loro impiego sia utile, nella prevenzione degli eventi vascola‑ ri, indipendentemente dai valori dei lipidi plasmatici (vedi cap 69).

5. ANTAGONISTI DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA Vedi cap 32. Riducono la resistenza insulinica nel diabete di tipo 2 e nella sindrome metabolica (vedi cap 70) migliorando la perfusione del microcir‑ colo. Sembra inoltre che riducano l’incidenza di nuovi casi di diabete di tipo

698

66. Diabete

2. Nei pazienti con ipertensione e a rischio di sviluppare un diabete di tipo 2 si devono considerare di prima scelta seguiti dai calcioantagonisti, mentre trattamenti con diuretici e β bloccanti andrebbero evitati a meno che non siano utili per altre comorbilità. Riducono l’incidenza di nefropatia diabetica nei pazienti con albuminuria (vedi par 10). Riducono, in particolare nei pazienti diabetici, la mortalità e la morbidità cardiovascolare.

6. IPOGLICEMIZZANTI NON INSULINICI  Per approfondire Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012

Il loro impiego è indicato in pazienti con più di 40 anni, con «diabete non insulino‑dipendente» nei quali la dieta, l’esercizio fisico e il dimagra‑ mento non sono sufficienti e la glicemia è >140. Controindicazioni: vedi indicazioni alla terapia con Insulina. Svolgono un ruolo di primo piano nella terapia del Diabete 2. In assenza di controindicazioni, la Metformina è di solito il farmaco di prima scelta. Se con la Metformina non viene raggiunto l’obiettivo desiderato, si può aggiungere una Sulfonilurea, un agonista recettoriale del GLP-1, un inibitore del DPP-4, un inibitore SGLT-2 od un tiazolidinedione. Le varie classi possono essere associate.

a) Sulfaniluree

Derivati sulfamidici sprovvisti di azione antibatterica. Stimolano la liberazione di insulina da parte del pancreas indipendentemente dall’as‑ sunzione di cibo (presuppongono una funzione pancreatica residua), diminuiscono la liberazione di glucosio dal fegato, trattamenti protratti aumentano il numero dei recettori periferici all’insulina ma non stimolano la sintesi dell’insulina stessa. Utili in pazienti non obesi con diabete da meno di 5 anni e insufficienza insulinica parziale. Ne distinguiamo due gruppi: 1a e 2a generazione, quest’ultime impiegate a dosaggi inferiori ma a dosi equivalenti non presentano differenze significative. Agiscono anche nei pazienti normali. Nel 30% dei casi si ha un insuccesso preco‑ ce, poi ogni anno un altro 3‑5%. Dopo 5 anni solo il 50% dei pazienti riesce a controllare la malattia con questi farmaci. Hanno una risposta più rapida della Metformina. Il 75% dei pazienti necessita di una terapia combinata (Mirza, Current Therapy 2007). Effetti collaterali: crisi ipoglicemiche (più frequenti con i preparati a lunga azione), anoressia, nausea, vomito e diarrea nel 2%, rash cutanei (3%), disturbi emopoietici (0,5%), palpitazioni, rossore al viso, cefalea, sudorazione, crampi muscolari e dolori addominali a seguito di ingestione di alcool (10%), poten‑ ziamento dell’azione dell’ADH, iposodiemia, prurito vulvare, ittero colostatico (0,7%), potenziamento dell’azione insulinica, inibizione della funzione tiroidea per effetto tireostatico, aumento di peso e, con l’aumento dell’età e l’uso di alcool, malnutrizione e insufficienza renale (Mirza, Current Therapy 2007). Interferenze farmacologiche: farmaci che antagonizzano l’effetto ipoglice‑ mizzante delle sulfaniluree: diuretici tiazidici, Furosemide, Acido etacrinico, Corticosteroidi, Fenilidantonia, Diazossido, Estrogeni. Farmaci che potenziano l’effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree: Sulfonamide, Sulfafenazolo, Cuma‑ rinici, Salicilati, Sulfinpirazone, Fenilbutazone, Fenossibutazone, inibitori delle monoammino‑ossidasi, Propranololo, Clofibrato, Guanetidina, alcool, steroidi anabolizzanti, Metotrexato, Probenecid. Controindicazioni: gravidanza, allattamento, insufficienza renale, epatopatie, allergie e stress.

Diversi prodotti hanno analoga azione 1a generazione (efficacia sovrapponibile a quelli di seconda generazione ma con maggiori effetti collaterali e per questo meno impiegate).

 Clorpropamide Diabemide cpr 0,250 g. Si inizia con 1/2 cpr/die, dose abituale 1‑2 cpr/die. Durata di azione 24‑72h e si somministra una volta al dì. Escrezione renale. Cautela negli anziani.  Acetoesamide. Dosaggio medio 250‑1.000 mg/die. Durata di azione 12‑24h. Si somministra una sola volta al dì. Effetto uricosurico non inferiore al Probenecid. Metabolizzazione epatica con escrezione renale di metaboliti attivi.

699

66. Diabete Tab. 66.6.1

Overview sugli ipoglicemizzanti Dose/Die

Azione

Effetti sula glicemia HbA1c preprandiale postprandiale riduzione in %

Effetti collaterali

Sulfaniluree 2a Gen. Glimepiride Glipizide IR Glipizide SR Gliburide

1-4 mg 2,5-20 mg 2,5-10 mg 1,25-10 mg

Secretagoghi diretti ↑ insulina

1,5-2

Ipoglicemia ↑di peso

Biguaridi Metformina IR Metformina SR

500-1000 mg 500-750 mg

↓ il rilasco del glucosio epatico

+++

1,5-2

Gastrointestinali acidosi lattica ↔ peso

Tiazolidinedioni Pioglitazone Rosiglitazione

15-45 mg 2-8 mg

↑ la sensibilità muscolare all’insulina

+++

0,7-1,5

Edema scompenso cardiaco

0,9-1,1

Mimetici dell’incretina Albigutide 30-50 mg SC/sett Dulaglutide 0,75-1,5 mg SC/sett 5-10 mcg SC/12h Exenatide 2 mg SC/sett Liraglutid

DPP-4 Inibitori Sitagliptin Vildagliptin Linagliptin Alogliptin Amilinomimetici Pramlintide

Meglitinidi Repaglinide Nateglinide

Miglitol

Nausea vomito ↓ di peso

Rischio di pancreatite e tumore tiroideo

1,2-1,8 mg/die

↑dell’insulina e ↓ del glucagone media azione GLP1

0,6-0,8

↔ peso

100 mg 50-100 mg

0/+

0,5-0,7

Nausea vomito ↓ di peso

15-120 g

↑ dell’insulina e ↓ del glucagone

Secretagoghi indiretti ↑ secrezione insulina

1,5-2

Ipoglicemia ↑di peso

↓ assorbimento

0,5-1

Gastrointestinali

0,5-4 mg prima dei pasti 60-120 mg prima dei pasti

Inibitori dell’ α glicosidasi Acarbosio

azione glucagon like peptite (GLP) 1 ↑ dell’insulina e ↓ del glucagone

25-100 mg prima dei pasti 25-100 mg prima dei pasti

del glucosio

Inibitori delle SGL2 Canagliflozin Dapagliflozin

Ipoglicemia ↑di peso

Insulina basale NHP Glargine Detemir

↓ liberazione glucosio epatico ↑ consumo muscolare

Insulina prandiale Regular Lispro Aspart Glulisine

↓ liberazione glucosio epatico ↑ consumo muscolare

Insulina inalata Exubera

↓ liberazione glucosio epatico ↑consumo muscolare

0 +++ 1,5-2

Ipoglicemia ↑di peso

0/+ ++ 1-2

++ ++ 1,5-2,5

Ipoglicemia ↑ di peso tosse prove di funzionalità respiratorie alterate

700

66. Diabete

2a generazione: hanno il vantaggio di essere efficaci a dosaggi inferiori, di non avere effetto antabuse, di provocare in misura minore iposodiemia e avere minori interferenze farmacologiche.

 Gliburide Micronase (non in commercio in Italia) alle dosi di 1,25-5 (mas‑ simo 10) mg/die sarebbe tra le più impiegate e preferibili assieme alla Glipizide e alla Glimepiride (Buse, Current Therapy 2005).  Glibenclamide Daonil, Gliben cpr 5 mg. Dosaggio 5-20 mg/die in 1 o più somministrazioni. Durata di azione 6‑24h. Sconsigliato l’uso per l’alto tasso di ipoglicemie (AMD-SID, Standard italiani per la cura del Diabete Mellito 2018).  Glipizide Minidiab cpr 5 mg. Disponibile all’estero una forma Retard Glucocontrol XL. Dosaggio medio 5-10 (massimo 20) mg/die. Durata di azione 6‑10h. Si somministra 2 volte al dì. Metabolizzazione epatica ed escrezione renale. Preferibile alla Gliburide (Buse, Current Therapy 2005).  Gliclazide Diabrezide cpr 80 mg Diamicron cpr 80 mg, cpr R 30-60 mg. Eliminazione più lenta della Tolbutamide, ma più veloce della Clorpropa‑ mide. Picco della concentrazione dopo 2‑6h. Durata di azione 6‑12h. Dose 1 cpr prima dei pasti.  Glisolamide Diabenor cpr 5 mg. (non in commercio in Italia). Analoga alle precedenti.  Gliquidone Glurenor cpr 30 mg. Dosaggio medio 2 cpr/die. Dotato di prevalente eliminazione biliare (95%), che ne permette l’impiego in caso di insufficienza renale.  Glimepiride Amaryl cpr 2-3-4 mg. Dosaggio 1-2 (massimo 8) mg/die in un’unica somministrazione al giorno (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) prima di colazione. Prima sulfanilurea approvata dalla FDA per l’impiego concomitante con l’insulina. Si lega a recettori diversi rispetto alle altre, è pre‑ feribile alla Gliburide (Buse, Current Therapy 2005) e probabilmente anche nei casi con insufficienza renale. Si può trovare in associazione ai tiazolindioni come il Pioglitazone e il Rosiglitazone (The Med. Letter 1253; 2007).

b) Biguanidi

Non interferiscono con la secrezione pancreatica di insulina, ma ne aumentano l’effetto, con meccanismo non ancora noto e quindi aumentano la penetrazione intracellulare del glucosio a livello periferico e diminuiscono la gluconeo‑ genesi epatica (The Med. Letter 12, 2014), diminuiscono l’assorbimento intestinale del glucosio, inibiscono il glucagone, aumentano la glicolisi anaerobica intracellulare e la lipolisi dei tessuti adiposi (Ismail-Beigi NEJM, 366, 1319; 2012). Non provocano ipoglicemia. Hanno una certa azione anoressizzante, oltre che un effetto sul tessuto adiposo, per cui sono di scelta nei pazienti in sovrappeso. L’efficacia è simile a quella delle sulfaniluree, ma con effetti più duraturi sulla riduzione dell’HbA1c (The Med. Letter 12, 2014); agiscono, a differenza di queste, solo nei diabetici. La loro azione può essere potenziata in modo variabile dai β bloccanti, sulfamidici, Gua‑ netidina, IMAO, antinfiammatori non steroidei e dicumarolici, per cui è sconsigliabile la loro associazione. Vanno sospese 24-48 h prima di interventi chirurgici o esami radiografici con somministrazione di mezzi di contrasto, che possono ridurre temporaneamente la funzione renale e predisporre all’aci‑ dosi lattica. Inoltre, è consigliabile ridurre la posologia in caso di eGFR di 30-45 ml/min (The Med. Letter 12, 2014). Possono aumentare la fertilità.  Metformina Glucophage cpr 500‑850-1000 mg. Durata di azione 4‑6h. Dosaggio abituale 2‑4 cpr/die in 2 somministrazio‑ ni, fino ad un dosaggio massimo di 2000 mg/die. All’estero è disponibile una forma ritardo somministrabile una volta/die, alla sera, Glucophage XL, con minori effetti collaterali (McCall, Current Therapy, 2019). Nei pazienti obesi riduce le complicanze microvascolari, come le Sulfaniluree e l’Insulina, ma anche i decessi e gli infarti. Non è stato ancora dimostrato che provochi acidosi lattica. Può essere associato ai glitazoni, alla Glibenclami‑ de e agli inibitori della DPP4 (vedi sotto). Può essere prescritto anche in caso di pazienti non diabetici ma ad alto rischio che non riescono a modificare il proprio stile di vita nonostante la partecipazione a corsi dedicati o che non possono parteciparvi per problemi di disabilità (Chatterton, 345: e4624; BMJ 2012). Le linee guida recenti raccomandano di prendere in conside‑

701

66. Diabete

razione l’uso della Metformina nei pazienti affetti da prediabete (glicemia plasmatica a digiuno 100-125 mg/dl, glicemia 2 ore post-carico 140-199 mg/dl o A1C 5,7-6,4%), specialmente nei soggetti di età inferiore ai 60 anni, in coloro che hanno un BMI > 35 kg/m2 o che presentano un’anamnesi di diabete gestazionale, sebbene la Metformina non sia stata approvata dalla FDA per questo utilizzo (The Med. Letter 1; 2017). Il dosaggio può iniziare con 500 mg/die per 6-12 mesi e poi essere corretto in base alle necessità e monitorando HbA1c. La funzionalità renale, mediante la formula eGFR, dovrebbe essere calcolata prima che i pazienti inizino il trattamento con la Metformina e, successivamente, andrebbe rivalutata almeno una volta l’anno. La Metformina è controindicata nei pazienti con un’eGFR < 30 ml/ min/1,73 m2; l’inizio del trattamento con il farmaco in pazienti con un’eG‑ FR compresa tra 30 e 45 ml/min/1,73 m2 non è raccomandato (The Med. Letter 13; 2016). Se l’eGFR scende al di sotto dei 45 ml/min/1,73 m2 in un paziente che già assume la Metformina, è bene valutare i benefici e i rischi derivanti dalla prosecuzione del trattamento (The Med. Letter 13; 2016). Effetti collaterali (iniziare con bassi dosaggi e aumentare lentamente): nausea, astenia, vomito, dolori addominali, stipsi, diarrea (le rendono intollerabili nel 5‑10% dei pazienti), sapore metallico in bocca (spesso regredibile con una dimi‑ nuzione del dosaggio), dimagrimento, crampi addominali, acidosi lattica letale (< 3 casi su 100.000 pazienti specie nefropatici, cardiopatici e anziani con mor‑ talità 30%), astenia e complicanze cardiache. Per questi effetti, in alcuni Paesi, le Biguanidi furono poste sotto accusa; occorre però ricordare che, ad esempio negli USA, la Fenformina poteva essere acquistata anche nei supermercati e veniva usata per cure dimagranti (effetto anoressizzante) e a dosaggi elevati. Negli ultimi tempi la Metformina è stata presa di nuovo in considerazione, oltre che per l’azione ipoglicemizzante anche per il positivo effetto sul metabolismo lipidico (aumento delle HDL e riduzione del colesterolo e dei trigliceridi), sul quadro emostatico e sulla riduzione del peso corporeo. Secondo alcuni è di prima scelta. E’inoltre consigliato monitorizzare i livelli di vitamina B12 nei pazienti che assumono metformina, soprattutto se presenza di anemia o neuropatia peri‑ ferica (Diabetes Care, 41, 2018). Tab. 66.6.2

Controindicazioni all’impiego delle biguanidi

u ipofunzionalità epatica o renale u ipossia tessutale (anziani, insufficienza

cardiaca o respiratoria, malattie febbrili)

u abuso di alcool u pancreatite u cure dimagranti u malattie debilitanti u dopo interventi chirurgici u terapia intensiva

(per 2 settimane)

u pazienti che collaborano poco u età avanzata (> 80 anni) u storia di acidosi lattica u gravidanza u impiego di mezzi di contrasto ev u ulcera peptica o malattie infiammato‑

rie intestinali miocardico e/o scompenso cardiaco u creatininemia > 1,4 mg/dL nella donna e > 1,5 mg/dL nell’uomo u infarto

Esistono in commercio varie associazioni: Utili le associazioni della

Metformina: Bieuglucon‑M Glibenclamide 2,5 mg + Metformina 400 mg. All’estero sono disponibili varie associazioni della Metformina, con Gliburide Glucovance (1,25 mg + 250 mg o 12,5-5 mg + 500 mg), con Glipizide Metaglip, con Rosiglitazone Avandamet (cpr 1-2-3 mg + 500 mg). Nel caso si debba far

ricorso all’Insulina, alcuni associano, se indicati, anche degli antidiabetici orali, altri ritengono queste associazioni non utili.

c) Inibitori degli enzimi intestinali

Rallentano l’assorbimento degli zuccheri, inibendo 1.000 volte più del normale gli enzimi intestinali α glicosidasi che degradano i polisaccaridi a livello dell’orletto a spazzola della mucosa del tenue (The Med. Letter 12, 2014). Nonostante ritardino l’assorbimento nelle parti finali dell’intestino,

702

66. Diabete

non danno sindromi da malassorbimento. In monoterapia, associati alla dieta o in associazione a una sulfanilurea, riducono l’Hb‑glicosilata e la glicemia post‑prandiale del 30-50% ed è questa l’indicazione principale. Sono particolarmente indicati in pazienti >60 anni con diabete di recente insorgenza. Per gli effetti collaterali possono essere associati alle Sulfa‑ niluree, ma, preferibilmente, non alla Metformina. Non vanno associati ai Meglitinidi perché si può verificare una minore risposta insulinica agli zuccheri. Assorbimento 1‑2%, quindi gli effetti collaterali sono locali: flatu‑ lenze (20-30%), diarrea (3%), meteorismo, specie nei primi periodi, ridotto assorbimento del ferro e raramente aumento delle transaminasi. Per entram‑ bi i farmaci i dosaggi iniziali sono 25 mg prima di cena per 1-2 settimane aumentabili fino a 50-100 mg 10 min prima dei 3 pasti. Controindicati in caso di patologie intestinali infiammatorie o ostruttive e insufficienza renale.  Acarbosio Glucobay cpr 25-50-100 mg. Oligosaccaride di origine microbica.

 Miglitolo Glyset 25-50 mg (non in commercio in Italia). A differenza del precedente è assorbito e si concentra negli enterociti, non aumenta le aminotran‑ sferasi ed è 6 volte più efficace.

d) Glitazoni o Tiazolindioni o PPAR gamma agonisti

Agonisti del PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) (McGuire, Circulation, 117, 440; 2008). Meccanismo di azione: aumentano l’efficacia dell’Insulina, aumentandone la sensibilità a livello dei muscoli, tessuto adi‑ poso e fegato (The Med. Letter 12, 2014) (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012), ne riducono la resistenza, riducono la gluconeogenesi, la liberazione di glucosio, la sintesi di trigliceridi nel fegato e la liberazione di acidi grassi nel tessuto adiposo, aumentano la captazione e l’utilizzazione di glucosio nel muscolo scheletrico grazie al “furto di acidi grassi” e loro minore disponibi‑ lità (McCall, Current Therapy 2019). Possono richiedere fino a 6 mesi per raggiungere il massimo effetto; il controllo glicemico migliora con il passare delle settimane e dei mesi parallelamente all’aumentata sensibilità all’Insu‑ lina e alla riduzione dei livelli di acidi grassi. Per agire richiedono, come le biguanidi, la presenza di una quota di Insulina. Riducono gli acidi grassi circolanti e i trigliceridi, aumentano le HDL ma anche le LDL del 5-10%. Abitualmente non vengono impiegati come primi farmaci, ma associati alla Metformina, Sulfaniluree e Insulina (Buse, Current Therapy 2005). Nel caso di associazione all’Insulina ridurne i dosaggi del 30-50% (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Riducono la glicemia e l’ipertrigliceridemia ma non provocano ipoglicemia. L’efficacia è simile a quella delle Biguanidi. L’assorbimento aumenta con il cibo. Effetti collaterali: ritenzione idrica (4% o 10-15% se associata a insulina) con rischio di scompenso cardiaco e di insufficienza cardiaca congestizia che aumenta in modo dose-dipendente (McCall, Current Therapy 2019), per cui sconsigliati in classi NYHA III e IV, evitarne l’uso in pazienti a rischio di fratture, danno aumento ponderale (associare Metformina) (McCall, Current Therapy 2019) forse correlato alla ritenzione idrica, aggravano l’esoftalmo, anemia (4%), danno tossicità epati‑ ca che richiede un controllo degli enzimi epatici ogni 2 mesi e la sospensione in caso di aumento di 2,5 volte (Mirza, Current Therapy 2007). Riducono le concentrazioni ematiche dei contraccettivi orali (The Med. Letter 1227; 2006) e della Terfenadina. Impiegabili in caso di insufficienza renale cronica e in caso di resistenza all’Insulina. Non continuare la terapia se non vi è una riduzione ≥ 0,5% HbA1c in 6 mesi (Alder, BMJ 338, 1668; 2009).  Pioglitazone Actos cpr 15-30-45 mg Dosaggio 15-30-45 mg/die (McCall, Current Therapy 2018). È l’unico approvato dalla FDA in associazione all’Insu‑ lina, con riduzione dei dosaggi insulinici del 30%, o alla Metformina Actos plus (pioglitazone 15 mg + Metformina 500-850mg). Interferisce con il metabolismo del P-450 CYP2C8 e CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Effetti collaterali: può preci‑ pitare un edema, facilitare aumento ponderale, scompenso cardiaco e fratture (McCall, Current Therapy 2019).

703

66. Diabete  Troglitazone.

Ritirato dal commercio per tossicità epatica.

e) Meglitinidi

Aumentano la secrezione insulinica bloccando i recettori delle Sulfaniluree, pur avendo una diversa struttura, legandosi ai canali del K ATP sensibili sulla superficie delle cellule beta pancreatiche (The Med. Letter 12, 2014). Come le Sulfaniluree possono determinare aumento del peso, ipoglicemia e interferenze farmacologiche. Da non associare alle Sulfaniluree e im‑ piegabili anche in caso di insufficienza renale ed epatica. Data la rapidità d’azione vengono somministrati 30 min prima dei pasti (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012). Rimangono da chiarire i vantaggi rispetto alle Sulfaniluree a breve azione. Hanno un basso rischio di ipoglicemia severa e possono non essere somministrati in caso di pasto saltato, utili in pazienti con vita irregolare.

Novonorm cpr 0,5‑1‑2 mg. Picco di azione dopo 1h, durata 4h. Dosaggio: 0,5-2 massimo 4 mg/die. Può essere impiegato da solo o in associazione alla Metformina o ai Tiazolindioni. Particolarmente utile in caso di anziani e di insufficienza renale cronica. Effetti collaterali: dolori addominali, diarrea, stipsi, nausea, vomito, aumento degli enzimi epatici e reazioni allergiche. L’associazione con Gemfibrozil può facilitare la comparsa di crisi ipoglicemiche.  Nateglinide Starlix cpr 60-120 mg (non in commercio in Italia). Derivato della Fenilalanina. Sarebbe meno utile e comodo di una sulfanilurea. Dosaggio: 60-120 mg prima dei pasti.  Repaglinide

f) Inibitori della DPP4

Utili in associazione in caso di mancato controllo glicemico specialmente se vi sono seri rischi di ipoglicemia (Alder, BMJ 338, 1668; 2009). Sono inibitori dell’enzima Dipeptidil Peptidasi 4 responsabile della degrada‑ zione delle incretine GLP 1 (Glucagon Like Peptide 1) e GIP (Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide) con conseguente potenziamento della sintesi e del rilascio dell’Insulina e riduzione della produzione di Glu‑ cagone (The Med. Letter 12, 2014); usati in monoterapia, portano a piccole variazioni della HBA1c. Effetti collaterali: angioedema, orticaria, dermatite esfoliativa localizzata e iperreattività bronchiale (The Med. Letter 1367; 2011). Hanno un’efficacia minore rispetto alla Metformina, Sulfonilurea o Pioglitazone (The Med. Letter 1367; 2011). La sicurezza di questi farmaci in relazione alla possibile correlazione con l’insorgenza di pancreatiti nell’u‑ tilizzo a lungo termine non è nota (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012), mentre per quanto riguarda il rischio cardiovascolare, non presentano un aumentato rischio di eventi (The Med. Letter 12, 2014).  Sitagliptin Januvia cpr 25-50-100 mg. Dose 100 mg/die per os (McCall, Current Therapy 2019). Si può trovare anche in associazione alla Metformina Janumet 50 mg + 500-1000 mg/12h come pure ai tiazolindioni e alle sulfaniluree e anche alla Simvastatina (non disponibile in Italia) (The Med. Letter 1386; 2011). I dosaggi andranno ridotti in caso di insufficienza renale (McCall, Current Therapy 2019). Effetti collaterali: anafilassi, sindrome di Stevens-Johnson ma non ipoglicemie, edema e aumento di peso (Inzucchi, Circulation, 117, 574; 2008).  Saxagliptin Onglyza cpr 2,5-5 mg. Dose 5 mg/die per os, 2,5 in caso di insufficienza renale o di inibitori del CYP3A4/5 da cui è metabolizzato (The Med. Letter 1324; 2010). Effetti collaterali: riduzione della conta linfocitaria.  Linagliptin Trajenta, cpr 5 mg. Dose 5 mg/die per os (McCall, Current Therapy 2019). Approvato dalla FDA sia in monoterapia che in associazione. Non necessita a differenza degli altri di aggiustamenti posologici in caso di insufficienza renale (McCall, Current Therapy 2019). Disponibile in associazione precostituita con Meftormina Jentadueto cpr /12h e recentemente anche in formulazione a rilascio prolungato Jentadueto XR (non disponibile in Italia) (The Med. Letter 20; 2016).  Vildagliptin Galvus, dose 50-100 mg/die, simile al precedente.  Alogliptin Vipidia cr 12,5-25 mg. Dose 25 mg/die (McCall, Current Therapy

704

66. Diabete

2019). La posologia va ridotta in caso di insufficienza renale. Disponibile anche in associazione alla Metformina Vipdomet e al Pioglitazone Incresync.

g) Mimetici dell’incretina

Attivano il recettore GLP-1, stimolano la liberazione dell’Insulina dalle cel‑ lule β in presenza di un elevato tasso glicemico, riducono le concentrazioni postprandiali di Glucagone, rallentano lo svuotamento gastrico, aumentano il senso di sazietà facilitando la riduzione del peso (The Med. Letter 1455; 2015). Non consigliati in pazienti gravemente insulinopenici o in caso di diabete di Tipo 1 perché difficilmente rispondono.

Byetta penna sc 250 μg /mL che eroga 5-10 μg . Dosaggio 5-10 μg due volte/die 1h prima di colazione e cena (McCall, Current Therapy 2019) ma da non usare dopo i pasti. È derivato dalla saliva di una delle più grosse lucertole, la Gila Monster che si trova nel Sud Ovest degli USA. Consigliato nei casi in cui si vorrebbe iniziare l’Insulina ma per vari problemi (es BMI >35) si preferisce aspettare. Effetti collaterali: reazioni cutanee, prurito, nausea, vomito, rischio di pancreatite, diarrea, ma si attenuano dopo 2 sett (Wilding, BMJ 342, 410; 2011). Non impiegare se la Clearance della creatinina è < 30 mL/min (Wilding, BMJ 342, 410; 2011), nè in associazione all’Insulina (The Med. Letter 1210; 2005). La FDA e l’EMA hanno approvato la formulazione sottocutanea a rilascio prolungato in monosomministrazione settimanale Bydureon dose 2 mg/sett (The Med. Letter 12, 2014). Se viene dimenticata una dose, dovrebbe essere somministrata solo se la dose successiva è prevista almeno 3 gg dopo (The Med. Letter 1386; 2011). L’efficacia sembra maggiore nel ridurre i livelli di emoglobina glicosilata quando c’è maggiore aderenza alla terapia e riduzione del peso corporeo, rispetto alla formulazione a somministrazione giornaliera (The Med. Letter 1386; 2011). Effetti collaterali: gastrointestinali, insufficienza renale acuta, pancreatite acuta, rischio di tumori tiroidei a cellule C (The Med. Letter 1386; 2011).  Liraglutide Victoza penna sc 6 mg/mL. Dose 0,6 mg/die per 1 sett, poi 1,2 mg/ die per 1 sett e, poi, se necessario, 1,8 mg/die (McCall, Current Therapy 2019). Sembra più efficace dell’Exenatide (The Med. Letter 1335; 2010) e ha il vantag‑ gio di una monosomministrazione a qualsiasi ora anche lontano dai pasti (The Med. Letter 1335; 2010). Effetti collaterali: ipoglicemia, diarrea, stipsi, vomito, pancreatite (The Med. Letter 1335; 2010). Sono stati documentati carcinomi delle cellule C della tiroide nei topi (The Med. Letter 1335; 2010).  Albiglutide Eperzan penne monouso 30-50 mg. Dose: 30-50 mg 1 volta a settima‑ na. In associazione ad altri farmaci ipoglicemizzanti e in monoterapia, ha determinato modeste riduzioni dei livelli di HbA1c e del peso corporeo. Effetti collaterali: diarrea e nausea. Possibili reazioni nelle sedi di iniezione (The Med. Letter 1455; 2015).  Dulaglutide Trulicity penne o siringhe 0,75-1,5 mg. Dose 0,75 - 1,5 mg 1 volta a settimana. Usato in associazione con Metformina o in monosomministrazione, si è rivelato efficace nel ridurre i livelli di HbA1c. Effetti collaterali: nausea, diarrea, vomito, dolore addominale, riduzione dell’appetito, dispepsia, affaticabilità (The Med. Letter 1455; 2015). Lo studio REWIND ha recentemente dimostrato la minor incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti trattati con Dulaglutide (Lancet 394, 10193; 2019).  Exenatide

h) Amilinomimetici

Symlin f sc 5 mL (0,6 mg/mL). Dosaggio iniziale 60 μg sc prima dei pasti, aumentabile a 90-120 μg sc (McCall, Current Therapy 2019)(non in commercio in Italia). Analogo sintetico dell’Amilina umana (prodotta dalle cellule β pancreatiche assieme all’Insulina) (The Med. Letter 12, 2014). Appro‑ vato dalla FDA per i pazienti in terapia insulinica senza un buon controllo della malattia, in associazione all’Insulina o alla Metformina e/o alle Sulfaniluree. Rallenta lo svuotamento gastrico, sopprime la produzione postprandiale di Glucagone e la neoglucogenesi epatica, riduce l’appetito e facilita la perdita di peso (McCall, Current Therapy 2019). Effetti collaterali: nausea, vomito, anoressia e cefalea. In monoterapia non provoca ipoglicemia, ma di solito usato in associazione all’insulina (Tahrani, Lancet 378, 182; 2011).  Pramlintide

705

66. Diabete

i) Inibitori del SGLT2

Gli inibitori del cotrasportatore di sodio-glucosio di tipo 2 (sodium-glucose co-transporter-2) sono utili per il trattamento orale del diabete di tipo 2 e agiscono riducendo il riassorbimento del glucosio e quindi aumentandone l’escrezione urinaria (The Med. Letter 1436; 2014).

 Canagliflozin Invokana cpr 100-300 mg. Ha una modesta efficacia nel ridurre l’HbA1c, la pressione arteriosa sistemica e il peso corporeo, con un basso rischio di indurre ipoglicemia (The Med. Letter 1416; 2013). Inoltre sembra essere associato con un maggior rischio di amputazioni agli arti inferiori (Neal, NEJM 377, 644; 2017). Possono verificarsi infezioni micotiche genitali e non è nota la sicurezza a lungo termine (The Med. Letter 1416; 2013). Metabolizzato dal UGT 1A9 e 2B4 (The Med. Letter 1416; 2013). Dovrebbe essere assunto per os prima del primo pasto della giornata (The Med. Letter 1436; 2014). Dose: 100300 mg/die (The Med. Letter 1436; 2014). Disponibile anche in associazione a Metformina Vokanamet.  Dapagliflozin Forxiga cpr 5,10 mg. Dose: 5-10 mg/die da assumersi la mattina. Approvato dalla FDA e dall’EMA (The Med. Letter 1436; 2014). Le ultime evidenze dimostrano un effetto protettivo cardiovascolare mediante la riduzione delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (Wiviott, NEJM 380; 2019). Effetti collaterali: aumentato rischio di infezioni del tratto urinario e micotiche genitali, rischio di disidratazione, iperfosfatemia, ipotensione, insufficienza renale e ipovolemia (The Med. Letter 1436; 2014). Non è stata segnalata ipoglicemia in monoterapia (The Med. Letter 1436; 2014). Categoria C in gravidanza (The Med. Letter 1436; 2014). Metabolizzato dalla UGT 1A9 (The Med. Letter 1436; 2014). Non dovrebbe essere utilizzato in pazienti con valore di eGFR < 60 mL/ min/1,73 m2 (The Med. Letter 1436; 2014) o in pazienti con storia di carcinoma della vescica o in fase attiva (The Med. Letter 1436; 2014). Disponibile anche in associazione a Metformina Xigduo e a Saxagliptin Qtern.  Empagliflozin Jardiance cpr 10-25 mg, è stato approvato dalla FDA (The Med. Letter 1451; 2014). In monoterapia, non causa ipoglicemia. Effetti collaterali: sintomi genitourinari e infezioni micotiche genitali, possibile ipovolemia, disidratazione e ipotensione, maggiormente negli anziani. Categoria C in gravidanza. Evidenze scientifiche documentano che questo farmaco rallenta la progressione della disfunzione renale nei pazienti con diabete di tipo 2 (The Med. Letter 18; 2016). Inoltre è stato evidenziato un effetto protettivo cardiovascolare in prevenzione secondaria (Zinman, NEJM. 373,2117-28; 2015). Recentemente, questo farmaco è stato approvato dalla FDA in associazione precostituita con Linagliptin, Glyxambi (non disponibile in Italia) per il trattamento del diabete tipo 2 negli adulti (The Med. Letter 1467, 2015). Gli effetti avversi più comuni sono stati: infezione delle vie urinarie, rinofaringite e infezione delle vie aeree superiori. L’efficacia del farmaco diminuisce con il peggioramento della funzionalità renale, per cui né l’associazione né i singoli principi attivi andrebbero utilizzati in caso di eGFR <45 ml/min/1,73 m2. In Italia è disponibile l’associazione dell’Empagliflozin con Metformina in diverse posologie, Synjardy cpr 5+850 mg, 5+1000 mg, 12,5+850 mg, 12,5+1000 mg, per il trattamento dei pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con uno solo dei due principi attivi in monoterapia o già in terapia con entrambi (The Med. Letter 4; 2016).

l) Miscellanea

Mesilato Parlodel crp 2, 5, 5, 10. Dose 0,8-4,8 mg/die entro 2 ore dal risveglio(McCall, Current Therapy 2018). Approvato dalla FDA, ma alcuni Autori ritengono che a fronte degli effetti collaterali siano preferibili altri farmaci (The Med. Letter 1353; 2011).  Colesevelam è un sequestrante degli acidi biliari impiegato per abbassare i livelli di LDL-colesterolo, non in commercio in Italia. Approvato dalla FDA anche per il trattamento del Diabete tipo 2 in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico (The Med. Letter 12, 2014).  Bromocroptina

706

66. Diabete

 Sotto

studio gli inibitori della 11βidrossisteroid 1-deidrogenasi che riducono l’effetto dei glucocorticoidi nel fegato e nel grasso (The Med. Letter 1353; 2011).

7. INSULINE Esistono vari tipi di Insulina che si differenziano in base all’origine e alla durata di azione (Hirsch, NEJM 352, 174; 2005).

In base all’origine

Insulina animale. La suina differisce da quella umana per un solo aminoacido della catena B. La bovina differisce da quella umana per 3 aminoacidi. La risposta anticorpale è massima con l’Insulina di bue e minima con quella umana.  Semisintetica. Ottenuta dall’Insulina suina sostituendo l’Alanina (aminoacido terminale della catena B) con la Treonina  Biosintetica. Prodotta per sintesi biologica dall’Escherichia coli con la tecnica del “DNA ricombinante”. Più recente quella prodotta dal lievito del pane (Saccharomyces Cerevisiae), che sembra più pura. Dal punto di vista biologico l’azione delle umane è sovrapponibile a quella delle altre, le differenze sarebbero una velocità di assorbimento leggermente superiore, un più rapido inizio d’azione e una più bassa immunogenicità, minore incidenza di allergie, resistenze, lipoatrofie ecc. Oggi nuovi trattamenti si iniziano con Insulina umana, e in parti‑ colare con le ricombinanti, perché hanno meno effetti collaterali; ma non ha senso cambiare Insulina in pazienti già in terapia cronica senza problemi. Nel passare alle insuline umane è consigliabile ridurre ini‑ zialmente il dosaggio del 20%, per la possibilità di una loro maggiore azione essendo meno antigeniche. Non è più indispensabile, anche se è sempre consigliabile, conservare in frigorifero i flaconi di Insulina. Occorre semplicemente evitare il caldo e freddo estremo. Esempi tra i tipi più utilizzati: 

Humalog. Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante. Si differen‑ zia dall’umana per avere una lisina e una prolina in posizione 28-29 invertita. Forse è utile nei casi di Insulinoresistenza da anticorpi.  Aspart Novorapid differisce dall’umana per la sostituzione in posizione 28 della catena β della Prolina con l’Acido Aspartico. Di recente introduzione la formulazione associata a vitamina B3 Fiasp, dotata di un insorgenza d’azione più rapida.  Lispro

Tab. 66.7.1 Indicazioni alla terapia insulinica e controindicazioni agli antidiabetici orali diabete giovanile; diabete instabile dell’adulto; u pazienti con glicemia post-prandiale > 275 mg/dL; u diabete con tendenza alla chetoacidosi; u pazienti con frequenti e gravi infezioni; u in caso di interventi chirurgici, stress, infezioni, traumi, esercizi fisici intensi, dimagramenti, terapie cortisoniche; u intolleranza agli antidiabetici orali; u gravidanza; u insufficienza renale e/o epatica; u scompenso metabolico (coma diabetico cheto-acidosico). u u

Apidra è un analogo dell’insulina con un’azione rapida. Sommi‑ nistrabile prima o dopo i pasti nel diabete di tipo 1 e 2 con azione efficace sicura e ben tollerata. Somministrabile anche in infusione sottocute continua nel diabete di tipo 1.  Glargine Lantus. Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante si diffe‑ renzia dall’umana perché in posizione 21 della catena α l’Asparagina è  Glulisina

707

66. Diabete

sostituita dalla Glicina e nell’estremità C della catena β sono state aggiunte 2 Arginine. L’azione inizia dopo 1,5h, la durata è di 20h senza picco di concentrazione. Si somministra 1 volta/die alla sera. Abitualmente viene associata alla Lispro o all’Aspart ai pasti. Recentemente approvato dalla FDA una forma maggiormente concentrata di Insulina Glargine, Toujeo, contenente 300 UI/ml, anziché 100 UI/ml.  Detemir Levemir. Presenta un legame con l’acido miritico con cui si lega all’albumina permettendo un rilascio graduale senza sostare a lungo nel sottocutaneo, riducendo picchi e variabilità nel sangue riduce il rischio di ipoglicemie notturne, non aumenta il peso corporeo. Potendo durare meno di 24h si preferiscono 2 somministrazioni/die. Utile nel diabete di tipo 1 e 2.  Degludec Tresiba. Presenta la stessa sequenza dell’insulina umana, con modifiche aminoacidiche. Ha una lunga durata di azione (circa 24 ore) e minor rischio di ipoglicemie notturne (Liu, Int J Endocrinology 2018).

Esempi di somministrazioni particolari:

umana in polvere Exubera e Afrezza (entrambe non in commercio in Italia), analogo dell’insulina umana ricombinante, ad azione rapida, anche se la sua durata sembra più simile a una regolare, da assumere per via inalato‑ ria. Exubera: Blister 1-3 mg equivalenti a circa 3-8 unità; da somministrare non prima di 10 min dal pasto. Afrezza: cartucce contenenti 4 o 8 unità di insulina; assunto prima del pasto Controindicazioni: funzione polmonare non buona o riduzione della FEV1 ≥ 20%, fumatori, asmatici, BPCO e altre patologie polmonari (McCall, Current Therapy 2013). Effetti avversi: dolore o irritazione alla gola, tosse, ipoglicemia. Studi su Afrezza hanno rilevato che il volume di espirazione forzata (FEV1) diminuiva di 40 ml in più nei pazienti che utilizzavano insulina per via inalatoria rispetto ai pazienti che assumevano altre tipologie (The Med. Letter 1461; 2015). Pertanto, si con‑ siglia di valutare la funzionalità polmonare prima di iniziare il trattamento.  Il Novopen è una specie di penna stilografica il cui pennino è un ago e il cui caricatore (capacità 1,5 mL) contiene 100 U di Insulina/mL. Premendo un bottone si somministrano 2 U di Insulina alla volta. I vantaggi sono relativi.  Insulina

In base alla durata di azione

Azione Rapida: vengono generalmente somministrate immediatamente prima dei pasti e impiegate in associazione all’insulina basale a lunga durata.  Azione Regolare o Breve: classificate precedentemente come rapide. Prodotte con la tecnica del DNA ricombinante, tipo Actrapid o Humulin R. Utilizzate di solito 15-30 minuti prima dei pasti per la loro curva d’azione.  Azione Intermedia: NPH (Neutral Protamine Hagedorn), Protaphane e Humulin I. Preparazioni biosintetiche associate alla protamina, vengono usate per l’iperglicemia del mattino grazie alla loro curva d’azione che può coprire tutta la notte o metà giornata, utilizzabili quindi come base dell’insulinizzazione potendosi associare con le rapide e con le regolari.  Azione Lunga o Prolungata: Preparazioni biosintetiche associate allo zinco come Ultratard o analoghi come Glargine Lantus, Detemir Levemir e Degludec Tresiba (vedi sopra). Possono coprire la richiesta insulinica per tutta la giornata e possono essere associate se necessario alle rapide o alle regolari.  Preparazioni miste: come Humulin 70/30, Humulin 50/50, Novolin 70/30, ecc. Sono insuline precombinate in proporzioni prefissate, di solito di intermedie e regolari, vengono prese 2 volte/die prima dei pasti. Non consigliate nei pazienti che saltano spesso i pasti (McCall, Current Therapy 2019). 

Pompa Insulinica con sospensione automatica

La FDA ha approvato, nei ≥ 16aa, il dispositivo MiniMed 530G, in com‑ mercio in Europa come Paradigm Veo, che abbina a un microinfusore un sensore (sensor augmented) per il monitoraggio continuo del glucosio in grado di interrompere l’erogazione quando i livelli di glucosio interstiziale raggiungono una soglia prestabilita (The Med. Letter 1431; 2014).

708

66. Diabete

Tab. 66.7.2 Tipi di insulina e tipo di azione (The Med. Letter 1327; 2010) (Laffel, Current Therapy 2014) (McCall, Current Therapy 2013) Picco Durata Insuline Azione Inizio di effetto (h) durata (h) 5-15 min 30-90 min 2-5 Lispro rapida Aspart rapida 5-15 mni 1-3 3-5 Glulisina rapida 5-15 min 30-90 min 3-5 Exubera rapida 10-20 min 15-20 min 6-8 Regolare breve 30-60 min 2-3 5-8 NPH (Isophane) intermedia 2-4h 4-10 10-16 Lenta (zinco prep) intermedia 3-4h 4-12 12-18 Glargine lunga 1-4h nessuno 20-24 Ultralenta (ext.ed zinco prep) lunga 4-6 8-20 20-24 Detemir lunga 2-3h 6-14 16-24 miste 30-60 min doppio 10-16 70% NPH + 30% Regolare 70% Intermedia + 30% Aspart 5-15 min doppio 10-16 75% Intermedia + 25% Lispro 5-15 min doppio 10-16 50% NPH + 50% Regolare 30-60 min doppio 10-16 50% NPH + 50% Lispro 5-15 min doppio 10-16 Tab. 66.7.3

Tipi di Insuline (classe) (Gale BMJ 345, e4611; 2012) Umana Analoghi Breve durata actrapid (insulina solubile) novorapid (aspart) humulin S (insulina solubile) apidra (glicosina) insuman rapid (insulina solubile) humalog (lispro) Preparazioni humulin M3 (solubile+isofane) novomix30 (bifasic lispro) miste insuman comb (solubile+isofane) humalog mix (bifasic lispro) 15, 25 o 50 25, 50 Intermedie o insulatard lunga durata humulin I insuman

(isofane) (isofane) (isofane)

lantus levemir tresiba

(glargine) (detemir) (degludec)

(Hirsch, NEJM 353, 924; 2005)

Inizio e aggiustamenti iniziali della terapia insulinica Nel diabete di tipo 1 andrebbe iniziata subito perchĂŠ gli ipoglicemizzanti orali non sono utili e sono preferibili insuline basali o pompe insuliniche (McCall, Current Therapy 2013). Nel diabete di tipo 2 andrebbe iniziata quando le terapie orali ed iniettive non insuliniche non riescono a raggiungeâ&#x20AC;&#x2018; re i target glicemici per la maggior parte dei pazienti HbA1c 7, piĂš stringenti

709

66. Diabete

(<6.5) o meno stringenti (<8) secondo età, comorbidità e durata di malattia (Diabetes Care 41, 2018) (tab 66.7.4), o temporaneamente in caso di scarso controllo iniziale o malattie o farmaci peggiorativi il compenso glicemico (es. cortisonici) utilizzando un’insulina ad azione intermedia (NPH) o lenta. (McCall, Current Therapy 2019). L’uso di insulina biosintetica (o analoghi) al posto dell’insulina umana non porta a un migliore controllo delle glice‑ mie, ma il loro razionale d’uso è basato sulla rapidità d’azione e la possibi‑ lità di essere somministrati in prossimità dei pasti senza grosse alterazioni del controllo glicidico (Gale, BMJ 345, e4611; 2012). Le concentrazioni si sono unificate, 1 mL = 100 U. Disponbile l’insulina lispro anche a concen‑ trazioni maggiori (Humalog 200, 1 mL = 200 U). Il fabbisogno medio è di 0,7-0,8 U/Kg/die. Approvata dalla FDA per l’impiego > 6 anni, opportuno comunque iniziare specie < 7 anni, con 0,25‑0,6 U/Kg/die (vedi par 8). Negli obesi il fabbisogno è superiore 0,9-1,2 U/Kg/die. Le richieste sono comunque molto variabili. Le insuline analoghe sono di solito usate come le insuline isofane (umane) anche se andrebbe tenuto conto della maggiore rapidità dell’assorbimento per ridurre il rischio di ipoglicemia (Gale, BMJ 345, e4611; 2012). Nei passaggi da un’Insulina rapida a un’altra si man‑ tengono gli stessi dosaggi, nel passaggio da un’Insulina lenta ad un’altra è necessario modificare le dosi come indicato in scheda tecnica. Nel 10% dei pazienti la durata d’azione è inadeguata e sono richieste 2 somministrazioni. Alcuni Autori aumentano la dose notturna di 1-2 unità finché la glicemia al risveglio raggiunge gli 80-120 mg/dL, se invece è minore di 70 mg/dL riducono di 2 unità. Tab.66.7.4 – Personalizzazione dei target glicemici basata sulle caratteristiche del paziente. (Diabetes Care 41, Supplement 1, 2018) Approccio all’iperglicemia Caratteristiche del paziente

Target più stringente A1C 7%

Target meno stringente alti

Rischi associati all’ipoglicemia o ad bassi altri effetti collaterali Durata di malattia neodiagnosticata da lungo tempo Spettanza di vita lunga breve Comorbidità assenti moderate gravi Danni vascolari già presenti assenti moderati gravi poco motivato e Atteggiamento e collaborazione del motivato, in grado di paziente partecipare al proces‑ collaborante so di cura Sistema sociale e risorse del paziente affidabile, risorse limitato presenti

È opportuno iniziare con metà del fabbisogno insulinico calcolato for‑ nito come insulina ad azione lenta (es. glargine), aumentando di 2-4 U ogni 3-7 giorni fino a raggiungere una glicemia al risveglio di circa 120 mg/dl. (Diabetes Care 41, Supplement 1, 2018). Altri protocolli preve‑ dono una dose unica di Insulina lenta e somministrazioni prepasto di insuline a breve azione, tipo Lispro o Aspart (detto basal-bolus), in particolare in quelli che non hanno un buon controllo glicemico (Alder, BMJ 338, 1668; 2009). Negli ultimi anni sono entrate in commercio anche associazioni fisse tra insulina e GLP-1 agonisti (es. insulina degludec e liraglutide, Xultophy), che possono rappresentare uno step intermedio tra l’insulinizzazione basale ed il passaggio ad un protocollo basal-bolus (Diabetes Care 41, Supplement 1, 2018). Se compare una crisi ipoglicemica il dosaggio va ridotto del 10-20%. In molti pazienti è sufficiente, una volta stabilito il fabbisogno, una sola inoculazione al giorno; in altri, specie nel diabete instabile o in quello giovanile o nei casi in cui sono richieste più di 40 U/die, potrà essere necessaria una seconda inoculazione prima di cena, fino alla scomparsa della glicosuria nel campione del mattino.

710

66. Diabete

Iperglicemia del mattino: Può essere dovuta a diversi stati clinici  Troppo cibo o basso dosaggio di Insulina alla sera. Aumentare la dose serale di NPH od insulina lenta.  Effetto Somogy. Consiste in iperglicemia e aumentata eliminazione urinaria di zucchero e chetoni dopo un episodio di ipoglicemia. Il meccanismo è ignoto e la causa è un’eccessiva quantità di Insulina somministrata. Non commettere l’errore di somministrare ulteriore insulina con aggravamento del quadro. È di frequente riscontro nel diabete instabile e va sospettato quando un diabete instabile richie‑ de alte dosi di insulina, per esempio più di 0,8‑1,4 U/Kg/die, nei bambini e adolescenti rispettivamente. Una graduale diminuzione dei dosaggi insulinici abbasserà il livello degli antagonisti insulinici riportando la stabilità.  Sindrome dell’alba (Dawn phenomenon). Riscontrabile nel 75% del Diabete I, in molti Diabete II e anche in soggetti normali. È caratterizzata da una ridotta sensibilità tissutale all’Insulina tra le 5 e le 8 del mattino. Sarebbe in rapporto ai picchi di Somatotropo rilasciato ore prima. Da sola, determina soltanto un lieve aumento glicemico, ma può essere associato ai 2 stati precedenti. Diabete insulino‑resistente: Certi pazienti richiedono dosaggi estrema‑ mente elevati di Insulina (superiori a 200 U/die) e questo può essere dovuto o alla presenza di anticorpi anti‑insulina o alla refrattarietà dei tessuti periferici all’Insulina o a degli inibitori insulinici di natura non anticorpale. In questi casi si ricorre alle insuline umane e analoghe. I Cortisonici ad alti dosaggi non vengono più impiegati. Reazioni all’Insulina  Ipoglicemia (vedi Tab. 66.7.5 Controindicazioni a una cap 67). Può dipen‑ terapia insulinica intensiva dere dall’instabilità (Mirza, Current Therapy 2006) del diabete o da cau‑ se accidentali, errori Coronaropatia sintomatica dietetici, iperdosaggi Aritmie cardiache insulinici, stress fisici, Età avanzata malattie intercorrenti, Malatie debilitanti come insufficienza renale o danni visivi turbe gastrointestinali ecc. Finché possibile tale reazione va prevenuta. Nel caso si verificasse, somministrare subito 20‑30 mL di glucosio al 33‑50% ev e far seguire un’infusione di soluzione glucosata al 15%. Se necessario somministrare 1‑2 fiale di Glucagone im o sc (una fiala = 1 mg). La sua azione inizia dopo 10‑15 min. La mancata risposta può dipendere dall’eventuale edema cere‑ brale sopravvenuto (vedi cap 78).  Reazioni allergiche sistemiche o locali (per lo più dovute alla protamina o alle globine). Nelle forme diffuse può risultare utile la desensibilizzazione.  Aumento ponderale.  Lipodistrofia locale e insulinoresistenza (richiesta di oltre 200 U/die) oggi rare con l’insulina umana. Nelle forme secondarie di lipodistrofia trattare la malattia di base: infezioni, ipertiroidismo, ipersurrenalismo, HIV, acromegalia ecc. In queste ultime è stato proposto l’impiego dell’IGF-1 Tab. 66.7.6 u u u u u

Fattori che aumentano le richieste di Insulina

aumento del peso corporeo gravidanza ipertiroidismo acromegalia fumo

u u u u

infezioni aumento della quantità di cibo introdotta ipersurrenalismo uso di farmaci iperglicemizzanti

711

66. Diabete

(Insulin-like Growth Factor -1) peptide costituito da 70 aminoacidi omologo alla proinsulina umana. Farmaci che interferiscono sul metabolismo glicidico: Iperglicemizzanti: glucocorticoidi, Difenilidantoina, diuretici, estroprogestinici. Ipoglicemizzanti: salicilati, Fenilbutazone, Probenecid, dicumarolici, Morfina, barbiturici, antimetaboliti.

8. APPROCCIO AL PAZIENTE DIABETICO Di solito si segue per tutte le terapie la linea “add, don’t switch” “aggiun‑ gere farmaci senza sostituirli” (McCall, Current Therapy 2019). L'utilizzo di sulfaniluree andrebbe riservato unicamente a quei casi in cui il costo del farmaco rappresenta la problematica predominante. Verificare sempre la compliance del paziente (Diabetes Care, 42, Supplement 1, 2019).  Emoglobina glicata (HbA1c) inferiore al 9%: controllo dei fattori di rischio (ipertensione, fumo, iperlipemia ecc), dieta associata a esercizio fisico, trattare la microalbuminuria se presente. In caso di non risposta effi‑ Tab. 66.8.1

Approccio al paziente diabetico (Diabetes Care, 41, Supplement 1, 2018)

Terapia per adulti aﬀetti da Diabete mellito di tipo 2 Alla diagnosi, iniziare una intensiva modiﬁca dello stile di vita, impostare il target di A1c, ed scegliere la terapia farmacologica in base alla A1C: A1C minore del 9%, considerare la Monoterapia. A1C maggiore od uguale al 9%, considerare la duplice terapia. A1C imaggiore od uguale al 10%, glicemia maggiore od uguale a 300 mg/dL, o paziente fortemente sintomatico, considerare la terapia iniettiva combinata.

Monoterapia

Stile di vita + Metformina

Iniziare la terapia con metformina se non controindicazioni

A1C a target dopo 3 mesi di monoterapia?

Duplice terapia Patologia

Triplice terapia

- Controllo A1C ogni 3–6 mesi

No:

- Veriﬁcare la compliance - Valutare duplice terapia

Stile di vita + Metformina + secondo farmaco SI:

- Aggiungere farmaco con nota riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori e/o mortalità cardiovascolare

No:

- Aggiungere farmaco dopo aver preso in considerazione gli eﬀetti farmaco-speciﬁci e le caratteristiche del paziente

aterosclerotica?

A1C a target dopo 3 mesi di duplice terapia?

Si:

- Controllo A1C ogni 3–6 mesi

No:

- Veriﬁcare la compliance - Valutare triplice terapia

Stile di vita + Metformina + due farmaci aggiuntivi

Aggiungere un terzo farmaco dopo aver preso in considerazione gli eﬀetti farmaco-speciﬁci e le caratteristiche del paziente

A1C a target dopo 3 mesi di triplice terapia?

Si:

- Controllo A1C ogni 3–6 mesi

No:

- Veriﬁcare la compliance - Valutare terapia iniettiva combinata

Terapia iniettiva combinata

712

66. Diabete

cace si ricorrerà alla terapia farmacologica utilizzando come primo step la metformina in assenza di controindicazioni ricordando che la monoterapia è efficace nel 50% dei casi per un anno e nel 20-40% per 3 anni (vedi sotto).  Emoglobina glicata compresa tra 9 e 10%: oltre agli accorgimenti riportati al punto precedente, si ricorrerà alla duplice terapia con metformina ed un altro farmaco a scelta tra DPP-4 inibitori, GLP-1 agonisti, SGLT-2 inibitori o al Pioglitazione, in base all’anamnesi del paziente. Se pregressa malattia aterosclerotica o scompenso cardiaco è suggerito l’utilizzo di lira‑ glutide o di SGLT-2 inibitori (Diabetes Care, 41, 2018). Se non si ottengono risultati accettabili con più farmaci si potrà ricorrere all’Insulina.  Emoglobina glicata maggiore al 10% o Glicemia a digiuno > 300 mg/dL: si ricorre all’Insulina basale od in schema basal-bolus. Il dosaggio dell’Insulina deve essere proporzionale ai carboidrati introdotti. Oggi molti suggeriscono uno stile di vita libero associato alle insuline a lunga (che provvede ai fabbisogni basali per circa il 50% del totale, previene l’iper‑ produzione epatica del Glucosio e l’aumento della glicemia tra i pasti) e a rapida durata di azione in iniezioni multiple o con pompe di infusione che provvedono al restante 50% del fabbisogno legato ai pasti. Approccio al bambino diabetico Nei bambini con diabete di nuova insorgenza e metabolicamente compen‑ sato la dose d’inizio dell’Insulina dovrebbe essere 0,25-0,5 U/Kg/die, può salire negli adolescenti con anormalità biochimiche (chetonuria senza acidi, Tab. 66.8.2

Approccio alla terapia insulinica (Diabetes Care, 41, Supplement 1, 2018) Iniziare Insulina Basale

Solitamente metformina +/- altro agente non insulinico Inizio: 10 U/die o 0.1-0.2 U/kg/die Modiﬁche: 10-15% o 2-4 unità 1-2 vv/settimana ﬁno al target a digiuno Ipoglicemie: Determinare e risolvere la causa; se non causa evidente,  dose di 4 unità o 10-20% Se A1C non controllata, considerare terapia iniettiva combinata

Aggiungere 1 iniezione di insulina rapida prima del pasto principale Inizio: 4 unità, 0.1 U/kg, o 10% del basale. Se A1C <8%, valutare  basale della stessa quantità Modiﬁche:  dose di 1-2 unità o 1015% 1-2 vv/settimana ﬁno a glicemie a target Ipoglicemie: Determinare e risolvere la causa; se non causa evidente,  dose di 4 unità o 10-20%

Aggiungere GLP-1 agonista

Passare ad insulina premiscelata due volte/die (prima di colazione e cena)

Se non tollerata o target A1c non raggiunto, passare a regime a 2 iniezioni

Inizio: Dividere la dose basale in ⅔ mattina, ⅓ pomeriggio or ½ mattina, ½ pomeriggio Modiﬁche:  dose di 1-2 unità

Se non raggiunti gli obiettivi, valutare passaggio a regime insulinico alternativo

Se A1C non controllata, passare a basal-bolus

Ipoglicemie: Determinare e

risolvere la causa; se non causa evidente,  dose di 4 unità o 10-20%

Se A1C non controllata, aggiungere 3° iniezione

Passare ad insulina premiscelata tre volte/die (colazione, pranzo, cena)

Aggiungere 2 o più iniezioni di insulina rapida prima dei pasti (basal-bolus) Inizio: 4 unità, 0.1 U/kg, o 10% del basale/pasto. Se A1C <8%, valutare  basale della stessa quantità Modiﬁche:  dose di 1-2 unità o 10-15% 1-2 vv/settimana ﬁno a glicemie a target

o 10-15% 1-2 vv/settimana ﬁno a glicemie a target

Ipoglicemie: Determinare e

Se non raggiunti gli obiettivi, valutare passaggio a regime insulinico alternativo

Inizio: Aggiungere terza iniezione prima di pranzo Modiﬁche:  dose di 1-2 unità o 10-15% 1-2 vv/settimana ﬁno a glicemie a target

Ipoglicemie: Determinare e

risolvere la causa; se non causa evidente,  dose di 2-4 unità o 10-20%

713

66. Diabete Tab. 66.8.3

Schema di inizio terapia insulinica nei bambini (Laffel, Current Therapy 2018) 0,25–1 U/Kg/die 2/3 a colazione

1/3 a cena o prima di coricarsi

2/3 ad azione 1/3 ad azione rapida o 2/3 o 1/2 ad 1/3 o 1/2 ad azione rapida intermedia NPH breve (insulina regolare, azione interme‑ o breve (insulina regolare, dia o lunga lispro, aspart, glulisine) lispro, aspart, glulisine) oppure 0,25–1U/Kg/die 1/2 ad azione lunga (glargine o detemir)

1/2 ad azione rapida (lispro, aspart glulisine)

disidratazione ecc) almeno ad 1U/Kg/die. La dose totale dipende comunque anche dall’età puberale e post puberale e da episodi di chetoacidosi. Nei giorni di malattia (es. influenza) non deve essere omessa la somministra‑ zione di Insulina, deve essere prevenuta la disidratazione e l’ipoglicemia, la ketoacidosi e la glicemia devono essere controllate ogni 1-3 ore e vanno corrette con Insulina ad azione rapida (Goodwin, Current Therapy 2019). In caso di terapie intensive di Insulina può essere utile nei bambini un’in‑ fusione continua sottocutanea di Insulina con microinfusori (vedi par 14). Sono utili controlli frequenti della glicemia, in caso di glicemia > 250 mg/ dL, della Ketonuria (acetoacetato e acetone) e della Ketonemia (acido β idrossibutirrico) tramite stick, tipo Ketostix (Laffel, Current Therapy 2018). Nei bambini solo l’Insulina e la Metformina sono approvate dalla FDA (Goodwin, Current Therapy 2019). Il dosaggio iniziale della Metformina per i bambini dai 10-16 aa è di 500 mg/die ma può salire fino a un mas‑ simo di 1000 mg/12h, in caso di fallimento si assocerà o si sostituirà con l’Insulina (Goodwin, Current Therapy 2019). Devono essere monitorizzate le LDL in età puberale o prepuberale e in caso di familiarità per patologie cardiovascolari. Il target è un valore di LDL <100 mg/dl. Se le LDL sono <100 mg/dL follow up ogni 5 aa, se tra 130-160 mg/dL dieta e modifica dello stile di vita e se non si modificano dopo 6 mesi attuare terapia per la dislipidemia, se >160 mg/dL terapia farmacologica con target < 100 mg/ dL (Laffel, Current Therapy 2018). L’emoglobina A1C dovrebbe essere al follow up <7,5% (Goodwin, Current Therapy 2019). Il follow up di con‑ trollo oculare e renale può aspettare la pubertà o 5 aa dalla diagnosi nel tipo 1 mentre deve iniziare subito nel tipo 2 con controlli annui (Laffel, Current Therapy 2018). Necessario uno screening per altre patologie autoimmuni nei bambini con diabete di tipo 1, rivolto soprattutto alla tiroide e al morbo celiaco (Laffel, Current Therapy 2018). Tab. 66.8.4 Confronto fra diabete tipo 1, 2 e sottotipo di MODY più frequenti (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011) Caratteristiche Età tipica della diagnosi Chetoacidosi diabetica Insulino dipendente Anamnesi familiare di diabete

Diabete tipo 1 10-30 Comume Sì <15%

Diabete tipo 2 GCK-MODY* HNF1A/4A-MODY† >25 Presente ad ogni età 15-45 Raro Raro Raro No No No >50% Se testati lievi sbalzi 60-90% post prandiali Obesità Non comune Comume Non comune Non comune Insulino resistenza Non comune Comume Non comune Non comune Presenza di anticorpi contro cellule β >90% No Raro Raro Concentrazione di peptide C Bassa/non rilevabile Normale/alta Normale Normale Trattamento ottimale Insulina Metformina Nessuna Sulfaniluree *GCK = glucokinase =HNF1A/4A = hepatocyte nuclear 1a/4a

714

66. Diabete

Diabete in gravidanza Nelle pazienti con HbA1c ≥ 10% dovrebbe essere sconsigliata la gravidan‑ za per i rischi connessi, sia per la madre (preeclampsia, parto prematuro ecc) sia per il bambino (malformazioni congenite, macrosomia, mortalità perinatale ecc). Nelle pazienti diabetiche l’HbA1c dovrebbe essere <6%. La Metformina può essere usata nelle donne già diabetiche in aggiunta o in alternativa all’insulina, tutti gli altri farmaci orali vanno sospesi. Altri Autori ritengono sicuri anche Glibenclamidie e Acarbosio (Reece, Lancet 373, 1789; 2009). Le insuline rapide, come Aspart e Lispro, sono sicure, l’NPH Isophane è di prima scelta tra quelle ad azione prolungata (BMJ 336, 714; 2008). Andranno sospesi gli ACE inibitori, gli ARB e le statine all’inizio della gravidanza. Gli steroidi per la maturazione polmonare fetale sono da correggere con insulina. Se necessaria, la tocolisi non è con‑ troindicata, ma non vanno utilizzati i β mimetici (BMJ 336, 714; 2008). In caso di diabete gestazionale, deve essere raccomandata inizialmente la dieta e modifiche dello stile di vita, seguite da eventuale integrazione con mio-inositolo e solo in caso di insuccesso l’insulina (Brewster, JACC 62, 645; 2013). Mody (Maturity Onset Diabetes of the Young). Comprende un gruppo di disturbi monogenici con disfunzione delle cellule β. È importante distin‑ guere tipo 1 e 2 per i differenti approcci terapeutici ottimali (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Non è facile distinguere i diversi tipi di MODY dalle forme classiche (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Di maggiore frequenza sono le mutazioni della glucochinasi (GCK) dei geni HNF1Ae4A, tutti gli altri risultano molto rari (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Esiste un test genetico per individuare con certezza i casi, soprattutto nelle famiglie a rischio (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). I pazienti con GCK-MODY richiedono un livello più alto di glicemia per stimolare la secrezione di insulina e ciò causa livelli glicemici più alti che però non causano HbA1C>8%. Sono inoltre asintomatici e non sviluppano le complicanze microvascolari del diabete e presentano un ri‑ schio cardiovascolare normale (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Non richiedono terapia con farmaci antidiabetici (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). I pazienti con mutazioni HNF1Ae4A sono normoglicemici durante l’infanzia ma via via presentano difetti di secrezione insulinica fino a sviluppare il diabete tra la 2a e la 5a decade (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Presentano rischio di complicanze micro e macro vascolari (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Fondamentale uno stretto controllo glicemico nel tempo (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Di prima scelta sono le sulfaniluree, anche se alcuni pazienti avanzati possono progredire verso un trattamento insulinico (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). La Nateglinide riduce le escursioni glicemiche post prandiali proponendosi come alternativa terapeutica (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011).

9. NEUROPATIA DIABETICA  Per approfondire Peltier, BMJ 348, g1799; 2014

Caratterizzata da polineuropatia sensomotoria, nel 10-56% dei pazienti con diabete di tipo 1, retinopatia nel 26.5% dei pazienti e nefropatia nel 32% , con analoghe percentuali per i pazienti con diabete di tipo 2 (Peltier, BMJ 348, g1799; 2014). Lo screening dovrebbe iniziare dopo 5 aa dalla diagnosi. I sintomi della polineuropatia sensomotoria tipicamente esordiscono prima nel diabete di tipo 2 rispetto al tipo 1; un terzo di questi pazienti sviluppa neuropatia diabetica dolorosa (Peltier, BMJ 348, g1799; 2014). La terapia è ancora insoddisfacente e fondamentalmente si basa su una scrupolosa terapia della malattia di base. Fondamentale è anche evitare il fumo e controllare la pressione, l’ipertrigliceridemia e il peso.

715

66. Diabete

Neuropatia autonomica In caso di diarrea refrattaria si potrà ricorrere alla Clonidina in patch o alla Somatostatina (vedi cap 40). In caso di gastroparalisi utile la Metoclopramide 10 mg 30 min prima dei pasti o Domperidone 10-20 mg 3-4/die o Eritromicina 250 mg 3 volte/die (vedi cap 47 par 2). In caso di impotenza vedi cap 56 par 9. In caso di ipotensione ortostatica vedi cap 32. In caso di neuropatia diabetica dolorosa si può presentare sensazione urente o di scarica elettrica, dolore lancinante, allodinia (sensazioni dolorose a stimoli innocui) e ipoalgesia (maggiore sensibilità alle sensazioni dolorose). La terapia si basa sulla somministrazione di antiepilettici, antidepressivi che inibiscono il re-uptake della Norepinefrina e antidolorifici (vedi cap 1 par 10) FANS (vedi cap 15) e oppioidi. Duloxetina, Pregabalin e Tapentadolo sono gli unici farmaci approvati dalla Food and Drug Administration per il dolore neuropatico nella neuropatia diabetica dolorosa. Per gli antiepiletti‑ ci, di prima scelta il Pregabalin Lyrica 50-100 mg/8h (un ligando α2δ con azione analgesica e antiepilettica) con effetti collaterali quali sonnolenza e vertigini. In alternativa Gabapentin, tuttavia non autorizzato in tutti i Paesi, il Topiramato, sebbene ci siano dati contrastanti sulla sua efficacia, come pure per Oxcarbamazepina, Lamotrigina e Lacosamide, mentre non ci sono dati sull’uso della Carbamazepina (Peltier, BMJ 348, g1799; 2014). L’uso degli antidepressivi come Amitriptilina, Nortriptilina e altri antidepressivi triciclici hanno il vantaggio della monosomministrazione e del costo relati‑ vamente contenuto. Possono avere gravi effetti collaterali, tra cui ipotensione ortostatica, costipazione, sonnolenza e disfunzione erettile. Gli inibitori della ricaptazione della Serotonina-Norepinefrina più recenti (SNRI) Venlafaxina e Duloxetina, Cymbalta 60 mg/die prima di coricarsi (vedi cap 15 par 4) (Tan, BMJ 340, 1079; 2010), sono anche efficaci nella neuropatia diabetica dolorosa. Come analgesici, utili gli oppioidi, tuttavia gravati da importanti effetti collaterali, quali tolleranza, rischio di abuso e astinenza alla sospensio‑ ne. Tapentadolo è unico in quanto ha due meccanismi d’azione: l’attivazione dei recettori μ-oppioidi e l’inibizione della ricaptazione della Noradrenalina. Le vitamine del gruppo B sono inefficaci. Utili gli analgesici topici (vedi cap 1 par 9), con creme alla Capsaicina o creme o cerotti alla Lidocaina. Promettente l’elettromagnetoterapia.

10. NEFROPATIA DIABETICA In caso di Diabete 1 il rischio dopo 20 anni è del 30-40% mentre in caso di Diabete 2 è del 15-20%. I pazienti più a rischio sono gli uomini africaniamericani e nativi-americani. Abitualmente porta a insufficienza renale in 5-7 anni dall’esordio. Soltanto il 50-60% dei pazienti sviluppa una forma clinicamente evidente malgrado un controllo glicemico non ottimale. Un controllo ottimale del Diabete e dell’Ipertensione rappresenta la terapia più efficace. La microalbuminuria è il primo segno. Utili e di prima scelta gli ACE-inibitori seguiti dagli ARB (vedi cap 32 par 3) indipendentemente dall’ipertensione. Sembra utile la Ruboxistaurina.

11. VASCULOPATIA E PIEDE DIABETICO  Per approfondire Tan, BMJ 342, 1280; 2011

Il 15% dei diabetici va incontro ad almeno un’ulcerazione al piede e oltre il 50% delle amputazioni non traumatiche degli arti inferiori riguarda i dia‑ betici. I pazienti vanno valutati almeno una volta l’anno per polso pedideo, sensibilità del piede e rischio di ulcerazione (Cheer, BMJ 339, 4905; 2009). Il 30% dei pazienti con ulcere hanno un’osteomielite (Cheer, BMJ 339, 4905; 2009) e, in caso di un solo piede caldo o edematoso, deve essere presa in considerazione l’artropatia di Charcot (vedi sotto) (Cheer, BMJ 339, 4905;

716

66. Diabete

2009). Di fondamentale importanza in caso di pazienti ospedalizzati, la presa in carico da parte di un team specializzato (Tan, BMJ 342, 1280; 2011), un adeguato trattamento del diabete e dei fattori di rischio associati.  lavare i piedi tutti i giorni con sapone neutro e acqua tiepida. Asciugare tra le dita con pressione e non sfregare (la pelle è particolarmente delicata);  una volta asciugati completamente i piedi strofinarli con un olio vegetale e mantenerli soffici, evitando un eccesso di attrito, allontanando le scaglie della pelle ed evitandone la secchezza;  se i piedi divengono troppo morbidi e soffici strofinarli con alcool una volta alla settimana;  quando vengono strofinati eseguire il movimento verso l’alto dalla punta delle dita, in caso di varici massaggiare il piede molto gentilmente ma non le gambe;  preferire calze di lana o di cotone;  controllare spesso, con uno specchio, la pianta del piede;  se le unghie sono fragili e asciutte ammorbidirle, tenendole per 30-60 min ogni sera in acqua tiepida con un po’ di polvere di Borato di sodio e succcessivamente strofinare attorno alle unghie dell’olio vegetale; limare le unghie perpendicolarmente e non tagliare gli angoli;  impiegare scarpe comode, soffici, di pelle morbida, con tacchi bassi, su misura e forma del piede del paziente; utili calzature adeguate secondo le linee guida di Towey (suole semicurve personalizzate fatte con pelle morbida termoadattabile), le dita non devono essere sottoposte a pressione ma giacere comodamente; le calzature nuove vanno indossate solo per brevi periodi;  evitare l’impiego di antisettici come la tintura di Iodio;  utile la chirurgia con angioplastica su piccoli vasi e innesti di cute coltivata. Artropatia di Charcot: caratterizzata da fratture nel piede senza traumi maggiori di solito è una complicanza della neuropatia diabetica. Predispone a deformità e ulcere e spesso all’amputazione. In fase acuta evitare altre fratture e deformità evitando di camminare; utili ingessature particolari per ridurre la pressione e preservare la forma. In fase tardiva utile consultare un podologo, prevenire le ulcere e utilizzare calzature su misura. L’uso dei bifosfonati è sotto studio (Baglioni, BMJ 344, 1397;2012). In casi selezionati si può ricorrere alla chirurgia (Baglioni, BMJ 344, 1397; 2012).

12. ULCERA DIABETICA Incidenza 2,5-10%. È fondamentale un controllo ottimale del diabete, un’accurata pulizia dell’ulcera, la riduzione della pressione a livello dell’ar‑ to e infine il fattore di crescita piastrinico Becaplermin in gel allo 0,01% Regranex (non in commercio in Italia) (vedi cap 33 par 8) . Utili i gambaletti gessati (controindicati in caso di infezioni dei tessuti o di osteomielite). Utile l’applicazione di derma umano o ossigeno iperbarico sistemico giornaliero per 90 min a 2,2-2,5 atmosfere per 10 settimane, anche se non privo di com‑ plicanze, quali barotrauma dell’orecchio medio, crisi epilettiche, cataratta nucleare irreversibile e miopia reversibile (The Med. Letter 1332; 2010).

13. RETINOPATIA DIABETICA  Per approfondire Cheung, Lancet 376, 124; 2010 Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010

Il 75% dei pazienti diabetici sviluppa, entro 15 anni dalla diagnosi, una retinopatia rilevante. È la seconda causa di cecità nel mondo occidentale e la prima tra quelle acquisite. Il 6% dei pazienti diabetici è affetto da glau‑ coma. Importante per la prevenzione almeno una visita oculistica l’anno, iniziando 5aa dopo la diagnosi nei pazienti >11aa (Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010) e un adeguato controllo oltre che del Diabete anche degli altri fattori di rischio: pressione arteriosa, fumo, iperlipemia, peso ecc (Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010). Utile la fotocoagulazione panretinale e maculare con il laser, che rimane il trattamento principale (Cheung, Lancet 376, 124; 2010).

717

66. Diabete

La vitrectomia utile per l’emorragia vitreale persistente e il distacco di retina per trazione (Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010). Promettenti Ruboxistaurin e Pimagedine e intravitreali e Triamcinolone (Cheung, Lancet 376, 124; 2010). Gli anticorpi monoclonali anti VGF umanizzato, Ranibizumab Lucentis, Bevacizumab Avastin, Aflibercept Eylea sono stati approvati dalla FDA per il trattamento della degenerazione maculare essudativa, dell’edema maculare diabetico e dell’edema maculare secondario a occlusione venosa retinica (The Med. Letter 1464; 2015). Pegaptanib Macugen è stato approvato per il trattamento della degenerazione maculare essudativa, ma rispetto agli altri farmaci, sembra essere meno efficace (The Med. Letter 1464; 2015). I principali effetti collaterali, verificatisi in <2%, sono ampliamente correlati alla procedura di iniezione: emorragia congiuntivale, innalzamento acuto della pressione intraoculare, cataratta traumatica, uveite e distacco di retina (The Med. Letter 1464; 2015). Gli steroidi intravitreali a 2aa danno risultati inferiori al laser e comportano rischi come la formazione di cataratta e au‑ mento della pressione intraoculare (Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010).

14. FUTURO DEL DIABETE In un prossimo futuro forse altre forme terapeutiche verranno impiegate nella terapia di una così importante patologia. È sempre più diffuso l’impie‑ go sia di microinfusori, per somministrazioni continue, sia del pancreas artificiale. Indicazioni ai microinfusori:  a breve termine terapia iniziale della chetoacidosi, interventi chirurgici, trava‑ glio di parto, emergenze (infarto miocardico, malattie intercorrenti);  a lungo termine: mediocre controllo della glicemia nonostante una tera‑ pia con molteplici iniezioni. L’infusione continua sottocutanea di insulina sta prendendo sempre più piede, specialmente nella popolazione pediatrica, tra i vantaggi ci sono l’eliminazione di iniezioni multiple, maggiore flessibilità dei pasti, facile riduzione dell’insulina per attività fisica, minor numero di eventi ipogli‑ cemici e la somministrazione di piccole dosi di Insulina (Laffel, Current Therapy 2014). Gli svantaggi dei microinfusori sono ingombro, costo, controlli glicemici più frequenti, rischio di guasti meccanici, difficoltà di regolare le dosi alte in caso di intensa attività fisica, infezioni intercorrenti o rapido sviluppo di chetoacidosi perché vengono utilizzate solo insuline rapide (Laffel, Current Therapy 2014). Sono utili solo in pazienti selezio‑ nati e motivati. Sotto studio l’impiego dell’Insulina per aerosol per via nasale a dosaggi 10 volte superiori (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) o per via orale o per via transdermica, il trapianto peritoneale di isole pancreatiche (De Kort, BMJ 341, 217; 2011). Monitors glicemici in continuo della glicemia attraverso il rilevamento della quantità di zucchero nei tessuti sottocutanei. Utile il Trapianto del Pancreas, soprattutto se as‑ sociato al trapianto renale con sopravvivenza a un anno >80%. Promettente l’impiego di Cellule staminali e della Terapia genica.

15. CHETOACIDOSI E COMA DIABETICO Più frequente in caso di diabete di tipo 1 insulino‑dipendente. È la prima manifestazione del Diabe‑ te tipo 1 nel 25-30% dei Tab. 66.15.1 Criteri diagnostici classici (Solomon, Current Therapy 2007) casi (Laffel, Current Therapy 2018). La mortalità l Glicemia > 250 ma abitualmente < 500 è del 2-10% e sale al 20l Acidosi pH <7,3 40% >65 anni ed è dovuta l Bicarbonati <18 mEq/L soprattutto alle cause che l Osmolarità >320 mOsm/L l Gap anionico >12 mEq/L l’hanno determinato. Il mi‑ l Chetoni nel siero glior trattamento è natural‑

718

66. Diabete

mente la prevenzione e il trattamento delle cause (infezioni, traumi, infarto, farmaci, gravidanza, endocrinopatie, interruzione della terapia insulinica ecc). Educare il paziente a riconoscere i sintomi e i segni premonitori. Dato che il Ketostix reagisce molto con l’Acetoacetato, meno con l’Acetone e affatto con il chetoacido predominante l’Acido β-idrossibutirrico, il test può divenire più positivo, anche se il quadro del paziente migliora, a causa del metabolismo dell’Acido β -idrossibutirrico. Spesso è necessario un catetere in vena centrale, un sondino naso-gastrico, un catetere vescicale e talvolta l’intubazione orotracheale.

Terapia

La terapia punta a: ridurre la glicemia e l’osmolarità, aumentare il vo‑ lume circolante e la perfusione tissutale, ridurre i corpi chetonici nel plasma e nelle urine e ridurre gli sbilanci elettrolitici. Il tempo medio di correzione è di 18h. I 3 cardini sono:  abbastanza acqua  abbastanza Insulina  abbastanza elettroliti. Tab. 66.15.2

Diabete chetoacidosico (Kitabchi, Current Therapy 2006) Disidratazione

Bicarbonati

Severo

7-10%

< 7,1

< 10

Medio

5-7%

7,1-7,25

10-15

Lieve

< 5%

> 7,25

> 16

a) Liquidi: La reidratazione è la cosa più importante dato che può, da sola, determinare una riduzione della glicemia anche del 50%. La sommi‑ nistrazione di Insulina prima dei liquidi può precipitare un collasso vascolare per ulteriore deplezione di acqua o per aritmie da ipopotassiemia indotta da insulina. Nell’acidosi severa si ha sempre imponente disidratazione, per cui occorre una vigorosa terapia reidratante. Il deficit in un adulto può essere di 3-8 litri e il 50% va rimpiazzato in 8-10h, 1-2 L/3-4h di isotonica seguita da 6 L/12-72h di ipotonica, nei bambini: 7 mL/Kg/h <10 Kg, 5‑6 mL/Kg/h tra 10 e 40 Kg con soluzione isotonica fisiologica (0,9%) o soluzione di NaCl al 0,45% con 45 mEq/L di bicarbonato (preferibile alle soluzioni ipotoniche, impiegate fino a pochi anni fa, perché la diminuzione della glicemia abbassa l’osmolarità e il conseguente eccesso di liquidi nei tessuti può provocare sovraccarico intracellulare). Quando la glicemia scende sotto 250 mg/100 mL, ma è ancora presente acetone nelle urine, al fine di evitare troppo brusche cadute della glicemia, si assoceranno glucosate al 5%, al posto delle fisiologiche, al fine di evitare i rischi di un edema cerebrale, dovuto al gradiente di osmolarità nella barriera ematoencefalica con passaggio di acqua nel cervello. La glicemia non deve scendere più di 50 mg/h, per il rischio di edema cerebrale. Per valutare la disidratazione vedi cap 22 par 4. b) Insulina: Abitualmente viene somministrata ev. La via im è impiegabile se il paziente non è ipoteso e la via sc è sconsigliabile, per le insuline non rapide, nel diabetico chetoacidosico per l’irregolare assorbimento e il rischio di ipoglicemie tardive.Se viene impiegata l’Insulina rapida Lispro o Aspart, possono essere utili somministrazioni sc o im, quelle ev non offrono vantaggi (Solomon, Current Therapy 2007). Schema a bassi dosaggi (Solomon, Current Therapy 2007): Se viene utilizzata Insulina rapida il dosaggio è 0,1 U/Kg/h sc, im o ev. Se viene impiegata solo Insulina regolare 0,15 U/Kg di Insulina ev seguiti da 0,1 U/ Kg/h in perfusione (nei bambini 1 U/Kg seguita da 0,1 U/Kg/h im e non sc) verificando però che la kaliemia sia > di 3,3 mEq/L.

66. Diabete

719

Tab. 66.15.3 Vantaggi dello schema a bassi dosaggi rispetto a quello tradizionale u u u u u u

più facile il calcolo dei dosaggi insulinici minori rischi di ipoglicemie minori rischi di ipopotassiemie minore aumento del lattato all’inizio della terapia impiego più razionale in considerazione della breve emivita dell’insulina minor aumento della lipolisi

Corregge l’acidosi, riduce il flusso epatico di acidi grassi e quindi la produ‑ zione epatica di chetoni facilitandone anche la loro eliminazione dal sangue, riduce l’osmolarità. Con questi dosaggi le concentrazioni ematiche dell’in‑ sulina sarebbero di 100‑200 µU/mL. L’emivita dell’insulina ev è 20 min, im 2h. L’Insulina va diluita in una soluzione salina o emisalina, es 50 U in 500 mL da somministrare 1 mL/min equivalenti a 6 U/h. Non è necessario aggiungere dell’albumina, per evitare l’adesione dell’insulina alle pareti, è sufficiente infatti far defluire fuori i primi 50 mL di soluzione che saturano la linea di infusione. La terapia verrà continuata finché scompaiono i segni clinici e chimici del coma diabetico. Se dopo 2 ore la glicemia non è scesa del 25% verranno raddoppiate le dosi di insulina e, se dopo 4 ore non c’è una risposta apprezzabile, ogni ora si raddoppieranno i dosaggi fino a una risposta soddisfacente. Per il rischio di edema cerebrale, quando la glicemia scende sotto 300 mg si dimezza la dose e quando è sotto 200 mg si scende al 25% della stessa, associando glucosate al 5% finché l’acidosi non è cor‑ retta, il pH e i bicarbonati si sono normalizzati, la glicemia è sotto controllo e i corpi chetonici assenti. Raggiunto ciò, si continua con 0,25 U/Kg/4‑6h sc per le successive 24 ore iniziando 1-2h prima di interrompere l’Insulina ev. È opportuno che la glicemia non si riduca più di 75 mg/dL/h. Ogni ora successiva somministrare Insulina in rapporto alla risposta glicemica. c) Elettroliti: L’Insulina favorisce il passaggio intracellulare del Potassio e quindi favorisce l’ipopotassiemia, nonostante la deplezione si può avere anche una lieve iperpotassiemia. La dose abituale di Potassio è di 10-20 mEq/h, da somministrare non appena la potassiemia scende <4 mEq/L, controllarla frequentemente, ogni 2-4h, monitorizzando l’elettrocardio‑ gramma. Molti preferiscono impiegare il Fosfato di potassio al posto del Cloruro, data la necessità di somministrare fosfati in dosi dimezzate rispetto al Potassio. Anche se la fosfatemia è normale, quasi sempre c’è tendenza all’ipofosfatemia durante il trattamento. Una sua reale utilità non è stata mai dimostrata (Gosmanov, Current Therapy 2018). L’indicazione al suo impiego sarebbe una grave ipofosfatemia (<1 mg/dL) associata a calcemia normale o aumentata e a dosaggi non >3-4 mmol/h. Il fabbisogno è forse più teorico che pratico. L’ipofosfatemia, che è dovuta sia alla perdita renale sia alla penetrazione intracellulare dovuta all’Insulina, è associata ad una diminuzione della fosfatodeidrogenasi e ad una diminuzione della libera‑ zione periferica dell’ossigeno che potrebbe favorire l’ipossia. Alcuni Autori consigliano però di rimpiazzare separatamente il K e il P, dato che il fabbi‑ sogno del primo è molto maggiore di quello del secondo e che un eccesso di fosforo può determinare ipocalcemia e tetania. Per la quantità di Sodio da somministrare, si potranno somministrare 70‑80 mEq/L perduto o con la formula (140‑Natriemia in mEq attuale) × (0,6) × (Kg) (rivedere cap 22). In caso di convulsioni o intervallo QT lungo utile il Magnesio. d) Bicarbonato: Valori di pH vicini a 6,9‑7 si associano a depressione re‑ spiratoria e cardiaca, inoltre l’acidosi può determinare insulino-resistenza. L’impiego degli alcalinizzanti deve essere limitato ai casi necessari, per il rischio di ipopotassiemia e perché un improvviso aumento del pH determina una diminuzione della dissociazione dell’ossiemoglobina e della distribuzio‑ ne tessutale di ossigeno e, paradossalmente, abbassa il pH liquorale, data la

720

66. Diabete

scarsa diffusibilità del bicarbonato e il blocco, che questo crea, dei tamponi dell’organismo, facilmente diffusibili attraverso la membrana ematoliquorale. È bene quindi non impiegare alcalinizzanti nelle acidosi con pH >7,1 (e bicarbonati > a 8‑9 mEq/L) o >7,2 se è presente ipotensione, shock o coma perché, come detto, aumentano l’osmolarità, l’ipossia tissutale, l’ipopotas‑ siemia e l’acidosi liquorale. Nel caso si debba far ricorso al bicarbonato, se ne somministreranno 100 mmol in SF 400 ml, con l’aggiunta di 20 mEq di potassio da infondere in 2 h (Gosmanov, Current Therapy 2018) fino a riportare i valori ematici dei bicarbonati >12 mEq/L e del pH > 7,0. Nelle prime 48h la concentrazione dei Bicarbonati può rimanere bassa anche per ipercloremia legata alle soluzioni saline somministrate, a tal fine è utile il Fosfato di Potassio. e) Cateterizzare il paziente e introdurre un sondino nasogastrico finché il paziente è in coma o presenta vomito. In alcuni casi è richiesta intubazione e respirazione artificiale. f) Se il giorno seguente il paziente è vigile e non presenta nausea o vomito, non ci sono controindicazioni a somministrare una dieta per diabetici e Insulina NPH o lenta. Se non si può alimentare, 5 unità di destrosio in so‑ luzione ipotonica a 100-200 mL/h controllando la glicemia ogni 4h. Tra le complicanze vi sono: ipokaliemia, ipoglicemia, stati di ipercoagulabilità (da prevenire con anticoagulanti se non vi è sanguinamento intestinale), ARDS (vedi cap 36 par 1) ed edema cerebrale (vedi cap 78).

16. COMA IPERGLICEMICO O IPEROSMOLARE Più frequente nel diabete di tipo 2 non insulino dipendente. La prognosi è peggiore, con una mortalità 10 volte superiore a quella da coma chetoacido‑ sico, essendo la mortalità correlata all’osmolarità. È più raro del coma cheto‑ acidosico (0,05%), ha una mortalità del 5-35%, correlata a cause scatenanti come infezioni (che rappresen‑ tano il 30-60%), farmaci (Feni‑ Tab. 66.16.1 Criteri diagnostici (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) toina, cortisonici, diuretici) e (Trence, Current Therapy 2005) patologie associate, età, ritardo della diagnosi e della terapia. l Glicemia > 600 mg/100 mL Nelle iperosmolarità acute i l Osmolarità > 320 mOsm/L sintomi, come sonnolenza e l Non acidosi pH > 7 confusione mentale, compa‑ l Bicarbonati > 15 mEq/L iono >320-330 mOsm/L e il l Normale gap anionico < 12 mEq/L coma o l’arresto respiratorio >340-350 mOsm/L. mg di urea/100 mL mg di glucosio/100 mL mOsm/1 = 1,86 × (mEq di Na) + + 2,8 18 mOsm/1 = 2 × (mmol di Na) + + (mmol di glucosio/L) + (mmol di urea/L)

mOsm/1 = 2 [Na+ + K+] +

glucosio (mg/dl) 18

Osmolarità in mOsm/L; Valori normali: 270‑300 mOsm/L.

Terapia

La terapia è simile a quella del coma chetoacidosico ma abitualmente ri‑ chiede più liquidi (saline 0,45%) e meno Insulina. Ricordarsi che 1 mOsm di glucosio = 180 mg/L e 1 mOsm di Urea = 28 mg/L. Se non disponiamo

721

66. Diabete

degli appositi apparecchi, possiamo calcolare l’osmolarità servendoci delle seguenti formule ma occorre ricordare che si possono avere valori di 10-20 mOsm/Kg più bassi:  Insulina regolare ev in bolo 0,1 U/Kg seguiti da 0,1U/Kg/h finché la glicemia è < 250 mg/dL (Solomon, Current Therapy 2007).  Soluzioni saline allo 0,9%, se il paziente è in shock, altrimenti allo 0,45% dato che i fluidi del paziente sono iperosmolari. Iniziare con 1‑2 L nelle prime 2 ore seguiti da 7-9 L di soluzioni ipotoniche nei successivi 2-3 gg. Monitorizzare la pressione venosa centrale. Quando la glicemia è inferiore a 250 mg/dL si impiegheranno, in associazione alle soluzioni fisiologiche, glucosate al 5%, perché un precipitoso abbassamento della glicemia può provocare, come è stato già detto, edema cerebrale.  Trattamento delle cause, come infezioni, pancreatite acuta, insufficienza renale, infarto miocardico, disordini endocrinologici, farmaci (diuretici, β bloccanti, calcioantagonisti, antipsicotici) ecc.  Antibiotici in presenza di febbre anche se da causa da determinare.  A volte può essere necessario l’impiego di albumina o sangue.  Controllo degli elettroliti (vedi cap 22) in particolare calcio, magnesio, potassio e fosfati. In questo caso la deplezione di potassio è inferiore a quella riscontrabile nel coma chetoacidosico. La somministrazione di po‑ tassio abitualmente viene iniziata una volta normalizzata la diuresi oraria. Controllo fosfatemia.  Controllo dell’equilibrio acido‑base (vedi cap 23).

17. COMA DA ACIDOSI LATTICA Può essere provocato dalle Biguanidi (in particolare la Fenformina) shock ipovolemico, endotossico, insufficienza polmonare, edema polmonare, in‑ sufficienza epatica, cardiaca, stati anossici e avvelenamenti. Di grande im‑ portanza è un aggressivo trattamento dell’agente causale. Se l’ipossia ne è stata la causa occorrerà un tempestivo trattamento, antibiotici in caso di sepsi e adeguata perfusione.  Alcalinizzanti. Bicarbonato 70‑80 mEq/h inizialmente e poi Tab. 66.17.1 Criteri diagnostici (Karam, Current Med. Diag. Treat. 2004) in base alle necessità. Il pH andrà mantenuto >7,2. C’è pericolo, l Grave acidosi pH < 7,3 specie in pazienti oligurici, di edema polmonare. Sconsiglia‑ l Bicarbonati < 15 mEq/L te grandi quantità che possono l Gap anionico > 15 mEq/L ridurre la gittata, la pressione l Chetoni assenti arteriosa, la perfusione e la distri‑ l Lattato sierico > 5 mmol/L buzione di ossigeno ai tessuti. Il metabolismo del lattato produce bicarbonato, che tenderà a normalizzare il pH.  Emodialisi. È particolarmente indicata se alte dosi di bicarbonato sono mal tollerate o se il coma è dovuto alla Fenformina.  L’impiego del Dicloroacetato, che stimola l’ossidazione del lattato ad Acetil‑Co A, riduce le concentrazioni ematiche del lattato senza determinare modificazioni emodinamiche o prognostiche.  Nel caso il paziente sia in shock e siano richieste catecolamine, è bene ricorrere alla Dopamina o alla Dobutamina e non alla Noradrenalina che aumenta la produzione di lattato. La mortalità è altissima fino all’80% ed è in relazione alla causa determinante.

IPOGLICEMIE E COMA IPOGLICEMICO

1) Reattive. Nei gastroresecati, diabete preclinico, criptogenetiche. La dieta può svolgere un importante ruolo nel prevenire o ridurre le crisi. Una dieta a base di polisaccaridi e fibre riscuote oggi maggiori consensi di una dieta a base di monosaccaridi e ricca di proteine, tale dieta, infatti, ritarda lo svuotamento gastrico, l’assorbimento intestinale del glucosio e lo stimolo alla liberazione di insulina. Altro ruolo importante può essere svolto dalla normalizzazione del peso che aumenta la tolleranza agli zuccheri. La restrizione dell’alcool può essere utile specie nei casi in cui la sintomatologia è correlata con l’ingestione di alcool. Vari farmaci sono stati riportati come utili nel trattamento a breve termine: Tolbutamide 250 mg prima dei pasti, Clorpropamide 250 mg al mattino, anticolinergici, β bloccanti: Propranololo 10 mg prima dei pasti, Difenilidantoina 200 mg tre volte/die, ma non è noto quale sia il trattamento di scelta, al di fuori della dieta, in questi pazienti. 2) Da antidiabetici o da Insulina (vedi cap 66). Finché possibile va evitato. Nel caso si verificasse, somministrare subito 20‑30 mL di glucosio al 33‑45% ev (bambini 1 mL/Kg al 50%) e far seguire un’infusione di soluzione glucosata al 15%. In ambiente non ospedaliero 10-15 g di carboidrati ad azione rapida, seguiti da un controllo dopo 15 min, ripetere 10-15 g se la glicemia rimane bassa e ancora a seguire uno snack proteico se il pasto non è entro 1-2h (Laffel, Current Therapy 2014). Se necessario, somministrare Glucagone Glucagen f im sc 1 mg alle dosi di 20 μg < 2 anni di età e 150 μg > 2 anni. La sua azione inizia dopo 10‑15 minuti. Nel caso non si ottenesse risposta, probabilmente si è creato un edema cerebrale (cap 78). Tab. 67.0.1

Gravità e sintomi dell’ipoglicemia

Lieve

Sintomi autonomici: tremori, palpitazioni, sudorazioni, ansia, fame, nausea, formicolii. Possono essere ridotti o assenti in diabetici di lunga data.

Moderata

Sintomi autonomici + Neuroglicopenici: difficoltà di concentrazione, confu‑ sione, debolezza, sonnolenza, vista appannata, vertigini, difficoltà nel parlare

Severa

confusione, convulsioni, perdita di conoscenza

3) Da deficit ormonale (Addison, Panipopituitarismo)  fase acuta: come sopra e somministrazione di idrocortisone Flebocortid 100 mg ev (50 mg/m2 nei bambini) seguito da fluidi e 200 mg (50-100 mg/m2 nei bambini) di idrocortisone/24 ore e metà della dose il giorno successivo (Bornstein, JCEM, 101, 364-389, 2016).  fase cronica: terapia ormonale sostitutiva. 4) Da insulinoma  dieta ricca di zuccheri e pasti ravvicinati,  Diazossido Proglicem cps 25‑100 mg (vedi cap 32) per os 100‑400 mg/die. Inibisce l’emissione di Insulina dalle cellule β pancreatiche. Da impiegare nei casi inoperabili. Effetti collaterali: ritenzione idrica, ipotensione, iperuricemia, irsutismo, diminuzione delle immunoglobu‑ line G, cheto‑acidosi, coma iperosmolare, disturbi gastrointestinali, arit‑ mie, piastrinopenie, leucopenie e diplopia. È teratogeno negli animali. Dosaggio: 3‑10 mg/Kg/die in 2‑3 somministrazioni. È controindicato nelle ipoglicemie funzionali. La sospensione deve essere graduale.  L’Idroclorotiazide può essere utile per l’edema, l’iperpotassiemia e l’ipoglicemia.  In alcuni casi può risultare utile la Difenilidantoina (vedi cap 76) alle dosi di 100‑300 mg/die da sola o in associazione al Diazossido.La Strep‑ tozotocina (vedi cap 17 par 1) alle dosi di 1 g/m2/sett ev per 4 settimane

724

67. Ipoglicemie e coma ipoglicemico

può essere efficace nel carcinoma insulare perché riduce la secrezione insulinica. L’Octreotide 50 μg /12h inibisce la liberazione ormonale di molti tumori endocrini ma è poco selettiva.  Terapia chirurgica di scelta quando attuabile (95% dei casi). Ipoglicemie del neonato vedi cap 21 par 8.

MISCELLANEA ENDOCRINOLOGICA

1. PANIPOPITUITARISMO ANTERIORE Per avere sintomi occorre che oltre il 90% dell’attività sia perduta. Di solito si riducono nell’ordine: Somatotropo, LH, FSH, TSH, ACTH e Prolattina. Trattamento delle cause: Terapie cortisoniche protratte (rappresentano la causa più frequente), tumori ipofisari, traumi, radioterapia o autoimmune. Talvolta la rimozione transfenoidale di un tumore corregge l’ipopituitarismo anche se spesso si associa a iponatremia (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). La radioterapia è riservata ai tumori più grandi, inoperabili o dopo chirurgia non radicale o come terapia aggiuntiva, ma spesso l’ipopituitarismo rimane (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). La maggior parte dei pazienti recupera bene con la terapia sostitutiva (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Terapia sostitutiva: È indipendente dalla causa ed è basata su terapia or‑ monale sostitutiva (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011).  Surrene (vedi Addison par 6). L’ACTH non viene impiegato perché va somministrato per via parenterale, è immunogenico e porta a fenomeni di resistenza, e mima, con più difficoltà, il ritmo circadiano. I Glucocorticoidi vengono usati a dosaggi inferiori rispetto al morbo di Addison, perché abitual‑ mente permane una certa produzione. Idrocortisone (15-25 mg/die) o cortisone acetato (20-35 mg/die) diviso in due-tre somministrazioni giornaliere, la dose più alta al risveglio (solitamente metà del dosaggio giornaliero) seguito da altre due somministrazioni dopo pranzo e nel pomeriggio (Bornstein, JCEM, 101, 364-389, 2016) ; è disponibile una formulazione a rilascio prolungato Plenadren 5-20 mg cp, prescrivibile con piano terapeutico. Tale dosaggio dovrà essere individualizzato fino anche a essere raddoppiato o triplicato, per esempio in caso di infezioni o interventi chirurgici (vedi par 6) (Ho, Current therapy, 2019) oppure ridotto se c’è una tendenza ad aumentare di peso. Ricordarsi che la Rifampicina, la Fenitoina e il Fenobarbital possono deter‑ minare un considerevole aumento della degradazione dell’idrocortisone e richiedere dosaggi più elevati. Raramente richiesti i mineral‑corticoidi come il Fludrocortisone, perché la produzione di Aldosterone non è principalmente sotto il controllo dell’ACTH (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Sconsigliabili i Cortisonici a lunga emivita, tipo il Desametasone (vedi cap 13), perché determinano più effetti collaterali.  Tiroide (vedi ipotiroidismo cap 65). Abitualmente è associato ad altri deficit (Somatotropo, Gonadotropine). Nei casi in cui il deficit di TSH è associato a quello di ACTH sarà opportuno somministrare la terapia steroi‑ dea prima del T4, per il rischio di una crisi surrenalica acuta. Va comunque monitorizzato l’andamento dell’FT4 più che del TSH.  L’ormone della crescita. Ha una grande importanza nei bambini (vedi par 2), negli adulti aumenta le masse muscolari e la densità ossea e riduce la mortalità. Dosaggio: inizialmente 0,2 mg (0,6 UI)/die o 3 volte/sett sc aumentabile di 0,1 mg (0,3 UI)/die ogni 2-4 sett fino a 1 mg/die da regolare in base ai sintomi e ai livelli di IGF-1 (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Disponibile anche in formato depot somministrabile 2 volte al mese (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Se dopo 3-6 mesi a dosaggio massimo non si vedono risultati va interrotto (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Effetti collaterali: ritenzione idrica, artralgie e insulinoresistenza (Lee-Vance, Current Therapy 2009). Non è approvato dalla FDA durante la gravidanza (Ho, Current Therapy 2018), anche se c’è chi sostiene sia sicuro (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Gli estrogeni orali riducono la produzione di IGF-1, vanno quindi somministrati per via transdermica o transvaginale (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Non c’è

726

68. Miscellanea endocrinologica

necessità di terapia dell’ipoprolattinemia che è anche rara. Pazienti con iperprolattinemia sviluppano spesso un ipogonadismo ipogonadotropo che si risolve trattando l’iperprolattinemia (vedi par 4) .  Gonadi. La terapia sostitutiva è necessaria solo nei soggetti giovani o in età feconda e varia con il fine prefissato. Abitualmente c’è un deficit sia di LH che di FSH. Si ricorrerà al testosterone o agli estrogeni, a seconda dei casi. L’impiego del Deidroepiandrosterone 25-50 mg/die al mattino mi‑ gliora l’umore e la libido (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). La somministrazione di testosterone per os non è consigliata, determina ittero colostatico; proposto l’impiego di Testosterone undecanoato Andriol cps 40 mg alle dosi di 3 cps/die che è risultato efficace e gravato di scarsi effetti collaterali perché, essendo un estere lipofilico, viene assorbito dai linfatici e salta il fegato. Preferibili le somministrazioni intramuscolari o tramite patch o gel che forse hanno una minore tossicità epatica, Testosterone Propionato Testoviron f depot 250 mg, alle dosi di 150‑300 mg/2‑3 sett. La via intra‑ muscolo per gli andamenti non fisiologici crea spesso più effetti collaterali. Effetti collaterali: ginecomastia, erezioni troppo frequenti, ritenzione idrica, alterazioni della libido, iperlipemia, aumento dell’ematocrito, arresto della crescita per calcificazione delle cartilagini di coniugazione, aggravamento di un’apnea notturna, riduzione delle HDL, cambi d’umore con irritabilità e depressione. Necessario un controllo ormonale per il carcinoma prostatico, anche se questa terapia non lo causa può comunque facilitare la crescita di un carcinoma non diagnosticato. Testopatch (non in commercio in Italia) cerotto, che libera 5 mg/die, da applicare sulle braccia, cosce, dorso e ad‑ dome (preferibile). Testogel gel all’1% o Tostrex gel al 2% di Testosterone da applicare 1 volta/die sulla parte interna delle cosce al mattino (The Med. Letter 1362, 2011). Sono proposte anche formulazioni da applicare sotto le ascelle per ridurre il rischio di trasferimento del farmaco in caso di stretto contatto con altre persone (The Med. Letter 1368, 2011). I gel sono più costosi dei patch che sono più costosi delle fiale. Approvato dalla FDA il testosterone undecanoato Nebid 1000mg/4ml. Una formulazione depot iniettabile per gli uomini con ipogonadismo che necessitano di una terapia sostitutiva con testosterone (The Med. Letter 1439; 2014). Dose:1000 mg/10-14 sett im (The Med. Letter 1439; 2014). Può presentare rischio di formazione di microemboli polmonari di soluzioni oleose e anafilassi (The Med. Letter 1439; 2014). In pazienti in premenopausa che non desiderano gravidanze, si somministreranno estrogeni associati a progesterone per i primi 12 gg del ciclo se la paziente non è stata isterectomizzata (vedi cap 86 par 7). 1) Fertilità nei maschi: Si ricorre all’impiego di gonadotropine solo in caso di arresto o ritardo puberale o in caso di richiesta fertilità ma andrebbero prescritte solo da personale specializzato. HCG Gonado‑ tropine corioniche umane, sostituiscono LH Pregnyl - Gonasi f im o sc 2.000‑5.000 U.I./3 volte sett. Effetti collaterali: edemi, cefalea, alterazioni dell’umore, ginecomastia, reazioni locali. Dopo 6-12 mesi di insuccesso si potranno associare iniezioni di FSH: Fostimon (FSH da urine di donne in menopausa), Gonal-F (FSH ricombinante umano) (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Una volta ottenuto il con‑ cepimento si sospendono le gonadotropine e si ricorre al testosterone finché il paziente ha 60 anni. 2) Arresto puberale nei maschi: HCG 1.000 U due volte/sett (preferibile al testosterone che non sviluppa i testicoli) per 9‑12 mesi. Nei ragazzi con ritardo della crescita si può associare un inibitore delle aromatasi per rallen‑ tare la maturazione ossea. In caso di ipo-azospermia possono essere prese in considerazione altre tecniche (vedi cap 86 par 19). 3) Pubertà nella donna: Premarin 1,25‑2,5 mg/die associato a Medrossiprogesterone acetato Provera 5 mg/die dal 16º al 25º giorno del ciclo.

68. Miscellanea endocrinologica

727

4) Fertilità nelle donne  Clomifene Clomid cpr 50 mg alle dosi di 50‑250 mg/ die (The Med. Letter 1376; 2012). È un estrogeno non steroideo con proprietà agonistaantagonista (The Med. Letter 1376; 2012) dotato di una struttura simile al Dietilstilbestrolo, blocca i recettori ipotalamici per gli estrogeni con aumento della secrezione delle gonadotropine ipofisarie FSH e LH (The Med. Letter 1376; 2012). Richiede un asse ipotalamo-ipofisario intatto. A dosaggi adeguati presenta minimi effetti collaterali: nausea, vomito, cefa‑ lea, vampate, insonnia, cefalea, depressione, rash, disturbi visivi, rischio di cisti ovariche e soprattutto loro rottura, tensione mammaria, sindrome da iperstimolazione ovarica (vedi cap 86 par 19) e gravidanze plurime da iperstimolazione ovarica, alopecia, orticaria (The Med. Letter 1376; 2012). Dosaggio 50 mg/die per 5 gg (dal 5º al 9º giorno) aumentabile di 50 mg/ mese fino a 100‑250 mg/die (The Med. Letter 1376; 2012). Controin‑ dicazioni: gravidanza, epatopatie, emorragie, cancro endometriale. Può essere impiegato nell’amenorrea primaria come nella pubertà ritardata, ma la principale indicazione è l’amenorrea secondaria, con anovulazione e sterilità. È particolarmente utile in caso di sindrome policistica ovarica bilaterale. Determina ovulazione nell’80% dei casi e gravidanza nel 40% (The Med. Letter 1376; 2012). Il 75% di queste si verifica dopo 3-6 mesi di trattamento (The Med. Letter 1376; 2012). L’impiego del Clomifene per oltre un anno aumenta di 2-3 volte il rischio di cancro ovarico (The Med. Letter 1376; 2012). Il Clomifene viene somministrato dal 5º al 9º giorno del ciclo per stimolare l’FSH, l’ovulazione è attesa tra il 12° e 18° giorno e in questo periodo vengono consigliati rapporti. Se dopo 3 cicli non si è avuto concepimento, si somministrano, 7 gg dopo il Clomifene, al 14º e 16º giorno, gonadotropine HCG 5-10.000 U per l’ovulazione.  Letrozolo Femara (vedi cap 86 par 5). È un inibitore non steroideo dell’aromatasi, che, inibendo la sintesi degli estrogeni a livello periferico, stimola il rilascio di FSH e LH con sviluppo del follicolo ovarico (The Med. Letter 1376; 2012). Dose: 2,5-7,5 mg per 5 gg iniziando tra il 2° e il 5° gg del ciclo mestruale (The Med. Letter 1376; 2012). Usato off-label in donne con cicli anovulatori resistenti al clomifene, ma usato oggi negli USA anche in casi di cicli ovulatori e in protocolli di iperstimolazione ova‑ rica controllata, dove si associa a iniezioni di FSH (The Med. Letter 1376; 2012). Induce l’ovulazione nel 65-80%, con gravidanze del 10-30% in caso di cicli ovulatori e del 20-40% in quelli anovulatori (The Med. Letter 1376; 2012). L’AIFA ha ricordato tramite nota informativa importante che l’uso del Letrozolo per l’induzione dell’ovulazione o per altri scopi in donne pre-menopausa non rientra nelle indicazioni terapeutiche approvate, mentre rientra nel trattamento del carcinoma della mammella in post-menopausa (The Med. Letter 1376; 2012). Effetti collaterali: vampate, cefalea, disturbi gastrointestinali, crampi e malformazioni fetali dopo l’induzione (The Med. Letter 1376; 2012).  Gonadotropine. Nei casi di completo deficit gli antiestrogeni risulte‑ ranno inefficaci, per cui si somministrerà HMG seguito da HCG. C’è peri‑ colo di ovulazioni multiple, eccessivo stimolo ovarico, ascite, versamento pleurico, shock e morte. Il trattamento va riservato agli specialisti. Esistono diverse preparazioni, come prodotti ricombinanti dell’FSH Follitropina α Gonal-F, Follitropina β Purgeon, prodotti ricombinanti di LH come Lutro‑ pina α Luveris, e l’associazione Follitropina α e Lutropina α Pergoveris, altri prodotti sono Menotropina Meropur gonadotropina umana della me‑ nopausa e l’Urofollitropina Fostimon con FSH urinario umano altamente purificato (The Med. Letter 1376; 2012). Esistono vari protocolli: Gonal-F 1.000: 1‑2 f/die o a giorni alterni finché gli estrogeni urinari sono tra 50‑150 μg /24h, a questo punto si somministra Profasi 5.000‑10.000 U per indurre l’ovulazione, avvertendo il paziente di avere rapporti nei successivi 3 giorni. L’uso di Clomifene e gonadotropine

728

68. Miscellanea endocrinologica

deve essere associato a un monitoraggio ecografico per evitare gravidanze multiple. Non deve essere permesso a più di 1 o 2 follicoli di svilupparsi.  L’ignipunzione ovarica laparoscopica, consistente nel creare perfo‑ razioni multiple (circa 10 fori per ovaio) sulla superficie e nello stroma ovarico, non sarebbe più efficace delle gonadotropine.  L’impiego del Releasing Factor GnRH ha dato discreti risultati alle dosi di 5‑20 μg in 90 min (vedi cap 86 par 10). Utile nei casi con ghiandola pituitaria intatta come la sindrome di Kallmann (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011).

2. NANISMO IPOFISARIO Veniva impiegato l’ormone Somatotropo naturale estratto dalle ipofisi umane ottenute da autopsie (occorrevano 50‑70 ipofisi per avere la quantità di ormone necessaria per un anno di trattamento), però, per il sospetto di aver provocato casi di morbo di Creutzfeldt‑Jacob (malattia del SNC dovuta a virus che determina degenerazione della corteccia cerebrale con tremori e demenza), la vendita è stata sospesa. Ne esistono 3 tipi, di prima generazione da E. coli con una metionina in più in posizione N‑terminale (non più in commercio) rispetto a quello naturale, di seconda generazione identico a quello naturale con 191 aminoacidi sempre da E. coli e di terza generazione identico a quello naturale ma ricavato da cellule di mammiferi. L’attività biologica è uguale. Si impiega il somatotropo biosintetico prodotto con la tecnica del DNA ricombinante: Nutropin Aq f sc 10 mg (30 UI). Dosaggio Bambini: 0,2-0,35 mg/Kg/ sett in 7 dosi, Adolescenti 0,7 mg/Kg/2 sett, Adulti 0,025-0,035 mg/Kg/ die (Allen, NEJM 368, 1220; 2013). Se dopo 6 mesi la crescita è < 2,5 cm si possono raddoppiare le dosi. Se dopo 6‑12 mesi non c’è risposta sospendere il trattamento, altrimenti continuare finché è efficace o tollerato o si è raggiunta un’altezza di 162 cm. Va somministrato solo a soggetti con cartilagini epifisarie non ancora calcificate. Poco efficace dopo 15 anni. Effetti collaterali (rari): iperglicemie, cefalea, pseudotumor cerebri, ritenzione idrica con edemi, parestesie, chetosi, ipotiroidismo, ginecomastia, sindrome del tunnel carpale, ipertensione, retinopatia proliferativa, artralgie e mialgie. Può essere efficace anche in bambini di bassa statura (> 2,5 deviazioni standard) senza deficit ormonale alle dosi di 0,22 mg/Kg/sett in 6-7 dosi per 5 anni. Impiegabile anche in ritardi della crescita legati a insufficienza renale sindrome di Turner o di Prader-Willi. L’impiego del «releasing factor» del somatotropo, la Sermorelina GHRH Geref f 50 μg ev (non in commercio in Italia), è di seconda scelta perché determina con alta frequenza anticorpi. Ha più un valore diagnostico. Peptide costituito da 29 aminoacidi uguali alla parte finale del GHRH che è costituito da 44 aminoacidi, rappresenta la forma sintetica del fattore di liberazione della Somatotropina, dosaggio: 30 μg /Kg/die. Effetti collaterali: ipotiroidismo (5% dei casi), cefalea, vampate, capogiri, orticaria. Nei bambini con carenza primaria di fattore di crescita insulino-simile (IGF1) o in quelli che hanno sviluppato anticorpi anti GH può essere utile il Mecasermin Increlex un IGF1 fl 40 mg sc. Dose 40-80 µg/Kg/12h da somministrare dopo i pasti per il rischio di ipoglicemie. Alternativa all’ormone umano della crescita è la terapia ormonale a basse dosi di androgeni con testosterone iniettabile o con oxandrolone per via orale, a bassi dosaggi (1.25 -2.5 mg/die). Entrambi i regimi non sono approvati dalla FDA per stimolare la crescita.

3. GIGANTISMO E ACROMEGALIA Oltre il 98% degli acromegalici hanno un tumore ipofisario. Il somatotropo induce la secrezione dell’IGF1 (Insulin-like Growth Factor type I) preceden‑ temente noto come Somatomedina e responsabile di molti degli effetti ormo‑ nali. Il dosaggio della Somatomedina rappresenta il miglior test diagnostico.

68. Miscellanea endocrinologica

729

Gli estrogeni per os riducono la produzione epatica di IGF-1, quindi prima di iniziare il trattamento con somatotropina sostituire gli estrogeni per via orale con quelli transdermici. I tumori secernenti GH rappresentano il 15% di tutti i tumori dell’ipofisi anteriore e il 30% di quelli secernenti. Nel 3040% è associata iperprolattinemia (vedi par 4) (Mercado, Current Therapy 2019). Il trattamento dell’Acromegalia è indicato in tutti i casi con segni e conferme biochimiche della malattia (Mercado, Current Therapy 2019). Scopo della terapia è normalizzare la produzione di somatotropo e di IGF1, rimuovere la cefalea, i disturbi del visus, evitare le complicanze organiche e preservare l’ipofisi.

1) Terapia chirurgica

È di prima scelta e rappresenta la principale opzione terapeutica che può portare alla guarigione definita come la normalizzazione del IGF-1 o il raggiungimento del valore di GH <1 ng/ml (Mercado, Current Therapy 2019). L’approccio transfenoidale ha sostituito la craniotomia frontale che oggi è limitata ai casi più invasivi. Nel periodo perioperatorio è consigliata per alcuni giorni una terapia cortisonica. È di prima scelta per i tumori con livelli di GH <50 μg /L e diametro <20 mm. I risultati migliori si hanno nei tumori <10 mm (15% dei casi), con guarigione nell’80% dei microadenomi e 50-60% dei macroadenomi (Mercado, Current Therapy 2018). Si hanno recidive, dopo un’apparente guarigione (GH < 5 ng/mL), in < 5% dei casi. Se il diametro è > 20 mm, ma il tumore è confinato nella sella turcica, i risultati sono positivi nel 50% dei casi, se invece è invasivo con livelli di somatotropo > 50 ng/mL i risultati sono positivi solo nel 10‑20% dei casi. Spesso l’acromegalia è legata a macroadenomi che rendono impossibile l’asportazione radicale e quindi la guarigione. In questi casi si ricorre, dopo 1-3 mesi, alla Radioterapia. Complicanze: rinorrea (1‑5%), meningite (0,5‑2,5%), diabete insipido transitorio (25%) o permanente (0,5‑1%) ed iponatriemia per 4-13 gg. Complicanze gravi: emorragia o danno ipotalamico, lacerazioni carotidee o spasmo, danno al nervo ottico con cecità, danno al seno cavernoso e, in mani esperte, una mortalità del 2‑3% per via transcranica e 0,4% per via transfenoidale. Nel caso di macroadenomi, nel 20‑30% residua un diabete insipido che di solito risponde bene alla terapia medica. Per valutare l’efficacia del trattamento si controllano, dopo 2-4 settimane, il GH e l’IGF-1 ricordando che quest’ultimo può rimanere elevato per mesi.

2) Radioterapia

Può essere impiegata da sola (purché non vi sia compromissione del visus) o associata alla terapia chirurgica, quando quest’ultima non è stata risolutiva o se il somatotropo è elevato (< 5 μg /L è segno di efficacia terapeutica) o nei casi in cui la chirurgia è controindicata o la terapia medica ha fallito (Mercado, Current Therapy 2019). Pazienti con livelli di somatotropo > 100 μg /L o con tumori invasivi richiedono abitualmente l’associazione di terapia chirurgica e radioterapia. In alcuni casi può determinare diminuzione della memoria e difficoltà di concentrazione. C’è anche il rischio di infarto tumorale ed emorragia con sindrome di apoplessia pituitaria, compare con mal di testa seguito da coma e collasso vascolare, da trattare con glucocorticoidi ed eventualmente decompressione transfenoidale in emergenza. Ha perso favori negli ultimi anni quando si è visto che non normalizzava i livelli di IGF-1. Fatta abitualmente con 5 trattamenti/ settimana per 5‑6 settimane, la dose totale è di 45 Gy (100 rads = 1 gray o gy); può essere attuata anche se c’è un’estensione laterale o inferiore del tumore. È controindicata se il diametro è > 2 cm o se c’è estensione soprasellare > 1‑2 mm o se il paziente è stato precedentemente trattato con radiazioni nell’area ipofisaria o parasellare. Vi è un ritardo dell’inizio dei benefici: remissione (Somatotropo < 5 ng/mL) nel 40% in 2 anni, nel 75% in 5 anni durante i quali si impiegherà la terapia medica. Dopo 10 anni il 50%

730

68. Miscellanea endocrinologica

presenta ipogonadismo, il 38% ipoadrenalismo e il 20% ipotiroidismo. Con l’impiego di particelle pesanti si possono somministrare da 90 a 120 Gy. La remissione si ha nel 70% dei casi a 2 anni e nell’80% a 5. Nel 50% dei casi trattati si verifica ipopituitarismo che è la complicanza primaria. Durante il trattamento vanno monitorizzati il livello di ACTH e glucocorticoidi, eventualmente iniziare una terapia sostitutiva con glucocorticoidi (Mercado, Current Therapy 2019). La “γ knife” o radiochirurgia stereotassica ha un effetto più rapido (18 mesi), è gravata da minori effetti collaterali con miglioramenti nel 77% dei casi e complete remissioni nel 20% dopo 1 anno e 50% dopo 3 anni, minori rischi di stroke e tumori cerebrali. Viene somministrata in 1 giorno anziché in 25. È controindicata in caso di grosse neoplasie in prossimità del chiasma ottico, ma può essere impiegata per tumori che invadono il seno cavernoso, dato che il III, IV, V e VI paio di nervi facciali sono meno sensibili ai danni da radioterapia. È preferita alla radioterapia convenzionale e alla « protonbeam » che sarebbe più efficace ma gravata di notevoli effetti collaterali.

3) Terapia medica

È una terapia soppressiva non curativa. Lo scopo è normalizzare i livelli di IGF-I circolanti (Mercado, Current Therapy, 2019). L’8% deve sospendere a causa degli effetti collaterali. Il GH e l’IGF-1 vengono normalizzate nei 2/3 dei casi e il volume del tumore si riduce nel 30% dei casi. Diversi sono i farmaci in grado di bloccare l’ormone Somatotropo.  Analoghi della somatostatina: La Somatostatina è efficace nel ridurre la liberazione di Somatotropo, ma la sua breve emivita (2 min) e i problemi connessi al blocco di altri ormoni quali Insulina, Glucagone e Gastrina non ne permettono per ora un’applicazione al di fuori del campo sperimentale. Utili sostanze sintetiche analoghe alla Somatostatina, tipo Octreotide Sandostatina f ev e sc 0,05-0,1‑0,5-1 mg, Octapeptide con più lunga durata di azione 6‑8h e 4‑5 volte più efficace. È di scelta, riducendo nel 90% dei casi il GH e IGF1 e nel 60% dei casi normalizzando l’IGF1. Dose 50‑200 μg /8h. Pazienti con valori di somatotropo >20 μg /L hanno meno possibilità di risposta positiva. Sono costose e vanno continuate indefinitivamente. Effetti collaterali a livello intestinale, in particolare diarrea (10‑15% dei casi), iperglicemia, bradicardia e riduzione della contrazione della colecisti, con calcolosi biliare nel 20% per terapie croniche, va quindi somministrata 3h dopo i pasti. Corregge i disturbi visivi e neurologici senza alterare la residua funzione ipofisaria. Rappresenta il più grande progresso nella terapia di questa malattia. Utili cicli di 3‑6 mesi per ridurre il volume prima della chirurgia o in attesa degli effetti della radioterapia. Sopprime meno l’attività insulinica rispetto al precedente. È efficace anche nei casi a origine extrapituitaria come il carcinoide. Possono essere associate ai Dopamino-agonisti. Il dosaggio viene regolato in modo da mantenere i livelli di Somatotropo tra 1-2,5 μg /L e nella normalità i livelli diIGF-1. Le formulazioni ad azione ritardata, somministrabili, una volta saggiata la tollerabilità, 1 volta/mese, hanno la stessa efficacia ma sono più comode; Octreotide Sandostatina Lar f im 10-20-30-40 mg/ mese (Mercado, Current Therapy 2019). Questa preparazione è più efficace e ottiene valori di Somatotropo < 2 ng/mL nel 79% dei casi e una normalizzazione dell’IGF-1 nel 53% dei casi. Il volume del tumore si riduce abitualmente del 30%. Lanreotide Ipstyl fl sc 60-90-120 mg da somministrare ogni 4 sett (Mercado, Current Therapy 2019); in alcuni casi specifici, la somministrazione può essere ogni 6-8 sett (Mercado, Current Therapy 2019), Lanreotide Autogel (non in commercio in Italia) da somministrare ogni 28 gg alle dosi di 60-120 mg è più tollerata.  Antagonisti dei recettori del Somatotropo Pegvisomant Somavert f sc 10-15-20 mg analogo al Somatotropo ne blocca gli effetti. Costituito sempre da 191 aminoacidi ma modificato per 9. Normalizza i valori di IGF-

731

68. Miscellanea endocrinologica

1 (responsabile della maggior parte dei sintomi della malattia) nel 95% dei casi con una dose di 20 mg/die sc per 6-18 mesi ma non riduce il volume del tumore. Sembra utile, anche se costoso, in associazione agli analoghi della Somatostatina. Effetti collaterali (ben tollerabili): dolore in sede di iniezione, dolori toracici, alterazione dei test di funzionalità epatica, edemi, nausea, vomito, diarrea, sindrome simil-influenzale, ipertensione.  Dopamina-Agonisti, farmaci tipo Bromocriptina e Cabergolina inibiscono l’ipersecrezione ormonale e riducono le dimensioni del tumore; considerata l’efficacia e gli effetti collaterali sono oggi meno impiegati.  I cortisonici, il Medrossiprogesterone, la Clorpromazina e gli estrogeni possono provocare un blocco del Somatotropo, ma solo a dosaggi molto elevati, quindi non sono indicati.

4. IPERPROLATTINEMIE  Per approfondire (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010)

Sono presenti in oltre il 50% dei tumori ipofisari. Può far parte di un quadro più complesso come MEN 1 (vedi cap 68 par 16). Nelle forme secondarie correggere le cause, per esempio ipotiroidismo, acromegalia, sindrome di Cushing, cirrosi epatica, sclerosi mul‑ tipla, tumori e farmaci che andranno Tab. 68.4.1 Obiettivi della terapia sospesi (contraccettivi, antipertensivi tipo α‑metil‑dopa o Reserpina, Estro‑ u fertilità geni, Calcioantagonisti, Metoclopra‑ u trattamento dell’ipogonadismo mide, Cimetidina, Calcio antagonisti u trattamento della galattorrea tipo Verapamil, alcuni tranquillanti tipo u diminuire il volume della neoplasia fenotiazinici, antidepressivi triciclici o inibitori della Serotonina ecc) (Fitzgerald Current Med. Diag. Treat 2011). Nelle pazienti che non desiderano terapie è consigliato un follow up per l’osteoporosi (Fitzgerald Current Med. Diag. Treat 2011). Tab. 68.4.2

Indicazioni alla terapia in caso di prolattinoma (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010).

- Macroadenoma (> 1 cm) - Microadenoma in crescita - Infertilità - Galattorrea

- Ginecomastia - Deficit di testosterone - Oligo-amenorrea - Acne e irsutismo

Terapia medica: Il trattamento con agonisti della dopamina è di prima scelta. Normalizza i livelli di prolattina, ripristina una normale ciclicità mestruale e la fertilità nella maggioranza (70%) delle pazienti. Efficace e sicura, finché viene continuata. È di scelta nei macroadenomi e forse anche nei microadenomi quando è desiderata la fertilità. Può ridurre o stabilizzare l’adenoma e prevenirne recidive e progressione (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010). Considerando la rapidità di risposta può rappresentare la tera‑ pia iniziale anche in pazienti con segni di compromissione, a meno che non venga richiesto un trattamento immediato per la vista. La FDA ha approvato l’impiego della Bromocriptina (alcaloide semisintetico dell’Ergotamina) della Cabergolina (derivato sintetico) e della Quinagolina (agonista non ergotaminico della Dopamina). Questi farmaci sopprimono la prolattina stimolando i recettori dopaminergici di tipo 2 associati alla proteina G, espressi sui prolattinomi (Rogers, BMJ 349, g5390; 2014). La Cabergolina risulta essere superiore alla Bromocriptina per efficacia ed effetti collaterali.  La Bromocriptina Parlodel (vedi cap 83), riduce il diametro del tumo‑ re del 50% o più, nel 70-80% dei casi, in 4‑16 settimane. Talvolta, dopo un anno, alla sospensione della terapia si verifica la ricrescita. Questa sua a zione può essere utilizzata anche in preparazione di un intervento

732

68. Miscellanea endocrinologica

chirurgico. Effetti collaterali: cefalea, nausea e vomito, che si riducono se somministrata ai pasti; diarrea, astenia e ipotensione ortostatica, riducibili inizialmente con somministrazioni serali; reazioni psicotiche ed esacerba‑ zione della Schizofrenia. La riduzione della concentrazione di Prolattina non è correlata alla riduzione di volume della neoplasia, ma se non c’è riduzione della concentrazione non c’è neanche riduzione di volume. L’iperprolatti‑ nemia e i disturbi visivi vengono corretti nel 90% dei casi. Reinstaura i nor‑ mali cicli mestruali nell’85% dei casi entro 6 sett e in 12 sett la galattorrea. Dosaggio abituale 2,5-10 mg/die, iniziando con 0,625-1,25 mg/die la sera, per una settimana, poi 2 volte al giorno. Se necessario, aumentabile di 2,5 mg/3 gg fino alla dose massima di 10 mg/die (Li, Current Therapy 2019). Alla terapia medica risponde soltanto la parte intrasellare del tumore, forse perché il farmaco agisce sull’ipotalamo e non sul tumore stesso. Il 10‑20% può sospendere la terapia perché le concentrazioni di Prolattina non aumen‑ tano e nel 70-80% neanche il volume della neoplasia. In caso di mancata ovulazione o concepimento potrà essere associato il Clomifene. Sommi‑ nistrazioni monoquotidiane per via vaginale sono efficaci e meglio tollerate, soprattutto nei pazienti con disturbi intestinali e nausea, ed evitano l’effetto di primo passaggio epatico. Disponibili all’estero preparazioni a lunga azione, Parlodel‑Lar somministrabile una volta al mese.  Cabergolina Dostinex cpr 0,5 mg (vedi cap 83). Simile alla Bromocrip‑ tina, ma, a differenza di questa, che agisce solo sui recettori dopaminergici D2, agisce anche sui D1. e sarebbe di prima scelta (Li, Current Therapy 2018). L’emivita è di 65h contro le 7h della Bromocriptina, permettendo 1 somministrazione alla settimana. Le somministrazioni vengono fatte alla sera, per ridurre gli effetti collaterali, simili a quelli della Bromocriptina ma di minore intensità (nausea, astenia, stipsi, dolori addominali e vertigini) (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010). Sembra più efficace della Bromocrip‑ tina con riduzione di volume della neoplasia del 90% nel 50% dei casi re‑ frattari. Dosaggio 0,25 mg/sett diviso in 2 dosi (Li, Current Therapy 2019). Controindicazioni: epatopatie. Se per os è mal tollerata può essere sommi‑ nistrata per via vaginale (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Utile in gravidanza. Dopo 2-5 anni, nel 64% dei casi si può sospendere la terapia, riducendo gradatamente il dosaggio (vedi sopra).  Farmaci analoghi, tipo Pergolide Nopar (vedi cap 83), sono stati im‑ piegati senza vantaggi significativi. Ritirato dal commercio negli USA nel 2007 per rischio di valvulopatie cardiache.  Quinagolide Norprolac (non in commercio in Italia), farmaco dopa‑ mino-agonista non ergotamino-derivato, impiegato alle dosi di 0,075 mg/ die fino a 0,6 mg/die può risultare utile in certi casi resistenti (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011) o in caso di intolleranza alla Bromocriptina o Carbegolina (Rogers, BMJ 349, g5390; 2014).  In alcuni casi di microadenomi, se non c’è desiderio di fertilità, si posso‑ no impiegare gli estrogeni (la pillola) o il testosterone (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Terapia chirurgica: Se durante il trattamento con questi farmaci si verifica un peggioramento del visus o una mancata risposta o complicanze, occorrerà sospendere la terapia e ricorrere alla Chirurgia. Pazienti con macroadenomi hanno maggiore rischio di crescita in caso di trattamenti con estrogeni o testosterone o in gravidanza, sconsigliate quinti terapie ormonali sostitutive se non associate a terapia medica o chirurgica (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). L’approccio preferibile è, quando attuabile, quello transfenoidale con asportazione del tumore e preservazione della restante ipofisi anteriore e delle strutture circostanti, quali il chiasma ottico. È curativa soltanto nel 40% dei macroadenomi con recidive nel 13% dei casi. L’approccio per craniotomia è raro e da riservare ai casi con massima estensione soprasellare e parasellare. Le recidive verranno trattate con terapia medica o Radioterapia.

68. Miscellanea endocrinologica

733

Radioterapia: Radioterapia con 40‑50 Gy, da riservare ai casi che non si sono giovati delle precedenti terapie (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). La normalizzazione si ottiene solo nel 50% dei casi e in 8 anni per‑ ché ha una latenza di azione, anche di 10 anni. È controindicata in caso di estensione soprasellare del tumore. Vi è il rischio di ipopituitarismo, stroke e disturbi della memoria (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). La «γ knife» (vedi par 3) è preferibile, se il chiasma è libero da tumore, perché è più sicura ed efficace con risultati positivi nell’80% in un anno ma con un 50% di ipopituitarismo anche se non elimina il rischio di danno al nervo ottico (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). In Gravidanza: Normalizzando la funzione gonadica, la Bromocriptina ripristina la fertilità, quindi, se non fosse desiderata una gravidanza, occorrerà usare dei contraccettivi. La Bromocriptina non determina malformazioni fetali o maggiori percentuali di aborti ed è quindi il farmaco di scelta, ma andrebbe sospeso appena inizia la gravidanza perché si può avere un aumento di diametro del tumore (nell’1,4% dei micro e nel 26% dei macro). La prolattina nel liquido amniotico è prodotta dalla decidua ed è regolata da estrogeni e progesterone e non dalla dopamina. Nel caso di macroadenomi, che danno gravi problemi durante la gravidanza (es disturbi del visus), può essere praticata la terapia con Bromocriptina per tutta la gravidanza (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010) o il trattamento chirurgico ma solo per i macroadenomi >3 cm e non responsivi, ma aumenta il rischio di aborto di 1,5 volte nel primo trimestre e di 5 volte nel secondo. L’allattamento non è controindicato in pazienti con prolattinoma.

5. DIABETE INSIPIDO Centrale o ADH sensibile

I pazienti affetti da forme lievi, poliuria < 4 litri/die, con normale mecca‑ nismo della sete e libero accesso all’acqua, dovrebbero essere in grado di mantenere una osmolarità plasmatica e concentrazione sierica del sodio relativamente normale, anche se con polidipsia e poliuria, e non richie‑ dono terapia (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Il meccanismo della sete può essere alterato dagli anticolinergici, dai β bloccanti, da livelli aumentati di angiotensina II, dal fumo e per sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH) (vedi cap 22 par 3). Correzione del deficit idrico e delle alterazioni elettrolitiche (vedi cap 22) in particolare l’iper e l’iponatriemia. Restrizione dell’apporto proteico e salino rappresenta un aiuto ulteriore. I casi lievi richiedono solo un apporto adeguato di acqua. Terapia farmacologica per diminuire le perdite renali: 1) Desmopressina o Desamino 8 D arginin vasopressina (DDAVP) Minirin f 4 μg , cpr 50, 60, 120 mcg e gocce nasali 0,1mg/ml. Analogo sintetico dell’ADH umano, ma non dotato dell’effetto costrittore sulla muscolatura liscia e caratterizzato da un effetto antidiuretico più duraturo, è di prima scelta (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Attivo per via nasale e con azione duratura (inizia dopo 1h e dura 20h), per la sua minima azione oxitocica e resistenza alle vasopressinasi placentari (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011) è di scelta durante l’allattamento e la gravidanza. L’efficacia, ovviamente, è ridotta in caso di rinite o atrofia della mucosa nasale. Avvertire il paziente di bere solo in caso di sete. Ricordiamo che il diabete insipido gestazionale è spesso autolimitante al termine della gravidanza. Nel 30% dei pazienti è sufficiente una sola somministrazione al giorno alla sera. Effetti collaterali (più rari che con la Vasopressina): cefalea, crampi addominali e nausea, aumento degli enzimi epatici, raramente angina da spasmo coronarico, crisi convulsive iponatriemiche <2 anni, iponatriemie. In fase iniziale può aumentare il rischio di suicidi (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Permette di svolgere una vita sociale e di

734

68. Miscellanea endocrinologica

relazione normale. Il Dosaggio è empirico vista la grande variazione della risposta individuale. Tutte le preparazioni dovrebbero essere mantenute al fresco (Mortada, Current Therapy 2019):  gocce nasali: adulti 5-100 mg/die ripartite in 2-3 somministrazioni, con una durata rispettivamente di 12-16-20h, bambini 0,05‑0,1 mL (5‑10 µg) 1‑2/die.  ev o im o sc (riservato ai pazienti ospedalizzati in coma postoperatorio o dopo trauma) dosi inferiori, essendo per tali vie 5‑10 volte più attiva: adulti 0,25‑1 mL (0,5-1-2 µg) con durata rispettivamente di 10-14-1822h), bambini 0,06‑0,12 mL (0,24‑0,48 µg)/12‑24h. Negli emofilici determina un aumento del fattore VIII (vedi cap 49 par 4) e un aumento o riduzione della pressione arteriosa, aumento dell’attività reninica plasmatica. Emivita 6h.  per os La dose iniziale è di 0,05 mg/12h (metà della pasticca da 0,1 mg) fino ad un massimo di 1 mg/die. Questa formulazione è utile in caso di rinite (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). 2) Vasopressina animale, sotto forma di Pitressina Tannato (combinazione di lisina e arginina‑vasopressina). Pitressin Tannate 5 U/mL (non in commercio in Italia). Dosaggio 5 U/3 gg im. La forma oleosa non viene più impiegata, quella acquosa (l’azione inizia dopo 1h e dura 3‑4h) viene impiegata nelle procedure diagnostiche, nelle urgenze e nel post‑operatorio. Effetti collaterali: crampi addominali, nausea, alterazioni mestruali, ipertensione e angina in coronaropatici per vasospasmo. 3) Diuretici tiazidici (vedi cap 9). Sono i soli diuretici efficaci nel diabete insipido renale. Es: l’Idroclorotiazide alle dosi di 50‑100 mg/die. Bloccano il riassorbimento del sodio nella parte distale del nefrone, con deplezione del volume extra cellulare e aumento del riassorbimento idrico nel tratto prossimale. Agiscono anche nelle forme complete e possono essere utili da soli nelle forme lievi. Non impiegare in caso di ipovolemia e non associare ai sali di Litio per il rischio di tossicità. 4) Vi sono alcuni farmaci, attivi nelle forme incomplete, che aumentano la secrezione della vasopressina. Il parere di molti Autori è che nessuno di questi, dati gli effetti collaterali, è consigliabile: Clorpropamide (vedi cap 66). Clofibrato (vedi cap 69). Carbamazepina Tegretol (vedi cap 76) . 5) L’Indometacina e i FANS, tipo Tolmentin e Ibuprofene (vedi cap 3), aumentano il riassorbimento di acqua riducendo il volume urinario del 25-50%, inibendo le prostaglandine renali antagoniste della vasopressina. Efficaci fin dal primo giorno. Potenziano i tiazidici, specie nel diabete insi‑ pido renale, (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011) ma per gli effetti collaterali il loro uso è limitato. Terapia chirurgica o radiante, se dovuta a tumori (es granuloma eosinofilo).

Renale (ADH resistente)

Il diabete insipido renale non provoca, di solito, disidratazione o iper‑ natriemia nei pazienti con intatto meccanismo della sete e libero accesso all’acqua, perché il paziente, in conseguenza della poliuria, accusa sete e tende spontaneamente a reintegrare le perdite; quindi andranno valutati gli effetti collaterali di una terapia medica, rispetto alla polidipsia, specie nei pazienti con poliuria lieve. Occorrerà invece cautela, ovviamente, nei casi di incoscienza o di non libera disponibilità di acqua. (Utile per i viaggiatori un kit con una dose «stress» di cortisone per autosomministrazione). Quando la poliuria non è eccessiva (< 4 litri/die) non richiede trattamento. Utili restrizioni dietetiche con ridotto introito di sale o dieta ipoproteica (Mortada, Current Therapy 2019). Quando possibile, andranno rimosse le cause metaboliche, gli agenti tossici (Es Litio) e le malattie renali. Nei casi che richiedono trattamento, non essendo efficace la Vasopressina e analoghi, l’unica terapia consiste nella restrizione sodica e proteica e nell’impiego di diuretici tiazidici, tipo Idroclorotiazide, dose 25 mg/12-24h (Mortada,

68. Miscellanea endocrinologica

735

Current Therapy 2019), ma controindicati nelle forme indotte da Litio. Si possono associare i FANS, in particolare l’Indometacina (vedi sopra). Nei pa‑ zienti che non tollerano restrizioni idriche o affetti da pneumopatie croniche può essere efficace e ben tollerata la Demeclociclina Ledermicina cps 150 mg (non in commercio in Italia). Controindicazioni: epatopatie (vedi cap 22 par 3). Nelle forme indotte da Litio, in cui la restrizione sodica e i tiazidici sono efficaci ma pericolosi, perché aumentano la tossicità del Litio stesso, utile è l’Amiloride, 5-10 mg/12h (Mortada, Current Therapy 2019). che blocca i canali del Sodio delle membrane delle cellule del dotto collettore corticale (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). All’interruzione di terapie croniche con litio il diabete può persistere ancora per diverso tempo.

6. MORBO DI ADDISON  Per approfondire Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014.

Iposurrenalismo primitivo, la cui eziologia è nell’80-90% autoimmune, seguita dalla post tubercolare. Il disturbo autoimmune può essere isolato o associato, come nelle insufficienze polighiandolari autoimmuni (vedi par 17). Da non dimenticare le cause farmacologiche che possono portare a una disfunzione e a un’insufficienza riducendone la biosintesi (es Mitotano, Ketoconazolo, Metirapone ecc) o aumentandone il catabolismo (es Rifam‑ picina, Fenitoina ecc). Terapia cronica: Durante il trattamento il paziente deve essere sempre controllato dal medico curante per il pericolo di ritenzione idrosalina, ipertensione, scompenso cardiaco, edema polmonare e crisi stenocardiche.  Igiene di vita e dieta. Evitare strapazzi, l’esposizione al caldo o al freddo e, per quanto possibile, il contagio di malattie infettive. La dieta sarà libera ma ricca di sale: 150‑250 mEq/die di sodio.  Glucocorticoidi. Hanno il compito di mantenere nella norma la portata cardiaca, le resistenze periferiche e la produzione epatica del glucosio, una loro assenza provoca collasso e morte. La terapia raccomandata è Idrocortisone (15-25 mg/die) o cortisone acetato (20-35 mg/die) diviso in due-tre somministrazioni giornaliere, la dose più alta al risveglio (solitamente metà del dosaggio giornaliero) seguito da altre due somministrazioni dopo pranzo e nel pomeriggio (Bornstein, JCEM, 101, 364-389, 2016). Disponibile è disponibile una formulazione a rilascio prolungato Plenadren 5-20 mg cp, prescrivibile con piano terapeutico. Cortisonici a lunga durata d’azione come il Prednisolone, Prednisone e Desametasone andrebbero evitati per il rischio di sovradosaggio (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). Il dosaggio andrà raddoppiato o triplicato in caso di stress, malattie infettive, interventi chirurgici (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). Se è presente vomito si somministreranno per via parenterale. I dosaggi andranno individuati caso per caso, esempio la terapia antiepilettica o la Rifampicina aumentano il catabolismo del Cortisone. Segni in caso di sottodosaggio: sensazione soggettiva di non star bene, ipotensione, specialmente posturale, cefalea, segni o sintomi di ipoglicemia, anoressia, nausea, vomito, labilità emotiva, iperpigmentazione cutanea, arresto della crescita nei bambini.  Mineralcorticoidi. Indicati in caso di insufficienza mineralcorticoide primitiva, al fine di prevenire carenze di sodio (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014); nel 10% dei casi non sono necessari. Terapia: Fludrocortisone 0,05-0,1 mg/die in unica dose al mattino o Desossicorticosterone (non in commercio in Italia) f 50 mg, una fiala im/20‑30 gg. Il dosaggio va titolato individualmente in base ai valori di pressione arteriosa, la sodiemia, la potassiemia e le concentrazioni di renina plasmatica attiva (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). Se il dosaggio non è sufficiente il paziente accu‑ serà perdita di peso, ipotensione posturale, iponatriemia e iperpotassiemia. Se il dosaggio è eccessivo il paziente presenterà un aumento del peso, iper‑ tensione, edema, debolezza e ipopotassiemia. Il loro impiego e il dosaggio

736

68. Miscellanea endocrinologica

dipenderanno dalla quantità di sodio nella dieta, dal tipo di Glicocorticoide usato e dalla gravità del quadro clinico. In alcuni casi il loro uso può non essere necessario. Durante l’estate specialmente se sottoposti a temperature >29°C potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). Non indicati per insufficienza corticosurrenalica secondaria o terziaria, in cui la produzione mineralcorticoide, quasi com‑ pletamente indipendente dall’ACTH, è mantenuta.  Steroidi sessuali. Possono essere impiegati nell’ipogonadismo. Deidroepiandrosterone 25-50 mg/die (Langlois, Current Therapy 2018). Possono essere utili anche in caso di anemia iporigenerativa associata o per migliorare la cenestesi, l’astenia e la libido del paziente. Bassi livelli di testosterone sembrano associarsi a un aumentato rischio di patologie cardiovascolari.  Eventuale terapia antitubercolare (vedi cap 59 par 13) che può arrestare l’evoluzione della malattia.  Gli estratti totali di corteccia surrenale non sono indicati. In caso di interventi chirurgici: Somministrare per almeno 2-3 gg preope‑ ratoriamente soluzioni saline (1-3 L/die) e Idrocortisone (20 mg al mattino e 10 mg al pomeriggio). Il giorno dell’intervento si somministreranno 100 mg di Idrocortisone im o ev subito prima dell’intervento, seguiti da 50-100 mg/6h fino a 300 mg/die che rappresenta la dose stress di Idrocortisone. Le soluzioni saline (2-3 L/die) andranno continuate per qualche giorno e il dosaggio del Idrocortisone andrà dimezzato ogni giorno fino ai dosaggi di mantenimento.

Crisi addisoniane

Rappresenta una emergenza medica, con possibile compromissione di vita. Richiede una terapia tempestiva che è uguale sia nelle forme primitive che secondarie, atta a contrastare l’ipotensione, correggere le anomalie elettrolitiche e il deficit di cortisolo (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014).  Prevenzione e trattamento delle cause, malattie intercorrenti, interventi chirurgici, terapia con Ketoconazolo, sospensione della terapia cortisonica (è la causa più frequente), infezioni.  Abbondante introduzione di soluzioni saline e glucosate per contrastare l’ipoglicemia e l’ipovolemaia: 1 litro nella 1a ‑2a ora seguiti da 3‑4 litri/24h con 8 g di cloruro di sodio/L. Stretto controllo cardiocircolatorio (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014).  Idrocortisone Flebocortid 100 mg ev (50 mg/m2 nei bambini), seguiti da 100-200 mg (50-100 mg/m2 nei bambini)/die in soluzione glucosata al 5% per 24h in infusione continua (Bornstein, JCEM, 101, 364-389, 2016). In alternativa Idrocortisone può essere somministrato e.v. o i.m. 50/100 mg/6h in relazione all’età e la superficie corporea (Charmandari, Lancet 383, 2152; 2014). Durante la terapia con idrocortisone ad alte dosi, si può ridurre o sospendere la somministrazione di mineralcorticoidi. Al raggiungimento della stabilità clinica, il trattamento con glucocorticoidi per via endovena può essere ridotto e sostituito nei giorni successivi con terapia orale di mantenimento. Data la grande efficacia della terapia cortisonica, questa verrà somministrata anche in caso di dubbio diagnostico.  Trattamento delle complicanze: ipopotassiemia (vedi cap 22), infezioni, ipo o ipertermia (vedi cap 2), ipotensione (di solito risponde ai cortisonici ma talvolta richiede l’impiego di catecolamine, plasma e succedanei), ipo‑ glicemia (vedi cap 67), l’ipotiroidismo va trattato una volta risolta la crisi perché la Tiroxina aumenta la clearance del Cortisone.

7. WATERHOUSE-FRIDERICHSEN  Penicillina in perfusione (vedi cap 19).  Correzione delle alterazioni idro-elettrolitiche (vedi cap 22).

0,5-1L/h di fisiologica associata ai cortisonici.

68. Miscellanea endocrinologica

737

 Cortisonici

(vedi cap 13). Es Idrocortisone 100 mg in bolo seguiti da 100 mg/8h finché è possibile la somministrazione per os.  Terapia dello shock (vedi cap 28). Liquidi, plasma, vasopressori, ossi‑ geno. Prima dei cortisonici risponde poco alle catecolamine.  In caso di coagulazione intravasale disseminata o iperfibrinolisi vedi cap 51.  Terapia dell’Ipoglicemia spesso associata.

8. MORBO DI CUSHING Ipofisario

Nell’85% si tratta di microadenomi benigni. Oltre il 50% dei microadenomi sfuggono alla TAC e il 30% alla Risonanza magnetica. 1) Ipofisectomia transfenoidale o meglio asportazione del solo adenoma iperfunzionante lasciando intatta la restante ipofisi. Efficace nel 60-80% dei casi (abitualmente questi tumori hanno un diametro <10 mm) (Al meida, Current Therapy 2018). È, quando attuabile, il trattamento di scelta. La percentuale dei successi è inversamente proporzionale al diametro. Nei macroadenomi i risultati sono simili con la terapia radiante o farmacologica. Per le complicanze vedi par 3. Recidive si hanno nel 20% dei casi in 10 anni. Se il tumore non è identificabile e si tratta di anziani o di donne che non desiderino più figli, si può procedere all’emipofisectomia o alla surrena‑ lectomia bilaterale laparoscopica. Dopo l’intervento chirurgico, frequente, ma transitorio, un diabete insipido e inappropiata secrezione di ADH nelle prime settimane e un’insufficienza surrenale per 6‑36 mesi, da trattare con soli glucocorticoidi come Idrocortisone 12-15 mg/m2/die, 20-30 mg/die negli adulti (Al meida, Current Therapy 2018). 2) Irradiazioni. Es 2 Gy/die per un totale di 45‑50 Gy, dà risultati buoni nel 15% e discreti nel 30% entro 18 mesi. I risultati sono migliori (80% dei casi) in soggetti <18 anni. Indicazioni: casi in cui l’exeresi transfenoidale è controindicata o non ha avuto successo e quelli nei quali il rischio di sindrome di Nelson (crescita rapida e aggressiva del tumore corticotropo dopo adrenalectomia) è elevato. L’effetto è ritardato di alcuni mesi (6‑18), durante i quali il paziente praticherà terapia medica. Non previene lo sviluppo della sindrome di Nelson. Il 30‑40% dei pazienti sviluppa negli anni successivi il deficit di uno o più ormoni. Le percentuali di successo sono del 40% con la forma tradizionale, 60% con le «γ‑knife» e 70% con la proton «proton beam» ma, con quest’ultima, si ha anche una maggiore percentuale di danni ai nervi cranici e ipopituitarismo (33%). La «γ‑knife» è preferibile perché molto efficace e in tempi brevi, è gravata di basso rischio sia di perdita del visus, sia di disturbi cognitivi ma probabilmente uguale incidenza di ipopituitarismo. Presenta un rischio di recidive del 20%. Particolarmente utile in caso di residui di adenomi. 3) Surrenalectomia. Considerata di prima scelta per gli adenomi unilaterali. Viene eseguita abitualmente in laparoscopia. Quella bilaterale non è quasi mai indicata, viene riservata ai casi che non abbiano risposto alla terapia chirurgica e radiante e che richiedano immediata correzione, nell’11% si sviluppa una Sindrome di Nelson. 4) Adrenalectomia medica. Abitualmente l’efficacia è ridotta e temporanea (finché dura la terapia). I diversi farmaci possono essere associati per ridurre gli effetti collaterali visto che hanno diversi punti d’azione. Indicazioni: in attesa dell’intervento chirurgico o in attesa della risposta alla radioterapia o quando la chirurgia non è possibile o il tumore è nascosto o metastatico. Dopo mesi di terapia può insorgere insufficienza surrenale permanente che può permettere di sospenderla. In caso di patologie associate: ipertensione (vedi cap 32), osteoporosi (vedi cap 73 par 1), diabete (vedi cap 66), irre‑ golarità mestruali.

738

68. Miscellanea endocrinologica

A) Inibitori della produzione di ormoni corticali: Agiscono a livelli diversi, possono quindi essere associati. Non sono molto efficaci e non rappresentano la terapia di scelta.  Ketoconazolo Ketoconazole HRA (vedi cap 60 par 2), utile alle dosi di 200‑1.200 mg/die in 2 somministrazioni a stomaco vuoto (Al meida, Current Therapy 2018). Blocca la 17-20 desmolasi e l’11 idrossilasi. Agendo probabilmente sul CYP450 inibirebbe la sintesi del colesterolo e degli andro‑ geni. È il più tollerato del gruppo ed è di scelta. Effetti collaterali: disturbi intestinali, ginecomastia, ma l’epatotossicità (15%) è il più importante ed è reversibile in 3 mesi. Richiede 4‑6 sett di terapia prima di essere efficace. Se non è sufficiente si associa l’Aminoglutetimide o il Metyrapone. Da solo è di solito poco efficace nei trattamenti a lungo termine per il meccanismo di “fuga” (ipersecrezione di corticotropina) del morbo di Cushing.  Metirapone Cormeto cps 250 mg. Blocca la conversione del Desossicortisolo in Cortisolo. Da solo è inefficace a lungo termine per il meccanismo di “fuga” (vedi sopra) e va associato al Mitotano, in tal caso gli effetti sono quasi immediati. L’inizio di azione è di solo 2h. Effetti collaterali: disturbi intestinali (riducibili se somministrato ai pasti o con il latte), iperpotassiemia, effetti androgenici con acne e irsutismo, alcalosi, ipertensione, tachifilassi. È efficace nel 50% dei casi. È l’unico efficace nei casi inoperabili ma non cambia la prognosi a lungo termine. Dose: 10006000 mg/die in 4 somministrazioni (Stratakis, Current Therapy 2019).  Aminoglutetimide Orimeten cps 250 mg (non in commercio in Italia). Blocca la conversione del Colesterolo in Pregnenolone, inibisce la sintesi dei glucocorticoidi con diminuzione della cortisonemia, aumenta l’ACTH. È più efficace nei casi in cui la secrezione di ACTH è stata alterata con la chirurgia o la radioterapia. Dose 750-2000 mg/die in 4 somministrazioni (Stratakis, Current Therapy 2019). Effetti collaterali (non ben tollerata): rash cutanei, sonnolenza, letargia, capogiri, ipotensione, febbre, vomito, diarrea, irsutismo, ipotiroidismo (5% dei casi) e leucopenia. Da associare ad altri farmaci tipo Metirapone per diminuire i relativi dosaggi ed effetti collaterali, da sola ha un’efficacia limitata (Schuff, Current Therapy 2009).  Mitotano Lysodren cps 500 mg. Dosaggio 500 mg/8h fino a un massimo di 9 g/die. (Stratakis, Current Therapy 2019). È uno dei più efficaci. Farmaco citotossico che richiede 4‑12 mesi per produrre effetto (Samson, Current Therapy 2005). Blocca l’enzima 11‑idrossilasi, quindi la sintesi dei corticosteroidi, e distrugge le cellule surrenali. È immune al meccanismo di “fuga”. L’azione è prevalente sulla zona reticolare e fascicolare ma può interferire anche con la glomerulare determinando ipoaldosteronismo trattabile con Cortisone. Il suo uso viene abitualmente limitato ai casi refrattari e ai carcinomi inoperabili dato che è l’unico efficace nei carcinomi metastatizzati. Rappresenta un’alternativa alla surrenalectomia bilaterale, ma, per essere efficace, richiede dosi molto elevate. Efficace in meno del 35% dei casi, la percentuale sale se associato ai precedenti e fino all’80% se associato alla radioterapia. Effetti collaterali: anoressia, nausea (80%), diarrea, diminuzione della memoria, artralgie, sedazione, atassia, letargia (40%), ginecomastia, aumento del colesterolo e della fosfatasi alcalina, leucopenia e rash cutanei (15%).  Trilostano Modrenal (non in commercio in Italia). Steroide sintetico che determina un blocco della sintesi dei glucocorticoidi, blocca la trasfor‑ mazione del Pregnenolone a Progesterone. Effetti collaterali simili all’A‑ minoglutetimide: diarrea, dolori addominali, nausea, bruciore alle mucose, vampe di calore, cefalea, rinorrea, soppressione della funzione gonadica, crisi addisoniane e teratogenicità negli animali. Dosaggio 30 mg 4 volte/die fino a un massimo di 1 g/die. Raramente impiegato da solo. Ha un’azione più debole dei precedenti.  Etomidate anestetico a breve durata d’azione. Può essere utile a basse dosi nel controllare episodi acuti e severi di ipercortisolemia anche nei

68. Miscellanea endocrinologica

739

bambini (Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006). B) Inibitori della liberazione di ACTH  Ciproeptadina Periactin raramente utile (Schuff, Current Therapy 2009). Blocca la secrezione di ACTH. Per avere massimo effetto sono ri‑ chiesti 4‑5 mesi e l’azione dura finché viene assunto il farmaco. Raramente l’effetto è completo. Non agisce sui foci ectopici. I principali effetti colla‑ terali sono la sedazione e l’aumento dell’appetito e del peso (vedi cap 14). I dosaggi abituali sono 24‑32 mg/die.  Bromocriptina Parlodel (vedi cap 83) data la scarsa efficacia non è consigliabile (Schuff, Current Therapy 2009).  Acido Valproico Depakin (vedi cap 76) alle dosi di 1-2 g/die.  Octreotide Sandostatina (vedi cap 45 par 2) alle dosi di 100-600 µg/die con esperienza limitata.  Pasireotide Signifor fl sc 0,3-0,6-0,9 mg/mL. Dose 0,3-0,9 mg/12h. Analogo della Somatostatina (Al meida, Current Therapy 2018). Approvato dalla FDA per i pazienti adulti con malattia di Cushing (causato da un tumore ipofisario ACTH secernente) per i quali non è indicato l’intervento chirurgico o non è stato efficace (The Med. Letter 1416; 2013). Agisce inibendo la secrezione di ACTH ipofisario e quindi non ha effetto sugli adenomi o carcinomi surrenalici (The Med. Letter 1416; 2013). Effetti collaterali: disturbi intestinali, cefalea, colelitiasi, bradicardia, prolungamento del QT, aumento degli enzimi epatici, iperglicemie, diabete e deficit di ormoni ipofisari (The Med. Letter 1416; 2013). Consigliabile monitorare i pazienti per eventuali alterazioni del metabolismo glucidico (The Med. Letter 1416; 2013).  Cabergolina Dostinex, in grado di regolare la produzione di cortisolo nel 40% dei casi (Al meida, Current Therapy 2017). C) Antagonisti dei recettori dei glucocorticoidi  Mifepristone Mifegyne (vedi cap 86, par 1). Dosaggio: 10‑25 mg/Kg/ die. Ormone antiprogestinico approvato dalla FDA per il controllo dell’iper‑ glicemia in pazienti con sindrome di Cushing, che comprende altre cause di ipercortisolismo (The Med. Letter 1416; 2013) e per i pazienti non respon‑ sivi al trattamento chirurgico o radioterapico (Al meida, Current Therapy 2018). D) In caso di ipertensione o ipopotassiemia può essere di aiuto lo Spironolattone Aldactone che blocca anche parzialmente i recettori androgeni (vedi cap 9) alle dosi di 100‑400 mg/die.

Surrenalico

Exeresi chirurgica laparoscopica dell’adenoma o del carcinoma. In caso di carcinoma, al momento della diagnosi, vi sono nel 30% già metastasi.  Adrenalectomia medica (vedi sopra) nei casi inoperabili.  Eventuale terapia cortisonica sostitutiva e terapia adiuvante con Mitotano (Fassnacht, EJE, 179, G1-G46, 2018). 

Ipercortisonismo iatrogeno

È il più frequente (Samson, Current Therapy 2005) (vedi cap 13).      

Ridurre e sospendere dove possibile la somministrazione di glucocorticoidi. Impiegare farmaci alternativi. Usare cortisonici a non lunga emivita. Somministrarli a giorni alterni a dosaggi raddoppiati.

Impiegare i dosaggi più bassi. Dieta adeguata.

Sindrome ACTH ectopico

Può rappresentare fino al 10-15% dei casi.  Terapia del tumore. Spesso l’asportazione, che sarebbe preferibile, non è possibile. A volte utile l’embolizzazione del tumore residuo.  Terapia medica con Ketoconazolo o Mitotano o altri.

740 

68. Miscellanea endocrinologica

Adrenalectomia bilaterale, se la spettanza di vita è superiore a 1‑2 anni in paziente molto malato o con tumore disseminato o nel quale la terapia medica è inefficace.

9. MORBO DI CONN O IPERALDOSTERONISMO È la più frequente e curabile causa di ipertensione secondaria. Nel 60-70% dei casi è dovuto a un adenoma, abitualmente di diametro < 1 cm e nel 20-30% a un’iperplasia bilaterale o a un iperaldosteronismo idiopatico. Un adenocarcinoma è riscontrabile solo nel 2% dei casi.  L’asportazione chirurgica in laparoscopia nel caso di tumore è di scelta (Kim, Current Therapy 2019). La guarigione si ha soltanto nel 40‑60% dei casi, infatti l’ipertensione può recidivare e ciò è in rapporto anche alla durata della malattia e al coinvolgimento renale, abitualmente 30% dopo un anno e 50% dopo 5 anni. Nei casi di iperplasia bilaterale l’intervento chirurgico di adrenalectomia bilaterale non ottiene successo, l’ipertensione persiste e il paziente necessita del trattamento steroideo per l’insufficienza surrenalica iatrogena.  Dieta iposodica.  Terapia medica: Nei casi in cui la chirurgia è controindicata o nelle forme di iperplasia bilaterali. Lo Spironolattone Aldactone (vedi cap 9) è preferibile in caso di iperplasia; in questo caso la surrenalectomia bilaterale è controindicata perché corregge l’ipopotassiemia ma non l’ipertensione, che si risolve soltanto nel 25% dei casi. Dosaggio 12,5-25 mg/die fino ad un massimo di 100-400 mg/die (Kim, Current Therapy 2019). Evitare l’Aspirina che ne antagonizza gli effetti. Un’ipopotassiemia è presente nel 50% dei casi. Scelte alternative: gli antagonisti dei recettori dei mineralcor‑ ticoidi, tipo Eplerenone Inspra (vedi cap 9), dose 25 mg/12-24h fino ad un massimo di 100 mg/die (Kim, Current Therapy 2019), che è più tollerato, o l’Amiloride e il Triamterene che risultano, però, meno efficaci.  Nei casi con ipertensione persistente sono utili i diuretici, gli ACE‑inibitori e i Calcioantagonisti (Weineberg, Current Therapy 2005).

10. FEOCROMOCITOMA È un tumore raro ed è in causa solo nello 0,1% di tutti i pazienti con ipertensione. Nel 98% sono intraddominali. Vale la regola del 10 ovvero nel 10% sono bilaterali, nel 10% maligni, nel 10% multipli, nel 10% extrasurrenalici, nel 10% familiari e nel 10% normotensivi. Quando il tumore si localizza tra le cellule cromaffini del torace e dell’addome è detto paraganglioma. Evitare i cibi ricchi di Tiramina e certi farmaci che possono scatenare crisi ipertensive, come: istamine, oppiacei, ACTH, Glucagone, triciclici, Metoclopramide ecc. Terapia chirurgica: Rappresenta l’unico trattamento definitivo ed è di scel‑ ta in laparoscopia (Schovanek, Current Therapy 2018). Nella maggioranza dei casi si tratta di tumori benigni che possono essere asportati radicalmen‑ te. Quando diventano sintomatici hanno di solito un diametro > 3 cm. Di fondamentale importanza è la terapia medica pre ed intraoperatoria. Prima dell’intervento il paziente deve essere da almeno 10-14 giorni in terapia con α-bloccanti (Fenossibenzamina, Doxazosina), con la possibilità di aggiungere calcio-antagonisti diidropiridinici (Amlodipina) in caso di man‑ cato controllo pressiorio. La terapia con β-bloccanti potrà essere instaurata unicamente dopo almeno 3-4 giorni dall’inizio della terapia con α-bloccanti, pena il rischio di crisi ipertensive (Lenders, JCEM, 99, 1915-1942, 2014); il suo volume va espanso con infusioni di 1,5-2 L/die 2-3 gg prima dell’in‑ tervento. Durante l’intervento occorre monitorizzare la pressione arteriosa, la pressione venosa centrale, l’ECG e la quantità di urine. Deve essere tutto disponibile per il trattamento di una crisi ipertensiva (Fentolamina, Nitro‑ prussiato, Magnesio solfato vedi cap 32) o ipotensiva (plasma expander,

68. Miscellanea endocrinologica

741

Dopamina, Noradrenalina vedi cap 28). L’ipertensione viene curata nel 75% dei casi. Per prevenire eventualmente aritmie utili β bloccanti e Lidocaina. Evitare, durante l’anestesia, ketamine, Efedrina, Fentanil e la Morfina (vedi cap 2), perché possono stimolare la liberazione di catecolamine dal tumore, come pure l’Atropina perché può dare tachicardia. Introdurre almeno 2 litri di liquidi al giorno per evitare cristalli nelle urine. L’induzione viene abitualmente fatta con il Tiopental e il mantenimento con i gas alogenati, tipo Enflurane e Isoflurane, da evitare Alotano e Desfurano. La mortalità, in mani esperte, è < 3% rispetto al 30% del passato. Le recidive si hanno nel 5-10% dei casi. Quelli metastatizzati verranno trattati con radioterapia o antiblastici con sopravvivenza a 5 anni < 50%. In gravidanza può essere utilizzata la Fenossibenzamina e in qualche caso si può usare la chirurgia ma limitatamente al 2° trimestre. Terapia medica: (rivedere cap 7) Viene riservata ai casi inoperabili o come preparazione all’intervento chirurgico per gli ultimi 7‑14 gg.  Si basa essenzialmente sui farmaci adrenolitici α bloccanti; l’impiego dei β bloccanti, che è meno importante, deve sempre seguire, per prevenire crisi ipertensive, quello α‑litico (Schovanek, Current Therapy 2018) a base di Fentolamina, Fenossibenzamina, Doxazosin, Terazosin (vedi cap 32). Il Labetalolo, α e β bloccante, non è utile perché prevalentemente β bloccante (Manelli, Current Therapy 2007). Talvolta possono essere associati calcio‑ antagonisti come la Nifedipina per aumentare la vasodilatazione.  Fenossibenzamina Dibenzyline (non in commercio in Italia) è di scel‑ ta per la lunga emivita e il blocco non competitivo (Schovanek, Current Therapy 2018). Non interferisce con il dosaggio dell’Ac Vanilmandelico. Effetti collaterali: ostruzione nasale (il più frequente), secchezza delle fauci, sedazione nasale e ipotensione ortostatica. Si inizia con 10 mg/12h per 2 settimane prima dell’intervento, la dose abituale è 40‑60 mg/die. È consi‑ gliato, per la sua lunga emivita, di interromperlo 12h prima dell’intervento. Se non c’è adeguato controllo o in preparazione a un intervento chirurgico si ricorre alla Metirosina (vedi sotto).  Doxazosin Cardura vedi cap 32 par 2  α Metil‑Paratirosina o Metirosina Desmer (non in commercio in Italia) che blocca la trasformazione della tirosina in dopa, utile nei casi refrattari, metastatici e inoperabili e in preparazione all’intervento chirurgico alle dosi ottimali nei 4-7 gg precedenti. Dosaggio abituale 250 mg/6h fino a un massi‑ mo di 4 g/die. Il farmaco è in grado di diminuire la sintesi delle catecolamine fino all’80% , ciò permette di ridurre, fino a sospendere, gli altri farmaci; è gravata però di maggiori effetti collaterali: sedazione (nella maggioranza dei casi), ansia, disturbi extrapiramidali, tremori, incubi, diarrea, urolitiasi (introdurre almeno 2 litri di liquidi al giorno) e galattorrea. Evitare l’asso‑ ciazione con fenotiazine o aloperidolo per il rischio di potenziamento degli effetti extrapiramidali. Radioterapia con I131 metaidobenzylguanidine può essere utile in alcuni casi non risolti con la chirurgia, es metastasi ossee. Chemioterapia Ciclofosfamide, Vincristina e Dacarbazina (vedi cap 17) con miglioramenti nel 50% dei casi.

11. CRIPTORCHIDISMO L’incidenza, alla nascita, è del 20% nei prematuri e del 3‑6% nei nati a ter‑ mine, ma al primo anno è già ridotta all’1‑2%, prima del periodo puberale si ha un’ulteriore diminuzione per discese spontanee tardive. L’età ideale per il trattamento ormonale o chirurgico è prima di 18‑24 mesi di età, altrimenti si ha sterilità nel 75% dei bilaterali e 50% dei monolaterali. Il rischio di neoplasie è pari allo 0,002% che sale al 0,06% in caso di criptorchidismo e 5% se il testicolo è intraddominale. È consigliabile un trattamento chirurgico precoce in caso di: testicolo intraddominale, testicolo ectopico con impos‑

742

68. Miscellanea endocrinologica

sibilità di discesa spontanea nello scroto, associata persistenza del dotto peritoneo‑vaginale, torsione del funicolo.  Trattamento ormonale. Si impiega l’HCG (vedi par 1 di questo capito‑ lo) Gonasi(Gonadotropine corioniche umane) f im 250-1.000 -2.000‑5.00010.000 U.I. Dosaggio 250-1000 U.I. 2 volte/sett per 5 settimane. Si ottiene discesa dei testicoli nel 33% dei bilaterali e nel 16% dei monolaterali. Effetti collaterali: cefalea, reazioni allergiche, pubertà precoce, ginecoma‑ stia. Releasing factor ipotalamico dell’LH (LHRH) Gonadorelina Kryptocur fl, decapeptide di sintesi, rappresenta una valida alternativa terapeutica, si somministra per insufflazione nasale alle dosi di 1,2 mg/die per 28 gg. Un puff (0,2 mg) per narice prima di colazione, pranzo e cena per 4 sett. Effetti collaterali: iperattività, aumento del pene, reazioni di ipersensibilità. Alcuni non lo ritengono più efficace dell’HCG, le percentuali di successo più alte, riferite da altri, sarebbero riferibili a una non corretta selezione (es testicoli retrattili). Il trattamento ormonale dovrebbe essere sempre preceduto da uno studio completo della funzione endocrina. Controindicazioni: oltre quelle sopraricordate anche lo pseudo‑criptorchidismo (testicolo retrattile).  Trattamento chirurgico. Orchidopessi da praticare verso i 2 anni e prima dei 4 nei casi sopra riportati o 2-3 mesi dopo un trattamento ormonale che non abbia dato risultati. Il rischio di neoplasie si riduce se eseguito entro i 10 anni.

12. IPOPARATIROIDISMO Acuto

La causa più frequente è quella iatrogena, raramente (perché molto resisten‑ te) da radioterapia ma la causa più frequente è la postchirurgica (Marcocci, Current therapy 2018). Mantenere la Calcemia > 7 mg/dL soprattutto se presenti convulsioni o tetania. Dopo essersi accertati di una buona venti‑ lazione, somministrare 2 fiale ev in 5-10 min di Gluconato di calcio (10 mL contengono 90 mg di calcio), preferito perché meno irritante per le vene, o 5‑10 mL di Cloruro di calcio; occorre molta cautela nei pazienti digitalizzati (vedi anche cap 22 par 5). Continuare con 5 f diluite in 500 mL di glucosata al 5% alle dosi di 1-2 mg/Kg/h finché è possibile passare per os. Correggere l’ipomagnesiemia spesso associata, che può determinare un ipoparatiroidismo funzionale, con magnesio ev 1-2 g/6h (Bilezikian, Current Therapy 2017).

Cronico

La causa più frequente è quella autoimmune (Marcocci, Current therapy 2019).  Aumentare l’apporto di calcio 2‑4 g/die fino a 6‑12 g/die. Oltre la dieta è utile il carbonato di calcio che possiede anche una lieve azione legante del fosforo che facilita un’ottimizzazione della fosforemia. Evitare fosfati di calcio. Mantenere la calcemia intorno a 8-9 mg/dL, senza provocare ipercalciuria, per prevenire l’ipocalcemia e le complicanze tipo cataratte. Trattare eventuali Ipomagnesiemie. I sali di calcio sono meglio assorbiti se somministrati con il cibo (Davies, Current Therapy 2003).  Vitamina D (vedi cap 87) è fondamentale perché il Calcio da solo non è utile. Vit. D3 25.000‑100.000 U/mese o il Calcitriolo 0,25‑2 μg /die, che ha un’azione più rapida e breve ed è sempre più usato, anche se più costoso, per la più rapida reversibilità in caso di sovradosaggio (Marcocci, Current Therapy 2019). Seguire con controlli elettrolitici, inizialmente settimanali o quindicinali e successivamente almeno ogni 3 mesi. Alcuni analoghi della Vit D sopprimono la secrezione del Paratormone ma determinano meno ipocalcemia del Calcitriolo.  Doxercalciferolo Hectorol (non in commercio in Italia), somministrabile 100 μg per os 3 volte/sett, aumentabile di 2,5 μg /8 sett fino a un massimo

68. Miscellanea endocrinologica

743

di 200 μg per os 3 volte/sett se il Paratormone rimane > 300 pgr/mL.  Paricalcitolo Zemplar f 5 μg somministrabile ev durante la dialisi 3 volte/sett iniziando con 0,04-0,1 μg /Kg aumentabile fino a 0,24 μg /Kg se Paratormone > 100 μg.  Recentemente approvato dalla FDA una formulazione per iniezione sottocutanea dell’ormone paratiroideo umano ricombinante Natpara (non disponibile in commercio in Italia) come aggiunta al calcio e alla vitamina D per il controllo della ipocalcemia negli adulti con ipoparatiroidismo (The Med. Letter 16; 2015).  Teriparatide Forsteo penna 20 mcg somministrabile sc due volte/die, ad un dosaggio di 0,5-0,7 mcg\kg\die.  Diminuire l’assorbimento del fosforo con antiacidi bloccanti se > 6 g/ dL. Evitare uova, cavolfiori. Il latte, ricco di calcio ma anche di fosforo, va limitato. Controllare e trattare eventuali ipomagnesiemie e iperfosfatemie (vedi cap 22).  I bifosfonati in particolare l’Alendronato possono rendere sintomatico un ipoparatiroidismo leggero (Bilezikian, Current Therapy 2017).  Per ridurre l’escrezione renale del calcio e il rischio di calcolosi si può ridurre l’introduzione del sodio e somministrare diuretici tiazidici, tipo Clortalidone 50 mg/die, che normalizzano la calcemia pur riducendo la calciuria. Sono poco efficaci e possono provocare alcalosi (vedi cap 9). La Furosemide è da evitare, può aumentare l’ipocalcemia. La dieta iposodica associata ai tiazidici può risultare efficace nei casi lievi se non c’è un buon controllo con il calcio e la vit. D.  Paratormone, è insoddisfacente per la precoce comparsa di anticorpi, f 20 SC.  Nei pazienti refrattari alla terapia, la difenilidantoina ed il fenobarbital (vedi cap 76) possono essere di aiuto nella tetania latente o manifesta. Evi‑ tare le Fenotiazine per il rischio di crisi extrapiramidali.  Dopo almeno 3 mesi di dimostrato ipoparatiroidismo si può ricorrere all’impianto di tessuto paratiroideo criopreservato con risultati positivi nel 23% dei casi. Pseudoipoparatiroidismo La produzione del Paratormone è normale ma gli organi bersaglio (tubuli renali, ossa o entrambi) non rispondono. Se è presente ipocalcemia le dosi di Vitamina D necessarie sono inferiori.

13. IPERPARATIROIDISMO  Per approfondire Pallan, BMJ 344, 1013; 2012

È la terza endocrinopatia in ordine di frequenza dopo il diabete e le tiroidopatie ed è la più frequente causa di ipercalcemia in ambulatorio (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Mentre tutti i sintomatici vanno trat‑ tati, il 70‑80% dei casi asintomatici rimangono tali per 5‑10 anni e non richiedono terapia. La sorveglianza annuale comprende calcio sierico, creatinina e densità ossea ogni 1-2aa (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Può associarsi ad altre endocrinopatie su base genetica come nelle MEN (vedi par 16). Terapia chirurgica: È la terapia d’elezione e l’unica definitiva (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Dato che nell’80% dei casi è dovuto a un adenoma benigno di una paratiroide asportabile con tecniche mininvasive (Marcocci, Current Therapy 2019) è il trattamento di elezione perché riduce le compli‑ canze litiasiche renali, determina significativi recuperi della densità minerale ossea e una riduzione delle alterazioni metaboliche, quali insulino-resisten‑ za, ridotta tolleranza glicidica ecc. Risultati positivi nel 95% dei casi (in mani esperte). Nel 15‑20% vi è un’iperplasia di tutte e quattro le ghiandole,

744

68. Miscellanea endocrinologica

in tal caso, dopo l’asportazione, si fa l’autotrapianto (Bilezikian, Current Therapy 2017). In meno dello 0,5% dei casi si tratta di un carcinoma. Utile anche in caso di iperparatiroidismo terziario. Vanno evitati i bifosfonati nei giorni precedenti all’intervento per rischi di ipocalcemia postchirurgica. Tab. 68.13.1 Indicazioni alla terapia chirurgica (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Marcocci, Current Therapy 2019) nefrocalcinosi, nefrolitiasi o deterioramento della funzionalità renale < 60 mL/ min/1,73 m2 u calciuria > 400 mg/die u episodio grave di ipercalcemia acuta u osteopatie (osteite fibroso-cistica, osteopenie), riduzione della densità ossea < 2,5 deviazioni standard o presenza di fratture da fragilità u complicanze intestinali (ulcere, pancreatite); ma non tutti sono concordi, per le risposte variabili u calcemia stabilmente > 1 mg/die (0,25 mmol/L) oltre il limite u età < 50 anni u peggioramento durante terapia medica u pazienti che non possono essere seguiti in follow-up u gravidanza u sintomi neuropsichiatrici: depressione, confusione e demenza u sintomi quali debolezza, artralgie, mialgie e dolori muscolari. u

Nel 12% dei pazienti si verifica nel postoperatorio un ipertiroidismo transi‑ torio con stati ipocalcemici da “hungry bones”, che durano 6-8 settimane e possono richiedere anche 3-6 mesi di terapia con Vit D e Calcio. Terapia medica: Da sola è scarsamente efficace ed è riservata ai pazienti asintomatici, agli anziani, ai casi in cui la chirurgia ha fallito, ai carcinomi inoperabili o quando l’intervento chirurgico è controindicato (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). I Fosfati riducono la calcemia ma aumentano il PTH con rischio di calcificazioni metastatiche (Bilezikian, Current Therapy 2017). Utile l’idratazione (> 2 litri/die), il camminare e una dieta con normale ap‑ porto di calcio (0,5‑1 g/die). La dieta a basso contenuto di calcio non è più consigliata per il rischio di demineralizzazione per stimolo del paratormone (Bilezikian, Current Therapy 2017). La terapia estrogenica s ostitutiva può essere di aiuto per l’osteoporosi nella post menopausa (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Promettenti i modulatori del recettore degli estrogeni (Bilezikian, Current Therapy 2017). Terapia dell’Ipercalcemia: l’impiego dei Bifosfonati, non sarebbe consigliabile se non: 1) crisi ipercalcemiche; 2) casi più gravi non altrimenti trattabili; 3) in preparazione alla chirurgia: Pamidronato 30-90 mg o Zoledronato 2-4 mg (vedi cap 73 par 1). I diuretici tiazidici determinano una riduzione dell’escrezione renale di calcio e un aumento della calcemia (Bilezikian, Current Therapy 2017). I cortisonici sono in questi casi inefficaci. Approvato dalla FDA per i casi severi primari (Bilezikian, Current Therapy 2014) il Cinacalcet Mimpara, un calciomi‑ metico che riduce la calcemia e il PTH ma agisce poco sulla densità ossea (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Nelle forme secondarie il trattamento sarà rivolto alle cause: deficit di vit. D, insufficienza renale cronica (vedi cap 54), cortisonici, malattie intestinali ecc. Mantenere delle normali concentrazioni ematiche di Calcio e Fosforo. Talvolta il paziente con iperparatiroidismo secondario sviluppa un’iperpla‑ sia paratiroidea autonoma che, nei casi più gravi, necessita di una parati‑ roidectomia con autotrapianto (iperparatiroidismo terziario) (Marcocci, Current therapy 2019) . Crisi ipercalcemiche vedi cap 22 par 6.

68. Miscellanea endocrinologica

745

14. CARCINOIDE (TUMORI NEUROENDOCRINI)  Per approfondire Linee guida AIOM 2016 (agg. 2018) https://www.aiom. it/linee-guida/linee-guida-aiom-2018-neoplasie-neuroendocrine/

I tumori neuroendocrini sono neoplasie ad origine dal sistema endo‑ crino diffuso. I due terzi di questi tumori originano dal tratto gastroen‑ teropancreatico (GEP-NET). Le sedi maggiormente interessate dopo il tratto gastroenteropancreatico sono il polmone, il timo e la cute. Fanno parte dei tumori neuroendocrini anche il feocromocitoma/paraganglio‑ ma ed il carcinoma midollare della tiroide. Terapia del tumore: Scopo della terapia è ridurre la progressione delle lesioni, eliminare la sintomatologia e prolungare la sopravvivenza. Vista la complessità della patologia, si suggerisce di inviare il paziente ad un Centro di Eccellenza ENETS (società europea per i tumori neuroendocri‑ ni) per la gestione. L’approccio terapeutico varia a seconda della sede, dell’estensione della neoplasia in base al TNM, dello stato funzionale della lesione (secrezione di mediatori), della differenziazione ed aggressività (ben differenziato o scarsamente differenziato che caratterizza il grading), dell’espressione dei recettori della somatostatina (utile l’Octreoscan, scinti‑ grafia utilizzante l’111In-Octreotide e la PET con DOTA peptidi marcati con 68 Ga, in grado di evidenziare la presenza di questi recettori). Nelle forme scarsamente differenziate la terapia si orienta maggiormente verso una chemioterapia con agenti alchilanti basati sul platino, etoposide o irinotecan. La chirurgia può essere radicale od altrimenti di debulking, per ridurre il carico di malattia. In caso di piccole forme pancreatiche (< 1 cm) non fun‑ zionanti, considerato il rapporto rischio/beneficio, può essere considerato il monitoraggio attivo. Nelle forme maggiormente differenziate (caratte‑ rizzate da un grading più basso e da una maggior espressione dei recettori per la somatostatina) oltre all’eventuale chirurgia è centrale il ruolo degli analoghi della somatostatina (SSA): octreotide LAR Sandostatina LAR 10-20-30 mg sc, lanreotide Ipstyl 30-60-120 mg sc, in grado di ridurre la progressione della patologia. In caso di progressione delle forme differenziate si potranno utilizzare alcuni farmaci aggiuntivi, a seconda della sede di partenza o di eventuali trial in corso:

Terapie a bersaglio molecolare: Everolimus Afinitor 2.5 – 5 – 10 mg e Sunitinib Sutent 50 mg cp; u Terapia radiorecettoriale mediante radiofarmaci marcati con 177Lu e 90Y; u Terapie dirette al fegato, in caso di interessamento di quest’organo, tra cui ablazione delle lesioni mediante radiofrequenze, chemioembolizzazione, radio‑ embolizzazione, chemioterapia regionale, fino al trapianto di fegato; u Chemioterapia: Temozolomide Temodal 5-20-100-140-180-250 mg cp, Capecitabina Xeloda 150-500 mg cp; u Immunoterapia nelle forme cutanee (Carcinoma a cellule di Merkel) nivolumab Opdivo 10 mg/ml fl. u

Sindrome da Carcinoide La sindrome da carcinoide, la manifestazione clinica più frequente, può essere trattata sia con analoghi della somatostatina, sia, nel caso di sindro‑ me tipica da produzione di serotonina, con il Telotristat Xermelo 250 mg cp, inibitore della conversione del triptofano in serotonina; effetti collaterali: nausea, cefalea, depressione. In caso di rilascio massivo di serotonina, ca‑ ratterizzante la crisi da carcinoide, associata ad importante sintomatologia, è indicato come terapia rescue anche l’uso di Octreotide ev Sandostatina 0.05-0.1-0.5 mg/ml 1 mg/5 ml ev. Evitare stress fisici e psichici, certi cibi quali il latte, formaggi, uova (che spesso lo stesso paziente riconosce noci‑ vi). Alcuni sintomi (es vampate) possono migliorare con un’adeguata idra‑ tazione. Molti pazienti presentano un deficit di niacina (forse per ipoalimen‑

746

68. Miscellanea endocrinologica

tazione o per malassorbimento o per shunt nel metabolismo del triptofano) e possono manifestare Pellagra. È opportuna la somministrazione di 50 mg o più/die di Nicotinamide, anche perché la diagnosi può risultare difficile (la diarrea e i cambiamenti mentali possono far parte sia della sindrome da car‑ cinoide che della Pellagra). Utile anche l’Interferon α. Le neoplasie possono essere caratterizzate anche dalla produzione di altri mediatori, le quali vanno a caratterizzare sindromi cliniche specifiche le quali si avvalgono di terapie aggiuntive dirette: es. Diazossido Proglicem 25-100 mg cp nell’insulinoma (v. Ipoglicemie), inibitori di pompa es. Pantoprazolo Pantorc 20-40 mg cp nella s. di Zollinger-Ellison, Ketoconazolo Ketoconazole HRA e Metirapone Cormeto nella sindrome di Cushing, Tolvaptan Samsca 15-30 mg cp nella sindrome da inappropriata secrezione di ADH.

15. IRSUTISMO E VIRILIZZAZIONE Terapia causale, come sospendere i farmaci che provocano irsutismo, trattare un ovaio policistico (vedi cap 86 par 18) o tumori ovarici o sur‑ renalici ecc. La terapia medica specifica è di scelta nei casi dovuti a deficit enzimatici. Possono essere necessari ≥ 4-6 mesi per vedere i primi risultati (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). Ricordiamo che un trattamento sistemico può ridurne la crescita al massimo del 25-30% (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). In caso di eccesso ponderale la dieta può già essere efficace da sola, utile, in casi selezionati, anche l’Insulina e la Metformina. Fertilità non desiderata u Contraccettivi orali con progestinico senza azione androgenica, tipo Norgestinone o Desogestrel, per sopprimere l’eccesso di androgeni ovarici e regolarizzare i cicli; sono più efficaci sull’acne che sull’irsu‑ tismo. Utili i progestinici di 4a generazione con azione antiandrogena analoghi allo Spironolattone, come il Drospirenone Yasmin (vedi cap 86 par 1). La componente estrogenica sopprime l’LH e la produzione ovarica di androgeni. u Spironolattone Aldactone (vedi cap 9) alle dosi di 100-200 mg 2 volte/ die risulta moderatamente efficace. Va associato a un contraccettivo. u Ciproterone Androcur cpr 50-100 mg o associato all’Etinilestradiolo nel Diane dose 2 mg / cpr. Impiegato alle dosi di 2 mg/die ha una potente azione antiandrogena. Effetti collaterali: faticabilità, aumento ponderale, nausea e depressione. u Finasteride Finastid (vedi cap 57) alle dosi di 5 mg/die. Ha un’efficacia analoga allo Spironolattone. Associare un contraccettivo (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). Inefficace nell’alopecia androgenica delle donne. u Medrossiprogesterone 10 mg/die per 10-12 gg/mese. u Flutamide Flutamide cpr 250 mg inibisce la ricaptazione androgenica e viene impiegato alle dosi di 250 mg/die. È più efficace delle Spironolat‑ tone ma può risultare epatotossico e teratogeno per cui occorre associare un contraccettivo (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). u Prendere il considerazione la Metformina (500 mg tre volte/die) in caso di sindrome da ovaio policistico (vedi cap 86 par 18). u Eflornitina Vaniqa cr 11,5%. Soppressore topico, impiegato per il viso e sotto il mento, viene applicato 2 volte/die a distanza di almeno 8h e lasciato in situ almeno 4h. Sospendere se entro 2-4 mesi non ottiene risultati. u Laser terapia, elettrolisi e fotoepilazione. u La depilazione non peggiora la ricrescita (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). Fertilità desiderata u Clomifene (vedi cap 68 par 1), bloccante estrogenico, alle dosi di 50-100 mg/die per 5 gg/mese. u Gonadotropine (vedi cap 68 par 1).

747

68. Miscellanea endocrinologica

16. MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIA (MEN) Tab. 68.16.1

MEN-1

MEN-2A

S. Wermer

S. Sipple

> 80% 75% 60%

50%

Sinonimi: Incidenza dei tumori: Paratiroidi Pancreas Ipofisi Carcinoma midollare tiroideo Feocromocitoma Ganglioneuroma intestinale Lipoma Carcinoide Adenoma tiroideo

occasionale occasionale occasionale

Adenoma corticale

occasionale

MEN-2B

> 50% 20% raro

rara

80% 60% > 90%

17. SINDROMI POLIGHIANDOLARI AUTOIMMUNI (PGA) Patologie rare. La terapia in tutti e 3 i tipi consiste nel sopperire alle funzioni ghiandolari considerandole come patologie separate. Fondamentale è uno screening familiare (per la probabile trasmissione genetica, cr 21 per il tipo 1 e HLA related per il tipo 2 e 3) e l’educazione del paziente, per prevenire in tempo complicanze importanti come ipocalcemie, crisi surrenaliche e sepsi, particolarmente frequenti nel tipo 1. Prestare attenzione ai dosaggi terapeutici, soprattutto a inizio terapia; es un dosaggio di T4 classico nel tipo 2 aumenta il metabolismo epatico e, potendo scatenare crisi addisoniane, va associato a una copertura con glucocorticoidi. Tab. 68.17.1

Classificazione delle PGA

soggetti a rischio Tipo 1 bambini tra 3-5aa ma fino ai 20 aa popolazioni ed etnie chiuse Tipo 2 30-50aa, donne Tipo 3 non definito

patologie principali insufficienza surrenalica autoimmune candidosi mucocutanea cronica ipoparatiroidismo* insufficienza surrenalica autoimmune tiroidite autoimmune diabete tipo 1 simile al tipo 1 e 2 ma non presenta insufficienza surrenalica

* A volte l’ipocalcemia può essere legata all’insufficienza pancreatica e a linfangectasie frequenti in questi pazienti

18. TRANSESSUALISMO  Per approfondire Gooren, NEJM 364, 1251; 2011

Un’importante incongruenza tra l’identità sessuale e il fenotipo fisico dà luogo alla “gender disforia” la cui causa è sconosciuta (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Nel 66% il disturbo inizia nella fanciullezza e una note‑ vole percentuale non ha disturbi psichiatrici consistenti ed è proprio questo gruppo che beneficia maggiormente della terapia (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Il rapporto di incidenza maschi-femmine varia in base all’età

748

68. Miscellanea endocrinologica

e al luogo di origine (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Molto spesso il disturbo si risolve entro il termine della pubertà, i casi non risolti difficil‑ mente si modificheranno nel tempo (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). La terapia ha 2 step principali, la parte medica ormonale e quella chirurgica. L’1-2% delle persone che si sottopongono alla chirurgia se ne pente, per questo è consigliabile seguire la terapia ormonale prima e provare a vivere per un anno come se si appartenesse al sesso desiderato (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Terapia ormonale Maschio → femmina: Si punta a neutralizzare gli androgeni, utili a tal fine gli estrogeni che sopprimono la produzione gonadotropica. Spesso si associano progestinici, analoghi GnRH o altri prodotti che sopprimono l’azione androgena (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Tra gli estrogeni sconsigliabile l’Etinilestradiolo per il maggiore rischio di tromboembolismo rispetto al 17β estradiolo (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). I progestinici nonostante la loro azione di soppressione non hanno effetto sulla femmini‑ lizzazione e quindi vanno sospesi dopo l’orchiectomia (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Vi può essere rischio di sindrome metabolica da deprivazione androgenica (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Femmina → maschio: Il trattamento punta a una virilizzazione e all’amenorrea ed è a base di testosterone. Quando somministrato per via transdermica vengono associati di solito progestinici (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Post chirurgia: Va continuata la terapia ormonale per evitare sintomatologie da deficienze ormonali, come sintomi vasomotori e osteoporosi (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). I dosaggi sono di solito: maschio → femmina: 50 µg/die di Estradiolo; femmina → maschio di solito come nel pre operatorio, 200-250 mg/15 gg di testosterone per via parenterale oppure 5-10 g/die in gel. Rischio oncologico: Non va dimenticato il rischio oncologico, che naturalmente rimane, dei tessuti del sesso di origine, come la prostata, a cui si aggiunge il rischio iatrogeno legato alle somministrazioni ormonali e in base al tipo di ormone (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Nei giovani: Una diagnosi certa, escludendo disturbi psicologici associati, e una terapia ormonale con GnRH o Progestinici in fase precoce, in età puberale, prima dello stadio B3 nelle ragazze e G3 nei ragazzi, può favorire un arresto della pubertà e relativa modifica dei caratteri somatici in modo più fisiologico favorendo risultati migliori (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Terapia chirurgica: Può variare da caso a caso e dipende molto dall’abilità del chirurgo (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Può verificarsi un disappunto per aspettative eccessive, per cui fondamentale è il counseling (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011).

IPERLIPEMIE

 Per approfondire Natarajan, JAMA 55, 13; 2010

Prima di iniziare qualsiasi tipo di terapia occorre confermare, almeno con 2 esami consecutivi, i valori patologici dei lipidi plasmatici e occorre escludere le patologie associate: alcolismo, diabete, ipotiroidismo, obesità e nefrosi, che possono determinare un aumento delle lipoproteine (Kim, Current Therapy 2018). È stata evidenziata una correlazione tra lipoproteine e arteriosclerosi, favorita dalle LDL (β lipoproteine) e contrastata dalle HDL (α lipoproteine) specialmente se > 60 mg/dL; da non trascurare anche l’aumento dei trigliceridi. Il rischio cardiovascolare inizia per valori di colesterolemia > 5 mmol/L (1 mmol/L = 38,462 mg/dL). I valori ottimali dovrebbero essere ≤ 4 mmol/L (colesterolo LDL ≤ 2 mmol/L) specialmente in pazienti a rischio per patologie cardiovascolari. Nell’uomo, ogni aumento della colesterolemia di 10 mg/dL aumenta del 10% il rischio cardiovascolare, di contro ogni aumento delle HDL di 5 mg/dL riduce il rischio del 10%. Una ipercolesterolemia di media entità raddoppia l’incidenza delle coronaropatie, ma un’adeguata terapia è in grado di ridurre la morbilità e mortalità per infarto o ictus. Una riduzione delle LDL < 100 mg /dL riduce la progressione della malattia nei pazienti operati di by‑pass coronarico e un trattamento aggressivo con Atorvastatina, tale da ridurre il colesterolo LDL < 77 mg/dL, riduce gli attacchi ischemici. La riduzione del colesterolo ha effetto anche nei non coronaropatici ma ancor più nei coronaropatici. Una riduzione delle LDL riduce la mortalità del 22-30%, gli eventi cardiovascolari del 24-37% e gli interventi di bypass o angioplastica del 22-37%. Una riduzione del 2% di cardiopatie si verifica per ogni calo dell’1% della colesterolemia. Un aumento della concentrazione di apolipoproteina A (principale proteina strutturale di LDL, IDL e VLDL) comporta un aumentato rischio. Le linee guida del National Cholesterol Education Program raccomandano di ridurre il Colesterolo LDL < 100 mg/ dL e, in pazienti a rischio elevato, < 70 mg/dL (Smith, JACC 64; 2014). Iper Lipoproteina a è presente nel 20% dei pazienti con coronaropatia precoce. Rappresenta nell’uomo un fattore di rischio arteriosclerotico e trombotico vascolare indipendente. Valori > 30 mg/dL sono da trattare anche in assenza di coronaropatia. L’unico farmaco efficace è l’acido nicotinico che abbassa i valori del 40%, in alternativa l’HDL‑Aferesi. L’Iperomocisteinemia (vedi cap 49 par 5) non è noto se sia una causa o un marker dell’aterosclerosi. Non è certo che il trattamento con folati e vitamina B6 (piridossina) riducano il rischio coronarico. Proteina C reattiva, non sarebbe solo un marker ma parteciperebbe atti‑ vamente al processo arteriosclerotico. Il valore prognostico di rischio per Tab. 69.0.1 Cause di iperlipemia secondaria (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Guyton, Current Therapy 2005) 1) Obesità:  Trigliceridi,  HDL 2) Vita sedentaria:  HDL 3) Diabete:  Trigliceridi e colesterolo totale 4) Alcool:  Trigliceridi e HDL 5) Ipotiroidismo:  Colesterolo totale 6) Sindrome nefrosica:  Colesterolo totale 7) Insufficienza renale cronica:  Colesterolo totale e Trigliceridi 8) Epatopatie ostruttive:  Colesterolo totale 9) Cushing:  Colesterolo totale 10) Contraccettivi:  Colesterolo totale e Trigliceridi 11) Diuretici:  Colesterolo totale e Trigliceridi 12) β-bloccanti:  Colesterolo totale e  HDL

750

69. Iperlipemie

Tab. 69.0.2 Target dei valori di LDL (The Med. Letter 1182; 2004)

< 130 mg/dL nel soggetto normale < 100 mg/dL in caso di rischio medio < 70 mg/dL in caso di rischio elevato Tab. 69.0.3

eventi cardiovascolari è indipen‑ dente e additivo a quello dei lipidi, anche se i livelli >10 mcg/mL si possono trovare in infiammazioni sistemiche, il valore <1 identifica un basso rischio, tra 1-3 medio e >3 mcg/mL alto.

Rapporto età e valori di colesterolo totale per valutare il rischio

Età in anni

Rischio moderato > 75º percentile

Rischio elevato > 90º percentile

20-29 30-39 > 40

200 220 240

220 240 260

Tab. 69.0.4 Fattori di rischio per cardiopatia (Toth, Current Therapy 2007) (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005) l HDL < 40 mg/dL, LDL > 130 mg/dL, col. totale > 240 mg/dL l fumo > 10 sigarette/die l ipertensione 140/90 mmHg l anamnesi positiva in parenti di primo grado morti per IMA (maschi < 55 anni, femmine < 65) l diabete l età > 45 per maschi e > 55 per femmine NB: includono i parametri per calcolare il framingham risk Tab. 69.0.5 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12) 13)

Altri fattori di rischio

Lipoproteina a > 20-40 mg/dL Omocisteinemia > 10 nmol/L Rapporto VLDL col./Trigliceridi > 0,3 Elevate concentrazioni di fibrinogeno, fattore VII e VIII Insulino resistenza con iperinsulinemia Obesità viscerale (intraddominale) Elevate concentrazioni di proteina C reattiva Elevato valore di Ht o globuli bianchi Deficit di vitamine antiossidanti Infezioni da clamidiae Arco aortico senile, soffi vascolari, mancanza o asimmetria dei polsi agli arti DD genotipo per l’enzima convertente l’angiotensina Proteina C reattiva

Tab. 69.0.6 Protocollo di trattamento in base al valore delle LDL in mg/dL (Guyton, Current Therapy 2005) (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005) Non cardiopatia o < di 2 fattori di rischio Non cardiopatia ma > 2 fattori di rischio Cardiopatia Tab. 69.0.7

Dieta

Farmaci

Goal

> 160 > 130 > 100

> 190 > 160 > 130

< 160 < 130 < 100-<70

Valori ottimali in mg/dL Col. Tot.

LDL

HDL

Desiderabili

< 200

< 130

> 60

Borderline

< 240

< 160

> 35

Alto rischio

> 240

> 160

< 35

751

69. Iperlipemie

1. DIETA  Per approfondire De Caterina, NEJM 364, 2439; 2011

La dieta e la normalizzazione di un eventuale eccesso ponderale sono alla base del trattamento di ogni forma di iperlipidemia, va quindi tentata per almeno 2‑6 mesi, prima di iniziare un trattamento farmacologico. Il Coleste‑ rolo della dieta rappresenta il 25-30% del totale e abitualmente la riduzione delle LDL con la sola dieta è del 5-10% . La riduzione del peso aumenta le HDL e riduce i trigliceridi. Primo gradino (Step 1): Il contenuto di colesterolo in una dieta normale è 400 mg/die; in realtà non dovrebbe superare i 300 mg/die e i grassi non dovrebbero rappresentare più del 30% dell’apporto calorico totale e così suddivisi: 10% grassi saturi, 10% monoinsaturi e 10% polinsaturi. I grassi solidi a temperatura ambiente sono saturi mentre quelli liquidi (tipo gli olii) sono insaturi. La riduzione delle LDL è in media del 5-10% anche se la risposta è individuale. I controlli verranno fatti dopo 4 settimane. Secondo gradino (Step 2): La dieta «verde», che prevede un apporto di colesterolo < 200 mg/die, un apporto di grassi saturi < 7% e un rapporto insaturi/saturi > 2, determina una diminuzione del peso corporeo, della colesterolemia, un aumento delle HDL e una non progressione delle lesioni coronariche. I monoinsaturi (dei quali è ricco l’olio di oliva, le noci, l’avocado) sono utili per aumentare le HDL. Per ogni riduzione del 5% dei grassi saturi si ha una riduzione della colesterolemia di 15 mg/dL. La dieta mediterranea prevede un apporto di grassi < 40% dei quali 50% monoinsaturi e pochi zuccheri (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Determina una minore riduzione di peso rispetto alla precedente. L’apporto calorico sarà per il 40-50% sotto forma di zuccheri e per il 10-20% sotto forma di proteine. Tab. 69.1.1 Grassi totali » saturi » polinsaturi » monoinsaturi Carboidrati Proteine Colesterolo mg/die

Apporto calorico con le varie diete Step 1

Step 2

Mediterranea

< 30% < 10% < 10% < 10% 50-60% 10-20% < 300

< 30% < 7% < 10 % < 10% 50-60% 10-20% < 200

< 40% < 10% < 10% < 10% 40-50% 10-20% < 300

L’uomo è in grado di sintetizzare grassi da altre sostanze ma non è in grado di sintetizzare due degli acidi grassi a lunga catena (per questo definiti essen‑ ziali): l’acido linoleico, precursore degli ϖ-6 (reperibile nell’olio di mais, di girasole e nella soia) e l’acido linolenico, precursore degli ϖ-3 (reperibile nei semi di lino, noci, soia e pesci di acqua fredda tipo acciughe, sgombri, aringhe, tonni, trote, sarde, sardine e salmoni). Dosaggio abituale 1 g/die. In caso di intolleranza a quelli di origine marina si ricorre a quelli di origine terrestre che però non hanno azione positiva sui trigliceridi. Per l’azione sui trigliceridi sono richiesti dosaggi superiori: fino a 4-5 g/die. Gli acidi grassi trans o TFA (Trans Fatty Acids) sono acidi grassi insaturi di produzione industriale che, a differenza di quelli di origine naturale con i doppi legami Cis, li hanno in forma Trans, tramite un processo di idrogenazione parziale, per aumentarne la stabilità. Si è dimostrato che, a differenza dei Cis, questi riducono le HDL, aumentano le LDL e il rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL, aumentano i trigliceridi e la lipoproteina A causando disfunzione endoteliale, promuovendo l’accu‑ mulo di grasso addominale e la resistenza insulinica. Eccessive quantità

752

69. Iperlipemie

possono quindi aumentare il rischio coronarico forse più dei grassi saturi (The Med. Letter 1267; 2008). Gli acidi grassi polinsaturi essenziali o PUFA (Poli Unsatured Fatty Acids) sono precursori degli eicosanoidi, molecole coinvolte nei processi di infiammazione, trombosi e immunità. Gli ω-3 in particolare sarebbero dotati di proprietà antiaritmiche, antiaterogeniche, antiaggreganti (potenzianti i dicumarolici) e antinfiammatorie (The Med. Letter 1401; 2012). Riducono la produzione epatica di VLDL, i trigliceridi e in misura minore la coleste‑ rolemia, aumentano le HDL del 5-6% e stabilizzano la placca aterosclerotica (Saravanan, Lancet 375, 540; 2010). Possono ridurre del 20-50% la trigli‑ ceridemia a digiuno (The Med. Letter 1411; 2013). L’acido linoleico rap‑ presenta un precursore dell’acido arachidonico presente principalmente nei fosfolipidi di membrana. L’ossigenazione dell’acido arachidonico da parte della lipossigenasi porta alla sintesi dei leucotrieni mentre l’ossigenazione da parte della ciclossigenasi porta alla sintesi delle prostaglandine. Un de‑ ficit di acido linoleico determina dermatiti, alopecia e ritardo di guarigione delle ferite. Il fabbisogno è di 5 g/die (1-2% delle calorie totali). Da questi PUFA derivano l’acido eicosapentaenoico EPA e l’acido docoesaenoico DHA che vanno somministrati alle dosi di 500 mg/die e 800-1000 mg/die in caso di coronaropatie o scompenso cardiaco (Lavie, JACC 54, 585; 2009). Tab. 69.1.2

Principali preparazioni a base di EPA + DHA Esapent

Fish factor

Maxepa

Latte Parmalat Ω3

Peso capsula EPA DHA

1000 mg 500 mg 350 mg

689 mg 90,3 mg 60,2 mg

1300 mg 170 mg 110 mg

100 mL 60 mg 60 mg

Vitamina E

300 mg

500 mg

300 mg

Disponibili in commercio prodotti a base di acidi grassi polinsaturi ω‑3, come l’acido eicosapentaenoico (EPA) e docosaesaenoico (DHA) che sono responsabili dell’effetto favorevole delle diete a base di pesce. ColestOil opercoli (417 mg di EPA e DHA arricchiti di olio di semi di lino ad alto contenuto di ϖ-3 e ϖ-6) con un contenuto di EPA e DHA > 60% (vedi cap 24) e Oliomega opercoli. Dosaggio: 2 opercoli ai pasti. La FDA ha provato 2 prodotti contenenti omega 3 nei pazienti con ipertrigliceridemia grave (>500 mg/mL) Lovaza (EPA + DHA) e Vascepa (EPA) (The Med. Letter 1401; 2012) (non in commercio in Italia). Anche se riducono i trigliceri‑ di, non sembrano ridurre il rischio di pancreatite (The Med. Letter 1401; 2012). Effetti collaterali: eruttazioni, dispepsia, ad alte dosi peggioramento del controllo glicemico in pazienti diabetici e inibizione dell’aggregazione piastrinica (The Med. Letter 1411; 2013). Il pesce fritto o i “fish-burgher” non sono utili. Effetti collaterali: disturbi intestinali, nei diabetici possono determinare un peggiore controllo glicemico, ad alte dosi (9‑16 g/die) apportano molte calorie (80-150 Kcal). Promettente un sostituto dei grassi simile all’olio vegetale «olestra», saccarosio poliestere non assorbito. Le ipertrigliceridemie rispondono di solito molto bene alla dieta che do‑ vrà essere priva di alcool, ipoglicidica e povera di zuccheri semplici, tipo fruttosio, o complessi, tipo pane e pasta (aumentano la sintesi epatica di Tab. 69.1.3

Indicazioni dell’American Heart Ass. per l’impiego degli ω-3 (De Caterina, NEJM 364, 2439; 2011)

1) Soggetti non coronaropatici: assumere pesce grasso almeno due volte/sett e associare olii ricchi di acido linoleico tipo olio di semi di lino, canola, soia e noci. 2) In caso di coronaropatia: somministrare 1 g/die di EPA e DHA. 3) In caso di ipertrigliceridemia: somministrare 2-4 g/die di EPA e DHA.

753

69. Iperlipemie

trigliceridi), povera di grassi con un rapporto tra acidi grassi insaturi‑saturi uguale a 2. Sitostanolo Benecol e Sitosterolo Takecontrol incorporati nella margarina riducono la sintesi di colesterolo ma non sono noti gli effetti a distanza perché aumentano gli steroli vegetali. Le ipercolesterolemie rispon‑ dono in maniera meno soddisfacente alla dieta che, pur tuttavia, rimane alla base di ogni forma di terapia. L’introduzione del colesterolo dovrà essere < a 300 mg/die (una dieta normale ne contiene 1 g), andranno quindi evitati i cibi che ne sono particolarmente ricchi, tipo fegato, cervello, uova, carni grasse in genere, tipo quelle di maiale, agnello e vitello. Sono preferibili gli acidi grassi di origine vegetale insaturi (es olio di mais, soya, girasole, margarina, impie‑ gati crudi perché il riscaldamento, anche se lieve, li satura) anziché quelli di origine animale (burro, strutto, latte intero, panna, certi formaggi e insaccati); utile il pollo, il tacchino e il pesce. Non assumere più di 3 uova alla settimana. Le linee guida NICE consigliano quindi:  ridurre l’introito di grassi saturi di origine animale e di conseguenza ridur‑ re i livelli di grassi polinsaturi;  sostituire i grassi saturi e polinsaturi con olio d’oliva od olio di semi e utilizzarli nella preparazione dei cibi;  scegliere le varietà di grano intero di farinacei;  ridurre l’assunzione di zucchero e prodotti alimentari contenenti zuccheri raffinati, tra cui il fruttosio;  mangiare almeno cinque porzioni di frutta e verdura al giorno;  mangiare almeno due porzioni di pesce alla settimana, includente una porzione di pesce azzurro ricco di omega 3;  mangiare almeno 4-5 porzioni di noci non salate, semi e legumi alla settimana. L’assunzione di alimenti o integratori arricchiti di steroli e stanoli vegetali non è consigliata in quanto non vi è alcuna evidenza di beneficio sui risultati cardiovascolari (Rabar, BMJ 349, g4356; 2014).Una dieta ricca di fibre vegetali indigeribili (vedi cap 66) (frutta, crusca, verdura) può contribuire a diminuire l’assorbimento intestinale del colesterolo riducendo le LDL del 5‑10%; sembra avere quindi un effetto protettivo ( Kim, Current Therapy 2018). L’Ispaghul (vedi cap 92), fibra insolubile ha un’azione ipocoleste‑ rolemizzante ma non agisce sui trigliceridi. Effetti collaterali: flatulenze, gonfiore addominale. Dose 3,5 g in 150 mL di acqua 2 volte/die. Molto utili sembrano le leguminose (fagioli, piselli, fave, lenticchie, ceci, arachidi e soya). Le diete a base di soya, delle quali oggi ne sono disponibili anche alcune gradevoli, sembrano permettere una diminuzione, fino al 20%, dei valori della colesterolemia. Una dieta adeguata può ridurre la colesterolemia del 5‑10% ma i risultati sono molto variabili. Utile anche l’aglio (vedi sotto). L’uso eccessivo di caffè (superiore a 3 al dì) potrebbe aumentare il cole‑ sterolo. Sconsigliato l’alcool ad alte dosi, mentre può essere utile a piccole dosi. La dieta è particolarmente importante in gravidanza, perché occorre sospendere la terapia farmacologica. Non è stata dimostrata l’utilità di sostanze antiossidanti, tipo Vit E che sembra anzi aumentare lo scompenso cardiaco e impedire l’efficienza delle statine.

2. ATTIVITÀ FISICA Di grandissimo aiuto purché fatta costantemente e razionalmente; oltre a bruciare calorie, riduce le LDL e VLDL e aumenta le HDL. Due ore alla settimana di esercizio aerobico determinano un aumento delle HDL di 5‑7 mg/dL e una riduzione dei trigliceridi di 80‑200 mg/dL. 30 minuti di eser‑ cizio aerobico 5 volte a settimana riducono il rischio di sviluppare diabete in metà dei pazienti a rischio.

3. TRATTAMENTO DEI FATTORI DI RISCHIO Trattamento di patologie associate: Ipertensione, Diabete, Nefropatie, Va‑ sculopatie, ecc. Evitare il fumo e gli eccessi di alcool.

754

69. Iperlipemie

4. TERAPIA FARMACOLOGICA I farmaci possono prevenire la formazione, rallentare la progressione e perfi‑ no far regredire le lesioni arteriosclerotiche riducendo la mortalità. Lo scopo della terapia è mantenere il colesterolo LDL < 100 mg/dL e nei pazienti a elevato rischio attorno a 60-80 mg/dL. Non è chiaro se la riduzione dei livelli di trigliceridi riduca il rischio di malattia cardiovascolare (The Med. Letter 1411; 2013). Sembra più importante, infatti, la componente di colesterolo delle lipoproteine (The Med. Letter 1411; 2013). Tab. 69.4.1

Metabolic Effects of Each Lipid-Lowering Drug Class (ACC/ADA 2018) and (AACE 2012).

Stains Fabric acids Niacin Bile acid sequestrants Cholesterol absorption inhibitors PCSK9 inhibitors

LDL Cholesterol

HDL Cholesterol

¤21%-55% ¤20%-25% ¤10%-25% ¤15%-25% ¤10%-18% ¤39%-62%

£2%-10% £6%-18% £10%-35%

¤6%-30% ¤20%-35% ¤20%-30% May £

£4%-7%

¤12%-17%

Triglycerides

1) Statine o Inibitori della HMG‑CoA reduttasi

 Per approfondire The Med. Letter 1386; 2012, Desai BMJ 349, g3743; 2014

Sono divenuti di prima scelta perché sono i farmaci più efficaci in pre‑ venzione primaria e secondaria, con una buona tollerabilità anche se più costosi. Rimane da stabilire l’innocuità a lungo termine (il colesterolo è componente di tutte le membrane cellulari). Determinano un calo della colesterolemia, sia diminuendo la sintesi, per blocco dell’enzima Idrossime‑ tilglutaril (HMG)‑CoA reduttasi, che aumentando il catabolismo; riducono le LDL del 20‑60% e aumentano le HDL (2-14%) e l’attività dei recettori LDL. Riducono anche i trigliceridi, ma in misura inferiore (10‑30%) e le VLDL. Questi farmaci hanno anche degli effetti benefici non solo a livello lipidico: riducono infatti, anche in pazienti con LDL < 100 mg/dL, gli eventi coronarici del 20-35%, le rivascolarizzazioni miocardiche del 20-40%, gli strokes del 20-30% e la mortalità del 20-30%. Tali risultati potrebbero essere in relazione ai molteplici effetti di queste sostanze: oltre a ridurre i livelli di cLDL, agiscono direttamente sulla placca ateromatosa stabilizzandola e riducendo i depositi lipidici extracellulari e i macrofagi, fino a determinare una modesta regressione dell’ateroma. Riducono inoltre l’infiammazione della neo-intima e la secrezione di metalloproteinasi-9, aumentando il contenuto in collagene, migliorano la reattività endoteliale, stimolando la produzione di ossido nitrico, agiscono sulla coagulazione, sulla fibrinolisi e sulla penetrazione delle LDL. Per via di questo effetto anti-infiammatorio, sembrano avere un ruolo protettivo per la nefropatia da mezzo di contrasto e le recrudescenze di BPCO. Sono stati descritti effetti protettivi per l’insor‑ genza di pancreatite (Desai, BMJ 349, g3743; 2014). Le raccomandazioni AHA/ACC enfatizzano l’importanza della riduzio‑ ne del colesterolo LDL (c-LDL) nella prevenzione cardiovascolare, sia primaria che secondaria, sottolineando l’importanza della stratificazione del rischio e individuando quattro gruppi che potrebbero beneficiare del trattamento con statine: 1. individui con evidenze cliniche di malattia cardiovascolare ateroscle‑ rotica; 2. individui con aumento primario del c-LDLoltre 190 mg/dL(4,9 mmol/L); 3. individui con diabete, nella fascia di età 40-75 anni e con c-LDL 70-189 mg/dL (1,8-4,9 mmol/L) senza evidenze cliniche di malattia cardiovasco‑ lare aterosclerotica;

69. Iperlipemie

755

4. individui senza malattia cardiovascolare o diabete, con c-LDL 70-189 mg/dL (1,8-4,9 mmol/L) e rischio stimato di malattia cardiovascolare aterosclerotica a 10 anni ≥7,5%. Nelle nuove linee guida ACC/AHA, il trattamento con statine è racco‑ mandato per la prevenzione primaria in soggetti con un rischio di evento cardiovascolare > di 7,5%, senza pregresse coronaropatie, a prescindere dal livello di c-LDL, che corrisponderebbe a un rischio del 2,5% di morte cardiovascolare a 10 anni (Stone, Ann Intern Med. 160, 339; 2014). L’impiego delle statine è inoltre utile nei pazienti ipertesi, diabetici e ne‑ fropatici indipendentemente dai valori dei lipidi plasmatici, come pure nei pazienti con arteropatie periferiche in prevenzione secondaria (The Med. Letter 1; 2017). Infatti, in presenza di terapia a base di statine molto po‑ tente, riducono il rischio cardiovascolare in maniera significativa, quanto l’Aspirina. Non modificano i livelli di Lipoproteina A, ma riducono il livelli di Proteina C che andrebbero monitorizzati come il colesterolo. L’effetto di questi farmaci e della dieta è indipendente e additivo e apporta benefici indipendentemente dall’età, razza e dalla presenza di ipertensione. È da approfondire la loro efficacia nella terapia dell’artrite reumatoide e della sclerosi multipla. Effetti collaterali. Abitualmente sono ben tollerati, si possono tuttavia verificare cefalea, rash cutanei, disturbi intestinali e stipsi. Più raramente insonnia, nausea, prurito, vertigini, tossicità epatica (aumento delle transaminasi nell’1% dopo 3 mesi), aumento ponderale, neuropatie periferiche, stato confusionario e perdita di memoria (Desai, BMJ 349, g3743; 2014). Alcuni pazienti che non tollerano una statina, possono tollerarne un’altra (The Med. Letter 1; 2017). Prima di iniziare la terapia, vanno monitorizzati gli enzimi muscolari ed epatici. In presenza di elevati valori di creatinfosfochinasi >5 volte la norma, la terapia con statine non va iniziata; per valori maggiori la norma, ma non superiori a 5 volte il normale, si potrà iniziare la terapia a dosaggi ridotti (Rabar, BMJ 349, g4356; 2014). Le transaminasi vanno controllate a 3 mesi dall’inizio della terapia e a 12 mesi. Il loro incremento non dovrebbe far interrompere la somministrazione di statine essendo la tossicità epatica rara a meno che non si veda una chiara relazione causale (The Med. Letter 1386; 2012). È possibile che i pazienti che sviluppano innalzamenti dei valori delle transaminasi con una statina possano tollerare dosi inferiori della stessa o un’altra statina (The Med. Letter 1; 2017). Il trattamento con statine è sicuro nei pazienti che presentano aumenti lievi o moderati dei livelli delle transaminasi (The Med. Letter 1; 2017). La comparsa di debolezza muscolare e mialgie con o senza aumen‑ to della CPK (0,5-5%) suggerisce di cambiare statina o somministrarla a giorni alterni, visto che possono essere dose dipendenti (Sathasivam, BMJ 337, a2286; 2008) e ancora più dipendenti dalla dose sierica. Rabdomiolisi e mioglobinemia con conseguente insufficienza renale (incidenza 1-3 casi /10.000 pazienti) (Kim, Current Therapy 2018) più frequente nei casi con anamnesi positiva per rabdomiolisi, ipotiroidismo, anziani, associazione con farmaci che interferiscono, tipo fibrati, macrolidi, ciclosporina e itraco‑ nazolo. Sospendere il trattamento se si verifica un aumento del CPK sopra 5 volte il valore normale (Rabar, BMJ 349, g4356; 2014), controllando sempre la funzione renale e la mioglobina urinaria e il TSH (Sathasivam, BMJ 337, a2286; 2008). Ricordiamo che una miopatia sviluppatasi dopo anni di somministrazione è difficile che sia legata alla terapia (Sathasivam, BMJ 337, a2286; 2008). Sembra che le statine idrofiliche (es Pravastatina, Rosuvastatina e Fluvastatina) abbiano un minore effetto miopatico rispetto alle lipofiliche (es Simvastatina, Atorvastatina e Lovastatina) (Sathasivam, BMJ 337, a2286; 2008). Recenti dati documentano che è possibile reintro‑ durre con sicurezza le statine in caso di comparsa di miopatia (Desai BMJ 349, g3743; 2014). Il loro impiego non sembra aumentare l’incidenza di tumori né di cataratta (Desai BMJ 349, g3743; 2014), ma sembra aumen‑ tare l’incidenza di diabete; sebbene il meccanismo patogenetico sia ignoto,

756

69. Iperlipemie

l’inibizione della HMG-CoA reduttasi e la conseguente ridotta espressione del trasportatore tipo 4 probabilmente svolgono un ruolo importante nel metabolismo del glucosio (Desai BMJ 349, g3743; 2014). Sconsigliati in gravidanza e durante l’allattamento per potenziale rischio teratogeno (Rabar, BMJ 349, g4356; 2014). Interferenze farmacologiche. La miopatia indotta da statine è spesso causata da interazioni con altri farmaci metabo‑ lizzati dal medesimo citocromo (The Med. Letter 1; 2017): Lovastatina, Simvastatina e Atorvastatina, in minor misura, vengono metabolizzati dal CYP3A4 (vedi cap 91 par 12) e potenziano l’effetto dei dicumarolici. Ven‑ gono somministrati in unica dose serale perché la sintesi del colesterolo è massima tra le 24 e le 3, altrimenti l’effetto si dimezza. La Fluvastativa, in‑ vece, viene metabolizzata soprattutto dal CYP2C9 (The Med. Letter 1; 2017). Pravastatina, Pitavastatina e Rosuvastatina non vengono metabolizzate in entità clinicamente significative dagli enzimi del citocromo e pertanto sono le statine che presentano una minore interazione farmacologica (The Med. Letter 1; 2017). Tab. 69.4.2

Atorvastatina Fluvastatina Pravastatina Rosuvastatina Lovastatina Simvastatina Pitavastatina

Confronto fra le varie statine (The Med. Letter 1370; 2011)(Kim, Current Therapy 2017) Nome commerciale

Dose iniziale

Riduzione colesterolo-LDL

Dose massima

Torvast

10-20 mg/die

35-40%

80 mg/die

Lescol

40 mg/die

20-40%

40 mg/12h o 80 mg RP/die

Pravaselect Crestor Lovinacor Sinvacor Livalo

40 mg/die 10 mg/die 20 mg/die 20 mg/die 2 mg/die

30-40% 40-60% 25-40% 35-50% 35-45%

80 mg/die 40 mg/die 80 mg/die 40 mg/die 4 mg/die

Una buona risposta si ha dopo 2 settimane, ma l’effetto massimo si ha dopo 4‑6 sett. Nei pazienti che non rispondono o a rischio, possono essere asso‑ ciati ai sequestranti biliari, tipo Colesevelam, o inibitori dell’assorbimento intestinale del Colesterolo, tipo Ezetimibe Zetia, o all’acido nicotinico. L’alcool aumenta il rischio di epatotossicità, cautela quindi negli epatopatici. Controindicati in gravidanza. Utili in profilassi:  Prevenzione secondaria se le LDL > 125 mg/dL, in associazione a malattia coronarica o carotidea con target LDL < 70 mg/dL. Va iniziata con Atorvastatina 80 mg/die. Dosaggi inferiori vanno utilizzati se in concomi‑ tanza con altre terapie a metabolismo epatico (Rabar, BMJ 349, g4356; 2014).  Prevenzione primaria, dopo correzione dello stile di vita per modifi‑ care i fattori di rischio per le malattie cardiovascolari (fumo, ipertensione, diabete, HDL <35 mg/dL), le linee guida NICE consigliano terapia con Atorvastatina 20 mg/die nei pazienti che presentano un rischio > 10% di sviluppare malattia cardiovascolare, nei pazienti diabetici di età >40 anni con storia di diabete di tipo 1 > 10 anni (Rabar, BMJ 349, g4356; 2014). Negli arteriopatici periferici e in tutti i pazienti con un rischio significativo per eventi vascolari apporta benefici indipendentemente dai livelli di co‑ lesterolo e più si è aggressivi sui livelli di LDL maggiori sono i benefici, seguendo il concetto “lower is better”. Una regressione reale delle placche non è tuttavia frequente anche con una terapia antilipidica intensiva. La terapia va iniziata subito in caso di diabete o in caso di glicemia a digiuno ≥7 mmol/L, patologie cardiovascolari conclamate, un rischio ≥ 20% per 10 anni, rapporto colesterolo totale/HDL >6, dislipidemia familiare (Bhatnagar, BMJ 337, a993; 2008). Il controllo dell’efficacia della terapia va effettuato dopo 3 mesi, con attesa di riduzione del 40% di LDL.

757

69. Iperlipemie

Tab. 69.4.3 Somiglianze e differenze nella terapia farmacologica tra il documento 2011 ESC-EAS Management of Dyslipidoemias Guidelines e quello 2013 ACC/ AHA Guidelines on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk EAS/ESC

AHA/ACC

Prevenzione secondaria

Target c-LDL <70 mg/dL (1,8 mmol/L) o almeno una riduzione del 50%. Se il target non può essere rag‑ giunto con la statina, può essere considerata una combinazione di farmaci.

Terapia intensiva con statine. Se non si raggiunge una riduzione del 50%, può essere considerata una combinazione di farmaci.

Intolleranza alle statine in prevenzione secondaria

Ridurre la dose di statina, considerare la terapia di combinazi‑ one.

Statina a dose bassa o moderata, considerare la terapia di combi‑ nazione.

Prevenzione primaria in soggetti con c-LDL >190 mg/dL (4,9 mmol/L)

Prevenzione primaria in soggetti con c-LDL >190 mg/dL (4,9 mmol/L) Target LDL-C <100 mg/dL (2,5 mmol/L). Se non si riesce a raggiungere il target, perseguire la massima riduzione del c-LDL utilizzando appropriate combinazioni di farmaci a dosi tollerate.

Terapia intensiva con statine, per raggiungere almeno una riduzione del 50% del c-LDL. Se non si riesce a raggiunge una riduzione del 50%, considerare una terapia aggiuntiva.

Prevenzione primaria in soggetti dia‑ betici

Diabete con altri fattori di rischio o danno d’organo: Target c-LDL <70 mg/dL (1,8 mmol/L) o alme‑ no una riduzione del 50%. Diabete non complicato: Target c-LDL <100 mg/dL (2,5 mmol/L)

Diabete e alto rischio: terapia intensiva con statine. Diabete e basso rischio: terapia con statine a moderata intenstà.

Prevenzione Rischio di CVD fatali SCORE primaria in =5%: Target c-LDL <100 mg/dL soggetti ad alto (2,5 mmol/L) rischio

Rischio totale di eventi CV >7,5%: terapia con statine a intensità moderata-alta. Rischio di eventi CV 5-7,5%: terapia con statine a intensità moderata.

Derivate dai funghi:  Simvastatina Sivastin cpr 10‑20-40 mg.Disponibile anche in associa‑ zione alla Ezetimibe Vytorin cpr (Ezetimibe 10 mg + Simvastatina 1020-40-80 mg). La FDA ha limitato l’uso del dosaggio massimo di 80 mg, per il rischio di miopatia ai soli pazienti che già la usano da 12 mesi senza evidenze di miopatia (Kim, Current Therapy 2018). Il rischio di miopatia è dose dipendente e le evidenze mostrano un miglioramento solo del 6% tra la dose di 40 mg e 80 mg (The Med. Letter 1370; 2011). Controindicata l’associazione a forti inibitori del CYP3A4 (vedi cap 91 par 12) (The Med. Letter 1370; 2011). Se associata ad Amiodrone, Diltiazem e Verapamil la dose massima è solo di 10 mg/die e di 20 mg/die se associata ad Amlodipina o Ranolazina (The Med. Letter 1370; 2011). I pazienti che non raggiungono livelli ottimali di LDL possono passare alla Atorvastatina o Rosuvastatina (The Med. Letter 1370; 2011).  Pravastatina Selectin cpr 20-40 mg.Analoga al precedente ma con azione forse più selettiva a livello epatico, grazie alla struttura idrofila. Non passa la barriera ematoencefalica, sono quindi ridotti gli effetti collaterali, tipo insonnia e cefalea. Interferenza con Ciclosporina e Gemfibrozil.  Lovastatina Lovinacor, Tavacor

758

69. Iperlipemie

Sintetiche:  Fluvastatina Lescol cps 80 mg RM. Metabolizzata principalmente dal CYP2C9, presenta minori interferenze farmacologiche.  Atorvastatina Torvast cpr 10‑20‑40-80 mg. Si differenzia da tutte le altre statine per una più intensa azione sulle ipertrigliceridemie (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Emivita biologica 20‑30h contro le 2‑3h delle altre molecole, questo rende non necessaria la somministrazione solo di sera. A pari dosaggio è più efficace della Simvastatina sia sulle ipercolesterolemie che ipertrigliceridemie, è altrettanto ben tollerata e forse determina meno rabdomiolisi. Di particolare importanza l’effetto sulla reattività endoteliale (vedi sopra) che potrebbe spiegare la riduzione di ictus e attacchi cardiaci in pazienti non ipercolesterolemici che hanno avuto un infarto miocardico. In pazienti recettori‑negativi omozigoti con ipercolesterolemia familiare riduce le LDL del 22%, forse per riduzione della sintesi e secrezione delle VLDL. Efficace anche a bassi dosaggi, 10 mg/die determinano una riduzione del Colesterolo del 29% e delle LDL. Come la Pravastatina e la Fluvastatina non passa la barriera ematoencefalica, utile quindi per evitare disturbi del sonno. Disponibile anche in associazione all’Ezetimibe Atozet (The Med. Letter 1419; 2013).  Rosuvastatina Crestor cpr 10-20-40 mg. Sembra ridurre, alle dosi con‑ sigliate, il Colesterolo e i Trigliceridi più dell’Atorvastatina e determinare un maggiore aumento delle HDL. Positivo sembra il rapporto beneficio/ rischio. Per ora è da riservare ai casi refrattari alle altre molecole (The Med. Letter 1197; 2005). Ciclosporina e Gemfibrozil ne aumentano, come per le altre statine, il rischio di miopatia.  Cerivastatina. Ritirata dal commercio per gravi effetti collaterali.  Pitavastina Livazo cpr 1 mg.Non sembra avere vantaggi rispetto alle precedenti a fronte di potenziali rischi di interazione farmacologica (The Med. Letter 1343; 2010).

2) Acido nicotinico o Niacina o Vit. B3 e derivati.

Ac. nicotinico Nico‑400 cps 400 mg (non in commercio in Italia). È stato il primo farmaco che ha mostrato capacità di ridurre le lesioni coro‑ nariche e la mortalità per cardiopatia del 10-50% (The Med. Letter 1411; 2013). Attivo meno sulle colesterolemie e più sulla trigliceridemia. Riduce le LDL del 5-25%, i trigliceridi del 10-50% e aumenta più di ogni altro (15‑35%) le HDL (anche a basse dosi, tipo 1 g/die) (Kim, Current Therapy 2018). Dosaggio: iniziare con 500 mg alla sera, aumentando lentamente fino a una dose di 2‑3 g/die. È uno dei pochi che riduce la Lipoproteina A. Determina un aumento del 15-20% dei livelli di Omocisteina. Determina una regressione angiografica delle lesioni. Interferisce con la produzione epatica di lipoproteine, inibisce la liberazione di grasso dai tessuti adiposi e di VLDL dal fegato. Tale farmaco viene raramente usato, dato che, per sortire effetto, va somministrato ad alti dosaggi con conseguenti importanti e frequenti effetti collaterali (30% dei casi): ipotensioni, capogiri, rossore (che si riduce con il tempo e con l’ingestione di grassi 2-3 ore prima della somministrazione), prurito, disturbi intestinali, riacutizzazione di ulcera peptica, fibrillazione atriale, ittero, aumento delle transaminasi, iperglice‑ mie, iperuricemie e manifestazioni gottose. Il prurito può essere ridotto as‑ sociando Aspirina (Kim, Current Therapy 2018). Disponibile all’estero una forma a lento rilascio Niaspan che sembra meno epatotossica. Disponibile anche una forma a lento rilascio associata alla Lovastatina a rilascio im‑ mediato Advicor (non in commercio in Italia) e alla Simvastatina Simcor (non in commercio in Italia) il cui dosaggio massimo è 2000 mg/40 mg/die. Alcuni studi dimostrano assenza di vantaggi nell’aggiungere la Niacina a una terapia intensiva con statine (Kim, Current Therapy 2018). 

che hanno uguale efficacia ma migliore tollerabilità. Acipimox Olbetam cpr 250 mg (3 cpr/die).

 Derivati

759

69. Iperlipemie

3) Inibitori dell’assorbimento intestinale del colesterolo

Ezetimibe Zetia cpr 10 mg alle dosi di 10 mg/die riduce, agendo a livello dell’orletto a spazzola dell’intestino tenue, l’assorbimento del colesterolo (The Med. Letter 1; 2017), ma non riduce l’assorbimento di ormoni ste‑ roidei e vitamine liposolubili. Riduce le LDL del 15-25% e i trigliceridi dell’8%, aumenta le HDL del 3% (Toth, Current Therapy 2008). Efficace, è generalmente ben tollerato, ma evitarne l’impiego in caso di insufficienza epatica moderata-grave (Child-Pugh B/C). Indicati se le Statine non sono tollerate o non adeguatamente efficaci. Effetti collaterali: diarrea, mialgie e rabdomiolisi, epatite, pancreatite e piastrinopenie. Può aumentare l’effetto anticoagulante del Warfarin; inoltre i farmaci sequestranti gli acidi biliari interferiscono con l’assorbimento dell’Ezetimibe per cui se usati in con‑ comitanza, andrebbero perlomeno assunti a diverse ore di distanza (The Med. Letter 1; 2017). I farmaci bloccanti il CYP3A4, come la Ciclosporina, possono aumentarne la concentrazione ematica e il rischio di miopatia (vedi cap 91 par 12). Può essere associato con successo, nei casi più impegnati, alle Statine, delle quali potenzia l’azione con un’ulteriore riduzione del colesterolo LDL del 20%, risultato superiore a quello ottenibile raddop‑ piando la dose della statina ma con possibilità di aumentare anche il rischio di rabdiolisi.

4) Fibrati

Attivano il fattore di trascrizione nucleare PPAR-alfa, che regola i geni che controllano il metabolismo lipidico e glucidico, l’infiammazione e la funzionalità dell’endotelio (The Med. Letter 1; 2017). Inibiscono la lipolisi del tessuto adiposo, aumentano la lipasi lipoproteica, diminuiscono la sintesi di colesterolo. Efficaci sulle ipertrigliceridemie e molto meno sulle iperco‑ lesterolemie, possono ridurre le LDL del 10%, i trigliceridi del 40-55% e aumentare le HDL del 10% (The Med. Letter 1411; 2013). Potenziano l’ef‑ ficacia dei dicumarolici, i cui dosaggi vanno abitualmente dimezzati, e degli antidiabetici orali. Terapie protratte favorirebbero l’insorgenza di calcolosi della colecisti. Non tutti possono essere associati alle statine per rischio di rabdomiolisi. Possono aumentare le transaminasi.  Clofibrato Il farmaco è stato posto sotto accusa per sospetta cancerogeni‑ cità intestinale, svariati lavori hanno infatti segnalato un aumento di mortalità nei pazienti trattati, ma molti Autori hanno criticato le modalità con cui erano stati fatti questi studi. Non riduce la mortalità cardiovascolare. Controindica‑ zioni: gravidanza, insufficienza epatica e renale. Usare con cautela in caso di ulcera peptica. Effetti collaterali: nausea e più raramente vomito, dispepsia, cefalea, crampi muscolari, rash cutanei, aritmie, prurito, alopecia, angina, vertigini, sonnolenza, alterazioni della libido, claudicatio da miopatia, epato‑ megalia. Il suo impiego è oggi molto ridotto e andrebbe limitato a casi molto selezionati. Dosaggio abituale: 1,5‑2 g/die.  Gemfibrozil Genlip cpr CT 900 mg. Chimicamente simile al Clofibrato, agi‑

sce sulle ipertrigliceridemie e in misura molto inferiore sulle ipercolesterolemie ed è l’unico fibrato con effetti benefici dimostrabili sugli esiti cardiovascolari (The Med. Letter 1; 2017). Effetti collaterali: disturbi intestinali, calcolosi epatica, epatopatie con aumento delle transaminasi, miositi, alopecia, aumento ponderale, eruzioni cutanee, dolori scheletrici, anemia e leucopenia. Utile se le HDL ridotte e il colesterolo e i trigliceridi normali. Da non associare alle statine per aumentato il rischio di rabdomiolisi. Sembra ridurre le complicanze della microangiopatia diabetica. Migliore tollerabilità rispetto al Clofibrato. Dotato di minore potere litogeno. Dosaggio: 600 mg 2 volte/die 30 min prima dei pasti.  Bezafibrato Bezalip cpr R 400 mg. Derivato del Clofibrato con le stesse indicazioni ed effetti collaterali.  Simfibrato La molecola deriva dalla combinazione di 2 molecole di Clofibrato con perdita di un gruppo metilico. Stesse indicazioni ed effetti collaterali.

760

69. Iperlipemie

Fenofibrato Fulcrosupra cps 145 mg, dose: 145mg/die. Nuova formulazione micronizzata del Fulcro da 200mg. È quello preferito per l’associazione con le statine. Ha un effetto più favorevole del Gemfibrozil nell’abbassare i livelli plasmatici di LDL-colesterolo e dei trigliceridi (The Med. Letter 1; 2017) con minore incidenza di rabdomiolisi. Può avere un effetto fotosensibilizzante. Può aumentare l’INR e il tempo di protrombina in pazienti in terapia con Warfarin (The Med. Letter 1311; 2009).  Acido fenofibrico Trilipix cps 45-135 mg (non in commercio in Italia). Dose 135 mg/die, 45 mg in caso di insufficienza renale lieve. Metabolita attivo del fenofibrato, è l’unico farmaco approvato dalla FDA per l’impiego in associazione a una statina allo scopo di ridurre i livelli dei trigliceridi o nell’accrescere i livelli di HDL-colesterolo (The Med. Letter 1; 2017). Utile sia in associazione alle statine che in monoterapia. 

5) Resine sequestranti biliari

Non vengono assorbite e agiscono bloccando a livello intestinale i sali biliari, con conseguente ridotto assorbimento di colesterolo e aumentata utilizzazione a livello epatico del colesterolo endogeno. Riducono le LDL del 15-30 % (The Med. Letter 1; 2017). Possono far aumentare del 5% le HDL ma anche i trigliceridi e questo le rende controindicate se il valore dei Trigliceridi è > 300 mg/100 mL. Il loro potere ipocolesterolemizzante LDL viene potenziato del 15‑30% associando una dieta adeguata. Riducono il rischio di coronarosclerosi e di infarti del 20% ma non hanno dimostrato effetto sulla mortalità. Hanno perso molta importanza nell’ultimo decennio. Sono di terza scelta ma nei bambini e in gravidanza sono di prima (Kim, Current Therapy 2018). Effetti collaterali soltanto locali, dato che non viene assorbita, stipsi che può essere combattuta con la crusca, nausea, meteori‑ smo (30%), vomito, ipovitaminosi, sanguinamenti intestinali, interferenza con l’assorbimento intestinale di altri farmaci (digitale, tiroxina, antibiotici e dicumarolici) migliorabile somministrando i farmaci 2h prima o 4‑6h dopo.

 Colestiramina Questran bust 4 g. Riduce la colesterolemia del 25‑35%. Si somministrano 8-16 g 30 min prima dei pasti (Kim, Current Therapy 2017), può essere diluita in bevande tipo aranciata o latte per renderla più gradevole e tollerata. È stata dimostrata un’efficacia analoga con sommi‑ nistrazione soltanto a colazione e cena (es uomini di affari). Iniziare con 1 bust/die. 4 g di Colestiramina equivalgono a 5 g di Colestipolum.  Colestipol Colestid 5 g/dose (non in commercio in Italia). Prodotto di policondensazione non assorbito, né decomposto nell’organismo. Meccani‑ smo di azione analogo al precedente. Rispetto al precedente è più gradevole (è inodore e insapore). Dose 2 g inizialmente fino ad un massimo di 15‑30 g/die in 2‑4 somministrazioni. 5 g vanno diluiti in 100 mL (Kim, Current Therapy 2017). Effetti collaterali: stipsi (meno della colestiramina), nausea e gonfiore. L’effetto inizia dopo 4‑7 gg ed è massimo dopo 15 gg.  Colesevelam Welchol cpr 625 mg (non in commercio in Italia). Può divenire di prima scelta perché a differenza degli altri non interferisce con l’assorbimento delle vitamine A, D, E e K, non interferisce con la bio‑ disponibilità di altri farmaci quali la digitale, dicumarolici ecc e può essere assunto assieme a una statina. Dose 2 cpr 3 volte/die. L’efficacia è ottima e ha minori effetti collaterali a livello intestinale. Effetti collaterali: stipsi, nausea, dispepsia, aumento delle concentrazioni sieriche di trigliceridi.

6) Miscellanea

 Antiaggreganti. L’Aspirina ha la stessa efficacia degli ipocolesterolemizzanti.

ipocolesterolemizzante, inefficace nelle ipertrigliceridemie. Meccanismo di azione: inibisce la sintesi e l’assorbimento intestinale del colesterolo. Si lega al colesterolo LDL plasmatico formando una particella che viene rimossa più facilmente. Non interferisce con i dicumarolici e gli antidiabetici orali. Controindicazioni: gravidanza, allattamento, aritmie. Effetti collaterali: diarrea, nausea e più raramente iperidrosi e cardiotossicità,

 Probucolo:

69. Iperlipemie

761

prolunga l’intervallo QT. Ritirato dal commercio.  Ormoni tiroidei. D‑Tiroxina Isomero della L-tiroxina con maggiore azione sul ricambio del colesterolo e minore sul cuore. Interferisce con i dicumarolici e le benzodiazepine. Gli effetti collaterali sono quelli dell’iper‑ tiroidismo ed è controindicato nelle coronaropatie. Può aumentare il numero dei recettori per LDL, ma è raramente indicata perché abbassa il colesterolo solo del 20% e a dosaggi elevati.  Neomicina (vedi cap 19 par 10). Antibiotico ad azione topica intestinale, scarsamente assorbito (1%) per os. Dose 0,5 g 3‑4 volte/die. È in genere ben tollerato e determina una diminuzione della colesterolemia del 20‑30%, associato alla colestiramina del 40%. Riduce le LDL del 20% ma anche le HDL. Nelle prime due settimane di terapia si ha, nel 30% dei casi, diarrea. L’associazione Colestiramina e Neomicina è da molti considerato il trat‑ tamento di scelta delle ipercolesterolemie. Meccanismo di azione non chiarito: le alterazioni della flora batterica intestinale potrebbero essere responsabili di una diminuzione dell’assorbimento del colesterolo, farebbe inoltre precipitare a livello intestinale i sali biliari e inibirebbe la formazione di micelle contenenti colesterolo interferendo così con il suo assorbimento. Controindicazioni: insufficienza renale.  Tiadenolo Impiegato nelle ipercolesterolemie e ipertrigliceridemie. Dose: 800 mg 2‑3 volte al dì. Ha un’azione abbastanza simile al Clofibrato anche se strutturalmente diverso. Aumenta le HDL. Effetti collaterali: epi‑ gastralgie, pirosi, pesantezza di stomaco. Diminuendo la concentrazione dei solubilizzanti biliari è da presumere un potere litogenico. Non interferisce con i dicumarolici e gli ipoglicemizzanti.  Mipomersen Kynamro fl sc 200 mg/mL (non in commercio in Italia). Oligonucleotide antisenso che determina una riduzione della sintesi di apoB e di conseguenza anche delle VLDL e delle LDL (Rader, Circulation 129;1022:2014). Dose: 200 mg/sett. (The Med. Letter 1413; 2013). Approvato dalla FDA per ipercolesterolemia familiare omozigote (The Med. Letter 1413; 2013), sia in monoterapia che associato ad altri ipolipemizzanti (Rader, Circulation 129;1022:2014). Effetti collaterali: eritema nella sede di iniezione con progressiva attenuazione nel corso delle successive somministrazioni, sintomatologia simil-influenzale, transitorio incremento degli indici di flogosi, aumento delle transaminasi e steatosi epatica (Rader, Circulation 129;1022:2014). Al momento, non sono state descritte interazioni farmacologiche con statine o altri farmaci metabolizzati a livello del CYP450 (Rader, Circulation 129;1022:2014).  Lomitapide Juxtapid cps 5-10-20 mg. Inibitore della proteina micro‑ somiale di trasferimento dei trigliceridi che determina una riduzione della sintesi di apoB e di conseguenza anche delle VLDL e delle LDL (Rader Circulation 129;1022:2014). Approvato dalla FDA per ipercolesterolemia familiare omozigote (Rader, Circulation 129;1022:2014). Dose: 30-60 mg/ die, incrementando gradualmente. Assunto con acqua almeno 2 ore dopo il pasto serale (The Med. Letter 1413; 2013). In grado di ridurre i valori di LDL colesterolo nell’arco di 14 giorni. Descritta transitoria riduzione di HDL-colesterolo (Rader, Circulation 129;1022:2014). Effetti collaterali: aumento delle transaminasi, steatosi epatica e disturbi gastrointestinali, os‑ servabili soprattutto nelle prime settimane di trattamento (Rader, Circulation 129;1022:2014). Teratogeno in gravidanza (The Med. Letter 1413; 2013). È un substrato e un inibitore del CYP3A4 e della P-Gp; può quindi aumentare le concentrazioni sieriche di Warfarin del 30 %, e, di conseguenza, il valore dell’INR (Rader, Circulation 129;1022:2014). Si consiglia di associare quo‑ tidianamente integratori di vitamina E, acido linoleico, acido alfa linoleico (ALA), acido eicosapentaenoico (EPA) e acido docosaesaenoico (DHA).  Anticorpi monoclonali PCSK9 inibitori. Alirocumab, Praluent, pen sc 75-150 mg e Evolocumab, Repatha pen sc 140 mg, recentemente concessi dall’EMA come trattamento aggiuntivo alla dieta alimentare e

762

69. Iperlipemie

alla terapia con statine alla massima dose tollerata negli adulti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) o malattia cardiovascolare aterosclerotica clinica che necessitano di una ulteriore riduzione del colesterolo LDL (LDL-C ) (EMA/CHMP/490200/2015) (The Med. Letter 21; 2015). Il farmaco non è stato approvato per l’uso generale nei pazienti intolleranti alle statine (The Med. Letter 21; 2015). Questi farmaci debbono essere usati in aggiunta a una dieta sana. Da utilizzare in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti, se tollerate. Entrambi questi farmaci appartengono a una nuova classe di farmaci chiamati inibitori PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9), che forniscono nuove opzioni per il trattamento del ipercolesterolemia. Dose 75 mg 2 sett, aumentabili a 150 mg per l’Alorocumab e a 140 mg/2 sett o 420 mg/4 sett per l’Evolocumab (Kim, Current Therapy 2018). Sia l’Alirocumab sia l’Evolocumab sembrano essere ben tollerati anche se sono stati riportati dolori muscolari, eruzione cutanea, orticaria e reazioni nel sito di iniezione di entità lieve. Sono stati descritti inoltre infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, mal di schiena  Il carbone attivato, alle dosi di 8 g/8h, determinerebbe una riduzione delle LDL del 25% e un aumento delle HDL dell’8% e una riduzione del colesterolo del 41%.  Gli estrogeni: per la trattazione completa vedi cap 86 par 7.  Sitostanolo: blocca l’assorbimento intestinale del colesterolo.  Utile anche l’Aglio (vedi cap 92) che contiene Allicina, sostanza che sembra utile nel ridurre la colesterolemia. Disponibili in capsule, 0,6%, enteroprotette che liberano la sostanza nel piccolo intestino ed evitano l’odore caratteristico dell’alito (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Determina una riduzione di oltre il 50% dei livelli plasmatici di Saquinavir. È ben tollerato e sicuro.  LDL‑Aferesi. 1‑2 sedute/sett (occorrono 2‑4h), sembra in grado di far regredire le lesioni in pazienti con gravi ipercolesterolemie.

5. PROTOCOLLO DI TRATTAMENTO Tipo 1: Iperchilomicronemia (0,1‑0,3%): Solo dieta ipolipidica (<25 g/die negli adulti e <10‑15 g/die nei bambini), impiegare trigliceridi con acidi grassi a media catena. Non è necessaria una restrizione calorica, né proteica, né del colesterolo, né dei carboidrati. Evitare l’alcool. Farmaci: nessuno. Tipo 2: Ipercolesterolemia familiare 2A, ipercolesterolemia (35‑45%), 2B ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia (15‑25%).  Dieta ipolipidica (colesterolo < 300 mg/die, Aspetti Clinici 69.5.1 prevalenti gli acidi grassi insaturi) e ipoglicidica nel 2B. Alcool purché con discrezione.  HMG‑CoA reduttasi: 20 mg la sera.  Colestiramina 16 g/die eventualmente associata alla Neomicina (0,5‑2 g/die).  Probucolo 1.000 mg/die in associazione al OMaR Colestipolo. http://com4pub.com/ Tipo 3: Disbetalipoproteinemia o ipercolesterolemia qr/?id=444 e ipertrigliceridemia (0,5‑2%).  Dieta ipocalorica, ipolipidica (colesterolo < 300 mg/die, rapporto acidi grassi insaturi e saturi 2:1), ipoglicidica, iperproteica, poco alcool.  Riduzione del peso corporeo.  Gemfibrozil, Acido nicotinico, Probucol, Procetofene e Colestipolo. Tipo 4: Iperlipemia endogena o da carboidrati (25‑35%). Dieta ipocalorica, ipolipidica, ipoglicidica, riduzione del peso corporeo, poco alcool, Gemfibrozil o Acido nicotinico. Secondo alcuni non c’è indicazione alla terapia farmacologica.

763

69. Iperlipemie

Tipo 5: Iperlipemia mista (2‑5%). Vedi Tipo 1 e Tipo 4. Dieta: i grassi andranno ridotti al 30%, pochi zuccheri e l’alcool andrà evitato. Se non è sufficiente si potrà impiegare la terapia medica. Indicazioni alla terapia farmacologica nelle ipercolesterolemie La terapia dovrà essere più precoce negli uomini che nelle donne e nei giovani rispetto agli anziani. della colesterolemia > 500 mg/100 mL in più controlli; della colesterolemia > 200 mg/100 mL ma associata a cardiopatia, diabete o iperlipotroteinemia III;  presenza di precoce coronaropatia nel paziente o in familiari;  precedenti pancreatiti;  non adeguata risposta alla dieta;  bassi valori del Colesterolo HDL.  persistenza  persistenza

Colesterolemia e trigliceridemia normali associate ad «HDL» ridotte Prima di iniziare il trattamento farmacologico, considerare quelle condi‑ zioni, patologiche o artefattuali, che possono portare a bassi valori di HDL, come la presenza di paraproteine, uso di steroidi anabolizzanti, antipsicotici atipici, terapia antivirale, insufficienza epatica, stati flogistici (Khera, Circulation 128:72;2013) del peso corporeo; dell’attività fisica specie aerobica almeno per 30’/die, es corsa;  sospendere farmaci che possono essere responsabili es β bloccanti, estrogeni, tiazidi;  dieta ipoglicidica, ipolipidica con frutta e verdura fresca e acidi grassi poliinsaturi;  sospensione del fumo e riduzione dell’alcool;  statine o Gemfibrozil o ac. nicotinico;  estrogeni, possono essere indicati nelle donne in menopausa.  Riduzione  aumento

Tab. 69.5.1 Classificazione delle dislipoproteinemie secondo Fredrieckson Fenotipo

IIa

Colesterolo

N o

o



Trigliceridi





< 0,1

>1,5

1,0-2,7

Colesterolo/Tri‑ gliceridi Chilomicroni

IIb

III



N o



o



0,3-1,0

0,2-1,0

<0,4

LDL

N o



VLDL

N o

No



Fluttuante





N o



HDL

Le Statine sono il farmaco di prima scelta anche se l’acido nicotinico (1-2g/die) sembra il farmaco più efficace nell’aumentare le HDL del 15-30% (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Il suo uso rimane limitato per la tollerabilità e il flushing, che può essere attenuato dall’utilizzo di formulazioni a rilascio graduale, dall’assunzione di Aspirina 30’ prima, dall’aumento graduale e dalla riduzione dell’assunzione di alcolici o bevande calde (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Può determinare incremento dell’acido urico, precipitare la gotta e peggiorare la sensibilità all’insulina (Khera, Circulation 128: 72; 2013). L’ associazione dell.ac. nicotinico con le statine non si è dimostrata efficace (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Le Statine inducono un modico incremento, del 5-10% circa, delle HDL con una certa variabilità; es la Rosuvastatina sembra avere più efficacia (Khera, Circulation 128:72;2013). I Fibrati sono in grado di indurre un aumento delle HDL del 10-20%, determinando inoltre

764

69. Iperlipemie

una riduzione del 22-34% del rischio coronarico (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Possono essere utili specialmente in presenza di valori significativamente bassi di HDL ed elevati trigliceridi. Da usare con cautela in caso di insufficienza renale cronica (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Gli Antidiabetici orali possono aumentare i livelli delle HDL, sia direttamente che indirettamente, riducendo i Trigliceridi circolanti. (Khera, Circulation 128: 72; 2013).

6. IPERTRIGLICERIDEMIE

Le ipertrigliceridemie possono essere primitive o secondarie a farmaci (estrogeni, ac. cis-retinoico, diuretici, β bloccanti, sirolimus e cortisonici) o a malattie tipo diabete, uremia, sindrome nefrosica e ipotiroidismo. Si associano a un rischio elevato di pancreatiti (The Med. Letter 1415; 2013). Sono associate a un aumento di rischio cardiovascolare anche se sembra non imputabile tanto ai trigliceridi quanto alla componente di colesterolo delle lipoproteine ricche di trigliceridi (The Med. Letter 1415; 2013). Non è chia‑ ro infatti se una riduzione dei trigliceridi comporti una riduzione del rischio cardiovascolare (The Med. Letter 1415; 2013). Di fondamentale importanza sono la dieta, l’attività fisica, la riduzione del peso, la sospensione del fumo, la sospensione di farmaci responsabili e la riduzione dell’alcool. La terapia farmacologica, dovrà essere più precoce negli uomini che nelle donne e nei giovani rispetto agli anziani. Tab. 69.6.1 Indicazioni alla terapia farmacologica (Blum, Current Therapy 2004) (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005) È indicata se nonostante le misure soprariportate i valori permangono 1) > 500 mg/dL 2) > 200 mg/dL ma associati a u cardiopatia, u diabete, u precedente episodio di pancreatite, u iperlipoproteinemia III, u coronarosclerosi familiare precoce, u ipercolesterolemia nel paziente o nei parenti, u riduzione del colesterolo HDL, u associata a fattori di rischio (obesità, fumo, ipertensione, ecc), u assenza di cause determinanti quali l’obesità, il diabete o terapia antipertensiva.

Farmaco di scelta sono le Statine, utili anche i fibrati, l’ac. nicotinico e l’olio dei pesci, approvato dalla FDA in associazione alla dieta quando i valori sono >500mg/dL (The Med. Letter 1415; 2013). L’associazione con il Gemfibrozil può essere utile ma aumenta il rischio di rabdomiolisi. Per va‑ lori di 150-199 mg/dL sono richiesti solo la dieta e l’attività fisica. La FDA ha approvato l’icosapentetile Vascepa estere etilico dell’acido eicosapen‑ taenoico (EPA) come terapia aggiuntiva alla dieta per l’ipertrigliceridemia grave (≥ 500 mg/dL) (The Med. Letter 1415; 2013). Dose: 2g/12h (The Med. Letter 1415; 2013). Ci sono in commercio altri prodotti a base di acidi grassi poliinsaturi omega-3 (PUFA) (The Med. Letter 1415; 2013).

OBESITÀ  Per approfondire Simpson, MMJ 343, 2042; 2011

Nel 40-70% dei casi di obesità è in Aspetti Clinici 70.0.1 gioco un fattore genetico. L’α Mela‑ WHO http://com4pub.com/qr/?id=445 nocyte Stimulating Hormone (α NHS http://com4pub.com/qr/?id=446 MSH) è un neuropeptide che regola il controllo ipotalamico dell’ingestione di cibo. Un difetto del recettore di questo peptide è presente nel 5% degli obesi. Una causa per l’obesità (ipoti‑ roidismo, Cushing ecc) è riscontrabile in meno dell’1% dei pazienti. L’obesi‑ tà non è un problema estetico ma comporta comorbilità e aumento della mortalità (Nader, Current Therapy 2014). La riduzione anche del 5-10% del peso può far regredire in modo importante molte anormalità metabo‑ liche associate. Il senso di sazietà è determinato più dal volume del cibo consumato che dalle calorie o dai grassi contenuti. Preferibili cibi con Tab. 70.0.1 Criteri per la diagnosi di obebasso rapporto calorie/volume, tipo sità (Nader, Current Therapy 2014) (Logue, BMJ 340, 154; 2010) insalata, frutta e amidi. Un trattamen‑ to adeguato prevede un approccio BMI <18,5 Sottopeso multidisciplinare (Creo, Current BMI 18,5-24 Peso normale Sovrappeso Therapy 2019). Di fondamentale im‑ BMI 25-29 30-34 Obesità I grado portanza la dieta e l’attività fisica BMI BMI 35-40 Obesità II grado (Creo, Current Therapy 2019). Ri‑ BMI > 40 Obesità III grado schi di formazione di calcoli biliari e BMI = peso/altezza2 osteoporosi sono associati a perdite Obesità centrale: giro vita > 94 cm di peso importanti specie se >1,5 Kg/ nell’uomo e > 80 cm nella donna sett. Utili prodotti tipo Slim Fast o i programmi tipo Weight Watchers o altri disponibili a basso costo su Internet www.nhlbi.nih.gov. Lo scopo della terapia deve prevedere una riduzione del peso del 5-10% in 6 mesi e prevenire le complicanze (Nader, Current Therapy 2014). Terapia eziologica: Trattare eventuali endocrinopatie, comorbidità o anomalie associate. Psicoterapia: Utili le associazioni tipo Weight Watchers e supporto psicologico (Nader, Current Therapy 2014). Molti pazienti mangiano troppo perché hanno un “empty heart” e non un “empty stomach”. Dieta: Deve essere personalizzata in base all’età, al sesso ed al tipo di attivi‑ tà svolta. Deve soddisfare tutte le esigenze nutritive di tipo non calorico, con una riduzione dell’apporto calorico (Creo, Current Therapy 2019). Nessuna particolare associazione di proteine, carboidrati e grassi offre vantaggi per la perdita di peso (basso o alto contenuto di grassi associati a medio o alto contenuto di proteine), quello che sembra più importante è la quantità di Kcal introdotta. Un introito di 22 kcal/kg/die è in grado di mantenere il peso, mentre una riduzione di 500 cal/die provoca una perdita di peso di 0.5 Kg/sett, tuttavia con una riduzione dopo 3-6 mesi a causa dell’adatta‑ mento dell’organismo (Creo, Current Therapy 2019). Le linee guida NICE consigliano di non usare abitualmente diete molto ipocaloriche ≤ 800.Kcal (Stegenga BMJ 349, g6608; 2014), infatti le riduzioni caloriche moderate aumentano la compliance a lungo termine, mentre le diete con bassissimi livelli calorici hanno risultati di breve durata e sono consigliate solo in casi in cui vi sia una reale necessità a breve termine. Va ricordato che un regime ipocalorico severo, è controindicato negli infarti recenti, angina instabile, aritmie maligne, diabete di tipo 1 e gravidanza, e va fatta comunque sotto

766

70. Obesità

controllo medico e con supporto idrico (>1,5 L), elettrolitico e vitaminico (Nader, Current Therapy 2014). Nelle prime fasi della dieta (prime 48‑72h) il calo di peso è più rapido per la perdita di acqua associata al catabolismo del glicogeno. La dieta convenzionale dovrebbe prevedere una riduzione graduale di circa 0,5-1 Kg/sett o 2-4 Kg/mese (Creo, Current Therapy 2019) ed essere mantenuta per un massimo di 12 settimane (Stegenga BMJ 349, g6608; 2014). Mantenere 1 g/Kg di proteine e dimezzare gli zuccheri e i grassi, vitamine e sali minerali come di norma, poco sodio. Utile e spesso trascurato il monitoraggio delle calorie assunte con bevande (succhi, soda e bevande alcoliche) (Nader, Current Therapy 2014). Utile una dieta ricca di fibre (20-30 g/die) (Nader, Current Therapy 2014). La sola dieta fallisce nel 95% dei casi in 3 anni e circa un terzo dei pazienti riprende il peso perso entro l’anno successivo (Simpson, BMJ 343, 8042; 2011). Occorre quindi un approccio multidisciplinare (vedi cap 69 - cap 66 par 2). Le linee guida NICE consigliano di continuare una dieta ricca di fibre e povera di grassi, attività fisica, riduzione della sedentarietà e autocontrollo del peso (Simpson, BMJ 343, 8042; 2011). Punto cardine per il mantenimento del peso sono le abitudini di vita. Solo nei casi più gravi si può ricorrere a farmaci come l’Orlistat, unico farmaco approvato dalla FDA. Attività fisica: Associata alla dieta è uno dei presidi più efficaci. Riduce lo stress, la depressione spesso associata, aumenta le HDL e la tolleranza agli zuccheri e riduce le LDL. Particolarmente utile l’attività aerobica tipo nuoto, bici e corsa per 30-45 min 3-5 gg/sett o semplicemente passeggiare per 8-10.000 passi/die. In alcuni pazienti è impensabile un’attività continuativa di 30 min e si preferisce 3-5 min di attività aerobica 5-6 volte/die (Nader, Current Therapy 2014). Sconsigliato, eccetto che per brevi periodi, guardare la tv, usare il pc o giocare ai videogames (Creo, Current Therapy 2019). Terapia Farmacologica: Dato il rischio di tolleranza alla terapia medica, gli effetti collaterali, le recidive alla sospensione e il rischio di abuso, è bene riservare il trattamento farmacologico a pazienti con BMI > 30 o, quando associato ad altri fattori di rischio BMI > 27 (Creo, Current Therapy 2019) e dopo insuccesso di almeno 6 mesi di terapia comportamentale (Nader, Current Therapy 2014). I farmaci dovrebbero essere impiegati insieme ai presidi sopra suggeriti e limitati a pazienti selezionati, seguiti da personale specializzato, dato il loro risultato modesto (2-10 Kg) e limitato ai primi 6 mesi (Nader, Current Therapy 2014). Farmaci ad azione non sistemica: u Orlistat Xenical cps 120 mg,Alli cps 60mg Dose: 60-120 mg (1 cpr) 3 volte/die ai pasti o entro un’ora (Creo, Current Therapy 2018). Unico farmaco approvato dalla FDA per trattare l’obesità (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Inibisce le lipasi gastriche e pancreatiche riducendo l’assorbimento intestinale dei grassi fino al 30% (Still, Current Therapy 2009). Il farmaco non viene assorbito e la sua azione dura 90 min. Effetti collaterali: diarrea oleosa e flatulenze che si riducono associando il Psyl‑ lium mucilloid. Da evitare in caso di malassorbimento cronico, colestasi, gravidanza (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). È opportuno asso‑ ciare vitamine liposolubili almeno 90 min dopo o prima di coricarsi (Creo, Current Therapy 2018). Può variare l’INR riducendo i livelli di vitamina K e ridurre l’assorbimento di farmaci quali Ciclosporina, Amiodarone, anticonvulsivanti, l-tiroxina che pertanto andrebbero somministrati 2-4 ore dopo l’assunzione di Orlistat (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Determina una riduzione del peso del 10%, che in parte viene recuperato l’anno successivo; inoltre induce una riduzione delle LDL e un aumento delle HDL, migliora la tolleranza al glucosio. Anoressizzanti: u Derivati anfetaminici: Mazindolo, Dietilpropion e Fentermina, questi ultimi due approvati dalla FDA per brevi periodi, possono essere fonte di

70. Obesità

767

abusi (Nader, Current Therapy 2014). Nel 2012, inoltre, è stata approvata dalla FDA, ma non dall’EMA (The Med. Letter 1401; 2012), l’associazione Fentermina/Topiramato a rilascio prolungato Qsymia cpr 7,5/46-15/92 mg, (Creo, Current Therapy 2019), mentre il Topiramato è stato recentemente vietato dall’AIFA in preparazioni magistrali a scopo dimagrante (Ministero Salute, Comunicato stampa n. 155 del 10 agosto 2015). Dose 3,75/23mg in singola somministrazione al mattino per due settimane e poi 7,5/46 mg/die per 12 settimane (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014) come adiuvante alle modifiche di stile di vita in senso salutare, per i pazienti con BMI > 27, in presenza di comorbidità relate all’obesità, quali ipertensione, dislipidemia, diabete tipo 2. Agisce sul senso di sazietà, aumentando i livelli di Noradrenalina ipotalamici (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Presenta eliminazione renale, pertanto, il dosaggio andrà ridotto in presenza di GRF <50 ml/min (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Controin‑ dicato in gravidanza (Creo, Current Therapy 2019), in caso di nefrolitiasi, acidosi tubulare, insufficienza epatica, malattie vascolari severe, ipertensio‑ ne, ipertiroidismo e glaucoma (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Effetti collaterali: tachicardia, parestesie, variazioni del gusto, insonnia e costipazione (Creo, Current Therapy 2019). u Derivati Serotoninergici, tipo Fenfluramina o il suo destroisomero la Dexfenfluramina, ritirati dal commercio nel 1997 per gravi effetti colla‑ terali come valvulopatie cardiache, ipertensione polmonare ed emorragie cerebrali. Analogamente la Sibutramina ritirata dal commercio negli USA nell’ottobre 2010 vista la scarsa efficacia rispetto ai rischi cardiaci e di stroke (Nader, Current Therapy 2014). Approvata dalla FDA, ma non dall’EMA (Creo, Current Therapy 2019) (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014) la Lorcaserina Belviq cpr 10 mg, agonista selettivo dei recettori serotoniner‑ gici 2C (The Med. Letter 1401; 2012) agisce aumentando il senso di fame (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Dose 10 mg/12 h (Creo, Current Therapy 2019). Utile nei pazienti con BMI ≥30 o ≥27 + fattori di rischio (The Med. Letter 1401; 2012). È un inibitore del CYP2D6 (The Med. Letter 1401; 2012), quindi richiede stretto controllo della funzionalità epatica; controindicato in caso di insufficienza epatica o GFR <30 ml/min (RuedaClausen, BMJ, 348, g3526; 2014). Effetti collaterali: cefalea, infezione delle vie aeree, vertigini, nausea, stipsi, xerostomia (Rueda-Clausen, BMJ, 348, g3526; 2014). u Metformina Glucophage cpr 500-850-1000 mg (vedi cap 66), recen‑ temente vietata dall’AIFA in preparazioni magistrali a scopo dimagrante (Ministero Salute, Comunicato stampa n. 155 del 10 agosto 2015). u Mimetici dell’incretina: La FDA ha approvato Liraglutide (Saxenda iniezione 3 mg) come opzione di trattamento per la gestione cronica del peso. Liraglutide è un agonista del GLP-1 e non deve essere usato in combi‑ nazione con altri farmaci appartenenti a questa classe. Il prodotto è indicato in aggiunta a dieta ed esercizio fisico per la gestione del peso in soggetti adulti obesi (BMI uguale o maggiore di 30 kg/m2) o sovrappeso (BMI ugua‑ le o maggiore di 27 kg/m2) con almeno una comorbidità correlata al peso come diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari. Effetti collaterali: nausea, diarrea, costipazione, vomito, ipoglicemia e diminuzione dell’appetito. Descritte gravi reazione avverse, quali pancreatite, malattie della colecisti, insufficienza renale e pensieri suicidi. Può inoltre aumentare la frequenza cardiaca e deve essere interrotto nei pazienti che presentano un aumento sostenuto della frequenza cardiaca a riposo. u CB1 bloccanti: antagonisti dei recettori-1 dei cannabinoidi, Rimonabant Acomplia alle dosi di 20 mg/die riduce il rischio cardiovascolare, agisce a livello centrale sul sistema degli endocannabinoidi che regolano le entrate alimentari e il consumo energetico. Si è vista un’iperattività di questi recet‑ tori nelle persone sovrappeso. Il blocco dei recettori CB1 riduce la fame e la dipendenza dal tabacco. Effetti collaterali disturbi psichiatrici e fibrillazione

768

70. Obesità

atriale (Nader, Current Therapy 2014). Ritirata dal commercio dall’Europe‑ an Medicines Agency (Cocco, BMJ 338, 1061 2009). Miscellanea Antidepressivi (vedi cap 15 par 4). Tali categorie di farmaci, consigliati in pazienti depressi e con obesità associata, sono stati recentemente vietati dall’AIFA in preparazioni magistrali a scopo dimagrante (Ministero Salute, Comunicato stampa n. 155 del 10 agosto 2015). Recentemente la FDA e l’EMA hanno approvato una associazione di Bupropione e Naltrexone Mysimba cps 90 mg/8 mg, in aggiunta a dieta ed esercizio fisico in pazienti con BMI uguale o maggiore di 30 kg/m2 . Se entro 12 mesi il paziente non ha perso almeno il 5% del peso iniziale il farmaco andrà sospeso (Creo, Current Therapy 2019). Antiepilettici (vedi cap 76). u Topiramato Topamax. Farmaco impiegato anche nelle epilessie, nei disturbi bipolari, dolori da neuropatie e alcolismo. Recentemente vietato dall’AIFA in preparazioni magistrali a scopo dimagrante (Ministero Salute, Comunicato stampa n. 155 del 10 agosto 2015). u Zonisamide Zonegran cpr può risultare utile. Farmaci sconsigliati: Recentemente l’AIFA ha emesso un decreto che vieta le preparazioni magistrali a scopo dimagrante contenenti i prin‑ cipi attivi, altrimenti autorizzate singolarmente per diverse indicazioni terapeutiche: Fenilpropanolamina/Norefedrina, Pseudoefedrina, Triac, Clorazepato, Fluoxetina, Furosemide, Metformina, Bupropione e Topi‑ ramato. Infatti è emerso che le preparazioni magistrali contenenti i citati principi attivi singolarmente, ma più spesso in associazione combinata tra di loro, quando utilizzati a scopo dimagrante, hanno un rapporto beneficio-rischio estremamente sfavorevole e possono essere pericolose per i soggetti che ne fanno uso (Ministero Salute, Comunicato stampa n. 155 del 10 agosto 2015). u Estratti tiroidei. Il loro impiego è sconsigliato perché l’obesità è rara‑ mente imputabile all’ipotiroidismo, perché aggravano il cuore e il circolo, già compromessi nell’obeso, interferiscono con la funzionalità tiroidea e aumentano l’appetito. u Diuretici. u Erbe tipo Ephedra (vedi cap 92). u Evitare dove possibile quei farmaci che facilitano l’aumento di peso, quali glucocorticoidi, Valproato, Carbamazepina, antidepressivi (Amitriptilina, Imipramina, Doxepina, Litio, Tranilcipromina ecc), antipsicotici (Risperidone, Clozapina, Olanzapina ecc), antidiabetici (Insulina, Pioglitazone, Glipizide, Gliburide, Glimepiride ecc), Difenidramina, α bloccanti (Doxazosin, Prazosin, Terazosin), β bloccanti (Propranololo, Metoprololo, Atenololo) (Nader, Current Therapy 2014). Farmaci promettenti: u Antagonisti del neuropeptide y che stimola l’appetito. u Leptina 1 ricombinante umana (vedi sopra), nei bambini con deficit talvolta risulta utile alle dosi di 0,3 mg/Kg per 1-6 mesi. u Fattore neurotrofico ciliare: Axorine (non in commercio in Italia). Terapia chirurgica: Da riservare ai casi più gravi che non hanno risposto alla terapia convenzionale e con BMI > 40-50 o > 35 in pazienti con associate comorbilità a rischio, tipo diabete, ipertensione e apnea notturna, patologie cardiovascolari, reflusso gastroesofageo, patologie degenerative delle articolazioni, steatoepatite (Dixon, Lancet 379, 2300; 2012) (Creo, Current Therapy 2019). Molto discussa l’applicazione nei bambini (Nader, Current Therapy 2014). L’impiego di un pallone gastrico introdotto tramite gastroscopia darebbe un senso di ripienezza riducendo la fame, anche con meccanismo ormonale, ma è pericoloso e non è efficace. Gli interventi bariatrici più praticati sono il bypass gastrico con ansa a Y alla Roux, il

769

70. Obesità

bendaggio gastrico, la diversione biliopancreatica con switch duodenale, il blocco del nervo vago e la gastrectomia parziale (Creo, Current Therapy 2018) che consiste in una semplice riduzione del volume gastrico grazie alla creazione di un “piccolo stomaco” che impedisce al paziente abbondanti libagioni. Vengono eseguiti entrambi in laparoscopia e determinano una riduzione del peso del 50%; inoltre, consentono un miglior controllo del diabete di tipo 2 con beneficio sull’assetto lipidico (Artenburn, BMJ 349, g3961; 2014). Tuttavia, dopo 10 anni il 9% dei pazienti con bypass gastrico e il 25% con il bendaggio recupera il peso perso, e il diabete recidiva nel 50%. Controindicazioni: sovrappeso con BMI <45, età > 65 anni, cause organiche di obesità, gravi malattie associate, disturbi psichici o alcolismo, calcolosi della colecisti, e quando disponibili altre forme di terapia. Il bypass determina malassorbimento e dumping syndrome, risulta più efficace nel controllo del peso e delle comorbidità rispetto al bendaggio, che a sua volta è caratterizzato da minori complicanze ed effetti collaterali, sebbene non siano disponibili studi che evidenziano la netta superiorità di una metodica rispetto all’altra (Artenburn, BMJ 349, g3961; 2014). La chirurgia bariatrica è caratterizzata da una bassa mortalità perioperatoria (<0.3%) (Artenburn, BMJ 349, g3961; 2014), mentre l’incidenza delle complicanze a 30-180 gg dall’intervento varia dal 4 al 25% inoltre, molti pazienti hanno bisogno di un’addominoplastica per eccesso di tessuto e di questi il 25% ha complicanze della ferita e il 5-15% qualche complicanza maggiore. Recentemente, studi osservazionali hanno suggerito che alcune procedure bariatriche predispongono ad aumentato rischio di abuso di sostanze, suicidio e carenze nutrizionali (Artenburn, BMJ 349, g3961; 2014). Nel deficit di assorbimento secondario alla procedura, si annoverano carenze di calcio, vitamina D, ferro e zinco, oltre che di proteine, vitamina B12 emfolati; pertanto si consiglia di evitare gravidanze per almeno 12-18 mesi dall’intervento (Nader, Current Therapy 2014), ricordando che vi può essere un malassorbimento delle pillole contraccettive. Di recente approvazione dalla FDA il dispositivo ricaricabile Maestro, un dispositivo impiantato sottocute, per l’uso in pazienti adulti che non sono riusciti a perdere peso con un apposito programma negli ultimi cinque anni e che hanno un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 40 e 45 o un BMI pari o superiore a 35 e almeno una comorbilità correlata all’obesità (The Med. Letter 13; 2016). Il dispositivo utilizza gli impulsi elettrici ad alta frequenza per bloccare i segnali del nervo vago tra stomaco e cervello. Secondo il produttore, il blocco del nervo vago riduce l’appetito aumentando il senso di sazietà e diminuendo, di conseguenza, l’assunzione di cibo (The Med. Letter 13; 2016). Effetti collaterali: dolore nel sito d’impianto, pirosi/dispepsia, nausea, disfagia, eruttazione e dolore addominale.

1. OBESITÀ NEI BAMBINI  Per approfondire Kelly, Circulation 128:1689;2013

Si consiglia di intervenire quando il BMI ≥ 91° percentile e di valutare le comorbidità se ≥ 98° percentile. Agire su eventuali cause e incoraggiare come prima scelta un mutamento comportamentale, spesso di tutta la famiglia, riducendo la vita sedentaria e introducendo almeno 60 minuti di attività/die anche in sessioni da 10 minuti (Logue, BMJ 340, 154; 2010). Seguire una dieta sana non eccessivamente restrittiva e tarata sull’età, non meno di 1200 Kcal/die. L’eventuale terapia farmacologica o con pasti sostitutivi dovrebbe accompagnarsi al mutamento comportamentale, non sostituirsi a esso. Dei farmaci per bambini, al momento solo Orlistat (vedi par precedente) è stato approvato per l’uso negli adolescenti ≥12 aa (Kelly, Circulation 128:1689;2013). La chirurgia di solito non è consigliata se non in casi eccezionali come BMI ≥ 50 o > 40 in caso di severe comorbidità, fallimento di terapie precedenti e se vicini alla maturità.

770

70. Obesità

2. SINDROME METABOLICA Aspetti Clinici 70.2.1

JAMA http://com4pub.com/ qr/?id=447

Tab. 70.2.1

Deve avere almeno 3 delle caratteristiche sotto ripor‑ tate. Frequente negli obesi, è caratterizzata da ridotta sensibilità all’Insulina, ipertensione, obesità centrale e iperlipemia con elevato rischio di sviluppare diabete di tipo 2 e coronaropatie. Consigliata la riduzione del peso con la dieta e l’attività fisica oltre al trattamento delle patologie associate e da valutare la possibilità di farmaci come la Metformina, per aumentare la sensi‑ bilità all’insulina. Si può associare alla steatoepatite non alcolica (vedi cap 45 par 1).

Criteri diagnostici: Adult Treatment Panel III (Mirza, Current Therapy 2007)

Obesità addominale (giro vita uomini >102 cm donne >88 cm) Glicemia (≥100-110 mg/dL ma <126) Pressione arteriosa (≥ 130/80 mmHg) Trigliceridi (≥150 mg/dL) HDL uomini (uomini <40 mg/dL, donne <50 mg/dL)

Deve avere almeno 3 delle caratteristiche sopra riportate

GOTTA

 Per approfondire Roddy, BMJ 347, f5648; 2013; The Med. Letter 1438; 2014 Il 5% della popolazione adulta presenta un’uricemia > 7 mg/100 mL, soltanto il

10% di questi andranno incontro a un attacco di gotta. Provoca calcolosi renale da acido urico e può manifestarsi anche senza manifestazioni articolari. L’ipe‑ ruricemia e l’artrite gottosa aumentano il rischio cardiovascolare e vascolare periferico (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Andranno naturalmente escluse eventuali interferenze con i metodi di dosaggio colorimetrici (tè, caffè, Le‑ vodopa ecc) o interferenze sulla produzione o eliminazione di acido urico (vedi sotto): Tab. 71.0.1

Iperuricemie e gotta (Wortmann, Current Therapy 2007)

l ridotta escrezione (>95%) l iperproduzione (<5%)

1) Primitive

2) Secondarie l Da iperproduzione di acido urico u Difetti enzimatici delle purine u Da aumentato turnover dei nucleotidi mielo e linfopatie anemia emolitica psoriasi chemio e radioterapie neoplasie ematologiche maligne eccesso di purine con la dieta o abuso di alcool l Da ridotta escrezione renale di acido urico u Insufficienza renale u Acidosi lattica, alcool, diabete chetoacidosico, diete u Farmaci come basse dosi di Aspirina, < 1 g/die, diuretici (tipo tiazidici), Ciclosporina e Pirazinamide u Nefropatia cronica da Piombo l Da meccanismo incerto u Ipertensione u Ipotiroidismo u Preeclampsia e tossiemia gravidica

Tre sono gli obbiettivi della terapia: trattamento dell’infiammazione, pre‑ venzione degli attacchi acuti e riduzione dei livelli di acido urico sierico (The Med. Letter 1436; 2014).

1. ATTACCO ACUTO L’errore più frequente è trattare l’attacco acuto e iniziare contemporane‑ amente la terapia per l’iperuricemia, terapia che potrà invece continuare se già in atto. Lo scopo è ridurre il dolore causato dall’infiammazione. La precocità della terapia condiziona la durata dell’attacco. Triggers frequenti: uso di diuretici, assunzione di alcool, ospedalizzazione e chirurgia (Neogi, NEJM 364, 443; 2011). Può risolversi spontaneamente, ma richiede da 7 a 10 gg, quindi è utile la terapia farmacologica. Riposo a letto, applicazione locale di ghiaccio, splinting dell’articolazione, farmaci FANS (vedi cap 3) e cortisonici, evitare alcolici. Sono efficaci in 24h e sono di prima scelta (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Andrebbero iniziati il più presto possibile dalla comparsa dei sintomi e assunti non al bisogno ma regolarmente fino alla risoluzione dell’attacco (The Med. Letter 1436; 2014). La terapia va continuata abitualmente per 1-2 sett (Richette, Lancet 375, 318; 2010). Per la loro efficacia e scarsa tossicità oggi sono preferiti alla colchicina. Tra i

772

71. Gotta

più impiegati: Indometacina (50 mg/8h per 2 giorni e quindi 25 mg/8h per 3 giorni), Naproxene (500 mg 2-3 volte/die) Diclofenac (50 mg 3 volte/ die). Utili anche gli inibitori selettivi delle COX-2. I salicilati sono di solito inefficaci: a dosi < 2 g aumentano l’uricemia, interferendo con l’escrezione mentre a dosi > 3 g sono uricosurici (Chohan, Current Therapy 2018). u Colchicina Colchicina cpr 1 mg. Viene considerato di seconda scelta perché l’inizio di azione è più lento rispetto ai FANS e per gli effetti collate‑ rali. Agisce inibendo la fagocitosi dei cristalli di urato da parte dei leucociti, l’inflammasoma e la risposta immune cellulo-mediata (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Dosaggio per os: 1,2 mg seguito da 0,6 mg dopo un’ora (Chohan, Current Therapy 2018) e ogni 2-3 ore fino a ottenere alleviazione del dolore; secondo alcuni Autori fino a un massimo di 1.5 mg (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013) anche se recenti trials hanno documentato efficacia del farmaco anche con dosi ridotte (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Andrebbe iniziata entro le prime 24h dalla comparsa dei sintomi dopo sembra ridurre l’efficacia (The Med. Letter 1436; 2014). Metabolizzata dalla CYP3A4 e della glicoproteina-P (The Med. Letter 1436; 2014). Per ev raramente usata (per i rischi di sovradosaggio, di stravaso extravascolare e mortalità). Controindi‑ cazioni: anziani, affezioni gastrointestinali, insufficienza epatica e/o renale, depressione midollare. u Cortisonici (vedi cap 13). Indicati nei casi che non rispondono alla terapia sopracitata o se questa è controindicata (es creatinemia > 1,6), ma raramente necessari (Chohan, Current Therapy 2018). Dose: Prednisone 20 mg/12h con una graduale riduzione in 10-14 gg (Chohan, Current Therapy 2018). Alla sospensione si può avere rebound. Particolarmente utili per via intrarticolare se l’interessamento è monoarticolare (dosaggio 5-40 mg di Metilprednisolone acetato) o quando vi sono patologie associate tipo ipertensione, insufficienza cardiaca o renale o epatica, ulcera peptica o sanguinamenti intestinali, alco‑ lismo cronico, diatesi emorragica, trattamento anticoagulante, età avanzata, periodo postoperatorio, ipersensibilità o refrattarietà ai FANS e Colchicina (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). In alcuni casi può essere efficace anche la corticotropina im (Milks, Current Therapy 2012). u Inibitori dell’interleuchina 1 (vedi cap 74 par 2). Il Canakinumab Ilaris fl 150 mg si è dimostrato efficace (The Med. Letter 1436; 2014). Uti‑ lizzato anche off label l’Anakinra Kineret fl 100 mg (The Med. Letter 1436; 2014). Sono da considerarsi quando FANS, Colchicina e Corticosteroidi sono controindicati o non tollerati (The Med. Letter 1436; 2014). u Non iniziare, ma neanche sospendere, un eventuale trattamento per l’i‑ peruricemia finché non è risolto da almeno 2‑3 mesi l’episodio acuto, per il rischio di aggravamento del quadro che può diventare refrattario alla terapia (Fam, Current Therapy 2006). Profilassi: Le recidive si hanno nel 60% entro un anno, 80% entro 2 e 90% entro 5 anni. La profilassi, da non attuare prima di 2‑3 recidive, do‑ vrebbe iniziare 2 sett prima della terapia. Il trattamento profilattico non è raccomandato se non si instaura una terapia per ridurre l’uricemia. Può, in alcuni casi, risultare utile l’impiego di Colchicina (0,6 mg 1-2 volte/die/6 mesi) (Chohan, Current Therapy 2018), forse preferibile per i minori effetti collaterali a basse dosi, o di FANS, finché l’uricemia è < 6 mg/dL e non ci sono stati attacchi per 3-6 mesi. La riduzione della frequenza degli attacchi è del 75‑90%. Gli effetti collaterali della Colchicina in terapia cronica, più frequenti in caso di insufficienza epatica o renale, sono depressione midol‑ lare, neuropatia periferica, miopatie, nausea, diarrea, crampi addominali e sindrome da malassorbimento. L’interruzione della terapia con Colchicina può scatenare un attacco acuto. La Colchicina in profilassi blocca la risposta infiammatoria ma non altera la deposizione di cristalli nei tessuti, se non trat‑ tata può senza sintomatologia distruggere la cartilagine e l’osso (Wortmann, Current Therapy 2007). L’Eritromicina, la Simvastatina, la Ciclosporina ne aumentano la tossicità (Terkeltaub, NEJM 349, 1647; 2003).

