Ebook Pocket Manual Terapia 2015 by COM Publishing and Communication

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Pocket Manual Terapia 2015 E-Book Version? Cosa cambia? Visto l’incremento esponenziale delle informazioni scientifiche soprattutto evidence based il Pocket Manual Terapia rischiava di non essere più pocket. Al fine di consentire al medico di portare tutte le informazioni sempre con sé al “point of care” si è deciso di spostare in versione digitale, invece di eliminarli, tutti i contenuti inclusi i meno consultati o le patologie più rare utilizzando le nuove tecnologie e internet. La versione E-book è disponibile solo su www.scribd.com. Tramite l’E-book il lettore li potrà raggiungere utilizzando il proprio smartphone o tablet e qualora ne ravvisasse la necessità potrà salvare l’intero E-book tramite l’application dedicata nella libreria di Scribd. Sarà così possibile avere le tematiche di interesse sempre a disposizione anche senza collegamento a internet. L’account di Scribd è gratuito ed è raggiungibile ugualmente da un personal computer di qualsiasi marca oltre che da tablet o smartphone. Sarà, inoltre, possibile visualizzare tutti gli argomenti dell’E-book installando l’applicazione gratuita di Scribd che oltre a consentire l’accesso ai contenuti del libro permette, anche, di salvarli sul proprio smartphone. Portata a termine questa operazione il file, salvato nella libreria di Scribd, sarà sempre accessibile sia da smartphone che da PC. Grazie all’apertura della pagina www.facebook.com/PMTerapiaBartoccioni gli utenti potranno suggerire modifiche da apportare al fine di migliorare l’accessibilità per le future edizioni. Con l’impegno di fornire sempre più informazioni di qualità speriamo che i nostri lettori apprezzino questo salto tecnologico unico che ci consentirà di dare un servizio migliore.

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POCKET MANUAL

TERAPIA

1a edizione: settembre 1977 2a » giugno 1978 3a » ottobre 1979 4a » novembre 1980 5a » dicembre 1981 a 6 » dicembre 1982 7a » dicembre 1983 8a » dicembre 1984 9a » dicembre 1985 10a » dicembre 1986 11a » dicembre 1987 12a » dicembre 1988 13a » dicembre 1989 14a » dicembre 1990 15a » dicembre 1991 16a » dicembre 1992 17a » dicembre 1993 18a » dicembre 1994 19a » dicembre 1995

20a edizione: ottobre 1996 21a » dicembre 1997 22a » dicembre 1998 23a » dicembre 1999 24a » gennaio 2001 25a » gennaio 2002 26a » gennaio 2003 27a » dicembre 2003 28a » dicembre 2004 29a » ottobre 2005 30a » dicembre 2006 31a » dicembre 2007 32a » gennaio 2009 33a » dicembre 2009 34a » dicembre 2010 35a » dicembre 2011 36a » dicembre 2012 37a » marzo 2014 38a » settembre 2014

www.com4pub.com Via Lorenzo il Magnifico 42 00162 Roma RM Tel 0644244224 Fax 0644251460 E-mail: mail.comsrl@gmail.com Partita IVA 12143441009 Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questo volume può essere riprodotta, in qualsiasi forma, con mezzi elettronici, meccanici, con fotocopie, senza il permesso scritto della COM Srl. Avvertenza - Le indicazioni e le dosi dei farmaci citati in questo manuale sono quelle raccomandate dalla letteratura internazionale. Particolare cura è stata posta nel controllo delle dosi, ma, non potendo tuttavia escludere la possibilità di errori, si raccomanda di prendere visione del foglietto illustrativo che accompagna ogni preparazione farmaceutica. Citazioni e voci bibliografiche Le tabelle nel testo sono tutte modificate rispetto agli originali, per questioni di spazio si è omessa la classica dicitura “mod.”. Le banche dati e le linee guida ufficiali vengono indicate con il nome del sito web tra virgolette se www. è omesso; data la fluidità delle informazioni su internet, la data corrisponde al momento in cui è stato reperito il dato es. “drugbank.ca nov/2012”. Le linee guida presentano oltre al link il numero di riferimento della linea guida stessa es. “http://guidance.nice.org.uk/cg 127”. Gli acronimi e le abbreviazioni dei Journal sono state ottimizzate, per il loro reperimento, tramite i motori di ricerca principali. Autori dell’opera originaria (1977) Sandro Bartoccioni e Zaira Margiacchi Coautore dal 1992 Filippo Bartoccioni Aggiornamento e integrazioni dal 2007 al 2015 a cura di Filippo Bartoccioni Acknowledgement: si ringrazia per il supporto alla ricerca delle evidenze la dott.ssa Elena Verrecchia si ringrazia per il supporto nell’analisi del prontuario farmaceutico la dott.ssa Federica Cenci si ringrazia per la revisione fitoterapica e dei farmaci in commercio il dott. Alberto Grigoletto si ringrazia per il supporto editoriale e revisione dei testi la sig.ra Maria Luisa Brunamontini si ringrazia per il supporto tecnico editoriale il sig Roberto Tavernelli

S. BARTOCCIONI Z. MARGIACCHI F. BARTOCCIONI FOLLOWING INTERNATIONAL EVIDENCE BASED MEDICAL LITERATURE

POCKET MANUAL

TERAPIA EDIZIONE 2015

COM EDIZIONI

Paracelso (1536) ha così rappresentato le varie lesioni che potevano essere provocate con gli strumenti dell’epoca. Oggi esistono i farmaci che possono rendere l’uomo cieco, sordo, confuso, epilettico, paralizzato, impotente ecc.

«Primum non nocere».

Ippocrate 460‑335 a.C.

«Gli ammalati possono guarire nonostante i farmaci o in virtù dei farmaci». J. H. Gaddum 1859 «Il desiderio di prendere medicinali è una delle caratteristiche che distinguono l’uomo dagli animali». William Osler 1894 «Medico è colui che introduce sostanze che non conosce in un organismo che conosce ancora meno». Victor Hugo 1820‑1885 «Farmaco è quella sostanza che somministrata ad un topo genera una pubblicazione». Anonimo «La giovinezza non è un periodo della vita ma uno stato della mente». Douglas MacArthur 1951 «La malattia come difetto di comunicazione tra cellule, tessuti, organi... e tra persone soprattutto». Tg 2 Dossier «Il dottor Cervello» 8/10/1982 «It is lovely to have new ideas but it could be dangerous to fall in love with them». Sandro Bartoccioni 1995 «New medicines and new methods of cure always work miracles for a while». William Heberden «A few observations and much reasoning leads to error; many observations and a little reasoning to truth». Alexis Carrel

Hall of fame

(L’elenco dei migliori peer reviewers esterni di ogni anno) Anno 2014 dott. Alberto Grigoletto Chiunque voglia partecipare alla peer review esterna può comunicare eventuali errori allo staff della casa editrice all’indirizzo mail.comsrl@gmail.com Il giuramento di Ippocrate - Testo Classico “Giuro per Apollo medico e Asclepio e Igea e Panacea e per gli dèi tutti e per tutte le dee, chiamandoli a testimoni, che eseguirò, secondo le forze e il mio giudizio, questo giuramento e questo impegno scritto: di stimare il mio maestro di questa arte come mio padre e di vivere insieme a lui e di soccorrerlo se ha bisogno e che considererò i suoi figli come fratelli e insegnerò quest’arte, se essi desiderano apprenderla; di rendere partecipi dei precetti e degli insegnamenti orali e di ogni altra dottrina i miei figli e i figli del mio maestro e gli allievi legati da un contratto e vincolati dal giuramento del medico, ma nessun altro. Regolerò il tenore di vita per il bene dei malati secondo le mie forze e il mio giudizio, mi asterrò dal recar danno e offesa. Non somministrerò ad alcuno, neppure se richiesto, un farmaco mortale, né suggerirò un tale consiglio; similmente a nessuna donna io darò un medicinale abortivo. Con innocenza e purezza io custodirò la mia vita e la mia arte. Non opererò coloro che soffrono del male della pietra, ma mi rivolgerò a coloro che sono esperti di questa attività. In qualsiasi casa andrò, io vi entrerò per il sollievo dei malati, e mi asterrò da ogni offesa e danno volontario, e fra l’altro da ogni azione corruttrice sul corpo delle donne e degli uomini, liberi e schiavi. Ciò che io possa vedere o sentire durante il mio esercizio o anche fuori dell’esercizio sulla vita degli uomini, tacerò ciò che non è necessario sia divulgato, ritenendo come un segreto cose simili. E a me, dunque, che adempio un tale giuramento e non lo calpesto, sia concesso di godere della vita e dell’arte, onorato degli uomini tutti per sempre; mi accada il contrario se lo violo e se spergiuro”. I dieci comandamenti nel prescrivere (Richard Lehman’s journal review – BMJ group January 2012) 1. Prescrivi una terapia in base al livello di rischio complessivo e non secondo il livello del singolo fattore di rischio 2. Sii prudente quando aggiungi un farmaco a un paziente che ne assume già diversi 3. Prendi in considerazione un farmaco solo quando la sua efficacia è approvata su end-point clinicamente rilevanti 4. Non farti convincere dagli end-point surrogati, perché sono solo simulacri 5. Non adorare i target terapeutici, perché sono solo invenzioni dei comitati degli studi clinici 6. Accetta “cum grano salis” le riduzioni del rischio relativo, indipendentemente dal valore della P, perché le popolazioni da cui derivano potrebbero avere poco in comune con i tuoi pazienti 7. Onora i “numbers-needed-to-treat”, perché contengono informazioni rilevanti per i pazienti e i costi dei trattamenti 8. Non incontrare informatori scientifici del farmaco e non partecipare a convegni 9. Condividi con i tuoi pazienti le decisioni sulle opzioni terapeutiche alla luce dei rischi e benefici individuali 10. Onora i pazienti anziani, perché anche se hanno elevati rischi di malattia sono più esposti ai rischi dei trattamenti

SOMMARIO FARMACOLOGIA 1 Analgesici 2 Antipiretici 3 Antiflogistici 4 Parasimpaticomimetici - parasimpaticolitici 5 Calcioantagonisti 6 Simpaticomimetici 7 Simpaticolitici 8 Digitale 9 Diuretici 10 Anticoagulanti 11 Antiemorragici 12 Antiaritmici 13 Immunosoppressori 14 Antistaminici 15 Psicofarmaci 16 Antitussigeni 17 Antineoplastici immunosoppressori ed overview sulle principali neoplasie - Terapia delle principali neoplasie - Sindrome da lisi tumorale 18 Immunizzazione 19 Antibiotici Chemioterapici 20 Prostaglandine

TERAPIA 21 Fisiopatologia neonatale Assistenza iniziale al neonato Alimentazione neonatale Allattamento Anossia neonatale Acidosi neonatale Malattia delle membrane ialine Disidratazione neonatale Ipoglicemia del neonato Malattia emolitica del neonato Patologia da meconio Convulsioni neonatali Ipocalcemia del neonato Anemia e Policitemia del neonato Fibroplasia retrolenticolare Enterocolite necrotizzante Emorragia intraventricolare Crisi asfittiche del morbo di Fallot Miastenia Neonatale Pianto eccessivo del neonato 22 Alterazioni elettrolitiche Ipopotassiemia / Ipokaliemia Iperpotassiemia / iperkaliemia Iponatriemia

X Ipernatriemia Ipocalcemia Ipercalcemia Ipomagnesiemia Ipermagnesiemia Ipofosfatemia Iperfosfatemia Disidratazione 23 Alterazioni dell’equilibrio acido-base Acidosi Alcalosi 24 Alimentazione parenterale 25 Angina pectoris Terapia dell’attacco anginoso Terapia cronica Trattamento delle varie forme di angina 26 Infarto del miocardio Infarto ST e non ST ElevatioN Complicanze Riabilitazione post-infartuale 27 Edema polmonare acuto Edema polmonare acuto cardiaco Edema polmonare acuto non cardiaco 28 Shock Ipovolemico Cardiogeno Neurogeno Settico Anafilattico Sindrome dello shock tossico 29 Endocardite batterica 30 Aritmie Bradicardia sinusale Blocco A-V Tachicardia sinusale Extrasistoli atriali Extrasistolia ventricolare Tachicardia sopraventricolare Wolff Parkinson White Tachicardia ventricolare Patologie strutturali aritmogene Sick-sinus sindrome Qt lungo e torsione di punta Flutter atriale Fibrillazione atriale Arresto cardiaco 31 Miscellanea cardiologica Scompenso cardiaco cronico Pericardite Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Miocardiopatia dilatativa Miocardite Prolasso della mitrale Indicazioni al trattamento chirurgicodelle valvulopatie Protesi valvolari cardiache e Trombosi Sport e sistema cardiovascolare 32 Ipertensione Casi particolari

Sommario

Sommario Farmaci impiegati Emergenze ipertensive Ipotensioni transitorie e Sincope 33 Malattie vascolari Arteriopatie periferiche Morbo di Buerger Embolia degli arti Fenomeno e Morbo di Raynaud Aneurisma dell’aorta addominale Aneurisma dissecante dell’aorta Varici Tromboflebiti e flebotrombosi Trombosi venosa del viaggiatore Trombosi della vena succlavia Linfedema Sindrome di Kawasaki Emangioma infantile 34 Ostruzione cronica delle vie respiratorie Cuore polmonare cronico 35 Asma bronchiale Attacco acuto Asma cronico Asma nei bambini Asma in gravidanza Asma da esercizio fisico Asma e obesità 36 Insufficienza e assistenza respiratoria Sindrome da distress respiratorio Assistenza respiratoria 37 Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda Embolia grassosa 38 Mucoviscidosi o fibrosi cistica 39 Miscellanea respiratoria Rinite Sinusite Tonsillite e faringite Laringite Otite Bronchite Polmonite e broncopolmonite batterica Altre polmoniti Bronchiolite Croup e pseudocroup Bronchiectasie Sarcoidosi Pneumotorace spontaneo Carcinoma del polmone Silicosi e altre pneumoconiosi Ipertensione polmonare primitiva Malattia polmonare interstiziale Avvelenamento da monossido di carbonio Emottisi Apnea notturna ostruttiva 40 Stipsi e diarrea Stipsi Diarrea Diarrea del bambino Diarrea del viaggiatore

XII Diarrea da ingestione di pesce Diarrea o colite da antibiotici Colica infantile 41 Ulcera peptica Dumping sindrome Zollinger-Ellison 42 Colite ulcerosa 43 Morbo di Crohn 44 Epatiti virali Epatiti fulminanti e insufficienza epatica acuta Epatiti croniche 45 Cirrosi Varietà di cirrosi ed epatiti croniche Complicanze Trapianto di fegato 46 Pancreatite Pancreatite acuta Pancreatite cronica 47 Miscellanea gastrointestinale Stomatite Nausea e vomito Dispepsia e gonfiori addominali Singhiozzo Intolleranze alimentari Morbo celiaco Sprue tropicale Morbo di Wipple Colon irritabile Gastrite Ileo Calcolosi biliare Reflusso gastro-esofageo Ernia iatale Disfagia Spasmo esofageo Acalasia Diverticolosi del colon Emorragie intestinali Emorroidi Ragadi anali Fistole anali Infezioni intraddominali 48 Anemie Anemia ipocromica microcitica Anemie macrocitiche – megaloblastiche AnemiE normocromiche normocitiche Anemie diseritropoietiche Anemie aplastiche Talassemia Drepanocitosi o anemia falciforme Splenectomia e iposplenismo 49 Miscellanea ematologica Trombocitopenie Trombocitosi Tromboastenie Emofilia Trombofilie Agranulocitosi e neutropenia Porfirie Emocromatosi

Sommario

Sommario 50 Mielolinfopatie neoplastiche Leucemia Linfoblastica acuta Leucemia mieloide acuta Leucemia Mieloide cronica Leucemia Linfoide cronica Miscellanea Sindromi mielodisplasiche Morbo di Hodgkin Linfomi non Hodgkin Mieloma multiplo o plasmocitoma Policitemia vera Macroglobulinemia di Waldenstrom 51 Coagulazione intravascolare disseminata e iperfibrinolisi 52 Glomerulopatie Alterazioni urinarie persistenti con scarsa o nessuna sintomatologia Sindrome nefritica acuta Glomerulonefrite rapidamente progressiva Sindrome nefrosica Terapia patogenetica Glomerulonefrite cronica progressiva 53 Insufficienza renale acuta 54 Insufficienza renale cronica 55 Calcolosi renale 56 Miscellanea urologica Cistite acuta Cistite cronica Cistite interstiziale Pielonefrite Epididimite Uretrite Priapismo Incontinenza urinaria Disfunzione erettile o impotenza Disfunzione sessuale nella donna Rene policistico 57 Malattie della prostata Prostatite Ipertrofia prostatica Carcinoma della prostata 58 Malattie da rickettsie e clamidie Rickettsie Clamidie 59 Infezioni da batteri Batteriemia e sepsi Erisipela Scarlattina Pertosse Salmonellosi e tifo Shigellosi Brucellosi Colera Tularemia Tetano Gangrena gassosa Botulismo Tubercolosi Lebbra o morbo di Hansen Peste Difterite

XIII

XIV Leptospirosi Malattia di Lyme Febbre ricorrente Listeriosi Febbre da morso di ratto Febbre da graffio di gatto Antrace o Carbonchio Actinomicosi e Nocardiosi 60 Micosi Micosi Sistemiche Antimicotici Micosi localizzate 61 Infezioni da protozoi Malaria Leishmaniosi Tripanosomiasi Toxoplasmosi Amebiasi Giardiasi Miscellanea 62 Infezioni da elminti Fascioliasi Schistosomiasi (bilharziosi) Ossiuriasi Ascaridiosi, anchilostomiasi e tricocefalosi o trichiuriasi Trichinosi Filariosi Oncocercosi (o cecità dei fiumi) Strongiloidiasi Toxoconiosi Botriocefalosi Teniasi Echinococcosi Difillobotriasi 63 Malattie a trasmissione sessuale Sifilide Gonorrea Granuloma inguinale o Donovanosi Linfogranuloma venereo Cancroide o ulcera venerea Uretrite non gonococcica Condilomi acuminati o verruche genitali 64 Infezioni da virus Farmaci antivirali non anti-HIV Herpes virus Morbillo Rosolia Raffreddore Influenza Parotite epidemica Dengue Rabbia Febbre di lassa Febbre gialla Ebola Aids Chikungunya 65 Malattie della tiroide Ipertiroidismo Esoftalmo

Sommario

Sommario Noduli tiroidei Inappropriata secrezione di TSH Crisi tireotossiche Carcinoma della tiroide Tiroiditi Gozzo non tossico Ipotiroidismo Coma mixedematoso 66 Diabete Chetoacidosi e coma diabetico Coma iperglicemico o iperosmolare Coma da acidosi lattica 67 Ipoglicemie e coma ipoglicemico 68 Miscellanea endocrinologica Panipopituitarismo anteriore Nanismo ipofisario Gigantismo e acromegalia Iperprolattinemie Diabete insipido Morbo di Addison Waterhouse-Friderichsen Morbo di Cushing Morbo di Conn o iperaldosteronismo Feocromocitoma Criptorchidismo Ipoparatiroidismo Iperparatiroidismo Carcinoide Irsutismo E virilizzazione Multiple Endocrine Neoplasia (MEN) Sindromi polighiandolari autoimmuni (pga) Transessualismo 69 Iperlipemie Ipertrigliceridemie 70 Obesità Sindrome metabolica 71 Gotta Attacco acuto Terapia cronica 72 Malattie metaboliche Rachitismo Malattia di Wilson Malattie da deficit enzimatico e accumulo lisosomiale Tesaurismosi Mucopolisaccaridosi tipo IH Cistinosi Alcaptonuria Omocistinuria Tirosinemia Fenilchetonuria 73 Malattie delle ossa miscellanea Osteoporosi Osteomalacia Artrosi E osteoartrosi Morbo di Paget Artrite settica Osteomielite acuta Tendinite, tenosinovite, borsite, Osteoartriti localizzate Lombalgia

XVI

Sommario

Spondiloartrite e Spondilite anchilosante Fibromialgia o Fibrosite Polimiosite o Polimialgia Reumatica Lesioni ossee neoplastiche 74 Connettiviti Artrite reumatoide Artrite idiopatica giovanile sistemica Artrite psoriasica Sindrome di sjogren Sindrome di reiter Lupus eritematoso sistemico Dermatomiosite Porpora anafilattoide o peliosi reumatica o porpora di Schönlein Henoch Sclerodermia Cheratocono Vasculiti sistemiche 75 Malattia reumatica 76 Epilessia 77 Coma 78 Edema cerebrale 79 Malattie cerebro-vascolari Emorragia Stroke ischemico Attacchi ischemici transitori (TIA) Moyamoya Circolazione cerebrale e farmaci 80 Meningite 81 Cefalee Emicrania Cefalea a grappolo o Cluster Headache Cefalea muscolare Cefalea da abuso di farmaci Cefalea a rombo di tuono 82 Miastenia Crisi miasteniche Crisi colinergiche Sindrome di Lambert-Eaton 83 Morbo di Parkinson 84 Sclerosi multipla 85 Miscellanea neurologica Neuropatie Nevralgia del trigemino Alcolismo Encefalite e meningite virale Malattie degenerative del SNC Vertigini Acufeni e ronzii auricolari Traumi cranici Sindrome di Reye Insonnia Tremore Sindrome di Gilles de la Tourette Morbo di Alzheimer Chronic fatigue syndrome Sclerosi laterale amiotrofica Deficit dell’attenzione - iperattività Narcolessia

Sommario Enuresi notturna Sindromi Somatiche Funzionali Malattia di huntington 86 Miscellanea ostetrico-ginecologica Contraccettivi Vaginiti Dismenorrea Sindrome premestruale Malattie della mammella Endometriosi Climaterio o menopausa Metrorragie disfunzionali Menorragia Amenorrea Iperemesi gravidica Eclampsia e preeclampsia Parto prematuro Malattia infiammatoria pelvica Aborto e Minaccia di aborto Herpes gestazionalis Gravidanza ectopica Sindrome dell’ovaio policistico Infertilità Vaginismo e disfunzioni sessuali Farmaci in gravidanza e Teratogeni Gravidanza e viaggi Gravidanza e vaccini 87 Disvitaminosi e malnutrizione Malnutrizione infantile Sindrome dell’intestino corto Integratori alimentari e deficit di micronutrienti 88 Avvelenamenti 89 Miscellanea dermatologica Dermatite allergica da contatto Dermatite atopica o eczema Acne Acne rosacea Orticaria Angioedema Discromie Psoriasi Scabbia Pediculosi Virosi cutanee Micosi Piodermiti Alopecia Dermatite herpetiforme del Duhring Dermatite seborroica Micosi fungoide Idroadenite suppurativa Basalioma e spinalioma Iperidrosi e bromidrosi Lichen planus e lichen sclerosus Eritema nodoso Pemfigo vulgaris Prurito Anafilassi e Malattia da siero Eritema multiforme

XVII

XVIII Pitiriasi rubra pilaris Pitiriasi rosea Cheloidi Dermatite esfoliativa Cheratosi attiniche Infezioni complicate della cute Nevi Noma Tatuaggi Manifestazioni dermatologiche nei tropici 90 Urgenze miscellanea Ustioni Danni da radiazioni ionizzanti Colpo di calore (heat stroke) Malattie da freddo - Ipotermia Malattia da alta montagna Terrorismo biologico e chimico Folgorazione Impiccagione Annegamento Soffocamento da cibo o da corpo estraneo Incidente stradale Morso di serpenti Puntura di vespa, ape e altri insetti Puntura di zecca Morso di ragni Morso di cane Puntura di scorpione Puntura da animali marini Avvelenamenti da ingestione di pesce Patologia dei subacquei Epistassi Glaucoma Uveite Congiuntivite e farmaci oftalmici Degenerazione maculare Distacco di retina Occlusione della vena retinica «Overdose» da stupefacenti e Sindromi d’astinenza Terremoti e patologie associate 91 Le basi delle tecniche di pronto soccorso Rianimazione cardio respiratoria Emergenze toraciche Incannulazione venosa Cateterismo vescicale Paracentesi e dialisi peritoneale Plasmaferesi Puntura lombare Introduzione di un sondino gastrico Traumatologia degli arti Vertigine benigna parossistica Piccola chirurgia Citocromi e interazioni farmacologiche Emoderivati e trasfusioni Reazioni post-trasfusionali Violenza sessuale e stupro Disturbi articolari e infortuni sportivi 92 Prodotti erboristici 93 Elenco mondiale delle sostanze dopanti

Sommario

ANALGESICI

Il dolore è il sintomo più comunemente riferito dai pazienti, rappresenta la causa più frequente di perdita di produttività e influenza in modo determinante la qualità della vita (Palmer, Current Therapy 2010). Il dolore post-operatorio e neoplastico è spesso (30% dei casi) non adeguatamente trattato, anche nei Paesi industrializzati, quando invece sarebbe possibile farlo in oltre il 90% dei casi (Douglass, Current Therapy 2007). Rimosse le cause, quando possibile, il trattamento va individualizzato, iniziando con il farmaco meno tossico, al dosaggio più basso, usando la via di somministrazione più semplice e regolandolo in base ai risultati; fondamentale quindi rivalutare il dolore a intervalli frequenti (Milks, Current Therapy 2012). Tenere presente che farmaci, anche della stessa classe, possono produrre effetti diversi. Il dolore nocicettivo risponde meglio al Paracetamolo, FANS e narcotici poco potenti, mentre il neuropatico ai non narcotici come antidepressivi e anticonvulsivanti (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). L’associazione di vari tipi di analgesici può produrre un effetto antidolorifico additivo, senza aumentare gli eventuali effetti collaterali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013) (Milks, Current Therapy 2012). La terapia farmacologica rappresenta il trattamento d’elezione, ma può associarsi anche a terapie non farmacologiche, come il biofeed-back per l’emicrania, la terapia fisica per molti dolori cronici osteoarticolari, la psicoterapia, l’autoipnosi, le tecniche di rilassamento ecc (vedi par 11). Molte terapie analgesiche sono patologia - specifiche e verranno analizzate in dettaglio nei rispettivi capitoli.

1. ANALGESICI NON STUPEFACENTI Non si sviluppa alcuna tolleranza agli effetti analgesici di questi farmaci (The Med. Letter-TG 11,7; 2013).

1. Acido acetilsalicilico

Aspirina cpr 0,5 g, supp 1 g; per bambini cpr 0,1 g, supp 0,3 g, cpr effervescenti 0,4 g, Aspirina 03 cpr 325 mg, Aspirinetta cpr 100 mg, Cardioaspirina cpr 100 mg; Ascriptin cpr 300 mg; Aspro cpr 500 mg, cpr eff. 500 mg. Acetilsalicilato di lisina (1,8 g, corrispondono a 1 g del farmaco base): Flectadol f im ev 0,5-1 g; bust 0,9-1,8 g. Cardirene bust 75-160-300 mg.

È il farmaco analgesico più usato. È dotato di potere antipiretico, antinfiammatorio, antiaggregante piastrinico e alcuni studi suggeriscono anche un suo potere anticancerogeno soprattutto a livello intestinale (Elwood, Lancet 373, 1301; 2009). Associazioni: Neocibalgina cpr (200 mg di acido acetilsalicilico + 150 mg di Paracetamolo + caffeina 50 mg). Altri prodotti con composizione analoga: Neonevral cpr, Neonisidina cpr. Avvertenze Ultimamente è stato messo in evidenza che l’Aspirina è utile solo nella profilassi secondaria dei pazienti con patologie cardiovascolari e non in quella primaria visti i suoi rischi (Barnett, BMJ 340, 1805; 2010), per cui andrebbe valutato con attenzione quando iniziare (Barnett, BMJ 340, 1805; 2010). Sconsigliato il concomitante uso frequente di Ibuprofene

1. Analgesici

nei pazienti in profilassi cardioprotettiva perché vi possono essere interferenze con l’effetto antipiastrinico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).  Potere gastrolesivo. Può provocare gastriti emorragiche ed emorragie da ulcere del tubo digerente. Il rischio di emorragie intestinali è maggiore nei portatori di ulcere intestinali e nei forti bevitori. L’uso per via ev o l’uso di preparati che non si solubilizzano a livello gastrico o tamponanti attenuano, ma non eliminano questo effetto collaterale.  Potere antiaggregante piastrinico e di potenziamento dell’azione dei dicumarolici. Cautela, quindi, nei pazienti in terapia anticoagulante o con diatesi emorragica. Una sola dose terapeutica determina un blocco enzimatico irreversibile delle piastrine; occorre, quindi, un certo tempo per la formazione di nuove piastrine (8-10 gg) (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Ne consegue che, in caso di interventi chirurgici, è bene sospendere il trattamento almeno 8-10 gg prima (vedi cap 10).  Fenomeni idiosincrasici, tipo agranulocitosi (rari).  In soggetti predisposti, reazioni allergiche nell’0,01% dei casi e crisi asmatiche (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).  Il trattamento cronico può risultare epatotossico e nefrotossico. Può determinare nefrite interstiziale e necrosi papillare; il rischio di insufficienza renale resta tuttavia inferiore ai trattamenti cronici con paracetamolo o antinfiammatori.  Interferenze farmacologiche: diminuisce l’assorbimento intestinale e potenzia l’effetto gastrolesivo dell’indometacina; diminuisce l’attività uricosurica del probenecid; potenzia l’effetto delle sulfaniluree, dei sulfamidici, penicillina, antiepilettici, barbiturici, antitiroidei, Metotrexato, triciclici e la tossicità della digitale. Se associati a Warfarin, possono aumentare l’INR (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).  I dosaggi terapeutici sono più bassi in caso di marcata ipoalbuminemia; gli antiacidi ne riducono l’assorbimento per os. Controindicazioni Ulcere intestinali, terapia dicumarolica, alterazioni della coagulazione, gotta, morbo di Hodgkin o altri linfomi, sepsi da Gram negativi, gravidanza, nei bambini e ragazzi affetti da influenza o altre virosi (varicella, coxsackie, echo ecc) per il sospetto nesso di causalità tra impiego dell’Aspirina e Sindrome di Reye (vedi cap 85 par 9) (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Dosaggio Varia con le indicazioni: molto basso come antiaggregante, medio come analgesico ed elevato come antinfiammatorio. Come analgesico: per os: 0,5-1 g 1-4 volte al dì; per via rettale: supp da 0,3 g/4-6h; per ev: 0,5 g/4-8h  Come antinfiammatorio: 4-5 g/die negli adulti e 100 mg/Kg/die nei bambini (vedi cap 3)  Come antiaggregante: 75-100 mg/die (vedi cap 10) Per la sua azione antiprostaglandinica e le relative applicazioni (vedi cap 20). Valori salicilatemici ottimali: fino a 10 mg/100 mL nell’azione analgesica, da 10 a 30 mg/100 mL nell’artrite reumatoide, da 25 a 45 mg/100 mL nella febbre reumatica. 

Effetti collaterali Regrediscono, di solito, con la sospensione del farmaco o con la diminuzione del dosaggio. Sono in rapporto alle concentrazioni ematiche.

1. Analgesici

Fino a 10 mg/100 mL: idiosincrasia, intolleranza gastrica, ipoacusia, astenia, diminuzione dell’acutezza visiva, lupus eritematoso, sanguinamenti gastrointestinali;  tra 10 e 20 mg/100 mL: riacutizzazioni di ulcera peptica, cefalea, vertigini, disturbi del SNC, nausea e vomito;  tra 20 e 30 mg/100 mL: epatotossicità reversibile, confusione mentale, irritabilità e psicosi;  sopra 40 mg/100 mL: intossicazione (a 40 mg/100 mL: intossicazione, a 50 mg/100 mL: alcalosi respiratoria e occasionalmente tetania, a 60 mg/100 mL: acidosi metabolica, a 70 mg/100 mL: anemia, ipoprotrombinemia, febbre, coma, a 80 mg/100 mL: collasso cardiovascolare, a 90 mg/100 mL: insufficienza renale). 

2. Paraminofenolderivati  Per approfondire Ferner, BMJ 342, 2218; 2011 

Acetaminofene o Paracetamolo

Panadol cpr 0,5 g. Tachipirina scir 125 mg/mis; cpr 0,5 g; supp 125-250-5001000 mg; gtt 2,5 mg/gtt; bust eff 0,5 g. Efferalgan bust B 150 mg; bust L 80 mg; supp 80-150-300 mg; scir 150 mg/5 mL; cpr effer 0,5-1 g Perfalgan f im ev 1 g.

Meccanismo d’azione ancora oscuro. Dosaggio: bambini > 3 mesi 10-15 mg/Kg/4-6h fino a un massimo di 75 mg/Kg/die; adulti 325-650 mg/46h fino a un massimo di 4 g/die (Milks, Current Therapy 2012). A dosaggi terapeutici il farmaco è praticamente privo di effetti collaterali, questo lo rende di prima scelta nella maggior parte delle patologie (Milks, Current Therapy 2012). Categoria B in gravidanza, se somministrato ev categoria C (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Dosaggi > 650 mg/4h non hanno maggiore efficacia ma presentano maggiori effetti collaterali come rash cutanei, ipertensione, nefrotossicità, anemia emolitica (se c’è un deficit della glucosio 6-fosfatodeidrogenasi eritrocitaria), metaemoglobinemia ed epatotossicità se il paziente è malnutrito o assume alcool o Fenobarbital o Isoniazide o Zidovudina. L’azione inizia dopo 30 min, dura 3-6h ed è sovrapponibile a quella della Fenacetina della quale è il principale metabolita. L’efficacia analgesica e antipiretica è paragonabile a quella dell’Aspirina. Dato che è un debole inibitore periferico della ciclossigenasi (5% rispetto all’Aspirina) è dotato di minimo potere antiflogistico ma buona tollerabilità intestinale (Rabow, Current Med. Diag. Treat. 2005). Potente è, invece, l’azione inibente nel SNC. La dose singola tossica negli adulti sani è compresa tra 7,5 e 10 g (bambini > 150 mg /Kg). Sovradosaggio Il rischio di sovradosaggio è legato alla sua presenza, in associazione, in molti prodotti da banco (Milks, Current Therapy 2012). Descritti casi di necrosi epatica fatale per dosaggi > 10-15 g in soggetti malnutriti o in digiuno o che assumono alcool o farmaci che inducono gli enzimi epatici (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011); da trattare tempestivamente (entro 8-10h) con Acetilcisteina Fluimucil bust 600 mg, che aumenta la produzione di Glutatione nel fegato, in glucosata al 5% 150 mg/Kg in 200

1. Analgesici

mL in 25 minuti, seguiti da 50 mg/Kg in 4h in 500 mL, seguiti da 100 mg/ Kg in 16h in 1000 mL. Le variazioni sono in base al peso e negli obesi il peso massimo è di 110 Kg (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). Sembra essere efficace anche se somministrato dopo 24h, ma l’efficacia è massima se somministrato entro 8 h dall’avvenuto avvelenamento. I rischi aumentano con l’aumentare del tempo, quindi se non si conosce la dose o c’è stato abuso è preferibile iniziare subito la terapia (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). La terapia ev è più rapida e vantaggiosa in caso di vomito ma ugualmente efficace a quella per os (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011) il cui dosaggio è 140 mg/Kg in succo di frutta seguiti da 70 mg/Kg/4h per 72h (Mofenson, Current Therapy 2008). L’Acetilcisteina può causare vomito, se somministrata per os, se per ev, nausea e reazione anafilattoide in base al dosaggio e se la concentrazione di Paracetamolo plasmatico è bassa (Ferner, BMJ 342, 2218; 2011). In caso di insufficienza epatica acuta e necessità di trapianto (vedi cap 45 par 3). Una dose cronica di 1,4 g/die aumenta di 5 volte il rischio di insufficienza renale cronica.

3. Pirazolonici

Metamizolo o Noramidopirina: Novalgina. Analgesico dotato anche di potere antipiretico. Tra gli effetti collaterali l’ipotensione. Si trovava spesso associato ad altri analgesici o antispastici ma, per il pericolo di agranulocitosi o di shock anafilattico, talvolta mortale, quando somministrato ev, in molti Paesi è stato ritirato dal commercio.  Aminofenazone e derivati. Sono degli analgesici-antipiretici-antinfiammatori molto efficaci, ma per la frequenza con cui provocano agranulocitosi, in molti Paesi sono stati ritirati dal commercio. L’Aminofenazone, quando assunto per os, libera sostanze potenzialmente cancerogene, soprattutto nei fumatori. 

4. Miscellanea

 Acido Mefenamico Lysalgo cps 250 mg (non in commercio in Italia). Dose 250 mg/6h (Palmer, Current Therapy 2010). Non va impiegato per più di una settimana consecutivamente, presenta notevoli effetti collaterali (ulcerazioni gastrointestinali, sanguinamenti intestinali, esacerbazioni di asma bronchiale, tossicità renale ed ematopoietica) a fronte di una non eccezionale attività analgesica, non offre quindi vantaggi rispetto agli altri analgesici

5. Anticonvulsivanti

Vedi cap 76. Note da anni le loro proprietà analgesiche, soprattutto nel campo delle neuropatie. La Carbamazepina, la Fenitoina e l’Acido Valproico sono impiegate nella nevralgia del trigemino (vedi cap 85 par 2) e l’Acido Valproico nella profilassi dell’emicrania. I più recenti, come la Lamotrigina Lamictal, Pregabalin Lyrica, Oxcarbazepina Tolep, il Topiramato Topamax e il Gabapentin Neurontin, sembrano particolarmente efficaci nei dolori pungenti e lancinanti delle neuropatie croniche, come quella diabetica, la nevralgia del trigemino e

1. Analgesici

la post-herpetica che abitualmente rispondono in maniera meno soddisfacente ai FANS e alle dosi standard di oppioidi (The Med. Letter 1180; 2004) (vedi cap 76). Da associare preferibilmente agli oppioidi (Raja, NEJM 352, 1373; 2005).

6. FANS

La maggior parte dei Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) ha un potente effetto analgesico (vedi cap 3). Le somministrazioni topiche, epidurali, intratecali e rettali tendono a ridurne gli effetti collaterali (Palmer, Current Therapy 2010). Il concomitante uso di un inibitore della pompa protonica, un antagonista H2 o un analogo prostanglandinico, come il Misiprostolo, può ridurre l’incidenza di tossicità gastrointestinale indotto dai FANS, infatti sono in commercio diversi preparati in associazione (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Nessuno si è mai mostrato più efficace degli altri FANS (Milks, Current Therapy 2012). Inibiscono la funzionalità piastrinica in modo reversibile alla sospensione del farmaco (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Tutti i FANS, incluso il Celecoxib, inibiscono le prostaglandine renali, riducono il flusso renale, causano ritenzione idrica e possono favorire ipertensione arteriosa e insufficienza renale (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Alcuni FANS sono stati associati a un rischio maggiore di eventi cardiovascolari gravi come infarto del miocardio o ictus e per questo i pazienti con malattie cardiovascolari dovrebbero essere in prima istanza trattati con altri analgesici (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Possono provocare attacchi asmatici e reazioni anafilattoidi in pazienti ASA-sensibili (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Possono causare aumenti lievi delle transaminasi epatiche (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Possono causare sonnolenza, ansia, depressione, cefalea e meningite asettica (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Sono stati associati anche a dermatite esfoliativa e necrosi tossica dell’epidermide (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Altri effetti collaterali di alcuni FANS sono: discrasie ematiche, anemia aplastica e maggiore rischio di tumore a cellule renali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). In gravidanza o in prossimità del parto sono associati a maggiore rischio di aborto spontaneo (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Durante il 3° trimestre si può inoltre determinare nel neonato la chiusura prematura del dotto arterioso e un’ipertensione polmonare persistente (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Tra i più impiegati: Diclofenac Voltaren cpr 50 mg, cpr 75 mg, supp 100 mg, f im 75 mg. Voltaren Retard cpr 100 mg. Voltaren solubile cpr 50 mg. Disponibile anche in gel, schiuma e collirio. La FDA ha approvato negli USA una formulazione a basse dosi da 18 e 35 mg con particelle submicroniche che permettono un assorbimento più rapido con dosaggio consigliato di 18-35 mg/die (The Med. Letter 1437; 2014). Elevata attività analgesica, antipiretica, antinfiammatoria e discreta tollerabilità generale, anche se gli effetti collaterali a livello gastrointestinale sono frequenti. Controllare dopo 4 settimane di terapia i test epatici data la sua epatotossicità. Dosaggio: 50 mg/8-12h in fase acuta, 100 mg/die come mantenimento. Interferisce poco con gli anticoagulanti e gli antidiabetici orali. Utile il suo impiego per via parenterale sia nelle coliche renali che epatiche (vedi relativi capitoli). 

6 Tab. 1.1.1

1. Analgesici Esempi di FANS (Milks, Current Therapy 2012)

Azione breve - Aspirina - Ibuprofene - Indometacina - Diclofenac - Acido mefenamico

Dose giornaliera massima 4g 2,4-3,2 g 200 mg 150-200 mg 1,25 mg

Azione intermedia - Naproxene - Sulindac - Celecoxib

1-1,5 g 400 mg 800 mg

Azione lunga - Piroxicam - Oxaprozin - Meloxicam

20 mg 1800 mg 15 mg

Ketorolac Toradol cpr 10 mg / gtt 2% / f im ev 10-30 mg / spray nasale. 30 mg im equivalgono a 10 mg di Morfina im a cui può essere associato. Sembra possedere un effetto analgesico prevalente su quello antinfiammatorio, non determina depressione respiratoria o altri inconvenienti caratteristici degli oppiacei. Inizio di azione simile agli oppiacei, ma più lento e di maggior durata. Rispetto all’Aspirina, durata di azione maggiore e minori effetti a livello intestinale, renale e piastrinico. Impiegare soltanto per brevi periodi (< 5 gg) per il rischio gastrolesivo (The Med. Letter 1382; 2012). Dosaggio: 30‑60 mg im seguiti da metà dosaggio ogni 6h. Per os: 10 mg (massimo 40mg)/4-6h (Rabow, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ridurre la dose se <50 Kg o >65 aa (Falik, Current Therapy 2008). La presenza di Etanolo nelle formulazioni iniettabili ne controindica la somministrazione intratecale o epidurale. Il formato spray (non in commercio in Italia) libera 15,75 mg. Dosaggio 31,5 mg (2 spruzzi) 6-8h, per non più di 4 dosi/die (The Med. Letter 1382; 2012). Il medicinale, una volta aperto il flacone, deve essere utilizzato entro le 24h (The Med. Letter 1382; 2012). Effetti collaterali: disturbi intestinali, cefalea, vertigini, insonnia, sonnolenza, mialgie, orticaria, porpora, secchezza delle fauci, poliuria. Cautela negli anziani, nefropatici, ulcerosi ecc. L’effetto nefrotossico è minore se somministrato per os anziché im. Controindicazioni: età < 16 anni, gravidanza, diatesi emorragica (interferisce con le piastrine), nefropatie ed età > 65 anni (Joel, Current Therapy 2005).  Nimesulide Aulin ed altri cpr 100 mg, bust 100 mg, supp 200 mg. Discreta tollerabilità e buona efficacia. Ritirato dal commercio in Finlandia il 18 Marzo 2002 e poco dopo in Spagna per segnalazione di 66 gravi casi di tossicità epatica fino a richiedere il trapianto di fegato. In Italia nel solo 2001 sono state vendute oltre 25 milioni di confezioni e fino ad oggi sono stati segnalati solo 27 casi di sospetta epatotossicità e viene mantenuto in commercio per il favorevole rapporto rischio/ beneficio (Traversa, BMJ 327, 18; 2003). 

1. Analgesici

Ibuprofene Brufen cf 400‑600 mg, bust 600 mg, cr 10%; Moment cf 200 mg, bust 200 mg, gtt (vedi cap 2); Nureflex scir 100 mg/ 5 mL; Pedea f ev 5 mg/mL (la FDA ne ha approvato l’uso per il dolore, in Italia ha indicazione solo nel dotto arterioso pervio in neonati pretermine (The Med. Letter 1329; 2010). Approvata dalla FDA l’associazione con la Famotidina (The Med. Letter 1376; 2012). Disponibile all’estero in associazione all’Oxicodone (vedi sotto). Dose 400-800 mg/8h (Palmer, Current Therapy 2010). Condivide molti degli effetti collaterali dell’Aspirina, ma non relativamente alla sindrome di Reye (Walson, Current Therapy 2006). Effetti collaterali: nausea, vomito, sonnolenza (The Med. Letter 1223; 2006), ridotto potere antiflogistico ma anche gastrolesivo, in pazienti ipovolemici o nefropatici può provocare insufficienza renale acuta (Walson, Current Therapy 2006). Interferisce con l’agglutinazione piastrinica. Somministrato al terzo trimestre di gravidanza può manifestare una tossicità fetale: chiusura del dotto di Botallo, ritardo del parto, ridotto output urinario fetale, oligoidramnios, sanguinamenti ecc (Walson, Current Therapy 2006). Nei pazienti allergici all’Aspirina può provocare crisi asmatiche. Se viene usata Aspirina per la cardioprotezione, deve essere presa almeno 2 ore prima per non perderne l’effetto protettivo (Palmer, Current Therapy 2010). Una dose pari a 400 mg ha un’efficacia analgesica superiore ad 1 g di Paracetamolo (The Med. Letter 1223; 2006). Non impiegare per oltre 7 gg (The Med. Letter 1223; 2006). 

Inibitori delle COX-2:  

Celecoxib (vedi cap 3) Altri (vedi cap 3) Naproxene e Etodolac.

2. BLOCCANTI DEI CANALI NEURONALI  Per approfondire Schmidtko, Lancet 375, 1569; 2010

Ziconotide Prialt f intratecali 25-100 g/mL. Approvato dalla FDA per i dolori cronici gravi refrattari (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Bloccante sintetico dei canali neuronali del calcio di tipo N (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Assieme alla Morfina, Baclofene, Ketamina, Midazolam, Clonidina, Lidocaina e Bupivacaina, viene impiegato per via intratecale o epidurale. Dosaggio 0,1-0,9 γ/h. Effetti collaterali psichiatrici (allucinazioni, sindromi paranoidi, confusione mentale, psicosi) (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Sconsigliato nei pazienti psichiatrici (Schmidtko, Lancet 375, 1569; 2010).

3. ANALGESICI STUPEFACENTI  Per approfondire Dhalla, BMJ 343, 5142; 2011; The Med. Letter-TG 11, 7; 2013

Sono gli analgesici più potenti. Vengono riservati ai casi che non risentono degli altri farmaci (Freynhagen, BMJ 346,f2937; 2013). Possono essere impiegati, oltre che per il dolore, anche in casi particolari di tosse e diarrea. Avendo un meccanismo d’azione diverso dai FANS, possono essere associati. Questo gruppo di farmaci interagisce con i siti recettoriali specifici per peptidi endogeni, quali encefaline ed endorfine, e la loro potenza è correlata all’affinità con questi siti.

1. Analgesici

Vi sono tre sottospecie di recettori:  µ responsabili dell’analgesia sottospinale, della depressione del centro respiratorio, della miosi e della dipendenza fisica;  κ responsabili dell’analgesia spinale, della miosi e della sedazione;  σ responsabili degli effetti allucinatori, disforizzanti e della attivazione respiratoria e vasomotoria. La diversa affinità dei composti per questi recettori spiegherebbe i vari effetti farmacologici dei composti stessi. La somministrazione orale quando possibile è da preferire; per un effetto rapido si può usare ev, ma con paziente monitorizzato ed il naloxone a portata di mano; l’im andrebbe evitata (Falik, Current Therapy 2008). A differenza dei FANS non hanno un “tetto” di dosaggio. Il dosaggio massimo dipende dagli effetti collaterali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Possono essere associati dei farmaci stimolanti tipo Metilfenidato Ritalin (vedi cap 85 par 16) alle dosi di 5-30 mg che possono dare un ulteriore effetto analgesico (Mauskop, Current Therapy 2004). Effetti collaterali Si riducono, per la maggior parte, in 2-3 gg, eccetto la stipsi.  Depressione del circolo fino allo scompenso cardiaco.  Depressione dei centri respiratori, della frequenza respiratoria, del volume corrente e della risposta all’ipercapnia, ma non all’ipossia, per cui occorre molta cautela nella somministrazione dell’ossigeno.  Diminuzione della sensibilità dei barocettori aortici e del seno carotideo, da cui il verificarsi di ipotensioni ortostatiche, vasodilatazione e bradicardia (trattabile con atropina).  Nausea e vomito (frequenti ma spesso transitori), coliche biliari (per contrazione dello sfintere d’Oddi), atonia intestinale e stipsi, quest’ultima molto frequente e difficile da trattare. Utili i lassativi emollienti e stimolanti subito prima e durante la terapia (Milks, Current Therapy 2012).  Ritenzione urinaria, diminuzione della libido e/o impotenza.  Disturbi del SNC, sedazione, euforia, sonnolenza, capogiri, apatia e confusione mentale, esacerbazione del morbo di Parkinson.  Dipendenza fisica e sindrome da sospensione anche per terapie di sole due settimane.  Miosi, aumento dei livelli di prolattina e riduzione degli ormoni sessuali con riduzione della funzionalità sessuale e della libido, infertilità, disturbi dell’umore e riduzione della massa ossea (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).  Reazioni allergiche e prurito trattabile con Naloxone o Droperidolo. Non etichettare il paziente come allergico ai narcotici se l’unico sintomo è il prurito, perché è solo un effetto collaterale legato alla liberazione di istamina (Milks, Current Therapy 2012). Codeina, Morfina e Meperidina causano più frequentemente questa pseudo-allergia (Milks, Current Therapy 2012).  Iperalgesia indotta da oppioidi. Una controversa condizione nella

quale i pazienti trattati con alte dosi di oppioidi hanno un peggioramento del dolore che non può essere attenuato con aumento di farmaco, ma solo con la riduzione della dose o con la totale sospensione o passaggio ad altro oppioide (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

Non ci sono evidenze che confermino l’idea popolare che i benefici di una

1. Analgesici

terapia a lungo termine superino i rischi (Freynhagen, BMJ 346,f2937; 2013) e questo è particolarmente importante nei pazienti non tumorali (Dhalla, BMJ 343, 5142; 2011). Vi sono più morti in nord America da prescrizione di oppioidi che da Eroina e Cocaina insieme (Dhalla, BMJ 343, 5142; 2011) per questo sono in atto campagne di sensibilizzazione per ridurne la prescrizione (Dhalla, BMJ 343, 5142; 2011). Non c’è molta differenza fra i vari prodotti, quando somministrati in dosi equivalenti, tuttavia il paziente può tollerare un prodotto meglio di un altro. La dose iniziale ragionevole per un paziente di 70 Kg è equivalente a 10 mg di Morfina (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Tab. 1.3.1 Confronto fra i principali analgesici stupefacenti a parità di analgesia

Morfina Fentanil Fentanil Patch Idrocodone Meperidina Codeina Idromorfone Metadone Pentazocina Oxicodone

Tab. 1.3.2

Dose parenterale (mg)

Dose os (mg)

Inizio azione min

Durata az. h

10 0,1 0,25/h — 75 60 1,5 10 30 —

60 — — 30 300 120 7,5 15 50 20

15-30 5-10

4-6 1-2 72 3-4 2-4 4-6 2-4 6-8 3 4-6

10-45 15-30 15-30 30-60 <20 30-60

Non vanno somministrati

se altri analgesici possono essere efficaci per più di 24-48h (a meno che il paziente non sia in cachessia neoplastica) u se non è stata ancora fatta una diagnosi eziologica del dolore u in pazienti in trattamento con fenotiazidi (ne potenziano l’azione) u in pazienti con insufficienza renale o respiratoria u in pazienti con calcolosi delle vie biliari, colite ulcerosa fulminante, ipertrofia prostatica o addome acuto u

È richiesta estrema cautela in caso di morbo di Addison, ipotiroidismo, anemia, ipovolemia, asma, malnutrizione, ipertensione endocranica e traumi cranici (possono aumentare la pressione liquorale), epatopatie e neonati. Evitare l’associazione con alcolici e con farmaci che deprimono il respiro. Vengono distinti in Agonisti (che rappresentano la maggioranza), Parzialmente agonisti (la Buprenorfina) e Agonisti-Antagonisti (vedi sotto).

A) Agonisti 1) Morfina Morfina f 10 mg galenico. Cardiostenol f 10 mg di Morfina + 0,5 mg di Atropina (l’Atropina viene associata per ridurre gli effetti col-

1. Analgesici

laterali parasimpatici della Morfina, ma, nella pratica, è un’associazione non sempre vantaggiosa es: infarto miocardico associato a tachicardia). Dosaggio adulti: 10-15 mg/3-4h im o 1-4 mg ev (in 5 min). Dosaggio bambini: 0,1-0,2 mg/Kg/die im. È soggetta a un estremo metabolismo di primo passaggio e la sua biodisponibilità è solo del 35% (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). È il più importante alcaloide dell’oppio e vi è contenuto nella proporzione dell’8-20%. Una dose pari a 10 mg im determina una buona analgesia per 4-8h. Se la pressione venosa centrale è inferiore a 10 cm H2O, è consigliabile somministrare prima colloidi per il pericolo di ipotensioni. È il più usato tra gli oppioidi, è economico e disponibile in varie forme. Una buona analgesia è ottenibile anche per via orale, Ms-Contin cpr 10-30-60-100 mg abitualmente impiegato alle dosi di 30-100 mg/12h nei pazienti portatori di tumori in fase terminale (vedi fine cap). Può essere somministrata anche per via rettale Roxanol (non in commercio in Italia). La FDA ha approvato la formulazione Morfina + Naltrexone Emdeba (non in commercio in Italia) onde evitarne abusi (The Med. Letter 1334; 2010). 2) Codeina (o metilmorfina) Codeina cpr 60 mg (galenico). Attività analgesica pari a 1/4 della Morfina, ma meno tossica. Usata anche come sedativo della tosse (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Nel ≈ 10% della popolazione caucasica, per un polimorfismo del gene per il CYP2D6 che metabolizza la Codeina a Morfina, potrebbe verificarsi una scarsa metabolizzazione e quindi un’analgesia non adeguata. Mentre in caso di ultra-metabolizzatori si potrebbe verificare un aumento della tossicità (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). In Italia presente anche in associazione al Paracetamolo Tachidol cpr e bust (30 mg + 500 mg) Effetti collaterali: cefalea, stipsi, depressione dei centri respiratori e convulsioni. La dipendenza da questo farmaco è moderata, non presenta effetti gastrolesivi e l’effetto analgesico è sinergico con l’Aspirina. Dose analgesica 30-60 mg/4h, dose antitussigena 10-20 mg/4-6h. Rispetto alla morfina provoca, in minor misura, euforia, nausea, vomito, costipazione e depressione respiratoria. Sconsigliato nei bambini sottoposti a tonsillectomia e/o adenoidectomia (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). 3) Oxicodone Oxycontin cpr 10-20-40-80 mg. Oppioide semisintetico strutturalmente correlato alla Morfina e Codeina (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). È 1,5 volte più potente dell’Idrocodone e 7,0-9,5 volte della Codeina (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Le compresse a lento rilascio vengono somministrate ogni 12h e sono utili nel dolore cronico neoplastico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Dosaggio: 30 mg/4-6 h. Disponibile in Italia in associazione con Paracetamolo Depalgos (5-10-20 mg + 500 mg) o con Naloxone Targin (2,5 mg + 5 mg o 5 mg + 10 mg o 5 mg + 10 mg o 20 mg + 40 mg). Disponibile all’estero in associazione all’Ibuprofen (5 mg + 400 mg) Combunox cpr. Approvata dalla FDA anche la formulazione a rilascio immediato Oxecta cpr 5-7,5 mg, vantaggio importante è la riduzione del rischio di abuso non potendo essere iniettata né disciolta né sniffata, può solo essere ingerita (The Med. Letter 1385; 2012). Dose 5-15mg/4-6h (The Med. Letter 1385; 2012).

1. Analgesici

4) Idromorfone Jurnista cpr 4, 8, 16, 32, 64 mg a rilascio prolungato approvato per il dolore cronico intenso (The Med. Letter 1370; 2011). Congenere semisintetico della Morfina e metabolita attivo dell’Idrocodone (The Med. Letter 1204; 2005). Questa formulazione rilascia il farmaco a velocità costante nelle 24h e le concentrazioni di equilibrio vengono raggiunte in 3-4 gg (The Med. Letter 1370; 2011). Rispetto alla Morfina ha una durata d’azione leggermente minore e provoca minor sedazione, nausea e vomito ed è preferibile nei pazienti con insufficienza renale (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Può, come gli altri oppioidi, provocare depressione respiratoria e morte (The Med. Letter 1370; 2011). È a rischio di abuso, come l’Ossicodone (The Med. Letter 1370; 2011). Se le compresse vengono frantumate può essere rilasciata una dose fatale di farmaco (The Med. Letter 1370; 2011). A parità di dosaggio, è 4 volte più potente della morfina (The Med. Letter 1204; 2005). Sconsigliata l’associazione con altri depressivi del sistema nervoso e con IMAO (The Med. Letter 1370; 2011). 5) Oximorfone Opana cpr 5-10-20-40 mg (non in commercio in Italia). Utile nel dolore post chirurgico quello a rilascio immediato 5-20 mg/46h, mentre quello a rilascio prolungato 5 mg/12h nel dolore lombare, artrosi e neoplastico (The Med. Letter 1251; 2007). Presente anche in supposte e fiale ev Numorphan. Effetti collaterali: quelli tipici degli agonisti oppioidi; tenere presente che la cpr a rilascio prolungato deve essere inghiottita intera perché frammentata può rilasciare una dose letale (The Med. Letter 1251; 2007). Controindicato quando c’è rischio di abuso, nelle epatopatie, perché metabolizzato principalmente dal fegato, e nei consumatori di alcool perché la concentrazione plasmatica aumenta fino anche al 260% (The Med. Letter 1251; 2007). La potenza è 3 volte quella della Morfina e una compressa da 10 mg se iniettata può essere fatale (The Med. Letter 1251; 2007). 6) Meperidina o Petidina f 100 mg (galenico). Provoca una più rapida ma più breve analgesia rispetto alla Morfina. Provoca minore spasmo biliare, ritenzione urinaria e stipsi, rispetto alla Morfina, ma maggiore depressione respiratoria e cardiaca. Viene assorbita anche a livello intestinale. Dosaggio per os: 300 mg /3-4h, per im 100 mg/3-4h sc è irritante. Una dose pari a 50-100 mg è efficace per 2-4h. Ad alti dosaggi può provocare astenia, ipotensione, incoordinazione motoria, tremori e perfino delirio e convulsioni (evitare in pazienti con storia di epilessia) (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se somministrato sc è molto irritante se im può provocare fibrosi muscolare (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Controindicato in pazienti in terapia con IMAO o con insufficienza renale cronica, perché provoca accumulo, con rischio di encefalopatia, iperpiressia e morte (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). L’associazione con l’Idrossizina riduce la nausea e aumenta l’effetto analgesico. Sconsigliati trattamenti prolungati di oltre 48h per la tendenza ad irritare i tessuti, ma soprattutto perché un suo metabolita, la Normeperidina, con lunga emivita (40h), è uno psicostimolante che può determinare convulsioni (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). 7) Destropropossifene. Sospeso dal commercio dall’EMA nel 2009 (The Med. Letter 1346; 2010).

1. Analgesici

8) Tramadolo Contramal cpr 50-100-150-200 mg, gtt 10%, f im ev 50100 mg, supp 100 mg. Contramal SR cpr 100-150-200 mg. Attivo per os, blocca la ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). È dotato di azione oppioide (lieve) e non oppioide. Si lega ai recettori µ e viene antagonizzato solo in parte dal Naloxone. È utile nel dolore lieve-moderato, meno in quello grave e cronico, utile nel travaglio perché è meno probabile che dia una depressione respiratoria neonatale. Efficace nel dolore neuropatico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Dose 50-100 mg/6h, da ridurre in caso di insufficienza renale. Effetti collaterali (in genere è ben tollerato): nausea, tachicardie, agitazione, capogiri, sedazione, cefalea, coma, ipertensione, dipendenza fisica e psicologica (The Med. Letter 1338; 2010). Sostanza controllata in categoria 4 (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Può potenziare l’effetto sedativo dell’alcool ma, alle dosi consigliate, dà meno depressione respiratoria, non interferisce con gli antidiabetici orali e dicumarolici, non provoca stipsi (Mauskop, Current Therapy 2004). Può facilitare crisi convulsive negli epilettici, in caso di associazione con antidepressivi triciclici, oppiodi e ISRS; in questi ultimi, può potenziare una sindrome serotoninergica (vedi cap 2 par 2) (Palmer, Current Therapy 2010) (The Med. Letter 1338; 2010). Non associare agli IMAO. Dal 2006 non è più soggetto alla disciplina delle sostanze stupefacenti (The Med. Letter 1338; 2010). Ha un’efficacia analgesica pari a 650 mg di aspirina + 60 mg di codeina (The Med. Letter 1338; 2010). Data l’attività analgesica relativamente debole e il rischio di convulsioni non esiste un motivo ragionevole per utilizzarlo (The Med. Letter 1338; 2010). 9) Tapentadolo Palexia cpr 50, 75, 100 mg, dose 50-100 mg/4-6h. Agonista dei recettori per gli oppioidi, è un inibitore della ricaptazione della Noradrenalina (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Ha un alto potenziale di abuso e una sospensione rapida può dare sindrome da astinenza (The Med. Letter 1318; 2009). Non associare a depressori del SNC, ad IMAO (fino a 14 gg dalla sospensione), ma soprattutto agli ISRS, SNRI, Triciclici e Triptani per rischio di sindrome serotoninergica potenzialmente fatale (The Med. Letter 1318; 2009) (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Sconsigliato in caso di insufficienza epatica o renale (The Med. Letter 1318; 2009). Potenza simile all’oxicodone (The Med. Letter 1318; 2009). 10) Metadone Eptadone f im 100 mg; fl per os da 5-10-20 mg. Utile per il dolore cronico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Gli effetti collaterali, quali depressione respiratoria, sedazione, spasmo della muscolatura liscia, vomito e dipendenza sono meno intensi rispetto alla morfina. L’attività analgesica è ottima ed è economico. Utile in caso di insufficienza renale (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Altri effetti collaterali: apatia, edemi, emodiluizione, diminuzione dell’attività sessuale, anoressia, nausea, secchezza delle fauci, ipotermia, bradicardia, disorientamento, allungamento del QT dose dipendente, torsione di punta e morte (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). La Rifampicina ne diminuisce le concentrazioni ematiche e può scatenare sindromi da astinenza. Controindicazioni: pazienti anziani, confusi, dementi o con insufficienza respiratoria o renale o epatica. L’azione inizia dopo 10 min e dura 2-8h, l’emivita è 8-59h (Falik, Current Therapy 2008). L’emivita può essere variabile e può arrivare fino a 5 gg, ciò aumenta il rischio di accumulo in casi di dosi ripetute, con effetti depressivi centrali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

1. Analgesici

Dosaggio: 2,5-10 mg/3-4h sc, 10 mg/ 6-8h im, 20 mg/ 6-8h per os (per quest’ultima via la potenza viene dimezzata). Non presenta alcuna tolleranza crociata con gli altri antagonisti oppioidi (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Il passaggio da un altro agonista al metadone dovrebbe essere effettuato con cautela (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Nella disassuefazione dei tossicodipendenti si inizia con 40 mg/die per os e si riduce progressivamente fino alla sospensione dopo 3 settimane. 11) Levorfanolo non disponibile in commercio in Italia (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Dose: 2 mg/6-8h (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). L’uso cronico può causare accumulo (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). 12) Idrocodone oppioide sintetico metabolizzato in idromorfone dopo somministrazione orale (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Negli USA è disponibile sono in associazione a Paracetamolo o Ibuprofene (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013) e anche alla Clorfenamina (The Med. Letter 1427; 2014). Dose: 5-10 mg/4-6h (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). 13) Fentanil Fentanest fialoidi per uso im o ev 50/mL, Effentora cpr, Pecfent spray nasale e Fentalgon cerotti. Tab. 1.3.3 Equivalenza Fentanil cerotto - Morfina Analgesico, anestetico, 75-100 volte più potente Fentanil cerotto 25 γ = Morfina solfato 90 mg / die della Morfina (The Med. Fentanil cerotto 50 γ = Morfina solfato 180 mg / die Letter 1270; 2008), 1 Fentanil cerotto 75 γ = Morfina solfato 270 mg / die mL equivale a 4 mg Fentanil cerotto 100 γ = Morfina solfato 360 mg / die di Morfina, azione più pronta anche se più fugace (30 min-2h) della Morfina. Metabolizzato dal CYP3A4, per cui l’associazione con suoi inibitori può essere pericolosa (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Effetti collaterali: depressione respiratoria, bradicardia, nausea, vertigini e disturbi muscolari. Può dare problemi cutanei collaterali. Impiegato prevalentemente in anestesia. Non liberando Istamina, a differenza della Morfina, determina meno vasodilatazione e ipotensione (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Utile in caso di insufficienza renale (Douglass, Current Therapy 2007). Disponibile in preparazione transdermica, Durogesic cerotto 25-5075-100 γ, e transbuccale Actiq, Onsolis e Fentora. L’effetto terapeutico inizia dopo 12-18h e dura 3 gg. Impiegabile a dosi di 25-50-75-100 γ/h viene preferito da molti pazienti alla morfina. Sembra provocare meno costipazione degli oppioidi orali. Un eccesso di temperatura corporea, come dopo un esercizio fisico, febbre o fonti esterne, può aumentare la dose di rilascio con sovradosaggio (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Approvata anche la versione spray PecFent per esacerbazioni transitorie intense (The Med. Letter 1379; 2012). Gli effetti collaterali sono minori, ma una dose può già essere fatale per un bambino, per cui si raccomanda particolare attenzione (The Med. Letter 1379; 2012); può indurre depressione respiratoria (The Med. Letter 1379; 2012). Il dosaggio può andare da 100 µg a 800 µg e si dovrebbe attendere almeno 2 ore tra una dose e l’altra, con un massimo di 4 dosi/24h (The Med. Letter 1379; 2012). Il farmaco è tra le sostanze controllate per rischio di abuso e per la prescrizione è necessaria negli USA una formazione specifica (The Med. Letter 1379; 2012).

1. Analgesici

Andrebbe sempre provato, anche ad alti dosaggi (100 γ), prima di passare alle somministrazioni parenterali (Mauskop, Current Therapy 2004). 14) Fentanil analoghi  Alfentanil Fentalim f 0,5 mg / mL. Correlato al Fentanil, ma con azione più rapida e più breve (30-60 min). Provoca più facilmente ipotensione. Dosaggio: induzione 150 γ/Kg, mantenimento 25-150 γ/h.  Remifentanil Ultiva fl 1-2-5 mg. Dosaggio: induzione 0,5-1 γ/Kg/ min, mantenimento 0,5-2 γ/Kg/min. 15) Buprenorfina Temgesic cpr sublinguali 0,2 mg; f im o ev 0,3 mg/ mL. 0,4 mg equivalgono a 10 mg di Morfina e 30 mg di Pentazocina. Disponibile anche in cerotti: Transtec cer 20-30-40 mg. Non sono consigliate dosi maggiori a 20 mcg/h (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Si tratta di un agonista parziale dei recettori µ (The Med. Letter 1362; 2011) con durata di azione doppia rispetto alla Morfina e minore dipendenza. Virtualmente non presenta effetti simil-psicotici. Controindicazioni: insufficienza respiratoria, convulsioni, epatopatie. Evitare associazione con IMAO. Può risultare utile nei neoplastici e nelle coliche. Effetti collaterali simili agli altri oppioidi: sedazione, nausea, prurito, allungamento del QT, stipsi e astinenza. Non sembra offrire grandi vantaggi rispetto alla Morfina sia per il minore potere analgesico che per gli effetti collaterali non facilmente neutralizzabili con il Naloxone. Le concentrazioni ematiche possono essere aumentate dal Ketoconazolo, Eritromicina e inibitori delle proteasi. Impiegabile con successo in associazione al Naloxone, nella disassuefazione da oppioidi (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

B) Agonisti-antagonisti

Narcotici analgesici che combinano le proprietà dei comuni oppiacei e degli antagonisti di questi, come il Naloxone. Efficacia terapeutica uguale ai precedenti ed effetti collaterali simili: sedazione, confusione mentale, disforia, euforia, nausea, vomito e ipotensione (specie se il capo è sollevato a 30º), ma minore depressione respiratoria. Non offrono vantaggi rispetto ai precedenti. Attivano i recettori oppioidi k e bloccano i µ.

Pentazocina Talwin f 30 mg. Farmaco dotato di potente azione analgesica, simile alla Morfina, ma più rapida e meno duratura. Dosaggio per os 50 mg/4h, per im 30 mg/3-4h. Gli effetti collaterali, quali nausea, vomito, allucinazioni ed euforia sono, purtroppo, abbastanza frequenti. Ulcere cutanee e miopatia fibrosa nelle sedi di inoculazione in caso di terapie croniche. Modesta è invece la depressione dei centri respiratori. Antagonizza (anche se debolmente) l’effetto analgesico della Morfina e degli altri analgesici stupefacenti. Analogo effetto si ottiene se due somministrazioni di Pentazocina si susseguono a breve distanza. Da quanto detto risulta che il farmaco non va somministrato a pazienti che si presuppone necessiteranno di altri analgesici entro breve tempo o che ne abbiano da poco ricevuti. Aumenta il lavoro del ventricolo sinistro e la richiesta miocardica di ossigeno. Per questi motivi molti, sono contrari al suo uso nell’infarto miocardico. Negli USA non è approvato il suo impiego nei bambini sotto i 12 anni. Può dare dipendenza fisica e tolleranza, determina spasmo dello sfintere d’Oddi, anche se meno della Morfina. Le intossicazioni andranno trattate con il Naloxone.  Butorfanolo Stadol (non in commercio in Italia). Assorbimento completo dopo 90 min per os e 30-60 min per im. Per os, solo 

1. Analgesici

1/5 della dose somministrata risulta efficace. Dosaggio: per os 8 mg/3-4h; per ev 2 mg/3-4h. Disponibile anche lo spray nasale a rapido inizio di azione. Può determinare dipendenza e abuso. Non andrebbe somministrato in terapia cronica con oppioidi perché le proprietà antagoniste potrebbero provocare una sindrome da sospensione (Douglass, Current Therapy 2007).  Nalbufina Nubain f 10 mg/mL (non in commercio in Italia). Stessa efficacia della Morfina, ma minori effetti collaterali, specie per terapie croniche. Rispetto alla Pentazocina provoca minori effetti simil-psicotici. Dosaggio: 10 mg/3-6h im, ev o sc.  Dezocina, analogo ai precedenti, è impiegabile alle dosi di 10 mg/3-6h. Nota: nel caso di disassuefazione da oppioidi vedi: Kasten, NEJM 348, 1786; 2003.

4. ANTAGONISTI DEGLI STUPEFACENTI Dato che tutti gli analgesici «maggiori» possono provocare, anche se in varia misura, depressione dei centri respiratori, è opportuno ricordare alcuni dei più comuni antagonisti degli stupefacenti (vedi cap 90). 1) Naloxone Narcan f 0,4 mg/1 mL, Narcan Neonatal f 0,04 mg/2 mL. Rappresenta il farmaco di scelta e non ha proprietà «agoniste», cioè morfinosimili, come la maggior parte degli antagonisti degli stupefacenti. Non ha effetti collaterali di rilievo (può dare nausea e vomito) e la sua azione inizia dopo 2-3 minuti dalla somministrazione ev o im o sc e dura 1-4h. Annulla tutti gli effetti degli oppiacei con immediata ricomparsa del dolore. Dosaggio negli adulti: 0,4-2 mg, ripetibile dopo 3-5 min, im o ev o sc. Dosaggio nei bambini: 0,01 mg/Kg ripetibile dopo 3-5 min. Alcuni Autori impiegano, anche nei bambini, una dose iniziale pari a 2 mg. Ha una breve emivita (1h) che spiega le rinarcotizzazioni, dopo un’iniziale risposta, nel caso di oppiacei a lunga emivita (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Se dopo 2-3 dosi non si ottiene miglioramento della depressione respiratoria, questa è probabilmente di altra origine. Nei tossicomani può scatenare sindromi da astinenza. Un utilizzo off label nei pazienti con difficile reperimento di accessi venosi è la nebulizzazione intranasale tramite un augello per atomizzare, la dose in questo caso è 2 mg (1 mg-narice) ripetibile dopo 3-5 min (The Med. Letter 1438; 2014). 2) Doxapram È uno dei più potenti stimolanti del respiro, ma la durata d’azione è breve 3-5 min. Dosaggio abituale 3-5 mL ev. 3) Nalorfina Antagonista, con meccanismo competitivo, della morfina. Effetti collaterali: depressione respiratoria. Controindicazioni: depressione respiratoria. Dosaggio: 0,1 mg/Kg im ripetibile ogni 15 min. 4) Naltrexone Antaxone cpr 10-50 mg, fl os 50-100 mg, fl im 380 mg. Antagonista oppiaceo, correlato al Naloxone, attivo per os e ad azione prolungata. Viene impiegato nella disassuefazione degli etilisti, eroinomani e tossicodipendenti in genere. Viene somministrato una volta/die o tre volte/sett o ogni 4 sett se im (The Med. Letter 1240; 2006). Dovrebbe essere prescritto almeno 7-10 gg dopo l’ultima dose per evitare crisi d’astinenza (Tinsley, Current Therapy 2008). Blocca gli effetti euforizzanti senza dare dipendenza a differenza del Metadone che però abolisce il desiderio impellente di oppiacei. Per evitare sindromi da astinenza acuta è bene che i pazienti siano disintossicati prima di assumere il farmaco. Effetti collaterali: insonnia, ansia, crampi addominali, nausea, stanchezza, dolori articolari e muscolari, cefalea (che regrediscono dopo qualche settimana) ed epatotossicità.

1. Analgesici

5) Nalmefene Selincro 16 volte più potente del Naloxone, con una durata d’azione di 8h contro 1h del Naloxone. 6) Metilfenidato Ritalin 5-25 mg che oltre a contrastare la sedazione potenzia anche l’analgesia (Mauskop, Current Therapy 2004). 7) Nel caso in cui il trattamento del dolore determini un certo grado di sedazione alcuni Autori ricorrono a stimolanti, non in commercio in Italia, come la Destroamfetamina (Dexedrine) 5-15 mg o Destroamfetamina + Amfetamina (Adderall) 5-30 mg.

5. ADIUVANTI DEGLI ANALGESICI

Antidepressivi e anticonvulsivanti sono il pilastro del trattamento di numerose sindromi dolorose neuropatiche, con particolare riguardo a nevralgia posterpetica, neuropatia diabetica, fibromialgia, dolore regionale complesso e da arto fantasma, anche se per alcune di queste non si ha l’approvazione FDA (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). La somministrazione di antidepressivi e anticonvulsivanti può indurre un incremento sinergico dell’effetto analgesico nelle sindromi neuropatiche dolorose (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). 1) Antidepressivi (vedi cap 15). Attraverso la modulazione delle vie propriocettive discendenti e ascendenti nel midollo spinale e nel cervello possono avere, a dosaggi abitualmente inferiori a quelli abituali, un effetto analgesico. Non è ancora stato dimostrato un effetto analgesico indipendente dall’effetto antidepressivo (Douglass, Current Therapy 2007). Sono utilizzabili sia i triciclici sia gli inibitori della ricaptazione della Serotonina. Associati agli inibitori selettivi del reuptake della noradrenalina, come Venlafaxine e Duloxetine, sembrano essere utili nel dolore neuropatico (Douglass, Current Therapy 2007) mentre gli ISRS da soli non sembrano avere effetto (Douglass, Current Therapy 2007). Tab. 1.5.1

Alcuni farmaci adiuvanti per il trattamento del dolore (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013)

Farmaco

Formulazioni

Dose abituale giornaliera

Amitriptilina (Adepril)

cpr 10, 25 mg

25-100 mg/die

Imipramina (Tofranil) (Noritren)

cpr 10, 25 mg cpr 10, 25 mg

50-100 mg/die 75 mg/die

Venlafaxina medicinale equivalente (Efexor)

cps e cps a rilascio prolungato da 37,5 75, 150 mg

75-150 mg/8-24h

Duloxetina (Cymbalta)

cps e cps 20, 30, 40, 60 mg

60 mg/die

Milnacipran1

50 mg/12h

Gabapentin (Neurontin)

cps da 100, 300, 400 mg

600-1200 mg/8h

Pregabalin (Lyrica)

cps da 25, 50, 75, 100, 150, 200, 225 mg

75-300 mg/12h

ANTIDEPRESSIVI

ANTIEPILETTICI

Carbamazepina medicinale cpr da 50, 200, 400 mg equivalente (Tegretol) cpr da 200, 400 mg (anche a RM) Oxcarbazepina (Tolep)

cpr da 300, 600 mg

200-400 mg/12h 300-600 mg/12h

* Alcuni dei farmaci elencati nella tabella non sono approvati dalla FDA né in Italia per il trattamento del dolore. 1. Non disponibile in commercio in Italia.

1. Analgesici

2) Cortisonici (vedi cap 13) in caso di compressioni nervose, riducendo l’edema riducono le stimolazioni algogene sia meccaniche sia umorali e determinano un miglioramento della cenestesi. 3) Bifosfonati soprattutto in caso di osteolisi neoplastiche (vedi cap 73 par 4). 4) Miscellanea: caffeina alle dosi di 65-200 mg; Idroxizina alle dosi di 25-50 mg; tossina botulinica A e sebbene sia controverso l’uso terapeutico della Marijuana (delta9-tetraidrocannabinolo) si è dimostrata efficace nei pazienti affetti da sclerosi multipla con dolore centrale e spasticità, mentre sono limitati i dati sull’efficacia nel dolore neoplastico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

6. AGENTI TOPICI  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 7; 2013 Oltre alle formulazioni dei farmaci prima descritti in formato crema, unguento e cerotto, utili sono la Capsaicina Zostrix cr 0,075 % (non in commercio in Italia) da applicare 4-6 volte/die, o la Lidocaina al 5% in patch Versatis che dura 12h. Utilizzabili fino a 3 patch contemporaneamente. Utili nelle nevralgie post herpetiche (Milks, Current Therapy 2012). La Lidocaina in soluzione al 2% utile nelle lesioni aftose ed herpetiche della mucosa, ma senza superare mai i 60 mL o 1200 mg/die (Milks, Current Therapy 2012). In commercio un cerotto transdermico a base di Capsaicina all’8% per solo uso ospedaliero per la nevralgia posterpetica e dispensabile solo dopo prescrizione medica (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

7. TERAPIE ANALGESICHE NON FARMACOLOGICHE Terminologia usata per indicare tecniche che, combinate con la terapia farmacologica, possono risultare utili e talvolta con minori effetti collaterali (Milks, Current Therapy 2012); in questo paragrafo se ne fa brevemente cenno per riprenderle in considerazione poi nei capitoli patologia-specifici.  Stimolazione elettrica dei nervi (ENS). Transcutanea (TERS): sembra efficace nei dolori muscolo scheletrici osteoartritici e post operatori anche se non sembra superiore ad altri trattamenti (Milks, Current Therapy 2012). Impianti di neurostimolatori: utili nei casi cronici refrattari, nelle patologie neoplastiche, lombalgie, dolori viscerali, cefalee a grappolo ecc ma solo in casi selezionati (Milks, Current Therapy 2012) (Nice, TA 159; 2008).  Agopuntura ed elettroagopuntura. Utilizzata in molte patologie, sembra particolarmente utile in caso di trattamenti analgesici localizzati neuromuscolari da stress o da traumi (Milks, Current Therapy 2012).  Immobilizzazione e sistemi di supporto. Utili soprattutto in caso di traumi (Milks, Current Therapy 2012), ma, se mal impiegati, possono causare loro stessi dolore.  Chiropratica. Sembra superiore ad altre terapie allopatiche (Milks, Current Therapy 2012) ed utile nelle lombalgie.  Ipnosi. Sembra utile nei dolori acuti e cronici, anche se alcuni Autori la ritengono un placebo (Milks, Current Therapy 2012). I rischi comunque sono minimi (Milks, Current Therapy 2012).

1. Analgesici

Terapia fisica (impacchi, idroterapia ecc). Revisioni recenti ne criticano i benefici sottolineandone rischi e costi (Milks, Current Therapy 2012). È di solito coperta dalle assicurazioni (Milks, Current Therapy 2012).  Ionoforesi e fotoforesi. Non ci sono studi che ne dimostrino chiaramente i benefici (Milks, Current Therapy 2012).  Massaggi. Riducono dolore, edema e contratture. Non meno efficaci di altre terapie non farmacologiche e spesso meno costosi (Milks, Current Therapy 2012). Da evitare nei casi di infezioni attive o aumentato rischio di trombosi venosa profonda (Milks, Current Therapy 2012).  Meditazione. Sembra efficace ma poco usata (Milks, Current Therapy 2012).  Yoga. Evidenze contrastanti (Milks, Current Therapy 2012).  Nutraceutici. Utili in caso di deficit (Milks, Current Therapy 2012), ma, in assenza, non solo non danno risultati (Milks, Current Therapy 2012) ma c’è rischio potenziale di interazione con farmaci e relativi effetti collaterali (Milks, Current Therapy 2012). 

8. ANALGESICI NEI BAMBINI  Per approfondire Berde, NEJM 347, 1094; 2002 Il Paracetamolo ha sostituito in molti casi l’Aspirina e viene impiegato alle dosi di 10-15 mg/Kg, dose da somministrare ogni 4h senza superare i 75mg/Kg/die. L’impiego dell’Aspirina è stato ridotto per il rischio di sindrome di Reye. Utile per l’efficacia, la tollerabilità e la maggiore durata d’azione, l’Ibuprofen Nureflex scir 100 mg/5ml alle dosi di 6-10 mg/Kg, dose fino ad un massimo di 40 mg/Kg/die.

9. TRATTAMENTO DEL DOLORE NEOPLASTICO  Per approfondire Wilkinson, BMJ 337, a2041 2008 Gilron, NEJM 352, 1324; 2005 Il 75% dei pazienti neoplastici va incontro a dolori (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005) che nel 55% saranno severi. Nel 75% dei casi il dolore è dovuto a invasione da parte del tumore, nel 20% a terapie (chirurgiche o radianti) correlate al tumore, nel 5% il dolore era preesistente. In molti casi il trattamento specifico della malattia di base (con ormo e/o chemioterapia, radioterapia e terapia chirurgica) permette di eliminare il fenomeno doloroso all’origine. La terapia sintomatica si avvale degli analgesici, che non andranno somministrati «al bisogno» bensì a intervalli regolari e prestabiliti, in base alla farmacocinetica e farmacodinamica delle singole sostanze, in modo da controllare la sintomatologia dolorosa per tutto l’arco della giornata impedendone la ricomparsa e la memorizzazione; prescrivere l’analgesico al bisogno è uno degli errori più frequenti. Non c’è un dosaggio standard, ma andrà adattato caso per caso. Abitualmente si inizia con il Paracetamolo (Wilkinson, BMJ 337, a2041 2008) seguito dai FANS (a cui è spesso opportuno associare dei protettori gastrici tipo Antistaminici H2) es: Aspirina, Diclofenac, Piroxicam ecc (vedi cap 3) che non provocano tolleranza e dipendenza. Sono di grande utilità, in associazione ai narcotici, nella terapia dei dolori ossei. Se questi farmaci non risultassero sufficienti, si assocerà della Buprenorfina in cerotti o della Codeina o della Morfina o del Fentanil. Utile l’analgesia controllata dal paziente, nel post operatorio e nei pazienti terminali

1. Analgesici

vigili e collaboranti, che consiste in somministrazioni ev, in piccoli boli, quando il paziente preme il bottone; vengono usati agenti a breve emivita e il dosaggio ha un limite orario per evitare overdose (Falik, Current Therapy 2008). Approvato dalla FDA il Fentalin compresse sublinguali per il dolore episodico intenso in pazienti oncologici che sviluppano una tolleranza agli oppioidi (The Med. Letter 1364; 2011). Dose 100 µg per un massimo di 2 dosi per dolore e massimo 4 episodi/die (The Med. Letter 1364; 2011). Utili i Bifosfonati (vedi cap 73 par 4 e par 12) e i Cortisonici, che hanno il vantaggio di migliorare l’umore, stimolare l’appetito ed essere antiemetici (Falik, Current Therapy 2008). I fattori centrali interferiscono con la percezione del dolore, possono quindi risultare utili gli Antidepressivi triciclici e i neurolettici (vedi cap 15). Sembrano più utili quelli della prima generazione, tipo Amitriptilina (il più usato), Nortriptilina o Desipramina e a dosaggi inferiori a quelli abituali: 25 mg alla sera come dose iniziale, 10-150 mg come mantenimento. Occorrono ancora maggiori studi sugli inibitori della ricaptazione della serotonina, tipo la Fluoxetina o la Sertralina (vedi cap 15). Nei casi che non rispondono alla terapia sopradetta si può ricorrere alla Morfina per os, alle dosi di 20-35 mg/4h aumentabile fino a 200 mg/4h. Nei casi in cui non sia possibile la somministrazione orale si può ricorrere a quella per via im o ev. Alla terapia analgesica verrà associata la terapia sintomatica degli effetti collaterali iatrogeni, quali nausea e vomito, sonnolenza, stipsi ecc. D’importanza non trascurabile la terapia non farmacologica: fisioterapia attiva e passiva, stimolazione elettrica dei nervi, agopuntura, tecniche comportamentali (autoipnosi, rilassamento ecc). Nei casi refrattari si farà ricorso a trattamenti anestesiologici o neurochirurgici specifici che si basano sull’interruzione delle vie nervose a livello del SNC e periferico. Tab. 1.9.1

Protocollo di terapia analgesica in caso di neoplasie

1° stadio: FANS tipo Ibuprofene + Amitriptilina 10-25 mg la sera; 2° stadio: associare alla terapia sopracitata oppiacei leggeri tipo Oxicodone; 3° stadio: associare alla terapia sopracitata oppiacei forti tipo Morfina per os o Fentanil in cerotti; 4° stadio: somministrare la terapia sopracitata per via intratecale o peridurale ecc.

Nella stipsi indotta da oppioidi in pazienti con BPCO o tumore allo stato terminale utile il Metilnaltrexone Relistor, che non sembra interferire con l’analgesia né causare crisi d’astinenza (Wu, Lancet 377, 2215; 2011) (The Med. Letter 1292; 2008), dosaggio 8-12 mg sc a gg alterni in base al peso, se minore o maggiore dei 60 Kg.

10. TRATTAMENTO IN BASE AL TIPO DI DOLORE  Per approfondire Turk, Lancet 377, 2226; 2011; The Med. Letter-TG 11, 7; 2013; Tan, BMJ 340, 1079; 2010 Il dolore può essere acuto o cronico. Per il trattamento del dolore acuto iniziale da lieve a moderato, si preferiscono i non oppiodi come Acido Acetilsalicilico, il Paracetamolo e i FANS (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Per il dolore acuto di grado moderato sembrano più efficaci la maggior parte dei FANS rispetto al Paracetamolo e all’Acido Acetilsalicilico e in alcuni casi anche a un oppioide ev o associato a Paraceta-

1. Analgesici

molo (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Il dolore moderato che non risponde ad analgesico non oppioide può essere trattato con un’associazione di oppiodi e non oppioidi (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Per il dolore grave sono di prima scelta gli agonisti puri degli oppioidi (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013) che non hanno alcun effetto “tetto” a differenza dei FANS in termini della loro efficacia analgesica, se non quello imposto dagli effetti collaterali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). I pazienti che non rispondono a un oppioide possono rispondere a un altro (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Quando la somministrazione frequente diventa impraticabile, è possibile considerare i vantaggi offerti da un oppioide a lunga durata d’azione (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Il dolore cronico non è un sintomo ma una patologia (Falik, Current Therapy 2008) e ne esistono 2 tipi: nocicettivo e neuropatico (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Non è la durata temporale del dolore a caratterizzarlo come “cronico”, ma l’impossibilità di mantenere uno stato senza dolore. Si associa spesso ad un abuso di farmaci. Fondamentale è l’approccio multidisciplinare, con attività fisica e occupazionale, supporto psicologico e sociale (Turk, Lancet 377, 2226; 2011). Le finalità del trattamento sono analgesia, intervenire sulla vita quotidiana, contrastare gli effetti collaterali, intervenire sull’abitudine e la dipendenza nell’utilizzare farmaci. Il dolore nocicettivo può essere trattato con non oppioidi o con oppioidi. Il dolore neuropatico risponde meno efficacemente agli oppioidi, per cui di solito è trattato con farmaci adiuvanti come antidepressivi e anticonvulsivanti (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Di prima scelta Amitriptilina 10 mg/die (dose massima 75 mg/die) o Pregabalin 150 mg/die (dose massima 600 mg/die); quando non sufficienti, possono essere associati (Tan, BMJ 340, 1079; 2010). Altri farmaci utilizzabili per la neuropatia diabetica (vedi cap 66 par 9), sono Imipramina o Nortriptilina (Tan, BMJ 340, 1079; 2010); il Tramadolo è di terza scelta e gli oppioidi solo sotto attento controllo medico (Tan, BMJ 340, 1079; 2010). Gli oppioidi sono di prima scelta in pazienti selezionati con esacerbazioni acute (Turk, Lancet 377, 2226; 2011) Tab. 1.10.1 Farmaci antidolorifici di scelta nelle neuropatie (Turk, Lancett 377, 2226; 2011) (Johnson, Current Med. Diag. Treat. 2006) zzAntidepressivi zzOppioidi

zzTramadolo

triciclici e neurolettici

zzLidocaina

in cerotto

zz A nticonvulsivanti

Pregabalin)

(Gabapentin,

11. DOLORE POST OPERATORIO Viene trattato di solito con un’associazione di farmaci con meccanismi di azione differenti tra cui Paracetamolo, FANS, oppioidi (vedi par 3) e anestetici locali (The Med. Letter 1387; 2011). Il Paracetamolo è preferito ai FANS nel post operatorio ortopedico dell’anziano (NICE, CG 124; 2011). Gli anestetici locali, come la Bupivacaina, vengono di solito somministrati per iniezione epidurale, blocco nervoso periferico, o mediante infiltrazione/instillazione locale nel sito chirurgico, ma hanno una breve durata d’azione ed esauriscono il loro effetto entro le prime 8h (The Med. Letter 1387; 2011). L’instillazione può, anche in caso di anestetici a breve durata d’azione, essere realizzata tramite catetere con infusione continua nella ferita (The Med. Letter 1387; 2011). La Bupivacaina Liposomiale Exparel è approvata dalla FDA e il dosaggio per singola somministrazione è da 106 e 266 mg in base al tipo di intervento (The Med. Letter 1387; 2011). Utile a ritardare l’uso di oppioidi fino anche a 72h (The Med. Letter 1387; 2011). Il farmaco può passare nel latte materno e in gravidanza è classificato in categoria C (The Med. Letter 1387; 2011).

2. Antipiretici

ANTIPIRETICI

Il trattamento sintomatico di uno stato febbrile ha un’importanza secondaria rispetto ai procedimenti atti ad accertarne le cause. La febbre stimola le difese immunitarie, aumenta la produzione di neutrofili da parte del midollo e la loro attività ossidativa, aumenta la produzione di anticorpi, dell’Interferon, dell’Interleuchina 2 e 8 e dei fattori di necrosi tumorale, riduce la replicazione di alcuni virus. La febbre (temperatura rettale > 38° nei bambini < 3 mesi e > 38,3° > 3 mesi) è responsabile del 30% dei consulti medici in età pediatrica. Può essere rilevata in vari modi. La misurazione timpanica è divenuta molto diffusa perché veloce, confortevole e richiede poca cooperazione Tab. 2.0.1 Equivalenza gradi centigradi e Fahrenheit ma occorre ricordare che il termometro va posizionato adeguatamente dopo essersi 96.....................35,6 accertati che il canale uditivo esterno non 97.....................36,1 contenga cerume e che in età <3 mesi è 98.....................36,7 meno accurata (Brayden, Current Pediatric 99.....................37,2 100...................37,8 Diag. & Treat. 2005). Il trattamento farmacologico della febbre 101...................38,3 può sortire talvolta effetti negativi, come nel 102...................38,9 103...................39,4 caso del Paracetamolo, che può prolungare il 104...................40 periodo delle croste cutanee nella varicella, 105...................40,6 e dell’Aspirina, che può prolungare la dif- 9/5°C + 32 = gradi Fahrenheit fusione dei Rhinovirus negli adulti (Paul, 5/9 (F-32) = gradi centigradi Current Therapy 2008). Pertanto, la terapia antipiretica è indicata solo per prevenire o attenuare gli effetti nocivi della febbre, quali l’ipercatabolismo, la disidratazione, gli squilibri elettrolitici, le sindromi cerebrali acute come le convulsioni (in particolare nei bambini), la tachicardia (che può provocare o esacerbare uno scompenso) o nel caso arrechi disturbo al paziente. Molte febbri sono ben tollerate, in tal caso trattare solo > 40°C (Gonzales, Current Med. Diag. Treat. 2005). 1) Terapia reidratante. Di grande importanza, particolarmente nei bambini, che possono presentare gravi disidratazioni in corso di episodi febbrili (vedi cap 40). 2) Terapia con mezzi fisici. L’impiego di materassi termici richiede cautela per il rischio di ipotermie ed è da riservare ai casi più gravi e refrattari tipo l’ipertermia maligna e il colpo di calore. L’impiego di bagni freddi o borse di ghiaccio è sconsigliabile perché produce brividi eccessivi e calore, preferibile bagnare con acqua tiepida, che sottrae calore con l’evaporazione (Aring, Current Therapy 2013). Sconsigliato l’impiego di lavaggi con alcool, perché può essere assorbito e può causare disidratazione e ipoglicemia (Aring, Current Therapy 2013). 3) Terapia farmacologica. È di prima scelta. L’associazione di due farmaci non risulta né più rapida né più efficace della somministrazione di un solo farmaco a dosaggio adeguato (Aring, Current Therapy 2013). Sconsigliati i cortisonici se la causa non è stata individuata (Varghese, BMJ 341, 5470; 2010).

2. Antipiretici

Paracetamolo Dopo che nel 1974 fu notata la correlazione Aspirina e Sindrome di Reye, con una mortalità del 40%, il Paracetamolo è divenuto farmaco di prima scelta (Walson, Current Therapy 2006) (vedi cap 1 par 1), anche se non riduce la durata della febbre. Impiegabile > 3 mesi di età alle dosi 15 mg/Kg/4-6h fino a un massimo di 75 mg/Kg/die (Aring, Current Therapy 2013), negli adulti e negli adolescenti si può arrivare a 4000 mg/die (Aring, Current Therapy 2013). 

Ibuprofene Nureflex scir 100 mg/ 5 mL, Antalfebal scir 100 mg/5 mL (per la trattazione vedi cap 1 par 1). È, assieme al Paracetamolo, l’antipiretico di scelta nei bambini > 6 mesi (Aring, Current Therapy 2013). Dosaggio bambini > 6 mesi: 5‑10 mg/Kg/6-8h, adulti: 200-400 mg/4-6h (Aring, Current Therapy 2013). È efficace quanto il Paracetamolo ma ha un’azione più rapida e duratura (5-6 fino a 8h) e una maggiore sicurezza in caso di overdose (Aring, Current Therapy 2013). 

Acido acetilsalicilico È stato indubbiamente l’antipiretico di maggiore impiego (vedi cap 1 par 1), anche se varie controindicazioni ne hanno ridotto l’impiego, tipo ulcere intestinali, terapia dicumarolica, alterazioni della coagulazione, gotta, morbo di Hodgkin o altri linfomi, sepsi da Gram negativi, gravidanza e virosi. Come semplice antipiretico non è consigliato data la disponibilità di farmaci più sicuri, altrettanto efficaci ed economici (Walson, Current Therapy 2006). Nei bambini è sconsigliato per rischio di sindrome di Reye (Aring, Current Therapy 2013) (vedi cap 85 par 9). Dose 325-650 mg/4-6h (Aring, Current Therapy 2013). 

Antinfiammatori (vedi cap 3) In alternativa si può ricorrere al Diclofenone Novapirina, al Naproxene Naprosyn o ai COX-2 inibitori. 

Pirazolonici (vedi cap 1) Novalgina ecc da evitare per i motivi ricordati nel primo capitolo. 

1. IPERTERMIA MALIGNA Analoga alla sindrome serotoninergica o neurolettica maligna (vedi sotto), ha un’incidenza di 1/50.000 anestesie negli adulti e 1/15.000 nei bambini (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). La termoregolazione viene perduta e gli antipiretici non sono utili (Elbert, The Wash. Manual of Surg. 2005). Molto importante, specie nei pazienti a rischio (anamnesi positiva, miopatie, biopsia muscolare con test di Kalo positivo e con ridotta contrazione alla caffeina, alotano e succinilcolina) è la prevenzione: evitare in preanestesia i fenotiazinici (vedi cap 15) e secondo alcuni anche l’Atropina. Impiegare farmaci anestesiologici che sembrano sicuri: Tiopentone, barbiturici, Benzodiazepine, oppiacei, Droperidolo e, fra i curarici, il Pavulon; sospetti il protossido di azoto, la d‑tubocurarina e la ketamina.

2. Antipiretici

Terapia

1) Sospendere non appena possibile la narcosi e l’intervento. 2) Iperventilare il paziente con O2 al 100% o secondo altri al 50%, ma con 10 cm di acqua di PEEP (vedi cap 27) e Benzodiazepine. 3) Raffreddamento della superficie corporea con mezzi fisici: alcool, borse di ghiaccio, dialisi peritoneale con soluzioni fredde, by‑pass cardiopolmonare ecc. 4) Dantrolene Dantrium (vedi cap 84) è il trattamento di scelta (Miller, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Dosaggio: ev 2,5 mg/Kg in 10 min ripetibile ogni 10 min fino ad un massimo di 10 mg/Kg (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). Quando la temperatura inizia a scendere si passa al mantenimento con 1-2 mg/Kg/4-6h per 24-48h quindi 1-2 mg/Kg/6h per os per 24h (Mofenson, Current Therapy 2004). Il farmaco agisce inibendo la liberazione degli ioni calcio dal reticolo sarcoplasmatico, normalizzandone la concentrazione intracellulare (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). Il suo impiego avrebbe ridotto la mortalità dal 60-70% al 30% risultando utile anche nella profilassi in pazienti a rischio alle dosi di 5 mg/Kg/die in 4 dosi per 1-3 gg (Miller, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Effetti collaterali: epatotossicità (per alti dosaggi), tromboflebite (quindi somministrarlo in una vena centrale) (Mofelson, Current Therapy 2005). 5) Terapia delle complicanze: Acidosi (vedi cap 23), Edema cerebrale (vedi cap 78), CID (vedi cap 51), Iperpotassiemia (vedi cap 22), Aritmie (vedi cap 30), Shock (vedi cap 28, tenendo presente che le catecolamine possono aggravare il quadro e la mortalità), Insufficienza renale acuta (vedi cap 53) (la diuresi va mantenuta sopra 2 mL/Kg/h eventualmente con l’impiego di Furosemide). Un trattamento adeguato è in grado quasi di azzerare la mortalità (Miller, Current Surg. Diag. & Treat. 2003).

2. SINDROME SEROTONINERGICA O NEUROLETTICA MALIGNA  Per approfondire Bayer, NEJM 352, 1112; 2005

La sindrome serotoninergica o sindrome neurolettica maligna è simile all’ipertermia maligna, caratterizzata da iperpiressia, tremori, agitazione, rigidità neuromuscolare, ipo- o ipertensione, delirio, coma e morte. Tale sindrome può essere provocata dall’impiego di farmaci antidepressivi tipo triciclici, IMAO, inibitori della ricaptazione della Serotonina o farmaci tipo Isoniazide: Linezolid, Destrometorfano, Tramadolo ed Erba di S. Giovanni. Innanzi tutto rimuovere la causa (in tal caso si ha abitualmente risoluzione entro 24h). Antiserotoninici tipo Ciproeptadina Periactin alle dosi di 12 mg seguiti da 2 mg/2h fino a 32 mg/die. Proposto anche l’impiego dell’Olanzapina Zyprexa 10 mg sublinguali (vedi sopra) (Bayer, NEJM 352, 1112; 2005). Controllare l’ipertermia e l’instabilità del sistema nervoso autonomo. Gli antipiretici non sono efficaci perché la febbre è dovuta alle contrazioni

2. Antipiretici

muscolari e non ad alterazioni della regolazione ipotalamica, quindi se > 41° sedazione con benzodiazepine e nei casi più gravi curarizzazione con Vecuronio Norcuron e intubazione (evitare la Succinilcolina per il rischio di rabdomiolisi) (vedi cap 36 par 2) (Bayer, NEJM 352, 1112; 2005). Sconsigliati i β bloccanti, la Bromocriptina e il Dantrolene (Bayer, NEJM 352, 1112; 2005).

ANTIFLOGISTICI STEROIDEI Vedi capitolo 13.

NON STEROIDEI Tutti i farmaci di questo gruppo sono dotati, in misura maggiore o minore, di attività antiflogistica che, in alcuni casi, può accompagnarsi ad attività analgesica e antipiretica. Verranno trattati solo i principali antiflogistici, ricordando che non sempre esiste parallelismo tra attività antinfiammatoria testata in laboratorio ed efficacia clinica e che prodotti dotati di elevata attività antiflogistica sul piano sperimentale si sono poi dimostrati del tutto inefficaci in clinica. Il meccanismo principale dell’azione antiflogistica di questi farmaci è l’inibizione della biosintesi delle prostaglandine tramite un blocco delle cicloossigenasi (COX) presenti sotto due forme: COX-1, essenziali per mantenere le funzioni fisiologiche (flusso renale, integrità della mucosa gastrica, omeostasi antitrombogenica, aggregabilità piastrinica), e COX2, responsabili del dolore e della risposta infiammatoria. Riducono la sintesi del Trombossano a livello endoteliale (che ha un effetto trombotico sulle piastrine) e della Prostaciclina che ha un effetto antitrombotico. Le concentrazioni ematiche di questi farmaci vengono ridotte dalla Rifampicina e incrementate dallo Zafirlucast, Fluconazolo e Fluvastatina. Essi riducono l’effetto degli ACE‑inibitori e incrementano le concentrazioni ematiche del Metotrexato, β bloccanti, antidepressivi, antipsicotici e dicumarolici. Controindicazioni: allergie ai sulfamidici. Importante è ricordare i dosaggi efficaci dei relativi farmaci per ottenere un effetto antinfiammatorio (usualmente l’attività analgesica si ottiene con dosaggi inferiori a quelli necessari per ottenere un’attività antiflogistica). In certe affezioni reumatologiche, con scarsa componente infiammatoria, non è necessario ricorrere a dosaggi elevati. Nella terapia pratica, i più recenti antinfiammatori non sempre sono più efficaci dell’Aspirina, possono tuttavia essere meglio tollerati, specie a livello gastrico, e/o richiedere un minor numero di somministrazioni al giorno. L’industria propone ogni anno nuove molecole, ma talvolta con spiacevoli sorprese, per cui farmaci immessi sul mercato con grande risonanza devono poi essere ritirati, a breve, per gravi effetti collaterali, es: Isoxicam, Suprofene, Pirprofene, Zomepirac e Rofecoxib, tanto per citarne alcuni. Non esiste l’antiflogistico di scelta. Se un farmaco non funziona, non significa che altri non funzioneranno (Walson, Current Therapy 2006). Caso per caso si valuterà la risposta del paziente (molto individuale), si prenderanno in considerazione gli effetti collaterali, le controindicazioni, il costo e l’emivita del farmaco che condiziona il numero di somministrazioni: es una somministrazione/die per il Naproxene e Piroxicam, due per Meloxicam e Diflunisal, ogni 4h per il Ketoprofene e ogni 6h per Aspirina e Ibuprofene (Walson, Current Therapy 2006).

3. Antiflogistici

Tab. 3.0.1

Cascata dell’acido arachidonico

Radicali liberi (O2, H2O2 ecc)

Fosfolipidi di membrana Fosfolipasi

Sede di azione degli steroidi

Acido arachidonico Cicloossigenasi

Sede di azione dei FANS

Endoperossidi ciclici (PgG2 → PgH2) Prostaciclina

Trombossani

Lipoossigenasi Idrossidi acidi (HPETE → HETE)*

Prostaglandine (PgE2, D2, F2α)

Leucotrieni

*HPETE = acido 12–idrossiperossiarachidonico; HETE = acido 12–idrossiarachidonico

Effetti collaterali  Gastrolesività: importante in tutti i prodotti, anche se in misura variabile. Si hanno perforazioni o sanguinamenti di ulcera peptica nell’1-2% dei pazienti trattati per 3 mesi e nel 2-4% di quelli trattati per un anno (Paulus, Current Therapy 2003). Nei pazienti a rischio (età > 65 anni, precedente emorragia intestinale, storia di ulcera peptica, concomitante uso di cortisonici, cardiopatici o forti fumatori o bevitori) è opportuna una protezione farmacologica con Inibitori della pompa protonica o Antistaminici. I Prostaglandinici tipo Misoprostol alle dosi di 200 g/8h risultano efficaci ma meno tollerati (vedi cap 41) (Walson, Current Therapy 2006). In alternativa ricorrere agli inibitori selettivi delle COX-2 che riducono il rischio di gravi complicanze intestinali del 50% (Walson, Current Therapy 2006).  Potenziamento dell’effetto degli antidiabetici orali, dicumarolici, antiaggreganti e litio; riduzione dell’effetto dei diuretici; evitare l’alcool.  Nefrotossicità: riduzione del filtrato glomerulare, acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale, sindrome nefrosica, necrosi papillare e insufficienza renale acuta. Due sarebbero i meccanismi responsabili dell’insufficienza renale: l’interferenza con le prostaglandine renali vasodilatatrici e un’alterazione della normale vasodilatazione midollare di difesa che si verifica sotto stress. Tutti i FANS anche i selettivi delle COX-2 riducono il flusso renale. Il danno renale è più frequente negli anziani, nei cardiopatici e associando terapie diuretiche (Walson, Current Therapy 2006).  Aggravamento di uno scompenso cardiaco a seguito del peggioramento della funzionalità renale.  Reazioni di ipersensibilità, soprattutto nei pazienti asmatici o sensibili all’Aspirina.  Riduzione dell’aggregazione piastrinica reversibile, a differenza di quella indotta da Aspirina, che termina non appena il farmaco viene eliminato. Il Nabumetone ha scarso effetto mentre il Celecoxib non interferisce (Walson, Current Therapy 2006).  Alterazioni della crasi ematica (in particolare il Fenilbutazone). Alcuni FANS e inibitori delle COX-2 possono aumentare il rischio di

3. Antiflogistici

infarto miocardico o di accidenti vascolari in caso di terapie prolungate e non dovrebbero essere usati prima e dopo interventi cardiochirurgici, in particolare di bypass (Palmer, Current Therapy 2010).  Tossicità epatica per terapie croniche (controllare dopo 4 settimane i test epatici in particolare con il Diclofenac). Un aumento delle transaminasi si ha nel 5,4% dei pazienti trattati con Aspirina e nel 2,9% di quelli trattati con altri farmaci (Paulus, Current Therapy 2003). È più frequente con Acetaminofen, Diclofenac, Sulindac, ma si può avere anche con i selettivi COX-2 (Walson, Current Therapy 2006).  Eruzioni cutanee, aggravamento della Psoriasi (Walson, Current Therapy 2006).  Disturbi neurologici: cefalea, disturbi visivi, convulsioni, capogiri, sonnolenza, confusione mentale, meningite asettica, psicosi (in particolare con l’Indometacina e i derivati).  Prevenzione dell’ovulazione con sterilità reversibile. L’impiego per ev è riservato all’Acetilsalicilato di Lisina. Occorre cautela in caso di cardiopatie o stroke (Walson, Current Therapy 2006). Controindicazioni  Ulcera peptica  Epatopatie e nefropatie (per  Ipersensibilità al farmaco terapie croniche)  In caso di trattamento antidiabetico  Emopatie orale e dicumarolico è richiesta  Gravidanza estrema cautela

Inibitori selettivi delle COX‑2

 Per approfondire Fitzgerald, NEJM 351, 1709; 2004

Abitualmente gli antinfiammatori agiscono in maniera non selettiva, ma negli ultimi anni sono stati proposti farmaci che agendo sulle COX‑2 risultano meno lesivi a livello renale e soprattutto intestinale, ma, non agendo sulle COX-1, che provocano aggregazione piastrinica, vasocostrizione e proliferazione vascolare, possono avere un effetto protrombotico (The Med. Letter 1188, 2004). A differenza dei normali FANS, agiscono soltanto sulla riduzione di produzione della Prostaciclina (che ha un effetto antitrombotico) e non del Trombossano (che ha un effetto protrombotico). Ne consegue che sono sconsigliati nei vasculopatici, specie se con pregresso stroke o infarto miocardico. Se associati all’Aspirina, per prevenire i fatti trombotici, se ne perdono i vantaggi (Quicento, Current Therapy 2005).  Celecoxib Celebrex cpr 100‑200 mg con emivita di 11h. Dosaggio 100-400 mg/die (Palmer, Current Therapy 2010). Ha uno scarso effetto trombotico, forse perché meno selettivo (Okie, NEJM 352, 1283; 2005). Mostra una tossicità gastrointestinale meno grave rispetto ai FANS non selettivi (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Preferibile > 65 aa, in caso di pregressa ulcera peptica o di terapia con anticoagulanti orali o steroidi (Palmer, Current Therapy 2010). Nella osteoartrite e nell’artrite reumatoide ha un’efficacia simile ai FANS non selettivi, mentre sembra meno efficace nel dolore acuto come dopo interventi chirurgici o dentali (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013).

3. Antiflogistici

Lumiracoxib Prexige (non in commercio in Italia) presenta una riduzione del 75% delle complicanze intestinali senza aumento degli eventi cardiovascolari (Schniter, Lancet 364, 665; 2004). Dosaggio: 100-200 mg/die.  Miscellanea: Etoricoxib Arcoxia cpr 60-90-120 mg, Parecoxib Dynastat f im ev 40 mg.



1. Salicilati

Le dosi necessarie per esplicare un’azione antiflogistica sono molto più elevate di quelle utilizzate a scopo analgesico e antipiretico e ancor più di quelle impiegate per l’antiaggregazione piastrinica (vedi cap 1). Il più importante è l’acido acetilsalicilico Aspirina (vedi cap 1). Altri: Diflunisal, derivato difluorofenilico dell’acido salicilico, 250-500 mg/812h; non interferisce con l’aggregazione piastrinica ed è ben tollerato dai pazienti asmatici (The Med. Letter-TG 11, 7; 2013). Colina trisalicilato 500-100 mg/8h (Palmer, Current Therapy 2010).

2. Fenilbutazone e derivati

Sono tra gli antiflogistici non steroidei più efficaci, ma con rilevanti effetti collaterali, in particolare a livello midollare, per cui sono oggi sconsigliati.

3. Derivati indolici

Indometacina Indoxen cps 25, 50 mg, supp 50‑100 mg, Liometacen f im 50 mg. È il più potente degli antinfiammatori. Antagonizza l’assorbimento dell’acido acetilsalicilico a livello gastrico, in caso di associazione si somministrerà quest’ultimo per os e l’Indometacina per via rettale. È dotato di elevata attività antiflogistica (più che analgesica), ma anche di frequenti effetti collaterali: cefalea, vertigini, confusione mentale, disturbi gastrointestinali, reazioni cutanee e più raramente ittero, alterazioni della crasi ematica, ipoacusie transitorie, depositi corneali reversibili (eseguire periodici controlli oftalmologici), ritenzione idrica. Può provocare aggravamenti in caso di disturbi psichiatrici, epilessie e morbo di Parkinson. Non interferisce con i dicumarolici. Controindicazioni: età inferiore ai 14 anni (può diminuire le resistenze alle infezioni), gravidanza, ulcera peptica, diverticolite e colite ulcerosa. L’effetto sodioritentivo richiede cautela in pazienti ipertesi e cardiopatici. Dosaggi in fase acuta: 150 mg/die e 50‑75 mg/die come mantenimento.  Sulindac Clinoril cpr 200 mg (non in commercio in Italia). Simile all’Indometacina, ma dotato di migliore tollerabilità anche se non di altrettanta efficacia (è dotato essenzialmente di attività analgesica). La maggiore tollerabilità gastrica è attribuita al fatto che, essendo assorbito in forma inattiva e metabolizzato dal fegato in forma attiva, altererebbe in minor misura le prostaglandine gastriche. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, del SNC (vertigini, cefalea, sonnolenza), alterazioni funzionali epatiche, reazioni allergiche, insufficienza cardiaca, alterazioni oculari, anemia e leucopenia. Non interferisce con i dicumarolici. Controindicato nei bambini, gravidanza, allattamento, pazienti con patologie gastrointestinali o che abbiano 

3. Antiflogistici

presentato un episodio di asma acuto dopo assunzione di Aspirina o altri antiflogistici non steroidei. L’emivita di 18h permette due sole somministrazioni al giorno. È bene che l’assunzione venga fatta a stomaco pieno. Dosaggio: 150-200 mg/12h in fase acuta e 100-200 mg/die come mantenimento.  Amtolmetina Artromed cpr 600 mg, bust 600 mg. Simile all’Indometacina, meno lesivo a livello gastrointestinale ma anche meno potente. Dotato di una breve emivita. Non interferisce con i dicumarolici. Effetti collaterali forse più frequenti che con altri composti: disturbi digestivi, cefalea, rash cutanei, prurito, granulocitopenia e reazioni anafilattiche. Dosaggio in fase acuta 400 mg/ 8-12h, in mantenimento 400-800 mg/die. Bambini 20 mg/Kg/die. Controindicazioni: ulcera duodenale, insufficienza renale o epatica. È uno dei pochi, oltre l’Aspirina, ad essere consigliato anche nei bambini sopra 2 anni.  Etodolac Lodine cf 300 mg. Dotato forse di minore tossicità intestinale grazie a una maggiore azione sui COX-2 (Rabow, Current Med. Diag. Treat. 2005) ma non elimina il rischio di sanguinamenti e perforazioni. Dosaggio: 200-300 mg/8h (Palmer, Current Therapy 2010).

4. Derivati dell’acido acetico

 

Diclofenac Voltaren (vedi cap 1). Ketorolac Toradol (vedi cap 1).

5. Derivati dell’acido propionico

Dotati più di effetto analgesico che antiflogistico. Associati potenziano l’effetto di dicumarolici e idantoinici.  Ibuprofene Brufen vedi cap 2.  Acido tiaprofenico Surgamyl cpr 300 mg, supp 300 mg, bust 300 mg, f 200 mg. Sarebbe dotato di un’efficacia superiore al Sulindac e di maggiore tollerabilità. Dosaggio in fase acuta 600 mg/die, mantenimento 400 mg/die.  Ketoprofene Orudis cps 50 mg, cps R 150 mg, supp 100 mg, f im 100 mg, f ev 100 mg, crema 1-2,5%. Azione analoga all’Indometacina, anche se di grado inferiore, ma migliore tollerabilità. Dosaggio: 150‑200 mg/die. Evitare esposizione alla luce solare in caso di preparazioni a uso cutaneo  Naproxene Naprosyn cpr 250‑500 mg, supp 250‑500 mg, bust 500 mg, gel 10%. Naprosyn R cpr 750 mg. Aleve cpr 220 mg. Farmaco dotato di buona attività antiflogistica e analgesica. Sono stati descritti casi di anemia emolitica. Dose 250-550 mg/12h (Palmer, Current Therapy 2010).  Flurbiprofene Froben cpr 100 mg, cps R 200 mg, scir 0,5%. Buona efficacia e scarsi effetti collaterali anche in terapie croniche: rash, cefalea e disturbi intestinali più dell’Ibuprofene. Dose 50-100 mg/8‑12h.  Benoxaprofen, Indoprofene, Pirprofene, Fenoprofene e Suprofene ritirati dal commercio per la loro tossicità.

3. Antiflogistici

6. Oxicam

Piroxicam Feldene cps 20 mg, cpr sol 20 mg, supp 20 mg, crema 1%, f im 20 mg, Feldene fast cpr sublinguali 20 mg. La formulazione sublinguale ha il vantaggio di un rapido inizio di azione. Ben assorbito per os. Il cibo e gli antiacidi ne rallentano ma non ne riducono l’assorbimento. Ha efficacia pari all’Aspirina, all’Ibuprofene, al Naproxene, all’Indometacina e al Diclofenac. Ha una buona tollerabilità anche se le emorragie intestinali e i disturbi cutanei possono essere più frequenti (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2004). Per la lunga emivita, può essere somministrato alle dosi di 20 mg una volta al dì (Douglass, Current Therapy 2007).  Cinnoxicam Sinartrol cpr 20 mg, supp 30 mg, cr 1,5%. Tenoxicam Tilcotil cpr 20 mg, f 20 mg, bust 20 mg. Dosaggio 1 cpr o supp/die. Simile al precedente.  Meloxicam Mobic cpr 7.5-15 mg, supp 15 mg. Inibisce le COX-2 più delle COX-1. Efficacia uguale agli altri FANS e nessuna prova di minore tossicità intestinale. Dosaggio 1 cpr o supp/die. Simile ai precedenti, consigliato per trattamenti brevi. 

7. Miscellanea

Nabumetone Nabuser cpr 1 g, bust 1 g. Dosaggio: 1 g in unica dose/ die (Douglass, Current Therapy 2007). Ha la stessa efficacia di 3,6 g di Aspirina e di 100‑125 mg di Indometacina. Minore è il potere antiaggregante e ulcerogeno intestinale per una maggiore azione sulle COX-2 (Douglass, Current Therapy 2007).  Benzidamina Tantum Strutturalmente correlato all’Indometacina è dotato anche di azione antipiretica.  Diacereina Fisiodar, Artrodar cpr 50 mg. Presentato dalla pubblicità come meglio tollerato grazie alla non interferenza con le prostaglandine.  Nimesulide Aulin (vedi cap 1). 

3. Antiflogistici

PARASIMPATICOMIMETICI - PARASIMPATICOLITICI

1. PARASIMPATICOMIMETICI Appartengono a questo gruppo le sostanze naturali o di sintesi che imitano in parte o completamente le azioni evocabili con la stimolazione del parasimpatico. Ricordo che le fibre nervose colinergiche sono divisibili in:  Fibre post‑gangliari parasimpatiche 

Fibre pre‑gangliari simpatiche o parasimpatiche



Fibre motrici somatiche



Fibre presenti nel SNC

Per azioni muscariniche si intendono le azioni simili a quelle evocabili con stimolazione post‑gangliare parasimpatica; vengono bloccate dall’atropina o dai farmaci atropinosimili. Per azioni nicotiniche si intendono le azioni simili a quelle evocabili con stimolazione delle fibre pre‑gangliari simpatiche e delle fibre motrici; vengono bloccate dai farmaci ganglioplegici. I farmaci parasimpaticomimetici vengono distinti in: P diretti: agiscono combinandosi con i recettori muscarinici dell’Acetilcolina   

Acetilcolina Betanecolo Pilocarpina

P indiretti o Anticolinesterasici: agiscono proteggendo l’Acetilcolina dall’idrolisi enzimatica  Reversibili:

 Irreversibili: Fisostigmina Esteri fosforici Neostigmina Ambenonio cloruro Piridostigmina Edrofonio

Effetti  riduzione

della frequenza cardiaca  aumento della motilità intestinale  riduzione della pressione arteriosa  aumento delle secrezioni intestinali e  miosi bronchiali

Indicazioni  Ileo

paralitico: il farmaco più usato a tal riguardo è la Neostigmina

 ritenzione

urinaria: Betanecolo alle dosi di 10‑30 mg/8h per os o 2,5 mg/8h sottocute (non ev o im); nei bambini 0,6 mg/Kg/die sottocute

 glaucoma:  anestesia:

Fisostigmina e Pilocarpina

per antagonizzare l’azione del pachicuraro: Prostigmina

4. Parasimpaticomimetici - Parasimpaticolitici

di miastenia (vedi cap 82): Neostigmina 1 mg ev ripetibile, ma non a dosaggi superiori a 2 mg/h. Piridostigmina 60 mg/4h per os, 1 mg/3h im  intossicazioni da Atropina e psicofarmaci parasimpaticolitici  tachicardia sopraventricolare: Edrofonio (vedi cap 30).  crisi

Controindicazioni  ipertiroidismo

 epilessia

 asma

 morbo

 bradicardia

bronchiale  infarto recente  ostruzioni meccaniche intestinali o urinarie

 ipotensione  ulcera

di Parkinson peptica

Effetti collaterali     

intestinali: nausea, crampi addominali, diarrea, scialorrea lacrimazione, rinorrea, iperidrosi, ipersecrezione e costrizione bronchiale incontinenza urinaria ipotensione arteriosa, bradicardia irrequietezza, ansia, tremori, parestesie e confusione mentale.

È chiaro come, in caso di intossicazione, l’antidoto sia l’Atropina, da somministrare a dosaggi pari a 2‑4 mg/10 min ev.  Acetilcolina: scarsa importanza terapeutica per la rapidità con cui viene

metabolizzata.  Betanecolo Urecholine (non in commercio in Italia). Privo di azioni nicotiniche e dotato di marcata azione muscarinica limitata per lo più alla muscolatura liscia del tratto gastrointestinale e della vescica urinaria. Sconsigliabile negli asmatici perché può scatenare crisi. Somministrare sottocute (ev o im presenta troppi effetti collaterali). La durata di azione è 4‑8h. Non viene idrolizzato dalle colinesterasi. Tab. 4.1.1 Confronto fra i principali parasimpaticomimetici Dosi equival. in mg

Inizio azione min

Durata azione h

Neostigmina os im ev

15 1,5 1,5

45‑75 20 4‑8

2‑4 2‑4 2‑4

Piridostigmina os im ev

60 2 2

30‑45 15 2‑5

3‑6 2‑4 2‑4

Ambenonio os

5‑10

20‑30

3‑8

Edrofonio im ev

10 10

2‑10 1

0,2-0,7 0,2-0,7

4. Parasimpaticomimetici - Parasimpaticolitici

 Fisostigmina: il suo uso viene oggi limitato al glaucoma (dove viene im-

piegato in colliri al 0,25-1%) e ad alcuni casi di intossicazione. Fisostigmina salicilato Fisostigmina salicilato f 1 mg.  Pilocarpina Ammina terziaria ad attività colinomimetica. Per la sua azione muscarinica viene impiegata per uso topico nella terapia del glaucoma (vedi cap 90).  Neostigmina Prostigmina, Ambenonio cloruro, Piridostigmina Mestinon, sono trattate al cap 82.  Edrofonio Tensilon f 10 mg/mL (non in commercio, ma reperibile tramite la Roche). L’azione è simile a quella della Neostigmina ma molto più fugace, per cui viene impiegato nei miastenici (vedi cap 82) sotto trattamento con anticolinesterasici e che presentano una crisi di debolezza muscolare che può essere secondaria a insufficiente dosaggio o a eccesso di Neostigmina. Nel primo caso si avrà risoluzione della crisi, nel secondo un aggravamento del quadro.  Esteri fosforici Impiegati come insetticidi e spesso causa di avvelenamenti.

2. PARASIMPATICOLITICI (ANTISPASTICI) Inibiscono gli effetti muscarinici dell’acetilcolina a livello post‑gangliare parasimpatico (muscolatura liscia, ghiandole, cuore), ma non a livello della giunzione neuromuscolare e gangliare. I più usati sono gli esteri di sintesi con funzione aminica terziaria, atropino simili, con scarsa attività antisecretoria e importante azione rilassante sulla muscolatura liscia. I composti di ammonio quaternario sono meno liposolubili dell’Atropina, hanno quindi minore probabilità di attraversare la barriera ematoencefalica e minori effetti collaterali centrali.

Effetti  a

dosaggi opportuni tachicardia (altrimenti lieve bradicardia) della muscolatura liscia extravasale  depressione della secrezione delle ghiandole esocrine dell’apparato respiratorio e gastrointestinale, delle ghiandole salivari e sudoripare con eccezione delle apocrine.  inibizione

Indicazioni

Controindicazioni

Effetti collaterali

 ulcera

peptica (raramente) glaucoma  disturbi di accomodazione renali e biliari ipertrofia prostatica  impotenza.  bradicardie sinusali  vertigini  preanestesia  faticabilità  alcune malattie oculari  secchezza delle fauci  chinetosi  coliche

Gli antispastici vengono spesso associati agli antidolorifici, ne è un esempio il Buscopan compositum che contiene Scopolamina e Paracetamolo (vedi cap 1).  Atropina

listica.

f. 0,5-1 mg, impiegato in preanestesia, nelle bradicardie e in ocu-

4. Parasimpaticomimetici - Parasimpaticolitici

di scopolamina o ioscina Buscopan cf 10 mg, supp 10 mg, f im o ev 20 mg. Poco assorbito per os, ha gli stessi effetti dell’atropina ma minore durata di azione. Un cerotto a base di scopolamina Transcop viene posto, con buon effetto, dietro l’orecchio in caso di chinetosi. Applicato due ore prima dell’inizio del viaggio dura 2‑3 gg (Miser, Current Therapy 2006) (vedi cap 47 par 2). Sembra efficace anche la formulazione spray nasale di Ioscina (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).  Metilbromuro

 Metantelina

bromuro. Dotata di minori effetti collaterali e maggiore durata di azione rispetto all’Atropina. metilbromuro. Reperibile in associazione con il Diazepam Valpinax cpr, gtt. Particolarmente impiegata nella patologia gastroenterica.  Anisotropina

Floroglucina. Spasmex cpr, supp, f im ev. È dotato di una discreta efficacia e scarsi effetti collaterali. 

Cloridrato di dicicloverina (non in commercio in Italia). Particolarmente impiegato nella patologia gastroenterica del bambino (vomito, crampi addominali), alle dosi di 1 gtt/Kg. 

Prifinio bromuro Riabal cf 30 mg, sup 60 mg, f im ev 15 mg. Indicato più nelle terapie di mantenimento che in fase acuta. Sconsigliabile in gravidanza. 

Pirenzepina Molecola dotata di particolare selettività a livello gastrico, consente dosaggi più bassi e minori effetti collaterali. 

Nel gruppo degli Antispastici vengono annoverati anche la Papaverina e i suoi derivati: Trimebutina Debridat cps 150 mg, scir, f im ev 50 mg. Reperibile anche associato alle Benzodiazepine: Debrum cps. Antispastico dotato anche di proprietà analgesiche e anestetiche e sprovvisto di effetti atropinici. 

Detrusitol cpr 1-2 mg, cpr R 2-4 mg e Oxibutilina Ditropan cpr 5 mg. Impiegate nelle patologie di iperreattività vescicale, per la loro maggiore tollerabilità (vedi cap 56). Controindicati nel glaucoma ad angolo chiuso (o stretto) non trattato (10 %) ma non nel glaucoma ad angolo aperto (più comune) o chiuso ma sottoposto a iridectomia con laser. All’estero disponibili anche in preparazioni ritardo.  Tolterodina

CALCIOANTAGONISTI

Gruppo eterogeneo di sostanze, con meccanismo d’azione e indicazioni diverse e talvolta contrastanti, tutti, però, hanno in comune la proprietà di bloccare i canali lenti del calcio. A seconda dello specifico meccanismo di azione si hanno sostanze prevalentemente vasodilatatrici (es Nifedipina e Amlodipina) o prevalentemente antiaritmiche (Verapamil). Alcuni possono interferire con la secrezione insulinica e possono richiedere variazione dei dosaggi degli ipoglicemizzanti orali. Vengono distinti in due gruppi: Gruppo A: inibiscono selettivamente l’ingresso del calcio nella cellula muscolare senza influenzare significativamente l’ingresso del sodio e del magnesio. Es Verapamil, Nifedipina, Diltiazem, Gallopamil, Nimodipina, Amlodipina, Isradipina, Nitrendipina e Nicardipina. Sono i più efficaci. Gruppo B: influenzano sia l’ingresso del calcio che del sodio e del magnesio. Es Prenilamina, Fendilina, Terodillina, Perexilina, Cinnarizina, Flunarizina, Bepridil. Tab. 5.0.1 Confronto tra i principali calcioantagonisti

Nifedipina Verapamil Diltiazem Amlodipina Felodipvina

Dilatazione art. e coron

Contrattilità miocardica

Conduz. AV

Frequenza cardiaca

Ipoten sione

+++ + ++ +++ +++

0 0

0 0 0

+++ ++ + +++ +++

Indicazioni 

Angina (vedi cap 25): Amlodipina, Nifedipina, Verapamil, Diltiazem, Gallopamil e Nicardipina



Ipertensione (vedi cap 32): Amlodipina, Nifedipina, Verapamil, Diltiazem, Nicardipina, Lacidipina e Nitrendipina



Tachicardia sopraventricolare (vedi cap 30): Verapamil, Diltiazem e Gallopamil



Cardiomiopatia ipertrofica (vedi cap 31): Verapamil



Scompenso cardiaco (vedi cap 31): Amlodipina



Morbo di Raynaud (vedi cap 33): Nifedipina e Flunarizina



Vasculopatie periferiche (vedi cap 33): Nifedipina e Flunarizina



Infarto del miocardio (vedi cap 26): Diltiazem e Verapamil Emorragia subaracnoidea (vedi cap 79): Nimodipina Asma (vedi cap 35): Nifedipina e Verapamil Disturbi motori dell’esofago (vedi cap 47 par 17): Nifedipina Iperattività del miometrio (vedi cap 86): Nifedipina

   

5. Calcioantagonisti

Epilessia (vedi cap 76): Flunarizina Chinetosi: Nifedipina.  Emicrania (vedi cap 81): Verapamil. Flunarizina e Nimodipina  

Tab. 5.0.2 Confronto tra i vari calcioantagonisti (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) Farmaco

Vasodilatazione periferica

Conduzione AV

Contrattilità Miocardica

Non Diidropiridine Diltiazem Verapamil

++ ++

Diidropiridine Amlodipina Felodipina Isradipina Nicardipina Nifedipina Nisoldipina

+++ +++ +++ +++ +++ +++

0 0 /0 /0 /0

0 0

1. CALCIOANTAGONISTI DIIDROPIRIDINICI Effetti collaterali: ipotensione, edema malleolare (per vasodilatazione, iperaldosteronismo e riflesso di venocostrizione post‑capillare) da trattare con ACE-inibitori e diuretici, parestesie digitali, pesantezza alla testa, palpitazioni, cefalea, tachicardia, vampate di calore, vertigini, astenia, disturbi intestinali, minzioni frequenti, iperplasia gengivale e reflusso gastroesofageo. Nifedipina Adalat cps 10 mg, cpr R 20 mg, Nifedicor cps 10‑20 mg, gtt 2%, Adalat Crono cpr 20‑30‑60 mg. Dosaggio: 10‑20 mg/4-8h per os o sublinguale. L’assorbimento è del 90%, l’inizio di azione è dopo 1 min per ev, dopo 3 min per via sublinguale ed entro 20 min per os. La massima azione si ha dopo 1‑2h dall’assunzione per os. L’emivita è 4h. Non ha proprietà antiaritmiche ma è dotato di ottima azione vasodilatatrice arteriosa con diminuzione delle resistenze periferiche e coronarodilatazione, diminuzione della pressione arteriosa, del ritorno venoso e del lavoro cardiaco. Può deprimere l’azione cardiaca, quindi controindicato nello scompenso (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Brodsky, Current Therapy 2004). Metabolizzato a livello epatico ed escreto a livello renale. Indicazioni: vedi sopra. Non determina un aumento significativo dei livelli di digossinemia (vedi cap 8). Le sue concentrazioni ematiche, come quelle di altre Diidropiridine, vengono aumentate dal succo di pompelmo (vedi cap 91 par 12). Controindicazioni: gravidanza. 

Amlodipina Norvasc 10 cpr 10 mg, Norvasc 5 cpr 5 mg. Appartiene alle Diidropiridine, ma possiede caratteristiche farmacologiche peculiari che, grazie alla mancanza di effetto inotropo negativo, 

5. Calcioantagonisti

al lento e graduale legame al recettore e alla lunga emivita, evitano effetti ipotensivi improvvisi e tachicardia riflessa (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), può essere quindi impiegato anche nei casi in cui i calcioantagonisti sono controindicati (pazienti ipertesi con scompenso cardiaco, pazienti ipertesi con coronaropatia) (Brodsky, Current Therapy 2004). È proprio la stabilità delle concentrazioni terapeutiche, con la conseguente riduzione delle fluttuazioni pressorie, che lo rende particolarmente gradito nelle terapie croniche dell’ipertensione e dell’angina anche quando associate a scompenso cardiaco. L’edema malleolare si verifica nel 5% dei casi con 5 mg/die e nel 2025% dei casi con 10 mg/die, se associato ad ACE-inibitori l’incidenza non si differenzia dal placebo. A differenza dei Calcioantagonisti a rapida azione, l’Amlodipina determina una riduzione graduale della pressione arteriosa e, nel tempo, della massa ventricolare sinistra senza attivazione del sistema nervoso simpatico (Brodsky, Current Therapy 2004). Può essere somministrato anche agli asmatici, dislipidemici, diabetici e gottosi. Non altera il quadro glicidico e lipidico e non determina alterazioni sessuali (Brodsky, Current Therapy 2004). In pazienti anziani, ipertesi e diabetici del tipo II limita, come gli ACE‑inibitori, il danno renale. Il suo impiego nell’angina ridurrebbe il numero di ospedalizzazioni, di interventi cardiochirurgici e di restenosi dopo angioplastica coronarica. Utile, associata o meno al diuretico, nelle ipertensioni sistoliche dell’anziano (Messerli, Current Therapy 2003). Dose: 5‑10 mg/die. Picco di azione dopo 6‑12h, emivita 30‑50h (vedi tab 5.1.1). La quantità e la velocità di assorbimento non è influenzata dal cibo. L’eliminazione, principalmente in forma inattiva a livello renale, la rende somministrabile anche nei casi con ridotta funzionalità renale. Non è dializzabile. Effetti collaterali e controindicazioni simili alla Nifedipina, da cui si differenzia però per la mancanza di effetti dovuti alla vasodilatazione rapida, quali tachicardia riflessa, palpitazioni, vertigini, vampate di calore, e per la possibilità di utilizzo nei pazienti ipertesi o anginosi con concomitante disfunzione ventricolare sinistra (Brodsky, Current Therapy 2004). Quanto detto, associato alla monosomministrazione/die, determina una buona compliance da parte del paziente. L’effetto dura 48h e questo è particolarmente utile in quei pazienti con scarsa compliance che possono dimenticare l’assunzione del farmaco. Il farmaco è reperibile in associazione con gli ARB, come il Valsartan Exforge ± Idroclorotiazide Exforge HCT, l’Olmesartan Sevikar e Telmisartan Twynsta (The Med. Letter 1329; 2010) o con ipocolesterolemizzanti, tipo Atorvastatina Caduet (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1186; 2004). Nicardipina Nicardal cf 20 mg, cps R 40 mg. Per il suo effetto vasodilatatore è impiegato nell’angina, ipertensione e scompenso cardiaco, alle dosi di 20‑40 mg/8h. Farmacologicamente è simile alla Nifedipina endovena, utile nelle emergenze ipertensive senza ischemia miocardica (Prisant, Current Therapy 2009). Controindicazioni: ipersensibilità, emorragia cerebrale, gravidanza e allattamento. Cautela in caso di affezioni epatiche e renali, glaucoma e ipotensione arteriosa. 

38  Isradipina Cli-

5. Calcioantagonisti Tab. 5.1.1 Confronto dell’emivita fra vari calcioantagonisti

voten cpr 5 mg. Farmaco Emivita (h) Simile alla Nifedipina e alla Nifedipina Adalat 2‑3 Nicardipina, ma Nimodipina Nimotop 1,1 provoca in misura Nicardipina Nicardal 0,5‑2 minore tachicarNitrendipina Baypress 3,7 Felodipina Prevex 2,8 (14*) dia riflessa. Amlodipina Norvasc 30‑50 Dosaggio: 2,5-5 Diltiazem Dilzene 1‑4 mg/12h. Verapamil Isoptin 0,5‑1 È ancora da dimo* Fase finale. strare che il suo impiego nell’ipertensione offra vantaggi rispetto ai farmaci precedenti.  Nitrendipina Baypress cpr 20 mg. Simile alla Nifedipina, ma somministrabile una volta/die, alle dosi di 20‑40 mg, nella terapia dell’ipertensione.  Gallopamil Algocor cpr 50 mg, cpr R 100 mg. Derivato della Papaverina, con azione calcio‑antagonista ed effetto inotropo e batmotropo negativo, quindi analogo al Verapamil. Dosaggio 50‑100 mg ogni 8h.  Fendilina Difmecor (non più in commercio in Italia) Dosaggio: 50 mg/8h. Controindicazioni: ipersensibilità, bradicardia, disturbi della conduzione, scompenso cardiaco e gravidanza. Evitare l’associazione con β bloccanti. Effetti collaterali: nausea, cefalea, reazioni allergiche, irrequietezza. Indicazioni: angina.  Lidoflazina. Simile alla Nifedipina, somministrabile ogni 12h, ma richiede molte settimane prima di raggiungere il massimo effetto. Effetti collaterali: aritmie e intolleranza gastrica. Indicazioni: angina.  Flunarizina Sibelium cps 5 mg, cpr 10 mg. Farmaco impiegato nelle vasculopatie periferiche, nella profilassi dell’emicrania e nell’epilessia alle dosi di 5‑10 mg/8h. Effetti collaterali: disturbi intestinali, diminuzione dell’attenzione (sconsigliato nei guidatori e in determinate categorie di lavoratori), astenia, aumento ponderale, disturbi extrapiramidali, discinesie cranio‑facciali, sintomi depressivi con inerzia e apatia soprattutto negli anziani nei quali questa sintomatologia era latente.  Nisoldipina Syscor cpr 10 mg. Azione simile alla Nifedipina ma con più lunga durata di azione.  Nimodipina Nimotop cpr 30 mg, bust 30 mg, gtt 4% f u osp 10 mg (vedi cap 79).  Lacidipina Lacipil cpr 4‑6 mg. Farmaco altamente lipofilo la cui durata di azione permette, nella terapia dell’ipertensione, una somministrazione monoquotidiana. Non essendo

5. Calcioantagonisti

eliminato a livello renale può essere impiegato, senza variazione del dosaggio, nei nefropatici. Cautela, invece, negli epatopatici. Le concentrazioni ematiche sono aumentate dalla Cimetidina.  Lercanidipina Cardiovasc cpr 10 mg. Diidropiridinico di terza generazione. Efficace, sembra avere maggior effetto protettivo renale e provocare meno edema malleolare.  Felodipina Prevex cpr 5‑10 mg. Simile ai precedenti. Dose abituale: 5‑10 mg/die.  Barnidipina Osipine cpr 10-20 mg. Simile ai precedenti. Dose abituale: 10-20 mg/die in unica somministrazione. Può avere interferenze se associata a potenti inibitori del CYP3A4 (vedi cap 91 par 12).  Manidipina Iperten cpr 10-20 mg. Simile ai precedenti. Dose abituale: 10-20 mg/die in unica somministrazione. Può avere interferenze se associata a potenti inibitori del CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Più potente e con azione più prolungata rispetto alla Nicardipina e Nifedipina.  Clevidipina Cleviprex (non in commercio in Italia). Utile nel trattamento urgente dell’ipertensione grave, in terapia intensiva, pronto soccorso e sala operatoria.

2. CALCIOANTAGONISTI NON DIIDROPIRIDINICI Verapamil Isoptin cf 40‑80 mg, cpr R 120-180-240 mg, f ev 5 mg/2 mL. Appartiene alla classe delle Fenilalchilamine. Dotato prevalentemente di azione antiaritmica, verrà estesamente trattato nel cap 12. Indicazioni: vedi sopra. Tra gli effetti collaterali la stipsi, che è dose dipendente (Prisant, Current Therapy 2009). 

Diltiazem Dilzene cpr 60 mg, cpr R 120 mg, f ev 50 mg, cps 300 mg. Appartiene alla classe delle benzotiazepine. Può essere impiegato per ev 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile alle dosi di 0,35 mg/Kg dopo 15 min e quindi 5‑15 mg/h (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) o per os 30‑90 mg/8h con inizio di azione dopo 15 min e massima azione dopo 30 min. Assorbimento intestinale 90%. È tra i farmaci di scelta nella fibrillazione atriale (vedi cap 30) alle dosi di 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile. Mantenimento 10 mg/h. Effetti collaterali: cefalea, stipsi, vertigini, disturbi della conduzione AV, bradicardia, scompenso cardiaco, esantemi, edemi agli arti inferiori, sonnolenza, astenia, sono stati descritti casi di aumento delle transaminasi. È meno ipotensivo della Nifedipina e del Verapamil e meno bradicardizzante del Verapamil. Indicazioni: vedi sopra. Controindicazioni: blocco AV, bradicardia, ipotensione, gravidanza. Anche se l’effetto inotropo negativo è modesto, il suo impiego in caso di disfunzione ventricolare sinistra aumenta la mortalità. Aumenta l’effetto della digitale (vedi cap 8) quando associato, ridurre quindi la dose di quest’ultima del 20%. 

5. Calcioantagonisti

Bepridil Cordium (non in commercio in Italia). Importante azione coronarodilatatrice e blanda azione vasodilatatrice periferica, ha un modesto effetto inotropo, cronotropo e dromotropo negativo. Azione simile al Verapamil. Interferisce anche con i canali del Na e K (azione chinidino‑simile). Dotato di una lunga emivita permette un’unica somministrazione al dì, alle dosi di 200‑400 mg. Controindicazioni: bradicardia, disturbi della conduzione, QT lungo e ipopotassiemia (rischio di torsione di punta). Effetti collaterali: capogiri, nausea, dispepsia, cefalea, tremori, astenia, diarrea, tensione nervosa. Il suo impiego nella terapia dell’angina, dove può essere più efficace, è da riservare ai casi refrattari, perché può provocare, anche se raramente, aritmie ventricolari, allungamento del QT e agranulocitosi (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). 

5. Calcioantagonisti

SIMPATICOMIMETICI

Vengono distinti in α stimolanti, β1 e β2 stimolanti e α−β stimolanti. a) α stimolanti: aumentano le resistenze arteriolari periferiche e di conseguenza il lavoro cardiaco. La perfusione tissutale risulta ridotta. Possono provocare la riduzione del volume del sangue circolante e del volume minuto. Non hanno azione diretta sul miocardio. Azione simile è posseduta dall’angiotensina II che ha però una struttura diversa. In questo gruppo ricordiamo la Noradrenalina (Noradrec, Levophed), la Metossamina e la Fenilefrina (disponibile solo per gtt nasali o oftalmiche). b) β stimolanti: riducono il tono arteriolare. La pressione sanguigna può diminuire se non viene aumentata la massa sanguigna. La loro azione sul cuore provoca un aumento della frequenza, della forza di contrazione e dell’eccitabilità ventricolare. Provocano broncodilatazione (recettori β2). In questo gruppo ricordiamo: Isoproterenolo, Dobutamina (Dobutrex), Prienalterol: β1 Orciprenalina (Alupent): β1 e β2 Salbutamolo (Ventolin), Fenoterenolo (Dosberotec), Rimiterolo, Formoterolo Foradk: β2 c) α‑β stimolanti: a piccole dosi aumentano il volume minuto, mentre la vasocostrizione arteriolare è minima, ad alte dosi prevale l’effetto α‑mimetico. In questo gruppo ricordiamo l’Adrenalina, il Metaraminolo Levicor (non in commercio in Italia) e la Mefentermina Wyamina (non in commercio in Italia). Tab. 6.0.1 Sede dei principali recettori adrenergici e meccanismi d’azione Recettore adrenergico

Sito

Azione

β1

miocardio nodo del seno conduzione AV

aumenta la contrattilità tachicardia sinusale accelera la conduzione

β2

arteriole bronchi

vasodilatazione broncodilatazione

arteriole

vasocostrizione

1. CATECOLAMINE Indicazioni Controindicazioni 

asma bronchiale

 shock 

blocco AV  ipertonie o ipercinesie uterine (vedi cap 86 par 12).

 angina

 ipertensione

 ipertiroidismo

Agonisti diretti non selettivi  Noradrenalina Tartrato Noradrenalina f ev 1 mg.

6. Simpaticomimetici

È prevalentemente α stimolante e lievemente β1, provoca costrizione di tutti i vasi, non aumenta la gittata cardiaca pur provocando una contrazione cardiaca più sostenuta (The Med. Letter 1377; 2012). Preferita alla Dopamina nello shock settico e nello shock cardiogeno (The Med. Letter 1377; 2012). Non provocherebbe, come ritenuto in passato, riduzione della perfusione renale e splancnica (Kellar, Current Therapy 2005). È meno tachicardizzante e ipertensivo dell’Adrenalina. Viene somministrato solo per infusione venosa (per os è inefficace) e gli eventuali stravasi, che possono provocare lesioni ischemiche, vengono trattati con infiltrazioni di Fentolamina. Preferibile l’infusione in una vena di grosso calibro o in cannule centrali. Dosaggio: 0,02 ‑ 0,1- 1,5 γ / Kg / min.  Adrenalina o Epinefrina Adrenalina f im sc ev 0,5-1 mg. È un α, β1 e β2 stimolante. Contrae i vasi cutanei e splancnici e dilata quelli dei muscoli volontari, aumenta la pressione arteriosa, la frequenza e la gittata cardiaca; 0,5-2 µg diluiti in 100 mL di glucosata al 5%. Dosaggio iniziale 1µg/ min e poi 1-10 µg/min (The Med. Letter 1377; 2012). Nella rianimazione 1 mg (corrispondente a 10 mL di una soluzione 1:10.000) ogni 3-5 min (The Med. Letter 1377; 2012). Utile se la pressione sistolitica è < 70 mm Hg nonostante la Dopamina. Le formulazioni in sospensione sono usate per rallentare l’assorbimento cutaneo e non devono mai essere iniettate per via endovenosa. Le formulazioni iniettabili sono da 1 mg/mL (1:1000), 0,1 mL (1:10.000) e 0,5 mg/ mL (1:2000). La formulazione inalatoria all’1% (10 mg/mL; 1:200) non deve essere usata ev perché può essere fatale. Utile anche come supporto emodinamico post intervento di bypass e dopo rianimazione per arresto cardiaco (The Med. Letter 1377; 2012).

β agonisti non selettivi

 Isoproterenolo Isuprel f 0,2 mg (non in commercio in Italia), Aleudrin

cps 10 mg e f da 0,2 mg (non in commercio in Italia). È sia β1 stimolante (aumenta quindi la forza di contrazione, la frequenza e la gettata cardiaca) che β2 (determina vasodilatazione che può richiedere un aumento della massa sanguigna). Va protetto dalla luce e rimpiazzato ogni 8 ore. Dosaggio: 0,02-0,1 γ/Kg/min. Abitualmente viene diluita una fiala in 100 mL di glucosata.

Indicazioni 

Bradicardia e disturbi della conduzione: blocchi AV e blocchi senoatriali (se i vagolitici falliscono).  Tachicardie ventricolari con torsione di punta (in realtà sono anch’esse dei disturbi di conduzione).  Shock cardiogeno in assenza di tachicardia elevata e dopo aver reinstaurato un volume ematico efficace. Il suo impiego è particolarmente utile in caso di intensa vasocostrizione periferica e marcata acidosi. Il suo impiego è oggi ridotto per la disponibilità di farmaci più sicuri.

Controindicazioni (oltre a quelle soprariportate)



ipereccitabilità miocardica e/o tachicardia elevata  shock con ipovolemia non compensata  disturbi della conduzione da intossicazione digitalica.

β1 selettivi  Dopamina Dopamina f 200-400 mg (uso ospedaliero). È divenuta la catecolamina di scelta nella maggior parte dei casi (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’effetto è in rapporto ai dosaggi.

6. Simpaticomimetici

Tab. 6.1.1 Dose Effetti predominanti (The Med. Letter 1377; 2012) effetti dopaminergici, prevale la vasodilatazione renale e splancnica < 5 µg/Kg/min con aumento del filtrato glomerulare ed escrezione di sodio 5-10 µg/Kg/min effetto β adrenergico, aumento dell’inotropismo e del cronotropismo, aumento dell’indice cardiaco e dello stroke volume > 10 µg/Kg/min effetto α adrenergico, aumenta la vasocostrizione

A dosi basse prevale la vasodilatazione renale e splancnica; a dosi più elevate prevale la vasocostrizione periferica. Aumenta la forza di contrazione cardiaca più della noradrenalina, ma meno dell’isoproterenolo e dell’adrenalina. Aumenta la pressione arteriosa più dell’isoproterenolo ma meno della noradrenalina. È meno tachicardizzante dell’adrenalina e dell’isoproterenolo. Nello shock non si è vista differenza nei tassi di mortalità rispetto alla Noradrenalina, ma gli effetti indesiderati e la mortalità sono maggiori in caso di shock cardiogeno (The Med. Letter 1377; 2012) Non va diluita in soluzioni alcaline altrimenti perde efficacia. Inefficace per os. Non deve essere infusa attraverso accessi periferici perché un eventuale stravaso può causare grave necrosi tissutale (The Med. Letter 1377; 2012). Dosaggio: 5‑20 µg/Kg/min (200 mg diluiti in 200 mL di glucosata al 5 %). Per dosaggi superiori a 30 µg/Kg/min può verificarsi una diminuzione del flusso renale. Durata d’azione 1-5 min, quindi la velocità di infusione può essere usata per controllare l’intensità degli effetti. Nonostante l’uso diffuso, studi clinici non hanno confermato benefici, riguardo sopravvivenza e utilizzo della “dose renale” (0,5-2 µg/Kg/min), nell’insufficienza renale acuta (Weisbord, Current Therapy 2007) (vedi cap 53). Un’eventuale ipertensione dovuta a un’eccessiva vasocostrizione periferica può essere combattuta con la simultanea infusione di nitroprussiato oppure associare o sostituire con Dobutamina (vedi cap 32). Nei casi più impegnati si potrà associare l’Enoximone (vedi cap 28 par 2). Se durante l’infusione si verificano stravasi è bene infiltrare le zone interessate con Fentolamina per evitare necrosi o piaghe. Non passa la barriera emato-encefalica, non ha effetti sul SNC, usare attenzione nei pazienti in terapia con IMAO o con triciclici.  Dobutamina Miozac f 250 mg/20 mL. Dosaggio: 2,5-15 γ/Kg/min fino ad un massimo di 40 γ/Kg/min. β1 selettivo con minima azione β2. Dotato di una potente azione inotropa positiva, cronotropa positiva, batmotropa positiva, vasocostrittrice, aumenta l’indice cardiaco, può quindi aumentare le richieste di ossigeno a livello cardiaco e in pazienti con fibrillazione atriale aumentare la risposta ventricolare facilitando extrasistoli ventricolari. A differenza della dopamina dilata le arterie muscolari ma non le renali. Emivita 2-3 min. Non necessita di dose d’attacco e la concentrazione stazionaria si ha in 10 min. È un derivato dell’Isoproterenolo, ma è meno tachicardizzante e provoca, rispetto alla Dopamina e all’Isoproterenolo, più raramente aritmie. Assieme alla Dopamina è il più impiegato. È particolarmente utile in caso di elevate pressioni polmonari con sovraccarico, scompenso o shock. Può essere efficace nei casi refrattari alla Dopamina che viene tuttavia mantenuta alle dosi di 3 γ/Kg/min per sfruttarne l’effetto a livello renale. Può provocare ipotensione per vasodilatazione, impiegarla quindi solo se la pressione sistolica è > 90 mmHg. Non dà tachifilassi, aumenta l’escrezione di acqua e sodio a livello renale, non per azione diretta ma per aumento della gittata. Non va diluito in soluzioni alcaline.

6. Simpaticomimetici

Tab. 6.1.2 Meccanismi recettoriali e principali azioni delle catecolamine Recettori parametri Isopro‑ Dopa‑ Noradre‑ Dobu‑ Adrefisiopatologici terenolo mina nalina tamina nalina α 0 ++ +++ + ++ +++ +++ + +++ ++ β1 β2 +++ 0+ 0 + ++ Dopaminergici (1) 0 ++ 0 0 0 Gettata cardiaca 0 Resistenze periferiche 0 (2) 0 (2) 0 (2) Frequenza cardiaca 0 0 0 Flusso renale 0 0 Flusso muscolare 0 0 (1) vasodilatazione renale, splancnica (2) effetto dose dipendente

Ibopamina Trazyl coll. Il farmaco ha affinità per i recettori β1 e dopaminergici. β2 Agonisti Gruppo di farmaci con azione più duratura e selettiva verso i recettori β2 bronchiali. Effetti collaterali: tremori, tachicardie e vasodilatazione periferica, ipopotassiemia, cefalea, crampi muscolari, allungamento dell’intervallo QT, occasionale broncospasmo parossistico (Currie, BMJ 347: f4662; 2013) (The Med. Letter 1274; 2008), irrequietezza, ansia, peggioramento delle iperglicemie in diabetici. Tali effetti compaiono soltanto a dosaggi elevati e sono più evidenti nei primi gg della terapia (Littner, Current Therapy 2005). Prima di utilizzarli devono passare almeno 2 settimane dalla somministrazione di IMAO. La terapia con i β2 agonisti a lunga durata d’azione (LABA) dovrebbe essere iniziata solo in pazienti che siano già in terapia con corticosteroidi inalatori (Beclometasone 200-800 mg/die o equivalente), che dovrebbe comunque essere continuata (Currie, BMJ 347: f4662; 2013) Questi farmaci aumentano l’AMP‑ciclico, che determina riduzione del calcio intracellulare e rilassamento muscolare, aumentano la clearance muco-ciliare e, bloccando gli ioni calcio, potrebbero limitare la liberazione dei mediatori ad azione broncospastica. L’efficacia dei diversi prodotti è sovrapponibile e le differenze troppo piccole per raccomandarne uno in particolare (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). La cosa più importante è la durata di azione che può essere breve come per il Salbutamolo (utile nelle urgenze) o più lunga come per il Salmeterolo e Formoterolo (utili in terapie croniche). L’impiego di profarmaci quali il Bitolterolo, che dovrebbe liberare il farmaco a livello locale per azione delle esterasi, non offre vantaggi particolari, inoltre ha un alto contenuto in alcool che può irritare le vie aeree. L’impiego per aerosol (due erogazioni a distanza di 5 min) è da preferire (vedi cap 35) perché più efficace, più rapido e con minori effetti collaterali (Littner, Current Therapy 2005) (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Negli USA tutti i prodotti con β2 agonisti a lunga durata d’azione contengono avvertenze sul fatto che possono aumentare il rischio di morte correlato all’asma (The Med. Letter 1274; 2008). 

6. Simpaticomimetici Tab. 6.1.3 Confronto fra i vari β2 agonisti

Isoetarina Metoproterenolo Salbutamolo Terbutalina Fenoterolo

Selettività β2

Rapidità inizio azione

Durata

+ + + ++ ++

++ ++ + + +

+ + ++ ++ +++

L’impiego per os andrebbe limitato ai pazienti che non sono in grado di effettuare una corretta ventilazione come nei bambini (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Salbutamolo o Albuterolo Ventolin cpr 2 mg, scir 0,024%, aeros. f im ev 100-500 γ. Dose: 1 cpr/6-8h o 2 erog /4-5h, una fiala al bisogno in fase acuta. Inizio d’azione rapida (5-10 min), la durata è breve (4-6h) e può ridursi con il tempo per tachifilassi (Fiedman, Current Therapy 2004).  Levalbuterolo Xopenex (non in commercio in Italia). A differenza del precedente, che è una miscela di due forme racemiche in rapporto 1:1, è costituito solo dalla forma R che è responsabile dell’azione terapeutica. In pratica non sembra avere grandi vantaggi.  Terbutalina Bricanyl Turbohaler Durata 3-6h per os, ha un ritardo di azione di 1-2h ev. Utile nelle emergenze asmatiche.  Reproterolo Broncospasmine (non in commercio in Italia) aerosol analogo alla Terbutalina. Dosaggio: 3 cpr/die o 2 erog 3‑4 volte/die.  Fenoterolo Dosberotec Dose spray 2 erog da 0,2 mg/8h. Particolarmente utile per l’alta selettività e la lunga durata di azione (4-6h). A lunga durata d’azione  Salmeterolo Serevent Dose 2 erog (50 γ) /12h (The Med. Letter 1274; 2008). Lento inizio di azione (10-30 min), utile, per la lunga durata di azione (12h), nelle terapie croniche ma non nelle crisi asmatiche (Currie, BMJ 347:f4662; 2013) (The Med. Letter 1274; 2008) metabolizzato dal CYP3A4. Disponibile in associazione con il Fluticasone Aliflus utile per terapie croniche in pazienti > 12 anni (Currie, BMJ 347:f4662; 2013) (The Med. Letter 1274; 2008).  Bitolterolo, profarmaco esterificato. Durata 3-6h.  Formoterolo Foradil cps 12 γ per inal, Perforomist nebulizzatore, analogo al precedente, somministrabile alle dosi di 12 γ ogni 12h (The Med. Letter 1274; 2008), ma con più rapido inizio di azione (1-3 min), impiegabile > 5 anni di età, disponibile anche in associazione alla Budesonide Assieme (The Med. Letter 1274; 2008).  Arformoterolo (non in commercio in Italia), fl 15 µg per inal. Lunga durata d’azione. Utile nella BPCO, efficace in 7 min con un picco dopo 1-3h. Dose: 15 µg/12h (The Med. Letter 1274; 2008).  Orciprenalina (Metaproterenolo) Alupent (non in commercio in Italia) f im ev 0,5 mg.

6. Simpaticomimetici

Agisce sia sui β1 sia sui β2 recettori. Gli effetti iniziano pochi minuti dopo se inalata, maggiore latenza per os e durano per 3-4h. Dose: 1‑2 cps o 1 erog /6h. Per im 1 fiala in fase acuta.  Miscellanea: Isoetarina, Pirbuterolo, Procaterolo. Utilizzabili nel parto prematuro: Albuterolo, Ritodrina e Terbutalina (vedi cap 86 par 13). Agonisti selettivi α1 adrenergici Favoriscono la vasocostrizione e l’aumento della pressione arteriosa. L’uso è limitato, ma possono essere utilizzati nell’ipotensione e nello shock.  Fenilefrina Neo Synephrine gtt nasali e oftalmiche. Se usata ev, con 100-180 µg/Kg/min di dose iniziale nello shock e poi 40-60 µg/min. Provoca vasocostrizione per azione α1 selettiva, aumenta la pressione media, ma può diminuire l’indice cardiaco, provoca meno tachicardie ed aritmie (Patrozou, Current Therapy 2008). Utile nell’ipotensione da anestetici e nello shock neurogeno (The Med. Letter 1377; 2012).  Mefentermina Wyamina f im o ev 15‑30 mg/mL, cps 12,5-25 mg (non in commercio in Italia). È dotata di un effetto inotropo positivo ed ha un’azione vasodilatante a bassi dosaggi e vasocostrittrice ad alti dosaggi. Oltre l’effetto β presenta anche un effetto α di tipo mediato. Provoca, infatti, liberazione di noradrenalina a livello delle terminazioni sinaptiche. Somministrazioni prolungate provocano refrattarietà miocardica.  Metaraminolo Levicor (non più in vendita in Italia). È un α‑β stimolante ma prevalentemente α, agisce, infatti, liberando noradrenalina dai depositi tissutali, rispetto a quest’ultima la sua azione è meno potente ma più duratura (circa 1h). Oltre l’azione indiretta il farmaco presenta anche un’azione diretta. Dose: 5 mg ev o 25‑30 mg diluiti in 500 mL di glucosata al 5%.  Midodrina, è un profarmaco per os che viene attivato a desglimidodrina. Durata d’azione 4-6 ore, utile nell’insufficienza autonomica e nell’ipotensione posturale Agonisti selettivi dei recettori α2 adrenergici

Vengono impiegati principalmente per ridurre la pressione arteriosa (vedi cap 32 par 2) (Clonidina, Guanfacina, Guanabenz, Metildopa), ridurre la pressione endoculare (vedi cap 90 par 22) (Clonidina, Apraclonidina, Brimonidina) o come miorilassanti nelle spasticità neurologiche (Tizanidina). La Clonidina è impiegata nell’ipertensione, nelle sindromi d’astinenza al tabacco, alcolica (vedi cap 85 par 3) ed oppiacei, nelle neuropatie periferiche autonomiche (vedi cap 85 par 1), sindrome di Gilles de la Tourette (vedi cap 85 par 12), deficit dell’attenzione (vedi cap 85 par 16), disturbi vasomotori della menopausa (vedi cap 86 par 7), nel glaucoma (vedi cap 90 par 22).