773

71. Gotta

2. TERAPIA CRONICA Lo scopo della terapia è mantenere l’Uricemia < 6 mg/dL (< 300-360 µmol/L) o addirittura < 5 mg/dL (Chohan, Current Therapy 2018). L’eliminazione dell’iperuricemia può sia prevenire che ridurre la deposizione di urati. Di solito, quando una terapia per l’iperuricemia viene iniziata, va poi continuata a tempo indefinito, ecco perché si tende ad aspettare il secondo attacco acuto per iniziarla (Neogi, NEJM 364, 443; 2011) (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Una iperuricemia asintomatica e occasionale non dovrebbe essere trattata con farmaci ipouricemizzanti (The Med. Letter 1436; 2014). Una riduzione rapida della concentrazione sierica di urati può scatenare attacchi acuti, per questo l’instaurarsi della terapia deve essere graduale e almeno 2-4 sett dalla scomparsa dell’infiammazione da attacco acuto (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Utile associare FANS e Colchicina all’inizio della terapia ipouricemizzante per prevenire attacchi acuti (The Med. Letter 1436; 2014). La terapia per ridurre l’uricemia non deve essere sospesa in caso di recidive (Richette, Lancet 375, 318; 2010). In caso di trapianto va consultato uno specialista per le interazioni tra più farmaci, come Allopurinolo-Azatioprina, di solito si preferisce infatti usare il Micofenolato Mofetil anche al posto di Ciclosporina o Tacrolimus (Richette, Lancet 375, 318; 2010). 1) Dieta e stile di vita. L’avvento dei farmaci sottoriportati le ha fatto per‑ dere molta importanza, perché la gotta sembra dipendere poco dalle purine esogene e non guarisce anche escludendo completamente le purine alimen‑ tari (Chohan, Current Therapy 2017). Una dieta apurinica comporta una riduzione dell’uricemia soltanto di 0,5‑1 mg/100 mL. È comunque sempre opportuno evitare i cibi particolarmente ricchi di purine (acciughe, aringhe, sardine, crostacei, fegato, animelle, rognoni, cervello, cuore, selvaggina, oche, piccioni) e seguire una dieta normoproteica, ipolipidica, normoglici‑ dica, senza alcool in particolar modo priva di birra. Cibi consigliati: latticini, vitamina C e caffè anche decaffeinato (Richette, Lancet 375, 318; 2010). L’alcool e l’obesità aumentano la produzione e riducono l’escrezione di acido urico (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Consigliabile un’abbondante introduzione di liquidi e una normalizzazione di eventuali eccessi ponderali. In caso si debba associare una terapia antiperlipidemica (75%) o antiperten‑ siva (25%) sono consigliabili farmaci come il Fenofibrato e il Losartaan che hanno anche un’azione uricosurica. Evitare i farmaci che possono scatenare un attacco acuto di gotta, bloccando l’eliminazione dell’acido urico, quali diuretici, Etambutolo, Acido nicotinico e forti quantità di alcool ecc. Tab. 71.2.1 u Iperuricemie

Indicazioni alla terapia farmacologica (Fam, Current Therapy 2006)

asintomatiche > 13 mg/100 mL nell’uomo e > 10 mg/mL nella donna u Uricosuria > 1.100 mg/die u Chemio o radioterapia

Frequenti attacchi acuti (> 4/anno) Tofi u Artropatia gottosa u Calcolosi renale o danno renale u

2) Inibitori della uricogenesi. Ben assorbiti per os. Bloccano la xanti‑ no‑ossidasi impedendo così la sintesi dell’acido urico. Particolarmente utili nei casi con insufficienza renale, con iperproduzione di acido urico ed escrezione urinaria di acido urico > 600 mg/die. Indicati nei pazienti con calcolosi renale, tofi, insufficienza renale o nei pazienti in cui gli uricosurici sono risultati inefficaci o non tollerati, nei pazienti > 60 anni o in terapia citotossica per neoplasie.  Allopurinolo Zyloric cpr 100‑300 mg, bust 300 mg. È di prima scelta (Richette, Lancet 375, 318; 2010). Dose iniziale: 100 mg. Incrementando di 100 mg al mese fino a quando i valori ematici di acido urico saranno <6 mg/dl; dose massima 800 mg/die(Chohan, Current Therapy 2018). Efficace

774

71. Gotta

nell’85% dei casi. Raggiunge il massimo effetto in 7-14 gg. È il più usato perché richiede un’unica somministrazione/die e non predispone alla cal‑ colosi. La posologia va ridotta in caso di insufficienza renale (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Nei primi mesi di terapia può favorire le crisi è quindi opportuno associare una terapia profilattica con FANS o Colchicina (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Tab. 71.2.2

Clearance renale > 80 50-80 20-50 < 20 0

Dose/die di Allopurinolo in mg 300 200-250 100-150 100/2 gg 100/3 gg

Effetti collaterali: disturbi intestinali tipo diarrea, rash cutanei, febbre (rara), eosinofilia, dermatiti, alopecia, febbre, linfoadenopatia, aumento degli en‑ zimi epatici, insufficienza renale con nefrite interstiziale, cefalea, vasculiti e depressione midollare. Raramente può determinare effetti collaterali più gravi di quelli determinati dagli uricosurici, quali una sindrome da ipersen‑ sibilità, un caso ogni 250-1.000 pazienti, e morte nel 20‑30% dei casi, se la terapia non viene sospesa immediatamente alla comparsa dei primi segni di ipersensibilità quali dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica e malattia sistemica con epatite acuta, nefrite interstiziale (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). È più frequente in caso di insufficienza renale o terapia diuretica e negli anziani. Oltre il 50% delle morti (fortunatamente rare) si verificano in pazienti che non avevano indicazione. Se viene associato alla Mercaptopurina o all’Azatioprina, le dosi di queste andranno ridotte del 25-75% (vedi cap 17). Può essere usato in associazione al Micofenolato Mofetile Cellcept in pazienti trapiantati selezionati. Associato alla Ciclo‑ fosfamide può aumentare la depressione midollare. Potenzia l’attività dei dicumarolici e della Teofillina. Controindicazioni: gotta acuta, gravidanza, pregressi rush cutanei legati al farmaco, epatopatie e terapia penicillinica (aumenta l’incidenza di gravi esantemi).  Ossipurinolo. Metabolita attivo dell’Allopurinolo. Può essere utile nei pazienti allergici a quest’ultimo (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013), anche se ci sono reazioni crociate nel 40%. In questi casi è forse preferibile la desen‑ sibilizzazione (Blumenthal, Current Therapy 2002).  Febuxostat Adenuric Dose 80-120 mg/die (Chohan, Current Therapy 2018). Inibitore selettivo della xantina ossidasi, con struttura diversa dall’Allopurinolo (Burns, Lancet 377, 165; 2011). Previene gli attacchi acuti e riduce la dimensione dei tofi (The Med. Letter 1436; 2014). Da non associare ad Azatioprina, Mercaptopurina o Teofillina che vengono metabolizzate dalla xantino ossidasi (The Med. Letter 1312; 2009). Effetti collaterali: aumento delle transaminasi e di rischio cardiovascolare (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Non richiede un aggiustamento di dose in caso di insufficienza renale moderata o disfunzione epatica moderata (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013) (The Med. Letter 1436; 2014). Consigliato un controllo degli urati sierici dopo 2-4 sett (Burns, Lancet 377, 165; 2011). 3) Uricosurici. Sono di seconda scelta e vengono impiegati se l’Allo‑ purinolo non è tollerato (Richette, Lancet 375, 318; 2010). Favoriscono l’eliminazione renale dell’acido urico, ma possono favorire la formazione di calcoli a livello renale, per cui è bene alcalinizzare le urine e aumentarne il volume (vedi cap 55) mantenendo il pH > 6 e il volume > 2.000 mL/ die (Richette, Lancet 375, 318; 2010). I pazienti con elevata escrezione urinaria di acido urico, > 800 mg/24h, sono ad alto rischio di nefrolitiasi e non dovrebbero essere trattati con farmaci uricosurici (The Med. Letter 1436; 2014). Sono utili nei casi con ridotta escrezione renale di acido urico,

71. Gotta

775

< 600 mg/die o < 3,6 mmol/L/die dopo una settimana di dieta ipoproteica. Sono inefficaci se il filtrato glomerulare è < 30 mL/min o la creatininemia > 2 mg/10ml. Sono controindicati se l’eliminazione di acido urico è già > 800 mg/die, se ci sono tofi o calcolosi renale, nefropatia gottosa o insufficienza renale o età > 60 anni. I salicilati ne bloccano l’effetto uricosurico, evitarne quindi l’associazione (The Med. Letter 1436; 2014). Ne esistono vari tipi di analoga efficacia.  Probenecid. Dose iniziale 500 mg/die, in 2-3 somministrazioni, au‑ mentare quindi a 1-3 g/die per mantenere l’uricemia a valori < 6 mg/100 mL (Chohan, Current Therapy 2018). È l’uricosurico di prima scelta anche se non molto potente, perché presenta un minore rischio di cristalluria da acido urico. Gli effetti collaterali non sono frequenti: disturbi gastrointesti‑ nali, rash cutanei e anemia emolitica (raramente). Diminuisce l’escrezione renale di Penicillina, Digitale e Indometacina. Controindicato in pazienti con calcolosi renale (The Med. Letter 1436; 2014).  Sulfinpirazone Enturen cpr 400 mg. Talvolta riesce efficace dove ha fallito il Probenecid, ma è dotato di una più elevata lesività gastrointestinale e depressione midollare. È di seconda scelta anche se più potente del pre‑ cedente. Viene impiegato nei casi in cui il Probenecid risulta inefficace o se è desiderato un effetto antiaggregante, ha infatti un’azione antiaggregante piastrinica. Dose iniziale: 100‑200 mg/die fino a 300-400 mg/die in 3-4 somministrazioni.  Recentemente approvato dalla FDA il Lesinurad Zurampic cpr 200 mg (non disponibile in Italia) un inibitore del trasportatore dell’acido urico di tipo 1 (URAT1), per il trattamento aggiuntivo dell’iperuricemia associata alla gotta nei pazienti che non abbiano raggiunto livelli sierici target di acido urico con un inibitore della xantina ossidasi in monoterapia (Chohan, Current Therapy 2018). Dose: 200 mg, da assumere al mattino con cibo e acqua, da assumere almeno 2 litri/24h e in concomitanza con terapia di Allopurinolo o il Febuxostat. Effetti collaterali: incremento reversibile della creatinina, cefalea, influenza e reflusso gastroesofageo (The Med. Letter 3; 2017). 4) Uricolitici  Uratossidasi Uricozyme f im o ev 1.000 UI (non in commercio in Ita‑ lia). L’enzima è in grado di trasformare l’acido urico in Allantoina (la razza umana non è dotata sfortunatamente di tale enzima), ma non è attivo per os e viene impiegato per via parenterale in casi selezionati. Effetti collaterali: reazioni allergiche.  Rasburicasi Fasturtec f ev 1,5-7,5 mg. Forma ricombinante di urato ossidasi derivata dal fungo Aspergillus flavus per il trattamento ev dell’ipe‑ ruricemia grave associata a lisi tumorale in caso di neoplasie ematologiche con lisi tumorale o da chemio o radioterapia (Neogi, NEJM 364, 443; 2011). Non è approvata nei casi di gotta per la sua immunogenicità ed emivita (The Med. Letter 1357; 2011). Dose giornaliera 0,15-0,20 mg/Kg/die ev per 5-10 gg. L’effetto inizia entro 4h rispetto ai 2-3 gg dell’Allopurinolo. Effetti collaterali: febbre nausea, vomito, diarrea, prurito, cefalea, mialgie, edemi, distress respiratorio, emolisi sono più frequenti che con l’Allopurinolo an‑ che ev (non disponibile in Italia), reazioni anafilattiche. Controindicato in caso di deficit di G6PD. Nel 10% si sviluppano anticorpi che ne riducono l’efficacia.  Pegloticase Krystexxa f 8 mg dose 8 mg/15 gg diluito ev in 2 ore. Converte l’acido urico in allantoina (Chohan, Current Therapy 2018). Asso‑ ciare antistaminici e cortisonici per ridurre il rischio di reazione anafilattica e FANS o Colchicina da iniziare 1 sett prima e da proseguire almeno 6 mesi dopo (The Med. Letter 1357; 2011). Non è necessario interrompere la terapia in caso di attacco gottoso (The Med. Letter 1357; 2011). Con acido urico > 6 mg/dL deve essere controllato il titolo anticorpale anti-pegloticase per evitare reazioni anafilattiche (The Med. Letter 1357; 2011). Agisce

776

71. Gotta

catalizzando l’ossidazione dell’acido urico in Allantoina (The Med. Letter 1357; 2011). Approvato dalla FDA nei non responders alle xantinaossi‑ dasi (The Med. Letter 1357; 2011). Dovrebbe essere riservato ai pazienti altamente sintomatici con grave gotta tofacea che non hanno risposto a un inibitore della xantina ossidasi né a un farmaco uricosurico (The Med. Letter 1436; 2014).

MALATTIE METABOLICHE

1. RACHITISMO  Per approfondire Elder, Lancet 383, 1665; 2014

Il rachitismo è caratterizzato da deformità ossea e difficoltà di crescita. Le deformità degli arti inferiori, possono portare a importante disabilità. Gli effetti a lungo termine sulla salute scheletrica possono manifestarsi con ridotte dimensioni e densità ossea, con una maggiore predisposizione alle fratture osteoporotiche nel corso della vita (Elder, Lancet 383, 1665; 2014). Un’accurata diagnosi eziologica è di fondamentale importanza per provve‑ dere a un trattamento differenziato. Prevenzione: Importante garantire un’adeguata esposizione al sole e as‑ sunzione di Vitamina D con la dieta (Elder, Lancet 383, 1665; 2014). Nel primo anno di vita 50 mg/Kg/die di Calcio e 25 mg/Kg/die di Fosforo sono sufficienti per la prevenzione, se viene assicurato l’assorbimento della Vit. D. Consigliate le supplementazioni di vitamina D durante la gravidanza alle dosi di 100 μg/die (4000 IU /die) (Elder, Lancet 383, 1665; 2014), mentre durante l’allattamento sono consigliate più alte, fino a 100–160 μg/die (4000–6400 IU/die), al fine di garantire maggiori concentrazioni nel latte materno, sebbene al momento non vi siano disponibili sufficienti evidenze al riguardo (Elder, Lancet 383, 1665; 2014). Evitare le cause favorenti, es antiacidi a base di fosfati che riducono l’assorbimento del calcio, sindromi da malassorbimento, eccessiva introduzione di fluoro (es con l’acqua), terapie antiepilettiche che aumentano il catabolismo della Vit. D. Il rachi‑ tismo da deficit dietetico può essere prevenuto somministrando 400‑4.000 U/die di Vit. D (vedi cap 87) Ostelin f im os 400.000 U.I. (400 I = 10 γ). In alcuni casi, occorrono dosaggi superiori, o per diminuito assorbimento intestinale (es enteropatie) o per aumento del metabolismo epatico indotto da farmaci (es antiepilettici). In alternativa alla somministrazione quotidiana si possono somministrare 600.000 U.I./6‑9 mesi. Prima di somministrare la Vit. D, occorrerà normalizzare l’iperfosfatemia se presente (vedi cap 22 par 10). La correzione dell’iperfosfatemia da sola aumenta i livelli di Vit. D3. Il calcio verrà somministrato a dosi di 1‑2 g/die, il sale preferito, per la sua efficacia e basso costo, è il carbonato di Calcio. L’impiego del Calcifediolo e del Calcitriolo (vedi cap 87) non offre vantaggi significativi e aumenta il rischio di intossicazione. Terapia: Si basa sulla somministrazione per os di preparati di vitamina D associati a supplementazioni di calcio nei soggetti con evidenza di ipocalce‑ mia o ridotto apporto alimentare (Elder, Lancet 383, 1665; 2014). Dosaggio terapeutico in caso di carenza di vitamina D (<25 nmol/l): 600.000 U.I. di Vit. D in singola dose i.m. (non consigliata nei bambini per il rischio di ipercalcemia o nefrocalcinosi); in alternativa, 4.000‑5.000 U.I. (100‑125 μg )/die per 2-3 mesi, quindi dose di supplementazione di 400 U.I./die. In caso di insufficienza di vitamina D (<50 nmol/l ma >25 nmol/l) si somministrerà direttamente dosaggio di supplementazione. Nei bambini, vitamina D2 o D3 2000 U.I. al giorno o 50000 U.I a settimana per 6 settimane e poi 400UI/ die se di età <1 aa, 600 UI/die se di età 1-18 aa. (Elder, Lancet 383, 1665; 2014). Non c’è una netta prevalenza in termini rischi/benefici tra le forme di vitamina D disponibili (colecalciferolo o ergocalciferolo). Il dosaggio ematico della vitamina rappresenta la modalità migliore per seguire la terapia. La fosfatemia potrà salire ai valori normali in 7‑10 gg o diminuire, permettendo anche la diagnosi differenziale fra le varie forme di rachitismo. Trattare eventuali ipocalcemie (vedi cap 22). Si consiglia la Vit. D2 per via parenterale in caso di malassorbimento, il Calcifediolo in caso di alterata bioattivazione epatica e il Calcitriolo in caso di alterata bioattivazione renale (vedi cap 87).

778

72. Malattie metaboliche

Rachitismo ipofosfatemico primitivo (Vit. D resistente) In questi casi è preferibile il Rocaltrol (vedi cap 87), alle dosi di 1‑3 μg / die, che viene escreto velocemente a livello renale e diminuisce i pericoli di un eventuale sovradosaggio. Alcuni associano un aumentato apporto di calcio (1,5‑2 g/die), somministrato in dosi frazionate per diminuire i disturbi intestinali.

2. MALATTIA DI WILSON Vedi cap 45 par 1  Dieta. Evitare cioccolata, noci, frutta secca, funghi, fegato, legumi, noccioline, frutti di mare, crostacei e cervello. L’apporto di rame deve essere inferiore a 1 mg/die. Impiegare cloruro di sodio puro in sostituzione del sale da cucina che contiene 0,7 mg di rame ogni 100 grammi. Evitare acque con contenuto di rame > 0,1 mg/L. Controindicate le assunzioni di tabacco e antistaminici.  Penicillamina D-Penicillamina cps 150 mg. È il farmaco di prima scelta, chela il rame e ne favorisce l’eliminazione renale. Di fondamentale importanza un inizio precoce della terapia, prima che i danni neurologici ed epatici si siano instaurati, puntando a una cupruria di 1.000-2.000 μg /24h e a una concentrazione di rame non legata alla ceruloplasmina tra 50-150 µg/L. Iniziare con 250-500 mg/die ed aumentare successivamente a 1.000-1500 mg/die, da somministrare un po’ prima dei pasti in tre dosi, per diminuire nausea, vomito e anoressia. Altri effetti collaterali: ipersensibilità, febbre, rash, linfoadenopatia, neutropenia o trombocitopenia, perdita dell’elasti‑ cità cutanea, artralgie, miastenia, ipovitaminosi B6 (somministrare 50 mg/ sett di vit B6), sindrome nefrosica, in tal caso diminuire i dosaggi fino alla sospensione, somministrare cortisonici per qualche settimana e provare a riprendere la terapia, ma abbandonarla e ricorrere a farmaci alternativi, an‑ che se meno efficaci, se ricompare la sintomatologia (soprattutto se presente agranulocitosi o sindrome nefrosica). Dopo 1 anno di terapia, se si è ottenuto un miglioramento della funzionalità epatica, se la ceruloplasmina sierica si è ridotta e l’escrezione renale di rame è quasi nella norma, i dosaggi potranno essere ridotti fino a quello più basso che promuove un’alta escrezione di rame (> 200 μg /die). In gravidanza sembra abbastanza sicuro. In caso di cesareo programmato è opportuno ridurre i dosaggi nelle ultime 6 settimane, perché ci potrebbe essere un ostacolo alla cicatrizzazione della ferita.  Spesso si può associare della Piridossina Benadon 1 cps da 40 mg/sett per l’azione antipiridossina della Penicillamina.  Solfato di Zinco, può essere utile alle dosi di 200‑300 mg/die, utilizzabile anche gluconato o acetato. Quest’ultimo alle dosi di 25-50 mg tre volte/die per os, impiegato al fine di ridurre l’assorbimento intestinale del rame, è abbastanza ben tollerato, anche se gastrolesivo. Utile in terapia cronica, dopo aver ottenuto la deplezione con altre terapie, in gravidanza e nei casi presintomatici.  Potassio sulfuro, 30‑40 mg/die ai pasti, diminuisce l’assorbimento intestinale di rame; non è tossico.  Trientina Syprine (non in commercio in Italia) 200-500 mg. Dosaggio 0,5 g/die < 10 anni, 1 g/die > 10 anni. È un chelante somministrabile per os prima dei pasti. Per i suoi effetti collaterali è di seconda scelta e può essere impiegato nei casi in cui la Penicillamina ha provocato agranulocitosi o sindrome nefrosica.  Trapianto di fegato indicato nell’insufficienza epatica fulminante e nei casi non responsivi alla terapia medica (Ala, Lancet 369, 397; 2007).  Dimercaprol BAL (non in commercio in Italia) f 100 mg/2 mL, alle dosi di 3‑5 mg/Kg/die im. Raramente impiegato perché provvisto di effetti collaterali importanti.  Ammonio tetratiomolibdato usato in veterinaria per gli avvelenamenti, è sotto studio nell’uomo. Agisce riducendo l’assorbimento intestinale

779

72. Malattie metaboliche

legandosi al rame e creando un complesso con l’albumina e riducendone la biodisponibilità (Ala, Lancet 369, 397; 2007).

3. MALATTIE DA DEFICIT ENZIMATICO E ACCUMULO LISOSOMIALE TESAURISMOSI

Non esiste al momento attuale terapia per queste forme di patologia metabolica. La terapia è puramente sintomatica. Si provvederà a una dieta adeguata, es Glicogenosi di Von Gierke, e, al fine di evitare crisi ipoglicemiche, si renderanno i pasti più frequenti e iperglicidici (60‑70% zuccheri, 12‑15% proteine, 10‑25% grassi). Forse, in un prossimo futuro, sarà possibile trattare queste malattie da deficit enzimatico con l’inoculazione di un virus sottoposto a chirurgia genetica e sintetizzante l’enzima mancante. Morbo di Gaucher, dovuto a un deficit di β Glucocerebrosidasi e accu‑ mulo di Glucosilceramide. Viene trattato con l’Imiglucerasi o Glucocerebrosidasi prodotta con la tecnica del DNA ricombinante Cerezyme f ev 200 U, il farmaco è molto costoso. Effetti collaterali locali (prurito, dolo‑ re, edema), nausea, vomito, diarrea, vertigini e febbre. Dosaggio 60 U/Kg /15 gg (Grabowski, Lancet 372, 1263; 2008). Sotto studio gli analoghi ceramidici a catena corta con il vantaggio di somministrazioni orali e di passaggio attraverso la barriera ematoencefalica per le varianti neurologi‑ che. Approvata dalla FDA la Velaglucerasi α Vpriv per il tipo 1 una Glucocerebrosimasi preparata da Fi‑ broblasti umani (The Med. Letter Aspetti Clinici 72.3.1 1337; 2010). Miglustat Zavesca cps OMaR http://com4pub.com/qr/?id=448 100 mg, enzima inibitore della gluco‑ OMaR http://com4pub.com/qr/?id=449 silceramide-sintetasi impiegato alle dosi di 100 mg 3 volte/die nei pazien‑ ti con il tipo 1 e forme lievi o mode‑ rate della malattia, quando la terapia sostitutiva dell’enzima non è un’op‑ zione per allergia o cattivi accessi venosi (Grabowski, Lancet 372, 1263; 2008). Tab. 72.3.1

Morbo di Gaucher (Grabowski, Lancet 372, 1263; 2008)

Età di presentazione

Tipo 1 Infanzia o età adulta

Tipo 2 Neonati

Tipo 3 Infanzia o età adulta

Epatosplenomegalia Patologia ossea

+ → +++

+ → ++++

+ → +++

+ → ++++

Neurodegenerazione

++++

+ → +++

Età della morte

Infanzia o età adulta

≈ 9 Mesi

Infanzia o età adulta

Origine etniaca

Panetnica o Ebrei Ashkenazi

Panetnica

Panetnica o Svedesi tipo Norrbottnian

Malattia di Fabry dovuta a un deficit di α-galattosidasi A con accumulo lisosomiale di glicosfingolipidi (Zarate, Lancet 372, 1427; 2008). Viene trattata con una forma ricombinante dell’enzima mancante. Disponibili due terapie enzimatiche sostitutive di efficacia sovrapponibile: Agalsidasi β Fabrazyme f 35 mg (Zarate, Lancet 372, 1427; 2008), il farmaco è ben tollerato, può dare reazioni all’infusione: brividi, febbre, costrizione toracica e ipotensione, riducibili con una premedicazione a base di antista‑ minici e rallentando la velocità di infusione. Dosaggio: 1 mg/Kg/2 sett (di costo elevato) per tutta la vita. Agalsidasi α Replagal f 3,5 mg (dosaggio 0,2 mg/kg/2 sett) ev. Recentemente approvato dall’EMA il trattamento con

780

72. Malattie metaboliche

Migalastat Galafold cpr 123 mg/48h, indicato per i pazienti con mutazioni suscettibili di trattamento. Malattia di Pompe, malattia da accumulo di glicogeno tipo 2, è causata da un deficit di α glucosidasi ed accumulo di glicogeno lisosomiale. Re‑ centemente è stata approvata un α glucosidasi ricombinante umana estratta dalle cellule ovariche di criceto cinese. Ciò ha cambiato completamente la prognosi della malattia che di solito si diagnostica entro 1-2 mesi dalla nascita e porta a morte entro il primo anno. Alglucosidasi alfa Lumizyme dose: 20mg/Kg/15gg (Chan, Current Therapy 2013) indicata nei ≥8aa senza ipertrofia miocardica (Chan, Current Therapy 2013).

MUCOPOLISACCARIDOSI TIPO I

È causata dal deficit dell’enzima α-L-iduronidasi con accumulo lisosomiale di Eparan solfato e Dermatan solfato. Viene trattata con l’impiego ev dell’enzima Laronidasi Aldurazyme f ev 2,9 mg/5ml prodotto con tecnica ricombinante alle dosi di 125.000 U/Kg/sett indefinitivamente. Impiegata nella sindrome di Hurler e di Scheie. Il trattamento riduce l’epatomegalia, migliora la crescita, la motilità articolare, riduce gli episodi di apnea notturna e il ritardo mentale. Effetti collaterali: vampate, cefalea, febbre e orticaria.

MUCOPOLISACCARIDOSI TIPO IVA

È causata dal deficit dell’enzima N-acetilgalactosamina-6-sulfatasi con accumulo lisosomiale di Eparan solfato e Dermatan solfato. Viene trattata con l’impiego ev dell’enzima Elosulfase alfa Vimizim f ev 1 ml/mg, prodotto con tecnica ricombinante alle dosi di 2 mg/kg/sett indefinitivamente.

CISTINOSI

Si verifica 1 caso su 100.000-200.000. Consiste nell’accumulo lisosomiale di Cistina. La forma infantile (nefrosica) porta la Sindrome di Fanconi. La terapia è molto efficace e consiste nel reimpiazzo idrico ed elettrolitico del Na, K,P e Bicarbonato, non riassorbiti a livello del tubulo prossimale. Calcio e Vitamina D per prevenire il rachitismo renale. Talvolta risulta utile il trattamento di una patologia associata tipo ipotiroidismo, nanismo ipofisario o ipogonadismo se associata insufficienza renale cronica. La Cisteamina Cystagon cpr 50-150 mg, se iniziata precocemente, prima dell’insorgenza della sintomatologia, è in grado di ritardare il danno renale. Effetti collaterali: sapore e odore particolare, nausea, vomito e raramente reazioni allergiche, convulsioni e neutropenia. Dosaggio: 10 mg/Kg/die fino a 60-90 mg/Kg/die in 4 somministrazioni.

ALCAPTONURIA

Trattamento standard dell’artrite. Le restrizioni dietetiche hanno un’efficacia non certa (Pyeritz, Current Med. Diag. Treat. 2005).

OMOCISTINURIA

È causata da un deficit di cistationina b sintetasi che provoca degli au‑ menti plasmatici e urinari di Omocisteina e determina una spettanza di vita ridotta. L’impiego fin dall’infanzia di Piridossina e folati determina miglioramento nel 50% dei casi. Il trattamento precoce previene i danni neurologici e altri problemi. Nei pazienti che non rispondono alla Piri‑ dossina occorre ridurre la Metionina e aumentare la Cisteina nella dieta. Approvata dalla FDA la Trimetilglicina Betaina Somatyl, farmaco do‑ natore di metili che interviene nella trasformazione dell’Omocisteina in Metionina. Può determinare un miglioramento della funzione neurologica (Greene, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). In caso di trombosi venosa si ricorrerà ai dicumarolici (vedi cap 49 par 5). Un aumento della Omocisteina aumenta il rischio di osteoporosi e fratture (Van Meurs, NEJM 350, 2033; 2004).

781

72. Malattie metaboliche

TIROSINEMIA

È indicata una dieta povera di Fenilalanina e Tirosina. L’unica terapia è il trapianto di fegato.

FENILCHETONURIA  Per approfondire Blau, Lancet 376, 1417; 2010

È la più importante tra le Iperfenilalaninemie, che consistono nell’alterata trasformazione della Fenilalanina in Tirosina. È caratterizzata da un aumen‑ to delle concentrazioni ematiche e urinarie di Fenilalanina e ridotta sintesi di Tirosina. Se non trattata, il paziente presenta un grave ritardo mentale, un’iperattività, convulsioni ed exema. Le urine hanno l’odore dell’urina di topo. Se la concentrazione ematica di Fenilalanina è > 20 mg/100 mL è richiesta dieta specifica, molto poco gradevole, povera di Fenilalanina. Quantità di Fenilalanina raccomandata in caso di fenilchetonuria: Tab. 72.3.2 Età

0‑3 mesi 6 mesi 1‑2 anni 3‑4 » 5‑9 » 10‑15 » 16‑20 » Gravidanza

Fenilalanina mg/Kg

Calorie cal/Kg

Proteine g/Kg

50‑60 40‑50 25‑35 20‑30 15‑25 5‑20 5‑10 10

110‑120 110‑120 100 90 75‑85 50‑70 40‑50 50

2,2‑2,5 2‑2,5 1,8‑2,5 1,8‑2 1,4‑1,6 1‑1,5 1‑1,3 1,3

Sono disponibili in commercio prodotti dietetici privi di Fenilalanina ed è sempre bene rivolgersi a centri specialistici. Durante la terapia dietetica seguire i valori ematici della Fenilalanina, mantenendoli fra 3 e 10 mg/100 mL. I più importanti, al fine di prevenire i danni cerebrali, sono i primi 8 anni, anche se la dieta andrà continuata indefinitivamente. La dieta deve essere iniziata prima del 3° mese di vita (preferibilmente dal 1°) e si avrà uno sviluppo mentale normale. Approvata la Sapropterina Kuvan cpr 100 mg. Dose 10-20 mg/Kg/ die, può ridurre i livelli plasmatici di fenilalanina e forse permettere un regime alimentare un po’ più libero. Solo il 50% risponde alla terapia aumentando l’attività dell’enzima PAH residuo (The Med. Letter 1287; 2008). Sotto studio: la Glicomacropeptide, proteina derivata dal formaggio utile per reintegrare con la dieta le proteine (Blau, Lancet 376, 1417; 2010) e il 6R-BH4 esogeno che aumenta l’attività della idrolasi (Blau, Lancet 376, 1417; 2010).

DISTURBI DEL CICLO DELL’UREA

Possono manifestarsi alla nascita, causati da deficit degli enzimi che trasformano l’azoto ammoniacale in urea. L’accumulo di ammonio può portare a tossicità neurologica che si manifesta con quadri variabili da un lieve deterioramento cognitivo fino a edema cerebrale, crisi convulsive, coma e morte (The Med. Letter 1449; 2014). Il trattamento a lungo termine prevede dieta a basso contenuto proteico e l’impiego di integratori dietetici per favorire la sintesi o l’attivazione degli enzimi deficitari. Utile la terapia con Fenilbutirrato di Sodio Ammonaps, uso limitato per via del gusto amaro. Recentemente approvata dalla FDA la formulazione liquida per uso orale di glicerolo fenil-butirrato Ravictil 1,1g/ml per il trattamento cronico dei disturbi del ciclo dell’urea in pazienti di età >2 anni che non possono essere adeguatamente controllati con una dieta a basso contenuto di proteine (The Med. Letter 1449; 2014).

MALATTIE DELLE OSSA MISCELLANEA

1. OSTEOPOROSI  Per approfondire Favus, NEJM 363, 2027; 2010 Rachner, Lancet 377, 1276; 2011 Weistein, NEJM 365, 62; 2011

Viene definita osteoporosi una densità minerale ossea (BMD) sulla colonna vertebrale o sull’anca ≤ -2,5 deviazioni standard della popolazione giovane di riferimento (T-score); il termine osteopenia, invece, è riservato ad una riduzione compresa tra - 1.0 e -2.4 deviazioni standard. Nonostante la definizione, in alcuni casi la fragilità ossea può essere presente anche in assenza di riduzioni significative della BMD. Scopo della terapia è stabilizzare la patologia e ridurre il rischio di fratture. (DeCastro, Current Therapy 2019). Di grande importanza è la prevenzione. Essa si basa sul massimizzare l’acquisizione di un’ottima massa ossea nella gioventù e una minimizzazione della sua riduzione successivamente (DeCastro, Current Therapy 2019). Utile la valutazione tramite la MOC (Mineralometria Ossea Computerizzata). Fondamentali sono una dieta ricca di calcio e vitamina D, svolgere un’attività fisica, evitare fumo, caffé, alcool (≥ 3 drink/die) (DeCastro, Current Therapy 2019). Prevenzione delle cadute: attività fisica, adeguati livelli di vit D, controlli visivi, uditivi, neurologici e sui farmaci, checklist per la sicurezza in casa (DeCastro, Current Therapy 2019), eventuale uso, in modo appropriato, di protettori d’anca. Per la profilassi dell’osteoporosi post menopausa risultano utili il calcio, la Vit. D, i Bifosfonati, gli estrogeni, il Raloxifene, il Denosumab ed il Paratormone. Nelle donne il massimo della massa ossea si ha attorno ai 30 anni, dopo i 40 anni si ha un calo dell’1‑2%/anno. Dopo la menopausa, per 6 anni, si ha un calo superiore al 4%/anno. L’osteoporosi è dovuta nel 95% dei casi alla menopausa. Altri fattori eziologici: terapie cortisoniche, causa più comune di osteoporosi secondaria, diuretiche, antiepilettiche o epariniche, insufficienza renale cronica, ipertiroidismo, iperparatiroidismo, iperadrenalismo, ridotto apporto di calcio con la dieta, malassorbimento, prolungata immobilizzazione ecc (DeCastro, Current Therapy 2019). Nelle forme secondarie a una causa nota la terapia sarà rivolta primariamente verso la causa stessa. Gli estrogeni riducono la perdita di massa ossea, quindi in menopausa si verifica un’osteoporosi, aggravata da vari fattori. Tab. 73.1.1

Fattori che contribuiscono a ridurre la massa ossea (Birge, Current Therapy 2004)

Modificabili 1) Riduzione del peso 2) Dieta povera di calcio, vitamina D 3) Menopausa precoce o chirurgica 4) Eccesso di caffè e/o alcool 5) Fumo 6) Vita sedentaria 7) Stress o depressione

Non modificabili 1) Razza bianca o asiatica 2) Sesso femminile 3) Età avanzata 4) Anamnesi familiare per osteoporosi o fratture dell’anca 5) Intolleranza al lattosio 6) Resistenza alla vitamina D

In caso di fratture non c’è evidenza che siano richiesti tempi più lunghi per permettere la formazione del callo osseo. Non esiste un protocollo tera‑ peutico univoco. In Italia la rimborsabilità dei farmaci per l’osteoporosi è regolamentata dalla nota 79, che definisce i prinicipi attivi di prima e seconda scelta a seconda del T-score, della presenza di fratture e delle comorbidità.La risposta alla terapia deve essere controllata (DEXA), ogni ≤ 2 aa, mentre la soppressione dei markers biochimici dopo 3-6 mesi. Per calcolare il rischio di fratture, è possibile utilizzare alcuni score disponibili online, come il

784

73. Malattie delle ossa miscellanea

FRAX (DeCastro, Current Therapy 2019) (in Italia è disponibile uno score sviluppato dalla SIOMMS, DeFra, https://defra-osteoporosi.it/). Tab. 73.1.2

Indicazioni al dosaggio della densitometria ossea (Rosen, Current Therapy 2005) 1) età > 65 anni in entrambi i sessi 2) donne < 65 anni ma a rischio di osteoporosi 3) fratture osteoporotiche 4) terapie cortisoniche prolungate 5) iperparatiroidismo 6) pazienti in terapia per osteoporosi 7) menopausa precoce < 45 anni 8) donne in post-menopausa con indice di massa corporeo < 19 Kg/m2

Indicata la terapia nei casi di densità minerale ossea con T score < -2,5 o bassa massa ossea con frattura d’anca o vertebrale, mentre un T score > -1,5 non dovrebbe essere trattato se non in caso di chiare evidenze cliniche (Favus, NEJM 363, 2027; 2010). 1) Dieta: Pur essendo di grande importanza, anche nelle forme non nutri‑ zionali, è spesso trascurata. Calcio, Fosforo, Vitamina D in dosi maggiori (secondo alcuni) o uguali (secondo altri) al fabbisogno. Utile una dieta ricca di latte e latticini. Il Calcio da solo è poco efficace nei primi periodi della menopausa mentre lo è nei periodi successivi, probabilmente perché entrano in gioco altri fattori. Nei casi lievi è sufficiente una dieta ricca di calcio. Il calcio verrà somministrato alle dosi di 1 g/die (1,5 g/die nelle don‑ ne in menopausa e 1 g/die se in terapia estrogenica) per os) o, nelle forme refrattarie, per ev. Qualsiasi sale di calcio, carbonato o citrato, deve essere somministrato con vit D per ottenere un assorbimento ottimale. Alti dosaggi possono interferire con l’assorbimento di altri principi nutritivi, es ferro. Le fonti alimentari sono le più sicure. Preparati di calcio: il Carbonato Cacit cpr 1 g è di scelta perché contiene il 40% di calcio elementare (1500 mg cor‑ rispondono a 600 mg di calcio) e viene somministrato alle dosi di 1-2 mg/ Kg/h, il citrato ne contiene 25%, il lattato 12%, il gluconato 9%, quindi nei casi che non tollerano il carbonato si può ricorrere al citrato. L’assorbimento del calcio, specie carbonato, aumenta se viene associato al cibo, alle dosi di 1-2 mg/Kg/h, e si riduce con l’acloridria. Effetti collaterali: stipsi, meteori‑ smo (riducibile aumentando l’apporto idrico) e per alte dosi la “milk‑alkali syndrome”. Possono ridurre l’assorbimento dei β bloccanti, Bifosfonati, Te‑ tracicline ecc. La moda dell’impiego della crusca, del pane non lievitato, del riso integrale e di altri cereali ricchi di acido fitico (che forma con il calcio sali indissociabili) può contribuire a diminuire l’assorbimento intestinale del calcio. Lo stesso discorso vale per il fluoro, l’acido ossalico (presente negli spinaci e nelle barbabietole) e gli alcalinizzanti. La somministrazione di Bicarbonato di potassio può migliorare il bilancio calcio‑fosforo, diminuire il riassorbimento osseo e aumentarne la neoformazione. La vitamina D rappresenta il farmaco principale nelle forme carenziali e di ausilio nelle altre. Non è utile se non c’è associata osteomalacia. Dosaggio 800-1000 UI/die ma, grazie alla lunga emivita (22 gg), può essere som‑ ministrata alle dosi di 25-50.000 U/sett o mese inizalmente come carico ed poi a seguire come mantenimento. (DeCastro, Current Therapy 2019). I metaboliti attivi della Vitamina D, tipo Rocaltrol alle dosi di 0,25 μg / die, sarebbero più efficaci ma, per il maggiore rischio di ipercalcemia e ipercalciuria, sono indicati solo in casi selezionati tipo insufficienza renale o epatica. Sarebbe opportuno seguire la concentrazione ematica della 25 Idrossivitamina D al fine di somministrare la dose minima che determina concentrazioni efficaci (30 ng/mL), Cacit Vit D3 bust carbonato di calcio 2500 mg + colecalciferolo 880 UI, Dosaggio 1 bust /die. 2) Bifosfonati: Molto efficaci e sicuri, di prima scelta in caso di osteoporosi

73. Malattie delle ossa miscellanea

785

post menopausale (Nalini, Current Therapy 2010). Si legano alla superficie minerale dell’osso e riducono l’attività osteoclastica, migliorano la densità ossea e riducono le fratture vertebrali e dell’anca (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). Gli effetti sulla riduzione delle fratture si rendono evidenti dopo un anno di trattamento. Effetti collaterali per via orale: disturbi intestinali, quali irritazione esofagea, gastrite, reflusso esofageo, nausea, dolori addominali, diarrea. Per ridurre gli effetti collaterali e aumentare l’assorbimento vengono somministrati con un bicchiere di acqua al mattino a digiuno, in posizione eretta ed evitando di sdraiarsi o mangiare per 30-60 min (DeCastro, Current Therapy 2019). Non associare succhi di frutta che possono ridurne l’assorbimento. Tab. 73.1.3

Controindicazioni (Poole, BMJ 344, e3221; 2012)

• ritardo di svuotamento esofageo o in condizioni come l’acalasia (in caso di uso orale) • incapacità a mantenere la posizione eretta per almeno 30-60 minuti, dopo l’assunzione del farmaco • ipocalcemia (da correggere prima dell’inizio del trattamento) • gravidanza e/o allattamento • insufficienza renale severa • ipersensibilità ai bifosfonati o eccipienti.

La somministrazione per via endovenosa può associarsi a sintomatologia similinfluenzale autolimitantesi, con febbre, mialgia, artralgia e cefalea (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). Per ridurre l’incidenza e la severità di questi sintomi, è consigliata l’assunzione di Paracetamolo o Ibuprofene dopo la somministrazione del farmaco ev (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). Descritte infiammazioni oculari (Alendronato e Risedronato), descritti anche dolori muscolari, rash cutanei e cefalea, con una frequenza compresa tra 1/100 e 1/10 (Poole, BMJ 344, e3221; 2012) forti dolori ossei che hanno richiesto oppioidi (Alendronato e Risedronato), osteonecrosi mascellari, in pazienti neoplastici rari casi di frattura atipica subtrocanterica e frattura femorale diafisaria (Pamidronato e Zoledronato) (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). Indicati profilatticamente in caso di terapie cortisoniche, anche per dosaggi di 0,1 mg/Kg/die di Prednisone per periodi > 3 mesi. Alendronato, Risedro‑ nato e Zoledronato approvati dalla FDA anche negli uomini in osteoporosi da glucocorticoidi. La durata ottimale della terapia non è chiara; può essere valutata nei pazienti a basso rischio di frattura la sospensione dopo 3-5 anni, valutando costi e benefici (DeCastro, Current Therapy 2019), inoltre sembra che interrompere dopo 5 aa per un 1-2 aa non è pericoloso, anzi forse vantaggioso (Poole, BMJ 344, e3221; 2012), mentre dovrebbe essere continuata qualora il controllo della densità ossea dovesse risultare basso. In tal caso, considerare eventuali cause secondarie di osteoporosi (Poole, BMJ 344, e3221; 2012).  Alendronato Alendros cpr 10-70 mg. Spesso di prima scelta (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). Dosaggio: 10 mg/die per os in terapia e 5 mg/die in profilassi nelle pazienti in menopausa a rischio. Dosaggi di 70 mg una volta/settimana in terapia e 35 mg/sett in profilassi hanno analoga efficacia, sono più tollerati e sono di scelta. Non ostacola la mineralizzazione ossea alle dosi in cui sopprime il riassorbimento. Effetti collaterali: dispepsia e diarrea. Non è noto se occorre una terapia continuativa e per quanti anni.  Risedronato Actonel cpr 5-35-75-150 mg. Negli USA anche in formulazione retard (The Med. Letter 1360; 2011). Dosaggio: 5 mg /die per os o 35 mg/sett (di scelta) o 75 mg per due giorni consecuitivi al mese o 150 mg/mese (Weinstein, NEJM 365, 62; 2011).  Ibandronato Bondronat cpr 50 mg, f ev 6 mg/6ml. Dosaggio: 2,5 mg/ die o 150 mg per os da somministrare una volta/mese o ev 3 mg/90gg (Poole, BMJ 344, e3221; 2012).

786  Zoledronato Zometa

73. Malattie delle ossa miscellanea

f 4 mg. Dosaggio: 0,25-0,50 mg/3-6 mesi, 5 mg ev in 15 min ogni 12 mesi e ogni 24 mesi per la prevenzione (vedi par 4) (Poole, BMJ 344, e3221; 2012).  Pamidronato Aredia (non in commercio in Italia) f ev 15-30-60-90 mg (vedi par 4). Dosaggio 60 mg ev/ 3 mesi per i pazienti che non tollerano i bifosfonati per os. 3) Estrogeni: La Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) estrogeno + progeste‑ rone non è più la terapia di prima scelta se la menopausa non è sintomatica (Nalini, Current Therapy 2010). Occorre, infatti, tener presente che terapie estrogeniche croniche possono essere pericolose (per la trattazione completa vedi cap 86 par 7) (DeCastro, Current Therapy 2019). Rimane approvata in menopausa con sintomi vasomotori persistenti, atrofia vulvovaginale e sua prevenzione (Nalini, Current Therapy 2010). 4) Modulatori selettivi dei recettori estrogenici (SERM): Bloccano i recettori estrogenici, ma in certi tessuti (mammella ed endometrio) hanno un’azione antiestrogena e in altri (ossa) estrogenica. Hanno minori effetti collaterali degli estrogeni e non richiedono l’associazione dei progestinici. Presentano due problemi: l’azione estrogenica è debole e aggravano le vampate. Sono disponibili diverse molecole con diverse azioni.  A livello osseo il Raloxifene aumenta la massa ossea del 30-50% rispetto agli estrogeni e bifosfonati (che risultano più efficaci) e riduce le fratture (Nalini, Current Therapy 2010).  A livello del seno il Tamoxifene riduce a 5 anni le recidive di cancro del 47% e a 10 anni riduce la mortalità del 26%. Il Toremifene sembra avere stessa efficacia.  A livello genito-urinario preferibile il Raloxifene che non stimola l’endometrio e non provoca emorragia, a differenza del Tamoxifene che aumenta di 2,5 volte il rischio di carcinoma endometriale. Non aumenta l’incidenza di incontinenza urinaria.  A livello cardiovascolare riducono le LDL ma a differenza degli estrogeni non aumentano i trigliceridi, non c’è al momento indicazione al loro impiego in questo campo, perché non riducono il rischio cardiovascolare (Nalini, Current Therapy 2010).  Raloxifene Evista cpr 60 mg. Dosaggio 60 mg/die per os (Nalini, Current Therapy 2010). Ha un effetto simile agli estrogeni sull’osso e sul sistema cardiovascolare (aumento delle tromboembolie) e un effetto antiestrogenico sul seno e sull’utero. Utile nel trattamento e nella prevenzione dell’osteoporosi di lieve o media gravità (data l’efficacia inferiore agli estrogeni e ai bifosfonati). Aumenta la densità ossea dell’1% in due anni contro il 2% degli estrogeni. Riduce, dopo 3 anni di terapia, del 50% il numero di fratture ossee a livello vertebrale (ma non a livello dell’anca) e riduce anche le neoplasie mammarie del 76% (Favus, NEJM 363, 2027; 2010). Non ha effetto sulle coronaropatie, a livello vaginale e sulle vampate che possono anche aumentare. Riduce le LDL ma non aumenta le HDL come gli estrogeni. È preferibile iniziare il suo impiego almeno 3 anni dopo l’ultima mestruazione. A differenza del Tamoxifene ha un minore rischio di eventi tromboembolici e cataratta e non provoca né iperplasie dell’endometrio, né sanguinamento mensile, né tumefazione o dolorabilità mammaria. Effetti collaterali: aumenta il rischio di tromboembolie, vampate, crampi alle gambe, edemi periferici, sintomi tipo influenzali. In premenopausa non altera i cicli, ma è potenzialmente teratogeno quindi è controindicato.  Bazedoxifene Conbriza cpr 20 mg. Agonista/antagonista degli estrogeni approvato dall’EMA (The Med. Letter 1441; 2014). Metabolizzato dal UGT (The Med. Letter 1441; 2014).  Tamoxifene Nolvadex cpr 10-20 mg ha scarsa utilità a livello delle ossa, ma è molto utile nella prevenzione del cancro mammario (vedi cap 86 par 5).

73. Malattie delle ossa miscellanea

787

 Toremifene Fareston cpr 60 mg, analogo al Tamoxifene con analoghi effetti collaterali. Sembra essere altrettanto efficace ma provoca meno car‑ cinomi uterini (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). 5) Tibolone Livial cpr 2,5 mg. È l’unico ormone sintetico steroideo con una lieve azione estrogenica e progestinica e debole attività antiandrogena (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). Indicato per il trattamento dei disturbi vasomotori e per la profilassi dell’osteoporosi. Forse utile nelle donne che non tollerano estrogeni e bifosfonati. Non sembra stimolare significati‑ vamente la proliferazione mammaria o endometriale. Controindicazioni: tumori ormonodipendenti, malattie cardiovascolari, sanguinamenti vaginali di natura non determinata, epatopatie, gravidanza e allattamento. L’effetto ottimale si ha dopo 3 mesi. Effetti collaterali: aumento del peso, edemi, vertigini, cefalea, dolori addominali, disturbi intestinali, aumento della peluria sul volto, depressione e disturbi visivi. Dosaggio 2,5 mg (1 cpr)/die. 6) Paratormone Teriparatide o Paratormone (1-34) Forsteo penna 750 μg per 28 somministrazioni sc da 20 μg . Frammento ricombinante del Paratormone umano che, a differenza dei precedenti, che riducono il rias‑ sorbimento osseo, stimola la formazione ossea (DeCastro, Current Therapy 2019). Dosaggio 20 μg /die sc (DeCastro, Current Therapy 2019). È co‑ stituito dai primi 34 aminoacidi degli 84 che costituiscono il Paratormone umano. Aumenta la massa ossea del doppio rispetto ai bifosfonati. Determi‑ na una riduzione delle fratture vertebrali e non vertebrali (DeCastro, Current Therapy 2019). Trattamenti per 21 mesi hanno ridotto le recidive di fratture in donne con osteoporosi post menopausa. Sembra particolarmente utile nei casi indotti da cortisone. Gli effetti permangono per oltre 18 mesi dopo la sospensione. Effetti collaterali (limitati): nausea, capogiri, cefalea, artral‑ gie, calcoli renali, crampi alle gambe e ipercalcemia (DeCastro, Current Therapy 2019). Non impiegare in caso di osteosarcoma, morbo di Paget o in pazienti con epifisi non calcificate o < 18 aa o ipercalcemia o metastasi ossee e nei trattamenti oltre 2 anni (DeCastro, Current Therapy 2019). L’associazione con Alendronato non migliora i risultati anzi ne riduce l’ef‑ ficacia (DeCastro, Current Therapy 2019). Non essendo note la sicurezza e l’efficacia a lungo termine, dato il costo elevato e la somministrazione sottocutanea giornaliera, la FDA ne ha approvato l’impiego per 2 anni nei casi moderati o gravi (DeCastro, Current Therapy 2019). Alla sospensione dovrebbe essere intrapresa una terapia antiriassorbitiva per ridurre la perdita della massa ossea guadagnata (DeCastro, Current Therapy 2019). 7) Anabolizzanti: Sono poco efficaci e hanno notevoli effetti collaterali e non sono consigliati. 8) Ranelato di Stronzio Protelos Dose 2 g/die os per 3aa. Nel 2014 l’EMA ne ha sconsigliato l’utilizzo per l’evidenza di aumentato rischio cardiovascolare secondario al farmaco. 9) Ormone della crescita e IGF I: Utile nei casi di deficienza del GH (vedi cap 68 par 2). Il GH non è utile nell’osteoporosi post menopausale per gli effetti collaterali, come aumento di peso, sindrome del tunnel carpale, in‑ tolleranza glucidica ed edema. 10) Anticorpi monoclonali: Denosumab Prolia, approvato dall’EMA, anticorpo monoclonale anti-RANKL (attivatore recettoriale del ligando del fattore nucleare Kappa B), che, inibendo la proliferazione, la differenzia‑ zione e la maturazione dei pro-osteoclasti, riduce il riassorbimento osseo e aumenta la densità minerale ossea (Rachner, Lancet 377, 1276; 2011). Dose 60 mg/6 mesi sc associata a 1000 mg di calcio e 400 UI di vit D. È il primo farmaco, dopo i bifosfonati, che ha dimostrato di ridurre le fratture vertebrali e non, oltre a quelle dell’anca, in post menopausa (The Med. Letter 1349; 2010). Può ridurre la calcemia e provocare affaticamento, osteonecrosi mascellare e mandibolare (Rachner, Lancet 377, 1276; 2011). Ha un’azione reversibile rispetto ai bifosfonati perché non è incorporato nell’osso, non

788

73. Malattie delle ossa miscellanea

ha effetti collaterali intestinali, la somministrazione sottocute biannuale ne migliora la compliance, può essere utile nei casi di disfunzione renale non avendo un’eliminazione renale (Rachner, Lancet 377, 1276; 2011). Dopo la sospensione si verifica una rapida perdita di massa ossea, pertanto è neces‑ sario inserire un bisfosfonato dopo l’interruzione della terapia. 11) Chirurgia: Vengono eseguiti interventi di Vertebroplastica (inseri‑ mento percutaneo di cemento nel corpo vertebrale) o Kifoplastica (inse‑ rimento del cemento dopo allargamento dello spazio tramite catetere con palloncino) (Barzel, Current Therapy 2007). 12) Farmaci promettenti: I diuretici tiazidici possono ritardare la perdita ossea e ridurre le fratture, possono essere un’alternativa ai diuretici di ansa, ma sono richiesti maggiori studi. In corso di valutazione il Romosozunab, anticorpo anti-sclerostina in grado di aumentare la formazione d’osso e ridurne il riassorbimento (DeCastro, Current Therapy 2019).

2. OSTEOMALACIA ed eventuale rimozione delle cause: deficit Vit. D o calcio, insufficiente esposizione al sole, malassorbimento post-gastrectomia, sindrome nefrosica, insufficienza renale, epatopatie, terapia anticonvulsivante o neoplasie producenti FGF23 che determina ipofosfatemia, deficit di fosfati per ridotto assorbimento o ridotta somministrazione o aumentate perdite renali, terapia antiacida ecc.  Colecalciferolo 50.000 U/die poi ogni 1‑2 sett per 6‑12 mesi, quindi 400 U/die o 50.000 U ogni 2 mesi (vedi cap 87 e 72 par 1).  Calcio 800 mg/die fino a un massimo di 2.400 mg se c’è malassorbimento. Particolarmente utile all’inizio della terapia. Il Carbonato di calcio è utile ed economico.  Fosforo 1,8‑2‑4 g/die nei casi di fosfaturia isolata renale congenita o acquisita.  Alcalinizzanti (nei casi di acidosi tubulare renale).  Ricerca

3. ARTROSI E OSTEOARTROSI Per approfondire Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011

Utile per la diagnosi schema cap 74. Segni radiologici di artrosi sono evi‑ denti nell’85% dei pazienti > 65 anni. Tutti i farmaci sotto riportati sono dei semplici sintomatici, non alterano la storia naturale della malattia e hanno non trascurabili effetti collaterali, specialmente a livello gastrointestinale, per cui vanno impiegati solo dopo un periodo di riposo e terapia fisica, marconiterapia, fisioterapia, ionoforesi, agopuntura, terapia ayurvedica a base di massaggi ed erbe. a) Riposo. Periodi regolari di riposo sono importanti per sottrarre al carico le articolazioni interessate. Utile un’attività aerobica regolare e lo stretching. b) La dieta non è utile, ma resta fondamentale una riduzione del peso negli obesi (Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011). Correzione dei difetti predisponenti. c) Analgesici e antinfiammatori. vedi cap 1-3. Paracetamolo di prima scelta (Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011). È bene limitare il loro impiego alle sole fasi di acuzie della malattia. d) Cortisonici (vedi cap 13) Meilprednisolone Depomedrol f 40 mg/mL. Il loro impiego per via intrarticolare è stato negli ultimi anni rivalutato (Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011), a condizione che venga praticato da personale esperto e che vengano rispettate alcune norme fondamentali, come il comple‑ to riposo dell’articolazione trattata per almeno 3 gg. Non alterano il decorso della malattia. Le somministrazioni non vanno fatte più di 2‑3/anno nella stessa articolazione. Per via generale sono indicati solo nei casi refrattari. e) Acido ialuronico Hyalgan f 20 mg, peso molecolare 0,5-0,7 mil, e

73. Malattie delle ossa miscellanea

789

Synvisc, prodotto modificato con For‑ Tab. 73.3.1 Dosaggi di Metilprednisolone intrarticolare maldeide del peso 40‑80 mg u Spalla, ginocchio, anca: molecolare di 6 mi‑ 10‑40 mg u Polso, gomito, caviglia: lioni per uso intrarti‑ 25 mg. u Interfalangee: colare. Ristabilizze‑ rebbero le proprietà viscoelastiche del liquido sinoviale e avrebbero un effetto protettivo, anche se modesto, sui condrociti (Ehrlich, Current Therapy 2008). Riposo per 72h dell’articola‑ zione nel post-iniezione, effetto massimo dopo 1 sett (Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011). f) Provvedimenti ortopedici: busti, docce, ecc vanno discussi con il pa‑ ziente (Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011). g) Trattamento chirurgico in caso di: dolore insensibile alla terapia medica o instabilità articolare marcata (deformità, sublussazioni). h) Trattamenti con poche evidenze (Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011): u Condroitinsolfato, componente proteoglicano della cartilagine articolare di derivazione bovina, di solito impiegato in associazione alla Glucosamina (Chan, Current Therapy 2013). Bloccherebbe gli enzimi che degradano la cartilagine e manterrebbe la viscosità delle articolazioni alle dosi di 200-400mg/8h (Chan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: nausea e reazioni allergiche (Chan, Current Therapy 2013). u Glucosamina Dona f 400 mg/bust È un aminomonosaccaride componente della cartilagine articolare. Stimola la sintesi di proteoglicano da parte dei condrociti. Impiegata alle dosi di 0,5 g tre volte/die è ben tollerata. Effetti collaterali: diarrea, aumento dei valori glicemici in caso di diabete, bru‑ ciori gastrici e allergie (Chan, Current Therapy 2013). Avrebbe un effetto analgesico sintomatico oltre che curativo, rallentando la progressione della malattia (Ehrlich, Current Therapy 2008). Non presenta interazioni con le erbe e può richiedere mesi prima di sortire effetti. Negli USA viene consi‑ derata, come il precedente, un integratore dietetico. Tab. 73.3.2

Schema di trattamento

A. Forme lievi dell’uso dell’articolazione interessata, u periodi quotidiani di riposo dell’articolazione, u fisioterapia e applicazione di calore (in alcuni casi freddo). u riduzione

B. Forme intermedie provvedimenti del punto A, (vedi cap 1) e nei casi che non rispondono altri FANS (vedi cap 3), u nei casi che non rispondono si può ricorrere ai Cortisonici (vedi cap 13), ma solo per via locale e non più di due volte all’anno. u stessi

u Paracetamolo

C. Forme gravi u stessi provvedimenti del punto A e B, u terapia chirurgica.

i) Miorilassanti. Impiegati per periodi < 2 settimane, se gli antinfiammatori non sono sufficienti, per combattere le contratture antalgiche, ma poche sono le prove della loro utilità (Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011).

4. MORBO DI PAGET  Per approfondire Ralston, NEJM 368, 644; 2013

Come frequenza è la seconda malattia metabolica ossea. Negli ultimi 20 anni è passata da malattia incurabile a malattia curabile con prognosi

790

73. Malattie delle ossa miscellanea

molto buona. Il trattamento, basato su farmaci che interferiscono con il rimaneggiamento osseo, trova indicazione in caso di dolore osseo, indice di attività metabolica (Ralston, NEJM 368, 644; 2013), sebbene, secondo alcuni Autori possano essere trattati anche pazienti asintomatici allo scopo di prevenire o ritardare la malattia (Ralston, NEJM 368, 644; 2013). Nei casi lievi si impiegano soltanto FANS. 1) Maggior mobilizzazione possibile e riduzione del peso corporeo. Nelle lesioni prossimali del femore un precoce aumento dell’esercizio fisico, facilitato dalla riduzione del dolore per la terapia con bifosfonati, può pro‑ vocare fratture. 2) Terapia sintomatica da limitare alle fasi attive: Aspirina (che ad alte dosi ritarda la formazione di collagene e riduce l’escrezione di idrossiprolina), Indometacina, Ibuprofene ecc (che riducono la vascolarizzazione ossea) (vedi cap 3). 3) Bifosfonati: Farmaci di prima scelta perché attivi per os ed economici. Solitamente all’inizio si preferisce utilizzare le formulazioni ev per la maggior potenza (Reid, Current Therapy 2018). Si tratta di composti strutturalmente correlati al pirofosfato ma resistenti alle pirofosfatasi. Inibiscono l’attività degli osteoclasti e il turnover dell’osso, ma anche la cristallizzazione dell’idrossiapatite, principale componente minerario dell’osso, terapie protratte possono quindi determinare osteomalacia. Efficaci nel ridurre gli indici di turnover osseo e la sintomatologia dolorosa nel 70%, tale effetto persiste fino a 2 anni dopo la sospensione, promuovono la guarigione delle lesioni osteolitiche e favoriscono una normalizzazione del quadro istologico. Sono più efficaci della Calcitonina alla quale possono essere associati. I livelli di fosfatasi alcalina cominciano a ridursi entro 10 giorni dall’inizio della terapia; il massimo effetto è raggiunto entro 3-6 mesi (Ralston, NEJM 368, 644; 2013). Vanno continuati fino a normalizzazione e ripresi con la recidiva. Se con il tempo si sviluppa resistenza basta cambiare tipo di bifosfonato e in alcuni casi si può ritornare al bifosfonato precedente perché con il tempo la resistenza scompare. Tab. 73.4.1 Indicazioni assolute alla terapia (Clarke, Current Therapy 2005) (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) u dolori

e arrossamento in corrispondenza di zone scheletriche direttamente colpite u incurvamenti e posizioni viziate di notevole grado u anamnesi positiva per fratture patologiche u coinvolgimento di tronchi nervosi con deficit neurologici in corrisponden‑ za dei tratti scheletrici colpiti u notevoli alterazioni dei parametri chimici (fosfatasi alcalina aumentata di 3‑4 volte), ipercalcemia u deformazioni del cranio con compromissione dell’estetica u scompenso cardiaco ad alta gittata u progressione radiologica o biochimica della malattia u immobilizzazione prolungata u in preparazione a interventi ortopedici per ridurre la vascolarizzazione dell’osso (non tutti concordano).

Effetti collaterali (abitualmente ben tollerati): diarrea, febbre, cefalea, leucopenia, crampi addominali, flebiti, mialgie temporanee, osteonecrosi, ipocalcemia, insufficienza renale, ulcere esofagee (assumere al mattino a digiuno assieme a un bicchiere di acqua ed evitare di sdraiarsi e fare colazione per 30 min dopo la somministrazione). La somministrazione di bifosfonati ev spesso può causare dolore osseo transitorio, mialgia, cefaela, nausea, febbre e astenia, entro i primi 3 giorni dall’infusione. Tale sintomotalogia risponde al trattamento con Paracetamolo, somministrato

73. Malattie delle ossa miscellanea

791

preventimamente e dopo l’infusione dei bifosfonati (Ralston, NEJM 368, 644; 2013). Controindicazioni: gravidanza, acalasia, reflusso gastroesofageo, insufficienza renale cronica. È opportuno associare un adeguato apporto di Calcio (1gr/die) e di Vitamina D (400-800 UI) per evitare ipocalcemia e iperparatiroidismo secondario. Tra i più impiegati per os  Risedronato Actonel cps 5-35 mg. Nuova molecola che sembra ben tollerata a livello intestinale. Dosaggio: 30 mg/die per os per 2 mesi norma‑ lizza la Fosfatasi alcalina nell’80% dei casi. Il 50% dei pazienti mantiene questi risultati dopo 18 mesi dalla sospensione. Effetti collaterali: dispepsia. esofagite.  Alendronato Alendros cpr 10-70 mg. Molto più potente dell’Etidronato, ha la stessa efficacia del Pamidronato, ma è somministrabile per os alle dosi 40 mg/die per 6 mesi (in caso di osteoporosi i dosaggi sono inferiori, 10 mg/ die) con normalizzazione della fosfatasi alcalina nel 60% dei casi. In Italia non è disponibile la formulazione da 40 mg e l’utilizzo per il morbo di Paget non è presente in scheda tecnica. È il più efficace del gruppo, non ha effetto demineralizzante, ottiene miglioramenti dei sintomi nell’85% dei casi ed è di scelta. Aumenta la massa ossea anche in pazienti in terapia cortisonica. Effetti collaterali: dispepsia, esofagite.  Clodronato Clasteon 400-1600 mg/die per 3-6 mesi per os o 300 mg/ die per 3 gg ev (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Tra i più impiegati per ev Utili nei pazienti che non tollerano i bifosfonati per os

 Pamidronato Aredia f ev 15-30-60-90 mg. Le preparazioni per os non sono più disponibili data l’alta incidenza di esofagiti riscontrata. Più potente e con meno effetto demineralizzante rispetto all’Etidronato. Dosaggio: 30 mg in 4h diluiti in 500 mL di glucosata al 5%, onde evitare flebiti, per 3 gg consecutivi nei casi più impegnati o 60-90 mg in unica dose nei casi più lievi. L’effetto perdura nel 50% dei casi dopo 2 anni dalla sospensione. La fosfatasi alcalina si normalizza nel 50% dei casi in 6 mesi. Come l’Etidronato può causare osteomalacia focale. Effetti collaterali: febbre, nausea, stipsi, anemia, dispnea, tossicità renale.  Zoledronato Aclasta f 5 mg Alle dosi di 5 mg ev in 15 min. Sarebbe più efficace del Risedronato 30 mg/die e 10.000 volte più potente dell’Etidronato. Gli effetti collaterali sono simili a quelli del Pamidronato.  Neridronato Nerixia f 25 e 100 mg Alla dose di 100 mg e.v. al giorno, per 2 giorni consecutivi, per infusione lenta (almeno 2 ore) previa diluizione in 250-500 ml di soluzione fisiologica.

4) Mitramicina o Plicamicina Mithracine f 2,5 mg (non in commercio in Italia) (vedi cap 17). Si tratta di un antibiotico impiegato come antine‑ oplastico che inibisce la sintesi dell’RNA. Il suo valore è oggi, grazie ai bifosfonati, ridotto. 5) Promettente la Osteoprotegerina proteina ricombinante che inibisce la osteoclastogenesi (Deftos, NEJM 353, 872; 2005). 6) Gallio nitrato Ganite (non in commercio in Italia) sc o ev, alle dosi di 0,25-0,50 mg/Kg/die ev per 14 gg. Inibisce la pompa protonica ATP dipendente degli osteclasti. È promettente nei casi refrattari, ma il suo ruolo è ancora da chiarire. 7) Chirurgia. Nei casi refrattari e nelle complicanze quali osteoartrosi, pseudofratture, fratture patologiche e stenosi spinale (Ralston, NEJM 368, 644; 2013). I bifosfonati possono ritardare la guarigione, vanno quindi sospesi alcune settimane prima. La somministrazione ev di bifosfonati 1-2 gg prima può però diminuire il sanguinamento perioperatorio grazie al fatto che possono ridurre per brevi periodi l’afflusso sanguigno in zone altamente vascolarizzate (Ralston, NEJM 368, 644; 2013).

792

73. Malattie delle ossa miscellanea

5. ARTRITE SETTICA  Per approfondire Mathews, Lancet 375, 846; 2010

 Ricerca dell’agente responsabile e antibioticoterapia mirata, aspirazione del liquido sinoviale con un grosso ago (18‑20) ed esami colturali. In 1/5 dei casi, in cui non si ha risposta dal liquido, è positiva l’emocoltura. Il germe più frequentemente in causa è < 2 anni l’haemophilus influenzae e lo strep‑ tococco pneumoniae, > 2 anni lo stafilococco e lo streptococco. Antibiotici di scelta: in attesa dell’antibiogramma, senza fattori di rischio, Flucloxacil‑ lina 2 g/6h ev ± acido fusidico per os o Gentamicina ev. Immunodepressi anziani in caso di interventi addominali recenti o infezioni urinarie, tutti a rischio per gram– cefalosporine di 2a o 3a generazione ± Flucloxacillina. Se a rischio MRSA Vancomicina + Cefalosporina di 2a o 3a generazione (Mathews, Lancet 375, 846; 2010). Utili anche Daptomicina o Linezolid (Mathews, Lancet 375, 846; 2010). La terapia dovrebbe essere protratta per 6 sett di cui le prime 2 ev ma in caso di N. Gonorrhoeae è sufficiente 1 sett (Mathews, Lancet 375, 846; 2010).  Riposo e mobilizzazione passiva.  Terapia chirurgica. In alcuni casi sono necessarie anche aspirazioni giornaliere, mentre l’incisione chirurgica e il drenaggio sono raramente richieste.

6. OSTEOMIELITE ACUTA  Per approfondire Zimmerli, NEJM 362, 1022; 2011

Infiammazione dell’osso causata da organismi piogeni. Le principali fonti di infezione sono la diffusione ematogena, il passaggio da foci infettivi adiacenti e l’inoculazio‑ ne diretta da traumi o Tab. 73.6.1 Indicazioni chirurgiche interventi chirurgici. Di u biopsia nei casi atipici o che non rispondono alla fondamentale importanza terapia medica dopo 48h, è un approccio multidi‑ u per sbrigliamento di tessuti necrotici o drenaggio sciplinare con trattamenti di pus, personalizzati alle diverse u complicanze neurologiche, situazioni (postraumati‑ u l’infezione si estende all’articolazione vicina. che, dopo chirurgia, con inserimento di protesi, da deficit di vascolarizzazione tipo diabetico, ematogene ecc).  Toilette chirurgica dei tessuti necrotici, rimane la terapia principale (Lazzarini, Current Therapy 2009). Se vi sono instabilità ossee nel luogo di infezione vanno stabilizzate, preferibili in questo caso i fissatori esterni.  Punture esplorative alla ricerca del germe responsabile (lo stafilococco aureo è il più frequente in tutte le età) ed Emocolture (positive nel 50% delle ematogene).  Antibioticoterapia mirata e precoce per ridurre la necrosi ossea (per la trattazione completa degli antibiotici vedi cap 19), può essere in molti casi sufficiente anche da sola (Zimmerli, NEJM 362, 1022; 2011). L’antibiotico dovrebbe essere scelto sulla base dell’antibiogramma (Yeo, BMJ 348, g66; 2014). In attesa degli esami colturali si potrà iniziare la terapia antibiotica, tenendo presente che il 75% delle ematogene è dovuto allo Stafilococco seguito dallo Streptococco, quindi si impiegherà Vancomicina + Aminogli‑ coside + Metronidazolo, Linezolid. La Clindamicina presenta un’eccellente penetrazione ossea (Zimmerli, NEJM 362, 1022; 2011). Utili anche i Chino‑ loni della 3a generazione, Ciprofloxacina 750 mg/12h eventualmente asso‑ ciati, in caso di infezione da Stafilococco aureus, a Rifampicina (Zimmerli, NEJM 362, 1022; 2011). Nei bambini viene raccomandata come terapia empirica la Flucloxacillina o una cefalosporina, per la frequente genesi da

793

73. Malattie delle ossa miscellanea

Stafilococco Aureus (Yeo, BMJ 348, g66; 2014). Nel caso di osteomieliti da ferite penetranti, il germe più frequentemente in causa è il piocianeo; si im‑ piegherà quindi la Piperacillina + Tazobactam o Ceftazidime + Tobramicina. Il trattamento antibiotico andrà continuato per almeno 4‑6 settimane (Yeo, BMJ 348, g66; 2014) o 3 settimane dopo che il paziente è apiretico, per ridurre le recidive. In alcuni casi, come l’osteomielite vertebrale, la terapia va continuata per 6 mesi. Se la febbre e il dolore non si attenuano dopo 3‑4 gg dall’aspirazione e dall’inizio della terapia antibiotica mirata significa che c’è una diffusione dell’infezione.  Immobilizzazione. Al fine di diminuire il dolore ed evitare le fratture patologiche, mobilizzazione non appena si sono attenuati i sintomi locali (sembra essere preferibile all’immobilizzazione impiegata in passato).  Analgesici per il controllo del dolore (per la trattazione vedi cap 1).  Terapia iperbarica può risultare forse utile in alcune forme refrattarie con bassa tensione di ossigeno, ma mancano studi controllati e, comunque, sempre dopo un’adeguata terapia antibiotica e chirurgica.  Eventuali trasfusioni in caso di anemia.

7. TENDINITE, TENOSINOVITE, BORSITE, OSTEOARTRITI LOCALIZZATE  Per approfondire Anakwe, BMJ 343, 7172; 2011; Bennell, BMJ 345: e4934; 2012  Ricercare e trattare eventuali cause predisponenti,

Aspetti Clinici 73.7.1

di solito sono in causa microtraumi ripetuti (Asplund, BMJ 346, f1262; 2013).  Riposo e immobilizzazione (di fondamentale importanza) per almeno 7‑10 gg. Evitare immobilizzazioni per periodi prolungati. Utile la riabilitazione (Orchard, BMJ 342, 2687; 2011). CDC  Utile il ghiaccio in fase acuta e il calore dopo. http://com4pub.com/  Terapia antibiotica in caso di infezioni. qr/?id=452  Analgesici e antinfiammatori anche in pomata sono di prima scelta (vedi cap 1‑3) (Bennell, BMJ 345: e4934; 2012).  In caso di interessamento del ginocchio, sono utili riduzione del peso e dei traumi. Appena possibile, consigliare attività sportive con minore rischio di traumi e distorsioni dell’articolazione. Utile, inoltre, la mobilitazione e la fisioterapia per rafforzare la muscolatura del ginocchio. Sconsigliata l’artroscopia per la gestione del dolore. L’intervento di sostituzione dell’articolazione è considerato opportuno solo nei casi severi e refrattari (Bennell, BMJ 345: e4934; 2012). In casi selezionati utile un supporto psicologico, l’agopuntura e la transcutaneous electrical nerve stimulation (Bennel, BMJ 345: e4934; 2012).  Infiltrazioni locali di Cortisonici. Sono sconsigliate, tranne rare eccezioni, es gomito del tennista (Orchard, BMJ 342, 2687; 2011). Possono essere utilizzate in casi selezionati, ma attenzione alle somministrazioni in prossimità di tendini per il rischio di indebolimento e rottura (Anakwe, BMJ 343, 7122; 2011). Lavori recenti sulla cuffia dei rotatori della spalla hanno mostrato una non differenza nel dolore e nella disabilità tra i cortisonici infiltrati e quelli per os (Koes, BMJ 338, a2599; 2009). American College of Rheumatology sconsiglia l’uso della Capsaicina e di integratori nutrizionali (Bennell, BMJ 345: e4934; 2012).  In casi selezionati e localizzati, come alla base del pollice, utile la chirurgia o l’artrodesi (Anakwe, BMJ 343, 7122; 2011).  Promettente la tossina botulinica, iniezioni di plasma arricchito di piastrine e iniezioni di acido ialuronico in gel.  Utile un follow up periodico a tre mesi e, nei casi cronici, l’educazione del paziente (Bennell, BMJ 345: e4934; 2012).

794

73. Malattie delle ossa miscellanea

Fascite plantare  Trattamenti biomeccanici, compresi plantari e scarpe ortopediche, an‑ che se non supportati da forti evidenze scientifiche, sembrano comportare moderati benefici (Orchard BMJ 345, e6603; 2012).  Calo ponderale  Esercizi di stretching possono essere d’aiuto anche se difficoltosi e con limitato successo (Orchard, BMJ 345, e6603; 2012). L’uso di un tutore durante la notte può, in teoria, garantire una distensione di più ore con un potenziale effetto maggiore, anche se potrebbe esserci scarsa tollerabilità (Orchard, BMJ 345, e6603; 2012).  Terapia a onde d’urto extracorporea: in genere ben tollerata, ma con risultati al momento non chiari (Orchard, BMJ 345, e6603; 2012). Sembra presentare maggiore efficacia in caso di tendinopatie con modificazioni calcifiche. Maggiormente indicato nei pazienti con un evidente sperone calcaneare alla radiografia (Orchard BMJ 345, e6603; 2012).  Infiltrazioni di cortisonici: buona efficacia a breve termine, maggiore ri‑ spetto ad altri trattamenti soprattutto in caso di edema perifasciale (Orchard, BMJ 345, e6603; 2012). Somministrazione di cortisone tramite ionoforesi per evitare il fastidio dell’iniezione, notoriamente dolorosa specie se ecoguidata (Orchard, BMJ 345, e6603; 2012) anche se più accurata. Potenziale ruolo benefico dell’iniezione del botulino, tuttora in corso di studio (Orchard, BMJ 345, e6603; 2012).  Chirurgia: rimane l’opzione di scelta per i casi di fascite plantare di lunga durata (Orchard, BMJ 345, e6603; 2012).

8. LOMBALGIA  Per approfondire Balague, Lancet 379, 482; 2012

Valutare una sindrome somatica funzionale (vedi cap 85 par 21). Nei pa‑ zienti giovani, valutare attentamente i sintomi associati e caratteristiche del dolore lombare al fine di una corretta diagnosi differenziale (Jakes, BMJ 350, h1275; 2015). Il 90% della popolazione industrializzata ne soffre almeno una volta nella vita (Balague, Lancet 379, 482; 2012). Spesso non è nota la causa: circa il 40% delle persone che hanno disturbi, hanno un’alterazione della colonna alla risonanza magnetica, mentre la presenza di artrosi lombare evidenziata ad una radiografia nei pazienti > 40 anni non è significativa. La maggior parte (90%) dei casi acuti si risolve spontane‑ amente entro 2-6 sett (Berman NEJM 363, 454; 2010). L’80% dei pazienti con ernia non richiede intervento. Prevenzione: riduzione del peso corporeo, evitare il freddo, l’umidità e posizioni viziate, sia nel lavoro che nel sonno. Utili gli esercizi di stretching (stiramento graduale dei muscoli, legamenti e fasce), camminare, nuotare e rimanere comunque attivi. Terapia: consigliata una valutazione multidisciplinare pretrattamento (Balague, Lancet 379, 482; 2012). Non dimostrata l’utilità del riposo a letto oltre 48h (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005), anzi vanno incoraggiate le attività quotidiane finché possibile (Balague, Lancet 379, 482; 2012). In Svezia sono nate scuole di informazione (low back schools), risultate molto utili. Nel primo mese utili, nel ridurre il dolore e accelerare la guarigione, le manipolazioni spinali purché non vi siano deficit neurolo‑ gici e vengano eseguite da esperti chiropratici (Balague, Lancet 379, 482; 2012). Non c’è evidenza di efficacia delle trazioni nella lombalgia e nella sciatica. L’impiego continuativo di corsetti è sconsigliato perché porta un indebolimento dei muscoli del tronco. Utili antidolorifici in base alla gra‑ vità, iniziando dal Paracetamolo, sostituito da FANS (vedi cap 3), poi dalla Codeina associata a Tramandolo, Paracetamolo o FANS, fino alle morfine in casi selezionati e comunque non per terapie protratte (Balague, Lancet 379, 482; 2012). I miorilassanti, tipo Ciclobenzaprina e Tizanidina (vedi

73. Malattie delle ossa miscellanea

795

par 3), non sembrano più efficaci dei FANS, del riposo e della terapia fisica e provocano sonnolenza. In certe forme croniche possono risultare utili gli antidepressivi triciclici. Non utili i cortisonici (Balague, Lancet 379, 482; 2012), neanche in iniezioni epidurali, per il trattamento degli episodi acuti se non vi è associata radicolopatia. Terapie alternative sono l’applicazione di calore topico e topici antidolorifici (Balague, Lancet 379, 482; 2012) seguiti da massaggi e yoga con evidenze non ancora sufficienti, mentre l’agopuntura sembra averne di più (Berman NEJM 363, 454; 2010). Utili le tossine Botuliniche tipo A Botox o tipo B Neuroblock che possono arrecare sollievo anche per 3 mesi. La terapia intradiscale elettrotermale, la termocoagulazione a radiofrequenza e la denervazione a radiofrequenza non sono raccomandate (Balague, Lancet 379, 482; 2012). Le linee guida controindicano la chirurgia come trattamento di prima scelta per la lombal‑ gia aspecifica, essendo giustificata in caso di mancata efficacia di approccio multidisciplinare conservativo osservato per 2 anni (Peul BMJ 349, g4214; 2014). Tuttavia, la chirurgia può avere più di un ruolo per il sollievo del dolore radicolare e in presenza di cause specifiche: è indicata in caso di sindrome della cauda equina, di paresi severa acuta o progressiva in pochi gg e risulta efficace in caso di dolore radicolare o di stenosi lombare. La chirurgia discale mediante decompressione ossea e dispositivi interspinosi può essere più efficace da tre mesi fino ad almeno quattro anni, rispetto al trattamento conservativo, nel miglioramento del dolore, della disabilità e della qualità della vita (Peul BMJ 349, g4214; 2014), sebbene alcuni autori ritengano che a distanza di 1-2 anni non mostri vantaggi (Balague, Lancet 379, 482; 2012). Sconsigliati trattamenti troppo aggressivi che spesso esi‑ tano in eccesso di trattamento (Balague, Lancet 379, 482; 2012).

9. SPONDILOARTRITE E SPONDILITE ANCHILOSANTE  Per approfondire Dougados, Lancet 377,2127; 2011

Molti pazienti (90%) sono HLA-B27 positivi con il rischio, nel 50%, di trasmettere lo stesso antigene ai figli (Dougados, Lancet 377, 2127; 2011). Può essere associata a una uveite anteriore o al Morbo di Crohn, psoriasi, infezioni ricorrenti e sacroileiti (Dougados, Lancet 377, 2127; 2011).  Adeguato riposo, cinesiterapia e norme igieniche. Efficace è l’esercizio fisico (Dougados, Lancet 377, 2127; 2011), soprattutto il nuoto. Non c’è una dieta specifica. Sospendere il fumo per non aggravare, con gli anni, le difficoltà respiratorie.  Di scelta i FANS (Dougados, Lancet 377, 2127; 2011) (vedi cap 3). L’Aspirina, per ragioni non chiare, è raramente utile.  Gli inibitori del TNF α (vedi cap 74 par 1) riducono la progressione a livello della colonna e sono di prima scelta: Infliximab Remicade da som‑ ministrare alle dosi di 5 mg/Kg ripetibile dopo 2-6 settimane e quindi ogni 6 settimane, Etanercept Enbrel. Dose 25 mg 2 volte/sett, Golimumab dose 50 mg/mese sc. Riescono a far ridurre anche il dosaggio dei FANS, addirittura fino alla sospensione. Il trattamento va continuato indefinitivamente per il rischio di recidive. Il 20-40% non risponde. Se non c’è risposta ad uno può esserne provato un altro (Dougados, Lancet 377, 2127; 2011). Non neces‑ saria l’associazione con Methotrexate (Dougados, Lancet 377, 2127; 2011).  Recentemente approvato dalla FDA l’uso del Secukinumab Cosentyx fl 150 mg, antagonista sottocutaneo della IL-17A (The Med. Letter 16; 2016). Dose raccomandata 150 mg sc alle settimane 0, 1, 2, 3, 4 e successivamente ogni 4 settimane. Effetti collaterali: rinofaringite, diarrea, infezioni vie aeree superiori.  Talidomide Thalidomide 200 mg per os/die (vedi cap 50 par 9) in casi selezionati. Può provocare neuropatie dolorose.  Cortisonici per via intrarticolare possono essere utili nelle fasi acute

796

73. Malattie delle ossa miscellanea

della malattia (Breban, Current Therapy 2007).  Trattamento dell’osteoporosi (vedi par 1): Pamidronato 60 mg/90gg (vedi par 4). Necessita di ulteriori evidenze (Dougados, Lancet 377, 2127; 2011).  Terapia chirurgica in caso di deformazioni permanenti e invalidanti. È richiesta nel 10‑15% dei casi.  Sotto studio bloccanti dell’IL 6 e IL 17, Rituximab e altri (Dougados, Lancet 377, 2127; 2011). Gli DMARD non sembrano efficaci (Dougados, Lancet 377, 2127; 2011).

10. FIBROMIALGIA O FIBROSITE Aspetti Clinici 73.10.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=450 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=451

 Per approfondire Rahman, BMJ 348, g1224; 2014 (vedi cap 85 par 21)

Caratterizzata da dolore cronico diffu‑ so, esacerbato dalla pressione in spe‑ cifici punti "tender points", astenia, difficoltà a concentrarsi e insonnia. Prevalenza maggiore nelle donne e >60 aa (Rahman, BMJ 348, g1224; 2014 ).  Rassicurare il paziente sulla benignità della patologia che non comporta evoluzioni deformanti e invalidanti. Utili gli esercizi aerobici, la mobilizza‑ zione passiva, l’agopuntura e una vita igienica, evitare riposi troppo lunghi a letto e l’inattività (Rahman, BMJ 348, g1224; 2014 ).  Antidepressivi (vedi cap 15 par 4): Duloxetina 30 mg/die per una sett seguiti da 60 mg/die, il Milnacipran Savella 50 mg/12h (The Med. Letter 1314; 2009) approvati dalla FDA (Rahman, BMJ 348, g1224; 2014). Utili gli antidepressivi triciclici tra cui l’Amitriptilina che hanno anche proprietà antidolorifiche, ma non influiscono sulla qualità di vita (Rahman, BMJ 348, g1224; 2014).  Pregabalin Lyrica 150 mg/12h approvato dalla FDA, Ciclobenzaprina Flexiban (vedi par 3),Gabapentin Neurontin e Tizanidina Sirdalud. Altre terapie:  Tramadolo Contramal (vedi cap 1) è l’unico oppioide per cui si hanno evidenze sull’efficacia (da solo o in combinazione con il Paracetamolo) (Rahman, BMJ 348, g1224; 2014).  Zolpidem Stilnox (vedi cap 85 par 10) 10 mg prima di coricarsi.  FANS non molto utili, evitare i narcotici.

11. POLIMIOSITE O POLIMIALGIA REUMATICA  Per approfondire Kermani, Lancet 381, 63; 2013

Età media dei pazienti all’esordio > 70aa (Kermani, Lancet 381, 63; 2013). Anche se il dolore è localizzato al muscolo vi sono prove di artriti associate a versamenti articolari. Nel 30% dei casi è presente un’arterite a cellule giganti (che a sua volta si associa nel 40-60% alla Polimiosite reumatica) (Kermani, Lancet 381, 63; 2013), con rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta. Il trattamento è a base di Cortisonici Prednisone o Prednisolone 15-20 mg/die o di 40-60 mg/die se c’è associata un’arterite a cellule giganti, in questo caso utile anche una piccola dose di antiaggregante. I risultati si vedono già dopo 24-48h e per i sintomi residui non va aumentato il dosag‑ gio. Proseguire il dosaggio iniziale di cortisonici per 2-4 sett, seguito da graduale riduzione. Si raccomanda riduzione di 2,5 mg ogni 2-4 sett fino alla dose di 10 mg. Questo dosaggio andrà proseguito per 1 mese, con ulteriori riduzioni di 1 mg ogni mese (Kermani, Lancet 381, 63; 2013). La maggior parte dei pazienti prosegue la terapia per circa 1-2 anni. In alcuni casi, al fine di prevenire recidive, vengono somministrati basse dosi di corticoste‑

73. Malattie delle ossa miscellanea

797

roidi a lungo termine (Kermani, Lancet 381, 63; 2013). Utile associare una prevenzione per l’osteoporosi (vedi par 1). Per i vari effetti collaterali vedi cap 13 par 1. Metotrexato 7,5-15 mg/sett o Azatioprina quando i cortisonici sono controindicati o in caso di recidive. L’uso di anti TNF-a in associa‑ zione a corticosteroidi non sembra modificare significativamente il numero di recidive. In corso di valutazione l’utilizzo di biologici anti-citochine IL1, IL6 e IL17 (Kermani, Lancet 381, 63; 2013).

12. LESIONI OSSEE NEOPLASTICHE L’80% di tutte le lesioni metastatiche sono originate dal polmone, prostata e mammella. Ricordiamo che vanno sempre escluse fratture patologiche e compressioni del midollo spinale in particolare queste ultime vanno trattate come un’emergenza, con alte dosi di cortisonici, chirurgia o radiotera‑ pia. Terapia specifica della neoplasia, trattamento del dolore neoplastico (vedi cap 1 par 7) e correzione dell’eventuale anemia (vedi cap 48). Utili i Bifosfonati (vedi cap 73 par 1 e par 4) che riducono la frequenza delle fratture, l’uso di radioterapia, l’ipercalcemia e il dolore ma quest’ultimo solo quando analgesici e radioterapia sono associati (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Il trattamento deve durare almeno 6 mesi prima che gli effetti siano evidenti. Il Pamidronato Aredia (non in commercio in Italia) f ev u osp 15 mg alle dosi di 90 mg ev in 4h al mese per 12 mesi o il Zoledronato Zometa, che sembra più efficace, alle dosi di 4 mg/mese. Nelle osteolisi da carcinoma della prostata non sembrano molto utili, anche se più dello Stronzio 89 (Graham, BMJ 336, 610; 2008). Proposta la Calcitonina anche se le evidenze non sono ancora sufficienti per raccomandarla (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Approvato dalla FDA il Denosumab Xgeva per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti con me‑ tastasi ossee (Chan, Current Therapy 2013). Radioterapia utile ed efficace nel dolore da metastasi ossee. Riduce il dolore e migliora la funzionalità a fronte di minori effetti collaterali, tuttavia il 30% dei pazienti può avere una recrudescenza temporanea, trattabile con Desametasone (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). In caso di diffusione ossea ampia utili i radionucleotidi ev (analoghi del calcio) con effetti collaterali, quali leucopenia e tromboci‑ topenia e aumento temporaneo del dolore. Impiegate radiazioni γ emesse da bombe al Co60, 45 Gy in 4 settimane (4‑5 sedute/sett). Un effetto analgesico si può ottenere anche con la tecnica «flash», 15 Gy in 2 sedute a distanza di 48h. La risoluzione dei dolori si ha nell’80% dei casi e la ricalcificazione nel 50%. Utili alcune sostanze radioattive come il Fosforo o il Cloruro di Stronzio Metastron. Recente e con buoni risultati l’impiego dell’ablazione a radiofrequenza, controindicata però l’applicazione vicino al midollo spinale e al decorso dei nervi (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Terapia chirurgica di tutte le fratture patologiche instabili ± radiofrequenza postchirurgica.

13. MALATTIA DI PERTHES  Per approfondire Kannu, BMJ 349, g5584; 2014

Condizione, riscontrata nei bambini, caratterizzata da necrosi avascolare dell’epifisi del femore, che può essere mono o bilaterale. I sintomi iniziali sono di solito l’andatura claudicante, il dolore alle anche, alle cosce e alle gi‑ nocchia e una ridotta mobilità dell’anca. Successivamente, durante la malattia, si può osservare una discrepanza nella lunghezza degli arti inferiori e un’a‑ trofia muscolare nell’area che circonda l’anca. La diagnosi si effettua con le radiografie tradizionali in proiezione frontale e laterale. Lo scopo della terapia è il controllo del dolore osseo, consentendo la mobilizzazione e impedendo la deformazione ossea. Il trattamento chirurgico, basato su osteotomia pelvica o femorale, è raccomandato nei bambini >8 aa e in caso di malattia avanzata.

CONNETTIVITI

Tab 74.0.1 Diagnosi differenziale nelle patologie muscolo scheletriche, osteoarticolari e connettiviti

Possibile diagnosi

Malattia muscolo scheletrica

– frattura (cap 91 par 9) – polimialgia (cap 73 par 11) – borsite (cap 73 par 7) – fibromialgia – tendinite (cap 73 par 7) (cap 73 par 10)

origine articolare? sì cronica? (sintomi > 6 sett?)

– artrite acuta – artrite settica (cap 73 par 5) – gotta (cap 71)

– pseudogotta – S. di Reiter (cap 74 par 5) – esordio di artrite cronica

sì vi è infiammazione? (prolungata rigidità mattutina, tumefazio‑ ne tessuti molli, sinto‑ mi sistemici, ↑ VES o ↑ PCR) sì coinvolgimento > 3 articolazioni? sì

coinvolte interfalangee dista‑ li, carpometacar‑ pali ± ginocchia? sì

– osteoartrosi (cap 73 par 3) – osteonecrosi (cap 48 par 7) – artropatia di Charcot (cap 66 par 11) – osteoartrosi (cap 73 par 3)

– S. di Reiter (cap 74 par 5) – infezione torpida – artrite psoriasica (cap 74 par 3) – artrite giovanile pauciarticolare (cap 74 par 2) no

coinvolgimento simmetrico? sì coinvolte interfalangee prossimali, metacarpo fa‑ langee, metatarso falangee

no sì

– artrite psoriasica (cap 74 par 3) – S. di Reiter (cap 74 par 5) – artrite reumatoide (cap 74 par 1) – LES (cap 74 par 6) – sclerodermia (cap 74 par 9) – polimiosite (cap 73 par 11) – artrite reumatoide (cap 74 par 1)

1. ARTRITE REUMATOIDE  Per approfondire The Med. Letter-TG 10, 9; 2012

Colpisce nel Mondo l’1-2% della popolazione adulta e in prevalenza di 3:1 donne. La spettanza di vita è ridotta di 7 anni nell’uomo e 3 nella donna. Al momento della diagnosi, il 30% dei pazienti ha erosioni ossee, la per‑ centuale sale al 60% dopo 2 anni. Essendo queste lesioni abitualmente irreversibili è fondamentale una precoce e aggressiva terapia con i DMARD e un attento e diretto rapporto medico-paziente. Fino al 30% dei pazienti con artrite reumatoide giovanile pauciarticolare sviluppa un’insidiosa e asintomatica iridociclite che, se non trattata, può portare cecità. Controlli oculistici sono richiesti ogni 3-6 mesi. Nella forma primitiva l’attività della malattia, abitualmente, si riduce progressivamente con l’età e cessa verso la pubertà nell’85% dei pazienti. A) Psicoterapia. Particolarmente importante all’inizio della malattia e nelle fasi di riacutizzazione. Informare il paziente sulla natura della malattia. Fondamentale educare e supportare anche i familiari (Kavanaugh, Current Therapy 2013). B) Riposo. Se c’è un interessamento diffuso e grave può essere necessario riposo a letto completo. Nei casi di media gravità 2‑4h di riposo pomeridia‑ no possono essere sufficienti, per il resto il paziente potrà continuare l’atti‑

800

74. Connettiviti

vità lavorativa, se questa non è molto faticosa e in maniera ridotta. Il riposo andrà continuato fino a 2 settimane dopo la risoluzione delle riacutizzazioni e la ripresa lavorativa dovrà essere graduale. Il Riposo articolare facilita la risoluzione dei processi infiammatori. È consigliabile il riposo pomeridiano in posizione prona (il riposo in posizione seduta e con articolazioni flesse è poco utile) per combattere le contratture muscolari. Evitare di portare pesi. Il riposo dovrà essere in giusto rapporto con l’attività fisica aerobica con personale specializzato (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Questa, infat‑ ti, migliora la mobilità, la forza e lo stato psicologico (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Utile anche la terapia occupazionale (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Nelle fasi acute sono preferibili gli esercizi isometrici, poi quelli isotonici. C) Dieta. Ben bilanciata e calo ponderale in caso di eccesso. Smettere di fumare (Scott, Lancet 376, 1094; 2010). D) Bagni caldi e calore radiante possono arrecare un certo sollievo. Gli esercizi fisici sono importanti e vanno eseguiti dopo esposizione al calore. Alcuni pazienti traggono maggiori benefici dall’applicazione locale di freddo (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). E) Controlli frequenti di pressione arteriosa, profilo lipidico e glicidico e DEXA scan (Shanahan, Current Therapy 2007). F) Terapia farmacologica. Ha lo scopo di restituire la funzione, togliere il dolore e mantenere la mobilità articolare (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Importante sono diagnosi e trattamento precoci (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). G) Vaccinazione contro influenza, pneumococco, epatite B e Herpes Zoster prima di iniziare una terapia con DMARD o agenti biologici (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012) (The Med. Letter 1458; 2015).

Sintesi del trattamento medico

I DMARD (farmaci antireumatici che modificano il decorso della malattia) sono di prima scelta in tutti i nuovi casi in fase iniziale, al fine di ottenere una remissione clinica (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Tenere sempre presente che la terapia con i DMARD deve integrare e non sostituire la terapia sintomatica a base di antinfiammatori non steroidei, anche in considerazione del fatto che i DMARD hanno un lungo periodo di latenza prima di ottenere risultati. Nei casi lievi e iniziali, alcuni autori impiegano, se efficaci, solo antinfiammatori non steroidei; altri consigliano di associare i DMARD fin dall’inizio entro i primi 3 mesi (Kavanaugh, Current Therapy 2013), specialmente il Methotrexate a basse dosi, da solo o associato ad un altro DMARD e al Prednisone (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). Se non si ottiene risposta si possono aumentare i dosaggi o passare sc. se non si ottiene ancora risposta associare un inibitore del TNF α piuttosto che cambiare as‑ sociazione di DMARD (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). Se la patologia diventa stabile nei 2 aa successivi si possono lentamente ridurre i dosaggi o rimuovere uno dei farmaci; quenti andranno però, ristabiliti qualora dovessero ricomparire nuovamente i sintomi (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). Un follow up annuale è importante (Kavanaugh, Current Therapy 2013) non solo per valutare l’evoluzione della malattia ma anche le comorbidità, come ipertensione, cardiopatie ischemiche, osteoporosi, depressione, vasculiti, patologie cervicali, polmonari e oculari. In caso di anemia somministrare il Ferro per ev, dato che per os non viene normalmente assorbito.  Cortisonici. Sono tra i farmaci più efficaci, riducono segni e sintomi e possono ridurre la progressione (Kavanaugh, Current Therapy 2013), ma con notevoli effetti collaterali (vedi cap 13). Il trattamento conservativo ha una prognosi, a lungo termine, uguale ad un trattamento più aggressivo e potenzialmente più tossico. Utili le iniezioni intrarticolari, ma non più di 1 ogni 3 mesi per articolazione per evitare danni alla cartilagine (Kavanaugh, Current Therapy 2013).

801

74. Connettiviti Tab 74.1.1 Strategie di trattamento in fase precoce (Scott, Lancet 376, 1094; 2010)

mesi di terapia

intensità e costo conservativo

costoso

0-3 iniziale

Metotrexato monoterapia

Metotrexato + 2° DMARD o cortisonici

Metotrexato + inibitori TNF

3-6 se ancora attivo

+ o cambio DMARD o cortisonici

aumento dosaggio o cambio DMARD

continuare o cambiare inib TNF

6-12 se ancora attivo

+ inib TNF

cambio agente biologico

Metotrexato in monoterapia

se inattivo

Tab 74.1.2 Schema di trattamento (Klareskog, Lancet 373, 659; 2009) Trattamento iniziale DMARD prima possibile ± Prednisone miglioramento? sì

aggiungere un secondo DMARD o cambiare DMARD o associare antiTNF al metotrexato sì

miglioramento? no se in regime metotrexato + antiTNF cambiare antiTNF

sì mantenimento del regime e monitoraggio effetti collaterali e valutazione ogni 3 mesi

miglioramento? no terapia focalizzata su cellule T o B

Dati gli effetti collaterali ed il rapido instaurarsi di assuefazione, secondo molti Autori, il loro impiego per via generale andrebbe limitato a casi di: u malattia attiva e progressiva in pazienti con responsabilità sociali o economiche di rilievo, u pazienti gravemente invalidati, u rilievo radiologico di danni articolari gravi e progressivi, u importante interessamento extra‑articolare: cardite, uveite ecc. Una volta iniziata la terapia cortisonica raramente è possibile sospenderla, per questo sono preferibili terapie a breve termine (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Consigliati dosaggi bassi come Prednisone <10 mg/die (Kavanaugh, Current Therapy 2013) che è anche approvato in formulazione a rilascio ri‑ tardato, utile nei picchi notturni di Citochine presenti nell’artrite reumatoide (The Med. Letter 1404; 2013). I pazienti che non tollerano un alto dosaggio potranno ogni 2 giorni impiegare la terapia quotidiana a dosaggi dimezzati.

802

74. Connettiviti

L’impiego del Metil‑prednisolone 1 g ev in 40 min per 3 gg, «pulse therapy», ha dato buoni risultati per 6 settimane. Quest’ultimo protocollo è da riservare alle riacutizzazioni gravi e refrattarie alla terapia perché, anche se gli effetti collaterali sono minori, sono stati descritti casi di morte, scompenso cardiaco, aritmie da ipopotassiemia e convulsioni. Dato che i cortisonici favoriscono l’osteoporosi sarà opportuno associare della Vit. D.  FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei). Sono dei sintomatici a pronto effetto sulla sintomatologia dolorosa e flogistica, ma non modificano sostanzialmente la tendenza evolutiva della malattia (vedi cap 3). Antidolo‑ rifici, come il Paracetamolo, possono ridurre l’uso di FANS (Deighton, BMJ 338, 702; 2009). Nei casi lievi, Naproxene 7,5 mg/Kg/12h o Ibuprofene 10 mg/Kg/6h. Il Celecoxib inibitore COX2 (vedi cap 3), è ugualmente efficace ma più tollerato (Kavanaugh, Current Therapy 2013). I FANS non sono abitualmente più efficaci dell’Aspirina, ma possono essere meglio tollerati. La risposta del paziente ad un antiflogistico non è prevedibile, in caso di in‑ successo impiegare dosi adeguate prima di cambiare o associare altri farmaci. Utile una profilassi con un inibitore di pompa protonica. Sono approvate dalla FDA anche associazioni FANS + inibitore pompa protonica Vimovo oppure FANS + inibitore recettore H2 Duexis (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1376; 2012). In alcuni casi può essere utile Diclofenac topico all’1% sull’articolazione interessata (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012).  Statine. Le condizioni associate, che più influenzano la morbilità e mortalità, sono le infezioni, l’osteoporosi e le malattie cardiovascolari. L’Atorvastatina ha un modesto ma evidente effetto antinfiammatorio che, nei casi più impegnati, può modificare il rischio vascolare.  DMARD (Diesease Modifyng Anti Rheumatic Drugs). Farmaci capaci di prevenire, limitare o comunque rallentare la storia naturale della malattia. L’approccio graduale di qualche anno fa è stato sostituito, negli ultimi tempi, da un approccio più aggressivo che, una volta accertata la diagnosi, tende a sopprimere completamente la malattia (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). In generale, non producono effetto analgesico immediato, per cui vanno associati ai FANS per il controllo dei sintomi (The Med. Letter 1458, 2015). La Penicillamina, l’Azatioprina, la Ciclofosfamide, la Ciclosporina e i Sali d’oro, a causa della loro tossicità non sono di prima scelta, possono tuttavia essere usati in associazione e le associazioni cambiano da nazione a nazione (Scott, Lancet 376, 1094; 2010).  Methotrexate Metotrexato è il più prescritto perché ben tollerato con una buona efficacia. E’ considerato di prima scelta tra i DMARD (The Med. Letter 1406; 2013) (vedi cap 13 par 2). Il dosaggio può variare da 7,5 a 25mg-sett (The Med. Letter 1439; 2014), con inizio rapido (2-6 sett) e mas‑ simo effetto in 6 mesi. Bassi dosaggi hanno più un effetto antinfiammatorio che antimetabolita. Se dopo 4 settimane non ha sortito effetto, si passa da 7,5 mg/sett a 15-25 mg/sett, e se dopo 12-16 settimane, anche con questo dosaggio non si ha effetto, va sospeso (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Può essere associato alla Leflunomide (altrettanto efficace) o agli inibitori del fattore di necrosi tumorale tipo Etanercept 0,4 mg/Kg 2 volte/sett o In‑ fliximab, efficaci nel 50% dei pazienti (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012) ma controindicati in caso di scompenso cardiaco e sclerosi multipla. Se risulta efficace, può essere continuato indefinitamente. Approvata dalla FDA la nuova formulazione iniettabile sc per autosomministrazione nell’addome o nella coscia Otrexup 10, 15, 20, 25 mg in 0,4 ml (The Med. Letter 1439; 2014). Effetti collaterali: stomatite, anoressia, nausea, crampi addominali, incremento delle transaminasi e, raramente, fibrosi epatica. Gli effetti av‑ versi sul tratto gastrointestinale si riducono se il farmaco è somministrato per via parenterale. Essendo un farmaco citotossico, va monitorizzato l’e‑ same emocromocitometrico mensilmente. Per ridurre gli effetti collaterali, utile associare l’acido folico, 1-4 mg/die o acido folinico 2,5-10 mg per

74. Connettiviti

803

settimana, assunto 24h dopo il Metotrexato (The Med. Letter 1458; 2015). L’impiego di Metotrexato è sconsigliato nei soggetti con Creatinina clea‑ rance <30 ml/min o in donne in gravidanza (The Med. Letter 1458, 2015). Non associare alcool.  Idrossiclorochina Plaquenil cf 200 mg. Antimalarico moderatamente efficace nelle forme di grado lieve. Dose 200 mg/12h, la terapia viene fatta a cicli di 8‑12 mesi, intervallati da 4 mesi, per ridurre il rischio di retinopatie. I cicli andranno ripetuti anche se non c’è stata ripresa della malattia. È il DMARD meglio tollerato ma con efficacia incostante (25% dei casi) e non prima di 3-9 mesi di trattamento (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). L’escrezione è lenta e può continuare anche per 5 anni dopo la sospensione. Attualmente impiegato in associazione ad altri farmaci, in particolare al Metotrexato e alla Sulfasalazina (The Med. Letter 1458, 2015). Indicazioni: casi lievi che non hanno risposto agli antinfiammatori non ste‑ roidei e che non tollerano altri farmaci. Effetti collaterali: eruzioni cutanee, dispepsia, nausea, vomito, stordimento, insonnia, incanutimento (solo a dosaggi elevati), neuromiopatia, opacità corneali (nel 30%) reversibili con la sospensione del farmaco e retinopatia con cecità irreversibile (rara e per trattamenti protratti per oltre 1 anno e per dosaggi > 6 mg /Kg/die), utile un controllo oculistico ogni 6-9 mesi, emolisi nei portatori di deficit della Glucosio‑6‑P‑deidrogenasi. l riscontro di retiniti irreversibili, anche se raro, ne ha ridotto di molto l’impiego (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Con‑ troindicazioni: porfiria, insufficienza epatica o renale, bambini e gravidanza (The Med. Letter 1458, 2015).  Salazopirina o Sulfasalazina Salazopyrin‑en (vedi cap 42) in grado di prevenire le lesioni articolari. Usata in associazione ad altri DMARD, gli effetti benefici si manifestano solitamente dopo 2-3 mesi di terapia (The Med. Letter 1458, 2015). Impiegato negli ultimi tempi con successo nei casi con controindicazione al Metotrexato. Dose: 1 g/die aumentabile, in 4-6 settimane, fino a 2-3 g/die (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Efficace nel 50% dei casi, gli effetti benefici si manifestano solitamente dopo 2-3 mesi di terapia (The Med. Letter 1458, 2015). Più tossico e meno efficace del Metotrexato al quale può essere associato con successo. Effetti colla‑ terali: nausea, anoressia, eruzioni cutanee, raramente può causare epatiti, leucopenia, agranulocitosi entro i primi 2-3 mesi di terapia (The Med. Letter 1458, 2015). Debole azione antifolati, controllare la crasi ematica ogni 2‑4 settimane per 3 mesi poi ogni 3 mesi.  Leflunomide Arava cpr 10-20-100 mg. Inibitore della sintesi delle pirimi‑ dine, somministrato per os alle dosi di 20 mg/die, quando in associazione o non tollerato 10 mg/die (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Le cellule B sono più sensibili delle T. Efficacia simile al Metotrexato (a dosi moderate) e alla Salazopirina, ma forse meglio tollerato. Può attenuare la sintomatologia, limitare i danni alle articolazioni e migliorare la funzionalità articolare ri‑ tardando la progressione radiologica. Potrebbe essere di prima scelta se non fosse per il costo elevato. L’associazione al Metotrexato nei casi resistenti può essere utile, tuttavia, essendo entrambi i farmaci epatotossici, è neces‑ sario controllare strettamente la funzionalità epatica (The Med. Letter 1458, 2015). Gli effetti si vedono dopo 1-2 mesi. Emivita plasmatica 14 gg. La completa escrezione può richiedere fino a 2 anni, evitare quindi gravidanze finché non è completamente eliminata; la Colestiramina per os ne può acce‑ lerare l’eliminazione. Anche se l’escrezione renale è limitata occorre cautela in caso di insufficienza renale cronica. Effetti collaterali: diarrea (20%), dispepsia, alopecia reversibile (10%), rash cutanei, ipertensione, perdita di peso, mielosoppressione, epatotossicità (2-4%), interferenze farmaco‑ logiche inibendo il CYP2C9 con Rifampicina e dicumarolici, teratogenicità (associare contraccettivi) e cancerogenicità negli animali, pneumopatia interstiziale, neuropatia periferica e vasculite leucocitoclastica (The Med. Letter 1458, 2015).

804

74. Connettiviti

 Azatioprina, Azafor, 50 mg/die aumentabile fino a 2-2,5 mg/Kg/die (vedi cap 13). Immunosoppressore analogo delle purine. Impiegato nelle forme refrattarie o in caso di interessamento sistemico. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, epatiti, soppressione del midollo osseo (The Med. Letter 1458, 2015). Descritto inoltre un aumento del rischio di linfomi (The Med. Letter 1458, 2015). L’uso dell’Azatioprina è controindicato in gravidanza.  Ciclosporina Sandimmun (vedi cap 13 par 2). Efficace anche a dosi di 2,5-4,5 mg/Kg/die in 2 somministrazioni, purché venga continuata la terapia (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Buoni risultati sia in monoterapia sia in associazione al Metotrexato nei casi resistenti.  Minociclina. Proposta per le sue proprietà immunomodulatrici. Il meccanismo d’azione non è chiaro. L’azione è modesta, può risultare utile nei casi lievi iniziali ed in associazione al Metotrexato (The Med. LetterTG 10, 9; 2012). Controindicato nei bambini, in gravidanza e durante l’allattamento (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012).  Sali d’oro. Possono indurre una remissione completa (The Med. LetterTG 10, 9; 2012). Agiscono sul meccanismo immunitario aumentando l’im‑ munità mediata da cellule, tramite stimolazione dei linfociti T stimolano le membrane lisosomiali. Fosfocrisolo f 100 mg, dose 10 mg im aumentabili fino a 50 mg in 3 sett. Disponibile anche una preparazione per uso orale Auranofina Ridaura cps 3 mg, dose 6 mg/die aumentabili a 9 mg/die in 6 mesi se non c’è risposta. L’efficacia è minore rispetto ai preparati im e si manifesta dopo il 2º‑3º mese di terapia. È possibile passare dai preparati per via parenterale a quelli per via orale senza periodi di interruzione. Durante la terapia andranno controllate la cute e le mucose e ogni 2 settimane l’e‑ mocromo, la creatinina e l’esame urine. Controindicato in gravidanza (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012).  δ-Penicillamina D-Penicillamina cps 150 mg. Meccanismo d’azione non noto. Efficace quasi nel 40% dei casi, ma non prima di 3‑6 mesi. Con‑ troindicazioni: allergia alla penicillamina, alterazioni ematologiche e renali, gravidanza. Effetti collaterali: rash cutanei, leucopenia, piastrinopenia, sindrome nefrosica, disturbi intestinali, neurite ottica, sindrome autoimmu‑ ne, ginecomastia, prurito e alterazioni del gusto. Sono necessari controlli ematologici ogni 2 settimane nei primi 6 mesi e poi 1 volta al mese. Data la scarsa efficacia e gli effetti collaterali viene oggi raramente impiegata (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010).  Sotto studio il Tacrolimus Prograf (vedi cap 13) da riservare ai casi refrattari.  DMARD biologici. Vengono presi in considerazione quando la malattia non è controllabile con i soli DMARD (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Si possono sottoclassificare in inibitori del TNFα, terapie sulle cellule B, terapie sulle cellule T e antagonisti del recettore delle interleuchine (Kavanaugh, Current Therapy 2013). La NICE li consiglia quando due trials di DMARD di 6 mesi hanno fallito o i loro effetti collaterali sono eccessivi specialmente quando è associato il Methotrexate. Sconsigliato l’inizio della terapia con biologici entro 3 mesi dall’esecuzione di vaccinazioni con virus attenuati (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). In considerazione della loro modalità di azione, possono rappresentare un fattore di rischio per infezioni severe o per la riattivazione e la progressione di infezioni croniche come HBV, HCV, HIV o la TBC, che vanno quindi ricercate prima di iniziare il trattamento. Inoltre, le linee guida ACR controindicano l’uso di tali farmaci in caso di epatite B cronica non trattata, o in presenza di epatite virale B o C e severa disfunzione epatica (Richards, BMJ 351, h3658; 2015). Devono essere interrotti 4 sett prima di interventi chirurgici e ripresi solo dopo la rimozione dei punti e in assenza di segni di infezione. Possono causare bruciore e prurito nella sede di iniezione senza lasciare reliquati (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Controindicati in caso di insufficienza cardiaca con classe NYHA III e IV (Richards, BMJ 351, h3658; 2015).Consigliabile il

74. Connettiviti

805

controllo della proteina C reattiva e rivalutazioni con scale cliniche durante la terapia (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Di solito si inizia con un inibitore del TNF α più Metotrexate, in caso di fallimento si può cambiare il farmaco biologico. Inibitori del TNF α Prima di iniziare, consigliata l’esecuzione di un test cutaneo alla tubercolina e una radiografia del torace per il rischio di riatti‑ vazione della Tubercolosi e uno screening per epatite B e C (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Per i pazienti con epatite B ad alto rischio, utile trattamen‑ to profilattico con antivirali come Lamivudina o Entecavir (Richards, BMJ 351, h3658; 2015). I pazienti con HIV possono essere trattati con sicurezza con questi farmaci quando presentano una conta stabile di CD4 >200x106/L (Richards, BMJ 351, h3658; 2015). Possono svilupparsi autoanticorpi ANA e Anti dsDNA, induzione di una sindrome simil lupoide, pancitopenia, malattie demielinizzanti e infezioni gravi (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011), innalzamento del rischio di neoplasie (in particolare linfomi) e di insuffi‑ cienza cardiaca non ischemica (The Med. Letter 1316; 2010) (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Associati al Methotrexate, secondo alcuni Autori, sono il gold standard (Kavanaugh, Current Therapy 2013).  Etanercept Enbrel fl sc 25 mg. Recettore ricombinante del fattore α di necrosi tumorale. Non umano ma da criceto cinese (The Med. Letter 1316; 2010). Dosaggio 25 mg 2 volte/sett sc per 4 mesi (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Non essendo dimostrata la superiorità di un inibitore TNF α rispetto a un altro, data la sua breve emivita, si tende a preferirlo rispetto ad altri (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). In alcuni casi ha un effetto miracolo‑ so mentre in un altro 20-40% non si ha risposta. Può essere di aiuto da solo o in associazione al Metotrexato che ne migliora i risultati. Unico biologico consigliato dalla ACR in caso di epatite cronica HCV-relata (Richards, BMJ 351, h3658; 2015). Effetti collaterali (in genere è ben tollerato): eritema e prurito locale nel 37% dei casi, nausea, vomito, febbre, orticaria, cefalea, ipotensione, demielinizzazione del sistema nervoso (rara), neurite ottica, infezioni, pancitopenia, aplasia midollare, scompenso cardiaco. Controin‑ dicato in caso di infezioni e in gravidanza. Non associare all’Anakinra (vedi sotto) per il rischio di infezioni anche gravi e neutropenia (Kavanaugh, Current Therapy 2013).  Infliximab Remicade f ev 100 mg (vedi cap 43). Dosaggio 3-10mg/Kg ev in 2h ripetibile dopo 2 e 6 settimane e quindi ogni 8 settimane (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Lo sviluppo di anticorpi verso l’Infliximab aumenta i rischi dell’infusione e ne diminuisce l’efficacia (Baert, NEJM 348, 601; 2003). Una terapia immunosoppressiva associata, es Metotrexato, diminu‑ isce la produzione di anticorpi e migliora i risultati.  Adalimumab Humira f sc 40 mg. Anticorpo monoclonale ottenuto di recente grazie all’ingegneria genetica, e approvato dalla FDA per il trattamento, in monoterapia o meglio in associazione, delle forme mediogravi che non abbiano risposto ad altri DMARD, tipo Metotrexato. Inibisce selettivamente l’attivazione dei linfociti T. Dosaggio 40 mg/ 1-2 sett sc (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Effetti collaterali (abitualmente ben tollerato) simili al precedente.  Golimumab Simponi anticorpi anti TNF α. È interamente umano. Approvato dalla FDA per la spondilite anchilosante, l’artrite reumatoide e quella psoriasica (The Med. Letter 1316; 2010). Dose 50 mg/mese sc. Effetti collaterali: aumentato rischio di infezioni respiratorie (anche TBC), rinofaringiti e aumento delle transaminasi. Prima di iniziare la terapia andrebbe fatto il test alla tubercolina e i test sierologici per l’epatite B perché può riattivare entrambi (The Med. Letter 1316; 2010). Non va associato ad altri farmaci biologici quali Abatacept o Anakinra o vaccini vivi (The Med. Letter 1316; 2010).  Certolizumab pegilato Cimzia f sc 200 mg. Dose 400 mg ripetibile dopo 2 e 4 sett e poi 200-400 mg ogni 4 sett (The Med. Letter 1338; 2010).

806

74. Connettiviti

Frammento Fab umanizzato di un anticorpo monoclonale anti TNF α (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010) non induce citotossicità mediata dal complemento (The Med. Letter 1297; 2008). Effetti collaterali: infezioni gravi, polmoniti, pielonefriti, rischio di riattivazione della TBC per cui si consiglia di testare i pazienti alla tubercolina (The Med. Letter 1297; 2008). Non inibitori del TNF  Rituximab Mabthera f ev 100-500 mg. 2 dosi da 1 g ev a distanza di 15 gg (Kavanaugh, Current Therapy 2013), da ripetere di solito dopo 6 mesi (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Anticorpo monoclonale, de‑ termina deplezione linfocitaria CD 20+ e può risultare utile, nei casi più impegnati (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Approvato dalla FDA solo in associazione al Metotrexato; sconsigliata l’associazione a un altro farmaco biologico (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Farmaco di scelta nei pazienti provenienti da Regioni endemiche per la TBC e quando la profilassi per TBC è controindicata (Richards, BMJ 351, h3658; 2015).Effetti collaterali: reazioni anafilattiche entro 2 ore dall’infusione, leucoencefalite multifocale progressiva e riattivazione dell’epatite B (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Le donne dovrebbero aggiungere un metodo contraccettivo efficace durante e fino a 12 mesi dopo il trattamento. Effetti collaterali: tardivamente può determinare riattivazione virale da virus JC e quindi leucoencefalopatia multifocale progressiva o epatite B; possibile comparsa di reazioni anafilat‑ tiche o anafilattoidi entro 2 ore dall’infusione (The Med. Letter 1458, 2015).  Abatacept Orencia inibisce l’attivazione delle linfociti T e si è rivela‑ to efficace in pazienti che non hanno risposto al Metotrexato (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Dose: 10 mg/Kg ev, ripetuto a 2 e 4 sett e poi ogni 4 sett (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Il farmaco può essere som‑ ministrato in monoterapia o in associazione a un DMARD, non utilizzare in associazione con altri farmaci biologici (The Med. Letter 1458, 2015). Effetti collaterali: sembra aumentare il rischio di infezioni come polmoniti, pielonefriti, cellulite, diverticolite. Entro un’ora dall’inizio dell’infusione ev, possono comparire ipertensione arteriosa, cefalea, vertigini e raramente reazioni anafilattoidi (The Med. Letter 1458, 2015).  Tocilizumab RoActemra antagonista del recettore dell’interleuchina 6 (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Approvato per i casi moderato -gravi in associazione al Methotrexate e per quelli non responsivi alle altre terapie (Chan, Current Therapy 2013). Efficacia in alcuni casi anche entro 2 settimane dall’inizio della terapia (The Med. Letter 1458, 2015). Ha un rischio maggiore di tubercolosi e altre infezioni (The Med. Letter 1340; 2010), di perforazioni intestinali (The Med. Letter 1340; 2010); ne è sconsigliato l’uso concomitante ai vaccini vivi (The Med. Letter 1340; 2010). In seguito alla somministrazione, possono inoltre comparire reazioni da infusione, ipertensione arteriosa, neutropenia, aumento delle transaminasi e dislipidemia (The Med. Letter 1458, 2015).  Tofacitinib Xeljanz cpr 5 mg. Inibitore della chinasi JACK. Dose 5 mg/12h. Approvato dalla FDA nei casi attivi di grado moderato-grave non responder o intolleranti al Metotrexato (The Med. Letter 1406; 2013). Effetti collaterali: diarrea, rinofaringite, cefalea, ipertensione, aumento del colesterolo ematico e delle transaminasi (The Med. Letter 1406; 2013), linfocitopenia e infezioni come la tubercolosi in alcuni casi fatali (The Med. Letter 1406; 2013). Classe C in gravidanza (The Med. Letter 1406; 2013). Metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter 1406; 2013). Controindicato in insufficienza epatica e bassa conta leucocitaria ed eritrocitaria (The Med. Letter 1406; 2013). Altri agenti biologici  Anakinra Kineret f sc 100 mg. Si tratta di una forma ricombinante non glicosilata dell’Interleuchina 1Ra umana. Dosaggio 100 mg/die sc (Kavanaugh, Current Therapy 2013). È ritenuto il DMARD meno efficace per

807

74. Connettiviti

l’artrite reumatoide e, pertanto, non è consigliato (The Med. Letter 1458, 2015).  Natalizumab farmaco promettente (vedi cap 84). Tab. 74.1.3 Alcuni DMARD (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012) Farmaco

Alcune formulazioni disponibili

Dose abituale per l’artrite reumatoide

Metotrexato, orale (Methotrexate) Metotrexato, iniettabile (Methotrexate)

cpr 2,5 mg

7,5 mg una volta/sett PO

sir prer 7,5-10-15-25 mg (7,5 mg/ml)

7,5-25 mg una volta/sett SC o IM

Idrossiclorochina solfato (Plaquenil)

cpr 200 mg

200-400 mg/die PO

Sulfasalazina (Salazopyrin EN)

cpr 500 mg gastr.

23 g/die in dosi refratte PO

Leflunomide (Leflunomide)

cpr riv. 20 mg cpr riv. 10-20-100 mg

10-20 mg/die PO1 10-20 mg/die PO1

Minociclina3 (Minocin)

cps 50-100 mg

50-200 mg/die in dosi refratte PO

Adalimumab (Hamira)2

sir prer 40 mg

40 mg ogni 1-2 sett SC

Certulizumab pegol (Cimozia)3

sir prer 200 mg

400 mg4 SC alle settimane 0, 2, 4, seguiti da una dose di mantenimento di 200 mg a setti‑ mane alterne o 400 mg ogni 4 settimane

Banarcept (Enforel)2

sir prer 25-50 mg/ml

25 mg 2 volte/sett o 50 mg una volta/ sett SC

Colimumab (Smoponi)2

penna/sir prer 50 mg

50 mg SC una volta al mese

Infliximab5 (Remicade)3

polvere per inf EV 100 mg

3 mg/Kg alla sett 0, 2 e 6, poi ogni 2 sett EV

Abatacept (Orencia)2

polvere per inf EV 250 mg

500-750-1000 mg alla sett 0, 2 e 4, poi ogni 4 sett EV6

Anakinra (Kineret)2

sir prer 100 mg

100 mg/die SC

Rituximab7 (Matothera)2

sol per infusione 100-500 mg (10 mg/ml)

1000 mg EV per 2 volte a distanza di 2 sett8

Tocilizumab (Roactenora)2

conc per soluzione 20 mg/ml

4-3 mg/kg EV, una volta ogni 4 sett

DMARD NON BIOLOGICI

DMARD BIOLOGICI Inibitori del TNF

Non-inibitori del TNF

La ditta produttrice consiglia una dose di carico di 100 mg/die per i primi tre giorni, ma molti medici la omettono a causa di una frequente intolleranza gastrointestinale. Non indicato in Italia per il trattamento dell’Artrite Reumatoide. 3 Farmaco ospedaliero esitabile. 4 Due iniezioni da 200 mg ciascuna in un giorno. 5 Approvato, per questa patologia, per l’uso in associazione al Metotrexato. 6 La dose è di 500 mg per pazienti che pesano < 60 kg 750, mg per quelli di 60-100 kg e 1000 mg per quelli > 100 kg. 7 Approvato dalla FDA solo in associazione al Metotrexato in pazienti con una risposta inadeguata e almeno uno degli inibitori del TNF. 8 Per diminuire l’incidenza e la gravità delle reazioni da infusione, si consiglia di somministrare per via EV, 30 minuti prima del Rituximab, 50-100 mg di Metilprednisone o di un preparato equivalente. 1 2

Associazioni L’associazione di 2 o anche 3 DMARD o di un DMARD e un farmaco bio‑ logico può essere più efficace di una monoterapia e non provoca aumento significativo della tossicità (The Med. Letter 1458, 2015). Le associazioni vengono impiegate soprattutto nei pazienti che presentano malattia molto

808

74. Connettiviti

attiva o molto prolungata (The Med. Letter 1458, 2015). L’associazione più efficace è risultata Metotrexato/agente biologico mentre la Leflunomide associata al Metotrexato aumenta il rischio di epatossicità (The Med. Letter 1458, 2015). Non consigliata l’associazione di due agenti biologici (The Med. Letter 1458, 2015). Altri trattamenti  Plasmaferesi riservata ai casi refrattari, dove può ridurre i sintomi nel 30-40% dei casi, ma non è noto il numero di applicazioni necessarie e l’ef‑ ficacia a lungo termine (vedi cap 91 par 6).  Sinoviectomia praticata in caso di interessamento oligoarticolare che non ha risposto ad almeno 6 mesi di terapia medica. Ha spesso un’efficacia solo temporanea. Oggi raramente impiegata, perché un uso giudizioso dei cortisonici per via intrarticolare determina una sinoviectomia medica.

ARTRITE REUMATOIDE IN GRAVIDANZA

I farmaci preferibili sono Salicilati e Cortisonici per via intrarticolare dato che i Sali d’oro, gli Antimalarici, i Citostatici e la Penicillamina sono con‑ troindicati e i FANS non sappiamo se sono sicuri. La stessa Aspirina, se presa fino al termine, può prolungare la gravidanza e aumentare i sangui‑ namenti perinatali.

2. ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE SISTEMICA  Per approfondire Prince, BMJ 341, 6434; 2010

Chiamata in passato artrite reumatoide giovanile o malattia di Still (The Med. Letter 1423; 2013). Non c’è una cura definitiva (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). Caratterizzata da febbre elevata quotidiana, rash cutaneo evanescente maculo-papulare e poliartrite infiammatoria (The Med. Letter 1423; 2013). Le complicanze della malattia comprendono la sindrome da attivazione dei macrofagi che può essere fatale (The Med. Letter 1423; 2013). La terapia della forma giovanile è simile a quella dell’adulto ma va personalizzata (vedi par 1) ed è tanto più efficace quanto più precocemente viene iniziata (The Med. Letter 1423; 2013). Il 30% continua, anche da adulto, ad avere malattia attiva. Non è certo se sia preferibile iniziare con i soli FANS o con i FANS associati ai DMARD, anche se le evidenze sem‑ brano più favorevoli a quest’ultimo (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). Il 28% guarisce in 5 anni e più del 75% dei pazienti adeguatamente trattati ha una buona funzione dopo 10 anni. 1) Riposo a letto nei periodi di riacutizzazione; mobilizzazione attiva e passiva e impiego di appositi apparecchi. Tutta la famiglia deve collaborare. Utile il nuoto e la bicicletta ma anche un supporto educativo e psicologico (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). 2) Non è richiesta una Dieta particolare, ma semplicemente bilanciata. 3) FANS sono di prima scelta (Moore, Current Therapy 2010) (vedi cap 3). L’Aspirina a causa del pericolo della sindrome di Reye non è più consi‑ gliata a meno che non sia associata a malattia reumatica o alla sindrome di Kawasaki. Si ricorre ad altri FANS, più efficaci o meglio tollerati, come Ibuprofene, Naproxene, Indometacina e Meloxicam riservando i COX-2 ai bambini più grandi. Il 50% non tollera o non risponde ai FANS; se dopo 2‑3 mesi non si ottiene risposta cambiare farmaco, altrimenti la terapia va continuata fino a 3 mesi dopo la scomparsa dei segni di attività. 4) Cortisonici (vedi cap 13). Utili le somministrazioni intrarticolari di Triamcinolone (Prince, BMJ 341, 6434; 2010), non più di 2‑3/anno/artico‑ lazione. Un riposo dell’articolazione di 24-48h aumenta i benefici. Per via orale devono essere considerati i notevoli effetti collaterali e vanno riservati ai casi più gravi: malattia sistemica grave che non risponde ai FANS, mio‑ cardite, grave artrite con impotenza funzionale, iridociclite che non risponde agli steroidi per via topica. Dosaggio: si inizia con 5‑20 mg di Prednisone,

74. Connettiviti

809

possibilmente a giorni alterni. Utile anche la “pulse therapy”: 30 mg/Kg di Metilprednisolone in 1-2h per 3-5 gg consecutivi. Non è scevra di pericoli: alterazioni elettrolitiche, ritenzione idrica, morti improvvise per aritmie, cri‑ si ipertensive, emorragie intestinali, convulsioni, osteonecrosi, iperglicemie e infezioni. Utile associare calcio e vit D (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). 5) DMARD (vedi par 1). È importante, nei primi 2 anni, un approccio aggressivo per controllare la malattia, spesso si preferisce una terapia combinata precoce (Moore, Current Therapy 2010). Indicazioni: non ri‑ sposta dopo 3 mesi ai FANS, evidenza radiologica di distruzioni articolari, cortisone‑dipendenza o tossicità, grave malattia sistemica, sinovite non controllabile e progressiva.  Metotrexato (vedi par 1). È di prima scelta nei casi più impegnati o associati a fattori prognostici sfavorevoli (Fattore reumatoide positivo, persistenza dei sintomi > 6 mesi, Piastrine > 600.000, noduli sottocutanei, erosioni precoci, malattia di lunga durata, presentazione poliarticolare). Efficace l’impiego a basse dosi. Iniziare con 0,5 mg/Kg/sett per os. Buona risposta nel 60%. Alla sospensione, dopo mesi o anni di terapia, nel 3050% si hanno recidive. Essendo teratogeno va sospeso mesi prima di un eventuale concepimento e va associato a contraccettivi. Può essere associato alla Salazopirina, Ciclosporina, Idrossiclorochina, Infliximab e Etanercept (Moore, Current Therapy 2010). È efficace nell’uveite quando presente. Associare 0,4-1 mg/die di ac. folico (Prince, BMJ 341, 6434; 2010).  Inibitori del fattore di necrosi tumorale (vedi par 1) utili, nei casi moderato-gravi o refrattari, in associazione al Metotrexato (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). Etanercept Enbrel impiegato alle dosi di 0,4 mg/Kg sc 2 volte/sett per 3 mesi (Moore, Current Therapy 2010).  Leflunomide (vedi par 1) molto efficace ma meno del Metotrexato, im‑ piegata se questo non è tollerato o nei casi resistenti.  Salazopirina efficace e relativamente sicura. Può essere associata, nei casi lievi, ai FANS. Ottiene effetto in 6‑12 sett alle dosi di 40-50 mg/Kg/die in 2 dosi con latte o cibo (Moore, Current Therapy 2010). Mantenimento 25 mg/Kg/die. Meno efficace del Metotrexato ma utile se questo non è tollerato o in associazione.  Antimalarici efficaci nell’adulto e solo presuntivamente nei bambini. Può essere impiegata l’Idrossiclorochina alle dosi di 6 mg/Kg/die in unica dose per almeno 4‑6 mesi. Di solito ben tollerati (sapore sgradevole e problemi oculari), ma scarsamente efficaci. Sconsigliati da alcuni Autori in particolare < 7 anni. Controlli oculistici ogni 6 mesi.  Immunosoppressori. Ciclofosfamide, Azatioprina e Clorambucil, solo su casi molto selezionati.  Penicillamina e Sali d’oro. La loro efficacia non è provata e gli effetti collaterali ne sconsigliano l’impiego.  Inibitori delle Interleuchine - Canakinumab Ilaris f sc 180 mg. Dose: 4 mg/Kg fino a una dose massima di 300 mg (The Med. Letter 1423; 2013). Anticorpo monoclonale inibitore dell’Interleuchina 1, approvato dalla FDA, nei bambini > 2aa (The Med. Letter 1423; 2013) e già approvato per l’artrite gottosa. Può aumentare il rischio di infezioni opportunistiche o riattivazione della Tubercolosi (The Med. Letter 1423; 2013). Effetti collaterali: neutropenia, piastrinopenia, aumento dei livelli di transaminasi epatiche e forse maggiore rischio di sindrome da attivazione dei macrofagi (The Med. Letter 1423; 2013). Ca‑ tegoria C in gravidanza (The Med. Letter 1423; 2013). La sicurezza a lungo termine non è chiara (The Med. Letter 1423; 2013). - Tocilizumab RoActemra inibitore dell’Interleuchina 6 approvato dall’EMA e dalla FDA. Miscellanea: sotto studio la Ciclosporina 3-7 mg/Kg/die in 2 dosi, le Immunoglobuline, il Micofenolato, le Interleuchine e la gene-terapia (vedi par 1).

810

74. Connettiviti

6) Controlli oculistici ogni 6 mesi per l’iridociclite (vedi cap 90 par 23) che spesso, specie nei giovani, decorre asintomatica, ma se presa precocemente aumenta le probabilità di successo della terapia (Guly, BMJ 341, 4976 2010). 7) La terapia chirurgica è raramente richiesta, data la prognosi general‑ mente buona, specie sotto adeguato e persistente trattamento. La sinovie‑ ctomia aggrava la malattia. 8) Il trapianto di cellule staminali autologhe non è più raccomandato se non in casi selezionatissimi (Prince, BMJ 341 6434; 2010).

3. ARTRITE PSORIASICA  Per approfondire Boehncke 340, 5666; 2010 Burden, BMJ 341, 5623; 2010 Si manifesta nel 15‑20% dei casi. La terapia è simile a quella dell’Artrite Reumatoide.  FANS utili per il trattamento della malattia lieve (The Med. Letter 1443; 2014).  Antimalarici. L’impiego non è condiviso da tutti perché potrebbero influenzare negativamente le manifestazioni cutanee della malattia.  Cortisonici meno efficaci del solito.  Sali d’oro. Secondo le modalità dell’artrite reumatoide, spesso con buoni risultati.  Metotrexato e Salazopirina o farmaci biologici nei casi medio-gravi o resistenti; se dopo 12-16 settimane di trattamento, il miglioramento è stato solo minimo, viene spesso utilizzato un inibitore del fattore di necrosi tumorale (The Med. Letter 1443; 2014). Leflunomide in caso di artrite periferica (Burden, BMJ 341, 5623; 2010).  Penicillamina se le precedenti terapie hanno fallito o non sono tol‑ lerate.  Immunosoppressori se le precedenti terapie hanno fallito. Non più consigliata la Ciclosporina (Burden, BMJ 341, 5623; 2010).  Inibitori del fattore di necrosi tumorale (vedi cap 74 par 1) ap‑ provati dalla FDA il Certulizumab pegol, Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab e l’antagonista IL 12/23 Ustekinumab Stelara (vedi cap 89 par 8) (The Med. Letter 1435; 2014).  Inibitore orale della fosfodiesterasi di tipo 4. Apremilast Otezla è il primo farmaco di questa categoria a essere approvato dalla FDA per l’artrite psoriasica (The Med. Letter 1443; 2014). Dose iniziale 10 mg/12h fino a un dosaggio finale di 30 mg/12h, con posologia dimezzata se CrCl <30ml/min. Effetti collaterali: diarrea, nausea, cefalea. Metabolizzato dal citocromo CYP3A4. Classificato in classe C per l’impiego in gravidanza (The Med. Letter 1443; 2014).  Terapia riabilitativa.  Terapia chirurgica.

4. SINDROME DI SJOGREN  Per approfondire Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012

È caratterizzata da secchezza di mucose e congiuntive dovuta alla distru‑ zione, su base autoimmune, delle ghiandole salivari e lacrimali (RamosCasals, BMJ 344, e3821; 2012). Escludere un tumore della parotide. La terapia è solo sintomatica o di supporto. Evitare fattori irritanti quale il fumo, l’esposizione al vento, all’aria condizionata o ambienti secchi, che possono esacerbare il disturbo oculare. Se non c’è interessamento con‑ nettivale diffuso sono richiesti solo dei colliri di Metilcellulosa allo 0,5%, Lacrimart 1 goccia 3‑4 volte/die o Carbomer Dacriogel. Gli unguenti lubrificanti sono preferibili per uso notturno (Ramos-Casals, JAMA 304, 452; 2010).

811

74. Connettiviti

Se vi è associata xeroftalmia (cheratocongiuntivite secca) può essere utile un’emulsione oftalmica di Ciclosporina allo 0,05% Restasis (non in com‑ mercio in Italia) da applicare 1 gtt due volte/die per 6 mesi (Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012). Cortisonici e FANS topici possono essere prescritti solo in casi severi e per poco tempo visti gli effetti collaterali negli usi prolungati (Ramos-Casals, JAMA 304, 452; 2010). Per la secchezza delle fauci utili chewing gums, nei casi lievi essenziale l’igiene orale, evitare fumo, alcool e anticolinergici (Ramos-Casals, JAMA 304, 452; 2010). Nel caso di residua funzione ghiandolare utile la Cevimelina Evoxac cpr 30 mg (non in commercio in Italia) alle dosi di 5-30 mg 3 volte/die e la Pilocarpina (Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012). Effetti collaterali: nausea e sudora‑ zione. Controindicazioni: glaucoma e asma. La terapia sistemica dovrebbe essere adeguata al grado di severità e interessamento di organo. L’uso dei FANS è in grado di attenuare disturbi muscoloscheletrici (Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012). In caso di disturbi cronici, associare l’Idrossi‑ clorochina, che si è rilevata efficace in studi osservazionali, nel controllo di astenia, artralgia e mialgie (Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012). In caso di interessamento sistemico si potranno impiegare Cortisonici e Im‑ munosoppressori (Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012). Sotto studio il Rituximab (Ramos-Casals, JAMA 304, 452; 2010). In presenza di Artrite Reumatoide o Lupus o Sclerodermia o Linfomi, il trattamento sarà in fun‑ zione dell’evoluzione di queste malattie.

5. SINDROME DI REITER Terapia dell’infezione (da Clamidia) ureterale e intestinale abitualmente associata. Tetracicline per 3 mesi che hanno anche un’azione antinfiam‑ matoria.  FANS.  Salazopirina 1 g due volte/die.  Cortisonici utili per via locale e raramente necessari per via sistemica.  Inibitori del fattore di necrosi tumorale possono risultare utili (vedi sopra).  Fisioterapia. 

6. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Il 90% dei pazienti è di sesso femmi‑ Aspetti Clinici 74.6.1 nile (Rahman, NEJM 358, 929; 2008). JAMA http://com4pub.com/qr/?id=453 Il trattamento è determinato più dall’e‑ CDC http://com4pub.com/qr/?id=454 stensione che dalla diagnosi primitiva. Occorre ricordare che, in molti casi, si tratta di forme benigne, che richiedono solo terapia di supporto e poco o nien‑ te farmaci. La sopravvivenza media a 5 anni è passata dal 51% del 1954 al 90% attuale. Nelle forme secondarie a farmaci (Procainamide, Idralazina, Isoniazide, β bloccanti, ecc) questi andranno sospesi e andranno evitate sostanze come pesticidi, mercurio e si‑ licati (Rahman, NEJM 358, 929; 2008). La terapia per le forme non viscerali (cutanee o articolari) è abitualmente meno aggressiva.  Controllo del dolore (vedi cap 1), delle infezioni (vedi cap 19), dell’ane‑ mia (vedi cap 48) e dell’eventuale scompenso cardiaco (vedi cap 31).  Vaccinazione per l’influenza e lo pneumococco.  Limitazione dell’attività fisica durante le fasi acute della malattia. Condurre una vita regolare.  Evitare l’esposizione al sole per il pericolo di fotosensibilizzazione (40% dei casi), impiegare creme solari ad alta protezione (almeno 15). Evitare farmaci fotosensibilizzanti come il Piroxicam e i Tiazidi.

812

74. Connettiviti

 Anticoagulanti nei pazienti con trombofilia o sindrome antifosfolipidi (sindrome di Hughes).  Antiflogistici e antipiretici (vedi cap 2‑3) in caso di febbre o sintoma‑ tologia articolare, che è presente nel 95% dei casi. Evitare il Fenilbutazone e i suoi derivati poiché possono provocare sindromi Lupus simili. Evitare Aspirina perché in questi pazienti può determinare un aumento degli enzimi epatici.  Cortisonici (vedi cap 13). Utili quelli topici mentre per un trattamento sistemico il problema per il medico è stabilire quando, quale, quanto corti‑ sonico somministrare. Abitualmente, se non c’è attività della malattia, im‑ portante disfunzione dei vari organi o complicanze particolari, i Cortisonici per via sistemica non vengono impiegati. Una terapia profilattica non è utile. Tab. 74.6.1 Indicazioni alla terapia cortisonica u nefrite

membrano‑proliferativa attiva coinvolgimento neurologico u vasculite diffusa u grave anemia emolitica u febbre elevata e protratta. u grave

u versamento

pericardico persistente polmonare progressiva u estese lesioni cutanee resistenti alla terapia u trombocitopenia sintomatica u compromissione

Per quanto riguarda il tipo di cortisonico, tra i più impiegati è il Prednisone; riguardo alle dosi si inizia con 1 mg/Kg/die aumentabile a 2 mg/Kg/die se, dopo 15 gg, non c’è stato miglioramento. Una volta ottenuto miglio‑ ramento, tali dosaggi andranno gradualmente diminuiti fino ai dosaggi di mantenimento 0,1 mg/Kg/die. È bene sempre associare gli Antiflogistici che permetteranno di ridurre i dosaggi dei Cortisonici. Utili le infiltrazioni intralesionali.  Antimalarici: Idrossiclorochina Plaquenil cf 200 mg. Dose 200 mg 2 volte al dì per 6 mesi quindi continuare a dosaggi ridotti 200 mg/die alla sera (per la trattazione vedi cap 61). Utile nei casi nei quali la terapia locale non risultasse efficace. È meno efficace ma più tollerata della Clorochina (vedi par 1), per ottenere effetto richiede 3-4 mesi. Nei fumatori risulta meno efficace. È economica ed efficace ma presenta il rischio di retinopatia quindi prima di iniziare tale terapia è bene eseguire un esame oftalmologico che andrà ripetuto ogni 6 mesi per il pericolo di retinopatie (Varga, Current Therapy 2009). Utile in molte delle manifestazioni cutanee (75%), nelle artriti e sinoviti. Nel 50‑75% dei casi si ha uno schiarimento della dermatite e un’attenuazione della sintomatologia generale. Vengono impiegati nelle forme di poliartrite con esteso interessamento cutaneo che non rispondono ai salicilati o ai provvedimenti topici e nei pazienti trattati con alte dosi di Cortisonici che, pur presentando un’attenuazione della sintomatologia generale, non trovano giovamento alle lesioni cutanee.  Immunosoppressori: (vedi cap 13 par 2). Metotrexato 7,5‑10 mg/sett per os in unica dose o Azatioprina 2‑3 mg/Kg/die o Micofenolato Mofetil 0,5-1 g/12h o Ciclofosfamide 3 mg/Kg/die per os o ev di solito preferita specialmente nelle nefriti. Vengono impiegati solo in caso di insuccesso o quando la dose efficace dei Cortisonici è troppo elevata, specialmente nelle glomerulonefriti proliferative. Ottenuta la remissione, la terapia va continuata per 6 mesi, sempre in associazione a dosi di mantenimento dei Cortisonici.  Anticorpi monoclonali: Belimumab Benlysta f ev 120-140 mg, con‑ centrazione post ricostruzione 80 mg/mL. Approvata dalla FDA. Blocca il legame del fattore di crescita solubile per i linfociti B (B-lymphocyte stimulator - BLyS, noto anche come B-cell activating factor - BAFF) ini‑ bendone il legame sui recettori (Hahn, NEJM 368, 1528; 2013). Comporta una deplezione delle cellule B attive e naive, ma non delle cellule della memoria. Questo potrebbe rappresentare un limite del farmaco, poiché tali

813

74. Connettiviti

cellule potrebbero andare incontro alla produzione di autoanticorpi inde‑ siderati (Hahn, NEJM 368, 1528; 2013). Ancora da valutare gli effetti in caso di grave nefrite lupica attiva o nei casi gravi in fase attiva con interes‑ samento del sistema nervoso centrale (The Med. Letter 1366; 2011). Effetti collaterali: nausea, diarrea, febbre, depressione con ideazione suicidiaria e rare reazioni anafilattiche o da infusione (The Med. Letter 1366; 2011). Classificato in categoria C per l’uso in gravidanza. Non associare ad altri farmaci biologici o a ciclofosfamide ev, evitare vaccini vivi durante i 30 gg prima del trattamento (The Med. Letter 1366; 2011). Dosaggio: 10 mg/Kg ev tramite CVC (soprattutto per la prima infusione in 1h ogni 2 sett per 3 dosi e poi ogni 4 sett (Hahn, NEJM 368, 1528; 2013). Consigliata preme‑ dicazione con antistaminico, Paracetamolo o con glucocorticoidi ev (Hahn, NEJM 368, 1528; 2013).  Miscellanea. Infliximab, Etanercept (vedi par 1) e per uso topico Retinoidi, Dapsone, Tazarotene, Calcipotriolo, Tacrolimus, Pimecrolimus e Imiquimod (vedi cap 89 Psoriasi). Sotto studio regimi a basse dosi di Ci‑ clofosfamide, Rituximab o Epratuzumab. Promettente l’Abatacept (Varga, Current Therapy 2009).  Plasmaferesi. I risultati sono transitori, ma spesso notevoli. Da riservare ai casi resistenti alle precedenti terapie.  Splenectomia può essere richiesta se vi è associata un’anemia emolitica autoimmune o porpora non sensibile ai Cortisonici.

Manifestazioni viscerali

(Varga, Current Therapy 2009) Anemia emolitica. Dovuta ad autoanticorpi. Viene trattata con cor‑ tisonici per via sistemica e nei casi refrattari con Danazolo o “Pulse therapy” cortisonica o Plasmaferesi. Utile in associazione Azatioprina o Ciclofosfamide. Trombocitopenia. Dovuta ad anticorpi antipiastrine: Cortisonici o Da‑ nazolo. Nei casi refrattari Splenectomia e Immunoglobuline 400 mg/Kg/ die per 5 gg e se non si ottiene successo si può ricorrere alla Vincristina o Vinblastina. Nefrite (vedi cap 52). Spesso si associa una nefrite Focale o Proliferativa che richiede terapia Cortisonica sistemica associata a Ciclofosfamide per 6 mesi. Recentemente è stato proposto l’impiego del Micofenolato Mofetil e della Azatioprina (D’Cruz, Lancet 369, 587; 2007). Pleuriti, pericarditi, artriti. FANS, antimalarici e basse dosi di cortisonici. Se refrattari associabile l’Azatioprina (Varga, Current Therapy 2009). Manifestazioni cardiopolmonari. Cortisonici in “Pulse therapy” ed im‑ munosoppressori. Manifestazioni del SNC. Antiepilettici, Antidepressivi, Cortisonici in “Pulse therapy”. In caso di risposta scarsa si possono associare Azatioprina o Ciclofosfamide (Varga, Current Therapy 2009). Lupus eritematoso discoide: una forma cutanea di lupus che può progre‑ dire in lupus sistemico nel 5% dei casi. Terapia: protezione solare, steroidi topici o intralesionali. Nei casi refrattari antimalarici, retinoidi sistemici e il Dapsone (Eickhorst, Current Therapy 2008).

7. DERMATOMIOSITE  Per approfondire Feldman, Lancet 371, 2201; 2008

Malattia rara a eziologia sconosciuta (Varga, Current Therapy 2009). Forse di origine autoimmune, soprattutto la forma giovanile (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). Ricercare sempre un’affezione maligna, per lo più in‑ testinale, presente nel 25% dei casi sopra i 40 anni. Evitare l’esposizione al sole e usare creme schermanti (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). Un

814

74. Connettiviti

inizio terapeutico precoce può prevenire un danno muscolare irreversibile (Varga, Current Therapy 2009). Nei giovani, grazie alla terapia, la mortalità è scesa dal 30% a < 2% (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008).  Dieta iperproteica.  Riposo e fisioterapia una volta risolta la miosite.  FANS (rivedere cap 1 e 3).  Antibiotici in caso di infezioni associate.  Antistaminici (vedi cap 14) per il prurito.  Cortisonici (vedi cap 13) per uso topico sono indicati in caso di rash. Il loro impiego per via sistemica è da limitare ai casi con profonda astenia, nella forma giovanile, in presenza di segni di interessamento sistemico ed evidenti manifestazioni cutanee. In genere si ha buona risposta, anche se il miglioramento è meno rapido che nel Lupus, 75‑90% dei casi in 2 mesi. Il dosaggio è 1 mg/Kg/die di Prednisone per 4‑6 settimane, finché gli enzimi rimangono elevati. In caso di malassorbimento intestinale per la vasculo‑ patia si preferisce la via ev o entrambe in contemporanea. La dose verrà diminuita gradatamente fino a passare in 2 anni alle dosi di mantenimento (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008).  Immunosoppressori (per la trattazione vedi cap 13 par 2). Nel caso non vi sia adeguata risposta ai cortisonici si può impiegare il Metotrexato, specialmente nei bambini per ridurre il dosaggio dei cortisonici, alle dosi di 7,5‑10 mg/sett o l’Azatioprina 2 mg/Kg/die (Varga, Current Therapy 2009). La Ciclofosfamide viene riservata ai casi refrattari. Promettente il Micofenolato (vedi cap 42).  Antimalarici. Risposta incostante. Utili per i rash.  Plasmaferesi (probabilmente inutile) e Immunoglobuline ev 400 mg/ Kg/die per 5 gg (forse utili) (Varga, Current Therapy 2009). Dato l’alto costo e la non certa utilità, sono da riservare a protocolli sperimentali.  Si può ricorrere all’asportazione chirurgica dei depositi di calcio, nel caso questi ostacolassero i movimenti o provocassero dolore.

8. PORPORA ANAFILATTOIDE O PELIOSI REUMATICA O PORPORA DI SCHÖNLEIN HENOCH Abitualmente la durata della malattia è di 1-6 settimane e nel 90% dei casi si risolve senza terapia e non lascia sequele (Patel, Current Therapy 2010). L’esantema purpureo è legato a un danno vascolare con presenza sulla parete di IgA mentre le piastrine sono normali (Patel, Current Therapy 2010). Spesso si verifica dopo un’infezione. Occorre stare molto attenti alle complicanze addominali coliche, invaginazioni intestinali, emorragie inte‑ stinali, nefriti (30%), insufficienza renale acuta, insufficienza miocardica, ipertensione. Sospendere ogni farmaco non indispensabile. L’efficacia della terapia non è stabilita.  Analgesici. Aspirina o Tachipirina (vedi cap 1) per le artralgie.  Cortisonici (per la trattazione vedi cap 13) sono da limitare ai casi complicati, es coliche addominali, invaginazioni. Prednisone 2‑3 mg/Kg/ die per 2‑3 gg.  Immunosoppressori (per la trattazione vedi cap 13 par 2). Il loro im‑ piego sembra da preferire a quello cortisonico solo in caso di nefrite.  Penicillina in caso di tampone positivo per lo streptococco β emolitico.  Alte dosi di Immunoglobuline sembrano stabilizzare quei casi con interessamento renale progressivo

9. SCLERODERMIA La sopravvivenza media a 9 anni è del 40% ed è maggiore (72%) nei casi nei quali nei primi 3 anni non c’è coinvolgimento degli organi interni. Spes‑ so può avere un decorso benigno e occorre rassicurare il paziente. In questi

74. Connettiviti

815

pazienti le neoplasie della mammella e del polmone sono più frequenti. I risultati della terapia di questa affezione sono molto deludenti.  Nessun farmaco è in grado di modificare i processi alla base della malat‑ tia (Varga, Current Therapy 2009). La prognosi è peggiore nei negri, maschi e anziani. La terapia fisica e quella sintomatica sono purtroppo ancora oggi alla base del trattamento. Può essere associata a una maggiore frequenza di carcinoma mammario e polmonare. Un peso corporeo del 5‑10% sopra lo standard può essere utile sfruttando l’effetto isolante del grasso. Vengono impiegati i Cortisonici ma con scarsi benefici (secondo alcuni favorirebbero addirittura la sclerodermia renale). Molti altri farmaci sono stati sperimentati ma con risultati scoraggianti: d‑penicillamina, estrogeni, Salazopirina, Gri‑ seofulvina, Acido paramino‑benzoico, Colchicina, Aspirina + Dipiridamolo, Anabolizzanti, Ciclofenile, Plasmaferesi, Calcioantagonisti e il Relaxin ormone prodotto dall’utero durante il parto. Fra tutte, forse, quella poten‑ zialmente più utile è la d‑penicillamina (vedi par 1), iniziando con 250 mg/ die e aumentando di 250 mg/2‑3 mesi fino a 1.000 mg/die. Di grandissima importanza è evitare il fumo e le esposizioni al freddo.  Esofago è coinvolto nell’80% dei casi con una perdita della motilità nei due terzi inferiori. Verranno impiegate dilatazioni pneumatiche associate a terapia antireflusso con inibitori della pompa protonica o Eritrocina 500 mg/6h (vedi cap 47 par 15 e 16).  Cardiopatia congestizia. Si ricorrerà agli Ace-inibitori, diuretici e Digitale.  Crisi ipertensive e crisi sclerodermica renale. Ace-inibitori  Nefropatia. Ace-inibitori ed eventualmente trapianto renale.  Sierositi o Miositi. Se invalidanti si ricorrerà ai Cortisonici e nei casi refrattari agli Immunosoppressori e alla Leflunomide (vedi par 1). Utile la fisioterapia.  Fenomeno di Raynaud presente nel 98% dei casi. I Calcioantagonisti sono spesso efficaci, utili anche gli ARB e i simpaticolitici (vedi cap 33 par 4).  Coinvolgimento cutaneo utili gli antistaminici e i cortisonici a basse dosi, tenendo presente il rischio di crisi renali. Per le ulcere cutanee, che pos‑ sono impiegare mesi per guarire, utili soluzioni disinfettanti e antibiotiche e per la loro prevenzione utile il Bosetan bloccante del recettore dell’endo‑ telina 1 alle dosi di 125 mg/12h (vedi cap 39 par 16).  Coinvolgimento polmonare con alveolite, è utile la Ciclofosfamide 1-2 mg/Kg/die o 1 g/m2/mese per 6 mesi-2 anni associabile a basse dosi di Prednisone (Varga, Current Therapy 2009).  Ipertensione polmonare vedi cap 39 par 16.

10. VASCULITI SISTEMICHE  Per approfondire Berden, BMJ 344, 26; 2011

Nel 50% dei casi è possibile riconoscere la causa scatenante: infezioni (20%), farmaci (20%) e nel 5% Lupus, Artrite reumatoide, Sindrome di Sjogren, neoplasie. Le forme croniche che durano mesi o anni sono abitual‑ mente autoimmuni. Di solito sono autolimitanti e non richiedono terapia. Nei casi lievi si impiegheranno i FANS e in caso di prurito gli Antistaminici. Nei casi più gravi si ricorrerà ai Cortisonici e ad altri immunosoppressori (Berden, BMJ 344, 26; 2011). Le vasculiti associate agli anticorpi se non trattate possono portare a morte (90%) entro 2aa, di solito per insufficienza renale o respiratoria (Berden, BMJ 344, 26; 2011). Grazie alla terapia me‑ dica non sono più patologie così gravi ma sono diventate patologie croniche recidivanti (Berden, BMJ 344, 26; 2011). Il trattamento acuto di solito è effettuato da specialisti in ospedale. Essendo la terapia immunosoppressiva, ricca di effetti collaterali, in base al farmaco scelto, il paziente deve essere attentamente monitorato per questi e per reazioni avverse ai farmaci e di interazioni tra loro (Berden, BMJ 344, 26; 2011). Visto il rischio di recidive

816

74. Connettiviti

anche a distanza di anni il follow up è a tempo indefinito (Berden, BMJ 344, 26; 2011). Arterite Temporale. Cortisonici 1 mg/Kg/die all’inizio e poi graduale riduzione, per almeno 6 mesi. Se non c’è risposta accertarsi che la diagnosi sia esatta. Panarterite nodosa. Riposo, Aspirina, Cortisonici a dosaggi pieni, fisio‑ terapia. Sindrome di Wegener Originariamente definita come una triade: malattia infiammatoria alta, malattia infiammatoria bassa e glomerulonefrite progressiva senza trattamento. Un trattamento precoce è fondamentale per prevenire complicanze (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’associazione Cortisonici e Ciclofosfamide ottiene risultati nel 75% dei casi ma un trattamento cronico è troppo tossico e alla sospensione del trattamento si hanno recidive. Al momento non disponiamo di una terapia efficace nel mantenere le remissioni e neanche l’Etanercept è efficace. Utilizzabili cortisonici associati a Metotrexato o Azatioprina. Promettenti Rituximab e Infliximab. Sindrome di Churg Strauss Cortisonici associabili a Ciclofosfamide, nella remissione si possono ridurre i dosaggi ma nell’80% residua un’asma (Bosch, JAMA 298, 655; 2007). Promettenti Rituximab e Infliximab. Tromboangioite obliterante: cessazione completa del fumo di sigaretta (vedi cap 34). È sconsigliato l’uso di nicotina (Piazza, Circulation 121, 1858; 2010). Sembrano utili i vasodilatatori come Iloprost, α bloccanti, calcioantagonisti e Sildenafil, la compressione pneumatica intermittente, stimolatori spinali, simpatectomia periferica (Piazza, Circulation 121, 1858; 2010). La terapia chirurgica di rivascolarizzazione è consigliata solo in pazienti ischemici selezionati (Piazza, Circulation 121, 1858; 2010). Crioglobulinemia. Nel 90% dei casi ha una causa sottostante verso la quale è indirizzata la terapia, come per esempio un’infezione da HCV (RamosCasals, Lancet 379, 348; 2012). Può essere legata a IgG, IgM o a entrambe (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Le manifestazioni più tipiche sono sindromi da iperviscosità e vasculiti sistemiche. La terapia sarà modulata sulla gravità della presentazione clinica, e sul grado di iperviscosità della vasculite (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). I trattamenti principali per la fase acuta critica sono 3, gli immunosoppressori, i glucocorticoidi e la Ciclofosfamide utili come bridge, 2-3 mesi, agli antivirali e agli agenti biologici (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Gli antivirali sono Inter‑ feron α pegilato e Ribavirina (vedi cap 44 par 4) (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Il più promettente tra i farmaci biologici è il Rituximab (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). I pazienti sotto immunosoppres‑ sori dovrebbero fare una profilassi per lo pneumocistis e una sorveglianza per infezioni opportunistiche (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). La plasmaferesi utilizzabile solo in casi a rischio di vita. Altre Vascoliti (es Takayasu). Aspirina (per le sue proprietà antinfiamma‑ torie e antiaggreganti), Anticoagulanti, Cortisonici, Immunosoppressori e Plasmaferesi. Vasculiti cutanee. Ricerca delle cause o dei fattori scatenanti (farmaci, infezioni, mieloma ecc). Il 50% ha un decorso acuto il 30% cronico e il 20% recidivante (Patel, Current Therapy 2010). Nel 50% vi è un coinvolgimento sistemico di uno o più distretti: poliartriti, nefriti, malattie intestinali o del SNC o periferico. Utile il riposo. Molti sono i casi autolimitanti in 2‑3 mesi. Vasculiti cerebrali. Il trattamento si basa sull’uso di corticosteroidi, Prednisone 1 mg/kg/die o equivalenti, da iniziare quanto prima; utile, per indurre remissione e ridurre gli effetti collaterali del farmaco, l’associazione con Ciclofosfamide alla dose di 2 mg/kg/die per 3-6 mesi per os, oppure boli ev 0.75m2 al mese per 6 mesi. In considerazione dei possibili effetti collaterali della Ciclofosfamide, per il mantenimento della remissone, è

74. Connettiviti

817

consigliato l’uso di Azatioprina (1-2 mg/kg/die), Metotrexate (20-25 mg/ sett), o Micofenolato mofetil (1-2 g/die). La durata del trattamento dovrebbe essere di 12-18 mesi (Salvarani, Lancet 380, 767; 2012). In caso di grave coinvolgimento del SNC, utile il Metilprednisolone ev ad alte dosi 1000 mg/die per 3 giorni, in associazione con Ciclofosfamide, sebbene non vi siano evidenze sulla maggiore efficacia del cortisonico ev rispetto alla somministrazione per os (Salvarani, Lancet 380, 767; 2012). In caso di resistenza ai corticosteroidi, si sono rivelati efficaci gli inibitori del TNF-a e Micofenolato mofetil (Salvarani, Lancet 380, 767; 2012). Rimuovere le cause e se non sufficiente impiegare FANS e Cortisonici, nei casi refrattari immunosoppressori e Plasmaferesi. Nel caso di porpora persistente senza compromissione degli organi interni, può essere utile Colchicina per os 0,6 mg /8-12h associabile al Dapsone (50-200 mg/die).

11. LINFOISTIOCITOSI EMOFAGOCITICA  Per approfondire Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015

La Linfoistiocitosi Emofagocitica (HLH) è una sindrome clinica dovuta a iperincrezione di citochine secondaria a temporanea o persistente insuffi‑ cienza del sistema immunitario. Tab. 74.11.1 Linee guida diagnostiche per linfoistiocitosi emofagocitica (trial HLH-2004) Diagnosi molecolare coerente con HLH • Mutazioni patologiche di PRF1, UNC13D, STXBP1, RAB27A, STX11, SH2D1A, o XIAP Oppure Cinque dei seguenti criteri • Febbre di 38.5°C o più • Splenomegalia • Citopenia (riguardante almeno due delle tre linee cellulari nel sangue periferico) • Emoglobina <5.59 mmol/L (nei bambini di <4 settimane <6.21 mmol/L) • Piastrine <100 cellule per 109/L • Neutrofili <1 cellule per 109/L • Ipertrigliceridemia (a digiuno >3 mmol/L) e ipofibrinogenemia (<1.7 mmol/L), o entrambe • Emofagocitosi nel midollo osseo, milca, linfonodi o nel fegato • Attività dei linfociti natural killer ridotta o assente • Ferritina maggiore di 1123.5 pmol/L • Aumentata concentrazione del CD25 solubile (catena alfa del recettore solubile dell’interleuchina 2) HLH = Linfoistiocitosi emofagocitica

Riconosce numerosi fattori scatenanti: infezioni virali, batteriche, funginee, protozoarie oltre che neoplasie e malattie autoimmuni. La diagnosi dovrebbe essere sospettata nei pazienti con febbre non responsiva ed evidenza di coin‑ volgimento multiorgano e si basa su caratteristiche laboratoristiche peculiari (tabella 74.11.1). Il trattamento si basa su una terapia intensiva a supporto delle funzioni vitali, rimozione dei fattori scatenanti, soppressione della ri‑ sposta infiammatoria e sulla riduzione del rischio altissimo di sanguinamento spontaneo (Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015). Potrebbero essere quin‑ di necessarie trasfusioni di piastrine, plasma fresco congelato e fattore VII attivato, o entrambi (Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015). Trattamenti specifici al momento non sono disponibili (Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015). Le infezioni acute devono essere trattate in maniera adeguata in base all’agente causante. Utile associare terapia con cortisonici, per il controllo

818

74. Connettiviti

della risposta infiammatoria (Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015). Il Desametasone è da preferire quando si sospetta un coinvolgimento del SNC. La Ciclosporina è il farmaco immunosoppressore più utilizzato, associato a un tasso di sopravvivenza del 76% (Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015). Altri farmaci utilizzati sono il Metotrexate e le immunoglobuline endovena (Ramos-Casals, Lancet 383, 1503; 2015).

12. CHERATOCONO  Per approfondire The Med. Letter 1365; 2011

È una malattia progressiva non infiammatoria della cornea, che si assottiglia nella zona centrale assumendo una forma conica e compromettendo seria‑ mente la visione (The Med. Letter 1365; 2011). Gli occhiali, lenti a contatto e trapianto della cornea rappresentano il trattamento standard (The Med. Letter 1365; 2011). L’impianto di segmenti di anelli intracorneali e il crosslinking del collagene indotto da UVA possono offrire opzioni aggiuntive ma il loro ruolo rimane da definire (The Med. Letter 1365; 2011).

MALATTIA REUMATICA  Per approfondire Webb, BMJ 351, h3443; 2015

La malattia reumatica è una risposta infiammatoria all’infezione streptococ‑ cica di gruppo A che si manifesta circa 3 settimane dopo una faringite; è una sindrome caratterizzata da dolori articolari e miocardite, con frequente inte‑ ressamento valvolare. Meno frequentemente, possono osservarsi corea, rash cutaneo tipo eritema marginato e noduli sottocutanei. Il processo infiamma‑ torio normalmente si risolve spontaneamente nell’arco di qualche settimana/ mese, residuando in cardiopatia reumatica cronica in circa il 50% dei pazienti Tab. 75.0.1 Criteri di Jones per la diagnosi di Malattia Reumatica CRITERI MAGGIORI - poliartrite migrante e asimmetrica - cardite/valvulite (presenti nel 50-65%) - corea (presente nel 15% dei casi) - eritema marginato (descritti in <5%) - noduli sottocutanei (descritti in < 5%)

CRITERI MINORII - artralgie - febbre - aumento degli indici di flogosi (VES e PCR) - blocco di I grado (allungamento PR) all’ECG - positività di tampone faringeo per streptococ‑ co di gruppo A

PREVENZIONE: La profilassi primaria si basa sulla terapia antibiotica ed eventuale rimozione dei focolai infettivi specialmente nei bambini. È costo/efficace e di facile accesso rispetto alla terapia, quindi fondamentale soprattutto nei Paesi in via di sviluppo, dove l’accessibilità alle cure della patologia in fase avanzata viene ridotta dall’alto costo (Marijon, Lancet 379, 953; 2012). Prima del 1950 la febbre reumatica si verificava nel 3% delle faringiti oggi in meno di 1/100.000 casi. Le recidive si presentano nei bambini nel 20% dei casi nei primi 5 anni. Dopo i 5 anni o nei pazienti > 21 anni di età sono rare e quindi va sospesa la profilassi, eccetto nei pazienti a rischio elevato per infezioni streptococciche (infermieri, militari, ecc). La profilassi secondaria, nei cardiopatici, specie se cardiomegalici, o in caso di Corea, verrà continuata per tutta la vita (Webb, BMJ 351, h3443; 2015). Nei pazienti che hanno presentato un episodio di Reumatismo Articolare Acuto Sigmacillina (cap 19) 1.200.000 U/mese o meglio ogni 3 settimane fino a 21 anni o 10 anni dopo il primo attacco (Webb, BMJ 351, h3443; 2015). Gli schemi per la profilassi secondaria sono Wycillina 600.000 UI se <30 Kg e 1.200.000 UI se >30 Kg ogni 21-28gg. In alternativa Fenossi‑ metilpenicillina 250 mg/12h o Sulfonamide 500 mg/die se <30Kg o 1000 se >30Kg; in caso di allergia consigliata Eritromicina alle dosi di 250 mg/12h (Marijon, Lancet 379, 953; 2012). Nei casi di interruzione e di nuovi episodi di RAA, tale terapia va ripresa per almeno 5 anni. Per la profilassi dell’En‑ docardite batterica, in caso di estrazioni dentarie o interventi o pratiche chirurgiche, vedi cap 29. In fase di sviluppo un vaccino anti‑streptococco (Marijon, Lancet 379, 953; 2012). Le tonsilliti streptococciche A vanno trattate con Penicillina o derivati (vedi cap 39 par 3). Le Cefalosporine a largo spettro non offrono vantaggi. TERAPIA DELLA FASE ATTIVA: Per fare diagnosi non ci sono tests specifici o segni clinici distintivi, ma ci si basa sui criteri rivisti di Jones (vedi tab 75.0.1): per porre diagnosi, occorrono 2 criteri maggiori oppure un criterio maggiore e 2 dei minori. La terapia va iniziata quanto più pre‑ cocemente possibile ma deve essere preceduta da una diagnosi certa per non mascherare il quadro. Ricovero in ambiente ospedaliero.Prolungati periodi di riposo non sembrano utili. Un riposo a letto è consigliato finché c’è febbre, VES elevata, polso > 100 batt/min e anormalità all’ECG. Se non c’è stato interessamento cardiaco il paziente potrà camminare non appena i segni delle flogosi saranno stati controllati. Una normale attività potrà essere svolta una volta sospesa, senza rebound.

820

75. Malattia reumatica

(vedi cap 19): Per eradicare i foci infettivi, anche se non sono in grado, una volta instaurato il meccanismo immunopatogenetico re‑ sponsabile dell’attacco acuto, di modificare né l’evoluzione, né lo sviluppo, né la severità delle lesioni cardiache. Sigmacillina 600.000 U nei bambini o 1.200.000 negli adulti o Penicillina per os 250‑500.000 U/6h per 10 gg o Amoxicillina 0,5‑1 g/8h per 10 gg, o Fenossimetilpenicillina 250 mg/12h per os nei bambini, 500 mg/12h per os negli adolescenti, per 10 giorni, oppure singola somministrazione di Penicillina benzatina i.m. (Webb, BMJ 351, h3443; 2015). Può essere impiegata nei pazienti allergici alla penicillina l’eritromicina: bambini 50 mg/Kg/die, adulti 500 mg/4‑6h per 10 gg.  Trattamento antinfiammatorio non va iniziato prima di aver confermato la diagnosi. Salicilati, steroidi e immunoglobuline non migliorano la prognosi cardiaca. L’Aspirina è il trattamento sintomatico di scelta per dolori articolari e febbre (Marijon, Lancet 379, 953; 2012). Poliartrite: In caso di artralgie (70% dei casi) solo analgesici. Il farmaco di prima scelta è il Paracetamolo, anche prima della conferma diagnostica, che dà un rapido sollievo dai sintomi, un’attenuazione della febbre che di solito risponde in 2‑3 gg. Alla conferma della diagnosi, il trattamento di scelta è il Naprossene, 10-20 mg/kg/die in due somministrazioni giornaliere. Utile anche l’Ibuprofene, ma non ci sono sufficienti dati a confronto con il Naprossene (Webb, BMJ 351, h3443; 2015). In caso di recidive il farmaco verrà ripreso fino a una settimana dopo la risoluzione. Non è valido il concetto di continuare la terapia fino alla normalizzazione della VES anche se alcuni lo sostengono. Cardite lieve: La terapia è, come per la Poliartrite, a base di Aspirina, ma più a lungo. Se c’è stata attenuazione della febbre e della tachicardia ridurre da 100-80 a 60 mg/Kg/die per 3 settimane, seguite da 30 mg/Kg/die per una settimana e quindi progressiva riduzione fino alla sospensione in pochi giorni. Cardite severa: È dimostrato che i Cortisonici sono più efficaci dell’Aspi‑ rina nella cardite grave, dove sono farmaci di prima scelta (vedi cap 13) per ottenere un più rapido controllo della malattia, anche se non ci sono prove che prevengano o riducano i danni cardiaci. Si inizia con Prednisone alle dosi di 2 mg/Kg/die sotto i 12 anni e 40‑60 mg die sopra, per 2‑4 settimane. Le dosi potranno essere aumentate in caso di mancata risposta. Una volta ottenuta risposta si mantiene il dosaggio per una settimana, tale dose sarà ridotta del 75% nella settimana successiva e del 50% nell’altra settimana. A questo punto si inizia con l’Aspirina alle dosi di 60 mg/Kg/die e dopo una settimana si inizia una graduale riduzione dei Cortisonici (5 mg/3‑4 gg). L’Aspirina andrà continuata fino a 2‑3 settimane dopo la sospensione dei Cortisonici. In caso di recidive si ripeterà il ciclo. Diuretici e vasodilatatori sono utilizzati nelle forme più severe, mentre gli ACE inibitori sono indicati nell’insufficienza aortica, avendo un ruolo nel ridurre il post-carico (Webb, BMJ 351, h3443; 2015). Il paziente verrà controllato fino a 30 gg dopo la sospensione della terapia. La VES, talvolta, rimane alta per mesi. TERAPIA SPECIFICA DELLE COMPLICANZE Interessamento cardiaco (50% dei casi), Scompenso (vedi cap 31 par 1), Fibrillazione atriale (vedi cap 30 par 13), Valvulopatia reumatica: inter‑ vento chirurgico (Marijon, Lancet 379, 953; 2012), Pericardite: antibiotici di solito non indicati, pericardiocentesi in caso di tampo namento (raramente necessaria) eantidolorifici (Aspirina). Corea (3% dei casi): Può comparire, come manifestazione isolata, anche mesi dopo l’episodio acuto. Utile una terapia di supporto e riposo a letto. Di solito scompare in 2‑3 mesi senza lasciare reliquati. Gli antiflogistici non sono abitualmente indicati. I Cortisonici alle dosi abituali non sono efficaci, ad alte dosi possono risultare efficaci, ma richiedono ulteriore sperimentazione, per ora vanno riservati ai casi più gravi. Non consigliati per gli effetti extrapiramidali l’Aloperidolo, Carbamazepina e l’Acido Valproico (Webb, BMJ 351, h3443; 2015).  Antibiotici

EPILESSIA

 Per approfondire Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014 Ne sono affette circa 50 milioni di Aspetti Clinici 76.0.1 persone nel Mondo. Negli USA 2 NHS http://com4pub.com/qr/?id=455 milioni di persone ne soffrono e ogni CDC http://com4pub.com/qr/?id=456 anno 100.000 nuovi casi vengono diagnosticati rendendo l’incidenza di questa malattia simile al Diabete tipo I. La terapia non è stata mai tanto efficace ma anche tanto difficile come ora con l’esplosione di tante nuove molecole e tanti nuove forme di trattamento. Importante è la regola di non iniziare mai una terapia farmacologica sulla constatazione di anomalie elettroencefalografiche senza corrispettivo clinico (va curato il paziente, non l’EEG) con 2 sole eccezioni: la malattia di Sturge‑Weber, in cui la comparsa di crisi è pressoché sicura e le condizioni particolari che possono essere definite epilettiche anche in assenza di crisi cliniche, come la sindrome di Landan‑Kleffner e la sindrome della punta‑onda continua durante il sonno. Le convulsioni sono un sintomo e non una malattia, vanno quindi ricercate le cause e, solo quando non sarà possibile trovarle o rimuoverle, si farà ricorso a farmaci anticonvulsivanti. Nel 5% della popolazione si riscontra almeno un episodio isolato; solo nel 30% vi è un disordine neurologico associato. La terapia farmacologica, pur essendo di importanza fondamentale, deve accompagnarsi a un atteggiamento di attenzione ai fattori psico‑sociali e a come influenzano l’epilettico: famiglia, lavoro, scuola ecc. I vantaggi e gli svantaggi di ogni farmaco andranno valutati caso per caso (John Freeman: “la terapia farmacologica dell’epilessia è un’arte non una scienza”). Quando usati contro l’appropriato tipo di crisi, i farmaci antiepilettici hanno un’efficacia indicativamente analoga (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013).

Regole generali

Domande da porsi dopo una sospetta crisi epilettica:  si tratta di epilessia o crisi ipoglicemica, sincope, TIA, ecc?  perché si è verificata?  può recidivare?  come va trattata?  Importante la terapia causale, es sospensione di terapia antiepilettica, disturbi metabolici (ipocalcemia, iponatriemia, ipoglicemia, insufficienza renale e/o epatica), riduzione del sonno, traumi cranici, malattie cerebrali, intossicazioni o terapie farmacologiche, febbre, alcool, caffè e malattie intercorrenti.  Iniziare sempre con un solo farmaco a bassi dosaggi ed eventualmente aumentarli fino al controllo del male o agli effetti collaterali, “start low and go slow” (Ranta, Current Therapy 2006). I vantaggi della monoterapia sono identificabili in minori effetti collaterali, assenza di interferenze farmacolo‑ giche, maggiore compliance da parte del paziente e minori costi. Nel 50% un solo farmaco è sufficiente.  È preferibile usare un solo farmaco per ogni paziente; a meno che la monoterapia non abbia sortito effetto per settimane o mesi nonostante dosaggi e concentrazioni ematiche ottimali.  Prima di associare un altro farmaco cambiare il primo.  Un secondo farmaco, se necessario, potrà essere associato senza sospendere, almeno inizialmente, il primo.  Associare un farmaco con diverso meccanismo di azione es Carbamazepina associata al Valproato o al Levetiracetam o al Topiramato e la Lamotrigina associata al Valproato o al Topiramato. 

822

76. Epilessia

 Se uno o due farmaci associati hanno fallito, le probabilità che altri farmaci siano efficaci sono pari al 10%.  Continuare a lungo, se non indefinitivamente, la terapia.  Trattare il paziente e non le concentrazioni del farmaco; comunque il dosaggio ematico dell’anticonvulsivante è richiesto:  2‑3 settimane dopo l’inizio della terapia,  se il paziente risponde male alla terapia,  se sono presenti segni di tossicità,  sospetta interazione tra farmaci,  in tutti i casi in cui vi possono essere modificazioni farmacocinetiche (es anziani, malattie intercorrenti ecc),  ogni anno in pazienti ben controllati che prendono il farmaco in via profilattica.  Cause di insuccesso:  diagnosi non esatta delle crisi,  errata scelta del farmaco,  scarsa aderenza al trattamento,  incongrua somministrazione dei farmaci,  fattori scatenanti: stress, alcool ecc. Una terapia cronica può non essere necessaria se l’episodio convulsivo si è presentato solo in un determinato periodo e in associazione a malattie specifiche o traumi. Limitare la guida di autoveicoli durante i periodi di ridu‑ zione dei farmaci e nei primi 4 mesi di sospensione. L’attività sportiva verrà incoraggiata. Il nuoto potrà essere permesso sotto controllo ma non l’attività subacquea.I casi più gravi verranno valutati singolarmente. Il rischio di re‑ cidiva, nei bambini sani, dopo una crisi generalizzata tonico-clonica, è del 60% che sale al 90% dopo la seconda recidiva ciò nonostante abitualmente si attende la seconda crisi. I pazienti che hanno presentato episodi convulsi‑ vi lievi, non frequenti e facilmente controllabili e che presentino solo lievi anormalità all’EEG, dovranno continuare la terapia almeno fino a 2‑5 anni dopo l’ultimo episodio (Ranta, Current Therapy 2006). Dopo 3 e 5 anni senza recidive sotto trattamento, le possibilità di rimanere liberi da recidive anche senza terapia sono del 60% e 80% rispettivamente. La sospensione di una terapia antiepilettica dovrà essere sempre graduale per il rischio di scatenare uno stato di male: se in monoterapia, si riduce la dose del 25% ogni 6 mesi; se in politerapia, del 25% ogni 2 mesi. La frequenza di recidive dopo sospensione della terapia è più alta dopo trattamento con ac. Valproico, più bassa dopo la Fenilidantoina e più bassa ancora dopo Carbamazepina. La pubertà non è un periodo ideale per la sospensione. Le recidive dopo la sospensione si verificano nel 25% dei pazienti senza fattori di rischio e nel 50% dei pazienti con fattori di rischio, inoltre nell’80% entro 4 mesi dalla sospensione e nel 90% entro un anno. Dopo 2 anni il 78% dei pazienti che hanno continuato la terapia e il 59% di quelli che l’hanno sospesa, sono liberi da recidive. Oltre i 2 anni le differenze si riducono.

Tab. 76.0.1 Fattori di rischio per recidive u anormalità

all’EEG (30‑50% di recidive)

u numerose crisi generalizzate prima del controllo u lungo

intervallo tra l’inizio della terapia e il controllo della crisi u presenza di anomalie strutturali o deficit neurologici

u ritardo

mentale della malatttia < 2 anni u inizio nell’età adulta di crisi parziali complesse u più di un tipo di convulsioni u inizio

1. FARMACI E TERAPIE ALTERNATIVE

Carbamazepina Tegretol cpr 200‑400 mg; scir 2%. Tegretol‑RM cpr 200‑400 mg che richiede solo 2 somministrazioni/die anziché 3. Farmaco



76. Epilessia

823

impiegato nelle crisi parziali e tonico cloniche, nella terapia della nevralgia del trigemino (vedi cap 85 par 2) e del disturbo bipolare (vedi cap 15) (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Dosaggio adulti 0,6‑1,8 g; bambini 15-20 mg/ Kg/die, concentrazioni sieriche ottimali: 4-12 μg /mL, richiede 3‑4 gg per raggiungere i livelli terapeutici (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Metabolizzata dal CYP3A4, induce CYP2C, CYP3A4 e Ugt. Induce il suo stesso metabolismo e le sue concentrazioni sieriche si abbassano dopo poche settimane (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Utili i preparati a lenta liberazione che evitano il picco dopo 2h e quindi gli effetti collaterali a livello del SNC. Evitare di conservare il farmaco in ambienti umidi (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). È particolarmente efficace nel trattamento delle epilessie parziali e tonico-cloniche secondariamente generalizzate, ma può aggravare le assenze e le crisi miocloniche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Effetti collaterali: sedazione, disturbi del comportamento, nistagmo, nausea, capogiri, neurotossicità, diplopia orizzontale, cefalea (questi effetti possono diminuire somministrando il farmaco in 4 dosi giornaliere anziché in 2), granulocitopenia (frequente negli adulti, ma molto meno nei bambini) che talvolta si risolve pur continuando la terapia, ma che andrà sospesa se i globuli bianchi scendono < 2.500/mm3. Può provocare, inoltre, anemia aplastica (descritti 20 casi negli ultimi 20 anni), impotenza, oliguria ed orticaria, epatopatie, bradicardia, blocco A‑V e reazioni allergiche cutanee, sindromi di Stevens-Johnson, ipercolesterolemie, ipo ed ipertensioni (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Il rischio di sindrome di Stevens Johnson è più elevato nei pazienti con HLA B1502 che è più frequente negli asiatici. Infatti la FDA consiglia in questi gruppi etnici un test per sondare la presenza di questo allele (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Tossicità gastrica che può essere ridotta somministrandolo ai pasti. Occorrono controlli dell’emo‑ cromo e della funzionalità epatica ogni 15‑30 gg durante il primo anno di trattamento e ogni 3 mesi, successivamente. Interferisce con la secrezione di ADH con iponatriemia (cautela negli anziani in terapia diuretica), è terato‑ geno (difetti del tubo neurale, compresa la spina bifida nell’1%) e in piccoli animali anche oncogenetico. Viene metabolizzata dal CYP3A4 quindi riduce le concentrazioni degli ormoni tiroidei circolanti, l’effetto dei dicumarolici e dei contraccettivi (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Gli effetti neurologici possono essere aggravati dal Verapamil, Propossifene, Cimetidina, Clo‑ ramfenicolo, Itraconazolo ed Eritromicina. Controindicazioni: glaucoma, cardiopatie e gravidanza. Vantaggi rispetto al Fenobarbital, al Primidone e Difenilidantoina, dà meno sedazione, non ha gli sgradevoli effetti cosmetici della Difenilidantoina. Svantaggi: è attivo solo per os, richiede più sommi‑ nistrazioni, è più costoso e può avere gravi effetti collaterali.  Difenilidantoina o Fenitoina Dintoina cpr 100 mg, Aurantin f im ev 250 mg/5 mL. Le varie preparazioni differiscono tra loro in modo significa‑ tivo per biodisponibilità e assorbimento, quando si rende necessario passare da un produttore a un altro i pazienti andrebbero monitorizzati per il rischio di tossicità. Non è più considerata di prima scelta per il suo complesso profilo farmacocinetico e i suoi effetti collaterali e frequenti interazioni far‑ maceutiche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Dosaggio Adulti 200‑300 mg/ die, Bambini 5-10 mg/Kg/die. Quando somministrato ev ricordare il pH di 11 che richiede somministrazioni graduali. Non superare i 50 mg/min. Concentra‑ zione sierica ottimale: 5‑20 μg /mL. Richiede circa 5-10 gg per raggiungere i livelli terapeutici. Può essere somministrato una volta al giorno (alla sera). Consigliabili più somministrazioni/die in caso di tossicità da picco per unica dose, nei bambini che hanno un più rapido metabolismo e nel caso non vi sia buon controllo con un’unica dose. Monitorizzare le concentrazioni ematiche perché possono variare molto da soggetto a soggetto. Antiepilettico attivo sulle forme parziali e di scelta nelle convulsioni tonico‑cloniche, negli adulti e nei bambini più grandicelli. Non utile nelle assenze. Può essere sommini‑ strato per os o per via ev, la via im provoca lesioni locali e ha un incostante

824

76. Epilessia

assorbimento. Assieme alla Carbamazepina è di scelta rispetto al Fenobar‑ bital e al Primidone. Vantaggi: gli effetti collaterali gravi sono rari, scarso effetto sedativo, possibile somministrazione per os e ev, somministrabile una volta/die, economico. Effetti collaterali, anche se rari, sono importanti: aritmie, ipotensioni e bradicardie (per somministrazione ev troppo rapide), depressione del SNC, ipertricosi (frequente e reversibile), iperplasie gengi‑ vali, irsutismo, aumento ponderale, facies idantoinica, reazioni allergiche, ipocalcemia e osteomalacia, disturbi gastrici (somministrare con il cibo), tremori, nistagmo (per concentrazioni ematiche > 20 μg /mL), atassia (> 30 μg /mL), letargia (> 40 μg /mL). Descritte anche neuropatie periferiche, sindromi lupoidi, epatiti, linfoadenopatie, anemie megaloblastiche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Può comparire nelle prime 4 settimane un rash morbilliforme o scarlattiniforme talvolta associato a epatite, febbre e linfo‑ adenopatia.Tale presentazione, anche se raramente, può progredire nella Sindrome di Stevens-Johnson (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). I soggetti asiatici portatori del HLA-B1502 possono avere un rischio maggiore di reazio‑ ni cutanee gravi (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). I pazienti con reazioni di ipersensibilità alla Fenitoina presentano reazioni simili alla Carbamazepina e al Fenobarbital (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Provoca una diminu‑ zione dei folati e della vitamina K e D (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Induce il CYP2C e le famiglie 3A facilitano l’aumento delle concentrazioni di farmaci come il Warfarin. È metabolizzato dal CYP2C9 e 2C19 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Può aumentare il catabolismo dei contraccettivi orali facilitando una gravidanza. È teratogeno. Fosfenitoina Cerebyx (non in commercio in Italia) profarmaco della Fenitoina, in soluzione acquosa con pH più neutro, quindi più tollerato, e somministrabile alle dosi di 150 mg/min invece dei 50 mg/min della Fenitoina, grazie alla sua idrosolubilità (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013).  Acido Valproico o Valproato di sodio Depakin cpr 200‑500 mg, gtt 20%, f ev 400 mg cpr R 100-250-750 mg. Dosaggio adulti: iniziare con 250 mg/die e aumentare fino a 250 mg/8h, bambini 15-60 mg/Kg/die (Louis, Current Therapy 2010). Approvato dalla FDA come monoterapia o come terapia aggiuntiva per il trattamento delle crisi convulsive parziali complesse e delle crisi di assenza e anche come terapia aggiuntiva per i vari tipi di crisi epilet‑ tiche che implicano la comparsa di assenze, e per la profilassi dell’emicrania (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Concentrazioni sieriche ottimali 50‑120 μg /mL. Richiede 2-4 gg per raggiungere i livelli terapeutici. Antiepilettico a largo spettro, viene impiegato nelle assenze dove ha la stessa efficacia (90%) dell’Ethosuximide, ma, data la tollerabilità, anche nel grande male (efficacia 80‑90%), nell’epilessia mioclonica (efficacia 80‑95%) spesso resistente agli altri medicamenti. Va somministrato in 2‑3 dosi a stomaco pieno per ridurre gli effetti collaterali. L’effetto terapeutico si ottiene dopo alcune settimane, occorre quindi aspettare prima di aumentare i dosaggi. In caso di compresse a rilascio ritardato, il dosaggio giornaliero dovrebbe essere aumentato dell’8-20% (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Effetti collaterali (10-20% dei casi): sedazione (occasionale e lieve), nau‑ sea, dispepsia, vomito, aumento ponderale, alopecia, disturbi intestinali, ipersalivazione, rash cutanei, insonnia, tremori, edemi, cefalea e raramente epatite fulminante o epatotossicità (specie nei primi 6 mesi di terapia e sotto i 2 anni), pancreatiti, trombocitopenie, agranulocitosi, iperammoniemia, disturbi mestruali, ovaio policistico e iperandrogenismo (The Med. LetterTG 11, 5; 2013). Dopo 5 gg dall’inizio della terapia e a ogni variazione di dosaggio andrebbe effettuato un controllo della conta ematica e i test di funzionalità epatica. Sconsigliato nelle donne con irregolarità mestruali o obesità. Catabolizzato per il 95% dall’Ugt e dal 5% dal CYP2C9. Presenta meno interferenze di altri ma se associato alla Difenilidantoina, Lamotrigi‑ na, Carbamazepina e Fenitoina ne aumenta le concentrazioni plasmatiche. Interferendo con le piastrine può provocare ecchimosi e sanguinamenti.

76. Epilessia

825

Cautela in caso di interventi chirurgici. Non interferisce con i Dicumarolici. Sconsigliato in gravidanza per rischio di ridotto quoziente intellettivo del bambino (The Med. Letter 1418; 2013) e per la dimostrata teratogenicità, specie a livello spinale, che può essere ridotta associando dell’Acido folico 5 mg/die. In terapia cronica ha la stessa efficacia della Difenilidantoina. L’A‑ spirina ne riduce il metabolismo. Disponibile per uso ev da impiegare con uguali dosaggi e frequenza di somministrazioni. Ricordarsi che nei pazienti diabetici può interferire con i test urinari per i chetoni. Il Valproato di sodio è più tollerato anche se viene trasformato nello stomaco in Acido Valproico.  Lamotrigina Lamictal cpr 25‑50‑100 mg. Dose iniziale 25 mg/die per 2 settimane aumentabile lentamente fino a 300‑500 mg/die, bambini 1-15 mg/ Kg/die in 2 somministrazioni (Louis, Current Therapy 2010), concentrazio‑ ni sieriche ottimali 10-20 μg /mL, richiede circa 8-15 gg per raggiungere i livelli terapeutici. Approvata dalla FDA come terapia aggiuntiva nei soggetti ≥ 2aa affetti da crisi epilettiche parziali, da crisi primarie tonico-cloniche generalizzate, sindrome di Lennox-Gastaut e in monoterapia come farmaco sostitutivo nei pazienti >16 aa con crisi parziali (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Il meccanismo di azione non è chiaro, blocca forse i canali del sodio voltaggio‑dipendenti con profilo simile alla Fenitoina. Effetti collaterali: capogiri, diplopia verticale, atassia, obnubilamento visivo, nausea, vomito, cefalea, insonnia, rash cutanei nell’1% dei bambini e nello 0,3% degli adulti che possono essere anche gravi come la Sindrome di Stevens-Johnson (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Vantaggi: richieste 2 somministrazioni/die ed è ben tollerato, non richiede monitorizzazioni di laboratorio. Svantaggi: non è somministrabile per via parenterale, è costoso, ha qualche interferenza farmacologica, richiede tempo per raggiungere l’efficacia. Viene impiegato in associazione ad altri farmaci.  Topiramato Topamax cpr 15-25-50‑100‑200 mg. Dose iniziale 25-50 mg/ die, aumentabile di 25-50 mg/sett fino alla dose di mantenimento 200-400 mg/ die in 2 dosi, bambini 5-10 mg/Kg/die, concentrazioni sieriche ottimali: 8-25 mg/mL (The Med. Letter 1313; 2009). Approvato come monoterapia e come terapia aggiuntiva negli adulti e bambini di >2 aa con crisi parziali o crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Nei bambini approvato anche per il trattamento della sindrome di LennoxGastaut ed è efficace nei bambini nelle crisi epilettiche atoniche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Effetti collaterali: declino cognitivo, rallentamento mentale, sonnolenza, capogiri, atassia, diplopia, parestesia, irritabilità, perdita di peso e calcolosi renale da a cidosi metabolica legata alla pur debole attività di inibitore dell’anidrasi carbonica, miopia acuta associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso con una tipica insorgenza entro un mese dall’inizio del trattamento (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Impie‑ gato anche nelle disassuefazioni dall’alcool. induttore blando del CYP3A4 e inibitore del CYP2C19 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013).  Oxcarbazepina Tolep cpr 300‑600 mg. Dose iniziale 300 mg/12h, mante‑ nimento 900-2400 mg/die. Bambini 20-50 mg/Kg/die, concentrazioni sieri‑ che ottimali 12-30 g/mL, richiede 1-3 gg per raggiungere i livelli terapeutici. Approvato dalla FDA sia in monoterapia sia come terapia aggiuntiva delle crisi convulsive parziali negli adulti e nei bambini >4 aa e solamente come terapia aggiuntiva nei bambini >2 aa (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Pro‑ farmaco analogo alla Carbamazepina impiegato a dosaggi ridotti del 50% con uguale efficacia, minori effetti collaterali ma provoca diplopia, atassia, più iponatriemia, non depressione midollare ed è più costoso. Induttore del CYP3A4/5 e inibitore del CYP2C19 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). I van‑ taggi sarebbero, comunque, più teorici che pratici. Eslicarbazepima acetato Aptiom cpr 200-400-600-800 mg è un profarmaco dell’Eslicarbazepina, l’S-isomero del metabolita attivo dell’oxocarzepina. Approvato dalla FDA per il trattamento aggiuntivo delle crisi epilettiche parziali negli adulti (The Med. Letter 1443; 2014). Dose iniziale 400 mg/24h da aumentare a

826

76. Epilessia

800mg/24h dopo una settimana, fino a una dose massima di 1200 mg/24h. In caso di CrCl<50ml/min, la posologia va dimezzata. Effetti collaterali: vertigini, sonnolenza, nausea, cefalea, diplopia e offuscamento visivo, vomi‑ to, affaticabilità, astenia, atassia, tremori, rash cutanei e disartria (The Med. Letter 1443; 2014). Induttore del CYP3A4/5 e inibitore del CYP2C19 (The Med. Letter 1443; 2014). Rispetto all’Oxcarbazepina ha una modesta efficacia per il trattamento aggiuntivo in monosomministrazione delle crisi parziali.  Gabapentin Neurontin cps 100‑300‑400 mg. Dosaggio bambini 30-60 mg/Kg/die, adulti iniziare con 300 mg/12h ed aumentare fino a 1,2-3,6 g /die (Louis, Current Therapy 2010). Concentrazioni sieriche ottimali: 12-25 μg / mL, richiede 1-2 gg per raggiungere i livelli terapeutici. Viene impiegato in associazione nelle forme parziali, con o senza generalizzazione secondaria (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013), non ben controllate, dove abitualmente si impiega la Carbamazepina, la Fenitoina e il Valproato. Meccanismo di azione non noto, possiede dei recettori specifici a livello del SNC, aumenta la liberazione o l’azione dell’acido γ‑aminobutirrico inibendo le correnti del sodio voltaggio‑dipendenti. Non interferisce con gli enzimi microsomiali epatici e non influenza il metabolismo di altri antiepilettici associati. Effetti collaterali: di solito è ben tollerato, può provocare sonnolenza (20%), capo‑ giri, astenia, nausea, aumento del peso, atassia e nistagmo, edemi periferici (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Il 60% viene rimosso con l’emodialisi ma sono richiesti dosaggi molto bassi, tipo 300 mg/die dopo ogni seduta dialitica. Svantaggi: richiede 3 somministrazioni/die, è costoso e non è somministrabile per via parenterale. Vantaggi: non ha interferenze farma‑ cologiche e dato lo scarso legame proteico non richiede monitorizzazione di laboratorio. Data l’eliminazione renale occorre cautela in caso di alterata funzione renale. Può esacerbare crisi miocloniche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013).  Zonisamide Zonegran cps 100 mg. Dose iniziale 100‑200 mg/die, mantenimento 200-400 mg/die in 2 somministrazioni (bambini 4-8 mg/ Kg/die), concentrazioni sieriche ottimali 20-30 μg /mL, richiede 5-7 gg per raggiungere i livelli terapeutici. Spettro di azione simile alla Fenitoina e Carbamazepina. Blocca i canali del sodio e del calcio. Ben tollerato. Non è correlato ad altri antiepilettici. Approvato dalla FDA come terapia aggiuntiva nel trattamento di adulti con crisi epilettiche parziali (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Ha un ampio spettro di attività come spasmi infantili, crisi miocloniche, crisi generalizzate e assenze atipiche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Viene usata anche per la profilassi dell’emicrania e nel contrastare l’aumento di peso nei pazienti obesi ma non è approvata dalla FDA per queste indicazioni (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Non interferisce con le concentrazioni ematiche di altri antiepilettici. Effetti collaterali: capogiri, atassia, sonnolenza, nausea, anoressia, perdita di peso, dolori addominali, insonnia e stati confusionali, psicosi, sindrome di Stevens-Johnson, anemia aplastica, agranulocitosi (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Nei bambini può determinare ipertermie e oligoidrosi (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Nel 4% si ha nefrolitiasi probabilmente per l’azione di inibizione dell’anidrasi carbonica (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Controindicazioni: allergie ai sulfamidici. Negli animali è teratogeno.  Levetiracetam Keppra cpr 500-1000 mg. Dosaggio iniziale 500 mg/12h aumentabile fino a 1500 mg/12h (Louis, Current Therapy 2010), bambini 20-60 mg/Kg/die, concentrazioni sieriche ottimali 20-40 μg /mL, richiede 1-3 gg per raggiungere i livelli terapeutici. Approvato dalla FDA come te‑ rapia aggiuntiva negli adulti e nei bambini di un mese o piu di età, con crisi convulsive parziali, negli adulti e nei bambini ≥ 6 aa con crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate primarie, e negli adulti e negli adolescenti > 12 aa con crisi miocliniche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). È comune‑ mente usato in regime di monoterapia nelle crisi convulsive parziali e in

76. Epilessia

827

quelle generalizzate e può essere anche efficace nei bambini con crisi di assenza (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Effetti collaterali (ben tollerato): sonnolenza, astenia, ansia, depressione, psicosi, disturbi della parola e della concentrazione. Non sembra avere interferenze farmacologiche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Disponibile una nuova formulazione in compresse a rapida disintegrazione Spritam (non disponibile in Italia) per il trattamento aggiuntivo delle crisi a esordio parziale, miocloniche e tonico-cloniche generalizzate primarie (The Med Letter 17; 2016).  Tiagabina Gabitril cpr 5‑10‑15 mg. Dose iniziale 4 mg alla sera, aumen‑ tabile di 4 mg/sett fino 6-12 mg/8h, bambini 0,1-1,5 mg/die, concentrazioni sieriche ottimali 20-70 μg /mL, richiede 1-2 gg per raggiungere i livelli terapeutici, somministrabile ogni 12h. Effetti collaterali intestinali, astenia e vertigini, ansia, tremori (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Indicato, come farmaco in associazione, nelle epilessie parziali con o senza generalizzazio‑ ne secondaria (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Può precipitare uno stato epilettico non convulsivo. Va assunto con il cibo per ridurre gli effetti da picco di concentrazione.  Lacosamide Vimpat cpr 50-100-150-200 fl ev 200 mg. Dose 100-200 mg/12h. La formulazione ev è utile per l’uso a breve termine (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Aminoacido modificato associato alla Serina agisce sull’inattivazione lenta dei canali del sodio voltaggio dipendenti. Approvato dalla FDA come terapia aggiuntiva negli adulti affetti da crisi convulsive parziali (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Utile come terapia aggiuntiva in caso di crisi convulsive a insorgenza parziale. Effetti collaterali: cefalea, capogiri, anomalie della visione, diplopia, vomito, sonnolenza, tremore, allungamento del PR all’ECG (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013).  Barbiturici  Fenobarbital Gardenale, cpr 50‑100 mg, f im 100 mg; Luminale, cpr 15-100 mg, f im 200 mg. Dosaggio: adulti 60-120 mg/die, bambini 3‑6 mg/Kg/die, concentrazioni sieriche ottimali 15‑45 μg /mL, richiede 10-21 gg per raggiungere i livelli terapeutici. Può essere somministrato una volta al giorno. Antiepilettico a largo spettro impiegato dal 1912, oggi impiegato meno che in passato perché determina depressione, sedazione e letargia negli adulti e iperreattività nei bambini. Particolarmente attivo sulle epilessie tonico‑cloniche generalizzate e parziali. Può essere associato alla Difenilidantoina se quest’ul‑ tima da sola non riesce a dominare il quadro. È uno dei farmaci di scelta nei bambini più piccoli e in quelli in età prescolare. Effetti collaterali: neurologici (sonnolenza, agitazione, confusione, ipercinesia, atassia, depressione, incubi notturni, irritabilità, disturbi psichici, allucinazioni, insonnia, ansia, capogiri e cefalea), cardiovascolari (bradicardia, ipotensione, sincopi), gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea o stipsi, epigastralgie), broncopolmonari (depressione dei centri respiratori con ipoventilazione fino all’apnea), riduzione del flusso urinario, induzione enzimatica (determina un aumento del metabolismo e quindi una riduzione dell’azione dei Cortisonici, Digitale e dicumarolici), reazioni di ipersensibilità, febbre, epatopatie, anemia megaloblastica, discrasie ematiche e dipendenza fisica. Interferenze farmacologiche: l’associazione con altri sedativi, alcool, ipnotici, antistaminici e tranquillanti aumenta l’effetto di depressione del SNC. Può ridurre l’effetto dei contraccettivi orali. Le con‑ centrazioni ematiche e l’attività vengono aumentate da una contemporanea somministrazione di Acido Valproico, Dintoina o Carbamazepina. Ben assorbito per os (specie a stomaco vuoto) per im, ev e per via rettale. Scon‑ sigliate le somministrazioni sc per il rischio di necrosi tissutali. Vantaggi: gli effetti collaterali gravi sono rari, può essere somministrato ev, una volta /die, è economico. Svantaggi: meno efficace della Difenilidantoina e della Carbamazepina, dà sedazione. Nei neonati ha un’emivita più lunga ed una singola dose ev di 15‑20 mg/ Kg produce livelli terapeutici per oltre 5 giorni, senza eccessiva sedazione.  Barbexaclone Maliasin cf 25‑100 mg (non in commercio in Italia)

828

76. Epilessia

derivato del Fenobarbital, sembra dare meno sonnolenza. Dosaggio adulti 300‑600 mg/die. Bambini 5‑8 mg/Kg/die. Concentrazioni sieriche ottimali 20‑30 μg /die.  Primidone Mysoline cpr 250 mg. Dosaggio: adulti 500‑750 mg/die, bambini 10-25 mg/Kg/die, concentrazioni sieriche ottimali 4‑12 μg /mL, richiede 1-5 gg per raggiungere i livelli terapeutici. Viene somministrato 2‑3 volte al giorno (Louis, Current Therapy 2010). Antiepilettico a largo spettro impiegato dal 1949. Stesse indicazioni del Fenobarbital con uguale efficacia ma minore tollerabilità, quindi poco raccomandato. Il 60% dei pazienti sospende la terapia entro un anno. L’azione è dovuta, in parte, alla sostanza madre e, in parte, ai suoi metaboliti, uno dei quali è il Fenobarbi‑ tal. Occorre iniziare con bassi dosaggi perché può provocare sedazione e cambiamenti della personalità. Altri effetti collaterali: iperattività (bambini che presentavano iperattività con il Fenobarbital possono non presentarla con il Primidone), rash cutanei, anemia megaloblastica, nausea, vomito, vertigini e sindromi lupoidi (rare), epatossicità. Il 30% dei pazienti deve sospendere la terapia a causa degli effetti collaterali. Il suo metabolismo è aumentato dal Fenobarbital e dalla Carbamazepina e ridotto dall’Isoniazide e Nicotinamide. Vantaggi: gli effetti collaterali gravi sono rari. Svantaggi: è meno efficace dei precedenti, gli effetti collaterali sono più frequenti, si può somministrare solo per os, richiede più somministrazioni ed è più costoso.  Felbamato Taloxa cpr 400‑600 mg, scir 12%.Dose iniziale 1,2 g aumen‑ tabile a 3,6 g/die in 3‑4 dosi. Bambini 15-45 mg/Kg/die, concentrazioni sieriche ottimali 22-137 μg /mL, richiede 5-7 gg per raggiungere i livelli terapeutici. Approvato come monoterapia e come terapia aggiuntiva nelle crisi epilettiche parziali e in quelle secondariamente generalizzate, oltre che come terapia aggiuntiva nelle crisi associate alla sindrome di LennoxGastaut nei pazienti non responsivi (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). L’assorbimento per os è buono. Interferisce con gli enzimi del CYP450 e quindi presenta molte interferenze farmacologiche, aumenta le concentrazioni dell’Acido Valproico e riduce le concentrazioni della Carbamazepina. Ef‑ fetti collaterali: cefalea, insonnia, anoressia, affaticamento, nausea, vomito, dispepsia, calo ponderale, insonnia, stipsi, diarrea, febbre, aumento delle transaminasi, anemia aplastica, leucopenia, piastrinopenia, agranulocitosi (1/10.000) ed epatiti fulminanti ne hanno limitato molto l’uso (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013).  Vigabatrin Sabril cpr 500 mg, bust 500 mg. Dose iniziale 500 mg/12h, mantenimento fino a 3 g/die; bambini 20-100 mg/Kg/die (The Med. Letter 1332; 2010). Aumenta i livelli dell’acido γ‑aminobutirrico per blocco irreversibile dell’enzima inattivante. Approvato dalla FDA come monoterapia aggiuntiva delle crisi epilettiche p arziali complesse refrattarie al trattamento con altri farmaci (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Sufficiente un’unica somministrazione/die. Effetti collaterali: sedazione, depressione, disturbi psichiatrici e disturbi, anche irreversibili, del campo visivo che richiedono controlli pretrattamento e ogni 3 mesi (10‑20% dei casi) (The Med. Letter 1332; 2010). L’impiego è limitato e negli USA è distribuito solo tramite un programma di distribuzione controllato denominato SHARE (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013).  Benzodiazepine  Clonazepam Rivotril cps 0,5‑2 mg, gtt 2,5 mg/20 gtt. Dosaggio: adulti 1,5 mg/die, bambini 0,01‑0,2 mg/Kg/die, concentrazioni sieriche ottimali 15-80 μg /mL, richiede 5-10 gg per raggiungere i livelli terapeutici. Appro‑ vato per il trattamento della sindrome di Lennox-Gastaut, delle crisi epilet‑ tiche miocloniche e atoniche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Viene uti‑ lizzato anche per il trattamento delle assenze resistenti alla terapia con altri farmaci antiepilettici. Nelle assenze è di seconda scelta dopo Etosuccimide e Valproato (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Nonostante la lunga emivita l’azione è breve per cui sono consigliabili 3 somministrazioni giornaliere. In

76. Epilessia

829

associazione alla Difenilidantoina ne può aumentare o diminuire la concen‑ trazione ematica; non va associato al Depakin per pericolo di assenze. Effetti collaterali: sedazione, letargia, cambiamenti della personalità (35% dei casi) (cambiare farmaco), ipersalivazione, ipersecrezione bronchiale (può creare problemi nei bambini più piccoli) e atassia ad alte dosi. Se frazionato in più dosi giornaliere gli effetti collaterali si riducono. Solo pochi pazienti rispondono bene e il 50% si aggrava alla sospensione, quindi è da riservare ai casi refrattari. Se sospeso bruscamente può verificarsi uno stato di male epilettico. In caso di uso ev di Clonazepam, come anche per il trattamento con Diazepam e Lorazepam, può verificarsi depressione cordiovascolare e respiratoria soprattutto se già in trattamento con anticonvulsivanti o depri‑ menti centrali. In 1-6 mesi si verifica tolleranza ai suoi effetti antiepilettici. Parzialmente metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013).  Diazepam Valium cps 2‑5 mg, f 10 mg, 5 mg/20 gtt. Dosaggio: adulti 5‑10 mg/die, bambini 0,2‑0,8 mg/Kg/die. Impiegato in associazione ad altri farmaci nell’epilessia temporale e psicomotoria. I bambini più piccoli possono, se l’aumento è stato graduale, sopportare fino a 20‑30 mg/die senza eccessiva sedazione. Per via rettale Micropam clisteri 5-10 mg è approvato per l’uso intermittente nel trattamento di esacerbazioni delle crisi epilettiche in pazienti già in trattamento con altri farmaci (The Med. LetterTG 11, 5; 2013). Viene assorbito rapidamente e completamente (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). L’impiego domiciliare per via rettale nei bambini può facilitare l’interruzione dell’attività convulsiva e ridurre le visite in pronto soccorso (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013).  Clobazam Frisium cps 5-10-20 mg, è una benzodiazepina con minore effetto sedativo. Indicato nelle epilessie parziali e generalizzate e sindrome di Lennox-Gestaut (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Dose iniziale 5-10 mg/die, mantenimento 10‑30 mg/die. Emivita 30‑46h. Economico, efficace e ben tollerato. Effetti collaterali: vertigini, sedazione, depressione, atassia, amnesia anterograda, aggressività e crisi convulsive (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Classificato in categoria 4 come sostanza controllata, sono stati descritti casi di tolleranza, dipendenza e abuso (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). È una sostanza sotto controllo per abusi ed è classificato come C in gravidanza (The Med. Letter 1385; 2012). Metabolizzato a forma attiva dal CYP3A4 e catabolizzato da CYP2C19 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Per la sospensione il dosaggio deve essere scalato di 5-10 mg/sett (The Med. Letter 1385; 2012).  Trimetadione Tridione cps 300 mg (non più in vendita in Italia). Viene impiegato nelle assenze, ma per la sua tossicità (emeralopia, cefalea, diplo‑ pia, vertigini, sonnolenza, reazioni cutanee, alterazioni ematologiche) solo nei casi resistenti. Dosaggio: adulti 1.000‑2.000 mg/die, bambini 10‑25 mg/Kg/die. Concentrazioni sieriche ottimali 6‑40 μg /mL. Emivita 12‑24h.  Etosuccimide Zarontin cps 250 mg, scir 50 mg/mL. Antiepilettico impie‑ gato nelle assenze (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Non utile nelle crisi tonico-cloniche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Efficace nel 60% dei casi e di prima scelta per la tollerabilità o quando l’Acido Valproico risulta inefficace. Effetti collaterali: nausea, vomito, singhiozzo, affaticamento, letargia, cefalea, vertigini, discinesie, eosinofilia, discrasie ematiche. Sindro‑ me di Stevens Johnson e lupus eritematoso sistemico (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Dosaggio: adulti 750‑1200 mg/die, bambini 10‑40 mg/Kg/ die, concentrazioni sieriche ottimali 40‑100 μg /mL, richiede 5-10 gg per raggiungere i livelli terapeutici. Emivita 30-60h (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Va somministrato in 2 dosi giornaliere e preferibilmente a stomaco pieno per diminuire l’irritazione gastrica. Metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Le interferenze farmacologiche sono rare, forse per il basso legame proteico.  Rufinamide Inovelon cpr 100-200-400 mg derivato triazolico con proba‑ bile inibizione del potenziale d’azione sodio dipendente. La dose dipende

830

76. Epilessia

dal peso e dall’età, da 200mg <4 aa e <30 Kg fino a 3200 mg nell’adulto. Approvata, in aggiunta, nelle terapie della sindrome di Lennox-Gastaut nei >4 aa (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013) (vedi par 2). Sembra particolarmen‑ te efficace nel trattamento delle crisi epilettiche atoniche (The Med. LetterTG 11, 5; 2013). Effetti collaterali: cefalea, nausea, diplopia, accorciamento del QT e tremori (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Blando induttore del CYP3A4 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013).  ACTH Synacthen e Cortisone (per la trattazione vedi cap 13). Indicati per periodi limitati in caso di encefalopatie epilettogene, tipo sindrome di West (vedi sotto).  Ezogabina o Retigabina Trobalt cpr 50-200-300-400mg attivatore dei canali del Potassio (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Approvato come terapia aggiuntiva per le crisi parziali (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Dose 100-400 mg/8h (The Med. Letter 1397; 2012) (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Effetti collaterali: anomalie del coordinamento e della memoria, afasia, alterazioni retiniche con possibile perdita della vista, colorazione blu della pelle, disartria, aumento di peso, allungamento del QT, allucinazioni, disturbi psicotici dose correlati, ideazione e comportamento suicidario (The Med. Letter 1427; 2014) . Negli USA è in categoria 5 delle sostanze controllate (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Eliminazione renale. Alla sospensione ridurre il dosaggio in 3 settimane.  Pregabalin Lyrica approvato dalla FDA come terapia aggiuntiva negli adulti con crisi epilettiche parziali (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Effetti collaterali: sonnolenza, capogiri, atassia, aumento ponderale, secchezza delle fauci, offuscamento della vista, edema periferico, mioclono e stati confusionali (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). In categoria 5 delle sostanze controllate perché dà euforia (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Non presenta interazioni farmacologiche significative (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013).  Brivaracetam Briviact cpr (non disponibile in Italia) recentemente approvato dalla FDA come terapia aggiuntiva ad altri farmaci nel trattamento degli attacchi parziali in pazienti > 16 anni affetti da epilessia (The Med. Letter19; 2016). Effetti collaterali comuni: sonnolenza, vertigini, stanchezza, nausea e vomito. Come per tutti i farmaci che curano l’epilessia, i rischi più gravi associati al farmaco sono pensieri e tentativi di suicidio, agitazione, depressione, aggressività e attacchi di panico. Raramente i pazienti possono presentare una reazione allergica come gonfiore a labbra, palpebre e lingua con o senza difficoltà di respirazione (The Med. Letter19; 2016).  Antagonisti non competitivi dei recettori AMPA: Perampanel Fycompa cpr 2, 4, 6, 8, 10, 12 mg. Dose: 2 mg/die fino a un massimo di 12 mg/die raggiunti gradualmente (The Med. Letter 1435; 2014). Approvato dalla FDA come terapia aggiuntiva delle crisi convulsive parziali nei pazienti >12aa (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Effetti collaterali: capogiri, sonnolenza, aumento ponderale, cambiamenti di umore, atassia, disartria, diplopia, vertigini, gravi effetti psichiatrici, nausea e affaticamento (The Med. Letter 1435; 2014). Parzialmente metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Sconsigliato nei pazienti con grave insufficienza epatica o renale (The Med. Letter 1435; 2014). In categoria C in gravidanza (The Med. Letter 1435; 2014).  Terapie alternative  Dieta chetogenica. Sviluppata nel 1920, consiste in una dieta ad elevato rapporto (3:1 o 4:1) dei grassi vs proteine e zuccheri. Tale dieta è spesso costosa, difficile, poco gradevole e monotona. Può risultare utile nelle convulsioni refrattarie e specialmente nelle «minor motor seizures» che rispondono meno alla terapia medica. Quando efficace, può permettere anche la sospensione dei farmaci. La dieta con trigliceridi a media catena è più gradevole ma meno efficace.

831

76. Epilessia

 Trattamento dei disordini del sonno (vedi cap 85 par 10) perché si è visto che possono peggiorare le crisi riducendo la quantità e la qualità del riposo (Louis, Current Therapy 2010).  Stimolazione del nervo vago. Approvata dalla FDA per il trattamento di certe forme parziali degli adulti ed adolescenti > 12 anni. Consiste in un filo posto attorno al Vago e collegato a un pacemaker a stimolazione intermittente (Louis, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: raucedine e tosse. Il 50% dei pazienti presenta una riduzione delle crisi del 50% e più (Louis, Current Therapy 2010).  Chirurgia. Utile in casi selezionati. 70% dei risultati positivi dopo lobectomia temporale anteriore (Ranta, Current Therapy 2006). La stimolazione del nervo vagale con elettrodi impiantati è un nuovo, costoso approccio a certe forme refrattarie (Louis, Current Therapy 2010), di solito a origine multicentrica.

Tab. 76.1.1 Farmaco

Overview su alcuni farmaci per l’epilessia (Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014) Meccanismo Indicazioni d’azione

Uso principale

Limitazioni

Bromuro di potassio

Epilessia focale e generalizzatas

Attualmente solo per uso in associazione, uso limitato, sedativo

Fenitoina

Bloccante Crisi convulsive dei canali del parziali e gener‑ Na+ alizzate

Induttore enzimatico, non utile in crisi di assenza, ipersensibili tà della pelle. Meno efficace della Carba‑ mazepina o Fenitoina nelle crisi focali di nuova insorgenza Induttore enzimatico, farmacocinetica non lineare. Non è utile per assenza o crisi miocloniche; ipersen‑ sibilità della pelle

Primidone

Potenziamen‑ Crisi convulsive to GABA parziali e gener‑ alizzate

Crisi focali e generalizzate (per via endovenosa); trattamento efficace più conveniente per l’epilessia, in partico‑ lare nei Paesi in via di sviluppo Farmaco di prima linea (endovenosa) per crisi focali e gen‑ eralizzate con esordio focale; un’efficacia simile alla Carba‑ mazepina Crisi epilettiche foca‑ li e generalizzate

Etosuccimide Bloccante del Crisi di assenza canale del Ca2 + tipo T

Effetti avversi gastro‑ intestinali, insonnia, episodi psicotici

Diazepam

Farmaco di prima linea, ipersensibilità della pelle. Utilizzare solo per le crisi di assenza. Efficacia al pari del valproato per le crisi di assenza di recente insorgenza Uso endovenoso, non Potenziamen‑ Disturbi con‑ epatotossicità, iper‑ to GABA vulsivi, stato epilettico, ansia, sensibilità della pelle, astinenza da alcol uso per crisi focali e generalizzate

Attualmente per l’uso combinato e l’uso solo in emergenza, sedativo, tolleranza sostanziale (perdita di efficacia)

Potenziamen‑ Epilessia to GABA generalizzata tonico-clonica, epilessia mio‑ clonica Fenobarbitale Potenziamen‑ Crisi parziali e to GABA generalizzate, se‑ dazione, disturbi d’ansia, disturbi del sonno

Induttore enzimatico, non utile nelle crisi di assenza, sedativo, ipersensibilità della pelle. Meno efficace della Carbamazepina o Fenitoina per le crisi focali di nuova insorgenza

832 Tab. 76.1.1

76. Epilessia Overview su alcuni farmaci per l’epilessia (Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014)

Farmaco

Meccanismo Indicazioni d’azione

Carbamaze‑ pina

Crisi convulsive Bloccante dei canali del parziali e gen‑ + eralizzate, nevral‑ Na gia del trigemino, disturbo bipolare

Induttore enzimatico, non utile per assenza o crisi miocloniche, ipersensibilità della pelle

Valproato

Multipla (per esempio, potenziamen‑ to GABA, glutammato (NMDA) inibizione dei canali del so‑ dio e blocco dei canali del Ca 2+ di tipo T blocco) Potenziamen‑ Sindrome di Non epatotossico, to GABA Lennox- Gastaut, uso per crisi focali e crisi miocloniche, generalizzate attacchi di panico

Inibitore enzimatico, sostanziale terato‑ genicità, aumento di peso

Clonazepam

Clobazam

Vigabatrin

Lamotrigina

Uso principale

Farmaco di prima linea per le crisi epilettiche focali e generalizzate con es‑ ordio focale; nessuno dei nuovi farmaci è stato attualmente dimostrato di essere più efficace della Carbamazepina Farmaco di prima Crisi parziali e linea (usato per via generalizzate convulsive, crisi endovenosa) per le di assenza, pro‑ crisi focali e gen‑ filassi dell’emi‑ eralizzate; nessuno crania, disturbo dei nuovi farmaci è stato attualmente bipolare dimostrato di essere più efficace del Val‑ proato; ipersensibilità della pelle

Limitazioni

Attualmente solo per uso in associazione, sedativo tolleranza sostanziale (perdita di efficacia Potenziamen‑ Sindrome di Attualmente solo per Non epatotossico, to GABA Lennox- Gastaut, uso per crisi focali e uso in associazione, sedativo tolleranza disturbi di ansia generalizzate sostanziale (perdita di efficacia) Non è utile per Potenziamen‑ Spasmi infantili, Non epatotossico. assenza o crisi mio‑ Uso per spasmi to GABA crisi parziali infantili, crisi focali cloniche. Provocomplesse (at‑ tualmente solo in e crisi ca un difetto del generalizzate con associazione) campo visivo e au‑ esordio focale mento di peso. Non è così efficace come la Carbamazepina per le convulsioni focali Bloccante Induttore enzimatico, Farmaco di prima Crisi convul‑ dei canali del sive parziali e ipersensibilità della linea per le crisi Na+ pelle. Non è efficace epilettiche focali e generalizzate. come il Valproato generalizzate Sindrome di nelle crisi di assenza Lennox-Gastaut, di nuova insorgenza disturbo bipolare

Oxcarbaze‑ pina

Bloccante Crisi parziali dei canali del Na+

Gabapentin

Ca2+ bloccante (subunità α2δ)

Induttore enzima‑ tico, iponatriemia, ipersensibilità della pelle. Non utile per assenza o convulsioni miocloniche Attualmente solo per Crisi parziale e Non epatotossico. Utilizzare per la crisi uso in associazione. generalizzate, focali e generalizzate Non è utile per assen‑ nevralgia pos‑ za o crisi miocloniche terpetica e diabet‑ con esordio focale e può causare aumento ica, sindrome di peso. Non è efficace delle gambe senza riposo quanto la Carbamazepina per le crisi di nuova insorgenza Farmaco di prima linea per le crisi epilettiche focali e generalizzate con esordio focale

833

76. Epilessia Tab. 76.1.1 Farmaco

Overview su alcuni farmaci per l’epilessia (Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014) Meccanismo Indicazioni d’azione

Topiramato

Multipla (po‑ tenziamento GABA, inibizione del glutammato (AMPA), bloccante dei canali del sodio e del calcio) Levetiracetam Modulazione SV2A

Uso principale

Limitazioni

Crisi convul‑ sive parziali e generalizzate, sindrome di Lennox-Gastaut, profilassi dell'emicrania

Farmaco di prima linea per le crisi epilettiche focali e generalizzate. Non epatotossico

Effetti collaterali cognitivi, problemi di linguaggio, calcoli renali, perdita di peso. Non è efficace quanto la Carbamaze‑ pina per le crisi focali di nuova insorgenza

Crisi convul‑ sive parziali e generalizzate, crisi epilettiche parziali, crisi generalizzate tonico-cloniche, epilessia mio‑ clonica giovanile

Farmaco di prima linea (endovenosa) per crisi focali e generalizzate con esordio focale e con‑ vulsioni miocloniche. Non epatotossico. Efficace quanto la Carbamazepina per le crisi focali di nuova insorgenza Farmaco di prima linea per le crisi epilettiche focali e generalizzate. Non epatotossico. Non inferiore a Carba‑ mazepina per le crisi epilettiche focali di nuova insorgenza Uso per le crisi nella sindrome di Dravet. Non epatotossico

Non utile per le crisi di assenza o crisi miocloniche, effetto collaterale psichiatrico

Zonisamide

Crisi parziali Bloccante del canali del Na+

Stiripentolo

Potenziamen‑ to GABA, bloccante dei canali del Na+ Ca2+ bloccante (subunità α2δ)

Pregabalin

Rufinamide

Lacosamide

Sindrome di Dravet

Crisi epilettiche parziali, dolore neuropatico, disturbo d’ansia generalizzato, fibromialgia Sindrome di Len‑ Bloccante dei canali del nox- Gastaut + Na Maggiore Crisi parziali lenta della inattivazione dei canali del Na +

Crisi parziali Eslicarbazepi‑ Bloccante na acetato dei canali del + Na Perampanel

Antago‑ nista del glutammato (AMPA)

Crisi parziali

Uso per crisi focali e generalizzate con esordio focale. Non epatotossico

Effetti collaterali cog‑ nitivi, calcoli renali, sedativo, perdita di peso

Attualmente solo per uso in associazione Attualmente solo per l’uso in associazi‑ one, non utile per le assenze o per le crisi miocloniche, aumento di peso Attualmente solo per l’uso in associazione

Uso per le crisi della sindrome di Lennox-Gastaut. Non epatotossico Uso (per via endove‑ Attualmente solo per nosa) per crisi focali l’uso in associazione e generalizzate con esordio focale. Non epatotossico Uso per la crisi focali Attualmente solo per e generalizzate con l’uso in associazione, esordio focale induttore enzimatico, iponatriemia Uso per la crisi focali Attualmente solo per e generalizzate con l’uso in associazione. esordio focale Non utile per le crisi di assenza o le crisi miocloniche

2. TRATTAMENTO DELLE VARIE FORME

La terapia iniziata dopo un primo attacco epilettico riduce il rischio di comparsa di un secondo attacco (Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014). È giu‑ stificabile iniziare la terapia nei pazienti ad alto rischio di recidiva. La scelta

834

76. Epilessia

del farmaco dipende dal tipo di attacco epilettico. Se la diagnosi di epilessia è incerta, è meglio non iniziare la terapia, ma eseguire approfondimenti dia‑ gnostici (Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014). Il trattamento delle convulsioni rappresenta un’emergenza, dato che il prolungarsi o il ripetersi può causare danni cerebrali fino alla morte. «Ogni convulsione provoca un danno, anche se qualitativamente o quantitativamente non quantificabile». Tab. 76.2.1

Classificazione epilessie (Ranta, Current Therapy 2006)

1) Parziali (senza perdita di coscienza) • elementari • complesse • generalizzate secondarie

2) Generalizzate (con perdita di coscienza) • tonico-cloniche (grande male) • assenze (piccolo male) • crisi toniche • crisi atoniche • crisi miocloniche • spasmi infantili

1. Epilessia e gravidanza

 Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 5; 2013 Farmaci con induzione dell’attività degli enzimi epatici come: Fenobarbi‑ tal, Fenitoina, Carbamazepina, Primidone e in grado minore Felbamato, Topiramato, Oxcarbazepina, Rufinamide, Clobazam e Perampanel possono ridurre l’effetto dei contraccettivi orali e determinare gravidanze. I bambini nati da madri epilettiche, anche se non prendono farmaci, hanno una mag‑ giore percentuale di malformazioni; molti sono i farmaci antiepilettici che aumentano il rischio di malformazioni, necessaria quindi un’attenta valu‑ tazione, soprattutto delle concentrazioni ematiche. Durante la gravidanza le crisi possono aumentare o ridursi, ma più spesso non ci sono variazioni significative. Il rischio è del 3% con un farmaco, del 5% con 2, del 10% con 3 e del 20% con 4. La Carbamazepina e l’Acido Valproico. Fenitoina e Fenobarbital sono tutti teratogeni e gli altri sono a rischio di teratogenicità con malformazioni del tubo neurale e cardiache. Le opzioni sono provare Tab. 76.2.2 Trattamento delle crisi epilettiche (The Med. Letter-TG 11, 5;2013) Crisi epilettiche parziali e secondariamente generalizzate Farmaci di scelta: Alcune alternative: Lamotrigina Topiramato Fenitoina Carbamazepina Valproato Pregabalin Levetiracetam Gabapentin Lacosamide Oxcarbazepina Zonisamide Ezogabina Crisi epilettiche generalizzate tonico-cloniche Farmaci di scelta: Alcune alternative: Valproato Topiramato Lamotrigina Zonisamide Levetiracetam Fenitoina Crisi di assenza Farmaci di scelta: Etosuccimide Valproato

Alcune alternative: Lamotrigina Zonisamide Clonazepam Levetiracetam

Crisi di assenza atipiche, miocloniche, atoniche Farmaci di scelta: Alcune alternative: Valproato Topiramato Felbamato Lamotrigina Zonisamide Clobazam Levetiracetam Clonazepam Rufinamide

835

76. Epilessia

a sospendere i farmaci o in casi selezionati provare una monoterapia con attenzione ai livelli plasmatici. In ogni caso è utile somministrare alle madri 2‑4 mg/die di acido Folico per ridurre il rischio a livello neuronale e vit. K1 10 mg/die nelle ultime 2-4 sett per ridurre le coagulopatie da deficit di vit. K. Purtroppo la gravidanza è spesso scoperta dopo alcune settimane in cui non è stato possibile sospendere la terapia, valutare quindi, vista l’esposizione, se interrompere la terapia modificare il farmaco o ridurre il dosaggio.

2. Stato di male epilettico

È un’emergenza medica caratterizzata da uno stato convulsivo continuo o ripetuto > 30 min o secondo altri > 10 min senza riprendere conoscenza, secondo altri dopo 3 min (Louis, Current Therapy 2010). Si manifesta più frequentemente (85% dei casi) < 5 anni di età e 37% < 1 anno. Mortalità superiore al 20% e dipendente dalla precocità della terapia. In caso si manifesti un episodio di epilessia tonico-clonica che va incontro a remissione spontaneamente, andranno rimossi i fattori di rischio e ricercati i fattori scatenanti quali: disturbi metabolici, infezioni, stati di astinenza, lesioni cerebrali acute (Angus-Leppan, BMJ 348, g2470; 2014). In base alla durata della crisi epilettica, si adeguerà la terapia:  0‑1 min: valutare l’adeguatezza della respirazione ed eventualmente intubare il paziente e assisterlo. Prevenire l’aspirazione dei succhi gastrici.  2‑5 min: somministrare Benzodiazepine (es. Diazepam per via rettale) (Angus-Leppan, BMJ 348, g2470; 2014). Escludere ostacoli (es saliva, lingua o protesi), controllare i segni vitali e inserire catetere venoso.  5‑10 min: somministrare 50 mL (bambini: 1-2 mL/Kg) di glucosata al 50% e 100 mg di Tiamina e se il pH è < 7,2 del bicarbonato, seguito da destrosio in pazienti malnutriti per evitare un’encefalopatia di Wernicke (Louis, Current Therapy 2010). Farmaco di scelta è il Lorazepam Tavor per la lunga emivita. È più efficace della Fenitoina ma meno del Fenobarbital e del Diazepam ma è facile da impiegare. Dose 0,05-0,2 mg/Kg fino a 4 mg, ma non più di 2 mg/min (Louis, Current Therapy 2010). Non superare gli 8 mg in 12h. In alternativa: Diazepam Valium 0,3-0,5 mg/Kg in 1-5 min ripetibile entro 5-20 min o il Midazolam Dormicum alle dosi di 0,1-0,3 mg/ Kg im o ev seguiti da 1-5 μg /Kg/min o 0,2 mg/Kg intranasali. In alternativa, nell’impossibilità di una via ev, Diazepam per via rettale o Fosfenitoina im Cerebyx (non in commercio in Italia).  10‑40 min: se il Lorazepam fallisce come seconda scelta si ricorre alla Difenilidantoina Dintoina ev; dose iniziale 20 mg/Kg (adulti e bambini); velocità 30‑50 mg/min; dosaggio successivo 100‑150 mg/30 min (adulti), 1,5 mg/Kg/30 min (bambini); dose massima nelle 24h: 1,5 g (adulti) e 2 mg/ Kg (bambini). Va infusa su una linea venosa dedicata per la sua potenziale cardiotossicità e per il rischio di precipitare se somministrata con altri far‑ maci (Louis, Current Therapy 2010). Può essere iniziata indipendentemente dalla risposta al Lorazepam per iniziare un controllo a lungo termine. Come valida alternativa può essere impiegato anche il Valproato Depakin ev 25 mg/Kg/ seguiti da 15-60 mg/Kg/die in 4 dosi. Abitualmente è ben tollerato, può determinare un lieve rialzo pressorio. Può essere infuso fino ad una velocità di 3 mg/Kg/min e data la sua breve emivita la dose di attacco può essere somministrata in 1h. Il farmaco scelto va fatto sempre ev, a dosaggio sufficiente e il paziente deve avere una copertura per almeno 2‑3 giorni. Un’alternativa è la Fosfenitoina 150 mg/min che non danneggia i tessuti in caso di stravaso (Louis, Current Therapy 2010).  > 40 min Le forme più gravi e refrattarie vengono trattate con Fenobarti‑ tal Luminale ev. Non dimenticare la cardiotossicità legata alla rapida som‑ ministrazione. Dose iniziale 25 mg/Kg; dosaggio di mantenimento 15-60 mg/Kg/die in 4 somministrazioni. Se non si ottiene risultati si ricorre all’a‑ nestesia con Pentobarbital Pentothal 12 mg/Kg ev seguiti da 5 mg/Kg/h. Altri farmaci impiegabili: Propofol Diprivan 10-20%, di scelta alle dosi di

836

76. Epilessia

3‑5 mg/Kg ev seguiti da 3-10 mg/Kg/h (vedi cap 36 par 2). Levetiracetam e Valproato ev, per il vantaggio di evitare complicanze emodinamiche e respi‑ ratorie rispetto agli altri farmaci (Louis, Current Therapy 2010). Sotto studio Lacosamide e Carbamazepina ev (Louis, Current Therapy 2010). Quando le convulsioni incidono sullo stato cardiocircolatorio, es gravi ipertensioni o ipotensioni si possono bloccare questi dannosi effetti con il Curaro (vedi cap 36 par 2) il quale però è in grado di bloccare solo le manifestazioni esterne dell’epilessia, va quindi associato a terapia antiepilettica (ovviamente il paziente sarà sotto respiratore automatico). Per episodi della durata di oltre un’ora è bene prendere in considerazione una terapia antiedema cerebrale (vedi cap 78): Cortisonici, Mannitolo, Furosemi‑ de, ecc. Approvata l’Ezogabina Potiga, in Europa denominata Retigabina Trobalt per il trattamento aggiuntivo.

3. Epilessia parziale

Nel caso di epilessia parziale, con o senza generalizzazione, il farmaco di scelta è la Carbamazepina a lunga azione, in alternativa altri farmaci; di 1a scelta: Lamotrigina, Levetiracetam o Oxcarbazepina (The Med. Letter 1332; 2010). Altri farmaci utilizzabili: Topiramato, Valproato, Gabapentin, Zonisamide, Fenitoina, Pregabalin e Vigabatrin. Tab. 76.2.3 Antiepilettici Lamotrigine Oxcarbazepina Lacosamide Gabapentin Pregabalin Levetiracetam Topiramato Zonisamide

Epilessia focale e nuovi antiepilettici (Brodie, BMJ 344, 345; 2012) Meccanismo di azione Tipologia Terapia in aggiunta Monoterapia Bloccante inattivazione rapida dei canali del sodio Focale, Generalizzata Sì Sì Bloccante inattivazione rapida dei canali del sodio Focale Sì Sì Bloccante inattivazione lenta dei canali del sodio Focale Sì Bloccante i canali del calcio attivati ad alto voltaggio Focale Sì Bloccante i canali del calcio attivati ad alto voltaggio Focale Modulazione delle proteine 2A delle vescicole sinaptiche Focale, Generalizzata Sì Sì Varie azioni su target multipli Focale, Generalizzata Sì Sì Varie azioni su target multipli Focale Sì

4. Convulsioni febbrili

Definiti come attacchi epilettici in bambini >1 mese di età, associati a con‑ dizione febbrile, in assenza di infezioni del SNC o precedenti di epilessia (Patel, BMJ 351, h4240; 2015). Compaiono nel 2-4% dei bambini < 6 anni. La durata abituale è > 1 min e < 10 min. Le recidive si presentano nel 30% (50% se nel primo anno) dei bambini che hanno avuto un episodio e nel 50% di quelli che ne hanno avuti due, di queste, il 75% si verifica entro un anno e il 90% entro due. Lo stato epilettico febbrile, caratterizzato da una durata <30 minuti, è descritto nel 5% delle convulsioni febbrili e rappresenta 25% di tutte le condizioni epilettiche pediatriche (Patel, BMJ 351, h4240; 2015). Dopo un anno il rischio di epilessia tardiva è del 2%. Oltre agli an‑ tipiretici verranno impiegati farmaci antiepilettici come le Benzodiazepine. La presenza di ripetuti attacchi epilettici di breve durata non giutificano l’inizio della terapia poiché non vi è alcun rischio di lesioni del SNC (Patel, BMJ 351, h4240; 2015). Tab. 76.2.4

Fattori di rischio per recidive di convulsioni febbrili (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

la prima convulsione di tipo focale o durata più di 15 min, o storia di più di una

il quadro neurologico o lo sviluppo mentale del bambino anormali prima del mani‑

crisi in un’unica giornata

festarsi della convulsione febbrile

i genitori o i fratelli o le sorelle con storia di epilessia u la prima convulsione febbrile presentata nei primi 12 mesi di vita u due o più convulsioni febbrili presentate in periodi diversi u se insorta a temperatura < 40° u

837

76. Epilessia

Terapia: Nel caso che l’attacco sia già finito si somministrerà 4 mg/Kg im di Fenobarbital mentre nel caso che l’attacco sia ancora in corso si ricorrerà al Diazepam alle dosi di 0,3‑0,5 mg/Kg/ im o lentamente ev (se possibile). Le supposte non sono adatte perché hanno un assorbimento troppo lento. In caso di necessità tale dosaggio potrà essere ripetuto dopo 10 min, Control‑ lare la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa e la funzione respiratoria, specie se in precedenza erano stati somministrati barbiturici. Valutare se è presente meningite. In assenza di eccessiva sedazione, il bambino deve tornare allo stato di coscienza entro 30 min, altrimenti rivalutare la diagnosi. Profilassi: Attenzione anche ai fattori che possono favorire le convulsioni, quali alcalosi, iperidratazione, alte dosi di Penicillina per via parenterale, il Benadril e molti decongestionanti. Data la natura benigna delle convulsioni febbrili, in considerazione degli effetti collaterali del trattamento, attualmen‑ te non c’è alcuna indicazione al trattamento profilattico, né si è documentato alcun beneficio nel prevenire ulteriori attacchi mediante la somministrazio‑ ne intermittente di farmaci antiepilettici o di antipiretici (Patel, BMJ 351, h4240; 2015).

5. Assenze (Piccolo male)

Il farmaco di scelta in caso di sole assenze è l’Etosuccimide (Sheth, Current Therapy 2008) alle dosi di 10‑30 mg/Kg/die in 2, 3 somministrazioni, è efficace nel 60% dei casi. Il farmaco ha tendenza a evocare crisi di grande male e, nel caso queste si verificassero, si assocerà Fenobarbital o Difenilidantoina (vedi sopra). Nei casi che non rispondano bene all’Etosuccimide si potrà impiegare la Lamotrigina o l’Acido Valproico specialmente se vi sono associati altri tipi di epilessia (Sheth, Current Therapy 2008). La terapia andrà continuata fino a 2 anni dopo l’ultimo episodio. Il 40-60% ha risoluzione all’adolescenza. La dieta chetogenica può essere di qualche aiuto nei casi che non rispondono a terapia medica.

6. Epilessia temporale e psicomotoria

Vengono impiegati gli stessi farmaci impiegati nel grande male ma è spesso richiesta l’associazione di più farmaci.

7. Spasmi infantili (Sindrome di West)

Rara forma di epilessia che inizia prima dell’anno e si risolve anche senza terapia verso i 2 anni. Nel 90% vi è associato ritardo mentale di grado variabile. L’ipsaritmia è uno dei più inusuali tipi di epilessia. L’ACTH im è efficace con meccanismo non chiaro. Dosaggio im 2-4 U/Kg/die come attacco e poi graduale sospensione. Si può associare Fenobarbital alle dosi di 6 mg/Kg/die in 2‑3 somministrazioni, dato che in oltre il 50% dei casi si associano altre forme di epilessia. Nell’80% dei casi si hanno risultati posi‑ tivi entro 1‑10 giorni. Appena diminuiscono le convulsioni, l’irritabilità e le modificazioni elettroencefalografiche, la somministrazione di ACTH viene progressivamente ridotta fino alla sospensione. Altri Autori preferiscono i Cortisonici. Durante tutto il periodo andrà continuato il Fenobarbital. Se durante la diminuzione dei dosaggi si verificasse un aggravamento improv‑ viso occorre riprendere a dosaggi pieni per 3 mesi e quindi ripresa dello scalaggio come la prima volta. Altri farmaci impiegati in caso di mancata risposta all’ACTH: Vigabatrin, Acido Valproico, Topiramato, Clonazepam e più recentemente Zonisamide, Topiramato e Lamotrigina (The Med. Letter 1332; 2010). Occasionalmente l’asportazione chirurgica della lesione focale può risolvere la situazione.

8. Sindrome di Lennox-Gastaut

La maggior parte dei neurologi considera l’Acido Valproico il trattamento di scelta ma la FDA ha approvato solo il Topiramato, la Lamotrigina, Clo‑ bazam e il Felbamato e come trattamento aggiuntivo la Rufinamide (The Med. Letter 1385; 2012).

838

76. Epilessia

9. Morte improvvisa durante l’epilessia

 Per approfondire Shorvon, Lancet 378, 2028; 2011 Accade di solito durante o subito dopo un episodio tonico-clonico o quando non ci sono testimoni che possono intervenire o di notte (Shorvon, Lancet 378, 2028; 2011). Non è chiaro se la terapia antiepilettica sia effettivamente protettiva, come ricordano alcuni Autori, riguardo agli effetti dei farmaci sul cuore e la sua conduzione (Shorvon, Lancet 378, 2028; 2011). Alcuni Autori suggeriscono l’uso di pacemaker in casi molto selezionati (Shorvon, Lancet 378, 2028; 2011).

10. Tendenze suicidarie durante terapia antiepilettica

Alcuni studi recenti indicano che Gabapentin, Lamotrigina, Oxcarbazepina e Tigabina confrontati con Topiramato o Carabazepina possono aumentare il rischio di tentato suicidio (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Altri studi sembrano associare un rischio maggiore solo nella sottopopolazione dei depressi in terapia (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013).

COMA

Misure generali da prendere in caso di coma di qualsiasi eziologia (sono esclusi naturalmente quelli di durata breve, tipo l’ipoglicemico): porre il paziente in piano, in decubito laterale o in posizione semiseduta, in caso di ipertensione endocranica; Evitare la somministrazione di liquidi per os, per il pericolo di polmoniti «ab ingestis»;  introdurre un catetere in una vena centrale (vedi cap 91);  evitare stati di disidratazione o alterazioni elettrolitiche (vedi cap 22);  assicurare l’eliminazione delle urine (nel caso sia necessario, ricorrere, usando molta cura, alla cateterizzazione vescicale), evitare la costipazione e la formazione di fecalomi;  sorvegliare la pervietà delle vie aeree (rimuovere eventuali protesi dentarie) e ricorrere, quando necessario, all’intubazione o alla tra‑ cheostomia (vedi cap 91);  evitare la formazione di ulcere da decubito, cambiando spesso (ogni 2 ore) posizione al paziente e usando appositi materassi gonfiabili alternativamente o particolari pelli di animali;  evitare abrasioni corneali, con colliri o mantenendo le palpebre chiuse;  evitare eventuali stati ipertermici (vedi cap 2);  in caso di agitazione, ricercarne le cause ed eventualmente fare ricorso a piccole dosi di benzodiazepine tipo Diazepam (Valium);  è spesso necessario un trattamento antibiotico a largo spettro;  assicurare un adeguato apporto calorico, mediante alimentazione pa‑ renterale (vedi cap 24) o tramite sondino nasogastrico. Quest’ultimo è preferibile, quando attuabile, per la maggior semplicità, il minor costo e il minor rischio di complicazioni, tra le quali sono da ricordare le infezioni;  fisioterapia, è molto importante una precoce mobilizzazione per evitare deformità permanenti;  antistaminici H o Inibitori della pompa protonica (vedi cap 41), 2 possono essere utili nel prevenire ulcere da stress, specialmente se vengono impiegati Cortisonici (Kethu, Current Therapy 2010);  terapia eziologica, se la causa non è nota, si somministri 50 mL di glucosata al 50%; se si sospetta alcoolismo, si somministrino 10 mg ev di Tiamina in bolo, più 100 mg im, seguiti da 100 mg/die im per 3 gg; se si sospetta un’overdose di stupefacenti, si somministri il Narcan (vedi cap 1). 

Piaghe da decubito Sono legate alla compressione continua, frizione o torsione e compaiono più spesso a livello lombare in corrispondenza delle prominenze ossee, come in regione sacrale o a livello dei talloni. La loro presenza aumenta di 2-4 volte la mortalità. I presidi in schiuma usati al posto dei materassi standard riducono l’incidenza. Utili materassi a pressione alternata (materassi com‑ posti di sezioni parallele di aria che si gonfiano alternativamente modificando le superfici di appoggio e comprimendo zone diverse di cute), letti ad aria fluidizzata (una membrana ricopre uno strato di particelle che diviene fluido grazie ad un getto di aria e ritorna solida se si interrompe il getto), supporti a bassa pressione costante rea‑

840

77. Coma

lizzati con schiuma a varia densità o imbottiti con fibre, gel, acqua, microsferule o acqua. Tab. 77.0.1 u Ridurre

I 7 principi terapeutici delle piaghe da decubito (Thomas, Current Therapy 2015)

la pressione (vedi sopra) antidolorifica (vedi cap 1) u Idratazione (≈30mL/Kg/die di acqua) e dieta iperproteica 1,2-1,5 g/Kg/die e con adeguate calorie 30-35 Kcal/Kg/die u Sbrigliamento della ferita u Mantenere l’ambiente della ferita umido u Incoraggiare la granulazione e la formazione di tessuto epiteliale u Controllo delle infezioni con terapia antibiotica. La colonizzazione con batteri della cute o fecali può essere normale u Terapia

EDEMA CEREBRALE

Per edema cerebrale si intende un aumento dell’acqua intra o extracellulare, se ne distinguono due tipi;  Citossico: aumento dell’acqua intracellulare nella sostanza bianca o grigia, senza allargamento degli spazi extracellulari e senza alterazioni della barriera ematoencefalica. Cause varie, es iperidratazione, encefalopatia da piombo ecc.  Vasogenico: si ha alterazione della barriera ematoencefalica e stravaso di liquido ricco di proteine negli spazi extracellulari, specie nella sostanza bianca. Es in vicinanza di tumori, dopo traumi cranici, lesioni infiammatorie, emorragia ecc. Terapia: Alcuni Autori sostengono che una razionale terapia dell’edema cerebrale non può prescindere dalla conoscenza dei valori della pressione intracranica (PIC), la cui monitorizzazione non è così difficile. I valori normali della pressione intracranica sono attorno a 10 mmHg e si parla di ipertensioni per valori superiori a 15‑20 mmHg. Trattare un’ipertensione endocranica senza conoscere i valori di questa, sarebbe come trattare un sospetto shock senza conoscere la pressione arteriosa, venosa e senza la monitorizzazione dell’ECG. Infatti, se è vero che i diuretici osmotici possono essere in grado di diminuire, per un effetto di prosciugamento, la pressione intracranica, è altrettanto vero che questi, in caso di lesioni della barriera ematoliquorale, possono richiamare acqua nel cervello provocando un aumento della pressione intracranica stessa. Come valutare poi i dosaggi di mantenimento, la possibilità di sospensione della terapia, un improvviso aggravamento? I dispositivi di monitoraggio epidurale stanno guadagnando popolarità (perché meno penetranti) rispetto ai cateteri intraventricolari e subaracnoidei. Quanto sopra è stato ricordato per invitare quelli che ne hanno la possibilità a monitorizzare sempre la pressione intracranica, per non comportarsi secondo schemi precostituiti ma adeguare il trattamento caso per caso e ricordare che la terapia non deve essere fatta «alla cieca» ma nella sorveglianza clinica del paziente.  Rivedere il cap precedente per il trattamento degli stati di coma.  La posizione semiseduta (30º) del malato favorisce il deflusso di sangue

venoso dalla testa e fa abbassare, in maniera non trascurabile, un’eventuale ipertensione endocranica. Non ruotare la testa per evitare compressione giugulare.  Restrizione idrica a 1.200 mL/m2 /24h ed una quantità di NaCl tale da mantenere una normotonicità dei fluidi corporei: Na 50 mEq/m2/die (sotto i 5 Kg) e 2 mEq/Kg/die (sopra i 5 Kg). L’osmolarità plasmatica dovrà essere mantenuta > 280 e < 310 mOsm/L, la natriemia tra 140 e 145 mEq/1. Da evidare la somministrazione di soluzioni glucosate al 5% o di ringer lattato (la cui osmolarità è pari a 273 mOsm/l) (Ropper, NEJM 367, 746; 2012).  Diuretici particolarmente utili sono quelli osmotici tipo Mannitolo e Glicerolo (vedi cap 9), che richiamano acqua, con meccanismo osmotico, dal cervello e riducono l’edema. È bene, specie in fase acuta, somministrare prima la Furosemide Lasix, dato che i diuretici osmotici possono inizialmente provocare un aumento della pressione intracranica. La Furosemide è utile anche nella terapia di mantenimento. Tenere sempre presente il pericolo di spostamenti encefalici, con impegno bulbare, per diminuzione di volume del lato sano. Dose abituale 0,25-1 g/Kg di Mannitolo al 20% in 20‑30 min a intervalli di 2-6 ore (Ropper, NEJM 367, 746; 2012) (se lo stato cardiocircolatorio lo permette), quindi continuare con dosi da valutare caso per caso. La somministrazione a boli sembra più efficace che in perfusione. L’effetto inizia in 15-60 min e dura 5‑8h (Ropper, NEJM 367, 746; 2012). Nelle terapie croniche può essere impiegato anche il Glicerolo per os o per sondino, alle dosi di 2 g/Kg/die, che è meglio tollerato. Sono indicati solo nel caso in cui la barriera ematoencefalica sia inte‑

842

78. Edema cerebrale

gra, perché la sua alterazione può provocare un deposito di sostanze osmotiche negli spazi extravascolari, con conseguente richiamo di acqua e aggravamento dell’edema. Se i diuretici osmotici sono controindicati (es insufficienza renale) si può impiegare la Furosemide. I diuretici sono controindicati se l’osmolarità è > 315 mOsm/L per il rischio di danno renale. Durante la terapia cronica occorre stare attenti alle disidratazioni, all’emoconcentrazione, all’ipotensione e alla tachicardia, che verranno trattate con infusione di glucosata isotonica.  Cortisonici (vedi cap 13). L’efficacia è proporzionale alla precocità del loro impiego. Tra i più impiegati è il Desametasone Decadron 10 mg subito seguiti da 4 mg/4‑6h fino a risoluzione dell’edema. Alcuni Autori preferiscono alti dosaggi «una tantum», ma non è stata dimostrata una maggiore efficacia. L’azione inizia dopo 1h. Sono utili nell’edema cerebrale vasogenico (diminu‑ iscono la permeabilità capillare): tumori, ascessi, ematomi. Non efficaci nelle forme ischemiche, ipossiche, emorragiche ed infettive diffuse. In alcuni casi (es encefalite malarica con ischemia multifocale per microembolia multipla) sono dannosi. Se vengono impiegati per più di 7 giorni la sospensione dovrà essere graduale.  Controllare l’equilibrio acido‑base (vedi cap 23) e la temperatura (vedi cap 2) dato che l’ipertermia può aggravare il quadro.  Per prevenire le trombosi profonde Eparina (vedi cap 10) o compressioni pneumatiche (vedi cap 37).  Mantenere una ossigenazione ottimale. Una iperventilazione determina un’alcalosi respiratoria con diminuzione della pCO2 (potente vasodilatatore) e quindi immediatamente vasocostrizione. La pCO2 dovrà essere mantenuta, nei casi refrattari, tra 27-30 mmHg, ma soltanto per le prime ore, dopo è dannosa perché compromette il flusso cerebrale e aggrava l’ischemia. Viene riservata alle urgenze nei casi con pressione liquorale > 25 cm di acqua o erniazioni cerebrali. Successivamente utili valori di 30-35 mmHg. Se necessario si potrà ricorrere alla respirazione controllata tramite respiratore. Se l’assistenza respiratoria è richiesta per più di 10 gg è preferibile praticare la tracheostomia.  Normalizzazione di eventuali alterazioni della pressione arteriosa perché l’ipotensione determina ipoperfusione e l’ipertensione edema e vasospasmo.  Antiepilettici (vedi cap 76). In caso di convulsioni (13% dei casi) potranno essere impiegati in fase acuta Diazepam o Clonazepam (1/2 f ev ripetibile ogni 2‑3 ore), in mantenimento si potranno usare, oltre le benzodiazepine sopra ci‑ tate, anche Fenobarbital 1 f/8h o Difenilidantoina 1 f/12h. Non utile l’impiego profilattico.  Nel caso di contrazioni muscolari, che possono far aumentare una pressione intracranica già elevata (>25 mmHg), potrà risultare utile l’impiego di miorilas‑ santi tipo Vecuronio o Atracurium (vedi cap 36 par 2).  Prevenzione dell’ulcera da stress soprattutto se si impiegano Cortisonici (vedi cap 41).  Terapia causale, anche chirurgica, quando possibile. Sono disponibili sistemi di drenaggio del liquor quando aumenta troppo la pressione.  Neuroplegia. Nel caso di lesioni cerebrali (specie post-traumatiche) con gravi segni di sofferenza centrale, al fine di evitare ulteriori danni cerebrali dovuti all’edema, convulsioni ecc, può essere ridotto il metabolismo cerebrale per periodi variabili (da giorni a settimane) impiegando alte dosi di barbiturici. Indicati nei casi refrattari alla sedazione, drenaggio ventricolare e diuretici osmotici. Il Pentobarbital alle dosi di 5‑10 mg/Kg in 1 ora seguiti da 1‑1,5 mg/ Kg/h (controllando la concentrazione ematica che deve rimanere < 10 μg /mL.) determina una riduzione della pressione liquorale e delle richieste di ossigeno ma può determinare ipotensione. Negli ultimi tempi il Propofol Diprivan (vedi cap 36 par 2) ha guadagnato popolarità come alternativa ai barbiturici. Può provocare ipotensione e, per trattamenti prolungati, pancreatiti e aumento degli enzimi epatici. Sconsigliato nei bambini.

MALATTIE CEREBRO-VASCOLARI

Lo Stroke rappresenta la terza causa di morte, l’80% è ischemico (30% embolie, 20% trombosi delle piccole arterie e 30% trombosi delle grandi arterie), il 15% è emorragico e il 5% sono emorragie subaracnoidee. Pro‑ gnosi: il 25% dei pazienti muore entro 1 mese, il 30% entro 6 mesi e il 50% entro 1 anno (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008).

1. EMORRAGIA Emorragia intracerebrale  Per approfondire Salman BMJ 339, 2586; 2009 Qureshi, Lancet 373, 1632; 2009

La mortalità è alta, 21% per i piccoli ematomi e 80% per i grandi. A 6 mesi il 34% è deceduto, il 36% è invalido e dipendente da un aiuto esterno e sol‑ tanto il 30% è indipendente. Il fattore predittivo più importante di mortalità è il livello di coscienza dopo 24h dal ricovero. Le sedi più frequenti sono il putamen (33%), il talamo (10%), il cervelletto (15%), il nucleo caudato (4%). Nel 77% vi è associato uno stato ipertensivo, nel 40% un alcolismo e nel 30% il fumo. Le eziologie più frequenti sono: Tab. 79.1.1 Fattori di rischio per nei giovani le malformazioni va‑ aumentata mortalità scolari, gli aneurismi e l’impie‑ (Malkoff, Current Therapy 2003) go di sostanze simpaticomime‑ tiche (tipo cocaina, amfetamine 1) età > 60 anni e pseudoefedrina) e alcool; nella 2) punteggio Glasgow < 6 al momento del ricovero (vedi cap 85 par 8) mezza età l’ipertensione, le mal‑ 3) volume dell’emorragia > 30 mL formazioni vascolari e gli aneu‑ 4) spostamento della linea mediana alla TAC rismi; nei vecchi l’ipertensione, > 3 mm l’angiopatia amiloide, coagu‑ 5) presenza di emorragia intraventricolare e lopatie, malformazioni vasco‑ idrocefalo lari e tumori. Il trattamento è in rapporto all’eziologia e alla sede. Sarà opportuno consultare un neurologo e un neurochirurgo. Uno studio angiografico precoce permette di chiarire la sede e la causa dell’emorragia e non è associato a un’aumentata morbilità o mortalità. Nel caso di ematoma la prognosi dipende dalla sede e dal diametro. Gli ematomi sopratentoriali > 5 cm e infratentoriali > 3 cm hanno una cat‑ Tab. 79.1.2 Punti cardine della terapia tiva prognosi. Pazienti (Qureshi, Lancet 373, 1632; 2009) con ematomi cere‑ bellari < 2 cm senza - Diagnosi precoce segni di compromis‑ - Emostasi aggressiva della pressione arteriosa sione cerebrale, idro‑ -- Riduzione Rimozione dei coaguli (chirurgia aperta o mini invasiva) cefalo o depressione - Rimozione del sangue intraventricolare del sensorio possono - Gestione della pressione intracranica essere trattati con te‑ rapia medica. L’inter‑ vento chirurgico di svuotamento dell’ematoma è raramente indicato in fase acuta, è tuttavia opportuno consultare sempre un neurochirurgo, ma diventa tassativo se si verifica un peggioramento clinico. Ematomi > 3 cm o con deterioramento clinico per compressione o idrocefalo ostruttivo richiedono svuotamento immediato (Salman, BMJ 339, 2586; 2009). Nuove tecniche, come la trombolisi locale tramite catetere intracranico, che ridurrebbe il diametro dell’ematoma, sono in fase di valutazione. L’intervento chirurgico viene preferibilmente eseguito precocemente (< 24h) o molto precocemente (< 7h) o dopo 7‑10 gg perché è più facile rimuovere sangue liquido. Per le emorragie sopratentoriali la chirurgia

844

79. Malattie cerebro-vascolari

precoce non offre vantaggi, specie se localizzate a < di 1 cm dalla corti‑ cale, ma non vi è accordo. Tab. 79.1.3 Trattamento del paziente con emorragia cerebrale (Qureshi, Lancet 373, 1632; 2009) Eventi Monitoraggio neurologi‑ co respiratorio ed emodinamico

Unità di emergenza

1-7 gg

24h

8-14 gg Monitoraggio

Monitoraggio intensivo

Post dimissione Controllo saltuario

Coma Glasgow < 8

Intubazione precoce, ventilazione meccanica Considerare monitoraggio intracranico

Tracheostomia se non estubabile

Compromissione delle vie aeree

Intubazione precoce, ventilazione meccanica

Tracheostomia se non estubabile

Ipertensione

TC o RMN urgente

Antipertensivi orali

Antipertensivi ev

Antipertensivi orali

Emorragia lobare

Valutazione chirurgica ed escludere altre anomalie vascolari

Emorragia cerebellare

Valutazione chirurgica + angiografia se normotensivo ≤45 aa

Antipertensivi orali

Emorragia talamica o Terapia conservativa + angiografia se normotensivo ≤45 aa pontina Emorragia intraven‑ tricolare o idrocefalo

INR elevato

Correzioni INR (vedi cap 10 par 3)

Iperglicemia

Insulina in infusione

Febbre

Paracetamolo

Effetto massa o erniazione transtentoriale

Drenaggio ± angiografia

Controllo INR

Riprendere terapia anti coagulante in pazienti ad alto rischio tromboembolitico e basso di recidiva

Ipoglicemizzanti orali o insulina sc

Valutare l’eziologia

Considerare iperventilazione, trattamento iporosmolare e valutazione chirurgica

Terapia  Sedazione e analgesia per ridurre il dolore e l’aumento della pressione intracranica, riposo a letto con elevazione a 30° della testa, che deve restare ferma e in posizione centrale. Evitare ipotensioni in pazienti ipovolemici.  Controllo dell’ossigenazione ed eventuale respirazione assistita.  Controllo della febbre e dell’iperglicemia che possono aggravare il quadro.  Controllo dei valori pressori, dato che uno stato ipertensivo è presente in oltre il 90% dei casi (vedi cap 32). La pressione media (diastolica + 1/3 della differenziale) dovrà essere mantenuta attorno < 130 mmHg ed attor‑ no a 110 mmHg evitando pericolose ipotensioni. La pressione di perfusio‑ ne cerebrale deve essere mantenuta > 70 mmHg per minimizzare il riflesso di vasodilatazione o di ischemia. Utile la Nifedipina, gli ACE‑inibitori e i β bloccanti tipo Labetalolo (vedi cap 32). Evitare il Nitroprussiato, Idra‑ lazina e Verapamil perché possono aumentare la pressione intracranica. Se possibile è consigliabile monitorizzare l’ECG per l’alta frequenza di aritmie, extrasistoli ventricolari.  In caso di coma ed edema cerebrale vedi cap 78. Se il punteggio di Glasgow (vedi cap 85 par 8) è < 8 occorre respirazione assistita. I corti‑ sonici non sono utili.  Terapia di eventuali alterazioni della coagulazione (vedi cap10) (pre‑ senti nel 10% dei casi: es emofilia, terapia dicumarolica o antiaggregante ecc) Anticoagulanti e antiaggreganti dovrebbbero essere interrotti nella

79. Malattie cerebro-vascolari

845

fase acuta per almeno1-2 sett e l’effetto anticoagulante dovrebbe essere subito antagonizzato (es plasma fresco, vit K o concentrati piastrinici). In caso di Warfarin, proposto l’impiego del Fattore VIIa ricombinante alle dosi di 40-80-160 μg /Kg nelle prime ore ridurrebbe il diametro dell’e‑ matoma e la mortalità, anche se con aumento di episodi tromboembolici. Inizia la sua azione in 5 min ma va associato a vit K e plasma fresco per l’emivita di sole 3h. Utile anche il concentrato di complesso protrombi‑ nico, ricco di fattori vit K dipendenti (II, VIII, X), e il concentrato del complesso di fattore IX (fattori II, VII, IX, X) che richiedono un tempo di azione più breve e minori volumi di somministrazione. Effetti collaterali: aumento del rischio di complicazioni tromboemboliche e CID. Antifibri‑ nolitici: il loro impiego non è ancora di provata efficacia e viene da molti sconsigliato perché, anche se diminuiscono la frequenza delle emorragie, aumentano le complicanze e quindi la mortalità. Possibili effetti colla‑ terali: flebotrombosi, embolia polmonare e idrocefalo (emorragie suba‑ racnoidee). Per i pazienti che richiedono una ripresa rapida della terapia anticoagulante, l’Eparina ev può essere più sicura degli anticoagulanti orali che possono essere ripresi dopo 3-4 sett con uno stretto controllo dell’INR. Se la causa è legata a una terapia fibrinolitica vanno utilizzate inizialmente piastrine e crioprecipitato fino ad una stabilizzazione del sanguinamento; Protamina, invece, se la causa è legata all’Eparina.  Utile la profilassi dell’embolia polmonare (vedi cap 37). In pazienti ad alto rischio, con emiplegia, eparine a basso peso molecolare possono essere prese in considerazione dopo 3-4 gg ma solo quando il sanguina‑ mento si è arrestato (Broderick, Circulation, 116, 391; 2007).  Terapia antiepilettica. Le convulsioni si associano nel 13% dei casi e nel 30-39% in caso di emorragie lobari. Secondo alcuni è preferibile una terapia profilattica per un mese, secondo altri al bisogno (Salman, BMJ 339, 2586; 2009) (vedi cap 76). La Difenilidantoina è il farmaco di scelta. Evitare l’Acido Valproico per la sua azione sulle piastrine.  Terapie spesso fonte di discussione per ridurre l’ipertensione intracra‑ nica, da valutare con attenzione per il rischio di importanti effetti collaterali: - Iperventilazione non selettiva. Può aumentare il rischio di danno secon‑ dario cerebrale se usato > 6h. - Mannitolo e Glicerolo. Possono causare riduzione del volume intravascolare, insufficienza renale e ipertensione intracranica di rebound alla sospensione. - Barbiturici. Depressione cardiovascolare e respiratoria e coma prolungato. - Drenaggio del liquido cefalorachidiano tramite catetere intraventricolare. Rischio di sanguinamento intracranico, infezione. - Raffreddamento a 34°C < 24h. Complicanze polmonari, infettive, coagulative ed elettrolitiche e maggiore rischio di aumento eccessivo di temperatura al riscaldamento.  Cortisonici non solo inutili, ma dannosi.  La sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico è frequente e andrà trattata con restrizione idrica.  Fisioterapia e rieducazione motoria quanto più precocemente possibile (Salman, BMJ 339, 2586; 2009).  La prevenzione primaria si basa sul controllo della pressione.  Prevenzione delle recidive. L’ipertensione è il target principale, così anche la terapia comportamentale: evitare il fumo, l’uso di alcool e droghe come la cocaina (Salman, BMJ 339, 2586; 2009). Promettente l’associazione Perindopril e Indapamide.

Emorragia subaracnoidea

Ha una mortalità del 25-50%. Negli ultimi anni la mortalità si è ridotta grazie al trattamento chirurgico precoce (entro 48h), anche se è gravato da

846

79. Malattie cerebro-vascolari

maggiori rischi chirurgici per l’edema cerebrale, per evitare le recidive e ridurre i vasospasmi. Fondamentale il trattamento adeguato dell’idrocefalo e del vasospasmo. Il drenaggio liquorale può talvolta salvare la vita. Nel 20% si hanno recidive nelle prime due settimane e nel 50% in 6 mesi. Nel 70% dei casi tra il 5° e 14° giorno si verificano degli spasmi delle arterie cerebrali che determinano ischemia nel 20-30% dei casi con mortalità del 5-15% e morbilità del 6%. In caso di vasospasmo utile l’ipervolemia e un’i‑ pertensione indotta. Utile, per il trattamento degli spasmi refrattari, anche l’Angioplastica. La Nimodipina Nimotop cpr 30 mg, gtt 4%, f u osp 10 mg. Il farmaco è analogo alla Nifedipina, ma con una maggiore azione a livello cerebrale, dato che, per la sua liposolubilità, passa maggiormente la barriera ematoencefalica (vedi cap 5). Dosaggio: 1 mg ev/h seguito da 2 mg/h e quindi 60 mg/4h per os o per sondino per 21 gg da iniziare entro 96h ne riduce l’incidenza di 1/3. Approvata una nuova soluzione orale dalla FDA da utilizzare tramite sondino nasogastrico così da ridurre il rischio di somministrazione ev del farmaco che può causare, se usato ev ipotensio‑ ne, arresto cardiaco e morte (The Med. Letter 1423; 2013). Il trattamento definitivo si fa con il “clipping” microchirurgico dell’aneurisma anche se il “coiling” endovascolare è divenuta una valida alternativa per la minore morbilità e mortalità, anche se gravata da una maggiore percentuale di obliterazioni incomplete e recidive a distanza. Per il momento il “coiling” è di scelta negli anziani, nei pazienti a elevato rischio chirurgico e nei casi in cui la chirurgia non è applicabile.

2. STROKE ISCHEMICO Aspetti Clinici 79.2.1

NHS http://com4pub.com/qr/?id=457 CDC http://com4pub.com/qr/?id=458

 Per approfondire Mc Arthur, BMJ

342, 2083; 2011 Mc Arthur, BMJ 342, 1938; 2011 Marsh, JAMA 56, 9; 2010

Rappresenta la terza causa di mortalità dopo le cardiopatie e i tumori, con un’incidenza di 195 casi/100.000/anno (Marsh, JAMA 56, 9; 2010). Nel 15% è dovuto a embolie e nel 60% a trom‑ bosi. Il paziente che sopravvive ha un rischio di recidiva 15 volte superiore a un soggetto normale. La prognosi di uno stroke ischemico è migliore di uno emorragico. Terapia eziologica: La valutazione diagnostica dopo uno stroke ischemico dovrebbe essere eseguita tempestivamente a causa dell’alto rischio di reci‑ diva nei giorni immediatamente successivi l’evento iniziale. Fondamentale l’esecuzione di RMN dell’encefalo con sequenze angiografiche per l’iden‑ tificazione di eventi ischemici in fase acuta e per lo studio dei vasi intracra‑ nici. Se non fosse possibile eseguire RMN, si può ricorrere a una angio TC per la valutazione iniziale (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Il 15% degli stroke ischemici è dovuto a placche delle carotidi comuni o interne (per lo più nella loro porzione extracranica) facilmente trattabili chirurgicamente (vedi par 3), il 20% è dovuto a embolie di origine cardiaca (valvulopatie reumatiche, infarto, aritmie e protesi valvolari), 26% sono stroke lacunari (delle piccole arterie) e 36% criptogenetico (Marsh, JAMA 56, 9; 2010). La fibrillazione atriale determina, se non anticoagulata, un rischio di embolie del 5%/anno, pertanto una valutazione accurata richiederà l’esecuzione di ECG a 12 derivazioni, ecocardiogramma transtoracico o transesofageo ed ECG Holter (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Una stenosi carotidea < 60% ha un rischio di Stroke del 1,5%/anno, > 60% raddoppia e > 80% è pari al 5-10%/anno. Non trascurare, nei soggetti giovani, specie se di sesso femminile, uno stato ipercoagulativo (vedi cap 49 par 5). Per approfondire la prevenzione con antiaggreganti, statine ecc vedi par 3.

79. Malattie cerebro-vascolari

847

Terapia  In caso di coma ed edema cerebrale, elevare la testa di 30° ed evitare l’alimentazione per os perché nel 25-50% c’è disfagia, potrebbe favorire una polmonite ab ingestis che è una delle principali cause di morbilità e mortalità dopo stroke (vedi cap 78). L’impiego del Mannitolo utile a breve termine può risultare dannoso a distanza per accumulo nel parenchima ischemico ed è per questo che alcuni preferiscono impiegare Furosemide ed Albumina.  Somministrare ossigeno tramite maschera nasale ad un flusso di 2 L/min se la saturazione è < 92%. Un ulteriore supplemento di ossigeno non è utile.  Attenzione ai disturbi elettrolitici e in particolare all’iponatriemia da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.  Evitare o trattare con cautela gli stati ipotensivi o ipertensivi fre‑ quentemente associati (vedi cap 32). Uno stato ipertensivo acuto è più spesso secondario che non primitivo. L’ipertensione va trattata soltanto se la pressione sistolica è > 200 mmHg o la diastolica > 120 mmHg o la media è > 135 mmHg e va monitorizzata frequentemente (Wechsler, NEJM 364, 2138; 2011). Una riduzione aggressiva della pressione non è consigliata in fase acuta, tuttavia una riduzione della pressione, prima di una terapia trombolitica, è importante per ridurre il rischio di emorragia secondaria.  Evitare iperglicemie che possono determinare acidosi lattica locale.  Terapia di un eventuale scompenso cardiaco (vedi cap 31), che si associa nel 20% dei pazienti con più di 50 anni, e di eventuali convulsioni (7‑10%) con 15 mg/Kg di Difenilidantoina ev seguiti da 250‑350 mg/die. La terapia andrà continuata per almeno 6 mesi prima di una cauta riduzione e sospen‑ sione.  In fase acuta gli anticoagulanti non sono consigliati (es eparine a basso dosaggio possono essere utili ma dopo 2 o meglio 5 gg).  Antiaggreganti. Utile subito (entro 48h) l’Aspirina, se non si ricorre all’rTPA entro 24h, perché riduce morbidità e mortalità. Andrebbe evitata nelle 2h successive alla somministrazione di fibrinolitici (Mc Arthur, BMJ 342, 1938; 2011). Dosaggio 300 mg/die per 2 sett, quando impossibile la somministrazione per os utili le supposte (Mc Arthur, BMJ 342, 1938; 2011). In alternativa Clopidogrel (Mc Arthur, BMJ 342, 1938; 2011).  Fibrinolitici (vedi cap 10). È l’unico trattamento approvato dalla FDA con stroke da meno di 3h (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011). L’impiego precoce (3h per FDA, altri centri suggeriscono fino a 4,5h) di rTPA alle dosi di 0,9 mg/Kg per un massimo di 90 mg (10% in bolo e 90% in perfusione in 1h), in assenza di controindicazioni, determina una riduzione della morbilità senza aumento della mortalità (Merwick, BMJ 348, g3175; 2014) (Wechsler, NEJM 364, 2138; 2011). Utili in pazienti selezionati che non presentino emorragie alla TAC e di età > 18 anni (Wirkowski, Current Therapy 2008). Si possono avere reazioni di anafilassi, angioedema ed emorragie intracra‑ niche (6%) per cui il trattamento va effettuato in quei centri che entro 2h possono avvalersi del neurochirurgo (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008). L’rTPA, anche se molto efficace nel ridurre le disabilità, non migliora la mortalità, infatti molti centri stroke la usano solo nel 5% dei casi (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008). L’impiego di Fibrinolitici intrarteriosi, utiliz‑ zati nelle occlusioni acute della basilare a causa della elevata probabilità di morte o di gravi disabilità, non ha dimostrato un elevato beneficio (Merwick, BMJ 348, g3175; 2014) ed è comunque considerato off-label dalla FDA (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011). Il paziente, almeno per le prime 24h dopo il trattamento, deve essere monitorizzato in unità specializzate o, se non disponibili, in terapia intensiva. Effetti collaterali: emorragia intra‑ cranica (1,7-8%), extracranica (0,4-1,5%) (in questi casi utili crioprecipitati e piastrine, anche se mancano evidenze), angioedema (1-5%) (Wechsler, NEJM 364, 2138; 2011). Sconsigliato l’uso concomitante di ACE-inibitori (Wechsler, NEJM 364, 2138; 2011).

848 Tab. 79.2.1

79. Malattie cerebro-vascolari Controindicazioni all’rTPA (Mc Arthur, BMJ 342, 1938; 2011)

Generali  Sanguinamento severo nei 6 mesi precedenti  Diatesi emorragica in anamnesi  Uso di anticoagulanti orali (INR > 1,4)  Storia di emorragia intracranica  Recenti (< 10 gg) interventi rianimatori  Endocardite o pericardite batterica  Pancreatite acuta

Tumori ad elevato rischio di sanguinamento Recente (< 3 mesi) ulcera peptica  Recente puntura di vasi non comprimibili  Recenti (< 3 mesi) traumi o chirurgie mag‑ giori  Patologia epatica severa  Parto recente  

Stroke ischemico Presenza di emorragia intracranica Inizio sintomi > 4,5h o non chiaro  Età < 18 o > 80 aa  Stroke lieve (NIHSS < 5) o rapido miglio‑ ramento  Stroke severo (NIHSS > 25 o all’ima‑ ging)  Convulsioni all’inizio dello stroke

Sintomi di emorragia subaracnoidea Conta piastrinica < 100 × 106/L  Uso di eparina nelle 48h precedenti con PTT elevato  Stroke negli ultimi 3 mesi  Strokes precedenti in paziente diabetico  Pressione sistolica > 180 mmHg o diasto‑ lica > 110 mmHg



 Forse utile la Nimodipina Nimotop (vedi cap 5) 30 mg/ 6h per 4 setti‑

mane, riduce la morbilità e la mortalità.

 L’impiego di Cortisonici anche ad alte dosi non offre vantaggi. L’impiego

dell’emodiluizione, per ridurre l’Ht e quindi la viscosità, non è utile.  L’impiego di sostanze osmotiche tipo Mannitolo può avere effetti deleteri per accumulo nella zona ischemica, proposto l’impiego di colloidi tipo Albumina (Madden, Current Therapy 2005).  Sotto studio molecole che dovrebbero ridurre il danno.  Terapia chirurgica L’angioplastica ± l’uso di stent si sta diffondendo rapidamente come terapia “rescue” anche se l’uso rimane off label per la FDA (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011). La trombectomia meccanica potrebbe essere utile nei pazienti con ampie occlusioni e severe disabilità e/o non eleggibili alla terapia fibrinolitica (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011), ma è ancora sotto studio (Marsh, JAMA 56, 9; 2010). In attesa di evidenze la trombectomia a suzione e l’uso di stent “retriever” (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011). Utile la decompressione negli infarti cerebrali sopratentoriali maligni, di solito nel territorio della cerebrale media, che si possono verificare 2-5gg dopo lo stroke. Profilassi secondaria: Importante la rimozione di eventuali fattori di rischio. La profilassi secondaria si basa essenzialmente sul controllo della pressione arteriosa, della dislipidemia e dei valori glicemici nei diabetici (per cui si raccomanda un target di HbA1c <7%). La strategia terapeutica si basa quindi sulla somministrazione di antipertensivi, di statine e di an‑ tiaggreganti (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Per la prevenzione precoce della recidiva dell’ictus, gli anticoagulanti sono consigliabili solo se l’area interessata dall’ictus non è particolarmente estesa o se la TAC dopo 48h non mostra presenza di un infarto emorragico e il liquor è chiaro. Alcuni Autori consigliano di aspettare una settimana, prima di iniziare il trattamento, per il rischio di emorragie cerebrali, ma non ci sono prove certe che questo sia il comportamento da preferire (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011). Indicata la terapia antiaggregante (vedi cap. 10), a meno che non sia indicata la terapia con anticoagulanti, come per esempio un’origine cardioembolica, o in presenza di fibrillazione atriale (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). La loro associazione non sembra più vantaggiosa, a meno che non vi siano pato‑ logie cardiovascolari associate o recidive frequenti. Le linee guida correnti indicano che l’Aspirina da sola, sia a basse dosi che a dosi maggiori come

79. Malattie cerebro-vascolari

849

75-325 mg/die, il Clopidogrel o l’associazione di Aspirina e Dipiridamolo, sono tutte opzioni valide nella prevenzione secondaria dello stroke (Tai, Circulation 129; 527: 2014). L’associazione di Aspirina e Clopidogrel, per brevi periodi in caso di elevato rischio di recidiva dello stroke, è associato a un maggior rischio di eventi avversi, tra cui una maggiore frequenza di emorragia cerebrale e pertanto non è generalmente raccomandata (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Il Prasugrel, nuovo inibitore tienopiridinico (vedi cap 10 par 4), presenta analogamente un aumentato rischio di emor‑ ragia cerebrale in pazienti con stroke o TIA e quindi non è consigliato per la profilassi secondaria (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Per la terapia anticoagulante, il Warfarin è stata la terapia di scelta, con efficacia maggiore rispetto all’Aspirina, per la prevenzione della recidiva in caso di presenza di fibrillazione atriale. A oggi, disponibili anche i nuovi anticoagulanti orali (vedi cap 10 par. 2): Dabigatran alle dosi di 150 mg/12h presenta un effet‑ to preventivo maggiore rispetto al Warfarin a fronte di un uguale rischio emorragico sistemico e minor rischio di emorragia cerebrale. A dosaggio più basso (110 mg/12h) risulta non inferiore rispetto al Warfarin (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). In caso di anemia falciforme vedi cap 48 par 7. Se criptogenetica deve essere investigata la presenza di anticorpi antifosfoli‑ pidi o di stati ipercoagulativi e, così come negli stroke lacunari e in quelli da chiusura di piccoli vasi terminali, sono di scelta gli antiaggreganti. La nutrizione parenterale è raccomandata in fase precoce ma non a lungo termine (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011). L’ipertensione rappresenta il maggior fattore di rischio per lo stroke; pertanto la riduzione dei valori pressori può avere effetto benefico, indipendentemente dai valori pressori iniziali, prestando attenzione a evitare gli stati ipotensivi (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Utili le statine per il raggiungimento di un target di co‑ lesterolo LDL <70 mg/dl. Efficaci nel ridurre il rischio di recidiva. Sono però associate a un aumentato rischio di emorragia cerebrale per cui il loro utilizzo è controindicato in presenza di tale condizione (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). Studi recenti hanno dimostrato che alte dosi di Atorvastatina (80 mg/die) hanno effetto benefico per la profilassi secondaria, con un pro‑ filo di rischio accettabile nei pazienti con stroke ischemico (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Importante la profilassi per la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare (vedi cap 37), come pure la prevenzione di polmo‑ niti ab ingestis (vedi cap 39 par 8), infezioni urinarie (vedi cap 19 par 14) e scompenso cardiaco (vedi cap 31). Importante uno screening per il diabete e per la depressione (Smith, BMJ 340, 2845; 2010) e uno studio dei vasi del collo (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011). Importante anche un eventuale trattamento del delirio, della disfagia e l’inizio di una riabilitazione precoce con allenamento alle attività quotidiane (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011) (Smith, BMJ 340, 2845; 2010). La guida di un’autovettura non può avvenire prima di 30 gg. Il dolore può essere multifattoriale e vengono usati di solito antidepressivi triciclici, anticonvulsivanti e tossina botulinica nonostante le poche evidenze (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011). Importante modificare lo stile di vita, rimuovendo i possibili fattori di rischio come la sedentarietà, il fumo, l’obesità, l’abuso di alcool e di droghe (Tai, Circulation 129; 527: 2014). In gravidanza, se vi è un basso rischio si può utilizzare eparina o eparine a basso peso molecolare nel 1° trimestre, a seguire basse dosi di Aspirina per il resto della gravidanza. In caso invece di TIA o Stroke o di alto rischio, come coagulopatie o protesi cardiache meccaniche, Eparina (con controllo del PTTa) o eparine a basso peso molecolare (con controllo del fattore Xa) oppure Eparina o eparine a basso peso molecolare fino alla 13a sett seguite da Warfarin fino a metà del 3° trimestre e quindi eparine fino al concepimento (Sacco, Stroke 37, 577; 2006).

3. ATTACCHI ISCHEMICI TRANSITORI (TIA)  Per approfondire Mc Arthur, BMJ 342, 1938; 2011

850

79. Malattie cerebro-vascolari

La durata è < 24h, se il deficit persiste oltre le 24h si definisce stroke. Oggi si tende sempre più a ritenere un TIA un breve episodio di disfunzione neu‑ rologica causato da un disturbo ischemico focale cerebrale o retinico con una sintomatologia che persiste meno di 1 ora senza evidenza di infarto. Possono essere dovuti (nel 50% dei pazienti > 50 anni) ad emboli a partenza da placche arteriosclerotiche delle carotidi comuni o interne nella porzione extracranica e quindi trattabili chirurgicamente. Recidive del TIA si hanno nel 5% entro 2 gg, nel 12% nel primo anno poi 7% per anno. Il 25% dei pazienti ricoverati per TIA presenta uno stroke entro 3 mesi, l’ABCD score utile per il calcolo della prognosi oltre che per la diagnosi. Tab. 79.3.1

ABCD score

Rischio di stroke 2 gg

7 gg

Caratteristiche età ≥ 60 aa pressione ≥ 140/90 mmHg debolezza focale disturbo del linguaggio durata ≥ 60 min durata < 60 min diabete

1 punto 1 punto 2 punti 1 punto 2 punti 1 punto 1 punto

ABCD score totale rischio basso rischio moderato rischio alto

< 4 punti 4-5 punti > 5 punti

1% 4.1% 8.1%

1.2% 5.9% 11.7%

Da quanto detto risalta l’importanza della profilassi. Consigliato l’uso di Aspirina in donne tra i 55-79 aa con fattori di rischio che superano il rischio di emorragie intestinali, sconsigliato sotto i 55 aa (Pignone, Current Med. Diag. Treat 2011). Oltre gli 80 aa i risultati non sono ancora chiari.  Ovviamente in questi pazienti andranno controllati eventuali fattori di rischio associati, ipertensione (vedi cap 32), iperlipemia (vedi cap 69), obesità (vedi cap 70), diabete (vedi cap 66), stati ipercoagulativi (vedi cap 49 par 5), abuso di alcool, fumo (vedi cap 25) che triplica il rischio di ictus e, se associato a ipertensione, il rischio aumenta di 20 volte. Anche la de‑ pressione può incrementare il rischio di mortalità e morbidità dello stroke (Pan, JAMA 306, 11; 2011).  Gli antiaggreganti (vedi cap 10) sono fondamentali. Fino ad oggi possiamo dire che l’Aspirina, alle dosi di 80‑300 mg/die, ha ridotto la percentuale di recidiva del TIA (del 22%) e dell’ictus (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). Bassi dosaggi di Aspirina (75-325 mg) sembrano avere lo stesso effetto protettivo di dosaggi più elevati (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). Il Clopidogrel 75 mg/die risulta altrettanto efficace nella prevenzione secondaria dei TIA (Davis, NEJM 366, 1914; 2012).  Gli Inibitori della HMG-CoAreduttasi (vedi cap 69) come l’Atorva‑ statina sono consigliati anche nei pazienti che hanno avuto un TIA o uno stroke ma senza indicazioni preesistenti per le statine (Marsh, JAMA 56, 9; 2010). Il target nei pazienti a rischio è di LDL <100 mg/dL e <70 mg/ dL per quelli a rischio molto elevato (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). Per ogni 10% di riduzione delle LDL si riduce il rischio fino anche del 15% (Marsh, JAMA 56, 9; 2010). Nei pazienti con bassi livelli di HDL possono essere utili anche Niacina e Gemfibrozil (Sacco, Stroke 37, 577; 2006).  La terapia dicumarolica viene riservata ai pazienti con fibrillazione atriale ed embolia di origine cardiaca, negli altri casi non ha mostrato van‑ taggi (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008).  Terapia chirurgica: consiste nella tromboendoarteriectomia del tratto carotideo stenotico. Per le indicazioni vedi sotto tab 79.3.2 e ss. Anche altri fattori sono importanti nel porre indicazione chirurgica, es

851

79. Malattie cerebro-vascolari Tab. 79.3.2 Indicazioni alla chirurgia (Feldman, Current Therapy 2013)

Tab. 79.3.3

Indicazioni all’Angioplastica con stent (Feldman, Current Therapy 2013)

u Stenosi carotide interna > 60% u asintomatica o > 50% u sintomatica o comune u asintomatica > 80% u u Placca ulcerata associata a u stenosi in paziente a basso rischio chirurgico. u

Tab. 79.3.4 Indicazioni alla chirurgia negli aneurismi carotidei (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005)

Reinterventi u Precedenti radioterapie u Fibrosi cervicale da radioterapia Lesioni distali delle carotidi (sopra C2) u Sintomatici (con lesioni > 50%) u con comorbilità associate Rischio chirurgico elevato

Dopo traumi penetranti Associati a deficit neurologici Aneurismi micotici Diametro > 2 cm

“timing” dopo sintomi. Per le occlusioni complete è stato proposto il by‑pass extra‑intracranico ma non si è dimostrato utile. L’angioplastica con stent ha risultati non inferiori alla chirurgia ma ancora sotto studio (Feldman, Current Therapy 2013). Il rischio di stroke è del 2-18% e di ristenosi 8-14% per anno. Può avere indicazione nelle dissezioni o nelle stenosi delle arterie vertebrali con sintomi nonostante terapia medica. Post-intervento necessita di doppia antiaggregazione (Aspirina a vita + Clopidogrel per 6 sett) (Feldman, Current Therapy 2013).  Importante dove possibile una riabilitazione fisica precoce che può ridurre il rischio di recidive (Sacco, Stroke 37, 577; 2006).

4. MOYAMOYA Ha 2 picchi di incidenza: bambini di ≈5 aa e adulti di 40-50 aa (0,08-3 su 100.000 persone). Oltre che a fattori genetici può essere correlata a radioterapia della testa e del collo. Prognosi estremamente variabile. Pazienti a rischio sono in particolare quelli con la sindrome di Down e anemia a cellule falciformi. Complicanze più frequenti sono: stroke, TIA, emorragie cerebrali, cefalee e retinopatie (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Evitare fattori scatenanti: ipotensione, ipovolemia, ipertermia, ipocarbia, ipercapnia e ipocapnia, fumo di sigaretta (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Terapia: antiaggreganti con Aspirina 325 mg per adulti e 81mg nei bam‑ bini, ancora sotto studio warfarin e eparine a basso peso molecolare (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Utili anche i calcioantagonisti per l’azione sulle cefalee oltre che sui TIA, cautela però per le ipotensioni (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Terapia chirurgica a scopo profilattico dell’ipoplasia e/o stenosi carotidee interne, spesso si tratta con bypass dalla carotide esterna (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Complicanze frequenti: stroke, infezioni, emorragie intracraniche scatenate spesso nei bambini dalle ipossie conse‑ guenti al pianto causato dal dolore postchirugico e che va quindi trattato con attenzione. Trattamento dell’episodio acuto: idratazione, ossigeno, ristabilizzazione dei parametri elettrolitici e glicidici, evitando ipotensioni e iperventilazioni, e terapie specifiche in caso di stroke o emorragia.

5. CIRCOLAZIONE CEREBRALE E FARMACI Benché in commercio siano disponibili numerosi farmaci (oltre 100) che vantano una pretesa attività sulle insufficienze circolatorie, sulle alterazioni senili degli organi encefalici e sui processi atrofici, una loro reale efficacia è tutt’altro che accertata. Nella maggioranza dei casi mancano dati clinici attendibili, basati su sperimentazioni adeguatamente controllate e statisti‑ camente significative. Sembra doversi ritenere finora che non abbiamo a disposizione nessun farmaco capace di migliorare, in maniera significativa e/o per un tempo sufficientemente protratto, le insufficienze circolatorie cerebrali (che d’altro canto sono per lo più distrettuali). La maggior parte dei farmaci è inefficace o provoca addirittura una diminuzione del flusso cerebrale per un meccanismo di «furto».