2. FENILISOPROPILAMINE Agiscono per lo più indirettamente, cioè tramite le catecolamine endogene. Sono attive anche per os e hanno maggior durata d’azione. Sono per lo più psicostimolanti. Le indicazioni e le controindicazioni sono le stesse delle catecolamine ma il loro impiego è molto limitato.

6. Simpaticomimetici

 Efedrina.

È prevalentemente un α stimolante. Il suo impiego è molto limitato, data la disponibilità di farmaci alternativi con minori effetti collaterali.  Pseudoefedrina, stereo isomero dell’Efedrina, utile come vasocostrittore e

decongestionante nasale.

 Etilefrina Effortil cpr 5 mg, gtt 0,75%, f im o ev 10 mg. Effortil perlon-

getten cps 25 mg. Azione simile all’Efedrina.  Fenilpropanolamina.

 Dimetofrina Pressamina (non in commercio in Italia) cpr 100 mg.

È un α stimolante.

 Isossisuprina Vasosuprina cpr R 30 mg, f im o ev 10 mg.

β2 elettivo a livello uterino ma non a livello polmonare. Usato in ostetricia nelle minacce di aborto e nel facilitare la dilatazione del collo dell’utero al momento del parto.  Sinefrina Sympatol gtt 10% (non in commercio in Italia).

Analoga all’Adrenalina, con azione meno intensa ma più duratura.  Octopamina.

Analoga alla Noradrenalina, con azione meno intensa ma più duratura.

6. Simpaticomimetici

SIMPATICOLITICI 1. α BLOCCANTI Bloccano gli effetti dell’Adrenalina e della Noradrenalina. Tab. 7.1.1 Antagonisti dei recettori alfa non selettivi fenossibenzamina fentolamina tolazolina

α1 selettivi prazosin terazosin doxazosin alfuzosina tamsulosin indoramin vrapidil bunazosin

α2 selettivi yohimbina

α1 bloccanti selettivi α1 (vedi cap 32 par 2). α2 bloccanti agiscono a livello pontobulbare aumentando l’attività simpatica, aumentando la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca. La Yohimbina è anche un antagonista della Serotonina. Utilizzata nella neuropatia diabetica, ipotensione posturale e disfunzioni sessuali. Effetti collaterali: ipotensione ortostatica, tachicardia, congestione nasale, secchezza delle fauci, miosi e sedazione. Indicazioni 



Vasculopatie periferiche: la risposta cutanea è maggiore di quella mu-

scolare come per la simpaticectomia. Possono portare qualche beneficio nei disturbi trofici e in misura molto inferiore nella claudicatio. Ipertensione: abitualmente vengono associati ad altri farmaci (vedi cap 32). Feocromocitoma: nella diagnosi e nel trattamento pre e intraoperatorio di questa malattia viene impiegato la Fentolamina per la sua efficacia e la sua brevità di azione (5 min). Shock: (vedi cap 28) vengono impiegati sia per aumentare il flusso ematico viscerale sia per evitare i cortocircuiti a livello precapillare e favorire gli scambi metabolici tissutali.

Bloccanti non selettivi

1) Fentolamina f 10 mg. Impiegato soprattutto nella diagnosi e nel trattamento del feocromocitoma e nelle crisi ipertensive associate a edema polmonare acuto. Va usato con cautela nei cardiopatici dove può provocare scompenso cardiaco. Dosaggio: 5 mg ev seguiti, se necessario, da un’infusione di 0,5 mg/min. 2) Tolazolina Priscol f (non in commercio in Italia).

7. Simpaticolitici

Dotato di una breve emivita è particolarmente utile per diminuire le resistenze del letto polmonare. Dosaggio: 1 mg/Kg in 10 min in arteria polmonare seguiti da 1-2 mg/Kg/h in vena. La sua azione non è selettiva a livello polmonare e può quindi provocare ipotensione. 3) Fenossibenzamina Dibenzyline (non in commercio in Italia). Ritirato dal commercio in molti Paesi per sospetta cancerogenicità. 4) Alcaloidi derivati della segale cornuta Vengono qui riportati, anche se non tutti sono dotati di attività antiadrenergica.

Azione:   

α-litica vasocostrittrice diretta (sfruttata nella terapia delle cefalee) stimolante sulla muscolatura liscia uterina.

Effetti collaterali:

nausea, vomito, visioni colorate, rash cutanei, alterazioni della pressione arteriosa.

Ergotamina f im 0,25 mg Dotato di una marcata azione vasocostrittrice diretta e di un’azione α-bloccante e contratturante uterina debole. Impiegato nelle emicranie (vedi cap 81).  Diidroergotamina Diidergot cpr 3 mg, gtt 0,2%, spray nasale. Analogo al precedente ma con azione vasocostrittrice e ossitocica più debole e azione α-bloccante più intensa. La sua efficacia nelle cefalee è minore. Spesso impiegato (sfruttando la sua lieve azione ipertensivizzante) in associazione a farmaci che hanno come effetto collaterale l’ipotensione.  Metilergonovina Methergin cf 0,125 mg; f im o ev 0,2 mg. Dotato di azione vasocostrittrice discreta, ossitocica intensa e α-bloccante praticamente nulla. Il farmaco è del tutto inefficace nelle cefalee ma molto efficace nelle emorragie uterine. Effetti collaterali: cefalea, vertigini, crampi addominali, nausea, vomito, ipertensione, bradicardia. Dosaggio in fase acuta: 0,2 mg/8-12h, come mantenimento 20 gtt 2-3 volte al dì.  Hydergina cpr 1,5 mg; gtt 0,1%; f im 0,3 mg. Mistura di Diidroergocornina, Diidroergocristina e Diidroergocriptina in egual dosaggio. Effetti collaterali: nausea, vomito, visioni colorate, rash cutanei, ipotensione ortostatica. Non ha azione ossitocica. Il farmaco è fin troppo impiegato nelle vasculopatie, specie cerebrali, ma ha più un effetto placebo che cerebrotrofico. Può essere impiegato nelle ipertensioni sistoliche negli anziani. 

5) Metisergide Deserril cf 1 mg (non in commercio in Italia). Dotato di un’azione α-litica e antiserotoninica e solo in minima parte vasocostrittrice e ossitocica. Indicazioni: terapia di fondo dell’emicrania (vedi cap 81).

7. Simpaticolitici

2. β BLOCCANTI Alcuni sono dotati di selettività per i recettori β1 (cuore) e β2 (bronchi, utero e vasi) (vedi cap 32 par 2).

Effetti collaterali

Disturbi intestinali, freddo alle estremità, bradicardia, ipotensione, disturbi del SNC quali depressione, allucinazioni e incubi notturni, rash cutanei, crampi muscolari, secchezza delle fauci, gangrene periferiche, astenia, alopecia, impotenza, sindromi lupoidi, aumento dei trigliceridi, aumento del colesterolo LDL e diminuzione del colesterolo HDL (Messerli, Current Therapy 2003) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), potenziano l’azione delle biguanidi, delle sulfaniluree e dell’insulina, riducono la tolleranza agli zuccheri e possono mascherare la sintomatologia clinica dell’ipoglicemia secondaria a tali trattamenti. Per minimizzare tali effetti è bene iniziare con bassi dosaggi quindi aumentare gradatamente. Se somministrati negli ultimi periodi della gravidanza possono provocare asfissia neonatale. La sospensione deve essere sempre graduale. Non determinano, come sembrava, fibrosi retroperitoneale e morbo di Peyronie (processo fibrotico dei corpi cavernosi del pene la cui terapia con Vit E e Ac. Aminobenzoico è scarsamente efficace (Cooper, Current Surg. Diag. Treat. 2005), come del resto anche la chirurgia, con l’exeresi delle placche calcifiche e l’impianto di patch venosi o sintetici).  L’alcool

Interferenze farmacologiche

ne aumenta il metabolismo

 L’uso

concomitante di simpaticomimetici ne diminuisce l’effetto ipotensivo e può determinare reazioni ipertensive

 I

barbiturici ne diminuiscono l’effetto accelerandone il metabolismo (eccezione: sotalolo)

 La

Cimetidina e Chinidina ne aumentano l’effetto riducendone il metabolismo

 L’associazione

paradosse

con Clonidina e α-metildopa può determinare ipertensioni

 L’associazione

con Clorpromazina aumenta l’effetto di entrambi per reciproca riduzione del metabolismo

 Gli

estroprogestinici ne aumentano l’effetto riducendone il metabolismo e potenziando le alterazioni del pattern lipidico

 L’associazione

con Verapamil, Diltiazem e Disopiramide può scatenare uno scompenso cardiaco

 Il

fumo ne diminuisce l’efficacia per un aumento del metabolismo

 L’Idralazina

ne aumenta l’efficacia per una riduzione del metabolismo

 L’Indometacina

ne diminuisce l’effetto ipotensivo per inibizione delle prostaglandine vasodilatatrici

7. Simpaticolitici

 La

Rifampicina ne diminuisce l’efficacia per un aumento del metabolismo

 L’associazione

con Teofillinici aumenta la tossicità di questi ultimi.

Azioni  Diminuiscono

atriali

la frequenza sinusale e deprimono eventuali foci ectopici

 diminuiscono

la conduzione A-V

 diminuiscono

la forza di contrazione cardiaca e quindi la gittata cardiaca

 provocano

broncocostrizione.

Indicazioni  tachicardia

 ipertensione portale con varici esofagee

 angina

 ipertiroidismo

 aritmie

 ipertensione  stenosi

 profilassi

ipertrofica subaortica e tetralogia di Fallot

 nevrosi

dell’emicrania

ansiose

 glaucoma  tremore

Controindicazioni  scompenso

cardiaco  malattie con tendenza alla fibrosi, tipo  ipotensione Sclerodermia, morbo di Peyronie e di  bradicardia Depuytren  asma bronchiale  terapia antidiabetica (determinano un  blocco A-V piccolo peggioramento della tolleranza  morbo di Raynaud, vasculopatie glicidica, possono mascherare i segni periferiche dell’ipoglicemia e prolungare la durata  depressione grave di questi episodi inibendo la glicone angina vasospastica ogenesi) I β bloccanti si differenziano tra loro oltre che per la farmacocinetica, la potenza e la selettività anche per la presenza o meno di alcune proprietà:  Attività simpaticomimetica intrinseca di tipo β stimolante. Dovrebbero pro-

vocare meno bradicardia e freddo alle estremità ma, tale proprietà, è in pratica poco importante ai dosaggi comunemente impiegati in clinica. Oxprenololo, Acebutololo ecc vedi tab 7.2.1.  Attività chinidino simile: tale proprietà non è in rapporto all’attività β bloc-

cante, infatti alcuni isomeri del Propranololo hanno maggiore azione chinidino simile e minore azione β bloccante del Propranololo. L’azione antiaritmica, inoltre, che è maggiore nelle aritmie ventricolari che atriali, è in rapporto oltre che con l’azione chinidino-simile anche con l’azione simpaticolitica.  Attività inotropa negativa: in rapporto non solo alla simpaticolisi ma anche

all’attività stabilizzatrice di membrana probabilmente per competizione con gli ioni calcio.

 Azione centrale di tipo sedativo: particolarmente evidente nel Propranololo

e nel Pindololo.  Azione interferente con il sistema renina-angiotensina: in animali da esperimento, quali ad esempio il coniglio, è stato dimostrato che il Metoprololo,

7. Simpaticolitici

l’Oxprenololo, il Propranololo e il Practololo riducono i livelli plasmatici di renina, mentre il Pindololo li aumenta, ma non c’è relazione con la loro efficacia nell’ipertensione. La loro efficacia antipertensiva è maggiore nei pazienti con alti tassi di renina.

Vengono distinti in: Liposolubili: con rapido assorbimento, importante metabolizzazione epatica al primo passaggio, elevato legame proteico e importante penetrazione nel SNC e nella placenta. Idrosolubili: con rapido assorbimento, minore effetto «primo passaggio» epatico, maggiore emivita, scarsa penetrazione placentare e nel SNC e quindi minori disturbi del sonno e incubi: Nadololo (Corgard), Sotalolo (Sotalex), Atenololo (Tenormin), Acebutolo (Sectral), Celiprololo (Cordiax). Sono forse dotati di minori effetti collaterali. I dosaggi impiegati sono in funzione dell’indicazione; abitualmente per le aritmie sono sufficienti dosaggi inferiori che per l’angina e l’ipertensione. Tab. 7.2.1 Proprietà farmacodinamiche dei principali β bloccanti (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1281; 2008) Nome generico

Cardioselettività

ISA

MSA

Eliminazione E o R

+ 0 + + + 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 0

+ ++ 0 0 0 + 0 0 0 0 ++ + ++ 0 0 0

+ + 0 o 0 0 0 0 ± 0 + 0 + ++ 0 0

E>R

Acebutololo Alprenololo Atenololo Betaxololo Bisoprololo Carteololo Carvedilolo Labetalolo Metoprololo Nadololo Oxprenololo Penbutololo Pindololo Propranololo Sotalolo Timololo

R E>R E=R R>E E>R E E R E R>E E>R E E E>R

ISA = attività simpaticomimetica intrinseca. MSA = attività stabilizzatrice di membrana. E = epatica. R = renale.

Classificazione dei β bloccanti

1) β bloccanti puri

Sotalolo Sotalex cpr 80 mg. Dosaggi medi: 80 mg 2-3 volte al dì in rapporto alle risposte ottenute. Nel trattamento di urgenza delle aritmie si può ricorrere alla via endovenosa (non disponibile in Italia) 10-20 mg lentamente o in perfusione ripetibili dopo 15 min. Il suo impiego andrebbe riservato alla terapia delle aritmie ventricolari (Committee on Safety of Medicines). 

7. Simpaticolitici

Nadololo Corgard cpr 80 mg. Analogo ai precedenti e caratterizzato da un’emivita abbastanza lunga da permettere anche una unica somministrazione giornaliera. Dose abituale 20-320 mg/die (The Med. Letter 1281; 2008). È l’unico β bloccante che aumenta il flusso renale. 

2) β bloccanti con attività stabilizzatrice di membrana o chinidino simile Propranololo Inderal cpr 40-80 mg, f ev 5 mg. Dosaggio: 20-120 mg/12h, se ev 0,1 mg/Kg (The Med. Letter 1281; 2008). Emivita per ev 1h, per os 3-6 ore. 

Alcuni Autori comprendono in questo gruppo anche il Sotalolo. 3) β bloccanti con effetto β mimetico parziale e attività stabilizzatrice di membrana o chinidino simile Sembrano aumentare meno i trigliceridi e le LDL.  Oxprenololo disponibile in associazione, 160 mg + Clortalidone 20 mg Trasitensin R. Dosaggi medi: Angina e Ipertensione: 160 mg/die (in tre somministrazioni). Aritmie: 80 mg/die (in tre somministrazioni). La via endovenosa viene impiegata nelle aritmie alle dosi di 1-2 mg ripetibili non prima di 10-20 min. Dato il sinergismo di azione con i diuretici il farmaco si può ritrovare in associazione con il Clortalidone: Trasitensin Retard cf (Oxprenololo 160 mg + Clortalidone 20 mg). Alprenololo Per os gli effetti iniziano dopo 1-3h e durano 4h. Dosaggi: 50-100 mg quattro volte al dì. Tali dosaggi saranno variabili in rapporto alle risposte ottenute. 100 mg equivalgono a 40 mg di Propranololo. La via ev viene impiegata nelle aritmie: 2 mg somministrabili in 2 min, ripetibili non prima di 5 min (non disponibile in Italia). 

Timololo Blocadren cpr 10 mg. Dosaggi iniziali: 5 mg tre volte al dì, aumentabili in rapporto alle risposte ottenute. Dosaggio: 5-30 mg/12h (The Med. Letter 1281; 2008). 

4) β bloccanti con effetto mimetico Pindololo Visken cpr 5 mg. Emivita 4h. Dosaggi medi per os 5-30/12h (The Med. Letter 1281; 2008), per ev 0,01 mg/Kg lentamente ripetibile dopo 20 min. 

5) β bloccanti β1 selettivi (seconda generazione) I farmaci appartenenti a questa classe sono, a bassi dosaggi, più «cardioselettivi», provocando un grado minore di blocco dei β2 recettori a livello bronchiale e vascolare. A dosaggi medio-alti anche questi farmaci possono provocare blocco dei β2 recettori e determinare broncocostrizione. La selettività è un vantaggio nei diabetici perché ritardano meno la risoluzione di un’ipoglicemia. Eraldin. Essendo dotato di tossicità oculare, è stato ritirato dal commercio. All’estero è ancora disponibile in fiale da impiegare in fase acuta.  Practololo

7. Simpaticolitici

Lopresor, cpr 100-200 mg, Seloken cpr 100 mg, cpr R 200 mg, f ev 5 mg. Dosaggio: 50-200 mg/12h, 5 mg ev/15 min (Moran, Current Therapy 2009).  Metoprololo

Sectral cpr 400 mg, Prent cpr 200-400 mg. Dosaggi: Angina e aritmie 50-100 mg/12h fino ad un massimo di 600 mg/12h (The Med. Letter 1281; 2008). Per os massimo effetto dopo 3h. Per via endovenosa, nelle aritmie, 5-15 mg lentamente o in perfusione. Risposta dopo 10 min, durata di azione 30-50 min.  Acebutololo

Tenormin cpr 100 mg, f ev 5 mg, Seles Beta cpr 100 mg. Dose abituale: 25-100 mg/die, 5 mg in 15 min ev (Moran, Current Therapy 2009) (The Med. Letter 1281; 2008). β1 selettivo, non attraversando la barriera ematoencefalica non provoca incubi notturni. Per la lunga emivita e gli scarsi effetti collaterali a livello del SNC è uno dei più impiegati nelle terapie croniche.  Atenololo

Concor cpr 10 mg è analogo al precedente. Dose iniziale 12,5 mg/die nell’angina e nell’ipertensione e 1,25 mg /12h nello scompenso. La lunga durata di azione permette anche un’unica somministrazione al giorno (vedi cap 31 par 1).  Bisoprololo

Brevibloc fl 100 mg / 10 mL. Per la fugacità di azione 30 min (emivita 9 min) e la selettività è di scelta nelle terapie intensive e in anestesia (The Med. Letter 1097; 2001). Dosaggio: 0,5 mg/Kg in 1 min continuando l’infusione per 4 min con 50 γ/Kg/min. Mantenimento 50 γ/Kg/min massimo 300 γ/Kg/min. Concentrazione ematica ottimale 0,15-2 γ/mL (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Esmololo

6) β bloccanti non selettivi con azione vasodilatatrice (terza generazione) Dilatren cpr 25 mg α-β1-β2 bloccante utile nella terapia dell’ipertensione e dello scompenso. Somministrare assieme al cibo per rallentarne l’assorbimento e ridurre l’ipotensione. Il rapporto dell’azione α/β è 1/9 contro 1/3 del labetalolo (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). La maggiore durata d’azione permette un’unica somministrazione al giorno, sembra essere più tollerato e con effetto cardioprotettivo analogo, se non superiore, agli altri, forse dotato di un effetto antiossidante (Messerli, Current Therapy 2003). Dosaggio: 12,5-50 mg/12h (Moran, Current Therapy 2009).  Carvedilolo

 Carteololo

(vedi cap 90 par 22)

Trandate cpr 100-20 mg, f ev 100 mg (vedi cap 32). Rapporto di azione α/β = 1/3 (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’azione β bloccante è pari ad 1/5 di quella del propranololo. Costituito da due molecole (stereoisomeri) presenti in quantità equimolecolari è un’associazione fissa e non un unico farmaco. Dosaggio: 200-400 mg/8-12h (The Med. Letter 1281; 2008). Controindicato nell’insufficienza cardiaca. Effetti collaterali: cefalea, nausea, disturbi gastrici, sindrome simil lupus, astenia, disfunzioni sessuali ed epatotossicità (Prisant, Current Therapy 2009).  Labetalolo

7) B1 selettivi con azione vaso dilatatrice (terza generazione)  Celiprololo

Cordiax cpr 200 mg. Dosaggio abituale 200-400 mg / die.

Kerlon cpr 20 mg. Dose: 5-40 mg/die (The Med. Letter 1281; 2008). Impiegato come collirio, Betoptic, nella terapia cronica del glaucoma: (vedi cap 90).  Betaxololo

7. Simpaticolitici

Lobivon cpr 5 mg. Dose: 5-40 mg/die (The Med. Letter 1281; 2008). L’unico ad avere proprietà vasodilatatrici mediate dall’ossido nitrico (The Med. Letter 12, 5; 2013). A dosi fino a 10 mg ha attività β1 adrenergica, riduce la frequenza, la contrattilità cardiaca e l’attività reninica, a dosi più elevate antagonizza i recettori β2 e può causare broncospasmo (The Med. Letter 1281; 2008). La funzione erettile non viene ridotta ma anzi migliorata (The Med. Letter 1281; 2008), controindicato in caso di epatopatie gravi (The Med. Letter 1281; 2008).  Nebivololo

3. GANGLIOPLEGICI Bloccano sia il sistema simpatico che parasimpatico, ma con azione preminente sul primo. La loro azione consiste nel blocco dell’impulso a livello delle sinapsi gangliari, conseguentemente, se da un lato sono molto efficaci dall’altro hanno molti e rilevanti effetti collaterali. Tab. 7.3.1 Effetti collaterali u ipotensione u stipsi

fino all’ileo paralitico dell’accomodazione visiva u ipotonia vescicale con pericolo di ritenzione urinaria acuta (per trattamenti oltre le 24h) u diminuiscono la filtrazione glomerulare (sconsigliati nelle insufficienze renali) u se somministrati al termine della gravidanza possono provocare ileo da meconio. u disturbi

Trimetafano canfosulfonato: per i suoi effetti collaterali il suo impiego è stato praticamente abbandonato e vengono preferiti farmaci più sicuri es: nitroprussiato (vedi cap 32). Indicazioni: ipotensioni controllate, come nel caso di aneurismi dell’aorta addominale con pericolo imminente di rottura, aneurismi dissecanti.

DIGITALE  Per approfondire Eichorn, NEJM 347, 1394; 2002

Esistono molti glucosidi derivati della digitalis purpurea o lanata, ma hanno tutti lo stesso meccanismo di azione e si differenziano solo per l’assorbimento, la velocità e la durata di azione e di eliminazione. Blocca le ATP-asi sodio-potassio nel sarcolemma, inibisce la pompa del sodio e quindi ne aumenta la concentrazione intracellulare facilitando lo scambio sodio-calcio con aumento della contrattilità cardiaca (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Aumenta il tono parasimpatico che ritarda la conduzione A-V e riduce l’automatismo del nodo del seno, quindi anche la risposta ventricolare in caso di fibrillazione atriale. L’aumento intracellulare del sodio e del calcio può aumentare l’eccitabilità miocardica e determinare aritmie, soprattutto se c’è associata ischemia miocardica o ipopotassiemia (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dato che la Digossina Lanoxin (cpr 0,0625-0,125-0,250 mg; scir 0,05 mg/mL; gtt 0,25 mg/20 gtt; f 0,50 mg) può sostituire lo strofanto in molti casi e gli altri digitalici in tutti, ci riferiremo per comodo sempre a questo farmaco. Tab. 8.0.1 Effetti della digitale u forza

di contrazione cardiaca e quindi della gittata u velocità di contrazione u eccitabilità miocardica

del periodo refrattario del nodo A-V del consumo di ossigeno u della frequenza del nodo del seno u della conduzione A-V. u u

La preparazione in cps, Eudigox cps 0,100-0,200 mg, è dotata di un assorbimento del 90-100% rispetto al 60-80% delle preparazioni tradizionali. Si deve prestare molta attenzione ai dosaggi da somministrare, essendo i tassi terapeutici molto vicini a quelli tossici. Dosi di digitalizzazione: Per ev: 0,01-0,02 mg/Kg o 0,9 mg/m2 Per os: 0,026 mg/Kg o 1,2 mg/m2 Nei bambini: 0,02-0,04-0,06 mg/Kg/die in rapporto alla cardiopatia e all’età; nei lattanti i dosaggi saranno relativamente più elevati. Dosaggio per os in mg/Kg/die Prematuri 0,02 mg/Kg/die Sotto 3 mesi 0,03 mg/Kg/die < 2 anni 0,04 mg/Kg/die 2-5 anni 0,03 mg/Kg/die 5-10 anni 0,02 mg/Kg/die

La dose per ev è il 20% inferiore a quella per os. Stabilita la dose, se si vuole una digitalizzazione rapida se ne somministra 1/2 subito, 1/4 dopo 6-8h e 1/4 dopo 12-16h, passando quindi alla dose di mantenimento che è 1/3 o 1/4 della dose di digitalizzazione.

8. Digitale

Se si ricorre alla via ev non somministrare in bolo (per il pericolo di vasocostrizione e aritmie) ma in perfusione per alcuni minuti. La somministrazione im è sconsigliata per l’imprevedibile assorbimento. Esempio di digitalizzazione rapida con Lanoxin in un adulto:1 f (0,50 mg) subito, 1/2 dopo 6h e 1/2 dopo 12h; mantenimento: 0,125-0,250 mg/die per sfruttare l’effetto inotropo positivo o 0,25-0,50 mg/die per sfruttare l’effetto cronotropo negativo. Esempio di digitalizzazione lenta somministrare 1 fiala o 0,50 mg per os ogni 12h per 2-3 gg e quindi mantenimento con 0,25-0,50 mg al dì. L’eliminazione renale avviene in forma attiva, ne consegue che in presenza di nefropatia le dosi andranno proporzionalmente ridotte. La dose di digitale in % eliminata al giorno è = clearance renale / 5 + 14. Dose di mantenimento nei nefropatici espressa in % della dose di digitalizzazione è uguale a: nell’uomo: 11,6 + 20 / creatinina sierica nella donna: 12,6 + 16 / creatinina sierica. Oppure:

Es: adulto di 70 Kg con clearance della Creatinina = 25 mL/min Dose di digitalizzazione 0,01 × 70 = 0,7 mg.

La dose di mantenimento in un paziente senza funzionalità renale = 0,7 × 0,14 = 0,1 mg circa.

L’uso nei nefropatici della Digitossina, che viene metabolizzata a livello epatico, non risolve il problema, in quanto i prodotti di metabolizzazione epatica che devono essere eliminati a livello renale sono ancora attivi. Inoltre il farmaco, dotato di un assorbimento intestinale quasi completo, ha un’emivita piuttosto lunga 5-7 gg. La digitale non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Prima di iniziare una terapia digitalica:  Raccogliere informazioni su eventuali precedenti terapie digitaliche.  Fare un ECG, quale momento di riferimento per evidenziare eventuali modificazioni nel proseguimento della terapia.  Accertarsi della funzionalità renale, epatica, polmonare, tiroidea e sullo stato elettrolitico.  Programmare dosaggi ematologici della digitale (quando possibile).

8. Digitale Tab. 8.0.2 Indicazioni cliniche al dosaggio della digitalemia: u impiego

di una nuova preparazione farmaceutica u alterazione della funzionalità renale u alterazioni elettrolitiche u condizioni di apparente resistenza o ridotta tollerabilità

u insufficienza cardiaca in fase avanzata u ipossiemia arteriosa u ipotiroidismo u associazione con farmaci che interferi

scono

u anziani.

L’uso della digitale nelle cardiopatie non scompensate, a scopo profilattico, prima di interventi chirurgici o in caso di malattie infettive non è indicato, dato che in caso di necessità si può ottenere una digitalizzazione in breve tempo.

Indicazioni

È estremamente efficace nello scompenso cardiaco a bassa gittata, nel controllare la frequenza nel corso di fibrillazione atriale e in alcune tachicardie sopraventricolari;  è molto efficace in caso di scompenso cardiaco secondario ad ipertensione, coronaropatie, valvulopatie e cardiomiopatie;  può essere efficace, in associazione alla terapia della malattia di base, in caso di scompenso cardiaco ipercinetico (secondario ad anemia, tireotossicosi o beri-beri), stati ipervolemici (es in corso di glomerulonefrite acuta) e miocarditi;  è scarsamente efficace in caso di pericardite costrittiva, tamponamento cardiaco, stenosi mitralica in ritmo sinusale senza segni di scompenso ventricolare destro. 

Controindicazioni

idiosincrasia al farmaco;  intossicazione digitalica;  alcune forme di cardiomiopatia ipertrofica (stenosi ipertrofica subaortica) e di Fallot;  in caso di infarto recente senza segni di scompenso (per il pericolo di gravi aritmie ed estensione dell’area di necrosi), ma non tutti concordano;  blocco A-V incompleto (la digitale può trasformarlo in completo) e blocchi bi o trifascicolari;  terapia per via ev con sali di calcio (questi potenziano oltre gli effetti terapeutici anche quelli nocivi della digitale);  ipopotassiemia;  bradicardia;  tachicardia ventricolare (può essere trasformata in fibrillazione);  WPW. 

Effetti collaterali: vedi par succ

INTOSSICAZIONE DIGITALICA Le concentrazioni ematiche terapeutiche della digossina sono: 0,7-1,2 ng/mL, raramente si hanno segni di tossicità < 1,8 ng/mL (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Eichorn, NEJM 347, 1394; 2002).

8. Digitale

Tab. 8.0.3 Segni di intossicazione: u disturbi

della conduzione A-V, allungamento del P-Q u aumento dell’automatismo: extrasistoli ventricolari, tachicardie giunzionali e ventricolari, ecc u bradicardia importante o tachicardia sinusale paradossa

u anoressia, nausea e vomito u cefalea, confusione mentale,

parestesie, delirio u disturbi visivi: visioni colorate (verdi), diplopie e scotomi u rashes cutanei, ginecomastia, eosinofilia, trombocitopenia, astenia, adinamia

Lo slivellamento in basso del tratto ST, l’inversione dell’onda T e l’accorciamento del QT sono soltanto segni di trattamento digitalico e non di intossicazione. Tab. 8.0.4 Casi in cui la sensibilità alla digitale può essere aumentata: u nell’anziano, per un aumentato assorbi-

mento intestinale (per rallentato transito) e per una ridotta escrezione renale u nell’insufficienza cardiaca grave, per un ridotto margine tra livello terapeutico e tossico e per una ridotta escrezione renale u nell’insufficienza renale

u nell’ipotiroidismo, per un aumento dell’emi-

vita della digitale

u nelle pneumopatie croniche, per l’ipos-

sia e le frequenti alterazioni dell’equilibrio acido-base u nelle alterazioni dell’equilibrio elettrolitico: ipopotassiemia, ipomagnesiemia, ipercalcemia

Le concentrazioni ematiche della digitale vengono aumentate, con rischio di tossicità, dalla contemporanea somministrazione di altri farmaci es Chinidina a dosaggi di mantenimento, Amiodarone (Cordarone) alle dosi di 300 mg/die, Verapamil (Isoptin) alle dosi di 240 mg/die, Diltiazem (Dilzene) e Propafenone (Rytmonorm) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). In tutti questi casi è bene dimezzare il dosaggio della digitale. Altri farmaci, tipo i sequestranti biliari, gli antiacidi e certi antibiotici, ne riducono l’assorbimento (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Trattamento

1) Interruzione della digitale. 2) La Colestiramina può essere utile per interferire sull’assorbimento della digitale già somministrata (vedi cap 69). 3) In caso di bradicardia, specie se associata a ipotensione, è utile un Pace-Maker transvenoso temporaneo. 4) In caso di aritmie: 

Potassio



Xilocaina (vedi cap 12)

Somministrare una glucosata al 10-20% da 500 mL con 40 mEq di Potassio e Insulina in rapporto di 1 U / 3 g di zucchero. Glucosate a maggiore concentrazione potranno essere impiegate in caso di pericolo di sovraccarico idrico e di scompenso cardiaco. Dovranno essere eseguiti frequenti controlli della potassiemia per il pericolo di ipopotassiemia. Cautela in presenza di blocchi che possono essere aggravati. 1 mg/Kg ev seguiti da 1-5 mg/min potrà essere molto efficace in caso di extrasistolia ventricolare.

8. Digitale

Dilantin (vedi cap 12) 100 mg/5 min ev ripetibili ogni 5-15 minuti. Se somministrato per os i dosaggi saranno di 1 g il primo giorno e 0,5 g per 2-3 gg. Altri antiaritmici impiegabili: β bloccanti, Procainamide (vedi cap 12). 

5) Somministrare solo con molta cautela diuretici (provocano ipopotassiemia) o soluzioni glucosate (favoriscono la penetrazione intracellulare del potassio). 6) Nei casi più gravi con pericolo di vita possono risultare molto utili i frammenti di anticorpi antidigitale: Digibind (non in commercio in Italia). Una fiala da 38 mg blocca 0,50 mg di Digossina. La fiala va somministrata ev in 30-60 min. A volte va ripetuta perché la loro emivita è più breve di quella della Digossina. In genere ben tollerato, può determinare ipopotassiemia e reazioni allergiche (Mofenson, Current Therapy 2008). Indicazioni assolute: aritmie minacciose. Indicazioni relative: ingestione di > 4 mg in un bambino o > 10 mg in un adulto, una potassiemia > 5 mEq/L, una digossinemia > 10 ng/ mL in un adulto e > 5 ng/mL in un bambino (Mofenson, Current Therapy 2008). Tab. 8.0.5 Confronto fra digossina, deslanoside e strofanto Assorb. intestinale

Sommini strazione

Inizio azione

Acme

Elim ren giornal.

Digossina

60-80% 20-40%

1h 15-20 min 10-15 min 5 min

3-6h 2-3h 1-2h 1/2-1h

20-25%

Deslanoside Strofanto

os ev ev ev

20% 40%

Prima di terminare la trattazione della digitale ritengo utile ricordare:  Metildigossina Lanitop cpr 0,05-0,10 mg; gtt 0,6%; f 0,2 mg. Questo digitalico, dotato di un assorbimento intestinale quasi completo, ha un’emivita più lunga (60 ore contro 36) e non presenta reali vantaggi. Una dose pari a 0,25 mg di Digossina equivale a 0,15 mg di Metildigossina.  Digitossina presenta un assorbimento intestinale quasi completo e una lunga emivita: 4-6 gg. Non più utilizzato.

DIURETICI 1. TIAZIDI

Eccellenti diuretici attivi solo per via orale. Agiscono bloccando il riassorbimento del sodio nel tratto ascendente dell’ansa di Henle e nel tubulo distale, aumentano l’escrezione del K e dell’ammoniaca, inibiscono la secrezione tubulare dell’acido urico, riducono l’escrezione del calcio e aumentano quella del magnesio. Sono efficaci solo per valori di clearance della creatinina > 30 mL/min (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Efficacia ed effetti collaterali dei vari prodotti sono sovrapponibili, si differenziano soprattutto per la durata di azione, che permette alla terapia di essere fatta in maniera discontinua, ad esempio a giorni alterni o due volte alla settimana.  Clortalidone Igroton: cpr 25 mg. Durata di azione 24-72h. Dosaggio 25-50 mg/die. Eliminazione renale.  Idroclorotiazide Esidrex: cpr 25 mg, dosaggio 100 mg/die. Inizio di azione: 2 ore, massimo effetto dopo 6 ore, durata di azione: 18 ore o più. Eliminazione renale.  Metalazone Zaroxolyn: cpr 5-10 mg. Può risultare efficace nei casi refrattari e con filtrato renale pari a 10 mL/ min (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio 5-20 mg/die. Agisce sia a livello prossimale che distale.  Indapamide Natrilix cf 2,5 mg, cf Natrilix LP 1,5 mg (vedi cap 32). Simile ai precedenti per efficacia ed effetti collaterali, è più costoso e non sembra offrire particolari vantaggi, tuttavia ha azione anche vasodilatatrice arteriosa e minore effetto sul metabolismo lipidico e glicidico (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’effetto sulla potassiemia e sull’uricemia è sovrapponibile a quello degli altri tiazidi. Attivo anche nei casi con ridotta funzione renale. La metabolizzazione è a livello epatico. Per dosaggi superiori a 2,5 mg aumentano gli effetti collaterali ma non l’efficacia. Tab. 9.1.1

Effetti collaterali (Elliot, Current Therapy 2004) (The Med. Letter 1168; 2004)

u iperuricemia u aumento della

trigliceridi

colesterolemia e dei

u ipopotassiemia,

iponatriemia, ipercalcemia e ipomagnesiemia u ridotta tolleranza al glucosio u reazioni di ipersensibilità, rashes cutanei

u debolezza, astenia u disfunzioni sessuali u anoressia, disturbi gastrici u trombocitopenie, leucopenie u depressione psichica u impotenza u fotosensibilità

Per combattere l’ipopotassiemia si può ricorrere ai sali di K, a una dieta ricca di K o a diuretici risparmiatori di K, quali lo Spironolattone o il Triamterene; ciò è particolarmente importante in caso di ipopotassiemia sintomatica, terapia digitalica, aritmie, alterazioni a

9. Diuretici

riposo dell’ECG, prima di anestesie generali. Interazioni: aumentano la tossicità della digitale, gli effetti della Tubocurarina e dell’intossicazione da litio, in associazione con i corticosteroidi potenziano l’ipopotassiemia. Il loro effetto viene ridotto dall’associazione con i FANS. Nelle persone anziane riducono il rischio di osteoporosi (Prisant, Current Therapy 2009). Sconsigliati in pazienti con gotta ricorrente, iponatremia e ipovolemia (Prisant, Current Therapy 2009). Tab. 9.1.2

Cause di resistenza ai diuretici

u ridotto

assorbimento intestinale del diuretico compliance alla dieta (eccessiva introduzione di sale) o alla terapia u eccessiva contrazione del volume intravascolare u attivazione neurormonale u incremento del riassorbimento del salino in risposta a una eccessiva contrazione del volume u ipertrofia del nefrone distale u ridotta secrezione tubulare (insufficienza renale, FANS) u ridotta perfusione renale (bassa portata cardiaca) u non

2. DIURETICI DRASTICI O DI ANSA Sono caratterizzati da una durata di azione di 4-8h. Bloccano il riassorbimento del Na e del Cl nel tratto ascendente dell’ansa di Henle Tab. 9.2.1 Indicazioni e nei tubuli prossimali e distali (Massie, uuurgenze Current Med. Diag. Treat. 2005). Aumen- uusomministrazioni parenterali tano quindi la diuresi e l’escrezione del Na, uumancata risposta ai tiazidi Cl, K. Sono rapidamente assorbiti a livello uuclearance della creatinina < 30 mL/min gastrointestinale ed eliminati per via renale ed epatica. Interazioni: aumentano la tossicità da digitale e da cefaloridina, l’ipopotassiemia da cortisonici, gli effetti della tubocurarina e dell’intossicazione da litio, potenziano l’azione dei dicumarolici. L’efficacia della furosemide aumenta se viene diluita in soluzioni alcaline. Nei pazienti che rispondono bene ai tiazidi questi diuretici non offrono vantaggi. Sono efficaci anche con valori di clearance della creatinina < 30 mL/min.

Effetti collaterali

Disturbi addominali (anoressia, nausea, vomito, diarrea, dolori addominali) ed anomalie ematologiche, iperuricemie con attacchi gottosi possono far seguito a terapie protratte, ototossicità permanente (se ad alte dosi), iponatriemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iperglicemia e ipovolemia. Seguire quindi il paziente in fase acuta con frequenti controlli elettrolitici, praticare la terapia cronica in maniera discontinua, ad esempio a giorni alterni, o associare potassio o diuretici risparmiatori di potassio o ACE-inibitori. A differenza dei tiazidi non determinano ipercalcemia anzi aumentano l’escrezione di calcio (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). La Furosemide è il diuretico di scelta in gravidanza. Ricordare che i diuretici vengono associati spesso alla digitale e che

9. Diuretici

l’ipopotassiemia secondaria al loro uso può potenziare gli effetti nocivi della digitale stessa. 



Furosemide Lasix cpr 25 mg, f 20 mg (cpr 500 mg, f 200 mg sono impiegabili in casi selezionati). Eliminazione renale (50% immodificata e 50% coniugata) quindi nelle insufficienze renali l’emivita è prolungata. Acido etacrinico Reomax cpr 50 mg, f ev 50 mg che contengono 20 mL di Mannitolo.

Miscellanea: l’efficacia è abitualmente sovrapponibile a quella della Furosemide ma sono più costosi. Bumetanide Fontego (non in commercio in Italia) cpr 1 mg, f im o ev 0,5 mg. 1 mg equivale a 40 mg di Furosemide. Dosaggio 0,5-10 mg/die. Emivita più breve (50-90 min) della Furosemide. Torasemide Diuresix cpr 10 mg, f ev 10-200 mg. Come il precedente ha una metabolizzazione epatica ed emivita immodificata nelle insufficienze renali. Controindicato in gravidanza e durante l’allattamento. Simile alla Furosemide, ma con un’emivita più lunga (3-4h vs 2h) e migliore biodisponibilità (Murashina, Current Therapy 2010). Piretanide Tauliz cpr 3-6 mg. 

3. DIURETICI OSMOTICI Mannitolo flaconi: 500 mL 5-10-18%; Glicerolo flaconi: 500 mL 10% Vengono filtrati a livello glomerulare ma non riassorbiti a livello tubulare per cui, con effetto osmotico, impediscono il riassorbimento dell’acqua. Vengono usati nella terapia dell’edema cerebrale e quando si vuole prevenire una tubulonecrosi da emolisi o da mioglobinuria. Vanno usati con molta cautela nell’insufficienza renale acuta perché, nel caso che non si verifichi l’effetto sperato, possono provocare un sovraccarico idrico con conseguente scompenso cardiaco. In questi casi, quindi, è preferibile somministrare solo 50 mL (dose-test di Mannitolo: 0,2 g/Kg di peso in 3-5 min) e passare a dosaggi maggiori solo dopo aver constatato l’effetto, in caso contrario ricorrere alla Furosemide (vedi cap 53). Il Glicerolo va somministrato lentamente e a concentrazioni non superiori al 10%, perché dotato di effetto emolitico, è scarsamente nocivo a livello tubulare. Il Mannitolo si può somministrare velocemente (purché ci sia buona funzionalità renale), non ha potere emolitico, ha un’azione rapida, a differenza del precedente non viene metabolizzato; può indurre alcalosi ipokaliemica, ipocloridremica, associata a contrazione della diuresi (Ropper, NEJM 367, 746; 2012). Entrambi possono provocare una reazione di «rimbalzo» al momento della sospensione. Dosaggi del Mannitolo: Edema cerebrale (vedi cap 78): 1,5-2 g/Kg in 40-60 min seguiti da 0,250 g/Kg/4h. Emoglobinuria (vedi cap 48 par 3): 0,5 g/Kg ripetibile.

9. Diuretici

Tab. 9.3.1

Confronto fra i principali diuretici

Clortalidone Idroclorotiazide Furosemide Ac. Etacrinico Piretanide Triamterene Spironolattone Canrenoato di K

Inizio azione

Picco

Durata

2h 2h 30 min per os/5 min ev 30 min per os/15 min ev 1h 2h

6h 6h 1-2h 2h 2h 6-8h 2-3 g 4h

24-72h 18h 6h 6-8h 6h 12-16h 7g 8h

4. INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA L’effetto diuretico è debole, vengono quindi usati solo raramente per questo scopo. Vengono impiegati nella malattia da montagna (vedi cap 90 par 5) l’Acetazolamide Diamox cpr 250 mg e nel glaucoma (vedi cap 90 par 22) la Dorzolamide Azopt coll che inibisce la formazione di umor acqueo. Effetti collaterali: disturbi intestinali, alterato sapore delle bevande gassate, anoressia, nausea, depressione, aumento della frequenza delle minzioni, malessere, parestesie, neuropatie periferiche, calcolosi renale e raramente discrasie ematiche (Gross, Current Therapy 2005).

5. RISPARMIATORI DI POTASSIO La loro azione è spesso debole, ma sono utili in associazione con diuretici più potenti (Messerli, Current Therapy 2003). Non vanno associati agli ACE-inibitori, ARB e ai FANS per il rischio di iperpotassiemia (Prisant, Current Therapy 2009).

Antialdosteronici Spironolattone Aldactone cps 25 mg, cpr 100 mg. Antagonista dell’Aldosterone, favorisce l’eliminazione del Na ed il risparmio del K. Viene impiegato negli iperaldosteronismi sia primitivi che secondari, come nelle sindromi nefrosiche, nello scompenso cardiaco e nelle cirrosi scompensate. Può essere associato ad altri, quali i tiazidi, l’acido etacrinico e la Furosemide, per contrastare l’ipopotassiemia. La sua azione viene potenziata dai cortisonici quando è presente iponatriemia. L’azione diuretica è piuttosto lenta: 7-10 gg, è quindi indicato nelle terapie croniche. Dosaggio: 25-50 mg/50 mg/ die fino 300-400 mg/die. Effetti collaterali: iperpotassiemia, astenia, confusione mentale, rashes cutanei, ginecomastia nell’uomo e disturbi mestruali nella donna, effetto antiandrogeno (Prisant, Current Therapy 2009). Controindicato in gravidanza per il rischio di femminilizzazione di feto di sesso maschile. Disponibile in associazione alla Furosemide Spirofur o all’idroclorotiazide Aldactazide. 

9. Diuretici

Eplerenone Inspra cpr 25-50-100 mg è il nuovo antagonista selettivo dell’Aldosterone con minore affinità, rispetto allo Spironolattone, nei confronti dei recettori per il Progesterone e per gli androgeni e quindi con minori effetti collaterali, rispetto a quest’ultimo, quali l’impotenza e la ginecomastia (The Med. Letter 10, 5; 2013). Dosaggio 25-50 mg/die, utile nello scompenso cardiaco. Gli inibitori del CYP450 quali il Ketoconazolo, Itraconazolo, Eritromicina, Ritonavir, Verapamil ecc ne possono aumentare le concentrazioni ematiche (vedi cap 91 par 12). 

Canreonato di potassio Venactone fl ev 200 mg. Kanrenol cpr 25-100 mg, fl ev 200 mg. La struttura chimica e il meccanismo di azione è simile a quello dello Spironolattone, ma l’azione è più rapida. Effetti collaterali: sonnolenza, nausea, crampi addominali, eruzioni cutanee, irsutismo. Controindicazioni: potassiemia superiore a 5 mEq/L, natriemia inferiore a 126 mEq/L, ipersensibilità e insufficienza renale. Inizio di azione 2-4h, durata 8h. Dosaggio di attacco: 2-4 fiale/ die seguita da 1-2 f/die, mantenimento 50-200 mg/die per os. 

Non antialdosteronici

La loro azione non dipende dalla secrezione surrenalica di Aldosterone e persiste anche dopo surrenalectomia.  Triamterene Non è un antialdosteronico, per cui, pur avendo un’azione simile allo Spironolattone, la sua azione persiste anche dopo surrenalectomia. Agisce a livello del tubulo distale, ostacolando lo scambio del Na con il K e l’H, per cui aumenta l’escrezione del Na (ma meno dei tiazidi), Cl, bicarbonati e acido urico e diminuisce l’escrezione di ammoniaca. Effetti collaterali: nausea, vomito, crampi alle gambe, vertigini. Può causare fluorescenza blu delle urine. Evitare l’associazione con l’Indometacina per il rischio di insufficienza renale e con la Furosemide perché ne blocca la secrezione tubulare e quindi l’azione. Dosaggio: 100-300 mg/die. Durata di azione 48-72h. Data la sua debole azione diuretica viene di solito associato, come risparmiatore di potassio, a diuretici più potenti. In Italia è disponibile solo in associazione: Fluss 40 cpr Triamterene 25 mg + Furosemide 40 mg.  Amiloride Midamor cpr 5 mg (non in commercio in Italia). Agisce a livello del tubulo distale (Messerli, Current Therapy 2003) favorendo l’eliminazione del Na ed il risparmio del K. In Italia si trova solo associato con l’Idroclorotiazide Moduretic cpr (Idroclorotiazide 50 mg, Amiloride 5 mg). L’azione inizia dopo 2-4h anche se l’effetto massimo si ha dopo alcuni giorni. Effetti collaterali: anoressia, nausea, secchezza delle fauci, parestesie, astenia e vertigini. A dosi elevate aumenta l’eccitabilità miocardica. Controindicazioni: iperpotassiemie, bambini, gravidanza. NOTA Esistono molte associazioni precostituite di vari diuretici, ma è bene non ricorrerci perché non è possibile stabilire un dosaggio fisso del diuretico risparmiatore di Potassio, che varia in base ai dosaggi e alla frequenza delle somministrazioni dell’altro diuretico.

9. Diuretici

La prevenzione delle alterazioni elettrolitiche verrà attuata iniziando con bassi dosaggi del diuretico e controllando frequentemente gli elettroliti ematici, almeno finché non si è giunti alla determinazione dei dosaggi ideali per quel paziente.

6. MERCURIALI Non vengono più impiegati perché molto nefrotossici.

7. DOPAMINA Questa catecolamina (vedi cap 6) a basse dosi (3 γ/Kg/min) aumenta la diuresi sia per un aumento della portata renale sia per una maggiore risposta ai diuretici di ansa (non tutti concordi).

8. VAPTANI  Per approfondire Finley, Circulation, 118, 410; 2008 Decaux, Lancet 371, 1624; 2008

Sono antagonisti non peptidici dell’ormone arginina-vasopressina e agiscono sui 3 recettori della famiglia della rodopsina V1a (vascolare), V1b (pituitario), V2 (renale) (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). A differenza dei diuretici d’ansa non aumentano l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, aumentano il volume urinario inducendo un’elevata diuresi ipotonica senza escrezione di elettroliti, senza modificare le resistenze vascolari e la gittatta cardiaca (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). Sembrano utili nelle cirrosi e nello scompenso cardiaco, specialmente se associati ad Iponatriemia (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). Reicovaptan V1a selettivo sotto studio per il morbo di Raynaud, dismenorrea e tocolisi (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). SSR-149415 V1b selettivo, sotto studio per i disordini psichiatrici (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). I V2 inducono un’elevata diuresi ipotonica senza escrezione di elettroliti, a differenza dei diuretici d’ansa. Sotto studio Mozavaptan, Lixivaptan, Satavaptan (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). Conivaptan Vaprisol (non in commercio in Italia), antagonista non selettivo V1a e V2, approvato dalla FDA nel trattamento dell’Iponatriemia euvolemica e ipervolemica e SIADH (vedi cap 22 par 3), sotto studio per dismenorrea, nefropatia diabetica, cirrosi e glaucoma (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008); può aumentare la concentrazione dei fattori metabolizzati dal sistema CYP3A4 (vedi cap 91 par 12); sconsigliato in gravidanza (Finley, Circulation, 118, 410; 2008). Tolvaptan Samsca cpr 15-30 mg, dose 15-60 mg/die, approvato dall’EMEA solo per Iponatriemia secondaria a SIADH mentre dalla FDA per situazioni simili all’uso del Conivaptan (The Med. Letter 1326; 2010). Controindicato nell’Iponatriemia ipovolemica e nei pazienti anurici (The Med. Letter 1326; 2010). Attenzione alla prescrizione in caso di alto rischio di sindromi demielinizzanti come ipossia, alcolismo o malnutrizione. Metabolizzato dal CYP3A. Effetti collaterali: rischio di demielinizzazione in caso di correzione troppo rapida della sodiemia (> 12mmol/L/24h o < 18mmol/L/48h) (The Med. Letter 1326; 2010).

ANTICOAGULANTI

L’uso di questi farmaci è controindicato o dovrà, in ogni caso, essere particolarmente cauto in caso di:  ipertensione media o grave  ulcera gastrica e/o duodenale  diatesi emorragica  gravidanza  insufficienza renale  tubercolosi attiva  pericardite, vasculite, endocardite  interventi recenti batterica  emorragie cerebrali pregresse. Tab. 10.1

Classificazione degli anticoagulanti (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010)

Somministrazione

Target

Parenterale

Trombina FXa

Eparina, LMWH

Trombina

Bivalirudina, Hirudina, Argatroban

FXa

Fondaparinux

Orale

Anticoagulanti

Nuovi anticoagulanti *

AVE5026, Tamixaban o Idrabiotaparinux

FIXa

RB006

Trombina

Dabigatran, Etexilato, AZD0837

FXa

Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban, YM150, TAK442

Altri

Antagonisti vit K

* Recentemente approvati o in studio avanzato

Gli antagonisti della vit K (VKAs) utilizzati di solito per la terapia a lungo termine (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Le eparine a basso peso molecolare (LMWH) e il Fondaparinux hanno sostituito l’eparina in molte indicazioni per la semplicità di gestione (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Gli anticoagulanti orali, come il Dabigatran etexilato, introdotto per la prevenzione della trombosi venosa profonda in ambiente extraospedaliero, hanno mostrato efficacia, maneggevolezza e sicurezza, guadagnandosi così anche nuovi campi di prescrizione, come la prevenzione dello stroke in pazienti con fibrillazione atriale (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).

1. EPARINA E EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE  Per approfondire Bonaca, JACC 54, 969; 2009 L’Eparina non frazionata (UFH) è un mucopolisaccaride estratto dalla mucosa intestinale porcina o suina. È un anticoagulante diretto, inibisce l’azione del fattore IXa, Xa e della Trombina da parte dell’Antitrombina III ma non influenza il fattore VIIa (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’iniezione intramuscolare provoca facilmente ematomi per cui si ricorre a somministrazioni sottocute o preferibilmente ev. Eparinato di sodio 1 mL = 50 mg = 5.000 UI (anche se esiste a concentrazione più elevata 1 mL = 25.000 UI). Dosaggio: 80 U/Kg ev seguiti da 1618 U/Kg/h per infusione continua (Tapson, Current Therapy 2006).

10. Anticoagulanti

Quest’ultima viene considerata la modalità di somministrazione più razionale. Fig. 10.1.1 Somministrazioni ev discontinue, ogni 4-6h, non danno infatti un tasso ematico costante, essendo quest’ultimo in rapporto alla dose (vedi fig. 10.1.1); questo spiega perché si può trovare il tempo di coagulazione inalterato dopo 4-6h dalla somministrazione. La maneggevolezza del farmaco è dovuta al fatto che esiste un antidoto: il solfato di Protamina Protamina che è in grado, a pari dosaggio, di bloccare in 15 minuti l’eparina somministrata. Il dosaggio dovrebbe essere 1mg di Protamina per 100 U di Eparina in bolo, per esempio: se si vuole bloccare 3 mL di Eparina pari a 150 mg, si deve somministrare 15 mL di protamina all’1% pari a 150 mg. Oppure 0,5 mg di Protamina per il numero di unità somministrate in infusione continua nell’ultima ora (Elliott, Current Therapy 2007). La somministrazione di Protamina va fatta lentamente 2 mg/mL e non più di 50 mg/10 min per il pericolo di ipotensione e reazioni anafilattoidi (Elliott, Current Therapy 2007). Un iperdosaggio (pari a oltre 2 mg di protamina per ogni mg di eparina) può sortire l’effetto contrario, cioè favorire l’emorragia. La Protamina non è un coagulante, agisce semplicemente legando l’eparina. L’attività eparinica viene controllata dopo 6h con il tempo di tromboplastina parziale PTT, con il tempo di coagulazione, con l’ACT (activated clotting time). Occorre ricordare che le piastrine contengono un fattore antieparinico per cui nei piastrinopenici l’eparina va usata a dosaggi ridotti. Gli effetti collaterali dell’Eparina sono rappresentati dai sanguinamenti, dalle piastrinopenie e, per trattamenti > 1-6 mesi a dosaggi > 20.000 U/ die, osteoporosi con fratture vertebrali (Elliott, Current Therapy 2007). Reazioni di ipersensibilità all’eparina sono rare e per lo più dovute alle impurità che può contenere. Eparinato di calcio Calciparina f 5.000 U/0,2 mL; 12.500 U/0,5 mL; 20.000 U/0,8 mL) che, pur presentando le stesse proprietà del sale sodico, è dotato di un più lento assorbimento e di una Fig. 10.1.2 più lunga durata di azione. Viene usato alle dosi di 12.500 U.I./12h controllando il tempo di Howell dopo 6h dall’iniezione. È stata in gran parte sostituita dalle Eparine a basso peso molecolare. Nella profilassi delle flebotrombosi post-operatorie, il dosaggio viene ridotto a 5.000 U.I./12h cioè 0,2 mL /12h, a tali dosaggi non si rendono necessari controlli emocoagulativi. L’inoculazione viene fatta sottocute vicino ad una delle spine iliache antero-superiori, dopo aver sollevato con due dita dell’altra mano una plica cutanea (vedi fig. 10.1.2).

10. Anticoagulanti

Il Danaparoid Orgaran (non in commercio in Italia) è una miscela di Eparan solfato, Dermatan solfato e Condroitin solfato. Facilita l’inattivazione del fattore Xa. Preparato dalla mucosa intestinale porcina dopo estrazione dell’Eparina. Viene abitualmente impiegato per la profilassi della trombosi venosa profonda. Effetti collaterali: emorragie, trombocitopenie, reazioni di ipersensibilità, alterazioni degli enzimi epatici. Dosaggio 750 U / 12h. Emivita 24h, non è disponibile nessun antidoto. Dosaggio in profilassi: 750 U 2 volte/die; in terapia 2500 U in bolo ev seguite da dosi scalari di 400 U/h per 4h quindi 300 U/h per 4h ed infine 150-200 U/h. In Italia è disponibile l’Eparan solfato Tavidan cps 40 mg. 

Trombocitopenia da eparina (HIT) La conta piastrinica dovrebbe essere monitorizzata giornalmente dall’inizio della terapia eparinica (Elliott, Current Therapy 2007). Nel 3-9% dei pazienti si verificano delle trombocitopenie abitualmente benigne e transitorie (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nello 0,1-0,2% sono invece gravi, immunomediate, dovute ad anticorpi antipiastrine che provocano aggregazione piastrinica (in tal caso sospendere il farmaco e associare Aspirina) (Aburahma, Current Therapy 2006) e possono verificarsi anche per trattamenti brevi (< 1 sett), sono anticorpi diretti contro il complesso formato dall’eparina legata al fattore piastrinico 4 che, a sua volta, favorisce l’aggregazione con altre piastrine (Aburahma, Current Therapy 2006). Le piastrinopenie conseguenti, se non trattate, possono provocare trombosi venose ed arteriose, complicate nel 3060% dei casi da embolie polmonari, ictus ed infarti per danneggiamento vascolare endoteliale. La terapia va iniziata appena vi è rapida diminuzione di piastrine, al di sotto di 100.000/mm3 (vedi sotto). Tab. 10.1.1 Terapia delle piastrinopenie da Eparina (Warkenttin, Ann. Thorac. Surgeon 76, 638; 2003) (Sood, Current Therapy 2013) 1) Immediata sospensione dell’Eparina 2) Sostituzione con il Danaparoid (2500 U ev seguiti da 400 U/h per 2h poi 300 U/h per 2h e infine 200 U / h per 5 gg) o preferibilmente con farmaci quali Irudina, Lepirudina, Argatroban o Bivalirudina che sono inibitori diretti della Trombina o il Fondaparinux per la sua capacità di non causare trombocitopenie immunomediate (Sood, Current Therapy 2013). Rispetto all’Eparina hanno il vantaggio di agire sulla Trombina presente nel coagulo e di non essere inibiti dalle piastrine attivate. 3) Non ricorrere a trasfusioni profilattiche di piastrine per il rischio di complicanze trombotiche. 4) Evitare i dicumarolici finché la piastrinopenia non è risolta e prima di aver sostituito l’eparina con questi farmaci perché c’è il rischio di trombosi per deplezione di Proteina C vitamina-K dipendente (Sood, Current Therapy 2013) 5) Eventuale trattamento chirurgico delle trombosi.

10. Anticoagulanti

Eparine a basso peso molecolare (LMWH) Tab. 10.1.2 Confronto fra Eparine a basso P.M. e Inibitori del fattore Xa (The Med. Letter 1298; 2008) (Tapson, Current Therapy 2006) Sostanza

Profilassi

Terapia

Enoxaparina

Clexane

40 mg (4.000 U)/die

1-1,5 mg / Kg / 12h

Dalteparina Fondaparinux

Fragmin Arixtra

2500-5000 U/die 2,5 mg/die

200 U /Kg / die

Nadroparina

Fraxiparine

3100 U / die

171 U /Kg / die

Reviparina

Clivarina

1750 U / die

Bemiparina

Ivor

3.500 u/die

Rivaroxaban

Xarelto

10 mg / die

Ardeparina

Non in Italia

50 U / Kg / 12h

130 U / Kg / 12h

Tinzaparina

Non in Italia

3500 U /die

175 U/ Kg / die

Certoparina

Non in Italia

3.000 U / die

115 U/Kg/die

Il peso molecolare è di 4.000-6.500 dalton rispetto ai normali 12.00020.000 (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Interferiscono meno con le piastrine, inibiscono più il fattore Xa che la Trombina (Bonaca, JACC 54, 969; 2009) con conseguente riduzione del rischio di emorragie, minori legami con le proteine plasmatiche, migliore biodisponibilità, minore attivazione piastrinica, minor rischio di trombocitopenia da eparina e minore attivazione osteoclastica, meno osteoporosi in terapie croniche e in gravidanza (Bonaca, JACC 54, 969; 2009) (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). La lunga emivita permette abitualmente un’unica somministrazione al giorno. Sono altrettanto efficaci nella prevenzione delle trombosi post-chirurgiche e determinano meno complicanze, specie emorragiche. Abitualmente richiedono minori controlli rispetto all’Eparina standard, non vengono infatti eseguiti in caso di trattamenti brevi ma vengono riservati ai casi in terapia cronica, ai pazienti obesi (oltre il doppio del peso ideale), gravidanza, gravi epato o cardiopatie, nell’insufficienza renale (se la clearance < 30 mL/min), usare quindi cautela e monitorare i livelli del fattore anti-Xa (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Il controllo viene fatto 4h dopo la somministrazione e il range è 0,7-1,2 U del fattore anti-Xa per l’Enoxaparina. Vengono bloccate meno dalla Protamina. La dose è di 1 mg di Protamina che antagonizza circa 1 mg di Enoxaparina se è stata somministrata nelle 8h precedenti (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Controindicazioni: clearance della creatinina < 30 mL/min (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Inizialmente venivano impiegate solamente nella profilassi oggi anche in terapia (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Inibitori del fattore Xa parenterali  Il Fondaparinux Arixtra sembrerebbe ugualmente efficace, e anche con minor sanguinamenti, tanto quanto le eparine a basso peso molecolare nel prevenire eventi ischemici e forse anche più utile nella profilassi postoperatoria (Capodanno, JACC 56, 21;2010) e nell’embolia polmonare (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008); inibisce inoltre il fattore Xa mediato

10. Anticoagulanti

dall’antitrombina senza neutralizzare la Trombina, non lega il fattore 4 piastrinico e non causa piastrinopenie immunomediate. Sconsigliato in caso di disfunzione renale importante (Capodanno, JACC 56, 21;2010).  AVE5026 è una eparina a peso molecolare ultra basso con target FX a e solo minimo effetto sulla trombina (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Ad uso sottocutaneo, somministrabile una volta al giorno (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010), ha escrezione urinaria (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010), non è neutralizzabile dalla protamina (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).  Idrabiotaparinux, derivato ipermetilato del Fondaparinux, a lunga emivita, è escreto immodificato per via renale (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010), l’avidina è il suo antidoto (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).  Otamixaban inizio di azione rapido e breve emivita (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Solo il 25% è eliminato per via renale. Sotto studio nella sindrome coronarica (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Orali  Il Rivaroxaban Xarelto, derivato oxazolidinonico orale che si lega al fattore Xa, utile nella tromboprofilassi. Dose 10 mg/die per os. Se post intervento per 12-35 gg (The Med. Letter 1371; 2011). Approvato per la prevenzione della trombosi venosa profonda in pazienti sottoposti a chirurgia di anca e di ginocchio (The Med. Letter 1371; 2011) da somministrare 6-10h dopo l’intervento (The Med. Letter 1371; 2011). Non esiste antidoto specifico e non è dializzabile (The Med. Letter 1371; 2011) controindicato in presenza di insufficienza renale ed epatica severa (The Med. Letter 1371; 2011).  Apixaban Eliquis cpr 2,5 mg (EMA, 448635/2011). Dose 2,5 mg/12h (EMA, 1448635/2011). Approvato dall’EMA per la profilassi della trombosi venosa profonda post chirurgica sostitutiva anca e ginocchio (EMA, 1448635/2011). Approvato dalla FDA in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (The Med. Letter 1406; 2013). Da somministrare 12-24h dopo l’intervento (EMA, 1448635/2011). Sotto studio: Edoxaban (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Tab. 10.1.3

Inibitori Fxa orali (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010)

Target Profarmaco Biodisponibilità Dose Monitoraggio di routine Interazioni

Rivaroxaban FXa No 80% Fissa/die No Inibitore potente CYP3A4 e P-gp

Apixaban FXa No 80% Fissa/12h No Inibitore potente CYP3A4

Edoxaban FXa No 80% Fissa/die No Inibitore potente CYP3A4 e P-gp

Inibitori del fattore IXa  RB006. Sotto studio. Non è escreto per via renale e non è immunogenico (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).

10. Anticoagulanti

Tab. 10.1.4

Nuovi inibitori parenterali Fxa e Fixa (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010) AVE5026

Target Antitrombina dipendente Dosaggio Monitoraggio di routine Antidoto

FXa Sì SC/fisso/die No No

Idrabiotaparinux

FXa Sì SC/fisso/sett No Avidina

Otamixaban

RB006

FXa No infusione EV No No

FIXa Sì infusione EV No RB007

2. INIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINA  Per approfondire Bonaca, JACC 54, 969; 2009 Agiscono legando la Trombina e inibendo l’interazione con altri substrati, bloccando sia la formazione di fibrina che l’attivazione degli altri fattori della coagulazione e dell’aggregazione piastrinica (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Parenterali Lepirudina Refludan f 50 mg, derivato ricombinante dell’Irudina che forma un complesso irreversibile, in rapporto 1:1, con la Trombina. È di scelta alle dosi di 0,4 mg/Kg seguiti da 0,15 mg/Kg/h per 2-10 gg (Warkenttin, Ann. Thorac. Surgeon 76, 638; 2003). Si tratta di una terapia molto costosa (oltre un milione al giorno). La breve emivita, 1,5h, richiede una somministrazione in perfusione. Non è disponibile nessun antidoto.  Bivalirudina Angiox f 250 mg. È un derivato dell’Irudina ed è costituito da 20 aminoacidi. Forma con la Trombina un legame reversibile, a differenza della Lepirudina. Viene somministrato ev alle dosi di 1 mg/ Kg in bolo seguiti da 2,5 mg/Kg/h per 4h seguiti da 0,2 mg/Kg/h per 14-20h. La coagulazione si normalizza entro 1h dalla sospensione. Gli effetti collaterali sono rappresentati dai sanguinamenti, dolori dorsali, nausea, cefalea, ipotensione ma non piastrinopenia. Consigliata la rivalutazione del dosaggio e la monitorizzazione dello stato coagulativo in pazienti con funzione renale compromessa (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Impiegato in cardiochirurgia per la circolazione extracorporea alle dosi di 1,5 mg/Kg/h in pazienti che hanno presentato piastrinopenia da eparina (Davis, Ann. Thorac. Surg. 75, 264; 2003). Raccomandato nelle sindromi coronariche acute NSTEMI e nelle PCI primarie e come alternativa all’eparina e agli antagonisti GPIIb/IIIa in pazienti a basso rischio programmati per PCI (Capodanno, JACC 56, 21; 2010).  Argatroban Acova derivato sintetico micromolecolare dell’Arginina. Viene somministrata ev alle dosi di 1-1,9 γ/Kg/min mantenendo il valore del PTT 1,5-3 volte quello normale. L’emivita breve (< 1h) non è influenzata da una eventuale insufficienza renale. Non è disponibile nessun antidoto. Interferisce con le valutazioni INR, quando si inizia la terapia dicumarolica va quindi sostituito con l’Irudina che non altera l’INR e 

10. Anticoagulanti

permette di valutare l’effetto della terapia dicumarolica stessa. Nel caso di un paziente, in terapia anticoagulante cronica, che abbia presentato un episodio di trombocitopenia da eparina e che necessiti di un intervento cardiochirurgico, potrà essere trattato con Argatroban nell’immediato pre e postoperatorio e con Eparina durante la circolazione extracorporea (Lubenow, Amm. Thorac. Surg. 75, 577; 2003) (Capodanno JACC, 56, 21; 2010), ma è preferibile ricorrere alla Bivalirudina.  Desirudina Iprivask f sc15 mg (non in commercio in Italia) altra Irudina ricombinante analoga alla Lepirudina. Inibisce direttamente la trombina (The Med. Letter 1371; 2011). Da somministrare 5-15 min prima dell’intervento (The Med. Letter 1371; 2011). Dosaggio 15 mg/12h sc (The Med. Letter 1371; 2011).  Antitrombina umana ricombinante Atryn, estratta dal latte di capre transgeniche. Approvata per la profilassi della trombosi venosa profonda in pazienti chirurgici con deficienza congenita di antitrombina (The Med. Letter 1323; 2010). Utilizzata in casi selezionati off-label per resistenze all’eparina, nella CID e nei deficit acquisiti di antitrombina come dopo interventi in circolazione extracorporea (The Med. Letter 1326; 2010). Orali  Dabigatran Etexilato Pradaxa, cps 75-110 mg. Dose 110-150 mg/12h e 75 mg/12h con clerance <30 ml/min. Profarmaco inibitore diretto e reversibile della trombina orale. L’effetto anticoagulante è massimo dopo ≈ 2h e si riduce del ≈ 50% a 12h (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Approvato dalla FDA per la prevenzione dell’ictus tromboembolitico in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e post chirurgica ortopedica di anca e ginocchio (The Med. Letter 1351; 2011). Non necessita di aggiustamenti posologici e di stretto monitoraggio e potrebbe sostituire il warfarin in un futuro (The Med. Letter 1351; 2011). In terapie a lungo termine, nei pazienti a rischio, data l’escrezione renale, è consigliato un monitoraggio ogni 6-12h della funzione renale (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Nel passaggio si deve attendere un INR <2 dalla sospensione del Warfarin (The Med. Letter 1351; 2011). Effetti collaterali: emorragie, dispepsia, gastrite. Vista la mancanza di un test sicuro per valutarne l’attività anticoagulante, l’assenza di un antidoto e la possibile interferenza con altri farmaci, in caso di sanguinamento moderato-severo si può ricorrere all’idratazione per facilitarne l’escrezione, a trasfusioni ed emodialisi, alla compressione meccanica, quando possibile, oppure all’intervento chirurgico (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Non è chiaro se i prodotti contenenti fattori della coagulazione possono essere utilizzati con sicurezza per la reversione dell’effetto anticoagulante (The Med. Letter 1420; 2013). In caso di intervento chirurgico programmato dovrà essere sospeso 24-48h prima in base all’invasività dell’intervento e al rischio di sanguinamento, ma anche fino a ≥ 5gg in presenza di disfunzione renale e con valutazione del tempo di trombina (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011). Dosaggio

10. Anticoagulanti

75mg/12h in caso di clearance della creatinina tra 15-30 mg/dL (Rho, Current Therapy 2012). Consigliato il monitoraggio della funzionalità renale (The Med. Letter 1379; 2012). È un substrato della glicoproteina P (P-gp), la concentrazione può essere quindi influenzata da farmaci induttori o inibitori della P-gP (The Med. Letter 1351; 2011).  AZD0837 Profarmaco sotto studio. Biodisponibilità 20-50%, è metabolizzato a livello epatico (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010).  Ximelagatran Exanta ritirato dagli studi clinici per problemi di epatotossicità (Eikelboom, Circulation 121, 1523; 2010). Tab. 10.2.1

Confronto tra Warfarin, Enoxaparina, e Dabigatran (Hankey, Circulation 123, 1436; 2011)

Proprietà

Warfarin

Enoxaparina

Dabigatran

Meccanismo d’azione

Riduce la sintesi di protrombina e di altri fattori della coagulazione

Inibizione indiretta del fattore Xa

Diretta inibizione della trombina

Somministrazione

Orale

Parenterale

Orale

Dose

Individualizzata in base Dose fissa e dipendente Dose fissa dipendente dall’indicazione, al paziente e all’INR dal peso del paziente dalla clearance della creatinina, età e target associazione di inibitori della P-gP

Inizio d’azione

36-72h

0,5-2h

Emivita

20-60h

4,5-7h

12-14h

Durata d’azione

48-96h

12h

24h

Farmacocinetica prevedibile

Sì

Influenzato dalla dieta e dall’alcool

Sì

Monitoraggio

INR ogni 1-4 sett

Non di routine. Solo in caso di necessità

Aggiustamenti di dose

Frequente

Raro

Efficacia

Sì

Sì (non inferiore o superiore alla Enoxaparina e Warfarin)

Rischio di emorragia

Significativo

Simile o più basso dell’Enoxaparina e del Warfarin

Uso in epatopatici severi Problematico

Metabolizzato

Non studiato

Uso in nefropatici severi Sì

Sì con dose rivista

Non studiato

Antidoto

Plasma fresco o concen- Protamina solfato fino trati del complesso pro- a 60% trombinico (rapido); vit K (lento)

Non disponibile. Solo con dialisi

3. DICUMAROLICI Scoperti nel 1940. Sono anticoagulanti indiretti dotati di una struttura simile alla vitamina K e agiscono competitivamente con questa, inibendo la sintesi epatica dei fattori K-dipendenti: protrombina (fattore II), fattori

10. Anticoagulanti

VII, IX e X (The Med. Letter 1374; 2011). Inibiscono anche la carbossilazione delle proteine S e C (vitamina K dipendenti), anticoagulanti naturali che agiscono sui fattori V e VIII. Avendo questi un’emivita più breve, si può avere inizialmente uno stato ipercoagulativo che può determinare trombosi dei vasi cutanei con necrosi cutanea, specie in donne con abbondante tessuto sottocutaneo (necrosi cutanea da dicumarolici), per cui è opportuno associare Eparina per i primi 5-7 gg di trattamento dicumarolico, specie in pazienti con neoplasie o stati ipercoagulativi (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Aburahma, Current Therapy 2006) (vedi cap 49 par 5). Da quando vengono evitate le alte dosi all’inizio del trattamento, la sindrome è rara (Hyers, Current Therapy 2004). Per lo stesso motivo, in caso di sospensione del trattamento, si può avere per i primi 4 gg uno stato ipercoagulativo, i livelli dei fattori VII e IX aumentano infatti più rapidamente di quelli delle proteine C ed S. È chiaro che questi farmaci hanno un periodo di latenza piuttosto lungo, per lo meno 18 ore (tempo necessario per lo smaltimento dei fattori già sintetizzati). L’emivita del fattore II (protrombina) è di 3 gg, quella del fattore VII 6h, del IX 24h e del X 2 gg quindi anche se l’INR cambia con la caduta del fattore VII l’effetto terapeutico si ha solo dopo 24-48h, con la caduta anche del II e X. Esistono molti tipi di dicumarolici, sono tutti dotati dello stesso meccanismo di azione ma si differenziano per la potenza, rapidità e durata di azione. È chiaro che il farmaco ideale è quello dotato di un’emivita abbastanza breve, che consente di neutralizzare con facilità eventuali sovradosaggi, e con una potenza d’azione abbastanza costante. Il più usato, proprio per queste caratteristiche, è il Warfarin sodico Coumadin cpr 5 mg da somministrare una volta al dì; la sua lunga emivita (30-40h) garantisce una maggiore stabilità di azione. Negli anziani la dose iniziale dovrebbe essere ≤ 5mg (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). L’Acenocumarolo Sintrom cpr 1- 4 mg (oggi meno impiegato) ha un’emivita più breve (9h) e richiede abitualmente due somministrazioni al giorno. Molti cibi ricchi di vitamina K possono bloccare l’azione dei dicumarolici (esempio le verdure rosse) e molti farmaci possono interferire, potenziando o inibendo. Il paziente deve, a tal proposito, essere istruito. Essendo la vitamina K importante per la sintesi della Osteocalcina, una terapia dicumarolica può, soprattutto nei primi due trimestri di gravidanza, provocare disturbi del metabolismo osseo. Una terapia cronica con dicumarolici è gravata da un rischio di emorragie del 10%/anno e di queste il 5-10% è grave. L’alcool e il fumo possono stimolare l’attività enzimatica del fegato, da qui la necessità di cambiare i dosaggi dei dicumarolici a seguito di importanti cambiamenti nelle abitudini del fumo e del bere. La “triple therapy”, Warfarin + Tienopiridine + Aspirina, utilizzata in pazienti in fibrillazione atriale che affrontano la PCI, soprattutto con stent medicati, può aumentare il rischio di sanguinamento di 4-5 volte o trasfusione (6-8 volte) (Paikin, Circulation 121, 2067; 2010). Andrebbe quindi prescritta con attenzione, specialmente negli anziani (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Trattamento della coagulopatia da Warfarin L’antidoto è naturalmente la vitamina K (Konakion f 10 mg), che ha però un periodo di latenza di almeno 8-12 ore e i livelli terapeutici non

10. Anticoagulanti

si raggiungono prima di 24-48h. Somministrato ev può dare reazioni anafilattiche va quindi somministrata nell’arco di 30 min al dosaggio di 10 mg (The Med. Letter 1374; 2011). Il rischio di sanguinamento a 30 gg di un singolo valore di INR tra 5-9 è < 1% (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). La sospensione può far scendere un INR tra 6-10 a < 4 in 2-5 gg senza vit K e in 1-4 gg con basse dosi di vit K (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). In caso di INR > 10 un dosaggio di vit K sicuro è 2,5-5 mg, in caso di INR tra 4,5-10 in assenza di sanguinamenti la sospensione da sola è accettabile (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). In caso di emergenza si può antagonizzare nel giro di pochi minuti somministrando concentrati di complesso protombinico, che è di prima scelta preferibile per i minori rischi di trombosi la forma non attivata (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). Ne esistono diverse composizioni; negli USA contengono principalmente i fattori II, IX e X ma poco VII per cui si associa plasma fresco, in altri Paesi esistono composizioni con tutti e 4 i fattori (The Med. Letter 1420; 2013). La dose può variare da prodotto a prodotto, es UI richieste peso in Kg × incremento di protrombina parziale (%) × 1,2 per il Protromplex Tim 3 oppure 25-50 UI/Kg (fattore IX) ma non più di 3 UI/Kg/min per il Confidex (The Med. Letter 1374; 2011). Possono verificarsi eventi tromboembolici fatali (The Med. Letter 1420; 2013). Sarà poi seguito da vit K (The Med. Letter 1374; 2011), se non è disponibile, un’opzione è il plasma fresco, anche se richiede grandi volumi (> 20 ml/Kg) di correzione, con rischi di sovraccarico e danno polmonare, oltre a richiedere la tipizzazione eritrocitaria e lo scongelamento (90 min) (The Med. Letter 1374; 2011). La vit K va comunque associata per evitare rebound (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). L’utilità del fattore VII ricombinante attivato rimane off-label e controversa (The Med. Letter 1374; 2011). Il Propofol contiene abbastanza vitamina K da antagonizzare gli effetti del warfarin. Ricordiamo che il warfarin non causa sanguinamenti ma li esacerba, un sanguinamento intestinale o urinario va comunque indagato per via endoscopica se mette a rischio di vita (Garcia, BMJ 340, 1813; 2010). Da quanto detto risulta chiaro come l’eparina sia il farmaco di scelta in tutte le urgenze, per la terapia cronica abbiamo invece varie possibilità: a) Se si vuole uno stato ipocoagulativo immediato, iniziare con 5000-10.000 U di eparina seguiti da 1.000 U/h, somministrare contemporaneamente dicumarolici (Coumadin 5 mg/die) e seguire il tasso di attività protrombinica (PT) e il trombo-test (TT) di Owren, che dovranno scendere tra il 15% e il 30% il primo, tra l’8% e 15% il secondo. Ricordo che il TT è più attendibile, non necessita di prelievo endovenoso ma di semplice puntura digitale, dà risposta immediata. Preferibile la valutazione INR (International Normalized Ratio), che rapporta il tempo di protrombina del paziente, ottenuto con la tromboplastina di laboratorio (varia al variare del laboratorio), al tempo di protrombina che lo stesso paziente avrebbe ottenuto usando la tromboplastina di riferimento del WHO. Questo dato permette il raffronto dei risultati nei vari centri.

10. Anticoagulanti Tab. 10.3.1 Valori terapeutici dell’INR (Sun, Lancet 374, 565; 2009) (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006) u Protesi

cardiache meccaniche

- aortiche ± Aspirina 75-100 mg die - mitraliche ± Aspirina 75-100 mg die u Trombosi venose profonde e profilassi embolia polmonare u Protesi cardiache biologiche - aortiche per 3 mesi poi Aspirina 75-100 mg die - mitraliche per 3 mesi poi Aspirina 75-100 mg die u Profilassi trombosi venose profonde

2-3 2,5-3,5 2,0-3 2,0-3 2,5-3,5 2,0-2,5

Solo 3 giorni dopo aver ottenuto l’effetto desiderato si sospenderà l’eparina e si continuerà con il solo dicumarolico, aggiustando la dose caso per caso, perché, anche se l’INR è nei limiti terapeutici, ci sono altri fattori della coagulazione che non vengono studiati con l’INR (esempio il X) e che sono dotati di una emivita più lunga. b) Se non c’è urgenza di uno stato ipocoagulativo, si inizia soltanto con 10 mg di Coumadin fino ad ottenere, variando caso per caso i dosaggi, i valori desiderati. La sua azione è ritardata di 36-72h. Non iniziare con alte dosi di dicumarolici, esempio 25-30 mg di Warfarin sodico, perché questi dosaggi non sono utili nelle urgenze e sono pericolosi negli stati non urgenti. Infatti, mentre l’eparina può essere neutralizzata con la protamina in 15 min, i dicumarolici richiedono molte ore per essere bloccati, a meno che non si ricorra a trasfusioni di sangue o suoi derivati. Utili per calcolare la dose quotidiana vari algoritmi (vedi www.warfarin-dosing.org), che valutano anche le diverse varianti genetiche del CYP2C9 e del VKORC1 e l’associazione di alcuni farmaci. Aumentano l’attività dei dicumarolici

Alcool, Amiodarone, Antibiotici (Tetracicline, Cotrimoxazolo, Eritromicina, Metronidazolo, Ciprofloxacina, Isoniazide), Antimicotici (Fluconazolo, Itraconazolo, Voriconazolo), Aspirina, Chinidina, Contraccettivi, Fenilbutazone, Fenitoina, Fluorouracile, Fluoxetina, Fluvastatina, Fluvoxamina, Indometacina, Isotopi radioattivi, Metiltiouracile, Omeprazolo, Piroxicam, Propafenone, Propranololo, Rosuvastatina, Simvastatina, Tamoxifene, Vaccino antiinfluenzale

Diminuiscono l’attività dei dicumarolici

Barbiturici, Carbamazepina, Clordiazepossido, Colestipolo, Colestiramina, Contraccettivi, Fenitoina, Griseofulvina, Iperico, Meprobamato, Rifampicina, Sucralfato.

Tab. 10.3.2 post-operatoria impianto di protesi vascolari o cardiache uuinfarto miocardico e aneurisma del ventricolo sinistro

Indicazioni

uuprofilassi

uuangina

uudopo

uuarteriopatie uuflebotrombosi uufibrillazione

profonde atriale

Secondo alcuni, associare al dicumarolico 100 mg di Aspirina migliora i risultati ma aumenta le complicanze. Nel caso in cui a necessitare di terapia anticoagulante sia una paziente in gravidanza (perché, ad esempio, portatrice di una protesi valvolare cardiaca) non potremo usare né l’eparinato di sodio, perché si renderebbe

10. Anticoagulanti

necessario una prolungata degenza a letto, né i dicumarolici, perché questi, a differenza dell’eparina, sono piccole molecole e attraversano la barriera fetoplacentare con gravi rischi, specialmente nel primo e terzo trimestre, di malformazioni (ipoplasia nasale, ritardo mentale e atrofia ottica) ed emorragie. In questi casi si può ricorrere alle eparine a basso peso molecolare o all’eparinato di calcio. Dopo il primo trimestre l’uso di warfarin è relativamente sicuro fino a 2 settimane prima del parto (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). In caso di gravidanza, in una donna con valvola meccanica, è più rischioso per la madre interrompere la terapia che per il feto proseguirla (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). Sospensione della terapia anticoagulante in previsione di procedure endoscopiche: da valutare un trattamento transitorio con eparina a basso peso molecolare per i pazienti in TAO, in relazione al rischio tromboembolico, così da minimizzare il rischio di sanguinamento periprocedurale (Baron, NEJM 368, 2113;2013) durante l’intervallo dalla sospensione alla procedura endoscopica (vedi tabella 10.3.3). Tab. 10.3.3 Farmaci Agenti anticoagulanti - Warfarin

- Eparina non frazionata

- Eparina a basso peso molecolare - Fondaparinux - Dabigatran

- Rivarixaban

- Apixaban

- Desirubin Antiaggreganti - Aspirina - Aspirina+ Dipiridamolo - Cilostazolo - Agenti tienopiridinici (Clopidogrel, Ticlopidina, Prasugrel, Ticagrelor)

Principali Farmaci Anticoagulanti e Antiaggreganti (Baron NEJM 2013 368, 2113; 2013) Via di sommini strazione

Meccanismo d’azione

Intervalli raccomandati dall’ultima somministrazione prima di procedure invasive

Inibizione dei fattori vita- 1-8 gg, in relazione al valore dell’INR e mina K dipendenti (II-VII- le caratteristiche del paziente; l’INR diIX-X, proteina C, proteina S) minuisce di 1.5 in circa 93% dei pazienti entro 5 giorni Ev o Sc Attivazione antitrombinica Endovena 2-6 ore, in relazione alla dose; (inibizione dei fattori IIa, IXa, Sottocutanea 12-24 ore, in relazione alla Xa, XIa, e XIIa) dose Sc Attivazione antitrombinica 24 ore (inibizione dei fattori Xa e in minor misura, del fattore IIa) Sc Attivazione antitrombinica 36-48 ore (inibitore del fattore Xa) Os Inibitore diretto della trombina 1-2 gg in caso di creatinina clearance e 50 ml/min; 3-5 gg in caso di creatinina clearance di <50 ml/min Os Inibitore diretto del fattore Xa ≤1 giorni quando la funzione renale è normale; 2 gg se creatinina clearance di 60-90 ml/min; 3 gg se creatinina clearance di 30-59 ml/min; e 4 gg se creatinina clearance di 1529 ml/min Os Inibitore diretto del fattore Xa 1-2 gg in caso di creatinina clearance >60 ml/min; 3 gg in caso di creatinina clearance di 50-59 ml/min; e 5 gg in caso di creatinina clearance di <30-49 ml/min Sc Inibitore diretto della trombina 2 ore Os Os Os Os

Inibitore della ciclossi-genazi (effetto irreversibile) Inibitore della fosfodiesterasi Inibitore della fosfodiesterasi Antagonista del recettore ADP

7-10 gg 7-10 gg 24 gg 5 gg (Clopidogrel e Ticagrelor), 7 gg (Prasugrel), o 10-14 gg (ticlopidina)

10. Anticoagulanti

4. ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI  Per approfondire Capodanno, JACC 56, 21; 2010

L’uso di questi farmaci viene di solito riservato alle vasculopatie cerebrali, coronariche e periferiche. Non sono tuttavia sufficienti a dare da soli una sicura protezione da episodi trombotici in pazienti ad alto rischio, come i portatori di protesi valvolari cardiache, i cardiopatici in fibrillazione atriale o pazienti sottoposti ad estese tromboendoarteriectomie.

Acido acetilsalicilico

Cardioaspirin, Bufferin (vedi cap 1). È il più efficace antiaggregante somministrabile per os. Agisce mediante acetilazione irreversibile della cicloossigenasi piastrinica, che trasforma l’acido arachidonico in prostaglandina E2, a sua volta precursore del trombossano A2 che provoca aggregazione piastrinica. L’effetto perdura abitualmente 8-10 gg perché Tab. 10.4.1

Farmaci di scelta (The Med Letter-Tg 10, 2; 2012)

Indicazione

Farmaci

Prevenzione primaria Fattori di rischio Nessun fattore di rischio Prevenzione secondaria Recente IM Ictus ischemico

ASA Nessuno1 ASA2 ASA ± Dipiridamolo; o Clopidogrel

UA/NSTEMI

ASA ± Clopidogrel o Prasugrel o Ticagrelor ± UFH o LMWH o Fondaparinux3 ± inibitore di GP IIb/IIIa

IM acuto (STEMI)

ASA ± Clopidogrel o Prasugrel o Ticagrelor ± UFH o LMWH o Fondaparinux3 ± inibitore di GP IIb/IIIa

PCI

ASA ± Clopidogrel o Prasugrel o Ticagrelor ± UFH o LMWH o Bivalirudina ± inibitore di GP IIb/IIIa

Trattamento di VTE

LMWH o UFH o Fondaparinux + Warfarin

Prevenzione di VTE Pazienti ricoverati Chirurgia generale Chirurgia ortopedica

UFH, LMWH o Fondaparinux a basse dosi UFH, LMWH o Fondaparinux a basse dosi Fondaparinux o Rivaroxaban o Dabigatran3 o LMWH o Warfarin

Fibrillazione atriale

ASA4 o Warfarin o Dabigatran o Rivaroxaban3 o Apixaban

Arteriopatia periferica

ASA2

UFH = eparina non frazionata; LMWH = eparina a basso peso molecolare 1. Alcuni clinici prescrivono l’ASA a donne di età >65 e a uomini di età >45 anni. 2. In caso di intolleranza all’ASA si prescrive Clopidogrel. 3. Non approvato dalla FDA per questa indicazione 4. Per pazienti a basso rischio.

10. Anticoagulanti

le piastrine, essendo sprovviste di nucleo, non sono in grado di sintetizzare l’enzima e occorre attendere le piastrine neoformate perché si ristabilisca l’attività cicloossigenasica. I salicilati non acetilsalicilici non hanno tale effetto. L’associazione con Dipiridamolo non sembra offrire vantaggi. È stato impiegato a dosi variabili tra 1,3 g/die e 30 mg/die nei vari trials (vedi cap angina, infarto e attacchi ischemici transitori). Le dosi più basse eviterebbero il blocco della sintesi della Prostaciclina (potente vasodilatatore e antiaggregante). Al momento attuale le dosi raccomandate sono 75-150 mg/die (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Dosaggi più alti non sembrano avere vantaggi, soprattutto negli anziani (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Riduce il rischio cardiovascolare quanto le statine (vedi cap 69), quando il rischio è elevato, in pazienti con angina cronica o con sindrome coronarica acuta o sottoposti ad angioplastica, ma uso non giustificabile nella prevenzione primaria, cioè in soggetti sani (Barnett, BMJ 340, 1805; 2010) (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Impiego utile per brevi periodi, in associazione al Clopidogrel nei casi più a rischio, es dopo angioplastica coronarica (Capodanno, JACC 56, 21; 2010), associazione però non utile dopo uno stroke o TIA perché non ridurrebbe le recidive ma aumenterebbe le complicanze emorragiche (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Deve essere somministrata almeno 2 ore prima di un eventuale Ibuprofene per non perdere il suo effetto (Palmer Current Therapy 2010).

Antagonisti del recettore adenosina difosfato P2Y12

Indicazione principale e in associazione all’Aspirina nel trattamento delle sindromi coronariche acute trattate con rivascolarizzazione o non (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Di solito raccomandati per 12 mesi dall’evento (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Sono di seconda scelta rispetto all’Aspirina e vengono impiegati in caso di allergia o intolleranze intestinali (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Interferiscono con l’attivazione ADP-dipendente delle glicoproteine IIb/IIIa sulle piastrine (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011).  Ticlopidina Tiklid cpr 250 mg. Dosaggio abituale: 1-2 cpr/die. Per essere efficace richiede 2-3 gg a differenza del Clopidogrel che può essere efficace in poche ore (vedi sotto). Effetti collaterali: disturbi dispeptici, diarrea (frequente), eruzioni cutanee; sono anche descritti nel 2,4%, ma severi nell’1% dei casi: leucopenia, agranulocitosi e porpora trombotico-trombocitopenica (rara 1/1.600-5.000) (Johnston, NEJM 347, 1687; 2002), per cui si consigliano controlli mensili della crasi ematica nei primi 3 mesi. A causa degli effetti collaterali molti preferiscono impiegare il Clopidogrel (Capodanno, JACC 56, 21; 2010).  Clopidogrel Plavix cpr 75 mg Profarmaco, derivato della Ticlopidina con analogo meccanismo di azione. Dosaggio 75 mg/die. L’effetto inizia entro 2h dalla somministrazione e a dosi elevate (300 mg) anche dopo solo 30 min. Associato per un anno all’Aspirina, nei pazienti sottoposti ad angioplastica con stent, ha ridotto l’incidenza degli eventi cardiovascolari maggiori. È spesso preferito alla Ticlopidina, anche se più costoso, per un maggiore

10. Anticoagulanti

effetto antitrombotico e perché non provoca neutropenia anche se può provocare porpora trombotico-trombocitopenica (The Med. Letter 1197; 2005). Effetti collaterali: rash cutanei (4%), diarrea (5%), dolori addominali (6%), sanguinamenti intestinali (2%). Può aumentare la tossicità della Fenitoina, Tamoxifene, dicumarolici, Tolbutamina, Fluvastatina. Tab. 10.4.2

Confronto tra Clopidogrel e Prasugrel (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011)

Dose Tempo al picco di concentrazione Tempo di steady state Valore massimo di inibizione

Clopidogrel Prasugrel 75 mg/die 300 mg dose 60 mg dose di carico + di carico 10 mg/die 1h 0,5-1h 0,5h 3-7 gg

50% dopo 3-7 gg

50% dopo 6h

75-80% dopo 1h

Nella terapia con Aspirina e Clopidogrel spesso si associa un inibitore di pompa protonica, vi sono però dubbi di interazione con il CYP2 C19 che ridurrebbero l’attività del Clopidogrel (The Med. Letter 1306; 2009). Esistono polimorfismi genetici con scarsa attività del CYP2C19 che attiva il farmaco. C’è chi consiglia un test per i polimorfismi in caso di terapia a lungo termine e l’American Hearth Association e l’American College of Cardiologist ritengono non vi siano evidenze sufficienti per effettuare uno screening (Holmes, JAMA 306, 24; 2011); utile può essere il Prasugrel che non è legato al CYP2C19 (The Med. Letter 1337; 2010). Si consiglia pertanto di valutare una terapia alternativa con bloccanti H2, quali Ranitidina, Famotidina o Nizatidina. Nei pazienti che necessitano di un inibitore di pompa è preferibile il Pantoprazolo (The Med. Letter 1306; 2009), che andrebbe sospeso 5 gg prima di interventi o estrazioni dentali, e da valutare attentamente in caso di stent medicato impiantato di recente (Chua, BMJ, 338, 1180; 2009). Sconsigliata l’associazione con il Ginko per rischio di sanguinamenti in caso di terapia concomitante con Aspirina o Warfarin.  Prasugrel Efient cpr 5-10 mg, dose di carico 60 mg e di mantenimento 5-10 mg/die (The Med. Letter 1372; 2011); è consigliato ridurre la dose nei <60 Kg o se a rischio di sanguinamento che è il principale effetto collaterale (The Med. Letter 1320; 2009). Inibisce irreversibilmente il recettore P2Y12 (The Med. Letter 1372; 2011). Rischio raro di neutropenia e porpora trombotica trombocitopenica (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Approvato dalla FDA per indicazioni sovrapponibili al Clopidogrel (The Med. Letter 1320; 2009) rispetto al quale sembra più efficace (The Med. Letter 1320; 2009). Sconsigliato in pazienti >75 aa o <60 Kg (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). È un profarmaco metabolizzato dal CYP3A4 e CY2B6 (The Med. Letter 1372; 2011), è meno dipendente del Clopidogrel dall’attivazione epatica e ha inizio d’azione più rapido (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011), è da associare all’acido acetilsalicilico (The Med. Letter 1320; 2009); non dovrebbe interagire con gli inibitori di pompa protonica (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Attenzione all’associazione con i FANS per rischio di sanguinamento (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Deve essere sospeso

10. Anticoagulanti

almeno 7 gg prima di un intervento chirurgico. È controindicato nei casi di intervento di bypass urgente, sanguinamento attivo, storia di TIA o ictus (Bonaca, JACC 54, 969; 2009). Preferito quando si richiede un rapido inizio d’azione o c’è un elevato rischio di trombosi arteriosa o occlusione di stent (Passacquale, BMJ 342, 3488; 2011). Ciclopentiltriazolopirimidine  Ticagrelor Brilique cpr 90 mg, dose: 180 mg come dose di carico e poi 90 mg/12h (The Med. Letter 1372; 2011). Non richiede attivazione metabolica e ha un inizio d’azione più rapido del Clopidogrel (Schomig, NEJM 361, 1108; 2009). Lega in modo reversibile il P2Y12 sulle piastrine (The Med. Letter 1372; 2011). Metabolizzato dal CYP3A4 è controindicato in caso di insufficienza epatica moderato-severa (The Med. Letter 1372; 2011). Non ci sono ancora raccomandazioni specifiche visti i maggiori rischi di sanguinamento rispetto al Clopidogrel (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Agisce più rapidamente e può essere attivo anche in pazienti non responsivi al Clopidogrel (The Med. Letter 1372; 2011). Il recupero funzionale delle piastrine alla sospensione è 2 volte più rapido rispetto al Clopidogrel (The Med. Letter 1372; 2011). Effetti collaterali: dispnea, bradiaritmie, aumento delle concentrazioni sieriche di acido urico e di creatinina (The Med. Letter 1372; 2011). Classe C per l’uso in gravidanza (The Med. Letter 1372; 2011).  Sotto studio: Cangrelor, che possiede rapidità di azione e consente alla funzione piastrinica di tornare normale dopo 20 min dalla sospensione (Bonaca, JACC 54, 969; 2009).

Inibitori delle Glicoproteine IIb/IIIa  Per approfondire Capodanno, JACC 56, 21; 2010

Ricordo che l’attivazione delle Glicoproteine IIb/IIIa sulla superficie piastrinica rappresenta la via finale comune dell’aggregazione piastrinica che porta alla formazione del trombo. Gli inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa sono particolarmente utili in caso di infarto ed angina refrattaria senza disponibilità di ricevere angioplastica o sottoposti ad angioplastica, specialmente se diabetici, con ST-sottoslivellato a riposo o con aumenti della troponina (Bonaca, JACC 54, 969; 2009) (Reeder, Current Therapy 2012) (vedi cap 26). Vengono impiegati in associazione all’Eparina e all’Aspirina (vedi cap 26) quando è prevista una procedura interventistica (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Possono non essere utili in pazienti a basso rischio ed elevato rischio di sanguinamento (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Possono determinare emorragie (Capodanno, JACC 56, 21; 2010), trombocitopenia (Abciximab) rapidamente reversibile con la sospensione del farmaco, reazioni allergiche (Abciximab). Controindicati in caso di piastrinopenia < 100.000.  Abciximab Reopro f ev 10 mg. Si tratta del frammento Fab (fragment antigen binding) dell’anticorpo monoclonale chimerico umanomurino 7E3 che è dotato di una potente azione antiaggregante. È stato il primo ad essere prodotto nel 1993. Dose 250 γ/Kg ev in bolo seguiti da 0,125 γ/Kg/min per 12-24h, fino a un massimo di 10 γ/min (Moran, Current Therapy 2009). È costoso ma utile e viene impiegato in casi selezionati, come le angioplastiche coronariche (10-60 min prima) (Moran, Current Therapy 2009). Quando l’angioplastica non è indicata

10. Anticoagulanti

si preferiscono altri farmaci. Blocca il legame del fibrinogeno e del fattore di Von Willebrand al recettore glicoproteina IIb/IIIa sulla superficie piastrinica. Effetti collaterali: nausea, vomito, ipotensione, bradicardia, dolore toracico, cefalea, febbre e trombocitopenie. Tab. 10.4.3

Confronto fra i vari inibitori Eptifibatide

Peso molecolare ∼800 Tipo di farmaco Eptapeptide ciclico Rapporto farmaco/recettore >100:1 Legame alta affinità competitivo Emivita 2,5h Effetto antiaggregante 4-6 ore Dosaggio attacco 180 γ/Kg Dosaggio mantenimento 2 γ/Kg/min Durata del trattamento fino a 96h Clearance renale Effetto bloccato dalle Piastrine no Reversibilità nessuna

Tirofiban

Abciximab

∼500 Non peptide

∼50.000 Anticorpo monoclonale

> 100:1 0,5-2h 4-6 ore 0,4 γ/Kg /min 0,1 γ/Kg /min 48-108h renale

1,5 : 1 competitivo 30 min 24-48 ore 0,25 mg/Kg 0,125 γ/Kg/min 12-24h proteolisi

no nessuna

sì trasfusioni piastriniche

Sono disponibili altri farmaci, non anticorpi, analoghi al precedente ma con effetto più specifico e più fugace (4h), minore reattività crociata con altri recettori di superficie e indicati, a differenza del precedente, anche nei casi in cui non si deve ricorrere all’Angioplastica (Moran, Current Therapy 2009). Sono antagonisti competitivi dei recettori della Gliciproteina IIb/IIIa:  Eptifibatide Integrilin f. ev 0,75-2 mg (peptide sintetico). Dosaggio 180 γ/Kg in bolo ev seguiti da 2 γ/Kg/min in perfusione fino a 72h (Moran, Current Therapy 2009). In caso di angioplastica 135 mg/Kg seguiti da 0,5 γ/Kg/min per 20-24h dopo l’intervento, in caso di angina instabile 160 mg seguiti da 75-325 mg/die. Da valutare un aggiustamento del dosaggio in base alla funzione renale (Capodanno, JACC 56, 21; 2010). Durata massima del trattamento 96h.  Tirofiban Aggrastat f. ev 0,25 mg (non peptide sintetico). Dosaggio 0,4 γ/Kg/min per 30 min seguiti da 0,1 γ/Kg/min in perfusione (Moran, Current Therapy 2009), durata massima del trattamento 108h. Da valutare un aggiustamento del dosaggio in base alla funzione renale (Capodanno, JACC 56, 21; 2010).  Sotto studio: Xemilofiban a differenza dei precedenti è attivo per os.

Miscellanea

Indobufene Ibustrin cpr 200 mg, f im o ev 200 mg. Prodotto di sintesi italiana che agisce inibendo la cicloossigenasi e la trombossan-sintetasi. Dosaggio: 200-400 mg/die. La letteratura internazionale più qualificata, relativamente alla sua efficacia, non permette di esprimere un giudizio di confronto con i farmaci sopracitati. Analogo discorso per la Picotamide Plactidil cps 300 mg e il Defibrotide Noravid f ev 200 mg, cps 400 mg. 

10. Anticoagulanti

Dipiridamolo Persantin. È meno efficace dell’Aspirina, e quando associato a questa, Aggrenox, non migliora i risultati ottenibili con la sola Aspirina (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Controindicazioni: infarto cardiaco in fase acuta. Effetti collaterali: nausea, vomito e diarrea. Meccanismo di azione: inibisce la fosfodiesterasi piastrinica, aumentando le concentrazioni basali di AMP-ciclico, e previene così l’aggregazione piastrinica.  Sulfinpirazone Enturen. Dotato di attività antiaggregante oltre che uricosurica (vedi cap 71). È poco utile. Negli ultimi anni il suo impiego si è molto ridotto. Effetti collaterali: riacutizzazione di ulcere peptiche, discrasie ematiche, calcolosi renali (alcalinizzare e aumentare la quantità delle urine). Potenzia l’attività degli ipoglicemizzanti e dei dicumarolici. Meccanismo di azione: aumenta la sopravvivenza piastrinica e ne riduce l’adesività; agirebbe mediante inibizione competitiva della sintesi delle prostaglandine, bloccando la produzione di PGE2, di PGH2 e di trombossano A2. 

5. FIBRINOLITICI  Per approfondire Capodanno, JACC 56, 21; 2010

L’Eparina e i dicumarolici prevengono la formazione di trombi o impediscono l’estensione di trombi già formati ma sono inefficaci nel lisarli, per tale scopo si ricorre ai Fibrinolitici. Agiscono attivando il plasminogeno endogeno e trasformandolo in plasmina (o fibrinolisina), enzima proteolitico che agisce sulla fibrina. I dosaggi variano caso per caso. Tab. 10.5.1

Indicazioni

uuEmbolia

polmonare (vedi cap 37) di shunt per emodialisi uuEmbolie o trombosi periferiche non trattabili chirurgicamente (vedi cap 33 par 3) uuInfarto miocardico (vedi cap 26) uuTromboflebite ileo-femorale (vedi cap 33 par 8) uuStroke (vedi cap 79 par 2) uuDisostruzione

Se il paziente era in trattamento con Eparina il tempo di coagulazione totale dovrà essere < 18 min, il tempo parziale di tromboplastina < 45 min ed il tempo di trombina < 20 min; se il paziente era in trattamento dicumarolico l’INR < 1,7 ed infine, in caso di trattamento antiaggregante, il tempo di sanguinamento dovrà essere < 15 min. Questo perché nel caso di impiego di fibrinolitici a dosaggi terapeutici l’associazione con anticoagulanti e/o antiaggreganti non aumenta l’efficacia terapeutica ma aumenta notevolmente i rischi. Una volta sospesi, si continua con l’Eparina ma non prima che il tempo di trombina sia sceso < 2 volte il valore iniziale, il che richiede abitualmente 2-3h.

10. Anticoagulanti Tab. 10.5.2 Controindicazioni alla fibrinolisi (Konstantinides NEJM 359, 2804; 2008) (Elliott, Current Therapy 2007)

Assolute 1) Precedente stroke emorragico 2) Altri strokes o eventi cerebrali negli ultimi 6 mesi 3) Trauma cranico recente (< 3 sett) o tumori cerebrali o accidenti cerebrali negli ultimi due mesi 4) Sanguinamenti in atto 5) Sospetta dissecazione aortica 6) Gravidanza 7) Lesioni polmonari cavitarie 8) Entro i primi 10 gg da interventi chirurgici, agobiopsie, fratture o contusioni, puntura di un’arteria, massaggio cardiaco di oltre 10 min, puerperio o protesi valvolari in dacron impiantate da meno di tre mesi 9) Anomalie vascolari anatomiche intracraniche 10) Chirurgia maggiore nelle ultime 3 settimane 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12) 13) 14) 15) 16) 17) 18) 19) 20) 21)

Relative Ipertensione grave (> 180/ 110 mmHg) (anche in anamnesi) Diatesi emorragiche Traumi nelle ultime 2-4 settimane TIA negli ultimi 6 mesi Rianimazione cardiorespiratoria > 10 min nelle ultime 2-4 settimane Sanguinamenti interni nelle ultime 3 settimane Punture vascolari recenti in vasi non comprimibili Retinopatia diabetico-emorragica attiva Ulcera peptica attiva negli ultimi 3 mesi o altra patologia intestinale ad alto rischio di emorragia BLS o ALS recenti Trattamento eparinico o dicumarolico (PT > 15” o INR > 1,7) (vedi sotto) Allergie al fibrinolitico tipo Streptochinasi o APSAC o loro impiego negli utimi 2 anni Alterazione dello stato di coscienza Trombosi atriali sinistre o fibrillazione atriale Endocardite batterica Gravi epato e/o nefropatie Storia di vasculopatia cerebrale, occlusione della carotide o della vertebrale da un anno (controindicazione assoluta) Trombosi di protesi valvolari cardiache (a volte è un’indicazione) Pericardite Gravidanza o 1 sett post partum Età > 75 anni

Tab. 10.5.3 uu uu uu

Cause di risposte insoddisfacenti

se i trombi chiudono completamente un vaso se i trombi datano da più di 7 gg in caso di ipotermia o ipertermia elevata.

10. Anticoagulanti

Tab. 10.5.4 Effetti collaterali uuEmorragie

nell’1-5% e cerebrali 0,5-1%: trattare con crioprecipitato + plasma fresco congelato e piastrine uuReazione febbrile (più frequente con la Streptochinasi) uuReazioni allergiche (specialmente con la Streptochinasi) uuDelirio (più frequente con la Streptochinasi) uuDisturbi intestinali.

L’impiego di questi farmaci è limitato alla fase acuta (72h) ed appena superata verranno sostituiti con gli anticoagulanti, eparina prima e dicumarolici o antiaggreganti dopo. Tra i più impiegati ricordo:  Streptochinasi Streptase f ev 250.000- 750.000 U.I. Prodotta dagli streptococchi β emolitici. Non agisce direttamente ma dopo formazione di un complesso molecolare con il plasminogeno. Emivita 18-83 min. Durata di azione 18-24h. Non è tromboselettivo. Costo relativamente basso, azione rapida ma meno efficace rispetto a certi prodotti più recenti. Dosaggio nell’infarto miocardico: 1.500.000 U.I. in 250 mL di glucosata al 5% da somministrare in 1h (Wrigth, Current Therapy 2005), nell’embolia polmonare 250.000 U.I. in bolo seguiti da 100.000 U/h per 24h (Elliott, Current Therapy 2007). Effetti collaterali: reazioni allergiche (1-2%) e ipotensioni da trattare con posizione Trendelenburg e sospensione dell’infusione. Non va ripetuto per i rischi legati alla comparsa di anticorpi bloccanti (Wrigth, Current Therapy 2005). Per analogo motivo non si può impiegare l’APSAC. Non è utile l’associazione con l’Eparina.  Urochinasi Urochinasi f ev 25.000-100.000- 1.000.000 U.I. Inizialmente estratta dalle urine umane ma successivamente ottenuta da colture di cellule renali embrionali umane. È un attivatore diretto del plasminogeno. L’emivita plasmatica è di 14 min ma l’attività si protrae per oltre 18h. I vantaggi rispetto alla precedente sono lievi. Ha minori reazioni allergiche. Impiegabile nei casi di allergia alla Streptochinasi o nei casi trattati con quest’ultima negli ultimi sei mesi. A differenza dell’Alteplase non trae vantaggio dall’associazione con l’Eparina. Dosaggio 4.400 U.I./Kg in 15 min seguiti da 4.400 U.I./Kg/h per 12h (Elliott, Current Therapy 2007).  rTPA (Alteplase) Actilyse, f 50 mg/50 mL e 20 mg/20 mL. Prodotto con la tecnica del DNA ricombinante prima da batteri e successivamente da colture di cellule hamster cinese. Non dà reazioni allergiche, ha un’azione più selettiva fibrino-specifica, ha un’emivita di 4 min e una durata di azione di 4 min. Dosaggio abituale: 15 mg in bolo (1-2 min) seguiti da 0,75 mg/Kg in 30 min e quindi 0,50 mg/Kg in 60 min. Dose totale < 100 mg (Wrigth, Current Therapy 2005). La percentuale di ricanalizzazione è alta ma data la breve emivita è bene associare Eparina. Ha la stessa efficacia dei precedenti ma con minori effetti collaterali,

10. Anticoagulanti

soprattutto di tipo emorragico alterando meno l’emostasi sistemica. È più costoso. Di nuova generazione Lo sviluppo dei fibrinolitici è cambiato, passando da agenti non fibrino specifici (Streptochinasi e Urochinasi) ad agenti fibrino specifici (tPA attivatori tissutali del plasminogeno), come rPA e TNK-PA (White, Lancet 372, 570; 2008). La loro efficacia è uguale ai precedenti ma sono fibrino specifici, vengono somministrati in bolo e sembrano avere più vantaggi, come minori sanguinamenti sistemici, più facile somministrazione, quindi con più ampia applicazione fuori dall’ospedale, miglioramento della tempistica e meno errori, ridotta mortalità anche se quella valutata a 30 gg non è stata ancora dimostrata (White, Lancet 372, 570; 2008). Si possono associare all’Aspirina e all’eparina e talvolta agli inibitori IIb – IIIa nell’infarto miocardico acuto.  Reteplase (rPA) Rapilysin f 10 U. Prodotto con la tecnica del DNA ricombinante. Emivita 15 min. Efficacia analoga al precedente. Ha il vantaggio di essere somministrato in bolo 10-20 U in 1-2 min ripetibile dopo 30 min. Tenecteplase (TNK-PA) Metalyse f ev 50 mg (10.000 U.I.) Variante ricombinante dell’Alteplase. Dosaggio 0,5 mg/Kg, massimo 50 mg in 5-10 s seguiti da 5 mg/h in perfusione. Emivita 20 min (Wrigth, Current Therapy 2005). Se il paziente è già in trattamento eparinico il bolo non viene somministrato. È dotato di una maggiore specificità con la fibrina. Forse è più sicuro ed efficace. 

ANTIEMORRAGICI

 Per approfondire Key, Lancet 370, 439; 2007

Ricercare sempre la causa dell’emorragia e se possibile eliminarla. Assurdo trattare con coagulanti emorragie che possono facilmente essere bloccate con la semplice compressione o con tamponamenti es: epistassi o ferite cutanee. Vedi cap 91 par 13 e vedi cap 49.

1. Sangue fresco ed emoderivati 



sangue fresco (prelevato da meno di 4h): contiene il fattore VIII in concentrazioni di 0,7-0,8 U/mL (normale I U/mL), il fattore V in concentrazioni normali e le piastrine in buona quantità. 8 mL/Kg correggono i deficit di G.R., piastrine, fattori labili e stabili; sangue conservato a 4º: 9 mL/Kg correggono i deficit di G.R. e dei fattori stabili: I II VII IX X XI e XIII; plasma fresco: 4 mL/Kg correggono i deficit di fattori stabili e labili V e VIII; plasma congelato liofilizzato: 5 mL/Kg. Come il precedente ma con il 20% in meno dei fattori labili; concentrati piastrinici: 2-6 U correggono i deficit piastrinici qualitativi e quantitativi; un’unità di concentrato piastrinico equivale alla quantità di piastrine contenute in 500 mL di sangue;

concentrati del fattore VIII: 5-15 U/Kg (1 U % 1 mL di plasma fresco) (vedi Emofilia cap 49 par 4). Il concentrato, che veniva preparato da grandi quantità di plasma fresco con un alto rischio di epatiti e di AIDS, è stato sostituito dal Crioprecipitato da plasma fresco congelato di un singolo donatore, il volume di un’unità è di 10 mL e contiene il 50% (80-100 U) del fattore VIII e del fattore di Von Willebrand, la fibronectina, il fattore XIII (30%) e il fibrinogeno (150-250 mg) (Millward, Current Therapy 2012). Servono 30 min per scongelarlo, deve essere trasfuso entro 4h e può essere trasfuso in 15-30 min (Millward, Current Therapy 2012). A -18° ha una durata di un anno (Millward, Current Therapy 2012). Non contiene i fattori II, VII, IX e X (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Ness, Current Therapy 2006). 1 U ha un’attività equivalente ai fattori contenuti in 1 mL di plasma. Dosaggio 1 U/ 7-10 Kg. Può dare reazioni allergiche. Indicato nelle disfibrinogenemie e nelle ipofibrinogenemie (< 150 mg/dL), nei sanguinamenti uremici e nei deficit del fattore XIII (Millward, Current Therapy 2012). Non è più indicato nel trattamento dell’Emofilia e della malattia di Von Willebrand data la disponibilità di prodotti virus-inattivati o ricombinanti (Ness, Current Therapy 2006). Può essere anche applicato (2-4 volte) in modo topico, grazie alla sua azione adesiva ed emostatica (Millward, Current Therapy 2012). 

11. Antiemorragici

Inizialmente veniva trattato con il calore secco, utile per l’AIDS ma non per l’epatite, poi con il calore umido che è efficace verso il virus dell’epatite ma riduce l’attività del fattore VIII. Successivamente sono stati impiegati solventi detergenti, anticorpi monoclonali e la cromatografia per affinità ecc. L’Hemofil M è un fattore VIII prodotto con un procedimento di cromatografia per affinità, associato ad un trattamento con un solvente organico e con un detergente. È sicuro per l’AIDS ma non per l’epatite. Somministrazioni ripetute (3-4) e ravvicinate (< 6h) aumentano il rischio di trombogenicità (Warrier, Current Therapy 2005). Viene impiegato nell’Emofilia A (vedi cap 49 par 4) ed in tutti i casi di deficit del fattore VIII o AHG. Dal 1992 è disponibile il fattore VIII, prodotto con la tecnica del DNA ricombinante: Recombinate f 250-500-1.000 UI. Per l’efficacia e l’assenza di rischio di trasmissione di infezioni è divenuto di prima scelta (Warrier, Current Therapy 2005), anche se è costoso. La concentrazione del fattore VIII naturale può essere aumentata somministrando della Desmopressina (vedi cap 49 par 4). Concentrati del fattore II, IX, X: Protromplex f 500 U. Vedi cap 49 par 4. Permane, specie ad alte dosi, il rischio di epatite. Recentemente i singoli componenti vengono preparati senza proteasi attive e trattati con anticorpi monoclonali tipo il IX Mononine f 500-1.000 UI.  Concentrati del complesso protrombinico attivato: FEIBA fl 5001.000 UI (vedi cap 49 par 4). 

Concentrati di fattore XIII: utile come terapia e profilssi nelle deficienze di FXIII (dose profilattica 10-35 UI/Kg/4-6 sett) (Key, Lancet 370, 439; 2007). In sperimentazione anche il fattore XIII ricombinante (Key, Lancet 370, 439; 2007).  Fattori prodotti con tecnica del DNA ricombinante: sono meno trombogenici. Esistono concentrati di diversi fattori, come il fattore di Von Willebrand, fattore XI e XIII, antitrombina e la proteina C attivata (Key, Lancet 370, 439; 2007). Come regola generale 1 unità/Kg di fattore VII VIII XI XIII o di Von Willebrand aumenta l’attività del rispettivo fattore di 1,5-2 U.I./dL (15-2%), mentre per il fattore IX di 0,7-1,4 U.I./ dL per 1 unità/Kg (Key, Lancet 370, 439; 2007). Es. Fattore VII ricombinante o Eptacog Novoseven f 1,2 mg o 60 UI. Dosaggio abituale 90 γ/Kg (The Med. Letter 1181; 2004). 

U da somministrare = Peso in Kg x % di incremento desiderato

Fattore IX Benefix f 250-500-1.000 UI U da somministrare = Peso in Kg x incremento desiderato x 1,2

Agenti bypassanti Per l’emofilia con sanguinamenti mal controllabili o con alti fattori inibenti il fattore VIII o IX (vedi cap 49 par 4) esistono fattori che 

11. Antiemorragici

saltano il complesso FVIII/IX della coagulazione come il FVIIa e il FEIBA-VH (factor eight inibitor bypassing activity). Un’unità di FEIBA-VH riduce il PTTa del 50% (Key, Lancet 370, 439; 2007). Dose: 5070 U/Kg/8-12h con un dosaggio massimo di 200 U/Kg/die (Key, Lancet 370, 439; 2007). Il FVIIa è utile in caso di anticorpi inibitori nell’emofilia A e B (dose: 90-120 µg/Kg), nelle deficienze di FVII (dose: 15-30 µg/Kg) e nella tromboastenia di Glanzmann refrattaria alle trasfusioni di piastrine per anticorpi contro GPIIb-IIIa o HLA (Key, Lancet 370, 439; 2007). Il fattore VII attivato potrebbe essere impiegato anche in caso di emorragie chirurgiche gravi refrattarie e in pazienti traumatizzati, quindi non solo come profilassi (Potapov, Ann. Thorac. Surg. 74, 2182; 2002) (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007).  Fibrinogeno umano fl 1 g. Corregge gli stati di ipofibrinogenemia o di defibrinazione. Dosaggio 2-6 g/die a seconda dei casi.

2. Antidoti di anticoagulanti In caso di emorragie da terapia eparinica si ricorrerà al Solfato di protamina, somministrato alle dosi di 1-1,3 mg per ogni mg di Eparina da neutralizzare (vedi cap precedente). In caso di emorragie dovute a trattamento dicumarolico, se c’è urgenza, si ricorrerà a preparati contenenti i fattori della coagulazione Kdipendenti o al sangue fresco (vedi sopra). Una singola dose di 30U/Kg di concentrati del complesso Protrombinico sembra più efficace di una dose standard di 10-15ml/Kg di plasma fresco congelato (Key, Lancet 370, 439; 2007). Se non c’è urgenza si potrà somministrare della vitamina K (Konakion cpr 10 mg, f im 10 mg), che ha una latenza d’azione di almeno 24h per raggiungere livelli efficaci (vedi cap precedente). Per ev va impiegato con cautela per il rischio di reazioni anafilattiche. In molti casi non gravi è sufficiente sospendere o diminuire per qualche giorno la dose del dicumarolico, tenendo sempre sotto controllo il tasso di protrombina.

3. Antifibrinolitici Antagonizzano gli attivatori del plasminogeno prevenendo la formazione di plasmina. Utilizzati principalmente come profilassi più che come trattamento di grandi perdite ematiche (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007).  Ac. ε-aminocaproico Caprolisin f ev o per os 2-4 g (non in commercio in Italia). Dosaggio per l’iperfibrinolisi: 5 g ev in 1h seguiti da 1 g/h per 8h; per le emorragie in pazienti con diatesi allergica: 75 mg/Kg/6h per os (Warrier, Current Therapy 2005). Controindicazioni: gravidanza, ipotensione. aritmie ed emorragie renali per il rischio di occlusioni ureterali. Effetti collaterali: dermatosi, disturbi intestinali, flebotrombosi; per somministrazioni rapide ev: ipotensione, bradicardia e aritmie.  Ac. tranexamico Ugurol cpr 250 mg, f im ev os 500 mg. L’ac. tranexamico, a pari dosaggio, è 10 volte più attivo del precedente ed ha maggior tollerabilità. Dosaggio per os 25 mg/Kg/8h

11. Antiemorragici

(Warrier, Current Therapy 2005), per ev 10 mg/Kg seguiti da 5 mg/ Kg/h. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, disturbi della visione dei colori. Controindicazioni ed effetti collaterali analoghi al precedente.  Aprotinina Trasylol f ev. Momentaneamente ritirato dal commercio in Italia. È disponibile all’estero. Polipeptide a basso peso molecolare estratto dalle parotidi, molto impiegato nelle pancreatiti acute, è dotato anche di un’azione antifibrinolitica e viene impiegato alle dosi di 100.000-400.000 U. Utile nelle emorragie post-operatorie a dosi di 200.000 U e in cardiochirurgia alle dosi di 2 milioni nel circuito della circolazione extracorporea. Sembra aumentare il rischio di insufficienza renale nei pazienti cardiochirurgici (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007).  Desmopressina Minirin (vedi cap 49 par 4).

4. Vasoprotettori e coagulanti L’impiego di farmaci cosiddetti «vasoprotettori» (Adona, Dicynone ecc) o «coagulanti» tipo trombinico estratti da veleni di serpenti non vengono in pratica raccomandati dalla maggior parte degli Autori.

ANTIARITMICI

Esistono molte classificazioni degli antiaritmici; una delle più accettate è ancora quella di Vaughn Williams (Amsterdan, Current Therapy 2005) che, in base al meccanismo di azione, ne distingue 4 classi (anche se farmaci che sembrano analoghi in laboratorio possono avere effetti diversi nel paziente) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). 1a Classe: Bloccano le correnti rapide del sodio durante la depolarizzazione determinando una riduzione della velocità di salita del potenziale d’azione a cui si accompagna una riduzione della velocità di conduzione, un aumento della soglia di eccitabilità e un aumento del periodo refrattario effettivo. 1.a: Prolungano la durata del potenziale di azione. Effetto sul canale del sodio modesto. Azione bloccante lieve. I farmaci che appartengono a questa sottoclasse (Chinidina, Disopiramide, Procainamide, Moricizina, Aimalina, Bunaftine) determinano un modesto allungamento o non variazione del potenziale di azione e riducono modicamente la conduzione. 1.b: Accorciano o non alterano il potenziale di azione. Effetto meno potente sui canali del sodio. Azione bloccante media. I farmaci che appartengono a questa sottoclasse (Lidocaina, Difenilidantoina, Tocainide, Mexiletina, Aprindina) determinano una riduzione di durata del potenziale di azione senza influenzare la conduzione. 1.c: Non allunga o allunga poco la durata del potenziale di azione. Potente effetto sui canali del sodio. Azione bloccante intensa. I farmaci che appartengono a questa sottoclasse (Encainide, Flecainide, Lorcainide e Propafenone) non alterano la durata del potenziale di azione, ma riducono marcatamente la conduzione. 2a Classe: β bloccanti. Allungano il periodo refrattario ed hanno un marcato effetto sulla conduzione ventricolare con periodi refrattari più lunghi e con distribuzione più omogenea che previene i rientri. Diminuiscono, inoltre, la velocità di conduzione del nodo AV ostacolando, in questa sede, le aritmie da rientro. 3a Classe: Bretilio, Amiodarone, Dofetilide, Sotalolo e Ibutilide. Agiscono sui canali del potassio e allungano la durata del periodo refrattario assoluto per un aumento della durata del potenziale di azione dovuto ad un rallentamento della velocità di ripolarizzazione. 4a Classe: Calcio antagonisti es Verapamil, Bepridil, Diltiazem. Bloccano i canali lenti del calcio, sono, quindi, particolarmente efficaci dove esistono fibre lente fisiologiche (nodo SA e AV) o patologiche (aree perinfartuali). Utilizzati nelle aritmie ipercinetiche sopraventricolari da rientro e nelle aritmie ipercinetiche ventricolari della fase iperacuta dell’infarto. 5a Classe: Adenosina e digitale e Magnesio

La distinzione nelle varie classi non è sempre netta per cui si verificano frequenti “cross-over”, lo stesso farmaco viene posto da Autori diversi in classi differenti, es la Bunaftine che viene posta a volte nella classe 1a e a volte nella 3a.

12. Antiaritmici

Tab. 12.0.1

Confronto fra le varie classi di antiaritmici (Vaughan Williams, Current Therapy 2006)

Classe Effetti elettrofisiologici

Indicazioni cliniche / Possibili effetti collaterali

Velocità della depolarizzazione lenta e rapida Ripolarizzazione APD TP ERP Rapporto ERP/APD

Aritmie ventricolari e sopraventricolari / Torsione di punta proaritmie

V max Ripolarizzazione APD ERP Rapporto ERP/APD

Aritmie ventricolari / Proaritmie

↔ Ripolarizzazione ↔ APD conduzione

Aritmie ventricolari e sopraventricolari /Proaritmie, bradicardia blocco AV, effetti inotropi negativi

2°

V max ERP Rapporto ERP/APD

Aritmie ventricolari e sopraventricolari / bradicardia blocco AV, Asma

3°

APD

Aritmie ventricolari

Ripolarizzazione

/ Torsione di punta

ERP

bradicardia

Rapporto ERP/APD 4°

Velocità della depolarizzazione lenta

Aritmie

APD

sopraventricolari / bradicardia del seno blocco AV, effetti inotropi negativi

Legenda: aumento o prolungamento; riduzione; ↔ effetto minimo durata del potenziale di azione (APD) soglia del livello del potenziale (TP) durata del periodo refrattario effettivo (ERP) velocità della depolarizzazione rapida (V max)

12. Antiaritmici Tab. 12.0.2 Effetto dei vari farmaci antiaritmici sulle strutture cardiache Farmaci (gruppo) Struttura cardiaca

Stabilizzanti di membrana (1A) (1B) (1C)

β bloccanti (2)

Amiodarone (3)

Verapamil (4) ±

Nodo sul seno

–

Atrio

–

Vie accessorie

–

– +

Nodo AV

–

His-Purkinje

–

Ventricolo

+ Effetto; – Non effetto; ± Effetto possibile.

I dosaggi riportati sono sempre riferiti alla Chinidina base. Tab. 12.3

1C 2

++ ++ ++ +

{

Flecainide Propafenone

+++ +++

Propranololo Acebutolo Esmololo

++ ++ ++

+ ++ ++

Amiodarone Bretilio

+++

+++ +++

{ { {

Ventricolari

{

Atriali Chinidina Procainamide Disopiramide Moricizina

{

Efficacia dei diversi farmaci nelle aritmie

Lidocaina Mexiletina Tocainide

Verapamil Diltiazem

++ + +

++ ++

1. FARMACI 

DIGITALE

Nella terapia delle aritmie sono richiesti dosaggi più elevati che nell’insufficienza cardiaca (vedi cap 8).

98 

12. Antiaritmici CHINIDINA

Ne esistono molte forme per cui occorre tenere presente l’equivalenza di azione: 200 mg di Chinidina base equivalgono a 275 mg di bisolfato, 290 di gluconato, 110 di Idrochinidina, 330 di poligalatturonato, 100 di feniletilbarbiturato e 333 di arabogalattano. Diidrochinidina cloridrato Idrochinidina Ritardo cps 250 mg, preferita per terapie croniche.

Effetti

cronotropo negativo negativo (azione lieve)  diminuisce la permeabilità della fibrocellula cardiaca al K+ 

 inotropo

negativo negativo  diminuisce le resistenze periferiche.  dromotropo  batmotropo

Rapido assorbimento intestinale. I picchi di concentrazione ematica vengono raggiunti in 2-4 ore. Il 40% viene eliminato in 6 ore, il 75% in 12 ore, il 90% in 24 ore. Somministrato per os ogni due ore raggiunge il plateau in 10-12 ore; somministrato ogni 4 ore raggiunge il plateau in 48-96 ore. Somministrata im l’azione inizia dopo 10 min e raggiunge il massimo dopo 1-2h. Le somministrazioni ev vengono oggi raramente impiegate essendo disponibili farmaci meno pericolosi (vedi cap 30). L’eliminazione avviene per lo più a livello renale. Livelli ematici ottimali: 2-5 mg/L (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Gli effetti tossici compaiono per livelli superiori a 10 mg/L. Uno stato ipocaliemico può provocare refrattarietà alla Chinidina. La somministrazione in paziente digitalizzato può determinare intossicazione digitalica, con meccanismo non noto, in questi casi è bene diminuire i dosaggi della digitale della metà e iniziare con i dosaggi di mantenimento di Chinidina; es di trattamento: Idrochinidina Ritardo 1-2 cpr 2 volte al dì + Lanoxin 0,125 mg/die. L’associazione con l’Amiodarone aumenta le concentrazioni ematiche della Chinidina con rischio di gravi aritmie. Oggi il farmaco viene impiegato più raramente per il rischio di morti improvvise (1%2%), probabilmente imputabili ad aritmie ventricolari. Una torsione di punta è la probabile causa di sincope da Chinidina, si può verificare anche a basse dosi ed è potenziata dall’ipopotassiemia, ipomagnesiemia e bradicardia. Una terapia cronica in caso di fibrillazione atriale può aumentare la mortalità da 0,8 a 2,9/anno.

Chinidizzazione  Nel

caso di fibrillazione o flutter atriale alcuni Autori digitalizzano il paziente prima della chinidizzazione per il rischio che si possa instaurare un flutter atriale con conduzione 1:1, conseguente tachicardia e collasso. D’altro canto, però, la digitale e la chinidina hanno effetti opposti sull’atrio, quindi la digitalizzazione può diminuire le possibilità di successo chinidinico. È comunque opportuno impiegare preventivamente un agente bloccante il nodo AV; digitale, amiodarone o β bloccante, per ridurre il rischio di tachicardie.  Prima di iniziare la chinidizzazione somministrarne 200 mg, per saggiare se il paziente presenta ipersensibilità o idiosincrasia al farmaco.  300-400 mg/6h per 3 gg (facendo un ECG al giorno), sospendere se non si ottengono risultati dopo 72h. Altri metodi di chinidizzazione, ma più rischiosi: Sokolow: 5 somministrazioni al giorno a distanza di 2h, iniziando con 200 mg ed aumentando di 100 mg/die fino alla conversione o alla comparsa di segni di tossicità. Levine: 3 somministrazioni al giorno a distanza di 4h, iniziando con 200 mg e aumentando di 200 mg ogni dose successiva fino ad un massimo di 3 g/die.

12. Antiaritmici

200 mg/6h dal 1º al 3º giorno, se non si ottiene effetto 200 mg/4h dal 4º all’8º giorno, se non si ottiene effetto 200 mg/3h dal 9º al 13º giorno, se non si ottiene effetto cambiare farmaco.

Mantenimento: 200 mg/6h. Indicazioni Controindicazioni  extrasistoli

atriali atriale  tachicardia sopraventricolare  extrasistoli ventricolari (negli ultimi due casi non è il farmaco di prima scelta)  fibrillazione

 blocco A-V

di 2º-3º grado cardiaco  intossicazione digitalica  QT lungo  difetti cardiaci strutturali  scompenso

Effetti collaterali  diarrea,

nausea, vomito  ipotensione (specialmente per ev) e paralisi muscolari aritmie (ad alti dosaggi)  allungamento del QT che  allargamento del QRS (il predispone alle extrasistoli farmaco va sospeso se c’è stato ventricolari, tachicardia un allargamento del 50% in un ventricolare e fibrillazione soggetto normale o del 25% in ventricolare un soggetto con disturbi della  scotomi, acufeni, vertigini, conduzione intraventricolare) cefalea  potenzia l’attività dei dicumarolici e  trombocitopenia, anemia della digitale e la sua azione viene emolitica potenziata dall’Amiodarone  orticaria, dermatiti, febbre,  depressione miocardica proteinuria  parestesie,

Se insorgono segni di intossicazione, sospendere il farmaco ed eventualmente ricorrere al lattato o al bicarbonato di sodio o all’emodialisi. 

PROCAINAMIDE

Procainamide Procainamide f im o ev 500 mg.

Rapido assorbimento intestinale con massime concentrazioni plasmatiche in 60 min. Per ev gli effetti iniziano dopo solo 5-10 min. Emivita 3-4h. Eliminazione renale. A eccezione degli stati di emergenza, la via im è preferibile alla via ev. Livelli plasmatici utili: 4-10 mg/L. Gli effetti tossici compaiono per livelli superiori a 12 mg/L. Indicazioni  extrasistoli ventricolari  tachicardie ventricolari  aritmie sopraventricolari (non di prima scelta). Ha praticamente le stesse indicazioni della Xilocaina, spesso si usa quest’ultima nella fase acuta per ev e la Procainamide per os come mantenimento. Il suo impiego è stato ridotto dopo l’introduzione di altri farmaci meglio tollerati. Può essere usata anche in fase acuta: 200 mg (2 mL) ev in 2 min quindi 100 mg/5 min fino ad una dose massima di 1 g. Mantenimento 2-6 mg/min. La dose di mantenimento per os è 300 mg/4h. Controindicazioni: asma, LES, miastenia, ipopotassiemia, disturbi della conduzione e scompenso cardiaco. In caso di scompenso prima digitalizzare il paziente. Va usata con cautela se ci sono disturbi della conduzione A-V. Controindicato in pazienti con difetti cardiaci strutturali (Hongo, Current Therapy 2007).

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12. Antiaritmici

Effetti collaterali  ipotensione,

bradicardia, depressione  sindromi lupoidi (solo dopo terapie pro- miocardica, allargamento del QRS e tratte) che possono persistere anche allungamento del QT mesi dopo la sospensione del farmaco  confusione mentale, insonnia  aritmie (solo a dosaggi elevati)  disturbi ematologici (agranulocitosi 0,5%)  febbre, rash, nausea, vomito e diarrea Le sue concentrazioni ematiche possono essere aumentate dall’associazione con Amiodarone, Cimetidina, Ranitidina e Trimetoprim. Oggi raramente impiegato. 

DISOPIRAMIDE

Disopiramide Ritmodan cps 100 mg, cpr R 250 mg. La sua azione è simile a quella della Chinidina, rispetto alla quale è meglio tollerato, ma talvolta anche meno efficace. Azione anticolinergica e inotropa negativa (Shen, Current Therapy 2002). Il farmaco viene per lo più impiegato nelle terapie di mantenimento. Ben assorbito per os (80-100%), con picco di concentrazione ematica dopo 2h, emivita 5-6h. Eliminazione renale.

Indicazioni

Extrasistoli atriali e ventricolari, mantenimento del ritmo sinusale.

Controindicazioni

Blocco A-V, difetti cardiaci strutturali, glaucoma, ipertrofia prostatica, ipopotassiemia, allungamento del QT, scompenso o shock. Va sospeso in caso di allungamento del QRS superiore al 25%.

Effetti collaterali

Disturbi intestinali, effetti anticolinergici tipo secchezza delle fauci e ritenzione urinaria, visioni colorate, nausea, vomito, vertigini, insonnia, nervosismo, agranulocitosi e scompenso cardiaco in cuori con alterata frazione di eiezione (molto importante), allunga il QT ed ha un effetto proaritmico. Livelli plasmatici terapeutici: 2-8 γ/mL (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). È più efficace nel mantenere che nel ripristinare il ritmo sinusale. La sua azione viene potenziata dai dicumarolici. Dose di attacco: 400-600 mg/die. Dose di mantenimento: 300 mg/die. Dose per ev: 2 mg/ Kg in 3 min seguiti da 20 mg/min. 

BUNAFTINE

Dotato di un’azione simile alla Procainamide e alla Lidocaina ma con maggior azione cronotropa negativa e minor azione inotropa e dromotropa negativa. Indicazione: aritmie atriali e ventricolari. Controindicazioni: blocco A-V, scompenso cardiaco, ipopotassiemia e allungamento del QT. In fase acuta: 1/3 di fiala diluita in 10 mL di fisiologica, seguita dall’infusione di una fiala diluita in 100 mL da somministrare in 30 min. Dose di mantenimento: 2-4 cpr/die. Effetti collaterali: per os disturbi intestinali e per ev vertigini, ronzii auricolari, sensazioni di calore e disturbi della conduzione atrio-ventricolare. 

MORICIZINA

Moricizina Ethmozine tav 200-250-300 mg (non in commercio in Italia).

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12. Antiaritmici

È stata sviluppata in Russia e successivamente approvata negli USA. Viene impiegata nelle aritmie ventricolari particolari. Appartiene alla 1a classe ma ha caratteristiche sia della sottoclasse A che della C. Riduce del 75% le aritmie in 2/3 dei pazienti. Dose 200-300 mg/8h. Effetti collaterali: bruciori epigastrici, bradicardia, scompenso cardiaco, fibrillazione ventricolare ex-novo, tachicardia ventricolare sostenuta, nausea, capogiri, cefalea. È ancora da stabilire quale sia la sua importanza.

LIDOCAINA Lidocaina Xilocaina. Usata ev nelle fasi acute della terapia per la sua breve emivita, 1-3h una volta saturati i tessuti. Livelli ematici ottimali: 1-5 γ/mL (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Di solito si inizia con 1-2 mg/Kg in bolo ev (in 2 min) seguiti da 250 mL di soluzione glucosata al 5% con 1 g di Xilocaina da somministrare in 5-10h. I dosaggi per la terapia protratta sono negli adulti: 1-4 mg/min, nei bambini: 0,1-0,4 mg/min (25-50 γ/Kg/min). È opportuno dimezzare la dose se il paziente è sopra 70 anni o in shock o scompenso cardiaco o insufficienza epatica. I livelli ematici del farmaco possono cadere sotto il range terapeutico dopo 20-40 min dalla somministrazione del bolo e l’inizio dell’infusione. Per evitare questo «hiatus» terapeutico può essere somministrato un secondo bolo di 1 mg/Kg dopo 15 min di infusione, ripetibile dopo altri 15 min. Le preparazioni della Xilocaina sono a concentrazioni variabili, comunque 1 mL all’1% =10 mg, 1 mL al 2% =20 mg. Il farmaco, impiegato anche come anestetico locale, è inattivo per os e raramente impiegato per via im. Il Propranololo e la Cimetidina possono diminuirne la clearance mentre l’associazione con Tocainide o Mexiletina può provocare una tossicità nervosa da sommazione. Probabilmente meno efficace dell’Amiodarone e della Procainamide eccetto negli stati ischemici attivi (Hongo, Current Therapy 2007). 

Indicazioni Controindicazioni  aritmie

ventricolari (extrasistoli, tachicardia)  come profilattico durante infarto miocardico

 ipovolemia  disturbi

della conduzione A-V

 bradicardia

Effetti collaterali insorgono di solito per tassi ematici superiori a 10 γ/mL o per dosaggi superiori a 5 mg/min.  ipotensione (solo per alti dosaggi)  convulsioni, disturbi della  diplopia conoscenza fino al coma  disorientamento  depressione dei centri  sudorazione e vomito respiratori 

DIFENILIDANTOINA

Difenilidantoina Dintoina cpr 100 mg, Aurantin f im o ev 250 mg/5 mL. Ottimo assorbimento gastrointestinale. Per ev la sua azione è quasi immediata (30-60 min). Emivita 14-36h. Livelli ematici ottimali: 5-20 mg/L. Indicazioni: aritmie ventricolari e sopraventricolari, specie se da intossicazione

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12. Antiaritmici

digitalica. Nelle aritmie non dovute a intossicazione digitalica il farmaco è di 2a -3a scelta. Dosaggi: per os.: 1º giorno 1.000 mg, 2º giorno 500 mg, 3º e seg. 300 mg. Per ev: 250 mg (o 2-4 mg/Kg) in 5 min seguiti da 100 mg/15 min fino a ottenere l’effetto desiderato. Non diluire in glucosate. Somministrare a boli e non in perfusione periferica perché, avendo un pH di 11, può provocare flebiti. Il suo impiego si è ridotto dopo l’introduzione di nuovi farmaci più efficaci e meglio tollerati. Effetti collaterali: rari e compaiono per livelli superiori a 30 mg/L. Nistagmo, disturbi neurologici e mentali fino al coma, diminuzione della contrattilità miocardica e depressione respiratoria, anemia megaloblastica per interferenza con i folati. La via intramuscolare non viene impiegata perché ha un assorbimento irregolare e può provocare necrosi tissutale. Potenzia l’attività dei dicumarolici e diminuisce le concentrazioni ematiche della chinidina. 

MEXILETINA

Mexiletina Mexitil cps 200 mg, f ev 250 mg (non in commercio in Italia). Antiaritmico dotato di un potente effetto membrano-depressore (ma non simpaticolitico) e forte azione anticonvulsiva. Simile alla Lidocaina, ma meno efficace. Somministrazioni anche prolungate per via orale sono ben tollerate. La Fenitoina, la Rifampicina e il fumo di sigarette ne accelerano il catabolismo e ne riducono le concentrazioni ematiche. Indicazioni: aritmie ventricolari specie post-infartuali o da digitale. Controindicazioni: bradicardia, ipotensione, blocchi e insufficienza cardiaca. Effetti collaterali: disturbi intestinali, sonnolenza e intensificazione del tremore nei Parkinsoniani, parestesie, atassia, tossicità epatica, discrasie ematiche, disturbi visivi, confusione mentale, ipotensione e bradicardia. Dose di attacco: 600-800 mg per os. Per via ev: 250 mg in 5-10 min seguiti da 250 mg in 1h, quindi 250 mg in 2 ore, infine 0,05-1 mg/min. Dose di mantenimento: 200 mg/8h per os (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). 

PROPAFENONE

Propafenone Rytmonorm cpr 150-300 mg, cps 325-425 mg, f ev 70 mg. Ben assorbito per os. Particolarmente efficace nelle aritmie sopraventricolari e tachicardie ventricolari e nel WPW. Efficace come l’Amiodarone e più della Disopiramide rispetto alla quale è meno inotropo negativo. Controindicazioni: insufficienza cardiaca, deficit strutturali cardiaci, shock cardiaco, grave bradicardia, disturbi della conduzione a livello atriale o ventricolare, importanti alterazioni elettrolitiche, gravi pneumopatie ostruttive e ipotensione marcata. Metabolizzazione epatica, escrezione renale. Effetti collaterali: antimuscarinici tipo secchezza delle fauci, sapore salato in bocca, stipsi, cefalea, vertigini, visione confusa, scotomi, disturbi intestinali e bradicardia, allargamento del QRS (sospendere se superiore del 20%), aggravamento dell’aritmia o dello scompenso, aumento delle transaminasi ed epatite colostatica.

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12. Antiaritmici Tab. 12.1.1 Terapia cronica antiaritmica: criteri di scelta dei farmaci Farmaco Chinidina Disopiramide Procainamide Mexiletina Propafenone Flecainide β bloccanti Amiodarone Verapamil (Diltiazem) Digitale

Prevenzione TV Terapia BEV Prevenzione FA Prevenzione WPW ++ ++ ++ + +++ ++ + +++ 0

++ ++ + ++ +++ ++ + +++ 0

+++ ++ + 0 ++ + ++ +++ +

++ ++ + 0 ++ ++ 0 +++ +

Indicazione elettiva: + + + ; Indicazione adeguata: + + ; Indicazione possibile: + ; Non indicazione: 0. TV = tachicardia ventricolare; BEV = battiti ectopici ventricolari; FA = fibrillazione atriale; WPW = sindromi da pre-eccitazione ventricolare.

Aumenta l’effetto delle digitale, β bloccanti, Chinidina e Warfarin. Dosaggio: per os 150-300 mg/8h (Chung, Current Therapy 2004), ev: 0,5-2 mg/Kg in 5-10 min quindi 1 mg/min diluito in glucosata al 5%. Livelli terapeutici 0,5-1,8 γ/mL. È uno dei farmaci più impiegati.  FLECAINIDE Flecainide Almarytm cpr 100 mg, f u osp 150 mg. Impiegato nelle aritmie ventricolari, alle dosi di 100-300 mg/die, ha dimostrato discreta efficacia, ma, a causa degli effetti collaterali (vertigini, scotomi, cefalea, parestesie, diminuzione dell’acutezza visiva, impotenza, aggravamento dell’aritmia o dello scompenso, blocco A-V), il suo impiego è da limitare ai casi gravi di aritmie ipercinetiche ventricolari pericolose che non hanno risposto a farmaci più sperimentati o meglio tollerati. Controindicato nei blocchi cardiaci, negli ischemici e nei pazienti con deficit strutturali cardiaci (Hongo, Current Therapy 2007). L’impiego nel periodo post-infartuale nei pazienti con aritmie ventricolari asintomatiche è stato associato a un raddoppio della mortalità. La lunga emivita ne permette la somministrazione ogni 12h. Livelli terapeutici: 0,2-1 γ/mL. Per l’effetto inotropo negativo è sconsigliabile se la frazione di eiezione è ridotta o in associazione al Verapamil o alla Disopiramide. Sembra più efficace della Chinidina, della Disopiramide e dell’Amiodarone sulle aritmie ventricolari. Utile nel WPW con fibrillazione atriale.  β BLOCCANTI Vedi cap 7 par 2  Indicazioni: aritmie atriali (specie se da digitale), aritmie da aumentato tono adrenergico (sindrome ipercinetica, ipertiroidismo ecc), tachicardie sopraventricolari (farmaco di 2a scelta).  Dosaggi: per os: 10-40 mg/8h di Propranololo; per ev: 1-3 mg di propranololo diluiti in 50 mL di glucosata al 5% da somministrare lentamente, non più di 1 mg/min (0,075-0,15 mg/Kg). Inizio di azione 4 min, durata 3h. Se dopo 3 min non si è avuta risposta si può ripetere la dose iniziale, senza superare tuttavia la dose complessiva di 0,15 mg/Kg/6h. Per la breve emivita utile l’Esmololo (vedi cap 7).

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12. Antiaritmici

AMIODARONE Amiodarone Cordarone cps 200 mg, f 150 mg. Impiegato nelle fibrillazioni atriali e aritmie ventricolari resistenti ad altri farmaci. È uno dei farmaci più efficaci in terapia cronica, ha il grande vantaggio di essere impiegabile anche in caso di bassa frazione di eiezione. Farmaco molto efficace e utile nelle urgenze, mentre l’impiego in terapie croniche è limitato dai numerosi effetti collaterali: nausea, cefalea, bradicardia, ipotensione, microdepositi corneali giallo-bruni di solito asintomatici (reversibili in 2-3 mesi e prevenibili interrompendo la terapia per una settimana ogni 1-2 mesi), fotofobia, aloni luminosi bleu-verdi, visione confusa, pigmentazione cutanea (dopo trattamenti prolungati per oltre 4-6 mesi), fotosensibilizzazione nel 10% (evitare l’esposizione al sole o impiegare protettori solari) che non implica sospensione, allungamento del QT, fibrosi retroperitoneale (reversibile e solo per dosaggi elevati), eccezionalmente tremori, neuropatia periferica e pneumopatie interstiziali (2,5%) che possono risultare mortali nel 10% dei casi, epatossicità con aumento delle transaminasi (10%), aggravamento delle aritmie. Tireotossicosi (vedi cap 65 par 5). Trattamenti ininterrotti per più di 6 mesi possono interferire con l’attività tiroidea (ogni compressa contiene 75 mg di iodio) provocando ipotiroidismo nell’3% dei casi o una elevazione asintomatica dei livelli di TSH nel 17% dei casi (Cooper, Lancet 362, 9382, 459; 2003). Va usato con cautela in presenza di bradicardia, disturbi della conduzione A-V, ipotrombinemia. Potenzia la digitale, la chinidina, i dicumarolici, la disopiramide, il diltiazem, il propafenone, la mexiletina, la procainamide, i β bloccanti, i calcio antagonisti e gli anestetici. Controindicazioni: bradicardia sinusale, blocco seno-atriale, blocco A-V, turbe della conduzione trifascicolare ed ipotensione, tireopatie e gravidanza (rischi per la tiroide del feto). Dosi di attacco per os: 3 cps/die per 5-10 gg seguite da 2 cps/die per altri 5-10 gg; mantenimento: 1-2 cps/die per 5 gg/sett. Altri consigliano dosaggi più elevati: 4-8 cps/die per 1-3 sett poi ½-2 cps/die (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il prodotto in fiale ev 150 mg/3 mL (per uso ospedaliero) è indicato in caso di extrasistoli o flutter atriale, tachicardie sinusali e giunzionali, extrasistoli o tachicardie ventricolari. Dose di attacco per ev: 150 mg in 10 min quindi 1 mg/min per 6h quindi 0,75 mg/min fino alla 24a h (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il mantenimento viene fatto per os (vedi sopra). Il dosaggio nella prima settimana è di 10-15 g. Livelli plasmatici terapeutici: 1-5 γ/mL (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  DRONEDARONE Multaq cpr 200 mg. Dose: 400 mg/12h. Metabolizzato nel fegato dal CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Analogo dell’Amiodarone, privo di iodio, meno lipofilo e con un’emivita più breve (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Bloccante dei canali del potassio, sodio e calcio con attività α e β bloccante (The Med. Letter 1322; 2009). Indicazioni: approvato dalla FDA per la fibrillazione atriale parossistica o persistente non permanente e flutter atriale (The Med. Letter 1380; 2012). 

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Effetti collaterali: diarrea, nausea, vomito, rash, fotosensibilità, aumenta intervallo QTc ma non da disturbi tiroidei, polmonari e oculari (Lip, Lancet 379, 648, 2012) (The Med. Letter 1322; 2009). Può causare danno epatico e insufficienza epatica grave si raccomanda quindi di monitorizzare gli enzimi epatici (The Med. Letter 1380; 2012) (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Controindicazioni: scompenso cardiaco classe IV o II-III con episodio recente, blocco A-V di 2°-3° grado, patologie del nodo del seno o bradicardia <50 bpm e gravidanza (The Med. Letter 1322; 2009) (The Med. Letter 1380; 2012). Consigliato solo per terapie a breve-medio termine ed evitato in caso di fibrillazione atriale permanente (Lip, Lancet 379, 648, 2012). È un inibitore moderato del CYP3A4 e 2D6 (The Med. Letter 1322; 2009). La biodisponibilità del 15% aumenta di 3-4 volte se preso con i pasti (Dobreu, Lancet 375, 1212; 2010). Necessario ridurre i dosaggi di Warfarin, statine e digossina e altri farmaci metabolizzati dal CYP3A se associati (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Sembra meno efficace dell’Amiodarone (Dobreu, Lancet 375, 1212; 2010). La dose deve essere aggiustata in base al peso corporeo, all’età e alla clearance della creatinina (Lip, Lancet 379, 648, 2012).  BRETILIO TOSILATO Bretilio Tosilato Bretylate f 2cc = 100 mg (non in commercio in Italia). Blocca la trasmissione a livello delle fibre nervose simpatiche postgangliari. Inibisce la liberazione di Noradrenalina e blocca la reuptake dell’Adrenalina e della Noradrenalina e quindi potenzia l’effetto delle catecolamine somministrate. Indicazioni: aritmie ventricolari (tachicardia e fibrillazione), va riservato ai casi refrattari dove è efficace nel 50% dei casi. È dotato, a differenza degli altri, di un’azione inotropa positiva, probabilmente perché aumenta la sensibilità del cuore alle catecolamine endogene. Dosaggio: per via ev 5-12 mg/Kg diluiti in 50 mL di destrosio al 5% da somministrare in 5-10 min (può insorgere vomito). Inizio di azione dopo 15 min. Dopo 5-10 min si può ripetere 5-10 mg/Kg. Mantenimento: 5-10 mg/ Kg/6h da somministrare in 8 min. Le concentrazioni ematiche ottimali sono 0,5-1,5 ng/mL (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Per via im non somministrare più di 150 mg per ogni punto o sede di inoculazione. Controindicazioni: infarto recente, feocromocitoma, arteriosclerosi cerebrale o coronarica. Il farmaco veniva impiegato anche come ipotensivo (l’azione ipotensiva è analoga a quella della Guanetidina, ma con la differenza che non provoca deplezione di Noradrenalina). Effetti collaterali: nausea, vomito, rash, disfunzioni renali, ipotensione (se il paziente non è supino).  VERAPAMIL Verapamil Isoptin cf 40-80 mg; cpr R 120 mg; f ev 5 mg. Appartiene al gruppo dei calcio-antagonisti (vedi cap 5). Somministrazione: nei casi acuti si inizia con 5 mg ev, lentamente e

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sotto controllo elettrocardiografico, ripetibili dopo 10 min se non c’è stato effetto. Dose 70-150 γ/Kg. Livelli ematici ottimali: 0,1-0,4 γ/mL (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). È sconsigliabile superare un dosaggio totale superiore ai 12 mg. Una volta ottenuta risposta si fa terapia di mantenimento con 40-80 mg/8h per os. Assorbimento per os 90%. Inizio di azione entro 2 min per ev ed entro 2h per os. Massimo effetto dopo 10-15 min per ev e dopo 5h per os. Emivita 7h. Effetti collaterali: nausea, malessere, ipotensione, vertigini, vampate di calore, cefalee, edemi periferici e raramente iperplasia gengivale, iperprolattinemia, galattorrea e stipsi anche importante (The Med. Letter 1186; 2004) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se somministrato ev velocemente si può verificare ipotensione e blocco cardiaco transitorio. Indicazioni: extrasistoli e fibrillazione atriale, tachicardie sopraventricolari (azione più modesta nelle tachicardie sinusali). Impiegato anche nell’angina. Non essendo un β-bloccante può essere impiegato nei casi in cui questi sono controindicati. Controindicazioni: shock cardiogeno (ha un’azione inotropa negativa), infarto in fase acuta, blocco A-V di 2º-3º grado, intossicazione digitalica, cardiopatie scompensate (in tal caso può essere impiegato con cautela dopo la digitalizzazione) e WPW. Non associare Disopiramide, l’associazione con β bloccanti o Chinidina richiede cautela per il rischio di ipotensioni. Aumenta fino al 75% le concentrazioni della digitale per cui, in caso di impiego a dosaggio pieno, occorre dimezzare la dose della digitale. Potenzia l’attività dei dicumarolici, riduce il metabolismo della Carbamazepina (vedi cap 76) aumentandone la neurotossicità, dimezzare quindi le dosi della Carbamazepina specie se, il Verapamil, è impiegato ad alte dosi (360 mg/die).  DILTIAZEM Diltiazem Dilzene. Dosaggio ev 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile in caso di mancata risposta, dopo 15 min alle dosi di 0,35 mg/Kg. La dose di mantenimento è 5-15 mg/ora in perfusione (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio per os 30-90 mg/8h. Per la trattazione completa vedi cap 5.  ADENOSINA Adenosina Krenosin f 6 mg/2 mL. α1 agonista per uso ev, assai efficace nell’arrestare molte aritmie sopraventricolari da rientro, coinvolgenti il nodo AV. Per la breve emivita (9-12 s) molti lo preferiscono al Verapamil per il trattamento delle tachicardie sopraventricolari associate ad ipotensione (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dose 6 mg in 1-3 min ripetibili dopo 1-3 min con dosaggio massimo di 12 mg per 2 volte (Sandesara, Current Therapy 2008). È efficace nel 95% delle tachicardie da rientro (Sandesara, Current Therapy 2008). Utilizzata per la diagnosi di flutter, anche se non riesce a convertirlo, così come non converte le tachicardie multifocali atriali e la fibrillazione atriale (Sandesara, Current Therapy 2008). Effetti collaterali: dispnea transitoria, vampate e ipotensione lieve, bradicardie

12. Antiaritmici

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spiccate con lunghe pause (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Controindicato in caso di WPW o di trapianto cardiaco (Sandesara, Current Therapy 2008). La Teofillina e la Caffeina ne antagonizzano l’effetto, il Dipiridamolo lo potenzia (Sandesara, Current Therapy 2008).  IBUTILIDE Ibutilide Corvert f ev 10 mL (87γ/mL). Viene impiegato ev alle dosi di 1 mg in 10 min ripetibile una volta. È utile nel 60% dei flutter e nel 50% delle fibrillazioni atriali. Il paziente va monitorizzato per 4h dopo la somministrazione per il rischio di proaritmie. Effetti collaterali: allungamento del QT (evitare associazioni con farmaci dotati di analogo effetto) e torsioni di punta nel 5% dei casi. Non provoca ipotensione. Aumenta la risposta alla cardioversione ma è da evitare se la contrattilità miocardica è ridotta.  DOFETILIDE Dofetilide Tikosyn (non in commercio in Italia). Blocca selettivamente un tipo di canale di potassio prolungando il potenziale di azione e l’intervallo QT, sono quindi da evitare le associazioni con farmaci con effetto analogo tipo Sotalolo, Amiodarone, Triciclici ecc. Le concentrazioni ematiche del farmaco possono essere aumentate dalla Cimetidina, Ketokonazolo, Cotrimoxazolo, Verapamil ecc. Interferenza lieve con i Dicumarolici. Effetti collaterali: cefalea, crampi muscolari, allungamento del QT, torsione di punta nello 0,8% e nel 3% se c’è disfunzione ventricolare sinistra (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ridurre le dosi in caso di insufficienza renale (Hongo, Current Therapy 2007). In fase acuta è efficace nel 30% delle fibrillazioni atriali in 6h con minime ripercussioni emodinamiche (Chung, Current Therapy 2004). Non è associato ad aumento della mortalità in pazienti con bassa frazione di eiezione. Dosaggio 0,5 mg/12h. Per ora l’impiego è soltanto ospedaliero.  VERNAKALANT Sembra particolarmente selettivo a livello atriale, agendo sulle correnti di potassio ritardate ultrarapide e come bloccante sui canali del sodio e del potassio (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Dose: 3 mg/Kg ev e 2 mg/ Kg dopo 15 min in caso di insuccesso. Viene metabolizzato dal CYP2D6. Non disponibile per somministrazione orale (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). Approvato in Europa per la conversione rapida in caso di fibrillazione recente, ≤ 3gg in caso di pazienti chirurgici, ≤ 7gg se non chirurgici (Lip, Lancet 379, 648, 2012). Controindicato in caso di ipotensione, scompenso cardiaco severo, patologie valvolari, QT prolungati e bradicardia (Lip, Lancet 379, 648, 2012).  ALTRI ANTIARITMICI VENTRICOLARI  Tocainide Tonocard cps 400-600 mg, f 10 mg/mL (non in commercio in Italia). Analoga alla Xilocaina, attiva per os, raggiunge il picco della concentrazione ematica dopo 1-4h. Emivita 12h. Dosaggio: 200-400 mg/8h. Concentrazioni ematiche efficaci: 5-10 γ/mL. Indicazioni: aritmie ventricolari refrattarie.

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12. Antiaritmici

Effetti collaterali (70%): disturbi intestinali e del SNC reversibili con la diminuzione dei dosaggi; più raramente agranulocitosi (0,2%), polmoniti e fibrosi polmonari. Può essere associata alla Mexiletina e alla Chinidina con riduzione dei dosaggi e degli effetti collaterali.  Encainide Enkaid cpr 25-35-50 mg (non in commercio in Italia). Analoga al precedente ha dimostrato buona efficacia nelle aritmie ventricolari e buona tollerabilità. Dosaggio 25 mg/6-8h. In terapie croniche è stato rilevato un aumento della mortalità. Effetti collaterali: atassia, vertigini, diplopia, scotomi, disturbi intestinali e nel 10% dei casi aggravamento dell’aritmia. Ai dosaggi standard non ha effetto inotropo negativo.  Lorcainide Remivox (non in commercio in Italia). Analoga ai precedenti, impiegata a dosaggi di 160-320 mg/6h.  Cibenzolina: derivato imidazolico con struttura diversa dagli altri e con proprietà della 1a, 3 a e 4 a classe. Dosaggio 65 mg/4-6h.  Promettenti: Ranolazina (vedi cap 25 par 2), oltre all’azione antianginosa sembra avere anche un’azione antiaritmica (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010).  MISCELLANEA

Soluzioni ripolarizzanti Possono risultare efficaci in caso di extrasistoli da digitale e/o diuretici e di tachicardia sopraventricolare. In caso di potassiemia normale o bassa si somministri una soluzione da 500 mL di destrosio al 10% con insulina (1 U/3 g di zucchero) e 40 mEq di potassio (KCl). Tale soluzione verrà somministrata alla velocità di 100 mL/h. Occorrerà seguire con accuratezza i valori della potassiemia che potrà abbassarsi nonostante i 40 mEq di potassio. La soluzione è detta «ripolarizzante». Nei casi di iperpotassiemia si potrà usare la stessa soluzione senza il potassio al fine di far penetrare all’interno delle cellule il potassio ematico. Nel caso ci sia pericolo di sovraccarico idrico o scompenso cardiaco potranno essere usate soluzioni glucosate a maggiore concentrazione, es 50%. Terapia adiuvante (upstream therapy): sembrano avere un’azione sul mantenimento del ritmo sinusale gli ACE inibitori, le statine e gli acidi grassi omega 3 (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). Solfato di magnesio Indicazioni: aritmie su base anossica e torsioni di punta, specialmente se farmaco indotta. Preparazioni al 10%-20% (1 mL = 100-200 mg). Va somministrato ev 40-80 mg/Kg. In via profilattica 1-2 g in bolo (Sandesara, Current Therapy 2008). Controindicazione assoluta: disturbi della conduzione e scompenso. Rarissimi gli effetti collaterali: lieve depressione dei centri respiratori. Raramente impiegato. Atropina (vedi cap 4) Usata nelle bradicardie sinusali e nelle fibrillazioni atriali a bassa frequenza ventricolare. Dosi: 0,01 mg/Kg ev o im.

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12. Antiaritmici

2. CARDIOVERSIONE ELETTRICA Viene impiegata nei seguenti casi:  fibrillazione atriale (efficacia 93%)  flutter atriale (efficacia 97%)  tachicardia sopraventricolare (efficacia 70%)  tachicardia ventricolare (efficacia 98%) Controindicazioni

Complicanze

tachicardia sinusale  ustioni nella sede di appliaritmie da digitale cazione degli elettrodi  pazienti con intolleranza alla chinidi-  dolori muscolari dovuti na e ad altri antiaritmici di manteni- alla brusca contrazione mento  aumento degli enzimi  fibrillazione atriale da ipertiroidismo CPK, GOT, LDH (rara (va prima trattata la malattia di base) mente)  pazienti coronaropatici in fibrillazio-  edema polmonare (rara ne atriale con bassa frequenza ventri- mente) colare senza digitale  blocco A-V completo (vedi cap 30 par 13) Tecnica  interruzione, da almeno 2-4 gg, della digitale e dei diuretici;  terapia anticoagulante nelle ultime 2-4 settimane e continuata poi per altre 2 settimane e/o escludere con ecocardiografia la presenza di trombi;  chinidizzazione 24-48h prima (o farmaci alternativi);  anestesia generale (il paziente va ben fissato al letto); spalmare abbondantemente gli elettrodi del defibrillatore con pasta conduttrice al fine di evitare le ustioni;  porre gli elettrodi: il primo al 2º-3º spazio intercostale sulla marginosternale destra, il secondo sulla parte sinistra della zona interscapolare o posteriormente l’efficacia è uguale;  la scarica è sincronizzata con l’ECG al fine di evitare che cada sul tratto “vulnerabile” dell’ST con conseguente fibrillazione ventricolare;  iniziare con 50-100 Ws per il flutter atriale e 200 Ws per la fibrillazione atriale e la tachicardia sopraventricolare. Se inefficace si aumenti il voltaggio a 360 Ws ripetibili;  se insorgono aritmie ventricolari somministrare 50-100 mg di Xilocaina in bolo ev. Alcuni usano la Xilocaina a scopo profilattico, altri 0,4 mg di Atropina ev;  se insorge fibrillazione ventricolare, shock non sincronizzato con 400 Ws;  nei pazienti obesi si possono impiegare due cateteri multipolari, uno in seno coronarico e uno sulla parete laterale dell’atrio destro.  

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12. Antiaritmici

3. ELETTROSTIMOLAZIONE  Per approfondire Epstein, Circulation 127; e283;2013, Tops, JACC, 54, 764; 2009  Due

Di emergenza

elettrodi posti sulla parete toracica (alla base e alla punta del cuore) vengono collegati con un generatore di impulsi. Inconvenienti: ustioni, dolorose contrazioni muscolari. Il pacing temporaneo può essere molto doloroso e spesso necessita di sedazione (Anderson, Current Therapy 2013). Vi si può ricorrere solo nelle urgenze e per pochi secondi o minuti durante i quali si allestiscono altri tipi di stimolazione.  Infissione percutanea di un catetere stimolatore direttamente nella parete ventricolare destra o sinistra (gravi i rischi di lesioni coronariche o tamponamenti cardiaci).

Temporanea

A volte un catetere stimolatore transvenoso endocardico o transesofageo può essere efficace là dove altre forme terapeutiche hanno fallito o sono controindicate. Viene spesso usato con successo nella prevenzione delle tachicardie parossistiche ventricolari e delle fibrillazioni ventricolari. La frequenza necessaria per ottenere la cattura «overdriving» in assenza di blocchi AV è 120-150/min. Il catetere stimolatore viene posto, sotto controllo scopico, in atrio destro. È meno rischioso della CV, non richiede anestesia e può essere fatto anche sotto trattamento digitalico.  Endocardico:

Permanente

con catetere transvenoso posizionato in ventricolo destro. Può comunque favorire un rimodellamento ventricolare, fibrillazione atriale, scompenso cardiaco e morte prematura (Anderson, Current Therapy 2013). Le zone preferite sono: auricola atrio dx, Bachmann bundle, apice ventricolare dx, tratto di efflusso, seno coronarico, ventricolo sinistro (Anderson, Current Therapy 2013), programmando in modo da minimizzare il pacing ventricolare (Anderson, Current Therapy 2013). In caso di rimodellamento si può passare ad una terapia resincronizzante (Tops, JACC 54, 764; 2009).  Epimiocardico: l’elettrodo viene infisso nella parete ventricolare. La via di accesso può essere toracotomica, sternotomica, sottoxifoidea. Indicazioni al Pace-Maker definitivo  Blocco A-V congenito sintomatico (lipotimie, MAS ecc) o associato a cardiopatia o cardiomegalia o scompenso o in caso che la frequenza non aumenti sotto stress  Blocco chirurgico irreversibile da oltre 30 gg. Blocco di III-II grado (I-II tipo di Mobitz)  Blocco A-V totale parossistico, intermittente o variabile  Blocco A-V totale con frequenza relativamente elevata dei centri automatici secondari  Fibrillazione atriale lenta, fibrillo-flutter con disturbi della conduzione A-V  Blocco senoatriale complicato da tachiaritmie  Sick-Sinus sindrome  Blocchi AV acquisiti (vedi cap 30 par 2)  Bradicardia sinusale sintomatica

12. Antiaritmici

111

Cause di malfunzionamento  Dislocazione dell’elettrodo  Aumento della soglia (per fibrosi en Infezioni docardica, alterazioni ischemiche, far Rottura dell’elettrocatetere maci ecc) da trattare con cortisonici  Esaurimento delle batterie

4. DEFIBRILLATORI IMPIANTABILI  Per approfondire Estes, Circulation 124, 651; 2011 John, Current Therapy 2014 Myerburg, JACC 54, 747; 2009, Adler, Circulation 127; 854; 2013 Aspetti Clinici 12.4.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=259

Negli adulti  Indicato in: - Sopravvissuti a un arresto cardiaco dovuto a fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare sostenuta ed emodinamicamente instabile - FE del ventricolo sinistro < 30% dovuto ad infarto miocardico dopo almeno 40 gg - Pazienti con difetti cardiaci strutturali e con TV - Pazienti con sincopi idiopatiche ma con TV e FV inducibili - Pazienti con cardiomiopatia dilatativa non ischemici ma con FE ≤ 35% - Pazienti con FE < 40% post ischemica ma con TV e FV inducibili  Consigliato in: - Pazienti con sincopi idiopatiche, disfunzione ventricolare significativa e cardiomiopatie dilatative non ischemiche - Pazienti con TV sostenute, non ospedalizzati in attesa di trapianto, con sindrome di Brugada che hanno avuto sincopi o TV documentate - Pazienti con TV polimorfe catecolaminergiche, che hanno TV sostenute o sincopi, in terapia con β bloccanti - Pazienti con sarcoidosi cardiaca, miocardite a cellule giganti e morbo di Chagas - Pazienti con cardiomiopatia ipertrofica con uno o più fattori di rischio per morte improvvisa - Displasia ventricolare destra aritmogena con uno o più fattori di rischio per morte improvvisa - Pazienti con QT lungo, con sincopi e TV, in terapia con β bloccanti  Da valutare: - Pazienti con ventricolo sinistro non compattato - FE ≤ 35% non ischemica in classe NYHA I - QT lungo e fattori di rischio per morte improvvisa - Displasie cardiache con sincopi - Cardiomiopatie familiari associate a morte improvvisa

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12. Antiaritmici

Nei bambini  Indicato: - Sopravvissuti a un arresto cardiaco che non aveva cause reversibili - Sintomatici per TV sostenuta e difetti cardiaci congeniti  Consigliato: - Difetti cardiaci congeniti con sincopi ricorrenti idiopatiche, con disfunzione ventricolare o aritmie ventricolari inducibili NB Vanno indagate le malattie ereditarie dei canali ionici con rischio di morte improvvisa, come la sindrome del QT lungo o la sindrome di Brugada o malattie strutturali come la displasia ventricolare destra aritmogena, cardiomiopatia ipertrofica e alcune cardiopatie congenite che, essendo rare, mancano di studi randomizzati (The Med. Letter 1304; 2009). Ricordiamo che l’impianto di defibrillatori non è privo di complicanze periprocedurali (Van Ress, JACC 58, 10; 2011) e possono esservi in più rischi di alterata analisi, erogazione di scariche inappropriate con aumento dell’ansia e danno miocardico (The Med. Letter 1304; 2009).

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12. Antiaritmici

IMMUNOSOPPRESSORI

1. CORTISONICI Farmaci molto usati per la loro proprietà antinfiammatoria, ostacolano infatti la dilatazione capillare, l’edema locale, la migrazione leucocitaria e la deposizione di collageno da parte dei fibroblasti a seguito di stimoli meccanici, immunologici, infettivi e chimici. A dosi elevate hanno anche un potere linfocitolitico, per cui vengono impiegati nelle malattie immunitarie e nella terapia antirigetto dei trapianti. Inibiscono la sintesi delle Prostaglandine, tramite il blocco della fosfolipasi, inibendo la liberazione dell’acido arachidonico dai fosfolipidi. Il meccanismo di azione diverso da quello dei FANS (che bloccano la cicloossigenasi) spiega anche il blocco dei Leucotrieni (vedi cap 3). Vengono rapidamente assorbiti a livello gastrointestinale e dopo 1-2h dalla somministrazione raggiungono il picco della concentrazione ematica. Vengono metabolizzati per l’80% dal fegato. La via orale è di scelta nelle terapie croniche, quella parenterale nelle urgenze e la terapia «a boli» quando non è possibile per os.

Effetti collaterali

La loro frequenza è in rapporto alla natura del cortisonico usato, ai dosaggi e alla durata della terapia:  iperglicemia,

aumento di peso, alterazioni del metabolismo lipidico;

 insulinoresistenza;  ritenzione

di Na, perdita di K con le urine ed edemi; accrescimento e pseudotumor cerebri in età infantile;  ipertensione;  disturbi dell’apparato visivo, miopia, cataratte, aumento della pressione intraoculare;  osteoporosi (per terapie prolungate oltre 6 mesi);  disturbi del SNC: irritabilità, euforia ed insonnia;  diminuita resistenza alle infezioni, riacutizzazione di TBC;  aspetto cushingoide;  ulcera peptica (per lo più gastrica), più in rapporto ai dosaggi che non alla durata del trattamento;  pancreatiti acute e atrofie pancreatiche;  insufficienza surrenale al momento della sospensione della terapia. Per la prevenzione di tale complicanza è più utile somministrare i cortisonici a giorni alterni e sospenderli gradualmente, piuttosto che la somministrazione di ACTH.  ritardato

Il cortisonico di riferimento è il Prednisone Deltacortene cpr 5-25 mg. Gli effetti collaterali sono, ovviamente, in rapporto ai dosaggi; es nei trattamenti protratti la sindrome di Cushing è rara per dosi inferiori a 0,15 mg/Kg/die, è frequente per dosi di 0,5 mg/Kg/die ed è quasi la regola per dosaggi superiori a 1 mg/Kg/die.

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13. Immunosoppressori

Una terapia ad alte dosi (> 0,5mg/Kg/die di Prednisone) determinano un ridotto assorbimento intestinale e un’aumentata escrezione renale del Calcio, apoptosi degli osteoclasti e osteociti, ridotta funzionalità degli osteoblasti (O’Dell, NEJM 350, 2591; 2004). Occorre monitorizzare la densitometria ossea, la calciuria e N-telopeptide anche per dosaggi di 0,1 mg/Kg/die che possono determinare osteoporosi. I Bifosfonati sono utili nel contrastare questi effetti negativi a livello osseo, presenti anche nelle somministrazioni per aerosol, e riducono del 70% l’incidenza di fratture (vedi cap 73). Nei pazienti con ipoalbuminemia (< 2,5 g/100 mL) l’incidenza degli effetti collaterali raddoppia perché abitualmente l’80% del cortisone è legato ad una α globulina (la transcortina) e, quando questa è saturata, all’albumina. È proprio la parte legata all’albumina, più che quella libera, che esercita la sua attività sulle cellule. In questi casi, come anche in caso di ipotiroidismo ed epatopatie, i dosaggi andranno adeguatamente ridotti.

Accorgimenti per minimizzare gli effetti nocivi  Ridurre

i dosaggi non appena il quadro clinico lo permette a giorni alterni  Controllare il peso e la pressione (specie nelle prime due settimane di trattamento)  Controllare frequentemente: emocromo, VES, glicosuria, potassiemia  Dieta iperproteica con adeguate quantità di calcio  Se si sviluppa edema: restrizione idrosalina ed eventualmente diuretici  Somministrare del KCl per os (nei trattamenti prolungati)  Somministrare anabolizzanti (nei trattamenti prolungati)  Non sospendere mai bruscamente la terapia  Somministrare

Prevenzione e terapia delle complicanze e degli effetti secondari  Aumento

ponderale: restrizione calorica restrizione calorica e della quota glicidica, se non sufficiente ricorrere agli antidiabetici orali ed eventualmente all’insulina  Disturbi psichici: riduzione fino alla sospensione del farmaco  Pseudotumor cerebri: riduzione fino alla sospensione del farmaco  Diabete:

 Ulcera:

antistaminici H2 ed inibitori protonici (vedi cap 41)  Osteoporosi: diminuzione o meglio sospensione del farmaco o associazione di bifosfonati (vedi cap 73 par 1)  Insufficienza surrenale: cicli brevi, dosaggi più bassi e sospensione graduale. Impiegare cortisonici a breve durata al mattino e passare, appena possibile, a dosaggi doppi ogni 48h  Infezioni: diminuzione dei dosaggi ed antibioticoterapia mirata (per la profilassi antitubercolare (vedi cap 59 par 13)  Ipertensione o edemi: diminuzione del sale nella dieta e diuretici.

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13. Immunosoppressori

Non esiste possibilità di profilassi o di terapia dell’arrossamento del volto, delle strie cutanee, dell’irsutismo e dell’acne. Occorre sospendere la terapia in caso di psicosi, vasculiti, porpora, miopatie e pancreatite.

Indicazioni  Endocrinopatie  Malattie

reumatiche del connettivo: artriti, sclerodermia ecc dermatologiche: pemfigo, eritema polimorfo, dermatite esfoliativa  Malattie allergiche: asma bronchiale, malattia da siero, reazioni di ipersensibilità  Malattie oftalmiche: iriti ed iridocicliti allergiche  Malattie respiratorie: sarcoidosi  Malattie ematologiche: porpora idiopatica, anemia emolitica autoimmune  Malattie neoplastiche in associazione alla chemioterapia  Malattie gastrointestinali: colite ulcerosa, morbo di Crohn ecc  Malattie

 Malattie

neurologiche: sclerosi multipla, miastenia, edema cerebrale, ecc

Controindicazioni

Assolute Relative  Ulcera peptica (rischio di emor-  Ipertensione lieve ragia e perforazione)  Diabete lieve  Ipertensione arteriosa grave  Infezioni, TBC  Osteoporosi marcata  Cardiopatie  Psicosi  Insufficienza renale (eccetto nefrosi)  Diabete mellito grave  Distiroidismo (trattamenti prolungati  Glaucoma, cataratta, cheratite possono provocare depressione herpetica dell’attività tiroidea)  Infezioni fungine sistemiche

Precauzioni Aumentare i dosaggi in caso di stress (es interventi chirurgici), ricordarsi che si può avere mascheramento della sintomatologia clinica. Idrocortisone Flebocortid: Cortisone Cortone: Triamcinolone Ledercort: Desametasone Decadron: Metilprednisolone Urbason: Urbason solubile: Solu-Medrol: Fluprednisolone Selectren: Betametasone Bentelan: Deflazacort Flantadin:

f 25-100-500-2000 mg cpr 25 mg cpr 4-8 mg, scir 0,04% cpr 0,75-0,5 mg f 4-8 mg cpr 4 mg Retard: cpr 8 mg f 8-20-40-1000 mg f 40-125-500-1000 mg Non in commercio in Italia cpr 0,5 mg; f 1,5-5 mg cpr R 1 mg, f Depot 1 mg cpr 6-30 mg

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13. Immunosoppressori

Tab. 13.1.1 Alcuni glucocorticoidi naturali e sintetici di impiego corrente Attività in rapporto all’idrocortisone

Agenti Idrocortisone (cortisolo)

Dose orale Impieghi più Vita AntiTopica Sodio- equivalente comuni biologica infiammatoria ritentiva (mg) media 1

Orale, iniettabile, topico

<12h

Cortisone

0,8

2.5

Orale, iniettabile, topico

<12h

Prednisone

0,3

Orale

2-3h 12-36h

Prednisolone

0,3

Orale, iniettabile, topico

Metilprednisolone

Orale, iniettabile, topico

Meprednisone

Orale, iniettabile

Triamcinolone

Glucocorticoidi a durata d’azione intermedia 0 4 5 Orale, inietta5 (se acetonide: bile, topico fino a 100 2

1,5

12-36h

Parametasone

Fluprednisolone

Betametasone

25-40

0,6

Orale, iniettabile, topico

>48h

Desametasone

0,75

Orale, iniettabile, topico

>48h

Fludrocortisone

Orale, iniettabile, topico

3,5h

Desossicortone

12-36h

Orale, iniettabile Orale

12-36h

Glucocorticoidi a durata di azione lunga

Mineralcorticoidi 250 2 20

Iniettabile, compresse per impianto

Cortisonici per uso topico

A livello cutaneo esistono vari prodotti, che si differenziano per la potenza e per l’intensità degli effetti collaterali locali e sistemici (vedi tab 13.1.2). La durata di azione condiziona il numero di applicazioni ad es il Mometasone furoato Altosone 0,1% ung, cr, loz è un cortisonico a media potenza che grazie alla lunga emivita viene applicato una volta/die. Sarà buona regola ricorrere ai prodotti più potenti solo nei casi più resistenti e non risolti con i meno potenti. Il loro impiego (in particolare quello dei fluorati) va limitato a periodi brevi soprattutto quando usato sul volto e su zone a elevato assorbimento, come l’inguine, lo scroto e il cuoio capelluto. 

117

13. Immunosoppressori

Effetti collaterali cutanei della terapia topica: atrofia cutanea, strie, teleangectasie, porpora, discromie, atrofia del sottocute, acne cortisonica, infezioni batteriche, virali e micotiche. Gli effetti collaterali, così come l’efficacia, possono essere potenziati da un bendaggio occlusivo. Tab. 13.1.2

Classificazione dei corticosteroidi topici (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005)

Potenza massima Clobetasolo proponiato ‑ Clobesol Alobetasolo Beclometasone diproprionato ‑ Menaderm

Potenza alta

Desossimetasone ‑ Flubason Fluocinonide ‑ Topsyn Alcinonide ‑ Halciderm

Potenza media

Betametasone benzoato ‑ Beben Betametasone dipropionato ‑ Diprosone Betametasone valerato ‑ Ecoval Clocortolone privalato ‑ Diflucortolone valerianato ‑ Temetex Triamcinolone ‑ Assocort Amcinonide, Idrocortisone valerato, Mometasone - Altosone Fluocinolone acetonide ‑ Localyn Fluocortolone pivalato e caproato ‑ Ultralan Diflorazone Idrocortisone butirrato ‑ Locoidon

Potenza minima

Idrocortisone ‑ Lenirit Metilprednisolone acetato ‑ Medrol Alclomatasone ‑ Legederm Desonide ‑ Sterades

0,05% 0,05% 0,025% 0,25% 0,05% 0,1% 0,025% 0,05% 70 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,1% 0,025% 0,5% 0,05% 0,1% 0,5% 0,25% 0,05% 0,05%

A livello delle prime vie aeree esistono molti prodotti ma mancano studi comparativi anche se l’efficacia dei vari prodotti sembra sovrapponibile (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005): il Beclometazone Rinoclenil 1-2 inal/ die o il Flunisolide Lunis spray 500 γ/12h o il Budesonide Pulmaxan potente steroide ad azione topica con minima biodisponibilità sistemica e ridotti effetti collaterali, primo cortisonico inalabile approvato dalla FDA per i bambini < 4 anni, Dosaggio 400 γ/12h. Altri farmaci: il Fluticasone Flixonase 100-200 γ/12h e il Mometasone Rinelon polv e spray nasale, sono liposolubili, sembrano più potenti e con minore biodisponibilità sistemica, sono somministrabili una volta/die e forse preferibili (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005). Richiedono qualche giorno per essere efficaci. Per aerosol gli effetti collaterali sono: raucedine, irritazione faringea, dilatazione capillare della parte anteriore del naso con epistassi, candidiasi orale e riduzione della densità minerale ossea (The Med. Letter 1223; 2006). Consigliabile sciacquare la bocca dopo ogni applicazione per ridurre le complicanze. Nei bambini possono ridurre la crescita. Molti sono anche i prodotti per l’asma (vedi cap 35). 

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13. Immunosoppressori

A livello intestinale il Budesonide topico Entocir si è mostrato utile nel trattamento della Colite Ulcerosa e del Morbo di Crohn (vedi cap 42 e 43).  A livello intraarticolare specie nelle patologie ossee, quando vi sono patologie associate tipo ipertensione, insufficienza cardiaca o renale o epatica, ulcera peptica o sanguinamenti intestinali, alcoolismo cronico, diatesi emorragica, trattamento anticoagulante, età avanzata, periodo postoperatorio, ipersensibilità o refrattarietà ai FANS. 

Interferenze farmacologiche La loro azione può essere ridotta dalla contemporanea somministrazione di antiacidi o di farmaci induttori del sistema del citocromo. I loro effetti collaterali possono essere potenziati dall’associazione con diuretici (iperglicemia), antidiabetici orali (iperglicemia), salicilati (gastrolesività), Amfotericina B (ipopotassiemia). L’ipopotassiemia indotta può aumentare la tossicità della digitale e degli antiaritmici.

Dosaggio

Esiste una grande varietà di cortisonici che si differenziano per la durata di azione, il potere mineralcorticoide e glicocorticoide (vedi schema). Di volta in volta sceglieremo il cortisonico ideale in base all’emivita, il potere antinfiammatorio, il potere mineralcorticoide. Le somministrazioni saranno all’inizio della terapia due (alle 8 e alle 15), successivamente una (alle 8) e durante il trattamento cronico, una volta controllata la malattia, è utile passare dalla somministrazione quotidiana alla somministrazione di dosaggi doppi a giorni alterni (alle 8) con diminuzione dell’interferenza sulla secrezione endogena di ACTH e riduzione degli effetti collaterali quali facies lunare, eccessivo appetito, obesità, ipertensione, osteoporosi, arresto della crescita, disturbi della personalità, intolleranza agli zuccheri, infezioni, con minore soppressione surrenale e minore interferenza sulla secrezione endogena di ACTH e ridotto rischio di atrofia surrenalica. Alcuni Autori impiegano le somministrazioni a giorni alterni fin dall’inizio della terapia. Tab. 13.1.3 Schema per il passaggio da una dose quotidiana a una intermittente Giorno

Prednisone mg

Giorno

Prednisone mg

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

50 50 60 40 70 30 80 20 90 10

11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

95 5 95 5 90 5 90 0 90 0 85 0

13. Immunosoppressori

119

È bene impiegare un preparato a vita intermedia, tipo Prednisone, che ha una durata di azione di circa 48h e un effetto soppressivo di circa 24h. La somministrazione è preferibile alle 8 del mattino, quando l’asse ipotalamo-ipofisario è inibito dalla produzione endogena di corticosteroidi. Disponibile anche in formulazione a rilascio ritardato (The Med. Letter 1404; 2013). Il dosaggio medio per la terapia di attacco con il Prednisone è 1 mg/ Kg/die; da questo si potranno ricavare i dosaggi relativi ai vari tipi di cortisonici ricordando il rapporto di equivalenza riportato nella tabella 13.1.1. Il dosaggio per la terapia di mantenimento è abitualmente 0,1 mg/Kg/ die. Nelle varie patologie neurologiche, renali ecc si preferisce la pulsetherapy che consiste in un ciclo brevissimo ad altissimi dosaggi tipo 500-1.000 mg di Metilprednisolone ev in 1h per 3-5 gg seguiti da 75 mg/die di Prednisone per 3 gg quindi 50 mg/die per 3 gg ed infine 25 mg/die per ulteriori 3 gg. Rischi di depressione, pancreatite (0,2%), cambiamenti dell’umore, insonnia, vampate, epigastralgie (associare antisecretivi vedi cap 41), aumento di peso. Il passaggio dalla dose di attacco a quella di mantenimento deve avvenire gradatamente. Esempio: diminuire di 5 mg ogni 5-10 g. La sospensione dopo una terapia cronica deve avvenire molto gradatamente e può richiedere anche 6-12 mesi

Trattamento dei pazienti in terapia cortisonica (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005)

Somministrarli solo se assolutamente necessari. Mantenere al minimo indispensabile i dosaggi e la durata di trattamento.

Prima di iniziare fare uno screen per la TBC. Prima di iniziare fare uno screen per il diabete. Prima di iniziare fare uno screen per l’ipertensione. Prima di iniziare fare uno screen per glaucoma e cataratte (dopo 3 mesi e quindi ogni anno).

Preavvertire la famiglia dei possibili effetti (alterazioni dell’umore, del-

la memoria, aumento del peso, osteoporosi e necrosi asettica dell’osso)

Iniziare un vigoroso regime di esercizio fisico isometrico adatto per quel particolare paziente.

Somministrare Calcio e Vit D e prendere in considerazione una terapia con Bifosfonati.

Evitare riposi a letto prolungati. Trattare ipogonadismi. Evitare gli interventi chirurgici non indispensabili. Evitare attività che possono risultare traumatiche. Attenzione alle infezioni da funghi o lieviti alle mani, ai piedi, alle unghie, alla bocca, alla vagina, al retto.

120

13. Immunosoppressori

Somministrare il cortisonico a stomaco pieno e associare inibitori della pompa protonica per la prevenzione dell’ulcera peptica.

Trattare aggressivamente le infezioni. Controllare il peso e ottimizzare l’alimentazione in modo da evitare un eccesso.

Controllare l’altezza per scoprire alterazioni della colonna. Trattamento di eventuali edemi. Controllare la potassiemia. Controllare la densitometria ossea. Evitare fumo ed eccesso di alcool. Durante la riduzione dei dosaggi attenti all’insufficienza surrenale. Soppressione ipofisaria

Si verifica per trattamenti di 5 mg/die di Prednisone per mesi o 20 mg/ die per oltre tre settimane. Cicli < 10-14 gg non richiedono sospensione graduale (Zeitler, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Tab. 13.1.4

Schema di sospensione della terapia cortisonica (Hughes, Current Therapy 2004)

Dosaggio > 20 mg/die < 20 mg/die ma > 5mg/die < 5 mg/die

Riduzione 5-10 mg/die ogni 2 settimane 5 mg/die ogni 2 settimane 1 mg/die ogni mese

Entro un anno dalla sospensione di una terapia a lungo termine occorre somministrare dosi supplementari in caso di traumi, interventi chirurgici, infezioni o altri tipi di stress. È bene associare quei farmaci che possono permettere di diminuire i dosaggi dei cortisonici stessi, quali ad esempio il cromoglicato di sodio nell’asma, gli antinfiammatori non steroidei nell’artrite reumatoide, la sulfasalazina nelle malattie infiammatorie croniche intestinali. Cortisolo, prednisolone, 6-metilprednisolone, triamcinolone, betametasone e desametasone, essendo attivi senza bisogno di trasformazione della molecola, sono i cortisonici di scelta nelle epatopatie e per uso topico. Preparati fluorati tipo betametasone, triamcinolone e desametasone hanno maggior azione antinfiammatoria, minore effetto sodioritentivo e maggior azione inibente l’asse ipofisi-surrenale. Vengono impiegati anche per via intralesionale in caso di cisti acneiche, cheloidi, placche psoriasiche, neurodermiti circoscritte, alopecia areata e per via intrarticolare nella patologia ossea (vedi cap 73 par 3). ACTH Synacthen f ev 0,25 mg; f Depot im 1-2 mg. Il suo impiego non è razionale perché non previene la sindrome da sospensione e non si è dimostrato superiore in alcun trattamento. I cortisonici sono preferiti perché:  possibile

somministrazione orale  provocano ipertensione e acne in misura facile dosaggio minore  non sono in rapporto al momento  non provocano iperpigmentazione cutanea funzionale del surrene  minore effetto sodioritentivo.  più

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13. Immunosoppressori

Il suo uso viene quindi limitato a certi casi, quali la sclerosi a placche (vedi cap 84) e certe forme di epilessia (vedi cap 76).

2. NON CORTISONICI 1) Alchilanti

Leukeran cpr 2-5 mg Dose: 0,1-0,2 mg/Kg/die Tossicità acuta: convulsioni, nausea e vomito. Tossicità ritardata: depressione midollare, infiltrati polmonari, epatotossicità, leucosi, sterilità. Non tossicità vescicale.  Ciclofosfamide Endoxan cf 50 mg, f ev 500-1.000 mg Agente alchilante che inibisce l’immunità delle cellule T e B e la produzione di anticorpi. Dose: 100 mg/m 2 /die per os per 14 gg o 750 mg/m 2 ev in singola dose ogni 3-4 settimane. Tossicità acuta: nausea, vomito ed ipersensibilità. Tossicità ritardata: depressione midollare, alopecia, cistite emorragica, fibrosi polmonare, iperpigmentazione, leucopenia, inappropriata secrezione di ADH, diabete insipido. Rischio di neoplasie ematologiche e vescicali per terapie protratte oltre un anno. Per prevenire un danno irreversibile delle gonadi è utile associare della Leuprolide per tutto il periodo di trattamento.  Clorambucil

2) Antimetaboliti

Azatioprina cpr 50 mg Inibisce la sintesi delle purine e quindi la proliferazione delle cellule T e B e dei macrofagi. Dose iniziale 50 mg/die aumentabile di 50 mg/sett fino a 2-3 mg/Kg/die. Mantenimento 1/2 dose. Viene inattivata dalla xantino-ossidasi, quindi se viene associato dell’Allopurinolo, che inibisce l’enzima, si verifica un aumento dell’attività che richiede la riduzione dei dosaggi di entrambi i farmaci ad 1/3-1/4. Tossicità acuta: nausea, vomito, diarrea, reazioni idiosincrasiche nel 1015% dei pazienti, febbre, dolori addominali, eruzioni cutanee, anoressia e leucopenia (ridurre < 4.000 e interrompere < 3.000), epatotossicità (Robinson, Current Therapy 2009). Tossicità ritardata: il 2-3% dei pazienti sospende la terapia a causa degli effetti collaterali, mielodepressione, epatotossicità, potenzialmente teratogeno, azione cancerogena anche se meno di altri (Robinson, Current Therapy 2009).  Metotrexato Metotrexato cpr 2,5 mg, f 7,5-10-15-20 mg, fl 50-100 mg Dose: 2,5-5 mg/die per os; 15 mg intratecali/sett per 4 dosi; 20-25 mg im 2 volte/sett. Ha effetto antiinfiammatorio, riducendo l’attività cellule T. A basse dosi è ben tollerato. Tossicità acuta: nausea, diarrea, vomito, rash, anafilassi, fotosensibilità, stomatite, nefrotossicità acuta (The Med. Letter 1385; 2012). Tossicità ritardata; il 3-15% dei pazienti sospende la terapia per gli effetti collaterali, ulcerazioni intestinali, alopecia (1-4%), polmonite interstiziale (rara, 1%, ma con mortalità del 20%), mielotossicità e epatotossicità fino alla cirrosi, molto rara, 1/1000 dopo 5 anni,  Azatioprina

122

13. Immunosoppressori

perciò è opportuno eseguire una biopsia epatica ogni 1,5 g somministrati o riduzione dell’albumina o aumento improvviso delle transaminasi (Shanahan, Current Therapy 2007). Fattori di aumentato rischio di epatotossicità sono dosaggi > 3 g, eccesso di alcool, obesità, diabete, pregressa epatopatia, età avanzata, insufficenza renale cronica. Altri effetti collaterali: leucopenia, trombocitopenia (1-4%). Per via parenterale è più tollerato a livello intestinale (Pincus, Current Therapy 2004). Data l’azione di antagonismo con l’acido folico è opportuno associarne alla terapia 1-5 mg/die (Shanahan, Current Therapy 2007) e usare con cautela antagonisti dei folati come il Cotrimoxazolo. Evitare l’associazione con il Probenecid che ne aumenta la concentrazione ematica e la tossicità (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Controindicazioni: obesità, diabete, infezioni, eccessivo uso di alcool, epatopatie, insufficienza renale, gravidanza (The Med. Letter 10, 9; 2012) (Shanahan, Current Therapy 2007). Tossicità da Metotrexato, legata di solito a elevate concentrazioni plasmatiche (>1 µmol/L) (The Med. Letter 1385; 2012). Utile la somministrazione di acido folinico Folina o Lederfolin associata a iperidratazione endovenosa e alcalinizzazione delle urine (The Med. Letter 1385; 2012). Approvata dalla FDA la Glucarpidasi (The Med. Letter 1385; 2012) f 1000 unità, dose 50 U/Kg in bolo ev in 5 minuti (The Med. Letter 1385; 2012); enzima batterico che metabolizza gli antagonisti dell’acido folico, convertendo il Metotrexato in metaboliti inattivi, consentendone un’eliminazione non renale (The Med. Letter 1385; 2012). Non riduce le concentrazioni intracellulari, va quindi associato al Leucovorin (The Med. Letter 1385; 2012), ma vanno somministrati ad almeno 2h di distanza.  Ciclosporina

3) Miscellanea

Sandimmun cps 25-50-100 mg, f os 100 mg/mL, ev

50 mg Polipeptide ciclico di origine fungina, costituito da 11 aminoacidi, dotato di un’azione immunosoppressiva selettiva diretta verso i cloni di linfociti che proliferano in risposta a uno stimolo antigenico specifico. Blocca l’attivazione delle cellule T helper, inibendo il segnale della calcineurina, inibisce la proliferazione dei linfociti T, la produzione di Interleuchina 2 e la liberazione di Interferon γ. Ha migliorato i risultati dei trapianti d’organo avendo ridotto notevolmente il numero di infezioni durante il trattamento. Effetti collaterali: nefrotossicità, ipertensione, cefalea, ipertrofia gengivale, irsutismo, nausea, tremori, neuropatie, ritenzione idrica, alopecia, infezioni opportunistiche (utile una profilassi con Trimoxazolo verso lo Pneumocystis carinii), epatotossicità, parestesie, ipertensione (20%), convulsioni (concentrazioni di colesterolemia < 120 mg/dL rappresentano una controindicazione perché predispone alle convulsioni, iperpotassiemia, intolleranza glicidica, iperlipemia, ipomagnesemia e raramente porpora trombotica trombocitopenica (Stern, Current Therapy 2005). Controindicazioni: nefropatie, ipertensione non ben controllata e infezioni (Stern, Current Therapy 2005). Terapie

13. Immunosoppressori

123

croniche risultano nefrotossiche quindi consigliati trattamenti limitati e in alternativa ad altre terapie (Stern, Current Therapy 2005). Dosaggio iniziale 2,5 mg/Kg/die fino a 4-6 mg/Kg/die in due somministrazioni. Non associare farmaci nefrotossici tipo aminoglicosidi, FANS o Amfotericina B. Le sue concentrazioni ematiche vengono diminuite dai farmaci che stimolano il CYP450, tipo Hypericum perforatum (fino a due settimane dopo la sua sospensione), barbiturici, Carbamazepina, Fenitoina, Rifampicina ed aumentate da quelli che lo bloccano (Eritromicina, Klaritromicina, Verapamil, Diltiazem, Amlodipina, Fluconazolo) (Rovin, Current Therapy 2004) (vedi cap 91 par 12). Concentrazione ottimale: 100-300 ng/ mL (Lichtenstein, Current Therapy 2006). La recente formulazione in microemulsione offre una maggiore biodisponibilità per os, maggior sicurezza ed efficacia (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Impiegata anche per aerosol, alle dosi di 300 mg/die per 3 gg/sett, nella profilassi dopo trapianto di polmone (Iacono, NEJM 354, 141; 2006).  Tacrolimus Prograf f ev 5 mg, cpr 0,5-1-5 mg Macrolide immunosoppressivo impiegato nella terapia del rigetto post- trapianto. Azione simile a quella della Ciclosporina con potenza 100 volte superiore. Come la Ciclosporina inibisce la produzione di Interleuchina-2, l’Interferon γ e l’attivazione delle cellule T inibendo il segnale legato alla calcineurina (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio: 1-4 mg/die. Effetti collaterali simili alla Ciclosporina senza irsutismo ed iperplasia gengivale: iperglicemia, nefrotossicità e neurotossicità. Interferisce con il CYP450 e può quindi avere interferenze farmacologiche (vedi cap 91 par 12). Un pasto grasso ne può ridurre l’assorbimento (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Disponibile anche per uso topico vedi cap 89 par 2.  Micofenolato mofetil Cellcept cps 250 mg, cpr 500 mg Bloccando la sintesi del nucleotide guanina blocca la proliferazione dei linfociti T e B. Simile all’Azatioprina, forse in futuro la sostituirà (Remuzzi, Lancet 364, 503; 2004), ma con un effetto immunosoppressivo più rapido (2 mesi). Dosaggio: 1-3 g/die in 2 dosi. Effetti collaterali (di solito è ben tollerato): disturbi intestinali, vomito, diarrea, leucopenia e trombocitopenia ed aumento delle infezioni (Goodman, The Wasch. Manual of Surg. 2005). Meno tossico della Ciclofosfamide.  Anticorpi policlonali antitimociti verso antigeni delle cellule T. Negli USA sono disponibili due tipi di timoglobuline derivate dai ratti, più potenti delle ATGAM di origine equina. Effetti collaterali: febbre, leucopenia, trombocitopenia.  Anticorpi monoclonali: OKT3 riconoscono i recettori delle cellute T e bloccano il riconoscimento dell’antigene. Impiegati nei casi di rigetto refrattari ai cortisonici o allergici alla Timoglobulina o ATGAM (Goodman, The Wasch. Manual of Surg. 2005). Dosaggio: 5 mg ev in 5 min per 7-10 gg. Effetti collaterali: febbre, ipotensione, distress respiratorio ed edema polmonare. - Daclizumab Zenapax f ev 25 mg Dosaggio 1 mg/Kg, Basiliximab Simulect f ev 20 mg Dosaggio 2 dosi da 20 mg da somministrare due

124

13. Immunosoppressori

ore prima dell’intervento e 4 gg dopo. Entrambi anticorpi specifici per i recettori dell’interleuchina 2. - Muromonab - CD3 anticorpo monoclonale murino contro CD3. Effetti collaterali: febbre, mialgie, dispnea, meningite asettica, aumento delle infezioni da citomegalovirus. - Omalizumab Xolair (vedi cap 35). Anticorpo monoclonale murino antiIgE, somministrabile per via sc alle dosi che dipendono dal peso e dal numero di IgE totali. Determina una marcata riduzione (95%) delle IgE libere, un blocco dei mastociti e in misura minore (50%) una riduzione delle crisi (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Impiegabile > 12 anni soprattutto con allergie documentate (Kolski, Current Therapy 2012). È in genere ben tollerato e non presenta interferenze farmacologiche. Viene impiegato nella terapia cronica dell’asma e della rinite (Currie, BMJ 338, 494; 2009) e nei pazienti con anafilassi severa (Kolski, Current Therapy 2012).  Antagonisti del fattore di crescita tumorale (vedi cap 74 par 1): Etanercept e Infliximab  Anakinra Kineret f sc 100 mg. Forma ricombinante non glicosilata dell’Interleuchina 1Ra umana. Dosaggio: 100 mg/die sc (Mehta, Current Therapy 2003). Effetti collaterali: prurito, rash, eritemi, dolori in sede di iniezione (vedi cap 74 par 1)  Leflunomide Arava cpr 10-20-100 mg pirimidino agonista impiegato nell’artrite reumatoide. Dose 20 mg/die. Inibitore della sintesi delle Pirimidine, somministrato per os alle dosi di 100 mg/die per 3 gg e quindi 20 mg/die (O’Dell, NEJM 350, 2167; 2004). Le cellule B sono più sensibili delle T. Impiegata nella terapia dell’Artrite reumatoide dove ha un’efficacia simile al Metotrexato (a dosi moderate) e alla Salazopirina, ma forse più tollerato (O’Dell, NEJM 350, 2167; 2004). Potrebbe essere di prima scelta se il prezzo non fosse un problema. Anche se l’escrezione renale è limitata occorre cautela in caso di insufficienza renale cronica. Emivita plasmatica 14 gg. La completa escrezione può richiedere fino a due anni e quindi evitare gravidanze finché non è completamente eliminata (Paulus, Current Therapy 2003). La Colestiramina per os ne può accelerare l’eliminazione. Utile, controllando la funzione epatica, l’associazione al Metotrexato nei casi resistenti. L’effetto si vede dopo 1-2 mesi. Effetti collaterali: diarrea (20%), alopecia reversibile (10%), rash cutanei, ipertensione, perdita di peso, epatotosicità (2-4%), interferenze farmacologiche con Rifampicina e dicumarolici, teratogenicità e cancerogenicità negli animali (Paulus, Current Therapy 2003).  Rapamicina o Sirolimus Rapamune cpr 1mg, scir 1 mg/m, f 1 mgl. Meccanismo d’azione simile alla Ciclosporina, inibisce la risposta delle cellule T e B e la produzione di immunoglobuline. Metabolizzato dall’Isoenzima del CYP3A4 presenta interferenze farmacologiche con gli induttori di questo, tipo Rifampicina, che ne diminuiscono le concentrazioni ematiche (vedi cap 91 par 12). Effetti collaterali: diarrea, anemia, tachicardia, trombocipopenia, iperlipemia, aumento della creatininemia, ipopotassiemia, acne, artralgie, aumento delle infezioni, ulcere del cavo orale, porpora, leucopenia, tumori cutanei. Dose: 6 mg + 2 mg / die 4h dopo la Ciclosporina della quale permette una riduzione del dosaggio.

ANTISTAMINICI  Per approfondire Estelle, NEJM 351, 2203; 2004

Vengono distinti in antistaminici H2 e H1. La maggior parte di essi non sono selettivi. In questo capitolo non verranno trattati i selettivi H2, quali la Cimetidina, Ranitidina e Famotidina, impiegati nella terapia dell’ulcera duodenale e trattati al capitolo 41. Alcuni Autori consigliano l’impiego dei selettivi H2 in associazione agli altri antistaminici nella terapia delle allergie (Beltrami, Current Therapy 2003).

Indicazioni  agitazione

psichica

Controindicazioni  ipersensibilità

 prurito

 glaucoma

 allergie

 ipertrofia

 chinetosi

 stenosi

 anoressia

 allattamento

 vomito

 epilessia

 vertigini

 gravidanza

 sinusite

al farmaco

ad angolo chiuso prostatica

pilorica

(i piperazinici, in particolare,

sono teratogeni)

Effetti collaterali 



Neurologici: depressione (raramente nervosismo), sonnolenza soprattutto all’inizio della terapia (per cui non vanno somministrati a guidatori di autoveicoli), astenia, atassia, iporiflessia (l’azione sedativa viene potenziata dalla contemporanea assunzione di alcool), disturbi visivi, vertigini, tinniti, cefalea. Secchezza delle fauci ed ispessimento delle secrezioni (per cui sono sconsigliati nella terapia dell’asma).

Sconsigliabile l’impiego topico per rischio di dermatiti da contatto. Ne esistono varie classi con differenti proprietà ed efficacia clinica. La classificazione non è così netta e si possono trovare in classi diverse a seconda degli Autori. È bene familiarizzare con farmaci di classi diverse perché spesso la tachifilassi o gli effetti collaterali rendono necessario un cambio di molecola. L’azione sedativa è meno frequente con i farmaci di seconda generazione. Nelle chinetosi il farmaco più impiegato è il Dimenidrato Xamamina (una compressa o supposta prima di mettersi in viaggio). Nelle agitazioni psichiche, la Prometazina Farganesse (vedi cap 15). Nelle anoressie è molto impiegata la Ciproeptadina Periactin, anche se la maggior parte degli Autori è contraria.

126

14. Antistaminici

CLASSIFICAZIONE Farmaci di prima generazione Possono alterare le funzioni del SNC con o senza sedazione. Possono, infatti, interferire con l’apprendimento e la memoria, alterare la performance durante gli esami scolastici, ridurre la produttività lavorativa e aumentare il rischio di incidenti sul lavoro. Le alterazioni si possono manifestare anche prima della sonnolenza e della sedazione e possono compromettere azioni complesse come la guida (The Med. Letter-TG 11,8; 2013). Se assunti a tarda sera possono persistere nel compromettere la performance la mattina seguente.

1. Etanolamine

Difenidramina Difenidramina cpr 25 mg, Allergan, cr 2%. Dimenidrato Xamamina cpr 25-50 mg, gomme 25 mg. Cinnarizina Stugeron cpr 25 mg, gtt 75 mg/mL. Flunarizina Sibelium (vedi cap 5).

2. Etilendiamine

Sono state il primo gruppo clinicamente efficace sviluppato, es Mepiramina, Antazolina, Pirilamina e Tripelennamina.

3. Alchilamine

Clorfenamina Trimeton cpr 4 mg, cf R 8 mg, f 10 mg, scir 0,05%. Desclorfeniramina Polaramin cf R 6 mg, scir 0,04%, cr 1%, Dimetindene Fenistil cpr 1 mg, gtt 0,1%, gel 0,1%, quest’ultimo particolarmente utile sul prurito dove sembra più efficace della Prometazina. Sono le meno sedative della prima generazione (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio adulti 1 mg/12h, bambini 1-2 mis 2-3 volte/die.

4. Piperazine

Strutturalmente simili alle Etilendiamine e alle Etanolamine. Effetti collaterali anticolinergici. L’effetto sedativo è meno rilevante che per altre classi (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Utili nelle vertigini, nausea, vomito e chinetosi. Es Ciclizina, Clorciclizina, Meclizina e Idrossizina. Idrossizina Atarax cpr 25 mg, f im ev 100 mg, scir 0,2%. Adulti 10-75 mg/die, bambini 10-30 mg/die. Particolarmente efficace sul prurito.

5. Triciclici e Tetraciclici

Differiscono dagli antipsicotici fenotiazinici (vedi cap 15) nella sostituzione dell’anello e della catena. Sono correlati strutturalmente agli antidepressivi triciclici e tetraciclici, spiegando così gli effetti collaterali comuni. Es Prometazina Farganesse; piperidine come la Ciproeptadina Periactin cpr 4 mg, scir 0,04%, adulti 1 cpr/8h, bambini 5-10 mL/8h; Pizotifene Sandomigran cf 0,50 mg. Tab. 14.0.1 Alchilamine Etanolamine Etilendiamine Fenotiazine Piperidine

Incidenza dei principali effetti collaterali Sedazione Disturbi gastrointestinali ± + ++ ± + ++ ++ + = ±

Effetto anticolinergico ± ++ ± ++ +

14. Antistaminici

127

Farmaci di seconda generazione  Per approfondire The Med. Letter 1147; 2003 Dotati di un’attività antistaminica H1 selettiva provocano, rispetto a quelli di prima generazione, minore sedazione perché non attraversano la barriera emato-encefalica (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), non potenziano gli effetti dell’alcool e del Diazepam. Utili nell’orticaria e nella rinite allergica (il 60% migliora in una settimana) ma meno nel prurito. Il succo di pompelmo ne può aumentare le concentrazioni plasmatiche (vedi cap 91 par 12). Spesso controindicati in gravidanza e durante l’allattamento.  Cetirizina Zirtec, è un metabolita dell’Idroxizima, ha la stessa efficacia della Terfenadina e dell’Astemizolo, non ha effetti collaterali a livello cardiaco (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005), non presenta interferenze farmacologiche e ha una durata di azione di 24h, l’effetto sedativo è relativamente ridotto (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Impiegabile nei bambini (Estelle, NEJM 351, 2203; 2004).  Loratadina Clarityn cpr 10 mg, scir. Simile al precedente, richiede una sola somministrazione/die. Non sembra avere interferenze farmacologiche (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Storms Current Therapy 2003). Negli USA la FDA ne ha approvato la commercializzazione come farmaco da banco (The Med. Letter 1147; 2003). Raggiunge l’effetto terapeutico prima del precedente e come la Citirizina non dà allungamento del QT e aritmie (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Oxatomide Tinset cpr 30 mg, gtt 2,5%. 1 cpr/die o 30 gtt/12h.  Terfenadina e Astemizolo A causa degli effetti collaterali, in particolare l’allungamento del QT con aritmie mortali, sono stati ritirati dal commercio (Estelle, NEJM 351, 2203; 2004). Topici: Utili nelle riniti e nelle congiuntiviti (vedi cap 90 par 24). Es Azelastina, Levocabastina e Olopatadina (The Med. Letter 1289; 2008).

Farmaci di terza generazione 



Levocetirizina Xyzal. Utile nelle riniti allergiche e nell’orticaria cronica idiopatica, negli adulti e bambini > 6aa (The Med. Letter 1275; 2008) Fexofenadina Telfast, è uno dei più recenti, è un metabolita della Terfenadina senza gli effetti collaterali cardiaci (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’effetto sedativo è minimo anche ad alte dosi e sembra offrire la sintesi migliore tra efficacia e sicurezza (The Med. Letter 1365; 2011). I succhi di frutta, inibitori dell’OATP1a2, come pompelmo, arancia e mela possono ridurre l’assorbimento del

128

14. Antistaminici

70%, non vanno quindi associati da 4h prima a 2h dopo l’assunzione (The Med. Letter 1365; 2011)  Desloratadina Azomyr, Aerius, metabolita attivo della Loratadina. Impiegato nelle riniti allergiche e nell’orticaria cronica. Non sembra avere interferenze farmacologiche, forse è più efficace nel ridurre la congestione nasale (Wein, Current Therapy 2006).  Tecastemizolo Soltara cpr 15-30 mg (non in commercio in Italia), analogo al precedente. Dosaggio 15 mg/die. Impiegabile nei bambini > 6 anni (Storms, Current Therapy 2003). Tab. 14.0.2 Antistaminici H1 orali di seconda-terza generazione in Italia (The Med. Letter 1275; 2008) Farmaco

Formulazioni

Dosaggio giornaliero nell’adulto

Dosaggio giornaliero pediatrico

Cetirizina

Compresse 10 mg

10 mg/die

1-2 anni: 2,5 mg/die

Cetirizina/ pseudo-efedrina

Compresse 5 mg/120 mg1 compressa/12h a rilascio prolungato

≥ 12 anni: 1 compressa/12h

Desloratadina

Compresse 5 mg Sciroppo 0,5 mg/mL

5 mg/die

1-5 anni: 1,25 mg/die 6-11 anni: 2,5 mg/die ≥ 12 anni: 5 mg/die

Fexofenadina

Compresse 120-180 mg

120-180 mg/die

≥ 12 anni: 120-180 mg/die

Levocetirizina

Compresse 5 mg Gtt 5 mg/mL

5 mg/die

2-6 anni: 1,25 mg/12h ≥ 6 anni: 5 mg/die

Loratadina

Compresse 10 mg Sciroppo 1 mg/mL

10 mg/die

2-12 anni (>30 Kg): 10 mg/die 2-12 anni (<30 Kg): 5 mg/die

Gtt 10 mg/mL Soluzione 1 mg/mL

2-6 anni: 2,5 mg/12h o 5 mg/die 6-12 anni: 5-10 mg/die

PSICOFARMACI  Per approfondire Pilling, BMJ 342, 2868; 2011

Sotto la definizione generica di psicofarmaci vengono comprese quelle sostanze, naturali o sintetiche, che influenzano i processi mentali inducendo mutamenti del comportamento in senso stimolante (Psicoanalettici) o sedativo (Psicolettici). La loro azione è spesso non selettiva, per cui sono gravati di effetti collaterali importanti talora prevalenti su quelli terapeutici. Ovviamente sono dei sintomatici che agiscono sul substrato biochimico del sintomo psichiatrico ma non sulla genesi. È bene che vengano impiegati da persone che ne abbiano specifica conoscenza. Il loro impiego dovrà, per quanto possibile, essere limitato nel tempo come sussidio ad un’azione terapeutica che coinvolga, nella loro globalità, le cause che sono alla base del sintomo stesso. Un impiego indiscriminato può determinare un numero crescente di persone farmaco-dipendenti e generare una patologia iatrogena del comportamento. Disturbi psichiatrici possono essere dovuti a farmaci o uso di droghe per cui va sempre approfondita l’anamnesi (Kendall, BMJ 342, 1352; 2011). Ricordare che in persone con disturbi psichiatrici può verificarsi un abuso di farmaci (Kendall, BMJ 342, 1352; 2011) e che l’uso in questi pazienti anche di bassi dosaggi di droghe possono dare grandi effetti collaterali (Pilling, BMJ 342, 2868; 2011).

CLASSIFICAZIONE

1) Neurolettici (o tranquillanti maggiori o antipsicotici o timolettici): de-

primono il tono dell’umore, l’ideazione, l’attività psicomotoria. Sono, quindi, sedativi non ipnotici, ad azione antipsicotica e antiallucinatoria  Fenotiazinici  Benzamidi  Butirrofenoni  Altri

2) Ipnotici (o noolettici): deprimono la coscienza agendo sulla corteccia cerebrale. Favoriscono, quindi, il sonno e contrastano l’ansia  Barbiturici  Non barbiturici

3) Ansiolitici (o tranquillanti minori o tranquillanti): diminuiscono l’ansia, agendo in senso inibitorio sui meccanismi e sulle strutture che la scatenano  Glicoli  Benzodiazepine

4) Antidepressivi (timoanalettici): innalzano il tono dell’umore  

Antiserotoninici Triciclici

 

IMAO NaSSA

 

SNRI NaRI

 Altri

5) Psicostimolanti (o nooanalettici): agiscono sull’attività della coscienza, cioè vigilanza, ideazione, rendimento intellettuale, percezione sensoriale ecc  Propriamente detti o Anfetaminici  Amine stimolanti  Analettici-convulsivanti

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15. Psicofarmaci

1. ANTIPSICOTICI O NEUROLETTICI Vengono impiegati per la loro azione sedativa, antipsicotica, deliriolitica, antiemetica, antivertiginosa e antiallergica. Effetti collaterali: cardiovascolari (ipotensioni, bradicardia e morte improvvisa), extrapiramidali (crisi dislettiche, sindrome parkinsoniana), convulsioni, ormonali (inibizione dell’attività sessuale, ipotiroidismo, liberazione di ADH e ACTH), anticolinergici (ritardo della minzione fino al blocco urinario, stipsi sino all’ileo paralitico, secchezza delle fauci, turbe dell’accomodazione), depressione delle attività psichiche superiori, ittero occlusivo-simile, inibizione dell’emopoiesi (piastrinopenia, agranulocitosi), dermatosi cutanee e sindrome neurolettica maligna (vedi cap 2) (in particolare l’Aloperidolo e la Flufenazina) (Gonzales, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1306; 2009). Raccomandata attenzione nella somministrazione di antipsicotici tipici e atipici nella demenza senile perché sembra che aumentino la mortalità (Kuehn, JAMA 300, 379; 2008). Controindicazioni: depressione endogena, stati depressivi in genere, anziani e debilitati, ipotensione con tachicardia, gravidanza e allattamento, depressione del SNC (coma, intossicazione da barbiturici, analgesici, anestetici), epilessia, eclampsia, sindromi extrapiramidali, soggetti in trattamento con Elettroshock o Insulinoshock.

Tra i più impiegati:

Fenotiazinici I vari prodotti sono propagandati con indicazioni diverse anche se hanno un’azione simile e i diversi effetti terapeutici dipendono dai dosaggi. Evitare l’associazione con Metoclopramide (effetti extra piramidali), Levodopa, barbiturici, ipoglicemizzanti orali (riduzione dell’efficacia), Clonidina (aumento della depressione del SNC). 

Proclorperazina Stemetil: propagandato come antiemetico, è un potente psicofarmaco con tutte le azioni dei Fenotiazinici. Tietilperazina Torecan: propagandato come antivertiginoso e antiemetico è un potente psicofarmaco con tutte le azioni dei Fenotiazinici. Prometazina Farganesse: propagandato come antiallergico, è un potente psicofarmaco con tutte le azioni dei Fenotiazinici. Altri Fenotiazinici di comune impiego, tipo Promazina Talofen provocano meno effetti extrapiramidali ma determinano bradicardie e allungamento del QT (per questo effetto la Tioridazina Melleril è stata ritirata dal commercio); Flufenazina Anatensol, Perfenazina Trilafon, Levomepromazina Nozinan.

Butirrofenoni Prevalentemente impiegati come deliriolitici nelle psicosi, sono più maneggevoli dei fenotiazinici perché dotati di minori effetti collaterali, salvo un maggior effetto extrapiramidale. Evitare l’associazione con il Litio, l’α-metil-dopa e la guanetidina. L’associazione con i barbiturici ne riduce l’attività. Potenziano gli effetti dei triciclici. Aloperidolo Serenase, Trifluperidolo, Droperidolo Sintodian, Pimozide Orap. L’Aloperidolo è disponibile, come anche la Flufenazina, il Risperidone e la Perfenazina, anche in forma Depot da somministrare ogni 2-4 settimane (The Med. Letter 1172;2004). 

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Benzamidi Diversamente propagandati (alcuni solo per uso gastroenterologico) hanno tutti la medesima azione. Azione simile ai Butirrofenoni con scarso o nullo effetto parkinsonizzante, danno più frequentemente crisi dislettiche e galattorrea. Metoclopramide Plasil, Bromopride Valopride, Sulpiride Dobren, Tiapride Sereprile.  Litio Carbolithium 

Cpr 150-300 mg. Stabilizzatore dell’umore, particolarmente impiegato negli stati maniacali floridi, è utilizzato anche nei periodi di remissione delle psicosi bipolari, potendo favorire la diminuzione in frequenza ed intensità Tab. 15.1.1 Valori Ematici Target degli episodi. Particolare attenzione (Conway, Current Therapy 2008) ai livelli sierici (!) che non devono essere effettuati random ma in modo Carbolithium 0,8-1 mEq/L seriato per valutare gli effettivi valori Valproato 50-125 µg/mL ematici (Conway, Current Therapy Carbamazepina 4-12 µg/mL 2008). Al di sopra dei 2 mEq/mL Lamotrigina 10-20 µg/mL compaiono effetti tossici gravi: danno renale irreversibile, vomito incoercibile, convulsioni, quadri confusionali sino al coma. È bene mantenere la litiemia intorno a 0,8-1 mEq/L. Tuttavia, anche a queste concentrazioni sieriche, gli effetti indesiderati sono frequenti: tremore, sapore metallico dei cibi, problemi di memoria, apatia, leucocitosi, elevata eccitabilità cardiaca con appiattimento o inversione dell’onda T, sete, poliuria, nausea, vomito, diarrea, diminuzione della iodoprotidemia, aumento di peso, acne e agranulocitosi (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Controindicazioni: gravidanza, malattie renali, tiroidee e cardiache (Conway, Current Therapy 2008). Dosaggio iniziale nei bambini: 150 mg/die (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). I diuretici tiazidici e i FANS ne aumentano le concentrazioni ematiche e la tossicità (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Può richiedere 2-4 settimane per ottenere l’effetto terapeutico. Il 20-40% dei pazienti non risponde adeguatamente o non tollera gli effetti collaterali. In caso di intossicazione non esistendo un antidoto la terapia è di supporto per il bilanciamento di acqua e sodio. Utile la dialisi nei casi acuti (>4 mEq/L) e cronici (>1,5 mEq/L). 

Loxapina Adasuve

Approvato dall’EMA e dalla FDA per il trattamento dell’agitazione acuta in pazienti affetti da schizofrenia o disturbo bipolare tipo I. Farmaco per via inalatoria (The Med. Letter 1440; 2014). Dose: 10 mg/die (The Med. Letter 1440; 2014). Metabolizzato dal CYP1A2,3A4 e2D6 (The Med. Letter 1440; 2014). Effetti collaterali: disgeusia, broncospasmo, sedazione e irritazione della gola (The Med. Letter 1440; 2014). Categoria C in gravidanza e controindicato in caso di asma o BPCO (The Med. Letter 1440; 2014).

Antipsicotici atipici o di seconda generazione

I farmaci antipsicotici vengono distinti di prima (antagonisti dei recettori dopaminergici D2) e di seconda generazione o atipici (antagonisti dei recettori dopaminergici D2 e serotoninergici). Sono più costosi di quelli tradizionali ma provocano meno iperprolattinemia, disturbi extrapiramidali, sindrome neurolettica maligna e discinesie tardive, sono più tollerati e più efficaci ma hanno maggiore probabilità di indurre aumento ponderale e altre anomalie metaboliche (The Med. Letter 1358; 2011). Efficacia su sintomi quali iperattività, ostilità, aggressività, deliri, allucinazioni,

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15. Psicofarmaci

irritabilità e disturbi del sonno anche se non superiore a quelli di prima generazione (The Med. Letter 1358; 2011). In alcuni pazienti con morbo di Parkinson possono determinare peggioramento clinico. In alcuni casi sembra possano dare un’ipoglicemia che può essere confusa con i sintomi della schizofrenia (Suzuky, BMJ 337, 1792; 2008). L’aggiunta di un antipsicotico di seconda generazione è un’opzione terapeutica nei pazienti con disturbo depressivo maggiore. I farmaci approvati dalla FDA per tale indicazione sono Aripiprazolo, associazione Olanzapina/Fluoxetina e Quetiapina a rilascio prolungato (The Med. Letter 1373; 2011). Ricordiamo comunque l’efficacia modesta di tale aggiunta, in studi a breve termine, e gli effetti collaterali, come, acatisia e, aumento ponderale (The Med. Letter 1373; 2011). Tab. 15.1.2

Farmaci antipsicotici (The Med. Letter 1332; 2010) (The Med. Letter 1358; 2011)

1a Generazione Dosaggio abituale di mantenimento Aloperidolo 5 mg/die Clorpromazina 200 mg/12h Flufenazina 10 mg/die Perfenazina 24 mg/die Tioridazina 150 mg/12h Tiotixene 10 mg/12h Trifluoroperazina 10 mg/12h Farmaco

2a Generazione Dosaggio abituale di mantenimento Aripiprazolo 10-30 mg/die Asenapina 10 mg/12h Clozapina 100-200 mg/8h Iloperidone 6-12/12h Olanzapina 10-20 mg die Paliperidone 6-12 mg/die Quetiapina 150-750 mg/12h Risperidone 4-6 mg/die Ziprasidone 40-80 mg/12h Farmaco

Clozapina Leponex cpr 25-100 mg. Dotato di azioni multiple sulla dopamina, acetilcolina ed istamina. È il più efficace, ma per la sua tossicità (agranulocitosi) viene riservato ai casi refrattari (The Med. Letter 1172; 2004). È efficace sul negativismo e sul desiderio di suicidio (Lencht, Lancet 361, 1581; 2003). Dosaggio: 100-200 mg/8h. Efficace nel 30% dei casi refrattari ad altri farmaci (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: agranulocitosi (1%), convulsioni, sedazione, ipersalivazione, stipsi, enuresi notturna, sonnolenza, effetti anticolinergici, diabete, confusione mentale, ipotensione e aumento ponderale (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007). Controindicato in caso di scompenso cardiaco per il rischio di associazione con miocardite (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Risperidone Risperdal cpr 1-2-3-4 mg/gtt. Dotato di elevata affinità per i recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 2 (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dopo la Clozapina è assieme all’Olanzapina tra i più efficaci (The Med. Letter 1172; 2004). Efficace sui disturbi cognitivi e dell’umore. Effetti collaterali: ipotensione, insonnia, stipsi, depressione, iperprolattinemia, disfunzione sessuale, ginecomastia, turbe extrapiramidali, capogiri, dislipemia, allungamento del QT ed aumento ponderale (Bruun, Current Therapy 2005) (The Med. Letter 1205; 2005). Il suo impiego negli anziani sembra associarsi ad un aumento di accidenti cerebrovascolari. Rispetto ad altri farmaci di seconda generazione come l’Olanzapina provoca più iperprolattinemia, amenorrea, galattorrea ed effetti extrapiramidali ma minore aumento ponderale, sedazione, disturbi cardiaci ed effetto diabetogeno. Dosaggio: 2 mg/12h o 4 mg/24h. Disponibile anche ev con somministrazione ogni 2 sett (The Med. Letter 1324; 2010).  Iloperidone Fanapt cpr (non in commercio in Italia). Dose 6-12 mg/12h iniziando con 1 mg/die aumentando di 1 mg/die (The Med. Letter 1332; 2010). Strutturalmente correlato al Risperidone approvato dalla FDA per la schizofrenia 

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(The Med. Letter 1332; 2010). Effetti collaterali: ipotensione ortostatica e allungamento QT metabolizzato dal CYP2D6 e CYP3A4 (The Med. Letter 1332; 2010).  Olanzapina Zyprexa cpr 2,5-5-10 mg, f im 10 mg. Approvato dalla FDA per il trattamento della schizofrenia e dei disordini bipolari negli adulti (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) in alcuni casi usato per l’anoressia nervosa (Attia, NEJM 360, 500; 2009). Profilo farmacologico simile alla Clozapina. Efficace nel prevenire le recidive. Effetti collaterali: sonnolenza, agitazione, cefalea, diabete, insonnia, disturbi extrapiramidali e cardiaci sono rari ma l’aumento di peso è frequente (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1219; 2005). Sconsigliato negli anziani. Non provoca agranulocitosi e convulsioni. Dosaggio: 10-20 mg/12h. Negli USA è disponibile in associazione alla Fluoxetina Symbyax per il trattamento delle depressioni associate a disturbo bipolare (The Med. Letter 1178; 2004).  Quetiapina Seroquel cpr 25-100-200-300 mg. Azione sui recettori serotoninergici ed α adrenergici più che sui dopaminergici (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio: 200-300 mg/12h. In genere ben tollerata. Effetti collaterali: sonnolenza, cataratta, capogiri, stipsi, ipotensione, diabete, minore aumento ponderale rispetto alla Clozapina e Olanzapina e, allungamento QT (The Med. Letter 1374; 2011) e minori effetti extrapiramidali rispetto al Risperidone e Olanzapina. L’effetto sedativo è utile in caso di agitazione.  Ziprasidone Zeldox 40-80 mg/12h. Dotato di elevata affinità per i recettori dopaminergici e serotoninergici (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: sonnolenza o eccitazione, allungamento del QT, rash cutanei (The Med. Letter 1205; 2005). Raramente determina aumento ponderale, sintomi extrapiramidali e iperprolattinemie (Knable, Current Therapy 2004). Utile nei pazienti abulici o depressi.  Aripiprazolo Abilify cpr 5-10-15 mg. Dosaggio: 10-30 mg/24h. Agonista parziale dei recettori D2 della dopamina, bloccante i recettori 2A per la serotonina e stimolante i recettori 5-HT1a (The Med. Letter 1415; 2013). Approvato dalla FDA per il trattamento della schizofrenia, del disturbo bipolare, della depressione e per l’impiego nei bambini con irritabilità associata a disturbo autistico (The Med. Letter 1415; 2013). È disponibile in soluzione iniettabile im per il trattamento dell’agitazione (The Med. Letter 1415; 2013). Effetti collaterali: astenia, cefalea, nausea, vomito, stipsi, ansia e insonnia (The Med. Letter 1205; 2005). Provoca meno iperlipemia, alterazioni extrapiramidali, sedazione, iperprolattinemia, allungamento del QT e aumento del peso (The Med. Letter 1306; 2009). Categoria C in gravidanza (The Med. Letter 1415; 2013). Non indicato nei pazienti affetti da demenza perché ne può aumentare la mortalità (The Med. Letter 1415; 2013). Approvato dalla FDA anche nella formulazione parenterale a lunga durata d’azione per il trattamento della Schizofrenia (The Med. Letter 1415; 2013).  Zuclopentixolo Clopixol cpr 25-40 mg, gtt 2%, f im 50 mg f Depot 200 mg. Indicato nelle sindromi dissociative acute incluse le psicosi maniacali e le recrudescenze delle psicosi croniche. Effetti collaterali extrapiramidali (distonia, rigidità, tremori), vertigine ortostatica, iperprolattinemia e secchezza delle fauci. Dosaggio: iniziare con 1-3 f im ripetibile dopo 2-3 gg e quindi continuare per os alle dosi di 20-60 mg/die. La forma Depot è somministrabile ogni 2-4 settimane. Controindicazioni: gravidanza, allattamento, gravi epato o nefropatie, intossicazione acuta da alcool, epilessia. Evitare l’associazione con altri antipsicotici per il rischio di Sindrome neurolettica maligna (vedi cap 2). Questa sindrome è caratterizzata da iperpiressia, rigidità muscolare, acinesia, disturbi vegetativi (tachicardie, aritmie, alterazioni pressorie, sudorazione), alterazioni dello stato di coscienza fino allo stupore o al coma. Il trattamento consiste nella sospensione

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dei farmaci antipsicotici e un’attenta terapia sintomatica, in particolare dell’iperpiressia e della disidratazione.  Paliperidone Invega cpr 3,6,9 mg. Dose 3-6 mg/die. Si tratta di una formulazione a lento rilascio del principale metabolita del risperidone. Utile nella schizofrenia ma controindicato negli anziani con demenza e psicosi o in chi assume farmaci che allungano l’intervallo Q-T (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007). Approvata anche in formulazione ev con somministrazione mensile (The Med. Letter 1324; 2010).  Amisulpride Solian cpr 200-400 mg. Benzamide sostituita con attività selettiva per i recettori dopaminergici D2 e D3. A basse dosi è attiva sui sintomi negativi della schizofrenia, ad alte dosi è attiva sui sintomi positivi. Efficacia simile al Risperidone e alla Olanzapina. (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007). Effetti collaterali: iperprolattinemia, insonnia e disturbi extrapiramidali (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007).  Asenapina Sycrest cpr sublinguali 5-10 mg (non in commercio in Italia). Dose 5-10 mg/12h approvata dalla FDA per il trattamento acuto della schizofrenia e degli episodi maniacali o misti bipolari (The Med. Letter 1331; 2010). Antagonista recettori D2 e 5Ht2A con affinità per gli α adrenergici e H1. (The Med. Letter 1331; 2010). Controindicata nelle insufficienze epatiche (The Med. Letter 1331; 2010). Effetti collaterali: acatisia, sonnolenza, aumento ponderale, allungamento QTc e aumento della Prolattina (The Med. Letter 1331; 2010) metabilizzato dal CY1A2 e glucuronazione diretta (The Med. Letter 1331; 2010).  Lurasidone Latuda cpr 40-80 mg. Dose 40-80 mg/die assunto con il cibo (The Med. Letter 1358; 2011). È ben tollerato e con effetti metabolici trascurabili (The Med. Letter 1358; 2011). Tab. 15.1.3 Alcuni effetti collaterali degli antipsicotici di seconda generazione (The Med. Letter 1332; 2010) Farmaco

Diabete Sintomi Aumento Prolunga Sedazione Ipotensione Aumento extrapira- della mento ponderale midali prolattina del QTc

Aripiprazolo +/Asenapina + Clozapina ++++ Iloperidone ++ Larasidone +/Olanzapina ++++ Paliperidone ++ Quetiapina ++ Risperidone ++ Ziprasidone +/-

+ +++ +/+ ++ + +++ +/+++ +

+/++ +/+/+ + +++ +/+++ +

+/+ + ++ +/+ + + + ++

0/+

+++

+++ ++ +/++

++ +++ +

+ ++ ++++ ++ +/++++ +++ +++ +++ +/-

2. IPNOTICI Si distinguono in ipnotici propriamente detti (barbiturici e non) che generano sonno agendo direttamente sull’encefalo (in particolare sulla corteccia) ed eupnici (ansiolitici, neurolettici a piccole dosi) che favoriscono il sonno deprimendo il sistema limbico (per la trattazione completa vedi cap 85 par 10).

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15. Psicofarmaci

3. ANSIOLITICI Vengono impiegati per la loro azione ansiolitica, miorilassante, anticonvulsiva e ipnotica. Effetti collaterali: astenia, sonnolenza, vertigini, farmacodipendenza, agranulocitosi e piastrinopenia (Meprobamati), riduzione delle capacità mentali (memoria, concentrazione), ipotensione, bradicardia. Danno dipendenza fisica e quindi crisi di astinenza. Controindicazioni: miastenia gravis, gravidanza, allattamento e glaucoma ad angolo chiuso.  Glicoli Meprobamato Quanil cpr 400 mg. Notevole azione miorilassante. Genera frequentemente farmacodipendenza. L’alcool è la sostanza a cui viene fatto più frequentemente ricorso, ma il suo uso va scoraggiato (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat 2005)  Benzodiazepine Utili come ipnotici, anti-convulsivanti e miorilassanti, rappresentano gli ansiolitici di scelta (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat 2005). Agiscono a livello dei recettori GABA e di altri recettori specifici dei quali ne sono stati individuati due tipi, uno responsabile dell’effetto miorilassante e un altro responsabile dell’effetto ansiolitico. Sono ben assorbite per os. Per im provocano dolore e hanno un assorbimento irregolare che determina livelli plasmatici inferiori alle somministrazioni per os o ev. Effetti collaterali: possono compromettere le performance di attività svolte la mattina successiva alla somministrazione, come la guida, o provocare stati di sonnambulismo, comportamenti aggressivi e amnesia anterograda (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Negli anziani possono aumentare il rischio di cadute (The Med. LetterTG 10, 10; 2012). Evitare associazioni con depressivi del SNC come l’alcool (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Ne esistono in commercio un numero sempre crescente, sia come molecole originali sia come nomi commerciali, nonostante vi sia spesso una sostanziale equivalenza (vedi cap 85 par 10). Sono tutte inserite negli elenchi delle sostanze controllate in categoria IV e il loro uso può provocare dipendenza, tolleranza, abuso e insonnia di rimbalzo (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Alprazolam Xanax vedi sotto Bromazepam Lexotan cps 1,5-3-6 mg, gtt 2,5 mg/mL Brotizolam Lendormin cpr 0,25 mg Clobazam Frisium cps 10 mg Clonazepam Rivotril cps 0,5-2 mg, gtt 0,25% Clorazepato Transene cps 5-10-15 mg Clordiazepossido Librium cps 10 mg Diazepam Valium cps 2-5 mg, f im ev 10 mg, gtt 0,5% Estazolam Esilgan cpr 1-2 mg Flunitrazepam Roipnol cps 1mg

Flurazepam Dalmadorm, Felison, Flunox, cps 15-30 mg Ketazolam Anseren cpr 15-30-45 mg Lorazepam Tavor cps 1-2, 5 mg gtt 0,2%, f im ev 4 mg Nitrazepam Mogadon cps 5 mg Nordazepam Madar cf 10 mg Oxazepam Serpax cpr 15-30 mg Pinazepam Domar cps 2,5-5-10 mg Prazepam Prazene cpr 10-20 mg/gtt Temazepam Normison cpr 20 mg Triazolam Halcion cpr 0,25-0,125 mg

Antidepressivi (vedi sotto). Sono da molti considerati di prima scelta, specie quelli con importante effetto sedativo e ansiolitico (Wu, Current Therapy 2005). Se il paziente presenta ansia e depressione trat

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15. Psicofarmaci

tare prima la depressione. Utili quando presenti crisi di panico, fobie e disordini ossessivo-compulsivi (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat 2005). Tra i preferiti: Paroxetina 10-50 mg/die, Fluoxetina 10-80 mg / die, Sertralina 25-200 mg/die, Citalopram 20-40 mg/die, Venlafaxine 75-375 mg/die, Buspirone 15-60 mg/die.

Casi particolari

 Terapie croniche: il Buspirone Buspar cpr 10 mg (non in commercio

in Italia). Ansiolitico non benzodiazepinico con azione miorilassante e anticonvulsivante agonista dei recettori 5-HT1A (The Med. Letter 1368; 2011).  Anziani: preferibili le Benzodiazepine a breve emivita, tipo Oxazepam Serpax.

4. ANTIDEPRESSIVI « A tutti coloro che sostengono per ragioni di orgoglio intellettuale che l’uomo è in grado di ottenere tutto attraverso la forza di volontà e che è padrone del suo corpo ... rispondiamo che una delle caratteristiche della depressione è quella di sopprimere qualsiasi volontà, ogni possibilità di reazione ... » Widlocher

 Per approfondire Ryan, Lancet 366, 933; 2007 Reid, BMJ 340, 1468; 2010 Kendall BMJ 337, a1239; 2008 Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012

1) Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (ISRS)

Per gli effetti collaterali più tollerabili, la loro relativa innocuità in caso di sovradosaggio, a parità di efficacia hanno ampiamente sostituito i triciclici e gli IMAO e sono divenuti farmaci di prima scelta nei casi lievi o moderati (Conway, Current Therapy 2008). Non hanno azione anticolinergica, antistaminica o α bloccante, provocano quindi minore ipotensione, tachi- Tab. 15.4.1 I Mediatori chimici coinvolti nella depressione cardia, disturbi della conduzione intramiocardica, epilessia, aumento del peso e secchezza delle fauci. Possono richiedere fino a 6 settimaNORADRENALINA SEROTONINA Ansia ne per ottenere il massimo effetto. Irritabilità Ideazione suicidiaria Impulsività Concentrazione Nei casi moderati-gravi i triciclici Umore, Attenzione Funzioni e gli IMAO rimangono valide alterCognitive, Emotività native. Sono efficaci negli attacchi Appetito, Energia e di panico, bulimia e disordini di tipo Sesso, Sonno, Motivazione Aggressività ossessivo-compulsivo (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Euforia e Attività psicomotorie Non ci sono differenze significative fra i vari prodotti anche se nello DOPAMINA stesso paziente possono avere effetti diversi (Mann, NEJM 353, 1819; 2005). Dopo il primo episodio, la terapia dovrebbe durare 12 mesi (Reid, BMJ 340, 1468; 2010).

Effetti collaterali: cefalea, nervosismo, diarrea, nausea, secchezza delle fauci, lieve sedazione, insonnia e agitazione, soprattutto nella fase iniziale del trattamen-

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to e minimizzabili iniziando con basso dosaggio, quadri maniacali, anorgasmia nelle donne, disturbi all’erezione e dell’eiaculazione negli uomini, forse osteoporosi (The Med. Letter 1274; 2008); riferiti, anche se non frequenti, inappropriata secrezione di ADH, rash cutanei ed effetti extrapiramidali, nella fase iniziale del trattamento (Conway, Current Therapy 2008). Sembra che vi siano alcuni rischi di malformazioni congenite se assunti in gravidanza (Greene, NEJM 356, 2732; 2007 vedi par 6). Se provocano sedazione si somministrino alla sera, se interferiscono con il sonno al mattino. Nei pazienti < 25 aa c’è un maggiore rischio di suicidio. A differenza dei triciclici sono stimolanti del SNC, non determinano aumento ponderale, anzi, in alcuni, all’inizio della terapia, possono provocare calo ponderale ma non di entità tale da giustificarne l’impiego a scopo dimagrante. Controindicazioni: epilessia. Evitare associazione con gli IMAO (occorre attendere 1 o 2 sett, fino a 5 sett per la Fluoxetina), pericolosa soprattutto per il rischio di una “sindrome serotoninergica” (vedi cap 2). Possono avere interferenze farmacologiche con i dicumarolici, teofillinici, β bloccanti, fenitoina, ed alcuni, in particolare la fluoxetina e la paroxetina, inibiscono il CYP450 (Conway, Current Therapy 2008). Si possono verificare interazioni con il Tramadolo, l’Oxicodone e l’Erba di San Giovanni facilitando una sindrome serotoninergica (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). La Sertralina, il Citalopram e l’Escitalopram presentano minori interferenze (The Med. Letter 1170; 2004). I sintomi da sospensione possono essere spesso confusi come recidive: capogiri, nausea, parestesie, tremori, cefalea, insonnia, irritabilità, possibili comportamenti impulsivi e aggressivi, ansia e palpitazioni, possono essere ridotti notevolmente riducendo gradatamente il dosaggio in 4 sett (Reid, BMJ 340, 1468; 2010). Tali sintomi sono minori con la Fluoxetina che ha un’emivita più lunga (The Med. Letter 1170; 2004).

Fluoxetina Prozac cps 20 mg, scir 20 mg/5 mL. Non sono disponibili in Italia le cpr da 90 mg somministrabili una volta/sett. Dosaggio 5-60 mg/die ma abitualmente 10-20 mg al mattino (The Med. Letter 1286; 2008). Emivita molto lunga, 1-3 gg, e per il suo metabolita attivo, la Norfluoxetina, 7 gg. Sconsigliabile negli anziani (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005) e nei casi di sindrome bipolare, perché la lunga emivita può aggravare lo stato maniacale (Mann, NEJM 353, 1819; 2005). Richiede 2-6 settimane per raggiungere l’effetto terapeutico nella depressione, 4-8 settimane negli attacchi di panico e 6-12 settimane nei disordini di tipo ossessivo-compulsivo (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Sertralina Zoloft cps 50-100 mg, scir 20 mg/mL. L’emivita di circa 26h permette la monosomministrazione quotidiana alla dose di 50 fino a 200 mg/die (The Med. Letter 1286; 2008). Efficace, come gli altri ISRS riportati, anche nel disturbo ossessivo-compulsivo, ricordando che questa patologia può richiedere dosi superiori e tempi di risposta più lunghi; usato anche in età pediatrica (6-12 anni). Indicato negli attacchi di panico con o senza agorafobia. Rispetto alla Fluoxetina e Paroxetina ha un minore rischio di interazioni indesiderate con altri farmaci. Può provocare diarrea.  Fluvoxamina Dumirox cpr 50-100 mg. cpr R 100-150 mg. Dose: 50-250 mg/die. Analogo ai precedenti, utile anche nel disturbo ossessivocompulsivo e nel disturbo d’ansia sociale nella sua formulazione Retard (The Med. Letter 1289; 2008). Verificare le interazioni (vedi cap 91 par 12). I risultati sembrano inferiori alla Clomipramina (The Med. Letter 1289; 2008). Potenzia gli effetti di caffeina e teofillina.  Paroxetina cloridrato Eutimil cpr 20 mg, fl os 2 mg/mL o mesilato Daparox cpr 20. Analogo ai precedenti. Causa talvolta lievi effetti anticolinergici. Emivita 24h e non metaboliti attivi. Dosaggio 20-50 mg/die (The Med. Letter 1286; 

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2008). Determina aumento ponderale, disturbi sessuali e provoca astinenza. Sconsigliato in gravidanza (Reid, BMJ 340, 1468; 2010).  Citalopram Elopram cpr 20-40 mg, gtt 4%, f ev 40 mg/mL. Forse minori interferenze farmacologiche rispetto alla Fluoxetina o alla Paroxetina. Può provocare prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache tipo torsione di punta (The Med. Letter 1421; 2013). La dose raccomandata è stata ridotta a 20-40 mg/die (The Med. Letter 1421; 2013).  Escitalopram Cipralex è l’S-enantiomero attivo del precedente. L’assorbimento non viene modificato dal cibo. Dosaggio 10-20 mg/die (The Med. Letter 1421; 2013). Forse minori interferenze farmacologiche rispetto alla Fluoxetina o alla Paroxetina. Tab. 15.4.2 Farmaco

Confronto fra i vari ISRS (Mann, NEJM 353, 1819; 2005) Insonnia Sedazione agitazione

Ipotensione Eff. anti Dist. Disf. colinergici intest. sess.

peso

Fluoxetina Paroxetina

++ ++

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

+ +

Sertralina Fluvoxamina

++ ++

0/+ +

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

+ +

Citalopram Escitalopram

++ ++

0/+ 0/+

0/+ +

++ ++

+ +

2) Triciclici

Famiglia omogenea sia sul piano clinico che farmaco-terapeutico. Sono stati di prima scelta per oltre tre decenni ma oggi sono di seconda scelta a causa degli effetti collaterali. Alcuni, come l’Imipramina e la Desipramina, restano alternative valide agli ISRS nei pazienti con depressione moderata o grave. Inibiscono la ricaptazione presinaptica delle amine biogene, principalmente della noradrenalina ma anche della serotonina e dopamina. Secondo un’altra ipotesi iposensibilizzano i recettori monoaminergici postsinaptici. Elevano il tono dell’umore e collateralmente possono avere un effetto ansiolitico o stimolante. Sono oggi negli USA la principale causa di morte per «overdose». L’efficacia dei vari prodotti è sovrapponibile. Richiedono 10-20 gg per ottenere il massimo effetto. Iniziare con bassi dosaggi e aumentare lentamente. Una volta stabilita la dose, con più somministrazioni quotidiane, un’unica somministrazione al momento di coricarsi ottiene la stessa efficacia. Effetti collaterali: atropino-simili (stipsi sino all’ileo, riduzione della salivazione, midriasi, disturbi dell’accomodazione, sudorazione, ritardo della minzione sino al blocco urinario), convulsivanti, ormonali (vedi fenotiazinici), ipotensione ortostatica per il blocco dei recettori α1- adrenergici da cui il consiglio di rimanere qualche istante seduti prima di alzarsi dal letto, tremori, fotosensibilizzazione, depressione midollare, ittero da stasi, manifestazioni extrapiramidali, sedazione, aumento ponderale correlato al blocco dei recettori istaminici, letale in caso di overdose (Conway, Current Therapy 2008). Presentano maggiore rapporto di fatalità rispetto agli antidepressivi di seconda generazione (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012).

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Controindicazioni: ipertrofia prostatica, glaucoma, epilessia, cardiopatie gravi, ileo, tireotossicosi, epatopatie, nefropatie. Particolari cautele: gravidanza, soggetti anziani, sospetta epilessia, ipertiroidismo. Evitare l’alcool (aumento della depressione sul SNC), amine simpaticomimetiche (crisi ipertensive), IMAO (occorre attendere almeno 15 gg dalla loro sospensione) e gli ISRS (ne aumentano i livelli plasmatici). L’azione è ridotta dall’associazione con barbiturici e contraccettivi. Una sospensione improvvisa può creare un rebound colinergico con nausea, crampi addominali e cefalea (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Tra i più impiegati: – nelle depressioni dove prevalgono l’ansia e i disturbi del sonno: Amitriptilina Laroxyl, Doxepina (non in commercio in Italia) (particolarmente utile negli anziani), Trimipramina Surmontil, Maprotilina Ludiomil. La Doxepina è più sedativa dell’Amitriptilina mentre l’Imipramina, la Nortriptilina e la Desipramina lo sono meno; – nelle depressioni dove prevale l’astenia e l’inibizione: Clomipramina Anafranil, Imipramina Tofranil, Nortriptilina Noritren e Desipramina Nortimil. Tab. 15.4.3 Farmaco Amitriptilina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina Nortriptilina Maprotilina Trimipramina

Confronto fra alcuni triciclici Insonnia Sedazione Ipotensione Eff. anti Dist. agitazione colinergici intest. 0 0 + 0 0/+ 0 0/+ 0

+++ ++ 0/+ +++ ++ + ++ +++

+++ ++ + ++ ++ + ++ ++

+++ +++ + ++ ++ + ++ +++

0/+ + 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+ 0/+

Disf. sess. peso ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

++ ++ + ++ ++ + + ++

3) Inibitori delle monoaminossidasi (AntiMAO o IMAO)

Inibiscono irreversibilmente gli enzimi che degradano la Noradrenalina, la Serotonina e la Dopamina. Non presentano nessun vantaggio rispetto ai triciclici, hanno una notevole tossicità (sul fegato e Tab. 15.4.4 Alcuni cibi ricchi di Tiramina sulla mielina), presentano peri(The Med. Letter 1235; 2006) colose e anche letali interazioni – vino rosso farmacologiche (crisi ipertensive – formaggi – birra – Tofu in pazienti che assumono tirasalsa di soia – fave mina con i cibi) rischio di una –– crauti – aringhe in salamoia «sindrome serotoninergica» se – carni stagionate (salcicce e salumi) associati a triciclici, ISRS o narcotici (Meperidina) (vedi cap 2). Effetti collaterali: disturbi del sonno (Tranilcipomina), secchezza delle fauci, ipotensione, aumento ponderale, sedazione, vertigini, disfunzioni sessuali. Il loro impiego è molto ridotto e limitato ai casi refrattari ai triciclici e agli antiserotoninici. In Italia disponibile Fenelzina Margyl cpr 15 mg. e in associazione Parmodalin con la Trifluoroperazina. Recentemente è stata approvata la Selegilina (vedi cap 83 par 3) transder-

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mica per i disturbi depressivi maggiori che, a basse concentrazioni inibisce selettivamente le MAO B. Con l’utilizzo dei cerotti (6 mg/die) non vi è restrizione di Tiramina anche se viene comunque consigliato di evitare quei cibi che la contengono in quantità elevate (Conway, Current Therapy 2008). La Moclobemide, un inibitore reversibile delle MAO A, non richiede restrizione alimentari, ha meno effetti collaterali ed è utile nei disturbi ansiosi sociali (Stein, Lancet 371, 1115; 2008). Tab. 15.4.5 Farmaco Fenelzina Tranilcipromina Isocarbazide Selegilina Moclobemide

Confronto fra alcuni IMAO (Mann, NEJM 353, 1819; 2005) Insonnia Sedazione Ipotensione Eff. anti Dist. agitazione colinergici intest. ++ ++ ++ + +

+ + 0/+ 0/+ 0/+

++ ++ ++ 0/+ 0/+

+ + + + +

Disf. sess.

peso

++ ++ ++ + 0/+

+ + ++ + 0/+

4) Antidepressivi diversi

Sono utili nelle depressioni di minore gravità, in particolare nelle forme reattive e nevrotiche o nei casi in cui i triciclici sono controindicati. Se c’è associata una componente ansiosa sono preferibili la Mianserina e il Trazodone, se c’è inibizione l’Amineptina e la Viloxazina. Il Trazodone e la Minaprina possono aumentare la libido agendo sui recettori dopaminergici, serotoninergici e colinergici. Importante anche lo svolgimento di un’attività fisica (Am. J. of Prev. Med. 28, 1; 2005). Alprazolam Xanax. Dotato di un’azione antidepressiva come i triciclici. (Vedi sopra)  Bupropione Zyban cpr 150 mg. Inibirebbe il riassorbimento di dopamina ed è dotato di azione antiserotoninica. Determina nausea, cefalea, irritabilità, tremori, stipsi, riduzione dell’appetito e del peso, secchezza delle fauci, insonnia, dermatiti, tende ad eccitare più che sedare (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2005). Per l’azione sul CYP450 può avere interferenze con altri farmaci (vedi cap 91 par 12). Non provoca disfunzioni sessuali o aumento ponderale, anzi è utile nel promuovere la libido e l’eccitazione nei casi associati a disfunzioni sessuali (Mauskop, Current Therapy 2004). Rischio di crisi epilettiche ad alte dosi (> 450 mg/die). Controindicazioni: epilessia, psicosi, disturbi alimentari, trattamenti con IMAO negli ultimi 15 gg. Impiegato anche per la disassuefazione al fumo (vedi cap 25). Dosaggio 75 mg/12h fino 150 mg/8h da evitare però la sera (Conway, Current Therapy 2008).  Trazodone Trittico cpr 50-75-100-150 mg, gtt, f im ev 50 mg. Ha un discreto effetto antidepressivo associato al vantaggio di non avere effetti anticolinergici. Non consigliabile nelle depressioni gravi. Avrebbe anche efficacia nel tremore essenziale. Effetti collaterali: importante effetto sedativo e ipnotico, astenia, nausea, secchezza delle fauci, alterazioni sessuali e priapismo (Martinez, Current Therapy 2004). È utile nei pazienti con disturbi del sonno in trattamento con ISRS. 

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5) Antidepressivi noradrenergici e selettivi serotoninergici (NaSSA) Mirtazapina Remeron cpr 30 mg, gtt 15 mg/mL. Simile alla Mianserina. Blocca selettivamente i recettori presinaptici α-2 adrenergici ed aumenta la trasmissione della Noradrenalina e Serotonina (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: sedazione, aumento dell’appetito e del peso, capogiri, secchezza delle fauci e stipsi. Scarse interferenze farmacologiche, non alterazioni del sonno o alterazioni sessuali (Mann, NEJM 353, 1819; 2005) (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Utile nella depressione grave e post-partum, nei pazienti con insonnia e poco appetito (Conway, Current Therapy 2008) (Mann, NEJM 353, 1819; 2005). Dose 15-45 mg/die alla sera.  Mianserina Lantanon cpr 30 mg, gtt 60 mg/mL. Avrebbe effetti anticolinergici minori dei triciclici. Notevole la sedazione nei primi giorni di trattamento. Utile in certi pazienti in cui i triciclici sono controindicati. 

6) Inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina (SNRI) Venlafaxina Efexor cpr 37,5-50-75 mg / cps R 75-150 mg. A basse dosi inibisce la ricaptazione presinaptica della serotonina e a dosi > 150 mg/die della noradrenalina (Conway, Current Therapy 2008), efficace quanto gli antiserotoninici (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) con effetti collaterali simili: nausea, bruciori epigastrici, sonnolenza, insonnia, capogiri, irritabilità, disfunzioni sessuali, vertigini, sudorazioni, stipsi e anoressia, ipertensione (Martinez, Current Therapy 2004) (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Una sua maggiore efficacia non è stata dimostrata in lavori non sponsorizzati dalla ditta produttrice. Dosaggio abituale 75-225 mg/die, la versione non a lento rilascio richiede due somministrazioni al giorno (The Med. Letter 1286; 2008) (Conway, Current Therapy 2008). Indicato come seconda scelta nei casi che non abbiano risposto agli inibitori della Serotonina (The Med. Letter 1176; 2004), nei dolori cronici e da neuropatia diabetica (Mann, NEJM 353, 1819; 2005). Ha scarse interferenze farmacologiche, può risultare utile nei casi refrattari, per passare ad una terapia con IMAO occorre attendere 2 settimane. Data l’emivita breve i sintomi di astinenza sono più frequenti che con la Fluoxetina.  Desvenlafaxina Pristiq cpr 50-100 mg (non in commercio in Italia). Dosaggio 50 mg/die. È il principale metabolita attivo della Venlafaxina, con effetti collaterali e interferenze simili, ha un’emivita di 11 ore (The Med. Letter 1286; 2008). Approvate dalla FDA anche formulazioni a rilascio prolungato come Ranbaxyl e Khedezla (The Med. Letter 1433; 2014)  Nefazodone Reseril cpr 100 mg (non in commercio in Italia). Blocca la “reuptake” della Serotonina e Noradrenalina (Conway, Current Therapy 2008). Farmaco correlato al Trazodone ma non provoca priapismo. Causa più sedazione degli antiserotoninici. Richiede due somministrazioni al giorno (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non va associato ai farmaci che vengono metabolizzati dal CYP450 come gli antistaminici (vedi cap 91 par 12). Effetti collaterali: ipotensione per blocco dei recettori α, sedazione, secchezza delle fauci, nausea, cefalea, stipsi, vertigini, epatotossicità. Non disfunzioni sessuali, disturbi del sonno o aumento del peso. Utile nei casi con associata insonnia.  Viloxazina Vicilan (non in commercio in Italia) Amineptina Maneon (non in commercio in Italia). Gli effetti collaterali colinergici e l’ipersedazione sono rari ma frequente è l’iperattivazione. 

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Levomilnacipran Fetzima cpr 20,40,80,120 mg. Dose: 40-120 mg/die. Approvata per il trattamento del disturbo depressivo maggiore (The Med. Letter 1432; 2014). Inibisce in misura maggiore la ricaptazione della noradrenalina piuttosto che la ricaptazione della Serotonina (The Med. Letter 1432; 2014). Effetti collaterali: nausea, stipsi, iperidrosi, ipertensione, aumento della frequenza cardiaca, palpitazioni, vomito, dolore testicolare, minzione rallentata e disfunzione erettile dose dipendente (The Med. Letter 1432; 2014). Categoria C in gravidanza (The Med. Letter 1432; 2014). La sospensione dovrebbe essere graduale per evitare sintomi da sospensione (The Med. Letter 1432; 2014).  Duloxetina Ariclaim cpr 30-60 mg Inibisce, come il precedente, la ricaptazione presinaptica della serotonina e noradrenalina. Approvata dalla FDA per le depressioni maggiori e disturbo d’ansia generalizzato, ma anche proposta nella terapia dei dolori cronici della neuropatia diabetica periferica, dolori muscolo scheletrici ed incontinenza urinaria da sforzo (The Med. Letter 1363; 2011). Dosaggio: 30-60 mg in uno o due somministrazioni (The Med. Letter 1286; 2008). Effetti collaterali: nausea, secchezza delle fauci, aumento delle transaminasi, stipsi, insonnia, capogiri, affaticamento, sonnolenza ed aumento della sudorazione (The Med. Letter 1291; 2008). Può provocare midriasi ed è controindicato in caso di glaucoma ad angolo stretto, gravidanza ed allattamento (The Med. Letter 1199; 2005). Metabolizzata dal CYP1A2 e CYP2D6 (vedi cap 91 par 12), le concentrazioni ematiche possono essere quindi aumentate dagli inibitori dell’isoenzima 1A2 tipo Fluvoxamina e Ciprofloxacina e dagli inibitori 2D6 quali la Paroxetina, Fluoxetina e Chinidina (The Med. Letter 1215; 2005). Inibisce 2D6 e può quindi aumentare le concentrazioni dei triciclici, degli antiaritmici della classe 1C e delle fenotiazine. Non associare ad IMAO (attendere due settimane dalla sospensione) o alla Tioridazina per il rischio di aritmie anche mortali (The Med. Letter 1199; 2005). Per ora resta da stabilire se offre vantaggi rispetto alla Venlafaxina (The Med. Letter 1199; 2005). 

7) Inibitori della ricaptazione della noradrenalina (NaRI) Reboxetina Davedax cpr 4 mg. Potente e selettivo bloccante della ricaptazione della Noradrenalina. Non blocca la Serotonina, la Dopamina e l’Istamina, non determina quindi sedazione, aumento del peso, disfunzioni sessuali (Howland, Current Therapy 2002). Effetti collaterali: secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, stipsi, insonnia e tachicardia. 

Tab. 15.4.6 Farmaco

Confronto fra antidepressivi Insonnia Sedazione Ipotensione Eff. anti Dist. agitazione colinergici intest.

Disf. sess.

peso

Mirtazapina Mianserina

0/+ 0/+

++++ ++

0/+ +

0 +

0/+ 0/+

0/+ ++

Nefozodone Trazodone

0/+ 0/+

+++ +++

0 0

++ ++

0/+ +

Bupropione Duloxetina Venlafaxina

+++ + 0/+

0 0/+ 0

0 0 0

++ 0/+ +++

0 0/+ +++

0 0/+ 0

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8) Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e agonista parziale dei recettori 5-HT1A

Vilazodone Viibryd (non in commercio in Italia) cpr 10-20-40 mg, metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter 1368; 2011). Dose: 10-40 mg/die, con inizio graduale e dosaggi bassi (The Med. Letter 1368; 2011) e sospensione altrettanto graduale (The Med. Letter 1368; 2011). Effetti collaterali: diarrea, nausea, cefalea, secchezza oculare e riduzione della libido (The Med. Letter 1368; 2011). Classificato in categoria C in gravidanza (The Med. Letter 1368; 2011).  Vortioxetina Brintellix cpr 5, 10 e 20 mg. Dose: 5-20 mg/die. Approvato per il disturbo depressivo maggiore (The Med. Letter 1427; 2014). Metabolizzato principalmente da CYP2D6 (The Med. Letter 1427; 2014). Effetti collaterali: nausea, vomito, stipsi (The Med. Letter 1427; 2014). Categoria C in gravidanza. Non ha effetto sul peso corporeo (The Med. Letter 1427; 2014). 

9) Miscellanea

Stimolazione del nervo vago: approvata dal 1997 per l’epilessia refrattaria (vedi cap 76), è stata recentemente impiegata anche nella depressione grave, cronica e resistente (The Med. Letter 1211; 2005). Viene impiantato come un pace-maker collegato al nervo vago a livello del collo. Genera stimolazione bipolare di 30 s ogni 5 min (Conway, Current Therapy 2008).  Stimolazione magnetica transcranica ripetitiva Neurostar TMS System approvato dalla FDA per la depressione resistente ai farmaci, genera campi magnetici pulsanti che inducono correnti elettriche nel cervello. A differenza della terapia elettroconvulsivante non richiede anestesia né induzione di convulsioni. Non sembra indurre effetti collaterali di tipo cognitivo. Effetti collaterali: dolore nella sede di stimolazione, a livello oculare e dentale, spasmi muscolari (The Med. Letter 1305; 2009). 

Scelta dell’antidepressivo

(Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012) Nei casi lievi o moderati la Fluoxetina Prozac, la Sertralina Zoloft e il Buproprione Ziban hanno la stessa efficacia dei triciclici ma sono meglio tollerati. La Sertralina e il Buproprione hanno meno interazioni indesiderate con altri farmaci rispetto alla Fluoxetina e alla Paroxetina Seroxat. La terapia deve durare circa 1 anno, è quindi importante valutare nella scelta anche il costo e gli effetti collaterali, come l’aumento di peso e l’aumento dei disturbi sessuali, i due motivi più frequenti di interruzione della terapia (Conway, Current Therapy 2008). Importante valutare l’insonnia o l’anergia per scegliere un antidepressivo sedante o stimolante (Conway, Current Therapy 2008). In alcuni casi utile l’Erba di S. Giovanni con alla base molte sostanze tra le quali l’Hypericum perforatum (vedi cap 92) (De Smet, NEJM 347, 2046; 2003) (Jacobs, Current Med. Diag. Treat 2005). Ricordiamo che il trattamento della depressione può avvalersi, associato agli psicofarmaci o in alternativa per i casi più lievi, di psicoterapie, che, attraverso il colloquio, possono aiutare la persona a conoscersi meglio, a meglio definire pensieri, attitudini, modo di relazionarsi con se stessa, con l’ambiente circostante e con le proprie difficoltà (Torpy, JAMA 299, 2466; 2008) (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012). La terapia con la luce, ovvero una maggiore esposizione alla luce solare, utile soprattutto nelle depressioni stagionali dei Paesi

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nordici e polari (DTB, BMJ 340, 2135; 2010) (Torpy, JAMA 299, 2466; 2008). Sotto studio la deep brain stimulation, cioè l’inserimento di aghi ed elettrodi nel cervello, ma non ha l’approvazione delle FDA (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012), invece la transcranial magnetic stimulation, per i casi più gravi refrattari alla terapia, è stata approvata dalla FDA (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2012).

Come sostituire sostituire o interrompere un antidepressivo Il passaggio dagli ISRS ai triciclici deve avvenire con riduzione progressiva di dose degli ISRS e un incremento di basse dosi di triciclici (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012), interferendo con il CYP450 possono causare livelli tossici dei triciclici (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Fa eccezione la Fluoxetina, che, per la lunga emivita, va sospesa 4-7gg prima dell’inizio dei triciclici. Nei casi opposti la dose del triciclico va dimezzata e introdotto un ISRS prima di ridurre la dose ulteriormente (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Gli IMAO vanno sospesi 2 sett prima di iniziare la nuova terapia (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Non ci sono evidenze di dipendenza per gli antidepressivi, anche se 1/3 dei pazienti presentano sintomi, soprattutto in caso di Paroxetina, Venlafaxina e Amitriptilina (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). I sintomi più frequenti sono neurologici, gastrointestinali e si verificano entro i primi 5 gg (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Preferibile una riduzione graduale in 4 sett ma, in caso di sintomi, si può incrementare la dose e poi scalarla di nuovo (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). I sintomi spariscono comunque in pochi gg (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012).

Farmaci che possono indurre depressione  Farmaci

che agiscono sul SNC: alcool, neurolettici, ansiolitici antipertensivi: Reserpina, Guanetidina, Clonidina, α-metil dopa, Idralazina, β bloccanti, diuretici  Farmaci antiparkinsoniani: Levodopa, Amantadina  Ormoni: estrogeni, progestinici, cortisonici  Antitubercolari: Cicloserina  Antineoplastici Per valutare eventuali interazioni con il metabolismo dei citocromi vedi cap 91 par 12.  Farmaci

5. PSICOSTIMOLANTI Il loro impiego come psicofarmaci è praticamente nullo (vedi cap 85 par 16). Gli anfetaminici o sono considerati stupefacenti o sono ritirati dal commercio. Farmacopea ufficiale XI ediz. modificata dalla legge 49/2006. Per i pazienti più gravi e per quelli che traggono beneficio da un effetto sedativo possono risultare utili i triciclici. Quando questi non possono essere impiegati o non risultano efficaci può essere utile un inibitore delle MAO.

6. ALCUNI CASI SPECIFICI Schizofrenia

 Per approfondire Freedman, NEJM 353, 1286; 2005 Picchioni, BMJ 335, 91; 2007 È una malattia psichiatrica comune, colpisce infatti l’1% della popolazione (Foster, Current Therapy 2008) con un rischio del 6,5% nei parenti di 1° grado di un paziente

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15. Psicofarmaci

(Picchioni, BMJ 335, 91; 2007). Non è caratterizzata da personalità multiple ma da uno splitting o una disconnessione delle funzioni psichiche con allucinazioni, assenza di comprensione che i sintomi non sono reali, manie, disturbi dell’ideazione e sintomi negativi (es. ritiro dalle attività sociali) (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007). L’uso di cannabis, specialmente se iniziato in età precoce, aumenta notevolmente il rischio di sviluppare una schizofrenia in futuro, probabilmente per modificazioni del metabolismo dopaminergico (Hall, Lancet 374, 1383; 2009) (Picchioni, BMJ 335, 91; 2007). In caso si associ ad HIV o HCV, ricordare che il trattamento antivirale può esacerbare le psicosi così come l’interferone e la ribavirina la depressione (Foster, Current Therapy 2008). Iniziare prima possibile un approccio terapeutico che dovrà essere necessariamente multidisciplinare. Sono pazienti ad alto rischio cardiovascolare per il fumo di sigaretta (vedi cap 34), obesità (vedi cap 70), diabete (vedi cap 66) e ipertrigliceridemia aumentata dai farmaci antipsicotici (Foster, Current Therapy 2008). La terapia farmacologica si basa sull’impiego di farmaci antipsicotici (vedi sopra), che non agiscono però sulle alterazioni cognitive e il negativismo. Nel 50% dei casi il paziente tenderà a non seguire con scrupolo la terapia o a sospenderla (Lieberman, NEJM 353, 1209; 2005), utili in questi casi i preparati retard che vengono somministrati ogni 2-4 settimane (The Med. Letter 1421; 2013). Sintomi quali le allucinazioni e la falsa percezione del Sé sono probabilmente correlati ad un’iperattività dopaminergica nelle zone sottocorticali cerebrali (Knable, Current Therapy 2004). Gli antipsicotici di seconda generazione sono di prima scelta non tanto per la loro efficacia, se non per la Clozapina, ma quanto per il largo spettro di azione, i minori effetti extrapiramidali, la migliore compliance, minori recidive e minori ricoveri (The Med. Letter 1421; 2013). L’Olanzapina sembra mostrare minori effetti da sospensione (Lieberman, NEJM 353, 1209; 2005). Non vi sono prove sufficienti sull’efficacia del L-Metilfolato nel trattamento della depressione schizofrenica (The Med. Letter 1336; 2010). Aspetti Clinici 15.6.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=260 WHO http://com4pub.com/qr/?id=261

Deliri

Ridurre i fattori scatenanti come: disorientamento, disidratazione, stipsi, ipossia, immobilità, infezioni, medicazioni multiple, dolore, scarso nutrimento e disturbi del sonno (Young, BMJ 341, 3704; 2010). L’Aloperidolo è il farmaco più impiegato, recentemente tuttavia sono stati proposti farmaci alternativi: Risperidone, Olanzapina, Quetiapina, Ziprasidone e Aripiprazolo (Agronin, Current Therapy 2007). Particolare attenzione all’uso di antipsicotici in pazienti con parkinson o demenza (Young, BMJ 341, 3704; 2010).

Agitazione

Utili gli antipsicotici di seconda generazione tipo Risperidone e Olanzapina ma, in particolare negli anziani, forse aumentano l’incidenza di ictus e la mortalità (The Med. Letter 1214; 2005).

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15. Psicofarmaci

Depressione negli anziani  Per approfondire NICE, CG 90, Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012 Può associarsi ad ansietà, insufficienza funzionale e cognitiva, elevato rischio di demenza, morte, disabilità e suicidi (Rodda, BMJ 343, 5219; 2011). In base al costo/ efficacia non andrebbero usati antidepressivi in caso di sintomi sottosoglia o lievi, salvo un’anamnesi positiva per depressione moderata o severa (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Di prima scelta un ISRS (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Durata consigliata: 6 mesi per un episodio e minimo 2 anni se il paziente è considerato a rischio di recidiva (Rodda, BMJ 343, 5219; 2011). Di solito i primi risultati si notano dopo 2-6 sett (Rodda, BMJ 343, 5219; 2011). Se non ci sono miglioramenti entro le prime settimane va valutato un cambio di terapia (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Gli ISRS e SNRI sembrano associati ad un maggiore rischio di sanguinamento gastrointestinale per un effetto antiaggregante (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Va quindi posta attenzione nei pazienti in terapia anticoagulante o con patologie peptiche o epatiche (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012). Utile in alcuni casi l’associazione di inibitori di pompa protonica (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012).

Demenza  Per approfondire Burn, BMJ 338, 75; 2009 Warren, BMJ 347, f4827; 2013 Il 50% è causato dall’Alzheimer, il 25% da una demenza vascolare, un altro 25% da un mix di entrambi, un 15% da una demenza del corpo di Lewy e il 5% da altre cause (Burn, BMJ 338, 75; 2009). Perdite di memoria nel giro di pochi giorni, legate di solito a problemi vascolari, in settimane a depressione, in mesi a demenza (Burn, BMJ 338, 75; 2009). Il trattamento farmacologico è molto limitato e non è supportato da forti evidenze. I dati disponibili non hanno dimostrato un significativo beneficio nell’utilizzo degli inibitori della colinesterasi o della Memantina (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). Al momento non ci sono terapie in grado di modificare l’evoluzione delle malattie che portano alla demenza (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). Pertanto, il trattamento è mirato a controllare i sintomi e aiutare i pazienti e i loro caregivers a gestire l’impatto della malattia (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). In particolare, l’esperienza clinica suggerisce che l’uso di SSRI può essere utile nel modulare l’atteggiamento compulsivo di alcuni pazienti. L’uso dei farmaci neurolettici e potenzialmente associati ad un rischio di sintomi extrapiramidali e di alterazioni cognitive (Warren, BMJ 347, f4827; 2013). La terapia sarà correlata alla patologia causale. Sicuramente utile una psicoterapia specialistica (Burn, BMJ 338, 75; 2009). La terapia con psicofarmaci non sempre utile, anzi in molti casi dannosa, come nella demenza di Lewy. I farmaci antipsicotici si associano a maggiore mortalità e a disfunzione cognitiva. Un approccio senza farmaci è di prima scelta e in caso di terapia la NICE consiglia la più bassa dose efficace (Burn, BMJ 338, 75; 2009). Un supporto psicologico e familiare ha gli stessi successi di una terapia farmacologica (Burn, BMJ 338, 75; 2009). Per i problemi comportamentali possono essere usati: Tradozone 50-300 mg, specialmente in caso di insonnia, Benzodiazapine, SSRI, come Sertralina (anche se non tutti concordano per il rischio di peggioramento clinico) e Citalopram (soprattutto se si associano sintomi depressivi), Rivastigmina 1,5-6 mg. In caso di demenza del corpo di Lewy utili Valproato di sodio, Carbamazepine e β bloccanti (Burn, BMJ 338, 75; 2009). Nei casi più severi o con psicosi utili: Quetiapina 25-200 mg, Risperidone 0,5-2 mg, Olanzapina 2,5-10 mg, Aripiprazolo 5-15 mg. L’Aloperidolo 0,5-4 mg solo in casi selezionati (es. aggressività e allucinazioni) e limitato nel tempo (Burn, BMJ 338, 75; 2009).

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Aspetti Clinici 15.6.2 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=262

Antidepressivi nei bambini e adolescenti  Per approfondire Brent, NEJM 351, 1598; 2004 Thapar, Lancet 379, 1056; 2012 Ricordare che i rischi possono superare i benefici. Devono essere valutati gli aspetti sociali a casa, a scuola e con i coetanei (vedi cap 85 par 16). L’incidenza della depressione aumenta rapidamente dopo la pubertà fino ad un 4% alla fine dell’adolescenza (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). I fattori di rischio sono storia familiare di depressione e stress psicosociali (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Il trattamento farmacologico è molto dibattuto e sconsigliato da molti, riservandolo solo a casi severi e selezionati (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). Di prima scelta la valutazione dei genitori, un supporto psicologico ed eventuale modifica dello stile di vita come: dieta, attività fisica, gestione del sonno e dell’ansia (Thapar, Lancet 379, 1056; 2012). La Fluvoxamina e la Sertralina sono state approvate dalla FDA (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

Depressione bipolare  Per approfondire Frye, NEJM 364, 51; 2011 È una patologia cronica recidivante e remittente caratterizzata da stati maniacali alternati a stati depressivi. Caratterizzata da morbilità e mortalità elevate, con una percentuale di suicidi del 10-15% che la terapia può ridurre di 5 volte. Gli antidepressivi vanno impiegati con cautela per il rischio di scatenare episodi maniacali. Molti pazienti sono dipendenti da stupefacenti o ne fanno uso e questo peggiora significativamente la prognosi e la possibilità di trattare i disturbi dell’umore. Oltre la metà dei primi episodi sono di tipo maniacale, in circa il 60% dei pazienti prevalgono manifestazioni di tipo maniacale e nel restante di tipo depressivo. Di prima scelta per la depressione bipolare: Quetiapina, Lamotrigina o Litio in monoterapia oppure associazioni come: Oanzapina + un ISRS o Litio, oppure Valproato + un ISRS o un Bupropione (Frye, NEJM 364, 51; 2011). Per gli episodi maniacali acuti di prima scelta sono il Litio (600-800 mg/die), uno dei pochi di provata efficacia nella prevenzione del suicidio che in questi pazienti è 30 volte più frequente (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Utile il Valproato Depakin perché più tollerato del Litio e, specie nei giovani, più efficace (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Altri farmaci impiegati: la Carbamazepina a rilascio prolungato, 200-800 mg due volte/die, l’Olanzapina 5-20 mg/die, anche se da sola ha scarsa efficacia, preferibile associarla alla Fluoxetina e Quetiapina, Aripiprazolo, Aloperidolo, Ziprasidone. Gabapentin, Lamotrigina, Topiramato, non sembrano efficaci nella mania acuta, ma possono essere utili per l’ansia, il dolore, lo stato depressivo e l’aumento di peso (Conway, Current Therapy 2008) e come terapie di mantenimento (Frye, NEJM 364, 51; 2011). I triciclici e la Venlafaxina sembrano agire meglio degli altri sia sulla depressione che sullo stato maniacale. Gli antidepressivi dovrebbero essere sempre associati alla terapia della mania, sospesi quando la fase depressiva passa, mentre la terapia per la mania va continuata (Conway, Current Therapy 2008).

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Aspetti Clinici 15.6.3 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=263 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=264

Depressione post partum e in gravidanza  Per approfondire Musters, BMJ 337, a736; 2008

Il post partum blues è presente nel 30% delle donne ed è autolimitante, né il bambino né la madre sono a rischio. La psicosi puerperale si manifesta 1 ogni 1.000 parti (13% dei parti), si verifica entro le prime 4 sett ma talvolta anche dopo più di 6 mesi. L’eventuale presenza di eventi analoghi in famiglia, di disturbi psichiatrici precedenti, l’assenza di un supporto sociale, la depressione durante la gravidanza, ne aumentano il rischio. Di prima scelta è la terapia cognitivo comportamentale e la psicoterapia interpersonale; solo in caso di fallimento, rifiuto o depressione severa precedente si passerà a farmaci antidepressivi; gli ISRS, in particolare Sertralina e Paroxetina, vengono preferiti ai triciclici, perché sembrano passare meno nel latte materno. Depressione durante la gravidanza: La NICE classifica come più a basso rischio Amitriptilina, Imipramina, Nortriptilina, Fluoxetina e fa presente che Mipramina, Nortriptilina e Sertralina possono presentarsi a bassi livelli nel latte materno (Hatcher, BMJ 344, 8300; 2012) gli ISRS nel 1° trimestre sembrano avere un basso rischio di anomalie congenite, tuttavia l’uso di Paroxetina è sconsigliato in gravidanza per il rischio di malformazioni cardiache (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2011) (Reid, BMJ 340, 1468; 2010). Il loro uso nel 3° trimestre può causare una sindrome da astinenza e ipertensione polmonare persistente nel neonato (The Med. Letter 1299; 2009) (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2011). Depressione psicotica: spesso associata a deliri e allucinazioni. È molto difficile da trattare (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2011). Usata spesso l’associazione di antipsicotici e antidepressivi (Kupfer, Lancet 379, 1045; 2011).

Fobie

Antidepressivi o in alternativa il Gabapentin, anticonvulsivante con proprietà ansiolitiche, alle dosi di 900-3600 mg/die (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Aspetti Clinici 15.6.4 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=265

Ansia associata ad attacchi di panico  Per approfondire Kendall, BMJ 342, 7460; 2011 Psicoterapia o terapia comportamentale di prima scelta (Pilling, BMJ, 346, f2541;2013). Fondamentale la condivisione con il paziente della scelta della terapia. La terapia farmacologica è raccomandata quando i sintomi compromettono

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15. Psicofarmaci

significativamente la vita sociale. Utili farmaci antidepressivi come ISRS (Sertralina), considerati come farmaci di prima scelta, iniziando con dosi basse per evitare aumento dell’ansia (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Richiedono 4-8 settimane per ottenere effetto. In caso di fallimento passare ad un altro ISRS o SNRI e, se non efficaci, Pregablin (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Antidepressivi nuovi come il Nefazodone e la Mirtazapina (vedi par 4) sono utili in assenza di risposta o quando si verificano eccessivi effetti collaterali con almeno 2 ISRS. Gli antipsicotici non sono da usare nelle cura primaria per gli effetti collaterali e la bassa efficacia (Kendall, BMJ 342, 7460; 2011), sebbene studi recenti sembrano indicare buoni risultati con gli antipsicotici di seconda generazione come la Quietapina (150 mg/ die) (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Le benzodiazepine non consigliate se non a breve termine durante le crisi (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012) (Kendall, BMJ 342, 7460; 2011). L’uso del Buspirone, seppure meno efficace rispetto alle benzodiazepine, ha il vantaggio di dare minor sedazione ed assuefazione (Hoge, BMJ 345, e7500; 2012). Sono necessarie 2-4 sett per la risposta. Rivalutare il paziente ogni 2-4 sett nei primi 3 mesi e poi ogni 3 mesi (Kendall, BMJ 342, 7460; 2011). β bloccanti utili nel prevenire i sintomi periferici, tipo tremore e ansia da palcoscenico.

Autismo nei bambini Vanno innanzitutto escluse o risolte patologie concomitanti, come otiti medie, dolore dentale, stipsi e reflusso gastrointestinale (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). È stato escluso un collegamento con l’uso di vaccini (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). Fondamentali e di prima scelta i programmi educativi e il supporto comportamentale e psicologico (Kendall, BMJ 347:f4865;2013). Essendo spesso bambini < 3aa la terapia medica deve essere considerata di seconda scelta (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). Vanno considerati i farmaci antipsicotici quando la gravità del comportamento non consente l’approccio psicosociale, o qualora questo dovesse risultare insufficiente (Kendall, BMJ 347:f4865;2013). Tra i farmaci utilizzati il Risperidone e l’Aripiprazolo (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). In alcuni casi la Melatonina può essere efficace per i disturbi del sonno (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011).

Sindrome da gioco d’azzardo  Per approfondire Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011 Hodgins, Lancet

378, 1874; 2011 Per gioco d’azzardo si intende mettere qualcosa, di solito soldi, a rischio nella speranza di un guadagno maggiore (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Colpisce lo 0,2-5,3% degli adulti nel mondo (Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011). È associato ad abuso di sostanze, di solito successivo all’inizio del gioco e a disturbi psichiatrici, successivi (23,5%) e precedenti al gioco (74,3%) (Hodgins, Lancet 378, 1874; 2011). Sintomi personali sono stress, depressione, ansia, uso di sostanze o farmaci; quelli familiari e sociali sono violenza familiare, problemi a relazionarsi, incuria nei bambini, assenza di lavoro, crimini ecc (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Di prima scelta supporto psicologico, anche di gruppo, con terapia comportamentale (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Esistono associazioni anonime simili a quelle per l’alcool. La terapia farmacologica è poco usata e non esistono evidenze o farmaci approvati (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011). Per ridurre i sintomi vengono usati ISRS, stabilizzatori dell’umore e il Naltrexone (Bowden-Jones, BMJ 343, 7789; 2011).

ANTITUSSIGENI

 Per approfondire Brodlie, BMJ 344, 1177; 2012

La tosse è un meccanismo di difesa per liberare l’albero respiratorio dalle secrezioni, gli antitussigeni vanno quindi usati solo quando la tosse è persistente, fastidiosa, inutile o si manifesta con violente crisi accessionali o associata a pneumotorace o epistassi. È utile umidificare l’ambiente, evitare polveri e fumo, assumere bevande calde e vecchi rimedi come il miele con il tè o il latte o tisane di erbe. L’impiego di farmaci transdermici tipo Vicks Vaporub è molto popolare ma non supportato da studi controllati. L’impiego degli antitussigeni deve essere sempre preceduto dall’indagine diagnostica. Nonostante il fumo deprima il riflesso della tosse, i fumatori hanno tosse con maggiore frequenza (Hill, Current Therapy 2012), che cessa, spesso, entro un anno dalla sospensione del fumo (vedi cap 69). Terapia specifica Negli adulti la causa più frequente di tosse acuta sono le infezioni virali (Gonzales, Current Med. Diag. Treat. 2005). Evitare e/o trattare le cause, quali sinusiti, riniti, reflusso esofageo ed asma, responsabili del 90% delle tossi croniche (>8 sett) (Hill, Current Therapy 2012); altre cause sono rappresentate da scompenso cardiaco, bronchiectasie, allergie, ACE-inibitori, β bloccanti anche in collirio (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Evitare i sedativi centrali nei bambini più piccoli per il pericolo di gravi effetti collaterali.

Tosse non produttiva

I farmaci di prima scelta sono quelli non stupefacenti che deprimono il riflesso della tosse.  Clofedanolo 1 cpr tre volte al dì. Sedativo della tosse con meccanismo centrale e periferico. Effetti collaterali: nausea, vomito, vertigini, disturbi visivi e orticaria. Controindicazioni: idiosincrasia, psicopatia.  Cloperastina Nitossil cpr 20 mg, gtt 2%, scir 0,4%. Analogo al precedente. Dosaggio adulti: 1/2-1 cps/8h, bambini sopra i due anni: 2-3 mL/8h.  Destrometorfano Bronchenolo cpr 7,5 mg. Reperibile in associazione al Sulfaguaiacolo Bronchenolo sciroppo o alla vit C Bronchenolo antiflu bust. È il più efficace tra i non narcotici e ha un’efficacia sovrapponibile a quella della Codeina, ma senza azione narcotica o di depressione del respiro, provoca meno secchezza delle mucose. Ad alte dosi può avere anche un certo effetto analgesico (Mauskop, Current Therapy 2004). È uno tra i farmaci da preferire. Ad alte dosi può determinare nausea, vomito, stato confusionale, eccitazione, irritabilità, vertigini e sonnolenza. Evitare associazione con IMAO (Simoes, Current Therapy 2003). Viene impiegato alle dosi di 10-30 mg/4-6h.  Oxolamina Tussibron cpr 100 mg, scir bambini 1%. Bambini: 1-2 mis/4h. Adulti 1 cucchiaio /4-6h. Meccanismo di azione prevalentemente periferico. Effetti collaterali: nausea, disturbi gastrici.  Butamirato Sinecod cf 5 mg, gtt 0,2%, scir 0,0345%. Antitussigeno con meccanismo d’azione centrale. Controindicazioni: depressioni psichiche. Effetti collaterali: disturbi intestinali. Dosaggio adulti: 1 cf/6h; bambini sotto 2 anni: 10 gtt o 1/4 mis/8h; tra 2 e 6 anni: 15 gtt o 1/2 mis/8h; sopra 6 anni: 20 gtt o 1 mis/8h.  Antistaminici. Talvolta utile la Difenidramina. Possono provocare ispessimento delle secrezioni. La Lidocaina Xilocaina ev può ridurre la tosse durante la chirurgia oculare, broncoscopia e intubazione (McNally, Current Therapy 2004).

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16. Antitussigeni

Antitussigeni stupefacenti Si ricorre a questi farmaci se c’è necessità di sedare il paziente e in assenza di controindicazioni.  Codeina scir. Dosaggio: 15-30 mg/4-6h (McNally, Current Therapy 2004). Diminuisce il riflesso della tosse ma asciuga le secrezioni e la mucosa, nei broncopatici può scatenare crisi di insufficienza respiratoria. Tra gli stupefacenti è di scelta.  Diidrocodeina Paracodina gtt.1%, scir 20 gtt tre volte al dì a stomaco pieno. Effetti collaterali: depressione psichica, nausea. Controindicazioni: psicopatie.

Tosse produttiva

Richiede un trattamento solo nel caso di espettorato viscoso e difficile da espellere. L’associazione di espettoranti e antitussigeni è illogica. 1. Idratare il paziente ed umidificare l’ambiente, è la cosa più efficace. 2. Espettoranti: aumentano il volume delle secrezioni bronchiali, i Mucolitici le fluidificano, ma per nessuno è stata dimostrata una reale efficacia fatta eccezione per la desossiribonucleasi I umana ricombinante Dornase alfa Pulmozyme (vedi cap 38) (Zanni, Current Therapy 2007).  Sulfoguaiacolo, dotato di una blanda azione fluidificante si ritrova per lo più in associazioni, es con bromexina Tauglicolo scir, supp adulti e bambini, f im.  Bromexina Bisolvon cpr 8 mg, supp A (16 mg) B (8 mg), f im o ev 4 mg, sol 0,2%. Blando sedativo della tosse con intensa azione secretolitica. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali. Controindicazioni: ulcera gastrica, epatopatie. Adulti: 2-4 cpr o 1-2 f/die. Bambini: 15-20 gtt/8h. Lattanti: 10 gtt/8h.  Ambroxol Mucosolvan cpr 30 mg, cpr eff. 60 mg, cps R 75 mg, scir 0,3%, supp A (60mg), B (30 mg) L (15 mg), bust 60 mg, f im o ev 15 mg. Diminuisce la viscosità delle secrezioni, aumenta la produzione di surfactante e la clearance mucociliare. È uno dei più impiegati. Dosaggio: 1 cpr/8h, 1-2 f/ die. Controindicazioni: ulcera peptica, epatopatie, nefropatie.  Sobrerolo Sobrepin cps 200 mg, bust 100-300 mg, supp A (200 mg), B (100 mg), L (20 mg), f im 30-60 mg, aerosol, scir 0,8%, gtt 8,7%. Dosaggio: 2-3 cps o 2 supp o 1 f/die; sciroppo: fino a 2 anni 1 mis/ 12h, oltre 2 anni 2 mis/12h.  Acetilcisteina Fluimucil cpr eff. 600 mg, f im o aerosol 300 mg. Via di somministrazione preferibile: aerosol. Effetti collaterali: rinite, stomatite, nausea e vomito. Riduce i poteri di difesa della mucosa gastrica, per aerosol l’impiego deve essere cauto perché può dare broncospasmo (utile associare dei β stimolanti) (McNally, Current Therapy 2004). Non si è dimostrato più efficace di un’adeguata umidificazione. Data la scarsa efficacia e gli effetti collaterali molti ne sconsigliano l’impiego. Il farmaco inattiva numerosi antibiotici, non vanno quindi associati nell’aerosol. Goodenberger (The Wash. Manual of Med. Ther. 2001) lo consiglia soltanto come terapia nell’avvelenamento da Paracetamolo (vedi cap 1).  Guaiafenesina o Mucinex Vicks tosse fluidificante scir. Aumenta il volume delle secrezioni e l’espettorazione (The Med. Letter1202; 2005).  Carbocisteina Lisomucil, analogo al precedente.

ANTINEOPLASTICI IMMUNOSOPPRESSORI ED OVERVIEW SULLE PRINCIPALI NEOPLASIE

Per la terapia delle malattie neoplastiche ritengo opportuno rimandare a trattati specifici, mi limiterò pertanto a citare soltanto i farmaci e alcuni degli schemi terapeutici più usati. Nella seconda parte del testo verranno trattate alcune delle malattie neoplastiche.

1. CLASSIFICAZIONE (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). legenda: T.A. tossicità acuta; T.R. tossicità ritardata; T.C. tossicità cronica

1) Alchilanti

 Busulfan Myleran cpr 2 mg Dose: 2-8 mg/die per os; 150-250 mg/ciclo T.A.: nausea, vomito, diarrea T.R.: depressione midollare, fibrosi polmonare, iperpigmentazione cutanea, alopecia, ginecomastia, impotenza, sterilità  Carboplatino Paraplatin f ev 50-150-450 mg Dose: 360 mg/m2/4 sett T.A.: nausea, vomito T.R.: depressione midollare, ipoacusia, cecità corticale e neuropatie  Ciclofosfamide Endoxan cf 50 mg, f ev 500-1.000 mg Dose: 100 mg/m2 /die per os per 14 gg o 1 g/m2 ev in singola dose/3-4 sett T.A.: lieve nausea, vomito T.R.: alopecia, cistite emorragica vedi cap 13 par 2  Cisplatino Platinex f 10 mg, sol 10-25-50 mg Dose: 50-100 mg/m2/3 sett ev o 20 mg/m2 ev per 5 gg/4 sett T.A.: nausea, vomito, anafilassi T.R.: nefrotossicità, depressione midollare, anemia emolitica, ototossicità, neuropatie periferiche, disturbi elettrolitici  Clorambucil Leukeran cpr 2-5 mg Dose: 0,1-0,2 mg/Kg/die per os o 0,4 mg/Kg/ 4 sett vedi cap 13 par 2  Estramustina Estracyt cps 140 mg Dose: 14 mg/ Kg in 3-4 dosi T.A.: nausea, vomito e diarrea T.R.: trombosi, trombocitopenia, ipertensione, ginecomastia, intolleranza agli zuccheri, edemi  Lomustina o CCNU Belustine cps 40 mg (non in commercio in Italia) Dose: 100-130 mg per os / 6-8 settimane T.A.: nausea, vomito T.R.: leucopenia, trombocitopenia, raramente fibrosi polmonare e danno renale o epatico  Mecloretamina (non in commercio in Italia) Dose: 6-10 mg/m2 /sett T.A.: nausea e vomito T.R.: vedi Clorambucil  Melfalan Alkeran cpr 2-5 mg, f ev 50 mg Dose: 0,25 mg/Kg/die per os per 4 gg/6 sett T.A.: lieve nausea, ipersensibilità T.R.: depressione midollare, fibrosi polmonare, sterilità, leucopenia, diabete insipido  Oxaliplatino Eloxatin f ev 50-100 mg Dose: 85 mg/m2 in 250 mL in 2h T.A.: nausea, vomito, anafilassi T.R.: nefrotossicità, depressione midollare, anemia emolitica, ototossicità, neuropatie periferiche, disturbi elettrolitici

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17. Antineoplastici - Immunosoppressori

 Polimelfalan Peptichemio (non in commercio in Italia) f 40mg Dose: 20-25 mg/m2 /3 sett T.A.: flebite, nausea T.R.: mielodepressione, alopecia  Procarbazina Natulan cps 50 mg Dose: 100 mg/m2 per 14 gg/4 sett T.A.: anoressia, nausea, vomito, diarrea, anafilassi T.R.: depressione midollare, danno epatico o renale, fotosensibilità, orticaria

2) Nitrosuree

 Streptozotocina f 1 g Zanosar (non in commercio in Italia). Dose: 0,5-1 g/m2 /sett ev lenta ogni 5-6 sett o 0,5 g/m2 dal 1º al 6º giorno ogni 6 sett T.A.: nausea, vomito, flebite T.R.: mielodepressione, tossicità renale, diarrea, alterazioni glicemiche, diabete insipido

3) Antimetaboliti

 Azatioprina Azatioprina cpr 50 mg Dose: 2 mg/Kg/die per os, mantenimento 1/2 dose; se associato all’Allopurinolo le dosi andranno ridotte ad 1/3-1/4. Vedi cap 13 par 2  Capecitabina Xeloda cpr 60-120 mg Dose: 2500 mg/m2 /2 volte die nei gg 1-14 ogni 3 settimane T.A.: nausea, vomito, diarrea, rash T.R.: eritrodisestesia palmo-plantare, depressione midollare, iperbilirubinemia, congiuntivite, depositi corneali  Citarabina Aracytin f ev 100-500 mg Dose: 100 mg/m2 /die per 5-10 gg in infusione o ev o sc ogni 8h T.A.: nausea, vomito, diarrea, anafilassi T.R.: depressione midollare, ulcerazioni orali, danno epatico, congiuntivite, febbre  Fluorouracile Fluorouracile cps 250 mg, fl ev 250-500-1000 mg, os 250 mg Dose: 15 mg/Kg/die ev per 3-5 gg o 15 mg/Kg/sett per almeno 6 settimane T.A.: nausea, vomito, diarrea, può scatenare angina T.R.: nausea, ulcerazioni intestinali, depressione midollare, deficit neurologici, iperpigmentazione, alopecia  Mercaptopurina Purinethol cpr 50 mg Dose: 2,5 mg/Kg/die per os T.A.: molto raramente nausea, vomito, diarrea T.R.: abitualmente ben tollerato, raramente depressione midollare, ulcerazioni orali e intestinali, pancreatite  Metotrexato Metotrexato cpr 2,5 mg, f 7,5-10-15-20 mg, fl 50-100 mg Dose: 2,5-5 mg/die per os; 15 mg intratecali/sett per 4 dosi; 20-25 mg im 2 volte/sett. Vedi cap 13 par 2  Pemetrexed Alimta fl 500 mg Dose: 500 mg/m2 /3 sett T.A.: rash cutanei, citopenia, nausea, vomito, diarrea, mucositi, ipersensibilità T.R.: citopenia, rash, neuropatie  Temozolomide Dose: 150 mg/m2 per 5 gg /4 sett T.A.: cefalea, nausea, vomito, pancitopenia T.R.: non nota  Tioguanina Thioguanine cpr 40 mg Dose: 2 mg/Kg/die per os T.A.: diarrea, nausea e vomito occasionali T.R.: mielodepressione, epatotossicità

17. Antineoplastici - Immunosoppressori Androgeni

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4) Ormoni

 Fluoximesterone Halotestin cpr 5 mg (non in commercio in Italia) Dose: 10-20 mg/die per os T.A.: nausea e vomito T.R.: disturbi mestruali, ginecomastia, effetti androgeni, tossicità epatica  Testosterone propionato Testovis f im 100 mg Dose: 100 mg im 3 volte/sett T.A.: nessuna T.R.: ritenzione, mascolinizzazione, ipercalcemia Estrogeni  Dietilstibestrolo Distilbene cpr 1-2-25 mg Dose: 1-5 mg 3 volte/die per os T.A.: occasionalmente nausea e vomito T.R.: ritenzione idrica, femminilizzazione, sanguinamenti uterini, in gravidanza carcinoma vaginale della prole  Etinilestradiolo Etinilestradiolo cpr 0,05-0,01-1 mg Dose: 3 mg/die per os T.A. e T.R.: come il precedente Antagonisti estrogenici puri  Fulvestrant Faslodex f ev 250 mg Dose: 250 mg/mese im T.A.: locale T.R.: nausea, vomito, stipsi, diarrea, dolori addominali, cefalea, vampate, lombalgie Modulatori estrogenici  Tamoxifene Nolvadex cpr 10-20 mg Dose: 20 mg/die per os T.A.: nausea, vomito, vampate di calore, dolori articolari T.R.: perdite vaginali, rash, piastrinopenia, edemi periferici, depressione, capogiri, aumento delle transaminasi, cefalea, tromboembolie, anovulazione, carcinoma endometriale, acne  Toremifene Fareston cpr 60 mg Dose: 60 mg/die per os T.A.: nausea, vomito, vampate di calore T.R.: perdite vaginali, rash, piastrinopenia, edemi periferici, depressione, capogiri, cefalea, vasculiti, cataratta, tromboembolie, anovulazione, carcinoma endometriale, acne Antiandrogeni  Bicalutamide Dose: 150 mg/die per os; 50 mg/die quando associata all’analogo Gn-RH T.A.: nausea, diarrea e vampate di calore T.R.: ginecomastia, riduzione della libido ed epatotossicità  Ciproterone Androcur cpr 50-100 mg, f im depot 30 mg Dose: 70 mg/m2 /die T.A.: nausea, vomito, sonnolenza T.R.: ginecomastia, vertigini, epatotossicità  Flutamide Eulexin cpr 250 mg Dose: 250 mg/8h T.A.: nausea, diarrea e vampate di calore T.R.: ginecomastia, riduzione della libido ed epatotossicità  Nilutamide (non in commercio in Italia) Dose: 300 mg/die per os per 30 gg quindi 150 mg/die T.A.: nausea, diarrea e vampate di calore T.R.: ginecomastia, riduzione della libido ed epatotossicità Progestinici  Idrossiprogesterone caproato Proluton Depot f 250 mg Dose: 1 g im 2 volte/sett T.A.: nessuna T.R.: ritenzione idrica, aumento di peso, trombosi (rare)

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17. Antineoplastici - Immunosoppressori

 Medrossiprogesterone Farlutal depot f im 500-1.000 mg, cpr 10-20-500 mg, fl os 0,5-1 g Dose: 100-200 mg/die per os; 200-600 mg 2 volte/sett T.A.: nessuna T.R.: ritenzione idrica, aumento di peso, trombosi (rare)  Megestrol acetato Megace cpr 160 mg Dose: 40 mg 4 volte/die per os T.A.: vampate T.R.: ritenzione idrica, aumento di peso, trombosi (rare) Cortisonici  Desametasone Soldesam gtt 0,2%, f im 4-8 mg Dose: 5-10 mg/die per os T.A.: alterazione dell’umore T.R.: vedi cap 13  Ketoconazolo Nizoral cpr 200 mg Dose: 400 mg 3 volte/die per os T.A.: nausea T.R.: ginecomastia, epatotossicità  Prednisone Deltacortene cpr 5-25 mg Dose: 20-100 mg/die per os T.A.: alterazione dell’umore T.R.: vedi cap 13 Inibitori aromatasi  Anastrozolo Arimidex cpr 1 mg Dose: 1 mg / die per os T.A.: vampate di calore, dolori alle articolazioni T.R.: sanguinamenti vaginali e malattia tromboembolica  Exemestan Aromasin cpr 25 mg Dose: 25 mg / die per os T.A.: vampate di calore, dolori alle articolazioni T.R.: sanguinamenti vaginali e malattia tromboembolica  Letrozolo Femara cpr 2,5 mg Dose: 2,5 mg / die per os T.A.: vampate di calore, dolori alle articolazioni T.R.: sanguinamenti vaginali e malattia tromboembolica Analoghi LH-RH  Goserelin Zoladex f 3,6-10,8 mg Dose: 3,6 mg/mese o 10,8 mg /3 mesi T.A.: vampate di calore, aumento transitorio dei dolori ossei e della massa tumorale T.R.: impotenza, atrofia testicolare, ginecomastia, disturbi intestinali, reazioni allergiche  Buserelin Suprefact f sc 1-6,3-9,45 mg e spray nas Dose: 0,5 mg/die T.A.: come sopra T.R.: come sopra  Leuprolide Enantone depot f sc im 3,75-5 mg Dose: 7,5 mg im /mese o 22,5 mg/3 mesi T.A.: come sopra T.R.: come sopra  Triptorelin Enantone depot f sc im 3,75-5 mg Dose: 3,75 mg im /mese T.A.: come sopra T.R.: come sopra Inibitori ormonali peptidici  Octreotide Sandostatina f im 0,05-0,1-0,5-1 mg Sandostatina Lar 10-30 mg Dose: 100-600 mcg/die in 2 dosi T.A.: nausea, vomito, irritazione locale T.R.: diarrea, dolori addominali, ipoglicemia

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

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5) Alcaloidi

 Vinblastina Velbe f ev 10 mg Dose: 0,1-0,2 mg/Kg ev/sett T.A.: nausea, vomito, reazioni locali T.R.: alopecia, perdita dei riflessi, depressione midollare  Vincristina Vincristina f ev 1-2 mg Dose: 1,5 mg/m2 ev (massimo 2 mg/sett) T.A.: nausea, vomito, reazioni locali T.R.: ariflessia, debolezza muscolare, neuriti, ileo paralitico, alopecia, depressione midollare  Vindesina Eldisine f ev 5 mg Dose: 3-4 mg/m2 /sett ev T.A.: nausea, vomito, eruzioni cutanee T.R.: mielodepressione, neurotossicità, stomatite  Vinorelbina Navelbine cps 20-30 mg, f ev 10-50 mg Dose: 30 mg/m2 /sett ev T.A.: nausea, vomito, astenia, eruzioni cutanee T.R.: mielodepressione, neuropatie, stomatite, stipsi, alopecia

6) Antibiotici

 Actinomicina D o Dactinomicina Cosmegen f 0,5 mg Dose: 0,04 mg/Kg/sett ev T.A.: nausea, vomito, diarrea, reazioni locali T.R.: stomatiti, ulcerazioni orali, alopecia, depressione midollare  Bleomicina Bleomicina f 15mg Dose: fino a 15 mg/m2 2 volte/sett T.A.: reazioni allergiche, febbre, ipotensione, nausea e vomito T.R.: febbre, dermatiti, fibrosi polmonare, iperpigmentazione, alopecia  Daunorubicina Daunoblastina f 20mg Dose: 30-60 mg/m2 /sett ev T.A.: nausea, vomito, febbre, urine rosse (non ematuria), lesioni locali T.R.: cardiotossicità, depressione midollare, alopecia, stomatiti  Daunorubicina liposomiale Daunoxome f 50 mg Dose: 40 mg/m2 /2 sett ev T.A.: minore nausea, vomito, febbre, non urine rosse, lesioni locali T.R.: minore cardiotossicità, depressione midollare, alopecia, stomatiti  Doxorubicina Adriblastina f ev 10-50-200 mg Dose: 60 mg/m2 /3 sett ev T.A.: nausea, vomito, diarrea, febbre e urine rosse (non ematuria), danno tissutale in caso di stravaso T.R.: cardiotossicità, alopecia, depressione midollare, stomatiti, pigmentazione  Doxorubicina liposomiale Caelyx f ev 20-50 mg Dose: 20 mg/m2 /3 sett ev T.A.: nausea, vomito, diarrea, febbre T.R.: alopecia, rare depressioni midollari e stomatiti  Epirubicina Farmorubicina f ev 10-50-200 mg Dose: 60-100 mg/m2 ev in 3-5 min ogni 21 gg Analoga alla precedente ma meglio tollerata  Etoposide Vepesid cps 100 mg, f ev 50-100 mg Dose: 100 mg/m2 /die o 5 gg/sett T.A..: nausea, vomito, diarrea, allergia, ipotensione T.R.: depressione midollare, alopecia, danno epatico  Idarubicina Zavedos cps 5-10-25 mg, f ev 5-10 mg Dose: 12 mg/m2 /die per 3 gg T.A.: nausea, vomito, diarrea, danno tissutale in caso di stravaso T.R.: mielodepressione, alopecia, epato-nefro e cardiotossicità, diarrea  Mitramicina Mithracine f 2,5 mg (non in commercio in Italia)

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17. Antineoplastici - Immunosoppressori

Dose: 25-50 c/Kg ev/2 gg per 8 dosi T.A.: nausea e vomito T.R.: trombocitopenia, diarrea, stomatite, nefrotossicità, epatotossicità  Mitomicina Mitomycin f ev 10-40 mg Dose: 10-20 mg/m2 /6-8 sett T.A.: nausea, vomito, febbre, reazioni locali T.R.: trombocitopenia, leucopenia, alopecia, fibrosi polmonare

7) Modificatori della risposta biologica  Aldesleukina (Interleuchina-2) Proleukin f ev 18 mil UI Dose: 600.000 U in 15 min/ 8h per 14 dosi da ripetere dopo 9 gg. T.A.: febbre, anoressia, ipotensione, nausea, diarrea, vomito, prurito, tossicità renale e del SNC T.R.: trombocitopenia, leucopenia, infezioni, aumento delle transaminasi, turbe della coagulazione, anemia, aritmie e vasculiti  Belatacept Nulojix fl 250 mg. Dose: 10 mg/Kg T.A.: infezioni tratto urinario, febbre, diarrea, aumento creatininemia, vomito T.R.: leucopenia, anemia  Inteferon α-2a Roferon A f 3-9-18 mil Dose: 3-5 mil sc/die o 3 volte/sett T.A.: febbre, anoressia, brividi, mialgie, astenia, cefalea, ipotensione T.R.: faticabilità, perdita di peso, confusione, depressione midollare, nefrotossicità

8) Anticorpi monoclonali  Alemtuzumab Mabcampath f ev 30-100-500 mg Dose: 30 mg sc 3 volte/sett per 12 settimane T.A.: gravi reazioni all’infusione brividi, febbre, nausea, ipotensione T.R.: infezioni, depressione midollare, anemia emolitica autoimmune  Bevacizumab Avastin f ev 100 mg/ 4 mL Dose: 5 mg/Kg ev ogni 14 gg T.A.: nausea, vomito, stipsi, trombosi, astenia, sanguinamenti T.R.: ipertensione (Nazer Circulation 124; 1687: 2011), deterioramento renale, tromboembolie (Nalluri, Jama 300, 2277; 2008), perforazioni intestinali  Bortezomib Velcade f 3,5 mg Dose: 1,3 mg/m2 ev 2 volte/sett per 2 sett seguiti da 10 gg di riposo T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, rash cutanei T.R.: neuropatia, trombocitopenia ed edema  Cetuximab Erbitux f ev 100 mg Dose: 400 mg seguiti da 250 mg/m2 /sett ev T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, dolori addominali, rash cutanei T.R. : acne, pneumopatia interstiziale  Gemtuzumab Mylotarg (non in commercio in Italia) Dose: 9 mg/m2 per 2 dosi a distanza di 14 gg T.A.: gravi reazioni all’infusione brividi, febbre, nausea, ipotensione T.R.: profonda depressione midollare, aumento delle transaminasi  Ibritumomab Tiuxetan Zevalin f ev 3,2 mg Dose: 0,3-0,4 mCi T.A.: ipersensibilità T.R.: nausea, vomito, dolori addominali, artralgie, aplasia  Panitumumab Vectibix f 100-200-400 mg Dose: 6 mg/Kg in 90 min ogni 2 sett T.A.: tossicità cutanea, oculare, sintomi intestinali. T.R.: acne, pneumopatia interstiziale  Rituximab Mabthera f ev 100-500 mg Dose: 375 mg/m2/sett ev per 4-8 dosi T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, reazioni da lisi tumorale, aritmie, riattivazione HBV con epatite fulminante in pazienti con patologie ematologiche (Shulman, Current Therapy 2006) T.R.: citopenia, aplasia, reazioni mucocutanee

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

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 Tositumomab Bexxar (non in commercio in Italia) Dose: 250 mg/m2 /sett ev T.A.: nausea, vomito, cefalea, ipersensibilità, febbre, reazioni da lisi tumorale, tachicardie, vampate di calore T.R.: disturbi addominali, artralgie, citopenia, aplasia  Trastuzumab Herceptin f ev 150 mg Dose: 4 mg / Kg ev + 2 mg/Kg/sett T.A.: nausea, vomito, ipotensione, astenia, rash cutanei, astenia e febbre T.R.: cardiotossicità in associazione ad antraciclici

9) Anticorpi monoclonali stimolanti il sistema immunitario

 Ipilimumab Yervoy Dose: 3 mg/Kg/3 sett ev in 90 min T.A.: diarrea, nausea, affaticamento, prurito, rash cutanei e colite T.R.: neuropatie, necrosi epidermica tossica, endocrinopatie ed epatite

10) Miscellanea

 Asparaginasi Crasnitin f 10.000 U (non in commercio in Italia) Dose: 200 U.I./Kg/die T.A.: nausea, vomito, febbre, ipersensibilità, anafilassi, dolori addominali, turbe coagulative, danno renale e/o epatico, cefalea T.R.: depressione o ipereccitabilità nervosa, pancreatiti, epatotossicità  Azacitadina Vidaza f sc 100 (non in commercio in Italia) Dose: 75 mg/m2 / die per 7 gg ogni 4 settimane T.A.: nausea, vomito, diarrea, stipsi, febbre, disturbi in sede di inoculazione  Bexarotene Targretin Dose: 300 mg/m2 / die per os T.A.: nausea T.R.: iperlipemia, secchezza delle fauci, stipsi, leucopenia, edemi  Cabazitaxel Jevtana f ev Dose: 25 mg/m2 / 3 sett ev  Cladribine Leustatin f ev Dose: 0.09 mg/Kg/die ev in continuo per 7 gg T.A.: nausea, vomito, rash, debolezza T.R.: depressione midollare, febbre, immunosoppressione  Denileuchina difitox Ontax (non in commercio in Italia) Dose: 9-10 γ /Kg/die ev per 5 gg ogni 21 gg T.A.: ipersensibilità T.R.: rash cutanei, diarrea, aumentato rischio di infezioni, ipoalbuminemia, “vascular leak syndrome”  Docetaxel Taxotere f ev 20-80 mg Dose: 60-100 mg/m2 /3 sett T.A.: ipersensibilità, nausea, vomito T.R.: neuropatie periferiche, depressione midollare, ritenzione idrica, stenosi del dotto lacrimale, danno ungueale  Eribulina Mesilato Halaven f ev 1 mg Dose: 1,23 mg/m2 ev ai gg 1 e 8 di 21 T.A.: astenia, nausea, stipsi T.C.: anemia, neutropenia, alopecia, neuropatia periferica  Erlotinib Tarceva cpr 25-10-150 mg Dose: 150 mg per os / die T.A.: nausea, vomito, diarrea T.R.: ben tollerato diarrea, rash, acne, secchezza cute, prurito, anoressia, pneumopatie interstiziali (The Med. Letter 1205; 2005)  Everolimus Afinitor cpr 5-10 mg Dose: 10 mg/die per os T.A.: astenia, stomatite, diarrea e rash cutaneo T.C.: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperglicemia e infezioni  Fludarabina Fludara f ev 50 mg, cpr 10 mg Dose: 25 mg/m2 /die per 5 gg /4 sett T.A.: nausea, vomito

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17. Antineoplastici - Immunosoppressori

T.R.: diarrea, epatotossicità, depressione midollare  Gefitinib Iressa cpr 250 mg Dose: 250 mg per os / die T.A.: nausea, vomito, diarrea T.R.: ben tollerato, diarrea, rash, acne, secchezza cute, prurito, anoressia  Gemcitabina Gemzar f ev 0,2-1 g Dose: 1.000 mg/m2 sett per 7 sett quindi 3 sett/4 sett T.A.: nausea, vomito, diarrea, cefalea, dispnea T.R.: depressione midollare, astenia, ritenzione idrica, rash, parestesie  Idrossiurea Onco-Carbide cps 500 mg Dose: 500-1500 mg/die per os T.A.: nausea, vomito, reazioni allergiche T.R.: depressione midollare, stomatiti, iperpigmentazione, alopecia, disturbi del SNC  Imatinib Glivec cps 100 mg Dose: 400-600 mg per os / die T.A.: nausea T.R.: mialgie, edemi, depressione midollare, alterazioni della funzionalità epatica  Irinotecan Campto ev 40-100 mg Dose: 125 mg/m2 / sett per 4 settimane Esiste un test (invader UGT1A1 molecular assay) per identificare le varianti del gene UGT1A1 e quindi il gruppo di pazienti che avranno una maggiore tossicità dal farmaco (The Med. Letter 1234; 2006) T.A.: vampate, salivazione, lacrimazione, bradicardia, crampi addominali T.R.: depressione midollare, diarrea  Mitotane Lysodren cpr 500 mg Dose: 6-12 g/die per os T.A.: nausea, vomito e diarrea T.R.: dermatite, diarrea, depressione mentale, disturbi visivi, cistite emorragica, tremori muscolari  Mitoxantrone Novantrone f ev 10-20 mg Dose: 8-12 mg/m2 /die/ 3 sett T.A.: nausea, vomito T.R.: alopecia, mucositi, depressione midollare  Paclitaxel Taxol f ev 30-100 mg Dose: 135 mg/m2 /3 sett in infusione per 24h T.A.: ipersensibilità, nausea, vomito T.R.: neuropatie periferiche, depressione midollare, ritenzione idrica  Pazopanib Votrient cpr 200-400 mg Dose: 800 mg/die per os T.A.: diarrea, discromie dei capelli e leucopenia T.C.: ipertensione, aumento transaminasi, allungamento QT ed epatotossicità  Sorafenib Nexavar cps 200 mg Dose: 200 mg/12h T.A.: sintomi gastrointestinali e cutanei T.R.: complicanze emorragiche, ipertensione, neutropenia  Sunitinib Sutent cps 12,5-25-50 mg Dose: 50 mg/die T.A.: sintomi gastrointestinali, eventi emorragici T.R.: neutropenia  Topotecan Hycamtin f ev 4 mg Dose: 1,5 mg/m2 die per 5 gg ogni 3 sett T.A.: nausea, vomito, diarrea, cefalea, dispnea T.R.: depressione midollare, alopecia  Tretinoina Vesanoid cps 10 mg Dose: 45 mg/m2 / die per os per 90 gg o fino a remissione T.A.: febbre, dispnea, versamenti pleurici o pericardici T.R.: cefalea, secchezza della cute, vampate  Vandetanib Caprelsa cpr 100-300 mg Dose: 300 mg/die per os T.A.: nausea, crisi ipertensive, cefalea, astenia, vomito, allungamento QT, rash, sindrome di Stevens-Johnson, morte improvvisa (The Med. Letter 1381; 2012)

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

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T.R.: broncopneumopatia interstiziale, leucoencefalopatia posteriore reversibile, edema vasogenico subcorticale (The Med. Letter 1381; 2012)  Vemurafenib Zelboraf cpr 240mg Dose: 960 mg/12h T.A.: artralgie, rash, prurito, nausea, alopecia e papillomi cutanei, intervallo QT, Sindrome di Stevens-Johnson T.R.: rischio di carcinoma cutaneo spinocellulare e nuovi melanomi

11) Terapia di supporto

 Allopurinolo Zyloric cpr 100-300 mg, bust 300 mg Dose 300-800 mg/die T.A.: nessuna T.R.: abitualmente nessuna, triplica l’attività dell’Azatioprina o della Mercaptopurina quando associate  BCG Dose: 6 × 108 organismi applicati per scarificazione ogni 2-4 sett T.A.: febbre, nausea, vomito, stipsi T.R.: infiammazione locale e occasionalmente malattia sistemica  Calcio folinato Calfolex f im o ev 50 mg / cpr 15 mg Dose: 100 mg/m2 /6h T.A.: nessuna T.R.: nessuna  Darbopoetina alfa Nespo f ev10-20-30-40-50-60-80-150 mcg Dose: 200 γ / 2 sett sc T.A.: dolore locale, irritazione cutanea T.R.: ipertensione, trombosi, cefalea, diarrea, convulsioni  Dexrazoxano Cardioxane f ev 500 mg Protettore del danno miocardico da antineoplastici; approvato anche in caso di stravaso di antracicline, come la Doxorubicina in somministrazione ev, per prevenire la necrosi tissutale, 1000 mg/m2 ev/1-2h ripetute dopo 24 e 48h. Dosi minori in presenza di insufficienza renale (The Med. Letter 1275; 2008). T.A.: dolore in sede di iniezione T.R.: aumenta la depressione midollare  Epoetina alfa Globuren f ev 1000-2000-3000-4000-10.000 UI Dose: 100-300 U/Kg ev o sc 3 volte/sett T.A.: dolore locale, irritazione cutanea T.R.: ipertensione, cefalea, convulsioni  Filgrastim Granulokine f ev 300 γ Dose: 5 mcg/Kg/die ev o sc T.A.: dolori ossei, ipotensione, irritazione locale T.R.: dolori ossei, ipossia  Interleuchina 11 o Neumega Dose: 50 mcg/Kg/die sc Era stata approvata per il trattamento delle piastrinopenie da chemioterapia. La scarsa efficacia e la tossicità (ritenzione idrica, aritmie, cefalea artralgie) ne hanno limitato l’uso  Leucovorin o calcio levofolinato Lederfolin f ev 25-100-175 mg, bust 2,5 mg, cpr 7,5 mg Dose: 10 mg ev/m2 /6h o finché i livelli di Metotrexato nei limiti T.A.: nessuna T.R.: aumenta gli effetti tossici del fluorouracile  Mesna Uromitexan f ev 400 mg Dose: 20% del dosaggio dell’Isofosfamide T.A.: nausea, vomito, diarrea, reazioni allergiche T.R.: nessuna  Pamidronato Aredia f ev 15-30-60-90 mg Dose: 90 mg ev/mese T.A.: ipoglicemia, dolori ossei, irritazione locale T.R.: osteonecrosi, insufficienza renale  Pegfilgrastim Neulasta f sc 6 mg

162

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

Dose: 6 mg /2-3 sett sc T.A.: dolori ossei, irritazione locale T.R.: dolori ossei, ipossia  Plerixafor Mozobil Dose: 0,24 mg/Kg fino ad un massimo di 40 mg/die per 4 gg. Inibitore del CXCR4 da usare in associazione al g-CSF per la mobilizzazione delle cellule staminali nel sangue periferico in pazienti con mieloma multiplo o linfoma non Hodgkin  Quinacrine Atabrine cpr 100 mg (non in commercio in Italia) Dose: 100-200 mg/die per 6 gg intracavitario T.A.: dolore locale e febbre T.R.: nessuna  Samarium Quadramet f Dose: 1 mCi//Kg ev singola dose T.A.: nessuna T.R.: depressione midollare  Sargramostim Mielogen f ev 150-300 γ Dose: 250 γ //Kg/die in 2h T.A.: ritenzione idrica, dispnea, tachicardia, dolori ossei, disturbi locali T.R.: dolori ossei, ipossia  Zoledronato Zometa f ev 4 mg Dose: 4 mg ev/mese T.A.: ipoglicemia, dolori ossei, irritazione locale T.R.: osteonecrosi, insufficienza renale

2. TERAPIA DELLE PRINCIPALI NEOPLASIE Nella letteratura sono sempre più numerosi i lavori che affermano l’importanza dell’assetto psicologico con cui vengono affrontate le patologie croniche e i tumori, sia in termini di morbidità che mortalità. Estremamente importante l’informazione, l’umore, l’espressione e l’intensa esperienza delle emozioni, che possono essere di grande aiuto quando sperimentate, elaborate ed espresse in modo corretto, mentre, quando non riconosciute e/o mal espresse (alessitimìa, repressione, soppressione o eccessivo controllo) o mal elaborate, possono incidere negativamente (De Ridder, Lancet 372, 246; 2008). Importante il ruolo del medico e degli specialisti nell’incoraggiare un approccio costruttivo verso la malattia e la vita, in modo da ricalibrare standard e priorità, trovare attività stimolanti e piacevoli, migliorare la presa di coscienza delle emozioni, riconcettualizzare quello che dà significato alla vita, come il piacere che si può ricavare dalle piccole cose, per arrivare ad avere una buona qualità di vita e una maggiore fiducia in se stessi (De Ridder, Lancet 372, 246; 2008). Per il trattamento del dolore neoplastico e della stipsi da oppioidi in pazienti terminali vedi cap 1 par 7 e per le metastasi ossee vedi cap 73 par 12. Fondamentale valutare l’eventualità della preservazione della fertilità (vedi cap 86 par 19) (Hart, BMJ 337, a2045; 2008)  Tumori con sito primario sconosciuto Rappresenta il 3-5% di tutti i tumori epiteliali maligni (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Di solito sono aggressivi con disseminazione precoce (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Si dividono in prognosi favorevole (20%) e sfavorevole (80%) (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Nei favorevoli si utilizzano trattamenti locoregionali o chemioterapie sistemiche basate sul platino (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012). Nei non favorevoli chemioterapie empiriche con combinazione di platino o taxani (Pavlidis, Lancet 379, 1428; 2012).