MENINGITE

Meningococchi e pneumococchi sono i responsabili della stragrande maggioranza delle meningiti acute batteriche > 2 mesi di vita (nei primi 2 mesi sono più frequenti i coli, gli streptococchi, le klebsielle e altri enterococchi). Grazie al vaccino per l’Haemophilus influenzae di tipo B e lo pneumococco, l’incidenza si è notevolmente ridotta. La mortalità, in base all’eziologia e all’età del paziente, può oscillare dal 5 al 40% e il 10-30% dei sopravvissuti può presentare deficit permanenti (Overturf, Current Therapy 2015). Quando diagnosticata è consigliabile un ricovero immediato. Profilassi: La vaccinazione è riservata ai pazienti ad alto rischio (vedi cap 18). Nei soggetti già esposti, finché non saranno disponibili vaccini migliori, si impiegheranno antibiotici tipo Rifampicina 600 mg/12h per 2 gg (bambini 10 mg/Kg/die) (Overturf, Current Therapy 2015) o la Ciprofloxacina in unica dose di 500 mg o il Ceftriaxone in dose di 250 mg (125 mg < 15 anni) consigliato in gravidanza o l’Azitromicina 500 mg. Tab. 80.0.1 Rapporto tra età, cause e germi in causa (Overturf, Current Therapy 2015) (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) Età

Germe

Terapia

0‑4 sett 4‑12 sett 3m‑7a

Coli, Strepto, Listeria, Klebsiella Coli, Strepto, Listeria, Haemophilus Haemophilus, Meningo, Pneumo

Ampicillina+Cefotaxima Ampicillina+Cefotaxima Cefotaxima+Vancomicina

7‑50a > 50a

Meningococco, Pneumococco come sopra+Listeria e Gram‑

Cefotaxima+Vancomicina Ampic. + Cefotaxima o Ceftriaxone + Vancomicina

come sopra Pneumo, Haemophilus, Strepto

come sopra Cefal. 3º gener. Cefotaxima + Vancomicina

Stafilococco aureus, Gram‑

Vancomicina+Ceftriaxone Meropenem o Cefepime come sopra

Immunodepressi Fratture base cranio Traumi cranici e neurochirurgia Shunt cerebrospinale

come sopra

Splenectomia, meningiti Pneumo, Haemophilus, GramCeftriaxone o ricorrenti con leak Cefotaxime + Vancomicina cerebrospinale, alcolisti

Terapia comune alle varie eziologie

1) Controllare ed eventualmente correggere la frequenza cardiaca e respiratoria, la temperatura, la pressione arteriosa, l’idratazione, l’equilibrio acido‑base ed elettrolitico. 2) La puntura lombare viene abitualmente ripetuta solo se non c’è risposta alla terapia antibiotica o si tratta di un germe difficile da trattare come i bacilli Gram‑ o Stafilococco aureo o Listeria. Se c’è rischio di resistenza si può ripetere dopo 48h (Overturf, Current Therapy 2015). 3) Cortisonici in casi selezionati (shock settico o rischio di erniazioni cerebrali) o con leucociti > 1000/µL pus, proteine > 1 g/L o batteri nel liquido cefalorachidiano (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010). Il Desametasone nei bambini, alle dosi di 0,15 mg/Kg/6h, va iniziato precocemente, 15-20 minuti prima degli antibiotici, e continuato per 4 gg, ridurrebbe la mortalità del 60% e l’incidenza della perdita dell’udito e di altre complicanze neurologiche del 50%; non va somministrato in bambini < 3 mesi. Efficacia ridotta se la terapia è stata iniziata da più di 12h 4) In casi disperati di sepsi e shock promettente la Plasmaferesi. 5) Terapia delle complicanze: epilessia (33% dei casi) (vedi cap 76), edema cerebrale (vedi cap 78), shock (vedi cap 28), CID (vedi cap 51), alterazioni elettrolitiche (vedi cap 22), inappropriata secrezione di ACTH (8%) ecc.

854

80. Meningite

Antibiotici di scelta in base all’agente eziologico

La terapia antibiotica verrà continuata per 5‑7 gg per il meningococco, 10 gg per l’haemophilus, 14 gg per il pneumococco e lo streptococco, 21 gg o più per i Gram‑ o Listeria (Overturf, Current Therapy 2015). In attesa degli esami colturali si potrà impiegare o il Cefotaxime o il Ceftriaxone, sia in adulti che in bambini purché sopra 2‑3 mesi di vita, per il rischio di chernittero. In caso di rash petecchiale iniziare subito il Ceftriaxone per l’alta probabilità di meningococco (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010).  Pneumococco o Streptococco agalactiae. Ceftriaxone, Cefuroxima, Cefotaxima più Vancomicina, efficaci anche i nuovi fluorochinoloni, tipo Trovafloxacina, e l’Imipenem, o meglio il Meropenem, che è meno epilettogeno, oppure Cloramfenicolo (Overturf, Current Therapy 2015).  Meningococco. Ha una mortalità del 10% e una invalidità del 10%. L’isolamento è richiesto per le prime 24h di trattamento, dopo il paziente non è più contagioso. Ceftriaxone ev o Cefotaxime in tutti i >3 mesi ± Vancomicina se c’è sospetto di resistenza o esposizione fuori dall’Europa (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010), evitare di usare in contemporanea infusioni contenenti calcio e Ceftriaxone (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010).  Stafilococco. Vancomicina 500 mg/6h ev per 3‑6 settimane e come seconda scelta la Nafcillina 20 g/die o Oxacillina 16 g/die.  Haemophilus. Con l’impiego della vaccinazione (vedi cap 18) si è molto (del 94%) ridotta. La mortalità è del 5‑10% e il 30% dei sopravvissuti presenta lesioni al SNC. Prima scelta sono il Ceftriaxone e il Cefotaxime per 10-14 gg e seconda scelta l’Ampicillina 300 mg/Kg/die per 7‑10 gg più CAF 40‑60 mg/ Kg/die per una settimana e quindi metà dose per altri 4 giorni. Utile anche il Cloramfenicolo, l’Aztreonam. L’Azitromicina e la Claritromicina sono di terza scelta. Profilassi nei bambini < 4 anni venuti in contatto e non completamente vaccinati o immunodepressi o < 12 mesi che non hanno ricevuto 3 dosi, viene impiegata la Rifampicina 20 mg/Kg (adulti 600 mg)/die per 4 gg consecutivi. In alternativa Ceftriaxone o Ciprofloxacina per 4 gg.  Listeria monocitogenes L’Ampicillina e la Penicillina sono di prima scelta. In caso di allergia si ricorre al Cotrimoxazolo. Utili anche la Tobramicina e l’Eritromicina. Il Meropenem sembra utile ma richiede ulteriori sperimentazioni. Il Cloramfenicolo e la Vancomicina sono inefficaci. La mortalità è ancora elevata (30%).  Gram. La mortalità è elevata (40%). Gli Aminoglicosidi per via generale non danno concentrazioni efficaci e per via intratecali non raggiungono concentrazioni efficaci a livello ventricolare. Utili, invece, le Cefalosporine di terza generazione in grado di attraversare la barriera ematoencefalica con una riduzione della mortalità al 6-20%. Di prima scelta la Ceftazidime unica cefalosporina di 3a generazione attiva sul piocianeo a livello cerebrale. Il trattamento verrà continuato per 21 gg o 10‑14 gg dopo la negativizzazione del liquor. Di seconda scelta: Cefepime, Aztreonam, Imipenem o Meropenem (meno epilettogeno) e fluorochinoloni.  Tubercolare. Vedi cap 59 par 13; Herpetica. Vedi cap 64; Micotica. Fluconazolo vedi cap 60 par 2. Tab. 80.0.2 Dosaggio antibiotico nel trattamento della meningite batterica (Overturf, Current Therapy 2015) Amikacina Ampicillina Cefotaxime Ceftriaxone Ceftazidime Cefepime Gentamicina Meropenem Nafcillina Penicillina G Tobramicina Cotrimoxazolo Vancomicina

adulti 5 mg/Kg/8h 3 g/6h 3 g/6h 2 g/12h 2 g/8h 2 g/8h 1,5 mg/Kg/8h 2 g/8h 3 g/6h 4 Milioni U/4h 1,5 mg/Kg/8h 3-5 mg/Kg/8h 1 g/12h

bambini 5 mg/Kg/8h 50-100 mg/Kg/6h 50-75 mg/Kg/6h 50 mg/Kg/12h 50-65 mg/Kg/8h 30-50 mg/Kg/8h 2,5 mg/Kg/8h 40 mg/Kg/8h 50 mg/Kg/6h 40.000 U/Kg/4h 2-2,5 mg/Kg/8h 3-6,5 mg/Kg/8h 30 mg/Kg/12h

CEFALEE 1. EMICRANIA  Per approfondire Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014

L’emicrania è una condizione neurologica associata a un fenomeno sistemico (nausea, vomito, fotofobia ecc) e la cefalea ne rappresenta un aspetto, anche non obbligatorio, come spesso accade nei bambini. Viene definita come cronica quando si presenta più di 15 gg/mese, di cui almeno 8 con sintomi sistemici in associazione (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014). Non esiste una cura definita ma solo la prevenzione e il trattamento dell’attacco acuto (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). La prevenzione prevede l’allontanamento dei fattori scatenanti, modifica dei fattori di rischio (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014).

Attacco acuto

Il dolore nell’emicrania può persistere o recidivare entro le 24h successive e nel 50% dei casi indipendentemente dal tipo di trattamento. 1) FANS: Di prima scelta, per i minori effetti collaterali, nei casi lievi o moderati perché efficaci nel 75% dei casi, facili da somministrare ed economici (Loder NEJM 363,63; 2010). Una terapia sintomatica aspecifica della cefalea può essere fatta con i farmaci analgesico‑antipiretico‑antinfiammatori (vedi capp 1‑2‑3), Aspirina, Nevral, Brufen, Naprosyn, Toradol, Moment ecc. Aspirina + Caffeina Cafiaspirina; Aspirina + Paracetamolo + Caffeina Neocibalgina; Paracetamolo + Codeina CoEfferalgan. L’associazione di FANS e triptani sembra avere un’efficacia maggiore (Gallagher, Current Therapy 2018). l’utilizzo di Naprossene 500 mg+Sumatriptan 85 mg, Ibuprofene e combinazioni di aspirina, caffeina e acetaminofene è stato approgato dalla FDA per il trattamento delle emicranie acute (Gallagher, Current Therapy 2018). Nelle emicranie refrattarie ai Triptani può essere utile, in fase acuta, il Toradol 30-60 mg ev. 2) Triptani o Antiserotoninergici: Si tratta di agonisti della Serotonina che agiscono sui recettori serotoninici dei quali ne esistono 7 sottoclassi, la loro azione è prevalente sui 1B e 1D e in minor misura sui 1A e 1F (Loder, NEJM 363,63; 2010). Il meccanismo di azione consiste nel provocare vasocostrizione, inibizione neuronale periferica e inibizione della trasmissione neuronale di secondo ordine. Sono agenti specifici per l’emicrania, sono più efficaci e provocano meno nausea dei derivati ergotaminici, sono divenuti di prima scelta nei casi moderati-gravi e in quelli che non sono sensibili ai FANS (Loder, NEJM 363,63; 2010). Evitare l’associazione per potenziamento degli effetti collaterali. I β‑bloccanti ne possono aumentare le concentrazioni ematiche. Non associare ad inibitori della ricaptazione della serotonina e IMAO, attendere almeno 2 settimane. Controindicazioni: coronaropatici, vasculopatici, ipertesi, emicrania vertebrobasilare e gravidanza; in alcuni casi (rari) hanno determinato infarto miocardico, ictus e crisi ipertensive (Gallagher, Current T herapy 2018). Non utile l’impiego in profilassi. Effetti collaterali lievi: astenia, nausea, secchezza delle fauci, parestesie, prurito, sensazione di calore e tensione al collo, capogiri, sonnolenza e dolori al torace (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Iniziano a fare effetto in 20-60 min se somministrati per os, in 10 min se sc. Il 20% dei pazienti non risponde soddisfacentemente, ma la mancata risposta a un Triptano non preclude una risposta a un altro, infatti hanno uguali controindicazioni e sicurezza ma diversa risposta individuale (Gallagher, Current Therapy 2018). Non andrebbero assunti entro 24h dall’assunzione di altri triptani o isometeptene o derivati ergotaminici (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Rischio di sindrome serotoninergica se associati a ISRS o a NaRI. Per evitare abusi si consiglia l’uso massimo ≤ 2 gg/sett. Sono più efficaci quando

856

81. Cefalee

somministrati presto, rapidamente, in dose adeguata e quando la cefalea è ancora lieve. La monoterapia con triptani può non essere efficace in 1/3 dei pazienti, in tal caso valutare un aumento di dose o un’associazione con FANS o antiemetici.  Sumatriptan Imigran cpr 25-50-100 mg, f sc 6 mg, spray nasale 5-20 mg, supp 25 mg. Unico utilizzabile per via parenterale (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Efficace per os o spray nel 75% dei casi e sc nell’85% in 1h. Dosaggio ripetibile in 2h, massimo 200 mg per os o 12 mg sc alla coscia o al deltoide o 40 mg intranasale. Recentemente approvato dalla FDA un dispositivo iontoforetico a base di Sumatriptan Zecuity (non disponibile in Italia); utile nei pazienti che a causa dei disturbi gastrointestinali potrebbero non essere in grado di assumere o assorbire un triptano per os (The Med. Letter 2; 2016).  Zolmitriptan Zomig cpr 2,5-5 mg. Lo Spray nasale Zomig. Analogo al precedente ma in alcuni pazienti più rapido (10 min), è più efficace > 80% in 2h. Dosaggio 2,5 mg ripetibile dopo 2h. Non superare i 10 mg(Gallagher, Current Therapy 2018).  Rizatriptan Maxalt cpr 5‑10 mg. Dosaggio 10 mg ripetibile dopo 2h, con dosaggio massimo 15-30 mg/24h. Utilizzare un dosaggio inferiore se il paziente ha assunto Propranololo (Gallagher, Current Therapy 2018).  Naratriptan Amerge (non in commercio in Italia) analogo al precedente e dotato di una lunga emivita (Gallagher, Current Therapy 2018). Ripetibile una sola volta nella giornata dopo 4h (Loder, NEJM 363, 63; 2010).  Almotriptan Almotrex cpr 12,5 mg. Dosaggio 6,25-12,5 mg massimo 2 volte/die ad una distanza superiore alle 2h dalla precedente somministrazione (Loder, NEJM 363, 63; 2010). L’assorbimento non è influenzato dal cibo. I livelli plasmatici possono aumentare se viene utilizzato un inibitore del CYP3a4 (vedi cap 91 par 12) (Loder NEJM 363, 63; 2010).  Frovatriptan Auradol cpr 2,5 mg. Assorbimento non influenzato dal cibo. Dosaggio 2,5 mg ripetibile dopo 2h per un massimo di 7,5 mg/die (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Emivita di 25h (Gallagher, Current Therapy 2018). Utilizzato nell’emicrania da mestruazioni in caso di mancata risposta alla terapia acuta standard (Carville, BMJ 345, e5765; 2013).  Eletriptan Relpax cpr 20-40 mg. Dosaggio 20-40 mg ripetibili dopo 2h fino ad un massimo di 80 mg/die (Loder, NEJM 363, 63; 2010). I livelli plasmatici possono aumentare se viene utilizzato un inibitore del CYP3a4 (vedi cap 91 par 12) (Loder, NEJM 363, 63; 2010). 3) Derivati ergotaminici: Erano di prima scelta nelle forme medio‑gravi ma per gli effetti collaterali sono stati sostituiti dai triptani. Controindicati in casi di ischemia cardiaca, crisi ipertensive e ictus (Gallagher, Current Therapy 2018).  Ergotamina Ergotan (non in commercio in Italia) f im 0,25-0,50 mg (vedi cap 7). Dosaggio per os 1‑2 mg (la via parenterale non è raccomandabile). Per os è efficace nel 50% dei casi (per via rettale 80%, per via parenterale 90%), presenta minori effetti collaterali perché l’assorbimento è ritardato dal rallentato svuotamento gastrico presente in caso di emicrania. Cafergot conf. (Ergotamina 1 mg + Caffeina 100 mg), supp. È opportuno non assumere > 4 cpr/die o > 12 cpr/sett, un uso frequente può aumentare il numero di attacchi (rebound headache), per cui se il paziente ha più di 2 attacchi/sett non è consigliabile. Le supposte richiedono un dosaggio doppio di ergotamina e uguale di caffeina. Effetti collaterali: parestesie, crampi muscolari, prostrazione, nausea, vomito, diarrea, bradicardia, vasocostrizione con occlusioni vascolari per dosi > 6 mg/die o 10 mg/sett e aumento della pressione arteriosa. Questi rischi sono potenziati dall’associazione con β bloccanti, triptani ed Eritromicina. Per terapie croniche ad alte dosi si può avere gangrena degli arti. Controindicazioni: sepsi, arteriopatie, cardiopatie, tireotossicosi, gravidanza (stimola le contrazioni uterine), ipertensione, Raynaud, epatopatie, angina e nefropatie. Efficace se preso precocemente,

857

81. Cefalee

prima che si verifichi vasodilatazione (determina una vasocostrizione extracranica). Non va associata ai triptani.  Diidroergotamina Diidergot (vedi cap 7). Meno tossico ma anche meno efficace del precedente, con emivita più lunga, può sostituirlo, specie per via parenterale. Provoca meno vasocostrizione. Disponibile anche in spray nasale Migranal (non in commercio in Italia) 1 spruzzo (0,5 mg)/narice ripetibile dopo 15 min ed efficace nel 50% dei casi. Inizio di azione 15-30 min, durata 3-4h. Controindicazioni: vedi Ergotamina. Effetti collaterali: nausea, vomito, astenia, dolori muscolari, torpore alle dita, angoscia precordiale.  Isometeptene mucato Midrin (non in commercio in Italia) impiegabile, essendo più tollerata, in alternativa, nei casi in cui l’Ergotamina è controindicata ma l’evidenza di efficacia è limitata (Silberstein, Lancet 363, 381; 2004). Controindicazioni: glaucoma, cardiopatie, insufficienza renale o epatica, ipertensione e terapia con IMAO. È un sedativo utile nei bambini e nei casi che si risolvono con il sonno. 4) Oppioidi (vedi cap 1). Butorfanolo Stadol (non in commercio in Italia) uno spruzzo per narice ripetibile dopo 60‑90 min nell’altra narice. 5) Cortisonici Decadron. 16 mg/im ma solo in caso di attacchi gravi e prolungati. 6) Promettente il Telcagepant antagonista del recettore del peptide correlato al gene della Calcitonina (CGRP) (Eduinsoon, Lancet, 376, 645; 2010); sembrerebbe utile sia nel trattamento che nella profilassi.

Profilassi

Non farmacologica Vanno rimossi gli eventi scatenanti e i fattori di rischio (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014). È di grande importanza, specialmente nei bambini, l’eliminazione di certi cibi ricchi di tiramina: latte, formaggi stagionati (Emmental, Brie, Camembert, groviera ecc), aringhe, cioccolato, cibi fermentati, yogurt, cibi ricchi di glutammato monosodico (cucina cinese), aspartame, pizza, salami conservati, hot dogs, fegato di pollo, aceto, banane, alcolici e uso eccessivo di tè, caffè, birra, vino rosso e alcuni soft drink/sodas. È importante ridurre l’uso di caffeina a <200 mg/die per prevenire cefalee da sospensione (Gallagher, Current Therapy 2018). La dieta è efficace nel 20% dei casi. Evitare, per quanto possibile, gli eccessi che possono essere fattori scatenanti come stress, depressione, ira, mestruazioni, pasti salati o irregolari, troppo o poco sonno, cambiamenti metereologici, certi farmaci (Nitroderivati, Idralazina, Nifedipina, Reserpina, Aminofillina, terapie ormonali), fumo, luci intense e difetti di rifrazione oculare (Gallagher, Current Therapy 2014). Utili l’attività fisica aerobica, l’agopuntura e le tecniche di Biofeedback elettromiografico (che consistono nel fare ascoltare al paziente, tramite delle cuffie o un altoparlante, il segnale registrato dai muscoli per insegnargli a ridurre la contrazione) (Gallagher, Current Therapy 2018). La sospensione di analgesici migliora le cefalee nel 30% dei casi dopo un mese, nel 65% dopo 2 e nell’82% dopo 4 mesi. In caso di bruxismo (serrare i denti durante la notte) o disfunzioni dell’articolazione temporo-mandibolare può risultare utile un “bite” intrabuccale. Farmacologica Una profilassi farmacologica è indicata se il numero di attacchi è > 2-3/mese o non risponde adeguatamente al trattamento acuto, auree frequenti o alterazione importante della qualità della vita (Gallagher, Current Therapy 2018). I farmaci andranno presi quotidianamente ma gli effetti si vedranno solo dopo 4-8 settimane (Gallagher, Current Therapy 2018). La terapia andrà sospesa dopo 3‑6 mesi liberi da attacchi. Si faranno cicli di 3‑4 mesi intervallati da un mese di riposo. Abitualmente si ha risposta nel 65% dei

858

81. Cefalee

casi. La FDA ha approvato per la prevenzione delle emicranie episodiali: Propranololo, Timololo, Valproato, Topiramato, e Metisergide (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011) e per l’emicramia cronica la tossina botulinica e il Topiramato (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014). Non è ancora ben chiaro se, quando e come interrompere la profilassi che andrà decisa per singolo paziente. Può essere considerata la profilassi con associazione di farmaci, in caso di scarsa risposta alla monoterapia, anche se alcuni studi hanno documentato che la combinazione con Topiramato e Propanololo non è più efficace del Topiramato in monoterapia per l’emicranica cronica (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014). Di prima scelta  β bloccanti (vedi cap 7): Propranololo Inderal (vedi cap 7). È in grado di prevenire gli attacchi di emicrania, impiegato in terapia cronica, anche a bassi dosaggi, es 20 mg/die fino massimo 20‑40 mg/6‑12h. Meccanismo non chiaro, evita la vasodilatazione, stabilizza le membrane, agisce sull’aggregazione piastrinica. Efficace nel 70% dei casi ed è considerato di scelta, se non ci sono controindicazioni. Efficaci anche altri β bloccanti preferibilmente liposolubili tipo Metoprololo, Nadololo o l’Atenololo che è idrosolubile o il Timololo alle dosi di 10-30 mg/die (Gallagher, Current Therapy 2018).  Calcioantagonisti (vedi cap 5). La Flunarizina è la più efficace del gruppo (Silberstein, Lancet 363, 381; 2004). Utilizzabili anche Amlodipina e Verapamil (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). Posologia variabile di 120-480 mg/die (Gallagher, Current Therapy 2018). Efficacia dopo 1‑2 mesi. Non approvati dalla FDA. Riducono la frequenza degli attacchi ma non la gravità e la durata.  Antidepressivi. Non approvati dalla FDA ma efficaci. Amitriptilina Laroxyl (vedi cap 15) dosaggio: 25‑75 mg/die al momento di coricarsi (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011) e altri triciclici, come Nortriptilina, Venlafaxina, Fluoxetina, in genere utili (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011), sia da soli che in associazione ai β bloccanti (preferibile), sia nel paziente depresso che non depresso; bloccano la reuptake della Noradrenalina e Serotonina nei neuroni adrenergici. Impiegati anche ansiolitici (vedi cap 15).  Antiepilettici (vedi cap 76) Particolarmente utili in caso di epilessia associata. Topiramato Topamax, approvato dalla FDA, riduce del 30-50% la frequenza delle crisi nel 50% dei pazienti (The Med. Letter 1201; 2005). Può determinare disfunzioni cognitive. Dosaggio 50 mg /12h. Acido Valproico Depakin alle dosi di 250 mg/12h avrebbe un’efficacia analoga ai β‑bloccanti e per questo approvato dalla FDA negli USA nel ’96. Effetti collaterali: sonnolenza, tremore, impotenza e perdita di capelli. Utili anche Gabapentin Neurontin alle dosi di 2400 mg/die (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014), Fenitoina, Carbamazepina, Lamotrigina e Zonisamide in caso di aura (Gallagher, Current Therapy 2018).  Anticorpi monoclonali: Erenumab Aimovig, un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore del peptide correlato al gene della calcitonina, approvato dalla FDA, da somministrare una volta al mese mediante iniezione sottocutanea, per il trattamento preventivo dell’emicrania negli adulti (The Med. Letter, 13;2018). Fremanezumab Ajovy (non disponibile in commercio in Italia) e Galcanezumab Emgality sono stati approvati recentemente con la stessa indicazione e medesimo meccanismo di azione (The med. Letter, 22;2018). Altri  FANS tipo Ketorolac Toradol (vedi cap 3) si sono dimostrati utili sia nell’attacco acuto sia nella profilassi della cefalea mestruale. Forse agiscono tramite il loro effetto antiprostaglandinico e antiaggregante. È di prima scelta nell’emicrania parossistica cronica.  Pizotifene Sandomigran cf 0,50 mg (vedi cap 14). Viene impiegato alle dosi di 1 cf 3 volte/die aumentabile a 2 cf 3 volte/die. La terapia viene

81. Cefalee

859

protratta per lunghi periodi. Oggi meno impiegato rispetto al passato. Effetti collaterali: nausea, vomito, sonnolenza, vertigini, aumento dell’appetito (sono stati descritti casi di marcato aumento ponderale a seguito di trattamenti prolungati). Controindicato nel glaucoma e nell’ipertrofia prostatica. Il miglioramento si ottiene nel 50% dei casi.  Ciproeptadina Periactin (vedi cap 14). Simile al Pizotifene. Viene impiegato come farmaco di seconda scelta alle dosi di 1 cps 3 volte al giorno fino a 2 cps 3 volte al giorno. Si ottiene miglioramento nel 45% dei casi. Effetti collaterali: aumento dell’appetito, nausea, diarrea, sonnolenza (più raramente agitazione, confusione mentale e allucinazioni), crampi intestinali. È di prima scelta nei bambini, ma con limitata efficacia, alle dosi di 4‑8 mg la sera.  Clonidina Catapresan cps 0,150‑0,300 mg, (vedi cap 32). È stato impiegato a bassi dosaggi 0,05 mg 3 volte al giorno. I miglioramenti si hanno nel 30% dei casi. Il farmaco, oggi poco usato, è utile nei pazienti sensibili ai cibi contenenti tiramina.  Tizanidina Sirdalud cpr 2, 4, 6 mg (vedi cap 84 par 3) a un dosaggio medio di 18 mg al giorno, si è dimostrata efficace sia nell’emicrania cronica, sia nella cefalea tensiva. Effetti collaterali: sonnolenza, vertigini, xerostomia e astenia (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014).  Altri ipertensivi: Lisinopril e Candesartan  Diidroergotamina a liberazione programmata, Seglor cps 5 mg. Impiegata alle dosi di 2 cps/die è efficace in alcuni pazienti, ma è generalmente inefficace nel prevenire attacchi severi e ricorrenti ed è gravata di effetti collaterali importanti. Può essere utile nelle emicranie da mestruazioni; è consigliabile il suo uso solo per brevi periodi. Effetti collaterali e controindicazioni: vedi sopra.  Integratori ed erbe: Riboflavina, Coenzima Q10, Magnesio (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). Feverfew, erba popolare che sembra efficace (vedi cap 92) . Talvolta utili Gingko Biloba e Erba di S. Giovanni.  La tossina Botulinica Botox localmente nei muscoli temporali, frontali e glabellari ne riduce la tensione all’elettromiogramma ma non sempre c’è un miglioramento sintomatologico (Gallagher, Current Therapy 2014). Approvata dalla FDA per l’emicrania cronica ma non per quella episodica. L’Onabotulinumtoxina si è rivelata efficace nella profilassi per l’emicrania cronica; i principali effetti collaterali sono dolore muscoloscheletrico, in particolare alla nuca, dolore nella sede d’iniezione, ptosi palpebrale, astenia e cefalea (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014).  Metisergide Deserril cf 1 mg (non in commercio in Italia) (vedi cap 7). Antagonista della serotonina, provoca vasocostrizione. Dosaggio 1‑6 cf/die per 6 mesi, quindi sospendere per 2‑4 mesi per diminuire gli effetti collaterali (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). Iniziare con 1 mg/die e aumentare di 1 mg/sett. Sospendere se dopo 3 settimane non si hanno risultati. È molto efficace, ma per gli effetti collaterali è da riservare ai casi refrattari, vasocostrizione periferica, claudicatio, angina, ulcera, dolori addominali, alopecia, aumento ponderale, crampi muscolari, nausea, vertigini, insonnia, alterazioni dell’alvo, confusione mentale, edemi periferici, fibrosi retroperitoneali e pleuropolmonari (rare e reversibili) (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). Controindicazioni: angina, vasculopatie periferiche, ipertensione, ulcera, gravidanza, tromboflebite, valvulopatie, insufficienza renale e/o epatica.

2. CEFALEA A GRAPPOLO O CLUSTER HEADACHE Essendo la comparsa del dolore rapida e la durata dell’attacco breve la terapia profilattica è il trattamento migliore, infatti, di solito, la terapia dell’attacco acuto inizia a fare effetto quando oramai la cefalea sta già passando (Gallagher, Current Therapy 2017). Può rispondere agli stessi farmaci sopracitati e profilatticamente possono essere impiegati i farmaci del paragrafo precedente esclusi β bloccanti e antidepressivi, sebbene la

860

81. Cefalee

FDA non abbia approvato alcun farmaco per la profilassi della cefalea a grappolo (Gallagher, Current Therapy 2018).

Attacco acuto

La somministrazione di ossigeno al 100% (7-8 L/min) per 10-15 min può risultare efficace nell’80% dei casi, se fatta precocemente (Carville, BMJ 345, e5765; 2012).  Se non c’è risposta all’ossigeno i triptani, per via sottocutanea, sono di scelta ed efficaci in 15 min nel 70% dei casi (Milks, Current Therapy 2012) (Carville, BMJ 345, e5765; 2012), Sumatriptan 25-100 mg per os ripetibili dopo 2h o 6 mg sc ripetibili dopo 1h, spray nasale 5-20 mg (Milks, Current Therapy 2012) o Zolmitriptan 5 mg ripetibili dopo 2h.  Ergotamina 1-2 mg per inalazione ogni 5 min fino ad un massimo di 6/ die o 10 /settimana. Associata alla caffeina 100-200 mg. È efficace in 10‑12 min nel 70% dei casi.  Butorfanolo Stadol (non in commercio in Italia) spray nasale (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Capsaicina Zostrix cr (non in commercio in Italia) nella narice del lato affetto (Trachtenbarg, Current Therapy 2002).  Lidocaina Xilocaina 4% intranasale (Marcus, Current Therapy 2004). 

Terapia cronica

La terapia preventiva va iniziata all’inizio del primo attacco e mantenuta per 6 settimane, che rappresenta la durata abituale di questa patologia (Marcus, Current Therapy 2004). Evitare l’alcool, il fumo e ridurre lo stress (Gallagher, Current Therapy 2014).  Cortisonici: efficaci nel 90% per terapie brevi es 1 mg/Kg per 5 gg e progressiva riduzione in 1‑2 settimane oppure nei casi più severi 1mg/ Kg/die di Prednisone per 3‑4 settimane.  Calcioantagonisti: Diltiazem, Nimodipina e Verapamil che è di scelta alle dosi di 240‑480 mg/die (Marcus, Current Therapy 2004) (Carville, BMJ 345, e5765; 2012). Richiedono 2‑3 settimane di terapia, possono essere associati i Cortisonici.  Metisergide, iniziando con 2 mg/die aumentabili fino a 8 mg/die per cicli di 1-2 mesi, è di seconda scelta.  Litio 300 mg/8h nei casi che non hanno risposto. È efficace in alcune settimane nel 60% dei casi ed è associabile al Verapamil. Effetti collaterali: sete e poliuria, tremori, faticabilità.  FANS sono molto utili in una forma particolare cronica parossistica, che colpisce prevalentemente le donne, è molto simile alla forma tradizionale ma si presenta con 12‑18 attacchi/die.  Acido Valproico può essere utile alle dosi di 0,5‑1,5 g/die anche in associazione al Verapamil.  Associazione di più farmaci nei casi refrattari.  Capsaicina nella narice del lato affetto 1-2 volte/die.  Nei casi refrattari (10%) di durata > 1 anno o senza remissioni > 1 settimana è indicata la terapia chirurgica con risultati positivi nel 75% dei casi.

3. CEFALEA MUSCOLARE  Per approfondire Loder, BMJ 336, 88; 2008

 Vita igienica, evitare stress psichici, depressioni; utili l’attività fisica,

impacchi caldi e un training di rilassamento.

 Analgesici (vedi cap 1) come Aspirina, Tachipirina ecc o FANS (vedi

cap 3). L’uso di Naprossene o Celecoxib per un periodo di 2-3 settimane può avere effetti profilattici(Gallagher, Current Therapy 2018).  Antidepressivi triciclici (vedi cap 15), utili anche a basse dosi al momento di coricarsi. Amitriptilina 50‑75 mg/die, farmaco di scelta per le forme croniche come profilassi, in alternativa Doxepina, Imipramina,

861

81. Cefalee

Trazodone e Fluoxetina. L’uso prolungato è gravato da effetti collaterali quali astenia e aumento di peso (Gallagher, Current Therapy 2018).  Nelle forme miste può risultare utile l’associazione con β bloccanti. Sconsigliati oppioidi e sedativi ipnotici (Loder, BMJ 336, 88; 2008). L’uso del OnabotulinumtoxinA (Botox) sembra efficace nella cefalea tensiva, ma non ci sono sufficienti evidenze scientifiche (Gallagher, Current Therapy 2018).

4. CEFALEA DA ABUSO DI FARMACI  Per approfondire DTB, BMJ 340, 1305; 2010

Un uso giornaliero, o quasi, di analgesici può provocare una cefalea da sospensione che può essere confusa con il dolore cefalalgico primitivo (Gallagher, Current Therapy 2014). Tra i farmaci che possono causarla Paracetamolo, Aspirina, Codeina, Diidrocodeina (DTB, BMJ 340, 1305; 2010). Criteri di diagnosi: cefalea ≥ 15 gg/mese, abuso > 10 gg/mese di farmaci (Ergotamina, triptani, oppioidi) > 3 mesi. Terapia: Sospensione più o meno graduale del farmaco, buona idratazione, astensione dalla caffeina, utile il supporto di agopuntura, massaggi, biofeedback ecc. Fondamentale educare il paziente e farlo collaborare. I miglioramenti si avranno in 7-10 gg per i triptani, 2-4 sett per un analgesico o un oppioide (DTB, BMJ 340, 1305; 2010), e dopo 2 mesi si può ricominciare a usare di nuovo lo stesso farmaco ma < 2 gg/ sett (DTB, BMJ 340, 1305; 2010). Importante la profilassi delle cefalee primarie in cui può essere utile il Topiramato (DTB, BMJ 340, 1305; 2010) o l’Amitriptilina.

5. CEFALEA A ROMBO DI TUONO  Per approfondire Ducros BMJ 345 e8557;2012

Cefalea severa a insorgenza instantanea, nell’arco massimo di un minuto. Anche in pazienti con storia di frequenti cefalee, deve essere considerata come secondaria a una variabilità di cause, come per esempio emorragia subaracnoidea, dissezione dell’arteria cervicale, trombosi dei seni venosi cerebrali e sindrome della vasocostrizione cerebrale reversibile (Ducros, BMJ 345, e8557; 2012).

MIASTENIA

Fino al 1958 la mortalità era del 30%, oggi, se ben trattata, è praticamente nulla (Robinson, Current Therapy 2010). Non esiste un protocollo di trattamento ideale ma ogni paziente richiede un approccio specifico che può variare nel tempo. Mancano studi controllati e si verificano spesso remissioni spontanee. I sintomi iniziano nel 50% a livello oculare (25% diplopia, 25% ptosi). Nelle forme esclusivamente oculari (25%) è indicata la terapia sintomatica con anticolinesterasici. Il 30% dei pazienti con timoma soffre di miastenia, il 10% dei miastenici presentano un timoma e nel 70% è rilevabile un’iperplasia timica. Trattare le patologie associate: ipertiroidismo, anemia perniciosa, artrite reumatoide e lupus. 1) Utile il riposo e una dieta ben bilanciata. Evitare gli stati febbrili. Nel 12‑20% dei casi si hanno remissioni spontanee che possono durare oltre un anno. 2) Evitare stress, infezioni e farmaci in grado di indurre sindromi miasteniche (vedi tab 82.0.1). La terapia di queste sindromi consiste nella sospensione del farmaco e nella terapia sintomatica; nei casi in cui non si abbia risposta si somministri del Calcio gluconato f 1 g (che può ripristinare la componente presinaptica del blocco neuromuscolare) e la Prostigmina. Tab. 82.0.1

Farmaci che possono esacerbare la Miastenia Gravis (Robinson, Current Therapy 2010)

Antibiotici:

Aminoglicosidi, Ampicillina, Ciprofloxacina, Eritromicina, Imipenem, Kanamicina, Pyrantel, Clorochina

Bloccanti neuromuscolari:

Vecuronio, Succinilcolina

Oculari:

Timololo, Proparacaina, Tropicamide

Anticolinergici:

Acetazolamide, Triesifenidile

Vari:

β bloccanti, Penicillamina, Corticosteroidi in fase iniziale, Magnesio, Carbonato di litio, Fenotiazine

3) Vaccinazioni (vedi cap 18) per l’influenza e per lo pneumococco. 4) In alcuni casi può essere di utilità il Potassio. Lo Spironolattone (risparmiatore di potassio), pur facendo sentir meglio il paziente, non è di provata utilità. 5) Terapia sintomatica: Anticolinesterasici (vedi cap 4). Aumentano l’effetto dell’Acetilcolina rallentandone la degradazione. Sono di prima scelta perché sicuri ed efficaci, anche se raramente da soli, hanno una risposta molto individuale. Migliorano la sintomatologia ma non modificano il decorso della malattia e con il tempo possono perdere in efficacia. Raramente ripristinano la forza muscolare più dell’80% di quella originale. Passano poco la barriera ematoencefalica, con assenza quindi di effetti collaterali centrali. Per ridurre gli effetti collaterali a livello intestinale si potrà far precedere, alle somministrazioni del farmaco, piccole quantità di cibo (latte, pane o crackers). Alcuni alimenti, come la frutta, succo di pomodoro, caffè, bevande alcoliche, bicarbonato, possono aumentare gli effetti parasimpatici a livello intestinale, è quindi opportuno limitarne l’assunzione che dovrà esser fatta in ogni caso a fine pasto. Nonostante l’effetto «spinta» della Neostigmina Prostigmina, particolarmente utile prima dei pasti e degli sforzi in genere, la maggior parte dei pazienti preferisce la Piridostigmina Mestinon cps 60 mg la cui azione per os inizia dopo 15‑30 min, è massima dopo 2h, decresce dopo 3h e termina in 4‑6h e provoca minori effetti collaterali intestinali (Robinson, Current Therapy 2010). Per via parenterale la dose di Piridostigmina va ridotta del 65%. La scelta fra i due prodotti è comunque soggettiva perché hanno uguale efficacia. Le dosi non sono rigide e lo stesso paziente spesso le determina da solo (da 30 a 120 mg/4‑6h) abitualmente 60 mg/4-6h

864

82. Miastenia

(Robinson, Current Therapy 2010). La risposta è spesso incompleta, diversa nei vari pazienti e diversa nel tempo nello stesso paziente (con il tempo la risposta al farmaco può diminuire, può quindi essere utile associare altre terapie) . Il dosaggio dei vari farmaci è complicato dal fatto che i diversi muscoli rispondono a dosaggi diversi, es: i muscoli del collo, masticazione e deglutizione sono spesso i primi a mostrare i segni di sovradosaggio. Disponibili all’estero dei prodotti a lenta liberazione Mestinon RP cps 180 mg in cui il 30% viene liberato subito e il 70% in 6‑12h. Utili alla sera nei pazienti che accusano difficoltà respiratorie notturne o debolezza al mattino per la loro durata di azione, che è quasi triplicata ma, a causa dell’assorbimento imprevedibile, viene poco impiegato. L’Ambenonio Mytelase (non in commercio in Italia) viene considerato di seconda scelta, ha una durata di azione maggiore e può essere più efficace sulla debolezza dei muscoli delle estremità, ma in pratica non ha vantaggi significativi. Equivalenze fra le diverse sostanze: 15 mg di Prostigmina equivalgono a 60 di Piridostigmina e a 5 mg di Ambenonio. Il farmaco è dotato di maggior azione di stimolo sul SNC con cefalea, ansia e agitazione. I farmaci a lunga azione possono, con il tempo, portare ad accumulo, per cui è bene seguire il diametro pupillare. In alcune fasi critiche della malattia possono, paradossalmente, aggravare la sintomatologia. Tale condizione «brittle» è particolarmente grave e richiede ricovero ospedaliero per il pericolo di crisi respiratoria. Un sovradosaggio può causare una crisi colinergica (vedi par successivo). 6) Cortisonici (vedi cap 13): Indicati nei pazienti più gravi che non rispondono agli anticolinesterasici o che rifiutano la timectomia o in quelli in cui la timectomia non ha dato sufficiente miglioramento o non è indicata, es paziente > 55 anni non affetto da timoma. Vengono impiegati oltre che per la loro azione immunosoppressiva anche per quella a livello della placca terminale. All’inizio della terapia, nel 25-50%, si può presentare un transitorio (3-4 gg) aggravamento dei sintomi che nei casi più gravi consiglia, almeno all’inizio della terapia, il ricovero (Robinson, Current Therapy 2010). Per minimizzare questo problema si può iniziare con bassi dosaggi (0,15‑0,30 mg/Kg/die) o si associano Anticolinesterasici. Le dosi vengono poi aumentate fino a un massimo di 1,5 mg/Kg/die, quindi diminuite lentamente fino ai dosaggi di mantenimento. Altri Autori consigliano alte dosi iniziali (1,5‑2 mg/Kg/die) finché si ottengono risultati (circa 2 settimane) e quindi mantenimento con 100 mg/2 gg per 2-4 mesi. Alcuni iniziano con Metilprednisone ev 1 g/die per 5 gg e poi continuano per os. Risultati positivi iniziano subito o dopo 2-3 settimane e in 6‑8 sett si hanno 75% di remissioni e netto miglioramento nei restanti. Continuare la terapia per 6 mesi prima di ritenerli inefficaci. Se efficaci vanno continuati finché il paziente non è libero dalla malattia da 2 anni (Juel, Current Therapy 2004). Tab. 82.0.2

Schema per il trattamento della Miastenia buona risposta

Timoma

scarsa risposta

Timectomia Età < 55 anni e non remissione spontanea in 6-12 mesi

Miastenia recente

scarsa risposta non Timoma

anticolinesterasici

buona risposta Cortisonici scarsa risposta Età > 55 anni e paziente rifiuta Timectomia o miastenia oculare semplice

buona risposta

Immunosoppressori, plasmaferesi?

865

82. Miastenia

7) Immunosoppressori (per la trattazione vedi cap 13 par 2) di solito associati ai Cortisonici, solo in casi selezionati e che non rispondono ad altre forme di terapia, es dopo 6 mesi di trattamento inefficace con cortisonici.  Tra i più impiegati l’Azatioprina Azatioprina dosaggio iniziale 50 mg/ die aumentabile fino a 2‑3 mg/Kg/die. Gli effetti iniziano dopo 6‑12 settimane e sono massimi dopo 6‑18 mesi, con risposte positive nel 50% dei casi. Alla sospensione si hanno entro un anno un 50% di recidive.  Micofenolato Cellcept Inibisce la sintesi delle purine e quindi anche dei linfociti. Simile all’Azatioprina ma con effetto immunosoppressivo più rapido (2 mesi) nel 75% dei casi (Robinson, Current Therapy 2010). Dosaggio 1-3 g/die in 2 dosi. Gli effetti iniziano dopo 2-6 mesi.  La Ciclofosfamide Endoxan viene riservata ai casi refrattari perché efficace ma gravata di importanti effetti collaterali. Dosaggio 2-5 mg/die.  Ciclosporina Sandimmun dotata di un effetto più rapido, inizia dopo 1 mese ed è massimo dopo 3-4 mesi, ma si evidenzia solo nel 50% dei casi. Riservata ai casi più gravi che non vengono adeguatamente trattati con cortisonici e Azatioprina. Utile può risultare l’associazione con cortisonici. Dosaggio 2-5 mg/Kg/die (Robinson, Current Therapy 2010). 8) Timectomia. Indipendentemente dall’età e dal sesso è utile quando vi è associato un timoma o nei pazienti < 60 anni sintomatici e che presentano scarsa risposta agli anticolinesterasici (Robinson, Current Therapy 2010). Il meccanismo di azione non è chiaro, forse eliminazione della stimolazione antigenica o delle cellule B secernenti recettori anticorpali dell’Acetilcolina. Non porta a guarigione ma attenua o ritarda i sintomi e rende più benigno l’andamento successivo. Il miglioramento dopo l’intervento, per ragioni sconosciute, è progressivo, specie dopo 2‑5 ma anche 10 anni. La remissione si ottiene nel 35% in un anno e 50% in 5 anni. Consigliata una plasmaferesi nei giorni prima dell’intervento per ridurre esacerbazioni post intervento. 9) Plasmaferesi (vedi cap 91 par 6). Permette la rimozione degli anticorpi. Il ciclo, che consiste in 2-3 litri di plasma sostituito per 3 volte/sett è ripetibile 5‑7 volte. È più efficace delle γ globuline sia a breve che a lungo termine. L’effetto si ha dopo 1‑4 trattamenti, massimo entro 15. Il miglioramento si ha nel 75% dei casi per un periodo di 3 settimane‑8 mesi. L’effetto è solo di alcune settimane ed è prolungato se si associano cortisonici, immunosoppressori o timectomia. La sua utilità in terapie croniche è meno certa. Tab. 82.0.3

Indicazioni alla Plasmaferesi (Pascuzzi, Current Therapy 2006)

crisi miasteniche preparazione all’intervento in alternativa ai cortisonici u come palliativo nelle forme croniche gravi u pazienti che non hanno risposto alla timectomia o ad alte dosi di anticolinesterasici e cortisonici. u esacerbazioni che si possono avere all’inizio della terapia cortisonica u

10) γ globuline 400 mg/Kg/die per 5 gg sembrano arrecare beneficio, con meccanismo non chiaro, nel 70%, entro 5‑8 gg per 1-2 mesi. Nel 30% dei casi si ha inizialmente un peggioramento. Indicazioni uguali alla Plasmaferesi. Vengono impiegate quando la Plasmaferesi è controindicata (ad esempio per il rischio di sovraccarico idrico) o ci sono infezioni. Effetti collaterali: cefalee e sintomi simil influenzali, sovraccarico di volume, eventi vascolari e trombosi venosa (Robinson, Current Therapy 2010). Controindicate nei pazienti con deficienza di IgA per il rischio di reazioni allergiche severe. 11) Gravidanza. Può migliorare o peggiorare il quadro ma ciò non ha influenza sul feto. Cautela con gli Anticolinesterasici che possono provocare contrazioni uterine, rischiosi i Cortisonici e gli Immunosoppressori, non indicata la timectomia che richiede tempo per sortire effetto.

866

82. Miastenia

12) Chirurgia. L’anestesia può aggravare la miastenia per cui l’anestesia spinale o locale è preferibile rispetto all’inalatoria. I curarici tipo Pancuronio e d-tubocurarina possono avere una risposta prolungata.

1. CRISI MIASTENICHE Possono essere provocate da infezioni, interventi chirurgici o sospensioni della terapia, oppure da insufficiente dosaggio di anticolinesterasici.  Tensilon Test. 3 mg (0,2 mL) di Edrofonio Tensilon ev (non in commercio in Italia) permette di differenziare una crisi miastenica da una colinergica (vedi sotto). Questa sostanza, che ha un inizio di azione dopo 30 s e che dura 2‑3 min, provoca un miglioramento della crisi miastenica ed un aggravamento della crisi colinergica (vedi cap 4). Può essere pericoloso se il paziente non è ventilato artificialmente. Se non si ha risposta il dosaggio può essere ripetuto più volte.  Assicurare la ventilazione polmonare; di solito è necessaria l’intubazione o la tracheostomia con assistenza respiratoria meccanica per alcuni giorni.  L’alimentazione viene assicurata tramite sondino nasogastrico.  Prostigmina 1 mg ev, ripetibile senza superare i 2 mg/h. Quando possibile si può passare alla somministrazione orale (15 mg corrispondono a 0,5 ev) 1 cps da 15 mg/3h. Si può sospendere se il paziente viene intubato perché aumentano le secrezioni (Robinson, Current Therapy 2010). In alternativa può essere impiegato il Mestinon (vedi cap 4), dotato di una minore velocità di azione ma di una maggiore durata, 5 mg per via ev equivalgono a 1,5 mg di Prostigmina, per os 15 mg equivalgono a 1 mg.  Atropina (cap 4). 0,4 mg ev contrastano gli effetti collaterali muscarinici della Prostigmina (in particolare quando le secrezioni diventano troppo abbondanti).  Difenossilato (cap 40). 2,5‑5 mg/12h possono essere somministrati per il controllo della diarrea.  Evitare i farmaci ricordati all’inizio del capitolo.  Cortisonici, Plasmaferesi, γ globuline e, se non c’è risposta, Timectomia.

2. CRISI COLINERGICHE Dovute ad eccessivo dosaggio di anticolinesterasici, oggi rare perché la terapia immunosoppressiva viene iniziata prima di raggiungere dosaggi elevati. I sintomi differenziali, presenti solo nella crisi colinergica, sono crampi addominali, diarrea, nausea, vomito, eccesso di secrezioni e pupille miotiche.  Di primaria importanza sono i supporti ventilatori.  Sospendere temporaneamente gli anticolinesterasici.  Atropina (cap 4) 1 mg ev, ripetibile per controllare le eccessive secrezioni.  Difenossilato (cap 40) 2,5‑5 mg/12h, per controllare la diarrea. Nota: Esistono possibilità di crisi per ipersensibilità dei muscoli respiratori agli anticolinesterasici; in questi casi il test al Tensilon è negativo. Il trattamento consiste nel ventilare il paziente e sospendere gli anticolinesterasici per poi riprenderli dopo 2‑4 gg quando dovrebbe essersi ripristinata una normale sensibilità.

3. SINDROME DI LAMBERT-EATON Malattia presinaptica simil-miastenica che colpisce in modo fluttuante prevalentemente la parte prossimale degli arti inferiori. Probabilmente legate ad autoanticorpi contro i canali del calcio presinaptici nei nervi colinergici. Il 60% dei pazienti è affetto da neoplasia, abitualmente carcinoma polmonare a piccole cellule. Utile nei casi in cui non è presente una neoplasia effettuare un assiduo follow up. 3,4 Diaminopyridine (non in commercio in Italia) 10 mg/4-6h aumenta il rilascio di acetilcolina ed è di prima scelta nei Paesi dove è commercializzato (Robinson, Current Therapy 2010). Utili gli Anticolinesterasici e nei casi refrattari i Cortisonici e gli Immunosoppressori, plasmaferesi e γ globuline.

MORBO DI PARKINSON

Dopo il morbo di Alzheimer è la malattia neurodegenerativa più diffusa. Colpisce un paziente su 100 > 60 anni. Fino a pochi anni fa portava immobilità completa e morte in meno di 10 anni, oggi i pazienti hanno una vita quasi normale. Non vi è accordo su come e quando iniziare una terapia, sia essa sintomatica o protettiva. Fondamentale trattare le cause nel Parkinson secondario: da sostanze tossiche, tipo Aspetti Clinici 83.0.1 ossido di carbonio, da malattie degeNHS http://com4pub.com/qr/?id=461 nerative del SNC, vascolare, metaboOMaR http://com4pub.com/qr/?id=462 lico, post-encefalitico, post-traumatico, post-infettivo, da farmaci antipsicotici, tipo Aloperidolo e Flufenazina, o gastrointestinali, tipo Metoclopramide e Proclorperazina, o antipertensivi, tipo Reserpina e α-metil-dopa.

1. TERAPIA NON FARMACOLOGICA È altrettanto importante di quella farmacologica. Una dieta ricca di aminoacidi, tipo Fenilalanina e Tirosina, precursori della dopa, non si è dimostrata utile; un pasto ricco di proteine riduce la risposta alla dopa. Di fondamentale importanza mantenere il più a lungo possibile l’indipendenza funzionale del paziente, quindi esercizio fisico, fisioterapia, terapia occupazionale, e supporto psicologico, stimolando il paziente a svolgere le normali attività (Clarke, BMJ 335, 441; 2007). In casi di disartria e disfonia possono essere utili terapie con logopedisti.

2. TERAPIA PROTETTIVA Viene fatta con la vitamina E, Selegilina Jumex, Riluzolo Rilutek, Ropinirole Requip, Coenzima Q10, il Pramipexolo Mirapexin, ma non ci sono prove che siano in grado di arrestare la malattia (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Al momento non esistono trattamenti capaci di rallentare o fermare la progressione o neuroprotettivi certi. La terapia è principalmente sintomatica.

3. TERAPIA SINTOMATICA Nelle fasi iniziali non è richiesta terapia farmacologica. Deve iniziare quando i sintomi motori sono molto fastidiosi o disabilitanti. Prevede l’impiego di a) Levodopa / Carbidopa b) Dopamino‑agonisti c) Inibitori delle COMT d) Inibitori delle MAO B e) Anticolinergici f) Amantadina Tab. 83.3.1

Terapia sintomatica iniziale del Parkinson (Clarke, BMJ 335, 441; 2007)

Levodopa Agonisti dopaminergici Inibitori MAO B Anticolinergici β bloccanti Amantadina

Prima scelta

Controllo della sintomatologia

Sì Sì Sì No No No

Buono Moderato Limitato

Rischi di effetti collaterali Complicanze motorie

Altre complicanze

Aumentate Ridotte Ridotte

Aumentate Aumentate Aumentate

868 Tab. 83.3.2

Agonisti dopaminergici Inibitori delle COMT Inibitori MAO B Anticolinergici Apomorfina

83. Morbo di Parkinson Terapia adiuvante nel Parkinson avanzato (Clarke, BMJ 335, 441; 2007) Prima scelta

Controllo della sintomatologia

Sì Sì Sì No No

Moderato Moderato Moderato Non significativo Limitato

Rischi di effetti collaterali Complicanze motorie

Altre complicanze

Ridotte Ridotte Ridotte Ridotte Ridotte

Aumentate Aumentate Aumentate Aumentate Aumentate

A) Levodopa: rappresenta, in associazione alla Carbidopa, il trattamento iniziale e il più efficace (The Med. Letter 1467; 2015) , anche se la riduzione di efficacia dopo 2-5 anni ne ha ristretto le indicazioni. La sua utilità è maggiore negli anziani >70aa. L’80% dei pazienti presenta una buona risposta e, in caso di inefficacia, occorrerà sospettare una depressione involutiva o un tremore senile, un Parkinson iatrogeno, una malattia di Alzheimer, un tumore cerebrale, un’atrofia multisistemica, lacune o malattia multi‑infartuale ecc. Un problema importante legato al suo impiego è rappresentato dal fatto che dopo 3 anni nel 30%, 5 anni nel 50% e 10 anni nell’80% si verifica un peggioramento clinico (dovuto sia all’aggravamento della malattia ma anche alla ridotta efficacia del farmaco) e la comparsa di una nuova sintomatologia definita Levodopa Syndrome, caratterizzata da turbe motorie, vegetative e mentali, con andamento ciclico anche nell’arco della stessa giornata. È molto efficace sulla rigidità e sull’acinesia, poco sul tremore, la deambulazione migliora e c’è maggiore spontaneità dei movimenti. La bradicinesia è quella che a lungo termine risponde meno. Per le problematiche sopra esposte la maggior parte degli esperti consiglia di iniziare la Levodopa solo quando i sintomi diventano funzionalmente molto invalidanti. I cambiamenti mentali e le disfunzioni del sistema vegetativo non migliorano, anzi peggiorano. Effetti collaterali: nausea, anoressia, ipotensione ortostatica, edemi declivi, disturbi del sonno, incubi notturni, turbe psicotiche. Levodopa Syndrome Effetto fine dose o Wearing off: Compare dopo 3‑4 ore dalla somministrazione ed è in relazione alla ridotta durata del farmaco. È una delle prime oscillazioni cliniche e, progredendo la malattia, possono comparire Discinesie da picco in rapporto alle concentrazioni ematiche del farmaco.  Effetto on‑off. Si alternano a fasi di discreta autonomia motoria, associata a ipotonia e discinesie (on), fasi di rigidità, tremore, distonie e spiccato impedimento motorio e marcata bradicinesia (off). Tale alternanza può essere repentina. Le discinesie presenti nella fase «on» sono spesso «da picco».  Early morning dystonia o distonie del mattino, compaiono abnormi contrazioni muscolari prevalenti alle estremità.  Freezing o congelamento. È presente un blocco motorio per cui il paziente sembra congelato. Compare immobilità improvvisa durante la deambulazione di fronte a ostacoli anche minimi e abitualmente superabili. Non è specifico della terapia con Levodopa, tuttavia è spesso associato a sovradosaggio della stessa.  Alterazioni simpatiche. Durante le fasi «off» il paziente può apparire sudato, dispnoico, ansioso o iperteso, durante le fasi «on» ipoteso e con allucinazioni.  Yo-Yoing. La combinazione di modificazioni motorie e discinesie. 

Prevenzione della Levodopa Syndrome: Secondo alcuni potrebbe essere utile ritardare l’impiego della Levodopa o somministrarla a bassi dosaggi, anche se altri sostengono che un inizio precoce aumenta la sopravvivenza. Utile potrebbe essere l’associazione, fin dall’inizio, con Bromocriptina o Deprenyl.

83. Morbo di Parkinson

869

Terapia

 Aumentare il numero delle somministrazioni senza aumentare il dosag-

gio totale (particolarmente utile nelle discinesie da picco).

 Associare dopamino agonisti (Bromocriptina e Lisuride) o Deprenyl.

Evitare pasti a base di carne, ricchi di proteine, che riducono l’assorbimento e quindi la concentrazione ematica di Levodopa. Ciò sarebbe dovuto ad aminoacidi tipo Fenilalanina, Leucina o Isoleucina (ramificati) di cui la carne è ricca. Somministrare 30 min prima o 1h dopo i pasti per evitare interferenze con le proteine del pasto. Durante il giorno sono utili la frutta e i vegetali mentre è preferibile somministrare le proteine alla sera.  Saltuarie sospensioni della terapia per 1‑2 settimane (drug holiday) per risensibilizzare i recettori dopaminergici. Presenta pericoli quali embolia polmonare, polmoniti ab ingestis, infarto miocardico ecc per cui molti sconsigliano l’uso del farmaco anche se al reinserimento dello stesso questo appare poi, per 6‑12 mesi, più efficace.  Infusione ev continua, data la scarsa solubilità il farmaco viene diluito in grandi quantità di liquido che determinano ingombro. Libera il paziente dai sintomi ma lo condiziona all’infusione.  Sciogliere le pasticche di Levodopa e Carbidopa e bere piccoli sorsi durante il giorno, ricordando che devono essere sciolte in soluzioni acidificate (es ac. ascorbico o bibite dietetiche) per mantenere la stabilità del principio attivo. Deve essere preparata giornalmente con concentrazioni di 1 mg/1 mL (es 4 cpr 25/ 250 in un litro).  Impiego sc di farmaci analoghi più solubili e che determinano minore ingombro es Lisuride.  Levodopa a lenta liberazione Madopar‑HBS, Sinemet‑CR; e associazione con inibitori delle COMT periferiche utili in caso di “wearing off”  Impiego di farmaci dopaminergici a lunga emivita es Cabergolina (ancora sotto studio).  Associare Selegilina.  Trattamenti più invasivi, es infusioni di Levodopa tramite una pompa intraduodenale, Duodopa (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008).  Rasagiline, sotto studio, sembra ridurre di 1h lo stato off.  Promettente l’Istradefylline antagonista del recettore A2a dell’Adenosina. Richiede frequenti modificazioni di dosaggio e conseguentemente una stretta collaborazione tra medico e paziente. Un’improvvisa sospensione del farmaco per più giorni determina recrudescenza dei sintomi, febbre, rigidità, confusione mentale simile a una sindrome neurolettica maligna. Controindicazioni: angina, infarto recente, aritmie, psicosi, glaucoma, ulcera peptica, psicosi. Interazioni: la Vit. B6 ne diminuisce l’efficacia, gli IMAO fino a 2 settimane dopo la loro sospensione ne aggravano gli effetti collaterali periferici; non associare, per potenziamento e interferenza di azione, la Reserpina e l’α metildopa. Gli anestetici possono provocare brusche variazioni di pressione per cui è consigliabile la sospensione 24 ore prima dell’intervento. In caso di vomito impiegare il Domperidone (vedi cap 47 par 2) che antagonizza i recettori dopaminergici e non passa la barriera ematoencefalica (Sanii, Lancet 363, 1783; 2004). Farmaci tipo Metoclopramide e Proclorperazina possono aggravare il Parkinson. Dosaggio. Inizialmente veniva impiegata ad alti dosaggi (4‑8 g/die) e gli effetti collaterali erano molto importanti, oggi si impiegano dosaggi inferiori (perfino del 70‑80%), ma associati a bloccanti della dopa‑decarbossilasi tipo Carbidopa Sinemet e Benserazide Madopar. L’efficacia dei due farmaci è sovrapponibile, alcuni preferiscono la Carbidopa perché non passa la barriera ematoencefalica, non aumenta la secrezione di prolattina, ha un’emivita più lunga con livelli plasmatici di Levodopa più uniformi e inibisce quasi completamente la formazione di acido omovanillinico dalla Levodopa.

870

83. Morbo di Parkinson

Tab. 83.3.3 Sinemet: Sinemet RM Parcopa Madopar Madopar HBS

Esempi di dosaggio Levodopa “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “

100 mg 250 mg 100 mg 200 mg 100 mg 250 mg 100 mg 200 mg 100 mg

+ + + + + + + + +

Carbidopa “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ Benserazide “ “ “ “

25 mg 25 mg 25 mg 25 mg 10 mg 25 mg 25 mg 50 mg 25 mg

Tale associazione, apparentemente irrazionale, permette invece una maggiore concentrazione del farmaco a livello cerebrale, infatti, bloccando a livello periferico l’enzima dopa‑decarbossilasi, si ha una maggiore utilizzazione del farmaco a livello del locus niger e del globus pallidus dove, d’altro canto, l’enzima viene solo parzialmente bloccato. L’associazione riduce il tempo necessario per la comparsa dell’effetto terapeutico da settimane o mesi a giorni. Gli effetti collaterali sono gli stessi della Levodopa ma più attenuati. I movimenti involontari e le complicanze psichiatriche spesso limitano i dosaggi. La durata d’azione varia da paziente a paziente ma è sempre uguale nello stesso paziente. Le formulazioni a rilascio controllato (CR e HBS) richiedono più tempo per ottenere effetto ma i livelli ematici sono più costanti e per maggior tempo. Sono vantaggiose nei pazienti che presentano l’effetto “wearing off” (vedi sopra). La biodisponibilità di questi preparati è del 71% rispetto al 99% delle preparazioni standard e ciò richiede un aumento del 20‑30% del dosaggio. L’efficacia aumenta se assunto a stomaco vuoto anche se la nausea e l’anoressia possono risultare maggiori. La Carbidopa sembra più efficace, ma, a lungo termine, presenta delle fluttuazioni motorie e allucinazioni, non previene le discinesie o l’effetto «on‑off» e non arresta l’evoluzione della malattia. Secondo alcuni avrebbe un effetto neurotossico attraverso la formazione di radicali liberi. Il rapporto ottimale tra i due farmaci varia da paziente a paziente, sarebbe quindi preferibile l’impiego dei due farmaci separatamente. Negli USA la Carbidopa è disponibile anche non associata alla Levodopa: Lodosyn. Dosaggio abituale iniziale: 1/2 cps tre volte al giorno aumentando di 1/2 cps/2‑4 gg fino a risposta ottenuta. I massimi benefici non si hanno prima di 2‑6 mesi di trattamento e persistono circa tre settimane dopo la sospensione del farmaco. B) Farmaci dopaminergici Sono efficaci quanto la Levodopa e più degli anticolinergici, dell’Amantadina e dei MAO-B inibitori, di solito sono ben tollerati. Rispetto alla Levodopa provocano un minor numero di movimenti involontari abnormi e hanno una più lunga durata d’azione (Lees, Lancet 373, 2055; 2009). Stimolando i recettori D2 (adenil‑ciclasi indipendenti) e inibendo i D1 (adenilciclasi dipendenti), esercitano un’azione dopaminosimile a livello cerebrale. Sia gli ergotaminici che non ergotaminici hanno analoga efficacia ed effetti collaterali ma non interferenza con il cibo (Silver, Current Therapy 2006). Indicazioni. Inizialmente erano riservati ai pazienti che non rispondevano più alla Levodopa o con “Levodopa‑syndrome”, ora vengono impiegati anche in persone giovani < 60 anni con disturbi lievi per ritardare l’uso della Levodopa o in associazione alla Levodopa per ridurne i dosaggi. Abitualmente richiedono l’introduzione della Levodopa entro 3 anni ((Lees, Lancet 373, 2055; 2009). In associazione alla Levodopa nei casi avanzati riducono il tempo off, migliorano la compromissione motoria, permettono la riduzione dei dosaggi di Levodopa ma aumentano le discinesie e gli effetti collaterali dopaminergici. Nelle prime fasi della malattia sono, da soli, meno efficaci della Levodopa (solo nel 30% dei casi e per 2‑3 anni), per questo possono essere impiegati in associazione alla Levodopa prima della

83. Morbo di Parkinson

871

comparsa della “Levodopa‑syndrome”. Ottengono risposta in più tempo, anche 3 mesi, ma in percentuale più bassa rispetto alle Levodopa, quindi non consigliati nei casi più gravi. Migliorano l’acinesia, i tremori e la rigidità ed è controverso se rallentino la malattia. Non ci sono differenze significative tra i vari prodotti, ma il paziente può preferirne uno. B1) Agonisti ergotaminici dei recettori dopaminergici Effetti collaterali: nausea, vomito, ipotensione, cefalea, crampi muscolari, sedazione, sonnolenza, movimenti involontari anomali, congestione nasale, confusione mentale, psicosi, allucinazioni, costipazione, palpitazioni, angina, anoressia, eritromelalgia, edemi malleolari, incubi notturni, fibrosi pleuriche e retroperitoneali, aumento delle transaminasi, fenomeno di Raynaud, disturbi ossessivo compulsivi e depressione (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Descritti casi di attacchi improvvisi di sonno in pazienti in terapia con Levodopa.  Bromocriptina Parlodel cpr 2,5 mg, cps 5‑10 mg, derivato semisintetico della segale cornuta con un’azione stimolante sui recettori dopaminergici cerebrali D2-D3 (Silver, Current Therapy 2006). Ad alte dosi può aggravare le discinesie. È particolarmente utile nei pazienti ipertesi. Controindicazioni: psicosi, epatopatie, angina, infarto recente, ulcera peptica, vasculopatie periferiche (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). I pazienti che non hanno risposto alla sola Levodopa di solito non rispondono neanche alla sola Bromocriptina. Oggi è molto meno impiegata (The Med. Letter 1268; 2007). Gli effetti collaterali possono essere attenuati, se il farmaco viene somministrato con il cibo. Ha una durata di azione più lunga (6‑8h) della Levodopa (2‑4h) e diminuisce l’incidenza della reazione «on‑off» se associate. Dosaggio iniziale: 5 mg/die in 3 somministrazioni (iniziare con mezza compressa alla sera), aumentabili fino a 20 massimo 80 mg/die (richiede tempo trovare il dosaggio ottimale). Si ha la risposta positiva nel 25% con 7,5 mg/die, nel 50% con 12,5 mg/die e nel 66% con 20 mg/die. Altri agonisti della dopamina, con efficacia simile alla Bromocriptina, ma in certi pazienti più efficaci, sono:  Lisuride Dopergin cps 0,2‑0,5‑1 mg, come la Bromocriptina stimola i recettori D2 o inibisce i D1. Dosaggio 1 cps/8h, può risultare utile nelle forme che non rispondono più alla Levodopa. Somministrabile anche ev.  Pergolide Nopar ritirato nel 2007 dal commercio negli USA per rischio di sviluppo di anormalità valvolari cardiache (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008).  Cabergolina Dostinex cpr 0,5 mg. Simile alla Bromocriptina, ma a differenza di questa, che agisce solo sui recettori dopaminergici D2, agisce anche sui D1. L’emivita è di 60‑100h contro le 7h della Bromocriptina, questo permette 1‑2 somministrazioni alla settimana (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Le somministrazioni vengono fatte alla sera per ridurre gli effetti collaterali che sono simili a quelli della Bromocriptina ma di minore intensità nonostante sembri più efficace. Dosaggio 0,5‑2 mg/sett. Controindicazioni: epatopatie. B1) Agonisti non ergotaminici dei recettori dopaminergici Agonisti dei recettori D2 e D3 secondo alcuni sono in grado di rallentare la malattia (Pfeiffer, Current Therapy 2004). Utili, negli stadi precoci, in associazione alla Levodopa o in monoterapia, nei pazienti più giovani e a rischio di sviluppare discinesie invalidanti con la Levodopa in terapia cronica. L’incidenza di discinesie a 5 anni è del 7-10% vs il 50% (The Med. Letter 1268; 2007) (Silver, Current Therapy 2006). Provocano nausea, vomito, sonnolenza, vertigini, allucinazioni e ipotensione ortostatica (Nutt, NEJM 353,1021; 2005). Forse preferibili agli ergotaminici perché più selettivi e con minori effetti collaterali, quali fibrosi retroperitoneali e polmonari, valvulopatie (Sanii, Lancet 363, 1783; 2004).  Pramipexolo Mirapexin cpr 0,25-1 mg, dose iniziale 0,125 mg aumen-

872

83. Morbo di Parkinson

tabili a 0,5-1,5 mg/8h (The Med. Letter 1268; 2007). Eliminazione renale, azione antidepressiva utile anche nelle depressioni maggiori.  Ropinirolo Requip cpr 0,25-0,5-1-2-5 mg agonista dei recettori D2. Dose iniziale 0,25 mg aumentabile a 2-8 mg/8h.  Sumanirolo nuovo agonista D2-D3 sotto studio, sembra migliorare i sintomi e la disabilità e ritardare il bisogno di dopa.  Rotigotina Neupro cerotto transdermico 2-8 mg/24h (The Med. Letter 1397; 2012). Effetti collaterali: eritema, prurito, nausea, sonno improvviso, allucinazioni, sogni vividi, ipotensione posturale ed edemi periferici. La sede di applicazione va cambiata ogni giorno e non va riusata per 14 gg, non deve essere esposta a fonti di calore o a prolungata esposizione alla luce diretta del sole. Il dosaggio deve essere aumentato gradualmente e, soprattutto, sospeso gradualmente per rischio di iperpiressia e stato confusionale.  Apomorfina Apofin f sc 50 mg, penna 30 mg. È utilizzata come terapia “rescue” e va praticata in ambiente ospedaliero. Potente stimolatore dei recettori D1 e D2 talora utile nei pazienti con fluttuazioni motorie gravi che presentano periodi “off” non adeguatamente controllati con Levodopa o altri farmaci dopaminergici. Può essere somministrata per via sc, sottolinguale o intranasale. Sconsigliata per os per l’ampio metabolismo di primo passaggio epatico. Inizio di azione dopo 10 min e durata 20-60 min. Effetti collaterali: nausea e vomito (prima di iniziare il trattamento il paziente deve assumere Domperidone per 3 gg), discinesie durante i periodi “on”, instabilità posturali con cadute, rinorrea, discinesie, noduli cutanei, confusione mentale, euforia e allucinazioni, sedazione, sonnolenza ed ipotensione. Dosaggio 1 mg/h sc aumentabile fino a 7 mg/h, non superare i 100 mg/die. Controindicazioni: depressione respiratoria. C) Inibitori delle COMT plasmatiche periferiche: Inibiscono la catecholo-methyltransferasi, che assieme alla Dopadecarbossilasi metabolizzano la Levodopa, determinando un aumento delle concentrazioni ematiche di Levodopa per allungamento dell’emivita. Possono aggravare le discinesie. Utili in caso di gravi fluttuazioni motorie ed effetto “fine-dose” ma solo in associazione alla Levodopa-Carbidopa, come monoterapia non ha senso. Il dosaggio della Levodopa verrà ridotto del 30%.

 Entacapone Comptan cpr mg. Dosaggio 200 mg per ogni dose di LevodopaCarbidopa somministrate. Emivita molto più breve, 1h, del Tolcapone e non dimostrata tossicità epatica. Effetti collaterali: nausea, diarrea, sonnolenza e discinesie trattabili con riduzione dei dosaggi della dopa-Carbidopa del 2030% e altera il colore delle urine. Disponibile anche in associazione, a 3 diversi dosaggi, alla Levodopa/Carbidopa Stalevo ben accettato dal paziente.  Tolcapone Tasmar cpr 100 mg. Effetti collaterali: diarrea, aumento delle transaminasi ed epatotossicità anche fatale che ne ha ridotto i favori.

D) Inibitori delle MAO B:

Deprenil o Selegilina Jumex cpr 5-10 mg, liofilizzati orali Xilopar 1,25 mg. Inibitore relativamente specifico (a dosi < 30 mg/die) delle MAO‑B, previene la demolizione della dopamina a livello centrale e potenzia l’effetto della Levodopa. A differenza degli altri inibitori, che agiscono sulle MAO‑A e MAO‑B, può essere associato senza pericoli alla Dopamina e alla Tiramina, non richiede modificazioni dietetiche e non provoca importanti modificazioni pressorie. Dosaggio 10 mg/die, 5 mg a colazione e a pranzo, la sera non viene somministrato perché provoca insonnia (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008) o 1,25 mg/die di composto liofilizzato. In fase precoce, prima dell’impiego della Levodopa, sembrava ritardare l’insorgenza delle difficoltà motorie e la necessità di impiego della Levodopa. Ma la sua azione è più sintomatica che protettiva. In monoterapia ha un effetto modesto e poco duraturo, più utile in associazione alla Levodopa per controllare o ritardare la “Levodopa‑syndrome”. Potenzia l’azione della Levodopa (riduzione del 20% del dosaggio), ne riduce il tempo di latenza e ne prolunga la durata di azione ma non previene le fluttazioni e le discinesie. Effetti collaterali: aumento delle discinesie nel 30%, nausea, 

83. Morbo di Parkinson

873

secchezza delle fauci, confusione mentale, vertigini, più raramente ipotensione ortostatica, ipertensione, sincopi, parestesie, impotenza, insonnia, agitazione, cefalea e aggravamento di ulcera peptica. Controindicazioni: ipertensione, angina e psicosi. Non va associato alla Meperidina, Buspirone, Carbamazepina, Oxcarbazepina, anfetamine, Destromotorfano e ad antidepressivi tipo triciclici o antiserotoninici. Va sospesa 2 settimane prima di un intervento chirurgico per il rischio di tossicità a livello del SNC.  Rasagiline Azilect cpr 1 mg. Dose: 1 mg/die, inibitore selettivo irreversibile delle MAO B. Sembra ridurre la durata del periodo off di 1h. Utilizzabile in monoterapia o associato alla Levodopa. Effetti collaterali: sindrome simil influenzale, artralgie, depressione, dispepsia, disturbi gastrointestinali, cadute, forse un aumento dell’incidenza di melanomi. Controindicato in caso di epatopatie e in associazione a farmaci inibitori del CYP1A2 perché possono aumentarne le concentrazioni.  Safinamide Xadago cpr 50-100 mg. Dose 50 mg/die. Agisce con un meccanismo di inibizione selettiva e reversibile delle MAO B. Indicato per il trattamento di pazienti adulti con Parkinson idiopatico come terapia aggiuntiva a una dose stabile di L-dopa, in monoterapia o in associazione ad altri medicinali per la malattia di Parkinson in pazienti fluttuanti in fase da intermedia ad avanzata. Effetti collaterali: insonnia, movimenti involontari, sonnolenza, torpore, cefalea, cataratta, ipotensione ortostatica e nausea. Possibili interazioni con uso concomitante di SSRI, antidepressivi triciclici.

E) Antiparkinsoniani di sintesi: Il loro impiego è limitato alle forme più lievi o ai casi di intolleranza alla Levodopa o in associazione a questa.  Anticolinergici (per la trattazione vedi cap 4). Sono i farmaci più vecchi e i meno efficaci, danno miglioramento solo nel 20% dei pazienti. Agiscono prevalentemente sul tremore ma anche sulla rigidità e sulla bradicinesia e vengono impiegati prevalentemente nel trattamento del tremore nei giovani. Controindicati nel morbo di Alzheimer, nell’ipertrofia prostatica, dove possono scatenare una ritenzione urinaria, nel glaucoma ad angolo chiuso, dove possono scatenare un attacco acuto, e nelle patologie gastrointestinali ostruttive. Una riduzione della funzione colinergica può essere messa in relazione con quadri demenziali, il loro impiego è stato quindi ridotto per evitare deterioramenti psichici iatrogeni, come disturbi cognitivi e confusione. I prodotti sintetici provocano abitualmente più capogiri degli alcaloidi naturali, ma minori effetti parasimpaticolitici. Effetti collaterali: sintomi psicotici, confusione mentale o amnesia. I vari farmaci hanno un’efficacia sovrapponibile, anche se il paziente può rispondere meglio a uno rispetto a un altro. - Biperidene Akineton cpr 2-4 mg. Dose 12 mg/die (iniziare con 1 mg/die). - Triesifenidile Artane cpr 2 mg. Dose: 2 mg/8h. Nelle crisi oculogire 10 mg 3 volte al dì. - Metixene Tremaril cpr 5 mg. Dose 2,5 mg 3‑6 volte/die.  Antistaminici (vedi cap 14). Utili nei tremori ma non nell’acinesia, rigidità e crisi oculogire. Hanno anche un’azione anticolinergica. Di solito meno efficaci degli anticolinergici, ma meglio tollerati. Orfenadrina Disipal cf 50 mg. Dose 50 mg 3‑5 volte/die. Controindicazioni: gravidanza, bambini e quelle degli anticolinergici. Effetti collaterali: quelli degli anticolinergici più anemia aplastica, movimenti involontari a scatti delle gambe e bruciore alla gola.  Fenotiazinici (vedi cap 15). Possono aggravare il quadro clinico, sono quindi sconsigliabili. F) Amantadina: Amantadina Mantadan cpr 100 mg. Questa sostanza, conosciuta come chemioterapico antivirale (impiegato nell’influenza A‑2), agirebbe sulla liberazione di dopamina a livello delle terminazioni nervose, aumentandone la concentrazione a livello delle formazioni striate ma, in questo caso, il suo effetto principale è di tipo anticolinergico (vedi cap 64 par 6). Avrebbe anche un’azione antagonista sul Glutammato. È meno

874

83. Morbo di Parkinson

efficace della dopa ma più degli anticolinesterasici. Dosaggio 100 mg a colazione e a pranzo, fino a 4 volte/die. L’effetto inizia dopo 2‑3 mesi, ma già dopo 6 mesi può perdere molta della sua efficacia (nel 50% dei casi), per cui è indicato nei casi iniziali e lievi, per cicli di 2‑3 settimane, nei periodi di «drug holiday» dalla dopa, nei casi che non tollerano la Levodopa o che sotto trattamento presentano fluttuazioni motorie, sia per ritardare l’impiego della «Levodopa» che in associazione a questa. Il farmaco risulta efficace sulla rigidità, sulle bradicinesie e un po’ sul tremore. La risposta è ottima solo nel 10‑20% dei casi e buona nel 30‑40%. A differenza della Levodopa dà risultati in breve tempo, nel caso risultasse inefficace dopo 2 settimane è bene sospenderla. Effetti collaterali (20%) che regrediscono con la sospensione del farmaco: eretismo, insonnia, vertigini, aritmie, allucinazioni, psicosi, incubi notturni, secchezza delle fauci, edemi agli arti inferiori, livedo recitularis, intolleranza gastrica, prurito e cefalea soprattutto negli anziani. Controindicazioni: guida di autoveicoli, assunzione di alcool, epilessia, psicosi, ulcera peptica e insufficienza renale. Cautela nei coronaropatici e anziani specie se con disturbi cognitivi. La sospensione deve essere graduale (Silver, Current Therapy 2006).

4. TERAPIA CHIRURGICA La Talamotomia per il tremore è stata sostituita dalla stimolazione bilaterale del nucleo subtalamico tramite elettrodi impiantati nel cervello e collegati ad un neurostimolatore impiantato sul torace. Approvata dalla FDA e dalle linee guida NICE nei pazienti con complicanze motorie refrattarie, privi di comorbidità, responsivi alla Levodopa e privi di disturbi mentali, perché ridurrebbe i periodi off e le discinesie (Okun, NEJM 367, 1529; 2013). Effetti a lungo termine, come depressione e suicidi. Effetti collaterali: possibili infezioni, emorragia intracranica e disfunzioni cognitive. Ha il vantaggio di essere reversibile, migliora il tempo “on”, le fluttuazioni motorie, le discinesie, la qualità della vita e fa ridurre il dosaggio di Levodopa. La Stimolazione Cerebrale Profonda Bilaterale, approvata dalla FDA, può migliorare i sintomi motori e la qualità della vita nei <60aa con complicanze motorie precoci, ma altri sintomi possono continuare a peggiorare e rimangono da determinare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine (The Med. Letter 1427; 2013). Si stanno tentando trapianti di tessuti mesencefalici embrionali contenenti cellule dopaminiche e l’ablazione stereotassica monolaterale del globo pallido (pallidotomia), ancora da valutare, per discinesie e rigidità.

5. TERAPIA DELLE COMORBILITÀ Disfagia 50% (vedi cap 47 par 15)  Stipsi 50% (vedi cap 40)  Disturbi urinari 58-71% (vedi cap 56 par 8 e cap 84)  Ipotensione ortostatica. Dieta con sale e aumentare i liquidi. Utile Fludrocortisone 0,1-0,5 mg/die o Ridodrina 2,5-10 mg/8h. Domperidone Motilium (vedi cap 47 par 3), antagonista periferico dei recettori dopaminergici, viene impiegato per diminuire gli effetti collaterali, tipo nausea da dopamina e dopaminergici (riduzione della motilità gastrica e ipotensione ortostatica).  Ansia 40% (vedi cap 15)  Disturbi del sonno 75-98% dei casi (vedi cap 85 par 10)  Depressione 30-40% (vedi cap 15). Utili, farmaci tipo Amitriptilina, anche per gli effetti anticolinergici. I nuovi antiserotoninergici possono essere preferiti per la loro azione energizzante piuttosto che sedativa. Nel caso di un loro impiego sospendere la Selegilina.  Demenza 30% (10 volte più frequente) (vedi cap 85)  Psicosi (vedi cap 15), da trattare solo se gravi, ridurre i dosaggi o il 

83. Morbo di Parkinson



875

numero dei farmaci fino alla sola Levodopa. Evitare fenotiazine, butirrofenoni, Proclorperazina e Aloperidolo, che possono evidenziare forme latenti, soprattutto nell’anziano, determinando dei Parkinsonismi iatrogeni. Nei tremori refrattari e nelle psicosi da Levodopa o da agonisti dopaminergici, in assenza di demenza, utile la Clozapina Leponex cpr 25‑100 mg. Effetti collaterali: sedazione, sonnolenza, confusione mentale, ipotensione ortostatica, tossicità ematica (2% di agranulocitosi) ma scarsi effetti extrapiramidali. Non blocca gli effetti della terapia dopaminergica. Dose iniziale: 6,25-12,5 mg, fino a 100 mg/die; quindi dosaggi molto inferiori a quelli impiegati nella schizofrenia (300-900 mg/ die). In alternativa e forse di prima scelta la Quetiapina Seroquel cpr 25-100-200-300 mg che è un po’ meno efficace ma non provoca agranulocitosi e non possiede effetti anticolinergici. Utilizzabili anche Olanzapina e Risperidone. La Rivastigmina determina, nei casi con associata demenza, un lieve miglioramento, ma anche nausea, vomito e tremore.

6. CONCLUSIONI I pareri sull’approccio terapeutico ideale sono discordi. Nei giovani si pensa più agli effetti a lungo termine, nei vecchi quelli presenti. Le diverse tendenze possono, comunque, così sintetizzarsi: a) Astenersi, nei casi lievi, da ogni trattamento e stimolare il paziente a svolgere le abituali attività e ad attendere alle proprie occupazioni. Nel 30% dei casi si ha uno stato depressivo che andrà trattato con antidepressivi (vedi cap 15) sospendendo eventualmente il Deprenil. La Fluoxetina, può, in alcuni casi, determinare peggioramento clinico. Evitare la stipsi, che per ragioni non chiare, può aggravare l’acinesia. b) Somministrare, accertata la diagnosi, la vitamina E, la Selegilina o il Ropinirolo o il Pramipexolo. È possibile associare l’Amantadina o gli anticolinergici. c) Iniziare, specie nei soggetti più giovani (< 60 anni o < 70 se ben portati), con farmaci dopaminergici a meno che non prevalga il tremore, in tal caso si preferiranno gli anticolinergici. Gli agonisti della Dopamina sono i farmaci, dopo la Levodopa, più efficaci e quindi possono essere impiegati da soli prima dell’introduzione della Levodopa o in associazione a questa. d) Riservare l’associazione Levodopa-Carbidopa agli stadi più gravi e ai pazienti > 70 anni. La Larodopa rappresenta il trattamento sintomatico più efficace ma presenta, come abbiamo visto, problematiche a lungo termine. e) L’associazione di un inibitore delle COMT, tipo Entacapone, può essere utile, in associazione alla Larodopa-Carbidopa, in caso di fluttuazioni motorie in pazienti con malattia in fase avanzata.

SCLEROSI MULTIPLA

 Per approfondire Compston, Lancet 372, 1502; 2008; The Med. Letter 1403; 2013, Associazione Italiana per la Sclerosi Multipla www.aism.it

È la causa non traumatica più frequenAspetti Clinici 84.0.1 te di disabilità neurologica nei giovani adulti, prevalentemente di sesso femNHS http://com4pub.com/qr/?id=463 minile (Fox, Current Therapy 2010). AISM http://com4pub.com/qr/?id=464 L’influenza del fattore ereditario è dimostrata da un aumento del 50% della frequenza nei figli di un genitore che ne è affetto. Importante anche il fattore ormonale dimostrato dalla riduzione delle crisi del 50% durante la gravidanza in contrasto con un aumento nel primo anno post partum in particolare, se vi è stata attività nell’anno precedente o durante la gravidanza. L’allattamento e l’anestesia epidurale non influenzano il decorso clinico (Compston, Lancet 372, 1502; 2008). Tale comportamento della malattia consiglia di sospendere la terapia prima del concepimento e riprenderla dopo il parto. Si può presentare sotto varie forme: neurite ottica, mielite, sindrome cerebellare, sindrome emisferica ecc. Circa l’85% presenta la forma recidivante-remittente e circa il 50% sviluppa una forma secondaria progressiva entro 10-20 aa (The Med. Letter 1403; 2013). L’associazione con l’insufficienza vascolare cerebrospinale cronica rimane non confermata (Keegan, Current Therapy 2013). Tab. 84.0.1

Quadri clinici di Sclerosi multipla (Goldman, Current Therapy 2005)

1) Recidivante-remittente con remissioni complete: le crisi si risolvono senza reliquati ma tendono a recidivare (RR). All’inizio rappresenta l’85% dei casi. 2) Recidivante-remittente con progressione secondaria: le crisi si risolvono con reliquati e tendono a recidivare (SP). Si manifesta abitualmente 10-15 anni dopo l’inizio della malattia. 3) Progressiva primitivamente: la malattia è progressiva senza remissioni fin dall’inizio (PP) (10% dei casi). Colpisce pazienti più anziani, prevalentemente maschi, le lesioni alla risonanza sono meno numerose e risponde meno alla terapia immunomodulatrice. 4) Progressiva e recidivante: la malattia è progressiva fin dall’inizio senza remissioni ma con recidive (PR).

1. TERAPIA DELLA FASE ACUTA E DELLE ESACERBAZIONI La maggior parte delle ricadute recuperano spontaneamente indipendentemente dal trattamento (Fox, Current Therapy 2010). Di solito non è necessario il ricovero ospedaliero, a meno che non ci siano gravi compromissioni come insufficienza respiratoria, ritenzione urinaria o paralisi severa (Galea, BMJ 350, h1765; 2015). Cortisonici ad alte dosi (vedi cap 13) impiegati limitatamente alle fasi attive e alle riacutizzazioni della malattia con sintomi importanti, perché riducono la gravità e accelerano la guarigione senza modificare i risultati a lungo termine (Keegan, Current Therapy 2013). Utile l’associazione con gli inibitori di pompa per proteggere lo stomaco (Keegan, Current Therapy 2013). Prima della somministrazione dei cortisonici, utile eseguire una valutazione per la ricerca di infezioni, dal momento che le ricadute si associano frequentemente ad esse (Galea, BMJ 350, h1765; 2015). In particolare le ricadute

878

84. Sclerosi multipla

associate a infezione delle vie urinarie possono essere trattate con cortisonici e Trimetoprin, in attesa dell’urinocoltura con antibiogramma (Galea, BMJ 350, h1765; 2015). Sebbene non vi sia uniformità tra le linee guida sulla posologia, durata e scelta del cortisonico, sembra che alte dosi per brevi periodi (“Pulse therapy”) siano più efficaci: Metilprednisolone per os o ev 0,5-1 g/die per 3-5 gg, oppure Prednisone per os 1250 mg/die/5gg senza scalare (Keegan, Current Therapy 2013). Se durante la riduzione si verifica una recidiva, si riprenderà 1 g/ 4 sett per 6 mesi. I miglioramenti ottenibili con i cortisonici possono essere confermati con lo scanning. Alcune ricadute asintomatiche ma con lesioni alla risonanza magnetica possono avvalersi di una terapia con cortisonici (Fox, Current Therapy 2010). L’ACTH non è più consigliato. Immunoglobuline non hanno dimostrato ancora efficacia (Keegan, Current Therapy 2013). Plasmaferesi, può essere impiegata per 14gg nei casi più gravi e selezionati (Keegan, Current Therapy 2013). Vanno sempre valutate e trattate eventuali infezioni, in particolare nei pazienti con risposte incomplete, che possono far precipitare una ricaduta e ritardare la ripresa (Fox, Current Therapy 2010). Le più frequenti sono le infezioni della vescica.

2. TERAPIA A LUNGO TERMINE Norme igieniche

1) Clima temperato. 2) Riposo. Da limitare alle fasi acute altrimenti può risultare più dannoso che utile. Utile riposo notturno e pomeridiano. 3) Evitare stress, fumo, alcool, certi farmaci, infezioni renali, la febbre e il calore che possono aggravare il quadro (Goldman, Current Therapy 2005). 4) Infezioni virali. Raddoppiano il rischio, in particolare le infezioni respiratorie e gastrointestinali. L’infezione da Epstein-Barr contratta da giovani adulti, rispetto all’infanzia, sembra aumentare il rischio di una cross reazione immunitaria con una proteina della mielina. 5) Riabilitazione fisica. È bene che il paziente venga aiutato da personale specializzato. Utili un’attività fisica regolare, lo stretching e lo yoga. 6) Dieta. Ne sono state proposte di molti tipi, ma non è ancora possibile dire quale sia realmente la migliore, comunque meglio se povera di grassi, ricca di lecitine, priva di glutine, ricca di manganese, ricca di vitamina B1 e B12, più recentemente B5 ed E, normoequilibrata e ricca di acido linoleico (olio di girasole). Sembra esistere una relazione inversa tra le concentrazioni sieriche della 25-idrossi Vit D e il rischio della malattia (Hauser, NEJM 359, 1838; 2008). 7) Vaccinazioni. Non sono controindicate tranne quelle con virus vivi durante i trattamenti immunosoppressivi. Consigliata quella antinfluenzale anche se non è dimostrato che riduca il rischio di recidive. 8) Altri triggers ipotizzati: poca esposizione solare, deficit di Vit D, dieta, inquinanti aerei, geomagnetismo, sigarette e varie tossine.

Terapia immunomodulatrice La terapia preventiva è in grado di ridurre le recidive di almeno il 30-60% e del 40-90% le nuove lesioni rilevabili alla risonanza (Keegan, Current Therapy 2013). Le diverse forme richiedono un diverso approccio terapeutico, non tutti i casi vanno trattati. La terapia non cura né migliora i sintomi, riduce solo le recidive (Keegan, Current Therapy 2013). Visti i costi, la durata (anni), l’efficacia e gli effetti collaterali questa terapia non è indicata nei casi a basso rischio (es meno di 2 recidive negli ultimi 3 anni e meno di 3 lesioni alla risonanza magnetica). Il grado di rischio della malattia viene definito in base alla clinica (presenza o meno di recidive e progressione della malattia) e alla risonanza magnetica con il Gadolinio. Fondamentale l’uso della risonanza magnetica nel seguire e diagnosticare l’evoluzione della malattia, non più vera la frase “tratta il paziente e non la risonanza”,

84. Sclerosi multipla

879

lesioni evidenti al gadolinio e nuove lesioni T2 sono altamente associate con disabilità cliniche progressive (Fox, Current Therapy 2010). I pazienti più a rischio sarebbero quelli che alla risonanza presentano più di 2 lesioni e/o > 3 mm di diametro, almeno una lesione periventricolare o subcorticale nella materia bianca, ovoide, orientata perpendicolarmente ai ventricoli laterali o a toppa o che abbiano presentato come prima manifestazione una neurite ottica o una mielopatia trasversa incompleta o una “brainstem syndrome”. Indicazioni: pazienti a rischio ma in grado di deambulare e che abbiano avuto almeno due recidive negli ultimi 2-3 anni non associate a progressione continua tra le recidive e, forse, in caso di grave processo acuto con diagnosi certa in pazienti ad alto rischio e con risonanza che mostri:  > 8 lesioni  > 2 lesioni di larghe dimensioni  corpo calloso atrofico  presenza di “buchi neri” (lesioni ipodense non più captanti il Gadolinio)  segni di atrofia alla prima presentazione Di prima scelta sono: Interferon β1, Glatiramer + Fingolimod, riservato ai non responders e agli intolleranti, il Mitoxantrone e il Natalizumab (Keegan, Current Therapy 2013). 1) Interferon β1:Considerati farmaci di prima linea, il meccanismo d’azione non è noto, forse è un immunomodulatore, riduce il passaggio di Th1 attraverso la barriera ematoencefalica (Fox, Current Therapy 2010). Si è dimostrato utile nel ridurre, nei casi medio-gravi e per trattamenti superiori ai 4 anni, del 30% le recidive e la progressione (Filippini, Lancet 361, 9357, 545; 2003). Recentemente è stata approvata la forma pegilata dell’interferone b1a, per il trattamento bisettimanale dei pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante (The Med. Letter 1468; 2015). L’interferon γ aumenta invece la risposta immunitaria e peggiora il quadro (Schapiro, Current Therapy 2008). Controindicazioni: gravidanza, epilessia, epatopatie e sindromi depressive (per la trattazione completa del farmaco vedi cap 64 par 1).  β 1b ricombinante Betaferon f 250 μg (8 milioni). Dosaggio 250 µg sc a giorni alterni (Keegan, Current Therapy 2013).  β 1a ricombinante Avonex f μg (6 milioni). Dosaggio 30 µg im/settimana (Keegan, Current Therapy 2013) Identico all’Interferon umano (The Med. Letter 1307; 2009).  β 1a ricombinante Rebif f sc 22 μg (6 milioni), f 44 μg (12 milioni) Dosaggio: 44 µg sc 3 volte/sett, nei pazienti che non tollerano tale dosaggio si impiegheranno 22 μg 3 volte/sett (Keegan, Current Therapy 2013). Maggiore è la dose maggiore è la risposta (Schapiro, Current Therapy 2008). In un anno si formano anticorpi che riducono l’effetto del farmaco più fequentemente nelle sottocutanee (25-30%) che nell’Avonex che è im (2-4%) (Fox, Current Therapy 2010). Con il procedere della terapia i livelli anticorpali ritornano nella norma. Nei casi di persistenza si può verificare una riduzione dell’efficacia. L’efficacia dei 3 Interferon β è uguale, anche se, forse, le preparazioni sc, a causa delle dosi più elevate e delle somministrazioni più frequenti, sembrano essere più efficaci a breve termine, ma anche più tossiche a livello epatico e del midollo osseo (Fox, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: sindromi febbrili similinfluenzali (59% dei casi), raramente leucopenia e aumento delle transaminasi, disfunzioni tiroidee, depressione, cefalea, disturbi mestruali, disturbi intestinali, aumento della spasticità, alopecia, aggravamento della psoriasi. Non è noto per quanto tempo va continuata la terapia. 2) Glatiramer acetato: Precedentemente noto come Copolimero 1 Copaxone f 20 mg. Dose 20 mg/die sc (Keegan, Current Therapy 2013). È un polipeptide casuale di 80-120 aminoacidi costituito da 4 aminoacidi, alanina, acido glutammico, lisina e tirosina, in rapporto diverso (4,2/1,4/3,4 e 1 rispettivamente). Non è noto il meccanismo d’azione anche se sembra

880

84. Sclerosi multipla

stimolare le proteine base della mielina e modificare la risposta immune da Th1 mediata a Th2 (The Med. Letter 16; 2016). L’efficacia sembra uguale all’Interferon anche se alla risonanza magnetica l’Interferon sembra più efficace (Fox, Current Therapy 2010). Non descritta la comparsa di anticorpi neutralizzanti. Effetti collaterali (ben tollerato): ansia, palpitazioni, può simulare un attacco cardiaco acuto che si risolve entro 20 min, dispnea, vampate, costrizione toracica e reazioni locali. Richiede almeno 3 mesi per ottenere l’effetto. Non è stata dimostrata l’utilità di associarlo all’Interferon. 3) Immunosoppressori: Sono farmaci antineoplastici indicati in fase attiva nei casi che non hanno risposto alle precedenti terapie o nelle forme progressive (almeno un punto EDSS di Kurtzke in 18 mesi) (Schapiro, Current Therapy 2008). La scala di valutazione EDSS ha un range compreso tra 0 (nessuna disabilità) e 10 (morte dovuta alla malattia) con incrementi di metà punto. Controindicazioni: gravidanza, allattamento ed età pediatrica.  Mitoxantrone Novantrone f ev 10-20 mg. Nei casi in fase attiva e refrattari può essere utile alle dosi di 5-12 mg/m2 /3 mesi per 1 anno (Keegan, Current Therapy 2013). Ha ridotto la frequenza delle recidive e rallentato la progressione della disabilità nei pazienti con SM grave (The Med. Letter 16; 2016). Effetti collaterali: effetto cardiotossico (The Med. Letter 16; 2016) sospetto potere leucemogeno, depressione midollare, nausea, amenorrea, sterilità, infezioni polmonari e urinarie e cardiotossicità che ne limitano l’impiego a trattamenti < 2 anni (dose totale 140 mg/m2 ) e quindi solo in casi molto selezionati, alopecia e colorazione blu di sclere, delle urine e talvolta delle unghie (Fox, Current Therapy 2010) . Il dosaggio cumulativo massimo a vita deve essere <100 mg/m2 (Keegan, Current Therapy 2013).  Metotrexato a piccole dosi, 7,5-20 mg/sett per os consigliato nei casi refrattari (Fox, Current Therapy 2010). Scarsamente efficaci l’Azatioprina e la Ciclosporina e il Micofenolato (Fox, Current Therapy 2010). 4) Anticorpi monoclonali  Il Natalizumab Tysabri antagonista della Glicoproteina α4 dell’integrina (vedi cap 43) che si trova sulla superficie dei linfociti e monociti e che giocherebbe un importante ruolo nella genesi della malattia. Il legame blocca l’adesione cellulare e impedisce la migrazione dei leucociti attraverso la membrana ematoencefalica con arresto del processo flogistico. Al momento viene consigliato nelle recidive o quando l’Interferon e il Glatiramer dovessero fallire o non sono tollerati (The Med. Letter 1468; 2015) vietato dalla FDA ai minori di 18 aa (Fox, Current Therapy 2010). Dosaggio 300 mg ev in 1h / 28 gg ev per 28 mesi (Keegan, Current Therapy 2013). Otterrebbe riduzione delle recidive nel 65% casi (The Med. Letter 1403; 2013), della progressione della disabilità nel 42% e dello sviluppo di nuove lesioni cerebrali nel 92% . In genere è ben tollerato ma nel 2005 è stato ritirato dal commercio per il sospetto di aver provocato casi di leucoencefalite multifocale progressiva, successivamente è stato reinserito. In caso si verificasse va effettuata una plasmaferesi per ridurre la concentrazione del farmaco rapidamente (Fox, Current Therapy 2010). Il farmaco dovrebbe essere iniziato ad almeno 3 mesi di distanza da terapie immunosoppressive e con una conta leucocitaria normale. Il farmaco è impiegato anche nel morbo di Crohn (vedi cap 43) e nell’artrite reumatoide (vedi cap 74 par 1). Vi è il rischio di ipersensibilità entro le prime 2 ore dall’inizio dell’infusione quindi il paziente deve essere monitorizzato per 1h alla fine dell’infusione (Fox, Current Therapy 2010).  Daclizumab Zinbryta fl sc, un anticorpo monoclonale antagonista dei recettori della interleuchina-2 (The Med. Letter 22; 2016), utilizzo nei casi di risposta inadeguata a due o più degli altri farmaci.  Alemtuzumab Lemtrada anticorpo monoclonale anti CD52 a somministrazione EV, viene riservato nei casi in cui si abbia avuto una risposta inadeguata a due o più farmaci (The Med. Letter 1468; 2015).

84. Sclerosi multipla

881

 Rituximab Mabthera (vedi cap 74 par 1) sotto studio. Distrugge i linfociti B per 6 o più mesi, dopo ogni trattamento sembra ridurre l’attività delle lesioni del 91% e le recidive del 56%. 5) Fingolimod: Approvato dalla FDA e dall’EMA con il nome di Gilenya nei pazienti ad alta attività di malattia nonostante il trattamento con Interferon β o in caso di rapida evoluzione (The Med. Letter 1354; 2011). Dose 0,5 mg/die per os (Keegan, Current Therapy 2013). Legandosi al recettore per la Sfingosina 1-fosfato (S1P) blocca la fuoriuscita dei linfociti dai linfonodi, con riduzione del numero di linfociti circolanti (The Med. Letter 1354; 2011). Sembra ridurre le recidive del 50% e il numero di lesioni in modo maggiore rispetto all’Interferon β (The Med. Letter 1403; 2013) (The Med. Letter 1468; 2015); potrebbe ritardare la progressione delle disabilità. Effetti collaterali: cefalea, tosse, diarrea, dorsalgia, aumento delle transaminasi, ipertensione lieve, rischio di infezioni virali gravi, linfocitopenia reversibile in 2 mesi dalla sospensione, bradicardia transitoria e ritardi della conduzione atrio-ventricolare, edema maculare, riduzione della FEV1 (The Med. Letter 1354; 2011). In animali ha provocato linfomi maligni e danni fetali (The Med. Letter 1354; 2011). Consigliati i contraccettivi durante la terapia fino a 2 mesi dopo l’interruzione (The Med. Letter 1354; 2011). Metabolizzato dal CYP4F2 e in modo minore dai CYP2D6, 2E1, 3A4, e 4F12. 6) Teriflunomide: Approvata dalla FDA per il trattamento orale delle forme recidivanti. Aubagio cpr 7-14mg. Dose 7-14mg/die. Metabolita attivo della Leflunomide utilizzata già per l’artrite reumatoide (The Med. Letter 1403; 2013). Riduce l’attivazione della proliferazione e della funzionalità dei linfociti T e B (The Med. Letter 1403; 2013), confronti incrociati fra studi suggeriscono che è meno efficace del Fingolimod o del Dimetil fumarato nel ridurre i tassi di recidiva (The Med. Letter 16; 2016). Effetti collaterali: pneumopatia interstiziale, sindrome di Stevens-Johnson, necrosi epidermica tossica e insufficienza epatica fatale (The Med. Letter 1403; 2013). Si consiglia di monitorare markers epatici prima e durante la terapia. Teratogena, sconsigliata in gravidanza. Inibisce il CYP2C8. 7) Dimetil Fumarato: Dimetil Fumarato cps retard 120-240 mg. Dose 120 mg/12h per 7 gg seguito da un mantenimento di 240 mg/12h (The Med. Letter 1418; 2013). Approvato dalla FDA per le forme recidivanti. Meccanismo d’azione non chiaro anche se sembra agire sulla via metabolica antiossidante Nrf2 (The Med. Letter 1418; 2013). Effetti collaterali: vampate, diarrea, nausea, dolori addominali, linfopenia (The Med. Letter 1418; 2013). Preferibile assumerlo con il cibo per ridurre il rischio di vampate. Nei confronti incrociati tra studi, sembra essere più efficace e meglio tollerato del Fingolimod (The Med. Letter 16; 2016). 8) Cortisonici: (Vedi sopra) Proposta una “pulse therapy” mensile per 1-3 gg con Metilprednisolone 1 g ev quando le altre terapie non sono efficaci. 9) Miscellanea: Sono oltre 100 i diversi approcci terapeutici, ma molti di non provata efficacia.  La terapia riabilitativa può risultare utile, specie in caso di disturbi alla deambulazione, per sviluppare strategie compensatorie.  Le Immunoglobuline ev alle dosi di 0,15-2 g/Kg/mese per 2 anni, talvolta utili ma non tutti concordano (Hommes, Lancet 364, 1149; 2004).  Non è stata dimostrata l’utilità della plasmaferesi che è da riservare ai casi disperati, come le forme fulminanti refrattarie.  Desensibilizzazione. Sono stati fatti dei tentativi di somministrazione per via parenterale di frammenti di proteine mieliche o di vaccinazione con cellule T reattive a queste proteine, ma con scarsi risultati.  Le Statine (vedi cap 69) grazie al loro effetto immunomodulante potrebbero risultare utili.  Irradiazione totale del tessuto linfoide. Molto rischioso e poco efficace.  Ossigenoterapia iperbarica non efficace.

882

84. Sclerosi multipla

 Promettenti: Alemtuzumab, Laquinimod, Gg-12, Daclizumab, Ocrelizumab, vaccinazione con linee cellulari T autologhe antimielina, trapianto di midollo osseo (The Med. Letter 1403; 2013). Follow up: Visita clinica almeno ogni 6-18 mesi e RMN ogni 1-2aa.

3. TERAPIA SINTOMATICA 1) Debolezza (90% dei casi). Può essere molto invalidante. Utile un’attività fisica regolare (Fox, Current Therapy 2010). È spesso legata alla depressione e all’insonnia (Schapiro, Current Therapy 2008). Escludere altre cause e impiegare Amantadina Mantadan (vedi cap 64) 100 mg al mattino e nel primo pomeriggio per evitare l’insonnia. Si può impiegare la Selegilina o la Fluoxatina, ma con scarsa efficacia, promettente il Modafinil Provigil cpr 100 mg impiegato per le narcolessie alle dosi di 100-400 mg /die (Fox, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: cefalea. Farmaci di terza scelta, alcuni psicostimolanti, come il Metilfenidato Ritalin 10-20 mg/8-12h (vedi cap 85 par 16). 2) Spasticità. Nel 40% dei casi è moderata o severa. Nelle forme lievi è sufficiente lo stretching e il camminare (Fox, Current Therapy 2010). La terapia medica va riservata ai casi più impegnati, va sempre associata alla terapia fisica e va adeguata caso per caso. A volte il trattamento determina un peggioramento.  Baclofene Lioresal cpr 10‑25 mg, f 0,05-10 mg. Rilassante muscolare analogo al GABA, ben assorbito per os ed eliminato per l’80% in 24h dal rene in forma non metabolizzata. Agisce a livello centrale. È il più efficace e di scelta. Effetti collaterali: insonnia, atassia, debolezza, rash, prurito, cefalea, sonnolenza, ipotensione, secchezza delle fauci, euforia, depressione, senso di vuoto. Dose 5-20 mg/6-12h (Fox, Current Therapy 2010). Limitazioni: la spasticità, perché in alcuni casi è di aiuto nel mantenere la stazione eretta e per la deambulazione. Risulta efficace nell’80% dei casi, l’effetto inizia lentamente, anche dopo una settimana. Controindicazioni: gravidanza, morbo di Parkinson, epilessia e ulcera peptica. Sospendere gradatamente in 4 settimane, altrimenti si possono avere allucinazioni o convulsioni. All’estero è disponibile per somministrazioni intratecali subaracnoidee a rapido effetto, da riservare ai casi particolarmente gravi (Fox, Current Therapy 2010), questo approccio con pompe di infusione ha rivoluzionato il trattamento ed è efficace nel 90% dei casi.  Tizanidina Sirdalud cpr 2-4-6 mg. Impiegabile alle dosi di 2-8 mg/ 6-12h. α2 agonista che aumenta a livello spinale l’inibizione polisinaptica mediata dal sistema noradrenergico. Rispetto al Baclofene determina meno debolezza ma più sedazione e sonnolenza, è ugualmente efficace tanto che alcuni lo considerano di prima scelta. L’associazione tra i due farmaci può essere utile. Effetti collaterali: secchezza delle fauci, ipotensione, aumento delle transaminasi.  Gabapentin Neurontin (vedi cap 76). Non interferisce con i GABA recettori anche se strutturalmente simile. Il meccanismo di azione è ancora sconosciuto. È particolarmente efficace sugli spasmi notturni e quando è presente una sintomatologia dolorosa. Dose 100-600 mg/6-12h.  Diazepam Valium (vedi cap 15). Dotato di un’azione antispastica per effetto soppressivo sui riflessi polisinaptici spinali e azioni attenuate dell’attività fusale. Dosaggio 2-10 mg prima di coricarsi. Dopo l’avvento della Tizanidina e del Baclofene intratecale è divenuto di 3a-4a scelta per la terapia degli spasmi notturni. Dopo alcuni mesi perde efficacia, per cui è consigliata una terapia a cicli.  Dantrolene Dantrium cpr 25‑50 mg, f ev 20 mg. Dosaggio: iniziare con 25‑50 mg/die alla sera fino ad un massimo di 200‑400 mg/die. Può attenuare gli spasmi ma provoca debolezza spesso più handicappante della spasticità, ha scarsa importanza e non è più consigliato. Il farmaco è inoltre dotato di una epatotossicità che può risultare fatale; si rendono necessari controlli frequenti della funzionalità epatica. A differenza del precedente agisce a livello periferico. Effetti collaterali: ittero, sonnolenza, vertigini, astenia, depressione respiratoria, tachicardia, ipotensione e diarrea.

883

84. Sclerosi multipla Tab. 84.3.1 Trattamento dei sintomi e segni nella sclerosi multipla (Key, Lancet 371, 439; 2008) Sintomi e segni

Trattamento Efficacia accertata

Disfunzione cognitiva, Deficit dell’attenzione e/o di esecuzione (precoce); demenza (tardiva) Disturbi motori e sensoriali, deficit corticali focali Affettivi (depressione) Epilessia (rare) Nervo Perdita unilaterale della ottico vista, scotoma, riduzione dell’acuità visiva Cervelletto Tremore e disartria e vie cerebellari

Efficacia non certa

Cervello

Tronco encefalico

Midollo spinale

Antidepressivi Anticonvulsivanti Dispositivi utili in caso di riduzione della vista Pesi ai polsi, Carbamazepina, Isoniazide, β bloccanti, Clonazepam, stimolazione talamica

Baclofene, Gabapentin Proclorperazina, Cinnarizina

Disfagia e disartria

Anticolinergici

Disturbi del linguaggio, fragilità emotiva e paralisi pseudobulbari Sintomi parossistici Debolezza Spasmi dolorosi, rigidità e spasticità

Triciclici e antidepressivi

Impotenza erettile Constipazione Altri

Training cognitivo

Poco equilibrio, goffaggine, atassia e incoordinamento degli arti Diplopia, oscillopsia, nistagmo e oftalmoplegie Vertigini

Disfunzione vescicale

Dolore

Affaticamento Sensibilità alla temperatura e intolleranza agli esercizi

Teorico

Carbamazepina, Gabapentin Tizanidina, Baclofene, Dantrolene, Benzodiazepine, Baclofene intratecale Anticolinergici e/o cateterizzazione intermittente o sovrapubica Sildenafil Lassativi, enteroclismi Carbamazepina, Gabapentin

Amantadina

Intervento logopedico Intervento logopedico

Tossina botulinica, cortisonici ev

Cannabinoidi

Desmopressina, Vibrazione tossina addominale, succo botulinica di mirtillo intravescicale

Triciclici antidepressivi, Stimolatore elettrico nervoso transcutaneo Modafanil Pemolina, fluoxetina Vesti raffreddanti, 4-Aminopiridina

Cannabinoidi sotto studio (The Med. Letter 1330; 2010). Benefici vengono riferiti a seguito dell’impiego dei derivati della Cannabis THC 5 mg sulla spasticità, iperattività detrusoriale, tremori e spasmi (cps 2,5 mg di Tetraidrocannabinolo-THC e 0,9 mg di Cannabidiolo-CBD o Spray con 2,5 mg di THC e 2,5 mg di CBD, Cannador cps 2,5 mg di THC) Nabilone (non in commercio in Italia). Effetti collaterali: euforia, disforia, sonnolenza, aumento dell’appetito e secchezza delle fauci. I dati sono ancora contrastanti e richiedono ulteriori studi, occorre ricordare che al momento mancano studi su larga scala che ne giustifichino l’impiego. 

884

84. Sclerosi multipla

Sembra utile l’Interferon β 1a ricombinante Rebif f sc. Utile in casi di spasticità focale la Tossina botulinica A, blocca l’impulso nervoso al muscolo inibendo la liberazione dell’Acetilcolina. Richiede 14 gg per raggiungere il picco di azione e l’efficacia dura 3-6 mesi. È ripetibile ma non prima di 12 mesi per il rischio di perdita dell’efficacia. Frequentemente impiegato a livello dei flessori plantari a livello tibiotarsico, adduttori dell’anca, flessori del polso e del gomito.  Terapia chirurgica: Rizotomia selettiva posteriore consistente nella sezione di una parte delle radici nervose sensitive nel tratto L1-S2 allo scopo di ridurre l’ipertono, migliorare la postura e ridurre i dolori. Viene riservata ai casi più gravi. Interventi ortopedici. Protesi distinte in splint (a forma di doccia possono essere dorsali o palmari, possono essere indossati e rimossi più volte al giorno) e cast (che ricoprono l’intera circonferenza dell’arto e non sono rimovibili). 3) Tremore (vedi cap 85 par 11). Il Propranololo è raramente utile. Consigliati il Gabapentin, il Primidone, il Levetiracetam e il Clonazepam alla dose iniziale di 0,5 mg / die. La Talamotomia ottiene dei risultati incostanti. 4) Vertigini Consigliati la Meclizina e la Scopolamina in cerotto. 5) Dolori presenti in oltre il 50% dei casi. Farmaco di prima scelta il Gabapentin (vedi cap 76 e sopra). Come seconda scelta la Carbamazepina, Lamotrigina, Topiramato, Amitriptilina, Nortriptilina, Fenitoina e Duloxetina (Fox, Current Therapy 2010). 6) Spasmi parossistici che durano soltanto pochi secondi e sono molto dolorosi, Gabapentin, Carbamazepina e Fenitoina a rilascio prolungato (Fox, Current Therapy 2010) (vedi sopra). 7) Nevralgia del trigemino nel 5% dei casi (vedi cap 85 par 2). 8) Stipsi presente nel 30% dei casi (vedi cap 40). 9) Disturbi urinari. Il 90% dei pazienti ne soffre nel corso della malattia (vedi cap 56 par 8). Nitrofurantoina in caso di infezioni ricorrenti. Evitare il caffè. 10) Depressione nel 60% dei casi. Preferibili gli ISRS, SNRI e Bupropione (Fox, Current Therapy 2010) (vedi cap 15 par 4). 11) Disfunzione sessuale vedi cap 56 par 9 e par 10 e psicoterapia. 12) Disabilità. La terapia migliore è la mobilità e deve essere incentivato il camminare, se necessario si può ricorrere a dei device e alla fisioterapia per rinforzare l’innervazione muscolare ed evitare l’atrofia. Approvato dalla FDA un bloccante dei canali del potassio, la Fampridina Fampyra dose 10 mg/12h, che sembra aumentare la funzione deambulatoria. 13) Sindrome pseudobulbare. Caratterizzata da crisi incontrollabili di riso e pianto immotivati (The Med. Letter 1366; 2011). Trattamento standard: antidepressivi triciclici o ISRS (The Med. Letter 1366; 2011). La FDA ha approvato il Destrometorfano + Chinidina Neudexta cpr 20 mg + 10 mg. Dose: 1 cpr/die per 1 sett e mantenimento 2 cpr/die (The Med. Letter 1366; 2011). Effetti collaterali minimi visti i bassi dosaggi dei 2 farmaci: nausea, cefalea, diarrea, affaticamento e capogiri (The Med. Letter 1366; 2011).  

4. CASI PARTICOLARI Sclerosi multipla progressiva: Le terapie immunomodulatrici possono essere solo parzialmente efficaci, utili i cortisonici come “pulse therapy” e terapia sintomatica. Controllo su fattori contribuenti, mielopatia compressiva meccanica (ernia del disco), deficienze di vit B12 e disturbi tiroidei. In gravidanza: Nessuna terapia immunomodulatrice è consigliata, se necessaria è preferibile il Glatiramer (Fox, Current Therapy 2010). In caso di riacutizzazione un ciclo di Metilprednisolone e immunoglobuline intermittenti come mantenimento. Durante l’allattamento nessun farmaco è raccomandabile, le immunoglobuline sono il trattamento di scelta. Neurite ottica: Viene considerata come una recidiva, tende a un rebound dopo interruzione dei cortisonici quindi il Prednisone va scalato in sett o mesi. Poco responsiva a Interferon β1 e Glatiramer. Utili Azatioprina 2-3 mg/Kg/die oppure Rituximab e plasmaferesi.

MISCELLANEA NEUROLOGICA

1. NEUROPATIE Demielinizzanti infiammatorie acute (sindrome di Guillain‑Barrè)

 Per approfondire Winer BMJ 337, a671; 2008; Yuki NEJM 366, 2294; 2012

Non esiste terapia specifica, ma solo di supporto e fisioterapia. Le infezioni correlate sono quelle da CMV, EBV, Micoplasma, HIV e Campylobacter Jejuni. Deve essere considerata potenzialmente un’emergenza medica per il rischio di insufficienza respiratoria e mortalità del 5% anche con i trattamenti più adeguati (Yuki, NEJM 366, 2294; 2012). Trattare le disfunzioni del sistema nervoso autonomo (20% dei casi) quali tachicardie, ipo e ipertensioni, bradiaritmie, ritenzione urinaria e stipsi. Abitualmente raggiunge il massimo della gravità nel 90% in 4 settimane e, dopo un plateau di giorni o settimane, inizia il miglioramento. Nell’80% si ha guarigione completa entro un anno ma nel 20% si hanno disabilità permanenti.  Il dolore di tipo disestesico, radicolare, muscolare o artralgico che anticipa o caratterizza la fase acuta, può essere responsivo agli oppioidi, Gabapentin, o Carbamazepina, mentre i corticosteroidi non sembrano efficaci (Yuki, NEJM 366, 2294; 2012) (vedi cap 1 e cap 66).  Utile il riposo e i movimenti passivi durante la fase paralitica. L’efficacia delle vitamine B1‑B6‑B12 e PP è dubbia e quella dei gangliosidi non è più raccomandata.  Importante l’Eparina per la prevenzione dell’embolia polmonare (vedi cap 37) (Yuki, NEJM 366, 2294; 2012).  Attenzione a un’inappropriata secrezione di ADH.  Respirazione artificiale. Il 25% va incontro a insufficienza respiratoria. Ha ridotto la mortalità dal 30% al < 5% (Chalk, Current Therapy 2004).  Cortisonici. Non si sono dimostrati efficaci, anzi allungano l’ospedalizzazione, aumentano l’inabilità e la percentuale di recidive per cui sono controindicati (Winer, BMJ 337, a671; 2008).  Plasmaferesi e Immunoglobuline: le immunoglobuline sono di prima scelta, l’efficacia è proporzionale alla precocità d’inizio della terapia; da cominciare in genere a 2 settimane dall’inizio dei sintomi. Posologia 2g/ kg per un periodo di 5 gg (Yuki NEJM 366, 2294; 2012). Sono efficaci ma lentamente, dopo la prima seduta ci può essere un iniziale peggioramento. Riducono i tempi di assistenza respiratoria, i peggioramenti, la disabilità e accelerano la dimissione di circa un mese (vedi cap 91 par 6). La plasmaferesi si è rivelata efficace per un pronto recupero, soprattutto se praticata entro 2 settimane dall’esordio dei sintomi (Yuki, NEJM 366, 2294; 2012). Viene praticata per 5 sedute nell’arco di 2 settimane. L’instabilità cardiovascolare può controindicare la plasmaferesi. La plasmaferesi seguita da infusione di immunoglobuline non modifica significativamente la prognosi rispetto alle singole terapie, neanche la sua associazione con cortisonici è in grado di indurre più rapidamente la remissione o modificare la prognosi stessa(Yuki, NEJM 366, 2294; 2012). Effetti collaterali: febbre, mialgie, sovraccarico idrico, ipertensione, nausea, vomito, rash, cefalea, meningite asettica, neutropenia, necrosi tubulare renale acuta, reazioni anafilattiche.

Demielinizzanti croniche

Se i sintomi sono lievi è preferibile non trattarle. Esistono forme congenite e forme acquisite. Rispondono meglio delle acute ai Cortisonici. Entro 2 mesi si hanno il 90% di risposte positive. Somministrare 1 mg/Kg/die di Prednisone fino a miglioramento, quindi progressiva riduzione. Nei casi più gravi il trattamento viene iniziato ad alte dosi, pari a Metilprednisolone 1 g/die ev per 5 gg e quindi continuato per os. Se non si ottiene risposta

886

85. Miscellanea neurologica

entro 3 mesi si possono associare gli immunosoppressori, che richiedono 3‑6 mesi per sortire effetto. Le Immunoglobuline, ev 400 mg/Kg/die per 5 gg, possono risultare utili per alcune settimane o mesi nei casi refrattari con incapacità di deambulare, secondo alcuni sono di prima scelta, specialmente nelle neuropatie motorie multifocali (Grandis, Current Therapy 2007). Il meccanismo d’azione non è noto. L’effetto si ha entro 5 gg e può essere mantenuto con 0,5 g/Kg/3 settimane. La Plasmaferesi è di terza scelta e viene riservata ai casi refrattari e più gravi. Nei casi refrattari si può ricorre ad immunosoppressori tipo Ciclofosfamide, Etanercept, Ciclosporina, Micofenolato, Rituximab e Interferon α e β (Grandis, Current Therapy 2007) . Per il trattamento dei dolori i FANS e gli oppiodi possono risultare meno efficaci del solito, sono invece spesso utili gli antiepilettici tipo Gabapentin Neurontin (vedi sotto) e meglio se associato agli oppioidi.

Paralisi di Bell o del faciale

Rappresenta l’80% delle paralisi facciali acute e coinvolge tutte le branche del nervo faciale. Rassicurare il paziente, in 3 settimane ne guarisce l’85% senza terapia. Il 71% riacquista spontaneamente in poche settimane una normale funzione faciale e l’84% una funzione pressoché normale (Gilden, NEJM 357, 1653; 2007). Il 10% avrà sequele permanenti. Per evidenziare i casi a prognosi peggiore (con il 50% di sequele) e quindi da trattare sono utili dei test diagnostici, tipo lo studio dei potenziali evocati entro le prime 2 settimane. Fattori prognostici sfavorevoli: età, ipertensione, alterazione del gusto, iperacusia, dolori iniziali intensi o in sedi diverse dell’orecchio e paralisi completa. Abitualmente non si trova una causa, può essere associata al diabete, ipertensione, malattia di Lyme, Herpes e Sarcoidosi. Si possono avere miglioramenti entro 9 mesi.  Escludere paralisi sintomatiche da tumori, infezioni e traumi.  Proteggere l’occhio con occhiali da sole, specie durante la notte, con lacrime artificiali Lacrisert.  Protocollo di Gantz: In caso di paresi, se siamo nei primi 14 gg si somministrano per 7 gg Cortisonici a dosaggi pieni associati a Valaciclovir 500 mg/8h. Nel caso siano passati oltre 14 gg ci si limita all’osservazione e follow up per 6 mesi. In caso di paralisi si valuta il grado di degenerazione, se è < 90% si pratica la terapia sopracitata, se > 90% è consigliata la decompressione chirurgica con risultati positivi nel 90% vs 40% a 6 mesi (Gantz, Current Therapy 2007). I pareri sono discordi sulla decompressione chirurgica da effettuare entro 2 settimane. L’inizio dei cortisonici dopo 14 gg non ottiene effetti significativi mentre un impiego precoce (entro 5 gg dall’insorgenza), specialmente nei pazienti a rischio, può accelerare e incrementare le guarigioni (Gantz, Current Therapy 2007). L’associazione ai cortisonici degli antivirali, tipo Famciclovir, nell’ipotesi di un’origine herpetica, avrebbe una più alta percentuale di guarigioni.  Esercizi per rinforzare il muscolo debole e ridurre quello iperattivo.  Terapia chirurgica se dopo 6‑12 mesi non si è ottenuta risposta, riservata a casi selezionati e attuata da persone esperte. Talvolta può risultare parzialmente efficace un’anastomosi fra nervo ipoglosso e nervo faciale.

Neurite ottica

In pochi giorni si verifica la perdita unilaterale della vista che, abitualmente, riprende in 2-3 sett nel 95% dei casi. La maggior parte del miglioramento è nei primi 2 mesi. Il 50% ha un recupero totale, il 95% un recupero visivo in 12 mesi pari a 20/40 (Costello, Current Therapy 2012). Le recidive si hanno nel 28% in 5 anni. La forma più frequente è caratterizzata da demielinizzazione acuta, rappresenta spesso il primo segno di sclerosi multipla (vedi cap 84). Il 51% dei pazienti con 3 o più lesioni e il 16% con risonanza magnetica normale sviluppa infatti, entro 5 anni, una sclerosi multipla. Metilprednisolone, 250 mg/6h ev per 3 gg seguito da scalaggio per 11 gg, accelera a breve termine la guarigione della funzione visiva ma non ha effetto sui risultati a

85. Miscellanea neurologica

887

6 mesi. Evitare Prednisone orale (Costello, Current Therapy 2012). Richiedere una risonanza magnetica cerebrale per rischio di sclerosi multipla. Il trattamento con Interferon β 1a ricombinante Avonex (vedi cap 84) sembra ridurre a 3 anni del 44% il rischio di sclerosi multipla e il Glatiramer del 45% (Costello, Current Therapy 2012).

Neuropatie periferiche autonomiche

Possono essere demielinizzanti o meno. La forma più frequente è la diabetica (vedi cap 66), altre cause: ereditarietà, farmaci (Vincristina), porfirie, infezioni e amiloidosi. In caso di diarrea refrattaria si potrà ricorrere alla Clonidina in patch o alla Somatostatina (vedi cap 40). In caso di gastroparalisi potrà essere utile la Metoclopramide 10 mg 30 min prima dei pasti o Domperidone 10-20 mg 3-4/die o Eritromicina 250 mg 3 volte/die (Freeman, Lancet 365, 1259; 2005) (vedi cap 47 par 2). In caso di impotenza (30-75% dei casi) vedi cap 56 par 9. In caso di ipotensione ortostatica vedi cap 32. In caso di disturbi vescicali (50% dei casi) vedi cap 56 par 8. In caso di iperidrosi vedi cap 89 par 20. In caso di dolori (rivedere cap 1): i FANS non meno efficaci del solito, utili gli Antidepressivi triciclici, ma hanno effetti colinergici e provocano ipotensione (Grandis, Current Therapy 2007) (vedi cap 15), e il Gabapentin Neurontin che ha la stessa efficacia ma è più tollerato (Grandis, Current Therapy 2007) (vedi cap 76), alle dosi di 1,2-3,6 g/die, è di prima scelta e da associare preferibilmente agli oppioidi. Utili anche altri anticonvulsivanti. In alternativa o in associazione è utile il Tramadolo (100 mg/8-12h) e Baclofene. Le vitamine del gruppo B sono inefficaci. Utile per uso topico la Capsaicina Zostrix cr 0,075% (non in commercio in Italia) da applicare 4-6 volte/die o la Lidocaina al 5% in patch Lidoderm (non in commercio in Italia).

Neuropatie secondarie

Quando possibile, il trattamento causale è il più efficace. Meno soddisfacente risulta la terapia sintomatica.  Neuropatia diabetica: (vedi cap 66) rappresenta la forma più frequente.  Intossicazione da metalli (arsenico, piombo, tallio ecc), farmaci tipo BAL o EDTA sono oggi considerati di seconda scelta rispetto alla d‑penicillamina (vedi cap 72 par 2), più facile da somministrare (per os) e meno tossica. Dosaggio: 250 mg/6h.  Da farmaci: Cisplatino, Suramin, Taxoidi, Vincristina, Metronidazolo, Analoghi nucleosidici (Didanosina, Stavudina, Zalcitabina), Clorochina, Sali d’Oro, Amiodarone, Simvastatina ecc. La terapia consisterà nel ridurre o sospendere il farmaco responsabile.  Alcoliche o da deficit nutrizionali, da deficit di Vit. B , tiamina, 12 pirodissina, ac. pantotenico, deficit di rame, da alcool o farmaci, es Isoniazide (verranno trattate con le relative vitamine). In caso di deficit di rame, è frequente osservare anche pancitopenia (Chhetri, BMJ 348, g3691; 2014). Deficit di assorbimento di vitamina B12 e di rame sono riscontrabili nei pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica (Chhetri, BMJ 348, g3691; 2014). Un eccesso di vit B6 >200 mg/die può causare una polineuropatia sensoriale grave (Grandis, Current Therapy 2007).  Tumori. Terapia della malattia di base, sintomatica e analgesica (vedi cap 1 par 7).  Infezioni. Terapia della malattia di base.  Vasculopatie. Terapia della malattia di base + Cortisonici 100 mg/die per 2 sett, poi 100 mg/2 g fino a risoluzione, quindi graduale riduzione. In casi selezionati si ricorre alla Ciclofosfamide per 3-12 mesi.

2. NEVRALGIA DEL TRIGEMINO  Per approfondire Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014.

Le forme tipiche (dolore tipo scossa elettrica, intervalli senza dolori, unila-

888

85. Miscellanea neurologica

teralità del dolore, dolore limitato alla zona di distribuzione del trigemino, insorgenza e scomparsa rapida del dolore, minima, se presente, scomparsa della sensibilità) rispondono meglio di quelle atipiche. In rari casi, può essere secondario a neoplasie cerebrali, sclerosi multipla o anomalie vascolari, che possono essere identificati mediante risonanza magnetica (Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014). Terapia medica: All’inizio efficace nel 90% dei casi, successivamente nel 75%. La posologia, per tutti i farmaci, va aumentata gradualmente, con controllo dell’efficacia ogni 3-7 gg, fino al raggiungimento della dose efficace con il minor numero di effetti collaterali (Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014).  Carbamazepina Tegretol. Buoni risultati nel 90% dei casi (vedi capp 1 e 76), è di prima scelta (Young, Current Therapy 2014), se non risultasse efficace sarà opportuno verificare la diagnosi. Si inizia con 100 mg/die e si aumenta di 100 mg/die fino a un massimo di 400 mg/8h da prendere sempre a stomaco pieno. Impiegare il dosaggio utile più basso. Il dosaggio deve essere uniforme e costante e non deve essere usato come analgesico (Young, Current Therapy 2014). Può diminuire la frequenza degli attacchi fin dal primo giorno di trattamento. Possibili effetti collaterali: astenia, difficoltà di concentrazione (Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014) manifestazioni cutanee potenzialmente letali come la sindrome di Stevens-Johnson (Zakrzewska, BMJ 350, h1238; 2015). Un suo profarmaco più costoso, la Oxcarbazepina Tolep (vedi cap 76), considerato di seconda scelta, avrebbe uguale efficacia, ma minori effetti collaterali e minori interazioni farmacologiche (Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014).  Gabapentin Neurontin (vedi cap 76). Può risultare più tollerato della Carbamazepina e altrettanto efficace. Si inizia con 300 mg/8h aumentabili fino a 3000 mg/die. Dopo la Carbamazepina è di scelta (Young, Current Therapy 2014), sebbene non ci siano sufficienti evidenze della sua efficacia (Zakrzewska, BMJ 350, h1238; 2015).  Difenilidantoina Dintoina (vedi cap 76). Da impiegare se non c’è stata risposta alla precedenti terapie. Si inizia con 100 mg/8h e si aumenta, in caso di necessità, fino a 100 mg/4h. Efficace nel 50% dei casi, meglio tollerata della Carbamazepina, alcuni la considerano di prima scelta nei casi lievi. Per risultare efficace richiede più tempo della Carbamazepina, circa 5 gg, ma può essere ridotto iniziando con dosaggi più alti (1º giorno: 300 mg/8h, 2º giorno: 200 mg/8h, successivi: 100 mg/8h). Può essere associata alla Carbamazepina.  Gli analgesici non narcotici sono raramente efficaci. Utili sarebbero il Baclofene Lioresal (vedi cap 84) alle dosi di 5‑10 mg/8h fino a 15‑20 mg/6h con efficacia solo nel 5‑10% dei casi; tale farmaco è di particolare utilità soprattutto nei pazienti con concomitante sclerosi multipla (Zakrzewska, BMJ 350, h1238; 2015). Può causare sedazione e perdita di tono muscolare mentre la rapida discontinuazione può determinare convulsioni e allucinazioni (Zakrzewska, BMJ 350, h1238; 2015). Utili inoltre la Lamotrigina ed il Clonazepam Rivotril da riservare ai casi refrattari e associato ai precedenti farmaci.  Data la rilevanza degli effetti collaterali dei farmaci indicati, alcuni consigliano di ricorrere a cicli di agopuntura, altri la ritengono inutile. Gli antidepressivi, tipo Amitriptilina, possono risultare efficaci. In alcuni casi utile l’elettrostimolazione transcutanea a onde rettangolari a livello delle branche interessate. Terapia chirurgica: Da impiegare quando la terapia medica risulta inefficace o presenta troppi effetti collaterali. In caso di Sclerosi multipla (3% dei casi) l’esplorazione chirurgica non è indicata. 1) Rizolisi percutanea tramite palloncino gonfiabile o rizolisi percutanea a radiofrequenza: è efficace in oltre l’80% dei casi per 1‑2 anni con il 40% di recidive. 2) Particolarmente utile la decompressione microvascolare in fossa

85. Miscellanea neurologica

889

posteriore che ha un effetto più duraturo, 90% di risultati positivi, che può scendere a 75% nel follow up, < 5% di complicanze e recidive a 5 anni del 10-20% (Young, Current Therapy 2014). Particolarmente indicata nei giovani. 3) La “gamma knife” radiochirurgica è un altro approccio non invasivo, efficace nell’80% dei casi, sebbene non ci sia beneficio immediato dopo l’intervento; la procedura non richiede sedazione generale (Zakrzewska, BMJ 350, h1238; 2015). Presenta alta percentuale di complicanze (Young, Current Therapy 2014), tra cui intorbidimento del volto.

3. ALCOLISMO  Per approfondire Swain, BMJ 340, 2942; 2010 Pilling, BMJ 342, 700; 2011 Intossicazione acuta da Etanolo Attenti all’ipossia e all’aspirazione, talvolta è richiesta l’assistenza respiratoria (Mofenson, Current Therapy 2008).  Correzione dello stato idroelettrolitico, in particolare magnesio, potassio ed acido base.  Nel caso di alcolismo cronico, malnutrizione e disordini alimentari somministrare 100 mg di Tiamina per prevenire la sindrome di Wernicke-Korsakoff). Aspetti Clinici 85.3.1  Se il paziente è in coma somministrare 1 mL/Kg di Glucosio al 50% negli adulti e 2 mL/Kg di Glucosio al 25% nei bambini. Soluzioni glucosate ev non vanno somministrate prima della Tiamina per il rischio di far precipitare una sindrome di Wernicke. Disintossicazione JAMA http://com4pub.com/ Negli alcolisti evitare sospensioni brusche e consiqr/?id=480 gliare centri specialistici di supporto con cui prendere contatto (Swain, BMJ 340, 2942; 2010). Il 50% dei pazienti sviluppa sindromi d’astinenza, caratterizzate da ansia, tremori, sudorazioni, nausea, tachicardia e ipertensione, che iniziano dopo 6-8h e hanno un picco entro 10-30h per ridursi entro 2-3 giorni (Day, BMJ 350, h715; 2015). Nel 5% dei casi il 2° giorno si verifica un delirium tremens o un attacco simil grande male. Per prevenirlo utili multivitaminici orali, come Tiamina 10 mg/die e assicurare adeguata somministrazione di fluidi. Le linee guida raccomandano l’utilizzo di Benzodiazepine a lunga durata d’azione come Clordiazepossido o Diazepam (Day, BMJ 350, h715; 2015). Si può iniziare con Clordiazepossido 25 mg/4-6h nel 1° giorno, evitando la dose se dorme o aggiungendo 25-50 mg in caso di tremori o disturbi autonomici dopo 1h dalla dose. Nei successivi 5-7 gg la dose va scalata ogni giorno del 15-20% in base ai sintomi (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009). Lorazepam 2-4 mg/6h può essere un’alternativa, ma gli orari vanno rispettati (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009). In caso di gravidanza possono essere usati barbiturici a breve durata d’azione o benzodiazepine (Guerrini, BMJ 338, 845; 2009). Delirium tremens Sindrome da astinenza alcolica grave caratterizzata da tremori grossolani, agitazione, febbre, tachicardia, confusione mentale, deliri (tipicamente spaventosi), allucinazioni visive e uditive, ed, eventualmente, iperpiressia, chetoacidosi e collasso circolatorio; si manifesta abitualmente entro 24-72h dopo l’ultimo drink ma può presentarsi anche entro 7-10 gg . Maggiore è il periodo tra la sospensione dell’alcool e la comparsa dei sintomi, peggiore è il quadro clinico.  Nei casi meno gravi possono essere utili benzodiazepine prima per os e poi eventualmente ev, Carbamazepina, Gabapentin o β bloccanti che

890

85. Miscellanea neurologica

possono però mascherare i sintomi neurovegetativi di un’astinenza grave. Solo in ambiente ospedaliero utile in alternativa alle benzodiazepine e alla Carbamazepina il Clometiazolo (Swain, BMJ 340, 2942; 2010).  In caso di convulsioni utili benzodiazepine e Carbamazepina, da evitare le fenotiazine perché abbassano la soglia delle convulsioni (Swain, BMJ 340, 2942; 2010) (Brown, Current Therapy 2007). Utile per la nausea l’Idrossizina e per l’agitazione e le allucinazioni alcoliche l’Aloperidolo alla dose di 5 mg/12h per os. In alcuni casi utile l’Olanzapina (Swain, BMJ 340, 2942; 2010).  Nei casi più gravi è consigliabile il ricovero per monitorare i segni vitali e gli elettroliti.  Mantenimento di un’adeguata quantità di liquidi, tra i quali piccole quantità di alcool. Es Normosol M o Trinolyte (vedi cap 24). Controllo elettrolitico, in particolare la potassiemia e la magnesiemia, per il rischio di convulsioni (vedi cap 22) . Multivitaminici, in particolare B1 e B6 100 mg im per 5 gg (Swain, BMJ 340, 2942; 2010), per evitare la rara sindrome di Wernicke-Korsakoff (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009). Controllo della temperatura e della glicemia (febbre e ipoglicemia sono frequenti). Controllo dell’iperventilazione e dell’alcalosi metabolica spesso associate. In molti casi un’adeguata reidratazione e rassicurazione rendono non necessarie altre terapie.  Sedativi (vedi cap 15), tipo Diazepam Valium alle dosi di 10 mg ev seguiti da 5 mg/5 min finché il paziente è calmo, quindi continuare con 5‑10 mg/6h per os. Utile anche il Clordiazepossido Librium alle dosi di 50 mg/6h per 4 dosi seguiti da 25 mg/6h per 8 dosi o Lorazepam Tavor 5 mg/2h fino a 3 dosi, preferibile per la breve emivita nei pazienti con disfunzione epatica. In caso di delirio: Lorazepam 1-4 mg/5-15 min ev o 1-4 mg/30-60 min finché il paziente è calmo o Diazepam 5 mg ev ripetibili dopo 5-10 min per 3-4 volte o, nei casi refrattari, Aloperidolo Serenase 0,5-5 mg/30-60 min ev o im.  Utile anche la Clonidina Catapresan (vedi cap 32) alle dosi di 5 μg / Kg/2h perché riduce le alterazioni cardiocircolatorie e ha un’azione ansiolitica (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008).  Sconsigliabili i farmaci antipsicotici, tipo Clorpromazina (vedi cap 15), non sono efficaci e favoriscono gli attacchi epilettici.  Eventuale protezione antibiotica. In caso di severa epatite alcolica acuta con punteggio di Maddrey ≥ 32 utili i cortisonici.

(

)

tempo di protrombina bilirubinemia µmol/L Punteggio di Maddrey = tempo di + di controllo (Swain, BMJ 340, 2942; 2010) protrombina 17

Disassuefazione dall’alcool In associazione a una terapia comportamentale e un sostegno psicosociale può risultare utile una terapia farmacologica (Friedmann, NEJM 368, 365; 2013) . Tab. 85.3.1 Raccomandazioni sul posto di lavoro per persone a rischio (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008) - Evitare posizioni lavorative in cui il dipendente resta solo - Uso di supervisione ma non di sorveglianza - Mantenere la competizione al minimo - Evitare posizioni che richiedono decisioni rapide su questioni importanti (high stress situations)

Il Litio e i sedativi non sono utili. L’efficacia dei 3 farmaci sotto riportati è simile e aumenta in caso di associazione (Day, BMJ 350, h715; 2015).  Acamprosato Campral cpr 333 mg inibitore competitivo del recettore per il glutammato che blocca l’agitazione e l’irritabilità. Derivato della Taurina con struttura simile al GABA riduce la trasmissione glutaminergica.

85. Miscellanea neurologica

891

È abbastanza ben tollerato, non viene metabolizzato dal fegato e viene eliminato immodificato a livello renale. Effetti collaterali: nausea, diarrea, vomito, dolori addominali, prurito e rush. Data l’assenza di metabolismo epatico presenta scarse interferenze farmacologiche. Dose: 2 cpr 3 volte/die ai pasti (1 cpr 3 volte die se CrCl tra 30 e 50 ml/min). Riduce le recidive e prolunga i periodi di astinenza. Può essere associato al Naltrexone.  Naltrexone Antaxone cpr 10-50 mg, im 380 mg (vedi cap 1 par 4) antagonista oppioide che riduce l’euforia e il desiderio irrefrenabile dell’alcool (Day, BMJ 350, h715; 2015). Dosaggio: 50-100 mg/die oppure 380 mg/ mese im (Friedmann ,NEJM 368, 365; 2013). Effetti collaterali: nausea, dolori addominali, cefalea e astenia.  Disulfiram Antabuse cpr 400 mg, dosaggio: 250 mg, con range variabile da 125 a 500 mg/die. Inibisce il catabolismo dell’alcool causando accumulo di acetaldeide nell’organismo (Day, BMJ 350, h715; 2015) e pertanto utilizzato come deterrente in coloro che hanno come obiettivo l’astinenza. Il trattamento va iniziato dopo 24h dall’ultima assunzione di alcool. Può provocare reazioni sistemiche molto spiacevoli a seguito di ingestione di piccole quantità di alcool con flushing al volto, cefalea pulsante, palpitazioni, tachicardia, vomito, ipotensione e collasso. Un effetto simile può essere provocato da farmaci tipo certe cefalosporine, le sulfaniluree, il metronidazolo ecc. Poco impiegato per la scarsa compliance dei pazienti visti gli effetti collaterali. Controindicazioni: cirrosi epatica e cardiopatie. Da usare con cautela in gravidanza. Può causare epatiti 1 su 25.000.  Calcio Carbimide citrato ha un’azione simile al Disulfiram con un inizio più rapido e azione più breve (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009).  Altri farmaci impiegati ma non ancora approvati: il Topiramato Topamax (vedi cap 76) e il Nalmefene Revex (non in commercio in Italia) altro antagonista oppioide e gli inibitori della ricaptazione della serotonina, in grado di ridurre le ricadute soprattutto nei soggetti con esordio tardivo o concomitante depressione (Friedmann, NEJM 368, 365; 2013).

4. ENCEFALITE E MENINGITE VIRALE La Meningite virale è abitualmente (80%) dovuta a enterovirus, colpisce principalmente bambini piccoli, è autolimitante e richiede soltanto una terapia conservativa sintomatica (Logan, BMJ 336, 36; 2008); l’Encefalite è principalmente dovuta agli enterovirus e all’herpes simplex e si associa a un aumento della pressione liquorale e, nel 15-50%, a convulsioni, richiede quindi terapia adeguata (Abzug, Current Therapy 2012). Nel 5% si hanno recidive che andranno trattate con dosaggi superiori per 21 gg.  Antipiretici, vedi cap 2. Antinausea (vedi cap 47 par 2).  Controllo della ventilazione ed eventuale assistenza respiratoria meccanica (Abzug, Current Therapy 2012).  Antiedema cerebrale (vedi cap 78).  Mantenimento dell’equilibrio idro‑elettrolitico e acido‑base (vedi cap 22). Eventuale alimentazione parenterale.  Controllo per una eventuale inappropriata secrezione di ADH.  Antiepilettici (vedi cap 76). Lorazepam, Diazepam e, nei casi protratti, Fenitoina (iniziare con 200 mg 3 volte/die e continuare con 300‑400 mg/die).  Cortisonici e/o antivirali e/o immunoglobuline (in casi selezionati) e/o antibiotici come cefalosporine di 3a generazione come copertura fino a diagnosi effettuata (Abzug, Current Therapy 2012).  Antivirali (cap 64 par 1). In caso di Herpes il farmaco di scelta è l’Aciclovir che, alle dosi di 10 mg/ Kg/8h ev in 1h per 14-21 gg e impiegato precocemente, riduce la mortalità dal 70% al 20% (Abzug, Current Therapy 2012). Utile, in caso di Citomegalovirus, il Famciclovir (Abzug, Current Therapy 2012). Non compromette gli accertamenti diagnostici anche se iniziato 1‑2 gg prima. Promettente il Pleconaril Picovir (non in commercio

892

85. Miscellanea neurologica

in Italia) antipicornavirus che blocca le proteine del capside e previene la liberazione del DNA virale.

5. MALATTIE DEGENERATIVE DEL SNC Nonostante, in molte, sia oggi possibile una diagnosi precisa (es errori enzimatici) la terapia è solo sintomatica e non influenza l’evolutività della malattia. Saranno opportuni dei colloqui chiarificatori con la famiglia che dovrà essere informata sul tipo, decorso, complicanze, rischi e prognosi della malattia. L’attività muscolare è spesso compromessa con comparsa di debolezza, atrofia, spasticità e movimenti disordinati. La fisioterapia, con movimenti attivi e passivi, potrà essere di aiuto per combattere la spasticità in arti paretici o paralizzati (Mugglestone, BMJ 345: e4845; 2012). Inizialmente verrà eseguita da fisioterapisti, in seguito da persone della stessa famiglia istruite da personale specializzato. La spasticità può essere combattuta con il Diazepam Valium 0,25‑0,50 mg/Kg/die (per la trattazione vedi cap 15), cercando di ottenere la dose più bassa ma efficace, al fine di evitare eccessiva sedazione (Mugglestone, BMJ 345: e4845; 2012). In alternativa può essere impiegato il Baclofene o il Dantrium (vedi sclerosi multipla), eventualmente associato alla Larodopa (vedi Morbo di Parkinson) in caso di distonie. Solo in casi selezionati di spasticità possono essere utili delle ortesi (Mugglestone, BMJ 345: e4845; 2012). Nei casi di spasticità legata a patologie non progressive possono essere utili in casi refrattari selezionati Baclofene intratecale, tossina botulinica A, chirurgia ortopedica e rizotomia dorsale selettiva (Mugglestone, BMJ 345: e4845; 2012). A livello respiratorio c’è un maggiore rischio di atelettasie e polmoniti da aspirazione. Sarà opportuna un’adeguata idratazione, drenaggi posturali, mucolitici, espettoranti, eventualmente respiratori meccanici. Per quanto riguarda l’alimentazione, se non sarà possibile per os, verrà fatta tramite sondino naso‑gastrico. Si farà un trattamento farmacologico delle alterazioni della minzione eventualmente presenti. In caso di convulsioni vedi cap 76. In caso di agitazione potranno essere impiegati degli psicofarmaci (vedi cap 15). Oltre alla terapia generale si praticherà terapia specifica, se possibile, dell’affezione di base; es Morbo di Wilson, D Penicillamina alle dosi di 0,3‑2 g/die per os.

Neuropatia ottica ereditaria di Leber

La neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) è una malattia neurodegenerativa mitocondriale del nervo ottico, che spesso si caratterizza per una perdita improvvisa della vista nei giovani adulti. La LHON è dovuta alle mutazioni nel DNA mitocondriale (mtDNA). La diagnosi si basa sull’esame oftalmoscopico. I segni della LHON consistono nel rigonfiamento della testa del nervo ottico, nella tortuosità vascolare, nella telangiectasia peripapillare, nella microangiopatia e negli scotomi centrali nel campo visivo. La tomografia a coerenza ottica (OCT) conferma il rigonfiamento dello strato delle fibre nervose retiniche. Recentemente approvato come medicinale orfano Idebenone Raxone cpr 150 mg, per il trattamento delle alterazioni della vista in pazienti con neuropatia ottica ereditaria di Leber.

6. VERTIGINI  Ricerca delle cause ed eventuale terapia specifica es infezioni virali o batteriche, traumi, farmaci, sclerosi multipla, tumori ecc. La più frequente causa è la vertigine parossistica benigna (20%) (vedi cap 91 par 10) seguita dalla sindrome di Ménière, dall’emicrania e la neurite vestibolare (Wipperman , Current Therapy 2018).  Evitare bruschi movimenti del capo. Impiegare meno medicine possibile e incoraggiare, appena possibile, i movimenti del capo che accelerano la guarigione. Un attacco di vertigine di solito dura <30 secondi anche se viene riferito a diversi minuti per i sintomi di nausea e disequilibrio che seguono. Spesso si hanno diversi attacchi durante la giornata.

893

85. Miscellanea neurologica Tab. 85.6.1 Terapia delle principali forme vertiginose (Furman, Current Therapy 2008). Vertigini parossistiche benigne Sindrome di Menière Chinetosi Associato a emicrania Neurinoma dell’acustico Stati ansiosi Patologie autoimmuni dell’orecchio interno Perdita vestibolare bilaterale (es post-farmaci) Causata da disturbi cervicali Mal de Debarquement Sclerosi multipla Vestibolopatia non specifica Vestibolopatia recidivante Sindrome da deiescenza del canale superiore Insufficienza vertebrobasilare Sindrome da compressione vascolare dell’acustico

Tab. 85.6.2

Vedi cap 91 par 10 Vedi dopo Vedi cap 47 par 2 Vedi cap 81 par 1 Chirurgia Antidepressivi/psicoterapia Corticosteroidi, Azatioprina o Ciclofosfamide Fisioterapia e prevenzione Fisioterapia e miorilassanti Vedi dopo Vedi cap 84 Fisioterapia, Soppressori vestibolari, Sertralina Antiemetici e antinausea Chirurgia Antiaggreganti Baclofene, Carbamazepina, Gabapentin, Chirurgia decompressiva

Farmaci utili nelle vertigini

(Furman, Current Therapy 2008) Classe Clonazepam Ciclizina Diazepam Dimenidrinato Difenidramina Idrossizina Meclizina Proclorperazina

Benzodiazepina Antistaminico (Anti-h1) Benzodiazepina Antistaminico (Anti-h1) Antistaminico (Anti-h1) Antistaminico (Anti-h1) Antistaminico (Anti-h1) Neurolettico

Prometazina

Neurolettico

Scopolamina

Antimuscarinico

Trimetobenzamide Etanolamina sostituita

Dose 0,25 mg/12h 50 mg/4-6h 1-10 mg/12h 50 mg/4-6h 25-50 mg/6h 25-100 mg/8h 25mg/4-6h 10 mg/6h o 25 mg/12h

Target

Effetti collaterali

vertigini vertigini vertigini vertigini nausea nausea nausea nausea

sonnolenza sonnolenza letargia sonnolenza sonnolenza sonnolenza sonnolenza sonnolenza, disturbi extrapiramidali, effetti colinergici 25 mg/6h nausea sonnolenza, disturbi extrapiramidali 0,5 mg cer/72h nausea secchezza delle fauci, visione alterata, sonnolenza, disorientamento 200-300 mg/6-8h nausea reazioni extrapiramidali

Adeguato riposo, evitare eccesso di libagioni, alcool e fumo; dieta iposodica.  Diuretici nei casi in cui sia associata idrope endolinfatica.  Trattamento chirurgico (vedi tabella 85.6.3).  Nel caso non fosse possibile un trattamento causale si ricorre a un trattamento farmacologico sintomatico antiemetico o soppressivo della funzione vestibolare che andrà continuato soltanto finché ci sono sintomi, perché la soppressione vestibolare agisce negativamente sul processo di compensazione centrale e può provocare atassia (Wipperman, Current Therapy 2018). Impiegate benzodiazepine tipo Diazepam Valium (vedi cap 15) e a ntidopaminergici, quali Tieltilperazina Torecan (cf 6,5 mg, supp 6,5 mg) 1 cf o supp 3 volte/die. Effetti collaterali: secchezza delle fauci, visioni colorate, disturbi extrapiramidali. Antistaminici (vedi cap 14) quali Dimenidrinato Xamamina o Betaistina Microser (cps 8-16 mg, gtt), di scelta in caso di idrope endolinfatica 2 cps/8h seguite da 1 cps/8h. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, cefalea, rash e prurito. Controindicazioni: gravidanza, ulcera peptica, asma e feocromocitoma. In alternativa Cinnarizina Stugeron (cpr 25 mg, cps 75 mg, gtt), tra i più efficaci. Effetti collaterali: 

894

85. Miscellanea neurologica

astenia, reazioni extrapiramidali (rare), e Flunarizina Sibelium (vedi cap 5) 2‑3 cps/die. Utili anche gli anticolinergici tipo Scopolamina Transcop 1 cerotto/3 gg (vedi cap 47 par 2). Ci possono essere recidive nel 50% dei casi entro 24h che sono però autolimitanti e senza perdita di udito, tintinnii e auree come nella sindrome di Ménière. In caso di Neurite vestibolare la terapia sarà, quando possibile, causale o altrimenti sintomatica. Indicati il riposo, il trattamento con soppressivi della funzione vestibolare e successiva riabilitazione vestibolare (Wipperman , Current Therapy 2018). Il Dimenidrinato Lomarin cpr 50 mg alle dosi di 50 mg/6h è efficace quanto il Droperidolo Sintodian 2,5 mg e più del Lorazepam Lorans cpr 1-2,5 mg alle dosi di 2 mg. Utile l’associazione con antiemetici come Prometaziona 25 mg/6h. o il Lorazepam alle dosi di 1-2 mg/4 h nelle forme severe, per non più di 2-3 giorni (Wipperman , Current Therapy 2018). La riabilitazione vestibolare, basata su esercizi di equilibro e coordinamento dei movimenti oculare, deve essere iniziata appena possibile (Wipperman , Current Therapy 2018). Nella Mal de debarquement Syndrome, la sensazione di movimento al rientro sulla terra ferma dopo lunghi viaggi in mare e in aereo è di solito autolimitante in sett o mesi. Utili i soppressori vestibolari, ansiolitici, antidepressivi e Acetozolamide (Furman, Current Therapy 2008). La Cybersickness, legata a esperienze di realtà virtuale, può essere trattata con interruzioni ed esposizioni frequenti e prolungate “Habituation program” (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).

Sindrome di Ménière

Ogni anno colpisce 97.000 persone negli USA (Harris, Current Therapy 2005) con un picco tra i 40 e i 60 anni. Di fondamentale importanza è un buon rapporto medico-paziente. Non ha una causa conosciuta, vengono spesso catalogate così patologie collageno-vascolari dell’orecchio interno, l’otosifilide, sindromi post-traumatiche a distanza, ostruzioni dei dotti endolinfatici o con sintomatologia simile. La sintomatologia: vertigini rotazionali episodiche, perdita di udito fluttuante, tintinnío, aura accompagnatrice e idrope linfatica, che non si sa se sia una causa o un epifenomeno (Meyer, Current Therapy 2009). Non esiste una cura specifica, l’obiettivo è l’omeostasi dei fluidi dell’orecchio interno e la riduzione della sintomatologia vertiginosa (Williamson, Current Therapy 2010).  Terapia causale.  Riposo, esercizi adeguati. Evitare caffè, cioccolata, alcool, tabacco, eccessi di sodio < 2 g/die e stress (Williamson, Current Therapy 2010).  Terapia farmacologica. È efficace nel 90% dei casi, richiede 3‑6 settimane di trattamento ed è di prima scelta (Williamson, Current Therapy 2010). La pressione endolinfatica può essere ridotta con dieta iposodica e ipolipidica, diuretici tipo Idroclorotiazide (25 mg/12-24h) associata a risparmiatori di potassio (Williamson, Current Therapy 2010). Tab. 85.6.3 Trattamento della sindrome di Ménière (Sajjadi, Lancet 372, 406; 2008) Dieta iposodica, evitare caffè, cioccolata, tabacco 3-6 mesi

attacco acuto

diuretici

cortisonici orali, im o intratimpanici

apparecchio di Meniett chirurgia del sacco endolinfatico

Gentamicina endolinfatica

Neurectomia vestibolare

Labirintectomia

85. Miscellanea neurologica

895

Nelle crisi vertiginose possono risultare utili dei soppressori vestibolari (vedi tab 85.6.2) (Meyer, Current Therapy 2009). Negli attacchi acuti e frequenti possono essere utili cortisonici orali e im, Prednisone 1 mg/Kg per 14 gg e poi a scalare per 2 sett, o intratimpanici. In caso di attacchi acuti possono essere utili soppressori come la Meclizina o la Prometazina, antiemetici, basse dosi di benzodiazepine, in alcuni casi diuretici d’ansa come la Furosemide (Williamson, Current Therapy 2010). Una ridotta pressione nell’orecchio medio ottenuta con l’apparecchio di Meniett può essere utile (Meyer, Current Therapy 2009). La terapia potrà essere sospesa dopo un anno se non si sono verificate crisi. In caso di perdita di udito valutare il ricorso ad apparecchi amplificatori, portando la progressione della malattia a sordità crescente e riduzione degli episodi vertiginosi fino a scomparsa nel 65-70% dei pazienti (Williamson, Current Therapy 2010).  Terapia chirurgica. Da riservare ai casi refrattari alla terapia medica. Efficace e recentemente ripresa la distruzione della funzione vestibolare con la Gentamicina intratimpanica nelle forme bilaterali, con risultati positivi in oltre il 90% dei casi (Williamson, Current Therapy 2010). La sezione del nervo vestibolare, attraverso la fossa cranica media e posteriore, è efficace nel 95% dei casi (Williamson, Current Therapy 2010), riduce le vertigini, preserva l’udito ma non è priva di rischi quali meningite, danni neurologici e della funzione vestibolare (Williamson, Current Therapy 2010). La labirintectomia transmastoide è efficace nel 95% dei casi ma determina sordità, consigliata se il paziente presenta un udito scarso (Williamson, Current Therapy 2010). Possibile la chirurgia del sacco endolinfatico con decompressione, associata o meno a shunt, è di prima scelta, soprattutto se il paziente ha un buon udito (Williamson, Current Therapy 2010), si ha un controllo totale o subtotale delle vertigini nel 70% dei casi e miglioramento dell’udito nel 50%. L’intervento, della durata di un’ora, si esegue in daysurgery.

7. ACUFENI E RONZII AURICOLARI  Per approfondire Schreiber, Lancet 375, 1203; 2010, www.ata.org dell’Associazione Americana Tinnitus

Possono colpire fino al 20% della popolazione > 50 anni (Claussen, Current Therapy 2013). Il quadro può essere aggravato da stress fisici, febbre, infezioni respiratorie delle vie superiori, disfunzioni tempero-mandibolari e dalla cefalea. Nella maggioranza dei casi sono associati a riduzione o perdita dell’udito. Nessun farmaco si è dimostrato efficace o è stato approvato dalla FDA sebbene un approccio multidiscliplinare possa contribuire ad attenuarne gli effetti (Sadovsky, Current Therapy 2018). L’obiettivo è quindi il controllo del sintomo, piuttosto che la terapia.  Si tratta di un sintomo, non una malattia, quindi la terapia causale è ovviamente l’ideale, (come la rimozione del cerume (vedi cap 39 par 5), la terapia delle otiti sierose, otosclerosi, neurinoma dell’acustico, sclerosi multipla, disordini cardiovascolari, ematologici e metabolici ecc) (Sadovsky, Current Therapy 2018). Sospendere i farmaci ototossici che possono causarli, Aspirina ad alte dosi, FANS, macrolidi, aminoglicosidi, Vancomicina, Furosemide, Chinina, Chinidina, contraccettivi orali, psicofarmaci, antineoplastici, metotrexato, alcool, nicotina, caffeina ed evitare rumori (Sadovsky, Current Therapy 2018).  Supporto psicologico. Rassicurare il paziente che il 25% guarisce e il 50% migliora. L’80% dei pazienti è depresso e lo stress può giocare un ruolo importante. I training per imparare a ignorare il rumore, tramite l’abitudine, sono molto utili e ottengono risultati positivi nell’80% dei casi (Claussen, Current Therapy 2013).  Stimolazioni elettriche transcutanee o copertura con altri rumori nei casi refrattari, es il rumore dell’aria condizionata o di una radio sintonizzata tra 2 stazioni. Sembra utile l’applicazione di campi magnetici pulsati sul lobo

896

85. Miscellanea neurologica

temporale con intensità 2-100 mT con frequenza 3-12 Hz (Claussen, Current Therapy 2013).  La chirurgia non è abitualmente efficace, ma la sezione del nervo cocleare può ottenere risultati positivi nel 90% di quei casi che originano dalla coclea o dal nervo cocleare, utile in caso di neurinoma dell’acustico.  Terapia farmacologica. Prima scelta sono la Lidocaina 1 mg/Kg ev o tramite Ionoforesi nel meato acustico esterno, anche se l’efficacia è solo temporanea. In caso di allucinazioni acustiche utile la Carbamazepina 200 mg/ die (vedi cap 76 par 1). Di seconda scelta farmaci come le benzodiazepine, l’Alprazolam 0,75-1,5 mg/die o antidepressivi come l’Amitriptilina 75-150 mg/die, altre opzioni possono essere farmaci Nootropici come Piracetam 800-1200 mg/die, Ginkgo Biloba (vedi cap 92) 120 mg/die o calcioantagonisti come Flunarazina 15-30 mg/die o che agiscono sui neurotrasmettitori come la Betaistina 16-48 mg/die o il Gabapentin 300-900 mg/die (Sadovsky, Current Therapy 2018). In caso di tinnito severo riconducibile a componente sensoriale di tipo cocleare, utile la Pentossifillina; in caso di parziale beneficio, può essere considerata terapia steroidea intratimpanica (Sadovsky, Current Therapy 2018). Utile anche una fisioterapia, puntata al rilassamento (KKIT), agopuntura, ipnosi e terapie di gruppo (Claussen, Current Therapy 2013). Può comparire una perdita improvvisa dell’udito, in questi casi utili i cortisonici ad alte dosi per brevi periodi (Schreiber, Lancet 375, 1203; 2010).

8. TRAUMI CRANICI  Per approfondire Hodgkinson, BMJ 348, g104; 2014

La classificazione di Glasgow è utile per la valutazione della criticità del trauma e per la profondità del coma, andrebbe comunque registrata la reattività delle pupille (Vitaz, Current Therapy 2015). Tab. 85.8.1

Risposta motoria:

Risposta verbale:

Apertura degli occhi:

{ { {

Classificazione di Glasgow adulti 6 obbedisce 5 localizza il dolore 4 si ritira dal dolore 3 flessione anormale al dolore 2 risposta estensoria al dolore 1 nulla 5 orientata 4 conversazione confusa 3 parole inappropriate 2 suoni incomprensibili 1 nulla 4 spontanea 3 su chiamata 2 al dolore 1 nulla

Trauma cranico (Vitaz, Current Therapy 2015) lieve tra 13-15 (90% dei casi) moderato tra 9-12 (5% dei casi) grave tra 3-8 (5% dei casi)

I danni che avvengono al momento dell’urto possono essere: ematomi extra e sub durali, contusioni intracerebrali e danno assonale diffuso, i danni secondari sono legati all’ipossiemia, ipotensione e iperpiressia. Nel sospetto di un trauma cervicale, immobilizzare la colonna cervicale ed eseguire TC entro un’ora (Hodgkinson, BMJ 348, g104; 2014). Dal punto di vista terapeutico, prima dell’arrivo in ospedale, di vitale importanza è l’assistenza cardio‑circolatoria (vedi capp 90 e 91), un’adeguata ventilazione e un’efficace ossigenazione da iniziare prima possibile per evitare l’ipossia (SpO2 < 90%). Fondamentale un trasferimento rapido in ospedale o in un centro neurochirurgico con preallerta se Glasgow ≤ 8. L’intubazione dovrebbe essere effettuata con farmaci anestetici e da medici preparati a farlo (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). L’ipotensione sistolica (< 90 mmHg) prima dell’arrivo in ospedale può essere corretta con boli di cristalloidi isotonici. Non sono utili i cortisonici (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Abitualmente nel Glasgow < 8 è richiesta un’assistenza respiratoria meccanica durante la quale

85. Miscellanea neurologica

897

andrebbe monitorizzata l’end-tidal CO2. In caso di trauma minore, prima di dimettere il paziente a domicilio, è importante istruire pazienti e/o familiari sulla severità dell’evento, sulla necessità di monitoraggio per 24 h da parte di un adulto responsabile, sulla necessità di recarsi in pronto soccorso in caso di comparsa di sintomi di allarme quali epilessia, vomito, sonnolenza (Hodgkinson, BMJ 348, g104; 2014). Protocollo di trattamento in caso di aumento della pressione intracranica (PIC):  La pressione di perfusione cerebrale, che si calcola sottraendo dalla pressione arteriosa media la pressione intracranica, dovrebbe essere mantenuta tra 60-70 mmHg (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009).  Controllare TC e trattare eventuali lesioni.  Sedare il paziente con morfina 2-10 mg ev.  Mantenere la pressione arteriosa media >60 mmHg, utili Adrenalina e Noradrenalina (Vitaz, Current Therapy 2015).  Monitorizzare la pressione endocranica (PIC) in tutti i pazienti in coma (<9), drenaggio liquorale (10-20 gtt) se la PIC > 20 mmHg, terapia dell’edema cerebrale (vedi cap 78). Iperventilazione con PaCO2 < 30 mmHg se l’ipertensione endocranica è refrattaria alla sedazione, drenaggio ventricolare e diuretici osmotici (Ropper NEJM 367, 746; 2012). L’impiego profilattico, nelle prime 24h, dell’iperventilazione con PaCO2 < 35 mmHg va evitato perché compromette la perfusione cerebrale.  Mannitolo 0,25-1 g/Kg in bolo/4-8h fino al controllo della PIC o ad una osmolarità >315 mOsmL. Utili anche i diuretici, come la Furosemide, e le soluzioni ipertoniche (NaCl 3-5%) (Vitaz, Current Therapy 2015).  Prevenire la congestione venosa, spesso causata da collari troppo stretti (Vitaz, Current Therapy 2015).  Nei pazienti agitati e incoscienti, al fine di facilitare la terapia e gli accertamenti, si potranno impiegare i curarici, tipo Cisatracurium Nimbex 10 mg ev/h. (vedi cap 36 par 2), dopo aver provveduto, ovviamente, all’assistenza ventilatoria.  Importante è la terapia delle epilessie (presenti nel 30% dei casi). Non è consigliabile l’impiego profilattico di Fenitoina, Carbamazepina o Fenobarbital per prevenire le convulsioni tardive ma può essere utile nel prevenire quelle precoci (vedi cap 76). Il Pentobarbital, riducendo le richieste metaboliche, viene usato da alcuni Autori per proteggere il cervello ma può causare ipotensioni importanti (Vitaz, Current Therapy 2015).  La pressione endocranica spesso si eleva nei giorni successivi; evitare iperidratazione, febbre, convulsioni e ipossia che l’aggravano. L’impiego profilattico e terapeutico dei cortisonici è controindicato (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Per la terapia generale degli stati di coma vedi cap 77. Il ruolo dell’ipotermia indotta non è chiaro (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009).  Trattamento chirurgico: Di grande importanza lo svuotamento precoce di un eventuale ematoma che causi uno spostamento > 5 mm della linea mediana, un ritardo superiore alle 4 h aumenta significativamente la mortalità (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Ematoma peridurale con spessore < 15 mm, con spostamento della linea mediana < 5 mm e un volume < 30 mL, in un paziente non comatoso, può essere trattato medicalmente. Se il volume è > 30 mL o il Glasgow score è <7-9 occorre un immediato intervento (Vitaz, Current Therapy 2015). Se la PIC è >30 mmHg per più di 30 min c’è indicazione a una craniectomia decompressiva (Vitaz, Current Therapy 2015). Ematoma subdurale con Glasgow score < 9 ma con spessore < 10 mm e spostamento della linea mediana < 5 mm può essere trattato medicalmente se la PIC < 20 mm Hg.

9. SINDROME DI REYE Rappresenta oggi una delle più frequenti encefalopatie metaboliche acute del bambino. L’impiego di Aspirina in bambini piccoli affetti da influenza o

898

85. Miscellanea neurologica

altre virosi (varicella, coxsackie, ecovirus ecc) è sconsigliato per un sospetto di causalità con questa malattia (vedi cap 2). È consigliato sempre il ricovero. 1º Stadio: vomito, letargia e segni clinici di disfunzione epatica (mortalità 5%). 2º Stadio: disorientamento e agitazione alternata a letargia, midriasi e iperventilazione (mortalità 10%). 3º Stadio: coma, disfunzione epatica, atteggiamenti di decerebrazione (mortalità 25%). 4º Stadio: midriasi fissa e movimenti oculari coniugati, riflessi oculovestibolari assenti (mortalità 45%). 5º Stadio: flaccidità, pupille fisse, assenza del respiro spontaneo (mortalità 60%).

Protocollo di terapia: 1º stadio: glucosata 10‑15% 2 litri/m2 /die, controllo elettroliti, Vit. K 1 mg ev o 5 mg im/die. 2º stadio: come n. 1 + monitorizzazione cardiologica + intubazione e sedazione con Pentobarbital e curaro. Terapia dell’edema cerebrale (vedi cap 78). 3º stadio: come n. 2 + monitorizzazione della pressione intracranica e terapia dell’edema cerebrale (vedi cap 78). 4º stadio: come n. 3 + eventuale terapia con Pentobarbital (vedi cap 78). 5º stadio: come n. 4. Terapia delle complicanze: ipoglicemia (vedi cap 67), alterazioni elettrolitiche (vedi cap 22), diatesi emorragica (vedi cap 11), trombocitopenie (vedi cap 49), ipotensione (vedi cap 28), pancreatite (vedi cap 46), insufficienza renale (vedi capp 53 e 54), convulsioni (vedi cap 76). L’exanguinotrasfusioni sembrano ridurre la mortalità.

10. INSONNIA  Per approfondire Morin, Lancet 379, 1129; 2012

La causa più frequente di insonnia cronica è la dipendenza secondaria a una scorretta prescrizione degli ipnotici. NHS http://com4pub.com/qr/?id=465 Andranno evitati farmaci responsabili CDC http://com4pub.com/qr/?id=466 dell’insonnia, (tipo anfetamine, IMAO, β bloccanti, Clonidina, α‑metil‑dopa, ipocolesterolemizzanti, calcioantagonisti, steroidi, FANS, antidepressivi, teofillina ecc) o la sospensione di Benzodiazepine. Trattare eventuali patologie associate tipo l’ipertiroidismo o disordini psichici, presenti nel 70% dei casi (Neubauer, Current Therapy 2010) (vedi cap 15). Come primo approccio, consigliabile modificare alcune abitudini; utile praticare attività fisica, specie nel tardo pomeriggio e alla sera, pasto serale leggero, rinunciare al pisolino pomeridiano, andare a letto sempre alla stessa ora; evitare eccitanti quali alcool, caffè, fumo e la televisione nella stanza, che deve essere silenziosa, buia e con temperatura media. Esistono varie tecniche per facilitare il sonno che possono essere apprese in centri specializzati. Utili massaggi, stretching e bagni caldi prima di coricarsi (Falloon, BMJ 342, 2899; 2011). Molti sfruttano l’effetto ipnotico dell’alcool ma non è consigliabile. Utile nelle terapie croniche un approccio cognitivo-comportamentale (Morin, Lancet 379, 1129; 2012) che, per quanto possa richiedere del tempo, ha un’efficacia di lunga durata ed è ben accettata dal paziente (Morin, Lancet 379, 1129; 2012), migliora inoltre la fatica, la qualità della vita e i sintomi psicologici (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). La terapia farmacologica deve essere valutata anche alla luce di potenziali abusi (Falloon, BMJ 342, 2899; 2011). Nella scelta è importante valutare i possibili effetti collaterali, visto che possono interagire con alcool o altre sostanze (Morin, Lancet 379, 1129; 2012), possono causare reazioni Aspetti Clinici 85.10.1

899

85. Miscellanea neurologica

allergiche severe; possono inoltre causare uno stato di sonnambulismo. Un anziano a rischio fratture o persone che usano alcool o antidepressivi, rendono la scelta del farmaco più difficile. Il paziente andrebbe comunque rivalutato ad 1 mese e almeno ogni 6 mesi (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Gli agonisti dei recettori delle Benzodiazepine, l’agonista della melatonina Ramelteon e piccole dosi di Doxepina sono efficaci e generalmente sicuri (The Med. Letter 18; 2015). Tab. 85.10.1 Consigli contro l’insonnia (Neubauer, Current Therapy 2010) 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10)

Rimanere a letto solo per dormire o fare l’amore Se dopo 20 min non ci si è addormentati alzarsi Alzarsi al mattino sempre alla stessa ora indipendentemente dalla durata del sonno Non fumare, non prendere caffè Fare attività fisica ma non 3 ore prima di andare a letto Evitare l’alcool specie prima di andare a letto Alla sera evitare cibi pesanti e bere pochi liquidi Apprendere le tecniche di rilassamento Evitare il pisolino pomeridiano Nel caso di risveglio notturno non guardare l’orologio ma cambiare posizione e provare a riaddormentarsi.

 Benzodiazepine

sono tra i farmaci preferibili, quando è necessario un intervento farmacologico, per la loro efficacia, relativa sicurezza, non capacità di induzione enzimatica (Reite, Current Therapy 2008) (Morin, Lancet 379, 1129; 2012) (vedi cap 15). Riducono la latenza del sonno e ne prolungano i primi 2 stadi (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Le differenze principali sono legate alla durata d’azione (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Metabolizzate dal CYP3A4, ad eccezione del Lorazepam, Oxazepam e Temazepam. Gli effetti collaterali più frequenti delle Benzodiazepine sono “hang-over” (stanchezza e stordimento al risveglio) e insonnia «rebound» alla sospensione per trattamenti di oltre 2 settimane (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). L’impiego andrebbe limitato a periodi brevi (< 4 settimane) e per non più di 3 volte/sett (Falloon, BMJ 342, 2899; 2011). Non associare alcool. Tab. 85.10.2 Ipnotici e tipi di insonnia (Sateira, Lancet 364, 1959; 2004) (Neubauer, Current Therapy 2010)

Per i pazienti che stentano a prendere sonno: Halcion cps 0,125‑0,25 mg. Esilgan cps 1-2 mg, gtt. uuZaleplon Sonata cps 5-10 mg uuTriazolam

uuEstazolam

benzodiazepine sì sì no

Per i pazienti che hanno risvegli notturni: Felison cps 15‑30 mg. Serpax cps 15‑30 mg. uuTemazepam Normison cps 20 mg uuZolpidem Stilnox cps 10 mg uuEszopiclone Lunesta cpr 1-2-3 mg (vedi sotto) uuFlurazepam uuOxazepam

sì sì sì no no

Il Triazolam può determinare insonnia, ansia e dipendenza, amnesia, confusione mentale, depersonalizzazione e allucinazioni per dosaggi > 0,5 mg, in molti Paesi è stato ritirato. In casi di avvelenamento è utile il Flumazenil Anexate f ev 0,5-1 mg che è un antagonista specifico, caratterizzato da una breve emivita che può richiedere somministrazioni ripetute. Antagonizza anche lo Zolpidem (vedi sotto).  Agonisti dei recettori delle Benzodiazepine si legano solo ai recettori 1 e non 1-2 come le Benzodiazepine. Utili perché sembrano determinare

900

85. Miscellanea neurologica

meno dipendenza (Neubauer, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: cefalea, sonnolenza il giorno dopo, capogiri, diarrea, nausea, vomito, vertigini, astenia e raramente sonnambulismo (Falloon, BMJ 342, 2899; 2011). Metabolizzati dal CYP3A4 (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Non associare ad alcool (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012).  Zolpidem Stilnox cpr 10 mg, Nottem cpr Edluar (non in commercio in Italia) cpr sublinguali. Imidazopiridina. Non ha effetto rebound alla sospensione, può dare dipendenza in terapia cronica ma meno di altre molecole (The Med. Letter 1409; 2013). Effetti collaterali: amnesia anterograda, rischio cadute negli anziani, allucinazioni, episodi di guida durante il sonno (The Med. Letter 1409; 2013). Interferisce con le fasi R.E.M. del sonno. Può influire negativamente sulla guida il mattino dopo e su altre attività per i livelli elevati nel sangue il mattino dopo (The Med. Letter 1409; 2013). Per questo l’FDA raccomanda la riduzione dei dosaggi (The Med. Letter 1409; 2013). Dosaggio 5-10 mg/die. È stata approvata dalla FDA una formulazione a basse dosi Intermezzo per l’insonnia da risveglio nel mezzo della notte (The Med. Letter 1387; 2012). Sembra abbastanza sicura se assunta almeno 4 ore prima del risveglio mattutino (The Med. Letter 1387; 2012). Approvata anche la versione spray orale che libera 5 mg/spruzzo (The Med. Letter 1384; 2012).  Zaleplon Sonata cpr 5-10 mg. Pirazolopiridina analogo al precedente ma caratterizzato da un picco più precoce (1h), emivita (1h), minore durata (4h) e minore potenza (Reite, Current Therapy 2008). Utile nei pazienti che hanno difficoltà ad addormentarsi o che si risvegliano durante la notte (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Rari gli effetti collaterali: cefalea, astenia, sonnolenza. Dosaggio 5-20 mg/die.  Zopiclone Imovane cpr 7,5 mg. Emivita 5-6h.  Antidepressivi. In certi casi possono risultare utili gli inibitori della Serotonina, Trazodone (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012) o i triciclici tipo Amitriptilina Laroxyl, con effetto sedativo immediato e antidepressivo dopo 2‑3 settimane, oppure, recentemente approvata dalla FDA, la Doxepina Silenor (non disponibile in Italia) alla dose di 3-6 mg unico antidepressivo approvato per l’insonnia (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012) (vedi cap 15). Utili soprattutto se la depressione è una comorbidità (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Alla sospensione possono aumentare la fase REM e un peggioramento della sindrome delle gambe senza riposo (Morin, Lancet 379, 1129; 2012).  Cronobiotici, riducono il tempo per addormentarsi ma non aumentano il sonno totale (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Non sembra esserci rischio di abuso, disturbi il giorno successivo e rebound di insonnia (Morin, Lancet 379, 1129; 2012).  Melatonina, utile per il trattamento dell’insonnia da disordini del ritmo circadiano più che per quella primaria, 0,3-5 mg 2h prima di andare a letto, e del «jet‑lag» 5 mg/die per 2-5 gg (Chan, Current Therapy 2013) . Risulta efficace se somministrata 3-5 ore prima di coricarsi ma non sembra efficace se somministrata al momento di coricarsi (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). È stata approvata dall’EMA la formulazione a rilascio prolungato Circadin (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Effetti collaterali: cefalea, astenia, vertigini e crampi addominali. Può potenziare l’effetto dell’alcool e di altri ipnotici (Chan, Current Therapy 2013). Evitare prodotti di estrazione animale per rischio di contaminazione (Chan, Current Therapy 2013). Utile nella depressione, sclerosi multipla, cefalee (Chan, Current Therapy 2013). Controindicata in gravidanza perché aumenta i livelli di Prolattina (Chan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: cefalee, fatica diurna, confusione, crampi addominali, riduzione della vigilanza e irritabilità (Chan, Current Therapy 2013).  Ramelteon Rozerem (non in commercio in Italia) agisce sul recettore della Melatonina ed è approvato dalla FDA. Effetti collaterali: nausea,

85. Miscellanea neurologica

901

capogiri, cefalea, aumento della Prolattina ematica e riduzione della concentrazione del Testosterone (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Non associata ad abuso (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Metabolizzato dal CYP1A2 e in maniera minore dal CYP2C9 e 3A4.  Ciclopirroloni simili alle benzodiazepine. Effetti collaterali: sapore metallico, secchezza delle fauci, nausea, vomito, cefalea, capogiri, confusione, depressione, sonnolenza, incubi notturni e raramente turbe comportamentali e allucinazioni (The Med. Letter 1203; 2005). Eszopiclone Lunesta cpr 1-23 mg (non in commercio in Italia). Isomero del precedente. Approvato dalla FDA con azione più selettiva e minori effetti collaterali. Picco plasmatico dopo solo 1h (2h dopo un pasto ricco di grassi), ma emivita 6h. Viene metabolizzato dal CYP3A4 e i suoi inibitori, quali l’Itraconazolo, la Claritromicina e il Ritonavir, possono determinare un aumento delle concentrazioni e prolungarne l’azione; la Rifampicina, potente induttore CYP3A4 può ridurne, al contrario, le concentrazioni (vedi cap 91 par 12). Non interferisce con i dicumarolici, la digitale e la Paroxetina (The Med. Letter 1203; 2005). Dose abituale: 2 mg.  Antistaminici tra cui Difenidramina e Doxilamina, spesso associati ad antidolorifici come Paracetamolo e Ibuprofene (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Tendenzialmente sconsigliati per la sedazione del giorno dopo che compromette le capacità pratiche come la guida (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012).  Anticonvulsivanti, in particolare con effetto sui GABA, come Tiagabina e Pregabalin (Morin, Lancet 379, 1129; 2012), utili nei casi con ansia, fibromialgia o deficit di sonno con onde lente (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Effetti collaterali: aumento di peso, sedazione diurna, disfunzione cognitiva (Morin, Lancet 379, 1129; 2012).  Antagonista dei recettori dell’Orexina Suvorexant, cpr 5-10-15-20 mg, dosaggio 10 mg una volta la sera, aumentabile a un massimo di 20 mg. Recentemente approvato dalla FDA per il trattamento dell’insonnia da inizio e/o mantenimento del sonno (The Med. Letter 1461; 2015).  Barbiturici vengono impiegati prevalentemente come antiepilettici (vedi cap 76) essendo gravati di eccessivi effetti collaterali per l’impiego come ipnotici o sedativi e soppiantati per i notevoli effetti collaterali e facilità di dipendenza.  Prodotti erboristici, la valeriana che agisce sui recettori GABA tipo A sembra migliorare le qualità del sonno ma non la quantità (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Il Kava, derivato da una pianta, con proprietà ansiolitiche e rilassanti, è stato ritirato dal commercio per sospetta epatotossicità (vedi cap 92). Per tutti gli altri preparati, come l’infuso di camomilla, la passiflora, il coenzima Q10, il luppolo, la melissa, la lavanda, la scutellaria e il L-5triptofano, non esistono evidenze a supporto della loro efficacia. Non esistono dati obiettivi a sostegno delle segnalazioni soggettive dell’efficacia della Cannabis (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012).  Alcool ampiamente usato come ipnotico, soprattutto in automedicazione, è una pessima scelta (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Infatti causa una iniziale depressione del SNC seguita da eccitazione di rimbalzo che disturba il sonno e in molti casi può portare ad alcolismo. Parasonnie Di solito sono benigne. Farmaci utili: Clonazepam e Melatonina (Neubauer, Current Therapy 2010). Disturbo del ritmo sonno veglia non di 24 ore Frequente nelle persone totalmente non vedenti. Approvato dalla FDA il Tasimelteon Hetlioz agonista del recettore per la melatonina (The Med. Letter 1441; 2014). Dose: 20 mg prima di coricarsi e sempre alla stessa ora (The Med. Letter 1441; 2014). Effetti collaterali: cefalea, aumento delle transaminasi, incubi (The Med. Letter 1441; 2014). Metabolizzato dal CYP1A2 e 3A4

902

85. Miscellanea neurologica

Sindrome delle gambe senza riposo I farmaci più impiegati e approvati dalla FDA sono il Ropinirolo Requip (vedi cap 83) agonista dei recettori D2 dose 0,25-4 mg/die (The Med. Letter 1372; 2011). Per le forme moderato-gravi il Gabapentin enacarbil Horizant (non in commercio in Italia) 600 mg/die formulazione a r ilascio prolungato o in alternativa il Pramipexolo Mirapexin 0,125-0,75 mg/die (The Med. Letter 1372; 2011). Gli agonisti dopaminergici non ergolinici come il Pramipexolo e Ropinirolo, possono causare ipotensione ortostatica, sedazione, attacchi di sonno improvvisi e comportamenti impulsivi come il gioco d’azzardo patologico. Con il Gabapentin, a differenza degli agonisti dopaminergici, non è stata segnalata “augmentation”, cioè insorgenza anticipata dei sintomi o diffusione dei sintomi in altre parti del corpo, e rebound (The Med. Letter 1372; 2011). Può però presentare sedazione, capogiri e compromettere la capacità di guida. Utilizzabili anche Levodopa/ Carbidopa, benzodiazepine e altri agonisti dopaminergici (The Med. Letter 1372; 2011) (Milks, Current Therapy 2012). Utili anche integratori di ferro in pazienti con ferritina <50 mg/mL, la carenza di ferro può essere una delle cause, oltre a neuropatie periferiche, insufficienza renale e farmaci, quali alcuni antidepressivi, antistaminici e antagonisti dopaminergici centrali. Approvata la Rotigotina transdermica 1-3mg/die nei casi moderato-gravi. “Jet-lag syndrome” È quello stato di malessere caratterizzato da insonnia, stitichezza, spossatezza e mancanza di appetito, che accompagna i primi giorni dopo l’arrivo a destinazione ed è causato da un rapido spostamento attraverso più fusi orari (generalmente > 5) più spesso viaggiando da est a ovest (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008). La risincronizzazione può richiedere da 1 a 5 gg. Consigli per prevenirla o attenuarla:  prima del volo: dormine bene e a lungo, prepararsi psicologicamente all’ora del Paese di arrivo regolando in anticipo l’orologio;  durante il volo: cercare di dormine se si vola verso est (ritorno dagli USA), ciò non è necessario se si vola verso ovest (verso gli USA). Muoversi il più possibile durante il volo e fare dei semplici esercizi ginnici. Bere molto acqua o succhi di frutta evitando caffè, té e alcool;  dopo il volo: adattarsi immediatamente all’ora locale, rilassarsi, fare una doccia, reidratarsi, evitando bibite alcoliche, attendere le ore notturne per andare a dormire e rispettare l’orario dei pasti. Impiegare la Melatonina prima di coricarsi 0,5-5 mg per 2-5 gg (Chary, Current Therapy 2010). L’uso di ipnotici a breve emivita è controverso (Chary, Current Therapy 2010). Sotto studio agonisti del recettore della melatonina, come Agomelatina e Ramelteon (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008);  in caso di viaggi brevi con rientri entro 3 gg, si consiglia di mantenere gli orari simili a quelli del posto di origine.

11. TREMORE Protocollo di Aminoff (Current Med. Diag. Treat. 2004)  Non trattare i casi lievi che non creano problemi  Adeguato riposo ed evitare tè, caffè e fumo  β bloccanti. Propranololo iniziare con 10‑20 mg/8h fino a 160-320 mg /die (non è chiaro se agisce con meccanismo centrale o periferico).  Primidone (vedi cap 76) se il β bloccante non è efficace. Si inizia con 50 mg/die aumentando di 50 mg ogni 2 settimane fino a 125 mg 3 volte/die con un massimo di 1 g/ die  Alternative di seconda scelta: Gabapentin, Alprazolam, Nimodipina.

12. SINDROME DI GILLES DE LA TOURETTE  Per approfondire Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010; Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013

85. Miscellanea neurologica

903

Aspetti Clinici 85.12.1 Caratterizzata da tic motori e fonici multipli. Inizia prima dei 15 anni e dura NHS http://com4pub.com/qr/?id=467 tutta la vita con riacutizzazioni alternate CDC http://com4pub.com/qr/?id=468 a remissioni. È associata spesso (80% dei casi) ad altre patologie. Presenti iperattività con deficit dell’attenzione nel 25-50% dei casi (vedi par 16), disordini ossessivo compulsivi, ansia o depressione. Pensare a questa patologia nel caso di un ragazzo che non presenti altri sintomi che i tic e nel quale è stata esclusa una sindrome di Wilson. Tenere presente la diagnosi differenziale con PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated Streptococcal). Ricordiamo che la coprolalia è presente dal 10 al 30% dei casi (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). È bene non trattare la malattia per il primo anno, accertarne la cronicità e trattare solo se i tic sono disabilitanti. Molti pazienti vengono trattati senza farmaci, con il solo supporto psicologico, la terapia farmacologica viene limitata ai pazienti con sintomi debilitanti (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Lo scopo della terapia non è abolire totalmente i tic, che rappresentano il minore dei problemi. Utile la terapia comportamentale coinvolgendo insegnanti e genitori (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Terapia farmacologica 1) α2−agonisti. Rispetto ad altri farmaci hanno minori effetti collaterali ma anche minore efficacia. Utili come primo approccio nei casi meno gravi o dove non è richiesto un inizio rapido (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). Nel 5-10% dei pazienti possono incrementare la sintomatologia dell’irritabilità ed insonnia.  Clonidina Catapresan TTS cerotti 2,5-5 mg (vedi cap 32 par 2). Stimola i recettori adrenergici presinaptici α2. Può richiedere anche 2 mesi ed è efficace nel 60-70 % dei casi (vedi cap 32). Dose 4‑5μg /Kg /die. È preferibile la formulazione in patch transdermico perché provoca meno sedazione (riducibile con il tempo) ed ha una maggiore durata d’azione. In alcuni casi provoca rash cutaneo, prevenibile cambiando il cerotto ogni 3 anziché 7 gg o impiegando il prodotto in crema (non disponibile in Italia). È più efficace nei bambini, non riduce i tic ma i comportamenti associati, tipo deficit dell’attenzione, impulsività, ansia ecc. L’eventuale sospensione deve essere graduale per evitare reazioni rebound.  Guanfacina Tenex (non in commercio in Italia) simile alla Clonidina ma meglio tollerata, con minore effetto sedativo e più lunga emivita (Bruun, Current Therapy 2005). Sembra più efficace nei tic e nei disturbi dell’attenzione -iperattività. Dosaggio: 0,5-4 mg /die (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). 2) Depletori di dopamina  Tetrabenazina Xenazina svuota le terminazioni presinaptiche delle monoamine e blocca i recettori dopaminergici postsinaptici. Per alcuni è di prima scelta Effetti collaterali: sonnolenza, sintomi simil parkinson, depressione, insonnia, ansia e acatisia. Non va associata agli IMAO e dopo un trattamento con Reserpina andrebbero attese 3 sett. 3) Neurolettici e antipsicotici atipici (vedi cap 15) Efficaci nell’80% dei casi. Gli unici approvati dalla FDA. Erano di prima scelta ma, per gli effetti collaterali ed in particolare le discinesie tardive, sono divenuti di 3a scelta (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Utili se si richiede un inizio d’azione rapido (Freeman, Current Therapy 2007). Bloccano i recettori postsinaptici dopamino-2 (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). Il dosaggio deve essere instaurato e sospeso gradualmente per il rischio di rebound.  Aloperidolo Serenase è il farmaco più sperimentato ma oggi poco impiegato per via degli effetti collaterali, per cui considerato come farmaco di

904

85. Miscellanea neurologica

2a o 3a scelta. Iniziare con 0,25 mg la sera, aumentando di 0,25 mg ogni 4‑5 gg fino a 2‑8 mg/die in 2‑3 dosi. Effetti collaterali: sintomatologia extrapiramidale, depressione, aumento dell’appetito e del peso, sedazione, fobie.  Pimozide Orap può essere utile nei casi refrattari. Si inizia con 0,5 mg/die alla sera e si aumenta di 1‑2 mg/10 gg (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). Dose abituale 10 mg /die. L’efficacia è quasi sovrapponibile a quella dell’Aloperidolo ma provoca meno sedazione. Provoca aumento del peso e alterazioni elettrocardiografiche con allungamento del QT raramente di importanza clinica (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010).  Fenotiazinici tipo Flufenazina ma, abitualmente, se non c’è risposta all’Aloperidolo non c’è neanche alla Flufenazina.  Neurolettici atipici più tollerati e con simile effetto sul controllo dei tic, possono talvolta risultare utili: Risperidone, Olanzapina, Molindone, Ziprasidone, Aripiprazolo e Clozapina (vedi cap 15) (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Non ci sono evidenze sufficienti per Clonazepam, Levetiracetam e Baclofene (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). La tossina botulinica può essere utile in casi selezionati, in particolare per gli spasmi oculari (Kurlan NEJM 363, 2332; 2010). Sotto studio la stimolazione talamica o vocale (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Controindicate le Benzodiazepine per la comparsa di assuefazione e tolleranza (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013).

13. MORBO DI ALZHEIMER Aspetti Clinici 85.13.1

NHS http://com4pub.com/qr/?id=469 CDC http://com4pub.com/qr/?id=470

 Per approfondire Mayeux NEJM 362, 2194; 2010 Ballard, Lancet 377, 1019; 2011 www.alzheimer.it

È la malattia neurodegenerativa più frequente negli USA ne sono affetti 5 milioni di pazienti (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). Rappresenta la principale causa di disabilità, mortalità e demenza (vedi cap 15 par 6) (Burns, BMJ 338, 158; 2009). Colpisce il 5-10% della popolazione, > 65 anni l’incidenza raddoppia ogni 5 anni (2% tra 65 e 69 anni, 4% tra 70 e 74 anni, 8% tra 75 e 79 anni, 16% tra 80 e 84 anni e > 35-40% > 85 anni. Al momento non sono disponibili farmaci chiaramente efficaci nel curare o arrestare la malattia e la terapia è essenzialmente sintomatica. Evitare quei farmaci, come gli ipnotici, che possono favorirla. Fattori di rischio: familiarità di primo grado, mutazioni sul cromosoma 1, 14, 21, genotipo APOEe4, fattori di rischio vascolare. Mantenere un’attività rallenta la malattia (Lautenschlager, JAMA 300, 1027; 2008). In caso di contusioni cerebrali sembrano avere un’azione proteggente i FANS. Fondamentale valutare l’abilità del paziente nell’utilizzare correttamente soldi, farmaci, trasporti e strumenti casalinghi (Ballard, Lancet 377, 1019; 2011).

Terapia specifica

Si avvale principalmente degli inibitori delle acetilcolinesterasi e ha lo scopo di rallentare la progressione della malattia, ma abitualmente, dopo un lieve miglioramento nel primo anno, si ritorna alla situazione iniziale (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). Inibitori delle Acetilcolinesterasi Bloccano l’Acetilcolinesterasi, e quindi la demolizione dell’Acetilcolina, aumentando la sua disponibilità, a livello centrale. Possono stabilizzare i sintomi o provocare un modesto ma significativo miglioramento. Alcuni pazienti presentano maggiore memoria, migliore capacità di parola, maggiore concentrazione e minore aggressività e agitazione e ritardo dell’istituzionalizzazione. L’efficacia è controversa e secondo

905

85. Miscellanea neurologica

alcuni il costo non ne giustifica l’impiego. Sono indicati solo nelle forme iniziali lievi-moderate dove sembrano più efficaci. Controindicazioni: forme avanzate di Alzheimer, malattie epatiche o renali gravi, alcolismo cronico, ulcera peptica attiva, bradicardia, malattia polmonare cronica importante, scompenso cardiaco, sick sinus syndrome. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, debolezza, anoressia, riduzione del peso, insonnia, incubi, crampi muscolari, bradicardia e sincopi (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). I disturbi intestinali possono essere ridotti somministrandoli assieme al cibo. L’efficacia, al netto dell’effetto placebo, è di circa il 20%. Donepezil Aricept cps 5‑10 mg. Approvato dalla FDA americana per i disturbi cognitivi nelle demenze lievi e moderate. Effetti collaterali: nausea, vomito, salivazione, bradicardia, sogni vividi, perdita dell’appetito e del peso, diarrea; più rari insonnia, cefalea, affaticamento, crampi muscolari; ma non tossicità epatica (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). Se non ottiene effetti in 3-6 mesi va sospeso. Controindicazioni: ulcera peptica. Ottiene miglioramenti nel 30% dei casi. I miglioramenti ottenuti sarebbero temporanei a un anno, ma già a 3 anni non sarebbero più evidenti. 

Tab. 85.13.1 Confronto e dosi fra i vari inibitori dell’Acetilcolinesterasi (Peterson, Current Therapy 2009) (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010)

Classe Interferenza cibo Dose iniziale Dose max/die Eliminazione

Donepezil

Rivastigmina

Galantamina

Piperidine no 5 mg/die 10 mg epatica

Carbammati sì 1,5 mg/12h 12 mg renale

Fenantreni sì 4 mg/12h 24 mg epato-renale

Rivastigmina Exelon cpr 1,5-3-4,5-6 mg, sol. os 2 mg/mL, fl ev 2mg/mL. Come la Tacrina ma a differenza degli altri agisce sulle Acetilcolinesterasi ma anche sulle Butirilcolinesterasi. Gli effetti collaterali sono frequenti ma riducibili se somministrati con il cibo: nausea, vomito, diarrea, dolori addominali, anoressia, sonnolenza, agitazione, cefalea, insonnia, sudorazione e tremore. A differenza degli altri non è metabolizzato dal CYP450, quindi non ha interferenze farmacologiche (vedi cap 91 par 12). Efficacia simile al Donezapil. Come per gli altri non ci sono evidenze convincenti che migliori notevolmente la qualità della vita dei pazienti o che modifichi sostanzialmente la progressione della malattia. La formulazione in cerotto sembra essere altrettanto efficace ma meglio tollerata. Il dosaggio 4-6 mg/die e dopo 4 sett 9,5 mg/die.  Galantamina Reminyl cpr 4-8-12 mg. Approvato negli USA. Blocca anche i recettori nicotinici ma i suoi vantaggi sono ancora da dimostrare. Sconsigliato in caso di insufficienza epatica o renale (Peterson, Current Therapy 2009). 

Miscellanea Memantina Ebixa cpr 10 mg. Nella malattia c’è un accumulo di β-amiloride che interrompe la trasmissione di glutamina utile per la memoria e per l’apprendimento. La Memantina bloccherebbe i recettori per N-metil-D-Aspartato modulando i livelli di Glutammato e quindi la sovrastimolazione glutaminergica. È indicata nei casi moderato-gravi in associazione agli inibitori delle acetilcolinesterasi (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). La NICE approva il suo uso solo in studi sperimentali (Burns, BMJ 338, 158; 2009). Sembra migliorare le performance cognitive, l’aggressività e l’agitazione a 6 mesi rispetto al Placebo (Ballard, Lancet 377, 1019; 2011). Effetti collaterali: capogiri, cefalea, stipsi. Non associare l’Amantadina, anch’essa antagonista dell’N-metil-D-Aspartato. Dosaggio: iniziare con 5 mg/die fino ad un massimo di 10 mg/12h (Peterson, Current Therapy 2009). Recentemente approvata dalla FDA un’associazione precostituita di Memantina a rilascio prolungato e Donezepil, Namzaric (non 

906

85. Miscellanea neurologica

disponibile in Italia) per il trattamento della demenza da Alzheimer da moderata a grave, in pazienti precedentemente stabilizzati con entrambi i farmaci (The Med. Letter 19; 2015).  Hydergina certi pazienti se ne giovano (vedi cap 7), ma l’efficacia non è confermata.  Ginkgo Biloba (vedi cap 92), e in particolare il Terpene in essa contenuto, avrebbe un’azione simile al Donepezil (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Cummings, NEJM 351, 56; 2004). Effetti collaterali: reazioni allergiche cutanee, disturbi intestinali, cefalea ed azione antiaggregante piastrinica. È un’alternativa agli inibitori dell’Acetilcolinesterasi, meno efficace ma più tollerata.  Axona (non in commercio in Italia). Formulazione di acidi grassi a catena media. Le evidenze non sono ancora sufficienti (The Med. Letter 1313; 2009).  Altri farmaci sotto studio: il Sebeluzone, la Quietiapina, Bapineuzumab, Tarenflurbil, Semagacestat, i Cannabinoidi e la Selegilina (vedi cap 83 par 3). Estrogeni, FANS, statine e vitamina E non sarebbero efficaci (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010).

Terapia comportamentale e delle comorbilità

È più un’arte che una scienza (Bloom, Current Therapy 2006). Fondamentale è il trattamento dei disturbi associati: apatia (70%), agitazione (60%), anomalie motorie (40%), disturbi comportamentali notturni (30%), allucinazioni (10%), disinibizioni (20%), disturbi del sonno, euforia (2%), epilessia (20%), depressione (30%). La terapia andrà valutata caso per caso perché può provocare più svantaggi che vantaggi. Sindrome pseudobulbare (vedi cap 84 par 3). Demenza (vedi cap 15 par 6). Utile consigliare a chi si prende cura (caregiver) di chiedere supporto alle associazioni sociali della patologia (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010).

14. CHRONIC FATIGUE SYNDROME Vedi cap 85 par 21. Descritta per la prima volta nel 1988 è una malattia reale caratterizzata da una sindrome flogistica cronica senza un unico meccanismo patogenetico. Anche se Bailly (Current Therapy 2005) l’ha collocata tra le malattie infettive, si dovrebbero escludere intossicazioni da monossido di carbonio, morbo celiaco, gravidanza e apnee notturne (Hamilton, BMJ 341, 4959; 2010). Per la diagnosi occorrono: a) 2 criteri maggiori + oltre 6 criteri minori + 2 criteri dell’esame fisico b) 2 criteri maggiori + oltre 8 criteri minori. Criteri maggiori 1) Stanchezza da almeno 6 mesi, di rapida insorgenza, in persone precedentemente in buona salute, che non si risolve con il riposo e che riduce del 50% le precedenti attività. 2) Esclusione di altre cause determinanti, es: neoplasie, malattie autoimmuni, infezioni, malattie psichiatriche croniche, malattie neuromuscolari o endocrine, farmacodipendenza, malattie croniche polmonari, cardiache, intestinali, epatiche, renali o ematologiche. Criteri minori 1) febbre 37,5‑38,5 2) sensazione soggettiva di dolore alla faringe 3) dolorabilità dei linfonodi cervicali o ascellari 4) inspiegabile debolezza muscolare generalizzata 5) mialgie 6) prolungata (> 24h) stanchezza generalizzata 7) cefalea con caratteristiche e intensità diverse da precedenti episodi cefalalgici

907

85. Miscellanea neurologica

8) artralgie migranti senza eritema o gonfiori 9) disturbi neuropsichiatrici, irritabiltà eccessiva, riduzione della memoria, confusione mentale e difficoltà di concentrazione, depressione, fotofobie, scotomi transitori 10) disturbi del sonno con ipersonnia o insonnia 11) descrizione dei principali sintomi come insorti in poche ore o giorni. Criteri dell’esame fisico 1) febbre non elevata (< 38,5 la temperatura orale) 2) assenza di faringite essudativa 3) linfonodi palpabili e dolenti di diametro < a 2 cm a livello cervicale o ascellare.

Terapia

Al momento è disponibile solo una terapia di supporto (Jones, Current Therapy 2012). Rassicurare il paziente e stimolarlo a svolgere le comuni attività con piano di attività ed esercizi monitorati e via via crescenti (Jones, Current Therapy 2012). Deve essere cosciente che non è responsabile delle sue ridotte capacità, ma che lo è del suo recupero (Jones, Current Therapy 2012). Il 20-50% degli adulti ha un miglioramento a medio termine anche se pochi ritornano allo stato funzionale pre-patologia (Reid, Current Therapy 2007). È stato sospettato il virus herpetico, ma la terapia antivirale con Aciclovir è risultata inefficace. Occorre un approccio multidisciplinare, può risultare utile la psicoterapia, un’attività fisica aerobica, le tecniche di rilassamento, gli antidepressivi (vedi cap 15) e terapia comportamentale per l’insonnia (Jones, Current Therapy 2012). Può risultare utile il Ginseng (vedi cap 92).

15. SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA  Per approfondire Kiernan, Lancet 377, 942; 2011 www.aisla.it

Il Riluzolo Rilutek cpr 50 mg è il solo Aspetti Clinici 85.15.1 farmaco approvato dalla FDA, viene CDC http://com4pub.com/qr/?id=473 utilizzato per prolungare la vita (3-6 NHS http://com4pub.com/qr/?id=474 mesi) e ritardare il ricorso alla ventilazione meccanica (Kiernan, Lancet 377, 942; 2011). Dosaggio: 50 mg/12h. Effetti collaterali: nausea, vomito, astenia, tachicardia, cefalea, sonnolenza, capogiri, a lterazione degli enzimi epatici, leucopenia e parestesie periorali. Terapia di supporto. Ausili meccanici per migliorare l’autonomia personale. Sotto studio le cellule staminali. Trattamento della spasticità: Baclofene, dose 5-10 mg/die fino a 200 mg/die, utile per os o per somministrazione intratecale tramite una pompa installata chirurgicamente. Utile la Tizanidina, meno utili le benzodiazepine per rischio di depressione respiratoria negli stadi avanzati. Il Dantrolene può aumentare la debolezza muscolare e non è consigliato. Sindrome pseudobulbare (vedi cap 84 par 3).

16. DEFICIT DELL’ATTENZIONE - IPERATTIVITÀ ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) degli Autori anglosassoni. Si presenta nel 2-10% dei bambini nell’età scolare con maggiore frequenza nei maschi, che spesso persiste fino all’età adulta (The Med. Letter 1464; 2015). Si può associare a disturbi dell’umore nel 20%, disturbi del comportamento nel 20%, carattere

Aspetti Clinici 85.16.1

CDC http://com4pub.com/qr/?id=475 NHS http://com4pub.com/qr/?id=476

908

85. Miscellanea neurologica

provocatorio 40% e a nel 25% a tic o a Sindrome de la Tourette. Alla base vi sarebbe un substrato genetico e quindi anatomo-funzionale, infatti la tomografia a emissione di positroni (PET) può evidenziare, in questi pazienti, una riduzione del metabolismo glicidico in certe aree cerebrali tipo la corteccia prefrontale. In questi pazienti divenuti adulti, l’incidenza di divorzi è doppia, il cambio di lavoro è 4 volte più frequente e vi è una più elevata incidenza di alcolismo e uso di droghe. Di prima scelta è un corso educativo per i genitori e l’affiancamento di un tutor scolastico preparato, dopo aver valutato gli aspetti a casa, scuola e con i coetanei. L’approccio, che deve essere necessariamente multidisciplinare, si avvale oltre che di una terapia comportamentale anche di una terapia farmacologica, sconsigliata sempre in epoca prescolare, a eccezione della Destroamfetamina (The Med. Letter 1464; 2015). In caso di trattamento farmacologico si dovrebbe iniziare con uno stimolante per via orale che sia una formulazione a base di Metilfenidato o un’anfetamina (The Med. Letter 1464; 2015). La scelta del farmaco dovrebbe basarsi sulla sua rapidità di azione, sulla durata e sull’efficacia. Combinare stimolanti a breve e a lunga durata d’azione può essere utile per ottenere un effetto immediato a supporto delle attività scolastiche al mattino o per ridurre l’irritabilità o iperattività da rebound, specie la sera (The Med. Letter 1464; 2015). Un agonista alfa2-adrenergico a rilascio prolungato può essere utile nei pazienti che non tollerano le dosi normali dello stimolante (The Med. Letter 1464; 2015).

Psicostimolanti

Ritalin cpr 5-10-20 mg e Daytrana cerotto transdermico che, aumentando il rilascio e la ricaptazione della Dopamina, determina più elevate concentrazioni a livello sinaptico di Dopamina e Noradrenalina. Sono presenti formulazioni a breve e a lunga durata d’azione. Recentemente approvato dalla FDA una formulazione di Metilfenidato in compresse masticabili a rilascio prolungato da assumere una volta al giorno (The Med. Letter 15; 2016). Farmaco di prima scelta per i minori effetti collaterali, in particolare meno perdita dell’appetito e risposta nell’80% dei casi. A dosi iniziali 0,3 mg/Kg/12h aumentabili a 0,6 mg/Kg/12h. A breve durata d’azione, presentano effetti entro 30 minuti che persistono per 3-5 ore; pertanto è necessaria la somministrazione di una dose a metà giornata durante l’orario scolastico. Le formulazioni a durata d’azione intermedia hanno comparsa d’azione fino a 8 h, mentre a lunga durata consentono la somministrazione giornaliera (The Med. Letter 1464; 2015). Effetti collaterali: riduzione dell’appetito e del peso, dolori addominali, cefalea, insonnia, accentuazione dei tic motori e vocali, ansia, pianto e raramente neutropenia. Non associabile agli IMAO, fino a 2 sett dalla sospensione, triciclici e agli ISRS. Si sono verificati casi di morte improvvisa in bambini con anomalie cardiache, alcuni consigliano un ECG prima di iniziare il trattamento (The Med. Letter 1308; 2009).  Dexmetilfenidato Focalin cpr 2,5-5-10 mg, cpr R 5-10-15-20 mg a rilascio prolungato con durata di 12h (The Med. Letter 1308; 2009) (non in commercio in Italia) enantiomero attivo del metilfenidato con analoghi effetti collaterali: tic motori o vocali, anoressia, insonnia e tachicardia. Durata di azione 6h. Non ha mostrato ancora vantaggi. Dosaggio 2,5-10 mg/12h.  Dextroamfetamina Dexedrine (non in commercio in Italia) preferito nel bambino ipercinetico con crisi convulsive poco controllate e che non risponde al Metilfenidato. Dosaggio: 2,5-10 mg/12h. Durata di azione di 4-8h, disponibile anche in associazione con altre 3 amfetamine Adderall XR (non in commercio in Italia) a lento rilascio (12h). Sospesa la commercializzazione in certi Paesi come il Canada per il sospetto di morti improvvise. Pemoline Cylert non più raccomandato per l’epatotossicità.  Approvato dalla FDA il solfato di amfetamina racemico Evekeo cpr 5-10 mg (non disponibile in Italia), per il trattamento dei bambini di 3 o più anni (The Med. Letter 23; 2015). Dosaggio: 2,5 mg /die per i bambini di 3-5 anni e 5 mg/12h per i bambini >6 anni. Non deve essere somministrato in concomitanza con inibitori delle monoaminossidasi o prima di 14 giorni dalla sua interruzione.  Metilfenidato

909

85. Miscellanea neurologica

Atomexitina

Atomoxetina Strattera è il primo farmaco non stimolante approvato dalla FDA, è impiegabile sia negli adulti che nei bambini. Inibisce selettivamente la ricaptazione della Serotonina (The Med. Letter 1464; 2015). Il dosaggio pediatrico abituale (> 6 anni) è di 1,2 mg/Kg/die (adulti 80 mg/die) in unica dose al mattino. È di prima scelta nei pazienti con sindrome de la Tourette o che abusano di farmaci. Aumenta la tolleranza alle frustrazioni e riduce l’irritabilità. Effetti collaterali: dolori addominali, nausea, inappetenza, vomito, capogiri, sonnolenza, accessi di collera, forse ritardo di crescita, riduzione dell’appetito e del peso nei bambini, negli adulti anche stipsi, disfunzioni sessuali e ritenzione urinaria.  Modafinil Provigil meccanismo d’azione ancora da precisare, probabilmente agisce sull’ipotalamo attenuando l’azione sulla sostanza reticolare, aumentando il risveglio, la vigilanza e la motivazione. Effetti collaterali: insonnia, riduzione dell’appetito e cefalee (Wilens, Current Therapy 2008). 

α2 agonisti

Riducono la liberazione endogena di Noradrenalina ma con effetto anche sulla Dopamina e Serotonina. Particolarmente utili in caso di tic e bambini iperattivi (The Med. Letter 1464; 2015). Effetti collaterali: cefalea, astenia, ipotensione, aumento dell’appetito e del peso, disturbi del sonno, disturbi gastrointestinali. Somministrati alla sera possono ritardare l’inizio del sonno e degli incubi.

Catapresan (vedi cap 32). Sarebbe utile nei bambini più piccoli (4-8 anni) con tic, agisce sull’irrequietezza ma non sull’attenzione. Dose iniziale: 0,025-0,05 mg/die alla sera. Negli USA è disponibile anche a rilascio prolungato al dosaggio 0,1-0,4 mg/die prima di coricarsi e per dosaggi > 0,1 mg la dose va divisa tra mattina e sera (The Med. Letter 1357; 2011).  Guanfacina Tenex (non in commercio in Italia) alle dosi di 1-4 mg/die (iniziare con 0,5-3 mg/die). Risulta meno ipotensivo, meno sedativo e con emivita più lunga della Clonidina che permette una somministrazione biquotidiana. Negli USA è disponibile anche a rilascio prolungato (The Med. Letter 1349; 2010).  Clonidina

Antidepressivi

Altri farmaci non stimolanti, abitualmente di seconda scelta, impiegabili nei casi nei quali i farmaci di prima scelta non risultassero efficaci o tollerati: Desipramina Nortimil cpr 25 mg e Imipramina Tofranil cpr 10-25 mg (vedi cap 15), che bloccano la reuptake della noradrenalina, dopamina e serotonina, utili se c’è depressione associata, sono meno efficaci, specie sull’attenzione, ma non creano problemi al sonno o alla crescita. Impiegabile anche il Bupropione Zyban cpr 150 mg (vedi cap 15) alle dosi di 300 mg/die. I triciclici possono essere utili ma hanno anche notevoli effetti collaterali e prima di essere efficaci possono passare anche 6 sett (Wilens, Current Therapy 2008). Farmaci come la Fluoxetina non agiscono sul nucleo principale dei sintomi (Wilens, Current Therapy 2008).

17. NARCOLESSIA Caratterizzata dalla frammentazione del sonno durante la notte, da eccessiva sonnolenza durante il giorno e da cataplessia (improvvisa perdita del tono muscolare) presente nel 60-75% dei casi e spesso precipitata da emozioni. Interessa lo 0,05% della popolazione (Neubauer, Current Therapy 2010). Non esiste cura ma solo terapia sintomatica e non esiste una terapia comportamentale anche se si possono evitare situazioni che favoriscono gli attacchi di cataplessia. L’eccessiva sonnolenza diurna viene trattata con stimolanti (vedi par 16) tipo Metilfenidato Ritalin 10-100 mg, per la sua breve durata 4h è usato nei momenti di maggiore attenzione come nel guidare, è associabile al Modafinil Provigil cpr 100 mg alle dosi di 100-400 mg al mattino. Quest’ultimo è di prima scelta per la lunga azione, basso potenziale di abuso e per la sua efficacia provata (Dauvilliers, Lancet 369, 499;

910

85. Miscellanea neurologica

2007). Può ridurre le concentrazioni ematiche dei contraccettivi orali e della Ciclosporina e aumentare quelle del Diazepam, Propranololo e Fenitoina. Effetti collaterali: ansia e cefalea. Approvato dalla FDA per il trattamento della narcolessia e per la sonnolenza da apnea notturna. Non ha effetto sulla malattia ma solo sulla narcolessia conseguente. A differenza delle Anfetamine non ha effetti vascolari. La FDA ha approvato per il trattamento della cataplessia il γ idrossibutirrato (metabolita dell’acido γ amino-butirrico) Alcover sol os 17,5% farmaco noto come “Date-Rape” perché facilita gli stupri durante i party. Ipnotico a rapida azione con breve emivita che porta una marcata insonnia di rimbalzo. Dosaggio 4,5 g per notte di cui metà al momento di coricarsi e metà dopo 2,5-4h. Effetti collaterali: sonnambulismo, incontinenza e depressione respiratoria. Approvato dalla FDA per la sonnolenza diurna e la cataplessia, utile per migliorare il sonno notturno, il γ idrossibutirrato sodio oxibato Xyrem. Dose 3-9 g/die non associabile ad altri sedativi e all’uso di alcool, può causare depressione respiratoria, cefalea, nausea, capogiri, ma anche confusione mentale, vomito, depressione, incontinenza urinaria. Antidepressivi come la Venlafaxina Efexor alle dosi di 75-300 mg/die possono ridurre la cataplessia per tutto il giorno grazie alla lunga durata d’azione (Neubauer, Current Therapy 2010).

18. ENURESI NOTTURNA  Per approfondire Nunes, BMJ 341, 5399; 2010

Consiste nell’emissione involontaria di urina durante il sonno in assenza di affezioni urinarie o neurologiche in bambini > 5 anni di età. Viene distinta in primaria (il bambino ne ha sempre sofferto) e secondaria (il bambino ha avuto almeno un periodo di 6 mesi senza enuresi) (Wan, Current Therapy 2005). La secondaria è spesso legata a traumi psicologici e si risolve abitualmente in pochi mesi con adeguato aiuto psicologico. È presente nel 15-20% dei bambini > 5 anni, nel 5% a 10 anni, 1% > 14 anni (Cerniglia, Current Therapy 2008); in Italia è stimata nel 3,88% nell’età tra 6 e 14 anni. Trattamenti non farmacologici. Importante è la collaborazione con i genitori, i rimproveri possono solo aggravare la situazione, non dipende, infatti, dalla disciplina del paziente (Nunes, BMJ 341, 5399; 2010). Accorgimenti semplici, come svuotare la vescica prima di andare a letto, assumere una postura corretta durante la minzione, bere poco la sera, incoraggiando comunque una idratazione adeguata (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013), evitare caffeina e coloranti in bibite come il rosso 40, favorire gli svuotamenti intestinali (Nunes, BMJ 341 5399; 2010). Impiegabili anche segnali acustici attivati dal lenzuolo bagnato, con efficacia maggiore se vengono coinvolti i genitori (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). L’uso di questi dispositivi è raccomandato dalle linee guida NICE per un massimo di 16 settimane o fino a quando si è ottenuto un controllo notturno della minzione per 14 notti consecutive (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). Trattamenti farmacologici: Da prendere in considerazione solo in bambini > 6aa.  Desmopressina Minirin (vedi cap 68 par 5) ormone antidiuretico divenuto di 1a scelta (Nunes, BMJ 341, 5399; 2010). Lo spray nasale è stato sconsigliato dalla FDA a favore della formulazione per os, perché presenta un minor rischio di intossicazione idrica rispetto alla formulazione nasale (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). Particolarmente efficace per l’uso a breve termine per la risposta rapida alla terapia (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). Si deve evitare di bere da 2h prima di coricarsi. Effetti collaterali (ben tollerata): anoressia, cefalea, eruzioni cutanee, disturbi della vista, disturbi intestinali, gusto sgradevole in bocca, disturbi nasali, epistassi e turbe emotive. Raramente può dare effetti collaterali più seri, quali intossicazione idrica o iponatriemia, il cui rischio è ridotto dalla restrizione idrica (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). È consigliabile sospendere la Desmopressina rego-

911

85. Miscellanea neurologica

larmente (almeno ogni 3 mesi), per controllare l’andamento (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013).  In caso di iperattività vescicale utilizzabili gli anticolinergici come l’Oxibutina e la Tolterodina associati alla Desmopressina (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013).  Imipramina (vedi cap 15 par 4) 10-75 mg al momento di coricarsi, effetti collaterali: anoressia, ansia, depressione, stitichezza, diarrea, vertigini, sonnolenza, secchezza delle fauci, cefalea. irritabilità e disturbi del sonno. Di seconda scelta, efficace nel 50% dei casi. Non associare gli anticolinergici (Nunes, BMJ, 341 5399; 2010). Le linee guida NICE consigliano graduali cambi di posologia, con controllo elettrocardiografico in caso di dosaggi elevati (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013).  Antidepressivi triciclici, indicati in caso di enuresi resistenti, per via degli effetti collaterali importanti, quali aritmie cardiache, ipotensione epatotossicità, depressione del SNC e interazioni con altri farmaci (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013).

19. ENCEFALOPATIA SPONGIFORME BOVINA Detta anche morbo della mucca pazza o malattia di Creutzfeldt–Jakob. Causata da prioni anche se non è completamente chiaro il meccanismo di trasmissione. Non è stato dimostrato alcun trattamento efficace la malattia è sempre fatale. Farmaci per ridurre la sofferenza comprendono il Valproato e il Clonazepam, per ridurre spasmi muscolari Sotto studio: l’Amfotericina B e la Doxorubicina e il Pentosano Polifosfato.

Aspetti Clinici 85.19.1

WHO http://com4pub.com/ qr/?id=479

20. MALATTIA DI HUNTINGTON  Per approfondire Novak, BMJ 340, 3109; 2010

Utile prendere contatto con centri dedicati. Nessuno dei trattamenti disponibili è in grado di rallentare la progressione della malattia che è neurodegenerativa progressiva a trasmissione autosomica dominante. Utili presidi, quali pesi a caviglie e polsi per ridurre l’ampiezza dei movimenti, scarpe antisdrucciolamento, terapia occupazionale e riduzione di fattori esacerbanti come stress, ansia e depressione (Novak, BMJ 340, 3109; 2010). I farmaci usati sono utili nel migliorare la qualità della vita agendo sull’ansia, depressione, disturbi cognitivi e corea. Utili le benzodiazepine, Amantadina, antipsicotici come Aloperidolo, Risperidone, Ziprasidone e Quetiapina. La Reserpina, anche se induce una deplezione di dopamina, può causare depressione e ipotensione, l’emivita lunga ne rende difficile l’utilizzo. Approvata dalla FDA la Tetrabenazina Xenazina (vedi par 12) cpr 12,5-25 mg, dose 12,5 mg/die la prima sett poi 12,5-37,5/8h, che sembra ridurre la corea (Novak, BMJ 340, 3109; 2010). Fondamentale un follow up rivalutativo frequente (Novak, BMJ 340, 3109; 2010) e affrontare in anticipo il problema della terapia a fine vita quando potrebbero non essere in grado di comunicare la loro decisione (Novak, BMJ 340, 3109; 2010).

21. SINDROMI SOMATICHE FUNZIONALI Caratterizzata da disturbi corporei persistenti senza patologie strutturali evidenti. Vengono riferiti 3 tipi di disturbi: dolore in diversi distretti (schiena, testa, muscoli, articolazioni, petto ecc), disturbi funzionali di un organo (palpitazioni, diarrea o stipsi, confusione ecc), stanchezza ed esaurimento di forze (Henningsen, Lancet 369, 946; 2007). Comprende sindromi come colon irritabile (vedi cap 47 par 9), fibromialgia (vedi

912

85. Miscellanea neurologica

cap 73 par 10), chronic fatigue syndrome (vedi cap 85 par 14), dispepsia non ulcerativa, cefalea tensiva, dolore toracico non specifico, dolore pelvico cronico, dolore cronico lombare ecc. Terapia: Rassicurare il paziente senza sottolineare i risultati negativi dei test effettuati. Utilizzare trattamento sintomatico della singola sindrome. Consigliare un aumento graduale dell’attività e degli esercizi fisici più che il riposo (Henningsen, Lancet 369, 946; 2007). In caso di maggiore gravità, utili gli antidepressivi e l’inizio di una terapia biopsicosociale strutturata con uno psicoterapeuta, e non su iniziativa del paziente (Henningsen, Lancet 369, 946; 2007). Tab. 85.21.1 Malattia organica

Sindrome somatica funzionale (Henningsen, Lancet 369, 946; 2007) Stimolo disfunzionale periferico

Disfunzioni nelle relazioni passate o attuali ansia e depressione

Manifestazioni di stress corporeo

interpretazione come sintomi di una malattia

immagine corporea, rappresentazione della malattia e credenze popolari

richiesta di aiuto medico Manifestazioni croniche di sintomi corporei

Mantenimento dei fattori organici o interpersonali disfunzionali Perdita di funzionalità

interpretazione come malattia grave o immaginaria stress emozionale o perdita di autostima

MISCELLANEA OSTETRICO-GINECOLOGICA

1. CONTRACCETTIVI Ogni anno negli USA si verificano 3 milioni di gravidanze non volute e di queste il 50% è dovuto al fallimento del metodo contraccettivo impiegato. Tab. 86.1.1 Pearl Index Per misurare la percentuale di fallimento dei più comuni metodi contraccettivi (Herndon, Current Therapy 2013):

Metodo

Uso tipico

Astinenza Nessuno Amenorrea da allattamento Coitus interruptus Astinenza periodica su ciclo di fertilità Spermicida Cappuccio cervicale Diaframma Spermicida Spugna cervicale Preservativo maschile Preservativo femminile Contracc. combinati Contracc. solo progestinico IUD Levonorgestrel IUD Copper Medrossiprogesterone Contraccettivi impiantabili Sterilizzazione maschile Sterilizzazione femminile

Pearl Index =

0% 85% 2% 2,7% 25% 29% 16-32% 16% 29% 29% 15% 21% 8% 8% 0,1% 0,8% 3% 0,2-0,9% 0,15% 0,5%

Uso perfetto 0% 85% 0,5% 4% 1-9% 18% 9-26% 6% 15% 18% 2% 5% 0,3% 0,3% 0,1% 0,6% 0,3% 0,1% 0,5%

1200 x N. di mancato effetto mesi di impiego

Contraccezione d’emergenza (pillola del giorno dopo)  Per approfondire The Med. Letter 1354; 2011 - Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012

Il rischio di concepimento dopo un rapporto non protetto è del 15% 3 gg prima dell’ovulazione, del 30% 1‑2 gg prima, del 12% il giorno dell’ovulazione e dello ≈ 0% 1-2 gg dopo l’ovulazione (The Med. Letter 1354; 2011). È indicato in caso di rottura del preservativo, dimenticanza di due pillole consecutive o oltre 14 sett dopo l’ultima iniezione di DepoProvera. La contraccezione d’emergenza ha un’incidenza di gravidanze dell’1,8%. Negli USA, le pillole a base di solo Progesterone possono essere vendute senza prescrizione medica ≥18aa, se in 2 cpr, e alle ≥ 17, se in una compressa, nelle 120h dopo il rapporto (Herndon, Current Therapy 2013). 1) 2 cpr di Levonorgestrel Plan B (non in commercio in Italia) 0,75 mg da prendere a distanza di 12h o contemporaneamente o in compressa unica Norlevo 1,5 mg (The Med. Letter 1354; 2011) (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). Al momento il trattamento di scelta perché efficace e tollerato

914

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

(meno nausea e vomito) degli altri metodi (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). Il trattamento deve essere iniziato entro 12 massimo 72h dalla presunta fecondazione (The Med. Letter 1419; 2013). Negli USA è possibile assumerla fino alle 120h dal rapporto (Herndon, Current Therapy 2013). L’incidenza di gravidanza è del 0,4% se assunto entro 24h e del 2,7% se entro 72h. Controindicato in caso di epatopatie e porfirie. Il metabolismo viene aumentato e quindi la sua efficacia ridotta da farmaci quali Fenobarbital, Carbamazepina, Rifampicina, Rifabutina, Griseofulvina, Ritonavir e Ipericum (Erba di S. Giovanni) (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). Non efficace dopo la fecondazione. 2) Ulipristal acetato EllaOne, dose 30 mg prima possibile o entro 5 gg dal rapporto non protetto (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012), approvato dalla FDA e dall’EMA, simile al Mifepristone, è in grado di posticipare la rottura follicolare prima dell’ovulazione e può causare modifiche endometriali che potrebbero interferire con l’impianto dell’ovulo (The Med. Letter 1354; 2011). È un modulatore del recettore progestinico e non è ancora chiaro se sia efficace dopo l’ovulazione (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). Effetti collaterali simili al Levonorgestrel (The Med. Letter 1354; 2011), viene metabolizzato dal CYP3a4 (The Med. Letter 1354; 2011) e sembra efficace almeno quanto il Levonorgestrel (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). 3) Metodo Yuzpe: Egogyn 2 cps da ripetere dopo 12h con un tasso di fallimento dello 0,5-2,5%. Una carica di estrogeni inibisce l’annidamento dell’uovo e provoca, alla sospensione del farmaco, emorragia da privazione. Non sono abortivi, ma prevengono la gravidanza. Negli USA disponibile il Preven Kit costituito dal test di gravidanza e dalle 4 cpr contenenti Etinilestradiolo 50 μg e Levonorgestrel 250 μg da prenderne 2 alla volta a distanza di 12h. L’anamnesi familiare positiva per tromboembolia non rappresenta una controindicazione. Questo trattamento andrebbe evitato nelle donne che non accettano l’aborto in caso di insuccesso. Effetti collaterali nausea, vomito e cefalea. Cause di fallimento del trattamento (0‑2,4%)  Gravidanza in atto, precedente alla somministrazione  Assunzione tardiva del farmaco (oltre 48‑72h)  Sottodosaggio del farmaco  Esposizione a un secondo rapporto  Eccessivo vomito (se il farmaco è assunto per os)  Errata somministrazione in rapporto alle fasi del ciclo L’emorragia da privazione non si manifesta al termine del ciclo di trattamento ma dopo 3‑4 settimane dall’assunzione dei farmaci. Nel ciclo successivo, per ovvie ragioni, non devono essere prescritti preparati ciclici di associazione. L’uso non deve essere abituale perché perde efficacia per cicli successivi. Se fatto in caso di ritardo dei flussi mestruali, li provocherà solo nel caso in cui non ci sia stato concepimento. In caso di insuccesso va praticato l’aborto per i rischi fetali. 4) Etinilestradiolo 2,5 mg due volte al giorno per 5 gg è efficace ma con molti effetti collaterali (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). 5) In alternativa al carico ormonale si potrà ricorrere agli IUD di rame (ma non progestinici) entro 5 gg dal rapporto (vedi sotto) con rischio di fallimento pari allo 0,1% ma deve essere inserito da un medico (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). È il metodo più efficace ma presenta anche maggiori rischi di complicanze (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). 6) Il Mifepristone o RU‑486 Mifegyne, antiprogestinico di sintesi alla dose unica di 10 mg. La FDA ha approvato negli USA l’uso del mifepristone per interrompere la gravidanza fino a un massimo di 70 giorni, anziché 49, dopo il primo giorno dell’ultimo ciclo mestruale (The Med. Letter 13; 2016).

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

915

Contraccettivi orali

Le tipologie possono essere combinate (estrogeno + Progesterone) o solo Progesterone. Le combinate possono essere monofasiche (stessa dose per pillola) e multifasiche. Possono avere diverse lunghezze di ciclo, la tipica è 28 gg (21 pillole attive + 7 placebo) ma possono arrivare a cicli estesi e queste ultime di solito sono monofasiche (84 pillole + 7 placebo) (Herndon, Current Therapy 2013). La maggior parte dei contraccettivi orali utilizza l’associazione dell’estrogeno sintetico, Etinilestradiolo, con un progestinico. I monofasici contengono dosi fisse dell’estrogeno e del progestinico in ogni pillola, nei multifasici le dosi si modificano e la dose totale di ormoni per ciclo è più bassa. Le pillole vengono abitualmente assunte quotidianamente dal 5º al 24º‑25º giorno del ciclo mestruale. I metodi ormonali possono essere iniziati anche dopo la prima visita «quick start method», se le pazienti sono sicure di non essere gravide e utilizzano un contraccettivo di barriera nella prima settimana (Herndon, Current Therapy 2013). L’effetto anticoncezionale è dovuto per lo più al progestinico che previene l’ovulazione e induce modificazioni dell’endometrio e del muco cervicale. L’estrogeno è aggiunto principalmente per diminuire il numero di giorni di perdite ematiche. In questi casi la dose di estrogeni è 4‑5 volte superiore alla dose impiegata in menopausa. Nel primo ciclo di trattamento l’ovulazione può non essere inibita. Dimenticanze. Nel caso la donna dimentichi l’assunzione della pillola l’azione anticoncezionale è garantita solo se prende il confetto dimenticato entro 48 ore dal precedente (il limite scende a 12h nel caso di pillole a basso dosaggio). Se ne dovesse saltare ≥2 dovrebbe prenderne 2 fino a recuperare le pillole perse e dovrebbe inoltre associare altri metodi anticoncezionali (Herndon, Current Therapy 2013). Interferenze farmacologiche: l’efficacia della pillola può essere diminuita da farmaci quali: Rifampicina, certi farmaci anti-HIV, Carbamazepina, Spironolattone, Barbiturici, Tetracicline ed Erba di S. Giovanni. L’eliminazione del Diazepam viene ridotta dai contraccettivi orali. Contraccettivi orali combinati Abitualmente l’Estrogeno è rappresentato dall’Etinilestradiolo a dosaggio variabile tra 15 e 50 μg mentre varia il Progestinico. Tab. 86.1.2 



Le associazioni più diffuse

Levonorgestrel associato all’Etinilestradiolo 50 μg : 25 μg Novogyn o 125 μg Microgynon associato all’Etinilestradiolo 30 μg : 150 μg Egogyn associato all’Etinilestradiolo 20 μg : 100 μg Miranova Desogestrel associato all’Etinilestradiolo 30 μg : 150 μg Planum associato all’Etinilestradiolo 20 μg : 150 μg Securgin Gestodene associato all’Etinilestradiolo 50 μg : 75 μg Minulet associato all’Etinilestradiolo 20 μg : 75 μg Fedra associato all’Etinilestradiolo 15 μg : 60 μg Arianna Drospirenone associato all’Etinilestradiolo 30 μg : 3 mg Yasmin associato all’Etinilestradiolo 20 μg : 3 mg Yaz Noretisterone associato all’Etinilestradiolo 50 μg : 1 mg Activelle

Vantaggi: riducono l’incidenza del carcinoma ovarico, endometriale e delle cisti ovariche, gravidanze ectopiche, malattia infiammatoria pelvica, utili nell’acne e nell’irsutismo e nei sanguinamenti disfunzionali e i crampi (Herndon, Current Therapy 2013).

916

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

Linee guida al loro impiego (Am. Coll. Obst. Gynec.). La pillola rappresenta il contraccettivo di scelta per pazienti sotto 35 anni che non abbiano controindicazioni. Quelle a basso dosaggio non sono controindicate fino a 35 anni, purché non a rischio e non fumatrici. I contraccettivi andranno sospesi almeno 3 mesi prima di un eventuale concepimento. Il rischio è inaccettabile in: donne fumatrici > 35 anni (anche se < 15 sigarette/die), in ipertese non ben controllate, in caso di storia di stroke, coronaropatia o tromboembolia, coagulopatie, in caso di diabete presente da più di 20aa o associato ad altri fattori di rischio, ipercolesterolemia con LDL >160 mg/dL o associata ad altri fattori di rischio, emicrania con aura, carcinoma epatico o mammario in atto o passato ed epatopatie attive (Herndon, Current Therapy 2013). Relativamente alla durata del trattamento, attualmente si consiglia l’uso continuativo per periodi sempre più lunghi, anche se non tutti sono concordi per il rischio di adenomi epatici e di amenorrea al momento della sospensione. Spotting e sanguinamenti. Ricordiamo che lo spotting è più frequente nei primi 2 cicli e si estingue spontaneamente nel 70-90% dei casi (Herndon, Current Therapy 2013), la causa più frequente è un’assunzione irregolare, importante quindi istruire la paziente (Herndon, Current Therapy 2013). Per ridurre lo spotting, una volta escluse altre cause, come gravidanza, cervicite, vaginite e interferenze farmacologiche, si può passare a tipi differenti di monofasiche o alle trifasiche che hanno di solito formulazioni con più Progesterone negli ultimi dosaggi (Herndon, Current Therapy 2013). Se il sanguinamento continua oltre il previsto è necessario ricorrere a un diverso rapporto estrogeno/Progesterone (Herndon, Current Therapy 2013), con concentrazione maggiore di estrogeno o minore di progestinico nella prima parte del ciclo (Herndon, Current Therapy 2013). Allo scopo di diminuire gli effetti collaterali sono stati prodotti nuovi tipi di pillola caratterizzati da un progestinico (di 3a generazione), tipo Gestodene o Desogestrel, con ridotto potere androgenico, particolarmente utili in caso di acne (approvato dalla FDA), ipertricosi e ipercolesterolemia. Il Drospirenone Yasmin, progestinico di 4a generazione, particolarmente indicato in caso di irsutismo e ovaio policistico, è chimicamente correlato allo Spironolattone per l’azione anti-mineralcorticoide e può teoricamente determinare iperpotassiemie (Herndon, Current Therapy 2013). La FDA ha annunciato che i contraccettivi orali a base di Drospirenone possono associarsi a un maggiore rischio di tromboembolismo. Questi contraccettivi di 3a e 4a generazione hanno minori effetti metabolici, ma un aumentato rischio tromboembolico (The Med. Tab. 86.1.3

Effetti collaterali (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005)

1) Aumentano il rischio di IMA, in particolare per dosaggi > 50 μg di estrogeni e in pazienti obese, ipertese, fumatrici, diabetiche. Sono sconsigliati in pazienti > 35 anni fumatrici o con altri fattori di rischio. La terapia ormonale in pazienti fumatrici > 15 sigarette/die aumenta la mortalità (Vessey, Lancet 362, 9379, 185; 2003). 2) Aumentano il rischio tromboembolico e di trombosi retinica, per dosaggi > 50 μg per cui sono controindicati in soggetti predisposti. 3) Aumentano il rischio di accidenti cerebrovascolari. 4) Aumentano il rischio di displasie e cancro della cervice, non è, invece, confermato un aumentato rischio di carcinoma mammario (Petitti, NEJM 349, 1443; 2003). 5) Aumentano il rischio di ipertensione. 6) Aumentano il rischio di cefalea. 7) Diminuiscono la tolleranza agli zuccheri e aumentano i trigliceridi. 8) Determinano un’amenorrea post pillola che può durare anche un anno. 9) Alterano la qualità e quantità del latte materno. 10) Possono provocare depressione, ritenzione idrica, stasi epatica, nausea, astenia, spotting, riduzione della libido, tensione mammaria.

917

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

Letter 1334; 2010). Per ridurre il rischio di trombosi è utile uno screening per i fattori protrombotici come il fattore V di Leiden (vedi cap 49 par 5). La causa più frequente di sospensione della pillola è l’amenorrea che può essere trattata usando molecole con minore potere androgenico e maggiore estrogenico. Dosaggi di estrogeno pari a 30 μg sembrano avere la stessa efficacia dei dosaggi superiori e non aumentano il rischio di malattie cardiovascolari in pazienti non fumatrici. Dosaggi inferiori di Etinilestradiolo pari a 20 μg hanno una più alta percentuale di insuccesso, di sanguinamento o di spotting durante il ciclo. Le pillole con un minore numero di giorni (<7 gg) di intervallo es. Loestrin 24 fe (non in commercio in Italia) 1 mg di Noretindrone + 20 µg di Etinilestradiolo, hanno mostrato una migliore efficacia contraccettiva e un miglior controllo sui sanguinamenti e sullo spotting nonostante i bassi dosaggi di estrogeno. Contraccettivi con soli progestinici Poco impiegati. Indicati nei casi con controindicazione agli estrogeni (vedi sopra). Oltre a inibire l’ovulazione ispessiscono il muco cervicale che ostacola lo sperma, altera il trasporto dell’ovulo e inibisce l’impianto alterando l’endometrio (Herndon, Current Therapy 2013).  Desogestrel Cerazette cpr 75 μg .Vantaggi: non è associata a malattie epatiche o non è trombogenica. Ha un effetto immediato (entro 24h) e alla sospensione si ha subito il ritorno alla fertilità. Svantaggi: frequenti amenorree nel 20% dei cicli si hanno scarse e brevi perdite ematiche intermestruali che rappresentano la causa più frequente di sospensione del farmaco. Più frequenti le gravidanze ectopiche. Va presa dal 1° giorno del ciclo, tutti i giorni alla stessa ora e in caso di ritardo > 3h andranno associati altri metodi (Herndon, Current Therapy 2013). Effetti collaterali dei progestinici: aumento dell’appetito e del peso corporeo, cefalea, astenia, depressione, alterazioni della libido, acne, ittero colostatico, periodi irregolari, amenorrea e perdita dei capelli. Provoca meno nausea e vomito. Nel caso di amenorrea per più di 60 giorni il farmaco va sospeso. Tab. 86.1.4

Controindicazioni ai contraccettivi orali (Kaplan, Current Pediatric Diag &. Treat. 2005) Assolute

Relative

1) Età >35 anni e fumo >15 sigarette/ 1) Gravidanza die 2) Allattamento (attendere > 6 sett dal 2) Emicrania ricorrente o persistente parto) 3) Malattie cardiache o renali 3) Tromboflebiti o episodi tromboem- 4) Ipertensione bolici (presenti o passati) 5) Diabete 4) Cardiopatie strutturali complicate da endocardite, fibrillazione atriale o iper- 6) Calcolosi della colecisti 7) Colestasi durante la gravidanza tensione polmonare 8) Epatite attiva o mononucleosi 5) Stroke o coronaropatia 9) Drepanocitosi 6) Carcinoma mammario (noto o sospet10) Chirurgia, fratture o traumi to) 7) Carcinoma estrogeno-dipendente (noto 11) Allattamento (> 6 sett- < 6 mesi) 12) Depressione o sospetto) 13) Sanguinamenti vaginali dndd 8) Tumore epatico benigno o maligno 14) Epilessia (presente o passato) 15) Impiego di farmaci che 9) Difetti coagulativi (presenti o familia interferiscono con il metabolismo rità) 16) Leiomiomi uterini 10) Obesità (BMI > 30) 17) Gravidanza recente (attendere > 3 11) Insufficienza venosa arti inferiori sett) 12) Iperlipemie 13) Emicrania grave ricorrente o persistente 14) Ipertensione grave 15) Chirurgia maggiore con immobilizzazione prolungata 16) Adenoma ipofisario

918

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

Contraccettivi a ciclo prolungato Etinilestradiolo 30 μg + Levonorgestrel 150 μg Egogyn da somministrare una pillola/die per 84 gg seguita da una settimana di una pillola/die inerte. Determinano solo 4 emorragie da privazione/anno. Possono risultare utili in caso di endometriosi, amenorrea, dismenorrea e menorragie (Herndon, Current Therapy 2013). Inizialmente ci possono essere fenomeni di spotting che si andranno riducendo (The Med. Letter 1266; 2008). Sono state proposte anche formulazioni in cui nei 7 gg di placebo vengono somministrati 10 μg di Etinilestradiolo (Seasonique) (The Med. Letter 1266; 2008). Approvato negli USA il Lybrel, contraccettivo orale a basse dosi da assumere 365 gg/ anno senza placebo o intervallo libero (The Med. Letter 1266; 2008). La composizione è di Levonorgestrel 0,09 mg e 20 μg di Etinilestradiolo (The Med. Letter 1266; 2008). Approvato Quartette contenente dosi crescenti dell’estrogeno Etinilestradiolo associato al Levonorgestrel (The Med. Letter 1420; 2013).

Altre tipologie di contraccettivi

1) Contraccettivi in cerotti Evra cerotti, costituito da 3 cerotti che liberano 20 μg /die di Etinilestradiolo e 150 μg /die di Norelgestromin (Herndon, Current Therapy 2013). Durano una settimana e vengono impiegati lo stesso giorno per 3 settimane consecutive, alla 4a settimana (di riposo) si hanno delle perdite simil mestruali (Herndon, Current Therapy 2013). Può essere impiegato anche in caso di dismenorrea, menorragie, sanguinamenti disfunzionali e acne. Non va applicato sul seno. Ha la stessa efficacia ed effetti collaterali dei normali contraccettivi orali (Herndon, Current Therapy 2012). È meno efficace nelle donne > 90 Kg di peso (Herndon, Current Therapy 2012). Nel 2% delle pazienti si distacca, nell’1% provoca irritazione cutanea, consigliabile quindi cambiare spesso il luogo di applicazione (Herndon, Current Therapy 2012). Se si stacca <24h può esserne applicato uno nuovo (Herndon, Current Therapy 2013). Se si interrompe per più di 24h, si dovrebbe iniziare con un nuovo ciclo di cerotti e utilizzare per 1 sett un secondo metodo contraccettivo (Herndon, Current Therapy 2013). Se si attendono più di 9gg per riprendere il nuovo ciclo è bene associare altri metodi contraccettivi per 7gg (Herndon, Current Therapy 2013). Contraccettivi iniettabili  Progestinici 150 mg di Medrossiprogesterone im hanno effetto dopo 8h per 12 sett. Il ritorno della fertilità può essere ritardato in media di 8-9 mesi ma anche 18. Effetti collaterali: amenorrea, aumento del peso, cefalea, riduzione della densità ossea reversibile, cambiamenti di umore (Herndon, Current Therapy 2013). In caso di Drepanocitosi riduce le cellule falciformi, aumenta l’Hb e la sopravvivenza degli eritrociti (vedi cap 48 par 7). Non aumenta la sterilità. Utile in caso di convulsioni o morbo di Von Willebrand perché l’amenorrea spesso associata riduce le perdite ematiche. Approvato anche un dosaggio inferiore (104 mg) da usare sc facilitando l’autosomministrazione (Herndon, Current Therapy 2013).  Lunelle (non in commercio in Italia) costituito da 25 mg di Medrossiprogesterone e 5 mg di Estradiolo. Viene iniettato una volta al mese, ha scarsi effetti collaterali, un più rapido ritorno alla fertilità dato che è reversibile in 3 mesi, meno amenorrea e teoricamente minor rischio di osteoporosi. Gli effetti collaterali sono aumento del peso, sanguinamenti irregolari, dolori mammari, menorragia e dismenorrea. Pearl index: 0,2%. Contraccettivi impiantabili Effetti collaterali: cefalea, nausea, aumento ponderale, depressione, acne, sanguinamenti. Non è accertata l’innocuità a lungo termine. Controindicazioni: gravidanza, embolie polmonari, epatopatie, cancro mammario,

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

919

tromboflebiti e perdite ematiche che rappresentano la causa più frequente di rimozione. La fertilità ritorna dopo un solo mese.  Norplant (non in commercio in Italia) 6 barre di Silastil contenenti 36 mg di Levonorgestrel vengono impiantate in sede sottodermica all’interno del braccio con un’incisione cutanea di 2 cm. Libera 30-85 μg /die del farmaco.  Norplant II/Jadelle (non in commercio in Italia), costituito da 2 barre (Herndon, Current Therapy 2013). Efficace dopo 24h e attivo per 5 anni (Paladine, Current Therapy 2005), sicuro e non compromette la fertilità alla rimozione. Il 25% richiede la rimozione per sanguinamento che si ha nell’80% dei casi.  Implanon (non in commercio in Italia) costituito da una singola barra, più facile da inserire e rimuovere. Libera Etonogestrel 60 µg/die il 1° anno riducendo fino a 30 µg/die al 3° anno quando deve essere rimosso (Herndon, Current Therapy 2013).  Nexplanon simile all’Implanon è progettato per sostituirlo gradualmente. Differente perché contiene 68 mg ed è radiopaco (The Med. Letter 1389; 2012). Consigliato training dal medico impiantatore. Contraccettivi locali  Dispositivi intrauterini (IUD). Hanno lo scopo di impedire l’impianto dell’ovulo. Sono abbastanza efficaci, anche se meno della pillola. Agiscono primariamente prevenendo la motilità spermatica e la fecondazione dell’ovocita, quindi non sono degli abortivi. Se esistono dubbi circa la precedente contraccezione, lo IUD dovrebbe essere applicato entro 7 giorni dall’inizio del flusso mestruale o subito dopo un aborto indotto o un parto (The Med. Letter 1412; 2013). Ne esistono di varie forme e grandezze, possono liberare rame o progestinici. Quelli in rame possono essere lasciati per 5 anni (10 negli USA). Quelli che liberano Progesterone hanno il vantaggio di ridurre i flussi mestruali e le dismenorree. Disponibile il Mirena che libera Levonorgestrel, 20 μg /die e poi gradualmente 10 µg/die, che può essere lasciato, a differenza di altri, per 5 anni (Herndon, Current Therapy 2013) e il Jaydess, leggermente più piccolo, che rilascia Levonorgestrel, 14µg/ die nell’arco di 3 anni (The Med. Letter 1412; 2013). Rispetto al Norplant (vedi sotto) dà minore esposizione sistemica al progestinico. Riduce il dolore causato dall’endometriosi e l’iperplasia dell’endometrio specialmente nelle donne in menopausa che usano terapia con estrogeni e nelle donne in terapia con Tamoxifene. Complicanze: gravidanza extrauterina e malattia infiammatoria pelvica, dolori crampiformi e perdite ematiche in più ci possono essere effetti collaterali legati al progestinico come cefalea, nausea, acne, aumento ponderale (The Med. Letter 1412; 2013). La malattia infiammatoria pelvica è più legata alla tecnica di inserzione che allo IUD stesso ed è limitata ai primi 6 mesi. Controindicazioni assolute: sospetta gravidanza, infezioni pelviche acute o subacute, aborto settico o endometrite puerperale nelle ultime 6‑8 settimane, sanguinamenti vaginali d.n.d.d., neoplasie dell’utero o della cervice. Controindicazioni relative: partners sessuali diversi, anamnesi positiva per infezioni pelviche o gravidanza ectopica, nullipare, cardiopatie valvolari (rischio di endocardite), terapia dicumarolica, diabete, irregolarità della cavità uterina (es mioma), sospetta neoplasia uterina maligna (comprese perdite ematiche atipiche). Il loro impiego è diminuito, negli ultimi anni negli USA, per il rischio di infezioni pelviche e cause di risarcimento. Comunque utile nelle donne > 35 anni che hanno figli e non vogliono la sterilizzazione, che hanno controindicazioni ai contraccettivi orali e che sono fumatrici. In caso di gravidanza si ha aborto nel 55% dei casi e gravidanze extrauterine nel 5%. Nel primo anno si verifica espulsione nel 10-20% delle pazienti.  Ovuli schiumogeni da inserire profondamente in vagina 15 min (non

920

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

oltre 1h) prima del coito. Durata di azione 1h. Non vanno lasciati in situ per più di 12‑18h per il rischio di shock tossico. Pearl index: 21%, se associato al preservativo 2%. Effetti collaterali: sensazione di calore nel periodo di fusione dell’ovulo e reazioni allergiche. Gli spermicidi contenenti il Nonoxinol‑9 non sono più raccomandati dato che l’impiego ripetuto aumenterebbe la trasmissione di HIV. Offrono scarsa sicurezza e vanno impiegati solo in associazione ad altri metodi anticoncezionali (temperatura rettale, preservativo, diaframma o IUD ecc).  Diaframma va inserito (non oltre 6h prima del rapporto), da persona esperta, dalla cervice alla sinfisi pubica, ha un’elevata percentuale di fallimenti, va lasciato per almeno 6h dopo il coito e va associato a una crema spermicida. Viene raramente impiegato (2%).  Cappuccio cervicale viene posto solo sulla cervice ed è più difficile da inserire e rimuovere del diaframma. È indicato in caso di infezioni recidivanti con il diaframma e nel caso di rilassamento della parete anteriore della vagina. Va lasciato per 6 ore dopo il rapporto ma non più di 12-18h per il rischio di shock tossico. Non impiegare durante il periodo del ciclo.  Anelli vaginali. Nuvaring anello in silastic di 54 mm di diametro. Libera Etinilestradiolo 15 μg /die + Etonogestrel 120 μg /die. L’esposizione ad alte temperature può attivare il rilascio prematuro di ormoni (Herndon, Current Therapy 2013). Viene inserito al 7° giorno e rimane per 3 settimane su 4 (Herndon, Current Therapy 2013). Efficacia simile ai contraccettivi orali (Herndon, Current Therapy 2013). A differenza del diaframma e del cappuccio cervicale non è così importante un esatto posizionamento (Herndon, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: vaginiti (5%), cefalea (6%), sensazione di corpo estraneo (2,5%) (Herndon, Current Therapy 2013). Anche se non è raccomandato è possibile rimuovere l’anello durante i rapporti a patto che non resti fuori per >3h/die (Herndon, Current Therapy 2013). Se l’anello dovesse uscire per più di 3h si dovrà ricorrere per 1 sett a un secondo metodo contraccettivo. Anche se sconsigliato è possibile usare in contemporanea agenti topici intravaginali (Herndon, Current Therapy 2013). Può essere conservato per 4 mesi e per periodi più lunghi può essere messo in frigo (Herndon, Current Therapy 2013).  Preservativo maschile. È l’unico contraccettivo reversibile ed efficace per l’uomo. Protegge dall’AIDS e da altre malattie sessualmente trasmesse. Sono abitualmente costituiti da Latex ma, dato l’aumento dei casi di allergia a questo, sono stati prodotti nuovi preservativi costituiti di poliuretano. Sono da impiegare come alternativa nei soggetti allergici, ma avrebbero una più alta percentuale di fallimenti, rotture o sfilamento nei soggetti poco esperti. I preservativi fatti con intestino di agnello sono pericolosi perché presentano dei pori.  Preservativo femminile. Approvato dalla FDA nel 1993 ha un’efficacia simile a quello maschile ed è sotto il controllo della donna. È costituito da poliuretano e da due anelli flessibili posti alle due estremità, la parte chiusa va inserita in vagina profondamente a ricoprire la cervice, quella aperta va posizionata fuori dalla vagina (vedi fig 86.1.1). Pillola maschile È stata studiata in India e in Cina. La sostanza Fig. 86.1.1 è il Gossipolo, estratto dalla pianta del cotone. È efficace nel 99,9%, inibisce l’enzima lattato deidrogenasi. Dosaggio: 20 mg/die per os per 2 mesi quindi, ottenuto un calo del numero degli spermatozoi (< 4 milioni/mL) 75‑100 mg ogni 15 gg. Effetti collaterali: astenia, diminuzione dell’appetito, aumento dell’appetito, deplezione potassica e sospetta cancerogenicità. Il suo effetto è reversibile in pochi mesi ma l’impiego è sconsigliato per i troppi effetti

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

921

collaterali. Proposto anche il Medrossiprogesterone (che inibisce reversibilmente la spermatogenesi) associato al Testosterone per salvaguardare la libido. In alternativa Testosterone enantato 200 mg im/sett. In 6 mesi il 58% diviene azospermico, reversibile in 4‑6 mesi. Il 30% non risponde. L’efficacia aumenta associando dei Realising ormoni ma si hanno alterazioni della coagulazione, aumento di volume della prostata, alterazione delle lipoproteine sieriche e non sono noti gli effetti a distanza. Metodi permanenti Includono la vasectomia maschile e la sterilizzazione femminile tramite salpingectomia parziale postpartum, legatura o clip, cauterizzazione fino a un’occlusione tubarica transcervicale nel caso sia desiderata una sterilizzazione permanente. È necessario un follow up a 3 mesi e fino ad allora associare altri contraccettivi (Herndon, Current Therapy 2013).

Contraccezione postpartum

Di solito l’attività sessuale può essere ripresa dopo 42-90 gg. Le limitazioni principali sono: dolore perineale (25%) e mancanza di interesse, più frequente in chi allatta. Il periodo anovulatorio dura in media 5-8 sett a seconda che si allatti o no. L’effetto contraccettivo dell’amenorrea da allattamento dà una sicurezza del 98% fino a 6 mesi solo in alcuni casi (Herndon, Current Therapy 2013). Gli estrogeni possono interferire con la produzione di latte quindi sono sconsigliati per i primi 6 mesi se si allatta (Herndon, Current Therapy 2013). I contraccettivi orali con bassi dosaggi e la terapia ormonale sostitutiva aumentano il rischio, già alto, di trombosi venosa, infatti nel post partum la probabilità è 5 volte più alta che in gravidanza, con un rischio 15 volte maggiore di embolia polmonare.

2. VAGINITI È opportuno che la diagnosi eziologica preceda la terapia. Le cause più frequenti sono batteriche (40-50%), da funghi (20-25%) e da tricomonas (15-20%) (Hudak, Current Therapy 2015).

Vaginiti batteriche aspecifiche o Vaginosi

Rappresentano la causa più frequente (50%) di vaginite. Sono spesso causate da uno squilibrio della flora batterica con ipersviluppo di Gardnerella Vaginalis o Mycoplasma hominus (Hudak, Current Therapy 2015). La posività al PAP-test non richiede trattamento se non in pazienti sintomatici (Hudak, Current Therapy 2015). Tinidazolo Trimonase o Metronidazolo Flagyl (vedi cap 19 par 8) 500 mg/12h per 7 gg ad entrambi i partners anche se non tutti gli Autori concordano visto che non è a trasmissione sessuale (Hudak, Current Therapy 2015) oppure 2 g una tantum anche se presenta maggiore frequenza di recidive ed è meno tollerato. Alcuni associano l’Amoxicillina o Fluorochinoloni per le Gardnerelle resistenti al Metronidazolo. Seconda scelta il Metronidazolo vaginale Zidoval gel 0,75% per 5 gg e la Clindamicina per os 300 mg/12h per 7 gg o per crema vaginale al 2% Cleocin 1 volta/die per 7 gg o ovuli vag per 3 notti ma è meno efficace del Metronidazolo (Hudak, Current Therapy 2015). In gravidanza può favorire un parto prematuro, rottura di membrane e infezioni postpartum, ma la terapia è in grado di ridurre questo rischio (Hudak, Current Therapy 2015). Il Metronidazolo per via vaginale o per bocca ha la stessa efficacia; è controindicato in gravidanza per via vaginale mentre può essere impiegato per os al 2°-3° trimestre. La Clindamicina può essere impiegata al 1° trimestre per os ma non per via vaginale perché potrebbe favorire lo sviluppo dell’Escherichia coli.

922

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

Vaginiti da funghi.

Rappresentano la seconda causa di vaginiti e in oltre il 90% si tratta di vaginiti da candida. Oltre a trattare le condizioni predisponenti (diabete, steroidi, certi indumenti, scarsa igiene ecc) si potranno impiegare come prima scelta gli antimicotici in crema per 3-7 gg.  Ciclo di 3 gg: Clotrimazolo Gyno-Canesten tav. vag. 200 mg/die (vedi cap 60 par 2) o Miconazolo Micotef supp. vag. 200 mg/die.  Ciclo di 7 gg: Clotrimazolo cr 1% o tav vag 100 mg o Miconazolo cr vag 2% o ov vag 100 mg.  Ciclo di 14 gg: Nistatina tav vag 100.000 U 1 tav/die  Singola dose: Butoconazolo Gynazole (non in commercio in Italia) cr 2% a lento rilascio in unica somministrazione Tioconazolo 6,5% cr una tantum o ov. vag. di Clotrimazolo o Econazolo 150 mg o Sertaconazolo 300 mg o Miconazolo 1200 mg o Fluconazolo Diflucan 150 mg per os in unica somministrazione ripetibile dopo una settimana (Hudak, Current Therapy 2015). Nei casi complicati Fluconazolo 100-200mg/8h/3gg + 1 crp/sett/6 mesi (Hudak, Current Therapy 2015). L’efficacia dei vari prodotti è sovrapponibile e si riduce durante i cicli mestruali, preferibile quindi iniziare subito dopo. Effetti collaterali: dermatite da contatto, irritazione locale, raramente cefalea e febbre. Nelle recidive, negli immunodepressi e nei diabetici si ricorre necessariamente alla via orale. La terapia orale presenta diversi vantaggi rispetto alle terapia topica: a) è efficace quanto le altre terapie, ma è utile nelle vergini e nelle donne che per cultura o religione hanno difficoltà ad affrontare un trattamento locale genitale b) determina una sterilizzazione intestinale che aiuta a prevenire le recidive c) è meglio accettata dal partner sessuale d) è praticabile anche durante il periodo mestruale. Ricordo comunque che la gravidanza è la causa predisponente più comune. Aspetti Clinici 86.2.1 Nel caso di vaginiti ricorrenti da funCDC http://com4pub.com/qr/?id=484 ghi (> 4/anno) Fluconazolo 150 mg/ CDC http://com4pub.com/qr/?id=485 sett o Cotrimazolo ov vag da 500 mg una volta /sett o Itraconazolo 400 mg/ mese. Gli azolici sono poco efficaci contro le vaginiti da candida glabrata (Hudak, Current Therapy 2015), utili spesso Amfotericina B in ov. vag. o acido borico vaginale in gelatina

Vaginiti da trichomonas vaginalis.

Rappresentano la terza causa di vaginiti. Nel 25-50% dei casi sono asintomatiche ma entro 6 mesi un terzo diventa sintomatico. I farmaci più impiegati sono gli Imidazolici e tra questi il farmaco di elezione è, se non ci sono controindicazioni tipo gravidanza, il Metronidazolo Flagyl efficace in oltre il 90-95% dei casi. Dosaggio: 2 g per os in unica dose o 1 g a colazione e 1 g a cena per ridurre gli effetti collaterali (con maggiore percentuale di recidive e minore tollerabilità) o 500 mg/12h per 7 giorni ad entrambi i partners (Hudak, Current Therapy 2015). Per via vaginale non è sufficientemente efficace (Hudak, Current Therapy 2015). Evitare l’assunzione di alcool. In alternativa il Tinidazolo Fasigin 2 g una tantum (Hudak, Current Therapy 2015). In caso di malattia sintomatica in gravidanza si può impiegare in ogni fase il Metronidazolo per os (sconsigliabile per via vaginale) anche se non riduce il rischio di parto prematuro determinato dalla vaginite.

Vaginiti da haemophilus

Metronidazolo Flagyl 500 mg/12h per os per 7 gg o 2 gg per os una tantum.

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

923

L’Ampicillina (500 mg/6h per 5 gg) può essere impiegata ma è meno efficace.

Vaginiti atrofiche

Estrogeni in crema, inizialmente per 3 notti consecutive poi una volta/sett. Se non si ottengono risultati si usino altre vie di somministrazione.

Vaginiti chimiche

Ad es da abuso di saponi medicati. Si elimineranno i prodotti impiegati e si faranno lavaggi con acqua salata ed eventualmente cortisonici locali (vedi cap 13).

Vaginiti miscellanea

Herpes genitalis vedi cap 64 par 2; Gonococco vedi cap 63; Clamidie cap 58 par 2; Condilomi vedi cap 63 par 7.

3. DISMENORREA Colpisce l’80% delle ragazze entro i 18 anni. La terapia deve essere preceduta dall’esclusione di patologie organiche, le cause più frequenti di dismenorrea secondaria sono le infezioni e l’endometriosi che andranno adeguatamente trattate. Di fondamentale importanza è informare e rassicurare la paziente.  FANS (vedi cap 3). Grazie alla loro azione antiprostaglandinica, riducono l’ipercontrattilità uterina e la pressione intrauterina. Sono efficaci nell’80% dei casi e sono di prima scelta in quei casi che non desiderano la contraccezione. Andrebbero iniziati 24-48h dall’inizio ipotizzato delle mestruazioni fino a 24-48h dopo. Impiegabili anche gli inibitori delle Cox-2. L’efficacia dei vari prodotti è analoga ed individuale. Se dopo 3‑6 mesi di terapia non c’è stata risposta è consigliabile una laparoscopia.  Estroprogestinici (pillola) per 4‑6 mesi. Sono di scelta nelle pazienti che desiderano la contraccezione o nelle quali i FANS sono inefficaci. Sono efficaci in oltre il 90% dei casi (Olutade, Current Therapy 2006).  Altri farmaci efficaci ma poco usati sono i cerotti di nitroglicerina e la nifedipina per os.  Dieta e integratori: dieta ipolipidica ricca di verdure e acidi grassi ω3 e tiamina.  Utili anche la psicoterapia e l’agopuntura.  Rivalutare il caso se non c’è stata risposta in 3‑4 mesi. Escludere un’endometriosi, un’infiammazione pelvica cronica, un leiomioma ecc.  La terapia chirurgica può essere indicata nei casi più gravi che non rispondono alla terapia medica, è di solito riservata a pazienti con endometriosi.

4. SINDROME PREMESTRUALE  Per approfondire O’Brien, BMJ 342, 2994; 2011  La

cosa più importante è decidere quali pazienti trattare. Presente nel 20% delle donne in età fertile. Rassicurare la paziente sulla benignità della malattia anche se il 5-8% ha sintomi moderato-severi. Sintomi principali: dolori, ritenzione idrica, sindrome disforica premestruale (depressione e cambi d’umore), cambiamenti dell’appetito; di solito presenti dai 2 ai 15 gg prima delle mestruazioni e terminano con esse (O’Brien, BMJ 342, 2994; 2011). Vanno escluse altre patologie come ipotiroidismo, depressione, disturbi distimici ecc (O’Brien, BMJ 342, 2994; 2011).  FANS Antiprostaglandinici (vedi sopra).  Utile un’attività fisica. La dieta dovrà essere povera di grassi e ricca

924

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

di zuccheri complessi, iposodica, riduzione dell’uso di caffè, cioccolato e alcool (Thys-Jacobs, Current Therapy 2006).  100 mg/die di Vitamina B6, da 15 gg prima che inizino i sintomi fino alle mestruazioni, migliorerebbero la depressione, l’ansia e la cefalea, ma non è confermato. Utili nel ridurre la sintomatologia gli integratori del calcio (600 mg/12h), vitex agnus castus (vedi cap 92), e forse anche quelli del magnesio, e la terapia cognitivo comportamentale (O’Brien, BMJ 342, 2994; 2011).  Antidepressivi (vedi cap 15 par 4) efficaci e tollerati in oltre il 60% dei casi. Di prima scelta gli ISRS tipo Sertralina alle dosi di 50-100 mg/die (vedi cap 15) o Fluoxetina 10-60 mg/die o Paroxetina 10-30 mg/die (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011). Utili anche gli SNRI come la Venlafaxina 50-200 mg/die (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011). La somministrazione va effettuata nella fase luteinica da 6-14 gg prima della ipotizzata mestruazione.  Terapia ormonale. La pillola a basso contenuto estrogenico (< 20 μg di Etinilestradiolo) è la più impiegata. Sembrano essere più efficaci i nuovi contraccettivi senza placebo nei gg finali (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). Non raccomandati i progestinici (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011).  GnRH‑agonisti (vedi par 6), es Leuprolide Enantone depot 3,75 mg/ mese im, utili nei casi più impegnati, per cicli non superiori a 6 mesi per il rischio di osteoporosi, per cui vanno associati a un estrogeno, che riduce l’osteoporosi, e ad un progestinico, che evita l’iperplasia endometriale, o al Tibolone Livial (vedi cap 73 par 1) che, alle dosi di 2,5 mg/die, risulta più efficace del trattamento ormonale sostitutivo con estrogeni (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008) (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011).  Spironolattone Aldactone (vedi cap 9) alle dosi di 1 cps da 25 mg 4 volte/die dal 14º giorno (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011). È efficace nell’80% dei casi, soprattutto sulla depressione, pianto, riduzione del peso e distensione addominale.  Ansiolitici da usare solo in casi selezionati e comunque resistenti agli inibitori della ricaptazione della serotonina (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008).  Danazolo (vedi par 6) 200‑400 mg/die, solo nella fase luteale del ciclo, è utile ma gravato di notevoli effetti collaterali, va riservato ai casi refrattari (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008) (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011).  Nei casi con importanti dolori alle mammelle si può impiegare la Bromocriptina Parlodel (vedi cap 83) 5 mg/die dal 10º al 26º giorno del ciclo o il Danazolo 100‑200 mg/die durante la fase luteinica. “Evening primrose oil” (vedi cap 92) ha un’efficacia uguale alla Bromocriptina e, per la sua tollerabilità, viene considerato da alcuni di prima scelta, per altri è inefficace. Somministrabile alle dosi di 1 g/8h.

5. MALATTIE DELLA MAMMELLA Fibroadenoma

È la neoformazione più frequente < 30 anni. Può essere tenuto sotto controllo ma se cresce o se ha un diametro > 2 cm va rimosso (Lewis, Current Therapy 2015).

Mastopatia fibro‑cistica

I sintomi talvolta non migliorano prima di 4 mesi e i noduli non regrediscono prima di 6 mesi. Risultati positivi si hanno nel 70‑90%, ma entro un anno dalla sospensione si hanno recidive nel 50% dei casi. Se, sotto trattamento, un nodulo aumenta di volume sospettare un carcinoma.  In caso di grosse cisti evidenti, dato il sospetto rapporto, non da tutti condiviso, con il cancro: puntura esplorativa ed eventuale exeresi seguita da controlli periodici ogni 20 giorni per 3 mesi e quindi ogni 6‑12 mesi.  Il trattamento ormonale non è indicato perché non è efficace ed è gravato da effetti collaterali (Giuliano, Current Med. Diag. Treat. 2005).

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

925

 Può

essere impiegato il Danazolo (Danatrol vedi par 6) alle dosi di 100‑400 mg/die, ma il suo impiego è da riservare ai casi più gravi perché determina un blocco delle gonadotropine ipofisarie ed è gravato di notevoli effetti collaterali.

Mastite  Per approfondire Amir, BMJ 348, g2954; 2014

Durante l’allattamento: vedi cap 21 par 3. Non durante l’allattamento (periduttale): causata di solito da un’ectasia duttale con accumulo di secrezioni e detriti e colonizzazione di gram + e anaerobi della cute. Utili gli antibiotici (vedi cap 19) (Lewis, Current Therapy 2015). Eventuale drenaggio dell’ascesso (Dixon, BMJ 342, 396; 2011). In caso di recidive frequenti valutare una exeresi chirurgica (Lewis, Current Therapy 2015).

Mastodinia

Dati gli effetti collaterali della terapia medica (nausea, vomito, cefalea, faticabilità, vertigini) è preferibile rassicurare la paziente e riservare la terapia ai casi più gravi (15%) (Simmons, Current Therapy 2004). Il 30% delle forme cicliche (che compaiono prima del ciclo mestruale) si risolve spontaneamente entro 3 mesi nel 20-30% dei casi. Le forme non cicliche rispondono meno alla terapia ma risolvono spontaneamente nel 50% dei casi. Una dieta povera di grassi e ricca di carboidrati può risultare efficace, mentre è dubbia l’utilità di eliminare tè, caffè, alcuni soft drink/sodas, cioccolata (vedi sopra). Dati gli scarsi risultati ottenuti in passato con i progestinici e/o i diuretici, attualmente si tende a impiegare il Tamoxifene Nolvadex (vedi cap 73 par 1) alle dosi di 10 mg/die ma solo sotto controllo medico, per periodi limitati e associato a contraccettivi non ormonali per la sua teratogenicità. Impiegabile il Tibolone Livial (vedi cap 73 par 1) che alle dosi di 2,5 mg/ die risulta più efficace del trattamento ormonale sostitutivo con estrogeni. Per gli effetti collaterali oggi raramente impiegata la Bromocriptina Parlodel (vedi cap 83). Nelle pazienti con endometriosi può essere impiegato il Danazolo Danatrol (vedi endometriosi) alle dosi di 200 mg/die per almeno 4‑6 mesi (non è noto quanto a lungo va protratto il trattamento). Efficace nell’80% dei casi ma gravato da notevoli effetti collaterali: aumento di peso, depressione, irregolarità mestruali, acne, disfunzioni epatiche (Simmons, Current Therapy 2004) (Santen, NEJM 353, 275; 2005). Risultati positivi anche con dosaggi inferiori, 100 mg/2 gg.

Carcinoma della mammella  Per approfondire Armostrong, BMJ 348, g2756; 2014. Prevenzione

La cosa più importante è una diagnosi precoce, infatti se < 1 cm le guarigioni sono del 95%, se i linfonodi ascellari sono negativi la percentuale di guarigione è dell’85%. Le donne con una importante familiarità per carcinoma della mammella o dell’ovaio e quelle con parenti positive per mutazioni BRCA 1 o 2, TP53, e tutti gli uomini con diagnosi di tumore alla mammella dovrebbero sottoporsi al test per lo screening (The Med. Letter 1274; 2008) (Lewis, Current Therapy 2015). Lo screening mammografico effettuato ogni 1-2 anni può ridurre la mortalità nelle donne tra i 50 e i 74 anni, mentre al di sotto dei 50 aa non è stato ancora accertato (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013) (Armostrong, BMJ 348, g2756; 2014). Questo è probabilmente legato alla maggiore densità di tessuto mammario, maggiore frequenza di falsi positivi, minore incidenza globale di malattia e un maggiore tasso di carcinomi a rapida crescita (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013). Una mutazione BRCA porta un rischio ≈ 50% di sviluppare un carcinoma della mammella e del 20-40% di sviluppare un carcinoma dell’ovaio prima dei 70aa (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013). Nelle persone con test positivo sono consigliati un

926

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

esame ginecologico e una RMN della mammella ogni 6-12 mesi dai 30 ai 49 aa in poi e la mammografia annuale dai 40 ai 69 aa (Evans, BMJ 346, f3829; 2013). La terapia ormonale sostitutiva o gli anticontraccettivi orali possono favorire o contribuire al suo sviluppo. In caso di lesioni benigne, ma in pazienti ad alto rischio per carcinoma mammario, è stato proposto l’impiego del Tamoxifene Nolvadex 10 mg/die e Raloxifene Evista (vedi cap 73 par 1) che riducono l’incidenza del 50% ma sono gravati da rischi importanti (vedi sotto) (Evans, BMJ 346, f3829; 2013). Gli inibitori delle aromatasi tipo Anastrozolo Arimidex (vedi sotto) sembrano preferibili (Lewis, Current Therapy 2015). Rispetto al Tamoxifene avrebbe, a 5 anni, la stessa o maggiore efficacia (prolungamento del periodo libero da recidive e riduzione delle stesse) ma minori tromboembolie venose, aumento ponderale e perdite vaginali ma maggiore incidenza di fratture ossee e artralgie. In alcuni casi ad alto rischio di carcinoma della mammella, si può ricorrere alla mastectomia bilaterale profilattica, che rimuove buona parte del tessuto mammario, riducendo del 90-95% il rischio di tumore (Armostrong, BMJ 348, g2756; 2014). In caso di ereditarietà di mutazioni BRCA1 e sopratttutto BRCA2, per ridurre il rischio di tumore ovarico e mammario, si può ricorrere anche all’annessiectomia bilaterale, che eseguita prima della menopausa, riduce il rischio di neoplasia del 50% (Armostrong, BMJ 348, g2756; 2014). Terapia

In caso di tumore in situ può essere presa in considerazione la terapia ormonale postchirurgica, anche se sembra più utile nel carcinoma duttale nel quale si consiglia, in alcuni casi, anche la radioterapia postchirurgica (Lewis, Current Therapy 2015). 1º Stadio T1a‑N0‑M0 tumore con diametro massimo < 2 cm, non aderente al sottostante piano muscolare e con linfonodi ascellari non palpabili o non sospetti. Quadrantectomia + dissezione dei linfonodi ascellari + Radioterapia. Sopravvivenza a 5 anni 98%. 2º Stadio T1a‑N1b‑T2a‑N0‑T2a‑N1b‑M0 tumori non aderenti al piano muscolare con diametro massimo non > 2 cm, con linfonodi ascellari considerati metastatici oppure con diametro massimo > 2 cm ma < 5 cm con o senza linfonodi ascellari sospetti. Mastectomia totale secondo Patey + Radioterapia + Terapia ormonale o Chemioterapia. Sopravvivenza a 5 anni 88% per IIa e 76% per IIb. 3º Stadio tumori di dimensioni > 5 cm o fissi al piano muscolare. Mastectomia allargata secondo Halsted + Radioterapia + terapia ormonale, se i recettori ormonali sono positivi, altrimenti chemioterapia. La sopravvivenza è maggiore nei casi con recettori ormonali positivi. 4º Stadio: indipendentemente dal diametro, presenza di metastasi sopraclaveari o ossee o a distanza. Sopravvivenza a 5 anni 16%. Terapia ormonale Viene fatta in pazienti con recettori estrogenici e/o progestinici positivi (≈70%). È di prima scelta, tranne nei casi con coinvolgimento significativo di organi viscerali dove diventa di prima scelta la chemioterapia. Consigliata: - negli uomini con recettori estrogenici: Tamoxifene - in donne in pre o peri menopausa: Tamoxifene (se non già trattate) e soppressione ovarica medica o chirurgica (Lewis, Current Therapy 2015) - in donne post menopausa con recettori estrogenici positivi: un inibitore delle aromatosi (Lewis, Current Therapy 2015). Antiestrogeni Tamoxifene Nolvadex cpr 10-20 mg (vedi cap 17). Dosaggio 20 mg/die (The Med. Letter 1366; 2011) per 5 anni. Secondo alcuni potrebbe essere utile continuare cronicamente a dosi ridotte. Dotato sia di attività antiestrogenica che progestinica. Riduce le recidive omolaterali o controlaterali a 5 anni del 47% e la mortalità a 10 anni del 26%. Aumenta la densità ossea, ha un effetto favorevole sui lipidi plasmati-



86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

927

ci, riduce la mortalità cardiovascolare ma aumenta il rischio di cancro endometriale, ictus, cataratte ed embolia polmonare specie in pazienti > 50 anni. Il rischio di cancro endometriale è 2,5 volte più alto, in caso di sanguinamenti uterini è quindi consigliata immediata visita ginecologica con biopsia endometriale. I sintomi vampate, cambiamenti di umore, perdite vaginali, aumento di peso, tromboflebiti (1%) (The Med. Letter 1366; 2011). L’efficacia è analoga ai Progestinici ma è meglio tollerata. Nelle donne in pre menopausa l’ablazione ovarica non è più efficace del Tamoxifene.  Toremifene Fareston cpr 60 mg, analogo del Tamoxifene, sembra avere la stessa efficacia e forse è più tollerato (vedi cap 17).

Inibitori delle Aromatasi. L’aromatasi è un enzima alla base della produzione estrogenica che blocca la conversione periferica dell’androstenedione e del testosterone a estradiolo. I diversi tipi sono considerati equivalenti (The Med. Letter 1366; 2011). Non sembrano aumentare il rischio di trombosi o di carcinoma endometriale. In caso di recidive durante il trattamento con Tamoxifene e nel carcinoma avanzato con recettori ormonali positivi possono risultare utili. Effetti collaterali: demineralizzazione ossea, vampate, dolori articolari e aumento dei lipidi (The Med. Letter 1366; 2011). Non sopprimono la produzione estrogenica ovarica e sono attivi solo in donne in post menopausa. In post menopausa possono essere di prima scelta sia come adiuvante sia come sequenziale, cioè con passaggio dal Tamoxifene, dopo 2-3 aa, agli inibitori delle aromatasi, o estesa, ossia dopo 5 aa di Tamoxifene (The Med. Letter 1366; 2011). Anastrozolo Arimidex cpr 1 mg, inibitore di terza generazione che determina un calo degli estrogeni del 90-99%. Dosaggio 1 mg/die (The Med. Letter 1366; 2011). Effetti collaterali (è in genere ben tollerato): nausea, vomito, astenia, cefalea, vampate di calore, secchezza vaginale e dolori muscolari. In donne in menopausa, trattate con Tamoxifene e con metastasi, ha la stessa efficacia del Fulvestrant Faslodex f ev 250 mg modulatore del recettore estrogenico.  Letrozolo Femara sarebbe più efficace del Tamoxifene nel ridurre le recidive e la comparsa di neoplasie controlaterali. Dosaggio: 0,5-2,5 mg/die. Approvata dalla FDA l’associazione con Palbociclib Ibrance (non disponibile in Italia), un inibitore orale delle chinasi ciclina-dipendenti, per il trattamento di prima linea delle donne in post menopausa affette da carcinoma mammario metastatico positivo per il recettore degli estrogeni (ER) e negativo per il recettore di tipo 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) (The Med. Letter 21; 2015).  Exemestane Aromasin cpr 25 mg dosaggio 25 mg/die. 

Chemioterapia Viene impiegata se i recettori ormonali sono negativi, se il diametro > 1 cm, se c’è progressione della malattia o se sono presenti metastasi (Lewis, Current Therapy 2015). In caso il tumore sia rapidamente progressivo: antracicline (Doxorubicina o Epirubicina) ± Taxane (Docetaxel o Paclitaxel) ± Trastuzumab. Meno efficace ma meno tossica in regime CMF (Ciclofosfamide + Metotrexato + Fluorouracile) (Lewis, Current Therapy 2015). L’associazione con il Trastuzimab migliora i risultati. In caso siano controindicate le antracicline è consigliato il Docetaxel o come seconda scelta la Vinorelbina o la Capecitabina. Di recente approvazione l’Eribulina mesilato (vedi cap 17 par 1). Per valutare i benefici sul singolo paziente di una terapia adiuvante, utile “Adjuvant! on line”. In caso si verificasse in gravidanza, è consigliata una chirurgia radicale per evitare la radioterapia e va valutata nel 2° e 3° trimestre un’eventuale chemioterapia (Lewis, Current Therapy 2015). Il follow up prevede, in caso non vi siano recidive, un esame obiettivo ogni 6 mesi e una mammografia bilaterale ogni 12 mesi (Lewis, Current Therapy 2015). Anticorpi monoclonali

 Trastuzumab Herceptin f ev 150 mg (vedi cap 17). Anticorpo contro l’antigene HER2 (iperespresso nel 15% dei casi). Consigliato, in associazione o a seguire alla chemioterapia, in caso di tumore > 1 cm o anche in monoterapia e nel 4° stadio

928

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

avanzato o in caso di progressione dopo chemioterapia (linee guida NCCN; 2009). Associabile anche al Docetaxel. Può precipitare uno scompenso cardiaco, in alcuni pazienti, reversibile alla sospensione (Turner, BMJ 337, a540; 2008). Consigliati periodici controlli di follow up della funzione cardiaca.  Lapatinib Tyverb cpr 250 mg, inibitore orale dell’HER 2 e dell’EGFR 1 somministrato in associazione alla Capecitabina (vedi cap 17) prolunga il tempo di progressione nel carcinoma mammario avanzato anche nelle pazienti già trattate con Trastuzumab (Turner, BMJ 337, a540; 2008). Dose: 1250 mg/die per os associato alla Capecitabina 2000 mg/m2/die per 2 sett ogni 21 gg. Viene metabolizzato dal CYP3A4 e CYP2C19. Promettente e approvato il Bevacizumab.  Emtansine Kadcyla fl 100-160 mg. Dose: 3,6 mg/Kg ev/3 sett infusa in 90 minuti (The Med. Letter 1425; 2013). Anticorpo diretto contro HER-2 coniugato con un farmaco inibitore dei microtubuli DM1 (The Med. Letter 1425; 2013). Approvato dalla FDA (The Med. Letter 1425; 2013). Ha migliorato la sopravvivenza mediana libera da progressione, rispetto al Lapatinib più Capacitabina, in pazienti con carcinoma metastatico HER-2 positivo trattate in precedenza con Trastuzumab e un taxano (The Med. Letter 1425; 2013). Il farmaco è considerato l’opzione preferibile per questa indicazione (The Med. Letter 1425; 2013). Effetti collaterali: piastrinopenia, stipsi, riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra ed epatotossicità in alcuni casi fatale (The Med. Letter 1425; 2013). Categoria D in gravidanza (The Med. Letter 1425; 2013). Il DM1 è un substrato del CYP3A (The Med. Letter 1425; 2013). Deve essere sospeso in caso di riduzione della frazione di eiezione importante, comparsa di pneumopatia interstiziale o eccessivo aumento delle transaminasi o comparsa di tossicità dose-limitante con la minima dose raccomandata (The Med. Letter 1425; 2013).  La FDA ha approvato l’impiego neoadiuvante (preoperatorio) del Pertuzumab in associazione al Trastuzumab e al Docetaxel per il trattamento dei pazienti HER-2 positivi in fase localmente avanzata, infiammatoria o precoce, con tumori di diametro > 2 cm o con linfonodi positivi (The Med. Letter 1431; 2014).

Miscellanea

Ixabepilone Ixempra analogo semisintetico dell’Epotilone, è un macrolide citotossico derivato dalla fermentazione batterica, blocca i microtubuli e la mitosi, indicato nei casi avanzati con fallimenti della terapia. Utilizzabile in monoterapia o associato alla Capecitabina Xeloda. Effetti collaterali: neuropatia sensitiva periferica, neutropenia, reazione di ipersensibilità all’infusione nell’1% dei casi, utile una profilassi con antistaminici (The Med. Letter 1278; 2008). È un substrato del CYP3A4, è sconsigliato in caso di iperbilirubinemia e transaminasi > 2,5 volte il limite superiore di normalità (The Med. Letter 1278; 2008).  Di recente introduzione l’uso del Oncotype Dx test per il profilo genetico su 21 geni, che stima la percentuale di recidiva nei 10aa a seguire dalla terapia ormonale ablativa (Lewis, Current Therapy 2015). 