17. Antineoplastici - Immunosoppressori  Basalioma

163

(vedi cap 89 par 19) (vedi cap 68 par 14)  Carcinoma anale La chemio-irradiazione è di prima scelta più della chirurgia in molte forme (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011). La chirurgia rimane di prima scelta in lesioni piccole facilmente escissibili, recidive oppure in caso di fallimento della chemioirradiazione (Simpson, BMJ 343, 6818; 2011).  Carcinoma renale a cellule renali-cellule chiare Chirurgia e Interleukina 2, INF α, Sunitinib, Sorafenib, Temsirolimus, Everolimus, Pazopanib  Carcinoma della cervice Cisplatino ± Topotecan oppure Mitomicina più Bleomicina, Vincristina, Metotrexato e Doxorubicina  Carcinoma del colon Fluorouracile ± Leucovorin, Oxaliplatino, Cetuximab, Panitumumab, nelle forme metastatiche Bevacizumab (Nazer, Circulation 124; 1687: 2011).  Carcinoma dell’endometrio Chirurgia negli stadi >III + consigliata terapia adiuvante. Doxorubicina più Ciclofosfamide e Cisplatino ± radioterapia per gli stadi 1 e 2 ma non tutti condordano (Wright, Lancet 379, 1352; 2012). Da valutare anche eventuali recettori estrogenici per una terapia ormonale.  Carcinoma della mammella (vedi cap 86 par 5)  Carcinoma dell’ovaio (Redman, BMJ 342, 2073; 2011) Per lo screening BRCA (vedi cap 86 par 5); in caso di positività è raccomandato un monitoraggio stretto precoce ≈ 30 aa con CA 125 ed ecografia transvaginale e/o salpingooforectomia bilaterale se non intendono avere più figli anche se rimane il rischio di carcinoma peritoneale primario (Hennessy, Lancet 374, 1371; 2009). Chirurgia e a seguire: stadio 1A/B grado 1 osservazione, stadio 1A/B grado 2 osservazione o chemioterapia (carboplatino + taxane) per 3-6 cicli, stadio 1A/B grado 3 e 1C chemioterapia (3-6 cicli), stadio > di 2 chemioterapia per 6 cicli. La chemioterapia intraperitoneale può essere utile dopo debulking di uno stadio 3 < 1 cm. Chemioterapici più usati: Ciclofosfamide, Metotrexate, 5-Fluorouracile oppure Doxorubina, Ciclofosfamide seguite da Paclitaxel (Lewis, Current Therapy 2014). Terapia ormonale: Tamoxifene. Gli inibitori delle aromatasi sono utili solo nel postmenopausa o dopo ablazione ovarica. La chemioterapia dovrebbe precedere la radioterapia (Lewis, Current Therapy 2014). Follow up: esame obiettivo ogni 6 mesi e mammografia ogni 12 mesi  Carcinoma del pancreas. Di prima scelta Gemcitabina + (oxaliplatino o cisplatino o capecitabina o erlotinib). Seconda scelta combinazioni che includono fluorouracile, leucovorin e irinotecan o oxaliplatino oppure capecitabina + (oxaliplatino o erlotinib) (Hidalgo, NEJM 362, 1605; 2010) (Vincent, Lancet 378, 607; 2011)  Carcinoma del polmone (vedi cap 39 par 14)  Carcinoma della prostata (vedi cap 57)  Carcinoma della vescica Chirurgia ± chemioterapia intravescicale ± chemioterapia sistemica ± radioterapia. Follow up con cistoscopia e citologia urinaria ogni 3 mesi per 2 anni, ogni 6 mesi per 2 anni e poi 1 volta all’anno per sempre, l’imaging delle alte vie urinarie va effettuato ogni 12-24 mesi (Kaufman, Lancet 374, 239; 2009)  Carcinoma dello stomaco (Hartgrink, Lancet 374, 477; 2009) Fluorouracile più ac. folinico, seconda scelta Doxorubicina, Mitomicina e Cisplatino. Etoposide, Carmustina, Gemcitabina, Cetuximab  Carcinoma dell’esofago (Schindewolf, Lancet 380, 1867; 2012) chirurgia associata a terapia neoadiuvante con Cisplatino+Fluorouracile, talora associato a Vinblastina e cicli di Radioterapia  Carcinoide

164  Carcinoma

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

midollare della tiroide Tiroidectomia totale di prima scelta. Nella malattia non operabile sono stati provati vari schemi chemioterapici tra cui Doxorubicina, Dacarbazina, 5-Fluorouracile e Vandetanib (The Med. Letter 1381; 2012)  Carcinoma squamocellulare Chirurgia, radioterapia, Cisplatino + Fluorouracile ± Docetaxel o Paclitaxel, Cetuximab  Carcinoma del surrene (vedi cap 68 par 8)  Carcinoma del testicolo (Howard, BMJ 342, 2005; 2011)  Carcinoma della tiroide (vedi cap 65 par 6)  Corioncarcinoma Metotrexato da solo o associato a Dactinomicina  Epatocarcinoma Chirurgia o trapianto di fegato (tumore singolo < 5 cm o non più di 3 tumori < 3 cm), ablazione con radiofrequenza, chemioembolizzazione, ablazione alcolica, cyberknife, radioterapia. Nei casi avanzati utilizzabile il Sorafenib (Forner, Lancet 379, 1245; 2012)  Insulinoma Streptozocin o Interferon  Kaposi Sarcoma Doxorubicina, Vincristina alternata a Vinblastina.  Leucemia linfatica acuta (vedi cap 50 par 1)  Leucemia linfatica cronica (vedi cap 50 par 4)  Leucemia mieloide acuta (vedi cap 50 par 2)  Leucemia mieloide cronica (vedi cap 50 par 3)  Linfoma a cellule T associato a morbo celiaco Infliximab, anticorpi CD52, Cladribine ± cortisonici; trapianto autologo di cellule ematopoietiche; dubbio l’uso di terapia immunosoppressiva (Green, NEJM 357, 1731; 2007).  Linfoma di Burkitt 4 gruppi principali: - bambini con patologia localizzata rimossa chirurgicamente 2 cicli di chemioterapia tipo Ciclofosfamide, Vincristina, Prednisone e Doxorubicina (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012) - bambini con patologia residua o in stadio III chemioterapia simile al precedente ma ≥4 cicli + Metotrexato e Citarabina + trattamento intratecale (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012) - bambini con interessamento del sistema nervoso o midollo osseo simile al precedente ma fino ad 8 cicli (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012). Per l’adulto non ci sono terapie basate su studi randomizzati dedicati (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012). Sotto studio il Rituximab (Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012). Per i Paesi in via di sviluppo approfondire su Molyneux, Lancet 379, 1234; 2012.  Linfomi non Hodgkin (vedi cap 50 par 8)  Melanoma Dacarbazine, Temozolomide, Interferon α2b. Promettenti il Bevacizimab e l’Ipilimumab. Approvato dalla FDA il Vemurafenib, il Dabrafenib e il Trametinib nei casi inoperabili o metastatici (The Med. Letter 1375;2011) (The Med. Letter 1422; 2013). Interleuchina 2 poco utile (Thirlwell, BMJ 337, a2488; 2008).  Mola idatiforme (Sebire, BMJ 337, a1193; 2008), (Berkowitz, NEJM 360, 1639; 2009). Aspirazione uterina ± immunoglobuline Rh se la madre è Rh negativa ± Prostanoidi (vedi cap 20) in caso di gonadotropina corionica > 20.000 UI/L. Dopo 1 mese chemioterapia con 2 regimi alternati ogni sett (1° Regime: 1° giorno Etoposide + Dactinomicina + Metotrexato; 2° giorno Etoposide + Dactinomicina + Acido folico. 2° Regime: Vincristina + Ciclofosfamide per 6 sett fino a concentrazioni < 5 UI/L. Monitoraggio settimanale

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

165

fino a valori hCG < 5 mUI/mL per 3 sett e poi mensile per 6 mesi ± immunoglobuline Rh se la madre è Rh negativa. Al termine del monitoraggio sarà possibile una nuova gravidanza. Consigliati contraccettivi di barriera e orali ma non dispositivi intrauterini per rischio di rottura (Berkowitz, NEJM 360, 1639; 2009)  Morbo di Hodgkin (vedi cap 50 par 7)  Neuroblastoma (Per approfondire Maris, NEJM 362, 2202; 2010).  Neurofibromatosi Non c’è cura. In base al tipo NF1 o NF2, la terapia può andare da nulla alla terapia palliativa, alla chirurgia o alla chemioterapia (sotto studio ac. cisretinoico e INF α2 o Carboplatino e Vincristina).  Osteosarcoma Doxorubicina, Dacarbazina e Metotrexato.  Plasmocitoma (vedi cap 50 par 9).  Policitemia vera (vedi cap 50 par 10).  Retinoblastoma terapia chirurgica ± chemioterapia (Carboplatino + Etoposide + Vincristina) ± laser e/o crioterapia ± radioterapia.  Sarcomi Invio allo specialista: chirurgia ± radioterapia + chemioterapia adiuvante. (Per approfondire Sinha, BMJ 341, 7170; 2010).  Sclerosi tuberosa caratterizzata da amartomi diffusi a molti organi. Fondamentale una diagnosi precoce entro i 3 aa di età. Terapia solo sintomatica, utili per le crisi epilettiche gli antiepilettici (vedi cap 76) e la neurochirurgia multistage per la rimozione dei foci epilettogeni. Promettenti: Interferon γ, Interferon α e Sirolimus (Curatolo, Lancet 372, 657; 2008).  Spinalioma (vedi cap 89 par 18).  Tricoleucemia (vedi cap 50 par 5).  Tumore di Wilms Vincristina più Dactinomicina (dopo terapia chirurgica e radiante).

3. SINDROME DA LISI TUMORALE  Per approfondire Howard, NEJM 364, 1844; 2011

Si verifica in caso di alte concentrazioni di blasti (GB > 100,000 µL) o di un estremamente rapido turn over cellulare (es. leucemia di Burkitt). L’incidenza maggiore è di solito nelle leucemie acute o linfomi non Hodgkin ma può verificarsi anche in caso di risposta a importanti chemioterapici (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Caratteristiche sono l’iperkaliemia (vedi cap 22 par 2), l’iperuricemia e l’iperfosfatemia (vedi cap 22 par 10) con ipocalcemia secondaria e rilascio di citochine (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). I sintomi legati a queste anomalie possono andare da aritmie, tetanie e convulsioni ad una insufficienza renale, non solo legata a cristalli intrarenali di acido urico con nefropatia acuta da acido urico ma anche a meccanismi di vasocostrizione, alterata autoregolazione, ossidazione e infiammazione legata a rilascio di citochine che possono portare ad una multi organ failure (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Per evitare la formazione di cristalli di acido urico, perché si possono avere anche picchi >20 mg/dL, deve essere iniziato l’Allopurinolo 300-900 mg/die almeno 3 gg prima della chemioterapia, così da bloccare la xantino ossidasi e quindi la produzione di acido urico (Weisbord, Current Therapy 2008). In pazienti in terapia con Allopuri-

166

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

nolo si possono accumulare xantine con bassa solubilità e conseguente rischio di nefropatia da xantine o urolitiasi (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Fondamentale l’idratazione 2400-3000 mL/m2/die per mantenere un volume urinario > 100 mL/m2/h, meno certa l’utilità di alcalinizzare le urine, pH 6,5-7,5, per il rischio di depositi di fosfato di calcio in pazienti con iperfosfatemia, preferibile ricorrere al Rasburicate (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Infusioni di calcio endovena per l’ipocalcemia favoriscono calcificazioni ectopiche, rischiose a livello di conduzione cardiaca, per precipitati di fostato di calcio (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Utile e di prima scelta nei pazienti ad alto rischio (Howard, NEJM 364, 1844; 2011) il Rasburicase Fasturtec 0,15-0,2 mg/Kg/die, un’uricasi ricombinante che trasforma rapidamente l’acido urico in allantoina e non necessita di alcalinizzare le urine, utile soprattutto nei bambini ma sconsigliato nei pazienti con deficit di glucosio 6 fosfato deidrogenasi. Se viene ottenuta una buona idratazione ma il flusso urinario è ridotto si possono associare diuretici, come la Furosemide, puntando a un flusso urinario ≥2mL/Kg/h (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Nei casi in cui si sviluppi un’insufficienza renale acuta è utile l’emodialisi (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Da evitare i FANS e tutti i farmaci nefrotossici (Tiedemann, Current Therapy 2010). Utile, in base al tipo e alla criticità del paziente, un monitoraggio di laboratorio ogni 12h, per i pazienti a rischio intermedio fino a ogni 8-6h e aggiunta di monitorizzazione cardiaca per quelli a rischio elevato (Howard, NEJM 364, 1844; 2011). Come prevenzione, soprattutto nei pazienti ad alto rischio, si può impostare una terapia iniziale a bassa intensità (Howard, NEJM 364, 1844; 2011).

167

17. Antineoplastici - Immunosoppressori

4. SCREENING TUMORALE  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 3; 2013 Tab. 17.4.1

Consigli per lo screening tumorale (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013) Screening consigliato

Età (anni)

Frequenza

Sì

21-29 30-65

Ogni 3 anni

Sì, associato al Pap test

30-65

Ogni 3 anni1

Sì

≥502

Ogni 5 anni

Sangue occulto nelle feci

Vedere la nota 5

≥502

Ogni 10 anni3

Sigmoidoscopia

Vedere la nota 5

≥502

Annuale

Colongrafia con tomografia computerizzata

Vedere la nota 5

≥502

Ogni 5 anni

COLLO DELL’UTERO Pap test Screening del DNA di HPV COLON-RETTO Colonscopia 4

Clismaopaco OVAIO CA-125 più ecografia transvaginale

Donne con BRCA1 o Iniziare a 30-356,7 BRCA2 fino a quando non vengono sottoposte a RRSO

Ogni 6-12 mesi

POLMONE Tomografia computerizzata a basso dosaggio

Vedere la nota 8

55-74

Non noto9

Radiografia del torace

Citologia dell’espettorato

PROSTATA Esame digitale rettale

Sì

≥40

Annuale

PSA

Sì10

≥5011

Annuale o ogni 2 anni

Sì

≥4013

Annuale

SENO Mammografia12

RRSO = salpingo-ooforectomia per la riduzione del rischio (Risk-reducing Salpingo-oopgorectomy) 1. Se usato senza il test di HPV. Assieme al test di HPV, l’intervallo consigliato è di 5 anni. 2. Per pazienti a rischio medio. Anamnesi familiare positiva: ≥40 anni, o 10 anni prima dell’età in cui il parente più giovane colpito ha ricevuto la diagnosi. Afro-americani: ≥40-45 anni. 3. Pazienti con un’anamnesi di cancro colorettale in un parente di primo grado, diagnosticato prima dei 60 anni, dovrebbero essere sottoposti allo screening a intervalli di 5 anni. Pazienti con malattia intestinale infiammatoria possono essere sottoposti a screening ogni anno. 4. I test immunochimici sulle feci sono preferibili ai test al guaiaco. 5. Quando la colonscopia non è disponibile o il paziente rifiuta tale procedura, le alternative consigliate sono la sigmoidoscopia flessibile e i test del sangue occulto fecale. Alcune linee guida raccomandano anche la possibilità di fare una colongrafia con tomografia computerizzata. La colonscopia dovrebbe essere usata nel follow-up nel caso di risultati positivi, a prescindere dal test di screening non colonscopico usato. 6. Oppure 5-10 anni prima dell’età più precoce della prima diagnosi in famiglia. 7. La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) consiglia di iniziare a 30 anni. 8. Raccomandato solo agli ex fumatori (che hanno smesso di fumare negli ultimi 15 anni) o ai forti fumatori (≥30 pacchetti di sigarette all’anno). 9. I pazienti nello studio NLST sono stati sottoposti a screening ogni anno per 3 anni. Non è nota la frequenza o la durata più efficace. 10. L’US Preventive Service Task Force (USPSTF) non consiglia lo screening di PSA. 11. L’American Urological Association consiglia di iniziare all’età di 40 anni in tutti i pazienti. L’American Cancer Society consiglia di iniziare all’età di 40 anni negli afro-americani e nelle persone con un’anamnesi familiare di tumore della prostata. 12. È possibile anche consigliare MRI e/o ecografia per donne a rischio elevato o con tessuto mammario denso. 13. La USPSTF consiglia lo screening nelle donne di 50-74 anni.

IMMUNIZZAZIONE

1. IMMUNIZZAZIONE PASSIVA: LE IMMUNOGLOBULINE UMANE Le Immunoglobuline sono di origine umana mentre i Sieri sono di origine animale, quindi più antigenici e determinano frequentemente malattia da siero. Dopo la somministrazione di Immunoglobuline occorre attendere 3-10 mesi prima di somministrare il vaccino (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). a) Immunoglobuline specifiche:  Tetano: Tetabulin f 2 mL = 250-500 U.I. vedi cap 59 par 10  Pertosse: vedi cap 59 par 4;  Morbillo: vedi cap 64 par 3;  Rosolia: vedi cap 64 par 4;  Parotite: vedi cap 64 par 7;  Sensibilizzazione Rh: Immunorho f 100-300 γ. Dosaggio 1 f entro 72h dal parto o dall’aborto, vedi cap 21 par 9;  Epatite virale B: Igantibe f 3-5 mL, vedi cap 44;  Citomegalovirus: Uman-Cig, vedi cap 64 par 13;  Varicella-Zoster: Varitect (non in commercio in Italia) f ev, vedi cap 64 par 2. Per la trattazione delle varie immunoglobuline specifiche vedi relativi capitoli nella seconda parte del testo. Nelle situazioni in cui non siano disponibili immunoglobuline umane si ricorre a immunoglobuline di cavallo: Siero anticarbonchioso, Siero antiofidico, Siero antirabbico, Siero antigangrena gassosa, ecc. b) Immunoglobuline policlonali aspecifiche: Pentaglobin f ev 50 mg/mL Indicate e approvate dalla FDA nelle immunodeficienze primarie e secondarie, leucemia linfatica cronica, nella malattia di Kawasaki, nella porpora idiopatica trombocitopenica, infezione pediatrica da HIV, trapianto allogenico di midollo osseo. Sono usate comunemente ma non approvate dalla FDA nella miastenia gravis, sindrome di Guillan Barrè, neuropatia motoria multifocale, polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica e profilassi della GVHD (The Med. Letter 1250; 2007). Effetti collaterali, in particolare nello shock tossico: necrosi tubulare acuta, sindrome da meningite asettica, ostruzione centrale della vena retinica, infarto miocardico, tromboembolie e rischio di grave reazione anafilattica in caso di deficienza da IgA (Teltscher, Current Therapy 2009). Contengono per lo più IgG con tracce di IgM e IgA. Hanno un’emivita di 21 gg. Le più recenti sono esenti dal rischio di trasmettere malattie virali. Sono state approvate dalla FDA anche per via sottocutanea Vivaglobin (The Med. Letter 1258; 2007).

2. IMMUNIZZAZIONE ATTIVA: LE VACCINAZIONI  Per approfondire The Med. Letter-TG 10, 4, 2012 www.cdc.gov/vaccines/ Fondamentale, prima di vaccinare, verificare l’anamnesi per allergie, in particolare ai componenti dell’uovo e di altri vaccini, tipo gelatine e Neomicina (vedi tab 18.2.2).

170

18. Immunizzazione

Se dei vaccini con virus vivi non vengono somministrati lo stesso giorno occorre poi attendere 30 gg (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Dovrebbero inoltre essere somministrati 2 sett prima o 3 mesi dopo qualsiasi somministrazione di immunoglobuline (Chary, Current Therapy 2010). Per pazienti immunocompromessi o in gravidanza sono sconsigliati i vaccini, specialmente se con virus vivi anche se in condizioni estreme possono essere presi in considerazione (vedi cap 86 par 23) (Chary, Current Therapy 2010). Nei bambini considerare sempre l’età minima prima della somministrazione perché può variare da vaccino a vaccino (Chary, Current Therapy 2010). Tab. 18.2.1

Vaccinazioni nei bambini: età minima (Jacobson, Current Therapy 2011) Colera 1 anno Difterite, Pertosse, Tetano 4-6 sett Encefalite Giapponese 3 anni Epatite A 12 mesi Epatite B dalla nascita Febbre Gialla 9 mesi Febbre Tifoide 3 anni Haemophilus influenzae 6 sett Influenza attenuato 5 anni Influenza trivalente inattivato 6 mesi Meningococco vac coniugato 11 anni Meningococco vac polisaccaridico 2 anni Morbillo, Rosolia, Parotite (MMR) 12 mesi Papillomavirus 9 anni Polio 4-6 sett Pneumococco vac. coniugato 6-8 sett Pneumococco vac. polisaccaridico 2 anni Rabbia 12 mesi Rotavirus 6 sett Varicella 12 mesi

Tab. 18.2.2

Controindicazioni

Assolute permanenti deficit immunologici primitivi e gravi u malattie anergizzanti (Hodgkin, leucemie ecc) u malattie autoimmuni u cardiopatie scompensate u diabete scompensato u

Relative al vaccino l’allergia alle proteine dell’uovo controindica: antiparotitico antiinfluenzale antimorbilloso febbre gialla u l’allergia alla Neomicina: morbillo antipolio u

Assolute transitorie malattie febbrili acute malattie infettive u convalescenza u terapia cortisonica o immunosoppressiva u u

la gravidanza controindica: antirosolia tutti i vaccini con virus vivi u le convulsioni controindicano: antipertossica u eczemi, dermatiti controindicano: anti TBC antivaiolosa u la diarrea controindica: antipolio

171

18. Immunizzazione

Pazienti da non considerare immunodepressi e che possono ricevere un vaccino vivo (Dardick, Current Therapy 2006):  pazienti in terapia con Prednisone < 20 mg/die  pazienti in terapia steroidea da < 2 settimane  pazienti in terapia steroidea intrarticolare  pazienti asintomatici con HIV e CD4 < 200. Disponibili associazioni di vaccini che permettono di ridurre il numero di somministrazioni anche se talvolta creano un’incidenza di febbre leggermente superiore (The Med. Letter 1156; 2003), l’Infanrix-Hexa, Pentavalente Infanrix-Penta: difterite, tetano, pertosse (acellulare) ed Epatite B. Trivalente Infanrix. Dpta: difterite, tetano e pertosse (acellulare). Tetravalente Infanrix Hepb: difterite, tetano, pertosse (acellulare) ed epatite B. La FDA ha approvato due vaccini trivalenti (tetano, difterite e pertosse acellulare) da impiegare in adolescenti e adulti Adacel e Boostrix. Suggerimenti OMS

Tab. 18.2.3 Età

Vaccinazione

Obbligatorietà o raccomandazione

> 6 gg 1 mese 3 mesi

3 anni 6 anni 10 anni

antiepatite B antiepatite B antipolio difterica-antitetanica antipertossica antipolio antidifterica-antitetanica antipertossica antiepatite B antidifterica-antitetanica antipertossica antipolio antidifterica-antitetanica antivaricella antimorbillo antirosolia antiparotite antidifterica-antitetanicaantipertossica antipolio antidifterica-antitetanica antirosolia

< 21 anni > 2 anni

antitubercolare (BCG) antipneumococcica

nati da madre HBsAg+ come sopra obbligatoria obbligatoria non obbligatoria obbligatoria obbligatoria non obbligatoria nati da madre HBsAG + solo se il programma comprende l’antipertossica obbligatoria obbligatorie non obbligatoria altamente raccomandata raccomandata specie per le femmine da considerare con favore solo se il programma comprende l’antipertossica obbligatoria obbligatorie nelle femmine, anche se già vaccinate al 15º mese obbligatoria per soggetti a rischio raccomandata in soggetti a rischio (splenectomia; deficit dell’immunità aspecifica).

4-5 mesi

6 mesi

10-12 mesi 13-15 mesi 15 mesi

18 mesi

172

18. Immunizzazione

Tab 18.2.4

Piano vaccinale (www.salute.gov.it al 6/2014) Età

Vaccino

Nascita (Solo per i bambini nati da madri affette da epatite B) Epatite B 3 mesi

Difterite* - Tetano* - Pertosse Poliomielite* Epatite B* Hemophilus influenzae B Pneumococco

5-6 mesi

Difterite* - Tetano* - Pertosse Poliomielite* Epatite B* Hemophilus influenzae B Pneumococco

11-13 mesi

Difterite* - Tetano* - Pertosse Poliomielite* Epatite B* Hemophilus influenzae B Pneumococco

13-15 mesi

Morbillo-Parotite-Rosolia Meningococco C

5-6 anni

Difterite* - Tetano* - Pertosse Poliomielite* Morbillo - Parotite - Rosolia

11-18 anni

Difterite* - Tetano* - Pertosse Morbillo - Parotite - Rosolia Meningococco C Infezione da Hpv Varicella

* vaccinazioni obbligatorie

Tab 18.2.5 Vaccino

Nascita

DTPa IPV HBV Hib

HBV3

Piano Nazionale Vaccini 2012-2014 (www.salute.gov.it) 3° mese

5° mese

6° mese

11° mese

13° mese

MenC HPV

5-6 anni

11-18 anni dTpa

DTPa

DTPa1

IPV

HBV

Hib

PCV

MPR PCV

15° mese

MPR Men C5

MRP

ogni 10 anni dT2

MRP4 Men C5 HPV6 (3 dosi)

Influenza Varicella

>65 anni

Influenza Var7 (2 dosi)

Interpretazioni delle indicazioni di offerta del calendario Popolazione generale: il calendario si riferisce ai programmi vaccinali rivolti a tutta la popolazione; in questo schema non è considerata l’offerta rivolta a gruppi o categorie a rischio, trattata nei paragrafi successivi. 3° mese si intende dal 61° giorno di vita 5-6 anni (di età) si intende dal 5°

18. Immunizzazione

173

compleanno (5 anni e 1 giorno) ai 6 anni e 364 giorni (7° compleanno) 12° anno si intende da 11 anni e 1 giorno (11° compleanno) fino a 11 anni e 364 giorni (12° compleanno) 11-18 anni si intende da 11 anni e un giorno (11° compleanno) fino ai 17 anni e 364 giorni (18° compleanno). Legenda: DTPa: vaccino antidifto-tetanico-pertossico acellulare dTpa: vaccino antidifto-tetanico-pertossico acellulare per adolescenti e adulti dT: vaccino antidifto-tetanico per adolescenti e adulti IPV: vaccino antipolio inattivato HBV: vaccino antiepatite B Hib: vaccino contro le infezioni invasive da Haemophilus influenzae b MPR: vaccino antimorbillo-parotite-rosolia PCV: vaccino antipneumococcico coniugato Men C: vaccino antimeningococco C coniugato HPV: vaccino antipapilloma virus Var: vaccino antivaricella Note: 1) Dopo il compimento dei 7 anni è necessario utilizzare la formulazione con vaccino antidiftotetanicopertossico acellulare di tipo adolescenziale-adulto (dTpa). 2) Gli adulti con anamnesi incerta per il ciclo primario di vaccinazione con dT devono iniziare o completare la vaccinazione primaria. Un ciclo primario per adulti è composto da 2 dosi di vaccino contenente tetano e difterite (dT) e una terza dose con vaccino dTpa. Le prime 2 dosi devono essere somministrate a distanza di almeno 4 settimane l’una dall’altra e la terza dose 6-12 mesi dopo la seconda. I successivi richiami devono essere effettuati ogni 10 anni (a partire dal completamento della serie primaria) e almeno una delle dosi booster di vaccino dT dovrebbe essere rimpiazzata da 1 dose di vaccino dTpa. 3) Per i bambini nati da madri positive per HBsAg: somministrare entro le prime 12-24 ore di vita, contemporaneamente alle immunoglobuline specifiche antiepatite B, la prima dose di vaccino antiHBV; il ciclo andrà completato con una seconda dose a distanza di 4 settimane dalla prima, con una terza dose dopo il compimento della ottava settimana e con la quarta dose in un periodo compreso tra l’undicesimo e il dodicesimo mese di vita, anche in concomitanza con le altre vaccinazioni. 4) In riferimento ai focolai epidemici in corso, si ritiene opportuno, oltre al recupero dei soggetti suscettibili in questa fascia d’età (catch up) anche una ricerca attiva e immunizzazione dei soggetti conviventi/contatto, non vaccinati (mop up). 5) Dose singola. La somministrazione a 11-18 anni va considerata nei soggetti non vaccinati nell’infanzia. 6) Per il sesso femminile, nel corso del 12° anno di vita, seguendo una scheda a 3 dosi. Vaccino bivalente (contro i genotipi 16 e 18 di HPV): 0,1 e 6 mesi; vaccino quadrivalente (contro i genotipi 6, 11, 16 e 18 di HPV): 0,2 e 6 mesi. 7) Nei soggetti anamnesticamente negativi e non precedentemente vaccinati è prevista la somministrazione di due dosi a distanza di un mese l’una dall’altra.

Cosa offre il Sistema Sanitario Nazionale

 Per approfondire www.salute.gov.it

Si è stabilito, per migliorare la compliance alle vaccinazioni, che in ogni seduta vaccinale non siano somministrati contemporaneamente più di due vaccini per via iniettiva, in sede diversa, anche se ciò non è correlato a problemi di immunogenicità e/o sicurezza e potrà essere adottato in situazioni di necessità o opportunità. Il Servizio Sanitario Nazionale prevede l’offerta gratuita delle seguenti vaccinazioni:  vaccinazioni obbligatorie per legge nell’infanzia e successivi richiami come: antidifterica, antipoliomielitica, antitetanica, antiepatite virale B  vaccinazioni raccomandate nell’infanzia e successivi richiami come contro: pertosse, infezioni da haemophilus influenzae b (Hib), morbillo, parotite e rosolia. Sono vaccinazioni ugualmente “utili e importanti” di quelle obbligatorie, ma non imposte per legge, in quanto introdotte in un’epoca in cui parlare di obbligatorietà era anacronistico,

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18. Immunizzazione

considerato il nuovo e più realistico approccio alle vaccinazioni, come necessità e diritto di ciascun bambino di essere protetto dalle malattie prevenibili mediante vaccino  vaccinazione anti-HPV per le ragazze nel corso del 12° anno di vita  vaccinazioni antipneumococcica e antimeningococcica C per tutti i nuovi nati  vaccinazione antinfluenzale per le persone oltre i 65 anni  vaccinazione contro la varicella per tutti i nuovi nati dal 2015. Tutti le vaccinazioni contenute nel calendario vaccinale sono gratuite, anche se le modalità di offerta del servizio possono variare da Regione a Regione. Nella quasi totalità dei casi, le vaccinazioni dell’infanzia vengono eseguite presso il centro vaccinale della propria Asl o dal pediatra di libera scelta. Disponibile anche la app gratuita del ministero per Android, iOS e Windows Phone Vaccini e Viaggi Per approfondire i vaccini richiesti nei vari paesi del mondo si può visitare il sito del CDC wwwnc.cdc.gov/travel o il sito dell’OMS www. who.int o il sito del ministero italiano www.salute.gov Gli Uffici di Sanità Marittima Aerea e di Frontiera (USMAF e relative Unità territoriali) del Ministero della Salute effettuano la somministrazione ai viaggiatori internazionali della vaccinazione contro la febbre gialla (antiamarillica) e di altre vaccinazioni, in relazione alla destinazione e della tipologia del viaggio. Nei casi di controindicazioni temporanee o permanenti alla somministrazione della vaccinazione antiamarillica, obbligatoria per l’accesso a determinati Paesi e/o territori, gli USAMF rilasciano un certificato di esenzione dalla vaccinazione ai viaggiatori che debbano recarsi in tali zone. I dati del richiedente vengono verificati mediante documento di identità e registrati, previo consenso al trattamento e alla comunicazione dei dati sull’applicativo NSIS-USMAF. In caso di minore, la richiesta deve essere effettuata dai genitori o dagli esercenti la facoltà genitoriale. Della vaccinazione viene rilasciata apposita certificazione su modello internazionale a firma del Medico di Porto/Aeroporto. Polio Dichiarata, dall’OMS, eliminata nella Regione Europea dal giugno 2002. Tuttavia lo stato di area polio-free è stato messo in discussione nel 2010 per la segnalazione di circa 500 casi confermati di poliomielite da virus selvaggio di tipo 1 verificatisi in quattro paesi della Regione Europea dell’OMS (Kazakhstan, Russia, Tajikistan e Turkmenistan). Obbligatoria in tutti i bambini > 6 settimane ripetuto a 1-2 e 6-18 mesi. Dall’agosto 2002 vengono impiegati solo virus uccisi im e il vaccino Salk ha sostituito completamente il Sabin. Dose: vedi tab 18.2.5. Può dare reazioni in caso di allergia alla Streptomicina, alla Polimixina B o Neomicina (Chary, Current Therapy 2010). Aspetti Clinici 18.2.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=266 WHO http://com4pub.com/qr/?id=267

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18. Immunizzazione Pneumococco

 Per approfondire The Med. Letter 1402; 2013 Aspetti Clinici 18.2.2 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=268 WHO http://com4pub.com/qr/?id=269

Lo Pneumococco determina ogni anno negli USA 3.000 casi di meningite, 50.000 di sepsi, 500.000 polmoniti e 7 milioni di otiti medie (60%). Esistono, in commercio, due tipi di vaccino: 1) Coniugato, è di recente introduzione. Il tipo 13-valente sostituisce il precedente eptavalente. Prevnar13. Indicato in tutti i bambini da 2 mesi a <6aa e negli adulti ≥50aa (The Med. Letter 1402; 2013). È molto efficace nel prevenire la meningite e la sepsi, ma meno l’otite. Dose: 1 dose al 2°, 4°, 6° mese ripetibile al 12°-15° mese (The Med. Letter 1345; 2010). Tutti i bambini <5aa che hanno completato il ciclo di immunizzazione con l’eptavalente dovrebbero ricevere una dose di richiamo con il nuovo vaccino (The Med. Letter 1345; 2010). Consigliato negli immunodepressi ≥19aa vaccinati con 23-valente (The Med. Letter 1402; 2013). 2) Polisaccaridico: Pneumovax Indicazioni: > 65 anni tutti (non tutti concordano) e > 2 anni (in associazione al precedente) se c’è elevato rischio di infezioni pneumococciche (asplenia, anemia falciforme, sindrome nefrosica, insufficienza renale cronica, morbo celiaco, immunodepressione, cardiopatie o pneumopatie o epatopatie croniche, diabete mellito) (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012) (vedi cap 39 par 7). Può essere associato al vaccino antinfluenzale. Effetti collaterali: febbre, reazione locale, raramente provoca reazioni anafilattiche. Controindicazioni: gravidanza, sindrome nefrosica. Da ripetere soltanto nei pazienti a rischio dopo 5 anni (3 anni se di età < 10 anni). Protegge verso il 60-70% delle forme invasive della malattia (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2006). Dose 0,5 mL im, richiamo ogni 5-6aa (3aa se di età <10aa). Meningococco Il Meningococco causa 120.000 casi all’anno (negli USA 2.000) con una mortalità del 10% per la meningite ed arriva al 40% per la meningococcemia con una disabilità permanente nel 20% tipo sordità, danno neurologico ed amputazione di arti (The Med. Letter 1343; 2010) (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). I sierogruppi responsabili della maggior parte delle infezioni sono 5: A, B, C, Y, W-135. Il sierogruppo A è la causa più frequente nell’Africa subsahariana, ma è rara negli USA (The Med. Letter 1343; 2010). I sierogruppi B, C e Y rappresentano la causa principale negli USA (The Med. Letter 1343; 2010). Indicazioni alla vaccinazione: in tutti i bambini, epidemia, personale particolarmente esposto, viaggi in Paesi in cui la malattia è epidemica, tipo Nepal, India del nord, Africa sub-sahariana, Etiopia dell’est ecc (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012).

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18. Immunizzazione

Disponibili tre tipi di vaccino, eccetto che per il sottogruppo B perché non possiede una capsula immunogenica (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). 1) Vaccino coniugato con la tossina difterica Menveo, per sierogruppi A,C,Y,W-135. Impiegabile tra i 9 mesi (Menveo) o i 2 (Menactra) e i 55 anni (Overturf, Current Therapy 2014). Di recente sintesi, sembra molto efficace e da alcuni Autori preferito ad altri (Harrison, JAMA 299, 217; 2008). Unica somministrazione alla dose di 0,5 ml (Chary, Current Therapy 2010). 2) Vaccino polisaccaridico non coniugato contenente polisaccaridi capsulari del gruppo A, C, Y, W-135: Mencevax ACWY Induce livelli anticorpali protettivi in oltre il 90% in 7-10 gg. Durata di azione 3-5 anni. Impiegabile > 2 anni (Overturf, Current Therapy 2014). 3) Vaccino polisaccaridico non coniugato combinato di gruppo C. È efficace in ogni fascia di età e ha una durata di 10 anni. Associato con anatossina difterica Menjugate: somministrabile > 2 mesi di vita. In tre dosi < 12 mesi e in unica dose > 12 mesi. Associato con anatossina tetanica Neisvac: somministrabile > 2 mesi di vita. In due dosi < 12 mesi e in unica dose > 12 mesi. Nei soggetti esposti, finché non saranno disponibili vaccini migliori, si impiegheranno antibiotici tipo Rifampicina, Ciprofloxacina o Ceftriaxone o Azitromicina (The Med. Letter 1283, 2008). Haemophilus

 Per approfondire Sgambatti, Lancet 365, 5; 2005 Disponibile dal 1987 ha ridotto l’incidenza della malattia del 95%, negli USA si è passati da oltre 20.000 casi all’anno a 33 nel ’99 (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). Negli USA sono disponibili tre vaccini equivalenti: Hibtiter (l’associazione, con legame covalente, con la tossina difterica forma un polisaccaride più efficace), Pedvaxhib (associato alle proteine della membrana esterna del meningococco) e Acthib (associato alla tossina tetanica). Può essere associato fino a 5 vaccini: tetano, difterite, pertosse e polio. Pentavac. Disponibile in associazione al vaccino per l’epatite B: Procomvax. Indicato nei neonati, anche se non consigliato prima delle 6 settimane (Yawn, Current Therapy 2006), e bambini < 13 mesi ad alto rischio, dopo i 7 mesi non è richiesta l’intera dose e oltre i 13 mesi il rischio è inferiore e, nel caso non siano stati in precedenza vaccinati, è sufficiente una singola dose (Boom, Current Therapy 2005). Oltre i 5 anni non è indicato per il basso rischio di malattia (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Esistono tre tipi di vaccino (HibTiter, Pedvax-HIB e ACTHIB) equivalenti e intercambiabili, consistenti in polisaccaridi capsulari o suoi oligomeri (Boom, Current Therapy 2005). Le dosi si fanno a 2° - 4° e 6° mese (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). È efficace nel 93100% dei casi. Effetti collaterali: celalea, febbre, malessere, irritabilità, crisi di pianto, perdita dell’appetito, vomito, diarrea, rash. Aspetti Clinici 18.2.3 CDC http://com4pub.com/qr/?id=270 CDC http://com4pub.com/qr/?id=271

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18. Immunizzazione

Papilloma virus La maggior parte delle infezioni sono innocue e di breve durata, ma alcune possono persistere e causare il carcinoma intraepiteliale (CIN) e il cancro cervicale invasico. Il tumore della cervice è quindi una complicaza non frequente delle infezioni persistenti da HPV, e richiede circa 10 anni o più per svilupparsi (Kitchener BMJ 347,f4781:2013) Considerato che il 40% delle donne contrae l’infezione entro 16 mesi dall’inizio dell’attività sessuale e che nessun vaccino previene la comparsa di tumori se somministrato dopo aver contratto l’infezione, la vaccinazione è raccomandata di routine nei bambini di 11-12 aa (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Consigliata comunque la vaccinazione anche successivamente all’esposizione all’HPV per prevenire coinfezioni di eventuali altri tipi (The Med. Letter-tg 10, 4; 2012). Gardasil, vaccino quadrivalente ricombinante, approvato dalla FDA, nei soggetti di entrambi i sessi tra i 9-26 aa o comunque prima del 1° rapporto sessuale che è di solito quello a maggior rischio (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012) (The Med. Letter 1359; 2011). 3 dosi a 0, 2 e 6 mesi. Agisce contro i tipi 6, 11, 16, 18 e in malattie come verruche genitali, lesioni precancerose cervicali, vaginali e vulvari, carcinoma della cervice e anale, neoplasie intraepiteliali grado 2 e 3, vulvari, vaginali e anali (The Med. Letter-TG 1359; 2011). Controindicato in gravidanza (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Da valutarne la durata in assenza di richiamo. L’FDA ha approvato il Cervarix vaccino ricombinato solo per HPV tipo 16 e 18 per le donne tra i 9 e i 25 aa (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). 3 dosi a 0,1 e 6 mesi. Encefalite giapponese Si tratta di una rara malattia virale (Flavivirus) trasmessa dalle zanzare. Si verifica prevalentemente in Asia e nel pacifico occidentale (Chary, Current Therapy 2010). Aspetti Clinici 18.2.4 CDC http://com4pub.com/qr/?id=272 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=273

Dato che il rischio di malattia è basso, 1% degli infettati (The Med. Letter 1321; 2009) e gli effetti collaterali del vaccino possono essere seri, è consigliato riservare la vaccinazione per i viaggiatori che soggiornano almeno un mese in India o Sud-est asiatico con intensa attività all’esterno e nelle zone rurali (Chary, Current Therapy 2010) (The Med. Letter 1321; 2009) nel periodo da maggio a settembre. Il rischio aumenta in vicinanza delle piantagioni di riso. È disponibile all’estero un vaccino derivato dal cervello di topo Je-Vax. Controindicato in gravidanza e nel primo anno di vita (Chary, Current Therapy 2010). Recentemente è stato approvato dalla FDA un nuovo vaccino inattivato Ixiaro molto più tollerato e sicuro che dovrebbe

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18. Immunizzazione

sostituire presto il precedente (The Med. Letter 1321; 2009) che rimarrà disponibile per i bambini > 3 aa (Chary, Current Therapy 2010). Somministrabile in pazienti ≥ 17 aa in 2 dosi distanti 28 gg (The Med. Letter 1321; 2009). Rotavirus Il vaccino, derivato da scimmia Rhesus Rotaschield, con virus attenuati vivi è stato ritirato dal commercio negli USA nel ’99, perché provocava intussuscezione (1/10.000) (vedi cap 47 par 11) (Sondheimer, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Il Rotateq, vaccino orale vivo, riassortante umano-bovino, somministrato in 3 dosi ad intervalli di 4-10 sett. Iniziato entro 90 gg dalla nascita è stato efficace nel prevenire la gastroenterite grave senza aumentare il rischio di intussuscezione (Oughton, Current Therapy 2014). Rotarix, vaccino orale vivo attenuato, richiede una somministrazione in meno dopo ≥ 4 sett ma contiene un numero minore di sierotipi virali (The Med. Letter 1293; 2008). Nuovi vaccini sono sotto studio e sembrano molto promettenti (Glass, NEJM 354, 75; 2006). Aspetti Clinici 18.2.5 CDC http://com4pub.com/qr/?id=274 WHO http://com4pub.com/qr/?id=275

Encefalite da puntura di zecca

 Per approfondire Gould, Lancet 371, 500; 2008 Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008

Causata dai Flavivirus, simile a quelle trasmesse dalle zanzare (come la Febbre Gialla, l’Encefalite Giapponese, la Febbre del West-Nilo e il Dengue), è riscontrabile in Europa. L’incubazione è di 4-28 gg dalla puntura, che, nel 30% dei pazienti, non viene notata (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Non esiste una terapia specifica, ma è disponibile un vaccino, Ticovac f pediatriche per bambini 1-16 anni e f adulti > 16 anni, costituito da virus TBE coltivati su cellule embrionali di pollo ed inattivati con formaldeide (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008); seconda dose dopo 1-3 mesi e terza entro 5-12 mesi dalla seconda, richiami entro 3 anni e quindi ogni 3-5 anni, può dare una lieve reazione febbrile (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Le Ig post immunizzazione non sono consigliate (Lindquist, Lancet 371, 1861; 2008). Tab. 18.2.6 - Epatite A - Epatite B

Principali vaccini consigliati per i viaggiatori (Chary, Current Therapy 2010) - Meningococco - Febbre gialla

- Tifo - Poliomielite

- Rabbia - Encefalite giapponese

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18. Immunizzazione  Antrace o Carbonchio vedi cap 59  Colera vedi cap 59 par 8  Difterite vedi cap 59 par 16  Epatite virale A vedi cap 44  Epatite virale B vedi cap 44  Febbre gialla vedi cap 64 par 11  Influenza vedi cap 64 par 6  Leptospirosi vedi cap 59 par 17  Morbillo vedi cap 64 par 3  Parotite vedi cap 64 par 7  Pertosse vedi cap 59 par 4  Peste vedi cap 59 par 15  Rabbia vedi cap 64 par 9  Rosolia vedi cap 64 par 4  Tetano vedi cap 59 par 10  Tifo vedi cap 59 par 5  Tubercolosi vedi cap 59 par 13  Vaiolo vedi cap 90 par 6  Varicella vedi cap 64 par 2

par 23

ANTIBIOTICI CHEMIOTERAPICI

Principi generali della terapia antibiotica  porre

un’accurata diagnosi clinica quando è possibile, un antibiogramma  se non è stato eseguito un antibiogramma usare l’antibiotico che teoricamente è più efficace in quel tipo di infezioni  usare l’antibiotico a dosaggio pieno per lo meno per 5 gg prima di considerarlo inefficace  regolare la somministrazione in maniera da mantenere tassi ematici terapeutici costanti  accertarsi di eventuali precedenti allergici  ricorrere alla somministrazione solo quando c’è una specifica indicazione  prolungare la terapia oltre la scomparsa della sintomatologia clinica  l’associazione dei vitaminici è indicata negli anziani, nei bambini e nei pazienti in scadute condizioni generali nei quali uno stato di malnutrizione è associato alla patologia infettiva  in gravidanza vanno somministrati solo in caso di effettiva necessità e di solito è bene ricorrere alla Penicillina o alle Cefalosporine o all’Eritromicina.  eseguire,

Associazioni antibiotiche Sono giustificate solo se:  Dimostrato sinergismo di azione in vivo; es endocardite da enterococco (Ampicillina + Gentamicina), brucellosi (Streptomicina + Tetracicline), sepsi da piocianeo (Gentamicina + Carbenicillina), dopo interventi ginecologici o chirurgici sul colon con pericolo di infezioni miste (Ampicillina + Clindamicina + Gentamicina).  Allargamento dello spettro d’azione contro un agente microbico non determinato nel trattamento iniziale di forme gravi; es sepsi (Ampicillina + Gentamicina).  Infezioni miste da germi patogeni che risultano sensibili a chemioterapici differenti.  Diminuzione di tossicità di una sostanza per somministrazione aggiuntiva di una seconda che non comporti, però, una diminuzione dell’efficacia terapeutica. Avvertenza: non associare mai un antibiotico batteriostatico a uno battericida, il primo potrebbe impedire l’azione del secondo.

Neisseria gonorrhoeae (gonococco) Neisseria meningitidis (meningococco)

Cocchi Gram-negativi Moraxella (Branhamella) catarrhalis

Streptococcus del gruppo viridans Streptococcus bovis Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Streptococcus anaerobico (peptostreptococco) Streptococcus pneumoniae (pneumococco)

Streptococcus pyogenes (Gruppi A, B, C e G)

resistente alla meticillina (MRSA)

Cocchi Gram-positivi Staphylococcus aureus o epidemidis non produttore di penicillinasi produttore di penicillinasi

Microorganismi infettanti

un macrolide, una cefalosporina, vancomicina, clindamicina, azitromicina, claritromicina una cefalosporina, vancomicina una cefalosporina, vancomicina vancomicina ± gentamicina linezolid, quinupristin-dalfopristin, daptomicina clindamicina, una cefalosporina, vancomicina

penicillina G o V

cefuroxima, cefotaxime, cefuroxima axetil, ceftriaxone, un macrolide, una tetraciclina, claritromicina, amoxicillina + ac. clavulanico, azitromicina, ciprofloxacina, ofloxacina cefotaxima, ampicillina, ceftriaxone

cotrimoxazolo, un fluorochinolone

penicillina G o V

cefpodoxime proxetil, ceftriaxone

un macrolide, una cefalosporina, cotrimoxazolo, claritromicina, clindamicina, una tetraciclina, vancomicina, azitromicina, alcuni fluorochinoloni

penicillina G o V

penicillina G o V ± gentamicina penicillina G o V ampicillina ± gentamicina vancomicina ± gentamicina penicillina G o V

vancomicina ± gentamicina

una cefalosporina, clindamicina, una cefalosporina, vancomicina, clindamicina, amoxicillina + ac. clavulanico, ticarcillina + ac. clavulanico, ampicillina + sulbactam, imipenem, piperacillina + tazobactam, cotrimoxazolo cotrimoxazolo, doxiciclina, minociclina, un fluorochinolone, linezolid ± clindamicina, daptomicina, quinupristin + dalfopristin, tigeciclina, teicoplanina, ceftarolina

Farmaci alternativi

penicillina G o V una penicillina resistente alla penicillinasi

Farmaci di prima scelta

Tab. 19.0.1 Scelta dei farmaci antimicrobici (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2008) (Kluytmans, BMJ 338, 364; 2009) (The Med. Letter 1311; 2009) (De Leo, Lancet 375, 1557; 2010)

182 19. Antibiotici chemioterapici

cefoxitina,metronidazolo, cefotetam, cloramfenicolo clindamicina, piperacillina + tazobactam, ticarcillina + ac. metronidazolo un macrolide, ciprofloxacina, gentamicina tetracicline, un fluorochinolone cefepime, bismuto + metronidazolo + tetracicline + inibitori pompa protonica un aminoglicoside, un fluorochinolone, imipenem, meropenem cotrimoxazolo, una cefalosporina cotrimoxazolo, un aminoglicoside, imipenem, meropenem, un fluorochinolone, aztreonam una cefalosporina, un aminoglicoside, cotrimoxazolo, un fluorochinolone un aminoglicoside, cotrimoxazolo, imipenem, un fluorochinolone un fluorochinolone cotrimoxazolo, un aminoglicoside, un fluorochinolone, imipenem, meropenem cotrimoxazolo, ampicillina, ceftriaxone gentamicina, tobramicina oppure amikacina, una tetraciclina, cefotaxima oppure ceftizoxina, ciprofloxacina

clindamicina metronidazolo

clindamicina imipenem, meropenem eritromicina, azitromicina imipenem, meropenem, cotrimoxazolo amoxicillina + claritromicina + inibitori pompa protonica cefotaxime, ceftriaxone un fluorochinolone, nitrofurantoina

una cefalosporina

ampicillina

ceftriaxone, cefotaxima

ceftriaxone ceftriaxone, cefotaxima

un fluorochinolone cotrimoxazolo

Escherichia coli (sepsi) Escherichia coli (infezione urinaria non complicata) Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris e altre specie (Morganella e Providencia) Salmonella Serratia

Shigella Yersinia enterocolitica

Clostridium perfrigens (welchii) Clostridium tetani Clostridium difficile Corynebacterium diphtheriae Corynebacterium jeikeium Listeria monocytogenes Enterobacilli Gram-negativi Bacteroides ceppi orofaringei ceppi gastrointestinali clavulanico, ampicillina + sulbactam Prevotella, orofaringea Campylobacter fetus Campylobacter jejuni Enterobacter Helicobacter pylori

penicillina G o V penicillina G o V penicillina G o V, metronidazolo eritromicina vancomicina ampicillina ± aminoglicoside

ciprofloxacina, doxiciclina

un macrolide, un fluorochinolone, penicillina G, amoxicillina cloramfenicolo, clindamicina, metronidazolo, imipenem una tetraciclina vancomicina, bacitracina penicillina G o V un fluorochinolone cotrimoxazolo

Bacilli Gram-positivi Bacillus anthracis (anthrax)

19. Antibiotici chemioterapici 183

ceftriaxone, cefotaxima cotrimoxazolo

Haemophilus (meningite e altre gravi infezioni) (infezioni respiratorie e otiti)

aminoglicoside + ticarcillina o piperacilina

streptomicina + tetraciclina

Pseudomonas aeruginosa

Burkholderia mallei (morva) Burkholderia pseudomallei (melioidosi)

ceftazidima

penicillina G

Leptotrichia buccalis (angina di Plaut-Vincent) Pasteurella multocida

una eritromicina con o senza rifampicina eritromicina, claritromicina, azitromicina, un fluorochinolone ± rifampicina penicillina G

una tetraciclinica ampicillina streptomicina ± una tetraciclina penicillina G metronidazolo ceftriaxone oppure azitromicina

Calymmato-bacterium granulomatis Eikenella corrodens Francisella tularensis (tularemia) Fusobacterium Gardnerella vaginalis (Haemophilus) Haemophilus ducreyi (cancroide)

Legionella micdadei (L. pittsburgensis) Legionella pneumophila

imipenem, meropenen cotrimoxazolo una eritromicina una tetraciclina + rifampicina

Altri bacilli Gram-negativi Acinetobacter (Mima, Herellea) Aeromonas hydrophila Bordetella pertussis (pertosse) Brucella (brucellosi)

tetraciclina, cotrimoxazolo, amoxicillina + ac. clavulanico, un carbapenemo

una tetraciclina, una cefalosporina, amoxicillina + ac. clavulanico, ticarcillina + ac. clavulanico, ampicillina + sulbactam ceftazidima ± aminoglicoside, imipenem o meropenem ± aminoglicoside, aztreonam ± aminoglicoside, ciprofloxacina o levofloxacina ± piperacillina, ciprofloxacina o levofloxacina ± ceftazidime, ciprofloxacina o levofloxacina ± cefepime streptomicina + cloramfenicolo

una tetraciclina, clindamicina, eritromicina

aztreonam ampicillina, amoxicillina, doxiciclina, azitromicina, claritromicina, cefotaxima, cefuroxima, ceftriaxone, cefuroxima axetil, ampicillina + ac. clavulanico cotrimoxazolo, azitromicina e ciprofloxacina doxiciclina ± rifampicina

tigeciclina, minociclina, doxiciclina, un aminoglicoside, colistina gentamicina tobramicina, una tetraciclina, imipenem cotrimoxazolo, cotrimoxazolo ± gentamicina, cloramfenicolo ± gentamicina doxiciclina ± gentamicina streptomicina una eritromicina, una tetraciclina cotrimoxazolo, cloramfenicolo metronidazolo, clindamicina, cloramfenicolo ampicillina, clindamicina cotrimoxazolo, fluorochinolone

184 19. Antibiotici chemioterapici

una tetraciclina, clindamicina minociclina, imipenem o meropenem, linezolid cloramfenicolo un sulfamidico (applicazione topica e per via orale) una tetraciclina (applicazione topica e per via orale) un sulfamidico un sulfamidico, una tetraciclina ofloxacina

penicillina G o V cotrimoxazolo

doxiciclina

azitromicina

un macrolide un macrolide doxiciclina o azitromicina una tetraciclina, un macrolide

(congiutivite da inclusione) (polmonite) (uretrite o malattia infiammatoria pelvica) (linfogranuloma venereo)

cefoxitina, sulfonamide, doxiciclina, linezolid cotrimoxazolo, rifampicina, cicloserina minociclina, ofloxacina, claritromicina

etionamide, cicloserina amikacina

fluorochinolone, kanamicina, capreomicina, acido paraaminosalicilico (PAS), cicloserina, etionamide

cotrimoxazolo, un fluorochinolone penicillina G cloramfenicolo, cotrimoxazolo

una tetraciclina una tetraciclina streptomicina ± tetracicline

isoniazide + rifampicina + pirazinamide ± (etambutolo o streptomicina) isoniazide + rifampicina ± etambutolo claritromicina o azitromicina + (etambutolo o rifampicina o rifabutina o ciprofloxatina) amikacina + claritromicina minociclina dapsone + rifampicina ± clofazimina

cloramfenicolo, ceftazidina, imipenem una tetraciclina, streptomicina una tetraciclina, streptomicina

cotrimoxazolo penicillina G penicillina G

Actinomiceti Actinomyces israelii (actinomicosi) Nocardia Clamidie Chlamydia psittaci (psittacosi, ornitosi) Chlamydia trachomatis (tracoma)

Mycobacterium fortuitum Mycobacterium marinum (balnei) Mycobacterium leprae (lebbra)

Mycobacterium kansasii Mycobacterium avium complex

Bacilli acido-resistenti Mycobacterium tuberculosis

Pseudomonas cepacia Spirallum minus (febbre da morso di ratto) Streptobacillus moniliformis (febbre da morso di ratto, febbre di Haverhill) Vibrio cholerae (colera) Vibrio vulnificus Yersinia pestis (peste bubbonica)

19. Antibiotici chemioterapici 185

Virus Influenza A e B Herpes simplex (cheratite) (genitale) (encefalite) (neonatale) (disseminato, adulti) Varicella-zoster AIDS Virus resp. sinc. Citomegalovirus

Borrelia recurrentis (febbre ricorrente) Leptospira Treponema pallidum (sifilide) Treponema pertenue (framboesia)

Spirochete Borrelia Burgdorferi (malattia di Lyme)

Rochalimaea Quintana Graffio di gatto

Rickettsie Febbre delle montagne rocciose, tifo endemico (murino), febbre da morso di zecca, febbre da trincea, tifo esantematico, febbre fluviale del Giappone, febbre Q

Mycoplasma Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum

vidarabina (topica), idoxuridina (topica)

foscarnet

vidarabina vidarabina vidarabina vidarabina

amantadina, rimantadina

trifluridina (topica) acyclovir acyclovir acyclovir acyclovir acyclovir azidotimidina ribavirina ganciclovir

penicillina G o V, cefotaxima, ceftriaxone, azitromicina, claritromicina penicillina G o V doxiciclina doxiciclina, ceftriaxone doxiciclina

doxiciclina cotrimoxazolo, gentamicina, rifampicina

cloramfenicolo, fluorochinolone

azitromicina, claritromicina, un fluorochinolone una tetraciclina, claritromicina

oseltamivir, zanamivir

doxiciclina, amoxicillina, cefuroxima axetil doxiciclina penicillina G o V, ceftriaxone penicillina G o V penicillina G o V

un macrolide ciprofloxacina

doxiciclina

eritromicina, doxiciclina azitromicina

186 19. Antibiotici chemioterapici

187

19. Antibiotici chemioterapici

Profilassi antibiotica in caso di procedimenti chirurgici  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 1; 2013 Tab. 19.0.2 Tipo di intervento Cardiaco

Profilassi antimicrobica in chirurgia (The Med. Letter 11, 1; 2013) Patogeni comuni

Antimicrobici consigliati

Cefazolina Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis oppure Cefuroxima oppure Vancomicina4

Dosaggio abituale nell’adulto1 1-2 g EV2,3 1,5 g EV3 1 g EV

Gastrointestinale Esofageo, gastoduodenale

Enterobacilli gram-negativi e Solo in caso di alto rischio5: 1-2 g EV2 Cefazolina6 cocchi gram-positivi

Vie biliari

Enterobacilli gram-negativi e Solo in caso di alto rischio7: 1-2 g EV2 enterococchi, clostridi Cefazolina6,8

Colorettale

Enterobacilli gram-negativi, Per via orale: Neomicina + Vedi nota9 anaerobi e enterococchi Eritromicina base9 o Metronidazolo9 Per via parenterale: 1-2 g EV Cefoxitina6 o Cefotetan6 1-2 g EV2 oppure Cefazolina6 0,5 g EV2 + Metronidazolo oppure Amplicillina/Sulbac- 3 g EV 6,10 tam

Appendicectomia non perforata11

Enterobacilli gram-negativi, Cefoxitina6 o Cefotetan6 anaerobi e enterococchi oppure Cefazolina6 + Metronidazolo

Urogenitale Solo cistoscopia

1-2 g EV 1-2 g EV2 0,5 g EV

Enterobacilli gram-negativi, Solo in caso di alto rischio12: 500 mg PO o Ciprofloxacina10 enterococchi oppure Trimetoprim/Sulfa- 400 mg EV 1 compressa DS metossazolo

Cistoscopia con manipolazio- Enterobacilli gram-negativi, Ciprofloxacina10 500 mg PO o 400 mg EV oppure Trimetoprim/Sulfa- 1 compressa DS ne o uso di strumenti nelle vie enterococchi metossazolo superiori13 Chirurgia aperta o laparosco- Enterobacilli gram-negativi, Cefazolina6 enterococchi pica14

1-2 g EV2

Ginecologico e ostretrico Isterectomia vaginale, addo- Enterobacilli gram-negativi, Cefazolina6, Cefoxitina6 1-2 g EV2 minale o laparoscopia anaerobi, streptococchi grup- o Cefotetan6 3 g EV po B, enterococchi oppure Ampicillina/Sulbac- 1-2 g EV2 6,10 tam Taglio cesareo

Come per l’isterectomia

Cefazolina6

Aborto chirurgico

Come per l’isterectomia

Doxiciclina

Chirurgia della testa e del collo Incisione della mucosa orale Anaerobi, enterobacilli e faringea gram-negativi, S. aureus

Clindamicina oppure Cefazolina + Metronidazolo oppure Ampicillina/Sulbactam10

300 mg PO15

600-900 mg EV 1-2 g EV2 0,5 g EV 3 g EV

188 Tipo di intervento

19. Antibiotici chemioterapici Patogeni comuni

Antimicrobici consigliati

Dosaggio abituale nell’adulto1

S. aureus, S. epidermidis

Cefazolina oppure Vancomicina4

1-2 g EV2 1 g EV

S. epidermidis, S. aureus, streptococchi, enterobacilli gram-negativi, Pseudomo- nas spp.

Gentamicina, Tobramicina, Più gocce applicate localCiprofloxacina, Gatiflomente nell’arco di 2-24 ore xacina, Levofloxacina, Moxifloxacina, Ofloxacina o Neomicina-Gramicidina- Polimixina B oppure Cefazolina 100 mg sottocongiuntivali

S. aureus, S. epidermidis

Cefazolina oppure Vancomicina4

1-2 g EV2 1 g EV

S. aureus, S. epidermidis Cefazolina streptococchi, enterobacilli oppure Ampicillina/ gram-negativi Sulbactam10 oppure Vancomicina4

1-2 g EV2 3 g EV

Chirurgia arteriosa implicante una protesi, l’aorta addominale o un’incisione inguinale

Cefazolina S. aureus, S. epidermidis enterobacilli gram-negativi oppure Vancomicina4

1-2 g EV2 1 g EV

Amputazione di un arto inferiore per ischemia

S. aureus, S. epidermidis Cefazolina enterobacilli gram-negativi, oppure Vancomicina4 clostridi

1-2 g EV2 1 g EV

Neochirurgia

Oftalmico

Ortopedico

Toracico (non cardiaco)

1 g EV

Vascolare

Gli antimicrobici parenterali a scopo profilattico possono essere somministrati come singola endovenosa iniziando entro 60 minuti prima dell’intervento chirurgico. Negli interventi prolungati (>3 ore) o in quelli con rilevante perdita di sangue o nei pazienti con ustioni estese, dovrebbero essere somministrate dosi aggiuntive intraoperatorie a intervalli pari a 1-2 volte l’emivita del farmaco (Ampicillina/Sulbactam q2h, Cefazolina q4h, Cefuroxina q4h, Cefotina q2h, Clindamicina q6h, Vancomicina q12h), nel corso dell’intera procedura in pazienti con funzionalità renale normale. Qualora venga impiegata Vancomicina o un Fluorochinolone, l’infusione dovrebbe essere iniziata 60-120 minuti prima dell’incisione iniziale in modo da avere livelli tissutali adeguati al momento dell’incisione e onde minimizzate la possibilità di una reazione alla infusione in tempi vicini all’induzione dell’anestesia. 2 La dose raccomandata di Cefazolina è di 1 g per pazienti con un peso < 80 kg e di 2 g per quelli > 80 kg. I pazienti con obesità patologica possono avere bisogno di dosi maggiori. 3 Alcuni esperti raccomandano una dose aggiuntiva quando i pazienti vengono rimossi dal bypass durante un intervento chirurgico a cuore aperto. 4 La Vancomicina può essere usata negli ospedali in cui S. aureus e S. epidermidis meticillino-resistenti sono causa frequente di infezioni post-operatorie della ferita chirurgica in pazienti colonizzati in precedenza da MRSA o in quelli allergici alle penicilline o alle cefalosporine. Una somministrazione EV rapida può causare ipotensione, che potrebbe essere particolarmente pericolosa durante l’induzione dell’anestesia. L’ipotensione può comparire anche quando il farmaco viene somministrato nell’arco di 60 minuti; possono essere utili il trattamento con Difenidramina e l’ulteriore riduzione della velocità dell’infusione. Alcuni esperti somministrerebbero 15 mg/kg di Vancomicina ai pazienti con un peso superiore ai 75 kg fino a un massimo di 1,5 g con un’infusione a velocità minore (90 minuti per 1,5 g). Per procedure in cui gli enterobacilli gram-negativi sono patogeni comuni, molti esperti aggiungerebbero un altro farmaco come un aminoglicoside (Gentamicina, Tobramicina o Amilacina), Aztreonam o un fluorochinolone. 5 Obesità patologica, ostruzione gastrointestinale, ridotta acidità gastrica o ridotta motilità gastrointestinale, emorragia gastrica, tumori o perforazione dello stomaco, o immunosoppressione. 6 Nei pazienti allergici alle penicilline e alle cefalosporine una ragionevole alternativa è rappresentata dalla Clindamicina o dalla Vancomicina associata indifferentemente a Gentamicina, Ciprofloxacina, Levofloxacina o Aztreonam. I fluorochinoloni non dovrebbero essere usati nella profilassi del taglio osseo. 7 Età > 70 anni, colecistite acuta, cistifellea non funzionante, ittero ostruttivo o calcolosi del coledoco. 8 Sono alternative ragionevoli Cefotetan, Cefoxitina e Ampicillina/Sulbactam. 9 In aggiunta alla preparazione meccanica dell’intestino, 1 g di Neomicina più 1 g di Eritromicina alle 13:00, 14:00 e 23:00, o 2 g di Neomicina più 2 g di Metronidazolo alle 19:00 e alle 23:00 il giorno di un’operazione fissata alle 8:00. 10 A causa dell’aumento della resistenza di E. coli a fluorochinoloni e Ampicillina/Sulbactam, i profili di sensibilità locali andrebbero valutati prima dell’uso. 11 In caso di perforazione di un viscere la terapia viene spesso continuata per cinque giorni circa. 12 Urinocoltura positiva o non disponibile, catetere nel periodo preoperatorio, biopsia prostatica transrettale o inserimento di materiale protesico. 13 Litotripsia a onde d’urto, ureteroscopia. 14 Compresi gli interventi chirurgici renali per via percutanea, quelli con ingresso nel tratto urinario e quelli che comportano l’impianto di una protesi. Se viene effettuata una manipolazione dell’intestino, la profilassi deve essere somministrata in base alle linee guida colorettali. 15 Suddivisi in 100 mg prima dell’intervento e 200 mg dopo l’intervento. 16 Se nell’intervento è necessario l’uso di un laccio emostatico, l’intera dose di antibiotico deve essere infusa prima del gonfiaggio. 1

189

19. Antibiotici chemioterapici

Screening preoperatorio e decolonizzazione

L’identificazione di pazienti portatori nasali di S. aureus meticillino-resistente (MRSA) o meticillino-sensibile (MSSA) e la sua decolonizzazione con Mupirocina intranasale, ha ridotto le infezioni al sito chirurgico. Tuttavia il suo utilizzo di routine può causare resistenze intraospedaliere (The Med. Letter-TG 11,1; 2013). La prima dose di antibiotico dovrebbe essere somministrata entro 60 minuti prima dell’incisione, in caso di Vancomicina o fluorochinoloni 60-120 minuti (The Med. Letter-TG 11,1; 2013). La profilassi dovrebbe essere <24h, non esistono, infatti, dati a sostegno nell’attendere la chiusura della ferita o la rimozione dei drenaggi (The Med. Letter-TG 11,1; 2013). La profilassi non è indicata in caso di cateterismo cardiaco, chirurgia delle vene varicose, gran parte delle procedure plastiche, puntura di vasi arteriosi, toracentesi e paracentesi, sutura di lacerazioni semplici, trattamento ambulatoriale di ustioni, estrazioni dentarie e trattamento dei canali radicolari (The Med. Letter-TG 11, 1; 2013). Tab. 19.0.3 Profilassi dell’endocardite per le procedure dentarie (The Med. Letter 1399; 2012)

ORALE Amoxicillina Allergia alla penicillina Cefalexina oppure Clindamicina oppure Azitromicina o Claritromicina

Dosaggio dell’adulto (30-60 min prima della procedura)

Dosaggio pediatrico (30-60 min prima della procedura)

50 mg/Kg

600 mg

20 mg/Kg

500 mg

15 mg/Kg

PARENTALE (nei pazienti non in grado di assumere farmaci orali) Ampicillina 2 g IM e ev 50 mg/Kg IM e ev oppure Cefazolina 1 g IM o ev 50 mg/Kg IM o ev Allergia alla penicillina Cefazolina o Ceftriaxone oppure Clindamicina

1 g IM o ev

50 mg/Kg IM o ev

600 mg IM e ev

20 mg/Kg ev

N.B. Non è indicata la profilassi per anestesie di routine, radiografie dentarie, adattamento di apparecchi ortodontici o prostodontici od ortodontici mobili.

1. PENICILLINA G O BENZIL- PENICILLINA FL 500.000-1.000.000 U.I. (Ricordare che 1.000.000 U.I. = 700 mg) Ha ancora oggi la sua importanza anche se ha uno spettro limitato, non viene assorbita per os e ha una breve emivita. Il suo spettro d’azione comprende i cocchi Gram positivi e Gram negativi e alcuni bacilli Gram positivi. Esiste sotto forma di due sali: sodico (1,7 mEq/Milione) e potassico (1,7 mEq/Milione di K e 0,33 mEq/Milione di Na). Meccanismo di azione: inibisce l’incorporazione dei nucleotidi nei mucopeptidi della parete cellulare batterica. I principali svantaggi sono il pericolo di allergie e la rapida eliminazione renale.

190

19. Antibiotici chemioterapici

Dose: 2 milioni/die nelle infezioni lievi; 10 milioni/die in quelle gravi; fino a 50 milioni nelle gravissime. Nelle forme lievi si fanno sei somministrazioni, in quelle gravi e gravissime si ricorre alla perfusione continua. Nelle insufficienze renali saranno necessarie solo lievi variazioni dei dosaggi. La penicillina non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Prima della somministrazione occorre accertarsi che non vi siano state precedenti reazioni allergiche. Reazioni di ipersensibilità (rash maculopapulosi, orticaria, eosinofilia e anafilassi) si hanno nel 10% dei pazienti. Effetti collaterali: reazioni cutanee, nausea, vomito, epigastralgie e diarrea. Effetti collaterali riscontrabili solo ad alti dosaggi: disturbi neurologici (allucinazioni, convulsioni e delirio) per dosaggi superiori a 60 milioni/die, disturbi elettrolitici, disturbi ematologici (Coombs positivo e anemia emolitica) per dosaggi superiori a 20 milioni/die. Se dosaggi elevati vengono mantenuti a lungo possono verificarsi trombocitopenia, porpora trombocitopenica e agranulocitosi reversibili con la sospensione del farmaco. È inattiva sui germi produttori di β lattamasi. La sua efficacia viene a essere diminuita se viene associata ad antibiotici batteriostatici tipo cloramfenicolo, tetracicline ed eritromicina a bassi dosaggi. In caso di allergia si potrà impiegare l’Eritromicina o come seconda scelta il Cotrimoxazolo.

2. PENICILLINE RITARDO Benzilpenicillina benzatinica Sigmacillina f 600.000-1.200.000 U.I. Dosaggio: 1 fiala ripetibile ogni 15-30 gg data l’emivita di varie settimane.

3. PENICILLINE ACIDORESISTENTI Hanno le stesse caratteristiche della penicillina G, ma sono attive anche se somministrate per os. Vengono impiegate nelle forme lievi, nelle terapie di mantenimento e nelle profilassi delle infezioni da germi penicillino-sensibili. Queste penicilline non sono dializzabili né con la dialisi peritoneale né con l’emodialisi. Penicillina V o Fenossimetilpenicillina Fenospen cpr 100.000 (non in commercio in Italia). Dosaggio: 2-4 cps/die.

4. PENICILLINE SEMISINTETICHE CON SPETTRO ALLARGATO Lo spettro di azione è allargato e comprende anche bacilli Gram negativi. Sono attive per os, dotate di buon assorbimento intestinale ed eliminazione renale ed epatica. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli della Penicillina.  Ampicillina Amplital cps 0,5-1 g, cpr 1 g, scir 5%, gtt 10%, f 0,5-1

g. Nei bambini: 50-100 mg/Kg/die. Adulti 2-3 g/die in 4 somministrazioni. Efficacia pari al 50% sullo spettro della Penicillina G ma attiva anche sui Gram negativi, enterococchi, proteus mirabilis, listeria, haemophilus, ma non su klebsiella, pseudomonas, serratia ed enterobacteriacee (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Assorbimento intestinale: 30-40%. Nei casi in cui è desiderato un effetto sistemico si ricorre a somministrazioni parenterali o a farmaci con spettro analogo, ma assorbimento intestinale maggiore es: Amoxicillina o profarmaci dell’Ampicillina (vedi sotto).

19. Antibiotici chemioterapici

191

Somministrata per os il 35% viene eliminata in forma attiva a livello renale, somministrata im l’eliminazione renale in forma attiva è del 70%. È dializzabile con l’emodialisi ma non con la dialisi peritoneale. Se somministrata ev non superare dosaggi di 100 mg/min per il pericolo di convulsioni. Le somministrazioni in flebo vanno fatte entro 1h dalla preparazione per evitare una perdita di efficacia, allo stesso fine non associare Gentamicina nella stessa soluzione. Può causare false positività nella ricerca del glucosio nelle urine. Può interferire con i contraccettivi orali. Se viene somministrata a un paziente con mononucleosi si hanno nell’80-90% rash cutanei.  Profarmaci dell’Ampicillina Vengono più rapidamente e integralmente assorbiti per via intestinale e successivamente trasformati in Ampicillina. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli da penicillina. Pivampicillina Pondocillina (non in commercio in Italia). Dosaggio: 0,5 g/4-6h. Bacampicillina Bacacil cpr 1.200 mg Penglobe cpr 800-1200 mg. Non è stato dimostrato nessun importante vantaggio rispetto all’Amoxicillina. Dosaggio: 1 cps da 1.200 mg ogni 12 ore.  Amoxicillina Velamox cps 500 mg, cpr 1 g, scir 5%, f im o ev 0,5-1

g. Analoga all’Ampicillina ma dotata di assorbimento intestinale più veloce e completo (60%) ma minore efficacia verso le shigelle. Dosaggi: adulti e bambini > 20 Kg 0,5-1 g/8-12h. Bambini < 20 Kg: 20-40 mg/ Kg/die in tre somministrazioni. Può essere somministrata a stomaco pieno e ciò riduce i disturbi intestinali, determina meno diarrea dell’Ampicillina (The Med. Letter 1148; 2003). È dializzabile con l’emodialisi ma non con la dialisi peritoneale.  Inibitori delle β lattamasi Sostanze dotate di scarso potere antibatterico, ma capaci di inibire irreversibilmente le varie β lattamasi prodotte da germi Gram positivi e Gram negativi e pertanto di possibile impiego in associazione a quegli antibiotici a cui sono sensibili quali la Piperacillina, la Mezlocillina, le Cefalosporine ecc.  Acido Clavulanico: disponibile in associazione all’Amoxicillina: Augmentin, cpr 1 g (875 mg di Amoxicillina + 125 mg di ac. Clavulanico), scir, bust 457 mg, f ev 1,2-2,2 g. Clavulin Amoxicillina + Ac. clavulanico cpr 1 g (875 mg + 125 mg), bust 1 g (875 mg + 125 mg), bust. bambini 457 mg (400 mg + 57 mg), scir ped 457 mg /5mL (400 mg + 57), disponibile anche in spray e noto come cerotto spray. Dosaggio pediatrico 57 mg/Kg. Adulti 1 g/12h. Provoca più facilmente diarrea rispetto alla sola Amoxicillina (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002). Augmentin XR cpr (1gr di Amoxicillina + 62,5 mg di Ac. clavulanico) (non in commercio in Italia) associazione a lento rilascio somministrabile ogni 12h (The Med. Letter 1148; 2003).  Sulbactam Combactam f im o ev da 1 g (non in commercio in Italia) disponibile in associazione all’Ampicillina Unasyn f im o ev pediatrico 250 mg di Sulbactam + 500 mg di Ampicillina, per adulti 500 mg + 1.000 mg. Disponibile come Sultamicillina Unasyn cpr 750 mg e sosp. pediatrica 50 mg/mL.

192

19. Antibiotici chemioterapici

Tazobactam disponibile in associazione alla Piperacillina Tazocin f im e ev (vedi Piperacillina par 6). 

5. PENICILLINE Β LATTAMASI-RESISTENTI Efficacia 250 volte maggiore rispetto alla Penicillina G nei confronti dei produttori di penicillinasi, ma efficacia pari ad 1/10 nei confronti dello spettro della Penicillina G. Queste penicilline sono più neurotossiche delle altre. Indicazioni: solo infezioni stafilococciche accertate o per lo meno sospette. Preferibile: per os la dicloxacillina per via parenterale la oxacillina. Dosaggi abituali di queste penicilline: Adulti 500 mg/4h, bambini 50-100 mg/Kg/die in quattro somministrazioni. Nei casi gravi si arriva fino 10 g/ die (negli adulti). Le somministrazioni per os vanno fatte lontano dai pasti. Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli della penicillina. Nelle insufficienze renali non sono necessarie significative variazioni di dosaggio. Oggi le resistenze sono aumentate.  Meticillina f 1 g.

Dosaggio: 1 g/4h im o in perfusione. Nei nefropatici: da evitare. Non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Può provocare agranulocitosi e nefrite. Specialmente in ambiente ospedaliero i germi sono per lo più resistenti ad essa e il suo impiego è limitato.  Oxacillina Penstapho f im ev 1 g.  Cloxacillina: Galenico.  Dicloxacillina: analoga alle precedenti ma dotata di un maggior assorbimento intestinale, quindi preferibile.  Nafcillina Unipen f 0,5-1-2 g (non in commercio in Italia). L’assorbimento per os è incostante per cui è preferibile la via parenterale. Viene impiegata nei nefropatici o quando è richiesto un sinergismo con gli aminoglicosidi, altrimenti non offre vantaggi. Dosaggio adulti: 2-4 g/die, bambini 50-100 mg/Kg/die. In commercio queste penicilline possono essere reperite in associazione con le penicilline ad ampio spettro. È buona regola non ricorrere a queste associazioni precostituite:  Ampicillina + Cloxacillina in rapporto 2/1 Amplium.  Ampicillina + Dicloxacillina in rapporto 1/1: Diamplicil, Ampiplus. Tali associazioni non sono, in pratica, razionali, infatti mentre l’Ampicillina e l’Oxacillina si legano poco alle proteine plasmatiche, la Cloxacillina e la Dicloxacillina si legano molto, questo condiziona una differente diffusibilità tessutale. È preferibile ricorrere ad un solo antibiotico per volta e solo nei casi di provata necessità si ricorrerà a più antibiotici che andranno somministrati a dosaggi pieni e a tempi opportuni.

6. ANTIBIOTICI ATTIVI ELETTIVAMENTE SUI GRAM NEGATIVI a) Aminoglicosidi

Gruppo di antibiotici attivo verso i Gram positivi, ma soprattutto sui Gram

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negativi e micobatteri. Sono scarsamente attivi per os e hanno scarsa penetrazione nel SNC, buona la concentrazione nella bile, liquido sinoviale, pleura e pericardio. La loro efficacia, in caso di infezioni urinarie, aumenta alcalinizzando le urine. Sono nefrotossici (specie negli anziani, nei disidratati, nei nefropatici, in caso di trattamenti prolungati oltre i 10 gg ed in associazione a terapie diuretiche) e presentano anche una tossicità vestibolare (reversibile) e acustica (irreversibile). Evitare quindi le associazioni con altri farmaci oto e/o nefrotossici. Per la loro tossicità l’impiego si è ridotto negli ultimi anni (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Possono determinare, anche se più raramente, aumento delle transaminasi e della bilirubina, epatomegalia, agranulocitosi transitoria, leucopenia, trombocitopenia, disturbi del SNC (confusione mentale, depressione, ambliopia, cefalea), febbre, nausea, vomito, artralgie, rash cutanei, alterazioni elettrolitiche. Vengono distinti quattro gruppi: 1° gruppo della Neomicina che comprende anche la Paromomicina e la Ribostamicina, trattate al par 10. 2° gruppo della Streptomicina Streptomicina f 1 g. Antibiotico battericida efficace nella TBC (vedi cap 59 par 13). Attivo sui Gram negativi e su alcuni ceppi Gram positivi. Dà facilmente luogo a fenomeni di antibioticoresistenza. Non viene assorbito per os, tale via è impiegata solo nelle infezioni intestinali. La via di somministrazione è im, l’eliminazione avviene per via renale e l’efficacia è di 8-12h. Meccanismo di azione: interferendo con l’RNAm batterico altera la respirazione cellulare. Trattamenti prolungati oltre i 45 gg e a dosaggi superiori a 2 g/die possono provocare gravi disturbi dell’VIII paio dei nervi cranici. La compromissione del ramo vestibolare si manifesta con vertigini, disturbi della deambulazione, nistagmo, ronzii auricolari; quelli del ramo cocleare con ipoacusia ingravescente fino alla sordità. Le lesioni vestibolari sono per lo più reversibili, quelle cocleari irreversibili. È il meno attivo del gruppo verso i Gram negativi, viene impiegato nella terapia della TBC, della brucellosi, dell’endocardite batterica subacuta da streptococco viridans, della peste, della tularemia, del granuloma inguinale e del cancroide. Abitualmente non viene impiegata da sola a causa del rapido svilupparsi di resistenza (48h). Controindicazioni: gravidanza e insufficienza renale. Dosaggi: im 15 mg/Kg/die per 5 gg/sett, per os 2-4 g/die, intratecale 25-50 mg, intrarticolare o intrapleurico 0,5 g.  Streptomicina

3° gruppo della Gentamicina  Gentamicina Gentalyn f im 10-20-40-80-120 mg, cr 0,1%, ung 0,1%. Le fiale se impiegate per ev devono essere iniettate in non meno di 45 min per pericolo di blocco neuromuscolare. Attivo su gran parte dei Gram negativi e su alcuni Gram positivi. Elettiva indicazione: proteus, piocianeo, stafilococchi resistenti. Il farmaco non è attivo per via orale. Può essere battericida o batteriostatico secondo il dosaggio. Eliminato per via renale, va usato con cautela nelle nefropatie data la sua nefrotossicità.

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Posologia: 1-2 mg/Kg/8h. Nelle infezioni urinarie i dosaggi possono essere dimezzati. Tenere, inoltre, presente il «peso ideale» perché il grasso viene rapidamente saturato. Dosaggio di mantenimento nei nefropatici: 1 mg/creatininemia/Kg/8h. Es: 4 di creatininemia: 0,25 mg/Kg/8h. Il farmaco è dializzabile con l’emodialisi ma meno con la dialisi peritoneale. Inefficace verso gli anaerobi (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002).  Netilmicina Zetamicin f im o ev 15-50-100-150-200-300 mg.

Derivato della Sisomicina, attivo anche su alcuni Gram negativi Gentamicinaresistenti (l’Amikacina resta l’aminoglicoside di scelta per i germi resistenti alla Gentamicina e alla Tobramicina). Dosaggio: Adulti 150-200 mg/12h; bambini 2-3 mg/Kg/12h.

4° gruppo della Kanamicina  Kanamicina f

Spettro di azione simile alla Gentamicina ma dotata di una maggiore tossicità sia renale che cocleare. Gli pseudomonas e i bacteroides sono abitualmente resistenti. L’eliminazione avviene per via renale. Dosaggi per os (azione puramente locale): adulti 2 g/die, bambini 15-30 mg/Kg/die. Per via parenterale: adulti 0,5 g/8-12h, bambini 15 mg/Kg/die. Potenzia l’effetto dei dicumarolici.  Tobramicina Nebicina f im o ev 20-40-100-150 mg. Attività batterica nei confronti degli stafilococchi e dei batteri Gram negativi [pseudomonas (maggiore della Gentamicina), coli, proteus serratia (meno della Gentamicina) ecc]. Il 90% viene eliminato in 8h a livello renale. Indicazioni: germi Gentamicina-resistenti. La tossicità renale è forse inferiore a quella della Gentamicina. Dosaggio: adulti 1 mg/Kg/8h, nei bambini o nei casi gravi 2-3 mg/Kg/8h da somministrare per via im o ev ma in tal caso va diluita con soluzione fisiologica (100-250 mL). Dosaggio di mantenimento nei nefropatici: 1 mg/creatininemia/Kg/6h. È dializzabile con l’emodialisi, ma non con la dialisi peritoneale.  Amikacina Likacin f im 250-500-1000 mg. Lo spettro di azione è analogo a quello della Gentamicina rispetto alla quale è probabilmente meno efficace (eccetto sulla serratia) ma, talvolta, attiva su ceppi Gentamicina-resistenti. Se somministrato ev diluire in 200 mL di glucosata al 5% e somministrare in 30-60 min. È consigliabile riservare il suo impiego a infezioni da germi resistenti alla Kanamicina, Gentamicina e Tobramicina. Non presenta resistenza crociata con gli altri. L’eliminazione avviene a livello renale in forma attiva. Dosaggi: 15 mg/Kg/die in 2-3 somministrazioni per cicli di 7-10 gg; in caso di nefropatie: 7 mg/Kg seguiti da 15 mg/creatinine mia/Kg/die.

b) Derivati della Penicillina è una Penicillina semisintetica dotata dello stesso spettro dell’Ampicillina ma anche con elettiva attività verso i proteus e gli pseudomonas.  Carbenicillina,

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Ha perso molto valore dopo l’introduzione di farmaci più efficaci e meglio tollerati: Mezlocillina, Azlocillina, Piperacillina, Ticarcillina.  Carfecillina Derivato della Carbenicillina, attivo per os e impiegato nelle infezioni urinarie; non sembra offrire vantaggi rispetto all’Indanil Carbenicillina. Dosaggio: Adulti 0,5-1 g/8h; bambini 30-60 mg/Kg/die.  Ticarcillina. Disponibile in associazione all’acido clavulanico Clavucar f ev 3,2 g e im 1,2 g. Penicillina semisintetica per uso parenterale simile alla Carbenicillina (ma con maggiore attività verso il Piocianeo e Serratia anche se meno della Piperacillina e maggiore stabilità nei confronti della β lattamasi). Poco efficace su enterococchi e klebsielle (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio: 100-300 mg/Kg/ die in 4-6 somministrazioni ev. Può provocare ipopotassiemia. È preferibile, nel cardiopatico, rispetto alla Carbenicillina perché apporta meno sodio (6 mEq/g). Essendo dotato di un potere antiaggregante prolunga il tempo di emorragia. Viene rimosso con l’emodialisi.  Ureido-penicilline caratterizzate da un miglior rapporto tra dosaggio

e attività, con ampliamento dello spettro di azione rispetto ai precedenti. Sensibili alle β lattamasi. Azlocillina. Attiva sul piocianeo più della Ticarcillina e Carbenicillina ma lo spettro di azione è limitato. Dosaggio: 2-5 g/8h, bambini 50-100 mg/Kg/8h. Effetti collaterali simili alle altre penicilline a largo spettro. L’emodialisi rimuove il 30-45% del farmaco. 

Mezlocillina Baypen f im ev 1 g. (non in commercio in Italia) È analoga alla precedente con spettro è un po’ più ampio ma minore efficacia verso il piocianeo (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). È preferibile usarla in associazione a un aminoglicoside per evitare l’insorgenza di batteri resistenti.  Piperacillina Piperital f im o ev 1-2-4 g. Simile alla Carbenicillina, spettro di azione simile alla Mezlocillina compreso streptococco viridans, pneumococco ed enterococco ma più attiva verso lo pseudomonas. Non è assorbita per os. L’emivita è 30-60 min. Effetti collaterali (scarsi): flebiti, reazioni allergiche, vomito, epatite colostatica, diarrea, abnorme aggregabilità piastrinica, neutropenia, piastrinopenia e ipopotassiemia. Contiene 2 mEq/g di sodio. Dosaggi ev: 200 mg/Kg/die in 2-3 somministrazioni della durata di 30 min; im: 2 g/12h (negli adulti). L’eliminazione avviene in forma attiva a livello renale per il 70% e biliare per il 30%. L’emodialisi rimuove il 30% del farmaco. Non va considerato di prima scelta verso i Gram negativi, preferibile un aminoglicoside + una penicillina. È preferibile usare in associazione ad un aminoglicoside per prevenire le resistenze. Anche se dotato di un’azione antiaggregante prolunga il tempo di sanguinamento meno della Carbenicillina e della Ticarcillina. Disponibile in associazione al Tazobactam inibitore delle β lattamasi Tazocin f im e ev (1-2 g di Piperacillina associati rispettivamente a 125 e 250 mg di Tazobactam), si 

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allarga lo spettro agli stafilococchi, molti anaerobi, ai batteri Gram negativi e ad altri germi resistenti ma tale associazione fissa è sconsigliabile nelle infezioni gravi da Pseudomonas. Dose 3 g/375 mg/6h.

c) Monobattami

Aztreonam Primbactam f im o ev 0,5-1 g. Attivo verso i Gram negativi aerobi più della Gentamicina. Rappresenta un’utile alternativa agli Aminoglicosidi e Cefalosporine nelle infezioni delle vie renali, respiratorie e dei tessuti molli. Non attivo sui Gram positivi e Gram negativi anaerobi. Particolarmente efficace verso lo pseudomonas aeruginosa. L’impiego è limitato dalla disponibilità delle cefalosporine di terza generazione che hanno analogo spettro di azione e minori effetti collaterali (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio: vedi par 9 tab 19.9.1. Effetti collaterali (di solito ben tollerato): rash, prurito, sudorazione, aumento delle transaminasi, proteinuria, trombocitopenia, disturbi intestinali, cefalea, artralgie, allungamento del tempo di protrombina. Eliminazione renale (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Viene rimosso con l’emodialisi e con la dialisi peritoneale. Non ha reazione crociata con la Penicillina.

d) Cefalosporine di terza generazione (vedi par 9). e) Chinoloni di terza generazione (vedi par 13).

7. ANTIBIOTICI ATTIVI ELETTIVAMENTE SUI GRAM POSITIVI a) Macrolidi

Appartengono a questo gruppo varie sostanze simili per le proprietà fisicochimiche, farmacologiche e antibatteriche. A seconda del germe e della concentrazione possono risultare batteriostatici o battericidi. Lo spettro di attività comprende tutti i batteri Gram positivi, compresi gli stafilococchi penicillinasi-produttori, ed alcuni Gram negativi. Inibiscono la sintesi proteica batterica per interazione con i ribosomi dei microrganismi. Vi può essere resistenza crociata. Ben assorbiti per os, si diffondono bene nei tessuti ma non passano la barriera emato-encefalica. Vengono metabolizzati ed escreti a livello epatico, non richiedono quindi variazione di dosaggio in caso di insufficienza renale. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, epatite colestatica (l’estolato), ototossicità (ad alti dosaggi), allungamento del QT con torsione di punta (per somministrazioni ev e in particolare nelle donne) (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Interferiscono con il CYP450: aumentano l’effetto dei dicumarolici, teofillinici, ergotaminici, della Carbamazepina, Ciclosporina e Tacrolimus (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005) (vedi cap 91 par 12).  Eritromicina. Ne esistono vari sali: etilsuccinato Eritrocina cpr 500 mg, scir 4-10%, bust 0,5-1 g, stearato Lauromicina cpr 500 mg, Eritromicina Lattobionato (galenico) f im ev 0,5-1 g da somministrare in 30-60 min ogni 6h. L’etilsuccinato è meno facilmente degradabile

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dai succhi gastrici rispetto all’eritrocina base e allo stearato ed il suo assorbimento intestinale è meno influenzato dal cibo. I maggiori livelli ematici e tessutali vengono raggiunti con l’estolato il cui impiego, però, viene oggi sconsigliato perché in alcuni casi, in adulti, ha determinato epatiti colostatiche ed è controindicato in gravidanza. Segnalati casi di stenosi pilorica ipertrofica in neonati trattati (Simmons, Current Therapy 2006). Le somministrazioni per os vengono ben assorbite anche a stomaco pieno per il 60-80 %. Posologia per os: adulti 250-500 mg/6-8h, bambini 30-50 mg/ Kg/die. Per via parenterale i dosaggi sono circa 1/2 di quelli per via orale. Efficace verso i cocchi e bacilli Gram positivi e cocchi Gram negativi. La penetrazione nel SNC è incostante. È uno degli antibiotici meno tossici e più maneggevoli anche in gravidanza. Per ev provoca facilmente flebiti. A dosaggi elevati e per periodi superiori a 2 settimane può determinare disturbi della funzionalità epatica, questa va pertanto sorvegliata, sospendendo il trattamento in caso di reazioni anormali. Lo spettro di azione è simile a quello della penicillina in alternativa alla quale viene impiegato nei casi di allergia non avendo reazione allergica crociata con questa. Non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. La durata di azione è 6h. Attivo sul Mycoplasma pneumoniae, nella malattia del legionario e nella malattia eosinofila pertussoide, clamidie, haemophilus ducrey.  Josamicina Iosalide cpr 500-1000 mg Rispetto all’Eritromicina è meglio tollerata e ha una diffusione tissutale più rapida; ha lo stesso spettro ma è attiva anche su alcuni anaerobi resistenti all’Eritromicina. Dosaggi adulti: 1-2 g/die in 2-3 somministrazioni, bambini 50 mg/Kg/die.  Midekamicina Midecin cpr 400 mg. Metabolizzata in due componenti attivi; la diffusione nei tessuti è buona con concentrazioni superiori all’Eritromicina. Dosaggio adulti: 1.200-1.600 mg/die, bambini 20-50 mg/Kg/die.  Miocamicina Miocamen cpr 600 mg, scir 5%, bust 900 mg. Buona attività antibatterica e tolleranza gastrica, non interferenza con i teofillinici. Dosaggio adulti: 600 mg/die, bambini 50 mg/Kg/die.

b) Azalidi

Gruppo di antibiotici correlati con i macrolidi. Rispetto all’Eritromicina sono più costosi ma presentano migliore penetrazione tissutale e più lunga emivita (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Azitromicina Zitromax cpr 500 mg, sosp 4%, f ev 500 mg. È più attiva dell’Eritromicina e della Claritromicina contro l’haemophilus influenzae, streptococco, legionella, clamidie, mycoplasma e bacilli aerobi o facoltativi Gram negativi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Va somministrato in monodose giornaliera 1h prima o 2h dopo i pasti. Il farmaco ha tendenza a concentrarsi a livello cellulare, in particolare nei macrofagi e leucociti polimorfonucleati con livelli tessutali più elevati che con l’Eritromicina (Yu, Current Therapy 2004). Grazie alla lunga emivita, trattamenti anche brevi hanno mostrato identica efficacia di trattamenti più protratti. Utile alle dosi di 1 g una tantum nelle infezioni genitali da Clamidia, Cancroide e uretrite non gonococcica

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(vedi cap 63) (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’escrezione del farmaco avviene per il 20% a livello renale e 35% epatico, non viene rimosso con l’emodialisi. A livello intestinale è molto più tollerato dell’Eritromicina (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002). Può causare aritmie cardiache e prolungamento dell’intervallo QT (The Med. Letter 1413; 2013). Particolarmente promettente, come per la Claritromicina, il suo impiego nella malattia di Lyme e in alcune infezioni di difficile trattamento associate all’AIDS, in particolare Micobatteri e Toxoplasma. Disponibile all’estero una sospensione da 2 g a rilascio ritardato Zmax, indicata in monodose in caso di polmoniti extraospedaliere lievi-moderate e sinusiti batteriche acute (The Med. Letter 1218; 2005). Zitromax Avium cpr 600 mg indicato nella profilassi delle infezioni da micobacterium avium alla dose di 2 cpr una volta alla settimana. Dosaggio: 500 mg (bambini 10 mg/Kg/die) per 3 gg. Non associare ai derivati ergotaminici per il rischio di scatenare ergotismo. Rispetto agli altri macrolidi determina minori interferenze farmacologiche (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Claritromicina Klacid cpr 250-500 mg, bust 250 mg, scir 1,252,5%, f ev 500 mg. È 2-4 volte più attiva dell’Eritromicina verso gli streptococchi e stafilococchi ma non è attiva su quelli a questa resistenti. L’assorbimento non è influenzato dal cibo. Determina alterazioni del gusto e diarrea. Interferisce con il CYP450: aumenta l’effetto dei dicumarolici, teofillinici, ergotaminici, della Carbamazepina, Ciclosporina e Tacrolimus (vedi cap 91 par 12). È meno attiva dell’Azitromicina sui Gram negativi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sconsigliabile in gravidanza. Dosaggio 250 mg/12h. Impiegata con successo in associazione agli inibitori della pompa protonica nella terapia dell’ulcera peptica (vedi cap 41).

c) Ketolidi

Nuova classe strettamente correlata ai macrolidi ma con più ampio spettro d’azione e particolarmente indicata nelle polmoniti extraospedaliere lievi o moderate, faringiti e tonsilliti (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1189; 2004).  Telitromicina Ketek cpr 400 mg. Lo spettro d’azione è simile a quello dell’Azitromicina e Claritromicina. Dosaggio: 800 mg/die in unica somministrazione, in caso di insufficienza renale o epatica non richiede modificazione dei dosaggi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: rash cutanei, nausea, vomito, diarrea, flebiti, diminuzione dell’udito, sensazione di freddo, nefrotossicità, può potenziare i sintomi della miastenia, alterazione dell’accomodazione visiva, allungamento del QT, epatotossicità (The Med. Letter 1233, 2006). Interferenze farmacologiche: aumenta le concentrazioni ematiche della Simvastatina, Lovastatina, Atorvastatina, Midazolan, alcaloidi della Segale Cornuta, Ritornavir, Sirolimus, Tacrolimus e Metoprololo. Le sue concentrazioni ematiche vengono aumentate dall’Itraconazolo, Ketoconazolo, Rifampicina e ridotte dalla Carbamazepina e Fenitoina (The Med. Letter 1189, 2004). Non dà reazione crociata con la penicillina.

d) Glicopeptidi



Vancomicina Vancocina cpr 250 mg, f ev 500 mg per uso ospedaliero.

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Dosaggio ev: 500 mg/6h o 15 mg/Kg/12h o 1 g/12h (bambini 10 mg/Kg/6h) da infondere in 60 min per evitare reazioni vasomotorie tipo “red man syndrome” (The Med. Letter 1309; 2009), andrebbe controllato il livello ematico ogni 8-12h e aggiornata la dose (The Med. Letter 1309; 2009). Le concentrazioni sieriche di valle consigliate sono 10-20 mg/L (The Med. Letter 1309; 2009). La misurazione delle concentrazioni sieriche di picco non è consigliata (The Med. Letter 1309; 2009). Per os l’azione è prevalentemente locale e il dosaggio è 500 mg/6h. Incostante penetrazione nel SNC. È battericida verso molti Gram positivi e in particolare lo Stafilococco e lo Streptococco ed è batteriostatico verso molti enterococchi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). È particolarmente indicata verso i Gram positivi, gli stafilococchi aurei in pazienti allergici alla penicillina e in caso di colite da antibiotici (vedi cap 40 par 5). In associazione con gli aminoglicosidi è efficace nell’endocardite da enterococco. Emivita di 6h che si prolunga in caso di insufficienza renale cronica. Viene rimosso con l’emodialisi ad alto flusso e necessita di una dose post-dialisi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: tromboflebiti, nefrotossicità ed ototossicità se associata ad aminoglicosidi. Non è specificato a quali concentrazioni è necessario modificare i dosaggi per prevenire la nefrotosicità (The Med. Letter 1309; 2009). In caso di MIC per il patogeno ≥ 2 mg/L conviene optare per un altro antibiotico come il Linezolid (The Med. Letter 1309; 2009).  Teicoplanina Targosid f im ev 200 mg. Struttura chimica e spettro di azione simile alla Vancomicina. Utile nei casi che non tollerano la Vancomicina. Maggiore azione verso gli enterococchi. Dose abituale 400 mg il primo giorno quindi 200 mg/die anche in unica dose. Nei casi più gravi i dosaggi possono essere raddoppiati. Scarsamente eliminabile con l’emodialisi.  Televancina Vibativ (non in commercio in Italia) dose 10 mg/Kg/24h ev infusi in 60 min, approvato dalla FDA per le infezioni complicate della cute e dei tessuti molli da gram + (The Med. Letter 1329; 2010). Derivato lipoglicoproteico della Vancomicina. Effetti collaterali: disfunzione renale reversibile, allungamento QT, aritmie (The Med. Letter 1309; 2009).

e) Oxazolidoni

Linezolid Zyvoxid cpr 600 mg / f ev 600 mg in 300 mL Utile nell’85% delle infezioni da aerobi Gram positivi, stafilococco aureus e pneumococco meticillino resistenti, approvato dalla FDA per le infezioni da enterococco faecalis e faecium vancomicino resistenti (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Inibisce la sintesi proteica a livello del ribosoma batterico. Ha un’attività prevalentemente batteriostatica. Non agisce su Gram negativi. Dose 600 mg /12h. La somministrazione per os ottiene gli stessi livelli ematici che per ev (Niederman, Current Therapy 2003). Evitare alimenti ricchi di Tirosina, perché ha una lieve azione di inibizione sulle MAO (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: diarrea, vomito, nausea, alterazioni della colorazione della lingua, piastrinopenia e raramente leucopenia e anemia (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). La sospensione orale contiene fenilalanina e va quindi evitata in caso di fenilchetonuria. 

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f) Streptogramine

Strutturalmente simili ai macrolidi ma non condivide resistenza crociata con questa classe. Streptogramina orale disponibile in Francia per le infezioni da Gram positivi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Quinupristin 150 mg + Dalfopristin 350 mg Synercid f ev. Derivato della Pristinamicina è stato il primo farmaco approvato dalla FDA per le infezioni da enterococco vancomicino resistenti (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Attivo nel 70% dei casi sul M. catarralis, H. influenzae, Clostridium, Peptostreptococco, Mycoplasma, Legionella e Clamidia, Enterococco faecium ma non faecalis e sui Gram negativi (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio 7,5 mg/Kg/8h da somministrare in un’ora. Gli effetti collaterali sono importanti: flebiti ed irritazioni locali che a volte richiedono l’impiego di una vena centrale, artralgie e mialgie (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non somministrare in vene periferiche per il rischio di tromboflebiti (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Agendo sul CYP450 enzima 3A4 interferisce con farmaci tipo Midazolam, Nifedipina e Ciclosporina (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005) (vedi cap 91 par 12).

g) Miscellanea

Daptomicina Cubicin f ev 250-500 mg. Lipopeptide battericida con spettro di attività simile al Linezolid o Quinupristin-Dalfopristin (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). La lunga emivita permette una monosomministrazione/die alle dosi di 4 mg/Kg in 30 min (Chan, Current Therapy 2005). Effetti collaterali: nausea, stipsi, cefalea e miopatie (per trattamenti > 7 gg). Approvato dalla FDA per l’azione verso i Gram positivi (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), al momento viene principalmente impiegata per infezioni della pelle e dei tessuti molli. Impiegabile > 18 anni. Può interferire con gli aminoglicosidi (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ottima scelta anche nelle infezioni MRSA (The Med. Letter 1311; 2009), in particolare in caso di endocardite destra a meno che il paziente non abbia una polmonite concomitante perché viene inattivata dal surfactante polmonare (The Med. Letter 1311; 2009).  Spiramicina Rovamicina cpr 3 mil U.I. Lo spettro di azione è simile a quello dell’Eritromicina con cui ha resistenza crociata, è però attiva verso il Toxoplasma (vedi cap 61 par 4). Dosaggio adulti: 1 cps/4-6h; bambini 150.000-225.000 U/Kg/die.  Lincomicina Lincocin cps 500 mg, f im o ev 300-600 mg. Spettro di azione simile alla penicillina ma con attività anche sui penicillinasi-produttori. Batteriostatico o battericida a seconda del dosaggio. Un’elettiva concentrazione nel tessuto osseo è stata sospettata, ma non confermata. Appartiene con la Lincomicina ai Lincosamidi. A seguito del suo impiego sono state descritte gravi diarree e coliti potenzialmente fatali. Non attraversa la barriera emato-encefalica. Durata di azione: 8-12 ore. Posologia: 0,5 g/8h. Dosaggi nei bambini: 30-60 mg/Kg/die. Nei nefropatici i dosaggi verranno ridotti fino anche alla metà dei dosaggi abituali. Non è dializzabile. Somministrare a distanza dai pasti. 

19. Antibiotici chemioterapici

201

8. ANTIBIOTICI ATTIVI ELETTIVAMENTE VERSO GLI ANAEROBI

Clindamicina Dalacin-C cps 150 mg, gel, f im ev 600 mg (per uso ospedaliero). Oltre l’efficacia verso i germi anaerobi, lo spettro di azione e la struttura sono analoghe alla Lincomicina, ma l’assorbimento intestinale e l’eliminazione renale sono più rapide e l’efficacia verso lo stafilococco è 5 volte maggiore. Dosaggi: 20-30 mg/Kg/die in 3 somministrazioni (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Tali dosaggi rimangono invariati anche nei nefropatici. Somministrata per via ev va diluita: la concentrazione deve essere inferiore a 6 mg/mL e la velocità di infusione inferiore a 30 mg/min. Può provocare gravi coliti pseudomembranose (1/50.000) (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005) e nel caso si verifichino più di 5 scariche/die, occorre sospendere il trattamento e somministrare Vancomicina (vedi cap 40 par 5). Il farmaco non è dializzabile né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Non attraversa la membrana emato-liquorale non è indicata quindi nelle meningiti. Presenta un antagonismo reciproco con i macrolidi. Usare con cautela nel caso di associazione con bloccanti neuromuscolari dei quali potenzia l’effetto.  Metronidazolo Flagyl cpr 250 mg, cand vag 500 mg; Metronidazolo fl ev da 500 mg in 100 mL. Il farmaco antiprotozoario ma attivo anche verso i germi Gram negativi anaerobi e in particolare verso il bacteroides fragilis. Dosaggio per os: 500 mg/8h; per ev: 15 mg/Kg in 1 ora seguiti da 7,5 mg/Kg/6h. Buona la penetrazione nel liquor (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea o stipsi, vertigini, astenia, parestesie reversibili con la sospensione del farmaco (particolarmente frequenti in terapie croniche), cefalea, sapore metallico in bocca, secchezza delle fauci e della vagina, orticaria, colorazione scura delle urine e più raramente neurotossicità con neuriti, neutropenia, convulsioni, vertigini, irritabilità, atassia, sonnolenza o insonnia (Haque, NEJM 348, 1565; 2003) (Tanowitz, Current Therapy 2005). Negli animali è stato evidenziato un suo potere cancerogenetico e mutageno, non confermato nell’uomo ma da tenere presente, quindi è controindicato in gravidanza, soprattutto nel 1° trimestre, e nei bambini (Rosignol, Current Therapy 2005). Rimosso con l’emodialisi. Metabolizzato nel fegato dal CYP3A4, isoenzima del CYP450, quindi può potenziare gli effetti dei dicumarolici, Fenitoina, Litio, Iperico, Fluorouracile, Ciclosporina e Tacrolimus (The Med. Letter 1190; 2004) (vedi cap 91 par 12). Evitare, durante il trattamento, l’assunzione di alcool per evitare sindromi Disulfiram simili con crampi addominali e vomito (Petri, Current Therapy 2006).  Tinidazolo Fasigin cpr 500 mg derivato dal Metronidazolo con analoga efficacia ma con effetti collaterali simili (sapore metallico, nausea, vomito, peso epigastrico, anoressia, debolezza) ma di minore intensità specie a livello intestinale (The Med. Letter 1269; 2008). Impiegabile alle dosi di 50 mg/Kg/die o 1 g/die per 7 gg o 2 g una tantum a stomaco pieno per ridurre gli effetti collaterali a livello intestinale (The Med. Letter 1269; 2008). Emivita più lunga del Metronidazolo (12h vs 8h) (Haque, Current Therapy 2012). Approvato dalla FDA per il trattamento della Tricomo

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19. Antibiotici chemioterapici

niasi degli adulti e per la Giardiasi e Amebiasi > 3 anni. Attivo anche verso il Tricomonas vaginalis, Giardia, Entamoeba, bacteroides fragilis ed Helicobacter pylori. Controindicato nel 1° trimestre di gravidanza (The Med. Letter 1190; 2004). Metabolismo e interferenze analoghe al Metronidazolo e metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter 1269; 2008).  Altri antibiotici impiegabili: Cloramfenicolo, Ciprofloxacina, Penicillina, Ticarcillina, Cefoxitina, Cefotetan, Imipenem (vedi i relativi paragrafi di questo capitolo).

9. ANTIBIOTICI A LARGO SPETTRO Cefalosporine Ottimi antibiotici dotati di attività battericida, in particolare sui germi Gram positivi e, a concentrazioni maggiori, anche su molti tipi di germi Gram negativi. In generale è bene evitare dosaggi superiori a 4 g/die negli adulti. Appartengono alle β-lattamine che costituiscono la famiglia più numerosa di antibiotici ed hanno in comune una caratteristica strutturale essenziale: l’anello β-lattamico. Vengono distinte in: penicilline, cefalosporine, monobattamici tipo Aztreonam, Carbapenemi tipo Imipenem e Meropenem, Tinamicina, Sulbactam e Ac. Clavulanico. Sono meno sensibili delle penicilline alle β lattamasi anche se i prodotti meno recenti vengono idrolizzati da molte delle β lattamasi prodotte dai batteri Gram negativi. Meccanismo di azione: bloccano, come la penicillina, la sintesi della parete cellulare batterica (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dotate di ampio spettro, possono però risultare inefficaci verso lo streptococco faecalis, lo stafilococco aureus, il proteus e lo pseudomonas. L’eliminazione avviene per il 95% a livello renale. Effetti collaterali: tubulo-necrosi renale reversibile (in particolare la Cefaloridina), positivizzazione del test di Coombs, dolore e reazione locale nei punti di inoculazione (la Cefapirina e la Cefaloridina sono le meno irritanti), diarrea ed eosinofilia (specialmente dopo somministrazioni orali), neutropenia, febbre, eruzioni cutanee, orticaria, effetto tipo «antabuse» (Cefamandolo e Cefoperazone), disturbi della coagulazione (Moxalactam, Cefoperazone). In molte infezioni la Penicillina e l’Ampicillina sono più efficaci e molto meno costose. Vengono considerate antibiotici di scelta nelle infezioni da stafilococchi penicillinasi produttori e da klebsielle. Diffondono rapidamente in tutti i tessuti ma non nel liquor in cui si ritrovano in concentrazioni insufficienti; non vanno quindi impiegate nelle meningiti o nelle infezioni del SNC, fanno eccezione le Cefalosporine della terza generazione. Le Cefalosporine possono dare, anche se raramente, reazioni allergiche crociate con la Penicillina. Cefalosporine di prima generazione Attive verso la maggior parte dei cocchi Gram positivi compresi i β-lattamasi produttori (non gli enterococchi o stafilococchi aureus meticillina resistenti), E. coli, klebsiella pneumoniae e proteus mirabilis (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sono idrolizzate dalle

19. Antibiotici chemioterapici

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β lattamasi prodotte dai Gram positivi. In gravidanza, come quelle di seconda generazione, non sono tossiche. Non attraversano la barriera emato-encefalica e quindi non sono impiegabili nelle meningiti.

Cefalotina: Cefalotina f im ev 1 g. Attiva su molti germi Gram positivi e Gram negativi. Dosaggio: vedi tab 19.9.1. È una β lattamina ed è una delle più sperimentate delle Cefalosporine: dà solo modesto accumulo in caso di insufficienza renale. È dializzabile sia con l’emodialisi sia con la dialisi peritoneale. Ogni grammo contiene 2,6 mEq di sodio. Le somministrazioni im sono dolorose. Le soluzioni per uso ev vanno fatte entro 6 ore dalla preparazione. Cefaloridina Stessa attività della cefalotina, sono sconsigliabili dosaggi elevati negli anziani o nei pazienti con ridotta attività renale, essendo il più nefrotossico del gruppo. Cefazolina Acef f im 1 g. Ottima attività e scarsa nefrotossicità. È il più usato per la lunga emivita. Raggiunge nella bile concentrazioni efficaci. Può dare accumulo in caso di insufficienza renale. Non dializzabile. Dosaggio: vedi tab 19.9.1. La somministrazione im è meno dolorosa rispetto alle altre e determina concentrazioni ematiche maggiori (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002). Cefalexina Keforal cpr 0,5-1 g, scir 5-10%. Dializzabile sia con l’emodialisi sia con la dialisi peritoneale.

Cefalosporine di seconda generazione Sono dotate di una più ampia attività verso i batteri Gram negativi ma minore verso i Gram positivi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il Cefamandolo e il Cefaclor sono dotati di una particolare efficacia verso l’heamophilus e i bacilli Gram negativi, la Cefoxitina ha una maggiore efficacia verso il bacteroides fragilis, gonococco e alcuni bacilli aerobi Gram negativi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Hanno la caratteristica di resistenza alle β lattamasi prodotte da alcuni Gram negativi. Lo stafilococco e lo pseudomonas sono abitualmente resistenti. Non attraversano la barriera emato-encefalica e quindi non sono indicate in caso di meningiti. L’aggiunta di un gruppo metossilico caratterizza le Cefamicine (es Mefoxin, Mandokef, Panacef, Duracef, Monaspor) mentre l’aggiunta di un gruppo metossimico caratterizza le Metossimine (ex. Curoxim, Zariviz, Eposerin, Tacef). Possono essere attive verso ceppi (enterobacter, H. influenzae, escherichia coli, proteus indolpositivo e serratia) divenuti resistenti alle Cefalosporine classiche. Cefamandolo Cefamandolo f 1 g. Particolarmente efficace verso l’h. influenzae, gli enterobatteri e sull’80% dei ceppi di Bacteroides fragilis. Dosaggi: vedi tab 19.9.1. Cefalosporina con effetti collaterali simili alle altre Cefalosporine e dotata di uno spettro di azione più ampio, efficace anche verso i Gram negativi (ma meno della Gentamicina e Tobramicina) e gli anaerobi (ma meno del Cloramfenicolo e della Clindamicina). L’efficacia verso serratia, klebsiella e providencia è scarsa. È bene

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riservare il suo impiego a quelle infezioni da Gram negativi ed anaerobi in cui i farmaci di prima scelta sono controindicati. Rimosso con l’emodialisi. Può determinare defict di protrombina ed emorragie (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002). Cefonicid Monocid f im 0,5-1 g. Simile al precedente, ma rispetto a questo meno attivo verso i cocchi Gram positivi, più attivo verso il Gonococco (ma meno delle Cefalosporine della terza generazione) uguale efficacia verso i bacilli Gram negativi. È meno attivo della Cefoxitina verso gli anaerobi. Dosaggio: 1-2 g/die in un’unica somministrazione. L’eliminazione avviene a livello renale e non diffonde nel liquor. Nella profilassi postoperatoria non offre vantaggi rispetto agli altri farmaci simili più vecchi e meno costosi. Cefoxitina Mefoxim f im 1 g ev 1-2 g. Ampio spettro, meno efficace verso i Gram positivi e più efficace verso i Gram negativi, anche anaerobi, compreso il bacteroides fragilis (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Poco efficace sugli enterobacter e pseudomonas. Ogni grammo contiene 2,2 mEq di sodio. Le somministrazioni im sono dolorose. Vale quanto detto a proposito del Cefamandolo ma è meno attivo verso i Gram positivi. Viene da molti considerato di scelta nelle infezioni pelviche o addominali, tipo appendicite e salpingite. Utile come profilassi nei parti cesarei. Cefaclor Panacef cps 750-500 mg, scir 2,5-5%, gtt 5%. Cefalosporina di seconda generazione, più costosa delle altre ma in certi casi anche più efficace, es verso l’H. influenzae. Dosaggio: adulti 250-1.000 mg/8h, bambini 20-40 mg/Kg/die (in caso di otite anche 60 mg/Kg/die). Può provocare eritemi multiformi. Cefuroxima axetil Zinnat cpr 250-500 mg, scir 2,5-5%, bust 250 mg. È la formulazione di Cefuroxina attiva per os. Assorbimento 30% a digiuno e 50% con il cibo. Utile nell’otite, ma nelle infezioni cutanee e urinarie non complicate non offre vantaggi rispetto ad altri farmaci meno costosi (vedi par succ). Dose 250 mg/12h. Cefprozil Prolizip cpr 500 mg, scir 5% Cefalosporina di seconda generazione, simile alle due precedenti. L’assorbimento non è influenzato dal cibo. Viene eliminato con l’emodialisi. Dose: 250-500 mg/12h e 15 mg/Kg/12h nei bambini. Cefuroxina Curoxim f im 0,25-0,5-1 g, f ev 1-2 g. Stabile nei confronti di molte β-lattamasi prodotte da Gram negativi, nonché della penicillinasi stafilococcica. Spettro di azione simile al Cefamandolo: Gram positivi (stafilo, strepto), Gram negativi (coli, klebsiella, proteus, salmonella, neisseria, haemofilus, serratia, enterobacter). Inattivo contro lo pseudomonas e il micobacterium tubercolosis. Controindicazioni: allergia alla Penicillina o alle altre Cefalosporine. La forma axetil attiva per os è stata trattata al par prec. Cefmetazolo Metafar f im 1 g. Spettro simile alla Cefoxitima. Cefotiam È uno dei più recenti e rispetto agli altri presenta una maggiore azione verso i Gram negativi. Lo spettro comprende quindi Gram positivi (anche lo Stafilococco aureus β lattamasi produttore) e Gram negativi (eccetto pseudomonas, streptococco faecalis e acinetobacter). L’escrezione è prevalente a livello renale. Dose 1-2 g/12h. Bambini 25-50 mg/Kg/die.

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Cefalosporine di terza generazione Rispetto alle Cefalosporine «più vecchie» sono meno efficaci contro i cocchi Gram positivi ma più attive verso gli enterobacilli Gram negativi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sono moderatamente attive verso il piocianeo, molto efficaci sull’haemophilus e gonococco, discretamente efficaci verso gli anaerobi ma abitualmente meno del Metronidazolo, del Cloramfenicolo, della Clindamicina e della Cefoxitina. Il loro impiego è da riservare a casi selezionati, es meningiti da bacilli «enterici» Gram negativi, infezioni da pseudomonas o da klebsiella pneumoniae, infezioni miste polimicrobiche, infezioni non trattabili con altri farmaci, infezioni gravi e infezioni in pazienti immunodepressi. In gravidanza sembrano sicure come le altre Cefalosporine. Molte di esse attraversano la barriera emato-encefalica a differenza delle altre Cefalosporine. Cefotaxima Zariviz, f im o ev 250-500-1.000-2000 mg. Ampio spettro: Gram positivi e soprattutto Gram negativi (pseudomonas scarsamente sensibile) aerobi e anaerobi. In vitro è più attivo del Moxalactam e del Cefoperazone verso i Gram positivi. Viene metabolizzato a livello epatico ed escreto e livello renale. Attraversa la barriera emato-encefalica. Moxalactam o Latamoxef Rispetto alle altre Cefalosporine è meno efficace verso i Gram positivi, ma molto efficace verso i Gram negativi e gli anaerobi. Può essere utilmente impiegato nelle infezioni urinarie, in alternativa agli aminoglicosidi, data l’eliminazione per il 70% a livello renale. Anche questo, come il precedente, attraversa la barriera ematoliquorale. Effetti collaterali: allungamento del tempo di protrombina con possibili emorragie, flebiti, diarrea, ipersensibilità, neutropenia, piastrinopenia e aumento delle transaminasi. Evitare la contemporanea somministrazione di alcool. Tab. 19.9.1 Antibiotico

Adulti Nome Dose commerciale (grammi)

Bambini Dose (mg/Kg)

Intervallo (ore)

*Creatinina clearance mL/min

Amoxicillina Velamox 2-4 50-100 6-8 50 Ampicillina Amplital 2-12 100-400 6 50 Securopen Azlocillina 6-20 100-200 8-12 30 Primbactam Aztreonam 1-8 120 6-8 30 Carbenicillina Geopen 4-30 50-250 4-6 10 Cefalotina Cefalotina 4-8 50-100 4-6 50 Cefamandolo Cefamandolo 1,5-12 50-150 4-8 50 Acef Cefazolina 1-4 25-100 8-12 70 Monocid Cefonicid 1-2 — 24 79 Cefoperazone Cefobid 2-8 50-150 8-12 Ness. Mefoxin Cefoxitina 3-12 80-200 6-8 30 Cefotaxima Zariviz 2-8 50-200 6-12 30 Lisacef Cefradina 2-4 50-100 6-8 20 Ceftazidima Glazidim 1-6 50-100 8-12 50 Alomen Ceftezolo 2-4 50-80 8-12 70 Ceftizoxima Eposerin 1-6 30-300 6-12 60 Ceftriaxone Rocefin 1-4 20-80 24 10 Cefuroxima Curoxim 1,5-6 30-100 6-12 25 Tienam Imipenem 2-4 — 6-8 30 Mezlocillina Baypen 2-24 75-225 8-12 10 Moxalactam Moxam 2-12 100-200 6-8 50 Penstapho Oxacillina 2-4 50-100 6 Ness. Penicillina G Penicillina 2-20 100-500 4-12 50 Piperacillina Avocin 4-24 100-300 6-12 40 * Valore di Creatinina clearance al di sotto del quale è richiesta una modificazione posologica.

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19. Antibiotici chemioterapici

Cefoperazone Cefobid f im 1gr. Più attivo del Cefotaxima e del Moxalactam verso il piocianeo (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005), ma meno attivo verso gli altri Gram negativi, andrebbe associato a un aminoglicoside. Prolunga il tempo di protrombina. Evitare contemporanea somministrazione di alcool. Dosaggio: vedi tab 19.9.1 β lattamine. L’eliminazione è prevalentemente a livello biliare per cui è utile nelle infezioni delle vie biliari, del fegato e in caso di insufficienza renale. Può provocare diarrea. Ceftizoxima Eposerin f im 500-1.000 mg ev 1-2 g. Attivo verso i Gram positivi, è secondo solo alla Cefoxitina per l’attività verso i bacteroides e altri anaerobi. Verso il piocianeo l’efficacia è variabile. Attraversa la barriera emato-encefalica. Simile alla Cefotassina ma somministrabile ogni 8h. Non determina alterazioni piastriniche o reazioni tipo «antabuse». Ceftriaxone Rocefin f im 250-500-1.000 mg ev 1-2 g. L’attività è paragonabile a quella della Cefotassina, ma è dotato di una lunga emivita che permette un’unica somministrazione al giorno. L’eliminazione avviene a livello biliare per il 40%, quindi non dà accumulo in caso di insufficienza renale ed è utile nella chirurgia delle vie biliari. È uno degli antibiotici di scelta nelle meningiti dei bambini dato che passa la barriera ematoencefalica. Descritti rari casi di anemia emolitica (The Med. Letter 1144; 2003). Cefsulodin Monaspor f im 1 g, ev 1-2 g (non in commercio in Italia). Particolarmente attivo verso lo stafilococco e il piocianeo, ma scarsa efficacia verso gli altri. L’eliminazione avviene a livello renale. Dosaggio: 100-200 mg/Kg/ die in 2-4 somministrazioni. Utile l’associazione ad un aminoglicoside. Ceftazidima Glazidim f im 250-500-1.000 mg, ev 1-2 g. È il più efficace del gruppo verso il piocianeo (sinergismo con gli aminoglicosidi) ma poco efficace verso i Gram positivi e gli anaerobi. Attraversa la barriera emato-encefalica. Non sembra favorire le emorragie. L’eliminazione è a livello renale. Può essere rimosso sia con la dialisi peritoneale che con l’emodialisi. Cefodizime Modivid f im 1 g, f ev 1-2 g. Attivo in monosomministrazione/die sui Gram negativi. Cefmenoxine Tacef f 0,5-1-2 g (non in commercio in Italia). Simile alla Ceftizoxina viene impiegato alle dosi di 2-4 g/die (bambini 40-80 mg/Kg/die) in 2-3 somministrazioni. Cefixima Suprax cpr 400 mg, scir 2%. Attività verso gli organismi Gram positivi simile alle Cefalosporine di prima generazione eccetto che per la sua scarsa efficacia verso gli stafilococchi; verso i Gram negativi possiede un’efficacia superiore alle Cefalosporine di seconda generazione. Dosaggio 400 mg/die. Ceftibutene Cedax cpr 400 mg, scir 14% Simile alla Cefixima per quanto riguarda l’attività verso i Gram negativi ma possiede solo una minima attività verso lo Pneumococco, anaerobi e Pseudomonas. Il cibo ne ostacola l’assorbimento. Dosaggio 400 mg / 24h. Cefpodoxima proxetil Otreon cpr 100-200 mg, scir 8% Simile alla Cefixima ma con maggiore attività sugli stafilococchi meticillino sensibili e pneumococco. L’assorbimento aumenta con il cibo. Viene somministrato alle dosi di 200 mg / 12h ed ha un’efficacia simile al Ceftriaxone nel trattamento della Gonorrea (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Cefdinir Omnicef cps 300 mg (non in commercio in Italia).

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Simile alla Cefpodoxima. L’assorbimento non è influenzato dal cibo. Dosaggio: 300 mg/12h (bambini 7 mg/Kg/12h). Cefalosporina di terza generazione utile nel trattamento delle sinusiti e delle infezioni cutanee non complicate (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Cefditoren pivoxil Giasion cps 200 mg. Dosaggio 400 mg / 12h. Attività antibatterica simile al Cefdinir e alla Cefpodoxima rispetto ai quali non offre vantaggi: stafilococco e streptococco, haemophilus, moxarella e gonococco. Non attivo verso lo pseudomonas, enterococchi e molti anaerobi. È controindicato in caso di ipersensibilità al latte perché contiene sodio caseinato.

Cefalosporine di quarta generazione Cefepime Maxipime f im 0,5-1 g, f ev 1-2 g Cefalosporina attiva sugli pneumococchi, pseudomonas, enterobacter, klebsiella, cocchi Gram positivi, eccetto stafilococco aureus e enterococco, e Gram negativi, haemophilus o neisserie. Attiva sullo pseudomonas quanto la Ceftazidima e sull’enterococco quanto la Cefotaxima. Dose 1-2 g ev/12-24h. L’efficacia sulla meningite pneumococcica e meningococcica è uguale a quella del Cefotaxima e Ceftriaxone (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ceftarolina Fosamil Zinforo f 600 mg. Dose 600 mg/12h ev infusa in 1h (The Med. Letter 1356; 2011) (Chan, Current Therapy 2013). È il primo β-lattamico approvato dalla FDA per il trattamento delle infezioni da MRSA (The Med. Letter 1356; 2011). Nota: L’impiego di queste molecole più recenti è da riservare, su indicazione dell’antibiogramma, ai casi con infezioni da germi multiresistenti o, in attesa dell’antibiogramma, nei casi più gravi. Non sono indicate nelle infezioni da Gram positivi verso i quali l’attività delle Cefalosporine di 1ª e 2ª generazione è maggiore.

Cloramfenicolo

Cloramfenicolo Chemicetina f im 1 g, ov vag 250-500 mg. Attività batte-

riostatica su molti germi Gram positivi e Gram negativi ma non sul proteus e lo pseudomonas. Il suo impiego è limitato dalla sua tossicità. Elettiva indicazione di questo farmaco si ha nelle infezioni da meningococco o pneumococco del SNC, nelle infezioni da anaerobi e da rickettsie (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’assorbimento intestinale è dell’80% e l’eliminazione avviene per l’80% a livello renale e per il 20% a livello biliare. Raggiunge elevate concentrazioni nel liquor. Il farmaco va usato con particolare cautela nei bambini. Effetti collaterali: disturbi digestivi, alterazioni cutanee, vertigini, convulsioni, disturbi psichici, astenia muscolare, disturbi dell’accomodazione visiva, rischio di anemia aplastica (1/25.000) e agranulocitosi (dose indipendente) e tossicità midollare (dose dipendente). Disturbi neurologici (cefalea, confusione mentale e neuriti) per terapie protratte. Effetto «antabuse» se associato all’alcool. Potenzia, agendo sugli enzimi lisosomiali epatici, l’attività degli anticoagulanti, antidiabetici orali, idantoinici, barbiturici, triciclici e ciclofosfamide. Controindicazioni: neonato e prematuro (rischio di sindrome grigia), gravidanza, emopatie. Non è dializzabile né con emodialisi né con la dialisi peritoneale. Va usato solo su indicazione specifica ed eseguendo controlli bisettimanali della crasi ematica. Attraversa la barriera emato-encefalica e feto-placentare. Dosaggi: adulti 2-3 g/die, bambini 30-50 mg/Kg/die.

Tiamfenicolo

Tiamfenicolo Glitisol f 500 mg.

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19. Antibiotici chemioterapici

Spettro di azione simile al CAF ma meno tossico. Rispetto al CAF ha un assorbimento intestinale più lento, le sue concentrazioni nella bile e nelle urine sono rispettivamente 2-3 volte e 4-5 volte superiori. Evitare durante il trattamento l’assunzione di alcool. Dosaggi: adulti 1,5-3 g/die in 3-4 somministrazioni, bambini 25-30 mg/Kg/ die. Interferenze farmacologiche simili a quelle del Cloramfenicolo.

Tetracicline

Il loro spettro di azione comprende sia germi Gram positivi sia Gram negativi. Non ci sono differenze significative fra i vari tipi di tetracicline. Una controindicazione generale al loro uso è rappresentata da quelle situazioni in cui si richiede un’attività battericida e non batteriostatica. Altre controindicazioni sono la gravidanza e l’età inferiore ai 9 anni. Oggi molto meno impiegate perché sono disponibili antibiotici più efficaci e meglio tollerati. Sotto i 9 anni è indicato solo nella malattia delle montagne rocciose. Sopra i 9 anni anche nelle riacutizzazioni di bronchiti croniche o in casi specifici quali psittacosi, rickettsiosi, brucellosi, tularemia e acne. Meccanismo di azione: inibiscono la sintesi proteica dei batteri legandosi all’RNAm e RNAt. Di solito sono inefficaci verso il proteus e il piocianeo. L’eliminazione renale è del 50% per la Tetraciclina e l’Ossitetraciclina e del 15% per la Clortetraciclina, che raggiunge quindi maggiori concentrazioni a livello biliare. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, vaginiti da candida, alterazioni irreversibili dello smalto dei denti per trattamenti prolungati (sotto gli 8 anni), fotosensibilizzazione, ed epatotossicità (a dosaggi elevati) (Aspen, Current Therapy 2004). Possono interferire con i contraccettivi orali. L’azione può essere ridotta dall’alcool e dai barbiturici. A stomaco pieno l’assorbimento intestinale diminuisce ma anche gli effetti collaterali (Aspen, Current Therapy 2004). Vanno somministrate a stomaco vuoto 1h prima o 2h dopo i pasti e non associate né al latte né agli antiacidi. Dosaggio adulti: 1 g/die; bambini: 15-20 mg/Kg/die. Non sono dializzabili né con l’emodialisi né con la dialisi peritoneale. Tetraciclina Ambramicina, Clortetraciclina Aureomicina. Tetracicline a basso dosaggio:  Minociclina Minocin cps 50-100 mg Dosaggio: 200 mg seguiti da 100 mg/12h. Dotata di tossicità vestibolare, può determinare lupus, epatite ed insufficienza respiratoria acuta, quindi è poco raccomandata (Harper, Current Therapy 2005).  Doxiciclina Bassado cpr 100 mg. L’inferiore clearance renale, rispetto alle altre Tetracicline, è conseguenza del suo maggiore assorbimento tubulare. È meglio tollerata a livello intestinale. Ben assorbito anche a stomaco pieno ma non va associato agli antiacidi. Dosaggio per os: 200 mg il 1º giorno quindi 100 mg/die. Per ev 100 mg/12h, il 1° giorno, lentamente (2 minuti) o in perfusione, quindi 100 mg/die. Nei nefropatici si impiegheranno dosi uguali perché l’escrezione è in massima parte extrarenale.

Glicicline

Tigeciclina Tygacil f ev 50 mg



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Derivato della Minociclina. Prima farmaco della nuova classe delle Glicicline. Approvato dalla FDA per le infezioni intraddominali complicate, della cute e degli annessi cutanei (The Med. Letter 1217; 2005). È attiva verso germi Gram positivi tipo Streptococco aureus, Pneumococco penicillino-resistente, Enterococco vancocino-resistente e Gram negativi tipo Acinobacter, Enterobacteriacee, Clostridium perfrigens e difficile ma non sul Piocianeo e sul Proteus (The Med. Letter 1217; 2005). Dosaggio: 100 mg ev seguiti da 50 mg/12h da somministrare in 30-60 min. Non interferisce con il CYP450. Effetti collaterali: nausea, vomito, fotosensibilità, aumento delle Amilasi, iperbilirubinemia ed iperazotemia. Controindicata in gravidanza e < 8 anni.

Rifampicina

Rifamicina Rifocin f im 250 mg, Rifampicina Rifadin cf 450-600 mg, cps 300 mg, f ev 600 mg, scir 2%. Disponibile in associazione all’Isoniazide (vedi cap 59 par 13) Antibiotico a largo spettro (Gram positivi, Gram negativi, M. tubercolosis), con elettiva eliminazione biliare. Inibisce l’RNA-polimerasi DNA dipendente. Nel liquor raggiunge concentrazioni pari al 50% di quelle sieriche (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). È consigliabile limitarne l’uso alla tubercolosi, leishmaniosi, meningococcemia, brucellosi e lebbra. Effetti collaterali: disturbi intestinali, aumento degli enzimi epatici, ittero, sindromi simil-influenzali, alterazioni ematologiche (trombocitopenia, leucopenia e anemia emolitica), dismenorrea, reazioni di ipersensibilità, congiuntiviti e disturbi neurologici per terapie protratte, nefrotossicità ad alte dosi. La quota eliminata a livello renale provoca una colorazione rossastra delle urine. Evitare lenti a contatto morbide e protesi endoculari che potrebbero colorarsi (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Interferisce, riducendone le concentrazioni ematiche e quindi l’efficacia, con i contraccettivi orali, anticoagulanti, antidiabetici orali, cortisonici, digitale, β bloccanti, Chinidina, Teofillina, Cotrimoxazolo, Verapamil, Ketonazolo e simili (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Interferisce con gli inibitori delle proteasi e inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa per cui nei pazienti HIV si ricorre alla Rifabutina (Sharma, Current Therapy 2009). Il cibo e gli antiacidi ne riducono l’assorbimento e quindi, per avere massimo effetto, somministrare almeno 30 min prima dei pasti (Kissner, Current Therapy 2003). Dosaggio adulti: 600 mg/die in 1 somministrazione. Dosaggio bambini: 10-20 mg/Kg/die. Tali dosaggi potranno essere mantenuti invariati anche in caso di insufficienza renale. Sicuro in gravidanza.  Rifaximina Normix cps 200 mg, scir 2%. Derivato della Rifampicina, non assorbibile, impiegabile nella diarrea del viaggiatore in età > 12 anni alle dosi di 400-600 mg/die per 3 gg (The Med. Letter 1191; 2004) e nell’Encefalopatia porto-sistemica.

Derivati della famiglia dell’Ansamicina Rifabutina Mycobutin cps 150 mg, è utile per le infezioni da mycobacterium avium complex in corso di AIDS (The Med. Letter on Drugs and Therap. 2002). Dosaggio nella TBC 300 mg (10-20 mg/Kg)/die o due volte/sett (Lahari, Current Therapy 2005). Gli effetti collaterali 

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sono simili a quelli della Rifampicina. È più costoso ma presenta minori interferenze farmacologiche ed in particolare, in caso di terapia antiretrovirale per AIDS, interferisce meno della Rifampicina con gli inibitori delle proteasi. Può provocare uveiti, iperpigmentazioni cutanee e sindromi lupoidi. Emivita più lunga.  Rifapentina Priftin cpr 150 mg (non in commercio in Italia). Analogo alla Rifampicina con lunga durata di azione (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005), ma, a differenza di questa, non interferisce con gli inibitori delle proteasi, è quindi utile nella terapia dell’AIDS. A stomaco pieno l’assorbimento aumenta del 40%. Dosaggio 600 mg (10 mg/Kg) 2 volte/sett per 2 mesi quindi 1 volta/sett se l’escreato è negativo e non c’è malattia cavitaria (Lahari, Current Therapy 2005). Monuril bust 2-3 g

Fosfomicina

Antibiotico a largo spettro: Gram positivi (stafilococco e streptococco) e Gram negativi (proteus, pseudomonas, coli, serratia, salmonella, shigella) ma scarsa efficacia pratica, viene impiegato nelle infezioni urinarie non complicate, non indicato nelle infezioni sistemiche (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Meccanismo di azione analogo alla penicillina: inibisce la sintesi della parete cellulare batterica. Possibile comparsa di resistenze precoci anche nel corso del trattamento. Tossicità scarsa: nausea, vomito, stomatiti. Dosaggi: 100-150 mg/ Kg/die in 3-4 somministrazioni.

Carbapenemi Antibiotici ad ampio spettro da non impiegare di routine come prima scelta, se non in caso di germi patogeni multi-resistenti (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Presentano allergia crociata con la Penicillina.  Imipenem Tienam, Imipen f ev 500 mg, f im 500 mg. Il farmaco è associato alla Cilastatina che ne inibisce il metabolismo tubulare renale. Antibiotico β lattamico relativamente resistente alle β lattamasi che, come la Penicillina, interferisce con la sintesi della parete cellulare batterica (The Med. Letter 1126, 2002). Ampio spettro d’azione: cocchi Gram positivi (eccetto stafilococchi meticillino-resistenti), cocchi Gram negativi, pseudomonas, anaerobi (compreso b. fragilis), gonococchi, haemophilus. Dosaggio: 0,5-1 g/6h da dimezzare se la clearance renale <30 mL/min. Per valori < 10 mL/ min la dose sarà di 0,5 g/12h (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Verso lo pseudomonas ha la stessa efficacia della Ceftazidina, è attivo sui germi Gentamicina-resistenti, verso gli anaerobi è efficace quanto il Metronidazolo e più della Clindamicina. Rari gli effetti collaterali: nausea e vomito (se infuso rapidamente), diarrea, febbre, crisi epilettiche e reazioni allergiche (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Rimosso con emodialisi.  Meropenem Merrem f ev 0,5-1 g. Simile al precedente ma con la differenza che è stabile alla deidropeptidasi renale umana e quindi può essere somministrato senza Cilastina. Buona concentrazione cerebro-spinale. Emodializzabile. Spettro d’azione simile all’Imipenem ma un po’ più efficace verso i Gram negativi e un po’ meno verso i Gram positivi. Non è

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attivo sugli stafilococchi meticillino-resistenti. Dose: 1-2 g/8h (bambini 20 mg/Kg/8h). Rispetto al precedente è meno epilettogeno e provoca meno nausea e vomito (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Doripenem Doribax f ev 500 mg. Dose: 500mg/8h. Spettro simile ai precedenti. Indicato per infezioni complicate intraddominali e delle vie urinarie, specialmente in pazienti ospedalizzati. Particolarmente utile nelle infezioni da pseudomonas o da gram negativi. Effetti collaterali: gravi reazioni allergiche in pazienti allergici ai β lattamici, cefalea, diarrea, rush cutanei e flebiti in sede di iniezione (The Med. Letter 1278; 2008).  Ertapenem Invanz f im ev 1 g. Più attivo verso i bacilli Gram negativi produttori di una betalattamasi. Ampio spettro, poco efficace verso lo pneumococco ma meno attiva contro i cocchi Gram positivi e verso lo pseudomonas e Acinobacter (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Attività più ristretta rispetto all’Imipenem e Meropenem. Impiegabile ev nelle infezioni complicate del tratto urinario, pelviche, addominali, polmonari extraospedaliere e della pelle. L’emivita più lunga rispetto ai precedenti permette una monosomministrazione quotidiana (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio: 1 g/die im o ev in monodose per 7-14 gg.

10. ANTIBIOTICI PER USO TOPICO Topico intestinale

 Paromomicina o Aminosidina Humatin cps 250 mg, scir 2,5%. Attiva sull’ameba istolitica, il coli, le salmonelle e le giardie. Controindicazione: ulcere intestinali ed insufficienza renale (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ben tollerata perché non assorbita, disturbi intestinali quali nausea, vomito e diarrea (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggi: adulti 1-1,5 g/die, bambini 10 mg/Kg/8h per 7 gg.  Neomicina cpr 250 mg. Spettro: Cocchi e bacilli Gram positivi (esclusi pseudomonas e clostridi anaerobi) e bacilli Gram negativi (esclusi pseudomonas e proteus), micobatteri e entamoeba. Dosaggio 1-2 g nelle diarree batteriche e 4-10 g nel coma epatico. L’1% viene assorbito e può risultare nefrotossico.  Bacitracina + Neomicina Bimixin cpr, scir. Entrambi assorbiti solo in minima parte esplicano la loro azione a livello intestinale. Dose: adulti 1-2 cps/6h, bambini 1-2 mis/6h.  Rifaximina Normix cpr, scir. (vedi par 9)

Topico cutaneo

 Mupirocina Bactroban pom nas 2%, cr 2%, ung 2% utile nel trat-

tamento topico delle infezioni cutanee da Stafilococco aureus e Streptococco piogenes. Applicato preventivamente nelle narici è in grado di ridurre le infezioni polmonari post intervento chirurgico (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Retapamulina Altargo, capostipite delle Pleuromutiline, agisce ini-

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bendo la sintesi proteica a livello ribosomiale (The Med. Letter 1280; 2008). Sembra molto utile in caso di meticillino resistenza (The Med. Letter 1280; 2008). Solo minime quantità passano in circolo (The Med. Letter 1280; 2008).

11. SULFAMIDICI Ampio spettro di azione: cocchi Gram positivi e Gram negativi, bacilli Gram negativi (poco attivi sul proteus e pseudomonas) e bacilli Gram positivi. Sono batteriostatici e agiscono soltanto sui germi in moltiplicazione. Effetti collaterali: disturbi digestivi, disturbi neurologici fino alle convulsioni, alterazioni ematiche, febbre, rash cutanei, iperbilirubinemia, leucopenia, anemia aplastica ed emolitica, agranulocitosi, piastrinopenia, aggregati cristallini nelle vie urinarie che richiedono un’adeguata idratazione. La struttura è simile a quella dell’acido paraminobenzoico con il quale agiscono competitivamente bloccando la sintesi dei folati, essenziali per il metabolismo degli acidi nucleici e delle proteine dei batteri. Le loro indicazioni sono sempre più rare per la disponibilità di altri composti più efficaci e dotati di minori effetti collaterali. Le differenze sono più sulla farmacocinetica che sullo spettro o meccanismo di azione.

12. COTRIMOXAZOLO Associazione di Trimethoprim e di un sulfamidico il Sulfametossazolo. Ampio spettro di azione: Cocchi Gram positivi e Gram negativi e bacilli Gram negativi (coli, proteus, salmonella, eccetto piocianeo). Assorbimento intestinale rapido. Controindicazioni: gravidanza, perché potenzialmente teratogeno, età neonatale, insufficienza epatica o renale, trombocitopenie e trombopatie. Sconsigliabile sotto 12 anni, nei pazienti con asma bronchiale o con gravi allergie o con deficienza di acido folico e di Glucosio 6-fosfato deidrogenasi nei quali può intervenire emolisi. Consigliabile un’abbondante introduzione di liquidi durante il trattamento, al fine di prevenire la formazione di cristalli. Effetti collaterali: nausea, diarrea, vomito, raramente depressione della ematopoiesi, agranulocitosi, anemia aplastica o emolitica, leucopenia, porpora trombocitopenica (specie se associato a diuretici tiazidici), disturbi della coagulazione (specie se associati ai dicumarolici), deficit di acido folico, interferisce con gli ipoglicemizzanti orali e il Metotrexato. Dato il sinergismo di azione con i sulfamidici, molto impiegato è il Cotrimoxazolo (costituito per 5/6 da Sulfametossazolo e 1/6 Trimethoprim): Bactrim cpr 960 mg di Cotrimoxazolo, sciroppo 480 mg/ misurino, f ev 480 mg. L’assorbimento intestinale è ottimo con livelli terapeutici di 12h. Gli effetti collaterali del Trimethoprim si riducono nel Cotrimoxazolo per il basso dosaggio. Dosaggio adulti: 960 mg/12h; bambini: 30 mg/Kg/12h. È particolarmente indicato nelle infezioni delle vie urinarie, bronchite da pneumocystis carinii, shigellosi, bronchite cronica degli adulti e nei prostatici. Viene rimosso con l’emodialisi.

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Nei bambini, nelle epatopatie, nefropatie, asma bronchiale e favismo va somministrato solo in caso di effettiva necessità.

13. CHINOLONI Costituiscono una famiglia di chemioterapici di sintesi che, grazie alla relativa facilità con cui è possibile modificare la molecola base, ha ottenuto in questi ultimi anni un notevole interesse. Meccanismo di azione: inibiscono la sintesi del DNA batterico agendo a vari livelli, in particolare sull’enzima girasi specifico dei batteri (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il loro assorbimento viene ridotto se vengono associati antistaminici, sucralfato o latte. Vanno somministrati 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, rash e allergia. Più raramente cefalea, vertigini, disturbi della visione e pericolo di fotosensibilizzazione (evitare l’esposizione al sole specialmente con la Sparfloxacina e Lomefloxacina), aumento delle transaminasi e bilirubinemia (specie la Trovafloxacina), dell’azotemia e creatininemia, sonnolenza o insonnia, cefalea, vertigini, depressione, allucinazioni, leucopenia, allungamento del QT (in particolare la Sparfloxacina e la Moxifloxacina), vasculiti, convulsioni, neuropatia periferica, artriti, tendiniti e rotture di tendini specie con Pefloxacina (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’associazione con ferro o calcio può ridurne l’assorbimento (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Usare con cautela in caso di insufficienza epatica; sono controindicati in caso di insufficienza renale, in gravidanza, allattamento, epilessia, nel neonato (rischio di ipertensione endocranica), nei bambini e nei soggetti sotto i 18 anni (si accumula in modo irreversibile nelle cartilagini articolari). Potenziano, in particolare la Ciprofloxacina, l’azione della Teofillina, degli antidiabetici orali, dei dicumarolici e della Difenilidantoina. Riducono l’azione della Ciclofosfamide. Riferite, specie per la Gatifloxacillina, gravi ipoglicemie in pazienti anziani in trattamento con ipoglicemizzanti e delle iperglicemie in pazienti non diabetici (The Med. Letter 1162, 2003). Vengono distinti in 3 generazioni.

1a generazione Non hanno azione sistemica, presentano gravi effetti collaterali come turbe visive, ipertensione endocranica e convulsioni, per cui il loro valore terapeutico è oggi limitato.

2a generazione Maggiore spettro di azione a livello urinario rispetto ai precedenti. Pipemidico Urotractin cps 200-400 mg. Lo spettro di azione è più ampio e comprende alcuni Pseudomonas e alcuni Gram positivi (Stafilococco e altri). Dosaggio: 400 mg/12h.  Acido

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3a generazione o Fluorochinoloni Spettro di azione ampliato e con azione sistemica, maggiore tollerabilità e maggiore efficacia verso i Gram negativi: neisserie, haemophilus, salmonelle, shigelle e coli compreso lo pseudomonas e un po’ meno verso i Gram positivi, tipo stafilococco aureus e streptococco. Attivi su legionella pneumoniae, clamidie, mycoplasma e micobacterio tubercolare. Inibiscono il GABA e possono determinare convulsioni. Ridurre i dosaggi per valori di clearance renale < 30 mL. Noroxin cpr 400 mg, coll 0,3%. Efficacia particolare verso la serratia e lo pseudomonas (con una percentuale di resistenza >10%, rispetto a una percentuale >30% della Gentamicina e Amikacina). Scarsa efficacia verso gli anaerobi. Assorbimento per os: 30%. I livelli tessutali ottenibili sono relativamente bassi e quindi indicato nelle infezioni renali. Dosaggio: 400 mg/8-12h lontano dai pasti. L’efficacia è uguale o maggiore a quella del Cotrimoxazolo.  Ciprofloxacina Ciproxin cps 250-500-750 mg, f u osp 200-400 mg, scir 5%. È uno dei più attivi del gruppo verso i Gram negativi e in particolare verso lo Pseudomonas (Niederman, Current Therapy 2003). Viene bene assorbito per os e lo spettro d’azione comprende lo stafilococco aureus, l’enterobacter, la klebsiella, la serratia, l’acinetobacter, le clamidie, il mycoplasma ecc. Raggiunge una buona concentrazione tessutale (prostata inclusa) a eccezione del SNC. Gli effetti collaterali sono rari e simili agli altri (vedi sopra). Dosaggio 250-500 mg/8-12h per os o 100 mg/8h ev. Nella fibrosi cistica ha mostrato un’efficacia e tollerabilità superiore all’associazione: Gentamicina-Azlocillina. In età pediatrica viene impiegato solo in caso di Antrace inalatorio dopo esposizione o in caso di fibrosi cistica dopo riacutizzazioni da Pseudomonas.  Pefloxacina Peflacin cpr 400 mg, f ev 400 mg. È meno efficace del precedente verso l’enterococco ma raggiunge buone concentrazioni, anche a livello meningeo. Dosaggi: 400 mg/12h per os o ev  Ofloxacina Exocin coll 3 mg/mL , ung oftalmico 0,3%. Efficace verso i Gram positivi e Gram negativi, anaerobi, enterococchi, stafilococchi meticillina-resistenti. Sembra particolarmente efficace verso le clamidie, ma verso lo Pseudomonas è meno efficace della Ciprofloxacina.  Rufloxacina Qari cpr 200 mg. Fluorochinolone a lunga emivita (35h) che permette la monosomministrazione quotidiana. Dosaggio 2 cpr il primo giorno poi 1 cpr/die.  Fluorochinoloni polmonari (così definiti per la loro azione a questo livello). Levofloxacina Levoxacin cpr 250-500 mg, f ev 500 mg e Moxifloxacina Avalox cpr 400 mg. Soluzione oftalmica 5% Vigamox, Gatifloxacina Tequin (non in commercio in Italia). La Gatifloxacina è anche per uso oftalmico allo 0,3% Zymar (non in commercio in Italia) (Chan, Current Therapy 2005). Dosaggio per la Moxifloxacina 400 mg/die, per la Gatifloxacina 400 mg/die e per la Levofloxacina 250-500 mg/die (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Hanno un’attività simile, sono particolarmente efficaci verso gli anaerobi Gram positivi (streptococchi, stafilococchi ed enterococchi) ma con una minore attività verso i Gram negativi (in particolare lo pseudomonas) (The Med. Letter 1368; 2011). Sono più attive verso lo pneumococco, alcuni stafilococchi aurei ed ente Norfloxacina

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rococchi, ma abitualmente non attive sugli enterococchi vancomicino-resistenti o stafilococchi meticillino-resistenti (The Med. Letter 1072; 2000). Sono attive sulle legionelle, mycoplasma, haemphilus, neisserie, gram negativi tipo pseudomonas ma meno della Ciprofloxacina. Attive sugli anaerobi ma meno della Trovafloxacina. Hanno il vantaggio di richiedere un’unica somministrazione/die e di essere particolarmente efficaci nelle infezioni polmonari in comunità. Da riservare ad infezioni refrattarie in pazienti ad alto rischio (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: insonnia, crisi convulsive, iperglicemia, ipoglicemia, prolungamento QT, rottura tendinea, sindrome di Stevens-Johnson e necrosi epidermica tossica (The Med. Letter 1368; 2011). Trovan (non in commercio in Italia) Attività analoga al precedente che comprende aerobi e anaerobi Gram positivi e aerobi/anaerobi Gram negativi compreso il bacterioides fragilis. Rispetto agli altri chinoloni è più attiva verso gli anaerobi e lo pseudomonas. Tossicità epatica rara ma grave. Dosaggio 200 mg per os o 300 mg ev in unica somministrazio ne/die.  Trovafloxacina

Altri:  Cinoxacina Cinobac cpr 500 mg, Gemifloxacina Factive cpr 320 mg (non in commercio in Italia). Dosaggio: 320 mg/die (Chan, Current Therapy 2005) e Lomefloxacina Maxaquin cpr 400 mg. Avrebbero minori interferenze farmacologiche.  Alcuni derivati sono stati ritirati dal commercio: la Temafloxacina per l’alta incidenza di emolisi e alterazioni renali e la Grepafloxacina per il rischio di gravi aritmie.  Prulifloxacina Unidrox cpr 600 mg

14. DISINFETTANTI URINARI Gruppo di farmaci eliminati elettivamente ed in forma attiva a livello renale con minima o nulla azione sistemica per cui sono abitualmente inefficaci nelle pielonefriti per la scarsa diffusibilità nel parenchima renale.  Chinoloni di 1ª e 2ª generazione (vedi par prec).  Nitrofurantoina Neofuradantin cpr 50-100 mg. Dosaggio: 100 mg 2 volte/die ai pasti (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Efficace anche a bassi dosaggi (50 mg/die) ma tossico nelle terapie croniche di profilassi (vedi cap 56) (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Batteriostatico o battericida secondo la dose. Attivo sia sui Gram positivi sia Gram negativi (non il piocianeo). Ha massima attività a pH urinario acido. Viene rapidamente assorbito per os ed eliminato con le urine. Non ha azione sistemica. Controindicato se il filtrato glomerulare è < 40 mL/min. Può provocare disturbi gastrointestinali tipo nausea, vomito, anoressia, flatulenze (riducibili se assunto assieme al cibo), vertigini, cefalea, nefrotossicità ed epatotossicità, eruzioni cutanee, fotosensibilizzazioni, colorazione dei denti (nei lattanti), fibrosi interstiziali polmonari, neuropatie, ipersensibilità e disturbi ematologici. Per questi motivi il suo impiego è oggi ridotto. Emodializzabile. Può dare colorazione marrone delle urine. Da evitare nei nefropatici, in gravidanza e nei primi mesi di vita. L’uso ev non offre vantaggi.

PROSTAGLANDINE

Sostanze derivanti dagli acidi grassi e dotate di un ampio spettro di attività che si diversifica a seconda del tipo di Prostaglandina considerato. Rivedere biosintesi delle Prostaglandine al cap 3. Se ne conoscono diversi tipi (A, B, E, F) ma le più importanti per ora sono la: E-1, E-2, A-1, A-2, F-2α.  Prostaglandina E-1 o Alprostadil. Alprostar f 20 γ, Caverject f 5-10-20γ, Prostin VR f 500 γ. Proprietà:  potente azione vasodilatatrice diretta  antinfiammatoria  antiaggregante piastrinica  aumenta il flusso renale, la filtrazione glomerulare e l’escrezione di acqua, sodio e potassio  aumenta la forza di contrazione cardiaca  rilascia la muscolatura liscia bronchiale  diminuisce la congestione nasale  diminuisce la secrezione gastrica  impedisce la chiusura del dotto di Botallo  corregge, per uso topico, le disfunzioni erettili (difficoltà a raggiungere o mantenere un’erezione soddisfacente) (vedi cap 56)  dimostrata utilità nel trattamento del morbo di Buergher e nelle gravi vasculopatie periferiche alle dosi di 40 γ ev diluiti in 250 mL di fisiologica da somministrare in 2 ore ogni 12 ore per 4 settimane  Impiegabile nelle cardiopatie congenite dotto-dipendenti. Effetti collaterali: arrossamento, cefalea, disturbi intestinali, parestesie, ipotensione, tachicardia, aumento delle transaminasi, leucopenia, stati confusionali, convulsioni, ipertermia e crisi anginose.  Prostaglandina E-2 (Dinoprostone) Prostin-E2 f 0,75 mg. Per l’intensa attività ossitocica, impiegato nelle induzioni del parto, per mantenere pervio il dotto di Botallo nei neonati con cardiopatie dotto-dipendenti, nell’aborto terapeutico, nella morte fetale intrauterina e nella mola idatiforme. Da alcuni Autori sconsigliata nelle nullipare per rischio di embolizzazione polmonare (Sebere, BJM 337, a1193; 2008). Potenzia l’azione dell’ossitocina e a differenza di questa è attivo in ogni fase della gravidanza. Altre azioni: riduce la pressione arteriosa, aumenta l’aggregazione piastrinica. Con l’impiego di ovuli per via vaginale, Prepidil gel, ov. vag 0,5-1-2-10 mg, alle dosi di 10-20 mg/35h posti nella parte alta della vagina si verifica nel 90% dei casi aborto entro 4-48h. L’aborto è completo nel 65% dei casi. Controindicazioni: ipersensibilità alle prostaglandine, pregressi interventi chirurgici sull’utero, asma, glaucoma. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, crampi addominali, vampate di calore, tremori, cefalea, vertigini, broncospasmo.  Gemeprost Cervidil ov vag 1 mg. Analogo della prostaglandina E. Azione simile al precedente. Viene impiegato, in associazione al Mifepristone, nell’induzione dell’aborto farmacologico (vedi cap 86 par 15).  Prostaglandina A-1 A dosi di 0,1-2,1 γ/Kg/min provoca aumento del flusso renale, della velocità di filtrazione glomerulare, dell’escrezione di acqua, sodio e potassio senza influenzare la pressione che si abbassa per dosaggi maggiori. Sarebbe l’ipotensivo ideale e attualmente si stanno ricercando derivati con analoga attività ma efficaci anche per os.  Prostaglandina A-2 Aumenta il flusso renale, la velocità di filtrazione glomerulare e l’escrezione di acqua, sodio e potassio; abbassa la pressione arteriosa.

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20. Prostaglandine

 Prostaglandina F-2α (Dinoprost) Prostin-F2 Alfa f 5 mg/mL (non in commercio

in Italia). Ha analoghe indicazioni, controindicazioni ed effetti collaterali della E-2 ma, a differenza di questa, provoca un aumento della pressione e broncocostrizione.  Prostaciclina o Epoprostenolo Flolan f ev 0,5-1,5 mg Nota anche come PGI2. Sostanza molto instabile con un’emivita di 4 min che richiede l’infusione ev in continuo. Dosaggio: 0,02 γ/Kg/min. Promettente l’impiego in perfusione nell’Ipertensione polmonare primitiva (Runo, Lancet 361, 9368, 1533; 2003) (Olschewski, NEJM 347, 322; 2002). Effetti collaterali analoghi alle altre molecole.  Leucotrieni Azione broncocostrittrice e vasocostrittrice polmonare, vasodilatante sistemica e attivante la migrazione e la diapedesi leucocitaria.  Iloprost Endoprost f ev 50-100 γ Utile nelle vasculopatie periferiche vedi cap 33 par 2. Derivato della prostaciclina. Stabile a pH fisiologico. Effetti simili all’Alprostadil.

REALI E/O POSSIBILI APPLICAZIONI  Induzione

del travaglio di parto: in particolare la E-2 e la F-2 α (vedi sopra). della gravidanza: in particolare la E-2 e la F-2 α (vedi sopra).  Ulcera peptica: Misoprostol Cytotec 200 γ 4 volte/die (vedi cap 41).  Ipertensione: in particolare la E-1 e la A-1 (provocano vasodilatazione diretta del circolo sistemico e polmonare a differenza della F-2 α che provoca vasodilatazione sistemica e vasocostrizione arteriosa e venosa polmonare).  Insufficienza renale: in particolare la A-1 (vedi sopra).  Cardiopatie congenite cianotiche dotto dipendenti dove mantengono pervio il dotto di Botallo: in particolare la PGE1 a dosaggi di 0,1 γ/Kg/min seguiti da 0,03 γ/Kg/min successivamente. Tale terapia può essere continuata solo per ore o pochi giorni. Il farmaco va mantenuto refrigerato.  Asma: in particolare la E-2 a dosi di 55 γ per aereosol si è dimostrata molto più efficace dell’Isoproterenolo ma è dotata di un’azione irritante sulla mucosa bronchiale e tracheale.  Congestione nasale: in particolare la E-1, per uso locale, ma è dotata di azione irritante sulla mucosa.  Shock: in particolare la A-1 e la E-1 nel caso che si desideri anche una vasodilatazione polmonare e la F-2 α nel caso sia preferibile una vasodilatazione sistemica associata ad una vasocostrizione arteriosa e venosa polmonare.  Sindrome epato-renale: in particolare la A-1, abitualmente associata alla Dopamina.  Vasculopatie periferiche: Epoprostenolo 0,5 ng/Kg/min ev o Alprostadil 0,1-0,4 γ /Kg/min ev o Iloprost 0,5-2 ng/Kg/min ev tutti per 6-24h per 2-5 gg (Fredrick, NEJM 347, 1001; 2002).  Interruzione

INIBITORI DELLA SINTESI DELLE PROSTAGLANDINE Tra i più noti inibitori della sintesi delle prostaglandine l’acido acetilsalicilico e l’Indometacina, i farmaci antinfiammatori non steroidei in genere (vedi cap 3), il Dipiridamolo e i Cortisonici (vedi cap 13). L’Aspirina è stata impiegata con successo nel tentativo di chiusura farmacologica del dotto di Botallo pervio nei prematuri con gravi sintomi da shunt sinistro-destro. I risultati migliori (90% di positività) si hanno se la terapia viene praticata entro le prime due settimane di vita: l’Indometacina 0,1-0,2 mg/Kg ev ogni 12-24h per 3 dosi ripetibili. Effetti collaterali: oliguria e, per trattamenti prolungati, enterocolite necrotizzante. Controindicazioni: iperpotassiemia, creatininemia > 2 mg/dL e Piastrine < 50.000 /mL (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). L’Ibuprofene determina la chiusura del dotto, forse una riduzione delle emorragie cerebrali, ma, determinando complicanze renali e polmonari, non aumenta la sopravvivenza (Gournay, Lancet 364, 1939; 2004) (Van Overmeire, Lancet 364, 1945; 2004).

FISIOPATOLOGIA NEONATALE 1. ASSISTENZA INIZIALE AL NEONATO Tab. 21.1.1

Goal dell’assistenza neonatale (Wheeler, Current Therapy 2008)

u mantenere

o ristabilire un’efficace ventilazione e ossigenazione o ristabilire una normale temperatura corporea u mantenenere o ristabilire un’adeguata portata cardiaca e perfusione tissutale u evitare l’ipoglicemia (vedi par 8) u mantenere

 Porre il neonato sotto il livello della placenta e pinzare il funicolo dopo il

primo respiro o 30 secondi dopo il parto.  Liberare e mantenere libere le vie respiratorie: aspirare prima il faringe e poi il naso (evitare l’aspirazione nasale con catetere per il rischio di bradicardia riflessa e/o laringospasmo). Un’estensione del capo può favorire la respirazione, ma se eccessiva può ostruire le vie respiratorie (Wheeler, Current Therapy 2008).  Asciugare il neonato con un asciugamano caldo, mantenerlo in ambiente caldo sotto una sorgente di calore radiante (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Il mantenimento della normale temperatura riduce la mortalità; in un infante a termine deve essere tra 32-33,5°, nel pretermine >1,5 Kg 34-35°, in quello <1,5 Kg tra 36,7-37,3° (McLenan, Current Therapy 2008). Evitare infusioni endovenose riscaldate (Wheeler, Current Therapy 2010).  Se il neonato respira e la frequenza cardiaca è buona (100-170 batt/min) non sono richiesti interventi. In caso di respiro insufficiente impiegare una maschera attorno alla bocca e al naso ed iniziare ad insufflare ossigeno; inizialmente con una pressione maggiore (30-40 cm H2O) per vincere le resistenze polmonari e poi più bassa (15-20 cm H2O) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La frequenza respiratoria deve essere 40-60/min. Se non c’è adeguata risposta, valutare l’eventuale presenza di ulteriori secrezioni, estendere il capo e riposizionare la maschera sul viso, se dopo 30 min non c’è risposta ricorrere all’intubazione (vedi par 4). Se il peso è < 1 Kg procedere immediatamente all’intubazione (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).  Dopo 1 e 5 minuti dalla nascita viene calcolato l’Indice di Apgar ed è richiesto trattamento se il valore è inferiore a 3 dopo 1 minuto e non tende a salire o è inferiore a 7 dopo 5 minuti. Tab. 21.1.2 Indice di APGAR (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Fernandes, Current Therapy 2005) Punteggio Attività respiratoria Battito cardiaco Tono muscolare Riflessi (con stimolazione nasale) Colore cute

0 assente assente flaccido alle estremità assente blu, pallido

1 lenta e irregolare < 100 batt/min qualche movimento smorfia corpo roseo, estremità blu

2 valida > 100 batt/min normale flessione degli arti tosse o starnuto rosa

APGAR: 7-10 (80%): non richiede rianimazione 4-6 (18%): ossigeno ed aspirazione 0-3 (2%): immediata rianimazione (mortalità 18-35% nel primo anno)

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21. Fisiopatologia neonatale

 Entro 1h dalla nascita viene somministrata di routine la profilassi dell’of-

talmopatia gonococcica con Eritromicina collirio (preferibile), tetracicline 1% o Nitrato d’argento all’1% (causa congiuntiviti) (Bamberger, Current Therapy 2008) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Entro 4h viene somministrata 1 mg im di Vit K.  Se la madre è HBs-Ag+, dopo il 6° giorno, vengono somministrate le Immunoglobuline e praticata la vaccinazione per l’Epatite B (anziché al 3° mese) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Aspetti Clinici 21.1.1 WHO http://com4pub.com/qr/?id=276

2. ALIMENTAZIONE NEONATALE Nella 1 settimana è previsto un calo fisiologico del peso del 5-8% a cui segue, usualmente, un incremento di 200 g/sett nei primi 2-3 mesi. I requisiti per iniziare l’alimentazione, riportati in tabella, si verificano, di solito, entro 6h (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La prima poppata viene fatta abitualmente alla 3a ora e quindi ogni 2-5h. Viene impiegato latte materno o artificiale (20 Kcal/28 mL). Il volume viene aumentato progressivamente ad ogni poppata, fino a 45-60 mL/poppata, e dal 3° giorno 100 mL/Kg/die (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). a

Aspetti Clinici 21.2.1 WHO http://com4pub.com/qr/?id=277

Il latte materno (vedi par 3) è costituito da grassi per il 55%, zuccheri (lattosio) 38% e proteine 7%, con un rapporto siero/caseina pari a 60/40 che facilita la digestione (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), Tab. 21.2.1 Requisiti per iniziare l’alimentazione 30 mL contengono in media (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) 20 cal (Begany, Current Therapy 2012). Contiene ormoni, 1) neonato vigile e vigoroso fattori immunitari, fattori di 2) non distensione addominale crescita, enzimi, cellule vita3) normali rumori intestinali li ed è per questo consigliato 4) normale pianto da fame almeno per i primi sei mesi (Huang, Current Therapy 2006). Fornisce tutto l’occorrente per i primi sei mesi eccetto la Vit K (1 mg somministrato alla nascita), la Vit D (se manca un’adeguata esposizione solare), Fluoro (se vi è carenza nell’acqua), Vit B12 (se la madre è vegetariana) e il ferro verso la fine dei 6 mesi. Controindicazioni: malattie materne tipo TBC o AIDS e malattie del bimbo, tipo galattosemia (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Abitualmente le poppate avvengono ogni 2-3h di giorno e ogni 4-5h di notte (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La dose è “ad libitum”. La dura-

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21. Fisiopatologia neonatale

ta della poppata è di 5 min il primo giorno, 10 min il secondo e successivamente 15 min (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nel caso la madre dovesse tornare al lavoro o il figlio, magari perché prematuro, non fosse in grado di prendere il latte si impiegheranno delle pompe elettriche (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Sono sconsigliati intervalli >5h (Begany, Current Therapy 2012). Il Colostro precede il latte nei primi 4 gg e contiene più proteine, calcio, minerali e fattori immunologici del latte stesso (Huang, Current Therapy 2006). Il fabbisogno elettrolitico è minimo per i primi 3 gg: Sodio 3 mEq/Kg/die, Potassio 2 mEq/Kg/die, Cloro 2-3 mEq/Kg/die e Bicarbonato 2-3 mEq/Kg/die (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Il fabbisogno idrico è di 80-100 mL/Kg/die, somministrabile sotto forma di glucosata al 10%. Il fabbisogno calorico in un bimbo pretermine è di 120 cal/Kg/die, tra 0-6 mesi 108 cal/Kg/die, tra 7-12 mesi 98 cal/Kg/die (Begany, Current Therapy 2012). Il fabbisogno proteico tra 0-6 mesi è 2,3 g/Kg/die, tra 6-12 mesi 1,6 cal/Kg/die (Begany, Current Therapy 2012). Il fabbisogno glicidico tra 0-6 mesi è 60 g/die, tra 7-12 mesi 95 g/die. fabbisogno di grassi polinsaturi (importanti per il SNC e la retina) ω‑6: 4,4-4,6 g/ die pari al 6-8% delle calorie totali, di grassi polinsaturi ω‑3: 0,5 g/die pari all’1% delle calorie totale, l’acido linolenico deve rappresentare il 2,7% delle calorie totali (Huang, Current Therapy 2006) con una distribuzione calorica di 40-50% grassi, 7-11% proteine e 40-55% carboidrati (Begany, Current Therapy 2012). Le calorie di origine proteica non devono superare il 10% del totale. Aumentare il Glucosio del 2,5%/die finché la glicemia rimane normale. In caso di intolleranza temporanea al lattosio (gastroenterite) si impiegherà latte di soia per 2-4 settimane, in alternativa si potrà impiegare del latte di mucca senza lattosio (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Il latte di mucca non dovrebbe essere inserito nella dieta prima dei 12 mesi per il basso contenuto di ferro, vit C, vit E, ac. grassi essenziali, alti carichi di soluti renali, rischio potenziale di sanguinamento intestinale e allergie alle proteine del latte (Begany, Current Therapy 2012). In caso di allergia al latte artificiale vedi cap 47 par 5. In caso di alimentazione parenterale si somministreranno al neonato Aminoacidi alle dosi di 3-3,5 g/Kg/die, Glucosio 4,5-6 mg/Kg/die aumentabili fino a 11 mg/ Kg/die, Lipidi 5 mL/Kg/die al 20% aumentabili a 20 mL/Kg/die monitorando i Trigliceridi (The Med. Letter 1211; 2005). Tab. 21.2.2 Peso in g 1° giorno 2° giorno 3° giorno 5° giorno

Fabbisogno idrico nel neonato (Fernades, Current Therapy 2005) < 1000 120-100 130-120 140-130 150

1000.1250 100-80 120-100 130-120 150

1250-1500 80 100 120 150

1500-2000 80-65 100-80 120-100 150

>2000 65 80 100 150

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21. Fisiopatologia neonatale

Tab. 21.2.3 1) 2) 3) 4)

Regole per l’alimentazione (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

le calorie di origine proteica non devono superare il 10% del totale aumentare il Glucosio del 2,5%/die finché la Glicemia rimane normale aumentare i grassi di 1 g/Kg/die finché i Trigliceridi rimangono normali liquidi totali 100-150 mL/Kg/die

Tab. 21.2.4 Composizione di latti diversi (100 Kcal) (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) Proteine (g) Grassi (g) Zuccheri (g) Ac. Linoleico (mg) Vitamina A (UI) Vitamina D (UI) Vitamina K (UI) Vitamina C (mg) Osmolarità (mOsm)

materno 1,8 5 10,3 560 250 3 2 7,8 11,3

commerciale 2,3 5,3 10,8 2300 300 63 9 8,1 16-18

vaccino 5,1 5,7 7,3 125 216 3 5 2,3 40

Un vomito frequente è normale nei neonati ed ha un picco a 3-4 mesi, il reflusso ha di solito un ph neutro, grazie all’effetto tampone del latte, fino a 2h dopo (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011).

3. ALLATTAMENTO  Per approfondire Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008

L’OMS consiglia l’allattamento, senza acqua, solidi o altri liquidi, per almeno 6 mesi ma anche fino a 2aa o più (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Nei Paesi in via di sviluppo, con bassi gradi di immunizzazione, acque contaminate e malnutrizione, l’importanza aumenta fino a diventare cruciale. Aspetti Clinici 21.3.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=278 WHO http://com4pub.com/qr/?id=279

L’allattamento per 6 mesi e parziale fino a 12 mesi, potrebbe prevenire 1,3 milioni (13%) delle morti nei bambini < 5aa rispetto al 4% delle vaccinazioni per l’Haemophilus influenzae tipo b e l’1% per il morbillo. L’allattamento oltre a ridurre le infezioni, l’incidenza dell’asma, dell’eczema, della colite necrotizzante, migliora lo sviluppo nervoso e il legame del bambino con la madre (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), riduce il rischio di carcinoma ovarico e della mammella nella madre. Nel futuro del bambino può ridurre l’incidenza dell’ipertensione, l’ipercolesterolemia e l’obesità. La madre dovrà essere informata, supportata anche da specialisti dell’allattamento e dovrà seguire una dieta con almeno 2,09 MJ in più al giorno, con supplemento di vit D (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). In caso di madre HIV +, l’OMS consiglia di valutare in base al contesto, al luogo e all’individuo e lo raccomanda solo se non c’è cultura, possibilità, disponibilità economica, sicurezza di sostituti nutrizionali adeguati

21. Fisiopatologia neonatale

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(Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Le banche del latte sono di seconda scelta e quando il latte materno non è disponibile, anche se sono stati sollevati rischi di trasmissione di HIV, CMV e morbo di Creutzfeldt-Jacob (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). Non è certo che il latte materno pastorizzato mantenga le sue proprietà biologiche (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008). I problemi all’allattamento sono per lo più legati alla posizione o alla frequenza con cui si allatta. Dolore o fastidio al seno, presente di solito da 2-7 gg per la congestione creata dal latte, è utile una maggiore frequenza di allattamento, analgesici compatibili con l’allattamento, massaggi al seno o garze fredde. Mastite, causata di solito da gram +, si può continuare ad allattare perché il neonato non è a rischio di infezione ed è utile per ridurre il rischio di ascessi (Dixon, BMJ 342, 396; 2011); utili antibiotici che non si concentrano nel latte (vedi cap 19) (Lewis, Current Therapy 2014) (Dixon, BMJ 342, 396; 2011). In caso di precedenti plastiche riduttive la riserva di latte può essere ridotta e in caso di protesi la sicurezza all’esposizione di biomateriali non è ancora nota (Hoddinott, BMJ 336, 881; 2008).

4. ANOSSIA NEONATALE Tab. 21.4.1 Farmaci per emergenze pediatriche (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Wheeler, Current Therapy 2008) Atropina Indicazioni: bradicardia, riflessi vagali e avvelenamenti da anticolinesterasici. Dosaggio: 0,01-0,02 mg/Kg ev, ripetibile dopo 5 min. Bicarbonato Indicazioni: acidosi metabolica, iperpotassiemia Dosaggio: 1 mEq/Kg ev, ripetibile dopo 5 min. Calcio cloruro 10% Indicazioni: ipocalcemia, intossicazione da calcioantagonisti, iperpotassiemia, ipermagnesiemia Dosaggio: 10-30 mg/Kg ev Adrenalina Indicazioni: bradicardia specie ipossica, ipotensione, asistolia, fibrillazione ventricolare refrattaria, attività cardiaca senza polsi, anafilassi Dosaggio: 0,01-0,02 mg/Kg ev, eventualmente seguiti dopo 3-5 min da 0,1-0,2 mg/Kg ev o 0,3-1mL/Kg nel tubo endotracheale. Glucosio Indicazioni: ipoglicemia, alterato stato mentale, iperpotassiemia Dosaggio al 10% 2 mL/Kg ev, ripetibile Naloxone Indicazioni: avvelenamento da oppioidi, alterato stato mentale Dosaggio: 0,1 mg/Kg ev im o endotracheale, ripetibile  Urgente attivazione della ventilazione polmonare e della circolazione san-

guigna, stimolare le piante dei piedi.  Mantenere l’omeotermia poiché l’ipotermia diminuisce il flusso polmonare e causa ipossia e acidosi.  Aspirazione del cavo orale e del faringe.  Se l’indice di Apgar è inferiore a 3 dopo 1 minuto o inferiore a 7 dopo 5 minuti e non c’è risposta alla stimolazione della pianta dei piedi, si somministri

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21. Fisiopatologia neonatale

ossigeno con maschera o palloncino o, in mancanza, con la respirazione boccabocca finché scompare la cianosi e migliora la vitalità (cercare di mantenere la pO2 arteriosa attorno a 70-80 mmHg). Se entro 3 min non si è ottenuta un’attivazione della respirazione, è indicata una nuova aspirazione del cavo orale del faringe, eventuale intubazione e ventilazione con pressione di insufflazione di 25 cm di acqua e una frequenza di 30-40/min. Un’adeguata ventilazione è il trattamento più importante e deve precedere sempre il trattamento farmacologico e il massaggio cardiaco (Merril, Current Therapy 2005). Nel neonato va evitata la manovra di iperestensione del collo (vedi cap 91 par 1) (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nel caso che venissero impiegate, nell’aria inspirata, concentrazioni di ossigeno superiori al 40% si consiglia di coprire gli occhi al neonato (sembra che l’esposizione alla luce aumenti il rischio di fibroplasia retrolenticolare in neonati che inspirino alte concentrazioni di ossigeno). Un’ipocapnia prolungata aumenta nei prematuri l’incidenza di leucomalacia periventricolare (Merril, Current Therapy 2005). Se la depressione respiratoria è dovuta a stupefacenti, come si verifica nei figli di madri tossicomani, si somministri Narcan Neonatal f ev 0,04 mg (vedi cap 1) alle dosi di 0,01 mg/Kg ripetibile dopo 3-5 min.  Se è presente bradicardia, con frequenza inferiore a 40 batt/min per più di 20-30 s, praticare massaggio cardiaco esterno (comprimere, ogni mezzo secondo, il corpo e la punta dello sterno con i pollici di entrambe le mani vedi cap 91). Se la bradicardia persiste, si somministri Atropina 0,03 mg/Kg ev (in vena ombelicale) e se non c’è risposta si somministri Adrenalina 1/10.000 ev alle dosi di 0,1-0,3 mL/Kg (0,01-0,03 mg/Kg) o endotracheale a dosaggi 10 volte superiori ripetibili ogni 3-5 min (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (vedi cap 30). I farmaci sono raramente necessari nel neonato (Merril, Current Therapy 2005). Vengono sconsigliati i dosaggi elevati impiegati nei casi refrattari degli adulti e dei bambini più grandi (Merril, Current Therapy 2005).  Acidosi: una volta il Bicarbonato veniva impiegato di routine, ma si è visto che la sua utilità è discutibile per i rischi di iperosmolarità e produzione di CO2 che può avere un effetto negativo a livello cardiaco e cerebrale (Merril, Current Therapy 2005). Va impiegato solo dopo un’adeguata ventilazione (Merril, Current Therapy 2005). Impiegare bicarbonato semimolare (al 4,2%) in cui 2 mL equivalgono ad 1 mEq. Di solito si somministrano 1-2 mEq/Kg lentamente (3 min) per il rischio di iperosmolarità e di emorragie cerebrali, specie nei prematuri (vedi acidosi neonatale) (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).  Se la gittata è insoddisfacente si somministri cloruro di calcio al 10% 1 mL/ Kg e glucosata al 25% 2-4 mL/Kg ev  Se c’è ipovolemia verrà ripristinato il volume plasmatico con sangue (10-15 mL/Kg) o con Albumina al 5% (20 mL/Kg) o con Ringer lattato (10 mL/Kg) o con Plasma (10 mL/Kg). Nel bambino asfittico l’aumento della volemia può risultare più efficace del bicarbonato o dell’adrenalina.  Diagnosi ed eventuale trattamento di malformazioni congenite delle vie respiratorie o cardiache.  In caso di Apnea in neonato pretermine possono risultare utili le Metilxantine tipo Caffeina 20 mg/Kg come dosi di carico seguite da 5-10 mg/Kg/ die (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

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21. Fisiopatologia neonatale Tab. 21.4.2

Schema per rianimazione neonatale

Parto $

Tenere sotto controllo

$ Frequenza cardiaca > 100 Respirazione adeguata

– Asciugamano caldo e asciutto – Calore radiante – Accertarsi pervietà vie aeree – Controllo respiro e frequenza cardiaca – Stimolare neonato e fornire ossigeno

Respiro depresso o assente Frequenza cardiaca > o < 100

Pallone e maschera per ventilazione

$ Respiro depresso o assente e frequenza cardiaca < 100

Estubare e controllare

Respiro migliorato Frequenza cardiaca > 100

$ Intubazione e ventilazione

Respiro spontaneo assente e frequenze cardiaca < 100

Massaggio cardiaco e Terapia medica (vedi paragrafo anossia neonatale)

5. ACIDOSI NEONATALE

Prima di iniziare, ricordo i valori normali dell’equilibrio acido-base: pH = 7,35 ± 0,7; pCO2 = 31,44 ± 5,1 mmHg; HCO3 = 16,68 ± 3,75 mEq/L. Vedere prima il cap 23. Prima di ogni forma di terapia fare una diagnosi eziologica ed un trattamento, quando possibile, delle cause. Nel caso di acidosi respiratoria occorrerà disostruire le vie aeree, impiegare la maschera dell’ossigeno ed eventualmente ricorrere all’intubazione ed alla ventilazione artificiale. Nel caso di acidosi metaboliche il Bicarbonato di Sodio semimolare al 4,2% (2 mL = 1 mEq) è il farmaco di scelta. La quantità di mEq di bicarbonato da somministrare verrà calcolata moltiplicando il deficit di bicarbonato per i Kg di peso e dividendo per 3. Nelle acidosi moderate (pH = 7,2-7,3) si somministri lentamente metà della dose calcolata, nelle acidosi gravi (pH = inferiore a 7,2) si somministri lentamente l’intera dose. Dopo 15 min dalla somministrazione del bicarbonato si ricontrolli l’equilibrio acido-base. Se il neonato è anurico o oligurico la somministrazione di liquidi alcalinizzanti può provocare sovraccarico e scompenso, in tali circostanze andranno impiegate dosi anche generose di diuretici drastici tipo Lasix o Burinex. Se non c’è risposta ai diuretici occorre praticare la dialisi peritoneale che, nei neonati, viene fatta dopo intubazione e ventilazione artificiale. Nel caso di acidosi miste non somministrare bicarbonato prima di aver assicurato un’efficace ventilazione, perché 1 mEq di bicarbonato dà 1 mMol di CO2 che può accumularsi. Quindi nel caso di acidosi miste con pCO2 ≥ 35 mmHg:  se il pH è > 7,25: controllare il paziente senza intervenire farmacologicamente  se il pH è compreso fra 7,25 e 7: intubare il paziente, ventilazione meccanica e tenere il tutto sotto controllo

226

21. Fisiopatologia neonatale



se il pH è < 7: intubazione, ventilazione assistita e bicarbonato alle dosi di: mEq da somministrare = deficit di bicarbonati moltiplicati per i Kg di peso e diviso 6. Nel caso di acidosi in bambini con disidratazioni ipernatriemiche andranno impiegate soluzioni di bicarbonato meno iperosmolari, es all’1,4% dove 6 mL = 1 mEq.

6. MALATTIA DELLE MEMBRANE IALINE Immaturità polmonare legata ad un deficit di Surfactante che riduce la tensione superficiale alveolare durante gli atti respiratori, L’incidenza varia dal 5% dei nati alla 35a-36a settimana al 50% dei nati alla 26a-28a settimana (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Se il parto avviene prima della 30a settimana di gravidanza è presente nel 70% dei casi. Ricordo come i dosaggi prenatali specifici possono darci un’idea sulla maturità del Surfactante. Es rapporto Lecitine/Sfingomieline che deve essere > 2, Dipalmitoil-lecitina > 45%, presenza di fosfatidilinositolo e fosfatidilglicerolo. Profilassi: l’impiego, tra la 24a e la 34a settimana di gestazione, di Cortisonici tipo Betametasone, 12 mg da ripetere dopo 24h, aumenta la produzione di Surfactante. Dibattuto un impiego più precoce, prima della 24a settimana, perché gli pneumocisti tipo II che producono il Surfactante non sono ancora disponibili (Scharfe, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet. 2002) (Stiles, NEJM 357, 1248; 2007). Alcuni Autori sono contrari al loro impiego perché, pur riducendo il rischio di danno polmonare, possono determinare perforazioni intestinali e ritardo della crescita. Altri consigliano l’impiego dell’Ambroxol o dei cortisonici dalla 26a28a settimana purché non oltre la 32a settimana e non vi sia stata rottura delle membrane da oltre 48h. I Surfactanti animali tipo Poractant sono più costosi degli artificiali tipo Colfosceril ma sono preferibili < 28a settimana. Terapia eziologica: non esiste. Terapia sintomatica e di sostegno in attesa della maturazione polmonare sufficiente a produrre il Surfactante.  Ossigenazione: occorre mantenere la pO2 tra 50 e 70 mmHg, una distensione alveolare continua e ricorrere alla ventilazione artificiale con pressione positiva continua. La percentuale di ossigeno nell’aria inspirata verrà regolata in base alla pO2 e, in alcuni casi, si potranno raggiungere anche elevate concentrazioni con rischi minimi di fibroplasia retrolentale ma con rischi di lesioni dell’epitelio polmonare. La percentuale di ossigeno ideale è quella più bassa, associata ad una buona pO2. Se il pH è < 7,2, la PaO2 < 50 mmHg e la PaCO2 > 60 mmHg è richiesta assistenza con respiratore automatico (con ventilazione sincronizzata intermittente) e Betametasone 12 mg o Desometazone 16 mg in 2 dosi a distanza di 12-24h (Shubert, Current Therapy 2004). L’impiego non è di routine per gli effetti collaterali a distanza sui neuromotori e congiuntive (Yeh, NEJM 350, 1304; 2004). L’impiego di Ossido nitrico non sarebbe utile (Van Meurs, NEJM 353, 13; 2005).  Surfactanti: riducono la tensione superficiale alveolare. Utile un loro impiego precoce (The Med. Letter 1211; 2005), alcuni Autori hanno riportato risultati positivi nell’80% dei neonati trattati con instillazione endotracheale entro 30 min. Effetti collaterali: bradicardia ed ipotensione. Utile associare la pressione positiva continua (vedi cap 36). Negli Usa sono disponibili 4 tipi di Surfactante: Colfosceril palmitato Exosurf (non in commercio in Italia) 67,5 mg

21. Fisiopatologia neonatale

227

/Kg endotracheali ripetibili dopo 12h, Beractant Survanta (non in commercio in Italia) alle dosi di 4ml (100mg)/Kg endotracheale entro le prime 8 ore e ripetibile a distanza di 6h per 4 volte, Surfactante di polmone di vitello Infasurf (non in commercio in Italia) e Poractant Curosurf f 80 mg/mL, 10 mg/Kg endotracheali ripetibili dopo 12h (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). 

Rispetto dell’omeotermia.



Alimentazione e idratazione adeguata.



Terapia di un’eventuale acidosi (vedi sopra) e di un eventuale shock (vedi sopra).



Antibiotici: molti Autori impiegano la penicillina alla dose di 250.000 U.I. seguite da 100.000 U.I./Kg/12h in perfusione.

Displasia broncopolmonare Patologia polmonare presente dopo un mese dalla nascita nel 20% dei neonati ventilati per malattia delle membrane ialine e nel 30% dei nati < 1 Kg di peso (Kerby, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). L’incidenza e la mortalità sono oggi molto ridotte ma nei primi 2 anni di vita permane morbilità importante per infezioni ricorrenti. L’impiego precoce dei Surfactanti riduce l’incidenza e la gravità della malattia (Johnson, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La terapia in fase florida è a base di Cortisonici (Desametasone 0,3-0,5 mg/Kg/die) anche se negli ultimi anni, visti gli effetti nocivi sullo sviluppo neurormonale, il loro impiego viene ridotto al massimo (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Promettenti i Cortisonici per aerosol. Problemi particolari della respirazione neonatale 1. L’emoglobina del lattante ha maggior affinità per l’ossigeno rispetto a quella dell’adulto, quindi la cessione a livello tissutale è più difficile e la comparsa di cianosi (presenza di 5 o più grammi di Hb ridotta / 100 mL di sangue) è più tardiva ed è segno di maggior gravità. La pO2 arteriosa in questi casi è più attendibile dell’emoglobina ossigenata. 2. In caso di privazione di ossigeno, la pO2 arteriosa del lattante scende rapidamente e risale molto lentamente, importante quindi mantenere nel neonato ipossico uno stabile apporto di ossigeno. 3. L’ossigeno è utilissimo ma occorre mantenere la percentuale di ossigeno nell’aria inspirata al valore più basso compatibile con una buona pO2. Un’eccessiva concentrazione può risultare dannosa, alti valori di pO2 possono provocare nel neonato danni oculari irreversibili: fibroplasia retrolenticolare (vedi par 14). Percentuali di ossigeno superiori al 60% nell’aria inspirata per lunghi periodi possono portare danni bronchiali e polmonari, per evitare concentrazioni troppo alte si preferisce ricorrere a tecniche di distensione alveolare continua.

7. DISIDRATAZIONE NEONATALE  Ricerca e terapia delle cause, rappresentate nel 75% dei casi da gastroenteriti

o da errori dietetici (vedi cap 40).

 Reidratazione: costituita da 3 fasi: 1a fase (prime 3 ore)  soluzioni macromolecolari (plasma, emagel, ecc) 20-50 mL/Kg ev  eventuale intubazione e ventilazione artificiale  terapia dello shock ipovolemico (vedi cap 28 par 1)

228 

21. Fisiopatologia neonatale

non correggere l’acidosi (a meno che il pH non sia < 7) per il pericolo di ipernatriemia; d’altro canto abitualmente l’acidosi si risolve con la correzione dello stato di shock.

2a fase (3a -24a ora)  impiegare glucosate al 10% con 34 mEq/L di sodio, 8 mEq/L di cloro, 26 mEq/L di potassio, 20 mEq/L di calcio alle dosi di 100-150 mL. 3a fase (2º-4º giorno)  disidratazione corretta: 100 mL/Kg/die di glucosata al 10% + 3 mEq/ Kg/ die di sodio + 2,5 mEq/Kg/die di potassio + 5 mEq/Kg/die di cloro  disidratazione non corretta: 150 mL/Kg/die di glucosata al 10% più il fabbisogno elettrolitico normale in rapporto allo stato elettrolitico del paziente (vedi cap 22). Dalla 4a giornata verrà ripresa l’alimentazione.

8. IPOGLICEMIA DEL NEONATO Si parla di ipoglicemia quando i valori della glicemia sono inferiori a 25 mg/100 mL nei prematuri e dismaturi, inferiori a 35 nei nati a termine nelle prime 72 ore di vita e inferiore a 40-45 successivamente (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nei neonati a rischio è consigliato il controllo della glicemia entro 1 ora dal parto, poi ogni 2 ore per le prime 6 ore, quindi ogni 4-6h per le prime 24h. Terapia:  Glucosata al 20% (attraverso una vena periferica o attraverso l’ombelicale)

2 mL/Kg subito, seguiti da glucosata 10% alle dosi di 6-8 mg/Kg/min, fino alla normalizzazione (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Continuare per os con glucosata al 10% 30-40 mL/Kg per le prime 16h, se non è possibile per os: 60-100 mL ev in 24h.  Correzione dell’acidosi (vedi sopra).  Controllare calcemia ed eventualmente somministrare 2-3 mL di gluconato di calcio ogni 3 ore prima ev e poi per os.  Glucagone 300 γ/Kg im o sc fino a un massimo di 1 mg in bambini sintomatici (convulsioni, alterazioni respiratorie ecc). Se la glicemia rimane sotto 30, nonostante adeguata terapia con glucosio, si somministri Idrocortisone (vedi cap 13) 5 mg/Kg/die in 3 somministrazioni im o ev. Il Cortisone può essere ridotto quando la glicemia è superiore a 30 mg/100 mL per 48 ore e sospeso 3 giorni dopo. In questo periodo la glicemia va controllata ogni 2-6 ore e verranno escluse malattie tipo tesaurismosi glicidiche, galattosemia, ecc.

9. MALATTIA EMOLITICA DEL NEONATO  Per approfondire Rennie,

Tab. 21.9.1 Iperbilirubinemia fisiologica BMJ 340, 2409; 2010 Il 65% dei neonati a termine e (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) l’80% di quelli pretermine sviluppa, nella prima settimana di 1) l’ittero compare dopo 24h vita, un ittero con Bilirubinemia 2) la Bilirubinemia totale cresce meno di 5 mg/ > 5 mg/dL fino a 10-12 mg/dL dL/die nel neonato a termine e 12-15 3) il picco si verifica al 3°-5° giorno mg/dL nel prematuro (Rennie, 4) i valori non superano i 15 mg/dl BMJ 340, 2409; 2010). L’uso 5) si risolve, nel nato a termine, in una settimana altrimenti due precoce della Fototerapia quan-

21. Fisiopatologia neonatale

229

do i valori superano quelli fisiologici ha ridotto l’impiego delle exanguinotrasfusioni. L’ittero può dipendere da un difetto di coniugazione o da un eccesso di produzione conseguente a uno stato emolitico. Aspetti Clinici 21.9.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=280 CDC http://com4pub.com/qr/?id=281

Ogni grammo di Emoglobina degradato produce 34 mg di Bilirubina che deve essere coniugata nel fegato e quindi escreta (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Valori di Bilirubinemia > 12 mg/dL sono il doppio più frequenti ad altitudini > 3.100 m o negli asiatici. I prematuri o quelli allattati con latte materno hanno statisticamente valori superiori di Bilirubinemia (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Varie possono essere le cause endogene o esogene che andranno individuate: isoimmunizzazione materna, malattie emolitiche congenite, farmaci e tossici, infezioni, CID, galattosemia, microangiopatia ecc. Una delle cause più frequenti è l’Eritroblastosi fetale dovuta alla sensibilizzazione, per lo più durante il parto, di una madre Rh negativa verso dei figli Rh positivi. Il 15% dei bianchi, l’8% dei neri e il 2% degli asiatici sono Rh negativi (Baschat, Current Therapy 2004). L’antigene Rh è complesso ed è costituito da un gruppo di 6 antigeni (C, c, D, d, E, e) anche se nel 90% dei casi l’antigene in gioco è il D (Kendig, Current Therapy 2008). Un uomo Rh+ determina un feto Rh+ nel 70% dei casi. Il rischio di isoimmunizzazione è dell’8% dopo la prima gravidanza, del 16% dopo la seconda e aumenta con le successive fino oltre il 50%. Nel caso un fratello ne abbia già sofferto il rischio può salire al 90%. Prevenzione dell’eritroblastosi fetale: 300 γ di Immunorho f im 200-300 γ (anticorpi anti Rh) da somministrare im alle madri Rh– entro 72h dal parto di un bimbo Rh+ o da una emorragia fetoplacentare (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Disponibile all’estero anche ev (forse meglio tollerato). Questi anticorpi distruggono le cellule Rh-positive fetali nella circolazione materna, prevenendo con un’unica dose nel 90% la sensibilizzazione (Cohen, Current Therapy 2005). È un esempio di immunizzazione passiva che previene un’immunizzazione attiva. Viene somministrato nel caso di bimbi Rh+ con riduzione dell’incidenza dell’isoimmunizzazione dal 16% all’1,5% (Cohen, Current Therapy 2005). Somministrazioni più precoci durante la 28a- 29a settimana di gestazione ed entro 72h dal parto riducono ulteriormente l’incidenza dall’1,5% allo 0,1% (Cohen, Current Therapy 2005). L’emivita è 12 settimane (Kendig, Current Therapy 2008). La dose di 300 γ è efficace per esposizione a 30 mL di sangue Rh+ o 15 mL di globuli rossi fetali; per volumi maggiori sono richieste dosi superiori (Kendig, Current Therapy 2008). Se dimenticato va fatto entro 4 settimane. Una madre già sensibilizzata non può beneficiare di tale trattamento (Kendig, Current Therapy 2008). Tab. 21.9.2 Indicazioni agli anticorpi anti Rh 1) induzione di aborto 7) parto 2) aborto spontaneo 8) mola idatiforme 3) sanguinamenti vaginali in gravidanza 9) cordocentesi 4) gravidanza ectopica 10) trasfusioni errate RH+ 5) trauma addominale in gravidanza 11) minaccia d’aborto 6) biopsia dei villi corionici 12) amniocentesi

A) Trattamento ante-partum Il trattamento sarà individualizzato in base all’epoca gestazionale e agli esami

230

21. Fisiopatologia neonatale

del liquido amniotico in particolare al rapporto lecitine/sfingomieline.  Nelle forme lievi il parto verrà indotto dopo la 38a settimana  Nelle forme medie il parto verrà indotto tra la 35a e 38a settimana  Nelle forme gravi, se dopo la 34a settimana con un rapporto L/S > 1,5 verrà subito indotto il parto fetale con cesareo, se prima della 34a settimana verranno praticate delle trasfusioni fetali intrauterine. 400 mg/Kg ev di gammaglobuline per 5 gg/3 sett iniziando dalla 10a settimana ritarderebbero il fabbisogno di trasfusioni fetali (Cohen, Current Therapy 2005). Questa tecnica proposta da Liley nel 1963 ha lo scopo di consentire ad alcuni feti, destinati a morte intrauterina per idrope, di raggiungere un’età gestazionale sufficiente per l’induzione del parto pretermine con discrete probabilità di sopravvivenza. La trasfusione fetale intrauterina consiste nell’infusione di globuli rossi Rh– nella cavità peritoneale del feto; può essere fatta a partire dalla 23a settimana, i globuli rossi, assorbiti al 50% dal sistema linfatico, entrano nel circolo sanguigno; il volume della trasfusione è in rapporto al periodo gestazionale (da 20 a 120 mL) e viene ripetuta ogni 2-4 settimane fino alla 35a. Formula per la quantità di sangue da somministrare mL da trasfondere = (sett di gestazione – 20) × 10.

Indicato se Ht < 30 e feto < 35 settimane (Kendig, Current Therapy 2008). Abitualmente vengono trasfusi 50 mL/Kg al fine di portare l’Ht > 50, di ridurre le trasfusioni e l’eritropoiesi fetale (Baschat, Current Therapy 2004). Dal 1981 si preferisce trasfondere direttamente nel sistema vascolare del feto attraverso la vena ombelicale. Questa via di accesso è di scelta per la sua efficacia, la peritoneale si riserva ai casi in cui questa non è utilizzabile. Può essere fatta a partire dalla 18a settimana (Cohen, Current Therapy 2005). Abitualmente dopo la prima trasfusione l’Ht scende per emolisi delle cellule Rh+ o per ridotta ematopoiesi fetale. La seconda trasfusione di globuli rossi, con ematocrito pari al 75%, si fa abitualmente dopo 10 gg e le successive dopo 2-4 settimane quando l’Ht, che scende dell’1% / die, risulta < 30 (Cohen, Current Therapy 2005). L’ultima trasfusione viene praticata alla 34a-35a settimana ed il parto avviene alla 37a-38a (Cohen, Current Therapy 2005). In mani esperte si possono avere risultati positivi con sopravvivenze > 90% dei feti non idropici e > 80% degli idropici (Cohen, Current Therapy 2005). L’induzione del parto può essere fatta dalla 28a settimana, ma è preferibile dopo la 32a-34a. B) Trattamento alla nascita nei casi più compromessi, con anemia (ematocrito < 30), insufficienza respiratoria, epatosplenomegalia, edema, ascite, ipertensione venosa ombelicale, verrà praticata assistenza respiratoria, toracentesi, paracentesi, exanguinotrasfusioni di 200-250 mL fino a portare l’Hb a valori superiori a 10 g/100 mL. Valori di Bilirubinemia > 20 mg/dL aumentano, in questi pazienti, il rischio di chernittero mentre il rischio di danno cerebrale è molto basso, anche per valori di 25 mg/dl, in bambini a termine e senza emolisi (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Con le moderne tecniche la mortalità è scesa dal 13% degli anni sessanta al 3%. C) Trattamento dopo la nascita Il 50% dei neonati con malattia emolitica hanno forme lievi che non richiedono terapia, i valori dell’Hb sono > 12-13 g/dL e la Bilirubina è < 16-20 mg/dL. Nel 25% dei casi si hanno forme intermedie con rischio di danni da ittero e nel 25% il neonato presenta idrope (con anasarca e ascite) secondario a disfunzione epatica causata da una maggiore attività ematopoietica e una ridotta produzione di emoglobina. La mortalità scende, in questi casi, dal 33% con le trasfusioni al 13% con

231

21. Fisiopatologia neonatale le exanguinotrasfusioni (Osterholt, Current Therapy 2002).

1. Fototerapia È sicura e scinde la bilirubina cutanea in componenti più facilmente eliminabili. Riduce o elimina il fabbisogno di exanguinotrasfusioni. Intensità 200-400 fino a 600 Candele. Indicazioni nelle prime 2-4h: bilirubinemia compresa tra 5 e 15 mg (per valori superiori si ricorre all’exanguinotrasfusione) o > 18 mg in caso di associata emolisi o incremento > 5 mg/die (Aucott, Current Therapy 2002). Dopo la 24a ora si può impiegare anche per valori bilirubinemici superiori a 10 mg. In caso di iperbilirubinemia senza emolisi è indicata se la Bilirubinemia è > 15 mg/mL nelle prime 24h o > 18 mg/mL nelle prime 72h (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Controllare la temperatura rettale ogni 2 ore e la bilirubinemia ogni 12 ore (il colore della cute non è attendibile), compensare le aumentate perdite idriche, proteggere gli occhi (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Controindicazioni: ittero ostruttivo ed epatopatie. Abitualmente vengono fatti tre cicli di 6 ore, distanziati di 2 ore, e ripetuti per 5-6 gg. Effetti collaterali: febbre (50%), diarrea, rash, irritabilità e disidratazione. Alcuni Autori ritengono che nei nati a termine la fototerapia accorcia la durata dell’ittero e riduce le richieste di exanguinotrasfusioni anche se i benefici a distanza non sono certi (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Tab. 21.9.3

Indicazioni alla fototerapia dopo trasfusione (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

u Asfissia

perinatale respiratoria u Acidosi metabolica (pH 7,25 o meno) u Ipotermia (temperatura meno di 35°) u Difficoltà

u Proteinemia

bassa (5 g/100 mL o meno) alla nascita inferiore ai 1.500 g u Segni di deterioramento del SNC u Peso

2. Exanguinotrasfusione Lo scopo della terapia è diminuire il tasso di Bilirubinemia al fine di prevenire l’ittero nucleare. Tab. 21.9.4

Indicazioni all’exanguinotrasfusione in base alla Bilirubinemia (Aucott, Current Therapy 2002)

1) Neonato a termine 2) Neonato pretermine

u >

20 mg/dL con emolisi associata 25 mg/dL senza emolisi associata u 12-15 mg/dL per 0,5-1 Kg di peso u 15-18 mg/dL per 1-1,5 Kg di peso u >18 mg/dL > 1,5 Kg di peso u >

Se l’emolisi è dovuta a incompatibilità ABO o Rh o sferocitosi riduce la Bilirubinemia del 50% e rimuove l’80% dei globuli rossi sensibilizzati o alterati (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Se il feto ha ricevuto almeno due trasfusioni intrauterine è raramente necessaria (Baschat, Current Therapy 2004). L’iperbilirubinemia si manifesta solo dopo la nascita perché prima, passando la placenta, viene metabolizzata dal fegato materno (Kendig, Current Therapy 2008). In caso di emolisi l’indicazione al suo impiego è più precoce se la bilirubinemia > 10 mg/dL nelle prime 24h (es Eritroblastosi fetale), > 15 mg/dL il 2° giorno e

232

21. Fisiopatologia neonatale

Tab. 21.9.5

Trattamento in neonati > 38 sett di gestazione (Rennie, BMJ 340, 2409; 2010)

Età (ore) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 ≥ 96

Livelli di bilirubina (µmol/L)

> 100 > 100 > 100 > 100 > 112 > 125 > 137 > 150 > 162 > 175 > 187 > 200

> 112 > 125 > 137 > 150 > 162 > 175 > 187 > 200 > 212 > 225 > 237 > 250 > 262 > 275 > 287 > 300

Ripetere dosaggio a 6-12h

Considerare fototerapia + dosaggio a 6h

> 100 > 125 > 150 > 175 > 200 > 212 > 225 > 237 > 250 > 262 > 275 > 287 > 300 > 312 > 325 > 337 > 350

> 100 > 150 > 200 > 250 > 300 > 350 > 400 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450 > 450

Inizio fototerapia

Exanguinotrasfusione con controllo bilirubinemia prima di iniziare

> 20 mg/dL successivamente. Mantenere l’omeotermia e monitorizzare il neonato. Complicanze (12% dei casi): embolie, aritmie, ipervolemia, ipovolemia, enterocolite necrotizzante, alterazioni elettrolitiche, ipocalcemia, infezioni, trombocitopenie, ipoglicemia (specialmente se il sangue è eparinato) ecc. Mortalità: 1-5% (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Viene abitualmente fatta attraverso la vena ombelicale. Si prelevano inizialmente 20-30 mL e successivamente si scambiano 10 mL per volta con sangue con 50 di ematocrito (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Per sostituire l’85% della massa sanguigna occorre trasfonderne il doppio, es: un neonato di 3 Kg ha una massa sanguigna di 300 mL (la massa infatti è circa 1/10 del peso corporeo) e occorrerà scambiare 600 mL. La riduzione della Bilirubina è abitualmente del 60%. Nei bambini di peso inferiore a 1,5 Kg il prelievo e la reinfusione devono avvenire contemporaneamente (trasfusione isovolumetrica). Il sangue deve essere fresco (prelevato da meno di 24 ore) e a 37º. Se il sangue somministrato è citrato, somministrare 2 mL di Calcio gluconato ogni 100 mL di sangue sostituito; se il sangue è invece eparinato (preferibile) somministrare Protamina in rapporto 1:1 con l’eparina (vedi cap 10). 3. Albumina Lega la Bilirubina indiretta e viene somministrata 60-90 min prima dell’exanguinotrasfusione, alle dosi di 1 g/Kg di peso e ne riduce il fabbisogno. 4. Glucosate Al fine sia di idratare, diluendo la massa e l’ematocrito, e di somministrare glucosio, che servirà come substrato nel processo di glicuroco-

233

21. Fisiopatologia neonatale

niugazione essendo precursore dell’acido Uridindifosfoglicuronico (disponibile anche questo in commercio). 5. Barbiturici Sono degli Induttori enzimatici, possono quindi aumentare la glicuroconiugazione, ma hanno una latenza di giorni. Non sono indicati nella malattia emolitica. Vengono riservati ai casi più lievi. Fenobarbital 5 mg/Kg/die. 6. Immunoglobuline Alle dosi di 500-750 mg subito dopo il parto possono ridurre il fabbisogno di exanguinotrasfusioni (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). 7. Farmaci Alcuni, tipo il Ceftriaxone, spiazzano la Bilirubina dall’Albumina e aumentano il rischio di encefalopatia. 8. Protoporfirine (Stagno o Zinco) inibitori dell’Eme-ossigenasi, somministrati una tantum alla nascita ridurrebbero la produzione di Bilirubina. Sono sperimentali (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). D) Follow up Necessari controlli ogni 1-2 settimane per 6-8 mesi dopo la nascita per il rischio di anemia severa a distanza (Kendig, Current Therapy 2008).

10. PATOLOGIA DA MECONIO Prevenzione

 

prevenire l’ipossia fetale; se presente meconio aspirare naso e bocca del neonato prima della fuoriuscita del torace. Ha una mortalità del 28%, ma è rara in confronto alla frequenza (10-15%) del passaggio di meconio (Leonard, Current Therapy 2004). L’aspirazione del meconio può avvenire anche in utero (McLenan, Current Therapy 2010).



Fino a qualche anno fa veniva consigliata l’aspirazione delle vie aeree con paziente intubato, ma oggi si preferisce ricorrere all’intubazione solo nei pazienti con depressione respiratoria, bradicardia e ipotonici (McLenan, Current Therapy 2010); somministrare ossigeno e correggere eventuali acidosi antibiotici (vedi cap 19), vengono prescritti quelli ad ampio spettro, previo esami colturali se si notano, radiologicamente, infiltrati polmonari cortisonici ad alti dosaggi per la loro azione antiflogistica per la mucosa bronchiale irritata dal meconio, es Idrocortisone 100-200 mg entro le prime 3 ore ma non tutti concordano ritenendo che possano aumentare la mortalità nei casi più gravi (PaO2 < 50 mmHg, PaCO2 > 60 mmHg) si ricorre all’assistenza respiratoria (rivedere i precedenti paragrafi) la quale determina nel 10-20% dei casi uno pneumotorace. Nei casi più gravi si potrà ricorrere all’ossido nitrico inalatorio e in ultimo stadio all’ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) (McLenan, Current Therapy 2010). non utile la somministrazione nella cavità amniotica di soluzione fisiologica nel caso di meconio spesso al fine di ridurre le complicanze e la mortalità (Fraser, NEJM 353, 909; 2005).

   



Terapia

Ileo da meconio

 Sospettare in ogni caso la Mucoviscidosi e fare il trattamento di questa (vedi

cap 38) finché tale diagnosi non venga esclusa.  Clisteri con mezzi di contrasto iperosmolari idrosolubili tipo Gastrografin possono risultare utili sia per la diagnosi sia, provocando una diarrea osmotica, per risolvere l’ostruzione (McLean, The Wash. Manual of

234

21. Fisiopatologia neonatale

Surg 2005).  Clisteri con Acetilcisteina (Fluimucil) al 4% (concentrazioni maggiori irritano la mucosa).  Controllo dell’equilibrio idro-elettrolitico (vedi cap 22).  In caso di intussuscezione refrattaria può essere utile (90% dei casi) l’impiego della riduzione pneumatica o idrostatica (valore massimo sicuro della pressione dell’aria intraluminare 80 mmHg nei bambini più piccoli e 120 mmHg nei più grandi (vedi cap 47 par 11). Eventuale terapia chirurgica in caso di complicanze o mancata risposta alla terapia medica (McLean, The Wash. Manual of Surg 2005).

11. CONVULSIONI NEONATALI Iniziare con la terapia causale somministrando soluzione glucosata ipertonica ev 2 mL/Kg di una soluzione glucosata al 10% seguiti 6 mg/Kg/min (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Se la crisi convulsiva non cessa far seguire la somministrazione ev lenta di Ca gluconato al 10% sotto monitoraggio cardiaco fino alla quantità di 2 mL/Kg. Può essere necessario associare Mg solfato alla dose di 2-6 mL di una soluzione al 2-3%. Se le convulsioni persistono, dopo qualche minuto somministrare Piridossina ev alla dose di 25-50 mg (se la convulsione è piridossino-dipendente scompare in pochi minuti). I farmaci anticonvulsivanti dovrebbero essere usati solo nei casi in cui la convulsione non risponde a un trattamento causale. In pratica, tuttavia, nelle forme più gravi, si ricorre a essi in prima istanza. I più usati sono il Fenobarbital e il Diazepam (vedi cap 76). Il primo, non disponibile in Italia per via venosa, ha prevalente indicazione nelle forme convulsive che tendono a recidivare, la sua efficacia è solo tardiva raggiungendo livelli presumibilmente terapeutici soltanto dopo 24-48 ore dalla somministrazione di una dose di attacco di 20 mg/Kg per via ev. La dose di attacco, eventualmente seguita sempre per via parenterale da una dose di 5 mg/Kg dopo le prime 24 ore, viene poi sostituita nei giorni successivi dalla dose di mantenimento. La sospensione del farmaco va fatta molto gradualmente, ma abbastanza precocemente (1-3 mesi), se l’EEG si normalizza rapidamente, più tardi se l’EEG si mantiene patologico e se le convulsioni neonatali non si erano verificate per una causa metabolica. Occorre avere particolare cautela nel neonato pretermine per il rischio di sedazione profonda fino alla depressione respiratoria e al coma. In questi casi è bene che la dose di attacco di Fenobarbital non superi i 12 mg/Kg. Il Diazepam è il farmaco di uso più comune per la pronta sedazione di crisi convulsive resistenti ai trattamenti causali. Viene usato per via venosa alla dose di 0,2-1 mg/Kg, eventualmente ripetibile. La depressione respiratoria è un evento che si verifica soprattutto se il farmaco è usato in associazione con il Fenobarbital. Tab. 21.11.1

Terapia delle convulsioni neonatali Farmaco Dose

1. Terapia causale

Glucosata 10% Mg solfato 2% Ca gluconato 10% Piridossina Fenobarbital

2. Terapia sintomatica

Diazepam

3-4 mL/Kg 2-6 mL 1-2 mL/Kg 25-50 mg Dose di attacco 15-20 mg/Kg eventualmente 10 mg/Kg Dose di mantenimento 5-8 mg/Kg 0,2-1 mg/Kg ripetibile dopo 1-2h (fino a 4 mg/Kg/24h)

Via somministrazione i.v. i.v. (lenta) e.v. (lenta) e.v. i.m. i.m. dopo 24h p.os. in 1-volte e.v.

21. Fisiopatologia neonatale

235

12. IPOCALCEMIA DEL NEONATO Le forme asintomatiche verranno trattate con Gluconato di Calcio 300-500 mg/Kg/die (9% di Calcio elementare) per os alle dosi di 75 mg/Kg/die di calcio elementare in 6 somministrazioni o per ev 25-35 mg/Kg/die. Nel caso di forme sintomatiche nei neonati si somministri 100 mg/Kg in bolo (vedi cap 22 par 5).

13. ANEMIA E POLICITEMIA DEL NEONATO Anemia Le trasfusioni sono indicate solo nei sintomatici (Ematocrito < 20). Nei pazienti più a rischio (nati prima della 28a sett o di peso < 1,2 Kg), per ridurre i rischi da trasfusioni, si ricorre all’Epoetina α 250 U/Kg sc 3 volte/sett (vedi cap 54) o aggiunta quotidianamente al Ferro destrano nell’alimentazione parenterale (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Policitemia Abbastanza frequente nei post-maturi o in quelli con ritardo dello sviluppo intrauterino. Di solito è asintomatica e richiede trattamento solo se sintomatica o se l’ematocrito è > 70, in tal caso verranno praticati salassi da 5-10 mL rimpiazzati con plasma fresco fino a riportare i valori dell’ematocrito < 55 (The Med. Letter 1211; 2005).

14. FIBROPLASIA RETROLENTICOLARE Si verifica nei prematuri di peso inferiore a 1,5 Kg (frequenza 66%) e in particolare sotto 1 Kg. I fattori di rischio sono: bassa età gestazionale, ipossia, shock, esposizione alla luce, emorragia intraventricolare, apnea, sepsi, dotto di Botallo pervio, exanguinotrasfusioni, digiuno o alimentazione parenterale, deficit di Vit. E (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Terapia Vit. E: potente antiossidante che neutralizza i radicali liberi sulla membrana cellulare. Dose: entro le prime 12h: 15 mg/Kg/die im fino a 100 mg/ Kg/die per la prima settimana e quindi 2 volte/sett. Dose per la profilassi: 100 mg/Kg/die per os. Terapia chirurgica: fotocoagulazione con laser.

15. ENTEROCOLITE NECROTIZZANTE  Per approfondire Neu, NEJM 364, 255; 2011 È la più comune emergenza gastrointestinale acquisita del neonato, abitualmente prematuro con una incidenza dell’8-10% se il peso < 1,5 Kg (The Med. Letter 1211; 2005). Nei nati a termine si associa spesso a policitemia, cardiopatie congenite e asfissia neonatale. Decomprimere l’intestino tramite sondino nasogastrico, ossigenazione ottimale (ricorrere eventualmente all’assistenza respiratoria meccanica), controllo dell’equilibrio idro-elettrolitico, iperalimentazione intravenosa, antibiotici (cefalosporine di 3a generazione) (Neu, NEJM 364, 255; 2011). Trattamento chirurgico (< 25% dei casi) in caso di perforazione, di ansa intestinale distesa e fissa, cellulite della parete addominale e non risposta adeguata alla terapia medica (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La laparoscopia è preferibile al drenaggio peritoneale senza laparotomia (Neu, NEJM 364, 255; 2011).

16. EMORRAGIA INTRAVENTRICOLARE Si manifesta principalmente nei prematuri, con un’incidenza fino al 20-30% < la 31a sett o un peso < 1,5 Kg (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

236

21. Fisiopatologia neonatale

L’incidenza è massima < 26a sett. Oltre il 50% si verifica nelle prime 24h (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Fattori di rischio: ipotensione, prematuri e necessità di assistenza respiratoria (The Med. Letter 1211; 2005). Per il trattamento vedi cap 79. L’eventuale idrocefalo viene inizialmente trattato con uno shunt subgaleale sostituito successivamente con uno shunt ventricoloperitoneale. Occorre ancora studiare delle strategie per ridurne ulteriormente l’incidenza, come l’impiego, per parti prima della 28a settimana, di Cortisonici prima della nascita o di Fenobarbital nelle madri non preparate con Cortisonici o parto cesareo (non tutti concordi).

17. CRISI ASFITTICHE DEL MORBO DI FALLOT  Per approfondire Apitz, Lancet 374, 1462; 2009 L’impiego delle prostaglandine (Prostaglandina E1) (vedi cap 20) per mantenere il dotto pervio nelle forme gravi dotto-dipendenti è divenuta la terapia di scelta in associazione all’intervento chirurgico palliativo o radicale.

18. MIASTENIA NEONATALE È autolimitante in poche settimane. Si verifica nel 10% dei neonati di madri con miastenia gravis autoimmune ed è causata dagli anticorpi che hanno superato la placenta. Nei casi molto gravi è utile la piridostigmina 1-2 mg/Kg ogni 2h (Robinson, Current Therapy 2010).

19. PIANTO ECCESSIVO DEL NEONATO  Per approfondire Douglas, BMJ 343, 7772; 2011 Il pianto totale a < 6 sett è di circa 110-120 min/die e si riduce a 72 min/die a 1012 sett (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Di solito è benigno ed autolimitante, non sono richiesti controlli se il bambino è afebbrile e asintomatico (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Tenere in considerazione l’eventuale depressione post partum della madre e se il pianto crea problemi alla nutrizione del bambino (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Il pianto frequente non è associato a reflusso gastrointestinale e gli inibitori di pompa protonica non sono indicati, soprattutto per rischio di infezioni e possibili allergie alimentari (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Tra le cause da prendere in considerazione: un overload di lattosio, allergie alimentari di cui la più frequente è al latte vaccino e infezioni (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Utili consigli sulla modalità di allattamento, ma anche monitorare la salute mentale materna (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011). Tra le metodologie più efficaci: una buona nutrizione e un fasciamento sicuro del bambino (Douglas, BMJ 343, 7772; 2011).

ALTERAZIONI ELETTROLITICHE

Ricordo l’equivalenza mg/mEq, le concentrazioni plasmatiche normali e il fabbisogno dei principali elettroliti. Sodio Calcio 1 mEq = 23 mg 1 mEq = 20 mg = 1/2 mmol Concentrazione plasmatica normale Concentrazione plasmatica normale 5 mEq/L 140 mEq/L Fabbisogno 0,5-1 mEq/Kg/die Fabbisogno: 2-5 mEq/Kg/die 2 o 50 mEq/m /die Potassio Magnesio 1 mEq = 1 mmol = 39,1 mg 1 mEq= 12 mg = 1/2 mmol Concentrazione plasmatica normale Concentrazione plasmatica normale 1-2 mEq/L 3,2-6 mEq/L Fabbisogno 0,12-0,25 mEq/Kg/die Fabbisogno: 1-2 mEq/Kg/die o 40 mEq/m2 /die Cloro Fosforo 1 mEq = 35,5 mg 31 mg = 1 mmol Concentrazione plasmatica normale Concentrazione plasmatica normale 0,8-1,9 99-105 mEq/L mmol/L Fabbisogno: 2 mEq/Kg/die Fabbisogno 1mEq/Kg/die

1. IPOPOTASSIEMIA / IPOKALIEMIA

 Per approfondire NEJM 339, 451; 1998  perdite

Cause

gastrointestinali (es vomito, diarrea, sondino nasogastrico)  perdite renali (terapia diuretica)  inadeguata somministrazione (digiuno, alcoolismo)  iperaldosteronismo, iperidratazione  somministrazione ev di bicarbonato o di soluzioni glucosio-insulina che favoriscono la penetrazione del potassio all’interno delle cellule.

I segni di ipopotassiemia raramente insorgono con valori superiori a 2,5 mEq/L. Importante è prevenire l’ipopotassiemia in pazienti sotto trattamento digitalico. Ogni deficit di 1 mEq/L riflette un deficit di 350 mEq e se la potassiemia è inferiore a 2 il deficit totale è di oltre 1.000 mEq (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Un’ipomagnesiemia può rendere più difficile la terapia dell’ipopotassiemia, va quindi corretta contemporaneamente (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Terapia orale

 Dieta: banane, pomodori, arance, cioccolato, latte, limoni, mandorle,

frutta secca, spinaci, patate, funghi, broccoli, carote, uva, fragole e cocomero sono molto ricchi di K. Due banane + un bicchiere di spremuta di arance contengono circa 40 mEq di Potassio.  KCl: quando la sola dieta non è sufficiente il farmaco di prima scelta è il KCl in fiale diluibile in succhi di frutta e somministrato immediatamente dopo i pasti per evitare l’irritazione gastrica.

238

22. Alterazioni elettrolitiche



Nelle forme lievi: integratori a base di aspartato di Potassio di solito in bust o cpr dopo i pasti. I preparati ritardo possono provocare, anche se raramente, ulcere intestinali (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Diuretici risparmiatori di Potassio (vedi cap 9). Rendono di solito inutili le somministrazioni di prodotti a base di Potassio ed è il metodo più efficace (NEJM 339, 451; 1998).  ACE-inibitori (vedi cap 32).

Terapia parenterale

Viene impiegato il KCl fiale 10 mL = 10-20 mEq. Abitualmente si somministra in vena periferica a velocità inferiore a 20 mEq/h e a dosaggi inferiori a 40 mEq/L (NEJM 339, 451; 1998). In caso di estrema necessità si potrà ricorrere anche a dosaggi di 40 mEq/h e a concentrazioni superiori a 60 mEq/L. mEq da somministrare = (4,5 – potassiemia attuale) × (Kg. di peso) × (0,2) in 15 min e ricontrollando la potassiemia dopo 15 min.

Eventuali stravasi di soluzioni contenenti Potassio possono provocare gravi necrosi tissutali per cui è consigliabile ricorrere sempre a infusioni in vene centrali.

2. IPERPOTASSIEMIA / IPERKALIEMIA Cause  Diminuita

escrezione renale, filtrato < 10 mL/min (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005);  rapida fuoriuscita dalle cellule in caso di acidosi o di distruzioni cellulari, quali l’emolisi;  eccessiva introduzione o iatrogena;  morbo di Addison. Tab. 22.2.1

Contenuto elettrolitico medio della saliva e delle secrezioni intestinali e protocollo di rimpiazzo delle perdite Concentrazione elettrolitica (mEq)

Saliva e secrezioni intestinali

Saliva (1-1,5/die) Succo Gastrico (1-9 L/die) Succo Pancreatico (0,5-1 L/die) Bile (0,3-1 L/die) Ileostomia (1-3 L/die) Diarrea (0,5-17 L/die) Cecostomia (1-3 L/die)

Na +

K +

H +

30-50 40-65

5 10

45-55 90 100-140

135-155 135-155 120-130 25-50 40-135

Cl –

Rimpiazzo approssimativo per ogni Litro perduto Fisio- GlucoHCO–3 logica sata 5% (mL) (mL) 300 300

5 55-75 70-90 250 5 80-110 35-50 750 10 50-60 50-70 300 700 35-60 20-40 30-45 1.000 8 45 30 1.000

KCl NaHCO3 (mEq) (mEq)

700 700

5 20

750 250 10 30 30

5 5 67,6 45 45

90 45

239

22. Alterazioni elettrolitiche

Terapia

1) Provvedimenti atti ad antagonizzare gli effetti tossici dell’iperpotassiemia sul cuore: Gluconato di calcio (fiale da 10 mL al 10% = 1 g) 30-50 mg/Kg. Se il paziente è in trattamento digitalico il calcio non andrebbe somministrato. Si somministri una fiala lentamente (5-10 min) ev ripetibile dopo 5 min se le anomalie elettrocardiografiche persistono. L’azione inizia entro 1-2 min ed è massima entro 15-20 minuti e dura circa 1h (Lewis, Current Therapy 2004). Non va associato al bicarbonato perché precipita. Non riduce la potassiemia ma il rischio di aritmie a questa correlate. Indicazioni: potassiemia >8 mEq/L o >6,5 mEq/L se vi sono aritmie associate. 2) Farmaci che favoriscono la penetrazione del Potassio all’interno delle cellule (sono quelli più rapidi e preferibili nelle urgenze):  Bicarbonato di sodio: 40-50 mEq ev in 5-10 min da ripetere dopo 5 min e nuovamente se le anomalie elettrocardiografiche persistono e i valori potassiemici permangono alti. Inizio di azione dopo 15 min, durata 1-2 ore (Lewis, Current Therapy 2004). Uno scompenso cardiaco concomitante può controindicare somministrazioni di grandi quantità di bicarbonato.  Glucosio-Insulina: somministrazione di una soluzione glucosata al 20% con Insulina nel rapporto di 1 U.I./3 g di glucosio. Detta soluzione viene chiamata ripolarizzante. Se è presente anche uno scompenso cardiaco, che controindica l’eccessiva introduzione di liquidi, si usino soluzioni glucosate più concentrate, al 33-50%, ma somministrate molto lentamente. Questo metodo sarebbe più efficace del precedente. Inizio dell’effetto dopo 15-30 minuti e durata 4-6h.  β stimolanti: l’Albuterolo per aerosol può ridurre la potassiemia di 2 0,5-1 mEq in 30 min. Dose: 10-20 mg diluiti in 4 mL e inalati in 10 min. L’effetto inizia dopo 10-30 min e abitualmente è di 0,5-1,5 mEq/L e dura 2-4h. Ha un’efficacia simile all’insulina (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). 3) Farmaci che rimuovono il Potassio dall’organismo:  Diuretici: tipo Furosemide e Bumetanide (vedi cap 9). Durata di azione 1-2h.  Resine a scambio cationico: impiegano molto più tempo per abbassare i livelli potassiemici ma in caso di insufficienza renale possono risultare efficaci. In media 1 grammo/Kg di resina rimuove 1 mEq/Kg di potassio e porta 3 mEq di sodio. Un uso eccessivo può provocare ipocalcemia. — Per via rettale: Kayexalate (Polystyrene sulfonato) 50 g diluiti in 200 mL di destrosio al 10%. Il clistere è meno efficace (Lewis, Current Therapy 2004) e, per esplicare la sua azione, deve essere trattenuto per 4h o almeno 30-60 min, a tale scopo, se il paziente non riesce a collaborare, si inserisca nel retto un catetere vescicale gonfiabile. Ogni clistere riduce mediamente la potassiemia di 0,5 mEq/L e può essere ripetuto più volte nella giornata. — Per os: il Kayexalate è costipante, va quindi somministrato a dosaggi di 20-50 g diluito in una soluzione acquosa (100-200 mL) di sorbitolo al 20% che contrasta l’effetto costipante. La somministrazione può essere ripetuta 4-6 volte/die. Per il paziente ambulatoriale sono consigliati dosaggi pari a 15 g ripetibili fino a 4 volte/die.

240

22. Alterazioni elettrolitiche

Dialisi: quando l’iperpotassiemia è da insufficienza renale e le altre misure terapeutiche hanno fallito. In alcuni casi (es ipoaldosteronismo iporeninemico) i mineral-corticoidi possono risultare efficaci (vedi cap 13). 4) Sospendere i farmaci che possono determinare iperpotassiemia: ACEinibitori, FANS, β adrenergici, antagonisti, diuretici, risparmiatori di potassio. 

Esempi di trattamento

A) Potassiemia > 7 mEq/L con aritmie:  0,5 mL/Kg di Gluconato di calcio in 5 min eventualmente ripetibile.  Bicarbonato di sodio 1 mL/Kg in 5 min eventualmente ripetibile.  Glucosata al 50% 1 mL/Kg + Insulina 1 U/3 g di zucchero. Nel caso in cui non vi siano problemi di sovraccarico idrico potranno essere impiegate glucosate a minor grado di concentrazione (33% o 20%), ma la quantità totale di zucchero e insulina non dovrà essere variata.  Diuretici. B) Potassiemia compresa tra 5,5-7 mEq/L. Abitualmente non vi sono aritmie associate (nel caso si verifichino impiegare il gluconato di calcio). Se acuta: bicarbonato, glucosate con insulina e diuretici. Se cronica: diuretici ed eventualmente resine o dialisi.

3. IPONATRIEMIA  Per approfondire Adroguè, NEJM 342, 1581; 2000

1) Iponatriemia associata ad aumento dei soluti attivi. La causa più frequente è l’iperglicemia che determina un calo di 1,6 mEq/L per ogni incremento di 100 mg/dl della glicemia (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005) e in caso di osmolarità normale fino a 2,8 mEq/L (Palmer, Current Therapy 2007). Terapia: correzione dell’iperglicemia. 2) Iponatriemia associata a normale osmolarità plasmatica o pseudoiponatriemia. È legata a grave iperlipemia o iperproteinemia (> 10 g/dl). Anche se la concentrazione del sodio plasmatico intero è ridotto, le concentrazioni del sodio e l’osmolarità dell’acqua plasmatica sono normali. Terapia: non è richiesta. 3) Iponatriemia associata a ridotta osmolarità plasmatica. I segni clinici non compaiono finché non scende < 120 mEq/L o concentrazioni più alte per cadute rapide. La persistenza dell’iponatriemia può provocare edema cerebrale. Terapia: il trattamento va fatto con cautela perché se troppo rapido può provocare mielinolisi e danno neurologico, la correzione non deve superare i 2 mEq/L/h e l’aumento nelle 24h non deve superare i 12-20 mEq/L (Kelly, Current Therapy 2009). a) Ipotonica con eccesso di volume extracellulare e Na urinario > 20 mEq/L. L’escrezione del sodio e acqua è alterata. Trattamento delle cause e giudiziosa restrizione idrica e di sodio di solito associata a diuretici. Una grave iponatriemia può verificarsi 1-2 gg dopo un intervento chirurgico o per un eccesso di liquidi ipotonici somministrati nel postoperatorio in una situazione con alti livelli di ADH correlati al dolore postoperatorio. Con analogo meccanismo si può verificare un’iponatriemia dopo colonscopia (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Anche un abuso di “Ecstasy” può determinare iponatriemia (Papadakis,

241

22. Alterazioni elettrolitiche

Current Med. Diag. Treat. 2005). Le soluzioni ipertoniche saline sono pericolose e aggravano l’eccesso di volume. b) Ipotonica con ridotto volume extracellulare. È dovuta alla perdita di sodio in eccesso rispetto alla perdita di acqua (vomito, diarrea, perdite renali, diuretici) o alla correzione dell’iponatriemia con soluzioni ipotoniche. Il sodio urinario è < 20 mEq/L. c) Ipotonica con normale volume extracellulare. La causa più frequente è una Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH). Tab. 22.3.1

Iponatriemia

Osmolarità sierica

Normale (280-295 mosm/Kg)

Bassa (<280 mosm/Kg)

Isotonica iponatriemia 1. Iperproteinemia 2. Iperlipidemia

Ipotonica iponatriemia

Alta (>295 mosm/Kg)

Ipertonica iponatriemia 1. Iperglicemia 2. Mannitolo, sorbitolo 3. Mezzi di contrasto

Volemia

Ipovolemico

Euvolemico

UNa+ < 10 meq/L Perdita extrarenale di sale

UNa+ > 20 meq/L Perdita renale di sale

1. Disidratazione 2. Diarrea 3. Vomito

1. Diuretici 2. ACE-Inibitori 3. Nefropatie 4. Deficit mineralcorticoidi 5. Sindrome cerebrale da perdita di sodio

Tab. 22.3.2 u bassa

1. Inappropriata secrezione di ADH 2. Postoperatoria iponatriemia 3. Ipotiroidismo 4. Deficienza isolata di glucocorticoidi 5. Polidipsia psicogena 6. Eccesso di birra 7. Reazioni idiosincrasiche a farmaci (Tiazidi, diuretici, ACE - inibitori) 8. Esercizi fisici prolungati

Caratteristiche della SIADH (Zimmerman, Current Therapy 2005)

osmolarità plasmatica < 275 mOsm/L concentrazione urinaria > 100 mOsm/Kg u volemia normale u > escrezione urinaria di sodio u non altre cause di iposmolarità u uricemia < 4 mg/dL u >

Ipervolemico

Stati edematosi 1. Scompenso cardiaco 2. Epatopie 3. Sindrome nefrosica 4. Insufficienza renale

242

22. Alterazioni elettrolitiche

Tab. 22.3.3

Cause di SIADH (Zimmerman, Current Therapy 2005)

u Farmaci (Carbamazepina, Omeprazolo, inibitori della ricaptazione della Serotonina,

Vincristina, ACE-inibitori, Fenotiazine, Desmopressina)

u Infezioni

polmonari e assistenza respiratoria meccanica

u Patologie

del SNC: infiammatorie, degenerative, demielinizzanti, traumatiche, emorragiche, tumorali

u Neoplasie

Tab. 22.3.4

polmonari, naso-faringee, pancreatiche, morbo di Hodgkin, leucemie Trattamento dell’iponatremia associata al SIAD (Ellison, NEJM 356, 2064; 2007) Iponatremia severa, Sodio sierico < 125 mmol/L

Sintomi acuti (durata < 48h) o coma e convulsioni

Sintomi moderati e durata sconosciuta

Iniziare la correzione immediatamente con infusione salina al 3% a 1-2 mL/Kg/h Iponatremia Furosemide, 20 mg ev Acuta puntando a un aumento di 2 mmol/L/h di sodio sierico Controllare la natremia ogni 2h. Interrompere con il miglioramento dei sintomi. Valutazione diagnostica

Valutazione diagnostica (TC o MRI) Escludere una deplezione del volume extracellulare (se presente utilizzare un’infusione salina al 0.9% da sola). Iniziare una correzione salina al 0.9% con Furosemide, 20 mg, puntare a un incremento di 0.5–2 mmol/L/h, interrompere quando la natremia sale di 8–10 mmol/L nelle prime 24h Considerare il Conivaptan Controllare la natremia ogni 4h e regolare l’infusione

Asintomatica Valutazione diagnostica

Escludere o individuare fattori modificabili

Iponatremia Cronica

Ridurre le entrate di liquidi Incoraggiare l’uso di sale e proteine nella dieta se continua l’iponatremia. Demeclociclina, 300–600 mg/12h, o urea, 15–60 g/die Antagonisti dei recettori della Vasopressina (se disponibili)

Terapia

Sodio Urinario+Potassio Urinario

Natremia richiesta fluid intake >1 <500 mL/die –1 500–700 mL/die <1 <1 Litro/die

La Terapia dipende dalla gravità (Palmer, Current Therapy 2007). Terapia acuta: se iponatriemia senza disfunzione del SNC, semplice restrizione idrica; se è presente disfunzione del SNC 1-2 mL/Kg di NaCl al 3% in 60 min. Se iponatriemia importante Na < 125 mEq/L senza disfunzione del SNC: furosemide 1 mg/Kg/6-12h seguita da soluzioni saline 0,9% con aggiunta di potassio (se la funzione renale è normalizzata) finché Na > 120 mEq/L. La correzione deve essere graduale perché una correzione troppo rapida può determinare un sovraccarico di volume extracellulare e lo svilup-

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22. Alterazioni elettrolitiche

po di una demielinizzazione osmotica o Mielinosi pontina centrale (Kelly, Current Therapy 2009). La natriemia dovrebbe aumentare di 1-2 massimo 5 mmol/L/h e nelle 24h non più di 12 mmol/L (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005) e 18 mmol nelle 48h (Decaux, Lancet 371, 1624; 2008). Le soluzioni saline sono indicate se c’è una diminuzione del volume extracellulare. Saranno normali se l’insorgenza è stata lenta, ipertoniche se è stata rapida, quando il paziente è edematoso è preferibile una restrizione di liquidi (Palmer, Current Therapy 2007). Ricordiamo che non è appropriato seguire una dose fissa reidratante, che le urine dovrebbero essere controllate ogni 4-8h e che la sete del paziente non va ignorata. Per stabilire la quantità di sodio necessaria: Quantità di sodio richiesta = (natremia desiderata-natremia attuale) x TBW

In casi selezionati di iponatremia euvolemica si può utilizzare il Conivaptan Vaprisol (non in commercio in Italia) (vedi cap 9 par 8) antagonista del recettore dell’arginina/vasopressina (The Med. Letter 1237; 2006). Dose: bolo iniziale 20 mg in 30 min seguito da 20-40 mg/24h in infusione continua (Palmer, Current Therapy 2007).  Terapia cronica: terapia causale e restrizione idrica, se non sufficiente Demeclociclina (vedi cap 68 par 5) 600-1200 mg/die (Palmer, Current Therapy 2007) che sembra bloccare l’effetto tubulare renale dell’ormone antidiuretico. L’inizio dell’azione si ha dopo una settimana. Controindicazioni: epatopatie. Effetti collaterali: fotosensibilità e nausea. Utile può risultare un aumento del sodio con la dieta associato a furosemide o antagonisti dei recettori della vasopressina (Kelly, Current Therapy 2009).

4. IPERNATRIEMIA  Per approfondire NEJM 342, 1493; 2000

Cause: eccessiva introduzione (rara), diarrea, sudorazione, iperpnea, poliuria, ipercalciuria, nefrite interstiziale, diabete insipido, diuretici osmotici, diabete, insufficiente introduzione di acqua.  Rimozione,

Terapia

quando possibile, delle cause.  Somministrazione di acqua per os se la natriemia è inferiore a 160 mEq/L, altrimenti ricorrere a soluzioni glucosate al 5% per via parenterale. Per avere un’idea della quantità di acqua da somministrare si ricorra alla seguente formula: Quantità di litri di acqua dell’organismo (TBW) = 0,6 × Kg di peso corporeo. Natriemia ideale × TBW = TBW attuale Natriemia Attuale

Non correggere l’iperosmolarità più di 1 mOsm/Kg/h e la natriemia più di 1 mEq/L/h (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Formula per calcolare il deficit di acqua: [Na+] – 140 Deficit di acqua = TBW attuale × 140

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22. Alterazioni elettrolitiche

L’iperosmolarità legata all’ipernatriemia interferisce con l’insulina e il paratormone determinando iperglicemia e ipocalcemia. Nelle disidratazioni acute la natriemia è una buona guida per il calcolo di acqua necessaria: ogni aumento di 3 mEq di sodio sopra il valore normale indica un deficit di acqua di circa 1 litro. La reidratazione andrà fatta lentamente in 24-48h. La metà della dose calcolata verrà data in 24h e la restante in 48-72h (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Una correzione troppo rapida può provocare edema cerebrale con letargia e convulsioni per edema cerebrale (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Per valori di natriemia >180 mEq/L può essere utile la dialisi. Nel caso di disidratazioni, senza variazioni significative della natriemia (es terapia diuretica con farmaci risparmiatori di potassio), l’ematocrito potrà esserci di guida nel calcolo dei liquidi perduti impiegando la formula: Diminuzione e in % dei liquidi extracellulari

Ht attuale – Ht precedente Ht attuale × (1 – Ht precedente)

Es Paziente 60 Kg con ematocrito attuale di 60 e precedente di 45: 0,60 – 0.45 0.60 × (1 - 0,45)

= 0,45 cioè una perdita del 45% del liquido extracellulare

Il liquido extracellulare in un adulto è circa 1/5 del peso, nel nostro caso 12 Kg, il 45% è 5,6 Kg che corrisponde alla quantità di liquidi perduta.

5. IPOCALCEMIA  Per approfondire Cooper, BMJ 336, 1298; 2008

Il Calcio è disponibile in 3 forme: ionizzata (45%), l’unica fisiologicamente attiva e non influenzata dall’albumina; legata alle proteine (40%); unita a componenti diffusibili (15%) (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Cause: ipovitaminosi D, ipoparatiroidismo, pseudoipoparatiroidismo, sindrome di Cushing, malassorbimento, pancreatite acuta e cronica, ripetute e ravvicinate trasfusioni, insufficienza renale, farmaci (calcitonina, cortisonici, furosemide, bicarbonato) e ipoalbuminemia.

Terapia

a) Acuta Se la calcemia è < 1,9 mmol/L ed è presente tetania, laringospasmo o convulsioni, richiede trattamento in emergenza, 5 mL di CaCl al 20% o 1 fiala (1 g in 10ml) di Gluconato di calcio preferibile al 10% ev lentamente in 10 min, ripetibile fino alla normalizzazione (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Mantenimento: 1-2 mg/Kg/h di calcio elementare. Controllare la magnesiemia, la correzione di un suo eventuale deficit facilita la risoluzione dell’ipocalcemia (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Particolare attenzione in pazienti in terapia con digossina (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). Una somministrazione rapida del calcio, specie nei neonati, può provocare bradicardia e aritmie. Nei neonati occorre tenere presente che un’infusione nel sistema portale può provocare necrosi epatica.

245

22. Alterazioni elettrolitiche

Uno stravaso nel tessuto sottocutaneo può provocare necrosi. Non va somministrato assieme al bicarbonato perché precipita (Jack, The Wash. Manual of Med. Ther. 2001). Occorre ricordare che 1 mL di gluconato di calcio contiene 100 mg di gluconato di calcio che equivale a 9 mg o a 4,5 mEq di calcio. Nel caso di ipocalcemia associata ad aritmie si ricorrerà, soprattutto nei neonati, alla seguente formula per sapere il dosaggio da somministrare: Deficit extracellulare di calcio = [Calcemia normale (in mEq) – Calcemia attuale (in mEq)] × Liquidi extracellulari (in litri).

es Bambino di 4 Kg con calcemia di 2,5 mEq/L (ricordo che in un bambino il volume dei liquidi extracellulari è circa il 25% del peso, in questo caso 1 litro). Deficit in mEq = (5 – 2,5) × 1 = 2,5 mEq (equivalente 1/2 mL). b) Cronica  Allontanamento, quando possibile, delle cause.  Dieta ricca di calcio, 1-2 g/die. Il Carbonato di calcio è preferibile perché economico e ben tollerato (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Vitamina D 400-1.000 U/die (1 mg di Vit. D = 40.000 U) o Calcitrio2 lo Rocaltrol cpr 0,25-0, 50 γ (0,25 γ/die) più costoso ma più maneggevole (vedi cap 87). Da impiegare se il calcio da solo non risolve. In presenza di ipoparatiroidismo la terapia con vit D è inefficace e va usato il calcitriolo 0,5 γ/die o l’alfacalcitriolo 1 γ/die (Cooper, BMJ 336, 1298; 2008). L’insorgenza di ipercalcemia da Calcitriolo si risolve entro una settimana, quella da vitamina D può durare mesi. L’ipercalcemia da vitamina D va trattata con cortisonici.  Antiacidi a base di idrossido di alluminio da somministrare assieme ai cibi. Utili in quanto, legando i fosfati a livello intestinale, permettono un maggiore assorbimento del calcio.  Controllo della fosforemia e finché non è < 6,5 mg/dL non prescrivere vitamina D.  La riduzione dell’Albumina di 1 g/dL riduce la calcemia di 0,8 mg/ dL (0,2 mmol) (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005) ma l’ipocalcemia associata a ipoalbuminemia non richiede terapia (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).

6. IPERCALCEMIA Cause: le più frequenti sono l’iperparatiroidismo primitivo o secondario e i tumori; altre sono l’eccessiva introduzione, l’ipervitaminosi D, la terapia diuretica tiazidica e l’immobilizzazione, tireotossicosi, malattia di Addison, sindrome da alcali legata al latte, MEN tipo 1 e 2A (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009). Valori di calcemia > 12 mg/dL vanno considerati come un’emergenza medica (Humphreys, Current Surg. Diag. & Treat. 2003).

Acuta

a) La terapia di scelta nei casi in cui la calcemia è > 3 mmol/L è idratare il paziente con soluzioni saline fino a portare la PVC a 12 cm di acqua

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22. Alterazioni elettrolitiche

e, una volta che il paziente è euvolemico, provocare diuresi forzata (almeno 300 mL/h) con diuretici che aumentano la calciuria (vedi cap 9): Furosemide 10-20 mg/ 6-12h (Mangrulkar, Essent. Diag. & Treat. 2002). Controllare frequentemente gli elettroliti e rimpiazzare le perdite urinarie con soluzioni saline, il sodio inibisce per competizione il riassorbimento tubulare del calcio (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Con questo trattamento si può rimuovere fino a 2 g di calcio in 24h. b) Bifosfonati (vedi cap 73 par 4) Sono tra i farmaci più importanti e meno tossici. Essendo potenti inibitori degli osteoclasti anche se non agiscono a livello renale, sono utili nelle ipercalcemie da neoplasie (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009). L’effetto inizia dopo 2 gg ed è massimo dopo 7 gg. Il Pamidronato Aredia f ev 15-30-60-90 è il più efficace, viene impiegato alle dosi di 60-90 mg/die in 2-4h per 3 gg e normalizza il quadro in 24h nel 70-100% dei casi. Effetti collaterali: febbre, mialgie, reazioni allergiche (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Può essere impiegato anche il Zoledronato Zometa f ev 4 mg che sembra più attivo del Pamidronato nelle ipercalcemie neoplastiche (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005) si somministra ev in 10-35 min. c) La Calcitonina estratta dal salmone ed impiegata per via ev alle dosi di 4 U/Kg/12h ha dato buoni risultati in 24-48h. Calcitonina Sandoz f 50-100 U.I. Dose 4-8 U.I./Kg/die im o ev o spray nasale o sc queste ultime non in commercio in Italia (vedi cap 73 par 1). Sembra però che la formulazione spray aumenti il rischio di tumori e per tale motivo è sotto valutazione una sospensione della commercializzazione da parte della FDA e dell’EMA (The Med. Letter 1414; 2013). È utile nel ridurre il calcio albumina aggiustato (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). Viene associato alle precedenti terapie quando queste hanno fallito, ma non oltre le 24-48h per il rischio di tachifilassi (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). A differenza dei bifosfonati che richiedono 2-3 gg ha un effetto quasi immediato (6-10h) anche se limitato. Se la creatinina è > 5 mg/100 mL è da preferire ai bifosfonati. Sembra utile, per il mantenimento della calcemia nella norma nel breve periodo, anche il calciomimetico cinecalcet Mimpara 30-50 m/12h (Fraser, Lancet 374, 245; 2009). d) Gallio nitrato ancora sotto studio. Alle dosi di 200 mg/m2 /die diluiti in 1 litro in perfusione per 5 gg riduce il riassorbimento osseo. È più efficace della Calcitonina sia nel ridurre che nel mantenere bassa la calcemia (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali principali: nefrotossicità e ipofosfatemia. e) Cortisonici (vedi cap 13) molto efficaci se l’ipercalcemia è secondaria a neoplasie o sarcoidosi o intossicazioni da Vit. D, negli altri casi sono poco efficaci. Dosaggi: 1mg/Kg/die di Prednisone. La risposta si ottiene solo dopo giorni o settimane. Utile l’associazione con la calcitonina, di cui sembrano aumentare e prolungare l’azione. Diminuiscono l’assorbimento intestinale, il turnover osseo e il riassorbimento renale del calcio e inibiscono la liberazione di citochine per effetto su certe cellule tumorali.

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22. Alterazioni elettrolitiche

f) Mitramicina o Plicamicina Mithracine f 2.500 γ (non in commercio in Italia) alle dosi di 25 γ/Kg ev in 3-6h, ripetibile dopo 24-48h se non si è ottenuto beneficio. Inibisce l’RNA sintetasi negli osteoclasti e quindi il riassorbimento osseo, aumenta l’eliminazione fecale del calcio impedendone il riassorbimento. L’effetto inizia dopo 12h ed è massimo dopo 48-72h e dura una settimana (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Antibiotico citotossico, può provocare danno renale ed epatico, trombocitopenia, nausea, vomito e reazioni locali da stravaso. Ha una risposta imprevedibile, il suo impiego quindi è da limitare, anche in considerazione degli effetti collaterali, ai casi con tumori o dove le altre terapie hanno fallito (vedi cap 73 par 4). È utile nell’iperparatiroidismo acuto dove è efficace in 24-48h. g) Fosfati di sodio o di potassio, 0,5 g/6h per os Neutra-Phos (non in commercio in Italia), l’impiego per ev è pericoloso e quindi non consigliabile. Controindicazioni: insufficienza renale e iperfosfatemia. Riducono la calcemia determinando un ridotto assorbimento del calcio dalle ossa e dall’intestino e formando complessi calcio-fosforo, che possono però precipitare nei tessuti molli quali reni, cuore e polmoni. Provocano nausea e diarrea. Tale terapia, anche per os, non è scevra da pericoli e va riservata a casi selezionati con Fosforemia < 3 mg/dL. h) Ketoconazolo può risultare utile in alcuni casi come nella Sarcoidosi (vedi cap 39 par 12). i) Evitare la digitale perché può provocare manifestazioni tossiche. l) Dialisi con liquido dialitico povero di calcio. Abbassa rapidamente la calcemia. È da prendere in considerazione nei casi refrattari, negli uremici e nello scompenso cardiaco.

Sintesi di trattamento I casi lievi possono rimanere stabili per molti anni e non richiedono trattamento. L’idratazione e i diuretici sono sufficienti nei casi moderati, sono comunque utili anche nei casi più impegnati in associazione ad altri farmaci. Nei casi di media gravità utile la Calcitonina per la rapidità di azione e, se non ci sono controindicazioni, la Plicamicina. In alternativa a quest’ultima si impiegano i Bifosfonati. Nei casi sensibili ai Cortisonici si impiegherà l’Idrocortisone alle dosi di 200-300 mg. Le indicazioni al Gallio non sono ancora chiare, sembrano comunque simili a quelle della Plicamicina e dei Bifosfonati.

Cronica

Indicazioni: ipercalcemia severa, calcoli renali o riduzione della clearance, bassa densità ossea, età < 50 aa, presenza di comorbidità (Joshi, BMJ 339, b4613; 2009)  rimuovere le cause: es paratiroidectomia  dieta ipocalcica (400 mg/die) talvolta ricca di fosforo (1 g/die)  idratazione e mobilizzazione  cortisonici, se da tumori  antiprostaglandinici, tipo Aspirina o Indometacina 50 mg/8h per 3 gg, possono risultare utili.

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22. Alterazioni elettrolitiche

7. IPOMAGNESIEMIA

Cause: malassorbimento, alcoolismo, alimentazione parenterale protratta, paratiroidectomia per iperparatiroidismo, diuretici, farmaci tipo Ciclosporina, Amfotericina, Aminoglicosidi e Cisplatino.

Terapia

In corso di tetania normocalcemica o di delirium tremens (vedi cap 85 par 3), quando la magnesiemia è < 1 mEq/L somministrare Solfato di magnesio, nei casi più gravi: 8-16 mEq in 5 min seguiti da 2 mEq/ Kg/h per ev, nei casi lievi: 0,5 mEq/Kg/die per os. In alternativa usare 5-10 mL di cloruro o gluconato di Magnesio al 5-10%. La sua correzione può contribuire a normalizzare l’ipopotassiemia e l’ipocalcemia eventualmente associate (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Per os è di scelta l’ossido di Mg cpr 400 mg che apporta 20 mEq o 241 mg di Mg. Disponibile anche il Gluconato di Mg cpr 500 mg che apporta 2,3 mEq o 27 mg di Mg (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Mag-2 Magnesio pidolato fl os 1,5 g; f 1 g, bust 2,25 g.

8. IPERMAGNESIEMIA I casi lievi (< 6 mEq/L o < 2,5-3 mmol/L) sono in genere asintomatici. I casi gravi (> 8 mEq/L o > 4 mmol/L) vengono trattati con cloruro o gluconato di calcio per attenuare temporaneamente gli effetti, soprattutto a livello cardiaco, dell’ipermagnesiemia, ma la terapia deve tendere alla rimozione o alla terapia delle cause: ipotermia, insufficienza renale o surrenale, impiego di antiacidi o lassativi a base di magnesio. Promuovere la diuresi con soluzioni saline e Furosemide, che aumentano l’escrezione renale di Mg, o con la dialisi nei pazienti in insufficienza renale (Humpheys, Current Surg. Diag. & Treat. 2003).

9. IPOFOSFATEMIA I valori della fosfatemia saranno inferiori a 2,5 mg/100 mL o a 0,8 mmol/L. Cause: iperalimentazione, trattamento del diabete chetoacidosico, malassorbimento di fosforo (es antiacidi), composti con Ferro, abuso o sospensione dell’alcool, ustioni gravi, alcalosi respiratoria (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Dati i pericoli della terapia, di grande importanza è la prevenzione. Nelle alimentazioni parenterali somministrare 620 mg per ogni 1.000 calorie non proteiche (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Tenere presente che spesso coesiste deficit di Magnesio che va trattato contemporaneamente.

Terapia

Nelle forme lievi somministrare fosforo per os Fosfo-Soda Fleet fl os (815 mg di Fosforo e 33 mEq di sodio / 5 mL) alte dosi possono provocare diarrea, nelle forme più gravi (< 1 mEq/L o < 0,32 mmol/L) per ev alle dosi di 2-5 mg/Kg in 6-8h e successivamente in base alla risposta ottenuta. Fosfato di Potassio: 10 mL contengono 20 mEq di Fosforo e 20 mEq di Potassio.

249

22. Alterazioni elettrolitiche

L’infusione deve avvenire alle dosi di 0,08-0,16 mmol/Kg, diluite in 500 mL di soluzione salina allo 0,45%, somministrata in 6 ore e interrotta non appena la Fosforemia è > 2 mg/dL. Effetti collaterali: ipocalcemia, ipotensione. Evitare l’associazione, nella stessa soluzione, del Calcio e del Fosforo. Controindicazioni: iperfosfatemia, ipoparatiroidismo, insufficienza renale, necrosi tissutali, ipercalcemia (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il latte scremato è ben tollerato e contiene 4 g di fosforo inorganico per litro. Spesso il paziente ipofosfatemico è anche ipopotassiemico e ipomagnesiemico.

10. IPERFOSFATEMIA Trattamento delle cause: ipervitaminosi D, eccesso di introduzione es con lassativi, rabdomiolisi, chemioterapia, acidosi, insufficienza renale cronica, ipoparatiroidismo, acromegalia ecc. I valori della fosfatemia dovranno essere > 6 mg/100 mL o 1,9 mmol/L. Un’iperfosfatemia da ipertrattamento di uno stato di ipofosfatemia può precipitare un attacco acuto di tetania.

Terapia

Idratare e forzare la diuresi con Acetazolamide 500 mg/6h per os o ev (Fenandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Dialisi in caso di insufficienza renale. Diminuire il Fosforo nella dieta, < 800 mg /die, questo può comportare un’indesiderata restrizione proteica infatti ogni grammo di proteine contiene 16 mg di fosforo (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). Somministrare dei bloccanti dell’assorbimento intestinale del fosforo per os, tipo Carbonato di calcio alle dosi di 0,5-1,5 g ai pasti (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il Sevelamer Renagel o Renvela cpr 800 mg, resina a scambio ionico che non provoca ipercalcemia, è più efficace anche se più costoso, è insieme al lantanio ancora in attesa di prove di superiorità (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Impiegato in pazienti dializzati, portatori di protesi biologiche cardiache, ne rallenta la calcificazione (Raggi. Heart Valve Disease 13, 134; 2004). Sconsigliabili, anche se efficaci, gli antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio per il rischio di tossicità da alluminio e Magnesio (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Sotto studio l’idrossicarbonato di Magnesio e Ferro e l’MCI-196, una resina a scambio anionico non metallica (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010).

11. DISIDRATAZIONE Rivedere anche cap 40. Ricordiamo che delle mucose orali secche sono più indicative per un respiro con la bocca che di uno stato di disidratazione.

Ipotonica

(Natriemia < 125 mEq/L) La perdita di sali è superiore a quella di acqua, con conseguente ridotta osmolarità extracellulare e passaggio di liquidi nello spazio intracellulare.  controllo del peso corporeo  se c’è shock e anuria si somministri in 1-2h 30-50 mL/Kg di Ringer lattato e dell’albumina al 5%, continuare successivamente con 10 mL/Kg/h di Ringer

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22. Alterazioni elettrolitiche

lattato. Se è sintomatica per iponatriemia si somministri ipertonica salina al 3% (513 mEq/L di sodio) o all’1,5% (256 mEq/L di sodio) alle dosi di 5 mEq/ Kg/h. La seguente formula ci può dare un’idea della dose da somministrare: Deficit di sodio = (Natriemia normale – Natriemia attuale) × (Kg di peso) × (0,6)

Isotonica

(Natriemia compresa tra 130 e 150 mEq/L) È il tipo più frequente. Ringer lattato o fisiologica 0,5-1 L in 1-2 ore e quindi valutare la pressione arteriosa, la venosa centrale e lo stato clinico del paziente (cute, mucose, sensazione di sete ecc), diuresi e pressione venosa centrale.

Ipertonica

(Natriemia > 150 mEq/L) Verrà fatto un rimpiazzo idrico lentamente (oltre 48h) per il rischio di edema cerebrale e convulsioni (Bissler, Current Therapy 2003). Vengono impiegate soluzioni glucosate e fisiologiche ipotoniche, es all’0,45% (77 mEq/L di sodio), alle dosi di 10-20 mL/Kg nella prima ora e 10 mL/Kg nelle successive 4 ore. Al fine di abbassare la natriemia e quindi l’iperosmolarità potranno essere associati diuretici che favoriscono l’eliminazione del sodio (es Canreonato di potassio). Lo scopo è quello di ridurre la concentrazione di Sodio di 10 mEq/die. Se la natriemia è superiore a 180 mEq/L è preferibile ricorrere alla dialisi. Tab. 22.11.1 Grado Lieve Moderata Grave

Disidratazione (Frachek-Roa, Current Therapy 2004) Neonato

Bambino

5% 10% 15%

3% 6% 9%

ALTERAZIONI DELL’EQUILIBRIO ACIDO-BASE Tab. 23.0.1 Acidosi metabolica Acidosi respiratoria Alcalosi metabolica Alcalosi respiratoria

pCO2

È N Ç N

N Ç N È

È È Ç Ç

N = Normale o lieve variazione compensatoria di senso contrario. Valori arteriosi normali: BE = 0; pCO2 = 35-45; pH = 7,38-7,43.

Il quadro sopra riportato illustra schematicamente le principali situazioni di alterato equilibrio acido-base, è chiaro che spesso si possono avere contemporaneamente sia alterazioni respiratorie che metaboliche. a) Il Bicarbonato di sodio è il farmaco di scelta nell’acidosi metabolica. Il dosaggio viene calcolato in base al peso e al deficit di HCO3– il cui valore normale è 25 mEq/L. (1 mEq/L = 1 mmol/L) mEq di Bicarbonato da somministrare = (peso in Kg) × (0,4) × ([HCO3– ] desiderato — [HCO3–] misurato). Della dose calcolata se ne somministra solo il 50% in 3-4h e quindi si rivaluta il quadro (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Es [HCO3– ] = 10 mEq/L in un paziente di 60 Kg: mEq di Bicarbonato da somministrare = (60) × (0,4) × (25-10) = 360 mEq. Si somministreranno 180 mEq e quindi si rivaluterà il quadro. La correzione va fatta lentamente perché il bicarbonato provoca la penetrazione del K all’interno delle cellule, con secondaria ipopotassiemia (spesso è necessario associare del potassio) e ipernatriemia. La correzione di un’acidosi ematica fatta troppo rapidamente può aggravare un’acidosi liquorale dato che non passa la barriera emato-encefalica. Il trattamento va sospeso per valori di bicarbonati > 20 mEq/L (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). La somministrazione di tale farmaco, a un dosaggio superiore a 3 mEq/Kg/h, può provocare un coma iperosmolare. Il farmaco viene abitualmente diluito in soluzione glucosata al 5%. Nei casi lievi pH >7,2 e HCO3 <10-15 mEq/L la correzione elettrolitica è sufficiente. 1 fiala di bicarbonato 8,4% = 10 mL = 10 mEq. b) Trometamolo Thamesol: farmaco raramente impiegato. È, a differenza del bicarbonato, un alcalinizzante intracellulare. Entra passivamente all’interno delle cellule e viene eliminato molto lentamente richiamando acqua all’interno di esse. La sua azione non inizia prima di 20 min e si completa in 6h. 3 mL di Tham = 1 mEq. mL di Tham da somministrare = (Kg di peso) × ([HCO3– ] desiderata – [HCO3– ] misurata) Per avere la stessa correzione ottenibile con il bicarbonato occorre somministrare una quantità di liquidi 3 volte superiore. Effetti collaterali: a dosaggi superiori a 0,5 g/Kg può comparire ipoglicemia, sudorazione, alterazioni del respiro, sonnolenza, nausea, vomito, diuresi osmotica ed iperpotassiemia nei pazienti anurici o uremici. Pericolo di apnea sotto i 6 anni di età. Se stravasa può dare necrosi del sottocutaneo. c) Lattato di sodio: può essere utile nelle acidosi metaboliche cerebrali perché, a

252

23. Alterazioni dell’equilibrio acido base

differenza dei due precedenti, attraversa facilmente la barriera emato-encefalica. È controindicato in caso di shock, ipossia, insufficienza epatica, perché può esserci un’alterazione della sua trasformazione in bicarbonato. Il suo impiego è molto limitato. mL di Lattato da somministrare / 12h = 0,06 × (40 – pCO2) × (Kg di peso)

* 1 fiala di Lattato = 10 mL = 20 mEq.

1. ACIDOSI Acidosi metabolica acuta

Trattare le cause, quali shock, diabete scompensato, insufficienza renale ecc. I pazienti con acidosi acuta andranno trattati con bicarbonati se pH < 7,2 e concentrazione di bicarbonati <10 mmol/L (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005), valutando sempre il rischio di ipernatriemia.

Acidosi metabolica cronica

Si riscontra di solito nelle insufficienze renali. Anche se inizialmente è lieve (pH: 7,35 e Bicarbonati 18-23 mEq/L) occorre una precoce terapia per prevenire l’osteomalacia. Si potrà somministrare del bicarbonato per os alle dosi di 2-4 g/die (24-48 mEq/die) tenendo presente, però, il rischio di sovraccarico idrico e ipocalcemia. Alcuni pazienti presentano ipofosfatemia e la somministrazione di fosfato per os aumenta l’escrezione di acidi con miglioramento dell’acidosi.

Acidosi tubulare renale

 Tipo I o Distale: dovuta all’incapacità di mantenere un normale gradiente a

livello del nefrone distale. Vi è indicazione alla terapia alcalinizzante (di solito 1-3 mEq/ Kg/die), che oltre a correggere l’acidosi, contrasterà la perdita di K e Ca.

 Tipo II o Prossimale: dovuta ad un alterato riassorbimento del bicarbonato

a livello del tubulo prossimale. Il trattamento andrà riservato ai casi più gravi e fatto con alte dosi di alcalinizzanti (6-10 mEq/Kg/die) associate al Potassio (in questo caso la terapia alcalinizzante ne aumenta le perdite).  Tipo III o Acidosi ipercalcemica: abitualmente, con la correzione dell’iper-

calcemia, persiste uno stato di acidosi lieve che non richiede terapia.

Acidosi lattica: vedi cap 66.

Acidosi respiratoria

Il trattamento principale deve consistere nel miglioramento della ventilazione. Dato che un abbassamento del pH tende a far aumentare le resistenze polmonari, l’impiego del bicarbonato può essere utile, occorre tuttavia cautela poiché il bicarbonato somministrato si trasformerà in CO2. Occorre ricordare come, in presenza di ipercapnia, la correzione di un’ipossia mediante ossigeno può privare il paziente dell’unico stimolo ancora presente per il centro respiratorio e determinare un’ipoventilazione ancora più grave con conseguente narcosi da CO2 e morte. Nel caso di tossicodipendenti può essere utile il Naloxone (vedi cap 90 overdose da stupefacenti) (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).

23. Alterazioni dell’equilibrio acido base

253

2. ALCALOSI Alcalosi metabolica Nella maggioranza dei casi il trattamento consiste nell’arrestare la fuga (digestiva o renale) di acidi, nell’idratazione e nella somministrazione di potassio (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). Es l’alcalosi metabolica da perdita di HCl (vomito gastrico) va corretta con soluzioni di Cloro che fanno diminuire la concentrazione plasmatica di HCO3. L’alcalosi da perdita di Potassio va corretta con soluzioni di Potassio (infatti nell’alcalosi Kaliopenica il rene elimina idrogenioni per risparmiare ioni Potassio) questa è una tipica situazione in cui la correzione di una turba elettrolitica corregge anche quella acido-base. La terapia farmacologica a base di HCl (più rapido) o Cloruro di Lisina o Acetazolamide 200-500 mg/4-6h ev (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005) è riservata ai casi più gravi: pH > 7,6 e bicarbonati > 40-45 mEq/L o NH4Cl convertito in urea a livello epatico. mEq di HCl da somministrare = peso in Kg × 0,3 × BE (mEq/L) da somministrare in una vena centrale. Nelle forme refrattarie si ricorre alla dialisi.

Alcalosi respiratoria

La terapia sarà essenzialmente eziologica (encefaliti, meningiti, anemie, acidosi metaboliche, intossicazione da salicilati, stati ansiosi, neurosi, iperventilazione meccanica ecc).

ALIMENTAZIONE PARENTERALE  Per approfondire Wanten, BMJ 342, 1447; 2011

I pazienti con malnutrizione proteica sottoposti a gravi stress hanno un’aumentata morbilità e mortalità (Callahan, Current Therapy 2005). Il digiuno può essere la causa iniziale di una sepsi o di una MOF (disfunzione poliorgano). L’alimentazione parenterale è indicata solo quando l’alimentazione per os è inadeguata per più di 5-7 gg o è controindicata, es ostruzioni o sanguinamenti intestinali, ileo, peritonite, fistole intestinali, sindromi da malassorbimento, enteriti, gravi stati catabolici, ustioni > 30-50%, pancreatiti ecc (Callahan, Current Therapy 2005). L’alimentazione enterale mantiene la normale flora microbica, l’integrità della mucosa intestinale (fondamentale per il trofismo del villo), la secrezione di enterormoni (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Riduce la mortalità, è più semplice, più economica, più fisiologica e più tollerata (Callahan, Current Therapy 2005). “Se l’intestino funziona, usalo!” (Salloum, Current Therapy 2003). Tab. 24.0.1

Protocollo di alimentazione parenterale (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005)

Il tratto intestinale può essere usato con efficacia e sicurezza? SI

Supporto è richiesto per > 6 sett?

Nutrizione parenterale

Supporto richiesto per > 2-3 sett?

Enterostomia

Tubo nasoenterico

NO accesso periferico adeguato e tolleranza ai fluidi?

alto rischio di aspirazione? SI Tubo naso-duodenale

NO Tubo naso-gastrico

Vena centrale

SI Vena periferica

Per valutare lo stato nutrizionale del paziente è utile controllare il rapporto tra l’escrezione urinaria nelle 24h della Creatinina confrontata con i valori standard. Se il rapporto è > 80% la malnutrizione è lieve, se è compresa tra 60 ed 80% è moderata, se < 60% è grave (Margenthaler, The Wash. Manual of Surg. 2005). Utile anche la valutazione della concentrazione dell’Albumina (che ha un’emivita di 20 gg) o della Tra-

256

24. Alimentazione parenterale

sferrina (emivita 10 gg) o della Prealbumina che ha un’emivita di 2-3 gg (vedi sotto) (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003) (Margenthaler, The Wash. Manual of Surg. 2005): Tab. 24.0.2 Malnutrizione

Albumina g/dL Prealbumina mg/dL Trasferrina mg/dL Linfociti /mm3

Lieve

Moderata

Grave

2 ,8-3,2 10-15 200-500 1500-1800

2,1-2,7 5-10 100-200 900-1500

< 2,1 <5 < 100 < 900

Esistono in commercio dei preparati per alimentazione nasogastrica in grado di soddisfare tutte le esigenze nutritive, come pure preparati costituiti da componenti elementari che richiedono minor lavoro digestivo e producono meno scorie e minor volume fecale. Queste ultime soluzioni saranno particolarmente utili in quei pazienti che, oltre a presentare un’alterata funzionalità intestinale, presentano anche fistole intestinali, es Morbo di Crohn. Sono costose e richiedono spesso un periodo di adattamento del paziente per la loro alta osmolarità; nei primi giorni possono provocare diarrea, andranno quindi diluite del 50%. Abitualmente l’apporto calorico è di 1 Kcal/mL. L’alimentazione enterale può risultare utile anche se parziale. Tab. 24.0.3

Zuccheri g %

Proteine g %

Grassi g %

Osmolosio mOsm/L

Calorie Kcal/mL

Prenutrisond Nutrisond

6 45 12 45

2 18 4 18

2 37 4 37

130 260

0,5 1

Nella maggioranza dei casi è possibile e preferibile ricorrere a cibi freschi omogeneizzati. Tenere sempre presente il rischio di esofagiti da reflusso, di ulcere da decubito (preferibili sondini sottili in silastic) e di aspirazione di succo gastrico con conseguente sindrome di Mendelson (specie nei pazienti in coma). Tale rischio si attenua se a) si aspira dell’aria prima di introdurre il pasto b) si riduce il volume di questi (es 300 mL) c) si aumenta il numero delle somministrazioni (es ogni 3h). L’alimentazione enterale può essere somministrata tramite sondino gastrico ma abitualmente per periodi < 6 settimane (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). È facile da inserire, permette la somministrazione in boli e di cibi ipertonici, ma può presentare facilmente rigurgiti. Il sondino digiunale (più difficile da inserire, richiede la somministrazione in continuo, preferibilmente di cibi non ipertonici, ma i rigurgiti sono più rari). L’alimentazione digiunale è indicata quando quella gastrica non è tollerata, in pazienti a rischio di rigurgiti e aspirazione, quando è richiesta un’alimentazione enterale precoce (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). La posizione del sondino va confermata radiologicamente prima di iniziare l’alimentazione enterale, dato che i vari metodi (auscultazione, aspirazione dei succhi con misurazione

257

24. Alimentazione parenterale

del pH, accettazione da parte del paziente) non sono affidabili (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Per alimentazioni enterali > 6 settimane si ricorre a sonde gastrostomiche o digiunostomiche posizionate endoscopicamente o chirurgicamente (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Alimentazione parenterale

Non confondere i termini:  Alimentazione parenterale totale: l’alimentazione viene fatta esclusivamente per via parenterale.  Alimentazione parenterale completa: l’alimentazione viene fatta esclusivamente per via parenterale ed è in grado di soddisfare tutte le esigenze nutritive del paziente.  Inserire un catetere transvenoso a tre vie fino in atrio destro o per lo meno in vena cava, preferibile la incannulazione della succlavia sinistra più facile da inserire e più tollerata dal paziente, per diminuire il rischio di flebiti chimiche, poiché la maggior parte delle soluzioni usate hanno un pH acido (Hiyama, Current Therapy 2004). Le vene periferiche possono essere impiegate solo per brevi periodi (10-14 gg), perché non sopportano osmolarità superiori a 900 mOsm/L rispetto ai 1.800 mOsm/L delle soluzioni abitualmente impiegate. Tab. 24.0.4

Calorie (Kcal) Proteine (g) Volume (mg) Durata Zuccheri Proteine Grassi Osmolarità (mOsm/L)

Alimentazione parenterale Centrale

Periferica

2000-3000 variabile 1000-3000 > 7 gg 55-60% 15-20% 25% 2000

1000-1500 56-87 2000-3500 < 7 gg 30% 20% 50% 600-900

In passato si usavano complessi protocolli per l’inizio della terapia, oggi si preferisce iniziare con la composizione abituale somministrata più lentamente (Margenthaler, The Wash. Manual of Surg. 2005). Pesare quotidianamente il paziente, le variazioni del peso saranno molto utili per valutare l’alimentazione e lo stato di idratazione. Un’iperalimentazione, con eccesso di calorie, può essere pericolosa perché aumenta la lipogenesi e determina depositi di grasso nel fegato. Preferibile la somministrazione notturna che lascia libertà di movimento durante il giorno (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). La nutrizione parenterale per più di 1 mese aumenta il rischio di colostasi (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011).  Il fabbisogno calorico in un paziente a riposo è circa 25-30 cal/ Kg/ die (Callahan, Current Therapy 2005) e il potere calorico delle varie sostanze è: proteine 4 cal/ g, zucchero 4 cal/g, grassi 9 cal/g, alcool 7 cal/g (Glasgow, The Wash. Manual of Surg. 2005). Nei bambini il fabbisogno è: 3 anni: 1.100 cal/die; 5 anni: 1.400 cal/die; 7 anni: 1.600 cal/die; 9 anni: 1.800 cal/die; 11 e più: 2.000 cal/die. Tale fabbisogno aumenta

258

24. Alimentazione parenterale

del 30% in caso di traumi, del 60% nelle sepsi e del 100% nelle ustioni; anche se recenti lavori evidenzierebbero un aumento non superiore al 20% (Hiyama, Current Therapy 2004). Il fabbisogno energetico in caso di alimentazione ev è del 10-15% inferiore per minore consumo energetico per mancanza di digestione, assorbimento e defecazione (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Abitualmente il rapporto è: 50% zuccheri, 30% grassi, 20% proteine, ma, nelle alimentazioni parenterali, è spesso mutato in 45-60% per gli zuccheri, 25-40% per i grassi e 8-15% per le proteine (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Il rapporto calorie (apportate con zuccheri e grassi)/N abitualmente deve essere attorno a 150 (180-100). Ogni 6,25 g di proteine è uguale ad 1 g di N (Hiyama, Current Therapy 2004).  Il

fabbisogno idrico Il fabbisogno giornaliero medio è 1.200 mL/m2 /die o 50 mL/m2 /h. La perspiratio insensibilis è 500-800 mL/m2 /die in condizioni basali. In caso di febbre aumentare di 100-150 mL/grado di temperatura sopra i 37º/die. Nei bambini varia in rapporto: 1) all’età: 2) al peso Neonato (prime 24h) Prima settimana 0-6 mesi 1/2-5 anni 5-10 anni > 10 anni Tab. 24.0.5

60 mL/Kg < 10 Kg 60-120 mL/Kg/die 10-20 Kg 120 mL/Kg/die 100 mL/Kg/die > 20 Kg 70 mL/Kg/die 50 mL/Kg/die

Composizione delle principali soluzioni impiegate (valori riferiti a 1.000 mL) g di zucchero

Glucosata 5% Glucosata 20% Salina 0,9% Isolyte M Isolyte E Isolyte G Ringer Ringer lattato Darrow Lattato di Na M/6 Normosol R/K

100 mL/Kg/die 1.000 mL + 50 mL/Kg per ogni Kg sopra 10 1.500 mL + 20 mL/Kg per ogni Kg sopra 20

50 200

155 40 140 63 147 130 121 167 140

155 40 103 150 155 109 103

35 10 17 4 4 35

HCO3

5 4,6 3

3 28 53 167 75

Fiale: KCl (7,5%) f 10 mL = K 10 mEq, Cl 10 mEq Na-Lattato f 10 mL = Na 20 mEq, Lattato 20 mEq KCl (14,9%) f 10 mL = K 20 mEq, Cl 20 mEq Bicarbonato f 10 mL = Na 10 mEq, BicarboK-Lattato f 10 mL = K 20 mEq, Lattato 20 mEq nato 10 mEq K-Fosfato f 10 mL = K 20 mEq, Fosfato 20 mEq Magnesio-Calcio f 10 mL = Mg 6 mEq, Ca 4 NaCl f 10 mL = Na 20 mEq, Cl 20 mEq mEq, Cl 10 mEq Lisina-Cl f 10 mL = Cl 10 mEq, Lisina 10 mEq

24. Alimentazione parenterale

259

Questi valori sono validi purché non ci siano perdite anormali o preesistenti deficit o inadeguata funzionalità renale.  Fabbisogno

proteico Le proteine sono fondamentali per la sintesi degli enzimi, delle proteine strutturali e degli anticorpi. Il contenuto proteico totale in un soggetto di 70 Kg è circa 10 Kg con un turnover medio del 3%/die. 6,25 g di proteine corrispondono ad 1 g di azoto (N) (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Fabbisogno abituale: Adulti: 1 g /grKg/die di proteine o 90 mg di aminoacidi o 9 g di N/die; Bambini: 0,2 g/Kg/24h di azoto o 2-3 g di proteine o 330 mg di aminoacidi/Kg/die. L’apporto proteico dovrà contenere necessariamente gli aminoacidi essenziali, quelli cioè che l’organismo non è in grado di sintetizzare (Fenilalanina, Leucina, Isoleucina, Istidina, Lisina, Valina, Metionina, Triptofano o Treonina). Il fabbisogno aumenta in condizioni di stress (sepsi, ustioni, traumi ecc): 1,5-2,5 g/Kg/die (Callahan, Current Therapy 2005). Il loro uso è imperativo nelle alimentazioni parenterali di durata superiore ad 1 settimana per evitare la metabolizzazione delle proteine strutturali (autocannibalismo). Esistono diverse preparazioni espresse in percentuale (g/100 mL di aminoacidi contenuti) es: Freamine 8,5%, gli aminoacidi sono 8,5 g/100 mL. Le preparazioni si differenziano anche in base al contenuto dei vari aminoacidi e conseguentemente delle indicazioni: soluzioni contenenti soltanto o prevalentemente aminoacidi essenziali sono indicate in caso di insufficienza renale, soluzioni con aminoacidi a catena ramificata o non aromatici (Leucina, Isoleucina e Valina) sembrano utili in caso di encefalopatia porto-sistemica (vedi cap 45 par 2). Particolarmente importanti sono la Glutammina, Glicina e l’Arginina che ridurrebbero le infezioni e le MOF (Multi Organ Failure). Queste soluzioni differenziate sono abitualmente più costose e non hanno dimostrato vantaggi significativi (Callahan, Current Therapy 2005). In ogni caso la quantità di aminoacidi essenziali deve rappresentare almeno il 20% negli adulti e il 35% nei bambini. Es: Freamine III 8,5% fl. 500 mL contiene 85 g di aminoacidi per litro, ha un’osmolarità di 860 mOsm/L e apporta 340 Kcal/L. Freamine E soluzione di aminoacidi essenziali. Aminoacidi a catena ramificata soluzione ricca di aminoacidi a catena ramificata o non aromatici e povera di aminoacidi aromatici (Triptofano, Tirosina e Fenilalanina). Non infondere a velocità > 300 mL/h. Gli aminoacidi ramificati sono metabolizzati dai muscoli scheletrici, facilitano la sintesi proteica e diminuiscono forse il catabolismo, sono una fonte di energia diretta per i muscoli, cosa importante quando l’utilizzazione intracellulare del glucosio è alterata es traumi, sepsi, mentre non sembra che offrano vantaggi negli stati normali (Salloum, Current Therapy 2003). Gli aminoacidi tipo leucina e valina sembrano stimolare la respirazione (Salloum, Current Therapy 2003).  Fabbisogno di glucosio Il fabbisogno è 80 g/m2 /die o 2-5 g/Kg/die. Iniziare con 2 mg/Kg/min, non somministrare a velocità superiore a 5 mg/ Kg/min (Callahan, Current Therapy 2005) altrimenti si ha glicosuria e viene stimolata la lipogenesi anziché la glucossidazione e si può contribuire ad una steatosi epatica. Le glucosate ad alta concentrazione vanno somministrate solo in vene «centrali». Si inizia con basse concentrazioni tipo 5% e si sale con il passare dei giorni fino al 50%. Anche la sospen-

260

24. Alimentazione parenterale

sione deve avvenire lentamente per il rischio di ipoglicemia. Ogni grammo di carboidrati per via enterale apporta 4 Kcal, per via parenterale 3,4 Kcal (Glasgow, The Wash. Manual of Surg. 2005). La richiesta standard di Insulina da somministrare in rapporto al Glucosio è 1 U/4 g ma anche quantità minori possono essere sufficienti, è opportuno iniziare con 0,20,3 U/4 g di zuccheri (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Fruttosio (Levulosio) Laevosan fl 500 mL al 5-10-15-20%. Poiché è metabolizzato rapidamente dal fegato e indipendentemente dall’Insulina, non ha rilevante effetto iperglicemizzante, perciò è preferibile nei diabetici. Un’infusione troppo rapida può provocare acidosi lattica. Anche se la soglia renale è inferiore a quella del glucosio, l’eliminazione renale è inferiore. Anche per la metabolizzazione del fruttosio è indispensabile il glucosio; nel cervello e nel fegato c’è una fruttochinasi che immette il fruttosio nella via glicolitica, tale enzima può, però, essere inibito da tassi troppo alti di glucosio; nei diabetici, quindi, il fruttosio può essere metabolizzato più lentamente (da una esochinasi) essendo la fruttochinasi bloccata dagli alti tassi di glucosio nel sangue. Molti Autori sconsigliano l’impiego del Fruttosio, Xilitolo, Sorbitolo e Maltosio. Tab. 24.0.6

Osmolarità delle varie soluzioni glucidiche espresso in mOsm/L Glucosata » » » »

5% 10% 20% 33% 50%

278 556 1112 1667 2778

Xilitolo, alcool zuccherino è poco raccomandato per i suoi effetti collaterali: acidosi lattica ed iperuricemie. Sorbitolo, alcool zuccherino è metabolizzato, indipendentemente dall’insulina, prima a fruttosio e poi a glucosio.  Fabbisogno

lipidico Dotati di un alto potere energetico, ma la loro somministrazione ev provoca facilmente disturbi (tachicardia, ipotensione, rossore), si consiglia quindi una somministrazione molto lenta (non meno di 3h) e non superiore ai 100 mg/Kg/h, abitualmente 0,03-0,05 g/Kg/min (Callahan, Current Therapy 2005). Intralipid al 10% 1.000 cal/L; al 20% 2.000 cal/L. Fabbisogno <1 g/Kg/die, altrimenti interferisce con la funzione reticoloendoteliale. Circa 3000 kcal/sett (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011). La bassa osmolarità li rende particolarmente utili in caso di iperosmolarità plasmatica. Di solito, sotto forma di lipidi, si somministra il 2040% del fabbisogno non proteico due volte/sett. Questo non dovrebbe superare mai il 60% (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). 500 mL di Intralipid al 10% 2-3 volte/sett sono sufficienti per un adulto in condizioni normali. Il 1º giorno, in un adulto, si somministrino 20 g (200 mL al 10%) e, se sono ben tollerati (i valori dei lipidi sono nella norma dopo 24h), aumentare progressivamente fino al fabbisogno. Fondamentali gli acidi grassi polinsaturi essenziali PUFA (Poli Unsatured Fatty Acids) a lunga catena che l’uomo non è in grado di sintetizzare (per questo definiti essenziali) e fondamentali per l’integrità delle

440

490

615

635

640

560

Choice DM

Pulmocare

Suplena

Nepro

Deliver

Trauma Cal

* Espressi come grammi per sacca da 235 mL. § Espressi come milligrammi per sacca da 235 mL.

375

Glucerna

1,06

470

300

Ensure

Osmolite HN

1,0

270

Isocal

1,5

2,0

1,5

1,06

1,0

1,06

310

Ultracal

1,06

300

Osm (mOsm/Kg acqua) Cal (cal/mL)

Jevity

Prodotto

Tab. 24.0.7

51,1

60,6

25,0

25,1

22,2

33,4

29,1

35,9

Carboidrati *

19,5

17,7

16,6

7,1

14,8

10,6

9,9

10,5

8,8

8,1

10,4

10,5

Proteine *

16,2

22,7

21,8

12,1

13,2

8,7

6,1

10,5

10,7

8,7

Grassi *

280

190

197

186

310

202

220

200

125

219

220

Na §

330

400

251

265

410

428

370

310

373

370

K §

Confronto fra diversi prodotti per alimentazione enterale

Indicata in pazienti con elevato fabbisogno metabolico

Indicata per ridurre la somministrazione di liquidi, elevato contenuto calorico

Indicata in pazienti in dialisi, basso contenuto di elettroliti

Indicata in pazienti in predialisi, basso contenuto di elettroliti

Riduce la produzione di anidride carbonica, elevato contenuto calorico

Indicata in pazienti diabetici, contiene fibre

Isotonica, bassa in residui, elevato contenuto di azoto

Bassa in residui

Isotonica, bassa in residuo, contiene trigliceridi a media catena

Isotonica, contiene fibre e trigliceridi a media catena

Isotonica, contiene fibre e trigiceridi a media catena

Commenti

24. Alimentazione parenterale 261

262

24. Alimentazione parenterale

membrane cellulari: l’acido linoleico, precursore degli ϖ-6 e l’acido linolenico, precursore degli ϖ-3 (vedi cap 69). Fabbisogno: 3% delle calorie lipidiche totali (Glasgow, The Wash. Manual of Surg. 2005). L’impiego di lipidi nei pazienti eparinizzati determina un aumento degli acidi grassi liberi che può provocare aritmie. Tab. 24.0.8

Vantaggi dell’impiego dei lipidi (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

osmolarità 280 mOsm/Kg HO2 energia in poco volume u previene il deficit di acidi grassi polinsaturi u ridotto il rischio di fegato grasso perché è ridotta la lipogenesi epatica del glucosio u la produzione di CO è inferiore del 40% per unità di energia somministrata 2 u il costo dell’immagazzinamento dell’energia derivata è trascurabile u bassa

u molta

Tab. 24.0.9

Svantaggi dell’impiego dei lipidi (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

u interferenza

con la funzione dei neutrofili, macrofagi e del sistema reticoloendoteliale u alterazione della coagulazione, trombocitopenie, aumento del tempo di protrombina e del tempo parziale di tromboplastina u ridotta diffusione polmonare dell’ossigeno u competizione tra acidi grassi, bilirubina e farmaci per i legami albuminici. Nei neonati possono distaccare la bilirubina indiretta dall’albumina e aumentare il rischio di chernittero. u aumento delle lipoproteine a bassa densità

Abitualmente questi svantaggi vengono ovviati iniziando con quantità ridotte e monitorizzando i Trigliceridi. Non aumentare il dosaggio se > 250 mg/dL e non impiegare se > 400 mg/dL per il rischio di pancreatiti (Krebs, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Visto gli effetti collaterali e dato che le carenze lipidiche non si manifestano che dopo alcune settimane, il loro impiego come principale fonte energetica è di solito limitato ai neonati (che utilizzano il glucosio meno efficacemente degli adulti) e ai pazienti ipercapnici per insufficienza respiratoria (nei quali si può temere un aumento della CO2 da parte del metabolismo glicidico). Il loro impiego è comunque limitato alle terapie protratte. Sono particolarmente utili nei casi in cui c’è intolleranza agli zuccheri, sepsi, pancreatiti, diabete, alimentazioni prolungate oltre le 2-3 settimane, pericolo di sovraccarico (es scompenso cardiaco). Controindicazioni: gravi alterazioni del metabolismo lipidico come quando c’è un grave danno epatico e shock.  Alcool etilico

Il suo potere calorico è 7 cal/g e si possono somministrare fino ad 1 g/Kg purché non vi siano lesioni epatiche o shock. È bene associare l’alcool a glucosate es Normosol 900 cal/L. Non somministrare l’alcool etilico a dosi superiori a 0,1 g/Kg/h.

24. Alimentazione parenterale

263

 Elettroliti

Na: fabbisogno giornaliero 50-80 mEq/m2 /die. K: fabbisogno giornaliero 50 mEq/m2 /die più 4-5 mEq/g di azoto somministrato. Cl: 50-100 mEq/m2 /die. L’integrazione di calcio, fosforo e vitamine è necessaria dopo una settimana di terapia parenterale. Mg: 10-15 mEq/m2 /die. Ca: di solito non necessario, eventualmente somministrarlo a parte. Rivedere tavola cap 22 par 1. P: in genere 15 mmol/800 Kcal di glucosio.  Polivitaminici e minerali

La loro somministrazione è indispensabile per alimentazioni parenterali protratte per più di una settimana. Vit. A: 2.000 U lattanti, 5.000 U più grandi. Vit. D: 400 U (in caso di intossicazione sospendere la somministrazione, somministrare diuretici e cortisonici, fare terapia sintomatica). Vit. E: 10 U. Vit. K: 1 mg. Vit. B1: 0,5 mg (neonati), 1,5 mg (adulti). Vit. B6: 0,4 mg (neonati), 1,6 (adulti). Vit. PP: 8 mg (neonati), 20 mg (adulti). Ac. folico: 0,05 mg (neonati), 0,4 mg (adulti). Vit. B 12: 5γ. Vit. C 30 mg (neonati), 100 mg (adulti). Minerali: zinco 2,5-5 mg, rame 0,5-1,5 mg, manganese 0,15-0,8 mg, cromo 0,010-0,015 mg, ferro 3 mg, selenio 20-40 γ, molibdeno 20-120 γ.  Evitare con ogni precauzione le infezioni.  Complicazioni: ipoglicemia, coma iperosmolare, ipomagnesiemia, acidosi metabolica, ipocloremia, iperammoniemia, ipofosfatemia, osteoporosi, infezioni. La tossicità da manganese e i depositi di manganese e rame sono peggiori in presenza di patologie epatiche (Wanten, BMJ 342, 1447; 2011).

Esempi di alimentazione parenterale in un uomo di 70 Kg Glucosata 50% (1.000 mL) + Aminoacidi 10% (1.000 mL) + Intralipid 20% (250 mL) + Vitamine, elettroliti, minerali. Pari a 16,8 g di azoto, 2.600 Kcal, rapporto N/cal =1/154; Kcal/mL =1,15; mOsm/L =1900. Possono essere mescolati in un’unica sacca e somministrati, 24h/24h. Iniziare l’infusione con 25 mL/h, aumentare di 25 mL/8h avendo cura che la glicemia non superi i 200 mg/dL (Hiyama, Current Therapy 2004) fino a 120 mL/h (Hickey, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Altro esempio: Glucosata 30% (750 mL) + Aminoacidi 5% (750 mL) +Intralipid 20% (500 mL). L’apporto di proteine è di 75 g, calorie non proteiche: 2.080 Kcal. Disponibili in commercio preparati contenenti i vari componenti: Kabiven 1000 mL contengono: lipidi (olio di soia) 39 g, glucosio 97 g, aminoacidi 33 g con un potere calorico di 910 kcal, osmolarità 1060 mosm/L.

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24. Alimentazione parenterale

Tab. 24.0.10

Fabbisogni giornalieri

Fabbisogno giornaliero

Adulti (per Kg)

Neonati e bambini (per Kg)

Acqua Calorie Aminoacidi Proteine Zuccheri Grassi Sodio Potassio Calcio Magnesio Cloro Fosforo

30-35 mL 35-40 90 mg 1g 2g 2g 1 mEq 1 mEq 0,5 mEq 0,12 mEq 2 mEq 1 mEq

100 mL 9-120 330 mg 2-3 g 12-18 g 4g 2-4 mEq 2-3 mEq 1 mEq 0,25 mEq 2-4 mEq 2 mEq

Nota: Somministrare zuccheri e/o grassi, in rapporto tale con le proteine da utilizzare quelle esogene e non quelle endogene. L’aggiunta, inoltre, di 1 unità di Insulina per ogni 4 g di zucchero favorisce l’utilizzazione non solo di questo ma anche degli aminoacidi. Farmaci quali Albumina, antistaminici, Eparina, Ferro, Destrano, Insulina, Metoclopramide possono essere aggiunti alle soluzioni parenterali. Nel caso il paziente presentasse una iperglicemia tardiva dopo giorni di stabilizzazione sospettare un’infezione (Hiyama, Current Therapy 2004). Lo schema sotto riportato potrà servire come guida nella richiesta di analisi ematochimiche e urinarie durante un’alimentazione parenterale. Tab. 24.0.11

Analisi Elettroliti sierici Azotemia Glicemia Equilibrio acido-base Ammoniemia Protidemia, elettroforesi Emoglobina Glicosuria Globuli bianchi Coltura Altri esami

Inizio 3-4/sett 3/sett secondo necessità 3-4/sett 2/sett 1/sett 2/sett quotidiana su indicazione su indicazione su indicazione

In seguito 2-3 sett 2/sett idem 2-3/sett 1/sett 1/sett 2/sett biquotidiana idem idem idem

24. Alimentazione parenterale

ANGINA PECTORIS

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Il dolore stenocardico è l’espressione più appariscente della discrepanza tra le richieste di ossigeno da parte del miocardio e le possibilità di apporto da parte del letto coronarico. È ormai noto che non esistono i coronarodilatatori bensì i vasodilatatori, i quali possono risolvere un attacco anginoso non solo perché aumentano l’apporto ematico al miocardio ma anche perché diminuiscono le richieste di ossigeno da parte del miocardio stesso; alla vasodilatazione, infatti, fa seguito un minor ritorno venoso con conseguente minor riempimento ventricolare e minore lavoro cardiaco, si registra inoltre un calo della pressione telediastolica ventricolare sinistra che ostacola l’irrorazione miocardica. Il calo della pressione arteriosa, conseguente al diminuito ritorno venoso, determina un’ulteriore diminuzione del lavoro cardiaco (Moran, Current Therapy 2009).

1. TERAPIA DELL’ATTACCO ANGINOSO  Per approfondire Cooper, BMJ 340, 1118; 2010

È consigliabile la posizione seduta. L’ortostatismo facilita infatti la sincope e il clinostatismo aumenta il ritorno venoso e conseguentemente il lavoro cardiaco. Valutare una dose singola di 300 mg di Aspirina e l’uso di oppioidi ev (Cooper, BMJ 340, 1118; 2010). Somministrare ossigeno solo se necessario (Cooper, BMJ 340, 1118; 2010). 1) Nitroglicerina Trinitrina cf 0,3 mg. I confetti vanno frammentati con i denti. Somministrata per via sublinguale rimane il farmaco principe. Si inizia con piccole dosi perché provoca cefalea e ipotensione ortostatica. Tali effetti con il tempo divengono sempre più rari e ciò permette un eventuale aumento dei dosaggi. La Trinitrina va presa prontamente appena insorge dolore anginoso, l’azione inizia dopo 2-5 min e dura 15-30 min (The Med. Letter 1360; 2011). Una seconda dose, se non si è ottenuto beneficio, può essere assunta dopo 5 min. In genere il dolore scompare in 45 s-2 min. Se dopo 3 confetti o 20 min l’attacco non è risolto può essere in atto un infarto (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). La Trinitrina andrebbe somministrata, anche profilatticamente, 5-10 min prima che il paziente compia uno sforzo che abitualmente scatena l’attacco anginoso (salire le scale, rapporto sessuale, pasto abbondante) (The Med. Letter 1360; 2011). Non dà assuefazione (a meno che non si abbiano concentrazioni ematiche costanti 24h/24h). Può perdere efficacia con il tempo, per cui è bene rimpiazzare i confetti ogni 3 mesi. È opportuno che il paziente porti con sé il quantitativo necessario per la giornata. In caso di mancato effetto occorre pensare: la diagnosi è errata, è aumentata la gravità dell’angina, il paziente ha un infarto, l’angina è nitrato-resistente, il paziente è ipossiemico o anemico, i confetti sono deteriorati. I nitrati possono alleviare anche dolori non anginosi, quali quelli da spasmi esofagei, da coliche biliari ecc.

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25. Angina pectoris

Utile l’impiego sotto forma di Spray Natispray (0,4 mg/erog) spruzzato sotto la lingua, sembra più rapida ma con la stessa durata di azione ed efficacia dei confetti (The Med. Letter 1360; 2011); inoltre:  può essere utilizzato anche con una sola mano  l’efficacia non è in relazione con lo stato di idratazione del cavo orale  le confezioni hanno una durata di 3 anni. Dosaggio 1-2 erogazioni ed eventuale ripetizione dopo 5 min con una dose massima di 3 spruzzi in 15 min (The Med. Letter 1360; 2011) La via ev, Venitrin f 5 mg/1,5 mL, viene riservata al trattamento in ambiente ospedaliero dell’infarto complicato, dell’angina instabile, del vasospasmo coronarico, dell’edema polmonare acuto e delle crisi ipertensive. 2) Isosorbide dinitrato Carvasin Sublinguale cpr 5 mg è caratterizzato da un più lento inizio di azione ma da una maggiore durata (45-60 min). È di scelta nei pazienti edentuli o quando la Trinitrina è inefficace (vedi par successivo).

2. TERAPIA CRONICA Innanzi tutto vanno tenuti sotto controllo i fattori di rischio e i fattori precipitanti come l’anemia, l’ipertiroidismo, le tachicardie, le patologie valvolari ecc (Tobin, Current Therapy 2014):  Iperlipemia (vedi cap 69). Il trattamento dell’iperlipemia associata è utile sia per la prevenzione primaria che secondaria. Le LDL dovrebbero essere in pazienti coronaropatici < 70 mg/dL (Tobin, Current Therapy 2014). La percentuale di infarti si riduce in maniera proporzionale alla riduzione della colesterolemia.  Ipertensione (vedi cap 32). La percentuale di infarti si riduce in maniera proporzionale alla riduzione della pressione diastolica, gli ACE-inibitori riducono la frequenza di infarti e decessi sia in pazienti con ridotta frazione di eiezione cardiaca sia in pazienti con normale frazione di eiezione (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Il target è una pressione ≤ 120/80 mmHg (Moran, Current Therapy 2009).  Obesità e sindrome metabolica (vedi cap 70). La percentuale di infarti è 35-55% inferiore nei soggetti con peso normale.  Diabete (vedi cap 66). È il fattore più importante.  Iperomocisteinemia (vedi cap 72).  I cambiamenti dello stile di vita, adottati precocemente, possono ridurre notevolmente il rischio coronarico, prevenendo la comparsa di aterosclerosi (Daniels, Circulation 124; 1673: 2011).  Evitare gli stati ansiosi (vedi cap 15).  La sospensione del fumo (vedi cap 34), che è il fattore di rischio più importante tra quelli modificabili e che deve essere l’obiettivo in tutti i coronaropatici (Tobin, Current Therapy 2014), determina nel 79% dei casi un aumento del peso corporeo, sia per aumento dell’appetito che per variazioni del metabolismo energetico, ma solo nel 10-14% dei casi questo è molto importante.  Va associato un programma di attività fisica all’aria (camminare, nuotare ecc), per favorire la diminuzione del peso corporeo e dei lipidi plasmatici. L’attività fisica, anche solo 30-60 min 2-5 volte alla settimana, avrebbe un effetto benefico anche sull’endotelio.

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25. Angina pectoris

Evitare gli Stress e tutte quelle condizioni che possono determinare la comparsa della crisi anginosa (basse temperature, eccessive libagioni, ecc). Ricordiamo che i viaggi aerei possono causare ipossie con riduzione anche del 3-4% della saturazione emoglobinica; sono consigliate precauzioni in caso di viaggi ad alta quota > 2438 m e con esposizioni > 3-9h e nei pazienti con comorbidità importanti (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008).  Seguire una dieta opportuna, con uso moderato di sodio (vedi cap 32), alcool (vedi cap 69 par 1) e caffè (> 5/die aumenta il rischio coronarico).  Ridurre l’inquinamento ambientale. La maggior parte degli inquinanti, come il monossido di carbonio, diossido di azoto e anidride solforosa con PM≤10 e ≤2,5, aumentano il rischio di infarto miocardico (Mustafic, JAMA 307, 7, 2012).  Vaccinazione antinfluenzale (vedi cap 64 par 6) (Fraker, Circulation, 116, 2762; 2007).  Trattamento di eventuali condizioni aggravanti, quali tachicardie (vedi cap 30), ipertiroidismo (vedi cap 65), anemie (vedi cap 48), scompenso cardiaco (vedi cap 31 par 1), valvulopatie associate, sospendere farmaci o droghe che possono essere fattori scatenanti, come la Cocaina, trattare patologie che aumentano la viscosità ematica come le Leucemie, le Policitemie e le Ipergammapatie. Molti sono i farmaci, presenti in commercio, utili nel prevenire o perlomeno nel ridurre gli attacchi anginosi. L’associazione di 2 o 3 classi di farmaci è abitualmente più efficace. 

Terapia Tab. 25.2.1 Confronto tra β bloccanti, nitrati e calcioantagonisti Effetto Dilatazione coronarica Dilatazione periferica Contrattilità miocardica Frequenza cardiaca Conduzione A-V

Nitrati 0/ 0/ 0

β bloccanti Nifedipina Verapamil Diltiazem 0

0/ 0

1) Nitroderivati

Bepridil 0/ 0/

Sono, assieme ai β bloccanti, di prima scelta (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Indipendentemente dalla formulazione, determinano tolleranza durante terapie protratte. Il mantenimento di concentrazioni ematiche costanti 24h/24h con un intervallo libero di 8-12h durante la notte è in grado di far regredire la tolleranza (Tobin, Current Therapy 2014). Se non è possibile la sospensione occorre aumentare le dosi. Il meccanismo di azione è stato illustrato all’inizio del capitolo. I dosaggi vengono regolati caso per caso. Effetti collaterali: metaemoglobinemia (solo per alte dosi), disturbi gastrici, ipotensione, cefalea (si riduce dopo la prima settimana), manifestazioni cutanee, ipersensibilità e ipertensione endocranica.

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25. Angina pectoris

Controindicazioni: ischemia cerebrale e cautela in caso di glaucoma. Evitare sospensioni improvvise per il rischio di «rebound» e l’uso concomitante di alcolici che aumentano il rischio di ipotensioni. Evitare l’associazione con il Sildenafil (Viagra) che ne potenzia l’azione (Wrigth, Current Therapy 2005). Nel caso in cui i Nitroderivati non siano sufficienti, da soli, a prevenire o diradare gli attacchi anginosi si potranno associare β bloccanti e/o calcioantagonisti a seconda dei casi. a) Nitroglicerina: reperibile in varie forme:  Unguento al 2%, somministrabile alle dosi di 1,5-7,5 cm (7,5-25 mg) ogni 4-6h. La durata di azione è 3-8h.  Cerotti per l’applicazione transdermica a lenta liberazione. L’inizio di azione è rapido (30 min) e la durata è di 24h. Dosaggio 5 mg/24h aumentabile fino ad un massimo di 30 mg/24h. Nitroderm TTS 5-10 e 15, Venitrin 5-10-15, Nitrodur 5-7,5-10-15 (i numeri indicano la quantità in mg di sostanza liberata in 24h). Sviluppano rapidamente tolleranza e vanno quindi impiegati soltanto per 10-12h/die, es applicati la sera e rimossi al mattino ricorrendo durante il giorno ai prodotti per os o viceversa (Abrams, NEJM 352, 2524; 2005) (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Sembrano di elezione in caso di patologia intestinale e insufficienza epatica cronica.  Spray Natispray e cpr 0,4 mg sublinguali Trinitrina b) Isosorbide dinitrato Carvasin cps 10 mg (inizio di azione dopo 30 min e durata di azione 2-6h), cps 40 mg (da somministrare ogni 8-12h) (Tobin, Current Therapy 2014). c) Isosorbide mononitrato Monoket, Monocinque cpr 20-40 mg. Metabolita attivo del precedente. L’inizio d’azione è dopo 30 min ma la durata è maggiore (7-12h) ed è completamente biodisponibile perché non c’è l’effetto « primo passaggio » epatico (Moran, Current Therapy 2009). Disponibili cpr a lenta liberazione che permettono un’unica somministrazione al giorno: Monoket Retard cps 50 mg, Ismo Diffutab cpr 40 mg, Monocinque R cpr 50-80 mg, Duronitrin (Abrams, NEJM 352, 2524; 2005). Sembrano non indurre tolleranza.

2) β bloccanti

Sono indubbiamente, assieme ai nitrati, i farmaci più efficaci e di prima scelta se non ci sono controindicazioni (Tobin, Current Therapy 2014) (vedi cap 7 per la trattazione completa). Riducendo la frequenza e la forza di contrazione cardiaca diminuiscono le richieste di ossigeno da parte del miocardio, la mortalità e la probabilità di reinfarto (Tobin, Current Therapy 2014). Nei pazienti con angina variante sono controindicati, perché possono bloccare i recettori β2 dilatanti, determinando una costrizione coronarica e peggioramento dello spasmo (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Sono preferibili i β bloccanti selettivi a lunga azione, tipo Atenololo Tenormin, Seles Beta o Metoprololo Lopresor, Seloken ecc alle dosi di 25-100 mg/12h che interferiscono meno con la broncodilatazione e con la vasodilatazione periferica (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Quelli con attività simpaticomimetica intrinseca, come il Pindololo, possono aggravare l’angina e non sono consigliati (Tobin, Current Therapy 2014).

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25. Angina pectoris

L’associazione con i nitroderivati e/o calcio antagonisti permette di ridurre i relativi dosaggi. Particolarmente utile è l’associazione con i nitrati o con calcioantagonisti tipo Nifedipina e Amlodipina, perché possiedono una lieve azione tachicardizzante che controbilancia l’effetto bradicardizzante dei β bloccanti. In genere si raggiunge un effetto terapeutico soddisfacente quando la frequenza cardiaca a riposo scende tra 50-60 batt/min (Tobin, Current Therapy 2014). Un’eventuale sospensione della terapia deve essere graduale (2 settimane), per il rischio di esacerbazione dell’angina, aritmie o infarto (Moran, Current Therapy 2009). Attualmente si tende a non sospendere più la terapia prima di interventi chirurgici.

3) Calcioantagonisti

Bloccano gli ioni calcio e vasodilatano, diminuendo il lavoro cardiaco e il consumo di ossigeno (Moran, Current Therapy 2009) (vedi cap 5 per la trattazione completa). Sono molto utili in tutte le forme di angina ma, in particolare, in quella variante dove i β bloccanti o i nitrati sono controindicati (Moran, Current Therapy 2009). La loro eventuale sospensione deve avvenire gradualmente. Non esiste il calcioantagonista ideale, caso per caso verrà scelto il più adatto, perché presentano anche caratteristiche opposte, la Nifedipina è tachicardizzante e il Verapamil e il Diltiazem bradicardizzanti. Solo i calcioantagonisti a lunga azione sono raccomandati, quelli a breve azione sono da evitare (Moran, Current Therapy 2009). In caso di associazione devono essere iniziati dopo i β bloccanti per ridurre le complicanze (Moran, Current Therapy 2009).

Nifedipina Adalat (vedi cap 5) Dosaggio 10-20 mg/4-8h fino a 20 mg/2h. Il suo effetto tachicardizzante può scatenare angina (effetto boomerang) e determinare un aumento della mortalità (Frishman, Current Therapy 2002), utili quindi i preparati a lento rilascio con emivita più lunga e in associazione con i β bloccanti (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Ramachandruni, Current Therapy 2005).  Verapamil Isoptin (vedi cap 5) Farmaco dotato di importante attività antiaritmica, particolarmente indicato nei casi di angina associata ad aritmie. Dosaggio: 180-240 mg/die (Abrams, NEJM 352, 2524; 2005).  Diltiazem Dilzene (vedi cap 5) Ha un effetto bradicardizzante, ma minore del Verapamil, rispetto al quale riduce anche meno la contrattilità miocardica; per questi effetti risulta utile la sua associazione con i Nitroderivati. Dosaggio: 120-480 mg/die (Moran, Current Therapy 2009).  Amlodipina Norvasc (vedi cap 5) Azione simile alla Nifedipina ma con emivita più lunga, concentrazioni ematiche più costanti, minore effetto tachicardizzante. Non avendo effetto depressivo miocardico può essere utile quando altri calcioantagonisti sono controindicati (Brodsky, Current Therapy 2004) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio 5-10 mg/die (Moran, Current Therapy 2009).  Nicardipina Nicardal (vedi cap 5). Alle dosi di 30 mg/8h sarebbe efficace quanto la Nifedipina. 

4) Antiaggreganti Aspirina alle dosi di 75 mg/die riduce l’incidenza di infarti e morti improvvise del 34% e del 32% quella di eventi vascolari (Moran, Current 

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25. Angina pectoris

Therapy 2009) (vedi cap 10 par 4 per la trattazione completa). Utile come prevenzione secondaria, a meno che non vi siano controindicazioni, in tutti i casi, anche quelli con ischemia silente (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2011); in soggetti sani e nei soggetti < 45 aa l’uso non è giustificato per le emorragie che provoca (Barnett, BMJ 340, 1805; 2010) (Pignone, Current Med. Diag. Treat 2011). Analoga efficacia ha il Clopidogrel Plavix alle dosi di 75 mg/die, impiegato quando l’Aspirina è controindicata o in associazione a questa per un anno dopo un’angioplastica (Tobin, Current Therapy 2014). L’associazione Aspirina e Clopidogrel migliora i risultati, specialmente nei pazienti polivasculopatici (vedi cap 10 par 4) o con angina instabile (Tobin, Current Therapy 2014), mentre l’associazione con Dipiridamolo aumenta l’ischemia indotta e l’associazione con Ticlopidina non si è dimostrata efficace (Ramachandruni, Current Therapy 2005).

5) Statine

(Vedi cap 69 par 4) Gli inibitori delle HMG-CoA reduttasi o Statine sono efficaci nella prevenzione sia primaria che secondaria dell’angina, anche in pazienti non ipercolesterolemici; possono agire sulle placche aterosclerotiche sia nel senso di bloccarne la progressione che nel favorirne la regressione (vedi cap 69 par 4), con aumento della sopravvivenza nei coronaropatici (The Med. Letter, 1317; 2009). Indicate in tutti i casi, ma particolarmente quando le LDL > 130 mg/dL. Lo scopo è ridurre i valori di colesterolo totale <200 mg/dL e delle LDL < 100 mg/dL o < 70 mg/ dL nei pazienti a rischio, con patologie associate, tipo diabete, malattia vascolare diffusa o altri fattori di rischio a livello vascolare (Abrams, NEJM 352, 2524; 2005). In caso di non raggiungimento del target si può aumentare la dose o associare altri farmaci quali Niacina, Colestipolo, Colestiramina, Colesevelam, Ezetimibe (The Med. Letter, 1317; 2009).

6) ACE inibitori

Particolarmente utili nei casi con ridotta frazione di eiezione, con associata ipertensione o diabete o patologie renali croniche (vedi cap 32) (Fraker, Circulation, 116, 2762; 2008). Se presente scompenso cardiaco possono essere associati agli ARB e, in casi selezionati, agli antialdosteronici (vedi cap 9 par 5) (Fraker, Circulation, 116, 2762; 2008). In caso di intolleranza o di controindicazioni possono essere utili gli ARB (vedi cap 32).

7) Estrogeni

Sono impiegati da anni nella prevenzione primaria e secondaria in menopausa allo scopo di ridurre la frequenza di infarti, ictus e morti ma recentemente questo effetto benefico è stato messo in dubbio (vedi cap 86 par 7) (Fletcher, JAMA 291, 1701, 2004). Non c’è indicazione al loro impiego nell’angina se non ci sono altre patologie associate tipo l’osteoporosi (Riggs, NEJM 348, 618; 2003).

8) Miscellanea

Ranolazina Ranexa cpr 375 mg. Probabilmente inibisce la corrente tardiva di ingresso del sodio (Nash, Lancet 372, 1335; 2008), è metabolizzata dal CYP3A4 (Chua, BMJ 338, 1180; 2009) (vedi cap 91 par 12). Dose 500-1000 mg/12h (Tobin, Current Therapy 2014). Attenua 

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le anormalità della ripolarizzazione ventricolare e della contrattilità associata all’ischemia. Non deve essere utilizzata in monoterapia ma in associazione (Moran, Current Therapy 2009) ai nitrati, β bloccanti, Amlodipina; non è associabile al Diltiazem e al Verapamil (The Med. Letter 1236; 2006). Controindicata in caso di insufficienza epatica e allungamento del QT (Tobin, Current Therapy 2014). Effetti collaterali: stipsi, nausea, confusione e allungamento del QT (Nash, Lancet 372, 1335; 2008).  Promettenti: Ivabradine, Omapatrilat, Fasudil e Nicorandil (Moran, Current Therapy 2009).

9) Angioplastica transluminale (PTCA o PCI)

L’Angioplastica consiste nella dilatazione delle stenosi coronariche utilizzando un catetere munito di un palloncino che, introdotto da un’arteria periferica, come per una comune coronarografia, raggiungerà il tratto stenotico della coronaria per dilatarlo e consentire l’eventuale introduzione e posizionamento di uno stent. Prima di posizionare uno stent viene raccomandata una dose di Aspirina da 352 mg come anche una dose di 600 mg di Clopidogrel (Chua, BMJ 338, 1180; 2009). L’efficacia della tecnica è alta e ha ridotto notevolmente (< 10%) la percentuale di ristenosi come pure le complicanze da trattare con un immediato intervento chirurgico di bypass coronarico (< 1%) e ancor più da quando vengono utilizzati stent medicati, che liberano sostanze tipo Sirolimus, Paclitaxel e, negli stent di nuova generazione, Everolimus e Zotarolimus (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Gli stent medicati, inibendo la proliferazione endoteliale, possono però lasciare scoperto lo stent con conseguente piccola incidenza di trombosi tardiva dello stesso, per evitarla viene consigliato Clopidogrel per almeno 12 mesi associato ad Aspirina a tempo indeterminato. L’uso degli antiaggreganti più recenti Prasugrel e Tigagrelor (vedi cap 10, par 4), sebbene abbiano mostrato una maggiore efficacia nei pazienti con sindrome coronarica acuta, si sono rivelati associati a un maggior rischio di sanguinamento (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Rispetto agli stent non medicati, quelli medicati si sono rivelati più efficaci nel ridurre gli interventi di rivascolarizzazione. Pertanto, l’utilizzo di questi ultimi è raccomandato dall’ACC-AHA (2011) nei pazienti che devono essere sottoposti ad angioplastica e che non presentano controindicazioni alla duplice terapia antiaggregante (Stefanini, NEJM 368, 254; 2013). Tecnica preferibile, quando attuabile, all’intervento chirurgico.

10) Terapia chirurgica

Non va considerata una profilassi dell’arteriosclerosi coronarica ma un rimedio per un’angina invalidante e insensibile alla terapia medica, premonitrice di un grosso infarto e che non può essere trattata con angioplastica. È stato dimostrato un allungamento della vita media o una diminuzione di incidenza di infarti nei pazienti sottoposti a intervento, specie se portatori di una stenosi significativa del tronco comune della coronaria sinistra o del ramo discendente anteriore o con coinvolgimento dei tre vasi (discendente anteriore, circonflessa e destra) con associata ridotta funzionalità miocardica. L’intervento consiste nell’anastomizzare alla coronaria, nel tratto a valle della stenosi, un tratto di vena safena anastomizzata nel tratto prossimale all’aorta ascendente.

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25. Angina pectoris

L’impiego di condotti arteriosi, tipo mammarie interne, è associato a una più alta percentuale di pervietà a distanza. Il ruolo del Laser intraoperatorio è ancora da definire, non essendoci evidenze sufficienti (Tobin, Current Therapy 2014). È difficile, per ora, dire per quanto tempo possa essere efficace un intervento di bypass, considerando sia la tendenza di questi alla chiusura, sia la progressione della malattia coronarica. Molti considerano abbastanza reale un periodo di 10-15 anni. Il 50% dei bypass venosi è chiuso dopo 10 anni. È in considerazione di questo che si è sviluppata l’angioplastica, nell’intendimento di ritardare la necessità dell’intervento chirurgico, che può essere anche ripetuto ma con maggior rischi e difficoltà. Tab. 25.2.2 Abituali indicazioni al trattamento chirurgico (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Ramachandruni, Current Therapy 2005)  Angina intrattabile.  Stenosi significative del tronco comune della coronaria sinistra o del ramo discendente anteriore o lesioni equivalenti.  Malattia dei tre vasi.  Vasta area di miocardio a rischio, in paziente con compromissione miocardica da pregresso infarto.  Paziente con grave disfunzione reversibile del ventricolo sinistro.  Complicanze da angioplastica (oggi rare grazie all’impiego di stent).  Complicanze post-infartuali: rottura di cuore, rottura del setto interventricolare, rottura di un papillare mitralico.

Cosa offre il trattamento chirurgico Il bypass coronarico migliora:  l’angina in oltre il 90% dei casi;  la tolleranza allo sforzo in oltre l’80% dei casi;  la contrattilità miocardica nel 35% dei casi;  la qualità della vita nel 90% dei casi;  prolunga la vita e previene significativamente l’infarto nella malattia dei tre vasi (discendente anteriore, circonflessa e destra), nelle stenosi importanti prossimali della coronaria sinistra e della discendente anteriore, se associate a ridotta funzionalità miocardica;  ha una mortalità di circa 2-3%, l’incidenza aumenta negli anziani, quando vi sono patologie associate, in caso di reinterventi ecc (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

3.TRATTAMENTO DELLE VARIE FORME DI ANGINA  Per approfondire Crowe, BMJ 340, 1134; 2010 1. Angina stabile

Evitare e/o trattare i fattori di rischio. Impiegare nitroderivati e/o β bloccanti e/o calcioantagonisti. Quando non c’è risposta alla terapia medica si ricorre alla coronarografia ed eventuale angioplastica o, se indicato, all’intervento chirurgico (vedi par 2).