6. ENDOMETRIOSI  Per approfondire Hickey, BMJ 348, g1752; 2014.

Il 50% delle pazienti accusa dolori pelvici, il 25% sterilità e il 25% entrambi. Il decorso naturale della malattia non è NHS http://com4pub.com/qr/?id=486 ben noto: studi osservazionali in donne OMaR http://com4pub.com/qr/?id=487 con infertilità non trattate suggeriscono che i depositi di endometriosi possono regredire spontaneamente fino a un terzo e il miglioramento è di circa il 50% in 6-12 mesi, mentre non è noto se il trattamento precoce possa ridurre la progressione di malattia (Hickey, BMJ 348, g1752; 2014). La terapia medica, in grado di indurre remissione ma non di guarire la malattia, è di scelta nei casi lievi e moderati, con lo Aspetti Clinici 86.6.1

929

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica Tab. 86.6.1

Scopi della terapia

1) ridurre i dolori 2) ridurre le recidive

3) 4)

mantenere la fertilità ridurre la necessità di interventi chirurgici

Tab. 86.6.2 Trattamento medico per il dolore pelvico endometriosico (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010)  



  

FANS Contraccettivi orali - ciclici - continui Progestinici - Medrossiprogesterone acetato - Levonorgestrel intrauterino GnRH agonisti Inibitori delle aromatasi Danazolo

1a scelta 1a scelta 2a scelta 2a scelta 2a/3a scelta 2a/3a scelta 3a scelta 2a/3a scelta

scopo di sopprimere l’attività ovarica e atrofizzare i focolai endometriosici. Le lesioni endometriosiche sono estrogenodipendenti, quindi l’asportazione chirurgica delle ovaie o la soppressione farmacologica degli estrogeni si associa a miglioramento clinico. L’infertilità associata può essere trattata con inseminazione intrauterina e altre tecniche di riproduzione assistita ± agonisti GnRH per 3-6 mesi prima della procedura. In casi selezionati utile la terapia chirurgica per rimuovere i depositi endometriali e ripristinare la normale anatomia. (Hickey, BMJ 348, g1752; 2014 ).  Nei casi più lievi sono indicati per la sintomatologia dolorosa soltanto i FANS (vedi cap 3) anche se vi sono poche evidenze circa la loro efficacia a confronto con placebo (Hickey, BMJ 348, g1752; 2014 ).  Gli estrogeni e gli androgeni non vengono più impiegati e si ricorre alla pillola in somministrazione standard (21 pillole per 21 gg consecutivi seguiti da 7 gg di riposo) o preferibilmente 63 o 105 gg consecutivi di trattamento seguiti da 7 gg di riposo. Efficaci in 6-12 mesi nell’80% dei casi. Considerata di 1a scelta. Sembra utile il dispositivo intrauterino di Levonorgestrel Mirena (Engemise, BMJ 340, 2168 ;2010).  Gli analoghi GnRH (vedi cap 57), per 6 mesi, sono efficaci nel 90% dei casi, sono costosi ma più tollerati del Danazolo, di solito si utilizzano dopo conferma laparoscopica. Determinano una menopausa temporanea con gli abituali effetti collaterali: vampate di calore (90% dei casi), riduzione della libido, tensione mammaria, depressione, cefalea, insonnia, osteoporosi e secchezza vaginale (Olive, Current Therapy 2015). Trattamenti oltre i 4-6 mesi interferiscono con il metabolismo osseo e delle lipoproteine, vanno quindi associati a trattamenti adeguati e sono sconsigliati nelle giovani (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). In 15 gg ottengono, dopo un’iniziale stimolazione della liberazione del LH e FSH, la desensibilizzazione dei recettori ipofisari con riduzione della secrezione di LH e FSH e in 3‑4 settimane una castrazione medica (Olive, Current Therapy 2015). Controindicati in gravidanza, va associata una terapia contraccettiva. Alcuni associano estrogeni per via transdermica Estraderm TTS che ridurrebbero gli effetti collaterali e l’osteoporosi. Non sembrano aumentare la percentuale di gravidanze. Tab. 86.6.3

Dosaggi dei vari analoghi GnRH (Olive, NEJM 359, 1136; 2008)

Goserelin Zoladex f sc 3,6 mg/4 sett o 10,8 mg/3 mesi. Leuprolide Enantone f sc 3,75 mg im mensili per 4-6 mesi o 11,25 mg/3mesi Nafarelin Synarel 200-800 μg /12h per spray nasale per 6 mesi

930

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

 Progestinici. Medrossiprogesterone Depo‑provera (vedi cap 86 par 1)

20-30 mg/die per os per 6 mesi seguiti da 100 mg im/2 sett per 2 mesi e quindi 200 mg im/mese per 4 mesi. Sono poco efficaci, raramente impiegati e indicati solo nei casi lievi o moderati. Sopprimono la secrezione gonadotropica e ovarica. Rischi di demineralizzazione. Effetti collaterali: aumento di peso, cambiamenti dell’umore, cefalea, riduzione della libido, gonfiori.  Danazolo o Etiniltestosterone Danatrol cps 50‑100‑200 mg. Antigonadotropinico, inibisce i realising factors ipotalamici della gonadotropine ed ha anche effetto diretto sull’endometrio. Efficace quanto gli analoghi GnRH (80% dei casi) ma divenuto di 4a scelta per gli importanti effetti collaterali: azione androgena (irsutismo, acne, irregolarità mestruali, ipertrofia clitoridea, mutamento del timbro della voce ecc), nausea, vomito, labilità emotiva, aumento di peso, crampi muscolari, aumento degli enzimi epatici, depressione, riduzione di volume del seno, ritenzione idrica, caduta dei capelli, emicrania, vertigini, interferenza con la funzione tiroidea, effetto contraccettivo reversibile (dopo 4‑6 settimane). I dolori e la dispareunia migliorano in 2‑3 settimane. Controindicazioni: gravidanza (rischio di virilizzazione del feto femmina), allattamento, sanguinamenti vaginali non studiati, epatopatie, nefropatie, epilessia, emicrania, tendenza all’obesità e ritenzione idrica che si risolvono dopo 2 mesi dalla sospensione. Molte le interferenze farmacologiche tra cui anche i dicumarolici. Cautela in caso di endometrioma di diametro > 3 cm per il rischio di rottura. Dosaggio 200 mg /12h per 6‑9 mesi. Gli effetti collaterali sono uguali ai diversi dosaggi. Entro 4-12 mesi dalla sospensione si hanno recidive nel 50% dei casi.  Gli inibitori delle aromatasi, che prevengono la conversione del testosterone in estrogeni si sono dimostrati efficaci nel trattamento del dolore più severo da endometriosi, tuttavia non ci sono dati sufficienti sugli effetti di una terapia a lungo termine (Hickey, BMJ 348, g1752; 2014).  Terapia chirurgica. Di prima scelta, tra le terapie chirurgiche o dopo terapia medica, la laparoscopia con folgorazione, ablazione o escissione dei depositi endometriali, a seconda dell’interessamento viscerale (Hickey, BMJ 348, g1752; 2014). Poco efficace l’associazione con l’ablazione del nervo uretrosacrale (Hickey, BMJ 348, g1752; 2014). Ulteriore possibilità l’isterectomia e l’ooforectomia bilaterale (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). In alcuni casi può essere utile una terapia medica post chirurgica visto che le recidive possono essere del 30-60% a 6-12 mesi (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). Studi clinici documentano che la chirurgia per l’endometrioma, specie se bilaterale, riduce la riserva ovarica; questo è particolarmente importante per le pazienti che si accingono a sottoporsi a fecondazione assistita, poiché la stimolazione ovarica può risultare compromessa dalla riduzione della riserva ovarica (Hickey, BMJ 348, g1752; 2014). Indicazioni: infertilità > 1 anno senza sintomi o > 6 mesi con sintomi o età > 35 anni o dolori pelvici da > 3 mesi che non rispondono ai FANS o alla terapia ormonale. Controindicazioni: cisti bilaterali, chirurgia pregressa e riserva ovarica alterata. Utilizzabile la radioterapia con castrazione nei casi in cui la chirurgia sia controindicata.

Protocollo di trattamento

1) Paziente giovane che momentaneamente non desidera la gravidanza  Casi lievi: non terapia o solo analgesici o FANS ed eventualmente contraccettivi orali progestinico‑dominanti  Casi più impegnati: analoghi GnRH  Casi più gravi: chirurgia 2) Pazienti giovani che desiderano la gravidanza  Analoghi GnRH o estrogeni per 4‑6 mesi o chirurgia conservativa 3) Paziente che non desidera mai più gravidanza  Chirurgia definitiva. Se è vicina alla menopausa si potrà impiegare,

931

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

per ridurre la sintomatologia, gli analoghi GnRH o il Danazolo per 9‑12 mesi o il Depo-Provera

7. CLIMATERIO O MENOPAUSA

Diverse fasi 1. Premenopausa. Cessa l’attività luteinica con relativo iperestrenismo, menorragie, metrorragie e amenorrea. 2. Menopausa, può durare diversi anni di solito 4-5. 3. Postmenopausa. Rapido e progressivo calo della produzione di estrogeni con aumento delle gonadotropine ipofisarie ed in particolare dell’FSH.

Fase Terminologia

Fasi di un normale ciclo riproduttivo (Nelson, Lancet 371, 760; 2008) -5 Precoce

Fine del periodo mestruale 0 -4 -3 -2 -1 +1 +2 Riproduttivo Transizione perimenopausale Post menopausale Picco

Tardivo

Normale

Durata

Ciclo mestruale

Variabile/ Regolare Lunghezza Regolare del ciclo variabile (> 7 giorni diverso dal normale)

Variabile

In aumento

Precoce

FSH

Tardivo

Precoce

In aumento Variabile

Tardivo

In aumento 1 aa Amenorrea per 12 mesi

Tab. 86.7.1

4 aa Variabile

Cicli saltati ≥ 2 e un intervallo di amenorrea ≥ 60 giorni

Niente

Due sono gli eventi che possono richiedere terapia 1. Sindrome climaterica: (colpisce l’80% delle donne) crisi vasomotorie, parestesie, insonnia, sudate notturne, depressione, irritabilità, vertigini, palpitazioni ecc, che spontaneamente tendono a esaurirsi in qualche anno. 2. Sindrome da insufficienza estrogenica a carattere ingravescente e progressivo, con atrofia dei caratteri sessuali secondari, secchezza vaginale, dispareunia, incontinenza urinaria, pollachiuria e osteoporosi. In premenopausa c’è un deficit del Progesterone che potrà essere somministrato alle dosi di 10‑20 mg (Farlutal cps 10-20-50 mg) dal 14º al 24º giorno del ciclo. In caso di metrorragie ribelli, coesistenza di fibromatosi uterina, la stessa dose potrà essere iniziata dal 5º giorno. Occorreranno controlli periodici isto‑citologici dell’endometrio.

1) Sindrome climaterica  Per approfondire Hickey, BMJ 344, 763; 2012  Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) viene fatta con Estrogeni (vedi

par 1). È il trattamento più efficace per i sintomi vasomotori della menopausa. La sua utilità nella prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari non è stata confermata. Contrariamente a quanto ritenuto fino a poco tempo fa il suo impiego è giustificato solo in pazienti con menopausa sintomatica, per brevi periodi (3-4 anni) e alle dosi minime efficaci. Viene fatta per 20 gg/mese, associata a progestinici nella seconda parte del ciclo come protezione di chi ha ancora l’utero (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Terapie estrogeniche <5aa sono efficaci e sicure, le croniche per os (per oltre 5 anni) associate ad un progestinico, specie dopo la menopausa, sembrano aumentare il rischio di malattia coronarica (specie nel primo anno), di ictus (29% vs 41%), di embolia polmonare, probabilmente di demenza, di calcolosi colecistica, di raddoppiare l’incidenza di cancro endometriale e ovarico e triplicare il rischio di tromboembolie (per maggiori informazioni sugli effetti collaterali e delle controindicazioni vedi cap 86 par 1) (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Nelle donne isterectomizzate in precedenza e trattate con soli estrogeni non si è verificato aumento di malattia coronarica ma

932

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

aumento del tromboembolismo venoso e un po’ dell’ictus; rimane quindi consigliato un progestinico per ridurre il rischio di tumore mammario (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). L’effetto sul morbo di Alzheimer è ancora da chiarire, sembra contrastarlo non associato al Progesterone nei primi periodi della menopausa mentre sembra favorirlo (raddoppiandolo) nelle donne > 65 anni in trattamento estrogenico associato a Progesterone. Iniziare la terapia in donne >60aa di solito non è consigliato, nelle menopause <45aa è raccomandata fino a 50aa, perché efficace sui sintomi e sull’osteoporosi (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Anche se migliora l’umore e la libido non sono queste indicazioni sufficienti (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Sintomi vaginali non richiedono terapia sistemica ma estrogeni topici (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Effetti collaterali: nausea, dolori mammari, sanguinamenti uterini, ipertensione, aumentato rischio di trombosi venosa (2,7 volte), di calcolosi della colecisti, di iperplasia endometriale e di carcinoma endometriale (che si annulla associando un progestinico) (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Estrogeni e Progesterone aumentano il rischio e la mortalità per tumore mammario (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Altri effetti collaterali sono: ritenzione idrica, gonfiore, irritabilità e depressione. Riduce, nell’80% dei casi, i disturbi vasomotori, la secchezza vaginale (per via vaginale), le rughe, il prurito, i disturbi dell’umore, del sonno e l’osteoporosi, migliora la qualità della vita (Facog, Current Therapy 2004). Se le vampate disturbano il sonno è preferibile la somministrazione alla sera. Richiedono 6-8 sett per sortire effetto. Tra i più efficaci l’estradiolo e gli estrogeni coniugati, 50 μg di estradiolo corrispondono a 625 μg di estrogeni coniugati (Premarin cps 0,625 mg, 1 cps per 20 gg/mese). La dose di estrogeni richiesta è molto inferiore a quella necessaria per la contraccezione. Il dosaggio va calibrato sul paziente e va quindi iniziato con dosaggi bassi e via via aumentato (Hickey, BMJ 344, 763; 2012).  I Fitoestrogeni, gli ormoni bioidentici e i fitoestrogeni modificati sono composti vegetali che legano i recettori estrogenici ma non sono approvati dalla FDA (The Med. Letter 1339; 2010). Dosaggio e purezza non sono noti. Sono associati al carcinoma dell’endometrio (The Med. Letter 1339; 2010). Non essendoci prove di sicurezza ed efficacia non sono consigliati (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Per monitorare la terapia valutare la presenza di sintomi, mastalgia e sanguinamenti, utile mammografia e test della cervice (Hickey, BMJ 344, 763; 2012).  Estrogeni transdermici e transvaginale. La somministrazione transcutanea, come la transvaginale, eliminando l’effetto del cosiddetto primo passaggio epatico, riduce la sintesi dei fattori della coagulazione e quindi, forse, le tromboembolie. Minori anche gli effetti sul metabolismo lipidico, dovrebbe, quindi, essere più tollerata. Preparazioni in cerotto Estraderm TTS 25‑50‑100 μg /die dose liberata, corrispondenti rispettivamente a 5‑10‑20 cm2 di estradiolo da somministrare due volte/sett o anche in cerotto che dura una settimana Climara o Combiseven. Disponibile all’estero un patch con associazione estradiolo + noretindrone CombiPatch. Possono essere applicati sull’addome, natiche, braccia (cambiando ogni settimana per ridurre l’irritazione) ma non sul seno. Permettono di fare la doccia (vedi cap 86). Un cerotto a più basso contenuto estrogenico Menostar cer 14 μg /die rispetto ai 25-50 μg /die abituali (non in commercio in Italia), viene cambiato settimanalmente. Sembra efficace per l’osteoporosi ma non per gli altri sintomi della menopausa tipo vampate. Sandrena bust 0,5-1 mg di estradiolo da somministrare una volta/die, spalmabile sulla cute della parte bassa del tronco o sulle cosce. Consigliabile associare dei progestinici per 2 settimane ogni 6-12 mesi. Estrogeni transvaginali Vagifem estradiolo cpr vag 25 μg . Dosaggio una cpr/die per 2 settimane seguite da una cpr 2 volte/sett. Nuvaring anello di plastica da inserire in vagina che libera l’ormone con

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

933

minimo assorbimento e che va cambiato ogni 3 mesi, è indicato nelle atrofie vaginali.  Estrogeni per aerosol Aerodiol (non in commercio in Italia) spray nasale 150 μg di Estradiolo emiidrato/ spruzzo. Dosaggio 1 spruzzo/die (dopo la nebulizzazione non inspirare né soffiare il naso per 15 min). Associando progestinici, Medrossiprogesterone Farlutal cps 10-20-50 mg, 10 mg/die negli ultimi 12 gg del ciclo o 2,5 mg tutti i giorni, si aumenta l’efficacia e si normalizza il rischio di carcinoma uterino che altrimenti è aumentato di 2-3 volte, ma si aumenta il rischio di ipertensione, coronaropatie, ritenzione idrica e tromboembolie. Tale associazione non è necessaria, secondo alcuni Autori, nelle pazienti isterectomizzate, ma è fortemente consigliata nelle persone non isterectomizzate. Altri schemi prevedono la somministrazione quotidiana di progestinici a dosaggi inferiori. Utili i controlli con mammografia e PAP‑TEST (annuali), biopsia endometriale, densitometria ossea e profilo epatico (ogni 6 mesi), controlli della coagulazione e dei grassi. Hanno un’efficacia sovrapponibile a quella dei Bifosfonati ai quali possono essere associati. Disponibile il Progesterone micronizzato, formulazione orale del Progesterone naturale, Prometrium cps 100 mg, che sembra associato a minori effetti collaterali e minori effetti sui lipidi, può provocare sonnolenza è meglio somministrarlo la sera. Il Progesterone è utile, secondo alcuni, anche nelle pazienti isterectomizzate, perché riduce i tumori al seno e l’osteoporosi ma non tutti concordano. Molti Autori preferiscono un trattamento progestinico continuo per evitare le emorragie da sospensione. L’associazione estroprogestinica non influenza lo stato di salute, lo stato mentale, i sintomi depressivi, il sonno e la soddisfazione sessuale. Altre associazioni per os sono Estradiolo con Noretisterone Activelle o con Drospirenone Angeliq.  Psicofarmaci (vedi cap 15) e aiuto psicologico per l’ansia e la depressione.

Disturbi vasomotori

I disturbi vasomotori sono presenti nel 75% delle pazienti, durano < 5 min, abitualmente perdurano per 1-2 anni ma a volte anche 10. Sono legati alla mancanza brusca degli estrogeni più che a una loro bassa concentrazione, quindi la riduzione dei dosaggi deve avvenire gradatamente.  Evitare fumo, caffè e alcool.  Antidepressivi tipo ISRS e SNRI tipo Paroxetina (approvata dalla FDA per questa indicazione) 7,5 mg/die prima di coricarsi (The Med. Letter 1428; 2014), Seroxat o il Venlafaxine Efexor (vedi cap 15) cpr R 75-150 mg, alle dosi di 75 mg/die possono risultare utili.  Tibolone Livial (vedi cap 73 par 1) alle dosi di 2,5 mg/die riduce i sintomi vasomotori, migliora la lubrificazione vaginale, i sintomi correlati all’attività sessuale e aumenta la densità ossea. Nel 10% delle pazienti si manifestano sanguinamenti mestruali. È un ormone e non è noto l’effetto sul cancro mammario (Hickey, Lancet 366, 409; 2005).  Estrogeni i farmaci più efficaci ma il loro uso è limitato dalle problematiche sopra ricordate (The Med. Letter 1197; 2005). La FDA ha approvato Duavive, cpr 0,45 + 20 mg, un’associazione precostituita di estrogeni coniugati e Bazedoxifene con azione di prevenzione dell’osteoporosi (The Med. Letter 1441; 2014), in pazienti non isterectomizzate e nel caso in cui la terapia con progestinici non sia appropriata (The Med. Letter 2; 2017).  Progestinici possono essere impiegati, in alternativa, nei casi con controindicazione agli estrogeni: Medrossiprogesterone 150 mg/mese, efficace nel 90% dei casi, in crema transdermica; il loro impiego è limitato dagli effetti collaterali come sanguinamenti vaginali e aumento ponderale.  Clonidina Catapresan in cerotto 0,1 mg/sett (vedi cap 32) è utile nel

934

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

30‑40% dei casi ma gli effetti collaterali, quali l’ipotensione e la sonnolenza, ne limitano l’impiego (Hickey, BMJ 344, 763; 2012).  Anticonvulsivanti (vedi cap 76). Utile l’impiego di Gabapentin 900 mg/ die, con un’efficacia simile a un basso dosaggio di estrogeni (Hickey, BMJ 344, 763; 2012).  Androgeni riducono le vampate e migliorano la cenestesi ma aggravano l’irsutismo, l’acne e la cute grassa.  Impiegati anche prodotti erboristici tipo Enotera, Soia o Cimicifuga racemosa che contiene fitoestrogeni composti di derivazione vegetale che si legano ai recettori estrogenici ed hanno un’attività agonista o antagonista nei confronti degli estrogeni (vedi cap 92) ma alcuni Autori non li ritengono efficaci e sicuri (Hickey, BMJ 344, 763; 2012).

2) Sindrome da insufficienza estrogenica

Terapia estrogena associata a progestinici nella seconda parte del ciclo (vedi sopra). I disturbi trofici genitali e la dispareunia rispondono abbastanza bene all’applicazione topica dell’estrogeno, come il Vagifem 1 cpr vaginale per 1 o 2 sett. Disponibili anche anelli vaginali, come il Nuvaring (vedi sopra), ovuli e capsule vaginali. L’Ospemifene Senshio, un agonista/antagonista orale degli estrogeni, è approvato dalla FDA per il trattamento della dispareunia da moderata a grave nelle donne in postmenopausa; ha, inoltre, un effetto agonista sull’epitelio vaginale. Gli effetti avversi includono vampate di calore (in meno del 10% delle pazienti), secrezioni vaginali, spasmi muscolari e iperidrosi (The Med. Letter 2; 2017). Gli estrogeni contrastano la comparsa dell’osteoporosi da menopausa artificiale o precoce (vedi cap 73 par 1). Nell’insufficienza ovarica primaria, oltre a un supporto psicologico, utile una profilassi per l’osteoporosi, non con i bifosfonati se una gravidanza è ancora possibile per la lunga emivita scheletrica, utile una terapia estrogenica e progestinica di supporto, anche con dosaggi minori della pillola contraccettiva che rimane comunque di seconda scelta. Utili i controlli per monitorare il sistema cardiovascolare (De Vos, Lancet 376, 911; 2010). Se c’è desiderio di una gravidanza utile un colloquio in centri specializzati per l’infertilità (vedi par 19).

8. METRORRAGIE DISFUNZIONALI Occorre distinguere le menorragie (intervalli normali ma flusso ecces Sanguinamento prolungato sivo) dalle metrorragie (intervalli  La biopsia ha dato esito a scarso tessuto irregolari e flusso eccessivo). Ven Non è effettuabile un follow‑up gono distinte in: Anovulatorie che riconoscono svariate cause: ovaio policistico (la causa più frequente), iperprolattinemie, distiroidismo, terapie estrogeniche ecc. Vengono trattate con terapia causale e sintomatica. I progestinici sono di prima scelta. Ovulatorie: > 80 mL/ciclo per > 7 gg. Ricercare le cause tipo neoplasie o difetti della coagulazione. Trattamento acuto La dilatazione del collo dell’utero con il raschiamento è il metodo più efficace nel controllo del sanguinamento a breve termine. Quando non c’è una patologia organica (miomi sottomucosi, infezioni o neoplasie) la terapia medica è preferibile rispetto alla chirurgica.  Riposo a letto.  Visita ginecologica e diagnosi eziologica.  Terapia ormonale. Gli ormoni sessuali, inibendo la produzione ipofisaria di gonadotropine, aumentano la coagulazione, diminuiscono la dilatazione e la permeabilità dei vasi endometriali, determinando un arresto dell’emorragia in 24h o più raramente in 48h. Nei casi più impegnati sono indicati gli estrogeni coniugati per ev: Emopremarin (non in commercio Tab. 86.8.1 Indicazioni

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

935

in Italia) f ev 20 mg alle dosi di 25 mg ev/4-6h per 24h o fino a risoluzione (Rackow, Current Therapy 2013). La terapia verrà continuata poi con contraccettivi orali. I contraccettivi orali potranno essere impiegati nelle donne < 35 anni che non presentino controindicazioni. 4 cf/die ai pasti per 4 gg seguiti da 3 cf/die per 4 gg e quindi 2 cf/die per 17 gg. Alla sospensione del trattamento si verifica un sanguinamento che potrà essere anche discreto. Dopo 7 gg si riprende la somministrazione con 1 cf/ die per 3 sett/4 sett per 3 mesi. Se la terapia medica non ha risolto, o almeno ridotto, il sanguinamento in 24‑48h è indicato l’inserimento di un Foley intrauterino o l’embolizzazione arteriosa o la Vasopressina topica o l’isteroscopia con fotocoagulazione mediante laser o elettrocoagulazione. Trattamento cronico La terapia andrà individualizzata in base all’età, desiderio di contraccezione o di fertilità, severità e durata dei sintomi. Nelle donne che non desiderano gravidanza utili i contraccettivi orali, gli estrogeni coniugati, Premarin cps 2,5‑1,25‑0,3‑ 0,625, alle dosi di 1,25‑2,5 mg/die per 25 gg per 3-6 mesi e nei casi siano controindicati si somministreranno progestinici tipo Farlutal (vedi sopra) 10 mg/die per 10 gg iniziando al 14° giorno del ciclo per 3-6 mesi. In alternativa potrà essere impiegato il Danazolo o i GnRH (vedi par 6). Uno IUD contenente Levonorgestrel Mirena (vedi par 1) attivo per 5 anni produce amenorrea nel 25% delle pazienti e riduce il sanguinamento nelle restanti. I derivati della segale cornuta tipo Methergin (vedi cap 7) sono, al di fuori della gravidanza, inefficaci così come i coagulanti. Nei casi di donne che desiderino una gravidanza si impiega Clomifene Clomid (vedi cap 68 par 1) alle dosi di 50‑200 mg/die dal 5º all’8º giorno e Farlutal (vedi sopra) 10 mg/die per 5 gg iniziando dal 1º giorno del sanguinamento. I FANS (vedi cap 3), grazie alla loro azione antiprostaglandinica, possono risultare utili nel caso di «spotting» post‑mestruale durante il periodo intermestruale. Una valida alternativa è rappresentata dai contraccettivi. La presenza di «spotting» a metà ciclo può essere dovuta a carenza di estrogeni e potrà essere trattata con estrogeni per 6 gg, iniziando 3 gg prima dell’ovulazione. Anche in questo caso i contraccettivi rappresentano una valida alternativa. La presenza di «spotting» premestruale può essere dovuta a carenza di Progesterone e potrà essere trattata con 10 mg/die di Farlutal dal 15º al 26º giorno del ciclo. In caso di emorragie anovulatorie si potrà impiegare il Farlutal 10 mg dal 15º al 26º giorno del ciclo o in alternativa i contraccettivi orali.

9. MENORRAGIA Perdita mestruale > 80 mL. Se secondaria, terapia eziologica. Sono stati riscontrati leiomiomi nel 10% di menorragie lievi e nel 40% di quelle gravi (> 200 mL per ciclo); altre cause possono essere gli IUD, disturbi della coagulazione, ipotiroidismo ecc. I FANS, inibitori delle Prostaglandine, (vedi cap 3) sono efficaci nel 50% delle primitive e nelle secondarie dovute a IUD e hanno il vantaggio di trattare anche la dismenorrea associata (vedi par 3). Riducono il flusso del 20-40% e dovrebbero essere utilizzati per 3-5 gg dall’inizio del flusso (Rackow, Current Therapy 2013). Terapia ormonale, la pillola è di scelta < 40 anni e nei casi che non desiderano gravidanze. In premenopausa è utile il progestinico nella seconda parte del ciclo con efficacia analoga ai dispositivi intrauterini che rilasciano Levanorgestrel (20 μg /die). L’ac. Tranexamico, unico trattamento non ormonale approvato dalla FDA per sanguinamenti imponenti, 650 mg/12h fino a 5 gg/mese durante il sanguinamento (Rackow, Current Therapy 2013), riduce il sanguinamento ma incrementa il rischio di tromboembolie. Il Danazolo è efficace ma con troppi effetti collaterali e la chirurgia è riservata ai casi refrattari.

936

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

10. AMENORREA  Per approfondire Gordon, NEJM 363, 365; 2010

Consiste nell’assenza di cicli da 6 mesi o da 3 mesi in donne con cicli regolari (secondarie) o assenza di cicli all’età di 16 aa (primitive) o di 14 aa con assenza di caratteri sessuali secondari (Krantz, Current Therapy 2007). Il trattamento, che si avvale di farmaci diversi a seconda dei casi, va fatto dallo specialista. L’amenorrea primaria può dipendere da anomalie anatomiche, alterazioni cromosomiali o ritardi fisiologici. L’amenorrea secondaria si ha quando la stimolazione estrogenica non viene contrastata e l’endometrio si mantiene in fase proliferativa. Le cause più frequenti sono la gravidanza, lo stress e la sindrome dell’ovaio policistico (vedi par 18). La terapia causale è la cosa più importante. Se da difetti anatomici: chirurgia Se da tumori: chirurgia  Se da ipogonadismo: terapia sostitutiva estro‑progestinica  Se da difetto ovarico: terapia sostitutiva estro‑progestinica  Se da iperprolattinemia: vedi cap 68 par 4  Se da iperandrogenismo: pillola + antiandrogeni + eventuale chirurgia  Se da ovaio policistico: vedi par 18  Se da difetto ipotalamico o ipofisario: terapia sostitutiva estroprogestinica  Se nelle atlete o da anoressia (amenorrea funzionale ipotalamica): terapia causale e sostitutiva, in particolare aumento di peso, riduzione dell’attività sportiva, supporto psicologico, terapia dell’infertilità (vedi par 19) e per ridurre la demineralizzazione ossea (vedi cap 73 par 1).  Se da distiroidismo vedi cap 65.  

Farmaci impiegati  Gonadotropine e GnRH. Le Gonadotropine hMG (human menopausal gonadotropin) e il GnRH stimolano la secrezione di FSH e LH. Il GnRH ha una percentuale di gravidanza più bassa rispetto all’hMG ma evita le complicanze ovariche e il 25% di gravidanze multiple che si hanno con l’hMG. Il loro impiego è limitato dagli effetti collaterali, potenzialmente gravi (vedi cap 68 par 1). Principale indicazione è l’amenorrea in pazienti con insufficienza ipofisaria, con sterilità e che non rispondono al Clomifene per indurre l’ovulazione. Il GnRH disponibile in fiale e spray è in grado di indurre ciclo ovulatorio con minori rischi di ingrossamento delle ovaie e di ascite e a minor costo. Utili le somministrazioni ev o sc in piccoli boli (di 5‑20c) o, più fisiologiche, ogni 90 min. Indicazioni: amenorrea primaria dovuta a disfunzione ipotalamica o secondaria a eziologia ipotalamica. Effetti collaterali: dolori addominali, cefalea, nausea, menorragie. Ovitrelle coriogonadotropina α ricombinante f 250 mcg o 6500 UI.

 Clomifene Clomid cpr 50 mg (vedi cap 68 par 1), analogo estrogenico non steroideo che stimola la liberazione di FSH e soprattutto di LH. Dosaggio 50 mg/ die per 5 gg (dal 5º al 9º giorno) aumentabile di 50 mg/mese fino a 100‑200 mg/ die. Se non si ottiene risposta associare le Gonadotropine. Può essere impiegato nell’amenorrea primaria come nella pubertà ritardata, ma la principale indicazione è l’amenorrea secondaria con anovulazione e sterilità. È efficace nell’80% dei casi. È particolarmente utile in caso di sindrome policistica ovarica bilaterale. Trattamenti prolungati oltre un anno raddoppiano o triplicano il rischio di carcinoma ovarico.  Bromocriptina Parlodel (vedi cap 68 par 4), è di prima scelta in caso di amenorrea associata a iperprolattinemia o a prolattinemia normale con sindrome dell’ovaio policistico, in cui i livelli di LH sono almeno doppi rispetto a quelli di FSH. Impiegata alle dosi di 2,5 mg/12h (ai pasti per ridurre gli effetti collaterali) è di solito efficace entro 3‑6 mesi nell’80% dei casi, la terapia può essere continuata per 9 mesi. Sospendere in caso di gravidanza.

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

937

 Leptina ricombinante umana, può risultare utile nell’amenorrea ipotalamica.  Ormoni tiroidei indicati in caso di ipotiroidismo (vedi cap 65).  Steroidi surrenalici indicati in caso di sindromi adrenogenitali (vedi cap 68 par

1) e iperplasie surrenaliche dovute a deficit enzimatici.  Estrogeni e progestinici indicati in caso di ritardo puberale (vedi cap 68 par 1).  Terapia chirurgica di difetti uterini e vaginali o di tumori ipofisari o ovarici. Esempi di terapia

Amenorrea primaria  Deficit di estrogeni endogeni e dei caratteri sessuali secondari: estrogeni per 25 gg + Progesterone dal 16º al 25º giorno e quindi 5 gg di riposo. Il ciclo va ripetuto per 3‑6 mesi fino alla comparsa dei caratteri secondari.  Adeguata produzione di estrogeni endogeni e caratteri sessuali secondari normali: contraccettivi orali per 3 sett/mese per almeno 6 mesi, al termine dei quali si può sospendere il trattamento e vedere se compaiono normali cicli mestruali. Amenorrea secondaria  Da deficienza di estrogeni endogeni: può essere trattata come l’amenorrea primaria con deficit dei caratteri sessuali secondari e stabilire le cause che andranno poi trattate, es mixedema, ipopituitarismo ecc.  Con adeguata produzione di estrogeni endogeni: trattamento come per l’amenorrea primaria; dopo 6 mesi sospendere la terapia per valutare se si è ripristinata una funzionalità normale.  In caso di iperprolattinemia vedi cap 68 par 4 e in caso di ovaio policistico vedi par 18.

11. IPEREMESI GRAVIDICA  Per approfondire Jaruis, BMJ 343, 3606; 2011

È molto frequente nelle primipare (50‑80%) nelle prime 4‑9 settimane, di solito è autolimitante al 3º‑5º mese (Jaruis, BMJ 342, 3606; 2011). Il disturbo non ha influenza sulla gravidanza e non è presagio di altre complicanze. Possono essere di aiuto sia una psicoterapia sia una dieta a base di cibi asciutti non speziati, con pochi grassi, poco odorosi e somministrati a intervalli regolari (Jaruis, BMJ 342, 3606; 2011). È buona regola evitare, quando non indispensabile, la somministrazione di farmaci in gravidanza, specie nel 1° trimestre. Nei casi più gravi con disidratazione, perdita di peso, acidosi e vomito incoercibile si alimenterà la paziente per via endovenosa, non somministrando nulla per bocca per 48 ore, si impiegheranno sedativi e antiemetici la cui innocuità non è certa. Utili le soluzioni fisiologiche, da evitare il destrosio per il rischio di encefalopatia di Wernicke (Jaruis, BMJ 342, 3606; 2011). Di prima scelta la vitamina B1 25‑50 mg/8h che è sicura e spesso utile (Kraft, Current Therapy 2010). La FDA ha approvato Diclegis, associazione di Doxilamina (10 mg) e Piridossina (10 mg), per il trattamento della nausea e vomito non responsivo a un trattamento conservativo (The Med. Letter 1422; 2013). Controindicato in caso di terapia con IMAO ed è sconsigliata l’associazione con alcool o altri depressori del sistema nervoso centrale (The Med. Letter 1422; 2013). Dose: 2 cpr prima di coricarsi a stomaco vuoto, fino a un massimo di 4 cpr che devono essere ingerite intere (The Med. Letter 1422; 2013). Di seconda scelta la Proclorperazina in supposte e la Metoclopramide, proposta anche in infusione sottocutanea In alternativa fenotiazinici, antistaminici, dopamino agonisti e antagonisti selettivi del recettore 5-idrossitriptamina; in casi severi e resistenti cortisonici (Jarus, BMJ 342, 3606; 2011). I farmaci andranno impiegati solo se il vomito è pericoloso per madre e feto più della teratogenicità della terapia. Alcuni Autori consigliano anche agopuntura, relief-band, braccialetto che stimola il P6 dell’agopuntura, radice Ginger, ma non ci sono evidenze consistenti (Jarus, BMJ 342, 3606; 2011). Complicanze da prevenire sono

938

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

l’encefalopatia di Wernicke, per carenza di vit B1, la ridotta crescita fetale e le carenze di vit B12 e vit B6 (Jarus, BMJ 342, 3606; 2011).

12. ECLAMPSIA E PREECLAMPSIA  Per approfondire Steegers, Lancet 376, 631; 2010 Preeclampsia

Consiste nella comparsa di ipertensione e proteinuria (> 300 mg/24h) dopo la 20a settimana. Si verifica nel 2-8% dei casi, nel 10% di questi in forma grave, il 10-20% di queste forme gravi avranno una sindrome HELLP (vedi sotto) e l’1-2% un’eclampsia (Williams, BMJ 345, e4437; 2012). Nel feto, la preeclampsia può causare ritardo di crescita intrauterino, parto prematuro e morte (The Med. Letter 1445; 2014). Fortunatamente si verifica abitualmente nella parte terminale della gravidanza quando il parto può essere a basso rischio. Poco frequente prima della 34a settimana, raramente prima della 28a settimana ed eccezionalmente prima della 24a settimana. Il rischio si riduce di 3 volte dopo la prima gravidanza. Tab. 86.12.1

Rischi, prognosi e opzioni terapeutiche (Visitin, BMJ 340; 2207; 2010) 20 sett

< 30 sett

Prognosi sopravvivenza fetale

< 34 sett

< 37 sett

≤ 37 sett

18-50%

Feto senza danni

2-45%

69-95%

98%

> 99%

15-90%

88-96%

96%

> 96%

Rischio madre

Sostanziale Sostanziale

Sostanziale

Moderato

Minimo

Necessità di terapia intensiva neonatale

Opzionale

Sì

Idealmente

Opzionale

Attendere per il parto

Solo casi selezionati

Opzionale

Betametasone

Opzionale

Sì

Se la paziente è in terapia cronica con Atenololo, ACE-inibitori o bloccanti dei recettori dell’Angiotensina, questi andranno sostituiti con Labetalolo e α-metildopa. Non è nota né la causa né il trattamento ideale. Prevenzione: identificazione precoce dei soggetti a rischio (vedi tab 86.12.2).  L’American College of Obstetrician and Gynecologists ha raccomandato per le donne a rischio di preeclampsia l’assunzione di basse dosi di acido acetilsalicilico 60-80mg/24h dopo il primo trimestre (The Med. Letter 1445; 2014). Recenti studi randomizzati hanno documentato che l’uso di Aspirina a basso dosaggio, di supplementazioni di calcio o di antiossidanti come la vitamina C o E o l’olio di pesce (omega 3) non riducono il rischio di preeclampsia (Seely, Circulation 129; 1254: 2014).  Restrizione idrica, dieta iperproteica (1,5‑2 g/Kg), ipolipidica, normoglicidica, ipercalorica, ricca di minerali. Una restrizione sodica può compromettere un già ridotto volume vascolare. Importante il controllo della proteinuria e il suo rapporto con la creatinina.  Abitualmente è consigliabile il ricovero.  Riposo in camera silenziosa, da sola e in decubito laterale sinistro, è la cosa più importante nelle forme lievi moderate (Chappell, BMJ 350, h191; 2015), anche se mancano lavori dimostrativi.  Controllo della pressione arteriosa e trattare soltanto valori di diastolica > 105-110 mmHg per il rischio di ipoperfusione placentare (vedi cap 32). Mai scendere < 80 mmHg (Visintin, BMJ 340, 2207; 2010). Di prima scelta il Labetalolo per os (Visintin, BMJ 340, 2207; 2010). Utile anche la Nifedipina a lento rilascio e la Metildopa, per mantenere valori di pressione tra 130/80 e 150/100 mmHg (Williams, BMJ 345, e4437; 2012).  Diuretici solo in caso di edema polmonare acuto.

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

939

Tab. 86.12.2 Fattori di rischio (Weismiller, Current Therapy 2008) (Visintin, BMJ 340, 2207; 2010) Fattori legati alla gravidanza Fattori materni Anormalità cromosomiche età > 35 o <20 mola idatiforme razza nera idrope fetale anamnesi personale o familiare per preeclampsia gravidanza multifetale nullipara inseminazione stress anomalie congenite strutturali patologie: diabete gestazionale, diabete tipo 1, infezioni del tratto urinario obesità, ipertensione cronica, trombofilia, patologie renali, anticorpi antifosfolipidi, > 10 aa dall’ultima gravidanza Fattori paterni prima volta padre anamnesi positiva di preeclampsia in gravidanza con le precedenti partners.  Nelle

forme più gravi si impiega, in prossimità del parto, il Solfato di magnesio (vedi sotto) che è preferibile alla Fenitoina (1-1,5 g per la prima metà, 25 mg/min seguiti da 12,5 mg/min) e al Diazepam.  Prima della 34a settimana l’impiego di Cortisonici riduce il rischio di disfunzione respiratoria neonatale, di emorragie intraventricolari e di mortalità. Dosaggio: Betametasone 12 mg im 2 dosi distanziate di 24h o Desametasone 6 mg ev ogni 12h per 4 dosi. Il parto dovrebbe avvenire almeno 48h dopo la somministrazione dei cortisonici. Tab. 86.12.3

Indicazioni al parto nella preeclampsia (Weismiller, Current Therapy 2008)

Materne Fetali  >38a sett di gestazione  riduzione grave della crescita fetale  piastrine <100.000/mm3  test fetali non rassicuranti  deterioramento epatico e renale  oligohydramnios  progressivo  sospetto di distacco placentare  manifestazioni nervose centrali  persistenti (es. cefalee)  persistente dolore gastrico, nausea e vomito

Il parto è sempre una terapia appropriata per la madre ma potrebbe non esserlo per il feto, non offrirlo comunque prima di 37 sett se la pressione è < 160/110 mmHg anche se in terapia (Williams, BMJ 345, e4437; 2012). L’ipertensione materna si risolve entro 2-3 sett fino a 3 mesi dopo il parto. Il rischio di recidiva è del 15% per le donne che abbiano avuto preeclampsia con la prima gravidanza, ma può incrementare al 25% se la condizione ha comportato il parto prematuro prima delle 34 settimane, fino ad arrivare al 50% se il parto è avvenuto prima delle 28 settimane (Williams, BMJ 345, e4437; 2012).

Hellp Syndrome

(Hemolisi, Elevated Liver enzymes, Low Platelet) è una forma di grave preeclampsia caratterizzata da emolisi, aumento degli enzimi epatici, delle LDH e piastrinopenia < 100.000. Oltre la terapia standard: Desametasone 10 mg / 12h im o ev finché le piastrine ritornano > 100.000. Se non si ottiene miglioramento entro 24-48h si procede con il parto che coincide con la risoluzione dei sintomi. Indicazioni obbligatorie al parto: eclampsia, trombocitopenia < 100.000, emolisi, aumento degli enzimi epatici, edema polmonare, oliguria, ipertensione. Mortalità fetale: 7,7-60%, materna 0-24%.  Dopo la 37a settimana (nei casi più gravi > 32a settimana) prendere in considerazione il parto che è l’unica terapia efficace.

940

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

Eclampsia

Si verifica nello 0,2-0,5% delle gravidanze.  Evitare morsicature della lingua.  Somministrare ossigeno ed eventualmente ricorrere all’intubazione.  Solfato di magnesio 6 g ev al 25% diluiti in 100 mL di glucosata al 5% in 20 min, mantenimento 1-2 g/h fino a 24-48h dopo il parto o l’ultima convulsione. In caso di recidiva ripetere la dose di carico e continuare con 3-4 g/h. Da sospendere se la diuresi è inferiore a 100 mL/h o la frequenza respiratoria è sotto 16 atti/min o è assente il riflesso rotuleo; in caso di iperdosaggio di Solfato di magnesio si somministri del Calcio gluconato 1‑2 fiale ev ripetibile dopo 1 ora. È in grado di prevenire le convulsioni nell’eclampsia grave riducendo la vasocostrizione e quindi l’ischemia. È di prima scelta e più efficace della Nimodipina 60 mg / 4h. Ha un effetto limitato sulla pressione arteriosa. Livelli terapeutici: 5-10 mg/dL. Controindicato in caso di miastenia. Non ha un effetto anticonvulsivo ma può determinare un blocco neuromuscolare degli arti. In caso di convulsioni associare Diazepam 5‑10 mg ev. Forse fa regredire la vasocostrizione cerebrale. Effetti collaterali: aritmie, depressione respiratoria. Nel neonato può determinare ipotonia e depressione respiratoria. Andrebbe somministrato solo se si prevede il parto entro 24h e va continuato per 24h dopo il parto.  Per il trattamento delle crisi ipertensive vedi cap 32, dell’epilessia cap 76. Se l’ipertensione dura > 48‑72h è indicato il parto, indipendentemente dall’epoca gestazionale, perché è a rischio e raramente il feto sopravvive.  Parto cesareo non appena cessate le convulsioni, entro 24h, di solito 6h, è il trattamento di scelta e definitivo. < 32a settimana è preferibile una terapia conservativa a meno che non ci si trovi in centri neonatologici specializzati (Weismiller, Current Therapy 2008). Seguire la paziente anche dopo, perché il 25% delle eclampsie si manifesta di nuovo nei primi 2‑4 gg dopo il parto.

13. PARTO PREMATURO È il parto prima della 37a settimana. È responsabile dell’85% delle malattie prenatali e della mortalità neonatale. La sopravvivenza dei prematuri alla 23a settimana è molto più comune grazie all’assistenza neonatale, con una sopravvivenza del 90% alla 28a settimana (Chang, BMJ 350, g6661; 2015). In particolare, l’assistenza del neonato pretermine è soprattutto mirata a prevenire le complicanze neurologiche che possono estendersi da difetti comportamentali e cognitivi lievi a gravi disabilità (Chang, BMJ 350, g6661; 2015). Ricercare la causa, anche se non è possibile identificarla in oltre il 50%. Escludere infezioni, specie a livello vaginale, in donne che hanno avuto un precedente parto prematuro.  Riposo assoluto a letto. È la migliore terapia ed è efficace, da sola, in oltre il 50% dei casi. Preferibile il decubito laterale sinistro perché aumenta il flusso placentare e la perfusione renale materna; posizione alternativa semi‑supina. Molto utile l’idratazione della paziente. Nei casi in cui siamo prima della 34a settimana di gestazione è consigliabile somministrare 12 mg im di Betametasone o 16 mg di Desametasone, da ripetere dopo 24h, per accelerare la maturazione polmonare fetale e permettere il parto dopo 48h. È controindicato procrastinare oltre (vedi cap 21 par 6).  Tocolitici: Ι β2 stimolanti sono indicati per l’inibizione del travaglio prematuro non complicato che insorge tra la 24a e la 34a settimana di gestazione e sono in grado di ritardare il parto di almeno 12-24h, ciò permette la somministrazione dei cortisonici al fine di ridurre il rischio di malattia polmonare (vedi cap 21 par 6) ed emorragie cerebrali.

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

941

La Terbutalina sc alle dosi di 2,5 μg /min aumentabile di 0,25 μg /20 min (Crombleholme, Current Med. Diag. Treat. 2005) viene oggi preferita alla Ritodrina Miolene per la migliore tollerabilità. Da sospendere se la frequenza cardiaca materna è > 120 batt./min o quella fetale > 160 batt/min. Non superare i 5 mg/ 3-4h e non impiegare per oltre 72h.  Atosiban Tractocile f ev 7,5 mg/mL; antagonista dei recettori dell’Oxitocina. Controindicazioni: eclampsia, infezioni intrauterine, emorragia ante partum, distacco di placenta, frequenza cardiaca fetale anomala. Effetti collaterali: nausea, vomito, tachicardia, ipotensione, cefalea, vertigini, flushing, iperglicemie. Dosaggio: 6,75 mg in un minuto quindi 18 mg/h per 3h quindi 6 mg/h per un massimo di 45h. Dotato solo di minima efficacia.  Utile può risultare il Solfato di Magnesio, dotato anche di azione tocolitica ed efficacia analoga alla Terbutalina alla quale non va associato. Ha inoltre effetti neuroprotettivi (Chang, BMJ 350, g6661; 2015). Dosaggio 4‑6 g in bolo seguiti da 2-3 g/h fino a 12‑24h dopo l’interruzione delle contrazioni; i dosaggi possono essere aumentati di 1 g/h ogni 30 min fino ad una concentrazione massima di 6-8 mg/dL. Viene continuato finché la paziente presenta <6 contrazioni/h per 12h. Controindicazioni: miastenia, infarto miocardico recente e insufficienza renale cronica. Effetti collaterali: depressione respiratoria materna, edema polmonare, arresto cardiaco, tetania, nausea, vomito, vampate, debolezza muscolare, ipotensione, iporiflessia.  Impiegabili anche i FANS tipo Indometacina Indoxen, bloccante della sintesi delle prostaglandine, alle dosi di 100 mg per via rettale seguiti da 50 mg / 4-6h o la Nifedipina Adalat alle dosi di 10-20 mg / 6h. Non associare al Solfato di Magnesio.  Progesterone. Approvato dalla FDA, ma non in Italia, l’idrossiprogesterone caproato Proluton per la prevenzione del parto pretermine in donne con gravidanza singola e storia di parto pretermine spontaneo (Chang, BMJ 350, g6661; 2015). Presenta effetti neuroprotettivi sul neonato pretermine (Chang, BMJ 350, g6661; 2015). Dose 250 mg/sett, va iniziata nel periodo tra settimana 16+0 gg e 20+6 gg e continuata fino alla sett 36+6 gg (The Med. Letter 1364; 2011). Il Progesterone è disponibile in Italia, sia per via vaginale che iniettabile, nella minaccia di parto pretermine, in particolare nei casi di cervice corta indicazione non approvata invece dalla FDA (The Med. Letter 1364; 2011). Non sembra utile in caso di gravidanze gemellari (The Med. Letter 1364; 2011).  Cortisonici. Le linee guida NIH-ACOG raccomandano la somministrazione di corticosteroidi in caso di parto pretermine tra la 24a e la 34a settimana o più precocemente, essendo stato dimostrato utile oltre che per prevenire il distress respiratorio neonatale anche come neuroprotettivo (Chang, BMJ 350, g6661; 2015). Ritenzione della placenta: L’espulsione della placenta avviene dopo il parto in via fisiologica oppure dopo induzione farmacologica mediante somministrazione profilattica di Ossitocina, 10 UI im. Si parla di ritenzione quando la placenta non è espulsa dopo 30-60 minuti rispettivamente ed è associata a elevato rischio emorragico e settico. Il trattamento farmacologico in caso di ritenzione si basa sulla somministrazione di Ossitocina intraombelicale (dopo 30 minuti dal parto) o endovena, per indurre contrazione miometriale e distacco della placenta e rilassanti muscolari come Glicerolo trinitrato per indurre rilassamento della cervice e favorire il passaggio della placenta. In caso di insuccesso, la placenta dovrà essere rimossa manualmente, mediante intervento in anestesia locale o generale. Tale procedura può essere complicata da emorragie, dolore, infezioni, inversione uterina o perforazione (Duffy, BMJ 349, g4778; 2014). 

942

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

14. MALATTIA INFIAMMATORIA PELVICA Il Gonococco e la Clamidia Trachomatis sono le cause più frequenti (50%) (Williams-Bagley, Current Therapy 2013). Colpisce l’1-2% delle donne nell’85% dei casi nel periodo riproduttivo. Il trattamento ha il triplice scopo di a) risolvere l’infezione acuta; b) prevenire complicanze tardive, tipo gravidanze ectopiche, sterilità e dolori pelvici cronici; c) eliminare gli organismi responsabili, onde prevenire reinfezioni o trasmissioni dell’infezione. Il ricovero ospedaliero è indicato in caso di 1) emergenza chirurgica; 2) ascesso tubo-ovarico; 3) gravidanza; 4) mancata risposta alla terapia ambulatoriale; 5) presenza di febbre elevata, nausea, vomito ecc; 6) stato di immunodeficienza (Williams-Bagley, Current Therapy 2013). La terapia parenterale andrà continuata almeno fino a 48h dopo la scomparsa della febbre o dei sintomi.

Paziente ricoverato

Aspetti Clinici 86.14.1

Cefotetan 2 g ev/12h o Cefoxitin 2 g/6h o Cefoxitin 2 g/6h ev per 14 gg + Doxiciclina 100 mg/12h.  Clindamicina 900 mg/ 8h ev + Gentamicina 2 mg/Kg seguiti da 1,5 mg/ Kg/ 8h per 14 gg per almeno 24-48h dopo il miglioramento poi associate a Doxiciclina per 14 gg. Ampicillina/Sulbactam 3 g/6h ev + Doxiciclina 100 mg/12h per os o ev

CDC http://com4pub.com/qr/?id=481 NHS http://com4pub.com/qr/?id=482



Paziente ambulatoriale

Ofloxacina 400 mg ev/12h o Levofloxacina 500 mg/die ± Metronidazolo 500 mg ev/8h per 14 gg.  Cefoxitina 2 g im + Probenecid 1 g entrambi in singola dose.  Ceftriaxone im 250 mg una tantum o la Cefoxitina im 2 g associate a Doxiciclina per 14 gg alle dosi di 100 mg die ± Metronidazolo 500 mg/12h. 

15. ABORTO E MINACCIA DI ABORTO Minaccia di aborto: Un aiuto psicologico ha un effetto non trascurabile. Riposo assoluto a letto per 24-48h ed astinenza sessuale sebbene alcuni Autori non ritengano vi siano sufficienti evidenze sulla prevenzione dell’aborto dato dal riposo a letto o mediante supplementi vitaminici (Jurkovic, BMJ 346, f3676;2013). La maggior parte degli Autori è contraria al trattamento ormonale, sia per la scarsa o nulla efficacia, sia per i pericoli per il feto, quali mascolinizzazione in feti di sesso femminile e teratogenicità dei progestinici di sintesi. L’uso degli antibiotici è giustificato solo in caso di infezione. L’aborto è la complicanza più frequente della gravidanza, presentandosi in circa il 1224% di tutte le gravidanze. Gli aborti più precoci sono dovuti ad anomalie genetiche, e il rischio di aborto aumenta con l’aumentare dell’età materna. La maggior parte degli aborti si risolvono spontaneamente e una gestione dell’attesa dovrebbe essere offerta come strategia di prima linea. La chirurgia d’emergenza è indicata per le donne che presentano dolore intenso o sanguinamento e segni di infezione (Jurkovic, BMJ 346, f3676; 2013). Aborto ricorrente: Definito tale quando ≥ 3 gravidanze perse (Branch, NEJM 363, 1740; 2010). Non è una malattia ma un segno di cui va individuata la causa. Consigliati test coagulativi, ricerca mirata a escludere una sindrome da anticorpi antifosfolipidi (vedi cap 49 par 5), analisi genetiche ed ecografia uterina. Sulla base dei reperti ecografici può distinguersi morte prematura del feto, aborto incompleto, aborto completo. Aborto chirurgico: L’aspirazione è raccomandata per gli aborti entro il primo trimestre. La preparazione con Misoprosolo 400 mcg 2 h prima per

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

943

os, o 3 h prima per via vaginale, favorisce la procedura, ma aumenta il rischio di effetti collaterali quale dolore e sanguinamenti (Lohr, BMJ 348: f7553; 2014). In caso la paziente fosse alla 14ª-15ª settimana, si ricorre alla dilatazione ed evacuazione. La dilatazione della cervice può essere ottenuta mediante l’impiego di Misoprostolo o con dilatatori osmotici (Lohr, BMJ 348: f7553; 2014). Aborto farmacologico: Il trattamento medico viene scelto come strategia di prima linea nel 20-30% delle pazienti (Jurkovic, BMJ 346, f3676; 2013) con mancato o incompleto aborto spontaneo nel 1° trimestre diagnosticato tramite indagine ecografica (The Med. Letter 1411; 2013). Il farmaco più comunemente usato è un analogo della Prostaglandina Misoprostol, che può essere dato in dose singola o ripetuta (concesso in licenza solo per uso orale, ma può anche essere somministrato anche per via vaginale, sublinguale, o rettale) (Jurkovic, BMJ 346, f3676; 2013).  Mifepristone o RU‑486 Mifegyne, antiprogestinico di sintesi in dose unica di 600 mg per os, o, in associazione, 200 mg seguito da Misoprostolo 800 mcg 24-48 h dopo. Blocca l’azione del Progesterone sull’endometrio decidualizzato, causa sanguinamento e rilascio di prostaglandine, aumenta la contrattilità uterina, ammorbidisce e apre il canale cervicale con conseguente espulsione del prodotto del concepimento. Somministrato in monoterapia entro la 7a sett di gravidanza determina aborto nel 60‑85% dei casi (i risultati sono migliori se l’intervento è più precoce). In caso di associazione, la percentuale di riuscita sale al 95%. Effetti collaterali: nausea nel 22-35% delle donne, febbre nel 15%, diarrea in 6-21,2% e vomito nel 7% (Jurkovic, BMJ 346, f3676; 2013). Controindicata l’associazione Mifepristone/ Misoprostolo in caso di insufficienza corticale, porfiria, pregresse reazioni allergiche, gravidanza ectopica (Lohr, BMJ 348: f7553; 2014).  Gemeprost 1 mg, Cervidil cand 1 mg, o meglio Misoprostol Cytotec (vedi cap 41 par 2), 400-800 μg per os o via vaginale, che è più efficace, tollerato ed economico del Gemeprost e non richiede frigorifero. Il sanguinamento inizia entro 2‑3 gg dalla somministrazione dell’antiprogestinico ed entro 3‑5h dalla somministrazione delle prostaglandine e continua per 3 settimane (Jurkovic BMJ 346,f3676;2013). Nell’1‑2% dei casi si ha sanguinamento eccessivo e nel 3‑4% si ha fallimento, in entrambi i casi si procede all’interruzione chirurgica. L’efficacia si riduce dopo il 50º giorno di amenorrea. Controindicazioni: insufficienza renale, terapia cronica corticosteroidea, anemia grave e coagulopatie. Sconsigliabile in pazienti > 35 anni, ipertese, cardiopatiche, fumatrici, per il rischio di attacchi cardiaci.  Il Misoprostol alle dosi di 800µg per via vaginale, ripetibile dopo 24-72h se l’aborto non è completato, è sicuro ed efficace (The Med. Letter 1411; 2013). Per indurre interruzione di gravidanza dopo 13-20 settimane si impiega il Mifepristone 600 mg per os in unica dose associato, dopo 36-48h al Gemeprost 1 mg intravaginale/3h fino ad un massimo di 5 mg. Se non si ottiene effetto può essere ripetuto, dopo 24h, l’intero ciclo di Gemeprost. In alternativa Metotrexato (vedi cap 13) im alle dosi di 50 mg/m2 seguito dopo 7 gg da Misoprostol 800 μg vaginali è efficace nel 98% dei casi entro l’8a settimana.

16. HERPES GESTAZIONALIS Malattia autoimmune con incidenza di un caso su 50.000 gravidanze. Si può manifestare in qualsiasi periodo ma più frequentemente tra il 4° e 7° mese. Nel 75% dei casi si ha un’esacerbazione immediatamente dopo il parto ma si risolve abitualmente entro 3 mesi. Viene trattata con Cortisonici per via sistemica, talvolta, nei casi più lievi, topici, eventualmente anche nel periodo post-partum Immunosoppressori e Minociclina.

944

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

17. GRAVIDANZA ECTOPICA  Per approfondire Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011

Rappresenta il 2% delle gravidanze e il 6% della mortalità correlata alla gravidanza (Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011). Fattori di rischio: legatura delle tube, malattia infiammatoria pelvica, precedente gravidanza ectopica, chirurgia tubarica, IUD, età > 35 anni, induzioni ovulatorie, fertilizzazioni in vitro, fumo di sigaretta, pregressa chirurgia addominale, aborti indotti, esposizione in utero al Dietilstilbestrolo (Lipscomb, Current Therapy 2013). Cruciale è preservare la fertilità se desiderata ed i diversi trattamenti danno risultati sovrapponibili (Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011), valutare un eventuale supporto psicologico (Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011). Nelle pazienti Rh-negative, sia trattate con terapia medica che chirurgica, associare profilassi con Immunoglobuline anti Rh (vedi cap 21 par 9). Il Trattamento chirurgico laparoscopico è di 1a scelta rispetto a quello laparotomico, consistente in salpingostomia o salpingectomia, e con la stessa percentuale di successo della terapia medica, consigliato anche nei casi di instabilità emodinamica o se non si desiderano altre gravidanze (Lipscomb, Current Therapy 2013). La somministrazione intratubarica per via laparoscopica è stata abbandonata. La terapia medica è di scelta solo nel 25-30%, cioè in pazienti con pochi sintomi, piccole gravidanze ectopiche agli ultrasuoni e bassi livelli di hCG (Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011). Il Metotrexato può avere un’efficacia simile al trattamento chirurgico nel caso di gravidanza ectopica non rotta (Newbatt, BMJ 345: e8136; 2012): 70% dopo una dose e 85% dopo due dosi. Dosaggio: 50 mg/m2 in unica dose im o 1 mg/Kg im a gg alterni per 4 dosi, da ripetere se dopo 4-7 gg la diminuzione delle hCG è < 15% (Lipscomb, Current Therapy 2013). Il trattamento medico non può essere considerato efficace finché le hCG sono dosabili nel siero. Controindicazioni: sospetta rottura, pazienti immunodepressi, poco collaboranti o con malattie epatiche (aumento degli enzimi epatici oltre il doppio del normale) o polmonari attive o renali (creatininemia > 1,5 mg/dL), ulcera peptica attiva, leucopenia (< 3.000) o piastrinopenia (< 100.000) o sanguinamenti in atto, ulcera peptica, alcolismo, concomitante gravidanza intrauterina, allattamento. Controindicazioni relative: massa annessiale > 3,5 cm, presenza di attività cardiaca fetale, un elevato titolo di hCG (>5.000 mIU/mL il rischio di rottura tubarica è 32% vs 3%) (Lipscomb, Current Therapy 2013).

18. SINDROME DELL’OVAIO POLICISTICO È possibile gestirla ma non esiste una terapia definitiva. L’eziologia è sconosciuta, colpisce il 5-10% delle donne in età riproduttiva. È la causa più frequente di infertilità anovulatoria (Balen, BMJ 335, 663; 2007), è spesso associata a obesità, irsutismo, alopecia, ipertensione, anomalie lipidiche, resistenza insulinica ed un maggiore rischio di sviluppare una sindrome metabolica (Guzick, NEJM 356, 622; 2007).  La riduzione del peso in caso di obesità riduce la conversione degli androgeni in estrone e può favorire la ricomparsa dell’ovulazione.  In caso di gravidanza desiderata si potrà impiegare il Clomifene Clomid, eventualmente associato al Desametasone (0,5 mg al momento di coricarsi) che, sopprimendo l’ACTH e gli androgeni surrenali, può favorire l’ovulazione (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008). La risposta ovarica va controllata ecograficamente per il rischio di gravidanze multiple (11%), così come va controllata se si utilizzano le gonadotropine (vedi cap 68 par 1), indicate quando la terapia antiestrogenica abbia fallito o quando il Clomifene potrebbe ridurre la possibilità di concepimento, es ipersecrezione persistente di LH (Balen, BMJ 335, 663; 2007).

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

945

Gli ipoglicemizzanti orali (vedi cap 66 par 6), tipo Metformina Glucophage 500 mg 3 volte/die, possono essere impiegati nei casi che non hanno risposto a cicli di 3-6 mesi al Clomifene. L’associazione dei 2 non sembra aumentare i vantaggi (The Med. Letter 1376; 2012), e non sono utilizzati di routine (Balen, BMJ 335, 663; 2007).  Nel caso di gravidanza non desiderata: pillola contraccettiva con progestinico a basso effetto androgenico tipo Drospirenone e Desogestrel (vedi par 1) o, in alternativa, medrossiprogesterone acetato 10 mg/die per i primi 10 gg del mese per evitare l’iperplasia endometriale (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008). L’irsutismo (vedi cap 68 par 15) può essere trattato con la depilazione, l’elettrolisi, antialdosteronici tipo Spironolattone alle dosi di 25 mg 3-4 volte/ die, Desametasone 0,5 mg alla sera o con isterectomia e annessi-ectomia bilaterale seguita da terapia estrogenica (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008). 

19. INFERTILITÀ  Per approfondire Fields, BMJ 346:f650; 2013

Aspetti Clinici 86.19.1

Definita dalle linee guida NICE come “mancato concepimento dopo 2 anni di rapporti sessuali non protetti in assenza di patologie riproduttive note”. Affligge il 9% delle coppie ma solo la metà si rivolge al medico per aiuto. Il determinante più importante è l’età della donna, anche se nel 40% CDC dei casi contribuisce anche l’uomo. Lo stile di vita http://com4pub.com/ può avere un effetto negativo profondo, come la qr/?id=483 tendenza a posporre la gravidanza, un indice di massa corporea >30, l’aumento delle infezioni a trasmissione sessuale. Va interrotto il fumo, il consumo di alcool, deve essere ridotto il peso e vanno effettuati esercizi fisici almeno 20-30 min/die, utili supplementi vitaminici. Fondamentale individuare e trattare eventuali patologie, come la sindrome dell’ovaio policistico, squilibri ormonali, infezioni, endometriosi, l’analisi dello sperma ecc. Il 60% delle coppie dove non è stato possibile identificare la causa raggiunge la gravidanza entro 3aa, al restante 40% può essere offerta un’induzione ovulatoria (vedi cap 68 par 1) o tecniche di riproduzione assistita. Tra le varie tecniche di IVF (fecondazione in vitro), l’iniezione intracitoplasmatica di uno spermatozoo (ICSI), utilizzata inizialmente per l’infertilità maschile, oggi rappresenta ≈50% delle IVF negli USA. L’induzione dell’ovulazione può essere utile nelle pazienti con cicli anovulatori a indurre lo sviluppo monofollicolare (The Med. Letter 1376; 2012). Di solito vengono utilizzati farmaci (vedi cap 86 par 10 e cap 68 par 1), come il Clomifene, che stimolano il rilascio ipofisario di FSH e LH, di prima scelta in donne con cicli anovularori o oligo-ovulatori con attività estrogena/endogena e normale funzionalità dell’asse ipotalamoipofiso-ovarico (The Med. Letter 1376; 2012) o il Letrozolo. Oppure, nei non responders o in caso di amenorrea ipotalamica, iniezioni di FSH e LH (The Med. Letter 1376; 2012). La gonadotropina corionica umana (hCG) viene utilizzata per simolare il picco di LH e indurre la maturazione finale del follicolo e l’ovulazione (The Med. Letter 1376; 2012). Nelle donne con ovulazione normale e apparato riproduttivo normale la stimolazione ovarica controllata tramite protocolli di superovulazione può aumentare del 15-25% la fertilità (The Med. Letter 1376; 2012). Sono previste iniezioni di LH e FSH dal 2° giorno del ciclo mestruale e quando 2-3 follicoli raggiungono un diametro medio di 18-20 mm, controllato con l’ecografia trans-vaginale, viene somministrato hCG im o sc per indurre l’ovulazione (The Med. Letter 1376; 2012). Da non trascurare il rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (vedi sotto) e il rischio di gravidanze multiple

946

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

5-30% in base al farmaco usato (The Med. Letter 1376; 2012). L’inseminazione intrauterina e/o il rapporto sessuale naturale dovrebbero avvenire nelle 24-36h successive (The Med. Letter 1376; 2012). L’inseminazione intrauterina viene effettuata in donne che utilizzano sperma del donatore e in coppie con infertilità dovuta a cause cervicali, a ridotta conta spermatica o a lievi anomalie della motilità e della morfologia degli spermatozoi (The Med. Letter 1376; 2012). Quando viene usata la IVF si possono proporre 3 cicli alle donne di età <40 aa; qualora la donna raggiunga i 40 anni durante il trattamento, non va proposto ulteriore ciclo di IVF. Le donne di età tra i 40 e 42 anni potranno eseguire un ciclo di IVF qualora non abbiano effettuato un precedente trattamento IVF, non abbiano evidenze di ridotta riserva ovarica e siano consapevoli dei rischi di una gravidanza in tale età (Fields, BMJ 346: f650; 2013). Sindrome da iperstimolazione ovarica: Si manifesta nell’ultima parte del ciclo mestruale o durante le prime fasi della gravidanza (The Med. Letter 1376; 2012). L’aumento delle dimensioni dell’ovaio determina dolore pelvico, distensione addominale, nausea e vomito, fino, nei casi più gravi, a permeabilità vascolare, ascite, ipovolemia, aumento della coagulabilità per emoconcentrazione, riduzione della perfusione renale, alcalosi iperpotassiemica e versamento pleurico fino a morte (The Med. Letter 1376; 2012). Preservazione della fertilità in pazienti con neoplasie: La persistenza dei cicli mestruali o la produzione di testosterone dopo trattamenti neoplastici non precludono da danni riproduttivi. Fondamentale una valutazione prima di iniziare il trattamento antineoplastico. Negli uomini spesso la qualità spermatica durante patologie neoplastiche è scarsa, come in caso di azospermia nell’Hodgkin e nei tumori testicolari. La conta spermatica è minima nei 6 mesi dopo il trattamento e può necessitare di anche 2 aa per recuperare; il rischio di anomalie cromosomiche è alta nelle sett successive alla chemioterapia; si dovrebbe aspettare almeno 6 mesi prima di provare a concepire. Il NICE consiglia di consultare uno specialista della fertilità per la criopreservazione dello sperma, non vi sono aumenti di anormalità nei bambini nati da seme criopreservato. La soppressione ormonale non riduce il danno testicolare durante la chemioterapia. Nelle donne le opzioni migliori sono la criopreservazione degli embrioni tramite IVF, ma solo il 15% degli embrioni risulta in un bambino vivo e la stimolazione ormonale per IVF potrebbe influire sui tumori ormono-dipendenti, come quello mammario. In questi casi c’è chi propone la somministrazione di un inibitore dell’aromatasi o il tamoxifene. L’altra opzione è la preservazione di ovociti non fertilizzati, con probabilità del 3-5% di un bambino vivo ma a causa della difficoltà nel preservarli non può essere usato di routine. Questa tecnica può essere utile in donne single o dove può esserci il dubbio di un non consenso futuro da parte del partner. Ancora sperimentale la criopreservazione di tessuto ovarico ottenuto con ooforectomia laparoscopica (Jeruss, NEJM 360, 902; 2009). La soppressione dell’attività ovarica con agonisti del rilascio degli ormoni gonadotropi per 6 mesi durante chemioterapia sembra aiutare a preservare la funzione ovarica (Hart, BMJ 337, a2045; 2008); si consiglia di attendere 5 aa, per provare a procreare, in caso di uso di terapie ormonali.

20. VAGINISMO E DISFUNZIONI SESSUALI  Per approfondire Nunns, BMJ 344, 1723; 2012

Conosciuto anche come dispareunia e vestibulodinia. Spesso legato ad educazioni rigide, abusi o esperienze traumatiche. Fondamentale un’analisi della storia psicosessuale ed un supporto psicologico anche di coppia ed escludere patologie organiche. Terapie proposte: biofeedback, terapie del rilassamento o desensibilizzazione, ipnoterapia, uso di oggetti “trainers”

947

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

vaginali o partner surrogati (Nunns, BMJ 344, 1723; 2012). Evitare eccessivi lavaggi e saponi irritanti (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). In alcuni casi utili triciclici e/o Pregabalin, anche se poco efficaci, soprattutto in presenza di dolore durante i rapporti sessuali (Nunns, BMJ 344, 1723; 2012). Gli estrogeni, in particolare quelli per via vaginale, possono essere utili nelle donne in post menopausa con dispareunia da vaginite atrofica (The Med. Letter 1420; 2013). Approvato dalla FDA l’Ospemifene Osphena un agonista/antagonista degli estrogeni per casi moderato-gravi in postmenopausa (The Med. Letter 1420; 2013). Le pazienti con utero intatto dovrebbero associare anche un progestinico (The Med. Letter 1420; 2013). Gli androgeni transdermici possono essere utili nel disturbo del desiderio sessuale ipoattivo in alcune donne, anche se i dosaggi devono essere bassi e la sicurezza a lungo termine non è chiara (The Med. Letter 1354; 2011). Il Bupropione sembra utile per la stessa indicazione ma i dati sono limitati (The Med. Letter 1354; 2011). Farmaci con risultati non univoci: sildenafil, creme e gel lubrificanti, olii vaginali non ormonali, prostaglandine, apomorfina e fentolamina (The Med. Letter 1354; 2011). Recentemente approvato dalla FDA il flibanserin Addyi (non disponibile in Italia) per le donne in pre menopausa con il disturbo del desiderio sessuale ipoattivo. Il meccanismo d’azione di questo farmaco non è chiaro, possiede attività agonista sui recettori 5-HT1A e attività antagonista sui recettori 5-HT2A della serotonina (The Med. Letter 23; 2015). Effetti collaterali: ipotensione grave, sincope, sonnolenza, sedazione, affaticamento; controindicato in caso di insufficienza epatica (The Med. Letter 23; 2015). Per Lidocaina gel 5%, non è stata dimostrata efficacia e può scatenare dermatiti da contatto (Nunns, BMJ 344, 1723; 2012). In rari casi, si può ricorrere a terapie chirurgiche.

21. FARMACI IN GRAVIDANZA E TERATOGENI Ogni donna, nella popolazione generale ha un rischio del 3-5% di avere un bambino con un difetto o un ritardo mentale. I due fattori principali da tenere in considerazione per valutare un eventuale rischio sono lo stato della gravidanza e la dose somministrata. Tab. 86.21.1 Tipo di farmaco Analgesici Antibiotici

Farmaci e rischio in gravidanza Sicuri Paracetamolo Meperidina Morfina Amplicillina Eritromicina Isoniazide Miconazolo Penicillina

Anticoagulanti Broncodilatatori

Eparina Aminofillina

Cardiologici

Digitale Atropina Lidocaina Insulina

Ipoglicemizzanti Diuretici Antiipertensivi

Idralazina Metildopa

Relativ. sicuri

Rischiosi

Idromorfone

Aspirina Indometacina

Amikacina Amfotericina B Amoxicillina Carbenicillina Cefalosporine Clindamicina Gentamicina Kanamicina Nafcillina Oxacillina Dipiridamolo Terbutalina Beclometasone Procainamide Verapamil Chinidina

Cloramfenicolo Metronidazolo Nitrofurantoina Streptomicina Sulfamidici Cotrimoxazolo

Idrocloritiazide Furosemide Ac. etacrinico Clonidina Prazosin β bloccanti

Controindicati

Tetracicline

Warfarin Cromoglicato sodico Diltiazem Disopiramide Nifedipina Ipoglic. orali Diazossido Captopril

Reserpina Nipride

Ricordo che in realtà nessun farmaco può definirsi sicuro al 100%. (Skor, Manual of Med. Ther. 1986).

948

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

Tab. 86.21.2 Categorie dell’FDA per i farmaci in gravidanza Categoria A: studi adeguati e ben controllati hanno fallito nel dimostrare un rischio al feto nel 1° trimestre di gravidanza e non ci sono evidenze di rischi nei trimestri successivi. Categoria B: studi sulla riproduzione animale hanno fallito nel dimostrare un rischio al feto; non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne gravide né studi sugli animali che abbiano mostrato effetti avversi; studi adeguati e ben controllati in donne gravide hanno fallito nel dimostrare un rischio per il feto. Categoria C: studi sulla riproduzione animale hanno mostrato un effetto avverso al feto; non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne gravide né studi condotti su animali. In casi selezionati i benefici potenziali possono giustificare l’uso del farmaco in donne gravide nonostante i potenziali rischi. Categoria D: evidenza di rischio fetale basato su dati di effetti avversi, provenienti da esperienze investigative o di marketing o studi su umani. I benefici potenziali possono giustificare l’uso del farmaco in donne gravide nonostante i rischi potenziali. Categoria X: studi in animali o umani hanno dimostrato anormalità fetali e/o evidenza di rischio fetale, basato su dati di effetti avversi provenienti da esperienze investigative o di marketing. I rischi nell’utilizzo del farmaco superano chiaramente i benefici potenziali.

22. GRAVIDANZA E VIAGGI  Per approfondire Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011

Per le vaccinazioni e le singole patologie si rimanda ai rispettivi capitoli. I viaggi durante la gravidanza possono comportare rischi aggiuntivi, sia per non conoscenza di strutture adeguate a destinazione ma anche per patologie trasmissibili, come la malaria o la rosolia, o semplicemente per restrizioni, assenza di assicurazioni delle compagnie di viaggio o di kit d’emergenza per il parto (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011). Il 2° trimestre è considerato il più “sicuro” per i viaggi, anche se viaggi, come quelli aerei, comportano rischi maggiori di aborto, nascita pretermine, esposizioni a radiazioni cosmiche e tromboembolismo (vedi capitoli dedicati) (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011). Se la gravida è a “basso rischio” ci si può attendere comunque il non verificarsi di problemi (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011). Le cinture di sicurezza è consigliabile posizionarle sotto l’addome e sopra le cosce (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011). In base alla complessità, alla destinazione, alle ore di viaggio e alle condizioni cliniche, il viaggio deve essere ben pianificato per ridurre rischi clinici ed economici. Un parto pretermine potrebbe causare spese per un lungo soggiorno all’estero non previsto da tutte le polizze assicurative (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011).

23. GRAVIDANZA E VACCINI Recentemente negli USA la ACIP ha aggiornato le linee guida con lo scopo di ridurre la pertosse neonatale (The Med. Letter 1378; 2012) consigliando dTpa dalla fine del 2° trimestre, cioè dopo la 20a settimana, o dopo il parto (The Med. Letter 1378; 2012). In base all’anamnesi, prima della dimissione post parto andrebbero somministrati i vaccini contro la varicella e morbillo-parotite-rosolia (The Med. Letter 1378; 2012).

949

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica Tab. 86.23.1

Vaccini e gravidanza

(The Med. Letter 1378; 2012) Advisory Committee on Immunization practices (ACIP) maggio 2008

Vaccini vivi attenuati Prima della gravidanza

Durante la gravidanza Dopo la gravidanza

Controindicato durante allattamento

Influenza

Sì evitare il concepimento per 4 sett

Morbillo-parotiterosolia (MPR)

Sì evitare il concepimento per 4 sett

No1

Sì, subito dopo il parto se suscettibile alla rosolia; evitare il concepimento per 4 sett

Varicella

Sì evitare il concepimento per 4 sett

Sì, subito dopo il parto se suscettibile alla varicella; evitare il concepimento per 4 sett

Epatite A

Se a rischio2

Epatite B

Se a rischio3

Se a rischio3,4

Se a rischio3

Papillomavirus umano (HPV)

Se indicato

In corso di valutazione

Se indicato

Influenza (virus inattivato)

Sì

Meningococco

Se indicato6

Pneumococco

Se indicato

Sì

Se non immunizzata o se è necessario richiamo8

Se non immunizzata o se è necessario richiamo

Sì preferibile

Se non immunizzata contro la pertosse9

Vaccini inattivati

Difterite-tetano (dT)

Difterite-tetanopertosse (dTpa)

1. Molte donne, tuttavia, sono state vaccinate con il vaccino MPR durante la gravidanza e non sono state segnalate anomalie causate dal vaccino. In particolare, non è stata segnalata una sindrome di rosolia congenita in neonati di donne erroneamente vaccinate con il vaccino antirosolia durante la gravidanza. 2. Le indicazioni comprendono i disturbi dei fattori della coagulazione o le epatopatie croniche, quali l’infezione cronica attiva da virus dell’epatite C e/o B, e uso illecito di droghe. 3. Le indicazioni comprendono l’emodialisi, il trattamento con concentrati di fattori della coagulazione, l’infezione da HIV, l’esposizione professionale a sangue o ad altri liquidi biologici, l’uso di droghe iniettabili e numerosi partner sessuali. 4. Dovrebbero essere vaccinate le donne gravide ritenute a rischio di infezione da HBV durante la gravidanza (ad esempio, le donne con più di un partner sessuale nei 6 mesi precedenti, le donne sottoposte a valutazione o a trattamento per una malattia sessualmente trasmissibile, uso ricorrente o attuale di droghe iniettabili, o donne con partner sessuale HBsAg-positivo). 5. Nelle donne di età compresa tra i 13 e 26 anni non vaccinate in precedenza, è raccomandata la somministrazione di 3 dosi. 6. Le indicazioni comprendono l’asplenia, i deficit di componenti del complemento, le matricole universitarie che vivono nei college, le reclute militari e i viaggiatori verso zone endemiche o epidermiche. 7. Le indicazioni comprendono le malattie croniche e lo stato di immunodepressione. 8. Raccomandato uno schema di 3 dosi (alle settimane 0 e 4 e a 6-12 mesi) nelle donne in stato di gravidanza che non sono mai state vaccinate contro il tetano; una delle 3 dosi di vaccino dT dovrebbe essere sostituita con il vaccino dTpa, da somministrare preferibilmente dopo 20 settimane di gestazione. 9. Somministrare dopo 20 settimane di gestazione o immediatamente dopo il parto. Se è indicato un richiamo di vaccino dT durante la gravidanza in una donna non vaccinata in precedenza con vaccino dTpa, dovrebbe essere somministrato il vaccino dTpa durante la gravidanza.

DISVITAMINOSI E MALNUTRIZIONE

1. VITAMINE Una integrazione vitaminica può essere indicata in caso di:  diete carenziali  neonati e anziani  gravidanza  patologia gastroenterica I benefici dell’assunzione di integratori vitaminici è ben dimostrato solo per assicurare un adeguato apporto di acido folico nelle donne giovani e di vitamine D e B12 negli anziani. Non vi sono valide ragioni per assumere regolarmente le vitamine A, C o E. Nessun soggetto dovrebbe assumere integratori di betacarotene ad alte dosi (The Med. Letter 1379; 2012). Nessuna sostanza biologicamente attiva assunta per lunghi periodi di tempo può essere considerata priva di rischi (The Med. Letter 1379; 2012). Esempi di complessi vitaminici:  Vit. A Arovit gtt, f, cf. Dose: 8‑15 gtt o 1‑2 conf/die o 1‑2 f/sett.  Vit. B Complesso B Becozym (sciroppo, confetti, fiale); Betotal (scirop‑ po, discoidi, fiale, discoidi forti).  Vit. C Redoxon cps eff. 1 g.  Vit. D Vit. D2 (Ergocalciferolo), Ostelin f os e im 400.000 U.I. Dose: 400-1.000 U/die. Disponibili formule più rapidamente metabolizzabili di Vit. D quali:  Alfacalcidolo (1 α idrossicolecalciferolo) Dediol cps 0,25 μg , gtt 2 μg /mL. Dosaggio : 0,25-1 μg /die.  1 α 25 Diidrossicolecalciferolo o Calcitriolo Rocaltrol cps 0,25‑0.50 μg . Dosaggio 1 μg /die che by‑passa l’idrossilazione renale ed epatica. Azione rapida e breve.  Colecalciferolo o Vitamina D3 Dibase f 10.000-25.000-50.000100.000-300.000 UI.  Diidrotachisterolo Atiten gtt 0,1% analogo strutturale della Vit. D, molto impiegato in passato, mentre ora, trattandosi di una sostanza estranea, è stato sostituito dal precedente. La vitamina D può essere reperita in varie associazioni:  Vit. D3 + Calcio: Cacit Vit D3 bust Carbonato di calcio 2,5 g + Colecalciferolo 880 UI  Vit. D3 + Vit. A Adisterolo f per os o im da « 50 » (50.000 U.I. di D2 + 10.000 U.I. di « A »), « 100 » (100.000 + 20.000), « 300 » (300.000 + 20.000), gtt: 1 f ogni 5‑15‑30 giorni rispettivamente. Tab. 87.1.1

Vit D2 At 10 Calcifediolo Calcitriolo

Vari tipi di Vitamina D (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2004) Dose/die

Efficacia

Tempo per max. effetto in settimane

Durata effetto in settimane

25.000-200.000UI 0,2-1 mg 20-200 μg 0,25‑4 μg

1 0,1 2 20

6-18 1‑3 3-6 1/2‑2

6‑30 2‑8 4‑12 1/2‑1

Polivitaminici

 Complesso B + Vit. A‑K ecc. Diagran (gtt, cf, cf rafforzati); Katabios

(cf, gtt, fiale).  Polivitaminici + Sali minerali Diagran minerale (cf, cf rafforzati); Supradyn (cps, cps efferv.).  Per i fabbisogni delle varie vitamine vedi cap 24.

952

87. Disvitaminosi e Malnutrizione

2. PRINCIPALI DISVITAMINOSI  Per approfondire The Med. Letter 1379; 2012 Vit. A: Fabbisogno 300 μg bambini e 700 μg adulti. Nel caso si somministri il precursore β carotene, il fabbisogno sarà 4‑6 volte maggiore, dato che soltanto una parte di questo è assorbito e trasformato in vitamina A.  Ipovitaminosi: 5.000‑10.000 U.I./die per 10 gg, in alternativa 200.000 U.I. una tantum. Nei Paesi sottosviluppati 200.000 U.I./6 mesi per os sono sufficienti a prevenire avitaminosi A nei bambini da 1‑5 anni. Nei casi più gravi con lesioni corneali si somministreranno 100.000 U.I. im e dopo 1 sett 200.000 U.I. per os. Colliri a base di antibiotici potranno essere utili finché le lesioni saranno guarite (2‑3 gg). Trattamento dello stato denutrizionale e di eventuali gastroenteriti associate.  Ipervitaminosi. Tab. 87.2.1 Vitamina/RDA1 La dose tossica è va‑ (The Med. Letter 1379; 2012 US Department of Agriculture riabile, alcuni consi‑ Dietary Guidelines for Americans 2010) derano 300.000 U.I., Vitamina E 15 mg (22,5 UI) altri molto di più. Terapia sintomatica Vitamina A 700-900 µg (3000 UI) oltre, naturalmente, Vitamina D 15 µg (600 UI) la sospensione della Vitamina C 65-90 mg vitamina. Sembra as‑ Vitamina B12 2,4 µg sociarsi a un aumento Folati 400 µg del rischio di fratture dell’anca in donne in Vitamina B6 1,2-1,7 µg post menopausa, ef‑ 1. L’apporto dietetico raccomandato (RDA, Recommended Dietary Allowance) è il livello medio di assunzione giornaliera con la die‑ fetti teratogeni nelle ta sufficiente a coprire il fabbisogno nutrizionale nella maggioranza prime fasi della gra‑ vidanza e aumento degli adulti sani. del rischio di tumore polmonare in casi specifici, come i fumatori (The Med. Letter 1379; 2012). Vit. B2: Beri‑Beri. Una dieta ricca di carne, cereali, vegetali è in grado di prevenire la malattia anche in caso di alcolismo cronico; il riso e il pane arricchiti di vit del complesso B rinforzano la protezione. È instabile a pH alcalino e calore. In caso di gravidanza o malattie sistemiche che diminui‑ scono l’appetito o l’assorbimento: 2‑5 mg di Tiamina/die per os o im sono sufficienti nella prevenzione. Dose standard: 0,3‑0,4 mg/1.000 cal, cioè 1 mg/die nelle donne, 1,3 mg/die negli uomini e 0,3‑1,2 mg/die nei bambini e ragazzi. Nel caso di terapia della malattia si somministrino 50‑100 mg im o ev per 3‑4 gg, quindi 10 mg/die associati a una dieta adeguata. In caso di dolori potranno essere somministrati analgesici (vedi cap 1). Non appena i dolori si saranno attenuati si inizierà subito con la fisioterapia; la convalescenza potrà essere lunga anche 6 mesi, es alcoolismo cronico. In caso di scompenso cardiaco vedi cap 31, in caso di delirium tremens vedi cap 85 par 3. Vit. B12: Frequente negli anziani (The Med. Letter 1379; 2012). La causa più frequente è su base autoimmune, carenze alimentari, difettoso trasporto, difettoso assorbimento da deficit del fattore intrinseco, come in caso di ga‑ strectomia o Zollinger-Ellison, o da altre cause, consumo da parte di germi o parassiti, da aumentata richiesta o interazioni farmacologiche (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). Nei casi da ipercolonizzazione intestinale, >103 organismi/mL, i germi possono consumare la vit. B12 e le vitamine liposo‑ lubili, ma produrre folati, sono consigliati quindi dei supplementi vitaminici (vedi cap 48 par 2). Manifestazioni cliniche: anemia, astenia, iperpigmen‑ tazione cutanea, glossite, coinvolgimento neurologico con disturbi motori, iposensibilità, riflessi alterati, disturbi cognitivi e perdita di memoria. Tera‑ pia causale: Trattamento standard: Idrossicobalamina 1000 µg i.m. 3gg/sett

87. Disvitaminosi e Malnutrizione

953

per 2 settimane. Disponibili anche preparazioni per os alla dose di 50-150 µg, in associazione con altre vitamine del gruppo B, in caso di intolleranza alla somministrazione im. In presenza di interessamento neurologico, la terapia va iniziata repentinamente, con somministrazioni im a giorni alterni per 3 settimane o fino alla comparsa di miglioramenti clinici. Emotrasfusio‑ ni in caso di anemia severa con compromissione cardiocircolatoria. Effetti collaterali rari prurito esantema, brividi, febbre, vampate, nausea, vertigini, estremamente rara anafilassi (Hunt, BMJ 349, g5226; 2014). In presenza di concomitante deficit di vitamina B12 e folati, iniziare prima la sommini‑ strazione di vitamina B12 per evitare la degenerazione del midollo spinale. Vit. C o Scorbuto: Il contenuto medio di Vitamina C è 1.500 mg e i segni di ipovitaminosi si manifestano < 350 mg. Terapia: somministrare Vit. C 250 mg 2 volte/die per os per 1‑2 sett. I miglioramenti compaiono dopo 2‑3 gg e si ha completa guarigione in alcune settimane. Il normale fabbisogno è 60 mg/die per gli adulti e 35‑50 per i bambini, in gravidanza 80 mg. Un bicchiere di succo d’arancia contiene circa 100 mg di Vit C. Utili: cavoli, broccoli, rape verdi, spinaci, fragole, arance, limoni, cavolfiori. Mega dosi, anche come placebo, provocano ossaluria ed eccessivo assorbimento di ferro (The Med. Letter 1379; 2012). Vit. D: Ipovitaminosi: Rachitismo e osteomalacia vedi cap 72: Non è chiaro il cut-off dei livelli di normalità negli adulti di 25-OH-vitamina D. Consigliabile un livello superiore a 30 ng/ml (75 nmol/l) in soggetti con osteopenia, osteoporosi o a rischio (anziani a rischio cadute, donne in gra‑ vidanza, insufficienza renale cronica, insufficienza epatica, iperparatiroidi‑ smo, fibrosi cistica, terapie interferenti con il metabolismo della vitamina D come antiepilettici, HAART, cortisonici, antimicotici, colestiramina) (Nutrients 10, 546, 2018). Le concentrazioni ottimali di 25 idrossi vitamina D sono ≥ 30 µg/L, in caso di deficienza ≤ 25 µg/L (Rosen, NEJM 364, 248; 2011) oltre al rischio di patologie ossee muscolari vi è un maggiore rischio di mortalità e di altre patologie come: patologie cardiovascolari, diabete, tumori dell’intestino, mammella e sclerosi multipla. Evitare lo screening della carenza in persone sane infatti il dosaggio della 1.25-OH-vitamina D è raramente di utilità clinica (Nutrients 10, 546, 2018). Di solito 400-800 UI (10-20 µg) di Vit D3/die nella dieta previene l’ipovitaminosi (Pearce, BMJ 340, b5664; 2010). Di solito 100 UI innalzano i livelli sierici di circa 1 µg/L (Rosen, NEJM 364, 248; 2011). Colecalciferolo per os (Dibase, Xarenel, Tredimin), da assumere durante il pasto principale è utile come integratore ma anche utilizzabile per il trattamento della deficienza ed insufficienza alla dose si 50.000 U/sett per 8 settimane e poi a seguire mantenimento con 50.000 U ogni 2 settimane ma consigliato di non su‑ perare dosi di 10.000 U/die. In alternativa Calcifediolo (Didrogyl gtt) che aumenta più rapidamente i livelli di 25-OH-D ematici ed è utile in obesi, malassorbimento ed insufficienza epatica con dose di 20-30 gocce/sett oppure Alfa-calcidiolo (Atiten) ed 1-25-OH-D (Rocaltrol) ma da non usare routinamente (Nutrients 10, 546, 2018). Sono inoltre utili in insuffi‑ cienza renale cronica ed ipoparatiroidismo, in aggiunta al colecalciferolo (Nutrients 10, 546, 2018). In caso di malassorbimento è preferibile la via im. Utile monitorare i livelli di calcio in quanto sono in grado di provocare ipercalcemia ed ipercalciuria, suggerito il dosaggio della 25-OH-D, dopo almeno 6 mesi, in pazienti con pregressa ipovitaminosi D grave o rischio della stessa per insufficienza renale od epatica, malassorbimento, obesità grave, ipogonadismo, trattamento steroideo ma anche nei pazienti a rischio di ipercalcemia per tumori linfoproliferativi o granulomatosi. Nei bambini < 6 mesi 3.000 UI/die, > 6 mesi 6.000 UI per 8-12 sett. Utile un supplemen‑ to di calcio nei bambini (Pearce, BMJ 340, b5664; 2010). Il mantenimento sarà poi 1-2.000 UI/die o 10.000 UI/sett, nei bambini < 6 mesi 400 UI/die. Va ricordato che le lesioni ossee possono guarire anche dopo molti mesi. La fosfatasi alcalina e il Paratormone possono rientrare nei range fisiologici in

954

87. Disvitaminosi e Malnutrizione

3-12 mesi. Poco monitorizzarli prima di 6-8/sett (Pearce, BMJ 340, b5664; 2010). Per 8-12 sett seguiranno supplementi vitaminici regolari nella dieta ed esposizione alla luce solare 10-15 min 2-3 gg/sett (Pearce, BMJ 340, b5664; 2010). Ipervitaminosi Sospendere la vitamina, trattamento dell’ipercalcemia (vedi cap 22 par 6). Vit. E: Fabbisogno bambini 3 mg, adulti 10 mg. Di solito se ne somministra 1 mg/Kg. La forma negli integratori è α-Tocoferolo (The Med. Letter 1379; 2012). Dosi elevate possono interferire con il metabolismo della vit. K o la funzione piastrinica (The Med. Letter 1379; 2012). Terapia con integratori con vit E in vari studi hanno mostrato in alcuni casi aumento di mortalità e morbidità (The Med. Letter 1379; 2012). Vit. K: Ipovitaminosi K. Raramente dovuta a deficit alimentari più spesso legata a farmaci tipo dicumarolici, certe cefalosporine (tipo Cefamandolo o Cefoperazone o Cefamicina) o certi anticonvulsivanti. Somministrare 5 mg 1‑2 volte/die per os o 10 mg/sett sc. Nei casi più gravi si ricorre alla somministrazione ev ma a dosaggi non > 1-2 mg/ 30 min (rischio, anche se raro, di anafilassi e ipotensione). Somministrazioni im possono provocare ematomi. In caso di emorragie si somministrerà plasma fresco 10‑20 mL/ Kg. La vitamina K alle dosi di 15 mg sc inizia l’effetto dopo 6h ma richiede 12‑24h per una piena efficacia. Normale fabbisogno: bambini 1‑5 μg /Kg/ die, adulti 0,3 μg /Kg/die. Nelle alimentazioni parenterali se ne somministra 1 mg/sett. Ipervitaminosi K. Dosi eccessive nei neonati, specie prematuri, possono causare anemia emolitica, iperbilirubinemia, epatomegalia e anche morte. Negli adulti con deficit della glucosio 6‑P deidrogenasi anche dosi abituali possono determinare reazioni emolitiche. Disponibile all’estero il “superwarfarin” derivato dai roditori con emivita 3 volte più del Warfarin. Il Propofol Diprivan (vedi cap 36 par 2) contiene abbastanza vitamina da antagonizzare gli effetti del Warfarin. Acido Folico: Vedi cap 48 par 2. Carenza dovuta a dieta, malassorbimento, tè, toast, alcolismo, contraccettivi, emolisi, Difenilidantoina, Carbamazepi‑ na, Triamterene, C otrimoxazolo, Metotrexato ecc. È contenuto nei vegetali (spinaci, asparagi, cavoli, lattuga), frutta (meloni, banane, limoni), latte, fe‑ gato, rene. È termolabile, la cottura ne riduce fortemente l’apporto. Sembra avere un effetto proteggente sullo sviluppo di alcuni tumori, come il cancro del colon, ma solo prima di un’eventuale pre-neoplasia, successivamente sembra infatti favorirne la crescita. Sembra migliorare le disfunzioni endo‑ teliali e la risposta emodinamica ai nitrati (Moran, Current Therapy 2009). Utile una profilassi di 400-600 µg/die nella dieta: nella sferocitosi, emodia‑ lisi, malassorbimento, allattamento e gravidanza, da iniziare precocemente e fino a 3 mesi di gestazione, e nella gravidanza a rischio per spina bifida (The Med. Letter 1379; 2012). Vit. PP o Pellagra: Si somministrano 50‑150 mg/die di vit PP per 14 gg. Se la diagnosi è giusta si ha miglioramento mentale in 6‑12 ore e dell’eritema cutaneo in 2 gg. Mantenimento 50 mg/die. Fabbisogno bambini < 10 mg, adulti > 10 mg. La sintomatologia migliora in 1 settimana e scompare in 3 sett. Trattare lo stato di malnutrizione.

3. MALNUTRIZIONE INFANTILE La malnutrizione favorisce le complicanze e la morte legata alle comuni patologie pediatriche e può compromettere lo sviluppo fisico e intellettuale del bambino. Per valutare lo stato di malnutrizione si valuta il punteggio Z calcolato su peso e altezza, se questo è 3 deviazioni standard sotto la media o la circonferenza del braccio è < 110 mm o se vi è la presenza di edema nutrizionale si considera severa. Una malnutrizione moderata o severa senza edema si definisce marasma, se presenta edema è definita Kwashiorkor e ha un rischio di morte maggiore.

955

87. Disvitaminosi e Malnutrizione Tab. 87.3.1

Schema di trattamento (Manary, BMJ 337, a 2180; 2008)

Z score = altezza (cm) - mediana del peso nella popolazione (Kg) deviazione standard nella popolazione di riferimento < -3

tra -2 e -3 edema bilaterale malnutrizio‑ ne moderata

complicanze: distress respiratorio, sepsi, scompenso cardiaco, disidratazione acuta? Sì No ricovero dieta con F-75 no ricovero (100 Kcal (419J)/Kg/die dieta terapeutica con ogni 2-3 ore e trattamento F-100 175 Kcal (733J)/ della sepsi, dimissione ap‑ Kg/die pena può seguire una dieta terapeutica

no ricovero dieta con 75 Kcal (314J)/Kg/die

Le diete sono a base di farine di cereali e legumi o a base di latte, come l’F100 e l’F75. Nei casi severi utile un’aggiunta di potassio, 3-4 mmol/ Kg, e di fosforo, 2 mmol/Kg/die. Utile in caso di temperature <15° l’uso di coperte. L’appetito ritorna, di solito, in più giorni; anche per malnutrizioni moderate sono necessarie 4-6 sett di trattamento. L’uso di fluidi ev non è consigliato, eccetto in casi di shock ipovolemico o diarrea, perché aumenta la mortalità (Manary, BMJ 337, a2180; 2008). L’anemia, spesso presente, non deve essere corretta con trasfusioni per il rischio di scompenso cardiaco (Manary, BMJ 337, a2180; 2008). In caso di concomitante infezione da HIV deve essere prevista una profilassi antibiotica per la salmonella, TBC e pneumocistis Jiroveci (Manary, BMJ 337, a2180; 2008). La sopravvivenza è del 90%, ma sarà minore in caso di HIV positivo.

4. SINDROME DELL’INTESTINO CORTO La short bowel syndrome causata da una perdita funzionale significativa dell’intestino tenue, di solito per resezioni o difetti congeniti, si associa a diarrea, calo di peso, malnutrizione e disidratazione (The Med. Letter 1414; 2013). È la patologia più frequente che necessita di nutrizione parenterale domiciliare (The Med. Letter 1414; 2013). Vengono impiegate: diete spe‑ cifiche, la somministrazione di liquidi ev, nutrizione parenterale, farmaci antiperistaltici come la Loperamide e antisecretori gastrici come antiH2 e inibitori di pompa protonica (The Med. Letter 1414; 2013). La nutrizione parenterale può essere necessaria per 5-7 gg/sett per > 10h/die anche se può facilitare complicanze quali malattia epatobiliare, batteriemia e tromboem‑ bolismo venoso centrale (The Med. Letter 1414; 2013). La Somatotropina, approvata dalla FDA in pazienti in trattamento con supporto nutrizionale, è associabile alla glutamina orale (The Med. Letter 1414; 2013). Dose: 0,1 mg/Kg/die fino a un massimo di 8 mg/die (The Med. Letter 1414; 2013). Approvata dall’EMA la Teduglutide Revestive analogo del GLP-2 prodotto con tecnica ricombinante, sembra efficace nel ridurre la necessità di suppor‑ to parenterale in adulti con sindrome dell’intestino corto, ma deve essere continuata indefinitamente (The Med. Letter 1414; 2013). Mancano dati a lungo termine sulla sicurezza ed efficacia del farmaco (The Med. Letter 1414; 2013). Effetti collaterali: disturbi intestinali, aumento incidenza di infezioni tratto respiratorio superiore; può accelerare la crescita di tumori gastrointestinali per questo è consigliabile una colonscopia prima di iniziare la terapia (The Med. Letter 1414; 2013).

956

87. Disvitaminosi e Malnutrizione

5. INTEGRATORI ALIMENTARI E DEFICIT DI MICRONUTRIENTI Acidi grassi omega 3: (vedi cap 69 par 1). Usati nell’ipertrigliceridemia, depressione, diabete, dismenorrea, nefropatia da IgA e nella profilassi di cardiopatie e maculopatia (Chan, Current Therapy 2013). Dose 0,5-1g/die (Chan, Current Therapy 2013). Dosi >3g/die possono interferire nell’aggre‑ gazione piastrinica, aumentare le LDL, alterare la glicemia (Chan, Current Therapy 2013). Un uso prolungato può favorire l’aumento ponderale (Chan, Current Therapy 2013).  Creatina: sembra migliorare le performance muscolari. Dose 20g/die per 7gg e poi ≥2g/die (Chan, Current Therapy 2013). Controindicata in pazienti in terapia diuretica o farmaci come i FANS, Cimetidina e Probenecid (Chan, Current Therapy 2013).  Cromo: promosso per il diabete, ipercolesterolemia e per il body building può essere presente nei prodotti dietetici (Chan, Current Therapy 2013). Dose: 100-500 µg/12h/2-4 mesi (Chan, Current Therapy 2013). Dosi eccessive (600-2400 µg/die) possono causare anemia, trombocitopenia, emolisi, disfunzione epatica e insufficienza renale (Chan, Current Therapy 2013). Sembra possa causare danni al DNA, competere con il ferro e legare la transferrina (Chan, Current Therapy 2013).  Dehydroepiandrosterone (DHEA): usato nell’insufficienza adrenale, LES, antinvecchiamento, riduzione di peso, aumento di massa muscolare, Alzheimer, depressione, diabete, menopausa, osteoporosi e impotenza (Chan, Current Therapy 2013). Dose 25-50 mg/die e fino a 200 mg/die nel LES (Chan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: acne, perdita di capelli, irsutismo, abbassamento della voce, epatite, insonnia, sintomi maniacali e palpitazioni (Chan, Current Therapy 2013). Aumenta gli estro‑ geni circolanti e gli androgeni nelle donne (Chan, Current Therapy 2013). Sconsigliato in caso di anamnesi di tumori ormono-dipendenti inibisce il CYP3A4 (Chan, Current Therapy 2013).  Glucosamina: (vedi cap 73 par 3).  Melatonina: (vedi cap 85 par 10).  Probiotici: usati nella diarrea, colon irritabile e dermatite atopica nei bambini a rischio (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio variabile in base al tipo di preparazione. Devono essere conservati tutti a basse temperature (Chan, Current Therapy 2013). Controindicato nella sindrome dell’intestino corto e in caso di immunodeficienza severa. Effetti collaterali: flatulenza, disturbi addominali e raramente setticemia (Chan, Current Therapy 2013). Lo yogurt è la fonte più conosciuta; per essere definito tale, deve contenere lactobacillus bulgaricus e streptococcus thermophilus.  S-adenosyl-L-metionina (SAMe): usato nell’osteoartrite, depressione, fibromialgia e patologie epatiche (Chan, Current Therapy 2013). Dose 200-800/12h (Chan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: flatulenza, vomito, nausea, diarrea, ansia in caso di depressione, ipomania in caso di disturbi bipolari, sindrome serotoninergica se associato ad antidepressivi (Chan, Current Therapy 2013).  Selenio: ha effetto benefico come antiossidante e rientra nella produzione degli ormoni tiroidei. Rimane discusso il suo effetto protettivo verso alcuni tipi di tumore (Rayman, Lancet 379, 1256; 2012). Livelli bassi <122 µg/L sono associati ad aumento della mortalità, disfunzioni del sistema immunitario e declino cognitivo (Rayman, Lancet 379, 1256; 2012). Consigliate integrazioni in caso di deficit, ma l’uso di integratori se i livelli sono normali, può aumentare il rischio di diabete di tipo 2 (Rayman, Lancet 379, 1256; 2012). 

AVVELENAMENTI 1. Trattamento rianimativo sintomatico in caso di insufficienza respiratoria, cardiaca o renale. 2. Trattamento dell’intossicazione, consistente, entro qualche ora dall’assunzione, nel tentativo di rimo‑ zione del tossico e, qualora sia trascorso più tempo, nel favorirne l’eliminazione. Per il trattamento delle singole intossicazioni è bene rivolgersi ai centri antiveleno, tutti raggiungibili telefonicamente e in funzione 24 ore su 24. La tabella con i numeri è reperibile nell’agenda allegata al pocket manual o tramite il qrcode e +il link associato.

Rimozione del tossico non ancora assorbito

Strutture di riferimento Regionali e Nazionali per gli avvelenamenti e le intossicazioni da funghi

http://com4pub.com/ qr/?id=1031

 In caso di inalazione togliere il soggetto dall’ambiente inquinato e assi‑

curare una buona ventilazione e ossigenazione.

 In caso di contaminazione cutanea o oculare (vedi cap 90 par 24) lavare

con acqua corrente per 5 o 10 minuti, avendo cura di evitare sfregamenti che potrebbero favorire la penetrazione.  In caso di veleni iniettati laccio a monte e impacchi freddi.  In caso di ingestione la somministrazione orale di Application utile Carbone attivo Carbomix 50 mg/4h può ridurre entro per la diagnosi di un’ora l’assorbimento del veleno. Ha in gran parte so‑ avvelenamento stituito la lavanda gastrica e il vomito indotto. L’asso‑ ciazione della lavanda gastrica alla somministrazione del Carbone attivo non migliora i risultati. Sebbene dosi ripetute siano in grado di aumentare significati‑ vamente l’eliminazione di certi farmaci, in realtà non è stata dimostrata una riduzione della mortalità. Pro‑ http://com4pub.com/ vocare il vomito (se è trascorsa meno di un’ora) spesso qr/?id=1030 presenta più rischi che reali vantaggi ed è sempre opportuno consultare prima un centro antiveleni (Mofenson, Current Therapy 2008). Il vomito può essere ottenuto stimolando meccanicamente il faringe o somministrando 200 mL di acqua tiepida con 2 cucchiai di sale da cucina o 15-30 mL di sciroppo di Ipercacuana Ipecacuana seguiti da un bicchiere di acqua tiepida (controindicato nei bambini < 9 mesi) o somministrando 15 mg sc di Apomorfina (sconsigliabile nei bambini < 5 anni). In alternativa si può impiegare la gastrolusi (lavanda gastrica) da praticare entro un’ora anche se è dimostrato che nelle migliori condizioni solo il 30% delle sostanze viene rimosso. Il vomito e la gastrolusi sono controindicati se è passata oltre un’ora, se il paziente ha vomitato abbondantemente o ha presentato ematemesi, in caso di coma, stato convulsivo, ingestione di sostanze caustiche, nei bambini < 6 mesi, in assenza del riflesso della tosse, ingestione di corpi estranei, condi‑ zioni associate a ipertensione o aumento della pressione intracranica. È bene associare un purgante (es solfato di magnesio) per favorire l’eliminazione del tossico passato già nell’intestino ma non ancora assorbito.

Eliminazione del tossico assorbito

Provocare una diuresi di 5 mL/Kg/h somministrando liquidi (eventualmente associati a diuretici). Tale diuresi sarà neutra nel caso di tossici neutri, alcalina (cioè integrata con bicarbonato e lattato di sodio) nel caso di tossici acidi come i barbiturici o acida (integrata con cloruro di lisina) nel caso di tossici alcalini come le benzodiazepine. È controindicato tentare una diuresi forzata in caso di insufficienza cardiaca o renale. Nei casi più gravi con insufficienza renale o con grandi quantità di tossico dializzabile da smaltire si ricorre alla dialisi peritoneale o all’emodialisi. L’exanguinotrasfusione e la plasmaferesi è stata tentata nei casi gravissimi. Esempio: avvelenamento da barbiturici: Lavanda gastrica se sono passate meno di 3h dall’assunzione. Se il paziente

958

88. Avvelenamenti

è in coma provvedere prima all’intubazione tracheale. Controllo del respiro e della pressione arteriosa. Forzare la diuresi e alcalinizzare le urine 1a h: 500 mL di glucosata al 5% con 40 mL di Bicarbonato; 2a h: 500 mL di glucosata al 5% con 30 mEq di Potassio; 3a h: 500 mL di fisiologica. Quindi ripetere, associando eventualmente del Mannitolo o del Lasix in modo tale da mantenere la quantità di urine sopra 10 mL/min. Controlli frequenti (ogni 2h) degli elettroliti e in particolare del K e del Mg. Casi specifici Melamina: Diventata tristemente famosa in Cina per le morti infantili provocate per la presenza della stessa nel latte per l’infanzia, a cui era stata aggiunta per incre‑ mentare in modo fittizio l’azoto totale e l’apparente apporto proteico. Relativamente non tossica di per sé, lo diventa a contatto con l’acido cianurico, utile per disinfettare l’acqua, e con esso forma cristalli insolubili che, ingeriti, precipitano a livello renale dando insufficienza renale acuta. Trattamento: terapia di supporto ed emodialisi. Metanolo e Glicole etilenico (liquido antigelo della macchina): di 1a scelta il Fomepizolo 15 mg/Kg seguito da 10 mg/Kg 6-12h e poi ogni 4-12h, dopo 48h 15 mg/Kg/12h; di 2a scelta l’etanolo (Brent, NEJM 360, 2216; 2009). Sovradosaggio di Fluorouracile o Capecitabina: recentemente approvato dalla FDA l’analogo della pirimidina, Uridina Triacetato Vistogard per il trattamento di emergenza (The Med. Letter 18; 2016).

Intossicazione da prodotti di degradazione degli alimenti

da aminoacidi. La degradazione dei cibi da parte dei batteri libera aminoacidi che, una volta decarbossilati, diventano amine tossiche. Queste amine non sempre dipendono da contaminazioni esogene, spesso sono endogene all’alimento, come nel gorgonzola. Profilassi: evitare prodotti non freschi o che favoriscono la formazione di amine. Terapia: rimozione e/o eliminazione del tossico (vedi sopra).  Malattia del latte o intossicazione da serpentaria (white snakeroot). Causata dal Tremetol, presente in certe erbe come le serpentarie, mangiate dalle capre quando c’è poca erba nel pascolo. L’accumulo di Tremetol nel latte non viene ridotto dalla pasteurizzazione. La sintomatologia può andare da vomito e costipazione a ipotermia, dolori muscolari, sete divorante, alito acetonemico, colorito rosso di labbra e lingua fino a convulsioni, coma e morte. I sintomi possono durare gg o mesi. Terapia: rimozione del tossico o eliminazione (vedi sopra) se possibile. Utili Lattato di sodio, glucosio, soluzioni ringer ipotoniche, terapia sintomatica e di supporto.  Intossicazione da miele: causata dalla Andromedotossina raccolta dalle api su alcuni tipi di rododendri, azalee e oleandri. Sintomatologia gastroenterica, febbre tipo malarico, ebbrezza e coma. Autolimitante in 24h con terapia di supporto e sintomatica.  Intossicazione da patate: causata dalla Solanina presente nelle patate novelle 4080 mg/Kg e in quantità maggiore nella buccia. Gli effetti si hanno con 250-400 mg. Si manifesta con sintomi gastrointestinali in 8-48h ed è autolimitante in 24h. Profilassi: non mangiare patate germinate, pulire le patate accuratamente, ma soprattutto bollirle, perché la Solanina è idrosolubile e passa nell’acqua. Terapia di supporto.  Intossicazione da rabarbaro: causato dall’acido ossalico ingerito mangiando foglie di rabarbaro. Effetti: ipocalciemia, insufficienza renale, formazione di ossilato di calcio, sintomi gastroenterici, convulsioni e morte. Terapia: calcio gluconato ev, calcio per os per inattivare la quota intestinale, gastrolisi con latte, acqua con cloruro o gluconato di calcio al 2%.  Intossicazione cianidrica: causata dal consumo di notevoli quantità di alimenti cianogenici come: mandorle amare, grani di lino, noci di pesche, albicocche, prugne e ciliegie. L’acido cianidrico si lega alla citocromo-ossidasi impedendo l’uso di ossigeno. Incubazione 30 min seguita da prostrazione respiratoria lenta senza cianosi, alito aromatico, sonnolenza e coma. Terapia: gastrolusi e vit B12.  Intossicazione da funghi: vedi QRcode sopra. 2 gruppi principali in base all’in‑ cubazione: ≈2h (6 specie), ≈24h (3 specie). Il gruppo con breve incubazione (≈2h) è raramente fatale. Terapia: solfato di Atropina ev 1-2mg/2-6h, risolve di solito in 24h. Il gruppo a più lunga incubazione (≈24h) ha una sintomatologia bifasica nelle prime 6-24h presenta febbre e sintomi gastrointestinali per 24h poi dopo 48h di benessere sfociano in una insufficienza epato-renale. Terapia di supporto in rianimazione con mortalità del 50% e sequele tipo cirrosi. Ricordiamo che anche i funghi commestibili se vecchi o mal conservati o non cotti bene possono dare quadri di intossicazione.  Intossicazione

MISCELLANEA DERMATOLOGICA

1. DERMATITE ALLERGICA DA CONTATTO dei casi si tratta di una dermatite irritante (non su base immunologica) e nel 20% di una dermatite allergica. Evitare, per quanto possibile, nuovi contatti con agenti responsabili della reazione cutanea; informare approfonditamente il paziente e l’eventuale datore di lavoro, impiegare misure preventive personali (guanti, creme barriera ecc). Gli apteni responsabili possono essere individuati tramite test allergometrici epicutanei e quindi allontanati.  La terapia locale e/o generale è in grado di ridurre il decorso clinico delle lesioni cutanee. In fase acuta (congesta e essudante) potranno essere utili le Paste magre (all’acqua: ossido di zinco, talco veneto, glicerina, acqua distillata in parti uguali); in caso di intolleranza impiegare polveri inerti (ossido di zinco, talco veneto ecc). Con la regressione delle vescicolazioni si possono impiegare Paste grasse (Pasta di Lassar: ossido di zinco, talco veneto, vasellina, lanolina). In fase cronica (desquamante e lichenificata) si potranno impiegare pomate e unguenti cheratolitici associati a cortisonici topici, eventualmente con medicazione occlusiva.  Antistaminici (vedi cap 14). Utili per via generale, ma sconsigliabili per uso topico perché possono scatenare vere e proprie dermatiti allergiche da contatto. Non interferiscono, probabilmente, con il meccanismo ezio‑ patogenetico della malattia, tuttavia sono utili per la loro azione sedativa e antipruriginosa.  Cortisonici (vedi cap 13 par 1). Sono efficaci in tutte le forme indipen‑ dentemente dall’eziologia. Per via sistemica, dati i notevoli effetti collate‑ rali, vengono somministrati solo nei casi più gravi e refrattari. Per via locale gli effetti sono molto ridotti, possono essere impiegati sotto forma di creme o gel nelle forme essudanti e sotto forma di pomate e unguenti nelle forme croniche. Esistono vari prodotti, che si differenziano per la potenza e per l’intensità degli effetti collaterali locali e sistemici (vedi cap 13, par 1, tabb 13.1.1 e 13.1.2). La durata d’azione condiziona il numero di applica‑ zioni, ad es il Mometasone furoato Altosone 0,1% ung, cr, loz grazie alla lunga emivita viene applicato una volta/die. Sarà buona regola ricorrere ai prodotti più potenti solo nei casi più resistenti e non risolti con i meno po‑ tenti. Il loro impiego (in particolare quello dei fluorati) va limitato a periodi brevi, soprattutto quando usato sul volto e su zone a elevato assorbimento, come l’inguine, lo scroto e il cuoio capelluto. Gli effetti collaterali (veid cap 13 par 1), così come l’efficacia, possono essere potenziati con il bendaggio occlusivo.  Antibiotici (vedi cap 19). Utili per via generale e topica in caso di infe‑ zioni batteriche sovrapposte.  Tacrolimus Protopic ung 0,1-0,03% e Pimecrolimus Elidel (vedi par succ.) promettenti nelle forme allergiche perché inibiscono l’attivazione dei linfociti T (Chamlin, Current Therapy 2008).  Ciclosporina o Immunosoppressori o PUVA-terapia UVB a banda stretta nei casi refrattari (Chamlin, Current Therapy 2008).  Nell’80%

2. DERMATITE ATOPICA O ECZEMA  Per approfondire Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012

Colpisce il 17-20% dei bambini e nel 60% dei casi inizia nel primo anno di vita. Spesso è associata a rinite e asma. Occorre un buon rapporto medico‑paziente per spiegare che non c’è cura e che la terapia può controllare la malattia ma non guarirla (McAller, BMJ 345 e4770; 2012). Circa 2/3 dei bambini con eczema vanno incontro a risoluzione spontanea

960

89. Miscellanea dermatologica

prima dell’adolescenza (McAller, BMJ 345 e4770; 2012). La pelle è cronicamente secca, sensibile e associata a prurito con eruzioni cutanee ricorrenti (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). La terapia punta ad aumentare l’idratazione, a ridurre l’infiammazione e il prurito, identificando e curando eventuali infezioni (McAller, BMJ 345 e4770; 2012). Prevenzione Evitare tutto quello che può seccare o irritare la cute. Utile bagno o doccia di 10 min, 1-2 volte al giorno o più, con detergenti emollienti e uso di unguenti idratanti come Aveeno loz, cr allo scopo di contrastare la xerosi. Evitare bagni prolungati e un uso eccessivo di saponi alcalini, che seccano la pelle, riducendone l’umidità, asciugare tamponando senza strofinare. Evitare: indumenti di lana o acrilici, ruvidi, le sudorazioni, i deodoranti alcolici, i profumi e il contatto con animali domestici. Preferibili indumenti di cotone o sintetici. La terapia dietetica è importante nei primi mesi di vita e nei bambini, meno negli adulti. Allattamento materno dei bambini «a rischio» (cioè con familiarità allergica). In alternativa al latte materno si potrà impiegare il latte di soja o idrolisati fino al 6º mese, quindi svezzamento con alimenti «ipoallergici» (agnello, riso, olio di oliva ecc) e ritardare fino al 9º mese alimenti più allergizzanti (il latte vaccino, le uova, i pomodori, il pesce, gli agrumi). I nuovi alimenti dovranno essere introdotti uno alla volta, la stessa madre dovrà evitare cibi allergizzanti (vedi sopra). Non sempre tali misure risultano efficaci. Negli adulti la dieta deve essere ben bilanciata, ma abitualmente non sono richieste restrizioni particolari. A volte è utile evitare le uova, il latte, la soia, il frumento, le arachidi e il pesce. Trattare eventuali disturbi emotivi. Il soggiorno in regioni a clima asciutto, il caldo e l’esposizione ai raggi ultravioletti determinano spesso notevoli miglioramenti. Utile un’umidità dell’ambiente del 70%. Un importante elemento della cura potrà essere il riposo. Contrariamente alla rinite e all’asma non si giova dell’immunoterapia. Prevenzione delle recidive. Utilizzo costante di creme idratanti o nei casi moderati cortisonici topici nel fine settimana. Terapia topica La terapia con antiinfiammatori topici, associata all’uso regolare di emollienti, è efficace nella maggior parte dei casi (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Nelle forme severe può essere necessario l’utilizzo di farmaci sistemici immuno modulatori che richiedono stretto controllo clinico da parte di medici esperti (McAller, BMJ 345 e 4770; 2012).  Cortisonici per uso topico (vedi cap 13 par 1), specie sotto forma di unguenti, preferibili alle creme. Considerati di prima scelta anche se non ci sono numerosi dati disponibili (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012) poiché raggiungono il duplice scopo di combattere la xerosi e spezzare il circolo vizioso flogosi‑prurito‑grattamento‑prurito. Usare solo nelle parti interessate e i meno potenti, per un periodo di 7-14 gg fino a 1 mese, con eventuale terapia di mantenimento 2-3 volte a settimana (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012) per il rischio di atrofia cutanea localizzata nei punti di som‑ ministrazione (McAller, BMJ 345 e 4770; 2012). Solo in casi eccezionali si ricorrerà al loro impiego per via sistemica perché si hanno recidive alla sospensione (vedi cap 13). Utili anche nella Pitiriasi Alba, un’ipomelanosi post dermatite atopica più frequente nei pazienti di pelle scura. In caso di eczema con sovrainfezione, può essere utile l’associazione di corticosteroidi e antibiotici in pomate (McAller, BMJ 345 e 4770; 2012).  Terapia occlusiva con impacchi umidi: Largamente usate per le forme severe di eczema, agiscono come barriere di grattamento e promuovono un sonno ristoratore; tuttavia; possono esacerbare infezioni e secchezza se non utilizzati correttamente (McAller, BMJ 345 e 4770; 2012).  Terapia ultravioletti: Può ritardare o prevenire il bisogno di farmaci sistemici immunomodulatori soprattutto nei bambini con pelle scura (tipo V e VI). Largamente utilizzata in caso di eczema alle mani o come terapia di

89. Miscellanea dermatologica

961

seconda scelta in caso di inefficacia della terapia topica (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Spesso associata a cortisonici topici, soprattutto nelle prime fasi del trattamento.  Immunomodulatori non steroidei: Bloccano la produzione di citochi‑ ne proinfiammatorie e prevengono la liberazione di mediatori dell’infiam‑ mazione da parte dei mastociti cutanei e basofili. Inibiscono l’attivazione delle cellule T e delle mastcellule. Non provocano atrofie o strie e sono applicabili anche sul viso e collo. Approvati come terapia di 2a linea di breve durata e come terapia di lunga durata in caso di forme severe di eczema nei pazienti immuno competenti e nei bambini di età superiore ai 2 anni (McAller, BMJ 345 e 4770; 2012) (vedi cap 13 par 2) anche se secondo alcuni Autori non ci sono sufficienti dati sulla loro efficacia (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Andrebbero evitati nei pazienti a rischio di linfoma per il sospetto di facilitare lo sviluppo di linfomi a cellule T. Possono aumentare il rischio di Eczema Herpeticum, cioè un’infezione generalizzata di her‑ pes simplex che si manifesta con vescicole monomorfe, croste ed erosiosi, sovrapposte a una dermatite atopica o a altri processi eczematosi. Trattabile con Aciclovir 200 mg/5h per os o 10 mg/Kg/8h ev (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2008).  Tacrolimus Protopic ung 0,03-0,1% applicato due volte al dì. La concentrazione 0,03% è impiegabile nei bambini tra 2 e 15 anni mentre quella all’0,1% > 15 anni. Per uso topico ha un’efficacia simile a quella dei cortisonici topici di media potenza, per cui alcuni Autori suggeriscono come opzione l’alternanza tra i due farmaci (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Inizialmente determina un bruciore e un arrossamento (50% dei casi) che si risolvono spontaneamente. Non bere alcolici che possono provocare nel 7% dei casi intolleranza con vampate al viso (Lubbe, NEJM 351, 2740; 2004). È opportuno talvolta far precedere il trattamento con cortisonici topici. Impiegare > 2 anni di età.  Pimecrolimus Elidel cr 1% (disponibile all’estero anche per os) (Coenraads NEJM 367, 1829; 2012). Effetti collaterali: provoca minor irritazione locale rispetto al Tacrolimus ma nei casi gravi può risultare meno efficace. Si applica, in pazienti > 2 anni, 2 volte/die ed è particolarmente utile in caso di eczema cronico del viso. Non associare alcoolici.  Doxepina Zonalon ung 5% (non in commercio in Italia) utile per il trattamento del prurito e associabile ai cortisonici, si somministra 4 volte/ die (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2008) (vedi cap 15).  Antibiotici topici, associati o meno a cortisonici, utili solo se localizzato e per non più di 2 sett (Lewis-Jones, BMJ 335, 1263; 2007). Terapia sistemica In caso di impetiginizzazione, follicoliti o escoriazioni si ricorrerà all’im‑ piego di Antibiotici per via sistemica quali la Cefalessina 50 mg/Kg/die (vedi cap 19) evitare terapie prolungate per evitare la selezione di gruppi resistenti. Gli Antistaminici (vedi cap 14) potranno essere impiegati per via sistemica, anche se non ci sono molte evidenze sulla loro utilità (McAller, BMJ 345, e 4770; 2012). Evitarli in uso topico per il rischio di eczematizzazione. I retinoidi orali possono essere utilizzati per le forme croniche severe di eczema delle mani, in particolar modo per le forme ipercheratosiche, come Alitretinoina o Acitretina 30 mg/die. Preferiti agli immunosoppressori per un migliore profilo di sicurezza. Effetti collaterali: iperlipemia, secchezza cutanea, specialmente delle labbra. Per la loro teratogenicità, vanno somministrati in concomitanza con anticoncezionali (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Proposti nei casi resistenti ai cortisonici per via sistemica la Puva-terapia a banda stretta, il Metotrexato pur con evidenze limitate per l’uso negli adulti e nei bambini (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012), la Ciclosporina, che è in grado di indurre una rapida remissione nelle forme severe di eczema

962

89. Miscellanea dermatologica

ma con il rischio di recidiva alla sospensione del trattamento (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). A causa degli effetti collaterali quali nefrotossicità e ipertensione, l’uso è limitato a brevi periodi o transitoriamente tra una tera‑ pia e l’altra. Utilizzati anche il Micofenolato mofetil per le forme di eczema recalcitrante (McAllerBMJ, 345 e4770; 2012), sebbene non ci siano studi controllati a supporto ma solo descrizione di casi clinici (McAller, BMJ 345 e4770; 2012) (vedi cap 13 par 2), l’Interferon γ e l’Azathioprina, che presen‑ ta un’efficacia ritardata con importante miglioramento clinico entro 2-8 sett dall’inizio del trattamento, con possibilità di recidive meno frequenti e più ritardate alla sospensione del trattamento (McAller, BMJ 345 e 4770; 2012). In caso di Eczema Herpeticum o Eczema severo non responsivo a 1 sett di terapia o con sovrainfezione batterica resistente rivolgersi allo specialista.

3. ACNE  Per approfondire Dawson BMJ 346, f2634; 2013

È la malattia della pelle più diffusa e colpisce quasi tutti ad un certo punto della vita. Non è causata né da sporco né dalla dieta, sebbene recenti studi ab‑ biano suggerito un possibile ruolo delle diete ad alto contenuto glicemico e dei prodotti caseari (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Inoltre lavaggi aggressivi possono causare irritazione e quindi esacerbare le NHS lesioni attive. Mentre lavaggi 2 volte al giorno e uso http://com4pub.com/ di creme idratanti non comedogeniche possono essere qr/?id=491 considerati preventivi. L’acne neonatale guarisce in genere spontaneamente e di solito non richiede tera‑ pia. Nell’adolescenza è un fenomeno androgeno-dipendente, infatti il sebo dei follicoli contiene la 5α-reduttasi enzima che converte il testosterone plasmatico in diidrotestosterone ed è un potente stimolo per la divisione nucleare delle cellule germinative follicolari e di conseguenza dell’ecces‑ siva produzione di sebo. La genesi è multifattoriale, i principali fattori in causa sono: ipercheratizzazione follicolare, uno stato infiammatorio, iper‑ produzione di sebo, infezione da Propionibacterium acnes e gli androgeni (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Utili approfondimenti diagnostici per l’ovaio policistico. Informare il paziente che il trattamento è lungo e la risposta lenta. Nel 50% dei casi si ha miglioramento in 8-12 settimane ma occorrono mesi per la guarigione. Abitualmente, dopo un’iniziale risposta, si hanno recidive. Di grande importanza è stabilire un rapporto di fiducia tra paziente e medico e far capire che minimo 6 sett devono passare per vedere dei miglioramenti (Hamilton, BMJ 338, 2738; 2009). La terapia va individualizzata, al di fuori di ogni schematismo, sulla base del quadro cli‑ nico e della personalità del paziente. Anche se la dieta non determina e non aggrava il quadro evitare, per almeno 4‑6 settimane, cioccolato, nocciole, latticini, olii e grassi e quei farmaci che possono determinare aggravamento (Cortisonici, Difenilidantoina, Isoniazide, Litio ecc). Evitare olii, creme o spray per capelli che possano aggravare l’ostruzione dei follicoli sebacei e qualsiasi manovra traumatica nei confronti delle lesioni in atto. La spremi‑ tura del comedone determina un approfondimento della lesione nel derma e facilita una sovrainfezione batterica. Terapia locale Complementare alla terapia sistemica nei casi gravi e sufficiente da sola nei casi più lievi (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Nessun farmaco per uso topico influenza la produzione di sebo. Non ci sono evidenze che i lavaggi causino o curino l’acne (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Sicuramente un eccessivo lavaggio, può provocare secchezza ed eccessiva produzione di sebo successiva (Williams, Lancet 379, 361; 2012). La terapia topica, riducendo le nuove lesioni, dovrebbe essere applicata a tutta l’area a rischio Aspetti Clinici 89.3.1

89. Miscellanea dermatologica

963

e non solo a spot (Williams, Lancet 379, 361; 2012). 1) Benzoil‑Perossido Benzac gel 5‑10%. È ancora, dopo 40 anni, l’agente più usato. Può essere associato ai retinoidi esempio Epiduo o agli antibiotici con i quali presenta sinergismo di azione. Il suo effetto è ascrivibile soprattutto alla sua azione antibatterica contro il Propionibacterium acnes (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Anche se viene poco assorbito l’impiego in gravidanza è sconsigliato. Per la sua azione batteriostatica, antinfiammatoria, cheratolitica e comedolitica è considerato di scelta associato all’acido retinoico nei casi lievi e medi in presenza di lesioni infiammatorie, purché in preparazioni adeguate scelte caso per caso. I gel acquosi sono preferibili rispetto a quelli alcolici. Effetti collaterali: arrossamento e secchezza della cute trattata. Evitare l’esposizione ai raggi ultravioletti per la possibile fotosensibilizzazione. Avvertire il paziente che può decolorare vestiti e lenzuola (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Si somministra 1-2 volte/die. Basse concentrazioni sono raccomandate perché meno irritanti e non ci sono evidenze che dosaggi più elevati siano più efficaci. 2) Retinoidi. Sono derivati dalla vitamina A che normalizzano la desquamazione e l’adesione dei cheratinociti, inducono la comedolisi e prevengono la formazione di nuovi comedoni; alcuni hanno anche proprietà antinfiammatorie (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Se l’acne non è severa possono essere efficaci anche in monoterapia (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Producono un miglioramento clinico entro poche settimane e massimo beneficio dopo 3-4 mesi (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Grazie all’azione cheratolitica che rimuove l’ostruzione follicolare sono i farmaci più efficaci. Vengono abitualmente impiegati una volta/die alla sera in associazione al Benzoil-perossido quando presenti lesioni infiammatorie o l’Acido azelaico la mattina. Alcuni Autori per ridurre gli effetti collaterali ne consigliano l’uso a giorni alterni (Hamilton, BMJ 338, 2738; 2009). Questo protocollo controlla l’80-85% dei casi di acne giovanile. Dotato di un’azione comedolitica e desquamante può determinare anche eccessivo «peeling» ed eritema, secchezza, bruciore e prurito anche a basse dosi. Sono controindicati in gravidanza perché teratogeni (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Evitare l’esposizione al sole durante la terapia perché può aumentare l’irritazione, anche se non è fotosensibilizzante (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Non ci sono evidenze sulla maggiore efficacia di un agente rispetto a un altro (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013) mentre sembrano più efficaci in caso di associazione con un antibiotico (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013).  Acido retinoico o tretinoina Airol crema e sol cut 0,05%. È il più vec‑ chio e conosciuto. Talvolta all’inizio della terapia c’è un aggravamento del quadro, per evitarlo si inizia con basse concentrazioni, 0,01% alla sera 3 volte/sett e poi si aumenta lentamente fino a 2 volte/die. Va messo sulla pelle asciutta. Richiede 4‑6 fino a 12 settimane per ottenere risultati. Indicato nelle forme non infiammatorie di lieve o media entità specie con comedoni che non rispondono al Benzoilperossido o in associazione a questo, dato il diverso meccanismo di azione. Quest’ultimo può però inattivare la Tretinoi‑ na, quando associati vanno applicati uno la mattina e uno la sera (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). È costoso e il suo impiego è limitato al viso.  Adapalene Differin gel cr 0,1%. Viene poco assorbito, si lega ai recettori dell’Acido retinoico. Ha un’efficacia ed effetti collaterali simili all’Acido retinoico ma è più tollerato (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Impiegato una volta/die per 16 settimane.  Tazarotene Zorac gel 0,05-0,1% Si lega, come l’Adapalene, solo a una delle sottoclassi dei recettori retinoidi, quindi dovrebbe avere un legame più specifico e meno effetti collaterali. Il gel è efficace ma più irritante della Tretinoina e dell’Adapalene, la crema può essere più tollerata ma non è nota la sua efficacia (vedi sotto psoriasi). A parità di concentrazione è più efficace della Tretinoina e dell’Adapalene (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). 3) Antibiotici. Farmaci di scelta sono l’Eritromicina Eryacne e la Clinda‑

964

89. Miscellanea dermatologica

micina (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Usati in genere per le forme acute da lievi a moderate e in presenza di lesioni infiammatorie (The Med. Letter 7; 2016) negli ultimi anni hanno ridotto la loro efficacia a causa dello svilup‑ po di resistenze dello Propionibacterium acnes e per il possibile sviluppo di resistenza anche da parte di staphilococcus e streptococcus (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Studi recenti hanno evidenziato l’effetto sinergico degli antibiotici topici e con il Benzoilperossido, che andrebbero sempre utilizzati insieme, quando possibile, per un trattamento non >12 settimane (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). L’applicazione con Benzoilperossido può provoca‑ re una temporanea decolorazione gialla della cute e dei peli sul volto (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Il Dapsone è stato approvato in formulazione gel al 5% (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Tab. 89.3.1

Alcuni antibiotici topici per l’acne (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013)

Farmaco*

Alcune formulazioni

Clindamicina (medicinale equivalente) (Dalacin T) (Zindaclin)

Dosaggio abituale

1% gel 1% gel (emulsione, soluzione) 1% gel

12h 12h 12h

Clindamicina-benzoile perossido (Duac)

1%+5% gel

12h

Eritromicina (medicinale equivalente) (Eritromicina IDI) (Eryacne)

3% crema (soluzione) 3% gel 4% gel

12-24h 12-24h 12h

Eritromicina-zinco acetato diidrato 4%-1,2% soluzione (Zineryt)

12h

Acido azelaico (Skinoren) (Finacea)

20% crema 15% gel

12h 12h

Meclociclina (Mecloderm)

2% schiuma

12-24h

4) Acido azelaico Skinoren cr 20%. Comedolitico e antibatterico da som‑ ministrare, nei casi lievi o moderati, 2 volte/die. Azione dopo 3‑4 mesi. Può essere più tollerato del Benzoil‑perossido e dell’Acido retinoico ma non è altrettanto efficace (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Può determinare ipopigmentazione (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). 5) UVA a banda stretta utili per 15 min 2 volte/sett per 4 settimane. Il costo della lampada è elevato. La terapia fotodinamica agisce fin dall’inizio, a differenza delle altre terapie che richiedono mesi. 6) Acido salicilico. Azione comedolitica e cheratolitica. Molto meno efficace dei Retinoidi topici. È indicato nell’acne non infiammatoria e nei pazienti che non possono prendere la Vit. A. (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Può essere usato solo o associato (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). 7) Thermaclear. Rilascia del calore nella zona interessata. Sotto studio per i casi moderati (Williams, Lancet 379, 361; 2012). 8) Cortisonici. Per uso topico attenuano la risposta infiammatoria perilesionale ma sono comedogenici e danneggiano il trofismo cutaneo. Riservati ai casi selezionati sia per via generale che intralesionale (Williams, Lancet 379, 361; 2012).

Terapia sistemica

Da riservare ai casi moderati/gravi e refrattari alla terapia locale (Williams, Lancet 379, 361; 2012). I miglioramenti si hanno nel 40% dei casi entro 8

89. Miscellanea dermatologica

965

settimane. 1) Antibiotici Tetracicline (vedi cap 19 par 9). Utili perché dotate, oltre che di un’attività antibatterica, anche di un’attività antilipasica; si oppongono alla scissione dei trigliceridi in acidi grassi, responsabili dell’irritazione asettica caratteristica dell’acne. Abitualmente si fanno cicli di 15‑20 gg ma non > 6 mesi, es Doxiciclina Bassado 100 mg (1 cps/12h) da evitare nelle donne in gravidanza e nei bambini. Sconsigliata la Minociclina per gli effetti collaterali come il rischio di pigmentazione cutanea (Williams, Lancet 379, 361; 2012) e lupus eritematoso sistemico (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). La Doxiciclina può causare fotosensibilità e iperpigmentazione (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Utile l’associazione con i Retinoidi topici. L’effetto si ottiene abitualmente in 6-8 settimane (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Se non vi è risposta vanno interrotti (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Se la terapia è >2 mesi deve essere associato il Benzoilperossido per ridurre il rischio di antibiotico-resistenza (Williams, Lancet 379, 361; 2012). In alternativa si potranno impiegare i macrolidi, solo in casi selezionati il Cotrimoxazolo (Williams, Lancet 379, 361; 2012). La Ciprofloxacina può facilitare le resistenze per la rapida selettività. Sconsigliato per rischio di resistenze l’uso contemporaneo di antibiotici sistemici e topici (Williams, Lancet 379, 361; 2012) (vedi cap 19). Non è provata la loro efficacia nell’acne non infiammatoria. 2) Terapia ormonale Nelle donne con forma moderata severa di acne può essere utile un trattamento a base di estrogeni associati a progestinici non androgenici (Williams, Lancet 379, 361; 2012) (vedi pillola cap 86 par 1). Il pieno beneficio è raggiunto dopo 3-6 mesi di terapia (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Ricordiamo il rischio aumentato di trombosi venosa profon‑ da ed è controindicato in caso di cefalee focali. Utile anche l’associazione di estrogeni e antiandrogeni, tipo Ciproterone (Diane) alle dosi di 50‑300 mg/die per cicli ripetuti della durata di 6 mesi. Il farmaco è un antagonista recettoriale del testosterone ed esplica il suo effetto riducendo l’attività secretoria delle ghiandole sebacee (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). È particolarmente indicato nei casi di acne associati a seborrea e irsutismo. Il prodotto ha proprietà anticoncezionali e ciò è utile per evitare gravidanze durante il trattamento con Ciproterone che è dotato di tossicità fetale. L’ef‑ ficacia è uguale a quella delle tetracicline e l’associazione con queste non ne aumentano l’efficacia. Nelle donne affette da irsutismo, utile, per il suo effetto antiandrogeno, lo Spironolattone Aldactone alle dosi di 25‑50 mg/ die. Riduce la produzione ovarica del testosterone e ne blocca i recettori. È efficace nel 25% dei casi cronici refrattari. È opportuno associare dei contraccettivi perché determina alterazioni dei cicli e malformazioni fetali. Richiede abitualmente 2‑4 mesi di terapia. È efficace finché la terapia viene continuata. 3) Retinoidi: Nelle forme di acne cistica e nei casi refrattari il più efficace è l’Acido 13 cis‑retinoico o Isotretinoina Roaccutan cpr 10‑20 mg isomero della Tretinoina. Impiegato per os alle dosi di 0,5‑1 mg/Kg/die per 4‑5 mesi fino ad un dosaggio totale di 120-150 mg/Kg raggiungibile in 5-6 mesi di trattamento (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Efficace per il trattamento dell’acne nodulo-cistica grave, con beneficio nel 90% dei casi e l’80%, dose dipendente, senza recidive (The Med. Letter 7; 2016). Con meccanismo di azione sconosciuto inibisce la produzione di sebo dell’80-90% corregge i difetti di cheratinizzazione nel follicolo, riduce l’ostruzione follicolare, riduce la carica batterica e svolge un’azione antinfiammatoria. Nel caso di trattamento in donne di età feconda occorrerà associare 2 tipi di anticonce‑ zionali (ormonale e di barriera), data la teratogenicità del farmaco, da un mese prima fino a 1 mese dopo il ciclo terapeutico (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Approvato dalla FDA anche formulazione Absorica che non richiede l’assunzione a stomaco pieno (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013) Effetti collaterali (informarne il paziente): fotofobia, cefalea, ipercoleste‑

966

89. Miscellanea dermatologica

rolemia e ipertrigliceridemia (nel 30%, nel primo mese), alterazione degli indici della funzionalità epatica, eritema facciale, prurito, alopecia (10%), desquamazione delle mani e dei piedi, secchezza delle fauci e delle con‑ giuntive che sconsiglia le lenti a contatto, epistassi, mialgie, artralgie, tipo malattia da siero, iperpotassiemia, opacificazioni corneali, depressione e psicosi (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Agisce sulle ghiandole sebacee riducendone le dimensioni e l’attività secretoria. Può dare lunghe remissioni nel 30‑40%, talvolta definitive. Quando viene impiegato vanno sospese le altre terapie, in particolare non associare tetracicline per il rischio di pseu‑ dotumor cerebri all’inizio della terapia, di solito un mese. Può provocare un peggioramento dell’acne e in alcuni casi anche un’acne fulminans, per evitarlo il primo mese va fatto un dosaggio ridotto a 20 mg più 20 mg di Prednisone (Webster, Current Therapy 2007). 4) Per il trattamento delle cicatrici (ovviamente la cosa migliore è la preven‑ zione) si potrà ricorrere alla iniezione di collagene e alla dermoabrasione. 5) Medicazioni complementari e alternative non sono al momento suppor‑ tate da sufficienti evidenze (Williams, Lancet 379, 361; 2012).

Terapia delle varie forme di acne

Forme lievi: di prima scelta retinoidi locali o Benzoil-Perossido ± anti‑ biotici locali. Seconda scelta acido azelaico.  Forme moderate severe: Comedonale Benzoil Perossido + retinoidi topici di prima scelta. Di seconda scelta antibiotici orali + Benzoil Perossido ± retinoidi topici oppure acido azelaico, valutare contraccettivi orali in caso di sesso femminile. Infiammatoria papulare Benzoil Perossido + antibiotici di prima scelta. Di seconda scelta la terapia usata per la forma comedonale. Il laser può essere un’opzione per le cicatrici residue e, associato a terapia fotodinamica, può essere considerato un trattamento efficace nei casi in cui la terapia standard non è efficace o è controindicata.  Forme severe: Infiammmatoria pustolare Ac. Retinoico o Adapalene associati a Tetracicline per via sistemica. Nelle donne >16 anni consigliata terapia anticoncezionale Diane. Nodulocistica Antibiotici sistemici + Ac. Retinoico +/- Benzoilperossido, Isotretinoina 1 mg/Kg/die. Nelle donne >16 anni consigliata terapia anticoncezionale Diane. Recentemente approvato dalla FDA un filler dermico, Bellafill Suneva (non disponibile in commercio in Italia), per la correzione delle cicatrici facciali da acne, distensibili e atrofiche, da moderate a gravi, presenti sulle guance di adulti di età pari o superiore ai 21 anni (The Med. Letter 16; 2015). In gravidanza sono consigliati l’Eritromicina per os e acido azelaico anche se si consiglia una terapia topica (Webster, Current Therapy 2007). 

4. ACNE ROSACEA  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 4; 2013

Non esiste una terapia codificata. Evitare fattori aggravanti, emozioni, bevande alcoliche, tè, caffè, cibi piccanti, esposizioni prolungate alla luce solare, freddo intenso. È richiesto un trattamento soppressivo cronico.

Terapia topica

I cortisonici sono sconsigliabili per gli effetti collaterali, teleangectasie e atrofie cutanee. Utili le applicazioni di paste inerti e solforate, pasta all’acqua, pasta di Fissan, soprattutto durante le fasi di acuzie. Impiegare prodotti schermanti i raggi ultavioletti durante la stagione estiva.  Acido Azelaico Skinoren cr 20% per 15 settimane e Antibiotici tipo Metronidazolo gel 0,75% ogni 12h sono ugualmente efficaci (75% dei casi) sulle papule, pustole ed eritema ma non sulle teleangiectasie (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013) e sono considerati di prima scelta, talvolta in associazione con antimicrobici orali (The Med. Letter 1466; 2015). La tera‑ pia topica è utile specie in terapia cronica vista la tendenza della malattia a

89. Miscellanea dermatologica

967

recidivare. In alcuni casi utile il Benzoilperossido. L’isotretinoina, retinoide orale, è normalmente riservata alle forme gravi nodulo-cistiche infiamma‑ torie (The Med. Letter 1466; 2015).  Brimonidina Mirvaso gel 0,33%, agonista selettivo dei recettori a 2 adrenergici per l’eritema facciale; approvato per il trattamento topico dell’e‑ ritema facciale persistente, ma non ha effetto sulla componente papulopustolosa (The Med. Letter 7; 2016).  Ivermectina Efacti crema 1% per il trattamento monogiornaliero topico delle lesioni infiammatorie. Meccanismo d’azione: non noto; il farmaco possiede azione antiparassitaria e possibilmente un effetto antiinfiammato‑ rio (The Med. Letter 7; 2016).

Terapia sistemica

Antibiotici da riservare alle forme di media e grave entità o nelle forme oculari. Tetracicline a basso dosaggio tipo la Doxiciclina 40 mg/die o la Minociclina 100 mg/die o il Metronidazolo 200 mg/die per 6‑8 sett o l’Azi‑ tromicina 250 mg a giorni alterni per un mese (vedi cap 19) rappresentano la terapia più efficace (77% dei casi) (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Un trattamento efficace richiede spesso un ciclo prolungato di mesi o a volte anni di un antibiotico orale anche se il dosaggio può variare e ridursi (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Nei casi con maggiore infiammazione o con marcata componente nodulo-cistica viene in alcuni casi usata off label l’Iso‑ tretinoina 0,1-0,5 mg/kg/die per 6-8 mesi (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Possono essere necessari fino a 2 mesi per riduzioni significative (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). I Cortisonici sono efficaci ma sconsigliati per gli effetti collaterali. Il Laser può risultare utile per il trattamento delle telean‑ giectasie, poche sedute a distanza di un mese (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Il Cucumis sativus (cucumber), applicato sotto forma di pasta-yogurt fredda, può risultare efficace nel ridurre l’edema del viso. Altrettanto utile può risultare il massaggio del viso con movimenti rotatori delle dita dal centro alla periferia del volto.

5. ORTICARIA Il 50% dei pazienti soffrono contemporaneamente di orticaria e angioede‑ ma, mentre il 40% soffre solo di orticaria e il 10% solo di angioedema. La patogenesi può avere un meccanismo immunologico o meno con effetto diretto sui mastociti (farmaci tipo oppioidi, mezzi di contrasto iodati, cibi tipo crostacei o fragole, agenti fisici). La rimozione della causa rappresenta il trattamento più efficace, anche se >80% non viene identificata (Teng, Current Therapy 2014). Si può associare a malattie sistemiche infettive (epatite A o B, mononucleosi, infezioni batteriche, micotiche, parassitarie), reumatiche (Lupus, Polimiosite, Febbre reumatica), endocrinopatie (ipo e ipertiroidismo, iperparatiroidismo), neoplasie (Linfomi, Carcinomi). Oltre l’Istamina sono coinvolte altre sostanze tipo Prostaglandine D2, fattore di attivazione piastrinica, bradichinine, leucotrieni C4e D4 e E4 che giu‑ stificano i casi non sensibili al solo trattamento antistaminico. In caso di shock anafilattico vedi cap 28. Se una lesione dura più di 24h prendere in considerazione un’altra diagnosi. Valutare C4 e C1 sierici per valutare un eventuale angiodema concomitante (Teng, Current Therapy 2014). Evitare i fattori favorenti aspecifici, quali alcool, Aspirina, Tetracicline, calore, stress emozionali, cibi conservati, scatolami e cibi in grado di degranulare i ma‑ stociti quali formaggi fermentati, uova, frutti di mare, crostacei, cioccolata, vino, pomodori, fragole, noci, nocciole, funghi, birra, salsa di soia, agrumi. Utili saranno gli antistaminici di seconda generazione (vedi cap 14) per via sistemica, raramente impiegati i cortisonici per via sistemica, ma utili per via topica. I casi resistenti agli antistaminici H1, specie se associati a dermatografismo sintomatico, flush o angioedema, possono trovare qualche giovamento con l’impiego in associazione agli H1 di antistaminici H2, di

968

89. Miscellanea dermatologica

cui sono ricchi i vasi cutanei (vedi cap 41) e con la pseudoepinefrina per il suo effetto vasocostrittore. Per il prurito possono essere utili impacchi con acqua ghiacciata e bagni di avena. Nelle forme con dimostrata intolleranza alimentare può essere impiegato il Cromoglicato di sodio Gastrofrenal per os. Gli antidepressivi triciclici hanno potente azione antistaminica e a basse dosi provocano meno sedazione degli antistaminici tradizionali. La Doxepina Sinequan (non più in commercio in Italia) triciclico (vedi cap 15) 25 mg alla sera è risultato utile in alcuni casi di orticaria cronica e con minori effetti collaterali anticolinergici (Teng, Current Therapy 2014). Utile anche per uso topico Zonalon ung (non in commercio in Italia). La Doxepina topica al 5% (Teng, Current Therapy 2014). Nei casi più gravi è stato proposta la Plasmaferesi e la Ciclosporina, in particolare nell’orticaria cronica autoim‑ mune (Teng, Current Therapy 2014). Proposto l’impiego degli antagonisti dei Leucotrieni tipo Montelukast 10 mg/die (Teng, Current Therapy 2014). Nelle forme croniche (> 6 sett) di orticaria fredda è utile la Ciproepta‑ dina Periactin, nella colinergica l’Idrossizina Atarax e nel dermogra‑ fismo l’Idrossizina. Approvato dalla FDA l’Omalizumab sc a intervalli di 4 settimane nei pazienti non responsivi agli anti-H1 (The Med. Letter 1417; 2013). L’orticaria e il prurito ricompaiono alla sospensione del farmaco (The Med. Letter 1417; 2013). L’orticaria cronica può associarsi a sinusite, vaginite da candida, colelitiasi, parassitosi intestinale ecc. Il 50% dei casi di orticaria cronica si risolvono (con o senza trattamento) in 6-12 mesi, un altro 20% si risolve in 12-36 mesi, un altro 20% in 36-60 mesi, meno del 2% persiste per 25 o più anni. Profilassi a lungo termine con Danazolo in pazienti con più di un attacco al mese. Profilassi a breve termine (es. interventi chirurgici) da 7 gg prima a 3 gg dopo, antitrombotici o concentrati di inibitore C1 ogni 3 gg. Per le crisi Caprolisin 100-200 mg/Kg o concentrati di inibitore C1 5001000 U o 25 U/Kg.

6. ANGIOEDEMA  Per approfondire Longhurst, Lancet 379, 474; 2012

Può essere associato o meno a orticaria, vi può essere o meno una causa o la possibilità di identificarla. Le cause possono essere ereditarie o legate a farmaci o di origine allergica. In base alla causa la terapia può cambiare, sicuramente il primo obbiettivo è la pervietà delle vie aeree. Intervenire, se possibile, sulla causa e somministrare Adrenalina 1:1000 sc 0,2-0,4 mL ogni 20 min. I casi più lievi sono autolimitanti in 24-48h. Se causato da ACE-inibitori può essere utile infondere plasma fresco (Teng, Current Therapy 2014). Angioedema ereditario. Causato spesso da deficienza funzionale dell’ini‑ bitore C1 esterasi, inibitore della serinproteasi che sopprime la produzione di callicreina responsabile della produzione di bradichinina (Longhurst, Lancet 379, 474; 2012). I pazienti non trattati hanno attacchi ogni 7-14gg. Farmaci approvati dalla FDA: Berinert, dose 20 U/Kg ev inibitore della C1 esterasi e l’Ecallantide Kalbitor, 10 mg sc, inibitore Aspetti Clinici 89.6.1 della callicreina. In Italia approvato anche l’Icatibant acetato Firazyr, antagonista selettivo del recettore β2 per la bradichinina, che ha il vantaggio dell’au‑ tosomministrazione (The Med. Letter 1378; 2012). Non utili i cortisonici, l’adrenalina e gli antistaminici. Nella terapia a lungo termine utili gli androgeni 17α alchilati come il Danazolo 50-200 mg/die, Stanozolo OMaR http://com4pub.com/ 0,5-2 mg/die, Oxandrolone e il Metiltestosterone e gli qr/?id=494 antifibrinolitici come ε-acido aminocaproico 0,05-2 g/8h e l’acido Tranexamico 1 g/die o 20 mg/Kg/12h

89. Miscellanea dermatologica

969

soprattutto indicati nei bambini rispetto agli androgeni (Longhurst, Lancet 379, 474; 2012). Approvato dalla FDA per la profilassi l’inibitore della C1 esterasi Cinryze dose 1000 U/ogni 3-4 gg ev (Longhurst, Lancet 379, 474; 2012).

7. DISCROMIE Vitiligine

Colpisce l’1% della popolazione e può associarsi a iper o ipotiroidismo, ane‑ mia perniciosa, diabete, morbo di Addison ecc. Proteggere dal sole le parti sane per evitare un aumento del contrasto. Le creme solari sono utili solo per prevenire ustioni solari nella cute non fotoprotetta, perché la frizione ripe‑ tuta di applicazione può peggiorare il quadro, mentre un’esposizione solare moderata può essere utile. Nessuna terapia ha dato risultati particolarmente incoraggianti. Le risposte sono migliori al viso, dove si usano cortisonici a minore potenza, che alle mani, ginocchia e gomiti. Impiegabile per viso e collo anche il Tacrolimus 0,1%/12h. In caso di vitiligine segmentale o non segmentale limitata (<2-3% della superficie corporea), oltre a evitare i fattori scatenanti, sono di 1a scelta le terapie locali, come cortisonici topici e inibitori della calcineurina. Di 2a scelta è la terapia UVB a banda stretta, specialmente con lampade monocromatiche o laser. Di 3a scelta sono le tecniche chirurgiche, se la ripigmentazione cosmetica non è soddisfacente sulle aree visibili (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). In caso di vitiligine non segmentale >3% della superficie cutanea di 1a scelta è stabilizzare con UVB a banda stretta per almeno 3-9 mesi in associazione con terapie topiche (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Di 2a scelta sono i cortisonici sistemici o gli immunosoppressori, se c’è espansione nonostante la terapia con UVB (. Di 3a scelta sono le tecniche chirurgiche nelle aree non responsive dopo 1 anno di terapia, specialmente in zone importanti come il viso, anche se il fenomeno di Koebner può compromettere la prognosi del graft; controindicate in zone come il dorso delle mani (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Di 4a scelta sono le tecniche di depigmentazione con Monobenzil etere di idrochinone o idrossianizolo Mequinol ± Q-switched laser, solo quando la superficie è >50% e non risponde e le zone sono altamente visibili (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Nei bambini la fototerapia <7 aa è poco praticata e la chirurgia è raramente usata prima della pubertà (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Utile un supporto psicologico, così come quello di un cosmetologo che può insegnare a coprire le macchie, per esempio tramite prodotti autoabbronzanti a base di diidrossiacetone (Levine, Current Therapy 2007). Il Calcipotriene, analogo della vit D3, topico, gli antossidanti topici e i prodotti erboristici non hanno ancora dato risultati certi (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Ipercromie Talvolta sono dovute a farmaci, Amiodarone, Fluorouracile, Zidovudina, Bleomicina, Ciclofosfamide, Busulfano, Sali d’oro, Minociclina ecc, che andranno, se p ossibile, sospesi o andrà evitata l’esposizione solare. Possono essere impiegate preparazioni topiche depigmentanti tipo Monobenzone Benoquin (non in vendita in Italia) da applicare 2 volte/die per diversi mesi. Se dopo 3 mesi non ha effetto impiegare la Tretinoina Airol gel 0,1% da applicare alla sera per 4-6 mesi (vedi acne). Proposte anche combinazioni di Fluocinolone e Tretinoina Tri-Luma (non in commercio in Italia) per 8-52 sett. Impiegabile è anche l’acido azelaico Acnezaic cr 20% applicato 2 volte/die, associato o meno alla Tretinoina, per 6 mesi. Talora il risultato non è uniforme con peggioramento estetico, per evitare questo inconvenien‑ te sono stati proposti altri derivati, 4‑metil‑ossifenolo Leucobasal (non in commercio in Italia), che riducono l’incidenza delle acromie post‑terapia. Utili i protettori solari almeno n. 15. Nelle Iperpigmentazioni postinfiammatorie proposto il Tacrolimus

970

89. Miscellanea dermatologica

Protopic 0,03% (vedi par 2) due volte/die per 3 mesi. Utili anche i prodotti soprariportati e il Q-switched laser (Levine, Current Therapy 2007). Le lentiggini solari migliorano nell’80% con l’Idrossianizolo Mequinol 0,1-2% (non in commercio in Italia) associato alla Tretinoina 0,1% . In alternativa si può impiegare la crio o il laser. Impiegabili anche prodotti con idrochinone o acido azelaico (Levine, Current Therapy 2007).

8. PSORIASI Aspetti Clinici 89.8.1

NHS http://com4pub.com/qr/?id=495 CDC http://com4pub.com/qr/?id=496

 Per approfondire The Med. LetterTG 11, 4; 2013

Colpisce il 2% della popolazione. Non esiste una terapia specifica della Pso‑ riasi tranne quella di soppressione, con una molteplicità di approcci. Non dimenticare l’influenza della psiche sulla malattia. Evitare quei farmaci che possono aggravarne il quadro, come Litio, β bloccanti, antinfiammatori, antimalarici, ACE-inibitori ecc (Boehncke, BMJ 340, 5666; 2010), gli stress, l’alcool, il fumo e le infezioni streptococciche; consigliabile una riduzione del peso ed esercizi regolari. I pazienti hanno un rischio aumentato di diabete tipo 2 (5 volte), infarto miocardico (2 volte), morbo di Crohn, depressione e tumori. La psoriasi da lieve a moderata viene generalmente trattata con i corticosteroidi topici (vedi cap 13, par 1, tab 13.1.2) (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Un trattamento topico alternativo è rappresentato dal Calcipotriolo e dal Tazarotene (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). La fototerapia viene adottata in caso di malat‑ tia molto estesa o non responsiva agli agenti topici (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). I farmaci sistemici, compresi gli agenti biologici, sono di norma riservati al trattamento dei casi da moderati a gravi o nei pazienti affetti da artrite psoriasica (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Per il trattamento dell’artrite psoriasica vedi cap 74 par 3. Terapia topica La terapia topica permette di trattare il 70-80% dei casi. Particolarmente utile nelle forme lievi che interessano < 20% della cute. 1) La cute dovrebbe essere mantenuta idratata con uso di emollienti. Sono preferibili i bagni serali alle docce, e l’uso di sapone delicato per le pieghe cutanee, rimosso poi con acqua tiepida (Puchalsky, Current Therapy 2012), non strofinare la pelle, ma tamponarla, applicare quindi vasellina o olii mi‑ nerali, anche caldi (Puchalsky, Current Therapy 2012). Usare vestiti ampi e di cotone anche per la notte (Puchalsky, Current Therapy 2012). 2) Cortisonici (vedi cap 13 par 1). Sono i farmaci più impiegati per efficacia e facilità d’uso, anche se gli effetti collaterali ne limitano in parte l’impiego (Puchalsky, Current Therapy 2012). L’accettabilità cosmetica da parte del paziente è superiore a quella verso altri prodotti. Per uso topico hanno un rapido effetto terapeutico, un uso facile, ma rebound alla sospensione, distrofie, specie sul volto, ascelle e genitali e induzione di eritrodermia psoriasica, sconsigliati vicino agli occhi per rischio di glaucoma. In alcuni casi si può usare Triamcinolone 5-10 mg/mL intralesionale. Possono essere somministrati sia in monoterapia sia in combinazione con la fototerapia e la terapia sistemica. Gli unguenti sono in genere i più efficaci. Schiume e spray possono essere applicati su zone ampie, ma la base alcolica utilizzata in molti di questi prodotti potrebbe provocare bruciore nei pazienti con una pelle sensibile (The Med. Letter 15; 2015). Utile la “pulse therapy” che consiste nell’applicazione di un cortisonico potente solo nel week-end. 3) Analoghi della vit D3  Calcipotriolo Daivonex pom, cr, loz 0,005%, derivato della Vit. D per 3

971

89. Miscellanea dermatologica Tab. 89.8.1

Trattamento base della psoriasi (Samparasekera, BMJ 345, e6712; 2012)

Tronco e arti cortisonico topico 1/die e vitamina D (o analoghi) 1/die per 4 sett fino a 8 sett

Viso pieghe e genitali

Cuoio capelluto

cortisonico a breve durata corticosteroide con potenza d’azione a potenza modera‑ maggiore 1/die per 4 sett ta o media applicato 1-2/die per massimo 2 settimane

se non miglioramenti tratta‑ se risposta insoddisfacente in caso di insuccesso usare mento topico (con vitamina D usare inibitore della calci- formulazione differente + uso di prodotti topici in gra‑ o analoghi) 2 volte al giorno neurina 12h per 4 sett do di rimuovere lo strato su‑ perficiale prima di applicare il corticosteroide se non beneficio dopo 8-12 sett cortisonico topico 12 h o catrami 12-24h se richiesta monosomministrazione usare combinazioni di calcipotriolo monoidrato e betametasone di proplonato die per 4 sett

in caso di insuccesso dopo 4 sett uso di prodotti combinati con betametasone dipropina‑ to e calcipotriolo monoidrato die per 4 sett o vitamina D (o analoghi) topici applicati 1/die se non beneficio dopo 8 sett uso topico di corticosteroide potente 1-2/die per 2 sett op‑ pure preparati di catrame 1224 + consulto specialistico

Prima di passare a terapia alternativa in caso di mancata risposta al trattamento topico. - valutare compliance del paziente al trattamento topico - considerare altre possibili cause di mancata aderenza al trattamento Per gli adulti non responsivi alla terapia topica considerare: fototerapia o terapia sistemica (non biologica)

uso topico (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). È il più impiegato dopo i cor‑ tisonici per la psoriasi a placche di moderata gravità (che è la più frequente) (Burden, BMJ 341, 5623; 2010). Sopprime la proliferazione dei cheratino‑ citi con meccanismo di azione non chiaro. Efficacia simile e in alcuni casi maggiore a quella dei cortisonici topici e non provoca atrofie cutanee. Gli effetti si hanno in 8 settimane. Oltre il 75% della zona interessata è pulita nel 70% dei pazienti. Non impiegare in più del 10% della cute contempo‑ raneamente. Approvata dalla FDA formulazione in schiuma aerosol dell’a‑ nalogo sintetico della vitamina D3 calcipotriolo e del corticosteroide ad alta potenza betametasone dipropionato Enstilar (non disponibile in Italia) per il trattamento topico della psoriasi a placche negli adulti (The Med. Letter 12; 2016). Può essere applicato, a differenza dei cortisonici, anche nel viso e all’inguine (Puchalsky, Current Therapy 2012). Viene applicato 2 volte/ die in monoterapia, o una volta/die se associato ai cortisonici. Riduce la penetrazione degli UV e viene inattivato dagli UVA, non va quindi applicato prima ma dopo (Puchalsky, Current Therapy 2012). È incompatibile con molti cortisonici topici ma non con il Clobetasolo (vedi cap 13 par 1) che va però somministrato in tempi diversi. La combinazione di analoghi della vitamina D e cortisonici è più efficace rispetto alla monosomministrazione (Jabbar-Lopez BMJ 349, g4026; 2014). Disponibile anche in associazione al Betametasone Dovobet ung, ad applicazione monogiornaliera, che riduce l’effetto collaterale dell’irritazione (The Med. Letter 15; 2015). Effetti colla‑ terali: bruciore, prurito, irritazione nel 15% dei casi e raramente ipercalce‑ mie (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Evitare l’uso in gravidanza, a meno di stretta necessità (Jabbar-Lopez BMJ 349, g4026; 2014). Viene assorbito, non superare quindi i 100 g/sett in pazienti con normale funzione renale. La

972

89. Miscellanea dermatologica

dose deve essere < 400 mg/mese per il rischio di ipercalcemia (Puchalsky, Current Therapy 2012). In caso di interessamento ungueale si applicherà alla sera per 2-3 mesi.  Tacalcitolo Vellutan che richiede una sola somministrazione  Calcitriolo Silkis indicato per il trattamento topico della psoriasi a placche da lieve a moderata negli adulti (The Med. Letter 15; 2015), sembra essere più efficace con una migliore tollerabilità in alcune aree più sensibili, quali volto, regione retroauricolare, pieghe cutanee (Jabbar-Lopez BMJ 349, g4026; 2014). In queste aree, se ne consiglia l’uso per brevi periodi di 1-2 settimane/mese o comunque in seconda linea dopo trattamento topico steroideo. Non va associato ai raggi UV per maggiore rischio di tumori cutanei. Non somministrabile in gravidanza (categoria C). 4) Retinoidi topici: Derivati della vitamina A. Sconsigliato l’uso in zone di flessione per rischio di irritazione (Burden, BMJ 341, 5623; 2010).  Tazarotene Zorac gel 0,05-0,1%, retinoide sintetico topico, utile se la zona interessata è limitata (< 20%) perché troppo irritante se usato di rou‑ tine (Puchalsky, Current Therapy 2012). Indicato nei casi lievi-moderati che non hanno risposto al Calcipotriolo. Si applica 1-2 volte/die alla sera anche sul viso e sul cuoio capelluto. L’associazione con i raggi ultravioletti ne aumenta l’efficacia e riduce i tempi; l’associazione con i corticosteroidi produce un effetto sinergico (The Med. Letter 15; 2015). Effetti collaterali: prurito, bruciore, eritema e desquamazioni che ne limitano l’uso (Puchalsky, Current Therapy 2012). Sconsigliato in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). È più costoso e irritante del Calcipotriolo e altrettanto efficace. Il 50% dei pazienti ottiene il 75% di miglioramento delle lesioni cutanee.  Ditranolo Psoriderm 0,5-1%. Da impiegare solo in ambiente ospeda‑ liero iniziando con concentrazioni basse e per periodi brevi (10 min). Da solo è poco efficace, ma è utile in associazione ai raggi ultravioletti. Può provocare colorazione della cute e dei vestiti. Dato il potere irritante è scon‑ sigliato nelle lesioni infiammatorie acute. Evitare in gravidanza e durante l’allattamento. 5) Inibitori della calcineurina: Il Tacrolimus Protopic ung 0,03-0,1% applicato 2 volte al dì e Pimecrolimus Elidel cr 1% (per la trattazione vedi par 2) risultano utili nelle localizzazioni inguinali, peniene e del viso. 6) Cheratolitici. Es l’Acido salicilico, impiegato in concentrazioni variabili tra 3‑20%, facilita il distacco della componente squamosa dagli strati sottostanti. Viene impiegato quotidianamente per alcune ore. Utile incorporato con la vasellina (vasellina salicilata). La tollerabilità è buona, ma l’azione terapeutica è lenta e incostante. Inizialmente, quando è presente marcata ipercheratosi, possono essere alternati o associati ai cortisonici topici. L’acido salicilico blocca i raggi ultravioletti e inattiva il Calcipotriene se associato. Sconsigliati nei diabetici perché se assorbito può inibire la gluconeogenesi facilitando le ipoglicemie. 7) Riducenti. Determinano un processo di ossidoriduzione e vengono impiegati una volta rimossa la componente squamosa. Es i catrami (poco graditi per il loro colore e odore) Alphosyle loz 2-5%. Al trattamento si può far seguire o meno l’esposizione alle radiazioni ultraviolette B che sfruttano le proprietà fotosensibilizzanti del catrame minerale (metodo di Goecker‑ man) o l’associazione catrame e Ditranolo (metodo Ingram che consiste in un bagno giornaliero con catrame minerale associato a irradiazione UVB e Ditranolo). Persistenza del risultato alla sospensione, buona tollerabilità e sicurezza, ma effetto lento, odore sgradevole e colorazione della cute e degli indumenti. Oggi, a eccezione dello shampoo, viene poco impiegato. 8) Antistaminici topici utili nella riduzione del prurito, esclusi Difenidramina e Doxepina che possono sensibilizzare (Puchalsky, Current Therapy 2012). Terapia sistemica Da riservare ai casi più impegnati che interessano > 10% della BSA (Body

89. Miscellanea dermatologica

973

Surface Area), se localizzata ma associata a importante limitazione fun‑ zionale o fastidio, oppure non sia utilizzabile la fototerapia oppure nei casi in cui la psoriasi non possa essere controllata dai trattamenti topici o con importanti implicazioni sul benessere fisico, psicologico e sociale (Samarasekera, BMJ 345, e6712; 2012). Particolarmente indicata nelle forme eritrodermiche e pustolose. 1) Retinoidi: Vengono riservati ai casi particolarmente resistenti di psoriasi volgare, più spesso pustolosa, generalizzata ed eritrodermica, che non sono i candidati ideali per la PUVA. L’Acitretina Neotigason cpr 10-25 mg ha sostituito l’Etretinato perché ha uguale efficacia ma emivita più breve (eliminato in 10 gg anziché in 400) (Gorsulowsky, Current Therapy 2004). Dosaggio 25-50 mg/die per os (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Ottiene risposte in 4-6 settimane. Controllare la funzionalità epatica e renale. Effetti collaterali: cefalea, sonnolenza, riduzione dell’olfatto, sinusiti, secchezza e desquamazione delle mucose, fragilità cutanea, iperostosi, mialgie e artralgie, fatica, aumento dei trigliceridi e delle transaminasi, dolori articolari, alopecia, diminuzione della visione notturna, opacità corneali e iperostosi scheletrica (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). È efficace in oltre l’80% dei casi ma agisce anche sulla pelle sana che diventa sottile e fragile, le labbra si screpolano, le unghie crescono rapidamente ma fragili. Può essere particolarmente utile associato alla PUVA o UVB‑terapia (Puchalsky, Current Therapy 2012). Nel caso di donne in età feconda sarà necessario associare anticoncezionali, data la teratogenicità del farmaco, occorre tenere presente che ha una lunga emivita e non è noto quanto tempo è necessario attendere prima di un concepimento, forse anche 3 anni (Puchalsky, Current Therapy 2012). Occorre evitare l’alcool che lo trasforma in Etretinato a lunga emivita. Evitare associazione con tetracicline e Metotrexato. 2) Cortisonici (vedi cap 13). Il loro impiego è da riservare alle fasi acute della forma pustolosa generalizzata e nelle eritrodermie. 3) Immunosoppressori (vedi cap 13 par 2). Il loro impiego è da riservare ai casi più gravi e refrattari e da parte di personale esperto.  Metotrexato (vedi cap 13 par 2) come terapia di prima scelta nei pazienti con psoriasi moderata-grave refrattaria ai trattamenti topici che rientrano nei criteri della terapia sistemica (The Med. Letter 15; 2015) (Samarasekera, BMJ 345, e6712; 2012), iniziando con 2,5 mg /sett aumentabili fino a 7,5-25 mg/sett somministrati per os in 3 dosi distanziate di 24h (The Med. Letter 15; 2015) (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013), da associare ad acido folico 1 g/die. Consigliato nelle terapie lunghe e nell’artrite.  Ciclosporina utile nelle forme eritrodermiche o a placche o pustolose da moderata a grave alle dosi di 4 mg/Kg/die per trattamenti < 12 mesi dato il rischio di ipertensione, carcinogenesi e nefrotossicità (The Med. Letter 15; 2015). Consigliato per terapie brevi e intermittenti o come prima scelta in pazienti che necessitino rapido controllo della malattia o in caso di ricerca di concepimento qualora la terapia sistemica non possa essere sospesa (Samarasekera, BMJ 345, e6712; 2012).  Pimecrolimus simile alla Ciclosporina ma senza nefrotossicità.  La Tioguanina alle dosi di 40-80 mg/die per 2-7 gg/sett da riservare ai casi più gravi, controllando la crasi ematica. 4) Salazopirina, 1 g 3 volte/die, dà miglioramenti nel 30% dei casi ed è utile in pazienti che non tollerano altre medicine. 5) Esteri dell’acido fumarico utili nei casi selezionati e refrattari (Burden, BMJ 341, 5623; 2010). L’efficacia di tale trattamento aumenta quando associato a terapia topica (Jabbar-Lopez BMJ 349, g4026; 2014). Si ot‑ tiene miglioramento clinico dopo 6-8 settimane. Effetti collaterali: sintomi gastrointestinali, flushing, prurito e astenia. Controindicati in presenza di insufficienza renale, concomitanti malattie gastrointestinali e in gravidanza (Jabbar-Lopez BMJ 349, g4026; 2014). Da evitare nei pazienti con malattie ematologiche.

974

89. Miscellanea dermatologica

6) Agenti biologici: La FDA ha approvato per le forme moderate-gravi l’impiego dell’Alefacept, Adalimumab, Infliximab ed Etanercept che risul‑ tano efficaci, sicuri e tollerati ma costosi (Jabbar-Lopez BMJ 349, g4026; 2014). Controindicati in presenza di processi infettivi attivi, come la TBC, l’epatite B, in caso di scompenso cardiaco, gravidanza, allattamento. Si con‑ siglia di evitare le vaccinazioni con batteri attenuati durante il trattamento.  Alefacept Amevive f im 7,5-15 mg, f ev 7,5 mg (non in commercio in Italia). Inibisce l’attivazione delle cellule T bloccando i CD2. Dosaggio 15 mg im/sett o 7,5 mg ev/sett per 12 settimane (The Med. Letter 1330; 2010). Un 2° ciclo può essere ripetuto dopo 12 settimane. Effetti collaterali: ver‑ tigini, brividi e tosse. La risposta è rapida (2 settimane) e duratura. Non è nota la sua innocuità a lungo termine.  Efalizumab Raptiva f sc 125 mg anticorpo monoclonale immunosoppressivo ricombinante umanizzato ritirato dal commercio per rischio di leucoencefalopatia multifocale (Puchalsky, Current Therapy 2012).  Ustekinumab Stelara dose 45 mg sc ripetuta a 4 sett e poi ogni 12 sett. Dosaggio doppio se > 100 Kg antagonista IL 12 e 23 agendo sulla subunità P40 (The Med. Letter 1330; 2010). Si è dimostrato efficace nei pazienti con risposta inadeguata al Metotrexato (The Med. Letter 15; 2015) Effetti colla‑ terali: rischio di tumori maligni e sindromi di leucoencefalopatia posteriore reversibile e di infezioni gravi (The Med. Letter 1330; 2010).  Secukinumab Cosentyx sir 150 mg anticorpo monoclonale ad alta affinità che lega e neutralizza l’interleuchina 17 A. Indicata per la psoriasi a placche da moderata a grave in pazienti adulti candidati dalla terapia sistemica o alla fototerapia (Nguyen Current Therapy 2017). Dose 300 mg SC alle settimane 0, 1, 2, 3, 4, seguiti da 300 mg ogni 4 settimane. Effetti collaterali: rinofarin‑ gite, diarrea, infezioni delle vie aeree superiori (The Med. Letter 1465; 2015)  Ixekizumab Taltz sir 80 mg, è il secondo antagonista iniettabile dell’in‑ terleuchina (IL) umanizzata -17A a essere stato approvato dalla FDA e dall’EMA per il trattamento degli adulti affetti da psoriasi a placche da moderata a grave che rappresentano candidati ideali per la terapia sistemica o la fototerapia (The Med. Letter 14; 2016). Dose 160 mg sc alla settimana 0, seguiti da 80 mg alle settimane 2, 4, 6, 8, 10 e 12 quindi ogni 4 settimane. Effetti collaterali: reazione nel sito di iniezione, candidosi orale e vaginale (The Med. Letter 14; 2016). Inibitori del TNF α. Sembrano molto efficaci, miglioramento del ≈75% del PASI (Psoriasis Area Severity Index) ma non privi di effetti collaterali (vedi cap 74 par 1 e cap 43)  L’Etanercept Enbrel può risultare utile in monoterapia alla dosi di 50 mg/2 volte/sett per 3 mesi seguiti da 50 mg/sett (The Med. Letter 1330; 2010). Approvato dalla FDA sia per la psoriasi che per l’artrite psoriasica (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013).  Adalimumab Humira f sc 40 mg. Dosaggio: 80 mg seguiti da 40 mg/2 sett sc (The Med. Letter 1330; 2010).  L’Infliximab Remicade f ev 100 mg inibisce il fattore di necrosi tissutale α (per la trattazione completa vedi cap 43). Dosaggio: 5 mg/Kg ev in 2 ore ripetibile dopo 2 e 6 sett e mantenimento 5 mg/Kg/8 sett (The Med. Letter 1330; 2010). Utile anche nelle patologie infiammatorie intestinali associate (Puchalsky, Current Therapy 2012).  Golimumab Simponi approvato nell’artrite psoriasica (The Med. LetterTG 11, 4; 2013). 7) Inibitore della fosfodiesterasi di tipo 4  Apremilast Otezla cpr 10-20-30 mg, approvato dalla FDA il trattamento degli adulti con psoriasi a placche da moderata a grave, candidati alla fototerapia o alla terapia sistemica. Effetti collaterali: diarrea, nausea e cefalea, soprattutto nelle prime 2 settimane di trattamento; inoltre può aumentare il rischio di depressione e causare perdita del 5-10% del peso corporeo (The Med. Letter 15; 2015).

89. Miscellanea dermatologica

975

 Sotto studio: Tofacitinib (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013) inibitore orale della Janus chinasi (JAK), approvato per l’uso nell’artrite reumatoide, si è mostrato efficace anche per i pazienti affetti da psoriasi nell’ambito di studi clinici (The Med. Letter 15; 2015). Fototerapia: In caso di fallimento della terapia topica o quando molto estesa. Necessita di follow up perché aumenta il rischio di tumori della cute, in particolare melanomi (Puchalsky, Current Therapy 2012). Utile l’esposizione solare (UVA e UVB) evitando ustioni che possono scatenare il fenomeno di Koebner (Puchalsky, Current Therapy 2012). PUVA: il termine sta a indicare l’impiego di sostanze fotoattivanti (Psoraleni) e di Raggi Ultravioletti A. Gli Psoraleni, che vengono associati per os o per uso topico se non c’è buona risposta ai raggi ultravioletti, rendono più intensa la risposta della cute all’esposizione di raggi ultravioletti, 8‑metossi psoralene o Metoxsalene Oxsoralen cps 10 mg dose di 0,4‑0,6 mg/Kg per os 60‑90 min prima dell’esposizione. I raggi ultravioletti B a banda stretta (NBUVB) hanno sostituito i PUVA con aumento di 10 volte dell’energia, senza aumento del rischio di ustioni cutanee (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Efficace nel trattamento di placche croniche di psoriasi, per cui ne viene consigliato l’utilizzo in caso di mancata risposta ai trattamenti topici in monoterapia (Jabbar-Lopez BMJ 349, g4026; 2014). Può essere associato al Calcipotriene, al Tazarotene e al Metotrexato con miglioramento dei risultati. Sono necessarie 20-28 sedute per ottenere la risoluzione, ma solo pochi pazienti rimangono in remissione 6 mesi dopo il trattamento (The Med. Letter 15; 2015). Approvato il laser a eccimeri dalla FDA, considerato sicuro ed efficace nelle forme localizzate della malattia. Climoterapia: Viene praticata in centri specializzati (es Mar Morto) e prevede l’esposizione a raggi ultravioletti combinata con bagni e massaggi idrosalini. Psoriasi guttata È detta guttata per la forma a goccia (1-10mm) delle lesioni. È una forma distinta di psoriasi che colpisce bambini e giovani adulti, può non essere legata alla psoriasi (psoriasi guttata acuta) o complicare una riacutizzazione psoriasica già esistente (10% dei pazienti con psoriasi). Di solito segue di 1-3 sett una faringite, tonsillite o eritema perianale batterico, specialmente se coinvolto lo streptococco β emolitico di gruppo A (Chalmers, The Cochrane Lib 1; 2009). Può essere secondaria a farmaci come litio, β bloccanti, FANS, antimalarici o farmaci immunomodulatori. Se non trattata può essere autolimitante nell’ordine di pochi mesi oppure può evolvere in una forma cronica (Chalmers, The Cochrane Lib 1; 2009). Non lascia cicatrici ma possono verificarsi ipo o iper pigmentazioni postinfiammatorie. La terapia può andare dalla rimozione dei farmaci, a semplici emollienti, a steroidi topici diversi in base alla localizzazione delle lesioni e all’età del paziente. Non chiaro il ruolo degli antibiotici. Utile un tampone faringeo per la ricerca dello streptococco e la fototerapia con UVB o l’esposizione, con giudizio, alla luce solare. Proposti anche analoghi della vit D e gli acidi grassi Ω3. Sicuramente utile la riduzione dei traumi cutanei come sfregamenti e grattamenti per il prurito che possono favorire nuove lesioni. In inverno le lesioni possono peggiorare.

9. SCABBIA  Per approfondire Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011

È dovuta al Sarcoptes scabiei e nel mondo ne sono affetti oltre 300 milioni di persone, è favorita da una scarsa igiene (Currie, NEJM 362, 717; 2010). La prima infezione può rimanere asintomatica per 6 sett. Sulle lesioni da grattamento possono instaurarsi infezioni da streptococco e stafilococco con rischi di glomerulonefriti e sepsi (Currie, NEJM 362, 717; 2010). Gli effetti della terapia andrebbero valutati dopo 30 gg che è il tempo che impiegano

976

89. Miscellanea dermatologica

le lesioni per guarire. Molto diffusa tra gli immunodepressi la crusted (iper‑ NHS http://com4pub.com/qr/?id=497 cheratotica) scabbia o scabbia norve‑ CDC http://com4pub.com/qr/?id=498 gese (Currie, NEJM 362, 717; 2010).  Permetrina Nix cr 1-5%. È di pri‑ ma scelta. È efficace, al 5%, quanto il Lindane e più del Crotamitonum ma meglio tollerato, quindi preferibile, specie nei bambini > 2 mesi. Effetti collaterali solo locali. Dose una volta, la notte, per 8‑12h da ripetere dopo 1 o 2 settimane, è efficace nel 90% dei casi (Currie, NEJM 362, 717; 2010). Controindicato in gravidanza, sotto i 2 mesi di vita e vicino agli occhi (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Può esacerbare il prurito. Ivermectin Mectizan (non in commercio in Italia) antielmintico utile in casi selezionati in unica dose 200 µg/Kg ripetibile dopo una settimana. Consigliato assumerlo con i pasti perché ne raddoppiano la biodisponibilità (Currie, NEJM 362, 717; 2010). Nei pazienti immunocompetenti è efficace nel 75% dei casi dopo una dose e nel 95% dopo due (Currie, NEJM 362, 717; 2011) (vedi cap 62 par 7). Controindicato in bambini < 5 aa o < 15 Kg. Utile in caso di eradicazione di massa in villaggi o istituzioni (Berger, Current Med. Diag. Treat, 2011).  Crotamitonum Eurax crema al 10%. È efficace solo nel 50‑60% dei casi. È di seconda scelta. Il prodotto viene spalmato alla sera, dopo un bagno, per 3‑5 notti consecutive senza rimuoverlo. Può essere un’alternativa nei bambini (Currie, NEJM 362, 717; 2011).  Lindano (γ benzene esacloride) cr all’1% (non in commercio in Italia). Ritirato dal commercio in Inghilterra nel ‘95. È, per gli effetti collaterali, di seconda scelta. Una singola applicazione, dopo un bagno o una doccia, lasciata la notte per 8‑12h è efficace nel 95% dei casi, da ripetere dopo 5 gg. È ripetibile dopo 3‑7 gg, ma di solito non è necessario.  Benzoato di benzile Antiscabbia pomata in associazione alla Benzocaina e Permetrina. Per il basso costo è il più usato nei Paesi in via di sviluppo. Viene applicato 2 volte/die per 2 gg alla sera ed è da ripetere dopo 10 gg. Rispetto al Lindane è meno tossico, ma anche meno efficace (50% di gua‑ rigioni). Dopo 24‑48h di terapia ben fatta il paziente non è abitualmente più contagioso, anche se nel 50% dei casi il prurito potrà persistere più a lungo e richiedere trattamento con Antistaminici per via sistemica (vedi cap 14). Particolare attenzione al rischio di diffusione epidemica rapida in ambienti di ricovero (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Sarà opportuno cam‑ biare indumenti intimi e lenzuola, trattare gli altri componenti della famiglia e il partner sessuale. I vestiti e le lenzuola vanno lavate a 60° con una lozione contro la scabbia e chiusi in buste ermeticamente chiuse per molti giorni (Currie, NEJM 362, 717; 2011). Gli acari sopravvivono nell’ambiente 2-3 gg (Katsambas, Current Therapy 2008). In caso di scabbia norvegese: Permetrina ogni 2-3 gg per 1-2 sett. + Iver‑ mectin nei giorni 1, 2 e 8 e continuare in base alla gravità il 9°, 15°, 22°, 29° (Currie, NEJM 362, 717; 2011). In caso si usi il Benzoato si può associare al “tea tree oil” o olio di melaleuca al 5% (Currie, NEJM 362, 717; 2011). Associabili cortisonici in crema per la dermatite associata (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Aspetti Clinici 89.9.1

10. PEDICULOSI Viene distinta in Pediculosi corporis, pubis e capitis. Per la pediculosi cor‑ poris basta la disinfezione dei vestiti. Per la pediculosi capitis:  Spinosad Natroba sosp. 0,9%. Approvato dalla FDA e classificato in

89. Miscellanea dermatologica

977

Aspetti Clinici 89.10.1 categoria B per la gravidanza (The Med. Letter 1367; 2011). Applicare NHS http://com4pub.com/qr/?id=488 sui capelli asciutti per 10 min e ripete‑ CDC http://com4pub.com/qr/?id=489 re dopo 7 gg (The Med. Letter 1367; 2011). Non vi sono casi di resistenza. Utilizzabile nei bambini > 4 aa (The Med. Letter 1367; 2011). Contiene alcool benzilico e sembra più effica‑ ce della Permetrina (The Med. Letter 1367; 2011). Effetti collaterali: erite‑ ma, irritazione oculare e del cuoio capelluto (The Med. Letter 1367; 2011).  Permetrina Nix cr 1% (5% nei casi refrattari) un singolo trattamento ha efficacia nel 98% dei casi, viene applicato dopo lo shampoo e viene rimosso dopo 10 min, ripetere dopo una settimana perché non ha azione ovocida (The Med. Letter 1367; 2011). Ultimamente si sono verificate delle resistenze (The Med. Letter 1367; 2011). L’allontanamento delle uova (lendini) rimaste adese ai capelli può essere facilitata dall’impiego di acqua e aceto bianco in parti uguali. La biancheria dovrà essere lavata a temperatura superiore a 52º. Utilizzabile in bambini > 2 mesi. Utile anche nella pediculosi del pube dovuta al Phthirus pubis (o piattola) viene lasciato sulla zona per 24h.  Malathion Aftir gel 0,5%. Inibitore delle colinesterasi con azione ovoci‑ da, non sono state segnalate resistenze (The Med. Letter 1367; 2011). Bassa compliance per la lunga applicazione (8-12h), odore sgradevole e infiam‑ mabilità (non si possono usare phon e piastre per capelli) (The Med. Letter 1396; 2012). Utilizzabile > 6 aa (The Med. Letter 1367; 2011). Shampoo con combinazione di Piretro e Butossido di Piperonile o preparazioni di zolfo sono stati sostituiti da farmaci più efficaci e agevoli da somministrare. Il Malathion ha un odore sgradevole ed è altamente infiammabile e i pa‑ zienti devono essere avvisati di non usare il phon o un arricciacapelli dopo l’applicazione del prodotto (The Med. Letter 3; 2017).  Alcool benzilico Ulesfia loz. 5% non è ovocida, assenza di resistenza, approvato dalla FDA > 6 mesi (The Med. Letter 1367; 2011). Applicare su capelli asciutti per 10 min e ripetere dopo 7 gg. (The Med. Letter 1367; 2011).  L’Ivermectin Mectizan (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1367; 2011). è un antiparassitario impiegato nelle strongiloidiasi e filariosi. Può risultare utile verso i pidocchi e la scabbia. Dose 200 400 μg /Kg per os da ripetere perché non ovocida, nei casi resistenti, dopo 10 gg (vedi cap 62 par 7) (The Med. Letter 1367; 2011). Non impiegabile in < 15 Kg (The Med. Letter 1367; 2011). Approvata dalla FDA la lozione allo 0,5% Sklice come trattamento topico a unica somministrazione ≥6 mesi di età (The Med. Letter 1396; 2012). Non è un ovocida, ma i pidocchi nati dopo il trattamento muoiono entro 48h (The Med. Letter 1396; 2012).  Neopynamin Mom shampoo da frizionare per 5 min e poi rimosso. Da ripetere dopo una settimana.  Utile anche il Cotrimoxazolo per 3 gg da ripetere dopo una settimana.  Lindano (γ benzene esacloride) cr all’1% (non in commercio in Italia). È stato ritirato dal commercio in California. È neurotossico (The Med. Letter 1378; 2012). È di seconda scelta (vedi par prec). Essendo un clororganico c’è rischio di contaminazione delle acque reflue e reazioni neurotossiche.

11. VIROSI CUTANEE Mollusco contagioso

È dovuto al Poxvirus ed è frequente nei pazienti affetti da AIDS, in questi casi risponde alla terapia antiretrovirale. Molti casi sono autolimitanti in 6-9 mesi anche se talvolta persistono per 3-4 anni. Trattamento: courettage delle singole lesioni, crioterapia (di scelta), elettroessiccazione, Cantaridina,

978 Aspetti Clinici 89.11.1

89. Miscellanea dermatologica Imiquimod, Podofillotossina, Interferon intralesiona‑ le, Laser ecc (Losi-Sasaki, Current Therapy 2008).

Verruche

Tumori epiteliali benigni causati da un papillomavi‑ rus umano, con prevalenza del 7-12% nella popola‑ zione generale (Lynch, BMJ 348, g3339; 2014). Non CDC esiste un trattamento definitivo; tuttavia 2/3 dei casi http://com4pub.com/ possono guarire spontaneamente in 2 anni, mentre qr/?id=490 una larga percentuale risponde alla terapia consigliata (Lynch, BMJ 348, g3339; 2014). Tab. 89.11.1 Indicazioni al trattamento American Academy of Dermatology, Rosin, Current Therapy 2012      

Desiderio del paziente Sintomi: dolore, sanguinamento, prurito e bruciore Lesioni disabilitanti o sfiguranti Elevato numero o grandezza Prevenire la disseminazione Immunocompromessi

 Cheratolitici: possono essere soluzioni di collodio salicilico, Verunec di prima scelta nei casi lievi (Rosin, Current Therapy 2013), da applicare 2 volte/die per diverse settimane fino a risoluzione (da non usare sul viso). Sono efficaci nel 70-80% dei casi in 3 mesi (Rosin, Current Therapy 2013).  Imiquimod Aldara cr 5% (vedi cap 63 par 7) è più efficace nelle lo‑ calizzazioni genitali con guarigione nel 75% delle donne e nel 40% degli uomini, miglioramento clinico rispettivamente nel 90% e nel 74%. Viene applicato dal paziente 3-4 volte/sett. Effetti collaterali: irritazione, eritema e prurito.  La Cantaridina Cantharone 0,7% per uso topico (non in commercio in Italia) può essere applicata localmente (da non usare sul viso). Il trattamento può essere ripetuto per 2-4 settimane. Efficacia nell’80% (Rosin, Current Therapy 2013). È doloroso, va applicato dal medico e lavato via dopo 6-8h.  Il Citofovir ev e topico cr 3% inducono una risoluzione in soggetti im‑ munodepressi (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Altre terapie immunomodulatrici:  Iniezioni intralesionali di antigeni di candida, Candin efficace nel 74% dei casi ed è di prima scelta nei bambini con lesioni grandi o multiple (Rosin, Current Therapy 2013).  Iniezioni intralesionali di Beomicina, per le forme recalcitranti. Porta a intensa infiammazione che stimola la risposta immunitaria e porta all’abla‑ zione del virus. Si applica ogni 4-6 settimane dopo scarificazione della ver‑ ruca, che viene successivamente ricoperta per aumentarne l’assorbimento. I tassi di risposta riportati variano dal 16% al 94%. Effetti collaterali: dolore, alterazioni cromatiche, necrosi tissutale (Lynch, BMJ 348, g3339; 2014).  Difenciprone, riservato per le forme recalcitranti, richiede somministra‑ zione mensile per almeno un anno (Lynch, BMJ 348, g3339; 2014).  Interferon α intralesionale 2b  Cimetidina  La diatermocoagulazione non è più consigliabile.  Utile la crioterapia che può essere ripetuta ogni 3-4 settimane e che risulta efficace nel 40-80% dei casi, specie se in associazione con altri trattamenti topici. La ripetizione del trattamento oltre i 3 mesi non sembra apportare ulteriori benefici (Lynch, BMJ 348, g3339; 2014). Complicanze: dolore ipo o iperpigmentazione, comparsa di vescicole.  Il laser non sembra più efficace della crio.  L’asportazione chirurgica è associata a un 30% di recidive.

89. Miscellanea dermatologica

979

12. MICOSI Rivedere le varie forme di Tinea (vedi cap 60 par 3). Tinea versicolor, causata da Malassezia, è caratterizzata da rash cutaneo non pruriginoso o lievemente pruriginoso, con macchie ipo o iperpigmentate ben demarcate che possono arrivare a confluire tra di loro, localizzate al tronco, braccia, capo, con possibile localizzazione ubiquitaria. Facile da trattare, ma difficile da guarire. In 2 anni si hanno l’80% di recidive senza una terapia cronica. Il trattamento topico è di prima scelta: Selenio solfuro al 2,5% ogni giorno per 5-10 min per 7 gg, quindi una volta/sett per un mese e infine ogni mese per ridurre le recidive. Viene applicato su tutto il corpo e lasciato per un’intera notte. Il trattamento può essere ripetuto dopo una settimana e dopo un mese. Può risultare irritante. Non impiegare in gravidanza. Una valida alternativa è il Sodio tiosolfato al 25% una volta/ die per un mese. Utile anche l’impiego delle creme a base di Imidazolici da applicare ogni 12-24 h per 1-4 settimane (Renati, BMJ 350, h1394; 2015) o gli shampoo a base di Ketoconazolo, Zinco Piritione, Selenio solforato, Zolfo più Acido Salicilico, da applicare e lasciare agire per 5-10 minuti prima di risciacquare. La durata del trattamento varia da giorni a settimane, dove trattamenti più duraturi e concentrati ottengono risoluzioni più rapide (Renati, BMJ 350, h1394; 2015). Il trattamento sistemico è utile in caso di localizzazione estensiva. Le evidenze disponibili indicano una efficacia del Fluconazolo 300 mg/sett per 2 settimane o Itraconazolo 200 mg/die per 5-7 gg (Renati, BMJ 350, h1394; 2015). In considerazione del metabolismo epatico di questi farmaci, sono possibili interazioni farmacologiche in particolare con Cisapride, Astemizolo e Terfenadina. Il Ketoconazolo per os non è indicato (Renati, BMJ 350, h1394; 2015). In ogni forma di micosi sarà opportuno trattare i fattori generali (obesità, diabete, terapie antibiotiche o steroidee protratte) o locali (calore, umidità e macerazione), che predispongono allo sviluppo di funghi.

13. PIODERMITI Le forme locali si potranno giovare dell’igiene locale (saponi acidi, impacchi disinfettanti) e di terapia antibiotica locale a base di Tetracicline (Aureomicina) o Gentamicina (Gentalyn). Nei casi più resistenti si ricorrerà all’impiego degli antibiotici per via sistemica (utili la Penicillina e l’Eritromicina). Occorrerà molta cautela per evitare disseminazione con le mani.

Cellulite

Infiammazione acuta dell’ipoderma e degli strati sottocutanei, in genere sostenuta da staphylococcus aureus o streptococcus pyogenes (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). Fattori di rischio sono l’insufficienza venosa, il linfedema, le malattie vascolari periferiche, il diabete mellito, l’obesità, fattori locali quali la tinea pedis, ulcere, traumi e punture d’insetti. La terapia si basa su misure generali quali: il riposo, l’elevazione dell’arto affetto, terapia antalgi‑ ca. La terapia antibiotica si basa sull’uso di Amoxicillina o di Flucloxacillina per la maggior parte dei casi (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). In caso di cellulite con pus considerare la possibilità di forme da staphilococcus aureo meticillina resistenti acquisite in comunità (CA-MRSA) (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). In questi casi, l’uso di Doxiciclina o di Minociclina sembra essere efficace nel 95% dei pazienti. Tuttavia, lo sviluppo di resistenza non è infrequente, e poiché tende ad associarsi a casi di clostridium difficile, bisognerebbe sospendere la terapia antibiotica in caso di diarrea (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). Nei casi più gravi, con febbre elevata ed aumento dei valori di proteina C reattiva, che richiedono l’ospedalizzazione, l’uso di Linezolid e di Vancomicina hanno mostrato una buona efficacia (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). Al momento l’uso profilattico per 6 mesi di terapia

980

89. Miscellanea dermatologica

antibatterica con Penicillina V, non sembra ridurre le recidive (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). Le linee guida consigliano profilassi con Penicillina V o Eritromicina per 1-2 anni, nei pazienti con due o più episodi di cellulite (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012).

Impetigine

Viene distinta in bollosa (30%) e non bollosa (70%), è dovuta principal‑ mente allo Stafilococco aureus e allo Streptococco tipo A. Nelle forme lievi vengono impiegati antibiotici topici, tipo Mupirocina Bactroban cr 2%, ung 2% o Retapamulina Altargo (vedi cap 19), si applicano 2 volte/die per 2-3 sett mentre nei casi più impegnati si ricorre alla terapia sistemica con Oxacillina per os, Cefalexina, Clindamicina, Amoxicillina + Ac. Clavulani‑ co, Claritromicina o Eritromicina (Nichols, Current Therapy 2008). Il tratta‑ mento antibiotico può non prevenire le complicanze tipo glomerulonefrite, sepsi, polmonite, artrite settica e osteomielite.

14. ALOPECIA In condizioni normali vi sono 100.000 follicoli, di questi il 90% è in fase di crescita (durata media 3 anni), il 10% è in fase di riposo (durata media 3 mesi) e l’1% è in fase distruttiva (durata media 3 settimane). Una normale caduta dei capelli è dell’ordine di 100-150/die. Può essere irreversibile, come nelle forme cicatriziali dove è abitualmente legata a malattie siste‑ miche (Lupus, Lichen, Sclerodermia ecc), o reversibile, quando dovuta a farmaci (Ace-inibitori, anticoagulanti, β bloccanti, interferone, litio, contraccettivi orali, retinoidi orali, acido valproico, eccesso di vit A, anti‑ mitotici, allopurinolo, indometacina, anfetamine, gentamicina, Levodopa, salicilati), a patologie associate (deficit di ferro o zinco, deficit proteico da diete squilibrate, distiroidismi ecc), a cause infettive (es tinea capitis trattata al cap 60 par 3) o traumatiche (trazione con arricciatori, lacci, nastri di gom‑ ma, esposizione a sostanze chimiche o calore eccessivo, estirpazione ecc); ovviamente in tutte queste forme la terapia è causale. Le malattie cutanee primitive sono la causa più frequente di alopecia e comprendono: Telogen effluvium: Spesso legato allo stress, interventi chirurgici, diete drastiche, contraccettivi ecc. È autolimitante e non richiede terapia ma la rimozione delle cause scatenanti (vedi sopra). Molti capelli dalla fase di crescita passano simultaneamente alla fase di caduta e una semplice trazione, come la pettinatura, rimuove una gran quantità di capelli (Eickhorst, Current Therapy 2008). Alopecia androgenica: Può associarsi al Telogen effluvium.  Minoxidil Regaine al 2‑5% per uso topico, due applicazioni/die (vedi cap 32) per almeno 12 mesi è la terapia più efficace. Entro 2 mesi si riduce la perdita e dopo 4 mesi inizia la crescita che è massima dopo 12 mesi. Assor‑ bimento 1,4 %. Risposte positive nel 40-60% dei casi. Le risposte migliori si ottengono in pazienti < 50 anni, con malattia da < 5 anni e con superficie interessata < 10 cm2 (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2007). L’assorbi‑ mento è dell’1,4% e gli effetti collaterali a queste dosi sono trascurabili: prurito, bruciore, dermatiti, ma può anche determinare cefalea, alterazioni del gusto, capogiri, debolezza, impotenza e effetti cardiovascolari; evitare diffusioni a zone non interessate. Controindicato nei cardiopatici e gravi‑ danza. Va impiegato precocemente perché agisce sui centri germinativi non atrofici. La terapia deve essere continuativa altrimenti in 3-4 mesi vengono perduti i benefici. Associabile agli antiandrogeni (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2007).  Antiandrogeni possono essere impiegati nell’uomo con farmaci tipo Fi‑ nasteride Propecia cpr 1 mg (vedi cap 57) alle dosi di 1 mg/die con efficacia superiore al Minoxidil al quale può essere associato in terapia continuativa. È abitualmente ben tollerata, non altera la spermatogenesi anche se può pro‑

89. Miscellanea dermatologica

981

vocare impotenza e riduzione dell’eiaculato. Abitualmente non consigliato nelle donne. Se usato in gravidanza vi è il rischio di femminilizzazione del feto. Richiede 6-12 mesi per ottenere benefici. L’effetto continua finché viene continuato il trattamento.  Nelle donne, specie se con irsutismo associato, impiegabile lo Spironolattone Aldactone (vedi cap 9) per la sua azione antiandrogena 200 mg/die. È opportuno associare contraccettivi per il rischio di malformazioni fetali. Non efficace in donne dopo la menopausa.  Nei casi più gravi si potrà ricorrere al trapianto di cute occipitale. Alopecia areata: Utile l’appoggio psicologico. La malattia è autoimmu‑ ne, il decorso è imprevedibile e nella maggioranza dei casi è autolimitante con ricrescita completa nell’80% dei casi. Sospendere eventuali terapie non essenziali. Vista la rapidità di remissione spontanea è difficile valutare l’efficacia della terapia (Harries, BMJ 341, 3671; 2010). Nelle lesioni di piccole dimensioni potranno essere impiegati gli immunosoppressori per uso topico intralesionale (Gilhar, NEJM 366, 1515; 2012) 5‑10 mg di Triamcinolone/seduta da ripetere dopo 6‑8 mesi per infiltrazioni locali. In caso di risposta positiva i risultati si vedono dopo 4‑6 settimane. L’uso dei corticosteroidi per via sistemica presenta una percentuale di ricrescita variabile dal 30 al 60%, ma è gravato da un’elevata frequenza di recidive e da effetti collaterali (Gilhar, NEJM 366, 1515; 2012). Immunoterapia topica: Difenilciclopropenone o acido squarico (Gilhar, NEJM 366, 1515; 2012) presenta una possibilità di recidiva alla sospensione del trattamento piuttosto comune. Utili per via topica anche gli inibitori della calcineurina Pimecrolimus Elidel e Tacrolimus Protopic. Di seconda scelta Minoxidil e Antralina (0.2 to 0.8%) (Gilhar, NEJM 366, 1515; 2012). Non utili analoghi delle prostaglandine utilizzati per la ricrescita delle ciglia. Agenti biologici tipo Etanercept, Efalizumab, Alefacept e la terapia fotodinamica non sono efficaci (Harries, BMJ 341, 3671; 2010).

15. DERMATITE ERPETIFORME DI DUHRING  Per approfondire Jakes, BMJ 348, g2557; 2014

È una malattia cutanea infiammatoria caratterizzata da rash pruriginoso pa‑ pulo-vescicolare, localizzato sulle superfici estensori del gomito, ginocchia, avambracci prossimali, cuoio capelluto e glutei. Può rappresentare la prima manifestazione di celiachia e nel 75% dei pazienti è presente una iniziale enteropatia da glutine in assenza di sintomi (Jakes, BMJ 348, g2557; 2014). Al contrario, solo il 24% dei pazienti celiaci sviluppa la dermatite erpetifor‑ me (Jakes, BMJ 348, g2557; 2014). Pertanto, la rimozione del glutine dalla dieta andrà presa in considerazione in ogni caso poiché rappresenta l’unico mezzo per garantire la risoluzione di questa condizione (Jakes, BMJ 348, g2557; 2014). La risposta alla dieta può essere ritardata anche di 1-3 anni, ma normalizza il rischio di possibili complicanze della enteropatia sotto‑ stante, tra cui l’osteoporosi, anemia e il rischio di linfoma intestinale che è 100 volte superiore in questi pazienti (3% vs 0,03%).Per apportare sollievo sintomatico del rash e migliorare rapidamente il prurito, il farmaco di scel‑ ta è il Dapsone (vedi cap 59 par 14). Effetti collaterali: anemia emolitica, agranulocitosi, reticolocitosi, leucopenia, metaemoglobinemia e neuropatia periferica. Il farmaco è abbastanza sicuro, se impiegato propriamente, ini‑ ziando con 50 mg/die e aumentando lentamente fino a 100‑150 mg/die per alcuni mesi; una volta ottenuto il controllo della malattia, il Dapsone potrà essere sospeso gradualmente (Jakes, BMJ 348, g2557; 2014). Farmaco di seconda scelta, in caso di intolleranza o allergia al Dapsone, la Sulfapiridina iniziando con 0,5 g 3 volte/die aumentabili a 2-3 g/die. È meno efficace ma ha anche minori effetti collaterali. Mantenere il paziente ben idratato per evitare cristallizzazioni a livello urinario.

982

89. Miscellanea dermatologica

16. DERMATITE SEBORROICA La malattia tende a guarire spontaneamente. Nel lattante le squame gras‑ se del cuoio capelluto (crosta lattea) vengono allontanate con soluzioni oleose (acqua e olio). Molto efficace e sicura è l’esposizione al sole. Di 1a scelta antifungini topici come il Ketoconazolo shampoo, schiuma, gel o creme al 2% 2 volte/sett. Utili anche Bifonazolo e il Ciclopiroxolamina in crema o shampoo. Effetti collaterali: irritazione locale e prurito. I cortisonici sembrano utili a breve termine nel prurito e nell’eritema, ricordare però i loro effetti collaterali a lungo termine, come atrofia cutanea e ipertricosi. I sali di litio topici utilizzabili in zone diverse dal cuoio capelluto. Ancora sot‑ to studio gli inibitori della calcineurina come il Pimecrolimus (Naldi, NEJM 360, 387; 2009). Altre terapie utilizzate sono shampoo o gel al Metronida‑ zolo, al catrame di carbone, solfuro di selenio e zinco piritione, oppure, in alcuni casi, fototerapia UVB (Naldi, NEJM 360, 387; 2009). Ancora sotto studio terapie antifungine sistemiche.

17. MICOSI FUNGOIDE Conosciuto anche come linfoma cutaneo a cellule T e classificato come linfoma non Hodgkin extranodale. Ogni provvedimento terapeutico verso questo linfoma cutaneo deve essere preceduto dalla determinazione dello stadio della malattia. La vita media dei pazienti che sviluppano una malat‑ tia extracutanea è di soli 1‑2 anni. Gli stadi precoci (1º stadio) verranno trattati con retinoidi per os e Puva Terapia (vedi par 8), il Bexarotene Targretin in gel per le lesioni precoci o quelle localizzate sui palmi e sulle piante dei piedi. Utili i cortisonici topici (The Med. Letter 1339; 2010). Gli stadi avanzati verranno invece trattati per os oppure con polichemioterapia, Mecloretamina e Carmustina per uso topico, Interferon α2a, α2b e γ1b e Meto‑ trexato. Approvati dalla FDA il Vorinostat cpr 100 mg (non in commercio in Italia) Depsipeptide, un inibitore orale dell’istone deacetilasi, dose 300-400/ die e la Romidepsina per uso ev (The Med. Letter 1339; 2010). Promettenti la Denileuchina, tossina difterica fusa con l’Interleuchina 2 ricombinante e l’Ontak (non in commercio in Italia), una immunotossina ricombinante anti CD25 creata dalla fusione con una esotossina modificata dello pseudomonas approvata dalla FDA per gli stadi avanzati. Buoni risultati si possono ottenere con la radioterapia con elettroni a scarsa penetrazione (The Med. Letter 1339; 2010). La fotoferesi extracorporea, anche se utile, richiede però un trattamen‑ to ospedaliero (The Med. Letter 1339; 2010). Approvato dalla FDA nei casi refrattari o recidivanti il Pralatrexato Folotyn (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1342; 2010). Terapia sintomatica del prurito per tutti gli stadi. Altre terapie sotto studio sono IL 12, IL 2, Imiquimod (vedi cap 63 par 7), Zanolimumab, Alemtuzumab, vaccini preparati con cellule dendritiche e cellule tumorali autologhe (Hwang, Lancet 371, 945; 2008).

18. IDROADENITE SUPPURATIVA  Per approfondire Collier BMJ 346, f2121; 2013

Si presenta con noduli dolorosi ricorrenti in particolari localizzazioni del corpo, come inguine, cavo ascellare e, meno frequentemente, zone perianali. Eziologia non nota, è caratterizzata da occlusione dei follicoli in corrispon‑ denza delle ghiandole apocrine, con successiva flogosi e formazione di ascessi. Documentata associazione con il fumo e l’obesità, per cui utili mo‑ difiche dello stile di vita in tutte le fasi della malattia. Durante esacerbazioni acute è importante un’adeguata analgesia per via del dolore. Il trattamento specifico è in funzione dello stadio di malattia. Nella malattia avanzata, con cicatrici estese, il trattamento medico da solo può presentare scarso beneficio e andrebbe considerata l’opzione chirurgica. Nelle forme lievi (Hurley stadio I) possono essere utili, contro la progressione, il trattamento con tetracicline

89. Miscellanea dermatologica

983

orali o il trattamento topico con Clindamicina 10 mg/ml (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). Data la teratogenicità di questi antibiotici, vanno associati a contraccettivi nelle donne fertili. Riportata anche l’efficacia, sebbene non supportata da adeguati studi, dell’uso di corticosteroidi intralesione come Triamcinolone 2-5 mg (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). In caso di malattia in fase attiva con cicatrici in più siti (Hurley stadio II), utile valutazione specialistica dermatologica. Buoni risultati con l’associazione di Clindamicina 300 mg/12h e Rifampicina 300 mg/12h per 10 settimane (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). Talora utili trattamenti orali di zinco 90 mg/die, sotto stretto controllo clinico, in relazione alle proprietà intrinseche antinfiammatorie e antiantrogeniche (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). Usati anche con parziale beneficio Dapsone, Acitretin, e Metformina, quest’ultima per via degli effetti antiandrogeni e per il ruolo nella sindrome metabolica (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). In corso di valutazione l’uso degli inibitori del TNF-a per i casi resistenti alla terapia convenzionale (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). Il trattamento chirurgico può andare dalla semplice incisione e drenaggio nelle prime fasi di malattia (Stadio I di Hurley), sebbene alcuni Autori lo sconsigliano in relazione al rischio di recidiva, alla rimozione delle aree cicatriziali (stadio II e III di Hurley), durante la fase di quiescenza (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). Tab. 89.18.1 Stadiazione dell’idradenite suppurativa (Classificazione di Hurley) Stadio I: formazione di ascessi, singoli o multipli, senza fistole e cicatrici Stadio II: ascessi ricorrenti con fistole e cicatrici Stadio III: coinvolgimento diffuso o quasi in più tratti con ascessi interconnessi

19. BASALIOMA E SPINALIOMA  Per approfondire Madan, Lancet 375, 673; 2010

Accurata rimozione della neoplasia associata, nel caso di Spinalioma, e ampia exeresi, per la tendenza a metastatizzare. Le tecniche più usate sono l’elettroessiccazione e currettage; < 2 cm chirurgia standard + Mohs; >2 cm chirurgia micrografica; in casi selezionati anche la Criochirurgia (Madan, Lancet 375, 673; 2010). Valutare l’opportunità di una radioterapia. Il follow up è di 6 mesi per il basalioma primario, 3 mesi per le recidive di basalioma e per lo spinalioma. Il paziente che ha avuto un basalioma ha il 36% di un nuovo basalioma primitivo. Ridurre l’esposizione ai raggi UV e valutare una terapia sostitutiva con vit D (Wagner, Current Therapy 2007).

20. IPERIDROSI E BROMIDROSI  Per approfondire Benson, BMJ 347, f6800; 2013

L’iperidrosi, caratterizzata da una sudorazione eccessiva rispetto a quanto richiesto dalla normale termoregolazione, può associarsi a bromidrosi (su‑ dorazione maleodorante) come risultato della presenza della colonizzazione di batteri presso le ghiandole sudoripare. Causa di ansia e imbarazzo, spesso non ne viene segnalata la presenza. Può essere primaria o secondaria ad altre condizioni. Non esiste una terapia ottimale (Benson, BMJ 347, f6800; 2013). Nelle forme primarie, le linee guida NICE suggeriscono astensione da cibi speziati, alcool e situazioni stressanti; altre raccomandazioni includo‑ no l’utilizzo di antitraspiranti a spray piuttosto di deodorante, abiti larghi di fibre naturali e l’utilizzo di dispositivi per assorbire il sudore (Benson, BMJ 347, f6800; 2013). Nelle forme localizzate si potranno impiegare soluzioni di Cloruro di ammonio e antiperspiranti ascellari a base di Cloroidrossial‑ luminio. Gli anticolinergici tipo Glicopirrolato o Propantelina sono gravati da notevoli effetti collaterali. Nelle forme generalizzate, dovute a malattie sistemiche, la terapia eziologica rappresenta il primo passo (es ipertiroidi‑ smo). Nelle forme palmo‑plantari può risultare utile una soluzione a base di

984

89. Miscellanea dermatologica

Gluteraldeide al 2%, ma può determinare una colorazione gialla della cute. In alternativa la Metenamina in soluzione alcolica al 5%. L’Acido tannico al 5% sotto forma di talco è utile nelle iperidrosi macerate dei piedi. Gli antitraspiranti sono preferibili rispetto alla corrente elettrica con Drionic. La Bromidrosi risponde lentamente alla terapia. Richiede un’accurata igiene personale e applicazioni topiche di composti a base di Cloridrossialluminio. Utile la depilazione. Nei casi refrattari si potrà ricorrere alla chirurgia. In caso di iperidrosi ascellare è utile la somministrazione della Tossina botu‑ linica tipo A. Si somministrano 2 mL per via intradermica per ascella in 1015 sedi distanti 1-2 cm l’una dall’altra. Provoca una denervazione chimica delle ghiandole sudoripare riducendo la sudorazione per almeno 6-9 mesi (Benson, BMJ 347, f6800; 2013). Effetti collaterali sono di solito transitori caratterizzati da lividi, sintomatologia simil-influenzale, xerostomia e pic‑ cole emorragie localizzate. Altri Autori hanno descritto inoltre reazioni di ipersensibilità anche gravi e comparsa di disfagia e difficoltà respiratorie in pazienti con disturbi neuromuscolari non diagnosticati. Diversi studi hanno confermato un profilo di sicurezza a lungo termine nel trattamento dell’ipe‑ ridrosi ascellare (Benson, BMJ 347, f6800; 2013 ).

21. LICHEN PLANUS E LICHEN SCLEROSUS  Per approfondire Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012

Lichen Planus: è dovuto a una risposta immunomediata dalle cellule T a una noxa sconosciuta. Spesso è associato a malattie intestinali, collagenopa‑ tie, cirrosi biliare, epatite C, farmaci come gli antimalarici, gli ACE-inibitori, sali d’oro, tetracicline, Carbamazepina, β bloccanti, Furosemide, Litio, Iso‑ niazide ecc. Alcune amalgame di mercurio possono scatenare lesioni orali identiche al Lichen Planus che guariscono però appena rimossa la causa, così pure certe reazioni allergiche alla cannella, spesso presente nelle gom‑ me da masticare, autolimitanti in una settimana. Il decorso è molto variabile, le lesioni cutanee tendono a risolversi in un anno mentre quelle mucose in 5 (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012). Il 66% va in remissione spontanea entro 1-2 anni. Utile un supporto psicologico e un giudizioso impiego di sedativi e antipruriginosi tipo antistaminici (vedi cap 14). Le lesioni orali possono essere reticolari e non richiedono terapia, eccetto una copertura per la candida (vedi cap 47 par 1), presente nel 20%, o se erosive in cui sono utili i cortisonici topici (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012). L’uso di cortisonici orali come il Prednisone 0.5-1.mg/kg/die per 4-6 settimane, è efficace nei casi di lesioni erosive non responsive al trattamento topico o in caso di difficoltà nella deglutizione (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012). La terapia locale si avvale oltre che dell’igiene anche di cortisonici locali potenti (di scelta) per le lesioni extragenitali o intralesionali e retinoidi per uso topico (vedi psoriasi par 8). I cortisonici per via generale possono essere impiegati nelle forme acute disseminate per 2‑4 sett talora in associazione con cortisonici topici come il Prednisolone 30 mg/die per 10 gg associato a Idrocortisone topico/12h (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012). In certe forme orali o cutanee utile l’Isotretinoina Isotretinoina 10 mg/12h (vedi par 3) per 2 mesi, efficace e più tollerato dell’Acitretina Neotigason 30 mg/die (vedi par 8). La PUVA terapia (vedi Psoriasi, par 8), da impiegare se non c’è risposta ai cortisonici, è spesso efficace. Abitualmente non è necessaria una terapia cronica. La Ciclosporina è efficace ma dati gli effetti collaterali è da riservare a casi selezionati. Il Tacrolimus (vedi Dermatite atopica, par 2) può risultare utile nelle localizzazioni orali e vaginali. Tuttavia questi ultimi farmaci non sono approvati dalla FDA nella terapia del Lichen (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012). Lichen Planopilaris: variante follicolare del lichen planus, utili steroidi topici e intralesionali e gli antimalarici. Lichen Sclerosus: colpisce spesso i genitali ed è spesso associato a disordi‑ ni autoimmuni, in particolare tiroidei, utile quindi uno screening (Danziel,

89. Miscellanea dermatologica

985

BMJ 340, 731; 2010). Utile sostituire emollienti ai saponi; cortisonici topici, come il Clobetasolo, solo per controllare sintomi come il prurito; preferibili le applicazioni notturne; chirurgia solo in caso di complicanze funzionali (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012).

22. ERITEMA NODOSO

Eliminare o trattare le cause es infezioni sistemiche, tossici esogeni ecc 5‑15 gtt 3 volte/die di una soluzione satura di Joduro di potassio può dare pronta risoluzione in molti casi. Riposo, anche in ambiente ospedaliero. Possono essere impiegate le Tetracicline (250 mg/6h) per alcuni giorni e i Salicilati. I Cortisonici possono risultare utili se non ci sono controindicazioni quali la TBC. Utili possono risultare i FANS. Di solito non è necessario un tratta‑ mento topico e le lesioni abitualmente scompaiono dopo 6 sett, ma possono recidivare. Allergie ad amalgame di mercurio possono scatenare lesioni orali identiche al lichen planus che guariscono alla rimozione.

23. PEMFIGO VULGARIS

Malattia autoimmunitaria con mortalità, senza terapia, a 2 anni del 50% e a 10 anni del 100%. La terapia riduce la mortalità al 5%. Nei casi più gravi il paziente andrà ospedalizzato e tenuto a riposo a letto. Sospendere farmaci tipo d‑penicillamina o Captopril. Prima di iniziare il trattamento occorre valutare se siano presenti altre patologie tipo ulcera peptica, infezioni cro‑ niche tipo tubercolosi, osteoporosi, diabete, ipertensione e iperlipemia. Nel caso di dolori al cavo orale, che ostacolino l’alimentazione, potranno essere impiegati anestetici locali o ricorrere all’alimentazione parenterale. Occorre una terapia sistemica più precoce, possibile anche se questo è spesso la causa dei decessi per infezioni. La causa più frequente di morte è la sepsi da Stafilococco Aureus. I Cortisonici, se non ci sono controindicazioni, sono di scelta con buona risposta, nel 50% dei casi, ai dosaggi abituali e progressiva riduzione in 6-9 mesi e mantenimento per anni. La pulse therapy con Metilprednisone ev 1 g/die per 3 gg darebbe una remissione più rapida e minori effetti collaterali a lungo termine. Se vi sono recidive si può usare il Triamcinolone intralesionale. Il Dapsone 50-300 mg/die può ridurre la dipendenza dagli steroidi (Dick, Current Therapy 2008). Gli Immunosop‑ pressori (vedi cap 13 par 2) impiegano di solito 4-6 sett prima di diventare efficaci (Dick, Current Therapy 2008). L’Azatioprina (100-200 mg/die) o il Micofenolato 1 g/12h, che sembra preferibile all’Azatioprina, possono essere associati ai Cortisonici nei casi refrattari. La Ciclofosfamide è più efficace ma anche più tossica. L’impiego della Ciclosporina è controverso (Dick, Current Therapy 2008). Le Immunoglobuline 2 g/Kg/ mese in 3 gg sono, secondo alcuni, preferibili agli Immunosoppressori. Vengono associa‑ te ai Cortisonici nei casi refrattari. Aumentano il rischio di tromboembolie. Promettenti nei casi refrattari il Rituximab l’Infliximab, l’Etanercept e la Piridostigmina. Antibiotici in caso di infezioni. Sotto studio la fotochemio‑ terapia extracorporea. L’efficacia della plasmaferesi è controversa (Dick, Current Therapy 2008).

24. PRURITO

L’Istamina è un importante, ma non l’unico, fattore responsabile del prurito, per cui gli Antistaminici non sempre sono efficaci, spesso hanno effetto per l’azione sedante e quindi gli antistaminici di 2a generazione, non sedanti, hanno poco effetto sui pruriti non orticaria simili (Moses, Current Therapy 2012). Possono entrare in gioco le Prostaglandine, i Leucotrieni, i peptidi vasoattivi ecc (Moses, Current Therapy 2012). Trattamento causale è la cosa più importante: allergie, endocrinopatie (iperparatiroidismo, diabete, ipo o ipertiroidismo), anemie, farmaci, in‑ fezioni (tipo scabbia), disturbi epatobiliari, insufficienza renale cronica e disordini mieloproliferativi.

986

89. Miscellanea dermatologica

Terapia sintomatica: Evitare cibi piccanti, tè e caffè, alcool, stress emozionali, sudorazioni eccessive, bagni caldi o troppo frequenti, ec‑ cessivo uso di saponi (Bencheqroun, Current Therapy 2018). Il calore può aggravarlo, ridurre quindi il riscaldamento e il numero di coperte durante la notte. Evitare indumenti che possono irritare la cute, come fibre sintetiche, che trattengono il calore, e lana; preferibili seta e cotone (Bencheqroun, Current Therapy 2018). Evitare lo strofinamento nell’a‑ sciugarsi. Tagliarsi le unghie per ridurre le escoriazioni, per evitare circoli viziosi e complicanze, quali Lichen Simplex cronico e Prurigo Nodularis (Moses, Current Therapy 2012). Applicare garze bagnate fredde per 20 min più volte/die. Usare creme lubrificanti ed emollienti, perché la cute secca predispone al prurito (Yosipovitch, NEJM 368, 1625; 2013). Utili prodotti a base di fenolo, mentolo e canfora Aveeno (Moses, Current Therapy 2012). Le medicazioni bagnate “wet dressing”, con alluminio acetato al 5%, mantenendo un’umidità del 100% alleviano il prurito e permettono un’evaporazione del 60% anche se, qualora usate in alte concentrazioni, possono rivelarsi irritanti (Yosipovitch, NEJM 368, 1625; 2013). Utili gli Antistaminici, tipo Dimetindene Fenistil (vedi cap14), per via generale, anche per la loro azione sedativa e ansiolitica; scon‑ sigliati per via topica per il rischio di sensibilizzazione. Cortisonici per via topica solo in caso di stato infiammatorio (iniziare con i più leggeri, vedi inizio capitolo). Negli anziani, utili talvolta antidepressivi triciclici, tipo Doxepina 10-15 mg per via sistemica Sinequan o per uso topico al 5% Zonalon ung (non in commercio in Italia) 2 volte/die con proprietà antistaminiche (vedi cap 15). La Capsaicina, derivata dal peperoncino, per uso topico Zostrix cr (non in commercio in Italia) 0,025%, utile per desensibilizzare i nervi propiocettivi, è consigliata nella notalgia pare‑ stetica (Yosipovitch, NEJM 368, 1625; 2013). Altri anestetici, in prepa‑ razioni per uso topico, come Pramoxina crema 1% o 2,5%, Lidocaina e Prilocaina, Ansederm crema al 2,5%, hanno presentato efficacia a breve termine in caso di prurito neuropatico, del viso e a livello anogenitale (Yosipovitch, NEJM 368, 1625; 2013). Proposti il Montelukast (vedi cap 35) 10 mg alla sera, l’Aspirina per uso topico, il Gabapentin (vedi cap 76). Il Tacrolimus e il Pimecrolimus (vedi cap 13 par 2) e un derivato da un’erba amazzonica il “Sangre de grado”. Prurito anale colpisce l’1-5% della popolazione e ha una origine mul‑ tifattoriale: eczema, dermatite da contatto, lichen, infezioni, emorroidi, sudorazione, igiene locale, compressione nervosa a livello lombo-sacrale, raramente carcinoma anale squamocellulare e morbo di Paget extramamma‑ rio. Evitare i cibi piccanti, trattare eventuali stipsi o diarree o incontinenze urinarie associate, impiegare indumenti di cotone. Utili possono risultare applicazioni topiche di cortisonici o antistaminici o anestetici a base di Lidocaina (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Casi particolari: insufficienza renale cronica (vedi cap 54) stasi biliare, policitemia vera (cap 50 par 10); nelle escoriazioni neuronali possono es‑ sere utili gli ISRS (vedi cap 15 par 4); nelle parassitosi e nel prurito spinale indotto dagli oppioidi utile l’Ondansetron o la Nalbufina in concomitanza con gli oppioidi (Moses, Current Therapy 2012); nelle malattie mieloproli‑ ferative utile il Danazolo.

25. ANAFILASSI E MALATTIA DA SIERO Anafilassi

Il termine “Anafilassi” andrebbe riservato alle reazioni sistemiche mediate dalle IgE mentre per le altre andrebbe usato il termine “Anafilattoide”. Può essere dovuta a svariati fattori, i più frequenti sono: cibo (noccioline, uova, latte e pesci tipo gamberetti, ostriche, granchi), farmaci e punture di insetti. Il trattamento si avvale di Adrenalina o Epinefrina, Antistaminici, Bronco‑ dilatatori, Cortisonici (Kemp, Current Therapy 2018). Esistono autoiniettori

89. Miscellanea dermatologica

987

di Adrenalina come EpiPen e Auvi-Q, quest’ultimo è più piccolo e fornisce istruzioni vocali durante l’utilizzo (The Med. Letter 1410; 2013). In caso di shock anafilattico vedi cap 28 par 5.

Malattia da siero

Prevenzione. Può essere causata dalla rottura di una cisti idatidea o da alcuni farmaci (Antibiotici, ACTH, Insulina, Idrocortisone, Siero di cavallo, Protamina, Chimotripsina, Ciclofosfamide, Sali d’oro, Estratti allergici, De‑ strano) o cibi (es uova, latte, arachidi, molluschi) (Kemp, Current Therapy 2018).  Nel 90% dei casi, se viene rimossa la causa, si risolve spontaneamente in 2‑4 settimane (Kemp, Current Therapy 2018).  Aspirina o altri FANS per dolori articolari e febbre.  Antistaminici come Cetirizina, Desloretadina, Fexofenadina, o Lorate‑ dina per via generale per il controllo della sintomatologia cutanea. Il tratta‑ mento va proseguito fino a una settimana dopo la scomparsa dei sintomi.  I Cortisonici a dosi piene (Prednisone 0.5-1 mg/kg/die) per 10‑14 gg per i casi più gravi come la Sindrome di Stevens‑Jonhson (interessamento < 10% della superficie cutanea) o la Necrolisi epidermica tossica (interessamento > 30% della superficie cutanea). In questi casi si potrà ricorrere alle Immunoglobuline umane per via ev. 

Sindrome di Stevens‑Jonhson e Necrolisi epidermica tossica

Sono gravi reazioni mucocutanee acute correlate a farmaci tipo i Sulfa‑ midici, Cotrimoxazolo, Fluorochinoloni, Antifungini, Anticonvulsivanti, certi FANS ecc. La mortalità per la Necrolisi epidermica tossica è del 30-40% spesso dovuta a sepsi. La guarigione può richiedere anche 3-6 mesi). Di fondamentale importanza è la rimozione delle cause scatenanti e la terapia di supporto. Non esistono protocolli condivisi. Secondo alcuni i Cortisonici aumenterebbero la mortalità, secondo altri cicli brevi (una settimana) ad alte dosi potrebbero risultare utili, così pure le Immuno‑ globuline umane alle dosi di 1 g/Kg/die per 3-4 gg per via ev (Tonnesen, Current Therapy 2008). Sotto studio la Ciclosporina, la Ciclofosfamide, l’Infliximab e la Plasmaferesi. Utile idratare la cute, dare analgesici e antistaminici, monitorizzare per sovrainfezioni batteriche; i cortisonici locali non sono utili. In caso di un coinvolgimento >10-20% del BSA ospedalizzare il paziente e iniziare una terapia di supporto (Tonnesen, Current Therapy 2008).

26. ERITEMA MULTIFORME

Abitualmente (70%) correlato con infezione da virus herpetico ma anche al Mycoplasma pneumoniae. Abitualmente autolimitante in 1-4 settimane. Terapia sintomatica del dolore e del prurito. Una terapia con Aciclovir può ridurre le recidive. I Cortisonici topici sono impiegabili > 6 anni.

27. PITIRIASI RUBRA PILARIS

Risponde abitualmente ai retinoidi per os: Acitretina Neotigason 25-50 mg/ die (vedi cap 89 par 7). Nei casi refrattari si ricorrerà al Metotrexato alle dosi di 2,5 mg/die o 10-20 ng/sett o Azatioprina o Ciclosporina (vedi cap 13 par 2).

28. PITIRIASI ROSEA

L’eziologica è sconosciuta, di solito non è necessaria una terapia farmaco‑ logica, perché si risolve spontaneamente in 6 settimane. Molto efficaci i raggi ultravioletti B e quindi l’esposizione al sole che in certi casi possono accelerare la guarigione. Occorrerà rassicurare il paziente sul fatto che la malattia non è contagiosa. Antistaminici per il prurito. L’Eritromicina, per

988

89. Miscellanea dermatologica

14 gg, è efficace nel 73% dei casi. In casi selezionati potranno essere im‑ piegati i cortisonici per uso topico.

29. CHELOIDI

Più frequenti nei neri e in caso di pelli scure. Non c’è una terapia di scelta ma spesso è utile un approccio precoce e combinato.  Evitare la chirurgia non necessaria in pazienti predisposti.  Cortisonici topici o intralesionali (nel cheloide, ma non nei tessuti vicini), è il trattamento più frequente. Il Triamcinolone 10-40 mg/mL ogni 2-4 sett. Il 50-100% risponde alla terapia con recidive nel 10-50%. Effetti collaterali: atrofie, teleangectasie, ipopigmentazione.  La pressoterapia, 24-30 mmHg, forse attraverso un’ipossia locale, appli‑ cata per 18-24h/die può essere utile entro i primi 6 mesi.  Nei casi refrattari (che non hanno risposto ad almeno 3 applicazioni di cortisonici intralesionali) si può ricorrere alla chirurgia associando corti‑ sonici locali o intralesionali 2 volte/sett inizialmente e ridotte poi fino a una volta/mese o associando l’Imiquimod (vedi cap 63 par 7) .  Laser, risultati ancora da confermare.  La radioterapia 900 cGy entro 10 gg dall’atto chirurgico ottiene risultati positivi nel 75% dei casi, in monoterapia ha recidive nel 50-100% dei casi e, secondo alcuni i rischi, superano i vantaggi.  La crioterapia può essere utile per lesioni <1 anno con appiattimento nel 50% dopo 2-3 sedute a frequenza mensile.  Applicazioni giornaliere di gel al silicone sono efficaci, nelle lesioni <3 anni, perché idratano e aumentano la temperatura locale. Utili nei bam‑ bini (Manushiatti, Current Therapy 2007).  L’Interferon γ 2 volte sett per 4 sett ha mostrato buoni risultati. Effetti collaterali: dolore all’iniezione e sindrome similinfluenzale.  5-Fluorouracile intralesionale associato ai cortisonici, ne migliora l’effi‑ cacia ma aumenta la probabilità di effetti collaterali.  Miscellanea: Vit E topica, crema all’estratto di cipolla, acido retinoico topico, verapamil intralesionale, colchicina, fototerapia UVA1.

30. DERMATITE ESFOLIATIVA  Sospendere

le terapie in atto.  Cortisonici per via generale e antimetaboliti nei casi refrattari.

31. CHERATOSI ATTINICHE

Sono provocate da esposizioni al sole e 1/1.000/anno degenera in carcinoma squamoso. Utili per prevenire altre lesioni i protettori solari. La criochiru‑ gia con azoto liquido spray è efficace in 14 gg e rappresenta la terapia più frequente. Altri metodi meccanici: escissione, elettroessiccazione, peeling o laser. Se le lesioni sono numerose si applica il 5-Fluorouracile topico 5% 1-2 volte/die per 2-4 settimane, che è efficace nel 90% dei casi ma provoca una temporanea, ma sfigurante, reazione infiammatoria. In alternativa Diclofenac Solaraze al 3%/12h per 3 mesi che risulta più tollerato ma meno efficace. Acido aminolevulinico Metvix cr, approvato dalla FDA e utile nei casi lievi senza ipercheratosi con 2 applicazioni a distanza di una settimana. L’Imiquimod Aldara cr 5% (vedi Condilomi acuminati cap 63) 3 volte/ sett per 4 settimane (The Med. Letter 1389; 2012). Viene applicata la sera e rimossa dopo 8h al mattino. Ha proprietà immunostimolanti e provoca apoptosi dei cheratinociti maligni ma non di quelli normali. Determina eritema, desquamazione e formazione di croste ma scarsi effetti sistemici. Approvato dalla FDA l’Ingenolo mebutato Picato gel 0,015-0,05%/die per 2-3 gg. Efficace come il Fluorouracile e l’Imiquimod. Può causare gravi reazioni locali di breve durata (The Med. Letter 1389; 2012). Cheilite Attinica: Azoto liquido spray, Fluorouracile o Imiquinod. Terapia fotodinamica con acido aminolevulinico al 20%, chirurgia o laser chirurgia.

89. Miscellanea dermatologica

989

32. INFEZIONI COMPLICATE DELLA CUTE

Le infezioni cutanee e degli annessi sono di solito causate dallo Stafilo‑ cocco, e dallo Streptococco, ma nei pazienti affetti da ustioni, diabete, ulcere da decubito, traumi possono essere in gioco anche germi Gram - tipo Pseudomonas e anaerobi, che richiedono trattamento antibiotico endovena in regime ospedaliero. Il trattamento può essere fatto con Pipe‑ racillina e Tazobactam o Ticarcillina e Clavunato o Imipenem e Cilastina o Meropenem. Nel caso di Stafilococco meticillino-resistente si ricorre alla Vancomicina, Clindamicina, Linezolid, Daptomicina, Tigeciclina, Trime‑ toprim/Sulfametoxazolo e alle tetracicline (vedi cap 19) (The Med. Letter 1442; 2014). In caso di infezioni di origine nosocomiale, vi è di solito una farmaco-resistenza a più categorie di antibiotici. Nell’infezione micotica utile l’Amfotericina B per il suo ampio spettro. La Vancomicina 500 mg/6h, rimane il farmaco di scelta; la Clindamicina ha il potenziale vantaggio di inibire la produzione di tossine batteriche, ma ha una maggiore probabilità di causare un’enterocolite da Clostridium difficile (The Med. Letter 1442; 2014). Tra le tetracicline, hanno una maggiore attività antistaffilococcica la Minociclina e la Doxiciclina (The Med. Letter 1442; 2014). La Ceftarolina fosamil, una cefalosporina ad ampio spettro, è il primo farmaco con l’indica‑ zione per il trattamento ev delle infezioni MRSA a carico della cute e degli annessi. La Telavancina, un derivato lipoglicopeptidico della Vancomicina per EV, presenta efficacia pari a questo, ma un maggior numero di effetti avversi (The Med. Letter 1442; 2014). Recentemente approvato dalla FDA, l’Oritavancina Orbactiv fl 400 mg, a un dosaggio di 1200 mg ev nell’arco di 3 ore (The Med. Letter 1459; 2015). Antibiotico lipoglicopeptidico a lunga durata d’azione somministrato per via ev in singola dose. Indicazio‑ ni: infezioni batteriche acute della cute e degli annessi cutanei causate da batteri sensibili gram positivi. Effetti collaterali: nausea, cefalea, vomito, ascessi sottocutanei e diarrea. Categoria C per l’uso in gravidanza (assenza di tossicità fetali a basse concentrazioni negli animali). (The Med. Letter 1459; 2015). In caso di infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli causate da alcuni batteri sensibili, come lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina e lo Streptococcus pyogenes, Dalbavancina Xydalba fl 500 mg ev, dose 1500 mg in singola somministrazione oppure 1000 mg seguiti, dopo una settimana, da 500 mg ev. Effetti indesiderati: nausea, cefalea e diarrea; talora anomali livelli di enzimi epatici. Il dosaggio di dalbavancina va inoltre regolato nei pazienti con insufficienza renale.

33. NEVI Anche se la maggior parte dei nevi sono statici e benigni alcuni richiedono biopsie e analisi istologiche per il rischio di melanoma. Per questo non è consigliata la criochirurgia che rende impossibile l’analisi istologica. Tab. 89.33.1 ABCD per la valutazione clinic (Wickless, Current Therapy 2007)  Asimmetria

Bordi irregolari Colore modificato  Diametro >6 mm  

Tab. 89.33.2 Indicazioni alla biopsia/escissione (Wickless, Current Therapy 2007)  Clinica

atipica e sospetto di melanoma della lesione  Irritazioni ripetute (dolore, ulcerazioni, prurito, sanguinamento)  Recidive di una vecchia lesione  Presenza di nuove lesioni  Motivi estetici (ricordando il rischio di cicatrici)  Modificazioni

34. NOMA Diffusa nei Paesi in via di sviluppo, in particolare in Africa. Causata dalla malnutrizione e da un indebolimento del sistema immunitario, soprattut‑ to nei bambini e nei neonati (1-4 aa) e infezioni da batteri opportunistici.

990

89. Miscellanea dermatologica

Nasce con piccole ulcerazioni gengivali per poi aggredire gran parte della guancia e delle labbra con perdita di tessuto e deformità del viso. Terapia in fase precoce: terapia nutrizionale, antibiotici e disinfezione; in fase tardiva: reidratazione, elettroliti, trattamento di patologie associate, antibiotici come penicilline e metronidazolo, sbrigliamento e pulizia della ferita.

35. TATUAGGI I tatuaggi di per sé non danno gros‑ si problemi medici, eccetto certi rischi ben noti, come trasmissione di malattie infettive, reazioni aller‑ giche, formazioni di granulomi e/o  Escissione chirurgica cheloidi e, quando usati pigmenti  Elettrocauterizzazione non fotostabili, anche un rischio  Vaporizzazione mediante laser o CO2 cancerogeno.  Dermoabrasione Tecniche di rimozione: La tecnica  Salabrasione standard si basa sul laser Q switched (Laser mulino, laser alessandrite e la‑ ser Nd:YAG), un apparecchio che emette impulsi di luce di elevata intensità e breve durata che rompono, per aumento di temperatura, le particelle di inchiostro e le cellule che le contengono. Quando effettuato da un esperto è in grado di cancellare la maggior parte degli inchiostri senza lasciare cicatrici. Alcuni pigmenti: giallo, bianco, arancio, porpora e verde sono difficilmente o per nulla eliminabili. Gli inchiostri dei tatuaggi cosmetici con ferro o titanio per il trucco permanente possono richiedere più appli‑ cazioni, 1 applicazione/mese per 6-12 mesi. I nuovi inchiostri Freedom 2, con microcapsule polimeriche biocompatibili e inchiostro biodegradabile, sono ottimizzate per il Q-Switched e sono più facilmente rimovibili rispetto ai vecchi inchiostri (The Med. Letter 1269; 2007). Tab. 89.35.1 Tecniche che possono lasciare cicatrici (The Med. Letter 1269; 2007)

36. MANIFESTAZIONI DERMATOLOGICHE NEI TROPICI Fondamentale è il riconoscimento della patologia di base, la diagnosi differenziale è spesso molto difficile. Prendere in considerazione sempre patologie sistemiche causanti o favorenti le manifestazioni cutanee come una IRIS in caso di AIDS (vedi cap 64 par 13) o manifestazioni cutanee della leishmaniosi (vedi cap 61 par 2) o infezioni da elminti (vedi cap 62). Molto frequenti per le tipiche condizioni climatiche le micosi, quali le dermatofitosi e le tinee (vedi cap 60 par 3). Tra le patologie più frequenti importate dai tropici troviamo: la larva migrans cutanea (vedi cap 62 par 4), la dermatite cercaria e la schistosomiasi (vedi cap 62 par 2), il micetoma o piede di madura, il dengue, il morbo di chagas, la leishmaniosi (vedi capitoli relativi). La miasi (myiasis) per la sua facilità di trasmissione, tramite le larve di ditteri (tipo di mosche) deposte negli indumenti, è anch’essa molto frequente. Di solito è autolimitante e il trattamento inizia con l’occlusione tramite petrolati, grasso animale, cere, paraffina e altri che ne favoriscono la migrazione in superficie o la morte. Una volta in superficie possono essere rimosse con le pinzette. Alternative sono rimozione Aspetti Clinici 89.36.1 manuale o chirurgica in base alla gravità. Le larve estratte possono essere uccise in acqua calda per 30 sec e quindi in etanolo 70-95%. Una singola dose di Ivermectin 200 mg/Kg può essere utile in base alla gravità e alla localizzazione come occhi e orecchie. La prevenzione si basa sull’igiene, repellenti per insetti, selezione degli indumenti che devono essere CDC asciugati alla luce del sole e stirati (Patel, Derma http://com4pub.com/ qr/?id=493 Therapy 538, 22; 2009).

URGENZE MISCELLANEA

1. USTIONI Ogni anno negli USA si hanno oltre 2 milioni di casi con 50.000 ricoveri e nel 75% dei casi interessano < 10% della superficie cutanea (Jeschke, Lancet 383, 1168; 2014). Possono essere dovute a liquidi, gas, radiazioni, agenti caustici o elettrici. Importante valutare la causa e la severità dell’ustione. In caso di ustione da corrente elettrica, Aspetti Clinici 90.1.1 l’entità della lesione correla con il voltaggio della corrente, per cui è utile quando possibile, recuperare tale informazione. Il paziente va inoltre monitorizza‑ to per il ritmo cardiaco. La determinazione della se‑ verità dell’ustione si ha dalla somma dell’età (anni), dimensioni (%) dell’area ustionata e la presenza o NHS assenza di danni polmonari da inalazione di fumo (± http://com4pub.com/ 17): un punteggio superiore o uguale a 140-150 è qr/?id=499 indicativo di lesione blanda (Jeschke, Lancet 383, 1168; 2014). Tab. 90.1.1

Classificazione

Lievi Moderate Primo grado (< 50%) Primo grado (50‑75%) Secondo grado (< 15%, <10% nei bambini) Secondo grado (15‑25%, 10‑20% nei bambini) Terzo grado (< 2%) Terzo grado (< 10%) Nessun coinvolgimento di zone critiche o presenza di condizioni particolari Gravi o critiche Primo grado (> 75% più sintomi sistemici) Ustioni di aree critiche Secondo grado (> 25%, 20% nei bambini) Ustioni complicate da trauma inalatorio Terzo grado (> 10%) Ustioni elettriche o chimiche Ustioni complicate da altri traumi

1) Abbassare la temperatura: il primo provvedimento consisterà nel versare, nelle zone ustionate, dell’acqua fredda (15-25°) per 30 min, ha un effetto analgesico e arresterà i processi di denaturazione dovuti al calore. Rimuovere ogni cosa possa arrecare ulteriore danno. Vecchi presidi quali l’olio, pur arrecando sollievo, sono controindicati, in quanto non solo non contrastano il calore ma diminuiscono anche la capacità di dispersione di questo da parte dei tessuti. Raffreddare i tessuti, se la temperatura è superiore a 45º, ma non esporre più del 10% della superficie corporea al raffreddamento e, specie nei bambini, monitorizzare la temperatura rettale per il rischio di ipotensione. Evitare il ghiaccio che può essere lesivo. In caso di trasferimento in ospedale o in centri specializzati il miglior modo per proteggere la zona ustionata durante il trasferimento sono le pellicole di plastica usate per conservare i cibi (Latenser, Current Therapy 2015), evi‑ tando però la modalità circonferenziale e l’uso in caso di ustioni chimiche. In caso di ustioni di secondo grado è consigliabile lasciare intatte le vescicole (svuotarle, aspirandole in modo sterile, se > 2 cm) senza rimuovere l’epider‑ mide che riveste e protegge le papille dermiche; la sua rimozione aumenta i dolori e la percentuale di infezioni. I tessuti necrotici andranno comunque rimossi, così come le vescicole rotte e andrà praticata una terapia analgesica e antibiotica topica (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Raffreddare ustioni ampie può provocare ipotermia. Le aree ustionate vanno rivalutate a 24 e 72h per possibili peggioramenti (Enoch, BMJ 338, 1037; 2009).

992

90. Urgenze miscellanea

Tab. 90.1.2 Indicazioni al ricovero ospedaliero (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005) (Faucher, Current Therapy 2005) 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8)

< 10 anni e > 50 anni se di 2° grado e interessante > 10% della superficie corporea qualsiasi età se di 2° grado interessante > 20% della superficie corporea qualsiasi età di 3° grado interessate zone particolari: mani, articolazioni, piedi, perineo, genitali, viso, occhi e orecchie a tutto spessore il > 5% della superficie corporea lesioni elettriche o inalazioni chimiche associate a traumi o patologie preesistenti pazienti che necessitano di riabilitazioni particolari o di supporto psicologico

2) Rimpiazzare le perdite idriche per ustioni di 2º‑3º grado > 10%. Le formule possono essere utili per darci un’idea sulla quantità di liquidi da somministrare, ma devono essere considerate solo una guida poichè una cieca aderenza ai numeri può risultare pericolosa. Infatti un eccesso di liquidi può portare a un aumento dell’edema (Latenser, Current Therapy 2015). La formula più seguita è la formula di Parkland (Latenser, Current Therapy 2015): - prime 24h: Ringer lattato 4 mL × Kg × % area ustionata (es paziente di 70 Kg con ustioni del 40%: 4 × 70 × 40 = 11.200 mL da somministrare nelle prime 24h). Metà dose calcolata verrà somministrata nelle prime 8h dall’ustione (non dall’arrivo in ospedale!), l’altra metà nelle successive 16h (Latenser, Current Therapy 2015). - seconde 24h: 0,4 mL × Kg × % area ustionata. Nelle ore successive glucosata al 5% in quantità tali da mantenere la diuresi > 0,5‑1 mL/Kg/h. - giorni successivi, regolarsi sulla situazione del paziente. Particolare attenzione al potassio. Nella pratica clinica, risultati migliori sono stati ottenuti mediante l’infusio‑ ne di cristalloidi rispetto a soluzioni colloidi, mentre non ci sono evidenze sull’efficacia della somministrazione del plasma fresco congelato. L’uso di soluzioni saline ipertoniche, seppure utile, non migliora la prognosi in caso di traumi cerebrali (Jeschke, Lancet 383, 1168; 2014). Considerare l’alimentazione parenterale ipercalorica (vedi cap 24), dal momento che il fabbisogno aumenta di 40 Kcal moltiplicato la percentuale della superficie corporea ustionata, calcolata con la “regola del 9”, vedi fig. 90.1.1 (Latenser, Current Therapy 2012). Per i pazienti ≥ 10aa, nelle ferite non estese, l’area può essere misurata confrontando la ferita con il palmo della mano del pa‑ ziente, che rappresenta ≈ 1% della superficie corporea (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Un errore frequente è includere gli eritemi: vanno incluse solo le areee disepitelizzate (Enoch, BMJ 338, 1037; 2009). 9

13 9,5 13 anteriore 13 posteriore 17 9,5

18 anteriore 18 posteriore 1% 18

Fig. 90.1.1 Regola del 9 di Wallace. La figura mostra il variare dei valori, per il calcolo della superficie ustionata, in rapporto all’età: A: a un anno, B: a 5 anni, C: adulto.

3) Controllo dei volumi. La monitorizzazione del volume plasmatico è molto difficile. L’ematocrito e l’emoglobina per le prime 24h non sono parametri affidabili, la pressione arteriosa non va misurata con lo sfigmo‑ manometro e anche una pressione intrarteriosa può dare volumi falsati per un’eccessiva vasocostrizione catecolaminergica (Latenser, Current Therapy

90. Urgenze miscellanea

993

2015). Per ustioni >20% è consigliabile cateterizzare il paziente per monitoriz‑ zare la diuresi oraria (0,5 mL/Kg/h adulto, 1 mL/Kg/h nel bambino, 2 mL/ Kg/h <1 anno) e quindi la perfusione (Jeschke, Lancet 383, 1168; 2014). Sono sconsigliati i diuretici (Latenser, Current Therapy 2015). Utile il son‑ dino nasogastrico nei pazienti intubati e in quelli che accusano nausea, vomito o distensione addominale per ileo paralitico (presente nel 100% dei casi interes‑ santi > 25% della superficie cutanea). Se è interessato > 50% della superficie corporea è abitualmente richiesta l’intubazione con assistenza respiratoria meccanica (vedi cap 36 par 2). 4) Detersione e sbrigliamento delle lesioni in assoluta asepsi. Utile il lavaggio con una soluzione di Clorexidina all’1%. Rimuovere eventuali anelli. Possono distinguersi ustioni a spessore parziale e ustioni a tutto spessore. Ustioni a spessore parziale possono essere classificate sia come ustioni superficiali o profonde. Le ferite superficiali di solito guariscono tra 7 e 14 giorni, mentre la completa riepitelizzazione di ustioni cutanee profonde può richiedere fino a 4-6 settimane, con cicatrici spesso derivanti dalla perdita di derma. Le ustioni a tutto spessore sono ferite profonde che o non guariscono oppure guariscono con una cicatrice debilitante. Mentre per queste ultime si ricorrerà allo sbrigliamento e il trapianto autologo di cute, per le prime possono essere utilizzate medicazioni a base di argento, per via delle proprietà antisettiche, medicazioni antimicrobiche o membrane sintetiche o biosintetiche (Jeschke, Lancet 383, 1168; 2014). Queste ultime richiedono un minor ricambio di medicazioni.  Medicazioni antimicrobiche  Sulfadiazina argentica Sofargen cr 1% ogni 12h, con una benda occlusiva, è la sostanza preferibile per uso topico perché non dolorosa, facile da applicare, efficace verso lo Pseudomonas e con buona protezione dell’escara. Effetti collaterali: leucopenia, febbre e ritardo della guarigione. Controindicata in caso di deficit di Glucosio-6-P-Deidrogenasi.  Nitrato d’argento ha perso i favori perché provoca gravi alterazioni elettrolitiche (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005).  Mafenide, penetra l’escara e ha un’attività antibiotica verso i Gram ma è dolorosa e viene assorbita, può provocare acidosi metabolica avendo un’azione inibitrice dell’anidrasi carbonica.  Medicazioni assorbenti per lesioni con essudato: idrocolloidi Duoderm o idrogels Curagel e alginati.  Medicazioni non assorbenti: film in poliuretano Tegaderm, silicone Mepitel.  Medicazioni impregnate non aderenti, come Adaptic, o a impregnazione argentica, come Acticoat, (Singer, NEJM 359, 1037; 2008) che ha guadagnato recentemente consensi perché si applica facilmente, libera ioni Argento, ha una buona attività antimicrobica e può essere lasciato per 3 gg; si presenta come un foglio ed è costoso.  Medicazioni con membrane sintetiche come Biobrane e Suprathel o biologiche: utili nelle ustioni superficiali. Studi clinici hanno documentato che l’utilizzo di tali medicazioni si associano a un minor dolore, rispetto alle medicazioni tradizionali, pur presentando tempi di guarigione simili (Jeschke, Lancet 383, 1168; 2014). 5) Analgesici (cap 1). Frequenti, ma a piccole dosi, soprattutto inizialmente, durante le medicazioni, per via endovenosa, preferibile all’im e al sc che sono meno affidabili (Latenser, Current Therapy 2015). È preferibile usare una vena sotto un’area ustionata rispetto a im o sc (Latenser, Current Therapy 2015). Utilizzabili anche infusioni intraossee o accessi venosi centrali (Latenser, Current Therapy 2015). In caso di lesioni di 1° grado è di 1a scelta FANS o Aloe vera topica. 6) Profilassi antitetanica (cap 59 par 10) se necessario. 7) Gli steroidi in profilassi sono sconsigliati.

994

90. Urgenze miscellanea

8) Antibiotici abitualmente non consigliati in profilassi, altri li impiegano solo per 3‑5 gg verso lo stafilococco e lo streptococco β emolitico. Nelle lesioni di 2°-3° grado utili antimicrobici topici, come Bacitracina e Mupirocina, utili anche nelle lesioni del viso. 9) Protezione verso l’ulcera da stress (vedi cap 41). 10) Ridurre l’edema mantenendo gli arti colpiti sopra il livello cardiaco o nel caso del viso mantenere lo schienale del letto a 30° e applicare impacchi con soluzione salina fredda (Latenser, Current Therapy 2015). 11) Mobilizzazione: utile lo stretching (Faucher, Current Therapy 2005). 12) Trattamento delle patologie associate: fratture, lesioni di organi ad‑ dominali, contusioni polmonari ecc. 13) Prevenzione e trattamento delle complicanze: alterazioni dell’equili‑ brio idro-elettrolitico e acido base (vedi capp 22 e 23), shock (vedi cap 28), insufficienza renale acuta. (vedi cap 53), polmone da shock (vedi cap 36 par 1), ipotermia. In caso di intossicazione da CO somministrare ossigeno al 100% finché CO < 5% (portando l’emivita del CO da 4h a 40‑50 min) (vedi cap 39 par 18). In caso di sindrome da inalazione di fumo, sospettata quando il pa‑ ziente è stato esposto al fumo in un locale chiuso e ha risultati fisici di ustioni sul viso, vibrisse nasali bruciacchiate, broncorrea, espettorato fuligginoso e dispnea o rantoli. In questi casi va garantita un’adeguata ossigenazione ematica. (Jeschke, Lancet 383, 1168; 2014). Utile bron‑ coscopia per valutare l’entità del danno, potenzialmente può evolvere in edema polmonare non cardiogeno, (vedi cap 27). Non va eseguita intubazione profilattica (Jeschke, Lancet 383, 1168; 2014). Protocolli di cura standard per lesioni da inalazione includono broncodilatatori (Salbutamolo), Eparina nebulizzata, Acetilcisteina nebulizzata e in caso di importante edema della mucosa Adrenalina Racemica (Jeschke, Lancet 383, 1168; 2014). L’uso dei corticosteroidi inalatori è controin‑ dicato poiché associato a un elevato rischio di sovrainfezione batterica (Jeschke, Lancet 383, 1168; 2014). 14) Terapia chirurgica. Per riparare i danni sia estetici sia funzionali. Esca‑ rotomia solo per ustioni < 15%, perché sono traumatiche e fanno perdere sangue. L’escissione precoce dei tessuti devitalizzati seguita da immediata chiusura della ferita è il trattamento di scelta, quando possibile. Fasciotomia e/o escarotomia precoci per tutte le ustioni circolari che possono determi‑ nare ostacolo alla circolazione distale. Utili, in alcuni casi gravi ed estesi, trapianti autologhi ed eterologhi o matrici semisintetiche fatte di collagene e glicosaminoglicani (Orgill, NEJM 360, 893; 2009).

Ustioni da sole

La neve, l’acqua, le rocce, la sabbia bianca possono aumentare l’effetto delle ra‑ diazioni fino all’80% e provocare ustioni anche in una giornata nuvolosa. I raggi solari ultravioletti (UV) vengono classificati in base alla loro lunghezza d’onda: UVA I (340-400 nm), UVA II (320-340 nm), UVB (290-320 nm) e UVC (200-290 nm). Gli eritemi e le ustioni sono dovute agli UVB mentre sia gli UVB che gli UVA sono principalmente responsabili della fototossicità e dell’invecchiamento cutaneo (The Med. Letter 1359; 2011). I protettori solari erano rivolti principalmente agli UVB ma i più recenti anche agli UVA. Il sole di mezzogiorno di solito consiste nel 95% di UVA e solo il 5% di UVB. L’intensità dipende dalla distanza dal sole, dall’altitudine (ogni 300 m aumenta del 4%), dalla stagione (in inverno può essere 130 volte meno che in estate), dall’ora (maggiore intensità tra le 11 e le 15) ed infine dalle condizioni atmosferiche. La pelle bagnata accelera l’abbronzatura ma anche i rischi di ustioni.Prevenzione: evitare, specialmente i primi giorni, di prendere il sole durante le ore in cui i raggi hanno maggiore intensità, aumentare gradatamente i tempi di esposizione, impiegare prodotti protettivi. Un protettore solare n. 15 in dose adeguata (2 mg/ cm2) trattiene il 95% degli UVB mentre un protettore n. 30

995

90. Urgenze miscellanea

ne trattiene il 97%. In realtà 2mg/cm2 è un dosaggio che quasi nessuno usa perché equivale ad uno strato molto spesso, di solito la concentrazione usata è 0,5-1 mg/cm2 (The Med. Letter 1359; 2011). A questo dosaggio tutti protettori hanno un SPF (Sun Protection Factor) < 10 (The Med. Letter 1359; 2011). Vanno applicati 15-30 minuti prima dell’esposizione. Inizialmente e in caso di pelli delicate impiegare protettori con SPF elevato e poi continuare con SPF via via più bassi. Utili i protettori nei bambini > 6 mesi (The Med. Letter 1359; 2011). Gli olii hanno abitualmente fattori di protezione bassi e quindi sconsigliati nei bambini e in caso di pelli delicate dove può essere utile il latte, le creme o i gel che hanno un immediato effetto refrigerante e si assorbono rapidamente. Gli spray hanno una consistenza acquosa, danno un sollievo immediato ma evaporano rapidamente. Protettori più aggressivi, nelle persone a rischio di osteopenia, dovrebbero essere associati a integratori di vit D. I vetri delle finestre assorbono gli UVB e UVC ma non gli UVA. Certi farmaci aumen‑ tano la fototossicità cutanea dei raggi solari: farmaci cardiovascolari (Amiodarone e Chinidina), antipsicotici (Clorpromazina, Perfenazina, Proclorperazina, Tioridazina), Antibiotici (Tetracicline, Sulfamidici, Fluorochinoloni), Antimalarici (Clorochina e Chinina), Antifungini (Griseofulvina), Antidepressivi triciclici, Antineoplastici (Fluorouracile, Metotrexato, Vinblastina, Dacarbazina), Ansiolitici (Alprazolam e Clordiazepossido). Anche se nessun trattamento si è dimostrato utile nell’accelerare la guarigione, nei casi medio‑lievi l’applicazione di compresse fredde, un bagno o una doccia fredda possono arrecare sollievo. Tale effetto può essere aumentato dall’aggiunta di amido di mais nell’acqua del bagno. Lo stesso effetto si ottiene con l’applicazione di «pasta all’acqua» o con compresse bagnate in camomilla fredda. Utili i FANS che somministrati entro 4h riducono l’eritema e i Cortisonici topici. In casi selezionati possono risultare utili gli analgesici, gli antibiotici e gli antistaminici per via sistemica. Da evitare gli antistaminici per via topica per il rischio di scatenare una dermatite allergica da contatto. Fotodermatite: reazione cutanea acuta o cronica dovuta a ipersensibilità alla luce solare o ad altre cause come radiazioni, fotosensibilizzazione causata da farmaci o da difetti genetici o da contatto con profumi, antisettici ecc. Si manifesta con eritema doloroso, pruriginoso ed edematoso su viso, collo, mani e decolleté, risparmiando le aree sotto il mento e le palpebre superiori. Utili protettori solari 30-50 a filtri fisici inorganici che contengono di solito diossido di titanio, ossido di zinco micronizzato e impediscono la penetrazione di UVB e UVA. Vanno evitati i farmaci sospetti. Utili i cortisonici locali o generali nei casi più gravi.

2. DANNI DA RADIAZIONI IONIZZANTI L’argomento divenne di attualità e interesse dopo l’inci‑ dente alla centrale nucleare di Chernobyl. La tabella riportata (Strambi e Trenta, Serie doc. ENEA) fa un riepilogo sintomatologico, terapeutico e prognostico a seguito di irradiazione globale acuta.

Attacco nucleare e meltdown nucleare  Per approfondire Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011

Aspetti Clinici 90.2.1

WHO http://com4pub.com/ qr/?id=509

Il meltdown di una centrale nucleare è diverso dalla detonazione nucleare che richiede isotopi di uranio o plutonio altamente arricchiti (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011). Nel caso di Radio‑ contaminazione, gli interventi terapeutici dovranno concentrarsi sui danni che mettono a rischio la vita, come traumi e ustioni, e successivamente su contaminazioni interne ed esterne applicando protocolli di decontamina‑ zione, andrà quindi calcolata la dose totale stimata e valutato l’elemento contaminante al fine di evitare o limitare danni a carico dei vari organi o sistemi. Quando l’intero corpo umano è esposto a una dose >20 Gy si avranno danni neurovascolari severi, con una dose >1 Gy ci saranno patologie acute gastrointestinali, ematologiche e cutanee, per dosi totali

996

90. Urgenze miscellanea

Tab. 90.2.1 1-10Gy (10-100 rad): zona terapeutica

Intervallo di dose Necessità terapeutiche e prospettive

0-1 Gy terapia non necessaria

1-2 Gy osservazione clinica

2-6 Gy

6-10 Gy

terapia efficace terapia talora possibile

oltre 10 Gy (100 rad): zona letale 10-15 Gy

più di 50 Gy

terapia

palliativa

Comparsa di vomito

1 Gy : 5% 2 Gy : 50%

3 Gy : 100%

100%

Tempo per la comparsa di nausea e vomito

–

30 min

Organo principalmente interessato

nessuno

Sintomi caratteristici

–

Periodo critico dopo l’esposizione

–

Terapia

psicoterapia

Prognosi

ottima

tessuto emopoietico

modesta leuco‑ leucopenia marcata, porpora penia emorragica, infezione, depilazione (più di 3 Gy) –

psicoterapia, osservazione ematologica

ottima alcune setti‑ mane

4-6 settimane

trasfusioni di sangue; antibiotici

riservata 6-8 settimane; 1-2 mesi

tratto gastroenterico S.N.C

diarrea, febbre, crampi, trem‑ squilibrio ori, atassia, elettrolitico letargia 5-14 giorni

trapianto di riequilibrio midollo osseo, del bilancio concentrati elettrolitico leucocitari e piastrinici

1-48 h

sintomatica

riservata

pessima

infausta

protratta

–

Durata della ripresa

–

Letalità

0-80%

80%-100%

90%-100%

100%

La morte interviene dopo

–

2 mesi

2 settimane

2 giorni

Possibile causa di morte

–

enterocolite

collasso circo‑ latorio irreversibile, edema cere‑ brale

emorragia - infezione

1 (Gray) Gy = 100 Rad 1 Rad = assorbimento di 100 erg da parte di 1 gr.

< 2 Gy sarà necessaria solo una terapia sintomatica, > 2 Gy è primario porre attenzione a una deplezione del midollo osseo ricorrendo a fattori di crescita emopoietici, profilassi delle infezioni con antibiotici, antivirali e antimicotici; il trapianto di midollo resta controverso (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011). Il sistema gastrointestinale richiede terapia di supporto e probiotica (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011). I danni cutanei potrebbero verificarsi nell’arco di settimane, utili i cortisonici topici per ridurre l’infiammazione. Il radionuclide contaminante va rimosso il prima possibile, al fine di limitarne l’incorporazione. Andranno evitati cibi contaminati (latte, frutta, verdura, frumento ecc) e si potranno impiegare maschere. I provvedimenti saranno specifici per i vari elementi, ma sarà comunque n ecessario per tutti un follow up a breve e lungo termine per il rischio cancerogeno.  Iodio: i bambini di Chernobyl che erano stati esposti a iodio radioattivo hanno mostrato a partire da 4 anni dopo l’esposizione un aumento di tumori tiroidei (The Med. Letter 1361; 2011). Lo Ioduro di potassio (gtt al 50% o cpr 130 mg) per os prima o durante l’esposizione allo iodio radioattivo ne può ridurre o prevenire la captazio‑ ne. Il grado di protezione scende all’80% in 2h e al 7% in 24h (The Med.

90. Urgenze miscellanea

997

Letter 1361; 2011). Fig. 90.2.1 Dosaggio 130 mg/ die, se < 70 Kg 65 mg/die, 32,5 mg/ die nei bambini < 3 aa, 16,25 mg/die < 1 mese (The Med. Letter 1361; 2011), finché c’è pericolo di esposizione ma non superiore a 1-2 sett (The Med. Letter 1361; 2011). Negli Usa, chi abita nell’arco di 15 km da un reattore ha diritto preventiva‑ mente al farmaco in modo gratuito, da utilizzare al bi‑ sogno (The Med. Letter 1361; 2011).  Terre rare, Plu‑ tonio, transplutoni‑ ci: nel caso di ferite lavare con una solu‑ zione di DTPA (ac. dietilentriaminopen‑ tacetico) all’1% e praticarne una dose ev; nel caso di ingestione o inalazione si farà inalare il contenuto aerosolizzato di 1 f (1 g) di DTPA e, se necessario, si aumenterà la velocità di transito intestinale con del Solfato di Magnesio. Somministrare 1 g ev lentamente di DTPA.  Trizio: se ingerito somministrare 5‑8 litri di acqua/die.  Cesio: somministrare 3 volte al giorno 1 g di Blu di Prussia in mezzo bicchiere di acqua.  Stronzio: in caso di ferite impiegare il Rodizonato di potassio; nel caso di ingestione si somministrerà 10 g di Alginato diluito in un bicchiere di acqua zuccherata ed eventualmente del Solfato di Magnesio.  Uranio: lavare eventuali ferite con soluzioni fisiologiche di bicarbonato di sodio al 14%.  Polonio: eseguire 1 f di BAL 4 mg/Kg/4h per 3 gg (iniziare con 1/4 di fiala per saggiare la sensibilità).  Nel caso di miscela di prodotti verranno presi i provvedimenti verso ognuno degli elementi della miscela.

Esposizione a radiazioni cosmiche

Provengono da eruzioni solari e variano di intensità secondo le stagioni, altitudine, latitudine e tempo di esposizione. Favoriscono tumori, in particolare cute, seno e melanomi. Importante rischio occupazionale per piloti e hostess di bordo. I limiti di esposizione sono di 20 mSv/ anno; porre attenzione alle gravide in caso di frequenti e lunghe tratte, perché 15h di volo possono raggiungere un’esposizione fetale di 1 mSu, che è il doppio della dose mensile, ed equivale all’intera dose di una gravidanza.

3. COLPO DI CALORE (HEAT STROKE) Il colpo di calore rappresenta la forma più grave di sindrome da calore e

998

90. Urgenze miscellanea

consiste in una iperpiressia legata alla perdita della capacità di termoregolazione. Può essere determinato da condizioni mediche concomitanti o eventi occasio‑ nali come l’intensa attività fisica durante le manife‑ stazioni sportive, la disidratazione, e/o l’assunzione di farmaci che possono ostacolare la termoregolazione, es antistaminici, anticolinergici, diuretici, Pseudoe‑ NHS fedrina, β bloccanti, Clorpromazina, alcolici ecc. La http://com4pub.com/ cocaina e le anfetamine inoltre possono aumentare la qr/?id=514 produzione di calore. Clinicamente, la forma più leggera è rappresentata dai crampi muscolari e dall’esaurimento che può arrivare fino alla sincope. Spesso è dovuto a esercizi fisici intensi e prolungati senza adeguata introduzione di liquidi e sali minerali o a farmaci o a un eccesso di umidità ecc. Un aumento dell’u‑ midità ostacola, infatti, il mantenimento dell’omeostasi corporea tramite la sudorazione. Nelle forme più severe può arrivare fino alla disfunzione multiorgano (Coyle, Current Therapy 2014) con rottura delle membrane cellulari, rabdomiolisi, infarto miocardico, alterazioni elettrolitiche, necrosi tubulare con insufficienza renale acuta, degenerazione epatica e insufficien‑ za respiratoria acuta con confusione, delirio fino al coma che può persistere ore, regredire con reliquati o evolvere in senso infausto. Il trattamento è lo stesso che sia dovuto o meno a uno sforzo fisico o all’as‑ sunzione di farmaci. Gli antipiretici non sono abitualmente efficaci così come i cortisonici.  Tenere il paziente in un ambiente fresco, togliere i vestiti, bagnare il paziente e ventilare, alzare gli arti inferiori. Cateterizzare il paziente e mo‑ nitorizzare la diuresi.  Ridurre subito, ma gradatamente, la temperatura corporea, misurandola a livello rettale, più attendibile. Il raffreddamento per evaporazione è prefe‑ ribile: spruzzare dell’acqua tiepida (meglio dell’acqua fredda) e raffreddare con un fon. L’immersione in acqua fredda è più rapida ma anche più peri‑ colosa. Lavaggi gastrici o peritoneali con acqua fredda vengono raramente impiegati. Talvolta utili delle borse di ghiaccio in corrispondenza dei grossi vasi tipo l’inguine, collo e ascella. Una posizione laterale aumenta l’esposi‑ zione e accelera il raffreddamento. Le spugnature di alcool sono abitualmen‑ te sconsigliate. Dato che il raffreddamento esterno provoca vasocostrizione associare un vigoroso massaggio e mantenere la cute bagnata. In passato, in caso di agitazione e brividi, veniva consigliata la Clorpromazina che riduce i brividi e determina vasodilatazione. Negli ultimi anni il suo impiego è stato abbandonato per il rischio di grave ipotensione e shock. In caso di ipertermia refrattaria è stato proposto l’impiego del Dantrolene (vedi cap 2) ma non si è dimostrato efficace.  Accertarsi di un’adeguata respirazione e ricorrere eventualmente all’in‑ tubazione. Controllo idro‑elettrolitico. La reidratazione e la correzione delle alterazioni elettrolitiche dovrà avvenire lentamente per il rischio di edema cerebrale, ipoglicemia e iposmolarità.  Terapia di un’eventuale insufficienza renale acuta con un’adeguata idratazione (vedi cap 53), convulsioni (vedi cap 76), edema cerebrale (vedi cap 78), insufficienza cardiaca (vedi cap 31), CID (vedi cap 51); importante monitorizzare il paziente per il rischio di aritmie, sommi‑ nistrare idratazione per mantenere un adeguato circolo sanguigno con pressione di perfusione, alcalinizzazione ed emofiltrazione in caso di rabdomiolisi. Aspetti Clinici 90.3.1

4. MALATTIE DA FREDDO - IPOTERMIA Porre il paziente in una barella, usare cautela negli spostamenti perché po‑ trebbero provocare aritmie fino alla fibrillazione e un ulteriore abbassamen‑ to della temperatura. Anche se per secoli si è dato alcool, questo è controin‑

999

90. Urgenze miscellanea

dicato perché determina una dispersio‑ Aspetti Clinici 90.4.1 ne del calore da vasodilatazione peri‑ ferica, utili bevande calde. CDC http://com4pub.com/qr/?id=515 Rimuovere gli abiti bagnati e asciuga‑ NHS http://com4pub.com/qr/?id=516 re dolcemente le parti bagnate. Impie‑ gare coperte di lana. Monitorizzare, se possibile, l’attività cardiaca e la temperatura rettale. Nelle forme meno gravi (tempera‑ tura > 34º) riscaldare il paziente con ossigeno umidificato e riscaldato a 42º‑46º che dovrebbe determinare un aumento della temperatura corporea di 1-2C°/h. Spesso il paziente è disidratato e può risultare utile una glucosata al 5% a 37º‑43º senza aggiunta di Potassio per il rischio di iperpotassiemie dovute sia a lisi cellulare che a condizioni mediche preesistenti. Evitare il Ringer lattato perché un fegato raffreddato potrebbe non metabolizzare ade‑ guatamente il lattato mentre quantità eccessive di soluzioni saline potreb‑ bero aggravare l’ipercaliemia (Brown, NEJM 367, 1930; 2012). Impiegare esternamente acqua tiepida. Nei casi più gravi (temperatura < 30º) si impiegheranno infusioni di liquidi caldi (38-42°C), inalazioni di ossigeno riscaldato, lavaggi gastrici e colici con acqua calda (rischio di alterazioni elettrolitiche), dialisi peritoneale cal‑ da a 40-45°C. Visto l’alto rischio di complicanze legate alle metodiche più invasive, anche in relazione alla ridotte evidenze di miglioramento della pro‑ gnosi, alcuni Autori consigliano l’impiego di sistemi di riscaldamento ester‑ no, minimamente invasivi. La circolazione extracorporea va considerata in caso di ipotermia e instabilità cardiaca non responsiva al trattamento medico (Brown, NEJM 367, 1930; 2012). Coperte ad aria calda sono preferibili a quelle elettriche. Utile un catetere vescicale per monitorizzare la diuresi. Il riscaldamento è una fase molto delicata, per il rischio di aritmie e di collasso da riscaldamento per vasodilatazione periferica, soprattutto riscaldando le sole estremità. Utile in questi casi somministrare un vasopressore (Brown, NEJM 367, 1930; 2012). Nel 40% si associa ipoglicemia. Un’antibiotico‑ terapia profilattica per 3 gg ridurrebbe, secondo alcuni, la percentuale di infezioni. Nella valutazione dell’equilibrio acido base diminuire del 4,4% la CO2 e del 7,2% l’O2 per ogni grado di temperatura inferiore ai 37º, per il pH aumentare di 0,015 per ogni grado sotto 37º. Riposo a letto finché l’edema è risolto e le vescicole asciugate. Può richiedere 2 o più settimane.

Congelamento

Consiste nella formazione di cristalli di ghiaccio in sede extracellulare che determina una disidratazione osmotica intracellulare con danneggiamento e morte cellulare e occlusioni vascolari (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Non si verifica finché la temperatura cutanea non è inferiore a -4 o -10 C°. Può variare in funzione delle condizioni ambientali quali il vento, l’immo‑ bilizzazione, l’abbigliamento (abiti stretti possono ostacolare la circolazione e favorire la stasi venosa), il malnutrimento, l’uso di alcool o droghe e le arteriopatie associate. Per la prevenzione: Keep warm, keep moving and keep dry (mantenere l’arto caldo, asciutto e in movimento). Nei casi lievi sarà sufficiente riscaldare le parti interessate con le mani calde e alitare attraverso queste. Nelle forme più gravi non tentare di decongelare pri‑ ma di aver provveduto a trasportare il paziente in luogo riscaldato. È più dannoso camminare sulla neve con un piede decongelato che con uno congelato e un eventuale ricongelamento dopo lo scongelamento è molto più dannoso (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Il fumo è assolutamente controindicato, l’alcool lo è finché non si è provveduto al trasporto in am‑ biente idoneo. Giunti in ambiente adeguato immergere la parte interessata in un bagno di acqua calda a 38º‑42º ma mai superiore a 45° (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Evitare un riscaldamento troppo rapido che potrebbe

1000

90. Urgenze miscellanea

essere doloroso e con risultati peggiori (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Il recipiente dovrà essere sufficientemente ampio per permettere i movimenti della parte senza traumi. Dopo 20‑60 min asciugare con delicatezza la parte, porre del cotone fra le dita, evitare nuove esposizioni al freddo. Tale bagno potrà essere ripetuto per 30-45 min 2 volte al dì fino a completa guarigione. Evitare il calore diretto del fuoco o radiante (es fon) perché è difficile da controllare e, essendo la parte congelata insensibile, può determinare danni. Preferibile un riscaldamento lento con aria a 22°-27° (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Un errore frequente è interrompere troppo precocemente il riscaldamento, spesso a causa del dolore che invece deve essere trattato con analgesici ev (vedi cap 1) (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). L’impiego di Eparina a basso peso molecolare per 24h potrebbe essere efficace. Utili possono essere gli inibitori delle prostaglandine, l’Ibuprofene è preferibile ai salicilati per la sua azione fibrinolitica oppure Ketorolac ev o locali come aloe vera in pomata o antibiotici topici (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). L’attivatore tissutale del plasminogeno ev o intraarterioso, entro le 24h ed entro le 6h dal riscaldamento, riduce l’estensione e il livello di amputazio‑ ne. La Pentoxifillina Trental (vedi cap 33 par 1) 400 mg/8h per os sembra favorire la perfusione dei piccoli vasi (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010) e la fenossibenzamina (vedi cap 7 par 1) Dibenzyline (non in commercio in Italia) 10-60 mg/die sembra ridurre il vasospasmo. Le vesciche non andranno toccate, evitare quindi massaggi e strofinamenti, se molto grandi (>3cm) possono essere aspirate in modo sterile (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). La cianosi persistente dopo riscaldamento può essere una spia di sindromi compartimentali (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Utile la fisiote‑ rapia precoce per favorire i movimenti articolari. Il trattamento chirurgico, consistente nell’asportazione delle parti necrotiche, dovrà essere rimandato a quando il processo si è spontaneamente completato (in genere occorrono mesi e minimo 6-8 sett) (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). In presenza di dolori neuropatici dopo molto tempo dall’evento vedi cap 1 par 10 (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Consigliata la profilassi antitetanica. Il Piede da trincea o da immersione è dovuto a una prolungata esposizione a fango o acqua fredda al di sopra del punto di congelamento abitualmente < 10°. Proteggere le estremità da traumi, riscaldamento graduale con aria calda. Sollevare le parti interessate per ridurre l’edema.

5. MALATTIA DA ALTA MONTAGNA  Per approfondire Imray, BMJ 343, 4943; 2011

Sindromi cliniche caratterizzate da cefalea, nausea, vomito, fatica, confusione, difficoltà a dormire nelle prime 6-12h dall’arrivo ad altitudini elevate e che si risolvono in 1-3gg. Si manifestano nel 10-25% dei soggetti che ascendono a 2500 m con sintomi lievi e nel 50-85% a 4500-5500 m, con sintomi più importanti, talora inabilitanti (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013). Prevenzione  Trascorrere 1-2 gg ad altitudini intermedie, es 2000-2750 m prima di salire ancora (Snider, Current Therapy 2009).  Le linee guida raccomandano, sopra i 3000 metri, un’ascesa graduale di 300-500 m ogni giorno, riposando per 1 giorno ogni 3-4 giorni (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013).  Adeguata introduzione di liquidi, evitare alcool, fumo, sedativi e sforzi eccessivi. I pazienti affetti da Drepanocitosi sono ad alto rischio di crisi dolorose da ipossia.  Dieta ricca di carboidrati 1-2 gg prima e mantenere un’idratazione otti‑ male (Litch, Current Therapy 2012).  Non impiegare mai farmaci, in pazienti con malattia, allo scopo di continuare la salita. Cautela particolare per i forti fumatori, cardiopatie, pneumopatie, anemie o altre malattie croniche.

90. Urgenze miscellanea

1001

Acetazolamide Diamox (vedi cap 9) in caso di salita > 2.500 m, alle dosi di 125-250 mg/12h iniziando 24-48h prima e continuando per almeno 2-5 gg alle maggiori altitudini (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013). Riduce l’incidenza e la gravità ed è di scelta anche se non previene l’edema pol‑ monare e cerebrale. Favorisce l’escrezione di bicarbonati che stimolano la ventilazione, è quindi simile all’acclimatazione ma non la sostituisce in ascese troppo rapide (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Possibili effetti colla‑ terali: acroparestesie, poliuria, nausea e astenia. Consigliabile acquistare il farmaco da fonti attendibili e testarlo prima in condizioni di sicurezza (Imray, BMJ 343, 4943; 2011).  L’uso profilattico di acido acetil salicilico alle dosi di 320 mg, assunto 3 volte a intervallo di 4 ore, a partire da 1h prima di iniziare l’ascesa, oppure Ibuprofene 600 mg x3/die si sono rivelati efficaci nel ridurre l’incidenza della cefalea da altitudine a 3480-4920 (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013).  I cortisonici (vedi cap 13), tipo Desametasone Decadron alle dosi di 4 mg 2-3/die per os, iniziando il giorno dell’ascesa e continuando per almeno 3 gg alle maggiori altitudini, dimezzano la frequenza della malattia. L’ef‑ ficacia è superiore a quella dell’Acetazolamide ma, per i potenziali effetti collaterali, non può essere raccomandato di routine, ma riservato a casi par‑ ticolari, come soccorsi rapidi ad alta quota e preferibilmente in associazione all’Acetazolamide (Imray, BMJ 343, 4943; 2011).  In casi particolari utilizzabile la Nifedina.  Ossigeno e camera iperbarica possono essere utili in caso di discesa rapida in emergenza. Dubbio il vantaggio del precondizionamento tramite camera iperbarica (Imray, BMJ 343, 4943; 2011).  Non ci sono evidenze che l’allenamento fisico protegga.  Dubbia l’efficacia del Gingko Biloba (vedi cap 92) (Litch, Current Therapy 2012) alle dosi di 80-120 mg 2 volte/die iniziando 5 gg prima e continuandolo per 2-3 gg dopo aver raggiunto la massima altitudine. Può dare cefalea. Cefalea da altitudine: è una cefalea che si sviluppa entro le 24h dall’a‑ scesa sopra i 2500 m e si risolve entro 8h dalla discesa. Di solito peggiora durante la notte o l’attività fisica (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Si presenta nell’80% delle persone (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Facilitata dalla disi‑ dratazione, quindi il primo presidio è idratare il paziente (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Si risolve in 10-15 min con somministrazione di ossigeno 2L/ min (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Di solito si risolve con analgesici come Paracetamolo e Ibuprofene ma se non fossero sufficienti è consigliata la discesa (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Malattia acuta da alta montagna: Terapia causale. Interrompere la salita e ridiscendere se i sintomi sono gravi o persistono nonostante il riposo e la terapia. Una ridiscesa anche di 500-1000 m può dare un miglioramento importante (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013). Terapia sintomatica (se la ridiscesa non è possibile).  Casi lievi: pasti piccoli e frequenti, abbondante introduzione di liqui‑ di, evitare alcool; riposo, ma evitare sedativi per dormire, per il rischio di depressione respiratoria notturna; Antiemetici (tipo Prometazina) e analgesici ma evitare il Paracetamolo in caso di cefalea perché è un ossi‑ dante. Utile l’Acetazolamide 125-250 mg/12h. In caso di insonnia utile il Zolpidem (vedi cap 85 par 10).  Casi moderati: riposo, Acetazolamide 250 mg/12h, 2,5 mg/Kg/12h nei bambini fino alla risoluzione dei sintomi, ossigeno 1-2 L/min o camera iperbarica pressurizzata portatile che simula la ridiscesa Desametasone 4-8 mg/6h oppure fino a che vi sia rischio di edema cerebrale poi riduzione fino alla sospensione in 5 gg (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013). Edema polmonare acuto da montagna: Si sviluppa in genere dopo 2 giorni di permanenza ad altitudini >3000 m; richiede una ridiscesa e came‑ ra iperbarica pressurizzata portatile (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013). Il 

1002

90. Urgenze miscellanea

10-20% dei pazienti presenta anche un edema cerebrale. Non è su base car‑ diaca ma probabilmente è legato a una ipertensione polmonare da vasoco‑ strizione arteriolare che associata a una vasocostrizione venosa polmonare crea una ipertensione capillare ed edema. Per la prevenzione probabilmente non sono utili né i cortisonici né l’Acetazolamide ma forse la Nifedipina 20 mg/8h iniziando 24h prima della salita e forse la Teofillina a lento rilascio 350 mg/12h iniziando 24h prima (Litch, Current Therapy 2012) e il Sal‑ butamolo. Sotto studio il Sildenafil citrato (Litch, Current Therapy 2012). Terapia: Ridiscesa di 300-1000 m e riposo. Ossigeno 4-6 litri per cannula nasale, che riduce la pressione polmonare, mantenendo la saturazione ar‑ teriosa > 90%. Assieme alla ridiscesa è il presidio più importante. Se non è possibile la discesa impiegare la camera iperbarica. La terapia farmacologi‑ ca è meno efficace della ridiscesa e dell’ossigeno: Nifedipina 20-30 mg/12h associata a liquidi ev per rischio di ipotensioni importanti (Litch, Current Therapy 2012). Impiegabile il Salmeterolo 125 mg/12h (vedi cap 6). Utili come prevenzione dell’ipertensione polmonare, il Tadalafil 10mg/12h o il Sildenafil citrato 50 mg/8h (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Edema cerebrale acuto da montagna: Compare sopra i 2.500 m ma è raro sotto i 3.600 m (Litch, Current Therapy 2012). Ridiscesa prima possibile e nell’attesa Ossigeno, 2-4 L/min, e camera iperbarica portatile (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Desametasone 8 mg ev seguiti da 4 mg/6h per os o im riduce i sintomi ma non migliora le anormalità oggettive associabili all’Acetazolamide.

6. TERRORISMO BIOLOGICO E CHIMICO Bioterrorismo

Si basa sulla minaccia di diffusione di malattie quali il Vaiolo, la Peste, Bru‑ cellosi, Tularemia, Febbre Q, Febbre emorragica, Botulismo e il Carbonchio (James, Current Therapy 2015). Peste Aspetti Clinici 90.6.1

(vedi cap 59 par 15) Carbonchio (vedi cap 59 par 23) Il Vaiolo Era stato debellato e l’ultimo caso riportato è stato nel 1977 in Soma‑ lia. Incubazione: 7-19 gg (Arita, Current Therapy 2012). Mortalità nelle persone non vaccinate: 30%. Contro la malattia non disponiamo di farmaci efficaci ma solo del vaccino Dryvax (non in com‑ mercio in Italia) che ha un’efficacia per 5-10 anni. Ripreso in considerazione a seguito degli attacchi terroristici. Gravi gli effetti collaterali: febbre (20%), rash cutanei (1%), miocardite, encefalite (3 casi /1 milione), morte (2 casi /milione). La vaccinazione precoce (entro 2-3 gg) può prevenire la malattia o ridurne i sin‑ tomi e la gravità (entro 4-5 gg) (Arita, Current Therapy 2012). Le Immunoglobuline sono utili per le reazioni da vaccino ma non per l’ence‑ falite post-vaccinica, non sono utili in profilassi ma solo nel trattamento delle complicanze della vaccinazione. Sotto studio il Cidofovir e anticorpi monoclo‑ nali contro le proteine del virus. A differenza della Peste e dell’Antrace richiede laboratori altamente specializzati per mantenere il virus e preparare un attacco, il suo impiego è quindi meno probabile. JAMA http://com4pub.com/qr/?id=517 WHO http://com4pub.com/qr/?id=518

Oil spill o marea nera  Per approfondire Goldstein, NEJM 364, 1334; 2011

Le conseguenze di una dispersione di petrolio e suoi derivati in mare sono difficili da valutare in modo completo, viste le catene alimentari e fauni‑ stiche coinvolte. Le evidenze sull’argomento sono scarse e si basano di solito sui lavoratori (Goldstein NEJM 364, 1334; 2011). La terapia è spesso sintomatica e, in casi specifici, vanno valutate intossicazioni da benzene o

1003

90. Urgenze miscellanea

altri composti in base al tipo di fuga. I sintomi e le patologie possono andare da ustioni chimiche a ustioni solari o da fuoco a sintomi psicosociali o da stress da calore passando per sintomi oculari, respiratori, cardiovascolari e gastrointestinali e muscolari (Goldstein NEJM 364, 1334; 2011). Utile il follow up dei pazienti a breve e lungo termine.

Intossicazione da aggressivi chimici Gas nervini

Possono essere inalati o assorbiti attraverso la cute. Il Tabum, il Sarim e il Soman e il Ciclosarim sono composti organofosforici che inibiscono le Acetilcolinesterasi. Aumentano le concentrazioni di Acetilcolina e au‑ mentano le secrezioni, provocano disturbi intestinali, respiratori (rinorrea, broncorrea, broncospasmo fino alla paralisi respiratoria), cardiaci (tachi e bradicardie), contratture muscolari, convulsioni, paralisi flaccide e apnea. Nell’attentato alla metropolitana di Tokio fu impiegato il Sarin e gli effetti nicotinici furono prevalenti. Terapia  Indossare indumenti protettivi e maschere antigas.  Decontaminare la cute del paziente con Ipoclorito (Candeggina per uso domestico diluita 1 a 10) o con sapone e acqua.  Atropina 2 mg fino a 6 mg im o ev seguiti da 2 mg ogni 3‑10 min fino a 50 mg nel primo giorno.  Pralidossima Contrathion f 200 mg, 1 g ev in 20‑30 min ripetibile dopo 1h. Si lega all’agente inibitore e ne determina il distacco dall’acetilcoli‑ nesterasi. Da impiegare 2h prima dell’attacco.  Piridostigmina Mestinon per un pretrattamento 30 mg/8h per os.  Diazepam Valium in caso di convulsioni. Miscellane In caso di esposizione oculare utile l’irrigazione, broncodilatatori in caso di spasmi (James, Current Therapy 2015).  Asfissianti es Fosgene, gas fortemente irritante per i polmoni, che provoca edema polmonare e asfissia, dato che a livello alveolare viene scisso in acido cloridrico e cloro. Terapia: cortisonici, broncodilatatori in caso di broncospa‑ smo e ossigeno (James, Current Therapy 2015). Gli antidoti sono il Cobalto edatato e il Nitrito di amile. A questo gruppo appartiene anche il Tetracloruro di Carbonio, che provoca effetti altrettanto drammatici e non ha antidoto.  Vescicanti es Iprite e Lewisite. Gli effetti si vedono dopo 4‑5h con flittene prima e piaghe difficilmente rimarginabili dopo. L’antidoto più co‑ munemente usato è l’Ipoclorito di sodio, cioè la comune calce, ma ci si deve limitare a cospargerla sul terreno, dove si sono depositate, per neutralizzarle. Terapia di supporto e sintomatica, trattamento simile alle ustioni (James, Current Therapy 2015), utile il Dimercaprol in caso di lewisite (James, Current Therapy 2015).  Agenti invalidanti come: agente 15, 3-quinuclidinyl benzilato (BZ). Terapia: Fisostigmina salicilato + terapia di supporto.  Agenti emetici come: Adamsite (DM), Difenilclorarsine (DA), Di‑ fenilcianoarsine (DC) idratazione e antiemetici (James, Current Therapy 2015). L’emodialisi può essere utile per ridurre i livelli di arsenico in caso di insufficienza renale (James, Current Therapy 2015), utili le trasfusioni in caso di emolisi (James, Current Therapy 2015).  Acido Cianidrico: La terapia medica prevede inalazione di Nitrito di amile per 15‑30 secondi ogni minuto sino alla somministrazione di Cobalto edetato Kelocyanor (non in commercio in Italia) alle dosi di 300‑600 mg, ossia 1‑2 fiale endovena, seguite dall’infusione attraverso lo stesso ago di 50 mL di una soluzione glucosata ipertonica al 50%. In caso di mancato re‑ cupero si inoculano altri 300 mg endovena. Possibili effetti secondari Ssono vasodilatazione, ipotensione, ipoglicemia fino al coma, ipocalcemia. Se vi sono crisi tetaniche iniettare subito in vena Calcio gluconato. In alternativa

1004

90. Urgenze miscellanea

al Kelocyanor usare Idrossicobalamina a dosi iniziali di 4 μg , nei casi gravi per via endovenosa in 250 mL di soluzione glucosata al 5%. Terapia di sup‑ porto: assistenza respiratoria, ossigenoterapia. In caso di ingestione effettuare lavanda gastrica con soluzione di sodio tiosolfato al 5%.  Lesioni da alcali o acidi: Rimuovere il tossico. Se si tratta di una polvere è preferibile aspirarla o spazzolarla e quindi lavare con acqua per 20-30 min. Evitare l’acqua in caso di metalli elementari, come Litio, Sodio, Magnesio e Potassio che reagiscono con l’acqua. Gli alcali penetrano più profondamente degli acidi e richiedono lavaggi più prolungati (Latenser, Current Therapy 2015). L’unico acido che fa eccezione è l’acido idrofluorico che penetra in profondità e si lega al calcio plasmatico e anche in piccole concentrazioni causa la morte per ipocalcemia. Il trattamento è calcio gluconato ev (Latenser, Current Therapy 2015). Il trattamento iniziale tende a prevenire ulteriori danni rimuovendo quanto più possibile l’agente tossico. Lavare la parte con soluzioni saline per almeno un’ora. È la formula più seguita (Latenser, Current Therapy 2015). La neutralizzazione non è indicata perché crea calore che può aggravare le lesioni (Latenser, Current Therapy 2015).  Gas lacrimogeni e agenti antisommossa: In realtà non sono gas ma polveri disperse in solventi a concentrazioni diverse. Possono dare sintomi oculari, respiratori, cutanei, cardiovascolari, digestivi e nervosi. Prevenzio‑ ne: ridurre al minimo l’esposizione, essendo le polveri più pesanti dell’aria, i mezzi di soccorso devono essere parcheggiati in aree elevate e i colpiti devono essere sollevati da terra il più presto possibile (Carron, BMJ 338, 2283; 2009). Lo staff medico può contaminarsi toccando i pazienti, utili quindi gli strumenti di protezione (Carron, BMJ 338, 2283; 2009). Il pa‑ ziente va decontaminato, i vestiti vanno tagliati e non passati sopra la testa, e chiusi in buste sigillate Va ricordato che in pazienti con comorbidità, possono presentarsi sintomi respiratori, broncospasmo e blefarospasmo. Tab. 90.6.1

Principi attivi degli agenti anti-sommossa Carron, BMJ 338, 2283; 2009

- Clorobenzylidene-Malononitrile (CS) - Coroacetofene (CN) - Dibenzoxazepina (CR)

- Oleoresin capsicum (OC) - Acido vanillilamide pelargonico (PAVA) - Difenilaminocloroarsine (DM)

Gli occhi devono essere lavati con fisiologica per 10-15 min, evitando di strofinarli. L’uso di saponi può peggiorare la situazione (es uso di Cloro‑ benzilidene-Malononitrile) . Utili antistaminici e cortisonici, β2 agonisti, ossigeno e Ipratropium in caso di broncospasmo.

7. FOLGORAZIONE La gravità dipende dal voltaggio (elevato > 1.000 volt), tipo di corrente, du‑ rata del contatto, resistenza, messa a terra ed efficienza. La corrente passa in linea retta dal punto di contatto al pavimento. Se passa per il cervello o per il cuore può provocare arresto cardiaco. Resistenza, in ordine decrescente, dei vari tessuti al passaggio della corrente: ossa, grasso, tendini, cute, muscoli, vasi, sangue e nervi.  La vittima va allontanata dalla sorgente elettrica, interrompere la corrente e, se non è possibile, tirare il paziente per i vestiti (se asciutti) o per la cintura (se di cuoio) o con attrezzi isolanti (es bastoni).  Respirazione bocca‑bocca ed eventuale massaggio cardiaco (vedi cap 91).  Ricovero in ospedale per il pericolo di shock, dilatazione acuta di cuore, emorragie, acidosi, mioglobinuria e insufficienza renale acuta.

8. IMPICCAGIONE Togliere il laccio, evitando la caduta del paziente.  Respirazione bocca‑bocca e massaggio cardiaco. 

90. Urgenze miscellanea

1005

Intubazione e, se non possibile, tracheostomia (l’edema o il laringospa‑ smo possono essere anche tardivi).  Terapia dell’edema cerebrale (vedi cap 78).  Ricovero. 

9. ANNEGAMENTO 1a fase: recupero dell’annegato  Mantenere la testa del paziente fuori dall’acqua durante il salvataggio (vedi fig. 90.9.1). Se non si è nuotatori esperti, cercare di raggiungere la persona che sta annegando con un asse o con un bastone o con un asciugamano per evitare di essere afferrati, con il rischio di annegare.  Disostruzione del cavo orale.  Respirazione bocca‑bocca o bocca‑naso.  Portare prima possibile l’annegato a riva o su un battello. Fig. 90.9.1

2a fase: rianimazione  Rapido drenaggio posturale, per evacuare l’acqua delle vie aeree, senza perdere troppo tempo, dato che spesso questa manovra non è efficace.  Respirazione bocca‑bocca. L’ European Resuscitation Council raccomanda, in caso di annegamento, 5 ventilazioni iniziali anziché 2, prima di passare alle compressioni toraciche  Eventuale massaggio cardiaco.  In caso di vomito o stato di incoscienza, porre il paziente di fianco al fine di evitare penetrazione di contenuto gastrico nei polmoni. 3a fase: ricovero in ospedale  Controllo dello shock (se in acqua salata) (vedi cap 28).  Controllo dell’ipossia, eventuale intubazione con pressione positiva qualora il soggetto presenti segni di fatica respiratoria o deterioramento (vedi cap 36 par 2).  Somministrare diuretici per l’ipervolemia se l’annegamento si è veri‑ ficato in acqua dolce e plasma se si è verificato in mare (l’acqua dolce provoca emodiluizione, quella salata emoconcentrazione).  Eventuale posizionamento di sondino-nasogastrico  Stabilizzazione della temperatura corporea  Mantenimento dell’equilibrio idro‑elettrolitico e acido‑base (vedi capp 22‑23).

1006

90. Urgenze miscellanea

Antibiotici a largo spettro, l’impiego profilattico non è utile. L’impiego dei cortisonici è controverso.  Prevenzione e/o trattamento delle complicanze: emolisi, insufficienza renale acuta, anemia, alterazioni elettrolitiche, edema polmonare da iperidratazione (acqua dolce) o da effetto locale del sodio (acqua salata), aritmie. È bene che un annegato venga controllato almeno 12‑24 ore in reparto ospedaliero.  

10. SOFFOCAMENTO DA CIBO O DA CORPO ESTRANEO Cercare di rimuovere il cibo con le dita, tenendo il paziente in decubito laterale e far piegare in avanti il paziente in modo Fig. 90.10.1 che abbia la testa più bassa del torace e dare 3‑4 colpi con il palmo della mano in mezzo alle scapole. Nel caso di un bambino piccolo potrà essere posto a testa in giù.  Afferrare il paziente come mostra la figura e, quindi, comprimere rapidamente e con forza verso l’addome. Ripetere più volte (manovra di Heim‑ lich).  Se disponibili, impiegare il laringoscopio ed estrattori adeguati.  Se le manovre riportate falliscono praticare tra‑ cheostomia o cricotirotomia (vedi cap successivo).  Utile sempre, successivamente, un Rx di con‑ trollo, specialmente nei bambini (Wang, BMJ 341, 3924; 2010). 

11. INCIDENTE STRADALE Vedi cap 85 par 8. Regole generali da far eseguire ad altre persone se pre‑ senti: Allontanare la folla e prendere CDC http://com4pub.com/qr/?id=500 CDC http://com4pub.com/qr/?id=501 precauzioni per evitare altri incidenti (parcheggiare le macchine fuori dal pericolo, mettere segnali sulla strada, spengere sigarette e m otori) e chiama‑ re l’ambulanza e la polizia. Cura dei feriti  Rapido esame generale di tutti i feriti. Accertarsi del respiro, dell’attività cardiaca, di eventuali ferite e fratture.  L’urgenza di estrarre il ferito dal veicolo si ha solo se c’è asfissia o emor‑ ragia non trattabile o pericolo di incendio. Se non c’è urgenza si attenderà l’aiuto di altre persone e nel frattempo si eviteranno i movimenti del collo e della colonna, come mostra la figura. Nel caso siano presenti altre persone il trasferimento dei feriti avverrà come indicato nelle figure seguenti.  In caso di Apnea o respirazione inadeguata si ricorrerà alla respirazione artificiale, eventualmente associata a massaggio cardiaco se l’attività cardiaca è assente o inadeguata (per la rianimazione cardiorespiratoria vedi cap 91).  In caso di emorragia, se venosa sarà sufficiente la compressione ma‑ nuale sul punto della lesione e l’elevazione se localizzata a un arto; se arteriosa, è bene associare una compressione dell’arteria interessata a monte della lesione e nei punti in cui possa essere facilmente comprimi‑ bile (vedi fig. 90.11.1). Aspetti Clinici 90.11.1

1007

90. Urgenze miscellanea Fig. 90.11.1 A : arteria B : » C-D : » E : » F-G : » H : »

carotide succlavia omerale radiale e ulnare femorale poplitea

La figura mostra le sedi ove esercitare compressione in caso di emorragie arteriose.

In caso di fratture delle ossa lunghe occorrerà, prima di ogni altro provvedimento, immobilizzare la parte interessata. Le figure seguenti mostrano come immobilizzare la frattura nel caso in cui sia stato interes‑ sato l’arto superiore (a), l’inferiore (b) o la colonna lombare (c).



Fig. 90.11.2

I feriti andranno trasportati distesi e, in caso di shock, con gli arti sollevati di 30º; nel caso di ferite del torace e dell’addome è talvolta preferibile la posizione semiseduta. Nel caso di sospetta frattura della colonna è preferibile la posizione prona.  Non appena le condizioni dei pazienti lo consentono, andranno ricercati eventuali contrassegni di particolari situazioni patologiche, diabete, epi‑ lessia, trattamento dicumarolico ecc. 

Fig. 90.11.3

Nel caso di pericolo immediato e in assenza di aiuto si estrarrà il ferito come mostra la figura.

1008

90. Urgenze miscellanea

Fig. 90.11.4

Incidente stradale. Come estrarre un ferito.

Fig. 90.11.5

Come togliere il casco a un motociclista traumatizzato. Fig. 90.11.6

Trasporto improvvisato senza barella: un soccorritore (A), due soccorritori (B e C). Fig. 90.11.7

Trasferimento di un ferito in 2 persone (fig. A) in 3 (fig. B) e in 4 (fig. C).

90. Urgenze miscellanea

1009

12. MORSO DI SERPENTI  Per approfondire Warrell, Lancet 375, 77; 2010

Esistono circa 3.000 specie di serpenti, di questi solo il 10% Fig. 90.12.1 sono velenosi. Ogni anno negli USA vengono registrati 45.000 morsi di serpenti, di questi 10.000 sono da serpenti velenosi con meno di 10 casi mortali, un numero molto basso se confrontato con i 120 morti all’anno per punture di api o vespe e con i 150 morti all’anno per fulmini. Nel sud est asiatico i morsi sono spesso notturni, mentre si dorme per terra in casa o nei campi durante il lavoro, utili zanzariere e stivali adeguati durante l’attraversamento di campi (Warrell, Lancet 375, 77; 2010). I serpenti italiani ed europei non sono velenosi, tranne la vipera che si distingue per le Aspetti Clinici 90.12.1 pupille non tonde e la presenza di due denti veleniferi (vedi fig 90.12.1). La NHS http://com4pub.com/qr/?id=502 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=503 testa è decisamente larga e quasi trian‑ golare, il corpo non è affusolato ma cilindrico, il codino è evidenziato da una strozzatura. Vengono stimate circa 50 morti/anno per morso di vipera in tutta Europa esclusa Russia e Paesi dell’Est. Quando un paziente viene morso occorre ricordare che il rettile potrebbe non essere una vipera o, se si tratta di una vipera, potrebbe non aver inoculato il veleno, occorre quindi ricordare che “morso di vipera” non è sinonimo di “avvelenamento da morso di vipera”. La sintomatologia può variare in base alla quantità di veleno inoculato (Seifert, Current Therapy 2013). In alcuni casi si può sta‑ bilire, dal tipo di ferita, se si tratta di casi velenosi o meno (Seifert, Current Therapy 2013). Una frase per ricordare cosa non fare in caso di morso “rosso su giallo lascialo in pace, rosso su nero lascialo in pace, strisciante sul terreno lascialo in pace” (Seifert, Current Therapy 2013). Trattamento extraospedaliero  Spostare il paziente al di fuori della portata di attacco del serpente.  Se possibile in sicurezza fotografare il serpente per mostrarlo al pronto soccorso (Seifert, Current Therapy 2013).  Tranquillizzare il paziente.  Immobilizzare l’arto con una stecca al fine di impedire i movimenti, anche il camminare, che potrebbero favorire l’assorbimento del veleno (Warrell, Lancet 375, 77; 2010). Mantenere la zona colpita a un livello più basso del cuore (Seifert, Current Therapy 2013).  Trasferire il paziente al più vicino ospedale ricordando che un ritardo di alcune ore è accettabile (in caso di difficoltà avvertire il 118).  È molto dibattuta l’utilità di applicare un laccio a monte del morso, ma un tourniquet, di quelli impiegati per i prelievi venosi, se propriamente appli‑ cato, può ritardare l’assorbimento del veleno (Kitchens, Current Therapy 2009). Dovrebbe essere ritardato il flusso linfatico 15-25 mmHg e non quello sanguineo (Seifert, Current Therapy 2013) (Warrell, Lancet 375, 77; 2010). Non utile l’applicazione di ghiaccio locale (Kitchens, Current Therapy 2009). Il taglio e la suzione della ferita non sono soltanto inutili ma dannosi (Seifert, Current Therapy 2013). Utile l’estrattore del veleno di Sawyer applicato entro pochi minuti nel morso da serpente a sonagli.

1010

90. Urgenze miscellanea

Evitare la somministrazione del Siero (di cavallo) che potrebbe scatenare uno shock anafilattico non trattabile in ambiente extra-ospedaliero; come pure medicazioni basate su tradizioni locali. Trattamento ospedaliero  Tranquillizzare il paziente  Tenere in osservazione il paziente per almeno 24-36h anche se asintomatico.  Immobilizzare l’arto. Usare un tourniquet (15-25 mmHg) per ostacolare il flusso linfatico fino all’infusione dell’antiveleno (Seifert, Current Therapy 2013).  Tenere sotto controllo i parametri emato-chimici ogni 6-12h (emocromo completo, test coagulativi, elettroliti ecc).  Disinfettare la ferita con acqua e sapone e verificare lo stato di immu‑ nizzazione antitetanica, eventualmente praticare la profilassi antitetanica (cap 59 par 10) (Seifert, Current Therapy 2013).  Eventuale protezione antibiotica soprattutto se la ferita è stata manipolata (es. con un coltello).  Siero antivipera Non è più reperibile in commercio. Disponibile all’estero un prodotto che determina meno allergie (5-7%), costituito da una molecola Fab immune polivalente con rimozione della parte responsabile degli effetti collaterali. Ricordiamo che le Ig sono utili solo quando specifiche per il tipo di veleno (Warrell, Lancet 375, 77; 2010).  Ricordare che il veleno può ridistribuirsi lentamente, dando sintomatologia a più ondate, e quindi può rendersi necessaria una seconda dose di siero (Warrell, Lancet 375, 77; 2010).  Controllare ogni 6h PT o INR, D-Dimero, PTT e Fibrinogeno (Seifert, Current Therapy 2013). 

Il siero antivipera viene somministrato solo se il paziente è sintomatico e compaiono: a) alterazione dei parametri emocoagulativi b) ipotensione grave o shock (cap 28) c) sintomi gastrointestinali importanti o prolungati d) aritmie cardiache e/o dispnea f) edema imponente dell’arto coinvolto (seguendo questo protocollo viene somministrato solo al 10-20% dei pazienti)

13. PUNTURA DI VESPA, APE E ALTRI INSETTI Un adulto è in grado di sopportare > 1.000 punture tuttavia anche una sola puntura, in persona ipersensibile, può essere letale. Il tipo di trattamento è in funzione del tipo di reazione: usuale, locale estesa, sistemica (anafilassi) (Freeman, Current Therapy 2018).  Rimozione del pungiglione (nel Aspetti Clinici 90.13.1 caso di puntura di ape), il metodo di rimozione non è importante. Evitare NHS http://com4pub.com/qr/?id=504 di spremere il pomfo per il rischio di JAMA http://com4pub.com/qr/?id=505 diffondere il veleno più rapidamente.  In caso di reazioni usuali: terapia con antistaminici (vedi cap. 14), anal‑ gesici, o applicazioni locali di ghiac‑ cio o ammoniaca o soda o solfato di magnesio (Freeman, Current Therapy 2018). Disponibili in commercio stick pronti: After bite.  Per reazioni locali estese, terapia sintomatica: antistaminici (vedi cap 14), analgesici, applicazioni locali di ghiaccio. Nei casi più gravi cortisonici to‑ pici o per os, o epinefrina se necessario (Freeman, Current Therapy 2018).  Polvere di papaina, enzima estratto dalla papaia, mixato con acqua, utile nelle punture di artropodi così come anche il cloruro di alluminio esaidrato (Seifert, Current Therapy 2013). 

1011

90. Urgenze miscellanea

In caso di shock anafilattico vedi cap 28. Terapia a base di epinefrina, e trattamento supplementare con antistaminici, beta-adrenergici, fluidi ev, ossigeno, vasopressori. Disponibile l’Adrenalina per autosomministra‑ zione in caso di urgenza: Fastjekt 0,3 mL = 0,330 mg o Fastjekt Jr a doppia diluizione 0,165 mg. Prevenzione In pazienti allergici e particolarmente esposti è possibile praticare l’immu‑ noterapia specifica con sottocutanee profonde, iniziando con bassi dosaggi e aumentando settimanalmente fino a 100 μg . L’immunità specifica si ha nel 97% dei casi. Alcuni consigliano un richiamo ogni 4 settimane indefiniti‑ vamente, altri per un periodo limitato, 3‑5 anni. Rischio di recidive del 20% dopo 10 anni dalla sospensione. Sono disponibili 3 veleni purificati (1 di ape e 2 di vespa). Per gli insetti minori (zanzare, tafani ecc) si possono usare per prevenzione dei repellenti, tra i più efficaci il Dietiltoluamide contenuto in concentrazioni variabili in vari prodotti: Autan, Azolin, Repell (vedi cap 61 par 1). Il prodotto viene assorbito per il 10‑15%; sono state riferite reazioni locali e generali, specie dopo somministrazioni abbondanti e ripetute. Non è efficace verso le api e le vespe. 

Fig. 90.13.1

Ape

Corpo peloso giallo o bianco e nero

Bombo Cimice (nelle fessure, sotto le tappezze‑ rie) Tafano (nei luoghi frequentati da bovini ed equini) Pulce (sugli animali)

Calabrone

Corpo non peloso, più stretto o segmentato, bruno, nero, rosso a strisce

Vespa Gialla, rossa o mattone; corpo marrone e piatto; sei zampe Simile a una grossa mosca

Pappatacio (dappertutto)

Zanzara Sei lunghe zampe; (dappertutto) salta molto vivacemente

Insetto molto piccolo, scuro, che può essere a malapena visibile Corpo piccolo e scuro; ali trasparenti, lunghe estremità boccali

14. PUNTURA DI ZECCA La zecca si attacca, abitualmente la notte, alla vittima e, se non viene rimossa, si nutre per diversi giorni. Si attacca preferibilmente alle zone calde e pelose del corpo; inizialmente è grande come una lenticchia poi si gonfia. Per la prevenzione può risultare utile l’impiego di repellenti; il ricorso a indumenti adeguati, quali stivali o pantaloni lunghi può non garantire una protezione totale. Importante l’educazione mirata alla prevenzione nelle aree infestate. Ogni zecca può essere vettore di più malattie: Rickettsiosi, come la Febbre delle montagne rocciose (vedi cap 58), la Febbre Bottonosa (vedi cap 58), le Rickettsiosi dell’Asia del Nord e del Queensland (vedi cap 58), Erlichiosi (vedi cap 58), Malattia di Lyme (vedi cap 59 par 18), Tula‑ remia (vedi cap 59 par 9), Encefaliti (vedi cap 18 par 2), Babesiosi (vedi cap 61, par 7) Febbre emorragica di OMSK ecc. Importante la rimozione precoce e corretta; a differenza di altri Artropodi non devono essere usati localmente derivati del petrolio, acetone o irritanti. Posizionare una pinzetta, meglio se curva, parallelamente alla cute e afferrare saldamente la zecca il

1012

90. Urgenze miscellanea

più vicino possibile alla cute. Evitare di pungere la cute del paziente o il corpo della zecca. Tirare lentamente ma fermamente la pinza allontanandosi perpendicolarmente alla cute senza rotazioni. Parti della bocca della zecca possono rimanere infisse nella cute e possono prolungare l’irritazione ma non trasmettere malattie, tuttavia sono facilmente visibili e asportabili. Conservare la zecca e inviarla a un laboratorio per gli accertamenti del caso. Dopo la puntura di zecca, è necessario un periodo per l’osservazione della comparsa di sintomi compatibili con la malattia di Lyme. In circa il 60% dei casi è possibile la comparsa di un eritema migrante o un rash locale. Altri sintomi possono essere cefalea inspiegabile, rigidità nucale, sintomatologia similinfluenzale, paralisi facciale, artralgia, palpitazioni, vertigini anche dopo una settiman dalla puntura di zecca o l’esposizione. In questo caso, va iniziata tempestivamente la terapia. Nelle aree infestate, può essere utile la somministrazione di antibiotici per esempio Doxiciclina 200 mg 72 h dopo la puntura di zecca come profilassi secondaria, (Due, BMJ 347, f7123; 2013). Alcune sintomatologie possono essere di origine virale e, in assenza di terapia specifica, utile una terapia di supporto con riposo, idratazione e in alcuni casi, come la febbre emorragica di OMSK, è preferibile evitare Aspirina e FANS (Ruzek, Lancet 376, 2104; 2010).

15. MORSO DI RAGNI  Per approfondire Isbister, Lancet 378, 2093; 2011

Esistono oltre 30.000 specie di ragni, quasi tutte velenose. Fortunatamente gli uncini della maggior parte dei ragni sono troppo corti o fragili per penetrare la cute. In Italia l’unico ragno veramente velenoso è la malmignatta della stessa famiglia della vedova nera. Importante è catturare il ragno per una terapia mirata. Terapia generica abituale: Abitualmente non è richiesta terapia specifica, ma in certi casi (es Loxoscella reclusa, Lactrodectus mactans tredecinmgut‑ tatus o vedova nera) si può avere un grave Fig. 90.15.1 quadro clinico. Tarantola Ragno crociato  Riposo assoluto.  Pulire la ferita.  Elevare e immobilizzare la parte.  Applicare ghiaccio localmente per rallentare l’assorbimento.  Controllo del respiro. Marrone con Grosso ragno  Usare antistaminici. una sorta di peloso  Praticare vaccinazione antitetanica croce chiara sul dorso (Ruha, Current Therapy 2015).  Terapia sintomatica del dolore (vedi cap 1) La Loxoscella reclusa o refuscens: Può determinare, anche se raramente, un quadro di Aracnidismo necrotico ed emolisi con rischio di insufficienza renale (Isbister, Lancet 378, 2039; 2011). A differenza del solito possiede tre paia di occhi anziché quattro. La terapia è controversa dato che non disponiamo di una terapia efficace per Loxoscelismo. La terapia di supporto deve essere posticipata dato che abitualmente la situazione è autolimitante, è preferibile attendere tenendo il caso sotto controllo. Sono stati provati vari trattamenti (dapsone, camera iperbarica, antistaminici, destrani, antibiotici, cortisonici, eparina, nitroglicerina ecc) ma molti sono costosi, dolorosi e potenzialmente tossici e per nessuno è stata dimostrata una efficacia certa (Ruha, Current Therapy 2015). La vedova nera o latrodectus: Il veleno contiene tra le altre sostanze l’αlatrotossina che agisce sulle presinapsi calciodipendenti e libera Acetilcoli‑ na, Noradrenalina, Glutammato e Dopamina (Ruha, Current Therapy 2015). Abitualmente la sintomatologia è locale e autolimitante in 2-5 gg ma talvolta

90. Urgenze miscellanea

1013

dopo 30-60 min si verifica una sintomatologia sistemica neurotossica che dura 1-3 gg, raramente più di una settimana, che consiste in spasmi, dolori muscolari e rigidità, in cui possono risultare utili oppioidi e benzodiazepine (Isbister, BMJ 378, 2039; 2011). In caso di sintomi non controllabili e ri‑ schio di vita utile la sieroterapia (Ruha, Current Therapy 2015). Ragno con ragnatela a imbuto, (Funnel-web) Atrax e Hadronyche: Sono i ragni più letali al mondo ma sono presenti solo in Australia orientale (Isbister, BMJ 378, 2039; 2011). Di solito causano eccitazione neuromuscolare e autonomica con edema polmonare (Isbister, BMJ 378, 2039; 2011). Subito dopo il morso si dovrebbe immobilizzare l’arto e isolarlo con una legatura simile a quella del morso di serpente, somministrare al più presto la sieroterapia, molto efficace nel ridurre mortalità e degenza ospedaliera (Isbister, BMJ 378, 2039; 2011). Se ci fossero dubbi sul tipo di ragno at‑ tendere per 2h, se il paziente rimane asintomatico >4h può essere dimesso. Sieroterapia: il siero, prodotto dal cavallo e reperibile presso il reparto di parassitologia dell’Istituto Superiore di Sanità è da riservare, data l’alta incidenza di reazioni allergiche, a casi selezionati, come bambini, anziani, ipertesi, cardiopatici, pneumopatici, neuropatici o in gravidanza. Agisce prontamente 10‑20 min se somministrato ev o 30‑60 min se im. Di solito se viene effettuata <3h permette un recupero in 24h. In caso di shock vedi cap 28; in caso di insufficienza renale acuta vedi cap 53, in caso di insufficienza respiratoria vedi cap 36. Tarantole: Il morso, che nel cane è letale, nell’uomo provoca solo dolore e infiammazione, raramente sintomi sistemici. Molte specie di tarantole possiedono peli irritanti che, se vengono a contatto con gli occhi, pos‑ sono causare cheratiti, uveiti e un’oftalmia nodosa, frequente in chi le alleva (Ruha, Current Therapy 2015). Oltre alla terapia generale (vedi sopra) sono utili antistaminici e cortisonici. Nel caso di interessamento oculare rimozione dei peli e cortisonici topici.

16. MORSO DI CANE Immediato e accurato trattamento locale di ogni morsicatura e copiosa irrigazione con acqua e sapone.  Trattamento chirurgico delle lesioni (recentazione, toilette ecc), la sutura della ferita è sconsigliabile.  Profilassi antitetanica (vedi cap 59 par 10) e antibiotica (vedi cap 19), es Penicillina.  La decisione di intraprendere la siero e/o vaccinoprofilassi antirabbica (vedi cap 64 par 9) deve essere basata sullo stato di vaccinazione dell’a‑ nimale, sui dati epidemiologici locali, sulle caratteristiche delle lesioni e sulle considerazioni della potenziale tossicità del trattamento. Se l’animale è malato o non disponibile, vaccinazione subito. Se l’animale non sembra malato, si tenga in osservazione per 10 giorni e il paziente verrà vaccinato solo se l’animale presenta malattia o muore durante tale periodo. Nel caso che dopo 10 giorni non si sia manifestata malattia nell’animale, non verrà iniziata nessuna terapia antirabbica. Il siero viene limitato ai casi più gravi o quando l’animale risulta affetto da rabbia. 

17. PUNTURA DI SCORPIONE Esistono oltre 600 specie diverse di scorpioni e di questi circa 50 possono provo‑ care gravi reazioni fino alla morte. A differenza dei ragni possono pungere più volte. Quelli più pericolosi si trovano soprattutto nel centro e sud America, Africa, India, Messico, Israele. Il veleno, raramente pericoloso, è neurotossico e agisce sui canali del calcio con un aumento dell’attività neuromuscolare e disfunzione del sistema nervoso autonomo causato da un aumento del rilascio di acetilcolina e catecolamine. Può provocare morte per paralisi respiratoria, miocardite o paralisi vascolare periferica (Ruha, Current Therapy 2015).

1014

90. Urgenze miscellanea

Prevenzione: impiego di repellenti, cautela nell’uso di scar‑ pe e guanti, disponibilità del siero. Gli effetti anticolinergici durano poco, circa 4-7h, e di solito non richiedono terapia. Il paziente va comunque tenuto in osservazione per almeno 6h per i sintomi sistemici. Terapia  Applicazione locale per 2h di ghiaccio sopra e a monte Simile a una per ridurre il dolore e l’assorbimento del veleno (Haroz, piccola aragosta Current Therapy 2009). fornita di  Tourniquet attorno all’arto colpito. tenaglie in fondo  Una medicazione stretta sarebbe più efficace e sicura dei alle estremità due punti precedenti.  Atropina in caso di salivazione eccessiva.  Calcio gluconato 1 g ev lentamente, in caso di crampi muscolari, ma preferibile il Midazolam che però può richiedere assistenza respiratoria (vedi cap 36 par 2).  Terapia dello shock, convulsioni, insufficienza respiratoria.  Anestetici locali e generali, evitare la Morfina che potenzia il veleno.  Siero specifico Anascorp, approvato dalla FDA, che può fermare la neu‑ rotossicità in 1-2h, ma va usato in casi selezionati per il rischio di reazioni allergiche. Per usarlo devono essere prontamente disponibili antistaminici e Adrenalina (Ruha, Current Therapy 2015). Le reazioni al siero possono svilupparsi anche dopo 3 sett (Ruha, Current Therapy 2015).  Antitetanica. Fig. 90.17.1

Scorpione

Tab. 90.17.1  utili  da

evitare

Farmaci in caso di sintomatologia simpatica

benzodiazepine, β bloccanti, d iuretici, Digossina e Nitroprussiato

in caso di ipotensione

Dopamina e Dobutamina ACE-inibitori, oppioidi e Nifedipina

18. PUNTURA DA ANIMALI MARINI Tab. 90.18.1 Schema generico post puntura nel caso non si riconosca l’agente  Lavare la ferita con acqua fredda e rimuovere eventuali residui irritanti o velenosi  Spalmare dell’aceto o dell’ammoniaca  Immergere la zona interessata in acqua a 45° per 30-90 min (spesso il veleno è termolabile)  Analgesici locali e nei casi più gravi sistemici  Terapia di supporto nei casi più gravi  Antibiotici e antitetanica in base all’evento e alla ferita (spesso consigliati)  Valutare l’esistenza di un antidoto

I celenterati (che comprendono i coralli, gli anemoni, le meduse e gli idroi‑ di) sono responsabili del maggior numero di avvelenamenti da animali ma‑ rini. Ne esistono oltre 9.000 specie delle quali circa 100 sono tossiche per l’uomo. Spesso non è necessario nessun trattamento se non dell’aceto locale e analgesici. In certi casi si Aspetti Clinici 90.18.1 associano dei sintomi generali tipo nausea, vomito, debolezza, sonnolenza, spasmi muscolari (da trattare con Gluconato di calcio) e nei casi più gravi paralisi respiratoria, che può richiedere un’assistenza respira‑ toria, e arresto cardiaco. Razze lanceolate abitualmente localizzate nei fondali NHS marini. Occorre irrigare la ferita con acqua salata, http://com4pub.com/ rimuovere la o le spine conficcate e immergere la qr/?id=506 parte interessata per 30-90 min in acqua molto calda

90. Urgenze miscellanea

1015

(per inattivare il veleno) senza però provocare ulteriori lesioni. Consigliati antibiotici e antitetanica. Ricci di mare (Echinoidei) occorre rimuovere le spine, che altrimenti possono migrare in profondità provocando lesioni granulomatose, immergere la parte in acqua molto calda ma non ustionante e impiegare più volte al giorno localmente dell’aceto che può disciogliere la maggior parte delle spine superficiali. Trattamento sintomatico locale e generale. Stella corona di spine (Acanthaster planci) colore violaceo con molte (fino a 20) braccia disseminate di spine acuminate. Provoca sintomi locali e sistemici. Disinfettare la parte con ammoniaca. Serpenti di mare sono circa 50 specie diverse provviste di un veleno potentissimo. Provocano sintomi locali e generali fino all’arresto. Riposo e impiego dell’antidoto. Pesce pietra (Synanceia verrucosa) lunghezza media 20 cm con 13 spine velenose nel dorso. Si mimetizza molto bene ed è difficile da vedere, non aggredisce ma si difende. Anche se non è aggressivo, è pericoloso per il veleno che determina sintomi locali e generali fino al collasso. Rimuovere eventuali pezzi di spine. Il dolore raggiunge il picco in 60-90 min ma può durare anche 6-12h. Se non trattato, abitualmente entro 6 ore si verifica il decesso. Immergere la parte in acqua molto calda 45° per 30-90 min o finché persiste il dolore. È disponibile un antidoto. Puntura di Tracina e di Scorfano. Esistono diverse specie di Tracine (pesce ragno) che con il loro veleno possono provocare una sintomatologia dolorosa e generale sproporzionata alla ferita. Rimuovere eventuali frammenti di spine, impiegare acqua molto calda dato che il veleno è termolabile. Analgesici e terapia sintomatica. Pesce leone (diverse specie del genere Pterois) è simile al pesce pietra ma il veleno è meno potente. Provoca sintomi locali e generali fino al collasso. Trigoni simili alle razze con coda a frusta con 1-2 aculei per iniettare il veleno. Si ritrovano nella sabbia e provocano profonde ferite. Provocano sintomi locali e generali che cambiano a seconda delle specie. A livello locale possono provocare anche necrosi e a livello generale difficoltà respiratorie e collasso. Immergere in acqua molto calda, cercare di estrarre l’aculeo e disinfettare. Corallo di fuoco (specie del genere Millepora) simile ai coralli, di colore giallastro con punte bianche. Provoca un intenso dolore per un’ora e gonfiore per un giorno. Pulire la parte con acqua di mare (non dolce) senza sfregare, impacchi di aceto (per ridurre il dolore). Caravella portoghese (Physalia phisalis) è di colore bluastro, simile a una medusa ma con una vescica piena d’aria. Possiede dei tentacoli violacei orticanti lunghi fino a 18 metri. Provoca sintomi locali e generali fino al collasso. Pulire la parte con acqua di mare e cercare di rimuovere i tentacoli, senza strofinare, con strumenti spigolosi o affilati, spesso utile la schiuma da barba e il rasoio; utilizzabili anche aceto, acqua calda, analgesici e antistaminici. Nei casi più gravi è consigliabile il ricovero. Meduse sono in grado di iniettare sostanze tossiche. Quelle del mediterraneo sono meno pericolose di quelle del Pacifico o dell’Atlantico e raramente danno reazioni generali. Rimuovere eventuali frammenti di medusa, lavare delicatamente la parte con acqua di mare, impiegare sostanze alcoliche (alcool denaturato o liquori o profumi) o aceto, ammoniaca, bicarbonato di sodio ed eventualmente acqua molto calda ma non ustionante dato che il veleno è termolabile. Successivamente si potranno impiegare pomate anestetiche o antipruriginose. La Vespa di mare (medusa scotola o Chironex flecker) possiede dei tentacoli lunghi anche 3 metri. È la medusa più pericolosa, provoca sintomi locali e generali fino alla morte per paralisi respiratoria o arresto cardiaco. La tossina è potentissima ma ha una durata di 30 min ed è disponibile un antidoto. Molluschi conidi (specie del genere Conus) provocano sintomi locali e generali fino all’arresto respiratorio. Abitualmente i sintomi si risolvono in 6-8h. È disponibile un antidoto. Immergere la zona interessata in acqua a 45°. Infezioni da acqua di mare. Sono estremamente aggressive con necrosi

1016

90. Urgenze miscellanea

nelle prime ore che richiedono un rapido sbrigliamento. Causate di solito da Vibrio Vulnificus e Aeromonas Hydrophilia. Terapia: Doxiciclina e un ami‑ noglicoside, in caso di insufficienza renale si può usare il Cloramfenicolo.

19. AVVELENAMENTI DA INGESTIONE DI PESCE avvelenamento da ciguatossina piccola molecola, può attraversare la placenta con disturbi al feto. Questa neurotossina si ritrova abitualmente nelle alghe blue-verdi, protozoi e dinoflagellati che vivono liberi e rappresentano la principale fonte di cibo per certi piccoli pesci erbivori a loro volta fonte di Aspetti Clinici 90.19.1 cibo per pesci carnivori più grandi. Durante questi passaggi la tossina diviene sempre più concentrata nei tessuti. Viene trasmessa da oltre 500 tipi di pesce, tipo i barracuda, snapper fish rossi, pesce chirurgo, cernia, dislocati abitualmente a una latitudine di 30º sopra e sotto l’equatore. Ha una mortalità del 12%. CDC Non si altera con il calore e il freddo e può persistere http://com4pub.com/ per varie settimane. È difficile da scoprire perché non qr/?id=507 altera il sapore, il colore e l’odore del pesce contami‑ nato. Entro 6 ore dall’ingestione compaiono disturbi intestinali seguiti da prurito, parestesia alle estremità, alla lingua, alla gola ecc, dolorabilità ai denti, secchezza delle fauci, visioni colorate, fotofobia, bradicardia, ipotensione fino al coma. Certi sintomi possono persistere mesi. Entro le prime 4h può essere utile la lavanda gastrica, dopo occorre una terapia sintomatica ed eventuale intubazione in caso di paralisi respiratoria. Atropina in caso di bradicardia e Pralidossina Contrathion f 200 mg se si riducono le concentrazioni di colinesterasi. L’impiego di Mannitolo al 20% ev in 30 min alle dosi di 1gr/ Kg può ridurre la severità dei sintomi neurologici e salvare la vita.  Avvelenamento da scombrotossina, che ha un’incubazione da 10 min a qualche ora, è trasmessa dal pesce avariato, tonno, sgombro, bonito, skipjack, mahi mahi. Causata dall’ingestione di pesci con alti livelli di ista‑ mina prodotta dalla decarbossilazione dell’istidina, provoca una reazione istaminica (Gough Current Therapy 2008). Risolve abitualmente in 4-12h. Possono essere utili gli antistaminici (vedi cap 14) i broncodilatatori e i cortisonici (vedi cap 35).  Avvelenamento da tetradotossina o tetrodotossina (TTX), trasmessa da oltre 100 tipi di pesce e in particolare dal pesce palla (in giapponese Fugu, trovato in rari tipi di sushi), pesce istrice, salamandre o certi polipi mal preparati. È resistente al calore e non ha antidoti e la terapia è sintomatica. Determina paralisi grazie al gruppo guanidico che blocca i canali rapidi voltaggio dipendenti del Sodio impedendo la conduzione dell’impulso nervoso. Si può trovare anche lavorata sotto il nome di polvere zombificatrice usata dagli stregoni di Haiti. Incubazione 10-45 min. Provoca paralisi respiratoria e morte nel 60% dei casi.  Avvelenamento da saxitossina o sassitossina o mitilotossina, prodotto da particolari molluschi in acque con latitudine >30°. Incubazione 1-10h, si risolve in alcune ore o giorni. Meccanismo d’azione uguale alla tetrodotossina.  Avvelenamento da acido damoico, prodotto da alcuni molluschi, provoca in 15min-6h amnesia, confusione mentale fino al coma e instabilità cardiovascolare.  Ciguatera:

20. PATOLOGIA DEI SUBACQUEI Ogni 10 metri di profondità aumenta la pressione di 1 atmosfera. Cau‑ tela per ascese da profondità >10 metri (2 atmosfere). I sintomi iniziano entro 30 min massimo 6h nel 50% dei casi. Prendere l’aereo entro poche ore dopo un’immersione può essere pericoloso, attendere 12h in caso di immersioni senza decompressione o 24h in caso di decompressioni o im‑ mersioni frequenti e ripetute. Raro per ascese rapide < 5500 m, ma in caso di immersioni nei giorni precedenti possono verificarsi anche sotto i 2500

1017

90. Urgenze miscellanea

m (Vann, Lancet 377, 153; 2010). Va posta attenzione ai mezzi di trasporto aereo in emergenza, come gli elicotteri (Vann, Lancet 377, 153; 2010). Embolia d’aria: mettere il paziente in posizione di Trendelenburg, anche se molti sostengono non essere efficace o provocare edema cerebrale, per cui preferiscono la posizione orizzontale (Vann, Lancet 377, 153; 2010), somministrare ossigeno alla massima concentrazione possibile e predisporre il trasporto verso una camera di ricompressione. Malattia da decompressione: predisporre il trasporto verso una camera di ricompressione + ossigeno 100% + fluidi in caso di paralisi + profilassi tromboembolica (Vann, Lancet 377, 153; 2010). Una buona idratazione preventiva può ridurre l’emoconcentrazione causata da immersioni frequenti e ridurre quindi la probabilità di malattia da decompressione. Narcosi da azoto o eccesso di anidride carbonica: ossigeno ed eventuale rianimazione cardiopolmonare. Pneumotorace: vedi cap 91 par 2. Soma (Submarine and Offshore Medical Assistance) Milano: 02/2896301. Guardia medica iperbarica e subacquea 24h su 24. Centri iperbarici civili e della Marina militare: vedi agenda-prontuario Doctor Daily Diary allegata al pocket manual.

21. EPISTASSI  Per approfondire Mulla BMJ 344, 1097; 2012

Nella maggior parte dei casi (>90%) (emorragie anteriori) è possibile, comprimendo da fuori per 10-15 min fra pollice e indice la parte antero superiore del setto e premendo l’ala nasale sul setto, arrestare l’emorragia. Se il sanguinamento è più copioso meglio far inclinare il paziente in avanti per ridurre la quantità di sangue ingoiato (Mulla BMJ 344, 1097; 2012). Utile associare Ossimetazolina spray. In alternativa stipare delle strisce di garza introdotte in narice (il tampone dovrà essere rimosso entro 24-72h in coincidenza di una visita specialistica). Nei rari casi (5-10%) in cui questo procedimento, pur ben attuato, fallisca (emorragie posteriori), di solito in pazienti anziani, si renderà necessario un tamponamento posteriore: si inserisca da una narice un Foley 14‑16 fino all’orofaringe o un Epistat, si gonfi opportunamente il palloncino (circa 10 mL di acqua o aria) e si ritiri fino ad avvertire resistenza e quindi gonfiare con altri 5 mL. Il palloncino gonfiato comprimerà il vaso emorragico interrompendo il sanguinamento. Stipare il naso anteriormente e fissare il catetere con pinza ombelicale, (vedi fig 90.21.1). Utile in questi tamponamenti una profilassi antibiotica per evitare una sindrome da shock tossico (vedi cap 28 par 6). Utili, per bloccare tempora‑ Fig. 90.21.1 neamente il sanguinamento e a volte anche definitivamente, spray topici con anestetici e vasocostrittori, di solito in associazione, Lido‑ cina o Ponticaina con Fenilefrina o Oximeta‑ zolina (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). In alternativa si può iniettare lentamente, per via transpalatina, vicino all’arteria sfeno‑ palatina, 1,5-2 mL di Lidocaina all’1% con epinefrina diluita al 1:100.000. La tecnica prevede di piegare un ago 25 Gauge a 2,5 cm e inserire l’ago attraverso il forame palatino discendente appena medialmente al secondo molare superiore (aspirare prima per evitare di iniettare in un vaso). Utili anche i nuovi materiali riassorbibili, tipo Surgicel, Gelfoam, Avitene, Surgiflo e Floseal, i vantaggi sono la facilità d’uso e l’ottima adattabilità alla struttura interna della cavità nasale (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). Nei casi di rischio di vita si ricorra alla legatura dell’arteria sfenopalatina tramite endoscopia. Un tamponamento ben eseguito non richiederà l’uso di coagulanti. È sempre

1018

90. Urgenze miscellanea

bene ricercare le cause dell’epistassi (ipertensione, piastrinopenia, diatesi emorragica, varici, ma a volte anche farmaci o sostanze naturali, come aglio, ginkgo e ginseng). Nel caso di epistassi recidivanti possono essere impiegate creme a base di Clorexidina e Neomicina da applicare 2 volte al giorno per 4 settimane o la cauterizzazione con il nitrato di argento. In caso di recidive frequenti unilaterali investigare per neoplasie (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009).

22. GLAUCOMA  Per approfondire King, BMJ 346, f3518; 2013

Nel Mondo 60 milioni sono affetti da Glaucoma e 8,4 milioni sono non vedenti a causa sua (Quigley, Lancet 377, 1367; 2011). Per aumentare gli effetti locali e ridurre quelli sistemici dei farmaci impiegati è bene, dopo l’instillazione di ogni goccia, comprimere il dotto nasolacrimale o semplicemente chiudere le palpebre per 3‑5 min. Tab. 90.22.1 Overview sui farmaci per il glaucoma (Traynor, Current Therapy 2010) Analoghi prostaglandine β bloccanti α2 agonisti Inibitori anidrasi carbonica

Efficacia +++ ++ ++ ++

Effetti Collaterali locali sistemici Intervallo dose ++ 0/+ 24h + +++ 12h ++ ++ 8-12h ++ +/++ 8-12h

Acuto o ad angolo chiuso

Rappresenta meno del 5% di tutti i glaucomi e può essere una vera emergenza. Se non trattato provoca cecità in 2-5 gg. Nei casi lievi β bloccante topico + α2 agonista topico ogni 30 min e una singola dose di Acetazolamide 500 mg (Traynor, Current Therapy 2010). 1) Nelle urgenze può essere utile il Mannitolo 1‑1,5 g/Kg ev in 15‑20 min o glicerina orale. Il Glicerolo inizia ad agire entro 10 min con il massimo effetto in 1-2h, mentre il Mannitolo inizia in 10-20 min e raggiunge il massimo effetto in 1h (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Possono causare picchi di rimbalzo dopo la sospensioene del farmaco (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). 2) Pilocarpina Cloridrato al 2‑4% non appena la pressione inizia a scendere con il Mannitolo, instillazioni locali 1 gtt ogni 15 min per 60 min e quindi ogni ora fino a risposta ottenuta o in alternativa il Timololo. Non funziona se la pressione è >50 mmHg. Se il dosaggio è troppo elevato può anche aumentare l’angolo di chiusura (Traynor, Current Therapy 2010). 3) β bloccanti: Timololo Timoptol coll. allo 0,25‑05%, 1‑2 gtt ripetibili ogni 30 min. Vantaggi: non modifica il diametro pupillare né la rifrazione. È estremamente efficace, ma nell’80% dei casi perde efficacia durante il trattamento cronico. L’azione inizia dopo 20 min, è massima dopo 1‑2h e può durare 24h. La pressione abitualmente si riduce del 25%. Il Levobunololo Vistagan ha una lunga emivita e può essere somministrato una volta/die. Viene applicato 5 min dopo la Pilocarpina. La terapia sopracitata è efficace nel 95% dei casi. In alternativa possono essere impiegati gli α agonisti (vedi sotto). 4) L’iridotomia periferica con il laser, dopo la risoluzione medica acuta, è abitualmente curativa e previene le recidive (King, BMJ 346, f3518; 2013), viene effettuata di solito su entrambi gli occhi (Quigley, Lancet 377, 1367; 2011). Dopo l’iridotomia il paziente non è più a rischio nell’assumere farmaci, come anticolinergici o stimolanti adrenergici.

Cronico o ad angolo aperto

Rappresenta oltre il 95% dei glaucomi, di questi il 66% è rappresentato dal glaucoma primario ad angolo aperto. Importante una valutazione nel tempo

90. Urgenze miscellanea

1019

con raccolta di dati basali e controllo della terapia. È caratterizzato da un ostacolato deflusso dell’umor acqueo. L’approccio terapeutico si basa sulla terapia farmacologica, laser-terapia e chirurgia. Terapia farmacologica: Si basa sulla somministrazione di agenti topici o sistemici che riducono la produzione di umor acqueo o ne favoriscono il deflusso (American Optometric Association, 165, 2010) al fine di mantenere la pressione intraoculare <21 mmHg (King BMJ 346, f3518; 2013) . Circa il 50% dei pazienti richiedono l’associazione di più farmaci. La terapia causa‑ le (es sospensione terapia cortisonica locale) è, quando possibile, preferibile. Non c’è terapia che reinstauri la funzione del nervo ottico una volta perduta. 1) Farmaci che riducono la produzione di umor acqueo a) β bloccanti. (vedi cap 7 par 2). In molti casi di scelta. Effetti collaterali rari: annebbiamento della vista, cheratite, secchezza degli occhi, blefaro‑ congiuntivite allergica. Effetti sistemici possono sommarsi per chi è già in terapia per os, per cui il loro uso dovrebbe essere ridotto nei pazienti con malattie ostruttive polmonari o con scompenso cardiaco (King, BMJ 346, f3518; 2013). Riducono la pressione del 20-25% ma sono meno efficaci se somministrati la notte (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013).  Timololo Timoptol coll allo 0,25‑0,5%. Abbassa la pressione intrao‑ culare quanto la Pilocarpina al 2% e necessita solo di due instillazioni di una goccia/die. Negli USA disponibile in gel che richiede un’unica somministrazione/die. Viene assorbito per l’80%, può avere effetti collaterali sistemici (vedi cap 7).  Betaxololo Betoptic 0,5%, β selettivo, quindi più sicuro nei pazienti 1 asmatici anche se meno efficace. 1 gtt/12h. Altre molecole analoghe: Carteololo Carteol 1%, Levobunololo Vistagan 0,5%. b) α2 agonisti tipo Brimonidina 0,2% Alphagan o Apraclonidina 0,5-1%, Clonidina Isoglaucon coll 0,125% vengono somministrati 2-3 volte/die (Traynor, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: allergia, letargia e sedazione, nei bambini può provocare blocco respiratorio (The Med. LetterTG 11, 2; 2013). Da evitare l’associazione con IMAO (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Efficacia uguale a quella dei β bloccanti. Il rossore agli occhi e la tachifilassi ne riducono l’impiego; preferibilmente impiegati nelle crisi o prima e dopo il trattamento Laser. c) Inibitori dell’anidrasi carbonica: Sono meno efficaci dei β bloccanti e richiedono 2-3 somministrazioni/die talvolta poco tollerati e quindi poco impiegati (nei trattamenti a lungo termine, ma utili nel controllo dell’au‑ mento acuto della pressione intraoculare (King, BMJ 346, f3518; 2013): Acetazolamide Diamox, diuretico impiegato per ev 500 mg seguiti, per os, da 250 mg/ 6h. Preferibili per i minori effetti collaterali anche se meno efficaci per uso topico: Dorzolamide Trusopt coll e più recentemente la Brinzolamide Azopt coll più tollerata e ugualmente efficace. Disponibili anche in associazione ai β bloccanti Timololo Cosopt coll e agli α2 agonisti come Brinzolamide e Brimonidina Simbrinza (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1421; 2013). Effetti collaterali vedi cap 9. 2) Farmaci che facilitano il deflusso di umor acqueo a) Analoghi delle Prostaglandine. Farmaci ben tollerati, di prima scelta (King, BMJ 346, f3518;2013). Efficacia uguale ai β‑bloccanti ma maggio‑ re tollerabilità. Riducono la pressione del 30-50%. Possono determinare arrossamenti e cambiamenti irreversibili di colore (più scuro) dell’iride. Controindicato in pazienti con infiammazione intraoculare presente o passata. Effetti collaterali: oscuramento irreversibile dell’iride, aumento della lunghezza, dello spessore e del numero di ciglia e aumento della pigmentazione della cute periorbitale, prurito, secchezza orbitale, visione offuscata e atrofia del grasso periorbitale (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Latanoprost 0,005% Xalatan gtt, Travoprost Travatan gtt 0,004%, Bimatoprost Lumigan gtt 0,03%, Tafluprost Saflutan gtt 0,0015% (The Med.

1020

90. Urgenze miscellanea

Letter 1388; 2012) e in associazione con Timololo, Loyada coll 15 mcg + 5 mg. Si somministrano tutti alle dosi di 1 gtt una volta/die alla sera (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013) a eccezione dell’Unoprostone Rescula (non in commercio in Italia) che viene somministrato 2 volte e che è meno efficace degli altri ma più tollerato. b) Parasimpaticomimetici (vedi cap 4) Pilocarpina allo 0,5‑4%. Viene instillato 4 volte/die o 2 volte/die se associato ai β bloccanti. Oggi meno usato, provoca miopia nei giovani e costrizione pupillare che altera la vi‑ sione nei pazienti con cataratte. Determina un annebbiamento della vista e subito dopo può causare un forte dolore frontale, per spasmo del muscolo ciliare. Sono stati descritti dei casi di distacco di retina in pazienti con mio‑ pia elevata (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). I giovani e i miopi lo tollerano meno dei presbiti. Controindicato in caso di flogosi. c) Adrenalina all’1% e Dipivefrina 0,1% Propine per uso topico. Meno efficaci dei β bloccanti e con effetti collaterali sistemici quindi poco impiegate (Syed, Current Therapy 2009). Trabeculoplastica con Laser, per l’angolo aperto, aumenta il deflusso ed è efficace nel 95% dei casi. Comunemente usata in caso di inefficacia della terapia medica, in presenza di controindicazioni alla stessa o quando è necessaria ulteriore riduzione della pressione intraoculare. Benefici a lungotermine controversi, poiché l’efficacia diminuisce nel tempo infatti solo il 50% dopo 5 anni è controllato senza terapia farmacologica (King, BMJ 346, f3518; 2013). È meno efficace nei giovani e nel glaucoma traumatico. È controindicato in caso di infiammazione acuta intraoculare. Terapia chirurgica: Indicato in caso di glaucoma moderato o avanzato, per ridurre la pressione intraoculare nei valori target, crea vie alternative per il deflusso dell’umor acqueo. Di terza scelta, dopo la terapia medica e la trabeculoplastica con laser, sebbene in alcuni casi può essere di prima scelta associata o meno a terapia medica (King, BMJ 346, f3518; 2013). Indicata anche in caso di progressione del danno da glaucoma. È stata Tab. 90.22.2

Alcuni farmaci topici per il glaucoma (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013)

Farmaco

Alcune formulazioni

Contenuto in una confezione

Dosaggio giornaliero abituale

Analoghi delle prostaglandine Latanoprost (medicinale equivalente) Bimatoprost (Lumigan) Travoprost (Travatan) Tafluprost (Safutan)

collirio 0,005% collirio 0,01-0,03% collirio 0,004% collirio 0,0015%

2,5 ml 3 ml 2,5 ml contenitori monodose da 0,3 ml

1 goccia la sera 1 goccia la sera 1 goccia la sera 1 goccia la sera

Betabloccanti Betaxolo (Betoptic) Carteololo (Carteol) Levobunololo (Vistagan) Timololo (medicinale equivalente)

collirio 0,5% collirio 1-2% collirio 0,1-0,25-0,5% collirio 0,25-0,5%

5 ml 5 ml 5 ml 5 ml

1 goccia al mattino o 12 h 1 goccia al mattino o 12 h 1 goccia al mattino o 12 h 1 goccia al mattino o 12 h

Inibitori dell’anidrasi carbonica Brinzolamide (Azopt) Dorzolamide (medicinale equivalente)

collirio 1% collirio 2%

5 ml 5 ml

1 goccia 12h o 8h 1 goccia 12h o 8h

Agonisti alfa-adrenergici Apraclonidina (Jopidine) Brimonidina (medicinale equivalente)

collirio 0,5% collirio 0,2%

5 ml 5 ml

1 goccia 8h 1 goccia 12h o 8h

collirio 1-2-4% soluzione oftalmica 0,1 mg/ml

10 ml 10 contenitori monodose da 0,5 ml

1 goccia qid Da una porzione all’intero contenuto del monodose per irrigazione intraoculare

collirio 0,2%/0,5% collirio 0,5/2%

5 ml 5 ml

1 goccia 12h 1 goccia 12h

Agonisti colinergici Pilocarpina (medicinale equivalente) Carbacolo (Mioticol)

Associazioni precostituite Brimonidina/timololo (Combigan) Timololo/dorzolamide (Cosopt)

1021

90. Urgenze miscellanea

approvata dalla FDA la Mitomicina postchirurgica per ridurre i processi cicatriziali (The Med. Letter 1412; 2013). Iridotomia periferica viene impiegata nell’angolo chiuso. Citofotocoagulazione, meno impiegata, distrugge il corpo ciliare, produttore di umor acqueo, e può determinare una cessazione completa della produzione con collasso del globo e perdita della vista. Di solito si associa a interventi di cataratta (Traynor, Current Therapy 2010). Iridectomia chirurgica riduce la pressione endoculare del 15% ma dopo 2 anni solo il 44% non prende farmaci. Trabeculectomia può creare fistole ed è riservata ai casi refrattari, è efficace nell’80% dei casi a breve termine e nel 50% a 5 anni. Abitualmente riservata agli anziani (King, BMJ 346, f3518; 2013). Ex-press mini glaucoma Shunt, promettenti gli stent metallici associati alla Trabeculectomia (Traynor, Current Therapy 2010). Nuove procedure chirurgiche includono diversi tipi di sclerectomia non penetrante profonda, quali canaloplastica, viscocanalostomia. Queste tecniche vanno a creare una finestra per il deflusso dell’umor acqueo attraverso la membrana di Descemet, mantenendo la pervietà dello spazio intrasclerale. In casi di perdita completa della vista da un occhio con dolore persistente inutile la terapia medica, utili invece infiltrazioni retrobulbari di alcool o l’enucleazione (Traynor, Current Therapy 2010).

23. UVEITE  Per approfondire Guly, BMJ 341, 4976; 2010

Consigliabile una visita dallo specialista (Carvounis, Current Therapy 2015). Più frequenti sono le anteriori, di solito idiopatiche, mentre le posteriori e quelle degli immunodepressi sono di solito infettive associate a sifilide, herpes simplex, tubercolosi e malattia di Lyme; la terapia si basa sull’eradi‑ cazione della patologia primaria (Guly, BMJ 341, 4976; 2010) (Carvounis, Current Therapy 2015). Nei casi idiopatici o autoimmuni utili i cortisonici topici, che non hanno però effetto nelle uveiti posteriori, e cicloplegici (Carvounis, Current Therapy 2015). In casi selezionati utili agenti immu‑ nosoppressivi. Sotto studio Bevacizumab e Ranibizumab e altri agenti bio‑ logici (Carvounis, Current Therapy 2015). I casi severi sono destinati allo specialista. Consigliato lo screening in tutti i bambini con artrite idiopatica giovanile (vedi cap 74 par 2).

24. FARMACI OFTALMICI E CONGIUNTIVITE La patologia oculare, che il medico non specialista abitualmente tratta, è sostanzialmente limitata alle malattie degli annessi oculari e del segmento anteriore dell’occhio, blefariti, orzaioli, congiuntiviti e cheratopatie traumatiche superficiali. Di grande importanza, anche se spesso dimenticato, è un accurato lavaggio del sacco congiuntivale e delle palpebre, al fine di asportare tutte le secrezioni, prima dell’applicazione, o di un collirio o di una pomata oftalmica. Il collirio (o la pomata) andrà instillato nel fornice Aspetti Clinici 90.24.1 inferiore del sacco congiuntivale, è sufficiente una goccia (il sacco JAMA http://com4pub.com/qr/?id=510 CDC http://com4pub.com/qr/?id=511 congiuntivale non ne contiene più) da ripetere più volte. Tutte le gtt oculari dovrebbero generalmente essere somministrate alle dosi di 1 sola goccia, il volume di 1 goccia è di 35-75 µL, un occhio riempito di liquido contiene al massimo 30 µL. Un seconda goccia può lavare via la prima, aumentando la tossicità sistemica e raddoppiando il costo (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Se si somministrano 2 colliri diversi, questi devono essere instillati a distanza di 5 min. Le pomate hanno il vantaggio di durare più a lungo, ma determinano un offuscamento visivo, vanno impiegate in momenti particolari, es alla sera

1022

90. Urgenze miscellanea

Tab. 90.24.1 Diagnosi differenziale di sospetta congiuntivite acuta congiuntivite acuta sospetta (durata 4 ≤ settimane) Sì

dolore No

Sì

Fotofobia? No Visione sfocata

Sì

Persiste visione sfocata?

Sì

No No Perdite?

Sì

Congiuntivite gonococcica

Mucopurulente

Congiuntivite batterica (non gonococcica)

Sieroso

No Prurito?

Iperpurulente

Sì

Congiuntivite allergica Malattia dell’occhio secco

No invio all’oculista

o durante anestesie. Il bendaggio oculare è assolutamente da evitare in caso di congiuntivite, in quanto determina un aumento della temperatura e dell’umidità locale, che favorisce la proliferazione batterica, mentre può risultare utile in caso di lesioni corneali traumatiche. Vengono di seguito riportati alcuni esempi di farmaci oftalmici.  Antibiotici: Contro i più comuni germi patogeni oculari, la Moxifloxacina, la Gatifloxacina e la Besifloxacina mostrano in vitro una maggiore attività rispetto agli altri antimicrobici oftalmici (The Med. LetterTG 11, 2; 2013). Tuttavia le formulazioni di altri antibatterici possono raggiungere concentrazioni elevate sulla superficie dell’occhio e quindi essere efficaci nelle infezioni oculari superficiali (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). I colliri antibiotici sono impiegati off-label nella profilassi e nel periodo postoperatorio chirurgico oculare ma non esistono studi randomizzati sulla loro efficacia (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013).  Antivirali Erpalfa (Citosina Arabinoside) collirio (non in commercio in Italia) (vedi cap 64).  Cortisonici. Vanno riservati a casi con specifica indicazione (congiuntivite allergica, primaverile, blefariti allergiche ecc), ritardano del 25% la guarigione dell’epitelio corneale, favoriscono le infezioni batteriche, virali e micotiche. Un uso continuativo può provocare cataratta e aumento della pressione intraoculare (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Da evitare le associazioni con antibiotici, utili quelle con Cromoglicato. Fluaton (Fluorometolone) collirio o pomata da applicare 2‑4 volte/die. Idrocortisone oftalmico (Idrocortisone) collirio o pomata da applicare 2‑4 volte/die. Rispetto al precedente è meno potente ma in certi casi preferibile.  Antiallergici Frenal collirio 1 goccia/6‑8h, utile in tutte le patologie allergiche dapprima in associazione ai cortisonici e poi da solo.

1023

90. Urgenze miscellanea

 Astringenti Collirio Alfa (Nafazolina) 1 goccia/6‑8h. Stilla (Tetraidrozolina) 1 goccia/8‑12h. L’impiego di queste sostanze è da evitare nei bambini per il rischio di depressione centrale; un uso eccessivo può determinare stenosi dei canali lacrimali. Un uso cronico >2sett può dare iperemia da rebound (Syed, Current Therapy 2009).  Antistaminici utili nelle forme allergiche Azelastina Allergodil e repe‑ ribili in associazione al Cromoglicato, Visuglican collirio 1 goccia/8‑12h.  Anestetici. Vanno impiegati dallo specialista o comunque da un medico, Novesina sol (Ossibuprocaina).  Cicatrizzanti. Utili in caso di lesioni corneali, Xantergel bendaggio chimico. Congiuntivite: La congiuntivite può essere distinta in eziologia infettiva e non infettiva. Le cause infettive più comuni sono virus e batteri. Tra le forme non infettive sono comprese la congiuntivite allergica, tossica e cicatriziale, così come da infiammazione secondaria a malattia immuno-mediata e processi neoplastici. La congiuntivite può essere classificata in acuta, iperacuta e cronica secondo la modalità di insorgenza e la gravità della risposta clinica. Inoltre, può essere primaria o secondaria a malattie sistemiche come gonorrea, clamidia, in caso di rigetto d’organo e la sindrome di Reiter, in questi casi può essere giustificato anche un trattamento sistemico (tab 90.24.2) (Azari, JAMA 310,1721; 2013). 1) La congiuntivite batterica è abitualmente autolimitante in 7-14 gg (Azari, JAMA 310,1721; 2013). I germi più frequentemente in causa sono lo Stafilococco aureus, lo Pneumococco e l’Haemophilus, mentre nei bambini sono più frequenti l’Haemophilus influenzae, S pneumoniae e la Moraxella catarrhalis (Azari, JAMA 310,1721; 2013). Le forme iperacute si presentano con abbondanti secrezioni purulente e offuscamento della vista e sono spesso accompagna gonfiore delle palpebre, dolore oculare alla palpazione e adenopatie preauricolare. Le forme croniche sono definite dalla durata dei sintomi per più di 4 settimane e di solito sono sostenute da aureus, Moraxella lacunata e batteri enterici (Azari, JAMA 310,1721; 2013). La terapia antibiotica deve essere presa in considerazione in caso di congiuntivite purulenta o mucopurulenta e per i pazienti che hanno disturbi distinti, che indossano lenti a contatto, gli immunocompromessi o in caso di congiuntivite da Clamidia o da Gonococco. Stafilococco Abitual‑ mente sono sufficienti dei colliri a base di antibiotici (tipo Ciprofloxacina Oftacilox coll 0,3%) 4-6 volte/die che possono accelerare la guarigione.

Tab. 90.24.2 Alcuni antimicrobici oftalmici (The Med. Letter 1327; 2010) Principio attivo

Esempio di nome commerciale

Formulazione

Ciprofloxacina Levofloxacina Lomefloxacina Norfloxacina Ofloxacina Acido fusidico Ampicillina Cloramfenicolo Clortetraciclina Gentamicina Netilmicina Tobramicina Cloramfenicolo + Neomicina Tetraciclina + Sulfametiltiazolo Cloramfenicolo + Tetraciclina + + Colistina

Oftacilox Oftaquix Okacin Theanorf Exocin Fucithalmic Ampilux Vitamfenicolo Aureomicina Ribomicin Nettacin Tobral Antibioptal Pensulvit Colbiocin

coll/ung 0,3% coll 5 mg/ml coll 0,3% coll 0,3% coll/pom 0,3% gtt 1% coll 0,8% coll/ung 1% cr 1% coll/ung 0,3% coll 0,3% coll/ung 0,3% coll 0,5% ung 1-5% ung 1+0,5% + + 18 mil UI/100 ml

1024

90. Urgenze miscellanea

Tab. 90.24.3

Terapie oftalmiche per la Congiuntivite

Categoria

Epidemiologia

Congiuntivite acuta batterica

135 casi per 10.000 abitanti negli USA, 18.3%-57% di tutti i tipi di congiuntivite acuta

Tipo di perdita Mucopu‑ rulenta

Cause

Terapia

S aureus, S epider‑ midis, H influenzae, S pneumo‑ niae, S viridans, Moraxella spp

Aminoglicosidi Gentamicina unguento 1/6h per 1 sett collirio: 1-2 gocce/6h per 1 sett Tobramicina unguento: 1/8h per 1 sett Fluorochinolonici Besifloxacina: 1 goccia/8h per 1 sett Ciprofloxacina unguento: 1/8h per 1 sett collirio: 1-2 gocce/6h per 1 sett Gatifloxacina: 1/8h per 1 sett Levofloxacina: 1-2 gocce/6 h per 1 sett Moxifloxacina: 1/8 h per 1 sett Ofloxacina: 1-2 gocce/6 h per 1 sett Macrolidi Azitromicina: 1 goccia/12h per 2 gg, poi 1/ die per 5 gg Eritromicina: 1/6h/ per 1 sett Sulfonamidi Sulfacetamide unguento: 1/6h e prima di dormire per 1 sett Collirio: 1-2 gocce ogni 2-3 h per 1 sett Associazione di colliri Trimethoprim/polimixina B: 1-2 gocce/6h per 1 sett

Congiuntivite iperacuta batterica negli adulti

Purulenta

Neisseria gonorrhoeae

Ceftriaxone: 1g IM detersione dell’occhio infetto indicata terapia a coprire infezioni da Clamidia

Congiuntivite virale

9%-80.3% di tutte le congi‑ untiviti

Sierosa

Fino al 65% sono dovute a ceppi di adenovirus

impacchi freddi lacrime artificiali antistaminici

Herpes zoster virus

Variabile

Herpes zos‑ ter virus

Acyclovir 800 mg per os: 1/5h per 7-10 d Famciclovir 500 mg per os: 1/8 h per 7-10 d Valacyclovir 1000 mg per os: 1/8 h per 7-10 d

Herpes simplex virus

1.3-4.8% di tutte le congiuntiviti acute

Variabile

Herpers simplex virus

Acyclovir topico: 1 goccia /3h Acyclovir 400 mg per os: 7-10 d Valacyclovir 500 mg per os: 1/8h per 7-10 d

Congiuntivite a inclusioni negli adulti

1.8%-5.6% di tutte le congi‑ untiviti acute

Variabile

Chlamydia trachomatis

Azitromicina 1 g per os in unica somministra‑ zione Doxicilina 100 mg per os 1/12h per 7 gg

congiuntivite allergica

90% di tutte le congiuntiviti allergiche

Sieroso o mucoide

Pollini

Antistaminici topici Azelastine 0.05%: 1 goccia /12h Emedastine 0.05%: 1 goccia /6 h Inibitori di mastociti topici Cromolyn sodium 4%: 1-2 gocce /4-6 h Lodoxamide 0.1%: 1-2 gocce /6 h Nedocromil 2%: 1-2 gocce /12 h FANS Ketorolac: 1 goccia/6h Vasoconstrittori/antistaminici Nafazolina/feniramine: 1-2 gocce /6 h Combinazioni di gocce Ketotifen 0.025%: 1 goccia /6-12h Olopatadine 0.1%: 1 goccia/12h

Abbreviazioni: IM, intramusculare; NA, non disponibile; FANS, antinfiammatori non steroidei.

Gentamicina e Tobramicina sono di seconda scelta per la frequente resi‑ stenza degli streptococchi in vitro (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). In caso di Neisseria Gonorrhoeae: Ceftriaxone 250 mg im (Azari, JAMA 310,1721; 2013) e Azitromicina 1 g per os e fluorochinoloni topici come Gatifloxacina e Moxifloxacina. L’uso di cortisonici topici è da evitare per il rischio di prolungare il decorso o potenziare l’infezione. Non disponibili dati per valutare l’efficacia di decongestionante oculare, soluzioni saline o

1025

90. Urgenze miscellanea

impacchi caldi per il trattamento di congiuntivite batterica (Azari, JAMA 310,1721; 2013). 2) Tracoma o inclusioni da Clamidia trachomatis è la più frequente nel neonato; utile terapia sistemica con Azitromicina e Doxiciclina vedi cap 58 par 2. 3) Le forme virali, più frequenti soprattutto nei periodi estivi, sono abi‑ tualmente autolimitanti in 1-3 settimane. Anche se non è disponibile alcun trattamento antivirale, per alleviare i sintomi possono essere utili lacrime artificiali, impacchi freddi, colliri decongestionanti a base di antistaminici, occhiali scuri, (Azari, JAMA 310,1721; 2013). I cortisonici sono controin‑ dicati tranne che nella cheratocongiuntivite epidemica da adenovirus, alta‑ mente contagiosa. Nel caso di cherato-congiuntivite da Herpes Zoster. per le altre forme di cheratocongiutivite herpetica, utili antivirali topici o orali (vedi cap 64 par 2). Molto importante spiegare al paziente che sono infezioni altamente contagiose e di lavare spesso le mani. 4) La forma allergica è la tipologia più frequente, si osserva di norma in pri‑ mavera/estate. Si distingue dalla virale per il prurito. Utili lacrime artificiali, antistaminici e/o stabilizzatori dei mastociti per uso topico e per via sistemica nei casi più gravi (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). L’Alcaftadina (non in commercio in Italia), l’Azelastina, la Bepotastina (non in commercio in Ita‑ lia), l’Epinastina e l’Olopatadina sono commercializzate per la loro duplice attività di antistaminici e stabilizzatore dei mastociti (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). I soli stabilizzatori dei mastociti sembrano avere un minore esordio di azione e sono di solito indicati nei casi lievi-moderati (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). I soli decongestionati oftalmici non sono di prima scelta per la loro breve durata e i loro effetti collaterali come bruciore, iperemia di rimbal‑ zo e congiuntivite iatrogena (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Consigliabile controllare la sintomatologia più che attendere la comparsa dei sintomi (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). In alcuni casi per ridurre il prurito utilizzabile anche il Ketorolac topico anche se meno efficace (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). In alcuni casi possono essere utili i cortisonici spray intranasali (The Med. Letter 1359; 2011). Basse dose di cortisonici locali sono sconsigliati per rischio di cataratta e glaucoma e se utilizzati per meno di 1-2 sett e sotto controllo di un oftalmologo (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Tab. 90.24.3

Colliri antistaminici o stabilizzatori dei mastociti

Nome farmacologico

Nome commerciale

Azelastina Epinastina Ketotifene Olopatadina Lodoxamide Levocabastina Nedocromile Emedastina

Allergodil Elestat Zaditen Opatanol Alomide Livostin Tilavist Emadine

Concentrazione

Posologia

0,05% 0,05% 0,025% 0,05% 0,1% 0,05% 2% 0,05%

1 gtt/12h 1 gtt/12h 1 gtt/12h 1 gtt/12h 1 gtt/6h 1 gtt/8-12h 1 gtt/6-12h 1 gtt/12h

5) Se neonatale, diagnosi spesso legata al tempo di insorgenza dal parto: 24-48h gonococcica (vedi cap 63 par 2); 2-5gg stafilococcica, streptococ‑ cica o da haemophilus; 5-14gg da clamidia o da herpes virus. Se si sospetta infezione da gram + o Clamidia consigliata Eritromicina 50 mg/Kg/6h per 7-14gg, se gram- Tobramicina o Fluorochinoloni con posologia simile, se herpes vedi cap 64 par 2. In caso di Neisseria Ceftriaxone in dose 25-50 mg/ Kg singola im o Cefotaxime 50-100 mg/Kg/die ev per 7 gg, irrigazioni ed Eritromicina topica. In alcuni casi può essere chimica (es nitrato d’argento), insorge entro 36h ed è autolimitante in 48h.

1026

90. Urgenze miscellanea

6) Se secca, le lacrime artificiali di solito applicate ogni 4-6 h sono efficaci e non gravate da effetti collaterali anche se le sostanze che mantengono la loro sterilità possono, sugli utilizzatori abituali, causare cheratiti e congiuntiviti peggiorando il quadro (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Esistono anche lacrime senza conservanti ma solo in formulazione monouso (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Sono disponibili anche unguenti come il Lacrisol utilizzabili durante la notte e il giorno nei casi più gravi (The Med. LetterTG 11, 2; 2013). Approvata dalla FDA anche un’emulsione allo 0,05% di Ciclosporina (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Richiede 4-6 sett per produrre risultati. Non è stata riportata alcuna toss icità né sistemica né locale (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). In alcuni casi, durante il primo mese, si può associare a cortisonici topici per bruciori o dolori transitori. 7) Follicolare gigante direttamente legata all’uso di lenti a contatto prevalentemente del tipo morbido. Autolimitante in meno di una sett. Evitare l’impiego di tali lenti e Fluorochinoloni 4 volte/die. Cortisonici solo nei casi gravi (Syed, Current Therapy 2008). 8) Se da abuso di decongestionanti oculari con sostanze vasocostrittive interrompere l’abuso ed educare il paziente. Utili impacchi freddi e cortisonici topici, può durare anche 2-4 sett. 9) Se da alcali o acidi irrigare fino a ottenere un pH neutro e consultare uno specialista prima possibile. 10) Se da calce anidra irrigare con glucosata o con una soluzione acquosa satura di zuccheri, perché lo zucchero si lega e inattiva la calce; solo acqua rischia di diffondere la calce senza inattivarla. 11) Se da piccolo corpo estraneo si può usare la tecnica di sollevare leggermente la palpebra e far soffiare il naso, tenendolo chiuso, al paziente. Utili colliri. In caso di complicanze consultare uno specialista.

25. DEGENERAZIONE MACULARE  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 2; 2013

Rappresenta la prima causa di cecità nel mondo (Lim, Lancet 379, 28; 2012). Tutti i pazienti hanno ini‑ zialmente una forma asciutta o atrofica non neova‑ scolare, caratterizzata da un accumulo di materiale giallastro nella macula (parte della retina responsabile della visione). Non c’è terapia specifica. Importante la prevenzione, evitare il fumo, ridurre l’ipertensione OMaR e il BMI (Lim, Lancet 379, 28; 2012) sembrano utili http://com4pub.com/ i carotenoidi maculari, Luteina e Zeaxantina. Nume‑ qr/?id=512 rosi integratori vitaminici orali vengono pubblicizzati per la salute degli occhi e per la degenerazione maculare, ma solo l’asso‑ ciazione zinco e antiossidanti ha mostrato un effetto terapeutico rispetto al placebo (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). La maggior parte (90%) dei pazienti che sviluppano cecità presentano la forma umida o essudativa, presente in circa il 10% di tutti i pazienti, caratterizzata da un anomalo sviluppo vascolare con emorragie (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). La neovascolare viene trattata o con la fotocoagulazione termica tramite Laser che, pur non essendo curativa, può preservare in alcuni casi, come lesioni ben demarcate extrafoveali (solo il 15-20%), per anni un certo grado di visione centrale o con anticorpi anti fattore di crescita endoteliale vasco‑ lare diventati di prima scelta (Lim, Lancet 379, 1728; 2012) anche se ancora sotto studio eventuali rischi sistemici post iniezione oculare (Lim, Lancet 379, 1728; 2012). La terapia fotodinamica con il laser prevede l’impiego ev di una sostanza che sensibilizza selettivamente la formazione vascolare patologica. Abitualmente viene impiegata la Verteporfina Visudyne f ev 15 mg, antineoplastico, alle dosi di 6 mg/m2 ev in 30 min prima del Laser. Riduce la perdita del visus. Evitare altre sostanze fotosensibilizzanti e il sole per 2-5 gg. Gli esiti finali sulla visione non sono così soddisfacenti come Aspetti Clinici 90.25.1

90. Urgenze miscellanea

1027

con gli inibitori di VEGF (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Triamcinolone Acetonide intravitreale Trivaris, usato per anni off-label, è stato approvato negli USA (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Può ridurre l’edema retinico. Sono necessarie 3-4 iniezioni/mese (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Scon‑ sigliato l’uso a lungo termine per gli effetti collaterali (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Utile la riabilitazione visiva.  Ranibizumab Lucentis 0,5 mg/mese intravitreale, inibitore del fattore di crescita vascolare endoteliale (Lim, Lancet 379, 1728; 2012). Approvato per la forma umida (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013).  Bevacizumab Avastin intravitreale 1,25 mg/mese. Dopo aver dimostrato di essere sicuro ed efficace il suo uso è diventato molto diffuso, anche perché meno costoso del Ranibizumab (Lim, Lancet 379, 1728; 2012), ma il suo uso è ancora off-label (Lim, Lancet 379, 1728; 2012). In Italia è stato autorizzato nel trattamento delle maculopatie essudative e del glaucoma neovascolare nell’ambito della legge 648/96 e distribuito in fascia H a carico del SSN.  Pegaptanib Macugen f 0,3 mg con azione antifattore di crescita vascolare endoteliale che regola l’angiogenesi. Viene somministrato intravitreo 0,3 mg ogni 6 settimane per 48 sett (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Sembra meno efficace del Ranibizumab e del Bevacizumab e non è stato dimostrato un miglioramento della visione (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Approvato dalla FDA (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013).  Aflibercept VEGF Trap-eye è una proteina ingegnerizzata che lega VEGF, approvata dalla FDA (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013) viene somministrata 2 mg ogni mese per 3 dosi e poi ogni 2 mesi invece che ogni mese (Lim, Lancet 379, 1728; 2012) (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013).  Sotto studio: Sirolimus, Pazopanib, cellule staminali, approcci radioterapici e genetici.

26. DISTACCO DI RETINA Miopia, interventi di cataratta, età e traumi rappresentano le cause predisponenti più frequenti. Solo l’intervento rapido può evitare un danno visivo permanente, durante il trasporto tenere la testa del paziente in modo che la parte di retina distaccata cada per gravità verso la retina stessa. L’intervento di retinopessi consiste nel chiudere, con il crio o con il laser, il foro. Altre tecniche chirurgiche sono: la vitrectomia, la retinopessi pneumatica e il cerchiaggio sclerale (D’amico, NEJM 359, 2346; 2008). L’80% richiede un intervento e il 15% due. Senza trattamento il distacco diviene totale in 6 mesi. Nel 25% dei casi è bilaterale. Nel post operatorio vanno evitati viaggi aerei e nausea, mal di testa e dolore; vanno iniziati farmaci come cortisonici, antibiotici, cicloplegici e ipotensivi oculari (Kang, BMJ 336, 1235; 2008). L’aderenza vitreomaculare: a causa dei normali processi legati all’invecchiamento il gel vitreale comincia a liquefarsi e può iniziare a separarsi dalla retina. Se il corpo vitreo si distacca dalla maggior parte della retina ma non dalla macula, si può verificare trazione vitreomaculare con possibile distorsione delle retina, edema maculare e formazione di fori maculari (The Med. Letter 1422; 2013). Il trattamento standard per la patologia progressiva è la vitrectomia chirurgica o iniezioni vitreali di Ocriplasmina (The Med. Letter 1422; 2013).

27. OCCLUSIONE DELLA VENA RETINICA Può avvenire nella vena centrale o in un ramo (Kiire, BMJ 344, 499; 2012). Fondamentale trattare le comorbidità e i fattori di rischio cardiovascolare (Kiire, BMJ 344, 499; 2012). L’Aspirina non è consigliata come prevenzione primaria di eventi cardiovascolari in questi pazienti (Kiire, BMJ 344, 499; 2012). Non consigliata la terapia estrogenica sostitutiva (Kiire, BMJ 344, 499; 2012). Trattamenti recentemente approvati sono impianti intraoculari di Desametasone e inibitori dei fattori di crescita endoteliale vascolare.

1028

90. Urgenze miscellanea

28. «OVERDOSE» DA STUPEFACENTI E SINDROMI D’ASTINENZA Alcolismo (vedi cap 85 par 3) Oppiacei. Il paziente si presenta in coma, miotico e Aspetti Clinici 90.28.1 con depressione respiratoria fino all’apnea. Può esse‑ re provocata oltre che dai classici, Morfina, Eroina, Meperidina, anche da sostanze tipo Pentazocina, Propoxifene, Metadone, Idromorfone, Oxicodone, Fentanil. In alcuni casi l’instillazione di una goccia di Narcan sull’occhio può confermare la diagnosi JAMA (risoluzione della miosi). http://com4pub.com/ Terapia: Respirazione artificiale e Antidoti: Naloxoqr/?id=513 ne Narcan f im ev 0,4 mg, dosaggio: 0,04 mg dosaggio empirico da aumentare gradualmente, in caso di mancata risposta, ogni 2-3 minuti, a 0.5 mg, quindi a 2 mg, 4 mg, 10 mg fino al raggiungimento della dose massima di 15 mg. (vedi cap 1 par 4). Un utilizzo off label nei pazienti con difficile reperimento di accessi venosi è la nebulizzazione intranasale tramite un augello per atomizzare, la dose in questo caso è 2 mg (1 mg-narice) ripetibile dopo 3-5 min (The Med. Letter 1438; 2014). Se non c’è risposta alla somministrazione di 0,8 mg, probabilmente la depressione respiratoria è di altra origine (vedi cap 1). Se si ottiene effetto è bene controllare il paziente per almeno 24h, dato che l’azione del Naloxone è più breve di quella degli stupefacenti con una durata d’azione che va da 20 a 90 minuti; c’è il rischio che, finito l’effetto, il paziente precipiti di nuovo in coma; porre attenzione al dosaggio per non rischiare una sindrome da astinenza sebbene il dosaggio sia empirico deve essere in funzione dell’oppioide, la posologia assunta e il volume di distribuzione (Boyer, NEJM 367, 146; 2012). Prevenzione e/o terapia delle complicanze: Edema polmonare (vedi cap 27); Polmonite da aspirazione (vedi cap 36 par 1); Ipoglicemia (vedi cap 67); Mioglobinuria (vedi cap 54); Shock da ipovolemia relativa a vasoparalisi (vedi cap 28 par 1); Ipotermia; Rabdomiolisi che deve essere trattata mediante infusione di liquidi per prevenire la precipitazione della Mioglobina a livello dei tubuli renali. La somministrazione di bicarbonati non migliora la prognosi e va evitata (Boyer, NEJM 367, 146; 2012); In caso di Sindrome Compartimentale è indicata la fasciotomia (Boyer, NEJM 367, 146; 2012). Nella detossifica‑ zione utile scalare oppioidi a lunga azione, come Metadone e Buprenorfina, per 7-14 gg. La FDA ha approvato una formulazione di cpr sublinguali con i 2 farmaci associati Suboxone per il trattamento di mantenimento della di‑ pendenza da oppioidi (The Med. Letter 1427; 2013). Utile, per attenuare la sindrome d’astinenza e gli effetti sul simpatico da sospensione, la Clonidina alle dosi di 5 μg /Kg seguite da 15 μg /Kg/die per os e graduale riduzione fino a 2-3 μg /Kg/die in 15 gg. La Lofexidina può essere una valida alternativa alla Clonidina (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). Di solito si associano anche Diazepam, FANS, Loperamide e Stemetil (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). Il Naltrexone non ha effetti agonisti e oppioidi aggiuntivi sono inefficaci, ma le evidenze non sono ancora sufficienti per raccomandarlo, fa inoltre perdere la tolleranza agli oppioidi con rischio di overdose per il paziente . La terapia di mantenimento può cambiare da Paese a Paese, consigliato Metadone 20-40 mg incrementabile di 5 mg/3 gg o Buprenorfina 4-6 mg aumentabile di 4-8 mg/die fino a un massimo di 32 mg. Il Metadone è di prima scelta anche in gravidanza e durante l’allattamento, la dose potrebbe essere aumentata nel 3° trimestre per il maggiore volume di distribuzione e clearance. Benzodiazepine. (vedi cap 15 par 3) Flumazenil Anexate 0,2 mg ev/30 min ripetibile fino a 3 mg di dose totale. Rischio di convulsioni in pazienti seda‑ tivo-dipendenti e nei pazienti in terapia antiepilettica con benzodiazepine. Un’astinenza da benzodiazepine non trattata in alcuni casi può essere letale.

1029

90. Urgenze miscellanea

Si deve passare prima a benzodiazepine a lunga emivita, tipo Clonazepam, poi scalare via via le dosi del 10%/die monitorizzando i sintomi ogni 4h. Si possono associare anticonvulsivanti per ridurre i sintomi. Possono essere necessari settimane o mesi. Fenciclidina o polvere d’angelo. Usata come additivo per altre droghe come la marjuana. Può essere sniffata, fumata e ingerita. Altamente liposolubile può rimanere a lungo nel SNC. Utili lavande gastriche frequenti perché ampie quantità vengono escrete nello stomaco. Le Benzodiazepine sono di prima scelta con associati antipsicotici con bassa attività anticolinergica (Tinsley, Current Therapy 2008). Terapia di supporto in caso di grave instabilità autonomica (Tinsley, Current Therapy 2008). Nuove droghe. L’origine è la più varia, da quella sintetica a quella di estrazione da erbe come la Salvia Divinorum e il Kratum. Usate spesso in associazione ad alcool. Quelle a breve emivita facilitano una risomministrazione a breve (Winstock, BMJ 344, 288; 2012). Vengono fatti spesso mix che rendono difficile l’identificazione della sostanza. Cocaina. Utile per confermare la diagnosi la Benzoilecgonina > 300 ng/ mL nelle urine delle 24-48h dopo. Terapia di supporto e delle complicanze: Tab. 90.28.1 Confronto tra alcuni tipi di droghe (Winstock, BMJ 344, 288; 2012) GHB, GBL, 1,4 Butanediolo, Ketamine ecstasy liquido

Nuovi stimolanti sintetici (Mefedrone, Flephedrone, MDPV)

Via di somministrazione

Orale

Intranasale, orale, Intranasale, orale, parenterale parenterale, fumo, rettale

Durata

1-4h

1-2h

Stato

Liquido

Polvere

Polvere, cpr

Azione

Recettori GABA

Antagonista del N-metilD-aspartato e agonisti µ e σ dei recettori degli oppiodi

Aumento delle monoamine, riduzione reuptake e degradazione sinaptica

Presentazioni Amnesia, agitazione, acute ipotermia, depressione respiratoria, bradicardia, ipotensione

Palpitazioni,, ansia, confusione, sintomi psicotici, immobilizzazione e riduzione della coscienza

Tachicardie, ansia, ipertermia, disidratazione, convulsioni, sintomi psicotici

Presentazioni Deterioramento emotivo e croniche riduzione delle relazioni, rischio di dipendenza e astinenza

Ansia, depressione, Rischio di dipendenza dissociazione e astinenza, sintomi cronica, psichiatrici disfunzioni cognitive, dipendenza

Sindrome da Dopo poche ore simile astinenza a quella da alcool, autolesionismo, delirio, convulsioni, rabdomiolisi, insufficienza renale, morte

Sintomi psicologici

Trattamento

Benzodiazepine (Diazepam Sintomatico. 10-20 mg oppure In alcuni casi Clordiazepossido 30 mg) 1-2h Benzodiazepine prima della astinenza. Utile a volte il Baclofene 10-20 mg. Trattamento a scalare in 5-14 gg

1-12h

Letargia, fatica, aumento dell’appetito

Sintomatico

1030

90. Urgenze miscellanea

aritmie (vedi cap 30), stroke (vedi cap 79) e psicosi (vedi cap 15). Il trattamento dell’infarto miocardico acuto (vedi cap 26) ha comunque delle differenze rispetto alla terapia standard, sono infatti consigliate le benzodiazepine somministrate precocemente e sconsigliati i β bloccanti, in particolare il Propranololo che aumenta la mortalità. Per ridurre la pressione anche Nitroprussiato e Nitroglicerina e se controindicati α bloccanti (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). Si preferisce in caso di STEMI un intervento percutaneo rispetto ai fibrinolitici; altri farmaci utili sono la Nitroglicerina, la Fentolamina e in caso di rischio di aritmie ventricolari il bicarbonato di sodio, dubbi sull’uso dei calcioantagonisti. La terapia postinfartuale: Aspirina, Clopidogrel, statine, Ace-inibitore, β bloccanti solo se si è sicuri che verrà sospesa la cocaina (McCord, Circulation, 117, 1897; 2008). La sindrome d’astinenza, nota come “crash”, può iniziare dopo poche ore e aumentare nei giorni successivi (Tinsley, Current Therapy 2008)Tab. 90.28.2 Infarto miocardico da cocaina (McCord Circulation 117, 1897; 2008) Aspirina + Benzodiazepine Nitroglicerina ev e nitroprussiato per Ipertensione refrattaria o in alternativa Fentolamina

Alto rischio STEMI

PCI

NSTEMI

Evitare β bloccanti, terapia antiaggregante e antitrombotica

Basso rischio Osservazione Coronarografia

29. TERREMOTI E PATOLOGIE ASSOCIATE

Le presentazioni cliniche sono di solito legate a traumi, vanno dalla morte immediata a traumi cranici o spinali (vedi cap 85 par 8), lesioni epatiche o spleniche, pelviche e toraciche. Quello che può cambiare la prognosi è solo un intervento precoce che dipende però dall’organizzazione territoriale e sanitaria. Le altre emergenze arrivano dopo 3-5 gg. Frequenti le “crush syn‑ drome”, cioè sindromi da schiacciamento con conseguente rabdomiolisi e insufficienza renale acuta (vedi cap 53). In queste è fondamentale, in via preventiva, infusione di liquidi, associando destrosio, alcalinizzazione delle urine con Acetozolamide 500 mg in bolo per prevenire depositi di Mioglo‑ bina e acido urico. Utili anche diuretici come il Mannitolo 1-2g/Kg/4h senza eccedere i 200g/die, plasmaferesi e correzione dello stato elettrolitico per evi‑ tare aritmie cardiache (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Di solito dopo 72h la situazione dovrebbe stabilizzarsi. Particolare attenzione alla popolazione più fragile per precipitazioni dello stato di salute legate a fattori ambientali, repe‑ rimento di cibo e farmaci; lo stress può facilitare rapidi deterioramenti, anche di tipo mentale, o crisi come quelle cardiache (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Il terzo picco di mortalità si scale dei terremoti verifica a distanza, per infezioni, insufficienze multior‑ gano e CID. Un esempio tipico l’esperienza nel 2010 ad Haiti con epidemie infettive per sovraffollamento, infezioni respiratorie o legate alla contaminazione delle acque, come il colera (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Fondamentale la sorveglianza epidemiologica e il disaster management per l’organizzazione dei http://com4pub.com/ qr/?id=1034 flussi di pazienti, farmaci e riserve di sangue.

LE BASI DELLE TECNICHE DI PRONTO SOCCORSO

1. RIANIMAZIONE CARDIO RESPIRATORIA È da praticarsi immediatamente in ogni paziente che si presenti in arresto cardiaco (fibrillazione ventricolare o asistolia o attività cardiaca comunque inefficace) o respiratoria. In caso di arresto cardiaco un ritardo di intervento di oltre 4‑6 min provoca delle lesioni cerebrali irreversibili. Vedi anche cap 30 par 14. Le linee guida dell’American Heart Association del 2010 racco‑ mandano un rapido inizio delle compressioni toraciche, minimizzando per quanto possibile le interruzioni e modificando la sequenza rianimatoria da ABC (Airway - Breathing - Chest compressions) a CAB (Chest compressions - Airway - Breathing) (Circulation AHA 112: s640;2010). Defibrillazione Efficace in caso di fibrillazione ventricolare o in caso di tachicardia ventricolare senza polso (Nolan, BMJ 345, e6122; 2012). È la più importante per la sopravvivenza. La prima scarica ha un’elevata percentuale di successo e va erogata non appena possibile, dopo aver iniziato l’RCP, poiché più tempo passa e più si riducono le possibilità di successo. Se la defibrillazione è precoce, è efficace nell’80% dei casi ma la percentuale di successo si riduce del 10% per ogni minuto di ritardo del massaggio cardiaco. Tab 91.1.1 Sintesi dei principali componenti del BLS per adulti, bambini e lattanti (Linee guida AHA 2010 per RCP ed ECC, Circulation 112: S640; 2010) Raccomandazioni Componente Adulti Bambini Lattanti Riconoscimento Non cosciente (tutte le età) Non respira o Non respira o boccheggia respirazione anomala (boccheggi) Nessun polso rilevato entro 10 secondi, per tutte le età (solo HCP) Sequenza RCP C-A-B Frequenza delle Almeno 100/min compressioni Profondità di Almeno 5 cm Almeno 1/3 di diametro AP Almeno 1/3 di compressione Circa 5 cm diametro AP Circa 4 cm Retrazione della Consentire la retrazione completa dopo ogni compressione I parete toracica soccorritori HCP devono ruotare i compressori ogni 2 minuti Interruzioni delle Ridurre al minimo le interruzioni nelle compressioni toraciche compressioni Tentare di limitare le interruzioni a <10 secondi Vie aeree Testa inclinata, mento sollevato (se i soccorritori HCP sospettano un trauma: spinta della mandibola) Rapporto 30:2 30:2 compressione1o2 Soccorritore singolo ventilazione (finché soccorritori 15:2 non viene posizionato 2 soccorritori HCP un supporto avanzato delle vie aeree) Ventilazioni: quando Solo compressioni il soccorritore non è addestrato o non è esperto Ventilazioni con supporto avanzato delle vie aeree (soccorritori HCP) Defibrillazione

1 insufflazione ogni 6-8 secondi (8-10 insufflazioni/min) Asincrone con le compressioni toraciche Circa 1 secondo per insufflazione. Sollevamento toracico visibile Collegare e utilizzare 1’AED non appena disponibile. Ridurre al minimo le interruzioni delle compressioni toraciche prima e dopo la scarica, riprendere la RCP iniziando con le compressioni dopo ciascuna scarica

1032

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso Fig. 91.1.1

Il massaggio cardiaco attuato per un minuto e mezzo fino a 3 minuti prima della defibrillazione, aumenta la percentuale di successo nei pazienti soc‑ corsi quando non si hanno testimonianze sul tempo trascorso (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Le linee guida AHA evidenziano un beneficio significativo per la sopravvivenza con un proto‑ collo di defibrillazione a 1 scarica rispetto al protocollo con 3 scariche in Tabella 91.1.2 Algoritmo ACLS circolare (Linee guida AHA 2010 per RCP ed ECC, Circulation 112:S640;2010) Qualità della RCP • Premere forte (5 cm) e rapidamente (≥ 100/min) per permettere una retrazione toracica completa • Ridurre al minimo le interruzioni nelle compressioni toraciche • Evitare una ventilazione eccessiva • Ruotare il compressore ogni 2 minuti • In assenza di supporto avanzato delle vie aeree, rapporto compressione-ventilazione di 30:2 • Capnografia quantitativa della forma d’onda – Se PETCO2<10 mmHG, cercare di migliorare la qualità della RCP • Pressione intra-arteriosa – Se pressione (diastolica) <20 mmHG in fase di rilassamento, tentare di migliorare la qualità della RCP Ripristino della circolazione spontanea (ROSC) • Polso e pressione sanguigna • Incremento improvviso e significativo della PETCO2 (di norma ≥40 mmHG) • Forme d’onda spontanee della pressione arteriosa con monitoraggio intra-arterioso Energia della scarica • Bifasica: dose consigliata dal produttore (120-200 J); se sconosciuta, erogare la dose massima disponibile. La seconda dose e quelle successive devono essere uguali, eventualmente si possono considerare dosi più elevate • Monofasica: 360 J Terapia farmacologica • Dose EV/IO di epinefrina: 1 mg ogni 3-5 minuti • Dose EV/IO di vasopressina: 40 unità possono sostituire la prima o la seconda dose di Epine‑ frina • Dose EV/IO di amiodarone: Prima dose: bolo da 300 mg. Seconda dose: 150 mg Supporto avanzato delle vie aeree • Supporto sovraglottide avanzato o intubazione endotracheale • Capnografia della forma d’onda per confermare e monitorare l’inserimento del tubo endotracheale • 8-10 insufflazioni al minuto con compressioni toraciche continue Cause reversibili

– Ipovolemia – Ipossia – Ioni idrogeno (adidosi) – Ipo/ipercalemia – Ipotermia

– Tensione pneumotoracica – Tamponamento cardiaco – Tossine – Trombosi polmonare – Trombosi coronarica

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

1033

sequenza. Se 1 scarica non riesce a eliminare la FV, il beneficio incremen‑ tale di una seconda scarica è basso e la ripresa della RCP risulta probabil‑ mente più utile di un’altra scarica immediata (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Dai dati disponibili, l’utilizzo di defi‑ brillatori bifasici forniscono scariche con livelli di energia simili o inferiori alle scariche monofasiche da 200 J, con una percentuale di successo equi‑ valente o superiore nell’eliminazione della FV. Tuttavia l’energia ottimale per la forma d’onda di defibrillazione bifasica nella prima scarica non è stata determinata. In assenza di defibrillatori bifasici, è accettabile ricorrere a quelli monofasici. Le configurazioni della scarica con forma d’onda bifa‑ sica differiscono fra i vari produttori. A causa di queste differenze nella configurazione della forma d’onda, gli operatori devono utilizzare la dose di energia consigliata dal produttore (120-200 J) per la forma d’onda corri‑ spondente. Se non si conosce la dose consigliata dal produttore, considera‑ re una defibrillazione alla dose massima (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Per i pazienti pediatrici, la dose otti‑ male di defibrillazione non è nota. Sono disponibili pochi dati sulla dose minima efficace o sul limite superiore per una defibrillazione sicura. Una dose di 2-4 J/kg può essere utilizzata come energia iniziale di defibrillazio‑ ne, ma per facilità di insegnamento si può considerare una dose iniziale di 2 J/kg. Per le scariche successive, i livelli di energia devono essere di alme‑ no 4 J/kg; eventualmente si possono considerare livelli di energia più ele‑ vati, ma comunque non superiori a 10 J/kg o alla dose massima per gli adulti (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Le piastre adesive sono preferibili, nel caso di piastre manuali usare i gel appositi per evitare cortocircuiti esterni e scintille (Morley, BMJ 341, 6051; 2010). Gli step per l’operatore rimangono quindi solo quello di accendere l’AED, collegare gli elettrodi e le piastre sul torace nudo del paziente, aspet‑ tare l’analisi automatica, premere il pulsante (se consigliato). Accertarsi che nessuno tocchi il letto durante la procedura. Per la defibrillazione ricordare che il paziente non deve essere bagnato e che occorre cautela particolare < 8 anni o < 25 Kg di peso. Quando si tenta la defibrillazione in bambini di età da 1 a 8 anni mediante un AED, è necessario utilizzare un attenuatore pediatrico, o se non disponibile utilizzare un AED standard. Per i bambini di età inferiore a 1 anno, si preferisce un defibrillatore manuale (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010).

Massaggio cardiaco Porre il paziente su di un piano rigido, pavimento oppure mettere una tavola dietro la schiena del paziente: un massaggio cardiaco effettuato su un paziente supino su un letto morbido non potrà risultare efficace. Porre il palmo della mano dominante sul terzo inferiore dello sterno e l’altra mano sopra. Comprimere vigorosamente lo sterno (5-6 cm) e quindi rilasciare, consentendo una retrazione toracica completa.Tale manovra va ripetuta a una frequenza minima di 100/min premendo forte e rapidamente”push hard and fast” (Nolan, BMJ 345, e6122; 2012). Ritardi o interruzioni delle compressioni toraciche portano a una riduzione della sopravvivenza; per‑ tanto tali ritardi o interruzioni devono essere ridotti al minimo per l’intera durata della rianimazione (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640;2010). Nei bambini afferrare il torace con le due mani, le dita congiunte sul dorso e i pollici sulla linea mediana all’altezza del terzo medio dello sterno. Nel caso vi sia un solo soccorritore non addestrato, dovrà provvedere a una RCP Hands-Only (solo compressioni toraciche), mentre l’operatore addestrato dovrà alternare negli adulti 30 depressioni sternali a 2 insufflazioni d’aria. Se i soccorritori sono 2 il rapporto sarà di 30:2 negli adulti e di 15:2 nei bambini (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640;2010). I soccorritori dovrebbero cambiare l’addetto alle compressioni ogni 2 minuti (5 cicli). In caso di personale

1034

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

non esperto è più importante massaggiare che ventilare (Nolan, BMJ 345, e6122; 2012).La presenza del ritmo va ricercata ogni 2 minuti e prima dell’uso del defibrillatore. Continuare il massaggio fino a quando verrà collegato un monitor o un defibrillatore o la persona rinviene (Hazinski, Circulation 19, 122, 2010). Ricordare che in un paziente con una portata cardiaca di 6 litri/min raramente un massaggio cardiaco esterno permette una portata superiore a 600‑800 mL/min. Il pugno precordiale non deve essere utilizzato in caso di arresto cardiaco senza testimoni in contesto ex‑ tra ospedaliero. Il pugno precordiale può essere considerato per i pazienti con TV instabile, monitorata, in presenza di testimoni (inclusa la TV senza polso) se non è immediatamente disponibile un defibrillatore, ma non deve ritardare la RCP o l’erogazione della scarica. Fig. 91.1.2

Fig. 91.1.3

2 30

Nel caso in cui il soccorritore sia solo e ad‑ destrato, alternare 30 compressioni sternali a 2 insufflazioni

Nel caso di 2 soccorritori uno provvederà al massaggio cardiaco e l’altro alla respira‑ zione bocca‑bocca in rapporto 30:2 negli adulti e 15:2 nei bambini.

Di fondamentale importanza è non interrompere per nessun motivo, neanche temporaneamente, il massaggio cardiaco e la respirazione arti‑ ficiale. Nel momento in cui si instauri una gestione avanzata e 2 soccor‑ ritori, si potrà erogare 1 insufflazione ogni 6-8 secondi (8-10 insuffla‑ zioni/min) asincrone con le compressioni toraciche (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Appena possibile prende‑ re (senza interrompere la rianimazione) una grossa vena periferica o meglio una vena centrale (vedi paragrafi successivi) e iniziare la terapia farmacologica come descritta al cap 30 par 14. Monitorizzare, se possibile, Aspetti Clinici 91.1.1 l’attività cardiaca, al fine di eseguire NHS http://com4pub.com/qr/?id=519 una corretta terapia farmacologica in UK-RC http://com4pub.com/qr/?id=520 base al tipo di aritmia. Per la terapia farmacologica vedi cap 30 par 14.

Respirazione bocca‑bocca

Accertarsi della pervietà delle vie aeree, aspirare eventuali secrezioni

1035

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

o rimuovere eventuali corpi estranei. Ricordare che nel bambino privo di coscienza la causa più frequente di ostruzione delle vie aeree è il prolasso della lingua nel faringe. Inserire, se disponibile, nella bocca del paziente una cannula del tipo illustrato nella figura sotto al fine di evitare che la mandibola venga serrata o che la lingua possa ostruire le vie respiratorie e per facilitare la respirazione. Iperestendere il collo e spostare in alto e in avanti la mandibola in posizione di prognatismo, spingendo con le dita sulla branca montante della mandibola. Tale manovra allinea i piani delle cavità orale, faringea e trache‑ ale. Nei bambini è richiesta una minore iperestensione, evitarla nei neonati. Fig. 91.1.4

Applicare la bocca sulla bocca del paziente chiudendogli con l’altra mano le narici durante l’insufflazione (nei bambini la bocca viene posta sulla bocca e sulle narici). La frequenza delle insufflazioni sarà di 20 al minuto (nei bambini da 30 a 60 secondo l’età), sebbene le nuove linee guida AHA non prevedono modifiche al rapporto compressione-ventilazione di 30:2 per singolo soccorritore in adulti, bambini e lattanti (esclusi i neonati). Du‑ rante l’insufflazione, controllare l’espansione della gabbia toracica. Nelle linee guida AHA 2010 per RCP ed ECC si raccomanda di somministrare l’insufflazione in ≈ 1sec. Una volta applicato un supporto avanzato delle vie aeree, le compressioni toraciche possono diventare continue (a una frequenza di almeno 100/min) e non più alternate alle ventilazioni. Si può quindi eseguire la respirazione di soccorso con una frequenza di circa 1 insufflazione ogni 6-8 secondi (da 8 a 10 insufflazioni al minuto). Evitare una ventilazione eccessiva. Fig. 91.1.5

A: iperestensione del collo.

B: respirazione bocca‑bocca.

Respirazione con maschera facciale

Inserire la cannula, come detto nel paragrafo pre‑ cedente, spingere la mandibola in prognatismo e applicare sul volto del paziente una maschera facciale di dimensioni adeguate (deve aderire perfettamente), insufflare aria con un pallone possibilmente collegato a una sorgente di ossigeno. È un sistema eccellente e ancor più per persone raramente coinvolte in questa pratica.

Intubazione

Iperestendere la testa e introdurre il laringoscopio, tenuto con la mano sinistra, sul lato destro della bocca fino alla

Fig. 91.1.6

1036

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

base della lingua; a questo punto sollevarlo e inclinarlo di 45º per visualizzare il laringe e le corde vocali attraverso le quali verrà introdotto un tubo di calibro adeguato. Una volta introdotto il tubo, gonfiare il palloncino e accertarsi che entrambi i polmoni vengano ventilati (se il tubo viene introdotto troppo in profondità può venir ventilato solo il polmone destro). Una volta certi di una perfetta intubazione il paziente verrà ventilato «a mano» con il palloncino o verrà collegato a un respiratore automatico, inizialmente con O2 al 100% poi progressivamente ridotto ai valori normali. Al 100% di O2 la PaO2 deve es‑ sere > 400 mmHg. Il volume corrente sarà di 10‑14 mL/Kg. Non sospendere il massaggio, durante l’intubazione, per periodi superiori a 30 min. (Nolan, BMJ 345, e6122; 2012). Fig. 91.1.7

Diametro del tubo 2,5‑3 mm 2,5‑4 mm 4‑5 mm 5‑7 mm 7‑8 mm

Età del paziente sotto 3 mesi 3‑18 mm 18 mesi‑5 anni 5‑12 anni sopra 12 anni

2. EMERGENZE TORACICHE Toracentesi

Indicazioni: scopo diagnostico e/o scopo terapeutico  importante versamento che crea ostacolo alla respirazione, di solito un versamento < 500 mL non è facilmente identificabile.  Pleurodesi: instillazione di sostanze irritanti, come il talco, o preferibil‑ mente 10 mg/Kg di Tetracicline diluiti in 100 mL di fisiologica. Utile in caso di pneumotorace recidivanti o versamenti neoplastici recidivanti, meno utile se di origine epatica e se non si cura la causa. Fig. 91.2.1A

Fig. 91.2.1B

Tecnica: il paziente seduto sul bordo del letto abbraccia 2‑3 cuscini tenuti sopra le ginocchia (vedi fig. 91.2.1A) e delimitare il livello del versamento e applicare sulla cute una soluzione antisettica . Abitualmente viene inserito

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

1037

un grosso ago al 7º‑9º spazio intercostale sulla ascellare posteriore o all’an‑ golo della scapola, previa anestesia locale della cute e dei piani sottostanti. Al fine di evitare lesioni del nervo o dei vasi intercostali (che decorrono sul bordo inferiore delle coste) l’ago verrà infisso subito sopra la costa sottostan‑ te sfiorando il suo bordo superiore. Una volta che l’ago sarà penetrato nello spazio pleurico, aspirando con una siringa collegata all’ago con un rubinetto a tre vie, si noterà la fuoriuscita del liquido. Una pean posta sull’ago, nel punto in cui esso penetra nella cute, potrà essere di aiuto nel mantenere l’ago alla profondità voluta (vedi fig. 91.2.1B). In alternativa all’ago metallico potrà essere impiegato un grosso ago cannula (vedi par successivo) dal quale verrà estratto il mandrino metallico una volta penetrati nello spazio pleuri‑ co. Per ridurre il rischio di pneumotorace possono essere usati kit secondo tecnica di Seldinger con guida metallica dove viene introdotto un catetere da drenaggio “pig tail”, che, grazie alla possibilità di ritrarre mano a mano il catetere, ottimizza lo svuotamento, o, mantenendolo in posizione, rende possibile drenare in più mandate versamenti imponenti, > 800-1.500 mL, o rapidamente recidivanti. Per ridurre il rischio di ipotensioni può essere utile infondere liquidi ev durante la rimozione di versamenti cospicui. Il liquido verrà estratto lentamente e misurato, verranno quindi praticati esami colturali e microscopici. Utili, se il rischio di pneumotorace è escluso, manovre di arruolamento, per ridurre le atelectasie, come: una spirometria incentivante, inspirazioni profonde con colpi di tosse volontari o, nei pazienti incapaci di effettuare queste tecniche, il drenaggio posturale, la percussione toracica o le tecniche di assistenza respiratoria meccanica a pressioni positive (vedi cap 36 par 2) (Schramm, Current Therapy 2008). Complicanze: pneumotorace, lacerazione arteriosa, emotorace, edema polmonare da riespansione (se il li‑ quido drenato è > 1,5L in una sola volta), ipotensione, reazione vago-vagale.

Drenaggio pleurico

Indicazioni: pneumotorace, emotorace, versamento pleurico non trattabile con toracentesi, empiema (vedi cap 39 par 8). Controindicato in caso di ascesso polmonare per il rischio di causare una fistola broncopleurica. Tecnica: preparazione con soluzione antisettica della zona di introduzione del tubo: 2º spazio sull’emiclaveare per lo pneumotorace (paziente supino) e 7º‑8º spazio sull’ascellare posteriore per i versamenti (paziente semiseduto)  anestesia locale nella zona di penetrazione del tubo  incisione orizzontale, con bisturi, della lunghezza di circa 2 cm  introduzione del tubo di drenaggio (di solito un n. 28 vedi tab 91.2.1): Con pean: dopo essersi fatti «strada» superficialmente con il bisturi, si entra delicatamente nel sottocute fino al cavo pleurico; una volta penetrati, si ritira il pean e si afferra con esso l’estremità del tubo di drenaggio che verrà così introdotto sulla guida del pean stesso. Una volta avvenuta la penetrazione in cavo pleurico si ritira il pean e si fa progredire il tubo all’interno del cavo pleurico e quindi lo si fissa con un punto di seta alla cute e lo si collega a un sistema di aspirazione (20‑25 cm di acqua). Fig. 91.2.2

1038

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

 Con trequarti: si introduce il trequarti nel cavo pleurico, si rimuove l’otturatore centrale e si introduce il tubo toracico clampato; una volta che il tubo è penetrato in cavo pleurico viene sfilata la parte esterna del trequarti lasciando in situ il tubo che verrà fissato alla cute e collegato a un sistema di aspirazione.

Fig. 91.2.3

 Con catetere toracico trocart: previa anestesia locale e incisione cutanea con bisturi viene inserito in cavo pleurico il tubo di drenaggio con all’inter‑ no un’anima metallica a punta liscia. Una volta penetrati, si ritira l’anima metallica facendo progredire il tubo all’interno del cavo pleurico. Mentre viene sfilata l’anima metallica viene clampato il tubo che verrà, poi, fissato alla cute e collegato a un sistema di aspirazione. È questo un sistema di drenaggio semplice e sicuro ed è tra i più impiegati.

Tab. 91.2.1 Dimensioni del tubo Fig. 91.2.4 (Chung, Current Therapy 2010) Età < 6 mesi ≈ 1 anno ≈ 4 anni > 10 anni e adulti

Dimensioni (F) 10-12 16-20 20 20-28

Drenaggio d’urgenza di uno pneumotorace iperteso

Nel caso di uno pneumotorace iperteso, in cui sia richiesta immediata decompressione, ma non siano disponibili né tubi di drenaggio né sistemi di aspirazione (es incidenti stradali), si potrà introdurre al 7º‑8º spazio intercostale sull’ascellare media un grosso ago metallico all’estremità del quale sia stato applicato un dito di guanto di gomma tagliato in modo tale da creare un meccanismo a valvola che permetterà la fuoriuscita di aria ma non la penetrazione. Fig. 91.2.5

Enfisema sottocutaneo

Nel caso di enfisema sottocutaneo importante, che richieda trattamento, oltre a decomprimere il pneumotorace associato, con un tubo (vedi fig. 91.2.5), si potrà praticare una incisione cutanea di 3‑4 cm (approfondita fino ai piani muscolari) parallela alla clavicola e 3‑4 dita al di sotto di questa.

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

1039

Pericardiocentesi

È importante ricordare che il tamponamento cardiaco è una diagnosi clinica e che i segni ecocardiografici di tamponamento non sono da soli un’indica‑ zione alla pericardiocentesi (Hoit, Current Therapy 2008). Viene eseguita in caso di pericarditi mediche (idiopatica, virale, neoplastica, uremica), mentre nei traumi e dopo interventi è preferibile la pericardiostomia chirurgica. La pericardiocentesi è sconsigliata ed è da eseguire solo in casi selezionati, se il versamento è < 1cm, se saccato, se vi sono aderenze o evidenza di tralci fibrosi (Swanson, Current Therapy 2008). Indicazioni: Tamponamento o Scopo diagnostico. Fig. 91.2.6

Tecnica: monitorizzare con l’ECG il paziente e sollevare la parte superiore del letto di 60º quindi preparare con soluzione antisettica la regione xifoidea e praticare anestesia locale nella zona sinistra della xifoide. Inserire un ago cannula di diametro opportuno penetrando alla sinistra dell’apofisi xifoide, dirigendosi verso la spalla destra, formando un angolo di 45º fra ago e cute e una volta penetrati nel sacco pericardico (l’operatore avvertirà uno scatto, una diminuita resistenza alla penetrazione e constaterà la fuoriuscita di li‑ quido), si toglierà il mandrino, lasciando in situ l’ago, che verrà collegato a una siringa (sarà sempre opportuno eseguire esame chimico, batteriologico e microscopico del liquido estratto).

Tracheostomia

Indicazioni: Non c’è una regola su quanti giorni attendere prima di prati‑ care una tracheostomia in un paziente intubato. L’indicazione più frequente è l’insufficienza re‑ Fig. 91.2.7 spiratoria che persiste dopo 3‑4 settimane di intu‑ bazione oro‑tracheale e si prevede una prolungata assistenza respiratoria. Ma anche ostruzione delle vie aeree superiori, richiesta di riduzione dello spazio morto delle vie aeree superiori e inadeguata toilette tracheo‑bronchiale. Tecnica:  paziente supino con la testata del letto solleva‑ ta di 10º‑20º e un lenzuolo arrotolato sotto il collo  preparare la zona del collo con soluzione anti‑ settica e circondarla con teli sterili  incisione cutanea (previa anestesia locale o generale) di circa 3 cm orizzontale due dita sopra il giugulo (più estetica) o verticale (più pratica in caso di urgenza o nei bambini)  approfondimento della breccia chirurgica fino ai muscoli nastriformi che verranno divaricati e spo‑ stati lateralmente per esporre la fascia pretracheale  l’incisione tracheale può essere fatta sopra o sotto l’istmo tiroideo, abitualmente si preferisce il 3º‑4º anello tracheale.

1040

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

Gli anelli potranno essere incisi verticalmente (in tal caso due punti di sospensione verranno posti ai lati dell’incisione per divaricarla e facilitare l’introduzione della cannula) o «a sportello» (incisione orizzontale nello spazio interanulare prolungata in basso, incidendo gli anelli tracheali stessi; un punto di sospensione all’apice dello sportello faciliterà l’introduzione della cannula). Vedi fig. 91.2.7 B  una volta introdotta la cannula si aspireranno eventuali secrezioni en‑ dotracheali, si collegherà al respiratore e si fisserà la cannula con apposite fettucce annodate attorno al collo  utile la tecnica percutanea  se la cannula tracheostomica dovesse uscire prima di un certo tempo e prima che un adeguato tragitto si sia formato è opportuno reintubare il paziente dalla bocca piuttosto che eseguire tentativi alla cieca attraverso il tragitto tracheostomico.

Cricotirotomia

In alcuni casi, in cui non sia possibile l’intubazione endotracheale in alter‑ nativa alla tracheostomia, si può ricorrere alla cricotirotomia (può essere praticata anche da persone che non abbiano grande esperienza di manovre chirurgiche). La cricotirotomia percutanea con un grosso ago attraverso la membrana cricotiroidea, nel caso l’intubazione non fosse indicata, è la procedura di scelta in pazienti < 12 anni. Tecnica:  con la testa del paziente estesa (vedi tracheostomia) viene indentificato lo spazio compreso tra la cartilagine cricoidea in basso e quella tiroidea in alto (vedi fig. 91.2.8) Fig. 91.2.8

CRICOTIROTOMIA

TRACHEOSTOMIA

preparare la zona con soluzione antisettica e apporre dei teli sterili attor‑ no a essa  praticare anestesia locale  tenere ferma con la mano sinistra la zona e praticare un’incisione oriz‑ zontale della cute soprastante di circa 2,5 cm  esposta la membrana cricotiroidea si pratica un’incisione nella parte mediana e, tenendo divaricati i lembi, si introduce una cannula adeguata che verrà collegata a un sistema di respirazione e fissata alla cute come ricordato per la tracheostomia. 

Ago transtracheale In alcuni casi, in cui non sia possibile l’intubazione endotracheale e vi sia urgenza di trattare un’ostruzione alta delle vie aeree, si potrà introdurre un grosso ago attraverso la membrana cricotiroidea (vedi par prec). In man‑ canza di un grosso ago potrà essere inserito, previa incisione cutanea, anche l’esterno di una penna a sfera o quanto altro possa permettere un sufficiente passaggio di aria. Andranno evitati tutti gli oggetti che possono essere aspi‑ rati all’interno dell’albero polmonare.

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

1041

3. INCANNULAZIONE VENOSA L’incannulazione percutanea venosa (specialmente Fig. 91.3.1 delle grosse vene centrali) può risultare di grandissi‑ mo aiuto, specie nelle situazioni di emergenza. Abi‑ tualmente vengono impiegati o aghi semplici o aghi con alette (Butterfly) che, fissate con cerotti alla cute, ne limitano i movimenti e i rischi di perforazione della vena stessa. Utile nei bambini Zingo un dispositivo a elio che a pressione senza ago infiltra lidocaina per ridurre il dolore da puntura. Catetere venoso Viene punta con l’ago la vena e viene introdotto attraverso questo il catetere (contenuto in una busta di cellophane) con all’interno un’anima metallica. Una volta introdotto il catetere, viene rimossa la busta di cellophane ed estratta l’anima metallica, quindi si ritira un pò l’ago e il catetere e si fissa, con un morsetto di plastica e con cerotti, alla cute. Si collega, quindi, a un deflussore da fleboclisi. Viene abitualmente introdotto in una vena dell’a‑ vambraccio (cefalica o basilica) e spinto (sono di lunghezza variabile) fino in atrio destro (vedi fig. 91.3.2). Un catetere analogo al precedente è il Drum. Il sistema di introduzione è uguale, ma la progressione del catetere è facilitata dalla presenza di un sistema ruotante. Fig. 91.3.2

Ago‑cannula Composto di un catetere di plastica semirigido montato su di un ago e col‑ legato a una siringa. Si punge la vena, si aspira sangue, per essere certi di essere all’interno del vaso, quindi, tenendo fermo ago e siringa, si spinge all’interno del vaso il catetere che, una volta introdotto completamente, viene collegato a un deflussore di fleboclisi. Per evitare deformazioni del catetere è opportuno praticare, prima dell’introduzione, una piccola incisio‑ ne cutanea con un bisturi. Un particolare tipo di ago‑cannula è l’ago Stille, disponibile in varie lunghezze e diametri (vedi fig. 91.3.3).

Preparazione chirurgica delle vene

Nei casi in cui non sia possibile o sia controindicata l’incannulazione per‑ cutanea si potrà preparare chirurgicamente una vena. Per la sua semplicità viene preferita, nelle situazioni di emergenza, la safena alla caviglia. Tecnica. Dopo aver preparato e delimitato il campo operatorio sterile si pra‑ tichi un’incisione trasversale anteriormente al malleolo mediale. Si proceda delicatamente allontanando il tessuto adiposo fino in prossimità dell’osso. Una volta visualizzata, la safena viene isolata e vengono passati due fili di sospensione attorno, alla distanza di circa 2‑3 cm l’uno dall’altro. A questo punto si pratica una piccola incisione della parete venosa nel tratto sospeso

1042

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

Fig. 91.3.3

e, attraverso questa, si introduce un catetere penetrato attraverso un’altra in‑ cisione cutanea. A questo punto si legano i due punti di sospensione messi in precedenza e viene chiusa con punti a «U» la piccola breccia cutanea. Un al‑ tro punto potrà essere posto per fissare il catetere nel punto di penetrazione.

Cateterizzazione venosa centrale  Per approfondire Smith, BMJ 347, f6570; 2013. 1) Cateterizzazione percutanea della vena succlavia Indicazioni:  Accesso per farmaci: - alimentazione parenterale - indisponibilità di accessi periferici - terapie di durata (es. antibiotici)  Circolazione extracorporea - emodialisi - plasma exchange  Monitoraggio o interventistica - Pressione venosa centrale - Saturazione di ossigeno del sangue venoso centrale - Pressione arteriosa polmonare - Pacing transvenoso temporaneo - Gestione della temperatura mirata - Ripetuto prelievo di sangue

Controindicazioni:  Coagulopatie/trombocitopenia  Pneumotorace o emotorace omolatera‑ le  Trombosi venosa, stenosi o rottura  Infezione sito di inserimento sovra‑ stante

Si ricorda che la vena succlavia decorre anteriormente all’arteria e incrocia superiormente la prima costa. Nel caso si tratti di un paziente con proble‑ mi polmonari (polmonite, pneumotorace ecc) è preferibile la vena del lato affetto, dato che un’eventuale complicanza nel lato sano potrebbe compromettere in maggior misura la respirazione. Tecnica. Porre il paziente in posizione di Trendelenburg (non è indispen‑ sabile) per favorire la dilatazione della vena ed evitare la penetrazione di aria. Porre sotto le vertebre toraciche un lenzuolo arrotolato al fine di iperestendere le spalle che verranno mantenute in basso. La testa del paziente verrà ruotata verso il lato opposto. La zona di introduzione andrà rasata e disinfettata con liquido antisettico. La tecnica di introduzione, può essere fatta anche sotto guida ecografica, è variabile ma, in ogni caso, dovrà essere rigorosamente sterile (andranno impiegati guanti e panni sterili).

1043

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

a) Via sottoclavicolare. Dopo aver delimitato la porzione centrale della clavicola viene praticata un’anestesia locale della cute e del sottocute. Dopo aver praticato una minima incisione cutanea con un bisturi, si introduce un ago 14 (tipo intracath) con direzione orizzontale e diretto verso il giugulo. L’inclinazione dell’ago sulla cute sottostante deve essere di 45º. Fig. 91.3.4

Cateterizzazione percutanea della vena succlavia (McGel, NEJM 348, 1123; 2003) Tab. 91.3.1

Frequenza delle complicazioni in accordo con le diverse cateterizzazioni venose (McGel, NEJM 348, 1123; 2003) Giugulare interna

Puntura arteriosa Ematoma Emotorace Pneumotorace Totale

6,3-9,4 <0,1-2,2 0 < 0,1-0,2 6,3-11,8

Succlavia 3,1-4,9 1,2-2,1 0,4-0,6 1,5-3,1 6,2-10,7

Femorale 9,0-15,0 3,8-4,4 0 0 12,8-19,4

La fuoriuscita di sangue attraverso il catetere confermerà l’avvenuta penetrazione all’interno del lume venoso. Il catetere verrà spinto fino a posizionarlo in atrio destro, collegato a un deflussore di flebo e fissato alla cute. È consigliabile, durante ogni manovra, fare attenzione che il paziente pratichi un Valsalva o perlomeno trattenga il respiro al fine di evitare la penetrazione di aria, dovuta alla pressione venosa negativa, all’interno del vaso. Al termine verrà eseguita una radiografia del torace per accertarsi della giusta posizione del catetere e per escludere un even‑ tuale pneumotorace. Una variante della tecnica sopradescritta prevede l’impiego della via sopraclavicolare (infissione dell’ago tra l’inserzione clavicolare dello sternocleidomastoideo e la clavicola con un’inclina‑ zione di 10º sul piano orizzontale), è più indaginosa e più rischiosa ed è quindi sconsigliabile nella maggioranza dei casi. Non è indispensabile la posizione di Trendelenburg.

1044

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

Vantaggi della cateterizzazione succlavia Complicanze  non richiede preparazione chirurgica  Pneumotorace  la trombosi è rara dato l’alto flusso  Emotorace  permette un facile raggiungimento dell’atrio destro  Tromboflebite  lascia liberi i movimenti del collo e degli arti  Infezioni 2) Cateterizzazione della giugulare interna  Indicazioni Sono le stesse della succlavia  Controindicazioni Aneurisma dell’aorta toracica Gravi vasculopatie e/o TIA Tecnica. Porre il paziente in posizione di Trendelenburg con la testa ruo‑ tata dal lato opposto. Ricordando che una eccessiva rotazione del capo può comportare una compressione della giugulare, compromettendo la riuscita dell’incanulazione del vaso. Può essere utile la guida ecografica per introdurre un ago n. 14 collegato con una siringa nel punto in cui il capo sternale e clavicolare dello sternocleidomastoideo si dividono con direzione capezzolo omolaterale. L’ago verrà diretto posteriormente e inferiormente formando un angolo di 30º con la cute del collo. L’ago andrà mantenuto parallelo alla linea mediana al fine di evitare la carotide. Una volta penetrati all’interno del vaso si procederà come per la succlavia. Fig. 91.3.5

Cateterizzazione della giugulare interna (McGel, NEJM 348, 1123; 2003)

La prevenzione della trombosi da catetere si basa su appropriato posiziona‑ mento del CVC e prevenzione delle infezioni, la profilassi anticoagulante non è indicata di routine ma utile in casi selezionati (Baskin, Lancet 374, 159; 2009). In caso di ostruzione trombotica del CVC, utilizzare Alteplase 2 mL nel lume del catetere (Baskin, Lancet 374, 159; 2009). Introduzione di un catetere di Swan‑Ganz: L’impiego di questo catetere è di utilità nello scompenso cardiaco e negli stati di shock; in‑ fatti ci fornisce i valori pressori in arteria polmonare e in atrio sinistro e deduttivamente, se non c’è patologia mitralica, la pressione telediastolica ventricolare sinistra; permette inoltre il calcolo della gittata cardiaca. Oggi il suo utilizzo si è ridotto molto, sia nell’infarto che nei pazienti chirurgici che in quelli settici. Non è più raccomandato di routine nei casi di shock ma solo in casi selezionati. Tecnica: Monitorizzare il paziente per eventuali aritmie e tenere a dispo‑ sizione Xilocaina e defibrillatore. Abitualmente viene impiegata la vena basilica che potrà essere presa per puntura percutanea o tramite isolamento

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

1045

chirurgico, in alternativa potranno essere impiegate la vena succlavia o la giugulare interna (vedi fig. 91.3.5). Una volta introdotto, il catetere viene fatto progredire in genere 45‑55 cm (nel caso di giugulare o succlavia 10‑15 cm). Il catetere è collegato a un rilevatore di pressione che eviden‑ zierà l’avvenuto passaggio in ventricolo destro (pressione abituale sistolica 25‑35 mmHg e diastolica 0 mmHg). Il passaggio in arteria polmonare potrà essere facilitato dal gonfiare opportunamente il palloncino e l’avvenuto passaggio sarà evidenziato da un aumento della pressione diastolica da 0 a circa 20 mmHg. Il catetere viene spinto in posizione periferica (Wedge position) e, in tale posizione, gonfiando il palloncino, si potranno avere i valori della pressione atriale sinistra o di incuneamento o PCWP (pres‑ sione capillare polmonare di Wedge). Fig. 91.3.6

4. CATETERISMO VESCICALE  Per approfondire Lamont, BMJ 342, 924; 2011 Nella donna Divaricare con la mano sinistra le grandi e piccole labbra in modo da evi‑ denziare il meato uretrale esterno (vedi fig. 91.4.1)  lavare con soluzione antisettica dall’avanti all’indietro la zona  afferrare con l’indice e il pollice della mano destra il catetere dopo averlo cosparso di pomata (vedi sopra) e introdurlo attraverso il meato uretrale  i passi successivi uguali al maschio. 

Fig. 91.4.1

Nel maschio (Lamont, BMJ 342, 924; 2011)  Immobilizzare con la mano sinistra il pene tenendo il prepuzio stirato in dietro e l’asta sollevata; pulire il prepuzio con soluzioni antisettiche  cospargere la parte terminale del catetere con pomata anestetica e lubrifican‑ te (es Urethral, Luan) e introdurla attraverso il meato uretrale  spingere il catetere in profondità finché si è sicuri dell’avvenuta penetrazione in vescica (fuoriuscita di urina attraverso il catetere).  gonfiare con 5 mL di fisiologica il palloncino del catetere Foley e ritirare indietro fino a incontrare resistenza e raccordare il catetere con un sistema di raccolta chiuso e sterile.

Cateterismo tramite minugie: In alcuni casi (stenosi serrate), in cui non è possibile cateterizzare il paziente neanche con l’impiego di sonde semirigi‑ de (Nelaton), si potranno impiegare delle minugie. Si introduce attraverso il meato uretrale la prima minugia (catetere filiforme) e appena si avverte ostacolo si lasci in situ questa e si introduca una seconda fino ad avvertire resistenza, se ne introduca quindi una terza e così via finché una penetri in

1046

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

Fig. 91.4.2

vescica. A questo punto ritirare tutte le altre e avvitare la punta di un catetere armato alla minugia e introdurre in vescica sulla guida della minugia (un dito introdotto nel retto potrà facilitare la manovra). Se non è possibile si desiste e si lascia in situ la minugia che era penetrata che permetterà la fuoriuscita di una certa quantità di urina decomprimendo la vescica. Fig. 91.4.3

Cateterismo sovrapubico: Da eseguire solo a vescica distesa e nei casi in cui il cateterismo transuretrale sia impossibile o controindicato come nelle stenosi o nei traumi ureterali o in presenza di ingrossamenti prostatici (Lamont, BMJ 342, 924; 2011). Può essere usato in pazienti che necessitino di cateterizzazioni a lungo termine (Lamont, BMJ 342, 924; 2011). L’addome verrà rasato e disinfettato con soluzioni antisettiche. Un ago catetere (Intra‑ cath o simili) n. 14 verrà inserito 1,5 cm sopra il pube nella parte mediana per 3‑4 cm fino alla fuoriuscita di urina; il catetere verrà quindi spinto in vescica e l’ago ritirato.

5. PARACENTESI E DIALISI PERITONEALE Paracentesi

Paziente in posizione supina con la testa del letto sollevata. Rasare l’ad‑ dome, svuotare la vescica e disinfettare con liquido antisettico la zona di introduzione del catetere. Introdurre un ago (dopo aver praticato aneste‑ sia locale) nella linea mediana a metà strada fra ombelico e pube. Evitare le cicatrici. In caso di abbondante versamento non è opportuno estrarre più di 1.000‑1.500 mL per volta per il pericolo di sincopi da brusche decompressioni. Nel caso di punture esplorative dell’addome l’ago verrà introdotto all’esterno del punto medio della linea ombelico‑spina iliaca anteriore superiore. Indicazioni: pazienti con ascite di recente in‑ sorgenza o con ascite e uno dei seguenti sintomi: febbre, dolore addomi‑ nale, rapido aumento del volume ascitico, encefalopatia non spiegabile, riduzione della funzione epatica, insufficienza renale.

Dialisi peritoneale

Preparare la zona di introduzione del catetere (2‑3 cm sotto l’ombelico lungo la linea mediana), depilando la parte e impiegando soluzione anti‑ settica e anestesia locale. Si pratichi quindi un’incisione cutanea longitu‑ dinale di circa 0,5 cm (se il paziente presenta cicatrice di pregresso inter‑ vento si introdurrà lateralmente al muscolo retto di destra per il pericolo di anse aderenti in sede di cicatrice). Verrà quindi introdotto un apposito catetere munito di mandrino che verrà estratto non appena avvenuta la penetrazione in addome. Il catetere provvisto di molti fori laterali verrà

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

1047

posizionato nello scavo del Douglas e quindi fissato alla cute. Viene quindi introdotto del liquido dialitico a temperatura corporea in dosi di 20 mL/ Kg (in alcuni casi anche 30‑40 mL/Kg fino ad un massimo di 2 litri). Le soluzioni sono disponibili a differenti concentrazioni in glucosio: 1,5% (Pressione Osmotica: 372 mOsm/L), 4,25% (PO: 525 mOsm/L), 7,5% (PO: 678 mOsm/L) e sono senza Potassio, che verrà aggiunto in rapporto alle esigenze. Es di soluzione dialitica:  Glucosio concentrazione variabile  Calcio 4 mEq/L  Sodio 140 mEq/L  Mg 1,5 mEq/L  Acetato 45 mEq/L  Cl 101 mEq/L A ogni litro di questa soluzione è bene aggiungere: 50‑100 U di Eparina, di solito necessari soltanto nel primo litro, 1 mL di Papaverina al 4% (per provocare una vasodilatazione peritoneale al fine di aumentare gli scambi) e 1 mL di Xilocaina al 2% (per diminuire il volume della massa intestinale). Se lo scopo della dialisi è allontanare prodotti del catabolismo tipo urea, si ricorrerà a soluzioni normosmolari (glucosata all’1,5%) che verranno in‑ trodotte in 20 min, mantenute in cavità peritoneale 30 min ed estratte in 20 min. Nel caso in cui lo scopo della dialisi sia allontanare liquidi in eccesso (es scompenso cardiaco ipervolemico) si ricorrerà a soluzioni iperosmolari (a maggiore concentrazione di Glucosio) che potranno essere trattenute in cavità peritoneale anche per periodi più brevi (es 10 min). Il potassio verrà aggiunto in dosi variabili fino a 3,5 mEq/L (in rapporto ai valori della potassiemia). Complicanze: chimica o batterica  Iperglicemia, ipernatriemia, ipovolemia, alcalosi  Edema polmonare  Emorragia  Perforazione di un viscere.  Peritonite

 Ipoalbuminemia

Casi in cui la dialisi peritoneale è da preferire all’emodialisi: Insufficienza renale acuta  Pazienti con diatesi emorragica  Immediato postoperatorio cardiochirurgico  Primi 3 giorni dopo intervento, per evitare emorragie da eparina  Condizioni di circolo del paziente che non sono in grado di sopportare una dialisi extracorporea. Insufficienza renale cronica  Condizioni emorragiche che controindicano una dialisi extracorporea  In attesa della dialisi extracorporea  Esaurimento delle vie di accesso vascolari  Precarie condizioni cardiocircolatorie.

6. PLASMAFERESI Consiste nel prelievo di un certo quantitativo di sangue per sottoporlo alla separazione nei singoli componenti al fine di togliere il plasma e restituire il restante. Con le metodiche più moderne si possono togliere in 4-5h fino a 4-5 litri di plasma. I separatori possono essere a flusso continuo (il prelievo è contemporaneo al reinserimento) o intermittente (il prelievo precede il reinserimento). Vari sono i liquidi che possono essere usati per il reinseri‑ mento: soluzione fisiologica, albumina al 5-25%, plasma fresco congelato ecc. Viene impiegata in una grande varietà di malattie autoimmuni: sindro‑ me di Goodpasture, miastenia, pemfigo volgare, porpora trombocitopenica autoimmune, emofilia con inibitori, anemia emolitica autoimmune, poli‑

1048

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

radicolopatie, paraproteinemie, avvelenamenti, sclerosi multipla ecc. La plasmaferesi agisce determinando una deplezione di antigeni, anticorpi, immunocomplessi circolanti e mediatori della flogosi. Si tratta in ogni caso di un trattamento sintomatico che non agisce sul momento eziologico per cui, considerati i rischi (reazioni vagali, allergiche, epatite ecc) e i costi va riservato ai casi più gravi che non rispondono ai trattamenti tradizionali e che abbiano qualche possibilità di giovarsene. Effetti collaterali:  Reazioni allergiche alle trasfusioni  Sovraccarico di volume  Reazioni ipotensive (specialmente se associati ACE-inibitori)  Danno polmonare acuto legato alla trasfusione  Trasmissione di malattie (anche se oggi più difficile)  Ipocalcemie  Alcalosi Metabolica  Riduzione della concentrazione dei farmaci leganti le proteine e degli effetti terapeutici delle γ globine.

7. PUNTURA LOMBARE Indicazioni

Scopo terapeutico: introduzione di farmaci  Scopo diagnostico: esame del liquor, introduzione di mezzo di contrasto, rilievi pressori. Controindicazioni: sospetta ipertensione endocranica, shock, presenza di porpora estesa o in rapida espansione, in pazienti con convulsioni recenti non ancora stabilizzate, anormalità coagulative, ipopiastrinemia, infezioni vicino al sito di puntura, insufficienza respiratoria. Fig. 91.7.1 Tecnica: Porre il paziente in de‑ cubito laterale con la colonna fles‑ sa, mentre un assistente lo trattie‑ ne nella posizione come illustrato nella figura. Disinfettare la zona di introduzione dell’ago e pratica‑ re anestesia locale. Introdurre un ago (n. 18) nello spazio compreso tra il 3º e il 4º spazio lombare (il midollo termina a livello del 1º‑2º spazio). Un importante punto di repere è la spina iliaca anteriore‑superiore; infatti, una perpendicolare con‑ dotta da questa all’asse longitudinale del rachide cade nello spazio L3‑L4. Individuato il processo spinoso superiore allo spazio scelto si inserisce l’ago un cm sotto l’apice di tale processo. L’ago andrà introdotto esat‑ tamente sul piano mediano e perpendicolarmente alla cute; una volta attraversata la cute, l’ago verrà inclinato di 30º verso l’alto. Spingendo in profondità verrà superato il legamento giallo (una particolare sensazione avverte dell’avvenuto passaggio), verrà estratto il mandrino e si noterà la fuoriuscita di liquor; in caso contrario si spingerà ulteriormente l’ago. Se durante l’esecuzione si avverte una resistenza ossea nel sottocute occorre inclinare ulteriormente l’ago verso l’alto (la resistenza è probabilmente dovuta all’urto contro il processo spinoso), se tale resistenza si avverte più in profondità occorre inclinare l’ago verso il basso (l’urto è in questo caso probabilmente contro la faccetta articolare). Del liquor viene fatta la manometria (valori normali 8‑18 cm di acqua), l’esame microscopico, batteriologico e quanto verrà ritenuto necessario. È bene che il paziente rimanga a riposo per alcune ore dopo l’esecuzione dell’esame. Effetti col‑ laterali: cefalea. 

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

1049

8. INTRODUZIONE DI UN SONDINO GASTRICO L’introduzione di un sondino gastrico è una tecnica molto semplice, che richiede spesso, nel caso di un malato cosciente, pazienza più che conoscenze tecniche. Il sondino è un tubo in materiale plastico, che viene introdotto nello stomaco, con l’estremità arrotondata e con una serie di orifizi disposti lateralmente. Lungo il suo decorso sono indicate 3 piccole «tacche» di riferimento per segnalare i diversi livelli raggiunti nel tratto esofageo‑gastroduodenale. Se il paziente è cosciente, si introduce in una narice l’estremità arrotondata del sondino spingendolo dolcemente e invitando il paziente a deglutire per facilitare la discesa lungo l’esofago. Questa manovra risulta facilitata dando piccoli sorsi d’acqua al paziente, che viene così obbligato a deglutire. A questo punto si possono verificare 3 possibilità. a) Il sondino scende facilmente lungo l’esofago, quindi non resta che bloccarlo quando la seconda tacca di riferimento si trova all’ingresso della narice. b) Il sondino si arrotola in bocca, ma è un’evenienza di cui ci si accor‑ ge facilmente. c) Il sondino, invece di entrare in esofago, passa in trachea con scate‑ namento immediato di riflesso tossigeno. In entrambi i casi è sufficiente ritirare brevemente il sondino e ripetere l’operazione; la sua riuscita è ge‑ neralmente proporzionale alla collaborazione del paziente e alla pazienza dell’operatore. Nei casi in cui il paziente non è cosciente, anziché operare alla cieca è preferibile il controllo faringoscopico. La sicurezza che il sondino è esatta‑ mente posizionato si ottiene mediante una radiografia che può confermare che è all’interno dello stomaco. Soffiando attraverso l’estremità esterna del sondino e ponendo uno stetoscopio in regione epigastrica, se il sondino è nello stomaco si avverte il flusso d’aria.

9. TRAUMATOLOGIA DEGLI ARTI Amputazioni traumatiche

Una buona gestione iniziale è un fattore determinante per il risultato così come la competenza nella gestione spesso disponibile solo in centri specia‑ lizzati di microchirurgia. Il paziente che ha subito l’amputazione traumatica, andrà trattato secondo le linee guida di rianimazione, se necessario, e di Advanced Trauma Life Support (ATLS) (Su Win, BMJ 348, g255; 2014).  Gestione del paziente: controllare l’emorragia dei vasi elevando l’arto ed esercitando pressione. Somministrare antitetanica, se indicato, e profilassi antibiotica ad ampio spettro. Una rapida ed efficace anestesia è importante per poter visitare il paziente. Importante la raccolta dettagliata dell’evento per valutare il tempo di ischemia e le modalità del trauma, oltre che le co‑ morbidità. Tutti questi fattori saranno importanti per valutare il reimpianto dell’arto (Su Win, BMJ 348, g255; 2014).  Gestione dell’arto: conservare in garze sterili, imbevute di soluzione salina sterile, posto in un sacchetto di plastica sigillato e conservato a 4°C o in acqua e ghiaccio. Data l’elevata attività metabolica muscolare, dopo 6 h a 20-25°C si avranno danni irreversibili a carico dei muscoli. Il reimpianto non è raccomandato se il tempo di ischemia non refrigerato è maggiore di 6-8h per gli arti prossimali, di 10 ore per le dita (Su Win, BMJ 348, g255; 2014). Eseguire radiografia in due proiezioni dell’arto amputato e del moncone, al fine di valutare la fattibilità del reimpianto. Le complicazioni precoci sono rappresentate da insufficienza di circolo arterioso o venoso e dalle infezioni. Si raccomanda quindi di mantenere il paziente al caldo, ben idratato con adeguata analgesia. Le complicanze tardive sono rappresentate da intolleranza al freddo, rigidità e adesione

1050

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

errata dei capi ossei. Importante la riabilitazione e il supporto psicologico (Su Win, BMJ 348, g255; 2014).

Fratture e lussazioni

(vedi cap 90 par 11). Il loro trattamento andrebbe riservato a persone che ne abbiano specifica cono‑ scenza ma, in taluni casi d’urgenza, anche il non specialista è chiamato ad intervenire. Prima di ogni altro provvedimento andranno ispezionate le con‑ dizioni circolatorie e nervose dell’arto interessato. Ricordo le manovre di riduzione delle più frequenti fratture e lussazioni: Lussazioni di spalla: Rappresenta il 50% di tutte le lussazioni a) Metodo del secchio: porre il paziente in posizione Fig. 91.9.1 prona sul bordo della barella. Il paziente afferrerà con la mano del lato affetto un secchio vuoto sul quale verrà aggiunta progressivamente dell’acqua. Una trazione laterale dell’omero e una rotazione del braccio potranno facilitare la riduzione. Una volta avvenuta la riduzione, il braccio verrà sostenuto da una benda legata attorno al collo e da una fasciatura trasversale b) In alternativa alla precedente potranno essere impiegate altre manovre diverse, a seconda che sia disponibile o no un aiuto (vedi fig. 91.9.2) Fig. 91.9.2

c) La manovra di kocher, una volta molto impiegata, viene da molti oggi sconsigliata per il pericolo di lesioni vascolari, nervose o ossee; è bene che vi facciano ricorso solo persone che ne abbiano esperienza. Lussazione della mandibola: Introdurre i due pollici nella bocca sugli ultimi molari e spingere verso il basso mentre con le altre dita poste all’angolo della mandibola si provoca un movimento di bascula in basso e in avanti. Frattura di Colles: Afferrare con la mano l’avambrac‑ cio come mostra la figura (afferrare la mano non è di nessun aiuto dato che il polso attutisce i movimenti): l’indice della mano destra verrà posto parallelamente e Fig. 91.9.3 sopra la plica trasversale del polso e la mano sulla faccia dorsale dell’avambraccio soprastiloi‑ deo. Prima della manovra di riduzione è bene tenere le dita e il braccio in trazio‑ ne per ridurre lo spasmo muscolare. Mentre un assistente tiene fermo l’a‑ vambraccio, l’operatore, che potrà aiu‑ tarsi anche con la mano sinistra, provoca una trazione longitudinale e iperestende Fig. 91.9.4 il polso premendo in avanti il moncone

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

1051

epifisario. La riduzione è avvertita da un netto scatto, dalla scomparsa della deformità e dalla discesa dell’apofisi stiloide del radio. La contenzione verrà fatta ponendo la mano in forzata adduzione e in flessione palmare. Distorsioni: Nelle forme lievi, senza lesioni organiche importanti dell’appa‑ rato di contenzione articolare, è sufficiente il riposo e la soppressione del dolore. Una volta risolto questo, il paziente potrà riprendere l’uso dell’artico‑ lazione senza limitazioni. Nelle forme più gravi non è sufficiente il riposo e la soppressione del dolore, andrà allora ricercata l’eventuale presenza di movimenti anormali o presenza di ampiezza abnorme di movimenti norma‑ li. Verranno praticate radiografie per escludere fratture. Nel caso di dolori molto intensi potrà essere praticata l’anestesia locale con Novocaina all’1% che non verrà iniettata nell’articolazione o nel periostio ma nello spessore del legamento o dei tessuti vicini. In alcuni casi potranno essere associati cortisonici o ultrasuoni, purché precoci (entro 24h), con applicazioni biquo‑ tidiane. Nelle forme più gravi verrà applicato il gesso. Pronazione dolorosa: Il bambino, di solito di età inferiore a 5 anni, si presenta piangente, con il gomito flesso aderente al corpo e con l’avambraccio in pronazione. È sufficiente tirare dolcemente sull’arto sofferente e flettere l’avambraccio sul braccio mettendolo in supi‑ Fig. 91.9.5 nazione. Ematoma subungueale: Una spilla o un ago piut‑ tosto grosso arroventato verrà poggiato (non Fig. 91.9.6 premuto!) sopra l’ematoma; il calore, non la pressione, bucherà l’unghia facendo fuoriu‑ scire il sangue e provocando immediato sollievo. La manovra non è dolorosa e non richiede quindi anestesia. Se interessa > 25% del letto ungueale è consigliabile una radiografia per sospetta frattura. Distorsione delle dita: Capita con frequenza di trovarsi di fronte a un pazien‑ te che, in seguito a un trauma e conseguente gonfiore di un dito, non riesca più a togliere la fede. È suffi‑ ciente prendere un filo di seta o un piccolo nastro sottile per pac‑ chi e arrotolarlo, facendo trazio‑ ne, attorno al dito, iniziando dall’estremo distale e risalendo piano piano verso la base; una volta giunti in corrispondenza dell’anello il filo verrà passato sotto di questo e quindi tirato. Mentre il filo si srotola farà pro‑ gredire l’anello fino a farlo usci‑ Fig. 91.9.7 re (vedi fig. 91.9.7).

10. VERTIGINE BENIGNA PAROSSISTICA Spesso una crisi vertiginosa è dovuta alla dislocazione degli otoliti (vedi cap 85 par 6), più frequentemente nel canale posteriore, liberi o adesi alla cupola. Caratterizzata da brevi episodi (<60 sec) ricorrenti di vertigini, esa‑ cerbati da cambi posturali o movimenti della testa (Wipperman , Current Therapy 2017). Il 15% ha una recidiva entro 1 anno. Esistono varie mano‑ vre, Brandt-Daroff, Semont, Epley e Cawthorne-Cooksey, che possono

1052

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

risultare utili nello spostare gli otoliti (come mostrano le figure sotto) e che risultano efficaci nel 90% dei casi (Wipperman , Current Therapy 2017): Manovra di Epley utile nel caso sia noto il lato affetto: dalla posizione se‑ duta sul letto (fig 4) il paziente viene portato in posizione distesa con la testa ruotata verso il lato interessato (fig 2). Fig. 91.10.1

Otriculo Canale superiore

Canale posteriore

Gravità

Canale posteriore

Canale superiore

Posizione

Particelle

Posizione

Particelle

Fig. 2

Fig. 1

Dopo 30 sec la testa viene ruotata dal lato opposto (fig 3), dopo ulteriori 30 sec il corpo è ruotato verso il lato non coinvolto in modo tale che il naso sia orientato di 45° verso il piano orizzontale (fig 4), dopo ulteriori 30 sec il paziente viene riportato in posizione seduta con la testa piegata di 30° (fig 4). La procedura può essere ripetuta se non efficace (Wipperman , Current Therapy 2017). Fig. 91.10.2 Canale posteriore

Canale posteriore

Canale superiore Otriculo Particelle

Particelle

Punto d’osservazione

Posizione

Gravità Canale superiore Gravità

Fig. 3

Fig. 4

Fig. 91.10.3

Posizione 1

Posizione 2

Posizione 3

Posizione 4

1053

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

Manovra di Brandt-Daroff utile nel caso non sia noto il lato interessa‑ to. Può essere eseguita da soli o con l’aiuto di qualcuno posto alle spalle. Paziente seduto sul letto con le gambe fuori (fig 1). Chiudere gli occhi e improvvisamente passare in posizione supina sul letto girandosi da un lato in modo tale che un lato del corpo sia contro il letto, la testa viene ruotata un po’ verso l’alto. Valutare l’eventuale comparsa del nistagmo. La manovra abitualmente provoca una vertigine transitoria, attendere che questa si attenui (fig 2). Ritornare seduto sul letto e attendere 30 sec (fig 3) prima di ripetere la manovra dall’altro lato (fig 4) (Haim, Current Therapy 2005)

11. PICCOLA CHIRURGIA Anestesia locale: Ad ogni medico può capitare di dover praticare un’ane‑ stesia locale o indagini invasive per cui è richiesta una , è quindi oppor‑ tuno conoscere i più impiegati anestetici locali e le loro caratteristiche. L’associazione con vasocostrittori del tipo Adrenalina (controindicati nei cardiopatici, Tab. 91.11.1 Complicanze ipertesi, diabetici e ipertiroidei) prolunga la  Overdose durata di azione del 50‑100% e può permette‑  Iniezione intravascolare re di ridurre i dosaggi. Un po’ di bicarbonato  Reazioni di ipersensibilità aggiunto alla siringa di lidocaina può ridurre il fastidio dell’iniezione. Tab. 91.11.2  Accertarsi

Precauzioni prima di un’anestesia locale di eventuali allergie

 Aspirare prima di iniettare (per evitare iniezioni in vena)  Impiegare

la dose minima necessaria e in nessun caso superare i dosaggi massimi sotto riportati  Se durante l’iniezione il paziente avverte parestesie e l’operatore particolare resisten‑ za, probabilmente si sta iniettando in un tronco nervoso. Tab. 91.11.3 Farmaco Novocaina (Procaina) Xilocaina (Lidocaina) Carbocaina (Mepilacaina) Marcaina (Bupivacaina)

Dose massima

Durata in min

Tossicità

500 mg (50 mL all’1%)

45‑60 min

250 mg (25 mL all’1%)

60-90 min

250 mg (25 mL all’1%)

60‑80 min

75 mg (30 mL allo 0,25%)

5‑6h

Le figure mostrano come eseguire un’anestesia locale per infiltrazione. In alcuni casi si ricorre all’anestesia di superficie (per piccole incisioni cuta‑ nee) impiegando il Cloruro di Etile spray (Anestesiolo) o gel anestetici (per introduzione di cateteri uretrali e sonde). Fig. 91.11.1

Fili di sutura : Vengono distinti in riassorbibili e non. Dei primi è im‑ portante ricordare, non tanto il tempo di riassorbimento, quanto quello di tenuta che è approssimativamente: 3 gg per il Catgut semplice, 7 gg per Catgut cromico e oltre 2 settimane per il Vycrile e il Dexon. Questi

1054

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

fili di vario spessore verranno impiegati prevalentemente per i tessuti sottocutanei mentre quelli non riassorbibili per la cute e ogni qual volta non si desideri che il filo venga riassorbito. Tra questi i più impiegati sono la seta, il Nylon, il Mersilene (treccia di nylon e dacron), Tycron (treccia di dacron ricoperta di silicone). I punti: Ne esistono molti e, caso per caso, l’operatore impiegherà quello più opportuno in quella situazione. A: sutura a punti semplici B: sutura continua a sopragitto C: sutura a punti a «U» verticali D: sutura a punti a «U» orizzontali E: sutura a materassaio F: sutura intradermica G: sutura incavigliata

Fig. 91.11.2

Medicazioni vedi cap 90 par 1

12. CITOCROMI E INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Molte interazioni farmacologiche sono dovute a inibizione o induzione del CYP450. Per brevità vengono riportati sotto solo alcune sostanze e farmaci. Una potente inibizione dell’ossidazione epatica viene prodotta dalla Fluoxetina (2D6 e altri isoenzimi CYP), Fluvoxamina (1A2, 2C8, 3A3/4) Paroxetina (2D6) e Nefazodone (3A3/4). La Sertralina ha effetti moderati ad alte dosi (2D6 e altri). Tab. 91.12.1

CYP 1A2

SUBSTRATI

INIBITORI

INDUTTORI

Amitriptilina

Chinoloni

Broccoli

Clomipramina

Fluvoxamina

Cavoletti di Bruxelles

Clozapina

Succo di pompelmo

Cibi cotti alla brace

Inipramina

Fenitoina

Propranololo

Fenobarbitale

R-warfarina

Fumo di sigaretta

Teofillina

Omeprazolo

Tacrina

Rifampicina

Tab. 91.12.2 SUBSTRATI Clomipramina Diazepam Imipramina Omeprazolo Propranololo

CYP 2C19 INIBITORI Fluoxetina Omeprazolo Ritanovir Sertralina

1055

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso Tab. 91.12.3 CYP 3A4 (The Med. Letter 1212; 2005) (The Med. Letter 1297; 2008) SUBSTRATI Antidepressivi (Imipramina, Amitriptilina, Sertralina, Venlafaxina, Nefazodone) Benzodiazepine (Alprazolam, Triazolam, Midazolam) Antifungini (Ketoconazolo, Astemizolo) Inibitori delle proteasi (Ritanovir, Indinavir, Nelfinavir, Sanquinavir)

Altri Carbamazepina Ciclosporina Cisapride Desametasone Dronedarone Eritromicina Etinilestradiolo Gliburide Lovastatina Teofillina Terfenadina Testosterone Verapamil

INIBITORI moderati Amiodarone Amprenavir Aprepitant Ciclosporina Ciprofloxacina Darunavir Delavirdina Diltiazem Dronedarone Eritromicina Fluconazolo Fluvoxamina Fosemprenavir Mexiletina Norfloxacina Succo di pompelmo Verapamil potenti Atazanavir Boceprevir Cisapride Claritromicina Conivaptan Imatinib Indinavir Isoniazide Itraconazolo Ketoconazolo Nefazodone Nelfinavir Posaconazolo Ritonavir Saquinavir Telaprevir Telitromicina Tipranavir Troleandomicina Voriconazolo

INDUTTORI Bosentan Carbamazepina Clobazam Efavirenz Erba di S. Giovanni Fenitoina Fenobarbital Fosfenitoina Iperico Nafcillina Nevirapina Oxcarbazepina Primidone Rifabutina Rifampicina Rifapentina Verapamil

NB. Il Succo di pompelmo per la presenza di alcuni flavonoidi (narigenina e quercitina) è un inibitore moderato (alle dosi inferiori ad 1 L/die) perché inibisce solo il CYP3A intestinale e non epatico, è un inibitore potente a dosaggi superiori (The Med. Letter 1212; 2005). Tab. 91.12.4 SUBSTRATI FANS Fenitoina S-warfarina Torasemide Tab. 91.12.5 SUBSTRATI Acetaminofene Acidi grassi (linoleico, linolenico, arachidonico) Benzene Cloroformio Dietiletere Etanolo Isoniazide Metanolo Tetracloruro di carbonio

CYP 2C9 INIBITORI Fluconazolo Ketoconazolo Metronidazolo Itraconazolo Ritanovir

INDUTTORI Rifampicina

CYP 2E1 INIBITORI Disulfiram

INDUTTORI Acetaldeide Benzene Dietiletere Etanolo Imidazolo Isoniazide Ketoconazolo

1056

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

Tab. 91.12.6 SUBSTRATI Amitriptilina Clomipramina Desipramina Doxepina Fluoxetina Imipramina Nortriptilina Paroxetina Venlafaxina Aloperidolo Perfenazina Risperidone Tioridozina Metoprololo Penbutolo Propranololo Timololo Codeina Destrometorfano

CYP 2D6 Antidepressivi

Antipsicotici

Î˛ bloccanti

INIBITORI Amitriptilina Clomipramina Flufenazina Fluoxetina Fluvoxamina Nefazodone Paroxetina Sertralina Venlafaxina Aloperidolo Perfenazina Tioridozina

Narcotici

Metadone

Altri

Cimetidina Clobazam Dronedarone Quinidine

Tab. 91.12.7

Antidepressivi e citocromi Farmaco

Isoenzima CYP Preferenziale

Amitriptilina Clomipramina Doxepina

Impramina Trimipramina

2D6, 2C19, 3A3/4

Amoxapina Desipramina Maprotilina

Nortriptilina Protriptilina

2D6, 2C19, 3A3/4

Citalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Venlafaxina

3A4, 2C19 2D6, 2C9 2D6, 1A2, 3A4, 2C9 2D6 2D6 2D6, 3A4

Atomoxetina Bupropione Duloxetina Mirtazapina Nefazodone Reboxetina Trazodone

2D6, 3A4 2B6 2D6 2D6 3A3/4 2D6

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

1057

13. EMODERIVATI E TRASFUSIONI  Per approfondire Murphy, BMJ 347, f4303; 2013

L’indicazione alla trasfusione deve essere sempre ponderata sullo stato clini‑ co del paziente. Si è visto che con un’emoglobina (Hb) >10 g/dL la necessità di trasfusione è spesso minima e con un Hb tra 10 e 8 g/dL il rischio ipossico è basso. Se L’HB è < 6 g/dL il rischio ipossico con danno d’organo diventa invece importante, specialmente se è presente un sanguinamento intestinale o nel paziente postchirurgico. Pertanto, le trasfusioni dovrebbero puntare a ristabilire un’Hb tra 7-9 g/dL o 9-10 g/dL in pazienti critici, come quelli con problemi cardiaci o sepsi (Murphy, BMJ 347, f4303; 2013). I rischi di trasmissione di malattie sono 1/200.000-2 milioni per l’HIV, 1/30.000150.000 per l’epatite C, 1/30.00-150.000 per l’epatite B e 1/ 250.000-2 mi‑ lioni per T-Cell virus linfocitico umano. Si tratta di un retrovirus endemico in Giappone e ai Caraibi, implicato in alcune forme di leucemia/linfomi con disturbi neurologici tipo sclerosi multipla. La malattia si evidenzia solo nell’1-3% dei sieropositivi. Per ridurre il rischio di trasmissione del Cito‑ megalovirus occorre selezionare donatori sani. Il virus non viene trasmesso dai componenti acellulari quali il Plasma e il Crioprecipitato. Attualmente i componenti ematici, quali le emazie concentrate, i granulociti, le piastrine, il plasma fresco congelato, vengono preferiti in sostituzione al sangue intero. Altri derivati vengono preparati commercialmente, es albumina, frazione proteica plasmatica, fattore antiemofilico, complesso fattore IX. Sangue intero Oggi raramente impiegato. Indicato solo nelle emorragie acute con deplezio‑ ne di oltre il 25% della massa sanguigna e shock. Il sangue intero utilizzato nelle exanguino-trasfusioni del neonato è detto “Ricostituito”, è una miscela di unità di concentrato eritrocitario e una di plasma fresco, è leucodepleto e irradiato, ha un HT ≈ 40-50% e deve essere trasfuso entro 24h. Il sangue intero autologo (autotrasfusione) viene prelevato dallo stesso paziente che lo riceverà e di solito è pari a 350 mL. Emazie concentrate Si ottengono dal sangue mediante centrifugazione e allontanamento del plasma sopranatante. Ogni unità ha un ematocrito di 65-80% e abitualmente innalza l’ematocrito di un adulto del 3% e l’emoglobina di 1 g/dL. Nel bambino per lo stesso incremento è necessaria una dose è di 15 mL/Kg. Indicazioni: anemie sintomatiche, emorragie acute con perdita >15% del volume ematico totale (es 750 mL in un uomo di 70 Kg), Ht < 24% in pazienti in terapia cronica, Ht < 30% in anziani cardiopatici, Ht < 24% in pazienti da sottoporre a intervento chirurgico nel quale sono previste perdite di sangue, complicanze dell’anemia falciforme quali accidenti cerebrali, sindromi toraciche acute e in preparazione a interventi chirurgici. Ulteriori indicazioni nei bambini < 4 mesi: exanguinotrasfusioni, Ht < 39% in caso di cardiopatie cianotiche associate, emorragie acute > 10% del totale, Ht < 24% associato a tachicardia, tachipnea. Sono indicate in tutte le anemie croniche con valori di Hb < 8 g (< 11 g in caso di patologie associate) (Millward, Current Therapy 2012) e anche in quelle acute associando del plasma o dell’Albumina o della fisiologica. Utili anche quando un aumento della volemia è sconsigliabile. L’emoglobina post trasfusione non dovrebbe superare 11,5 g/dL o 12,5 g/dL in caso di patologie associate (Millward, Current Therapy 2012). Emazie concentrate con leucociti ridotti Con appositi filtri vengono rimossi fino al 99,99% dei leucociti. I filtri possono essere usati al momento della raccolta o dell’infusione (Millward, Current Therapy 2012). Utili nei pazienti con precedenti reazioni febbrili non emolitiche trasfusionali o nei pazienti immunodepressi CMV negativi

1058

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

(il CMV viene trasportato dai leucociti) o per prevenire l’alloimmunizzazio‑ ne degli antigeni HLA (utile nei pazienti che dovranno ricevere un trapianto) (Millward, Current Therapy 2012). Ricordiamo che l’HLA alloimmunizza‑ zione può ridurre anche l’efficacia di successive trasfusioni di piastrine. Non sono efficaci nel prevenire la reazione del graft verso l’ospite. Emazie irradiate I prodotti irradiati a 25 Gy hanno minore proliferazione dei linfociti T e quindi minore reazione del graft verso l’ospite. Vanno trasfuse entro 28 gg dall’irradiazione (Millward, Current Therapy 2012). Utili negli immuno‑ depressi o con immunodeficienze congenite, nei pazienti riceventi trapianti ematopoietici o cellule staminali, nelle trasfusioni in utero e nei prematuri (Klein, Lancet 370, 415; 2007), pazienti con morbo di Hodgkin, con leu‑ cemia linfatica cronica in trattamento con analoghi delle purine, pazienti riceventi trasfusioni da parenti di primo grado per il rischio di GVHD per la somiglianza dei rispettivi HLA (Millward, Current Therapy 2012). Non riduce il rischio infettivo né previene la reazione febbrile trasfusionale non emolitica (Klein, Lancet 370, 415; 2007). Emazie congelate A – 65º possono essere conservate per 10 anni, quando scongelate vanno lavate, sono quindi assimilabili a quelle lavate, per rimuovere il glicerolo, e devono essere trasfuse entro 24h se mantenute in un sistema aperto o entro 14 gg in un sistema chiuso (Millward, Current Therapy 2012). Sono più costose e sono indicate nei bambini con rischio di infezioni da citomegalo‑ virus, nei pazienti che hanno avuto reazioni trasfusionali (orticarie, febbre), nei pazienti sottoposti a trapianto o con carenze immunitarie o con gruppi rari. L’ematocrito è compreso tra 50 e 70. Viene rimosso il 90-98% dei globuli bianchi e delle piastrine e il 99% del plasma. Emazie lavate Vengono allontanati i leucociti (90%), le piastrine (90%), < 20% dei globuli rossi, microaggreganti e proteine plasmatiche; con particolari filtri si può arri‑ vare a rimuovere fino al 99% di globuli bianchi e il 99% di proteine, anticorpi ed elettroliti (Millward, Current Therapy 2012). Vanno infuse entro 3-6h dal lavaggio. Provocano minori reazioni trasfusionali, sono indicate nei pazienti con ipersensibilità verso componenti plasmatici, nei pazienti con deficit di IgA e anticorpi anti-IgA, ma vi può essere rischio di ipokaliemia nei neonati e nelle trasfusioni intrauterine, perché contengono meno Potassio (accumulandosi nel plasma viene lavato via) (Millward, Current Therapy 2012). Sono più costose). Concentrati piastrinici A 22º hanno una durata di 72h e devono essere trasfusi entro 5 gg dal pre‑ lievo, massimo al 7°gg, ma con maggiore rischio di contaminazione batte‑ rica, e devono essere mantenute a una temperatura tra 20-24°C (Millward, Current Therapy 2012). Ogni unità aumenta il numero delle piastrine di 5.000/m2 di superficie corporea. Se il valore aumenta < 7.500 dopo 2U, sospettare una CID o una porpora trombotica trombocitopenica, splenome‑ galia ecc (Millward, Current Therapy 2012). Utili nelle emorragie da deficit quantitativo o qualitativo delle piastrine, nelle procedure di rianimazione dopo traumi (Holcomb JAMA Surg. 148, 127;2013) e profilatticamente in base alla tabella sotto riportata. Dosaggio: 1 U/10 Kg e nei bambini 5-10 mL/Kg. Somministrazioni ripetute a distanza di tempo possono perdere di efficacia per la comparsa di alloanticorpi. Se c’è il sospetto di refrattarietà immunomediata si può usare la formula: Indice di conta corretta = (conta pre-trasfusione-conta post-trasfusione) × (BSA / numero di piastrine trasfuse × 1011)

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

1059

Se l’indice così calcolato è < 5.000 dopo 2 trasfusioni la refrattarietà è pro‑ babile (Sheppard, Current Therapy 2012). Sarebbe opportuno rispettare la compatibilità Rh. In casi selezionati si può ricorrere a concentrati derivati da un singolo donatore, preparati per piastrinoaferesi. Vengono rimosse in 2-3h e il resto del sangue viene reinfuso al donatore. Esistono preparati pia‑ strinici lavati, irradiati e con leucociti ridotti come per le emazie (Millward, Current Therapy 2012). Tab. 91.13.1 Indicazioni alle trasfusioni piastriniche (Sandler, Current Therapy 2003) N° piastrine/mm3

Associato

 <

Sempre Emorragie Procedure invasive Bambini stabili Bambini malati associate ad alterazione della coagulazione associato a sanguinamento anomalo

10.000 50.000  < 50.000  < 50.000  < 100.000  Emorragie massive  Dopo bypass cardiopolmonare  <

Controindicazioni: porpora trombotico trombocitopenica, sindrome uremi‑ ca-emolitica, porpora trombocitopenica idiopatica a meno che il paziente non sia in pericolo di vita (aumenta il rischio di trombosi) e trombocitopenia da Eparina (Millward, Current Therapy 2012). L’infusione viene effettuata in 30-60 minuti e si possono ricontrollare le piastrine dopo 10-60 minuti dalla fine della trasfusione. Concentrati di granulociti Indicati in pazienti neutropenici con infezioni o sospetto di infezioni. L’in‑ fusione deve essere fatta lentamente in 2-4h e hanno un’emivita di circa 12h, vanno quindi ripetuti almeno per 4 gg o fino a risoluzione. Indicati se i granulociti < 500/mm3, con ipertermia > 38º per più di 24-48h senza risposta alla terapia antibiotica (Millward, Current Therapy 2012). Da con‑ tinuare fino alla risoluzione dell’infezione o alla risalita dei granulociti >500/ µL per 48h (Millward, Current Therapy 2012). L’impiego profilattico non è consigliato (vedi cap 49 par 6). Effetti collaterali: febbre, ipotensione, sindrome da sequestrazione polmonare. Come premedicazione antipiretici e/o cortisonici se il paziente ha avuto pregresse reazioni allergiche o febbre durante le trasfusioni. Le sacche devono prima essere irradiate e poi trasfu‑ se entro 1-2h. Raramente impiegati perché si preferisce ricorrere ai fattori di crescita (vedi cap 49 par 6). L’Amfotericina B non va somministrata in concomitanza per il rischio di gravi reazioni polmonari. Plasma fresco congelato Utile per il trattamento di deficienze dei fattori della coagulazione II, V, VII, IX, X, XI, plasminogeno, antiplasmina (quando sono necessarie notevoli quantità, preferibili i concentrati dei fattori specifici), nei deficit rari, nella porpora trombotico trombocitopenica, nella sindrome uremicoemolitica. Il dosaggio abituale (5-15 mL/Kg) 2-4 unità in un paziente di 70 Kg, determina un aumento medio dei fattori della coagulazione del 20% . Il congelamento a – 18º deve essere fatto entro 6h dalla raccolta e dura un anno (Millward, Current Therapy 2012), va riscaldato con bagni caldi fino a una temperatura di 37°. L’impiego come «plasma expander» o in alimentazione parenterale o un uso empirico durante trasfusioni massive senza coagulopatie, non è giustificabile (Millward, Current Therapy 2012), sebbene studi recenti hanno documentato una riduzione della mortalità nelle manovre rianimatorie in caso di trauma, mediante l’infusione precoce di concentrati piastrinici e di plasma fresco congelato (Holcomb JAMA Surg. 148, 127;2013). L’uso profilattico con un PTT < 1,5 non sembra essere

1060

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

utile (Millward, Current Therapy 2012). Per quanto riguarda i fattori della coagulazione vedi cap 11. Può essere utile per contrastare in emergenza il Warfarin, deficienze di Vit K, patologie epatiche, trasfusioni massive (>1 volume di sangue in 24h), CID e pazienti con sospetta deficienza coagulati‑ va che sanguinano o a rischio di sanguinamento per una procedura invasiva (Millward, Current Therapy 2012). γ Globuline Indicazioni spesso simili alla Plasmaferesi. Vengono impiegate quando questa è controindicata o ci sono infezioni. Dosaggio: 400 mg/Kg/die per 5 gg o 1 g/Kg/die per 2 gg. Effetti collaterali: correlati all’infusione (cefalea e febbre) ma anche tardive quali alopecia, meningite asettica, leucopenia, necrosi retinica, insufficienza renale. Controindicazioni: deficienza IgA. Indicazioni  agammaglobulinemie  porpora trombocitopenica autoimmune  certi disordini immunitari  morbo di Kawasaki  sindrome di Guillain-Barrè Fattori della coagulazione vedi cap 11 Crioprecipitato vedi cap 11.

14. REAZIONI POST-TRASFUSIONALI Premedicazione per le trasfusioni Utili nei casi con anamnesi positiva a reazioni trasfusionali allergiche. Gli antistaminici 60-120 minuti prima della trasfusione. L’ago da utilizzare deve essere il più grande possibile per migliorare il flusso e ridurre l’emolisi. Non si devono usare nella stessa linea di infusione soluzioni come destrosio, soluzioni ipotoniche o ringer lattato. Il paziente va osservato attentamente per 15 min e seguito fino a dopo 1 ora dalla fine della trasfusione. Tab. 91.14.1 Rischio infettivo da trasfusioni (Sheppard, Current Therapy 2012) CMV EBV, HAV, West Nile Virus HBV HCV HIV HTLV Prioni Plasmodium Tripanosoma Cruzi

≈ 1% raro ≈ 1:200.000 ≈ 1:2 milioni ≈ 1:2-4 milioni < 1:3 milioni raro 1:4 milioni raro

Crisi emolitica Può essere ritardata (2 sett), per la formazione ex novo di alloanticorpi, o acuta se compare mentre vengono trasfusi i primi 100 mL di sangue, ad esempio ABO-incompatibile. Oltre che per la trasfusione di sangue si può avere anche per i soli globuli rossi o bianchi, piastrine e plasma. Può causare insufficienza renale acuta, shock e CID. Di primaria importanza è la prevenzione.  Interrompere la trasfusione.  Idratare il paziente e promuovere un’abbondante diuresi (sopra 5-10 mL/Kg/h) con Liquidi, Furosemide, Mannitolo (0,3 g/Kg/ in 40 min) e Dopamina. Se il flusso urinario resta insoddisfacente sospettare una necrosi tubulare.  Alcalinizzare le urine con Bicarbonato 3 mEq/Kg/h.  Valutare l’eventuale comparsa di una CID che di solito è autolimitante.

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

1061

Le trasfusioni piastriniche e il plasma fresco congelato possono risultare utili ma l’impiego dell’Eparina è controverso (vedi cap 51). Reazione febbrile non emolitica È una febbre non imputabile ad altre cause e non compare prima che siano stati trasfusi 250 mL, con aumento > 1°C nelle 2h successive (Millward, Current Therapy 2012). Spesso è dovuta ad anticorpi antileucociti deter‑ minati da precedenti trasfusioni. Di solito è autolimitante e si risolve spon‑ taneamente in 8-10h. Impiegare eritrociti con pochi leucociti.  Interrompere la trasfusione.  Eventuale trattamento antipiretico (vedi cap 2).  Se la reazione persiste per più di 2-3h: Difenidramina 2-4 mg ev (vedi cap 14) che ha un’efficacia non provata, Idrocortisone o Meperidina. Reazione allergica Ha un incidenza dell’1-3% ma con reazione anafilattica solo nello 0,003%. Non compare prima che siano stati trasfusi 250 mL; se compare prima, ad esempio dopo 50 mL, è più probabile che si tratti di una reazione emolitica o di una reazione dovuta a contaminazione batterica. Si manifesta con prurito, orticaria e angioedema, solo raramente con febbre.  Interrompere la trasfusione.  Antistaminici tipo Difenidramina 50 mg o cortisonici tipo Idrocortisone Flebocortid 15 mg/Kg ev ripetibili. Alcuni Autori impiegano profilatti‑ camente antistaminici per os 30-120 min prima se l’anamnesi è positiva (Sheppard, Current Therapy 2012).  Aminofillina (vedi cap 35).  In caso di reazione anafilattica: Adrenalina 0,3-0,5 mL sottocute in soluzione a 1:1000, ripetibile, espansione del volume con fisiologica, terapia di supporto e ossigeno. In casi di ipotensione refrattaria Adrena‑ lina ev. Danno polmonare acuto Definita come comparsa di dispnea dopo la trasfusione. L’incidenza è stimata è circa dello 0,08% di cui il 15% dei pazienti dopo una trasfusione (Vlaac, Lancet 382, 984; 2013). Insorge entro 6-72h dall’inizio della trasfusione con edema polmonare, dispnea, tachipnea, ipossia, ipotensione e a volte febbre (Vlaac, Lancet 382, 984; 2013). Dura circa 96h ma ci può volere 1 sett per la ripresa, può portare a morte nel 6-23% dei casi. Non c’è un trattamento specifico ma solo di supporto. Sospendere la trasfusione, assistenza respiratoria mediante ossigeno-terapia e ventilazione meccanica (Vlaac, Lancet 382, 984; 2013). Sebbene in alcuni casi è descritto l’uso dei cortisonici, non vi è alcuna evidenza per il loro utilizzo, mentre i diuretici possono risultare efficaci. In corso di valutazione l’utilizzo di Aspirina, con risultati iniziali promettenti (Vlaac, Lancet 382, 984; 2013). Graft Versus Host Disease (GVHD) La reazione del graft contro l’ospite in caso di trasfusioni avviene dopo 1-2 sett ed è causata dalla mancata eliminazione completa dei linfociti del dona‑ tore. I linfociti iniziano a moltiplicarsi danneggiando gli organi dell’ospite. I bersagli principali sono: strato basale dell’epidermide e della mucosa ga‑ strointestinale, epitelio duttale biliare, epitelio ghiandolare esocrino e cellule staminali ematopoietiche midollari. Il più delle volte (≈100%) è fatale in 3-4 sett (Sheppard, Current Therapy 2012). Non c’è trattamento efficace. La prevenzione si basa sull’uso di prodotti irradiati. Il principale trattamento è basato sui cortisonici. Alte dosi e IG anti-timociti Muromonab-CD3 in caso di resistenza ai cortisonici (Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009). La Ciclosporina associata non sembra dare vantaggi. Sotto studio: Fotoferesi extracorporea e antagonisti del TNF α. Nel post trapianto emopoietico una GVHD può manifestarsi nel 2° mese durante la profilassi con calcineurina (Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009). Importante sia nel caso di GVHD acuta

1062

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

sia cronica la terapia di supporto: profilassi per infezioni, per ridurre gli effetti tossici degli agenti immunosoppressivi e i disturbi sanguinei (anemia e difetti coagulativi) (Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009). Tab. 91.14.2 Popolazioni a rischio di GVHD post trasfusione (Sheppard, Current Therapy 2012) Alto rischio: Basso Rischio: Sindromi congenite immunodepressive Leucemia acuta Trapianti di midollo allogenico e autologo Linfomi non Hodgkin Trasfusioni di piastrine HLA compatibile Neonati (<1200 g) pretermine Morbo di Hodgkin Riceventi in trapianti di organi solidi Trasfusioni intrauterine Pazienti in intensa chemio o radioterapia Pazienti in terapia con analoghi delle purine Trasfusioni da parenti Forse a rischio: Neonati Pazienti con AIDS

Coagulopatia post trasfusioni massive

Avviene dopo trasfusioni > 10 unità in 24h ed è causata da diluizione dei fattori della coagulazione e piastrine ipofibrinogenemia, e ipotermia. Spesso sono pazienti post trauma che vengono riempiti anche con cristalloidi. Utile in questi casi mantenere un rapporto 1:1 tra sacche di eritrociti e sacche di plasma, ricordando che le sacche di plasma richiedono circa 30 min di scongelamento (Sheppard, Current Therapy 2012).

15. VIOLENZA SESSUALE E STUPRO  Per approfondire Linden, NEJM 365, 834; 2011

Nei casi di violenza sessuale facilitati dall’uso di alcool e droghe, talvolta assunti volontariamente dalla vittima, va evitato di rimproverare la vitti‑ ma di ciò che è successo. Solo il 17-43% si presenta per una valutazione medica (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Valutare i limiti temporali (72100h) per raccogliere campioni ed evidenze e quindi inviare la paziente in centri specializzati (Linden, NEJM 365, 834; 2011). I traumi sul corpo (lesioni da difesa, al capo, arti o da tentativi di strangolamento, ecc) sono più frequenti dei traumi genitali (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Se è necessario tagliare i vestiti preservando eventuali lacerazioni, buchi e nodi, come pure andranno conservati gli indumenti e l’eventuale lenzuo‑ lo del trasporto e fotografare tutto quello che potrà avere a distanza di tempo un peso medico legale. È utile un trattamento profilattico verso le più frequenti malattie da trasmissione sessuale: gonorrea (Cefixima, Ciprofloxacina, Ceftriaxone, Azitromicina), clamidia (Azitromicina o Doxiciclina), vaginosi batteriche e tricomoniasi (Metronidazolo o Tini‑ dazolo 2 g in unica dose), vaccinazione per l’Epatite B e secondo alcuni anche profilassi per l’AIDS (vedi relativi capitoli) (Linden, NEJM 365, 834; 2011). La profilassi per la gonorrea può essere sufficiente anche per la sifilide, che è meno prevalente (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Valu‑ tare un richiamo per il tetano (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Il rischio di gravidanza è del 5% e l’uso di Levonorgestrel 1,5 mg in dose unica entro 120h, meglio se < 72h, è utile nel 98,5% (Linden, NEJM 365, 834; 2011), naturalmente non va somministrato se è già in corso una gravidanza (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Utile un supporto emozionale anche in assenza di lesioni fisiche, presenti solo nel 50% dei casi (Linden, NEJM 365, 834; 2011); tenere presente le sequele a distanza come sintomi da distress post-traumatico (30%), depressione maggiore (30%), ideazione suicidaria (33%) e tentato suicidio (13%), e ancora dolore pelvico cronico, fibromialgia e disfunzioni intestinali.

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

1063

16. DISTURBI ARTICOLARI E INFORTUNI SPORTIVI Caviglia. La “slogatura” della caviglia è la più frequente nell’ambito de‑ gli infortuni muscolo scheletrici (30%) (DiOrio, Current Therapy 2014). Un’anamnesi positiva nel reggere il peso subito dopo l’infortunio seguito da aumento del dolore e gonfiore fa ipotizzare più una slogatura che una frattura (DiOrio, Current Therapy 2014). Non tutte richiedono una Rx. Sono utili per decidere le regole di Ottowa: impossibilità di fare 4 passi consecutivi, gonfiore negli ultimi 6 cm di tibia o del perone o del piede o sopra la parte prossimale del 5° metatarso, età >55aa, immaturità sche‑ letrica. L’inversione laterale è la presentazione più frequente (80-85%) e comporta lo stiramento dei 3 legamenti laterali (DiOrio, Current Therapy 2014), l’eversione mediale (<10%) causa il 75% di tutte le fratture con lesione del legamento deltoide (DiOrio, Current Therapy 2014). Il trattamento di entrambe è proteggere l’articolazione, ridurre il dolore e il gonfiore con la manovra RICE: riposo, ghiaccio (ice), compressione ed elevazione (DiOrio, Current Therapy 2014). Utili le stampelle, tutori tipo air cast e contenimento della caviglia (DiOrio, Current Therapy 2014). Riabilitazione ed esercizi a casa in fase precoce, in base al tipo di lesione, sono utili per una ripresa rapida e per ridurre recidive (DiOrio, Current Therapy 2014). Ginocchio. La lesione del legamento crociato anteriore è più frequente in sport tipo calcio, basket e ginnastica (DiOrio, Current Therapy 2014). Il 50% è associato a lesioni del menisco e a emartrosi (DiOrio, Current Therapy 2014). I meccanismi più frequenti sono rapide decelerazioni, azioni di perno su piede fisso a terra, atterraggi dopo salti, urti che pongono in valgismo il ginocchio (DiOrio, Current Therapy 2014). Il trattamento è la chirurgia, ma, in base al tipo e all’età del paziente, si può optare per trattamenti non chirurgici (DiOrio, Current Therapy 2014). In fase acuta sono consigliati impacchi di ghiaccio frequenti per 20 minuti, stampelle e contenimenti (DiOrio, Current Therapy 2014). La fisioterapia nella prima settimana può aiutare a recuperare piena estensione del ginocchio e a non perdere la massa muscolare (DiOrio, Current Therapy 2014). La lesione del legamento collaterale mediano si verifica in caso di stress in valgismo di un ginocchio parzialmente flesso (DiOrio, Current Therapy 2014). Rx è di scelta per verificare una frattura soprattutto se di grado 3 (DiOrio, Current Therapy 2014). Se la lesione è isolata al legamento il trattamento è conservativo tramite fisioterapia, da iniziare già entro la prima settimana, per 6-12 sett (DiOrio, Current Therapy 2014). In fase acuta ghiaccio 20 min/8h, stampelle e tutore. Mano. La frattura dello scafoide è la più frequente. Spesso il paziente sotto‑ valuta il problema arrivando in ritardo alla diagnosi aumentando il rischio di necrosi vascolare soprattutto in quelle prossimali (DiOrio, Current Therapy 2014). Rx obbligatorio se c’è gonfiore nella tabacchiera anatomica, segno patognomico della frattura, purtroppo una Rx negativa non può comunque escluderla (DiOrio, Current Therapy 2014). La terapia è steccare o conte‑ nere il pollice ± ingessatura di parte dell’avambraccio i casi più complicati o con sospetto di necrosi vanno comunque visitati dall’ortopedico (DiOrio, Current Therapy 2014). Importante la riabilitazione dopo la rimozione del contenimento e la rivalutazione a 2 settimane. Dita. Le lesioni più importanti sono all’inserzione del tendine estensore terminale delle dita, causate di solito da una palla sul terzo dito della mano con impossibiltà ad estendere attivamente il dito; l’altra lesione all’inser‑ zione del flessore profondo delle dita coinvolge l’anulare nel 75% dei casi e avviene quando si afferra la maglia di un altro giocatore (DiOrio, Current Therapy 2014). Mentre la prima viene steccata e la chirurgia è indicata solo

1064

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

in caso di avulsione ossea e sublussazione volare, nella seconda la chirurgia entro 7-10gg è di prima scelta. Sindromi da iperutilizzo: Vedi cap 73 par 7. Sindrome da patello femorale, condromalacia della patella o ginocchio del corridore. Il trattamento, oltre quello sintomatico con ghiaccio, analgesici ed ultrasuoni, è basato sulla fisioterapia per rafforzare il quadricipite e i rotatori della coscia (DiOrio, Current Therapy 2014). Consigliato rivedere il tipo di scarpa (DiOrio, Current Therapy 2014). Sindrome della banda iliotibiale: frequente nei ciclisti e podisti su lunghe distanze (DiOrio, Current Therapy 2014). Di prima scelta, oltre la terapia sintomatica, è la fisioterapia per rafforzare i muscoli adduttori della coscia, rotatori interni e flessori ed estensori del ginocchio (DiOrio, Current Therapy 2014). Consigliato rivedere il tipo di scarpa. Epicondilite laterale o gomito del tennista: causato da un’estensione del polso ripetuta contro resistenza (DiOrio, Current Therapy 2014). Tipica nelle attività con racchetta, ma anche uso di computer, lavorazione a maglia e il cucire (DiOrio, Current Therapy 2014). Più frequente tra i 40 e i 50 aa (DiOrio, Current Therapy 2014). Nessun trattamento è efficace al 100% (DiOrio, Current Therapy 2014). Utili per il dolore ghiaccio e sintomatici, ma, in alcuni casi, anche stimolazione elettrica, ultrasuoni e, a breve ter‑ mine, agopuntura (DiOrio, Current Therapy 2014). Utile sicuramente la fisioterapia (DiOrio, Current Therapy 2013). Fonte di discussione l’uso di cortisonici, riservati ai casi refrattari dopo almeno 3 mesi (DiOrio, Current Therapy 2014). La terapia chirurgica si può prendere in considerazione solo in casi selezionati refrattari alla terapia per almeno 1aa (DiOrio, Current Therapy 2014). Epicondilite mediale o gomito del golfista: il trattamento è simile al tipo laterale. Da tenere presente il rischio di intrappolamento nel tessuto cicatri‑ ziale del nervo ulnare (DiOrio, Current Therapy 2014). Quest’ultimo può essere trattato con esercizi di stretching neurale (DiOrio, Current Therapy 2014).

PRODOTTI ERBORISTICI

 Aglio: Attivo sull’ipercolesterolemia (vedi cap 69) e un po’ meno sull’ipertensione

(Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 300 mg/8-12h (pari a 1/2-1 bulbo /die) standardizzato a 0,6-1,3% di Allicina che è il principio attivo (Chan, Current Therapy 2013). Le capsule 0,6% enteroprotette liberano la sostanza nel piccolo intestino ed evitano certi effetti collaterali quali l’odore caratteristico dell’alito. Determina una riduzione di oltre il 50% dei livelli plasmatici di Saquinavir. È ben tollerato e sicuro. Precauzioni: effetto antiaggregante, quindi non associare ad anticoagulanti e sospendere 7 gg prima di un intervento chirurgico.  Agnocasto, Vitex agnus cactus: Pianta mediterranea. Usato nella sindrome premestruale e sintomi da menopausa. Controindicazioni: per l’attività estrogenica è controindicato in gravidanza e in caso di tumori ormonodipendenti.  Aloe Vera: Particolarmente utile, come topico, nei disturbi cutanei (nel congela‑ mento vedi cap 90 par 4) (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Dose: applicazioni 3-4 volte/die. Sembra utile, per os, nei casi lievi, moderati della colite ulcerosa, dose 100 mL/die per os per 4 sett. Per os approvato in Germania come lassativo, rimosso dal commercio negli USA, utilizzato in Italia come estratto di idrochinoni. Dose per stipsi 40-170 mg di succo, circa 10-30 mg di derivati di idrossiantracene la sera (Chan, Current Therapy 2013). Sconsigliato in gravidanza perché può provocare contrazioni uterine. Uso cronico o abusi possono provocare squilibri elettrolitici, albuminuria, ematuria e pseudomelanosi colica (Chan, Current Therapy 2013). Do‑ saggi prolungati ≥1g/die possono causare nefrite, insufficienza renale e morte (Chan, Current Therapy 2013). Può ridurre l’aggregazione piastrinica, da interrompere 2 sett prima di eventuali interventi.  Biancospino o Hawthorn: Usato come inotropo positivo per classi NYHA I e II. Dosaggio 160-900 mg di estratto (30-169 mg di Procianidine e 3,5-19,8 mg di Flavonoidi) in 2-3 dosi (Chan, Current Therapy 2013).Precauzioni: bruciori gastrici, palpitazioni, ipotensione, cefalea, vertigini e insonnia. Potenzia l’effetto della Digitale e dei vasodilatatori.  Black Haw o Viburnum prunifolium: Utile per i crampi uterini (Chan, Current Therapy 2013). Controindicata in gravidanza, in pazienti Aspirina-allergici o con asma (Chan, Current Therapy 2013). Può peggiorare i ronzii auricolari. Può favorire la formazione di calcoli e può interferire con il Warfarin aumentando il rischio di sanguinamento (Chan, Current Therapy 2013). Dose 5 mL di tintura/5-8h (Chan, Current Therapy 2013).  Cardo Mariano o Sylybum marianum o Milk thistle fruit: Usato da alcuni nelle intossicazioni da Amanita Phalloides (Chan, Current Therapy 2013): ma anche come antiossidante ed epatoprotettore. Dosaggio 12-15 g della sostanza o 200-400 mg di Silimarina (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: ben tollerato ma può determinare diarrea e reazioni allergiche (Chan, Current Therapy 2013). Può potenziare gli ipoglicemizzanti orali.  Cimifuga o Black cohosh: Usato nell’ansia, sintomi da menopausa e dismenorrea (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 20 mg/12h per non più di 6 mesi (Chan, Current Therapy 2013).Effetti collaterali: disturbi intestinali, aumento del tempo di coagulazione cefalea e ipotensione (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: effetto estrogenico che può determinare una riduzione dell’attività luteinizzante. Controindicato in gravidanza e in caso di carcinoma della mammella.  Angelica o Dong quai root: Usato nella sindrome premestruale e sintomi da menopausa. Dosaggio 3-4 g/die in 3 somministrazioni. Controindicazioni: neoplasie ormonodipendenti. Per le proprietà di stimolante uterino non deve essere assunto in gravidanza (Chan, Current Therapy 2013). Contiene psoraleni e può causare fotosensibilità. Contiene Cumarinici e può aumentare il rischio di emorragie (Chan, Current Therapy 2013).  Echinacea: Usato come immunostimolante in caso di raffreddore (vedi cap 64 par 5) e influenza, infezioni vie urinarie (Chan, Current Therapy 2013). Vengono impiegate 3 delle 9 specie disponibili (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005) e prevalentemente la Pallida e l’Angustifolia. È uno dei prodotti erboristici più im‑ piegati anche se non ci sono prove certe dell’efficacia (The Med. Letter 1127; 2002)

1066

92. Prodotti erboristici

(Sampson, NEJM 353, 337; 2005). Dato l’effetto stimolante sul sistema immunitario è controindicata in gravidanza, in caso di malattie autoimmuni, trapiantati e immu‑ nodepressi (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 300 mg 3 volte/die per periodi non > 8 settimane per il rischio di depressione immunitaria (Chan, Current Therapy 2013). Sospendere 7 gg prima di un intervento chirurgico (Chan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali intestinali e allergie.  Enotera o Evening primrose oil: Usato nella sindrome premestruale (vedi cap 86 par 4), eczema atopico e neuropatia diabetica (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 2-4 g/die in più dosi (Chan, Current Therapy 2013). È un acido grasso polinsaturo contenente acido cis-linoleico e γ-linoleico che, aumentando la sintesi di Prostaglandina E1, indurrebbe l’azione periferica della Prolattina. La dose è basata su prodotto standardizzato al 9% di acido gamma-linoleico. Precauzioni: in gravidanza può aumentare il rischio di complicanze. Effetti collaterali: nausea, cefalea, potenziamento dell’azione degli antiaggreganti e anticoagulanti (Chan, Current Therapy 2013), aumentato rischio di convulsioni. Favorisce il catabolismo dei cortisonici riducendone l’efficacia.  Ephedra (Ma-huang) o cavallo giallo dalla forma del fiore cinese. Usato nel broncospasmo, è stimolante e dimagrante (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 2 g in 240 mL di acqua bollita per 10 min (Chan, Current Therapy 2013). Contiene Efedrina e la FDA ne ha vietato la vendita perché nei supplementi dietetici i contenuti sono variabili e spesso in concentrazioni pericolose (Nader, Current Therapy 2014). Anche il Ministero della Salute italiano ha vietato nel 2004 prodotti contenenti Efedrina e Pseudoefedrina. Effetti collaterali: ipertensione, tremori, convulsioni, aritmie e persino infarti, stroke e morte. Precauzioni: cardiopatie, ipertensione, diabete, aritmie, glaucoma, ipertiroidismo, ipertrofia prostatica, disturbi psichici. Interferenze farmacologiche: potenzia il catabolismo dei cortisonici.  Estratto di semi d’uva: Antiossidante utile per aterosclerosi, diabete, neuropatie e retinopatie (Chan, Current Therapy 2013). Dose: 100-300 mg/die. Può interferire con il warfarin (Chan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: cefalee, nausea, prurito al capo (Chan, Current Therapy 2013).  Fieno greco o Fenugreek seme: Usato nel diabete, ipercolesterolemia, stipsi, dispepsia e perdita dell’appetito (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 1-2 g/ die in 3 somministrazioni. Approvato in Germania (Chan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: diarrea, flatulenze, ipoglicemia, potenzia l’effetto dei dicumarolici, può interferire con l’assorbimento di farmaci presi entro 2h, reazioni cutanee e per le proprietà di stimolante uterino non deve essere assunto in gravidanza.  Fiori di camomilla: Usati nell’ansia, insonnia, spasmi intestinali e per uso topico su ferite (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio una tazza 3-4 volte/die (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: non associare alcool o sedativi. Effetti collaterali reazioni allergiche.  Zenzero o Ginger: Usato come antiemetico e nelle chinetosi, anche se le evidenze non concordano (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 2-4 g/die se fresco e 250 mg 3-4 volte/die se in polvere (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: calcolosi biliare per l’effetto colagogo, inibisce l’aggregazione piastrinica, favorisce le emorragie.  Ginkgo Biloba: Avrebbe un’azione antiaggregante, vasodilatatrice, antiossidan‑ te e di rimozione dei radicali acidi. Usato per deterioramento psichico, disfunzioni sessuali e malattia acuta da montagna (Basnyat, The Lancet 361, 1967; 2003). Utile anche nella profilassi dell’emicrania, nella claudicatio (Chan, Current Therapy 2013). Nel morbo di Alzheimer (vedi cap 85 par 13), il Terpene, in essa contenu‑ to, avrebbe un’azione simile al Donepezil. Sarebbe meno efficace degli inibitori dell’Acetilcolinesterasi ma anche più tollerato. Secondo alcuni Autori non sembra ridurre lo sviluppo della demenza (Dekosky, JAMA 300, 2253; 2008). Dosaggio 60-120mg/8-12h standardizzato a 24% di flavonoidi e 6% di terpenoidi (Chan, Current Therapy 2013). Ottiene effetto dopo 2-3 settimane. Sospendere 36h prima di un intervento chirurgico (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: è ben tolle‑ rato e gli effetti collaterali sono lievi: bruciori gastrici, cefalea, reazioni allergiche, alterazione dell’aggregazione piastrinica, sanguinamenti.  Ginseng: Ne esistono diversi tipi (Panax Ginseng o Asiatico o Cinese, Panax

92. Prodotti erboristici

1067

quinquefolius o Americano e Eleutherococcus senticosus o Siberiano. Usato come tonico, afrodisiaco, sindrome da stanchezza cronica (vedi cap 85 par 14) . I dati sono insufficienti per sostenerne l’efficacia o la non efficacia nel migliorare le per‑ formances fisiche e intellettive. Dosaggio radice 1-2 g/die o 100 mg/12h di estratto standardizzato al 4-7%. Precauzioni: cardiopatie, ipertensione, tachicardia, effetto estrogenico, antiaggregante piastrinico, potenzia gli antidiabetici orali, i dicumarolici e la Digitale (Chan, Current Therapy 2013). Non associare stimolanti e sospendere 7 gg prima di un intervento chirurgico (Chan, Current Therapy 2013).  Idraste o Goldenseal: Spesso associata all’Echinacea per le infezioni delle alte vie respiratorie. Utilizzato anche per diarrea, dispepsia, gastrite o come prodotto topico cutaneo. Dose 0,5-1 g di radice o 2-4 mL di tintura (1:10, 60% etanolo) o 0,3-1 mL di estratto (1:1, 60% etanolo) gtt 0,2% (Chan, Current Therapy 2013). Controindicazioni: gravidanza, insufficienza renale (Chan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: aumentano il rischio di sanguinamento in caso di terapia anticoagulante, nausea, vomito, leucopenia, ipotensione e bradicardia.  Iperico o Erba di S. Giovanni o St. John’s wort: Usato come: antidepressi‑ vo, antinfiammatorio, antinfettivo (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 300 mg/8h dell’estratto standardizzato allo 0,3% di Ipericina (Chan, Current Therapy 2013). Avrebbe un’azione antidepressiva analoga ai triciclici ma con minori effetti collaterali. Per l’effetto tipo IMAO non va associato ad altri antidepressivi tipo gli inibitori della Serotonina per il rischio di gravi crisi serotoninergiche (vedi cap 15). Precauzioni: controindicato in gravidanza. In genere è ben tollerato. Effetti collaterali: bruciori gastrici, secchezza delle fauci, cefalea, debolezza, vertigini, stipsi, fotosensibilità. Interferenze con altri farmaci (Chan, Current Therapy 2013). Interferisce con il metabolismo del CYP450 e aumenta il metabolismo e quindi riduce le concentrazioni ematiche dell’Indinavir, Ciclosporina, Digitale, Teofillina, dicumarolici, Irinotecan e contraccettivi orali. Richiede di essere sospeso almeno 5 gg prima di un intervento chirurgico.  Ippocastano seme o Horse chestnut seed: Usato nel ridurre i sintomi legati all’insufficienza venosa. Dosaggio 250 mg/12h dell’estratto standardizzato a 50 mg di Escina in forma a lenta liberazione. Precauzioni: effetti collaterali, come disturbi gastrointestinali, cefalea, vertigini e prurito; ad alte dosi tossicità epatica, renale ed ematologica; potenzia l’effetto degli ipoglicemizzanti orali e dei dicumarolici (Chan, Current Therapy 2013). Non è sicuro ingerire i semi crudi per le alte dosi di Esculina.  Ispaghul: Fibra insolubile con azione sulla stipsi e ipercolesterolemia ma non sui trigliceridi. Sembra utile nel colon irritabile (Jones, BMJ 337, a2213; 2008). Effetti collaterali: flatulenze, gonfiore addominale. Dose 3,5 g in 150 mL di acqua due volte/die.  Licopene o Lycopene: Usato nel tumore della prostata, prevenzione aterosclerosi e sintomi dell’asma. Dose 3-15 mg/12h (Chan, Current Therapy 2013). La biodisponibilità può aumentare se scaldato (Chan, Current Therapy 2013). Il β carotene ne aumenta l’assorbimento (Chan, Current Therapy 2013). Può ridurre le concentrazioni di colesterolo e potenziare l’effetto delle statine (Chan, Current Therapy 2013).  Lino o Flaxseed: Usato nella stipsi, colon irritabile e ipercolesterolemia (Chan, Current Therapy 2013). 5 g in 150 mL/8-12h. Va sempre preso con molta acqua per il rischio di blocco intestinale (Chan, Current Therapy 2013). Può ridurre l’assorbimento di altri farmaci (Chan, Current Therapy 2013). Approvato in Germania per l’infiammazione della cute.  Luppolo o Hops: Usato nell’ansia, insonnia. Dose 0,5 g in dose singola. Effetti collaterali: reazioni allergiche, sonnolenza (Chan, Current Therapy 2013). Sconsigliato in gravidanza e durante l’allattamento. Può potenziare l’effetto di sedativi e alcool (Chan, Current Therapy 2013). Spesso venduto in associazione ad altre erbe (Chan, Current Therapy 2013).  Luteina o Lutein: Usato nella prevenzione della cataratta, degenerazione maculare senile e patologie cardiovascolari (Chan, Current Therapy 2013). Scarsi effetti collaterali (Chan, Current Therapy 2013).  Menta o Peppermint oil: Per os ha una blanda attività calcioantagonista che inibisce le contrazioni intestinali riducendo dolori e spasmi. Sembra utile nel colon

1068

92. Prodotti erboristici

irritabile (Jones, BMJ 337, a2213; 2008).  Mirtillo o Bilberry: Usato nelle malattie degenerative della retina e riduzione dell’acuità visiva, diarrea e infiammazioni delle mucose, insufficienza venosa ed emorroidi (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 80-160 mg 3 volte/die di estratto standardizzato con almeno 25% di antocianosidi (Chan, Current Therapy 2013). Per la diarrea 20-60 g/die del frutto secco e maturo, anche come infuso. Effetti collaterali: può aumentare il rischio di emorragie, interferendo con gli anticoagulanti orali, disturbi gastrointestinali (Chan, Current Therapy 2013).  Mirtillo rosso o Cranberry: Utilizzato come antiossidante per prevenire la placca dentale e prevenire l’infezione da Helicobacter pylori (Chan, Current Therapy 2013). Dose: 150-600mL/die. Effetti collaterali: calcoli renali, sindromi gastrointestinali, può interferire con inibitori di pompa e Warfarin.  Piper methysticum o Kava Kava: Usato come ansiolitico e ipnotico (Chan, Current Therapy 2013). Ha un effetto simile all’alcool. Dosaggio 100 mg 3 volte/ die dell’estratto standardizzato al 70% di pironi (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: controindicato nei casi di depressione, guida di autoveicoli, gravidanza e allattamento (Chan, Current Therapy 2013). Sospensione cautelativa da parte del Ministero della Salute con circolare 22 gennaio 2002, recepita in base alla segnalazione di 24 casi di tossicità epatica grave. Effetti collaterali: disturbi visivi, aggravamento del Parkinson, colorazione gialla della cute e delle unghie, potenzia l’effetto dell’alcool, Benzodiazepine e tranquillanti, epatotossicità anche grave. Deve essere sospeso almeno 24h prima di interventi chirurgici.  Radice di Ortica: Approvata in Germania nell’ipertrofia prostatica. Dose 4-6 g/ die in vari infusi (Chan, Current Therapy 2013).  Resveratrolo: Presente nella buccia dell’uva rossa e altri frutti. Presente come an‑ tiossidante in molti integratori ma non è ancora chiaro se abbia beneficio sull’uomo (The Med. Letter 1319; 2009).  Serenoa repens o Saw Palmetto: Usato nell’ipertrofia prostatica e vescica irritabile (vedi cap 57). Efficace nel ridurre i sintomi con minimi effetti collaterali (Thorpe, Lancet 361, 9366, 1359; 2003). Il meccanismo d’azione non è chiaro, forse inibisce l’enzima 5 α-reduttasi. Ha poco effetto sul volume prostatico e non riduce i livelli degli antigeni prostatici specifici. Non ha interferenze farmacologiche. Dosaggio 160 mg/12h dell’estratto standardizzato all’85-95% di acidi grassi e steroli (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: raramente nausea, cefalea, bruciori gastrici e diarrea.  Soia: Usata nell’ipercolesterolemia, osteoporosi, patologie cardiovascolari e sintomi da menopausa. Dosaggio 20-60 g/die (Chan, Current Therapy 2013). Pre‑ cauzioni: effetti collaterali come stipsi, meteorismo, nausea (Chan, Current Therapy 2013). Può favorire l’iperplasia endometriale.  Tanacetum parthenium o Feverfew: Usato nella profilassi della cefalea, problemi mestruali, artrite e febbre. Dosaggio 25-75 mg /12h del prodotto standardizzato allo 0,2% di Parthenolide (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: sanguinamenti mestruali, irritazione gastrica, interferenze farmacologiche con dicumarolici, potenzia l’effetto antiaggregante dell’Aspirina (Chan, Current Therapy 2013).  Trifoglio rosso fiore o red clover flower: Usato in menopausa e nella sindrome premestruale. Per uso topico: psoriasi ed eczema (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 40 mg/die (Chan, Current Therapy 2013). Controindicazioni: per l’attività estrogenica è controindicato in gravidanza e in caso di tumori ormonodipendenti. Effetti collaterali: cefalea, vertigini, nausea e rash. Potenzia l’effetto degli anticoagulanti. Aumenta la concentrazione dei farmaci metabolizzati dal CYP3A4, può antagonizzare il Tamoxifene (Chan, Current Therapy 2013).  Uncaria tomentosa o unghia di gatto o cat’s claw: Utilizzata per i dolori osteoarticolari e nell’artrite reumatoide. Dose 60-100 mg/die. Controindicata in gravidanza, allattamento e in terapia con immunosoppressori (Chan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: ipotensione, cefalea e vomito (Chan, Current Therapy 2013). Inibitore del CYP3A4.  Valeriana: Usato come sedativo, ipnotico. Dosaggio 2-3 g di radice secca in 1-3 mL di tintura una o più volte/die (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: ha un cattivo odore, può provocare sonnolenza mattutina, sindrome reattiva da sospensione acuta, potenzia l’effetto dell’alcool e altri sedativi.

ELENCO MONDIALE DELLE SOSTANZE DOPANTI

Valida a partire dal 1° Gennaio 2019 L’uso di ciascuna delle sostanze citate nell’elenco scaricabile tramite il QRcode e il link di riferimento dovrebbe essere limitata a indicazioni che trovino giustificazione sul piano medico. Qualsiasi sostanza, anche se non contenuta nelle seguenti sezioni, che non sia stata approvata dai governi per uso terapeutico, come farmaci preclinici o in via di sviluppo o ritirati, è sempre proibita. Elenco Mondiale delle Medicina paralimpica: Gli stessi principi si appli‑ Sostanze Dopanti cano anche nelle paraolimpiadi (Webborn, Lancet 379, 65; 2012). Le differenze sono nella raccolta dei campioni, come per esempio è permesso l’uso di cateteri ma le eventuali sacche devono essere prima svuotate (Webborn, Lancet 379, 65; 2012). Atleti ipovedenti o con disfunzioni intellettive possono http://com4pub.com/ essere supervisionati per assicurare l’integrità del qr/?id=1031 campione (Webborn, Lancet 379, 65; 2012).

INDICE ANALITICO Symbols γ knife 730

A Abciximab 68 Aborto 942 Aborto chirurgico 942 Aborto, minaccia di 942 Aborto ricorrente 942 ABSSSI 164 Acalasia 463 Acarbosio 702 ACE inibitori 275, 298 Acetilcisteina 124 Aciclovir 645 Acidi grassi omega 3: 956 Acidi grassi polinsaturi essenziali 752 Acidi grassi trans 751 Acido acetilsalicilico 65 Acido Clavulanico 158 Acido Damoico 1016 Acido e-aminocaproico 75 Acido Etacrinico 50 Acido Mefenamico 3 Acido Nicotinico 758, 759 Acido Ossalico 958 Acido Retinoico 963 Acidosi metabolica acuta 208 Acidosi neonatale 184 Acidosi respiratoria 208 Acido Tranexanico 75 Acido Valproico 824 Acne 962 Acne rosacea 966 Acquired Immuno Deficency Syndrome 665 Acrodermatite atrofica 597 Acromegalia 728 Actinomicosi 600 Acufeni 895 acute bacterial skin and skin structure infections 164 Adalimumab 409 Adapalene 963, 966, 967 Addison, morbo di 735 ADH, sindrome da inappropriata secrezione di 907 Adrenalina 34 Aerofagia 449 Agenti antisommossa 1004 Agenti bypassanti 74 Agitazione 119 Agonisti LHRH 564 Agranulocitosi 499 AIDS 665 Albendazolo 636 Albuterolo 36 Alcaloidi 127

Alcalosi metabolica 208 Alcalosi respiratoria 208 Alcaptonuria 780 Alcolismo 889 Aldactone 51 Alendronato 791 Alfa 1 Bloccanti 560 Alfa Bloccanti 39 Alfadornasi 351 Alfa metil dopa 302 Alfentanil 11 Alimentazione neonatale 180 Alimentazione parenterale 209 Allopurinolo 773 Alofrantina 617 Alopecia androgenica 980 Alopecia areata 981 Aloperidolo 106 Alosetron 455 Alteplase 71 Alterazioni dell’equilibrio acido-base 207 Alterazioni elettrolitiche 195 Alveolite allergica 370 Alzheimer, morbo di 904 Amantadina 660 Ambenonio 864 Ambisome 603 Ambroxol 124 Amebiasi 626 Amenorrea 936 Amfotericina 603 Amikacina 160 Amiloride 52 Aminofillina 330 Aminoglicosidi 159 Aminoglutetimide 738 Amiodarone 83 Amitriptilina 113 Amlodipina 30 Amoxicillina 158 Ampicillina 157 Amrinone 246 Anafilassi 986 Analgesici non stupefacenti 1 Anastrozolo 927, 928 Anchilostomiasi 633 Andromedotissina 958 Anemia acantocitica 477 Anemia del neonato 192 Anemia emolitica 474 Anemia falciforme 484 Anemia ferropriva 470 Anemia ipocromica microcitica 469 Anemia refrattaria 512 Anemia refrattaria con eccesso di blasti (AREB) 512

Anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione 512 Anemia sideroblastica idiopatica acquisita (ASIA) 512 Anemie aplastiche 477 Anemie da deficit di Acido folico 473 Anemie diseritropoietiche 477 Anemie macrocitiche 473 Anemie normocromiche normocitiche 474 Anestesia locale 1053 Aneurisma dell’aorta addominale 310 Aneurisma dissecante dell’aorta 311 Angina instabile 223 Angina pectoris 217 Angina stabile 223 Angina variante 224 Angioedema 968 Angioedema ereditario 968 Angiomatosi bacillare 599 Angioplastica (PTCA) 221, 222, 231 Annegamento 1005 Anoressizzanti 766 Anossia neonatale 183 Ansamicina 172 Ansia associata ad attacchi di panico 121 Ansiolitici 110 Antagonisti dei recettori per l’endotelina 380 Antagonisti della serotonina 444, 445 Antagonisti del recettore adenosina difosfato 66 Antiacidi 398 Antiaggreganti piastrinici 65 Antiaritmici 77 Antibiotici 149 Anticoagulanti 55 Anticorpi monoclonali 409 Antidepressivi 111 Antidepressivi diversi 114 Antidepressivi nei bambini e adolescenti 120 Antiemorragici 73 Antifibrinolitici 74 Antiflogistici 21 Antiistaminici 101 Antiistaminici H2 396 Antimicotici 603 Antineoplastici 125 Antipiretici 19 Antispastici 26 Anti-TNF alfa 409 Antitrombina III 522 Antitussigeni 123 Antivirali 645

1072 Antrace 599 Aplasie 477 Apnea notturna 383 Apomorfina 556 Aprotinina 75 ARB 233, 300 ARDS 337 Argatroban 60 Aritmie 253 Arresto cardiaco 271 Artemisina 613, 614 Arteriopatie periferiche 307 Arterite temporale 816 Artrite idiopatica giovanile sistemica 808 Artrite reumatoide 799 Artrite reumatoide giovanile 808 Artrite reumatoide in gravidanza 808 Artrite settica 792 Artropatia di Charcot 716 Artrosi 788 Asbestosi 379 Ascaridiosi 633 Ascesso polmonare 371 Asciti 427 Asma 325 Asma bronchiale cronica grave 329 Aspart 707 Aspegic 1 Aspirina 1 Assenze 837 Assistenza respiratoria 341 Atenololo 43 Attacchi di panico 121 Attacchi ischemici transitori 849 Attacco nucleare 995 Attention Deficit Hyperactivity Disorder 907 Attività elettrica senza pulsazioni 272 Augmentin 158 Autismo nei bambini 122 Avonex 879, 884, 887 Avvelenamenti 957 Avvelenamento da ossido di carbonio 382 Azalidi 163 Azidotimidina 670 Azitromicina 163 Azlocillina 161 Aztreonam 161

B Balantidiasi 629 Bambino diabetico 712 Barbiturici 827, 898 Barret, esofago di 461 Basalioma 131, 983 Batteriemia 571 Batteriuria asintomatica 549

Indice Analitico-Alfabetico Bentelan 93 Benzodiazepine 110, 340, 1028 Benzoil-Perossido 963 Bepridil 32 Berger, morbo di 532 Beri-Beri 952 Beta 2 Agonisti 35 Beta Bloccanti 40, 297 Betanecolo 26 Bicarbonato di sodio 207 Biguanidi 700 Bilharziosi 631 Bioterrorismo 1002 Bipiridine 279 Bitolterolo 36 Bivalirudina 59 Blastomicosi 602, 603 Bloccanti alfa1a selettivi 560 Bloccanti del Recettore dell’Angiotensina II 300 Blocco A-V 254 Borsite 793 Bortezomib 517 Botallo pervio, dotto di 178 Botriocefalosi 635 Bottone d’oriente 623 Botulismo 584 Bradicardia sinusale 253 Bretilio tosilato 84 Bromexina 124 Bromidrosi 983 Bromocriptina 731 Bronchenolo 123 Bronchiectasie 373 Bronchiolite 372 Bronchite 365 Broncodilatatori 320 Broncopolmonite 366 Brucellosi 576 Brugada, sindrome di 89 Bruxismo 857 Budesonide 93 Buerger, morbo di 309 Bumetanide 50 Bunaftine 81 Buprenorfina 12 Bupropione 114 Burkitt, Linfoma di Burkitt 132 Buscopan 27 Buspirone 110 Butirrofenoni 106 Butorfanolo 12

C Calcioantagonisti 29 Calcio, preparati di 784 Calcolosi biliare 457 Calcolosi renale 543 Calore, colpo di 997 Cancroide 641 Candida 676 Candidosi mucocutanea 676

Candidosi orofaringea 443 Cane, morso di 1013 Canreonato di potassio 52 Cantaridina 642, 643 Capsaicina 653 Caravella portoghese 1015 Carbamazepina 822 Carbonchio 599 Carbonio, monossido di 382 Carcinoide 131, 745 Carcinoma del colon 131 Carcinoma della cervice 131 Carcinoma della mammella 131, 925 Carcinoma della prostata 132, 563 Carcinoma della tiroide 132, 687 Carcinoma della vescica 132 Carcinoma dell’endometrio 131 Carcinoma dello stomaco 132 Carcinoma dell’ovaio 131 Carcinoma del pancreas 132 Carcinoma del polmone 132, 377 Carcinoma del surrene 132 Carcinoma del testicolo 132 Carcinoma midollare della tiroide 132 Carcinoma renale a cellule chiare 131 Carcinoma squamocellulare 132 Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva 282 Cardiomiopatia ventricolare destra aritmogena 259 Cardioversione 87 Carledilolo 43 Carvasin 218 Caspofungina 608 Catecolamine 33 Catetere di Swan-Ganz 1044 Catetere venoso 1041 Cateterismo vescicale 1045 Cateterizzazione venosa centrale 1042 Cecità dei fiumi 634 Cefalea a grappolo 859 Cefalea da altitudine 1001 Cefalea muscolare 860 Cefalee 855 Cefalosporine 166 Celecoxib 23 Cellcept 99 Centri antiveleno 957 Cerivastatina 758 Cerotto spray 158 Certolizumab 805 Cetirizina 102

1073

Indice Analitico-Alfabetico Chagas, malattia di 624 Chagas, morbo di 89 Charcot, artropatia di 716 Chelanti del ferro 481 Cheloidi 988 Chemioterapici 149 Cheratite Herpetica 653 Cheratocono 818 Cheratosi attiniche 988 Chetoacidosi 717 Chikungunya 677 Chinetosi 446 Chinidina 79 Chinoloni 174 Chronic fatigue syndrome 906 Churg Strauss, sindrome di 816 Ciclobenzaprina 794 Ciclofosfamide 97 Ciclosporiasi 629 Ciclosporina 97, 98 CID 521 Ciguatera 1016 Ciguatossina 1016 Cilastazolo 308 Cimetidina 397 Cinacalcet 540 Ciproeptadina 102 Ciprofloxacina 175 Cirrosi 423 Cirrosi biliare 424 Cirrosi di Wilson 425 Cirrosi emocromatosica 425 Cisticercosi 636 Cistinosi 780 Cistite 550 Cistite acuta 549 Cistite interstiziale 550 Citocromi e interazioni farmacologiche 1054 Citomegalovirus 654, 664, 665 Citomegalovirus nel neonato 655 Clamidie 568 Claritromicina 163 Climaterio 931 Clindamicina 165 Clofazimine 593 Clomifene 727 Clonidina 302 Clopidogrel 66 Cloridina 37 Clorpropamide 698 Clortalidone 49 Cluster Headache 859 Coagulazione intravascolare disseminata 521 Coagulopatia da consumo 522, 523 Coagulopatia da Warfarin 62 Cocaina 1029 Coccidioidomicosi 601 Codeina 8 Colangite 459

Colangite sclerotizzante 425 Colchicina 772 Colecistite 458 Colera 578 Colestiramina 760 Colica gassosa del lattante 450 Colica renale 546 Colite da antibiotici 393 Colite ulcerosa 401 Colles, frattura di 1050 Colloidi 242 Colloidi proteici 242 Colloidi sintetici non proteici 243 Colon irritabile 454 Colpo di calore 997 Coma 839 Coma da acidosi lattica 721 Coma diabetico 717 Coma iperglicemico 720 Coma iperosmolare 720 Coma ipoglicemico 723 Coma mixedematoso 692 Complesso FVIII/IX 74 Condilomi acuminati 642 Congelamento 999 Congiuntivite 1021, 1023 Congiuntivite da inclusione 569 Connettiviti 799 Conn, morbo di 740 Contraccettivi 913 Contraccezione d’emergenza 913 Contramal 9 Convulsioni 821 Convulsioni febbrili 836 Convulsioni neonatali 192 Cooley, morbo di 480 Copaxone 879 Corallo di fuoco 1015 Cordarone 83 Corioncarcinoma 132 Cortisonici 91 Cotrimoxazolo 174 Creatina 956 Creutzfeldt Jakob, malattia di 911 Cricotirotomia 1040 Crioglobulinemia 816 Crioprecipitato 73 Criptenamina 305 Criptococco 676 Criptorchidismo 741 Criptosporidiosi 629 Crisi addisoniane 736 Crisi colinergiche 866 Crisi emolitica 1060 Crisi miasteniche 866 Crisi sclerodermica renale 815 Crisi tireotossiche 686 Cristalloidi 241 Cristalloidi ipertonici 242 Crohn, Morbo di 407 Cromo 956

Cromoglicato 331 Crush syndrome 1030 Cuore d’atleta 283 Cuore polmonare cronico 323 Curarici 342 Cushing, morbo di 737 Cybersickness 894

D Danaparoid 56 Danazolo 930 Danno polmonare acuto 1061, 1062 Dantrolene 20, 883 Dapsone 593 Decadron 93 Decongestionanti 354 Defibrillatori impiantabili 89 Deficit della Glucosio-6-PDeidrogenasi 476 Deficit dell’attenzione 907 Deficit di fattore VII 497 Deficit fattore XI 496 Deficit piruvato kinasi 476 Degarelix 565 Degenerazione maculare 1026 Dehydroepiandrosterone 956 Deliri 118, 119 Deliriolitici 106 Delirium tremens 889 Dengue 662 Depakin 824 Deprenil 872 Depressione bipolare 120, 121 Depressione durante la gravidanza 121 Depressione negli anziani 119 Depressione psicotica 121 Dermatite allergica da contatto 959 Dermatite atopica 959 Dermatite esfoliativa 988 Dermatite herpetiforme 981 Dermatite seborroica 982 Dermatomiosite 813 Desametazone 93 Desmopressina 733 Destrani 243 Destrano 243 Destrometorfano 123 DHEA 956 Diabete 693 Diabete insipido 733 Dialisi peritoneale 1046 Diarrea 387 Diarrea da ingestione di pesce 1016 Diarrea del bambino 392 Diarrea del viaggiatore 392 Diclofenac 24

1074 Dicumarolici 61 Difenilidantoina 82 Difenossilato 391 Difillobotriasi 637 Diflucan 605 Difosfonati 790 Difterite 595 Digitale 45, 79 Digossina 45 Diidroergotamina 40 Diltiazem 32 Dilzene 32 Diprivan 342 Disassuefazione dall’alcool 889, 890 Discromie 969 Disfagia 463 Disfunzione erettile 555 Disfunzione sessuale nella donna 558 Disidratazione 205 Disidratazione neonatale 186 Disinfettanti urinari 176 Dismenorrea 923 Disopiramide 81 Dispareunia 946 Dispepsia 448 Displasia broncopolmonare 186 Displasia ventricolare destra aritmogenica 89 Displasia ventricolare destra aritmogina 89 Dispositivi intrauterini 919 Distacco di retina 1027 Distorsione delle dita 1051 Distorsioni 1051 Disturbi articolari e infortuni sportivi 1063 Disturbo del ritmo sonno veglia non di 24 ore 901 Disvitaminosi 952 Diuretici drastici 50 Diuretici osmotici 50 Diverticolite 464 Diverticolosi 464 Dobutamina 35 Dofetilide 86 Dolcificanti 697 Dolore cronico 17 Dolore neoplastico 16, 17 Domperidone 449 Donedezil 905 Donovanosi 641 Dopamina 52 Dotto di Botallo pervio 178 Doxazosin 301 Doxiciclina 171 Dracunculiasis 634 Drenaggio pleurico 1037 Drepanocitosi 484 Dresler, sindrome di 235 Droghe 1028 Dronedarone 84 Drotrecogina alfa 248 Dumping sindrome 400

Indice Analitico-Alfabetico E Ebola 664 eccesso di anidride carbonica 1017 Eccesso di anidride carbonica 1017 Echinacea purpurea 657 Echinocandine 607 Echinococcosi 636 Eclampsia 940 Eczema 959 Eczema Herpeticum 961, 962 Edema cerebrale 841 Edema polmonare acuto 239 Edrofonio 26 Efient 67, 68 Egrifta 677 Elettrostimolazione 88 Elminti 631 Emagel 242 Emangioma infantile 316 Ematoma peridurale 897 Ematoma subdurale 897 Ematoma subungueale 1051 Ematuria asintomatica 525 Embolia d’aria 1017 Embolia degli arti 309 Embolia gassosa 350 Embolia polmonare 345 Emergenze ipertensive 303 Emergenze toraciche 1036 Emicrania 855 Emocromatosi 504 Emoderivati 1057 Emofilia 494 Emofilia acquisita 495 Emofilia «B» 495 Emofilia «C» 496 Emoglobinuria parossistica notturna 498 Emorragia 843, 1006 Emorragia cerebrale 843 Emorragia intraventricolare 193 Emorragia subaracnoidea 845 Emorroidi 465, 466 Emottisi 382 Encefalite 891 Encefalite da puntura di zecca 147 Encefalopatia ipertensiva 303 Encefalopatia portosistemica 429, 432 Encefalopatia spongiforme bovina 911 Endocardite batterica 251 Endometriosi 928 Endoprotesi 311 Enfisema sottocutaneo 1038 Enoximone 246 Entacapone 872

Enterocolite necrotizzante 193 Enuresi notturna 910 Eparina 55 Eparine 229 Eparine a basso peso molecolare 57 Epatite B 417 Epatite C 420 Epatite cronica 417 Epatite cronica post-virale 417 Epatite D 422 Epatite E 415 Epatite fulminante 417 Epatite G 416 Epatite TT 416 Epatocarcinoma 132 Epididimite 552 Epilessia 821 Epistassi 1017 Eplerenone 51 Epoetina 541 Epstein-Barr 654 Erba di S. Giovanni 117 Ergotamina 40 Erisipela 573 Eritema artritico epidemico 599 Eritema nodoso 985 Eritroblastosi fetale 188 Eritromicina 162 Eritropoietina 541 Erlichiosi 567 Ernia iatale 462 Esantema subitum 655 Esofago di Barret 461 Esoftalmo 684, 685 Espettoranti 124 Esposizione a radiazioni cosmiche 997 Estrogeni 931 Etambutolo 587 Etanercet 809, 810, 811 Etilefrina 38 Eutirox 690 Evans, sindrome di 474 Exanguinotrasfusione 189 Extrasistoli atriali 255 Extrasistolia ventricolare 256 Ezetimibe 759

F Fabbisogno calorico 211 Fabry, malattia di 779 Fallot, morbo di 193 Famciclovir 646 Fanconi, sindrome di 780 FANS 4 Faringite 360 Farmaci in gravidanza 947, 948 Farmaci per la sedazione nelle terapie intensive 342 Fascioliasi 631

1075

Indice Analitico-Alfabetico Fascite plantare 794 Febbre da graffio di gatto 599 Febbre da morso di ratto 598 Febbre delle montagne rocciose 567 Febbre di Haverhill 599 Febbre di lassa 664 Febbre emorragica di OMSK 1012 Febbre gialla 662, 664 Febbre maltese 576 Febbre ondulante 576 Febbre Q 567 Febbre ricorrente 597 Fecondazione in vitro 945 FEIBA-VH 74 Felbamato 828 Feldene 24 Felodipina 31, 32 Felty, sindrome di 501 Fenciclidina 1029 Fenilchetonuria 781 Fenilisopropilamine 37 Fenobarbital 827 Fenoldopam 305 Fenomeno di Lucio 594 Fenomeno di Raynaud 309 Fenoterolo 36 Fenotiazinici 106 Fentanil 11 Fentolamina 39 Feocromocitoma 740 Fexofenadina 103 Fibre alimentari 696 Fibrillazione atriale 261 Fibrinolisi 230 Fibrinolitici 70 Fibromialgia 796 Fibroplasia retrolenticolare 193 Fibrosi cistica 351 Fibrosi polmonare idiopatica 381 Fibrosite 796 Filariosi 634 Filgrastrim 500 Finasteride 561, 562, 563 Fissure anali 467, 468 Fistole anali 467 Flebocortid 93 Flebotrombosi 313 Flecainide 83 Flectadol 1 Flosequinam 279 Fluconazolo 605 Fluocitosina 605 Fluorochinoloni 175 Fluoxetina 112 Flutter atriale 260 Fobie 121 Folgorazione 1004 Follicolite eosinofila 674 Fondaparinux 58 Formoterolo 37 Forteo 787 Foscarnet 646 Fosfomicina 172

Fotodermatite 995 Fototerapia 189, 191 Frattura di Colles 1050, 1051 Fratture 1007, 1050 Fumo 317 Funnel-web 1013 Furosemide 50 Fusacandine 607

Gravidanza e malaria congenita 620 Gravidanza e Viaggi 948 Griseofulvina 604 Guaiafenesina 124 Guillain-Barrè, sindrome di 885 Günther, morbo di 503 GVHD 1061

Gabapentina 826 Ganciclovir 647 Ganglioplegici 44 Gangrena gassosa 583 Gas lacrimogeni 1004 Gas nervini 1003 Gastrite 456 Gaucher, morbo di 779 Gelatine 242 Gemeprost 177 Gemfibrozil 759 Gender disforia 747 Gentamicina 160 Giardiasi 628 Gigantismo 728 Gilles de la tourette, sindrome di 902 Ginkgo biloba 1066 Glargine 706, 707 Glatiramer 879 Glaucoma 1018 Glaucoma Acuto 1018 Glaucoma ad angolo chiuso 1018 Glaucoma angolo aperto 1018 Glaucoma Cronico 1018 Glicerolo 50 Glicogenosi di Von Gierke 779 Glicole etilenico 958 Glitazoni 702 Glomerulonefrite cronica progressiva 529 Glomerulonefrite rapidamente progressiva 527 Glomerulopatie 525 Glucosamina 956 Gomito del tennista 793 Gonfiori addominali 448 Gonorrea 639 Gonorrea oftalmica del neonato 640 Goodpasture, sindrome di 528 Gotta 771 Gozzo non tossico 689 Graft Versus Host Disease 1061 Granuloma inguinale 641 Grassi omega-3 238 Grassi polinsaturi 213 Graves, morbo di 679 Gravidanza 620, 948

HAART 668 Haemophilus 146 Hansen, morbo di 592 HAS 242 Hashimoto 688 Haverhill, febbre di 599 Heat stroke 997 Helicobacter pylori 395 Hellp Syndrome 939 Herpes 652 Herpes genitalis 649 Herpes gestazionalis 943, 944 Herpes labialis 649 Herpes Tipo I 649 Herpes Tipo II 649 Herpes Tipo III 650 Herpes Tipo IV 654 Herpes Tipo V 654 Herpes Tipo VI 655 Herpes Tipo VII 655 Herpes Tipo VIII 655 HIT 56 HIV 665 HMG Coenzima A reduttasi 233 Hodgkin, morbo di 133, 512 Host Disease 1061 Huntington, malattia di 911

I Ibandronato 785 Ibopamina 279 Ibuprofene 5, 19, 24 ICSI 945 Idralazina 303 Idroclorotiazide 49 Idromorfone 9 Igiene del canale uditivo 362 IHSS 283 Ileo 457 Ileo da meconio 191 Ileo Meccanico 457 Ileo Paralitico 457 Iloprost 178 Imipenem 173 Imipramina 113 Imiquimod 642 Immunizzazione 137 Immunizzazione attiva 137 Immunizzazione passiva 137

1076 Immunoglobuline umane 137 Impetigine 980 Impiccagione 1004 Impotenza 555 Inappropriata secrezione di TSH 686 Incannulazione venosa 1041 Incidente stradale 1006 Incontinenza urinaria 552 Indapamide 49 Indometacina 23 Infarto del miocardio 225 Infertilità 945 Infezioni cutanee 989 Infezioni da Virus 645 Infliximab 409 Infliximab Remicade 974 Influenza 657 Influenza A (H1N1) 660 Influenza aviaria 658 inibitori del Fattore VIII e IX 495 Inibitori del fattore Xa 58 Inibitori della anidrasi carbonica 51 Inibitori della fosfodiesterasi tipo 5 561 Inibitori della HMG-CoA reduttasi 754 Inibitori della pompa protonica 396 Inibitori della sintesi dei b glucani 607 Inibitori dell’assorbimento intestinale del colesterolo 759 Inibitori delle Glicoproteine IIb/IIIa 68 Inibitori delle MAO B 872 Inibitori delle monoaminossidasi 113 Inibitori dell’enzima 5 a-reduttasi 560 Inibitori delle proteasi 671 Inibitori delle vasopeptidasi 303 Inibitori del SGLT2 705 Inibitori diretti della Trombina 229 Inibitori fattore X 229 Inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa 671 Inibitori nucleosidici/ necleotidici della transcriptasi inversa 669 Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina 111 Inibitori selettivi delle COX-2 22 Inotropi 279 Insonnia 898 Insufficienza epatica acuta 417

Indice Analitico-Alfabetico Insufficienza epatica acuta da paracetamolo 436 Insufficienza ovarica primaria 934 Insufficienza renale acuta 533 Insufficienza renale cronica 537 Insufficienza respiratoria: sindrome da distress 337 Insuline 706 Insulinoma 132 Interferoni 647 Intolleranze alimentari 451 Intossicazione cianidrica 958 Intossicazione da aggressivi chimici 1003 Intossicazione da aminoacidi 958 Intossicazione da funghi 958 Intossicazione da litio 106, 107 Intossicazione da miele 958 Intossicazione da patate 958 Intossicazione da prodotti di degradazione degli alimenti 958 Intossicazione da rabarbaro 958 Intossicazione da serpentaria 958 Intossicazione digitalica 47 Intrarenali 134 Intubazione 1035 Intussuscezione 457 Iperaldosteronismo 740 Iperattività 907 Ipercalcemia 202 Ipercromie 969 Iperemesi gravidica 937 Iperfibrinolisi 521, 522, 523 Iperfosfatemia 205 Iperidrosi 983 iperidrosi ascellare 984 Iperkaliemia 196 Iperlipemie 749 Ipermagnesiemia 204 Ipernatriemia 200 Iperomocisteinemia 749 Iperossalurie 544 Iperparatiroidismo 743 Iperpigmentazioni postinfiammatorie 969 Iperpotassiemia 196 Iperprolattinemie 731 Ipertensione 287 Ipertensione polmonare primitiva 379 Ipertermia maligna 20 Ipertiroidismo 679 Ipertrofia prostatica 560 Ipervitaminosi 952 Ipervitaminosi K 954

Ipnotici 110 Ipocalcemia 201 ipocitraturia 544 Ipofosfatemia 204 Ipoglicemia del neonato 187 Ipoglicemie 723 Ipoglicemizzanti non insulinici 698 Ipoglicemizzanti orali 698 Ipokaliemia 195 Ipomagnesiemia 204 Iponatriemia 198 Ipoparatiroidismo 742 Ipopotassiemia 195 Iposensibilizzazione 357 Iposplenismo 488 Ipotensioni 306 Ipotermia 998 Ipotiroidismo 690 Ipovitaminosi 952 Ipovitaminosi K 954 Ipratropio 330 Irsutismo 746 Isoniazide 586 Isoproterenolo 34 Isoptin 85 Isosorbide dinitrato 218 Isospora belli 676 Isosporiasi 630 Isotretinoina 965 ISRS 13, 111 Istoplasmosi 602 Itraconazolo 606 Ivermectin 634 IVF 945

J Jarisch-Herxheimer, reazione di 598 Jet-lag syndrome 902 Jumex 872

K Kala-azar 623 Kanamicina 160 Kaposi Sarcoma 132 Katayama fever 631 Kava 901 Kawasaki, malattia di 316 Kayexalate 197 Ketoconazolo 605 Ketolidi 163 Ketoprofene 24 Ketorolac 5, 24 Kwashiorkor 954

L Lactulosio 431 Lambert-Eaton, sindrome di 866 Lamotrigina 825 Lariam 616 Laringite 361 Lasix 50

Indice Analitico-Alfabetico Lassa, febbre di 664 Lassativi 386, 387 L-Dopa 868 L-Dopa Syndrome 868 Lebbra 592 Leishmaniosi 621 Leishmaniosi cutanea 623 Leishmaniosi mucocutanea americana 623 Leishmaniosi viscerale 623 Lepirudina 59 Leptospirosi 596 Lesioni da alcali o acidi 1004 Lesioni ossee neoplastiche 797 Leucemia linfatica acuta 132 Leucemia linfatica cronica 132 Leucemia linfoblastica acuta 505 Leucemia linfoide cronica 509 Leucemia mieloide acuta 132, 506 Leucemia mieloide cronica 132, 508 Leucemia mielomonocitica cronica (LMMC) 512 Leucemia Prolinfocitica 511 Levosimendan 278 Lewisite 1003 Lichen planopilaris 984 Lichen planus 984 Lichen Planus 984 Lichen sclerosus 984 Lichen Sclerosus 984 Lidocaina 81 Lincomicina 165 Linezolid 164 Linfedema 315 Linfogranuloma venereo 641 Linfoistiocitosi emofagocitica 817 Linfoma a cellule T associato a morbo celiaco 132 Linfoma cutaneo a cellule T 982 Linfoma di Burkitt 132 Linfomi non Hodgkin 133, 514 Lipodistrofia 677 Listeriosi 598 Lisuride 871 Litio 106, 107 Litotrisia 548 Loiasis 635 Lombalgia 794 Loperamide 390 Loratadina 102 Loxoscella reclusa 1012 Lucio, fenomeno di 594 Lupus eritematoso sistemico 811

Lussazione della mandibola 1050 Lussazioni 1050 Lussazioni di spalla 1049, 1050 Lyme, malattia di 596

M Macroglobulinemia di Waldenstrom 520 Macrolidi 162 Malaria 611 Malaria congenita 620, 621 Malarone 617 Malattia acuta da alta montagna 1001 Malattia da alta montagna 1000 Malattia da decompressione 1017 Malattia da siero 986, 987 Malattia del latte 958 Malattia del legionario 371 Malattia delle membrane ialine 185 Malattia del sonno 624 Malattia di Chagas 624 Malattia di Creutzfeldt Jakob 911 Malattia di Fabry 779 Malattia di Huntington 911 Malattia di Kawasaki 316 Malattia di Lyme 596 Malattia di Pompe 780 Malattia di Still 808 Malattia di Von Willebrand 496 Malattia di Wilson 778 Malattia emolitica del neonato 187 Malattia polmonare interstiziale 381 Malattia reumatica 819 Malattie accumulo lisosomiale 779 Malattie cerebro-vascolari 843 Malattie da freddo 998 Malattie degenerative del SNC 892 Malattie della prostata 559 Malattie della tiroide 679 Malattie vascolari 307 Mal de debarquement Syndrome 894 Mal di moto 446 Male epilettico, stato di 835 Mallory-Weis, sindrome di 465 Malnutrizione 951 Malnutrizione infantile 954 Mammella 924 Mannitolo 50 Marasma 954 Massaggio cardiaco 1033

1077 Mastodinia 925 Mastopatia fibro-cistica 924 Maturity Onset Diabetes of the Young 714 Mebendazolo 637 Medicazioni antimicrobiche 993 Medicazioni assorbenti 993 Medicazioni impregnate non aderenti 993 Medicazioni non assorbenti 993 Medicina paralimpica 1069 Meduse 1015 Megacolon tossico 405, 406, Melamina 958 Melanoma 133 Melatonina 900 Memantina 905 Membranoproliferativa 531 Membranosa 529 MEN 747 Mendelson, sindrome di 371 Meniere, sindrome di 892, 894 Meningite 853 Meningite tubercolare 592 Meningite virale 891 Meningococco 145 Menopausa 931 Menorragia 935 Meperidina 9 Mercuriali 52 Meropenem 173 Metadone 10 Metalazone 49 Metanolo 958 Metastasi ossee 797 Meteorismo 448, 449 Metoclopramide 436, 444 Metoprololo 43 Metotrexato 97 Metronidazolo 166 Metrorragie disfunzionali 934 Metyrapone 738 Mexiletina 82 Mezlocillina 161 Miasi 990 Miastenia 863 Miastenia Neonatale 181, 193 Micafungin 608 Micofenolato mofetil 404, Micosi 601, 979 Micosi fungoide 982 Micosi localizzate 608 Micosi sistemiche 601 Microangiopatie trombotiche 523 Microsporidiosi 630, 676 Mielofibrosi 511 Mielolinfopatie 505 Mieloma multiplo 514 Mifepristone 914, 943

1078 Miglitolo 702 Minaccia di aborto 942 Minirin 733 Minociclina 171 Minoxidil 303 Miocardiopatia dilatativa 284 Miocardite 284 Miocardite a cellule giganti 89 Miscellanea cardiologica 273 Miscellanea ematologica 489 Miscellanea gastrointestinale 443 Miscellanea ostetricoginecologica 913 Miscellanea respiratoria 353 Miscellanea urologica 549 Mitilotossina 1016 Mitotano 738 Mitramicina 203 Modulatori selettivi dei recettori estrogenici 786 Moduretic 52 MODY 714 MOF 571 Mola idatiforme 133 Molgramostin 500 Molluschi conidi 1015 Mollusco contagioso 977 Moment 5 Monobattami 161 Mononucleosi 654 Monossido di carbonio 382 Montelukast 330 Morbillo 655 Morbo celiaco 451, 454 Morbo della mucca pazza 911 Morbo di Addison 735 Morbo di Alzheimer 904 Morbo di Basedow o di Graves 679 Morbo di Berger 532 Morbo di Buerger 309 Morbo di Chagas 89 Morbo di Conn 740 Morbo di Cooley 480 Morbo di Crohn 407 Morbo di Cushing 737 Morbo di Fallot 193 Morbo di Gaucher 779 Morbo di Günther 503 Morbo di Hansen 592 Morbo di Hodgkin 133, 512 Morbo di Paget 789 Morbo di Parkinson 867 morbo di Peyronie 40 Morbo di Peyronie 40 Morbo di Raynaud 309 Morbo di Wipple 454 Morfina 8 Morso di cane 1013 Morso di ragni 1012

Indice Analitico-Alfabetico Morso di serpenti 1009 Moto, mal di 446 Moyamoya 851 Mucinex 124 Mucolitici 124 Mucopolisaccaridosi 780 Mucoviscidosi 351 Multiple endocrine neoplasia 747 Myiasis 990

N Nabumetone 24 Nafcillina 159 NAFLD 426 Nalbufina 12 Nalmefene 13 Nalorfina 13 Naloxone 12 Naltrexone 13 Nanismo ipofisario 728 Naproxen 24 Narcan 12 Narcolessia 909 NASH 426 Natalizumab 409, 410 Nausea 443 Necrolisi epidermica tossica 987 Nedocromil 332 Nefropatia acuta da acido urico 134 Nefropatia da Ig A 532 Nefropatia da mezzo di contrasto 536 Neostigmina 863 Neurite ottica 886 Neurite vestibolare 894 Neuroblastoma 133 Neurofibromatosi 133 Neurogeno 247 Neurolettici 105 Neurontin 826 Neuropatia diabetica 887, 715, 714 Neuropatie 885 Neuropatie periferiche autonomiche 887, 889 Neutropenia 499 Nevi 989 Nevralgia del trigemino 887 Nevralgie Post Herpetiche 653 Niacina 758 Nicardipina 30 Nicizina 586 Nifedipina 30 Nimesulide 5, 24 Nimodipina 848 Nistatina 609 Nitrati 232 Nitrendipina 31 Nitroderivati 219, 321 Nitrofurantoina 176 Nitroglicerina 217 Nitroprussiato di sodio 305

Nitrosuree 125 Nocardiosi 600 Noma 989 Non-STEMI 226 Noradrenalina 33, 34 Noramidopirina 3 Norovirus 392 Norplant 914, 918, 919 Norvasc 30 Norwalk-Like virus 392 NSTEMI 226

O Obesità 765 Octreotide 433, 730 Ofloxacina 176 Omapatrilat 303 Ombrello cavale 314, 350 Omeprazolo 396 Omocistinuria 780 OMSK, febbre emorragica di 1012 Oncocercosi 634 Ondansetron 445 onicomicosi 610 Oppioidi 341 Ornitosi 568 Orticaria 967 Oseltamivir 660 Ossido nitrico 339 Ossiuriasi 632 Osteoartrosi 788 Osteodistrofia 540 osteomalacia 953 Osteomalacia 788 Osteomielite acuta 792 Osteoporosi 783 Osteoprotegerina 791 Osteosarcoma 133 Ostruzione cronica delle vie respiratorie 317 Otite acuta 362 Ovaio policistico 944 Overdose da stupefacenti e Sindromi d’astinenza 1028 Overwhelming Post Splenectomye Infection (OPSI) 488 Oxatomide 102 Oxcarbazepina 825, 826

P Pace-Maker 88 Paget, morbo di 789 Pamidronato 785, 786, 791 Panarterite nodosa 816 Pancreatite 437 Pancreatite acuta 437 Pancreatite cronica 440 Panico, attacchi di 121 Panipopituitarismo anteriore 725 Pantoprazolo 396 Papilloma virus 146

1079

Indice Analitico-Alfabetico Papulacandine 607 Paracentesi 1046 Paracetamolo 2, 19 Paraganglioma 740 Paralisi di Bell o del facciale 886 Paramomicina 173 Parasimpaticolitici (Antispastici) 26 Parasimpaticomimetici 25, 25 Parasonnie 901 Parotite epidemica 661 Parto prematuro 940 Patologia da meconio 191 Patologia dei subacquei 1016 PCI 231 PDE5 561 PEA 272 Pediculosi 976 Pediculosi corporis 976 PEEP 339 Pegvisomant 730 Peliosi reumatica 814 Pellagra 954 Pemfigo vulgaris 985 Penicillina 156 Pentazocina 12 Pentossifillina 308 Perfan 246 Pergolide 732, 871 Periactin 102 Pericardiocentesi 1039 Pericardite 281 Pertosse 573 Pesce leone 1015 Pesce pietra 1015 Peste 594 Petidina 9 Peyronie, morbo di 40 PGA 747 Piaghe da decubito 839 Pianto eccessivo del neonato 193 Piccolo male 837 Piede d’atleta 609 Piede da trincea o da immersione 1000 Piede diabetico 715, 716 Pielonefrite 551 Pillola 915 Pillola del giorno dopo 913 Pimecrolimus 961 Piodermiti 979 Piperacillina 161 Pirantel Pomoato 632 Pirazinamide 587 Pirazolonici 3 Piridostigmina 863 Piroxicam 24 Pitiriasi 987 Pitiriasi rubra pilaris 987 Plasil 444 Plasma expander 242 Plasmaferesi 1047 Plasmocitoma 133, 514 Plavix 66 Pleurodesi 1036

Pneumococco 144 Pneumoconiosi 378 Pneumocysti carinii 675 Pneumotorace 376 Pneumotorace iperteso 1038 Podofillotossina 642 Policistosi renale 558 Policitemia del neonato 192 Policitemia vera 133, 519 Polimialgia reumatica 796 Polimiosite 796 Polio 144 Polmonite 366 Polmonite atipica primaria 370 Polmonite da pneumocystis carinii 369 Polmonite da virus respiratorio sinciziale 372 Polmonite virale 370 Polvere d’angelo 1029 Pompe, malattia di 780 Porfiria cutanea tarda 502 Porfiria eritropoietica congenita 503 Porfirie 501 Porpora anafilattoide 814 Porpora associata a massive trasfusioni 491 Porpora di Schönlein Henoch 814 Porpora trombocitopenica autoimmune 490 Porpora trombocitopenica idiopatica 489 Porpora trombotica trombocitopenica 492 Post partum blues 121 Potassio, canreonato di 52 Potassio, risparmiatori di 51 PPAR agonisti 702 PPS 242 Pravastatina 757 Praziquantel 632 Prednisone 91 Preeclampsia 938 Pregabalin 830 Premedicazione per le trasfusioni 1060 Preparati di calcio 784 Preparazione chirurgica delle vene 1041 Priapismo 499, 552 Primbactam 161 Probenecid 775 Probiotici 956 Procainamide 80, 81 Pro-Efferalgan 2 Profilassi antibiotica in chirurgia 155 Prograf 98, 404, Prolasso della mitrale 285 Promazina 106 Pronazione dolorosa 1051 Propiltiouracile 683

Propofol 342 Propranololo 42 Prostaglandine 177, 379 Prostatite 559 Prostatite non batterica 559 Prostatodinia 559 Protamina 55 Proteina C reattiva 749 Proteinasi inibitore 323 Proteinuria asintomatica 525 Protesi valvolari cardiache 286 Protettore solare 994 Protoporfiria eritropoietica 503 Prurito 985 Prurito anale 986 Pseudocroup 374 Psicofarmaci 105 Psicosi puerperale 121 Psicostimolanti 118, 908 Psittacosi 568 Psoriasi 970 Psoriasi guttata 975 PTCA 231 PUFA 752 Punta, torsione di 260 Puntura da animali marini 1014 Puntura di scorpione 1013 Puntura di Tracina e di Scorfano 1015 Puntura di vespa 1010 Puntura di zecca 1011 Puntura lombare 1048

Q Qinghaosu 618 QT lungo 260 Quinupristin 165

R Rabbia 662 Rachitismo 777, 953 Rachitismo ipofosfatemico primitivo 778 Radiazioni ionizzanti 995 Radiocontaminazione 995 Raffreddore 657 Ragni, morso di 1012 Ragno con ragnatela ad imbuto 1013 Raloxifene 786 Ranitidina 397 Raynaud, morbo di 309 Razze lanceolate 1014 Reazione allergica 1061 Reazione di JarischHerxheimer 598 Reazione febbrile non emolitica 1061 Reazioni post-trasfusionali 1060

1080 Regole in caso di incendio 382 Reidratazione 388 Reiter, sindrome di 810, 811 Remicade 409 Rene policistico 558 Reopro 68 Repaglinide 703 Reserpina 302 Resincronizzazione 280 Resine sequestranti biliari 760 Respiratore: tempi e pressioni 343 Respirazione bocca-bocca 1034 Respirazione con maschera facciale 1035 Reteplase 71 Retina, distacco di 1027 Retinoidi 961, 963, 965, 966 Retinopatia diabetica 716 Reye, sindrome di 897 Riabilitazione 236 Riabilitazione postinfartuale 236 Rianimazione cardio respiratoria 1031 Ricci di mare 1015 Rickettsie 567 Rifabutina 172 Rifampicina 172, 587 Rifapentina 172 Rifaximina 172 Rinite allergica 353 Rinite medicamentosa 357 Rinite non allergica 357 Risparmiatori di potassio 51 Rivaroxaban 58 Rivastigmina 905, 906, 908, 909 Ronzii auricolari 895 Rosolia 656 rTPA 71 Rytmonorm 82

Indice Analitico-Alfabetico

scabbia norvegese 976 Scarlattina 573 Schiacciamento 1030 Schistosomiasi 631 Schizofrenia 118 Schönlein Henoch, porpora di 814 Sclerodermia 814 Sclerosi laterale amiotrofica 907 Sclerosi multipla 877 Sclerosi multipla progressiva 884 Sclerosi tuberosa 133 Scombrotossina 1016 Scompenso cardiaco 273 Scorbuto 953 Scorpione, puntura di 1013 Selegilina 872 Selenio 956 Sen-V 416 Sepsi 571 Serpenti di mare 1015 Serpenti, morso di 1009 Sertralina 112 Sesta malattia 655 Settico 247 Sevelamer 205 Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) 370 Sferocitosi 475 S. Giovanni, erba di 117 Shigellosi 576 Shock 241 Shock anafilattico 249 Shock ipovolemico 241 short bowel syndrome 955 Sibutramina 767 Sick-sinus sindrome 260 Sifilide 639 Sigarette elettroniche 320 Sildenafil 555 Silicosi 378 Simeticone 449 Simpaticolitici 39 Simpaticomimetici 33 Simvastatina 756, 757, 758 Sincope 306 Sindrome da anticorpi S antifosfolipidi 498 Sindrome da gioco Saccarina 697 d’azzardo 122 S-adenosyl-L-metionina sindrome da inalazione di 956 fumo 994 Salazopirina , 401 Sindrome da inappropriata Salbutamolo 36 secrezione di ADH 198 Salmonellosi 574 Sindrome da infusione di SAMe 956 propofol 342 Sangue fresco e emoderivati Sindrome da insufficienza 73 estrogenica 934 Sarcoidosi 374 Sindrome da iperattività Sarcoidosi cardiaca 89 adrenergica 583 Sarcomi 133 Sindrome da iper SARS 370 stimolazione ovarica Sassitossina 1016 946 Saxagliptin 703 Sindrome da lisi tumorale Saxitossina 1016 134, 536 Scabbia 975

Sindrome da rivascolarizzazione 309 Sindrome del dolore pelvico cronico 559 Sindrome delle gambe senza riposo 902 Sindrome dell’intestino corto 955 Sindrome dello shock tossico 250 Sindrome dell’ovaio policistico 944 Sindrome del QT lungo 260 Sindrome di Brugada 89 Sindrome di Churg Strauss 816 Sindrome di Dresler 235 Sindrome di Evans 474 Sindrome di Fanconi 780 Sindrome di Felty 501 Sindrome di Gilles de la Tourette 902 Sindrome di Goodpasture 528 Sindrome di Guillain-Barrè 885 Sindrome di lambert-eaton 866 Sindrome di Mallory-Weis 465 Sindrome di Mendelson 371 Sindrome di Meniere 892, 894 Sindrome di Reiter 810, 811 Sindrome di Reye 897 Sindrome disforica premestruale 923 Sindrome di Sjogren 810 Sindrome di SteinLeventhal 944 Sindrome di StevensJonhson 987 Sindrome di Wegener 816 Sindrome di West 837 Sindrome epato-renale 429 Sindrome metabolica 769, 770 Sindrome nefritica acuta 526 Sindrome nefrosica 527, 529 Sindrome nefrosica a lesioni glomerulari minime 529 Sindrome neurolettica maligna 20, 109 Sindrome post trombotica 350 Sindrome premestruale 923 Sindrome retrovirale acuta 666 Sindrome serotoninergica o neurolettica maligna 20 Sindrome uremicoemolitica 491, 492

Indice Analitico-Alfabetico Sindrome vaso-vagale 306 Sindromi d’astinenza 1028 Sindromi mielodisplasiche 512 Sindromi nefrosiche secondarie 528 Sindromi polighiandolari autoimmuni 747 Sindromi somatiche funzionali 911 Singhiozzo 450 Sinusite 357 Sirolimus 100 Sitostanolo 753 Sjogren, sindrome di 810 Sodio, bicarbonato di 207 Sodio, nitroprussiato di 305 Sodoku 598 Soffocamento da cibo 1006 Solanina 958 Solfato ferroso 470 Solubilizzanti 460 Solu-Medrol 93 Soluzioni saline ipertoniche 242 Sondino gastrico 1049 Soppressione ipofisaria 96 Sospensione della terapia anticoagulante 65 Sotalolo 42 Spalla, lussazioni di 1049, 1050 Spasmi infantili 837 Spasmo esofageo 463 Spinalioma 133, 983 Spiramicina 165 Spironolattone 51 Splenectomia 488 Spondilite anchilosante 795 Sport 286, 1063 Stati ipercoagulativi 497 Statine 221, 233, 754 Stato di male asmatico 329 Stato di male epilettico 835 Stein-Leventhal, Sindrome di 944 Stella corona di spine 1015 STEMI 226 Stevens-Jonhson, sindrome di 987 Still, malattia di 808 Stimolazione Cerebrale Profonda Bilaterale 874 Stipsi 385 Stipsi indotta da oppioidi 17 Stomatite 443 Stomatite aftosa 443 Stomatite herpetica 443 Streptochinasi 70 Streptomicina 159 Stroke 846 Strongiloidiasi 635 Stupefacenti 1028 Stupro 1062 Sucralfato 398 Sulbactam 158

Sulfamidici 174 Sulfaniluree 698 Sulindac 23 Sumatriptan 856 Swan-Ganz, catetere di 1044

T Tachicardia parossistica atriale 258 Tachicardia sinusale 255 Tachicardia sopraventricolare 257 Tachicardia ventricolare 258 Tachipirina 2 Tacrolimus 98, 404, 961, 972, 961, 963, 975 Talassemia 480 Tamoxifene 926 Tarantole 1013 Tatuaggi 990 Tazobactam 158 Tecniche di assistenza respiratoria meccanica 341 Tegaserod 455 Tegretol 822 Teicoplanina 164 Telogen effluvium 980 Tendinite 793 Tenecteplasi 71 Tenia saginata 635 Teniasi 635 Tenia solium 636 Tenosinovite 793 Teratogeni 947 Terazosina 302 Terbinafina 608 Terbutalina 36 Terfenadina 102 Terrorismo biologico e chimico 1002 Tesaurismosi 779 Tetano 580 Tetracicline 170 Tetradotossina 1016 Tetrodotossina 1016 TFA 751 Thyroid storm 687 TIA 849 Tiazidi 49 Tiazolindioni 702 Ticarcillina 161 Ticlopidina 68 Tifo 574 Tifo Esantematico 568 Tigeciclina 171 Tiklid 68 Timololo 43, 1018 Tinea 609 Tinea barbae 610 Tinea capitis 609 Tinea corporis 609 Tinea cruris 609 Tinea pedis 609

1081 Tinea unguium 610 Tinea versicolor 979 Tiotropio 330 Tirofiban 69 Tiroiditi 688 Tirosinemia 781 Tiroxina 690 Tizanidina 882 Tobramicina 160 Tolazolina 39 Tolcapone 872 Tolmetin 23 Tonsillectomia 361 Tonsillite 360 Toracentesi 1036 Toradol 5, 24 Toremifene 927 Torsione di punta 260 Torvast 758 Tosse 123 Tossicità da Metotrexato 98 Tossine botuliniche 584 Toxocariasi 635 Toxoplasma gondii 675 Toxoplasmosi 625 Tracheostomia 1039, 339 Tracoma 569, 1025 Tramandolo 9 Transcop 27 Transessualismo 747 Trapianto di cellule staminali 516 Trapianto renale 539 Trasfusioni 1057 Trattamento del paziente sotto respiratore automatico 340 Traumi cranici 896 Tremetol 958 Tremore 902 Trichinosi 633 Trichiuriasi 633 Triciclici 112 Tricocefalosi 633 Tricoleucemia 133 Trilostano 738 Trinitrina 217 Tripanosomiasi africana 624 Tripanosomiasi americana 624 Triptani 855 Tromboangioite obliterante 816 Tromboastenie 493 Trombocitopenia da eparina 56 Trombocitopenie 489 Trombocitopenie da ridotta produzione midollare non autoimmuni 493 Trombocitosi 493 Trombofilie 497 Tromboflebiti 313 Trombosi della vena succlavia succlavia 315 Trombosi venosa del viaggiatore 315

1082 Trombosi venosa profonda 345 Tubercolosi 584 Tularemia 580 Tumore di Wilms 133 Tumori con sito primario sconosciuto 130

U Ubidecarenone 279 ulcera da stress 994 Ulcera gastrica 400 Ulcera peptica 395 Ulcere trofiche 315 Unasyn 158 Urbason 93 Uretrite 552 Uretrite non gonococcica 641 Uricosurici 774 Urochinasi 71 Ustioni 991 Ustioni da sole 994 Uveite 1021

V Vaccinazioni 137 Vaccini e Viaggi 144 Vaginismo 946 Vaginiti 921 Vaginosi 921 Vancomicina 164 Varicella 650 Varicella - Zoster 650 Varici 312

Indice Analitico-Alfabetico Varici esofagee 432 Vasculiti 815 Vasculiti cerebrali 816 Vasculiti cutanee 816 Vasodilatatori 277 Vasopressina 433 Vedova nera 1012 Velamox 158 Venlafaxina 115 Venlafaxine 933 Ventolin 36 Verapamil 32 Verme degli occhi 635 Verruche 978 Verruche genitali 642 Vertigine benigna parossistica 1051 Vertigini 892 Vesnarinone 279 Vespa, puntura di 1010 Vestibulodinia 946 Viagra 555 Violenza carnale 1062, 1063 Violenza sessuale 1062, 1063 Virilizzazione 746 Vitamina B12 473 Vitamina D 951 Vitamina K 954 Vitiligine 969 Vitreomaculare 1027 Voltaren 4, 24 Vomito 443 Vomito ciclico 448 Vomito da chinetosi 446 Vomito da mal d’auto 447

Vomito neonati 448 Voriconazolo 606

W Waldenstrom, macroglobulinemia di 520 Warfarin sodico 62 Waterhouse-Friderichsen 736 Wegener sindrome di 816 Wegener, sindrome di 816 West, sindrome di 837 White snakeroot 958 Wilms, tumore di 133 Wilson, cirrosi di 425 Wilson, malattia di 778 Wipple, morbo di 309 Wolff parkinson white 258

X Xamamina 101 Xamoterolo 279 Xilocaina 81 Ximelagatran 60, 61

Z Zaroxolyn 49 Zecca, puntura di 1011 Zileuton 330 Zitromax 163 Zollinger-Ellison 400 Zolmitriptan 856

a d en

r P

c a rm

a f io

r a u t on

o c i ue t

Doctor Daily Diary

Terapia 2020 “ON HAND”

Servizi on-line: Con l’acquisto dell’opera “Terapia 2020” l’acquirente riceve

in omaggio i codici di accesso per l’utilizzo on line dei seguenti programmi: prontuario farmaceutico-farmacologico, easy diagnosis, esami di laboratorio, dizionario medico, dizionario medico italiano-inglese e inglese-italiano, tutti consultabili presso il sito www.pocketmanualterapia.com e con tutti i devices di ultima generazione che permettono l’accesso alla rete internet. Il collegamento a internet resta comunque a carico dell’utente. Il servizio con i codici 2020 sarà disponibile per 12 mesi dal giorno dell’attivazione, dopo di che l’accesso al servizio verrà disattivato. Procedura di registrazione: In fase di registrazione all’utente verrà richiesto di registrarsi al sito tramite il proprio account Facebook, Google o Persona di Mozilla. Una volta registrato potrà quindi inserire il “codice libro”, celato nella zona da grattare qui sotto (n.b. un libro con codice già svelato non deve essere acquistato per rischio di abuso infatti il codice può essere usato una sola volta per associare Attraverso il QR Code, l’acquisto a un profilo). Si consiglia di tenere a portata di qui sopra, l’utente pocollegarsi direttamano la copia dell’opera acquistata onde facilitare la pro- trà mente all’indirizzo cedura di registrazione qualora fosse richiesta una parola a dedicato fotografancaso estratta dalle pagine del pocket manual. A seguito della do l’immagine. propria autenticazione l’utente registrato potrà usufruire dei programmi sopracitati in regalo con “Terapia 2020” per 12 mesi.

Opportunità 2020: Inoltre per chi acquista la versione cartacea di Terapia 2020 sarà possibile ottenere, con soli 5 euro, anche l’accesso alla versione E-book dello stesso Pocket Manual collegandosi al seguente QRcode / Link

Registrazione e trattamento dati: Per essere abilitati a usufruire del servizio e utilizzare i predetti programmi gli utenti dovranno ottenere l’autenticazione di un proprio account personale attraverso la registrazione sul Attraverso il QR Code, sito www.pocketmanualterapia.com. I dati forniti in fase di registrazione qui sopra, l’utente al predetto sito saranno trattati nel pieno rispetto della vigente normativa potrà collegarsi per l’acquisto scontato sulla privacy ed esclusivamente per permettere l’accesso ai contenuti dei del formato ebook programmi. L’indirizzo di posta elettronica richiesto verrà utilizzato unicamente per l’invio di comunicazioni strettamente di servizio. L’inserimento dei dati corretti è necessario per avviare la procedura di convalida all’accesso dei programmi indicati. I termini e le condizioni di utilizzo dei dati sono pubblicati in modo più specifico sul sito www.pocketmanualterapia.com. Avvertenze: L’utente è tenuto a custodire i codici di accesso con cura e a non cederli e/o comunicarli a terzi per nessuna ragione o titolo. Attraverso un apposito sistema informatico di sorveglianza verranno rilevati eventuali abusi da parte degli utenti. Nel caso venissero rilevati collegamenti di uno stesso utente, da fonti diverse, nel medesimo momento, sarà diritto e dovere della Casa Editrice bloccare i codici di accesso riferiti all’account sul quale verranno rilevati gli abusi, salvo e impregiudicato il diritto di perseguire i trasgressori sia in sede civile che penale. In caso di blocco dei codici di accesso, per poter accedere nuovamente al servizio sarà necessario che l’utente invii una email all’indirizzo mail.comsrl@gmail.com dal medesimo account con il quale l’utente si è registrato, al fine di ottenere l’invio di nuovi codici di accesso, per il rilascio dei quali COM s.r.l. si riserva il diritto di effettuare tutti gli accertamenti del caso.

2020 Doctor Daily Diary

per chi viaggia www.cdc.gov/travel; www.nathnac.org (Health Information for International Travel 2005)

In caso di necessitĂ rivolgersi a: Soc. Ital. Medicina Tropicale Piazza Ponte Milvio, 20 Roma Tel. 06/3963702

le dieci regole del viaggiatore • Tre-quattro settimane prima di partire: verifica se occorrono vaccinazioni obbligatorie o raccomandate. Ti aiuteranno l’ASL o l’Ambulatorio per viaggiatori internazionali. • Assicurazione sanitaria: verifica se sei assicurato e cosa occorre fare presso l’Asl o l’Agenzia viaggi. • Attenzione a ciò che mangi: NO a: cibi freddi o riscaldati, buffet freddi di carne, pesce o molluschi, creme all’uovo o alla panna, salse crude all’uovo. SÌ a: carne e pesce cotti bene e al momento; frutta sbucciata o lavata al momento e verdura cotta. • Attenzione a ciò che bevi: spesso l’acqua del rubinetto e delle fontane non è potabile. Usa acqua minerale in bottiglie servite chiuse a tavola e per lavare i denti; non usare ghiaccio. • Rapporti sessuali occasionali: usa il preservativo. • Farmaci da viaggio, ricordati di portare: tutto ciò che usi già a casa, in scorte sufficienti (compresi farmaci per il cuore, liquidi per le lenti a contatto, pillola anticoncezionale ecc). Antimalarici (nei casi indicati). Farmaci che potrebbero essere utili (antidolorifici, antibiotici ecc). Attrezzatura varia (creme solari a fattore protettivo molto alto, forbici, cerotti, salviettine disinfettanti ecc). • Per prevenire la malaria: proteggiti dalle zanzare e, quando necessario, prendi farmaci antimalarici (chemioprofilassi): questi farmaci devono essere presi prima di partire (in genere una settimana prima), durante il soggiorno e anche dopo il rientro, per quattro settimane dopo che è finita l’esposizione al rischio. Se accorci questo periodo è come non aver fatto la prevenzione. • Al rientro: nei mesi successivi al rientro, se compare febbre di origine non chiara, ricordati di dire al tuo medico che sei stato in una zona malarica. • Traffico stradale: fai molta attenzione alla guida tua e degli altri. In molti Paesi in via di sviluppo gli incidenti stradali sono frequentissimi e spesso gravi. • Criminalità: stai attento a non esporre troppo denaro e valori, specie nei quartieri e nelle aree pericolose che la guida ti indicherà.

durata percorsi aerei

taglie internazionali

fusi orari utc 12:00

utc+1 13:00

utc+2 14:00

utc+3 15:00

Londra Lisbona Accra

Parigi Berlino Roma

Atene Tel Aviv Il Cairo

Mosca Riyad Baghdad

utc+3-5 15:30

utc+5 17:00

utc+5-5 17:30

utc+6 18:00

Teheran Karachi Delhi Dhaka Tashkent Mumbai Almaty Kolkata Colombo utc+7 19:00

utc+8 20:00

utc+9 21:00

utc+10 22:00

Bangkok Giakarta Singapore

Beijing Manila Perth

Tokyo Seoul

Sydney Melbourne

utc+12 24:00

utc–10 02:00

utc–9 03:00

utc–8 04:00

Wellington Honolulu Anchorage San Francisco Auckland Los Angeles Suva Vancouver utc–6 utc–5 utc–4 utc–3 06:00 07:00 08:00 09:00

Città del Messico Chicago Houston

New York Miami Toronto

Halifax Caracas Santiago del Cile

Rio de Janeiro Buenos Aires

come reagire in caso di intervento d’emergenza in volo  Prepararsi a mostrare le proprie credenziali.  Agire in base alle proprie abilità.  Se possibile ottenere il consenso del paziente ove possibile.  Non temere future azioni legali (non è mai successo in passato) le azioni rien-

trano sotto la protezione della legge del buon samaritano.  Richiedere e stabilire contatto a terra con centri di supporto medico.  Richiedere kit di primo soccorso avanzato ma aprirlo solo se necessario.  Suggerire deviazioni di rotta solo se necessario (dolore toracico, dispnea seve-

ra, dolore addominale importante che non si riduce con le prime cure, arresto cardiaco, convulsioni refrattarie, paziente non responsivo).  Non dichiarare la morte del paziente anche se si interrompono le manovre rianimatorie specialmente su voli internazionali. Silverman, Lancet 373, 2067; 2008

fusi orari

monete Paese Afghanistan Albania Algeria Andorra Angola Antigua e Barbuda Arabia Saudita Argentina Armenia Australia Austria Azerbaigian Bahama Bahrain Bangladesh Barbados Belgio Belize Benin Boutan Bielorussia Bolivia Bosnia-Erzegovina Botswana Brasile Brunei Bulgaria Burkina Faso Burundi Cambogia Camerun Canada Capo Verde Ceca, Repubblica Centrafricana, Rep. Ciad Cile Cina Cipro Colombia Comore Congo, Rep. del Congo (ex Zaire) Corea del Nord Corea del Sud Costa d’Avorio Costa Rica Croazia

Unità monetaria afghani lek dinaro algerino euro nuovo kwanza dollaro dei Caraibi Or. rial saudita peso argentino dram dollaro australiano euro manat dell’A. dollaro delle B. dinaro di Bahrain taka dollaro di Barbados euro dollaro del Belize franco CFA ngultrum rublo bielorusso boliviano marco bosn. convert. pula real dollaro di Brunei lev franco CFA franco del Burundi riel franco CFA dollaro canadese escudo del C. V. corona ceca franco CFA franco CFA peso cileno renminbi (yuan) euro peso colombiano franco delle C. franco CFA franco congolese won nordcoreano won sudcoreano franco CFA cólon Costarica kuna

Paese Cuba Danimarca Dominica Dominicana, Rep. Ecuador Egitto El Salvador Emirati Arabi Uniti Eritrea Estonia Etiopia Figi Filippine Finlandia Francia Gabon Gambia Georgia Germania Ghana Giamaica Giappone Gibuti Giordania Gran Bretagna Grecia Grenada Guatemala Guinea Guinea-Bissau Guinea Equatoriale Guyana Haiti Honduras India Indonesia Iran Iraq Irlanda Islanda Israele Italia Kazakistan Kenya Kirghizistan Kiribati Kuwait Laos

Unità monetaria peso cubano corona danese dollaro dei Caraibi Or. peso dominicano dollaro USA lira egiziana cólon salvadoregno dirham Em. Arabi nakfa corona estone birr dollaro figiano peso filippino euro euro franco CFA dalasi lari euro cedi dollaro giamaicano yen franco di Gibuti dinaro giordano lira sterlina euro dollaro dei Caraibi Or. quetzal franco della Guinea franco CFA franco CFA dollaro della G. gourde lempira rupia indiana rupia indonesiana rial iraniano dinaro iracheno euro corona islandese sheqel euro tenge scellino kenyota som kirghiso dollaro australiano dinaro kuwaitiano kip

13 Paese Lesotho Lettonia Libano Liberia Libia Liechtenstein Lituania Lussemburgo Macedonia Madagascar Malawi Malaysia Maldive Mali Malta Marocco Marshall Mauritania Maurizio Messico Micronesia Moldavia Monaco Mongolia Montenegro Mozambico Myanmar (Birmania) Namibia Nauru Nepal Nicaragua Niger Nigeria Norvegia Nuova Zelanda Oman Paesi Bassi Pakistan Panami Papua N. Guinea Paraguay Perù Polonia Portogallo Qatar Romania Ruanda Russia St. Kitts e Nevis

Unità monetaria loti lat lira libanese dollaro liberiano dinaro libico franco svizzero lita euro dinaro macedone franco malgascio kwacha del Malawi ringgit rupia delle Maldive franco CFA euro dirham marocchino dollaro USA ouguiya rupia di Maurizio peso messicano dollaro USA leu moldavo euro tughrik euro metical kyat dollaro della Namibia dollaro australiano rupia nepalese córdoba oro franco CFA naira corona norvegese dollaro neozeland. rial dell’Oman euro rupia pakistana balboa kina guarani nuovo sol zloty euro rial del Qatar leu romeno franco del Ruanda rublo dollaro dei Caraibi Or.

Paese Saint Lucia

Unità monetaria dollaro dei Caraibi Or.

Saint Vincent e Gre- dollaro dei Caraibi Or. nadine Salomone

dollaro delle S.

Samoa

tala

San Marino

euro

Sao Tomé e Principe

dobra

Seicelle

rupia delle Seicelle

Senegal

franco CFA

Serbia

dinaro

Sierra Leone

leone

Singapore

dollaro di Singapore

Siria

lira siriana

Slovacchia

euro

Slovenia

euro

Somalia

scellino somalo

Spagna

euro

Sri Lanka

rupia di Sri Lanka

Stati Uniti d’America

dollaro USA

Sudafricana, Rep.

rand

Sudan

dinaro sudanese

Suriname

fiorino di Suriname

Svezia

corona svedese

Svizzera

franco svizzero

Swaziland

lilangeni

Tagikistan

somoni tagiko

Taiwan

dollaro di Taiwan

Tanzania

scellino della T.

Thailandia

baht

Togo

franco CFA

Tonga

pianga

Trinidad e Tobago

dollaro di T. e T.

Tunisia

dinaro tunisino

Turchia

lira turca

Turkmenistan

manat turkmeno

Tuvalu

dollaro australiano

Ucraina

grivna

Uganda

scellino ugandese

Ungheria

fiorino ungherese

Uruguay

peso uruguayano

Uzbekistan

som uzbeko

Vanuatu

vatu

Vaticano, Città del

euro

Venezuela

bolivar

Vietnam

dong

Yemen

rial yemenita

Zambia

kwacha zambiano

Zimbabwe

dollaro dello Z.

Prontuario Farmaceutico 8â&#x20AC;&#x201A; http://www.com4pub.com/qr/?id=245

Doctor Daily Diary Aggiornamento Prontuario Farmaceutico e Farmacologico a cura del dott. Alberto Grigoletto

sintesi dei principi attivi interessati dalle note AIFA Numero nota

Farmaco in nota

Nota 1

Misoprostolo Esomeprazolo Lansoprazolo Omeprazolo Pantoprazolo,

Nota 2

Acido ursodesossicolico Acido tauroursodesossicolico Acido chenoursodesossicolico

Nota 4

Pregabalin Gabapentin Duloxetina

Nota 8

Levocarnitina

Nota 11

Acido Folinico

Nota 13

Simvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Pravastatina Lovastatina Gemfibrozil Fluvastatina Omega 3 Polienoici Bezafibrato Fenofibrato Ezetimibe Associazione a dose fissa di Atorvastatina/ ÂAmlodipina / Perindopril e Rosuvastatina / Amlodipina

Nota 15

Albumina umana

Nota 28

Megestrolo Medrossiprogesterone

Nota 31

Levodropropizina Diidrocodeina + Acido benzoico Diidrocodeina

Nota 36

Testosterone

Nota 39

Somatropina

Nota 41

Calcitonina

Nota 42

Acido etidronico Acido clodronico

Nota 48

Famotidina Nizatidina Ranitidina Roxatidina Esomeprazolo Lansoprazolo Omeprazolo Pantoprazolo Rabeprazolo

Nota 51

Buserelina Goserelina Leuprorelina Triptorelina

17 Nota 55

Ceftazidima Cefepime Mezlocillina Piperacillina Ampicillina + Sulbactam Piperacillina + Tazobactam Amikacina Gentamicina Netilmicina Tobramicina

Nota 56

Aztreonam Imipinem+Cilastatina Rifabutina Teicoplanina

Nota 65

Glatiramer Acetato, Teriflunomide Interferoni Fi-1a e Fi-1b Ricombinanti, Dimetilfumarato

Nota 66

Aceclofenac Acetametacina Acido Mefenamico Acido Tiaprofenico Amtolmetina Cinnoxicam Dexibuprofene Diclofenac Diclofenac + Misoprostolo Fentiazac Flurbiprofene Furprofene Ibuprofene Celecoxib Etoricoxib Ketoprofene Tenoxicam Sulindac Proglumetacina Piroxicam Oxaprozina Nimesulide Naprossene Nabumetone Meloxicam Lornoxicam Indometacina Codeina+Ibuprofene

Nota 74

Follitropina Alfa da DNA Ricombinante Follitropina Beta da DNA Ricombinante Lutropina Alfa Follitropina Alfa/Lutropina Alfa Coriogonadotropina Alfa Follitropina delta Menotropina Urofollitropina Corifollitropina alfa

Nota 75

Vardenafil Tadalafil Sildenafil Alprostadil Avanafil

18 Nota 79

Ac. Alendronico Ac. Risedronico Ac. Ibandronico Ac. Alendronico + Vitamina D3 Raloxifene Bazedoxifene Ranelato di Stronzio Teriparatide Denosumab

Nota 82

Zafirlukast Montelukast

Nota 83

Carbomer

Nota 84

Aciclovir Brivudina Famciclovir Valaciclovir

Nota 85

Rivastigmina Memantina Galantamina Donepezil

Nota 87

Oxibutinina Solifenacina Tolterodina

Nota 88

cortisonici per uso topico

Nota 89

Antistaminici Prometazina Oxatomide Mizolastina Loratadina Levocetirizina Ketotifene Fexofenadina Ebastina Desloratadina Cetirizina Acrivastina

Nota 90

Naloxegol Metilnaltrexone

Nota 91

Febuxostat

Nota 92

Benzatilpenicillina benzatinica

Nota 93

Midazolam oromucosale

Nota 95

Ingenolo mebutato in gel Imiquimod crema 3,75% Diclofenac 3% in ialuronato di sodio Fluorouracile, associazioni 5-Fluorouracile/Acido salicilico

Nota 96

Colecalciferolo Calcifediolo Colecalciferolo con sali di calcio

Aggiornato al 1Â° Novembre 2019 dal sito dellâ&#x20AC;&#x2122;Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) www.agenziafarmaco.gov.it

note AIFA/CUF relative alla prescrizione e al controllo delle confezioni (Determinazione 4 gennaio 2007 - GU nr. 7 del 10/01/2007 e successivi aggiornamenti) NOTA 1 > Farmaci: Misoprostolo, Esomeprazolo, Lansoprazolo, Omeprazolo, Pantoprazolo La prescrizione a carico del SSN è limitata: alla prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore: –– in pazienti in trattamento cronico con FANS; –– in pazienti in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi; purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio: –– storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non guarita con terapia eradicante; –– concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici; –– età avanzata. Principi attivi: Gastroprotettori: Misoprostolo, Esomeprazolo, Lansoprazolo, Omeprazolo, Pantoprazolo. NOTA 2 > Farmaci: Chenoursodesossicolico, Tauroursodesossicolico, Ursodesossicolico La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da: –– cirrosi biliare primitiva; –– colangite sclerosante primitiva; –– colestasi associata alla fibrosi cistica o intraepatica familiare; –– calcolosi colesterinica. Principi attivi: Acidi Biliari: Chenoursodesossicolico, Tauroursodesossicolico, Ursodesossicolico. NOTA 4 > Farmaci: Gabapentin, Pregabalin, Duloxetina La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti con dolore grave e persistente dovuto alle seguenti patologie documentate dal quadro clinico e/o strumentale: –– nevralgia post-erpetica correlabile clinicamente e topograficamente a infezione da Herpes zoster; –– neuropatia associata a malattia neoplastica; –– dolore post ictus o lesione midollare; –– polineuropatie, multineuropatie, mononeuropatie dolorose, limitatamente ai pazienti nei quali l’impiego degli antidepressivi triciclici (Amitriptilina, Clomipramina) e della Carbamazepina sia controindicato o risulti inefficace: Gabapentin, Pregabalin. –– neuropatia diabetica: Duloxetina, Gabapentin, Pregabalin. L’impiego di questi farmaci non è assoggettato a nota limitativa ed è a carico del SSN per le seguenti indicazioni terapeutiche: trattamento della depressione maggiore e disturbo d’ansia generalizzato per Duloxetina e della epilessia per Gabapentin e Pregabalin. Principi attivi: Gabapentin, Pregabalin, Duloxetina. NOTA 8 > Farmaci: Levocarnitina La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche, secondo modalità adottate dalle regioni e

dalle province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni: –– carenza primaria di Carnitina; –– carenza di Carnitina secondaria a trattamento dialitico. Principi attivi: Levocarnitina. NOTA 11 > Farmaci: Acido Folinico e suoi analoghi La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni: –– recupero (rescue) dopo terapia con antagonisti dell’Acido Diidrofolico. Principi attivi: Acido Folinico e suoi analoghi. NOTA 13> Farmaci: Simvastatina, Atorvastatina, Rosuvastatina, Pravastatina, Lovastatina, Gemfibrozil, Fluvastatina, Omega 3 Polienoici, Bezafibrato, Fenofibrato, Ezetimibe. Associazione di Amlodipina, Atorvastatina e perindopril (dose fissa) Associazione di Rosuvastatina e Amlodipina (dose fissa) Precisazioni: La categoria di rischio moderato contenuta dalle linee guida ESC per il trattamento delle dislipidemie (basata sui valori di colesterolo totale), e stata differenziata nelle categorie di rischio medio e moderato, anche per tenere conto dell’aggiustamento per i valori di colesterolo HDL. Il calcolo del rischio cardiovascolare secondo le carte va effettuato solo per i pazienti senza evidenza di malattia. Sono considerati per definizione a rischio alto (e il loro target terapeutico e pertanto un valore di colesterolo LDL < 100), oltre a coloro che presentano un risk score ≥5% e < 10% per CVD fatale a 10 anni, i pazienti con dislipidemie familiari, quelli con ipertensione severa, i pazienti diabetici senza fattori di rischio CV e senza danno d’organo, i pazienti con IRC moderata (FG 30-59 ml/min/1. 73m2). Sono invece considerati a rischio molto alto (e pertanto con target terapeutico di colesterolo LDL <70), oltre ai soggetti con uno score ≥10%, i pazienti con malattia coronarica, stroke ischemico, arteriopatie periferiche, pregresso infarto, bypass aorto-coronarico, i pazienti diabetici con uno o più fattori di rischio CV e/o markers di danno d’organo (come la microalbuminuria) e i pazienti con IRC grave (FG 15-29 ml/min/ 1. 73m2). Ipolipemizzanti: Fibrati: -bezafibrato -fenofibrato -gemfibrozil

Statine: -simvastatina -fluvastatina -atrovastatina

-pravastatina -lovastatina -rosuvastatina

Altri: - PUFA-N3 -Ezetimibe

La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da: Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta, seguita per almeno tre mesi°, e ipercolesterolemia poligenica secondo i criteri specificati al relativo paragrafo Classificazione dei pazienti

Target terapeutico (Colesterolo LDL in mg/ dl)

Farmaci prescrivibili a carico del SSN in funzione del raggiungimento del target terapeutico

21 CATEGORIE DI RISCHIO*

Trattamento di 1° livello

Trattamento di 2° livello simvastatina pravastatina fluvastatina lovastatina atorvastatina(**)

Pazienti con rischio medio: - score 2-3%

Colesterolo LDL < 130

Modifica dello stile di vita per almeno 6 mesi

Pazienti con rischio moderato: - score 4-5%

Colesterolo LDL < 115

simvastatina pravastatina fluvastatina lovastatina atorvastatina(**)

Pazienti con rischio alto: - score >5% < 10%

Colesterolo LDL < 100

simvastatina pravastatina fluvastatina lovastatina atorvastatina(**) Preferenzialmente atorvastatina se necessaria riduzione del colesterolo LDL > 50%

Pazienti con rischio molto alto: - score ≥10%

Colesterolo LDL < 70 (riduzione di almeno il 50% del colesterolo LDL)

atorvastatina§ pravastatina fluvastatina lovastatina sim vastatina(**) §

rosuvastatina ezetimibe più statine (in associazione estemporanea o precostituita) (**)

ezetimibe più statine (in associazione estemporanea o precostituita) (**)

rosuvastatina nei pazienti in cui ci sia stata evidenza di effetti collaterali severi nei primi 6 mesi di terapia con altre statine

PARTICOLARI CATEGORIE DI PAZIENTI Pazienti in trattamento constatine con HDL basse (<40 mg nei M e 50 nelle F) e/ o trigliceridi elevati (> 200mg/dl)

fibrati^

(°)La terapia dovrebbe essere intrapresa contemporaneamente alla modifica dello stile di vita nei pazienti a rischio molto alto con livelli di C-LDL >70 mg/dL e in quelli a rischio alto con livelli di C-LDL >100 mg/dL. (*) Peri pazienti con livello di rischio basso (score 0-1 %) è indicata solamente la modifica dello stile di vita. (**) Nei pazienti che siano intolleranti alle statine, per ii conseguimento del target terapeutico è rimborsato ii trattamento con ezetimibe in monoterapia § Nei pazienti con sindromi coronariche acute o in quelli sottoposti a interventi di rivascolarizzazione percutanea è indicata atorvastatina a dosaggio elevato (≥40 mg). ^ Il farmaco di prima scelta è il fenofibrato per la maggiore sicurezza di uso n ei pazienti in terapia con statine; la combinazione di statine e gemfibrozil è invece associata ad un aumentato rischio di miopatia.