273

25. Angina pectoris

2. Angina instabile

Con tale termine abitualmente si intende:  angina intensa a riposo con alterazioni transitorie della ripolarizzazione  angina pectoris progressiva con aumento di frequenza o intensità di un’angina da sforzo già esistente  angina a insorgenza recente rapidamente progressiva  ricorrenza di angina entro 30 gg da un infarto. Assenza di markers biochimici elevati e segni di necrosi miocardica (Moran, Current Therapy 2009). Fattori di rischio: fumo, Cocaina, insulino-resistenza e iperinsulinemia (Ramachandruni, Current Therapy 2005). Trattamento:  Ricovero in ambiente ospedaliero, riposo assoluto, sedativi e ossigeno.  Somministrazione di nitroderivati che sono di prima scelta. Nei casi più lievi per os o per via sublinguale e nei casi refrattari ev iniziando con 10 γ/min incrementabili fino a 1 γ/Kg/min in 30-60 min purché la pressione arteriosa rimanga > 100 mmHg (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Antiaggreganti (vedi cap 10): l’Aspirina blocca in 15-30 min il trombossano A2 (Lambert, Current Therapy 2007) e alle dosi di 160 mg seguiti da 80-325 mg/die determina una riduzione importante della mortalità. Utile, nei pazienti in cui l’Aspirina è controindicata, il Clopidogrel (dose di carico 300 mg seguiti da 75 mg/die) (Chua, BMJ 338, 1180 2009) (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). I due farmaci possono essere associati (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). Nei casi più impegnativi è utile ricorrere, in associazione all’Eparina e all’Aspirina, agli inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa (vedi cap 10 par 4), tipo Tirofiban e Eptifibatide, nei pazienti a rischio o sottoposti ad angioplastica o con aumento della Troponina in non ST-elevation (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010). Altri farmaci utilizzabili sono Argatroban e Lepirudina (vedi cap 10 par 2) (Moran, Current Therapy 2009).  Eparina, (vedi cap 10 par 1) 80 U/Kg seguiti da 18 U/Kg/h, se gli antiaggreganti sono controindicati o in associazione a questi anche se con maggiori effetti collaterali (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Le eparine a basso peso molecolare sono altrettanto efficaci (Moran, Current Therapy 2009). Il Fondaparinux può essere un’alternativa se non vi sono rischi di sanguinamento e non è programmata una coronarografia (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010).  Bivalirudina utilizzabile in alternativa alle glicoproteine IIb/III se a una PCI è programmata entro 24h (Crowe, BMJ 340, 1134; 2010).  β bloccanti nei casi non controindicati e a dosaggi crescenti finché la frequenza cardiaca scende a 50-60 batt/min.  Calcio-antagonisti, sono di terza scelta e vengono impiegati se i precedenti hanno fallito o sono controindicati. Preferibili il Diltiazem e il Verapamil perché non determinano tachicardia (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nell’80% dei casi si ha risposta positiva entro 48h di terapia intensiva. Nei casi refrattari si potrà ricorrere al contropulsatore (vedi cap 28 par 2), alla coronarografia con eventuale Angioplastica o intervento chirurgico d’urgenza.  Terapia trombolitica, a differenza dell’infarto miocardico, in questi casi non porta benefici (Moran, Current Therapy 2009).

274

25. Angina pectoris

Tab. 25.3.1 Indicazioni alla rivascolarizzazione del miocardio (secondo il CASS) Vasi colpiti Frazione di eiezione

FE < 0,40

FE > 0,40

Aspetti clinici

1 vaso IVA prossimale

2 vasi tra cui IVA prossimale

3 vasi

Tronco comune

Qualunque sia l’aspetto clinico Asintomatico o Angina stabile o Prova da sforzo positiva Angina instabile sensibile al trattanento medico Angina instabile non sensibile al trattamento medico

Astensione Bypass IVA = Interventricolare anteriore Angioplastica o bypass CASS = Coronary Artery Surgery Study

3. Angina variante vasospastica (di Prinzmetal)

Si tratta di una sindrome ischemica che compare a riposo associata a sopraslivellamento del tratto ST, in pazienti con coronarie normali o quasi (Tobin, Current Therapy 2014). La terapia medica è a base di calcioantagonisti e nitrati (Tobin, Current Therapy 2014); i β bloccanti sono controindicati perché possono aggravare il quadro (Tobin, Current Therapy 2014). In casi selezionati (di solito con interessamento della coronaria destra) può essere utile l’angioplastica con stent (Nallamothu, Essent. Diag. & Treat. 2002). Si può associare a uso di cocaina (vedi cap 90 par 28).

4. Sindrome X

Sono pazienti con coronarie normali o quasi, con episodi di dolore che possono durare anche più di 30 min e che rispondono ai nitrati, indotti di solito dallo stress (Tobin, Current Therapy 2014). Frequentemente riscontrata in donne in post menopausa (Tobin, Current Therapy 2014). Ha una buona prognosi (Tobin, Current Therapy 2014). Terapia: nitrati al bisogno acuto e terapia cronica per angina, riduzione dei fattori di rischio, come ipertensione, fumo, diabete, iperlipemia e stress (Tobin, Current Therapy 2014).

5. Angor da scompenso o da decubito

Viene trattato con i diuretici e gli ACE-inibitori. La digitale è indicata in caso di associata cardiomegalia e/o tachicardia sopraventricolare. Il suo impiego, comunque, non aggrava i rischi. In questi casi la risoluzione della sintomatologia stenocardica coincide con il miglioramento dello scompenso e la coronarografia evidenzia soltanto delle stenosi non significative. Una posizione anti-Trendelenburg di 10º, riducendo il ritorno venoso e quindi il lavoro cardiaco, può essere di aiuto nelle angine notturne. L’angor dovuto a valvulopatie aortiche regredisce con la sostituzione valvolare, quello dovuto a stenosi sottovalvolari ipertrofiche regredisce con i β bloccanti o con terapia chirurgica (vedi cap 31 par 3).

INFARTO DEL MIOCARDIO  Per approfondire White, Lancet 372, 570; 2008

Negli ultimi anni, grazie all’impiego di nuove tecniche terapeutiche, la mortalità per infarto miocardico si è notevolmente ridotta, dal 3040% del periodo pre UTIC al 15-20% con le Unità di Terapia Intensiva Coronarica, al 7-10% con le tecniche di riperfusione. Una riperfusione fatta precocemente, grazie alla fibrinolisi o all’angioplastica, può ridurre la mortalità fino all’1%. Tab. 26.0.1 Farmaco Aspirina Trombolitici β bloccanti Eparina Dicumarolici ACE-inibitori Nitrati Xilocaina Magnesio Ca-antagonisti

Farmaci impiegati nell’infarto Tempo Indicazione Subito Tutti Subito Tutti se non controindicati Subito Tutti se non controindicati Subito dopo la trombolisi Alcuni IMA anteriori Dopo 1a settimana Disfunzione ventricolare Nella 1a settimana Variabile Angina e/o scompenso Subito Tachicardia / Fibrillazione ventricolare Generalmente non indicato Generalmente non indicati

Tab. 26.0.2 Sospetto di sindrome coronarica acuta (Reeder, Current Therapy 2012) (White, Lancet 372, 570; 2008) Anamnesi + ECG u Accesso

endovenoso mg masticato u ECG monitorizzato u ASA 325

u O2

2 litri/minuto 0,4 mg sottolinguale u Esami di laboratorio u Nitroglicerina

(10 min) La sindrome è confermata o ancora sospetta?

Sì β bloccanti ev Eparina Morfina ev (4 mg) se necessario ripetere non ST elevation

Sindrome coronarica acuta non ST elevation

ST elevation o nuovo blocco di branca sinistro

aumento Troponine T e I? Sì No NSTEMI

angina instabile

STEMI

276

26. Infarto del miocardio

L’assunzione immediata di 325 mg di Aspirina sublinguale o sotto forma di gomma da masticare che viene assorbita dalla mucosa buccale e garantisce un rapido assorbimento riduce la mortalità ad un mese del 23% (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Wright, Current Therapy 2005). L’Aspirina verrà continuata indefinitivamente; se l’Aspirina è controindicata si può impiegare il Clopidogrel Plavix. Dato che il 50-60% delle morti si verifica durante la prima ora per fibrillazione ventricolare può risultare utile, in certi casi, l’impiego anche nelle ambulanze della fibrinolisi e del defibrillatore. La scelta del trattamento sarà in funzione del tempo intercorso dall’inizio della sintomatologia, dello stato cardio-circolatorio, dell’età del paziente ecc. Se causato da uso di Cocaina vedi cap 90 par 28.

1. INFARTO ST E NON ST ELEVATION  Per approfondire O’Gara, Circulation 127: 529; 2013

Gli infarti miocardici possono essere associati a sopraslivellamento ST di almeno 1 mV sulle derivazioni periferiche e/o almeno 2 mV negli uomini e 1,5 mV nelle donne sulle precordiali V2 o V3, i così detti “STEMI” (STElevation Myocardial Infarction) o a nessun sopraslivellamento, i così detti “Non-STEMI” (White, Lancet 372, 570; 2008). Questa terminologia ha sostituito quella di infarto Q o non-Q (Wright, Current Therapy 2005) ed è di fondamentale importanza perché condiziona la terapia. Gli infarti “ST-elevation” hanno nel 90% dei casi un’occlusione completa dell’arteria e vanno riperfusi o con Angioplastica cosiddetta primaria (preferibile) (Carville, BMJ 346, f4006; 2013) o con fibrinolitici. Dato che questi ultimi non antagonizzano adeguatamente l’attivazione piastrinica, andrebbero associati a degli antiaggreganti (Mauri, Current Therapy 2005). In questi casi l’associazione del Clopidogrel all’Aspirina riduce la mortalità e migliora la pervietà (Sabatine, NEJM 352, 1179; 2005). Nei pazienti sottoposti a trombolisi, soprattutto se sono state usate alte dosi, si è rivelato utile un atteggiamento aggressivo con cateterizzazione ed eventuale angioplastica entro 24h (Aviles, Lancet 364, 1045; 2004), non tutti però concordano (Nallamothv, NEJM 357, 1631; 2007). Se la presentazione dei sintomi è avvenuta entro le 12 ore precedenti al ricovero, eseguire angiografia coronarica con eventuale PCI, se attuabile entro 120 minuti rispetto, alla fibrinolisi (Carville, BMJ 346, f4006; 2013). I pazienti che non possono essere sottoposti a terapia di riperfusione o che non presentano occlusioni all’angiografia coronarica, andranno trattati con terapia medica per la prevenzione secondaria dell’infarto (Carville, BMJ 346, f4006; 2013). Gli infarti “Non ST-elevation” presentano generalmente un’occlusione incompleta e non vanno trattati con la riperfusione (fibrinolitici o angioplastica) ma vanno stabilizzati con terapia medica (per 24-48h): antiaggreganti, come Aspirina, Clopidogrel, ma anche, nei pazienti a maggior rischio, inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa, in particolare Tirofiban e Eptifibatide rispetto all’Abciximab (Reeder, Current Therapy 2012), e ancora antitrombotici, come l’eparina, eparine a basso peso molecolare fino agli inibitori diretti della trombina e al Fondaparinux, nitrati, β bloccanti, statine e altri agenti per controllare il dolore e la stabilità emodinamica, fino a presidi come il contropulsatore (Reeder, Current Therapy 2012).

277

26. Infarto del miocardio

Se non c’è risposta alla terapia verrà eseguita una coronarografia ed eventuale angioplastica (Reeder, Current Therapy 2012). L’associazione con Fibrinolitici aumenta, in questo caso, la mortalità (Wright, Current Therapy 2005). Tutti i pazienti dovrebbero essere stratificati secondo il rischio (vedi Timi Risk Score tab 26.1.4). Un rischio moderato severo deve effettuare una coronarografia in elezione entro 4-48h mentre gli altri possono essere indagati con test funzionali. Tab. 26.1.1

Gestione del paziente con infarto “St-Elevation” (Reeder, Current Therapy 2012) STEMI o nuovo blocco di branca sinistro

> 12h

≤ 12h

Sì

PCI primaria door to Balloon ≤ 90 min?

Sintomatico? Sì

No Durata sintomi < 3h Controindicazioni alla fibrinolisi? (vedi cap 10 par 5) No

> 3h

Trasferimento con PCI entro 60-90 min? Sì

Sì

Fibrinolisi Fallita?

Sì

PCI

Considerare CVG ± PCI Aspirina, Statine ± β bloccanti ± ACE inibitori

Se ha fatto una fibrinolisi ma presenta: - ischemia ricorrente - scompenso cardiaco - aritmie - FE < 40%

Sì

No Terapia riperfusionale precoce e efficace?

± stress imaging positivo

Sì

CVG ± PCI ± BAC

Stress test e riabilitazione cardiologica

Tab. 26.1.2

Linee guida ESC per pazienti con sindromi coronariche acute NSTEMI

Eparina, Aspirina, Clopidogrel*, β bloccanti, nitrati Alto rischio**? Sì Inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa Angiografia coronarica

Seconda misurazione di troponina

Positiva Sì

Due volte negativa Test funzionale positivo?

* Omettere Clopidogrel se il paziente andrà incontro a bypass nei successivi 5 gg ** Vedi tab 26.1.3 sotto riportata.

Terapia medica

278 Tab. 26.1.3

26. Infarto del miocardio Classificazione degli infarti in base alla gravità

Categoria 1) Normale 2) Iperdinamico 3) Ipovolemico 4) Scompenso sx 5) Scompenso grave 6) Shock

Indice cardiaco L/min/m2

PCW mmHg

Mortalità

> 2,2 >3 < 2,5 < 2,2 <2 < 1,8

< 15 < 15 < 10 > 15 > 18 > 20

< 5% < 5% 4-8% 10-20% 20-40% > 60%

Legenda: PWC pressione polmonare capillare

Tab. 26.1.4 TIMI Risk Score (Reeder, Current Therapy 2012) (Bybee, Current Therapy 2008) Fattori di rischio per NSTEMI u Età > 65 anni u Presenza di almeno 3 fattori di rischio per coronaropatia u Stenosi coronarica > 50% u Deviazione del tratto ST al momento del ricovero ≥ 0,5 mm u Almeno due crisi anginose nelle ultime 24h u Aumento dei markers sierici cardiaci u Impiego dell’Aspirina negli ultimi 7 gg

Punti Score Mortalità 1 1 1 1 1 1 1

1 2 3 4 5 7 6

4,7 8,3 13,2 19,9 26,2 40,9

La mortalità varia dal 4,7% se punteggio < 1 al 40% se uguale a 7 Fattori di rischio per STEMI Età > 75 anni Età 65-74 anni Diabete o ipertensione Pressione sistolica < 100 mmHg Frequenza cardiaca > 100/min Classe Killip II-IV Trattamento dopo 4h IMA anteriore o Blocco di branca sx Peso < 67 Kg

Punti Score Mortalità 3 2 1 3 2 2 1 1 1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 >8

0,8 1,6 2,2 4,4 7,3 12,4 16,1 23,4 26,8 35,9

Un infarto del ventricolo destro (40% degli infarti inferiori) di solito non causa disfunzione emodinamica, ma più frequentemente bradicardie o blocchi AV che possono richiedere un pacing atriale e/o ventricolare temporaneo a cui aggiungere supporto con fluidi e inotropi. Di solito migliora in 48-72h (Reeder, Current Therapy 2012).

1) Cure generali

Riposo assoluto a letto con il torace sollevato di 45º sul piano orizzontale; monitorizzazione e cannulazione di una vena centrale.  Sedativi tipo benzodiazepine (vedi cap 15).  Ossigeno terapia: un’erogazione di 2-4 1/min può essere utile e può determinare una diminuzione del diametro dell’area infartuata (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei pazienti in shock o edema polmonare è richiesta intubazione e assistenza ventilatoria (vedi cap 36 par 2).  Analgesici (per la trattazione completa vedi cap 1). La soppressione del dolore ha grande importanza. 

26. Infarto del miocardio

279

Morfina: (galenico) farmaco di prima scelta (Wright, Current Therapy 2005). Dosaggio: 2-4 mg ev in 5 min, da ripetere ogni 5-10 min fino a risoluzione. È preferibile evitare le somministrazioni im perché possono provocare un aumento del CPK, alterando così le interpretazioni dei valori enzimatici se non sono disponibili determinazioni specifiche. Oltre l’effetto analgesico, presenta un effetto emodinamico di riduzione del pre e post-carico, usare cautela in caso di infarto del ventricolo destro (Wright, Current Therapy 2005). Se, a seguito della somministrazione di Morfina, si verificasse un calo pressorio, sollevare gli arti inferiori del malato e somministrare liquidi, tale ipotensione, in genere, si risolve rapidamente. Nalbufina 3-5 mg ev ogni 3-5 min fino a 50 mg. Meperidina e Pentazocina sono sconsigliati per l’alta incidenza di effetti negativi sull’emodinamica. Se il dolore persiste oltre le 24h significa che c’è o estensione dell’area infartuale o pericardite o infarto polmonare.

2) Antiaggreganti

L’Aspirina (vedi cap 10 par 4) ha la stessa efficacia dei Fibrinolitici, riduce la mortalità del 22%, va quindi somministrata sempre e precocemente non appena fatta la diagnosi (Reeder, Current Therapy 2012). Si consiglia di masticare (utile in gomma) anziché inghiottire le compresse per ottenere più rapidi livelli ematici efficaci (Reeder, Current Therapy 2012). L’Aspirina andrà somministrata alle dosi di 325 mg seguiti da 80-325 mg /die in terapia cronica e ciò riduce oltre la mortalità anche gli eventi vascolari maggiori quali ictus e reinfarto (Bybee, Current Therapy 2008). Può essere associata, in fase acuta, sia alla terapia fibrinolitica che all’angioplastica. Nei casi nei quali è controindicata il Clopidogrel è una valida alternativa (Reeder, Current Therapy 2012). Dosaggio 300-600 mg come carico seguiti da 75 mg/die (Reeder, Current Therapy 2012). Sconsigliato se si intende eseguire un intervento di bypass perché poi si deve aspettare 5-7 gg (Bybee, Current Therapy 2008). Il dosaggio ottimale dell’Aspirina in associazione al Clopidogrel è 80 mg/ die (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). I due farmaci associati hanno risultati migliori della sola Aspirina negli NSTEMI (Reeder, Current Therapy 2012), dove sono oramai di prima scelta (Peters, BMJ 334, 1265; 2007). Il trattamento combinato deve essere continuato per almeno 12 mesi dopodiché rimarrà l’Aspirina a tempo indefinito spesso associata ai β bloccanti, alle statine e agli ACE-inibitori (Peters, BMJ 334, 1265; 2007). Gli inibitori di pompa protonica possono in alcuni casi interferire con il Clopidogrel (vedi cap 10 par 4) (Reeder, Current Therapy 2012). Il Prasugrel Efient (vedi cap 10 par 4), approvato per le stesse indicazioni del Clopidogrel, non dovrebbe interferire con gli inibitori di pompa protonica (The Med. Letter 1320; 2009). Gli inibitori delle glicoproteine IIb/IIIa sono utili in caso di angina refrattaria e non disponibilità a ricevere angioplastica o sottoposti ad angioplastica, specie se diabetici, con ST-sottoslivellato a riposo o con aumento della troponina e EF <40% (Reeder, Current Therapy 2012). Tirofiban alle dosi di 0,4 γ/Kg /min per 30 min seguiti da 0,1 γ/Kg /min o Eptifibatide 180 γ/Kg in bolo seguiti da 1 γ/Kg/min in perfusione, in associazione all’Eparina aumentano la percentuale di riperfusione (Wright, Current Therapy 2005) (Per la trattazione completa vedi cap 10).

280

26. Infarto del miocardio

3) Eparine, Inibitori diretti della Trombina, Inibitori fattore X

(vedi cap 10). Eparina utile per 48-72h, se si impiegano fibrinolitici a breve emivita, tipo Reteplase o Alteplase o Tenecteplasi o in associazione all’Angioplastica. Dosaggio: 60 U.I./Kg in bolo seguiti da 7-12 U.I./Kg /h per 48h mantenendo il aPTT tra 50”-70” e controllandolo ogni 6-8h (Reeder, Current Therapy 2012). Il suo impiego è particolarmente utile e viene protratto più a lungo nei casi di infarto anteriore transmurale, frazione di eiezione < 30%, che si associa a trombi endocavitari nel 30% dei casi, o in caso di fibrillazione atriale o pregressa embolia. In questi casi molti Autori consigliano un trattamento dicumarolico cronico con INR tra 2 e 3 per 3 mesi (Reeder, Current Therapy 2012). Non va associata alla Streptochinasi o APSAC (Acylated Plasminogen Streptokinase Complex) perché aumenta i rischi di emorragie senza migliorare i risultati (Wright, Current Therapy 2005). Tab. 26.1.5 Casi in cui è utile l’Eparina 1) scompenso 5) infarto anteriore esteso 2) infarto non-Q o angina residua 6) trombosi venosa 3) shock cardiogeno 7) pallone intraortico per contropulsazione 4) pazienti trombolisati 8) fibrillazione atriale specie se associata con rTPA o Reteplase a ridotta frazione di eiezione

Le eparine a basso peso molecolare sono superiori nei pazienti ad alto rischio, con angina instabile e negli NSTEMI, alcuni interventisti le preferiscono prima della PCI, ma sono sconsigliate in associazione a trombolitici, nell’insufficienza renale e nell’obesità patologica (Bybee, Current Therapy 2008) (Peters, BMJ 334, 1265; 2007). Secondo alcuni Autori il vantaggio dell’Enoxaparina negli NSTEMI è così modesto che, vista la poca maneggevolezza, in caso di PCI preferiscono l’eparina non frazionata. La Bivalirudina mostra una riduzione dei sanguinamenti maggiori del 47%, rispetto all’Eparina non frazionata o all’Enoxaparina associate agli inibitori delle IIb/IIIa, nelle sindromi NSTEMI moderate o ad alto rischio (White, Lancet 372, 570; 2008) ed è preferita in casi di PCI (Reeder, Current Therapy 2012). Il Fondaparinux riduce la mortalità a 30 gg o l’infarto miocardico in pazienti sottoposti a fibrinolisi o meno, mentre non vi è beneficio in caso di PCI (White, Lancet 372, 570; 2008).

281

26. Infarto del miocardio Tab. 26.1.6

Terapia antitrombotica (White, Lancet 372, 570; 2008) Eparina non frazionata

STEMI Fibrinolisi No fibrinolisi PCI primaria NSTEMI Trattamento invasivo precoce (<12h) Trattamento invasivo precoce (<12-48h) Trattamento conservativo Rischio di sanguinamento aumentato Disfunzione renale* Trombocitopenia

Utilizzabile

Enoxaparina

Fondaparinux

Bivalirudina

Fortemente preferibile Fortemente preferibile Fortemente preferibile

Utilizzabile

Fortemente preferibile

Utilizzabile

Fortemente preferibile

Utilizzabile

Fortemente preferibile Fortemente preferibile

Utilizzabile

Preferibile

Fortemente preferibile Fortemente preferibile Fortemente preferibile

Utilizzabile Utilizzabile

Fortemente preferibile Fortemente preferibile

* Fondaparinux e Bivalirudina possono essere usate senza aggiustamenti di dose se la clearance della creatinina > 30 mL/min. L’Enoxaparina dovrebbe essere aggiustata a 1 mg/Kg/die sc se la clearance della creatinina < 60 mL/min e non dovrebbe essere utilizzata se < 30 mL/min

4) Fibrinolitici

Le linee guida ACCF-AHA consigliano la fibrinolisi, in assenza di controindicazioni, nei pazienti STEMI in ospedali non attrezzati a eseguire angioplastica, qualora il tempo necessario al trasporto in presidi ospedalieri attrezzati alla PCI ecceda i 120 min; in tal caso la fibrinolisi deve avvenire entro 30 min dall’arrivo in ospedale (O’Gara, Circulation. 127: 529; 2013). I fibrinolitici sono indicati, in alternativa all’angioplastica, negli infarti con “ST- elevation” in pazienti di età < 75 anni entro 3 massimo 6h dall’insorgenza a meno che non vi siano controindicazioni (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Oltre la sesta ora il trattamento trombolitico può essere utile in caso di presenza di Tab. 26.1.7 Indicazioni alla fibrinolisi miocardio «stordito», non u Dolore toracico, ischemia da < 12h. ancora necrotico e quindi u Elevazione dell’ST (> 1 mV) in due derivazioni vicine recuperabile. Sono inutili dopo le 12h (Reeder, Current u Blocco di branca sinistro di nuova insorgenza. Sottoslivellamento ST > 2mV solo in V1 eV2. Therapy 2012), sebbene in u u Infarto miocardico posteriore con anormalità alcuni casi è stata dimostrata della motilità della parete posteriore ventricoutilità fino alla 12a ora con lare sinistra riduzione della mortalità u Basso rischio emorragico. del 10%, specie se persiste il sopraslivellamento ST (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Negli infarti non “ST-elevation” i rischi superano i benefici (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), a meno che non si tratti di un vero infarto posteriore (Mauri, Current Therapy 2004). Vengono abitualmente associati all’Aspirina ed Eparina per ridurre il rischio di riocclusioni (Wright, Current Therapy 2005). Una terapia trombolitica tempestiva è attuabile, per motivi logistici, solo nel 30%

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26. Infarto del miocardio

dei casi anche se del restante 70% solo il 20% presenta controindicazioni. I pazienti già sottoposti a intervento chirurgico abitualmente non beneficiano del trattamento fibrinolitico. Per la Fibrinolisi sono vari i fibrinolitici impiegabili (vedi sotto e per la trattazione completa e le controindicazioni vedi cap 10). Dato che l’efficacia è proporzionale alla precocità di trattamento è stato proposto di iniziare la terapia prima di arrivare in ospedale (White Lancet, 372, 570; 2008). Hanno ridotto la mortalità entro 6h del 25% e, quando somministrati durante la prima ora del 50% (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Le differenze in efficacia sono più legate al tempo di somministrazione che al tipo di fibrinolitico (White, Lancet 372, 570; 2008), anche se alcuni lavori avrebbero evidenziato risultati migliori con l’impiego dell’attivatore del plasminogeno, associato però a un aumento significativo di emorragie cerebrali specie nei pazienti > 75 anni. È più costoso e il suo impiego viene riservato a casi selezionati. Si ottengono risultati positivi nell’80% dei casi, di questi il 10-20% si richiude e richiede intervento d’urgenza o di emergenza. Sarebbe opportuno, dopo la fibrinolisi, nei casi sintomatici, eseguire una coronarografia per un’eventuale angioplastica o intervento chirurgico. Il Reteplase ottiene una maggior percentuale di ricanalizzazioni ma non modifica la mortalità a 30 gg. Tab. 26.1.8

Controindicazioni ai fibrinolitici Assolute

Relative

- Sanguinamenti attivi - Precedente emorragia intracranica <1 aa o tumori cerebrali - Recente chirurgia maggiore (<6 sett) o trauma (<2 sett) - Recente puntura vascolare in un luogo non comprimibile (<2 sett) - Sospetta dissezione aortica

- Ulcera peptica attiva o sanguinamento intestinale (<4 sett) - Severa ipertensione (>180/110 mmHg) non controllabile - Stroke non emorragico precedente - Massaggio cardiaco >10 min - Gravidanza - Diatesi emorragica o INR >2

Il Tenecteplase ha un’efficacia paragonabile all’Alteplase, ma una minor incidenza di emorragie cerebrali e la più semplice modalità di somministrazione lo può far preferire (Prasad, Current Therapy 2003). Emorragie importanti si verificano nello 0,5-5% dei pazienti e tra queste le più gravi sono quelle cerebrali che riconoscono come fattori di rischio l’età > 65 anni, uno stato ipertensivo alla presentazione, basso (< 70 Kg) peso corporeo e l’impiego di fibrinolitici fibrino-specifici tipo Alteplase, Reteplase e Tenecteplase che abitualmente sono più rapidi ed efficaci (Wright, Current Therapy 2005) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

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26. Infarto del miocardio Tab. 26.1.9

Confronto fra i principali fibrinolitici (Reeder, Current Therapy 2012) Selettività fibrina

Effetto litico sistemico

Dose

Emivita (min)

Note

Streptochinasi

++++

1.500.000 in 1h

Economico antigénico

Urochinasi

+++

4.400 U.I./Kg + 4.400 U.I./Kg/h

Costoso non antigénico

Alteplase (tPA)

+ ++

15 mg + 0,75 mg/Kg + 0,50 mg/Kg

4-6

Costoso non antigénico

APSAC (Acylastreptokinase complex)

++++

30 U.I. in bolo

Non necessaria infusione

Reteplase ( rPA)

10 mg + 10 mg

Costoso non antigénico

++++

0,5 mg/Kg

Costoso non antigénico

Tenecteplasi (TNKase)

5) Angioplastica (PTCA) (PCI)

È di prima scelta e dovrebbe essere attuata in tutti i pazienti STEMI eleggibili con esordio dei sintomi <12 h (O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Può avere risultati migliori della fibrinolisi, purché eseguita da personale esperto e non comporti perdita di tempo. Il “door-to-balloon” degli Autori anglosassoni deve essere < 90 min. Il vantaggio di una PCI rispetto a una fibrinolisi è dipendente da un efficiente ed efficace sistema clinico-organizzativo che può permettere una riperfusione in tempi adeguati (White, Lancet 372, 570; 2008). Le linee guida ACCF-AHA raccomandano il trasporto in ospedale attrezzato per l’esecuzione di angioplastica primaria in pazienti con STEMI entro e non oltre 90 min (O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Il trasferimento in un ospedale attrezzato per eseguire l’angioplastica da un presidio iniziale non attrezzato è raccomandato se il tempo “Door to Balloon” è entro 120 min (O’Gara, Circulation 127: 529; 2013). Teoricamente non ha controindicazioni, se non l’allergia all’Eparina, ed è più sicura ed efficace della fibrinolisi. La coronarografia ed eventualmente una PCI è consigliata anche negli NSTEMI di pazienti ad alto rischio (Peters, BMJ 334, 1265; 2007). Risulta particolarmente utile negli infarti anteriori e/o con compromissione emodinamica. In caso di reinfarto dopo fibrinolisi è preferibile una PCI ad una nuova fibrinolisi (White, Lancet 372, 570; 2008). La PCI dopo fibrinolisi, senza evidenze di fallita riperfusione, o PCI facilitate non hanno mostrato benefici (White, Lancet 372, 570; 2008). Il trattamento medico è raccomandato in infarti con occlusione privi di sintomi a 24h dall’inizio di sintomi (White, Lancet 372, 570; 2008). Se si necessita di un intervento chirurgico non cardiaco sarebbe bene

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26. Infarto del miocardio

rimandare di 4-6 sett in caso di stent non medicato e 6-12 mesi in caso di stent medicato (Crudem, BMJ 337, a2074; 2008). Tab. 26.1.10

Indicazioni all’angioplastica

A) Primaria u controindicazione ai fibrinolitici u IMA durante cateterismo u IMA associato a shock u se entro la 1a ora, con personale esperto disponibile u paziente a rischio (>75 anni, IMA anteriore, pregresso IMA, ridotta frazione di eiezione, tachicardia e recidive) TIMI Risk ≥ 5 o Killps classe III e IV u pazienti giovani B) Dopo fibrinolisi u se inefficace (Rescue PCI) u se recidiva u se stenosi residua (controversa)

6) β bloccanti

In assenza di controindicazioni sono consigliati in tutti i pazienti, avendo come vantaggio una riduzione della mortalità e del diametro della zona infartuata, oltre a un ridotto rischio di aritmie atriali e ventricolari e a complicanze meccaniche, come la rottura di cuore (Reeder, Current Therapy 2012). Es Metoprololo o Atenololo 5 mg ev/ 3-5 minuti, portando la frequenza fino a <70 bpm e mantenendo una pressione adeguata (Bybee, Current Therapy 2008). Alcuni preferiscono il Metoprololo per la sua breve emivita (Bybee, Current Therapy 2008). La via endovenosa dovrebbe essere riservata a casi selezionati, infatti, nelle aritmie sopraventricolari, l’uso routinario di β bloccanti ev ha dato risultati peggiori (Bybee, Current Therapy 2008). Andrebbero somministrati a tutti, se non controindicati, e continuati anche dopo la dimissione a tempo indefinito (Bybee, Current Therapy 2008). Nel 50% dei casi sono controindicati, per bradicardie, scompenso, disturbi della conduzione, brancospasmo, ecc (vedi cap 7). Talvolta utili anche in caso di bassa frazione di eiezione specialmente se a lunga azione, come Carvedilolo, Bisoprololo e Metoprololo succinato (White, Lancet 372, 570; 2008) (vedi cap 31 par 1).

7) Nitrati

L’impiego, in era pre-fibrinolisi, di nitrati ev Perganit 5-10 γ/min per 48-72h riduceva la mortalità e l’estensione dell’infarto, oggi sono indicati per 24-48h solo se c’è angina persistente o ipertensione o disfunzione ventricolare sinistra, altrimenti poco efficaci (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Richiede la monitorizzazione della pressione arteriosa, può infatti causare ipotensione in caso di infarto destro, specie per dosaggi > 10 γ/min. Non va somministrata a pazienti che hanno assunto Viagra o altri inibitori della fosfodiesterasi nelle 24h antecedenti (Bybee, Current Therapy 2008). L’impiego in terapia cronica non si è mostrato utile a meno che non vi sia associata angina o scompenso.

8) ACE-inibitori e ARB

Utile il loro impiego precoce, specie negli infarti anteriori, se c’è bassa

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26. Infarto del miocardio

frazione di eiezione o associato diabete (Reeder, Current Therapy 2012) (vedi cap 32). Viene consigliato di somministrarli sempre e, dopo aver analizzato la funzionalità cardiaca, eventualmente rimuoverli. Controindicazioni: intolleranza, ipotensione (sistolica < 90 mmHg), shock, stenosi dell’arteria renale bilaterale, disfunzioni renali legate agli ACE inbitori (Reeder, Current Therapy 2012). In caso di intolleranza utili gli ARB (Reeder, Current Therapy 2012).

9) Calcioantagonisti

Abitualmente non sono indicati perché il loro impiego, nella fase acuta dell’infarto, non ha dato i miglioramenti sperati (Reeder, Current Therapy 2012). Utili in caso di intolleranza ai β bloccanti (Reeder, Current Therapy 2012).

10) Soluzioni ripolarizzanti

Classica soluzione di Sodi-Pallares (Glucosata al 30% + KCl 80 mEq/1 + Insulina 30 U/L), molti gli Autori contrari per il rischio di iperglicemia e di sovraccarico idrico. Proposto anche il solfato di magnesio, che sarebbe dotato di un effetto vasodilatante, antiaggregante e antiaritmico, alle dosi di 8 mmol in 5 min seguiti da 65 mmol in 24h. Ridurrebbe la mortalità nei casi a rischio che non ricevono la fibrinolisi ma non tutti gli Autori concordano (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

11) Antiaritmici

Di solito le aritmie fatali avvengono nelle prime 48h. Il monitoraggio cardiaco e il trattamento della fibrillazione ventricolare rimangono gli interventi più efficaci nel prolungare la vita (Nallamothu, Esent. Diag. & Treat. 2002). L’impiego profilattico di 300 mg di Lidocaina im nel deltoide non più consigliato. L’impiego della Lidocaina è solo in caso di tachicardie ventricolari o dopo rianimazione per fibrillazione ventricolare. L’Amiodarone è sicuro ed è di scelta nelle aritmie ventricolari sintomatiche (Reeder, Current Therapy 2012).

12) Antistaminici H2 o Inibitori protonici

Per la prevenzione dell’ulcera da stress (vedi cap 41) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

13) HMG Coenzima A reduttasi o statine

Utili nella prevenzione secondaria anche nei pazienti non ipercolesterolemici (White Lancet 375, 570; 2008) (vedi cap 69 par 4). Riducono la ricorrenza dell’ischemia e dell’infarto anche durante la fase acuta (entro 96h) della sindrome coronarica (Reeder, Current Therapy 2012). Utile l’Atorvastatina ad alte dosi (80 mg/die) al fine di ridurre le LDL a valori < 85 mg/dL e preferibilmente attorno a 60 mg/dL (Reeder, Current Therapy 2012).

14) Trattamento chirurgico

È indicato in caso di  Complicanze, come rottura di cuore, rottura di un papillare, rottura del setto interventrincolare  Ischemia residua con compromissione emodinamica  IMA in evoluzione (controverso)

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26. Infarto del miocardio

2. COMPLICANZE 1. Febbre: antipiretici (vedi cap 2), al fine di evitare la tachicardia e un aumento del lavoro miocardico. 2. Ipertensione: in molti casi si risolve in poche ore, senza terapia eccetto sedazione, riposo a letto e trattamento del dolore. Nei casi con valori molto elevati o che non si normalizzano spontaneamente si impiegheranno nitrati o Calcioantagonisti o β bloccanti e/o Furosemide e/o Nitroprussiato. 3. Persistenza del dolore: nei casi in cui il dolore risponde poco, sia a dosi ripetute di morfina, sia all’ossigeno, sia all’aminofillina, si ricorra all’impiego di nitrati, calcioantagonisti o β bloccanti; questi ultimi purché con monitoraggio continuo della gittata, della pressione capillare polmonare, tramite catetere di Swan-Ganz (vedi cap 91 par 3), e non vi sia disfunzione ventricolare sinistra. I β bloccanti, oltre a attenuare il dolore, diminuiscono la frequenza delle aritmie ventricolari, l’estensione dell’infarto e sono utili in caso di tachicardia, ipertensione e alta gittata (vedi sopra). Se non si ottiene risposta è indicata la coronarografia, per un’eventuale angioplastica o bypass. 4. Aritmie: (vedi cap 30)  Bradicardia sinusale. Abitualmente benigna, è presente nel 25% dei casi (più frequente negli infarti infero-posteriori). Andrà trattata solo se associata ad ipotensione, scompenso ed aritmie ventricolari (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Atropina 0,5 mg ev ripetibile dopo 10 min. Raramente è richiesta stimolazione con elettrodo endocavitario.  Tachicardia sinusale (presente nel 30% dei casi). Di solito non richiede trattamento (vedi cap 30). Controllare gli elettroliti ed eventualmente trattare con β bloccanti (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Tachicardia parossistica atriale. Massaggio carotideo e, se non c’è risposta, cardioversione. Di scelta l’Adenosina. Utili anche il Verapamil o i β bloccanti e, in alternativa, se c’è scompenso, la digitale. I vasocostrittori, la manovra di Valsalva e l’Edrofonio sono controindicati perché possono provocare ipotensione, aumento del lavoro cardiaco e del consumo di ossigeno.  Extrasistolia atriale, flutter e fibrillazione atriale (15% dei casi) (vedi cap 30). Eparina, cardioversione elettrica in caso di ischemia o compromissione emodinamica, β bloccanti e digossina per il controllo della frequenza negli asintomatici. Sotalolo o Amiodarone nei recidivanti (Reeder, Current Therapy 2012).  Extrasistolia ventricolare. β bloccanti, correzioni elettrolitiche; gli antiaritmici non sono indicati.  Tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare. ALS in caso di shock altrimenti Lidocaina o Amiodarone. Trattare l’eventuale ischemia e/o lo scompenso cardiaco. Correggere gli elettroliti, considerare la rivascolarizzazione. Se dopo 24h dall’infarto considerare uno studio elettrofisiologico e l’impianto di un defibrillatore (Reeder, Current Therapy 2012).  Torsione di punta. ALS in caso di shock, correggere l’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia, considerare pacing temporaneo per bradicardia o Fenitoina ev (Reeder, Current Therapy 2012).  Blocco AV. Infarto inferiore: si verifica nel 30% dei casi, di solito è reversibile e di solito non richiede un pacemaker permanente. Sembra sia legato più ad un’alterazione dell’elaborazione dell’Adenosina che ad un infarto del nodo AV. Utile l’Aminofillina ed un uso cauto dell’Atropina (Del Negro, Current Therapy 2008). Infarto anteriore: raro, la causa è la necrosi del fascio prossimale emergente dal fascio di His. Non è completamente reversibile e, anche se il blocco AV si risolve, può iniziare come blocco bifascicolare o di branca sinistra e poi

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26. Infarto del miocardio

evolvere in un ritmo idioventricolare (<35 bpm). Alle prime alterazioni della conduzione c’è indicazione ad un pacemaker, almeno inizialmente temporaneo, prima che si verifichi il blocco AV. Agenti cronotropi positivi non sono efficaci. Negli infarti instabili, Dopamina, Isoproterenolo e Adrenalina possono scatenare tachicardie pericolose, mentre gli antiaritmici, come Lidocaina e Amiodarone, per sopprimere potenziali aritmie ventricolari, possono peggiorare il blocco AV e vanno usati solo dopo l’impianto di almeno un pacemaker temporaneo transvenoso (Del Negro, Current Therapy 2008).  Blocco secondo grado mobitz tipo 1. Osservare ed evitare farmaci che bloccano il nodo AV.  Blocco secondo grado mobitz tipo 2. Osservare se asintomatico, pacing temporaneo se sintomatico dopo infarto inferiore (Reeder, Current Therapy 2012).  Blocco terzo grado. Pacing temporaneo ± permanente se infarto anteriore (Reeder, Current Therapy 2012). Tab. 26.2.1

Protocollo terapeutico dopo il primo infarto PRIMO INFARTO

SINTOMATICO

ASINTOMATICO subito

dopo 1 mese

INSTABILE

TEST NON INVASIVI Cicloergometro, Scintigrafia, Ecocardiografia Holter BASSO RISCHIO

ALTO RISCHIO CORONAROGRAFIA

ogni anno o quando sintomatici

Terapia medica PCI Bypass

Tab. 26.2.2 Stato clinico

Terapia medica Aspirina + β bloccanti

Intervento diagnostico e terapeutico post-infartuale Mortalità ad 1 anno

Accertamemti

Terapia

Prova da sforzo normale (55% dei sopravvissuti)

Cicloergometro

Nulla o terapia medica

Angina instabile o ischemia marcata o test da sforzo (25% dei sopravvissuti)

Scintigrafia e coronarografia

β bloccanti PCI Chirurgica

Scompenso o frazione di eiezione < 30% (20% dei sopravvissuti)

25%

Controllo ambulatoriale

Digitale-diuretici-vasodilatatori antiaritmici. Chirurgia in casi selezionati

5. Shock cardiogeno: (vedi cap 28 par 2) si verifica nel 7% dei casi, mortalità superiore all’80%, che può essere ridotta al 50% dall’angioplastica primaria, che rappresenta, associata a contropulsazione aortica, la procedura di scelta (Reeder, Current Therapy 2012). 6. Edema polmonare acuto: (vedi cap 27).

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26. Infarto del miocardio

7. Sindrome di Dresler: oggi, grazie alle metodiche di riperfusione, è molto più rara. Antinfiammatori tipo Aspirina e nei casi più impegnati cortisone (vedi cap 31 par 2). Evitare gli anticoagulanti. 8. Sindrome spalla-mano: (oggi rara grazie alla precoce mobilizzazione) Aspirina, Cortisonici e fisioterapia. 9. Rottura del setto interventricolare (0,5-2%), rottura di cuore, rottura del muscolo papillare, rottura di una corda tendinea (1-2%): la correzione chirurgica associata alla contropulsazione rimane la terapia di elezione. Se c’è shock, la mortalità con terapia medica è del 70% in 24h e 90% in 2 settimane. Nei difetti interventricolari postinfartuali l’impiego della contropulsazione (vedi cap 28) associata ad intervento chirurgico ha permesso di ridurre la mortalità dall’85% al 50%. 10. Aneurisma del ventricolo sinistro: terapia dello scompenso (vedi cap 31 par 1) e dicumarolici. Terapia chirurgica in caso di embolie, aritmie ventricolari minacciose, scompenso refrattario e angina associata. 11. Embolie periferiche: (vedi cap 33 par 3). 12. Embolia polmonare: (vedi cap 37). 13. Angina post infartuale: terapia medica o rivascolarizzazione 14. Estensione dell’area infartuata: coronarografia urgente e rivascolarizzazione. 15. Insufficienza mitralica: trattare l’ischemia, ACE inibitori, rivascolarizzazione ± plastica della valvola mitralica.

3. RIABILITAZIONE POST-INFARTUALE  Per approfondire Ades, NEJM 892, 345; 2001 Alimentazione

1a -24a ora: nulla per bocca, solo soluzioni ev. 24a -72a ora, in condizioni stabilizzate, senza dolori, scompenso, shock e aritmie, il paziente inizia con una dieta liquida e poi semiliquida, povera di sali, grassi e zuccheri, facilmente digeribile e povera di scorie al fine di ridurre il numero delle defecazioni, che rappresentano uno sforzo eccessivo per questi pazienti (utile può risultare l’impiego di lassativi vedi cap 40). Evitare cibi troppo caldi e troppo freddi. La sorgente proteica preferibile è il pollame e il pesce, evitare grassi insaturi e colesterolo (latte intero, gelati, formaggi, olio, uova, carni rosse). 1.200-1.500 Kcal suddivise in piccoli pasti, per ridurre l’aumento della gittata cardiaca e del consumo di ossigeno postprandiale.

Riabilitazione motoria

Se l’infarto non è complicato il paziente si può sedere in poltrona dopo 24-48h e iniziare a camminare in 24-72h. Quando un paziente è in grado di svolgere tutte le attività di un livello (vedi tab 26.3.1) senza accusare disturbi, tipo tachicardia (aumento di frequenza > 20) e alterazioni pressorie (aumento > 20-30 mmHg), può passare al livello successivo.

26. Infarto del miocardio

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Tab. 26.3.1 Protocollo di Newton 1º livello: riposo a letto; può mangiare da solo; può stare seduto sulla comoda; ogni 2 ore (di giorno) esercizi di respirazione profonda; igiene personale: si lava da solo le mani, la faccia; pulisce i denti; si pettina, si rade, si trucca; movimenti passivi delle braccia e delle gambe. 2º livello: quanto sopra più seduto sulla sedia per 20 min 2 volte al giorno e movimenti attivi delle braccia e delle gambe 2 volte al giorno. 3º livello: quanto sopra più seduto sulla sedia 20 min 3 volte al giorno, mangia seduto sulla sedia. 4º livello: quanto sopra più cammina 100 metri in 3 min 2 volte al giorno, esercizi: ruotare il tronco e piegarsi di lato 3 volte. 5º livello: come sopra più si veste da solo, seduto sulla sedia 30-60 min 2-3 volte al giorno, movimenti del tronco 5 volte al giorno, cammina 200 metri in 6 min 2 volte al giorno, passeggia quando lo desidera. 6º livello: come sopra più movimenti del tronco 10 volte e cammina 400 metri in 10 min. 7º livello: come sopra più i movimenti del tronco 15 volte e cammina 400 metri in 10 min 2 volte al giorno, sale e scende le scale.

Quando si è al livello 6º è utile un test da sforzo a basso livello, come camminare 3 min a 2,5 km/h in piano, poi 3 min a 2,5 km/h in salita di 10º, poi 3 min a 5 km/h in salita di 10º. Il test termina dopo 9 min o quando insorgono segni o sintomi di ischemia o la frequenza è superiore a 120 batt/min. Per i primi 3 mesi è consigliabile una progressiva attività fisica, controllando la frequenza cardiaca. Successivamente l’attività fisica potrà essere più importante: almeno 20 min 3 volte/sett, raggiungendo l’85% della frequenza teorica. È opportuno eseguire un test da sforzo ogni anno, o meglio ogni 6 mesi, in caso di positività eseguire coronarografia. Di solito un paziente con infarto non complicato può guidare la macchina in 1-2 sett e rientrare al lavoro in 3-4 sett (Reeder, Current Therapy 2012).

Trattamento farmacologico

1) Con test da sforzo normale La mortalità a un anno è del 2%. Sarà importante modificare i fattori di rischio (vedi cap 25) es: fumo, la sua sospensione riduce del 20-30% la percentuale di morte e reinfarti e ritarda la ricomparsa dell’angina; dopo 3 anni di sospensione il rischio è ridotto quasi a livello dei non fumatori, ipertensione (vedi cap 32), dislipemia (vedi cap 69), endocrinopatie (vedi cap 68), obesità (vedi cap 70), stress ecc. 2) Nei pazienti più a rischio (angina residua, test da sforzo positivo, ipertensione e aritmie maligne) è indicato un esame coronarografico e un intervento terapeutico.  Antiaritmici Non sono indicati nei pazienti asintomatici o oligosintomatici (Wright, Current Therapy 2005). L’impiego di Encainide, Moricizina e Flecainide in pazienti con aritmie ventricolari asintomatiche è associato a un aumento della mortalità. Forse utile l’Amiodarone e in certi casi il defibrillatore im-

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26. Infarto del miocardio

piantabile (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1144; 2003). Il loro impiego è richiesto nel 20% dei pazienti. Per quanto non ci sia un accordo univoco possiamo dire che è consigliata una terapia antiaritmica profilattica:  sempre, nei pazienti con fibrillazioni ventricolari o tachicardie ventricolari sostenute;  sempre per 12 mesi, nei pazienti con battiti ectopici ventricolari (BEV) e con BEV ripetitivi (rappresentano il 10-20% dei casi);  sempre per 6 mesi, con BEV 4-9/h, frazione di eiezione (EF) < 40%, se coesiste QT lungo o potenziali ventricolari tardivi;  sempre per 12 mesi, se BEV < 10/h, EF < 40% o QT lungo o con coppie > 10/h o con coppie precoci (R-R < 450 msec) o episodi di tachicardia ventricolare con oltre 5 battiti. Sono stati proposti vari trattamenti, ma i risultati finora pubblicati non sono sufficientemente conclusivi per consentire di raccomandarne uno piuttosto che un altro.  Antiaggreganti L’Aspirina 100 mg/die riduce del 25% la frequenza di reinfarto e la mortalità (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), preferibilmente per tutta la vita, associato al Clopidogrel per 3-12 mesi (White Lancet 372, 570; 2008). In caso di impianto di stent coronarici medicati il Clopidogrel va continuato per almeno 12 mesi, per il rischio di trombosi acuta dello stent, mentre per i non medicati almeno 1 mese idealmente per 12 mesi (Chua, BMJ 338, 1180; 2009).  Dicumarolici Efficacia uguale a quella degli antiaggreganti, ma maggiori complicanze. Utili per 3 mesi negli infarti anterolaterali estesi in associazione all’Aspirina. Un trattamento dicumarolico cronico è consigliato in caso di fibrillazione atriale e/o aneurisma ventricolare sinistro, scompenso e in caso di intolleranza all’Aspirina e al Clopidogrel con un INR tra 2-3 (Moran, Current Therapy 2009).  β bloccanti Sono stati proposti vari schemi, senza differenze significative, fra i vari tipi, per dosaggi equivalenti. Sarebbero indicati, secondo alcuni Autori, solo in pazienti ad alto rischio o che hanno avuto complicanze, altri li consigliano purché non vi siano controindicazioni (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Riducono del 20-30% la frequenza del reinfarto e la mortalità nel primo anno (Prasad, Current Therapy 2003).  Digitale Il suo impiego va limitato ai casi con specifica indicazione; alcuni hanno riportato una maggiore mortalità nei pazienti trattati.  Calcio antagonisti Il Verapamil, la Nifedipina e il Diltiazem non hanno mostrato efficacia (Prasad, Current Therapy 2003). In casi selezionati con buona contrattilità miocardica possono risultare utili quelli che non determinano tachicardia, tipo il Diltiazem e il Verapamil (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) o l’Amlodipina (Bartolet, Current Therapy 2001).  Ace-inibitori Utili nel ridurre la mortalità del 20-25% e il reinfarto,

26. Infarto del miocardio

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soprattutto nei casi con disfunzione ventricolare sinistra sintomatica o asintomatica ma frazione di eiezione < 40% (vedi cap 32 par 3). Dati più recenti dimostrano la loro utilità anche in pazienti con normale frazione di eiezione, meno utili nei pazienti a basso rischio (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). In caso non siano tollerati possono essere utili gli ARB (White Lancet 372, 570; 2008). In assenza di disfunzione renale o iperkaliemia, i pazienti postinfartuati con FE<40% o in scompenso cardiaco dovrebbero utilizzare antagonisti dell’Aldosterone (White Lancet 372, 570; 2008).  Inibitori della HMG-CoA Reduttasi (vedi sopra).  Grassi ω-3, tipo l’ac. decosaesanoico e eicosapentanoico, riducono il rischio di recidive e di morti (Lavie, JACC 54, 585; 2009). Dosaggio consigliato 800-1000 mg die (Lavie, JACC 54, 585; 2009) (vedi cap 69).  Terapia chirurgica (vedi cap 25). 3) Nel caso di scompenso o frazione di eiezione inferiore al 30% (mortalità ad un anno superiore al 25%): terapia medica con digitale, diuretici e vasodilatatori, eventualmente associati ad antiaritmici (vedi cap 31 par 1). Si può considerare l’impianto di un defibrillatore profilattico (White Lancet 372, 570; 2008) se si associano tachicardie e fibrillazioni ventricolari, indotte o meno in caso di studio elettrofisiologico o in caso di alto rischio nelle ischemie inducibili (Reeder, Current Therapy 2012). Se la frazione di eiezione è tra 30-40% si dovrebbe eseguire un holter per 48h per controllare eventuali tachicardie ventricolari non sostenute. La terapia chirurgica è riservata a casi selezionati come l’aneurisma del ventricolo sinistro, la rottura del setto interventricolare, l’insufficienza mitralica post-ischemica.

EDEMA POLMONARE ACUTO

1. EDEMA POLMONARE ACUTO CARDIACO Si verifica quando il ventricolo sinistro non è in grado di smaltire la quantità di sangue che gli arriva dai polmoni, ne consegue un ristagno di sangue a livello polmonare, aumento della pressione idrostatica e trasudazione negli alveoli; quanto detto imposta l’approccio terapeutico.

1. Ricerca delle cause e loro trattamento

Ipertensione (vedi cap 32), aritmie (vedi cap 30), infarto (vedi cap 26),

embolia polmonare (vedi cap 37), shock (vedi cap 28 par 2), endocardite batterica (vedi cap 29), miocardite o pericardite (vedi cap 31 par 2), ipertiroidismo (vedi cap 65), febbre (vedi cap 2), anemia (vedi cap 48), infezioni (vedi cap 19), eccessiva introduzione di sale (vedi cap 22), interruzione di terapie cardiocinetiche e diuretiche (vedi cap 8). Una posizione seduta, con le gambe fuori del letto, migliora la funzione polmonare e riduce il ritorno venoso (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

2. Ossigenazione

Un flusso di ossigeno di 5 1/min, tramite catetere nasale, è utile in tutti i casi, ma nei più gravi (Pa O2 < 50 mmHg, PaCO2 > 50 mmHg) non è sufficiente per cui bisogna intubare il paziente (vedi cap 91) e ricorrere alla respirazione assistita. Particolarmente efficace è la PEEP (Positive End Espiratory Pression: pressione positiva alla fine dell’espirazione) perché una pressione positiva intralveolare, anche durante l’espirazione, contrasta la trasudazione di liquido a questo livello, diminuisce il ritorno venoso al cuore sinistro e ostacola il flusso sanguigno ai polmoni. Occorre cautela, perché, soprattutto nei pazienti ipovolemici, può provocare ipotensioni (vedi cap 36 par 2).

3. Riduzione della quantità di sangue (Salasso)

Si può ottenere con varie modalità:  Salasso vero: rimozione di una certa quantità di sangue (abitualmente 500 mL) oggi viene raramente impiegato.  Salasso meccanico: con l’impiego di tre tourniquets, posti alternativamente alla radice dei quattro arti e ruotati ogni 20 min, si ostacola il ritorno venoso ma non il flusso arterioso (Rogers, The Wash. Manual of Med. Ther. 2001), sequestrando in periferia fino a 700 mL. Il suo impiego è oggi ridotto e secondo alcuni sconsigliabile.  Salasso bianco: riduzione della volemia forzando la diuresi con diuretici drastici, tipo Furosemide (Lasix f 20 mg) 40-80 mg ev lentamente (20-30 s) per evitare aritmie. La Furosemide è dotata anche di una certa azione vasodilatatrice e il suo effetto terapeutico inizia prima di quello diuretico (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Salasso farmacologico: l’impiego di farmaci venodilatatori, aumentando la capacitanza venosa, riducono il ritorno venoso (pre-load) al cuore.  Nitrati per os o sublinguali (Carvasin) o per ev (Venitrin) (vedi cap 25) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). La loro azione viene potenziata da una posizione anti-Trendelenburg (10º) del letto o, nel paziente gravemente dispnoico, dalla posizione seduta.

294

27. Edema polmonare acuto

Morfina: rappresenta uno dei farmaci più importanti in fase acuta: 10-15 mg sc nei casi lievi o 2-4 mg ev (1 mg/min), ripetibili dopo 15 min, riducono la tachipnea e sedano il paziente (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Determina venodilatazione con riduzione del ritorno venoso. Va impiegato con cautela nei pazienti ipotesi o ipovolemici e nei pneumopatici (determina depressione respiratoria) (vedi cap 1).  Aminofillina Aminomal, Tefamin (vedi cap 35) alle dosi di 5 mg/ Kg ev lentamente e seguiti da 0,45-0,9 mg/Kg/h come mantenimento. Il farmaco è dotato di molteplici azioni, oltre un effetto venodilatatore, agisce sul broncospasmo, aumenta la gittata cardiaca ed è dotato di un certo potere diuretico ma è tachicardizzante ed aumenta le aritmie sopraventricolari (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). La sua efficacia è inferiore a quella della morfina, ma è spesso preferita dal medico che non è sicuro della diagnosi o che teme i rischi della morfina somministrata in un grave attacco di asma bronchiale. 

4. Aumento della forza del ventricolo sinistro

 Digitale

Da impiegare, quando non si è avuta risposta ai presidi sopracitati e dopo aver controllato la potassiemia, alle dosi riportate al cap 8. Anche la digitalizzazione rapida richiede alcune ore prima di raggiungere il massimo effetto, è per questo che deve seguire più che precedere la triade: morfina-diuretici-vasodilatatori.  Catecolamine e inibitori delle fosfodiesterasi (vedi cap 28). Sono da impiegare nei casi di edema polmonare cardiaco associato a grave ipotensione o shock. Tra le più impiegate la Dopamina e la Dobutamina.  Calcio (vedi cap 28) Aumenta l’inotropismo ma ha una durata di azione estremamente limitata. Pericoloso nei pazienti digitalizzati.

5. Riduzione delle resistenze periferiche (Afterload)

La loro riduzione determina una diminuzione del lavoro cardiaco e si ottiene con vasodilatatori arteriosi per os (ACE-inibitori) o ev (inibitori delle Fosfodiesterasi o Nitroprussiato) (vedi cap 28).

2. EDEMA POLMONARE ACUTO NON CARDIACO Dovuto a cause non cardiache (inalazioni di fumo, sepsi, over-dose di stupefacenti tipo eroina e cocaina, aspirazioni di succhi gastrici, malattia da alta montagna, malattie neurologiche ecc) che provocano alterazioni della permeabilità alveolo-capillare senza aumentare la pressione idrostatica. Un catetere di Swan-Ganz potrà essere utile nella diagnosi differenziale (vedi cap 91 par 3). Terapia  Diuretici (vedi cap 9) solo in piccole dosi in modo da provocare una modica disidratazione  Restrizione idrica  Cortisonici (vedi cap 13) possono essere utili in alcuni casi (es aspirazione di succhi gastrici) Solu Medrol 30 mg/Kg  Intubazione e PEEP sono spesso richiesti precocemente (vedi cap 36 par 2).

SHOCK

È caratterizzato da un’inadeguata perfusione tissutale con conseguente disfunzione degli organi ed eventuale danno irreversibile cellulare. Ne esistono vari tipi e la terapia va adeguata a questi. In ogni caso porre il paziente in posizione orizzontale e, se non è presente dispnea, sopraelevare gli arti inferiori di 30º; mantenere pervie le vie aeree evitando ostruzioni e secrezioni (in caso di grave dispnea si ricorrerà all’intubazione); disporre di una o più vene centrali; monitorizzare l’ECG, la pressione venosa centrale e, se possibile, la pressione arteriosa, la pressione polmonare (vedi cap 91 par 3), la temperatura cutanea periferica, la gittata cardiaca e la diuresi oraria (cateterizzare il paziente e, se la diuresi è inferiore a 0,5 mL/Kg/h, si stimoli con Lasix e, se la pressione venosa centrale è bassa, con Mannitolo). Schema di trattamento di un paziente in shock, conoscendo la pressione atriale destra (A dx), atriale sinistra (A sx), pressione arteriosa (PA) e gittata cardiaca (IC). Nei casi di shock lo sfigmomanometro di solito non è accurato, è quindi raccomandato l’inserimento di una linea arteriosa (Larkin, Current Therapy 2014). Tab. 28.0.1 Adx Asx

IC Trattamento

Liquidi

Rimuovere eventuali cause (es tamponamento), somministrare inotropi positivi e vasodilatatori venosi

Inotropi positivi ed eventualmente vasodilatatori arteriosi

Inotropi positivi, diuretici, vasodilatatori

Legenda: diminuita, aumentata, N normale.

1. IPOVOLEMICO È la prima cosa da pensare davanti a uno stato di shock. Il paziente presenta:  ipotensione  bassa pressione venosa centrale  aumento compensatorio delle resistenze periferiche  ridotta gittata, secondaria al diminuito ritorno venoso  tachicardia.  saturazione di O2 atrio destro < 60%.

Terapia A) Ricercare le cause e trattarle adeguatamente. Non somministrare Morfina o analoghi a un paziente ipovolemico (per il rischio di ipotensioni da vasodilatazione).

296

28. Shock

Cause:  Perdite all’esterno: emorragie, perdite intestinali (vomito, diarrea), renali (diabete, diuretici), cutanee (ustioni, lesioni essudative, sudorazioni profuse).  Sequestri all’interno: fratture, ascite (peritonite, pancreatite, cirrosi), occlusioni intestinali, emorragie interne (emotorace, emoperitoneo, emorragie retroperitoneali). B) Somministrare prima possibile:

Cristalloidi

Soluzioni elettrolitiche per la correzione delle alterazioni e veicolo per i vari farmaci che vorremo somministrare. Hanno un volume di distribuzione più ampio dei colloidi. In uno shock settico possono richiedere, per ottenere lo stesso risultato, tre volte più di liquidi, rischiando di aumentare l’edema (Patrozou, Current Therapy 2008). È tuttavia raro avere un sovraccarico cardiocircolatorio quando la PVC è inferiore a 8-12 mmHg. Non impiegare soluzioni prive di sali (es glucosate) all’inizio della terapia per il rischio di iposmolarità (vedi cap 24). Soluzioni saline ipertoniche Mobilizzano rapidamente i fluidi extravascolari. La loro tonicità è 8 volte quella del plasma. Proposte per ridurre la pressione e il volume intracranico in gravi lesioni del capo. Possono avere un effetto inotropo positivo e vasodilatatore a livello sistemico e polmonare. Cristalloidi ipertonici Producono solo un’espansione plasmatica breve, per questo vengono mischiati ad un colloide tipo HES o destrano, così da allungare la loro durata d’azione. Dose: 4 mL/Kg in caso di severa ipovolemia. come traumi o ustioni.

Colloidi

Plasma fresco, per rimpiazzare i liquidi perduti. Comporta il rischio di epatite da siero; ciò nonostante, è da alcuni considerato di scelta nei casi in cui il deficit della volemia sia dovuto alla perdita di plasma (ustioni). Ha il vantaggio di un’emivita più lunga nel distretto intravascolare rispetto ad altre sostanze alternative. Plasma expander Macromolecole che richiamano, con meccanismo osmotico, liquidi all’interno dei vasi con conseguente aumento della PVC e quindi della pressione arteriosa. Rispetto ai cristalloidi determinano una maggiore espansione del volume, sono quindi indicati qualora i cristalloidi non risultassero sufficienti (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005), ma se la membrana capillare è alterata possono passare nell’interstizio e sortire effetto opposto. Particolarmente utili nelle urgenze, in attesa delle disponibilità di sangue. Differiscono tra loro per l’emivita, direttamente correlata al peso molecolare (PM), e per il potere oncogeno, direttamente correlato al numero di molecole. Possono avere un impatto negativo sulla coagulazione, in particolare il destrano e gli amidi ad alto peso molecolare.

28. Shock

297

Sostituti del plasma non devono essere usati per matenere il volume circolante quando ci sono perdite di proteine del plasma, acqua ed elettroliti, per molti giorni o settimane, come nelle ustioni o nella peritonite. In questi casi si devono impiegare plasma o sue frazioni che contengono grandi quantità di albumina. In caso di shock ipovolemico da deplezione idrica e sodica è meglio impiegare infusioni di acqua e sodio. Colloidi proteici Albumine L’utilizzo di albumina rispetto ad altre soluzioni saline non ha mostrato riduzione della mortalità.  Albumina 25 g di Albumina equivalgono osmoticamente a 500 mL di plasma e ogni grammo richiama circa 20 mL di liquido se il paziente non è disidratato.  HAS (soluzione di albumina umana) contiene 96% di albumina. L’infusione di 100 mL al 25% HAS aumenta il volume di 450 mL se il paziente non è disidratato.  PPS (plasma protein solution) fl 50-100-250 mL. Contiene per l’83% Albumina, per il 17% altre proteine termostabili α e β, per un totale di 5 g/100 mL. Può determinare ipotensioni. Va somministrato entro 4h per il rischio di contaminazione batterica. Gelatine Sono polipeptidi prodotti dall’idrolisi di collagene bovino, modificati in modo da ottenere gelatine legate all’urea (Emagel), gelatine succinilate (Gelofusine) e oxipoligelatine. Sono rapidamente rimosse dal filtraggio glomerulare e catabolizzate dal sistema reticoloendoteliale, hanno quindi un’emivita breve (1-3h). Possono interferire con la coagulazione alterando l’attività piastrinica ma non causano disfunzione renale. Gelatina PM 35.000 Emagel fl 250-500 mL. Dotata di un alto contenuto di Calcio (12,5 mEq/L), per cui non va mai somministrata nello stesso infusore del sangue. Può essere somministrata rapidamente e in grandi quantità, 5001.000 fino 1.500 mL. Emivita 4h, eliminazione totale 48h. È di prima scelta se il sangue e l’albumina non sono disponibili o sono controindicati. 

Colloidi sintetici non proteici (amidi esterificati) HES (Hydroxy Ethylated Starch) amido costituito da >90% da amilopectina in cui vengono sostituiti i gruppi idrossili con gruppi idrossietilici per stabilizzarli ed allungarne l’emivita. Disponibile al 3,6 e 10%. L’HES attenua le perdite capillari durante gli stati infiammatori e ristabilisce la funzione macrofagica dopo importanti emorragie. Gli amidi tendono inoltre a migliorare l’ossigenazione del microcircolo. Gli amidi con un’alta sostituzione molare, ovvero con elevato rapporto tra gruppi idrossietilici sostituiti ed unità di glucosio, tendono ad alterare di più la coagulazione, riducendo il fattore VIII e di Von Willebrand, e tendono a bloccare il recettore piastrinico glicoproteico IIb-IIIa; gli amidi a bassa sostituzione molare alterano invece la coagulazione in modo trascurabile. Gli HES ad alto peso molecolare e ad alta sostituzione possono interferire a livello renale, causando un blocco tubulare, per iperviscosità delle urine. Il dosaggio giornaliero è limitato a 1,5-2,5 L/ die. Effetti collaterali: prurito e aumento delle amilasi sieriche.

298

28. Shock

Hetastarch Haesteril fl 500 mL Succedaneo costituito da un polimero ramificato del glucosio in soluzione al 6%. Dopo 24h il 40% è eliminato con le urine. Efficace e ben tollerato. L’efficacia è paragonabile a quella dell’Albumina e del Plasma, non aumenta il rischio di emorragia dopo interventi chirurgici anche alle dosi di 1.500 mL/die. Rimane a lungo nel sistema reticoloendoteliale, non sono noti i suoi effetti a lungo termine. Recentemente la FDA ha approvato Hextend, che contiene 6% di Hetastarch bilanciato con elettroliti e lattato. che sembra avere un migliore profilo coagulativo, meno antigenicità e proprietà antiossidanti (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005). 

Destrani Polisaccaridi prodotti dal leuconostoc mesenteroides, con peso molecolare 40 e 70 KDa che legano rispettivamente 30 mL e 20-25 mL di acqua/grammo. Viene eliminato per la maggior parte a livello renale, a livello del microcircolo, ha effetti tipo quelli dell’HES ed effetti collaterali simili sulla coagulazione, ciò ne limita l’uso a 1,5 g/Kg/die. Può inoltre promuovere la fibrinolisi e l’insufficienza renale in pazienti con una funzione renale alterata o ipovolemici. Destrano PM 70.000 Plander al 6% fl 500 mL; Destrano PM 40.000 Plander R al 10% fl 500. Il Destrano è un polimero sintetico del glucosio. Il Plander viene eliminato a livello renale per il 30% dopo 6h e per il 40% dopo 24h. Il Plander R viene eliminato a livello renale per il 60% dopo 6h e per il 70% dopo 24h. L’eliminazione è completa dopo 6 gg. Può provocare danni ai tubuli renali se viene escreto in un volume di urine inadeguato. Provoca iperosmolarità urinaria. Le molecole più piccole (Plander R) hanno anche un effetto anti-sludge che miglora la microcircolazione ma aumenta un eventuale sanguinamento. 500 mL di Destrano sono in grado di espandere la volemia di 500 fino a 1.200-1.800 mL. Non somministrare più di 1 L/die. I destrani possono interferire nelle prove di compatibilità dei gruppi sanguinei e in alcuni test biochimici. L’impiego dei destrani si è molto ridotto negli ultimi anni perché possono alterare la coagulazione, la tipizzazione del sangue e dare reazioni anafilattiche (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il Destrano 70 viene usato soprattutto per espandere il volume, il Destrano 40 per migliorare la perfusione periferica nell’ischemia degli arti inferiori. 

Sangue (vedi cap 91 par 13) È bene non far scendere l’ematocrito sotto 30 e l’emoglobina sotto 10 g/100 mL. In genere ogni trasfusione da 250 mL di sangue aumenta l’ematocrito di 3 (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se si prevede che non si avrà o se realmente non si ha risposta dopo l’infusione di 1.000-1.500 mL di sostituti si ricorra al sangue. Nel caso in cui si abbia pregressa anemia o insufficienza respiratoria cronica o età avanzata la somministrazione di sangue dovrà essere più precoce. Ricordare che il sangue somministrato è citrato, somministrare quindi del Gluconato di Calcio (in genere 1 fiala ogni 2-3 flaconi), specie se le trasfusioni vengono fatte rapidamente (oltre 1,5 L in meno di 30 min). (vedi cap 11). Non abusare con le trasfusioni per il rischio di ispissatio sanguinis, aumento della viscosità ed acidosi.

Proteina Proteine Proteine

u Albumina

HyperHAES

Rescue Flow

7.2% NaCI + 6% HES 200 7.5% NaCI + 6% destrano 70

Polisaccaride Polisaccaride

Amilopectina derivato

60 39

39 –

–

200

70 40

130

69 23.2 24.5

MWn (kDa)

–

6-8 5

–

>24

>24 1-3 1-3

Emivita (h) Intravascolare

5 3-4

2-3

3-4

5-6

– 1-3 1-3

Effetto sul volume (h)

MWn, numero-medio del peso molecolare; MWw peso-medio del peso molecolare; PM peso molecolare; SM sostituzione molare

6% Destrano 70 (Plander) 10% Destrano 40 (Plander R)

Soluzioni miste

Destrani

Tetrastarch (130/0.4) (Amidolite/Voluven)

u 6%

Amilopectina derivato

u 10%

200

Amilopectina derivato

Pentastarch (200/0.5)

450

Amilopectina derivato

69 30 35

MWW (kDa)

(HAESTERIL) u 6% Pentastarch (200/0.5)

u 6% Hetastarch (450/0.7)

Colloidi sintetici non proteici (amidi non esterificati)

4,5% 4% Gelofusine (succinilgelatina) u 3.5% Emagel (poligelina)

Composizione

Proprietà e dosaggi raccomandati di alcuni plasma expanders

Plasma expander (PM/SM) Colloidi proteici

Tab. 28.1.1

4 mL/Kg come dose singola 4 mL/Kg come dose singola

1,5 g/Kg 1,5 g/Kg

20 mL/Kg (Max. 1.5 Litro) (6%) 33 mL/Kg (Max. 2.5 Litro) (10%) 20 mL/Kg (Max. 1.5 Litro) 50 mL/Kg

– – –

Dose giornaliera massima

28. Shock 299

300

28. Shock

C) Vasodilatatori particolarmente utili, in questo caso, quelli del tipo arterioso (vedi par succ). Indicati se la pressione arteriosa non è inferiore a 90 mmHg ed una volta reinfuso il volume ematico perduto. Tra i più impiegati: Nipride (vedi cap 32). I vasocostrittori sono controindicati, anche se aumentano la pressione, perché aumentano la già presente vasocostrizione e peggiorano la perfusione tissutale. D) Correzione delle alterazioni dell’equilibrio acido-base (vedi cap 23). La correzione con bicarbonato è utile solo per valori di pH molto bassi perché può aggravare l’acidosi intracellulare. E) Se non c’è risposta ricorrere a farmaci inotropi positivi (vedi paragrafo seguente). F) Digitale: di solito non è indicata, eccetto negli anziani o cardiopatici che presentino tachicardia anche dopo correzione dell’ipovolemia o che sviluppino insufficienza cardiaca. Per l’impiego, precauzioni e controindicazioni vedi cap 8.

2. CARDIOGENO  Per approfondire Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008 Krum, Lancet 373, 941; 2009

Il paziente presenta:  Ipotensione  Alta PVC  Aumento compensatorio

 Ridotta gittata cardiaca  Tachicardia (a volte bradicardia)  Saturazione di O2 in atrio

delle resistenze periferiche destro < 60%

Terapia

Grazie alle nuove tecniche la mortalità è scesa dal 90% al 50%, anche se può andare dal 10 all’80% in base a fattori demografici, emodinamici e clinici (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). A) Ricerca ed eventuale adeguato trattamento delle cause. Il trattamento sarà in parte diverso se post infartuale o post miocarditico o da tamponamento, dove ogni tentativo, al di fuori della pericardiocentesi, sarà infruttuoso. B) Terapia di supporto. Utile l’uso del catetere di Swan Ganz (vedi cap 91 par 3). Mantenimento dell’equilibrio acido-base ed idro-elettrolitico (vedi cap 22). L’acidosi, infatti, quasi costantemente presente, rende inattive le catecolamine. Terapia insulinica in caso di iperglicemie. Terapia di eventuali ipossiemie. C) Diminuire il consumo di ossigeno. Valutare l’intubazione; una ventilazione artificiale può ridurre il consumo di ossigeno legato alla ventilazione, consumo che può salire dal 5% al 30% se presente una disfunzione ventricolare sinistra. Migliorare quindi l’ossigenazione e una pressione di fine espirazione positiva che riduce il precarico. Sedare il paziente, Diazepam (vedi cap 15) a piccole dosi, 2-5 mg, eventualmente ripetibili. D) Terapia di eventuali disturbi del ritmo (vedi cap 30). E) Evitare farmaci inotropi negativi e valutare con attenzione l’uso anche precedente di farmaci come β bloccanti, ACE-inibitori, morfina e diuretici che possono fare o aver fatto precipitare un infarto miocardico per shock cardiogeno iatrogeno. F) Aspirina ed Eparina come nell’infarto (vedi cap 26) e Clopidogrel se si esclude una procedura cardiochirurgica.

301

28. Shock

G) Uso di farmaci inotropi positivi, senza eccedere, alti dosaggi sono correlati a una minore sopravvivenza.  Catecolamine (prima di continuare la lettura rivedere il cap 6). Utile un confronto tra le più impiegate: Tab. 28.2.1 Aumento della pressione 1º Adrenalina 2º Noradrenalina 3º Dopamina 4º Dobutamina 5º Isoproterenolo

Aumento della forza di contrazione cardiaca 1º Isoproterenolo 2º Adrenalina 3º Dobutamina 4º Dopamina 5º Noradrenalina

Aumento della frequenza 1º Isoproterenolo 2º Adrenalina 3º Noradrenalina 4º Dopamina 5º Dobutamina

La Dopamina, da sola o associata alla Dobutamina, è tra le più usate; l’associazione permetterà di ridurre i relativi dosaggi. La Noradrenalina sembra avere risultati migliori (The Med. Letter 1377; 2012). Dosi e associazioni verranno stabilite caso per caso in base alla pressione arteriosa, alla frequenza e alla presenza o meno di aritmie. La Dobutamina, è utile specialmente se è presente severa acidosi ed intensa vasocostrizione periferica. Nel caso non vi sia risposta si potrà ricorrere all’Adrenalina, 1-2 f in 100-250 mL di glucosata al 5%, regolando l’infusione caso per caso, dosaggio 0,05-1 γ/Kg/min.  Inibitori delle fosfodiesterasi Amrinone Inocor f ev 20 mL (5 mg/mL) (non in commercio in Italia). Aumenta la gittata cardiaca senza aumento della frequenza, aumenta il flusso renale e diminuisce le resistenze periferiche. Effetti collaterali: trombocitopenia (2%), disturbi intestinali (1,7%) aritmie (3%), ipotensioni (1,3%), soprattutto in terapie croniche per os. Dosaggio: 0,75-1,5 mg/Kg in 3-5 min ripetibili, seguiti da 5-10 γ/Kg/min. Enoximone Perfan f 100 mg/20 mL (5 mg/mL). Inibitore delle fosfodiesterasi ma differente dal precedente, blocca la fosfodiesterasi III, localizzata principalmente a livello cardiaco e vasale, con conseguente riduzione della degradazione dell’AMP-ciclico. Aumenta la gittata cardiaca, la forza di contrazione miocardica e riduce le resistenze periferiche, con abbassamento della pressione arteriosa. Cautela nei pazienti ipovolemici o con pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg. Può essere associato alle catecolamine. La sua azione è simile a quella ottenibile con l’associazione Dobutamina-Nitroprussiato. Effetti collaterali: piastrinopenia e aritmie. Dosaggio 0,5-1 mg/Kg in 10-30 min ripetibili fino ad un massimo di 3 mg/Kg nelle 2h successive e altri 3 mg nelle 3-6h successive. Mantenimento 5-10 γ/Kg/min. Non superare la dose di 12,5 mg/min e di 24 mg/Kg/die.  Digitale (vedi cap 8). C’è indicazione al suo impiego solo se c’era precedentemente scompenso o se questo è incipiente o se sono presenti aritmie che rispondono alla digitale. Prima di fare la digitalizzazione rapida accertarsi che non ci sia ipopotassiemia.  Calcio. Non va associato alla digitale per il pericolo di gravi aritmie. Gluconato di calcio f 1 g ev ripetibili. Cloruro di calcio al 20%, 5 mL ev ripetibili (azione più pronta). Va somministrato lentamente (5 min) e interrotto se insorge bradicardia. Migliora la contrattilità miocardica ma ha breve durata. H) Vasodilatatori. Aumentano la portata aumentando il volume sistolico, con lievi variazioni della frequenza e della pressione. Il loro impiego è quasi sempre d’obbligo quando si impiegano le catecolamine. Secondo alcuni Autori il loro uso dovrebbe essere limitato (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008).

302

28. Shock

Vengono distinti in  Arteriosi. Aumentano la gittata ma non modificano la pressione di riempimento. Provocando una vasodilatazione arteriosa riducono l’“afterload”. Sono indicati quando è presente ipoperfusione tessutale. Tra i più impiegati: Fentolamina, Nitroprussiato e Clorpromazina.  Venosi. Aumentano meno la gittata ma normalizzano la pressione di riempimento. Provocando una vasodilatazione venosa, riducono il “pre-load”. Sono indicati quando è presente congestione venosa. Controindicazioni: basse pressioni di riempimento. Tra i più impiegati: Nitroprussiato Nitroprussiato (vedi cap 32). Dotato anche di un’azione venodilatatrice. È il più impiegato. Dosaggio: 0,2-3 γ/Kg/min: 1 fiala in 500 mL: 0,3-3 mL/min modifica poco la frequenza cardiaca. Nitroglicerina Venitrin, Perganit (vedi cap 25). Dosaggio abituale: 0,01-0,10 mg/min 1 fiala in 100 mL: 0,2-2 mL/min Tenere presente che con i normali deflussori una grande parte del farmaco viene inattivato. Diminuisce il consumo di ossigeno. Emivita 1-2 min. I) Cortisonici (vedi cap 13). Si ricorrerà a quelli a breve durata, tipo Solu Medrol 30 mg/Kg, ripetibili. Possono essere utili per combattere la contrazione dello sfintere pre e post-capillare. Oltre a diminuire le resistenze periferiche, hanno un’azione stabilizzatrice di membrana, aumenterebbero l’assorbimento di ossigeno da parte delle cellule e la conversione dell’acido lattico in glicogeno. La loro utilità non è provata. L) Rimozione dell’eccesso di acqua e sodio  Restrizione idrosalina  Diuretici tipo Lasix (vedi cap 9). Se presente insufficienza renale si ricorrerà all’ultrafiltrazione e/o alla dialisi. M) Contropulsazione. È uno dei cardini del trattamento dello shock. Aumenta la perfusione periferica e coronarica e la funzione ventricolare sinistra riducendo il postcarico. Andrebbe utilizzata prima possibile, anche prima di un’eventuale procedura emodinamica. Fattori di rischio: sesso femminile, corporatura minuta e vasculopatia periferica (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). N) In caso di infarto acuto (vedi cap 26) valutare una riperfusione coronarica con PCI, Bypass o Fibrinolitici (Reynolds, Circulation, 117, 686; 2008). O) Eccezionalmente si ricorre all’ECMO (Extra-Corporeal Membrane Oxygenation) o all’Assistenza ventricolare in circolazione extracorporea, quale bridge to recovery, quando si prevede un potenziale recupero, come nelle miocarditi acute e nelle cardiomiopatie post partum (Krum, Lancet 373, 941; 2009).

3. NEUROGENO Il paziente presenta:  Ipotensione  Ridotta gittata cardiaca  Bassa PVC

 Diminuzione delle resistenze periferiche.

303

28. Shock

Terapia

 Vasocostrittori (vedi cap 6) come la Fenilefrina. Contrastano la diminuzio-

ne delle resistenze periferiche (The Med. Letter 1377; 2012). Catecolamine: Noradrenalina e Dopamina La scelta di uno o l’associazione di questi farmaci verrà fatta caso per caso in rapporto alla pressione, frequenza, ecc ricordando quanto precedentemente esposto.  Cortisonici (vedi cap 13) a breve durata, tipo Metilprednisolone Solu Medrol 30 mg/Kg, ripetibili.  Sostituti del plasma: vedi par 1.

4. SETTICO  Per approfondire Annane, Lancet 365, 63; 2005 Suffredini, JAMA 306, 2;

2011 Per sepsi e batteriemia vedi cap 59 par 1. La diagnosi e la terapia devono essere quanto mai precoci. Nonostante un’adeguata terapia la mortalità è tra il 20-40% (Larkin, Current Therapy 2014). Può essere caratterizzato da PVC, gittata, resistenze periferiche diminuite o aumentate e saturazione in O2 in atrio destro < 50%. Generalmente i Gram negativi provocano una diminuzione delle resistenze periferiche, caduta della PVC e aumento della gittata, la pressione arteriosa può essere normale. In una seconda fase compare insufficienza cardiaca, bassa gittata, aumento delle resistenze periferiche, aumento della PVC.

Terapia

Vedi anche inizio capitolo. Ricercare e rimuovere foci o cateteri o protesi infette (Larkin, Current Therapy 2014). L’unica fonte che fa eccezione è la necrosi pancreatica infettiva dove l’intervento deve essere posposto (Larkin, Current Therapy 2014). Importante un’alimentazione adeguata: 30-35 Kcal/ Kg/die, 1,3-2 g/Kg /die di proteine, 30-70% di zuccheri e 15-30% di Lipidi (Annane, Lancet 365, 63; 2005) acidi grassi ω-6 1 g/Kg/die (Balk, Current Therapy 2007).  Antibiotici. Per schemi di trattamento antibiotico empirico vedi cap 59 par

1. Andrebbero iniziati entro 1h dalla diagnosi di sepsi severa o shock (Larkin, Current Therapy 2014) perché la mortalità cresce in modo lineare rispetto alle ore di attesa (Suffredini, JAMA 306, 2; 2011) (Larkin, Current Therapy 2014). Fondamentale eseguire emocolture seriate e raccogliere qualsiasi possibile reperto (urine, espettorato, ferite ecc) prima di iniziare la terapia (Larkin, Current Therapy 2014). Non appena possibile iniziare una terapia mirata. In caso di MRSA con frequenza locale > 10% sono da considerare Vancomicina, Cinezolid o Doptomicina. In casi di pazienti con patologie ematologiche e rischio di sepsi fungine utili: echinocandine, azoli ad ampio spettro come Voriconazolo, Posaconazolo o Amfotericina (Larkin, Current Therapy 2014)  Controllo dell’equilibrio acido-base (vedi cap 23), della glicemia (< 150 mg/

dL) e dei disturbi elettrolitici, soprattutto per eventuale ipocalcemia (vedi cap 22), controllo della volemia, mantenimento della PVC attorno a 8-12 mmHg o 12-15 mmHg in caso di ventilazione meccanica e una PCWP (vedi cap 91 par 3) di 12 mmHg (Larkin, Current Therapy 2014). Non è stata dimostrata nessuna differenza nell’impiego dell’Albumina rispetto ai cristalloidi o ai colloidi sintetici (vedi par 1) (Annane, Lancet 365, 63; 2005), né tra colloidi e cristalloidi (Larkin, Current Therapy 2014). Cercare di mantenere una saturazione venosa > 70% e una diuresi > 0,5 mL/Kg/h (Larkin, Current Therapy 2014).

304

28. Shock

Il plasma fresco è utile solo in caso di coagulopatie (Deresiewicz, Current Therapy 2007); è preferibile mantenere l’Emoglobina attorno a 7-9 g/dL piuttosto che attorno a 10-12 g/dL con l’ausilio delle trasfusioni (Larkin, Current Therapy 2014).  Terapia di eventuali alterazioni delle resistenze periferiche (vedi cap 6): Dopamina 2-20 γ/Kg/min o Adrenalina 0,1-0,5 γ/Kg/min o Noradrenalina 0,03-1,5 γ/Kg/min o Vasopressina alle dosi di 0,04 U/min, se i liquidi da soli non risultassero sufficienti (Larkin, Current Therapy 2014); cercare di riportare la pressione arteriosa media >60 mmHg o la sistolica >90 mmHg (vedi cap 6), anche se su quest’ultima non tutti concordano (Parrillo, NEJM 358, 954; 2008), anzi, potendo ridurre la gittata e il flusso epatosplenico, la sconsigliano in presenza di una disfunzione cardiaca con indice cardiaco < 2,5 L/m2/min. Alcuni centri utilizzano la Felinefrina 0,5-8 g/Kg/min (Patrozou, Current Therapy 2008). In alcuni casi, a causa del TNF α, IL1, e NO rilasciati durante la sepsi, ci può essere una depressione miocardica biventricolare e può risultare utile la Dobutamina o l’Adrenalina (Patrozou, Current Therapy 2008). La Dopamina a basse dosi come protezione renale non è utile (Larkin, Current Therapy 2014). Il Blue di Metilene è un inibitore dell’ossido nitrico, uno dei mediatori della vasoplegia, ed è risultato utile in certi casi alle dosi di 1,5 mg/Kg (Levin, Ann. Thorac. Surg. 77, 496; 2004).  Attenzione all’eventuale insorgenza di un’insufficienza respiratoria (> 35% dei casi) o di un polmone da shock (vedi cap 36 par 1). Cercare di riportare la saturazione arteriosa >90%, anche con eventuale ricorso all’assistenza respiratoria controllata o assistita, puntando ad una PaO2 tra 55 e 70 mmHg e mantenendo la concentrazione dell’ossigeno inspirato FiO2 <60%. Trasfusioni per trattare l’anemia solo se l’Hb è < 7 g/dL. L’eritropoietina è da riservare a casi selezionati (Patrozou, Current Therapy 2008). L’Antitrombina III e l’inibitore del fattore tissutale I abitualmente non efficaci (Annane, Lancet 365, 63; 2005) (Balk, Current Therapy 2007).  Profilassi dell’ulcera da stress, con inibitori della pompa protonica (vedi cap 41), e delle tromboembolie polmonari (vedi cap 37).  Cortisonici (vedi cap 13). Secondo alcuni Autori non sarebbero di nessuna utilità, perché non riducono la mortalità e aumentano le infezioni (Deresiewicz, Current Therapy 2007), a meno di una specifica indicazione, es insufficienza surrenalica acuta senza aumento del cortisolo > 9 γ/dL dopo stimolo con ACTH o solo in caso di continua ipotensione nonostante la terapia (Larkin, Current Therapy 2014). In questi casi consigliato Idrocortisone 50 mg/6h ± Fludrocortisone 50 γ/die per 7 gg, sospendere quando i vasopressori non sono più necessari (Larkin, Current Therapy 2014). Il Desametasone Decadron solo se l’Idrocortisone non è disponibile (Larkin, Current Therapy 2014).  Drotrecogina alfa (attivata) Xigris f ev 5-20 mg. Analogo glicoproteico

della proteina C. Approvato dalla FDA per le sepsi gravi con alterazioni della coagulazione; gli ultimi studi tuttavia non sembrano confermarne l’utilità (Patrozou, Current Therapy 2008). Ritirata dal commercio negli USA per elevata incidenza di sanguinamento (The Med. Letter 1380; 2012). In Italia disponibile Ceprotin f 500-1.000 U.I.  Miscellanea. Non dimostrata l’utilità degli anticorpi monoclonali verso le tossine da Gram negativi o gli inibitori della sintesi dell’ossido di azoto o i fattori di necrosi tumorale, questi ultimi, anzi, sarebbero non solo inutili ma addirittura dannosi (Annane, Lancet 365, 63; 2005) (Chambers, Current Med. Diag.

305

28. Shock

Treat. 2005). Non utili i bicarbonati per correggere l’acidosi o per migliorare l’emodinamica (Larkin, Current Therapy 2014). L’emofiltrazione continua ad alti volumi, arterovenosa o venovenosa, sembra dare vantaggi emodinamici e risultati positivi in caso di insufficienza circolatoria intrattabile, a fronte tuttavia di un alto costo, richiesta di esperti, anormalità metaboliche e coagulative. Il suo uso dovrebbe essere limitato a pazienti con indicazioni renali all’emofiltrazione (Patrozou, Current Therapy 2008).

5. ANAFILATTICO Circoscrivere, quando possibile, con l’applicazione di tourniquet, la zona di inoculazione di un antigene, un farmaco (es penicillina), o un mezzo diagnostico (es Bromosulfaleina o contrasti iodati) o la puntura di un insetto (vedi cap 90).  Mantenimento di un’adeguata ventilazione, somministrazione di ossigeno, se necessario intubazione o tracheotomia. Spesso vi è associato edema della glottide.  Aumentare la volemia con liquidi, albumina, plasma expander, mantenendo la PVC attorno a 13. Utile, per aumentare il ritorno venoso, porre il paziente in posizione di Trendelenburg.  Adrenalina (vedi cap 6) è il farmaco di prima scelta alle dosi di 0,3-0,5 mL (nei

bambini 0,01 mL/Kg) al 1/1.000 sc o im ripetibili dopo 15 min se necessario. Mantenimento 0,1-1 γ/Kg/min. Utile anche l’Adrenalina autosomministrabile Fastjekt f 0,33 mg e junior f 0,165 mg (se <30Kg). In caso di broncospasmo resistente all’Adrenalina utile anche l’Albuterolo nebulizzatore (Kemp, Current Therapy 2008). Se il paziente è in terapia con β bloccanti può non rispondere e può essere utile il Glucagone alle dosi di 1-5 mg ev in 5 min seguiti da 5-15 mg/min, 20-30 µg/Kg fino ad un massimo di 1 mg nei bambini (Kemp, Current Therapy 2008).  Antistaminici (vedi cap 14) Clorfenamina Trimeton 10 mg im o ev in 5-10

min ripetibili, ogni 4-6h, se non c’è stata risposta all’Adrenalina o in associazione ad essa, sconsigliati in monoterapia (Andreae, BMJ 339, 2489; 2009). Di solito sono poco efficaci nel fare regredire la reazione acuta, ma ne riducono la durata e le recidive. Sembra più efficace l’associazione di farmaci anti H1 e anti H2 come la Ranitidina (Andreae, BMJ 339, 2489; 2009).  Cortisonici (vedi cap 13) Idrocortisone Flebocortid 0,5-2 g ev (bambini

10 mg/Kg) o Metilprednisolone Solu Medrol 0,5 g ripetibili, se le precedenti misure hanno fallito o in pazienti con storia di asma. Non sono « salva-vita » perché il loro effetto non è immediato ( 4-6h) (Kemp, Current Therapy 2008).  Aminofillina Aminomal 250-500 mg ev ripetibili (vedi cap 35), bambini 4 mg/Kg in 30 min; occorre cautela in caso di ipotensione.  Calcio: Gluconato di calcio 1 f = 1 g ripetibile. Cloruro di calcio al 20% 5 mL ripetibili.  Se persiste collasso vascolare si impieghino vasopressori tipo Dopamina o Noradrenalina (vedi cap 6).  Tenere sotto controllo il paziente per almeno 24h per il rischio di recidive dopo 6-8h specialmente in caso di allergie alimentari (6%) (Lack, NEJM 359, 1252; 2008).

Profilassi:

Dotare il paziente di siringhe di adrenalina, tipo Fastjekt (vedi sopra), per eventuali episodi futuri 

306

28. Shock

Sostituire eventuali terapie con β bloccanti, ACE-inibitori, antidepressivi triciclici, IMAO (Kemp, Current Therapy 2008).  Dove si ritiene necessario si può tentare una desensibilizzazione (Kemp, Current Therapy 2008). 

6. SINDROME DELLO SHOCK TOSSICO Caratterizzato da iperpiressia, rush eritrodermico e disfunzione multiorgano. Causato dalla liberazione di tossine batteriche che fungono da superantigeni e scatenanti un’esagerata risposta infiammatoria legata ai linfociti T con liberazione di citochine come TNF α, IL1, IL2, INFγ. I batteri responsabili sono lo streptococco piogenes, lo stafilococco aureus e la sua tossina TSST1 coinvolta nel 90% dei casi, quando associata al ciclo mestruale e nel 50% degli altri casi (Larioza, Current Therapy 2014). La mortalità per lo streptococco è del 30-80%, per lo stafilococco aureus è dell’1,8% nei casi associati a mestruazioni, del 6% negli altri, come ferite infette, sindromi eritematose desquamanti, ustioni, osteomieliti, artriti settiche, superinfezioni post influenza e streptococchi meticillino resistenti (Teltscher, Current Therapy 2009) o corpi estranei come devices intrauterini, tamponi, compressive nasali. Rimozione della fonte (es. corpi estranei o tamponi) o pulizia dell’eventuale ferita, utili agenti topici come Muropicina e Betadine (Larioza, Current Therapy 2014). Terapia chirurgica. (Es sbrigliamento e rimozione di corpi estranei). È da valutare caso per caso (Larioza, Current Therapy 2014). Terapia di supporto Reintegrazione di liquidi con cristalloidi, vasopressori e inotropi per mantenere un’adeguata pressione arteriosa; correzione di coagulopatie e anemie con plasma, crioprecipitati e trasfusioni. Terapia antibiotica Sconsigliati i macrolidi per le resistenze (Teltscher, Current Therapy 2009). Di prima scelta Vancomicina 15 mg/Kg/12h e Daptomicina 6 mg/Kg/die ± Clindamicina 900 mg/8h. I dosaggi della Vancomicina e della Daptomicina andranno aggiustati sulla funzione renale (Larioza, Current Therapy 2014). Terapia immunomodulatoria Immunoglobuline policlonali Endobulin. Dosaggio: 1 g il primo giorno, 0,5 g il secondo e il terzo. Sembrano più efficaci in caso di streptococco. Il loro uso è da riservare a casi selezionati per i rischi di effetti collaterali (vedi cap 18 par 1). Sono stati anche proposti Pentoxifillina, come inibitore del TNF α, e corticosteroidi (Teltscher, Current Therapy 2009).

307

28. Shock

ENDOCARDITE BATTERICA

 Per approfondire Thuny, Lancet 379, 965; 2012 Tab. 29.0.1 Categorie a rischio per l’endocardite batterica acuta (Chambers, Current. Med. Diag. Treat. 2005) (Levison, Current Therapy 2005) (The Med. Letter 1213; 2005) 1) portatori di malformazioni cardiache congenite o di vizi valvolari acquisiti (esclusi il difetto interatriale secundum non operato o operato senza impiego di patch da più di 6 mesi, il dotto di Botallo operato da più di 6 mesi, i bypass coronarici) 2) portatori di protesi artificiali meccaniche o biologiche (valvole, patch, ecc) e i portatori di shunt sistemico-polmonari 3) tossicodipendenti 4) pazienti con valvulopatia reumatica 5) prolasso mitralico con insufficienza e/o ispessimento dei lembi 6) cardiomiopatia ipertrofica 7) valvulopatia aortica sclerotica 8) stenosi ipertrofica subaortica

I pazienti con prolasso della mitrale associato a insufficienza valvolare hanno un rischio di 50/100.000/anno (Levison, Current Therapy 2005). La frequenza arriva fino a 300-740 casi/100.000/ anno nei pazienti portatori di protesi valvolari cardiache o che hanno sofferto in passato di endocardite o nei portatori di shunt chirurgici sistemico-polmonari. Ricordiamo che la Penicillina ritardo, impiegata per la profilassi della Malattia Reumatica, non previene l’Endocardite batterica. Per la profilassi antibiotica in caso di procedimenti chirurgici vedi cap 19.

Terapia

1) Riposo assoluto a letto. 2) Esame emocolturale con antibiogramma da ripetere 6 volte in 2 ore (endocardite acuta) o 6 volte in 3 gg (endocardite subacuta), prima di iniziare la terapia antibiotica. 3) Trattamento chirurgico: ha ridotto la mortalità dal 60-70% al 9-15%. È di prima scelta soprattutto nei pazienti ad alto rischio (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). Le indicazioni principali includono lo scompenso cardiaco, il mancato controllo dell’infezione e la prevenzione di eventi embolici (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013). La prognosi è migliore se l’intervento viene effettuato, indipendentemente dalla durata della terapia antibiotica, prima possibile, soprattutto prima che si sviluppi una grave compromissione cardiaca o prima che si deteriorino le condizioni generali (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). Le endocarditi da stafilococco, Gram negativi e funghi, in valvole native o protesi, sono abitualmente refrattarie alla terapia medica per cui, anche se 10 gg di terapia sarebbero auspicabili, spesso occorre intervenire prima, specialmente se le condizioni cardiocircolatorie tendono a deteriorarsi. Il rischio di recidive di endocardite dopo intervento è del 10%. È più importante un’adeguata

308

29. Endocardite batterica

toilette dei tessuti infetti e necrotici che il tipo di protesi impiegata, anche se l’homograft in sede aortica sembra il “gold standard”. Nel caso di valvola mitrale o tricuspidale, ogni sforzo andrà fatto per riparare la valvola ed evitare l’impianto di una protesi. Consigliata sempre una valutazione multidisciplinare per ottimizzare il percorso terapeutico (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). I pazienti che non procedono all’intervento hanno una prognosi peggiore (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). Fondamentale un follow up stretto del paziente, la prevenzione di recidive, un’ottima igiene orale con revisione dentale frequente più una profilassi antibiotica continua (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). 4) La terapia antibiotica dovrebbe iniziare prima possibile. In presenza di complicanze o segni di severità, è consigliata una terapia empirica con Vancomicina o Gentamicina, meglio se associate, fin quando non si identifica il germe e l’antibiotico di scelta (Thuny, Lancet 379, 965; 2012). La durata della terapia antibiotica in valvole native è di 2 settimane (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013). In caso di protesi valvolari o in caso di endocardite da enterococco, la durata del trattamento è di 6 settimane (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013). In caso di endocarditi su protesi occorre distinguere: entro 2 mesi dall’impianto, il germe più frequentemente in causa è lo stafilococco epidermidis meticillino-resistente, trattare con Vancomicina 0,5 g/6h associata a un aminoglicoside e Rifampicina; dopo il secondo mese dall’impianto, i germi in causa sono gli stessi di quelli riscontrabili nelle endocarditi in valvole native. Tab. 29.0.2 Frequenza con la quale i microrganismi sono responsabili di endocarditi Germe Streptococco viridans o altri Stafilococco aureus Enterococco Stafilococco coagulasi neg. Gram negativi Candida Altri

Valvola nativa

Protesi < 2 mesi

Protesi > 2 mesi

60 25 10 <1 5 <1 <1

10 20 5 30 15 10 10

30 15 10 20 10 5 10

Tab. 29.0.3 Protocollo di Valenti Endocardite Acuta in valvola nativa Subacuta in valvola nativa Valvola protesica Tossicomani

Germe

Trattamento

Entero, Stafilo e Streptococco Entero e Streptococco Enterobacteriacee Stafilococco Enterobacteriacee Stafilococco

Vancomicina + Aminoglicoside Ampicillina + Aminoglicoside Vancomicina + Aminoglicoside + Cefalosporine di 3ª generazione Cefalosporine di 3ª generazione + Aminoglicoside

29. Endocardite batterica

309

5) Terapia antibiotica mirata, battericida e non batteriostatica, non appena è disponibile la risposta dell’antibiogramma, per 4-6 settimane e comunque adeguata al singolo paziente. Per le infezioni da streptococchi su valvole native è efficace l’associazione tra Gentamicina e Ceftriaxone per 14 giorni, mentre in caso di protesi valvolari risulta più efficace l’associazione tra beta-lattamine e aminoglicosidi (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013). In caso di allergie alla penicillina o resistenze (MRSA) si ricorrerà alla Vancomicina (Amin, Current Therapy 2010). Farmaci più nuovi come Teicoplanina e Linezolid non hanno dato risultati migliori, mentre la Daptomicina 6 mg/ kg/die si è rivelata efficace nelle endocarditi sinistre, è raccomandata in alternativa alla Vancomicina per le MRSA, è stata approvata, inoltre, per la batteriemia da Stafilococco aureus ed endocarditi destre (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013). In caso di anaerobi utile anche il Metronidazolo (vedi cap 19 par 8), mentre in caso di micosi Amfotericina 0,75-1 mg/Kg/ die per un totale di 1,5-3 g + Flucitosina 150 mg/Kg/die + intervento chirurgico entro 10 gg di terapia. 6) In caso di scompenso: dieta iposodica, digitale, diuretici, vasodilatatori (vedi cap 31 par 1). 7) Cortisonici (vedi cap 13), da riservare a casi selezionati es con collasso, sindrome nefrosica o scompenso cardiaco. 8) La terapia anticoagulante in caso di endocardite su valvola nativa non si è dimostrata utile e può determinare o aggravare emorragie cerebrali (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Levison, Current Therapy 2005). Si potranno impiegare, eventualmente, gli antiaggreganti, anche se secondo alcuni Autori non sono indicati (Hoen, NEJM 362, 1425; 2013).

ARITMIE

Ricercare innanzitutto le cause e, quando possibile, rimuoverle (acidosi, iperpiressia, ipossia, disturbi elettrolitici, distensione addominale ecc). Riporto qui i principali tipi di aritmia e il loro trattamento, per la trattazione dei vari farmaci vedi cap 12. Tab. 30.0.1

Algoritmo per diagnosi differenziale delle tachicardie (Sandesara, Current Therapy 2008).

Tachicardia (>100 bpm)

QRS largo > 120 mSec

Irregolare

3 o più Onde P distinte

Tachicardia atriale multifocale

{

polimorfo monomorfo SI Tipico blocco di branca destro o sinistro NO

Regolare

Flutter atriale QRS stretto < 120 mSec

Fibrillazione atriale

RP>PR Tachicardia sopraventricolare parossistica

RP<PR

{

- QT lungo torsione di punta - QT normale

- Tachicardia sopraventricolare + aberrazioni - WPW (onda ∆)

{

- Tachicardia ventricolare - Tachicardia da rientro di branca - Blocco di branca sn tratto di efflusso del ventricolo dx + asse inferiore - Tachicardia ventricolare sn blocco di branca dx + asse superiore

{ {

- Tachicardia atriale - Tachicardia da rientro AV - Tachicardia da rientro del nodo AV - Tachicardia da rientro AV

1. BRADICARDIA SINUSALE Cause

Aumento del tono vagale secondario a manovre di Valsalva, vomito, aumentata pressione intracranica, stimolazione del seno carotideo, compressione dei bulbi oculari, dolore, emozioni, aumento acuto della PaCO2 (specie se associata a ipossia).  Malattie del nodo del seno: infiammatorie (febbre reumatica, miocardite), degenerative (sclerosi, cardiomiopatie), ischemiche. 

312

30. Aritmie

Infarto miocardico (specie inferiore). Farmaci che deprimono il nodo del seno (digitale, morfina, reserpina, β bloccanti, chinidina, metil dopa, ecc).  Ipotermia, ipotiroidismo, iperpotassiemia.  

Terapia

Innanzi tutto ricercare e trattare le cause. Nei casi urgenti: Atropina (vedi cap 4) 0,5-1 mg im o ev/3-4h (dosi minori sono sconsigliabili per l’effetto paradosso vagotonico centrale), nei casi Tab. 30.1.1 Indicazione al trattamento farmacologico in cui sia controindicata o resti senza effetto o sia stata impiegata più di 3 se induce extrasistoli da scappamento volte in 6-10 ore, si ricorra all’Isopro- se c’è insufficienza cardiaca terenolo (vedi cap 6) (1-2 fiale diluite se c’è ipotensione in 100 mL di Gucosata al 5% a velocità se è sintomatica di infusione da regolare in rapporto alle esigenze) o all’Atrial pacing. Nelle terapie croniche: elettrostimolazione con Pace-Maker (vedi cap 12).

2. BLOCCO A-V Le cause più frequenti sono ischemiche (vedi cap 26 par 2), da farmaci, autonomiche, degenerative, seguite dalle congenite, iatrogene, infiltrative, infettive, infiammatorie, metaboliche e neuromiopatiche. Individuata la causa ed eliminata, se possibile, determinare se sia un blocco reversibile Tab. 30.2.1 Metodi o non o se, almeno, rimediabile. per supportare la frequenza cardiaca  Se da intossicazione farmacoCatecolamine ev + paclogica: ridurre o sospendere il - immediato: ing transcutaneo trattamento. - a breve termine: pacing temporaneo tran  Atropina ev specie in caso svenoso di ipertono vagale (Anderson, - a lungo termine: pace-maker permanente Current Therapy 2013). Da evitare con blocchi A-V infranodali perché può causare asistolie prolungate (Anderson, Current Therapy 2013). Frequenze elevate possono persistere per ore e sono facili da ridurre (Anderson, Current Therapy 2013).  Epinefrina 1 mg ev in bolo in caso di arresto cardiaco, 0,5-5 µg/min ev oppure 0,2-1mg sc (Anderson, Current Therapy 2013). In caso di resistenze sistemiche elevate può essere dannosa soprattutto se in presenza di una scarsa funzione ventricolare sinistra (Anderson, Current Therapy 2013).  Aminofillina 2,5-6,3 µg/Kg ev in caso di resistenza all’atropina o all’epinefrina (Anderson, Current Therapy 2013).  Dobutamina 2,5-40 µg/Kg/min aumenta la portata e riduce il precarico senza modificare la pressione arteriosa (Anderson, Current Therapy 2013).  Isoproterenolo 0,02-0,06 mg ev in bolo oppure 0,5-10 µg/min in

313

30. Aritmie

infusione ev (Anderson, Current Therapy 2013) (vedi cap 6). Gli effetti scompaiono 2 min dopo la sospensione dell’infusione.  Cortisonici (vedi cap 13) utili specialmente nei blocchi acuti, ad esempio dopo interventi di cardiochirurgia in vicinanza del fascio di His. Sono efficaci solo se il blocco è dovuto a edema attorno al tessuto di conduzione.  Pace-maker (vedi cap 12 par 3). Indicazione, indipendentemente dai sintomi, nel blocco distale, nel blocco AV di tipo III e di tipo II avanzato, se presenti pause > 3s in ritmo sinusale o bradicardia in fibrillazione atriale con pause >5s, indipendentemente dalla localizzazione e a paziente sveglio e quando la frequenza è cronicamente < 40 bpm (Epstein, Circulation 127: e283; 2013). Un adeguato aggiustamento software-hardware e una buona localizzazione può incrementare notevolmente i benefici. In caso di blocco infranodale può invece aggravare il livello del blocco, accelerando la frequenza del seno. Tab. 30.2.2

Indicazioni al pacemaker in blocchi AV acquisiti (Del Negro, Current Therapy 2008)

Eziologia

Locus

Pacemaker

Fibrosi idiopatica (età)

Distale

Sempre

Sarcoidosi

Prossimale

A volte

Emocromatosi

Prossimale/distale

Sempre

Malattia di Lyme

Prossimale

Sempre se non reversibile

β bloccanti /Ca-antagonisti

Prossimale

Mai se reversibile

Bloccanti canali del sodio

Distale

Mai se reversibile

Stenosi aortica calcifica

Distale

Sempre

Infarto anteriore

Distale

Sempre

Infarto inferiore

Prossimale

Quasi mai

Disordini neuromuscolari

Se non è chiaro prossimale

Sempre

3. TACHICARDIA SINUSALE Ricerca e terapia delle cause (Sandesara, Current Therapy 2008).  Cause fisiologiche: dolore, esercizio fisico, ansia, eccitazione, ecc.  Cause patologiche: febbre, ipotensione, infarto miocardico, ipossia, infezioni, anemia, embolia polmonare, ipertiroidismo, scompenso cardiaco, ipovolemia ecc (Selzman, Current Therapy 2004).  Farmaci: catecolamine, aminofillina, atropina, ormoni tiroidei, alcool, caffè, nicotina, ecc.

Terapia Manovre vagali: ampie escursioni respiratorie, manovra di Valsalva (espirazione forzata a glottide chiusa), manovra di Müller-Burger 

314

30. Aritmie

(inspirazione forzata a glottide chiusa), mani nel ghiaccio per 5-10 s, compressione dei bulbi oculari (per essere efficace deve essere dolorosa e negli anziani può determinare distacco di retina), massaggio del seno carotideo per 10-20 s, che però non va mai praticato bilateralmente in contemporanea o se vi sono soffi carotidei o precedenti strokes (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei bambini più piccoli si può appoggiare una borsa di ghiaccio alla base del naso e nei più grandi si può immergere il viso nell’acqua gelata (Yetman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).  Digitale (vedi cap 8). Se c’è scompenso è il farmaco di elezione, altrimenti è poco efficace.  β bloccanti (vedi cap 7).  Calcio antagonisti (vedi cap 5) Verapamil (Isoptin) o Diltiazem (Dilzene).  Amiodarone (Cordarone).  Ablazione transcatetere in caso di aritmie da rientro del nodo del seno mal tollerate. Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12.

4. EXTRASISTOLI ATRIALI Se sono asintomatiche non c’è indicazione al trattamento ma occorre rassicurare il paziente (Deedwania, Current Therapy 2014). Innanzi tutto sospendere il fumo, il caffè, l’alcool e farmaci tipo Teofillina; escludere disturbi elettrolitici o acido-base, respiratori, tiroidei o ansiosi (Deedwania, Current Therapy 2014). In alcuni casi associare leggeri ansiolitici (Al Ghandi, Current Therapy 2006). Prima di impiegare farmaci antiaritmici valutarne i benefici, considerando anche i rischi proaritmici (Deedwania, Current Therapy 2014).  β bloccanti.  Verapamil (Isoptin).  Diltiazem (Dilzene).  Digitale: in particolare se sono espressione di insufficienza cardiaca.  Amiodarone (Cordarone) specie in caso di bassa frazione di eiezione.  Propafenone (Rytmonorm) solo con buone frazioni di eiezione. Per la trattazione dei vari farmaci vedi cap 12.

5. EXTRASISTOLIA VENTRICOLARE Fase acuta Va fatta la terapia se sono più di 6/min o se sono plurifocali o a salve o se cadono nel tratto «pericoloso» dell’ST. Prima di tutto rimuovere le eventuali cause (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Se da intossicazione digitalica: sospendere la digitale e somministrare Potassio e Difenilidantoina (vedi cap 8).  Se da scompenso: digitalizzazione rapida (la diagnosi deve essere

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30. Aritmie

certa, aumentando la digitale il consumo di ossigeno e l’eccitabilità miocardica), diuretici e vasodilatatori.  Se da ipopotassiemia: soluzioni ripolarizzanti (500 mL di Glucosata al 10% con 20 U di Insulina e 40 mEq di Potassio), queste soluzioni, che potranno essere impiegate anche a concentrazioni maggiori in caso di pericolo di sovraccarico idrico, sono utili anche in caso di intossicazione digitalica.  Se da iperpotassiemia: Gluconato di Calcio (vedi cap 22 par 2).  Se da ipomagnesiemia: Solfato di Magnesio.  Se su base ipossica: combattere la causa e migliorare la ventilazione polmonare ricorrendo, se necessario, all’intubazione e alla respirazione assistita. Farmaco di prima scelta, nelle extrasistoli ventricolari in fase acuta, è la Lidocaina Xilocaina ev da non utilizzare comunque in via profilattica per i suoi effetti collaterali (Deedwania, Current Therapy 2013); farmaci alternativi: Amiodarone, Mexiletina, Propafenone e, nei casi refrattari, il Bretilio tosilato.

Terapia cronica

Rimozione delle cause aggravanti: alcool, fumo, caffè (Amsterdan, Current Therapy 2005). Farmaci di prima scelta sono i β bloccanti, soprat- Tab. 30.5.1 Classificazione di Lown per le aritmie ventricolari tutto in caso di buona frazione di eiezione, ma nel Grado 0 : assenza di BEV caso di extrasistoli ventrico- Grado 1A: BEV occasionali e isolati (<30/ora) <1/min lari in pazienti asintomatici Grado 1B: BEV occasionali e isolati (<30/ora) >1/min o scarsamente sintomatici, Grado 2 : BEV isolati, frequenti (>30/ora) con aritmie ventricolari Grado 3 : BEV polimorfi non sostenute e in assenza Grado 4A: BEV ripetitivi (coppie) di cardiopatia, l’impiego di Grado 4B: BEV ripetitivi (salve di 3 o più battiti) antiaritmici non è indicato Grado 5 : BEV precoci (R/T) perché la prognosi è molto buona e c’è sempre un rischio proaritmico, eccetto che per l’Amiodarone (Deedwania, Current Therapy 2014). Nei casi con ridotta frazione di eiezione la terapia antiaritmica può aumentare la mortalità, a eccezione dell’Amiodarone che sembra ridurre la mortalità (Deedwania, Current Therapy 2014). Per la trattazione dei farmaci citati ed altri non citati vedi cap 12.

6. TACHICARDIA SOPRAVENTRICOLARE Tutte le tachicardie con QRS stretto < 120 mSec sono sopraventricolari mentre quelle con QRS >120 mSec possono essere sia ventricolari che sopraventricolari (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012) (Deedwania, Current Therapy 2014). Anche quando ben tollerate, tachicardie con QRS ampio sono da considerarsi tachicardie ventricolari fino a prova contraria (Sandesara, Current Therapy 2008). Ricerca ed eventuale rimozione delle cause e dei fattori scatenanti. È osservabile sia in cuori sani che malati (febbre reumatica, WPW, infarto, ecc). Fattori scatenanti: stress, esercizio, iperventilazione, caffè, alcool, catecolamine, ecc.

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30. Aritmie

Episodi di breve durata e senza compromissione emodinamica rispondono spesso al semplice riposo e sedazione.

Terapia acuta

Sedativi.  Manovre vagali, come massaggio carotideo e manovra di Valsava, che aumentano il tono vagale (vedi tachicardia sinusale) possono essere utili in meno del 20% dei casi (Link, NEJM 367, 1438; 2012) (Whinnett, BMJ 345, 7769; 2012).  La fibrillazione atriale da preeccitazione dovrebbe essere trattata mediante cardioversione elettrica in caso di instabilità clinica o mancata risposta all’Adenosina (Link, NEJM 367, 1438; 2012) mentre con infusione di Flecainide se la tachicardia è emodinamicamente ben tollerata (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012).  Di prima scelta, in assenza di storia clinica di asma, l’Adenosina Krenosin 6-12 mg ev. Efficacia >91-93% (vedi cap 12). Preferibile rispetto alle manovre vagali. Nel 20% determina flushing ma abitualmente è ben tollerato.  Diltiazem 0,25 mg/Kg in 2 min ripetibile dopo 15 min. Mantenimento 5-15 mg/h (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Da evitare in caso di tachicardia sopraventricolare a complessi larghi (Link, NEJM 367, 1438; 2012).  Verapamil Isoptin (efficace nel 91% dei casi). Utile se non c’è compromissione miocardica; 2,5 mg ripetibili dopo 1-3 min (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Da evitare in caso di tachicardia sopraventricolare a complessi larghi (Link, NEJM 367, 1438; 2012).  β bloccanti tipo Esmololo: efficace nel rallentare la frequenza cardiaca, con ripristino del normale ritmo sinusale nel 6% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012) specie nel WPW 500 γ/Kg in 1 min seguiti da 25-200 γ/min (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Digitale, se c’è cardiomegalia o segni di insufficienza cardiaca. È meno efficace dei precedenti e richiede 2-3h (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) ma può essere somministrata anche in caso di compromissione miocardica. Utilizzando alte dosi si può sovrapporre alla tachicardia sopraventricolare un blocco AV (Hongo, Current Therapy 2007).  Parasimpaticomimetici (vedi cap 4) come l’Edrofonio 10 mg ev lentamente (30- 60 s), ripetibile se necessario dopo 2 min. Oggi viene riservata ai casi refrattari (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Amiodarone Procainamide, Ibutilide, Lidocaina e Flecainide sono utili nel trattamento delle tachicardie a complessi larghi (Link, NEJM 367, 1438; 2012).In particolare la somministrazione in acuto di Flecainide si è rivelata efficace nel ripristinare il ritmo sinusale nel 72-83% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012).  Cardioversione è indicata solo se la situazione è critica (sincope, angina, ipotensione, edema polmonare, ecc). Preceduta da profilassi tromboembolica in caso di flutter atriale/fibrillazione atriale (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12. 

Terapia cronica



Ablazione transcatetere è efficace nel 95-98% con possibilità di re-

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30. Aritmie

cidiva del 4,3-5% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012). Un terzo delle tachicardie è dovuto a vie anomale (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Quando l’ablazione non è possibile o non è efficace si potrà ricorrere, in pazienti sintomatici o con recidive, ai β bloccanti, calcioantagonisti e digossina da soli o combinati. In caso di mancata risposta, utili alternative sono Flecainide e Sotalolo (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012)

Tachicardia atriale

Il 65% è conseguente a intossicazione digitalica, occorrerà quindi sospendere la digitale e somministrare K, Difenilidantoina ed eventualmente β bloccanti. Nel restante 35%, si può cercare una conversione a ritmo sinusale con Adenosina oppure β bloccanti o calcioantagonisti che controllano anche la frequenza, somministrati ev nei casi acuti e per os nei casi cronici (Iwai, Current Therapy 2010).Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12. In caso di fibrillazione atriale parossistica, la FDA approva l’ablazione con catetere, considerata di prima scelta rispetto alla terapia medica. Secondo alcuni Autori, risulta efficace nel 85-98% (Whinnett, BMJ 345, e7769; 2012) (Wazni, NEJM 365, 2296; 2011). In caso di tachicardia atriale multifocale causata da squilibri metabolici ed elettrolitici, l’ablazione non ha indicazione e la terapia è a base di Amiodarone e calcioantagonisti (Sandesara, Current Therapy 2008).

7. WOLFF PARKINSON WHITE

 Per approfondire Pappone, NEJM 351, 1197; 2004

Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12. Nei pazienti asintomatici non vi è indicazione al trattamento. L’ablazione è la terapia di prima scelta e ha il 95% di successi, in caso di insuccesso o di alto rischio di blocchi cardiaci si ricorrerà a terapia antiaritmica (John, Current Therapy 2014), come Flecainide di prima scelta o Propafenone o raramente Amioradone in caso di aritmie, tipo fibrillazione atriale (John, Current Therapy 2014). Nei pazienti asintomatici non c’è ancora accordo tra terapia medica e ablazione consigliata però in casi selezionati come nei piloti (John, Current Therapy 2014). I farmaci che bloccano il nodo AV sono sconsigliati perché non riducono la conduzione del fascio accessorio e talvolta possono aumentare la frequenza della risposta ventricolare alla fibrillazione atriale (Hongo, Current Therapy 2007). L’uso intravenoso di Digossina, β bloccanti e calcioantagonisti sono sconsigliati in caso di fibrillazione atriale (Lip, Lancet 370, 604; 2007). La Cardioversione o il Pacing ventricolare o sopraventricolare possono essere impiegati nelle tachiaritmie refrattarie.

8. TACHICARDIA VENTRICOLARE

Definita come 3 o più complessi prematuri ventricolari che si susseguono, è detta sostenuta se dura più di 30 secondi (Al Ghandi, Current Therapy 2006). Nei casi di T.V. non sostenuta (< 30 s) e non associata a cardiopatia la prognosi è buona e non è richiesta terapia (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se è presente shock, il suo trattamento può risolvere il quadro. Talvolta

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30. Aritmie

risulta efficace un colpo al precordio. Le manovre vagali non sono utili. In caso di tachicardie monomorfe asintomatiche può non essere richiesto alcun trattamento.  Cardioversione (vedi cap 12 par 2). È il sistema più efficace. C’è indicazione se è presente ipotensione o edema polmonare o angina o comunque situazioni critiche (Stoenescu, Current Therapy 2005) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se il ritmo non è ben tollerato o c’è una tachicardia ventricolare polimorfa sostenuta si deve defibrillare immediatamente 200, 300, 360 J asincrono. Se necessario somministrare Adrenalina o Vasopressina e poi ripetere lo shock, se non si converte 300 mg di Amiodarone e ripetere lo shock (Sandesara, Current Therapy 2008). In caso di tachicardia ventricolare polimorfa sostenuta anche la Lidocaina deve essere presa in considerazione mentre si deve ricordare che l’Amiodarone può esacerbare una torsione di punta (Sandesara, Current Therapy 2008).  Se ben tollerata, si ricorre alla terapia farmacologica. Per la trattazione dei farmaci vedi cap 12.  Amiodarone (Cordarone) prima scelta.  Procainamide (Procainamide) seconda scelta.  Altre: Lidocaina (Xilocaina), Mexiletina (Mexitil), Propafenone (Ritmonorm); se dovuta a intossicazione digitalica o ad antidepressivi triciclici Difenilidantoina (Dilantin); nei casi refrattari Bretilio (Bretylate). Terapia alternativa o aggiuntiva:  Se la terapia non ha successo si può utilizzare una cardioversione sicrona a 200, 300 e 360 J (Sandesara, Current Therapy 2008).  L’intossicazione digitalica è una controindicazione alla Cardioversione (eccetto in condizioni disperate), in questi casi è preferibile la Xilocaina o la Difenilidantoina ed il Potassio.  Se la terapia sopracitata non ha effetto, considerare, specie se è ben tollerata dal paziente, l’eventualità di un errore diagnostico (tachicardia sopraventricolare) e l’indizio può essere rappresentato dalla diminuzione di frequenza senza conversione dopo somministrazione di digitale o β bloccanti.

Terapia cronica

Nei casi di TV sostenuta refrattaria o recidivante si può ricorrere all’ablazione transcatetere con radiofrequenza o al trattamento chirurgico o all’impianto di un defibrillatore che riduce la frequenza di morte improvvisa (Sandesara, Current Therapy 2008). Tale trattamento è particolarmente indicato in caso di bassa frazione di eiezione (< 30%) o tachicardie inducibili. Non è indicato in caso di tachicardia ventricolare idiopatica (Sandesara, Current Therapy 2008). Nei casi con cardiopatia associata il rischio di mortalità è aumentato e la terapia farmacologica è poco utile, anzi, in certi casi aggrava il rischio, utile forse l’Amiodarone e a breve termine i β bloccanti ma nel periodo postinfartuale, secondo alcuni Autori, la terapia non ridurrebbe la mortalità ma solo la morte per aritmia (Iwai, Current Therapy 2010). Farmaci antiaritmici di classe Ic controindicati, mentre in caso di circuiti di rientro è valutabile

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30. Aritmie

l’ablazione transcatetere (Iwai, Current Therapy 2010). La terapia farmacologica fa perno su β bloccanti e calcioantagonisti (Iwai, Current Therapy 2010).

9. PATOLOGIE STRUTTURALI ARITMOGENE Sono rare, di conseguenza mancano spesso studi randomizzati (The Med. Letter 1304; 2009). Tra queste patologie di maggiore interesse è la cardiomiopatia ventricolare destra aritmogena, la terapia profilattica più efficace è spesso l’impianto di un defibrillatore (vedi cap 12 par 4) (Basso, Lancet 373, 1289; 2009) che non è privo di complicanze. Fondamentale l’astensione dallo sport agonistico, che aumenta di 5 volte il rischio di morte improvvisa, e lo screening con ECG a 12 derivazioni preattività sportiva che è risultato utile nel ridurne l’incidenza. Utili antiaritmici, quali β bloccanti e Amiodarone (Basso, Lancet 373, 1289; 2009). Monitoraggio stretto in caso di gravidanza, in particolare nel 3° trimestre e durante il puerperio (Basso, Lancet 373, 1289; 2009).

10. SICK-SINUS SINDROME Può essere provocata da farmaci antipertensivi (Clonidina, α-metil dopa, β bloccanti, Guanetidina) e può risolversi con la loro sospensione. Pace-Maker, spesso bicamerale, per ridurre l’incidenza di fibrillazione atriale associata (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) e digitale, che può però aggravare la bradicardia. La Teofillina potrà essere impiegata nei casi nei quali la bradicardia rappresentasse un problema (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

11. QT LUNGO E TORSIONE DI PUNTA  Per approfondire Abrams, Circulation129: 1524; 2014. La sindrome del QT lungo (> 440 msec in uomini, > 460 msec in donne) può essere congenita o acquisita e predispone alla torsione di punta che è una tachicardia ventricolare polimorfa (John, Current Therapy 2014) (Iwai, Current Therapy 2010). Torsione di punta

 Controllo elettrolitico in particolare dell’ipopotassiemia e ipomagne-

siemia e impiego di soluzioni ripolarizzanti.  Il solfato di Mg (1-2 g ev) è molto utile e di scelta (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) specialmente in quella non sostenuta (Hongo, Current Therapy 2007).  Evitare bradicardia, Atropina 1 mg ev o Isoproterenolo 1-5 γ/min finché non è disponibile l’elettrostimolazione (non tutti gli Autori sono concordi).  Elettrostimolazione atriale > 120 batt/min o ventricolare è il trattamento di scelta (Selzman, Current Therapy 2004).  La Lidocaina in infusione può essere utile (Hongo, Current Therapy 2007). Sindrome QT lungo congenita La terapia di prima scelta si basa sui β bloccanti, soprattutto Nadololo e

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30. Aritmie

Propanololo (Abrams, Circulation 129: 1524; 2014); utile l’impianto del pace-maker (John, Current Therapy 2014) o di un defibrillatore in casi selezionati, di solito quelli con anormalità dei canali del potassio LQT2 e LQT3 (John, Current Therapy 2014). Per le indicazioni all’impianto dell’ICD (vedi cap 13 par 4) La simpatectomia cardiaca sinistra può essere utile per ridurre le aritmie nei pazienti sintomatici sottoposti a frequenti scariche dell’ICD, come terapia alternativa quando i β bloccanti sono controindicati, o in caso di bambini ad alto rischio con LQT severo (Abrams, Circulation 129: 1524; 2014). Tutti i pazienti con LQT1 e LQT2 dovrebbero astenersi dagli sport competitivi (Abrams, Circulation129: 1524; 2014). Nel LQT2 andrebbero evitati stress emozionali e stimoli uditivi e nell’LQT3 il riposo e il dormire (Abrams, BMJ 340, 4815; 2010). Sindrome QT lungo acquisita 

Sospendere i farmaci che allungano il QT: prenilamina, antiaritmici di classe IIIa e classe Ia, diuretici, terfenadina, terodilina, astemizolo, antiretrovirali (tipo Amprenavir), antifungini (tipo Fluconadolo), antibiotici (tipo Eritromicina o chinoloni tipo Ciprofloxacina), Litio, antidepressivi (tipo Fluoxetina), Tamoxifene, Sotalolo e altri (John, Current Therapy 2014).  L’elettrostimolazione è utile non solo nell’interrompere, ma anche nel prevenire l’aritmia (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  In casi selezionati è utile il defibrillatore.

12. FLUTTER ATRIALE È presente in cardiopatie croniche ed i fattori scatenanti possono essere rappresentati da: stress, traumi, infezioni, embolia polmonare, ipossia, ipertiroidismo, pericarditi, coronaropatie, scompenso cardiaco, interventi cardiochirurgici, farmaci (Chinidina, Procainamide, ecc), sospensione acuta dell’alcool, chetoacidosi e, raramente, intossicazione digitalica (Sanders, Current Therapy 2003).

Terapia

Come sempre ricerca ed eventuale rimozione dei fattori scatenanti. β bloccanti: es Metoprololo 5 mg ev ogni 5 min fino ad un massimo di 15 mg. Calcioantagonisti: es Diltiazem 10-20 mg ev seguiti da 5-10 mg/h fino ad un massimo di 20 mg/h. La Digossina può essere associata ai β bloccanti e ai calcioantagonisti nei pazienti con bassa FE dove si vuole evitare l’effetto inotropo negativo, 0,5 mg ev in 30 minuti seguiti da 0,25 mg ev/2h fino ad una frequenza 80-90 bpm, senza superare mai 1 mg/24h (Sandesara, Current Therapy 2008). Particolarmente utile l’Ibutilide (vedi cap 12) che, alle dosi di 1 mg ev in 10 min ripetibile, cardioverte nel 50-70% dei casi in 60-90 min (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), ma, aumentando il rischio di torsioni di punta, è utile 1-2 g di magnesio solfato in bolo (Sandesara, Current Therapy 2008).

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30. Aritmie

Nelle forme comuni (onde F negative in D2-D3 e AVF) o quando i farmaci non hanno avuto effetto è di scelta l’«overdrive» mediante stimolazione elettrica transesofagea, essendo una delle aritmie più sensibili alla cardioversione elettrica (cap 12 par 2), se non lo converte lo trasforma in fibrillazione atriale. Usualmente richiede meno di 25-50 Ws (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se non ci sono controindicazioni, dà risultati positivi in oltre il 90% dei casi (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Quando non è possibile reinstaurare il ritmo sinusale, uno shock di 5-10 Ws può convertire il flutter in fibrillazione; analogo risultato può essere ottenuto con la digitalizzazione o, talvolta, con i β bloccanti.

Terapia cronica

Nel caso di cardioversione per flutter >48h occorrono le stesse precauzioni richieste nella fibrillazione atriale (vedi par 13). Una volta reinstaurato il ritmo sinusale, una terapia con β bloccanti o calcioantagonisti e digossina può diminuire il rischio di recidive (Sandesara, Current Therapy 2008). Nei flutter cronici è preferibile l’Amiodarone (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei casi cronici e recidivanti è l’ablazione transcatetere che, in casi selezionati, è efficace nel 95% dei casi contro il 60% della fibrillazione.

13. FIBRILLAZIONE ATRIALE  Per approfondire Lip, Lancet 379, 648; 2012 La fibrillazione atriale è l’aritmia atriale sostenuta più frequente (Lip, Lancet 379, 648; 2012), 0,4 - 3% degli adulti, ma sale fino all’8% > 80 aa (Rho, Current Therapy 2012). La probabilità di svilupparla dopo i 40 anni è del 25% (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Aumenta il rischio di stroke di 5 volte se non è associata a una cardiopatia reumatica e di 17 volte se è associata (The Med. Letter 1313; 2009). Ogni anno si verificano 4,6-6,3% di emboli (70% al cervello). La fibrillazione atriale parossistica è legata a episodi autolimitanti, di solito in < 7 gg (Lip, Lancet 379, 648; 2012), quella persistente (>7 gg) richiede una cardioversione chimica o elettrica per terminare, la permanente è refrattaria alla cardioversione (Rho, Current Therapy 2012). Ricerca ed eventuale trattamento delle cause e dei fattori precipitanti. Cause: valvulopatia mitralica (è la causa più frequente), ipertensione, cardiopatie congenite, coronaropatie, pneumopatie croniche, ipertiroidismo, intossicazione da farmaci, miocardiopatia dilatativa primitiva, disturbi della conduzione, malattie pericardiche, eccesso o astensione acuta dall’alcool (holiday heart) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Rho, Current Therapy 2012). Occasionalmente è riscontrabile anche in cuori sani. Fattori precipitanti: nausea, vomito, alcool, caffeina, certe erbe, ipoglicemia, stress, interventi cardiochirurgici, emorragia, infarto miocardico, ipopotassiemia, farmaci, ecc (Chung, Current Therapy 2004).

322 Tab. 30.13.1 - - - -

30. Aritmie Le 4 domande per scegliere la terapia (Rho, Current Therapy 2012)

È necessaria una cardioversione? C’è rischio di ictus? Eparina, Warfarin o Aspirina, con cosa iniziare? La frequenza è sotto controllo? È più appropriata una terapia per il controllo del ritmo o della frequenza?

Terapia dell’episodio acuto Nel caso di fibrillazioni atriali parossistiche asintomatiche di breve durata e rare è sufficiente sospendere il fumo, l’alcool, il caffè e consigliare tranquillità. È prioritario controllare la frequenza cardiaca e somministrare adeguata terapia antitrombotica per evitare embolie (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Nel 50% dei casi, al primo episodio si verifica una conversione spontanea entro 24h (Lip, Lancet 370, 604; 2007), se fosse <7gg gli antiaritmici di classe IC (Flecainide e Propafenone) o III (Amiodarone, Ibutilide e Dofetilide) o gli agenti selettivi atriali, come il Vernakalant, raggiungono la conversione a ritmo sinusale in 24h fino al 95% (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Nei casi >7gg la conversione farmacologica è meno efficace ed è più spesso richiesta quella elettrica (Lip, Lancet 379, 648; 2012). In caso di episodi frequenti e di lunga durata e non associati a WPW è bene ricorrere alla digitale, che è di scelta nei pazienti non ospedalizzati (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). In caso di preeccitamento, come nel WPW (vedi par 7), sono controindicate infusioni endovenose di Digossina, β bloccanti e calcioantagonisti, sono preferibili Amiodarone o uno shock elettrico (Lip, Lancet 370, 604; 2007). In pazienti non affetti da fibrillazione atriale ma con scompenso cardiaco o ipertrofia ventricolare sinistra, gli ACE-inibitori e in particolare gli ARB (vedi cap 32 par 2) sembrano ridurre l’incidenza di sviluppo di fibrillazione atriale (Lip, Lancet 370, 604; 2007) (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Anche le statine sembrano prevenire la fibrillazione atriale nei pazienti con cardiopatia ischemica o disfunzione ventricolare (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Nei pazienti con fibrillazione atriale acuta, senza controindicazioni e che non fanno terapia anticoagulante, se si prevede una cardioversione elettrica o medica dovrebbe essere iniziata una terapia eparinica (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Se il paziente è in fibrillazione da < 48h potrebbe non essere necessaria l’anticoagulazione (Rho, Current Therapy 2012).  Controllo della frequenza ventricolare Nei casi con frequenza ventricolare > 140 batt/min, specie se associata a ipotensione o edema polmonare o angina, che non risente dell’ossigeno, nitrati e calcio antagonisti, o stenosi aortica critica, si ricorre alla cardioversione elettrica (vedi cap 12 par 2) e a una terapia anticoagulante ev con Eparina (Falik, Current Therapy 2008). Se la frequenza è < 140 o se è ben tollerata si impiegherà: a) in caso di buona frazione di eiezione (rivedere cap 12 per il trattamento dei vari farmaci)  Diltiazem 0,25 mg /Kg ev in 2 min ripetendo eventualmente 0,35 mg /Kg in 15 min, mantenimento 5-15 mg / h (vedi cap 5 par 2) (Lip, Lancet 370, 604; 2007) (Falik, Current Therapy 2008). È dotato di

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30. Aritmie

una certa azione inotropa negativa. È il farmaco di scelta. Dosaggi per os 90-360 mg/die (Lip, Lancet 370, 604; 2007), preferibilmente associati alla Digitale (Falk, Current Therapy 2001).  Verapamil 5-10 mg ev in 2 min ripetibili dopo 30 min (Falik, Current Therapy 2008). L’effetto è rapido ma raramente converte, più spesso bradicardizza semplicemente. Ha un forte effetto inotropo negativo ed è quindi controindicato se la condizione cardiaca non è ottimale. Dosaggio per os 120-480 mg/die per dosi > 240 mg/die vanno divise in più somministrazioni dopo i pasti (Falik, Current Therapy 2008). Sconsigliata l’associazione con β bloccanti per il rischio di asistolia ventricolare (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Tab. 30.13.2

Trattamento in caso di un nuovo episodio di fibrillazione atriale (Lip, Lancet 370, 604; 2007) Nuovo episodio di fibrillazione atriale Valutazione iniziale

Emodinamicamente instabile Cardioversione urgente e copertura eparinica

Conversione spontanea Emodinamicamente stabile Controllo della frequenza ventricolare con Diltiazem, Verapamil, β bloccanti o Digossina Considerare anticoagulazione con Eparina e determinare le cause

Conversione spontanea Ulteriori valutazioni o dimissione

Resta in fibrillazione atriale Fibrillazione atriale < 48h e assenza di patologie valvolari

Fibrillazione atriale ≥ 48h o con aumentato rischio di tromboembolismo per patologie cardiache

Trattamento antiaritmico o cardioversione elettrica (o entrambe) dopo copertura eparinica

Cardioversione con Ecotransesofageo e copertura eparinica o 3 sett di anticoagulazione orale seguita da una cardioversione

NB dopo una cardioversione efficace devono seguire 4 settimane di terapia anticoagulante per l’alta probabilità di recidive soprattutto nella prima settimana (Rho, Current Therapy 2012). 

β bloccanti: efficaci nel 50% dei casi. Esmololo 0,5 mg/Kg ev in 1 min seguiti da 0,05 mg/Kg/min per 4 min o Propranololo 1-5 mg in 10 min(Brodsky, Current Therapy 2005), Metoprololo 2,55 mg ev in 2 min ripetibili ogni 5 min fino ad un massimo di 15 mg (Falik, Current Therapy 2008). Dosaggio per os: Metoprololo 20-200 mg/12h, Propranololo 80-240 mg/die in più dosi, Carvedilolo 3,125-25 mg/12h (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Particolarmente utili

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30. Aritmie

nelle tireotossicosi e nei casi di incremento del tono adrenergico come nel post operatorio; particolare attenzione va usata nei pazienti con ipotensione o scompenso cardiaco (Lip, Lancet 370, 604; 2007).  Propafenone: 2 mg/Kg in 10 min seguiti da 1 mg/min o 400-800 mg per os in unica dose. Efficace in 1h nell’80-90% dei casi. Mantenimento 150-300 mg/12h (Carlson, Current Therapy 2003). Utile se non c’è cardiopatia associata (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Proposta anche l’autosomministrazione immediata di 300 mg ripetibili dopo 2-3h (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009).  Utile anche l’Ibutilide (vedi cap 12) 1 mg ev in 10 min ripetibile dopo 10 min. Può risultare efficace nel 50% in 30 min (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) ma può determinare, nell’8% dei casi, torsioni di punta, specie se associato a farmaci che allungano il QT (Brodsky, Current Therapy 2005) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Deve essere disponibile un’eventuale rianimazione. b) In caso di bassa frazione di eiezione  Amiodarone: 150 mg in 10 min seguiti da 0,5-1 mg/min per 6h e 0,75 mg/ min fino alla 24a h. Dosaggio totale 1500 mg in 24h seguiti da 600 mg/die per 2 settimane e quindi 200-400 mg/die (Lip, Lancet 370, 604; 2007). L’infusione endovenosa dovrebbe essere fatta tramite una linea venosa centrale per evitare tromboflebiti e si dovrebbe porre attenzione ad effetti collaterali quali ipotensione e bradicardia (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Ha un’efficacia analoga al Sotalolo (Singh, NEJM 352, 1861; 2005). Particolarmente utile nei casi con ridotta contrattilità miocardica e ipotensione (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Potenzia l’azione dei dicumarolici.  Digossina: è poco efficace nei casi parossistici e durante gli stati iperadrenergici, come durante gli esercizi fisici o in terapia intensiva dove il tono vagale è basso come nel post operatorio, sepsi acuta, ischemia miocardica, patologie polmonari (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Dosaggio: 0,25 mg/2h ev fino a un massimo di 1-1,5 mg/24h, per os 0,06250,375 mg/die (Lip, Lancet 370, 604; 2007) (Falik, Current Therapy 2008). Riduce la frequenza ventricolare ma da sola è poco efficace nel ripristinare o mantenere il ritmo sinusale. L’effetto inizia dopo alcune ore ed è massimo dopo 24-48h. Può essere utile in caso di bassa frazione di eiezione o ipotensione (Lip, Lancet 370, 604; 2007).  In pazienti con scompenso cardiaco acuto e fibrillazione atriale ridurre la congestione polmonare con diuretici e vasodilatatori può aiutare a ridurre la frequenza cardiaca (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Terapia a breve-lungo termine Tab. 30.13.3

Scelta terapeutica (Lip, Lancet 379, 648; 2012)

Controllo del ritmo

Controllo della frequenza

– età <65aa – paziente sintomatico – FA di recente insorgenza – no ipertensione – scompenso cardiaco scatenato dalla FA – scelta del paziente – nessun fallimento terapeutico – FA secondaria a un precipitante

– età >65aa – assenza di scompenso cardiaco – fallimento o controindicazione ai farmaci antiaritmici – ipertensione – scelta del paziente – coronaropatia – non possibile una cardioversione

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30. Aritmie

Controllo del ritmo Il ritmo sinusale è associato a una migliore qualità della vita e performance fisica, occorre comunque tenere presente che in certi pazienti il semplice controllo della frequenza cardiaca è preferibile al controllo del ritmo sinusale (Singh, NEJM 352, 1861; 2005) (Brodsky, Current Therapy 2005). Punta a ripristinare il ritmo sinusale ed è seguito da una terapia per mantenerlo (Dobrev, Lancet 375, 1212; 2010). La Cardioversione elettrica (cap 12 par 2) rappresenta il trattamento di scelta, con il 90% di successo, soprattutto in quelle di lunga durata. Analogo risultato può essere tuttavia ottenuto con la conversione farmacologica. La cardioversione farmacologica non richiede anestesia ma ha un’efficacia minore e un rischio proaritmogenico (Rho, Current Therapy 2012). I pazienti che se ne giovano di più sono <65 anni attivi e con AF non legata a malattie strutturali cardiache (“lone AF”) in cui è difficile controllare la frequenza ventricolare; controversa in quelli che non sono candidati alla terapia anticoagulante (Kowey, Current Therapy 2006). 

Tab. 30.13.4

Farmaci per la cardioversione farmacologica (Rho, Current Therapy 2012)

Cuori normali Flecainamide 100-300 mg per os (dose singola) (proposta l’autosomministrazione) Propafenone 300-600 mg per os (dose singola) (proposta l’autosomministrazione) Ibutilide 1 mg ev, 0,01 mg/Kg se >60 Kg (si può ripetere per una volta) Cuori non normali Amiodarone 1200 mg/24h ev Dofetilide 0,125-0,5 mg/12h per os

L’Ibutilide, Flecainide e il Propafenone non dovrebbero essere usati in caso di difetti cardiaci strutturali o in caso di coronaropatie (Rho, Current Therapy 2012). Se la fibrillazione dura da più di 48h è bene far precedere ogni tentativo di conversione da 4 settimane di terapia anticoagulante, perché riduce la frequenza di embolie dal 6-7% a <1% (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Sotto le 48h il rischio è solo dello 0,8% e le linee guida dell’American College of Chest Physicians sostengono la possibilità di cardioversione senza Eco-TE e senza terapia dicumarolica (Rho, Current Therapy 2012). L’eco transesofageo rappresenta una valida alternativa alla terapia dicumarolica e permette una più precoce cardioversione (Rho, Current Therapy 2012). Un’ecografia transtoracica non è sufficiente (Curtis, Current Therapy 2010). Molti non praticano la terapia anticoagulante, se l’eco è negativo, in caso di alto rischio emorragico, difficoltà nell’eseguire la terapia dicumarolica, fibrillazione atriale sintomatica (dispnea, cardiopalmo, compenso precario ecc), alto rischio di embolie (valvulopatia, disfunzione ventricolare sinistra, precedente embolia o riscontro di trombosi atriale, durata della fibrillazione < 3 settimane). L’ecocontrasto spontaneo è comunque un fattore di rischio. La terapia è più efficace nei casi di recente insorgenza.

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30. Aritmie

Tab. 30.13.5 Casi nei quali la cardioversione non viene abitualmente eseguita  età > 65-70 anni  fibrillazione atriale presente da più di 2 anni, a meno che il paziente non sia stato sottoposto nel frattempo ad intervento cardiochirurgico (in tal caso può essere fatto un tentativo anche in fibrillazioni di vecchia data, dopo un adeguato periodo dall’intervento e in ottimale compenso cardiaco)  cardiomegalia e in particolare atriomegalie > 50 mm  pazienti già cardiovertiti in cui la fibrillazione atriale è recidivata, nonostante un’adeguata terapia di mantenimento (la Digitale, la Chinidina, l’Amiodarone, la Disopiramide e il Verapamil impiegati in terapia cronica riducono il rischio di recidive)  pazienti con frequenza cardiaca < 80 senza terapia medica  pazienti con malattia del nodo del seno, se non è stato ancora impiantato un Pace-maker.

La terapia dicumarolica andrà continuata per un periodo variabile di 4-6 settimane dopo la cardioversione per il rischio di recidive e “stunning” atriale (Rho, Current Therapy 2012). Alcuni Autori propongono una terapia anticoagulante a vita in caso di pazienti ad alto rischio di tromboembolia e di fibrillazione atriale recidivante con cardioversioni non efficaci o di durata > 12 mesi (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Le differenze di prognosi tra i pazienti nei quali si controlla semplicemente la frequenza e quelli che vengono cardiovertiti sono meno di quelle previste (Brodsky, Current Therapy 2005). Il trattamento varierà caso per caso in base all’età, risposta ventricolare, stato emodinamico, patologie associate ecc “occorre curare il paziente non l’ECG”. Tab. 30.13.6

Scelta del farmaco antiaritmico (Rho, Current Therapy 2012) 1a scelta

2a scelta

Cuori normali

Dronedarone, Flecanide, Propaferone, Amiodarone Sotalolo

Scompenso cardiaco

Amiodarone, Dofetilide

Coronaropatia

Dronedarone, Dofetilide, Sotalolo

Ipertensione con ipertrofia ventricolare

Amiodarone

Ipertensione

Dronedarone, Flecanide, Propaferone, Amiodarone, Dofetilide Sotalolo

Amiodarone

Mantenimento del ritmo sinusale Le fibrillazioni con bassi voltaggi in V1 (inferiori a 1 mm) sono particolarmente difficili da convertire e mantenere in ritmo sinusale. Nei casi in cui viene ripristinato il ritmo sinusale, questo permane nel 60% per oltre un anno; il suo mantenimento è anche in funzione del diametro dell’atrio sinistro: se > 45 mm, dopo 6 mesi solo il 25% è ancora in ritmo sinusale, tale percentuale scende al 10% per diametri > 50 mm. 

L’Amiodarone, 200 mg/die, è il farmaco più efficace nel ridurre le recidive, con il 60% di ritmo sinusale a 2 anni rispetto al 50% ad 1-2 anni degli altri farmaci (Singh, NEJM 352, 1861; 2005), ma è gravato da

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30. Aritmie

notevoli effetti collaterali (cap 12 par 1), consigliato nello scompenso cardiaco e nell’ipertensione con notevole ipertrofia ventricolare sinistra > 1,4 cm (Zimetbaum, NEJM 356, 935; 2007) (The Med. Letter 1322; 2009). Sembra più efficace se associato agli ACE-inibitori e agli ARB. Nei giovani e in caso di cuori sani è di seconda scelta dopo Propafenone o β bloccanti di prima scelta in caso di bassa frazione di eiezione (Brodsky, Current Therapy 2005). La Chinidina e la Disopiramide aumentano la mortalità, per cui insieme alla Procainamide vengono usati raramente e non sono più consigliati (Rho, Current Therapy 2012) (The Med. Letter 1322; 2009) (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Il Dronedarone, nuovo antiaritmico di classe III, derivato non iodato dell’Amiodarone, sembra avere meno effetti collaterali, anche se non così tanto come sembrava in precedenza. Risulta meno efficace nella fibrillazione atriale permanente (The Med. Letter 1380; 2012), consigliato solo a breve-medio termine, ma non a lungo termine come nelle fibrillazioni permanenti (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Nel post operatorio, in particolare cardiochirurgico il rischio può aumentare fino al 30-50% nei primi 3 gg post intervento (Rho, Current Therapy 2012). Utili in profilassi Sotalolo o Amiodarone, in terapia di solito si usa l’Amiodarone. Il trattamento di uno scompenso cardiaco latente (vedi cap 31 par 1) può ridurre il rischio di recidive. Nei casi in cui non sia possibile o sia controindicata la conversione a ritmo sinusale, la terapia è indicata solo in caso di tachicardia. In caso di fallimento farmacologico nel mantenimento del ritmo sinusale può essere presa in considerazione un’ablazione percutanea transcatetere (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Sembrano utili gli ACE inibitori, le statine e gli acidi grassi omega 3 (Dobrev, 375, 1212; 2010).  Controllo della frequenza Punta al controllo della risposta ventricolare nelle fibrillazioni non convertibili in ritmo sinusale o in pazienti asintomatici o con sintomi non significativi di scompenso cardiaco (Dobrev, 375, 1212; 2010). Il controllo della conduzione del nodo AV può essere ottenuto farmacologicamente o con ablazione; lo scopo della terapia è mantenere la frequenza ventricolare a riposo attorno a 60-80 batt/min a riposo e 90-110 batt/min in caso di esercizio moderato (Lip, Lancet 379, 648; 2012) (Rho, Current Therapy 2012), utile per verificarlo il 6-minute walk test (Rho, Current Therapy 2012). Tab. 30.13.7 β bloccanti:

Calcioantagonisti:

Farmaci impiegabili per il controllo della frequenza (Kowey, Current Therapy 2006) Consigliati in terapia cronica in pazienti con coronaropatia e/o scompenso cardiaco - Metoprololo 25-200 mg/12-6h per os - Atenololo 25-100 mg/12h per os - Propranololo 10-30 mg/8-6h per os - Nadololo 60-160 mg/6h per os Possono ridurre la frequenza ventricolare acutamente e cronicamente - Diltiazem 120-480 mg/6h - Verapamil 120-480 mg/6h - Digossina 0,0625-0,5 mg/6h consigliata >65 anni, in pazienti inattivi con EF diminuita; meno efficace degli altri a cui si può associare; difficile da usare nell’insufficienza renale. - Amiodarone 200-400 mg/6h consigliato nei casi più difficili in associazione o solo quando gli altri sono controindicati

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30. Aritmie

Nei pazienti anziani asintomatici è preferibile una terapia basata sul controllo della frequenza e una terapia anticoagulante (Rho, Current Therapy 2012). I pazienti sintomatici nonostante la terapia possono beneficiare di terapia antiaritmica e cardioversione (Rho, Current Therapy 2012). Talvolta utile l’“ablate and pace”, un Pace-Maker associato a blocco A-V indotto tramite ablazione del nodo (Lip, Lancet 379, 648; 2012) (Rho, Current Therapy 2012), che non elimina però la necessità della terapia per prevenire gli strokes. Promettenti i defibrillatori atriali e i pace-maker biatriali nel ridurre l’incidenza di fibrillazione atriale (Lip, Lancet 379, 648; 2012). L’ablazione transcutanea con catetere a radiofrequenza è molto utile in pazienti selezionati, il candidato ideale ha una fibrillazione parossistica senza patologie strutturali cardiache e rimane sintomatico dopo la terapia con antiaritmici (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Si vanno sempre più affermando queste tecniche percutanee e toracoscopiche con radiofrequenza, che non sono di sola ablazione ma anche e soprattutto di isolamento elettrico delle vene polmonari, lungo linee endocardiche o epicardiche, sembrano promettenti anche nell’associarsi o nel sostituirsi alle tecniche chirurgiche o ablative a cuore aperto (Rho, Current Therapy 2012). In alcuni casi, come durante interventi chirurgici sulla valvola mitrale, si può escludere l’auricola atriale con legatura o sutura così da ridurre il rischio di ictus (Lip, Lancet 379, 648; 2012). Tab. 30.13.8

Scelta del farmaco per il controllo della frequenza (Lip, Lancet 379, 648; 2012) sì

vita sedentaria? no patologie associate

digitale

BPCO

no o ipertensione β bloccanti e Diltiazem, Verapamil, Digitale in associazione

coronaropatia β bloccanti, Diltiazem, Verapamil

Diltiazem, Verapamil, Digitale, β bloccanti selettivi scompenso cardiaco β bloccanti, digitale

Prevenzione dello stroke Importante una terapia ipotensiva, si è visto infatti che valori sistolici medi > 140 mmHg sono associati a una maggiore frequenza di stroke ed embolie sistemiche (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Fondamentale il controllo del ritmo e della frequenza. La terapia con anticoagulanti è raccomandata per tutti i pazienti con fibrillazione atriale per prevenire il rischio tromboembolico, in assenza di controindicazioni. (Anderson, JACC 61, 1935; 2013). Una terapia dicumarolica cronica è di 1a scelta (The Med. Letter 1313; 2009) in particolar modo nei pazienti ad alto rischio e portatori di valvole meccaniche. Si considera 

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30. Aritmie

ad alto rischio in caso di pregresso episodio di tromboembolia venosa e/o stenosi mitralica reumatica (Anderson, JACC 61, 1935; 2013). In questi casi, è raccomandato mantenere l’INR tra 2-3. La terapia con dicumarolici è indicata anche in presenza di più fattori di rischio moderati (età >75 aa, IA, scompenso cardiaco, FE<35%, diabete mellito) (vedi cap 10). Tab. 30.13.9 Indicazioni alla terapia dicumarolica cronica (Kowey, Current Therapy 2006) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) u >60

anni, altri la consigliano sempre nei pazienti < 75 anni u Ipertensione u Patologia reumatica u Trombo atriale visto con l’ecotransesofageo u Tireotossicosi u Diabete u Frazione di eiezione ≤35% o scompenso cardiaco Tab. 30.13.10

u Fibrillazione

atriale cronica associata a valvulopatia mitralica u Angina u Cardiomiopatie ipertrofiche e dilatative u Infarto miocardico recente u Atriomegalia sinistra u Protesi valvolari u Pregresse embolie

Calcolo del rischio di stroke (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009)

Fattori di rischio

Punti

Rischio di stroke/anno

> 75 a Ipertensione Diabete mellito Scompenso cardiaco congestizio Storia di ictus o TIA

1 1 1

0 1 2 3 4 5 6

1,9% 2,8% 4% 5,9% 8,5% 12,5% 18,2%

1 2

Tab. 30.13.11

Scelta dell’anticoagulante (Rho, Current Therapy 2012)

Sì

• TIA o stroke pregressi? • patologia valvolare reumatica? • stenosi mitralica No Fattori di rischio per stroke? >1 ≤1

Warfarin

Warfarin o Dabigatran

Aspirina o Warfarin o Dabigatran

Nei casi in cui i dicumarolici siano controindicati o in pazienti a basso rischio è consigliabile l’Aspirina 325 mg/die. L’associazione di Aspirina e Clopidogrel può essere considerata nei pazienti che non tollerano la terapia anticoagulante con Warfarin (Anderson, JACC 61, 1935; 2013). Nei pazienti > 75 anni o con fattori di rischio la terapia con Aspirina o con dicumarolici si equivale, in considerazione del rischio emorragico legato a questi ultimi (Lip, Lancet 370, 604; 2007). Nei pazienti < 65 anni con fibrillazione atriale, ma senza fattori di rischio, ed incidenza di stroke < 1% all’anno,

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30. Aritmie

se non controindicata, si può usare l’Aspirina 75-300 mg/die (Lip, Lancet 370, 604; 2007) (Lafuente, BMJ 339, 5216; 2009). Approvato dalla FDA il Dabigatran 150 mg/12h o l’Apixaban 5 mg/12h nelle fibrillazioni non valvolari (vedi cap 10 par 2) (Rho, Current Therapy 2012) (The Med. Letter 1351; 2011) (The Med. Letter 1406; 2013). Ricordiamo che Apixaban, Dabigatran e Rivaroxaban hanno rispetto al Warfarin: una durata d’azione più breve esponendo il paziente a un maggiore rischio di trombosi in caso di mancata somministrazione e alcuni devono essere assunti 2 volte al giorno, non hanno antidoti specifici, un monitoraggio della funzionalità renale è consigliato ed hanno un costo più elevato (The Med. Letter 1426; 2013). Un paziente in terapia con Warfarin il cui INR rimane di norma all’interno dell’intervallo terapeutico dovrebbe continuare tale terapia mentre i nuovi pazienti e quelli con difficoltà a mantenere un buon INR potrebbero trarre beneficio dai nuovi anticoagulanti (The Med. Letter 1426; 2013). In casi particolari, come gli interventi chirurgici, la sospensione della terapia anticoagulante deve essere integrata con una copertura eparinica per almeno 8-10 giorni dalla sospensione dell’anticoagulante orale (Baron, NEJM 368, 2113; 2013), mentre in caso di impianto di stent coronarici l’Aspirina (<100 mg/die) o il Clopidogrel (75 mg/die) o entrambi, si possono associare in più alla terapia anticoagulante con Warfarin per 4 sett (INR 2-3) triple therapy (vedi cap 10 par 3). Il Clopidogrel andrà continuato per almeno 1 mese in caso di stent non medicato, almeno 12 mesi in caso di stent medicato dopo i quali può rimanere il Warfarin in monoterapia (Chua, BMJ 338, 180; 2009). In caso di pazienti con fibrillazione atriale e stent coronarici potrebbe essere preferibile, in caso di basso rischio di stroke (CHADS ≤1) o di alto rischio di sanguinamento, una doppia terapia antipiastrinica a una “triple therapy” (Paikin, Circulation 121, 2067; 2010).

14. ARRESTO CARDIACO Tecniche di rianimazione

(vedi cap 91 par 1) Massaggio cardiaco e assistenza respiratoria, di fondamentale importanza e vanno continuate finché è disponibile il defibrillatore. Il massaggio cardiaco, anche se ben eseguito, garantisce abitualmente solo il 30% della gittata cardiaca (Rho, Current Therapy 2009). Ricordarsi che la protezione delle vie aeree, mediante aspirazione e ventilazione, con mascherina ben aderente al viso, sono preferibili a tentativi ripetuti e infruttuosi di intubazione. Un pugno al precordio in alcuni casi può sbloccare l’aritmia in pazienti con TV instabile, monitorizzati, in presenza di testimoni (inclusa la TV senza polso) se non è immediatamente disponibile un defibrillatore, ma non deve ritardare la RCP o l’erogazione della scarica (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640;2010).