22 Dislipidemie familiari secondo i criteri specificati al relativo paragrafo DISLIPIDEMIA

Farmaci prescrivibili a carico del SSN Trattamento di 1 ° livello

Trattamento di 2° livello

Trattamento di 3° livello

IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE MONOGENICA (FH)

simvastatina pravastatina fluvastatina lovastatina atorvastatina rosuvastatina(**)

ezetimibe piu statine (in associazione estemporanea o precostituita) (**)

Aggiunta di resine sequestranti gli acidi biliari

IPERLIPIDEMIA FAMILIARE COMBINATA

simvastatina pravastatina fluvastatina lovastatina atorvastatina(**)

rosuvastatina PUFA-N3 ezetimibe piu statine (in associazione estemporanea o precostituita) (**)

DISBETALIPOPROTEINEMIA

simvastatina pravastatina fluvastatina lovastatina atorvastatina(**) fibrati

rosuvastatina ezetimibe piu statine (in associazione estemporanea o precostituita) (**)

IPERCHILOMICRONEMIE e gravi IPERTRIGLICERIDEMIE

fibrati PUFA N3

fibrati in associazione a PUFA N3

Aggiunta di resine sequestranti gli acidi biliari

(**) Nei pazienti che siano intolleranti alle statine, per ii conseguimento del target terapeutico e rimborsato ii trattamento con ezetimibe in monoterapia lperlipidemie in pazienti coD insufficieDza renale croDica moderata e grave Farmaci prescrivibili a carico del SSN • per livelli di Trigliceridi ≥500 mg/ dL

PUFA-N3

per livelli di LDL-C ≥130 mg/ dL

Ia scelta: simvastatina + ezetimibe IIa scelta: altre statine a minima escrezione renalei*

lperlipidemie indotte da farmaci non corrette dalla sola dieta secondo i criteri esplicativi specificati al relativo paragrafo Farmaci prescrivibili a carico del SSN Farmaci immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi

Statine considerando con la massima attenzione l’interferenza con il trattamento antiretrovirale altamente attivo (HAART). Fibrati nel caso sia predominante l’iperTG. Ezetimibe in monoterapia per i pazienti che non tollerano il trattamento con statine o non possono eseguirlo.

L’uso dei farmaci ipolipemizzanti deve essere continuativo e non occasionale cosi come ii controllo degli stili di vita (alimentazione, fumo, attivita fisica, etc.).

NOTA 13 23

— 70 —

Approfondimenti e basi teoriche della nota 1. Ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta e ipercolesterolemia poligenica La tabella in box definisce i criteri per l’ammissione iniziale dei pazienti alla terapia rimborsabile, associando alla stratificazione del rischio il relativo target terapeutico (TT) e, in funzione di entrambi, la relativa proposta di trattamento rimborsabile. Solo dopo tre mesi di dieta e di modifica dello stile di vita adeguatamente proposta al paziente ed eseguita in modo corretto, dopo aver escluso le dislipidemie dovute ad altre patologie (ad esempio l’ipotiroidismo) si puÒ valutare l’inizio della terapia farmacologica. La terapia dovrebbe tuttavia essere intrapresa contemporaneamente alla modifica dello stile di vita nei pazienti a rischio molto alto con livelli di C-LDL >70 mg/dL e in quelli a rischio alto con livelli di LDL-C > 100 mg/ dL.

L’uso dei farmaci ipolipemizzanti deve essere continuativo e non occasionale cosi come la modifica dello stile di vita. E’ inoltre raccomandabile, nell’ambito di ciascuna classe di farmaci, la scelta dell’opzione terapeutica meno costosa. Accanto a ciascun target terapeutico la nota 13 identifica il trattamento di prima scelta per la terapia d’ingresso. E’ sempre necessario assicurare l’ottimizzazione del dosaggio della statina prima di prendere in considerazione la sua sostituzione o la sua associazione. L’impiego di farmaci di seconda ed eventualmente terza scelta puo essere ammesso solo quando il trattamento di prima linea a dosaggio adeguato e per un congruo periodo di tempo si sia dimostrato insufficiente al raggiungimento della riduzione attesa del colesterolo LDL e/ o della riduzione di almeno il 50% del colesterolo LDL o abbia indotto effetti collaterali. Al fine dell’appropriatezza prescrittiva, che tiene nel dovuto conto soprattutto il migliore trattamento del paziente con l’obiettivo di prevenire gli eventi CV, sara essenziale il monitoraggio clinico per poter documentare il momento e le cause che richiedano la sostituzione della terapia o la sua associazione con altri farmaci. Per i pazienti con dislipidemia aterogenica (TG>200 mg/dl, HDL<34 mg/dl) e per quelli con ipertrigliceridemia i farmaci di seconda linea da somministrare in associazione alle statine sono i fibrati. Tra questi, il farmaco di prima scelta e il fenofibrato per la maggiore sicurezza di uso nei pazienti in terapia con statine; la combinazione di statine e gemfibrozil e invece associata ad un aumentato rischio di miopatia. La nota 13 ha riconsiderato, su aggiornate basi farmaco-terapeutiche, il ruolo dell’associazione tra ezetimibe e statine; infatti l’ezetimibe e un farmaco che inibisce l’assorbimento del colesterolo e che, utilizzato in monoterapia, riduce i livelli di LDL-C dal 15% al 22% dei valori di base. Mentre il ruolo dell’ezetimibe in monoterapia nei pazienti con elevati livelli di LDL-C è, percio, molto limitato, l’azione dell’ezetimibe e complementare a quella delle statine; infatti le statine che riducono la biosintesi del colesterolo, tendono ad aumentare il suo assorbimento a livello intestinale; l’ezetimibe che inibisce l’assorbimento intestinale di colesterolo tende ad aumentare la sua biosintesi a livello epatico. Per questo motivo, l’ezetimibe in associazione a una statina puo determinare una ulteriore riduzione di LDL-C (indipendentemente dalla statina utilizzata e dalla sua posologia) del 15%-20%. Quindi, l’associazione tra ezetimibe e statine sia in forma precostituita che estemporanea e utile e rimborsata dal SSN solo nei pazienti nei quali le statine a dose considerata ottimale non consentono di raggiungere il target terapeutico. Nei pazienti che siano intolleranti alle statine e altresi ammessa, a carico del SSN, la monoterapia con ezetimibe. La seguente figura presenta l’entita della riduzione del colesterolo LDL ottenibile con le diverse statine ai diversi dosaggi disponibili in commercio.

Grafico della riduzione percentuale del colesterolo LDL adattato dal documento del NHS Foundation Trust “Guidelines on statin prescribing in the prevention of cardiovascular disease” (2006).

— 72 —

I principi attivi più efficaci so,w sulla sinistra del grafico (A=atorvastatina F=fluvastatina P=pravastatina R=rosuvastatina S=simvastatina L=lovastatina. La dose è indicata dopa la lettera che indica il farmaco) Classificazione in base al livello di rischio In accordo con le Linee Guida dell’ESC/EAS peril trattamento della dislipidemia, e dei successivi aggiornamenti (Atherosclerosis, 2012),è stato possibile procedere a una stratificazione del rischio (e relativa identificazione del TT) come di seguito specificato. I pazienti con risk score ≤ 1 % per CVD fatale a 10 anni (vedi carta del rischio allegata) sono considerati a rischio basso. Il trattamento di tali pazienti consiste nella modifica dello stile di vita. I pazienti con risk score > 1 % e < 4 % sono da considerare a rischio medio; per tali pazienti e indicata la modifica dello stile di vita per almeno 6 mesi prima di prendere in esame il trattamento farmacologico. I pazienti con risk score 4-5% sono considerati a rischio moderato. Sono da considerare pazienti a rischio alto, oltre a coloro che presentano un risk score ≥5% e < 10% per CVD fatale a 10 anni, i pazienti con dislipidemie familiari o con ipertensione severa, i pazienti diabetici senza fattori di rischio CV e senza danno d’organo, e i pazienti con IRC moderata (FG 30-59 ml/min/ 1.73m2.) Sono infine da considerarsi individui a rischio molto alto, oltre ai soggetti con uno score ≥10%, i pazienti con malattia coronarica (CHD), stroke ischemico, arteriopatie periferiche (PAD), pregresso infarto, bypass aorto-coronarico, i pazienti diabetici con uno o piii fattori di rischio CV e/o markers di

danno d’organo (come la microalbuminuria), i pazienti con IRC grave (FG 15-29 ml/min/ l.73m2). Particolari categorie di pazienti Pazienti di età >65 anni. In accordo alle raccomandazioni delle linee guida, in considerazione dei risultati dello studio PROSPER, nonche delle metanalisi in cui e stata valutata l’efficacia delle statine nei pazienti anziani, il trattamento con farmaci ipolipemizzanti nei pazienti con eta’ >65 anni con aumentato rischio cardiovascolare è da considerarsi rimborsabile dal SSN. La rimborsabilita si intende estesa, in prevenzione primaria, fino agli 80 anni. Oltre tale età, invece, non esistono evidenze sufficienti a sostegno dell’opportunita del trattamento. Nei pazienti con eta’ >65 anni ma con evidenza di malattia coronarica, vascolare o diabete mellito la rimborsabilita’ dei farmaci ipolipemizzanti e a carico del SSN per definizione, dovendosi considerare questi pazienti in prevenzione secondaria.  P er quanto riguarda i pazienti diabetici va considerato che in questa tipologia di pazienti le LDL sono impoverite in colesterolo e arricchite in trigliceridi; pertanto il dosaggio del colesterolo LDL non fornisce una adeguata informazione sul suo reale valore e quindi anche sul TT che deve essere raggiunto. In questi pazienti dovrebbe quindi essere considerato anche il dosaggio dell’ApoB sia per stabilire il momento di inizio della terapia, sia per quanto riguarda il TT da raggiungere (≤80 mg/ dl nei pazienti diabetici). L’ApoB infatti è indicativo del numero di particelle circolanti dato che ogni particella di LDL contiene una molecola di ApoB. Il dosaggio dell’ApoB sarebbe utile anche nei soggetti con sindrome metabolica e nei pazienti con insufficienza renale cronica. IL colesterolo non HDL, inoltre, la cui determinazione puo essere utile se non e possibile il dosaggio dell’Apo B, si calcola facilmente dal colesterolo totale (TC) meno HDL-C.  A nche isolati elevati livelli di trigliceridi costituiscono un fattore di rischio. Recenti meta-analisi hanno infatti dimostrato che l’aumento dei trigliceridi aumenta il rischio CV anche dopo aggiustamento per le variabili interferenti incluso il colesterolo HDL. Le ragioni del rischio associate ad una trigliceridemia >150 mg/ dl sono verosimilmente da attribuire a 2 fattori: 1) persistenza in circolo di lp remnants post/prandiali ad alta potenzialita aterogena per l’elevato contenuto in colesterolo e captazione da parte dei macrofagi; 2) modificazioni compositive che inducono sulle altre lp in particolare sulle LDL. Altre categorie di pazienti a rischio sono le seguenti:  P azienti con livelli elevati di LP(a) > 50 mg/ dl  P azienti con HDL basse (< 40 mg/ dl M e < 50 mg/ dl F). Si consideri a tale proposito che piu del 50% dei pazienti con coronaropatia documentata ha bassi livelli di HDL. Dislipidemie familiari Le dislipidemie familiari sono malattie su base genetica caratterizzate da elevati livelli di alcune frazioni lipidiche plasmatiche e, spesso da una grave e precoce insorgenza di malattie CV. Le dislipidemie erano

classicamente distinte secondo la classificazione di Frederickson, basata sull’individuazione delle frazioni lipoproteiche aumentate; questa classificazione e oggi in parte superata da una classificazione genotipica, basata sull’identificazione delle alterazioni geniche responsabili. Ad oggi non sono tuttavia definiti criteri internazionali consolidati per la diagnosi molecolare di tutte le principali dislipidemie familiari e l’applicabilita clinica pratica di tali criteri e comunque limitata: il lorn riconoscimento va quindi effettuato impiegando algoritmi diagnostici che si basano sulla combinazione di criteri biochimici, clinici ed anamnestici. E’ essenziale per la diagnosi di dislipidemia familiare escludere preliminarmente tutte le forme di iperlipidemia secondaria o da farmaci. Tra le dislipidemie familiari dominanti e recessive che piu frequentemente si associano ad un rischio aumentato di cardiopatia ischemica prematura, vanno ricordate le ipercolesterolemie familiari autosomiche dominanti (ADHl, ADH2, ADH3) e recessive, l’iperlipidemia familiare combinata (FCH), la disbetalipoproteinemia e le gravi iperchilomicronemie/ipertrigliceridemie, come indicate nel box con il relativo difetto genico. In tutti questi pazienti l’obiettivo primario della terapia e di portare la colesterolemia a valori piu bassi possibile. Rimandando alle Linee Guida dell’ESC / EAS per una descrizione piu dettagliata dei criteri diagnostici, ai fini dell’appropriatezza prescrittiva dei medicinali in Nota 13 si riportano di seguito i principali criteri clinici per la diagnosi delle forme familiari piu comuni. Ipercolesterolemiafamiliare monogenica, o FH Malattia genetica (con prevalenza nel nostro Paese intorno ad 1:500) frequentemente dovuta a mutazioni del gene che codifica il recettore delle LDL. Benché una diagnosi certa sia ottenibile solamente mediante metodiche di analisi molecolare (oggi possibili presso centri specializzati), questa dislipidemia, nella pratica clinica, puo essere diagnosticata con ragionevole certezza mediante un complesso di criteri biochimici, clinici ed anamnestici. I cardini di questi criteri, sostanzialmente condivisi da tutti gli algoritmi diagnostici proposti, includono: colesterolemia LDL superiore a 190 mg/dL piu trasmissione verticale della malattia, documentata dalla presenza di analoga alterazione biochimica nei familiari del probando. In assenza di informazioni sul profilo lipidico dei familiari il sospetto e molto forte se insieme alla colesterolemia LDL superiore a 190 mg/ dL si osservano: presenza di xantomatosi tendinea nel probando oppure: un’anamnesi positiva per cardiopatia ischemica precoce (prima dei 55 anni negli uomini, prima dei 60 nelle donne) nel probando o nei familiari di I e II grado (nonni, genitori, fratelli) o la presenza di grave ipercolesterolemia in figli in età prepubere. Dati recenti suggeriscono che un appropriato trattamento dei pazienti con ipercolesterolemia familiare conduce ad un sostanziale abbattimento del loro eccesso di rischio cardiovascolare. Iperlipidemia combinatafamiliare, o FCH Questa malattia (con prevalenza nel nostro Paese intorno ad 1-2: 100) e caratterizzata da una importante variabilita fenotipica ed e collegata

a numerose variazioni genetiche, con meccanismi fisiopatologici apparentemente legati ad un’iperproduzione di apo B-100, e quindi delle VLDL. I criteri diagnostici sui quali è presente un consenso sono:  c olesterolemia LDL superiore a 160 mg/dl e/o trigliceridemia superiore a 200 mg/dl piu  d ocumentazione nei membri della stessa famiglia (I e II grado) di piu casi di ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia (fenotipi multipli), spesso con variabilità fenotipica nel tempo (passaggio da ipercolesterolemia ad ipertrigliceridemia, o a forme miste). In assenza di documentazione sui familiari, la dislipidemia familiare è fortemente sospetta in presenza di una diagnosi anamnestica o clinica o strumentale di arteriosclerosi precoce. E indispensabile per la validita della diagnosi di iperlipidemia combinata familiare escludere le famiglie in cui siano presenti unicamente ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia. Disbetalipoproteinemia familiare Patologia molto rara (con prevalenza nel nostro Paese intorno ad 1: 10.000) che si manifesta in soggetti omozigoti per l’isoforma E2 dell’apolipoproteina E. La patologia si manifesta in realta solamente in una piccola percentuale dei pazienti E2/E2, per motivi non ancora hen noti. I criteri diagnostici includono valori sia di colesterolemia che di trigliceridemia intorno ai 400-500 mg/ dl piu presenza di larga banda beta, da fusione delle bande VLDL ed LDL, alla elettroforesi delle lipoproteine. La presenza di uno di questi fattori aumenta la validita della diagnosi:  x antomi tuberosi,  x antomi striati palmari (strie giallastre nelle pieghe interdigitali o sulla superficie palmare delle mani, da considerare molto specifici). Iperlipidemie in pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) Peril trattamento ipocolesterolemizzante dei pazienti con insufficienza renale (eGFR <60 ml/min/ l.73m2) e necessario prestare attenzione alla scelta della terapia a seconda del grado di insufficienza renale. Le statine si sono dimostrate efficaci nel ridurre gli eventi cardiovascolari nei pazienti con insufficienza renale cronica, di ridurre la proteinuria e di rallentare la progressione della malattia renale. Tutte le statine sono prevalentemente escrete attraverso i1 fegato nelle vie biliari e quindi con le feci nell’intestino. Una parte minore, meno del 13 %, viene eliminata attraverso i1 rene, in percentuale diversa a seconda della statina (Goodman and Oilman’s The Phannacological Basis of Therapeutics, 1996, pag. 887). Nei pazienti con IRC in stadio 5 (GFR < 15 ml/min o in trattamento sostitutivo della funzione renale) le evidenze attuali, desunte dai pochi studi di intervento pubblicati, non sono favorevoli al trattamento della dislipidemia. I1 recente risultato dello studio AURORA, che valutava l’effetto di rosuvastatina in una popolazione di pazienti con IRC allo stadio finale, ha dimostrato che, a fronte di una riduzione del LDL-C, i1 trattamento con statina non era associato ad una riduzione dell’endpoint combinato di IMA, stroke e morte cardiovascolare.

Iperlipidemia indotte dafarmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori della aromatasi) Un incremento del colesterolo totale e delle frazioni a basso peso molecolare (LDL e VLVL), dei TG e dell’apolipoproteina B sono stati riscontrati: 1 nel 60-80% dei pazienti sottoposti a trapianto di cuore e che ricevono una terapia immunosoppressiva standard comprensiva di steroidi, ciclosporina e azatioprina, 2 nel 45% dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato. 3 in una percentuale di pazienti sottoposti a trapianto di rene che a seconda delle varie casistiche considerate arriva fino al 60%. Numerosi studi effettuati su campioni di popolazione di adeguata numerosita hanno consentito di dimostrare la correlazione tra iperlipidemia e lo sviluppo di aterosclerosi e conseguentemente di malattia cardiovascolare. L’iperlipidemia indotta dai farmaci immunosoppressivi, inoltre, accelera lo sviluppo della cosiddetta GVC (graft coronary vasculopathy), una forma di aterosclerosi coronarica accelerata che rappresenta la piu comune causa di morte tardiva post-trapianto di cuore e che si riscontra in questi pazienti con un’incidenza annua pari al 10%. Alla luce di questi dati nella pratica clinica l’utilizzo di farmaci ipolipemizzanti nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido si e reso indispensabile laddove l’utilizzo di un regime dietetico controllato a basso contenuto di colesterolo e la riduzione di eventuali ulteriori fattori di rischio cardiovascolare modificabili non sia stata sufficiente per mantenere i valori di colesterolemia entro i limiti consigliati e laddove non sia proponibile l’utilizzo di uno schema alternativo di terapia antirigetto. Nei pazienti con infezione da HIV, a seguito dell’introduzione della HAART (terapia antiretrovirale di combinazione ad alta efficacia), è frequente l’insorgenza di dislipidemia indotta dai farmaci antiretrovirali che, nel tempo, puo contribuire ad un aumento dell’incidenza di eventi cardio-vascolari, sviluppabili anche in giovane età. Da studi di coorte prospettici, se pur non tutti concordi, emerge un rischio relativo di eventi ischemici vascolari pari a circa 1.25 per anno con incremento progressivo e proporzionale alla durata di esposizione alla terapia antiretrovirale. La prevalenza di dislipidemia nei pazienti HIV positivi e variabile in rapporto al tipo di terapia antiretrovirale, comunque e intorno al 25% per la colesterolemia e oltre il 30% per l’ipertrigliceridemia (indotta in particolare dall’interferone) Alla luce di questi dati, nella pratica clinica l’utilizzo di farmaci ipolipemizzanti nei pazienti con infezione da HIV in trattamento antiretrovirale si e reso necessario, laddove la riduzione dei fattori di rischio cardiovascolare “modificabili” non si riveli sufficiente e laddove, per motivi clinici e/ o virologici, non sia sostituibile la terapia antiretrovirale in atto. In questi casi si possono utilizzare statine di 2° livello. Nei pazienti in trattamento con farmaci anti-retrovirali il trattamento con simvastatina e controindicato. E’ stato dimostrato che gli inibitori dell’aromatasi (anastrozolo, letrozolo ed exemestane) possono aumentare il livello del colesterolo sierico in meno del 7% dei pazienti trattati. Poiche l’anastrozolo a

dosi molto elevate e un inibitore del CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C8/9 e i1 letrozolo è un modesto inibitore del CYP2C 19, se tali inibitori dell’ aromatasi sono associati alla rosuvastatina, si puo osservare una ridotta attivazione o un ridotto metabolismo della rosuvastatina. Essendo la pravastatina un debole induttore del CYP3A4 riduce i livelli plasmatici dei su citati inibitori dell’aromatasi. Bibliografia Assmann G. Cullen P. Schulte H. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-yera follow up of the prospective cardiovascular Munster (PROCAM) study. Circulation 2002;105:310-5 Brunzel! JD Hypertriglyceridemia N Engl J Med 2007; 357: 1009-1017 Cooney MT, Dudina A, D’Agostino R, Graham IM. Cardiovascular risk-estimation systems in primaiy prevention: do they differ? Do they make a difference? Can we see the future? Circulation. 2010 Jul 20;122(3):300-10. Cooney MT, Kotseva K, Dudina A, De Backer G, Wood D, Graham I. Determinants of risk factor control in subjects with coronary heart disease : a report from the EUROASPIRE III investigators. Eur J Prev Cardiol. 2012 Apr 18. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z,Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund 0, Agewall S, Alegria E,Chapman MJ, Durrington P, Erdine S, Halcox J, Hobbs R, Kjekshus J, Filardi PP, Riccardi G, Storey RF, Wood D; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011 Jul;32(14): 1769-818. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Atherosclerosis 223 (2012) 1-68. Fellstrom BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2009 Apr 2;360(14):1395-407. Epub 2009 Mar 30. Erratum in: N Engl J Med. 2010 Apr 15;362(15):1450. Fems G, Keti V, Griffin B. Investigation and management of hypertriglyceridaemia. 1. Clin Pathol. 2008 Nov;61(11): 1174-83. Goodman and Oilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1996 “Guidelines on statin prescribing in the prevention of cardiovascular disease” NHS Foundation Trust (2006). Leaf DA Chylomicronemia and the chylomicronemia syndrome: a practical approach to management. Am J Med. 2008 Jan;121(1):10-2. Naoumova RP Sou tar AK Mechanisms of Disease: Genetic Causes of Familial Hypercholesterolemia Nat Clin Pract Cardiovasc Med CME. 2007;4(4):214-225.

Pajukanta P, Terwilliger JD, Perola M, Hiekkalinna T, Nuotio I, Ellonen P, Parkkonen M, Hartiala J, Ylitalo K, Pihlajamaki J, Porkka K, Laakso M, Viikari J, Ehnholm C, Taskinen MR, Peltonen L. Genomewide scan for familial combined hyperlipidemia genes in Finnish families, suggesting multiple susceptibility loci influencing triglyceride, cholesterol, and apolipoprotein B levels. Am J Hum Genet 1999;64: 1453- 1463. Paynter NP. Chasman DI, Suring JE, et al. Cardiovascular disease risk prediction with and without Knowledge of genetic variation at chromosome 9p21.3. Am. Intern Med. 2009;150:474-84 Pyörälä K, De Backer G, Graham I, Poole-Wilson P, Wood D. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Society of Hypertension. Eur Heart J. 1994 Oct; 15(10): 1300-31. Porkka KV, Nuotio I, Pajukanta P, Ehnholm C, Suurinkeroinen L, Syvanne M, Lehtimaki T, Lahdenkari AT, Lahdenpera S, Ylitalo K, Antikainen M, Perola M, Raitakari OT, Kovanen P, Viikari JS, Peltonen L, Taskinen MR. Phenotype expression in familial combined hyperlipidemia. Atherosclerosis 1997; 133:245-253. Reiner Z, Catapano AL, de Backer Get al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias. Eur Heart Journal, 2011; 32: 1769-1818. Schenner MT, Sieverding P. Shekelle PG: Delive1y of genomic medicine for common chronic adult disease: a systematic review. JAMA, 2008;299: 1320-34, Soutar AR Rare genetic causes of autosomal dominant or recessive hypercholesterolaemia IUBMB Life Volume 62, Issue 2, pages 125131, Februa1y 2010 Suviolahti E, Lilja HE, Pajukanta P. Unraveling the complex genetics of familial combined hyperlipidemia. Ann Med 2006;385:337-51. Triglyceride Coronary Disease Genetics Consortium and Emerging Risk Factors Collaboration Triglyceride-mediated pathways and coronary disease: collaborative analysis of 101 studies. Lancet. 2010 May 8;375(9726): 1634-9 Venkatesan S, Cullen P, Pacy P, Halliday D, Scott J. Stable isotopes show a direct relation between VLDL apoB overproduction and serum triglyceride levels and indicate a metabolically and biochemically coherent basis for familial combined hyperlipidemia. Arterioscler Thromb 1993; 13: 1110-1118. Wierzbicki AS, Humphries ES, Minhas R Familial hypercholesterolaemia: summary of NICE guidance BMJ 2008; 337:al095 NOTA 15 > Farmaci: Albumina umana La prescrizione a carico del SSN su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche delle Aziende Sanitarie è limitata alle seguenti condizioni: dopo paracentesi evacuativa a largo volume nella cirrosi epatica; grave ritenzione idrosalina nella cirrosi ascitica, nella sindrome nefrosica o nelle sindromi da malassorbimento (per es. intestino corto post-chirurgico o da proteinodispersione), non responsiva a un trattamento diuretico appropriato, specie se associata a ipoalbuminemia e in particolare a segni clinici di ipovolemia.

Principi attivi: Albumina umana. NOTA 28 > Farmaci: Medrossi-Progesterone, Megestrolo La prescrizione per la terapia antitumorale e dell’AIDS a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni: neoplasia della mammella e carcinoma dell’endometrio; sindrome anoressia/cachessia da neoplasia maligna in fase avanzata o da AIDS. Principi attivi: Medrossi-Progesterone, Megestrolo. NOTA 31 > Farmaci: sedativi della tosse: Diidrocodeina, Diidrocodeina + Acido Benzoico, Levodropropizina La prescrizione a carico del SSN è limitata alla seguente condizione: tosse persistente non produttiva nelle gravi pneumopatie croniche e nelle neoplasie polmonari primitive o secondarie. Principi attivi: sedativi della tosse: Diidrocodeina, Diidrocodeina + Acido Benzoico, Levodropropizina. NOTA 36 > Farmaci: ormoni androgeni: Testosterone La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche, secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano è limitata alle seguenti condizioni: ipogonadismi maschili primitivi e secondari caratterizzati da ridotte concentrazioni di testosterone totale (< 12 nmoli/L o 350 ng/dL) in presenza di sintomi tipici (riduzione del desiderio e potenza sessuale, osteoporosi, riduzione forza muscolare, obesità viscerale, alterazioni del tono dell’umore). Principi Attivi: ormoni androgeni: Testosterone. NOTA 39 > Farmaci: ormone della crescita (Somatotropina) La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, University, Aziende Ospedaliere, Aziende Sanitarie, IRCCS, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni: Età neonatale: In individui con evidenza neuroradiologica di malformazioni/lesioni ipotalamo-ipofisarie e segni clinico-laboratoristici compatibili con la diagnosi di panipopituitarismo conge-nito. Tale trattamento dovrebbe essere proseguito ininterrottamente almeno per i primi due anni di vita. Successivamente, previa interruzione della terapia con GH di durata non superiore a tre mesi, dovrebbe essere eseguita una rivalutazione del profilo auxologico, ormonale e laboratoristico finalizzata a determinare l’opportunità e la modalità della pro-secuzione del trattamento GH. Età evolutiva: Bassa statura da deficit di GH definito dai seguenti parametri clinico-auxologici e di laboratorio: I: Parametri clinico-auxologici: statura < -3DS oppure statura < -2DS e velocità di crescita/anno < IDS rispetto alla norma per età e sesso, misurata a distanza di almeno 6 mesi con le stesse modalità; oppure velocità di crescita/anno < -2DS o < -1,5 DS dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura; nei primi 2 anni di vita, sarà sufficiente fare riferimento alla progressiva decelerazione della velocità di crescita (la letteratura non fornisce a riguardo dati definitivi in termini di DS);

oppure malformazioni/lesioni ipotalamo-ipofisario dimostrate a livello neuroradiologico o difetti ipofisari multipli che comportino deficit di GH accertato in base a una delle modalità del punto II; e II: Parametri di laboratorio: risposta di GH < 10 mcg/L a due test farmacologici eseguiti in giorni differenti (la risposta a un solo test farmacologico >10 mcg/L esclude la diagnosi di deficit di GH); oppure risposta di GH < 20 mcg/L nel caso uno dei due test impiegati sia GHRH + Aiginina o GHRH + Piridostigmina. - Altre condizioni dove il trattamento con rGH viene concesso in età pediatrica: - sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata; - deficit staturale nell’insufficienza renale cronica; - soggetti prepuberi affetti dalla sindrome di Prader Willi (PWS), geneticamente dimostrata, con Indice di Massa Corporea o Body Mass Index (BMI) <950, normale funzionalità respiratoria, non affetti da sindrome dell’apnea ostruttiva nel sonno; - bambini nati piccoli per l’età gestazionale (SGA - Small for Gestational Age) con età uguale o superiore a 4 anni. Per poter accedere al trattamento con GH in individui nati SGA è necessario rispondere ai seguenti criteri: peso alla nascita nei nati singoli uguale o inferiore a -2 DS (< 3° centile) per l>età gestazionale, basato sulle tabelle di Gagliardi (L. Gagliardi et Al. «Standard antro-pometrici neonatali prodotti dalla task-force della Società Italiana di Neonatologia e basati su una popolazione italiana nord-orientale” Riv. Ital. Pediatr. (IJP) 1999; 25: 159-169) e comunque inferiore a 2500 g; età al momento della proposta di somministrazione del GH uguale o superiore ai 4 anni; statura inferiore o uguale a -2,5 DS e velocità di crescita inferiore al 50° centile; autorizzazione delle Commissioni Regionali preposte alla sorveglianza epidemiologica e al monitoraggio dell’appropriatezza del trattamento con GH. Considerando la relativa limitata esperienza del trattamento con GH negli SGA in Italia, l’autorizzazione al trattamento con rGH in soggetti SGA è concessa per 2 anni previa ve-rifica e autorizzazione da parte delle Commissioni Regionali preposte alla sorveglianza epidemiologica e al monitoraggio dell’appropriatezza del trattamento con GH appar-tenenti alla residenza del paziente. Dopo 2 anni di terapia, il proseguimento terapeutico potrà essere nuovamente autorizzato dalle Commissioni Regionali dopo una verifica dei risultati clinici ottenuti nel periodo di trattamento. In caso di mancata istituzione della commissione regionale, la proposta al trattamento con GH da parte del centro prescrittore dovrà essere indirizzata alla Commissione preposta alla sorveglianza epidemiologica e al monitoraggio dell’appropriatezza del trattamento con GH presso l’Istituto Superiore di Sanità, che dovrà dare una risposta al centro prescrittore entro giorni trenta dal ricevimento della richiesta.

Età di transizione: Viene definita età di transizione quella compresa tra il momento del raggiungimento della statura definitiva del soggetto trattato e l’età di 25 anni. Al raggiungimento della statura definitiva non è più indicata la terapia con GH nelle seguenti patologie: - sindrome di Turner; - insufficienza renale cronica; - sindrome di Prader Willi; - soggetti nati piccoli per età gestazionale (SGA). Al raggiungimento della statura definitiva la terapia con GH può essere proseguita senza ulteriori rivalutazioni nelle seguenti patologie: - deficit di GH causato da mutazione genetica documentata; - panipopituitarismo con difetto di secrezione ormonale multiplo di almeno tre ormoni ipofisari. Al raggiungimento della statura definitiva la terapia con rGH negli altri soggetti con deficit di GH può essere proseguita solo se presentano dopo almeno un mese dalla so-spensione del trattamento sostitutivo con rGH: - risposta di GH <6 mcg/L dopo ipoglicemia insulinica (ITT); oppure - risposta di GH <19 mcg/L dopo test farmacologico con GHRH + Arginina. Età adulta: È indicata la terapia con rGH in soggetti adulti, di età superiore a 25 anni, con livelli di GH allo stimolo con ipoglicemia insulinica <3 mcg/L o, in presenza di controindicazioni al test di ipoglicemia insulinica, con picco inadeguato di GH dopo stimoli alternativi, nei casi di: ipofisectomia totale o parziale (chirurgica, da radiazioni); ipopituitarismo idiopatico, post traumatico, da neoplasie sellari e parasellari. Principi attivi: ormone della crescita (Somatotropina). NOTA 41 > Farmaci: Calcitonina La prescrizione a carico del SSN è limitata alla seguente condizione: morbo di Paget. Principi attivi: Calcitonina. NOTA 42 > Farmaci: Bifosfonati: Acido Etidronico, Acido Clodronico La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni: morbo di Paget: Acido Etidronico; trattamento delle lesioni osteolitiche da metastasi ossee e del mieloma multiplo: Acido Clodronico. Principi attivi: Bifosfonati: Acido Etidronico, Acido Clodronico. NOTA 48 > Farmaci: Anti H2: Cimetidina, Famotidina, Nizatidina, Ranitidina, Roxatidina. Inibitori di Pompa: Esomeprazolo, Lansoprazolo, Omeprazolo, Pantoprazolo, Rabeprazolo La prescrizione a carico del SSN è limitata ai seguenti periodi di trattamento e alle seguenti condizioni: durata di trattamento 4 settimane (occasionalmente 6 settimane): ulcera duodenale o gastrica positive per Helicobacter pylori (Hp); per la prima o le prime 2 settimane in associazione con farmaci eradicanti l’infezione; ulcera duodenale o gastrica Hp-negativa (primo episodio); malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (primo episodio);

durata di trattamento prolungata, da rivalutare dopo un anno: sindrome di Zollinger-Ellison; ulcera duodenale o gastrica Hp-negativa recidivante; malattia da reflusso gastroesofageo con o senza esofagite (recidivante). Principi attivi: farmaci antiulcera: Anti H2: Cimetidina, Famotidina, Nizatidina, Ranitidina, Roxatidina. Inibitori di Pompa: Esomeprazolo, Lansoprazolo, Omeprazolo, Pantoprazolo, Rabeprazolo. NOTA 51 > Farmaci: analoghi RH: Buserelina, Goserelina, Leuprorelina, Triptorelina La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche, secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni: carcinoma della prostata: Buserelina, Goserelina, Leuprorelina, Triptorelina; carcinoma della mammella: Goserelina, Leuprorelina, Triptorelina; endometriosi: Goserelina, Leuprorelina, Triptorelina; fibromi uterini non operabili: Goserelina, Leuprorelina, Triptorelina; pubertà precoce: Leuprorelina, Triptorelina; trattamento prechirurgico: durata di 3 mesi per gli interventi di miomectomia e isterectomia della paziente metrorragica; durata di 1 mese per gli interventi di ablazione endometriale e di resezione di setti endo-uterini per via isteroscopica: Goserelina, Leuprorelina, Triptorelina. trattamento intermittente dei sintomi da moderati a gravi di fibromi uterini in donne adulte in età riproduttiva (fino a un massimo di 4 cicli) Principi attivi: analoghi RH: Buserelina, Goserelina, Leuprorelina, Triptorelina. NOTA 55 > Farmaci: antibiotici iniettabili per uso extra-ospedaliero: Ceftazidima, Cefepime, Mezlocillina, Piperacillina, Ampicillina + Sulbactam, Piperacillina + Tazobactam, Amikacina, Gentamicina, Netilmicina, Tobramicina La prescrizione a carico del SSN degli antibiotici iniettabili per l’uso comunitario è limitata alle seguenti condizioni: trattamento iniettivo di infezioni gravi delle vie respiratorie, delle vie urinarie, dei tessuti molli, intra-addominali, ostetrico-ginecologiche, ossee e articolari; trattamento iniettivo delle infezioni causate da microrganismi resistenti ai più comuni antibiotici, particolarmente nei pazienti immunocompromessi. Principi attivi: antibiotici iniettabili per uso extra-ospedaliero: Ceftazidima*, Cefepime*, Mezlocillina*, Piperacillina*, Ampicillina + Sulbactam, Piperacillina + Tazobactam*, Amikacina*, Gentamicina*, Netilmicina*, Tobramicina. * molecole efficaci nei confronti di Pseudomonas aeruginosa NOTA 56 > Farmaci: antibiotici per continuity ospedale-territorio: Aztreonam, Imipinem+Cilastatina, Rifabutina, Teicoplanina La prescrizione a carico del SSN è limitata: al trattamento iniziato in ambito ospedaliero; al trattamento iniziato dal Medico di Medicina Generale solo se sostenuto da un’adeguata indagine microbiologica.

1) La scelta di iniziare un trattamento ospedaliero con tali farmaci dovrebbe essere riservata alle infezioni gravi e in assenza di alternative terapeutiche. Ciò non impedisce, tuttavia, dopo la diagnosi e l’inizio del trattamento, il mantenimento della continuità assistenziale ospedale-territorio a carico del SSN, ove fosse necessario proseguire la terapia a domicilio. 2) Qualora il trattamento sia iniziato dal MMG è subordinato alla documentata efficacia del farmaco e all’assenza di alternative terapeutiche. La limitazione della prescrivibilità all’ambito ospedaliero o da parte del Medico di Medi-cina Generale con il supporto di indagini microbiologiche è finalizzata al mantenimento dell’efficacia e alla contemporanea prevenzione dell’insorgenza di resistenza batterica ai principi attivi. Principi attivi: antibiotici per continuità ospedale-territorio: Aztreonam, Imipinem + Cilastatina, Rifabutina, Teicoplanina. NOTA 65 > Farmaci: per la sclerosi multipla: Glatiramer Acetato, Interferoni Fi-1a E Fi-1b Ricombinanti, Fingolimod La prescrizione e la dispensazione a carico del SSN, da parte di centri specializzati, uni-versitari e delle aziende sanitarie, secondo modalità adottate dalle regioni e dalle province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni: per i pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) e punteggio di in-validità da 1 a 5,5 all’EDSS di Kurtzke (Expanded Disability Status Scale): Glatiramer Acetato, Interferone P-1a Ricombinante, Interferone P-1b Ricombinante; per i pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP) e punteggio di invalidità da 3 a 6,5 all’EDSSS di Kurtzke e almeno 2 ricadute o 1 punto di incremento all’EDSS nei 2 anni precedenti: Interferone p-1b Ricombinante; per i pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) a elevata attività nonostante la terapia con interferone-a, definiti come coloro che non hanno risposto a un ciclo terapeutico completo e adeguato (normalmente almeno un anno di trattamento) con interferone p. I pazienti devono avere avuto almeno 1 recidiva nell’anno precedente mentre erano in terapia e presentare almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla RM cerebra-le o almeno 1 lesione captante Gadolinio. Un paziente non responder può anche essere definito come un paziente che presenta, rispetto all’anno precedente, un tasso di recidive invariato o aumentato o che presenta recidive gravi; oppure per i pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) grave a evoluzione rapida, definita da due o più recidive disabilitanti in un anno e con 1 o più lesioni captanti gadolinio alla RM cerebrale o con un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto a una precedente RM recentemente effettuata: Fingolimod. Principi attivi: farmaci per la sclerosi multipla: Glatiramer Acetato, Interferone P-1a, Interferone P-1b, Fingolimod Cloridrato. NOTA 66 La prescrizione dei farmaci antinfiammatori non steroidei a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni Background: La categoria dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) comprende una varietà di principi attivi differenti appartenenti a classi chimiche diverse che agiscono mediante inibizione della

cicloossigenasi (COX) dell’acido arachidonico, inibendo cosi la produzione di prostaglandine (PG) e trombossani. I principali effetti farmacologici dei FANS sono rappresentati dall’azione analgesica, antiinfiammatoria, e antipiretica. Per tali caratteristiche essi hanno ruoli consolidati nella gestione del dolore negli stati artritici, nel dolore neoplastico e negli attacchi acuti di gotta. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha da tempo proposto una scala di valutazione del dolore, in prima istanza di tipo oncologico, e successivamente adottata anche come linea-guida per il trattamento del dolore muscoloscheletrico, precisando che le modalità di somministrazione e la potenza dei farmaci prescelti devono essere commisurati alla intensità del dolore misurato o previsto, proponendo una Scala Analgesica. Questa scala consta di tre livelli a seconda della valutazione effettuata dal paziente mediante una scala visuo-analogica (VAS - sulla quale viene chiesto di quantificare l’intensità del dolore percepito esprimendo un punteggio da 0 a 10, dove 0=nessun dolore, 10=dolore insopportabile): Dolore lieve (valutazione del dolore secondo scala visuo-analogica (VAS) da 1-4): è suggerito trattamento con FANS o paracetamolo ± adiuvanti; FANS IN MONOTERAPIA Limitatamente principi attivi

Limitatamente alle seguenti indicazioni o Artropatie su base connettivitica o Osteoartrosi in fase algica o infiammatoria o Dolore neoplastico o Attacco acuto di gotta

o Trattamento di breve durata del dolore acuto nell’ambito delle patologie sopra descritte

seguenti

aceclofenac; acido tiaprofenico; amtolmetina guacile; celecoxib; cinnoxicam; dexibuprofene; diclofenac; diclofenac + misoprostolo; etoricoxib; lurbiprofene; ibuprofene; indometacina; ketoprofene; lornoxicam; meloxicam; nabumetone; naprossene; oxaprozina; piroxicam; proglumetacina; tenoxicam. o Nimesulide

FANS IN ASSOCIAZIONE FISSA CON ALTRI ANALGESICI Limitatamente alle seguenti indicazioni

Limitatamente ai seguenti principi attivi

Trattamento di breve durata del dolore acuto di entità moderata nei soggetti in cui il sintomo non sia adeguatamente controllato con altri antidolorifici assunti singolarmente.

lbuprofene/Codeina

Dolore di grado lieve-moderato (VAS 5-6): è suggerito trattamento con oppioidi deboli ± FANS o paracetamolo ± adiuvanti; Dolore grave o da moderato a grave (VAS 7-10): è suggerito trattamento con oppioidi forti ± FANS o paracetamolo ± adiuvanti. Evidenze disponibili Efficacia FANS in monoterapia Le differenze nell’attività antinfiammatoria dei vari FANS sono modeste, ma vi possono essere considerevoli diversità nella risposta individuale del paziente. Secondo il British National Formulary il 60% circa dei pazienti è sensibile a ogni tipo di FANS; dei restanti, alcuni che non rispondono a un farmaco possono trovare giovamento con un altro. Un effetto analgesico si ottiene in genere in una settimana, mentre per un effetto antinfiammatorio completo (anche dal punto di vista clinico) servono spesso anche tre settimane. Se trascorso questo tempo non vi sono risultati, è bene tentare con un altro farmaco. FANS in combinazione fissa con altri analgesici Nella gestione clinica del dolore moderato-severo può essere difficile ottenere un controllo effettivo del dolore stesso usando un solo farmaco (monoterapia). La maggior parte degli analgesici presentano, infatti, limitazioni del loro dosaggio massimo, sia per il raggiungimento di un plateau di efficacia, che per problemi di tollerabilità. Inoltre in molti casi il dolore trova un’origine multifattoriale e ciò contribuisce a limitare l’efficacia della monoterapia. L’utilizzo di analgesici diversi in combinazione (analgesia multimodale) consente di aumentare l’efficacia in ragione di effetti additivi o sinergici, senza aumento delle dosi dei singoli farmaci e con riduzione degli effetti collaterali correlati alla dose [Savarese 2017; Elvir-Lazo 2010; Hartrick 2004; Kehlet 1993; Kehlet 2002; Skinner 2004; Varrassi 2017]. Tale strategia è attualmente raccomandata dalle principali linee-guide relative al trattamento del dolore acuto perioperatorio [American Society of Anesthesiologists 2012; Chou et al 2016]. La combinazione a dose fissa a base di ibuprofene/codeina viene ammessa alla rimborsabilità limitatamente al trattamento di breve durata del dolore acuto di entità moderata nei soggetti in cui il sintomo non sia adeguatamente controllato con altri antidolorifici assunti singolarmente. La combinazione ibuprofene/codeina è indicata nel trattamento sintomatico del dolore da lieve a moderato negli adulti se non adeguatamente alleviato dagli altri antidolorifici quali paracetamolo o ibuprofene. Il dosaggio autorizzato nella popolazione adulta è di 1 compressa ogni 4-6 ore, con una dose massima giornaliera di 6 compresse (2.400 mg ibuprofene/180 mg codeina fosfato emidrato) nelle 24 ore. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della dose minima efficace per la durata di trattamento più breve possibile necessaria per controllare i sintomi. L’efficacia e la sicurezza dell’associazione dell’associazione ibuprofene/codeina sono state adeguatamente indagate in studi clinici, utilizzando molteplici posologie, durate di trattamento e comparatori, e sono state dimostrate dai risultati di studi clinici pubblicati relativi a vari stati dolorosi, quali gli stati artrosici, il dolore dentale, e il dolore post-operatorio. Una revisione sistematica della letteratura effettuata dal gruppo Cochrane, ha confermato I’ efficacia analgesica della combinazione, in grado di ridurre il dolore post-operatorio massimo perce-

pito in modo significativo sia rispetto al placebo (64% vs 18%; NNT 2.2; 95% Cl 1.8-2.6) sia rispetto a ibuprofene da solo (69% vs 55%) [Derry 2015]. Sicurezza: La differenza principale tra i diversi FANS risiede nell’incidenza e nel tipo di effetti indesiderati. Prima di intraprendere la terapia il medico dovrebbe valutare i benefici e i possibili effetti collaterali. La differenza di attività dei vari FANS riflette la selettività nell’inibizione dei diversi tipi di ciclossigenasi; l’inibizione selettiva della ciclossigenasi 2 può migliorare la tollerabilità gastrica, ma molti altri fattori influiscono sulla tollerabilità gastrointestinale e questi, e altri effetti indesiderati, dovrebbero essere valutati nella scelta di un dato FANS. Al momento della loro immissione in commercio, i COXIB venivano indicati come antinfiammatori privi di rischio gastrointestinale. In realtà, la revisione degli studi di registrazione (come il CLASS e il VIGOR) e successivi studi pubblicati hanno dimostrato che la gastrolesività era solo lievemente diminuita rispetto ai FANS non selettivi, ed è emerso un aumento di rischio cardiovascolare. Studi sia randomizzati sia osservazionali, nonché numerose metanalisi, o revisioni sistematiche, hanno nel tempo confermato la potenziale tossicità cardiovascolare dei COXIB. Ciò ha significato per alcuni di essi il ritiro dal commercio (rofecoxib, valdecoxib) o la revisione del profilo di rischio (lumiracoxib, poi ritirato per epatotossicità) insieme all’interruzione di alcuni importanti studi clinici in corso (celecoxib). Il dibattito in merito al profilo di sicurezza dei COXIB è tuttavia rimasto al centro della letteratura scientifica di settore [Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration 2013; Bally 2017; Beales 2017; Chan 2017; Gunter 2017; Mukherjee 2017] e recentemente sono stati portati a termine due grossi studi clinici randomizzati con l’obiettivo di valutare la sicurezza dei COXIB rispetto ai FANS tradizionali (studi PRECISI ON e SCOT) [Nissen 2016; MacDonald 2017] in termini di endpoint cardiovascolari. In particolare, lo studio PRECISION [Nissen 2016] era uno studio di non-inferiorità, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco che arruolava pazienti ad aumentato rischio cardiovascolare, affetti da artrite reumatoide e da osteoartrite. I pazienti (n=24.081) sono stati randomizzati al trattamento con celecoxib (100 mg due volte al dì), ibuprofene (600 mg tre volte al dì) o naprossene (375 mg due volte al dì), tutti controllati versus placebo. Nella popolazione intention-to-treat l’endpoint primario (rappresentato dalla prima comparsa di un evento avverso tra quelli contemplati dai criteri dell’Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), quali decesso per cause cardiovascolari, decesso per emorragia, infarto miocardico non fatale, stroke non fatale) si è verificato in 188 pazienti del gruppo celecoxib (2,3%), in 201 del gruppo naprossene (2,5%) e in 218 del gruppo ibuprofene (2,7%), documentando la non inferiorità del celecoxib sia rispetto al naprossene che rispetto a ibuprofene. Tale effetto è stato confermato nei due sottogruppi di soggetti con artrite reumatoide e con osteoartrite [Salomon 2018]. li trattamento con celecoxib ha inoltre prodotto dei tassi di eventi indesiderati gastro-intestinali inferiori rispetto ad entrambi i FANS di confronto e una percentuale di gravi eventi avversi renali inferiore rispetto a quelli prodotti da ibuprofene. I dati relativi alla sicurezza gastrointestinale sono stati recentemente confermati in una successiva analisi secondaria dello studio [Yeomans 2018]. Lo studio SCOT (Standard care vs Celecoxib Outco-

me Trial) è uno studio randomizzato, controllato, di noninferiorità, in cui soggetti di età ≥60 anni, con osteoartrite ma con basso rischio cardiovascolare, venivano randomizzati allo switch con celecoxib o alla prosecuzione dei FANS tradizionali in atto al momento dell’arruolamento [MacDonald 2017]. L’endpoint primario era rappresentato dalla combinazione di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e mortalità cardiovascolare. Dopo un periodo mediano di 3 anni di follow-up, nei 7297 soggetti randomizzati, nell’analisi intention-totreat, il tasso di eventi cardiovascolari era simile per celecoxib (1.14 per 100 patient-years) e per i FANS tradizionali (1.10 per 100 patientyears) (HR = 1.04, 95% Cl, 0.81-1.33; P = 0.75). Nell’interpretazione dei dati di entrambi questi trial permangono tuttavia importanti criticità metodologiche che rendono difficilmente valutabile il reale profilo di sicurezza relativo dei differenti farmaci in studio [FitzGerald 2017; Grosser 2017; Pepine 2017]. Alla luce dei dubbi sul profilo di sicurezza cardiovascolare, gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 dovrebbero essere preferiti ai FANS non selettivi solo se vi è un’indicazione specifica (per esempio in caso di rischio molto elevato di ulcera, perforazione o sanguinamento gastrointestinale) e comunque soltanto dopo un’attenta valutazione del rischio cardiovascolare. A dosi elevate e nel trattamento a lungo termine, i FANS non selettivi potrebbero comportare un lieve aumento del rischio di eventi trombotici (come infarto miocardico e ictus). Il diclofenac e l’etoricoxib aumentano il rischio trombotico, mentre il naprossene è associato a un rischio inferiore. Dosi elevate di ibuprofene (2,4 g al giorno) possono determinare un lieve aumento di rischi trombotici, mentre dosi basse del farmaco (1,2 g al giorno o meno) non aumentano il rischio di infarto miocardico. Le diverse raccomandazioni emanate a tal proposito dalle agenzie regolatorie, quali EMA e FDA, possono sinteticamente riassumersi nella raccomandazione generale di utilizzare i FANS o gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2, nel trattamento sintomatico, alla dose minima efficace e per il periodo più breve possibile; si raccomanda, inoltre, nel caso di trattamento a lungo termine, di considerarne periodicamente la necessità. Recenti studi suggeriscono che l’uso dei FANS (soprattutto ad alte dosi) e nel trattamento a lungo termine può essere associato a un piccolo aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi. Uno studio evidenzia che anche l’uso a breve termine (meno di una settimana) dei FANS può essere associato a un aumentato rischio di morte e di infarto miocardico (IM) ricorrente in pazienti con pregresso IM. Un altro studio suggerisce che l’uso dei FANS può essere associato a un aumentato rischio di fibrillazione atriale o di flutter atriale. Tutti i FANS sono associati a tossicità gastrointestinale grave; il rischio maggiore è per gli anziani. Studi recenti condotti su 7 FANS per via orale, per valutarne la sicurezza, hanno dimostrato notevoli differenze nel rischio di insorgenza di gravi effetti indesiderati a livello del tratto gastrointestinale alto. L’azapropazone è il farmaco gravato dai rischi maggiori (ritirato dal commercio) e l’ibuprofene il meglio tollerato; ketoprofene, indometacina, naprossene e diclofenac hanno un rischio intermedio. Piroxicam e ketorolac hanno dimostrato un maggior rischio gastrolesivo, per cui l’EMA ne ha limitato l’uso (v. RCP dei due prodotti). Il Committee on Safety of Medicines britannico consiglia pertanto di preferire i FANS associati a un basso rischio

di effetti gastrointestinali come l’ibuprofene, di iniziare la terapia con la dose più bassa efficace, di non utilizzare più di un FANS alla volta e ricordare che tutti i FANS sono controindicati nei soggetti con ulcera peptica (compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2). La combinazione di FANS e acido acetilsalicilico a basso dosaggio aumenta il rischio di effetti gastrointestinali; tale associazione deve essere utilizzata solo se è assolutamente necessaria e il paziente è monitorato. Dati preliminari farebbero ipotizzare una riduzione dell’effetto antiaggregante dell’ ASA a basso dosaggio con alcuni FANS (ibuprofene e diclofenac), ma i tempi di somministrazione sono critici. Quest’azione di inibizione non parrebbe essere esercitata dal naprossene. Nel caso delle terapie di combinazione a dose fissa devono essere presi in considerazione i profili di sicurezza specifici del medicinale associato. La codeina può avere effetti oppioidi tipici e la presenza e gravità di tali sintomi dipendono dalla dose, dalla durata del trattamento e della sensibilità individuale. Gli effetti includono patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (broncospasmo, depressione respiratoria), disturbi psichiatrici (confusione), patologie del sistema nervoso (capogiro, sedazione e sonnolenza, torpore, astenia), patologie gastrointestinali (costipazione, nausea e vomito), patologie del sistema immunitario (rash, orticaria, reazioni allergiche), patologie renali e urinarie (ritenzione urinaria). Possono svilupparsi tolleranza e dipendenza, in particolare in connessione con l’impiego prolungato di quantitativi elevati di codeina. Sebbene il rischio di sviluppare dipendenza dalla codeina sia basso rispetto alla morfina, questa possibilità deve comunque essere tenuta in considerazione. Si ricorda che la segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione nazionale all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Particolari avvertenze: I FANS devono essere utilizzati con cautela negli anziani (rischi di gravi effetti collaterali anche mortali), nelle patologie allergiche (sono controindicati nei soggetti con anamnesi positiva per allergia ad aspirina o a un altro FANS, inclusi coloro in cui un episodio di asma, angioedema, orticaria o rinite sia stato scatenato dall’assunzione di aspirina o di un altro FANS), durante la gravidanza, l’allattamento e nei difetti della coagulazione. L’impiego a lungo termine di alcuni FANS è associato a una riduzione della fertilità femminile, reversibile con la sospensione del trattamento. Nei soggetti con insufficienza renale, i FANS devono essere utilizzati con cautela, in quanto possono peggiorare la funzionalità renale; è necessario somministrare la dose minima possibile e controllare la funzionalità renale. Vari FANS possono avere un effetto epatotossico. In particolare nimesulide ha un rischio epatotossico maggiore degli altri FANS ed è controindicata nei pazienti epatopatici, in quelli con una storia di abuso di alcool e negli assuntori di altri farmaci epatotossici. Nel 2001 nimesulide è stata riesaminata dall’EMA dopo pubblicazioni riguardanti casi di insufficienza epatica fulminante. Il Commitee for Medicinal Products for Human use (CHMP) ha riesaminato i dati provenienti da segnalazioni spontanee, studi epidemiologici, analisi aggregate e metanalisi. Il CHMP ha con-

cluso che i benefici delle formulazioni sistemiche di nimesulide sono ancora superiori ai rischi, purché l’uso sia circoscritto alle condizioni in acuto e che nimesulide per uso sistemico non sia più impiegato nel trattamento dell’osteoartrosi dolorosa che, essendo una condizione cronica, accresce il rischio che sia assunto a lungo termine, con un conseguente aumento del rischio di danno epatico. Il parere del CHMP, a seguito della conclusione della procedura di Referral ai sensi dell’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE, è stato recepito in toto dalla Commissione europea (CE), la cui decisione è stata pubblicata nella gazzetta ufficiale europea nel gennaio 2012. In sintesi nimesulide va prescritta esclusivamente per il trattamento di seconda linea ed è indicata soltanto nel trattamento del dolore acuto. Tutti i FANS sono controindicati nello scompenso cardiaco grave. Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 sono controindicati nella cardiopatia ischemica, nelle patologie cerebrovascolari, nelle patologie arteriose periferiche e nello scompenso cardiaco moderato e grave. Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 devono essere usati con cautela nei pazienti con storia di insufficienza cardiaca, disfunzioni del ventricolo sinistro o ipertensione, così come in caso di edema per cause diverse e quando vi sono fattori di rischio cardiovascolare. In alcuni studi il diclofenac ha mostrato un rischio cardiovascolare simile all’etoricoxib. Il Committee on Safety of Medicines britannico avverte che i FANS non devono essere somministrati a soggetti con ulcera peptica attiva o pregressa e che gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 sono controindicati in caso di ulcera peptica attiva. Secondo la stessa fonte ogni peggioramento di asma può essere attribuito all’assunzione di un FANS. Anche se è preferibile astenersi dalla prescrizione di FANS in soggetti con un’ulcera gastrointestinale o un sanguinamento in atto o pregresso, e sospenderli nel caso in cui si verifichino queste condizioni, non si deve trascurare il fatto che molti pazienti affetti da gravi malattie reumatologiche (come l’artrite reumatoide) possano trarre beneficio dall’uso dei FANS per il controllo della sintomatologia dolorosa. Nel caso delle coformulazioni in associazione fissa con altri analgesici, come con tutti i FANS e gli oppioidi, gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi. Il trattamento deve essere iniziato con la più bassa dose efficace, che potrà in seguito essere aggiustata in base alla risposta terapeutica e a eventuali effetti indesiderati. NOTA 74 > Farmaci: Follitropina Alfa da DNA Ricombinante, Follitropina Beta da DNA Ricombinante, Lutropina Alfa, Follitropina Alfa/Lutropina Alfa, Coriogonadotropina Alfa, Menotropina, Urofollitropina La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche, secondo modalità adottate dalle regioni e dalle province autonome di Trento e Bolzano, limitata alle seguenti condizioni: trattamento dell’infertilità femminile: in donne di età non superiore ai 45 anni con valori di FSH, al 3° giorno del ciclo, non superiori a 30 mUI/ml; trattamento dell’infertilità maschile: in maschi con ipogonadismoipogonadotropo con livelli di gonadotropine bassi o normali e comunque con FSH non superiore a 8 mUI/ml.

Principi attivi: farmaci per l’infertilità femminile e maschile: Follitropina Alfa da DNA Ri-Combinante, Follitropina Beta da DNA Ricombinante, Lutropina Alfa, Follitropina Alfa/Lutropina Alfa, Coriogonadotropina Alfa, Menotropina, Urofollitropina. NOTA 75 > Farmaci: Alprostadil, Sildenafil, Vardanafil, Tadalafil, Avanafil La prescrizione di Alprostadil a carico del SSN e limitata ai pazienti con disfunzione erettile da lesioni permanenti e complete del midollo spinale o del plesso pelvico iatrogene, traumatiche o infiammatorie/ degenerative. La prescrizione di inibitori della PDE5 (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) a carico del SSN e limitata ai pazienti con disfunzione erettile da danno transitorio o parziale del midollo spinale o del plesso pelvico secondo un piano terapeutico specialistico (andrologo, endocrinologo, neurologo o urologo). Principi attivi: farmaci per la disfunzione erettile: Alprostadil, Sildenafil, Vardanafil, Tadalafil Avanafil NOTA 79 La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni di rischio di frattura osteoporotica: Prevenzione secondaria in soggetti con pregresse fratture osteoporotiche CONSIDERAZIONI GENERALI Prima di avviare la terapia con i farmaci sopraindicati, in tutte le indicazioni è raccomandato un adeguato apporto di calcio e vitamina D, ricorrendo, ove dieta ed esposizione solari siano inadeguati, a supplementi con sali di calcio e vitamina 03 (e non ai suoi metaboliti idrossilati) (1). E’ stato documentato inoltre che la carenza di vitamina D può vanificare in gran parte l’effetto dei farmaci per il trattamento dell’osteoporosi (2,3). La prevenzione delle fratture osteoporotiche deve anche prevedere un adeguato esercizio fisico, la sospensione del fumo e la eliminazione di condizioni ambientali ed individuali favorenti i traumi. La prescrizione va fatta nel rispetto delle indicazioni e delle avvertenze della scheda tecnica dei singoli farmaci. Non deve essere dimenticato, infine, che tutti principi attivi non sono privi di effetti collaterali per cui va attentamente valutato il rapporto vantaggi e rischi terapeutici. Background: Il trattamento dell’osteoporosi deve essere finalizzato alla riduzione del rischio di frattura (4). I provvedimenti non farmacologici (adeguato apporto di calcio e vitamina D, attività fisica) o la eliminazione di fattori di rischio modificabili (fumo, rischi ambientali di cadute) non hanno controindicazioni e possono quindi essere raccomandati a chiunque. Prima di avviare un trattamento farmacologico dell’osteoporosi vanno inoltre praticati gli accertamenti appropriati di diagnostica differenziale (4) ed escluse eventuali forme secondarie, che potrebbero beneficiare della sola rimozione della causa primitiva. L’utilizzo di farmaci è sempre associato a potenziali rischi per cui il loro utilizzo deve essere riservato ai pazienti a rischio più elevato di frattura, che sono poi gli unici per i quali esiste una adeguata documentazione di efficacia. L’utilizzo di farmaci è anche condizionato dal rapporto tra vantaggi e svantaggi la cui stima individuale è spesso complessa e quella sociale deve tener conto di aspetti di farmaco-economia. La nota 79 prevede il trattamento farmacologico dell’osteopo-

44 o vertebrali o di femore Condizione

Trattamento I sceltaa

II scelta

1-2 frattureb

Alendronato (± vit.D), Risedronato, Zoledronato d,

Denosumab , lbandronato, Raloxifene, Bazedoxifene

Stronzio ranelatof

Teriparatideg

Denosumabe, Zoledronatod

Alendronato (± vit.D), Risedronato, lbandronato Stronzio ranelatof

Denosumabe, lbandronato, Raloxifene, Bazedoxifene

Stronzio ranelatof

III scelta e

≥ 3 fratture ≥1 frattura + T-score colonna o femorec ≤ -4 ≥1 frattura + trattamento > 12 mesi con prednisone o equivalenti ≥ 5 mg/die Nuova frattura vertebrale o femorale nonostante trattamento in nota 79 da almeno 1 anno o non vertebrali e non femorali + T-score colonna o femore ≤ -3

Alendronato (± vit.D), Risedronato, Zoledronatod,

rosi a carico del SSN per pazienti con rischio di frattura sufficientemente elevato da rendere il Number Needed to Treat per prevenire un evento fratturativo ragionevolmente accettabile e giustificare gli inevitabili rischi connessi a trattamenti di lungo termine. La valutazione del rischio di frattura e quindi la definizione di una soglia di intervento sono complicate dall’interagire di più fattori di rischio per frattura, oltre che dal diverso profilo di efficacia, di aderenza e di sicurezza ed infine dal diverso costo dei farmaci disponibili. Va innanzitutto sottolineato che l’efficacia anti-fratturativa di tutti i prodotti in nota è stata prevalentemente dimostrata in pazienti con una storia pregressa di frattura, soprattutto se vertebrale o femorale, e/o riduzione della densità ossea valutata mediante DXA (studi FIT, VERT, BONE e SOTI, FREEDOM, FPT). Per tali motivi appare prima di tutto giustificato il trattamento in prevenzione secondaria di soggetti con pregresse fratture vertebrali o femorali e soggetti con fratture non vertebrali o femorali con dimostrata riduzione della densità ossea. All’interno di questa categoria risultano a rischio estremamente alto soggetti con fratture multiple, soggetti in cui la frattura si associa a una riduzione marcata della densità ossea o a terapia cortisonica, o soggetti con nuove fratture vertebrali o femorali dopo un congruo periodo di terapia con altri farmaci. Ai fini dell’applicazione della nota la diagnosi di frattura vertebrale si basa sul criterio di Genant (riduzione delle altezze vertebrali di almeno il 20%). In prevenzione primaria, cioè prima del manifestarsi di una complicanza fratturativa osteoporotica nelle donne post-menopausali e nei maschi di età ≥50 anni la definizione di una soglia di intervento è complicata dall’interazione di più fattori di rischio, non solo densito-

• Prevenzione primaria in donne in menopausa o uomini di età ≥ 50 anni a rischio elevato di frattura a causa di almeno una delle condizioni sottoelencate:

Condizione

I sceltaa

II scelta

Trattamento in atto o previsto per> 3 mesi con prednisone equivalente ≥ 5 mg/die

Alendronato (± vitD), Risedronato, Zoledronatod

denosumab

Trattamento in corso di blocco ormonale adiuvante in donne con carcinoma mammario o uomini con carcinoma prostatico

Alendronato (± vitD), Risedronato, Zoledronatod, Denosumabg

III scelta

T-score colonna o femorec ≤ -4 T-score colonna o femorec ≤ -3+almeno una delle seguenti condizioni: 1) Familiarità per fratture di vertebre o femore 2) Comorbilità a rischio di frattura (artrite reumatoide o altre connettiviti, diabete, broncopneumopatia cronica ostruttiva, malattia infiammatoria cronica intestinale, AIDS, parkinson, sclerosi multipla, grave disabilità motoria)

Alendronato (± vit.D), Risedronato,

Denosumabe, Zoledronatd, lbandronato Raloxifene, Bazedoxifene

Stronzio ranelatof

a Il passaggio dalla prima scelta del trattamento alla successive richiede la presenza di intolleranza, incapacità di assunzione corretta, effetti collaterali o controindicazioni al farmaco della classe precedente o, nel caso del teriparatide, la fine del periodo di trattamento massimo consentito. Da valutarsi la modifica della scelta terapeutica anche in caso di frattura osteoporotica vertebrale o di femore nonostante trattamenti praticati per almeno un anno con i farmaci della classe precedente. b Ai fini dell’applicazione della nota la diagnosi di frattura vertebrale si basa sul criterio di Genant (riduzione di almeno una delle altezze vertebrali di almeno il 20%). c Per l’applicazione della Nota 79, la valutazione densitometrica deve essere fatta a livello di colonna lombare e/o femore con tecnica DXA presso strutture pubbliche o convenzionate con il SSN. d Lo zoledronato è prescrivibile e somministra bile solo in strutture ospedaliere pubbliche o convenzionate. e Per il denosumab la nota si applica su diagnosi e piano terapeutico, rinnovabile, della durata di 12 mesi da parte di medici specialisti (internista, reumatologo, geriatra, endocrinologo, ginecologo, ortopedico, nefrologo, oncologo e specialista in medicina fisica e riabilitativa), Universitari o delle Aziende Sanitarie. f Per il ranelato di stronzio la nota si applica su diagnosi e piano terapeutico, rinnovabile, della durata di 12 mesi da parte di medici specialisti (internista, reumatologo, geriatra, endocrinologo), Universitari o delle Aziende Sanitarie. Il ranelato di stronzio va riservato ai pazienti affetti da osteoporosi severa per i quali non esistano alternative terapeutiche. g Per il teriparatide la nota si applica su diagnosi e piano terapeutico, della durata di 6 mesi prolungabile di ulteriori periodi di 6 mesi per non più di altre tre volte (per un totale complessivo di 24 mesi), di centri specializzati, Universitari o delle Aziende Sanitarie, individuate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano.

metrici, oltre che dalla minor documentazione di efficacia dei farmaci disponibili. E’ opportuno che tutti questi fattori siano accuratamente valutati prima di intraprendere o meno un trattamento. Vi sono anche fattori di rischio (fumo, abuso di alcool) che, in quanto modificabili, sono tuttavia esclusi dal calcolo del rischio ai fini della prescrivibilità di farmaci a carico del SSN. Dall’analisi di studi epidemiologici di

grandi dimensioni è stato possibile sviluppare algoritmi matematici ed informatici per la stima del rischio delle principali fratture da fragilità (vertebre, femore, omero, polso) nei successivi 10 anni, basata sulla valutazione densitometrica in combinazione con i fattori di rischio di frattura meglio conosciuti (es. FRAX®). Uno strumento analogo chiamato DeFRA, derivato dal FRAX® ma che ne supera alcuni limiti intrinseci e consente una considerazione più accurata dei fattori di rischio, è stato sviluppato in Italia dalla Società Italiana dell’Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie Metaboliche dello Scheletro (SIOMMMS) e dalla Società Italiana di Reumatologia (SIR) (5) In attesa di una verifica dell’applicabilità nella pratica clinica di tali algoritmi matematici informatizzati, una ragionevole semplificazione è la loro espressione con diagrammi di flusso, che prevedano la valutazione integrata ed inequivocabile dei maggiori fattori di rischio per frattura (allegato A). Il fattore densitometrico è stato semplificato mediante il ricorso a due soglie densitometriche DXA a livello di colonna o di femore, con rischio paragonabile a quello dei soggetti con pregresse fratture: T score ≤-4.0 in assenza di altri fattori di rischio o ≤-3.0 se associato ad ulteriori importanti fattori di rischio quali familiarità per fratture vertebrali o femorali e presenza di comorbilità dimostratesi associate di per sé ad un aumento del rischio di frattura (artrite reumatoide e altre connettiviti, diabete, broncopneumopatia cronica ostruttiva, malattie infiammatorie croniche intestinali, AIDS, parkinson, sclerosi multipla, grave disabilità motoria) (6,7). Si ricorda, al fine di evitarne un uso inappropriato, che le indicazioni ali’ esecuzione della densitometria sono limitate e definite dalle linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell’Osteoporosi (4) e dai Livelli Essenziali di Assistenza. Una condizione di rischio di frattura elevato è stata documentata anche per i pazienti in trattamento cortisonico cronico, indipendentemente dalla condizione densitometrica. La documentazione di efficacia nell’osteoporosi cortisonica per alcuni farmaci giustifica pertanto l’estensione della Nota 79 a donne postmenopausali e uomini di oltre SO anni in trattamento con dosi medioelevate di corticosteroidi. Analogamente, le terapie con inibitori dell’aromatasi utilizzate per prevenire le recidive di carcinoma della mammella o la deprivazione androgenica nel trattamento del carcinoma della prostata avanzato, modificando un assetto ormonale fondamentale per il controllo del rimodellamento osseo, accelerano la perdita ossea e aumentano il rischio di frattura. Vari trial randomizzati hanno dimostrato che i bisfosfonati e il denosumab sono in grado di prevenire la perdita ossea indotta da queste terapie e potrebbero avere anche un ruolo adiuvante (8). Evidenze disponibili di efficacia dei farmaci: Va ricordato che in soggetti anziani, in particolare istituzionalizzati, per la prevenzione delle fratture di femore sono disponibili documentazioni di efficacia con la sola correzione dell’apporto di calcio e vitamina D. Per tutti i farmaci della Nota 79 è stata documentata in donne osteoporotiche in postmenopausa, rispetto al solo calcio e vitamina D, l’efficacia nel ridurre il rischio di fratture vertebrali e, anche se per alcuni farmaci con minore evidenza, quello di fratture non vertebrali (alendronato, risedronato, zoledronato, denosumab, teriparatide, ranelato di stronzio) (9-11). La riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali è compresa tra 30 e 70%, con un numero di

donne da trattare per 3 anni per evitare una frattura vertebrale (Number Needed to Treat, NNT) fra 10 e 20 tra i soggetti a più elevato rischio. In soggetti a minor rischio il NNT a 3 anni è superiore a 200. L’effetto sulle fratture di femore è ben documentato solo per alcuni farmaci (alendronato, risedronato, zoledronato, denosumab). Un requisito fondamentale perché l’intervento farmacologico sia utile è inoltre un’adeguata aderenza al trattamento. In considerazione delle attuali evidenze in termini di efficacia, rapporto costo/efficacia (12), aderenza e rischio di effetti avversi dei vari farmaci attualmente disponibili, è possibile suddividerli in prima, seconda e terza scelta a seconda del tipo e della severità della condizione osteoporotica. Anche nell’osteoporosi, come già praticato in altri ambiti appare pertanto possibile ed opportuno adeguare l’intervento terapeutico al grado di rischio di frattura, nell’ottica di un “treatment-totarget”. Il passaggio dalla prima scelta alla successive richiede la presenza di intolleranza, incapacità di assunzione corretta, effetti collaterali o controindicazioni al farmaco della classe precedente, o, nel caso del teriparatide, la fine del periodo di trattamento massimo consentito. Anche l’occorrenza di una nuova frattura vertebrale o femorale durante trattamento con farmaci della nota da almeno un anno può giustificare il passaggio ad altra categoria terapeutica. L’alendronato è disponibile in Nota 79 anche in associazione con vitamina D. L’unico studio comparativo condotto con questa associazione in soggetti non vitamina O-carenti, non dimostra alcun vantaggio rispetto alla formulazione standard. li denosumab, anticorpo monoclonale anti-RANKL, è un potente inibitore del riassorbimento osseo osteoclastico che ha dimostrato di essere in grado di ridurre il rischio di fratture vertebrali e non vertebrali in donne in post-menopausa con osteoporosi e di fratture vertebrali in maschi sottoposti a terapia androgeno depletiva. Nel maschio I”efficacia terapeutica è stata valutata in trials controllati e randomizzati per alendronato, risedronato, zoledronato, ranelato di stronzio e denosumab, ai quali pertanto si riferisce la nota. li numero dei pazienti del trials era modesto e non era calcolato per valutare gli effetti del trattamento sulle fratture osteoporotiche. L’efficacia per la prevenzione delle fratture è quindi in parte surrogata dai dati sulla massa ossea. In soggetti in trattamento cortisonico effetti favorevoli di alcuni bisfosfonati sulla densità minerale ossea sono stati rilevati in più trial randomizzati. L’efficacia per la prevenzione delle fratture vertebrali (ma non delle fratture non vertebrali) è stata dimostrata in tria/ randomizzati per risedronato e alendronato. In uno studio la terapia con teriparatide si è dimostrata superiore ad alendronato nel ridurre il rischio di frattura in soggetti in terapia cronica con cortisonici. Particolari avvertenze: Nella decisione di intraprendere o meno un trattamento farmacologico e nella scelta di quest’ultimo va considerato anche il profilo di safety dei vari farmaci attualmente disponibili (13). Alendronato, risedronato, zoledronato e ibandronato appartengono alla classe dei bisfosfonati. Questi farmaci non sono privi di effetti indesiderati. Tra questi il più comune, quando i farmaci sono assunti per os, è la comparsa o accentuazione di esofagite particolarmente in persone con reflusso gastro-esofageo o alterata motilità esofagea o che assumono farmaci anti-infiammatori non steroidei o che sono incapaci di seguire le raccomandazioni del foglietto illustrativo (compressa presa a digiuno

con abbondante acqua, rimanendo in posizione eretta o seduta per almeno trenta minuti). Questo effetto collaterale è apparentemente meno frequente con le formulazioni intermittenti (settimanale o mensile). Anche se raramente è stato inoltre riportato con l’uso dei bisfosfonati un quadro clinico caratterizzato da dolore severo, talora disabilitante, a livello osseo, articolare o muscolare. Tale sintomatologia differisce dalla sindrome acuta similinfluenzale (reazione di fase acuta) caratterizzata da febbre, raffreddore, dolore osseo, artralgia e mialgia che comunemente si osserva in seguito alle prime somministrazioni endovenose degli aminobisfosfonati. I bisfosfonati sono controindicati nella grave insufficienza renale (clearance creatinina < 30 ml/min). Nei pazienti ad elevato rischio di frattura affetti da questa patologia può essere valutato l’impiego del denosumab, dopo aver escluso disordini secondari del metabolismo minerale ed osseo, ed in particolare una condizione di osso adinamico, e considerando che i dati relativi all’efficacia ed alla sicurezza sono attualmente limitati. Si ricorda inoltre che in questi pazienti, oltre ad essere raccomandata una supplementazione con vitamina D3, può essere indicato il ricorso anche ai metaboliti 1-alfa-idrossilati della vitamina D (1). La terapia con bisfosfonati o con denosumab, anche se raramente, è stata associata alla comparsa di osteonecrosi della mandibola/mascella, pare conseguente ad un’iniziale osteomielite. Si raccomandano a tutti i pazienti in trattamento con bisfosfonati o denosumab una rigida ed attenta igiene orale ed un’adeguata profilassi antibiotica in caso di interventi dentari cruenti (estrazioni, impianti, ecc). Se necessari, è inoltre preferibile effettuare interventi di igiene dentaria (granulomi, infezioni, ecc) prima di avviare una terapia con bisfosfonati o denosumab. Con I’uso, specie se prolungato, di bisfosfonati o con quello di denosumab sono state segnalate raramente fratture del femore in sedi atipiche (sottotrocanteriche o diafisarie). Si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Sono spesso bilaterali e pertanto deve essere esaminato anche il femore controlaterale. Durante il trattamento i pazienti devono essere informati circa la possibilità di questi sintomi ed invitati a segnalarli. E’ stata talvolta riportata una difficile guarigione di queste fratture. Il bilancio complessivo dei benefici e dei rischi di questi farmaci nelle indicazioni terapeutiche autorizzate rimane comunque nettamente favorevole. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia sulla base di una valutazione individuale dei benefici e dei rischi sul singolo paziente. La durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi non è stata ancora stabilita. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata periodicamente in ogni singolo paziente in funzione dei benefici e rischi potenziali della terapia con bisfosfonati, in particolare dopo 5 o più anni d’uso. Con l’uso di potenti inibitori del riassorbimento osseo come il denosumab sono stati descritti casi anche gravi di ipocalcemia. Si ribadisce l’importanza che tutti i pazienti candidati ad un trattamento per l’osteoporosi, ed in particolare con questo farmaco, abbiano un adeguato apporto di calcio e siano preventivamente supplementati con vitamina D (1), da garantirsi an-

49 30-3-2017 GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA

- 41 -

Serie generale n.

che durante il trattamento. I pazienti trattati con denosumab possono inoltre sviluppare infezioni cutanee (principalmente celluliti), tali da richiedere talora l’ospedalizzazione. Per l’esperienza clinica ancora limitata appare opportuno che l’impiego del denosumab venga riservato ai casi con rischio elevato di frattura e nei quali non sia praticabile la terapia con bisfosfonati. L’uso dei modulatori selettivi dei recettori estrogenici (SERM: raloxifene, basedoxifene) si è associato ad un significativo aumento del rischio di ictus e trombo-embolismo venoso (TEV). La terapia con ranelato di stronzio si associa al rischio di reazioni allergiche anche gravi (rash farmacologico con eosinofilia 30-3-201 7

17A02253

GAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANA

- 42 -

Serie generale -

e sintomi sistemici o sindrome DRESS, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), ad un incremento del rischio di trombo-embolismo venoso e a complicanze cardiovascolari (CV), tra cui infarto del miocardio. Il ranelato di stronzio va pertanto riservato ai pazienti affetti da osteoporosi severa per i quali non esistano alternative terapeutiche. E’ controindicato nei pazienti con TEV in corso o pregresso od in condizioni di immobilizzazione temporanea o permanente e va usato con cautela nei pazienti di età superiore agli 80 anni a rischio di TEV. E’ controindicato nei pazienti affetti o con anamnesi di cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica, patologie cerebrovascolari, ipertensione arteriosa incontrollata. Un’attenta valutazione del bilancio rischi/benefici va comunque fatta anche in altre condizioni di rischio CV medio-alto (es.ipertensione in trattamento, dislipidemia, diabete, fumo, insufficienza renale cronica). Ciò giustifica la necessità di limitare la prescrivibilità a specialistici e un attento monitoraggio anche CV, generalmente ogni 6-12 mesi. Il trattamento cronico con teriparatide provoca in alcuni modelli animali la comparsa di osteosarcomi. Anche se i dati di farmacovigilanza finora disponibili sembrano escludere tale possibilità nell’uomo, ciò giustifica sia la limitata durata dei trattamenti sia la necessità di limitare la prescrivibilità a centri specialistici particolarmente qualificati, anche in considerazione della severità dell’osteoporosi nei pazienti ai quali questo farmaco è destinato. NOTA 82 > Farmaci: antileucotrienici: Montelukast, Zafirlukast La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni: nel trattamento di “seconda linea” dell’asma moderata persistente, in aggiunta agli steroidi per via inalatoria, quando questi non garantiscano un controllo adeguato della patologia, anche dopo associazione con fi-2 agonisti; nella profilassi dell’asma da sforzo. Quando gli steroidi risultino insufficienti è preferibile, piuttosto che aumentare il dosaggio, aggiungere un farmaco di “seconda linea”. Tra questi la prima scelta è rappresentata dai fi-2 agonisti a lunga durata d’azione, seguiti, come seconda scelta, dagli antileucotrienici. Principi attivi: antileucotrienici: Montelukast, Zafirlukast. NOTA 83 > Farmaci: Sostituti Lacrimali: Carbomer La prescrizione a carico del SSN e limitata alle seguenti condizioni: trattamento sintomatico dei pazienti affetti da malattia di Sjogren o fenomeno di Sjogren (sindrome sicca su base autoimmune), poiché non è disponibile una terapia di tipo causale della malattia. Principi attivi: Carbomer. NOTA 84 > Farmaci: Aciclovir, Brivudin, Famciclovir, Valaciclovir La prescrizione a carico del SSN in soggetti immunocompetenti è limitata alle seguenti condizioni: Virus Herpes simplex trattamento delle infezioni genitali acute: Aciclovir, Famciclovir, Valaciclovir; profilassi e trattamento delle recidive a localizzazione genitale: Aciclovir, Famciclovir, Valaciclovir; cheratite erpetica: Aciclovir; trattamento della stomatite in età pediatrica: Aciclovir trattamento della varicella: Aciclovir;

trattamento delle infezioni da H. zoster cutaneo: Aciclovir, Famciclovir, Valaciclovir, Brivudin. La prescrizione dei farmaci attivi sui virus erpetici è rimborsata dal SSN anche per le altre indicazioni autorizzate nei pazienti immunocompromessi. Principi attivi: farmaci attivi sui virus erpetici: Aciclovir, Brivudin, Famciclovir, Valaciclovir. NOTA 85 > Farmaci: Donepezil, Galantamina, Rivastigmina, Memantina La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico delle Unità di Valutazione Alzheimer (UVA) individuate dalle regioni e dalle province autonome di Trento e Bolzano, è limitata ai pazienti con malattia di Alzheimer di grado lieve, con MMSE tra 21 e 26 (Donepezil, Rivastigmina, Galantamina) o moderato, con MMSE tra 10 e 20 (Donepezil, Rivastigmina, Galantamina, Memantina). Alle UVA è affidato il compito di effettuare o, eventualmente, confermare una diagnosi precedente e di stabilire il grado di severità in accordo alla scala MMSE. Il piano terapeutico deve essere formulato sulla base della diagnosi iniziale di probabile demenza di Alzheimer di grado lieve-moderato. La risposta clinica dovrà essere monitorata a intervalli regolari dall’inizio della terapia: a 1 mese, per la valutazione degli effetti collaterali e per l’aggiustamento del piano tera-peutico; a 3 mesi, per una prima valutazione della risposta e per il monitoraggio della tollerabilità; la rimborsabilità del trattamento oltre i 3 mesi deve basarsi sul non peggioramento dello stato cognitivo del paziente valutato tramite MMSE ed esame clinico; ogni 6 mesi per successive valutazioni della risposta e della tollerabilità. Principi attivi: inibitori dell’acetil-colinesterasi: Donepezil, Galantamina, Rivastigmina. Antagonisti del recettore per il glutammato: Memantina. NOTA 87 > Farmaci: Ossibutinina, Tolterodina e solifenacina La prescrizione a carico del SSN è limitata alla seguente condizione: pazienti affetti da incontinenza urinaria, nei casi in cui il disturbo minzionale sia corre-lato a patologie del sistema nervoso centrale (per es. ictus, morbo di Parkinson, traumi, tumori, spina bifida, sclerosi multipla). Principi attivi: antispastici urinari: Ossibutinina,Tolterodina e Solifenacina NOTA 88 > Farmaci: cortisonici per uso topico La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi di specialisti, secondo modalità adottate dalle regioni e dalle province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni: pazienti affetti da patologie cutanee gravi e croniche (per es. psoriasi, dermatite atopica). Principi attivi: cortisonici per uso topico. NOTA 89 > Farmaci: Antistaminici La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni: pazienti affetti da patologie su base allergica di grado medio e grave (rinocongiuntivite allergica stagionale, orticaria persistente non vasculitica) per trattamenti prolungati (su-periori ai 60 giorni).

Principi attivi: Antistaminici. NOTA 90 La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni: • soggetti –– Metilnaltrexone –– Naloxegol –– Naldemedina

in terapia cronica con oppiacei e diagnosi di costipazione indotta da oppiacei secondo i criteri di ROMA-IV che rispondano contemporaneamente alle seguenti caratteristiche: o terapia continuativa e cronica con oppiacei o resistenza al trattamento con almeno due lassativi di cui almeno uno ad azione osmotica (la resistenza è definita come la mancata risposta dopo 3 giorni)

Background: Gli oppioidi, come indicato dalle linee guida Nazionali ed Internazionali per la terapia del dolore, nonché dalle linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), rappresentano uno standard di cura per la gestione del dolore cronico da moderato a grave in pazienti con e senza diagnosi oncologica (O’Brein 2017). Il più comune e persistente effetto collaterale di questi farmaci è rappresentato dalla costipazione indotta da oppioidi (CIO), dovuta ad una riduzione della motilità intestinale e delle attività secretorie associate con conse uente fonnazione di fèci dure e secche. A lun o emù1e la Cl puo causare dolore addommale, dolore e bruciore rettale, stitichezza e diarrea alternata, emorro1d1, lormazmne d1 teca 01111. La cost1pazmne indotta da oppioidi può essere causa di interruzione del tra11tamento analgesico con oppioidi. o della sua riduzione del dosaggio, in particolare si stima che circa il 30% dei pazienti riduca o interrompa il trattamento con oppioidi proprio a causa di CIO (Olesen 2011 ). In aggiunta a ciò la CIO rappresenta un problema invai i dante per i pazienti. essendo associato a stress psicologico. sofferenza fisica e isolamento sociale (Beli 2009a: Erichsén 2015). Sebbene i dati epidemiologici siano estremamente variabili, si stima che la CIO interessi una percentuale compresa tra il 40% ed il 90% dei pazienti in trattamento con oppiodi (Wald 2016), con una prevalenza oscillante tra il 60% ed il 90% nei soggetti con patologie neoplastiche e tra il 40% ed il 60% nei soggetti con dolore non oncolog:ico (Bnmer 2015; Tack 2014). I dati di una survey condotta. a livello internazionale (includendo anche centri clinici italiani), su pazienti sia con dolore cronico oncologico che 11011 oncologico in trattamento con oppioidi e lassativi, indicano che una percentuale di pazienti superiore a 80% continuava a soffrire di costipazione malgrado il trattamento con lassativi convenzionali (Beli 2009b). Attualmente le opzioni disponibili per il trattamento della CIO sono le seguenti: interventi non farmacologici (stili di vita) interventi fannacologici di prima linea, tra questi sono riconosciuti i lassativi convenzionali quali lassativi idrofili o “di massa”, lassativi lubrificanti, lassativi osmotici, lassativi stimolanti o di contatto, lassativi emollienti interventi lànnacologici di seconda linea, per la popolazione che non risponde ai lassativi convenzionali: terapie target, quali gli antagonisti perilèrici del recettoreµ (“peripherally acting mu-opioid receptor antagonists” - PAMORA), e “rescue medication” (clisteri evacuativi, manovre manuali)

Evidenze disponibili: In Italia gli antagonisti dei recettori periferici degli oppioidi con indicazione specifica per la CIO sono il metilnaltrexone e il naloxegol. Metilnaltrexone bromuro è un antagonista selettivo degli oppioidi legantisi al recettore µ- oppioide, con una potenza 8 volte minore per i recettori degli oppioidi di tipo ^ e atlìnità molto ridotta per i recettori degli oppioidi di tipo ^. Essendo un’ammina quaternaria. l’abilità di metilnaltrexone di attraversare la barriera ematoencefalica è limitata. Ciò consente al metilnaltrexone di agire come antagonista µ -oppioide a livello periferico in tessuti quali il tratto gastrointestinale, senza interferire con gli etlètti analgesici oppioido-mediati sul sistema nervoso centrale. La dose raccomandata di metilnaltrexone bromuro nei pazienti adulti con dolore cronico (tranne pazienti sottoposti a cure palliative con malattia avanzata) è di 12 mg (0,6 mL di soluzione) per via sottocutanea, secondo necessità, somministrata ad almeno 4 dosi settimanali, fino a una volta al giorno (7 dosi a settimana). Nei pazienti adulti con malattia avanzata (pazienti sottoposti a cure palliative) la dose raccomandata di metilnaltrexone bromuro è di 8 mg (0,4 mL di soluzione) (pazienti il cui peso sia compreso tra 38-61 kg) o 12 mg (0,6 mL di soluzione) (pazienti il cui peso sia compreso tra 62-114 kg). I trial registrativi che hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza del metilnaltrexone nel trattamento della costipazione indotta da oppiacei in pazienti che 1icevono cure palliative erano due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati. Gli studi sono stati condotti per un periodo di quattro mesi su un totale di 287 pazienti (età media di 68 anni; 51 % donne), con malattia in fase tenninale ed un’aspettativa di vita limitata. Per la maggior parte di questi pazienti, la diagnosi primaria era una malattia cancerosa. Prima del trattamento con metilnaltrexone, i pazienti avevano ricevuto oppiacei per almeno 2 settimane ed un regime stabile di lassativi per almeno 3 giorni prima dell’ingresso nello studio. L’eleggibilità è stata valutata sulla base di una costipazione definita sia come un numero di evacuazioni inferiore a tre nella settimana precedente all’ inizio del trattamento con metilnaltrexone, sia come un’ eva cuazione clinicamente irrilevante (come detenninato dall’investigatore) nelle 48 ore precedenti al trattamento. In entrambi gli studi i pazienti trattati con metilnaltrexone mostravano un tasso significativamente più alto di evacuazione entro 4 ore dalla dose in doppio-cieco rispetto ai pazienti trattati con placebo. Dall’analisi pooled dei due trial registrativi, il metilnaltrexone si è dimostrato in grado di indurre evacuazione nelle 4 ore successive alla somministrazione in oltre il 50% dei pazienti trattati rispetto al 14.6% del gruppo placebo (Nalamachu 2015). Ad oggi, in totale, sono disponibili in letteratura sette studi randomizzati, in doppiocieco, controllati vs placebo, in cui metilnaltrexone è stato utilizzato in pazienti con malattie terminali (Yuan 2000; Thomas 2008: Slatkin 2009) e in pazienti con dolore non oncologico (Michna 2011: Rauck 2012; Anissian 2012; lyer 2011 ). Una meta-analisi che ha valutato sei di questi trial clinici ha dimostrato che metilnaltrexone era associato ad un rischio relativo di fallimento terapeutico pari a 0.66 (95%CI 0.63-0.73) rispetto al placebo (Brenner 2014). Ulteriori studi hanno confennato che il metilnaltrexone per via sottocutanea induce rapidamente defecazione in pazienti con patologie in stadio avanzato e costipazione indotta da

oppiacei (Rauck 2013: Bader 2013). Una recente meta-analisi in cui sono stati considerati oltre 1860 pazienti trallati con metilnallrexone ha contennalo l’etlèllo del farmaco sia su misure di outcome oggettive (quali il tempo alla defecazione e la loro frequenza) sia su outcome riportati dal paziente (Siemens 2016). Naloxegol, un derivato peghilato del naloxone, funge da antagonista periferico dei recettori li per gli oppioidi presenti nel tratto gastrointestinale, riducendo in tale modo gli effetti costipanti degli oppioidi senza influire sugli effetti analgesici sul sistema nervoso centrale mediati dagli oppioidi. Il farmaco è somministrato per via orale una volta al giorno alla dose raccomandata di 25 mg. L’efficacia e la sicurezza di naloxegol sono state valutate in due studi clinici di fase 3. randomizzati, controllati verso placebo e in doppio cieco, condotti in pazienti atlètti da CIO e con dolore non correlato al cancro (Chey 2014: Webster 2013). I due studi di Fase III analizzati hanno avuto la durata di 12 sellimane; sono stati considerati eleggibili i pazienti ambulatoriali atlètti da dolore non neoplastico e in trattamento stabile con oppioidi (almeno 30 unità di oppioidi equivalenti alla morfina al giorno per almeno 4 settimane prima del reclutamento e affetti da CIO riferita dagli stessi soggetti). La CIO è stata contènnala durante un periodo di pre-trattamento di due senimane ed è stata definita come <3 evacuazioni spontanee in media alla settimana, con sintomi da costipazione associati almeno al 25% delle evacuazioni. Entrambi gli studi avevano la potenza sutlìciente ed erano stratificati in modo che almeno il 50% dei pazienti randomizzati ad ogni braccio di trattamento fosse conforme ai criteri basali per essere classificati come soggetti con risposta inadeguata ai lassativi (per essere definiti tali, nel corso delle due settimane antecedenti alla prima visita dello studio, i pazienti dovevano aver riferito sintomi concomitanti di CIO di entità almeno moderata durante la terapia con almeno una classe di lassativi per un minimo di quattro giorni nel periodo antecedente lo studio). I pazienti trattali con Naloxegol 25mg hanno avuto la prima evacuazione post-dose dopo 7,6 ore dalla somministrazione rispetto alle 41,4 ore dei pazienti trattati con placebo (p<0,00 I). Inoltre Naloxegol 25 mg ha comportato una migliore risposta in tennini di aumento del numero di evacuazioni dopo 12 settimane di trattamento. rispetto al placebo. Naloxegol ha dimostrato di essere maggiormente efficace nel sottogruppo di pazienti con risposta non adeguata ai lassativi convenzionali: la percentuale di pazienti responder era significativamente superiore nei pazienti trattati con naloxegol 25mg rispetto a placebo (47,7% vs 30, 1%; p<0,001) (Tack 2015; Garnock-Jones 2015). Non sono disponibili al momento studi di confronto diretto tra metilnaltrexone e naloxegol. Le recenti revisioni di letteratura e le principali linee guida nazionali ed internazionali concordano nel circoscrivere l’utilizzo della terapia target con antagonisti periferici del recettore fI ai soggetti che non rispondono alla terapia standard con lassativi per via orale (Larkin 2008; Gruppo Italiano per la Costipazione indotta da Oppioidi 2009; Swann 2010: Candy 2011; MullerLissner 2016; Drewes 2016; O’Brein 2017). Particolari avvertenze: In generale, in base ai dati cumulati ricavati dagli studi clinici, le reazioni avverse da farmaco più comunemente riportale in corso di trat tamento con PAMORA sono state: dolori addominali, diarrea, nausea, e flatulenza. Nella maggior parte dei casi, le reazioni avverse

gastrointestinali sono state classificate di entità da lieve a moderata. Durante l’utilizzo post-marketing di metilnalterxone sono stati riportati casi rari di perforazione gastrointestinale in pazienti con una malattia allo stadio avanzato (Mackey 2010) e con condizioni che pos sono essere associate con la riduzione localizzata o diflì.Isa dell’integrità strutturale nella parete del tratto gastrointestinale (ad esempio, ulcera peptica, pseudo ostruzione, malattia diverticolare, tumori infiltranti maligni del tratto gastrointestinale o metastasi peritoneali). Quando si utilizza metilnaltrexone bromuro in pazienti con queste condizioni o altre condizioni che potrebbero comportare l’integrità alterata della parete tratto gastrointestinale (ad esempio, il morbo di Crohn) deve essere preso in considerazione il prolìlo complessivo rischio-beneficio. I pazienti devono essere monitorati in caso di dolore addominale grave, persistente o peggiorato: se si verifica questo sintomo, metilnaltrexone bromuro deve essere interrotto. Per quanto riguarda il medicinale naloxegol, al momento non sono segnalati casi di perforazione intestinale in corso di trattamento con naloxegol. tuttavia deve essere considerato che i soggetti con patologie a rischio per perforazione intestinale erano stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche e il farmaco è esplicitamente controindicato non solo in caso di occlusione gastrointestinale, ma anche in caso di neoplasie sottostanti che comportino un aumentato rischio di perforazione (tumori maligni sollostanli dell’apparato gastrointestinale o del peritoneo; carcinoma ovarico ricorrente o avanzato; neoplasie in trattamento con inibitori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare - VEGF). Deve inoltre essere considerato che i trial registrativi di naloxegol escludevano soggetti con dolore correlato al cancro. per cui. a causa della limitata esperienza clinica in questa popolazione, è raccomandata cautela quando si prescrive naloxegol in questo selling di pazienti. Si rappresenta infine l’importanza della segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione dei medicinali, al fine di consentire un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/ rischio dei medicinali stessi. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare, in conformità con i requisiti nazionali. qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di farmacovigilanza all’indirizzo http:// www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/modalit%C3%AO-di-segnalazione-delle-sospette-reazioni-avverse-ai-medicinali. NOTA 91 > Farmaci: Febuxostat La prescrizione a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni: trattamento dell’iperuricemia cronica con anamnesi o presenza di tofi e/o di artrite gottosa in soggetti che non siano adeguatamente controllati con Allopurinolo o siano a esso intolleranti. Principi attivi: Febuxostat. NOTA 92 > Farmaci: Benzatilpenicillina La prescrizione e la dispensazione a carico del SSN, da parte di centri specializzati, Uni-versitari e delle aziende sanitarie, secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni: profilassi della malattia reumatica in soggetti con infezioni delle prime vie respiratorie sostenute da streptococchi del gruppo A. Profilassi delle recidive della malattia reumatica;

sifilide. Principi attivi: Benzatilpenicillina. NOTA 93 > Farmaci: Buccolam-Bidazolam La prescrizione del farmaco Buccolam a carico del SSN è limitato alle seguenti condizioni patologiche: Classe A: Limitatamente alle seguenti indicazioni: Trattamento acuto delle crisi nelle epilessie dell’età pediatrica con elevato rischio di oc-correnza di crisi prolungate (durata maggiore di 5 minuti) o di stato di male epilettico Sindrome di Dravet Sindrome di Panayiotopoulos Trattamento acuto delle crisi nelle altre epilessie dell’età pediatrica, dopo un precedente episodio di crisi prolungata (durata maggiore di 5 minuti) o di stato di male epilettico Forme idiopatiche Forme sintomatiche a varia eziologia Limitatamente ai seguenti principi attivi: Midazolam oromucosale, siringhe preriempite da 2,5; 5; 7,5 e 10 mg per uso oromucosale. Nota 95: Farmaci: Ingenolo Mebutato gel, Imiquimod crema 3.75%, Diclofenac 3% In Ialuronato di Sodio 5-Fluorouracile/ Acido salicilico Premessa: Le cheratosi attiniche (AK) si presentano clinicamente come piccole macchie, papule o placche desquamanti ed eritematose in aree di cute foto-danneggiata. Le lesioni possono essere uniche e ben definite o multiple. Le aree fotoesposte (viso, dorso delle mani, tronco, e soprattutto cuoio capelluto dei soggetti calvi) sono le più interessate. L’incidenza è in aumento in relazione sia all’allungamento della vita sia alle abitudini che portano a una maggiore esposizione solare. La diagnosi è in genere clinica e raramente viene eseguito un esame istologico. Gli studi sulla prevalenza riportano dati non omogenei con una variabilità tra 1,4% e 59%, dovuta in parte alle differenze relative alle aree geografiche e alle popolazioni in studio, e in parte alle differenti modalità di valutazione e di conta delle lesioni. Le AK sono considerate forme iniziali di carcinomi squamo-cellulari (SCC), espressione di un processo di carcinogenesi in più fasi.Le lesioni se non trattate possono rimanere stabili per un certo periodo, e in una percentuale che varia dallo 0,5% al 20% progredire verso un SCC, o, in casi sporadici, regredire. Non esistono criteri certi che consentano di identificare le lesioni che avranno maggiore probabilità di progredire verso un SCC. Nei soggetti con lesioni multiple l’incidenza di SCC è significativamente aumentata (da 8 a 11 volte più frequente nei soggetti con più di 10 lesioni). L’esame istologico di lesioni clinicamente diagnosticate come cheratosi attinica può evidenziare un SCC in circa il 10-15% dei casi. Sebbene il rischio di evoluzione verso un SCC sia relativamente basso per ogni singola manifestazione di AK, gli studi istologici dimostrano che il 60-80% dei SCC origina da una AK. Di conseguenza il trattamento precoce della cheratosi attinica è considerato importante dalla letteratura dermatologica. Le lesioni derivano dall’accumulo dei danni indotti dagli UV (infiammazione, alterazioni del ciclo cellulare, mutagenesi, alterazioni della capacità

di riparo del DNA, immuno-soppressione locale) e insorgono su aree foto-danneggiate, concetto definito come “campo di cancerizzazione” (field cancerization), cioè di un’area di epidermide caratterizzata dalla presenza di lesioni pre neoplastiche dovute a unità clonali di cellule con alterazioni geniche, indotte dall’esposizione a carcinogeni. La definizione del campo di cancerizzazione ha stimolato lo sviluppo di terapie mediche per la cheratosi attinica basate sul trattamento sia delle aree lesionali sia di quelle peri lesionali apparentemente sane, con l’obbiettivo di eliminare la lesione e di arrestare la progressione del processo di cancerizzazione e prevenire possibili recidive. I trattamenti disponibili Diclofenac 3% in ialuronato di sodio (applicazione: 2 volte al giorno per 60-90 giorni). Il diclofenac è un inibitore non specifico della ciclo-ossigenasi 2 (COX2). L’over-espressione della COX2, riscontrata nei carcinomi cutanei, è indice della reazione infiammatoria indotta dalla cronica esposizione agli UV e porta alla generazione di metaboliti dell’acido arachidonico capaci di alterare il ciclo cellulare . Una metanalisi di 3 studi verso placebo mostra che la risoluzione completa delle lesioni si osserva in circa il 40% dei casi, esattamente nel 30% dei pazienti trattati per 3 mesi e nel 40% dei trattati per 6 mesi in un’analisi per protocol. I risultati positivi raddoppiano se si considerano anche le risposte parziali. Non sono riportate differenze nella risposta in relazione all’area trattata. Gli studi comparativi presenti in letteratura sono condotti versus terapia fotodinamica (MAL PDT) e 5% 5-FU. In ambedue gli studi il diclofenac/HA è risultato meno efficace anche se meglio tollerato. Eventi avversi: La tollerabilità è buona anche dopo trattamento di aree ampie e gli effetti collaterali sono lievi e principalmente legati a una modica irritazione nel sito di applicazione. Sono descritti rari casi di dermatiti da contatto o di fotodermatiti. L’uso dovrebbe essere escluso in pazienti con sensibilità ai Farmaci per: • la cheratosi attinica: o diclofenac 3% in ialuronato di sodio o 5-Fluorouracile/Acido salicilico • la cheratosi attinica non ipercheratosica non ipertrofica: o Imiquimod crema 3,75% o Ingenolo mebutato gel

La prescrizione a carico del SSN dei farmaci topici per la cheratosi attinica è limitata ai pazienti adulti immunocompetenti con lesioni multiple in numero > 6. Per localizzazioni al viso e/o al cuoio capelluto: # • Diclofenac 3% in ialuronato di sodio • 5-Fluorouracile/ Acido salicilico§ • Imiquimod 3,75% • Ingenolo mebutato* Per localizzazioni al tronco e/o alle estremità: • Diclofenac 3% in ialuronato di sodio# • Ingenolo mebutato* La scelta di iniziare un trattamento farmacologico in alternativa ad un trattamento fisico (crioterapia e curettage) dovrà tener conto della possibilità di una corretta somministrazione e gestione degli eventi avversi. I Pazienti per ogni trattamento scelto dovranno essere edotti dei benefici e dei rischi.

# non devono essere applicati più di 8 g al giorno § esclusivamente per lesioni di grado I/II localizzate al viso e/o cuoio capelluto calvo * ogni singolo trattamento può interessare al massimo 2 superfici non contigue ognuna di dimensioni fino a 25 cm2

FANS ed effettuato sotto costante sorveglianza nei pazienti con storia di sanguinamento gastrointestinale. 5-Fluorouracile/ Acido salicilico (5-FU/SA) (applicazione: una volta al giorno sulle cheratosi attiniche finché le lesioni non sono completamente guarite o fino a un massimo di 12 settimane. Se si verificano effetti indesiderati gravi, ridurre la frequenza di applicazione del medicinale a 3 volte a settimana, finché gli effetti indesiderati non migliorano. I dati disponibili indicano la possibilità di trattare fino a dieci lesioni contemporaneamente. L’area totale di pelle trattata con Actikerall non deve eccedere 25 cm2). Il principio attivo fluorouracile è un citostatico con effetto antimetabolita. Avendo una struttura simile a quella della timina (5-metiluracile) presente negli acidi nucleici, il fluorouracile previene la formazione e l’utilizzo della timina stessa, inibendo in tal modo la sintesi del DNA e dell’RNA e determinando così I’inibizione della crescita cellulare. L’acido salicilico topico ha effetto cheratolitico e riduce I’ipercheratosi associata a cheratosi attinica. Actikerall è indicato per il trattamento topico di cheratosi attiniche ipercheratosiche leggermente rilevabili al tatto e/o moderatamente spesse (grado I/II) in pazienti adulti immunocompetenti. L’intensità dei gradi I/II si basa sulla scala a 4 punti di Olsen et al. (J Am Acad Dermatol 1991) e identifica i gradi lievi (macchie piatte e rosa, senza segni di ipercheratosi ed eritema, leggermente percepibili al tatto, con cheratosi attinica più evidente al tatto che alla vista) e moderato (papule e placche eritematose da rosa a rosse con superficie ipercheratotica, cheratosi attinica moderatamente spessa, evidente sia al tatto che alla vista). Al momento non sono disponibili dati relativi al trattamento con Actikerall su parti del corpo che non siano viso, fronte e cuoio capelluto calvo. In uno studio clinico di Fase III multicentrico, randomizzato, controllato vs placebo, in doppio cieco, a 3 bracci, gruppi paralleli, 470 pazienti con cheratosi attinica di grado I e II sono stati trattati con 5-FU/SA, o con un placebo o con un gel contenente diclofenac (30 mg/g). In totale, 187 pazienti sono stati sottoposti a trattamento con l’associazione fissa 5-FU/SA fino a 12 settimane. L’end-point primario consisteva nella risoluzione a livello istologico di una lesione a 8 settimane dopo la fine del trattamento. Nel 72% dei soggetti appartenenti al gruppo trattato con 5-FU/SA, la cheratosi attinica non è più stata rilevata nel campione istologico, mentre i tassi di risoluzione relativi al gruppo trattato con diclofenac e al gruppo placebo sono risultati essere rispettivamente 59,1% e 44,8% (analisi per-protocol). Anche il numero di soggetti con una risposta completa (tutte le lesioni clinicamente risolte) è risultato essere più alto nel gruppo trattato con 5-FU/SA (55,4%) rispetto al gruppo trattato con diclofenac (32%) e al gruppo placebo (15,1%). L’efficacia clinica è stata ulteriormente supportata da uno studio di Fase II multicentrico, randomizzato, a gruppi paralleli, a confronto con la crioterapia. La combinazione 5-FU/SA, a 8 settimane dalla fine di un trattamento di 6 settimane (n=33), ha mostrato una risoluzione a livello istologico più alta rispetto alla crioterapia, valutata a 14 settimane dopo il primo trattamento al giorno 1, con un secondo trattamento al giorno 21, se necessario (n=33) (62,1% vs 41,9%). Al sesto mese di follow up, il tasso di recidiva di cheratosi attinica risulta essere più basso nel gruppo trattato con 5-FU/SA (27.3% VS 67.7%). Eventi avversi: Nella

maggior parte dei pazienti trattati con la soluzione per la cheratosi attinica si sono manifestate irritazione e infiammazione da leggera a moderata al sito di applicazione. In caso di reazioni gravi la frequenza del trattamento può essere ridotta. Poiché questo prodotto medicinale ha un forte effetto ammorbidente sull’epitelio corneale, è possibile che si manifestino una decolorazione biancastra e una desquamazione della cute, in particolare nelle zone circostanti le cheratosi attiniche. L’acido salicilico contenuto in questo medicinale può provocare nei pazienti predisposti leggeri segni di irritazione, come dermatite e reazioni allergiche da contatto. Tali reazioni possono manifestarsi sotto forma di prurito, arrossamento e piccole vesciche, anche in zone non corrispondenti a quelle in cui il prodotto è stato applicato. Imiquimod 3,75% (applicazione: giornaliera per 2 settimane, seguite da 2 settimane di sospensione e poi da altre 2 di trattamento). L’imiquimod è un attivatore dei Toll Like Receptor 7 e 8 (TLR-7 e TLR-8) presenti sulle cellule presentanti l’antigene, sui cheratinociti, sui macrofagi e sui monociti. La stimolazione dei TLR porta alla produzione di citochine infiammatorie, tra le quali I’interferon y che stimolano I’immunità innata inducendo una attività antitumorale. La molecola inoltre è in grado di inibire la neo-angiogenesi e di indurre l’apoptosi di cellule tumorali. I due studi registrativi, con analogo disegno, condotti su 479 pazienti immunocompetenti con cheratosi attinica del volto o del cuoio capelluto calvo in cui imiquimod al 3,75% si è confrontato con placebo hanno dimostrato, dopo 8 settimane dal termine del trattamento, la risoluzione completa di tutte le lesioni nel 35,6% dei pazienti. Se si considera come efficacia anche la risoluzione di lesioni che si rendano evidenti durante il trattamento (Lmax) il numero assoluto di lesioni completamente risolte nell’area trattata aumenta in modo rilevante. Eventi avversi: È possibile la comparsa di reazioni infiammatorie la cui intensità è dipendente dalla reattività del soggetto e dall’area trattata. Le reazioni indotte da imiquimod al 3,75%, sono di minore entità rispetto a quelle causate da imiquimod al 5%. Gli effetti collaterali sistemici, quali la sintomatologia influenzale, sono molto rari. Ingenolo mebutato: (applicazione: la confezione, a seconda della sede di utilizzo presenta una diversa concentrazione - viso e cuoio capelluto: 150 mcg/g, tronco ed estremità: 500 mcg/g . Il contenuto di ogni tubo è sufficiente per una superficie massima di 25 cm2; la somministrazione è di 3 giorni sul viso e cuoio capelluto e 2 giorni sul tronco e sulle estremità). L’ingenolo mebutato è un macrolide diterpene estratto dal lattice della Euphorbia Peplus. Il meccanismo di azione è basato su una citotossicità diretta, seguita da una reazione infiammatoria con infiltrato di neutrofili che contribuisce all’eliminazione di cellule neoplastiche residue. L’effetto citotossico è causato dalla necrosi delle cellule per una alterazione delle membrana cellulare e allo swelling mitocondriale. Nei 4 studi registrativi (pubblicati in un unico articolo) sono stati complessivamente studiati 547 pazienti con lesioni al volto o al capo e 458 con lesioni al tronco o agli arti, trattati con ingenolo mebutato rispettivamente alla concentrazione dello 0,015% e dello 0,05% o con placebo. Due mesi dopo la fine del trattamento una risoluzione completa si è osservata nel 42% delle lesioni del viso e cuoio capelluto e nel 34% delle lesioni delle estremità e del tronco;

tale risultato permaneva in circa il 90% delle lesioni a distanza di un anno. Un ulteriore studio riporta la risoluzione completa a 8 settimane del 61% delle lesioni e a 1 anno, dopo il ritrattamento delle lesioni residue, una risoluzione complessiva del 50%. Uno studio recentemente pubblicato ha confrontato due strategie di applicazione del farmaco, trattamento contemporaneo o sequenziale, in 199 pazienti con lesioni di cheratosi attinica (AK) non ipercheratosiche su 2 aree separate (volto/cuoio capelluto e tronco/estremità) ciascuna con una superficie di 25 cm2. Non sono emerse differenze statisticamente significative in termini di tollerabilità tra trattamento simultaneo e sequenziale: rispettivamente 11,8 e 10,6 punti sulla scala LRS per il trattamento di viso/cuoio capelluto e 9,1 e 8,8 per le lesioni di tronco/estremità. Anche l’efficacia è risultata pressoché sovrapponibile: la percentuale di pazienti in cui si è ottenuta la guarigione completa delle lesioni alla settimana 8 è stata del 52,7% nei gruppo col trattamento simultaneo e del 46,9% con il trattamento sequenziale.E’ stato recentemente pubblicato uno studio di fase IV, multicentrico, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli con controllo attivo, che ha confrontato l’efficacia di ingenolo mebutato 0.015 gel vs diclofenac sodico 3%. Nello studio sono stati arruolati 502 soggetti adulti che presentavano da 4 a 8 lesioni di cheratosi attinica clinicamente tipiche e visibili in un’area di 25 cm2 su viso o cuoio capelluto. In questo unico studio di confronto diretto, ingenolo mebutato ha dimostrato un’efficacia maggiore rispetto a diclofenac sodico in termini di clearance completa e parziale delle lesioni e in termini di riduzione del numero di lesioni nella valutazione a 17 settimane, a fronte però di un profillo di sicurezza che, seppur di difficile interpretazione considerata la diversa durata dei trattamenti, è caratterizzato da un maggior numero di eventi avversi, incluse neoplasie cutanee, nel gruppo trattato con lngenolo mebutato.Eventi avversi: Il più comune evento avverso è la comparsa di un notevole eritema con desquamazione che può evolvere in vescicole, bolle e pustole con erosioni, ulcerazioni e croste. I sintomi scompaiono generalmente senza bisogno di terapia specifica in 2-4 settimane senza lasciare esiti cicatriziali. L’uso clinico ha recentemente portato EMA alla modifica della scheda tecnica con l’aggiunta di due eventi avversi classificati come rari e cioè: la comparsa di una alterata pigmentazione della cute (ipo o iperpigmentazione) che può permanere anche a un anno e la comparsa di angioedema. Si segnala inoltre il rischio di congiuntivite e ustioni corneali in seguito al contatto accidentale di ingenolo mebutato con gli occhi. Raccomandazioni delle principali Linee Guida: Le linee guida dell’lnternational League of Dermatological Societies e dell’European Dermatological Forum nell’aggiornamento del 2015 ribadiscono la necessità del trattamento delle cheratosi attiniche per la prevenzione delle insorgenza del SCC e identificano in almeno 6 il numero di lesioni per le quali è fortemente raccomandato il trattamento farmacologico, mentre, per un numero inferiore di lesioni, il trattamento di scelta è la crioterapia. Le Linee guida, incluse le più aggiornate linee guida italiane e inglesi, non esplicitano alcun criterio di scelta fra un farmaco e l’altro. Per quanto riguarda i singoli trattamenti farmacologici topici, poiché tutti questi farmaci hanno dimostrato la loro efficacia in studi di confronto vs placebo e solo molto marginalmente in confronti diretti, l’individuazione del loro posto in terapia rimane

incerta. Gli studi comparativi tra i diversi trattamenti sono limitati e le valutazioni effettuate attraverso la metanalisi sono condizionate dalla possibile diversità dei pazienti esaminati e del grado delle manifestazioni presenti. La scelta del trattamento dovrà considerare le caratteristiche dei pazienti in rapporto ai criteri di reclutamento degli studi clinici, i dati di sicurezza disponibili, le criticità e i tempi della somministrazione in termini di modalità di utilizzo e in rapporto all’obiettivo clinico. Nota 96 Farmaci: colecalciferolo, colecalciferolo/Sali di calcio, calcifediolo La prescrizione a carico del SSN dei farmaci con indicazione “prevenzione e trattamento della carenza di vitamina D” nell’adulto (>18 anni) è limitata alle seguenti condizioni: Prevenzione e trattamento della carenza di vitamina D nei seguenti scenari clinici: indipendentemente dalla determinazione della 25(OH) D persone istituzionalizzate donne in gravidanza o in allattamento persone affette da osteoporosi da qualsiasi causa o osteopatie accertate non candidate a terapia remineralizzante (vedi nota 79) previa determinazione della 25(OH) D (vedi algoritmo allegato) persone con livelli sierici di 25OHD < 20 ng/mL e sintomi attribuibili a ipovitaminosi (astenia, mialgie, dolori diffusi o localizzati, frequenti cadute immotivate) persone con diagnosi di iperparatiroidismo secondario a ipovitaminosi D persone affette da osteoporosi di qualsiasi causa o osteopatie accertate candidate a terapia remineralizzante per le quali la correzione dell’ipovitaminosi dovrebbe essere propedeutica all’inizio della terapia* una terapia di lunga durata con farmaci interferenti col metabolismo della vitamina D malattie che possono causare malassorbimento nell’adulto *Le terapie remineralizzanti dovrebbero essere iniziate dopo la correzione della ipovitaminosi D. Per guidare la determinazione dei livelli di 25OH vitamina D e la conseguente prescrizione terapeutica è possibile fare riferimento alla flow-chart allegata. Background: La vitamina D viene prodotta per effetto sulla cute dei raggi ultravioletti di tipo B (lunghezza d’onda 290 - 315 nm) che trasformano un precursore, il 7 deidrocolesterolo (la pro-vitamina D), in pre-vitamina D e successivamente in colecalciferolo (vitamina D3). La vitamina D può essere quindi depositata nel tessuto adiposo o trasformata a livello epatico in 25OH vitamina D (calcidiolo o calcifediolo) che, veicolata da una proteina vettrice, rappresenta il deposito circolante della vitamina D. Per esercitare la propria attività biologica il 25OH colecalciferolo deve essere trasformato in 1-25 (OH)2 colecalciferolo o calcitriolo, ligando naturale per il recettore della vitamina D. La sede principale della 1-idrossilasi è il rene ma questo enzima è presente anche nelle paratiroidi, ed in altri tessuti epiteliali. La funzione primaria del calcitriolo è di stimolare a livello intestinale l’assorbimento di calcio e fosforo, rendendoli disponibili per una corretta mineralizzazione dell’osso. In ambito clinico, esiste una generale concordanza sul fatto che la vitamina D promuova la salute dell’os-

so e, insieme al calcio (quando indicato), contribuisca a proteggere dalla demineralizzazione (in particolare negli anziani). Il dosaggio della 25 OH vitamina D (25OHD) circolante è il parametro unanimemente riconosciuto come indicatore affidabile dello status vitaminico (Ross AC et al 2011, Holick MF et al 2011, Adami S et al 2011, NHS 2018, NICE 2016).Diversi organismi scientifici hanno prodotto raccomandazioni per l’esecuzione del dosaggio della 25OHD. I documenti sono per molti versi simili e partono dalla constatazione di base della inappropriatezza dello screening esteso alla popolazione generale (LeFevre ML et al 2015, LeBlanc EL et al 2015). Le indicazioni all’esecuzione del dosaggio tuttavia differiscono tra i vari documenti di consenso. Esiste sostanziale concordanza sul concetto che la determinazione dei livelli di 25(OH)D dovrebbe essere eseguita solo quando risulti indispensabile nella gestione clinica del paziente (diagnostica differenziale o scelta della terapia). Secondo i documenti prodotti da organismi regolatori, il dosaggio dovrebbe essere eseguito in un ristretto numero di pazienti con sintomi persistenti di profonda astenia, mialgie, dolori ossei diffusi o localizzati sospetti per osteomalacia o con PTH elevato o predisposizione alle cadute immotivate o in particolari condizioni di rischio (NHS 2018, NICE 2016). I documenti prodotti da Società Scientifiche riportano invece elenchi di categorie di persone a rischio di ipovitaminosi D tra le quali eseguire il prelievo; per esempio soggetti obesi includendo di fatto ampi strati della popolazione. (Cesareo R et al. AME 2018). Pare ragionevole limitare l’indagine a categorie ristrette notoriamente a rischio elevato come persone sintomatiche o chi assume cronicamente alcune categorie di farmaci (antiepilettici, glucocorticoidi, antiretrovirali, anti-micotici, colestiramina, orlistat etc.). A scopo esemplificativo è stato elaborato un diagramma di flusso allegato. Il valore di 25OHD pari a 20 ng/ml (50 nmol/l) è ritenuto, come supportato dalla letteratura scientifica, il limite oltre il quale viene garantito un adeguato assorbimento intestinale di calcio e il controllo dei livelli di paratormone nella quasi totalità della popolazione; per tale motivo esso rappresenta il livello sotto il quale iniziare una supplementazione (IOM 2011). L’intervallo dei valori compresi tra 20 e 40 ng/mL viene considerato come “desirable range” in base a motivazioni di efficacia, garantita oltre i 20 ng/mL, e sicurezza, non essendovi rischi aggiuntivi al di sotto dei 40 ng/mL (El-Hajj Fuleihan G et al. 2015). Evidenze disponibili: L’apporto supplementare di vitamina D è uno dei temi più dibattuti in campo medico, fonte di controversie e di convinzioni tra loro anche fortemente antitetiche. Gli studi “storici” hanno concluso in modo decisivo a favore dell’efficacia della vitamina D nella prevenzione e nel trattamento di rachitismo ed osteomalacia (Mozolowski W 1939). Studi più recenti e le meta-analisi che li includono, depongono a favore di una modesta riduzione del rischio di frattura delle dosi di vitamina D3 > 800 UI/die (specialmente se in associazione ad un apporto di calcio >1,2 g/die). Tra i vari studi inclusi nelle meta-analisi il peso maggiore spetta a quelli realizzati in ospiti di strutture protette mentre considerando solo popolazioni non istituzionalizzate, viventi in autonomia, la riduzione di rischio legata alla somministrazione di vitamina D risulta non significativa. (Trivedi

DP et al. 2003, Bischoff-Ferrari HA et al. 2005, Bischoff-Ferrari HA et al 2012, Bolland MJ et al. 2014, Zhao JG et al 2017, USPSTF 2018, Bolland MJ et al. 2018). Tale effetto protettivo sul rischio di frattura negli ospiti delle strutture protette è la spiegazione più accreditata per giustificare il lieve effetto sulla riduzione di mortalità riscontrato in una revisione Cochrane nelle persone trattate con vitamina D (Bjelakovic G, 2014). Diversi studi osservazionali hanno riportato in varie situazioni patologiche (cardiopatie, neoplasie, malattie degenerative, metaboliche respiratorie etc.) peggiori condizioni di salute in popolazioni con bassi livelli di vitamina D, questo ha portato a valutare con opportuni studi sperimentali l’efficacia della supplementazione con vitamina D nella riduzione del rischio di diverse patologie (soprattutto extrascheletriche). I risultati di trial clinici randomizzati (RCT) di elevata numerosità non hanno confermato tali ipotesi e hanno delineato in oncologia e cardiologia aree di documentata inefficacia della supplementazione con vitamina D (Lappe J et al. 2017, Khaw KT et al. 2017, Zittermann A et al .2017, Manson JE et al. 2019, Urashima M et al. 2019). Nonostante l’impiego di dosi relativamente elevate (2.000 UI/die e 100.000 UI/mese) le popolazioni trattate non presentavano vantaggi in termini di eventi prevenuti rispetto ai trattati col placebo. Particolari avvertenze: Le principali prove di efficacia antifratturativa sono state conseguite utilizzando colecalciferolo che risulta essere la molecola di riferimento per tale indicazione. La documentazione clinica in questa area di impiego per gli analoghi idrossilati è molto limitata e mostra per il calcitriolo un rischio di ipercalcemia non trascurabile. (Trivedi DP et al. 2003, Bischoff-Ferrari HA et al. 2005, Bischoff-Ferrari HA et al. 2012, Avenell A et al. 2014). L’approccio più fisiologico della supplementazione con vitamina D è quello giornaliero col quale sono stati realizzati i principali studi che ne documentano l’efficacia; tuttavia al fine di migliorare l’aderenza al trattamento il ricorso a dosi equivalenti settimanali o mensili è giustificato da un punto di vista farmacologico (Chel V et al. 2008). In fase iniziale di terapia, qualora si ritenga opportuno ricorrere alla somministrazione di dosi elevate (boli), si raccomanda che queste non superino le 100.000 UI, perché per dosi superiori si è osservato un aumento degli indici di riassorbimento osseo, ed anche un aumento paradosso delle fratture e delle cadute (Smith H et al 2007, Sanders KM et al 2010). Una volta verificato il raggiungimento di valori di normalità essi possono essere mantenuti con dosi inferiori, eventualmente anche in schemi di somministrazione intervallati con una pausa estiva. Il controllo sistematico dei livelli di 25OH-D non è raccomandato a meno che cambino le condizioni cliniche. Assistenza Farmaceutica Classificazione ai fini della fornitura (tipo di prescrizione e limitazioni delle stesse – regole generali che non riguardano la rimborsabilità SSN) Il medico per sapere con certezza quale sia il tipo di prescrizione da adottare deve fare riferimento alle caratteristiche del medicinale o alle

banche dati; le confezioni dei medicinali devono riportare il regime di fornitura degli stessi ovvero il tipo di prescrizione richiesta - Medicinali soggetti a prescrizione medica ripetibile: Obbligatori sono la firma in originale e la data di prescrizione, oltre al timbro del medico oppure la carta intestata altrimenti l’indicazione di dati certi per l’identificazione. (Minghetti, legislazione farmaceutica 2017) La ripetibilità, ovvero la possibilità per il paziente di tornare con la stessa prescrizione a ritirare più confezioni dello stesso medicinale, è consentita per sei mesi a partire dal giorno successivo alla data di compilazione della ricetta e comunque non più di dieci volte, salvo diversa indicazione del prescrivente. L’indicazione di un numero di confezioni superiore ad una esclude la ripetibilità (esempio: se si prescrivono tre confezioni di medicinale x, il paziente non potrà ritornare in momento diverso nella farmacia per prendere altre confezioni oltre a queste tre, la ricetta si considera non più erogabile quando il paziente avrà ritirato tre confezioni del medicinale) per evitare fraintendimenti, dato che la ricetta rimane di proprietà del paziente, è consigliato barrare il documento una volta erogate tutte le confezioni prescritte. Il medico ha la facoltà di indicare una maggiore validità temporale (esempio: dodici mesi) ma la ricetta comunque sarà valida per dieci confezioni. Nel caso di medicinali stupefacenti della tabella stupefacenti sezione E (es.: benzodiazepine orali) la prescrizione avrà validità di trenta giorni e il paziente potrà ritirare al massimo tre confezioni (Minghetti, legislazione farmaceutica 2017). Il medico potrà aumentare il numero di confezioni prescritte ma non la durata temporale della ricetta che rimane valida al massimo per 30 giorni (Loliscio, la farmacia: un campo minato, 2017). - Medicinali soggetti a prescrizione medica non ripetibile: Obbligatori sono la firma in originale e la data di prescrizione, oltre al timbro del medico oppure la carta intestata altrimenti l’indicazione di dati certi per l’identificazione del medico, inoltre sono obbligatori nome e cognome del paziente (o le iniziali per motivi di riservatezza) a cui è destinato il medicinale oppure il codice fiscale(Minghetti, legislazione farmaceutica 2017). Si tratta di medicinali il cui uso continuato può comportare rischi per la salute.(Regione Veneto, libro bianco, 2010)La prescrizione ha validità di trenta giorni e viene ritirata dal farmacista una volta dispensata e conservata per sei mesi in originale (o due anni nel caso di stupefacenti) oppure consegnata alla azienda sanitaria per il rimborso, qualora sia previsto. Il medico non può modificare la ripetibilità scrivendo “ripetibile” , in quel caso il farmacista dovrà ignorare la scritta(Minghetti, legislazione farmaceutica 2017); può prescrivere un numero di confezioni superiore all’unità, ma la durata della prescrizione rimane di trenta giorni. Le confezioni possono essere erogate in diversi momenti, ma entro il limite temporale di trenta giorni, e la prescrizione dovrà in ogni caso essere trattenuta in farmacia ed archiviata quando tutte le confezioni sono state erogate. Caso particolare è quello della isotretinoina e dell’acitretina. La prescrizione va effettuata all’interno di un programma di prevenzione del rischio teratogeno, dietro presentazione di ricetta da rinnovare volta per volta (non

ripetibile) con validità di sette giorni dall’emissione, in cui vi sia la posologia del farmaco in milligrammi o numero di capsule o compresse al giorno per una cura di durata massima di 30 giorni, e, nel caso di pazienti di sesso femminile, indicazione della data in cui il medico ha accertato lo stato di non gravidanza della paziente se di sesso femminile (anche se di età tale da fare presumere uno stato di infertilità) e della copertura contraccettiva della stessa. Altro caso particolare è la nimesulide che può essere prescritta con ricetta da rinnovare volta per volta (non ripetibile) e ne può essere prescritta solo una confezione - Prescrizione medica limitativa, ripetibile o non ripetibile: Si tratta di medicinali che possono essere prescritti o utilizzati solo da taluni specialisti o in taluni ambienti, per i quali si applica la normativa generale delle prescrizioni di cui sopra, ma la prescrizione può essere effettuata solo dallo specialista individuato dalla scheda tecnica del farmaco o dalle banche dati ufficiali; si tratta di medicinali vendibili in farmacia, utilizzati per la cura di malattie che devono essere diagnosticate in ambiente ospedaliero o in particolari strutture ed utilizzate sotto stretto controllo specialistico, oppure utilizzati solo in ambiente ospedaliero o dallo specialista direttamente. Ci sono tre casistiche principali: 1- Medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa (ripetibile o non ripetibile) utilizzati esclusivamente in ambiente ospedaliero o ad esso assimilabile (OSP): comprende medicinali che per caratteristiche farmacologiche di innovatività, modalità di somministrazione o per tutela della salute pubblica non possono essere utilizzati al di fuori delle strutture nosocomiali. Di solito questi medicinali non sono vendibili fuori dell’ambiente ospedaliero. 2- medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa (ripetibile o non ripetibile) vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o specialisti (RRL e RNRL): per l’utilizzo di questi farmaci deve essere effettuata una diagnosi da parte di uno specialista o di un centro ospedaliero al quale eventualmente è riservato il controllo durante il trattamento. Questo tipo di medicinali può essere soggetto a diagnosi e piano terapeutico da parte di uno specialista che può delegare il medico di medicina generale, il pediatra o, in casi eccezionali, la guardia medica, alla prescrizione solo in regime SSN del medicinale stesso per il periodo di validità del piano terapeutico che andrà poi rinnovato con cadenze prestabilite. Nei casi in cui NON sia previsto il piano terapeutico, il medico di medicina generale, il pediatra, e altri medici non sono autorizzati a prescrivere medicinali soggetti a ricetta limitativa; questi medicinali sono di solito in vendita anche in farmacia. 3- medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa (ripetibile o non ripetibile) utilizzati esclusivamente dallo specialista: in questo caso i farmaci sono utilizzabili solo da specialisti autorizzati e possono

essere venduti in farmacia direttamente solo allo specialista, al veterinario o alla casa di cura. Prescrizione di medicinali appartenenti alle tabelle degli stupefacenti: Tutti gli stupefacenti e le sostanze psicotrope sono iscritti in cinque tabelle che vengono aggiornate ogni qualvolta si presenti la necessità di inserire una nuova sostanza o di variarne la collocazione o di provvedere ad una eventuale cancellazione. I medicinali che usufruiscono delle modalità prescrittive semplificate sono inclusi nell’Allegato III bis. Nelle prime quattro tabelle, collegate al sistema sanzionatorio per gli usi illeciti, sono elencate le sostanze stupefacenti e psicotrope poste sotto controllo internazionale e nazionale. Nella tabella dei medicinali sono indicati i medicinali a base di sostanze attive stupefacenti e psicotrope di corrente impiego terapeutico ad uso umano o veterinario ed il regime di dispensazione ad uso di medici, farmacisti e operatori del settore farmaceutico. In modo sintetico le tabelle comprendono: Tabella I (ultimo aggiornamento Decreto13 marzo 2020) Oppio e derivati oppiacei (morfina, eroina, metadone ecc.) Foglie di Coca e derivati Amfetamina e derivati amfetaminici (ecstasy e designer drugs) Allucinogeni (dietilammide dell’acido lisergico - LSD, mescalina, psilocibina, fenciclidina, ketamina ecc.) Tabella II (ultimo aggiornamento Legge 16 maggio 2014, n. 79) Cannabis Tabella III (ultimo aggiornamento Legge 16 maggio 2014, n. 79) Barbiturici Tabella IV (ultimo aggiornamento Decreto 13 marzo 2020) Benzodiazepine

Medicinali stupefacenti Le tabelle degli stupefacenti Sulle confezioni dei medicinali contenenti sostanze stupefacenti e psicotrope è sempre presente la dicitura di appartenenza ad una delle 5 sezioni. REGIME DI DISPENSAZIONE “Tabella dei MEDICINALI” suddivisa in 5 sezioni A

RMR/SSN

RNR

RNR/SSN

Movimenti documentati su registro stupefacenti

RNR/SSN

RR/SSN

Tabella dei medicinali (ultimo aggiornamento Decreto 23 dicembre 2019) Nella Tabella dei medicinali sono inserite le sostanze attive che hanno attività farmacologica e pertanto sono usate in terapia e le relative preparazioni farmaceutiche. La tabella è suddivisa in cinque sezioni indicate con le lettere A, B, C, D ed E dove sono distribuiti i medicinali in relazione al decrescere del loro potenziale di abuso, nelle tabelle è anche indicato il regime di dispensazione. Medicinali a base di morfina e sostanze analgesiche oppiacee Medicinali di origine vegetale a base di Cannabis Barbiturici Benzodiazepine (diazepam, flunitrazepam, lorazepam ecc.) Ricordiamo che al fine delle prescrizioni interessa la tabella dei medicinali e le sue sottotabelle: (Loliscio, la farmacia: un campo minato, 2017) Nella sezione A sono presenti medicinali oppiacei e altri che possono creare dipendenza o possono essere utilizzati a fini illeciti, ad esempio il nandrolone e il flunitrazepam. In linea generale questi medicinali necessitano di ricetta ministeriale a ricalco, ma alcuni oppiacei sono soggetti a prescrizione semplificata: (Loliscio, la farmacia: un campo minato, 2017) SEZIONE A ALLEGATO III/bis (terapia del dolore) Farmaci per i quali sono previste modalità prescrittive semplificate nel caso in cui vengano prescritti per la terapia del dolore severo,indipendentemente dall’origine dello stesso – Buprenorfina (Temgesic®, Transtec®……) – Codeina (in associazione con Paracetamolo: Coefferalgan®, Lonarid®, Tachidol®; in associazione con Edera : Hederix®) – Diidrocodeina (Paracodina®, in associaz. con Pentetrazolo: Cardiazol Paracodina®) – Fentanil (Actiq®, Durogesic®, Effentora®, Fentanest®, Matrifen®……….) – Idrocodone – Idromorfone (Jurnista®……….) – Metadone (Eptadone®) – Morfina (MsContin® cpr, Oramorph®fl os, Twice®cpr,fiale iniettabili) – Ossicodone (Oxycontin®, in associaz. con Paracetamolo: Depalgos®; con Naloxone :Targin®) – Ossimorfone – Tapentadolo (D.M.31/03/11) (Palexia®) – Sufentanil sublinguale (Zalviso® cpr)-uso ospedaliero

I medicinali presenti nella sezione A necessitano di ricetta ministeriale a ricalco, eccezion fatta per quelli del suddetto allegato III bis che possono essere prescritti con modalità semplificate che saranno esposte in seguito; la ricetta ministeriale speciale richiede i seguenti formalismi: 1) data di prescrizione gg/mm/aa; 2) timbro indicante indirizzo e n° telefonico professionali (possibilità di contattare il medico), codice regionale del medico - iI timbro in originale su tutte Ie copie;

Sezione A Farmaci NON in All. III/bis

Farmaci in All. III/bis

Flunitrazepam (Roipnol® cpr)

Morfina fiale

Metilfenidato Cloridrato (Ritalin® cpr)*

Metadone fl e fl os (Eptadone®,Metadone clor fl os)

Petidina Cloridrato fl Sufentanil

Buprenorfina cpr – fiale (Temgesic® compresse e fiale)

Ketamina (Ketavet® – uso veterinario)

Fentanil fl (Fentanest ®farmaco ospedaliero)

Deca-Durabolin® fl (a pagamento)

Sufentanil uso sublinguale(Zalviso®Uso osp.)

*Il Metilfenidato è utilizzato nel trattamento del disturbo da deficit dell’attenzione ed iperattività (ADHD)nei bambini a partire dai 6 anni di età e negli adolescenti come parte di un programma di trattamento multimodale ;la prescrizione richiede RMR su diagnosi differenziale e PT di centri di riferimento di neuropsichiatria infantile individuati dalle Regioni. La prescrizione è a carico del SSN anche negli adulti(>18 anni)se già in trattamento prima del compimento della maggiore età(Det.AIFA 488/2015) La prescrizione negli adulti,se non precedentemente in trattamento,è al di fuori delle indicazioni autorizzate(off-label),il Medico dovrà adottare le modalità previste dalla L.94/98(Di Bella)ed il farmaco non è a carico del SSN

3) firma per esteso (in originale sulla prima copia, in calce sulle altre) del medico; 4) C.F., nome e cognome dell’assistito; 5) prescrizione per massimo 30 GIORNI DI TERAPIA di 1 solo tipo di medicinale (no all. III bis) o anche 2 tipi di medicinali (all. III bis); 6) posologia; 7) modi e tempi di somministrazione. Il ricettario è personaIe (anche se il medico dipende da strutture sanitarie o non è convenzionato), in caso di sostituzione di un medico titolare di ambulatorio, il sostituto deve avere il proprio ricettario che consta di 30 ricette numerate progressivamente ed è stampato dall’ lstituto Poligrafico dello Stato; va compilato in duplice copia se il medicinale non è a carico del SSN o in triplice copia se il medicinale è rimborsabile dal SSN.(Regione Veneto, libro bianco, 2010). tali medicinali sono soggetti a registrazione nel registro carico/scarico La ricetta è valida per un periodo non superiore a 30 giorni escluso la data di prescrizione; vale su tutto il territorio nazionale e indipendentemente dalla residenza/domicilio dell’assistito. Anche le ricette stampate in duplice lingua e destinate alla Regione autonoma Valle d’Aosta (italianofrancese) e alla Provincia Autonoma di Bolzano (italiano-tedesco) hanno lo stesso ambito di validità. In caso di variazione del dosaggio inizialmente prescritto, il medico può compilare una nuova ricetta autocopiante con la nuova prescrizione anche se il paziente non ha completato iI ciclo di terapia iniziale. Il Farmacista può:

Consegnare in via definitiva, su richiesta del cliente, un numero di confezioni inferiore a quello prescritto, previa specifica annotazione su ricetta, dandone comunicazione al medico prescrittore; spedire la ricetta anche quando il numero di confezioni superi, in relazione alla posologia, iI limite massimo consentito (30 giorni), ove I’eccedenza sia dovuta al numero di unita posologiche contenute nella confezione; consegnare un numero di confezioni inferiore a quello prescritto sufficiente a coprire 30 giorni di terapia laddove il quantitativo di unità posologiche ecceda i 30 giorni dandone comunicazione al medico prescrittore. (Loliscio, la farmacia: un campo minato, 2017) Per i medicinali appartenenti all’allegato III bis per la terapia del dolore si possono prescrivere anche due medicinali diversi o due dosaggi diversi dello stesso farmaco, e si deve apporre il codice di esenzione TDL, rispettando i 30 giorni di terapia. Può essere utilizzato anche il normale ricettario SSN (ricetta “rossa”). In questo caso però la prescrizione è valida solo sul territorio regionale. Nella sezione B della tabella medicinali stupefacenti sono presenti sostanze per preparazioni galeniche contenenti: 1) i barbiturici ad azione antiepilettica e i barbiturici con breve durata d’azione; 2) Ie benzodiazepine, i derivati pirazolopirimidinici e i loro analoghi ad azione ansiolitica o psicostimolante che possono dar luogo al pericolo di abuso e generare farmacodipendenza; 3) medicinali con pericolo di induzione di dipendenza fisica o psichica di intensità e gravità minori di quelli della sez. A 4) i derivati della cannabis: Dal 2006 in Italia i medici possono prescrivere preparazioni magistrali, da allestire da parte del farmacista in farmacia, utilizzando Dronabinol o sostanza attiva vegetale a base di cannabis ad uso medico, cioè la sostanza attiva che si ottiene dalle infiorescenze della cannabis coltivata dietro autorizzazione di un organismo nazionale per la cannabis, essiccate e macinate, da assumere sotto forma di decotto o per inalazione con apposito vaporizzatore. Dal 2013 in Italia è anche prescrivibile dai neurologi un prodotto registrato come medicinale a base di estratti di cannabis per ridurre gli spasmi dolorosi nella sclerosi multipla (Sativex). Il Sativex, il cui principio attivo è una preparazione vegetale costituita da una miscela di due estratti della Cannabis sativa, cannabidiolo (CBD) e delta-9-tetraidrocannabinolo (THC), è stato autorizzato in Italia nell’aprile del 2013 ed è stato classificato ai fini della fornitura come medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti – neurologo. (http://www.salute.gov. it/portale/temi/p2_6.jsp?id=4587&area=sostanzeStupefacenti&menu =organismo) Attualmente, la cannabis per uso medico può essere prescritta da qualsiasi medico abilitato e iscritto all’Ordine dei Medici mediante prescrizione magistrale non ripetibile (RNR) redatta secondo le

disposizioni sopra descritte per le ricette non ripetibili. Tali medicinali sono soggetti a registrazione nel registro carico/scarico. La ricetta non ripetibile, deve essere conservata in farmacia per due anni dall’ultima registrazione riportata sul registro degli stupefacenti. Come per ogni scelta terapeutica, la decisione di prescrivere medicinali/ preparati a base di cannabis va condivisa con il paziente. Al fine della dimostrazione della liceità del possesso della preparazione magistrale a base di cannabis per uso medico, copia della ricetta timbrata e firmata dal farmacista all’atto della dispensazione deve essere consegnata al paziente o alla persona che ritira la preparazione/medicinale. Il DM 9 novembre 2015 subordina la rimborsabilità delle preparazioni magistrali a base di cannabis alle indicazioni emanate dalle regioni e dalle province autonome. Solo alcune regioni erogano a carico del SSN la cannabis ad uso terapeutico; in tal senso si rimanda alla pagina web: temi.camera.it/leg18/post/pl18_utilizzo_dei_farmaci_ cannabinoidi_nell_ambito_dei_servizi_sanitari_regionali.html In considerazione delle prove scientifiche fino ad ora prodotte, che dovranno essere aggiornate ogni due anni, si può affermare che l’uso medico della cannabis non può essere considerato una terapia propriamente detta, bensì un trattamento sintomatico di supporto ai trattamenti standard, quando questi ultimi non hanno prodotto gli effetti desiderati, o hanno provocato effetti secondari non tollerabili, o necessitano di incrementi posologici che potrebbero determinare la comparsa di effetti collaterali.” Gli impieghi di cannabis ad uso medico riguardano: • l’analgesia in patologie che implicano spasticità associata a dolore (sclerosi multipla, lesioni del midollo spinale) resistente alle terapie convenzionali; • l’analgesia nel dolore cronico (con particolare riferimento al dolore neurogeno) in cui il trattamento con antinfiammatori non steroidei o con farmaci cortisonici o oppioidi si sia rivelato inefficace; • l’effetto anticinetosico ed antiemetico nella nausea e vomito, causati da chemioterapia, radioterapia, terapie per HIV, che non può essere ottenuto con trattamenti tradizionali; • l’effetto stimolante dell’appetito nella cachessia, anoressia, perdita dell’appetito in pazienti oncologici o affetti da AIDS e nell’anoressia nervosa, che non può essere ottenuto con trattamenti standard; • l’effetto ipotensivo nel glaucoma resistente alle terapie convenzionali; • la riduzione dei movimenti involontari del corpo e facciali nella sindrome di Gilles de la Tourette che non può essere ottenuta con trattamenti standard. Nella sezione C della tabella relativa agli stupefacenti sono inseriti i barbiturici utilizzati in terapia, quali il fenobarbital. La prescrizione avviene su ricetta non ripetibile, con le modalità già spiegate in generale sopra per le ricette non ripetibili; non è obbligatoria la posologia, non esiste un numero massimo di confezioni prescrivibili, tranne nel caso che siano prescritti in SSN, la ricetta ha validità di 30 giorni escluso quello di prescrizione e tali medicinali sono soggetti a registrazione nel registro carico/scarico.

FORMALISMI OBBLIGATORI DI PRESCRIZIONE da parte del medico sia convenzionato Asl che libero professionista (in regime privatistico compilata da qualsiasi medico indipendentemente dalla specializzazione): 1) data di prescrizione; 2) timbro e firma del medico; 3) posologia in peso di cannabis (DM 09.11.2015); 4) Codice alfanumerico al posto del nome e cognome o CF del paziente (legge n. 94 del 8 aprile 1998 cosiddetta “Legge Di Bella”) e quindi è necessario, da parte del medico, acquisire il consenso informato del paziente non necessariamente da riportare in ricetta; 5) età e sesso del paziente; 6) forma farmaceutica e numero di unità posologiche per 30 giorni di terapia; 7) sostanza da preparare con relativo titolo (es. Cannabis Flos 19% THC) e relativo dosaggio; 8) motivazione che induce il medico alla preparazione magistrale senza però annotare la diagnosi (es. specialità non reperibile); Nella sezione D della tabella dei medicinali sono indicati: 1) composizioni per somministrazione ad usa diverso da quello parenterale contenenti codeina e diidrocodeina e loro sali in quantità, espressa in base anidra, superiore a 100 mg per unita di somministrazione o in quantità percentuale, espressa in base anidra, superiore a 2,5% p/v (peso/volume) della soluzione multidose; composizioni per somministrazione rettale contenenti codeina, diidrocodeina e loro sali in quantità, espressa in base anidra, superiore a 100 mg per unita di somministrazione 2) composizioni per somministrazione orale contenenti ossicodone e i suoi sali in quantità, espressa in base anidra, superiore a 10 mg per unita di somministrazione o in quantità percentuale, espressa in base anidra, superiore a 2,5% p/v (peso/volume) della soluzione multidose; composizioni per somministrazione rettale contenenti ossicodone e loro sali in quantità, espressa in base anidra, superiore a 20 mg; 3) composizione per somministrazione ad uso diverso da quello parenterale contenenti fentanyl, idrocodone, idromorfone, morfina, ossimorfone, tapentadolo 4) composizioni per somministrazioni ad uso transdermico contenenti buprenorfina. I punti 1, 2, 3, 4 fanno rierimento ai medicinali trasferiti dalla tab. sez.A con ordinanza 06/09 (L,38/10) ai fini di semplificare le prescrizione dei medicinali in considerazione delle prioritarie esigenze terapeutiche nei confronti del dolore severo. 5) composizioni per somministrazioni ad uso diverso da quello parenterale, contenenti acetildiidrocodeina, etilmorfina, folcodina, nicocodina, nicodicodina, norcodeina e loro sali in quantità espressa in base anidra, superiore a 10 mg fino a 100 mg, per unita di somministra-

zione o in quantità percentuale, espressa in base anidra, compresa tra 1’1% ed il2,5% p/v (peso/volume), della soluzione multidose; composizioni per somministrazione rettale contenenti acetil diidrocodeina, etilmorfina, folcodina, nicocodina, nicodicodina, norcodeina e loro sali in quantità, espressa in base anidra, superiore a 20 mg fino a 100 mg per unita di somministrazione; 6) composizioni di difenossilato contenenti, per unita di dosaggio, come massimo 2,5 mg di difenossilato calcolato come base anidra e come minima una quantità di solfato di atropina pari all’ 1 % della quantità di difenossilato; 7) composizioni di difenossina contenenti, per unita di dosaggio, come massimo 0,5 mg di difenossina e come minimo una quantità dl atropina pari al 5 % della quantità di difenossina; 8) composizioni che contengono, per unita di somministrazione, non più di 0,1 g di propiram mescolati ad una quantità almeno uguale di metilcellulosa; 9) Composizioni per uso parenterale contenenti benzodiazepine: Clordemetildiazepam (Delorazepam), Diazepam, Lorazepam, Midazolam. Questi medicinali vanno prescritti con ricetta non ripetibile con i formalismi già enunciati, non hanno limiti quantitativi, non è obbligatoria la posologia, la prescrizione vale 30 giorni. Nella sezione E della tabella dei medicinali sono indicati i medicinali: 1) composizioni per somministrazioni ad usa diverso da quello parenterale contenenti acetildiidrocodeina, codeina, diidrocodeina, etilmorfina, folcodina, nicocodina, nicodicodina, norcodeina e loro sali in quantità, espressa in base anidra, non superiore a 10 mg per unita di somministrazione o in quantità percentuale, espressa in base anidra, inferiore all’l% p/v (peso/volume) della soluzione multi dose; composizioni per somministrazione rettale contenenti acetildiidrocodeina, codeina, diidrocodeina, etilmorfina, folcodina, nicocodina, nicodicodina, norcodeina e loro sali in quantità, espressa in base anidra, non superiore a 20 mg per unita di somministrazione; 2) composizioni le quali, in associazione con altri principi attivi, cotengono i barbiturici ed altre sostanze ad azione ipnotica sedativa comprese nelle tabelle sezione A e sezione B per i quali il rischio di abuso e tossicodipendenza e minore dei farmaci della tabella sezione C; 3) composizioni per usa diverso da quella iniettabile, Ie quali contegono destrepropossifene in associazione can altri principi attivi; 4) Composizioni ad uso diverso da quelle parenterale contenenti benzodiazepine Questi medicinali sono soggetti a ricetta ripetibile valida 30 giorni per al massimo tre confezioni; per i dettagli più precisi si rimanda alla normativa sulle ricette ripetibili precedentemente enunciata.

Medicinali stupefacenti Approvigionamento di stupefacenti RICHIESTA IN TRIPLICE COPIA I medici chirurghi e i medici veterinari, i direttori sanitari o responsabili di ospedali, case di cura prive di farmacia interna, medici titolari di gabinetto per l’esercizio privato delle professioni sanitarie “IN RELAZIONE (coerente) ALLE NORMALI NECESSITA’ DEL RICHIEDENTE (tenuta scorte)” SENZA VINCOLI DI QUANTITA’ possono acquistare (A PAGAMENTO, MAI RIMBORSABILE) CON RICHIESTA (non RMR!) IN TRIPLICE COPIA farmaci della TABELLA DEI MEDICINALI sez. A, B, C a) Non è un modello ufficiale Quindi il medico può utilizzare indifferentemente: Il ricettario della struttura sanitaria in cui opera che va ompletato con il timbro ersonale del medico prescrittore; RICETTA IN TRIPLICE COPIA IN POSSESSO DEI VETERINARI; b) Ha validità di 30 giorni dalla data di compilazione; c) Può riportare più di un medicamento

Esempio di ricetta SSN e punti chiave per la compilazione: -- Codice fiscale obbligatorio deve essere ricavato dalla tessera sanitaria (TEAM pervenuta a cura del Ministero delle Finanze, valida 5 anni o fino alla data di scadenza del permesso di soggiorno). Oppure per gli stranieri temporaneamente presenti va inserito il codice STP. Le ricette compilate elettronicamente devono riportare il codice fiscale dell’assistito anche in formato a barre nello spazio appositamente riservato (immagine 1 - punto 1) -- Sigla provincia - codice Azienda ULSS: devono essere sempre compilati (immagine 1 - punto 2) riportando l’Azienda ULSS di residenza dell’assistito (non l’Azienda ULSS di domicilio). Tale area non deve essere riempita nel caso di assistiti STP, personale navigante SASN e assicurati da istituzioni estere. -- Rilevazione dell’esenzione per l’ambito farmaceutico (immagine 1 - punto 3): esenzione per malattia, o status di invalidità, il medico prescrittore deve riportare nell’apposito campo codice di esenzione il codice apponendovi i relativi caratteri nelle 3 caselle con l’eccezione del codice di esenzione per malattia rara che occupa tutti gli spazi a disposizione (6 caratteri); nel caso in cu i la prescrizione venga effettuata a pazienti privi di titolo esonerativo, il campo “N” non esente deve essere obbligatoriamente barrato. -- Indicazione tipo ricetta (immagine 1 - punto 4): • assistiti SSN residenti: il campo non è compilato; • assistiti SASN italiani e non, dipendenti da datore di lavoro italiano, del settore marittimo o dell’aviazione civile: NA per visita ambulatoriale, NO per visita domiciliare; • assistiti presso la rete dei SASN, in quanto lavoratori (stranieri o italiani), dipendenti da datore di lavoro NON italiano del settore marittimo o dell’aviazione civile, ed assicurati presso istituzioni estere dei Paesi aderenti all’Unione Europea o di Paesi con i quali vigano accordi bilaterali o multilaterali: NE per istituzioni della Comunità Europea, NX per istituzioni estere extraeuropee; • stranieri con permesso temporaneo (STP): ST; • soggetti assicurati da istituzioni estere: UE per istituzioni della Comunità Europea e istituzioni estere extraeuropee di paesi con i quali sussistono accordi bilaterali o multilaterali. Inoltre sul retro della ricetta andranno indicate la data di nascita dell’assistito e la data di scadenza della TEAM -- Indicazione delle note (immagine 1 - punto 5): • il medico dispone di due gruppi da tre caselle in cui riportare il numero delle note al fine dell’erogazione dei relativi farmaci con onere a carico del SSN; • le caselle non utilizzate devono essere barrate. -- Data esatta della prescrizione. Non si può né retrodatare né postdatare (immagine 1 - punto 6). -- Il timbro apposto deve essere quello del medico titolare del ricettario edeve consentire l’identificazione della struttura di appartenenza (Immagine1 _ punto 7). Il ricettario viene fornito dalla Azienda ULSS competente, è personale in quanto il codice a barre in alto

a destra Identifica il medico cui è stato affidato il ricettario stesso (immagine 1 - punto 8), pertanto non ècedibile ad altri medici: • in caso di sostituzione temporanea del medico (PLS, MMG) ciascun medico utilizzerà il ricettario e il timbro del medico titolare. Lo stesso dicasi per le sostituzioni temporanee dei medici SUMAI; • qualora si tratti di medici che operano in associazioni (PLS, MMG), ciascun medico utilizzerà il proprio ricettario per tutte le prestazioni effettuate a favore sia dei propri assistiti che degli assistiti degli altri medici dell’associazione. • in caso di risoluzione del rapporto di lavoro/convenzione Il medico dovrà restituire all’Azienda ULSS tutti i ricettari non utilizzati (in parte o in toto).

Classificazione ai fini del rimborso SSN LEGENDA DELLE CLASSI DEL PRONTUARIO FARMACEUTICO SSN Sistema Sanitario Nazionale AIFA Agenzia Italiana del Farmaco Nome del farmaco: è il nome commerciale del farmaco (ad esempio Aulin o Norvasc). Principio attivo: è il nome della sostanza farmacologicamente attiva contenuta nel farmaco (ad esempio Nimesulide, Acido acetilsalicilico) Classe di rimborsabilità: tutti i farmaci di origine industriale sono compresi in tre classi con regimi differenti da un punto di vista dell’assistenza pubblica: Classe A: comprende farmaci rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale Classe C: comprende i farmaci non rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale e pagati interamente dal cittadino Classe H: comprende farmaci a carico del Servizio Sanitario Nazionale a condizione che siano utilizzati esclusivamente in ambito ospedaliero o in struttura a esso assimilabile Nota AIFA: specifica le condizioni (patologie, terapie croniche in atto) per le quali il farmaco è rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale. Regime di fornitura: il regime di fornitura identifica la modalità di prescrizione e di distribuzione dei medicinali. Confezione: indica la descrizione sintetica del contenuto della singola confezione del farmaco in termini di forma farmaceutica (es. compresse, flaconi, supposte), quantità e dosaggio (es. 400 MG) Specifiche di sottogruppi e sottoclassi p h-t

Piano terapeutico. Diagnosi e piano terapeutico di centri specializzati, Universitari o delle Aziende sanitarie, individuati dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano. Medicinali concedibili dal SSN e compresi nel prontuario della distribuzione diretta. Duplice via di distribuzione da parte di strutture pubbliche e di farmacie aperte al pubblico in entrambi i casi in regime assistenziale; h (ospedale) t (territorio).

Regime di fornitura 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Modello ministeriale a ricalco, validità 30gg, ripetibile 1 volta Ricetta limitativa non ripetibile Ricetta limitativa ripetibile Ricetta non ripetibile, validità 30gg, ripetibile 1 volta Ricetta non ripetibile, validità 7gg, ripetibile 1 volta Ricetta ripetibile, validità 30gg, ripetibile 3 volte Ricetta ripetibile, validità 6 mesi, ripetibile 10 volte Senza obbligo di ricetta Uso ospedaliero Uso specialistico

77 N.B. Il prontuario farmaceutico completo è disponibile in formato elettronico digitale gratuito per chi ha acquistato il Pocket Manual di Terapia 2020. Di seguito è riportata solo una selezione dei farmaci presenti nel prontuario completo. La funzione di questa sezione è supportare il medico nel risalire dal nome commerciale all’azione, categoria farmaceutica e principio attivo, ma anche ricordare le possibili classi di rimborsabilità di ogni singolo farmaco qualora non avesse a portata di mano l’accesso alla versione elettronica. Esempio:

NOME principio (azione o COMMERCIALE attivo categoria farmaceutica)

ABACAVIR E LAMIVUDINA ACCORD Abacavir + lamivudina (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 600mg+300mg A B A C AV I R / L A M I V U D I N A / Z I DOVUDINA MYLAN Abacavir + lamivudina + zidovudina (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 300mg+150mg+300mg ABASAGLAR Insulina glargine (antidiabetico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cart 100UI/ml; pen 100 UI/ml; pen 100UI/ml ABBA Amoxicillina triidrata/potassio clavulanato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 875 mg + 125 mg; cpr 875 mg + 125 mg ABELCET Amfotericina b (antimicotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 5 mg/ml ABILIFY Aripiprazolo (antipsicotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 10 mg ; cpr 15 mg; cpr 5 mg; fl soluz os 1 mg/ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl 7,5 mg/ml ABILIFY MAINTENA Aripiprazolo (antipsicotico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: f 400 mg ABIMONO Isoconazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ov vag 600 mg ABIOCLAV Amoxicillina triidrata/potassio clavulanato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 875 mg + 125 mg; fl sosp os 400 mg + 57 mg/ml ABIOSTIL Neomicina/eucaliptolo/pino essenza/canfora/mentolo/clorobutanolo (decongestionante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: pom 10 g ABIS Amlodipina besilato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg ABRAXANE Paclitaxel albumina (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 5 mg/ml ABRIFF Fluticasone + formoterolo (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sosp. pressur.inal 125mcg/5mcg; sosp.pressur. inal 250mcg/10mcg; sosp.pressur.inal 50mcg/5mcg

classi di regime di rimborsabilità fornitura (r.f.) e note A nota/C/H 1 ⇒ 10

Confezioni

ABSEAMED Epoetina alfa (antianemico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 2 Conf: sir sc o ev 10.000 UI/ml ; sir sc o ev 10000 UI/ ml; sir sc o ev 2000 UI/ml - H Nota r.f: 9 Conf: sir sc o ev 10000 UI/ml; sir sc o ev 2000 UI/ml ABSORCOL Ezetimibe (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg ABSTRAL Fentanil citrato (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 100 mcg; cpr 200 mcg; cpr 300 mcg; cpr 400 mg; cpr 600 mcg; cpr 800 mcg ACADIMOX Amoxicillina triidrata/potassio clavulanato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 875 mg + 125 mg ACADIONE Tiopronina (epatoprotettore) Classe C Nota r.f: 9 Conf: cps 250 mg ACAMBA Travoprost (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: coll 40mg/ml; coll monod 40mg/ml ACARBOSIO TECNIGEN Acarbosio (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 100mg; cpr 50 mg; cpr 50mg ACARDEN Carvedilolo (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 12,5 mg ACARPHAGE Acarbosio (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg ACCOFIL Filgrastim (immunostimolante) Classe A Nota r.f: 3 Conf: sir 48MU/0,5ml; PUB-PT r.f: 3 Conf: sir 30MU/0,5ml ACCOLEIT Zafirlukast (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg ACCUPRIN Quinapril cloridrato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 5 mg ACCURETIC Quinapril cloridrato/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg + 12,5 mg ACEDIUR Captopril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 + 25 mg; cpr 50 mg + 15 mg ACEQUIDE Quinapril cloridrato/ idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 + 12,5 mg

78 ACEQUIN Quinapril cloridrato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 5 mg ACESISTEM Enalapril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 + 12,5 mg ACETAMOL Paracetamolo (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000mg ACETAMOL Paracetamolo (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 300 mg; fl gtt 100 mg/ml; fl scir 2,5%; supp 125 mg ACETILCISTEINA ALMUS Acetilcisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 300 mg/3 ml ACETILCISTEINA ANGENERICO Acetilcisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg; 8 Conf: bust 200 mg ACICLIN Aciclovir (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg; cpr 800 mg; fl sosp os 8% ACICLINLABIALE Aciclovir (antivirale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 5% ACICLOVIR ABC Aciclovir (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 800 mg; fl sosp os 400 mg/5 ml ACICLOVIR HIKMA Aciclovir (antivirale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 250mg ACIDO ACETILSALICILICO ANGENERICO Acido acetilsalicilico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 500 mg ACIDO ACETILSALICILICO E ACIDO ASCORBICO COOP Acido acetilsalicilico/acido ascorbico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 330 mg + 200 mg ACIDO ACETILSALICILICO E VITAMINA C ANGENERICO Acido acetilsalicilico/acido ascorbico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 400 mg + 240 mg ACIDO ACETILSALICILICO SANDOZ Acido acetilsalicilico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 100 mg ACIDO ALENDRONICO AUROBINDO Acido alendronico sale sodico (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg Acido alendronico sale sodico triidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70 mg ACIDO BORICO AFOM Acido borico (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz cut 3%; ung 3% ACIDO CARGLUMICO WAYMADE Acido carglumico (trattamento dell’iperammonemia) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cpr disp 200mg ACIDO FOLICO DOC GENERICI Acido folico (antianemico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg; cpr 5mg ACIDO IBANDRONICO DOC GENERICI Sodio ibandronato monoidrato

(bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg ACIDO MICOFENOLICO ACCORD Acido micofenolico sale sodico (immunosoppressore) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cpr gast 180mg; cpr gast 360mg ACIDO SALICILICO MARCO VITI Acido salicilico (trattamento calli e verruche) Classe C Nota r.f: 8 Conf: ung 10%; ung 2%; ung 5% ACIDO SALICILICO NOVA ARGENTIA Acido salicilico (trattamento calli e verruche) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz cut 1% ACIDO TRANEXAMICO BIOINDUSTRIA L.I.M. Acido tranexamico (antiemorragico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 500 mg/5 ml ACIDO TRICLOROACETICO ZETA Acido tricloracetico (trattamento calli e verruche) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz cut 50% ACIDO URSODESOSSICOLICO DOC GENERICI Acido ursodesossicolico (trattamento calcolosi biliare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 450 mg ACIDO URSODESOSSICOLICO MYLAN GENERICS Acido ursodesossicolico (trattamento calcolosi biliare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO EG Sodio valproato/acido valproico (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg; cpr 500 mg ACIDO VALPROICO E SODIO VALPROATO RATIOPHARM Sodio valproato/acido valproico (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg ACIDRINE Mirtecaina/alluminio glicinato/galattano solfato (terapia dell’ulcera peptica) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr ACIRIL Ibuprofene sale di lisina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 10% ACLASTA Acido zoledronico monoidrato (bifosfonato) Classe H Nota r.f: 2 Conf: fl 5 mg/100 ml ACNATAC Clindamicina + tretinoina (antiacne) Classe C Nota r.f: 4 Conf: gel 10 mg/g + 0,25 mg/gel ACRIDON Sodio risedronato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 35 mg ACTHIB Vaccino haemophilus influenzae b coniugato con tossoidetetanico (vaccino haemophilus influenzae B coniugato) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polvere + sir solv 0,5 ml ACTIFED Pseudoefedrina/triprolidina (riniti) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 2,5 mg + 60 mg; fl scir 2,5 mg/10 ml + 60 mg/10ml ACTIGRIP Pseudoefedrina/triprolidina/ paracetamolo (antinfluenzale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr ACTIGRIP GIORNO & NOTTE Paracetamolo/pseudoefedrina cloridrato/

79 difenidramina cloridrato (antinfluenzale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 500 mg +60 mg ACTIGRIP TOSSE SEDATIVO Dropropizina (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 15 mg ACTIKERALL Fluorouracile + acido salicilico (trattamento cheratosi attinica) Classe A Nota r.f: 3 Conf: sol cut 5mg/+100mg/g ACTILYSE Alteplasi (fibrinolitico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 20 mg; fl 50 mg ACTIQ Fentanil citrato (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 4 Conf: past 1200 mcg; past 1600 mcg; past 200 mcg; past 400 mcg ACTIVELLE Estradiolo emiidrato/ noretisterone acetato (terapia ormonale sostitutiva) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,5 mg/0,1 mg ACTONEL Sodio risedronato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 35 mg; cpr 5 mg; cpr 75 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg ACTOS Pioglitazone cloridrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 30 mg; cpr 45 mg ACTRAPHANE Insulina umana da dna ricombinante/insulina umana isofano da dna ricombinante (antidiabetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 100 IU/ml ACTRAPID Insulina umana da dna ricombinante (antidiabetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 100 IU/ml ACTUALENE Cabergolina (inibitore della prolattina) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 0,5 mg ACULAR Ketorolac sale di trometamolo (analgesico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,5% ACUMEL Aminoacidi/glucosio (destrosio) anidro/lipidi (soluzione per nutrizione parenterale) Classe C Nota r.f: 2 Conf: sac 2000 ml ACURMIL Atracurio besilato (miorilassante) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 50 mg/5 ml ACUTIL FOSFORO Aceglutamide/ levoasparagina/serinfosfato/piridossina (trattamento degli stati di scarso rendimento mentale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl 10 ml Levoglutamide/levoasparagina/fosfoserina/piridossina (trattamento degli stati di scarso rendimento mentale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr ACY Aciclovir (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: ung 3% ADALAT Nifedipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cps 10 mg ADALAT CRONO Nifedipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 30 mg; cpr 60 mg

ADAMIBI Tetrakis rame tetrafluoroborato (radiofarmaceutici radiodiagnostici) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 1 mg ADAMON Tramadolo cloridrato (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 150 mg; cpr 200 mg ADASUVE Loxapina (antipsicotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: polv inal 9,1mg ADCETRIS Brentuximab vedotin (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: inf. ev 50mg ADCIRCA Tadalafil (impotenza) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 3 Conf: cpr 20 mg ADDAMEL N Cromo cloruro + rame cloruro + ferrico cloruro + manganese cloruro + potassio ioduro + sodio fluoruro + sodio molibdato + sodio selenito + zinco cloruro (soluzioni per alimentazione parenterale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 7,7mg/10ml ADDAMEL N Ferro/zinco/manganese/ rame/cromo/selenio/molibdeno/fluoro (soluzione per nutrizione parenterale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 10 ml ADDOFIX Scopolamina butilbromuro (antispastico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 20 mg/ml - C Nota r.f: 8 Conf: cpr 10 mg ADEMPAS Riociguat (trattamento dell’ipertensione polmonare) Classe C Nota r.f: 3 Conf: cpr 0,5mg; cpr 1 mg; cpr 1,5 mg; cpr 2 mg; cpr 2,5 mg ADENOPLEX RICHTER Cocarbossilasi/piridossina/cianocobalamina (deficit vitamina B1 B6 B12) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f polv + solv 2 ml ADENOSCAN Adenosina (vasodilatatore) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 30 mg/10 ml ADENURIC Febuxostat (antigottoso) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 120 mg; cpr 80 mg ADEPRIL Amitriptilina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cnf 10 mg; cnf 25 mg ADESICOR Nitroglicerina (vasodilatatore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cer 10 mg/24 h; cer 15 mg/24 h; cer 5 mg/24 h ADESITRIN Nitroglicerina (vasodilatatore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cer 10 mg/24 h ADISTEROLO Retinolo/colecalciferolo (deficit vitamina A D) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f im os 100.000 UI/ml + 20.000 UI/ ml; fl gtt 100.000 UI/ml + 100.000 UI/ml ADONA Carbazocromo sodio solfonato (emostatico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust e fl 50 mg/100 ml; cpr 25 mg ADRENALINA GALENICA SENESE Adrenalina (trattamento dello shock) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 0,5 mg/ml; f 1 mg/ml ADRIBLASTINA Doxorubicina cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg/5 ml; fl 200 mg/100 ml; fl 50 mg/25 ml; fl polv + f solv 10 mg/5 ml ADRONAT Acido alendronico sale sodico (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg

80 Acido alendronico sale sodico triidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70 mg ADROVANCE Acido alendronico sale sodico triidrato/colecalciferolo (bifosfonato+ vit D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70 mg/2800 UI; cpr 70 mg/5600 UI ADVAGRAF Tacrolimus monoidrato (immunosoppressore) Classe A Nota PUB-PT r.f: 4 Conf: cps 0,5 mg; cps 1 mg; cps 3 mg; cps 5 mg ADVATE Octocog alfa (antiemorragico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 1500UI; f 2000UI; f 250UI; f 3000UI; fl 1000UI AERFLU Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl nebul 2 ml AERIUS Desloratadina (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg; fl soluz per os 0,5 mg/ml AERIVIO SPIROMAX Salmeterolo + fluticasone (corticosteroide+beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: polv inal 5omg+500mcg AEROLID Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 0,1% AERRANE Isoflurano (anestetico generale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl inal 100 ml; fl inal 250 ml AFFERA Fluticasone + formoterolo (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: inal 125mcg + 5mcg AFINITOR Everolimus (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 10 mg; cpr 2,5 mg; cpr 5 mg AFLOBEN Benzidamina cloridrato (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl sol vag 0,14 g/140 ml AFLURIA Vaccino influenza preparato con virus frammentati inattivato (vaccino influenza umana) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5ml AFSLAMET Metotrexato (immunomodulatore) Classe A Nota r.f: 4 Conf: sir 17,5mg/0,44ml AFSTYLA Fattore viii umano di coagulazione/fattore di von willebrand (deficit fattore di von Willebrand e fattore VIII) Classe A Nota r.f: 3 Conf: fl ev 1000UI AFTAB Triamcinolone acetonide (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 25 mcg AGGRASTAT Tirofiban cloridrato monoidrato (antiaggregante piastrinico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 0,25 mg/ml AGGRENOX Dipiridamolo/acido acetilsalicilico (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 200 mg + 25 mg AGILEV Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg AGIOLAX Ispaghula semi/senna frutti (lassativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: baratt 250 g

AGRIPPAL S1 Vaccino influenzale inattivato (vaccino influenza umana) Classe H Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml /25 G AIMAFIX Fattore ix di coagulazione del sangue umano liofilizzato (deficit fattore IX) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl polv 1000 UI + solv; fl polv 500 U.I + solv AIMOVIG Erenumab (prevenzione cefalea) Classe C Nota r.f: 3 Conf: f sc 70mg/ml AIRCORT Budesonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl nebul 1 mg/2 ml; sosp inal 200 mcg/erog; sosp inal 400 mcg/erog - C Nota r.f: 7 Conf: spray 100 mcg; spray 50 mcg AIRFLUSAL FORSPIRO Salmeterolo + fluticasone (beta2agonista+corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: polv inal 50mcg+500mcg AIRING Montelukast sodico (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg AIRSUS Salmeterolo + fluticasone (beta2agonista+corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: polv inal 25mcg+125mcg; polv inal 25mcg+250mcg; polv inal 25mcg+50mcg AIRTAL Aceclofenac (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg - C Nota r.f: 7 Conf: crema 1,5% AKINETON Biperidene cloridrato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg AKINETON FIALE Biperidene lattato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 5 mg/ml AKIS Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 25mg/ml; sir 50mg/ml; sir 75mg/ml AKLAV Amoxicillina triidrata/potassio clavulanato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 875 mg + 125 mg AKYNZEO Palonosetron + netupitant (antiemetico) Classe H Nota r.f: 3 Conf: cps 300mg+0,5mg ALAPRIL Lisinopril diidrato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 5 mg ALBIOMIN Albumina umana soluzione (trattamento dell’ipoalbuminemia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 20% (200G/L) - C Nota r.f: 7 Conf: fl 5% (50G/L) ALBITAL Albumina umana soluzione (trattamento dell’ipoalbuminemia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 200 G/L ALBUMINA BAXTER Albumina umana soluzione (trattamento dell’ipoalbuminemia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 200 G/L; fl 250 G/L - C Nota r.f: 7 Conf: fl 50 G/L ALBUNORM Albumina umana soluzione (trattamento dell’ipoalbuminemia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 20% (200G/L) ALBUREX Albumina umana soluzione (trattamento dell’ipoalbuminemia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 20%; fl 25%

81 ALBUTEIN Albumina umana soluzione (trattamento dell’ipoalbuminemia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 200 G/L; fl 250 G/L C Nota r.f: 7 Conf: fl 5 G/L ALCALOSIO Glucosio (destrosio) anidro/potassio citrato/piridossina (trattamento dell’acetonemia) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gran 150 g ALCOVER Sodio oxibato (dissuefazione da alcool) Classe H Nota r.f: 4 Conf: fl soluz os 17,5% ALDACTAZIDE Spironolattone/idroclorotiazide (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg + 25 mg ALDACTONE Spironolattone (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cps 25 mg ALDARA Imiquimod (trattamento dei condilomi) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: bust crema 5% 250 mg ALDEPRELAM Alprazolam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: gl gtt 750 mcg ALDOMET Metildopa (ipotensivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg ALDURAZYME Laronidasi (trattamento della mucopolisaccaridosi) Classe H Nota r.f: 7 Conf: fl 500 U (100 U/ml) ALENDRONATO ARROW Acido alendronico sale sodico triidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70 mg ALENDRONATO E COLECALCIFEROLO DOC Acido alendronico sale sodico + colecalciferolo (bifosfonato+ vit D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70mg+2800UI ALENDRONATO E COLECALCIFEROLO MYLAN PHARMA Acido alendronico sale sodico + colecalciferolo (bifosfonato+ vit D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70mg+5600UI ALEVE Naproxene sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 220 mg ALFA KAPPA Aminoacidi ketoanaloghi/ aminoacidi (deficit proteico) Classe H Nota r.f: 7 Conf: cpr ALFACAINA Articaina cloridrato/ adrenalina (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 10 Conf: cart 40 mg/ml 1:100000 ALFAFERONE Interferone alfa n3 (antivirale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: f 3000000 UI/ml; f 6000000 UI/ml ALFAFLOR Betametasone/nafazolina/ tetraciclina (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gtt 3 ml ALFOSPAS Tiropramide cloridrato (antispastico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 200 mg ALFUZOSINA DOC GENERICI Alfuzosina cloridrato (trattamento dell’ ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg ALGIMESIL Nimesulide (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: bust 100 mg; cpr 10 mg

ALGIX Etoricoxib (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 120 mg; cpr 60 mg; cpr 90 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg ALGOCOR Gallopamil cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 50 mg ALGOFEN Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 200 mg ALGOLIDER Nimesulide (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: fl gran sosp os 36 mg/ml ALGOPIRINA Paracetamolo/acido acetilsalicilico (analgesico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 300 mg + 200 mg ALGOPIRINA FEBBRE E DOLORE Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl 100 mg/5 ml ALGOSENAC Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 75 mg/3 ml ALIANE Etinilestradiolo/drospirenone (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,02 mg + 3 mg ALIFLUS Salmeterolo xinafoato/fluticasone propionato (beta2agonista+corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sosp inal 25/125 mcg; sosp inal 25/250 mcg; sosp inal 25/50 mcg ALIFLUS DISKUS Salmeterolo xinafoato/fluticasone propionato (beta2agonista+corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: polv inal 50 mcg + 100 mcg; polv inal 50 mcg + 250 mcg; polv inal 50 mcg + 500 mcg ALIMTA Pemetrexed disodico (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mg; fl 500 mg ALIPZA Pitavastatina (ipocolesterolemizzante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 1mg ALISERIN Difenidramina cloridrato (antistaminico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 25 mg ALKA SELTZER ANTIACIDO Calcio carbonato/magnesio carbonato basico leggero (antiacido) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 680 mg + 80 mg ALKAEFFER Acido acetilsalicilico/ sodio bicarbonato/acido citrico anidro (analgesico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr ALKERAN Melfalan (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 2 mg - H Nota r.f: 9 Conf: fl 50 mg/10 ml ALKET Ketoprofene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 200 mg ALLERGAN Difenidramina cloridrato (antistaminico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 2G/100 G ALLERGODIL Azelastina cloridrato (antiallergico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll 0,5 mg/ml ALLESPRAY Azelastina cloridrato (antiallergico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: spray 1 mg/ml

82 ALLI Orlistat (trattamento dell’obesità) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 27 mg; cps 60 mg ALLOPURINOLO SANDOZ Allopurinolo (antigottoso) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg ALLOPURINOLO TEVA ITALIA Allopurinolo (antigottoso) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg ALMARYTM Flecainide acetato (antiaritmico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg - H Nota r.f: 9 Conf: f 150 mg/15 ml ALMEIDA Salbutamolo/ipratropio bromuro (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz per os e nebulizz 0,375% + 0,075% ALMIDIS Amlodipina besilato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg ALMOGRAN Almotriptan idrogenomalato (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 12,5 mg ALMOTREX Almotriptan idrogenomalato (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 12,5 mg ALOPERIDOLO GALENICA SENESE Aloperidolo (antipsicotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f im 2mg/ml ALOVEXLABIALE Aciclovir (antivirale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: mat cut 5% ALOXI Palonosetron cloridrato (antiemetico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 250mg/5ml ALOXIDIL Minoxidil (trattamento dell’alopecia) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz cut 2% ALOZOF Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 150 mg ALPHA D3 Alfacalcidolo (deficit vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 1 mcg ALPHAGAN Brimonidina tartrato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 5 ml ALPHANATE Fattore viii umano di coagulazione/fattore di von willebrand (deficit fattore di von Willebrand e fattore VIII) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl polv 1000 UI + solv 10 ml + sir ALPHEUS Simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg ALPRAZIG Alprazolam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 0,25 mg; cpr 0,50 mg; cpr 1 mg; fl gtt 0,75 mg/ml ALPRAZOLAM ABC Alprazolam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 0,25 mg; cpr 0,50 mg; cpr 1 mg; fl gtt 0,75 mg/ml ALPROLIX Eftrenonacog (antiemorragico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: flac 1000UI

ALPROSTAR Alprostadil alfaciclodestrina (trombolitico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f polv 20 mcg; f polv 650 mcg ALSARTIR Valsartan (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg; cpr 80 mg ALTACLOR Cefacloro monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 750 mg ALTAN Promelasi (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg ALTARGO Retapamulina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung 1% ALTERGEN Sulfadiazina argentica/acido ialuronico sale sodico (dermatologico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,2% + 1% 25 G ALTERSOL Acetilcisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 600 mg; fl sol nebul 300 mg/3 ml; 8 Conf: cpr 200 mg ALTIAZEM Diltiazem cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 300 mg ALTOSONE Mometasone furoato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl soluz cut 0,1% 30 G ALVAND Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg ALVENEX Diosmina (flebotrofo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 450 mg ALVEOTEN Neltenexina monoidrato (espettorante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 37,4 mg ALVESCO Ciclesonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol inal 160 mcg; sol inal 80 mcg AMARKOR Nifedipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg; cpr 60 mg AMARYL Glimepiride (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg; cpr 3 mg; cpr 4 mg AMBISOME Amfotericina b (antimicotico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 50 mg AMBRAMICINA Tetraciclina cloridrato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 250 mg AMBROMUCIL Ambroxolo acefillinato (acebrofillina) (antiasmatico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 100 mg AMBROTUS Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 30 mg/10 ml; fl soluz nebulizz 15 mg/2 ml AMBROXOLO ANGENERICO Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz nebulizz 7,5 mg/ml AMBROXOLO EG Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 30 mg/10 ml AMGEVITA Adalimumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 3 Conf: sir sc 20mg AMICASIL Amikacina solfato (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 500 mg/2 ml

83 AMIDOLITE Etamido/sodio cloruro (plasma expander) Classe C Nota r.f: 9 Conf: sac 6% AMIKACINA BBRAUN Amikacina solfato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 10 mg/ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl 5 mg/ml AMIKACINA TEVA Amikacina solfato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 1 g/4 ml AMIKAN Amikacina solfato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 1 g/4 ml; fl 500 mg/2 ml AMINOFILLINA GALENICA SENESE Aminofillina (antiasmatico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 240 mg/10 ml AMINOMAL Aminofillina (antiasmatico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg; f 2 ml; f 240 mg/10 ml; supp 350 mg Teofillina (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz os 0,67% AMINOMIX Aminoacidi/glucosio (destrosio)/elettroliti (soluzione per nutrizione parenterale) Classe C Nota r.f: 2 Conf: sac gluc 20% 1500 ml AMINOVEN Aminoacidi (soluzione per nutrizione parenterale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 15% AMIODAR Amiodarone cloridrato (antiaritmico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg - H Nota r.f: 9 Conf: f 150 mg/3 ml AMIODARONE Amiodarone cloridrato (antiaritmico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg AMIODARONE CLORIDRATO BIOINDUSTRIA LIM Amiodarone cloridrato (antiaritmico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 150 mg/3 ml AMIODARONE HIKMA Amiodarone cloridrato (antiaritmico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 50 mg/ml AMIPED Aminoacidi (soluzione per nutrizione parenterale) Classe C Nota r.f: 9 Conf: sac 10% AMISULPRIDE EG Amisulpride (antipsicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200mg; cpr 400mg AMISULPRIDE MYLAN Amisulpride (antipsicotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 50mg AMISULPRIDE MYLAN GENERICS Amisulpride (antipsicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg; cpr 400 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg AMIXAL Aminoacidi/elettroliti (soluzione per nutrizione parenterale) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 10% AMLODIPINA ALMUS Amlodipina besilato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg AMLOPOL Amlodipina besilato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg AMMONAPS Sodio fenilbutirrato (disturbi del ciclo urea) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cpr 500 mg; fl gran 940 mg/g

AMOBRONC Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 15 mg/5 ml AMODIVYR Aciclovir (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 800 mg; fl sosp per os 8% AMOSOL Amoxicillina triidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g AMOX Amoxicillina triidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g AMOXICILLINA ALTER Amoxicillina triidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g AMOXICILLINA E ACIDO CLAVULANICO ALMUS Amoxicillina triidrata/ potassio clavulanato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 875 mg + 125 mg; cpr 875 mg + 125 mg AMOXINA Amoxicillina triidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g; fl sosp os 250 mg/5 ml AMPAMET Aniracetam (cerebrotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 1500 mg; cpr 750 mg AMPICILLINA BIOPHARMA Ampicillina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv 1000 mg + f solv; fl polv 250 mg + f solv; fl polv 500 mg + f solv 2,5 ml AMPICILLINA E SULBACTAM IBI Ampicillina/sulbactam (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g + 500 mg/3,2 ml AMPLITAL Ampicillina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 500 mg Ampicillina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 1g/4 ml - C Nota r.f: 7 Conf: fl 500 mg/2,5 ml Ampicillina triidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g AMPLIUM Ampicillina/cloxacillina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 1000 mg/3 ml AMSADINA Amsacrina (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 75mg/1,5ml AMYVID Florbetapir (18f) (radiofarmaceutici radiodiagnostici) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 1900MBQ/ml; flac 800MBQ/ml ANACIDOL Alluminio idrossido/magnesio idrossido/dimeticone/latte in polvere (antiacido) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr ANADIR Omeprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg ANAFRANIL Clomipramina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 25 mg; cpr 75 mg; f 25 mg/2 ml ANAGRELIDE SANDOZ Anagrelide cloridrato (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cps 0,5mg ANAGRELIDE TEVA Anagrelide cloridrato (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cps 0,5mg

84 ANANASE Bromelina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 40 mg ANASTROZOLO MYLAN GENERICS Anastrozolo (inibitore delle aromatasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 mg ANATETALL Vaccino tetanico adsorbito (vaccino) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml ANAURAN Polimixina b/neomicina/ lidocaina (trattamenzo delle otiti medie) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt auric 25 ml ANBINEX Antitrombina iii umana (trattamento delle tromboembolie) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv 1000 UI + sir solv 20 ml; fl polv 500 UI + sir solv 10 ml ANCOTIL Flucitosina (antimicotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 2,5 g/250 ml ANDRIOL Testosterone undecanoato (ormonale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 40 mg ANDROCUR Ciproterone acetato (antiandrogeno) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 100 mg; f 300 mg/3 ml ANDROGEL Testosterone (ormonale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust gel 50 mg ANESDERM Lidocaina + prilocaina (anestetico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 25mg/+25mg/g ANEXATE Flumazenil (trattamento intossicazione da benzodiazepina) Classe H Nota r.f: 7 Conf: f 0,5 mg/5 ml; f 1 mg/10 ml ANGELIQ Estradiolo emiidrato/drospirenone (terapia ormonale sostitutiva) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 mg/2 mg ANGIOFLUX Sulodexide (antitrombotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 250 uls; f 600 uls/2 ml ANGIOX Bivalirudina (inibitore diretto della trombina) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 250 mg ANGIZEM Diltiazem cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 120 mg; cpr 60 mg; cps 200 mg; cps 300 mg ANIDULAFUNGINA MEDAC Anidulafungina (antimicotico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 100mg ANIVAL Amoxicillina triidrata/potassio clavulanato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 875 mg + 125 mg ANSEREN Ketazolam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cps 15 mg; cps 30 mg; cps 45 mg ANSIMAR Doxofillina (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/10 ml ANSIOLIN Diazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 5 mg; fl 0,5% gtt ANTABUSE DISPERGETTES Disulfiram (dissuefazione da alcool) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg ANTACAL Amlodipina besilato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg ANTALFEBAL Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl sosp os 2%

ANTALGIL Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 200 mg ANTAXONE Naltrexone cloridrato (dissuefazione da oppioidi) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cps 50 mg; PUB-PT r.f: 7 Conf: fl soluz os monod 50 mg/10 ml ANTEPSIN Sucralfato (terapia dell’ulcera peptica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 2 g ANTIBIOPTAL Cloramfenicolo/neomicina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 340.000 U.I./100 ml + 0,5 g/100 ml ANTICOAGULANTE ACD FKI Sodio citrato/acido citrico anidro/glucosio (destrosio) anidro (anticoagulante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sac 250 ml ANTIFLOG Piroxicam (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 1% ANTIGREG Ticlopidina cloridrato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 250 mg ANTIREUMINA Paracetamolo/acido acetilsalicilico/caffeina (trattamento cefalea) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr ANTISCABBIA CM Benzile benzoato/ permetrina/benzocaina (scabbia) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 50 g ANTISPASMINA COLICA Papaverina cloridrato/belladonna (antispastico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 10 mg + 10 mg; cpr 50 mg + 10 mg ANTISTIN PRIVINA Nafazolina/antazolina (antiflogistico+antistaminico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl 0,5% + 0,025% ANTITROMBINA III IMMUNO Antitrombina iii umana (trattamento delle tromboembolie) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 1500 UI/30 ml ANTORAL GOLA Tibenzonio ioduro (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: past 5 mg ANTRA Omeprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 10 mg; cps 20 mg Omeprazolo sodico (inibitore di pompa protonica) Classe H Nota r.f: 9 Conf: cps 40 mg ANTUNES Tamsulosina cloridrato (trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 0,4 mg ANZATAX Paclitaxel (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 6 mg/ml 5 ml; fl 6 mg/ml 50 ml APENTIN Gabapentin (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 300 mg; cps 400 mg APIDRA Insulina glulisina (antidiabetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: pen sc 100 U/ml APLACTIN Pravastatina sodica (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg APLAKET Ticlopidina cloridrato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 250 mg APOFIN Apomorfina cloridrato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota

85 r.f: 7 Conf: pen sc 30 mg/3 ml - H Nota r.f: 2 Conf: f 50 mg/5 ml APONIL Lacidipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg; cpr 6 mg APPRYO Pantoprazolo sodico sesquiidrato (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg APROVEL Irbesartan (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 75 mg APTIVUS Tipranavir (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 250 mg; fl soluz os 100 mg/ml ARACYTIN Citarabina (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 100 mg/5 ml; fl polv + solv 500 mg/10 ml ARANDA Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg ARANESP Darbepoetina alfa (antianemico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 2 Conf: sir sc 10 mcg ARAVA Leflunomide (antireumatico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 100 mg ARCOXIA Etoricoxib (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 120 mg; cpr 90 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg; cpr 60 mg ARDBEG Ketoprofene sale di lisina (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 80 mg AREMIN Eparan solfato (antitrombotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 1% ARFEN Ibuprofene sale di lisina (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg ARFEN PPRONTO Ibuprofene sale di lisina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz gin ARGENTO PROTEINATO AFOM Argento proteinato (decongestionante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt nas auric 0,5%; fl gtt nas auric 1%; fl gtt nas auric 2% ARGISONE Idrocortisone/argento vitellinato (congiuntiviti) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gtt oft 10 ml ARGOTONE Argento vitellinato/ efedrina cloridrato (decongestionante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt nas 1% + 0,9% ARIAL Salmeterolo xinafoato (beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: polv inal 50 mcg; sosp inal 25 mcg/erog ARIANNA Etinilestradiolo/gestodene (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 60 mcg +15 mcg ARICEPT Donepezil cloridrato (trattamento morbo di Alzheimer) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg ARICODILTOSSE Destrometorfano bromidrato (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gtt 25 ml

ARILIAR Esomeprazolo magnesio diidrato (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg; cps 40 mg ARIMIDEX Anastrozolo (inibitore delle aromatasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 mg ARISTAMID Amlodipina besilato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg ARIXTRA Fondaparinux sodico (eparina basso PM) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: sir 2,5 mg/0,5 ml ARKAS Atorvastatina calcio (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg ARKOLAMYL Olanzapina (antipsicotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg ARLEVERTAN Cinnarizina + dimenidrinato (antivertigine) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/40 mg ARMILLA Tocoferolo alfa (deficit vitamina E) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps 400 U.I. ARNIMED Arnica (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 100g AROMASIN Exemestane (inibitore delle aromatasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg AROVIT Retinolo palmitato (deficit vitamina A) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 150.000 UI/ml ARTANE Triesifenidile cloridrato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg ARTAXAN Nabumetone (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g ARTICAINA CON ADRENALINA PIERREL Articaina cloridrato/adrenalina (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 10 Conf: cart 40 mg/ml 1:200.000 ARTILOG Celecoxib (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 200 mg ARTISS Aprotinina/fibrinogeno umano/ trombina umana/calcio cloruro (emostatico locale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: sir soluz 2 ml + soluz 2 ml ARTRICOL Amtolmetina guacile (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg ARTROMED Amtolmetina guacile (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 600 mg ARTROSILENE Ketoprofene sale di lisina (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 320 mg; f 160 mg/2 ml ARTROTEC Diclofenac sodico/misoprostolo (antiflogistico + prostaglandina) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 50 mg + 200 mcg ARTROTEC 75 Diclofenac sodico/misoprostolo (antiflogistico + prostaglandina) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 200 mcg ARTROXICAM Piroxicam (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 1%

86 ARTZ Acido ialuronico sale sodico (trattamento delle artropatie) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 25 mg/2,5 ml ARULATAN Latanoprost (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 50 mcg/ml ARVENUM Diosmina/esperidina (flebotrofo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 500 mg ARZERRA Ofatumumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mg 20 mg/ml; fl 100 mg/5 ml ASACOL Mesalazina (antiflogistico mucosa intestinale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg; cpr 800 mg; fl sosp rett monod 4 g/100 ml ASAMAX Mesalazina (antiflogistico mucosa intestinale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 800 mg; fl sosp rett monod 2 g/50 ml; fl sosp rett monod 4 g/100 ml ASCRIPTIN Acido acetilsalicilico/magnesio idrossido/algeldrato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr ASMAFLU Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol nebul 2 ml ASMANEX Mometasone furoato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: polv inal 200 mcg; polv inal 400 mcg ASPIGLICINA Glicina/acido acetilsalicilico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 300 mg + 300 mg ASPIRINA Acido acetilsalicilico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 500 mg Acido acetilsalicilico/acido ascorbico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 400 mg ASPIRINETTA Acido acetilsalicilico (antiaggregante piastrinico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg ASQUAM Ketoconazolo (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl shampoo 2% 60 ml ASSIEME Budesonide/formoterolo fumarato (corticosteroide+beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: inal 160/4,5 mcg ASSIEME MITE Budesonide/formoterolo fumarato (corticosteroide+beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: inal 80/4,5 mcg ASSOLID Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz nebulizz 0,1% ASSORAL Roxitromicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg ASTERID Finasteride (trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg ASTIAN Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol nebul 1 mg/ml ASTON Acido alendronico sale sodico triidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70 mg AT III KEDRION Antitrombina iii umana (trattamento delle tromboembolie) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 500 UI/10 ml

ATARAX Idroxizina dicloridrato (antistaminico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl scir 2 mg/ml ATEM Ipratropio bromuro (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol nebul 0,025% ATENATIV Antitrombina iii umana (trattamento delle tromboembolie) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 1000 UI/20 ml ATENIGRON Atenololo/clortalidone (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 125 mg ATENOL Atenololo (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg ATENOLOLO ALMUS Atenololo (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg ATENOLOLO CLORTALIDONE DOC GENERICI Atenololo/clortalidone (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg + 25 mg ATENOLOLO EG Atenololo (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg ATENSIL Doxazosin mesilato (alfa bloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg ATEROCLAR Eparina sodica (eparina basso PM) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f sc 5000 UI/1 IM ATIMOS Formoterolo fumarato (beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol inal 12 mcg/erog ATITEN Diidrotachisterolo (deficit vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 1 mg/ml ATORIS Atorvastatina calcio (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg ATORVASTATINA ALMUS Atorvastatina calcio (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg; cpr 80 mg ATOSIBAN EVER PHARMA Atosiban acetato (antagonista dell’ossitocina) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 37,5mg/5ml; flac 6,75mg/0,9ml; flac 75mg/10ml ATOSIBAN IBISQUS Atosiban acetato (antagonista dell’ossitocina) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 37,5mg ATOSSISCLEROL Polidocanolo (sclerosante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 0,25%; f 0,5%; f 1%; f 2%; f 3% ATOVER Enalapril maleato/lercanidipina cloridrato (ACE-inibitore+calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/10 mg ATRACURIUM HAMELN Atracurio besilato (miorilassante) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 2,5 ml, soluz 10 mg; f 5 ml, soluz 10 mg ATRIANCE Nelarabina (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 5 mg/ml ATRIPLA Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 600 mg/200 mg/245 mg

87 ATROCOM Estriolo (trattamento della vaginite atrofica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ov 0,03mg ATROPINA FARMIGEA Atropina solfato (midriatico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: coll 1% ATROPINA LUX Atropina solfato (midriatico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,5% ATROPINA SOLFATO BIOINDUSTRIA L.I.M. Atropina solfato (midriatico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 0,5 mg/ml; f 1 mg/ml AUBAGIO Teriflunomide (terapia sclerosi multipla) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cpr 14 mg AUGMENTIN Amoxicillina sodica/potassio clavulanato (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 2000 mg/200 mg; fl polv + solv 1000 mg/20 ml Amoxicillina triidrata/potassio clavulanato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 875 mg + 125 mg; fl 400 mg/57 mg/5 ml AULIN Nimesulide (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: bust 100 mg - C Nota r.f: 4 Conf: supp 200 mg AURADOL Frovatriptan succinato monoidrato (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg AURANTIN Fenitoina sodica (antiepilettico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 250 mg/5 ml AUREOMICINA Clortetraciclina cloridrato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung 3% AVALOX Moxifloxacina cloridrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg - H Nota r.f: 9 Conf: fl 400 mg/250 ml AVAMYS Fluticasone furoato (rinite allergica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: spray 27,5 mcg/erog 60 erog AVASTIN Bevacizumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mg; fl 400 mg AVAXIM Vaccino epatitico a (vaccino) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml AVEGGIO Amoxicillina triidrata/potassio clavulanato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 875 mg + 125 mg AVIFLUCOX Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg AVIRASE Aciclovir (antivirale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 5% AVIX Aciclovir (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 800 mg AVODART Dutasteride (inibitore 5-alfa-reduttasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 0,5 mg AVONEX Interferone beta 1a (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: pen 30 mcg/0,5 ml (6 mil UI); sir 30 mcg/0,5 ml (6 mil UI) AVYPLUS Aciclovir (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 800 mg; sosp os 400 mg/5 ml

AXAGON Esomeprazolo magnesio triidrato (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg Esomeprazolo sodico (inibitore di pompa protonica) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv 40 mg AXIL Pidotimod (immunomodulatore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 800 mg; fl os monod 400 mg/7 ml AXILIUM Lormetazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: fl gtt 2,5 mg/ml AXOBAT Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml AXORID Ketoprofene/omeprazolo (antiflogistico+inibitore di pompa protonica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg/20 mg AXUMIN Fluciclovina (18 f) (radiofarmaceutici diagnostici) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 1600 MBQ/ml; flac 3200MBQ/ ml AYRINAL Bilastina (antistaminico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr orod 10mg; sol os 2,5mg/ml AZACID Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg AZAFOR Azatioprina (immunosoppressore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg AZARGA Brinzolamide/timololo (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 10 mg/ml + 5 mg/ml AZATIOPRINA HEXAL Azatioprina (immunosoppressore) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 50 mg AZEPTIN Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg AZILECT Rasagilina mesilato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 mg AZIMIL Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: sol nebul os 15 mg/2 ml AZIPROME Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg AZITREDIL Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg AZITROCIN Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg; fl sosp os 200 mg/5 ml AZITROERRE Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg AZITROMICINA EG Azitromicina monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg AZITROMICINA MYLAN GENERICS ITALIA Azitromicina monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl sosp os 200 mg/5 ml AZOLMEN Bifonazolo (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl polv cut 1%

88 AZOMYR Desloratadina (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg - C Nota r.f: 7 Conf: fl scir 0,5 mg/ml AZOPT Brinzolamide (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 10 mg/ml AZUR Fluoxetina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg AZYTER Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod 15 mg/g

BABY RINOLO C.M. Paracetamolo/ clorfenamina maleato (antinfluenzale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl scir 2,4 g/100 ml + 0,015 g/100 ml BACACIL Bacampicillina cloridrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1200 mg BACAGEN Bacampicillina cloridrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1,2 g BACAMPICILLINA K24 Bacampicillina cloridrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1200 mg BACLOFENE BIOINDUSTRIA LIM Baclofene (miorilassante) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f soluz intratec 0,05 mg/1 ml; f soluz intratec 10 mg/20 ml; f soluz intratec 10 mg/5 ml BACLOFENE MOLTENI Baclofene (miorilassante) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f soluz intratec 10 mg/5 ml BACLOFENE MYLAN GENERICS Baclofene (miorilassante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 g BACLOFENE SUN Baclofene (miorilassante) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 0,05 mg/1 ml; f 10 mg/20 ml; f 10 mg/5 ml BACTICEF Cefacloro monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl sosp os 250 mg/5 ml BACTIGRAM Cefacloro monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 750 mg; cps 500 mg; fl sosp os 250 mg/5 ml BACTOCIN Lactobacillus plantarum (trattamento delle vaginiti) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps vag BACTRIM Trimetoprim/sulfametoxazolo (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg + 800 mg; fl sosp os 80 mg/5 ml + 400 mg/5 ml BACTRIM PERFUSIONE Sulfametoxazolo + trimetoprim (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 400mg/ml+80mg/ml BACTRIM PERFUSIONE Trimetoprim/sulfametoxazolo (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 400 mg/5 ml + 80 mg/5 ml BACTROBAN Mupirocina calcica (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 2%

BAIFENAC Diclofenac idrossietilpirrolidina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 50 mg BALARM Amlodipina besilato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg BALZIDE Balsalazide bisodico (trattamento della colite ulcerosa) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 750 mg BAMIFIX Bamifillina cloridrato (antiasmatico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg BARACLUDE Entecavir (antivirale) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cpr 0,50 mg; cpr 1 mg BARBESACLONE Barbexaclone (antiepilettico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 100mg; cpr 25mg BART Tenoxicam (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg BASEMAR Ciprofloxacina cloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg ; cpr 500 mg; cpr 750 mg BASICAINA Lidocaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 20 mg/ml BASSADO Doxiciclina iclato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg BATIF Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg BATIFLOX Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg BATIXIM Cefotaxima sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/4 ml BATRACOMB Ciclopirox (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl shampoo 10 mg/g BATRAFEN Ciclopirox (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl smalto 8% 3 g Ciclopirox sale di olamina (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 1% BATTIZER Ciprofloxacina cloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg; cpr 750 mg BAYPRESS Nitrendipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg BEBEN Betametasone benzoato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1%; fl gel 0,1% BEBEN CLOROSSINA Betametasone/ clorossina (corticosteroide+antisettico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1% + 0,5% BECOTIDE Beclometasone dipropionato (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl inal 250 mcg/erog; fl inal 50 mcg/erog BEHRIFIL Pentoxifillina (ulcere venose) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg BELARA Clormadinone acetato/etinilestradiolo (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg + 0,03 mg

89 BELOFRAN Ondansetrone cloridrato diidrato (antiemetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg; cpr 8 mg BEMEDREX Beclometasone dipropionato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: polv inal 200 mcg/erog BEMFOLA Follitropina alfa (ormonale) Classe A Nota r.f: 3 Conf: pen 150UI/0,25ml; pen 225UI/3,75ml; pen 300 UI/0,5 ml; pen 300UI/0,5ml; pen 450UI/0,75ml; pen 75UI/0,125ml BENACTIV GOLA Flurbiprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: past 8,75 mg BENADON Piridossina cloridrato (deficit vitamina B6) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 300 mg BENAGOL Diclorofenilcarbinolo/amilmetacresolo (antisettico orale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: past Diclorofenilcarbinolo/amilmetacresolo/ sodio ascorbato/acido ascorbico (antisettico orale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: past BENAZEPRIL IDROCLOROTIAZIDE EG Benazepril cloridrato/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg/12,5 mg BENAZEPRIL SANDOZ Benazepril cloridrato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg BENCOMIN Sodio risedronato emipentaidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 35 mg BENDALINA Bendazac sale di lisina (trattamento della cataratta) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,5% BENDAMUSTINA ACCORD Bendamustina cloridrato (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 2,5mg/ml BENDAMUSTINA KABI Bendamustina (cloridrato) (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 25mg BENEFIX Nonacog alfa (fattore ix di coagulazione. Ricombinante) (antiemorragico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1000 UI/5 ml + sir BENEPALI Etanercept (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 3 Conf: sir 25mg BENERVA Tiamina cloridrato (deficit vitamina B1) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/ml BENEXOL Cocarbossilasi/piridossina/ idrossicobalamina (deficit vitamina B1 B6 B12) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f polv + solv 2 ml BENFER Ferromaltoso (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 50 mg/ml BENILEXA Levonorgestrel (contraccettivo sistemico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: sist intraut 20mcg/24h BENKETOL Ketorolac sale di trometamolo (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: f 30 mg/ml - C Nota r.f: 4 Conf: fl gtt 20 mg/ml

BENLYSTA Belimumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 3 Conf: pen 200mg/ml BENOXINATO CLORIDRATO INTES Oxibuprocaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,4% BENTELAN Betametasone fosfato disodico (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,5 mg; cpr 1 mg; f 1,5 mg/2 ml; f 4 mg/2 ml BENTIFEN Ketotifene fumarato acido (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll 0,025% BENUR Doxazosin mesilato (alfa bloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg BENZILPENICILLINA POTASSICA BIOPHARMA Benzilpenicillina potassica (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv 1.000.000 UI BEPANTEN Dexpantenolo (trofico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 500 mg/2 ml BERIATE Fattore viii umano di coagulazione/fattore di von willebrand (deficit fattore di von Willebrand e fattore VIII) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl 1000 UI; fl 500 UI BERINERT Inibitore della c1 esterasi umana (antifibrinolitico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl ev 3ml BERINERT Proteina del plasma umano antiangioedema (trattamento degli espisodi acuti di angioedema ereditario) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl polv + solv 500 UI/10 ml BERIPLAST P Fibrinogeno umano/ fattore xiii della coagulazione umano/ aprotinina bovina/trombina umana/calcio cloruro (antiemorragico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 0,5 ml; fl polv + solv 1 ml; fl polv + solv 3 ml BERNY Fosfomicina sale di trometamolo (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 3 g BEROMUN Tasonermina (fattore di necrosi tumorale alfa) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 1 mg BETA 21 Betametasone valeroacetato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung 0,05% BETABIOPTAL Betametasone/cloramfenicolo (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung oft 0,2% + 0,5% BETACREAM Gentamicina solfato/betametasone valerato (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1% + 0,1% BETAFERON Interferone beta 1b (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 0,25 mg/ml BETAFLOROTO Betametasone sodio fosfato/tetraciclina cloridrato (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 3 mg + 30 mg

90 BETAISTINA DOC Betaistina dicloridrato (trattamento sindrome di meniere) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 24 mg BETAISTINA DOC GENERICI Betaistina dicloridrato (trattamento sindrome di meniere) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 16 mg; cpr 8 mg BETAMESOL Betametasone dipropionato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,05% BETAMETASONE DIPROPIONATO SANDOZ Betametasone dipropionato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,05% BETAMETASONE DOC Betametasone fosfato disodico (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 1,5 mg/2 ml; f 4 mg/2 ml BETAMETASONE L.F.M. Betametasone fosfato disodico (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 4 mg/ml BETESIL Betametasone valerato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cer 2,250 mg BETHACIL Ampicillina/sulbactam (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 500 mg + 1g/3,2 ml BETMIGA Mirabegron (antispastico urinario) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg; cpr 50 mg BETOPTIC Betaxololo cloridrato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 5 mg BETTAMOUSSE Betametasone valerato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: schiuma cut 0,12% BEXSERO Meningococco b vaccino multicomponente (vaccino meningococco B) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml BEZAFIBRATO EG Bezafibrato (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg BEZALIP Bezafibrato (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg BI EUGLUCON M Glibenclamide/metformina (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg + 2,5 mg BICALUTAMIDE ACTAVIS Bicalutamide (antiandrogeno) Classe A Nota DISTDIR r.f: 7 Conf: cpr 50 mg BICALUTAMIDE BLUEFISH Bicalutamide (antiandrogeno) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 50 mg BICOMPLEX Complesso vitaminico (multivitaminico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl polv + solv soluz os BIDAKER Bicalutamide (antiandrogeno) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 50 mg BIDIEN Budesonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: crema 0,025% BIFRIL Zofenopril calcio (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg; cpr 7,5 mg

BIFRIZIDE Zofenopril calcio/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg + 12,5 mg BIKADER Bicalutamide (antiandrogeno) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 50 mg BIKTARVY Bictegravir + emtricitabina + tenofovir alafenamide (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 50mg+200mg+25mg BIMIXIN Bacitracina/neomicina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 25000 UI + 2500 UI BINOCRIT Epoetina alfa (antianemico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 2 Conf: sir sc ev 30000 ui /0,75ml; sir sc ev 30000 UI/0,5 ml BIOARGININA Arginina cloridrato (epatoprotettore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 20 g/500 ml Levoarginina (epatoprotettore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl soluz os 1,66 g/20 ml BIOCALM Valeriana/passiflora/menta (sedativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt 30 ml BIOCHETASI Sodio citrato/potassio citrato/complesso vitaminico (trattamento del vomito acetonemico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: supp 1,75 g BIODERMATIN Biotina (deficit di biotina) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 20 mg; cpr 5 mg BIOFLORIN Enterobatterio lattofermentante liofilizzato (dismicrobismo intestinale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps BIOGINAL Ciclopirox sale di olamina (antisettico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ov vag 100 mg BIONICARD Nicardipina cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cps 40 mg BIORAX Valsartan (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg; cpr 80 mg BIORINIL Betametasone/tetrizolina (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl spray nas 0,05% + 0,1% BISOLVON Bromexina cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 4 mg/2 ml BISOPROLOLO DOC Bisoprololo emifumarato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1,25 mg; cpr 2,5 mg; cpr 3,75 mg; cpr 5 mg BISOPROLOLO DOC GENERICI Bisoprololo emifumarato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg BISOPROLOLO E IDROCLOROTIAZIDE MYLAN GENERICS Bisoprololo emifumarato/idroclorotiazide (betabloccante+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg/6,25 mg BITAMINA Cianocobalamina (deficit vitamina B12) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 5000 mcg/2 ml BIVIS Olmesartan medoxomil/amlodipina besilato (sartano+calcioantagonista)

91 Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/5 mg; cpr 40 mg/10 mg; cpr 40 mg/5 mg BIWIND Salbutamolo/ipratropio bromuro (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol nebul os 1,875 mg/0,5 ml + 0,375 mg/0,5 ml BIXON Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml BLEOMICINA TEVA Bleomicina solfato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 15000 UI/10 ml BLEOPRIM Bleomicina solfato (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv 15 mg BLOCADREN Timololo maleato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg BLOPRESID Candesartan cilexetil/idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 16 mg/12,5 mg; cpr 32 mg/12,5 mg; cpr 32 mg/25 mg BLOPRESS Candesartan cilexetil (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 16 mg; cpr 32 mg; cpr 8 mg BOCOUTURE Tossina botulinica di clostridium botulinum tipo a (miorilassante) Classe C Nota r.f: 10 Conf: fl 4 U/0,1 ml BODINET Budesonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sosp nebul 1 mg/2 ml BODIX Budesonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sosp nebul 0,5 mg/2 ml; sosp nebul 1 mg/2 ml BONDRONAT Sodio ibandronato monoidrato (bifosfonato) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cpr 50 mg - H Nota r.f: 9 Conf: fl 6 mg/6 ml BONVIVA Sodio ibandronato monoidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg - H Nota r.f: 9 Conf: sir 3 mg/3 ml BOOSTRIX Vaccino difterico adsorbito/ pertossico adsorbito/tetanico adsorbito (vaccino difterico/tetanico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml BOROCAINA GOLA Cetilpiridinio cloruro (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 1,5 mg BOSENTAN ACCORD Bosentan monoidrato (trattamento dell’ipertensione polmonare) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 125mg; cpr 62,5mg BOSIX Ciprofloxacina cloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg; cpr 750 mg BOTAM Tamsulosina cloridrato (trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 0,4 mg BRAMICIL Tobramicina (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 100 mg/2 ml; f 150 mg/2 ml BRAMITOB Tobramicina (antibiotico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: sol nebul 300 mg/4 ml

BRANIGEN Levoacetilcarnitina (trofico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 500 mg/4 ml Levoacetilcarnitina cloridrato (trofico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg; fl 308 mg/ml BREVA Salbutamolo/ipratropio bromuro (beta2agonista+anticolinergico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: soluz aer 15 ml BREVIBLOC Esmololo cloridrato (betabloccante) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mg/10 ml; sac 10 mg/ml BREXIDOL Piroxicam (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cer 14 mg BREXIN Piroxicam betaciclodestrina (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg BREXIVEL Piroxicam (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 20 mg/1 ml BRIDION Sugammadex (Antagonismo del blocco neuromuscolare indotto da rocuronio o vecuronio) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mg/ml 5 ml BRILIQUE Ticagrelor (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 90 mg BRIMOFTAL Brimonidina tartrato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 2 mg/ml BRIMONIDINA EG Brimonidina tartrato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 2 mg/ml BRINERDINA Diidroergocristina/clopamide/reserpina (ipotensivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr BRINTELLIX Vortioxetina (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5mg; gtt os 20mg/ml - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 20mg BRIOFIL Bamifillina cloridrato (antiasmatico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cnf 600 mg; supp 250 mg BRIOVITASE Potassio aspartato/magnesio aspartato (deficit di potassio e magnesio) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 450 mg + 450 mg BRIVIRAC Brivudina (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 125 mg BRIXOPAN Bromazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 1,5 mg; cpr 3 mg; fl gtt 2,5 mg/ml BROMAZOLO Tiamazolo/dibromotirosina (ipertiroidismo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg + 250 mg BROMEXINA MYLAN GENERICS Bromexina cloridrato (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 4 mg/5 ml BROMOCRIPTINA DOROM Bromocriptina mesilato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg BROMOTIREN Dibromotirosina (ipertiroidismo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg

92 BRONCHENOLO SEDATIVO E FLUIDIFICANTE Destrometorfano/ guaiafenesina (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 0,15 g/100 ml + 1 g/100 ml BRONCHETAB Destrometorfano bromidrato (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 7,5 mg BRONCHITOL Mannitolo (fibrosi cistica) Classe C Nota r.f: 3 Conf: cps inal 40mg BRONCHO MUNAL Lisato batterico polivalente (vaccino anticatarrale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps BRONCHO VAXOM Lisato batterico polivalente (vaccino anticatarrale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps BRONCHODUAL SEDATIVO E FLUIDIFICANTE Timo estratto secco + radice ibisco estratto liquido (espettorante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl os 120ml BRONCOHEXAL Acetilcisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 200 mg/10 ml BRONCOLIB Carbocisteina sale di lisina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 2,7g; fl scir monod 2,7 g/10 ml Carbocisteina sale di lisina monoidrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl scir 90 mg/ml BRONCOMNES Ambroxolo acefillinato (acebrofillina) (antiasmatico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 100 mg BRONCOVALEAS Salbutamolo solfato (beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz nebulizz 0,5%; sosp inal 100 mcg/ erog BROXOL Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 15 mg/5 ml BRUFECOD Ibuprofene + codeina (analgesico+antiflogistico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 400mg+30mg BRUFEN Ibuprofene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg; cpr 600 mg; cpr 800 mg BRUFIX Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: sol nebul 0,75% BRUMETON COLLOIDALE Betametasone/sulfacetamide (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,1% + 10% BRUMIXOL Ciclopirox sale di olamina (antimicotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ov vag 100 mg; 8 Conf: crema 30 g BRUNICROM Acido cromoglicico sale disodico (decongestionante oftalmico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod 2% BRUNISTILL Ketotifene fumarato acido (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll monod 0,025% BUCCALIN Vaccino catarrale profilattico (dismicrobismo intestinale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr

BUDESONIDE VIATRIS Budesonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cart polv inalaz 200 mcg BUDESONIDE VIATRIS Budesonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cart polv inalaz 400 mcg BUDEXAN Budesonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sosp nebul 0,5 mg/2 ml; sosp nebul 1 mg/2 ml BUDIAIR Budesonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol inal 200 mcg BUDINEB Budesonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sosp nebul 0,5 mg/2 ml; sosp nebul 1 mg/2 ml BUPICAIN Bupivacaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 10 mg/ml; f 2,5 mg/ml; f 5 mg/ml BUPISEN Bupivacaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 5 mg/ml 1 ml; f 7,5 mg/ml 3 ml; sir 2,5 mg/ ml 5 ml BUPISEN CON ADRENALINA Bupivacaina cloridrato/adrenalina bitartrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 5 mg/ml + 5 mcg/ml 5 ml BUPISOLVER Bupivacaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 10 mg/ml ; f 2,5 mg/ml 10 ml; f 7,5 mg/ml 3 ml BUPIVACAINA ANGELINI Bupivacaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 2,5 mg/ml 5 ml; f 5 mg/ ml 5 ml; f soluz 1% BUPIXAMOL + ADRENALINA Bupivacaina cloridrato/adrenalina bitartrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 5 mg/ml 1:200.000 BUPRENORFINA E NALOXONE MYLAN PHARMA Buprenorfina + naloxone (ananlgesico oppioide+disassuefacente) Classe C Nota r.f: 1 Conf: cpr sl 2mg+0,5mg; cpr sl 8mg+2mg BUPRENORFINA MOLTENI Buprenorfina cloridrato (dissuefazione da oppioidi) Classe C Nota r.f: 9 Conf: cpr 2 mg; cpr 8 mg BUPRENORFINA MYLAN GENERICS Buprenorfina cloridrato (dissuefazione da oppioidi) Classe C Nota r.f: 9 Conf: cpr 2 mg; cpr 8 mg BUSCOFEN Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 400 mg; cps 200 mg BUSCOFENACT Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps 400 mg BUSCOPAN Scopolamina butilbromuro (antispastico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 20 mg/ml BUSCOPAN ANTIACIDO Ranitidina cloridrato (antiacido) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 75 mg BUSCOPAN COMPOSITUM Scopolamina butilbromuro/paracetamolo (antispastico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: supp 10 mg + 800 mg

93 BUSCOPAN REFLUSSO Pantoprazolo sodico sesquiidrato (inibitore di pompa protonica) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 20 mg BUSETTE Buprenorfina (analgesico oppioide) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cer tr 10mcg/h; cer tr 20mcg/h; cer tr 5mcg/h BUSODED Budesonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 200 mcg; cps 400 mcg BUSULFAN FRESENIUS KABI Busulfano (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 6mg/ml BUTAMIRATO MYLAN GENERICS Butamirato citrato (dissuefazione da oppioidi) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt 2 mg/ ml sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl 1,75 mg/5 ml BYETTA Exenatide (antidiabetico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: pen sc 10 mcg/2,4 ml; pen sc 5 mcg/1,2 ml

C TARD Acido ascorbico (deficit vitamina C) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps 500 mg CABASER Cabergolina (trattamento morbo di Parkinson) Classe C Nota r.f: 2 Conf: cpr 1 mg; cpr 2 mg CABERGOLINA RATIOPHARM Cabergolina (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 0,25 mg - C Nota r.f: 2 Conf: cpr 1 mg; cpr 2 mg CABOMETYX Cabozantinib (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 20mg; cpr 40mg; cpr 60mg CACIT Calcio carbonato (deficit di calcio) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg; cpr 500 mg CACIT VITAMINA D3 Calcio carbonato/colecalciferolo (deficit di calcio e vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 1000 mg/880 UI CADTRE Calcio carbonato/colecalciferolo (deficit di calcio e vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 1000 mg + 880 UI CAELYX Doxorubicina cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 2 mg/ml 10 ml CAFERGOT Ergotamina/caffeina (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 mg + 100 mg; supp 2 mg + 100 mg CALANTHA Letrozolo (inibitore delle aromatasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg CALCIBRONAT Calcio bromobionato (sedativo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr CALCICOLD3 Calcio carbonato/colecalciferolo (deficit di calcio e vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg + 880 U.I. CALCIFOLIN Calcio folinato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 15 mg

CALCIJEX Calcitriolo (deficit vitamina D) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 1 mcg/ml CALCIO CARBONATO Calcio carbonato (deficit di calcio) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g CALCIO CARBONATO + VITAMINA D3 DR. REDDY’S Calcio carbonato/ colecalciferolo (deficit di calcio e vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 1000 mg + 880 UI CALCIO CLORURO GALENICA SENESE Calcio cloruro (trattamento dell’ipocalcemia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 500 mg/10 ml - C Nota r.f: 9 Conf: f 1 g/10 ml CALCIO DOBETIN Calcio gluconato/ calcio glucoeptonato/cianocobalamina (deficit vitamina B12 D) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz os 10 ml CALCIO E MAGNESIO CLORURO MONICO Calcio cloruro/magnesio cloruro (deficit di calcio) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 290 mg/10 ml + 610 mg/10 ml CALCIO FOLINATO SANDOZ Calcio folinato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg CALCIO GLUCONATO GALENICA SENESE Calcio gluconato (deficit di calcio) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1000 mg/10 ml CALCIO LEVOFOLINATO PENTAIDRATO FIDIA Calcio levofolinato pentaidrato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 25 mg - H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mg; fl 175 mg CALCIO SAVIO Calcio carbonato (deficit di calcio) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 2500 mg CALCIODIE Calcio carbonato (deficit di calcio) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg CALCIPARINA Eparina calcica (anticoagulante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f sc 5000 UI/0,2 ml; sir iniez sc 12500 UI/0,5 ml CALCIPOTRIOLO SANDOZ BV Calcipotriolo (trattamento della psoriasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz cut 0,05 mg/ml CALCITONINA SANDOZ Calcitonina di salmone (trattamento del morbo di Paget) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 100 UI/ ml; f 50 UI/ml CALCIUM D3 SANDOZ Calcio carbonato/colecalciferolo (deficit di calcio e vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg + 880 U.I. CALCIUM SANDOZ Calcio lattogluconato/calcio carbonato (deficit di calcio) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 1000 mg - C Nota r.f: 8 Conf: cpr 500 mg CALFOLEX Calcio folinato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg; fl 50 mg

94 CALINAT Calcio folinato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg CALISVIT Calcio fosfato tribasico/colecalciferolo (deficit vitamina D) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl 200 UI CALMINE Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 200 mg CALMOGEL Isotipendile cloridrato (antistaminico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 0,75% CALPLUSD3 Calcio fosfato tribasico/ colecalciferolo (deficit vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 1200 mg + 800 UI CALYPTOL INALANTE Eucaliptolo/ terpinolo/fitoterapici (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: f 5 ml CAMPRAL Acamprosate calcium (dissuefazione da alcool) Classe A Nota DISTDIR r.f: 7 Conf: cpr 333 mg CAMPTO Irinotecan cloridrato triidrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 20 mg/ml CANACID Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 150 mg; cps 200 mg CANCIDAS Caspofungin acetato (antimicotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 70 mg 10 ml; fl 50 mg 10 ml CANDESARTAN ACTAVIS Candesartan cilexetil (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 16 mg; cpr 32 mg; cpr 8 mg CANDESARTAN EG Candesartan cilexetil (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 16 mg; cpr 32 mg; cpr 8 mg CANDIFLU Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 150 mg; cps 200 mg CANESTEN Clotrimazolo (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl polv cut 1% CANFORA AFOM Canfora (analgesico topico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz cut 10% 100 ml; fl soluz cut 10% 1000 ml CANGIL Clotrimazolo (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 1% CANTABILIN Imecromone (antispastico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 300 mg CANTAXEL Paclitaxel (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mg/16,7 ml CAPD 17 Soluzione per dialisi peritoneale (insufficienza renale cronica) Classe H Nota r.f: 9 Conf: sac 5000 ml CAPECITABINA ACCORD Capecitabina (antineoplastico) Classe A Nota DISTDIR r.f: 2 Conf: cpr 150 mg CAPILLAREMA Aminaftone (vasoprotettore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 75 mg CAPITAL Desametasone fosfato sodico (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 4 mg/1 ml CAPSOLIN Capsaicina/canfora/eucalipto essenza/trementina essenza (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: pom 40 g

CAPTOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE MYLAN GENERICS Captopril/ idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg + 25 mg CAPTOPRIL EG Captopril (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg CAPTOPRIL IDROCLOROTIAZIDE RATIOPHARM ITALIA Captopril/ idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg + 25 mg CARAVEL Carvedilolo (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg; cpr 6,25 mg CARBAGLU Acido carglumico (trattamento dell’iperammonemia) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cpr 200 mg CARBAMAZEPINA EG Carbamazepina (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg; cpr 400 mg CARBIDOPA/LEVODOPA TEVA Levodopa/carbidopa (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25/250 mg CARBOCAINA Mepivacaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 10 mg/ml; f 20 mg/ml CARBOCISTEINA ABC Carbocisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 750 mg/15 ml CARBOCISTEINA ACTAVIS Carbocisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz os 5 g/100 ml CARBOCISTEINA EG Carbocisteina sale di lisina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 2,7g; 8 Conf: fl scir 90 mg/ ml CARBOLITHIUM Litio carbonato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 150 mg; cps 300 mg CARBOPLATINO ACTAVIS Carboplatino (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 150 mg/15 ml CARBOPLATINO AHCL Carboplatino (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg/ml 15 ml CARBOPLATINO HOSPIRA Carboplatino (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 150 mg/15 ml; fl 450 mg/45 ml; fl 50 mg/5 ml; fl 600 mg/60 ml CARBOPLATINO TEVA Carboplatino (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg/ml 15 ml; fl 10 mg/ml 45 ml; fl 10 mg/ml 5 ml; fl 600 mg/60 ml CARBOPLYINA Mepivacaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 10 Conf: f 30 mg/ml CARBOPLYINA + ADRENALINA Mepivacaina cloridrato/adrenalina bitartrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 10 Conf: tubof 20 mg/ml 1:100.000 CARBOSEN Mepivacaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 1% 1 ml; f 2% 2 ml; sir 10 mg/ml 5 ml

95 CARBOSEN CON ADRENALINA Mepivacaina cloridrato/adrenalina bitartrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 1% +1:200000 10 ml; f 2% +1:200000 1 ml; f 2% +1:200000 5 ml; tubof 20 mg/ml + 10 mcg/ml 1,8 ml CARBOSINT Calcio carbonato (deficit di calcio) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 2500 mg CARDIAZOL PARACODINA Pentetrazolo/diidrocodeina rodanato (antitussigeno) Classe C Nota r.f: 4 Conf: fl gtt 20 mg/ ml + 100 mg/ml CARDICOR Bisoprololo emifumarato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1,25 mg; cpr 10 mg; cpr 2,5 mg; cpr 3,75 mg; cpr 5 mg; cpr 7,5 mg CARDINORM Verapamil cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 120 mg; cps 240 mg CARDIOASPIRIN Acido acetilsalicilico (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg CARDIOFENONE Propafenone cloridrato (antiaritmico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg CARDIOLITE Tetrakis cu tetrafluoroborato/cloruro stannoso diidrato/levocisteina cloridrato monoidrato (anestetico locale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 5 ml CARDIOSTENOL Morfina cloridrato/ atropina solfato (analgesico + spasmolitico) Classe A Nota r.f: 1 Conf: f 10 mg/ml + 0,5 mg/ml CARDIOVASC Lercanidipina cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg CARDIOXANE Dexrazoxano cloridrato (miocardioprotettore da antineoplast) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 500 mg CARDIRENE Lisina acetilsalicilato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 160 mg; bust 300 mg; bust 75 mg CARDURA Doxazosin mesilato (alfa bloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg; cpr 4 mg CAREXIDIL Minoxidil (trattamento dell’alopecia) Classe C Nota r.f: 8 Conf: spray 2% CAREXIDIL Minoxidil (trattamento dell’alopecia) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz cut 5% CARIN Acido acetilsalicilico/acido ascorbico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 200 mg + 330 mg CARIPUL Epoprostenolo sale sodico (antiaggregante piastrinico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: fl polv + solv 0,5 mg/100 ml CARMIAN Atenololo/clortalidone (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr CARNITENE Levocarnitina (trofico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1 g/5 ml

CARNOVIS Levocarnitina (trofico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz os monod 1 g/10 ml CARREFLOR Levocarnitina (trofico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl ev 1g/5ml CARTEABAK Carteololo cloridrato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 1% CARTEOL Carteololo cloridrato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 1%; fl coll 2% CARTIDONT Articaina cloridrato/ adrenalina bitartrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 10 Conf: cart 40 mg/ml 1:100000 CARVASIN Isosorbide dinitrato (antianginoso) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg; cpr 5 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg CARVEDILOLO ALMUS Carvedilolo (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg; cpr 6,25 mg CARVEDILOLO ALTER Carvedilolo (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg CARVEDILOLO RATIOPHARM. Carvedilolo (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 12,5 mg; cpr 3,125 mg CARVIPRESS Carvedilolo (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg CASODEX Bicalutamide (antiandrogeno) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 50 mg CASPOFUNGIN DR. REDDY’S Caspofungin (antimicotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 50mg; flac 70mg CASPOFUNGIN LABORATORIOS LORIEN Caspofungin (antimicotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 50mg; flac 70mg CASPOFUNGIN TEVA Caspofungin (antimicotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl ev 50mg; fl ev 70mg CATAPRESAN Clonidina cloridrato (antiadrenergico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mcg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mcg - H Nota r.f: 9 Conf: f 150 mcg/ml CATAPRESAN TTS Clonidina (antiadrenergico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cer 2,5 mg; cer 5 mg CAVERJECT Alprostadil (trattamento della disfunzione erettile) Classe A Nota r.f: 4 Conf: fl polv + solv 10 mcg/ml + sir C Nota r.f: 4 Conf: cart 10 mcg CEBION Acido ascorbico (deficit vitamina C) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 1 g CEBION FEBBRE E DOLORE Paracetamolo/acido ascorbico (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 330 mg + 200 mg CEDAX Ceftibuten (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 400 mg; fl sosp os 36 mg/ml CEFACLOR EUROGENERICI Cefacloro monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 750 mg

96 CEFACLOR K24 Cefacloro monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 500 mg; fl sosp os 250 mg/5 ml CEFALOTINA Cefalotina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/4 ml CEFAM Cefamandolo nafato sodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3 ml CEFAMANDOLO K24 Cefamandolo nafato sodico (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 1000 mg; fl polv + solv 1000 mg/4 ml CEFAMEZIN Cefazolina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1000 mg/4 ml; fl polv + solv 250 mg/2 ml - C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1000 mg/10 ml; fl polv + solv 500 mg/2 ml CEFAZIL Cefazolina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/4 ml CEFAZOLINA K24 PHARMACEUTICALS Cefazolina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/4 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 1 g/10 ml CEFIXIMA MYLAN Cefixima triidrata (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg CEFIXIMA SANDOZ GMBH Cefixima (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl sosp os 100 mg/5 ml CEFIXORAL Cefixima (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg; fl sosp os 100 mg/5 ml CEFODIE Cefonicid bisodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/2,5 ml; fl polv + solv 500 mg/2 ml CEFODOX Cefpodoxima proxetile (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 200 mg; fl sosp os 100 ml CEFOMIT Cefotaxima sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/4 ml CEFONICID ABC Cefonicid bisodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/2,5 ml CEFOPLUS Cefonicid bisodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/2,5 ml; fl polv + solv 500 mg/2 ml CEFOTAXIMA SANDOZ Cefotaxima sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/4 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 2 g/10 ml CEFOTAXIME ABC Cefotaxima sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/4 ml; fl polv + solv 500 mg/2 ml CEFRAG Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml CEFTAZIDIMA BIOPHARMA Ceftazidima pentaidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3 ml; fl

polv + solv 500 mg/1,5 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl 2 g; fl polv + solv 1 g/10 ml CEFTRIAXONE ABC Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 250 mg/2 ml CEFTRIAXONE BIOPHARMA Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl 2 g; fl polv + solv 1 g/3,5 ml CEFTRIAXONE HEXAL Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 500 mg/2 ml CELEBREX Celecoxib (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 200 mg CELECOXIB PENSA PHARMA Celecoxib (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 200 mg CELLCEPT Micofenolato mofetile (immunosoppressore) Classe A Nota DISTDIR r.f: 2 Conf: cpr 500 mg; cps 250 mg CELLUVISC Carmellosa sodica (lacrime artificiali) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll 0,5% CELSENTRI Maraviroc (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 25mg; sol os 20mg/ml CELSENTRI Maraviroc (antiretrovirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg CENTELLASE Centasina (vasoprotettore) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 30 mg CENTRUM Citidina/uridina (energetico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg + 100 mg; f polv + solv 150 mg + 150 mg 5 ml; fl soluz os 150 mg + 150 mg CEPIM Cefepime dicloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3 ml CEPIMEX Cefepime dicloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3 ml; fl polv + solv 500 mg/1,5 ml CEPOREX Cefacloro monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g CEPROTIN Proteina c umana (shock settico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 500 UI/5 ml CERCHIO Cetirizina dicloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; fl gtt 10 mg/ml CERDELGA Eliglustat (trattamento morbo di Gaucher) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cps 84mg CEREZYME Imiglucerasi (trattamento morbo di Gaucher) Classe H Nota r.f: 7 Conf: f 200 U; fl 400 U CERNEVIT Complesso vitaminico (multivitaminico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl CEROTTO BERTELLI Capsaicina (analgesico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cer 192 mg CERTICAN Everolimus (antineoplastico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 4 Conf: cpr 0,25 mg

97 CERULISINA Xilene (dissoluzione tappi di cerume) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt auric 5 g/100 g + 95 g/100 g CERVARIX Vaccino papillomavirus umano (tipi umani 16, 18) (vaccino papillomavirus) Classe H Nota r.f: 7 Conf: sir 20 mcg/20 mcg 0,5 ml CERVIDIL Gemeprost (prostaglandine uso ginec.) Classe H Nota r.f: 9 Conf: ov 1 mg CETERIS Cetirizina dicloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; fl gtt 10 mg/ml CETIRIZINA ACTAVIS Cetirizina dicloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; fl gtt 10 mg/ml CETREXIDIN Clorexidina gluconato/ cetrimide (antibiotico) Classe C Nota r.f: 10 Conf: fl soluz 0,2 g/100 ml + 0,2 g/100 ml CETRIFARM Clorexidina gluconato/ cetrimide (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: soluz cut 0,015% + 0,15%; soluz cut 1,5% + 15% CETROTIDE Cetrorelix acetato (LHRH-antagonista) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv 0,25 mg + sir solv CEXIDAL Ciprofloxacina/fluocinolone acetonide (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl gtt auric 3 mg + 0,25 mg CHAMPIONYL Sulpiride (neurolettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/2 ml C Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg; cps 50 mg CHAMPIX Vareniclina tartrato (dissuefazione dalla nicotina) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 1,0 mg CHARLYN Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl sol nebul 2 mg/2 ml CHEMACIN Amikacina solfato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 1 g/4 ml; f 500 mg/2 ml CHEMICETINA Cloramfenicolo (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ov 250 mg; ov 500 mg CHENODEOXYCHOLIC ACID LEADIANT Acido chenodesossicolico (acidi biliari) Classe C Nota r.f: 9 Conf: cps 250mg CHETOFEN Ketotifene fumarato acido (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg CHETOTIFENE MYLAN GENERICS Ketotifene fumarato acido (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg CHIARO Ticlopidina cloridrato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 250 mg CHIMONO Lomefloxacina cloridrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg CHININA CLORIDRATO AGENZIA INDUSTRIE DIFESA Chinina bicloridrato (Antimalarico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 500 mg/2 ml

CHININA SOLFATO AFOM Chinina solfato (Antimalarico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg CHINOCID Ciprofloxacina cloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg; cpr 750 mg CHINOPLUS Prulifloxacina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 600mg CHINOPLUS Prulifloxacina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg CHIROCAINE Levobupivacaina cloridrato (anestetico locale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 2,5 mg/ml; f 5 mg/ml; f 7,5 mg/ml; soluz 0,625 mg/ml 100 ml; soluz 0,625 mg/ml 200 ml; soluz 1,25 mg/ ml 100 ml; soluz 1,25 mg/ml 200 ml CHLORAPREP Clorexidina + alcool isopropilico (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: sol cut 2%/70% CHOLECOMB Rosuvastatina + ezetimibe (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 10mg+10mg CHOLIB Simvastatina + fenofibrato (ipocolesterolemizzante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 145mg + 20mg; cpr 145mg + 40mg CHOLSCAN Fluorometilcolina (18f) (radiofarmaceutici radiodiagnostici) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 222MBQ/ml CIALIS Tadalafil (impotenza) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 5 mg CIBADREX Benazepril cloridrato/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg + 12,5 mg CIBALGINA DUE Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 200 mg CIBALGINA EMICRANIA CEFALEA Acido acetilsalicilico/paracetamolo/caffeina (trattamento cefalea) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 250 mg/250 mg/65 mg CIBALGINAFOR Ibuprofene sodico diidrato (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust CICATRENE Neomicina/bacitracina/ cisteina/treonina/glicina (cicatrizzante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl polv cut 15 g CICLADOL Piroxicam betaciclodestrina (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 20 mg; cpr 20 mg CICLOLUX Ciclopentolato cloridrato (midriatico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 1% CICLOPOLI Ciclopirox sale di olamina (antisettico ginecologico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ov 100 mg CICLOZINIL Gentamicina solfato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1% CIDILIN Citicolina sodica (neurotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1000 mg/5 ml; f 500 mg/3 ml

98 CILOSTAZOLO SANDOZ Cilostazolo (antiaggregante piastrinico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg CIMILLE Acido ascorbico (deficit vitamina C) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 1000 mg CIMZIA Certolizumab pegol (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 3 Conf: sir 1ml/200mg CIMZIA Certolizumab pegol (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 3 Conf: sir iniez sc 200 mg/1 ml CINAVOL Citalopram cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 40 mg/ml CINAZYN Cinnarizina (antistaminico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg; cps 100 mg; cps 75 mg; fl gtt 75 mg/ml CINETRIN Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg CINNARIZINA E DIMENIDRINATO DOC GENERICI Cinnarizina + dimenidrinato (antivertigine) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 20mg+40mg CINOBAC Cinoxacina (disinfettante urinario) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 500 mg CINOXEN Cinoxacina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 500 mg CINQAERO Reslizumab (antiasmatico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl ev 10mg/ml CIPERUS Ciprofloxacina cloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg; cpr 750 mg CIPRALEX Escitalopram ossalato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; fl gtt 20 mg/ml CIPROFLOXACINA ACTAVIS Ciprofloxacina cloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg; cpr 750 mg CIPROFLOXACINA BAXTER Ciprofloxacina cloridrato (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: sac 2 mg/ml 100 ml; sac 2 mg/ml 200 ml CIPROSOL Ciprofloxacina lattato (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 2 mg/ ml 100 ml CIPROXIN Ciprofloxacina cloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg; cpr 250 mg; cpr 500 mg; cpr 750 mg; fl 250 mg/5 ml 100 ml CISATRACURIO ACCORD Cisatracurio besilato (bloccante neuromuscolare) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 2mg/ml; f 5mg/ ml; flac 5mg CISATRACURIO HOSPIRA Cisatracurio besilato (bloccante neuromuscolare) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 2 mg/ml 10 ml; f 5 mg/ml 30 ml CISPLATINO ACCORD HEALTHCARE ITALIA Cisplatino (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 1 mg/ ml 10 ml

CISPLATINO HOSPIRA Cisplatino (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mg/100 ml ; fl 50 mg/50 ml CISTALGAN Flavoxato/propifenazone (antispastico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg + 250 mg CITALOPRAM ABC Citalopram bromidrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg Citalopram cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 40 mg/ml CITARABINA ACCORD Citarabina (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mg/ml 10 ml CITARABINA HOSPIRA Citarabina (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 1 g/10 ml; fl 100 mg/5 ml; fl 2 g/20 ml; fl 500 mg/5 ml CITESINT Citalopram cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 40 mg/ml CITICOLIN Citicolina (antidepressivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 500 mg/4 ml neurotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1000 mg/4 ml CITICOLINA ANGENERICO Citicolina (cerebrotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1000 mg/4 ml; f 500 mg/3 ml CITIFLUX Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol nebul 2 mg/2 ml CITILAT Nifedipina (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg CITOCARTIN Articaina cloridrato/ adrenalina bitartrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 10 Conf: cart 40 mg/ml + 10 mcg/ml; cart 40 mg/ml + 5 mcg/ml CITOFOLIN Calcio folinato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg; fl soluz os 15 mg CITOGEL Sucralfato (terapia dell’ulcera peptica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust gel os 2 g/10 ml CITOVIRAX Ganciclovir (antivirale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 500 mg/10 ml CITRAFLEET Acido citrico monoidrato/ magnesio ossido leggero/potassio/sodio picosolfato (lassativo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 16,11 g CITRATO ESPRESSO GABBIANI Magnesio ossido leggero/magnesio carbonato basico leggero/acido citrico anidro (lassativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz os 8,155 g/100 g + 0,7 g/100 g CITRIZAN ANTIBIOTICO Catalasi/ gentamicina (cicatrizzante+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gel 800.000 UI/100 g + 0,1% CITROSIL Benzalconio cloruro (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz cut 0,175% 200 ml CIVRAL Aciclovir (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg; fl sosp os 8 g/ ml - C Nota r.f: 8 Conf: crema 5%

99 CLAMODIN Claritromicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg CLAREMA Eparan solfato (eparina basso PM) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 120 mg; 8 Conf: crema 1% CLARENS Sulodexide (antitrombotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 250 uls; f 600 uls/2 ml CLARICYCLIC Acido gadoterico (mezzo di contrasto) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl ev 0,5mmol/ml CLARISCO Eparina sodica (eparina basso PM) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 12500 UI/0,5 ml; f 5000 UI/0,2 ml; f 5000 UI/ml CLARITROL Claritromicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg CLARITROMICINA DOC GENERICI Claritromicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg CLARITROMICINA RANBAXY Claritromicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl sosp os 125 mg/5 ml; fl sosp os 250 mg/5 ml CLARITYN Loratadina (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg ; fl scir 1 mg/ml CLARMAC Claritromicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg CLASTEON Acido clodronico sale disodico tetraidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 400 mg; f 300 mg Acido clodronico sale disodico/lidocaina cloridrato (bifosfonato) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/3,3 ml; f 200 mg/4 ml CLAVERSAL Mesalazina (antiflogistico mucosa intestinale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg CLAVOMED Amoxicillina triidrata/potassio clavulanato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 875 mg + 125 mg CLAVULIN Amoxicillina triidrata/potassio clavulanato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 875 mg + 125 mg; fl sosp os 400 mg/57 mg/5 ml 140 ml CLAXON Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f polv + solv 1 g/10 ml; f polv + solv 500 mg/2 ml; fl 2 g CLENIL Beclometasone dipropionato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: polv inal 100 mcg; polv inal 200 mcg; sol nebul 0,8 mg/2 ml CLENIL COMPOSITUM Beclometasone/salbutamolo (corticosteroide+beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sosp inal 250 mcg + 100 mcg CLENIL COMPOSITUM 0,8 MG + 1,6 MG Salbutamolo + beclometasone (corticosteroide+beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sosp neb 0,8mg+1,6mg CLENIL JET Beclometasone dipropionato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol inal 250 mcg CLENILEXX Beclometasone dipropionato (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: soluz inal 100 mcg

CLEOCIN Clindamicina fosfato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema vag 2%; ov vag 100 mg CLETUS Omeprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg CLEVER Ebastina (rinite allergica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg CLEVIAN Piroxicam (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 1% CLEXANE Enoxaparina sodica (eparina basso PM) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: sir 2000 UI/0,2 ml; sir 4000 UI/0,4 ml CLEXANE T Enoxaparina sodica (eparina basso PM) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: sir sc 10000 UI/1 ml; sir sc 6000 UI/0,6 ml; sir sc 8000 UI/0,8 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl 30000 UI/3 ml CLIMACLOD Acido clodronico sale disodico tetraidrato (bifosfonato) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/3,3 ml CLIMARA Estradiolo (terapia ormonale sostitutiva) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cer - C Nota r.f: 4 Conf: cer CLINDAMICINA FOSFATO HIKMA Clindamicina fosfato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 600 mg/4 ml CLINDAMICINA SAME Clindamicina fosfato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gel 1% CLINOLEIC Olio di oliva purificato/olio di soia purificato (soluzione per nutrizione parenterale) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 20% 1000 ml CLIPPER Beclometasone dipropionato (corticosteroide ad azione locale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg; fl sosp rett monod 3 mg/60 ml CLIVOTEN Isradipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 5 mg CLOBESOL Clobetasolo propionato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: crema 0,05% CLOBETASOLO PIERRE FABRE Clobetasolo propionato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: ung 500 mcg/g CLODEOSTEN Acido clodronico sale disodico tetraidrato (bifosfonato) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/3,3 ml CLODRON Acido clodronico sale disodico tetraidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 400 mg Acido clodronico sale disodico/lidocaina cloridrato (bifosfonato) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg + 33 mg/3,3 ml; f 200 mg/4 ml CLODRONATO ABC Acido clodronico sale disodico tetraidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 300 mg/10 ml - C Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/3,3 ml CLODY Acido clodronico sale disodico tetraidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 300 mg/10 ml

100 Acido clodronico sale disodico/lidocaina cloridrato (bifosfonato) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/3,3 ml; f 200 mg/4 ml CLOEL Cloperastina fendizoato (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: f sosp os 708/100 ml CLOFEND Levocloperastina fentizoato (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f sosp os 200 ml CLOMID Clomifene citrato (antiestrogeno) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg CLONIDINA CLORIDRATO BIOINDUSTRIA L.I.M. Clonidina cloridrato (antiadrenergico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 150 mcg/ml CLOPIDOGREL DOC GENERICI Clopidogrel besilato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 75 mg CLOPIGAMMA Clopidogrel (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota DISTDIR r.f: 7 Conf: cpr 75 mg CLOPINOVO Clopidogrel besilato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 75 mg CLOPIXOL Zuclopentixolo acetato (antipsicotico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 50 mg/ml Zuclopentixolo decanoato (antipsicotico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: f 200 mg/ml Zuclopentixolo dicloridrato (antipsicotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 25 mg; fl gtt 20 mg/ml CLORADEX Desametasone/cloramfenicolo (collirio) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,2% + 0,5% CLORAMFENICOLO FISIOPHARMA Cloramfenicolo succinato sodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 1 g/10 ml CLORAZER Cefacloro monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 750 mg CLORETINYL Clormadinone acetato/ etinilestradiolo (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg/0,03 mg CLORIFLOX Fluoxetina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg CLORTANOL Atenololo/clortalidone (betabloccante+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 125 mg CLOTRIMAZOLO FARMAKOPEA Clotrimazolo (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 1% CLOX Ticlopidina cloridrato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 250 mg CLOZAPINA CHIESI Clozapina (antipsicotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 2 Conf: cpr 100 mg; cpr 25 mg; cpr 50 mg CO EFFERALGAN Paracetamolo/ codeina fosfato (analgesico+antipiretico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 500 + 30 mg

COAPROVEL Irbesartan/idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg / 12,5 mg; cpr 300 mg / 12,5 mg COBAFORTE Cobamamide (trofico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 5000 mcg ; 8 Conf: cps 2,5 mg COCARNETINA B12 Levocarnitina/ cobamamide (trofico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz os 500 mg + 2 mg CODAMOL Paracetamolo/codeina fosfato (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 500 mg + 30 mg CODEX Saccaromiceti boulardi (dismicrobismo intestinale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust; cps 250 mg COLBIOCIN Cloramfenicolo/colistimetato sodico/rolitetraciclina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 5 ml COLCHICINA LIRCA Colchicina (antigottoso) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 mg COLIFOAM Idrocortisone acetato (antiaritmico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bomb schiuma rett 10 g/100 g COLIMICINA Colistimetato di sodio (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1000000 8/4 ml COLIREI Macrogol 4000/sodio solfato anidro/sodio bicarbonato/sodio cloruro/ potassio cloruro (lassativo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 17,5 g COLISTIMETATO HIKMA Colistimetato di sodio (antibiotico) Classe C Nota r.f: 2 Conf: flac ev inal 1000000UI COLLIRIO ALFA ANTISTAMINICO Nafazolina/tonzilamina (decongestionante+antistaminico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll monod 0,8 mg/ml + 1 mg/ml COLPOGYN Estriolo (trattamento della vaginite atrofica) Classe A Nota r.f: 4 Conf: crema vag 0,0125%; ov 1 mg COLPOTROPHINE Promestriene (trattamento delle vaginiti) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps vag 10 mg; crema vag 1% COLVER Carvedilolo (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg; cpr 6,25 mg COMBANTRIN Pirantel pamoato (antiparassitario) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; fl sosp os 250 mg/5 ml COMBIGAN Timololo maleato/brimonidina tartrato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,2% + 0,5% COMBISARTAN Valsartan + idroclorotiazide (antagonista renina+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg/12,5 mg; cpr 160 mg/25 mg; cpr 320 mg/12,5 mg; cpr 320 mg/25 mg COMBISEVEN Estradiolo emiidrato/levonorgestrel (contraccettivo) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cer 50 mcg/10 mcg COMBISTILL Desametasone/tobramicina (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,3% + 0,1%

101 COMBITIMOR Desametasone/tobramicina (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gtt auric monod 0,3% + 0,1% COMBIVIR Lamivudina/zidovudina (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr COMETRIQ Cabozantinib (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 2 Conf: cps 20mg+80mg COMPENDIUM Bromazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cps 1,5 mg; cps 3 mg; fl gtt 0,25 mg/ml COMPETACT Pioglitazone cloridrato/ metformina cloridrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 15 mg/850 mg COMTAN Entacapone (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 200 mg CONBRIZA Bazedoxifene acetato (trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg CONCOR Bisoprololo emifumarato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg CONDIUREN Enalapril/idroclorotiazide (antipertensivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg + 12,5 mg CONDRAL Condroitin sodio solfato (trattamento delle artropatie) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 800 mg; cps 400 mg CONDROSULF Condroitin sodio solfato (trattamento delle artropatie) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 400 mg CONDYLINE Podofillotossina (trattamento dei condilomi) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl soluz cut 0,5% CONFIDEX Fattore ii/fattore vii/fattore ix/fattore x della coagulazione/proteina c/ proteina s (antiemorragico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 500 mg/20 ml CONGESCOR Bisoprololo emifumarato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1,25 mg; cpr 10 mg; cpr 2,5 mg; cpr 3,75 mg; cpr 5 mg; cpr 7,5 mg CONSTELLA Linaclotide (lassativo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 290 mcg CONTRAMAL Tramadolo cloridrato (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 100 mg; cpr 150 mg; cpr 200 mg; cps 50 mg; f 100 mg/2 ml; f 50 mg/ml; fl gtt 100 mg/ml CONTRATHION Pralidoxima metilsolfato (trattamento intossicazioni da esteri organo-fosforici) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 200 mg/10 ml CONTROL Lorazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 1 mg; cpr 2,5 mg CONVERTEN Enalapril maleato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 5 mg COPAXONE Glatiramer acetato (trattamento della sclerosi multipla) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir 40mg/ml

COPAXONE Glatiramer acetato (trattamento della sclerosi multipla) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir 20 mg/ml COPEGUS Ribavirina (antivirale) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cpr 200 mg; cpr 400 mg CORAL Nifedipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg; cpr 60 mg CORDARONE Amiodarone cloridrato (antiaritmico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg - H Nota r.f: 9 Conf: f 150 mg/3 ml CORDIAX Celiprololo cloridrato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg CORIPREN Enalapril maleato/lercanidipina cloridrato (ACE-inibitore+calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/10 mg CORIXIL Valsartan + idroclorotiazide (antagonista renina+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg/12,5 mg; cpr 160 mg/25 mg CORLENTOR Ivabradina cloridrato (antianginoso) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 5 mg; cpr 7,5 mg CORLOPAM Fenoldopam mesilato (terapia d’emergenza dell’ipertensione) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 20 mg/2 ml; f 50 mg/5 ml CORMETO Metirapone (trattamento sindrome di Cushing) Classe C Nota r.f: 3 Conf: cps 250 mg COROSAN Dipiridamolo (antiaggregante piastrinico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 75 mg CORT INAL Idrocortisone/diprofillina (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 2 ml CORTANEST PLUS Fluocinolone acetonide/lidocaina (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: pom 30 g CORTI ARSCOLLOID Diclorofenilcarbinolo/argento proteinato/desametasone 21-fosfato disodico (corticosteroide ad azione locale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 10 g CORTICAL Diflucortolone valerato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: pom 0,3% CORTIFLAM Betametasone valerato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cer 2,250 mg CORTI-FLUORAL Diflucortolone valerato/josamicina propionato (corticosteroide ad azione locale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl soluz 1,2 mg/ml + 5,34 mg/ml CORTISON CHEMICETINA Cloramfenicolo/idrocortisone (dermatologico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung 2,5% + 2%; ung oft 0,5% + 1% CORTIVIS Idrocortisone sodio fosfato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod 0,3 ml

102 CORTONE ACETATO Cortisone acetato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg CORVALGAN Molsidomina (antianginoso) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 8 mg CORVERT Ibutilide (antiaritmico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 10 ml CORYFIN Menglitato/acido ascorbico (sintomatico per tosse e raucedine) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr CORYFIN GOLA DOLORE Flurbiprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl collutt 0,25% COSENTYX Secukinumab (antipsoriasico) Classe H Nota r.f: 3 Conf: pen 150mg/1ml COSMEGEN Actinomicina d (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 0,5 mg COSOPT Dorzolamide + timololo (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 2% + 0,5% COSYREL Bisoprololo + perindopril (betabloccante+ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10mg+10mg; cpr 10mg+5mg; cpr 5mg+10mg; cpr 5mg+5mg COTAREG Valsartan + idroclorotiazide (antagonista renina+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg/12,5 mg; cpr 160 mg/25 mg; cpr 320 mg/12,5 mg COTELLIC Cobimetinib (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 20mg COUMADIN Warfarin sodico (anticoagulante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg COVERLAM Perindopril arginina/ amlodipina besilato (ACE-inibitore+calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg/10 mg; cpr 10 mg/5 mg; cpr 5 mg/10 mg; cpr 5 mg/5 mg COVERSYL Perindopril arginina (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg COXANTURENASI Piridossina/codecarbossilasi (deficit vitamina B6) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 300 mg/4 ml + 10 mg/4 ml CRAFILM Sucralfato (terapia dell’ulcera peptica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 5 ml; fl sosp 200 ml CREON Pancrelipasi (enzimi digestivi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 10000 UI - C Nota r.f: 7 Conf: cps 25000 UI CRESEMBA Isavuconazolo (antimicotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 2 Conf: cps 100mg - H Nota r.f: 2 Conf: fl 200mg CRESTOR Rosuvastatina sale di calcio (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg; cpr 5 mg CRINONE Progesterone (ormonale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: gel vag 8% CRIXIVAN Indinavir (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 400 mg

CROMABAK Acido cromoglicico sale sodico (decongestionante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 20 mg/ml CROMATONFERRO COMPRESSE EFFERVESCENTI Ferroso gluconato (antianemico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg CROMEZIN Cefazolina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/10 ml CRONIZAT Nizatidina (terapia dell’ulcera peptica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 150 mg CRONOCEF Cefprozil (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg; fl sosp os 250 mg/5 ml CUBICIN Daptomicina (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 350 mg 50 mg/ ml; f 500 mg 50 mg/ml CURCIX Carvedilolo (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg; cpr 6,25 mg CUROSURF Frazione fosfolipidica da polmone di suino (distress polmonare) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 80 mg/ml 3 ml CUROXIM Cefuroxima sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/4 ml; fl polv + solv 250 mg/ml; fl polv + solv 500 mg/2 ml - C Nota r.f: 7 Conf: fl 2 g; fl polv + solv 1 g/10 ml CUSPIS Ciprofloxacina cloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg; cpr 750 mg CYANOKIT Idroxocobalamina (trattamento dell’intossicazione da cianuro) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 2,5 g; fl 5 g CYCLOVIRAN Aciclovir (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg; cpr 400 mg; cpr 800 mg; fl sosp os 400 mg/5 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl 250 mg CYMBALTA Duloxetina cloridrato (antidepressivo/neuropatie) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 30 mg; cps 60 mg CYMEVENE Ganciclovir (antivirale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 500 mg/10 ml CYSTADANE Betaina (trattamento dell’omocistinuria) Classe A Nota DISTDIR r.f: 2 Conf: fl polv per os 1 g CYSTAGON Mercaptamina bitartrato (cistinosi) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cps 150 mg; cps 50 mg CYTOTEC Misoprostolo (terapia dell’ulcera peptica) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cps 200 mcg CYTOTECT BIOTEST Immunoglobulina umana citomegalovirus uso endovenoso (immunoglobuline anti-cytomegalovirus) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 1000 U 20 ml

DADUMIR Delorazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 0,15 mg; cpr 1 mg; cpr 2 mg; fl gtt os 0,1%

103 DAFLON Diosmina/esperidina (venotropo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 500 mg DAFNEGIN Ciclopirox sale di olamina (antimicotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 1%; fl soluz vag 0,2%; ov 100 mg DAIVONEX Calcipotriolo (antiacne) Classe A Nota r.f: 7 Conf: crema 0,005% DAKLINZA Daclatasvir (antivirale) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cpr riv 30 mg; cpr riv 60 mg DAKTARIN Miconazolo (antimicotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl soluz vag 0,2% Miconazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps vag 400 mg; gel per os 2%; ov vag 100 mg DALACIN C Clindamicina cloridrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 150 mg DALACIN C FOSFATO Clindamicina fosfato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 600 mg/4 ml DALACIN T Clindamicina fosfato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl emuls cut 1% DALIA Domperidone (procinetico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg DALMADORM Flurazepam monocloridrato (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cps 15 mg; cps 30 mg DANATROL Danazolo (antigonadotropine) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cps 200 mg; cps 50 mg DANKA Levodropropizina (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 30 mg/5 ml DANKA TOSSE Levodropropizina (sedativo della tosse) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt os 60 mg/ml DANTRIUM Dantrolene sodico (antispastico muscolatura striata) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 20 mg DAONIL Glibenclamide (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg DAPAGUT Paroxetina mesilato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 33,1 mg/ml DAPAROX Paroxetina mesilato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; fl gtt 1 mg/gtt DAPTOMICINA TEVA GENERICS Daptomicina (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 350mg DARILIN Valganciclovir cloridrato (antivirale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 60 mg DARUNAVIR KRKA Darunavir (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 600mg; cpr 800mg DARZALEX Daratumumab (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 20mg DASATINIB EG Dasatinib (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 50mg; cpr 140mg; cpr 80mg

DASKIL Terbinafina cloridrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz derm 1% DAUNOBLASTINA Daunorubicina cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 20 mg/10 ml DAUNOXOME Daunorubicina (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 25 ml DAVIXON Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml DAXAS Roflumilast (antiflogistico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 500 mcg DAYLETTE Etinilestradiolo/drospirenone (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 3 mg/0,02 mg DAYTRIX Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml DE NOL Biskalammonio citrato (trattamento dell’ulcera peptica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 120 mg DEALGIC Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 75 mg DEBRIDAT Trimebutina (antispastico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl sosp os 72 mg/15 ml Trimebutina maleato (antispastico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 150 mg; f 50 mg/5 ml DEBRUM Trimebutina/medazepam (antispastico + ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cps 150 mg + 4 mg DECA DURABOLIN Nandrolone decanoato (androgeno) Classe C Nota r.f: 1 Conf: f 25 mg/1 ml; sir 50 mg/1 ml DECADRON Desametasone sodio fosfato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: gtt os 2mg/ml DECADRON Desametasone (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,75 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,5 mg Desametasone 21-fosfato disodico (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 4 mg/1 ml; f 8 mg/2 ml DECAPEPTYL Triptorelina (GnRH analogo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 3,75 mg/2 ml Triptorelina embonato (GnRH analogo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 11,25 mg/2 ml DECELEX Cloroprocaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 10 mg/ml DECONTRIL Tiocolchicoside (miorilassante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 4 mg/2 ml DECORENONE Ubidecarenone (miocardiotrofico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps 50 mg DEDIOL Alfacalcidolo (deficit vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 0,25 mcg; fl gtt 2 mcg/ml

104 DEDRALEN Doxazosin mesilato (ipotensivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg; cpr 4 mg DEFEROXAMINA NORIDEM Deferoxamina mesilato (emocromatosi) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: flac 2g DEFLAMAT Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 75 mg; f 25 mg/ml DEFLAMON Metronidazolo (antiparassitario) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 500 mg/100 ml DEFLAN Deflazacort (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg; cpr 6 mg; fl 22,75 mg/ml DEFLAZACORT EG Deflazacort (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 6 mg DEFLAZACORT FG Deflazacort (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg DEFLAZACORT IPSO PHARMA Deflazacort (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg DEGASTRIL Sucralfato (disturbi da acidità) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 2 g; cpr 1 g DEIXIM Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml DELAKET Delapril (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg; cpr 30 mg DELAPRIDE Delapril/indapamide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg + 2,5 mg DELECIT Colina alfoscerato (cerebrotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 400 mg DELIUS Cefotaxima sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/4 ml DELORAZEPAM ALMUS Delorazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: fl gtt 1 mg/ml DELORAZEPAM ALTER Delorazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 1 mg; cpr 2 mg DELTACORTENE Prednisone (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg; cpr 5 mg DELTACORTENESOL Prednisolone emisuccinato sodico (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f polv + solv 10 mg/1 ml DELTARINOLO Efedrina cloridrato/nafazolina (decongestionante+antistaminico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl spray nas 0,5% + 0,125% DELTAVAGIN Betametasone/tirotricina/ norvalina (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ov DELTAZIME Ceftazidima pentaidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 1g/3 ml

DENIBAN Amisulpride (antipsicotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg DENTINALE Sodio benzoato/amilocaina (analgesico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: pasta gengiv 0,5% + 0,5% DENTOSEDINA Procaina cloridrato/ benzocaina (analgesico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt 9,5% + 1,15% DEPAKIN Sodio valproato (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg; cpr 500 mg; fl soluz os 200 mg/ml Sodio valproato/acido valproico (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 100 mg; bust 1000 mg; bust 250 mg; bust 750 mg DEPAKIN CHRONO Sodio valproato/ acido valproico (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg; cpr 500 mg DEPALGOS Oxicodone cloridrato/paracetamolo (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 10 mg + 325 mg; cpr 20 mg + 325 mg; cpr 5 mg + 325 mg DEPAMAG Magnesio valproato (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg; cpr 500 mg; fl soluz os 100 mg/ml DEPAMIDE Valpromide (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg DEPAS Etizolam (sedativo) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 0,5 mg; cpr 1 mg; fl gtt 0,05% DEPO MEDROL Metilprednisolone acetato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 40 mg/ml cortisonico+analgesico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 40 mg/ml DEPO PROVERA Medrossiprogesterone acetato (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: fl 150 mg/ml 1 ml - C Nota r.f: 4 Conf: fl 50 mg/ml DEPONIT Nitroglicerina (vasodilatatore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cer 10 mg/24 h; cer 5 mg/24 h DEQUADIN Dequalinio cloruro (sintomatico per tosse e raucedine) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz os 0,5% DERIL Alfacalcidolo (deficit vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 1 mcg DERMABIOLENE Gentamicina solfato/betametasone valerato (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1% + 0,1% DERMADEX Desametasone valerato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: crema derm 30 g DERMATAR Ammonio solfoittiolato/ acido salicilico/betametasone valerato acetato (antiacne) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung 30 g DERMATOP Prednicarbato (dermatiti) Classe A Nota r.f: 7 Conf: crema 0,25% DERMATRANS Nitroglicerina (vasodilatatore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cer 15 mg/24 h DERMAVAL Diflucortolone valerato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 30 g

105 DERMESTRIL Estradiolo (terapia ormonale sostitutiva) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cer 25 mcg/24 h; cer 50 mcg/24 h DERMOMYCIN Acido fusidico sale sodico (trattamento delle piodermiti) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 2% DERMOMYCIN CORT Triamcinolone acetonide benzamidoisobutirrato/acido fusidico (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,03% + 2% DESAFLU Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz nebulizz 0,1% DESFERAL Deferoxamina mesilato (emocromatosi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 2 g/20 ml; PUB-PT r.f: 7 Conf: fl polv + solv 500 mg/5 ml DESKETO Dexketoprofene sale di trometamolo (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 25 mg DESLORATADINA RATIOPHARM Desloratadina (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg DESOXIL Acido ursodesossicolico (trattamento calcolosi biliare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg; cpr 450 mg DESTROMETORFANO BROMIDRATO SELLA Destrometorfano bromidrato (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 7,65 mg; fl gtt 15 mg/ml; fl scir 30 mg/10 ml DETRUSITOL Tolterodina tartrato (iperattività del detrusore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 mg; cpr 2 mg; cps 4 mg DEURSIL Acido ursodesossicolico (trattamento calcolosi biliare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 150 mg; cps 225 mg; cps 300 mg; cps 450 mg DEXDOR Dexmetedomidina cloridrato (sedativo profondo) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac ev 100 mcg/ml DEXKETOPROFENE SANDOZ Dexketoprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 25 mg DEXMEDETOMIDINA EVER PHARMA Dexmedetomidina cloridrato (anestetico generale) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 100mcg/ml; flac 100mcg/ml DEXMEDETOMIDINA TEVA Dexmedetomidina cloridrato (anestetico generale) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 100mcg/ml DEXTRADOL Tramadolo + dexketoprofene (analgesico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 75mg+25mg; gran os 75mg+25mg DIABEMIDE Clorpropamide (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg DIABREZIDE Gliclazide (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg DIAGLIMET Glibenclamide/metformina (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg + 500 mg

DIAMEL Glimepiride (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg DIAMICRON Gliclazide (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg; cpr 60 mg DIAMOX Acetazolamide (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg DIANE Ciproterone acetato/etinilestradiolo (contraccettivo orale) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 2 mg + 0,035 mg DIAPATOL Amitriptilina cloridrato/clordiazepossido cloridrato (antidepressivo) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cps DIARSTENE Loperamide cloridrato (antidiarroico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 2 mg DIARSTOP Loperamide cloridrato (antidiarroico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps 1,5 mg DIATHYNIL Biotina (deficit di biotina) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 5 mg DIAXONE Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml DIAZEMULS Diazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 10 mg/2 ml DIAZEPAM EG Diazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: fl gtt 5 mg/ml DIAZEPAM HOSPIRA Diazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: fl 10 mg/2 ml DIAZID Gliclazide (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg DIBASE Colecalciferolo (deficit vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 100.000 UI/ml ; fl gtt os 10000 UI/ml; fl soluz os 25.000 UI/2,5 ml DICETEL Pinaverio bromuro (antispastico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg DICLOABAK Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 1 mg/ml DICLOFAN Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; f 75 mg/3 ml DICLOFENAC Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: supp 100 mg DICLOFENAC ANGENERICO Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg; f 75 mg/3 ml DICLOFENAC DOROM Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 1% DICLOFENAC EG Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg DICLOFTIL Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod 0,1% DICLORAL Diclofenac (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: spray os 0,3 mg/erog

106 DICLOREUM Diclofenac idrossietilpirrolidina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cer 180 mg Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 50 mg; cps 150 mg; f 75 mg/3 ml DICLOREUM ACTIGEL Diclofenac idrossietilpirrolidina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 1% DICLOREUM ANTINFIAMMATORIO LOCALE Diclofenac idrossietilpirrolidina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cer 180 mg DICLOTEARS Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,1% DICYNONE Etamsilato (capillaroprotettore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; f 250 mg/2 ml DIDROGYL Calcifediolo (deficit vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 1,5 mg/10 ml DIESAN Fluoxetina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg DIEZIME Cefodizima disodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/4 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 2 g/10 ml DIFFERIN Adapalene (antiacne) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1%; gel 0,1% DIFFUMAL Teofillina anidra (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg; cpr 350 mg DIFICLIR Fidaxomicina (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 200 mg/4 ml DIFIX Calcitriolo (deficit vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 0,25 mcg; cps 0,50 mcg DIFLUCAN Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 150 mg; cps 200 mg; fl sosp os 50 mg/5 ml - C Nota r.f: 7 Conf: cps 50 mg - H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mg/50 ml; fl 200 mg/100 ml; fl 400 mg/200 ml DIFMETRE Indometacina/caffeina/proclorperazina (trattamento cefalea) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr; supp DIFOSFOCIN Citicolina (neurotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1000 mg/4 ml; f 500 mg/4 ml DIFOSFONAL Acido clodronico sale disodico tetraidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 300 mg/10 ml Acido clodronico sale disodico/lidocaina cloridrato (bifosfonato) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 400 mg; f 100 mg/3,3 ml DIFTAVAX Vaccino difterico adsorbito/tetanico adsorbito (vaccino difterico/ tetanico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml DIF-TET-ALL Vaccino difterico adsorbito/tetanico adsorbito (vaccino difterico/ tetanico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml

DIGERENT POLIFARMA Trimebutina maleato (antispastico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 150 mg DIIDERGOT Diidroergotamina mesilato (alfa agonista) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 3 mg; fl soluz os 2 mg/ml DILADEL Diltiazem cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 120 mg; cpr 60 mg; cps 200 mg; cps 300 mg DILATREND Carvedilolo (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg; cpr 6,25 mg DILTIAZEM EG Diltiazem cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 60 mg; cps 120 mg; cps 180 mg DILTIAZEM MYLAN GENERICS Diltiazem cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg DILUR Doxazosin mesilato (antipertensivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg DILZENE Diltiazem cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 120 mg; cpr 60 mg; cps 300 mg DIMATEX Lofexidina cloridrato (dissuefazione da oppioidi) Classe C Nota r.f: 9 Conf: cpr 0,2 mg DINAPRES Delapril/indapamide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg + 2,5 mg DINIKET Isosorbide dinitrato (antianginoso) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg - H Nota r.f: 9 Conf: f 1 mg/ml DINTOINA Fenitoina sodica (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg DINTOINALE Fenitoina/metilfenobarbital (antiepilettico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr DINUTUXIMAB BETA APEIRON Dinutuximab beta (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 4,5mg/ml DIOSMECTAL Diosmectite (antidiarroico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 3 g DIOSMINA EG Diosmina (vasoprotettore) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 450 mg DIOSVEN Diosmina (flebotrofo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 300 mg DIPEPTIVEN Alanilglutamina (aminoacido per nutrizione parenterale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 20% DIPIRONE HOSPIRA Metamizolo sodico (dipirone monoidrato) (analgesico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1 g/2 ml DIPRIVAN Propofol (anestetico generale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 10 mg/ml; sir 20 mg/ml DIPROFORM Betametasone/cliochinolo (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,05% + 3% DIPROSALIC Betametasone/acido salicilico (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung 0,05% + 3%

107 DIRAHIST Triamcinolone/clorfenamina (cortisonico + antistaminico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps DIS CINIL COMPLEX Diidrossibutiletere/cascara estratto secco/rabarbaro estratto secco/boldo estratto secco (lassativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: scir 200 ml DISEON Alfacalcidolo (deficit vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 0,25 mcg; cps 1 mcg; fl gtt 2 mcg/ml DISERINAL Alfacalcidolo (deficit vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 1 mcg DISIPAL Orfenadrina cloridrato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg DISUFEN Sufentanil citrato (analgesico oppioide) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 50 mcg/ml 1 ml DITANRIX Vaccino difterico adsorbito/tetanico adsorbito (vaccino difterico/ tetanico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml DITROPAN Oxibutinina cloridrato (iperattività del detrusore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg DITROST Calcio carbonato/colecalciferolo (deficit di calcio) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 1000 mg + 880 UI DIUBE 50 Atenololo/clortalidone (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg DIUREMID Torasemide (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg Torasemide sodica (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 10 mg/2 ml - H Nota r.f: 9 Conf: f 200 mg/20 ml DIVIDOL Viminolo paraidrossibenzoato (analgesico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 50 mg DIZATEC Ceftazidima pentaidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/10 ml; fl polv + solv 1 g/3 ml DIZOLO Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 150 mg; cps 200 mg DOBETIN Cianocobalamina (deficit vitamina B12) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 1000 mcg/ml; fl gtt 20 mcg/ml - C Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 500 mcg/ml DOBREN Sulpiride (neurolettico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 200 mg; cpr 50 mg DOBUTAMINA BIOINDUSTRIA LIM Dobutamina cloridrato (catecolamina) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 250 mg/20 ml DOBUTAMINA HOSPIRA Dobutamina cloridrato (catecolamina) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 12,5 mg/ml DOCETAXEL ACTAVIS Docetaxel (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl conc+ solv 20 mg/ml 1 ml DOCETAXEL SANDOZ Docetaxel (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl conc+ solv 10 mg/ml 8 ml

DOCETAXEL TEVA Docetaxel (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl conc + solv 80 mg DOLGOSIN Ketoprofene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 200 mg; f 100 mg/2 ml DOLINAC Felbinac (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 3% DOLMEN Tenoxicam (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg DOLOCOPIN Lidocaina (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cr 4% DOLOPROCT Fluocortolone pivalato/ lidocaina cloridrato (antiemorroidario) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema rett 1 mg/g + 20 mg/g DOMAR Pinazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cps 10 mg; cps 2,5 mg; cps 5 mg DOMINANS Nortriptilina/flufenazina (antidepressivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg + 0,5 mg; cpr 20 mg + 0,5 mg DOMPERIDONE ALMUS Domperidone (procinetico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg DONA Glucosamina solfato cristallina (trattamento delle artropatie) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 1500 mg; cpr 750 mg; f conc + solv 400 mg/3 ml DONAFLOR Lactobacillus acidophilus vivo liofilizzato/estriolo (ginecologico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr vag 50 mg + 30 mcg DONALG Tetracaina/sulfoguaiacolo/ acido salicilico/mentolo/fitoterapici (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: f gtt 3 ml DONAMET Ademetionina (trattamento della colestasi) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg; fl polv + solv 500 mg/5 ml DONEPEZIL MYLAN GENERICS Donepezil cloridrato (trattamento morbo di Alzheimer) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg DONICIL Calcio carbonato/colecalciferolo (deficit di calcio e vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 1000 mg + 880 UI DOPAMINA CLORIDRATO GALENICA SENESE Dopamina cloridrato (trattamento dello shock) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 10 mg/ 2 ml; f 50 mg/10 ml DOPAMINA HOSPIRA Dopamina cloridrato (trattamento dello shock) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 200 mg/5 ml DOPAMINA HOSPIRA ITALIA Dopamina cloridrato (trattamento dello shock) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 400 mg DORICOFLU Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz nebulizz 0,1% DORICUM Fluocinolone acetonide/ neomicina (oculare) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,04% + 0,5%; fl gtt au e nas 0,025% + 0,5%

108 DORMIPLANT Valeriana/melissa (sedativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 160 mg + 80 mg DORYX Acido alendronico sale sodico triidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70 mg DORZOLAMIDE BAUSCH & LOMB Dorzolamide cloridrato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 20 mg/ml DORZOLAMIDE DOC GENERICI Dorzolamide cloridrato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 20 mg/ml DORZOLAMIDE E TIMOLOLO EG Dorzolamide + timololo (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 20 mg/ml + 5 mg/ml DORZOSTILL Dorzolamide cloridrato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 2% DOSANLOC Pantoprazolo sodico sesquiidrato (inibitore di pompa protonica) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 20 mg DOSBEROTEC Fenoterolo bromidrato (beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol inal 100 mcg/erog DOSTINEX Cabergolina (inibitore della prolattina) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 0,5 mg DOVEN Diosmina (flebotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg; 8 Conf: bust 450 mg DOVOBET Calcipotriolo idrato/betametasone dipropionato (trattamento della psoriasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: ung 30 g DOXAZOSIN ACTAVIS Doxazosin mesilato (alfa bloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg; cpr 4 mg DOXIPROCT Calcio dobesilato/lidocaina/desametasone (antiemorroidario) Classe C Nota r.f: 8 Conf: pom 20 g DOXIUM Calcio dobesilato (capillaroprotettore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 500 mg DOXOFILLINA ABC Doxofillina (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl scir 20 mg/ml DOXORUBICINA ACCORD HEALTHCARE ITALIA Doxorubicina cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl conc 2 mg/ml 25 ml DOXORUBICINA ACTAVIS Doxorubicina cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl conc 2 mg/ ml 100 ml DOXORUBICINA SANDOZ Doxorubicina cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg/5 ml; fl conc 2 mg/ml 100 ml DOXOVENT Doxofillina (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg; fl scir 2% DRALENOS Acido alendronico sale sodico triidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70 mg

DRAMIGEL Amikacina solfato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gel 5% DRAMION Gliclazide (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg DRAVYR Aciclovir (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 800 mg - C Nota r.f: 8 Conf: crema 5% 3 g DROMOS Levopropionilcarnitina (trofico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 300 mg/5 ml DRONAL Acido alendronico sale sodico (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg Acido alendronico sale sodico triidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70 mg DROPAXIN Paroxetina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 10 mg/ml DROPFLAM Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod 0,1% DROPILTON Pilocarpina cloridrato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 4% DROPSEN Naproxene sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod 0,2% DROPSTAR Acido ialuronico sale sodico (deficit lacrimale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll monod 0,4% DROPTIMOL Timololo maleato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod coll 0,5% DROPYAL Acido ialuronico sale sodico (deficit lacrimale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll monod 0,65 ml DROSURE Etinilestradiolo/drospirenone (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,03 mg/3 mg DROSURELLE Etinilestradiolo/drospirenone (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,02 mg/3 mg DUAC Benzoilperossido/clindamicina fosfato (antiacne) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gel 1% + 5% 50 g DUAGEN Dutasteride (trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 0,5 mg DUFASTON Didrogesterone (ormonale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg DUKORAL Vaccino colerico (vaccino colerico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 3 ml DULOXETINA KRKA Duloxetina cloridrato (antidepressivo/neuropatie) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 30 mg; cps 60 mg DUMIROX Fluvoxamina maleato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 50 mg DUODOPA Levodopa/carbidopa (trattamento morbo di Parkinson) Classe H Nota r.f: 3 Conf: sac gel 200 mg/ml + 5 mg/ml

109 DUOFILM Acido salicilico/acido lattico (trattamento calli e verruche) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl collod 16,7% + 16,7% DUOPLAVIN Clopidogrel idrogenosolfato/acido acetilsalicilico (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 75 mg/100 mg DUORESP SPIROMAX Formoterolo + budesonide (corticosteroide+beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: polv inal 160mcg/4,5mcg DUOSOL Soluzione per emofiltrazione (soluzione per emofiltrazione) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sac 5000 ml DUOTENS Ramipril + amlodipina (ACE-inibitore+calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 10mg+10mg DUOVENT Fenoterolo/ipratropio bromuro (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol nebul 0,5 mg/4 ml + 12,5 mg/4 ml DUPIXENT Dupilumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: sir 300mg DUROGESIC Fentanil (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cer 100 mcg/h; cer 12 mcg/h; cer 50 mcg/h; cer 75 mcg/h DURONITRIN Isosorbide mononitrato (antianginoso) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 60 mg DUSPATAL Mebeverina cloridrato (antispastico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 200 mg DUTASTERIDE + TAMSULOSINA CLORIDRATO GLAXOSMITHKLINE Dutasteride + tamsulosina (trattamento dell’ ipertrofia prostatica benigna) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 0,5 mg/0,4 mg DYNAPHOS C Acido ascorbico (deficit vitamina C) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr DYNASTAT Parecoxib sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 40 mg 2 ml DYNEXAN Lidocaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel geng 20mg/g

EBASTINA SANDOZ Ebastina (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr orod 10 mg EBIXA Memantina cloridrato (trattamento morbo di Alzheimer) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; fl gtt 10 mg/g EBRANTIL Urapidil cloridrato (ipotensivo) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 50 mg/10 ml ECAFAST Eparina calcica (anticoagulante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f sc 12500 UI/0,5 ml; f sc 5000 UI/0,2 ml ECALTA Anidulafungina (antimicotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv 100 mg

ECLIPSE Ramipril (antipertensivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 2,5 mg; cpr 5 mg ECOCAIN Lidocaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 10 Conf: cart 20 mg/ml 1,8 ml; fl spray os 10 g/100 ml ECOCILLIN Lactobacillus plantarum (trattamento delle vaginiti) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps vag 100.000.000 UFC ECODERGIN Econazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 1% 30 g ECOMI’ Econazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 1%; ov 150 mg; sol vag 100 mg ECONAZOLO Econazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl polv cut 1% ECOREX Econazolo (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl lav vag 0,1% Econazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: ov 150 mg ECOSTERIL Econazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: ov vag 150 mg ECOVAL Betametasone valerato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1% ECSERTAL Escitalopram ossalato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg EDENIL Ibuprofene isobutanolammonio (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz vag 0,1 g EDEVEN C.M. Escina/dietilamina salicilato (venotropo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 2% + 5% EDEVEXIN Escina (venotropo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg Escina sodica (venotropo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: polv + solv 5 mg/5 ml EDRONAX Reboxetina metansulfonato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg EFACTI Ivermectina (trattamento dell’acne rosacea) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cr 10mg/g EFAVIRENZ EMTRICITABINA TENOFOVIR DISOPROXIL KRKA Efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 600mg+200mg+245mg EFAVIRENZ SANDOZ Efavirenz (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 600 mg EFAVIRENZ TEVA Efavirenz (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 600mg EFEDRINA CLORIDRATO GALENICA SENESE Efedrina cloridrato (alfa e beta adrenergico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 10 mg/ml; 9 Conf: f 25 mg/ml EFEMOLINE Fluorometolone/tetrizolina (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,1% + 0,025%

110 EFEXOR Venlafaxina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 37,5 mg; cps 75 mg EFFENTORA Fentanil citrato (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 100 mcg; cpr 200 mcg; cpr 400 mcg; cpr 600 mcg; cpr 800 mcg EFFERALGAN Paracetamolo (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 30 mg/ml; supp 150 mg; supp 300 mg; supp 80 mg EFFERALGAN 500 Paracetamolo (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 500 mg EFFERALGAN C Paracetamolo/acido ascorbico (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 330 mg; cpr 500 mg EFFICIB Sitagliptin fosfato monoidrato/ metformina cloridrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 50 mg/1000 mg; cpr 50 mg/850 mg EFFORTIL Etilefrina cloridrato (alfa agonista) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg; f 10 mg/ml; fl gtt 7,5 mg/ml EFIENT Prasugrel cloridrato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota PUBPT r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg EFIRET Flupirtina maleato (analgesico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg EFRACEA Doxiciclina iclato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 40 mg EFRIDOL Nimesulide (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: bust 100 mg EFRIVIRAL Aciclovir (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 800 mg - C Nota r.f: 7 Conf: crema 5% EFTRY Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml EGERIAN Gentamicina solfato/betametasone valerato (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1% + 0,1% EGIBREN Selegilina cloridrato (trattamento morbo di Parkinson) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; fl soluz os 10 mg EGOGYN Etinilestradiolo/levonorgestrel (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,150 mg + 0,030 mg EKUBA Clorexidina gluconato (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust lav vag 10 ml EKZEM Fluocinolone acetonide (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gtt au 250mcg/ml ELAN Isosorbide mononitrato (antianginoso) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg; cps 50 mg ELAPRASE Idursulfasi (sindrome di Hunter) Classe H Nota r.f: 7 Conf: fl 2 mg/ml ELAZOR Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 150 mg; cps 200 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cps 50 mg - H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mg/50 ml

ELDISINE Vindesina solfato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 5 mg ELEKTRA Enalapril/idroclorotiazide (antipertensivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg + 12,5 mg ELETRIPTAN MYLAN Eletriptan bromidrato (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 40mg ELEVIT Complesso vitaminico/sali minerali (multivitaminico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr ELIDEL Pimecrolimus (dermatite atopica) Classe H Nota r.f: 3 Conf: crema 1% 30 g ELIDOXIL Lidocaina (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 40 mg/g ELIGARD Leuprorelina acetato (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir polv + solv 22,5 mg; sir polv + solv 7,5 mg - C Nota r.f: 7 Conf: sir polv + solv 45 mg ELIOSID Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl sol nebul 1 mg/2 ml; fl sol nebul 2 mg/2 ml ELIQUIS Apixaban (antitrombotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr riv 5 mg ELISIR TERPINA Terpina idrata/dropropizina (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 5,5 mg + 1,5 mg ELITEN Fosinopril sodico (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg ELLAONE Ulipristal acetato (contraccettivo di emergenza) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 30 mg ELLEPALMIRON Levometadone cloridrato (analgesico oppioide) Classe C Nota r.f: 9 Conf: sol os 5mg/ml dissuefazione da oppioidi) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 5mg/ml ELOCON Mometasone furoato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl soluz cut 0,1% ELOCTA Efmoroctocog alfa (antiemorragico) Classe A Nota r.f: 3 Conf: sir 1000UI ELOINE Etinilestradiolo/drospirenone (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,020 mg/3 mg ELONTRIL Bupropione cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg ELONVA Corifollitropina (induttore dell’ovulazione) Classe A Nota r.f: 8 Conf: sir 100 mcg/0,5 ml; sir 150 mcg/0,5 ml ELOPRAM Citalopram bromidrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg Citalopram cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 40 mg/ml H Nota r.f: 9 Conf: f 40 mg/ml ELOXATIN Oxaliplatino (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 5 mg/ml 40 ml ELTAIR Budesonide (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl spray nas 100 mcg/erog