Trattamento farmacologico Ogni forma di terapia medica deve essere secondaria alle manovre di rianimazione, quali massaggio cardiaco, defibrillazione e assistenza respiratoria. In caso non fosse possibile accedere a una linea venosa

30. Aritmie

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alcuni farmaci possono essere somministrati per via endotracheale: la sigla NAVAL li riassume: Naloxone, Atropina, Vasopressina, Adrenalina e Lidocaina (Rho, Current Therapy 2009). L’assorbimento è ridotto, quindi il dosaggio deve essere 2-3 volte superiore (Rho, Current Therapy 2009). Comunque è sempre preferibile la somministrazione ev o intraossea (Rho, Current Therapy 2009). Sembra utile il raffreddamento in pazienti selezionati non coscienti, a 32°-34°C (Holzer, NEJM 363, 1256; 2010). Il raffreddamento dovrebbe iniziare il prima possibile e continuare per 12-24h (Holzer, NEJM 363, 1256; 2010).  Adrenalina (0,5 mg ev ripetibili ogni 3-5 min; nei bambini 0,01 mg/Kg) se si tratta di arresto (Schiebel, Current Therapy 2005) (non somministrare assieme al bicarbonato perché precipita). Nei pazienti che non rispondono a dosi ripetute di 0,5-1 mg provare alte dosi, pari a 0,1 mg/Kg (circa 6-7 f in un adulto ripetibili dopo 3-5 min), anche se non sembrano aumentare la sopravvivenza. Se non si dispone di una vena centrale può essere somministrata, se il paziente è intubato, nel tubo orotracheale una dose pari al doppio di quella ev (Schiebel, Current Therapy 2005), seguita da un’efficiente ventilazione manuale. La puntura intracardiaca è sconsigliata dalla maggior parte degli Autori poiché richiede sospensione del massaggio e presenta rischio di lesioni coronariche, tamponamento cardiaco, pneumotorace e deposizione intramiocardica di Adrenalina con secondaria tachicardia ventricolare refrattaria.  Arginina-Vasopressina (vedi cap 68 par 5), vasocostrittore impiegabile in unico bolo di 40 U ev, in alcuni casi più efficace dell’Adrenalina alla quale può essere associata (Rho, Current Therapy 2009). Non ancora dimostrato che aumenti la sopravvivenza (Schiebel, Current Therapy 2005). Lidocaina Xilocaina: 1,5 mg/Kg ev (vedi cap 12), farmaco di prima scelta ripetibile dopo 3-5 min, somministrabile come l’Adrenalina nel tubo endotracheale a dosaggi pari a 2,5 volte il dosaggio abituale (Freeman, The Wash. Manual. of Surg. 2005).  Amiodarone: secondo alcuni sarebbe di prima scelta alle dosi di 300 mg in bolo seguiti da 150 mg in 10 min e quindi 360 mg/6h e quindi 540 mg in 18h (Freeman, The Wash. Manual of Surg. 2005) (Al Ghandi, Current Therapy 2006). La dose cumulativa non dovrebbe superare 1,2 g in 48h perché aumenterebbe la mortalità (Al Ghandi, Current Therapy 2006). Secondi alcuni Autori non ridurrebbe la mortalità ma solo le morti per aritmia (Al Ghandi, Current Therapy 2006). 

L’Adenosina (vedi cap 12) deprime la conduzione del nodo A-V; può risultare utile nelle tachicardie da rientro del nodo A-V con tachicardia parossistica sopraventricolare. È consigliata nella diagnosi e nel trattamento iniziali della tachicardia ventricolare monomorfa regolare indifferenziata stabile (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Non deve essere utilizzata per la tachicardia ventricolare irregolare a complessi larghi poiché può provocare la degenerazione del ritmo in fibrillazione ventricolare. Dose 6 mg ev in 1-3 min ripetibile. 

332

30. Aritmie

Risolto il quadro, con un Rx del torace controllare la posizione del tubo endotracheale, del catetere venoso centrale ed escludere pneumotoraci. Monitorare l’ECG 12 derivazioni, temperatura corporea, ventilazione, ossigenazione e perfusione. Ricordiamo che l’ipokaliemia di solito è conseguenza e non causa, che le ipocinesi ventricolari sinistre sono di solito temporanee e vanno rivalutate a 24-48h (John, Current Therapy 2014). 

N.B.  L’Atropina non è più raccomandata di routine in caso di asistolia o di attività elettrica senza pulsazioni (Morley, BMJ 341, 6051; 2010).  L’impiego del bicarbonato è molto discutibile. Per la correzione dell’acidosi la cosa più efficace è un’adeguata ventilazione. Non è più consigliato dal 1986, a meno che non sia presente preesistente acidosi, un’iperpotassiemia o avvelenamento da triciclici o fenobarbital o arresto prolungato (Freeman, The Wash. Manual. of Surg. 2005). Il bicarbonato non passa la barriera emato-encefalica quindi, bloccando i sistemi tampone dell’organismo, determina un’acidosi liquorale paradossa e sposta la curva di dissociazione dell’emoglobina a sinistra inibendo la liberazione di ossigeno. Non è più consigliato l’impiego di routine del Calcio, tranne in caso di ipocalcemia, iperpotassiemia ed intossicazione da calcioantagonisti. Dose: 1 mEq/Kg ripetibile dopo 10 min a metà dosaggio.  In caso di EF <40%, ecainide, flecainide, moricizina aumentano la mortalità mentre i farmaci antiaritmici di classe Ic sono sconsigliati anche con EF normale (Al Ghandi, Current Therapy 2006). In sintesi i farmaci più importanti sono l’Adrenalina, la Xilocaina e l’Atropina mentre il Calcio, il Bicarbonato e l’Isoproterenolo hanno un’efficacia limitata e in molti casi sono dannosi. In assenza di controindicazioni l’impianto di un defibrillatore (vedi cap 12 par 4) è lo standard della prevenzione secondaria (John, Current Therapy 2014). Tab. 30.14.1 Farmaci che riducono la probabilità di morte per arresto cardiaco (John, Current Therapy 2014). - β bloccanti: Metoprololo, Carvedilolo - ACE inibitori - ARB - Antagonisti Aldosterone

- Antiaggreganti - Ipolipemizzanti - Olio di pesce (omega3)

Attività elettrica senza pulsazioni (PEA) Di solito la prognosi è infausta. Deve essere identificata subito la causa e applicata la terapia adeguata. Alcuni esempi: ipovolemia (vedi cap 28 par 1), emorragia (vedi cap 28 par 1), pneumotorace iperteso (vedi cap 91 par 2), embolia polmonare acuta (vedi cap 37), tamponamento cardiaco (vedi cap 91 par 2), ipotermia (vedi cap 90 par 4), iperkaliemia (vedi cap 22 par 2), acidosi metabolica (preesistente) (vedi cap 23 par 1).

MISCELLANEA CARDIOLOGICA

1. SCOMPENSO CARDIACO CRONICO

 Per approfondire Krum, Lancet 713, 378; 2011 The Med. Letter-TG 10, 12; 2012 Yancy, Circulation 128, 1810; 2013

Riguardare i capitoli 8-9-22. Gli scopi della terapia sono due: ridurre i sintomi, migliorando la qualità della vita, e aumentare la sopravvivenza. Tab. 31.1.1

Riacutizzazione di uno scompenso cronico (Krum, Lancet 373, 941; 2009).

Gli strumenti più usati sono: - diuretici (il 90% dei pazienti presenta un eccesso di liquidi) - vasodilatatori (nitroglicerina, nitroprussiato e in alcuni centri BNP umano sintetico o nesiritide) - inotropi positivi (dobutamina, dopamina, milrinone e in alcuni centri enoximone e levosimendan) - terapia di supporto (morfina, ossigeno ± ventilazione non invasiva)

1) Ricerca ed eventuale rimozione delle cause e delle comorbidità. È di fondamentale importanza l’eventuale correzione chirurgica della cardiopatia (valvulopatie, aneurismi ventricolari ecc) e il trattamento medico di eventuali anemie, tireotossicosi, mixedema, disturbi della nutrizione, obesità, fistole artero-venose, ipertensione policitemia, morbo di Paget, disturbi del sonno, fumo ecc. Altrettanto importante è la ricerca e il trattamento di fattori scatenanti: infezioni, infarto polmonare, affaticamento, impiego di farmaci controindicati, calcioantagonisti di 1a generazione, inibitori delle ciclossigenasi 2, antiaritmici, FANS, sospensione del trattamento medico, aritmie, ecc (Winkel, Current Therapy 2012). 2) Riposo a casa e, nei casi più gravi, a letto (in questi casi fare la profilassi delle embolie polmonari, vedi cap 37). L’attività fisica programmata e regolare è raccomandata, nei pazienti in grado di aderirvi, per migliorare lo stato funzionale. La riabilitazione cardiologica può essere utilizzata nei pazienti clinicamente stabili per migliorare la qualità della vita (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). 3) Dieta: Una dieta normale contiene 6-15 g di sale, riducibile a 3-4 g se si evita l’aggiunta di sale durante la preparazione dei cibi. Utile una dieta iposodica 2 g di sodio o 5 g di sale (Silver, Current Therapy 2009). Sono disponibili in commercio sali a minor contenuto di sodio es Davasal, Novosal. Gli acidi grassi poli-insaturi PUFA n-3, dotati di una potente azione antinfiammatoria, hanno ridotto, in modo modesto, nelle classi 3-4 la mortalità e le ospedalizzazioni (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Aspetti Clinici 31.1.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=282 NHS http://com4pub.com/qr/?id=283

4) Terapia farmacologica: in caso di scompenso sistolico cronico tutti i nuovi

334

31. Miscellanea cardiologica

Tab. 31.1.2 Trattamento dello scompenso cardiaco (Arrol, BMJ 341, 3657; 2010 Al-Mohammed, BMJ 341, 4130; 2010) In attesa di conferma diagnostica utili ACE inibitori e β bloccanti, offrire riabilitazione, educazione, trattare i sintomi della congestione e ritenzione con diuretici

▼

Sì

Fevs preservata?

▼

Effetto non sufficiente

▼

Intervenire sulle comor bidità (ipertensione, diabete ecc)

ACE inibitori + β bloccante per lo scompenso ± ICD ▼

Se intolleranza agli ACE inibitori utili gli ARB, se intolleranza anche a questi Idralazina + Nitrati

▼

Visita specialistica per aggiunta di uno dei seguenti: – antagonista Aldosterone per lo scompenso cardiaco nei casi severi o con recente infarto miocardico – ARB (classi II e III) – Idralazina + Nitrati ▼

In caso di persistenza dei sintomi: – considerare la resincronizzazione ± ICD – considerare digossina

Tab. 31.1.3 Farmaci per il trattamento dello scompenso cardiaco (The Med. Letter 10, 12; 2012) (Yancy Circulation 128, 1810; 2013) Farmaco1

Dosaggio giornaliero iniziale

Dosaggio giornaliero massimo

INIBITORI DELL’ENZIMA DI CONVERSIONE DELL’ANGIOTENSINA (ACE-INIBITORI) Captopril 6,25 mg 8 h 50 mg 8h Enalapril 2,5 mg 12 h 10-20 mg 12 h Fosinopril 5-10 mg die 40-80 mg die Lisinopril 2,5-5 mg die 20-40 mg die Quinapril 5 mg 12 h 20 mg 12 h Perindopril 2 mg die 8-26 mg die Ramipril 12,5-2,5 mg die 10 mg die Trandolapril 1 mg die 4 mg die BLOCCANTI DEL RECETTORE PER L’ANGIOTENSINA (ARB) Candesartan cilexetil 4-8 mg die 32 mg die Losartan2 25-50 mg die 150 mg die Valsartan 20-40 mg 12 h 160 mg 12 h BLOCCANTI BETA-ADRENERGICI Bisoprololo2 Cervedilolo Carvedilolo rilascio controllato Menoprololo a rilascio prolungato2

1,25 mg die 3,125 mg 12 h 10 mg die 12,5-25 mg die

10 mg die 50 mg die 80 mg die 200 mg die

ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE Eplerenone Spironolattone

25 mg die 12,5-25 mg die

50 mg die 25 mg die o 12 h

VASODILATATORI Isosorbide dinitrato/idralazina2,3 Spironolattone (Aldactone-Sanofi Aventis)

20 mg/37,5 mg 8 h 12,5-25 mg die

40 mg/75 die 25 mg die o 12 h

DIURETICI DELL’ANSA Bumetanide Furosemide Torasemide

0,5-1 mg die o 12 h 20-40 mg die o 12 h 10-20 mg die

1-10 mg die o in più dosi 40-600 mg die o in più dosi5 10-200 mg die o in più dosi

GLICOSIDI DIGITALICI Digossina

0,125 mg die

0,125-0,250 die

Possono essere disponibili altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi. Non approvato dalla FDA per il trattamento dell’insufficienza cardiaca Non indicato in Italia per l’insufficienza cardiaca. 4 Non disponibile in commercio in Italia. 5 Il dosaggio di 40 mg è disponibile solo per iniezioni IM o EV. Le compresse hanno un dosaggio minimo di 25 mg. 1 2 3

31. Miscellanea cardiologica

335

pazienti dovrebbero ricevere diuretici per raggiungere l’euvolemia, β bloccanti e quindi ACE-inibitori o ARB se intolleranti (Krum, Lancet 713, 378; 2011) (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). I β bloccanti dovrebbero essere iniziati più rapidamente e più in sicurezza possibile per massimizzare i risultati (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Se il paziente a regime resta sintomatico si possono introdurre antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi, ARB, Idralazina, Nitrati e Digossina (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Non esiste nessuna prova che il trattamento farmacologico dell’insufficienza cardiaca con funzione sistolica preservata (FE>40%) migliori gli esiti clinici (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012).

Antagonisti del sistema renina-angiotensina Per la trattazione completa vedi cap 32 par 2. I dosaggi dovrebbero salire lentamente fino alla dose tollerata (Krum, Lancet 713, 378; 2011). ACE inibitori: sono di prima scelta riducendo la morbilità e la mortalità (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Oltre a ridurre l’angiotensina II, aumentano le concentrazioni plasmatiche di bradichinine, ossido nitrico e prostaglandine vasodilatatrici e riducono l’attivazione del sistema nervoso adrenergico. A differenza della digitale e dei diuretici non solo riducono i sintomi ma rallentano la progressione dello scompenso aumentando la sopravvivenza (Silver, Current Therapy 2009). Il loro impiego è utile in oltre il 70% dei casi e, rispetto agli altri vasodilatatori, hanno il vantaggio di un dosaggio più standardizzabile, minore sviluppo di tolleranza, minore numero di somministrazioni e maggiori percentuali di successo. Il loro impiego si è mostrato utile nel post-infarto sintomatico o asintomatico, con o senza disfunzione ventricolare (Silver, Current Therapy 2009); come pure nelle fasi precoci della terapia antineoplastica per ridurre i rischi da antiblastici. Evidenze scientifiche ne documentano l’efficacia anche in caso di insufficienza renale al terzo stadio (Damman, JACC 63, 853; 2014). In considerazione del potenziale effetto benefico sullo scompenso cardiaco contro il peggioramento della funzionalità renale, le linee guida ritengono accettabile un aumento della Creatinina fino al 50% del valore iniziale (Damman, JACC 63, 853; 2014). Di solito è bene iniziare con basse dosi incrementabili, es Captopril 6,5mg/8h, fino alla dose desiderata o massima per specifico farmaco (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Per ottenere il massimo effetto occorrono abitualmente 4-12 settimane. L’efficacia dei diversi prodotti è simile, cambia il dosaggio e il costo. Il Captopril è il più impiegato all’inizio della terapia per la breve emivita (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Captopril, Lisinopril, Ramipril e Trandolapril riducono la mortalità nei casi con disfunzione ventricolare postinfartuale (Prisant, Current Therapy 2009). L’Enalapril è in grado di ridurre la mortalità nello scompenso cardiaco (Winkel, Current Therapy 2012). Il Ramipril sembra prevenire l’infarto miocardico, lo stroke e la morte in pazienti con patologie vascolari. Il Benazepril, Captopril e Ramipril riducono la progressione dell’insufficienza renale (Prisant, Current Therapy 2009). Effetti collaterali principali: ipotensione con rischio di insufficienza renale acuta da inadeguata perfusione, aumento della creatininemia, tosse con meccanismo non chiaro (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) e

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iperpotassiemia per cui è utile associare diuretici di ansa. Controindicati in gravidanza (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Per aggiungere un ACE-inibitore a un paziente in terapia diuretica occorre prima ridurre le dosi del diuretico. Antagonisti della Angiotensina II. Non aumentano le concentrazioni di chinine quanto gli ACE inibitori ma sembrano avere uguale efficacia e sembrano ridurre la frequenza di insorgenza di fibrillazione atriale in pazienti con scompenso cardiaco (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007) (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Sono indicati nei casi in cui gli ACE-inibitori siano controindicati (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Controindicati in gravidanza (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Gli studi multicentrici fatti finora non permettono ancora conclusioni che consentano di consigliare questi farmaci piuttosto che i classici ACE-inibitori (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Valsartan e Candesartan sono quelli che hanno dimostrato sicura efficacia e sono approvati dalla FDA (Winkel, Current Therapy 2012). In Italia è approvato anche il Losartan (The Med. Letter-TG 10,12; 2012). Diuretici e antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi Sono la classe di farmaci più efficace nel prevenire lo scompenso cardiaco da ipertensione seguiti da ACE-inibitori e β bloccanti, (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Per la trattazione completa vedi cap 9. I tiazidici sono utili nei casi più lievi, non sono efficaci nei casi più gravi o con filtrato renale < 30 mL/min nei quali si ricorre ai diuretici d’ansa tipo Furosemide, quest’ultima verrà somministrata nei casi refrattari ad alte dosi > 80-160 mg/die. In casi selezionati alcuni Autori suggeriscono l’associazione dei due (Jenter, JACC 56, 19; 2010). Se la risposta non è soddisfacente può risultare utile lo Metolazone Zaroxolyn cpr 5-10 mg alle dosi di 1,25-10 mg/die anche nei casi con filtrato renale < 10 mL/min. Per prevenire l’ipopotassiemia è utile associare diuretici risparmiatori di potassio tipo lo Spironolattone o gli ACE-inibitori (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non sono utili se non ci sono segni di congestione. Riducono i sintomi ma non la progressione della malattia, il loro effetto sulla sopravvivenza non è noto (Silver, Current Therapy 2009). Particolarmente utile l’uso degli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi come lo Spironolattone Aldactone, non tanto per il lieve effetto diuretico quanto piuttosto per l’azione ormonale contrastante l’inappropriata attivazione neurormonale dello scompenso (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Particolarmente utile nelle disfunzioni ventricolari postinfartuali (Winkel, Current Therapy 2012), in pazienti in classe NYHA III-IV (Krum, Lancet 713, 378; 2011). L’Eplerenone (vedi cap 9) è consigliato nello scompenso sistolico, anche post infartuale, in pazienti in classe NYHA II (Krum, Lancet 713, 378; 2011) (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). β bloccanti  Per approfondire Krum, BMJ 338, 1728; 2009 L’uso di uno dei tre b-bloccanti (Bisoprololo, Carvedilolo, Metoprololo) è raccomandato nei pazienti che non abbiano controindicazioni alla loro assunzione (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Per la trattazione completa vedi cap 7 par 2. Riducono la mortalità del 35%, riducono la progressione

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della malattia, migliorano la frazione di eiezione e la classe funzionale (Silver, Current Therapy 2009), anche in presenza di insufficienza renale al III stadio (Damman, JACC 63, 853; 2014). Contrasterebbero l’elevato livello cronico di catecolamine e quindi di attività simpatica che può aggravare uno scompenso cardiaco. Prima del loro impiego il paziente va ricompensato con la terapia tradizionale (Winkel, Current Therapy 2012). Prima di osservare evidenti benefici clinici, possono essere necessari 3-6 mesi o più (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Controindicati in pazienti con asma o bradicardia severa (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Non sono disponibili dati a supporto dell’efficacia di b-bloccanti diversi da Bisoprololo, Carvedilolo, Metoprololo succinato a rilascio prolungato e Nebivololo per il trattamento dell’insufficienza cardiaca (The Med. LetterTG 10, 12; 2012). Sembra utile l’impiego dei β bloccanti con effetto vasodilatatorio α1 bloccante, tipo Carvedilolo Carvipress cpr 25 mg che avrebbe anche un effetto β1-β2 bloccante non selettivo. Dosaggio: “Start low, Go slow”. Si inizia con 3,125 mg/12h per 2 settimane e, se ben tollerato, si aumenta gradatamente fino a 25-50 mg/12h, ridurrebbe il numero di ricoveri e il rischio di morti improvvise (Silver, Current Therapy 2009). Impiegati anche il Bisoprololo Concor e il Metoprololo a rilascio prolungato Lopresor, β1 bloccanti selettivi Nebivololo Nebilox (Winkel, Current Therapy 2012). Calcioantagonisti Sono stati riportati peggioramenti sia emodinamici sia clinici, sia a breve sia a lungo termine, con il Verapamil, la Nifedipina, il Diltiazem e la Nicardipina, nei pazienti in scompenso cronico (Silver, Current Therapy 2009). Non sono indicati per il trattamento dello scompenso cardiaco (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Per la trattazione completa vedi cap 7. Il meccanismo potrebbe essere l’attivazione dei sistemi neurormonali (sistema nervoso simpatico, sistema renina-angiotensina ecc); ma i calcioantagonisti, tipo Amlodipina Norvasc, riducono, anziché aumentare, i livelli plasmatici di Noradrenalina, aumentano le capacità di esercizio e riducono i sintomi; particolarmente utili quindi, in associazione ai farmaci sopracitati, nei casi in cui è associata angina o ipertensione (Silver, Current Therapy 2009), perché non solo non aumentano la mortalità e la morbilità ma anzi riducono gli eventi cardiaci nei pazienti con cardiomiopatia non ischemica. Digitale Ha un’importanza inferiore rispetto ai farmaci sopracitati (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Per la trattazione completa vedi cap 8. Riduce i ricoveri, migliora i sintomi ma non la sopravvivenza (Winkel, Current Therapy 2012). Molto utile in presenza di una fibrillazione atriale (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Può essere utilizzata in caso di insufficienza renale, ma con stretto controllo dei livelli ematici del farmaco e degli elettroliti (Damman, JACC 63, 853; 2014). Vasodilatatori Solo in alcuni casi ed in associazione alla terapia sopracitata. In particolare nei pazienti che non possono essere trattati con ACE inibitori e

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ARB per intolleranza farmacologica, ipotensione o insufficienza renale (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Venosi: rappresentati principalmente dai Nitrati, che agiscono prevalentemente riducendo le pressioni di riempimento ventricolare, modificando poco la gittata cardiaca; sono indicati in caso di congestione, quale, ad esempio, tricuspidalizzazione di un vizio mitralico o iperidratazione. La loro utilità è principalmente per trattamenti brevi. Tra i più efficaci l’isosorbide dinitrato (Carvasin) ad alte dosi (40-80 mg/ 6h) (vedi cap 25). I problemi correlati al loro impiego sono la cefalea, che abitualmente si riduce con il proseguo della terapia, e la tolleranza, che si manifesta in un’alta percentuale di casi, specialmente se vengono mantenute concentrazioni ematiche costanti del farmaco (vedi cap 25). Nelle riacutizzazioni utile a 0,3-0,5 µg/Kg/min finché la pressione sistolica non scende ≤ 95 mmHg (Krum, Lancet 373, 941; 2009). I cerotti di Nitroglicerina sono poco utili data la necessità di alte dosi. L’associazione con l’Idralazina aumenta la tolleranza all’esercizio e la sopravvivenza ma con frequenti (30%) effetti collaterali (Winkel, Current Therapy 2012), è da riservare ai casi refrattari o negli afroamericani in classe NYHA 3-4 (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Il Nitroprussiato viene iniziato nella riacutizzazione a 0,1-0,2 µg/Kg/min (Krum, Lancet 373, 941; 2009). Arteriosi: non normalizzano le pressioni di riempimento ma, riducendo le resistenze periferiche, riducono il lavoro cardiaco e aumentano la gittata; sono indicati nei casi di ipoperfusione periferica. Gli α bloccanti tipo Doxazosin non sono utili. Vi sono compresi un gruppo eterogeneo di farmaci. Vedi tab 31.1.4. Tab. 31.1.4

Confronto fra alcuni vasodilatatori

Farmaco

Effetto venoso

Effetto arterioso

Dose iniziale

Dose mantenimento

Nitrati Idralazina Prazosin Captopril Minoxidil Nifedipina

++++ + +++ ++ + ++

+ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++

25 1 25 2,5 10

50-200 5-10 12,5-25 5-20 10-30

Polmonari: promettenti, negli scompensi sistolici sinistri, gli inibitori delle fosfodiesterasi 5A come il Sildenafil (vedi cap 56 par 9) (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Ivabradina

Ivabradina Corlentor è un inibitore selettivo della corrente If che rallenta la frequenza cardiaca (The Med. Letter-TG 10, 12; 2012). Il farmaco è disponibile in Europa ma non negli USA (The Med. LetterTG 10, 12; 2012). Aggiunto alla terapia standard nelle classi NYHA 2-3, ha ridotto mortalità e ospedalizzazioni (The Med. Letter-TG 10,

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12; 2012). Gli effetti si riducono in pazienti con frequenza cardiaca basale bassa o fortemente sopressa da b-bloccanti (The Med. LetterTG 10, 12; 2012). Peptidi natriuretici atriali Nesiritide Natrecor f ev 1,5 mg (non in commercio in Italia), peptide natriuretico umano ricombinante di tipo B. Può risultare utile per brevi periodi. Determina vasodilatazione arteriosa e venosa, dilata le arterie renali e aumenta la filtrazione glomerulare, riduce il riassorbimento del sodio, sopprime il sistema renina-angiotensina, riduce l’aldosterone e inibisce il sistema simpatico (Aronson, J. Am. Coll. Card. 37, 1485; 2001). Azione simile alla nitroglicerina ma più duratura. Effetti collaterali: ipotensione anche duratura, nausea, vomito, confusione mentale (The Med. Letter 1118, 2001). Da riservare per ora ai casi refrattari non trattabili con altri farmaci (The Med. Letter 1377; 2012). Dosaggio: 2 γ/Kg in bolo seguiti da 0,015 - 0,030 γ/Kg/min (Krum, Lancet 373, 941; 2009). Alcuni sono nettamente contrari al suo impiego per gli effetti collaterali, principalmente insufficienze renali, aumentata mortalità e costo 50 volte superiore alle terapie alternative (Topol, NEJM 353, 113; 2005). Levosimendan Levosimendan Simdax f ev 12,5 mg/5ml (non disponibile negli USA). Dose: bolo di 12-24 γ/Kg in 10 min seguiti da 0,1 γ/Kg/min. L’effetto va valutato dopo 30-60 min. Duplice meccanismo d’azione: sensibilizza al calcio le proteine contrattili responsabili dell’azione inotropa e apre i canali del potassio della muscolatura liscia vascolare responsabile della vasodilatazione periferica. Durata di azione fino a 24h dopo la sospensione anche se talvolta gli effetti sono riscontrabili anche dopo 9 gg. Migliora l’emodinamica e la sintomatologia ma sembra aumentare l’incidenza di aritmie (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Può essere associato ai β bloccanti. Controindicazioni: età < 18 anni, grave insufficienza renale o epatica, ipotensione (< 85 mmHg) e gravi aritmie. Miscellanea di inotropi positivi Bipiridine, come l’Amrinone (vedi cap 28 par 2) e il Milrinone, non sono consigliati in terapia cronica (McMurray, Lancet, 365, 1877; 2005), quest’ultimo utilizzato nei casi refrattari gravi per ottenere un miglioramento temporaneo dei sintomi o in attesa di trapianto (The Med. Letter 1377; 2012). Non consigliati: Vesnarinone, Flosequinam, Ibopamina (vedi cap 6), Ubidecarenone, Xamoterolo, Enoximone (Krum, Lancet 713, 378; 2011). Sotto studio: agenti non glicosidici, gli stimolatori della pompa del calcio nel reticolo sarcoplasmatico (SERCA2a) e gli attivatori della miosina cardiaca (Krum, Lancet 713, 378; 2011).

Antiaritmici Le aritmie sono la principale causa di morte dello scompenso cardiaco, ma gli antiaritmici non sono abitualmente raccomandati, perché dotati

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31. Miscellanea cardiologica

di un’azione inotropa negativa e possono essere loro stessi la causa dell’aggravamento di uno scompenso, es i β bloccanti, la Disopiramide, il Verapamil ecc (vedi tab 31.1.5) (Silver, Current Therapy 2009). Il loro impiego deve essere estremamente cauto ed è preferibile non trattare le aritmie ventricolari asintomatiche (Silver, Current Therapy 2009). Per la trattazione completa vedi cap 12. Tab. 31.1.5 Farmaco Chinidina Procainamide Disopiramide Tocainide β bloccanti Flecainide Amiodarone

Efficacia

Aggravamento ICC

Interferenza con terapia ICC

Potenzialità proaritmica

± ± ± ± ? ± +

++ ++ ++++ + +++ ++++ +

++ 0 0 0 ? + +

+ + + + ? ++ +

I pazienti in terapia cronica con farmaci della prima classe hanno una maggiore mortalità. L’impiego dell’Amiodarone 300 mg/die ridurrebbe la frequenza di morti improvvise nella cardiomiopatia non ischemica ma i risultati sono variabili (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Aggrava poco l’insufficienza cardiaca ma ha notevoli effetti collaterali. I Dicumarolici (con valori di IRN pari a 2) sono raccomandati nei casi di fibrillazione atriale permanente/persistente/parossistica e nei pazienti con un aumentato rischio cardioembolico (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Negli altri casi è utile l’Aspirina. Casi refrattari e trattamenti invasivi Davanti a un paziente con scompenso cardiaco, che non risponde ai presidi terapeutici riportati, dovremo porci alcune domande:  è

corretta la diagnosi? è stato adeguato riposo a letto?  Ha rispettato una dieta iposodica (< 2 g/die di sodio) con restrizione idrica ad 1 litro/die?  Ha praticato la terapia? (controllare lo stato di digitalizzazione)  La funzione renale è adeguata per l’impiego di diuretici tiazidici o forse è preferibile impiegare diuretici più drastici? (vedi cap 9)  Vi sono alterazioni elettrolitiche? (vedi cap 22)  Vi è uno stato ipossico che richiede trattamento (saturazione < 90% e PaO2 < 70 mmHg)?  Vi è associata altra patologia misconosciuta (embolie polmonari recidivanti, anemia, ipertiroidismo, deficit vitaminici, endocardite, infarto miocardico silente, aritmie, malfunzione di protesi valvolari cardiache, aneurismi del ventricolo sinistro, fistole artero-venose, ipertensione, terapia cortisonica ecc) che richiede specifico trattamento?  Vi

31. Miscellanea cardiologica

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Il trattamento invasivo che andrà personalizzato in base alla fisiopatologia del caso: presenza o meno di desincronizzazione ventricolare, presenza o meno di aritmie, presenza o meno di insufficienza mitralica ecc. Le varie terapie possono essere associate.  Resincronizzazione tramite Pace-Maker biventricolare Consiste nell’impiego di 3 elettrodi (uno in atrio e due nei ventricoli destro e sinistro). Resincronizza le attività dei due ventricoli alterate dall’anormale conduzione intraventricolare. Migliora la tolleranza allo sforzo e i sintomi (Cubron, BMJ 338, 1265; 2009). Di solito c’è il miglioramento di almeno una classe funzionale (Cubron, BMJ 338, 1265; 2009). È indicata nei pazienti che hanno FE ≤ 35%, RS, BBsn, QRS > 150 ms o classe NYHA II-III-IV (Yancy, Circulation 128, 1810; 2013). Nei pazienti con QRS < 120ms o con frazione di elezione preservata non ci sono evidenze sufficienti per una resincronizzazione, così pure nei pazienti che necessitano di pacing cronico del ventricolo destro, specialmente se hanno una funzione ventricolare sinistra conservata (Holzmeister, Lancet 378, 722; 2011). Tab. 31.1.6 Indicazioni ad una terapia di resincronizzazione cardiaca (Holzmeister, Lancet 378, 722; 2011) (European Society of Cardiology guidelines) Classe IA NYHA III/IV, QRS ≥120 ms, ritmo sinusale, LVEF ≤35% NYHA II, QRS ≥150 ms, ritmo sinusale, LVEF ≥35% Classe IB NYHA III/IV, QRS ≥120 ms, LVEF ≤35%, indicazione al pacemaker classe I Classe IIA NYHA III/IV, LVEF ≤35%, QRS ≥130 ms, FA con ablazione del nodo AV NYHA III/IV, LVEF ≤35%, QRS ≥130 ms, FA con frequenza ventricolare bassa NYHA III/IV, LVEF ≤35%, QRS <120 ms, indicazione al pacemaker classe I Classe IIB NYHA III, LVEF ≤35%, QRS <120 ms, indicazione al pacemaker classe I

Defibrillatore impiantabile È indicato nei pazienti con cardiomiopatia dilatativa ischemica (40 giorni post IMA) o non ischemica con FE < 35% in classe Tab. 31.1.7 Criteri di inclusione (Elkayam, JAMA 58, 7; 2011) NYHA II e nelle classi III e IV 1) sviluppo di scompenso cardiaco nell’ultimo se l’aspettativa di vita è >1 anno mese di gravidanza o entro 5 mesi dal parto; (Yancy, Circulation 128, 1810; 2) eziologia non identificabile; 2013) vedi cap 12 par 4. 3) assenza di patologie cardiache precedenti  Terapia chirurgica. Di grande utilità sembra l’approccio aggressivo all’insufficienza mitralica associata (Silver, Current Therapy 2009). In casi selezionati può risultare utile la rivascolarizzazione miocardica. Le tecniche di rimodellamento ventricolare comportano buoni risultati in casi selezionati. Il trapianto cardiaco presenta il problema principale dello scarso numero di donazioni, ha una mortalità operatoria del 10% e una sopravvivenza a 1 e 5 anni rispettivamente 

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dell’80% e 70% (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Un’assistenza ventricolare sinistra meccanica può essere utile come «bridge» al trapianto o come destination therapy nei pazienti dove il trapianto non può essere una opzione (Winkel, Current Therapy 2012).

Forme particolari

Cardiomiopatia periparto Il cesareo in molti centri è preferito. L’allattamento non è controindicato. Può complicarsi in scompenso severo, shock cardiogeno, arresto cardiaco, eventi tromboembolitici e morte (Elkayam, JAMA 58, 7; 2011). Il trattamento farmacologico si basa su farmaci per lo scompenso (vedi sopra), facendo attenzione, se la paziente è in gravidanza o in allattamento, a eventuali controindicazioni e avvertenze. Sicuramente utile un team multidisciplinare nel valutare le varie opzioni terapeutiche (Brook, JACC 58, 4; 2011). In casi selezionati si può ricorrere a ICD e in casi rapidamente progressivi anche a contropulsatore, ECMO e altri device. In alcuni casi, molto selezionati, si può arrivare al trapianto (Elkayam, JAMA 58, 7; 2011). Amiloidosi cardiaca Non esiste una terapia farmacologica per rimuovere i depositi amiloidosici (Falk, Circulation 124, 1079; 2011). Tipo AL: terapia sintomatica, diuretici ± Melfalan ± Bortezomid ± Lenaliromide ± Cortisonici (Falk, Circulation 124, 1079; 2011). Sconsigliati β bloccanti e calcioantagonisti (Falk, Circulation 124, 1079; 2011). Tipo Transtiretina: solo sintomatica (Falk, Circulation 124, 1079; 2011). In caso di blocchi cardiaci utile l’impianto di pacemaker (Falk, Circulation 124, 1079; 2011). Scompenso cardiaco destro acuto È una patologia da trattare in terapia intensiva e richiede terapia di supporto specifica (Lahm, JACC 56, 18; 2010). Andranno trattate eventuali patologie concomitanti e prevenute possibili complicanze: ipertensione polmonare, embolia polmonare, infarti ventricolari destri, disfunzioni ventricolari sinistre, difetti cardiaci, stipsi e infezioni (Lahm, JACC 56, 18; 2010). Andranno ottimizzati i volumi evitando sovraccarichi e ipovolemie. Utili farmaci, ventilazione meccanica e presidi per la stabilizzazione del ritmo (Lahm, JACC 56, 18; 2010). Utile spesso un supporto emodinamico con farmaci come vasopressori o inotropi. Consigliati Dobutamina, Milrinone, Levosimendan, Norepinefrina ed eventuali associazioni con Ossido nitrico e Prostacicline (Lahm, JACC 56, 18; 2010). Sconsigliati: Dopamina e Fenilefrina (Lahm, JACC 56, 18; 2010).

2. PERICARDITE  Per approfondire Trouughton, Lancet, 363, 717; 2004 Aspetti Clinici 31.2.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=284

31. Miscellanea cardiologica

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Terapia sintomatica

1) Antinfiammatori. Rappresentano il trattamento principale (vedi cap 3). Ibuprofene (400-800 mg/6h) per 7-10 gg. Utili anche l’Indometacina 50 mg/8h per os e Ketorolac 30-90 mg/4h ev o im 7-10 gg (Leal, Current Therapy 2014). In casi selezionati si può continuare più a lungo. Ai FANS si può associare la Colchicina, 1-2 mg il primo giorno seguito da 0,5-1 mg/die per 3 mesi (Hoit, Current Therapy 2008). Utile una profilassi protettiva gastrica con inibitori della pompa protonica (Hoit, Current Therapy 2008). I cortisonici sono da riservare ai casi refrattari, dopo 2-3 gg, alle connettiviti con pericardite autoreattiva o uremica o in terapia dicumarolica. Vi è il rischio di rebound se usati in presenza di infezione virale o batterica (Hoit, Current Therapy 2008). 2) Diuretici (vedi cap 9) possono essere di aiuto nella risoluzione del versamento. 3) Nel 20% dei casi sono presenti aritmie che abitualmente rispondono ai FANS. Di solito tali aritmie non sono gravi se non vi è associata una valvulopatia o una miocardiopatia. 4) Pericardiocentesi (vedi cap 91 par 2). Ha 2 indicazioni  Tamponamento.  Prelievo del liquido a scopo diagnostico. 5) Pericardiectomia nei casi sintomatici e refrattari alla terapia (Leal, Current Therapy 2014). Utile nei casi di pericardite costrittiva dove sia stata già tentata per almeno 2-3 mesi una terapia medica conservativa (Hoit, Current Therapy 2008).

Terapia specifica 1) Sindrome post-pericardiotomica  Riposo a letto finché è presente dolore e/o febbre  Aspirina o nei casi più resistenti Voltaren o Feldene (vedi cap 3)  Cortisonici, se non c’è risposta in 48h ai FANS (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), Prednisone 10-15 mg/6h, dopo tre settimane si inizia una progressiva diminuzione dei dosaggi (vedi cap 13)  Immunosoppressori (vedi cap 13), solo nei casi resistenti o ben selezionati. 2) Post-infartuale Raramente richiede terapia. Nei casi sintomatici utile l’Aspirina (Leal, Current Therapy 2014). Sconsigliati i cortisonici perché possono incidere negativamente sulla guarigione del miocardio (Hoit, Current Therapy 2008). 3) Tubercolosi (5%) vedi cap 59 par 13. È spesso necessaria una pericardictomia subtotale. 4) LES vedi cap 74 par 6. 5) Piogenica (4%) Antibiotico-terapia specifica, eventuale drenaggio e fibrinolitici locali. 6) Traumatica Cortisonici ed eventuale trattamento chirurgico delle lesioni. 7) Neoplastica (7%) Terapia della causa. Eventuale drenaggio. Possono essere utili, in casi selezionati, le tetracicline instillate nel pericardio, 500-1000 mL in 20 mL di soluzione fisiologica, anche se non migliorano la prognosi e può essere doloroso (Hoit, Current Therapy 2008).

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31. Miscellanea cardiologica

8) Istoplasmosica vedi cap 60 par 1. 9) Uremica Intensificazione della dialisi. Eventuale drenaggio. In casi selezionati, cortisonici intrapericardici, Triamcinolone 50 mg/6h per 2-3 gg (Hoit, Current Therapy 2008). 10) Febbre reumatica vedi cap 75 11) Virale/Idiopatica Aspirina o FANS ± Colchicina 12) Recidivante Aspirina o FANS ± Colchicina ± Prednisone (Leal, Current Therapy 2013) 13) Iatrogena Da farmaci tipo Procainamide, Idralazina, Idrazide dell’acido isonicotinico, Difenilidantoina, Dicumarolici ecc. Sospensione del farmaco ed eventuale terapia cortisonica.

3. CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA OSTRUTTIVA  Per approfondire Fifer, Circulation, 117, 429; 2008 Raju, BMJ 343, 6966; 2011

Nota anche con la sigla IHSS (Idiopatic Hypertrophic Subaortic Stenosis). La probabilità di morte improvvisa è dell’1% all’anno in assenza di fattori di rischio, altrimenti 4-6% all’anno (Williams, Current Therapy 2006). La IHSS è la causa più frequente di morte improvvisa sotto i 30 anni, nel 50-70% è causata da una tachicardia o da una fibrillazione ventricolare (Lambert, Current Therapy 2007). Eventuali differenze e sovrapposizioni con il “cuore d’atleta” possono essere investigate in giovani atleti della cosidetta “zona grigia di Maron” (Maron, Circulation 91, 1596; 1995). Tab. 31.3.1

Elementi per diagnosi differenziale tra cardiopatia ipertrofica e cuore d’atleta (Maron, Circulation 91, 1596; 1995).

Ventricolo sinistro Anamnesi familiare Ipertrofia inusuale del ventricolo sinistro Atrio sinistro aumentato ECG anomali Riempimento ventricolare anomalo Genere femminile Riduzione spessore ventricolare in caso di riduzione dell’attività fisica

Cardiomiopatia ipertrofica <45 mm + + + + + +

Cuore d’atleta

–

>55mm – – – – – –

Aspetti Clinici 31.3.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=285

1) Terapia medica

La terapia profilattica, allo scopo di ridurre il rischio di morti improvvi-

31. Miscellanea cardiologica

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se, non ha dato prove di utilità in assenza di sintomi associati (Marian, Current Therapy 2010). Nessun trattamento, infatti, ha ridotto la mortalità o ritardato la comparsa dei sintomi. Il defibrillatore può risultare utile nei pazienti a rischio anche quando asintomatici (vedi cap 12 par 4) (Marian, Current Therapy 2010). Evitare sport impegnativi, riduzioni della volemia e praticare la profilassi per l’endocardite batterica (vedi cap 29) (Fifer, Circulation, 117, 429; 2008). Tab. 31.3.2

Fattori di rischio di mortalità (John, Current Therapy 2014)

Maggiori: u Precedente arresto cardiaco u Tachicardie ventricolari non sostenute o sostenute u Spessore della parete del ventricolo sinistro > 30 mm u Risposta pressoria anomala in paziente < 40 anni u Sincope di non chiara eziologia non associata a ostruzione all’uscita del ventricolo sinistro u Storia familiare di morte improvvisa o di sincope Possibili: u Giovane età (< 20 anni) u Ischemia miocardica specie nei giovani e associata a sincope da sforzo u Gradiente a riposo >30 mmHg u Atriomegalia sinistra o fibrillazione atriale u Ostacolo all’uscita del ventricolo sinistro u Certe anomalie genetiche

Gli scopi della terapia sono trattare i sintomi, prevenire lo stroke in presenza di AF, ridurre il rischio di morte improvvisa, prevenire le endocarditi infettive, screening familiare e consulenza genetica familiare (Fifer, Circulation, 117, 429; 2008). La terapia è indicata solo in caso di elevato gradiente con lo scopo di ridurre l’ostruzione all’uscita del ventricolo sinistro. Si impiegano, come prima scelta, i β bloccanti (vedi cap 7), in particolare quelli selettivi tipo Metoprololo (Marian, Current Therapy 2010). In alternativa può essere impiegato, in associazione, il Verapamil Isoptin, di scelta in caso di dolori toracici, ma con cautela dato l’effetto vasodilatatore, nei casi di cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva (Marian, Current Therapy 2010). In casi refrattari selezionati si può impiegare o associare la Disopiramide Ritmodan al fine di evitare tachicardie dovute alla riduzione del tempo di conduzione AV. L’Amiodarone Cordarone è indicato in caso di crisi di fibrillazione atriale o aritmie ventricolari associate (Marian, Current Therapy 2010). Possono essere utili dosi basse di diuretici (Marian, Current Therapy 2010). In caso di flutter o fibrillazione atriale cronica o parossistica, se non controindicata, è utile una terapia anticoagulante orale (Fifer, Circulation, 117, 429; 2008). In caso di scompenso non associato a ostruzione all’uscita del ventricolo sinistro si ricorrerà agli ACE-inibitori e/o al trapianto (vedi par 1).

2) Terapia invasiva

Viene applicata in una minoranza dei casi e non vi è accordo su quale sia la preferibile (Williams, Current Therapy 2006). 

Promettente l’iniezione di alcool durante coronarografia all’interno

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31. Miscellanea cardiologica

della prima arteria settale della discendente anteriore con conseguente infarto e riduzione del gradiente (Marian, Current Therapy 2010). Alcuni Autori sostengono che possa aumentare il rischio di aritmie o di scompenso in caso di rimodellamento (6 mesi) (Williams, Current Therapy 2006). I rischi e la mortalità della procedura sono uguali a quelli dell’intervento chirurgico (0-4%) e può richiedere l’impianto di un pacemaker nel 15-20% (Marian, Current Therapy 2010).  In casi selezionati è utile l’impianto di un defibrillatore (vedi cap 12 par 4) (Nishimura, JAMA 298, 452; 2007).  L’intervento chirurgico di miectomia sottovalvolare aortica è da riservare ai casi sintomatici, anche sotto terapia medica, dato che, anche se efficace nel 90% dei casi, non modifica la storia naturale della malattia (Fifer, Circulation, 117, 429; 2008). Indicato in caso di ostruzione a riposo con un gradiente ≥ 30 mmHg o durante esercizio con un gradiente ≥ 50 mmHg o con sintomi refrattari alla terapia medica (Fifer, Circulation, 117, 429; 2008).  Il pace-maker bicamerale secondo alcuni avrebbe solo un effetto placebo secondo altri sarebbe utile (30% dei casi) per ridurre la progressione dell’ipertrofia e l’ostruzione (Thaman, Current Therapy 2004). Lo stimolo del ventricolo destro e dell’apice cardiaco determina un movimento paradosso del setto che lo allontana dalla valvola mitrale riducendo l’ostacolo all’uscita del ventricolo sinistro (Fananapazir, Current Therapy 2005).

4. MIOCARDIOPATIA DILATATIVA  Per approfondire Lynn, Lancet 375, 752; 2010 Terapia eziologica quando possibile es endocrinopatie, alcolismo. Evitare alcool. La morte è dovuta, in un terzo dei casi a scompenso, in un terzo ad aritmie e in un terzo a stroke.  Terapia dello scompenso: vedi par 1.  I cortisonici ad alte dosi danno benefici transitori e molti effetti collaterali quindi, abitualmente, non utili. Analogo discorso per gli immunosoppressori.  La terapia antiaritmica è inefficace per prevenire la fibrillazione ventricolare (Al Ghandi, Current Therapy 2006).  β bloccanti, se non controindicati, per ridurre tachicardie ventricolari non sostenute o coppiette ventricolari presenti > 50% dei pazienti (Al Ghandi, Current Therapy 2006). Utile nei 2/3 dei pazienti la Resincronizzazione cardiaca (Lynn, Lancet 375, 752; 2010).  L’impianto di un defibrillatore (vedi par 1) è indicato in caso di 1) storia familiare di morte improvvisa cardiaca 2) tachicardie ventricolari sostenute 3) cardiopatia ischemica (con frazione di eiezione < 35%) 4) tachicardie ventricolari non sostenute o tachicardie ventricolari inducibili 5) cardiopatia non ischemica (frazione di eiezione < 35%) con TV inducibile. 

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Terapia chirurgica. Plastica mitrale con l’impiego di un anello sottodimensionato, pace-maker biventricolare (vedi par 1) o trapianto cardiaco nei casi più gravi in cui è previsto il decesso entro pochi mesi (< 12). Abbandonate le tecniche di cardiomioplastica e la Batista. 

5. MIOCARDITE  Per approfondire Sagar, Lancet 379, 738; 2012

Rimuovere le cause quando possibile: farmaci (Doxorubicina, Fenotiazine, Litio, e Emetina, Clorochina, Fenotiazine, Disopiramide), radiazioni e droghe come la cocaina (Sagar, Lancet 379, 738; 2012). Nel caso di eziologia virale è valida la “regola del terzo” infatti un terzo guarisce, un terzo presenta disfunzione stabile del ventricolo sinistro e un terzo presenta un deterioramento rapido e progressivo (Nallamothu, Essent. Diag. & Treat. 2002). La terapia sarà in questi casi rivolta allo scompenso (vedi par 1), alle aritmie e ai disturbi della conduzione, con eventuali impianti di pacemaker (vedi cap 12 par 3) in caso di bradicardie o blocchi di conduzione (Sagar, Lancet 379, 738; 2012), e alla prevenzione della trombosi venosa profonda. I cortisonici sono controindicati nelle fasi acute delle miocarditi virali. La terapia eziologica sarà attuata quando possibile, in ogni caso sarà opportuno riposo a letto per 10-15 gg e ridotta attività per 3 mesi. Nelle miocarditi virali sembra più utile l’interferone β rispetto agli antivirali, sotto studio le immunoglobuline, riservate al momento a casi pediatrici selezionati (Sagar, Lancet 379, 738; 2012). Sempre in casi selezionati utili i supporti meccanici, quali i supporti ventricolari e gli ossigenatori extracorporei (ECMO) come “bridge” al recupero o al trapianto (Cooper, NEJM 360, 1526; 2009).

6. PROLASSO DELLA MITRALE Colpisce il 2-3% della popolazione, è la più frequente anormalità cardiaca congenita (Jacobson, Current Therapy 2014). La maggior parte rimane asintomatica senza complicanze e non richiede terapia (Jacobson, Current Therapy 2014). Presente spesso una certa ipersensibilità alle riduzioni del volume plasmatico e agli aumenti dell’attività adrenergica (Wooley, Current Therapy 2009).

Rischio Terapia Basso no rigurgito mitralico Rassicurare il paziente che nel 60% dei casi è donne < 45 anni depresso. Rivalutazione dopo 5 anni Medio rigurgito lieve Profilassi antibiotica alla necessità valvola allargata e ispessita Trattamento con farmaci antiipertensivi se necessario. Rivalutazione ogni 2-3 anni Alto rigurgito moderato o severo Come sopra. Rivalutare ogni anno Considerare riparazione chirurgica con plastica 

Utile un programma di esercizi fisici, prestando attenzione a prevenire la disidratazione prima, durante e dopo l’esercizio (Wooley, Current Therapy 2009).

348 



 



31. Miscellanea cardiologica

Profilassi dell’endocardite non più raccomandata se non in caso di interventi valvolari, impianto di anello valvolare (Foster, NEJM 363, 156; 2010) o storia di endocardite (Jacobson, Current Therapy 2014) (vedi cap 29). Terapia delle aritmie. Evitare caffè, fumo e alcool. Utili i β bloccanti per l’azione sedativa e antiaritmica (Jacobson, Current Therapy 2014). Il Verapamil e l’Amiodarone sono di seconda scelta. Le indicazioni alla terapia medica sono le stesse che per gli altri pazienti (vedi cap 30). In caso di dispnea, faticabilità e dolori toracici: β bloccanti o Verapamil o Diltiazem, iniziando sempre con bassi dosaggi. In caso di disfunzioni autonomiche: dieta ricca di sale, Fludrocortisone acetato 0,05-0,1 mg/die, clonidina 0,1-0,2 mg/die. In caso di sincope neurocardiogenica: Atenololo 25 mg/die In caso di insufficienza mitralica: terapia digito-diuretica e Aceinibitrice che riduce l’insufficienza mitralica e preserva la funzione ventricolare (Devereaux, Current Therapy 2006). Nei casi più impegnati, specie se associati a bassa frazione di eiezione, dispnea da sforzo, un orificio di rigurgito > 40mm2 o “flail” (effetto frusta) del lembo mitralico, è indicato l’intervento cardiochirurgico, per lo più di plastica conservativa che è gravato di minori complicanze a distanza (Jacobson, Current Therapy 2014). Terapia con Aspirina o Warfarin solo in casi severi con comorbilità o anamnesi di eventi neurologici (Jacobson, Current Therapy 2014).

7. INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLE VALVULOPATIE Stenosi mitralica: quando è presente fibrillazione atriale e/o superficie valvolare inferiore ad 1 cm2 e/o trombosi atriale e/o sintomi importanti. Insufficienza mitralica: progressivo ingrandimento ventricolare sinistro e/o progressiva riduzione della frazione di eiezione anche in pazienti asintomatici. In caso di frazione di eiezione <30% non sembra così utile (Foster, NEJM 363, 156; 2010). Le indicazioni possono allargarsi se è possibile una valvuloplastica (Foster, NEJM 363, 156; 2010).

349

31. Miscellanea cardiologica Tab. 31.7.1

Gradi ecocardiografici di insufficienza mitralica (Enriquez-Sarano, Lancet 373, 1382; 2009) Lieve

- Volume rigurgitante (mL/Battito) - Frazione di rigurgito - ERO area (cm2) - Segni specifici

- Segni aggiuntivi

< 30

Normale

Severa

30-59

≥ 60

< 30% 30-49% < 0,20 0,20-0,39 peggiore di lieve Jet centrale < 4 ma non severa cm2 0 < 10% dell’atrio, vena contracta < 0,3 cm

≥ 50% ≥ 0,40 Jet > 40% dell’atrio o diretto sulle pareti; vena contracta ≥ 0,7 cm, convergenza di flusso; inversione di flusso sistolico nelle vene polmonari; ampio prolasso o rottura di muscoli papillari Flusso sistolico nelle vene polmo- Onda E dominante (> 1,2 nari, onda A dominante; ventricolo M/S) normale ventricolo e atrio dilatati

Stenosi aortica o Insufficienza aortica: una volta sintomatica, l’indicazione chirurgica è tassativa. Indicazione anche nei casi non ancora sintomatici se il gradiente a riposo è > 50 mmHg e l’area < 0,8 cm2 per la stenosi aortica e diametro sistolico del ventricolo sinistro > 55 mm o frazione di eiezione <50% per l’insufficienza aortica. Nella stenosi aortica 3/4 dei pazienti moriranno entro 3 aa dall’insorgenza dei sintomi con un rischio del 2%/mese (Carabello, Lancet, 373, 956; 2009).

8. PROTESI VALVOLARI CARDIACHE E TROMBOSI  Per approfondire Sun, Lancet 374, 565; 2009

Dopo l’impianto delle protesi sono consigliate eparine a basso peso molecolare che vanno continuate fino a quando l’INR è tra 2-3 per 2 gg consecutivi e dopo 4 gg di sovrapposizione con i dicumarolici, perché un PT allungato nei primi 4 gg non indica necessariamente che l’attività trombolitica sia stata ottenuta (Test, Current Therapy 2009). Il range di INR è 2-3 in caso di valvola aortica e 2,5-3,5 in caso di valvola mitralica. In caso di impianto di valvola biologica valutare dopo 3 mesi (Sun, Lancet 374, 565; 2009), se si può sostituire la terapia con solo Aspirina 75-100 mg/die (Sun, Lancet 374, 565; 2009). In caso di valvola meccanica si può associare o meno Aspirina 75-100 mg/die (Sun, Lancet 374, 565; 2009). In caso di trombosi protesica se vi è ostruzione o il trombo è > 5 mm è indicata la trombolisi; quando controindicata o in assenza di risultati, si deve optare per la chirurgia, se non vi è ostruzione e il trombo è ≤ 5 mm optare per la terapia anticoagulante associata ad Eparina ± Aspirina (Sun, Lancet 374, 565; 2009).

350

31. Miscellanea cardiologica

9. SPORT E SISTEMA CARDIOVASCOLARE  Per approfondire Baggish, Circulation 123, 2723; 2011 Cuore d’atleta vedi par 3. Gli atleti diventano pazienti per l’individuazione in persone asintomatiche di valori anormali di parametri strutturali o funzionali oppure per lo sviluppo di sintomi suggestivi di patologie cardiovascolari in allenamento o in gara (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011). Uno dei motivi più frequenti di visita medica tra gli atleti sono le palpitazioni ed è fondamentale in questi casi escludere patologie cardiache strutturali e valvolari e valutare l’impatto dell’esercizio sulla frequenza dei battiti prematuri (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011). Deve essere comunque preso in considerazione l’eventuale uso di farmaci o sostanze dopanti (vedi cap 93). Si può andare da alte dosi di caffeina a farmaci come il Metilfenidato (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011). Sostanze con effetti cardiocircolatori sono gli anabolizzanti androgeni, che possono causare a livello cardiovascolare dislipidemia, ipertensione durante lo sforzo e disfunzione miocardica (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011). Altri possono essere stimolatori non steroidei della crescita, come l’insulina, GH e creatina (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011). L’uso di stimolanti eritropoietici provoca negli atleti un elevato rischio di infarti microvascolari (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011). La morte improvvisa per causa cardiaca, anche se rara, rappresenta uno degli eventi più drammatici della cardiomiopatia ipertrofica (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011). Programmi di screening diversi vengono proposti spesso in base al Paese, alla sua specifica incidenza e alle risorse economiche impiegate (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011). Lo screening viene consigliato in caso di attività sportiva agonistica, specialmente negli sport con intensa attività fisica (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011). Punti cardine dello screening di base sono anamnesi ed esame obiettivo, in più, la società europea di cardiologia aggiunge un ECG a 12 derivazioni, mentre negli USA viene posto come esame di 2° livello (Baggish, Circulation 123, 2723; 2011).

IPERTENSIONE

 Per approfondire Krause, BMJ 343, 4891; 2011 The Med. Letter-TG 10, 5; 2012

L’ipertensione colpisce il 10-15% della popolazione bianca e il 2030% della nera ma solo il 30% riceve un trattamento adeguato e solo il 23% è ben controllato (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). Oltre il 50% della popolazione oltre 65 anni soffre di ipertensione e la percentuale sale al 90% per gli ultraottantenni (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). Aspetti Clinici 32.0.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=286 WHO http://com4pub.com/qr/?id=287

Prima di iniziare qualsiasi forma di trattamento antipertensivo occorre ricercare le cause dello stato ipertensivo. Infatti, anche se nel 90-95% delle forme non è possibile risalire alle cause, nel rimanente 5-10% è possibile, permettendo una terapia adeguata (anche chirurgica) delle cause stesse (ipertensioni endocrine, coartazione aortica, ipertensioni nefrovascolari, consumo di alcool, apnea notturna, da farmaci ed erbe medicinali ecc) (Prisant, Current Therapy 2009). Molti pazienti con ipertensione secondaria soffrono anche di ipertensione primitiva (Mulrow, Current Therapy 2006). Nei casi in cui non è stato possibile riconoscere o comunque rimuovere le cause ricorreremo a un trattamento antipertensivo per lo più aspecifico. Il trattamento del 2° stadio con farmaci riduce l’incidenza di infarti, di stroke del 30-50% e dello scompenso del 40-50% (Mulrow, Current Therapy 2006). Per anni si è data importanza prevalentemente alla pressione diastolica, ma recentemente è stata rivalutata l’importanza della pressione sistolica come fattore prognostico principale e forte causa di eventi cardiovascolari (Murashima, Current Therapy 2010). Lo screening è raccomandato nei soggetti >18 aa (Pignone, Current Med. Diag. Treat 2011). È consigliabile misurare la pressione sia a paziente in piedi che sdraiato. Deve essere esclusa un’ipertensione da uso cronico di alcool o iatrogena da farmaci. “La misurazione della pressione è una delle procedure più importanti e viene eseguita nella maniera più distratta” (Kaplan). Gli errori più frequenti sono l’impiego di un manicotto di misura non adeguata, misurare la pressione senza concedere 5 min di riposo o di stabilizzazione, sgonfiare troppo rapidamente il manicotto e non attendere almeno 30 min dopo che il paziente ha fumato o ha preso un caffè (Mulrow, Current Therapy 2006).

352

32. Ipertensione

Può variare da battito a battito, dalla mattina alla sera, dall’inverno all’estate, dal sonno allo stato di veglia, dalla posizione seduta a quella in piedi ecc. La pressione rilevata a domicilio è molto utile ed è circa l’80% di quella riscontrata in ambulatorio. La “White-coat” ipertensione, cioè l’ipertensione da camice bianco, che può aumentare di 20 mmHg la sistolica e di 10 mmHg la diastolica (Krause, BMJ 343, 4891; 2011), non è una vera ipertensione ma va comunque tenuta sotto controllo perché nel tempo può trasformarsi in un vero stato ipertensivo. Monitorizzare la pressione per 24h prima di iniziare il trattamento farmacologico. Scopo della terapia è ridurre quanto più possibile il rischio globale di mortalità e morbilità cardiovascolare, riconducendo i valori della pressione arteriosa a quelli ottimali. Una volta iniziata la terapia antipertensiva i valori pressori andranno controllati per tutta la vita. La terapia medica può, in alcuni casi lievi, essere ridotta dopo 6 mesi fino alla sospensione («Step down» degli Autori anglosassoni), ma sospensioni arbitrarie sono estremamente pericolose. Tab. 32.0.1 OMS/ISH: classificazione dei valori di pressione arteriosa (mmHg) (Wing, NEJM 348,610; 2003) Quando i valori di pressione arteriosa sistolica e diastolica cadono in categorie diverse, la pressione arteriosa del paziente viene classificata nella categoria superiore. Categoria

Sistolica

Diastolica

Ottimale Normale Ai limiti superiori della norma Ipertensione di grado 1 (lieve) Sottogruppo: borderline Ipertensione di grado 2 (moderata) Ipertensione di grado 3 (grave) Ipertensione sistolica isolata Sottogruppo: borderline

< 120 < 130 130-139 140-159 140-149 160-179 ≥ 180 ≥ 140 140-149

< 80 < 85 85-89 90-99 90-94 100-109 > 110 < 90 < 90

Tab. 32.0.2 Principali fattori di rischio cardiovascolari (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Mulrow, Current Therapy 2006) 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7)

Obesità (> 30 Kg/m2) 8) Dislipemia 9) Fumo 10) Diabete mellito Storia familiare di morte prematu- 11) ra cardiovascolare Età (> 55 anni nell’uomo e > 65 12) nella donna) Microalbuminuria

Ridotta funzione renale Ipertrofia ventricolare sinistra Contraccettivi:  Colesterolo totale e Trigliceridi Diuretici:  Colesterolo totale e Trigliceridi β-bloccanti:  Colesterolo totale e ↓HDL

353

32. Ipertensione Tab. 32.0.3

Scopi della terapia (Murashima, Current Therapy 2010)

1) Mantenere i valori sisto-diastolici < 140 mmHg e < 80 mmHg. 2) Nei pazienti diabetici andranno mantenuri < 130 mmhg e < 80 mmHg. 3) In case di nefropatia con importante proteinuria, di scompenso cardiaco cardiopatia ischemica i valori consigliati si riducono ultermente < 120 mmHg e < 80 mmHg.

Essenziale è la collaborazione del paziente o dei familiari che andranno istruiti e sensibilizzati al problema; sarebbe opportuno farli munire dello strumentario per rilevare i valori pressori da riportare in apposite tabelle presentate periodicamente al medico curante. Il paziente potrà accettare di buon grado le varie restrizioni e la quotidiana assunzione di pillole se il curante avrà illustrato i rischi acuti (infarto miocardico, emorragie cerebrali, retiniche ecc) e cronici (lesioni vascolari, renali, oculari, cardiache ecc) dell’ipertensione. Una riduzione della pressione sistolica di 10-12 mmHg e della diastolica di 5-6 mmHg riduce l’incidenza di stroke del 40%, il rischio coronarico del 16% e le morti per cause cardiovascolari del 20%. La terapia medica può ridurre del 30% gli accidenti cerebrovascolari, del 26% la mortalità per cause cardiache e del 20% quelle per cause coronariche. Tab. 32.0.4

Approccio terapeutico (August, NEJM 348, 610; 2003) A No F.R. No T.O.

B >1 F.R. No T.O.

C T.O. e/o diabete +/- F.R.

Stile vita

Ter. farmacol. + stile

140-159 Provare nuovo stile di 90-99(I°stadio) vita per 12 mesi

Provare nuovo stile di vita per 6 mesi

Ter. farmacol. + stile

>160/>100 (2° stadio)

Ter. farmacol.

Ter. farmacol. + stile

>180/>110 (3° stadio)

Ter. farmacol.

Ter. farmacol. + stile

Pressione in mmHg 130-139/ 85-89

Legenda: F.R. Fattori di rischio fumo, dislipemia, diabete mellito, età > 60 anni, sesso maschile o femminile in post-menopausa, obesità (BMI > 30), microalbuminuria, filtrato renale < 60 mL/min, storia di malattia cardiovascolare, donne > 65 anni e uomini > 55 anni (August, NEJM 348, 610; 2003). T.O. Target d’organo: cardiopatia associata (ipertrofia ventricolare sinistra, precedente infarto o intervento di rivascolarizzaione miocardica, scompenso), precedente stroke o TIA, nefropatia, vasculopatia periferica, retinopatia. Stile vita: cambiare abitudini di vita.

354

32. Ipertensione

Tab. 32.0.5

Algoritmo terapeutico (Murashima, Current Therapy 2010) Modifica stile di vita

Pressione > 140/90 mmHg (> 130/80 mmHg in diabete o > 120/80 mmHg in insufficienza renale cronica proteinuria importante, scompenso cardiaco, cardiopatia ischemica) Indicazione chiara? SI

NO Sistolica (140-159) o diastolica (90-99) Stadio 1: diuretici tipo Tiazidi considerare ace inibitori, ARB, β bloccanti, calcioantagonisti o combinazioni

Sistolica ³ (160) o diastolica ³ (100) Stadio 2: combinazione di 2 farmaci di solito diuretico tipo Tiazidi + ace inibitore o ARB o β bloccante o calcioantagonista

Farmaci specifici per l’indicazione ± altri farmaci come diuretici ace inibitori, ARB, β bloccanti, calcio antagonisti

in caso di insuccesso ottimizzare dosaggio e/o aggiungere farmaci

Valori pressori diastolici compresi fra 85-89 mmHg. Andranno messe in atto le misure igieniche sottoriportate e andranno controllati i valori pressori per 4-6 mesi.  Trattare le Patologie associate: diabete, iperlipemia, apnea notturna, patologie del parenchima renale, aldosteronismo primario, stenosi arteria renale, feocromocitoma, Cushing, ipertiroidismo, coartazione dell’aorta ecc.  Evitare farmaci che possono aggravare l’ipertensione (vedi sotto ipertensioni resistenti).  Evitare lo Stress è fondamentale, possono risultare utili le tecniche di biofeedback (Messerli, Current Therapy 2003).  Il Fumo (per la trattazione vedi cap 34) va assolutamente scoraggiato, sia per gli effetti acuti che cronici. Potranno essere di aiuto le gomme o i patch alla nicotina e/o il Bupropione Zyban (Elliot, Current Therapy 2004). La pressione arteriosa aumenta di circa 10 mmHg in 15 min dopo 2 sigarette. Il fumo aumenta negli ipertesi di 2-10 volte il rischio di stroke. La sospensione del fumo riduce il rischio di infarto.  Non assumere più di 2 caffè al giorno a distanza di 10h (un caffè può aumentare di 10 mmHg la pressione arteriosa per 2h).  Alcool. È permesso un moderato consumo di vino, anche se è preferibile l’astensione, sia per un suo effetto favorevole sia per possibili interferenze farmacologiche. Si consiglia di non superare i 30 mL di

32. Ipertensione

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Etanolo che corrispondono a 300 mL di vino, 60 mL di whisky, 720 mL di birra. L’astensione dall’alcool riduce in media i valori pressori di 2-4 mmHg (Murashima, Current Therapy 2010). Un consumo >30 g/ die di alcool non solo aumenta la pressione ma anche il rischio di stroke (Prisant, Current Therapy 2009). Le donne assorbono maggiormente l’alcool per cui si consiglia di dimezzare le dosi. Sconsigliati i superalcolici.  Un’attività fisica isotonica (camminare, correre, nuotare, andare in bicicletta) 3-4 volte/sett per 30- 45 min con uno sforzo pari al 70% del massimo teorico riduce i valori pressori mediamente di 4-9 mmHg, può essere di grande aiuto e aumenta l’efficacia della terapia medica (Murashima, Current Therapy 2010). L’attività isometrica (sollevamento pesi, body building) è controindicata. Utili anche le tecniche di rilassamento.  Riduzione del peso, migliora l’assetto lipidico e negli obesi rappresenta la misura non farmacologica più efficace (Mulrow, Current Therapy 2006). La pressione diastolica scende abitualmente di 5-20 mmHg per ogni 10 Kg di peso perduto (Murashima, Current Therapy 2010). In alcuni casi una riduzione del peso del 5-10% può portare all’eliminazione dei farmaci antipertensivi (Still, Current Therapy 2009). Target BMI 18,5-24,9 Kg/m2.  Una dieta iposodica (<6 g/die di NaCl o <2,3 g/die di sodio o <100 mmol/die), corrispondente a una normale dieta senza aggiunta di sale, potrà essere utile particolarmente nei casi non trattati con diuretici. Nelle popolazioni a rischio meglio se <1,5 g/die (The Med. Letter 1384; 2012). Riduce in media i valori pressori di 2-8 mmHg (Murashima, Current Therapy 2010). Una dieta iposodica riduce l’escrezione di potassio e previene la sua deplezione, potenzia l’effetto ipotensivo degli ACEinibitori e dei ARB (Bloccanti Recettori Angiotensina). Alcuni hanno proposto una dieta moderatamente iposodica con aggiunta di 100 mEq/ die di cloruro di Potassio (spesso una dieta iposodica è iperpotassica), ma una reale efficacia del potassio nel ridurre la pressione deve essere ancora confermata (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Lo stesso vale per una dieta ricca di Calcio e Magnesio che non riducono la pressione ma hanno un effetto negativo in caso di deficit (Elliot, Current Therapy 2004).  Dieta. Può ridurre di 8-14 mmHg la pressione sistolica (Murashima, Current Therapy 2010). Una dieta ipolipidica, ma ricca in pesce, frutta, vegetali e fibre ha un effetto benefico non solo sull’ipercolesterolemia ma anche sulla riduzione del peso e della pressione arteriosa (Mulrow, Current Therapy 2006) (vedi cap 69). I cibi freschi sono da preferire a quelli conservati, perché contengono meno sodio e più potassio. Es 100 g di piselli conservati contengono 236 mg di sodio e 9,6 mg di potassio, mentre 100 g di piselli freschi contengono 2 mg di sodio e 316 mg di potassio. In commercio esistono dei sostituti del sale da cucina con meno sodio e più potassio (Saldue, Novosal). Valori pressori diastolici compresi tra 85-89 mmHg nonostante l’applicazione delle norme igieniche sopracitate. Occorrerà distinguere i pazienti a basso rischio, in cui non è richiesta terapia medica ma solo la continuazione delle norme igieniche, da quelli ad alto rischio, quali diabetici, iperlipidemici, fumatori, obesi, con età

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32. Ipertensione

> 60 anni o con precedente stroke o infarto miocardico o con interessamento dei vari organi da parte dello stato ipertensivo, in cui è richiesta anche una terapia medica, o con un rischio cardiovascolare a 10 aa ≥ 20% (Krause, BMJ 343, 4891; 2011).

Valori pressori diastolici stabilmente ≥ 90 mmHg o sistolici ≥ 180 mmHg In questi casi, in cui le misure igieniche soprariportate non sono sufficienti, anche se vanno comunque prescritte, è richiesto di associare un trattamento medico specifico (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). Il trattamento farmacologico della pressione arteriosa per valori di 90 mmHg ha ridotto le complicanze cerebrali, lo scompenso cardiaco congestizio sistolico e un po’ meno del previsto la coronaropatia e l’angina. Abitualmente si inizia con un solo farmaco (anche se abitualmente sono richiesti più farmaci), un diuretico o un β bloccante (August, NEJM 348, 610; 2003). Gli ACE-inibitori sono preferibili in caso di scompenso, diabete e nefropatia, in alternativa si potrà ricorrere ai calcioantagonisti mentre gli α1 bloccanti sono di terza scelta e utili in caso di ipertrofia prostatica associata (August, NEJM 348, 610; 2003). I calcioantagonisti e i diuretici sembrano prevenire lo stroke più di altri, sono quindi da preferire nei pazienti a rischio carebrovascolare (Messerli, Current Therapy 2003). Il diuretico è preferibile negli anziani, in caso di insufficienza cardiaca, asma bronchiale e diabete instabile. I β bloccanti sono da preferire nei pazienti giovani, ansiosi, anginosi, gottosi, affetti da tachicardia o emicrania. Tenere presente che la risposta dipende da molti fattori, ad esempio i giovani bianchi rispondono meglio ai β bloccanti e agli ACE-inibitori mentre i neri e gli anziani rispondono meglio ai diuretici e ai calcioantagonisti (August, NEJM 348, 610; 2003). Alcuni Autori impiegano come primo farmaco un calcioantagonista o un ACE-inibitore, soprattutto nei casi in cui sono controindicati sia i diuretici che i β bloccanti. A tale riguardo le nuove linee guida OMS suggeriscono di tener conto, nella scelta del farmaco, delle altre patologie concomitanti e di altri fattori di rischio, come il diabete mellito o la cardiopatia ischemica. Nelle stesse linee guida dell’OMS alcuni punti meritano di essere sottolineati:  È preferibile l’utilizzo di farmaci a lunga durata d’azione che presentano un duplice vantaggio, una ridotta frequenza di somministrazione (1 o 2 volte al giorno) e un migliore controllo della pressione nell’arco delle 24 ore.  È opportuno iniziare la monoterapia con un dosaggio basso, in particolare nell’ipertensione lieve. La monoterapia è sufficiente nel 35-50% dei casi (August, NEJM 348, 610; 2003) (Mulrow, Current Therapy 2006).  L’associazione di un altro farmaco a bassa dose può essere utile e consente spesso di evitare effetti collaterali e una migliore efficacia antipertensiva (August, NEJM 348, 610; 2003).

357

32. Ipertensione

Per Ipertensioni resistenti si intendono quei casi di pressione arteriosa >140/90 mmHg nei quali non si ottiene normalizzazione dei valori nonostante una triplice terapia ben condotta (Krause, BMJ 343, 489; 2011). Raccomandati ACE-inibitori o sartanici, calcioantagonisti e diuretici tiazidici (Myat, BMJ 345; e7473; 2012). Consigliato sempre uno screening per iperaldosteronismo primario (30% delle ipertensioni severe) (Murashima, Current Therapy 2010). Occorre, innanzi tutto, escludere cause altrimenti trattabili ed errori di misurazione. Aggiungere un quarto farmaco e/o contattare uno specialista esperto (Myat, BMJ 345; e7473; 2012) (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). Utilizzabili maggiori dosi di diuretico con l’eventuale aggiunta di Spironolattone se il potassio è ≤ 4,5 mmol/L (Myat, BMJ 345; e7473; 2012) (Krause, BMJ 343, 4891; 2011) o di Amiloride o Eplerenone in presenza di effetti collaterali quali ginecomastia (Myat, BMJ 345; e7473; 2012). In alcuni casi può risultare utile il ricorso all’ablazione del nervo renale mediante radio-frequenza, ma anche mediante crioablazione, microonde, ultrasuoni ad alta frequenza o infusione di sostanze nefrotossiche a livello locale (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014). Utile in particolare in caso di aumentata attività adrenergica, come insufficienza renale cronica, scompenso cardiaco congestizio, aritmie su base adrenergica, sindromi delle apnee ostruttive durante il sonno e ovaio policistico (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014). Criteri di eleggibilità per l’ablazione del nervo renale sono la presenza di ipertensione resistente con PA sistolica>160 mmHg (o >150 mmHg in caso di diabete o malattia cardiovascolare stabilita) (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014). Tale metodica è associata a rare complicazioni post-procedurali non severe come: ematomi, pseudo-aneurismi, piccoli sanguinamenti, vasospasmo dell’arteria renale. Necessita comunque ancora di valutazione di risultati a lungo termine (Papademetriou, Circulation 129; 1440: 2014). Tab. 32.0.6

Cause di ipertensioni resistenti (Murashima, Current Therapy 2010)

 Sovraccarico idrico (eccesso di sodio o inadeguato trattamento diuretico)  Dosi non adeguate dei farmaci impiegati  Combinazioni inappropriate  FANS  Stupefacenti (Cocaina, Anfetamine ecc)  Simpaticomimetici (decongestionanti, broncodilatatori, anoressizzanti  Contraccettivi orali  Steroidi surrenalici (eccesso di produzione o di somministrazione es. anabolizzanti)

 Ciclosporina e Tacrolimus  Eritropoietina  Liquirizia  Erbe medicinali  Eccesso di alcool (> 30 g/die)  Ipertensioni secondarie  Altri farmaci es Disulfiram, IMAO associati a cibi conTiramina  Altre sostanze: caffeina, tabacco Sospensione di alcool, β bloccanti o Clonidina

358 Tab. 32.0.7

32. Ipertensione Fattori che contribuiscono all’ipertensione resistente (Myat, BMJ 345; e7473; 2012)

- Stile di vita: obesità; eccessivo consumo di alcool; eccessiva assunzione di sodio alimentare; uso di cocaina e anfetamine. - Cause farmacologiche: FANS; contraccettivi orali; ormoni andrenergici; agenti simpaticomimetici; Eritropoietina, Ciclosporina, Tacrolimus; liquirizia, erbe medicinali. - Sovraccarico di volume: progressiva insufficienza renale; eccessivo consumo di sale; inadeguato trattamento diuretico. - Cause secondarie di IA resistente: iperaldosteronismo primitivo; stenosi dell’arteria renale; malattia del parenchima renale; sindrome dell’apnea ostruttiva durante il sonno; feocromocitoma; malattia della tiroide; sindrome di Cushing; coartazione dell’aorta; tumori endocranici.

1. CASI PARTICOLARI

 Ipertensione negli anziani (≥55 aa): la terapia farmacologica si è dimo-

strata utile in caso di pressione diastolica > 90 mmHg e sistolica > 160 mmHg, quest’ultima, che è più importante della diastolica, va mantenuta < 140 mmHg se < 80 aa e < 150 mmHg se ≥ 80 aa (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). Di fondamentale importanza la terapia non farmacologica (vedi sopra) e in particolare la dieta. L’abbassamento dei valori pressori è più importante del tipo di farmaco impiegato, tuttavia il diuretico è di solito preferibile (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Spesso si tratta di ipertensioni a bassa reninemia (quindi più sensibili alla terapia diuretica) e in molti casi vi è associata una lieve insufficienza cardiocircolatoria (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Farmaci abbastanza sicuri sono i calcioantagonisti. I β bloccanti sono spesso sconsigliati. Tenere presenti eventuali comorbidità (Krause, BMJ 343, 4891; 2011).  Ipertensione associata al diabete: valori ottimali sono più bassi del solito < 130 mmHg per la sistolica e < 80 mmHg per la diastolica. Farmaci abbastanza sicuri sono i calcioantagonisti, gli ACE-inibitori e gli ARB che hanno un effetto protettivo renale (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Utili anche diuretici e β bloccanti (Prisant, Current Therapy 2009). Sono sconsigliati i β bloccanti e i diuretici se il paziente è trattato con antidiabetici orali. Eventualmente α bloccanti.  Ipertensione associata a scompenso cardiaco: utili i diuretici, gli ACEinibitori, gli ARB, l’Amlodipina e i vasodilatatori; controindicati i β bloccanti, il Verapamil e gli α centrali.  Ipertensione associata ad angina: utili i β bloccanti (se da sforzo), i calcioantagonisti (se spontanea), i diuretici e gli ACE-inibitori (se da scompenso) sconsigliati l’Idralazina e il Minoxidil.  Ipertensione con insufficienza renale: utili gli Ace-Inibitori e i bloccanti dei recettori dell’Angiotensina II (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). È estesamente trattata al cap 54.  Ipertensione cronica in gravidanza: riduzione dell’attività fisica, il riposo a letto è uno dei provvedimenti più importanti. Evitare fumo, alcool e FANS. Quando possibile ridurre il peso prima di intraprendere una gravidanza (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Appropriata quantità di sale con la dieta (non superiore a 2-5 g/die). Un’eccessiva quantità di sodio può aggravare l’ipertensione, ma un’insufficiente quantità può determinare una diminuzione della perfusione placentare.

32. Ipertensione

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Molte delle pazienti con ipertensione lieve o media non richiedono trattamento farmacologico. Tuttavia, nei casi in cui questo fosse richiesto, l’α metil-dopa è il farmaco di prima scelta (Seely, Circulation 129; 1254: 2014) sebbene recenti linee guida ne consigliano la sostituzione in quanto può associarsi a sedazione, ipotensione posturale e depressione (Bramham, BMJ 346, f894; 2013). Il Labetalolo è spesso raccomandato come alternativa di prima scelta (Seely, Circulation 129; 1254: 2014), mentre nell’ambito dei calcioantagonisti, la Nifedipina a lunga durata d’azione è la più utilizzata (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). I diuretici sono sconsigliati, a meno che non vi sia edema polmonare o scompenso cardiaco, perché riducono bruscamente il flusso placentare e presentano il rischio di oligoidramnios. ACE-inibitori e ARB sono controindicati per il rischio di malformazioni o morte neonatale (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). In caso di trattamento farmacologico precedente lo stato di gravidanza, può essere necessario ridurre il dosaggio degli antipertensivi o procedere con la sospensione se PA <130/80 mmHg (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Valori di PA sistolica ≥160 mm Hg o di PA diastolica ≥110 mm Hg richiedono somministrazione di terapia endovena come Labetalolo o Idralazina, in base alle esperienze riportate nei casi di preeclampsia severa (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). In caso di eclampsia vedi cap 86 par 12.  Ipertensione durante l’allattamento: l’allattamento dovrebbe essere sempre incoraggiato anche se alcuni farmaci possono ritrovarsi nel latte, seppure a concentrazioni inferiori rispetto al plasma materno (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Va posta attenzione nell’uso dell’Atenololo, per riportati casi di letargia e bradicardia nei lattanti (Seely, Circulation 129; 1254: 2014). Tra i farmaci consigliati Labetalolo, Metildopa, Captopril, Enalapril e Nifedipina a lunga azione (Bramham, BMJ 346, f894; 2013). Controindicato l’uso dei diuretici, per la possibile riduzione della produzione del latte materno (Seely, Circulation 129; 1254: 2014) (vedi Tab. 32.1.1).  Ipertensione nei giovani <55 aa: i farmaci di scelta sono ACE-inibitori e ARB seguiti da diuretici e calcio antagonisti (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011).  Ipertensione nei bambini: di scelta i calcioantagonisti, β bloccanti e gli ACE-inibitori, questi ultimi sono controindicati quando c’è associata una patologia nefrovascolare bilaterale (Tullus, Lancet 371, 1453; 2008).  Ipertensione associata a vasculopatie periferiche: utili i diuretici, i calcioantagonisti (di prima scelta), gli ACE-inibitori, sconsigliati i β bloccanti.  Ipertensione nefrovascolare: utile un’angioplastica dell’arteria renale anche se non sempre risolutiva (Tullus, Lancet 371, 1453; 2008).  Ipertensione associata ad epatopatie: sconsigliati il Labetalolo, la Reserpina e l’α metil-dopa. Utili i calcioantagonisti.  Ipertensione associata a broncopneumopatia cronica: calcioantagonisti, ACE-inibitori, diuretici (possono aumentare la densità delle secrezioni). Controindicati i β bloccanti.  Ipertensione associata a gotta: calcioantagonisti, ACE-inibitori. Sconsigliati i diuretici e i β bloccanti.  Ipertensione associata ad ulcera peptica: evitare Reserpina, Guanetidina, Guanabenz e Spironolattone. Utili i calcioantagonisti.  Ipertensione associata ad immunopatie: evitare α metil-dopa, idralazina e ACE-inibitori.

360

32. Ipertensione

 Ipertensione associata ad emicrania: indicati β bloccanti senza ISA e

calcioantagonisti. Sconsigliati vasodilatatori, Nifedipina e Doxazosin.  Ipertensione associata a morbo di Raynaud: utili calcioantagonisti, diuretici e vasodilatatori. Controindicati i β bloccanti.  Ipertensione associata a tachicardia: utili i β bloccanti, Diltiazem Verapamil. Controindicata la Nifedipina.  Ipertensione associata a ipertiroidismo: utili i β bloccanti.  Ipertensione associata ad ansia: β bloccanti e α centrali.  Ipertensione associata a insonnia: Clonidina e α metil-dopa. Sconsigliati i β bloccanti.  Ipertensione associata a depressione: evitare Reserpina, α centrali tipo Doxazosin e β bloccanti. Utili gli ACE-inibitori e i calcioantagonisti. Tab. 32.1.1 Terapia antiipertensiva durante l’allattamento: farmaci e posologia (raccomandazioni NICE) (Bramham BMJ 346, f894; 2013) Commento Dose Farmaci* α/β bloccanti: - Labetalolo

100-600 mg/8h

- Atenololo

25-100 mg /die

Calcioantagonisti: - Nifedipina SR

10-20 mg/12h

- Livelli nel latte materno molto bassi per essere dannosi; sebbene controindicata dalla casa produttrice, è largamente utilizzato senza effetti collaterali neonatali

- Amlodipina

5-10 mg /die

- Nifedipina MR

30-60 mg die

- Terapia di seconda scelta per le pazienti che richiedono una unica somministrazione giornaliera, livelli nel latte materno molto bassi per essere dannosi; controindicati da casa produttrice, ma comunque utilizzati nella pratica clinica senza effetti tossici

ACE inibitori - Enalapril

5-20 mg x 2/die

Controindicati Altri ACE inibitori Non raccomandati o antagonisti dei recettori dell’angiotensina Diuretici

Non raccomandati

- Riscontrate solo in piccole quantità nel latte materno - Terapia di seconda scelta per le donne che richiedono una unica somministrazione giornaliera

- Possono essere usati nelle pazienti che già assumevano ACE inibitori, quando il farmaco di prima scelta non può essere usato, o quando è necessaria una protezione renale o cardiaca. Escreti a livello del latte materno in piccole concentrazioni, molto basse per essere tossiche Pochi dati disponibili durante l’allattamentoControidicati dalla casa produttrice

Causa eccessiva sete nelle donne in allattamento; dosi massicce possono inibire la lattazione

*Nessuno di questi farmaci è riconosciuto per l’utilizzo in gravidanza.

361

32. Ipertensione

 Ipertensione associata a dislipemia: utili i calcioantagonisti, gli ACE-

inibitori e α bloccanti. Sconsigliabili i β bloccanti, i diuretici tiazidici e gli α centrali-stimolanti. Sotto studio (ASCOT) l’associazione calcioantagonisti e statine.  Ipertensione associata a impotenza: utili gli ACE-inibitori e gli AR bloccanti, i calcioantagonisti e il Minoxidil. Controindicati la Clonidina, i diuretici e i β bloccanti.  Ipertensione nella razza nera: preferibili i calcioantagonisti, che risultano più efficaci, o i diuretici (The Med. Letter-TG 10, 5; 2012). Gli ACE inibitori e gli ARB sono in questi pazienti meno efficaci (The Med. Letter-TG 10, 5; 2012). Sono preferibili valori inferiori al solito e < 130 mmHg per la sistolica.  Ipertensione associata a ipertrofia prostatica: α bloccanti tipo Doxazosin e Tamsulosina.  Ipertensione associata a disturbi vasomotori da menopausa: Clonidina e a agonisti centrali. Sconsigliati i vasodilatatori.  Ipertensione associata a glaucoma: β bloccanti e diuretici.  Ipertensione associata a sinusite e rinite: α agonisti centrali.  Ipertensione associata a tremore: β bloccanti e calcioantagonisti.  Ipertensione associata a osteoporosi: diuretici tiazidici.  Ipertensione associata a Ciclosporina: calcioantagonisti diidropiridinici.

2. FARMACI IMPIEGATI Oltre i farmaci ad azione ipotensiva occorre ricordare l’utilità di altri farmaci per le patologie associate quali iperlipemie, diabete, vasculopatie, nefropatie ecc. Gli inibitori delle HMG-CoA reduttasi sarebbero efficaci anche nei pazienti ipertesi non ipercolesterolemici (ASCOT-LLA Trial, Lancet, 361, 1149, 2003). Nella scelta del farmaco verranno tenuti presenti, oltre il costo, eventuali patologie associate che possono condizionare indicazioni e controindicazioni (vedi sopra) (August, NEJM 348, 610; 2003). È opportuno iniziare con un solo farmaco a basso dosaggio. La monoterapia è sufficiente nel 35-50% dei casi (August, NEJM 348, 610; 2003). I dosaggi dei relativi farmaci saranno individualizzati caso per caso. Taluni pazienti che rispondono insoddisfacentemente o non tollerano un dato farmaco possono presentare una favorevole risposta a un altro farmaco. Per anni sono state criminalizzate le associazioni fisse ma recentemente sono state rivalutate perché meno costose e meglio accettate dal paziente per la maggiore praticità (The Med. Letter-TG 10, 5; 2012). Si preferisce iniziare una terapia secondo la regola ABCD. A = ACEinibitori e ARB, B = β-bloccanti, C = calcioantagonisti, D = diuretici. Anche se in base al tipo di paziente può variare, es C e D sono preferibili nei pazienti con bassa renina, come africani o anziani (≥ 55 aa) (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Se è stata iniziata una monoterapia con C o D oppure con A si può associare l’altra classe e se necessitano di 3 farmaci consigliati A+C+D (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). I B sono da riservare ai casi con altre indicazioni oltre l’ipertensione o in associazione (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Non utilizzare insieme ACE inibitori e ARB per il trattamento ipertensivo perché non è una delle associazioni più razionali (Krause, BMJ 343, 4891; 2011).

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32. Ipertensione

DIURETICI Impiegati da oltre 40 anni (vedi cap 9). Preferibili i tiazidici, che hanno un’azione diuretica più debole, tipo l’Idroclorotiazide (12,5-25 mg/die) a breve azione e il Clortalidone (50 mg/die) a lunga azione (The Med. LetterTG 10,5; 2012). L’impiego di diuretici drastici, tipo la Furosemide, non presenta vantaggi rispetto ai sopracitati diuretici, va quindi riservato a quei pazienti che non si sono giovati della loro somministrazione o con ridotto filtrato glomerulare (Mulrow, Current Therapy 2006). La Torasemide ha un emivita più lunga e una migliore biodisponibilità rispetto alla Furosemide (Murashima, Current Therapy 2010). Riducono la volemia e, in terapia cronica, le resistenze periferiche e l’osteoporosi (Prisant, Current Therapy 2009). Utili nelle ipertensioni sistoliche. È dimostrato che riducono morbidità, stroke, scompenso cardiaco e mortalità cardiovascolare (Murashima, Current Therapy 2010). Sono infatti la classe di farmaci più efficace nel prevenire lo scompenso cardiaco da ipertensione (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Preferibili, se la terapia è da iniziare o da modificare, diuretici tipo tiazidi, come Clortalidone 12,5-25 mg/die oppure Indapamide 2,5 mg/die, rispetto a un tiazidico convenzionale (Krause, BMJ 343, 4891; 2011). Lo Spironolattone (meno potente) viene riservato alle forme con iperaldosteronismo o quando si voglia avere un risparmio del potassio. Di solito non viene usato da solo ma in associazione con altri diuretici più potenti. Come gli altri risparmiatori di potassio non va associato agli ACE-inibitori. I diuretici sono efficaci da soli nel 50% dei pazienti con ipertensione lieve ma, per i loro effetti collaterali, il loro impiego è di solito in associazione ad altri farmaci e quindi a dosaggi inferiori (Murashima, Current Therapy 2010). Nei pazienti ipertesi e diabetici, in assenza di altre comorbidità, l’uso di diuretici e β bloccanti dovrebbe essere evitato (vedi cap 66 par 5) (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Particolarmente efficaci negli anziani, obesi, diabetici, pazienti con eccesso di sodio nella dieta, nella razza nera, nei fumatori, nell’insufficienza renale cronica. Possono causare iponatremia, ipocalcemia e iperuricemia. Il trattamento dell’ipopotassiemia indotta da diuretici ne aumenta l’efficacia.

β BLOCCANTI Impiegati nella terapia dell’ipertensione da oltre 30 anni. Esistono varie ipotesi per spiegare il loro meccanismo d’azione nell’ipertensione: a) rendono più sensibili i barocettori b) bloccano la liberazione di renina c) hanno azione centrale d) determinano autoregolazione alla diminuzione della gittata e) provocano depressione della contrattilità miocardica. Sono da molti preferiti perché inducono meno alterazioni metaboliche e sono più efficaci, eccetto negli anziani, fumatori e nella razza nera se associati ai diuretici (Prisant, Current Therapy 2009). Nelle ipertensioni lievi sono efficaci da soli nel 50% e associati ai diuretici nel 75%. Non dovrebbero essere la terapia iniziale in caso di ipertensione non complicata (Murashima, Current Therapy 2010).

32. Ipertensione

363

Sono particolarmente indicati (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005):  se

è associata angina o precedente  nelle terapie dialitiche croniche infarto miocardico  quando altre terapie hanno fallito  se è associata tachicardia  nei giovani  nelle ipertensioni nefrovascolari  in caso di emicrania, ansia, gotta,  nelle ipertensioni maligne glaucoma e tremore.

Per le controindicazioni e la trattazione dei β bloccanti vedi cap 7. Non è stata dimostrata una significativa differenza fra i vari tipi di β bloccanti anche se quelli con attività simpaticomimetica intrinseca sembrano non interferire con il metabolismo dei grassi (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), tra i più impiegati l’Atenololo Tenormin, per la lunga durata di azione e per la selettività, dose 1/2-1 cps/die. Associati ai diuretici possono ridurre la mortalità negli ipertesi anziani, sono utili nell’infarto miocardico e nello scompenso cardiaco (Prisant, Current Therapy 2009) ma poco utili nelle ipertensioni sistoliche dato che la bradicardia tende a far aumentare la pressione sistolica. In commercio vi sono molte confezioni contenenti l’associazione β bloccante e diuretico. I vantaggi dell’impiego di queste confezioni è la riduzione del numero di compresse che il paziente deve assumere, lo svantaggio è che i due farmaci sono in rapporto fisso. Possono essere impiegati anche farmaci α-β bloccanti in rapporto di azione α/β = 1/3: Labetalolo Trandate cpr 100-200 mg, f ev 100 mg (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Impiegato sia nelle terapie croniche (1-2 cps/8h) che nelle crisi ipertensive (specie se da sospensione di Clonidina), 200 mg diluiti in 200 mL di glucosata al 5% da infondere in base alla risposta ottenuta. Carvedilolo Carvipress cpr 25 mg, farmaco simile al precedente ma con rapporto di azione α/β = 1/9 (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sembrano avere minori effetti collaterali (Murashima, Current Therapy 2010). I β bloccanti possono essere utili anche nei pazienti giovani ansiosi con sindrome del cuore ipercinetico (Prisant, Current Therapy 2009); quelli non selettivi, come il Propranololo, possono essere utili nel tremore essenziale e nelle emicranie perché bloccano i recettori β2 (Prisant, Current Therapy 2009); i β1 selettivi sono preferibili nelle patologie broncospastiche polmonari, nelle patologie vascolari periferiche, nel diabete mellito. Ricordare che ad alte dosi nessun β bloccante rimane selettivo (Prisant, Current Therapy 2009). I β bloccanti non selettivi sono sconsigliati nei diabetici in terapia insulinica perché possono mascherare i sintomi ipoglicemici (Prisant, Current Therapy 2009). I β bloccanti non hanno un effetto sinergico con gli ACE inibitori, ARB e α2 stimolanti (Prisant, Current Therapy 2009). L’associazione α2 stimolanti e β bloccanti aumenta la pressione e una sospensione rapida di uno dei due causa un’elevazione importante della pressione per una vasocostrizione non bilanciata recettore α indotta. L’associazione con Verapamil o Diltiazem può causare scompenso cardiaco, bradicardie estreme e un blocco della conduzione (Prisant, Current Therapy 2009). Molta attenzione è richiesta nel ridurre (14 gg) i β bloccanti nei pazienti coronaropatici (Prisant, Current Therapy 2009).

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32. Ipertensione

ANTAGONISTI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA  Per approfondire Ritter, BMJ 342, 1673; 2011; The Med. Letter-TG 10, 5; 2012

Utile controllare, dopo l’inizio della terapia, renina e Aldosterone per eventuali diagnosi differenziali (nel caso di livelli elevati di quest’ultimo consultare la sezione nel capitolo dello scompenso cardiaco) (vedi cap 31 par 1) (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Vengono distinti in: a) Inibitori dell’enzima di conversione da angiotensina I a II (ACEinibitori). Impiegati da oltre 20 anni, prevengono la conversione dell’Angiotensina I in Angiotensina II ma quest’ultima può venire sintetizzata anche da altri enzimi che non vengono bloccati dagli ACE-inibitori. Diminuiscono la secrezione di Aldosterone e la ritenzione di sodio e acqua. Sono dotati di azione centrale e periferica sulle bradichinine, ne inibiscono la degradazione e, secondo alcuni, si verificherebbe una maggiore disponibilità di prostacicline con il blocco dell’enzima convertente (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Normalmente non sono più efficaci dei diuretici e dei β bloccanti ma sono utili nei casi in cui questi sono controindicati (diabetici, gravidanza, iperuricemici, dislipidemici e asmatici) o in associazione a questi. Sono particolarmente utili in pazienti con bassa frazione di eiezione cardiaca o insufficienza renale cronica o postinfartuali (Murashima, Current Therapy 2010). Nei pazienti con associata angina riducono la frequenza di infarti e di morti (The Med. LetterTG 10, 5; 2012). Nei neri, anziani e pazienti affetti da sola ipertensione sistolica hanno, a differenza dei diuretici, una risposta inferiore (The Med. Letter-TG 10, 5; 2012). Da soli sono efficaci nel 50% dei casi (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’efficacia dei vari prodotti è simile (Mulrow, Current Therapy 2006), cambia solo la durata di azione ed è indipendente dai valori di reninemia. Di solito (Lisinopril, Captopril, Enalapril) vengono rimossi con l’emodialisi. Tab. 32.2.1

Profarmaco

Inizio Azione

Picco Azione (h)

Durata Azione (h)

Dose media(mg)

Captopril Enalapril Lisinopril Pentapril Ramipril Alacepril Quinapril

NO SI NO SI SI SI SI

15-30min 1-2h 1h ½h ½-1h ½h 1h

1-2 4-8 2-4 2-3 3-8 2-3 2-4

6-10 18-30 18-30 10-18 24-36 6-10 18-30

100 20 10 750 20 50 20

Effetti collaterali (ridotti a bassi dosaggi): febbre, rash cutanei (10%), alterazioni dell’appetito e del gusto (7%), questi ultimi più rari con

32. Ipertensione

365

l’Enalapril e il Lisinopril perché non contengono gruppi sulfidrilici rispetto al Captopril, aumento della creatininemia, ipotensione posturale, soprattutto alla prima somministrazione, che può essere particolarmente severa entro 2 ore dalla prima dose, agranulocitosi (0,3%), sindromi nefrosiche (1,2%), glomerulonefriti membranose, prurito (2%), eruzioni cutanee, ridotta secrezione di aldosterone con iperpotassiemia (non associare potassio o risparmiatori di questo ma diuretici d’ansa), vertigini, cefalea, depressione, astenia, nausea, diarrea, crampi muscolari, aumento degli enzimi epatici, ittero, pancreatite, edema angioneurotico (più frequente nella razza nera e meno frequente con gli agonisti competitivi dell’Angiotensina II) (Prisant, Current Therapy 2009) (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011), tosse secca dal 15% (non dose dipendente) al 30% più frequentemente in donne non fumatrici e con familiari di origine cinese. La tosse può impiegare fino a 4 settimane per regredire dopo la sospensione (Hill, Current Therapy 2012). Sconsigliati nelle ipertensioni nefrovascolari da stenosi bilaterale delle arterie renali o monolaterale in monorene o vasculopatia renale diffusa, compressione dell’arteria renale nel rene policistico, per il rischio di insufficienza renale acuta (Prisant, Current Therapy 2009) (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Controindicati anche in gravidanza, per il rischio di malformazioni fetali, ipoplasia cranica facciale, ritardo intrauterino, idramnios, dotto di Botallo pervio e per un’aumentata mortalità fetale (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Nei pazienti anziani, disidratati o in terapia con FANS possono determinare insufficienza renale acuta (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005), i FANS possono inoltre ridurre il loro effetto ipotensivo (Prisant, Current Therapy 2009). Sconsigliati in pazienti con storia di angioedema (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). L’intensità degli effetti collaterali, tipo la tosse, non è correlata al dosaggio, aumentare quindi le dosi prima di ritenerli inefficaci. Non provocano impotenza, né faticabilità, né alterazioni del metabolismo degli zuccheri e dei grassi (The Med. Letter 1186; 2004). Di prima scelta nei diabetici (vedi cap 66 par 5) perché riducono l’insulino-resistenza e ritardano il danno renale (indipendentemente dall’effetto ipotensivo), nelle nefropatie, nelle cardiopatie con ridotta frazione di eiezione (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007) e nelle crisi renali sclerodermiche (Prisant, Current Therapy 2009). Riducono la proteinuria e la progressione verso l’insufficienza renale cronica (Murashima, Current Therapy 2010). Prima di iniziare la loro somministrazione è opportuno ridurre o sospendere le eventuali altre terapie antipertensive; i diuretici potranno essere ripresi successivamente, se la risposta non è sufficiente, dato che ne potenziano l’efficacia. Utile può risultare l’associazione, anche in dosi fisse, con calcioantagonisti, meno utile l’associazione con β bloccanti (Elliot, Current Therapy 2004). Gli ACE inibitori hanno un effetto maggiore se associati ai diuretici e ai calcioantagonisti, a differenza di quando vengono associati a β bloccanti e ARB (Prisant, Current Therapy 2009).

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32. Ipertensione

Tab. 32.2.2 Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensima (ACE-inibitori) (The Med. Letter 10,5; 2012) Farmaco*

Alcune formulazioni orali

Dosaggio giornaliero di mantenimento

Benazepril1 Cibacen Captopril1

5-10 mg 5-10 mg 25-50 mg

Capoten Enalapril1 Enapren Fosinopril1 Elifen Lisinopril1 Zestri Moexipril Femipres Perindopril1 Coversyl Quinapril1 Accuprin Ramipril1 Unipril Trandolapril1 Gopten

25 mg 5-20 mg 5-20 mg 20 mg 10-20 mg 5-20 mg 5-20 mg 15 mg

10-80 mg in 1 o 2 dosi (10-40 mg in 1 o 2 dosi) 12,5-150 mg in 2 o 3 dosi (50-150 mg in 2 o 3 dosi) (50-100 mg in 1 o 2 dosi) 2,5-40 mg in 1 o 2 dosi (10-40 mg in 1 dose) 10-80 mg in 1 o 2 dosi (10-40 mg in 1 dose) 5-40 mg in 1 dose (10-20 mg in 1 dose) 7,5-30 mg in 1 o 2 dosi (7,5-15 mg in 1 dose) 4-8 mg in 1 o 2 dosi (5-10 mg in 1 dose) 5-80 mg in 1 o 2 dosi (10-40 mg in 1 o 2 dosi) 1,25-20 mg in 1 o 2 dosi (2,5-10 mg in 1 dose) 1-8 mg in 1 o 2 dosi (2-4 mg in 1 dose)

4-5-8-10 mg 5-10 mg 5-20 mg 5-20 mg 2,5-5-10 mg 2,5-5-10 mg 2 mg 0,5-2 mg

Categoria d’uso in gravidanza D C/D

C/D C/D C/D C/D D D C/D C/D

Medicinale equivalente

b) Bloccanti del Recettore dell’Angiotensina II (ARB) Bloccano il sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone prevenendo il legame dell’Angiotensina II al recettore per l’Angiotensina II (Prisant, Current Therapy 2009). A differenza degli ACE inibitori che agiscono ugualmente sui recettori AT1 e AT2, gli ARB inibiscono completamente gli effetti degli AT1 e stimolano gli AT2 (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007) (Prisant, Current Therapy 2009). Non aumentano i livelli di Bradichinina, responsabile di certi effetti collaterali degli ACE-inibitori (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Riducono lo sviluppo di nuovi casi di diabete mellito e di progressione della nefropatia diabetica (Murashima, Current Therapy 2010). Hanno azione sinergica con i diuretici e i calcioantagonisti. Mentre il Losartan (il primo del gruppo) era meno potente degli ACEinibitori, i nuovi sembrano equivalenti (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Rispetto agli ACE-inibitori hanno il vantaggio di non provocare tosse e reazioni cutanee e lo svantaggio di essere più costosi, avrebbero lo stesso effetto cardio e nefroprotettivo indipendentemente dall’effetto ipotensivo (Murashima, Current Therapy 2010). Non sembrano altrettanto efficaci in caso di nefropatia diabetica (vedi cap 66 par 5) (B.M.J. 329, 828; 2004). Vengono riservati, per ora, ai casi

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32. Ipertensione

che non tollerano gli ACE-inibitori avendo maggiori evidenze e minori costi (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Hanno una maggiore durata d’azione e un più ampio range dose-risposta (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sarebbero più efficaci dei β bloccanti nei pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra anche nel ridurre la stessa ipertrofia (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007) (Prisant, Current Therapy 2009). Sembrano utili nella prevenzione della fibrillazione atriale nei pazienti con scompenso cardiaco sia in monoterapia che in associazione all’amiodarone (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Sono meno efficaci nella razza nera (Prisant, Current Therapy 2009). Sono controindicati in gravidanza (Murashima, Current Therapy 2010). Possono aumentare la creatininemia (accettabile fino al 30% di aumento) e la kaliemia (Murashima, Current Therapy 2010). Tab. 32.2.3 Bloccanti del recettore per l’Angiotensina (ARB) (The Med. Letter 10,5; 2012) Farmaco*

Alcune formulazioni orali

Azilsartan 20-40 mg (Edaebi) Candesartan 8-16-32 mg (Ratacand) Eprosartan 600 mg (Tevetenz) Irbesartan 75-150-300 mg (Aprovel) Losartan (med.equivalente) 12,5-50-100 mg (Lortaan) 12,5-50-100 mg Olmesartan 10-20-40 mg (Olmetec) Telmisartan 2-40-80 mg (Micardis) Valsartan 80-160 mg (Tareg) Rivestite 40-320 mg

Dosaggio giornaliero di mantenimento 80 mg in 1 dose (40-80 mg in 1 dose) 8-32 mg in 1 dose (8-16 mg in 1 dose) 400-800 mg in 1 o 2dosi (600 mg in 1 dose) 150-300 mg in 1 dose (150 mg in 1 dose) 25-100 mg in 1 o 2 dosi (50-100 mg in 1 dose) 20-40 mg in 1 dose (10-20 mg in 1 dose) 20-40 mg in 1 dose (40-80 mg in 1 dose) 80-320 mg in 1 dose

Categoria d’uso in gravidanza C/D C/D C/D C/D C/D C/D C/D D

Si possono trovare anche in associazione fissa con Amlodipina e diuretici (vedi cap 5, par 1). c) Inibitori diretti della renina Inibitori non peptidici della renina e a differenza degli ACE inibitori e degli ARB non sembrano aumentare l’attività reninica plasmatica e i livelli di bradichinina ritenuta responsabile dell’angioedema e della tosse (The Med. Letter 1258; 2007).  Aliskiren Rasilez cpr 150-300 mg. 150-300 mg in unica dose associabile a un diuretico tiazidico, tipo Idroclorotiazide Rasilez HTC, o a un calcioantagonista, tipo Amlodipina Tekamlo (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1353; 2011). Agisce legandosi al sito catalitico della renina inibendolo (The Med. Letter 1326; 2010). Riduce la proteinuria (Murashi-

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32. Ipertensione

ma, Current Therapy 2010). Non si è dimostrato in grado di migliorare gli esiti clinici (The Med. Letter 1361; 2011). Controindicato in gravidanza (The Med. Letter 1326; 2010). Effetti collaterali: rash cutanei, iperuricemia, gotta e calcolosi renale (The Med. Letter 1258; 2007). Non raccomandata l’associazione con ACE-inibitori e ARB, anzi è controindicata in pazienti con diabete o insufficienza renale (VFG <60mL/min/1,73m2) e, se già in terapia, è consigliata una rivalutazione (AIFA, Note Inf, 27/2/2012).

CALCIOANTAGONISTI Impiegati da oltre 25 anni nella terapia dell’ipertensione (vedi cap 5). Utili in caso di diabete, iperlipemia, asma, gotta, alterazioni sessuali (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Impiegati quando ci sono controindicazioni ai diuretici e ai β bloccanti o in caso di scompenso (Amlodipina), angina (Amlodipina, Nifedipina e Diltiazem), tachicardia (Verapamil), negli anziani e nella razza nera (Amlodipina e Nifedipina) (Prisant, Current Therapy 2009). Utili associazioni tipo Amlodipina-β bloccanti, Verapamildiuretici e Amlodipina-Perindopril. Da soli sono efficaci nel 60% dei casi. Sono sinergici con la maggior parte dei farmaci, per esempio AmlodipinaDoxazosin, e anche tra loro, es Diidropiridine e non Diidropiridine. Sono controindicati nello scompenso cardiaco sistolico, infarto del miocardio acuto e nell’angina instabile (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Possono causare bradicardia severa se associati ai β bloccanti (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011) (Murashima, Current Therapy 2010). Possono causare edema periferico (Ritter, BMJ 342, 1673; 2011). Sconsigliati quelli a breve emivita, sospettati di aumentare l’incidenza di infarti e di morte; preferibili quelli a lunga durata d’azione tipo l’Amlodipina (The Med. Letter 1186; 2004). Le formulazioni a lento rilascio di Diltiazem e Verapamil sono utili con una somministrazione serale perché agiscono il mattino dopo, quando gli eventi cardiovascolari sono più frequenti (Prisant, Current Therapy 2009). Nell’angina stabile sono utili Amlodipina, Diltiazem, Nicardipina, Nifedipina e Verapamil (Prisant, Current Therapy 2009). Utili nei vasospasmi, come quelli indotti dalla cocaina, e nell’ipertensione indotta dalla ciclosporina (Prisant, Current Therapy 2009).

α BLOCCANTI PERIFERICI Dati gli effetti collaterali (frequente intolleranza, sedazione, faticabilità, secchezza delle fauci, congestione nasale, ipotensione ortostatica, nausea, palpitazioni, stordimento, cefalea, astenia, effetti anticolinergici, incontinenza urinaria da sforzo nelle donne, vertigini, edemi e raramente porpora, leucopenia, priapismo e impotenza) sono farmaci di terza scelta (Murashima, Current Therapy 2010). Un trattamento con questi farmaci potrebbe determinare un aumento dell’incidenza dello scompenso rispetto alla terapia con diuretici (The Med. Letter 1186; 2004). Utili in caso di ipertrofia prostatica associata (vedi cap 57). Sono sinergici con la maggior parte degli ipertensivi eccetto gli α2 stimolanti (Prisant, Current Therapy 2009). Riducono i livelli di LDL e trigliceridi, aumentano le HDL, la sensibilità all’insulina, ma non causano disfunzione erettile (Prisant, Current Therapy 2009).

32. Ipertensione

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Doxazosin Cardura cpr 2-4 mg. Potente e specifico bloccante α1 (post-sinaptico) dotato di azione dilatatrice sia arteriosa che venosa con durata d’azione 36h. L’assenza di antagonismo α2 può giustificare l’assenza di tachicardia riflessa (a differenza dell’Idralazina) e di liberazione di renina. Non interferisce con il metabolismo degli zuccheri e dei grassi, anzi forse riduce i grassi e aumenta le HDL (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Usare con cautela in caso di emicrania. L’escrezione è a livello biliare per oltre il 90%. La sua farmacocinetica rende più raro l’effetto ipotensivo «prima-dose» e permette la monosomministrazione/die (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’efficacia è simile a quella dei β bloccanti, dei calcioantagonisti e degli ACE-inibitori, senza le loro controindicazioni ma con una maggiore incidenza di accidenti cardiovascolari (Hypertension 42, 239; 2003). Dosaggio iniziale 1 mg/die, mantenimento 2-4 mg/die (massimo 16 mg/die). Può dare tachifilassi. Nell’ipertensione moderata può essere impiegato da solo o in associazione.  Terazosina Itrin cpr 2-5 mg. Simile al precedente con emivita minore (18h). 

Ad azione post-gangliare (periferica) prevalente Reserpina Per gli effetti collaterali oggi viene raramente impiegata (The Med. Letter-TG 10, 5; 2012): rischio di depressione nervosa, vasodilatazione periferica, ritenzione idrosalina, congestione nasale, aumento della secrezione gastrica (per cui non è indicata negli ulcerosi), secchezza delle fauci, nausea, diarrea, bradicardia, depressione psichica (a volte rende necessaria la sospensione del farmaco), astenia, sindromi Parkinsoniane, aumento dell’appetito, incubi notturni, galattorrea, ginecomastia (per deplezione di dopamina a livello dei nuclei ipotalamici) e iperprolattinemia (una sua azione favorente il cancro mammario è stata smentita).  Guanetidina cpr 10 mg. Il suo impiego non è più consigliato da molti Autori. Per altri è utile in casi molto selezionati. 

AGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI α2 ADRENERGICI Stimolano i recettori α-adrenergici nel SNC ma, per gli effetti collaterali, come ipotensione ortostatica, diarrea o stipsi, bradicardie, sedazione, disfunzione erettile, secchezza delle fauci, carie dentali e patologie del periodonto, sono oggi poco impiegati (Prisant, Current Therapy 2009). Inizialmente possono aumentare la pressione in modo transitorio. Alla sospensione, entro 24-36h, si possono avere ipertensione paradossa, tachicardie, ansie e tremori accentuati se erano associati a β bloccanti (Prisant, Current Therapy 2009). Sono sinergici con i diuretici, consigliati per la ritenzione idrica e del sodio, ma non con gli α1 bloccanti e β bloccanti (Prisant, Current Therapy 2009).  α-metil-dopa Aldomet cpr 250-500 mg. Ha un’azione centrale e periferica; blocca la dopadecarbossilasi e forma il metabolita α metil-noradrenalina, che spiazza la noradrenalina e ha solo lieve azione pressoria. Dosaggio: 500-2000 mg/die suddivisi in tre somministrazioni.

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È utile nelle insufficienze renali, dove non modifica il filtrato glomerulare e il flusso renale, e in gravidanza, per la sua non tossicità. Effetti collaterali in più: letargia, depressione psichica (ma meno della Reserpina), positivizzazione del test di Coombs (nel 20%) anche se solo raramente provoca anemia emolitica (nell’1% dei casi) e impone la sospensione del farmaco, galattorrea, diminuzione della libido, episodi febbrili, epatotossicità. La durata d’azione del farmaco è di 8 ore, ma si ottengono buoni risultati anche con una sola somministrazione/die (alla sera) una volta che i valori pressori siano stati normalizzati con somministrazioni ogni 8 ore. Ha tendenza a far trattenere sodio per cui è utile associare diuretici.  Clonidina Catapresan cpr 0,150-0,300 mg, f im o ev 0,150 mg. Dosaggio abituale: 0,1-1 mg/12h. Agisce a livello centrale provocando una diminuzione delle resistenze periferiche e della frequenza cardiaca, ha un’azione stimolante sui recettori α1 (post-sinaptici) e α2 (presinaptici). Una certa percentuale di pazienti risponde poco a tale farmaco che, tuttavia, è utile nelle ipertensioni renali e nei pazienti affetti da emicrania (vedi cap 81) e nei disturbi vasomotori da menopausa. È teratogeno, quindi controindicato in gravidanza. Utile, anche sotto forma di cerotti a lenta liberazione, Catapresan TTS 2,5-5 mg, che durano una settimana (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). La latenza di azione è 2-3 gg. Non è prevedibile, pur conoscendo la dose orale, calcolare quella transdermica quindi è bene iniziare con bassi dosaggi. Gli effetti collaterali: eritema, prurito, iperpigmentazione locale, più quelli soliti ma in maniera più attenuata (il 20% dei pazienti deve sospendere la terapia). Tale formulazione è indicata solo se ci sono dubbi sull’assorbimento orale. L’ipotensione posturale è molto rara. La sospensione deve avvenire in almeno una settimana, una sospensione improvvisa può scatenare gravi crisi ipertensive (in tal caso si somministri Labetalolo), questo, associato alla breve emivita, ne limita molto l’uso in pazienti sulla cui collaborazione non si può contare. L’effetto ipotensivo per via endovenosa è pressoché immediato (1-2 min), può essere preceduto da un fugace rialzo pressorio, dovuto alla stimolazione degli α recettori, ma determina riduzione della portata cardiaca. Per via intramuscolare l’effetto si ha entro 30 min ed è più sicuro.  Guanabenz Simpaticolitico a livello dei recettori α1. L’efficacia è sovrapponibile a quella della clonidina. Nei topi è stato dimostrato un potere teratogeno, per cui non va usato in gravidanza o durante l’allattamento. Dosaggio: 4 mg/12h aumentabili fino ad un massimo di 32 mg/die.

ALTRI VASODILATATORI Da associare ad altri trattamenti nei pazienti che non rispondono almeno ad altri due farmaci (Murashima, Current Therapy 2010).  Idralazina (Idrazinoftalazina); Diidralazina (Diidrazinolftalazina). Dose 50-150 mg/die. È un vasodilatatore diretto, quindi all’ipotensione può associarsi tachicardia, il che lo rende sconsigliabile nei coronaropatici e nei pazienti con riserva miocardica compromessa. Non diminuendo il flusso ematico renale, è indicato nei nefropatici e in gravidanza (Prisant, Current Therapy 2009). Effetti collaterali: disturbi intestinali, tachicardia, palpitazioni, vampate di calore, cefalea, vomito, angina, ritenzione idrica, aggravamento di uno scompenso cardiaco, sindromi lupoidi (alle dosi di 100 mg/die la frequenza di questa sindrome è 0 nei maschi e 8% nelle donne) (Murashima, Current Therapy 2010).  Minoxidil Loniten cpr 5 mg. Dose 5-20 mg/die. Durata di azione 12 ore. È uno dei più potenti vasodilatatori

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32. Ipertensione

impiegabili per os (Prisant, Current Therapy 2009). Da usare in associazione con diuretici e β bloccanti (Murashima, Current Therapy 2010). È indicato nelle ipertensioni gravi e resistenti ad altri ipotensivi e in pazienti con insufficienza renale (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Come l’Idralazina provoca tachicardia riflessa e aumento della gittata (è bene associare β bloccanti), può provocare ritenzione idrica fino al tamponamento cardiaco (associare diuretici), irsutismo (nell’80% dei casi, è per questo impiegato nella terapia della calvizie, vedi cap 89), nausea e cefalea. Non provoca impotenza.

INIBITORI DELLE VASOPEPTIDASI Dotati di una doppia azione, una simile agli ACE-inibitori e una seconda, ad alte dosi, di inibizione delle Endopeptidasi, enzima che rompe il peptide natriuretico atriale e altre sostanze radioattive. L’Omapatrilat è il primo farmaco di questa nuova classe ed è molto promettente con azione ed effetti collaterali simili agli ACE-inibitori.

3. EMERGENZE IPERTENSIVE Si hanno quando la pressione sistolica è > 180 mmHg o la diastolica > 120 mm Hg (Murashima, Current Therapy 2010). È opportuno non ridurre i valori di oltre il 25% in 1-2h, raggiungere livelli di 160/100 mmHg in 2-6h o <100 mmHg nelle dissezioni aortiche (Murashima, Current Therapy 2010).

1. Encefalopatia ipertensiva Nitroprussiato  Labetalolo  Diazossido  Furosemide Sconsigliabili: Reserpina, Metildopa (perché l’inizio d’azione è ritardato e provocano sonnolenza). 

2. Ipertensione grave associata a glomerulonefrite acuta o cronica Fenoldopam  Idralazina Sconsigliabili: trimetafano e pentolinio. 



Nitroprussiato

3. Eclampsia Idralazina  Labetalolo  Solfato di Magnesio Nifedipina  Furosemide (se non c’è disidratazione) Sconsigliabili: Trimetafano, Pentolinio (provocano ileo da meconio), Diazossido (per l’imprevedibilità della risposta), Nitroprussiato, Reserpina. 



4. Insufficienza ventricolare sinistra associata a cardiopatia ipertensiva Furosemide  Nifedipina Nitroprussiato  Nitroglicerina Sconsigliabili: Idralazina (provoca tachicardia e ischemia miocardica), β bloccanti, Verapamil, Diazossido.  

5. Emorragia intracerebrale o subaracnoidea Nimodipina / Nifedipina  ACE inibitori  Labetalolo Sconsigliabili: Nitroprussiato, Idralazina, Verapamil, Reserpina, Metildopa. 

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32. Ipertensione

6. Ipertensione maligna 

Diazossido



Nitroprussiato

7. Feocromocitoma e liberazione di catecolamine da farmaci o alimenti in pazienti trattati con IMAO Fentolamina  Nitroprussiato Sconsigliabili: Diazossido, Trimetafano, Reserpina, Metildopa, Pentolinio, Idralazina, β bloccanti. 

8. Aneurisma acuto dissecante dell’aorta  

Nitroprussiato Furosemide



β bloccanti (es Esmololo)

Sconsigliabili: Idralazina e Diazossido (aumentano la frequenza cardiaca e lo stress sulla parete aortica). Tab. 32.3.1 Alcuni farmaci parenterali per le emergenze ipertensive (The Med. Letter 1295; 2008) (Murashima, Current Therapy 2010) Dosaggio

Inizio di azione

Durata di azione

Nitroprussiato di sodio

0,25-10 μg/Kg/min ev

Secondi

3 min

Nicardipina

5 mg/h ev, aumentato di 2,5 mg/h ogni 5-10 min 15-30h 5-15 min fino a 15 mg/h

Clevidipina

1-2 mg/h ev, raddoppiando la dose a 2-4 min intervalli di 90 s, e successivamente aumentando con incrementi più piccoli più distanziati nel tempo (5-10 min) fino a una dose usuale di 4-6 mg/h o 16 mg/h (max) Infusione ev 0,1-0,3 μg/Kg/min 4-5 min

Farmaco

Fenoldopam Labetalolo Nitroglicerina Esmololo

5-15 min

30 min

Infusione ev, dose iniziale: 20 mg, poi 5-10 min 3-6h 20-80 mg ogni 10 min o 2 mg/min (max 300 mg) Infusione ev 5-100 μg/Kg/min 2-5 min 5-10 min ≤ 5 min

Enalaprilat

Infusione ev 250-500 μg/Kg/min per 1 min, poi 50-300 μg/Kg/min per 4 min 1,25-5 mg/ev/6h

Fentolamina

5-15 mg ev

1-2 min

Idralazina

5-10 mg ev ogni 20-30 min

10-30 min 2-4h

Nota

10-20 min

15-30 min 6-12h 3-10 min

Occasionalmente il trattamento può provocare eccessiva ipotensione, in questo caso sarà sufficiente sospendere l’infusione dell’ipotensivo se è a breve azione (Nitroprussiato, Trimetafano, Fentolamina), altrimenti il Levophed (4 mg diluiti in 500 mL di glucosata 5%) è il farmaco di scelta. Sono stati descritti casi di cecità conseguente a brusche cadute pressorie. Il Diazossido, il Nitroprussiato di sodio, il Trimetafano e la Metildopa vengono somministrati solo per via ev, gli altri per via ev e im. Generalmente gli ipotensivi provocano diminuzione del filtrato glomerulare, fanno eccezione l’Idralazina, il Diazossido e la Metildopa.

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32. Ipertensione 9. Brusca sospensione di terapia clonidinica  

Furosemide Labetalolo.

10. Crisi ipertensiva in ambiente extraospedaliero Nifedipina non è più raccomandata (Murashima, Current Therapy 2010). Utile il Captopril (Capoten), 25 mg sublinguale, la risposta è variabile e a volte si hanno ipotensioni marcate. Utile anche la Clonidina Catapresan 0,2 mg per os seguiti da 0,1 mg/ h fino ad 0,8 mg (vedi par 1) e il Labetalolo (Murashima, Current Therapy 2010).

Farmaci impiegati

 Nitroprussiato di sodio f 5cc =100 mg.

Provoca una vasodilatazione diretta senza aumentare la portata e la frequenza cardiaca. Infusioni troppo rapide o prolungate possono dare tossicità da tiocianato o da cianuro con danni renali (The Med. Letter 1295; 2008). Un dosaggio < 2 γ/Kg/min riduce il rischio di tossicità (Prisant, Current Therapy 2009). Da evitare in caso di funzione renale anomala (Murashima, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: confusione mentale e psicosi (per livelli di tiocianato superiori a 12 mg/100 mL), nausea, vomito, contrazioni muscolari e sudorazione. Somministrazioni prolungate possono interferire con la funzionalità tiroidea e renale. L’inizio dell’azione è immediato, l’effetto è molto fugace e termina 2 min dopo la sospensione della perfusione (Prisant, Current Therapy 2009). L’emivita è però di 7 giorni. Il farmaco è disponibile in polvere da sciogliersi in glucosata sterile, perde efficacia dopo 4-8h dalla preparazione. Evitare l’esposizione alla luce e anche per l’infusione impiegare deflussori schermati. Per potenziarne l’effetto, sollevare la testata del letto a 30º. Molto impiegato, in associazione alle catecolamine, nel trattamento dello shock (vedi cap 28). In caso di intossicazione (alte dosi per più di 48h) impiegare idrossicobalamina 5 mg ev (da alcuni Autori viene impiegata profilatticamente) o dialisi peritoneale o emodialisi.  Nitroglicerina Venitrin ev f 5 mg/1,5 mL alle dosi di 0,25-5 γ/Kg/min (vedi

cap 25) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Meno potente del Nitroprussiato, viene impiegata quando vi è associata una sindrome ischemica o dopo intervento di bypass (The Med. Letter 1295; 2008).  Fentolamina Regitine (non in commercio in Italia).

Efficace nelle crisi ipertensive associate ad aumento delle catecolamine circolanti, es feocromocitoma, o intossicazione da cocaina o nelle interazioni Tiramina/ IMAO (The Med. Letter 1295; 2008). Negli altri casi non è di prima scelta.  Criptenamina Unitensen cpr 2 mg, f 2 mg/mL (non in commercio in Italia). Vasodilatatore e bradicardizzante, probabilmente per stimolo vagale ed inibizione del centro vasomotore, quindi azione centrale senza blocco adrenergico periferico o gangliare. Effetti collaterali: bruciori retrosternali ed epigastrici, vomito, vertigini. Dosaggio ev: 1 mg diluito in 20 mL di glucosata ed iniettato 1 mL/min, seguendo i valori pressori, per os: 4-8 mg/die. Controindicazioni: angina, asma e ulcera peptica.  Nicardipina (vedi cap 5 par 1). Può causare tachicardia riflessa (The Med. Letter 1295; 2008)  Clevidipina (vedi cap 5 par 1). Può causare tachicardia riflessa (The Med. Letter 1295; 2008)

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32. Ipertensione

 Idralazina f 25 mg/2 mL. In Italia disponibile solo in compresse. Per la

trattazione di questo farmaco vedi sopra. Inizio dell’azione dopo 5 min se ev e 30 min se im. Durata di azione: 1-6h. Dosaggi: 10-50 mg im o 10-20 mg ev o 50 mg diluiti in 250 mL di glucosata da somministrare in perfusione. Iniziare con un bolo ev e continuare in perfusione. Utilizzato spesso nelle eclampsie anche se può ridurre il flusso utero-placentare. Può precipitare un angina o un infarto. Da non impiegare nella dissecazione aortica (The Med. Letter 1295; 2008).  Labetalolo Trandate f ev 100 mg (vedi

sopra). Non indicato in pazienti con broncospasmo, blocco AV > 1° grado, shock cardiogeno o bradicardia grave.  Esmololo Brevibloc (ved.

cap 7). Meno potente del Labetalolo, viene impiegato quando si temono gli effetti collaterali dei β bloccanti (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Utile nella dissecazione aortica o nell’ipertensione post operatoria.  Fenoldopam Corlopam f im ev 20-50 mg.

Farmaco dopamino-agonista di recente sintesi, impiegato nelle crisi ipertensive per l’effetto ipotensivo e diuretico alle dosi di 0,1-1,6 γ/Kg/min (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Rispetto al Nitroprussiato ha la stessa efficacia ma non provoca intossicazione da tiocianato e non altera la funzionalità renale. Giudizi contrastanti sulla sua utilità nell’insufficienza renale acuta (The Med. Letter 1295; 2008). Effetti collaterali: tachicardia riflessa ad alte dosi e aumento della pressione endoculare (The Med. Letter 1295; 2008).  Metildopa Aldomet (vedi par prec.). Abitualmente impiegata alle dosi di

250-500 mg diluiti in 100 mL di glucosata e somministrati in 30-60 min.  Enalaprilat

Forma deesterificata attiva dell’Enalapril. Impiegata per ev nelle ipertensioni maligne, specialmente in caso di insufficienza ventricolare sinistra acuta (Murashima, Current Therapy 2010). Inizio d’azione 15 min, durata d’azione 6h. Effetti collaterali: crollo pressorio in caso di elevata renina (Murashima, Current Therapy 2010)  Trimetafano vedi cap 7.

4. IPOTENSIONI TRANSITORIE E SINCOPE  Per approfondire Saklani, Circulation 127: 1330; 2013 Aspetti Clinici 32.4.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=288

Sindrome vaso-vagale

La più frequente. Abitualmente si risolve senza terapia farmacologica ma con l’abbassamento al suolo del capo (di solito è ciò che accade spontaneamente nella sincope). Possono aiutare ad aumentare la pressione sanguigna alcune manovre come una posizione rannicchiata o incrociare le gambe.

32. Ipertensione

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Sincope da tosse

Rimuovere le cause della tosse.

Sindrome del seno carotideo

Nei casi lievi è sufficiente istruire il paziente a limitare le stimolazioni; nei casi più gravi denervazione o roengtenterapia del seno carotideo.

Ipotensioni croniche

C’è indicazione alla terapia solo se sono sintomatiche.  Terapia

causale

Trattamento di un’eventuale neuropatia periferica autonomica (Freeman, Lancet 365, 1259; 2005). Evitare il caldo, l’alcool, aumentare l’ingestione di liquidi e sale, camminare e fare esercizi di contrazioni muscolari specie sugli arti inferiori. Sospendere eventuali terapie farmacologiche che possono determinare ipotensione es nitrati e antidepressivi. Bendaggio elastico degli arti inferiori.  Terapia

sintomatica

Midodrina Gutron cpr 2,5 mg, gtt 0,25%, f im ev 5 mg. α1 stimolante impiegato con risultati positivi alle dosi di 2,5-10 mg/8h per os. Effetti collaterali: nausea, piloerezione, parestesie, prurito, ritenzione urinaria (Grubis, NEJM 352, 1004; 2005). Utile il 9 α-Fluoroidrocortisone acetato, che aumenta il volume plasmatico e la sensibilità dei recettori, iniziando con 0,1 mg/die e aumentando di 0,1 mg/ sett fino ad un massimo di 2 mg/die. Associare del sodio fino a 150 mEq/die. Proposto l’impiego degli antidepressivi tipo Paroxetina 20 mg/die (vedi cap 15).

MALATTIE VASCOLARI

1. ARTERIOPATIE PERIFERICHE Per le patologie carotidee vedi cap 79 par 3. Il paziente con claudicatio ha un rischio 2,5 volte superiore di avere un attacco cardiaco, il 30% è affetto da una malattia coronarica grave dei tre vasi e il 75% dei vasculopatici periferici muore per infarto o ictus (il 29% in 5 anni) (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il 25% dei pazienti con claudicatio svilupperanno dolori a riposo o ulcerazioni e il 1-3% richiederà amputazioni; nel 30-50% degli uomini si può anche associare a impotenza (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 1) Di fondamentale importanza la terapia di eventuali patologie associate quali l’iperlipemia che riduce fino al 40% l’aggravamento della claudicatio (vedi cap 69), diabete, che è il fattore di rischio maggiore (Peach, BMJ 345, e5208; 2012) (l’incidenza della vasculopatia è in questi pazienti doppia o quadrupla) (vedi cap 66), ipertensione (incidenza doppia e che può scatenare o aggravare la claudicatio) (vedi cap 32), Iperomocisteinemia (incidenza doppia), l’insufficienza renale cronica e un incremento dell’ematocrito (Peach, BMJ 345, e5208; 2012) 2) Astensione assoluta dal fumo (vedi cap 34) che, oltre ad agire sui vasi, diminuisce la produzione di prostaciclina, che è un potente vasodilatatore e antiaggregante. Il fumo aumenta di 4 volte il rischio di sviluppare una claudicatio intermittente e nei pazienti con arteriopatia periferica, aumenta di 10 volte il rischio di amputazione. I pazienti che continuano a fumare hanno una mortalità a 5 anni del 40-50% (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). È un non senso trattare un paziente che si ostina a fumare. 3) Evitare i farmaci che possono aggravare il quadro: β bloccanti e derivati dell’ergotamina. 4) Attività fisica. Camminare almeno 30-50 min al giorno per 3-5 volte/ sett, associato alla sospensione dal fumo, è la migliore terapia (Lee, Current Therapy 2008). Il paziente deve percorrere tratti sempre più lunghi, a tal fine andrà istruito sul fatto che il dolore che accusa sotto sforzo non è assolutamente pericoloso, anzi migliora la circolazione dei suoi arti (The Med. Letter 1176; 2004) (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005); deve essere invitato a percorrere 2 volte al dì tratti più lunghi di 10-15 metri di quelli che scatenano l’insorgenza del dolore (Layden, BMJ 345, e4947; 2012). In genere dopo 3 mesi si raddoppia o triplica il tempo di claudicatio e si ha miglioramento nell’80% dei casi (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). L’esercizio fisico ridurrebbe la claudicatio aumentando il metabolismo anaerobico del muscolo più che incrementando il circolo collaterale (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). 5) Antiaggreganti. Di fondamentale importanza (vedi cap 10). Aspirina 100-300 mg/die o se controindicata il Clopidogrel 75 mg /die che secondo alcuni Autori è di prima scelta non per ridurre la claudicatio,

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33. Malattie vascolari

ma il rischio di eventi vascolari maggiori che si presentano nel 30-50% dei casi entro 7 anni dalla diagnosi (Feldman, Current Therapy 2013) (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). L’associazione di antiaggreganti non è raccomandato, ma può essere utile in coloro che sono stati sottoposti a bypass (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Gli anticoagulanti non sono utilizzati se non in casi selezionati (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 6) Statine. Utili indipendentemente dai valori di colesterolo (vedi cap 69 par 4) (Byrne, Current Therapy 2008) e ACE-inibitori (vedi cap 25) (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). 7) Vasodilatatori. La loro azione, al pari della simpaticectomia, è principalmente rivolta alla circolazione cutanea e non a quella muscolare, quindi nella claudicatio sono inefficaci. Durante l’attività fisica i vasi vengono dilatati già al massimo dai metaboliti del muscolo ischemico, prima ancora che compaia claudicatio. Nessun vasodilatatore si è dimostrato capace di aumentare il flusso di un arto ischemico durante l’esercizio. Effetti collaterali: vampate di calore, prurito, ipotensione, riacutizzazione di ulcere peptiche. Questi farmaci non sono soltanto inefficaci ma anche dannosi. 8) Miscellanea: molti farmaci con diversi meccanismi di azione vengono proposti in alternativa ai «vasodilatatori», ma anche questi non sembrano avere maggiore efficacia.  Cilostazolo Pletal. Inibitore delle Fosfodiesterasi III (vedi cap 28 par 2) e antiaggregante. Approvato dalla FDA, è considerato il farmaco più efficace (Anderson, JACC 61, 1555; 2013). Dosaggio: 100 mg 30 min prima di colazione e cena (i cibi ad alto contenuto in grassi ne riducono l’assorbimento) (Pfizenmaier, Current Therapy 2005). Ottiene miglioramenti nel 40-80% dei casi con aumento del 50% della distanza di comparsa della claudicatio in 3-6 mesi.(White, NEJM 356, 1241; 2007). Le sue concentrazioni ematiche vengono aumentate dall’Eritromicina, Omeprazolo, Claritromicina, Fluoxetina, Diltiazem, Ketoconazolo e Itraconazolo (Pfizenmaier, Current Therapy 2005). Effetti collaterali significativi nel 20% dei pazienti: cefalea, palpitazioni, diarrea, capogiri, tachicardia, tossicità cardiovascolare. Controindicazioni: scompenso cardiaco (Anderson, JACC 61, 1555; 2013).  Pentoxifillina Trental cf 400-600 mg, f ev 100 mg. Determinerebbe un aumento dell’AMP ciclico degli eritrociti, un’aumentata flessibilità della membrana degli stessi, una diminuzione della viscosità e dell’aggregazione piastrinica. Da impiegare in associazione all’esercizio fisico e alla sospensione del fumo nei pazienti non chirurgici. Efficacia nel 15% dei casi con un aumento modesto (10%) della distanza di comparsa della claudicatio (Pfizenmaier, Current Therapy 2005). Considerato come alternativa al Cilostazolo (Anderson, JACC 61,1555;2013) . Effetti collaterali rari: nausea, vomito, vertigini, cefalea, agitazione, disturbi del sonno e cefalea. La Cimetidina e la Ciprofloxacina ne possono ridurre il metabolismo (The Med. Letter 1176; 2004). Dosaggio: 200-400 mg tre volte/die nel primo mese e 400 mg tre volte/ die successivamente (Anderson, JACC 61, 1555; 2013).  Naftidrofurile Praxilene cpr 200 mg, cf 100 mg.

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33. Malattie vascolari

Impiegato alle dosi di 100-200 mg tre volte/die, in caso di claudicatio intermittente (Layden, BMJ 345: e4947;2012). Efficacia relativa. Effetti collaterali: nausea, dolore epigastrico, rash, danno epatico. Indicato come prima scelta secondo le linee guida NICE, con rivalutazione dopo 3-6 mesi (Peach, BMJ 345, e5208; 2012).  Altri farmaci impiegabili sono il Ginkgo Biloba 120-160 mg/die (vedi cap 92), Arginina 3 g/8h, Levocarnitina 1-2 g/12h (White, NEJM 356, 1241; 2007). 9) Terapia chirurgica Oggi l’angioplastica (vedi cap 25) è, quando possibile, di prima scelta e l’intervento chirurgico viene riservato ai pazienti non altrimenti trattabili (Layden, BMJ 345: e4947;2012) (Feldman, Current Therapy 2013), in caso di segni di perdita di tessuto, esordio improvviso o peggioramento dei sintomi (Peach, BMJ 345, e5208; 2012). Buoni risultati nei casi con lesioni prossimali, circoscritte e con un buon run off (Feldman, Current Therapy 2013). Tab. 33.1.1

Indicazioni al trattamento chirurgico (Curci, The Wash. Manual of Surg. 2005)

disturbi trofici claudicatio invalidante  dolori a riposo

embolie periferiche gangrena  sintomatologia progressiva



Il bypass aorto-bifemorale ha una pervietà a 10 anni nel 90% dei casi mentre quello femoro-popliteo ha una pervietà solo nell’85% a 5 anni (Peach, BMJ 345, e5208; 2012) (Byrne, Current Therapy 2008). Per gli axillo-bifemorali la pervietà a 5 anni è del 60-80%, riservato quindi ai pazienti ad alto rischio con minore aspettativa di vita (Layden, BMJ 345: e4947;2012) (Byrne, Current Therapy 2008). Endoarterectomia in casi selezionati (Bush, Current Therapy 2006). La Simpaticectomia, la stimolazione midollare e l’uso di prostanoidi è poco efficace e viene riservata ai casi con disturbi trofici non altrimenti trattabili.

2. MORBO DI BUERGER  Sospensione assoluta del fumo, il 90% dei pazienti che smettono evitano

future amputazioni. Evitare traumi, esposizione al freddo, infezioni locali e farmaci tipo β bloccanti o derivati ergotaminici.  Terapia medica: vedi par prec. Il 40% dei pazienti presenta il fenomeno di Raynaud (vedi par 4).  Antinfiammatori, sia Cortisonici (vedi cap 13) sia non steroidei tipo Aspirina, Indometacina (vedi cap 3).  Prostaglandine, tipo Iloprost Endoprost o Alprostadil Alprostar (vedi cap 20). Sarebbero utili per eliminare le manifestazioni vasospastiche a favore dei circoli collaterali. I sintomi si riducono, ma non è certa la riduzione delle amputazioni.  Sotto studio il fattore di crescita vascolare endoteliale.

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33. Malattie vascolari

 Simpaticectomia per ridurre le manifestazioni vasospastiche associate e

favorire i circoli collaterali e ridurre i dolori.

3. EMBOLIA DEGLI ARTI terapia chirurgica, consistente in Embolectomia con catetere di Fogarty, è il trattamento di elezione e non ha controindicazioni dato che può essere fatto anche in anestesia locale. I risultati ottenuti sono di molto superiori a quelli ottenibili con la terapia medica conservativa. Di grande importanza è la precocità di questo trattamento (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005), infatti dopo 6-8h di ischemia completa la possibilità di successo diminuisce notevolmente e una volta che si è instaurata una necrosi tissutale c’è il rischio, rivascolarizzando l’arto, di una sindrome di rivascolarizzazione con possibile insufficienza renale acuta secondaria.  Trattamento della malattia di base (es stenosi mitralica embolizzante). Nel 90% dei casi è presente una fibrillazione atriale.  Caso per caso il terapeuta valuterà la possibilità di instaurare una terapia anticoagulante o fibrinolitica o antiaggregante. La terapia fibrinolitica (vedi cap 10) è efficace nel 50-80% dei casi, purché sia iniziata entro 48h dall’insorgenza. È indicata solo se la chirurgia è controindicata e non vi sono controindicazioni al suo impiego (Layden, BMJ 345: e4947; 2012). Nel caso di trombosi, subito Eparina (Creager, NEJM 366, 2198; 2012). Dato che la chirurgia ha risultati scadenti e il paziente ha circoli collaterali, la fibrinolisi è di prima scelta (con efficacia nel 50-80% dei casi) mentre nel caso di embolia è di seconda scelta rispetto alla chirurgia (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). La rivascolarizzazione endovascolare con fibrinolisi si è dimostrata efficace. Da effettuare entro 12 ore dall’insorgenza dell’ischemia o entro 2 settimane dalla comparsa di sintomi (Creager, NEJM 366, 2198; 2012). Da evitare in caso di arto non vitale, in presenza di infezioni o di controindicazioni alla trombolisi (Creager, NEJM 366, 2198; 2012). Per la trattazione dei farmaci vedi cap 10. Utile, in alcuni casi, la tromboembolectomia percutanea in aspirazione con attenta osservazione postoperatoria per la possibilità di riperfusione incompleta dell’arto (Creager, NEJM 366, 2198; 2012). Dopo la procedura utilizzare l’Eparina (Creager, NEJM 366, 2198; 2012). Utili, in caso di vasospasmi, vasodilatatori come nitrati o papaverina (Creager, NEJM 366, 2198; 2012). Nel caso di rivascolarizzazioni tardive (> 6h) associate a necrosi vi è il rischio di sindrome da rivascolarizzazione, legata alla sindrome compartimentale, rabdomiolisi con conseguente mioglobinuria e insufficienza renale acuta con iperpotassiemia. In tali casi è consigliabile aspirare e lavare i primi 500 mL reflui dall’arto rivascolarizzato, forzare la diuresi e somministrare bicarbonato (Curci, The Wash. Manual of Surg. 2005). Nei casi più gravi utile la fasciotomia chirurgica al fine di prevenire danni neurologici o a carico dei tessuti molli (Creager, NEJM 366, 2198; 2012).  La

33. Malattie vascolari

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4. FENOMENO E MORBO DI RAYNAUD  Per approfondire Goundry, BMJ 344, 289; 2012  Rassicurare il paziente sulla natura funzionale del disturbo.  Ricerca ed eventuale rimozione delle cause (in caso di fenomeno

di Raynaud), es costa cervicale, l’uso di martello pneumatico ecc.  Evitare l’esposizione al freddo (è indubbiamente il provvedimento terapeutico più efficace), il fumo, i β bloccanti, i contraccettivi orali, i derivati ergotaminici e gli agonisti dei recettori della Serotonina. Manovre proposte sono mettere le mani sotto le ascelle, perché di solito più calde, oppure sollevare le braccia poco sopra le spalle e ruotarle, facilitando per forza centrifuga la diffusione del sangue in periferia (Goundry, BMJ 344, 289; 2012). Evitare di portare buste della spesa per le impugnature perché riducono la vascolarizzazione delle dita (Goundry, BMJ 344, 289; 2012).

Terapia farmacologica Calcioantagonisti, sono i più impiegati (vedi cap 5): Nifedipina 1020 mg/8h, Amlodipina 5-20 mg/die.  Nitroglicerina in pomata all’1%, localmente ogni 8 ore, in associazione alla terapia simpaticolitica specie in caso di ulcere (vedi cap 25).  Inibitori della fosfodiesterasi 5: Sildenafil, Tadalafil e Vardenafil sembrano efficaci (Goundry, BMJ 344, 289; 2012).  Antiossidanti: N-acetilcisteina sembra utile (Goundry, BMJ 344, 289; 2012).  α bloccanti tipo Doxazosin (vedi cap 32).  Gli ARB sembrano utili ma non gli ACE-inibitori (Goundry, BMJ 344, 289; 2012)  Sembra che l’eradicazione dell’Helicobacter pylori riduca gli attacchi ma è da confermare.  Antiagonisti del recettore dell’endotelina, come il Bosentan, sono consigliati nei casi refrattari ai calcioantagonisti e alle prostaglandine (Goundry, BMJ 344, 289; 2012).  Prostaglandine ev per i casi più gravi di ulcerazioni. Epoprostenolo 0,5 ng/Kg/min o Alprostadil 0,1-0,4 µg/Kg/min o Iloprost 0,5-2 ng/ Kg/min, tutti per 6-24h per 2-5 gg.  Sembra utile il Gingko Biloba (Goundry, BMJ 344, 289; 2012).  Sotto studio la tossina botulinica e gli ISRS (Goundry, BMJ 344, 289; 2012). Le statine sembrano utili (Goundry, BMJ 344, 289; 2012).  Simpaticectomia periferica ma non cervicale da riservare ai casi con gravi disturbi trofici, che non rispondono ai provvedimenti sopra citati, perché è gravata da un’alta percentuale di recidive (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). 

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33. Malattie vascolari

5. ANEURISMA DELL’AORTA ADDOMINALE  Per approfondire Metcalfe, BMJ 342, 1384; 2011

Consigliabile uno screening negli uomini > 65aa, dove è presente nel 5-7%, soprattutto se fumatori o ex fumatori, meno evidenti i vantaggi nelle donne (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2011). La prognosi e quindi l’indicazione chirurgica sono in funzione del diametro trasverso (normale è ≈ 2 cm, > 3 cm è aneurismatica) e dalla rapidità di crescita (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Aspetti Clinici 33.5.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=291

La rottura a un anno è dell’1% per gli aneurismi del diametro < 5 cm, tra 5-6 cm del 6%, per quelli compresi tra 6 e 7 cm del 20%, per quelli di 7-8 cm del 30%, > 8 cm del > 40% (Mahapatra, Current Therapy 2010). In 5 anni si rompono il 25% degli aneurismi con diametro < 6 cm, il 35% di quelli < 7 cm ed il 75% di quelli > 7 cm. L’unico fattore di rischio, perché aumenta la velocità di crescita, è il fumo (Byrne, Current Therapy 2008), associato con il deterioramento delle proprietà elastiche dell’aorta (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2011). Utile il controllo dei valori pressori. I β bloccanti non sembrano avere un effetto particolarmente protettivo sull’espansione aneurismatica e, per gli effetti collaterali, hanno bassa compliance, consigliati solo in casi selezionati (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Sembrano utili le statine e l’Aspirina (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Gli aneurismi addominali infrarenali andrebbero operati se > 5,5 cm o > 5,2 cm se ad alto rischio di rottura come nelle donne. Nei casi con diametro tra 4.0-5.4 cm sono consigliati controlli almeno ogni 6-12 mesi (Anderson, JACC 61, 1555; 2013). Negli aneurismi iliaci l’indicazione chirurgica è > 3 cm. Negli interventi chirurgici d’elezione la mortalità operatoria è del 2-5% per il tratto addominale e sale al 5-10% per il tratto toraco-addominale, con rischio di paraplegia nel 5-15% (Byrne, Current Therapy 2008). Un’eventuale patologia coronarica o carotidea, associata in oltre l’80% dei casi, andrà investigata e trattata prima dell’aneurismectomia. Un’eventuale patologia ostruttiva delle renali o delle mesenteriche, associata nel 20% dei casi, andrà trattata contestualmente. In interventi d’urgenza, tenendo presente che solo il 48% arriva vivo in ospedale, la mortalità chirurgica è > 80% (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Utile l’impiego di endoprotesi inserite per via percutanea in anestesia epidurale perché la mortalità a breve e medio termine è ridotta rispetto alla chirurgia tradizionale, ma andrebbe eseguito preferibilmente in centri con alti volumi (> 50 pazienti anno) (Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011). Il 6%/anno dei casi richiedono reintervento per migrazione, non

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33. Malattie vascolari

perfetto funzionamento (endoleak, raccolte ematiche fra protesi e aneurisma), occlusioni (es art. ipogastrica con ischemia pelvica in caso di circoli collaterali controlaterali), inginocchiamenti o trombosi. Alcuni endoleak possono risolversi spontaneamente durante i primi 6 mesi (Bush, Current Therapy 2006). Per un corretto posizionamento occorre che la parte prossimale abbia un diametro di 18-28 mm, una lunghezza > 15 mm e angolo dell’aorta con l’aneurisma < 45° (Dunn, The Wash. Manual of Surg. 2005). Nel 5% dei casi si può verificare una “endotension” cioè una crescita dell’aneurisma anche in assenza di un endoleak (Bush, Current Therapy 2006). Tab. 33.5.1 Tipo I Tipo II Tipo III

Tipo IV

Endoleaks

Legato ai punti di aggancio prossimali o distali Causato dal flusso retrogrado (Es art. lombari, mesenteriche inf., renali accessorie, ipogastrica) Legata all’integrità del device o alla separazione dei sistemi modulari o all’inadeguata sovrapposizione dei 2 stents o mancata adesione per crescita dell’aneurisma Legata alla porosità o ai buchi di sutura del Dacron

Prognosi >80% si chiudono entro 6 mesi se persistenti → trattamento 20-30% si risolvono spontanea mente, intervento solo se c’è crescita dell’aneurisma Intervenire subito

Se persistono oltre 48h sono considerati tipo III

6. ANEURISMA DISSECANTE DELL’AORTA  Per approfondire Golledge, Lancet 372, 55; 2008 Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011 È una delle più gravi patologie a carico dell’aorta. Gli aneurismi dell’aorta ascendente possono rompersi o dissecarsi. Il rischio di dissezione anno è del 5% se > 5,5 cm e dell’8% se > 6 cm (Mahapatra, Current Therapy 2010). Indicazione all’intervento preventivo è un diametro > 5,5 cm, > 5 cm in caso di altra patologia cardiaca o valvola aortica biscupide e > 4,5 cm in caso di Marfan (Mahapatra, Current Therapy 2010). Indicazione all’intervento sull’aorta toracica discendente nei diametri > 6 cm (Mahapatra, Current Therapy 2010). Oggi viene impiegata la classificazione della Stanford University che, indipendentemente dalla porta di ingresso della dissezione, ne prevede 2 tipi, A e B; in base al tipo di dissezione cambia l’approccio terapeutico. La terapia dell’ipertensione (vedi cap 32), volta a mantenere una pressione media di 60-75 mmHg, resta comunque fondamentale per entrambi. Tipo A (coinvolgente l’aorta ascendente): la mortalità con solo terapia medica è molto elevata (50% nelle prime 48h, 75% nelle prime 2 settimane e 90% entro il primo mese), si ricorre quindi abitualmente all’intervento in emergenza (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). I β bloccanti ev per brevi periodi possono ritardare un’eventuale rottura, in alternativa calcioantagonisti o sodio nitroprussiato (Golledge, Lancet 372, 55; 2008). Abitualmente l’intervento consiste nella riparazione dell’eventuale insufficienza aortica e nella sostituzione della sola aorta ascendente, ha lo scopo di rimuovere soltanto le 3 cause più frequenti

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33. Malattie vascolari

di morte: l’insufficienza aortica acuta, l’occlusione coronarica e la rottura intrapericardica. Nell’85% dei casi non è coinvolta solo l’aorta ascendente per cui, sostituendo solo l’aorta ascendente, si esegue un intervento palliativo che trasforma una dissezione del tipo A in una del tipo B a miglior prognosi. Tipo B (non coinvolgente l’aorta ascendente): in questo caso si preferisce la terapia medica ipotensiva, in particolare β bloccanti, o i calcioantagonisti come 2a scelta, puntando a una pressione sistolica < 100 mmHg con risultati simili a quelli ottenibili con l’intervento chirurgico (mortalità 20-40%) (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). Preferibili le endoprotesi inserite per via percutanea, che stanno divenendo il trattamento di scelta (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). Nel 50% dei casi il paziente viene intubato e mantenuto in respirazione artificiale per 5-7 gg. L’intervento chirurgico, che si esegue nel 15% dei casi, viene riservato alle complicanze: ischemia di un vaso viscerale, dolori persistenti nonostante terapia, ipertensione refrattaria da pseudocoartazione, rottura ecc. Nel caso di ischemia di un arto inferiore è preferibile un semplice bypass extraanatomico femoro-femorale senza intervenire sulla dissezione stessa. Nei tipi B cronicizzati, in cui tendono ad aumentare le dimensioni aneurismatiche, si può ipotizzare un intervento chirurgico aperto o forse meglio endoprotesico in elezione (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). Consigliabile comunque in tutti i casi la terapia antiipertensiva con target <80/120 mmHg e RMN di follow up stretto soprattutto nel primo anno (Thrumurthy, BMJ 344, 8290; 2011). Rottura traumatica dell’aorta: 80% non arriva in ospedale, dei restanti il 50% muore entro 24h e il 25% in 2 sett. Trattamento chirurgico o endoprotesico è fondamentale, accompagnato da una terapia ipotensiva

7. VARICI  Per approfondire Metcalfe, BMJ 342, 138; 2011 Evitare tutti quei farmaci che possono favorire l’insorgenza (es i contraccettivi).  Consigliare calo ponderale e una moderata attività fisica. Evitare la stazione eretta prolungata. Sollevare, sopra il livello del cuore, gli arti 3-4 volte/die per 30 min.  Supporti elastici: calze Fig. 33.7.1 Pressione intravenosa a riposo elastiche (15-60 mm Hg) e durante deambulazione (Pack, Current Surg. Diag. & Treat. 2003) fino al ginocchio escluso o stivali elasticizzati, rappresentano il miglior trattamento non chirurgico, anche se la compliance va dal 35 al 70% (Raju, NEJM 360, 2319; 2009). Pressioni ≤ 30 mmHg sono utili per l’edema, > 30 mmHg anche per le ulcere e quando l’ulcera guarisce le calze dovrebbero essere portate a vita (Raju, NEJM 360, 2319; 2009). 

33. Malattie vascolari

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In caso di edema: dieta iposodica e diuretici. In caso di ulcera trofica: riposo assoluto a letto. Il 50% richiede interventi più aggressivi come il trapianto di cute o chirurgia dell’insufficienza venosa. Sconsigliati agenti topici e antibiotici per lunghi periodi (Raju, NEJM 360, 2319; 2009).  Fleboprotettori: vengono largamente impiegati, anche se la loro azione sulle vene varicose è praticamente nulla.  Sclerosanti: non tutti gli Autori sono concordi sul loro uso, tuttavia quando vengono impiegati devono rappresentare un completamento dell’intervento chirurgico e non un atto alternativo. Necessitano di esperienza.  

Aspetti Clinici 33.7.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=292



Terapia chirurgica: viene oggi personalizzata e diversificata caso per caso. Di 1a scelta l’ablazione endovenosa con radiofrequenza o con laser della safena (Marsden, BMJ 347, f4279; 2013) (Raju, NEJM 360, 2319; 2009). Le indicazioni sono: dolori disabilitanti, tromboflebiti superficiali recidivanti e alterazione della cute. Sotto studio lo stent delle vene iliache (Raju, NEJM 360, 2319; 2009).

8. TROMBOFLEBITI E FLEBOTROMBOSI  Per approfondire Cayley, BMJ 335, 147; 2007 Riposo è consigliabile sempre, tranne nelle forme superficiali. I movimenti dell’arto non vanno comunque evitati. Se c’è edema le gambe andranno tenute sollevate, con le ginocchia flesse di 20º per evitare ostruzione della vena poplitea (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). 

Aspetti Clinici 33.8.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=293

Nelle flebiti profonde si potrà permettere la deambulazione non prima di 3-5 gg o 10-14 gg se pelvica, quando il trombo è ormai adeso, i sintomi locali nettamente migliorati o scomparsi, non è più presente edema ed è stata iniziata la terapia anticoagulante. Alcuni Autori mobilizzano molto più precocemente, dopo aver posto delle fasciature compressive. Il paziente potrà camminare ma dovrà, tuttavia, evitare la posizione in piedi o seduta con arto declive.  Impacchi caldo-umidi.  Antinfiammatori (vedi cap 3). Sono particolarmente utili nelle forme

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33. Malattie vascolari

superficiali dove non sono indicati i dicumarolici. Es: Voltaren 2-3 cps o supp die o Feldene 20 mg/die.  Diuretici (vedi cap 9). Da usare solo in caso di edema.  Anticoagulanti (vedi cap 10). Riducono dell’80% il rischio di embolia polmonare, di estensione del trombo e di recidive (Aburahma, Current Therapy 2006). L’incidenza di embolie polmonari nei casi non trattati è del 50-80% (Aburahma, Current Therapy 2006). Utile è l’Eparina alla dose di 80 U/Kg seguiti da 18 U/Kg/h per 7-10 gg mantenendo il PTT a valori pari a due volte la norma e associata dopo 2-5 gg ai dicumarolici, da continuare per 6 mesi se si tratta del primo episodio, per 12 mesi se è il secondo e a vita se si tratta del terzo episodio, mantenendo l’INR tra 2 e 3 anche se valori di 1,5-2 sembrano altrettanto efficaci, anche se non tutti concordano. Non lisano i trombi ma ne interrompono la propagazione (Aburahma, Current Therapy 2006). Nel caso di stati Trombofilici (vedi cap 49 par 5) è probabilmente preferibile una terapia per tutta la vita. Le Eparine a basso peso molecolare (vedi cap 10 par 1) sono di scelta perché sono altrettanto efficaci, provocano in minor misura trombocitopenie e sono più maneggevoli (Aburahma, Current Therapy 2006). I Fibrinolitici favoriscono la lisi del trombo e sono indicati nel 10% dei casi con risposta positiva nel 50%. Sono indicati nei casi più impegnati, tipo la flegmasia cerulea dolens e la trombosi ascellare da sforzo purché in pazienti < 60 anni, a basso rischio di emorragie, con sintomi da meno di una settimana dato che non c’è certezza che la dissoluzione del trombo migliori i risultati a distanza (Bates, NEJM 351, 268; 2004). Es rTPA 5-10 mg seguiti da 0,05 mg/Kg/h al primo episodio di trombosi profonda ed entro 7 giorni dall’insorgenza. Date le numerose controindicazioni la loro utilità è relativa dato che non vi sono prove che siano più efficaci dei dicumarolici nel prevenire le embolie polmonari e nel ridurre le sindromi post-flebitiche, non tutti concordano ritenendo che realizzano solo una riduzione delle sequele (Pak, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Nel caso di trombosi ileo-femorali sembra utile la somministrazione direttamente a livello del trombo. Sospendere se dopo 24h non ci sono risultati.  Nel caso di flebite superficiale verrà incoraggiata la deambulazione, risulteranno utili i FANS e i supporti elastici mentre gli anticoagulanti non sono necessari. Abitualmente si ha risoluzione in 7-10 gg. Dato che il 30% delle tromboflebiti superficiali degli arti inferiori non trattate si associa a una trombosi profonda e il 2-4% a una embolia polmonare, può essere opportuno, nei casi che durano oltre 2 settimane o che recidivano, legare o asportare in anestesia locale la vena interessata.  Trombectomia. Viene eseguita in caso di trombosi ileo-femorale se i fibrinolitici sono controindicati. Dà risultati deludenti (risultati positivi solo nel 50% dei casi) anche se fatta entro 2 giorni, sarebbe meglio entro 24h dall’insorgenza dei sintomi, e se seguita da una terapia anticoagulante ben condotta. Associando alla Trombectomia la creazione di una fistola arteriosa, per aumentare il flusso, forse si hanno risultati migliori.