111 EMADINE Emedastina difumarato (trattamento della congiuntivite allergica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,05% EMANERA Esomeprazolo magnesio diidrato (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg EMEND Aprepitant (antiemetico) Classe H Nota r.f: 3 Conf: cpr 125 mg + 80 mg EMETIB Ezetimibe (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg EMIDOXIN Cefonicid bisodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/2,5 ml EMISTOP Ondansetrone cloridrato diidrato (antiemetico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 2 mg/ml EMLA Lidocaina/prilocaina (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 2,5% 2,5% EMMETRE Pipetanato etobromuro (anticolinergico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg EMOCLOT Fattore viii umano di coagulazione/fattore di von willebrand (deficit fattore di von Willebrand e fattore VIII) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1000 UI/10 ml; fl polv + solv 500 UI/10 ml EMOREN Oxetacaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 0,25% EMOSINT Desmopressina acetato idrato (diabete insipido/emofilia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 4 mcg/0,5 ml; PUB-PT r.f: 7 Conf: f 20 mcg/ml EMPLICITI Elotuzumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 300mg; flac 400mg EMTRICITABINA + TENOFOVIR DISOPROXIL DOC GENERICI Emtricitabina + tenofovir disoproxil succinato (antivirale) Classe C Nota r.f: 2 Conf: cpr 200mg+245mg EMTRICITABINA + TENOFOVIR DISOPROXIL EG Emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato (antivirale) Classe C Nota r.f: 2 Conf: cpr 200mg+245mg EMTRIVA Emtricitabina (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 200 mg; fl soluz os 170 ml EN Delorazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 0,5 mg/1 ml; f 2 mg/ml; f 5 mg/ml; 6 Conf: cpr 0,5 mg; cpr 1 mg; cpr 2 mg; fl gtt 1 mg/ml ENALAPRIL ACTAVIS Enalapril maleato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 5 mg ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE FG Enalapril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg + 12,5 mg ENANTONE Leuprorelina acetato (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl

polv + solv 11,25 mg in sir 2 ml; fl polv + solv 3,75 mg in sir 2 ml - C Nota r.f: 7 Conf: fl iniez sc 1 mg/0,2 ml ENANTYUM Dexketoprofene sale di trometamolo (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 50 mg/2 ml; 8 Conf: cpr 12,5 mg; cpr 25 mg ENAPREN Enalapril maleato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 5 mg ENBREL Etanercept (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 3 Conf: fl polv + solv iniez sc 25 mg; pen sc 50 mg/ml ENDOLAC Lactobacillus acidophilus/ lactobacillus delbrueckii/streptococcus thermophilus (antidiarroico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust ENDOPROST Iloprost sale di trometamolo (antiaggregante piastrinico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 0,05 mg/0,5 ml ENDOXAN BAXTER Ciclofosfamide (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 50 mg - H Nota r.f: 9 Conf: f 500 mg; fl 1 g ENEFIN Enalapril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg + 12,5 mg ENGERIX B Vaccino epatitico b (vaccino epatite B) Classe C Nota r.f: 4 Conf: sir 10 mcg/0,5 ml ENSOR Lisinopril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg + 12,5 mg ENTACT Escitalopram ossalato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; fl gtt 20 mg/ml ENTECAVIR DOC Entecavir (antivirale) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cpr 1mg ENTERAPROCT Mesalazina (antiflogistico mucosa intestinale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gel rett monod 10% ENTERASIN Mesalazina (antiflogistico mucosa intestinale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 800 mg; cps 400 mg; fl gel rett monod 2 g/ 60 ml; fl gel rett monod 4 g/60 ml ENTEROGERMINA Bacillus clausii (antidiarroico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl sosp os 2 miliardi/5 ml ENTEROSTOP Bacitracina/neomicina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr ENTOCIR Budesonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 3 mg ENTRESTO Sacubitril + valsartan (scompenso cardiaco) Classe C Nota r.f: 3 Conf: cpr 24mg+26mg; cpr 40mg+51mg; cpr 49mg+51mg; cpr 97mg+103mg ENTUMIN Clotiapina (antipsicotico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 40 mg/4 ml; 7 Conf: cpr 40 mg ENTUREN Sulfinpirazone (antiaggregante piastrinico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg

112 ENTYVIO Vedolizumab (immunosoppressore) Classe H Nota r.f: 3 Conf: fl 300mg ENULID Moexipril cloridrato/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg EOLUS Formoterolo fumarato (beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol inal 12 mcg EOSINA PHARMA 30 Eosina (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz cut 1% ; fl soluz cut 2% 50 g EOXIN Ciprofloxacina cloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg; cpr 750 mg EPALFEN Lattulosio (lassativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 65% EPARGRISEOVIT Cianocobalamina/ acido folico/nicotinamide/acido ascorbico (multivitaminico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f; f EPARINA CALCICA ACTAVIS Eparina calcica (eparina basso PM) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir 12500 UI/0,5 ml EPARINA VISTER Eparina sodica (eparina basso PM) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 5000 UI/ml 10 ml EPARINLIDER Eparina calcica (eparina basso PM) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir 12500 UI/0,5 ml; sir sc 5000 UI/0,2 ml EPARMEFOLIN Calcio folinato/cianocobalamina (deficit vitamina B12) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1,5 ml EPCLUSA Sofosbuvir + velpatasvir (antivirale) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cpr 400mg+100mg EPIDUO Benzoilperossido/adapalene (antiacne) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gel cut 0,1% + 2,5% EPIESTROL Estradiolo (terapia ormonale sostitutiva) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cer 25 mcg/24 h 2 mg EPIFLOXIN Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg EPINITRIL Nitroglicerina (vasodilatatore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cer 10 mg/24 h; cer 15 mg/24 h; cer 5 mg/24 h EPIRUBICINA AHCL Epirubicina cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 2 mg/ml 25 ml EPIVIR Lamivudina (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg; fl soluz os 10 mg/ml EPLERENONE DOC GENERICI Eplerenone (diuretico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 25mg EPLERENONE MYLAN Eplerenone (diuretico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg EPLERENONE TECNIGEN Eplerenone (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25mg; cpr 50mg EPOPROSTENOLO PH&T Epoprostenolo sodico (antitrombotico) Classe H

Nota r.f: 3 Conf: fl polv + solv 0,5 mg; fl polv + solv 1,5 mg EPORATIO Epoetina teta (antianemico) Classe A Nota r.f: 2 Conf: sir 30000UI; PUB-PT r.f: 2 Conf: sir 10000 UI/1 ml; sir 20000 UI/1 ml; sir 30000 UI/1 ml - H Nota r.f: 9 Conf: sir 1000 UI/0,5 ml; sir 2000 UI/0,5 ml; sir 3000 UI/0,5 ml; sir 4000 UI/0,5 ml; sir 5000 UI/0,5 ml EPOSERIN Ceftizoxima sodica (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 2 g; fl polv + solv 1 g/10 ml EPREX Epoetina alfa (antianemico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 2 Conf: sir 1000 UI/0,5 ml; sir 10000 UI/1 ml; sir 3000 UI/0,3 ml; sir 5000 UI/0,5 ml; sir 6000 UI/0,6 ml; sir 8000 UI/0,8 ml EPSOCLAR Eparina sodica (eparina basso PM) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 5000 UI/1 ml - H Nota r.f: 9 Conf: f 25000 UI/5 ml ; fl 25000 UI/5 ml EPSODILAVE Eparina sodica (eparina basso PM) Classe H Nota r.f: 7 Conf: f 250 UI/5 ml ; f 300 UI/3 ml ; f 500 UI/2 ml EPTADONE Metadone cloridrato (analgesico oppioide) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 10 mg/ml EPTAVIS Fermenti lattici (antidiarroico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 1 g; bust 250 mg EQUASYM Metilfenidato cloridrato (Psicostimolante) Classe A Nota PUB-PT r.f: 1 Conf: cps 10 mg EQUILID Sulpiride (neurolettico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg EQUITON Timololo maleato/pilocarpina cloridrato (antiglaucoma) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,5% + 1% ERAXITRON Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml ERBITUX Cetuximab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 5 mg/ ml ERDOTIN Erdosteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 225 mg; cpr 300 mg; cps 300 mg; fl sosp os 175 mg/5 ml ERGOMETRINA MALEATO S.A.L.F. Ergometrina maleato (alfa bloccante) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 0,20 mg/ml ERION Scopolamina butilbromuro (antispastico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 10 mg ERISTROL Anastrozolo (inibitore delle aromatasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 mg ERITROCINA Eritromicina etilsuccinato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 1000 mg; bust 500 mg; cpr 200 mg; cpr 600 mg; fl sosp os 0,1% ERITROMICINA DYNACREN Eritromicina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 3%

113 ERITROMICINA LATTOBIONATO FISIOPHARMA Eritromicina lattobionato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f polv + solv 500 mg/10 ml; fl polv + solv 1 g/20 ml ERMES Lansoprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 15 mg; cps 30 mg ERREMAN Manidipina cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg ERWINASE Asparaginasi (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 10000UI ERYACNE Eritromicina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gel 4% ESAPENT Omega polienoici (esteri etilici di acidi grassi polinsaturi) (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 1 g ESARONDIL Metaciclina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 300 mg ESAVIR Aciclovir (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 800 mg ESBRIET Pirfenidone (immunosoppressore) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 267mg ESCITALOPRAM DOC Escitalopram ossalato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; fl gtt 20 mg/ml ESIDREX Idroclorotiazide (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg ESILGAN Estazolam (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 1 mg; cpr 2 mg ESKIM Omega polienoici (esteri etilici di acidi grassi polinsaturi) (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 1000 mg ESMERON Rocuronio bromuro (anestetico locale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg/ml ESMOCARD Esmololo cloridrato (betabloccante) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 2500mg ESMYA Ulipristal (antiprogestinico) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cpr 5 mg ESOALCOLICO Benzalconio cloruro/alcool etilico (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl 1000 ml ESOLUT Progesterone (ormonale) Classe A Nota r.f: 4 Conf: crema vag 2,5 g; ov 200 mg ESOMEPRAZOLO TEVA ITALIA Esomeprazolo magnesio diidrato (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg; cps 40 mg ESOPRAL Esomeprazolo magnesio triidrato (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg; cps 40 mg ESRADIN Isradipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 5 mg ESSAVEN GEL C.M. Escina/fosfatidilcolina (venotropo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 1% + 0,8% ESTALIS SEQUI Estradiolo/noretisterone (contraccettivo) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cer 50 mcg/24 h + 250 mcg/24 h

ESTINETTE Etinilestradiolo/gestodene (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 0,075 mg + 0,020 mg ESTO Glicerofosforiletanolamina monoidrata (cerebrotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg; f 1000 mg/4 ml; fl soluz os 500 mg/5 ml ESTRACYT Estramustina fosfato sodico (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cps 140 mg ESTRADERM MX Estradiolo emiidrato (terapia ormonale sostitutiva) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cer 50 mcg/24 h ESTRADERM TTS Estradiolo emiidrato (terapia ormonale sostitutiva) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cer 25 mcg/24 h ESTRODOSE Estradiolo emiidrato (trattamento della vaginite atrofica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gel 0,75 mg ETACORTILEN Desametasone fosfato sodico (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl gel oft monod 0,15% ETANICOZID B6 Etambutolo/isoniazide/piridossina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr ETAPIAM Etambutolo cloridrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg; f 500 mg/3 ml ETAZIM Ceftazidima pentaidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3 ml ETHYOL Amifostina (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 500 mg ETIDEME Cimetidina (trattamento dell’ulcera peptica) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 200 mg ETILTOX Disulfiram (etilismo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg ETINILESTRADIOLO E DROSPIRENONE DOCGEN Etinilestradiolo/drospirenone (estrogeno) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,02 mg/3 mg; cpr 0,03 mg/3 mg ETINILESTRADIOLO E DROSPIRENONE MYLAN Etinilestradiolo/ drospirenone (estrogeno) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,02 mg/3 mg ETINILESTRADIOLO E LEVONORGESTREL MYLAN GENERICS Etinilestradiolo/levonorgestrel (estrogeno) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mcg/100 mcg ETINILESTRADIOLO IBSA FARMACEUTICI ITALIA Etinilestradiolo (estrogeno) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 1000 mcg ETOPOSIDE SANDOZ Etoposide (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 20 mg/ml 10 ml ETORICOXIB ALTER Etoricoxib (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 60mg; cpr 90mg ETORICOXIB DOC GENERICI Etoricoxib (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 120mg

114 ETORICOXIB EG Etoricoxib (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 120mg ETORICOXIB MYLAN Etoricoxib (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 30mg ETRIVEX Clobetasolo propionato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl shampoo 500 mcg/g 125 ml; fl shampoo 500 mcg/g 60 ml EUBETAL ANTIBIOTICO Betametasone/cloramfenicolo/rolitetraciclina/ colistimetato sodico (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 3 ml EUCARNIL Levocarnitina (trofico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: flsol os monod 1 g/10 ml EUCLORINA Tosilcloramide sodica (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 2,5 g EUCORTEX Desametasone 21-fosfato disodico (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,15% EUCREAS Vildagliptin/metformina cloridrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 50 mg/1000 mg; cpr 50 mg/850 mg EUDIGOX Digossina (digitalico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 0,1 mg; cps 0,2 mg EUFANS Amtolmetina guacile (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 600 mg; cpr 600 mg EUGASTRAN Lansoprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 15 mg; cps 30 mg EUGLUCON Glibenclamide (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 5 mg EUKETOS Ketoprofene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 200 mg EUMAT Ketorolac sale di trometamolo (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: f 30 mg/ml EUMOVATE Clobetasone butirrato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: crema 0,05% EUPHYLLINA Teofillina (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg EUPRES Atenololo/clortalidone (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg/25 mg EUPRES MITE Atenololo/clortalidone (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg/25 mg EURARTESIM Piperachina tetrafosfato/ diidroartemisinina (Antimalarico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg/20 mg EURARTESIM Piperachina tetrafosfato/ diidroartemisinina (Antimalarico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 320 mg/40 mg EURAX Crotamitone (antiprurito) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 10% EUROCAL D3 Calcio carbonato/colecalciferolo (deficit di calcio) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 1000 mg/880 UI

EUROFLU Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl sol nebul 0,05% EUSTAMYL Ketotifene fumarato acido (antistaminico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod 0,05% EUTICLAVIR Amoxicillina triidrata/ potassio clavulanato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl sosp os 80 mg/ml + 11,4 mg/ml EUTIMIL Paroxetina cloridrato emiidrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; fl sosp os 2 mg/ml EUTIROX L-tiroxina sodica (ipotiroidismo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mcg; cpr 125 mcg; cpr 150 mcg; cpr 175 mcg; cpr 200 mcg; cpr 25 mcg; cpr 50 mcg; cpr 75 mcg EUXAT Nifedipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg; cpr 60 mg EVE Clormadinone acetato/etinilestradiolo (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg + 0,03 mg EVEROLIMUS EG Everolimus (immunosoppressore) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 10mg EVERVENT Formoterolo fumarato (beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps polv inal 12 mcg EVICEL Proteina coagulabile umana/ trombina umana/calcio cloruro (emostatico locale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 5090 mg/ml 800-1200 UI/ml 2 ml EVISTA Raloxifene cloridrato (ormonale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 60 mg EVITEX Retinolo/tocoferolo nicotinato alfa (deficit vitamina A E) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps EVOLTRA Clofarabina (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 1 mg/ml EVOTAZ Atazanavir + cobicistat (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 300mg+150mg EVRA Etinilestradiolo/norelgestromina (contraccettivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cer 750 mg/6 mg EXELON Rivastigmina (trattamento morbo di Alzheimer) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cer 4,6 mg/24 h; cer 9,5 mg/24 h Rivastigmina idrogeno tartrato (trattamento morbo di Alzheimer) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cps 1,5 mg; cps 3 mg; cps 4,5 mg; cps 6 mg EXEMESTANE ACCORD HEALTHCARE Exemestane (inibitore delle aromatasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg EXEMESTANE TEVA Exemestane (inibitore delle aromatasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg EXINEF Etoricoxib (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 120 mg; cpr 60 mg; cpr 90 mg EXJADE Deferasirox (chelante del ferro) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cpr 125 mg; cpr 500 mg

115 emocromatosi) Classe A Nota PUB-PT r.f: 2 Conf: cpr 180mg; cpr 360mg; cpr 90mg EXOCIN Ofloxacina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung oft 0,3% EXOMAX Fluconazolo (antimicotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 2 mg/ml 100 ml EXPIROBACTER Urea c tredici (diagnosi H.pylori) Classe H Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg EXPOSE Eperisone cloridrato (antispastico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg EXTAVIA Interferone beta 1b (sind. Demielinizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 250 mcg/ml; fl polv + solv iniez sc 250 mcg/ml EXTROPLEX Anastrozolo (inibitore delle aromatasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 mg EYROOBI Dorzolamide + timololo (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: coll 20mg/ml+5mg/ml EZETIMIBE E SIMVASTATINA MYLAN Ezetimibe + simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10mg+10mg; cpr 10mg+20mg; cpr 10mg+40mg EZETROL Ezetimibe (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg

FABRAZYME Agalsidasi beta (deficit alfa galattosidasi) Classe H Nota r.f: 7 Conf: fl 35 mg FAIFLOC Flucloxacillina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g FALQUILAX Senna estratto secco (lassativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr FALVIN Fenticonazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema vag 2%; ov 200 mg; ov vag 1000 mg FAMCICLOVIR MYLAN GENERICS Famciclovir (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg FAMODIL Famotidina (terapia dell’ulcera peptica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg FAMOTIDINA EG Famotidina (terapia dell’ulcera peptica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg FAMPYRA Fampridina (trattamento della sclerosi multipla) Classe C Nota r.f: 3 Conf: cpr rp 10mg FAMVIR Famciclovir (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 125 mg; cpr 250 mg FANSULIDE Nimesulide (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: bust 100 mg FARECILLIN Piperacillina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 2 g/4 ml FARGANESSE Prometazina cloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: f 50 mg/2 ml; 7 Conf: cpr 25 mg

FARIN GOLA Cetilpiridinio cloruro (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: past 1,2 mg FARINGOTRICINA Tirotricina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr FARLUTAL Medrossiprogesterone acetato (trattamento dell’amenorrea) Classe A Nota r.f: 4 Conf: fl sosp os 1 g/10 ml; fl sosp os 500 mg/5 ml FARLUTAL DEPOT Medrossiprogesterone acetato (trattamento dell’amenorrea) Classe C Nota r.f: 4 Conf: fl 1000 mg/5 ml; fl 500 mg/2,5 ml FARMORUBICINA Epirubicina cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg/5 ml; fl 200 mg/100 ml; fl 50 mg/25 ml; fl polv + solv 10 mg/5 ml FASENRA Benralizumab (antiasmatico) Classe C Nota r.f: 3 Conf: sir 30mg FASLODEX Fulvestrant (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: sir 250 mg/5 ml FASTJEKT Adrenalina (trattamento dello shock) Classe H Nota r.f: 7 Conf: iniett 16 mcg/2,05 ml; iniett 330 mcg/2,05 ml; pen 150mcg; pen 300mcg FASTUM Ketoprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gel 2,5% 60 g FASTURTEC Rasburicase (trattamento dell’iperuricemia acuta) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 1,5 mg/1 ml; fl 7,5 mg/5 ml FAXINE Venlafaxina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 150 mg; cps 37,5 mg; cps 75 mg FDP FISIOPHARMA Difosfato trisodico (trattamento dell’ipofosfatemia) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 5 g/50 ml FEDRA Gestodene/etinilestradiolo (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,075 mg + 0,020 mg FELDENE Piroxicam (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg; f 20 mg/ml FELDENE FAST Piroxicam (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg FELIPRAM Citalopram bromidrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg FELISON Flurazepam monocloridrato (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 15 mg; cps 30 mg FELODIPINA MYLAN GENERICS Felodipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg FEMARA Letrozolo (inibitore delle aromatasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg FEMIPRES Moexipril cloridrato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg FEMIPRES PLUS Moexipril cloridrato/ idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg/25 mg FEMOSTON Estradiolo/didrogesterone (terapia ormonale sostitutiva) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 1,5 conti

116 FEMSEVEN Estradiolo emiidrato (terapia ormonale sostitutiva) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cer 50 mcg/24 h FENADOL Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mcg FENAMIDE Diclofenamide (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg FENAZIL Prometazina cloridrato (antistaminico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: stick 2% FENDER Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 75 mg/3 ml FENDRIX Vaccino epatite b da dna ricombinante (vaccino epatite B) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml FENEXTRA Dexibuprofene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 300 mg; bust 400 mg - C Nota r.f: 8 Conf: bust 200 mg FENIDINA Nifedipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg; cpr 60 mg FENILEFRINA CLORIDRATO DYNACREN Fenilefrina cloridrato (vasocostrittore) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl spray nas 0,25% FENISTIL Dimetindene maleato (antistaminico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 1 mg; fl gtt 1 mg/ml FENITOINA HIKMA Fenitoina sodica (antiepilettico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 50 mg/ml FENOBARBITALE SODICO HOSPIRA Fenobarbital sodico (antiepilettico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 100 mg/ml FENOBARBITALE SODICO S.A.L.F. Fenobarbital sodico (antiepilettico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 100 mg/2 ml; f 30 mg/ml FENOFIBRATO SANDOZ Fenofibrato (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 200 mg FENOLIBS Fenofibrato (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 145 mg FENOLO MARCO VITI Fenolo/glicerolo 85 per cento (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt au 1% FENOLO NOVA ARGENTIA Fenolo/ glicerolo 85 per cento (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt au 1% FENTALGON Fentanil (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cer 50 mcg/h FENTALIM Alfentanile cloridrato (analgesico oppioide) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 0,5 mg/ml FENTANEST Fentanil citrato (analgesico oppioide) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 0,1 mg/2 ml FENTATIENIL Sufentanil citrato (analgesico oppioide) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 0,05 mg/ml FENVEL Fentanil (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cer 100 mcg/h; cer 75 mcg/h

FERINJECT Carbossimaltosio ferrico (antianemico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 50 mg/ml 2ml FERLATUM Ferriprotinato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl sol os monod 40 mg/15 ml FERLIXIT Sodio ferrigluconato (antianemico) Classe H Nota r.f: 7 Conf: f 62,5 mg/5 ml FERMENTURTO Fermenti lattici (dismicrobismo intestinale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl polv FERPLEX Ferriprotinato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl os monod 40 mg/15 ml FERPLEX 60 Ferriprotinato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 60 mg; fl sol os monod 60 mg/22,5 ml FERPLEX FOL Ferriprotinato/calcio folinato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl sol os monod 40 mg/15 ml + 0,185 mg/15 ml FERRIPROX Deferiprone (trattamento delle talassemie) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: fl soluz os 100 mg/ml FERRITIN COMPLEX Sodio ferrigluconato/calcio folinato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl sol os monod 62,5 mg/8 ml + 0,3 mg/8 ml FERRO COMPLEX Ferroso gluconato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 126 mg/10 ml FERRO GLUCONATO SIGMA TAU GENERICS Ferroso gluconato (antianemico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg FERRO GRAD C Ferroso solfato/acido ascorbico (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 105 mg + 500 mg FERRO TRE Ferro acetiltransferrina (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl sol os monod 2 g FERROFOLIN Ferriprotinato/calcio folinato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl sol os monod 40 mg/15 ml + 0,185 mg/15 ml FERRO-GRAD Ferroso solfato (antianemico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 105 mg FERROGYN Ferroso gluconato (antianemico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg FERRUM HAUSMANN Ferrico ossido saccarato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl soluz os 100 mg/5 ml FERTIFOL Acido folico (antianemico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mcg FERTIPEPTIL Triptorelina acetato (GnRH analogo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,1 mg/1 ml FEVARIN Fluvoxamina maleato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 50 mg FEVRALT Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl sosp os 100 mg/5 ml FEXACTIV Tetrizolina + feniramina (decongestionante+antistaminico) Classe

117 C Nota r.f: 8 Conf: coll monod 3mg/ ml+0,5mg/ml FEXOFENADINA MYLAN GENERICS Fexofenadina cloridrato (rinite allergica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 120 mg FEXOFENADINA SANOFI-AVENTIS Fexofenadina cloridrato (rinite allergica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 180 mg FIALETTA ODONTALGICA DR KNAPP Clorobutanolo/benzocaina (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz dent 4g FIBRASE Pentosano polisolfato sodico (fibrinolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 50 mg; f 100 mg/1 ml; pom 0,5% FIBRO-VEIN Sodio tetradecilsolfato (agente sclerosante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1% 2 ml FIDAGENBETA Gentamicina solfato/ betametasone valerato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1% + 0,1% FIDATO Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml; fl polv + solv 500 mg/2 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl 2 g; fl polv + solv 1 g/10 ml FILENA Estradiolo valerato/medrossiprogesterone acetato (climaterio) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr FINACEA Acido azelaico (antiacne) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 15% FINASTERIDE ACTAVIS Finasteride (trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg FINASTERIDE MYLAN GENERICS ITALIA Finasteride (alopecia) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 1 mg FINASTID Finasteride (trattamento dell’ ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg FIRAZYR Icatibant acetate (trattamento angioedema ereditario) Classe H Nota r.f: 7 Conf: sir sc 10 mg/ml 3 ml FIRDAPSE Amifampridina fosfato (trattamento sindrome miastenica di Lambert-Eaton) Classe C Nota r.f: 3 Conf: cpr 10 mg FIRMAGON Degarelix acetato (antineoplastico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl polv + solv iniez sc 80 mg; fl polv + solv iniez sc 12 mg FISIODAR Diacereina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 50 mg FISIOTENS Moxonidina (ipotensivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,4 mg FITOSTIMOLINE Frumento estratto (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl soluz vag 4 g/150 ml; ov 600 mg FIXNOVE Fattore ix di coagulazione del sangue umano liofilizzato (trattamento dell’emofilia B) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1200 UI/10 ml FIXODIN Fexofenadina cloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 180 mg FLAGYL Metronidazolo (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ov 500 mg

FLAMINASE Promelasi (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg FLANTADIN Deflazacort (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg; cpr 6 mg FLAREX Fluorometolone acetato (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,1% FLEBOCORTID RICHTER Idrocortisone emisuccinato sodico (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/10 ml - C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 100 mg/2 ml FLEBOGAMMA 5% Immunoglobulina umana normale (gammaglobuline) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 50 mg/ml 100 ml; fl 50 mg/ml 200 ml; fl 50 mg/ml 50 ml FLEBOGAMMA DIF Immunoglobulina umana normale (gammaglobuline) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 50 mg/ml 100 ml; fl 50 mg/ml 200 ml; fl 50 mg/ml 50 ml FLEBOSIDE Troxerutina/carbazocromo (capillaroprotettore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1,5 mg/3 ml + 150 mg/3 ml FLEBOSTASIN R Ippocastano semi (vasoprotettore) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps 50 mg FLECAINIDE SANDOZ Flecainide acetato (antiaritmico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg FLECTADOL Lisina acetilsalicilato (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/5 ml FLECTOR Diclofenac idrossietilpirrolidina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cer 180 mg FLECTOR DOLORE Diclofenac idrossietilpirrolidina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 25 mg FLEXBUMIN Albumina umana soluzione (trattamento dell’ipoalbuminemia) Classe H Nota r.f: 9 Conf: sac 200 g/L 100 ml; sac 200 g/L 50 ml FLEXEN Ketoprofene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 200 mg; cps 50 mg Ketoprofene sodico (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f polv + solv 100 mg/2,5 ml FLEXIBAN Ciclobenzaprina cloridrato (miorilassante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg FLIXODERM Fluticasone propionato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: crema 0,05% FLIXONASE Fluticasone propionato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl spray nas 50 mcg/erog FLIXOTIDE Fluticasone propionato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cont inal 250 mcg; polv inal 100 mcg FLOCIX Ciprofloxacina cloridrato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl gtt au 3 mg/ml

118 FLOGARFEV Paracetamolo (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir monod 120 mg/5 ml 10 ml; fl scir monod 120 mg/5 ml 120 ml FLOGOCYN Cloramfenicolo (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: coll 5mg/ml FLOGODERM Betametasone dipropionato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,05% FLOLAN Epoprostenolo sodico (antitrombotico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 0,5 mg/50 ml - H Nota r.f: 3 Conf: fl polv + solv 1,5 mg/50 ml FLOLID Nimesulide (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 100 mg FLOMAX Morniflumato (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 700 mg; supp 400 mg FLONICE Ciprofloxacina cloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 750 mg FLONTALEXIN Ciprofloxacina cloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg; cpr 750 mg FLORINEF Fludrocortisone acetato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 9 Conf: cpr 0,1 mg FLOSSAC Norfloxacina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 400 mg FLOTINA Fluoxetina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg FLU CORTANEST Diflucortolone valerato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1% FLUAD Vaccino influenzale adiuvato con mf59c.1 (vaccino influenza umana) Classe H Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml FLUATON Fluorometolone (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,1% FLUBASON Desossimetasone (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust emuls cut 0,25% FLUBIFIX Flurbiprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl collutt 0,25% FLUCEF Flucloxacillina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g FLUCLOXACILLINA GENETIC Flucloxacillina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g FLUCLOXACILLINA K24 Flucloxacillina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 1 g FLUCOMICIN Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 150 mg FLUCONAZOLO ABC Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 150 mg; cps 200 mg FLUDARA Fludarabina fosfato (antineoplastico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cpr 10 mg - H Nota r.f: 9 Conf: f 50 mg FLUDARABINA SANDOZ Fludarabina fosfato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 25 mg/ml 2 ml

FLUDARENE Cromocarb dietilamina (capillaroprotettore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 200 mg FLUENTAL Sobrerolo/paracetamolo (antinfluenzale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 300 mg + 150 mg; fl scir 12,8 mg/ml + 8 mg/ml; supp 250 mg + 100 mg; supp 500 mg + 200 mg FLUGERAL Flunarizina dicloridrato (calcioantagonista) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 10 mg; cps 5 mg FLUIBRON Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 30 mg FLUICARE Carbocisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 750 mg/15 ml FLUIFORT Carbocisteina sale di lisina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl scir monod 2,7 g/10 ml FLUILAST Ticlopidina cloridrato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 250 mg FLUIMUCIL GOLA Cetrimonio naproxenato (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl collutt 0,223%; fl spray os 0,223% FLUIMUCIL MUCOLITICO Acetilcisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 200 mg FLUIMUCIL TOSSE SEDATIVO Cloperastina fendizoato (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 1,8 mg/ml FLUKIMEX Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg FLUMAZENIL B. BRAUN Flumazenil (antidoto bezodiazepina) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 0,1 mg/ml 10 ml FLUMETOL Fluorometolone (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,2%; ung oft 0,1% FLUMICON Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 150 mg; cps 200 mg FLUNAGEN Flunarizina dicloridrato (calcioantagonista) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cps 5 mg FLUNIGAR Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz nebulizz 0,1% FLUNISOLIDE ANGENERICO Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz nebulizz 0,1% FLUNITOP Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol nebul 2 ml FLUNOX Flurazepam monocloridrato (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cps 15 mg; cps 30 mg FLUORODOPA IASON Fluorodopa (18f) (radiofarmaceutici radiodiagnostici) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 0,3 MBQ/ml FLUOROURACILE AHCL Fluorouracile (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 50 mg/ml 20 ml FLUOROURACILE HOSPIRA Fluorouracile (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 2,5 g/50 ml; fl 5 G/100 ml

119 FLUOVITEF Fluocinolone acetonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: crema 0,025% FLUOXEREN Fluoxetina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg; fl soluz os 20 mg/5 ml FLUOXETINA DOC GENERICI Fluoxetina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg; fl soluz os 20 mg/5 ml FLUPID Ticlopidina cloridrato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 250 mg FLUPROST Flutamide (antineoplastico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 250 mg FLURBIPROFENE EG Flurbiprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl collutt 0,25% FLURBIPROFENE RATIOPHARM ITALIA Flurbiprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl collutt 25 mg/10 ml FLURIZIC Fluritromicina etilsuccinato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 375 mg FLUSALIO Salmeterolo + fluticasone (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: polv inal 50mcg/250mg; polv inal 50mcg/500mcg FLUSPIRAL Fluticasone propionato (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: polv inal 100 mcg; sosp nebul 500 mcg/2 ml FLUSS Furosemide/triamterene (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg + 25 mg FLUTAMIDE Flutamide (antineoplastico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 250 mg FLUTOXIL Bromexina cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 4 mg/5 ml FLUVASTATINA ACTAVIS Fluvastatina sodica (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg FLUVOXAMINA EG Fluvoxamina maleato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 50 mg FLUXARTEN Flunarizina dicloridrato (prevenzione emicrania) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 10 mg; cps 5 mg FLUXIDIN Ticlopidina cloridrato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 250 mg FLUXUM Parnaparina (eparina) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: sir 3200 UI/0,3 ml; sir 4250 UI/0,4 ml; sir 8500 UI/0,8 ml FODREN Sodio risedronato emipentaidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 35 mg FOILLE INSETTI Idrocortisone (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 0,5% FOLANEMIN Calcio levofolinato pentaidrato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg

FOLAREN Calcio folinato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg FOLIANS Finasteride (alopecia) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 1 mg FOLIDAR Calcio folinato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg FOLIDEX Acido folico (antianemico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mcg FOLIFILL Acido folico (antianemico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg FOLINA Acido folico (antianemico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 5 mg Acido folico sale sodico (antianemico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 15 mg/2 ml FOMENTIL Mentolo/fitoterapici (decongestionante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr FOOT ZETA Acido undecilenico/acido usnico (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl polv 100 g FORADIL Formoterolo fumarato (beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol nebul 12 mcg FORBEST Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol nebul 1 mg/ ml FORMISTIN Cetirizina dicloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; fl gtt 10 mg/ml FORMITROL TOSSE Destrometorfano bromidrato (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 75 mg FORMODUAL Beclometasone diproprionato/formoterolo fumarato diidrato (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol inal 100 mcg/6 mcg per erog FORMOTEROLO VIATRIS Formoterolo fumarato (beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cart polv inal 12 mcg FOROTAN Formoterolo fumarato (beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps polv inal 12 mcg FORSTEO Teriparatide (segmento ricombinante del paratormone) Classe A Nota r.f: 7 Conf: pen iniez sc 20 mcg/80 mcl FORTAMID Betaistina dicloridrato (trattamento sindrome di meniere) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 16 mg FORTASINT Formoterolo fumarato (beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps polv inal 12 mcg FORTIDOSE Carteololo cloridrato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod 2% FORTINOL Carteololo cloridrato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 2% FORTRADOL Tramadolo cloridrato (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 100 mg FORXIGA Dapagliflozin (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr riv 10 mg FORZAAR Losartan potassico/idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg /25 mg

120 FOSAMAX Acido alendronico sale sodico (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg Acido alendronico sale sodico triidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70 mg FOSAVANCE Acido alendronico sale sodico triidrato/colecalciferolo (bifosfonato+ vit D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70 mg/70 mg FOSCALD3 Calcio fosfato tribasico/colecalciferolo (deficit di calcio e vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 1200 mg + 800 UI FOSCAN Temoporfin (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 4 mg/ml FOSCAVIR Foscarnet sodico (antivirale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 24 mg/ml FOSFOCRISOLO Aurotiosolfato sodico (antireumatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 5,61 mg/ml FOSFOMICINA DOC Fosfomicina sale di trometamolo (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 3 g FOSFORILASI Cocarbossilasi/monofosforiboflavina/codecarbossilasi/nicotinamide (multivitaminico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f polv + solv 2 ml FOSICOMBI Fosinopril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/12,5 mg FOSINOPRIL DOC GENERICI Fosinopril sodico (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg FOSINOPRIL/IDROCLOROTIAZIDE TEVA Fosinopril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/12,5 mg FOSIPRES Fosinopril sodico (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg FOSTER Beclometasone diproprionato/ formoterolo fumarato diidrato (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol inal 100 mcg/6 mcg per erog FOVEX Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 5 mg/ml FOY Gabexato mesilato (pancreatite) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 100 mg/5 ml FOZNOL Lantanio carbonato idrato (antiacido) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg; cpr 500 mg; cpr 750 mg FRAURS Acido ursodesossicolico (trattamento calcolosi biliare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 300 mg FRAXIPARINA Nadroparina calcica (eparina basso PM) Classe A Nota DISTDIR r.f: 7 Conf: sir 2850 UI/0,3 ml; sir 7600 UI/0,8 ml FRAXODI Nadroparina calcica (eparina basso PM) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: sir 11400 UI/0,6 ml; sir 15200 UI/0,8 ml

FREQUIL Flecainide acetato (antiaritmico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps rp 100mg; cps rp 150mg; cps rp 200mg FRIBAT Ceftazidima pentaidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3 ml FRILANS Lansoprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 15 mg; cps 30 mg FRIMAIND Citalopram bromidrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg Citalopram cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 40 mg/ml FRINEG Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml FRISIUM Clobazam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cps 10 mg FRISTAMIN Loratadina (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg - C Nota r.f: 8 Conf: cpr 10 mg FROBEN Flurbiprofene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl scir 5 mg/ml FRONTAL Alprazolam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 0,25 mg; cpr 0,50 mg; cpr 1 mg; fl gtt 0,75 mg/ml FUCICORT Acido fusidico/betametasone valerato (trattamento delle piodermiti) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 2% + 0,1% FUCITHALMIC - LEO Acido fusidico emiidrato (trattamento delle congiuntiviti) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 1% FULCIN Griseofulvina (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg FULCRO Fenofibrato (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 200 mg FULCROSUPRA Fenofibrato (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 145 mg FUNGIZONE Amfotericina b (antimicotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 50 mg FUROSEMIDE DOC GENERICI Furosemide (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg; cpr 500 mg FUROSEMIDE FISIOPHARMA Furosemide (diuretico) Classe H Nota r.f: 7 Conf: f 20 mg/2 ml FUROTRICINA Tirotricina/nitrofurazone (trattamento delle vaginiti) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ov 2 mg/10 mg FUZEON Enfuvirtide (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: fl polv + solv 90 mg/ml FYCOMPA Perampanel (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr riv 10 mg

GABAPENTIN ABC Gabapentin (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 300 mg; cps 400 mg GABESATO MESILATO IBI Gabexato mesilato (pancreatite) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 100 mg/5 ml

121 GABEXINE Gabapentin (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 300 mg; cps 400 mg GABITRIL Tiagabina (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 15 mg; cpr 5 mg GADRAL Magaldrato (antiacido) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 800 mg; fl sosp os 800 mg/10 ml GALAXIA Latanoprost (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,005% GALNORA Galantamina bromidrato (trattamento morbo di Alzheimer) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cps 16 mg; cps 24 mg; cps 8 mg GALTES Gliclazide (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg GALVUS Vildagliptin (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 50 mg GAMIBETAL Buxamina (sedativo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg GAMIBETAL COMPLEX Buxamina/ fenobarbital/fenitoina (sedativo) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 250 mg GAMIBETAL PLUS Buxamina/diazepam (sedativo) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr GAMMA TET P Immunoglobulina umana antitetanica (sieroprofilassi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir 250 UI/ml; sir 500 UI/2 ml GAMMAGARD Immunoglobulina umana normale (gammaglobuline) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 50 mg/ml 10 ml GAMMAXOL Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 15 mg/5 ml GAMTEN Immunoglobulina umana normale (gammaglobuline) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mg/ml 20 ml; fl 100 mg/ml 200 ml GANAZOLO Econazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 1%; crema vag 1%; fl soluz vag 1 mg/ml; ov 150 mg GANFORT Timololo maleato/bimatoprost (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 300 mcg/ml + 5 mg/ml GARDASIL Vaccino papillomavirus umano (tipi umani 6, 11, 16, 18) (vaccino papillomavirus) Classe H Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml GARDENALE Fenobarbital (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 100 mg; cpr 50 mg GASTROFRENAL Acido cromoglicico sale disodico (antiallergico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 250 mg; bust 500 mg GASTROGEL Sucralfato (terapia dell’ulcera peptica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust gel os 2 g/10 ml GASTROLOC Pantoprazolo sodico sesquiidrato (inibitore di pompa protonica)

Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg GAVISCON Sodio alginato/sodio bicarbonato (trattamento del reflusso gastroesofageo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 500 mg/10 ml + 267 mg/10 ml 10 ml; cpr 250 mg/133,5 mg GAVISCON ADVANCE Sodio alginato/ potassio bicarbonato (trattamento del reflusso gastroesofageo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 1000 mg/10 ml + 200 mg/10 ml ; fl sosp os 1000 mg/10 ml + 200 mg/10 ml 500 ml GEFFER Metoclopramide/dimeticone/potassio citrato/acido tartarico/acido citrico anidro/sodio bicarbonato (antiemetico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 5 g GEFITINIB EG Gefitinib (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 250mg GELESTRA Estradiolo (terapia ormonale sostitutiva) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust gel 1,5 mg GELISTROL Estriolo (terapia ormonale sostitutiva) Classe C Nota r.f: 4 Conf: gel vag 50 mcg GEMADOL Etofenamato (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 10% GEMBIN Gemcitabina cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 40 mg/ml 25 ml GEMCITABINA ACCORD HEALTHCARE Gemcitabina cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 200 mg/10 ml GEMFIBROZIL Gemfibrozil (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 900 mg GEMFIBROZIL Gemfibrozil (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg GEMSOL Gemcitabina cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 40 mg/ml 25 ml GEMZAR Gemcitabina cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 1g GENAPROST Finasteride (trattamento dell’ ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg GENBRIX Gentamicina solfato (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1% GENERFLON Ciprofloxacina cloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg; cpr 750 mg GENIAD Alfacalcidolo (deficit vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 2 mcg/ml GENLIP Gemfibrozil (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg; cpr 900 mg GENOTROPIN GOQUICK Somatropina preparazione iniettabile (trattamento delle emorragie intestinali) Classe A Nota r.f: 3 Conf: pen 12 mg

122 GENOTROPIN MINIQUICK Somatropina (trattamento del nanismo) Classe A Nota r.f: 3 Conf: sir 3,6 UI GENOTROPIN PEN Somatropina (trattamento del nanismo) Classe A Nota r.f: 3 Conf: tubof sc 12 mg GENTACREAM Gentamicina solfato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1% GENTALYN Gentamicina solfato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 10 mg/ ml; f 120 mg/1,5 ml GENTALYN BETA Gentamicina solfato/betametasone valerato (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1% + 0,1% GENTAMICINA ACTAVIS Gentamicina solfato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1% GENTAMICINA B. BRAUN Gentamicina solfato (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 1 mg/ml ; fl 3 mg/ml 120 ml GENTAMICINA E BETAMETASONE ACTAVIS Gentamicina solfato/betametasone valerato (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1% + 0,1% GENTAMICINA HEXAL Gentamicina solfato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1% GENTAMICINA SOLFATO FISIOPHARMA Gentamicina solfato (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 40 mg/2 ml; f 80 mg/2 ml GENTAMICINA SOLFATO L.F.M. Gentamicina solfato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 80 mg/2 ml GENTICOL Gentamicina solfato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,3%; ung oft 0,3% GENTIPRESS Enalapril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr GENURIN Flavoxato cloridrato (spasmolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg GERBAT Ciprofloxacina cloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg; cpr 750 mg GERDI Domperidone (procinetico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 5 mg GERMANIO CLORURO (68GE)/ GALLIO CLORURO (68GA) GALLIAPHARM Germanio + gallio (radiofarmaco) Classe C Nota r.f: 9 Conf: gen rad 0,74GBQ-1,5GBQ; gen rad 1,11GBQ GEROLIN Citicolina sodica (cerebrotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1 g/4 ml; f 500 mg/4 ml GESTODIOL Etinilestradiolo/gestodene (contraccettivo orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mcg/75 mcg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mcg/75 mcg GESTROLTEX Megestrolo acetato (ormonale) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 160 mg

GHRH FERRING Somatorelina acetato idrato (ormonale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f polv + solv 50 mcg/ml GIANT Olmesartan medoxomil/amlodipina besilato (sartano+calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/5 ml; cpr 40 mg/10 mg; cpr 40 mg/5 mg GIASION Cefditoren pivoxil (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg; cpr 400 mg GIBITER Formoterolo + budesonide (corticosteroide+beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: polv inal 160mcg+4,5mcg GILENYA Fingolimod cloridrato (trattamento della sclerosi multipla) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cps 0,5 mg GINAIKOS Estradiolo (terapia ormonale sostitutiva) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust gel 1,5 mg GINENORM Ibuprofene isobutanolammonio (trattamento delle vaginiti) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz vag 0,1% 100 ml GINETANTUM Benzidamina cloridrato (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema vag 0,5%; fl soluz cut 500 mg/10 ml GINODEN Etinilestradiolo/gestodene (contraccettivo orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,075 mg + 0,03 mg GIPSY Ranitidina cloridrato (antiacido) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg GIROLAC Ketorolac sale di trometamolo (analgesico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: fl gtt 20 mg/ml GIVAIR Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz nebulizz 1 mg/ml GIXAL Meloxicam (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg GLADIO Aceclofenac (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 100 mg - C Nota r.f: 7 Conf: crema 1,5% GLAK Latanoprost (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,005% GLAMIDOLO Dapiprazolo cloridrato (antiglaucoma) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,5% GLAMOR Acido alendronico sale sodico triidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70 mg GLAUBRIM Brimonidina tartrato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 2 mg/ml GLAZIDIM Ceftazidima pentaidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3 ml; fl polv + solv 250 mg/ml; fl polv + solv 500 mg/1,5 ml GLAZIDIM MONOVIAL Ceftazidima pentaidrato (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 1 g/100 ml; fl polv + solv 2 g/100 ml GLAZIDIM VENA Ceftazidima pentaidrato (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 2 g

123 GLEXAR Glucosamina solfato cristallina (trattamento delle artropatie) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 1500 mg GLIADEL Carmustina (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: imp 7,7 mg GLIATILIN Colina alfoscerato (cerebrotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1000 mg/4 ml GLIATILIN 600 Colina alfoscerato (cerebrotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: flac os 600mg GLIBEN Glibenclamide (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg GLIBOMET Glibenclamide/metformina (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg/2,5 mg; cpr 400 mg/5 mg GLIBORAL Glibenclamide (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg GLICERO VALEROVIT Sodio glicerofosfato/valeriana (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 20 mg/2 ml + 100 mg/2 ml; 8 Conf: cpr 100 mg; fl scir 10 mg/1 ml + 20 mg/1 ml GLICEROLO CAMOMILLA E MALVA ZETA Glicerolo (purgante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl sol rett monod 6,75 g GLICEROLO CARLO ERBA Glicerolo (purgante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl sol rett monod 2,25 g; supp 1375 mg; supp 2250 mg; supp 900 mg GLICEROLO CON SODIO CLORURO Glicerolo/sodio cloruro (diuretico osmotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 10% 500 ml GLICINA CON MANNITOLO GALENICA SENESE Glicina/mannitolo (Soluzione per irrigazioni urologiche) Classe C Nota r.f: 9 Conf: sac 1% + 1% 3000 ml; sac 1% + 1% 5000 ml GLICINA GALENICA SENESE Glicina (soluzione irrigante) Classe C Nota r.f: 9 Conf: sac 1,5% 3000 ml; sac 1,5% 5000 ml GLICLADA Gliclazide (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg GLICLAZIDE PENSA Gliclazide (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg GLICLAZIDE TEVA ITALIA Gliclazide (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg GLICOBASE Acarbosio (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg GLICONORM Glibenclamide/metformina (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg/500 mg GLICOPIRRONIO BROMURO ACCORD Glicopirronio bromuro (anticolinergico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 1ml GLIMEPIRIDE ACTAVIS Glimepiride (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg; cpr 3 mg; cpr 4 mg

GLIPRESSINA Terlipressina acetato pentaidrato (trattamento delle emorragie intestinali) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 0,1 mg/ml; fl polv + solv 0,2 mg/ml 5 ml GLIPTIDE Sulglicotide (terapia dell’ulcera peptica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 200 mg GLITISOL Tiamfenicolo glicinato cloridrato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f polv + solv 500 mg 5 ml GLIVEC Imatinib mesilato (anticorpo monoclonale) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cps 100 mg GLOROS Ferroso gluconato (antianemico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 80 mg GLOSID Carbocisteina sale di lisina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl scir 90 mg/ml GLUBRAVA (PIOGLITAZONE/METFORMIN HYDROCHLORIDE TAKEDA) Pioglitazone cloridrato/metformina cloridrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 15 mg/850 mg GLUCAGEN Glucagone (trattamento dell’ipoglicemia) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 1 mg/ml GLUCAGEN HYPOKIT Glucagone (trattamento dell’ipoglicemia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + sir solv GLUCOBAY Acarbosio (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg GLUCOBLOC Gliclazide (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg GLUCOFERRO Ferroso gluconato (antianemico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 650 mg GLUCOPHAGE Metformina cloridrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 850 mg; cpr 1000 mg; cpr 500 mg GLUCOPHAGE UNIDIE Metformina cloridrato (ipoglicemizzante orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg; cpr 500 mg; cpr 750 mg GLUCOSAMINA FIDIA Glucosamina solfato sodio clorurato (trattamento delle artropatie) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 1500 mg GLUCOSAMINA RATIOPHARM Glucosamina solfato sodio clorurato (trattamento delle artropatie) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 1,5 g GLUCOSIO 10% Glucosio monoidrato (soluzione per nutrizione parenterale) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 10% GLUCOSIO B. BRAUN Glucosio (destrosio) monoidrato (soluzione per nutrizione parenterale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 33% 10 ml GLUCOSIO BAXTER S.P.A. Glucosio (destrosio) monoidrato (soluzione per nutrizione parenterale) Classe C Nota r.f:

124 7 Conf: sac 33% 500 ml; sac 5% 100 ml; sac 5% 1000 ml; sac 5% 250 ml; sac 5% 500 ml GLUCOSIO E POTASSIO CLORURO Potassio cloruro/glucosio (destrosio) monoidrato (soluzione elettrolitica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 1000 ml GLUCOSIO E SODIO CLORURO Glucosio (destrosio) anidro/sodio cloruro (soluzione elettrolitica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sac 250 ml; sac 3000 ml; sac 500 ml GLUCOSIO EUROSPITAL Glucosio (destrosio) monoidrato (soluzione per nutrizione parenterale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 10% 500 ml GLUCOSIO GALENICA SENESE Glucosio (destrosio) monoidrato (soluzione per nutrizione parenterale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 10% 250 ml; fl 10% 500 ml; fl 5% 250 ml; fl 5% 500 ml - C Nota r.f: 7 Conf: fl 10% 100 ml; fl 20% 100 ml; fl 20% 250 ml; fl 20% 500 ml; fl 33% 100 ml; fl 33% 250 ml; fl 33% 500 ml; fl 5% 100 ml; fl 5% 50 ml GLUCOSIO MONICO Glucosio (destrosio) monoidrato (soluzione per nutrizione parenterale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 50% 500 ml; fl 70% 500 ml GLURENOR Gliquidone (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg GLUSTIN Pioglitazone cloridrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota DISTDIR r.f: 7 Conf: cpr 15 mg; cpr 30 mg GOGOLOX Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz os 10 mg/erog GOLADIN Dequalinio cloruro (sintomatico per tosse e raucedine) Classe C Nota r.f: 8 Conf: past 0,25 mg GOLAMIXIN Tirotricina/cetrimonio bromuro/benzocaina (antibiotico+antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl spray os 10 ml GOLTOR Ezetimibe/simvastatina (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg/10 mg; cpr 10 mg/20 mg; cpr 10 mg/40 mg GONAL-F Follitropina alfa da dna ricombinante (ormonale) Classe A Nota r.f: 3 Conf: fl polv + solv 1050 UI/1,75 ml (77 mcg/1,75 ml); pen sc polv + solv 450 UI/0,75 ml (33 mcg/0,75 ml) GONAPEPTYL DEPOT Triptorelina (LH-RH analogo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir 3,75 mg/1 ml GONASI HP Gonadotropina corionica (ormonale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 2000 UI/ml - C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 250 UI/1 ml GOPTEN Trandolapril (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 0,5 mg; cps 2 mg GRACIAL Etinilestradiolo/desogestrel (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr

GRADIENT POLIFARMA Flunarizina dicloridrato (calcioantagonista) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 10 mg; cps 5 mg GRAFALON Immunoglobulina di coniglio antitimocitaria (immunosoppressore) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 20mg/ ml GRAMPLUS Clofoctolo (disinf. polmonare) Classe C Nota r.f: 7 Conf: supp 100 mg; supp 200 mg; supp 750 mg GRANISETRON B. BRAUN Granisetrone cloridrato (antiemetico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 1 mg/ml 3 ml GRANISETRON MYLAN GENERICS Granisetrone cloridrato (antiemetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg GRANISETRON TEVA ITALIA Granisetrone cloridrato (antiemetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 3 mg/3 ml GRANOCYTE Lenograstim (leucopenie) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: fl polv + solv 33,6 MIU GRANPIDAM Sildenafil (impotenza) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 20mg trattamento dell’ipertensione polmonare) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 20mg GRANULOKINE Filgrastim (immunostimolante) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: fl 1 ml; sir 30 MU 0,5 ml GRANUPAS Acido aminosalicilico (antitubercolare) Classe C Nota r.f: 9 Conf: bus 4g GRAY Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg GRAZAX Polline graminacee (riniti congiuntiviti da graminacee) Classe C Nota r.f: 7 Conf: polv os 75,000 SQ-T GREPID Clopidogrel besilato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota DISTDIR r.f: 7 Conf: cpr 75 mg GRISOVINA FP Griseofulvina (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 125 mg GUAIACALCIUM COMPLEX Dropropizina/sulfoguaiacolo (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 0,144 g/100 ml + 2 g/100 ml GUTRON Midodrina cloridrato (vasocostrittore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 5 mg/2 ml; fl gtt 2,5 mg/ml GYNESTREL Naproxene sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz vag 0,2% GYNO CANESTEN Clotrimazolo (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr vag 100 mg; crema vag 2%

HAEMATE P Fattore viii umano di coagulazione/fattore di von willebrand (deficit fattore di von Willebrand e fattore VIII) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1000 UI/15 ml

125 HAEMOBIONINE Fattore ix di coagulazione del sangue umano liofilizzato (antiemorragico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl polv + solv 100 UI/ml 5 ml HAEMOCTIN Fattore viii di coagulazione del sangue umano da frazionamento del plasma (antiemorragico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1000 UI UI/ml 5 ml HALAVEN Eribulina mesilato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 0,44 mg/ml HALCIDERM Alcinonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1% Alcinonide/acido salicilico (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl soluz cut 0,1% + 2% HALCION Triazolam (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 125 mcg; cpr 250 mg HALDOL Aloperidolo (antipsicotico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: f 5 mg/ml; 7 Conf: cpr 1 mg; cpr 5 mg; fl gtt 10 mg/ml; fl gtt 2 mg/ml HALDOL DECANOAS Aloperidolo decanoato (antipsicotico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: f 50 mg/ml 3 ml HARMONET Etinilestradiolo/gestodene (ormonale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,075 + 0,02 mg HAVRIX Vaccino epatitico a (vaccino epatite A) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 1 ml HBVAXPRO Vaccino epatite b da dna ricombinante (vaccino epatite B) Classe C Nota r.f: 4 Conf: fl 40 mcg/ml; 7 Conf: sir 10 mcg/ml HELIXATE NEXGEN Fattore viii di coagulazione del sangue umano da ingegneria genetica (emofilia) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1000 UI; fl polv + solv 2000 UI/5 ml HEMANGIOL Propranololo cloridrato (betabloccante) Classe A Nota PUB-PT r.f: 2 Conf: flac os 3,75mg/ml HEMLIBRA Emicizumab (antiemorragico) Classe C Nota r.f: 3 Conf: flac 150mg/ ml HEMOVASAL Eparan solfato (antitrombotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 1% HEPAFACTOR Acido folinico/idroxocobalamina (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f polv + solv 2500 mcg/2000 mcg 3ml HEPARIN COLLIRIO Eparina sodica (eparina basso PM) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod 500.000 UI/100 ml 0,5 ml HEPATOS Cascara/boldo (antianemico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: scir 200 g HEPATOS B12 Cascara/boldo/inositolo/ cianocobalamina (antianemico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps

HEPSERA Adefovir dipivoxil (antivirale Epatite B) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cpr 10 mg HERCEPTIN Trastuzumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: fl 150 mg HERZAPLUS Ramipril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg + 25 mg HERZATEC Ramipril (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 2,5 mg; cpr 5 mg HIBERIX Vaccino haemophilus influenzae b coniugato con tossoidetetanico (vaccino haemophilus influenzae) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + sir solv 0,5 ml HIDONAC Acetilcisteina (trattamento intossicazione da paracetamolo) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 5 g/25 ml HIROBRIZ BREEZHALER Indacaterolo maleato (beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps polv inal 300 mcg HIRUDOID Sulfopoliglicano (flebiti superficiali) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 0,3 mg HIRUFLOG Ketoprofene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/2,5 ml; gel 5% HIZAAR Losartan potassico/idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg/12,5 mg HIZENTRA Immunoglobulina umana normale (gammaglobuline) Classe H Nota r.f: 2 Conf: fl iniez sc 200 mg/ml 10 ml; fl iniez sc 200 mg/ml 20 ml HOLOXAN Ifosfamide (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 1 g HOMER Amoxicillina triidrata/potassio clavulanato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 875 mg + 125 mg HUMALOG Insulina lispro da dna ricomb/insulina lispro protamina (antidiabetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: pen sc 100 U/ml (3,5 mg/ml) 3 ml; pen sc 3,5 mg/ ml 3 ml; pen sc iniez sc 100 U/ml 3 ml Insulina lispro da dna ricombinante (antidiabetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 100 U/ml 10 ml; pen 100 U/ml (3,5 mg/ ml) 3 ml Insulina lispro protamina (antidiabetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: pen sc iniez sc 100 U/ml 3 ml HUMATIN Paromomicina solfato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 250 mg; fl scir 2,5% HUMATROPE Somatropina (trattamento del nanismo) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cart 18 UI (16 mg); cart 36 UI (12 mg) HUMIRA Adalimumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 3 Conf: pen sc 40 mg 0,8 ml HUMULIN Insulina umana da dna ricombinante (antidiabetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 100 UI/ml

126 Insulina umana da dna ricombinante/insulina umana isofano da dna ricombinante (antidiabetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cart 100 U/ml Insulina umana isofano da dna ricombinante (antidiabetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cart 100 U/ml HYALART Acido ialuronico sale sodico (trattamento delle artropatie) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 20 mg/2 ml HYALISTIL Acido ialuronico sale sodico (deficit lacrimale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll 0,2% 5 ml HYCAMTIN Topotecan cloridrato (antineoplastico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cps 0,25 mg; cps 1 mg - H Nota r.f: 9 Conf: fl 4 mg HY-DROP Acido ialuronico sale sodico (deficit lacrimale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll monod 2 mg/ml HYQVIA Immunoglobulina umana normale (gammaglobuline) Classe A Nota PUB-PT r.f: 2 Conf: flac 100mg/ml immunoglobuline) Classe A Nota PUB-PT r.f: 2 Conf: flac 100mg/ml HYRIMOZ Adalimumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 3 Conf: pen 40mg; sir 40mg

IALUREX IPOTONICO Acido ialuronico sale sodico (deficit lacrimale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll monod 4 mg/ml IALUTIM Timololo maleato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod 0,5% IBET Betametasone fosfato disodico (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 1,5 mg/2 ml; f 4 mg/2 ml IBIFEN Ketoprofene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 50 mg; cpr 200 mg; cps 50 mg - C Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 25 mg/ml IBIMEZOLO Omeprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg IBITAZINA Piperacillina sodica/tazobactam sodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f polv + solv 2 g/250 g 4 ml IBIXACIN Ciprofloxacina cloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg; cpr 750 mg IBRANCE Palbociclib (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 2 Conf: cps 100mg; cps 125mg IBUPROFENE ACTAVIS Ibuprofene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg IBUPROFENE ACTAVIS PTC Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 200 mg

IBUPROFENE ANGELINI Ibuprofene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 600mg IBUPROFENE CARLO ERBA Ibuprofene sale di lisina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 400 mg IBUPROFENE DR. REDDY’S Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: sac 400mg IBUPROFENE JOHNSON & JOHNSON Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bott sosp os 2% IBUSTRIN Indobufene (antiaggregante piastrinico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg ICLUSIG Ponatinib (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 15mg; cpr 30mg ICTAMMOLO NEW.FA.DEM. Ammonio solfoittiolato (antiacne) Classe C Nota r.f: 8 Conf: ung 10% IDELT Prednisolone (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10mg IDEOS Calcio carbonato/colecalciferolo (deficit di calcio e vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg/400 UI IDRACAL Calcio carbonato (deficit di calcio e vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg IDRACEMI Idrocortisone sodio fosfato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,335% Idrocortisone/neomicina/cloramfenicolo (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung oft 5 g IDRACEMI EPARINA Eparina sodica/ idrocortisone (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: coll 5 ml IDROCHINIDINA LIRCA Diidrochinidina cloridrato (antiaritmico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg IDROCHINIDINA RITARDO LIRCAPS Diidrochinidina cloridrato (antiaritmico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 250 mg IDROCORTISONE ACETATO ECOBI Idrocortisone acetato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 1% IDROQUARK Ramipril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg/12,5 mg; cpr 5 mg/25 mg IFENEC Econazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema vag 1%; ov 150 mg IG VENA Immunoglobulina umana normale (gammaglobuline) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 50 g/l 200 ml IGAMAD Immunoglobulina umana rh0 (immunoprofilassi) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: sir 1500 UI/2 ml IGANTET Immunoglobulina umana antitetanica (immunoprofilassi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir 500 UI/2 ml IGANTIBE Immunoglobulina umana antiepatite b (immunoglobuline) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 1000 UI/5 ml

127 IGREDEX Bicalutamide (antiandrogeno) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 50 mg IGROSELES Atenololo/clortalidone (betabloccante+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg/25 mg; cpr 50 mg/12,5 mg IGROTON Clortalidone (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg IGROTON LOPRESOR Metoprololo/ clortalidone (betabloccante+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg/200 mg IKERVIS Ciclosporina (immunosoppressore) Classe C Nota r.f: 3 Conf: coll 1mg/ml ILARIS Canakinumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 3 Conf: flac sc 150mg/ml ILMOCIN Carbocisteina sale di lisina monoidrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl scir 90 mg/ml ILOMEDIN Iloprost sale di trometamolo (antiaggregante piastrinico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 0,05 mg/0,5 ml IMBRUVICA Ibrutinib (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 140mg IMECITIN Imipenem/cilastatina (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: polv 500 mg/500 mg IMIDAZYL Nafazolina nitrato (decongestionante oftalmico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll 1 mg/ml IMIDAZYL ANTISTAMINICO Nafazolina/tonzilamina (decongestionante+antistaminico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll 1 mg/ml + 1 mg/ml IMIGRAN Sumatriptan (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: supp 25 mg Sumatriptan succinato (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 50 mg; sir sc 6 mg/0,5 ml IMIPENEM CILASTATINA KABI Imipenem/cilastatina (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 500 mg/500 mg 20 ml IMMUBRON Lisato batterico polivalente (vaccino anticatarrale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg IMMUCYST Bcg - bacillo di calmette e guerin (immunostimolante) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 81 mg IMMUCYTAL Ribosomal/klebsprotina (immunomodulatore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr IMMUNOHBS Immunoglobulina umana antiepatite b (immunoprofilassi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir 1000 UI/3 ml IMMUNOPRIN Azatioprina (immunosoppressore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg IMMUNORHO Immunoglobulina umana rh0 (eritroblastosi fetale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: sir 300 mcg/2ml IMNOVID Pomalidomide (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 1mg; cps 2mg; cps 3mg

IMODIUM Loperamide cloridrato (antidiarroico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps 2 mg IMOVANE Zopiclone (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 7,5 mg IMOVAX POLIO Vaccino poliomielitico inattivato (vaccino polio) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir IMOVAX TETANO Vaccino tetanico adsorbito (vaccino tetanico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml IMPETEX Diflucortolone/clorchinaldolo (dermatologico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 1%/0,1% IMPROMEN Bromperidolo (antipsicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg; fl gtt 10 mg/ml IMUKIN Interferone gamma 1b (antivirale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mcg/0,5 ml IMUNCARE Imiquimod (trattamento dei condilomi) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: bust crema 5% INALAR RAFFREDDORE Xilometazolina cloridrato/domifene bromuro (decongestionante+antistaminico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl spray nas 0,1 g/0,025 g 100 ml INALONE Beclometasone dipropionato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl spray nas 50 mcg INASAL Salbutamolo/ipratropio bromuro (alfa2agonista+anticolinergico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz nebulizz 0,375%/0,075% INCRELEX Mecasermina (ormoni ipofisi ant.) Classe H Nota r.f: 2 Conf: f sc 10 mg/ ml INCRESYNC Pioglitazone + alogliptin (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 12,5 mg/30 mg; cpr 25 mg/30 mg INCRUSE Umeclidinio bromuro (BPCO) Classe A Nota r.f: 7 Conf: polv inal 55mcg INDAMOL Indapamide (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg INDAPAMIDE ACTAVIS Indapamide (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1,5 mg INDAPAMIDE PENSA Indapamide (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg INDERAL Propranololo cloridrato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg; cps 80 mg INDICAM Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 75 mg/ml INDOBUFENE ALMUS Indobufene (antiaggregante piastrinico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg INDOCOLLIRIO Indometacina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod 0,1% INDOM Indometacina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,5%

128 INDOSTAC Indobufene (antiaggregante piastrinico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg INDOXEN Indometacina (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 25 mg; cps 50 mg - C Nota r.f: 7 Conf: supp 100 mg; supp 50 mg INDUCTOS Dibotermina alfa (osteoinduttore) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 1,5/ml INDUSIL Cobamamide (antianemico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl polv + solv soluz os 30 mg INEGY Ezetimibe/simvastatina (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg/10 mg; cpr 10 mg/20 mg; cpr 10 mg/40 mg INFANRIX Vaccino difterico/pertossico acellulare/tetanico (vaccino trivalente) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml INFANRIX HEXA Vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino haemophilus influenzae b coniugato (al tossoide tetanico) + vaccino poliomielitico inattivato + vaccino epatitico b (vaccino tetano/pertosse/haemophilus/polio) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5ml INFANRIX HEXA Vaccino difterico/epatitico b ricombinante/haemofilus influenzae b coniugato e adiuvato/pertossico acellulare/poliomelitico inattivato/tetanico (vaccino trivalente) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 0,5 ml INFLEXAL V Vaccino influenzale adiuvato con virusoma (vaccino influenza umana) Classe H Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml INFLORAN Bifidobacterium bifidum vivo liofilizzato/lactobacillus acidiphilus vivo liofilizzato (antidiarroico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps 250 mg INFLUMED Paracetamolo/caffeina/clorfenamina maleato/isopropamide ioduro (antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr INFLUPOZZI ADIUVATO Vaccino influenzale adiuvato con mf59c.1 (vaccino influenza umana) Classe H Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml INFLUPOZZI SUBUNITA’ Vaccino influenzale antigene di superficie (vaccino influenza umana) Classe H Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml INFLUVAC S Vaccino influenzale inattivato (vaccino influenza umana) Classe H Nota r.f: 9 Conf: sir 0,5 ml INFLUVIT Paracetamolo/acido ascorbico/propifenazone (antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr INFORCE Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 75 mg/ml INIBACE Cilazapril monoidrato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg INIBACE PLUS Cilazapril monoidrato/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg/12,5 mg

INIBEN Anastrozolo (inibitore delle aromatasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 mg INIMUR Nifuratel (antisettico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg; cpr vag 250 mg INIMUR COMPLEX Nifuratel/nistatina (antisettico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps vag 500 mg/200000 UI INITISS Cilazapril monoidrato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg INITISS PLUS Cilazapril monoidrato/ idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg/12,5 mg INOMAX Ossido di azoto (vasodilatatore polmonare selettivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bomb 400 ppm mol/mol 10 L INOVELON Rufinamide (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cpr 100 mg; cpr 200 mg; cpr 400 mg INSPRA Eplerenone (diuretico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg INSTANYL Fentanil citrato (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 4 Conf: fl spray nas 100 mcg/dose 1,8 ml; fl spray nas 200 mcg/dose 1,8 ml INSUMAN RAPID Insulina umana da dna ricombinante (antidiabetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: pen sc 100 UI/ml 3 ml INTANZA Vaccino influenzale virione split, inattivato (vaccino influenza umana) Classe H Nota r.f: 7 Conf: sir id 15 mcg/ ceppo; sir id 9 mcg/ceppo INTEGRILIN Eptifibatide (antiaggregante piastrinico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 0,75 mg/ml ; f 2 mg/ml INTELENCE Etravirina (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 100 mg INTRAFER Ferromaltoso (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gtt os 50ml INTRASTIGMINA Neostigmina metilsolfato (anticolinesterasico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 0,5 mg/ml INTRATECT Immunoglobulina umana normale (gammaglobuline) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 50 g/l 100 ml INTRINSA Testosterone (ormonale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cer 300 mcg/24 h INTRONA Interferone alfa 2b (antivirale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl 10 MIU; fl 18 MIU INUVER Beclometasone diproprionato/ formoterolo fumarato diidrato (corticosteroide+beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sosp inal 100 mcg/6 mcg per erog INVANZ Ertapenem (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 1 g/20 ml INVEGA Paliperidone (antipsicotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 3 mg; cpr 6 mg; cpr 9 mg INVIRASE Saquinavir mesilato (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 500 mg INVOKANA Canagliflozin (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cpr 100 mg

129 IOBENGUANO (131I) GE HEALTHCARE Iobenguano (radiofarmaceutici radiodiagnostici) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 185MBQ/ml; fl 493MBQ/ml IOBENGUANO 131 I GE HELTHCARE D Iobenguano (radiofarmaceutici radiodiagnostici) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 9,24MBQ/ml IODIO SELLA Iodio/potassio ioduro (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz cut 7%/5% 50 ml; fl soluz os 2%/2,5% 30 ml IOPIDINE Apraclonidina cloridrato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: soluz oft 0,5% IOPIZE Latanoprost (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 50 mcg/ml IOSALIDE Josamicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg Josamicina propionato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g IPAMIX Indapamide (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: conf 2,5 mg IPECACUANA MARCO VITI Ipecacuana (induttore dell’emesi) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl scir 7% IPERTEN Manidipina cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg IPERTROFAN Mepartricina (trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg IPNOLOR Lormetazepam (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: fl gtt 2,5 mg/ml IPNOVEL Midazolam cloridrato (sedativo e ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 15 mg/3 ml; f 5 mg/ml IPOLAB Labetalolo cloridrato (alfa-betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg IPSOFLOG Piroxicam (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 20 mg IPSONEG Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg IPSTYL Lanreotide acetato (trattamento dell’acromegalia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 30 mg/2 ml; sir sc 120 mg IRBESARTAN MYLAN Irbesartan (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg IRESSA Gefitinib (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 250 mg IRIDINA ANTISTAMINICO Tonzilamina cloridrato/nafazolina nitrato (decongestionante+antistaminico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll 1 mg + 0,8 mg/ml IRIDINA DUE Nafazolina cloridrato (decongestionante oftalmico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll 0,05% 10 ml IRIDINA LIGHT Benzalconio cloruro (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl 0,1 mg/ml

IRINOTECAN ACCORD HEALTHCARE Irinotecan cloridrato triidrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 20 mg/ml 2 ml IRUXOL Collagenasi/cloramfenicolo (dermatologico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung 1% + 60 UI ISAIRON Ferripolicondro (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 300 mg ISAPRANDIL Metoclopramide monocloridrato (antiemetico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 5 mg ISAPRANDIL ANTIACIDO Metoclopramide monocloridrato (antiacido) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 75 mg ISCHEMOL A Tetrizolina/clorfenamina (decongestionante+antistaminico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll 0,05% + 0,1% ISENTRESS Raltegravir (antivirale) Classe C Nota r.f: 9 Conf: bust 100mg ISENTRESS Raltegravir potassico (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 400 mg ISIFLU V Vaccino influenzale adiuvato con virusoma (vaccino influenza umana) Classe H Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml ISIGRIP ZONALE SPLIT Vaccino influenzale virus frammentato (vaccino influenza umana) Classe H Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml ISKIDROP Nimodipina (calcioantagonista) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 30 mg/0,75 ml ISMIGEN Lisato batterico polivalente (vaccino anticatarrale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg ISMO Isosorbide mononitrato (antianginoso) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg ISOCEF Ceftibuten (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 400 mg ISOCOLAN Macrogol 4000/sodio solfato anidro/sodio bicarbonato/sodio cloruro/ potassio cloruro (lassativo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 34,8 g ISODOL Nimesulide (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: bust 100 mg ISOFENAL Ketoprofene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/2 ml ISOGLAUCON Clonidina cloridrato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,125% ISOPRENALINA CLORIDRATO GALENICA SENESE Isoprenalina cloridrato (inotropo positivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 0,2 mg/ml ISOPTIN Verapamil cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 120 mg; cpr 180 mg; cpr 240 mg; cpr 40 mg; f 5 mg/2ml ISOSORBIDE MONONITRATO DOC GENERICI Isosorbide mononitrato (antianginoso) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg; cpr 60 mg; cps 50 mg ISOTOL Mannitolo (diuretico osmotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 20% 500 ml

130 ISSIUM Flunarizina dicloridrato (calcioantagonista) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 10 mg; cps 5 mg ITALPRID Tiapride cloridrato (antidepressivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg ITAMI Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cer 140 mg ITAMIDOL Diclofenac (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: schiuma cut 3% ITOREX Cefuroxima sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1000 mg/4 ml ITRACONAZOLO EG Itraconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg ITRIN Terazosina cloridrato (alfa bloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg; cpr 5 mg IVOR Bemiparina sodica (eparina basso PM) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: sir 2500 UI/0,2 ml; sir 25000 UI/0,2 ml IVREX Ramipril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg/25 mg IXIARO Vaccino encefalite giapponese (inattivato adsorbito) (vaccino encefalite giapp.) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 6 mcg/0,5 ml IZINOVA Sodio solfato anidro + magnesio solfato eptaidrato + potassio solfato (lassativo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: flac os 176ml

JADIZA Etinilestradiolo + levonorgestrel (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100mcg+20mcg JANUMET Sitagliptin fosfato monoidrato/metformina cloridrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 50 mg/1000 mg; cpr 50 mg/850 mg JANUVIA Sitagliptin fosfato monoidrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 100 mg; cpr 25 mg; cpr 50 mg JARDIANCE Empagliflozin (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr riv 10 mg JAVLOR Vinflunina bitartrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 25 mg/ml 2 ml JETREA Ocriplasmina (oftalmologico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f intrav 0,375mg/0,3ml JEVTANA Cabazitaxel (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 60 mg JEXT Adrenalina tartrato (trattamento dello shock) Classe H Nota r.f: 7 Conf: pen 300mcg JEXT Adrenalina bitartrato (trattamento dello shock) Classe H Nota r.f: 7 Conf: pen 150 mcg; pen 300 mcg

JINARC Tolvaptan (diuretico) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cpr 30mg; cpr 15mg+45mg; cpr 30mg+60mg; cpr 30mg+90mg JOSCINA BUTILBROMURO FARMAKOPEA Scopolamina butilbromuro (antispastico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 10 mg JUMEX Selegilina cloridrato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg JURNISTA Idromorfone cloridrato (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 16 mg; cpr 32 mg; cpr 4 mg; cpr 64 mg; cpr 8 mg

KADOL Fenilbutazone (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 5% KAFENAC Aceclofenac (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg KAIDOR Citalopram cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 40 mg/ml KAIMIL Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz nebulizz 1 mg/ml KALETRA Lopinavir/ritonavir (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 100 mg/25 mg; cpr 200 mg/50 mg KALOBA Pelargonium sidoides (balsamico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt 8 g/9,75 ml 20 ml KALYDECO Ivacaftor (fibrosi cistica) Classe A Nota r.f: 3 Conf: bus 50mg; bus 75mg; cpr riv 150 mg KAMAN Paromomicina solfato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 250 mg KAMELYN Gentamicina solfato/betametasone valerato (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1%/0,1% KANRENOL Potassio canrenoato (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 200 mg - H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 200 mg/2 ml KANUMA Sebelipasi alfa (enzima) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 2mg/ml KAPPAFLUX Nimodipina (calcioantagonista) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 30 mg/0,75 ml KARBICOMBI Candesartan cilexetil/ idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 16 mg/12,5 mg; cpr 32 mg/12,5 mg; cpr 32 mg/25 mg KARVEA Irbesartan (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 75 mg KARVEZIDE Irbesartan/idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg/12,5 mg; cpr 300 mg/12,5 mg; cpr 300 mg/25 mg KATA Verapamil cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 240 mg

131 KATARFLUID Carbocisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz os 2 g/100 ml 150 ml KATASMA Diprofillina (xantina) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 200 mg/2 ml; f 300 mg/10 ml KATAVAL Triamcinolone/neomicina (dermatologico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 30 g KAUMATUSS Destrometorfano bromidrato (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 7,5 mg KAYEXALATE Sodio polistirene solfonato (trattamento dell’iperpotassiemia) Classe A Nota r.f: 3 Conf: fl sosp os rett 454 g KCL RETARD Potassio cloruro (ipopotassiemie) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg KEDCOM Complesso protrombinico umano (antiemorragico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 20 ml 500 UI/20 ml KEFORAL Cefalexina monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g; cpr 500 mg; fl sosp os 250 mg/5 ml 100 ml KEIMICINA Kanamicina solfato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ov 100 mg KELIS Ketoprofene sale di lisina (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 80 mg KENACORT Triamcinolone acetonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 40 mg/ml KENDO Ibuprofene (analgesico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt 200 mg/ml 20 ml KENGREXAL Cangrelor (antiaggregante piastrinico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac ev 50mg KENTERA Oxibutinina (incontinenza urinaria) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cer 3,9 mg/24 h KENTIS Ketoprofene sale di lisina (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 80 mg KEPLAT Ketoprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cer 20 mg KEPPRA Levetiracetam (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg; cpr 500 mg; fl soluz os 100 mg/ml sir 1 ml - C Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mg/ml 5 ml KERAFLOX Prulifloxacina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg KERITRINA Nitroglicerina (vasodilatatore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cer 10 mg/24 h; cer 15 mg/24 h; cer 5 mg/24 h KERLON Betaxololo cloridrato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg KERVAL Valsartan (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg; cpr 80 mg KESOL Budesonide (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl spray nas 50 mcg/dose KESSAR Tamoxifene citrato (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg

KESTINE Ebastina (riniti) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg KETALGESIC Ketoprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps 25 mg KETAMINA MOLTENI Ketamina cloridrato (anestetico generale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 50 mg/ml 2 ml KETEK Telitromicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg KETESSE Dexketoprofene sale di trometamolo (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 25 mg KETOCONAZOLO EG Ketoconazolo (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl shampoo 2% KETODOL Ketoprofene/sucralfato (antiflogistico+gastroprotettore) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 25 mg/200 mg KETOFARM Ketoprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/2,5 ml KETOFTIL Ketotifene fumarato acido (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel oft 0,05% KETOPROFENE ALMUS Ketoprofene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/2,5 ml - C Nota r.f: 7 Conf: gel 5% KETOPROFENE EG Ketoprofene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 200 mg; cps 50 mg KETOPROFENE SALE DI LISINA PHARMEG Ketoprofene sale di lisina (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 80 mg KETORET Ketoprofene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 200 mg KETOROLAC ABC Ketorolac sale di trometamolo (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: f 30 mg/ml - C Nota r.f: 4 Conf: fl gtt 20 mg/ml KETOSELECT Ketoprofene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 50 mg KEVINDOL Ketorolac sale di trometamolo (analgesico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: fl gtt 20 mg/ml KEVZARA Sarilumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 3 Conf: pen 150mg trattamento dell’artrite reumatoide) Classe H Nota r.f: 3 Conf: sir sc 150mg; sir sc 200mg KEYFEN Anastrozolo (inibitore delle aromatasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 mg KEYVEN Immunoglobulina umana normale (gammaglobuline) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 50 g/l 100 ml KIMURA Doxazosin mesilato (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg antipertensivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg KINERET Anakinra (immunosoppressore) Classe H Nota r.f: 3 Conf: sir 100mg/0,67ml KINERET Anakinra (antagonista interleuchina) Classe H Nota r.f: 3 Conf: sir sc 100 mg/0,67 ml

132 KINOX Ciprofloxacina cloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg; cpr 750 mg KINSKI Piroxicam (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cer 14 mg KINSKIDOL Piroxicam (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 1% KIOVIG Immunoglobulina umana normale (gammaglobuline) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mg/ml 100 ml; fl 100 mg/ ml 25 ml KIPLING Etinilestradiolo/gestodene (contraccettivo orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,075/0,030 KITON Isosorbide mononitrato (antianginoso) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg KIVEXA Abacavir solfato/lamivudina (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 300 mg/600 mg KLACID Claritromicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg; fl sosp os 125 mg/5 ml; fl sosp os 250 mg/5 ml 100 ml KLAIDER Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 200 mg KLAIRA Estradiolo valerato/dienogest (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr ; 7 Conf: cpr KLAVUX Amoxicillina triidrata/potassio clavulanato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 875 mg/125 mg KLEKTICA Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg KLIACEF Cefacloro monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg; fl sosp os 250 mg/5 ml 100 ml KLODIN Ticlopidina cloridrato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 250 mg KLOSTENAL Beclometasone dipropionato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl sosp rett 3 mg/60 ml KOCEFAN Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml KOGENATE BAYER Fattore viii di coagulazione del sangue umano da ingegneria genetica (antiemofilico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl polv + solv 3000 UI/5 ml KOLIBRI Paracetamolo/tramadolo cloridrato (analgesico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 37,5 mg/325 mg KOMBOGLYZE Saxagliptin/metformina (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg/1000 mg KOMEZOL Omeprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg KONAKION Fitomenadione (deficit vitamina K) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 10 mg/ ml ; f 2 mg/0,2 ml

KOVILEN Nedocromile sodico (decongestionante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll 2% KOVINAL Nedocromile sodico (riniti) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl spray nas 1% KRENOSIN Adenosina (vasodilatatore) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 6 mg/2 ml KROLLER Ketorolac sale di trometamolo (analgesico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: fl gtt 20 mg/ml KROVANEG Lansoprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 15 mg; cps 30 mg KRUDIPIN Amlodipina besilato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg KRUKLAR Claritromicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg KRUPIL Ramipril (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg KRUPLUS Ramipril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg/25 mg KRUSTAT Simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg KRUXADE Amoxicillina triidrata/potassio clavulanato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 875 mg/125 mg KRUXAGON Omeprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg KRUZIN Cetirizina dicloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg KRYPTOCUR Gonadorelina (criptorchidismo) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl spray nas 0,2 mg/dose KUROVENT Formoterolo fumarato diidrato (beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps inal 12 mcg KUVAN Sapropterina dicloridrato (iperfenilalaninemia) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 3 Conf: cpr 100 mg KYBERNIN P Antitrombina iii umana (trattamento delle tromboembolie) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 1000 UI 20 ml KYNTHEUM Brodalumab (immunosoppressore) Classe C Nota r.f: 3 Conf: sir 210mg KYTRIL Granisetrone cloridrato (antiemetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg

LACDIGEST Tilattasi (trattamento intolleranza lattosio) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 2250 U LACIDIPINA TEVA Lacidipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg LACIPIL Lacidipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 6 mg

133 LACRISOL Metilidrossipropilcellulosa/ benzalconio cloruro (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll 0,0045%/0,5% LACTEOL Lactobacillus lb(lactobacillus fermentum/lactobacillus delbrueckii) (antidiarroico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps 5 miliardi LADIP Lacidipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg; cpr 6 mg LAEVOLAC Lattulosio (lassativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 66,7 g/100 ml LAMICTAL Lamotrigina (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 200 mg; cpr 25 mg; cpr 5 mg; cpr 50 mg LAMICTAL STARTER Lamotrigina (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg; cpr 50 mg LAMISIL Terbinafina cloridrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 1% LAMIVUDINA MYLAN Lamivudina (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg LAMIVUDINA MYLAN PHARMA Lamivudina (antivirale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 100mg LAMIVUDINA TEVA Lamivudina (antivirale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 100 mg LAMOTRIGINA AUROBINDO Lamotrigina (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 200 mg; cpr 25 mg; cpr 50 mg LAMPOFLEX Piroxicam (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: schiuma cut 1% LAMURAN Raubasina (vasodilatatore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gtt 2% 20 ml LAMZEDE Velmanase alfa (trattamento alfa mannosidosi) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 10mg LANACORT Idrocortisone acetato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 15 g LANEX Enalapril maleato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 5 mg LANGAST Lansoprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 30 mg LANGIPRAV Pravastatina sodica (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg LANITOP Metildigossina (cardiotonico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,05 mg; cpr 0,1 mg; fl gtt 0,6% LANOXIN Digossina (cardiotonico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,0626 mg; cpr 0,125 mg; cpr 0,250 mg; f 0,05 mg/2 ml; fl scir 0,05 mg/ml LANSOPRAZOLO ACTAVIS Lansoprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 15 mg; cps 30 mg LANSOX Lansoprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg; cpr 30 mg

LANTANON Mianserina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg; fl gtt 60 mg/ml LANTIGEN B Vaccino pneumocatarrale (vaccino anticatarrale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 18 ml LANTUS OPTIPEN Insulina glargine (antidiabetico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cart iniez sc 100 UI/ml 3 ml LANTUS SOLOSTAR Insulina glargine (antidiabetico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: pen iniez sc 100 UI/ml 3 ml LARGACTIL Clorpromazina cloridrato (neurolettico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: f 50 mg/2 ml; 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 25 mg LARIAM Meflochina cloridrato (Antimalarico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg LAROXYL Amitriptilina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 40 mg/ml - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 25 mg LASITONE Furosemide/spironolattone (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 25 mg + 37 mg LASIX Furosemide (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg; cpr 500 mg; f 250 mg/25 ml; fl soluz os 10 mg/ml LASIX FIALE Furosemide (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 20 mg/2 ml LASONIL Ketoprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gel 2,5% LASTAN Losartan potassico (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 12,5 mg; cpr 50 mg LATANOPROST DOC GENERICI Latanoprost (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,005% LATANOPROST E TIMOLOLO EG Latanoprost + timololo (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 50 mcg/ml + 5 mg/ml LATAY Latanoprost (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod 0,005% 0,2 ml LATTULOSIO ALMUS Lattulosio (lassativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 66,7 g/100 ml 200 ml LATUDA Lurasidone (antipsicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 18,5mg; cpr 37mg; cpr 74mg LAUROMICINA Eritromicina stearato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg Fluocinolone acetonide/eritromicina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung 1,667% + 0,025% LAVENTAIR Vilanterolo + umeclidinio bromuro (BPCO) Classe A Nota r.f: 3 Conf: pov inal 55mcg/22mcg LAXIPEG Macrogol 4000 (lassativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 9,7 g LEDAGA Clormetina cloridrato (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 2 Conf: gel 160mcg/ml

134 LEDERFOLIN Calcio levofolinato pentaidrato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 2,5 mg - H Nota r.f: 9 Conf: fl 175 mg LEDOREN Nimesulide (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: bust 100 mg; cpr 100 mg LEFCAR Levocarnitina (trofico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz os 1 g/10 ml LEFLUNOMIDE SANDOZ Leflunomide (immunosoppressore) Classe A Nota PUBPT r.f: 7 Conf: cpr 20 mg LEFUNZOL Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 150 mg LEGALON Silimarina (epatoprotettore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 200 mg; scir 1% 150 ml LEGEDERM Alclometasone dipropionato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1%; ung 0,1% LEICESTER Isosorbide mononitrato (antianginoso) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg; cps 40 mg; cps 60 mg LEMAXIL Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg LENDORMIN Brotizolam (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 0,25 mg LENIDENT ZETA Procaina cloridrato (analgesico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz dent 2% LENIL Clorexidina cloridrato (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 1% LENIRIT Idrocortisone acetato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 0,5% LENOTAC Piroxicam (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cer 14 mg LENOTAC Piroxicam (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cer 14 mg LENTOGEST Idrossiprogesterone caproato (ormonale) Classe A Nota r.f: 4 Conf: f 341 mg/2 ml LENTOKALIUM Potassio cloruro (ipopotassiemie) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 600 mg LEPONEX Clozapina (antipsicotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 2 Conf: cpr 100 mg; cpr 25 mg LEPTOPROL Leuprorelina acetato (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: imp in sir 3,6 mg; imp in sir 5 mg LERCADIP Lercanidipina cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg LERCANIDIPINA DR. REDDY’S Lercanidipina cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg LERCAPREL Enalapril maleato/lercanidipina cloridrato (ACE-inibitore+calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/10 mg

LESCOL Fluvastatina sodica (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg; cps 40 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg LESTRONETTE Etinilestradiolo/levonorgestrel (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,10 mg/0,02 mg LETRIX Letrozolo (inibitore delle aromatasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg LETROZOLO CRINOS Letrozolo (inibitore delle aromatasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg LEUKERAN Clorambucile (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 2 mg LEUSTATIN Cladribina (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg/10 ml LEUTROL Meloxicam (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg LEVACT Bendamustina cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 2,5 mg/ml 25 mg LEVEMIR Insulina detemir (antidiabetico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: pen sc 100 U/ml 3 ml LEVETIRACETAM AL Levetiracetam (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg; cpr 500 mg LEVETIRACETAM TEVA Levetiracetam (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg; cpr 500 mg LEVIFEN Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: sosp os 100 mg/ml LEVIOGEL Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 1% 100 g LEVIORINIL Cetirizina dicloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; fl gtt 10 mg/ml LEVITRA Vardenafil cloridrato (impotenza) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 5 mg LEVIXIRAN Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 5 mg/ml LEVOBREN Levosulpiride (procinetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 12,5 mg/ml - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg LEVOBUPIVACAINA MOLTENI Levobupivacaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 2,5mg/ml; f 5mg/ml; f 7,5mg/ml; sac 0,625mg/ml; sac 1,25mg/ml LEVOCARVIT Levocarnitina (trofico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl sol os monod 1 g/10 ml LEVOCETIRIZINA DOC GENERICI Levocetirizina dicloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg LEVODOPA + CARBIDOPA + ENTACAPONE TEVA Levodopa /carbidopa /entacapone (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 100mg+25mg +200mg; cpr 125mg+31,25mg+200mg; cpr

135 150mg+37,5mg +200mg; cpr 200mg +50mg+200mg; cpr 50mg+12,5mg+ 200mg; cpr 75mg+18,75mg+200mg LEVODOPA CARBIDOPA HEXAL Levodopa/carbidopa (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg/25 mg; cpr 200 mg/50 mg LEVODROP Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 1 mg/ml LEVOFLOXACINA ACTAVIS Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg LEVOFLOXACINA ACTAVIS PTC Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: sac 5 mg/ml 100 ml LEVOFLOXACINA ALMUS Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg LEVOFOLENE Calcio levofolinato pentaidrato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg; fl 25 mg - H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mg; fl 175 mg LEVOGENIX Lansoprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 15 mg; cps 30 mg LEVONIS Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol nebul 1 mg/2 ml; sol nebul 2 mg/2 ml LEVOPRAID Levosulpiride (neurolettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 25 mg/2 ml; f 50 mg/2 ml - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg LEVOREACT Levocabastina cloridrato (antiallergico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl spray nas 0,5 mg/ml LEVOREACT OFTALMICO Levocabastina cloridrato (antiallergico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll 0,05% LEVOSTAB Levocabastina cloridrato (antiallergico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl spray nas 0,5 mg/ml LEVOTUSS Levodropropizina (sedativo della tosse) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 60 mg/ml LEVOVANOX Vancomicina cloridrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 250 mg LEVOVENT Formoterolo fumarato (beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps polv inal 12 mcg LEVOXACIN Levofloxacina (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 5 mg/ml Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg LEVOXIGRAM Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg LEXIL Bromazepam/propantelina bromuro (antispastico + ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cps 15 mg/1,5 mg LEXOTAN Bromazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 1,5 mf; cps 3 mg; cps 6 mg; fl gtt 2,5 mg/ml

LEXTRASA Mesalazina (antiflogistico mucosa intestinale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg; cpr 800 mg; fl sosp rett monod 4 g/100 ml LIBEXIN MUCOLITICO Prenoxdiazina/carbocisteina (antitussigeno) Classe C Nota r.f: 8 Conf: sosp os 200 ml LIBRADIN Barnidipina cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 10 mg; cps 20 mg LIBRAX Clidinio bromuro/clordiazepossido (antispastico + ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 5 mg/2,5 mg LIBRIUM Clordiazepossido cloridrato (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cps 10 mg LIDERCLOX Flucloxacillina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g LIDOCAINA Lidocaina/cetrimide (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 10 Conf: fl soluz os 15% 50 g LIDOCAINA + ADRENALINA PIERREL Lidocaina/adrenalina (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 10 Conf: cart 20 mg/ml 1:80000 1,8 ml LIDOCAINA CLORIDRATO AGENZIA INDUSTRIE DIFESA Lidocaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 10 mg/ml 5 ml LIDOCAINA CLORIDRATO BIOINDUSTRIA L.I.M. Lidocaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 20 mg/ml 10 ml LIDOCAINA CLORIDRATO E IDROCORTISONE ACETATO MARCO VITI Lidocaina cloridrato/idrocortisone acetato (anestetico+cortisonico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 1,5%/1% LIDOCAINA CLORIDRATO E NORADRENALINA BITARTRATO Lidocaina cloridrato/noradrenalina tartrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 200 mg/0,2 mg 10 ml; f 50 mg/0,05 mg 5 ml LIDOCAINA E PRILOCAINA TEVA Lidocaina + prilocaina (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cr 2,5%+2,5% LIDOCAINA FORMENTI Lidocaina (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cer 5% LIDOFAST Lidocaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 1% LIDOSEN Lidocaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 1 ml; f 10 ml; f 20 ml; sir 20 mg/ml 10 ml LIFEROL Formoterolo fumarato (beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol inal 12 mcg/erog LIGOSAN Doxiciclina iclato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 3 Conf: cart gel periodont LIKACIN Amikacina solfato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 1000 mg/4 ml; fl 500 mg/2 ml - C Nota r.f: 7 Conf: gel 5%

136 LILADROS Etinilestradiolo/drospirenone (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 3 mg/0,02 mg LIMBITRYL Amitriptilina cloridrato/ clordiazepossido cloridrato (antidepressivo) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cps 12,5 mg/5 mg; cps 25 mg/10 mg LIMECICLINA ACT Limeciclina (tetraciclina-levo-metilenlisina) (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 408 mg LIMERIK Piperacillina sodica/tazobactam sodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 2 g/250 mg 4 ml LIMICAN Alizapride cloridrato (antiemetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 50 mg/2 ml - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg LIMNOS Omeprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg LIMPIDEX Lansoprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg; cpr 30 mg LINCOCIN Lincomicina cloridrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 500 mg; f 600 mg/2 ml - C Nota r.f: 7 Conf: f 300 mg/ml LINEZOLID KABI Linezolid (antibiotico) Classe C Nota r.f: 2 Conf: sac 2mg/ml LINEZOLID KRKA Linezolid (antibiotico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: sac 2mg/ml LINEZOLID MYLAN PHARMA Linezolid (antibiotico) Classe C Nota r.f: 2 Conf: cpr 600mg LIOMETACEN Indometacina sale di meglumina (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f polv + solv 50 mg/2 ml LIORESAL Baclofene (miorilassante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg - H Nota r.f: 9 Conf: f 0,05 mg/1 ml; f 10 mg/20 ml LIOTIR Liotironina sodica (trattamento dell’ipotiroidismo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 20 mcg/ml LIOTIXIL Ceftazidima pentaidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3 ml LIOTONDOL Ketoprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gel 2,5% LIOTONDOL ACTION Naproxene sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 220 mg LIOTONTRAUMA Escina/dietilamina salicilato (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 2% + 5% LIPAXAN Fluvastatina sodica (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg; cps 40 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg LIPENIL Simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg

LIPERIAL Fenofibrato (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 145 mg LIPONORM Simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg LIPOSOM Fosfatidi diencefalici (neurotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 28 mg/2 ml LIPSIN Fenofibrato (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 200 mg LIRGOSIN Cefotaxima sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/4 ml LISA Cefonicid bisodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 500 mg/2 ml LISANIRC Nicardipina cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg LISATHYONE Glutatione sale sodico (antiossidante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: flac 600mg/3ml LISERDOL Metergolina (antiserotoninico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg LISINOPRIL ACTAVIS Lisinopril diidrato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 5 mg LISINOPRIL E IDROCLOROTIAZIDE ALTER Lisinopril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/12,5 mg LISITENS Lercanidipina cloridrato emiidrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg LISOFLU Paracetamolo/pseudoefedrina cloridrato (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 300 mg/30 mg LISOMUCIL Carbocisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 1,5 g; fl scir 100 mg/5 ml 125 ml LISOMUCIL FEBBRE E DOLORE Lisina acetilsalicilato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 1 g LISOMUCIL GOLA Dequalinio cloruro/ enoxolone (sintomatico per tosse e raucedine) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 0,30 mg + 5 mg LISOMUCIL TOSSE IRRITANTE Pipazetato cloridrato (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt 40 mg/ml LISOMUCIL TOSSE SECCA Destrometorfano bromidrato (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps 15 mg LISOMUCIL TOSSE SEDATIVO Destrometorfano bromidrato (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 15 mg/5 ml LISOZIMA SPA Lisozima cloridrato (enzima) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg; cpr 250 mg; cpr 500 mg LITAK Cladribina (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl iniez sc 2 mg/ml LITIO CARBONATO L.F.M. Litio carbonato (antidepressivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg

137 LITIO CARBONATO NOVA ARGENTIA Litio carbonato (antidepressivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg LITOFF Acido ursodesossicolico (trattamento calcolosi biliare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg; cpr 450 mg LITURSOL Acido ursodesossicolico (trattamento calcolosi biliare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg LIUDA Etinilestradiolo/gestodene (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 75 mcg/20 mcg LIVAZO Pitavastatina (calcica) (ipocolesterolemizzante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 1mg LIVIAL Tibolone (climaterio) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 2,5 mg LIVIN Ranitidina cloridrato (antiacido) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg LIVOPAN Azoto protossido/ossigeno (anestetico generale) Classe C Nota r.f: 10 Conf: bomb 50%/50% 5 l LIXIANA Edoxaban tosilato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota PUBPT r.f: 3 Conf: cpr 15mg; cpr 30mg LIXIDOL Ketorolac sale di trometamolo (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: f 30 mg/ml - C Nota r.f: 4 Conf: cpr 10 mg LOBIDIUR Nebivololo cloridrato/idroclorotiazide (betabloccante+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg/12,5 mg LOBIVON Nebivololo cloridrato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg LOCAFLUO Fluocinolone acetonide (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl spray nas 0,01% LOCALYN Fluocinolone acetonide/neomicina (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,025% + 325000 UI/100 g LOCETAR Amorolfina cloridrato (trattamento delle dermatomicosi) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 0,25% LOCOIDON Idrocortisone butirrato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: ung 0,1% LOCORTEN Flumetasone/cliochinolo (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,02% + 3% LOCRINOLYN Fluocinolone acetonide/clonazolina (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl spray nas 0,01% + 0,02% LODOTRA Prednisone (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg LODOZ Bisoprololo emifumarato/ idroclorotiazide (betabloccante+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg/6,25 mg ; cpr 2,5 mg/6,25 mg; cpr 5 mg/6,25 mg LOETTE Etinilestradiolo/levonorgestrel (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 0,1 mg + 0,02 mg

LOGAN Citicolina (neurotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1000 mg/4 ml LOJUXTA Lomitapide (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cps 10 mg LOKELMA Ciclosilicato di sodio e zirconio (trattamento dell’iperpotassiemia) Classe C Nota r.f: 2 Conf: bust 10g; bust 5g LOMEBACT Lomefloxacina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,3% LOMEVEL Lansoprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 15 mg; cps 30 mg LOMEXIN Fenticonazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps 1000 mg; crema vag 2% LOMIR SRO Isradipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 5 mg LOMUDAL Acido cromoglicico sale disodico (antiallergico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sol nebul 20 mg/2 ml LONARID Paracetamolo/codeina fosfato (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 400 mg/10 mg; supp 400 mg/20 mg LONEL Levonorgestrel (contraccettivo di emergenza) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 1500 mcg LONGASTATINA Octreotide (trattamento dell’acromegalia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 1 mg/5 ml Octreotide acetato (trattamento dell’acromegalia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 20 mg/2,5 ml LONITEN Minoxidil (vasodilatatore periferico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg LONSURF Trifluridina + tipiracil (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 3 Conf: cpr 15mg+6,14mg; cpr 20mg+8,19mg LOPEMID Loperamide cloridrato (antidiarroico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 2 mg LOPERAMIDE HEXAL Loperamide cloridrato (antidiarroico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps 2 mg LOPID Gemfibrozil (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg; cpr 900 mg LOPRESOR Metoprololo tartrato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 200 mg LORALIN Lorazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 2,5 mg LORAMYC Miconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg LORANS Lorazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 1 mg; cpr 2,5 mg; fl gtt 2 mg/ml LORATADINA EG Loratadina (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg LORAZEPAM SANDOZ Lorazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 1 mg; cpr 2,5 mg; fl gtt 0,2%

138 LORENIL Fenticonazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps vag 600 mg; crema 2% LORICIN Ampicillina/sulbactam (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 500 mg/3,2 ml + 1 g/3,2 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 500 mg/3,2 ml + 1 g/3,2 ml LORMETAZEPAM GENETIC Lormetazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 1 mg; cpr 2 mg LORTAAN Losartan potassico (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 12,5 mg; cpr 50 mg - C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 2,5 mg/ml 500 mg LORXAGEN Lorazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 1 mg; cpr 2,5 mg LOSALEN Flumetasone/acido salicilico (dermatologico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl soluz cut 0,02% + 1% LOSARTAN SANDOZ Losartan potassico (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 12,5 mg LOSARTAN TEVA Losartan potassico (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 50 mg LOSARTAN/IDROCLOROTIAZIDE TEVA Losartan potassico/idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg/25 mg; cpr 50 mg/12,5 mg LOSAZID Losartan potassico/idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg/25 mg; cpr 50 mg/12,5 mg LOSEC Omeprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 10 mg; cps 20 mg LOSEDIN Amlodipina besilato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg LOSFERRON Ferroso gluconato (antianemico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg LOSS Acido alendronico sale sodico triidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70 mg LOTEMAX Loteprednololo etabonato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,5% LOVETTE Etinilestradiolo/levonorgestrel (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,1 mg + 0,02 mg LOVINACOR Lovastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg LOZID Losartan potassico/idroclorotiazide (antipertensivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg + 25 mg; cpr 50 mg +12,5 mg LUAN Lidocaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 1% 100 g LUBICAL Calcio carbonato (deficit di calcio) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g

LUCANDIOL Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 150 mg; cps 200 mg LUCEN Esomeprazolo magnesio triidrato (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg LUCENTIS Ranibizumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 0,5 mg/0,05 ml 0,23 ml LUCILLE Etinilestradiolo/desogestrel (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr LUDIOMIL Maprotilina cloridrato (antidepressivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg; cpr 75 mg LUKADIN Amikacina solfato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 1 g/4 ml LUKASM Montelukast sodico (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg LUMIGAN Bimatoprost (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 0,3 mg/ml 0,4 ml LUMIGAN Bimatoprost (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,1 mg/ ml 3 ml LUMINALE Fenobarbital (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 100 mg; cpr 15 mg Fenobarbital sodico (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: f 200 mg/ml LUNIBRON Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz nebulizz 30 mg/30 ml LUNIS Flunisolide (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl spray nas 5 mg/14 ml LUPIDON G Vaccino erpetico ii (vaccino herpes II) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1 ml LUPIDON H Vaccino erpetico i (vaccino herpes II) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1 ml LURA Tamsulosina cloridrato (trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 0,4 mg LUSINE Etinilestradiolo/drospirenone (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,03 mg/3 mg LUSINELLE Etinilestradiolo/drospirenone (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,02 mg/3 mg LUTENYL Nomegestrolo acetato (terapia ormonale sostitutiva) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 5 mg LUTOGIN Progesterone (ormonale) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cps 100 mg LUTRELEF Gonadorelina acetato (Realising del LH) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 0,8 mg/10 ml LUVERIS Lutropina alfa (ormonale) Classe A Nota r.f: 3 Conf: fl polv + solv iniez sc 75 UI/ml LUVION Canrenone (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg; cps 100 mg Potassio canrenoato (diuretico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 200 mg/2 ml

139 LUXAZONE Desametasone (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung oft 0,2% LUZUL Lormetazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 1 mg; cpr 2 mg; fl gtt 2,5 mg/ml LYBELLA Clormadinone acetato/etinilestradiolo (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg/0,03 mg LYMPHOSEEK Tilmanocept (radiofarmaceutici radiodiagnostici) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 50mcg; flac 50 mcg LYNPARZA Olaparib (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 2 Conf: cps 50 mg LYRICA Pregabalin (antiepilettico/neuropatia diabetica) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cps 100 mg; cps 200 mg; cps 225 mg; cps 300 mg; cps 50 mg; cps 75 mg LYRINEL Oxibutinina cloridrato (incontinenza urinaria) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg LYSALGO Acido mefenamico (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 250 mg LYSEEN Pridinolo mesilato (decontratturante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 2 mg/ ml LYSODREN Mitotano (antineoplastico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cpr 500 mg LYXUMIA Lixisenatide (antidiabetico) Classe A Nota r.f: 3 Conf: pen 10 mcg e 20 mcg; pen 10 mcg/3 ml; pen 20 mcg/3 ml

MAALOX Magnesio idrossido/algeldrato (antiacido) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl sosp os 200 ml MAALOX PLUS Magnesio idrossido/ algeldrato/dimeticone (antiacido + antimeteorico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 250 mg/250 mg/25 mg MAALOX PLUS Magnesio idrossido/ algeldrato/dimeticone (antiacido + antimeteorico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 250 mg/250 mg/25 mg MAALOX REFLUSSO Pantoprazolo sodico sesquiidrato (inibitore di pompa protonica) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 20 mg MABCAMPATH Alemtuzumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 30 mg/ml MABELIO Ceftobiprolo (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 20 ml 500 mg MABTHERA Rituximab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 500 mg MACAR Ciprofloxacina cloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg; cpr 750 mg MACLADIN Claritromicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr

500 mg; fl sosp os 250 mg/5 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 500 mg/10 ml MACMIROR COMPLEX Nifuratel/nistatina (trattamento delle vaginiti) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 10 g + 4000000 UI; ov 500 mg + 200000 UI MACOVAN Cefacloro monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 750 mg; fl sosp os 250 mg/5 ml MACRORAL Miocamicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg; cpr 900 mg; fl sosp os 250 mg/5 ml MACROZIT Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg MACUGEN Pegaptanib sodico (trattamento della degenerazione maculare neovascolare) Classe H Nota r.f: 9 Conf: sir 0,3 mg MACUSIX Latanoprost (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,005% MADAR Nordazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 10 mg MADICLAR Claritromicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg MADOPAR Levodopa/benserazide (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg/25 mg MAG 2 Magnesio pidolato (trattamento delle ipomagnesiemie) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz os 1,5 g/10 ml MAG2 Magnesio pidolato (trattamento delle ipomagnesiemie) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust os 1,5g/10ml MAGALTOP Magaldrato (terapia dell’ulcera peptica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 800 mg/10 ml; cpr 800 mg MAGNESIA BISURATA AROMATIC Magnesio/sodio bicarbonato/calcio carbonato (antiacido) Classe C Nota r.f: 8 Conf: past MAGNESIA S. PELLEGRINO Magnesio idrossido (antiacido) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl polv 45% 100 g MAGNESIO SOLFATO MONICO Magnesio solfato (soluzione elettrolitica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 2,5 g/10 ml 10 ml MAGRALIBI Magaldrato (antiacido) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl sosp os 80 mg/ml MAKADIP Amlodipina besilato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg MALARONE Atovaquone/proguanile cloridrato (Antimalarico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr ; cpr 62,5 mg/25 mg MANIDIPINA FIDIA Manidipina cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg MANNITOLO E SORBITOLO Mannitolo/sorbitolo (Soluzione per irrigazioni urologiche) Classe C Nota r.f: 9 Conf: sac 0,54% + 2,7% 3000 ml MANNITOLO PANPHARMA Mannitolo (diuretico osmotico) Classe C Nota r.f:

140 7 Conf: fl 10% 500 ml; fl 18% 500 ml; fl 5% 500 ml MANTADAN Amantadina cloridrato (antivirale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg MARAK Betaistina dicloridrato (trattamento sindrome di meniere) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl soluz os 8 mg/erog 120 ml MARCAINA Bupivacaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 5 mg/ml 4 ml MARGYL Fenelzina solfato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg MARICRIO Omeprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg MARIXINO Memantina cloridrato (trattamento morbo di Alzheimer) Classe C Nota r.f: 3 Conf: cpr 10 mg MARIXINO Memantina cloridrato (trattamento morbo di Alzheimer) Classe C Nota r.f: 3 Conf: cpr 20 mg MATEVER Levetiracetam (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg MATRIFEN Fentanil (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cer 12 mcg/h; cer 25 mcg/h MATRIX Galatturoglicano solfato (antireumatico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/4 ml MAVENCLAD Cladribina (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cpr 10mg - C Nota r.f: 2 Conf: cpr 10mg MAVERAL Fluvoxamina maleato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 50 mg MAVIRET Glecaprevir + pibrentasvir (antivirale) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cpr 100mg+40mg MAXALT Rizatriptan benzoato (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr MAXAQUIN Lomefloxacina cloridrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg MAXIPIME Cefepime dicloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1000 mg/3 ml; fl polv + solv 500 mg/1,5 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 2000 mg/10 ml MAXIVANIL Vancomicina cloridrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 250 mg MAZDIMA Ceftazidima pentaidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 500 mg/1,5 ml MECLODERM Meclociclina solfosalicilato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ov 35 mg MECLODERM F Fluocinolone acetonide/meclociclina (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 1% + 0,025% MECLON Clotrimazolo/metronidazolo (trattamento delle vaginiti) Classe C Nota

r.f: 7 Conf: crema vag 20% + 4%; ov 100 mg/500 mg MEDEOROS Sodio risedronato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 35 mg MEDIAMIK Amikacina solfato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 1 g/4 ml MEDIFLOX Ciprofloxacina cloridrato monoidrato/idrocortisone (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl gtt au 10 ml MEDIKINET Metilfenidato cloridrato (Psicostimolante) Classe A Nota PUB-PT r.f: 1 Conf: cps rm 30 mg; cps rm 40 mg MEDIPLASTER Metile salicilato/levomentolo/canfora (analgesico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cer MEDIPO Simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg MEDOCARNITIN Levocarnitina (trofico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz os 1 g MEDROL Metilprednisolone (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 16 mg MEDROL Metilprednisolone (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg MEFOXIN Cefoxitina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/2 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 1 g/10 ml MEGACE Megestrolo acetato (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 160 mg MEGAFER Ferroso gluconato (antianemico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg MEGESTIL Megestrolo acetato (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 160 mg MEGEXIA Megestrolo acetato (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 160 mg MELOXICAM ARROW Meloxicam (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 7,5 mg MELOXICAM EG Meloxicam (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg MEMAC Donepezil cloridrato (trattamento morbo di Alzheimer) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cpr 10 mg MEMANTINA MYLAN Memantina cloridrato (trattamento morbo di Alzheimer) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cpr 10 mg MEMELIN Exemestane (inibitore delle aromatasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg MENADERM SIMPLEX Beclometasone dipropionato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: crema 0,025% MENCEVAX ACWY Vaccino meningococcico polisaccaridico (vaccino meningococco) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f MENCEVAX ACWY Vaccino meningococcico polisaccaridico (vaccino meningococco) Classe C Nota r.f: 7 Conf: polv + solv

141 MENINGITEC Vaccino meningococcico gruppo c coniugato con tossoide difterico (vaccino meningococco) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml MENJUGATE Vaccino meningococcico gruppo c coniugato con tossoide difterico (vaccino meningococco) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv MENOGON Menotropina (trattamento sterilità) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 75 UI/ml MENOVIS Estradiolo benzoato/progesterone (trattamento dell’amenorrea) Classe C Nota r.f: 4 Conf: fl polv + solv 5 mg/10 ml + 50 mg/10 ml 4 ml MENTOLO NEW.FA.DEM. Mentolo (antiprurito) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl polv cut 1% 100 g MENVEO Vaccino meningococcico polisaccaridico (vaccino meningococco) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir polv + solv MEPACT Mifamurtide (immunostimolante) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f polv 4 mg MEPI MYNOL Mepivacaina cloridrato/ adrenalina bitartrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 10 Conf: cart 20 mg/ml 1:100000 1,8 ml MEPICAIN Mepivacaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 3% 2 ml MEPICAIN CON ADRENALINA Mepivacaina cloridrato/adrenalina bitartrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 2% 1:200000 2 ml MEPIFORAN Mepivacaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 10 mg/ml 5 ml; f 20 mg/ml 10 ml MEPIFORAN+ADRENALINA Mepivacaina cloridrato/adrenalina bitartrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 10 mg/ml 1:200000 5 ml; f 20 mg/ ml 1:200000 10 ml MEPISOLVER Mepivacaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 10 mg/ml 5 ml MEPISOLVER CON ADRENALINA Mepivacaina cloridrato/adrenalina bitartrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 10 mg/ml + 5 mcg/ml 5 ml MEPIVACAINA PIERREL Mepivacaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 10 Conf: cart 30 mg/ml 1,8 ml MEPIVACAINA RECORDATI Mepivacaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 10 mg/ml 10 ml; f 20 mg/ml 10 ml MEPIVAMOL Mepivacaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 10 mg/ml 10 ml MEPIVAMOL CON ADRENALINA Mepivacaina cloridrato/adrenalina bitartrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 10 mg/ml 1:200000 10 ml

MEPRAL Omeprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 10 mg; cps 20 mg Omeprazolo sodico (inibitore di pompa protonica) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 40 mg MERCILON Etinilestradiolo/desogestrel (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 0,15 mg/0,02 mg MEROPENEM SANDOZ Meropenem triidrato (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 1000 mg; fl 500 mg MEROPUR Menotropina (trattamento sterilità) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1200 UI sir 1 ml MERREM Meropenem triidrato (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 1000 mg; fl 500 mg MESAFLOR Mesalazina (antiflogistico mucosa intestinale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg; sol rett monod 2 g; sol rett monod 4 g MESAZIN Mesalazina (antiflogistico mucosa intestinale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg; cpr 800 mg; fl sosp rett monod 2 g/50 ml; fl sosp rett monod 4 g/100 ml MESTINON Piridostigmina bromuro (parasimpaticomimetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 180 mg; cpr 60 mg MESULID FAST Nimesulide betaciclodestrina (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: bust 400 mg METADONE CLORIDRATO MOLTENI Metadone cloridrato (dissuefazione da oppioidi) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl soluz os 1 mg/ml 60 ml; fl soluz os 5 mg/ml 10 ml METADOXIL Metadoxina (epatotropo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg METAFAR Cefmetazolo sodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/4 ml METAKELFIN Sulfametopirazina/ pirimetamina (Antimalarico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg/25 mg METALYSE Tenecteplase (fibrinolitico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 10000 U/10 ml METAMIZOLO SODICO ABC Metamizolo sodico (dipirone monoidrato) (analgesico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 500 mg/ml 20 ml METASTRON TM Stronzio 89sr cloruro (neoplasie) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 150 mbq/4 ml METBAY Metformina cloridrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg METFONORM Metformina cloridrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg; cpr 500 mg; cpr 850 mg METFORAL Metformina cloridrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg; cpr 850 mg

142 METFORALMILLE Metformina cloridrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg METFORMINA TEVA Metformina cloridrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg; cpr 850 mg METFORMINA TEVA ITALIA Metformina cloridrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg METHERGIN Metilergometrina maleato (uterotonico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,125 mg; f 0,2 mg/ml METHOTREXATE Metotrexato sodico (immunomodulatore) Classe A Nota r.f: 4 Conf: sir 20 mg/2,66 ml; sir 7,5 mg/ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl 1 g/10 ml METILBETASONE Metilprednisolone emisuccinato sodico (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f polv + solv 80 mg/1,5 ml METILE SALICILATO NOVA ARGENTIA Metile salicilato (analgesico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: ung 10% METILERGOMETRINA MALEATO HOSPIRA Metilergometrina maleato (alfa bloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 0,2 mg/ml METILPREDNISOLONE HIKMA Metilprednisolone emisuccinato sodico (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: flac 1000mg; flac 125mg; flac 40mg - H Nota r.f: 9 Conf: flac 1000mg METILROSANILINIO CLORURO NOVA ARGENTIA Metilrosanilinio cloruro (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz cut 1% 25 ml METILTIONINIO CL PROV Metiltioninio cloruro (antidoto) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 10 ml METILTIONINIO CLORURO BIOINDUSTRIA LIM Metiltioninio cloruro (diagnostico) Classe C Nota r.f: 2 Conf: f im iv 50mg METILTIONINIO CLORURO S.A.L.F. Metiltioninio cloruro (antidoto) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/10 ml METINAL IDANTOINA Fenitoina/ metilfenobarbital (antiepilettico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr Fenitoina/metilfenobarbital/fenobarbital (antiepilettico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr METOCAL Calcio carbonato (deficit di calcio) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1250 mg METOCLOPRAMIDE SALF Metoclopramide monocloridrato (antiemetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 10 mg/2 ml METOPIRONE Metirapone (trattamento sindrome di Cushing) Classe H Nota r.f: 9 Conf: cps 250 mg METOPROLOLO EG Metoprololo tartrato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 200 mg

METOTRESSATO TEVA Metotrexato (immunomodulatore) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mg/ml 50 ml; fl 25 mg/ml 2 ml METOTREXATO HOSPIRA Metotrexato (immunomodulatore) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 1 g/10 ml; fl 50 mg/2 ml; fl 500 mg/20 ml METRONIDAZOLO BIOINDUSTRIA LIM Metronidazolo (antibiotico/antiprotozoario) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 500 mg/100 ml MEXYLOR Lormetazepam (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: fl gtt 2,5 mg/ml MIAMBUTOL Etambutolo cloridrato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg MICARDIS Telmisartan (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg; cpr 80 mg MICARDISPLUS Telmisartan/idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg/12,5 mg; cpr 80 mg/12,5 mg; cpr 80 mg/25 mg MICETAL Flutrimazolo (antimicotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 1% MICLAST Ciclopirox sale di olamina (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl emuls cut 1% 30 g MICOFENOLATO MOFETILE DR. REDDY’S Micofenolato mofetile (immunosoppressore) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cpr 500 mg MICOFOOT ZETA Acido undecilenico/ acido usnico/acido salicilico/alluminio acetato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 40 g MICOMICEN Ciclopirox sale di olamina (antimicotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema vag 1% ; ov 100 mg MICONIX Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 150 mg; cps 200 mg MICOTEF Miconazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema vag 2% ; ov vag 100 mg MICOXOLAMINA Ciclopirox sale di olamina (antimicotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema vag 75 g; ov 100 mg MICROGYNON Etinilestradiolo/levonorgestrel (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,125 mg/0,05 mg MICROPAM Diazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: sol rett 10 mg/2,5 ml; sol rett 5 mg/2,5 ml MICROSER Betaistina dicloridrato (trattamento sindrome di meniere) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 24 mg; cpr 8 mg MICTONORM Propiverina cloridrato (incontinenza urinaria) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps rm 30mg MICTONORM Propiverina cloridrato (incontinenza urinaria) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg

143 MICUTAN Terbinafina cloridrato (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg MIDARINE Suxametonio cloruro (miorilassante) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 100 mg/2 ml MIDAZOLAM BIOINDUSTRIA LIM Midazolam cloridrato (sedativo e ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 15 mg/3 ml 3 ml; f 5 mg/3 ml 1 ml; f 5 mg/3 ml 5 ml MIDAZOLAM IBI Midazolam cloridrato (sedativo e ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 5mg/ml MIDIANA Etinilestradiolo/drospirenone (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 3 mg/0,03 mg MIDODRINA UNION HEALTH Midodrina cloridrato (vasocostrittore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 0,25% 30 ml MIFEGYNE Mifepristone (abortivo farmacologico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: cpr 600mg MIFEGYNE Mifepristone (antiprogestinico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: cpr 200 mg MIFLO Budesonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol inal 200 mcg MIFLONIDE Budesonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps polv inal 200 mcg MIGLUSTAT ACCORD Miglustat (trattamento malattia di Gaucher) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cps 100mg MIGPRIV Lisina acetilsalicilato/metoclopramide monoidrocloridrato (trattamento cefalea) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 900 mg/10 mg MIGRACIN Amikacina solfato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 1 g/4 ml; f 500 mg/2 ml MIKAN Amikacina solfato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 1 g/4 ml MILLIBAR Indapamide emidrato (diuretico-vasodilatatore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 2,5 mg MILVANE Etinilestradiolo/gestodene (contraccettivo orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr MIMPARA Cinacalcet cloridrato (iperparatiroidismo) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 30 mg; cpr 60 mg; cpr 90 mg MINAREX Glucosamina solfato cristallina (trattamento delle artropatie) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 1500 mg MINESSE Etinilestradiolo/gestodene (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 60 mcg/15 mcg MINIAS Lormetazepam (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 1 mg; cpr 2 mg; fl gtt 2,5 mg/ml MINIDIAB Glipizide (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg MINIRIN/DDAVP Desmopressina acetato (diabete insipido) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 120 mcg; cpr 60 mcg

Desmopressina acetato idrato (diabete insipido) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt nas 0,1 mg/ml MINITRAN Nitroglicerina (vasodilatatore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cer 10 mg/24 h; cer 15 mg/24 h; cer 5 mg/24 h MINOCIN Minociclina dicloridrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cps 50 mg MINOFEN Paracetamolo (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz os 120 mg/5 ml MINOVITAL Minoxidil (trattamento dell’alopecia) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz cut 2% 60 ml MINOXIMEN Minoxidil (trattamento dell’alopecia) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz cut 2% 60 ml MINULET Etinilestradiolo/gestodene (contraccettivo orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,075 mg/0,03 mg MIOCAMEN Miocamicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 900 mg; cpr 600 mg; fl sosp os 250 mg/5 ml MIOCARDIN Levocarnitina (trofico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl sol os monod 100 mg/ml MIOKACIN Miocamicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 900 mg; cpr 600 mg; fl sosp os 250 mg/5 ml MIONEVRASI Cocarbossilasi/piridossina/cianocobalamina (deficit vitamina B1 B6 B12) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f polv + solv MIOREXIL Tiocolchicoside (miorilassante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 2 mg/ml MIOTENS CONTRATTURE E DOLORE Tiocolchicoside (miorilassante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: schiuma cut 0,25% MIOVISIN Acetilcolina cloruro (antiglaucoma) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f polv + solv 20 mg/2 ml MIOZAC Dobutamina cloridrato (inotropo) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 250 mg/20 ml MIRACLIN Doxiciclina iclato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg MIRANOVA Etinilestradiolo/levonorgestrel (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mcg/20 mcg MIRAPEXIN Pramipexolo dicloridrato monoidrato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,18 mg; cpr 0,7 mg; cpr 1,05 mg MIRCERA Metossipolietilenglicole-epoetina beta (antianemico) Classe A Nota PUBPT r.f: 2 Conf: sir 167 mcg/ml 0,3 ml; sir 250 mcg/ml 0,3 ml; sir 600 mcg/ml 0,3 ml MIRENA Levonorgestrel (contraccettivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sist intraut 20 mcg/24 h MIRTAZAPINA RATIOPHARM Mirtazapina (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg

144 MIRTILENE Mirtillina/betacarotene/tocoferil acetato alfa (emeralopie) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps MIRVASO Brimonidina (trattamento dell’acne rosacea) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gel 3mg/g Brimonidina tartrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: gel 3 mg/g MISODEX Misoprostolo (terapia dell’ulcera peptica) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 200 mcg MISOFENAC Diclofenac sodico/misoprostolo (antiflogistico + prostaglandina) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 50 mg/200 mcg; cpr 75 mg/200 mcg MISTRAL Mitomicina (antitrombotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 300 mg/3 ml, fl sosp os 4 mg/ml, fl 40 mg MITOMYCIN C Mitomicina (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg; fl 40 mg MITOXANTRONE ACCORD Mitoxantrone dicloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 5ml MITOXANTRONE SANDOZ Mitoxantrone cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 10 ml; fl 5 ml MITTOVAL Alfuzosina cloridrato (trattamento dell’ ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 2,5 mg MIVACRON Mivacurio cloruro (miorilassante) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 2 mg/ ml 10 ml; f 2 mg/ml 5 ml MIXOTONE Idrocortisone/polimixina b/ neomicina/lidocaina (corticosteroide+antibiotico+anestetico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gtt au 10 ml MIZOLLEN Mizolastina (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg M-M-RVAXPRO Vaccino morbillo/parotite/rosolia (vaccino MO/RU/PAR) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv sir MNESIS Idebenone (cerebrotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 45 mg MOBIC Meloxicam (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg; cpr 7,5 mg; f 15 mg/1,5 ml MOBILISIN Acido flufenamico/glicole salicilato/sulfopoliglicano (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 40 g MODALINA Trifluoperazina dicloridrato (ansiolitico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 mg; cpr 2 mg MODITEN DEPOT Flufenazina decanoato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 4 Conf: f 25 mg/ml MODIVID Cefodizima disodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/4 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 2 g/10ml MODURETIC Amiloride cloridrato/idroclorotiazide (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg/50 mg MOGADON Nitrazepam (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 5 mg

MOMENDOL Naproxene sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 220 mg Naproxene/glucosuroglicano solfato (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 5% MOMENT Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 200 mg MOMENTACT Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 400 mg MOMENTKID Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl sosp os 100 mg/5 ml 150 ml MOMETASONE FUR SANDOZ Mometasone furoato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: spray nas 50 mcg - C Nota r.f: 7 Conf: spray nas 50 mcg MOMETASONE ZENTIVA Mometasone furoato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: spray 50mcg/dose MONDEX Amoxicillina triidrata/potassio clavulanato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 875 mg/125 mg MONOBIOS Cefonicid bisodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1000 mg/2,5 ml; fl polv + solv 500 mg/2 ml MONOCINQUE Isosorbide mononitrato (antianginoso) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg; cps 50 mg; cps 80 mg MONOFLOXOFTA Ofloxacina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod 0,3% MONOKET Isosorbide mononitrato (antianginoso) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg; cpr 60 mg; cps 50 mg MONONINE Fattore ix di coagulazione del sangue umano liofilizzato (antiemorragico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: f 1000 UI/10 ml MONOPINA Amlodipina besilato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg MONORES Clenbuterolo cloridrato (beta2agonista) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl scir 0,1 mg/100 ml 120 ml MONOS Rufloxacina cloridrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg MONOXAR Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml MONTEGEN Montelukast sodico (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg MONURIL Fosfomicina sale di trometamolo (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 2 g; bust 3 g MOPEN Amoxicillina triidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g; fl sosp os 250 mg/5 ml MORELAC Lactobacillus acidophilus/ lactobacillus delbrueckii/streptococcus thermophilus (dismicrobismo intestinale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust MORFINA CLORIDRATO MOLTENI Morfina cloridrato (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 1 Conf: f 20 mg/ml

145 MORFINA CLORIDRATO MONICO Morfina cloridrato (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 1 Conf: f 10 mg/ ml ; f 20 mg/ml - C Nota r.f: 1 Conf: f 100 mg/10 ml MORNIFLU Morniflumato (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 700 mg MOTICLOD Acido clodronico sale disodico tetraidrato (bifosfonato) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/3,3 ml MOTILEX Clebopride malato acido (antispastico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 1 mg/2 ml - C Nota r.f: 7 Conf: fl scir 0,5 mg/5 ml MOTILIUM Domperidone (procinetico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; fl sosp os 1 mg/ml MOXONIDINA EG Moxonidina (antiadrenergico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,2 mg; cpr 0,4 mg MOZOBIL Plerixafor (immunostimolante) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl iniez sc 20 mg/ml MS CONTIN Morfina solfato (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 30 mg; cpr 60 mg MUCICLAR Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 30 mg MUCISOL Acetilcisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 0,5 g/5 ml MUCOARICODIL Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: scir 30 mg/10 ml MUCOCIS Carbocisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 300 mg MUCOFIAL Acetilcisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 300 mg/3 ml MUCOFRIN Acetilcisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 300 mg/3 ml MUCOLASE Carbocisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 1,5 g MUCOMUCIL Acetilcisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 300 mg/3 ml MUCOSOLVAN Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: f nebul 15 mg/ml MUCOSTAR Carbocisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 1,5 g MULTAQ Dronedarone cloridrato (antiaritmico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 400 mg MULTINEBULGEN Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz nebulizz 0,1% MUNDOSON Mometasone furoato monoidrato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 1 mg/g MUNDOSON FLUIDO Mometasone furoato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: emuls 1mg/g MUPHORAN Fotemustina (melanoma) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 208 mg MUPISKIN Mupirocina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung 2%

MUSCOFLEX Tiocolchicoside (miorilassante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 2 mg/ ml 2 ml MUSCORIL Tiocolchicoside (miorilassante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 4 mg; f 4 mg/2 ml MUSE Alprostadil (trattamento della disfunzione erettile) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bast uret 1000 mcg MUTABON Perfenazina/amitriptilina (antidepressivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg/2 mg; cpr 10 mg/4 mg; cpr 25 mg/2 mg; cpr 25 mg/4 mg MYCAMINE Micafungin sodico (antimicotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mg MYCOBUTIN Rifabutina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 150 mg MYDRANE Tropicamide + fenilefrina + lidocaina (midriatico) Classe C Nota r.f: 10 Conf: f 0,2mg/ml+3,1mg/ml+10mg/ml MYDRIASERT Tropicamide/fenilefrina cloridrato (midriatico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ins oft 0,28 mg/5,4 mg MYELOSTIM Lenograstim (leucopenie) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: fl polv 33,6 MIU + sir solv 1 ml MYFENAX Micofenolato mofetile (immunosoppressore) Classe A Nota DISTDIR r.f: 2 Conf: cps 250 mg MYFORTIC Micofenolato sodico (immunosoppressore) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cpr 360 mg MYLERAN Busulfano (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 2 mg MYLICONGAS Dimeticone attivato (meteorismo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 40 mg MYLOTARG Gemtuzumab ozogamicin (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 5mg MYOCET Doxorubicina cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 50 mg MYOZYME Alglucosidasi acida umana ricombinante (trattamento morbo di Pompe) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 50 mg/20 ml MYROL Diidroergocriptina mesilato (trattamento morbo di Parkinson) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg MYSIMBA Bupropione + naltrexone (trattamento dell’obesità) Classe C Nota r.f: 2 Conf: cpr rp 8mg+90mg MYSOLINE Primidone (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg

NAAXIA Acido spaglumico sale sodico (trattamento della congiuntivite allergica) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll monod 4,9% 0,4 ml NABUSER Nabumetone (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 1 g N-ACETILCISTEINA GERMED Acetilcisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg

146 NADIXA Nadifloxacina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 1% NAEMIS Estradiolo emiidrato/nomegestrolo acetato (terapia ormonale sostitutiva) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 1,5 mg/3,75 mg NAFLOX Norfloxacina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod 0,3% 0,5 ml NAFTAZOLINA Nafazolina cloridrato (decongestionante oftalmico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt nas 0,2% 10 ml NAGLAZYME Galsulfase (mucopolisaccaridosi VI) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 1 mg/ml 5 ml NALAPRES Lisinopril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/12,5 mg NALCROM Acido cromoglicico sale disodico (prevenzione dell’allergia alimentare) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 250 mg NALOREX Naltrexone cloridrato (dissuefazione da oppioidi) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 50 mg NALOXONE CLORIDRATO HOSPIRA Naloxone cloridrato (dissuefazione da oppioidi) Classe C Nota r.f: 8 Conf: f 0,04 mg/2 ml; f 0,4 mg/ml NAMBROL Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol nebul 0,5 mg/ml NANSEN Omeprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg NAOMI Etinilestradiolo/levonorgestrel (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,1 mg/0,02 mg NAOS Salbutamolo/ipratropio bromuro (alfa2agonista+anticolinergico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl sol nebul os 1,875 mg/0,5 ml + 0,375 mg/0,5 ml ; fl soluz os 0,375%/0,075% NAPREBEN Naproxene betainato sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 275 mg NAPRILENE Enalapril maleato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 5 mg NAPRIUS Naproxene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 500 mg NAPROSSENE EG Naproxene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg NAPROSYN Naproxene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 500 mg; cpr 500 mg - C Nota r.f: 7 Conf: supp 250 mg NAPROXENE SODICO DOROM Naproxene sodico (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 550 mg NARCORAL Naltrexone cloridrato (dissuefazione da oppioidi) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 50 mg NARIELLE Oximetazolina cloridrato (decongestionante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl spray nas 0,05% 15 ml

NARLISIM Lisozima/fenolpropamina/ tonzilamina (riniti) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt nas 15 ml NAROPINA Ropivacaina cloridrato monoidrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 5 mg/ml 10 ml NASACORT Triamcinolone acetonide (riniti) Classe C Nota r.f: 7 Conf: spray nas 55 mcg NASOMIXIN C.M. Fenilefrina cloridrato (decongestionante vie respiratorie) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt nas 2,5 mg/ ml 15 ml NASONEX Mometasone furoato monoidrato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: spray nas 0,05% 50 mcg/ erog NASVICAL Ketorolac sale di trometamolo (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: f 30 mg/ml NATAM Amlodipina besilato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg NATECAL D3 Calcio carbonato/colecalciferolo (deficit di calcio e vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg/400 UI NATISPRAY Nitroglicerina (vasodilatatore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: spray sl 0,30 mg/dose NATRILIX Indapamide (diuretico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg NATRILIX LP Indapamide (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1,5 mg NATULAN Procarbazina cloridrato (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cps 50 mg NAVELBINE Vinorelbina bitartrato (antineoplastico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cps 30 mg NAVIZAN Tizanidina cloridrato (miorilassante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg NAVOBAN Tropisetrone cloridrato (antiemetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f sc 5 mg/ml NAXIM Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 15 mg/5 ml 200 ml NEADRALE Acido alendronico sale sodico triidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70 mg NEBICINA Tobramicina solfato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 100 mg/2 ml; fl 150 mg/2 ml; fl 20 mg/2 ml; fl 40 mg/ml NEBID Testosterone undecanoato (terapia sostitutiva del testosterone) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1000 mg/4 ml NEBID Testosterone undecanoato (ormonale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1000 mg/4 ml NEBILOX Nebivololo cloridrato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg

147 NEBIOTIN Biotina (deficit di biotina) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 5 mg NEBIVOLOLO PENSA Nebivololo cloridrato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg NEBULCORT Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz nebulizz 0,1% 30 ml NEBULGEN Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol nebul 0,5 mg/ ml NECID Cefonicid bisodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/2,5 ml NECLORAL Cefacloro monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 750 mg; fl sosp os 250 mg/5 ml NEFAZOL Cefazolina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/4 ml NEISVAC - C Vaccino meningococcico gruppo c coniugato con tossoide tetanico (vaccino meningococco) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir im 0,5ml NEISVAC-C Vaccino meningococcico gruppo c coniugato con tossoide tetanico (vaccino meningococco) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml NEKACIN Amikacina solfato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 1000 mg/4 ml H Nota r.f: 9 Conf: f 500 mg/2 ml NEMALIN Gentamicina solfato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1% NEO BOROCILLINA Diclorofenilcarbinolo/acido ascorbico (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: past 1,2 mg/70 mg Diclorofenilcarbinolo/sodio benzoato (analgesico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: past 1,2 mg/20 mg NEO BOROCILLINA ANTISETTICO OROFARINGEO Alcool benzilico/sodio benzoato (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: past 6,4 mg/52 mg NEO BOROCILLINA GOLA DOLORE Flurbiprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: past 8,75 mg NEO CIBALGINA Paracetamolo/acido acetilsalicilico/caffeina (trattamento cefalea) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr NEO CYTAMEN Idroxocobalamina (deficit vitamina B12) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 1000 mcg/2,5 ml NEO NEVRAL Paracetamolo/acido acetilsalicilico/caffeina (trattamento cefalea) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr NEO NISIDINA Paracetamolo/acido acetilsalicilico/acido ascorbico (antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr NEO OPTALIDON Paracetamolo/ propifenazone/caffeina (trattamento cefalea) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr NEO RINOLEINA Xilometazolina cloridrato (decongestionante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel nas 0,1%

NEOCYTAMEN Idroxocobalamina (deficit vitamina B12) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 1000 mcg/2,5 ml NEODIDRO Calcifediolo (deficit vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 0,266mg NEODUPLAMOX Amoxicillina triidrata/potassio clavulanato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 875 mg/125 mg; fl sosp os 400 mg/5 ml + 57 mg/5 ml 70 ml NEOFURADANTIN Nitrofurantoina macrocristalli (disinfettante urinario) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 50 mg NEOH 2 Roxatidina acetato cloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg NEOHEPATECT Immunoglobulina umana antiepatite b uso endovenoso (epatite B) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 500 UI/10 ml NEO-LOTAN Losartan potassico (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 12,5 mg; cpr 50 mg NEO-LOTAN PLUS Losartan potassico/ idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg/25 mg; cpr 50 mg/12,5 mg NEOPERIDYS Domperidone (procinetico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg NEOPREX Enalapril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr NEORECORMON Epoetina beta (antianemico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 2 Conf: sir 3000 UI/0,3 ml NEORECORMON MULTIDOSE Epoetina beta (antianemico) Classe A Nota r.f: 2 Conf: fl polv + solv 50000 UI NEOTIGASON Acitretina (trattamento psoriasi) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cps 10 mg; cps 25 mg NEPENIC Flucloxacillina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g NEPITUSS Nepinalone cloridrato (antitussigeno) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 1% 30 ml NEREFLUN Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz nebulizz 30 mg/30 ml NERELID Nimesulide (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: bust 100 mg NERISONA Diflucortolone valerato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1% 30 g NERIXIA Sodio neridronato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 25 mg - H Nota r.f: 2 Conf: f 100 mg NERVAXON Iperico estratto secco (antidepressivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg NETILDEX Desametasone fosfato disodico/netilmicina solfato (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gel oft 0,4 ml

148 NETTACIN COLLIRIO Netilmicina solfato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,3% 5 ml NETTAVISC Netilmicina solfato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung oft 0,3% 5 g NEULASTA Pegfilgrastim (neutropenie) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: sir sc 10 mg/ml 0,6 ml NEULEPTIL Periciazina (antipsicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg NEUPRO Rotigotina (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cer 2 mg/24 h; cer 4 mg/24 h; cer 6 mg/24 h; cer 8 mg/24 h NEURABEN Benmetiamina/piridossina/ cianocobalamina (trattamento delle nevriti) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps NEUREX Citicolina sodica (neurotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1000 mg/4 ml NEURONTIN Gabapentin (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 300 mcg; cps 400 mcg NEUROTON Citicolina sodica (cerebrotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1000 mg/4 ml NEVACORT Idrocortisone/neomicina (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ov vag NEVANAC Nepafenac (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 1 mg/ml 5 ml NEVIRAN Aciclovir (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 800 mg; fl sosp 8 g/100 ml NEVIRAPINA AUROBINDO Nevirapina (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 200mg NEXAVAR Sorafenib tosilato (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 200 mg NEXIUM Esomeprazolo magnesio triidrato (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg Esomeprazolo sodico (inibitore di pompa protonica) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 40 mg NEXPLANON Etonogestrel (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 2 Conf: imp sc 68 mg NICARDAL Nicardipina cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 40 mg NICARDIPINA MYLAN GENERICS Nicardipina cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 40 mg NICERGOLINA ANGENERICO Nicergolina (cerebrotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg NICETILE Levoacetilcarnitina cloridrato (trofico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg NICORETTE Nicotina (disassuefazione dalla nicotina) Classe C Nota r.f: 8 Conf: f 15 mg

NICOTINAMIDE IDI Nicotinamide (deficit vitamina B3) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg NICOZID Isoniazide (antitubercolare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 500 mg/5 ml NIFEDICOR Nifedipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 10 mg; cps 20 mg; fl gtt 20 mg/ml NIFEDICRON Nifedipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 30 mg NIFEDIPINA EG Nifedipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg; cpr 60 mg; cps 20 mg NIFLAM Acido niflumico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 250 mg Morniflumato (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: supp 285 mg NIFTEN Atenololo/nifedipina (betabloccante+calcioantagonista) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 50 mg/20 mg NIKLOD Acido clodronico sale disodico/ lidocaina cloridrato (bifosfonato) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/3,3 ml; f 200 mg/4 ml NILSON Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml NIMBEX Cisatracurio besilato (miorilassante) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 2 mg/ml 2,5 ml; fl 5 mg/ml 30 ml NIMEDEX Nimesulide betaciclodestrina (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: bust 400 mg NIMESULIDE RATIOPHARM Nimesulide (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: bust 100 mg; cpr 100 mg NIMOBRAIN Nimodipina (calcioantagonista) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 30 mg/0,75 ml 25 ml NIMODIPINA MYLAN GENERICS Nimodipina (calcioantagonista) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 30 mg/0,75 ml 25 ml NIMOTOP Nimodipina (calcioantagonista) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg; fl gtt 30 mg/0,75 ml 25 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg/50 ml NINLARO Ixazomib (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 2 Conf: cps 2,3mg NIOGERMOX Ciclopirox (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: smalto 80 mg/g 6,6 ml NIPENT Pentostatina (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg NIPIN Nifedipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg; cpr 60 mg NIREDIL Nitroglicerina (vasodilatatore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cer 10 mg/24 h; cer 15 mg/24 h; cer 5 mg/24 h NIROLEX FEBBRE E DOLORE Paracetamolo (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg; supp 500 mg NIROLEX GOLA Flurbiprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl collutt 0,25% 160 ml

149 NIROLEX TOSSE E CATARRO Bromexina cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 4 mg/5 ml 250 ml NISOLID MONODOSE Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol nebul 2 mg/2 ml NITENS Cetrimonio naproxenato (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl spray 0,223% 15 ml NITISINONE DIPHARMA Nitisinone (trattamento iperfenilalaninemia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 5mg NITISINONE MDK Nitisinone (trattamento della tirosinemia ereditaria di tipo 1) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 10mg+10mg NITOSSIL Cloperastina fendizoato (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 0,7% 100 ml NITRAKET Nitroglicerina (vasodilatatore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cer 10 mg/24 h; cer 15 mg/24 h; cer 5 mg/24 h NITRODERM TTS Nitroglicerina (vasodilatatore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cer 10 mg/24 h; cer 15 mg/24 h; cer 5 mg/24 h NITROGLICERINA HOSPIRA Nitroglicerina (vasodilatatore) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 25 mg/5 ml; f 5 mg/ml; fl 50 mg/50 ml NITROGLICERINA TE Nitroglicerina (vasodilatatore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cer 5 mg/24 h NITROGLICERINA TEVA Nitroglicerina (vasodilatatore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cer 10 mg/24 h; cer 15 mg/24 h NITROSORBIDE Isosorbide dinitrato (antianginoso) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 5 mg/10 ml NITROSORBIDE RETARD Isosorbide dinitrato (antianginoso) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 40 mg NITROSORBIDE RETARD Isosorbide dinitrato (antianginoso) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg NITROSYLON Nitroglicerina (vasodilatatore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cer 10 mg/24 h; cer 15 mg/24 h; cer 5 mg/24 h NIULIVA Immunoglobulina umana antiepatite b uso endovenoso (immunoprofilassi) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 250 UI/ml 20 ml; fl 250 UI/ml 4 ml; fl 250 UI/ml 40 ml NIVESTIM Filgrastim (immunostimolante) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: sir 300 mcg/0,5 ml NIX Permetrina (antiparassitario) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl emuls cut 1% NIZACOL Miconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg NIZAX Nizatidina (terapia dell’ulcera peptica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 150 mg; cps 300 mg NIZORAL Ketoconazolo (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 2% NOAN Diazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 10 mg/ml ; 6 Conf: cpr 5 mg; fl gtt 500 mg/100 ml

NOBIZIDE Nebivololo cloridrato/ idroclorotiazide (betabloccante+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg/12,5 mg; cpr 5 mg/25 mg NOFRATTIL Acido alendronico sale sodico triidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70 mg NOGREG Clopidogrel besilato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 75 mg NOLITERAX Perindopril arginina/indapamide (antipertensivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg/2,5 mg NOLPAZA Pantoprazolo sodico sesquiidrato (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg NOLVADEX Tamoxifene citrato (antiestrogeno) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg NOMAFEN Tamoxifene citrato (antiestrogeno) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg NOMEGESTROL FARMITALIA Nomegestrolo acetato (terapia ormonale sostitutiva) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 5 mg NOOTROPIL Piracetam (cerebrotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 1200 mg NOPAR Pergolide mesilato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cpr 0,05 mg; cpr 0,25 mg; cpr 1 mg NORADOX Doxazosin mesilato (alfa bloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg; cpr 4 mg NORADRENALINA TARTRATO GALENICA SENESE Noradrenalina tartrato (adrenergico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 2 mg/ml NORAPRIL Ramipril (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 2,5 mg; cpr 5 mg NORAZIDE Ramipril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg/12,5 mg NORCHOL 131 Norcolesterolo iodato (131i) preparazione iniettabile (radiofarmaceutici diagnostici) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 37mbq NORCURON Vecuronio bromuro (miorilassante) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg NORDITROPIN Somatropina (trattamento del nanismo) Classe A Nota r.f: 3 Conf: pen 5 mg/1,5 ml NORFLOXACINA ABC Norfloxacina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 400 mg NORITREN Nortriptilina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 25 mg NORLEVO Levonorgestrel (contraccettivo di emergenza) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 1,5 mg NORMALENE Bisacodil (lassativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 5 mg

150 NORMARIT Propafenone cloridrato (antiaritmico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg NORMISON Temazepam (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cps 20 mg NORMIX Rifaximina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg; fl sosp os 2 g/100 ml NORMOFER Ferro proteinacetilaspartilato (deficit di ferro) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl os 15 ml NORMOGIN Bacillo vaginale (trattamento delle vaginiti) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr vag 40 mg NORMOPARIN Eparina sodica (eparina basso PM) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 25000 UI/5 ml NORMOPRESS Atenololo/indapamide (betabloccante+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg/2,5 mg NORMOSANG Emina (porfirie) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 25 mg/ml 10 ml NORMOTHEN Doxazosin mesilato (ipotensivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg; cpr 4 mg NOR-PA Atenololo/indapamide (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr NORUXOL Collagenasi (detersione enzimatica) Classe C Nota r.f: 8 Conf: ung 10 g NORVASC Amlodipina besilato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg NORVIR Ritonavir (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 100 mg NOTTEM Zolpidem tartrato (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 10 mg NOVALGINA Metamizolo sodico (dipirone monoidrato) (analgesico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 500 mg/ml 20 ml; supp 1g NOVANTRONE Mitoxantrone cloridrato (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 2 mg/ml 5 ml NOVAPIRINA Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 25 mg NOVASTAN Argatroban anidro (anticoagulante) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mg/ml NOVOMIX Insulina aspart solubile/insulina aspart protamino cristallizzata (antidiabetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: pen sc 100 U/ml 3 ml; pen sc 100 U/ml 50/50; pen sc 100 U/ml 70/30 NOVORAPID FLEXPEN Insulina aspart (antidiabetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: pen sc 100 U/ml NOVOSEVEN Eptacog alfa attivato (antiemorragico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: flac ev 100KUI NOVOSEVEN Eptacog alfa attivato (fattore vii di coagulazione da dna ricombinante) (antiemorragico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: fl polv + solv 1 mg/1,1 ml; fl polv + solv 2 mg/2,1 ml

NOVOTHIRTEEN Catridecacog (fattore xiii di coagulazione, ricombinante) (emoderivati) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 2500 U NOVYNETTE Etinilestradiolo/desogestrel (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mcg/20 mcg NOXAFIL Posaconazolo (antimicotico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: fl sosp os 40 mg/ml 105 ml NOXON Lornoxicam (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 8 mg NOZINAN Levomepromazina maleato (neurolettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 25 mg NPLATE Romiplostim (porpora trombocitopenica immunitaria) Classe H Nota r.f: 7 Conf: sir 250 mcg 0,72 ml NUBRIVEO Brivaracetam (antiepilettico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 100mg; cpr 10mg - C Nota r.f: 9 Conf: flac 10mg/ml; sol os 10mg/ml NUPERAL Doxilamina + piridossina (antiemetico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps rp 10mg+10mg NUROFEN FEBBRE E DOLORE Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl os 200 mg/5 ml NUROFEN FEBBRE E DOLORE Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl 100 mg/5 ml 150 ml NUROFEN INFLUENZA E RAFFREDDORE Ibuprofene/pseudoefedrina cloridrato (analgesico+decongestionante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 200 mg/30 mg NUROFENBABY Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: supp 60 mg NUROFENELLE Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 400 mg NUROFENIMMEDIA Ibuprofene sale di lisina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 200 mg NUROFENJUNIOR Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: supp 125 mg NUTROPINAQ Somatropina (trattamento del nanismo) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cart 10 mg/2 ml NUVARING Etonogestrel/etinilestradiolo (contraccettivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: disp vag NUWIQ Simoctocog alfa (antiemorragico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 1000 UI

OBISPAX Otilonio bromuro/diazepam (antispastico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 40 mg/2 mg OBIZUR Susoctocog alfa (fattore viii porcino ricombinante) (antiemorragico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 500U/ml OCALIVA Acido obeticolico (acidi biliari) Classe H Nota r.f: 3 Conf: cpr 10mg; cpr 5mg

151 OCREVUS Ocrelizumab (immunosoppressore) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 300mg OCTAGAM Immunoglobulina umana normale (gammaglobuline) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 5% 100 ml; fl 5% 200 ml OCTALBIN Albumina umana soluzione (trattamento dell’ipoalbuminemia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 200 mg/ml 100 ml OCTANATE Fattore di von willebrand + fattore viii della coagulazione umana (antiemorragico) Classe A Nota r.f: 3 Conf: flac 100UI/ml deficit fattore di von Willebrand e fattore VIII) Classe A Nota r.f: 3 Conf: flac 200UI/5ml Fattore viii umano di coagulazione/fattore di von willebrand (deficit fattore di von Willebrand e fattore VIII) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 1000 U/10 ml OCTEGRA Moxifloxacina cloridrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg OCTILIA Tetrizolina cloridrato (decongestionante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll 0,5 mg/ml 8 ml OCTREOTIDE SUN Octreotide (tumori gastroenteropancreatici) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 0,05 mg/1 ml OCUFEN Flurbiprofene sodico diidrato (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod 0,03% 0,4 ml ODEFSEY Emtricitabina + rilpivirina + tenofovir alafenamide (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 200mg+25mg+25mg ODOMZO Sonidegib fosfato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 200mg OFEV Nintedanib (trattamento fibrosi polmonare idiopatica) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 100mg; cps 150mg OFTACILOX Ciprofloxacina cloridrato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung oft 0,3% 3,5 g OFTACORTAL Desametasone sodio fosfato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: coll monod 0,15% OFTALMIL Nafazolina/zinco fenolsulfonato (decongestionante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll 0,020%/0,016% 10 ml OFTAQUIX Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod 5 mg/ml 0,5 ml OFTASTERIL Povidone-iodio (antisettico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: coll 50mg/ml OFTIMOLO Timololo maleato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,25% 5 ml OH B12 Idroxocobalamina (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f polv + solv 5 mg/2 ml OKI Ketoprofene sale di lisina (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 80 mg; f 160 mg/2 ml

OKI INFIAMMAZIONE E DOLORE Ketoprofene sale di lisina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl spray os 0,16% 15 ml OLANZAPINA ZENTIVA Olanzapina (antipsicotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 2,5 mg; cpr 5 mg OLBETAM Acipimox (ipolipemizzante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 250 mg OLEVIA Omega polienoici (esteri etilici di acidi grassi polinsaturi) (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 1000 mg OLMEGAN Olmesartan medoxomil/idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/12,5 mg; cpr 20 mg/25 mg; cpr 40 mg/12,5 mg; cpr 40 mg/25 mg OLMETEC Olmesartan medoxomil (antagonista renina) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg OLPRESS Olmesartan medoxomil (antagonista renina) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg OLPREZIDE Olmesartan medoxomil/ idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/12,5 mg; cpr 20 mg/25 mg; cpr 40 mg/12,5 mg; cpr 40 mg/25 mg OLUX Clobetasolo propionato (dermatosi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bomb schiuma cut 0,05% OMEGA 3 DOC Omega polienoici (esteri etilici di acidi grassi polinsaturi) (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 1000 mg OMEPRAZOLO SANDOZ GMBH Omeprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 10 mg; cps 20 mg OMERIA Carvedilolo (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg OMISTAT Simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg OMKASA Acido salicilico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: coll 1mg/ml OMMUNAL Lisato batterico polivalente (vaccino anticatarrale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps; cps OMNIC Tamsulosina cloridrato (trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 0,4 mg OMNITROPE Somatropina (trattamento del nanismo) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cart sc 10 mg/1,5 ml; cart sc 5 mg/1,5 ml ONAKA Pidotimod (immunostimolante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 800 mg; fl os 400 mg ONBREZ BREEZHALER Indacaterolo maleato (BPCO) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps polv inal 150 mcg ONCASPAR Pegaspargase (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 3750U

152 ONCO CARBIDE Idroxicarbamide (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cps 500 mg ONDANSETRONE HIKMA Ondansetrone cloridrato diidrato (antiemetico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 4 mg/2 ml; f 8 mg/4 ml ONDANSETRONE MYLAN GENERICS Ondansetrone cloridrato diidrato (antiemetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 8 mg ONDANSETRONE MYLAN GENERICS ITALIA Ondansetrone cloridrato diidrato (antiemetico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 2 mg/ml 2 ml; f 2 mg/ml 4 ml ONGENTYS Opicapone (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 50mg ONGLYZA Saxagliptin cloridrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cpr 2,5 mg ONKOTRONE Mitoxantrone cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 20 mg 10 ml OPATANOL Olopatadina (trattamento della congiuntivite allergica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 1 mg/ml 5 ml OPRYMEA Pramipexolo (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,18 mg; cpr 0,7 mg OPTALIDON Propifenazone/butalbital/ caffeina (trattamento cefalea) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr OPTINATE Sodio risedronato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 35 mg; cpr 5 mg; cpr 75 mg OPTOCAIN Mepivacaina cloridrato/ adrenalina bitartrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 10 Conf: cart 20 mg/ml 1:80000 1,8 ml OPTREX Amamelide (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl bagno oft 13% 110 ml OPTRUMA Raloxifene cloridrato (ormonale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 60 mg ORALAIR Polline graminacee (phleum pratense)/dactylis glomerata/anthoxanthum odoratum/lolium perenne/poa pratensis) (trattamento dei pazienti con sintomatologia allergica mediata da IgE specifiche) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 IR ORALCEF Cefacloro monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 500 mg - A Nota r.f: 7 Conf: fl sosp os 250 mg/5 ml 100 ml ORALMOX Amoxicillina triidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g ORAMORPH Morfina solfato (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 4 Conf: fl soluz os 20 mg/ml 20 ml ORAP Pimozide (neurolettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg ORAXIM Acetossietilcefuroxima (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr

250 mg; cpr 500 mg; fl sosp os 250 mg/5 ml 50 ml ORELOX Cefpodoxima proxetile (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 200 mg ORELOX PEDIATRICO Cefpodoxima proxetile (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl sosp os 100 ml ORENCIA Abatacept (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 3 Conf: sir 250 mg immunosoppressore) Classe H Nota r.f: 3 Conf: pen 125mg/ml ORFADIN Nitisinone (trattamento della tirosinemia ereditaria di tipo 1) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cps 10 mg; cps 2 mg; cps 5 mg ORGALUTRAN Ganirelix (ormonale) Classe C Nota r.f: 3 Conf: sir sc 0,25 mg/0,5 ml ORKAMBI Lumacaftor + ivacaftor (fibrosi cistica) Classe C Nota r.f: 3 Conf: cpr 200mg+125mg; cpr 100mg+125mg OROTRE Calcio carbonato/colecalciferolo (deficit vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg/400 UI ORPHACOL Acido colico (acidi biliari) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 250mg; cps 50mg ORTHO GYNEST Estriolo (trattamento della vaginite atrofica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: ov 3,5 mg ORTODERMINA Lidocaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: pom 50 g 5% ORUDIS Ketoprofene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/2 ml OSANGIN Dequalinio cloruro (sintomatico per tosse e raucedine) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 0,25 mg OSIGRAFT Proteina osteogenica (osteoinduttore) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl polv 3,5 mg OSMOLAC SAN PELLEGRINO Lattulosio (lassativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 66,7 g/100 ml 200 ml OSSEOR Stronzio ranelato (trattamento dell’osteoporosi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 2 g OSSIBUTININA CLORIDRATO MYLAN GENERICS Oxibutinina cloridrato (incontinenza urinaria) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg OSSIGENO ALFA OSSIGENO Ossigeno (gas medicale) Classe A Nota DISTDIR r.f: 7 Conf: bomb 200 bar 5 l OSSIGENO C.I.O. Ossigeno (gas medicale) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: bomb 200 bar 20 L OSSIMETAZOLINA CARLO ERBA Oximetazolina cloridrato (decongestionante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl spray nas 0,05% 15 ml OSTELIN Ergocalciferolo (deficit vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 400000 UI/1,5 ml

153 OSTEOCIS Tecnezio (99m tc) ossidronato (diagnostici) Classe C Nota r.f: 9 Conf: kit rad 3mg OSTEOFOSD3 Calcio fosfato tribasico/ colecalciferolo (deficit di calcio e vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 1200 mg/800 UI OSTEONORM Acido clodronico sale disodico tetraidrato (bifosfonato) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg OSTEOSTAB Acido clodronico sale disodico tetraidrato (bifosfonato) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/3,3 ml OSTEUM Acido alendronico sale sodico triidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70 mg OSTEUM Acido alendronico sale sodico triidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70 mg OSTIDIL-D3 Alfacalcidolo (deficit vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 1 mcg OSVAREN Calcio acetato/magnesio carbonato (trattamento di iperkaliemia e iperfosfatemia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 435 mg/235 mg OTALGAN Fenazone/procaina (anestetico+cortisonico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt au 1%/5% OTEZLA Apremilast (immunosoppressore) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 10+20+30mg; cpr 30mg OTOFLUOR Sodio fluoruro/calcio gluconato (trattamento dell’otosclerosi) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr OTOMIDONE Fenazone/procaina (anestetico+cortisonico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gtt au 10 ml OTOPAX Fenazone/procaina (anestetico+cortisonico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt au 1%/5% OTREON Cefpodoxima proxetile (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 200 mg; fl sosp os 40 mg/5 ml OTRIVIN Xilometazolina cloridrato (decongestionante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt nas 1 mg/ml 10 ml OVALEAP Follitropina alfa (ormonale) Classe A Nota r.f: 3 Conf: pen sc 450UI/0,75ml OVERAL Roxitromicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg; cpr 50 mg OVITRELLE Coriogonadotropina alfa (sterilità) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir sc 250 mcg/0,5 ml OXALIPLATINO TEVA Oxaliplatino (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 5 mg/ml 20 ml; fl 5 mg/ml 40 ml OXCARBAZEPINA MYLAN GENERICS Oxcarbazepina (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg OXIBUTININA EG Oxibutinina cloridrato (iperattività del detrusore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg

OXICODONE SANDOZ Oxicodone cloridrato (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 60 mg OXIS Formoterolo fumarato (beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: turboh 4,5 mcg/dose OXIVENT Oxitropio bromuro (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz nebulizz 1,5 mg/ml OXYCONTIN Oxicodone cloridrato (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 20 mg; cpr 5 mg; cpr 80 mg OZEMPIC Semaglutide (ipoglicemizzante) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 3 Conf: pen 0,25mg; pen 0,5 mg; pen 1mg OZURDEX Desametasone (corticosteroide) Classe H Nota r.f: 9 Conf: imp 700 mcg

PACLITAXEL ACCORD HEALTHCARE ITALIA Paclitaxel (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 6 mg/ml 16,7 ml PACLITAXEL KABI Paclitaxel (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 6 mg/ ml 16,7 ml PACLITAXEL SANDOZ Paclitaxel (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 6 mg/ml 30 mg PACLITAXEL TEVA Paclitaxel (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 6 mg/ml 50 ml PAF Dibutil carboetilene (scabbia) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz cut 50% 5 g PAFINUR Rupatadina fumarato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl os 1 mg/ml 120 ml PALEXIA Tapentadolo cloridrato (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 100 mg; cpr 250 mg PALONOSETRON DR. REDDY’S Palonosetron (antiemetico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 250mcg PALONOSETRON FRESENIUS KABI Palonosetron cloridrato (antiemetico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 250mcg PALUDRINE Proguanile cloridrato (Antimalarico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg PAMIDRONATO TEVA Acido pamidronico sale disodico (osteotrofo) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 3 mg/ml 20 ml PANACEF Cefacloro monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 500 mg; fl sosp os 250 mg/5 ml 100 ml PANACEF RM Cefacloro monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 750 mg PANADOL Paracetamolo (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 500 mg PANATRIX Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml

154 PANCLEUS Pantoprazolo sodico sesquiidrato (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg PANCREX Pancrelipasi (enzimi digestivi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps PANOXYL Benzoilperossido (antiacne) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema derm 4% 50 mg PANTAFLUX Flucloxacillina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g PANTAMES Nimesulide (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 100 mg PANTECTA Pantoprazolo sodico sesquiidrato (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg PANTETINA Pantetina (deficit vitamina B5) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 300 mg PANTOLOC CONTROL Pantoprazolo sodico sesquiidrato (inibitore di pompa protonica) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 20 mg PANTOPRAZOLO MYLAN GENERICS Pantoprazolo sodico sesquiidrato (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg PANTORC Pantoprazolo sodico sesquiidrato (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg PANTOXON Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f polv + solv 1 g/3,5 ml; fl polv + solv 500 mg/2 ml PANZID Ceftazidima pentaidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f polv + solv 1 g/3 ml PAPAVERINA CLORIDRATO S.A.L.F. Papaverina cloridrato (antispastico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 30 mg/2 ml; 9 Conf: f 50 mg/3 ml PARACETAMOLO E CODEINA ALTER Paracetamolo/codeina fosfato (analgesico+antipiretico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 500 mg/30 mg PARACETAMOLO RANBAXY Paracetamolo (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl 120 mg/5 ml 120 ml PARACETAMOLO RATIOPHARM Paracetamolo (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg PARACETAMOLO ZETA Paracetamolo (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 500 mg PARACODINA Diidrocodeina rodanato (antitussigeno) Classe A Nota r.f: 6 Conf: fl gtt 10,25 mg/ml 15 g PARAFFINA LIQUIDA MARCO VITI Paraffina liquida (lubrificante sterile) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl emuls os 40% 200 ml PARAPLATIN Carboplatino (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 150 mg/15 ml

PARATIM Timosina alfa-1 (immunostimolante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f polv + solv 1,6 mg/ml PARIET Rabeprazolo sodico (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg PARLODEL Bromocriptina mesilato (inibitore prolattina) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg; cps 10 mg; cps 5 mg PARMODALIN Tranilcipromina/trifluoperazina (antidepressivo) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 10 mg/1 mg PAROXETINA RANBAXY ITALIA Paroxetina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg PARSABIV Etecalcetide (iperparatiroidismo) Classe A Nota r.f: 3 Conf: flac 5mg; flac ev 0,5ml; flac ev 2ml PARYCOD Paracetamolo + codeina (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr eff 500mg+30mg PASADEN Etizolam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: fl gtt 0,5 mg/ml PASPAT Lisato batterico polivalente (immunomodulatore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 3 mg PATROL Paracetamolo/tramadolo cloridrato (analgesico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 37,5 mg/325 mg PAXABEL Macrogol 4000 (lassativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 10 g PECFENT Fentanil citrato (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 4 Conf: fl spray nas 400 mcg/erog 1,55 ml PEDEA Ibuprofene (analgesico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 5 mg/ml 2 ml PEFLACIN Pefloxacina mesilato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg - H Nota r.f: 9 Conf: f 400 mg/5 ml PEGASYS Interferone alfa-2a pegilato (antivirale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: pen sc 360 mcg/ml 0,5 ml PEGINTRON Interferone alfa 2b pegilato (antivirale) Classe A Nota r.f: 3 Conf: pen 150 mcg PEGINTRON Interferone alfa 2b pegilato (antivirale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: pen sc polv + solv 80 mcg PELZONT Acido nicotinico/laropiprant (ipolipemizzante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg/20 mg PENNSAID Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz derm 1,5% 30 ml PENSULVIT SIFI Tetraciclina/sulfametiltiazolo (dermatologico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung oft 1%/5% 6,5 g PENTACOL Mesalazina (antiflogistico mucosa intestinale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: supp 500 mg PENTAGLOBIN Immunoglobulina umana uso endovenoso (immunoglobuline) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 50 mg/ml 10 ml; fl 50 mg/ml 50 ml

155 PENTASA Mesalazina (antiflogistico mucosa intestinale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl sosp rett monod 4 g/100 ml PENTAXIM Vaccino difterico acellulare + vaccino tetanico acellulare + vaccino pertossico acellulare + vaccino haemophilus influenzae b coniugato (al tossoide tetanico) + vaccino poliomielitico inattivato (vaccino tetano/pertosse/haemophilus/ polio) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5ml PENTOTHAL SODIUM Tiopental sodico (anestetico generale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 0,5 g; fl 1 g PEPTAZOL Pantoprazolo sodico sesquiidrato (inibitore di pompa protonica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg PEPTIREX Lansoprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 15 mg; cps 30 mg PERCITALE Citalopram cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 40 mg/ml 15 ml PERFALGAN Paracetamolo (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 10 mg/ml ; 9 Conf: fl 10 mg/ml 50 ml PERFAN Enoximone (inotropo) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 100 mg/20 ml PERFORMER Cefacloro monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 750 mg; fl sosp os 250 mg/5 ml 100 ml PERGASTID Lansoprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 15 mg; cps 30 mg PERGOLIDE EG Pergolide mesilato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cpr 1 mg PERGOVERIS Follitropina alfa/lutropina alfa (ormonale) Classe A Nota r.f: 3 Conf: fl iniez sc 150 UI R-HFSH/75 UI R-HLH 1 ml PERIACTIN Ciproeptadina cloridrato (antistaminico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg; fl scir 0,04% 150 ml PERIBRAIN Nimodipina (calcioantagonista) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl os monod 30 mg/0,75 ml 0,75 ml PERIDON Domperidone (procinetico) Classe C Nota r.f: 2 Conf: fl sosp os 1 mg/ ml 200 ml; 7 Conf: supp PERINDOPRIL E AMLODIPINA ZENTIVA Perindopril + amlodipina (ACE-inibitore+calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 4mg+10mg; cpr 8mg+10mg; cpr 8mg+5mg PERINDOPRIL INDAPAMIDE RATIOPHARM Perindopril erbumina/indapamide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg/0,625 mg; cpr 4 mg/1,25 mg PERINDOPRIL TEVA Perindopril erbumina (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg PERIPLUM Nimodipina (calcioantagonista) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg; fl gtt 30 mg/0,75 ml 25 ml

PERIPLUM INFUSIONE Nimodipina (calcioantagonista) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg/50 ml PERITRATE Pentaeritritile tetranitrato (antianginoso) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg PERMIXON Repentina (trattamento dell’ ipertrofia prostatica benigna) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 320 mg PERMOTIL Domperidone maleato (dispepsie) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg PERSANTIN Dipiridamolo (antiaggregante piastrinico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 75 mg; cps 200 mg; 9 Conf: f 10 mg/2 ml PERTIROID Potassio perclorato (antitiroideo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 200 mg PETIDINA CLORIDRATO MOLTENI Petidina cloridrato (analgesico) Classe C Nota r.f: 1 Conf: f 100 mg/2 ml PETIDINA CLORIDRATO S.A.L.F. Petidina cloridrato (analgesico) Classe C Nota r.f: 1 Conf: f 100 mg/2 ml PEVARYL Econazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 1% 30 g; ov 150 mg PEYONA Caffeina citrato (Psicostimolante) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 20 mg/ ml 1 ml PHAREPA Eparina sodica (eparina basso PM) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 25000 UI/5 ml PHEBURANE Sodio fenilbutirrato (disturbi del ciclo urea) Classe A Nota r.f: 2 Conf: grat os 483 mg/g PHOSLO Calcio acetato anidro (deficit di calcio) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 667 mg PHYTACIS Tecnezio (99mtc) ftato (radiofarmaceutici diagnostici) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac PICATO Ingenolo mebutato (trattamento cheratosi attinica) Classe A Nota r.f: 3 Conf: gel 150 mcg/g; gel 500 mcg/g PICILLIN Piperacillina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 4 g; fl polv + solv 1 g/2 ml; fl polv + solv 2 g/4 ml PIFELTRO Doravirina (antivirale) Classe C Nota r.f: 2 Conf: cpr 100mg PIGENIL Pigelina (trattamento dell’ ipertrofia prostatica benigna) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 50 mg PIGITIL Pidotimod (immunostimolante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 800 mg; fl soluz os 400 mg PIGRECO Delapril cloridrato/manidipina cloridrato (ACE-inibitore+calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg/10 mg PILOCARPINA FARMIGEA Pilocarpina nitrato (antiglaucoma) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod 2% 0,5 ml

156 PILUS Finasteride (alopecia) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 1 mg PIOGLITAZONE ACTAVIS Pioglitazone cloridrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 15 mg; cpr 30 mg PIPERACILLINA SODICA Piperacillina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 1 g; fl 2 g - H Nota r.f: 9 Conf: fl 4 g PIPERACILLINA/TAZOBACTAM HOSPIRA Piperacillina sodica/tazobactam sodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 2 g/0,25 g - H Nota r.f: 9 Conf: fl 4 g/0,5 g PIPERITAL Piperacillina sodica (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 4 g PIPERTEX Piperacillina sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g; fl polv + solv 2 g - H Nota r.f: 9 Conf: fl 4 g PIPRAM Acido pipemidico (disinfettante urinario) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 400 mg PIRALDINA Pirazinamide (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg PIREFLUX Pantoprazolo sodico sesquiidrato (inibitore di pompa protonica) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 20 mg PIROBEC Piroxicam (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: schiuma cut 1% 50 g PIROFTAL Piroxicam (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,5% 10 ml PIROS Paracetamolo (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 2,4 g/100 ml PIROXICAM HEXAL Piroxicam (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 20 mg/ml PLACATUS Nepinalone cloridrato (antitussigeno) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl scir 0,1% 200 ml PLACENTEX Polideribotide (cicatrizzante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 2,25 mg/3 ml cicatrizzante cornea) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll 10 ml PLACTIDIL Picotamide monoidrato (antiaggregante piastrinico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg PLANUM Etinilestradiolo/desogestrel (contraccettivo orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,15 mg/0,03 mg PLAQUENIL Idroxiclorochina solfato (Antimalarico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg PLASBUMIN Albumina umana soluzione (trattamento dell’ipoalbuminemia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 200 g/l 100 ml PLASIL Metoclopramide monocloridrato (antiemetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 10 mg/2 ml - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg PLATAMINE Cisplatino (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 50 mg

PLAUDIT Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl sol nebul 1 mg/2 ml PLAUNAC Olmesartan medoxomil (antagonista renina) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg PLAUNAZIDE Olmesartan medoxomil/ idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/12,5 mg; cpr 20 mg/25 mg; cpr 40 mg/12,5 mg; cpr 40 mg/25 mg PLAVIX Clopidogrel idrogenosolfato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 75 mg - H Nota r.f: 9 Conf: cpr 300 mg PLEGRIDY Peginterferone beta 1a (antivirale) Classe A Nota r.f: 3 Conf: pen 125 mcg PLENADREN Idrocortisone (corticosteroide) Classe H Nota r.f: 3 Conf: cpr 20 mg; cpr 5 mg PLENAER Salbutamolo solfato/flunisolide (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz nebulizz 0,5 mg/0,5 mg PLENDIL Felodipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg PLETAL Cilostazolo (antiaggregante piastrinico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg PLUSCOR Bisoprololo emifumarato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg PNEUMOVAX Vaccino pneumococcico (vaccino pneumococco) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 0,5 ml POKECEF Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 2 g; fl polv + solv 1 g/10 ml; fl polv + solv 1 g/3,5 ml; fl polv + solv 500 g/5 ml; fl polv + solv 500 mg/2 ml POLARAMIN Desclorfeniramina maleato (antistaminico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 2 mg/5 ml 100 ml POLIMOD Pidotimod (immunostimolante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl soluz os 400 mg POLINAIL Ciclopirox (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: smalto 80 mg/g POLINAZOLO Econazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz vag 0,3% 140 ml POLIOINFANRIX Vaccino difterico/ pertossico/poliomelitico/tetanico (difterite, teteno, pertosse, poliom) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml POLISED Sulfoguaiacolo/destrometorfano bromidrato (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 2 g/0,1 g 180 g PONESTA Zolmitriptan (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr PONGOL Diclofenac idrossietilpirrolidina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl collutt 0,074% 200 ml

157 PORODRON Acido alendronico sale sodico triidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70 mg PORTEX Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg POSMOX Amoxicillina triidrata/potassio clavulanato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 875 mg/125 mg POTASSIO ASPARTATO MONICO Potassio aspartato (soluzione elettrolitica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1 meq/ml 10 ml POTASSIO CLORURO FKI Potassio cloruro (ipopotassiemie) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 2 meq/ml 10 ml POTASSIO FOSFATO MONICO Potassio fosfato monobasico/potassio fosfato bibasico (deficit di potassio) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 2 meq/ml 10 ml POTASSIO LATTATO Potassio lattato (soluzione elettrolitica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 2 meq/ml PRADAXA Dabigatran etexilato mesilato (antitrombotico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cps 110 mg; cps 75 mg PRALUENT Alirocumab (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 3 Conf: pen 150mg; pen 75mg ipolipemizzante) Classe C Nota r.f: 2 Conf: pen 150mg; pen 75mg PRAMEXYL Citalopram bromidrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg PRAMIDIN Metoclopramide monocloridrato (antiemetico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl spray nas 10 mg/erog 2 ml; fl spray nas 20 mg/erog 4 ml PRAMIPEXOLO SANDOZ Pramipexolo dicloridrato monoidrato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,7 mg PRAMIPEXOLO TEVA Pramipexolo dicloridrato monoidrato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,18 mg PRAMIPEXOLO ZENTIVA Pramipexolo dicloridrato monoidrato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,7 mg PRANOFLOG Pranoprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,1% 5 ml PRASTEROL Pravastatina sodica (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg PRASUGREL TEVA Prasugrel bromidrato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 10mg; cpr 5mg PRAVASELECT Pravastatina sodica (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg PRAVASTATINA EG Pravastatina sodica (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg

PRAVASTATINA SANDOZ GMBH Pravastatina sodica (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg PRAVASTATINA TEVA Pravastatina sodica (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg PRAXBIND Idarucizumab (antiemorragico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 2,5g/50ml PRAXILENE Naftidrofurile ossalato acido (vasodilatatore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 200 mg PRAZENE Prazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 20 mg PRAZEPAM EG Prazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 10 mg PRECTEN Losartan potassico (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 50 mg PRECTIAZIDE Losartan potassico/idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg/25 mg; cpr 50 mg/12,5 mg PREFOLIC Calcio mefolinato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg; fl polv + solv 50 mg PREGABALIN DOC GENERICI Pregabalin (antiepilettico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cps 100 mg antiepilettico/neuropatia diabetica) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cps 150 mg; cps 300 mg; cps 75 mg PREGABALIN TEVA ITALIA Pregabalin (antiepilettico/neuropatia diabetica) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cps 25 mg PREGNYL Gonadotropina corionica (ormonale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 5000 UI PRELECTAL Perindopril arginina/ indapamide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg/0,625 mg; cpr 5 mg/1,25 mg PREMIA Estrogeni coniugati naturali/ medrossiprogesterone acetato (terapia ormonale sostitutiva) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 0,30 mg/1,5 mg PRENACID Desonide 21-fosfato disodico (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,25% 10 ml PRENESSA Perindopril erbumina (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg PREOTACT Ormone paratiroideo da dna ricombinante (osteotrofo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cart 1,61 mg PREPACORTH Idrocortisone acetato/ benzocaina (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 0,5 g/100 g + 5 g/100 g 20 g PREPARAZIONE H Lievito di birra (antiemorroidario) Classe C Nota r.f: 8 Conf: ung 1,08% 50 g PREPIDIL Dinoprostone (prostaglandina) Classe H Nota r.f: 9 Conf: sir gel 0,5 mg/3 g; sir gel vag 1 mg/3 g; sir gel vag 2 mg/3 g

158 PRESSAC Amlodipina maleato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg PRESSLOVAL Valsartan (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg; cpr 80 mg PRESSURAL Indapamide emidrato (diuretico-vasodilatatore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg PRETERAX Perindopril arginina/ indapamide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg/0,625 mg; cpr 5 mg/1,25 mg PREVENAR Vaccino pneumococcico saccaridico coniugato adsorbito (vaccino eptavalente) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml PREVENAR 13 Vaccino pneumococcico polisaccaridico coniugato 13valente adsorbito (vaccino pneumococco) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml PREVEX Felodipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg PREVYMIS Letermovir (antivirale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 240mg PREXAN Naproxene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg PREZISTA Darunavir etanolato (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 800 mg; fl sosp os 100 mg/ml 200 ml PREZISTA Darunavir etanolato (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 150 mg; cpr 600 mg PRIALT Ziconotide (analgesico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mcg/ml 5 ml PRILACE Ramipril/piretanide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg/6 mg PRILAGIN Miconazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema derm 2% 30 g PRILIGY Dapoxetina cloridrato (trattamento eiaculazione precoce) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg; cpr 60 mg PRIMBACTAM Aztreonam (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3 ml - C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 500 mg/1,5 ml PRIMESIN Fluvastatina sodica (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg; cps 40 mg PRIMOLUT NOR Noretisterone acetato (trattamento dell’amenorrea) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 10 mg PRINIVIL Lisinopril diidrato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 5 mg PRINZIDE Lisinopril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/12,5 mg PRIORIX Vaccino morbillo/parotite/ rosolia (vaccino MO/RU/PAR) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl + sir PRIORIX TETRA Vaccino morbillo/parotite/rosolia/varicella (vaccino MO/RU/

PAR e varicella) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + sir solv 0,5 ml PRISMA Mesoglicano sodico (trattamento delle vasculopatie) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 50 mg; f 30 mg/ml PRITOR Telmisartan (antagonista renina) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg; cpr 80 mg PRITORPLUS Telmisartan/idroclorotiazide (antagonista renina+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg/12,5 mg; cpr 80 mg/12,5 mg; cpr 80 mg/25 mg PRIVIGEN Immunoglobulina umana normale (gammaglobuline) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 mg/ml PRIVITUSS Levocloperastina fendizoato (antitussivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: flac os 708mg/100ml PRIVITUSS Levocloperastina fentizoato (antitussigeno) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl sosp os 400 mg/100 ml 200 ml PRIXAR Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg PRIZITEC Cetirizina dicloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 10 mg/ml 20 ml PROBENA Tamsulosina cloridrato (trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 0,4 mg PROCAINAMIDE CLORIDRATO S.A.L.F Procainamide cloridrato (antiaritmico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 500 mg 5 ml PROCAPTAN Perindopril arginina (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg PROCIFLOR Ciprofloxacina cloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg PROCIREX Bromopride dicloridrato (procinetico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg PROCORALAN Ivabradina cloridrato (antianginoso) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 5 mg PROCTASACOL Mesalazina (antiflogistico mucosa intestinale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: gel rett 500 mg PROCYSBI Mercaptamina (trattamento della cistinosi nefropatica) Classe C Nota r.f: 3 Conf: cps gast 75mg PROENDOTEL Cloricromene cloridrato (trattamento delle vasculopatie) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg PROGEFFIK Progesterone (ormonale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg PROGLICEM Diazossido (iperglicemizzante) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cps 100 mg; cps 25 mg PROGRAF Tacrolimus monoidrato (immunosoppressore) Classe A Nota PUB-PT r.f: 4 Conf: f 5 mg/ml PROGYNOVA Estradiolo valerato (ormonale) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 2 mg

159 PROLASTIN Alfa 1 antitripsina umana (trattamento enfisema polmonare) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 1000 mg/40 ml PROLEUKIN Aldesleuchina (immunostimolante) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 18000000 UI/ml PROLIA Denosumab (anticorpo monoclonale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 2 Conf: sir sc 60 mg/ml PROLUTON Idrossiprogesterone caproato (ormonale) Classe A Nota r.f: 4 Conf: f 250 mg/ml PROMETAX Rivastigmina idrogeno tartrato (trattamento morbo di Alzheimer) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cps 1,5 mg; cps 3 mg; cps 4,5 mg; cps 6 mg PROMETAZINA DYNACREN Prometazina (antistaminico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 2% 30 g PROMIXIN Colistimetato di sodio (antibiotico) Classe C Nota r.f: 2 Conf: fl soluz nebulizz 1 MUI PRONATIV Fattore ii/fattore vii/fattore ix/fattore x della coagulazione/proteina c/ proteina s (antiemorragico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 500 UI/20 ml PRONTALGIN Tramadolo cloridrato (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 50 mg; f 100 mg/2 ml PRONTINAL Beclometasone dipropionato (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sosp nebul 0,8 mg/2 ml PRONTO PLATAMINE Cisplatino (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg/20 ml ; fl 25 mg/50 ml ; fl 50 mg/100 ml PRONTOFERRO Ferroso gluconato (antianemico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg PRONTOGEST Progesterone (ormonale) Classe A Nota r.f: 4 Conf: f 100 mg/ml PROPAFENONE PENSA Propafenone cloridrato (antiaritmico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg PROPECIA Finasteride (alopecia) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 1 mg PROPESS Dinoprostone (prostaglandina) Classe C Nota r.f: 9 Conf: disp vag 10 mg PROPLEX Complesso protrombinico umano (antiemorragico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 600UI/20ml PROPOFOL KABI Propofol (anestetico generale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 10 mg/ml 20 ml; fl 10 mg/ml 100 ml; fl 10 mg/ml 20 ml; fl 10 mg/ml 50 ml; fl 20 mg/ml 50 ml PROPYCIL Propiltiouracile (antitiroideo) Classe C Nota r.f: 9 Conf: cpr 50mg PROSCAR Finasteride (trattamento dell’ ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg PROSTAPLANT Serenoa repens estratto secco idroalcoolico di frutti + urtica dioica estratto secco idroalcolico (trattamento

dell’ ipertrofia prostatica benigna) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 160mg+120mg PROSTAPLANT Serenoa/ortica (trattamento dell’ ipertrofia prostatica benigna) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 160 mg/120 mg PROSTATIL Terazosina cloridrato (alfa bloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg PROSTAVASIN Alprostadil alfaciclodestrina (trombolitico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 20 mcg PROSTEREN Repentina (trattamento dell’ ipertrofia prostatica benigna) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 160 mg PROSTIDE Finasteride (trattamento dell’ ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg PROSTIGMINA Neostigmina metilsolfato (anticolinesterasico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 0,5 mg/ml PROSTIN E 2 Dinoprostone (induz. parto) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 0,75 mg/0,75 ml PROSTIN VR Alprostadil (trattamento pervietà dotto di Botallo) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 0,5 mg/ml PROTAMINA MEDA Protamina cloridrato (antagonista eparina) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 50 mg/5 ml PROTAPHANE Insulina umana isofano da dna ricombinante (antidiabetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl iniez sc 100 UI/ml 10 ml PROTEC Omeprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps PROTELOS Stronzio ranelato (trattamento dell’osteoporosi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 2 g PROTIADEN Dosulepina cloridrato (antidepressivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 75 mg PROTOPIC Tacrolimus monoidrato (immunosoppressore) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: ung 0,1% 10 g PROTROMPLEX TIM 3 Complesso protrombinico umano (antiemorragico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl polv + solv 600 UI/20 ml PROVENAL Sulodexide (antitrombotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 250 uls PROVERA Medrossiprogesterone acetato (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 250 mg PROVERA G Medrossiprogesterone acetato (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 5 mg - C Nota r.f: 4 Conf: cpr 10 mg PROVERTINUM Fattore vii di coagulazione del sangue umano liofilizzato (deficit fattore VII) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl polv + solv 600 UI/10 ml PROVIGIL Modafinil (narcolessie) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 100 mg

160 PROVIRON Mesterolone (androgeno) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg PROVISACOR Rosuvastatina sale di calcio (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg; cpr 5 mg PROZAC Fluoxetina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cps 20 mg; fl soluz os 20 mg/5 ml 60 ml PROZIN Clorpromazina cloridrato (neurolettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg; fl gtt 40 mg/ml 10 ml - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg PSEUDONEB Colistimetato di sodio (antibiotico) Classe C Nota r.f: 2 Conf: polv 1000000 UI PSORCUTAN Calcipotriolo (trattamento della psoriasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: crema 50 mcg/g 30 g; fl soluz cut 50 mcg/ ml 30 ml PSYCOTON Piracetam (cerebrotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 3 g PUGRITEX Omeprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 10 mg; cps 20 mg PULMAXAN Budesonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: turboh 200 mcg/erog; turboh 400 mcg/erog PULMOZYME Desossiribonucleasi (fibrosi cistica) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: f 2,5 mg PULSAR Detastrano cloridrato (ipolipemizzante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 1 g; cps 500 mg PUREGON Follitropina beta (ormonale) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cart 900 UI/1,08 ml; cart sc 300 UI/0,362 ml; cart sc 600 UI/0,72 ml; fl 100 UI/0,5 ml; fl 50 UI/0,5 ml PURICLAV Amoxicillina triidrata/potassio clavulanato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 875 mg/125 mg PURINETHOL Mercaptopurina (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 50 mg PURSENNID Senna foglia (glucosidi puri) (lassativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: conf PYLERA Biskalammonio citrato + metronidazolo + tetraciclina (antiulcera) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 140mg+125mg+125mg PYNINAT Domperidone (procinetico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg PYRALVEX Rabarbaro/acido salicilico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz gengiv 0,5%/0,1% 10 ml

QTERN Saxagliptin + dapagliflozin (ipoglicemizzante orale) Classe C Nota r.f: 3 Conf: cpr 5mg+10mg QUADRAMET Samario 153sm lexidronam pentasodico (metastasi osteoblastiche) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 1,3 GBQ/ml

QUANIL Meprobamato (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 400 mg QUARK Ramipril (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 2,5 mg; cpr 5 mg QUATROFEN Fentanil (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cer 100 mcg/h; cer 25 mcg/h; cer 75 mcg/h QUENTIAX Quetiapina emifumarato (antipsicotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 200 mg; cpr 25 mg; cpr 300 mg QUESTRAN Colestiramina cloridrato (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 4 g QUETIAPINA TEVA Quetiapina fumarato (antipsicotico) Classe A Nota PUBPT r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 200 mg; cpr 25 mg; cpr 300 mg QUIBUS Simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg QUIK Cloperastina fendizoato (antitussigeno) Classe C Nota r.f: 8 Conf: sosp os 708 mg/100 ml 200 ml QUINAPRIL IDROCLOROTIAZIDE EG Quinapril cloridrato/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/12,5 mg QUINAPRIL MYLAN GENERICS Quinapril cloridrato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 5 mg QUINAZIDE Quinapril cloridrato/ idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/12,5 mg QUINAZIL Quinapril cloridrato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 5 mg QUIXIL Proteina coagulabile umana/ trombina umana/calcio cloruro (emostatico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl sol nebul 1 ml; fl sol nebul 2 ml; fl sol nebul 5 ml QUORUM Doxazosin mesilato (alfa bloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg; cpr 4 mg QUTENZA Capsaicina (antidolorifico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: cer 179 mg

RABESTROM Sildenafil citrato (impotenza) Classe C Nota r.f: 7 Conf: film orod 50mg RABIPUR Vaccino rabbia inattivato (vaccino rabbia umana) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 1ml RABIPUR Vaccino rabbico uso umano da colture cellulari (vaccino rabbia umana) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 1 ml + f solv RADICUR Edaravone (trattamento sclerosi laterale amiotrofica) Classe C Nota r.f: 9 Conf: sol inf 30mg

161 RAFFREDDOREMED Paracetamolo/ isopropamide ioduro/dimetofrina/caffeina/ clorfenamina/acido ascorbico (decongestionante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr RAFTON Budesonide (trattamento del morbo di Crohn) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 3 mg RALYDAN Lidocaina/tetracaina (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cer 70 mg/70 mg RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE MYLAN GENERICS Ramipril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg/25 mg RAMIPRIL E IDROCLOROTIAZIDE PENSA Ramipril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg/12,5 mg RAMIPRIL SANDOZ Ramipril (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 2,5 mg; cpr 5 mg RAMIXOLE Pramipexolo dicloridrato monoidrato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,088 mg; cpr 0,18 mg; cpr 0,35 mg RANEXA Ranolazina (antianginoso) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 375 mg; cpr 500 mg; cpr 750 mg RANIBEN Ranitidina cloridrato (antiacido) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg RANIBLOC Ranitidina cloridrato (antiacido) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg RANIDIL Ranitidina cloridrato (antiacido) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg; f 50 mg/5 ml; fl scir 150 mg/10 ml 200 ml RANITIDINA TS Ranitidina cloridrato (antiacido) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg RAPAMUNE Sirolimus (antirigetto) Classe A Nota PUB-PT r.f: 4 Conf: cpr 2 mg RAPILYSIN Reteplase (fibrinolitico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: fl 10 U + sir solv 10 ml RAPISCAN Regadenoson (vasodilatatore coronarico per imaging miocardio) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 80 mg/ml 5 ml RASILEZ Aliskiren emifumarato (antagonista renina) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg RASILEZ HCT Aliskiren/idroclorotiazide (antagonista renina+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg/12,5 mg; cpr 300 mg/25 mg RASTANIT Pravastatina sodica (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg RATACAND Candesartan cilexetil (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 16 mg; cpr 32 mg; cpr 8 mg RATACAND PLUS Candesartan cilexetil/ idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe

A Nota r.f: 7 Conf: cpr 16 mg/12,5 mg; cpr 32 mg/12,5 mg; cpr 32 mg/25 mg RATIOGRASTIM Filgrastim (immunostimolante) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: sir sc 300 mcg/0,5 ml RAXAR Domperidone (procinetico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg RAXONE Idebenone (trattamento neuropatia ottica di Leber) Classe C Nota r.f: 3 Conf: cpr 150mg REAGILA Cariprazina (antipsicotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cps 1,5mg REALEN Acido alendronico sale sodico triidrato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70 mg REAPTAN Perindopril arginina/amlodipina besilato (ACE-inibitore+calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg/10 mg; cpr 10 mg/5 mg; cpr 5 mg/10 mg; cpr 5 mg/5 mg REBETOL Ribavirina (antivirale) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cps 200 mg; f 40 mg/ml 100 ml REBIF Interferone beta 1a (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cart sc 44 mcg/0,5 ml; sir sc 22 mcg/0,5 ml 1 ml RECOFLUID Carbocisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 750 mg/15 ml 150 ml RECOMBINATE Fattore viii di coagulazione del sangue umano da ingegneria genetica (antiemorragico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl 250 UI + solv RECOTUSS SEDATIVO Destrometorfano bromidrato (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 6,5 mg REDEGUAN Cefditoren pivoxil (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg REDOFF Fluorometolone/tetrizolina (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,2%/0,1% 5 ml REDOXON Acido ascorbico (deficit vitamina C) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 1000 mg REFACTO AF Fattore viii di coagulazione del sangue umano da ingegneria genetica (emofilia) Classe A Nota PUBPT r.f: 7 Conf: fl polv + solv 2000 UI 4 ml REGAINE Minoxidil (trattamento dell’alopecia) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz cut 2% 60 ml REKORD FERRO Ferriprotinato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl sol os monod 40 mg/15 ml RELAXAR Mefenesina/metile nicotinato (miorilassante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: ung 1 g/100 g +1 g/100 g RELENZA Zanamivir (antivirale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: polv inal 5 mg/alveolo 4 alveoli RELIFEX Nabumetone (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g

162 RELISTOR Metilnaltrexone bromuro (antagonista oppiacei) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl iniez sc 12 mg/0,6 ml RELPAX Eletriptan bromidrato (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg RELVAR ELLIPTA Vilanterolo + fluticasone (BPCO) Classe A Nota r.f: 7 Conf: polv inal 184 mcg/22 mcg; polv inal 92 mcg/22 mcg REMEFLIN Dimeflina cloridrato (analettico respiritarorio) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gtt 2% 20 ml REMERON Mirtazapina (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg; fl soluz os 15 mg/ml 66 ml - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg REMICADE Infliximab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 3 Conf: fl polv 100 mg REMIFENTANIL HOSPIRA Remifentanil cloridrato (anestetico generale) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl polv 1 mg REMIFENTANIL KABI Remifentanil cloridrato (analgesico oppioide) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 1 mg REMINYL Galantamina bromidrato (trattamento morbo di Alzheimer) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cpr 12 mg; cpr 4 mg; cpr 8 mg REMODULIN Treprostinil sodio (prostaglandina) Classe H Nota r.f: 3 Conf: fl 10 mg/ml 20 ml; fl 5 mg/ml 20 ml REMOV Nimesulide (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 100 mg REMOVAB Catumaxomab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: sir 10 mcg; sir 50 mcg REMY STICK Canfora/etile salicilato/ mentolo/capsaicina (analgesico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 50 g RENAGEL Sevelamer cloridrato (iperfosfatemia) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 800 mg RENAZOLE Anastrozolo (inibitore delle aromatasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 mg RENVELA Sevelamer carbonato (iperfosfatemia) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 800 mg REOFLUS Eparina calcica (anticoagulante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir 12500 UI/0,5 ml REOMAX Acido etacrinico (diuretico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg Acido etacrinico sale sodico (diuretico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 50 mg 20 ml REOPRO Abciximab (antiaggregante piastrinico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg/5 ml REPAGLINIDE GERMED Repaglinide (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg REPAGLINIDE SANDOZ Repaglinide (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,5 mg; cpr 1 mg; cpr 2 mg

REPARIL C.M. Escina/dietilamina salicilato (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 1%/5% 40 g REPARILEXIN Escina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg REPATHA Evolocumab (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 2 Conf: pen 140mg/ml REPITA Piperacillina sodica/tazobactam sodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 2 g/4 ml + 250 mg/4 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl 4 g/500 mg REPLAGAL Agalsidasi alfa (deficit alfa galattosidasi) Classe H Nota r.f: 7 Conf: fl 1 mg/ml REQUIP Ropinirolo cloridrato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,25 mg; cpr 0,5 mg; cpr 1 mg; cpr 2 mg; cpr 5 mg; cpr 8 mg RESOLOR Prucalopride succinato (procinetico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 mg; cpr 2 mg RESPICUR Teofillina anidra (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 300 mg RESPREEZA Alfa1-antitripsina (antiemorragico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: flac 1000mg RESURMIDE Somatostatina acetato idrato (analogo della somatostatina) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 3 mg RETACRIT Epoetina zeta (antianemico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 2 Conf: sir 20000UI/o,5ml RETACRIT Epoetina zeta (antianemico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 2 Conf: sir sc 5000 UI/0,5 ml ; sir sc 6000 UI/0,6 ml RETROVIR Zidovudina (antivirale) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cpr 300 mg; cps 100 mg RETURN Citalopram bromidrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg Citalopram cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 40 mg/ml 15 ml REUMAFLEX Metotrexato sodico (immunomodulatore) Classe A Nota r.f: 4 Conf: sir sc 50 mg/ml 0,15 ml; sir sc 50 mg/ml 0,40 ml REUMAGIL Piroxicam (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 20 mg/ml REVALSAN Valsartan (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg; cpr 80 mg REVATIO Sildenafil citrato (trattamento dell’ipertensione polmonare) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 3 Conf: cpr 20 mg REVAXIS Tossoide difterico purificato/ tossoide tetanico purificato/poliovirus inattivato (vaccino tetanico/difteritico/polio) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml REVCOVI Elapegademase-lvlr (immunostimolante) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 2,4mg/1,5ml

163 REVESTIVE Teduglutide (sindrome dell’intestino corto) Classe H Nota r.f: 3 Conf: flac 5mg REVLIMID Lenalidomide (mieloma multiplo) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 20mg REVLIMID Lenalidomide (mieloma multiplo) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 15 mg; cps 25 mg; cps 5 mg REVLIS Clopidogrel besilato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota DISTDIR r.f: 7 Conf: cpr 75 mg REVOLADE Eltrombopag olamina (emostatico) Classe H Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg REXTAT Lovastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg REYATAZ Atazanavir solfato (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 150 mg; cps 200 mg; cps 300 mg REZAN Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg RHESONATIV Immunoglobulina umana rh0 (profilassi mella malattia emolitica del neonato) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: f 625 UI/ml RHINOCORT Budesonide (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: turboh 100 mcg/erog RHOPHYLAC Immunoglobulina umana rh0 (antiimmunizzaz Rh) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 300 mcg/2 ml RIBAVIRINA TEVA PHARMA BV Ribavirina (antivirale) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cpr 200 mg; cpr 400 mg RIBOMICIN Gentamicina solfato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,3% 10 ml RIBOTREX Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg; fl sosp os 200 mg/5 ml 1500 mg RICAP Citalopram bromidrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; Citalopram cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 40 mg/ml 15 ml RIDAURA Auranofina (antireumatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 3 mg RIFACOL Rifaximina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl sosp os 2 g/100 ml RIFADIN Rifampicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 450 mg; fl polv + solv 600 mg/10 ml RIFINAH Rifampicina/isoniazide (antitubercolare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg/100 mg; cpr 300 mg/150 mg RIFLAX Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg RIFOCIN Rifamicina sodica (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 250 mg/10 ml; f 250 mg/3 ml; f 500 mg/10 ml; fl iniez cut 90 mg/18 ml 16,2 ml

RIGENTEX Tocoferolo alfa (deficit vitamina E) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps 400 UI RIGES Domperidone (procinetico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg RIKEDOL Ketorolac sale di trometamolo (analgesico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: fl gtt 20 mg/ml 10 ml RILAMIG Frovatriptan succinato monoidrato (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg RILAPROST Repentina (trattamento dell’ ipertrofia prostatica benigna) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 160 mg RILATEN Rociverina (spasmolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; f 20 mg/2 ml RILOVANS Sodio risedronato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 35 mg RILUTEK Riluzolo (trattamento sclerosi laterale amiotrofica) Classe A Nota DISTDIR r.f: 3 Conf: cpr 50 mg RIMACTAZID Rifampicina/isoniazide (antitubercolare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg/75 mg RIMCURE Isoniazide/pirazinamide/rifampicina (antitubercolare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr RIMSTAR Rifampicina/isoniazide/pirazinamide/etambutolo cloridrato (antitubercolare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr RINALGIT Cetirizina dicloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 10 mg/ml 20 ml RINELON Mometasone furoato monoidrato (riniti) Classe C Nota r.f: 7 Conf: spray nas 0,05% 50 mcg RINGER Sodio cloruro/potassio cloruro/calcio cloruro (soluzione elettrolitica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 500 ml RINGER ACETATO CON GLUCOSIO Sodio cloruro/potassio cloruro/calcio cloruro/sodio acetato/glucosio (destrosio) anidro (soluzione per nutrizione parenterale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 100 ml RINGER LATTATO SALF Acido lattico/sodio idrossido/sodio cloruro/potassio cloruro/calcio cloruro (soluzione elettrolitica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 1000 ml RINOCIDINA Tirotricina/nafazolina (riniti sinusiti batteriche) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt nas 7,5 mg/3 mg 15 ml RINOFLUIMUCIL Acetilcisteina/tuaminoeptano (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl spray nas 1%/0,5% 10 ml RINOGUTT Tramazolina cloridrato (decongestionante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl spray nas 1 mg/ml 15 ml RINOTRICINA Tirotricina (sinusiti) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gtt 0,025% 20 ml RINOVAGOS Ipratropio bromuro (riniti) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 0,02 mg/dose RINOVIT Efedrina anidra/eucaliptolo/ niaouli essenza (decongestionante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl gtt nas 30 ml

164 RIOPAN Magaldrato (antiacido) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 800 mg; fl gel os 80 mg/ml 250 ml RIPOL Propofol (anestetico generale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 10 mg/ ml 20 ml; fl 10 mg/ml 100 ml; fl 10 mg/ ml 20 ml; fl 10 mg/ml 50 ml; fl 20 mg/ml 50 ml RISEDRONATO GERMED Sodio risedronato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg RISEDRONATO SANDOZ Sodio risedronato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 35 mg RISEDRONATO TEVA PHARMA Sodio risedronato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 75 mg RISENCAL Sodio risedronato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 35 mg RISIF Diclofenac idrossietilpirrolidina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl collutt 0,074% 200 ml RISPERDAL Risperidone (antipsicotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl gtt 1 mg/ml 30 ml; fl polv + sir solv 25 mg/2 ml ; fl polv + sir solv 37,5 mg/2 ml ; fl polv + sir solv 50 mg/2 ml - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 mg - H Nota r.f: 2 Conf: cpr 2 mg; cpr 3 mg; fl gtt 1 mg/ml 100 ml RISPERIDONE SANDOZ GMBH Risperidone (antipsicotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl 1 mg/ml 100 ml RISPERIDONE TEVA Risperidone (antipsicotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 1 mg; cpr 2 mg; cpr 3 mg; cpr 4 mg RITALIN Metilfenidato cloridrato (Psicostimolante) Classe A Nota PUB-PT r.f: 1 Conf: cpr 10 mg RITMODAN Disopiramide (antiaritmico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg RITMODAN RETARD Disopiramide fosfato (antiaritmico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg RIVASTIGMINA ACTAVIS Rivastigmina idrogeno tartrato (trattamento morbo di Alzheimer) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cps 3,0 mg; cps 4,5 mg; cps 6,0 mg RIVASTIGMINA MYLAN Rivastigmina (trattamento morbo di Alzheimer) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cer 4,6 mg; cer 9,5 mg RIVASTIGMINA SANDOZ Rivastigmina idrogeno tartrato (trattamento morbo di Alzheimer) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cps 1,5 mg RIVOTRIL Clonazepam (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 6 Conf: cpr 0,5 mg; cpr 2 mg; fl gtt 2,5 mg/ml 10 ml RIXIL Valsartan (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg; cpr 40 mg; cpr 80 mg RIXUBIS Fattore ix di coagulazione del sangue umano liofilizzato (antiemorragico) Classe A Nota r.f: 3 Conf: fl 250UI

RIZALIV Rizatriptan benzoato (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg RIZATRIPTAN GERMED Rizatriptan benzoato (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg RIZEN Clotiazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 5 mg; fl gtt 10 mg/ ml 20 ml RIZEN-10 Clotiazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 10 mg ROACTEMRA Tocilizumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 3 Conf: fl 20 mg/ml 10 ml ROCALTROL Calcitriolo (deficit vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 0,25 mcg ROCEFIN Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml; fl polv + solv 250 mg/2 ml; fl polv + solv 500 mg/2 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl 2 g; fl polv + solv 1 g/10 ml ROCURONIO HIKMA Rocuronio bromuro (miorilassante) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 10mg/ml ROCURONIO KABI Rocuronio bromuro (miorilassante) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg/ml 10 ml ROFERON A Interferone alfa 2a (antivirale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: sir 3 MIU/0,5 ml; sir 6 MIU/0,5 ml; sir 9 MIU/0,5 ml ROIPNOL Flunitrazepam (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 1 Conf: cpr 1 mg ROLACSIN Ketorolac sale di trometamolo (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: f 30 mg/ml ROPINIROLO EG Ropinirolo cloridrato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,25 mg; cpr 0,5 mg ROPINIROLO MYLAN GENERICS Ropinirolo cloridrato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,25 mg ROPINIROLO TEVA ITALIA Ropinirolo cloridrato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg; cpr 4 mg; cpr 8 mg ROPIVACAINA SANDOZ Ropivacaina cloridrato monoidrato (analgesico locale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 7,5 mg/ml 10 ml ROSICED Metronidazolo (trattamento dell’acne rosacea) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,75% 30 g ROSSITROL Roxitromicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg ROTARIX Vaccino rotavirus (vaccino rotavirus) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl sosp os 1 ml; sosp os 1,5 ml ROTATEQ Vaccino rotavirus (vaccino rotavirus) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl soluz os 2 ml

165 ROTILEN Metaciclina cloridrato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 300 mg ROVAMICINA Spiramicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 3000000 U ROVIGON Retinolo (deficit vitamina A E) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr ROXIDEN Piroxicam (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: supp 20 mg ROZEX Metronidazolo (antibiotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 0,75% 30 g RUCONEST Conestat alfa (trattamento angioedema ereditario) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 2100 U RULID Roxitromicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg; cpr 50 mg RUPAFIN Rupatadina fumarato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 10 mg RYDAPT Midostaurina (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 25mg RYTMOBETA Sotalolo cloridrato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 160 mg; cpr 80 mg RYTMONORM Propafenone cloridrato (antiaritmico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg; cps 325 mg; cps 425 mg; f 70 mg/20 ml

SABA Repentina (trattamento dell’ ipertrofia prostatica benigna) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 320 mg SABRIL Vigabatrin (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 500 mg SAFLINEB Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol nebul 0,5 mg/ ml SAFLUTAN Tafluprost (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod 15 mcg/ml 0,3 ml SAIDOX Doxazosin mesilato (bloccante dei recettori alfa-adrenergici) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg; cpr 4 mg SAIZEN Somatropina (trattamento del nanismo) Classe A Nota r.f: 3 Conf: fl 8 mg; fl polv + solv 1,33 mg SALAZOPYRIN EN Sulfasalazina (antiflogistico mucosa intestinale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr gastr 500mg SALBUTAMOLO SANDOZ Salbutamolo solfato (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sosp inal 100 mcg/erog SALICINA Acido acetilsalicilico/acido ascorbico (analgesico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 400 mg/240 mg SALMETEDUR Salmeterolo xinafoato (beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sosp inal 25 mcg/erog SALMETEDUR DISKUS Salmeterolo xinafoato (beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: polv inal 50 mcg

SALOCEF Cefotaxima sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g 4 ml SALONPAS Metile salicilato/mentolo/ canfora (analgesico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cer ; sol cut 120 ml SALVITUSS Levodropropizina (sedativo della tosse) Classe A Nota r.f: 8 Conf: fl soluz os 30 mg/5 ml 200 l SAMILSTIN Octreotide (trattamento dell’acromegalia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 0,5 mg/ml SAMPER Ciprofloxacina cloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg; cpr 750 mg SAMSCA Tolvaptan (diuretico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg; cpr 30 mg SAMYR Ademetionina butandisolfonato (antidepressivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 200 mg/5 ml SAMYR 200 Ademetionina butandisolfonato (antidepressivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg SAMYR 400 Ademetionina butandisolfonato (antidepressivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg; fl polv + solv 400 mg/5 ml SANAPRAV Pravastatina sodica (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg SANDIMMUN NEORAL Ciclosporina (immunosoppressore) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cps 10 mg; cps 100 mg; cps 25 mg; cps 50 mg; fl soluz os 100 mg/ml 50 ml SANDOMIGRAN Pizotifene malato acido (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,5 mg SANDOSTATINA Octreotide (trattamento dell’acromegalia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 0,5 mg/ml; fl 1 mg/5 ml SANDOSTATINA LAR Octreotide acetato (trattamento dell’acromegalia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 10 mg/2,5 ml; fl polv + solv 20 mg/2,5 ml; fl polv + solv 30 mg/2,5 ml SANDRENA Estradiolo emiidrato (terapia ormonale sostitutiva) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust gel 0,1% 1 g SANIDUO FEBBRE E NASO CHIUSO Paracetamolo/pseudoefedrina cloridrato (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 500 mg/60 mg SANIFOLIN Calcio folinato (antianemico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 50 mg SANIPIRINA Paracetamolo (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 500 mg; supp 300 mg SARIDON Paracetamolo/propifenazone/ caffeina (analgesico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr; cpr SARKIR Aceclofenac (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg SARTAREX Valsartan (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg; cpr 40 mg; cpr 80 mg

166 SARTICAIN Articaina cloridrato/adrenalina bitartrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cart 40 mg/ml + 10 mcg/ ml 1,7 ml 1:200000 - C Nota r.f: 4 Conf: cart 40 mg/ml 20 ml 1:100000 SATREXEM Bicalutamide (antiandrogeno) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 150 mg SAVAL Valsartan (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg; cpr 40 mg; cpr 80 mg SAVENE Dexrazoxano cloridrato (trattamento stravaso antracicline) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 20 mg/ml 500 ml SCABIANIL Permetrina (scabbia) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 5% 30 g SCANDONEST Mepivacaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 10 Conf: tubof 3% 1,8 ml SCENESSE Afamelanotide (protoporfiria eritropoietica) Classe C Nota r.f: 9 Conf: imp sc 16mg SCIOMIR Tiocolchicoside (miorilassante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 2 mg/ml 2 ml SCOPOLAMINA BROMIDRATO S.A.L.F. Scopolamina bromidrato (antiemetico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 0,25 mg/ml SEACOR Omega polienoici (esteri etilici di acidi grassi polinsaturi) (ipolipemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 1 g SEBIVO Telbivudina (antivirale) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cpr 600 mg SECRETIL Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: soluz nebulizz 30 mg/4 ml SECTRAL Acebutololo cloridrato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg SECURGIN Etinilestradiolo/desogestrel (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 0,15 mg/0,02 mg SEDALPAN Dietilamina salicilato/metile nicotinato (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 40 g SEDANS Amitriptilina cloridrato/ clordiazepossido cloridrato (antidepressivo) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cps 16,5 mg/8,5 mg SEFAL Alfacalcidolo (deficit vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 1 mcg SEGLOR Diidroergotamina mesilato (trattamento cefalea) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 5 mg SEKI Cloperastina fendizoato (antitussigeno) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt 3,5% 25 ml SELECOM Selegilina cloridrato (trattamento morbo di Parkinson) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg SELECTIN Pravastatina sodica (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg SELEDIE Nadroparina calcica (eparina basso PM) Classe A Nota DIST-DIR r.f:

7 Conf: sir 11400 UI/0,6 ml; sir 15200 UI/0,8 ml; sir 19000 UI/1 ml SELEPARINA Nadroparina calcica (eparina basso PM) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: sir 5700 UI/0,6 ml; sir 7600 UI/0,8 ml; sir 9500 UI/1 ml SELES BETA Atenololo (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg SELESYN Sodio selenito pentaidrato (deficit di selenio) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f sol os 100 mcg/2 ml SELEZEN Imidazato (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 750 mg; supp 100 mg; 8 Conf: gel 5% 50 g SELG 1000 Macrogol 4000/sodio solfato anidro/sodio bicarbonato/sodio cloruro/ potassio cloruro/dimeticone (lassativo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 70 g SELOKEN Metoprololo tartrato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 200 mg - H Nota r.f: 9 Conf: f 1 mg/ml 5 ml SELVICLOR Cefacloro monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 750 mg SENSIGARD Ranitidina cloridrato (antiacido) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg SEPTAFAR Benzidamina + cetilpiridinio cloruro (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: spray os 150mg/ml+5mg/ml SEPTANEST Articaina cloridrato/adrenalina bitartrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 10 Conf: cart 40 mg/ml 1,7 ml 1:100000 SEQUACOR Bisoprololo emifumarato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1,25 mg; cpr 10 mg; cpr 2,5 mg; cpr 5 mg; cpr 7,5 mg SERACTIL Dexibuprofene (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 400 mg; cpr 400 mg SERENASE Aloperidolo (antipsicotico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: f 2 mg/ml 2 ml; f 5 mg/2 ml ; 7 Conf: cpr 5 mg; fl gtt 10 mg/ ml 15 ml - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 mg; fl gtt 2 mg/ml 15 ml - H Nota r.f: 9 Conf: cpr 10 mg SEREPRILE Tiapride cloridrato (neurolettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/2 ml - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg SERESTILL Paroxetina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 10 mg/ml 60 ml SERETIDE Salmeterolo xinafoato/fluticasone propionato (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sosp inal 25 mcg/125 mcg SERETIDE DISKUS Salmeterolo xinafoato/fluticasone propionato (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: polv inal 50/500 SEREUPIN Paroxetina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; fl sops os 20 mg/10 ml 150 ml

167 SEREVENT Salmeterolo xinafoato (beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sosp inal 25 mcg/erog SEREVENT DISKUS Salmeterolo xinafoato (beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: polv inal 50 mcg SEROPRAM Citalopram bromidrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg Citalopram cloridrato (antidepressivo) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 40 mg/ml 1 ml SEROQUEL Quetiapina fumarato (antipsicotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 150 mg; cpr 200 mg; cpr 25 mg; cpr 300 mg; cpr 400 mg; cpr 50 mg SEROXAT Paroxetina cloridrato emiidrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; fl sops os 2 mg/ml 150 ml SERPAX Oxazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 15 mg; cpr 30 mg SERPENS Repentina (trattamento dell’ ipertrofia prostatica benigna) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 320 mg SERTACREAM Sertaconazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 2% 30 g SERTADERM Sertaconazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 2 g/100 g 30 g SERTAGYN Sertaconazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: ov vag 300 mg SERTRALINA ZENTIVA Sertralina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 50 mg SETAC Pravastatina sodica (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg SETRIOX Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml SEVELAMER DOC Sevelamer carbonato (iperfosfatemia) Classe A Nota DISTDIR r.f: 7 Conf: bust 2,4g SEVELAMER EUROGENERICI Sevelamer carbonato (iperfosfatemia) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: bust 2,4g SEVELAMER MYLAN PHARMA Sevelamer (iperfosfatemia) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 800 mg SEVIKAR Olmesartan medoxomil/ amlodipina besilato (sartano+calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/5 mg; cpr 40 mg/10 mg; cpr 40 mg/5 mg SEVORANE Sevoflurane (anestetico generale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl liq inal 250 ml SHYLA Tibolone (climaterio) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5mg SIALANAR Glicopirronio bromuro (anticolinergico) Classe C Nota r.f: 3 Conf: flac os 320mcg

SIBILLETTE Etinilestradiolo + dienogest (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 2mg+0,03mg SICCAFLUID Carbomer (lacrime artificiali) Classe A Nota r.f: 8 Conf: fl gel oft 2,5 mg/g 10 g SIDERVIM Ferroso gluconato (antianemico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 80 mg SIDOMOL Molsidomina (vasodilatatore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 8 mg SIFICETINA Cloramfenicolo (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung oft 1% 5 g SIFICROM Acido cromoglicico sale disodico (decongestionante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 4% 10 ml SIGMACILLINA Benzilpenicillina benzatinica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir 1200000 UI/2,5 ml SIGNIFOR Pasireotide (trattamento dell’acromegalia) Classe A Nota r.f: 2 Conf: flac 20mg; flac 40mg; flac 60mg SILDENAFIL DR. REGG’YS Sildenafil (trattamento dell’ipertensione polmonare) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cpr 20mg SILDENAFIL TECN Sildenafil citrato (impotenza) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 25 mg; cpr 50 mg SILMAR Silimarina (epatoprotettore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 200 mg; cps 200 mg SILODYX Silodosina (bloccante dei recettori alfa-adrenergici) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 4 mg; cps 8 mg SILVERIT Enalapril maleato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 5 mg SILVERMED Benzalconio cloruro (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz cut 0,1% 1000 ml SIMDAX Levosimendan (scompenso cardiaco) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 2,5 mg/ ml 5 ml SIMECRIN Dimeticone (meteorismo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt 30 ml SIMESTAT Rosuvastatina sale di calcio (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg; cpr 5 mg SIMETICONE IBI Dimeticone (meteorismo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl gtt 30 ml SIMPONI Golimumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 3 Conf: pen 100 mg/1 ml SIMPONI Golimumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 3 Conf: pen sc 50 mg/0,5 ml SIMPREDIUM Prednisolone sodio fosfato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: flac monod 1,0 mg/ml SIMVASTATINA ZENTIVA Simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg SINARTROL Cinnoxicam (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg - C Nota r.f: 8 Conf: crema 1,5% 50 g

168 SINCOL Simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg SINCRONIL Topiramato (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 200 mg; cpr 25 mg; cpr 50 mg SINECOD TOSSE SEDATIVO Butamirato citrato (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: past 5 mg SINEGRIP Paracetamolo/acido ascorbico (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 330 mg/200 mg SINEMET Levodopa/carbidopa (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg/25 mg; cpr 250 mg/25 mg SINEMET RM Levodopa/carbidopa (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg/25 mg; cpr 200 mg/50 mg SINERTEC Enalapril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/6 mg SINESTIC TURBOHALER Budesonide/formoterolo fumarato (corticosteroide+beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: turboh 160 mcg/4,5 mcg SINESTICMITE Budesonide/formoterolo fumarato (corticosteroide+beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: turboh 80 mcg/4,5 mcg SINGULAIR Montelukast sodico (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg SINTOCLAR Citicolina (cerebrotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1 g/4 ml SINTOPEN Amoxicillina triidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g; fl sosp os 250 mg/5 ml 100 ml SINTOTRAT Idrocortisone acetato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 0,5% 20 g SINTROM Acenocumarolo (anticoagulante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 mg; cpr 4 mg SINVACOR Simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg SINVALIP Simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg SINVAT Simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg SIRDALUD Tizanidina cloridrato (miorilassante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg SIRIO Melevodopa cloridrato/carbidopa idrata (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 25 mg/100 mg; 7 Conf: cpr 12,5 mg/125 mg SIROCTID Octreotide acetato (ormonale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir 0,05 mg/ml SIRTAP Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml; fl polv + solv 500 mg/2 ml - H

Nota r.f: 9 Conf: fl 2 g; fl polv + solv 1 g/10 ml SITAS Finasteride (trattamento dell’ ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg SIVASTIN Simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg SIVEXTRO Tedizolid fosfato (antibiotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 2 Conf: cpr 200mg - H Nota r.f: 9 Conf: flac 200mg SKYRIZI Risankizumab (immunosoppressore) Classe C Nota r.f: 3 Conf: flac 75mg/0,83ml SOBREFLUID Sobrerolo (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 60 mg/4 ml SOBREPIN Sobrerolo (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 300 mg SODIACAP Sodio ioduro (131i) (radiofarmaceutici terapeutici) Classe C Nota r.f: 9 Conf: cps 0,333MBQ; cps 0,592MBQ; cps 1,11MBQ; cps 2,035MBQ; cps 3,7MBQ SODIO ACETATO Sodio acetato (soluzione elettrolitica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 3 meq/ml 10 ml SODIO BICARBONATO Sodio bicarbonato (soluzione elettrolitica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 1,4% 500 ml SODIO BICARBONATO SALF Sodio bicarbonato (soluzione elettrolitica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1 meq/ml 10 ml; fl 8,4% 250 ml SODIO CALCIO EDETATO MONICO Acido edetico sale di calcio bisodico (trattamento intossicazione da piombo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1 mg/10 ml SODIO CITRATO GALENICA SENESE Sodio citrato (anticoagulante) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 380 mg/10 ml SODIO CITRATO MONICO Sodio citrato (anticoagulante) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 190 mg/5 ml; f 76 mg/2 ml SODIO CLORURO MONICO Sodio cloruro (soluzione elettrolitica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 3% 250 ml; fl 5% 100 ml SODIO CLORURO NOVASELECT Sodio cloruro (soluzione elettrolitica) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl 0,9% 100 ml SODIO CLORURO SALF Sodio cloruro (soluzione elettrolitica) Classe C Nota r.f: 8 Conf: f 0,9% 5 ml; 9 Conf: f 2 meq/ml 10 ml; f 3 meq/ml 17,5% 10 ml SODIO EDETATO MONICO Acido edetico sale disodico (trattamento intossicazione da metalli) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 500 mg/5 ml SODIO EDETATO S.A.L.F. Acido edetico sale disodico (trattamento intossicazione da metalli) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 2 g/10 ml SODIO FOSFATO POLIFARMA BENESSERE Sodio fosfato monobasico monoidrato/sodio fosfato bibasico eptaidrato (lassativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz rett 16%/6% 120 ml

169 SODIO INDIGOTINDISOLFONATO S.A.L.F. Indigo carmine (agente diagnostico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 80 mg/5 ml SODIO NITROPRUSSIATO Sodio nitroprussiato anidro (ipotensivo) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f polv + solv 100 mg/5 ml SODIO TIOSOLFATO MONICO Sodio tiosolfato (trattamento dell’intossicazione da cianuro) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1 g/10 ml SODIO VALPROATO ZENTIVA Sodio valproato (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr rp 300 mg SODIO VALPROATO ZENTIVA Sodio valproato (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg SOFARGEN Sulfadiazina argentica (ustioni) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 1% 30 g SOFTIGYN Lactobacillus plantarum (trattamento di vaginiti e vulvo-vaginiti) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps vag 100.000.000 UFC; fl sosp vag 100.000.000 UFC SOLACUTAN Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 3 Conf: gel 3% SOLARAZE Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 3% 25 g SOLDESAM Desametasone fosfato sodico (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 0,2% 10 ml SOLIAN Amisulpride (antipsicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg; cpr 400 mg SOLIRIS Eculizumab (immunosoppressore) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg/ ml 30 ml SOLMUCOL Acetilcisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl sol nebul 300 mg/3 ml SOLOSA Glimepiride (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg; cpr 3 mg; cpr 4 mg SOLU CORTEF Idrocortisone emisuccinato sodico (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 250 mg/2 ml; fl polv + solv 500 mg/4 ml SOLU MEDROL Metilprednisolone emisuccinato sodico (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1000 mg/16 ml; fl polv + solv 125 mg/2 ml SOLUCIS Carbocisteina (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 10% 200 ml SOLUMAG Magnesio pidolato (sedativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 2,25 g SOLUZIONE CARDIOPLEGICA Sodio cloruro/potassio cloruro/magnesio cloruro esaidrato/calcio cloruro biidrato/ sodio bicarbonato (soluzione elettrolitica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 20 ml SOLUZIONE DI EUROCOLLINS Sodio bicarbonato/potassio fosfato acido/potassio cloruro/glucosio (destrosio)

monoidrato (soluzione per la conservazione di organi) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 100 ml SOLUZIONE PER DIALISI PERITONEALE FME Soluzioni per dialisi peritoneale (soluzione per dialisi) Classe C Nota r.f: 9 Conf: sac 5000 ml SOLUZIONE PER EMOFILTRAZIONE (RANGE F.U.N) PIRAMAL Soluzione per emofiltrazione (soluzione per emofiltrazione) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sac 4,5 L SOLUZIONE POLISALINICA CONCENTRATA CON POTASSIO SALF Sodio lattato/sodio cloruro/potassio cloruro/sodio fosfato monobasico monoidrato/ sodio fosfato bibasico dodecaidrato (soluzione elettrolitica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 20 ml SOLUZIONE POLISALINICA CONCENTRATA SENZA POTASSIO SALF Sodio cloruro/sodio lattato/sodio acetato tridrato (soluzione elettrolitica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 10 ml SOLUZIONE SCHOUM Glicerolo/fumaria estratto idroalcolico/ononide estratto idroalcolico/piscidia estratto idroalcolico (antispastico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz os 550 g SOLUZIONI PER BIOFILTRAZIONE (RANGE F.U.N.) Soluzione per emofiltrazione (soluzione per emofiltrazione) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sac 4500 ml SOLUZIONI PER DIALISI PERITONEALE BAXTER Soluzione per dialisi peritoneale (soluzione isotonica) Classe C Nota r.f: 9 Conf: sac 2000 ml SOLVING Nimesulide (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 100 mg SOMAC CONTROL Pantoprazolo sodico sesquiidrato (inibitore di pompa protonica) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 20 mg SOMAKIT TOC Edotreotide (radiofarmaceutici radiodiagnostici) Classe C Nota r.f: 9 Conf: kit rad 40mcg SOMATOSTATINA HIKMA Somatostatina (trattamento delle emorragie intestinali) Classe H Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 mg/2 ml; 9 Conf: fl polv + solv 3 mg/2 ml SOMAVERT Pegvisomant (antagonista del somatotropo) Classe H Nota r.f: 7 Conf: fl iniez sc polv + solv 20 mg/8 ml SONATA Zaleplon (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cps 10 mg; cps 5 mg SONGAR Triazolam (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: fl gtt 0,375 mg/ ml 19 ml SONIREM Zolpidem tartrato (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: fl gtt 10 mg/ml 30 ml SOPAVI Atorvastatina calcio (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg

170 SOPULMIN Sobrerolo (espettorante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 300 mg SORBISTERIT Calcio polistirensolfonato (trattamento di iperkaliemia e iperfosfatemia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sosp os e rett 500 g SORICLAR Claritromicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg; fl sosp os 125 mg/5 ml 100 ml SORMODREN Bornaprina cloridrato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg SOSARIA Salbutamolo/ipratropio bromuro (alfa2agonista+anticolinergico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz nebulizz 0,375%/0,075% 15 ml SOSEFEN Ketotifene fumarato acido (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 mg SOTALEX Sotalolo cloridrato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg SOTALOLO ERREKAPPA Sotalolo cloridrato (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg SOTRIZOL Cetirizina dicloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg SPASMEX Floroglucinolo (antispastico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 40 mg/4 ml Floroglucinolo/meglucinolo (antispastico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg + 80 mg; supp 150 mg + 150 mg SPASMODENE Pipetanato etobromuro (spasmolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg SPASMODIL Pipetanato etobromuro (antispastico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg SPASMOLYT Trospio cloruro (iperattività vescicale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps rm 60 mg SPASMOMEN Otilonio bromuro (antispastico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 150 mg/15 ml SPASMOMEN SOMATICO Otilonio bromuro/diazepam (antispastico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: conf 20 mg/2 mg SPASMOMEN SOMATICO Otilonio bromuro/diazepam (antispastico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 40 mg/2 mg SPECTROCEF Cefotaxima sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: polv + solv 1 g SPEDRA Avanafil (impotenza) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg SPEDRA Avanafil (impotenza) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg SPEDRA Avanafil (impotenza) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg SPIDIDOL Ibuprofene sale di arginina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 400 mg SPIDIDOL ANALGESICO Ibuprofene sale di arginina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 200 mg

SPIDIFEN Ibuprofene sale di arginina (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 600 mg SPINRAZA Nusinersen (trattamento dell’atrofia muscolare spinale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl i.t. 12mg SPIOLTO RESPIMAT Tiotropio bromuro + olodaterolo (BPCO) Classe A Nota r.f: 3 Conf: sol inal 2,5/2,5mcg SPIRAMICINA MYLAN GENERICS Spiramicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 3.000.000 UI SPIRIDAZIDE Spironolattone/idroclorotiazide (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 25 mg/25 mg SPIRIVA Tiotropio bromuro (BPCO) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 18 mcg SPIRIVA RESPIMAT Tiotropio bromuro (BPCO) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cart 2,5 mcg SPIROFUR Furosemide/spironolattone (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 50 mg/20 mg SPIROLANG Spironolattone (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 25 mg; cps 50 mg SPIROMIX Spiramicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 3.000.000 UI SPORANOX Itraconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: soluz os 10 mg/ ml - H Nota r.f: 9 Conf: f 25 ml + sac 0.9% +5 0 ml SPRYCEL Dasatinib (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 100mg SPRYCEL Dasatinib monoidrato (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 20 mg STADIUM Cefixima triidrata (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg STALEVO Levodopa/carbidopa/entacapone (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 100 mg/25 mg/200 mg; cpr 125 mg/31,25 mg/200 mg; cpr 150 mg/37,5 mg/200 mg; cpr 200 mg/50 mg/200 mg; cpr 75 mg/18,75 mg/200 mg STAMARIL Vaccino febbre gialla vivo (vaccino febbre gialla) Classe C Nota r.f: 7 Conf: polv + solv STAMIDIX Cetirizina dicloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg STARCEF Ceftazidima pentaidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3 ml; fl polv + solv 500 mg/1,5 ml STATICOL Ezetimibe + simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10mg+10mg STECUR Finasteride (trattamento dell’ ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg STELARA Ustekinumab (psoriasi) Classe H Nota r.f: 3 Conf: sir sc 45 mg/0,5 ml

171 STEMETIL Proclorperazina dimaleato (antiemetico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg STEMFLOVA Terlipressina acetato idrato (trattamento delle emorragie intestinali) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 5 ml 0,2 mg/ml STERADES Desonide (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,05 g/100 g 30 g STERIDROLO Tosilcloramide sodica (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 5g STERIL ZETA Triclosano/acido usnico (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 20 g STEROZINIL Gentamicina solfato/betametasone valerato (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1%/0,1% 30 g STILAMIN Somatostatina acetato (analogo della somatostatina) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 300 mcg STILIDEN Paroxetina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 10 mg/ml 30 ml - A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 10 mg/ml 60 ml STILNOX Zolpidem tartrato (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 10 mg STIVARGA Regorafenib (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cpr 40 mg STIXENIL Bisacodil (lassativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 5 mg STRANOVAL Betametasone/destrano (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: pom 30 g STRATOFER Ferriprotinato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 60 mg; fl os 60 mg/22,5 ml STRATTERA Atomoxetina cloridrato (trattamento dell’ADHD) Classe A Nota PUB-PT r.f: 2 Conf: cps 10 mg; cps 18 mg; cps 25 mg; cps 40 mg; cps 60 mg STREPTOMAGMA Algeldrato/caolino pesante/pectina (antidiarroico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 10 ml STREPTOSIL NEOMICINA Neomicina/sulfatiazolo (antibiotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: baratt polv cut 99,5%/0,5% 10 g; ung 2%/0,5% 20 g STRIALISIN Tiocolchicoside (miorilassante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 2 mg/ ml 2 ml STRIANT Testosterone (terapia sostitutiva del testosterone) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg STRIVERDI RESPIMAT Olodaterolo (beta2 agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol inal 2,5 mcg STUGERON Cinnarizina (antivertigine) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 75 mg/ml 30 ml SUADIAN Naftifina cloridrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz cut 1% 30 ml

SUBCUVIA Immunoglobulina umana normale (gammaglobuline) Classe H Nota r.f: 2 Conf: fl 160 mg/ml 10 ml; fl 160 mg/ ml 5 ml SUBITENE Ibuprofene sodico diidrato (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 200 mg; soluz os 400 mg SUBOXONE Buprenorfina + naloxone (ananlgesico oppioide+disassuefacente) Classe C Nota r.f: 1 Conf: cpr sl 16mg+4mg SUBOXONE Buprenorfina + naloxone (dissuefazione da oppioidi) Classe A Nota PUB-PT r.f: 1 Conf: cpr 2 mg/0,5 mg; cpr 8 mg/2 mg SUBUTEX Buprenorfina cloridrato (analgesico oppioide) Classe H Nota r.f: 9 Conf: cpr 2 mg; cpr 8 mg SUCRALFATO GERMED Sucralfato (terapia dell’ulcera peptica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 1 g; bust 2 g SUCRALFIN Sucralfato (terapia dell’ulcera peptica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 2 g; cpr 1 g SUCRATE Sucralfato (terapia dell’ulcera peptica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust gel os 2 g 10 ml SUFENTANIL HAMELN Sufentanil citrato (analgesico oppioide) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 50 mcg/l SUGUAN M Glibenclamide/metformina (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg/2,5 mg SULAMID Amisulpride (antipsicotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg SULFADIAZINA ECOBI Sulfadiazina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg SULIDAMOR Nimesulide (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 100 mg SULODEXIDE MYLAN GENERICS Sulodexide (antitrombotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 250 LRU SUMATRIPTAN SANDOZ Sumatriptan succinato (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 50 mg SUMATRIPTAN SUN Sumatriptan succinato (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: pen sc 0,5 ml SUMMA Delapril cloridrato/manidipina cloridrato (ACE-inibitore+calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg/10 mg SUMMAFLOX Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg SUPERO Cefuroxima sodica (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1000 mg/10 ml; fl polv + solv 1000 mg/4 ml; fl polv + solv 500 mg/2 ml; fl polv + solv 750 mg/3 ml SUPPOSTE DI GLICERINA VITI Glicerolo (lassativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: supp 2250 mg

172 SUPRACEF Cefixima (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg; fl sosp os 100 mg/5 ml 100 ml SUPRANE Desflurano (anestetico generale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl liq inal 240 ml SUPRAX Cefixima (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg; fl sosp os 100 mg/5 ml 100 ml SUPREFACT DEPOT Buserelin acetato (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir imp 9,45 mg SUPREFACT NASALE Buserelin acetato (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl spray nas 0,1 mg/erog 10 g SURFACTAL Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 1 g/50 ml SURFOLASE Ambroxolo acefillinato (acebrofillina) (antiasmatico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 100 mg; fl scir 1% 200 ml SURGAMYL Acido tiaprofenico (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg SURMONTIL Trimipramina (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 40 mg/ml 20 ml; Trimipramina maleato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 25 mg SURRENOL Deflazacort (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg SURSUM Tocoferolo acetato d-alfa (deficit vitamina E) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps 400 UI SUSPIRIA Cetirizina dicloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; fl gtt 10 mg/ml 20 ml SUSTANON Testosterone propionato/ testosterone fenilpropionato/testosterone isocaproato/testosterone decanoato (ormonale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 250 mg/ml SUSTEMIAL Ferroso gluconato (antianemico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 650 mg - C Nota r.f: 7 Conf: fl 300 mg SUSTIVA Efavirenz (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 200 mg SUTENT Sunitinib maleato (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 25 mg SYCREST Asenapina maleato (antipsicotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg SYLVANT Siltuximab (immunosoppressore) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac ev 100mg SYMBICORT Budesonide/formoterolo fumarato (corticosteroide+beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: turboh 160/4,5 mcg; turboh 320/9 mcg SYMBICORTMITE Budesonide/formoterolo fumarato (corticosteroide+beta2agonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: turboh 80/4,5 mcg

SYNACTHEN Tetracosactide esacetato (ormonale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 0,25 mg/ml; f 1 mg/ml SYNAGIS Palivizumab (anticorpo monoclonale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: f 100mg/ml SYNAGIS Palivizumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f polv + solv 100 mg; f polv + solv 50 mg SYNFLEX Naproxene sodico (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 550 mg - C Nota r.f: 8 Conf: cps 275 mg SYNFLORIX Vaccino pneumococcico saccaridico coniugato adsorbito (vaccino pneumococco) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml SYNJARDY Metformina + empagliflozin (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 12,5mg+1000mg; cpr 12,5mg+850mg; cpr 5mg+1000mg; cpr 5mg+850mg SYNTROXINE Levotiroxina sodica (ipotiroidismo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mcg; cps 112 mcg; cps 125 mcg; cps 13 mcg; cps 25 mcg; cps 50 mcg; cps 75 mcg; cps 88 mcg SYNTROXINE L-tiroxina sodica (ormonale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mcg; cps 12,5 mcg; cps 125 mcg; cps 150 mcg; cps 25 mcg; cps 50 mcg; cps 75 mcg SYSCOR Nisoldipina (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg

TABIN Gemcitabina cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 38 mg/ml 39,5 ml TACHICAF Paracetamolo/caffeina (analgesico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 1000 mg/130 mg TACHIDOL Paracetamolo/codeina fosfato (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: bust 500 mg/30 mg; 6 Conf: fl scir 125 mg/5 ml + 7,5 mg/5 ml 120 ml TACHIFENE Paracetamolo + ibuprofene (antipiretico/antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 500mg/150mg TACHIFLUDEC Paracetamolo/acido ascorbico/fenilefrina cloridrato (antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust TACHIPIRINA Paracetamolo (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg; 8 Conf: cpr 500 mg; fl gtt 100 mg/ml 30 ml; supp 125 mg; supp 250 mg TACHIPIRINA OROSOLUBILE Paracetamolo (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 250 mg TACHOSIL Fibrinogeno umano + trombina umana (antiemorragico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: mat sig 4,8 cmx4,8 cm TACHOSIL Fibrinogeno umano + trombina umana (antiemorragico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: spugne

173 TACIGEN Gentamicina solfato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1% 30 g TACNI Tacrolimus (immunosoppressore) Classe A Nota PUB-PT r.f: 4 Conf: cps 0,5 mg; cps 1 mg; cps 5 mg TACROLIMUS MYLAN GENERICS Tacrolimus (immunosoppressore) Classe A Nota PUB-PT r.f: 4 Conf: cps 0,5 mg; cps 1 mg; cps 5 mg TADALAFIL ACCORD Tadalafil (impotenza) Classe C Nota r.f: 3 Conf: cpr 20mg TADALAFIL AUROBINDO Tadalafil (impotenza) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 20mg TADALAFIL EG Tadalafil (impotenza) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10mg TADALAFIL SANDOZ GMBH Tadalafil (impotenza) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 3 Conf: cpr 20mg TAIGALOR Lornoxicam (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 8 mg TAIOFTAL Triamcinolone acetonide (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 3 Conf: f 80 mg/ml TAIPER Piperacillina sodica/tazobactam sodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 2 g/4 ml + 250 mg/4 ml TAKECEF Cefacloro monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 500 mg; fl sosp os 250 mg/5 ml 100 ml TALATE Fattore viii umano di coagulazione/fattore di von willebrand (deficit fattore di von Willebrand e fattore VIII) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1000 UI 10 ml TALAVIR Valaciclovir cloridrato (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g; cpr 500 mg TALENTUM Midazolam cloridrato (sedativo e ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 15 mg/3 ml; f 5 mg/ml TALOFEN Promazina cloridrato (neuroplegico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 25 mg/ml 2 ml; 7 Conf: fl gtt 4 g/100 ml 30 ml TALOXA Felbamato (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cpr 400 mg; cpr 600 mg; fl sosp os 600 mg/5 ml 230 ml TALWIN Pentazocina lattato (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: f 30 mg/ml TAMARINE Cassia angustifolia/cassia fistula (lassativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 8%/0,39% 140 g TAMESAD Desametasone 21-fosfato disodico (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,15% 5 ml TAMIFLU Oseltamivir fosfato (antinfluenzale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 75 mg TAMLIC Tamsulosina cloridrato (trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 0,4 mg

TAMOXIFENE GB PHARMA Tamoxifene citrato (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg TAMSULOSINA RATIOPHARM Tamsulosina cloridrato (trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 0,4 mg TAMSULOSINA ZENTIVA Tamsulosina cloridrato (trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 0,4 mg TANDEMACT Pioglitazone cloridrato/glimepiride (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg/2 mg TANDEMACT Pioglitazone cloridrato/glimepiride (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 30 mg/4 mg TANTUM VERDE Benzidamina cloridrato (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl collutt 0,15% 120 ml TANTUM VERDE P Benzidamina cloridrato (antisettico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: past 3 mg TAPAZOLE Tiamazolo (antitiroideo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg TARCEVA Erlotinib cloridrato (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 100 mg; cpr 150 mg TARDYFER Ferroso solfato (antianemico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg TAREG Valsartan (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg; cpr 320 mg; cpr 40 mg; cpr 80 mg - C Nota r.f: 7 Conf: fl soluz os 3 mg/ml TARGET Atenololo/clortalidone (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg/25 mg TARGIN Oxicodone cloridrato/naloxone cloridrato diidrato (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 20 mg/10 mg; cpr 5 mg/2,5 mg TARGOSID Teicoplanina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 200 mg/3 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 400 mg/3 ml TARGRETIN Bexarotene (antineoplastico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cps 75 mg TASIGNA Nilotinib cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 150 mg TASMAR Tolcapone (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 100 mg TATIG Sertralina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg TAUGLICOLO Bromexina/sulfoguaiacolo (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: scir 150 ml TAULIZ Piretanide (diuretico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 3 mg; cpr 6 mg TAURO Acido tauroursodesossicolico diidrato (trattamento calcolosi biliare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 250 mg

174 TAUXIB Etoricoxib (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 120 mg; cpr 90 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg TAUXOLO Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 3 mg/ml 200 ml TAVACOR Lovastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg TAVANIC Levofloxacina (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 5 mg/ml 100 ml Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg TAVOR Lorazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 1 mg; cpr 2,5 mg TAVU Latanoprost + timololo (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 2,5 ml TAXIME Cefotaxima sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/4 ml; fl polv + solv 500 mg/2 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 2 g/10 ml TAXOL Paclitaxel (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 300 mg/50 ml TAXOTERE Docetaxel triidrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 80 mg/4 ml TAZIDIF Ceftazidima pentaidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 1 g/3 ml TAZOCIN Piperacillina sodica/tazobactam sodico (antibiotico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 2 g/0,250 g - H Nota r.f: 9 Conf: fl 4 g/0,500 g TAZOPENIL Piperacillina sodica/tazobactam sodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 2 g/4 ml +250 mg/4 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl 4 g/500 mg TD-PUR Vaccino difterico e tetanico adsorbito (vaccino difterico/tetanico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: sir 0,5ml TEBARAT Azelastina cloridrato (antistaminico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: coll mon 0,5mg/ml TEDIM Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 150 mg TEFAMIN Aminofillina (antiasmatico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 240 mg/1,5 ml TEGENS Mirtillina (venotropo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 160 mg; bust 80 mg TEGRETOL Carbamazepina (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg; cpr 400 mg; fl scir 20 mg/ml 250 ml TEICOPLANINA HIKMA Teicoplanina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: flac 200mg - H Nota r.f: 9 Conf: flac 400mg TELEFIL Tadalafil (impotenza) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 5mg TELFAST Fexofenadina cloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 120 mg; cpr 180 mg TELMISARTAN ACTAVIS Telmisartan (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg; cpr 80 mg

TELMISARTAN ID DOC Telmisartan/ idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg/12,5 mg; cpr 80 mg/12,5 mg; cpr 80 mg/25 mg TELMISARTAN ID EG Telmisartan/ idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg/12,5 mg; cpr 80 mg/12,5 mg TELZIR Fosamprenavir sale di calcio (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: fl sosp os 50 mg/ml TEMETEX Diflucortolone valerato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: crema 0,3% 20 g - C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1% 30 g TEMGESIC Buprenorfina cloridrato (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 9 Conf: cpr 0,2 mg; f 0,3 mg/ml TEMOZOLOMIDE SUN Temozolomide (antineoplastico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cps 5 mg TEMOZOLOMIDE TEVA Temozolomide (antineoplastico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cps 100 mg; cps 140 mg; cps 180 mg; cps 20 mg TENACID Imipenem/cilastatina (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 500 mg/500 mg TENKUOREN Benazepril cloridrato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg TENOFOVIR DISOPROXIL ACCORD Tenofovir disoproxil (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 245mg TENOFOVIR DISOPROXIL DOC GENERICI Tenofovir disoproxil succinato (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 245mg TENOFOVIR DISOPROXIL MYLAN Tenofovir disoproxil fosfato (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 245mg TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ Tenofovir disoproxil fosfato (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 245mg TENORETIC Atenololo/clortalidone (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg/25 mg; cpr 50 mg/12,5 mg TENORMIN Atenololo (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; f 5 mg/10 ml TENSADIUR Benazepril cloridrato/ idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg/12,5 mg; cpr 20 mg/25 mg; cpr 5 mg/6,25 mg TENSIBLOCK Atenololo (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg TENSILENE Amlodipina besilato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg TENSOGARD Fosinopril sodico (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg TENSOZIDE Fosinopril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/12,5 mg

175 TERAPROST Terazosina cloridrato (alfa bloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg; cpr 5 mg TERASIDE Tiocolchicoside (miorilassante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 4 mg/ml TERAXANS Perindopril arginina/indapamide (antipertensivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg/2,5 mg TERAZOSINA TEVA Terazosina cloridrato (alfa bloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg; cpr 5 mg TERBINAFINA SANDOZ Terbinafina cloridrato (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg TERBINAFINA TEVA Terbinafina cloridrato (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg TERLIPRESSINA ACETATO EVER PHARMA Terlipressina acetato idrato (trattamento delle emorragie intestinali) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 0,2mg/ml - H Nota r.f: 9 Conf: flac 0,2mg/ml TERMOL Paracetamolo (analgesico+antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: supp 250 mg; supp 500 mg TESAVEL Sitagliptin fosfato monoidrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 100 mg; cpr 25 mg; cpr 50 mg TESTAVAN Testosterone (terapia sostitutiva del testosterone) Classe C Nota r.f: 2 Conf: gel 20mg/g TESTIM Testosterone (terapia sostitutiva del testosterone) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gel 50 mg 5 g TESTO ENANT Testosterone enantato (terapia sostitutiva del testosterone) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 250 mg 2 ml TESTOGEL Testosterone (terapia sostitutiva del testosterone) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust gel 50 mg TESTOPATCH Testosterone (terapia sostitutiva del testosterone) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cer 2,4 mg/24 h TESTOVIRON Testosterone enantato (terapia sostitutiva del testosterone) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 250 mg/ml TESTOVIS Testosterone propionato (terapia sostitutiva del testosterone) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/2 ml TETABULIN Immunoglobulina umana antitetanica (sieroprofilassi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir 250 UI/ml TETANUS GAMMA Immunoglobulina umana antitetanica (sieroprofilassi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir 250 UI/ml; sir 500 UI/2 ml TETRABENAZINA SUN Tetrabenazina (trattamento della Corea di Huntington) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cpr 25mg TETRALYSAL Tetraciclina levometilenlisina (limeciclina) (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 300 mg

TETRAMIL Tetrizolina/feniramina (oculare) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll 0,3%/0,05% 10 ml TETRAVAC Vaccino difterico/pertossico/ poliomelitico/tetanico (vaccino tetanico/ difteritico/polio/pertosse) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml TETRAXIM Vaccino difterico adsorbito + vaccino tetanico adsorbito + vaccino pertossico acellulare adsorbito + vaccino poliomielitico inattivato (vaccini batterici+virali) Classe C Nota r.f: 9 Conf: sir 0,5ml TETRIS Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg TEVABETA Gentamicina solfato/betametasone valerato (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,1%/0,1% 30 g TEVAGRASTIM Filgrastim (immunostimolante) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: sir sc 300 mcg/0,5 ml TEVETENZ Eprosartan mesilato (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg TEXPAMI Acido pamidronico sale disodico (osteotrofo) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 15 mg/5 ml; fl 60 mg/10 ml TEXTAZO Piperacillina sodica/tazobactam sodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 2 g/4 ml + 250 mg/4 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 4 g/500 mg TEYSUNO Tegafur/gimeracil/oteracil (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cps 15 mg/4,35 mg/11,8 mg; cps 20 mg/5,8 mg/15,8 mg TEZASTIN Cetirizina dicloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; fl gtt 10 mg/ml 20 ml THALIDOMIDE CELGENE Talidomide (mieloma multiplo) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 50 mg THAMESOL Trometamolo/acido acetico glaciale (trattamento dell’acidosi metabolica) Classe H Nota r.f: 2 Conf: fl 250 ml THEANORF Norfloxacina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,3% 10 ml THIOLA Tiopronina (epatoprotettore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg THYMANAX Agomelatina (antidepressivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg THYMOGLOBULINE Immunoglobulina di coniglio antitimociti umani (profilassi nelle immunodeficienze) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 25 mg/ml 10 ml THYROGEN Tirotropina (ormonale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: fl 0,9 mg TI TRE Liotironina sodica (trattamento dell’ipotiroidismo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mcg TIARTAN Eprosartan mesilato/idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg/12,5 mg

176 TIBIFOR Cefacloro monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 750 mg TIBOCINA Tibolone (climaterio) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 2,5 mg TICHE Levotiroxina sodica (ipotiroidismo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mcg; cps 112 mcg; cps 125 mcg; cps 13 mcg; cps 137 mcg; cps 150 mcg; cps 175 mcg; cps 200 mcg; cps 25 mcg; cps 50 mcg; cps 75 mcg; cps 88 mcg TICLOPIDINA PENSA Ticlopidina cloridrato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 250 mg TICOVAC Vaccino encefalite da zecca purificato e inattivato (ceppo neudoerlf) (vaccino encefalite zecca) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml TIENAM Imipenem/cilastatina (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 500 mg/500 mg TIENOR Clotiazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg; fl gtt 10 mg/ml 20 ml TIGECICLINA MYLAN PHARMA Tigeciclina (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 50mg/ml TIGECICLINA TEVA Tigeciclina (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 50mg TIKLID Ticlopidina cloridrato (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 250 mg TILADE Nedocromile sodico (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl sol nebul 10 mg/2 ml TILCOTIL Tenoxicam (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg TILDIEM Diltiazem cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 120 mg; cpr 60 mg; cps 200 mg; cps 300 mg TIMECEF Cefodizima disodica (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 1 g/4 ml TIMOD Timololo maleato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 5 mg/ml 5 ml TIMOGEL Timololo maleato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gel oft monod 1 mg/g TIMOLOLO BAUSCH & LOMB-IOM Timololo maleato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,25% 5 ml TIMOLOLO NOVARTIS Timololo maleato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz oft 0,5% 5 ml TIMOPTOL Timololo maleato (antiglaucoma) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,25% 2,5 ml; fl coll 0,50% 2,5 ml TINSET Oxatomide (antistaminico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: fl gtt 25 mg/ml 30 ml; 7 Conf: cpr 30 mg TIOCALMINA Dropropizina/sulfoguaiacolo (sedativo della tosse) Classe C

Nota r.f: 8 Conf: fl scir 1,2 g/100 ml + 0,1 g/100 ml 200 g TIOCOLCHICOSIDE ANGENERICO Tiocolchicoside (miorilassante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 2 mg/ml TIOCOLCHICOSIDE EG Tiocolchicoside (miorilassante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 4 mg/2 ml TIOCONAZOLO EG Tioconazolo (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: smalto 28% TIORFANOR Racecadotril (antidiarroico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 175mg TIOSIDE Tiocolchicoside (miorilassante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 4 mg; f 4 mg/2 ml ; 8 Conf: crema 0,25% 30 g TIROCULAR Acetilcisteina (deficit lacrimale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 4% 10 ml TIROFIBAN IBISQUS Tirofiban (antiaggregante piastrinico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: sac 50mcg/ml TIROIDEIBSA L-tiroxina sodica/liotironina sodica (trattamento dell’ipotiroidismo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 19,54 mcg/5,69 mcg; cpr 74 mcg/21,4 mcg TIROSINT L-tiroxina sodica (ipotiroidismo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 100 mcg/ml 20 ml; fl os monod 25 mcg/ml ; fl sol os monod 50 mcg/ml ; fl sol os monod 75 mcg/1 ml TISSEEL Fibrinogeno/aprotinina bovina/ trombina umana/calcio cloruro/fattore xiii (emostatico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: sir 2 ml TIVICAY Dolutegravir (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 10mg; cpr 25mg TOBI Tobramicina (antibiotico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: f 300 mg/5 ml TOBI PODHALER Tobramicina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 2 Conf: cps polv inal 28 mg TOBRADEX Tobramicina/desametasone (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 0,3%/0,1% 5 ml TOBRADEX Tobramicina/desametasone (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung 0,3%/0,1% 3,5 g TOBRAL Tobramicina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,3% 5 ml TOBRAMICINA BBRAUN Tobramicina solfato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 1 mg/ml 80 ml; fl 3 mg/ml 120 ml TOBRAMICINA E DESAMETASONE DOC GENERICI Desametasone + tobramicina (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: coll 3mg/ ml+1mg/ml TOBRAMICINA IBI Tobramicina solfato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 150 mg/2 ml TOBRASTILL Tobramicina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,3% 5 ml

177 TOCTINO Alitretinoina (trattamento dell’eczema cronico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 10 mg TOFRANIL Imipramina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 25 mg TOLEP Oxcarbazepina (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg; cpr 600 mg TOLIMAN Cinnarizina (antistaminico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg TOLTERODINA DOC Tolterodina tartrato (antispastici urinari) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 4 mg TOMUDEX Raltitrexed (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 2 mg TONACAL D3 Calcio carbonato/colecalciferolo (deficit di calcio e vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg/400 UI TONOCIAN Cianocobalamina (deficit vitamina B12) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 5000 mcg/2 ml TONOFOLIN Calcio folinato (antianemico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg TOOKAD Padeliporfina (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 183mg TOPAMAX Topiramato (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 200 mg; cpr 25 mg; cpr 50 mg; cps 15 mg TOPOTECAN HIKMA Topotecan cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 3 Conf: flac 1mg; flac 4mg TOPOTECAN MYLAN Topotecan cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 1 mg/ml 4 ml TOPOTECAN TEVA Topotecan cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 4 mg/4 ml TOPSYN Fluocinonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl liq derm 15 mg/30 g TORADIUR Torasemide (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg TORA-DOL Ketorolac sale di trometamolo (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: f 30 mg/ml - C Nota r.f: 4 Conf: cpr 10 mg; f 10 mg/ml; fl gtt 20 mg/ml 10 ml TORASEMIDE TEVA Torasemide (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg TORASTIN Atorvastatina calcio triidrato (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg; cpr 80 mg TORISEL Temsirolimus (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 30 mg TORVAST Atorvastatina calcio triidrato (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg; cpr 80 mg TOSTREX Testosterone (ormonale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gel 2% 60 g TOTALIP Atorvastatina calcio triidrato (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg

TOTALIP 10 Atorvastatina calcio triidrato (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg TOTTIZIM Ceftazidima pentaidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3 ml; fl polv + solv 500 mg/1,5 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl 2 g; fl polv + solv 1 g/10 ml TOVANIRA Atorvastatina calcio (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg TOVANOR BREEZHALER Glicopirronio bromuro (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 44 mcg TOVIAZ Fesoterodine fumarato (trattamento della vescica iperattiva) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 8 mg TRACLEER Bosentan monoidrato (antagonista dell’endotelina) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 3 Conf: cpr 32 mg; cpr 62,5 mg TRACRIUM Atracurio besilato (miorilassante) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 25 mg/2,5 ml; f 50 mg/5 ml TRACTOCILE Atosiban acetato (antagonista dell’ossitocina) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 6,75 mg/0,9 ml; fl 37,5 mg/5 ml TRADONAL Tramadolo cloridrato (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cps 200 mg; cps 50 mg TRAFLASH Tramadolo cloridrato (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 50 mg TRAKOR Carvedilolo (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg; cpr 6,25 mg TRALENIL Tramadolo cloridrato (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: fl gtt 100 mg/ml 10 ml TRALISEN Sertralina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 50 mg TRALODIE Tramadolo cloridrato (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cps 100 mg; cps 150 mg; cps 200 mg TRAMADOLO VIATRIS Tramadolo cloridrato (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cps 50 mg; f 2 ml; soluz os 100 mg/ ml 10 ml TRAMALIN Tramadolo cloridrato (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 100 mg TRANDATE Labetalolo cloridrato (alfa-betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 200 mg - H Nota r.f: 9 Conf: f 5 mg/ml 20 ml TRANDIUR Labetalolo/clortalidone (alfa-betabloccante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg/20 mg TRANEX Acido tranexamico (antiemorragico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 250 mg; cps 500 mg; f 500 mg/5 ml TRANIZOLO Itraconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg

178 TRANQUIRIT Diazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: fl gtt 0,5% 20 ml TRANSENE Clorazepato dipotassico (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cps 10 mg; cps 15 mg; cps 5 mg TRANSIPEG Macrogol 3350 (lassativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 5,9 g TRANSLARNA Ataluren (trattamento distrofia Duchenne) Classe H Nota r.f: 2 Conf: bust 1000mg; bust 125mg; bust 250mg TRANSMETIL Ademetionina (trattamento della colestasi) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg; fl polv + solv 500 mg/5 ml TRANSTEC Buprenorfina (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cer 35 mcg/h 20 mg; cer 70 mcg/h 40 mg TRANS-VER-SAL Acido salicilico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cer 13,5 mg; cer 3,75 mg; cer 36,3 mg TRAVATAN Travoprost (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 40 mcg/ ml 2,5 ml TRAVOGEN Isoconazolo nitrato (antimicotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema vag 1% 30 g TRAZER Itraconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg TREDAPTIVE Acido nicotinico/laropiprant (ipolipemizzante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg/20 mg TRELEGY ELLIPTA Fluticasone + umeclidinio + vilanterolo (BPCO) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: polv inal 92mcg+55mcg+22mcg TREMARIL Metixene cloridrato (trattamento morbo di Parkinson) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg TREMFYA Guselkumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 3 Conf: sir 100mg TRENTAL Pentoxifillina (trattamento delle vasculopatie) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg; cpr 600 mg TREOJECT Octreotide acetato (tumori gastroenteropancreatici) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir 0,15 mg/ml TREPIDAN Prazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 10 mg TREVACLYN Acido nicotinico/laropiprant (ipolipemizzante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg/20 mg TRIACORT Triamcinolone acetonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 40 mg/ml TRIAMINIC Paracetamolo/pseudoefedrina cloridrato (analgesico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 500 mg/60 mg TRIAMINICFLU Paracetamolo/ feniramina/fenilefrina (analgesico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr TRIAMLO Ramipril + amlodipina (ACE-inibitore+calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 10mg+10mg;

cps 10mg+5mg; cps 5mg+10mg; cps 5mg+5mg TRIAMVIRGI Triamcinolone acetonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 40 mg/ml TRIAPIN Felodipina/ramipril (ACE-inibitore+calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg/5 mg TRIASPORIN Itraconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: soluz os 10 mg/ml 150 ml TRIATEC Ramipril (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 2,5 mg; cpr 5 mg TRIATEC HCT Ramipril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg/12,5 mg; cpr 5 mg/25 mg TRIATOP Ketoconazolo (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl shampoo 1% 120 ml TRIAXIS Vaccino difterico, tetanico e pertossico acellulare (vaccino difterico/tetanico/pertosse) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5ml TRIAXIS Vaccino difterico/pertossico acellulare/tetanico (vaccino difterico/pertosse) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 0,5 ml TRIAZOLAM SANDOZ Triazolam (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 0,125 mg; cpr 0,25 mg TRICANDIL Mepartricina (antimicotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ov 25000 U TRICLOSE Azanidazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 200 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cps vag 250 mg TRICORTIN Fosfatidi cerebrali/cianocobalamina (cerebrotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 12 mg/2 ml + 1 mg/2 ml TRIDELTA Colecalciferolo (deficit vitamina D) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 100000 UI 2 ml TRILAFON Perfenazina (neurolettico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg; cpr 4 mg; cpr 8 mg TRIMBOW Beclometasone + formoterolo + glicopirronio bromuro (beta2agonista+corticosteroide+anticolinergico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: sol inal 87mcg+5mcg+9mcg TRIMEBUTINA ANGENERICO Trimebutina maleato (antispastico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 150 mg TRIMELIN Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg TRIMIKOS Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg TRIMINULET Etinilestradiolo/ gestodene (contraccettivo orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr TRIMMER Sodio risedronato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 35 mg TRINEVRINA B6 Tiamina cloridrato/ piridossina cloridrato/cianocobalamina

179 (deficit vitamina B1 B6 B12) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr ; f polv + solv 3 ml TRINIPLAS Nitroglicerina (vasodilatatore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cer 10 mg/24 h; cer 15 mg/24 h; cer 5 mg/24 h TRINITRINA Nitroglicerina (vasodilatatore) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 5 mg/1,5 ml; fl 50 mg/50 ml Oxitriptano (antianginoso) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,3 mg TRINOMIA Acido acetilsalicilico + atorvastatina + ramipril (ACE inibitore+antiaggregante+ipocolesterolemizzante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 100mg+20mg+10mg; cps 100mg+40mg+10mg; cps 100mg+40mg+2,5mg; cps 100mg+40mg+5mg TRIPLIAM Perindopril + indapamide + amlodipina (antiipertensivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10mg+10mg TRIPTALIDON Sumatriptan succinato (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg TRIPTIZOL Amitriptilina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg TRIPT-OH Oxitriptano (antianginoso) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 25 mg; cps 100 mg TRISENOX Acido arsenioso (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 1 mg/ ml 10 ml TRISSIL Levofloxacina emiidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg TRITTICO Trazodone cloridrato (antipsicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 150 mg; cpr 50 mg; cpr 75 mg; fl gtt 25 mg/ml 30 ml TRITTICO FIALE Trazodone cloridrato (antipsicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 50 mg/5 ml TRIUMEQ Lamivudina + abacavir + dolutegravir (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 50mg+600mg+300mg TRIVASTAN Piribedil (vasodilatatore) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 50 mg TRIZADOL Rizatriptan benzoato (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr ; polv os 10 mg TRIZIVIR Abacavir/lamivudina/zidovudina (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 300 mg/150 mg/300 mg TROFOGIN Estriolo (trattamento della vaginite atrofica) Classe A Nota r.f: 4 Conf: crema vag 0,5 mg 30 g TROMBOLISIN Eparina calcica (anticoagulante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir sc 12500 UI/0,5 ml TRONOTENE Pramocaina (antiemorroidario) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 1% 30 g TROPIMIL Tropicamide (midriatico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 5 ml

TROSYD Tioconazolo (antimicotico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl emuls cut 1% 30 g TROZAMIL Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg TROZOCINA Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg; fl sosp os 200 mg/5 ml 1500 mg TRULICITY Dulaglutide (ipoglicemizzante) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: pen 0,75mg; pen 1,5mg TRUMENBA Meningococco b vaccino multicomponente (vaccino meningococco B) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5ml TRUSOPT Dorzolamide cloridrato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sol oft 2% 5 ml TRUVADA Emtricitabina + tenofovir disoproxil (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 245 mg TRUXIMA Rituximab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 500mg TUDCABIL Acido tauroursodesossicolico diidrato (trattamento calcolosi biliare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 150 mg; cps 250 mg TURBINAL Beclometasone dipropionato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: inal 10 mg TURM Flunisolide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz nebulizz 0,1% 30 ml TURSTAT Simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg TUSSIBRON Oxolamina citrato (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 8 Conf: scir 1% 190 ml TUSSOLVINA Nepinalone cloridrato (sedativo della tosse) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl scir 0,1% 200 ml TWICE Morfina solfato (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cps 10 mg; cps 30 mg TWINRIX Vaccino epatite a inattivato/ epatite b da dna ricombinante (vaccino epatite B) Classe C Nota r.f: 4 Conf: sir 0,5 ml; sir 720 U/ml + 20 mcg/ml TYGACIL Tigeciclina (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 50 mg 5 ml TYPHIM VI Vaccino tifoideo (vaccino antitifico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml TYSABRI Natalizumab (trattamento della sclerosi multipla) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 20 mg/ml 15 ml TYVERB Lapatinib ditosilato monoidrato (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 250 mg

UBICOR Ubidecarenone (miocardiotrofico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl sosp os 50 mg/10 ml

180 UBILITE Articaina cloridrato/adrenalina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 10 Conf: cart 40 mg/ml + 2,5 mcg/ ml 1,7 ml UBIMAIOR Ubidecarenone (miocardiotrofico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cps 50 mg UFT Tegafur/uracile (antineoplastico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cps UGUROL Acido tranexamico (antiemorragico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; f 500 mg/5 ml ULCEX Ranitidina cloridrato (antiacido) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg ULCRAST Sucralfato (terapia dell’ulcera peptica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 2 g; cpr 2 g ULIS Cimetidina (terapia dell’ulcera peptica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 800 mg ULLAX Ciprofloxacina cloridrato monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 750 mg ULTIBRO BREEZHALER Indacaterolo maleato/glicopirronio bromuro (beta2 agonista+anticolinergico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps inal 85 mcg/43 mcg ULTIVA Remifentanil cloridrato (analgesico oppioide) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl 1 mg; fl 2 mg; fl 5 mg ULTRALAN DERMATOLOGICO Fluocortolone pivalato/fluocortolone caproato (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: crema 0,25%/0,25% 30 g ULTRATECHNEKOW Tecnezio (99mtc) pentetato preparazione iniettabile (radiofarmaceutici radiodiagnostici) Classe C Nota r.f: 9 Conf: gen radion 24,95 gbq UMAN ALBUMIN Albumina umana soluzione (trattamento dell’ipoalbuminemia) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 200 g/l 100 ml; fl 250 g/L 50 ml - C Nota r.f: 7 Conf: fl 5 g/100 ml 250 ml UMAN BIG Immunoglobulina umana antiepatite b (gammaglobuline) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl 540 UI/3 ml UMAN COMPLEX Complesso protrombinico umano (antiemorragico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl polv + solv 500 UI/20 ml UMAN SERUM Proteine plasmatiche umane (plasmaterapia) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 5% 250 ml UNASYN Ampicillina/sulbactam (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 1 g/2 g; fl polv + solv 500 mg/3,2 ml + 1 g/3,2 ml Sultamicillina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl sosp os 250 mg 100 ml Sultamicillina tosilato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 750 mg UNICEXAL Ciprofloxacina cloridrato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f gtt au 2 mg/ml UNIDROX Prulifloxacina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg

UNIFOL Propofol (anestetico generale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg/ml 100 ml; fl 20 mg/ml 50 ml UNINAPRO Naproxene sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 220 mg UNIPLUS Oxolamina/propifenazone (antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: supp 125 mg/150 mg; supp 250 mg/350 mg; supp 60 mg/50 mg UNIPRIL Ramipril (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 2,5 mg; cpr 5 mg UNIPRILDIUR Ramipril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg/12,5 mg; cpr 5 mg/25 mg UNIQUIN Lomefloxacina cloridrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg UNITRAMA Tramadolo cloridrato (analgesico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 100 mg; cpr 300 mg analgesico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 200 mg UNITRAMA Tramadolo cloridrato (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 100 mg UNITRAMARIM Tramadolo cloridrato (analgesico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cps 50 mg; fl gtt 100 mg/ml 10 ml UNIXIME Cefixima (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg; fl sosp os 100 mg/5 ml 100 ml UNOPROST Terazosina cloridrato (alfa bloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg; cpr 5 mg URALYT-U Kalnacitrato (alcalinizzante urinario) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl soluz os 199 g URBASON Metilprednisolone (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg URBASON SOLUBILE Metilprednisolone emisuccinato sodico (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f polv + solv 20 mg/ml ; f polv + solv 250 mg/5 ml; f polv + solv 40 mg/ml URDES Acido ursodesossicolico (trattamento calcolosi biliare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 225 mg; cpr 300 mg; cpr 450 mg URIVESC Trospio cloruro (iperattività vescicale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cps 60 mg UROCHINASI CRINOS Urochinasi (fibrinolitico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f polv + solv 25000 UI/2 ml; f polv + solv 500000 UI/5 ml UROCINOX Cinoxacina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 500 mg UROFLUS Terazosina cloridrato (alfa bloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2 mg; cpr 5 mg UROFOS Fosfomicina sale di trometamolo (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 3 g

181 UROKINASI HOSPIRA Urochinasi (fibrinolitico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f polv + solv 100000 UI/5 ml UROMEN Tamsulosina cloridrato (trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 0,4 mg UROMITEXAN Mesna (Prevenzione dell’urotossicità della ciclofosfamide) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: f 400 mg/4 ml UROREC Silodosina (bloccante dei recettori alfa-adrenergici) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 4 mg; cps 8 mg URSACOL Acido ursodesossicolico (trattamento calcolosi biliare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg URSILON Acido ursodesossicolico (trattamento calcolosi biliare) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 150 mg; cps 150 mg URSILON RETARD Acido ursodesossicolico (trattamento calcolosi biliare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 450 mg URSOBIL Acido ursodesossicolico (trattamento calcolosi biliare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 150 mg URSOFLOR R Acido ursodesossicolico (trattamento calcolosi biliare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 450 mg URSOLISIN Acido ursodesossicolico (trattamento calcolosi biliare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 150 mg; cps 300 mg URSULTEC Acido ursodesossicolico estere solforico sale sodico (trattamento calcolosi biliare) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl scir 3 g/100 ml 200 ml

VAGIFEM Estradiolo (trattamento della vaginite atrofica) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr vag 25 mcg VAGILEN Metronidazolo (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 250 mg - C Nota r.f: 7 Conf: ov 500 mg VAGISIL Lidocaina (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 2% 20 g VALACICLOVIR SANDOZ Valaciclovir cloridrato (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg; cpr 500 mg VALBACOMP Valsartan + idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg/12,5 mg; cpr 160 mg/25 mg; cpr 320 mg/12,5 mg; cpr 320 mg/25 mg; cpr 80 mg/12,5 mg VALCYTE Valganciclovir cloridrato (antivirale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 450 mg; fl soluz os 50 mg/ml 12 g VALDORM Flurazepam monocloridrato (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cps 15 mg; cps 30 mg VALDOXAN Agomelatina (antidepressivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 25 mg VALEANS Alprazolam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cps 0,25 mg; cps 0,50 mg

VALECLOR Cefacloro monoidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl sosp os 5% 250 mg/5 ml 100 ml VALERIANA DISPERT Valeriana radice polvere (sedativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 45 mg VALEXIME Ceftriaxone disodico (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/3,5 ml VALGANCICLOVIR SANDOZ Valganciclovir cloridrato (antivirale) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 7 Conf: cpr 450mg VALIDROC Valsartan + idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg/12,5 mg; cpr 160 mg/25 mg; cpr 80 mg/12,5 mg VALIUM Diazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 10 mg/2 ml; 6 Conf: cps 2 mg; cps 5 mg VALIUM -2 Diazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: fl gtt 5 mg/ml 20 ml VALOPRIDE Bromopride (procinetico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 10 mg VALPINAX Octatropina metilbromuro/diazepam (antispastico + ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 20 mg/2,5 mg; cpr 40 mg/2,5 mg VALPRESSION Valsartan (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 320 mg; cpr 40 mg; cps 160 mg; cps 80 mg - C Nota r.f: 7 Conf: fl soluz os 3 mg/ml 160 ml VALPREX Valsartan (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg; cpr 80 mg VALSACOMBI Valsartan + idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg/12,5 mg; cpr 320 mg/12,5 mg; cpr 320 mg/25 mg; cpr 80 mg/12,5 mg VALSACOR Valsartan (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg; cpr 320 mg; cpr 80 mg VALSARTAN E IDROCLOROTIAZIDE TEVA PHARMA Valsartan + idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 320 mg/12,5 mg; cpr 320 mg/25 mg VALSARTAN MG Valsartan (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 40 mg VALSARTAN RANBAXY Valsartan (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 320 mg VALSARTAN ZENTIVA Valsartan (sartano) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg; cpr 320 mg; cpr 40 mg; cpr 80 mg VALSODIUR Valsartan + idroclorotiazide (sartano+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 160 mg/12,5 mg; cpr 160 mg/25 mg; cpr 80 mg/12,5 mg VALTRAX Diazepam/isopropamide ioduro (antispastico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 5 mg/5 mg VANCOCINA A.P. Vancomicina cloridrato (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl soluz os 500 mg

182 VANCOMICINA HIKMA Vancomicina cloridrato (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 1 g VANCOTEX Vancomicina cloridrato (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 1 g; fl 500 mg VANIQA Eflornitina cloridrato (irsutismo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 11,5% 30 g VANTAVO Acido alendronico sale sodico triidrato/colecalciferolo (bifosfonato+ vit D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 70 mg/2800 UI; cpr 70 mg/5600 UI VANTOBRA Tobramicina (antibiotico) Classe C Nota r.f: 2 Conf: sol neb 170mg VAQTA Vaccino epatitico a (vaccino epatite A) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 25 U/0,5 ml VARILRIX Vaccino varicella vivo (vaccino varicella) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv sir 0,5 ml VARIQUEL Terlipressina acetato (trattamento delle emorragie intestinali) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 1 mg 5 ml VARIVAX Vaccino varicella vivo (vaccino varicella) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 16 mm-25 g-25 mm-23 g VASCOMAN Manidipina cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg VASEXTEN Barnidipina cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 10 mg; cps 20 mg VASORETIC Enalapril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/12,5 mg VASOSUPRINA ILFI Isoxsuprina cloridrato (spasmolitico uterino) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 10 mg/2 ml VASTAREL Trimetazidina dicloridrato (antianginoso) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg VASTAT Atorvastatina calcio (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg VASTICOR Pravastatina sodica (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg VASTIN Simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg VATRAN Diazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 10 mg; cpr 2 mg; cpr 5 mg VAXEM HIB Vaccino haemophilus influenzae b coniugato con proteina difterica crm198 (vaccino haemophilus influenzae) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml VAXIGRIP Vaccino influenzale virus frammentato (vaccino antinfluenzale) Classe H Nota r.f: 7 Conf: sir 0,5 ml VAXIGRIP BAMBINI Vaccino influenzale virus frammentato (vaccino antinfluenzale) Classe H Nota r.f: 7 Conf: sir 0,25 ml

VAXOCIN Nimodipina (calcioantagonista) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 30 mg/0,75 ml 25 ml VECLAM Claritromicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 250 mg; cpr 500 mg; fl sosp os 250 mg/5 ml 100 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 500 mg/10 ml VECTAVIR Penciclovir (antivirale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 1% 5 g VECTAVIR LABIALE Penciclovir (antivirale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 1% 5 g VECTIBIX Panitumumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 20 mg/ml 5 ml VEDROP Tocofersolan (deficit vitamina E) Classe H Nota r.f: 7 Conf: fl soluz os 50 mg/ml 20 ml VELAMOX Amoxicillina triidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g; cps 500 mg; fl sosp os 250 mg/7 ml VELBE Vinblastina solfato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg VELCADE Bortezomib (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 3,5 mg VELLOFENT Fentanil (analgesico oppioide) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr sl 133 mcg; cpr sl 267 mg; cpr sl 400 mcg; cpr sl 533 mg; cpr sl 67 mcg; cpr sl 800 mcg VELLUTAN Tacalcitolo monoidrato (psoriasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl emuls cut 4 mcg/g VELMETIA Sitagliptin fosfato monoidrato/metformina cloridrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 50 mg/1000 mg; cpr 50 mg/850 mg VELPHORO Ossidrossido sucroferrico (iperfosfatemia) Classe A Nota PUB-PT r.f: 2 Conf: cpr mast 500 mg VENBIG Immunoglobulina umana antiepatite b uso endovenoso (antiepatite B) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 2500 UI/50 ml; fl polv + solv 500 UI/10 ml VENCLYXTO Venetoclax (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 100mg; cpr 10mg; cpr 50mg VENITAL Immunoglobulina umana normale (gammaglobuline) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 50 g/l 50 ml VENITRIN Nitroglicerina (vasodilatatore) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 5 mg/1,5 ml VENITRIN T Nitroglicerina (vasodilatatore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cer 10 mg/24 h; cer 15 mg/24 h; cer 5 mg/24 h VENLAFAXINA TEVA ITALIA Venlafaxina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 150 mg; cps 37,5 mg; cps 75 mg VENOFER Ferrisaccarato (deficit di ferro) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 5 ml

183 VENOLEN Troxerutina (flebotrofo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 2% 40 g VENORUTON Oxerutina (venotropo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 500 mg; cps 300 mg; gel 2% 40 g VENOSMINE Diosmina (flebotrofo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 450 mg; crema 4% 40 g VENTAVIS Iloprost sale di trometamolo (antiaggregante piastrinico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 3 Conf: fl sol nebul 10 mcg/ ml 2 ml VENTMAX Salbutamolo (antiasmatico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: polv inal 200 mcg VENTOLIN Salbutamolo solfato (beta2agonista) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 100 mcg VEPESID Etoposide (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cps 100 mg; cps 50 mg VERACER Eparina sodica (eparina basso PM) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 25000 UI/5 ml VERAMON Propifenazone/paracetamolo (analgesico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 286 mg/200 mg VERAPAMIL ANGENERICO Verapamil cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 80 mg VERAPAMIL DOC GENERICI Verapamil cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 120 mg; cps 240 mg VERCITE Pipobromano (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 25 mg VERISAN Citalopram cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg; fl gtt 40 mg/ml 15 ml VERMOX Mebendazolo (antiparassitario) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; fl sosp os 20 mg/ml 30 ml VERMOX 500 Mebendazolo (antiparassitario) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg VEROLAX Glicerolo (lassativo) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl sol rett monod 3 g; supp; supp 1,375 g VERSUS Bendazac (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: ung 3% 50 g VERTISERC Betaistina dicloridrato (antivertigine) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 16 mg; cpr 24 mg; cpr 8 mg; fl gtt 8 mg/ ml 60 ml VERZENIOS Abemaciclib (antineoplastico) Classe C Nota r.f: 2 Conf: cpr 100mg; cpr 150mg; cpr 50mg VESIKER Solifenacina succinato (incontinenza urinaria) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg VESNAR Sodio risedronato (bifosfonato) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 35 mg VESSEL Sulodexide (ipolipemizzante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 250 uls; f 600 uls/2 ml VFEND Voriconazolo (antimicotico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cpr

50 mg; fl 200 mg; fl sosp os 40 mg/ml 45 g - H Nota r.f: 2 Conf: cpr 200 mg VIAGRA Sildenafil citrato (impotenza) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg VIAGRA Sildenafil citrato (impotenza) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 25 mg; cpr 50 mg VIAMAL FEBBRRE E DOLORE Ibuprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 200 mg; cpr 400 mg VICKS MEDINAIT Destrometorfano bromidrato/doxilamina succinato/paracetamolo (analgesico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 180 ml VICKS SINEX Oximetazolina cloridrato (decongestionante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl spray nas 0,05% 15 ml VICTOZA Liraglutide (antidiabetico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: pen sc 6 mg/ml 3 ml VIDAZA Azacitidina (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl iniez sc 25 mg/ ml 100 mg VIDEX Didanosina (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 200 mg; cps 400 mg; fl 2 g VIGAMOX Moxifloxacina cloridrato (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 5 mg/ml 5 ml VIMOVO Esomeprazolo magnesio triidrato/naproxene (inibitore di pompa protonica) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg/20 mg VIMPAT Lacosamide (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 200 mg; cpr 50 mg; cpr 50mg VIMPAT Lacosamide (antiepilettico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 10 mg/ml 20 ml VINCRISTINA TEVA ITALIA Vincristina solfato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 1 mg/ml VINORELBINA SANDOZ Vinorelbina bitartrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg/ml 5 ml VIRACEPT Nelfinavir mesilato (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 250 mg; polv os 50 mg/g VIRAFER Cupriglicinato/sodio ferricitrato/complesso vitaminico (antianemico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl soluz os 200 ml VIRAMUNE Nevirapina (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 100 mg; cpr 200 mg; cpr 400 mg; fl sosp os 50 mg/5 ml 240 ml VIRDEX Ergotamina/caffeina/aminofenazone (trattamento cefalea) Classe C Nota r.f: 8 Conf: supp VIREAD Tenofovir disoproxil fumarato (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 245 mg VIRGAN Ganciclovir (antivirale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gel oft 0,15% 5 g VIRUXAN Metisoprinolo (immunostimolante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 1 g; cpr 500 mg; fl scir 5% 120 ml

184 VISCOMUCIL Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir 3 mg/ml 200 ml VISKEN Pindololo (betabloccante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg VISOFID Ciproterone acetato/etinilestradiolo (contraccettivo orale) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cpr 2 mg/0,035 mg VISTAGAN Levobunololo cloridrato (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,5% 5 ml - C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,1% 5 ml VISTIDE Cidofovir (antivirale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: f 5 ml VISUBLEFARITE Sulfacetamide/betametasone/tetrizolina (corticosteroide+antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 10 ml VISUCLOBEN Clobetasone butirrato (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,1% 10 ml VISUCLOBEN ANTIBIOTICO Clobetasone butirrato/bekanamicina (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,1%/2% 10 ml VISUCLOBEN DECONGESTIONANTE Clobetasone butirrato/tetrizolina (corticosteroide) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,05%/0,1% 10 ml VISUGLICAN Acido cromoglicico/clorfenamina (decongestionante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 4%/0,2% 10 ml VISUMETAZONE ANTIBIOTICO Bekanamicina/tetrizolina/betametasone (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl 10 ml VISUMIDRIATIC Tropicamide (oculare) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,5% 10 ml VISUMIDRIATIC FENILEFRINA Tropicamide/fenilefrina cloridrato (oculare) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 10%/0,5% 10 ml VISUSTRIN Tetrizolina cloridrato (decongestionante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll 0,1% 10 ml VIT A N Retinolo acetato (deficit vitamina A) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung oft 25000 UI/100 g 5 g VITAMINA B1 SALF Tiamina cloridrato (deficit vitamina B1) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 50 mg/2 ml VITAMINA C BAYER Acido ascorbico (deficit vitamina C) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 1 g/5 ml VITAMINA C SALF Acido ascorbico (deficit vitamina C) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f 500 mg/5 ml VITAMINA D2 SALF Ergocalciferolo (deficit vitamina D) Classe C Nota r.f: 7 Conf: f sol os 10 mg/2 ml; f sol os 15 mg/2 ml VITANGO Estratto secco delle radici di rhodiola rosea (trattamento di stress e affaticamento) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 200 mg

VITAROS Alprostadil (impotenza) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cr 3mg/g VIVAGLOBIN Immunoglobulina umana normale (gammaglobuline) Classe H Nota r.f: 2 Conf: fl iniez sc 160 mg/ml 10 ml VIVIN Acido acetilsalicilico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 500 mg VIVIN C Acido acetilsalicilico/acido ascorbico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 330 mg/200 mg VIVOTIF Vaccino tifoideo vivo uso orale (immunizzazione attiva) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 2000 milioni VIZAMYL Flutemetamol 18f (radiofarmaceutici radiodiagnostici) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 400mbq/ml VOKANAMET Metformina + canagliflozin (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 150mg/1000mg VOLIBRIS Ambrisentan (trattamento dell’ipertensione polmonare) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 3 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg VOLTADOL Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cer 140 mg VOLTADVANCE Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 25 mg VOLTAREN Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: supp 100 mg VOLTAREN Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 50 mg; cpr 75 mg; f 75 mg/3 ml - C Nota r.f: 7 Conf: supp 100 mg VOLTAREN EMULGEL Diclofenac sale di dietilamina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 1% 100 g VOLTAREN OFTA Diclofenac sodico (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll monod 0,1% 0,3 ml VOLTATRAUMA Oxerutina/sodio calcio metilgalattopolisolfato (vasoprotettore) Classe C Nota r.f: 8 Conf: gel 2%/1% 40 g VOLTFAST Diclofenac potassico (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 50 mg VOLUVEN Etamido/sodio cloruro (plasma expander) Classe C Nota r.f: 9 Conf: sac 500 ml VORACLOR Aciclovir (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 800 mg VORICONAZOLO DOC Voriconazolo (antimicotico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: fl 200mg VORICONAZOLO DOC GENERICI Voriconazolo (antimicotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 2 Conf: cpr 200mg VORICONAZOLO DR REDDY’S Voriconazolo (antimicotico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: flac 200mg

185 VOSEVI Sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprevir (antivirale) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cpr 400mg+100mg+100mg VOTRIENT Pazopanib cloridrato (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 200 mg; cpr 400 mg VOTUBIA Everolimus (immunosoppressore) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cpr disp 2mg VPRIV Velaglucerasi alfa (trattamento morbo di Gaucher) Classe H Nota r.f: 7 Conf: fl 200 U; fl 400 U VYTORIN Ezetimibe/simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg/10 mg; cpr 10 mg/20 mg; cpr 10 mg/40 mg

WARTEC Podofillotossina (trattamento dei condilomi) Classe C Nota r.f: 7 Conf: crema 0,15% 5 g WELLBUTRIN Bupropione cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 300 mg WELLVONE Atovaquone (antiparassitario) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl sosp os 240 ml WILATE Fattore di von willebrand + fattore viii della coagulazione umana (deficit fattore di von Willebrand e fattore VIII) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 900 UI FVIII/800 UI VWF 10 ml Fattore viii umano di coagulazione/fattore di von willebrand (deficit fattore di von Willebrand e fattore VIII) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: fl polv + solv 450 UI FVIII/400 UI VWF 5 ml WILFACTIN Fattore di von willebrand (antiemorragico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 1000 UI 10 ml WILZIN Zinco acetato (trattamento morbo di Wilson) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cps 25 mg; cps 50 mg WINCH Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 150 mg; cps 200 mg WINCLAR Claritromicina (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg; fl sosp os 250 mg/5 ml 100 ml

XADAGO Safinamide (trattamento morbo di Alzheimer) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100mg; cpr 50mg XAGRID Anagrelide cloridrato (trattamento della trombocitemia) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cps 0,5 mg XALACOM Latanoprost + timololo (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 2,5 ml XALATAN Latanoprost (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,005% 2,5 ml

XALOST Latanoprost (antiglaucoma) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl coll 50 mcg/ ml 2,5 ml XAMIOL Calcipotriolo idrato/betametasone dipropionato (trattamento della psoriasi) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gel 50 mcg/g + 0,5 mg/g 30 g XANAX Alprazolam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 0,25 mg; cpr 0,5 mg; cpr 1 mg; cpr 2 mg; fl gtt 0,75 mg/ml 20 ml XANTERVIT ANTIBIOTICO Xantopterina/cloramfenicolo/retinolo/riboflavina/ergocalciferolo/calcio pantotenato/ tocoferolo alfa (cicatrizzante corneo congiuntivale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung oft 5 g XANTERVIT EPARINA Xantopterina/ eparina sodica/retinolo/monofosforiboflavina/ergocalciferolo/tocoferolo alfa (cicatrizzante corneo congiuntivale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: ung oft 5 g XANTURENASI Piridossina cloridrato (deficit vitamina B6) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 300 mg XARATOR Atorvastatina calcio triidrato (ipocolesterolemizzante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 40 mg XARELTO Rivaroxaban (antitrombotico) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cpr 10 mg; DISTDIR r.f: 2 Conf: cpr 10 mg XARENEL Colecalciferolo (deficit vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 100000 UI/ml; f 300000 UI/ml; fl soluz os 25000 UI 2,5 ml XARENEL Colecalciferolo (deficit vitamina D) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 10000 UI/ml 10 ml XATRAL Alfuzosina cloridrato (trattamento dell’ ipertrofia prostatica benigna) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 2,5 mg XAVIN Budesonide (corticosteroide) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sosp nebul 0,5 mg/2 ml; sosp nebul 1 mg/2 ml XELEVIA Sitagliptin fosfato monoidrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: cpr 100 mg; cpr 50 mg XELJANZ Tofacitinib (trattamento dell’artrite reumatoide) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 5mg XELODA Capecitabina (antineoplastico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: cpr 150 mg; cpr 500 mg XENBILOX Acido chenodesossicolico (trattamento calcolosi biliare) Classe C Nota r.f: 9 Conf: cps 250mg XENICAL Orlistat (anoressizzante) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 120 mg XEOMIN Tossina botulinica di clostridium botulinum tipo a (blefarospasmo) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 100 U XEPLION Paliperidone palmitato (antipsicotico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: sir 100 mg; sir 150 mg; sir 50 mg; sir 75 mg

186 XEREDIEN Fluoxetina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg XERISTAR Duloxetina cloridrato (antidepressivo/neuropatie) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 30 mg; cps 60 mg XERMELO Telotristat etiparato (antidiarroico) Classe C Nota r.f: 2 Conf: cpr 250mg XIAPEX Collagenasi di clostridium histolyticum (trattamento contrattura di Dupuytren) Classe H Nota r.f: 7 Conf: f 0,9 mg XICIL Glucosamina solfato cristallina (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: bust 1500 mg XIGDUO Metformina + dapagliflozin (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota PUBPT r.f: 3 Conf: cpr riv 5 mg+1000 mg; cpr riv 5 mg+850 mg XILO MYNOL Lidocaina cloridrato/ adrenalina bitartrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 10 Conf: cart 20 mg/ml 1:50000 1,8 ml XINAMOD Amoxicillina triidrata/potassio clavulanato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: bust 875 mg/125 mg XIPOCOL Simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 40 mg XOLAIR Omalizumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: sir sc 150 mg/ml ; sir sc 75 mg/0,5 ml XOMOLIX Droperidolo (antiemetico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: f 2,5 mg/ml XOTERNA BREEZHALER Indacaterolo + glicopirronio bromuro (beta2 agonista+anticolinergico) Classe A Nota r.f: 3 Conf: cps inal 85 mcg/43 mcg XULTOPHY Insulina degludec + liraglutide (antidiabetico) Classe A Nota DISTDIR r.f: 3 Conf: pen 100UI/ml+3,6UI/ml XYDALBA Dalvabancina cloridrato (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 500mg XYLOCAINA Lidocaina cloridrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: f 20 mg/ml 10 ml XYLONOR Lidocaina cloridrato/adrenalina bitartrato (anestetico locale) Classe C Nota r.f: 10 Conf: tubof 1,8 ml XYREM Sodio oxibato (narcolessie) Classe C Nota r.f: 2 Conf: fl soluz os 500 mg/ml 180 ml XYZAL Levocetirizina dicloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 5 mg

YARGESA Miglustat (metabolico) Classe C Nota r.f: 3 Conf: cps 100mg YARINA Etinilestradiolo/drospirenone (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr

YASMIN Etinilestradiolo/drospirenone (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr; 7 Conf: cpr YASMINELLE Etinilestradiolo/drospirenone (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 3 mg/0,02 mg YASNAL Donepezil cloridrato (trattamento morbo di Alzheimer) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg YASNORO Donepezil cloridrato monoidrato (trattamento morbo di Alzheimer) Classe A Nota r.f: 2 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg YAZ Etinilestradiolo/drospirenone (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 0,02 mg/3 mg YELLOX Bromfenac sodio sesquidrato (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 0,9 mg/ml 5 ml YENTREVE Duloxetina cloridrato (incontinenza urinaria) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 40 mg YERASEL Ketoprofene (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl spray cut 25 g YOMESAN Niclosamide (antiparassitario) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg YONDELIS Trabectedina (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 0,25 mg; fl 1 mg YOVIS Fermenti lattici (antidiarroico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: bust 1 g

ZABAK Ketotifene fumarato acido (antistaminico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl coll 0,25 mg/ml 5 ml ZADAXIN Timosina alfa-1 (antinfluenzale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1,6 mg/ml ZADITEN Ketotifene fumarato acido (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl scir 0,2 mg/ml 200 ml - C Nota r.f: 8 Conf: pip coll 0,25 mg/ml 0,4 ml ZALASTA Olanzapina (antipsicotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg ZANEDIP Lercanidipina cloridrato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg ZANIPRIL Enalapril + lercanidipina (antiipertensivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20mg/20mg ZANIPRIL Enalapril maleato/lercanidipina cloridrato (ACE-inibitore+calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg/10 mg; cpr 20 mg/10 mg ZANTAC Ranitidina cloridrato (antiacido) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 50 mg/5 ml ZANTAC 300 Ranitidina cloridrato (antiacido) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg ZANTAC SOLUBILE Ranitidina cloridrato (antiacido) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg

187 ZANTIPRES Zofenopril calcio (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg; cpr 7,5 mg ZANTIPRIDE Zofenopril calcio/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg/12,5 mg ZAPROL Omeprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 10 mg; cps 20 mg ZAREDROP Venlafaxina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl soluz os 75 mg/ml 60 ml ZARELIS Venlafaxina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg; cpr 225 mg; cpr 37,5 mg; cpr 75 mg ZARIVIZ Cefotaxima sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/4 ml ; fl polv + solv 250 mg/2 ml; fl polv + solv 500 mg/2 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl polv + solv 2 g/10 ml ZARONTIN Etosuccimide (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl scir 250 mg/5 ml 200 ml ZAROXOLYN Metolazone (diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg ZARZIO Filgrastim (immunostimolante) Classe A Nota PUB-PT r.f: 3 Conf: sir 96 MU/ml 0,5 ml ZATIMAR Mirtazapina (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg ZAURIS Amlodipina besilato (calcioantagonista) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg ZAVEDOS Idarubicina cloridrato (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 10 mg; fl polv + solv 5 mg/5 ml ZAVESCA Miglustat (trattamento morbo di Gaucher) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 3 Conf: cps 100 mg ZEBINIX Eslicarbazepina acetato (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 800 mg ZECOVIR Brivudina (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 125 mg ZEFFIX Lamivudina (antivirale) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; fl soluz os 5 mg/ml 240 ml ZEFLUN Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 150 mg; cps 200 mg ZEJULA Niraparib (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 100mg ZEKLEN Ezetimibe/simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg/20 mg ZELDOX Ziprasidone cloridrato (antipsicotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cps 60 mg; fl polv + solv 20 mg/ml C Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg; Ziprasidone mesilato (antipsicotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cps 40 mg ZELIS Cinnoxicam (antiflogistico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg

ZELITREX Valaciclovir cloridrato (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g; cpr 500 mg ZELORAM Lorazepam (ansiolitico) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 1 mg; cpr 2,5 mg ZEMPLAR Paracalcitolo (analogo vit D) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cps 1 mcg; cps 2 mcg; f 5 mcg/ml ZENGAC Vancomicina cloridrato (antibiotico) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl 1000 mg; fl 500 mg ZENTEL Albendazolo (antiparassitario) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 400 mg ZERBAXA Ceftolozano + tazobactam (antibiotico) Classe C Nota r.f: 9 Conf: flac 1g/0,5g ZERELLA Estradiolo (terapia ormonale sostitutiva) Classe A Nota r.f: 4 Conf: cer ZERFUN Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 150 mg; cps 200 mg ZERINOL Paracetamolo/clorfenamina maleato (antipiretico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: cpr 300 mg/2 mg ZERINOL GOLA MENTA Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: past 20 mg ZERIT Stavudina (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 20 mg; cps 30 mg; cps 40 mg; fl soluz os 1 mg/ml 200 ml ZEROFLOG Diclofenac (antiflogistico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: spray os 0,3 mg/ erog 15 ml ZESTORETIC Lisinopril/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg/12,5 mg ZESTRIL Lisinopril diidrato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 20 mg; cpr 5 mg ZETALAX Glicerolo (purgante) Classe C Nota r.f: 8 Conf: microcl ZETAMICIN Netilmicina solfato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: f 100 mg/ ml; f 150 mg/1,5 ml; f 200 mg/2 ml; f 300 mg/3 ml; f 50 mg/ml - C Nota r.f: 7 Conf: f 15 mg/1,5 ml ZETIA Ezetimibe (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg ZEVALIN Ibritumomab tiuxetano (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: fl kit 1,6 mg/ml ZIAGEN Abacavir solfato (antivirale) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cpr 300 mg; fl soluz os 20 mg/ml 240 ml ZIBREN Levoacetilcarnitina cloridrato (trofico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg; fl soluz os 308 mg/ml ZIDOVAL Metronidazolo (antibiotico) Classe C Nota r.f: 7 Conf: gel vag 0,75% 40 g ZIEXTENZO Pegfilgrastim (neutropenie) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 3 Conf: sir 6mg

188 ZIMACROL Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg ZIMANEL Cefotaxima sodica (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl polv + solv 1 g/4 ml ZIMOX Amoxicillina triidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1 g; cps 500 mg; fl sosp os 250 mg/5 ml 100 ml ZINADIUR Benazepril cloridrato/ idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg/12,5 mg ZINADRIL Benazepril cloridrato (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 5 mg ZINBRYTA Daclizumab (immunosoppressore) Classe A Nota r.f: 3 Conf: sir 150mg/ml ZINCO OSSIDO MARCO VITI Zinco ossido (emolliente) Classe C Nota r.f: 8 Conf: ung 10% 30 g ZINERYT Eritromicina/zinco acetato diidrato (antiacne) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg ZINNAT Acetossietilcefuroxima (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg; fl polv + solv soluz cut 4%/1,2% 30 ml; fl sosp os 125 mg/5 ml 100 ml; fl sosp os 250 mg/5 ml 50 ml ZINPEL Ambroxolo cloridrato (mucolitico) Classe C Nota r.f: 8 Conf: fl scir monod 15 mg/5 ml ; sol nebul 15 mg/2 ml ZINPLAVA Bezlotoxumab (anticorpo monoclonale) Classe H Nota r.f: 9 Conf: flac 25mg/ml ZIRTEC Cetirizina dicloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl gtt 10 mg/ml 2 ml ZIRTEC Cetirizina dicloridrato (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; fl gtt 10 mg/ml 20 ml - C Nota r.f: 7 Conf: fl soluz os 1 mg/ml 150 ml ZITODOR Dorzolamide + timololo (antiglaucoma) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl coll 2%/0,5% ZITROBIOTIC Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg ZITROGRAM Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg ZITROMAX Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: fl sosp os 200 mg/5 ml 1500 mg - H Nota r.f: 9 Conf: fl 500 mg ZITROMAX AVIUM 600 Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 600 mg ZITRONEG Azitromicina diidrato (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 500 mg ZOCOR Simvastatina (ipocolesterolemizzante) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg; cpr 20 mg; cpr 40 mg

ZOELY Estradiolo + nomegestrolo (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 4 Conf: cpr 2,5mg+1,5mg ZOELY Estradiolo emiidrato/nomegestrolo acetato (contraccettivo orale) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg/1,5 mg ZOFENOPRIL MYLAN GENERICS Zofenopril calcio (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg ZOFRAN Ondansetrone cloridrato (antiemetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: supp 16 mg Ondansetrone cloridrato diidrato (antiemetico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 4 mg; cpr 8 mg; f 8 mg/4 ml; fl scir 4 mg/5 ml 50 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl 40 mg/20 ml ZOLADEX Goserelin acetato (antineoplastico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir sc 10,8 mg; sir sc 3,6 mg ZOLANTRAC Omeprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 20 mg ZOLFO E POTASSIO CARBONATO NEW.FA.DEM. Zolfo precipitato/potassio carbonato (antiparassitario) Classe C Nota r.f: 8 Conf: ung 17g/8 g 30 g ZOLISTAM Mizolastina (antistaminico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 10 mg ZOLMITRIPTAN MYLAN GENERICS Zolmitriptan (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 2,5 mg ZOLODER Fluconazolo (antimicotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 150 mg; cps 200 mg ZOLOFT Sertralina cloridrato (antidepressivo) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg; cpr 50 mg; fl soluz os 20 mg/ml 60 ml ZOLPIDEM ZENTIVA Zolpidem tartrato (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 10 mg ZOLTAR Parnaparina sodica (eparina basso PM) Classe C Nota r.f: 7 Conf: sir 4250 UI/0,4 ml ZOMETA Acido zoledronico monoidrato (bifosfonato) Classe H Nota r.f: 2 Conf: fl polv + solv 4 mg/5 ml ZOMIG Zolmitriptan (trattamento cefalea) Classe C Nota r.f: 7 Conf: fl spray nas 5 mg/erog ZOMIG RAPIMELT Zolmitriptan (trattamento cefalea) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr ZONEGRAN Zonisamide (antiepilettico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cps 100 mg; cps 25 mg; cps 50 mg ZOPICLONE Zopiclone (ipnoinducente) Classe C Nota r.f: 6 Conf: cpr 7,5 mg ZOPRANOL Zofenopril calcio (ACE-inibitore) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg; cpr 7,5 mg ZOPRAZIDE Zofenopril calcio/idroclorotiazide (ACE-inibitore+diuretico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 30 mg/12,5 mg

189 ZOREF Acetossietilcefuroxima (antibiotico) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 250 mg; cpr 500 mg ZOTON Lansoprazolo (inibitore di pompa protonica) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 15 mg; cpr 30 mg ZOVIRAX Aciclovir (antivirale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 200 mg; cpr 400 mg; cpr 800 mg; fl sosp os 400 mg/5 ml 100 ml - H Nota r.f: 9 Conf: fl 250 mg ZOVIRAXLABIALE Aciclovir (antivirale) Classe C Nota r.f: 8 Conf: crema 5% 2 g ZUGLIMET Metformina cloridrato (ipoglicemizzante orale) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 1000 mg; cpr 500 mg; cpr 850 mg ZUTECTRA Immunoglobulina umana antiepatite b (immunoglobuline anti-HBV) Classe A Nota r.f: 7 Conf: sir sc 500 UI/ml

ZYBAN Bupropione cloridrato (antidepressivo) Classe C Nota r.f: 7 Conf: cpr 150 mg ZYKADIA Ceritinib (antineoplastico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: cps 150mg ZYLORIC Allopurinolo (antigottoso) Classe A Nota r.f: 7 Conf: cpr 300 mg - C Nota r.f: 7 Conf: cpr 100 mg ZYPADHERA Olanzapina pamoato monoidrato (antipsicotico) Classe H Nota r.f: 2 Conf: fl polv + solv 300 mg 3 ml ZYPREXA Olanzapina (antipsicotico) Classe A Nota PUB-PT r.f: 7 Conf: cpr 10 mg - H Nota r.f: 2 Conf: cpr 2,5 mg ZYVOXID Linezolid (antibiotico) Classe A Nota DIST-DIR r.f: 2 Conf: fl sosp os 100 mg/5 ml - H Nota r.f: 9 Conf: cpr 600 mg

Esami di laboratorio 8â&#x20AC;&#x201A; http://www.com4pub.com/qr/?id=245

Doctor Daily Diary

193

aeroporti italiani

In questi ultimi anni molti Paesi hanno adottato un nuovo sistema di misura International System of Units (S.I. Units) in cui la concentrazione viene espressa in quantità per volume (mole per litro) piuttosto che massa per volume (milligrammi per 100 millilitri). Esempio dei vantaggi del nuovo sistema: Unità Convenzionali 1 gr di Emoglobina • si combina con 1,37 cc di Ossigeno • contiene 3,4 mg di Ferro • forma 34,9 mg di Bilirubina S.I. Units 4 mmol di Emoglobina • si combinano con 4,0 mmol di Ossigeno • contengono 4,0 mmol di Ferro • formano 4,0 mmol di Bilirubina Nelle pagine seguenti vengono riportati i più comuni esami di laboratorio per il sangue, siero, plasma, midollo osseo, test della coagulazione, immunologia, markers tumorali, gravidanza, urine, sperma, indici cardiaci, farmaci, sostanze tossiche, feci e liquor. Per ogni esame vengono riferiti i valori normali in Unità convenzionali e in S.I. Units.

prefissi standard Prefissi

Fattori di moltiplicazione

yocto 10zepto 10-21 atto 10-18 femto 10-15 pico 10-12 amstrong 10-10 nano 10-9 micro 10-6 milli 10-3 centi 10-2 deci 10-1 deca 101 hecto 102 kilo 103 mega 106 giga 109 tera 1012 24

Simboli y z a f p Å n µ m c d da h k M G T

194

sistema internazionale di unità di misura (SI) Unità fondamentali Unità

Grandezza Simbolo Definizione

metro

lunghezza

kilogrammo massa

Distanza percorsa nel vuoto dalla luce nell’intervallo di tempo di (1/299792458) s.

Massa pari alla massa campione di platino-iridio conservata a Sèvres (Francia).

secondo

tempo

Periodo pari a 9 192631770 oscillazioni corrispondenti alla transizione iperfina tra i livelli F=4, M=0 e F=3, M=0 della stato fondamentale del cesio 133.

ampere

corrente elettrica

Corrente che, percorrendo due conduttori paralleli, di lunghezza infinita e diametro infinitesimo, posti alla distanza di un metro nel vuoto, produce fra i due conduttori una forza di 2·10-7 N/m.

kelvin

temperatura K

Fissato stabilendo che, nella scala delle temperature assolute, il punto triplo dell’acqua corrisponda a 273,16 K.

candela

intensità luminosa

Intensità luminosa, di una sorgente che emette una radiazione monocromatica di frequenza 540·1012 Hz e la cui intensità energetica è pari a (1/683) W/sr.

mole

mol quantità di sostanza

Quantità di sostanza che contiene lo stesso numero di entità elementari (atomi, molecole, ecc) presenti in 0,012 kg dell’isotopo 12C.

UNITÀ SUPPLEMENTARI Unità

Grandezza Simbolo Definizione

radiante

angolo piano rad

steradiante angolo solido

Angolo piano che, su una circonferenza avente centro nel vertice dell’angolo e giacente sul piano dell’angolo, intercetta un arco di lunghezza uguale al raggio della circonferenza stessa. Angolo solido che, su una sfera avente centro nel vertice dell’angolo, intercetta una calotta di area uguale a quella di un quadrato avente lato uguale al raggio della sfera stessa.

195

sistema internazionale di unità di misura Alcune unità di misura derivate Unità Grandezza Simbolo Equivalenza in altre unità metro quadrato

area

metro cubo

volume, capacità volumica

kilogrammo al metro massa volumica cubo

kg/m3

hertz

frequenza

metro al secondo

velocità

Hz s-1 m/s

radiante al secondo

velocità angolare

rad/s

metro al secondo quadrato

accelerazione

m/s2

radiante al secondo quadrato

accelerazione angolare

rad/s2

newton

forza

kg·m/s2

newton al metro

tensione superficiale

pascal

pressione

Pa N/m2

joule

lavoro; energia

watt

potenza

W J/s

newton metro

momento

N·m

newton secondo al metro quadro

viscosità (dinamica)

Pa·s; N·s/m2

metro quadrato al secondo

viscosità cinematica

m2/s

grado Celsius

temperatura

°C

T(°C)=T(K)–273,15

coulomb

carica elettrica

A·s

volt

potenziale elettrico forza elettromotrice

W/A; J/C

volt al metro

campo elettrico

ohm

resistenza elettrica

Ω V/A

siemens; mho

conduttanza elettrica

Ω-1

farad

capacità elettrica

C/V

henry

induttanza

H Wb/A

ampere al metro

campo magnetico

A/m

weber

flusso magnetico

V·s

tesla

induzione magnetica

Wb/m2

lumen

flusso luminoso

cd·sr

lux

illuminazione

lx cd·sr/m2

becquerel

attività nucleare

s-1

gray

dose assorbita

J/kg

sievert

equivalente di dose

J/kg

N/m N·m

V/m

Acidi biliari sierici Acidi Grassi totali sierici Acido Ascorbico ematico Acido metilmalonico sierico ACTH plasmatico (Adrenocorticotropo ormone) ADH plasmatici (Antidiuretico ormone)

Ab AntiTG (Tireoglobulina anticorpi) Ab AntiTPO, (Anticorpi antimicrosomiali Tireoperossidasi anticorpi) ACE sierico (Angiotensin-converting enzyme) Acetilcolinesterasi GR Acetoacetato più acetone

1,25(OH)2D sierica (1,25-diidrossi Vitamina D) 25(OH)D sierica (25-idrossi Vitamina D) 5'-Nucleotidasi sierica 17-Idrossicorticosteroidi plasmatici β-Idrossibutirrico β2-Microglobulina sierica γ GT (γ Glutamiltranspeptidasi) (laboratorio-specifico) δ 4 androstenedione

SOSTANZA

2,2 pg/mL 2,2-8,5 pg/mL

••on osmolalità sierica <285 mOsm/kg ••on osmolalità sierica >290 mOsm/kg

ore 6

qualitativo quantitativo

12-35 U/L 11000-15000 UI/L Negativo 0,3-2 mg/dL 0,3-3 mg/dL 190-420 mg/dL 0,4-1,5 mg/dL 0-0,05 mg/L 10-80 pg/mL

20-76 pg/mL 10-50 ng/mL 3,5-12,7 mU 8-18 µg/dL 0,2-2,8 mg/dL <3 mg/L ≤65 U/L ≤45 U/L 0,7-2,5 ng/mL 0,8-4 ng/mL 0,5-1,5 ng/mL 0,07-0,5 ng/mL 0,08-0,5 ng/mL 0-40 U/mL 0-35 U/mL

UNITÀ CONVENZIONALI

metodo-dipendente

Uomini Donne Uomini Donne Donne, menopausa Donne, ovariectomizzate Età prepubere

37°

NOTE

ESAMI DEL DEL SANGUE, SANGUE, PLASMA ESAMI PLASMAEE SIERO SIERO UNITÀ SISTEMA INT.

2,2 ng/L 2,2-8,5 ng/L

11-15 kUI/L Negativo 30-200 µmol/L 0,8-7,6 mmol/L 7-15 mmol/L 23-85 µmol/L 0-0,4 µmol/L 2-18 pmol/L

48-182 pmol/L 25-125 nmol/L 3,5-12,5 U/L 0,22-0,5 mmol/L 20-280 µmol/L <3 mg/L ≤65 U/L ≤45 U/L

(cont.)

196 184

Bilirubina sierica

Aptoglobina sierica AST (SGOT) sierica (Aspartato aminotrasferasi) Azoto Amminico sierico Azoto non proteico sierico Azoto ureico sierico Azoto ureico sierico o plasmatico (Urea, nitrogeno) Basi eccesso nel sangue arterioso Bicarbonati sierici o plasmatici Bicarbonato

Apolipoproteina B

Alfa1-antitripsina sierica Alluminio sierico ALT (SGPT) sierica (Alanina aminotrasferasi) Amilasi sierica Ammonio plasmatico Anion gap sierico Apolipoproteina A1

Albumina sierica Aldolasi sierica Aldosterone sierico

SOSTANZA

nel sangue venoso nel sangue arterioso diretta indiretta totale

Uomini Donne Uomini Donne come capacità di legare l'emoglobina

supino in piedi

NOTE

25-125 U/L 11-35 µmol/L 8-16 mmol/L 0,94-1,76 g/L 1,01-1,98 g/L 0,52-1,09 g/L 0,49-1,03 g/L 0,2-1,65 g/L 1-35 U/L 2,1-3,9 mmol/L 10,7-25 mmol/L 2,5-10,7 µmol urea/L 8-16,4 nmol/L 0 +/- 2 mmol/L 24-31 mmol/L 23-29 mmol/L 21-27 mmol/L 1,7-6,8 µmol/L 3,4-12 µmol/L 5,1-19 µmol/L

25-125 U/L 18-60 µg/dL 8-16 mEq/L 94-176 mg/dL 101-198 mg/dL 52-109 mg/dL 49-103 mg/dL 20-165 mg/dL 1-35 U/L 3-5,5 mg/dL 15-35 mg/dL 7-30 mg/dL 11-23 mg/dL 0 +/- 2 mEq/L 24-31 mEq/L 23-29 mEq/L 21-27 mEq/L 0,1-0,4 mg/dL 0,2-0,7 mg/dL 0,3-1,1 mg/dL

UNITÀ SISTEMA INT. 33-52 g/L 0-7 U/L 80-275 pmol/L 140-830 pmol/L 1,1-2,7 g/L 111-371 nmol/L 1-45 U/L

UNITÀ CONVENZIONALI 3,3-5,2 g/dL 0-7 U/L 3-10 ng/dL 5-30 ng/dL 110-270 mg/dL 3-10 mg/L 1-45 U/L

(cont.)

197 185

CPK-MM sierica (Creatina Fosfochinasi Isoenzima MM) (CK MM)

CPK sierica (Creatin chinasi) (CK)

Cortisolo sierico

Colinesterasi

Colesterolo sierico

Colesterolo LDL (Low -Density Lipoprotein)

Ceruloplasmina sierica Cloro sierico Colesterolo HDL (High-Density Lipoprotein)

Catecolamine, totali plasmatiche

Capacità legante del Ferro

Calcitonina plasmatica

Calcio sierico

Calcio ionizzato sierico

SOSTANZA

Fattore di rischio "negativo" Desiderabile Borderline-alto Alto Atteso Borderline-alto Alto Esteri Siero Eritrociti ore 8 ore 16 ore 22 Uomini Donne

Leggermente più alta nei bambini. Varia con la concetrazione proteica Uomini Donne Totale Saturazione Posizione supina Posizione ortostatica

NOTE 2,1-2,6 mEq/L 4,25-5,25 mg/dL 4,5-5,5 mEq/L 8,4-10,6 mg/dL 0-11,5 pg/mL 0-4,6 pg/mL 250-410 µg/dL 20-55% 120-450 pg/mL 150-750 pg/mL 23-44 mg/dL 96-106 mEq/L ≥35 mg/dL ≥60 mg/dL <130 mg/dl 130-159 mg/dL ≥160 mg/dL <200 mg/dL 200-239 mg/dL ≥240 mg/dL 68-76% del totale 0,5-1,3 pH unità 0.5-1,0 pH unità 6-23 µg/dL 3-15 µg/dL <50% del valore delle ore 8 55-170 U/L 30-135 U/L 97-100% dell'attività totale della CK

UNITÀ CONVENZIONALI 1,05-1,3 mmol/L 1,05-1,3 mmol/L 2,1-2,65 mmol/L 2,10-2,65 mmol/L 0-11,5 ng/L 0-4,6 ng/L 45-73 µmol/L 0,2-0,55 709-2660 pmol/L 887-4433 pmol/L 230-440 mg/L 96-106 mmol/L ≥0,9 mmol/L ≥1,55 mmol/L <3,36 mmol/L 3,36-4,11 mmol/L ≥4,14 mmol/L <5,17 mmol/L 5,17-6,18 mmol/L ≥6,21 mmol/L 0,68-0,76 del totale 0,5-1,3 pH unità 0,5-1,0 pH unità 170-630 nmol/L 80-410 nmol/L <50% del valore delle ore 8 55-170 U/L 30-135 U/L 0,97-1 dell'attività totale della CK

UNITÀ SISTEMA INT.

(cont.)

198 186

Eritropoietina sierica (EPO)

Epinefrina plasmatica

Dopamina plasmatica

DHT (Deidrotestosterone)

Creatinina sierica Crioglobuline sieriche DHEA sierico (Deidroepiandrosterone non coniugato) DHEA-S sierico (Deidroepiandrosterone solfato)

CPK-MB sierica (Creatina Fosfochinasi Isoenzima MB) (CK MB) CPK-BB sierica (Creatina Fosfochinasi Isoenzima BB) (CK BB) Creatina sierica

SOSTANZA

Uomini, postpuberale-29 aa Uomini, 30-39 aa Uomini, 40-49 aa Uomini, 50-59 a Uomini, 60-69 aa Uomini, 70-79 aa Donne, postpuberale-29 aa Donne, 30-39 aa Donne, 40-49 aa Donne, 50-59 aa Donne, 60-69 aa Donne, 70-79 aa Uomini Donne posizione supina posizione ortostatica posizione supina posizione ortostatica

Uomini Donne

NOTE

0,2-0,5 mg/dL 0,3-0,9 mg/dL 0,6-1.2 mg/dL 0,12 mg/dL 130-1200 ng/dL 1,4-7,9 µg/mL 1,0-7,0 µg/mL 0,9-5,7 µg/mL 0,6-4,1 µg/mL 0,4-3,2 µg/mL 0,3-3,2 µg/mL 0,7-4,5 µg/mL 0,5-4,1 µg/mL 0,4-3,5 µg/mL 0,3-2,7 µg/mL 0,2-1,8 µg/mL 0,1-0,9 µg/mL 300-1200 pg/mL 100-300 pg/mL <90 pg/mL <90 pg/mL <50 pg/mL <90 pg/mL 5-20 mU/mL <588 pmolL <588 pmolL <273 pmol/L <491 pmol/L 5-20 U/L

4,5-41,6 nmol/L 3,8-21,4 µmol/L 2,7-19,0 µmol/L 2,4-15,5 µmol/L 1,6-11,1 µmol/L 1,1-8,7 µmol/L 0,8-7,1 µmol/L 1,9-12,2 µmol/L 1,4-11,1 µmol/L 1,1-9,5 µmol/L 0,8-7,3 µmol/L 0,5-4,9 µmol/L 0,3-2,4 µmol/L

15-40 µmol/L 25-70 µmol/L 50-110 µmol/L

0 dell'attività totale della CK

0% dell'attività totale della CK

UNITÀ SISTEMA INT. 0,03 dell'attività totale della CK

UNITÀ CONVENZIONALI <3% dell'attività totale della CK

(cont.)

199 187

Fruttosamina sierica

Fosfolipidi sierici Fosforo sierico (Fosfati Inorganici)

Fosfatasi alcalina sierica elettroforesi

Fibrinogeno plasmatico Folati sierici Fosfatasi acida sierica Fosfatasi alcalina sierica (metodo ed età dipendente)

Fenilalanina sierica FEP plasmatici (Protoporfirina Eritrocitaria Libera) Ferritina sierica

Adulti Bambini

Adolescenti isoenzima intestinale isoenzima tessuto osseo isoenzima fegato

Adulti

Maschi Femmine: 15-49 anni Femmine: <49 anni

Estradiolo sierico

Estrose sierico

NOTE

Uomini Donne, fase follicolare Donne, metà ciclo Donne, fase luteinica Donne, post-menopausa Uomini Donne, fase follicolare Donne, metà ciclo Donne, fase luteinica Donne, postmenopausa (senza terapia sostitutiva con estrogeni) Donne, ipofisectomizzate

SOSTANZA

100-500 U/L <0,18 dell'attività totale 0,23-0,62 dell'attività totale 0,38-0,72 dell'attività totale 1,9-3,9 mmol/L 1-1,5 mmol/L 1,3-2,3 mmol/L 1,6-2,6 mmol/L

< 0,18 mmol/L <0,62 mmol/L GR 18-350 µg/mL 12-156 µg/L 18-204 µg/L 2-4 g/L 6,8-4,1 nmol/L 0,1-0,6 U/L 35-150 U/L

19-24 pg/mL < 3 mg/dL <35 mg/dL GR 18-350 ng/mL 12-156 ng/mL 18-204 ng/mL 200-400 mg/dL 3-18 ng/mL 0,1-0,6 U/L 35-150 U/L 100-500 U/L <18% 23-62% 38-72% 6-12 mg/dL 3-4,5 mg/dL 4-7 mg/dL 1,6-2,6 mmol/L

UNITÀ SISTEMA INT.I ≤184 pmol/L 37-734 pmol/L 367-1468 pmol/L 55-954 pmol/L ≤184 pmol/L 107-300 pmol/L 137-562 pmol/L 266-740 pmol/L 181-422 pmol/L <240 pmol/L

UNITÀ CONVENZIONALI ≤50 pg/mL 10-200 pg/mL 100-400 pg/mL 15-250 pg/mL ≤50 pg/mL 29-81 pg/mL 37-152 pg/mL 72-200 pg/mL 49-114 pg/mL <65 pg/mL

(cont.)

188 200

114-290 U/mL

Insulina plasmatica Iodioprotidemia sierica Lattato

sangue venoso sangue arterioso

Uomini Donne

90-318 ng/mL 116-270 ng/mL 5-25 mU/mL 3,5-8,0 µg/dL 5-20 mg/dL 5-15 mg/dL

<5 UI/L <10 UI/L <8 µg/L

<5 UI/L <10 UI/L <8 ng/mL 0-180 U/L (30°)

Donne, pre-menopausa Donne, post-menopausa adulti, a digiuno 0-180 mU/mL (lU.) (30°)

hGH plasmatici (Somatotropo o ormone della crescita) Idrossibutirrico diedrogenasi sierica Rosalki-Wilkinson Idrossibutirrico diedrogenasi sierica Wroblewski IGF-1 sierica (Somatomedina C)

Uomini

a digiuno

<100 pg/mL <200 pg/mL 2,4-11,7 ng/mL 70-115 mg/dL 50-200 pg/mL <2 UI/L

a digiuno non a digiuno

GLA (Osteocalcina) Glicemia Glucagone plasmatico hCG sierica (Gonadotropina corionica umana) quantitativa

FT3 sierica (Triiodotironina) FT4 sierica (Tiroxina) G6PD ematica (Glucosio-6-fosfato deidrogenasi) Gastrina sierica

UNITÀ SISTEMA INT.

90-318 mg/L 116-270 mg/L 36-179 pmol/L 0,28-0,63 mmol/L 0,6-2,2 mmol/L 0,6-1,7 mmol/L

3,9-6,4 nmol/L 50-200 ng/L <2 UI/L

<100 ng/L <200 ng/L

0,9-15 UI/L 2,8-55,5 UI/L 1,1-9,6 UI/L 2,3-20,9 U/L 0,8-7,5 U/L 34,4-95,8 UI/L 3,5-6,5 pmol/L 10-23 pmol/L 5-14 U/g Hb

FSH (Follicolo stimolante ormone)

UNITÀ CONVENZIONALI 0,9-15 UI/L 2,8-55,5 UI/L 1,1-9,6 UI/L 2,3-20,9 UI/L 0,8-7,5 UI/L 34,4-95,8 UI/L 230-420 pg/dL pg/mL 0,8-1,8 ng/dL 5-14 U/g Hb

NOTE

Uomini:20-70 anni Uomini:>70 anni Donna, fase follicolare Donna, picco di metà ciclo Donna, fase luteinica Donna, post-menopausa libera libera

SOSTANZA

(cont.)

201 189

Omocisteina plasmatica Osmolalità sierica Ossigeno nel sangue (varia con emoglobina)

Numero di dibucaina sierico

Lipasi sierica Lipidi totali sierici Lipoproteina a Magnesio sierico Mioglobina sierica Muramidasi (lisozima) sierica Norepinefrina plasmatica

Leucino aminopeptidasi sierica LH (Luteinizzante ormone)

Lattato deidrogenasi isoenzimi sierici

SOSTANZA

UNITÀ CONVENZIONALI

15-23 voI. % 10-16 voI. % 94-100% della capacità 60-85% della capacità

Capacità

Contenuto Arterioso Contenuto Venoso Saturazione Arterioso Saturazione Venoso

100-190 mU/mL (37°) 22-37% del totale 30-46% del totale 14-29% del totale 4-11% del totale 2-11% del totale 14-40 mU/mL (30°) 1,3-12,9 UI/L 11,3-56,4 UI/L 0,8-25,8 UI/L 25-57,3 UI/L 0,8-27,1 UI/L 5-52,3 UI/L 10-140 U/L 450-850 mg/dL 0-30 mg/dL 1,3-2,1 mg/dL <55 ng/ml 2,8-8 mg/L 110-410 pg/mL 125-700 pg/mL

4-12 µmol/L 275-295 mOsm/kg acqua 16-24 voI. %

posizione supina posizione ortostatica soggetti normali 70-90% soggetti eterozigoti 30-70% soggetti omozigoti 0-20%

Uomo:20-70 anni Uomo:>70 anni Donna, fase follicolare Donna, picco di metà ciclo Donna, fase luteinica Donna, post-menopausa

LDH 1 LDH 2 LDH 3 LDH 4 LDH 5

NOTE

UNITÀ SISTEMA INT.

6,69-10,3 mmol/L 4,46-7,14 mmol/L 0,94-1 della capacità 0,6-0,85 della capacità

4-12 µmol/L 275-295 mmol/kg acqua 7,14-10,7 mmol/L

0,65-1,05 mmol/L <55 mg/L 0,2-0,56 mmol/L 650-2423 pmol/L 739-4137 pmol/L

100-190 mU/ml (37°) 0,22-0,37 del totale 0,3-0,46 del totale 0,14-0,29 del totale 0,05-0,11 del totale 0,02-0,11 del totale 14-40 U/L (30°) 1,3-12,9 UI/L 11,3-56,4 UI/L 0,8-25,8 UI/L 25-57,3 UI/L 0,8-27,1 UI/L 5-52,3 UI/L 10-140 U/L 4,5-8,5 g/L

(cont.)

202 190

Proteina C plasmatica (antigene) Proteina C plasmatica (attività) Proteina S plasmatici (antigene) Proteina S plasmatici (attività)

Prolattina sierica

Progesterone-17-OH sierico

p50c (Stato di ossigenazione nel sangue arterioso/capillare) PaCO2 nel sangue arterioso PaO2 nel sangue arterioso PAP sierica (Fosfatasi acida prostatica) PCO2 ematica PCR sierica (Proteina C Reattiva) Peptide C pH sangue arterioso/capillare Piruvato ematico Piruvatochinasi Eritrocitaria Potassio sierico PRA plasmatici (Renina attività) (Introito normale di sodio:100-200 mEq/24h) Prealbumina sierica Progesterone sierico

SOSTANZA

Uomini Donne

Uomini Donne, fase follicolare Donne, fase luteinica Donne, menopausa Uomini Donne, fase follicolare Donne, fase luteinica Uomini Donne Donne, post-menopausa

Supino In piedi

NOTE

UNITÀ CONVENZIONALI

35-45 mm Hg 80-100 mm Hg 0-2,5 ng/mL 35-45 mm Hg <0,8 mg/dL 0,8-4 ng/mL 7,35-7,45 0,3-0,9 mg/dL 60-220 mU/109 GR 3,5-5 mEq/L 0,2-2,3 ng/mL/h 1,3-4 ng/mL/h 18-45 mg/dL <1,2 ng/mL <1,4 ng/mL 2,5-28 ng/mL <0,7 ng/mL 0,31-2,17 ng/mL 0,1-0,8 ng/mL 0,27-2,9 ng/mL 2-18 ng/mL 3-30 ng/mL 2-20 ng/mL 71-176 % 71-176 % 76-178% 70-150% 58-130%

24-28 mmol/L

2-18 µg/L 3-30 µg/L 2-20 µg/L 0,71-1,76 0,71-1,76 0,76-1,78 0,7-1,5 0,58-1,3

1-3,07 nmol/L/h 180-450 mg/L <3,8 nmol/L <4,5 nmol/L 8-89 nmol/L <2,2 nmol/L

3,5-5 mmol/L

0-2,5 µg/L 33-45 mm Hg <8 mg/L 0,26-1,32 nmol/L 7,35-7,45 34-102 mmol/L

UNITÀ SISTEMA INT.I

(cont.)

203 191

Tireoglobulina Transferrina TRH (Tireotropina-releasing ormone) Trigliceridi sierici

T3RU (Triiodotironina uptake, resina) T4 sierica (Tiroxina) TBG (Globulina legante la tiroxina) Testosterone plasmatico

Sideremia Sodio sierico o plasmatico Solfati Inorganici sierici sTfR (Recettore solubile della trasferrina) T3 sierica (Triiodotironina)

Scl-70 sierico (Sclerodermia, anticorpo) Serotonina ematica SHBG plasmatico (Sex hormone-binding globulin)

PSA sierico (Antigene prostatico specifico) PTH sierico (Paratormone) (laboratorio specifico) Rame sierico

dopo 12 h di digiuno

Uomini, adulti Donne, adulti Gravide, adulti

totale

totale inversa

Donne

Uomini

Uomini Donne

11-54 pg/mL

NOTE

Totali Albumina Globuline

SOSTANZA

Proteine sieriche

UNITÀ CONVENZIONALI

75-175 µg/dL 135-145 mEq/L 0,8-1,2 mg/dL 0,83-1,7 mg/L 60-181 ng/dL 2,6-18,9 ng/dL 25-38% 4.5-12,5 µg/mL 15-34 µg/mL 300-1200 ng/dL 20-75 ng/dL 40-200 ng/dL 3-42 ng/mL 250-430 mg/dL 5-60 pg/mL 40-150 mg/dL

46-319 ng/mL

70-140 µg/dL 85-155 µg/dL negativo

6,0-8,0 g/dL 52-68% del totale 2,5-3,5 g/dL 0-4 ng/mL 1,2-5,7 pmol/L

UNITÀ SISTEMA INT.

0,9-2,8 nmol/L 0,04-0,29 nmol/L 0,25-0,38 58-161 nmol/L 15-34 mg/L 10,4-41,6 nmol/L 0,7-2.6 nmol/L 1.4-6,9 nmol/L 3-42 µg/L 2,5-4,3 g/L 5-60 ng/L 0,4-1,5 g/L

16-120 nmol/L 13-31 µmol/L 135-145 mmol/L 83-125 mmol/L

0,26-1,81 mmol/L 10-73 nmol/L

11-22 µmol/L 13-14 µmol/L

60-80 g/L 0,52-0,68 del totale 25-35 g/L 0-4 µg/L

(cont.)

192 204

0,05-0,5 ng/mL 0,4-4,8 µIU/mL 24-49 mg/dL 2,5-8 mg/dL 2,2-7 mg/dL 1,4-1,8 unità di viscosità 30-95 mg/dL 5-24 ng/mL 180-900 pg/mL 0,2-2 mg/mL 5-20 mg/mL <70 mg/dL

UNITÀ CONVENZIONALI

NOTE

52-68% del totale 2-5% del totale 7-14% del totale 5-15% del totale 11-21% del totale

Albumina sierica Globuline α1 sieriche Globuline α 2 sieriche i Globuline β sieriche Globuline γ sieriche

3,5-5,5 g/dL 0,2-0,4 g/dL 0,5-0,9 g/dL 0,6-1,1 g/dL 0,7-1.7 g/dL

UNITÀ CONVENZIONALI

ELETTROFORESI PROTEICA

Uomini Donne relativa all'acqua

NOTE

SOSTANZA

Viscosità sierica Vitamina A sierica Vitamina B6 plasmatica Vitamina B12 sierica Vitamina C plasmatica Vitamina E sierica Zinco ematico

Troponina I TSH sierica (Tireotropina) Urea sierica o plasmatica Uricemia (Urati, acidi urici)

SOSTANZA

UNITÀ SISTEMA INT.

35-55 g/L 2-4 g/L 5-9 g/L 6-11 g/L 7-17 g/L

UNITÀ SISTEMA INT.

1,05-3,32 mmol/L 30-144 nmol/L 133-664 pmol/L 11-114 mmol/L 12-46 mmol/L <700 mg/L

0,05-0,5 ng/mL 0,4-4,8 mIU/L 4-8,2 nmol/L 150-480 mmol/L 130-420 mmol/L

193 205

Hb A1c (o Hb glicosilata) Hb A2 Hb C Hb Fetale

Hb (Emoglobina)

Globuli Bianchi (GB) Totali Basofili Eosinofili Linfociti Mielociti Monociti Neutrofili

a banda segmentati Uomini Donne Neonati Bambini (varia con l’età)

Inizio Completa

Globuli Rossi siero come capacità di legare l'emoglobina Uomini Donne Bambini (varia con l’età)

Acido folico Antitrombina III antigene Aptoglobina Conta Globuli Rossi (GR)

Emolisi acida (test di Ham) Fosfatasi Alcalina Leucocitaria Fragilità osmotica degli eritrociti

NOTE

SOSTANZA 165-760 ng/mL 25-33 mg/dL 20-165 mg/dL 4,6-6,2 milioni/cu mm 4,2-5,4 milioni/cu mm 4,5-5,1 milioni/cu mm No emolisi Conto Totale 14-100 0,45-0,39% NaCl 0,33-0,3% NaCI 4500-11000/cu mm 15-50/cu mm 50-250/cu mm 1500-3000/cu mm 0/cu mm 300-500/cu mm 150-400/cu mm 3000-5800/cu mm 13-18 g/dL 12-16 g/dL 16,5-19,5 g/dL 11,2-16,5 g/dL 3-5% del totale l,5-3% del totale 0% <1% del totale

UNITÀ CONVENZIONALI

ESAMI EMATOLOGICI UNITÀ SISTEMA INT. 370-1720 nmol/L 250-330 mg/L 0,2-1,65 g/L 4,6-6,2 x 1012/L 4,2-5,4 x 1012/L 4,5-5,1 x 1012/L No emolisi Conto Totale 14-100 77-67 mmol/l NaCl 56-51 mmol/l NaCI 4,5-11 x 109/L 15-50 x 106/L 50-250 x 106/L 1500-3000 x 106/L 0/L 300-500 x 106/L 150-400 x 106/L 3000-5800 x 106/L 8,1-11,2 mmol/L 7,4-9,9 mmol/L 10,2-12,1 mmol/L 7-10,2 mmol/L 0,03-0.05 del totale 0,015-0,03 del totale 0 <0,01 del totale 0-1% 1-3% 25-33% 0% 3-7% 3-5% 54-62%

PERCENTUALE

(cont.)

194 206

Velocità di sedimentazione Westergren

Piastrine (PLT) Reticolociti Velocità di sedimentazione Wintrobe

Metaemoglobina

MCHC (concentrazione emoglobinica corpuscolare media) MCV (volume corpuscolare medio)

Uomini Donne (p uò essere più alta nei bambini e in gravidanza) Uomini Donne (p uò essere più alta nei bambini e in gravidanza)

Uomini Donne Neonati Bambini (varia con l'età) valori riferiti ad adulti, nei bambini varia con l'età valori riferiti ad adulti, nei bambini varia con l'età valori riferiti ad adulti, nei bambini varia con l'età

Htc (Ematocrito)

MCH (emoglobina corpuscolare media)

NOTE

SOSTANZA

0-15 mm/h 0-20 mm/h

30-130 mg/dL <2% della Hb totale 150000-400000/cu mm 25000-75000/cu mm 0-5 mm/h 0-15 mm/h

80-96 mm

32-36 g/dL

40-54 mL/dL 37-47 mL/dL 49-54 mL/dL 35-49 mL/dL 26-34 pg/cell

UNITÀ CONVENZIONALI

UNITÀ SISTEMA INT.

0-15 mm/h 0-20 mm/h

19-80 mmol/L <0,02 della Hb totale 150-400 x 109/L 25-75 x 109/L 0-5 mm/h 0-15 mm/

80-96 fL

320-360 g/L

0,4-0,54 0,37-0,47 0,49-0,54 0,35-0,49 26-34 pg/cell

0,5-1,5% dei GR

PERCENTUALE

195 207

Trombina tempo

Tempo di sanguinamento

PT (Protrombina o tempo di Quick) Retrazione del coagulo Tempo di coagulazione (Lee-White)

Prodotti di degradazione della fibrina Protrombina

Emoglobina, tempo di lisi Emolisine fredde test (Donth-Landsteiner) Fattore VIII e altri fattori della coagulazione Fibrinogeno Fibrinolisina INR (International normalized ratio) Laccio test

D Dimero

aPTT (Tempo parziale di tromboplastina, attivato) Coombs test

UNITÀ CONVENZIONALI

80-123% della normale attività 22-39 mg/dL 20-36 s Diretto Negativo Indiretto Negativo Il test positivo non è diagnostico per coagulopatia <0,5 mg/mL da consumo; il test negativo lo esclude a 37 gradi 2-6 h Non emolisi 50-150% del normale 200-400 mg/dL 0 0,9-1,1 Dieci o meno petecchie in un cerchio di 2,5 cm dopo 5 min <10 mg/mL consumo >80% consumata in 1 h contenuto (calcolato dal tempo di protrombina) 100% 12-14 s Qualitativo Inizia in 30-60 min. Completa in 24 h a 37° C 5-15 min (tubi di vetro); 19-60 min (tubi siliconati) 2-9 min Duke 1-5 min Ivy <5 min 10-13,5 s Dieci o meno petecchie in un cerchio di 2,5 cm dopo 5 min

Qualitativo Quantitativo

Antitrombina III

ESAMI DELLA COAGULAZIONE

NOTE

SOSTANZA

UNITÀ SISTEMA INT.

10-13,5 s

<10 mg/L >0,8 consumata in 1 h 1,0 12-14 s

0,5-1,5 del normale 2-4 g/L 0 0,9-1,1

20-36 s Negativo Negativo <0,5 mg/L

0,8-1,23 della normale attività

196 208

PSA (Antigene prostatico benigno) TPA (Antigene polipeptidico tissutale)

β HCG (β Gonadotropina corionica umana) AFP (Alfafetoproteina) CA 125 CA 15.3 CA 19.9 CA 27.29 CA 50 CEA (Antigene Carcinoembrionario)

SOSTANZA

Promielociti Pronormoblasti

Monociti Normoblasti Plasmacellule Polimorfonucleati

Cellule reticolari Linfociti Megacariociti Metamielociti Mieloblasti Mielociti

SOSTANZA

fumatori non fumatori

NOTE 0-5 mU/mL 0-15 ng/mL 0-35 U/mL 0-28 U/mL 0-40 U/mL 0-38 U/mL 0-40 U/mL 0-5 ng/mL 0-3 ng/mL 0-4 ng/mL 0-85 U/L

UNITÀ CONVENZIONALI

VALORI DEI MARKERS TUMORALI

Basofili Eosinofili Neutrofili

0,001-0,02 0,03-0,17 0,0003-0,03 0,13-0,32 0,003-0,05 0-0,005 0,0005-0,03 0,05-0,19 0,005-0,05 0,07-0,32 0-0,02 0,03-0,17 0,005-0,04 0,07-0,3 0,01-0,08 0,01-0,08

USI

ESAMI DEL MIDOLLO OSSEO

NOTE

PERCENTUALE

0-35 kU/L 0-28 kU/L 0-40 kU/L 0-38 kU/L 0-40 kU/L 0-5 µg/L 0-3 µg/L 0-4 µg/L

0-5 U/L

UNITÀ SISTEMA INT.

0,1-2% 3-17% 0,3-3% 13-32% 0,3-5% 0-0,5% 0,5-3% 5-19% 0,5-5% 7-32% 0-2% 0-0,7 0,5-4% 7-30% 1.0-8,0% 1-8%

209 197

ICC, CIC (Immunocomplessi circolanti)

C3 (β1 C-globulina) sierico C4 (β1 E-globulina) sierico CD3 ematico CD4 ematico CD4/CD8 ematico (Rapporto helper/suppressor) CD8 ematico Reumatoide sierico•• Febbrile agglutinine

ANA sierico (Anticorpi antinucleo) ANCA sierico (Anticorpo anticitoplasma dei neutrofili) Anti CCP sierico (Anticorpi anti-citrullina) Anticorpi anti dsDNA sierico Anticorpo anticardiolipina sierico Anticorpo antimitocondriale sierico Anticorpo per il recettore dell'acetilcolina sierico Anti-ialuronidasi titolo Anti-streptolisina titolo (Negativo)

SOSTANZA

<0,5 nmol/L Non cambiamenti Non cambiamenti

0-40 IU

UNITÀ SISTEMA INT.

75-161 mg/dL 0,75-1,61 g/L 16-47 mg/dL 0,16-0,47 g/L 840-3060 cellule/mL 0,84-3,06 x 109 cellule/L 490-1740 cellule/mL 0,49-1,74 x 109 cellule/L 0,86-5 0,86-5 180-1170 cellule/mL 0,18-1,17 x 109 cellule/L 0-30 mg/dL Titolo di 1:80 o più Non cambiamenti può essere significativo specie se mostra un aumento successivamente 0-1,5 mg/mL

0-19 U 0-40 IU negativo <1:20 <0,5 nmol/L < di 1:200 Normale fino 1:128

<1:40 <1:20

UNITÀ CONVENZIONALI

ESAMI IMMUNOLOGICI

Un singolo test elevato ha scarsa importanza. Un valore stabilmente elevato è più significativo

NOTE

12-42%

57-85% 30-61%

(cont.)

PERCENTUALE

198 210

Total hemolytic (CH50) sierico Tularemia agglutinine

RPR e VDRL sierico Test di fissazione del complemento

Rose test

R.A. test (latex)

IgA sieriche IgD sieriche IgE sieriche IgG sieriche IgM sieriche Mono screen Proteina C Reattiva Proteus OX- 19 agglutinine

SOSTANZA

Negativo Dubbio Positivo

Negativo Dubbio Positivo Negativo Dubbio Positivo (Reazioni per la Sifilide)

(nei bambini varia con l'età)

NOTE 70-310 mg/dL 0-6 mg/dL 0-430 mg/dL 640-1350 mg/dL 90-350 mg/dL Negativo Negativa Titolo di 1:80 o più può essere significativo specie se mostra un aumento successivo. 1:40 1:80-1:160 1:320 1:10 1:20 - 1:40 1:80 Negativo Titolo di 1:8 o meno di solito non significativi 150-250 U/mL 1:80 1:160 1:320

UNITÀ CONVENZIONALI

UNITÀ SISTEMA INT.

Non cambiamenti

150-250 U/mL

Non cambiamenti Non cambiamenti

Non cambiamenti

0,7-3,1 g/L 0-6 mg/L 0-430 mg/L 6,4-13,5 g/L 0,9-3,5 g/L Non cambiamenti Non cambiamenti Non cambiamenti

PERCENTUALE

199 211

Acqua Azoto totale Contenuto secco Dicarbossiporfirina (protoporfirina) Eptacarbossiporfirina Grassi, totali Massa Octacarbossiporfirina (uroporfirina) Tetracarbossiporfirina (coproporfirina) Urobilinogeno

SOSTANZA

IgG indice Mielina proteina basica Pressione Proteine Proteine totali

ESAMI DEL LIQUOR

NOTE

ESAMI DELLE FECI

Elettroforesi Più alti fino a 70 mg/dL (700 mg/L), in anziani e bambini

Adulti Bambini sotto 14 anni CSF/IgG siero / CSF/albumina siero

20 mg/dL (1,1 mmol/L) meno del siero

20 mEq/L (20 mmol/L) più del siero

Elettroforesi

Bande oligoclonali Cellule Cloro

Glucosio Glutamina IgG

NOTE

SOSTANZA

UNITÀ CONVENZIONALI

Circa 65% <2 g/24 h 23-32 g/24 h <1830 mg/24h <20 mg/24h <6 g/24 h 100-200 g/24 h <80 mg/24h <640 mg/24h 40-280 mg/24 h

UNITÀ CONVENZIONALI

50-75 mg/dL 6-15 mg/dL <14% delle proteine totali <8% delle proteine totali 0,3-0,6 <4 ng/mL 70-180 mm acqua Albumina predominante 15-45 mg/dL

assenti <5/cu mm; tutti mononucleati 120-130 mEq/l

<6,0 g/d 100-200 g/d <96 nmol/24h <977 nmol/24h 40-280 mg/d

Circa 0,65 <2,0 g/d 23-32 g/d <3,26 mmol/24h

UNITÀ SISTEMA INT.

2,8-4,2 mmol/L 411-1028 mmol/L <0,14 delle proteine totali <0,08 delle proteine totali 0,3-0,6 <4 mg/L 70-180 mm acqua Albumina predominante 150-450 mg/L

assenti <5 x 106/L; tutti mononucleati 120-130 mmol/l

UNITÀ SISTEMA INT.

200 212

0,3 0,25 0,5

<10% di spermatozoi con particelle aderenti ≥30% forme normali ≥25% con progressione rapida ≥50% con progressione rettilinea

Mar (Mixed Antiglobulin Reaction) test

Morfologia

Motilità

0,2 0,75 ≥2 mL

<20% di spermatozoi con particelle aderenti ≥75% vivi ≥2 mL

Test immunobead

Vitalità

Volume

7,2-8

Entro 60 minuti dall'eiaculazione

0,1

completa in 15 minuti

≤1 x106/mL

≤1 milione/mL

Leucociti

Liquefazione

≥20 x106/mL >8,33 mmol/L

≥20 milioni/mL >150 mg/dL

Fruttosio

UNITÀ SISTEMA INT.

Concentrazione spermatica

UNITÀ CONVENZIONALI 350-670 mg/dL

NOTE

Citrato

SOSTANZA

ESAMI DELLO SPERMA

201 213

10-53 µmol/d 0-130.000/d 0-650.000/d <55 nmol/d Negativo 0,15-1,5 µmol/d 8,3-55 nmol/d 3,6-14,3 mmol/d <17 U/h 0,01-0,04 20-70 mmol/d

Aldosterone Alfa amino azoto Amilasi Amilasi/clearance creatinina Ammonio β2 microglobuline Batteri

Adrenalina Albumina

Qualitativo Quantitativo

Eritrociti Leucociti

Dieta regolare

Qualitativo Quantitativo Qualitativo Qualitativo

1,3-7 mg/24h 0-130.000/24h 0-650.000/24h <10 µg/24h Negativo 10-100 mg/24h 3-20 µg/24 h 50-200 mg/24h <17 U/h 0,01-0,04 20-70 mEq/24h 20-244 µg/L nessuno

Acido Emogentisico Acido Fenilpiruvico Acido Omovanilico Acido urico (Urati) Acido Vanilmandelico (VMA, ac. 4 idrossi-3 metossimandelico) Acido δ Aminolevulenico (δ ALA) Addis conta

Acetone e acetoacetato Acidità titolabile Acido 5-Idrossiindolocetico

17-Idrossicorticosteroidi

17-Chetosteroidi

17- Steroidi chetogenici

UNITÀ SISTEMA INT. 17-80 µmol/d 10-52 µmol/d 28-76 µmol/d 21-52 µmol/d 8,3-25 µmol/d 5,5-22 µmol/d Negativo 20-40 mmol/d Negativo 10-31 µmol/d Negativo Negativo ≤55 mmol/24h 1,5-4,4 mmol/d 5-40 µmol/d

UNITÀ CONVENZIONALI 5-23 mg/24h 3-15 mg/24h 8-22 mg/24 h 6-15 mg/24 h 3-9 mg/24h 2-8 mg/24h Negativo 20-40 mEq/24h Negativo 2-6 mg/24 h Negativo Negativo ≤10 mg/24h 250-750 mg/24h 1-8 mg/24h

NOTE

Uomini Donne Uomini Donne (Varia con l'età) Uomini Donne Qualitativo

SOSTANZA

ESAMI DELLE URINE

(cont.)

214 202

Estriolo

Detriti Emoglobina e mioglobina Emosiderina Esterasi dei Globuli Bianchi Estradiolo

Deidroepiandrosterone

Creatinina Creatinina clearance

Chetoni Cistina o cisteina Cloro Coproporfirine Cortisolo, libero Creatina

Uomini Donne Uomini Donne

Qualitativo

Uomini Donne Uomini Donne

Uomini Donne

Varia con l'assunzione

renali squamose

Negativo <250mg/24h <150mg/24h 4-126 µg/24h 3/campo nessuna o poche/campo assenti Negativo 110-250 mEq/24h 50-250 µg/24h 10-100 µg/24h 0-40 mg/24h 0-80 mg/24h 15-25 mg/kg di peso/24h 110-150 mL/min/1.73 m2 105-132 mL/min/1.73 m2 0,2-2 mg/24h 0,2-1,8 mg/24h nessuno Negativo Negativo negativa 0-6 µg/24h 0-14 µg/24h 1-11µg/24h 0-72 µg/24h

Qualitativo Dieta normale Dieta povera di calcio

Bilirubina Calcio

Catecolamine libere totali Cellule epiteliali

UNITÀ CONVENZIONALI

NOTE

SOSTANZA

UNITÀ SISTEMA INT.

0-22 nmol/d 0-51 nmol/d 3-38 nmol/d 0-250 nmol/d

Negativo Negativo

Negativo 110-250 mmol/d 77-380 nmol/d 27,6-276 mmol/d 0-0,3 mmol/d 0-0,6 mmol/d 0,13-0,22 mmol/kg di peso/d 110-150 mL/min/1,73 m2 105-132 mL/min/1,73 m2 0,7-6,9 µmol/d 0,7-6,2 µmol/d

Negativo <6,3 nmol/d <3,8 nmol/d 24-745 nmol/d Cellule epiteliali

(cont.)

215 203

Potassio (Varia con l'introduzione)

Nitriti Noradrenalina Normetanefrina Frazionata Osmolalità Ossalato Peso specifico Peso specifico raccolta delle 24 h pH Porfobilinogeno

Fermenti Fosforo Globuli Bianchi, (leucociti) (GB) Glucosio Gonadotropina corionica umana qualitativo Gonadotropine ipofisarie Globuli Rossi, (eritrociti) (GR) Magnesio Metanefrina Frazionata Metanefrine Metanefrine Totali

Fenolsulfonftaleina (PSP)

Dipende dalla dieta Qualitativo Quantitativo

<590 nmol/d <4,9 mmol/d 38-1.400 mOsm/kg acqua 456 mmol/24h 1003-1030 1015-1025 4,6-8 (media 6) Negativo <9 µmol/d 25-125 mmol/d (cont.)

3-5 mmol/d <2,2 mmol/d 0,03-0,7 mmol/mmol creatinina 0,5-8,1 µmol/d <7,1 mmol/d

10-50 topo unità/d

<250 mg/d

13-42 mmol/d

Uomini Donne (Marcato aumento in gravidanza) Uomini Donne escrezione dopo iniezione di 1 cc PSP I.V

Estrone

UNITÀ SISTEMA INT. 14-90 nmol/d 18-360 nmol/d 11-30 nmol/d 15-115 nmol/d 0.25 o piu in 15 min 0,40 o più in 30 min 0,55 o più in 2 h

UNITÀ CONVENZIONALI 4-25 µg/24h 5-100 µg/24h 3-8 µgr/24h 4-31 µgr/24h 25% o più in 15 min 40% o più in 30 min 55% o più in 2 h nessuno 0,4-1,3 g/24 h 5/campo <250 mg/24h negativo 10-50 topo unità/24h 3/campo 6-10 mEq/24 h <0,4 mg/24h 0,05-1,2 ng/mg creatinina 0,1-1,6 mg/24h <1,3 mg/24h assenti <100µg/24h <0,9 mg/24h 38-1.400 mOsm/kg acqua 40 mg/24h 1003-1030 1015-1025 4,6-8 (media 6) Negativo <2 mg/24h 25-125 mEq/24h

NOTE

SOSTANZA

Estrogeni Totale

204 216

Sodio Sostanze di riduzione Urea Urobilinogeno Uroporfirine

Schilling test

Rame Sangue occulto

Dieta regolare

Qualitativo Quantitativo Proteine/creatinina

Pregnandiolo

Pregnantriolo Proteine, totali

UNITÀ CONVENZIONALI 0-1,9 mg/24h 0-2,6 mg/24h 2,6-10,6 mg/24h 0,2-1mg/24h 0-2,5 mg/24h Negativo 10-150 mg/24h <0,2 0-50 µg/24h assente >7% della dose somministrata nelle urine delle 24h. 130-260 mEq/24h assenti 20-35 g/24h 0,5-4 mg/24h 10-30 µg/24h

NOTE

Uomini Fase proliferativa Donne Fase luteale Donne Postmenopausale Donne

SOSTANZA

UNITÀ SISTEMA INT.

0,6-6,8 µmol/d 12-36 nmol/d

>0,07 della dose somministrata nelle urine delle 24h. 130-260 mmol/d

0-6 µmol/d 0-8 µmol/d 8-33 µmol/d 0,6-3,1 µmol/d 0-7,4 µmol/d Negativo 10-150 mg/d <0,2 0-0,8 µmol/d

217 205

4100-29000 pg/mL

249-633 ng/mL 724-1504 ng/mL 720-1640 ng/mL 1941-3163 ng/mL 2595-4089 ng/mL 3652-5628 ng/mL

Sett. 13-15

Sett. 16-18

Sett. 19-21

Sett. 22-24

Sett. 25-27

31-189 ng/mL

Sett. 7-9

HPL (Ormone lattogeno placentare)

Sett. 10-12

<1,4 UI/L

73-405 ng/mL

Sett. 37-42

LH (Ormone luteinizzante)

50-377 ng/mL

Sett. 34-36 <0,9 UI/L

32-198 ng/mL 39-241 ng/mL

Sett. 28-30

Sett. 31-33

18-166 mg/mL

III trimestre

Sett. 25-27

FSH (Ormone follicolo stimolante)

Estriolo

100-600 pg/mL 800-16600 pg/mL

1000-200000 UI/L 10000-100000 UI/L

1-2 mesi

2-3 mesi

I trimestre

500-10000 UI/L

Sett. 3-4

II trimestre

100-5000 UI/L

Estradiolo-17 β

<500 UI/L

Sett. 0-2

Sett. 2-3

β HCG (β Gonadotropina corionica umana)

UNITÀ CONVENZIONALI

ESAMI IN GRAVIDANZA 2-12 ng/mL

NOTE

17-OH-Progesterone

SOSTANZA

<1,4 UI/L

<0,9 UI/L

10000-100000 UI/L

1000-200000 UI/L

500-10000 UI/L

100-5000 UI/L

<500 UI/L

UNITÀ SISTEMA INT.

(cont.)

218 206

174,9-810,9 nmol/L

17-146 ng/mL 55-255 ng/mL

II trimestre

III trimestre

UNITÀ CONVENZIONALI negativo 3,5-3,8 g/dL 1029-1034 1,8-2,4 g/dL

Esame microscopico

Lipidi

Peso specifico

Proteine

LATTE MATERNO

28,6-149,5 nmol/L 54,1-464,3 nmol/L

9-47 ng/mL

I trimestre

10-209 ng/mL

72-197 mmol/d

23-77mg/24h 23-63 mg/24h

Gravida 36 settimane

Gravida 40 settimane

59-159 mmol/d

UNITÀ SISTEMA INT.

10-209 mg/L

72-240 mmol/d

69-206 mmol/d

19-51mg/24h 22-66 mg/24h

Gravida 32 settimane

37-100 mmol/d

19-81 mmol/d

16-66 mmol/d

UNITÀ SISTEMA INT.

Gravida 28 settimane

12-32 mg/24h

Gravida 24 settimane

7110-9758 ng/mL

Sett. 40-42 6,26 mg/24h

7228-9808 ng/mL

Sett. 37-39

Gravida 20 settimane

6578-9202 ng/mL

Sett. 34-36

5,21mg/24h

6032-8348 ng/mL

Sett. 31-33

Gravida 16 settimane

UNITÀ CONVENZIONALI 4762-6911 ng/mL

NOTE

Sett. 28-30

SOSTANZA

Prolattina

Progesterone

Pregnandiolo Urinario

SOSTANZA

219 207

<300 pg/mL

NT PRO BNP

23 51 178

67 dine-s-cm-5 205 dine-s-cm-5 1130 dine-s-cm-5

Resistenza arteriolare polmonare

Resistenza sistemica totale

>900 pg/mL >1800 pg/mL

insufficienza cardiaca acuta probabile se > 75 anni

Resistenza polmonare totale

>450 pg/mL

insufficienza cardiaca acuta probabile se > 50 anni

insufficienza cardiaca acuta probabile se tra 50-70 anni

8,1

46 mL/battito/m

Indice sistolico

insufficienza cardiaca acuta improbabile

0,6 0,7

3,5 L/min/m2

Indice cardiaco

14,3

4,1 dL

Differenza arterovenosa di O2

101 pg/mL

ischemia severa 143 mL/min/m2

60 pg/mL

ischemia moderata

DEVIAZIONE STANDARD

Captazione di O2

43 pg/mL

base

BNP tipo b (Brain Natriuretic Peptide)

UNITĂ&#x20AC; CONVENZIONALI

NOTA

SOSTANZA

INDICI DEI PARAMETRI CARDIACI

208 220

4-20 ng/mL

RANGE TERAPEUTICO UNITÀ CONV.

216-793 nmol/L 13-53 µmol/L

83-166 nmol/L 16-222 nmol/L

2-5 µg/mL 100-200 µg/L 5-70 µg/L

Chinidina sierica

Ciclosporina ematica

1,2-4,52 µmol/L 2-3 µmol/L

282-1126 nmol/L 1,76-7,02 µmol/L

0,4-1,5 µg/mL 0,7-1 µg/mL 30-350 ng/mL 75-300 ng/mL 0,5-2 µg/mL

Clorazepato sierico

Clordiazepossido sierico e metaboliti totali

Clorpromazina sierica

Desipramina sierica

Diazepam sierico e metaboliti totali

94-1098 nmol/L

15-31 µmol/L

5-10 µg/mL

valle

31-77 µmol/L

Cloramfenicolo sierico

picco. Misurato 30 min dopo EV o 60 min dopo IM. 10-20 µg/mL

Clonazepam sierico

6,2-15,4 µmol/L

4-12 µg/mL

Carbamazepina sierica

> 5 µg/mL

> 500 ng/mL

>5 µg/mL

>25 µg/mL

>400 ng/mL

>6 µg/mL

>30 ng/mL >15 µg/mL

17-51 µmol/L

3-15 ng/mL

Caffeina sierica

Non applicabile

3-12 µg/mL 25-100 ng/mL

Bupropione sierico

>500 ng/mL

>2 µg/mL

>35 µg/mL

LIVELLI TOSSICI

Amobarbital sierico

Trapianto di rene

1,6-3,9 µmol/L

1-2 µg/mL 60-220 µg/L

7-14 µmol/L

4-8 µg/mL

34-51 µmol/L

11-53 nmol/L

RANGE TERAPEUTICO

Amitriptilina sierica e metaboliti, totali

valle

picco. Misurato 30 min dopo EV o 60 min dopo IM. 20-30 µg/mL

VARIANTE

Amiodarone sierico

Amicacina sierica

Aloperidolo sierico

SOSTANZA

VALORI PER IL MONITORAGGIO DEI FARMACI

(cont.)

209 221

>7 µg/mL >7 µg/mL

8-9 µmol/L 10-22 µmol/L

2-5 µg/mL 2,08-3,2 µg/mL 3,3-7,5 µg/mL

Aritmia atriale

Aritmia ventricolare

Disopiramide sierica

65-172 µmol/L 0,5-2,4 µmol/L

15-40 µg/mL 0,2-1 µg/mL

Fenobarbital sierico

Flecainide sierica

>2 µg/mL 90-532 nmol/L 0,7-4,9 µmol/L 66-132 µmol/L

50-140 ng/mL 0,2-1,4 µg/mL 10-20 µg/mL

Nortriptilina sierica

Oxazepam sierico

Paracetamolo o Acetaminofene sierico

>150 µg/mL

>500 ng/mL

>1 µmol/L, 48h dopo la dose

0,7-2 µg/mL

156-746 nmol/L

>6 µg/mL >1,5 mEq/L

Mexiletina sierica

50-240 ng/mL

Methotrexate sierico

0,6-1,5 mmol/L

>400 ng/mL

>10 µg/mL

>1 µg/mL

(cont.)

40-100 ng/mL (molto variabile)

>20 µg/mL

>250 µg/mL

Variabile

Lorazepam sierico

dose alta, 48h

Litio sierico

6,4-25,6 mmol/L

1,5-6 µg/mL 0,6-1,5 mEq/L

Lidocaina sierica

357-1070 nmol/L

2-4 µmol/L

100-300 ng/mL

1-2 µg/mL

Imipramina sierica e metaboliti totali

valle

10-21 µmol/L

40-79 µmol/L

10-20 µg/mL

Fenitoina sierica

picco. Misurato 30 min dopo EV o 60 min dopo IM. 5-10 µg/mL

283-708 µmol/L

40-100 µg/mL

Ethosuximide sierica

Gentamicina sierica

537-895 nmol/L

150-250 ng/mL

Doxepina sierica e metaboliti totali

>7 µg/mL

>2,4 ng/mL

>25 ng/mL

0,8-2 ng/mL

Diossina sierica

1-2,6 nmol/L

13-39 nmol/L

10-30 µg/L

Digitossina sierica

LIVELLI TOSSICI

RANGE TERAPEUTICO

VARIANTE

RANGE TERAPEUTICO UNITÀ CONV.

SOSTANZA

222 210

Variabile

1,09-2,17 mmol/L 4,2-21 µmol/L

50-100 mg/L 150-300 mg/L 1-5 µg/mL 4,5-14 ng/mL

Analgesico

Antiinfiammatorio

Secobarbital sierico

Sirolimus sierico

>300 mg/L

220-1100 nmol/L

3-7 µmol/L

valle 100-500 ng/mL

12-28 µmol/L

18-40 µg/mL 5-10 µg/mL

picco. Misurato 30-60 min dopo EV.

Vancomicina sierica

Verapamil sierico

>10 ng/mL

347-693 µmol/L

50-100 µg/mL

Valproico acido sierico

>40 µg/mL

>100 µg/mL

>10 µg/mL

21-52 µmol/L

4-10 ng/mL

>10 µg/mL

Tocainide sierica

11-21 µmol/L 2-4 µmol/L

valle

1-2 µg/mL

picco. Misurato 30 min dopo EV o 60 min dopo IM. 5-10 µg/mL

>15 µg/L >30 µg/mL

10-20 µg/mL

Teofillina (aminofillina) sierica

Tobramicina sierica

Variabile

3-20 µg/L

Tacrolimus (FK-506) ematico

>300 mg/L

10-28 ng/mL 56-111 µmol/L

0,36-0,72 mmol/L

>12 µg/mL Variabile

Salicilati sierici

17-42 µml/L 193-386 nmol/L

4-10 µg/mL

>30 µg/mL

>15 µg/mL

50-100 ng/mL

21-127 µmol/L

Propranololo sierico

23-55 µmol/L

5-30 µg/mL

Procainamide + NAPA sieriche (N-acetyl procainamide)

LIVELLI TOSSICI

Procainamide sierica

4-22 µmol/L

1-5 µg/mL 5-12 µg/mL

RANGE TERAPEUTICO

RANGE TERAPEUTICO UNITÀ CONV.

Primidone sierico

VARIANTE

Pentobarbital sierico

SOSTANZA

223 211

Piombo urinario

Piombo ematico

Mercurio

>109 mmol/L <150 nmol/d <1 µmol/L <0,5 µmol/L <0,4 µmol/d

<10 µg/24h <20 µg/dL <10 µg/dL <80 µg/24h

Adulti

Bambini

Urinario

>500 mg/dL

Coma

65-87 mmol/L 87-109 mmol/L <50 nmol/L

400-500 mg/dL

Stupor alcolico <1mg/dL

300-400 mg/dL

Segni di intossicazione

<1 mmol/L >22 mmol/L

Ematico

>100 mg/dL

Intossicazione

<3,8 mmol/L

Potenzialmente fatale <0,05 mg/dL

>0,50

Nausea e vomito <0,1 mg/L

>0,25

Cefalea

Etanolo ematico

>0,15

Fumatori

Cianuro ematico

<0,12

Ambiente urbano

Carbossiemoglobina ematica

≤17,8 nmol/L <0,05

Non fumatori

Cadmio ematico

≤2 mg/L

<10 mmol/L 14-100 mmol/L

140-1000 mg/dL

<100 mg/dL

Sintomi tossici

Bromuro inorganico sierico

<1,7 µmol/d

UNITÀ CONVENZIONALI UNITÀ SISTEMA INT. <130 µg/24h

NOTE

Arsenico urinario

SOSTANZA

VALORI IN TOSSICOLOGIA

>0,5%

0,4%-0,5%

0,3%-0,4%

>0,1%

<0,005%

>50% di saturazione

>25 % di saturazione

>15 % di saturazione

<12 % di saturazione

<5 % di saturazione

PERCENTUALE

212 224

225

World Anti-Doping Code 2019 Valida a partire dal 1° Gennaio 2019 L’uso di ciascuna delle sostanze citate dovrebbe essere limitata a indicazioni che trovino giustificazione sul piano medico. Qualsiasi sostanza, anche se non contenuta nelle seguenti sezioni, che non sia stata approvata dai governi per uso terapeutico, come farmaci preclinici o in via di sviluppo o ritirati, è sempre proibita.

SOSTANZE PROIBITE IN QUALSIASI CIRCOSTANZA (INTRA-ED EXTRA-COMPETIZIONE SPORTIVA) S1. AGENTI ANABOLIZZANTI 1. Steroidi Anabolizzanti Androgenici (AAS) a. AAS esogeni: 1-Androstenediolo (5α-androst-1-ene-3β,17β-diolo) 1-Androstenedione (5α-androst-1-ene-3,17-dione) 1-Androsterone (3α-idrossi5α-androston-1-ene-17-one) 1-Testosterone (17β-idrossi5α-androst-1-en-3-one) 4-Idrossitestosterone (4,17β-diidrossiandrost-4en-3-one) Androsterone Bolandiolo (estr-4-ene-3β, 17β-diolo) Bolasterone Calusterone Clostebol Danazolo ([1,2 ossazolo[4ꞌ,5ꞌ:2,3]pregna-4en-20-in-17α-olo) Deidroclormetiltestosterone (4-cloro-17β-idrossi-17αmetilandrosta-1,4-dien-3-one) Desossimetiltestosterone (17α-metil-5α-androst-2-en17β-olo) Drostanolone

Etilestrenolo (19- norpregna4-en-17α-olo) Fluossimesterone Formebolone Furazabolo (17α-metil[1,2,5] ossadiazolo[3ꞌ,4ꞌ:2,3]-5αandrostan-17β-olo) Gestrinone Mestanolone Mesterolone Metandienone (17β-idrossi17α-metilandrosta-1,4-dien3-one) Metenolone Metandriolo Metasterone (17β-idrossi2α,17α-dimetil-5α-androstan3-one) Metildienolone (17β-idrossi17α-metilestra-4,9-dien-3-one) Metil-1-testosterone (17β-idrossi-17α-metil-5αandrost-1-en-3-one) Metilnortestosterone (17β-idrossi-17α-metilestr-4en-3-one) Metiltestosterone

Metribolone (metiltrienolone, 17β-idrossi-17α-metilestra4,9,11-trien-3-one) Mibolerone Norboletone Norclostebol Noretandrolone Ossabolone Ossandrolone Ossimesterone Ossimetolone Prostanozolo (17β-[(tetraidropiran-2-il) ossi]-1ꞌHpirazolo[3,4:2,3]-5αandrostano) Quinbolone Stanozololo Stenbolone Tetraidrogestrinone (17-idrossi-18α -omo-19nor-17α-pregna-4,9,11-trien3-one) Trenbolone (17β-idrossiestr4,9,11-trien-3-one) e altre sostanze con simile struttura chimica o simile/i effetto/i biologico/i.

b. AAS endogeni quando somministrati per via esogena: 19-Norandrostenediolo (estr- Prasterone 4-ene-3,17-diolo) (deidroepiandrosterone, 19-Norandrostenedione DHEA, 3β-idrossiandrost-5(estr-4-ene-3,17-dione) en-17-one) Androstanolone Testosterone (5α-Diidrotestosterone, e loro metaboliti e isomeri 17β-idrossi-5α-androstaninclusi ma non limitati a: 3-one) 3β-Idrossi-5α-androstan-17-one Androstenediolo (androst-5- 5α-Androst-2-ene-17-one ene-3β,17β-diolo) 5α-Androstan-3α,17α-diolo Androstenedione (androst-4- 5α-Androstan-3α,17β-diolo ene-3,17-dione) 5α-Androstan-3β,17α-diolo Boldenone 5α-Androstan-3β,17β-diolo Boldione (androsta- 1,45β-Androstan-3α,17β-diolo diene- 3,17-dione) 7α-Idrossi-DHEA Nandrolone 7β-Idrossi-DHEA (19-nortestosterone) 4-Androstenediolo (androst-

4-ene-3β, 17β-diolo) 5-Androstenedione (androst5-ene-3,17-dione) 7-Keto-DHEA 19-Norandrosterone 19-Noretiocolanolone Androst-4-ene-3α, 17α-diolo Androst-4-ene-3α, 17β-diolo Androst-4-ene-3β, 17α-diolo Androst-5-ene-3α, 17α-diolo Androst-5-ene-3α, 17β-diolo Androst-5-ene-3β, 17α-diolo Androsterone Epi-diidrotestosterone Epitestosterone Etiocolanolone

226 2. Altri Agenti Anabolizzanti includono ma non sono limitati a: Clenbuterolo, modulatori selettivi del recettore degli androgeni (SARM, andarina, ostarina LGD-4033, RAD140), tibolone zeranolo e zilpaterolo. Relativamente a questa sezione: *“esogeno” si riferisce a una sostanza che non può essere normalmente prodotta dall’organismo. **“endogeno” si riferisce a una sostanza che può essere normalmente prodotta dall’organismo

S2. ORMONI PEPTIDICI, FATTORI DI CRESCITA E SOSTANZE CORRELATE E MIMETICI Ormoni peptidici e modulatori ormonali Corticotropine e fattori di rilascio ACTH (vedi “Tetracosactide”) Corticorelina Tetracosactide (ACTH) Gonadotropina corionica (CG), ormone luteinizzante (LH) e fattori di rilascio (Uso vietato nei soggetti di sesso maschile) α coriogonadotropina Buserelina Corifollitropina α Degarelix Deslorelina Desmorelina Follitropina α Follitropina β Follitropina δ Gonadorelina Gonadotropina corionica (CG) Goserelina hCG (“Gonadotropina corionica”) Istrelina Leuprorelina Lutropina α Menotropina Nafarelina Ormone luteinizzante (LH) Triptorelina Urofollitropina Ormone della crescita (GH), derivati e fattori di rilascio AOD-9604 Alexamorelina (“GHRPs”) Anamorelina (“mimetici della grelina”) CJC-1293 (“GHRH”) CJC-1295 (“GHRH”) Exarelina (“GHRPs”) GHRH (Ormone di rilascio dell’ormone della crescita) GHRP-1 (“GHRPs”) GHRP-2 (Pralmorelina, “GHRPs”) GHRP-3 ( “GHRPs”) GHRP-4 (“GHRPs”) GHRP-5 (“GHRPs”) GHRP-6 (“GHRPs”) GHRPs (Peptidi di rilascio dell’ormone della crescita) GHS (Segretagoghi dell’ormone della crescita) Grelina (“GHS”) hGH (Somatropina) hGH 176-191

Ipamorelina (“mimetici della grelina”) Mecasermina Mimetici della grelina (“GHS”) Pralmorelina (GHRP-2, “GHRPs”) Sermorelina (“GHRH”) Somatorelina Somatropina (hGH) Tabimorelina (“mimetici della grelina”) Tesamorelina (“GHRH”) follitropina gamma; daprodustat (GSK12788663); macimorelina (vedi mimetici della grelina); vadadustat (AKB-6548 Fattori di crescita e modulatori Fattore di crescita degli epatociti (Hepatocyte Growth Factor, HGF) Fattore di crescita di derivazione piastrinica (Platelet-Derived Growth Factor, PDGF) Fattore di crescita insulino-simile (Insulinlike Growth Factor-1, IGF-1) e suoi analoghi Fattore di crescita vascolare-endoteliale (Vascular-Endothelial Growth Factor, VEGF) Fattori di crescita dei fibroblasti (Fibroblast Growth Factors, FGFs) Fattori di crescita meccanici (Mechano Growth Factors, MGFs) Timosina-β4 e derivati (TB-500) Eritropoietine (EPO)e agenti che influenzano l’eritropoiesi Agonisti del recettore dell’EPO non- eritropoietica Asialo EPO EPO carbamilata (CEPO) Agonisti del recettore dell’Eritropoietina CNTO 530 (“Peptidi EPO-mimetici”) Darbepoetina (dEPO) EPO-Fc Epoetina alfa (eritropoietina alfa) Epoetina beta (eritropoietina beta) Epoetina delta (eritropoietina delta) Epoetina gamma (eritropoietina gamma) Epoetina omega (eritropoietina omega) Epoetina teta (eritropoietina teta) Epoetina zeta (eritropoietina zeta) Eritropoietine (EPO)

227 Metossipolietilenglicol-Epoetina β (CERA) Peginesatide (“Peptidi EPO-mimetici”) Peptidi EPO-mimetici (EMP) GATA inibitori K-11706 Attivatori del fattore ipossia-inducibile (HIF) Argon

Cobalto Molidustat Roxadustat (FG-4592) Xenon TGF-beta (TGF-β) inibitori Luspatercept Sotatercept

S3. β2 AGONISTI Altri agenti anabolizzanti – agonisti selettivi dei recettori β 2 adrenergici, singoli e in associazione Bambuterolo Bitolterolo Clenbuterolo Esoprenalina Fenoterolo Formoterolo (Positività ai test per concentrazioni di formoterolo nelle urine superiori a 40 ng/ml) Higenamina Indacaterolo Isoetarina

Olodaterolo Pirbuterolo Procaterolo Reproterolo Rimiterolo Ritodrina Salbutamolo (Positività ai test per concentrazioni di salbutamolo nelle urine superiori a 1000 ng/ml) Salmeterolo Terbutalina Tretochinolo Tulobuterolo Vilanterolo

S4. MODULATORI ORMONALI E METABOLICI Sono proibiti i seguenti ormoni e modulatori metabolici: 1. Inibitori dell’aromatasi che includono, ma non sono limitati a: 4-Androstene-3,6,17 trione (6-oxo); Exemestano Aminoglutetimide; Formestano Anastrozolo; Letrozolo Androsta-1,4,6-triene-3,17-dione Testolattone 2-androstenolo (5alfa-androst-2-en17-olo); (androstatrienedione); 3-androstenolo (5alfaandrost-3-en-17-olo); 3 Androsta-3,5-diene-7,17-dione -androstenone (5 alfa-andro st-3 -en-17-one) (arimistane); 2. Modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) inclusi ma non limitati a: Raloxifene Toremifene Tamoxifene 3. Altre sostanze antiestrogeniche che includono ma non sono limitate a: Clomifene Fulvestrant Ciclofenil 4. Agenti che modificano la/e funzione/i della miostatina che includono, ma non sono limitati a: inibitori della miostatina. antagonisti funzionali dell’activina come i recettori IIB dell’ac-

tivina defettivi (ad es. ACE-031); anticorpi anti recettore dell’activina di tipo IIB (ad es. bimagrumab); anticorpi neutralizzanti la miostatina (ad es. domagrozumab, landogrozumab, stamulumab); anticorpi neutralizzanti l’activina A; SR9009 (vedi attivatori della proteinchinasi AMP-attivata); proteine leganti la miostatina (ad es. follistatina, propeptide della miostatina)

5. Modulatori metabolici 5.1 Attivatori della protein chinasi AMP-attivata (AMPK) ad es. AICAR; SR9009 e agonisti del Recettore δ Attivato dal Proliferatore del Perossisoma (PPARδ), ad es. GW 1516, GW501516; 2-(2-methyl-4-((4-methyl-2-(4-(trifluoromethyl), phenyl)thiazol-5-yl)methylthio) phenoxy) acetic acid 5.2 Insuline e insulino-mimetici 5.3 Meldonio 5.4 Trimetazidina

228 S5. DIURETICI E ALTRI AGENTI MASCHERANTI Sono proibiti i seguenti diuretici e agenti mascheranti, come altre sostanze con struttura chimica simile o effetto/i biologico/i simile/i. Essi includono, ma non sono limitati a: - Desmopressina; probenecid; espansori del plasma, ad es. glicerolo e somministrazione endovenosa di albumina; destrano; amido idrossietilico e mannitolo. - Acetazolamide; amiloride; bumetanide; canrenone; clortalidone; acido etacrinico; furosemide; indapamide; metolazone; spironolattone; tiazidi, ad es. bendroflumetiazide; clorotiazide e idroclorotiazide; triamterene e vaptani, ad es. tolvaptan. Fanno eccezione - Drospirenone; pamabromo e inibitori dell’anidrasi carbonica per uso oftalmico (ad es. dorzolamide, brinzolamide). - Somministrazione locale di felipressina in anestesia dentale La rilevazione nel Campione di un Atleta prelevato In-Fuori Competizione, nella misura in cui è applicabile, di qualsiasi quantità di una sostanza soggetta a un valore soglia: formoterolo, salbutamolo, catina, efedrina, metilefedrina e pseudoefedrina in associazione con un diuretico o agente mascherante, sarà considerata Esito Avverso a meno che l’Atleta non abbia ottenuto un’Esenzione a Fini Terapeutici (TUE) per quella sostanza, in aggiunta all’esenzione rilasciata per il diuretico o agente mascherante.

METODI PROIBITI IN QUALSIASI CIRCOSTANZA (INTRA-ED EXTRA-COMPETIZIONE SPORTIVA) M1. MANIPOLAZIONE DEL SANGUE E DEI COMPONENTI DEL SANGUE Sono proibiti i seguenti metodi: 1. La somministrazione o reintroduzione nel sistema circolatorio di qualsiasi quantità di sangue autologo, allogenico (omologo) o eterologo o di prodotti contenenti globuli rossi di qualsiasi origine. 2. Potenziamento artificiale dell’assorbimento, del trasporto o del rilascio di ossigeno. Includono, ma non si limitano a: sostanze chimiche perfluoridiche; efaproxiral (RSR13) e prodotti di emoglobina modificata, ad es. sostituti del sangue basati sull’emoglobina, prodotti di emoglobina microincapsulata, a esclusione dell’ossigeno supplementare per via inalatoria. 3. Qualsiasi forma di manipolazione endovascolare del sangue o di componenti del sangue con mezzi fisici o chimici.

M2. MANIPOLAZIONE CHIMICO-FISICA Sono proibiti i seguenti metodi: 1. la manipolazione, o tentata manipolazione, per alterare l’integrità e la conformità dei Campioni raccolti in occasione del Controllo Antidoping. Questi includono ma non si limitano a: sostituzione e/o alterazione dell’urina, ad es. proteasi. 2. Le infusioni e/o le iniezioni endovenose di più di 100 ml per un periodo di 12 ore a eccezione di quelle legittimamente ricevute nel corso di ricoveri in ospedale, interventi chirurgici o di indagini cliniche.

229 M3. DOPING GENETICO È proibito l’impiego non terapeutico di cellule, geni, elementi genetici, modulazione dell’espressione genica, al fine di migliorare le performance atletiche. Proibite le seguenti: 1. Transfer di acidi nucleici o sequenze di acidi nucleici e analoghi 2- L’uso di agenti di modifica genica progettati per alterare il genoma sequenze e / o trascrizionali o epigenetiche regolazione dell’espressione genica 3. Uso di cellule normali o modifiche

SOSTANZE E METODI PROIBITI IN COMPETIZIONE

In aggiunta alle sostanze elencate nelle categorie da S1 a S5 e ai metodi elencati nelle categorie da M1 a M3 le seguenti sostanze sono proibite in competizione.

S6. STIMOLANTI Sono proibiti tutti gli stimolanti, inclusi, ove pertinenti, entrambi gli isomeri ottici (ad es. d- e l-). Gli stimolanti comprendono: a: Stimolanti “Non Specificati”: Adrafinil Cocaina Amfepramone Cropropamide Amfetamina Crotetamide Amfetaminil Fencamina Amifenazolo Fendimetrazina Benfluorex Fenetillina Benzilpiperazina Fenfluramina Bromantan Fenproporex Clobenzorex Fentermina

Fonturacetam [4-fenilpiracetam (carfedone)] Furfenorex Lisdexamfetamina Mefenorex Mefentermina Mesocarbo Metamfetamina (d-) p-Metilamfetamina

Modafinil Norfenfluramina Phendimetrazine; Phentermine Prenilamina Prolintano

Uno stimolante non espressamente elencato in questa sezione è una Sostanza “Specificata” b: Stimolanti “Specificati”: Includono ma non sono limitati a: Etilefrina 1,3-Dimethylbutylamine; Famprofazone 4-Metilexan-2-amina Fenbutrazato (metilexaneamina) Fencamfamina Benzfetamina Fenetilamina e suoi Catina** derivati Catinone e suoi Fenmetrazina analoghi ad es. mefeFenprometamina drone, metedrone Heptaminol; e α-pirrolidinovaler Idrossiamfetamina ofenone (paraidrossiamfeDimetilamfetamina tamina) Efedrina*** Isometeptene Epinefrina**** Levometamfetamina (adrenalina) Meclofenossato Eptaminolo MetilenediossimetamEtamivan fetamina Etilamfetamina Metilefedrina***

Metilexaneamina (dimetilpentilamina) Metilfenidato Nichetamide Norfenefrina Octopamina Oxilofrina (metilsinefrina) Pemolina Pentetrazolo Propilesedrina Phenethylamine e derivati, Phenmetrazine; Phenpromethamine Pseudoefedrina***** Selegilina Sibutramina

Stricnina Tenamfetamina (metilendiossiamfetamina) Tuaminoeptano e altre sostanze con una struttura chimica simile o con simile/i effetto/i biologico/i. Fanno eccezione: • Clonidina • I derivati dell’imidazolo per uso topico/oftalmico e gli stimolanti inclusi nel Programma di Monitoraggio 2019*.

* Bupropione, caffeina, nicotina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pipradolo e sinefrina: queste sostanze sono incluse nel Programma di Monitoraggio 2019 e non sono considerate Sostanze Proibite. ** Catina: è proibita quando la sua concentrazione nelle urine è superiore a 5 microgrammi per millilitro. *** Efedrina e metilefedrina: sono proibite quando la loro concentrazione nelle urine è superiore a 10 microgrammi per millilitro. **** Epinefrina (adrenalina): non è proibita la somministrazione locale, ad es. nasale, oftalmologica, o in associazione ad agenti anestetici locali. ***** Pseudoefedrina: è proibita quando la sua concentrazione nelle urine è superiore a 150 microgrammi per millilitro.

230 S7. NARCOTICI Sono proibiti: - Buprenorfina - Destromoramide

- Diamorfina (eroina) - Fentanil e derivati - Idromorfone

- Metadone - Morfina - Nicomorfina

- Ossicodone - Ossimorfone - Pentazocina - Petidina.

S8. CANNABINOIDI Sono proibiti: - i cannabinoidi naturali, ad es. cannabis, hashish e marijuana o di sintesi delta 9-tetraidrocannabinolo (THC); - i cannabinomimetici, ad es. “Spice”, JWH-018, JWH-073, HU-210. eccetto Cannabidiolo

S9. GLUCOCORTICOIDI Sono proibiti tutti i glucocorticosteroidi quando somministrati per via orale, endovenosa, intramuscolare, rettale.

SOSTANZE PROIBITE IN PARTICOLARI SPORT P1. BETA BLOCCANTI I beta-bloccanti sono proibiti solo In Competizione, nelle seguenti discipline sportive e proibiti anche Fuori Competizione dove indicato. • Tiro con l’arco (WA)* • Automobilismo (FIA) • Biliardo (tutte le discipline) (WCBS) • Freccette (WDF) • Golf (IGF) • Shooting (ISSF, IPC)* • Sci/Snowboard (FIS) nel salto con gli sci, nelle esibizioni aeree/halfpipe dello

sci acrobatico e halfpipe/big air dello snowboard • Sport subacquei (CMAS) apnea in assetto costante con o senza pinne, apnea in assetto dinamico con e senza pinne, apnea libera, Jump Blue in apnea, pesca subacquea, apnea statica, tiro al bersaglio subacqueo e apnea in assetto variabile.

I beta-bloccanti includono, ma non sono limitati a: Acebutololo Alprenololo Atenololo Betassololo Bisoprololo

Bunololo Carteololo Carvedilolo Celiprololo Esmololo

Labetalolo Levobunololo Metipranololo Metoprololo Nadololo

Oxprenololo Pindololo Propranololo Sotalolo Timololo

* Proibiti anche Fuori-Competizione #N.d.T. Gli acronimi presenti nelle sezioni P1 sono riportati in lingua originale.

Medicina paralimpica

 Per approfondire Webborn, Lancet 379, 65; 2012 Gli stessi principi si applicano anche nelle paraolimpiadi (Webborn, Lancet 379, 65; 2012). Le differenze sono nella raccolta dei campioni, come per esempio è permesso l’uso di cateteri ma le eventuali sacche devono essere prima svuotate (Webborn, Lancet 379, 65; 2012). Atleti ipovedenti o con disfunzioni intellettive possono essere supervisionati per assicurare l’integrità del campione (Webborn, Lancet 379, 65; 2012).

231

posologia pediatrica

232

farmaci da evitare nel favismo (Bollettino d’informazione sui Farmaci 2/2000 e 2/2004 e altri riportati in letteratura) Farmaci da evitare in maniera assoluta in tutte le forma di carenza • Ac. Paraminosalicilico / Mesalazina • Acido nalidixico • Beta-naftolo • Blu di metilene / cloruro di metionina • Ciprofloxacina • Dapsone (se somministrato a dosi elevate, può determinare emolisi anche in individui normali) • Dimercaprolo • Enoxacina • Furazolidone • Glucosulfone sodico • Levofloxacina • Lomefloxacina • Metiltioninocloruro • Naftalene / Naftalina

Altri presenti in letteratura: • Acetanilide • Acetilfenilidrazina • Arsina • Blu di toluidina (cloruro di tononio) • Doxorubicina • Fenazopiridina • Fenilidrazina

• Glibenclamide • Mepacrina • Nitrito di isobutile • Pentachina • Tiazole sulfone • Trinitrotoluene • Urato ossidasi

Sostanze che vanno usate con precauzione • Acido Acetilsalicilico (permesso nei casi di assoluta necessità alle dosi di 1 gr con le dovute cautele) • Chinidina (può essere usata, se necessario, ma sotto sorveglianza, nella malaria acuta) • Chinina (può essere usata, se necessario, ma sotto sorveglianza, nella malaria acuta) • Cloramfenicolo • Clorochina (può essere usata, se necessario, ma sotto sorveglianza, nella malaria acuta) • Fenacetina / acetofenetidina (dosi moderate sembrano innocue) • Menadione e i suoi derivati idrosolubili • Probenecid • Sulfisoxazolo • Sulfoxone (dosi moderate sembrano innocue) Altre presenti in letteratura • L-dopa • Acido ascorbico (vit.C) • Menaptone • Acido paraaminobenzoico • Paracetamolo / Acetaminofen (Non • Acido tiaprofenico sconsigliato nell’aggiornamento attuale, • Aminopirina (amidopirina, aminofenazone) anzi consigliato in luogo dell’Aspirina • Antazolina nei casi in cui questa non sia indispen• Antipirina sabile) • Benzexolo • Pirimetamina • Clorguanidina • Procainamide idrocloruro • Colchicina • Proguanile • Difenidramina • Streptomicina • Fenazone • Sulfacitina • Fenilbutazone • Sulfaguanidina • Fenitoina • Sulfamerazina • Henné nero (Indigofera tinctoria) • Sulfametossipiridazina • Henné rosso egiziano (Lawsome inermis) • Triesifenidile • Isoniazide • Tripelenamina

233

scale termometriche

Celsius

Celsius - 5/9 x (Fahrenheit – 32)

–18 0

–10

20 32 40 50 60 70 80 90

100

Fahrenheit

Fahrenheit = (9/5 x Celsius) + 32

100

Malessere da umidità

80 Umidità relativa %

70 60 50

Area di benessere

40 30 20 10

Tollerabilità Aria troppo secca

0 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Temperatura ambiente °C Nomogramma della temperatura percepita

Criteri per la diagnosi di obesità (Noble, Current Therapy 2006) < 18,5 Sottopeso 30-35 Obesità moderata 18,5-24 Peso normale 36-40 Obesità severa 25-29 Sovrappeso > 40 Obesità patologica

234

Nomogramma Body Mass Index (B.M.I.) 8 http://www.com4pub.com/qr/?id=246

Nomogramma per la determinazione dell’indice di massa corporea (vedi cap 70)

235

Nomogramma Body Surface Area (B.S.A.)

236

diagnosi differenziale nel versamento pleurico Caratteristiche Trasudato

Essudato

Apparenza Traslucente Opaco PH

> 7,2

< 7,2

Globuli Bianchi

< 10,000/mm3

> 50,000/mm3

Glucosio

â&#x2030;Ľ 60 mg/100 ml

< 60 mg/100 ml

Proteine totali

< 3 gr/100 ml

> 3 gr/100 ml

Rapporto fluido/siero

< 0,5

> 0,5

LDH

< 200 U.I./L

> 200 U.I./L

N.B. Valutare i livelli di Bilirubina se si sospettano patologie epatiche e i livelli di amilasi se si sospettano patologie pancreatiche come causa del versamento.

Nomogramma di Mellor

Nomogramma per valutare il consumo di alcolici. Tracciare una linea da sinistra (gradazione alcolica) a destra (volume di liquido) si incrocia al centro, per ogni bevanda, il valore in grammi di alcool assoluto a essa relativa (British Medical Journal, 3, 703, 1970)

stima dell’alcolemia

237

8 http://www.com4pub.com/qr/?id=247 Stima delle quantità di bevande alcoliche che determinano il superamento del tasso alcolemico legale per la guida in stato di ebbrezza, pari a 0,5 grammi per litro (Art.6 del decreto legge 3 agosto 2007 n. 117 convertito in legge, con modificazioni, dall’art. 1 della legge 2 ottobre 2007 n. 160) I LIVELLI TEORICI DI ALCOLEMIA RAGGIUNGIBILI DOPO L’ASSUNZIONE DI UNA UNITÀ ALCOLICA UNITÀ ALCOLICA DI RIFERIMENTO (in cc) (Bicchiere, lattina o bottiglia serviti usualmente nei locali) Birra 330 cc Superalcolici 40 cc Vino 125 cc Champagne/spumante 100 cc Vini liquorosi-aperitivi 80 cc Ready to drink 150 cc Digestivi 40 cc MIX sommare i componenti DONNE

UOMINI

Esempio: uomo, peso corporeo 55 Kg, ha assunto a stomaco vuoto 1 birra doppio malto e 1 superalcolico di media gradazione (45°). Alcolemia attesa: 0,71+0,36 = 1,07 grammi/litro.

N.B. I valori di alcolemia, calcolati in base al sesso, al peso corporeo e all’essere a stomaco vuoto o pieno, sono solo indicativi e si riferiscono a un’assunzione entro i 60-100 minuti precedenti e quindi non hanno valore legale e non possono essere garanzia di sicurezza e/o idoneità psico-fisica alla guida. Nella pratica è quindi impossibile calcolare con precisione la quantità esatta di alcool da assumere senza superare il limite legale. È importante sapere che: - tutte le quantità di alcool, anche quelle minime o moderate, pongono l’individuo in una condizione di potenziale rischio; - a parità di quantità di alcool consumate, i livelli di alcolemia variano in funzione: del genere, dell’età, della massa corporea, dell’assunzione o meno di cibo, della consuetudine con cui si assume alcool, della presenza di malattie o condizioni psico-fisiche individuali o genetiche, dell’assunzione di farmaci anche di uso comune (es. Aspirina, antistaminici, anticoncezionali, antinfiammatori, antipertensivi, anticoagulanti, antibiotici).

238

apporti giornalieri di vitamine e minerali LINEE GUIDA PREVIGENTI

AMMESSI NEGLI INTEGRATORI ALIMENTARI

Vitamina valore di riferimento vitamina A mcg 800* vitamina D mcg 5* vitamina E mg 10* vitamina K mcg 70 vitamina C mg 60* tiamina (vitamina B1) mg 1,4* riboflavina (vitamina B2) mg 1,6* niacina mg 18* vitamina B6 mg 2* folacina (come acido folico) mcg 200* vitamina B12 mcg 1*-2 biotina mg 0,15* acido pantotenico mg 6* beta carotene mg 7,5

Apporto massimo mcg 1200 mcg 7,5 mg 36 mcg 105 mg 240 mg 2,1 mg 2,4 mg 27 mg 3 mcg 400 mcg 3,75 mg 0,225 mg 18 mg 7,5

Minerale calcio magnesio fosforo ferro zinco iodio rame fluoro selenio manganese cromo molibdeno boro

valore di riferimento mg 800* mg 300* mg 800* mg 14* mg 15* mcg 150* mg 1,2 mg 1,5-4 mcg 55 mg 1-10 mcg 50-200 mcg 50-100 mg 1

Apporto massimo mg 1200 mg 450 mg 1200 mg 21 mg 22,5 mcg 225 mg 1,8 mg 4 mcg 83 mg 10 mcg 200 mcg 100 mg 1,5

cloro, sodio, potassio nichel, stagno, silicio

valore non definito “

* RDA valori previsti dalla norma sull’etichettatura nutrizionale degli alimenti (antecedenti al D.M. 18 marzo 2009)  LARN 1996  l’apporto giornaliero non deve superare il valore massimo del range indicato apporti giornalieri Con le quantità d’uso indicate in etichetta, i prodotti devono fornire un apporto giornaliero di vitamine e/o di minerali compreso tra il 30% e il 150% del valore di riferimento. I predetti limiti valgono anche per il beta-carotene (max 7,5 pari al 150% della RDA come equivalente della vitamina A) Ove l’apporto di riferimento sia quello previsto per l’etichettatura nutrizionale degli alimenti (decreto legislativo 77/93), i tenori vitaminico-minerali per dose giornaliera vanno espressi, anche, come percentuale della RDA (NOTA: antecedente all’entrata in vigore del D.M. 18 marzo 2009). Per la vitamina E e la vitamina C è ammesso un apporto giornaliero massimo corrispondente al 300% del valore di riferimento, in considerazione della loro fisiologica azione protettiva in senso antiossidante.

L’apporto minimo di vitamine e minerali con la quantità di assunzione giornaliera consigliata non deve essere inferiore al 15% della RDA ove prevista dal D.M. 18 marzo 2009, che ha dato attuazione alla direttiva 2008/100/CE, o comunque al 15% dell’apporto massimo sopra indicato. L’apporto vitaminico-minerale per quantità di assunzione giornaliera consigliata va espresso anche come percentuale della RDA ove prevista da detto D.M. Per il fluoro, considerati i fabbisogni dei bambini entro i tre anni di età, è ammesso un apporto minimo pari a 0,25 mg. Per gli integratori contenenti acido folico l’indicazione per la gestante è ammessa solo se l’apporto con la quantità di assunzione giornaliera consigliata è pari a 400 mcg; per integratori specificamente indicati per la gestante è ammesso un apporto massimo di ferro pari a 30 mg. Fino al 30 ottobre 2012 è consentita la commercializzazione di integratori con vitamine e minerali conformi alle linee guida previgenti in materia, di cui alla tabella soprastante, con il riferimento alle RDA antecedenti al D.M. 18 marzo 2009.

239

valore energetico e contenuti chimici di 100 gr di alimento

240

241

242

Amidi senza glutine per farine alternative (Green, NEJM 357, 1731; 2007) Tuberi: Arrowroot (maranta), Jicama, taro, patata, tapioca (cassava, manioca, yucca) Legumi: ceci, lenticchie, fagioli, arachidi, soia Noci: noci, mandorle, castagne, nocciole, anacardi Semi: girasole, lino, zucca

243

Morbo celiaco Alimenti consentiti

Alimenti vietati

Pane e sostituti

Pane, fette biscottate, farina di mais (polenta)

Pane bianco, pane di segale, pane integrale, grissini, fette biscottate, crackers confezionati con farina di frumento

Generi di minestra

Pasta aproteica, semolino aproteico, riso, crema di riso, fecola,

Fritture infarinate o confezionate con pane grattato, cotolette alla milanese, fiocchi di mais, polpette, crocchette, ecc

Salumi, insaccati, uova, formaggi

Tutti

Confezioni commerciali di carne o pesce contenenti salse confezionate con farina Salsicce confezionate con farina

Verdure, frutta

Tutte le verdure, ortaggi Verdure fritte o infarinate, e frutta da confezionare soufflées o sformati senza l’impiego di farina confezionati con besciamella o pane grattato

Dolciumi e dessert

Creme e budini con fecola, Dolciumi commerciali dolciumi preparati con preparati con farina di farine senza glutine frumento (biscotti, torte, ecc), marmellate, gelatina di frutta, miele, cioccolato

Bevande

Tè, caffè, vino, succhi di frutta, bibite varie

Grassi di condimento e varie

Olio, burro, margarina, zucchero, sale, olive, aromi, spezie, cacao

Cereali

Riso, quinoa, grano saraceno, granturco, miglio, sorgo, teff (cereale ethiope), avena, amaranto

Latte e derivati

Latte intero, latte scremato, yogurt, panna (se tollerati)

Ovomaltina, birra, cioccolata calda e ispessita con farina

grano (tra cui la spelta, kamut, semola e triticale) segale, frumento, orzo, malto e tutti i prodotti alimentari

Sono da escludere, ovviamente, tutti i prodotti alimentari confezionati con i vari cereali, a meno che non siano stati sottoposti a speciale procedimento per allontanare il glutine (es farina aproteica).

Cibo e Allergie 8 http://www.com4pub.com/qr/?id=248

Prontuario Farmacologico 8â&#x20AC;&#x201A; http://www.com4pub.com/qr/?id=245

Doctor Daily Diary

247 N.B. Il prontuario farmaceutico completo è disponibile in formato elettronico digitale gratuito per chi ha acquistato il Pocket Manual di Terapia 2020. Di seguito sono riportati solo una selezione dei farmaci del prontuario completo. La funzione di questa sezione è di fare individuare al medico i possibili nomi commerciali in base al principio attivo selezionato, ma, per questioni di spazio e per evitare ripetizioni, vengono riportati solo i nomi commerciali con più tipologie di confezioni per ogni singola classe. Potrebbero essere quindi presenti in commercio più nomi commerciali per singolo principio attivo rispetto a quelli sottoriportati.

Abacavir + lamivudina: H  Abacavir e lamivudina accord Abacavir + lamivudina + zidovudina: H  Abacavir/lamivudina/zidovudina mylan Abacavir solfato: H  Ziagen Abacavir solfato/lamivudina: H  Kivexa Abacavir/lamivudina/zidovudina: H  Trizivir Abatacept: H  Orencia Abciximab: H  Reopro Abemaciclib: C  Verzenios Acamprosate calcium: A  Campral Acarbosio: A  Acarbosio tecnigen, A  Acarphage, Glicobase, Glucobay Acebutololo cloridrato: A  Sectral Aceclofenac: A  Airtal, Gladio, Kafenac, C  Airtal, Gladio, Sarkir Aceglutamide/levoasparagina/serinfosfato/piridossina: C  Acutil fosforo Acenocumarolo: A  Sintrom Acetazolamide: A  Diamox Acetilcisteina: C  Acetilcisteina almus, Acetilcisteina angenerico, Altersol, Broncohexal, Fluimucil mucolitico, Hidonac, Mucisol, Mucofial, Mucofrin, Mucomucil, N-acetilcisteina germed, Solmucol, Tirocular Acetilcisteina/tuaminoeptano: C  Rinofluimucil Acetilcolina cloruro: C  Miovisin Acetossietilcefuroxima: A  Oraxim, Zinnat, Zoref Aciclovir: A  Aciclin, Aciclovir abc, Acy, Amodivyr, Avix, Avyplus, Civral, Cycloviran, Dravyr, Efriviral, Esavir, Neviran, Voraclor, Zovirax, C  Alovexlabiale, C  Aciclinlabiale, Avirase, Civral, Dravyr, Efriviral, Zoviraxlabiale, H  Aciclovir hikma, H  Cycloviran, Zovirax Acido acetilsalicilico: A  Cardioaspirin, C  Acido acetilsalicilico angenerico, Acido acetilsalicilico sandoz, Aspirina, Aspirinetta, Vivin Acido acetilsalicilico + atorvastatina + ramipril: C  Trinomia

Acido acetilsalicilico/acido ascorbico: C  Acido acetilsalicilico e acido ascorbico coop, Acido acetilsalicilico e vitamina c angenerico, Aspirina, Carin, Salicina, Vivin c Acido acetilsalicilico/magnesio idrossido/algeldrato: A  Ascriptin Acido acetilsalicilico/paracetamolo/caffeina: C  Cibalgina emicrania cefalea Acido acetilsalicilico/sodio bicarbonato/ acido citrico anidro: C  Alkaeffer Acido alendronico sale sodico: A  Acido alendronico aurobindo, Adronat, Dronal, Fosamax Acido alendronico sale sodico + colecalciferolo: A  Alendronato e colecalciferolo doc, Alendronato e colecalciferolo mylan pharma Acido alendronico sale sodico triidrato: A  Acido alendronico aurobindo, Adronat, Alendronato arrow, Aston, Doryx, Dralenos, Dronal, Fosamax, Glamor, Loss, Neadrale, Nofrattil, Osteum, Porodron, Realen Acido alendronico sale sodico triidrato: A  Osteum Acido alendronico sale sodico triidrato/ colecalciferolo: A  Adrovance, Fosavance, Vantavo Acido aminosalicilico: C  Granupas Acido arsenioso: C  Trisenox Acido ascorbico: C  C tard, Cebion, Cimille, Dynaphos c, Redoxon, Vitamina c bayer, Vitamina c salf Acido azelaico: C  Finacea Acido borico: C  Acido borico afom Acido carglumico: A  Acido carglumico waymade Acido carglumico: A  Carbaglu Acido chenodesossicolico: C  Chenodeoxycholic acid leadiant, Xenbilox Acido citrico monoidrato/magnesio ossido leggero/potassio/sodio picosolfato: C  Citrafleet Acido clodronico sale disodico tetraidrato: A  Clasteon, Clodron, Clodronato abc, Clody, Difosfonal, C  Climaclod, Clodeosten, Clodronato abc, Moticlod, Osteonorm, Osteostab

248 Acido clodronico sale disodico/lidocaina cloridrato: C  Clasteon, Clodron, Clody, Difosfonal, Niklod Acido colico: H  Orphacol Acido cromoglicico sale disodico: C  Brunicrom, Gastrofrenal, Lomudal, Nalcrom, Sificrom Acido cromoglicico sale sodico: C  Cromabak Acido cromoglicico/clorfenamina: C  Visuglican Acido edetico sale di calcio bisodico: C  Sodio calcio edetato monico Acido edetico sale disodico: C  Sodio edetato monico, Sodio edetato s.A.L.F. Acido etacrinico: C  Reomax Acido etacrinico sale sodico: C  Reomax Acido flufenamico/glicole salicilato/sulfopoliglicano: C  Mobilisin Acido folico: A  Acido folico doc generici, A  Fertifol, Folidex, Folifill, Folina Acido folico sale sodico: A  Folina Acido folinico/idroxocobalamina: C  Hepafactor Acido fusidico emiidrato: C  Fucithalmic - leo Acido fusidico sale sodico: C  Dermomycin Acido fusidico/betametasone valerato: C  Fucicort Acido gadoterico: C  Claricyclic Acido ialuronico sale sodico: C  Artz, Dropstar, Dropyal, Hyalart, Hyalistil, Hydrop, Ialurex ipotonico Acido lattico/sodio idrossido/sodio cloruro/potassio cloruro/calcio cloruro: C  Ringer lattato salf Acido mefenamico: A  Lysalgo Acido micofenolico sale sodico: A  Acido micofenolico accord Acido nicotinico/laropiprant: C  Pelzont, Tredaptive, Trevaclyn Acido niflumico: C  Niflam Acido obeticolico: H  Ocaliva Acido pamidronico sale disodico: H  Pamidronato teva, Texpami Acido pipemidico: A  Pipram Acido salicilico: C  Omkasa, C  Acido salicilico marco viti, Acido salicilico nova argentia, Trans-ver-sal Acido salicilico/acido lattico: C  Duofilm Acido spaglumico sale sodico: C  Naaxia Acido tauroursodesossicolico diidrato: A  Tauro, Tudcabil Acido tiaprofenico: A  Surgamyl Acido tranexamico: A  Acido tranexamico bioindustria l.I.M., Tranex, Ugurol Acido tricloracetico: C  Acido tricloroacetico zeta

Acido undecilenico/acido usnico: C  Foot zeta Acido undecilenico/acido usnico/acido salicilico/alluminio acetato: C  Micofoot zeta Acido ursodesossicolico: A  Acido ursodesossicolico doc generici, Acido ursodesossicolico mylan generics, Desoxil, Deursil, Fraurs, Litoff, Litursol, Urdes, Ursacol, Ursilon retard, Ursobil, Ursoflor r, Ursolisin, C  Ursacol, Ursilon Acido ursodesossicolico estere solforico sale sodico: A  Ursultec Acido zoledronico monoidrato: H  Aclasta, Zometa Acipimox: C  Olbetam Acitretina: A  Neotigason Actinomicina d: H  Cosmegen Adalimumab: H  Amgevita, Humira, Hyrimoz Adalimumab: H  Adapalene: C  Differin Adefovir dipivoxil: A  Hepsera Ademetionina: C  Donamet, Transmetil Ademetionina butandisolfonato: C  Samyr, Samyr 200, Samyr 400 Adenosina: C  Adenoscan, Krenosin Adrenalina: A  Adrenalina galenica senese, H  Fastjekt Adrenalina bitartrato: H  Jext Adrenalina tartrato: H  Jext Afamelanotide: C  Scenesse Agalsidasi alfa: H  Replagal Agalsidasi beta: H  Fabrazyme Agomelatina: C  Thymanax, Valdoxan Alanilglutamina: C  Dipeptiven Albendazolo: A  Zentel Albumina umana soluzione: A  Albiomin, Albital, Albumina baxter, Albunorm, Alburex, Albutein, Octalbin, Plasbumin, Uman albumin, C  Albiomin, Albumina baxter, Albutein, Uman albumin, H  Flexbumin Alcinonide: A  Halciderm Alcinonide/acido salicilico: C  Halciderm Alclometasone dipropionato: A  Legederm Alcool benzilico/sodio benzoato: C  Neo borocillina antisettico orofaringeo Aldesleuchina: H  Proleukin Alemtuzumab: H  Mabcampath Alfa 1 antitripsina umana: H  Prolastin Alfa1-antitripsina: H  Respreeza Alfacalcidolo: A  Alpha d3, Dediol, Deril, Diseon, Diserinal, Geniad, Ostidil-d3, Sefal Alfentanile cloridrato: C  Fentalim Alfuzosina cloridrato: A  Alfuzosina doc generici, Mittoval, Xatral Algeldrato/caolino pesante/pectina: C  Streptomagma Alglucosidasi acida umana ricombinante: H  Myozyme

249 Alirocumab: A  Praluent, C  Praluent Aliskiren emifumarato: A  Rasilez Aliskiren/idroclorotiazide: A  Rasilez hct Alitretinoina: H  Toctino Alizapride cloridrato: A  Limican, C  Limican Allopurinolo: A  Allopurinolo sandoz, Allopurinolo teva italia, Zyloric, C  Zyloric Alluminio idrossido/magnesio idrossido/ dimeticone/latte in polvere: C  Anacidol Almotriptan idrogenomalato: A  Almogran, Almotrex Aloperidolo: A  Haldol, Serenase, C  Aloperidolo galenica senese, Serenase, H  Serenase Aloperidolo decanoato: A  Haldol decanoas Alprazolam: C  Aldeprelam, Alprazig, Alprazolam abc, Frontal, Valeans, Xanax Alprostadil: A  Caverject, C  Vitaros, C  Caverject, Muse, H  Prostin vr Alprostadil alfaciclodestrina: H  Alprostar, Prostavasin Alteplasi: H  Actilyse Amamelide: C  Optrex Amantadina cloridrato: C  Mantadan Ambrisentan: A  Volibris Ambroxolo acefillinato (acebrofillina): C  Ambromucil, Broncomnes, Surfolase Ambroxolo cloridrato: C  Ambrotus, Ambroxolo angenerico, Ambroxolo eg, Amobronc, Azimil, Broxol, Brufix, Fluibron, Gammaxol, Gogolox, Muciclar, Mucoaricodil, Mucosolvan, Naxim, Secretil, Surfactal, Tauxolo, Viscomucil, Zerinol gola menta, Zinpel Amfotericina b: C  Ambisome, H  Abelcet, Fungizone Amifampridina fosfato: C  Firdapse Amifostina: H  Ethyol Amikacina solfato: A  Amikacina bbraun, Amikacina teva, Amikan, Chemacin, Likacin, Lukadin, Mediamik, Migracin, Mikan, Nekacin, C  Dramigel, Likacin, H  Amicasil, Amikacina bbraun, Nekacin Amiloride cloridrato/idroclorotiazide: A  Moduretic Aminaftone: C  Capillarema Aminoacidi: C  Amiped, C  Aminoven Aminoacidi ketoanaloghi/aminoacidi: H  Alfa kappa Aminoacidi/elettroliti: C  Amixal Aminoacidi/glucosio (destrosio) anidro/ lipidi: C  Acumel Aminoacidi/glucosio (destrosio)/elettroliti: C  Aminomix Aminofillina: C  Aminofillina galenica senese, Aminomal, Tefamin

Amiodarone cloridrato: A  Amiodar, Amiodarone, Cordarone, H  Amiodar, Amiodarone cloridrato bioindustria lim, Amiodarone hikma, Cordarone Amisulpride: A  Amisulpride eg, A  Amisulpride mylan generics, Solian, C  Amisulpride mylan, C  Amisulpride mylan generics, Deniban, Sulamid Amitriptilina cloridrato: A  Adepril, Laroxyl, Triptizol, C  Laroxyl, Triptizol Amitriptilina cloridrato/clordiazepossido cloridrato: C  Diapatol, Limbitryl, Sedans Amlodipina besilato: A  Abis, Almidis, Amlodipina almus, Amlopol, Antacal, Aristamid, Balarm, Krudipin, Losedin, Makadip, Monopina, Natam, Norvasc, Tensilene, Zauris Amlodipina maleato: A  Pressac Ammonio solfoittiolato: C  Ictammolo new.Fa.Dem. Ammonio solfoittiolato/acido salicilico/ betametasone valerato acetato: C  Dermatar Amorolfina cloridrato: C  Locetar Amoxicillina sodica/potassio clavulanato: H  Augmentin Amoxicillina triidrata/potassio clavulanato: A  Abba, Abioclav, Acadimox, Aklav, Amoxicillina e acido clavulanico almus, Anival, Augmentin, Aveggio, Clavomed, Clavulin, Euticlavir, Homer, Klavux, Kruxade, Mondex, Neoduplamox, Posmox, Puriclav, Xinamod Amoxicillina triidrato: A  Amosol, Amox, Amoxicillina alter, Amoxina, Mopen, Oralmox, Sintopen, Velamox, Zimox Ampicillina: A  Amplital Ampicillina sodica: A  Ampicillina biopharma, Amplital, C  Amplital Ampicillina triidrato: A  Amplital Ampicillina/cloxacillina: C  Amplium Ampicillina/sulbactam: A  Ampicillina e sulbactam ibi, Bethacil, Loricin, H  Loricin, Unasyn Amsacrina: C  Amsadina Amtolmetina guacile: A  Artricol, Artromed, Eufans Anagrelide cloridrato: A  Anagrelide teva, Anagrelide sandoz Anagrelide cloridrato: A  Xagrid Anakinra: H  Kineret, H  Kineret Anastrozolo: A  Anastrozolo mylan generics, Arimidex, Eristrol, Extroplex, Iniben, Keyfen, Renazole Anidulafungina: C  Anidulafungina medac Anidulafungina: H  Ecalta Aniracetam: C  Ampamet Antitrombina iii umana: H  Anbinex, Antitrombina iii immuno, At iii kedrion, Atenativ, Kybernin p

250 Apixaban: A  Eliquis Apomorfina cloridrato: A  Apofin, H  Apofin Apraclonidina cloridrato: A  Iopidine Apremilast: A  Otezla Aprepitant: H  Emend Aprotinina/fibrinogeno umano/trombina umana/calcio cloruro: H  Artiss Argatroban anidro: H  Novastan Argento proteinato: C  Argento proteinato afom Argento vitellinato/efedrina cloridrato: C  Argotone Arginina cloridrato: C  Bioarginina Aripiprazolo: H  Abilify maintena Aripiprazolo: A  Abilify, H  Abilify Arnica: C  Arnimed Articaina cloridrato/adrenalina: C  Alfacaina, Articaina con adrenalina pierrel Articaina cloridrato/adrenalina bitartrato: C  Sarticain, C  Cartidont, Citocartin, Sarticain, Septanest Articaina cloridrato/adrenalina cloridrato: C  Ubilite Asenapina maleato: A  Sycrest Asparaginasi: C  Erwinase Ataluren: H  Translarna Atazanavir + cobicistat: H  Evotaz Atazanavir solfato: H  Reyataz Atenololo: A  Atenol, Atenololo almus, Atenololo eg, Seles beta, Tenormin, Tensiblock Atenololo/clortalidone: A  Atenigron, Atenololo clortalidone doc generici, Carmian, Clortanol, Diube 50, Eupres, Eupres mite, Igroseles, Target, Tenoretic Atenololo/indapamide: A  Normopress, Nor-pa Atenololo/nifedipina: C  Niften Atomoxetina cloridrato: A  Strattera Atorvastatina calcio: A  Arkas, Atoris, Atorvastatina almus, Sopavi, Tovanira, Vastat Atorvastatina calcio triidrato: A  Torastin, Torvast, Totalip, Totalip 10, C  Xarator Atosiban acetato: C  Atosiban ibisqus, H  Atosiban ever pharma, H  Tractocile Atovaquone: H  Wellvone Atovaquone/proguanile cloridrato: C  Malarone Atracurio besilato: C  Acurmil, Tracrium, H  Atracurium hameln Atropina solfato: C  Atropina farmigea, Atropina lux, Atropina solfato bioindustria l.I.M. Auranofina: A  Ridaura Aurotiosolfato sodico: A  Fosfocrisolo Avanafil: C  Spedra, Spedra, Spedra Azacitidina: H  Vidaza Azanidazolo: A  Triclose, C  Triclose

Azatioprina: A  Azafor, Azatioprina hexal, Immunoprin Azelastina cloridrato: C  Tebarat, C  Allergodil, Allespray Azitromicina diidrato: A  Azacid, Azeptin, Aziprome, Azitredil, Azitrocin, Azitroerre, Batif, Cinetrin, Macrozit, Portex, Rezan, Ribotrex, Tetris, Trimelin, Trozamil, Trozocina, Zimacrol, Zitrobiotic, Zitrogram, Zitromax, Zitromax avium 600, Zitroneg, C  Azyter, H  Zitromax Azitromicina monoidrato: A  Azitromicina eg, Azitromicina mylan generics italia Azoto protossido/ossigeno: C  Livopan Aztreonam: A  Primbactam, C  Primbactam

Bacampicillina cloridrato: A  Bacacil, Bacagen, Bacampicillina k24 Bacillo vaginale: C  Normogin Bacillus clausii: C  Enterogermina Bacitracina/neomicina: C  Bimixin, Enterostop Baclofene: A  Baclofene mylan generics, Lioresal, C  Baclofene mylan generics, Lioresal, H  Baclofene bioindustria lim, Baclofene molteni, Baclofene sun, Lioresal Balsalazide bisodico: A  Balzide Bamifillina cloridrato: C  Bamifix, Briofil Barbexaclone: C  Barbesaclone Barnidipina cloridrato: A  Libradin, Vasexten Bazedoxifene acetato: A  Conbriza Bcg - bacillo di calmette e guerin: H  Immucyst Beclometasone + formoterolo + glicopirronio bromuro: A  Trimbow Beclometasone dipropionato: A  Becotide, Clenil, Clenil jet, Clenilexx, Clipper, Klostenal, Menaderm simplex, Prontinal, C  Bemedrex, Inalone, Turbinal Beclometasone diproprionato/formoterolo fumarato diidrato: A  Formodual, Foster, Inuver Beclometasone/salbutamolo: A  Clenil compositum Bekanamicina/tetrizolina/betametasone: C  Visumetazone antibiotico Belimumab: H  Benlysta Bemiparina sodica: A  Ivor Benazepril cloridrato: A  Benazepril sandoz, Tenkuoren, Zinadril Benazepril cloridrato/idroclorotiazide: A  Benazepril idroclorotiazide eg, Cibadrex, Tensadiur, Zinadiur Bendamustina (cloridrato): H  Bendamustina kabi

251 Bendamustina cloridrato: C  Bendamustina accord Bendamustina cloridrato: H  Levact Bendazac: C  Versus Bendazac sale di lisina: C  Bendalina Benmetiamina/piridossina/cianocobalamina: C  Neuraben Benralizumab: C  Fasenra Benzalconio cloruro: C  Citrosil, Iridina light, Silvermed Benzalconio cloruro/alcool etilico: C  Esoalcolico Benzidamina + cetilpiridinio cloruro: C  Septafar Benzidamina cloridrato: C  Afloben, Ginetantum, Tantum verde, Tantum verde p Benzile benzoato/permetrina/benzocaina: C  Antiscabbia cm Benzilpenicillina benzatinica: A  Sigmacillina Benzilpenicillina potassica: C  Benzilpenicillina potassica biopharma Benzoilperossido: C  Panoxyl Benzoilperossido/adapalene: C  Epiduo Benzoilperossido/clindamicina fosfato: C  Duac Betaina: A  Cystadane Betaistina dicloridrato: C  Betaistina doc, Betaistina doc generici, Fortamid, Marak, Microser, Vertiserc Betametasone benzoato: C  Beben Betametasone dipropionato: C  Betamesol, Betametasone dipropionato sandoz, Flogoderm Betametasone fosfato disodico: A  Bentelan, Betametasone doc, Betametasone l.F.M., Ibet Betametasone sodio fosfato/tetraciclina cloridrato: C  Betafloroto Betametasone valerato: A  Bettamousse, Ecoval, C  Betesil, Cortiflam Betametasone valeroacetato: C  Beta 21 Betametasone/acido salicilico: C  Diprosalic Betametasone/cliochinolo: C  Diproform Betametasone/cloramfenicolo: C  Betabioptal Betametasone/cloramfenicolo/rolitetraciclina/colistimetato sodico: C  Eubetal antibiotico Betametasone/clorossina: C  Beben clorossina Betametasone/destrano: C  Stranoval Betametasone/nafazolina/tetraciclina: C  Alfaflor Betametasone/sulfacetamide: C  Brumeton colloidale Betametasone/tetrizolina: C  Biorinil Betametasone/tirotricina/norvalina: C  Deltavagin

Betaxololo cloridrato: A  Betoptic, Kerlon Bevacizumab: H  Avastin Bexarotene: A  Targretin Bezafibrato: A  Bezafibrato eg, Bezalip Bezlotoxumab: H  Zinplava Bicalutamide: A  Bicalutamide actavis, Bicalutamide bluefish, Bidaker, Bikader, Casodex, Igredex, Satrexem Bictegravir + emtricitabina + tenofovir alafenamide: H  Biktarvy Bifidobacterium bifidum vivo liofilizzato/lactobacillus acidiphilus vivo liofilizzato: C  Infloran Bifonazolo: C  Azolmen Bilastina: C  Ayrinal Bimatoprost: A  Lumigan, Lumigan Biotina: C  Biodermatin, Diathynil, Nebiotin Biperidene cloridrato: A  Akineton Biperidene lattato: A  Akineton fiale Bisacodil: C  Normalene, Stixenil Biskalammonio citrato: A  De nol Biskalammonio citrato + metronidazolo + tetraciclina: A  Pylera Bisoprololo + perindopril: A  Cosyrel Bisoprololo emifumarato: A  Bisoprololo doc, Bisoprololo doc generici, Cardicor, Concor, Congescor, Pluscor, Sequacor Bisoprololo emifumarato/idroclorotiazide: A  Bisoprololo e idroclorotiazide mylan generics, Lodoz Bivalirudina: H  Angiox Bleomicina solfato: H  Bleomicina teva, Bleoprim Bornaprina cloridrato: A  Sormodren Bortezomib: H  Velcade Bosentan monoidrato: A  Bosentan accord Bosentan monoidrato: A  Tracleer Brentuximab vedotin: H  Adcetris Brimonidina: C  Mirvaso Brimonidina tartrato: A  Alphagan, Brimoftal, Brimonidina eg, Glaubrim, Mirvaso Brinzolamide: A  Azopt Brinzolamide/timololo: A  Azarga Brivaracetam: A  Nubriveo, C  Nubriveo Brivudina: A  Brivirac, Zecovir Brodalumab: C  Kyntheum Bromazepam: C  Brixopan, Compendium, Lexotan Bromazepam/propantelina bromuro: C  Lexil Bromelina: C  Ananase Bromexina cloridrato: C  Bisolvon, Bromexina mylan generics, Flutoxil, Nirolex tosse e catarro Bromexina/sulfoguaiacolo: C  Tauglicolo

252 Bromfenac sodio sesquidrato: C  Yellox Bromocriptina mesilato: A  Bromocriptina dorom, Parlodel Bromopride: C  Valopride Bromopride dicloridrato: C  Procirex Bromperidolo: A  Impromen Brotizolam: C  Lendormin Budesonide: A  Aircort, Bidien, Bodinet, Bodix, Budesonide viatris, Budesonide viatris, Budexan, Budiair, Budineb, Busoded, Entocir, Miflo, Miflonide, Pulmaxan, Rafton, Xavin, C  Aircort, Eltair, Kesol, Rhinocort Budesonide/formoterolo fumarato: A  Assieme, Assieme mite, Sinestic turbohaler, Sinesticmite, Symbicort, Symbicortmite Bupivacaina cloridrato: C  Bupicain, Bupisen, Bupisolver, Bupivacaina angelini, Marcaina Bupivacaina cloridrato/adrenalina bitartrato: C  Bupisen con adrenalina, Bupixamol + adrenalina Buprenorfina: A  Transtec, C  Busette Buprenorfina + naloxone: A  Suboxone, C  Suboxone, Buprenorfina e naloxone mylan pharma Buprenorfina cloridrato: A  Temgesic, C  Buprenorfina molteni, Buprenorfina mylan generics, H  Subutex Bupropione + naltrexone: C  Mysimba Bupropione cloridrato: A  Elontril, Wellbutrin, C  Zyban Buserelin acetato: A  Suprefact depot, Suprefact nasale Busulfano: A  Myleran, C  Busulfan fresenius kabi Butamirato citrato: C  Butamirato mylan generics, Sinecod tosse sedativo Buxamina: C  Gamibetal Buxamina/diazepam: C  Gamibetal plus Buxamina/fenobarbital/fenitoina: C  Gamibetal complex

Cabazitaxel: H  Jevtana Cabergolina: A  Actualene, Cabergolina ratiopharm, Dostinex, C  Cabaser, Cabergolina ratiopharm Cabozantinib: C  Cometriq, H  Cabometyx Caffeina citrato: C  Peyona Calcifediolo: A  Didrogyl, Neodidro Calcio acetato anidro: A  Phoslo Calcio acetato/magnesio carbonato: A  Osvaren Calcio bromobionato: C  Calcibronat

Calcio carbonato: A  Cacit, Calcio carbonato, Calcio savio, Calciodie, Carbosint, Idracal, Lubical, Metocal Calcio carbonato/colecalciferolo: A  Cacit vitamina d3, Cadtre, Calcicold3, Calcio carbonato + vitamina d3 dr. Reddy’s, Calcium d3 sandoz, Ditrost, Donicil, Eurocal d3, Ideos, Natecal d3, Orotre, Tonacal d3 Calcio carbonato/magnesio carbonato basico leggero: C  Alka seltzer antiacido Calcio cloruro: A  Calcio cloruro galenica senese, C  Calcio cloruro galenica senese Calcio cloruro/magnesio cloruro: C  Calcio e magnesio cloruro monico Calcio dobesilato: C  Doxium Calcio dobesilato/lidocaina/desametasone: C  Doxiproct Calcio folinato: A  Sanifolin, C  Calcifolin, Calcio folinato sandoz, Calfolex, Calinat, Citofolin, Folaren, Folidar, Tonofolin Calcio folinato/cianocobalamina: C  Eparmefolin Calcio fosfato tribasico/colecalciferolo: A  Calplusd3, Foscald3, Osteofosd3, C  Calisvit Calcio gluconato: C  Calcio gluconato galenica senese Calcio gluconato/calcio glucoeptonato/ cianocobalamina: C  Calcio dobetin Calcio lattogluconato/calcio carbonato: A  Calcium sandoz, C  Calcium sandoz Calcio levofolinato pentaidrato: C  Calcio levofolinato pentaidrato fidia, Folanemin, Lederfolin, Levofolene, H  Calcio levofolinato pentaidrato fidia, Lederfolin, Levofolene Calcio mefolinato: C  Prefolic Calcio polistirensolfonato: A  Sorbisterit Calcipotriolo: A  Calcipotriolo sandoz bv, Daivonex, Psorcutan Calcipotriolo idrato/betametasone dipropionato: A  Dovobet, Xamiol Calcitonina di salmone: A  Calcitonina sandoz Calcitriolo: A  Difix, Rocaltrol, H  Calcijex Canagliflozin: A  Invokana Canakinumab: H  Ilaris Candesartan cilexetil: A  Blopress, Candesartan actavis, Candesartan eg, Ratacand Candesartan cilexetil/idroclorotiazide: A  Blopresid, Karbicombi, Ratacand plus Canfora: C  Canfora afom Canfora/etile salicilato/mentolo/capsaicina: C  Remy stick Cangrelor: C  Kengrexal Canrenone: A  Luvion

253 Capecitabina: A  Capecitabina accord, Xeloda Capsaicina: C  Cerotto bertelli, H  Qutenza Capsaicina/canfora/eucalipto essenza/ trementina essenza: C  Capsolin Captopril: A  Captopril eg Captopril/idroclorotiazide: A  Acediur, Captopril e idroclorotiazide mylan generics, Captopril idroclorotiazide ratiopharm italia Carbamazepina: A  Carbamazepina eg, Tegretol Carbazocromo sodio solfonato: C  Adona Carbocisteina: C  Carbocisteina abc, Carbocisteina actavis, Fluicare, Katarfluid, Lisomucil, Mucocis, Mucolase, Mucostar, Recofluid, Solucis Carbocisteina sale di lisina: C  Broncolib, Carbocisteina eg, Fluifort, Glosid Carbocisteina sale di lisina monoidrato: C  Broncolib, Ilmocin Carbomer: A  Siccafluid Carboplatino: H  Carboplatino actavis, Carboplatino ahcl, Carboplatino hospira, Carboplatino teva, Paraplatin Carbossimaltosio ferrico: C  Ferinject Cariprazina: A  Reagila Carmellosa sodica: C  Celluvisc Carmustina: H  Gliadel Carteololo cloridrato: A  Carteabak, Carteol, Fortidose, Fortinol Carvedilolo: A  Acarden, Caravel, Carvedilolo almus, Carvedilolo alter, Carvedilolo ratiopharm., Carvipress, Colver, Curcix, Dilatrend, Omeria, Trakor Cascara/boldo: C  Hepatos Cascara/boldo/inositolo/cianocobalamina: C  Hepatos b12 Caspofungin: H  Caspofungin dr. Reddy’s, Caspofungin teva, Caspofungin laboratorios lorien Caspofungin acetato: H  Cancidas Cassia angustifolia/cassia fistula: C  Tamarine Catalasi/gentamicina: C  Citrizan antibiotico Catridecacog (fattore xiii di coagulazione, ricombinante): H  Novothirteen Catumaxomab: H  Removab Cefacloro monoidrato: A  Cefaclor eurogenerici, Oralcef, A  Altaclor, Bacticef, Bactigram, Cefaclor k24, Ceporex, Clorazer, Kliacef, Macovan, Necloral, Oralcef, Panacef, Panacef rm, Performer, Selviclor, Takecef, Tibifor, Valeclor Cefalexina monoidrato: A  Keforal Cefalotina sodica: A  Cefalotina Cefamandolo nafato sodico: A  Cefam, H  Cefamandolo k24

Cefazolina sodica: A  Cefamezin, Cefazil, Cefazolina k24 pharmaceuticals, Cromezin, Nefazol, C  Cefamezin, H  Cefazolina k24 pharmaceuticals Cefditoren pivoxil: A  Giasion, Redeguan Cefepime dicloridrato monoidrato: A  Cepim, Cepimex, Maxipime, H  Maxipime Cefixima: A  Cefixima sandoz gmbh, Cefixoral, Supracef, Suprax, Unixime Cefixima triidrata: A  Cefixima mylan, Stadium Cefmetazolo sodico: A  Metafar Cefodizima disodica: A  Diezime, Modivid, H  Diezime, Modivid, Timecef Cefonicid bisodico: A  Cefodie, Cefonicid abc, Cefoplus, Emidoxin, Lisa, Monobios, Necid Cefotaxima sodica: A  Batixim, Cefomit, Cefotaxima sandoz, Cefotaxime abc, Delius, Lirgosin, Salocef, Spectrocef, Taxime, Zariviz, Zimanel, H  Cefotaxima sandoz, Taxime, Zariviz Cefoxitina sodica: A  Mefoxin, H  Mefoxin Cefpodoxima proxetile: A  Cefodox, Orelox, Orelox pediatrico, Otreon Cefprozil: A  Cronocef Ceftazidima pentaidrato: A  Ceftazidima biopharma, Deltazime, Dizatec, Etazim, Fribat, Glazidim, Liotixil, Mazdima, Panzid, Starcef, Tazidif, Tottizim, H  Ceftazidima biopharma, Glazidim monovial, Glazidim vena, Tottizim Ceftibuten: A  Cedax, Isocef Ceftizoxima sodica: H  Eposerin Ceftobiprolo: H  Mabelio Ceftolozano + tazobactam: C  Zerbaxa Ceftriaxone disodico: A  Axobat, Bixon, Cefrag, Ceftriaxone abc, Ceftriaxone biopharma, Ceftriaxone hexal, Claxon, Davixon, Daytrix, Deixim, Diaxone, Eftry, Eraxitron, Fidato, Frineg, Kocefan, Monoxar, Nilson, Panatrix, Pantoxon, Pokecef, Rocefin, Setriox, Sirtap, Valexime, H  Ceftriaxone biopharma, Fidato, Rocefin, Sirtap Cefuroxima sodica: A  Curoxim, Itorex, C  Curoxim, Supero Celecoxib: A  Celecoxib pensa pharma, A  Artilog, Celebrex Celiprololo cloridrato: A  Cordiax Centasina: C  Centellase Ceritinib: H  Zykadia Certolizumab pegol: H  Cimzia, H  Cimzia Cetilpiridinio cloruro: C  Borocaina gola, Farin gola Cetirizina dicloridrato: A  Cerchio, Ceteris, Cetirizina actavis, Formistin, Kruzin, Leviorinil, Prizitec, Rinalgit, Sotrizol,

254 Stamidix, Suspiria, Tezastin, Zirtec, Zirtec, C  Zirtec Cetrimonio naproxenato: C  Fluimucil gola, Nitens Cetrorelix acetato: C  Cetrotide Cetuximab: H  Erbitux Chinina bicloridrato: H  Chinina cloridrato agenzia industrie difesa Chinina solfato: C  Chinina solfato afom Cianocobalamina: A  Dobetin, C  Bitamina, Dobetin, Tonocian Cianocobalamina/acido folico/nicotinamide/acido ascorbico: C  Epargriseovit Ciclesonide: A  Alvesco Ciclobenzaprina cloridrato: C  Flexiban Ciclofosfamide: A  Endoxan baxter, H  Endoxan baxter Ciclopentolato cloridrato: C  Ciclolux Ciclopirox: C  Batracomb, Batrafen, Niogermox, Polinail Ciclopirox sale di olamina: C  Batrafen, Bioginal, Brumixol, Ciclopoli, Dafnegin, Miclast, Micomicen, Micoxolamina Ciclosilicato di sodio e zirconio: C  Lokelma Ciclosporina: A  Sandimmun neoral, C  Ikervis Cidofovir: H  Vistide Cilazapril monoidrato: A  Inibace, Initiss Cilazapril monoidrato/idroclorotiazide: A  Inibace plus, Initiss plus Cilostazolo: C  Cilostazolo sandoz, Pletal Cimetidina: C  Ulis, C  Etideme Cinacalcet cloridrato: A  Mimpara Cinnarizina: C  Cinazyn, Stugeron, Toliman Cinnarizina + dimenidrinato: C  Arlevertan, Cinnarizina e dimenidrinato doc generici Cinnoxicam: A  Sinartrol, Zelis, C  Sinartrol Cinoxacina: A  Cinobac, Cinoxen, Urocinox Ciproeptadina cloridrato: C  Periactin Ciprofloxacina cloridrato: C  Flocix, Oftacilox, Unicexal, H  Ciprofloxacina baxter Ciprofloxacina cloridrato monoidrato: A  Basemar, Battizer, Bosix, Chinocid, Ciperus, Ciprofloxacina actavis, Ciproxin, Cuspis, Eoxin, Flonice, Flontalexin, Generflon, Gerbat, Ibixacin, Kinox, Macar, Prociflor, Samper, Ullax Ciprofloxacina cloridrato monoidrato/ idrocortisone: C  Mediflox Ciprofloxacina lattato: H  Ciprosol Ciprofloxacina/fluocinolone acetonide: C  Cexidal

Ciproterone acetato: A  Androcur Ciproterone acetato/etinilestradiolo: A  Diane, Visofid Cisatracurio besilato: C  Cisatracurio accord, H  Cisatracurio hospira, Nimbex Cisplatino: C  Platamine, H  Cisplatino accord healthcare italia, Cisplatino hospira, Pronto platamine Citalopram bromidrato: A  Felipram, Pramexyl, A  Citalopram abc, Elopram, Frimaind, Return, Ricap, Seropram Citalopram cloridrato: A  Cinavol, Citalopram abc, Citesint, Elopram, Frimaind, Kaidor, Percitale, Return, Ricap, Verisan, H  Elopram, Seropram Citarabina: H  Aracytin, Citarabina accord, Citarabina hospira Citicolina: C  Citicolin, Citicolina angenerico, Difosfocin, Logan, Sintoclar Citicolina sodica: C  Cidilin, Gerolin, Neurex, Neuroton Citidina/uridina: C  Centrum Cladribina: A  Mavenclad, C  Mavenclad Cladribina: C  Leustatin, H  Litak Claritromicina: A  Clamodin, Claritrol, Claritromicina doc generici, Claritromicina ranbaxy, Clarmac, Klacid, Kruklar, Macladin, Madiclar, Soriclar, Veclam, Winclar, H  Macladin, Veclam Clebopride malato acido: A  Motilex, C  Motilex Clenbuterolo cloridrato: C  Monores Clidinio bromuro/clordiazepossido: C  Librax Clindamicina + tretinoina: C  Acnatac Clindamicina cloridrato: A  Dalacin c Clindamicina fosfato: A  Clindamicina fosfato hikma, Dalacin c fosfato, C  Cleocin, Clindamicina same, Dalacin t Clobazam: C  Frisium Clobetasolo propionato: A  Clobesol, Clobetasolo pierre fabre, Olux, C  Etrivex Clobetasone butirrato: A  Eumovate, C  Visucloben Clobetasone butirrato/bekanamicina: C  Visucloben antibiotico Clobetasone butirrato/tetrizolina: C  Visucloben decongestionante Clofarabina: H  Evoltra Clofoctolo: C  Gramplus Clomifene citrato: A  Clomid Clomipramina cloridrato: A  Anafranil Clonazepam: A  Rivotril Clonidina: A  Catapresan tts Clonidina cloridrato: A  Catapresan, Isoglaucon, C  Clonidina cloridrato bioindustria l.I.M., C  Catapresan, H  Catapresan Cloperastina fendizoato: C  Cloel, Fluimucil tosse sedativo, Nitossil, Quik, Seki

255 Clopidogrel: A  Clopigamma Clopidogrel besilato: A  Clopidogrel doc generici, Clopinovo, Grepid, Nogreg, Revlis Clopidogrel idrogenosolfato: A  Plavix, H  Plavix Clopidogrel idrogenosolfato/acido acetilsalicilico: A  Duoplavin Clorambucile: A  Leukeran Cloramfenicolo: C  Chemicetina, Flogocyn, Sificetina Cloramfenicolo succinato sodico: A  Cloramfenicolo fisiopharma Cloramfenicolo/colistimetato sodico/rolitetraciclina: C  Colbiocin Cloramfenicolo/idrocortisone: C  Cortison chemicetina Cloramfenicolo/neomicina: C  Antibioptal Clorazepato dipotassico: C  Transene Clordiazepossido cloridrato: C  Librium Clorexidina + alcool isopropilico: C  Chloraprep Clorexidina cloridrato: C  Lenil Clorexidina gluconato: C  Ekuba Clorexidina gluconato/cetrimide: C  Cetrexidin, Cetrifarm Cloricromene cloridrato: C  Proendotel Clormadinone acetato/etinilestradiolo: C  Belara, Cloretinyl, Eve, Lybella Clormetina cloridrato: C  Ledaga Clorobutanolo/benzocaina: C  Fialetta odontalgica dr knapp Cloroprocaina cloridrato: C  Decelex Clorpromazina cloridrato: A  Largactil, Prozin, C  Prozin Clorpropamide: A  Diabemide Clortalidone: A  Igroton Clortetraciclina cloridrato: C  Aureomicina Clotiapina: C  Entumin Clotiazepam: C  Rizen, Rizen-10, Tienor Clotrimazolo: C  Canesten, Cangil, Clotrimazolo farmakopea, Gyno canesten Clotrimazolo/metronidazolo: C  Meclon Clozapina: A  Clozapina chiesi, Leponex Cobamamide: C  Cobaforte, Indusil Cobimetinib: H  Cotellic Cocarbossilasi/monofosforiboflavina/ codecarbossilasi/nicotinamide: C  Fosforilasi Cocarbossilasi/piridossina/cianocobalamina: C  Adenoplex richter, Mionevrasi Cocarbossilasi/piridossina/idrossicobalamina: C  Benexol Colchicina: A  Colchicina lirca Colecalciferolo: A  Dibase, Xarenel, C  Tridelta

Colecalciferolo: A  Xarenel Colestiramina cloridrato: A  Questran Colina alfoscerato: C  Gliatilin 600, C  Delecit, Gliatilin Colistimetato di sodio: C  Colistimetato hikma, Pseudoneb, C  Colimicina, Promixin Collagenasi: C  Noruxol Collagenasi di clostridium histolyticum: H  Xiapex Collagenasi/cloramfenicolo: C  Iruxol Complesso protrombinico umano: A  Protromplex tim 3, Uman complex, C  Kedcom, H  Proplex Complesso vitaminico: C  Bicomplex, Cernevit Complesso vitaminico/sali minerali: C  Elevit Condroitin sodio solfato: C  Condral, Condrosulf Conestat alfa: C  Ruconest Corifollitropina: A  Elonva Coriogonadotropina alfa: A  Ovitrelle Cortisone acetato: A  Cortone acetato Cromo cloruro + rame cloruro + ferrico cloruro + manganese cloruro + potassio ioduro + sodio fluoruro + sodio molibdato + sodio selenito + zinco cloruro: H  Addamel n Cromocarb dietilamina: C  Fludarene Crotamitone: C  Eurax Cupriglicinato/sodio ferricitrato/complesso vitaminico: C  Virafer

Dabigatran etexilato mesilato: A  Pradaxa Daclatasvir: A  Daklinza Daclizumab: A  Zinbryta Dalvabancina cloridrato: H  Xydalba Danazolo: A  Danatrol Dantrolene sodico: C  Dantrium Dapagliflozin: A  Forxiga Dapiprazolo cloridrato: C  Glamidolo Dapoxetina cloridrato: C  Priligy Daptomicina: H  Daptomicina teva generics Daptomicina: H  Cubicin Daratumumab: H  Darzalex Darbepoetina alfa: A  Aranesp Darunavir: H  Darunavir krka Darunavir etanolato: H  Prezista, Prezista Dasatinib: H  Sprycel, Dasatinib eg Dasatinib monoidrato: H  Sprycel Daunorubicina: H  Daunoxome Daunorubicina cloridrato: H  Daunoblastina Deferasirox: A  Exjade Deferiprone: A  Ferriprox

256 Deferoxamina mesilato: A  Deferoxamina noridem, A  Desferal Deflazacort: C  Deflazacort ipso pharma, C  Deflan, Deflazacort eg, Deflazacort fg, Flantadin, Surrenol Degarelix acetato: A  Firmagon Delapril: A  Delaket Delapril cloridrato/manidipina cloridrato: A  Pigreco, Summa Delapril/indapamide: A  Delapride, Dinapres Delorazepam: C  Dadumir, Delorazepam almus, Delorazepam alter, En Denosumab: A  Prolia Dequalinio cloruro: C  Dequadin, Goladin, Osangin Dequalinio cloruro/enoxolone: C  Lisomucil gola Desametasone: A  Decadron, C  Decadron, Luxazone, H  Ozurdex Desametasone + tobramicina: C  Tobramicina e desametasone doc generici Desametasone 21-fosfato disodico: C  Decadron, Eucortex, Tamesad Desametasone fosfato disodico/netilmicina solfato: C  Netildex Desametasone fosfato sodico: A  Capital, Soldesam, C  Etacortilen Desametasone sodio fosfato: A  Decadron, C  Oftacortal Desametasone valerato: A  Dermadex Desametasone/cloramfenicolo: C  Cloradex Desametasone/tobramicina: C  Combistill, Combitimor Desclorfeniramina maleato: C  Polaramin Desflurano: H  Suprane Desloratadina: A  Aerius, Azomyr, Desloratadina ratiopharm, C  Aerius, Azomyr Desmopressina acetato: A  Minirin/ ddavp Desmopressina acetato idrato: A  Emosint, Minirin/ddavp Desonide: C  Sterades Desonide 21-fosfato disodico: C  Prenacid Desossimetasone: A  Flubason Desossiribonucleasi: A  Pulmozyme Destrometorfano bromidrato: C  Aricodiltosse, Bronchetab, Destrometorfano bromidrato sella, Formitrol tosse, Kaumatuss, Lisomucil tosse secca, Lisomucil tosse sedativo, Recotuss sedativo Destrometorfano bromidrato/doxilamina succinato/paracetamolo: C  Vicks medinait Destrometorfano/guaiafenesina: C  Bronchenolo sedativo e fluidificante Detastrano cloridrato: C  Pulsar

Dexibuprofene: A  Fenextra, Seractil, C  Fenextra Dexketoprofene: C  Dexketoprofene sandoz Dexketoprofene sale di trometamolo: C  Desketo, Enantyum, Ketesse Dexmedetomidina cloridrato: C  Dexmedetomidina ever pharma, Dexmedetomidina teva Dexmetedomidina cloridrato: H  Dexdor Dexpantenolo: C  Bepanten Dexrazoxano cloridrato: C  Savene, H  Cardioxane Diacereina: C  Fisiodar Diazepam: C  Ansiolin, Diazemuls, Diazepam eg, Diazepam hospira, Micropam, Noan, Tranquirit, Valium, Valium -2, Vatran Diazepam/isopropamide ioduro: C  Valtrax Diazossido: A  Proglicem Dibotermina alfa: C  Inductos Dibromotirosina: C  Bromotiren Dibutil carboetilene: C  Paf Diclofenac: C  Dicloral, Itamidol, Zeroflog Diclofenac idrossietilpirrolidina: C  Baifenac, Dicloreum, Dicloreum actigel, Dicloreum antinfiammatorio locale, Flector, Flector dolore, Pongol, Risif Diclofenac potassico: A  Voltfast Diclofenac sale di dietilamina: C  Voltaren emulgel Diclofenac sodico: C  Akis, Solacutan Diclofenac sodico: A  Dealgic, Deflamat, Diclofan, Diclofenac angenerico, Diclofenac eg, Dicloreum, Fenadol, Fender, Voltaren, C  Algosenac, Dicloabak, Diclofenac, Diclofenac dorom, Dicloftil, Diclotears, Dropflam, Indicam, Inforce, Itami, Leviogel, Novapirina, Pennsaid, Solaraze, Voltadol, Voltadvance, Voltaren, Voltaren, Voltaren ofta Diclofenac sodico/misoprostolo: A  Artrotec, Artrotec 75, Misofenac Diclofenamide: A  Fenamide Diclorofenilcarbinolo/acido ascorbico: C  Neo borocillina Diclorofenilcarbinolo/amilmetacresolo: C  Benagol Diclorofenilcarbinolo/amilmetacresolo/ sodio ascorbato/acido ascorbico: C  Benagol Diclorofenilcarbinolo/argento proteinato/desametasone 21-fosfato disodico: C  Corti arscolloid Diclorofenilcarbinolo/sodio benzoato: C  Neo borocillina Didanosina: H  Videx Didrogesterone: A  Dufaston

257 Dietilamina salicilato/metile nicotinato: C  Sedalpan Difenidramina cloridrato: C  Aliserin, Allergan Diflucortolone valerato: A  Cortical, Temetex, C  Dermaval, Flu cortanest, Nerisona, Temetex Diflucortolone valerato/josamicina propionato: C  Corti-fluoral Diflucortolone/clorchinaldolo: C  Impetex Difosfato trisodico: C  Fdp fisiopharma Digossina: A  Eudigox, Lanoxin Diidrochinidina cloridrato: A  Idrochinidina lirca, Idrochinidina ritardo lircaps Diidrocodeina rodanato: A  Paracodina Diidroergocriptina mesilato: C  Myrol Diidroergocristina/clopamide/reserpina: C  Brinerdina Diidroergotamina mesilato: C  Seglor, C  Diidergot Diidrossibutiletere/cascara estratto secco/rabarbaro estratto secco/boldo estratto secco: C  Dis cinil complex Diidrotachisterolo: A  Atiten Diltiazem cloridrato: A  Altiazem, Angizem, Diladel, Diltiazem eg, Diltiazem mylan generics, Dilzene, Tildiem Dimeflina cloridrato: C  Remeflin Dimeticone: C  Simecrin, Simeticone ibi Dimeticone attivato: C  Mylicongas Dimetindene maleato: C  Fenistil Dinoprostone: C  Propess, Prostin e 2, H  Prepidil Dinutuximab beta: H  Dinutuximab beta apeiron Diosmectite: C  Diosmectal Diosmina: C  Alvenex, Diosmina eg, Diosven, Doven, Venosmine Diosmina/esperidina: C  Arvenum, Daflon Dipiridamolo: C  Corosan, Persantin Dipiridamolo/acido acetilsalicilico: A  Aggrenox Diprofillina: C  Katasma Disopiramide: A  Ritmodan Disopiramide fosfato: A  Ritmodan retard Disulfiram: A  Etiltox, C  Antabuse dispergettes Dobutamina cloridrato: H  Dobutamina bioindustria lim, Dobutamina hospira, Miozac Docetaxel: H  Docetaxel actavis, Docetaxel sandoz, Docetaxel teva Docetaxel triidrato: H  Taxotere Dolutegravir: H  Tivicay Domperidone: C  Dalia, Domperidone almus, Gerdi, Motilium, Neoperidys, Peridon, Pyninat, Raxar, Riges Domperidone maleato: C  Permotil

Donepezil cloridrato: A  Aricept, Donepezil mylan generics, Memac, Yasnal Donepezil cloridrato monoidrato: A  Yasnoro Dopamina cloridrato: C  Dopamina cloridrato galenica senese, H  Dopamina hospira, Dopamina hospira italia Doravirina: C  Pifeltro Dorzolamide + timololo: A  Eyroobi, A  Cosopt, Dorzolamide e timololo eg, C  Zitodor Dorzolamide cloridrato: A  Dorzolamide bausch & lomb, Dorzolamide doc generici, Dorzostill, Trusopt Dosulepina cloridrato: C  Protiaden Doxazosin mesilato: A  Atensil, Benur, Cardura, Dedralen, Dilur, Doxazosin actavis, Kimura, Noradox, Normothen, Quorum, Saidox Doxiciclina iclato: A  Bassado, Miraclin, C  Ligosan, C  Efracea Doxilamina + piridossina: C  Nuperal Doxofillina: A  Ansimar, Doxofillina abc, Doxovent Doxorubicina cloridrato: H  Adriblastina, Caelyx, Doxorubicina accord healthcare italia, Doxorubicina actavis, Doxorubicina sandoz, Myocet Dronedarone cloridrato: A  Multaq Droperidolo: C  Xomolix Dropropizina: C  Actigrip tosse sedativo Dropropizina/sulfoguaiacolo: C  Guaiacalcium complex, Tiocalmina Dulaglutide: A  Trulicity Duloxetina cloridrato: A  Duloxetina krka, A  Cymbalta, Xeristar, Yentreve Dupilumab: H  Dupixent Dutasteride: A  Avodart, Duagen Dutasteride + tamsulosina: C  Dutasteride + tamsulosina cloridrato glaxosmithkline

Ebastina: A  Ebastina sandoz, A  Clever, Kestine, C  Clever Econazolo: C  Ecorex Econazolo nitrato: C  Ecodergin, Ecomi’, Econazolo, Ecorex, Ecosteril, Ganazolo, Ifenec, Pevaryl, Polinazolo Eculizumab: H  Soliris Edaravone: C  Radicur Edotreotide: C  Somakit toc Edoxaban tosilato: A  Lixiana Efavirenz: H  Efavirenz teva, H  Efavirenz sandoz, Sustiva Efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato: H  Efavirenz emtricitabina tenofovir disoproxil krka Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil: H  Atripla

258 Efedrina anidra/eucaliptolo/niaouli essenza: C  Rinovit Efedrina cloridrato: C  Efedrina cloridrato galenica senese Efedrina cloridrato/nafazolina: C  Deltarinolo Eflornitina cloridrato: C  Vaniqa Efmoroctocog alfa: A  Elocta Eftrenonacog: A  Alprolix Elapegademase-lvlr: C  Revcovi Eletriptan bromidrato: A  Eletriptan mylan, A  Relpax Eliglustat: A  Cerdelga Elotuzumab: H  Empliciti Eltrombopag olamina: H  Revolade Emedastina difumarato: C  Emadine Emicizumab: C  Hemlibra Emina: H  Normosang Empagliflozin: A  Jardiance Emtricitabina: H  Emtriva Emtricitabina + rilpivirina + tenofovir alafenamide: H  Odefsey Emtricitabina + tenofovir disoproxil: H  Truvada Emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato: C  Emtricitabina + tenofovir disoproxil eg Emtricitabina + tenofovir disoproxil succinato: C  Emtricitabina + tenofovir disoproxil doc generici Enalapril + lercanidipina: A  Zanipril Enalapril maleato: A  Converten, Enalapril actavis, Enapren, Lanex, Naprilene, Silverit Enalapril maleato/lercanidipina cloridrato: A  Atover, Coripren, Lercaprel, Zanipril Enalapril/idroclorotiazide: A  Acesistem, Condiuren, Elektra, Enalapril e idroclorotiazide fg, Enefin, Gentipress, Neoprex, Sinertec, Vasoretic Enfuvirtide: H  Fuzeon Enoxaparina sodica: A  Clexane, Clexane t, H  Clexane t Enoximone: H  Perfan Entacapone: A  Comtan Entecavir: A  Entecavir doc, Baraclude Enterobatterio lattofermentante liofilizzato: C  Bioflorin Eosina: C  Eosina pharma 30 Eparan solfato: C  Aremin, Clarema, Hemovasal Eparina calcica: A  Calciparina, Ecafast, Eparina calcica actavis, Eparinlider, Reoflus, Trombolisin Eparina sodica: A  Ateroclar, A  Clarisco, Eparina vister, Epsoclar, C  Heparin collirio, H  Epsoclar, Epsodilave, Normoparin, Pharepa, Veracer Eparina sodica/idrocortisone: C  Idracemi eparina Eperisone cloridrato: C  Expose

Epirubicina cloridrato: H  Epirubicina ahcl, Farmorubicina Eplerenone: A  Eplerenone tecnigen, C  Eplerenone doc generici, Eplerenone mylan, C  Inspra Epoetina alfa: A  Binocrit, A  Abseamed, Eprex, H  Abseamed Epoetina beta: A  Neorecormon, Neorecormon multidose Epoetina teta: A  Eporatio, H  Eporatio Epoetina zeta: A  Retacrit Epoprostenolo sale sodico: H  Caripul Epoprostenolo sodico: C  Flolan, H  Epoprostenolo ph&t, Flolan Eprosartan mesilato: A  Tevetenz Eprosartan mesilato/idroclorotiazide: A  Tiartan Eptacog alfa attivato: H  Novoseven Eptacog alfa attivato (fattore vii di coagulazione da dna ricombinante): H  Novoseven Eptifibatide: H  Integrilin Erdosteina: C  Erdotin Erenumab: C  Aimovig Ergocalciferolo: A  Ostelin, C  Vitamina d2 salf Ergometrina maleato: C  Ergometrina maleato s.A.L.F. Ergotamina/caffeina: A  Cafergot Ergotamina/caffeina/aminofenazone: C  Virdex Eribulina mesilato: H  Halaven Eritromicina: C  Eritromicina dynacren, Eryacne Eritromicina etilsuccinato: A  Eritrocina Eritromicina lattobionato: A  Eritromicina lattobionato fisiopharma Eritromicina stearato: A  Lauromicina Eritromicina/zinco acetato diidrato: C  Zineryt Erlotinib cloridrato: H  Tarceva Ertapenem: H  Invanz Escina: C  Edevexin, Reparilexin Escina sodica: C  Edevexin Escina/dietilamina salicilato: C  Edeven c.M., Liotontrauma, Reparil c.M. Escina/fosfatidilcolina: C  Essaven gel c.M. Escitalopram ossalato: A  Cipralex, Ecsertal, Entact, Escitalopram doc Eslicarbazepina acetato: A  Zebinix Esmololo cloridrato: H  Esmocard, H  Brevibloc Esomeprazolo magnesio diidrato: A  Ariliar, Emanera, Esomeprazolo teva italia Esomeprazolo magnesio triidrato: A  Axagon, Esopral, Lucen, Nexium Esomeprazolo magnesio triidrato/ naproxene: C  Vimovo

259 Esomeprazolo sodico: H  Axagon, Nexium Estazolam: C  Esilgan Estradiolo: A  Climara, Dermestril, Epiestrol, Gelestra, Ginaikos, Zerella, C  Vagifem, C  Climara Estradiolo + nomegestrolo: C  Zoely Estradiolo benzoato/progesterone: C  Menovis Estradiolo emiidrato: A  Estraderm mx, Estraderm tts, Estrodose, Femseven, Sandrena Estradiolo emiidrato/drospirenone: A  Angeliq Estradiolo emiidrato/levonorgestrel: A  Combiseven Estradiolo emiidrato/nomegestrolo acetato: A  Naemis, C  Zoely Estradiolo emiidrato/noretisterone acetato: C  Activelle Estradiolo valerato: A  Progynova Estradiolo valerato/dienogest: C  Klaira Estradiolo valerato/medrossiprogesterone acetato: C  Filena Estradiolo/didrogesterone: A  Femoston Estradiolo/noretisterone: A  Estalis sequi Estramustina fosfato sodico: A  Estracyt Estratto secco delle radici di rhodiola rosea: C  Vitango Estriolo: C  Atrocom Estriolo: A  Colpogyn, Ortho gynest, Trofogin, C  Gelistrol Estrogeni coniugati naturali/medrossiprogesterone acetato: C  Premia Etambutolo cloridrato: A  Etapiam, C  Etapiam, Miambutol Etambutolo/isoniazide/piridossina: A  Etanicozid b6 Etamido/sodio cloruro: C  Amidolite, Voluven Etamsilato: C  Dicynone Etanercept: H  Benepali, Enbrel Etecalcetide: A  Parsabiv Etilefrina cloridrato: C  Effortil Etinilestradiolo: A  Etinilestradiolo ibsa farmaceutici italia Etinilestradiolo + dienogest: C  Sibillette Etinilestradiolo + levonorgestrel: C  Jadiza Etinilestradiolo/desogestrel: A  Planum, C  Gracial, Lucille, Mercilon, Novynette, Securgin Etinilestradiolo/drospirenone: C  Aliane, Daylette, Drosure, Drosurelle, Eloine, Etinilestradiolo e drospirenone docgen, Etinilestradiolo e drospirenone mylan, Liladros, Lusine, Lusinelle,

Midiana, Yarina, Yasmin, Yasminelle, Yaz Etinilestradiolo/gestodene: A  Gestodiol, Ginoden, Kipling, Milvane, Minulet, Triminulet, C  Arianna, Estinette, Gestodiol, Harmonet, Liuda, Minesse Etinilestradiolo/levonorgestrel: C  Egogyn, Etinilestradiolo e levonorgestrel mylan generics, Lestronette, Loette, Lovette, Microgynon, Miranova, Naomi Etinilestradiolo/norelgestromina: C  Evra Etizolam: C  Depas, Pasaden Etofenamato: C  Gemadol Etonogestrel: C  Nexplanon Etonogestrel/etinilestradiolo: C  Nuvaring Etoposide: A  Vepesid, H  Etoposide sandoz Etoricoxib: A  Etoricoxib alter, Etoricoxib doc generici, Etoricoxib eg, A  Algix, Arcoxia, Exinef, Tauxib, C  Etoricoxib mylan, C  Algix, Arcoxia, Tauxib Etosuccimide: A  Zarontin Etravirina: H  Intelence Eucaliptolo/terpinolo/fitoterapici: C  Calyptol inalante Everolimus: H  Everolimus eg Everolimus: A  Votubia, A  Certican, H  Afinitor Evolocumab: A  Repatha Exemestane: A  Aromasin, Exemestane accord healthcare, Exemestane teva, Memelin Exenatide: A  Byetta Ezetimibe: A  Absorcol, Emetib, Ezetrol, Zetia Ezetimibe + simvastatina: A  Ezetimibe e simvastatina mylan, Staticol Ezetimibe/simvastatina: A  Goltor, Inegy, Vytorin, Zeklen Famciclovir: A  Famciclovir mylan generics, Famvir Famotidina: A  Famodil, Famotidina eg Fampridina: C  Fampyra Fattore di von willebrand: C  Wilfactin Fattore di von willebrand + fattore viii della coagulazione umana: A  Octanate, Wilate Fattore ii/fattore vii/fattore ix/fattore x della coagulazione/proteina c/proteina s: H  Confidex, Pronativ Fattore ix di coagulazione del sangue umano liofilizzato: A  Rixubis, A  Aimafix, Fixnove, Haemobionine, Mononine Fattore vii di coagulazione del sangue umano liofilizzato: A  Provertinum Fattore viii di coagulazione del sangue umano da frazionamento del plasma: A  Haemoctin Fattore viii di coagulazione del sangue umano da ingegneria genetica: A 

260 Helixate nexgen, Kogenate bayer, Recombinate, Refacto af Fattore viii umano di coagulazione/fattore di von willebrand: A  Afstyla, A  Alphanate, Beriate, Emoclot, Haemate p, Octanate, Talate, Wilate Febuxostat: A  Adenuric Felbamato: A  Taloxa Felbinac: C  Dolinac Felodipina: A  Felodipina mylan generics, Plendil, Prevex Felodipina/ramipril: A  Triapin Fenazone/procaina: C  Otalgan, Otomidone, Otopax Fenelzina solfato: A  Margyl Fenilbutazone: C  Kadol Fenilefrina cloridrato: C  Fenilefrina cloridrato dynacren, Nasomixin c.M. Fenitoina sodica: A  Dintoina, H  Aurantin, Fenitoina hikma Fenitoina/metilfenobarbital: C  Dintoinale, Metinal idantoina Fenitoina/metilfenobarbital/fenobarbital: C  Metinal idantoina Fenobarbital: A  Gardenale, Luminale Fenobarbital sodico: A  Luminale, C  Fenobarbitale sodico hospira, Fenobarbitale sodico s.A.L.F. Fenofibrato: A  Fenofibrato sandoz, Fenolibs, Fulcro, Fulcrosupra, Liperial, Lipsin Fenoldopam mesilato: H  Corlopam Fenolo/glicerolo 85 per cento: C  Fenolo marco viti, Fenolo nova argentia Fenoterolo bromidrato: A  Dosberotec Fenoterolo/ipratropio bromuro: A  Duovent Fentanil: A  Durogesic, Fentalgon, Fenvel, Matrifen, Quatrofen, Vellofent Fentanil citrato: A  Abstral, Actiq, Effentora, Instanyl, Pecfent, H  Fentanest Fenticonazolo nitrato: C  Falvin, Lomexin, Lorenil Fermenti lattici: C  Eptavis, Fermenturto, Yovis Ferrico ossido saccarato: C  Ferrum hausmann Ferripolicondro: C  Isairon Ferriprotinato: C  Ferlatum, Ferplex, Ferplex 60, Rekord ferro, Stratofer Ferriprotinato/calcio folinato: C  Ferplex fol, Ferrofolin Ferrisaccarato: C  Venofer Ferro acetiltransferrina: C  Ferro tre Ferro proteinacetilaspartilato: C  Normofer Ferro/zinco/manganese/rame/cromo/selenio/molibdeno/fluoro: H  Addamel n Ferromaltoso: C  Intrafer, C  Benfer Ferroso gluconato: A  Cromatonferro compresse effervescenti, Ferro gluconato sigma tau generics, Ferrogyn, Gloros, Glucoferro, Losferron, Megafer, Prontoferro,

Sidervim, Sustemial, C  Ferro complex, Sustemial Ferroso solfato: A  Ferro-grad, Tardyfer Ferroso solfato/acido ascorbico: C  Ferro grad c Fesoterodine fumarato: C  Toviaz Fexofenadina cloridrato: A  Fexofenadina mylan generics, Fexofenadina sanofi-aventis, Fixodin, Telfast Fibrinogeno umano + trombina umana: C  Tachosil Fibrinogeno umano + trombina umana: C  Tachosil Fibrinogeno umano/fattore xiii della coagulazione umano/aprotinina bovina/ trombina umana/calcio cloruro: H  Beriplast p Fibrinogeno/aprotinina bovina/trombina umana/calcio cloruro/fattore xiii: H  Tisseel Fidaxomicina: H  Dificlir Filgrastim: A  Accofil, Granulokine, Nivestim, Ratiograstim, Tevagrastim, Zarzio Finasteride: A  Asterid, Finasteride actavis, Finastid, Genaprost, Proscar, Prostide, Sitas, Stecur, C  Finasteride mylan generics italia, Folians, Pilus, Propecia Fingolimod cloridrato: A  Gilenya Fitomenadione: A  Konakion Flavoxato cloridrato: C  Genurin Flavoxato/propifenazone: C  Cistalgan Flecainide acetato: A  Frequil, A  Almarytm, Flecainide sandoz, H  Almarytm Florbetapir (18f): C  Amyvid Floroglucinolo: A  Spasmex Floroglucinolo/meglucinolo: C  Spasmex Fluciclovina (18 f): C  Axumin Flucitosina: H  Ancotil Flucloxacillina sodica: A  Faifloc, Flucef, Flucloxacillina genetic, Flucloxacillina k24, Liderclox, Nepenic, Pantaflux Fluconazolo: A  Alozof, Aviflucox, Canacid, Candiflu, Diflucan, Dizolo, Elazor, Flucomicin, Fluconazolo abc, Flukimex, Flumicon, Klaider, Lefunzol, Lucandiol, Miconix, Riflax, Tedim, Trimikos, Winch, Zeflun, Zerfun, Zoloder, C  Diflucan, Elazor, H  Diflucan, Elazor, Exomax Fludarabina fosfato: A  Fludara, H  Fludara, Fludarabina sandoz Fludrocortisone acetato: C  Florinef Flufenazina decanoato: A  Moditen depot Flumazenil: H  Anexate, Flumazenil b. Braun Flumetasone/acido salicilico: C  Losalen

261 Flumetasone/cliochinolo: C  Locorten Flunarizina dicloridrato: C  Flugeral, Flunagen, Fluxarten, Gradient polifarma, Issium Flunisolide: A  Aerflu, Aerolid, Asmaflu, Assolid, Astian, Charlyn, Citiflux, Desaflu, Doricoflu, Eliosid, Euroflu, Flunigar, Flunisolide angenerico, Flunitop, Forbest, Givair, Kaimil, Levonis, Lunibron, Multinebulgen, Nambrol, Nebulcort, Nebulgen, Nereflun, Nisolid monodose, Plaudit, Saflineb, Turm, C  Lunis Flunitrazepam: C  Roipnol Fluocinolone acetonide: C  Ekzem Fluocinolone acetonide: A  Fluovitef, C  Locafluo Fluocinolone acetonide/clonazolina: C  Locrinolyn Fluocinolone acetonide/eritromicina: C  Lauromicina Fluocinolone acetonide/lidocaina: C  Cortanest plus Fluocinolone acetonide/meclociclina: C  Mecloderm f Fluocinolone acetonide/neomicina: C  Doricum, Localyn Fluocinonide: A  Topsyn Fluocortolone pivalato/fluocortolone caproato: A  Ultralan dermatologico Fluocortolone pivalato/lidocaina cloridrato: C  Doloproct Fluorodopa (18f): H  Fluorodopa iason Fluorometilcolina (18f): C  Cholscan Fluorometolone: C  Fluaton, Flumetol Fluorometolone acetato: C  Flarex Fluorometolone/tetrizolina: C  Efemoline, Redoff Fluorouracile: C  Fluorouracile hospira, H  Fluorouracile ahcl Fluorouracile + acido salicilico: A  Actikerall Fluoxetina cloridrato: A  Azur, Cloriflox, Diesan, Flotina, Fluoxeren, Fluoxetina doc generici, Prozac, Xeredien Flupirtina maleato: C  Efiret Flurazepam monocloridrato: C  Felison, C  Dalmadorm, Flunox, Valdorm Flurbiprofene: A  Froben, C  Benactiv gola, Coryfin gola dolore, Flubifix, Flurbiprofene eg, Flurbiprofene ratiopharm italia, Neo borocillina gola dolore, Nirolex gola Flurbiprofene sodico diidrato: C  Ocufen Fluritromicina etilsuccinato: A  Flurizic Flutamide: A  Fluprost, Flutamide Flutemetamol 18f: C  Vizamyl Fluticasone + formoterolo: A  Abriff, Affera Fluticasone + umeclidinio + vilanterolo: A  Trelegy ellipta Fluticasone furoato: C  Avamys

Fluticasone propionato: A  Flixoderm, Flixotide, Fluspiral, C  Flixonase Flutrimazolo: C  Micetal Fluvastatina sodica: A  Fluvastatina actavis, Lescol, Lipaxan, Primesin, C  Lescol, Lipaxan Fluvoxamina maleato: A  Dumirox, Fevarin, Fluvoxamina eg, Maveral Follitropina alfa: A  Bemfola, Ovaleap Follitropina alfa da dna ricombinante: A  Gonal-f Follitropina alfa/lutropina alfa: A  Pergoveris Follitropina beta: A  Puregon Fondaparinux sodico: A  Arixtra Formoterolo + budesonide: A  Duoresp spiromax, Gibiter Formoterolo fumarato: A  Atimos, Eolus, Evervent, Foradil, Formoterolo viatris, Forotan, Fortasint, Levovent, Liferol, Oxis Formoterolo fumarato diidrato: A  Kurovent Fosamprenavir sale di calcio: H  Telzir Foscarnet sodico: H  Foscavir Fosfatidi cerebrali/cianocobalamina: C  Tricortin Fosfatidi diencefalici: C  Liposom Fosfomicina sale di trometamolo: A  Berny, Fosfomicina doc, Monuril, Urofos Fosinopril sodico: A  Eliten, Fosinopril doc generici, Fosipres, Tensogard Fosinopril/idroclorotiazide: A  Fosicombi, Fosinopril/idroclorotiazide teva, Tensozide Fotemustina: H  Muphoran Frazione fosfolipidica da polmone di suino: H  Curosurf Frovatriptan succinato monoidrato: A  Auradol, Rilamig Frumento estratto: C  Fitostimoline Fulvestrant: H  Faslodex Furosemide: A  Furosemide doc generici, Lasix, Lasix fiale, H  Furosemide fisiopharma Furosemide/spironolattone: A  Lasitone, Spirofur Furosemide/triamterene: A  Fluss

Gabapentin: A  Apentin, Gabapentin abc, Gabexine, Neurontin Gabexato mesilato: H  Foy, Gabesato mesilato ibi Galantamina bromidrato: A  Galnora, Reminyl Galatturoglicano solfato: C  Matrix Gallopamil cloridrato: A  Algocor Galsulfase: H  Naglazyme Ganciclovir: C  Virgan, H  Citovirax, Cymevene

262 Ganirelix: C  Orgalutran Gefitinib: H  Gefitinib eg, Iressa Gemcitabina cloridrato: H  Gembin, Gemcitabina accord healthcare, Gemsol, Gemzar, Tabin Gemeprost: H  Cervidil Gemfibrozil: A  Gemfibrozil, Gemfibrozil, Genlip, Lopid Gemtuzumab ozogamicin: C  Mylotarg Gentamicina solfato: A  Gentalyn, C  Ciclozinil, Genbrix, Gentacream, Gentamicina actavis, Gentamicina hexal, Gentamicina solfato l.F.M., Genticol, Nemalin, Ribomicin, Tacigen, H  Gentamicina b. Braun, Gentamicina solfato fisiopharma Gentamicina solfato/betametasone valerato: C  Betacream, Dermabiolene, Egerian, Fidagenbeta, Gentalyn beta, Gentamicina e betametasone actavis, Kamelyn, Sterozinil, Tevabeta Germanio + gallio: C  Germanio cloruro (68ge)/gallio cloruro (68ga) galliapharm Gestodene/etinilestradiolo: C  Fedra Glatiramer acetato: A  Copaxone, A  Copaxone Glecaprevir + pibrentasvir: A  Maviret Glibenclamide: A  Daonil, Euglucon, Gliben, Gliboral Glibenclamide/metformina: A  Bi euglucon m, Diaglimet, Glibomet, Gliconorm, Suguan m Glicerofosforiletanolamina monoidrata: C  Esto Glicerolo: C  Glicerolo camomilla e malva zeta, Glicerolo carlo erba, Supposte di glicerina viti, Verolax, Zetalax Glicerolo/fumaria estratto idroalcolico/ ononide estratto idroalcolico/piscidia estratto idroalcolico: C  Soluzione schoum Glicerolo/sodio cloruro: C  Glicerolo con sodio cloruro Glicina: C  Glicina galenica senese Glicina/acido acetilsalicilico: C  Aspiglicina Glicina/mannitolo: C  Glicina con mannitolo galenica senese Gliclazide: A  Diabrezide, Diamicron, Diazid, Dramion, Galtes, Gliclada, Gliclazide pensa, Gliclazide teva italia, Glucobloc Glicopirronio bromuro: A  Tovanor breezhaler, C  Glicopirronio bromuro accord, Sialanar Glimepiride: A  Amaryl, Diamel, Glimepiride actavis, Solosa Glipizide: A  Minidiab Gliquidone: A  Glurenor Glucagone: A  Glucagen hypokit, H  Glucagen

Glucosamina solfato cristallina: C  Dona, Glexar, Minarex, Xicil Glucosamina solfato sodio clorurato: C  Glucosamina fidia, Glucosamina ratiopharm Glucosio (destrosio) anidro/potassio citrato/piridossina: C  Alcalosio Glucosio (destrosio) anidro/sodio cloruro: C  Glucosio e sodio cloruro Glucosio (destrosio) monoidrato: A  Glucosio eurospital, Glucosio galenica senese, C  Glucosio baxter s.P.A., Glucosio galenica senese, Glucosio monico, H  Glucosio b. Braun Glucosio monoidrato: C  Glucosio 10% Glutatione sale sodico: C  Lisathyone Golimumab: H  Simponi, H  Simponi Gonadorelina: A  Kryptocur Gonadorelina acetato: C  Lutrelef Gonadotropina corionica: A  Gonasi hp, Pregnyl, C  Gonasi hp Goserelin acetato: A  Zoladex Granisetrone cloridrato: A  Granisetron mylan generics, Granisetron teva italia, Kytril, H  Granisetron b. Braun Griseofulvina: A  Fulcin, Grisovina fp Guselkumab: H  Tremfya

Ibritumomab tiuxetano: H  Zevalin Ibrutinib: H  Imbruvica Ibuprofene: C  Ibuprofene dr. Reddy’s Ibuprofene: A  Ibuprofene angelini, A  Brufen, Ibuprofene actavis, C  Levifen, Nurofen febbre e dolore, C  Algofen, Algopirina febbre e dolore, Antalfebal, Antalgil, Buscofen, Buscofenact, Calmine, Cibalgina due, Fevralt, Ibuprofene actavis ptc, Ibuprofene johnson & johnson, Kendo, Moment, Momentact, Momentkid, Nurofen febbre e dolore, Nurofenbaby, Nurofenelle, Nurofenjunior, Pedea, Viamal febbrre e dolore Ibuprofene + codeina: C  Brufecod Ibuprofene isobutanolammonio: C  Edenil, Ginenorm Ibuprofene sale di arginina: A  Spidifen, C  Spididol, Spididol analgesico Ibuprofene sale di lisina: A  Arfen, C  Aciril, Arfen ppronto, Ibuprofene carlo erba, Nurofenimmedia Ibuprofene sodico diidrato: C  Cibalginafor, Subitene Ibuprofene/pseudoefedrina cloridrato: C  Nurofen influenza e raffreddore Ibutilide: C  Corvert Icatibant acetate: H  Firazyr Idarubicina cloridrato: H  Zavedos Idarucizumab: C  Praxbind Idebenone: C  Raxone, C  Mnesis

263 Idroclorotiazide: A  Esidrex Idrocortisone: C  Foille insetti, H  Plenadren Idrocortisone acetato: A  Colifoam, C  Idrocortisone acetato ecobi, Lanacort, Lenirit, Sintotrat Idrocortisone acetato/benzocaina: C  Prepacorth Idrocortisone butirrato: A  Locoidon Idrocortisone emisuccinato sodico: A  Flebocortid richter, C  Flebocortid richter, Solu cortef Idrocortisone sodio fosfato: C  Cortivis, Idracemi Idrocortisone/argento vitellinato: C  Argisone Idrocortisone/diprofillina: C  Cort inal Idrocortisone/neomicina: C  Nevacort Idrocortisone/neomicina/cloramfenicolo: C  Idracemi Idrocortisone/polimixina b/neomicina/ lidocaina: C  Mixotone Idromorfone cloridrato: A  Jurnista Idrossiprogesterone caproato: A  Lentogest, Proluton Idroxicarbamide: A  Onco carbide Idroxiclorochina solfato: A  Plaquenil Idroxizina dicloridrato: C  Atarax Idroxocobalamina: A  Neo cytamen, Neocytamen, C  Cyanokit, Oh b12 Idursulfasi: H  Elaprase Ifosfamide: H  Holoxan Iloprost sale di trometamolo: A  Ventavis, C  Ilomedin, H  Endoprost Imatinib mesilato: A  Glivec Imecromone: C  Cantabilin Imidazato: C  Selezen Imiglucerasi: H  Cerezyme Imipenem/cilastatina: H  Imecitin, Imipenem cilastatina kabi, Tenacid, Tienam Imipramina cloridrato: A  Tofranil Imiquimod: A  Aldara, Imuncare Immunoglobulina di coniglio antitimocitaria: C  Grafalon Immunoglobulina di coniglio antitimociti umani: H  Thymoglobuline Immunoglobulina umana antiepatite b: A  Igantibe, Immunohbs, Uman big, Zutectra Immunoglobulina umana antiepatite b uso endovenoso: H  Neohepatect, Niuliva, Venbig Immunoglobulina umana antitetanica: A  Gamma tet p, Igantet, Tetabulin, Tetanus gamma Immunoglobulina umana citomegalovirus uso endovenoso: H  Cytotect biotest Immunoglobulina umana normale: A  Hyqvia, H  Flebogamma 5%, Flebogamma dif, Gammagard, Gamten, Hizentra, Ig vena, Intratect, Keyven, Kiovig, Octagam, Privigen, Subcuvia, Venital, Vivaglobin

Immunoglobulina umana rh0: A  Igamad, Immunorho, Rhesonativ, C  Rhophylac Immunoglobulina umana uso endovenoso: C  Pentaglobin Indacaterolo + glicopirronio bromuro: A  Xoterna breezhaler Indacaterolo maleato: A  Hirobriz breezhaler, Onbrez breezhaler Indacaterolo maleato/glicopirronio bromuro: C  Ultibro breezhaler Indapamide: A  Indamol, Indapamide actavis, Indapamide pensa, Ipamix, Natrilix lp, C  Natrilix Indapamide emidrato: A  Millibar, Pressural Indigo carmine: C  Sodio indigotindisolfonato s.A.L.F. Indinavir: H  Crixivan Indobufene: C  Ibustrin, Indobufene almus, Indostac Indometacina: A  Indoxen, C  Indocollirio, Indom, Indoxen Indometacina sale di meglumina: A  Liometacen Indometacina/caffeina/proclorperazina: C  Difmetre Infliximab: H  Remicade Ingenolo mebutato: A  Picato Inibitore della c1 esterasi umana: A  Berinert Insulina aspart: A  Novorapid flexpen Insulina aspart solubile/insulina aspart protamino cristallizzata: A  Novomix Insulina degludec + liraglutide: A  Xultophy Insulina detemir: A  Levemir Insulina glargine: A  Abasaglar, A  Lantus optipen, Lantus solostar Insulina glulisina: A  Apidra Insulina lispro da dna ricomb/insulina lispro protamina: A  Humalog Insulina lispro da dna ricombinante: A  Humalog Insulina lispro protamina: A  Humalog Insulina umana da dna ricombinante: A  Actrapid, Humulin, Insuman rapid Insulina umana da dna ricombinante/ insulina umana isofano da dna ricombinante: A  Actraphane, Humulin Insulina umana isofano da dna ricombinante: A  Humulin, Protaphane Interferone alfa 2a: A  Roferon a Interferone alfa 2b: A  Introna Interferone alfa 2b pegilato: A  Pegintron, Pegintron Interferone alfa n3: A  Alfaferone Interferone alfa-2a pegilato: A  Pegasys Interferone beta 1a: A  Avonex, Rebif Interferone beta 1b: A  Betaferon, Extavia

264 Interferone gamma 1b: H  Imukin Iobenguano: C  Iobenguano (131i) ge healthcare, Iobenguano 131 i ge helthcare d Iodio/potassio ioduro: C  Iodio sella Ipecacuana: C  Ipecacuana marco viti Iperico estratto secco: C  Nervaxon Ippocastano semi: C  Flebostasin r Ipratropio bromuro: A  Atem, C  Rinovagos Irbesartan: A  Aprovel, Irbesartan mylan, Karvea, C  Aprovel, Karvea Irbesartan/idroclorotiazide: A  Coaprovel, Karvezide Irinotecan cloridrato triidrato: H  Campto, Irinotecan accord healthcare Isavuconazolo: A  Cresemba, H  Cresemba Isoconazolo nitrato: C  Abimono, Travogen Isoflurano: H  Aerrane Isoniazide: A  Nicozid Isoniazide/pirazinamide/rifampicina: A  Rimcure Isoprenalina cloridrato: C  Isoprenalina cloridrato galenica senese Isosorbide dinitrato: A  Carvasin, Diniket, Nitrosorbide retard, C  Carvasin, Diniket, Nitrosorbide retard, H  Diniket, Nitrosorbide Isosorbide mononitrato: A  Duronitrin, Elan, Ismo, Isosorbide mononitrato doc generici, Kiton, Leicester, Monocinque, Monoket Isotipendile cloridrato: C  Calmogel Isoxsuprina cloridrato: C  Vasosuprina ilfi Ispaghula semi/senna frutti: C  Agiolax Isradipina: A  Clivoten, Esradin, Lomir sro Itraconazolo: A  Itraconazolo eg, Sporanox, Tranizolo, Trazer, Triasporin, H  Sporanox Ivabradina cloridrato: A  Corlentor, Procoralan Ivacaftor: A  Kalydeco Ivermectina: C  Efacti Ixazomib: C  Ninlaro

Josamicina: A  Iosalide Josamicina propionato: A  Iosalide

Kalnacitrato: C  Uralyt-u Kanamicina solfato: C  Keimicina Ketamina cloridrato: H  Ketamina molteni

Ketazolam: C  Anseren Ketoconazolo: C  Asquam, Ketoconazolo eg, Nizoral, Triatop Ketoprofene: A  Alket, Dolgosin, Euketos, Flexen, Hiruflog, Ibifen, Isofenal, Ketoprofene almus, Ketoprofene eg, Ketoret, Ketoselect, Orudis, C  Fastum, Ibifen, Keplat, Ketalgesic, Ketofarm, Ketoprofene almus, Lasonil, Liotondol, Yerasel Ketoprofene sale di lisina: A  Ardbeg, Artrosilene, Kelis, Kentis, Ketoprofene sale di lisina pharmeg, Oki, C  Oki infiammazione e dolore Ketoprofene sodico: A  Flexen Ketoprofene/omeprazolo: C  Axorid Ketoprofene/sucralfato: C  Ketodol Ketorolac sale di trometamolo: A  Benketol, Eumat, Ketorolac abc, Lixidol, Nasvical, Rolacsin, Tora-dol, C  Acular, Benketol, Girolac, Ketorolac abc, Kevindol, Kroller, Lixidol, Rikedol, Tora-dol Ketotifene fumarato acido: A  Chetofen, Chetotifene mylan generics, Sosefen, Zaditen, C  Bentifen, Brunistill, Eustamyl, Ketoftil, Zabak, Zaditen

L Labetalolo cloridrato: A  Ipolab, Trandate, H  Trandate Labetalolo/clortalidone: C  Trandiur Lacidipina: A  Aponil, Lacidipina teva, Lacipil, Ladip Lacosamide: A  Vimpat, C  Vimpat Lactobacillus acidophilus vivo liofilizzato/estriolo: C  Donaflor Lactobacillus acidophilus/lactobacillus delbrueckii/streptococcus thermophilus: C  Endolac, Morelac Lactobacillus lb(lactobacillus fermentum/lactobacillus delbrueckii): C  Lacteol Lactobacillus plantarum: C  Bactocin, Ecocillin, Softigyn Lamivudina: A  Lamivudina mylan pharma, A  Lamivudina teva, Zeffix, H  Epivir, Lamivudina mylan Lamivudina + abacavir + dolutegravir: H  Triumeq Lamivudina/zidovudina: H  Combivir Lamotrigina: A  Lamictal, Lamictal starter, Lamotrigina aurobindo Lanreotide acetato: A  Ipstyl Lansoprazolo: A  Ermes, Eugastran, Frilans, Krovaneg, Langast, Lansoprazolo actavis, Lansox, Levogenix, Limpidex, Lomevel, Peptirex, Pergastid, Zoton Lantanio carbonato idrato: A  Foznol Lapatinib ditosilato monoidrato: H  Tyverb

265 Laronidasi: H  Aldurazyme Latanoprost: A  Arulatan, Galaxia, Glak, Iopize, Latanoprost doc generici, Latay, Macusix, Xalatan, Xalost Latanoprost + timololo: A  Latanoprost e timololo eg, Tavu, Xalacom Lattulosio: C  Epalfen, Laevolac, Lattulosio almus, Osmolac san pellegrino Leflunomide: A  Arava, Leflunomide sandoz Lenalidomide: H  Revlimid, H  Revlimid Lenograstim: A  Granocyte, Myelostim Lercanidipina cloridrato: A  Cardiovasc, Lercadip, Lercanidipina dr. Reddy’s, Zanedip Lercanidipina cloridrato emiidrato: A  Lisitens Letermovir: A  Prevymis Letrozolo: A  Calantha, Femara, Letrix, Letrozolo crinos Leuprorelina acetato: A  Eligard, Enantone, Leptoprol, C  Eligard, Enantone Levetiracetam: A  Keppra, Levetiracetam al, Levetiracetam teva, Matever, C  Keppra Levoacetilcarnitina: C  Branigen Levoacetilcarnitina cloridrato: C  Branigen, Nicetile, Zibren Levoarginina: C  Bioarginina Levobunololo cloridrato: A  Vistagan, C  Vistagan Levobupivacaina cloridrato: C  Levobupivacaina molteni, H  Chirocaine Levocabastina cloridrato: C  Levoreact, Levoreact oftalmico, Levostab Levocarnitina: C  Carreflor Levocarnitina: C  Carnitene, Carnovis, Eucarnil, Lefcar, Levocarvit, Medocarnitin, Miocardin Levocarnitina/cobamamide: C  Cocarnetina b12 Levocetirizina dicloridrato: A  Levocetirizina doc generici, Xyzal Levocloperastina fendizoato: C  Privituss Levocloperastina fentizoato: C  Clofend, Privituss Levodopa /carbidopa /entacapone: A  Levodopa + carbidopa + entacapone teva Levodopa/benserazide: A  Madopar Levodopa/carbidopa: A  Carbidopa/ levodopa teva, Levodopa carbidopa hexal, Sinemet, Sinemet rm, H  Duodopa Levodopa/carbidopa/entacapone: A  Stalevo Levodropropizina: A  Danka tosse, Levotuss, Salvituss, C  Danka Levofloxacina: H  Levoxacin, Tavanic Levofloxacina emiidrato: A  Agilev, Alvand, Aranda, Batiflox, Epifloxin, Gray, Ipsoneg, Klektica, Lemaxil, Levofloxacina

actavis, Levofloxacina almus, Levoxacin, Levoxigram, Prixar, Summaflox, Tavanic, Trissil, C  Levodrop, C  Oftaquix, H  Fovex, Levixiran, Levofloxacina actavis ptc Levoglutamide/levoasparagina/fosfoserina/piridossina: C  Acutil fosforo Levomepromazina maleato: A  Nozinan Levometadone cloridrato: C  Ellepalmiron Levonorgestrel: C  Benilexa, Lonel, Mirena, Norlevo Levopropionilcarnitina: C  Dromos Levosimendan: H  Simdax Levosulpiride: A  Levobren, Levopraid, C  Levobren, Levopraid Levotiroxina sodica: C  Tiche, C  Syntroxine Lidocaina: C  Dolocopin, Lidocaina formenti, C  Elidoxil, Vagisil Lidocaina + prilocaina: C  Anesderm, Lidocaina e prilocaina teva Lidocaina cloridrato: C  Dynexan, Basicaina, Ecocain, Lidocaina cloridrato agenzia industrie difesa, Lidocaina cloridrato bioindustria l.I.M., Lidofast, Lidosen, Luan, Ortodermina, Xylocaina Lidocaina cloridrato/adrenalina bitartrato: C  Xilo mynol, Xylonor Lidocaina cloridrato/idrocortisone acetato: C  Lidocaina cloridrato e idrocortisone acetato marco viti Lidocaina cloridrato/noradrenalina tartrato: C  Lidocaina cloridrato e noradrenalina bitartrato Lidocaina/adrenalina: C  Lidocaina + adrenalina pierrel Lidocaina/cetrimide: C  Lidocaina Lidocaina/prilocaina: C  Emla Lidocaina/tetracaina: C  Ralydan Lievito di birra: C  Preparazione h Limeciclina (tetraciclina-levo-metilenlisina): A  Limeciclina act Linaclotide: C  Constella Lincomicina cloridrato: A  Lincocin, C  Lincocin Linezolid: C  Linezolid kabi, Linezolid mylan pharma, Linezolid krka Linezolid: A  Zyvoxid, H  Zyvoxid Liotironina sodica: A  Liotir, Ti tre Liraglutide: A  Victoza Lisato batterico polivalente: C  Broncho munal, Broncho vaxom, Immubron, Ismigen, Ommunal, Paspat Lisina acetilsalicilato: A  Cardirene, Flectadol, C  Lisomucil febbre e dolore Lisina acetilsalicilato/metoclopramide monoidrocloridrato: C  Migpriv Lisinopril diidrato: A  Alapril, Lisinopril actavis, Prinivil, Zestril

266 Lisinopril/idroclorotiazide: A  Ensor, Lisinopril e idroclorotiazide alter, Nalapres, Prinzide, Zestoretic Lisozima cloridrato: C  Lisozima spa Lisozima/fenolpropamina/tonzilamina: C  Narlisim Litio carbonato: A  Carbolithium, C  Litio carbonato l.F.M., Litio carbonato nova argentia Lixisenatide: A  Lyxumia Lofexidina cloridrato: C  Dimatex Lomefloxacina: C  Lomebact Lomefloxacina cloridrato: A  Chimono, Maxaquin, Uniquin Lomitapide: A  Lojuxta Loperamide cloridrato: C  Diarstene, Diarstop, Imodium, Lopemid, Loperamide hexal Lopinavir/ritonavir: H  Kaletra Loratadina: A  Clarityn, Fristamin, Loratadina eg, C  Fristamin Lorazepam: C  Control, Loralin, Lorans, Lorazepam sandoz, Lorxagen, Tavor, Zeloram Lormetazepam: C  Axilium, Ipnolor, Lormetazepam genetic, Luzul, Mexylor, Minias Lornoxicam: A  Noxon, Taigalor Losartan potassico: A  Lastan, Lortaan, Losartan sandoz, Losartan teva, Neo-lotan, Precten, C  Lortaan Losartan potassico/idroclorotiazide: A  Forzaar, Hizaar, Losartan/idroclorotiazide teva, Losazid, Lozid, Neo-lotan plus, Prectiazide Loteprednololo etabonato: C  Lotemax Lovastatina: A  Lovinacor, Rextat, Tavacor Loxapina: H  Adasuve L-tiroxina sodica: A  Eutirox, Tirosint, C  Syntroxine L-tiroxina sodica/liotironina sodica: C  Tiroideibsa Lumacaftor + ivacaftor: C  Orkambi Lurasidone: A  Latuda Lutropina alfa: A  Luveris

Macrogol 3350: C  Transipeg Macrogol 4000: C  Laxipeg, Paxabel Macrogol 4000/sodio solfato anidro/ sodio bicarbonato/sodio cloruro/potassio cloruro: C  Colirei, Isocolan Macrogol 4000/sodio solfato anidro/ sodio bicarbonato/sodio cloruro/potassio cloruro/dimeticone: C  Selg 1000 Magaldrato: A  Gadral, Magaltop, Magralibi, Riopan Magnesio idrossido: C  Magnesia s. Pellegrino

Magnesio idrossido/algeldrato: C  Maalox Magnesio idrossido/algeldrato/dimeticone: C  Maalox plus, C  Maalox plus Magnesio ossido leggero/magnesio carbonato basico leggero/acido citrico anidro: C  Citrato espresso gabbiani Magnesio pidolato: C  Mag2, C  Mag 2, Solumag Magnesio solfato: C  Magnesio solfato monico Magnesio valproato: A  Depamag Magnesio/sodio bicarbonato/calcio carbonato: C  Magnesia bisurata aromatic Manidipina cloridrato: A  Erreman, Iperten, Manidipina fidia, Vascoman Mannitolo: A  Isotol, C  Bronchitol, C  Mannitolo panpharma Mannitolo/sorbitolo: C  Mannitolo e sorbitolo Maprotilina cloridrato: C  Ludiomil Maraviroc: H  Celsentri Mebendazolo: A  Vermox, Vermox 500 Mebeverina cloridrato: C  Duspatal Mecasermina: H  Increlex Meclociclina solfosalicilato: C  Mecloderm Medrossiprogesterone acetato: A  Depo provera, Farlutal, Provera, Provera g, C  Depo provera, Farlutal depot, Provera g Mefenesina/metile nicotinato: C  Relaxar Meflochina cloridrato: A  Lariam Megestrolo acetato: A  Gestroltex, Megace, Megestil, Megexia Melevodopa cloridrato/carbidopa idrata: A  Sirio Melfalan: A  Alkeran, H  Alkeran Meloxicam: A  Gixal, Leutrol, Meloxicam arrow, Meloxicam eg, Mobic Memantina cloridrato: A  Ebixa, Memantina mylan, C  Marixino, Marixino Menglitato/acido ascorbico: C  Coryfin Meningococco b vaccino multicomponente: C  Trumenba, C  Bexsero Menotropina: A  Menogon, Meropur Mentolo: C  Mentolo new.Fa.Dem. Mentolo/fitoterapici: C  Fomentil Mepartricina: C  Ipertrofan, Tricandil Mepivacaina cloridrato: C  Carbocaina, Carboplyina, Carbosen, Mepicain, Mepiforan, Mepisolver, Mepivacaina pierrel, Mepivacaina recordati, Mepivamol, Scandonest Mepivacaina cloridrato/adrenalina bitartrato: C  Carboplyina + adrenalina, Carbosen con adrenalina, Mepi mynol, Mepicain con adrenalina,

267 Mepiforan+adrenalina, Mepisolver con adrenalina, Mepivamol con adrenalina, Optocain Meprobamato: C  Quanil Mercaptamina: C  Procysbi Mercaptamina bitartrato: A  Cystagon Mercaptopurina: A  Purinethol Meropenem triidrato: H  Meropenem sandoz, Merrem Mesalazina: A  Asacol, Asamax, Claversal, Enteraproct, Enterasin, Lextrasa, Mesaflor, Mesazin, Pentacol, Pentasa, Proctasacol Mesna: A  Uromitexan Mesoglicano sodico: C  Prisma Mesterolone: C  Proviron Metaciclina: A  Esarondil Metaciclina cloridrato: C  Rotilen Metadone cloridrato: H  Eptadone, Metadone cloridrato molteni Metadoxina: C  Metadoxil Metamizolo sodico (dipirone monoidrato): C  Dipirone hospira, Metamizolo sodico abc, Novalgina Metergolina: C  Liserdol Metformina + canagliflozin: A  Vokanamet Metformina + dapagliflozin: A  Xigduo Metformina + empagliflozin: A  Synjardy Metformina cloridrato: A  Glucophage, Metbay, Metfonorm, Metforal, Metforalmille, Metformina teva, Metformina teva italia, Zuglimet, C  Glucophage unidie Metildigossina: A  Lanitop Metildopa: A  Aldomet, C  Aldomet Metile salicilato: C  Metile salicilato nova argentia Metile salicilato/levomentolo/canfora: C  Mediplaster Metile salicilato/mentolo/canfora: C  Salonpas Metilergometrina maleato: A  Methergin, Metilergometrina maleato hospira Metilfenidato cloridrato: A  Medikinet, A  Equasym, Ritalin Metilidrossipropilcellulosa/benzalconio cloruro: C  Lacrisol Metilnaltrexone bromuro: A  Relistor Metilprednisolone: A  Medrol, Urbason Metilprednisolone: C  Medrol Metilprednisolone acetato: A  Depo medrol, C  Depo medrol Metilprednisolone emisuccinato sodico: A  Metilprednisolone hikma, A  Metilbetasone, Solu medrol, C  Urbason solubile, H  Metilprednisolone hikma Metilrosanilinio cloruro: C  Metilrosanilinio cloruro nova argentia Metiltioninio cloruro: C  Metiltioninio cloruro bioindustria lim

Metiltioninio cloruro: C  Metiltioninio cl prov, Metiltioninio cloruro s.A.L.F. Metirapone: C  Cormeto, H  Metopirone Metisoprinolo: C  Viruxan Metixene cloridrato: A  Tremaril Metoclopramide monocloridrato: A  Metoclopramide salf, Plasil, C  Pramidin, C  Isaprandil, Isaprandil antiacido, Plasil Metoclopramide/dimeticone/potassio citrato/acido tartarico/acido citrico anidro/sodio bicarbonato: C  Geffer Metolazone: A  Zaroxolyn Metoprololo tartrato: A  Lopresor, Metoprololo eg, Seloken, H  Seloken Metoprololo/clortalidone: A  Igroton lopresor Metossipolietilenglicole-epoetina beta: A  Mircera Metotrexato: A  Afslamet, H  Metotressato teva, Metotrexato hospira Metotrexato sodico: A  Methotrexate, Reumaflex, H  Methotrexate Metronidazolo: A  Deflamon, Vagilen, C  Rozex, C  Flagyl, Rosiced, Vagilen, Zidoval, H  Metronidazolo bioindustria lim Mianserina cloridrato: A  Lantanon Micafungin sodico: H  Mycamine Micofenolato mofetile: A  Cellcept, Micofenolato mofetile dr. Reddy’s, Myfenax Micofenolato sodico: A  Myfortic Miconazolo: A  Loramyc, Nizacol, C  Daktarin Miconazolo nitrato: C  Daktarin, Micotef, Prilagin Midazolam cloridrato: C  Midazolam ibi Midazolam cloridrato: C  Ipnovel, Midazolam bioindustria lim, Talentum Midodrina cloridrato: C  Gutron, Midodrina union health Midostaurina: H  Rydapt Mifamurtide: H  Mepact Mifepristone: C  Mifegyne, H  Mifegyne Miglustat: A  Miglustat accord, C  Yargesa Miglustat: A  Zavesca Minociclina dicloridrato: A  Minocin, C  Minocin Minoxidil: C  Carexidil, C  Aloxidil, Carexidil, Loniten, Minovital, Minoximen, Regaine Miocamicina: A  Macroral, Miocamen, Miokacin Mirabegron: C  Betmiga Mirtazapina: A  Mirtazapina ratiopharm, Remeron, Zatimar, C  Remeron Mirtecaina/alluminio glicinato/galattano solfato: C  Acidrine

268 Mirtillina: C  Tegens Mirtillina/betacarotene/tocoferil acetato alfa: C  Mirtilene Misoprostolo: A  Cytotec, Misodex Mitomicina: H  Mistral, Mitomycin c Mitotano: A  Lysodren Mitoxantrone cloridrato: C  Novantrone, H  Mitoxantrone sandoz, Onkotrone Mitoxantrone dicloridrato: H  Mitoxantrone accord Mivacurio cloruro: H  Mivacron Mizolastina: A  Mizollen, Zolistam Modafinil: A  Provigil Moexipril cloridrato: A  Femipres Moexipril cloridrato/idroclorotiazide: A  Enulid, Femipres plus Molsidomina: C  Corvalgan, Sidomol Mometasone furoato: A  Asmanex, C  Mometasone fur sandoz, Mometasone zentiva, Mundoson fluido, C  Altosone, Elocon, Mometasone fur sandoz Mometasone furoato monoidrato: C  Mundoson, Nasonex, Rinelon Montelukast sodico: A  Airing, Lukasm, Montegen, Singulair Morfina cloridrato: A  Morfina cloridrato molteni, Morfina cloridrato monico, C  Morfina cloridrato monico Morfina cloridrato/atropina solfato: A  Cardiostenol Morfina solfato: A  Ms contin, Oramorph, Twice Morniflumato: C  Flomax, Morniflu, Niflam Moxifloxacina cloridrato: A  Avalox, Octegra, C  Vigamox, H  Avalox Moxonidina: A  Fisiotens, Moxonidina eg Mupirocina: C  Mupiskin Mupirocina calcica: C  Bactroban

Nabumetone: A  Artaxan, Nabuser, Relifex Nadifloxacina: C  Nadixa Nadroparina calcica: A  Fraxiparina, Fraxodi, Seledie, Seleparina Nafazolina cloridrato: C  Iridina due, Naftazolina Nafazolina nitrato: C  Imidazyl Nafazolina/antazolina: C  Antistin privina Nafazolina/tonzilamina: C  Collirio alfa antistaminico, Imidazyl antistaminico Nafazolina/zinco fenolsulfonato: C  Oftalmil Naftidrofurile ossalato acido: C  Praxilene Naftifina cloridrato: C  Suadian Naloxone cloridrato: C  Naloxone cloridrato hospira

Naltrexone cloridrato: A  Antaxone, Nalorex, Narcoral Nandrolone decanoato: C  Deca durabolin Naproxene: A  Naprossene eg, Naprosyn, Prexan, C  Naprius, Naprosyn Naproxene betainato sodico: C  Napreben Naproxene sodico: A  Naproxene sodico dorom, Synflex, C  Aleve, Dropsen, Gynestrel, Liotondol action, Momendol, Synflex, Uninapro Naproxene/glucosuroglicano solfato: C  Momendol Natalizumab: H  Tysabri Nebivololo cloridrato: A  Lobivon, Nebilox, Nebivololo pensa Nebivololo cloridrato/idroclorotiazide: A  Lobidiur, Nobizide Nedocromile sodico: A  Tilade, C  Kovilen, Kovinal Nelarabina: H  Atriance Nelfinavir mesilato: H  Viracept Neltenexina monoidrato: C  Alveoten Neomicina/bacitracina/cisteina/treonina/glicina: C  Cicatrene Neomicina/eucaliptolo/pino essenza/ canfora/mentolo/clorobutanolo: C  Abiostil Neomicina/sulfatiazolo: C  Streptosil neomicina Neostigmina metilsolfato: A  Intrastigmina, C  Prostigmina Nepafenac: C  Nevanac Nepinalone cloridrato: C  Nepituss, Placatus, Tussolvina Netilmicina solfato: A  Zetamicin, C  Nettacin collirio, Nettavisc, Zetamicin Nevirapina: H  Nevirapina aurobindo, H  Viramune Nicardipina cloridrato: A  Bionicard, Lisanirc, Nicardal, Nicardipina mylan generics Nicergolina: C  Nicergolina angenerico Niclosamide: A  Yomesan Nicotina: C  Nicorette Nicotinamide: C  Nicotinamide idi Nifedipina: A  Nifedicron, A  Adalat, Adalat crono, Amarkor, Citilat, Coral, Euxat, Fenidina, Nifedicor, Nifedipina eg, Nipin, C  Adalat Nifuratel: C  Inimur Nifuratel/nistatina: C  Inimur complex, Macmiror complex Nilotinib cloridrato: H  Tasigna Nimesulide: A  Algimesil, Algolider, Aulin, Efridol, Fansulide, Flolid, Isodol, Ledoren, Nerelid, Nimesulide ratiopharm, Pantames, Remov, Solving, Sulidamor, C  Aulin Nimesulide betaciclodestrina: A  Mesulid fast, Nimedex

269 Nimodipina: C  Iskidrop, Kappaflux, Nimobrain, Nimodipina mylan generics, Nimotop, Peribrain, Periplum, Vaxocin, H  Nimotop, Periplum infusione Nintedanib: H  Ofev Niraparib: H  Zejula Nisoldipina: A  Syscor Nitisinone: A  Nitisinone dipharma, Nitisinone mdk Nitisinone: A  Orfadin Nitrazepam: C  Mogadon Nitrendipina: A  Baypress Nitrofurantoina macrocristalli: C  Neofuradantin Nitroglicerina: A  Adesicor, Adesitrin, Deponit, Dermatrans, Epinitril, Keritrina, Minitran, Niredil, Nitraket, Nitroderm tts, Nitroglicerina te, Nitroglicerina teva, Nitrosylon, Triniplas, Venitrin t, C  Natispray, H  Nitroglicerina hospira, Trinitrina, Venitrin Nizatidina: A  Cronizat, Nizax Nomegestrolo acetato: A  Lutenyl, Nomegestrol farmitalia Nonacog alfa (fattore ix di coagulazione. Ricombinante): A  Benefix Noradrenalina tartrato: H  Noradrenalina tartrato galenica senese Norcolesterolo iodato (131i) preparazione iniettabile: H  Norchol 131 Nordazepam: C  Madar Noretisterone acetato: A  Primolut nor Norfloxacina: A  Flossac, Norfloxacina abc, C  Naflox, Theanorf Nortriptilina cloridrato: A  Noritren Nortriptilina/flufenazina: C  Dominans Nusinersen: H  Spinraza

Ocrelizumab: C  Ocrevus Ocriplasmina: H  Jetrea Octatropina metilbromuro/diazepam: C  Valpinax Octocog alfa: A  Advate Octreotide: A  Longastatina, Octreotide sun, Samilstin, Sandostatina Octreotide acetato: A  Longastatina, Sandostatina lar, Siroctid, Treoject Ofatumumab: H  Arzerra Ofloxacina: C  Exocin, Monofloxofta Olanzapina: A  Arkolamyl, Olanzapina zentiva, Zalasta, Zyprexa, H  Zyprexa Olanzapina pamoato monoidrato: H  Zypadhera Olaparib: C  Lynparza Olio di oliva purificato/olio di soia purificato: C  Clinoleic Olmesartan medoxomil: A  Olmetec, Olpress, Plaunac Olmesartan medoxomil/amlodipina besilato: A  Bivis, Giant, Sevikar

Olmesartan medoxomil/idroclorotiazide: A  Olmegan, Olprezide, Plaunazide Olodaterolo: A  Striverdi respimat Olopatadina: C  Opatanol Omalizumab: H  Xolair Omega polienoici (esteri etilici di acidi grassi polinsaturi): A  Esapent, Eskim, Seacor Omega polienoici (esteri etilici di acidi grassi polinsaturi): A  Olevia, Omega 3 doc Omeprazolo: A  Anadir, Antra, Cletus, Ibimezolo, Komezol, Kruxagon, Limnos, Losec, Maricrio, Mepral, Nansen, Omeprazolo sandoz gmbh, Protec, Pugritex, Zaprol, Zolantrac Omeprazolo sodico: H  Antra, Mepral Ondansetrone cloridrato: A  Zofran Ondansetrone cloridrato diidrato: A  Belofran, Ondansetrone mylan generics, Zofran, H  Ondansetrone hikma, Ondansetrone mylan generics italia, Zofran Ondansetrone cloridrato diidrato: H  Emistop Opicapone: A  Ongentys Orfenadrina cloridrato: A  Disipal Orlistat: C  Alli, Xenical Ormone paratiroideo da dna ricombinante: A  Preotact Oseltamivir fosfato: C  Tamiflu Ossido di azoto: C  Inomax Ossidrossido sucroferrico: A  Velphoro Ossigeno: A  Ossigeno alfa ossigeno, Ossigeno c.I.O. Otilonio bromuro: C  Spasmomen Otilonio bromuro/diazepam: C  Obispax, Spasmomen somatico, Spasmomen somatico Oxaliplatino: H  Eloxatin, Oxaliplatino teva Oxatomide: A  Tinset Oxazepam: C  Serpax Oxcarbazepina: A  Oxcarbazepina mylan generics, Tolep Oxerutina: C  Venoruton Oxerutina/sodio calcio metilgalattopolisolfato: C  Voltatrauma Oxetacaina cloridrato: C  Emoren Oxibuprocaina cloridrato: C  Benoxinato cloridrato intes Oxibutinina: C  Kentera Oxibutinina cloridrato: A  Ossibutinina cloridrato mylan generics, Oxibutinina eg, C  Ditropan, Lyrinel Oxicodone cloridrato: A  Oxicodone sandoz, Oxycontin Oxicodone cloridrato/naloxone cloridrato diidrato: A  Targin Oxicodone cloridrato/paracetamolo: A  Depalgos Oximetazolina cloridrato: C  Narielle, Ossimetazolina carlo erba, Vicks sinex

270 Oxitriptano: C  Trinitrina, Tript-oh Oxitropio bromuro: A  Oxivent Oxolamina citrato: C  Tussibron Oxolamina/propifenazone: C  Uniplus

Paclitaxel: H  Anzatax, Cantaxel, Paclitaxel accord healthcare italia, Paclitaxel kabi, Paclitaxel sandoz, Paclitaxel teva, Taxol Paclitaxel albumina: H  Abraxane Padeliporfina: C  Tookad Palbociclib: C  Ibrance Paliperidone: A  Invega Paliperidone palmitato: H  Xeplion Palivizumab: A  Synagis, H  Synagis Palonosetron: H  Palonosetron dr. Reddy’s Palonosetron + netupitant: H  Akynzeo Palonosetron cloridrato: C  Palonosetron fresenius kabi, H  Aloxi Pancrelipasi: A  Creon, Pancrex, C  Creon Panitumumab: H  Vectibix Pantetina: C  Pantetina Pantoprazolo sodico sesquiidrato: A  Appryo, Gastroloc, Nolpaza, Pancleus, Pantecta, Pantoprazolo mylan generics, Pantorc, C  Buscopan reflusso, Dosanloc, Maalox reflusso, Pantoloc control, Pantorc, Peptazol, Pireflux, Somac control Papaverina cloridrato: C  Papaverina cloridrato s.A.L.F. Papaverina cloridrato/belladonna: C  Antispasmina colica Paracalcitolo: A  Zemplar Paracetamolo: C  Acetamol, Nirolex febbre e dolore, C  Acetamol, Efferalgan, Efferalgan 500, Flogarfev, Minofen, Panadol, Paracetamolo ranbaxy, Paracetamolo ratiopharm, Paracetamolo zeta, Perfalgan, Piros, Sanipirina, Tachipirina, Tachipirina orosolubile, Termol Paracetamolo + codeina: C  Parycod Paracetamolo + ibuprofene: C  Tachifene Paracetamolo/acido acetilsalicilico: C  Algopirina Paracetamolo/acido acetilsalicilico/acido ascorbico: C  Neo nisidina Paracetamolo/acido acetilsalicilico/caffeina: C  Antireumina, Neo cibalgina, Neo nevral Paracetamolo/acido ascorbico: C  Cebion febbre e dolore, Efferalgan c, Sinegrip Paracetamolo/acido ascorbico/fenilefrina cloridrato: C  Tachifludec Paracetamolo/acido ascorbico/ propifenazone: C  Influvit Paracetamolo/caffeina: C  Tachicaf

Paracetamolo/caffeina/clorfenamina maleato/isopropamide ioduro: C  Influmed Paracetamolo/clorfenamina maleato: C  Baby rinolo c.M., Zerinol Paracetamolo/codeina fosfato: A  Co efferalgan, Paracetamolo e codeina alter, C  Codamol, Lonarid, Tachidol Paracetamolo/feniramina/fenilefrina: C  Triaminicflu Paracetamolo/isopropamide ioduro/dimetofrina/caffeina/clorfenamina/acido ascorbico: C  Raffreddoremed Paracetamolo/propifenazone/caffeina: C  Neo optalidon, Saridon Paracetamolo/pseudoefedrina cloridrato: C  Lisoflu, Saniduo febbre e naso chiuso, Triaminic Paracetamolo/pseudoefedrina cloridrato/difenidramina cloridrato: C  Actigrip giorno & notte Paracetamolo/tramadolo cloridrato: C  Kolibri, Patrol Paraffina liquida: C  Paraffina liquida marco viti Parecoxib sodico: C  Dynastat Parnaparina: A  Fluxum Parnaparina sodica: C  Zoltar Paromomicina solfato: A  Humatin, Kaman Paroxetina cloridrato: A  Stiliden, A  Dropaxin, Paroxetina ranbaxy italia, Serestill, Sereupin, Stiliden Paroxetina cloridrato emiidrato: A  Eutimil, Seroxat Paroxetina mesilato: A  Dapagut, Daparox Pasireotide: A  Signifor Pazopanib cloridrato: H  Votrient Pefloxacina mesilato: A  Peflacin, H  Peflacin Pegaptanib sodico: H  Macugen Pegaspargase: H  Oncaspar Pegfilgrastim: A  Neulasta , Ziextenzo Peginterferone beta 1a: A  Plegridy Pegvisomant: H  Somavert Pelargonium sidoides: C  Kaloba Pemetrexed disodico: H  Alimta Penciclovir: C  Vectavir, Vectavir labiale Pentaeritritile tetranitrato: A  Peritrate Pentazocina lattato: A  Talwin Pentetrazolo/diidrocodeina rodanato: C  Cardiazol paracodina Pentosano polisolfato sodico: C  Fibrase Pentostatina: H  Nipent Pentoxifillina: C  Behrifil, Trental Perampanel: A  Fycompa Perfenazina: C  Trilafon Perfenazina/amitriptilina: C  Mutabon Pergolide mesilato: A  Nopar, Pergolide eg

271 Periciazina: A  Neuleptil Perindopril + amlodipina: A  Perindopril e amlodipina zentiva Perindopril + indapamide + amlodipina: A  Tripliam Perindopril arginina: A  Coversyl, Procaptan Perindopril arginina/amlodipina besilato: A  Coverlam, Reaptan Perindopril arginina/indapamide: A  Noliterax, Prelectal, Preterax, Teraxans Perindopril erbumina: A  Perindopril teva, Prenessa Perindopril erbumina/indapamide: A  Perindopril indapamide ratiopharm Permetrina: C  Nix, Scabianil Petidina cloridrato: C  Petidina cloridrato molteni, Petidina cloridrato s.A.L.F. Picotamide monoidrato: C  Plactidil Pidotimod: C  Axil, Onaka, Pigitil, Polimod Pigelina: C  Pigenil Pilocarpina cloridrato: A  Dropilton Pilocarpina nitrato: C  Pilocarpina farmigea Pimecrolimus: H  Elidel Pimozide: A  Orap Pinaverio bromuro: C  Dicetel Pinazepam: C  Domar Pindololo: A  Visken Pioglitazone + alogliptin: A  Incresync Pioglitazone cloridrato: A  Actos, Glustin, Pioglitazone actavis Pioglitazone cloridrato/glimepiride: A  Tandemact, Tandemact Pioglitazone cloridrato/metformina cloridrato: A  Competact, Glubrava (pioglitazone/metformin hydrochloride takeda) Pipazetato cloridrato: C  Lisomucil tosse irritante Piperachina tetrafosfato/diidroartemisinina: C  Eurartesim, Eurartesim Piperacillina sodica: A  Farecillin, Picillin, Piperacillina sodica, Pipertex, H  Piperacillina sodica, Piperital, Pipertex Piperacillina sodica/tazobactam sodico: A  Ibitazina, Limerik, Piperacillina/tazobactam hospira, Repita, Taiper, Tazopenil, Textazo, C  Tazocin, H  Piperacillina/ tazobactam hospira, Repita, Tazocin, Tazopenil, Textazo Pipetanato etobromuro: C  Emmetre, Spasmodene, Spasmodil Pipobromano: A  Vercite Piracetam: C  Nootropil, Psycoton Pirantel pamoato: A  Combantrin Pirazinamide: A  Piraldina Piretanide: C  Tauliz Pirfenidone: H  Esbriet Piribedil: C  Trivastan Piridossina cloridrato: C  Benadon, Xanturenasi

Piridossina/codecarbossilasi: C  Coxanturenasi Piridostigmina bromuro: A  Mestinon Piroxicam: A  Feldene, Feldene fast, A  Brexivel, Piroxicam hexal, Reumagil, C  Roxiden, C  Antiflog, Artroxicam, Brexidol, Clevian, Ipsoflog, Kinski, Kinskidol, Lampoflex, Lenotac, Lenotac, Pirobec, Piroftal Piroxicam betaciclodestrina: A  Brexin, Cicladol Pitavastatina: C  Alipza Pitavastatina (calcica): C  Livazo Pizotifene malato acido: A  Sandomigran Plerixafor: H  Mozobil Podofillotossina: C  Condyline, Wartec Polideribotide: C  Placentex Polidocanolo: C  Atossisclerol Polimixina b/neomicina/lidocaina: C  Anauran Polline graminacee: C  Grazax Polline graminacee (phleum pratense)/ dactylis glomerata/anthoxanthum odoratum/lolium perenne/poa pratensis): C  Oralair Pomalidomide: H  Imnovid Ponatinib: H  Iclusig Posaconazolo: A  Noxafil Potassio aspartato: C  Potassio aspartato monico Potassio aspartato/magnesio aspartato: C  Briovitase Potassio canrenoato: A  Kanrenol, H  Kanrenol, Luvion Potassio cloruro: A  Kcl retard, C  Lentokalium, Potassio cloruro fki Potassio cloruro/glucosio (destrosio) monoidrato: C  Glucosio e potassio cloruro Potassio fosfato monobasico/potassio fosfato bibasico: C  Potassio fosfato monico Potassio lattato: C  Potassio lattato Potassio perclorato: A  Pertiroid Povidone-iodio: C  Oftasteril Pralidoxima metilsolfato: A  Contrathion Pramipexolo: A  Oprymea Pramipexolo dicloridrato monoidrato: A  Mirapexin, Pramipexolo sandoz, Pramipexolo teva, Pramipexolo zentiva, Ramixole Pramocaina: C  Tronotene Pranoprofene: C  Pranoflog Prasugrel bromidrato: A  Prasugrel teva Prasugrel cloridrato: A  Efient Pravastatina sodica: A  Aplactin, Langiprav, Prasterol, Pravaselect, Pravastatina eg, Pravastatina sandoz gmbh, Pravastatina teva, Rastanit, Sanaprav, Selectin, Setac, Vasticor

272 Prazepam: C  Prazene, Prazepam eg, Trepidan Prednicarbato: A  Dermatop Prednisolone: A  Idelt Prednisolone emisuccinato sodico: C  Deltacortenesol Prednisolone sodio fosfato: C  Simpredium Prednisone: A  Deltacortene, Lodotra Pregabalin: A  Pregabalin doc generici, Pregabalin teva italia, A  Lyrica, C  Pregabalin doc generici Prenoxdiazina/carbocisteina: C  Libexin mucolitico Pridinolo mesilato: C  Lyseen Primidone: A  Mysoline Procaina cloridrato: C  Lenident zeta Procaina cloridrato/benzocaina: C  Dentosedina Procainamide cloridrato: C  Procainamide cloridrato s.A.L.F Procarbazina cloridrato: A  Natulan Proclorperazina dimaleato: C  Stemetil Progesterone: A  Crinone, Esolut, Lutogin, Progeffik, Prontogest Proguanile cloridrato: C  Paludrine Promazina cloridrato: C  Talofen Promelasi: C  Altan, Flaminase Promestriene: A  Colpotrophine Prometazina: C  Prometazina dynacren Prometazina cloridrato: A  Farganesse, C  Fenazil Propafenone cloridrato: A  Rytmonorm, A  Cardiofenone, Normarit, Propafenone pensa Propifenazone/butalbital/caffeina: C  Optalidon Propifenazone/paracetamolo: C  Veramon Propiltiouracile: C  Propycil Propiverina cloridrato: C  Mictonorm, C  Mictonorm Propofol: H  Diprivan, Propofol kabi, Ripol, Unifol Propranololo cloridrato: A  Hemangiol, A  Inderal Protamina cloridrato: A  Protamina meda Proteina c umana: H  Ceprotin Proteina coagulabile umana/trombina umana/calcio cloruro: C  Quixil, H  Evicel Proteina del plasma umano antiangioedema: A  Berinert Proteina osteogenica: C  Osigraft Proteine plasmatiche umane: C  Uman serum Prucalopride succinato: C  Resolor Prulifloxacina: A  Chinoplus, A  Chinoplus, Keraflox, Unidrox Pseudoefedrina/triprolidina: C  Actifed

Pseudoefedrina/triprolidina/paracetamolo: C  Actigrip

Quetiapina emifumarato: A  Quentiax Quetiapina fumarato: A  Quetiapina teva, Seroquel Quinapril cloridrato: A  Accuprin, Acequin, Quinapril mylan generics, Quinazil Quinapril cloridrato/idroclorotiazide: A  Accuretic, Acequide, Quinapril idroclorotiazide eg, Quinazide

Rabarbaro/acido salicilico: C  Pyralvex Rabeprazolo sodico: A  Pariet Racecadotril: C  Tiorfanor Raloxifene cloridrato: A  Evista, Optruma Raltegravir: C  Isentress Raltegravir potassico: H  Isentress Raltitrexed: H  Tomudex Ramipril: A  Eclipse, Herzatec, Krupil, Norapril, Quark, Ramipril sandoz, Triatec, Unipril Ramipril + amlodipina: A  Duotens, Triamlo Ramipril/idroclorotiazide: A  Herzaplus, Idroquark, Ivrex, Kruplus, Norazide, Ramipril e idroclorotiazide mylan generics, Ramipril e idroclorotiazide pensa, Triatec hct, Uniprildiur Ramipril/piretanide: A  Prilace Ranibizumab: H  Lucentis Ranitidina cloridrato: A  Gipsy, Livin, Raniben, Ranibloc, Ranidil, Ranitidina ts, Sensigard, Ulcex, Zantac, Zantac 300, Zantac solubile, C  Buscopan antiacido Ranolazina: A  Ranexa Rasagilina mesilato: A  Azilect Rasburicase: C  Fasturtec Raubasina: C  Lamuran Reboxetina metansulfonato: A  Edronax Regadenoson: C  Rapiscan Regorafenib: A  Stivarga Remifentanil cloridrato: C  Remifentanil hospira, Remifentanil kabi, Ultiva Repaglinide: A  Repaglinide germed, Repaglinide sandoz Repentina: C  Permixon, Prosteren, Rilaprost, Saba, Serpens Reslizumab: C  Cinqaero Retapamulina: C  Altargo Reteplase: C  Rapilysin Retinolo: C  Rovigon Retinolo acetato: C  Vit a n

273 Retinolo palmitato: C  Arovit Retinolo/colecalciferolo: C  Adisterolo Retinolo/tocoferolo nicotinato alfa: C  Evitex Ribavirina: A  Copegus, Rebetol, Ribavirina teva pharma bv Ribosomal/klebsprotina: C  Immucytal Rifabutina: A  Mycobutin Rifamicina sodica: C  Rifocin Rifampicina: A  Rifadin Rifampicina/isoniazide: A  Rifinah, Rimactazid Rifampicina/isoniazide/pirazinamide/ etambutolo cloridrato: A  Rimstar Rifaximina: A  Normix, Rifacol Riluzolo: A  Rilutek Riociguat: C  Adempas Risankizumab: C  Skyrizi Risperidone: A  Risperdal, Risperidone sandoz gmbh, Risperidone teva, C  Risperdal, H  Risperdal Ritonavir: H  Norvir Rituximab: H  Truxima, H  Mabthera Rivaroxaban: A  Xarelto Rivastigmina: A  Exelon, Rivastigmina mylan Rivastigmina idrogeno tartrato: A  Exelon, Prometax, Rivastigmina actavis, Rivastigmina sandoz Rizatriptan benzoato: A  Rizatriptan germed, A  Maxalt, Rizaliv, Trizadol Rociverina: C  Rilaten Rocuronio bromuro: C  Rocuronio kabi, H  Rocuronio hikma, H  Esmeron Roflumilast: A  Daxas Romiplostim: H  Nplate Ropinirolo cloridrato: A  Requip, Ropinirolo eg, Ropinirolo mylan generics, Ropinirolo teva italia Ropivacaina cloridrato monoidrato: C  Naropina, Ropivacaina sandoz Rosuvastatina + ezetimibe: A  Cholecomb Rosuvastatina sale di calcio: A  Crestor, Provisacor, Simestat Rotigotina: A  Neupro Roxatidina acetato cloridrato: A  Neoh 2 Roxitromicina: A  Rulid, A  Assoral, Overal, Rossitrol Rufinamide: A  Inovelon Rufloxacina cloridrato: A  Monos Rupatadina fumarato: A  Rupafin, A  Pafinur

Saccaromiceti boulardi: C  Codex Sacubitril + valsartan: C  Entresto

Safinamide: A  Xadago Salbutamolo: A  Ventmax Salbutamolo + beclometasone: A  Clenil compositum 0,8 mg + 1,6 mg Salbutamolo solfato: A  Broncovaleas, Salbutamolo sandoz, C  Ventolin Salbutamolo solfato/flunisolide: A  Plenaer Salbutamolo/ipratropio bromuro: A  Almeida, Biwind, Breva, Inasal, Naos, Sosaria Salmeterolo + fluticasone: A  Aerivio spiromax, Flusalio, Airsus, Airflusal forspiro Salmeterolo xinafoato: A  Arial, Salmetedur, Salmetedur diskus, Serevent, Serevent diskus Salmeterolo xinafoato/fluticasone propionato: A  Aliflus, Aliflus diskus, Seretide, Seretide diskus Samario 153sm lexidronam pentasodico: H  Quadramet Sapropterina dicloridrato: A  Kuvan Saquinavir mesilato: H  Invirase Sarilumab: H  Kevzara Saxagliptin + dapagliflozin: C  Qtern Saxagliptin cloridrato: A  Onglyza Saxagliptin/metformina: A  Komboglyze Scopolamina bromidrato: C  Scopolamina bromidrato s.A.L.F. Scopolamina butilbromuro: A  Addofix, Buscopan, C  Addofix, Erion, Joscina butilbromuro farmakopea Scopolamina butilbromuro/paracetamolo: C  Buscopan compositum Sebelipasi alfa: H  Kanuma Secukinumab: H  Cosentyx Selegilina cloridrato: A  Jumex, C  Egibren, Selecom Semaglutide: A  Ozempic Senna estratto secco: C  Falquilax Senna foglia (glucosidi puri): C  Pursennid Serenoa repens estratto secco idroalcoolico di frutti + urtica dioica estratto secco idroalcolico: C  Prostaplant Serenoa/ortica: C  Prostaplant Sertaconazolo nitrato: C  Sertacream, Sertaderm, Sertagyn Sertralina cloridrato: A  Sertralina zentiva, Tatig, Tralisen, Zoloft Sevelamer: A  Sevelamer mylan pharma Sevelamer carbonato: A  Sevelamer doc, Sevelamer eurogenerici, A  Renvela Sevelamer cloridrato: A  Renagel Sevoflurane: H  Sevorane Sildenafil: A  Granpidam, Sildenafil dr. Regg’ys, C  Granpidam Sildenafil citrato: A  Revatio, C  Rabestrom, C  Sildenafil tecn, Viagra, Viagra

274 Silimarina: C  Legalon, Silmar Silodosina: A  Silodyx, Urorec Siltuximab: H  Sylvant Simoctocog alfa: A  Nuwiq Simvastatina: A  Alpheus, Krustat, Lipenil, Liponorm, Medipo, Omistat, Quibus, Simvastatina zentiva, Sincol, Sinvacor, Sinvalip, Sinvat, Sivastin, Turstat, Vastin, Xipocol, Zocor Simvastatina + fenofibrato: C  Cholib Sirolimus: A  Rapamune Sitagliptin fosfato monoidrato: A  Januvia, Tesavel, Xelevia Sitagliptin fosfato monoidrato/metformina cloridrato: A  Efficib, Janumet, Velmetia Sobrerolo: C  Sobrefluid, Sobrepin, Sopulmin Sobrerolo/paracetamolo: C  Fluental Sodio acetato: C  Sodio acetato Sodio alginato/potassio bicarbonato: A  Gaviscon advance Sodio alginato/sodio bicarbonato: C  Gaviscon Sodio benzoato/amilocaina: C  Dentinale Sodio bicarbonato: C  Sodio bicarbonato, Sodio bicarbonato salf Sodio bicarbonato/potassio fosfato acido/potassio cloruro/glucosio (destrosio) monoidrato: C  Soluzione di eurocollins Sodio citrato: C  Sodio citrato galenica senese, Sodio citrato monico Sodio citrato/acido citrico anidro/glucosio (destrosio) anidro: C  Anticoagulante acd fki Sodio citrato/potassio citrato/complesso vitaminico: C  Biochetasi Sodio cloruro: C  Sodio cloruro monico, Sodio cloruro novaselect, Sodio cloruro salf Sodio cloruro/potassio cloruro/calcio cloruro: C  Ringer Sodio cloruro/potassio cloruro/calcio cloruro/sodio acetato/glucosio (destrosio) anidro: C  Ringer acetato con glucosio Sodio cloruro/potassio cloruro/magnesio cloruro esaidrato/calcio cloruro biidrato/sodio bicarbonato: C  Soluzione cardioplegica Sodio cloruro/sodio lattato/sodio acetato tridrato: C  Soluzione polisalinica concentrata senza potassio salf Sodio fenilbutirrato: A  Pheburane, A  Ammonaps Sodio ferrigluconato: H  Ferlixit Sodio ferrigluconato/calcio folinato: C  Ferritin complex Sodio fluoruro/calcio gluconato: C  Otofluor

Sodio fosfato monobasico monoidrato/ sodio fosfato bibasico eptaidrato: C  Sodio fosfato polifarma benessere Sodio glicerofosfato/valeriana: C  Glicero valerovit Sodio ibandronato monoidrato: A  Acido ibandronico doc generici, Bondronat, Bonviva, H  Bondronat, Bonviva Sodio ioduro (131i): C  Sodiacap Sodio lattato/sodio cloruro/potassio cloruro/sodio fosfato monobasico monoidrato/ sodio fosfato bibasico dodecaidrato: C  Soluzione polisalinica concentrata con potassio salf Sodio neridronato: A  Nerixia, H  Nerixia Sodio nitroprussiato anidro: C  Sodio nitroprussiato Sodio oxibato: C  Xyrem, H  Alcover Sodio polistirene solfonato: A  Kayexalate Sodio risedronato: A  Acridon, Actonel, Medeoros, Optinate, Rilovans, Risedronato germed, Risedronato sandoz, Risedronato teva pharma, Risencal, Trimmer, Vesnar, C  Actonel Sodio risedronato emipentaidrato: A  Bencomin, Fodren Sodio selenito pentaidrato: C  Selesyn Sodio solfato anidro + magnesio solfato eptaidrato + potassio solfato: C  Izinova Sodio tetradecilsolfato: C  Fibro-vein Sodio tiosolfato: C  Sodio tiosolfato monico Sodio valproato: A  Sodio valproato zentiva, A  Depakin, Sodio valproato zentiva Sodio valproato/acido valproico: A  Acido valproico e sodio valproato eg, Acido valproico e sodio valproato ratiopharm, Depakin, Depakin chrono Sofosbuvir + velpatasvir: A  Epclusa Sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprevir: A  Vosevi Solifenacina succinato: C  Vesiker Soluzione per dialisi peritoneale: C  Soluzioni per dialisi peritoneale baxter, Soluzione per dialisi peritoneale fme, H  Capd 17 Soluzione per emofiltrazione: C  Duosol, Soluzione per emofiltrazione (range f.U.N) piramal, Soluzioni per biofiltrazione (range f.U.N.) Somatorelina acetato idrato: H  Ghrh ferring Somatostatina: H  Somatostatina hikma Somatostatina acetato: H  Stilamin Somatostatina acetato idrato: H  Resurmide

275 Somatropina: A  Genotropin miniquick, Genotropin pen, Humatrope, Norditropin, Nutropinaq, Omnitrope, Saizen Somatropina preparazione iniettabile: A  Genotropin goquick Sonidegib fosfato: H  Odomzo Sorafenib tosilato: H  Nexavar Sotalolo cloridrato: A  Rytmobeta, A  Sotalex, Sotalolo errekappa Spiramicina: A  Rovamicina, Spiramicina mylan generics, Spiromix Spironolattone: A  Aldactone, Spirolang Spironolattone/idroclorotiazide: A  Aldactazide, Spiridazide Stavudina: H  Zerit Stronzio 89sr cloruro: H  Metastron tm Stronzio ranelato: A  Osseor, Protelos Sucralfato: A  Ulcrast, A  Antepsin, Citogel, Crafilm, Degastril, Gastrogel, Sucralfato germed, Sucralfin, Sucrate Sufentanil citrato: C  Fentatienil, H  Disufen, Sufentanil hameln Sugammadex: H  Bridion Sulfacetamide/betametasone/tetrizolina: C  Visublefarite Sulfadiazina: A  Sulfadiazina ecobi Sulfadiazina argentica: C  Sofargen Sulfadiazina argentica/acido ialuronico sale sodico: C  Altergen Sulfametopirazina/pirimetamina: C  Metakelfin Sulfametoxazolo + trimetoprim: A  Bactrim perfusione Sulfasalazina: A  Salazopyrin en Sulfinpirazone: C  Enturen Sulfoguaiacolo/destrometorfano bromidrato: C  Polised Sulfopoliglicano: C  Hirudoid Sulglicotide: C  Gliptide Sulodexide: C  Angioflux, Clarens, Provenal, Sulodexide mylan generics, Vessel Sulpiride: A  Championyl, C  Championyl, Dobren, Equilid Sultamicillina: C  Unasyn Sultamicillina tosilato: C  Unasyn Sumatriptan: A  Imigran Sumatriptan succinato: A  Imigran, Sumatriptan sandoz, Triptalidon Sumatriptan succinato: A  Sumatriptan sun Sunitinib maleato: H  Sutent Susoctocog alfa (fattore viii porcino ricombinante): H  Obizur Suxametonio cloruro: H  Midarine

Tacalcitolo monoidrato: A  Vellutan Tacrolimus: A  Tacni, Tacrolimus mylan generics

Tacrolimus monoidrato: A  Advagraf, Prograf, Protopic Tadalafil: C  Telefil Tadalafil: A  Cialis, Tadalafil eg, Tadalafil sandoz gmbh, A  Adcirca, C  Tadalafil accord, Tadalafil aurobindo, Tadalafil eg, C  Cialis Tafluprost: A  Saflutan Talidomide: H  Thalidomide celgene Tamoxifene citrato: A  Kessar, Nolvadex, Nomafen, Tamoxifene gb pharma Tamsulosina cloridrato: A  Antunes, Botam, Lura, Omnic, Probena, Tamlic, Tamsulosina ratiopharm, Tamsulosina zentiva, Uromen Tapentadolo cloridrato: A  Palexia Tasonermina: H  Beromun Tecnezio (99m tc) ossidronato: C  Osteocis Tecnezio (99mtc) ftato: C  Phytacis Tecnezio (99mtc) pentetato preparazione iniettabile: C  Ultratechnekow Tedizolid fosfato: A  Sivextro, H  Sivextro Teduglutide: H  Revestive Tegafur/gimeracil/oteracil: A  Teysuno Tegafur/uracile: A  Uft Teicoplanina: A  Teicoplanina hikma, H  Teicoplanina hikma Teicoplanina: A  Targosid, H  Targosid Telbivudina: A  Sebivo Telitromicina: A  Ketek Telmisartan: A  Micardis, Pritor, Telmisartan actavis Telmisartan/idroclorotiazide: A  Micardisplus, Pritorplus, Telmisartan id doc, Telmisartan id eg Telotristat etiparato: C  Xermelo Temazepam: C  Normison Temoporfin: C  Foscan Temozolomide: A  Temozolomide sun, Temozolomide teva Temsirolimus: H  Torisel Tenecteplase: H  Metalyse Tenofovir disoproxil: H  Tenofovir disoproxil accord Tenofovir disoproxil fosfato: H  Tenofovir disoproxil mylan, Tenofovir disoproxil sandoz Tenofovir disoproxil fumarato: H  Viread Tenofovir disoproxil succinato: H  Tenofovir disoproxil doc generici Tenoxicam: A  Bart, Dolmen, Tilcotil Teofillina: A  Aminomal, Euphyllina Teofillina anidra: A  Diffumal, Respicur Terazosina cloridrato: A  Itrin, Prostatil, Teraprost, Terazosina teva, Unoprost, Uroflus Terbinafina cloridrato: A  Micutan, Terbinafina sandoz, Terbinafina teva, C  Daskil, Lamisil

276 Teriflunomide: A  Aubagio Teriparatide: A  Forsteo Terlipressina acetato: H  Variquel Terlipressina acetato idrato: C  Terlipressina acetato ever pharma, H  Stemflova, Terlipressina acetato ever pharma Terlipressina acetato pentaidrato: H  Glipressina Terpina idrata/dropropizina: C  Elisir terpina Testosterone: C  Testavan Testosterone: A  Striant, C  Androgel, Intrinsa, Testim, Testogel, Testopatch, Tostrex Testosterone enantato: C  Testo enant, Testoviron Testosterone propionato: A  Testovis Testosterone propionato/testosterone fenilpropionato/testosterone isocaproato/testosterone decanoato: C  Sustanon Testosterone undecanoato: A  Andriol, C  Nebid Testosterone undecanoato: C  Nebid Tetrabenazina: A  Tetrabenazina sun Tetracaina/sulfoguaiacolo/acido salicilico/mentolo/fitoterapici: C  Donalg Tetraciclina cloridrato: C  Ambramicina Tetraciclina levometilenlisina (limeciclina): A  Tetralysal Tetraciclina/sulfametiltiazolo: C  Pensulvit sifi Tetracosactide esacetato: C  Synacthen Tetrakis cu tetrafluoroborato/cloruro stannoso diidrato/levocisteina cloridrato monoidrato: H  Cardiolite Tetrakis rame tetrafluoroborato: C  Adamibi Tetrizolina + feniramina: C  Fexactiv Tetrizolina cloridrato: C  Octilia, Visustrin Tetrizolina/clorfenamina: C  Ischemol a Tetrizolina/feniramina: C  Tetramil Tiagabina: A  Gabitril Tiamazolo: A  Tapazole Tiamazolo/dibromotirosina: C  Bromazolo Tiamfenicolo glicinato cloridrato: C  Glitisol Tiamina cloridrato: C  Benerva, Vitamina b1 salf Tiamina cloridrato/piridossina cloridrato/cianocobalamina: C  Trinevrina b6 Tiapride cloridrato: A  Sereprile, C  Italprid, Sereprile Tibenzonio ioduro: C  Antoral gola Tibolone: A  Shyla, A  Livial, Tibocina Ticagrelor: A  Brilique

Ticlopidina cloridrato: A  Antigreg, Aplaket, Chiaro, Clox, Fluilast, Flupid, Fluxidin, Klodin, Ticlopidina pensa, Tiklid Tigeciclina: H  Tigeciclina mylan pharma, Tigeciclina teva Tigeciclina: H  Tygacil Tilattasi: C  Lacdigest Tilmanocept: C  Lymphoseek Timo estratto secco + radice ibisco estratto liquido: C  Bronchodual sedativo e fluidificante Timololo maleato: A  Blocadren, Droptimol, Ialutim, Oftimolo, Timod, Timogel, Timololo bausch & lomb-iom, Timololo novartis, C  Timoptol Timololo maleato/bimatoprost: A  Ganfort Timololo maleato/brimonidina tartrato: A  Combigan Timololo maleato/pilocarpina cloridrato: C  Equiton Timosina alfa-1: C  Paratim, Zadaxin Tiocolchicoside: C  Decontril, Miorexil, Miotens contratture e dolore, Muscoflex, Muscoril, Sciomir, Strialisin, Teraside, Tiocolchicoside angenerico, Tiocolchicoside eg, Tioside Tioconazolo: C  Tioconazolo eg, Trosyd Tiopental sodico: H  Pentothal sodium Tiopronina: C  Acadione, C  Thiola Tiotropio bromuro: A  Spiriva, Spiriva respimat Tiotropio bromuro + olodaterolo: A  Spiolto respimat Tipranavir: H  Aptivus Tirofiban: C  Tirofiban ibisqus Tirofiban cloridrato monoidrato: H  Aggrastat Tiropramide cloridrato: C  Alfospas Tirotricina: C  Faringotricina, Rinotricina Tirotricina/cetrimonio bromuro/benzocaina: C  Golamixin Tirotricina/nafazolina: C  Rinocidina Tirotricina/nitrofurazone: C  Furotricina Tirotropina: H  Thyrogen Tizanidina cloridrato: C  Navizan, Sirdalud Tobramicina: A  Bramitob, Tobi, C  Vantobra, C  Tobi podhaler, Tobral, Tobrastill, H  Bramicil Tobramicina solfato: A  Nebicina, Tobramicina bbraun, Tobramicina ibi Tobramicina/desametasone: C  Tobradex, C  Tobradex Tocilizumab: H  Roactemra Tocoferolo acetato d-alfa: C  Sursum Tocoferolo alfa: C  Armilla, Rigentex Tocofersolan: H  Vedrop Tofacitinib: H  Xeljanz Tolcapone: A  Tasmar

277 Tolterodina tartrato: C  Tolterodina doc, C  Detrusitol Tolvaptan: A  Jinarc Tolvaptan: C  Samsca Tonzilamina cloridrato/nafazolina nitrato: C  Iridina antistaminico Topiramato: A  Sincronil, Topamax Topotecan cloridrato: A  Hycamtin, H  Topotecan hikma, H  Hycamtin, Topotecan mylan, Topotecan teva Torasemide: A  Diuremid, Toradiur, Torasemide teva Torasemide sodica: A  Diuremid, H  Diuremid Tosilcloramide sodica: C  Euclorina, Steridrolo Tossina botulinica di clostridium botulinum tipo a: C  Bocouture, H  Xeomin Tossoide difterico purificato/tossoide tetanico purificato/poliovirus inattivato: C  Revaxis Trabectedina: H  Yondelis Tramadolo + dexketoprofene: C  Dextradol Tramadolo cloridrato: A  Adamon, Contramal, Fortradol, Prontalgin, Tradonal, Traflash, Tralenil, Tralodie, Tramadolo viatris, Tramalin, Unitrama, Unitramarim, C  Unitrama Tramazolina cloridrato: C  Rinogutt Trandolapril: A  Gopten Tranilcipromina/trifluoperazina: C  Parmodalin Trastuzumab: H  Herceptin Travoprost: A  Acamba, Travatan Trazodone cloridrato: A  Trittico, Trittico fiale Treprostinil sodio: H  Remodulin Triamcinolone acetonide: A  Kenacort, Triacort, Triamvirgi, C  Taioftal, C  Aftab, Nasacort Triamcinolone acetonide benzamidoisobutirrato/acido fusidico: C  Dermomycin cort Triamcinolone/clorfenamina: C  Dirahist Triamcinolone/neomicina: C  Kataval Triazolam: C  Halcion, Songar, Triazolam sandoz Triclosano/acido usnico: C  Steril zeta Triesifenidile cloridrato: A  Artane Trifluoperazina dicloridrato: A  Modalina Trifluridina + tipiracil: C  Lonsurf Trimebutina: C  Debridat Trimebutina maleato: C  Debridat, Digerent polifarma, Trimebutina angenerico Trimebutina/medazepam: C  Debrum Trimetazidina dicloridrato: C  Vastarel Trimetoprim/sulfametoxazolo: A  Bactrim, Bactrim perfusione Trimipramina: A  Surmontil Trimipramina maleato: A  Surmontil

Triptorelina: A  Decapeptyl, Gonapeptyl depot Triptorelina acetato: C  Fertipeptil Triptorelina embonato: A  Decapeptyl Trometamolo/acido acetico glaciale: H  Thamesol Tropicamide: C  Tropimil, Visumidriatic Tropicamide + fenilefrina + lidocaina: C  Mydrane Tropicamide/fenilefrina cloridrato: C  Mydriasert, Visumidriatic fenilefrina Tropisetrone cloridrato: A  Navoban Trospio cloruro: C  Spasmolyt, C  Urivesc Troxerutina: C  Venolen Troxerutina/carbazocromo: C  Fleboside

Ubidecarenone: C  Decorenone, Ubicor, Ubimaior Ulipristal: A  Esmya Ulipristal acetato: C  Ellaone Umeclidinio bromuro: A  Incruse Urapidil cloridrato: H  Ebrantil Urea c tredici: H  Expirobacter Urochinasi: H  Urochinasi crinos, Urokinasi hospira Ustekinumab: H  Stelara

Vaccino catarrale profilattico: C  Buccalin Vaccino colerico: C  Dukoral Vaccino difterico acellulare + vaccino tetanico acellulare + vaccino pertossico acellulare + vaccino haemophilus influenzae b coniugato (al tossoide tetanico ) + vaccino poliomielitico inattivato: C  Pentaxim Vaccino difterico adsorbito + vaccino tetanico adsorbito + vaccino pertossico acellulare adsorbito + vaccino poliomielitico inattivato: C  Tetraxim Vaccino difterico adsorbito/pertossico adsorbito/tetanico adsorbito: C  Boostrix Vaccino difterico adsorbito/tetanico adsorbito: C  Diftavax, Dif-tet-all, Ditanrix Vaccino difterico e tetanico adsorbito: C  Td-pur Vaccino difterico, tetanico e pertossico acellulare: C  Triaxis Vaccino difterico, tetanico e pertossico adsorbito + vaccino haemophilus influenzae b coniugato (al tossoide tetanico) + vaccino poliomielitico inattivato + vaccino epatitico b: C  Infanrix hexa

278 Vaccino difterico/epatitico b ricombinante/haemofilus influenzae b coniugato e adiuvato/pertossico acellulare/ poliomelitico inattivato/tetanico: C  Infanrix hexa Vaccino difterico/pertossico acellulare/ tetanico: C  Infanrix, Triaxis Vaccino difterico/pertossico/poliomelitico/tetanico: C  Polioinfanrix, Tetravac Vaccino encefalite da zecca purificato e inattivato (ceppo neudoerlf): C  Ticovac Vaccino encefalite giapponese (inattivato adsorbito): C  Ixiaro Vaccino epatite a inattivato/epatite b da dna ricombinante: C  Twinrix Vaccino epatite b da dna ricombinante: C  Fendrix, Hbvaxpro Vaccino epatitico a: C  Avaxim, Havrix, Vaqta Vaccino epatitico b: C  Engerix b Vaccino erpetico i: C  Lupidon h Vaccino erpetico ii: C  Lupidon g Vaccino febbre gialla vivo: C  Stamaril Vaccino haemophilus influenzae b coniugato con proteina difterica crm198: C  Vaxem hib Vaccino haemophilus influenzae b coniugato con tossoidetetanico: C  Acthib, Hiberix Vaccino influenza preparato con virus frammentati inattivato: C  Afluria Vaccino influenzale adiuvato con mf59c.1: H  Fluad, Influpozzi adiuvato Vaccino influenzale adiuvato con virusoma: H  Inflexal v, Isiflu v Vaccino influenzale antigene di superficie: H  Influpozzi subunita’ Vaccino influenzale inattivato: H  Agrippal s1, Influvac s Vaccino influenzale virione split, inattivato: H  Intanza Vaccino influenzale virus frammentato: H  Isigrip zonale split, Vaxigrip, Vaxigrip bambini Vaccino meningococcico gruppo c coniugato con tossoide difterico: C  Meningitec, Menjugate Vaccino meningococcico gruppo c coniugato con tossoide tetanico: C  Neisvac - c, C  Neisvac-c Vaccino meningococcico polisaccaridico: C  Mencevax acwy, C  Mencevax acwy, Menveo Vaccino morbillo/parotite/rosolia: C  M-m-rvaxpro, Priorix Vaccino morbillo/parotite/rosolia/varicella: C  Priorix tetra Vaccino papillomavirus umano (tipi umani 16, 18): H  Cervarix Vaccino papillomavirus umano (tipi umani 6, 11, 16, 18): H  Gardasil

Vaccino pneumocatarrale: C  Lantigen b Vaccino pneumococcico: C  Pneumovax Vaccino pneumococcico polisaccaridico coniugato 13valente adsorbito: C  Prevenar 13 Vaccino pneumococcico saccaridico coniugato adsorbito: C  Prevenar, Synflorix Vaccino poliomielitico inattivato: C  Imovax polio Vaccino rabbia inattivato: C  Rabipur Vaccino rabbico uso umano da colture cellulari: C  Rabipur Vaccino rotavirus: C  Rotarix, Rotateq Vaccino tetanico adsorbito: C  Anatetall, Imovax tetano Vaccino tifoideo: C  Typhim vi Vaccino tifoideo vivo uso orale: C  Vivotif Vaccino varicella vivo: C  Varilrix, Varivax Valaciclovir cloridrato: A  Talavir, Valaciclovir sandoz, Zelitrex Valeriana radice polvere: C  Valeriana dispert Valeriana/melissa: C  Dormiplant Valeriana/passiflora/menta: C  Biocalm Valganciclovir cloridrato: A  Valganciclovir sandoz, A  Darilin, Valcyte Valpromide: A  Depamide Valsartan: A  Valsartan zentiva, A  Alsartir, Biorax, Kerval, Pressloval, Revalsan, Rixil, Sartarex, Saval, Tareg, Valpression, Valprex, Valsacor, Valsartan mg, Valsartan ranbaxy, C  Tareg, Valpression Valsartan + idroclorotiazide: A  Valsacombi, A  Combisartan, Corixil, Cotareg, Valbacomp, Validroc, Valsartan e idroclorotiazide teva pharma, Valsodiur Vancomicina cloridrato: A  Levovanox, Maxivanil, H  Vancocina a.P., Vancomicina hikma, Vancotex, Zengac Vardenafil cloridrato: C  Levitra Vareniclina tartrato: C  Champix Vecuronio bromuro: H  Norcuron Vedolizumab: H  Entyvio Velaglucerasi alfa: H  Vpriv Velmanase alfa: C  Lamzede Venetoclax: H  Venclyxto Venlafaxina cloridrato: A  Efexor, Faxine, Venlafaxina teva italia, Zaredrop, Zarelis Verapamil cloridrato: A  Kata, A  Cardinorm, Isoptin, Verapamil angenerico, Verapamil doc generici Vigabatrin: A  Sabril Vilanterolo + fluticasone: A  Relvar ellipta Vilanterolo + umeclidinio bromuro: A  Laventair Vildagliptin: A  Galvus

279 Vildagliptin/metformina cloridrato: A  Eucreas Viminolo paraidrossibenzoato: C  Dividol Vinblastina solfato: H  Velbe Vincristina solfato: H  Vincristina teva italia Vindesina solfato: H  Eldisine Vinflunina bitartrato: H  Javlor Vinorelbina bitartrato: A  Navelbine, H  Vinorelbina sandoz Voriconazolo: A  Voriconazolo doc generici, A  Vfend, H  Voriconazolo doc, Voriconazolo dr reddy’s, H  Vfend Vortioxetina: A  Brintellix, C  Brintellix

Warfarin sodico: A  Coumadin

Xantopterina/cloramfenicolo/retinolo/ riboflavina/ergocalciferolo/calcio pantotenato/tocoferolo alfa: C  Xantervit antibiotico Xantopterina/eparina sodica/retinolo/ monofosforiboflavina/ergocalciferolo/tocoferolo alfa: C  Xantervit eparina Xilene: C  Cerulisina Xilometazolina cloridrato: C  Neo rinoleina, Otrivin

Xilometazolina cloridrato/domifene bromuro: C  Inalar raffreddore

Zafirlukast: A  Accoleit Zaleplon: C  Sonata Zanamivir: C  Relenza Ziconotide: H  Prialt Zidovudina: A  Retrovir Zinco acetato: A  Wilzin Zinco ossido: C  Zinco ossido marco viti Ziprasidone cloridrato: A  Zeldox, C  Zeldox Ziprasidone mesilato: C  Zeldox Zofenopril calcio: A  Bifril, Zantipres, Zofenopril mylan generics, Zopranol Zofenopril calcio/idroclorotiazide: A  Bifrizide, Zantipride, Zoprazide Zolfo precipitato/potassio carbonato: C  Zolfo e potassio carbonato new.Fa.Dem. Zolmitriptan: A  Ponesta, Zolmitriptan mylan generics, Zomig rapimelt, C  Zomig Zolpidem tartrato: C  Nottem, Sonirem, Stilnox, Zolpidem zentiva Zonisamide: A  Zonegran Zopiclone: C  Imovane, Zopiclone Zuclopentixolo acetato: C  Clopixol Zuclopentixolo decanoato: A  Clopixol Zuclopentixolo dicloridrato: C  Clopixol

Rubrica Doctor Daily Diary

316

avvelenamenti e centri antiveleno Strutture Di Riferimento Regionali E Nazionali Per Le Intossicazioni Da Funghi aggiornamento ottobre 2019 SEDE INDIRIZZO

STRUTTURA DI RIFERIMENTO

TELEFONO

NAPOLI Via A. CAV - A.O.R.N. Cardarelli 081.5453333 Cardarelli, 9, 80131 081.7472870 ROMA Largo F. CAV Policlinico A. Gemelli 06.3054343 Vito, 1, 00168 Università Cattolica Sacro Cuore ROMA Viale del CAV - Istituto di Anestesiologia 06.49978000 Policlinico, 155, e Rianimazione Università 00161 degli Studi di Roma Sapienza ROMA Piazza S. Ospedale Pediatrico Bambino 06.68593726 Onofrio, 4, 00165 Gesù Dipartimento Emergenza e Accettazione U.O. di Anestesia e Rianimazione (DEA) GENOVA Largo Ospedale San Martino 010.352808 Rosanna Benzi, 10, 16132 GENOVA Largo Ospedale pediatrico Istituto 010.56362414 Gerolamo Gaslini, Giannina Gaslini Servizio 010.56362351 5 16147 Prevenzione MILANO Piazza CAV Milano - Azienda 02.66101029 Ospedale Maggiore, ospedaliera Ospedale Niguarda (Urgenze), 3, 20162 Cà Grande 02.64446053 (Segreteria) PAVIA Via Ferrara, CAV Pavia - Università 0382.24444 8 27100 degli Studi di Pavia IRCCS (Urgenze ), Fondazione Maugeri 382.26261 (Segreteria) BERGAMO Largo CAV Bergamo - Ospedali 800883300 Barozzi, 1 24128 Riuniti ANCONA Via della INRCA –Istituto di ricovero e Montagnola, 164 cura a carattere scientifico 60110 PALERMO Via Centro di Riferimento Messina Marine, 197 Regionale in Tossicologia 90123 Clinica c/o U.O. Complesso di Anestesia e Rianimazione Ospedale Buccheri La Ferla Fatebenefratelli FIRENZE Viale G.B. CAV c/o U.O. Tossicologia Morgagni 50139 Azienda Ospedaliera Careggi

E-MAIL

romolo.villani@ ospedalecardarelli.it

arduino.delucia@ gmail.com

cav@ ospedaleniguarda. it cnit@icsmaugeri.it

antiveleni. tossicologia@asstpg23.it

071-8001 091-479499

amedeo@ pc3buccheri. unipa.it

055-7947819 cav@aou-careggi. toscana.it

application per diagnosi avvelenamenti 8 http://com4pub.com/qr/?id=1030

317

centri di terapia iperbarica Centri civili

Osp. Le Molinette Torino OTIP Torino CIV Laveno (VA) ITI Como IORG Milano ILMI Milano Ist. Iperb. Zingonia (BG) Ist. Iperb. Villafranca (VR) OTI Medicale Santa Maria di Zevio (VA) Club Sommozzatori Padova OTI Serv. Mestre (VE) Ist. Iperb. Bolzano Osp. Magg.Cattinara Trieste Osp. S. Martino Genova Te.SI. Genova Osp. Civ. Fidenza (PR)

011/6625500 011/3978900 0332/626384-667373 031/281397 02/662141 02/76022511 035/884406 045/6300300 045/6050450 049/8070843 041/8381182 0471/932525 040/3994720 010/35351-2794-3537497 010/3629926 0524/515111/238/239

Day Hosp. M.P.M. Bologna Centro Iperb. Ravenna C.E.M.I.S. Marina di Carrara (MS) C.E.M.I.S. Lucca Osp. S. Chiara Pisa Osp. Elbano Portoferraio (LI) Osp. Misericordia Grosseto CUMI Terni Pol. Gemelli Roma Pol. Umberto I Roma Osp. Civile La Maddalena (SS) A.M.I. Marina di Sorso (SS) Osp. Marino Cagliari

051/532286 0544/500152 0585/787466 0583/490660 050/592111-328 0565/938511 0564/485111-261-258-248 0744/59868 06/30154490-30154988 06/4463101 0789-737751 079/359008 070/6091-4424-4345

Osp. Gen.Prov.le Caserta 1 Ateneo Univ. Napoli Osp. Santobono Napoli IPER Pozzuoli (NA) Osp. Umberto I Nocera Inf. (SA) CEMSI Salerno Osp. Vietri Larino (CB) Serv. S.S.I. Vieste (FG) Osp. Fazzi Lecce NIKE Lecce Osp. Civ. Gallipoli (LE) Villa S. Anna Catanzaro Osp. Pentimalli Palmi (RC) Pol. Univ. Messina Osp. Civ. Lipari (ME) SODIS Catania Osp. Pol. Palermo Osp. Civ. Palermo Centro Iperb. Ustica (PA) Osp. Civ. Partinico (PA) Serv. Iperb. Favignana (TP) Villa Gerani Erice (TP) Ist. Iperb. Mazara (TP) Osp. Nagar Panelleria (TP) Osp. Civ. Sciacca (AG) Centro med. P.to Empedocle (AG) Centro Iperb. Lampedusa (AG)

0823/2321111-2015 081/7461111-3547 081/5780104 081/5268339 081/5177188-5179378 089/791323 0874/791323 0844/704212-701530 0832/661131-665285 0832/351005 0833/266158 0961/741574 0966/45471 090/2212805 090/98851-9885257 095/7151027-736911 091/6552700 091/6665104 091/8449380-8449369 091/89011111-89011352 0923/922292 0923/5335333 0923/940977-651977 0923/910111-910265 0925/962111-23166 0922/63562 0922/971848

Centri della Marina militare COM.SUB.IN Nucleo S.D.A.I. Nucleo S.D.A.I. Nucleo S.D.A.I. Nucleo S.D.A.I. Nucleo S.D.A.I. Nucleo S.D.A.I. Nucleo S.D.A.I. Nucleo S.D.A.I.

Varignano (SP) La Maddalena (SS) Cagliari Napoli Ancona Brindisi Taranto Messina Augusta (SR)

0187/774111 0789/737584 070/60391 081/418953 071/5391 0831/5931 099/3451 090/64001 0931/5201

Tratto dallâ&#x20AC;&#x2122;elenco fornito dalla MEDISUB. http://www.rcvr.org/sport Tutti i centri iperbarici riportati sono pluriposto. Si consiglia di controllare sempre prima delle immersioni quali Centri Iperbarici siano realmente operativi.

318

elenco Ordine dei Medici Agrigento Via Picone, 8 Tel. 0922.20110-20759

Cagliari Via Sonnino, 28 Tel. 070.666753

Forlì - Cesena V.le Bolognesi, 19 Tel. 0543.27157-30393

Alessandria C.so Cavallotti, 15 Tel. 0131.253666

Caltanissetta Via E. Medi, 1 Cas. Post. 215 Tel. 0934.591848

Frosinone Via Fosse Ardeatine,101 Tel. 0775.852701-2

Ancona Via Buonarroti, 1 Tel. 071.200296 Aosta Coreo Lanceri, 5 Tel. 0165.32953 Arezzo V.le Giotto, 134 Tel. 0575.22724

Campobasso C.so G. Mazzini, 129 Tel. 0874.69177 Caserta Parco Gabriella Lotto B Sc. F Tel. 0823.328973

Ascoli Piceno P.zza Matteotti,12 Tel. 0736.259407

Catania Lungomare R. di Lauria, 81/A Tel. 095.4035511

Asti Via Goito,12 Tel. 0141.595227

Catanzaro Via L. Settembrini, 8 Tel. 0961.741107

Avellino Via Circumvallazione,101 Tel. 0825.35435

Chieti Via Spezzioli, 56 sc L Tel. 0871.41493

Bari Via G. Capruzzi,184 Tel. 080.5566855 Belluno Viale Europa, 34 Tel. 0437.940531 Benevento V.le Mellusi, 168 Tel. 0824.51792 Bergamo Via G. Manzù, 25 Tel. 035.217200 Biella Via Malta, 3 Tel. 015.22065 Bologna Via G. Zaccherini Alvisi, 4 Tel. 051.399745-6 Bolzano Via Cassa di Risparmio, 15 Tel. 0471.976619

Como Via M. Masia, 30 Tel. 031.572613 Cosenza C.so d’Italia, 44 Tel. 0984.412841 Cremona Via Palestro, 66 Tel. 0372.35224 Crotone Via Firenze, 34 Tel. 0962.21240 Cuneo Via Mameli, 4 bis Tel. 0171.692195 Enna Via Leonardo da Vinci, 7 Tel. 0935.531506-7-8 Ferrara P.zza Sacrati, l l Tel. 0532.202247

Brescia Via A. Lamarmora,167 Tel. 030.2453211

Firenze Via G. C. Vanini, 15 Tel. 055.496522

Brindisi Via P. Togliatti, 42 Tel. 0831.512064

Foggia Via V. Acquaviva, 48 Tel. 0881.743481

Genova P.zza della Vittoria, 12/4 Tel. 010.587846 Gorizia Via Brigata Casale, 19 sc. B Tel. 0481.531440 Grosseto c/o Centro Comm. Di Gorarella Via Papa Giovanni XXIII, 37 Tel. 0564.497333 Imperia Via F. Cascione, 7 Tel. 0183.61925 Isernia Via Pio La Torre, 28/30 Tel. 0865.26282 L’Aquila Via XX Settembre, 10 Tel. 0862.419475 La Spezia Via V. Veneto, 165 Tel. 0187.511202 Latina Largo A. Celli, 3 Tel. 0773.693665 Lecce Via N. Sauro, 31 Tel. 0832.317152 Lecco Corso Martiri della Liberazione, 86 Tel. 0341.364956 Livorno Via Michon, 8 Tel. 0586.897361 Lodi Via T. Zalli, 5 (Villa Braila) Tel. 0371.430358 Lucca Via Guinigi, 40 Tel. 0583.467276 Macerata Via Famiglia Palmieri, 6/12 Tel. 0733.230797

319 Mantova Via P. Pomponazzo, 50 Tel. 0376.326632

Pisa Via Battelli, 5 Tel. 050.579714

Sondrio Via Trento, 68 Tel. 0342.515200

Massa Carrara Via Cucchiari, 8 Tel. 0585.70373

Pistoia V.le Adua, 172 Tel. 0573.22245

Taranto Via Crispi, 107 Tel. 099.4521965

Matera Via Roma, 7 Tel. 0835.333212 Messina Via Bergamo Is. 47/A Tel. 090.691089 Milano Via Lanzone, 31 Tel. 02.864711 Modena P.le Boschetti, 8 Tel. 059.247711 Napoli P.zza Torretta, 9 Tel. 081.660544-17 Novara Via Torelli, 31/A Tel. 0321.410130 Nuoro Via Gramsci, 59 Tel. 0784.30510 Oristano Via Canalis, 11 Tel. 0783.211171

Pordenone V.le Grigoletti, 14 Tel. 0434.361019 Potenza Via IV Novembre, 46 Tel. 0971.23082 Prato Via Viareggio, 10 Tel. 0574.37938 Ragusa Via G. Nicastro, 50 Tel. 0932.641366 Ravenna Via A.de Gasperi, 19 Tel. 0544.212625 Reggio Calabria Via XXIV Maggio, 9 Tel. 0965.812797 Reggio Emilia Via Dalmazia, 101 Tel. 0522.382100 Rieti Via C. Viscardi, 16 Tel. 0746.200043

Padova Via S. Prosdocimo, 6/8 Tel. 049.8719449

Rimini Via Flaminia, 185/B Complesso L.B. Alberti Tel. 0541.382144

Palermo Via R. da Partanna, 22 Tel. 091.6710220

Roma Via G. B. de Rossi, 9 Tel. 06.4417121

Parma B.go al Collegio M. Luigia, 17 Tel. 0521.208818 Pavia Via Ludovico il Moro, 31 Tel. 0382.473994-5 Perugia Via Settevalli, 131 Tel. 075.5000214 Pesaro-Urbino Galleria Roma sc. D Tel. 0721.30133-34311

Rovigo Via Silvestri, 6 Tel. 0425.28426 Salerno Via SS. Martiri Salernitani, 31 Tel. 089.226566 Sassari Via Cavour, 71 Tel. 079.234430 Savona Via S. Lorenzo, 3/6 Tel. 019.826427

Pescara Via dei Sabini, 102 Tel. 085.67517

Siena P.zza Fabio Bargagli Petrucci, 18 Tel. 0577.285163

Piacenza Via S. Marco, 27 Tel. 0523.323848

Siracusa C.so Gelone, 103 Tel. 0931.66577

Teramo Via Brigiotti, 12 sc. A Tel. 0861.242316 Terni Via Alessandro Volta, 10 Tel. 0744.420119 Torino Via Caboto, 35 Tel. 011.5815111 Trapani Via R. Passeneto, 69 Tel. 0923.22249 Trento Via V. Zambra, 16 Tel. 0461.825094 Treviso Via Risorgimento, 11 Tel. 0422.543864 Trieste P.zza Goldoni,10 Tel. 040.636856 Udine V.le Diaz, 30 Tel. 0432.504122 Varese V.le Milano, 27 Tel. 0332.288474 Venezia Via Mestrina, 86 Tel. 041.989479 Verbano-Cusio Ossola Via De Marchi, 53 Tel. 0323.556775 Vercelli C.so Magenta, 1 Tel. 0161.256256 Verona Via S. Paolo, 16 Tel. 045.596745 Vibo Valentia Via Nino Bixio, 2 Tel. 0963.93607 Vicenza Via Paolo Lioy,13 Tel. 0444.324714 Viterbo Via Genova, 48 Tel. 0761.342980

320

prefissi telefonici internazionali PAESE/REGIONE

PREFISSO

Afghanistan 0093 Alaska 001 Albania 00355 Algeria 00213 Andorra 00376 Angola 00244 Anguilla 001 264 Antigua e Barbuda 001 268 Antille Olandesi 00599 Arabia Saudita 00966 Argentina 0054 Armenia 00374 Aruba 00297 Ascensione 00247 Australia 0061 Australia Antartic 0067210-1-2 Austria 0043 Azerbaigian 00994 Bahamas 001 242 Bahrein 00973 Bangladesh 00880 Barbados 001 246 Belgio 0032 Belize 00501 Benin 00229 Bermuda 001 441 Bhutan 00975 Bielorussia 00375 Bolivia 00591 Bosnia Erzegovina 00387 Botswana 00267 Brasile 0055 Brunei 00673 Bulgaria 00359 Burkina Faso 00226 Burundi 00257 Cambogia 00855 Camerun 00237 Canada 001 Capo Verde 00238 Ciad 00235 Cile 0056 Cina 0086 Cipro 00357 Colombia 0057 Comore 00269 Congo 00242 Cook 00682 Corea del Nord 00850 Corea del Sud 0082 Costa d’Avorio 00225

PAESE/REGIONE

PREFISSO

Costarica 00506 Croazia 00385 Cuba 0053 Danimarca 0045 Diego Garcia 00246 Dominica 001 767 Ecuador 00593 Egitto 0020 El Salvador 00503 Emirati Arabi Uniti 00971 Eritrea 00291 Estonia 00372 Etiopia 00251 Federazione Russa 007 Figi 00679 Filippine 0063 Finlandia 00358 Francia 0033 Gabon 00241 Gambia 00220 Georgia 00995 Germania 0049 Ghana 00233 Giamaica 001 876 Giappone 0081 Gibilterra 00350 Gibuti 00253 Giordania 00962 Gran Bretagna 0044 Grecia 0030 Grenada 001 473 Groenlandia 00299 Guadalupa 00590 Guam 00671 Guatemala 00502 Guinea 00224 Guinea Bissau 00245 Guinea Ecuatoriale 00240 Guyana 00592 Guyana Francese 00594 Haiti 00509 Honduras 00504 Hong Kong 00852 India 0091 Indonesia 0062 Iran 0098 Iraq 00964 Irlanda 00353 Islanda 00354 Isole Cayman 001 345 Isole Falkland 00500

PAESE/REGIONE

PREFISSO

Isole Fær Oer 00298 Isole Marianne 00670 Isole Marshall 00692 Isole Norfolk 00672 Isole Salomone 00677 Isole Vergini (GBR) 001 284 Isole Vergini (U.S.) 001 340 Israele 00972 Italia 0039 Kazakistan 00996 Kenia 00254 Kirghizstan 00996 Kiribati 00686 Kuwait 00965 Laos 00856 Lesotho 00266 Lettonia 00371 Libano 00961 Liberia 00231 Libia 00218 Liechtenstein 00423 Lituania 00370 Lussemburgo 00352 Macao 00853 Macedonia 00389 Madagascar 00261 Malawi 00265 Maldive 00960 Malesia 0060 Mali 00223 Malta 00356 Marocco 00212 Martinica 00596 Mauritania 00222 Mauritius 00230 Messico 0052 Moldavia 00373 Monaco (Principato di) 00377 Mongolia 00976 Montserrat 001 664 Mozambico 00258 Namibia 00264 Nepal 00977 Nicaragua 00505 Nigeria 00234 Niue 00683 Norvegia 0047 Nuova Caledonia 00687 Nuova Zelanda 0064 Oman 00968 Paesi Bassi (Olanda) 0031

321

segue prefissi telefonici internazionali PAESE/REGIONE

PREFISSO

PAESE/REGIONE

Pakistan 0092 Palau 00680 Panama 00507 Papua Nuova Guinea 00675 Paraguay 00595 PerĂš 0051 Polinesia Francese 00689 Polonia 0048 Portogallo 00351 Porto Rico 001787 Qatar 00974 Rep. Ceca 00420 Rep. Centrafrica 00236 Rep. Democratica del Congo 00243 Rep. Dominicana 001 Reunion (Francia) 00262 Romania 0040 Ruanda 00250 Saint Elena 00290 Saint Kitts e Nevis 001 869 Saint Pierre e Miquelon 00508

PREFISSO

Saint Vincent 001 784 Samoa Americane 00684 Samoa Occidentale 00685 Santa Lucia 001 758 Sao TomĂ¨ e Principe 00239 Senegal 00221 Seychelles 00248 Sierra Leone 00232 Singapore 0065 Siria 00963 Slovacchia 00421 Slovenia 00386 Somalia 00252 Spagna 0034 Sri Lanka 0094 Sudafrica 0027 Sudan 00249 Svezia 0046 Svizzera 0041 Swaziland 00268 Tajikistan 00737 Taiwan 00886 Tanzania 00255

PAESE/REGIONE

PREFISSO

Thailandia 0066 Togo 00228 Tonga 00676 Trinidad e Tobago 001 868 Tunisia 00216 Turchia 0090 Turkmenistan 00993 Turks e Caicos 001 649 Tuvalu 00688 Ucraina 00380 Uganda 00256 Ungheria 0036 Uruguay 00598 USA 001 Uzbekistan 00998 Vanuato 00678 Venezuela 0058 Vietnam 0084 Wallis e Futuna 00681 Yemen 00967 Yugoslavia 00381 Zambia 00260 Zimbabwe 00263

numeri di emergenza internazionali Argentina 101 Australia 000 Belgio 112 Brasile 190 Canada 911 Colombia 112 Danimarca 112 Filippine 117 Francia 112 Germania 112 Giamaica 119 Giappone 110 Gran Bretagna 999/112 Grecia 112 Hong Kong 999 India 100

Indonesia 112 Israele 100 Italia 112 Marocco 19 Messico 066 Nuova Zelanda 111 Paesi Bassi 112 Polonia 997 Portogallo 112 Russia 112 Spagna 112 Stati Uniti 911 Sudafrica 10111 Svezia 112 Svizzera 117 Thailandia 191

322

i centri di medicina dei viaggi ABRUZZO Avezzano-Sulmona 0863/499874 • Lanciano-Vasto 0873/308732 • U.S.M.A.F. Pescara 085/65923 • Pescara 085/4253959 • Teramo 0861/430569 BASILICATA Lagonegro (PZ) 0973/485500973/641320-0973/621443/438 • Matera 0835/243569 • Montalbano Ionico (MT) 0835/596261/219 • Potenza 0971/310759 • Rionero (PZ) 0972/721557 • Venosa (PZ) 0972/39381 CALABRIA Catanzaro 0961/703481 • Locri 0964/628179 • Reggio Calabria 0965/48379 • U.S.M.A.F. Catania - Unità territoriale “Reggio Calabria” 0965/48379 CAMPANIA Avellino 0825/293257/375 • Benevento 0824/21168 • Caserta 0823/350927 • Napoli 081/2547021 • U.S.M.A.F. Napoli 081/5527399 • U.S.M.A.F. Napoli - Unità territoriale “Salerno” 089/225955 EMILIA-ROMAGNA Bologna 051/6079745 • Bologna 051/596970 • U.S.M.A.F. Bologna Aeroporto G. Marconi 051/385995 • U.S.M.A.F. Bologna - Unità territoriale “Ravenna” 0544/422493 • Cesena 0547/352401 • Ferrara 0532/235214 • Forlì 0543/733527 • Imola 0542/604916 • Modena 059/435155/135 • Parma 0521/393437 • Ravenna 0544/286686 • Reggio Emilia 0522/335749 • Rimini 0541/707213 FRIULI-VENEZIA GIULIA Alto Friuli 0432/989507 • Bassa Friulana 0432/921483-0431/5292960431/387728 • Bassa Friulana San Giorgio di Nogaro 0431/621301 • Friuli Occidentale 0434/369984 • Isontina 0481/592818 • Isontina Monfalcone 0481/487667 • Medio Friuli Udine 0432/553233 • Triestina 040/3395816 • U.S.M.A.F. Venezia - Unità territoriale “Trieste” 040/303923 LAZIO Frosinone 0775/882376 • Latina 0773/6553822 • Roma A 06/77305582 • Roma B 06/41434908/22 • Roma E 06/6864925 • Roma 0766/591719

• Roma Tivoli 0774/31646130774/31646460 • Roma Colleferro 06/9701535 • Roma Ciampino 06/93275574/56 • U.S.M.A.F. Roma Fiumicino Aeroporto Fiumicino “Leonardo Da Vinci” - Ufficio Sanità Aerea Partenze Internaz. Molo “C” 06/65011438 • U.S.M.A.F. Roma Fiumicino - Unità territoriale “Civitavecchia” Molo Vespucci Porto di Civitavecchia (RM) 0766/20268 • U.S.M.A.F. Roma Fiumicino - Unità territoriale “Roma-EUR” 06/5921519 • Viterbo 0761/339702 LIGURIA Albenga 0182/546256 • Chiavari 0185/329004/41 • Genova 010/3447973/64 • U.S.M.A.F. Genova - Unità territoriale “Imperia” 0183/291608 • U.S.M.A.F. Genova - Unità territoriale “La Spezia” 0187/564186 • U.S.M.A.F. Genova Ponte Andrea Doria - Genova Porto 010/267142-010/261266 • U.S.M.A.F. Genova - Unità territoriale “Savona” 019/824957 • Imperia 0183/537635 • La Spezia 0187534523/51 • Savona 019/8405901/19 Sestri Ponente 010/6448649 LOMBARDIA Albino (BG) 035/759777 • Bergamo 035/2270543/345 • Bonate Sotto (BG) 035/4991117/0 • Bormio 0342/909250/128 • Brescia 030/3537122 • Cinisello Balsamo (MI) 02/24982513 • Corsico (MI) 0248617847 • Crema (CR) 0373/218511 • Cremona 0372/4972500 • Desio (MI) 0362/483202/09 • Garbagnato Milanese 02/994302913 • Legnano (MI) 0331/925617 • Lodi 0371/372492U.S.M.A.F. Malpensa Unità territoriale “Linate” c/o Aeroporto Linate 1° Piano - Partenze 02/7560760 • U.S.M.A.F. Malpensa - Unità territoriale “Linate” c/o Aeroporto Linate 1° Piano Partenze 02/7560760 • U.S.M.A.F. Malpensa - Unità territoriale “Orio al Serio” c/o Aeroporto Orio al Serio - Bergamo 035/326470 • U.S.M.A.F. Malpensa Aeroporto Malpensa - Direzione Corcoscrizionale 21010 02/58583411 • Città di Milano 02/85788140 • Magenta (MI) 02/97973409 • Mantova 0376/334927 • Monza (MI) 039/2384639 • Romano di Lombardia (BG) 0363/916608 • Sesto San Giovanni (MI) 02/24982715

323

i • Sondrio 0342/501423/27 • Trescore Balneario (BG) 035/955417 • Treviglio (BG) 0363/49408 • Trezzo D’Adda (MI) 02/92002850/49 • Val Camonica - Sebino - Breno (BS) 0364/329333 • Zogno (BG) 0345/59108 MARCHE Unità territoriale “Ancona” c/o Porto di Ancona - Banchina Nazario Sauro 071/56665 • Fano 0721/882842 • San Benedetto del Tronto 0735/793670/63 MOLISE Basso Molise 0875/717404 • Centro Molise 0874/65027 PIEMONTE Acqui Terme 0144/777448 • Alba 0173/316619 • Alessandria 0131/307819-0131/865303 • Asti 0141/394943/53 • Biella 015/3503656 • Carmagnola (TO) 011/9719486 • Casale Monferrato 0142/434549 • Ceva (CN) 0174/723720 • Cuneo 0171/450381 • Domodossola (VB) 0324/491677/29 • Ivrea 0125/414713 • Mondovi 0174/550822/24 • Novara 0321/374304 • Novi Ligure 0143/332638 • Omegna (VB) 0323/61303-0323/868045/40 • Ovada 0143/826251 • Pinerolo 0121/235400 • Rivoli (TO) 011/9551772 • Saluzzo (CN) 0175/215613 • Settimo Torinese 011/8212339 • Torino 011/5663156/054 • U.S.M.A.F. Malpensa - Unità territoriale “Torino Caselle” Aeroporto “Sandro Pertini” 011/4702433 • Venarla Reale (TO) 011/4991374 • Verbania 0323/541458/41 • Vercelli 0161/593030-0163/203477/21 PUGLIA Bari 0883/299625 • U.S.M.A.F. Bari 080/5214300 • U.S.M.A.F. Bari - Unità territoriale “Manfredonia” 0884/582191 • U.S.M.A.F. Brindisi 0831/590220 • U.S.M.A.F. Brindisi - Unità territoriale “Taranto” 0994/711061 • Foggia 0881/732906/42 • Lecce 0832/215824 • Taranto 099/7786566 SARDEGNA Cagliari 070/6094712/16 U.S.M.A.F. Napoli - Unità territoriale “Cagliari” Porto di Cagliari - Banchina riva di Ponente 070/657594 •

U.S.M.A.F. Napoli - Unità territoriale “Porto Torres” Porto commerciale Molo teleferica 079/514155 • Sassari 079/2062869 SICILIA Agrigento 0922/597221 • Caltanisetta 0934/506137 • Catania 095/2545260 • Enna 0935/520710 • Gela 0933/933981 • Messina 090/3652410 • U.S.M.A.F. Palermo 091/580460 • U.S.M.A.F. Palermo - Unità territoriale “Porto Empedocle (AG)” 0922/636048 • U.S.M.A.F. Palermo - Unità territoriale “Trapani” 0923/27033 • U.S.M.A.F. Catania 095/532123 • Ragusa 0932/234667/68 • Siracusa 0931/484816 • Trapani 0923/472289 TOSCANA Arezzo 0575/255967 • Empoli 0571/704824/25-0571/2488880583/9700000-0583/449833/10583/729472 • Livorno 0586/223577 • U.S.M.A.F. Livorno 0586/894000 • U.S.M.A.F. Livorno - Unità territoriale “Pisa” 050/43076 • Pisa 050/954444 • Prato 0574/435341 • Siena 0577/586690-0577/994017/25 • Viareggio 0584/6059303 TRENTINO-ALTO ADIGE Bolzano - Centro Sud 0471/909229 • Bressanone Nord 0472/812473 • Merano Ovest 0473/222535 • Trento 0461/364601/02 UMBRIA Foligno 0742/321685 • Gubbio 075/9239216 • Perugia 075/5412454 • Terni 0744/204336/7 VALLE D’AOSTA Aosta 0165/544622 VENETO Adria 0426/941602/34 • Arzignano 0444/475681/84 • Bassano del Gr a p p a 0 4 2 4 /8 8 5 5 0 0 • Be l l uno 0437/216792 • Chioggia 041/5572305 • Cittadella 049/9424433 • Conegliano 0438/663924/25 • Dolo 041/5133505 • Montebelluna 0423/611715/14 • Negrar 045/6013324 • San Donà di Piave 0421/227879 • U.S.M.A.F. Venezia 041/5102377 • Thiene 0445/389262/91 • Treviso 0422/323737 • Venezia 041/5295857-041/2608957 • Verona 045/8075918 • Vicenza 0444/752218