33. Malattie vascolari

387

Indicazioni: solo i casi più gravi, come la phlegmasia caerulea dolens e alba dolens con pericolo di gangrena.  Ombrello cavale (vedi cap 37). Può essere utile quando gli anticoagulanti sono controindicati o nelle recidive. I risultati a breve termine sono positivi ma a 2 anni non offre vantaggi (Bates, NEJM 351, 268; 2004). Utili filtri temporanei (< 14 gg) in situazioni a rischio reversibile.  Nei casi di edema importante sottofasciale con disturbi trofici è indicata la Fasciotomia.  Quando il paziente, dopo una tromboflebite profonda degli arti inferiori, inizia ad alzarsi, deve munirsi di supporti elastici a compressione graduale (da portare per 6-24 mesi) e nei casi più gravi di stivaletti di colla di zinco (da portare per 20 gg) che riducono l’incidenza della sindrome post-flebitica.  Profilassi secondaria. Nel caso faccia seguito all’episodio acuto una sindrome post-flebitica, il paziente dovrà prestare particolare cura all’igiene della cute, evitare traumi, evitare la stazione eretta per quanto possibile, fare uso di supporti elastici fino al ginocchio, eventualmente diuretici e dicumarolici per 6 mesi e in caso di recidive per 12 mesi o per tutta la vita. Mantenere l’INR tra 2 e 3 è preferibile rispetto a 1,5-1,9. Il 25% delle trombosi femoro-poplitee determina delle embolie polmonari asintomatiche. Un’eventuale legatura della vena femorale sotto l’origine della profonda è abitualmente ben tollerata grazie al circolo collaterale. I risultati della terapia chirurgica sono spesso deludenti. Le ulcere varicose trofiche, che rappresentano l’80% delle ulcere degli arti inferiori (Phillips, Current Therapy 2008), vengono trattate con i presidi sopra ricordati, igiene locale, arto elevato di notte e supporti elastici (vedi par 7), ma è stato anche proposto il fattore di crescita ricombinante piastrinico Becaplermin in gel allo 0,01% Regranex (non in commercio in Italia) (Boulton, NEJM 351, 48: 2004), il Metronidazolo gel, la Mupirocina locale e per os Pentoxifillina Trental 800 mg/8h. Sistemi di compressione multicomponenti sono più efficaci se applicati per 24h/die (Vangent, BMJ 342, 6045; 2010). Nessun tipo di medicazione della ferita mostra una particolare superiorità (Vangent, BMJ 342, 6045; 2010). Nei casi più gravi si può ricorrere a patch di pelle umana allogenica fatti con cheratinociti e fibroblasti. Quando è presente un’insufficienza venosa superficiale, 40% dei casi, è consigliata la safenectomia o la scleroterapia (Phillips, Current Therapy 2008). A guarigione avvenuta è consigliata una terapia compressiva per evitare recidive.

9. TROMBOSI VENOSA DEL VIAGGIATORE  Per approfondire Silverman, Lancet 373, 2067; 2008 Ricordare che la sintomatologia di solito inizia, non durante il viaggio, ma 3 gg dopo e anche fino a 2 sett dopo (Giangrande, Current Therapy 2010). L’incidenza è di 0,4 casi / milione di passeggeri per viaggi di oltre 5.000 Km e 5 casi/ milione di passeggeri per quelli di oltre 10.000 Km o viaggi di 4-8h senza scalo (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008) (Chary, Current Therapy 2010).

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33. Malattie vascolari

Aspetti Clinici 33.9.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=294

L’immobilità favorisce la stasi nelle vene profonde delle gambe, sono quindi consigliabili esercizi fisici degli arti inferiori e, appena possibile, camminare almeno ogni 30-60 min (Snider, Current Therapy 2009). Indossare scarpe comode ed evitare costrizioni alle gambe. Utili calze graduate anche sotto il ginocchio (Chary, Current Therapy 2010). Non accavallare le gambe. Bere abbondantemente, contenere l’ingestione di alcool e sedativi (Chary, Current Therapy 2010). Se sono presenti fattori di rischio (età > 50 anni, obesità con BMI >30, gravidanza, carcinomi, trombofilie, policitemia, chirurgia recente ecc) sono consigliati i collant (20-30 mmHg) (Snider, Current Therapy 2009). Nel caso di terapie ormonali, infarti recenti è consigliabile dell’Aspirina, anche se non tutti la ritengono sufficiente (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008). Nel caso di precedenti episodi sono consigliate le eparine a basso peso molecolare (vedi cap 10). Episodi di trombosi possono controindicare terapie anticoncezionali o ormonali sostitutive nel futuro (Giangrande, Current Therapy 2010).

10. TROMBOSI DELLA VENA SUCCLAVIA Rappresenta l’1-2% di tutte le trombosi venose. Può essere correlata a uno sforzo, traumi, stati ipercoagulativi, inserimento di cateteri o pace-makers, infezioni, stasi cardiaca o sindrome nefrosica (Aburahma, Current Therapy 2006). Terapia iniziale: eparine a basso peso molecolare e Fondaparinux per 5gg e fino ad un INR >2 per 2gg consecutivi. I risultati possono essere migliorati con l’associazione dei dicumarolici nei primi 5-7 gg (Aburahma, Current Therapy 2006). In alcuni casi si rende necessaria l’asportazione della prima costa comprimente la vena.

11. LINFEDEMA 

Trattamento compressivo con calze elastiche (20-30 mm Hg) durante il

giorno (raramente risulta utile), sollevare di 20° le gambe la notte, fisioterapia con drenaggio linfatico manuale (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Terapia medica: diuretici (vedi cap 9), scarsamente efficaci a causa dell’elevata concentrazione di proteine nei liquidi interstiziali. Il Benzopirone può risultare efficace nel caso di filariosi forse perché determina un aumento dell’attività dei macrofagi e il riassorbimento extralinfatico delle proteine interstiziali (Lee, The Wash. Manual of Surg. 2005).  Il trattamento chirurgico con anastomosi linfatico-venose eseguite con tecnica microchirurgica ha sostituito le altre tecniche, ma ha solo uno scopo funzionale e non estetico e viene riservato ai casi più gravi.

12. SINDROME DI KAWASAKI  Per approfondire Harnden, BMJ 338, 1514; 2009

33. Malattie vascolari

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Aspetti Clinici 33.12.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=289 CDC http://com4pub.com/qr/?id=290

Malattia acuta febbrile che colpisce prevalentemente bambini < 5 anni e ragazzi, guarisce spontaneamente nell’80-90% dei casi, nel restante 10-20% determina lesioni coronariche; di queste il 50% regredisce in 5-18 mesi mentre per l’altro 50% si sviluppano aneurismi coronarici nel 25%, irregolarità parietali coronariche nel 10% e stenosi coronariche nel 5%. L’inizio precoce (< 10 gg) della terapia può cambiare notevolmente la prognosi (Chary, Current Therapy 2010). Nelle fasi acute può essere utile l’Aspirina (80 mg/Kg/die nella fase acuta poi 3-5 mg/Kg fino a un ecocardiogramma normale o a 6 sett) (Chary, Current Therapy 2010) anche se non riduce le complicanze coronariche. Le immunoglobuline ad alte dosi (2 g/Kg in un unica infusione) entro 10 gg dall’esordio sembrano ridurre l’incidenza di lesioni coronariche. Ulteriori 2 g/Kg nei bambini che rimangono febbrili nelle 36h dopo la prima somministrazione. Nei casi che non rispondono si potrà ricorrere alla Plasmaferesi. I cortisonici non sono utili. È consigliabile una terapia antiaggregante a base di Aspirina o dicumarolici per aneurismi di diametro > 6,5 mm. Talvolta utile un’angioplastica o un bypass coronarico.

13. EMANGIOMA INFANTILE Il Propranololo Inderal sembra bloccare la crescita e causare una rapida involuzione degli emangiomi infantili deturpanti o pericolosi per la vita (The Med. Letter 1376; 2012). Il meccanismo di azione non è chiaro (The Med. Letter 1376; 2012). Dose usata nel trial è di 2 mg/Kg/die per 6 mesi (The Med. Letter 1376; 2012). Effetti collaterali scarsi (The Med. Letter 1376; 2012).

OSTRUZIONE CRONICA DELLE VIE RESPIRATORIE

 Per approfondire BMJ 342, 7207; 2011 Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010 Decramer, Lancet 379, 1341; 2012

Rappresenta la quarta causa di morte dopo le malattie cardiovascolari, i tumori e le malattie cerebrovascolari (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). È considerata più di una patologia polmonare avendo effetti sulla funzione cardiovascolare, un aumentato rischio di cancro del polmone, di sindrome metabolica, osteoporosi, cachessia e depressione (Rabe, NEJM 356, 851; 2007). È una patologia che si può prevenire (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). La causa principale è il fumo di sigaretta (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). Aspetti Clinici 34.0.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=295 CDC http://com4pub.com/qr/?id=296

Di solito rappresenta lo stadio terminale di 3 diverse malattie:  Asma bronchiale (vedi cap 35)  Enfisema  Bronchite cronica (vedi cap 39 par 6).

Terapia

La terapia punta a ridurre i sintomi, aumentare la resistenza all’esercizio, migliorare la qualità della vita, ridurre la progressione della malattia, prevenire e trattare le complicanze e le esacerbazioni i cui ricoveri sono gravati dal 10% di mortalità (Simpson, Current Therapy 2010). 1. Interruzione del fumo. Il 20% dei fumatori tende a sviluppare la malattia (Simpson, Current Therapy 2010). Più del 90% dei pazienti è o è stato un fumatore (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009) e l’astensione assoluta dal fumo è di primaria importanza, essendo l’unica terapia efficace nel modificare la malattia e la più efficace nell’aumentare la sopravvivenza (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012) (BMJ 342, 7207; 2011), infatti il peggioramento annuo è 3 volte più rapido nei fumatori. Aspetti Clinici 34.0.2 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=297 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=298

Il fumo è responsabile del 20% delle morti negli USA (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2005), è causa di 5 milioni di morti/anno (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008), raddoppia il rischio di attacco cardiaco, aumenta di 10 volte il rischio di carcinoma polmonare, aumenta di 7 volte il rischio di carcinoma della gola, bocca, esofago, colon, prostata,

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34. Ostruzione cronica delle vie respiratorie

pancreas, reni, vescica e cervice, triplica il rischio di stroke e di ulcera peptica, aumenta il rischio di osteoporosi e di 2-4 volte il rischio di fratture, aumenta di 4 volte il rischio di infezioni pneumococciche, raddoppia il rischio di cataratte, aumenta il rischio di morbo di Alzheimer, riduce la vita media di 5-8 anni. Dopo i 40 anni per ogni anno in cui si fuma si perdono 3 mesi di aspettativa di vita (Aveyard, BMJ 335, 37; 2007). La sua sospensione dimezza in 5 anni il numero di infarti rispetto ai fumatori. Interrompere di fumare aumenta le aspettative di vita anche se si smette dopo i 65 aa (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). Il 25% degli adulti negli USA fuma sigarette (Tinsley, Current Therapy 2008). Sospendere il fumo non è facile, ogni anno su 100 fumatori, 78 provano a smettere, 50 sono convinti di riuscire a non fumare per 1 anno ma il 25-50% ci riesce per 1 sett, il 15% per 3 mesi e solo il 3-5% riesce realmente, ma solo il 5% ha avuto una terapia ottimale di aiuto, mentre il 50% non ha usato alcuna terapia (Aveyard, BMJ 335, 37; 2007) (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008). La terapia farmacologica (Nicotina o Bupropione) associata a supporto psicologico raddoppia le possibilità di sospensione del fumo. La riduzione del 50% delle sigarette fumate viene spesso compensata da tirate più profonde, questo non Tab. 34.0.1

Terapia per ogni stadio di BPCO

A rischio sintomi cronici esposizione a fattori di rischio spirometria normale

Lieve FEV1/ FVC<70% FEV1³80% Con o senza sintomi

Moderata FEV1/FVC<70 50% ≤FEV1 <80% con o senza sintomi

Seria FEV1/ FVC<70% 30% £ FEV1<50% con o senza sintomi

Molto seria FEV1/ FVC<70% FEV1<30% o FEV1<50 predetto scompenso respiratorio cronico

Eliminare i rischi e vaccino antinfluenzale

Broncodilatatori a breve azione quando servono

Trattamento continuativo con 1 o più broncodilatatori a lunga azione + riabilitazione

Glucocorticoidi inalatori se vi sono riacutizzazioni

Ossigenoterapia a lungo termine se vi è scompenso respiratorio e considerare trattamento chirurgico

393

34. Ostruzione cronica delle vie respiratorie Tab. 34.0.2

Terapia inalatoria (O’Relly, BMJ 340; 3134; 2010) (BMJ 342, 7207; 2011)

Dispnea e limitazione agli esercizi

β agonisti o a breve termine

Esacerbazioni o persistenza dei sintomi

FEV1 > 50%

anticolinergici a lunga azione (LAMA) in sostituzione ai SAMA

persistenza delle esacerbazioni e dispnea

anticolinergici a breve azione (SAMA) FEV1 < 50%

β agonisti a lunga azione (LABA)

LABA + cortisonici inalatori (ICS) o LAMA se ICS controindicati

LAMA in sostituzione ai SAMA

LAMA + LABA + ICS

riduce il rischio cardiovascolare e polmonare ma forse riduce del 25% il rischio di sviluppare un tumore polmonare (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008). Dato che la nicotina è fisicamente e psicologicamente una sostanza che crea dipendenza, il suo rimpiazzo al momento della sospensione del fumo può ridurre i sintomi. I sintomi d’astinenza iniziano in poche ore, hanno un picco in 2-3 gg e possono continuare per 2-4 sett. (Tinsley, Current Therapy 2008).  Nicorette cerotti 5-10-15 mg/ 16h (inizialmente 15mg/die quindi 10 e infine 5mg/die) o gomme (2-4 mg da masticare lentamente in 20-30 min fino a un massimo di 60 mg/die) non durante o poco prima dei pasti (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009), cpr e spray (8-40 spruzzate/die. Effetti collaterali delle gomme: singhiozzo, dispepsia e dolori alla mascella (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). Precauzioni in presenza di patologie cardiache, ulcera peptica, diabete, ipertensione incontrollata, trattamenti per asma o depressione, gravidanza o allattamento, ipertiroidismo e feocromocitoma (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008). Trattamenti con il cerotto > 8 sett non sembrano avere una maggiore efficacia (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009).  Bupropione Zyban cpr 150 mg (vedi cap 15 par 4), inibitore della dopamina-noradrenalina. Approvato dalla FDA, alle dosi di 150 mg/ die per 6 gg seguiti da 150 mg/12h per 7-12 sett (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008). Interrompere di fumare alla seconda sett. Attenua l’aumento di peso legato all’interruzione del fumo (The Med. Letter 1319; 2009). I due farmaci possono essere associati ma il potenziamento di efficacia è dubbio (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008). L’impiego di alcolici aumenta il rischio di recidive (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2005).

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34. Ostruzione cronica delle vie respiratorie

Vareniclina Champix cpr 0,5-1 mg. Antagonista parziale dei recettori nicotinici α4β2. Molto promettente, al pari del Bupropione e della nicotina (Aveyard, BMJ 335, 37; 2007) o addirittura superiore (The Med. Letter 1319; 2009). Dosaggio 0,5 mg/die fino a 1 mg/12h per 2 sett, interrompere quindi di fumare e continuare la terapia per 12 sett (Aveyard, BMJ 335, 37; 2007). Effetti collaterali: aumento del rischio di eventi cardiovascolari in cardiopatici, agitazione, umore depresso, sintomi neuropsichiatrici, tra cui ideazione e realizzazione di suicidi (The Med. Letter 1371; 2011). Non riduce l’aumento ponderale, è sconsigliato in gravidanza, nell’allattamento e in presenza di insufficienza renale (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008) (Aveyard, BMJ 335, 37; 2007) (Hays, NEJM 359, 2018; 2008).  Gli antidepressivi tipo Nortriptilina o farmaci come la Clonidina sono a volte impiegati, ma non sono approvati per questa indicazione dalla FDA e sono considerati di seconda scelta per gli effetti collaterali (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008).  Agopuntura e Ipnosi non si sono dimostrate utili (Aveyard, BMJ 335, 37; 2007).  Utile seguire una dieta adeguata e un programma di attività fisica, soprattutto per i primi 6 mesi (Hatsukami, Lancet 371, 2027; 2008), al fine di prevenire un eventuale aumento ponderale (80%), legato alla sospensione del fumo e non correlato solo a una aumentata assunzione di cibo.  Sigarette elettroniche o e-sigarette: sono dispositivi a batteria rilascianti nicotina, in forma di vapore, associato a glicole propilenico o glicerina vegetale (The Med. Letter 1428; 2014). Le concentrazioni di nicotina possono variare e possono associarsi aromi diversi (The Med. Letter 1428; 2014). Ogni cartuccia permette circa 250-400 aspirazioni l’equivalente di 1-2 pacchetti delle tradizionali sigarette (The Med. Letter 1428; 2014). Non ancora approvate dalla FDA (luglio 2013) (The Med. Letter 1404; 2013). La FDA ha riscontrato in alcuni campioni impurità di sostanze cancerogene (The Med. Letter 1404; 2013). Effetti collaterali: irritazione della bocca e della gola, tosse ed è stato segnalato il rischio di polmonite lipoidea. Il fumo passivo delle e-sigarette può indurre dipendenza e aumentare i rischi vascolari ischemici (The Med. Letter 1428; 2014). La FDA e alcuni studi hanno valutato delle marche e hanno trovato presenti anche se in quantità inferiore rispetto alla sigarette tradizionali, diverse impurità e alcune sostanze cancerogene (The Med. Letter 1428; 2014). 2. Attività fisica. La riabilitazione polmonare e la fisioterapia respiratoria sono consigliate a tutti gli stadi perché efficaci nel ridurre sintomi e ospedalizzazioni e nel migliorare la qualità della vita (BMJ 342, 7207; 2011). Un’attività fisica di 20 min 3 volte alla settimana è utile anche nel ritardare la malattia. 3. Dieta. Il suo ruolo non è ben definito, ma la malnutrizione aggrava il quadro e l’obesità aumenta lo sforzo respiratorio. Se lo stato cardiocircolatorio lo permette mantenere ben idratato il paziente. 4. Broncodilatatori e Anticolinergici (vedi cap 35). Rappresentano i 

34. Ostruzione cronica delle vie respiratorie

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farmaci più importanti per il trattamento dei sintomi (Simpson, Current Therapy 2010). Di grande utilità sono i β2 stimolanti a lunga durata (LABA) per aerosol e gli anticolinergici anche in associazione Duovent (vedi cap 35). A differenza dei pazienti con asma, in quelli affetti da bronchite cronica ed enfisema gli anticolinergici sono più efficaci e meglio tollerati dei β2 stimolanti (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il Tiotropo Spiriva permette un’unica somministrazione giornaliera con efficacia maggiore rispetto all’Ipatropio (Simpson, Current Therapy 2010). Approvato il Bromuro di Aclidinio Bretaris come anticolinergico a lunga durata d’azione, con dosaggio 400 mcg/12h, pari come efficacia al Tiotropo 128 mcg/die (The Med. Letter 4; 2013). Approvata dall’EMA l’associazione per inalazione di Umeclidinio (anticolinergico a lunga durata d’azione) + Vilanterolo (LABA) Anoro per il trattamento di mantenimento in monosomministrazione giornaliera della BPCO (The

Med. Letter 1440; 2014). Classificato in categoria C in gravidanza (The Med. Letter 1440; 2014).

I β2 stimolanti a inizio rapido per aerosol sono di prima scelta nelle crisi (inizio d’azione 2 min e durata 4-6h) e di seconda scelta durante la terapia cronica dopo gli anticolinergici. I β2 stimolanti a lunga durata d’azione sono di scelta nella terapia cronica (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010) ma non dovrebbero essere impiegati nel trattamento della sintomatologia acuta (The Med. Letter 1274; 2008), i timori sulla sicurezza cardiovascolare non sembrano fondati (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). Entrambe le classi riducono del 15-20% il rischio di esacerbazione (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). Approvato dalla FDA l’Indacaterolo Hirobriz β2 agonista a lunga durata d’azione, per via inalatoria e per il mantenimento in monosomministrazione giornaliera (The Med. Letter 1389; 2012). Non approvato per le esacerbazioni della BPCO e per l’asma (The Med. Letter 1389; 2012). Nei casi più difficili può essere presa in considerazione la Teofilina ma a concentrazione plasmatica non > 12mg/mL, soprattutto negli anziani (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). L’Aminofillina e la Teofillina sono di terza scelta per la minore efficacia e gli effetti collaterali (Simpson, Current Therapy 2010). 5. Cortisonici tipo il Fluticasone, Budesonide e Beclometasone possono risultare utili per via inalatoria. Le linee guida suggeriscono l’uso di cortisonici per via inalatoria in aggiunta a broncodilatatori a lunga durata d’azione nei pazienti sintomatici con severe limitazioni delle vie aeree (definita come FEV1<50%) o in caso di due o più riesacerbazioni/anno (Park, BMJ 345, e6843; 2012). Approvata dalla FDA per il trattamento di mantenimento l’associazione precostituita Fluticasone furoato-Vilanterolo trifenatato (LABA) Relvar per il trattamento in monosomministrazione giornaliera (The Med. Letter 1424; 2013); esistono anche altre associazioni corticosteroidi-LABA simili, ma di solito hanno due somministrazioni/die (The Med. Letter 1424; 2013). Non rallentano il declino della funzionalità respiratoria (Park, BMJ 345, e6843; 2012)

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ma riducono del 15-20% le riacutizzazioni e, quando associati ai β2 stimolanti, riducono le riacutizzazioni di un ulteriore 10% (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010) (Park, BMJ 345, e6843; 2012). Possibili effetti collaterali con l’uso di corticosteroidi per via inalatoria sono raucedine (2%), candidosi orale (9%) e tosse (4%) a livello locale; possibili effetti avversi sistemici in terapie a lungo termine sono osteoporosi e rischio di fratture (Park, BMJ 345, e6843; 2012). L’uso ev, per non oltre 2 settimane, è da utilizzare con i pazienti ricoverati per riacutizzazioni o con componente asmatica, a meno che non vi siano controindicazioni, perché accelerano la guarigione. Nelle terapie croniche possono essere utili per aerosol perché, anche se meno efficaci, sono più tollerati ed una terapia per os a lungo termine non è consigliata (Simpson, Current Therapy 2010), non sembrano modificare la mortalità ad 1 anno e sembra siano associati ad un maggiore rischio di polmonite e fratture (The Med. Letter 1339; 2010) (BMJ 342, 7202; 2011). 6. Roflumilast, Daxas Dose 500 µg/die (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Approvato dalla FDA per ridurre il rischio di esacerbazioni in adulti con BCPO grave associata a bronchite cronica e anamnesi di esacerbazioni (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Non è un broncodilatatore (The Med. Letter 18, 1369; 2011) ma un inibitore selettivo del PDE4 che aumenta l’AMPC intracellulare e riduce l’infiammazione (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Controindicato in caso di insufficienza epatica (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Effetti collaterali: diarrea, perdita di peso, insonnia, depressione, ansia, ideazione suicidiaria e suicidio (The Med. Letter 18, 1369; 2011). È in categoria C per la gravidanza (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Metabolizzato dal CYP3A4 e 1A2. Utile nei pazienti che non rispondono ad altre terapie, migliora la funzione polmonare e riduce il numero delle esacerbazioni (The Med. Letter 18, 1369; 2011). 7. Terapia Antibiotica (vedi cap 19). D’obbligo nelle infezioni respiratorie acute quando l’escreato cambia in quantità o consistenza o colore (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). Non più consigliata profilatticamente per brevi cicli, in quanto non efficace e causa di antibiotico-resistenza (BMJ 342, 7202; 2011). Non sono necessari esami colturali. Utili le cefalosporine tipo Cefuroxima alle dosi di 750 mg/8h ev durante le riacutizzazioni. Altri antibiotici proposti: tetracicline, Amoxicillina, Cotrimoxazolo, un macrolide, fluorochinoloni; nessuno di questi si è dimostrato significativamente migliore di un altro. 8. Vaccinazioni (vedi cap 18) per l’influenza, che riduce la morbilità e la mortalità del 50%, per lo pneumococco, minore efficacia, e per l’Heamophilus influenzae (Simpson, Current Therapy 2010). 9. Antitussigeni e mucolitici (vedi cap 16). Utili in casi selezionati ricordando che la tosse è un fattore protettivo (BMJ 342, 7202; 2011). 10. Ossigenoterapia, soprattutto durante le esacerbazioni con una ventilazione a pressione positiva non invasiva (Decramer, Lancet 379, 1341; 2012). In terapia cronica nei pazienti ipossiemici Pa02 ≤ 55

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mmHg o Sa02 ≤ 88% per più di 15h/die ne aumenta la sopravvivenza ed è utile anche in presenza di ipertensione polmonare, edemi periferici per scompenso cardiaco e policitemia (Niewoehner, NEJM 362, 1407; 2010). Nelle riacutizzazioni può provocare ritenzione di CO2 e acidosi che può richiedere assistenza ventilatoria meccanica (Simpson, Current Therapy 2010). 11. Ventilazione a Pressione Positiva Non Invasiva, nelle riacutizzazioni ha una percentuale di successo pari all’80-85%, riducendo pH, PaCo2, la durata dell’ospedalizzazione, la percentuale di intubazioni e della mortalità (Simpson, Current Therapy 2010) (vedi cap 36 par 2). 12. Terapia del cuore polmonare cronico (vedi sotto). 13. I narcotici e i sedativi andranno usati con estrema cautela perché possono deprimere il centro del respiro e rendere più dense e tenaci le secrezioni. Evitare i β bloccanti che possono scatenare crisi di asma. 14. L’1-2% degli enfisemi sono legati a un deficit dell’enzima α1 antitripsina (Simpson, Current Therapy 2010). Si impiega un’α1 proteinasi inibitore, negli USA ne sono disponibili tre tipi: Prolastin f 1 g (Pasteurizzata), Zemaira (Pasteurizzata), Aralast (prodotta da detergente solventi) (Staller, Lancet 365, 2225; 2005). Preparato da un pool di plasma umano, impiegabile ev una volta alla settimana 60 mg/Kg in 15 min, al fine di mantenere la concentrazione ematica 80 mg/dl (Chan, Current Therapy 2005). Indicato nel paziente giovane (> 18 e < 50 anni) non fumatore, quando le concentrazioni ematiche sono inferiori a 11 µmol/L (Silverman, NEJM 360, 2749; 2009). Efficace anche se viene somministrato ogni 2-4 settimane. Il costo di questa terapia è elevato, l’efficacia a lungo termine non è nota e non ha effetto sulla patologia epatica spesso associata (Silverman, NEJM 360, 2749; 2009). Trattandosi di un derivato ematico è opportuna prima la vaccinazione per l’epatite B. Questi pazienti sono spesso buoni candidati al trapianto (Silverman, NEJM 360, 2749; 2009). 15. Leucotrieni, non indicati se non c’è asma associata (Simpson, Current Therapy 2010). 16. Chirurgia: trapianto di polmone di solito uno (con sopravvivenza a 2 anni del 75% e a 5 del 40%) o cuore-polmoni. Gli interventi di riduzione chirurgica dei volumi polmonari non sono utili (Silverman NEJM 360, 2749; 2009). Talvolta è utile la bollectomia endoscopica.

1. CUORE POLMONARE CRONICO Di primaria importanza è la fisioterapia, la sospensione del fumo, il trattamento della malattia di base e dell’insufficienza respiratoria. Antibiotici per eventuali infezioni (vedi cap 19), sedativi della tosse e mucolitici (vedi cap 16), broncodilatatori (vedi cap 35), controllo degli elettroliti (vedi cap 22) e dell’equilibrio acido-base (vedi cap 23). Rivedere il paragrafo precedente.  Alimentazione. Particolarmente utile in quei pazienti che hanno un peso inferiore del 10% di quello ideale perché hanno maggiore mortalità. 

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Diuretici (vedi cap 9). Da usare con molta cautela per i rischi di alterazioni elettrolitiche, di ispessimento delle secrezioni ed aumento della viscosità ematica.  Digitale (vedi cap 8). Può essere utile, ma va somministrata con molta cautela per l’alto rischio di aritmie. Nell’insufficienza ventricolare destra può essere utile, ma a spese di un concomitante aumento della pressione polmonare sistolica e forse delle resistenze vascolari polmonari. Il suo impiego sarebbe consigliato soltanto in caso di insufficienza ventricolare sinistra e aritmie sopraventricolari.  L’impiego di vasodilatatori e più recentemente di calcio antagonisti ha dato risultati contrastanti e per ora non sono consigliati.  Salassi se l’ematocrito è > 55 nonostante l’ossigenoterapia, per mantenere l’ematocrito < 47.  Ossigenoterapia. Riservata ai casi più avanzati per cannula nasale 1-3 L/min per almeno 15h fino a 24h/die (di solito 19h/die). Periodi più brevi sono inefficaci. Tale terapia aumenta la tolleranza allo sforzo, riduce la policitemia e l’ipertensione polmonare, migliora le funzioni neuropsichiche e aumenta la sopravvivenza. Molti pazienti sono ancora vivi dopo 5-10 anni dall’inizio della ossigenoterapia. La sopravvivenza a 3 anni è del 65% con ossigeno in continuo, rispetto al 45% con ossigeno solo la notte. È la più efficace nel ridurre l’ipertensione polmonare. Indicazioni all’ossigeno-terapia (Sutherland, NEJM 350, 2689: 2004): 1) Ipossia grave con PaO2 < 55 mmHg e saturazione di ossigeno < 88%, stabile da almeno 3 mesi, con aggravamento della ipossiemia durante la notte o durante lo sforzo e se l’ossigeno è efficace nell’aumentare i valori almeno fino a 60 mmHg con saturazione di ossigeno > 90% 2) PaO2 tra 55-60 mmHg, più uno dei seguenti punti: scompenso cardiaco destro, P polmonare all’ECG, policitemia (ematocrito > 55), ipertensione polmonare, cuore polmonare (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Controindicazioni: shunts destro-sinistro superiori al 15-20% e progressivo aumento della CO2 durante la notte oltre 80 mmHg. Assicurarsi che l’ossigenoterapia non determini un aggravamento dell’ipoventilazione alveolare con progressiva ipercapnia a causa di una riduzione dello stimolo ipossico sul centro del respiro. Una volta iniziata va continuata. Due forme di erogazione più recenti sono: erogazione dell’ossigeno solo in ispirazione (ancora costo elevato) e l’erogazione transtracheale, utile in pazienti che richiedono flussi elevati.  Trapianto di polmone. Può essere preso in considerazione se il paziente ha meno di 65 anni, una spettanza di vita < 18 mesi, non è fumatore e non ha altre patologie associate. Il trapianto di un polmone è la procedura di scelta con sopravvivenza a 5 anni del 50%. 

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Mezzi di erogazione dell’ossigeno per terapie croniche.  Bombole

tradizionali: facilmente reperibili ma non utilizzabili per terapie protratte, perché ne occorrerebbero 2 al giorno per assicurare 2.000 litri nelle 24h, con un costo di circa 5.000 euro all’anno.  Concentratore di ossigeno: funziona a corrente elettrica; l’aria aspirata passa attraverso dei piccolissimi fori di silicato di alluminio che trattiene l’azoto ma non l’ossigeno. Il costo è di circa 1.000 euro all’anno di affitto ma ha l’inconveniente di non prevenire l’ipertensione da esercizio muscolare. Il peso è di circa 15-20 Kg, quindi relativamente trasportabile.  Ossigeno liquido: consta di due contenitori, uno grande (20 Kg), che si tiene in camera da letto, ed un altro più piccolo (3 Kg vuoto e 4,2 Kg pieno) da usare sia in casa che durante gli spostamenti. Il contenitore più piccolo, detto Walker, ha un’autonomia per 6-8h ad un flusso di 2-2,5 litri/min. Il prezzo dei due contenitori è di circa 2.500 euro a cui va aggiunta la spesa per il rifornimento settimanale dell’ossigeno. Il costo è circa 3.000 euro all’anno.

ASMA BRONCHIALE

 Per approfondire The Med. Letter-TG 10, 6; 2012

Affligge oltre 300 milioni di persone nel mondo. Il 10% delle visite esita in una ospedalizzazione (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010) 1) Eliminazione dei fattori scatenanti L’eliminazione degli allergeni (polveri, animali domestici), certi cibi o farmaci e certe sostanze irritanti (fumo anche passivo) è il cardine di ogni trattamento (Gibson, Lancet 376, 803; 2010). Tab. 35.0.1 u

Accorgimenti per la prevenzione dell’allergia agli acari

Materassi e cuscini vanno avvolti in appositi coprimaterassi (anche quelli al lattice) e copricuscini impermeabili ai materiali corpuscolari, come le feci degli acari, ma permeabili al sudore. Lavare le lenzuola ogni settimana e i copricuscini e coprimaterassi ogni 2-3 mesi a una temperatura > 55°.

Materiali che possono accumulare polveri. Tenerli chiusi in cassetti o armadi, possono essere disinfettati tenendoli per 24h in freezer e poi lavandoli.

Tappeti e moquette. Per quanto possibile vanno eliminati dagli ambienti frequentati dal paziente, almeno una volta alla settimana pulirli con aspiratori dotati di filtri di uscita ad alta potenza.

Ascaricidi. Per tappeti e moquette non rimovibili. Preferibili quelli a base di Benzil-Benzoato che è praticamente atossico (anche se talvolta irrita le mucose) e dura almeno 3 mesi.

I sintomi si accentuano con il freddo, l’esercizio fisico, infezioni virali, fumo passivo, reflusso gastroesofageo, forti odori e nelle ore notturne tra le 3 e le 4 (Grant, Current Therapy 2005). I figli di madri fumatrici hanno un rischio raddoppiato di asma. Utili i sistemi di purificazione dell’aria, specialmente nelle camere da letto. Evitare umidità > 50%, utili i deumidificatori e i soggiorni a più di 1.500 m. Utili anche i condizionatori d’aria. In caso di epidemie di malattie virali, evitare contatti ed impiegare vaccinazione antinfluenzale. Il trattamento di una sinusite o rinite allergica, spesso associata, migliora l’asma (Grant, Current Therapy 2005). Evitare i farmaci che possono scatenare gli attacchi es l’Aspirina e certi FANS che determinano attacchi, nel 10% degli asmatici (Jenkins, BMJ 328, 434; 2004), β bloccanti e ACE-inibitori. Anche l’obesità può aggravare gli effetti dell’ostruzione bronchiale. I pazienti asintomatici per settimane necessitano di terapia solo al bisogno (Boulet, Current Therapy 2007), mentre una terapia cronica migliora i risultati nei casi di media gravità. Aspetti Clinici 35.0.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=299 NHS http://com4pub.com/qr/?id=300

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35. Asma bronchiale

2) Quiete. Il paziente va tenuto in un’atmosfera confortevole e va tranquillizzato. Spesso l’allontanamento dalla famiglia per il ricovero può essere di aiuto. I sedativi sono sconsigliati. 3) Idratazione. Molti pazienti portatori di asma sono disidratati. In caso di ricovero è bene, nei primi 3-4 gg, idratare per via ev il paziente. A domicilio, consigliare di bere 4-6 bicchieri al dì di acqua, per rendere più fluido il catarro. 4) Ossigeno. Può essere erogato con cannula, ricordando che con un flusso di 1-2 e 5 L/min si ottiene una percentuale di ossigeno nell’aria inspirata del 24-28 e 40% rispettivamente. Un’erogazione maggiore non aumenta la percentuale di ossigeno ma asciuga le mucose e arreca fastidio. 5) Terapia farmacologica A oggi si preferisce classificare i farmaci anti asma in base al loro utilizzo: ad azione rapida e per terapia a lungo termine. Tab. 35.0.2

Trattamento dell’asma (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012)

Gravità dell’asma Leggera intermittente

Regime consigliato¹ SABA al bisogno

Leggera persistente Preferito Alternative

ICS a basse dosi2 Montelukast (o zarilukast) o Teofillina

Moderata persistente Preferito Alternative

ICS a dosi basse2 + un LABA3 ICS a dosi medie2 oppure ICS a dosi basse2 + un antileucotriene o Teofillina

Grave persistente Preferito Alternative

ICS a dosi medio-elevate2 + un LABA3,4 ICS a dosi medio-elevate2 + un antileucotriene o Teofillina

SABA = beta2-agonista a breve durata d’azione; ICS = corticosteroide per via inalatoria; LABA = beta2-agonista a lunga durata d’azione. 1 Per pazienti di età ≥ 12 anni. Il trattamento dovrebbe essere aggiustato in base alla risposta. 2 La dose ottimale di un ICS è la dose minore con la quale si ottiene il controllo dei sintomi dell’asma. 3 La FDA consiglia di sospendere la somministrazione del LABA una volta ottenuto il controllo dei sintomi. 4 Nei pazienti nei quali, malgrado un trattamento aggressivo con la ICS a dosi elevate in associazione con un LABA, la malattia rimane non controllata, vengono talvolta aggiunti glucocorticoidi. In un paziente con asma allergica può essere considerata l’aggiunta di Omalizumab.

Simpaticomimetici (vedi cap 6). Sono dei sintomatici, ma sono di scelta per aerosol nei casi di lieve o media gravità e nell’asma da sforzo (Kowal, Current Therapy 2004). Hanno sostituito in pratica l’Aminofillina (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Molti sono i farmaci impiegabili, fra questi sono da preferire quelli con azione elettiva a livello dei recettori β2 bronchiali, che presentano le stesse controindicazioni e gli stessi effetti collaterali dei non selettivi ma in maniera meno accentuata. L’efficacia dei diversi prodotti è quasi 

35. Asma bronchiale

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sovrapponibile, ma diversi sono l’inizio e la durata di azione (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’aerosol è la modalità di somministrazione preferibile, purché attuata correttamente (Grant, Current Therapy 2005), perché è più efficace, ha minore latenza d’azione, sono richiesti dosaggi inferiori, presenta meno effetti collaterali. Effetti collaterali: tachicardia, prolungamento del QTc, tremore, ansia, iperglicemia, ipomagnesiemia e ipokaliemia (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012) Tutti gli inalanti sono efficaci se correttamente impiegati, istruire quindi il paziente che, nel 25-50% dei casi, ne fa un uso improprio. La via orale, essendo meno efficace e gravata da maggiori effetti collaterali, viene riservata ai casi in cui non è possibile l’aerosol (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Grant, Current Therapy 2005). L’impiego giornaliero può instaurare tolleranza (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Tra i più impiegati:  in

fase acuta utili i β2 selettivi a inizio rapido SABA (Short Acting b2 Agonist) (≤ 5 min) che hanno un effetto di picco entro 30-60 min e una durata di 4-6h (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Sono da utilizzare al bisogno per ridurre i sintomi (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Non serve somministrarli prima di cortisonici inalatori per facilitarne la diffusione e non c’è bisogno di attendere 10-15 s tra le somministrazioni multiple (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009). Non sono controindicati nei pazienti che prendono i β bloccanti (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009). La via orale è sconsigliata, se non nei bambini molto piccoli, per il maggiore tempo di inizio azione, per la minore potenza e i maggiori effetti collaterali (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009). Un esempio di dosaggio: Ventolin (Salbutamolo) o il Bricanyl Turbohaler (Terbutalina) spray 3 dosi da 2,5 mg ogni 20 minuti o sottocute (raramente) alle dosi di 1/21 f ripetibile (in questo caso la somministrazione va fatta a paziente supino).  in terapia cronica e nell’asma notturno per aerosol: i LABA (Long Acting b2 Agonist) Serevent (Salmeterolo) utile per la lunga emivita 2-4 erog/12h o Formoterolo 1-2 erog/12h (The Med. Letter 1303; 2009). L’inizio d’azione del Formoterolo è 5 minuti ed è un agonista completo mentre il Salmeterolo ha un inizio dopo 15-20 min ed è un agonista parziale (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009). L’emivita è maggiore delle 12h, non andrebbero utilizzati, se non in associazione a una terapia antiinfiammatoria (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009), utili anche associazioni con i cortisonici Fluticasone + Salmeterolo e Budesonide + Formoterolo (The Med. Letter 1303; 2009). C’è chi preferisce iniziarli solo se i cortisonici inalatori da soli non raggiungono i risultati ottimali (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009). L’uso di LABA è associato a un maggiore rischio di ospedalizzazioni, intubazioni e morti da asma (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012), per questo la FDA ne consiglia la sospensione una volta ottenuto il controllo della malattia (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Nei casi in cui l’aerosol non è possibile, si ricorre alla via orale: Ventolin 3-6 cps/die oppure Formoterolo Atimos 12µg/12h (Kolski, Current Therapy 2012). Nei bambini il dosaggio per os in terapia cronica è 0,07 mg/Kg/ 8h per il Ventolin.

Cortisonici (vedi cap 13). Grazie alla loro azione antiflogistica, antiallergica e sull’adenilciclasi, riducono l’edema della mucosa bronchiale, aumentano la clearance muco-ciliare e riducono il rischio di esacerbazioni (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Non sono broncodilatatori diretti ma agiscono diminuendo la liberazione dei mediatori dai mastociti e au

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35. Asma bronchiale

mentando l’effetto broncodilatatore dei β2 stimolanti per aumento della sensibilità dei recettori β2 (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Richiedono 4-8 ore per raggiungere il massimo effetto. Rappresentano, nelle terapie croniche, il mezzo più efficace e di 1 a scelta anche se il più pericoloso. Per questo si preferisce associarli ad altri farmaci, per ridurne il dosaggio (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009). a) Per uso inalatorio. ICS sono preferibili perché hanno uguale efficacia ma minori effetti collaterali (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Tab. 35.0.3

Alcuni farmaci per asma (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009) Età

Azione rapida • β2 agonisti selettivi - Albuterolo/Salbutamolo - Levalbuterolo - Metaproterenolo - Pirbuterolo Per il controllo a lungo termine • β2 agonisti inalatori a lunga durata - Arformoterolo - Formoterolo - Salmeterolo • Cortisonici inalatori - Beclometasone - Budesonide - Ciclesonide - Flunisolide - Fluticasone - Mometasone - Triamcinolone

C C C C Adulti > 5/adulti se aerosol >4 ≥5 ≥ 6/1-8 neb ≥ 12 ≥6 ≥4 ≥4 ≥6

• Cortisonici + β agonisti a lunga durata ≥ 12 - Budesonide + Formoterolo ≥ 12/≥ 4 polv. - Fluticasone + Salmeterolo • Inibitori dei leucotrieni - Montelukast - Zafirlukast - Zileuton

Classe in gravidanza

1-2 se masticabile; 2-5 per 4 mg; 6-14 per 5 mg; adulti cpr 5-11 per 10 mg; ≥ 12 per 20 mg ≥ 12

C C C C B C C C C C

C C B B C

Sono da considerare di prima scelta, nelle forme persistenti, nei casi moderati e gravi (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Sono più efficaci quando vengono usati giornalmente, ma la loro efficacia non perdura se sospesi (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Le indicazioni sono abbastanza ampie dato che queste macro-molecole non vengono significativamente assorbite e non presentano effetti collaterali sistemici anche se possono dare raucedine, mal di gola, irritazione faringea, dilatazione capillare della parte anteriore del naso con epistassi, candidosi delle prime vie aeree e della bocca, riduzione della densità minerale ossea (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Nei bambini possono ridurre la crescita. Efficaci solo per terapie croniche e non per le crisi. È bene sciacquare il cavo orale dopo ogni applicazione (Kowal, Current Therapy 2004). Gli effetti si rendono evidenti dopo 1 settimana e

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35. Asma bronchiale

raggiungono il massimo effetto dopo 4-8 settimane di terapia continua (Kowal, Current Therapy 2004). È più importante il dosaggio totale giornaliero che la frequenza delle somministrazioni. La dose ottimale è quella più bassa in grado di mantenere sotto controllo l’asma (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Nei bambini la Budesonide nebulizzata, anche per periodi prolungati, non ostacola la crescita (Lester, Current Therapy 2003). Non sono disponibili studi comparativi fra i vari prodotti ma l’efficacia sembra sovrapponibile (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Tab. 35.0.4

Terapia inalatoria (The Med. Letter 10. 6; 2012)

Nebulizzatori Rappresentano la via più tradizionale e può essere di 2 tipi: ad aria compressa (pneumatici) o a ultrasuoni. Dato che solo le particelle tra 0,5 e 5μ si depositano a livello delle vie aeree più periferiche, sono più efficaci gli pneumatici dotati di un aerosol circa 4 volte superiore agli erogatori a ultrasuoni, dotati però di una maggiore rapidità. Spesso associati a mascherina facciale o boccaglio. Di solito richiedono tempi più lungi rispetto agli altri. Spray predosati Costituiti da bombolette pressurizzate che erogano a ogni attivazione una quantità nota del farmaco. I tipi MDI (Metered Dose Inhaler) richiedono una tecnica corretta di inalazione e una perfetta sincronizzazione dell’atto respiratorio con l’erogazione. Difficile il loro impiego nei bambini. Gran parte del farmaco non raggiunge le aree utili. Gli spray con distanziatore sono costituiti da tubi di plastica che si raccordano da una parte con la bomboletta e dall’altra con la bocca del paziente, superando molti dei problemi della bomboletta, specie se di dimensioni più grandi dello standard e dotati di valvole. I tipi VHC (Valved Holding Chamber) hanno valvole unidirezionali che impediscono al paziente di espirare nel dispositivo eliminando la necessità di coordinamento del respiro. Inalatori di polveri secche DPI (Dry Powder Inhaeler) Il dispositivo va semplicemente avvicinato alla bocca e il farmaco viene inalato per semplice aspirazione, richiedono un elevato flusso inspiratorio ma i più recenti, tipo Turbohaler, sembrano aver risolto il problema.

Beclometasone dipropionato Clenil spray, 1-2 inalaz./die ma può anche essere aumentato. Il farmaco si può trovare in associazione al Salbutamolo Clenil Compositum 1 inalaz./6h. Flunisolide Nisolid ha le stesse proprietà ma maggiore durata di azione del precedente. Somministrabile 500 γ/12h (The Med. Letter 1233; 2005), per il resto uguale efficacia (Stauffer, Current Med. Diag. Treat. 2002). Fluticasone Flixotide, Fluspiral spray, Dosaggio 100-200 γ/12h Efficacia analoga al Beclometasone. A bassi dosaggi non agisce sull’asse ipotalamo-ipofisario. Disponibile in associazione al Salmeterolo Aliflus. Budesonide Pulmaxan 100-200-400 Efficace e ben tollerato. Potente steroide ad azione topica con minima biodisponibilità sistemica e ridotti effetti collaterali, è stato il primo cortisonico inalabile approvato dalla FDA per i bambini < 4 anni. Dosaggio 400 γ/12h. Approvato anche per terapie croniche, dove riduce il numero delle crisi (Pauwels, Lancet 361, 9363, 1071; 2003). Sembra determinare maggiore disponibilità del farmaco ed è preferito da alcuni pazienti. Reperibile in associazione al Formoterolo Assieme inal.1 inal/12h. Mometasone Rinelon polv e spray nasale che sono liposolubili, sembrano più

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35. Asma bronchiale

potenti e con minore biodisponibilità sistemica, sono somministrabili una volta/ die e forse preferibili (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ciclesonide Alvesco dose 80-320 µg/12h per il trattamento di mantenimento in pazienti ≥ 12aa. Forse minori candidosi perché si attiva dopo metabolizzazione nel polmone (The Med. Letter 1295; 2008).

b) Per via generale. Le indicazioni sono molto più ristrette e il loro uso viene limitato:  Stato

di male asmatico. In questo caso hanno un’elettiva indicazione. La via di somministrazione è per lo più ev e a dosaggi elevati, es Metilprednisolone Solu Medrol 120-180 mg/6h per 2gg, poi 60-80mg/die finché il flusso espiratorio raggiunge il 70% (Weder, Current Therapy 2006), passando appena possibile alla via orale 30-40 mg/die di Prednisone. Ottenuto un miglioramento (dopo 1-2 settimane), si provvederà a una graduale riduzione dei dosaggi (2,5-5 mg/sett) fino al mantenimento 0,1 mg/Kg/die. Nei bambini 0,25-2 mg/Kg/die fino a un massimo di 80 mg o Prednisone 2 mg/Kg fino a un massimo di 80 mg (Kolski, Current Therapy 2012).  Asma bronchiale cronica grave. Nelle forme che rispondono insoddisfacentemente al Cromoglicato di sodio, alle amine simpaticomimetiche e all’Aminofillina. I dosaggi sono i soliti, 1 mg/Kg/die come attacco e 0,1 mg/Kg/ die come mantenimento per il Prednisone Deltacortene 30-40 mg/die in 2-3 dosi per 7 gg seguiti da metà dose per altri 7 gg. Brevi cicli di 1-2 settimane ad alte dosi sono ben tollerate.

Inibitori dei leucotrieni I leucotrieni incrementano la migrazione degli eosinofili, la produzione di muco, l’edema delle pareti delle vie aeree e provocano broncocostrizione. Questi farmaci hanno un’azione sia antinfiammatoria sia broncodilatatrice (Littner, Current Therapy 2005). Sono i più impiegati, come seconda scelta, nel caso non vi sia adeguata risposta ai LABA o vi siano controindicazioni ai cortisonici (The Med. Letter-TG 10,6; 2012). Data la modesta efficacia, nei casi lievi possono essere impiegati da soli, nei casi più impegnati è preferibile associarli con altri farmaci, tipo i cortisonici per aerosol (Boulet, Current Therapy 2007). In genere sono ben tollerati e scelti dai pazienti che preferiscono le pillole all’aerosol, ma nel 30% dei casi sono inefficaci (Littner, Current Therapy 2005). Molto utili nei pazienti che presentano anche rinite allergica, agendo su entrambe le patologie. Utili nel prevenire l’asma causata dall’esercizio fisico, senza presentare fenomeni di tachifilassi, e nell’asma associata all’Aspirina (Peter-Golden, NEJM 357, 1841; 2007). I primi effetti si vedono dopo qualche ora ma l’effetto massimo arriva dopo i primi gg (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009). Particolarmente indicato nelle persone obese, fumatori o con ipersensibilità all’Aspirina. Indicati nelle terapie croniche e non negli attacchi acuti (Boulet, Current Therapy 2007). Effetti collaterali: a livello intestinale, secchezza delle fauci, sindrome di Churg-Strauss soprattutto con il Montelukast e lo Zafirlukast, insonnia, insorgenza di sintomi psichiatrici e suicidi, cefalea e aumento delle transaminasi; il Zafirlukast e in particolare lo Zileuton possono creare danni epatici potenzialmente fatali (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). 

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Consigliato il monitoraggio epatico e la sospensione immediata della terapia in caso di letargia, prurito, nausea e ittero (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Interferenze farmacologiche: aumentano le concentrazioni di Teofillina, dicumarolici, β bloccanti, Terfenadina. Antagonisti dei recettori Cyslt1 leucotrienici

Bloccano l’azione dei leucotrieni C4, D4 e E4 (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009). Zafirlukast Accoleit cpr 20 mg. Impiegabile oltre i 5 anni, si somministra alle dosi di 10 mg < 11 anni e 20 mg 2 volte/die > 12 anni (Boguniewicz, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Viene somministrato lontano dai pasti (1h prima o 2h dopo) (Boguniewicz, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Può potenziare l’azione del Warfarin (Boulet, Current Therapy 2007).  Montelukast Montegen cpr 5-10 mg, bust 4 mg. Impiegabile > 1 anno (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009) (Boguniewicz, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). È quello preferibile perché è l’unico somministrabile una volta/die a dosi di 4 mg < 5 anni, 5 mg fra 6-14 anni e 10 mg > 15 anni, presenta minori interferenze farmacologiche e può essere somministrato con o senza cibo, preferibilmente la sera (Boguniewicz, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Boulet, Current Therapy 2007).  Pranlukast disponibile solo in Giappone. Inibitori dell’enzima 5-lipossigenasi  Zileuton Zyflo (non in commercio in Italia). L’enzima 5-lipossigenasi catalizza la conversione dell’ac. arachidonico a leucotrieni. Si somministra 600 mg 4 volte/die (Grant, Current Therapy 2005). Se a rilascio prolungato si può scendere a 2 somministrazioni/die (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009). Può essere impiegato solo oltre i 12 anni di età e può dare aumento degli enzimi epatici che andranno controllati ogni 3 mesi e del rischio di epatiti (2-4% dei pazienti) (Boulet, Current Therapy 2007). 

 Anticolinergici.

Composti dell’ammonio quaternario che si legano ai recettori muscarinici delle cellule muscolari lisce e delle ghiandole mucipare delle vie aeree inibendo gli effetti broncocostrittori e secretori dell’Acetilcolina (The Med. Letter 1183; 2004). Non sono efficaci nell’asma acuto ma nella terapia cronica dell’asma. Sono farmaci di seconda scelta utili se l’asma è associato a broncopatie croniche ostruttive (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Effetti collaterali: solo occasionalmente secchezza delle fauci, sapore metallico, lieve tachicardia, glaucoma acuto e ritenzione urinaria (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Non interferiscono con la clearance muco-ciliare ma alterano il volume e la viscosità delle secrezioni bronchiali. Bloccano il broncospasmo vagomediato ma non quello indotto da sforzo o allergie (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non provocano alterazioni della pressione e della frequenza cardiaca e sono ben tollerati. Sono di scelta nel broncospasmo da β bloccanti (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005).

bromuro Atem spray 20 γ/erog. Meno efficace dei β stimolanti e maggiore tempo di inizio azione (20-30 min), ma utile nei casi in cui questi sono controindicati o in associazione, per prolungarne l’effetto, o nei casi in cui lo spasmo è associato a ipersecrezione o nell’asma da β bloccanti (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009). Reperibile in associazione al Fenoterolo Duovent e al  Ipratropio

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Salbutamolo Breva. Il 70% precipita a livello orale, viene deglutito ed eliminato con le feci. Da solo è poco efficace; è abitualmente più efficace negli asmatici di vecchia data e in quelli con asma intrinseco. Dosaggio: 2 erog (40 γ)/6h.  Oxitropio bromuro Oxivent inal. analogo al precedente ma somministrabile 2 erog (200 γ) ogni 12h (The Med. Letter 1183; 2004).  Tiotropio bromuro Spiriva inal. inizio d’azione dopo 30-60 min con picco dopo 3h ma azione più duratura, 24h (Littner, Current Therapy 2005) (The Med. Letter 1183; 2004). L’effetto inizia fin dal 1° giorno ed aumenta fino all’8°. Dosaggio: 2 erog (18 γ) una volta/die. 

Derivati xantinici. La Teofillina, sia in monoterapia che in associazione a un cortisonico, viene attualmente usata di rado nell’asma persistente (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Di terza o quarta scelta rispetto ai precedenti, perché meno efficaci e gravati di maggiori effetti collaterali. Abitualmente non raccomandati nelle riacutizzazioni (Weder, Current Therapy 2006). Preparazioni: Le preparazioni per os di Teofillina a rilascio prolungato hanno sostituito quelle a rilascio rapido per i minori effetti collaterali: Teofillina Theo-Dur cpr 200-300 mg e Aminofillina Aminomal scir 0,67% e cpr 600 mg, dosaggio 600 mg /12h. Dosaggi ev: L’Aminofillina è un sale della Teofillina, costituito da Teofillina e Etilendiamina, è 20 volte più solubile della Teofillina da sola ed è somministrabile per ev lentamente (20 min). Iniziare con 5-6 mg/Kg in 15-30 min (nei bambini 5-8 mg/Kg), la dose d’attacco non è più raccomandata, mantenimento 0,3-0,5 mg/Kg/h (nei bambini 1 mg/Kg/h), le concentrazioni seriche ottenibili con tali dosaggi sono quelle ottimali: 8-12 γ/L (Littner, Current Therapy 2005). Effetti collaterali: per concentrazioni superiori a 15 mg/L, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, cefalea, irritabilità, iperglicemia, iperpotassiemia, insonnia, diminuzione dell’appetito; per concentrazioni attorno a 40 mg/L, tachicardia, aritmie atriali multifocali e ventricolari, arresto cardiaco e respiratorio; per concentrazioni attorno a 50 mg/L, convulsioni. Sconsigliata la somministrazione in bolo di Aminofillina in pazienti già in terapia con Teofillina per os. 

Anticorpi monoclonali

Omalizumab Xolair f 202 mg. Anticorpo monoclonale anti-IgE (vedi cap 13 par 2). Riduce le IgE circolanti del 95%, viene somministrato ogni 2-4 sett sc e la dose dipende dal peso del paziente. Approvato nei bambini ≥ 12 aa (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). In considerazione del costo, dell’efficacia clinica, dell’effetto sulle IgE circolanti e del rischio riferito di anafilassi il suo impiego è da riservare per ora ai casi moderato-gravi refrattari alla terapia convenzionale con skin-test positivo o reattività in vitro ad aeroallergeni con IgE sieriche < 700 UI/mL (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012).

Inibitori della liberazione di istamina Riducono la degranulazione dei mastociti e vengono impiegati solo in profilassi. 

Sodio cromoglicato Lomudal aerosol, Frenal f inal 20 mg, collirio. È tra i farmaci più sicuri per il trattamento cronico dell’asma (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Utile nella prevenzione delle crisi asmatiche ma non nell’attacco acuto, nel quale, trattandosi di una polvere, può aggravare il quadro; non va comunque sospeso se già in trattamento (The Med. Letter 1073; 2000). La sua azione consiste nello stabilizzare la membrana dei mastociti, bloccando il flusso del calcio e prevenendo la liberazione di sostanze broncocostrittrici (Litt

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ner, Current Therapy 2005). Non interferisce, quindi, nella reazione antigeneanticorpo, come si credeva inizialmente, ma soltanto sulle sue conseguenze. Non ha azione broncodilatatrice diretta. Prima di poterne giudicare gli effetti occorre attendere almeno 2-6 settimane di terapia. È meno efficace dei cortisonici per aerosol ma è ben tollerato. Dosaggio per aerosol: 20 mg/6h. Dopo alcuni mesi di trattamento il dosaggio può essere dimezzato a 20 mg/12h. La risposta può essere dose dipendente per cui, se non risultasse efficace, è possibile aumentare le dosi. I risultati sono francamente positivi nel 25-50% dei casi di asma estrinseco e in misura minore nell’asma intrinseco, dove possono essere impiegati anche dosaggi doppi 40 mg/6h. Nei bambini, dove è particolarmente utile, si ha una percentuale maggiore di risultati positivi rispetto agli adulti che rispondono nel 35% dei casi. Va impiegato, da solo o in associazione ai cortisonici per aerosol, come farmaco di prima scelta nella profilassi in pazienti che non abbiano risposto ai broncodilatatori e non va riservato a pazienti gravi che non abbiano risposto ad altre terapie (Littner, Current Therapy 2005). Occorre particolare attenzione a una corretta tecnica di inalazione dato che, anche nelle migliori condizioni, solo il 10% della dose arriva ai polmoni. Effetti collaterali: eccezionalmente broncocostrizione, tosse, irritazione bronchiale, è teratogeno negli animali. Esiste anche in associazione con broncodilatatori, ma è preferibile impiegare separatamente i due farmaci. Prima il broncodilatatore e dopo 10 min il cromoglicato o il cortisonico.  Nedocromile sodico Tilade spray, farmaco utile in profilassi perché assocerebbe le proprietà del cortisonico per uso topico e del cromoglicato. Dose 2 spruzzi (4 mg)/12h. Non ha azione broncodilatatrice. Ha un sapore sgradevole. È più efficace del cromoglicato, specialmente se preso prima dell’esposizione a un antigene noto.  Ketotifene Zaditen cpr 2 mg, scir 1 mg/5 mL. Profilattico orale dell’asma bronchiale. Inibisce la liberazione di mediatori (es istamina) dai mastociti. Non ha azione né antinfiammatoria né broncospasmolitica. Simile al cromoglicato, ma attivo per os e dotato anche di azione antistaminica H1. I pazienti in trattamento con cromoglicato possono passare al ketotifene riscontrando maggior beneficio e viceversa. Efficace nel 60% dei casi. Particolarmente utile nei bambini. La sua azione inizia dopo qualche settimana di trattamento. Effetti collaterali: secchezza delle fauci, vertigini, sedazione (1,5% dei casi) e cefalea, specie all’inizio del trattamento. Sono da evitare le associazioni con antidiabetici orali per il rischio di trombocitopenie (reversibili). Dose: 1 cps/ die per 5 gg poi 1 cps ai due pasti principali. Bambini: 0,2 mg (1 mL)/8 Kg/die.  Antibiotici o Chemioterapici: quando c’è evidenza di infezione polmonare o associata sinusite cronica. Non è indicato l’uso profilattico. Tra i più usati le Tetracicline, Cotrimoxazolo, Amoxicillina e Cefaclor.  Bicarbonato di sodio: per combattere gli stati di severa acidosi. Non andreb-

be usato senza conoscere i valori emogasometrici per il pericolo di provocare alcalosi e depressione respiratoria. 

Miscellanea

(vedi cap 5): bloccano il flusso degli ioni calcio all’interno della cellula muscolare liscia bronchiale prevenendone la contrazione. Sono meno efficaci dei β stimolanti e dei teofillinici.  Calcioantagonisti

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Basse dosi di Metotrexato possono risultare utili in alcuni casi cortisonedipendenti stabilizzati e permettono la riduzione dei dosaggi.  Antistaminici: dati i loro effetti anticolinergici, non vengono abitualmente usati perché, rendendo più dense le secrezioni, possono provocare ostruzioni delle vie aeree. Possono essere utili se vi è associata rinite o sinusite. 

Broncotermoplastica, tecnica che, tramite il calore somministrato durante una broncoscopia, blocca la muscolatura per circa 1 anno (Solway, NEJM 356, 1367; 2007). Approvata dalla FDA per pazienti > 18 aa con asma grave persistente (The Med. Letter 10, 6; 2012). 

Sotto studio i PAF-antagonisti (Platelet Activating Factor), la Ciclosporina, gli inibitori delle fosfodiesterasi 4, gli inibitori delle citochine (anti IL 5, anti IL4). 

Espettoranti e Mucolitici vedi cap 16. La loro efficacia non è dimostrata. Sconsigliati nelle riacerbazioni acute (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010).  Immunoterapia 

L’efficacia non è altrettanto documentata come nei casi di rinite o ipersensibilità alle punture di vespe e api (Boulet, Current Therapy 2007). Non va iniziata se il paziente è già in terapia con β bloccanti, per il rischio di una non adeguata risposta all’Adrenalina in caso di allergia. Fatte le prove allergometriche, oggi sempre più specifiche, se l’allergene responsabile non può essere evitato, si fanno delle inoculazioni intracutanee dell’allergene stesso a dosi crescenti fino alla dose massima che non scatena l’attacco asmatico. La dose iniziale è 10-20 PNU (Protein Nitrogen Unit), dopo le prime iniezioni è possibile passare ad estratti allergici più concentrati, 1.000-10.000 PNU. La dose da usare come mantenimento è la massima sopportata senza reazioni indesiderate e comunque non superiore a 10.000 PNU. Le inoculazioni vengono fatte sottocute (di solito al braccio) per un anno. Usando preparati a lento assorbimento (attualmente preferiti agli acquosi), l’intervallo fra le varie somministrazioni sarà, durante il mantenimento, di 3-4 settimane. L’iposensibilizzazione per allergeni non pollini può essere fatta in qualsiasi momento dell’anno, per i pollini invece va fatta in periodi prestagionali (circa 4 mesi prima della fioritura). Il miglioramento è lento e può richiedere 6-12 mesi (Littner, Current Therapy 2005). Il trattamento va continuato per 5 anni o fino a 2 anni dopo aver ottenuto la remissione della sintomatologia; se dopo 2 anni non si sono ottenuti benefici occorrerà riprendere in esame la validità dell’orientamento diagnostico e l’adeguatezza dei dosaggi impiegati. Risultati: in caso di pollini da graminacee si ottengono risultati positivi (scomparsa o attenuazione della sintomatologia) in percentuale maggiore rispetto alle polveri di abitazioni ed in particolare di Dermatofagoidi. Non è priva di rischi, è indicata nei pazienti con asma estrinseco che non rispondono alla terapia tradizionale, che hanno reattività cutanea agli allergeni non eliminabili e determinanti gli attacchi asmatici, che sono malati per oltre 4 mesi/ anno (Kowal, Current Therapy 2004). È indicata raramente e solo nei casi mediati dalle IgE. È più efficace nei bambini che negli adulti. L’efficacia non è dimostrata nel caso di muffe e candida. Va praticata soltanto da persone specializzate e in centri specializzati (Kowal, Current Therapy 2004). Effetti collaterali: reazioni locali e reazioni allergiche sistemiche specialmente nei primi 30 min dopo l’inoculazione. L’anafilassi si verifica nell’1% dei casi (Kowal, Current Therapy 2004).

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Controindicazioni: assenza di un allergene determinante, asma mal controllata, malattie cardiovascolari o sistemiche. La gravidanza rappresenta una controindicazione a iniziare la terapia, ma se questa è già in atto può essere continuata (Kowal, Current Therapy 2004). Con le nuove tecniche di immunoterapia, quale l’allergoide e la polimerica, dovrebbero ridursi gli effetti collaterali e il numero di inoculazioni (8-12) necessarie, senza riduzione dell’efficacia. Promettenti alcuni vaccini per os o per via nasale o sublinguale (Littner, Current Therapy 2005).

1. ATTACCO ACUTO  Per approfondire Lazarus, NEJM 363, 755; 2010

Un intervento precoce riduce la gravità e la durata della crisi (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Escludere altre cause di dispnea, tipo polmonite, embolia polmonare, scompenso cardiaco ecc.  Ossigenoterapia con 2-4 L/min e idratazione ma non aggressiva (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010).  Idratazione.  Iniziare con β stimolanti spray tipo Albuterolo alle dosi di 0,1 mg/Kg fino a 2,5 mg o in continuo alle dosi di 0,5 mg/Kg/h fino a un massimo di 20 mg/h (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). 4-8 puffs/20 min per 4h e poi ogni 1-4h al bisogno. Le somministrazioni orali o parenterali non sono consigliate per i maggiori effetti collaterali (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010). In un polmone ipossico che risponde meno ai β stimolanti può risultare utile la Trometamina (Kolski, Current Therapy 2012).  Cortisonici: loro impiego è da riservare solo alle crisi che non rispondono ai β stimolanti (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010). La loro azione si esplica fin dalle prime ore, 125 mg ev di Urbason riducono la percentuale dei ricoveri. La dose è ripetibile ogni 4h. Comunque la via orale è preferibile alla parenterale (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010). Tab. 35.1.1

Terapia dell’attacco acuto 1) Spirometria + Ossigeno + β2 stimolanti per aerosol + Cortisonici ev (Solu Medrol 40-120 mg) 2) Dopo 60-90 min rivalutare con spirometro il picco di flusso

> 70% o migliorato controllo/valutare dimissione. Cortisonici per 3-10 gg e β agonisti al bisogno

30-70%

< 30%

ripetere Solu Medrol β2 agonisti per aerosol. Pensare all’Adrenalina sc

intubazione

I dosaggi > 100 mg/die non sembrano di maggiore utilità (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010). L’aerosol è preferibile nelle terapie croniche (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010).  Anticolinergici: talvolta utili. In associazione ma non in monoterapia Ipratropium 250-500 γ/dose.

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Se non si ha risposta:  Verificare la diagnosi, escludere le complicanze locali (polmoniti, pneumotorace) e determinare i parametri emogasanalitici.  Allontanare le secrezioni (aspirazione, nebulizzazione).  Solfato di Magnesio: talvolta utile, in particolare nei bambini, alle dosi di 25-50 mg/Kg/dose ev (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010).  Simpaticomimetici ev: Terbutalina 10 µg/Kg seguiti da 0,5-5 µg/Kg/ min oppure 0,01 mg/Kg sc fino ad un massimo di 0,25 mg (Kolski, Current Therapy 2012).  Se non c’è risposta è spesso presente un’acidosi non corretta. Correggere quindi l’acidosi che è sempre presente (vedi cap 23) e idratare con glucosate al 5%.  Evitare sedativi per il pericolo di arresto respiratorio.  Intubazione con ventilazione assistita se la pCO2 è > 65 mmHg, la pO2 < 45 mmHg, il pH < 7,3 e se il paziente è affaticato.  In caso di necessità utilizzabile l’Adrenalina (1:1000) 0,01 mL/Kg sc fino a un massimo di 0,3 mL, soprattutto se si crede sia secondario ad allergie o anafilassi o per essere sicuri che i farmaci inalati raggiungano le basse vie aeree (Kolski, Current Therapy 2012).  Sotto studio gli inibitori dei leucotrieni orali e l’Heliox (mix di elio 79% e ossigeno 21%) (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010)  La maggior parte della morbilità associata al trattamento dell’asma grave è legata alle complicanze dell’assistenza respiratoria, quali si verificano in caso di grave ostruzione respiratoria (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).  Sconsigliato l’uso di Metilxantine, mucolitici e antibiotici, se non in caso di infezione, (Lazarus, NEJM 363, 755; 2010).

2. ASMA CRONICO Il paziente necessita di un ambiente tranquillo e confortevole, lontano da quelle sostanze che possono aggravare la malattia. Importante la riduzione del peso in Tab. 35.2.1 Classificazione NHLBI e Terapia in base alla severità (Kolski, Current Therapy 2012) (Boulet, Current Therapy 2007) Severità dei sintomi Moltolieve Lieve

episodi sporadici

Crisi notturne

Terapia

episodi sporadici Niente o β2 agonisti all’occorrenza < 2 crisi / sett < 2 /mese β2 agonisti all’occorrenza ± basse dosi di cortisonici inalatori (ICS) Media > 2 crisi / sett > 2 / mese asintomatico tra gli attacchi β2 agonisti a dosaggi bassi/modera< 1 crisi / die ti + ICS + terapia addizionale Moderata sintomi quotidiani > 1 / sett β2 agonisti a lunga emivita + > 2 esacerbazioni/sett ICS + terapia addizionale Grave sintomi in continuo frequenti β2 agonisti a lunga emivita + ICS a dosi sostenute / terapia cortisonica orale + terapia addizionale

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pazienti obesi e la vaccinazione per l’influenza (Boulet, Current Therapy 2007). La psicoterapia si è dimostrata in alcuni casi di grande aiuto, così lo Yoga; i sedativi andranno comunque evitati. Sarà opportuno che il paziente beva in abbondanza in modo da rendere fluido il catarro. L’impiego dei mucolitici, tipo Acetilcisteina, hanno un’efficacia dubbia e dato il loro potere irritante possono scatenare crisi. Se gli attacchi sono infrequenti è preferibile una terapia al bisogno con β2 agonisti per aerosol, un uso continuo aumenta il fabbisogno e non offre vantaggi, anzi con l’impiego continuativo dei β2 agonisti a lunga durata d’azione si tende a perdere l’effetto bronco protettivo della terapia di salvataggio con β2 agonisti a breve durata d’azione (The Med. Letter 1303; 2009). Quando i β stimolanti sono controindicati, si può ricorrere agli anticolinergici per aerosol. Durante le fasi di quiescenza della malattia è bene programmare una terapia con cortisonici inalatori associati o meno ai β agonisti a lunga durata, di seconda scelta o nei casi moderati gli inibitori dei leucotrieni, cromoglicato o ketotifene. Se nessuna terapia ha effetto si ricorra ai cortisonici per via sistemica (Fanta, NEJM 360, 1002; 2009). Nel caso di crisi scatenate dal freddo può essere impiegato profilatticamente l’aerosol con β stimolanti a rapida azione. Nei pazienti con asma moderato-grave e dosi cortisoniche elevate è fondamentale una rivalutazione medica su: fattori psicologici, patologie delle alte vie respiratorie, reflusso gastroesofageo, reazione a farmaci, allergie, fattori occupazionali, fumo, obesità e compliance alla terapia (Currie, BMJ 338, 494; 2009).

3. ASMA NEI BAMBINI

 Per approfondire Townshend, BMJ 335, 253; 2007 Rush, Lancet, 376, 814; 2010 Aspetti Clinici 35.3.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=301

Tab. 35.3.1

Attacco acuto (Townshend, BMJ 335, 253; 2007) Attacco acuto 2-10 puffs di Salbutamolo 100 µg fino a 4/h

Poca o no risposta

Risposte solo ad alte dosi

Buona risposta

Ricovero, 1 puff di Salbutamolo fino a 1/30”, iniziare i cortisonici per os

Iniziare cortisonici per os per 3-5 gg

Continuare il trattamento e valutare eventuali peggioramenti

 Acuto: il β stimolante per aerosol praticato prima ogni 20 min e poi ogni 3-4h è di prima scelta, perché efficace e meno pericoloso della via paren-

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terale, che andrà riservata ai casi refrattari (Terbutalina 0,01 mg/Kg sc da ripetere se necessario dopo 30 min). Aminofillina: ai dosaggi sopra riportati. I cortisonici (da impiegare in caso di scarsa risposta alle precedenti terapie) richiedono più tempo per ottenere il massimo effetto. L’impiego aggressivo di Terbutalina per aerosol, Aminofillina ev, Idrocortisone, Ossigeno, Bicarbonato e idratazione risulterà efficace nella quasi totalità dei casi.  Cronico: i farmaci consigliabili sono l’Aminofillina per os e i β stimolanti a lunga durata per aerosol; anche se Tab. 35.3.2 Protocollo di terapia cronica dell’asma nei bambini c’è chi li sconsiglia in monoterapia nei bamFrequenza Terapia bini (The Med. Letter Severità dei sintomi 1334; 2010). Cortisonici inalatori a basse dosi Lieve infrequenti β2 stimolanti al bisogno come Beclametasone Moderata > 2/sett Cromoglicato, Teofillina e fino a 400 µg/die o Flucortisonici per aerosol ticasone fino a 200 µg/ Grave giornalieri Cortisonici per aerosol o per die consigliati solo nei os + β stimolanti casi refrattari e alle dosi consigliate per rischio di soppressione corticale; da non usare per la prevenzione (Townshend, BMJ 335, 253; 2007). Il Cromoglicato e il Ketotifene sono utili in caso di scarsa risposta ai farmaci precedenti. I cortisonici per os sono da utilizzare solo nei casi resistenti e per cicli brevi (inferiori ai 10 gg) e con una media inferiore a 5 gg/mese. Sotto studio l’utilizzo degli inibitori dei leucotrieni. Promettente l’Omalizumab Xolair (vedi cap 13 par 2) (Rush, Lancet, 376, 814; 2010). Andranno evitati i contatti con gli allergeni (il cibo è raramente in causa). L’immunoterapia ha scarsa efficacia e andrà riservata ai casi che non hanno tratto giovamento dalla terapia medica e nei quali non è possibile allontanare l’allergene. Nell’80% dei casi scompare tra i 10 e 15 anni.

4. ASMA IN GRAVIDANZA

 Per approfondire Schatz, NEJM 360, 1862; 2009 Colpisce l’8% delle gravidanze. È più sicuro trattare l’asma che soffrirne (Schatz, NEJM 360, 1862; 2009). Andranno trattate le comorbidità, come riniti, sinusiti, reflusso gastroesofageo e andrà ridotta l’esposizione agli allergeni e andrà sospeso il fumo. Nei primi 3 mesi andranno evitati i farmaci, a meno che questi non siano veramente indispensabili, ma le donne in terapia dovrebbero continuarla, valutando la possibilità di una sua riduzione. Non ci sono grandi differenze rispetto al normale trattamento antiasmatico. Di prima scelta gli ICS, se necessario, associabili. Cortisonici per os sono da riservare ai casi più gravi perché aumentano il rischio di pre-eclampsia, riducono il peso alla nascita e forse aumentano il rischio di labiopalatoschisi. Da evitare lo Zileuton, possono essere invece impiegati il Montelukast e i LABA (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Potrà essere continuata un’eventuale immunoterapia. In caso di infezioni respiratorie si consiglia l’impiego dell’Amoxicillina o dell’Eritromicina. In caso di esacerbazioni: β agonisti inalatori, Il SABA preferito in gravidanza è il Salbutamolo (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012) cortisonici inalatori e sistemici puntando a mantenere una saturazione > 95%; in caso di riduzione < 95% o di una FEV1 < 70% è consigliato il ricovero (Schatz, NEJM 360, 1862; 2009). Durante il parto possono essere usati in base ai casi e alla severità cortisonici ev (Idrocortisone 100 mg/8h) e per le 24h successive le prostaglandine E1 o E2, mentre il carboprost e l’ergonovina andrebbero evitate per il rischio di bron-

415

35. Asma bronchiale

cospasmo. In caso di tocolisi sono preferibili magnesio solfato e Terbutalina rispetto all’Indometacina (Schatz, NEUM 360, 1862; 2009).

5. ASMA DA ESERCIZIO FISICO

L’esercizio fisico causa broncocostrizione nella maggior parte dei pazienti affetti da asma e rinite allergica. Il nuoto è lo sport meglio tollerato. Gli esercizi di riscaldamento determinano un broncospasmo a cui fa seguito un periodo refrattario di oltre 2 ore, che permette a questi soggetti di cimentarsi nell’attività fisica, tuttavia l’inalazione profilattica 15 min prima di un SABA, come l’Albuterolo, è ancora la migliore forma terapeutica (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). Il Salmeterolo, il Cromoglicato e il Nedocromile sono utili anche in associazione (Boguniewicz, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Utile in terapia cronica, come già ricordato, il Montelukast.

6. ASMA E OBESITÀ

L’obesità può essere associata alla persistenza e alla gravità dell’asma (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). I pazienti asmatici sovrappeso od obesi possono presentare una ridotta capacità di rispondere agli ICS (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). La riduzione del peso corporeo può migliorare la funzionalità polmonare e la capacità di risposta alla terapia (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012). La chirurgia bariatrica può migliorare il controllo dell’asma (The Med. Letter-TG 10, 6; 2012).

INSUFFICIENZA E ASSISTENZA RESPIRATORIA

1. SINDROME DA DISTRESS RESPIRATORIO Nota come ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome) degli Autori anglosassoni, comprende una grande varietà di sindromi (il polmone da shock, il polmone umido traumatico, il polmone da circolazione extracorporea, politrasfusioni, inalazione di tossici, ustioni ecc), che hanno in comune un progressivo edema interstiziale polmonare e una ridotta capacità funzionale residua. È legato ad alterazione della diffusione dei gas a Tab. 36.1.1 Caratteristiche dell’ARDS livello alveolare e alla pre- (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) senza di shunt intrapol- presenza di un trauma o malattia che possa averla monari che permettono determinata al sangue di attraversare i infiltrati polmonari bilaterali polmoni senza partecipa- assenza di insufficienza ventricolare sinistra re agli scambi gassosi. In ipossia grave PaO /FiO < 200 2 2 questo caso non vi sono alterazioni del mismatch ventilazione-perfusione, il che significa che i polmoni sono adeguatamente ventilati (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Clinicamente è caratterizzato da varie fasi: a una prima fase, in cui si ha l’azione dell’agente causale, può far seguito un periodo libero e quindi l’insorgenza subdola, spesso di difficile interpretazione, del quadro di insufficienza respiratoria. Questa fase inizia con una lieve iperventilazione e ipocapnia senza variazione della PaO2, prosegue con una graduale diminuzione della PaO2, sempre meno sensibile alle variazioni della composizione dell’aria alveolare, e termina con un quadro di grave ipossiemia (nonostante il paziente venga ventilato con ossigeno puro) e ipercapnia. Nel 50% dei casi è presente un’ipertensione polmonare con aumento delle resistenze respiratorie (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) ma, abitualmente, la wedge polmonare è < 18 mmHg. Sfortunatamente non disponiamo di una terapia specifica per accelerare la riparazione del danno della membrana alveolo-epitelio-capillare. Di fondamentale importanza sono una diagnosi e un trattamento molto precoci della malattia di base ed evitare ulteriori danni (ipotensioni, iperossigenazioni, danni polmonari da ventilazione, polmoniti, malnutrizione, sepsi, embolie polmonari, emorragie intestinali ecc). L’intubazione oro-tracheale è preferita rispetto alla naso-tracheale nelle situazioni di emergenza perché più facile, più veloce e meno traumatica (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). La ventilazione con pressione positiva non invasiva è gravata da minor numero di infezioni e minor mortalità rispetto all’intubazione che è da riservare ai casi soprariferiti (Witt, Current Therapy 2005). Abitualmente normali volumi ventilatori e una FiO2 (percentuale di ossigeno nell’aria inspirata) al 100% si associano a valori di PaO2 > 400 mmHg ma in caso di ARDS i valori saranno < 200 mmHg (Witt, Current Therapy 2005).

418

36. Insufficienza respiratoria: sindrome da distress respiratorio

Tab. 36.1.2  alterato

Indicazioni all’intubazione (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005) stato mentale

 persistenza

di ipossia nonostante un aumento dell’Ossigeno inspirato  ostruzione delle vie aeree superiori  impossibilità alla rimozione delle secrezioni

 progressivo

affaticamento associato a tachipnea, impiego dei muscoli respiratori accessori, deterioramento dello stato mentale  apnea  acidosi respiratoria

È chiaro come sia la migliore forma di trattamento. causale. Quando non è possibile prevenire le cause, si cercherà di diminuire la durata e l’intensità di queste: sepsi, shock, malattie del SNC o toraciche, traumi, massive trasfusioni, iperidratazioni, pancreatiti, aspirazioni di succhi gastrici (Sindrome di Mendelson), eccessive concentrazioni di ossigeno nell’aria inspirata quali, ad esempio, concentrazioni superiori al 60% per periodi superiori ai 3-4 gg.  Fisioterapia respiratoria. Stimolare il paziente a tossire (la tosse è il metodo più semplice ed efficace per prevenire le atelectasie) e a fare profonde inspirazioni, alzare la testa ed il torace (quando ciò è possibile), cambiare spesso posizione al paziente per evitare decubiti e migliorare l’ossigenazione. La posizione prona è scomoda ma di crescente interesse, perché, alternata alla posizione supina, può dare miglioramenti importanti dell’ossigenazione, anche se richiede particolare cautela durante gli spostamenti.  Fare ripetute colture dell’escreato, del sangue e delle urine; cambiare, per prevenire le infezioni, ogni 3 giorni l’eventuale catetere vescicale.  In caso di distensione addominale: sondino naso-gastrico.  Ottimizzare la portata cardiaca.  Ridurre le richieste di ossigeno, somministrando antipiretici (vedi cap 2), in caso di febbre, e analgesici (vedi cap 1), in caso di dolore.  Toracentesi, se sono presenti importanti versamenti pleurici.  Fluidoterapia: si deve provocare una graduale disidratazione, ad esempio rimpiazzando le perdite urinarie e fecali ma non la perspiratio insensibilis. Questa manovra è sempre utile, soprattutto se la diagnosi differenziale tra edema polmonare cardiaco e non cardiaco non è certa. Evitare l’ipovolemia (Witt, Current Therapy 2005).  Alimentazione parenterale (vedi cap 24), preferibilmente enterale. Impiegare percentuali di zuccheri inferiori alla norma, perché producono CO2 che i polmoni potrebbero non essere in grado di smaltire. L’ipopotassiemia e l’ipofosfatemia possono determinare debolezza muscolare.  Colloidi, facilitano il riassorbimento di liquidi dai tessuti interstiziali, se c’è normale permeabilità capillare, ma aggravano l’edema interstiziale in caso di alterazioni della stessa, quindi preferibili i cristalloidi. Abitualmente si ricorre all’impiego di Albumina, solo se il suo livello plasmatico è inferiore a 3 g/100 mL.  Valori di Emoglobina > 8 g/100 mL sono compatibili con una buona gittata e un buon trasporto dell’ossigeno.  Prevenzione.  Terapia

36. Insufficienza respiratoria: sindrome da distress respiratorio

419

 Broncodilatatori

(vedi cap 35), possono essere utili se c’è broncospasmo o aumento delle resistenze delle vie aeree. Possono aumentare la secrezione del Surfactante e forse hanno anche un effetto antinfiammatorio.  Digitale (vedi cap 8), in caso di scompenso cardiaco.  Diuretici, per mantenere un leggero stato di disidratazione al fine di facilitare il prosciugamento polmonare.  Cortisonici, non sono abitualmente utili nelle fasi iniziali ma lo possono essere successivamente. Riservati a casi selezionati, quali la polmonite eosinofila e nella fase fibrotica, anche a dosaggi elevati.  Per l’acidosi metabolica vedi cap 23.  Per correggere un eccesso di PaCO2 occorre, oltre la rimozione delle cause della ridotta ventilazione (pneumotoraci, versamenti pleurici, intubazione selettiva di un solo polmone abitualmente il destro), aumentare il volume minuto o la frequenza respiratoria mantenendo costante il volume minuto. In pazienti ipercapnici alti flussi di O2 possono portare ad un peggioramento dell’ipercapnia e acidosi respiratoria (Epstein, Current Therapy 2014). Per correggere bassi valori di PaO2 si può aumentare la FiO2, dal normale 20% fino al 60%, se non è sufficiente occorre associare altre manovre, quali la PEEP (Positive End Espiratory Pressure), che mantenendo una pressione intralveolare al termine dell’espirazione facilita gli scambi, riduce le microatelectasie e riduce il ritorno venoso (utile in caso di edema polmonare ma può determinare una riduzione della portata cardiaca) (Witt, Current Therapy 2005). L’assistenza respiratoria con PEEP rappresenta, se iniziata precocemente, il presidio terapeutico più efficace. Valori di PEEP abituali, associati a un volume corrente di 6 mL/min, sono 3-5 cm di H2O (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Valori più alti (13 vs 8 cm di H2O) non riducono l’imbibizione polmonare e non migliorano i risultati (NEJM 351, 327; 2004) (Weder, Current Therapy 2006). Tab. 36.1.3

Sistemi di ossigenoterapia e range di FiO2 somministrata (Epstein, Current Therapy 2014)

 Cannula nasale  Maschera semplice  Maschera reservoir a - valvola unidirezionale - senza valvola unidirezionale  Maschera di Venturi

O2(L/min) FiO2 Range 1-6 0,22-0,40 5-6 0,30-0,50 4-10 5-10 4-10

0,60-1,00 0,35-0,90 0,24-0,40

Alcuni ritengono che migliora la PaO2 ma non modifica il decorso della malattia (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Controindicazioni: ipotensione, shock cardiogeno e ipovolemia. L’impiego della PEEP (fino a 25 cm H2O) e di bassi volumi correnti (2-5 mL/Kg) associati ad alta frequenza respiratoria (60 atti/min) non ha mostrato utilità.  Antibiotici (vedi cap 19). Solo se c’è indicazione; mirati in base alle rispo-

ste degli esami colturali. Da utilizzare precocemente in caso di aspirazione di materiale (Handerson, Current Therapy 2008).  Miscellanea. Sono stati impiegati molti farmaci ma non è stata dimostrata

420

36. Insufficienza respiratoria: sindrome da distress respiratorio

una loro utilità: Acetilcisteina, Ketokonazolo, Prostaglandine, Pentoxifillina, Surfactante, anticorpi monoclonali e Ossido nitrico. L’Ossido nitrico inalato agisce come vasodilatatore selettivo dell’arteria polmonare riducendone la pressione senza alterare la pressione arteriosa sistemica; determina un modesto aumento dell’ossigenazione riducendo gli shunt intrapolmonari ma non riduce la mortalità (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Non si è dimostrato utile (Griffths, NEJM 353, 2683; 2005). In alcuni casi più gravi, viene indicata l’Ossigenazione in circolazione extracorporea con ossigenatori a membrane tramite CVC; ci sono dati limitati e non esaustivi sull’utilizzo di tale metodica (Brodie, NEJM 365; 1905; 2011). Indicazioni e controindicazioni all’uso dell’ECMO (Brodie, NEJM 365; 1905; 2011)

Tab. 36.1.4

Indicazioni: - ipossiemia severa nonostante l’applicazione di alti valori di PEEP; - acidosi ipercapnica non compensata (pH <7.15) nonostante terapia ottimale; - alti valori di pressione di fine inspirazionie nonostante terapia ottimale; Controindicazioni relative: - Ventilazione ad alte pressioni per più di 7 gg; - necessità di alti flussi di ossigeno per più di 7 gg; - limitati accessi vascolari - qualsiasi condizione o disfunzione di organi che possano limitare il beneficio ottenuto dalla metodica come per esempio danno cerebrale irreversibile o neoplasia metastatica Controindicazioni assolute: - tutte le condizioni che precludano l’utilizzo di anticoagulanti  La Tracheostomia (vedi cap 91 par 2) si prende in considerazione dopo 7-10

gg e viene praticata se non si prevede una risoluzione entro 7 gg.  Utile la profilassi dell’ulcera da stress (vedi cap 41) e della trombosi venosa profonda (vedi cap 33 par 8).  La mortalità è abitualmente del 30-40% e del 90% quando associata a sepsi.

2. ASSISTENZA RESPIRATORIA Tab. 36.2.1 Parametri che indicano la necessità di assistenza respiratoria (Chung, The Wash. Manual of Surg. 2005)  PaO2

< 60 mmHg (V.N. 80-90) respirando aria ambiente con ossigeno al 50%,

 PaCO2

> 50 mmHg (V.N. 30-40) con pH < 7,3,

 differenza  presenza

 frequenza  capacità  volume

in ossigeno tra l’aria ambiente e sangue arterioso alveolare > 55,

di shunt polmonari del 40% o più, respiratoria > 30-35/min (V.N. 12-16),

vitale < 10 mL/Kg (V.N. 50-60 mL/Kg),

corrente < 3,5 mL/Kg (V.N. 6-8 mL/Kg),

 impossibilità

a mantenere il pH > 7,3,

 incapacità

a provocare una pressione negativa di 20 cm di acqua,

 incapacità

a una tosse efficace,

Nel caso si ricorra alla ventilazione meccanica verranno impiegati volumi correnti pari a 7-10 mL/Kg.

36. Insufficienza respiratoria: sindrome da distress respiratorio

421

Tab. 36.2.2 Confronto fra intubazione oro-tracheale e naso-tracheale (Berlank, Critical Care 1987) VANTAGGI

SVANTAGGI

 ORO-TRACHEALE

 può

essere impiegato un tubo di maggiore diametro  migliore toilette

 ipertensione

 NASO-TRACHEALE

 più

 tubo

del collo per intubazione  maggiore rischio di lesione dei denti e della lingua  igiene orale più  più facile broncoscopia difficile  maggiore trauma per la laringe confortevole

di diametro inferiore  minore frequenza di  toilette meno efficace estubazione accidentale  sinusite  sono permessi maggiori  sanguinamenti nasali movimenti di lateralità

Tab. 36.2.3 Tecniche di assistenza respiratoria meccanica NPPV: ventilazione a pressione positiva non invasiva Si utilizza una maschera nasale, oronasale o ad elmetto esterna per ovviare alla necessità di intubazione. Controindicata in caso di arresto respiratorio, eccesso di secrezioni, paziente instabile, non collaborante o agitato o impossibilitato a portare la maschera o impossibilitato a proteggere le vie aeree o se ha recentemente subito chirurgia delle vie aeree o gastrointestinale. Utile nelle riacutizzazioni della BPCO, negli immunodepressi e nell’edema polmonare cardiogeno ipercapnico. Poco utile nell’ARDS, polmoniti e asma. Può supportare una pressione positiva in ispirazione e/o in espirazione (simile alla PEEP) a volume controllato o a pressione controllata. Più utile se associata a un’ossigenoterapia. IPPV: ventilazione a pressione positiva intermittente Il respiratore eroga a ogni atto inspiratorio un dato volume di miscela che determina nelle vie aeree una certa pressione (di insufflazione o inspirazione). Al termine della inspirazione, residua nelle vie aeree la sola pressione di fine espirazione fisiologica. CPPV: ventilazione a pressione positiva continua Simile alla IPPV, ma al termine della fase inspiratoria il respiratore mantiene nelle vie aeree una certa pressione (PEEP o pressione positiva di fine espirazione). SIMV: ventilazione forzata intermittente sincronizzata Frequenza respiratoria < 20 atti/minuto. Può essere o meno associata alla PEEP. Il respiratore eroga un determinato numero di cicli/min a un determinato volume, ma il paziente può richiamarne altri che potranno essere assistiti dal ventilatore se non adeguati. Utile nello svezzamento da respiratore. CPAP: pressione positiva continua nelle vie aeree Paziente in respiro spontaneo; viene mantenuta nelle vie aeree una pressione di distensione che riduce il collabimento degli alveoli. È simile alla PEEP ma il paziente respira autonomamente. HFV: ventilazione ad alta frequenza Consente di mantenere nelle vie aeree una pressione più bassa, riducendo il rischio di complicanze da barotrauma. In base alla frequenza si parla di: HFPPV = ventilazione con pressione positiva ad alta frequenza (da 60 a 110 atti/minuto) HFJV = ventilazione jet ad alta frequenza (da 110 a 400 atti/minuto) HFO = ventilazione per oscillazioni ad alta frequenza (da 400 a 2.400 atti/ minuto) PEEP: pressione positiva di fine espirazione vedi paragrafo precedente

422

36. Insufficienza respiratoria: sindrome da distress respiratorio

Parametri necessari per sospendere l’assistenza respiratoria Tab. 36.2.4 (Epstein, Current Therapy 2014) Lo svezzamento respiratorio è più un’arte che una scienza.  paziente sveglio e in grado di collaborare,  PaO2 > 60 mmHg con FiO2 ≤ al 40% SaO2 ≥ 90%, PaO2/FiO2> 240,  frequenza respiratoria < 35/min,  PEEP uguale o < 5 cm di H2O,  pH >7,25,  PaCO2 accettabile, con pH nei limiti della normalità,  capacità vitale > 10-15 mL/Kg,  volume corrente > 4-5 mL/Kg, frequenza respiratoria/volume corrente in litri < 105,  ventilazione/minuto < a 10 litri con frequenza < a 25/min,  massima ventilazione volontaria pari al doppio della ventilazione minuto normale,  stabilità emodinamica: assenza di ischemia miocardica e di ipotensione o febbre elevata, non dipendenza da vasopressori, anemie,  picco della pressione negativa in ispirazione < – 20 cm H2O,  ventilazione spontanea con tubo a T per 2-6h con gas ematici nella norma, senza aumento della frequenza respiratoria, cardiaca e cambiamenti dello stato generale.

Farmaci per il trattamento del paziente sotto respiratore automatico Una sedazione profonda è preferibile a una paralisi muscolare ottenibile con i soli curarici.  Benzodiazepine (vedi cap 15) per controllare l’ansia, gli spasmi e favorire la ventilazione meccanica evitando barotraumi (Hsu, Current Therapy 2010). Occorre distinguere tra ansia e dolori ed escludere cause di agitazione quali l’ipossia, l’ipoperfusione cerebrale e la bassa portata cardiaca (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Riducono il consumo di ossigeno e la rigidità ma non hanno attività analgesica. Nei casi lievi possono, assieme agli analgesici, risultare sufficienti, ma alcuni li sconsigliano (vedi cap 15). Alcuni associano il Solfato di Mg che ridurrebbe il rilascio di catecolamine (Bhagwanjee, Current Therapy 2005). Midazolam Ipnovel f im ev 5-15 mg, tra i più impiegati, caratterizzato da una breve emivita (1-3h) anche se infusioni prolungate possono determinare accumulo (Chung, The Wash. Manual of Surg. 2005). Somministrabile alle dosi di 0,5-2 mg/15-20 min. È somministrabile in perfusione endovenosa continua (0,1 ng/Kg/h dopo 0,1 mg/Kg in bolo) e determina un’eccellente amnesia retrograda per 20-40 min dopo una singola dose (0,1 ng/Kg), questo lo rende particolarmente utile per procedure a paziente sedato ma “sveglio”, quali le endoscopie (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Diazepam Valium f im ev 10 mg. Caratterizzato da un’emivita più lunga del Midazolam e da un metabolita, il Nordazepam, con emivita molto lunga e conseguente accumulo e sedazione prolungata (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Lorazepam Tavor f im ev 4 mg. Caratterizzato da un’emivita più lunga dei precedenti, con sedazione che persiste per 6-8h. Dosaggio: 0,1 mg/Kg.  Oppioidi per attenuare i dolori provocati dalle contrazioni muscolari. Tra i più impiegati la Morfina, il Fentanil e derivati, la Codeina (per la trattazione completa vedi cap 1) (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ad alte dosi assicurano sedazione e stabilità cardiovascolare (Hsu, Current Therapy 2010).

36. Insufficienza respiratoria: sindrome da distress respiratorio

423

 Propofol Diprivan f 10-20 mg/mL. Dose 0,25-1 mg/Kg in bolo e 50-

100 γ /Kg/min o 0,3-4 mg/Kg/h. Farmaco costoso ma molto impiegato in terapia intensiva per la sedazione dei pazienti ventilati artificialmente (Hotchkiss, The Wash. Manual of Surg. 2005). L’impiego è limitato ai pazienti > 16 anni. Contenendo lipidi (1ml = 100 mg di grassi) il suo uso deve essere particolarmente cauto nei pazienti con alterazioni del metabolismo dei grassi (insufficienza renale, diabete, insufficienza epatica). Per terapie prolungate rischio di deficit di zinco. L’azione inizia dopo 15-60 secondi e dura 3-10 minuti. Sindrome da infusione di Propofol: si verifica raramente ed è associata ad alte dosi e a uso prolungato (The Med. Letter 1365; 2011). Si presenta con acidosi metabolica, rabdomiolisi, insufficienza renale acuta e disfunzioni cardiache (The Med. Letter 1365; 2011).  Desmedetomidina (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1365; 2011) agonista selettivo α2 adrenergico, utile nelle assistenze respiratorie di breve durata (< 24h) (The Med. Letter 1365; 2011) perché più facile il risveglio rispetto al Propofol o alle benzodiazepine (Chung, The Wash. Manual of Surg. 2005). Inizio d’azione 15-30 min in più rispetto al Midazolam e al Propofol. Può determinare ipotensione. Tab. 36.2.5

Alcuni farmaci per la sedazione nelle terapie intensive (The Med. Letter 1365; 2011) Dosaggio abituale nell’adulto

Farmaco

Bolo iniziale

Infusione EV

Alcuni effetti indesiderati

Desmedetomidina

Bolo iniziale non comunemente somministrato; fino a 1 µg/Kg nell’arco di 10 minuti

0,2-0,7 µg/Kg/h3

Ipertensione, ipotensione, bradicardia, aritmie cardiache

Lorazepam2

Midazolam

Propofol

0,02-0,06 mg/Kg

0,02-0,08 mg/Kg

Bolo normalmente richiesto per la sedazione nelle UTI

0,01-0,1 mg/Kg/h Contiene glicole polietilenico/propilenico, che può accumularsi durante l’infusione continua e aumentare il rischio di nefrotossicità e di acidosi con elevato gap anionico. Dolore all’iniezione, tromboflebite. Confusione mentale acuta dose dipendente, depressione respiratoria e cardiaca 0,04-0,2 mg/Kg/h Può accumularsi a seguito di infusione prolungata o di inibizione del CYP3A4 . Confusione mentale acuta dose-dipendente, depressione respiratoria e cardiaca 0,3-3 mg/Kg/h

Ipertrigliceridemia, pancreatite, acidosi respiratoria. Dolore alla somministrazione per via venosa periferica. Aumentato rischio di contaminazione batterica, infezioni. Ipotensione, bradicardia, aritmie cardiache. Sindrome da infusione di Propofol

1. Dosaggio approvato dalla FDA per un impiego di 24 ore. 2. Approvato dalla FDA solo per il trattamento degli stati epilettici e per la premedicazione anestetica.

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36. Insufficienza respiratoria: sindrome da distress respiratorio

 Curarici

Ricorrerci se i precedenti presidi non risultano sufficienti. Il diaframma è meno sensibile dei muscoli della testa e del collo (Hotchkiss, The Wash. Manual of Surg. 2005). Tenere presente che un trattamento prolungato con miorilassanti può determinare una polineuropatia (Bhagwanjee, Current Therapy 2005). Tab. 36.2.6

Confronto fra i vari curarici (Hotckhiss, The Wash. Manual of Surg. 2005)

Nome Nome Dose Durata Eliminazione farmacologico commerciale iniziale renale Succinilcolina Midarine Tubocurarina Tubarine Atracurio Tracrium Cisatracurio Nimbex Mivacurio Mivacron Pancuronio Pavulon Doxacurio Nuromax Vecuronio Norcuron Rocuronio Esmeron

1 mg/Kg 0,5-0,6 mg/Kg 0,2-0,4 mg/Kg 0,1-0,2 mg/Kg 0,15 mg/Kg 0,04-0,1 mg/Kg 0,05-0,08 mg/Kg 0,1-0,2 mg/Kg 0,6-1,2 mg/Kg

3-5 min 75-100 min 20-35 min 20-35 minh 8-10 min 45-90 min 90-180 min 25-40 min 30 min

sì 40% 1-5% no no 80% sì 80% 80%

Succinilcolina Midarine f 500 mg/10 mL (50 mg/mL). Curarico depolarizzante, impiegato, data l’immediatezza e la fugacità di azione, soprattutto per l’intubazione. Dose: 1 mg/Kg. Effetti collaterali: iperpotassiemia, bradicardia.  Tubocurarina Tubarine f 50 mg/5 mL. Curarico naturale composto dalla miscela di 10 isomeri, con meccanismo di blocco, a livello delle giunzioni neuromuscolari, di tipo competitivo con l’acetilcolina. Effetti collaterali: liberazione di istamina, squilibri elettrolitici, broncospasmo, alterazioni pressorie (ipotensione).  Atracurio Tracrium f im e ev 25-50 mg. Meccanismo di azione competitivo non depolarizzante. Durata di azione breve. Effetti collaterali cardiovascolari minimi. Preferibile, rispetto alla Succinilcolina, perché non provoca ipopotassiemia.  Cisatracurio Nimbex composto da un solo isomero. Non libera Istamina, per cui assicura una maggiore stabilità, non viene eliminato a livello renale, utile quindi nei nefropatici.  Mivacurio Mivacron Non viene eliminato a livello renale, quindi utile nei nefropatici. Breve durata d’azione  Pancuronio Pavulon f 4 mg/2 mL. Curarico non depolarizzante, con scarsi effetti collaterali, in particolare non presenta né effetti ganglioplegici né istaminici. Inizio d’azione rapido, durata d’azione maggiore della succinilcolina (40-60 min), i minimi effetti collaterali (lieve vasocostrizione e aumento della frequenza cardiaca) lo rendono farmaco di elezione per il mantenimento. Dose: 4‑8 mg (bambini: 0,1 mg/Kg) ev seguiti da 2 mg ripetibili al bisogno. Eliminazione renale, quindi nei nefropatici è preferibile l’Atracurium. 

36. Insufficienza respiratoria: sindrome da distress respiratorio

425

Doxacurio Nuromax (non in commercio in Italia). Curarico non depolarizzante, a lunga durata d’azione e sprovvisto di effetti negativi cardiovascolari. Eliminazione renale.  Vecuronio Norcuron sembra più tollerato (Hsu, Current Therapy 2010), è caratterizzato da una durata d’azione intermedia.  Rocuronio curarico non depolarizzante, durata d’azione 30 min, dosaggio 1 mg/Kg. 

 La

Bupivacaina epidurale, associata o meno agli oppioidi, riduce l’utilizzazione della ventilazione e può essere utile nei casi refrattari (Bhagwanjee, Current Therapy 2005).  In casi selezionati si potrà impiegare, anche se gravato da maggiori effetti collaterali, il Dantrolene alle dosi di 1‑2 mg/Kg/4‑6h (vedi cap 84) per periodi inferiori a 2 mesi per il rischio di epatotossicità (Henderson, Current Therapy 2002). Sconsigliato, secondo alcuni, il Baclofene in infusione intratecale che può determinare coma e depressione respiratoria (Bhagwanjee, Current Therapy 2005), altri lo impiegano alle dosi di 500-2.000 γ/die (James, Current Therapy 2003). Respiratore: tempi e pressioni di inspirazione/espirazione Una migliore distensione alveolare può essere ottenuta cambiando il normale rapporto dei tempi di inspirazione/espirazione fino anche a 4:1 anziché il normale 1:2 e 1:5 (Witt, Current Therapy 2005). Da attuare quando, pur con FiO2 al 60%, non si ha una PaO2 adeguata. È raramente impiegata perché richiede di paralizzare il paziente ed è associata ad un’aumentata pressione intralveolare e maggiori complicanze (Burnaugh, Current Therapy 2004). Cercare, se è possibile, di mantenere la FiO2 < 60% dato che valori > 60% per oltre 24h sono tossici (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Un volume corrente di 6 mL/Kg sembra preferibile ai maggiori volumi storici, 12 mL/Kg, per ridurre il trauma polmonare (Epstein, Current Therapy 2014). Il volume corrente va adattato in modo da mantenere la pressione di picco inspiratorio nelle vie aeree <30 cm H2O (per ridurre il barotrauma) e > 20 cm H2O (per prevenire le atelettasie) (Patrozou, Current Therapy 2008). Valori di PEEP > 15 cm H2O e di picco inspiratorio > 40 cm H2O vanno evitati perché traumatici. I casi meno gravi potranno essere mantenuti in respiro spontaneo in CPAP di 5-10 cm H2O. Uno dei sistemi più impiegati per lo svezzamento respiratorio è la ventilazione con “supporto pressorio”: il paziente inizia l’atto respiratorio e nel caso questo non fosse efficace il respiratore eroga in modo tale da raggiungere il valore pressorio impostato affinché il paziente ventili 7-10 mL/Kg/min. Il vantaggio di un’assistenza respiratoria “pressione-controllata” consiste nell’evitare il rischio di un’eccessiva pressione intralveolare, per es a seguito dell’ostruzione di un bronco. Lo svantaggio è il rischio di ipoventilazione in caso di ostacolo al flusso. Il vantaggio di un’assistenza respiratoria “volume controllata” è esattamente l’opposto della precedente; certezza sui volumi erogati ma rischio di barotrauma, per eccessiva pressione intralveolare. Inizialmente sono necessari valori di supporto pressorio pari a 20-22 cm di H2O, poi progressivamente ridotti finché il paziente è in grado di mantenere dei parametri respiratori buoni e stabili con un supporto pressorio attorno a 8 cm di H2O.

EMBOLIA POLMONARE E TROMBOSI VENOSA PROFONDA

 Per approfondire Goldhaber, JACC 56, 1; 2010 Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011 Piazza, NEJM 364, 351; 2011 Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012 Takach Lapner, BMJ 346, f757; 2013 Aspetti Clinici 37.0.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=302 CDC http://com4pub.com/qr/?id=303

Rappresenta la 3a causa di morte cardiovascolare dopo l’infarto miocardico e l’ictus (Kearon, Current Therapy 2014). Ogni anno negli USA si verificano 60.000-200.000 decessi a seguito di embolie polmonari (Test, Current Therapy 2009). Nel 90% dei casi proviene dagli arti inferiori (Kearon, Current Therapy 2014). Il 10% muore nella 1a h dall’inizio dei sintomi. Se è interessato < 50% del letto vascolare polmonare la mortalità è < 5% (Stein, Current Therapy 2008). Senza un adeguato trattamento si hanno recidive nel 30-50% con una mortalità del 10-45% (Mayer, BMJ 340, 1421; 2010). Stratificazione prognostica di embolia polmonare (Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012) Punti Pulmonary embolism severity index Età >80 aa Età in anni Sesso maschile +10 Anamnesi di tumore +30 Basso rischio Anamnesi di scompenso cardiaco +10 Classe 1 = ≤ 65 Anamnesi di patologia polmonare cronica +10 Classe 2 = 66-85 Frequenza cardiaca ≥110 bpm +20 Alto rischio Pressione sistolica <100 mmHg +30 Classe 3 = 86-105 Frequenza respiratoria ≥30 respiri al minuto +20 Classe 4 = 106-125 Temperatura <36°C +20 Classe 5 = > 125 Stato mentale alterato +60 Saturazione O2 <90% +20

Tab. 37.0.1

Simplified pulmonary embolism severity index (RIETE) Età >80 aa +1 Anamnesi di tumore +1 Anamnesi di scompenso cardiaco +1 Frequenza cardiaca ≥110 bpm +1 Pressione sistolica <100 mmHg +1 Saturazione O2 <90% +1

0 = basso rischio ≥ 1= alto rischio

Prevenzione

 Per approfondire Cayley, BMJ 335, 147; 2007 Goldhaber, JACC 56, 1; 2010

Ridurre al minimo la degenza a letto, elevare gli arti inferiori di 15°-20°

428

37. Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda

con lieve flessione delle ginocchia, incoraggiare il paziente a mobilizzarsi il prima possibile (Hill, BMJ 340, 95; 2010). Impiegare Eparina o eparine a basso peso molecolare, che riducono l’incidenza del 60-70%, nei pazienti ad alto rischio. L’eparina a basso peso molecolare (vedi cap 10 par 1) e il Fondaparinux sono più efficaci dell’Eparina a basse dosi negli interventi ortopedici maggiori (Kearon, Current Therapy 2014). Tab. 37.0.2

Fattori di rischio (Goldhaber, JACC 56, 1; 2010)

in comunità: - età avanzata - tumori - anamnesi di trombosi venosa - insufficienza venosa - gravidanza - trauma - immobilità e fragilità

ospedalizzati: - chirurgia maggiore - tumori - scompenso cardiaco - COPD - sindrome nefrosica - patologie renali croniche

altre: - obesità - fumo di sigarette - ipertensione - diabete - colesterolo LDL elevato - stress - fattore V Leiden - mutazioni del gene della protrombina - anticorpi anticardiolipina

Sembra utile anche l’uso della Desirudina (The Med. Letter 1350; 2011). Il Fondaparinux, inibendo solo il fattore Xa ma non la trombina e non interferendo con le piastrine, pur essendo altrettanto efficace, presenta meno piastrinopenie ma maggiori complicanze emorragiche (Kearon, Current Therapy 2014). Utile l’Enoxaparina per un periodo prolungato (4 settimane) in caso di pazienti neoplastici che necessitino di interventi chirurgici o sottoposti a trattamento chemioterapico, sebbene le linee guida di pratica clinica basata sull’evidenza non approvano l’uso di anticoagulazione profilattica per la prevenzione primaria del tromboembolismo venoso in pazienti oncologici (Piazza, Circulation 128: 2624; 2013). In associazione all’Eparina possono essere impiegati i dicumarolici, mantenendo l’INR tra 2 e 3 (The Med. Letter 1298; 2008), sono utili ma difficili da gestire e necessitano di controlli laboratoristici più frequenti (Kearon, Current Therapy 2014). In alternativa, se gli anticoagulanti sono controindicati, la compressione pneumatica intermittente può ridurre il rischio di embolia (Kearon, Current Therapy 2014), anche se utile è poco usata perché poco gradita ai pazienti. Utili le calze elastiche 15mmHg alla caviglia che possono essere associate agli anticoagulanti migliorando i risultati (Kearon, Current Therapy 2014). Sono sotto studio dei sistemi di compressione del plesso venoso plantare. Alcuni impiegano gli antiaggreganti tipo Aspirina ma i risultati non sono soddisfacenti (Kearon, Current Therapy 2014). Utili anche il Rivaroxaban (vedi cap 10 par 1) e l’Apixaban (vedi cap 10 par 1). Approvato dalla FDA il Dabigatran (vedi cap 10 par 2) (The Med. Letter 1351; 2011). La profilassi va protratta per 10 gg negli interventi ortopedici ma per 20-30 gg in caso di frattura di femore o fattori di rischio; resta comunque negli interventi sull’anca e sul ginocchio un rischio dell’0,5-1% (Januel, JAMA 307, 3; 2012).

37. Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda

429

Terapia acuta

1. Provvedere quanto prima a:  inserire

un catetere in una vena centrale, per un’eventuale assistenza respiratoria,  monitorizzare l’elettrocardiogramma ed eventualmente la pressione arteriosa,  inserire un catetere vescicale e seguire la diuresi oraria.  preparare

La terapia si basa sul rischio prognostico (Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012) (vedi tab 37.0.1). Se ad alto rischio, con mortalità a breve termine del 15%, il trattamento deve essere aggressivo con trombolitici ed embolectomia chirurgica o transcatetere (Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012). Se a basso rischio, con mortalità a breve termine dell’1%, possono avere un trattamento a domicilio con dimissione precoce (Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012). I rischi intermedi potrebbero beneficiare di un trattamento trombolitico (Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012). 2. Trattamento dello Shock (vedi cap 28). La mortalità in caso di shock aumenta del 30%. Si associa a ipossiemia e arresto cardiaco senza polso ma con attività elettrica. Fluidi ev da usare con cautela per il rischio di sovradistensione del ventricolo destro. I farmaci per mantenere una pressione arteriosa sono Dopamina, Noradrenalina, Fenilefrina. Farmaci inotropi, come la Dobutamina, possono aumentare il consumo di ossigeno cardiaco e causare ipotensione (Test, Current Therapy 2009). Trattamento delle alterazioni dell’equilibrio Acido-base (vedi cap 23). 3. Morfina (vedi cap 1) 1-4 mg ev in 5 min ripetibili ogni 2-4h. Il suo impiego è controindicato finché è presente ipotensione. 4. Ossigeno. Mantenere la pO2 sopra 60-70 mmHg (se necessario ricorrere alla respirazione assistita). L’intubazione oro-tracheale rappresenta una controindicazione relativa ai fibrinolitici per il rischio di emorragie. 5. Eparina o eparine a basso peso molecolare (vedi cap 10 par 1). Trattamento di scelta se non ci sono problemi emodinamici o insufficienza renale (Meyer, BMJ 340, 1421; 2010). Benché priva di azione fibrinolitica impedisce la neoformazione di fibrina e facilita la dissoluzione del trombo da parte del sistema fibrinolitico intrinseco (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Inibendo l’adesione piastrinica previene la liberazione di Serotonina e il conseguente broncospasmo. Dosaggio: Eparina 80 U/Kg ev seguiti da 18 U/Kg/h in perfusione per almeno 5 gg mantenendo il PTT ratio tra 1,5 e 2,5 e associando, entro le prime 24h, i dicumarolici che riducono dell’80-90% le recidive (Test, Current Therapy 2009). Tab. 37.0.3

Controllo della terapia eparinica (Elliott, Current Therapy 2007)

APTT (s) Dosaggio da Azioni addizionali modificare (U/h) ≤45 +240 Nuovo bolo con 5000 U 46-54 +120 None 55-85 0 None 86-110 -120 Stop infusione per 1h >110 -240 Stop infusione per 1h

Controllo APTT 4-6h 4-6h 4-6h dopo aver ripreso 4-6h dopo aver ripreso

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37. Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda

Le Eparine a basso peso molecolare sono altrettanto efficaci, gravate da minor rischio di emorragie e trombocitopenie, non richiedono controllo del PTT ma dell’effetto anti Xa e vengono somministrate 1-2 volte/die (Kearon, Current Therapy 2014). Efficaci anche gli inibitori orali del fattore Xa (vedi cap 10 par 1) (Kearon, Current Therapy 2014). In caso di tumori e gravidanza sono considerate di prima scelta, sembrano più efficaci della terapia con dicumarolici, ma non preferite in presenza di insufficienza renale con clearance <30mL/h o peso corporeo <40 Kg o >150 Kg (Test, Current Therapy 2009). Ricordiamo inoltre che le Eparine a basso peso molecolare non passano la barriera placentare (Marik, NEJM 359; 2005; 2008). Il dosaggio di Enoxaparina consigliato è di 40-100 mg/12h (Marik, NEJM 359; 2005; 2008) o 1 mg/Kg/12h o 1,5 mg/Kg/die e per la Tinzaparina 175 U/Kg/die (Kearon, Current Therapy 2014) (Konstantinides, NEJM 359, 2804; 2008). Il Fondaparinux è stato approvato dalla FDA per la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare ma non per il trattamento acuto (Test, Current Therapy 2009) anche se c’è chi lo consiglia (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). Dosaggio: 5 mg/die se il peso < 50 Kg, 7,5 mg/die se 50-100 Kg o 10 mg/die se > 100 Kg (Kearon, Current Therapy 2014). In caso di trombocitopenia da eparina possono essere presi in considerazione anche gli inibitori diretti della trombina (vedi cap 10 par 2), Argatroban, Danaparoid e Lepirudina (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). L’Eparina o le eparine a basso peso molecolare andranno sospese solo quando l’INR è tra 2 e 3 per 2 gg consecutivi e dopo 5 gg di sovrapposizione con i dicumarolici, infatti un PT allungato nei primi 4 gg non sempre indica che l’attività antitromboembolica è stata ottenuta (Kearon, Current Therapy 2014). La terapia con eparine a basso peso molecolare può essere proseguita continuativamente, in alternativa alla terapia con anticoagulanti orali, in casi selezionati come in caso di neoplasia o qualora vi sia difficoltà nel controllare l’INR (Takach, Lapner, BMJ 346, f757; 2013). 6. Anticoagulanti orali, di solito si iniziano lo stesso giorno delle eparine. Puntando a un INR 2-3 per almeno 3 mesi o più in presenza di fattori di rischio (Kearon, Current Therapy 2014) (Takach, Lapner, BMJ 346, f757; 2013) . 7. Nuovi anticoagulanti orali (vedi cap 10, par 2). Rivaroxaban (unico approvato per questa indicazione), Dabigatran, Edoxaban e Apixaban hanno presentato una pari efficacia rispetto alla terapia anticoagulante convenzionale nella terapia del tromboembolismo (The Med. Letter 1433; 2014) (Takach, Lapner, BMJ 346, f757; 2013). Non richiedono monitoraggio laboratoristico e sono associati a un minor rischio di emorragia intracranica, ma presentano un aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale (Takach, Lapner, BMJ 346, f757; 2013) e non sono disponibili antidoti specifici per annullare il loro effetto (The Med. Letter 1433; 2014). 8. Fibrinolitici (per la trattazione completa vedi cap 10). A differenza dell’Eparina, hanno la proprietà di dissolvere i trombi già formati purché vengano somministrati entro poche ore per un massimo di 7 giorni (Test,

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37. Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda

Current Therapy 2009). Il loro impiego è da riservare ai casi più gravi, embolie massive, con compromissione emodinamica, perché nei casi lievi non offrono vantaggi (Kearon, Current Therapy 2014) determinando un aumento di emorragie cerebrali dallo 0,2% al 2,1% (Kearon, Current Therapy 2014). Indicazioni: pressione arteriosa < 90 mmHg e/o PaO2 arteriosa < 60 mmHg e/o diuresi < 0,5 mL/Kg/h e/o insufficienza respiratoria (PaO2/ FiO2 < 150) e/o si tratta di un paziente con ipertensione polmonare cronica e con evidenza angiografica di occlusione dell’arteria polmonare destra o sinistra. Alcuni Autori li impiegano più estesamente al fine di una migliore conservazione del letto arterioso polmonare. Possono essere impiegati vari Fibrinolitici, ma sembra preferibile, per un’azione più precoce, l’r-TPA o Alteplase e Actilyse (attivatore tissutale del plasminogeno) (vedi cap 10) alle dosi di 100 mg/h per 2h (Takach, Lapner, BMJ 346, f757; 2013). Oppure 0,6 mg/Kg in 15 minuti. Altri: Streptochinasi 250,000 U in 30 min seguiti da 100.000 U/h per 12-24h oppure 1,5 milioni di U in 2h; Reteplase 2 boli da 10 U in 30 min; Tenecteplase 30-50 mg in 5-10 s in base al peso (Konstantinides, NEJM, 359, 2804; 2008). Non vanno associati all’Eparina e richiedono un PTT ratio < 1,5. L’Eparina verrà ripresa 3-4h dopo aver finito la terapia fibrinolitica e con un tempo di trombina adeguato (Elliott, Current Therapy 2007). Abitualmente dopo 2h la pressione polmonare scende Tab. 37.0.4 Trattamento acuto dell’embolia polmonare (Tapson NEJM 358,1037; 2008) (Kearon, Current Therapy 2014) Embolia polmonare Anticoagulanti controindicati

Anticoagulanti non controindicati

Filtro Cavale

Anticoagulanti

Quando sono possibili gli anticoagulanti considerare la rimozione del filtro

Instabilità emodinamica Sì

Fluidi e vasopressori Terapia trombolitica controindicata

Terapia trombolitica non controindicata

Considerare embolectomia chirurgica

Terapia trombolitica

No Disfunzione ventricolare destra

Sì Considerare terapia trombolitica

del 30% e l’indice cardiaco aumenta del 15%, dopo 72h la pressione polmonare scende del 40% e l’indice aumenta dell’80%.

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37. Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda

9. Trattamento chirurgico da impiegare nei casi instabili, in cui i fibrinolitici sono controindicati, o nei casi che non hanno ottenuto risposta in 1-2h (Konstantinides, NEJM 359, 2804; 2008). Alcuni sostengono che se il paziente sopravvive tanto da essere sottoposto a intervento chirurgico è probabile che avrebbe potuto giovarsi dei soli trombolitici. La terapia chirurgica è raramente impiegata perché ha una mortalità del 50%; secondo alcuni Autori è indicata nei pazienti con ampio tromboembolismo localizzato centralmente, in shock non responsivo a terapia medica o con trombi intracardiaci (Elliott, Current Therapy 2007). Promettente la Trombectomia meccanica con frammentazione e aspirazione dei trombi; viene proposta in alternativa alla terapia chirurgica, la scelta si basa anche sulle disponibilità locali, risulta efficace nel 75% dei casi (Tapson, Current Therapy 2006) (Konstantinides, NEJM 359, 2804; 2008).

Terapia cronica

Il rischio di recidiva di una trombosi venosa profonda nell’anno successivo è del 5-10% (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008). La terapia cronica sarà a base di Dicumarolici (mantenendo l’INR tra 2-3), continuati per Tab. 37.0.5

Rischio di morte e terapia (Konstantinides, NEJM 359, 2804; 2008)

Rischio di morte Shock o a breve termine Ipotensione

Disfunzione Danno ventricolo destro miocardico

Terapia

Non applicabile Eparina non frazionata + Trombolitici o Embolectomia

Alto

Sì

Intermedio

Sì/No

Eparina a basso peso molecolare o Fondaparinux, monitoraggio dello stato e della funzione ventricolare destra

Basso

Eparina a basso peso molecolare o Fondaparinux

3 mesi, quando l’episodio è correlato a rischio transitorio (es intervento chirurgico), 6-24 mesi se è stato identificato un fattore favorente e per tutta la vita in presenza di fattori favorenti permanenti (Goldhaber, Lancet 379, 1835; 2012) (Kearon, Current Therapy 2014). I nuovi anticoagulanti, tra cui gli inibitori diretti della trombina, come il Dabigatran, e gli inibitori del fattore Xa, come il Rivaroxaban, si sono dimostrati utili nel trattamento a lungo termine e non richiedono controlli di laboratorio (Kearon, Current Therapy 2014). Ricordiamo che la terapia estrogenica è un fattore di rischio ed è controindicata quando non si può eseguire una terapia anticoagulante (Kearon, Current Therapy 2014). Nelle embolie polmonari recidivanti, a partenza dagli arti inferiori o dalle vene iliache, si può ricorrere all’interruzione cavale, che consiste

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nella legatura chirurgica sottorenale della cava inferiore o meglio nella «plicatura» di essa o nell’apposizione di un filtro o «ombrello cavale» all’interno della cava, che verrà introdotto in anestesia locale da una vena del collo e posizionato in sede sottorenale. I risultati ottenuti non sono stati tuttavia migliori di quelli ottenibili con una terapia anticoagulante ben condotta (Hyers, Current Therapy 2004). Nei primi 6 anni dall’inserimento c’è un 30% di rischio di trombosi venosa cavale e nei primi 2 anni il rischio di recidiva di trombosi venosa si raddoppia (Kearon, Current Therapy 2014) (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005), può anche instaurarsi, in seguito, un cuore polmonare cronico (1% dei casi) e/o un’ipertensione polmonare (vedi cap 34 e cap 39 par 16). Nelle ipertensioni polmonari croniche da embolie polmonari la terapia medica è scarsamente efficace, può risultare utile l’intervento chirurgico di endoarteriectomia eseguita da équipe con specifica esperienza e in rari casi un’angioplastica polmonare (Piazza, NEJM 364, 351; 2011). Nei casi refrattari terapia medica (vedi cap 39 par 16) (Piazza, NEJM 364, 351; 2011). Tab. 37.0.6 Indicazioni all’impiego dell’ombrello cavale di Greenfield (Test, Current Therapy 2009) (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005)  Controindicazioni alla terapia anticoagulante (è la causa più frequente) o complicanze che ne richiedono la sospensione, vedi cap 10.  Embolie polmonari recidive nonostante la terapia eparinica o dicumarolica.  Ipertensione polmonare da microembolie, sotto terapia anticoagulante, e trombosi venosa ileo-femorale.  Paziente già sottoposto ad embolectomia polmonare.  Embolie settiche.  Paziente con occlusione di oltre il 50% del letto polmonare che non può sopportare altre embolie.  Trombo che si propaga a livello ileo-femorale nonostante i dicumarolici.  Trombo ileo-femorale o cavale libero e fluttuante.  Paziente con trombosi venosa prossimale recente (< 6 mesi) che richiede un intervento chirurgico in urgenza.

Approvato dall’EMA e dalla FDA il Riociguat Adempas cpr 0,5-1-1,52-2,5 mg. Dose: 1-2,5 mg/8h (The Med. Letter 1437; 2014). Stimolatore della guanilato-ciclasi solubile per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare e per il trattamento dell’ipertensione polmonare tromboembolica cronica in pazienti sottoposti a intervento chirurgico o in quelli non candidabili a intervento chirurgico (The Med. Letter 1437; 2014). Metabolizzato dal CYP1A1, 3A, 2C8 e 2J2 e controindicato l’uso con nitrati e donatori di ossido nitrico come il nitrito di amile, agli inibitori delle PDE5 come il Sildenafil e agli inibitori aspecifici della PDE come Dipiridamolo o Teofillina (The Med. Letter 1437; 2014). Il fumo di sigaretta può ridurne la concentrazione sierica del 50% (The Med. Letter 1437; 2014). Categoria X in gravidanza (The Med. Letter 1437; 2014). Nel caso di trombosi venosa del viaggiatore vedi cap 33 par 9. In gravidanza, in caso di embolia acuta con compromissione emodinamica, indicati i trombolitici o altrimenti Eparine a basso peso molecolare

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37. Embolia polmonare e Trombosi venosa profonda

(Bourjeily, Lancet 374, 500; 2010). In vicinanza del parto (< 1 mese) valutabile il filtro cavale soprarenale, ed è preferibile un tipo che potrà poi essere rimosso (Bourjeily, Lancet 374, 500; 2010); 2-4 sett prima del parto Eparina ev fino a 6h prima del parto ed Eparine a basso peso molecolare dopo il parto per almeno 6 sett (Bourjeily, Lancet 374, 500; 2010). La profilassi anteparto prevede mobilizzazione precoce, calze elastiche e in presenza di fattori di rischio Eparine a basso peso molecolare (Bourjeily, Lancet 374, 500; 2010). In caso di neoplasia attiva è preferito l’uso dell’Eparina a basso peso molecolare in monoterapia da proseguire a lungo termine, rispetto a una terapia a tempo limitato specialmente se il rischio di sanguinamento non è elevato (Piazza, Circulation 128: 2624; 2013). L’effetto dei nuovi anticoagulanti orali è ancora in corso di accertamento (Piazza, Circulation 128: 2624; 2013). La sindrome post trombotica è una condizione cronica debilitante che si verifica entro 2aa, nel 43% dei pazienti, dopo un episodio di trombosi venosa profonda ed è causata da un’ipertensione venosa (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Si manifesta con “gambe pesanti”, crampi, parestesie, prurito, varicosità e iperpigmentazione della cute (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). La terapia anticoagulante può ridurre il rischio dell’82% (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Consigliate dalle linee guida ACCP anche le calze elastiche 30-40 mmHg (Kearon, Current Therapy 2014) per almeno 2aa che riducono il rischio del 50% (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Molto utile anche una mobilizzazione precoce (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011). Sotto studio la trombolisi diretta via catetere e la trombolisi meccanica e chimica degli eventuali trombi ileofemorali (Strijkers, BMJ 343, 5916; 2011).

EMBOLIA GRASSOSA Prevenzione:  Corretta e precoce immobilizzazione delle fratture delle ossa lunghe.  Destrano a basso PM (tipo Reomacrodex, vedi cap 28)

Terapia:  Correzione dell’ipovolemia.  Supporti respiratori.  Cortisonici (vedi cap 13), Solu-medrol 30 mg/Kg ev seguiti da 7,5 mg/Kg/die per 3 gg riduce la percentuale di questa complicanza nei fratturati ad alto rischio.  Terapia dello Shock (vedi cap 28) e del polmone post-traumatico (vedi cap 36 par 1).

MUCOVISCIDOSI o FIBROSI CISTICA

È una malattia autosomica recessiva più frequente nella razza bianca, con un’incidenza di 1/3200 (Giusti, Current Therapy 2014), importante quindi lo screening familiare (Davies, BMJ 335, 1255; 2007) (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008). Solo negli USA vi sono 30.000 pazienti, un terzo dei quali adulti. La sopravvivenza media è aumentata, dai 14 anni del ’69 ai 37,4 del 2010 (Giusti, Current Therapy 2014). È bene far seguire questi pazienti da centri specializzati per un approccio multidisciplinare. Aspetti Clinici 38.0.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=304

La FDA ha approvato il primo farmaco che tratta direttamente la causa della malattia, l’Ivacaftor Kalydeco cpr 150 mg, dose 150 mg/12h (The Med. Letter 1388; 2012) (Giusti, Current Therapy 2014). Approvato nei ≥6aa con mutazione G551D, presente in circa il 5% dei pazienti (The Med. Letter 1388; 2012) (Giusti, Current Therapy 2014). Agisce come potenziatore del canale anionico CFTR per questo non è attivo in caso di omozigosi per la mutazione F508del (90% dei pazienti) (The Med. Letter 1388; 2012) (Giusti, Current Therapy 2014). Effetti collaterali: cefalea, infezioni delle vie respiratorie superiori, congestione nasale, rash, dolori addominali, aumento delle transaminasi e ipoglicemia (The Med. Letter 1388; 2012). Metabolizzato dal CYP3A4e3A5 (The Med. Letter 1388; 2012); deve essere assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi perché ne aumenta di 2-4 volte l’assorbimento (The Med. Letter 1388; 2012). Il costo annuo del farmaco risulta molto elevato ma migliora la funzione polmonare e aumenta il peso corporeo (The Med. Letter 1388; 2012). Terapia sintomatica 1. La diagnosi precoce permette di attuare tutte le misure profilattiche necessarie a prevenire o attenuare le lesioni polmonari e a somministrare un adeguato apporto nutritivo ed enzimatico. Nel 98% dei casi il «test del sudore» (contenuto di Na e Cl superiore a 60 mEq/L) è positivo. La diagnosi viene fatta nel 68% nel primo anno e nel 90% entro il quinto anno (Zanni, Current Therapy 2007). 2. Apparato polmonare (interessato nel 95% dei casi).  Il clima marino è spesso utile. Mantenere il paziente idratato e gli ambienti umidificati.  Nei pazienti più piccoli è spesso richiesta tenda a ossigeno con umidificatore per diminuire la viscosità e aumentare la mobilità delle secrezioni Sotto studio il Mannitolo in polvere da inalare (Giusti, Current Therapy 2014).  Fisioterapia respiratoria con drenaggi posturali (2 volte al giorno) e esercizi respiratori (dopo i drenaggi). Risultati contrastanti sull’efficacia di inalazioni con soluzioni ipertoniche al 7% (Ratjen, NEJM 354, 291; 2007) (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009).  Espettoranti tipo gliceroguaiacolato e nebulizzatori a ultrasuoni. (Froh, Current Therapy 2008). Andrebbero usati dopo l’impiego di broncodilatatori (Giusti, Current Therapy 2014).

436

38. Mucoviscidosi o fibrosi cistica

La desossiribonucleasi 1 umana ricombinante o alfa dornasi (rhDNasi), Pulmozyme f 2.500 U, impiegata alle dosi di 2.500 U (2,5 mg) per aerosol 1 volta/die riduce la viscosità delle secrezioni, migliora la funzionalità respiratoria, utile, prima delle manovre, per pulire le vie aeree, è ben tollerata, può provocare raucedine ed è modestamente efficace nel ridurre i sintomi e le infezioni (Froh, Current Therapy 2008) (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008). Viene impiegata in pazienti > 5 anni e con CVF > 40% (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il costo è di circa 12.000 euro/anno. L’acetilcisteina è poco efficace.  Cortisonici (vedi cap 13) solo in casi selezionati (Giusti, Current Therapy 2014).  Antibiotici (vedi cap 19). Un trattamento profilattico è stato proposto ma non si è dimostrato utile, viene quindi limitato ai casi con chiara indicazione e mirato su esami colturali (Froh, Current Therapy 2008). I germi più frequentemente in gioco sono lo Stafilococco aureus e lo Pseudomonas aeruginosa (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008). La Tobramicina 300 mg/12h per aerosol per 4 settimane alternate a 4 settimane di sospensione (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009) (Giusti, Current Therapy 2014). Approvata anche in polvere per inalazione che di solito può causare maggiore tosse, disfonia e disgeusia (The Med. Letter 1419; 2013). Utili i nuovi macrolidi tipo Azitromicina e Claritromicina e i Fluorochinoloni tipo Ciprofloxacina e Levofloxacina per os. Se diviene necessaria una terapia ev, sempre dopo antibiogramma, viene consigliata l’associazione di un β lattamico e un aminoglicoside.  Alte dosi di antinfiammatori, tipo Ibuprofene alle dosi di 20 mg/Kg/12h, monitorizzando le concentrazioni ematiche e la funzione renale sembrano in grado, specie tra i 3 e i 15 anni, di rallentare la progressione della malattia, sono ben tollerati ma non è indicato di routine (Giusti, Current Therapy 2014). Promettente un inibitore dell’α 1-proteinasi per aerosol (Ratjen, Lancet 361, 9358, 681; 2003).  Broncodilatatori inalatori, da considerare se dopo il loro utilizzo vi è un miglioramento >12% della FEV1 (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2008).  Sono consigliabili, oltre le vaccinazioni obbligatorie, anche le Vaccinazioni per lo pneumococco e l’influenza (vedi cap 18) (Davies, BMJ 335, 1255; 2007).  Trapianto di polmone è la sola cura definitiva e ha una sopravvivenza del 35% a 3 aa. Indicato se la FEV1 < 30% (Giusti, Current Therapy 2014). 3. Apparato digestivo (interessato nel 93% dei casi).  Dieta ipercalorica, iperproteica, ipolipidica. Anche ottimizzando il supplemento enzimatico non viene assorbito più dell’85%. Nei bambini più piccoli è bene somministrare fino a 200 cal/Kg/die. La dieta deve essere ad alto contenuto vitaminico (doppio del normale) in particolare A, D, E e K (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009). Un paziente con fibrosi cistica può avere un consumo energetico fino al 200% rispetto a una persona normale.  Enzimi sostitutivi: Creon cps (vedi cap 46). Ogni confetto digerisce 17 g di grasso, ma viene inattivato a pH acido per cui è opportuno associare inibitori protonici. Nei bambini più piccoli gli estratti pancreatici vengono aggiunti agli alimenti tipo Nutramigen, alimento in polvere privo di lattosio, contenente al 14% ogni 100 mL 2,6 g di lipidi, 2,6 g di protidi, 8,6 g di zuccheri, Vit. A, D e ferro per un totale di 67 cal/100 mL (rivedere cap 46 par 2). Tenere presente che nel 25% dei casi c’è un’intolleranza al lattosio e che l’assorbimento del ferro è in questi casi aumentato per cui non occorrono  Mucolitici

38. Mucoviscidosi o fibrosi cistica

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dosaggi supplementari. Sono stati descritti casi di stenosi intestinale da alte dosi di enzimi digestivi, impiegare < 2.500 U/Kg/dose (Karlson, Current Therapy 2005). Le microsfere enteroprotette (vedi cap 46) sono più efficaci (Ratjen, Lancet 361, 9358, 681; 2003). A volte per migliorarne l’efficacia si possono associare antiacidi (Froh, Current Therapy 2008). 4. Equilibrio idro-elettrolitico. Le perdite cloro-sodiche con il sudore non richiedono abitualmente terapia, ma, nei mesi molto caldi, è consigliabile un supplemento di sale con la dieta (Giusti, Current Therapy 2014) in misura di 1 g/die nel primo anno, 2 g/die nel secondo e terzo anno e 3-4 g oltre i quattro anni. 5. Psicoterapia e supporto familiare. In Italia si è costituita un’associazione per la lotta contro la fibrosi cistica www.fibrosicistica.it. 6. Terapia genica  Anche se in vitro ha dato ottimi risultati, l’applicazione è più difficile ed è in attesa di un buon vettore genico (O’Sullivan, Lancet 373, 1891; 2009) (Giusti, Current Therapy 2014). Terapia delle complicanze e comorbidità  Atelectasia polmonare: broncoaspirazioni selettive e fisioterapia respiratoria (Lau, Current Therapy 2014).  Emottisi (vedi cap 39 par 19).  Pneumotorace (vedi cap 39 par 13).  Scompenso destro (vedi cap 34).  Meteorismo: utile il Dimeticone Mylicon gtt.  Ileo da meconio (vedi cap 21 par 10).  Prolasso rettale: dieta ed enzimi.  Disprotidemia, avitaminosi: dieta ed enzimi.  Cirrosi biliare focale (vedi cap 45 par 1).  Diabete (15% dei casi) (vedi cap 66).  Reflusso gastroesofageo (vedi cap 47 par 13).  Morbo di Crohn (vedi cap 43).  Morbo celiaco (vedi cap 47 par 6).  Sinusite (vedi cap 39 par 2).  Osteoporosi (vedi cap 73 par 1).  Aspergillosi broncopolmonare allergica (vedi cap 60).  Pancreatite (vedi cap 46).  Artropatia e artrite (vedi cap 73 par 3).  Calcolosi biliare (vedi cap 47 par 12), si verifica nel 30% dei pazienti anche se è rara la colecistite acuta.  Apparato riproduttivo maschile: in caso di assenza bilaterale dei vasi deferenti, utile l’aspirazione spermatica.  Apparato riproduttivo femminile: incontinenza da stress e candidosi vaginale (vedi cap 86 par 2).

MISCELLANEA RESPIRATORIA

1. RINITE Rinite allergica

 Per approfondire Greiner, Lancet 378, 2112; 2011 The Med. Letter-TG 11, 8; 2013 Terapia non farmacologica

Il 32% delle riniti è allergica mentre il 22% è non allergica e il 46% è mista (Waikart, Current Therapy 2007). Escludere riniti non allergiche come le infettive, occupazionali, ormonali, farmacologiche, alimentari, atrofiche, associate a reflusso gastroesofageo o a eosinofilia. Evitare quanto più possibile i pollini, impiegando mascherine e l’esposizione in certe ore, ad esempio quando la rugiada si è asciugata (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011). Dormire con le finestre chiuse durante la stagione dei pollini. Tenere pulito e umidificato l’ambiente, attenzione agli animali domestici e a certi giocattoli imbottiti. Utili i filtri elettrostatici. Il riconoscimento e l’allontanamento dell’allergene (pollini, animali, determinati cibi, quali birra, vino, formaggi, funghi, melone ecc) è sicuramente, assieme al rassicurare il paziente, la terapia più efficace (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011). Terapia farmacologica

a. Preventiva  Cromoglicato di sodio Lomudal nasale (vedi cap 35). Il farmaco si è dimostrato utile nella profilassi ed è disponibile anche in associazione agli antistaminici Rinofrenal. Va somministrato 4 volte/die, la sua efficacia è inferiore ad altri farmaci ma è ben tollerato e particolarmente utile nei bambini, utilizzabile spray al 4% nei bambini ≥ 2 aa (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Indicato quando gli antistaminici e i decongestionanti non risultano efficaci (Storms, Current Therapy 2003). In caso di previsto contatto con l’allergene va impiegato due settimane prima (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Ketotifene Zaditen e Nedocromile Tilade (vedi cap 35). b. Sintomatica  Antistaminici (vedi cap 14). Sono di prima scelta, specialmente nelle forme lievi allergiche e in quelle virali (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011). Quelli di seconda generazione sono preferibili (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011) per il minore effetto anticolinergico, determinano meno aritmie e, non passando la barriera ematoencefalica, meno sedazione: Loratadina Clarityn 5-10 mg/die impiegabile > 2aa, Fexofenadina Telfast 120-180 mg/die impiegabile ≥ 12 anni, Cetirizina Zirtec 2,5-10 mg/die impiegabile ≥ 1 anno, Desloratadina Aerius 1,25-5 mg/ die impiegabile ≥ 1 anno, Levocetirizina Xyzal 3-5 mg/die ≥ 2aa (The Med. Letter 1310; 2009). La Cetirizina può avere effetti sedativi maggiori rispetto ad altri farmaci di seconda generazione, mentre la Fexofenadina non ha effetti sedativi e non altera le funzioni del SNC anche se assunto a dosi superiori a quelle consigliate (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Disponibili anche ad azione locale: Azelastina Allespray spray nasale, efficace in oltre l’80% dei casi. Dose 1-2 spruzzi/die. Effetti collaterali:

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39. Miscellanea respiratoria

sonnolenza nel 10% dei casi e sapore amaro nel 20% (Estelle, NEJM 351, 2203; 2004). Disponibile anche in associazione al Fluticasone (The Med. Letter 1402; 2013). La loro efficacia è pari o anche superiore agli antistaminici per os (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). La Cetirizina 5 mg è disponibile in associazione alla Pseudoefedrina 120 mg a lento rilascio da somministrare > 12 anni 1-2 volte/die Reactine cpr.  Decongestionanti per via orale: come la Fenilefrina Neo-Synephrine e la Pseudoefedrina (spesso sostituita dalla prima per l’utilizzo illecito che ne veniva fatto) agiscono come vasocostrittori della mucosa tramite la stimolazione α-adrenergica. Efficaci nel ridurre la congestione nasale ma non gli starnuti, il prurito e la rinorrea (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Di solito sono associati agli antistaminici (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Può comparire tachifilassi per l’effetto antidecongestionante (The Med. LetterTG 11, 8; 2013). Effetti collaterali: ipertensione, palpitazioni, aritmie, vertigine, nausea, ritenzione urinaria e insonnia (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Per uso topico: hanno la stessa efficacia che per os ma con minori effetti collaterali (Welliver, Current Therapy 2014). Usati a lungo possono provocare ischemia, atrofia della mucosa nasale e rinite medicamentosa per uso topico. Danno sollievo immediato, ma provocano «rebound» alla sospensione, rinite medicamentosa, e dipendenza (Saleh, BMJ 335, 502; 2007). Da non impiegare per più di 3-5 gg (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). L’associazione di Ossimetazolina e Fluticasone una volta al giorno per 4 sett sembra essere più efficace senza favorire la rinite medicamentosa (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Utili possono risultare le associazioni con antistaminici tipo Reactine (vedi sopra) e Actifed scir, cpr, nei bambini può determinare allucinazioni (vedi par 2). Sono controindicati nei pazienti in trattamento con IMAO o triciclici (Welliver, Current Therapy 2014). Cautela in caso di età > 65 anni o < 3 anni, tireopatie, ipertensione, angina, aritmie o depressione (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Actigrip giorno & Notte cpr Paracetamolo 500 mg + Pseudoefedrina 60 mg (cpr giorno) o Difenidramina 25 mg (cpr notte). Cortisonici. Rappresenta la classe di farmaci più efficaci (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), ma per gli effetti collaterali sono da riservare ai casi in cui i decongestionanti e gli antistaminici si sono dimostrati inefficaci o mal tollerati (The Med. Letter 1310; 2009) (vedi cap 13). L’inizio d’azione è più lento (1-3 gg) di quello degli antistaminici e decongestionanti ma per raggiungere la massima efficacia è necessaria almeno una settimana (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Preferibili quelli topici perché gravati da minori effetti collaterali (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011) e riducono sia la sintomatologia a livello oculare che nasale (The Med. Letter-TG 11,8; 2013). La Budesonide è l’unico cortisonico intranasale in categoria B in caso di gravidanza (non vi è evidenza di rischio nell’uomo) (The Med. Letter 1273; 2008). Mancano studi comparativi tra le varie molecole ma l’efficacia dei vari prodotti sembra sovrapponibile (Plaut, NEJM 353, 1934; 2005). La Flunisolide Lunis, il Fluticasone Flixonase e il Mometasone Rinelon sono liposolubili, 

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39. Miscellanea respiratoria

sembrano più potenti e con minore biodisponibilità sistemica, sono somministrabili una volta/die e forse preferibili (Weber, Current Therapy 2008). Possono provocare irritazione locale, dilatazione capillare della parte anteriore del naso con epistassi, candidosi (Welliver, Current Therapy 2014) in alcuni casi si possono verificare ulcerazione, atrofia della mucosa e perforazione del setto nasale (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Consigliabile sciacquare la bocca dopo ogni applicazione per ridurre le complicanze. Nei bambini possono ridurre la crescita e vanno utilizzati ai dosaggi più bassi possibile e in casi selezionati (Saleh, BMJ 335, 502; 2007). Nei nuovi corticosteroidi endonasali quali Ciclesonide, Fluticasone proprionato e Mometasone non è stato descritto alcun effetto soppressivo sulla crescita dei bambini (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Per via generale verranno impiegati solo in casi selezionati, per pochi giorni e a dosaggi dimezzati es 0,5 mg/Kg/die di Prednisone. Tab. 39.1.1 Confronto tra classi di farmaci e tipi di riniti (The Med. Letter-TG 11,8; 2013) Antista- Deconge- Cromogli- Cortisonici Antibatteminici stionanti cato topici rici Rinite allergica + + + + – Rinite non allergica con +– +– – + – eosinofilia (20%) Poliposi nasale – – – + – Rinite vasomotoria (60%) +– +– – – – Rinite infettiva – +– – – + Rinite da medicamenti o – +– – + – droghe (es cocaina)

Effetti dei vari farmaci antiallergici (Saleh, BMJ 335,502; 2007)

Tab. 39.1.2

H1 antistaminici: Orali Intranasali Intraoculari Corticosteroidi Cromoglicati: Intranasali Intraoculari Anticolinergici Antileucotrieni

Starnuti

Rinorrea

Congestione nasale

Prurito Sintomatologia nasale oculare

++ ++ 0 +++

+ + 0 +++

+++ ++ 0 ++

++ 0 +++ ++

+ 0 0 0

+ 0 ++ +

+ 0 0 ++

+ 0 0 0

0 ++ 0 ++

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39. Miscellanea respiratoria

Tab. 39.1.3 Farmaco

Alcuni spray nasali per la rinite allergica (The Med. Letter-TG 11,8; 2013) Formulazioni spray nasale

Dosaggio negli adulti

Dosaggio pediatrico

ANTISTAMINICI H1 Azelastina (Allergodil)

140 μg/spruzzo (72 erogazioni)

1-2 spruzzi per narice/ die o 12h

5-11 anni: 1 spruzzo per narice/12h; ≥ 12 anni: 1-2 spruzzi per narice/die o 12h

Olopatadina6

n.d.

CORTICOSTEROIDI Beclometasone dipropionato (Becotide)

50 μg/spruzzo (200 erogazioni)

1-2 spruzzi per narice/12h

6-11 anni: 1-2 spruzzi per narice per narice 12h; ≥ 12 anni: 2 spruzzi per narice/die

Budesonide (Aircort)

50 μg/spruzzo (200 erogazioni)

1-4 spruzzi per narice/ die7

6-11 anni: 1-2 spruzzi per narice/die

n.d.

Ciclesonide6

n.d.

Flunisolide (Lunis)

25 μg/spruzzo (200 erogazioni)

2 spruzzi per narice 12h-8h

6-14 anni: 1 spruzzo per narice 8h o due spruzzi per narice 12h

Fluticasone furoato (Avamys)

27,5 μg/spruzzo (120 erogazioni)

2 spruzzi per narice/die

2-11 anni: 1-2 spruzzi per narice/die

Fluticasone propionato (Flixonase)

50 μg/spruzzo (120 erogazioni)

1-2 spruzzi per narice/ die o 1 spruzzo per narice/12h

≥ 4 anni: 1-2 spruzzi per narice/die

(Nasofan)

50 μg/spruzzo (120 erogazioni) 2 spruzzi per narice/die

2-11 anni: 1 spruzzo per narice

Mometasone furo- 50 μg/spruzzo (140 ato (Nasonex) erogazioni) (Nasonex)

50 μg/spruzzo (140 erogazioni)

Triamcinolone acetonide (Nasacort)

55 μg/spruzzo (120 erogazioni)

≥ 12 anni: 2 spruzzi per narice/die 2 spruzzi per narice/die

2-5 anni: 1 spruzzo per narice/die; 6-11 anni: 1-2 spruzzi per narice/die

ANITSTAMINICO H1/CORTICOSTEROIDE Azelastina/ fluticasone propionato (Dymista)

137 μg/50 μg/spruzzo 1-2 spruzzi per narice (120 erogazioni) una volta/die

2-5 anni: 1 spruzzo per narice/die; 6-11 anni: 1-2 spruzzi per narice/die

STABILIZZATORI DEI MASTOCITI Sodio cromoglicato (Lomudal)

1 spruzzo per narice 8h-4h

≥ 2 anni: 1 spruzzo per narice 8h-4h

2 spruzzi per narice 12h-4h

≥ 5 anni: 2 spruzzi per narice 12h-4h

ANTICOLINERGICI lpatropio bromuro 20 μg/spruzzo (200 (Rinovagos) erogazioni)

1. Negli USA il dosaggio consigliato per gli adulti è di 5-10 mg una volta/die. 2. Dosaggio indicato negli USA. In italia non è indicato per i bambini in questa fascia d’età. 3. Approvato solo per il trattamento dell’orticaria idiopatica cronica. 4. Non approvato in Italia per il trattamento della rinite allergia nei bambini di età inferiore ai 2 anni. 5. Indicato in Italia per il trattamento e la profilassi dell’asma in adulti e bambini. Può anche essere usalto per il trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale in pazienti die età superiore ai 15 anni in cui è già indicato per l’asma 6. Non disponibile in commercio in Italia per questa indicazione. 7. Dosaggio consigliato negli Stati Uniti per uno spray che eroga 32 μg. In Italia il dosaggio consigliato per Aircort è di 2 somministrazioni da 50 μg per narice 2 volte/die oppure 2 somministrazioni da 100 μg/narice una volta/die.

39. Miscellanea respiratoria

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Anticolinergici (vedi cap 35) si sarebbero mostrati utili nella rinorrea acquosa cronica che non risponde ai farmaci sopracitati (Saleh, BMJ 335, 502; 2007) (Weber, Current Therapy 2008). L’Ipatropium non ha effetto sulla congestione nasale (Weber, Current Therapy 2008).  Inibitori dei leucotrieni (vedi cap 35). Meno efficaci di un antistaminico o di un cortisonico locale (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), possono tuttavia risultare utili, specie in associazione, nelle riniti complicate (Weber, Current Therapy 2008) e nei pazienti allergici all’Aspirina (Saleh, BMJ 335, 502; 2007). Montelukast Montegen cpr 5-10 mg approvato dalla FDA per la rinite allergica, dosaggio 10 mg /die (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), Zafirlukast Accoleit o Zileuton Zyflo (Weber, Current Therapy 2008). Il Montelukast ritenuto generalmente sicuro ha ricevuto delle segnalazioni di sintomi psichiatrici comprese tendenze suicidarie e disturbi del sonno anche se non è stata dimostrata una effettiva relazione causale (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013).  Omalizumab Xolair. Anticorpo monoclonale anti-IgE promettente (vedi cap 13 par 2) (Welliver, Current Therapy 2014). Nello 0,1% dei pazienti asmatici in terapia si sono verificate reazioni anafilattiche, i pazienti che lo utilizzano dovrebbero avere sempre a portata di mano una siringa con Adrenalina da auto-iniettare (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013).  Ipratropio Ipratropio bromuro (vedi cap 35) utile nei casi di ipersecrezione nasale, infatti, non attenua gli starnuti, il prurito e la congestione nasale (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Può aumentare la pressione intraoculare se instillato inavvertitamente nell’occhio (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013).  Soluzioni saline Utilizzate per fare lavaggi nasali, sono consigliate ed efficaci (Hill, Current Therapy 2012).  Trattamenti fitoterapici utilizzabile il Farfaraccio anche se l’efficacia sembra modesta (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). 

In Gravidanza consigliate le irrigazioni saline, gli antistaminici come Cetirizina e Loratadina, stabilizzatori dei mastociti e corticosteroidi endonasali (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Immunoterapia o iposensibilizzazione

Se le precedenti terapie hanno fallito o non sono tollerate e il paziente presenta disturbi per oltre 4 mesi all’anno può essere di giovamento (vedi cap 35) (Saleh, BMJ 335, 502; 2007). Se i pazienti sono ben selezionati è efficace nell’85%, come nella congiuntivite (mentre nell’asma è efficace nel 50%) (Boguniewicz, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). A volte l’effetto si ha dopo 12-18 mesi, se non si ottiene dopo 24 mesi si può sospendere. Va continuato per 3-5 anni o 3 anni dopo la scomparsa dei sintomi (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Disponibile in forma acquosa o trattata con Formaldeide, da somministrare sc o sublinguale (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013), forse meglio tollerata (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011). Terapia chirurgica.

In caso di poliposi ostruente ipertrofica, degenerazione dei turbinati,

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39. Miscellanea respiratoria

deflessione settale (Saleh, BMJ 335, 502; 2007) (Greiner, Lancet 378, 2112; 2011).

Rinite Medicamentosa

Legata all’utilizzo di decongestionanti endonasali, viene prevenuta utilizzando tali farmaci per non più di 3-5 gg e se trattata più a lungo interrompendo l’utilizzo di tali farmaci topici e sostituendoli con i corticosteroidi endonasali o anche con un breve ciclo di corticosteroidi orali per controllare i sintomi (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013).

Rinite non allergica

Valutare se è proprio necessaria una terapia o se, come nel caso di riniti occupazionali o indotte da farmaci o da cibo, sia sufficiente rimuovere la causa o modificare lo stile di vita (Hill, Current Therapy 2012). Di prima scelta sono cortisonici e antistaminici topici (vedi sopra) associati a farmaci sintomatici. Non utili gli antistaminici orali e gli inibitori dei leucotrieni (Hill, Current Therapy 2012). Promettenti le terapie non convenzionali come Capsaicina intranasale, tossina botulinica e nitrati d’argento. In casi selezionati può essere utile la chirurgia dei turbinati inferiori iperplasici (Hill, Current Therapy 2012)

2. SINUSITE Aspetti Clinici 39.2.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=312 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=313

Acuta

Il 70% risolve spontaneamente, l’uso di antibiotici risolve l’85% (Orlandi, Current Therapy 2009).  Fattori predisponenti: rinite allergica (60% dei casi), reflusso gastroesofageo e stati di immunodepressione.  Riposo a letto.  Analgesici (vedi cap 1).  Umidificazione dell’ambiente, idratazione del paziente, inalazioni calde.  Antistaminici da evitare se non c’è una componente allergica sottostante (Orlandi, Current Therapy 2009).  Cortisonici. Sembrano essere chiaramente utili (Orlandi, Current Therapy 2009).  Decongestionanti (sconsigliati nei < 12aa). Fenilefrina NTR (gtt e nebulizzatore per adulti), Oximetazolina Actifed nasale, Vicks Sinex gtt, spray nas., Pseudoefedrina associata all’istaminico Triprolidina Actifed o alla Triprolidina e Paracetamolo Actigrip cpr e scir. Non vanno impiegati per più di 3-5 gg per il rischio di rinite medicamentosa (Orlandi, Current Therapy 2009) (vedi par 1).  Antibiotici a largo spettro per 10-14 gg o fino alla scomparsa dei sintomi più altri successivi 7 gg (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). Rap-

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39. Miscellanea respiratoria

presentano la terapia più importante sebbene il loro ruolo sia alquanto controverso. Cicli più brevi favoriscono la cronicizzazione anche se il miglioramento si ha dopo soli 2-3 gg. È da riservare ai casi moderato-severi e a pazienti immunodepressi, essendo l’incidenza di complicanze severe bassa e non influenzata dall’uso di antibiotici (Orlandi, Current Therapy 2009). L’impiego per uso topico è inefficace. Se dopo 5 gg non si è avuto miglioramento eseguire esami colturali e cambiare antibiotico. In oltre il 40% dei casi il germe responsabile è lo S. pneumoniae, seguito da Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). La Moraxella catarrhalis è riscontrabile nel 20% dei casi pediatrici (Orlandi, Current Therapy 2009). L’Amoxicillina associata all’Acido clavulanico è efficace nel 93% dei casi ed è di prima scelta a un dosaggio di 90 mg/kg/die (Hill, Current Therapy 2012) (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). I Fluorochinoloni (Gatifloxacina, Moxifloxacina e Levofloxacina) sono efficaci nel 95% dei casi e rappresentano una valida alternativa (vedi cap 19) (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). Tab. 39.2.1

Terapia antibiotica nella sinusite acuta nei bambini (DeMuri NEJM 367,1128;2012)

Farmaco

Dosaggio

Amoxicillina

40–90 mg/kg/die in due Diarrea, rash cutaneo Consigliabili alti somministrazioni giornaliere dosaggio in caso di rischio di resistenza pneumococcica

Amoxicillinaac.clavulanico

40–90 mg (di Diarrea, rash cutaneo Consigliabili alti amoxicillina/kg/die in due dosaggio in caso di somministrazioni giornaliere rischio di resistenza pneumococcica

Cefdinir

14 mg/kg/die in 1 o 2 Diarrea, rash cutaneo somministrazioni giornaliere

Cefixime

8 mg/kg/die in singola somministrazione

Cefpodoxime

10 mg/kg/die in 2 Diarrea, rash cutaneo somministrazioni giornaliere

Cefuroxime axetil

30 mg/kg/die, in 2 Diarrea, rash cutaneo somministrazioni giornaliere

Clindamicina (con cefixime)

30–40 mg/kg/die somministrato in 3 dosi

Levofloxacina

16 mg/kg/die somministrato Dolenzia muscolo in 2 dosi a distanza di 12 ore -scheletrica

Può presentare facile sviluppo di resistenza; non approvato dalla FDA per la sinusite acuta nei bambini

Linezolid (con cefixime)

20-30 mg/kg/die, somministrato in 2 o 3 dosi

Possibili interazioni con gli inibitori selettivi della Serotonina e con cibi ad alto contenuto di Tiramina; non approvato dalla FDA per la sinusite acuta nei bambini

Eventi avversi

Commenti

Diarrea, rash cutaneo

Diarrea

Sindrome serotoninergica, mielosoppressione, rash, acidosi lattice, neuropatia

Scarsa palatabilità per i bambini

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39. Miscellanea respiratoria

Cefuroxima axetil, Cefpodoxime o Cefdinir possono essere utili anche se non ci sono studi esaustivi (Hill, Current Therapy 2012) (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). L’Azitromicina e la Claritromicina non sono più raccomandati a causa dell’elevata resistenza da parte dell’H. influenze e S. pneumoniae (DeMuri, NEJM 367, 1128; 2012). Non utili gli antivirali. La Mupirocina Bactroban pom nas 2% si applica sulle narici 2 volte/die per 5 gg consecutivi, è in grado di eliminare lo stafilococco nella maggioranza dei casi ed è in grado di ridurre le infezioni polmonari post-intervento chirurgico (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Irrigazioni, da fare una volta risolta la fase acuta e solo nei casi refrattari.  Nei casi più impegnati, con dolori che non rispondono alla terapia medica, è indicato il drenaggio.

Cronica

Definita come infiammazione del naso e dei seni paranasali, caratterizzata da uno o più sintomi quali ostruzione nasale, congestione, rinorrea (anteriore o posteriore), dolore o tensione facciale, riduzione o perdita dell’olfatto >12 settimane (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012).  Evitare esposizioni al fumo  Irrigazioni dell’antro con soluzioni saline e decongestionanti nasali (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012).  Applicazioni locali di calore umido per diminuire il dolore.  Cicli di inalazioni calde (utili le acque sulfuree).  Evitare antistaminici.  Utili i cortisonici nasali (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012) e promettenti gli inibitori dei leucotrieni specialmente se presenti polipi nasali (Hill, Current Therapy 2012). Non ci sono evidenze che indichino la durata ottimale per il trattamento topico di cortisonici. In generale si raccomanda una rivalutazione dopo 4 sett, per valutare gli eventuali benefici (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012). Il trattamento va continuato per 3 mesi prima di considerare altre terapie come quella antibiotica a lungo termine o la chirurgia (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012).  In caso di febbre o dolori, antibioticoterapia mirata per 21 gg (vedi cap 19). I germi più frequentemente in causa sono: Stafilococco coagulasi-negativo (36%), l’aureus (25%), lo streptococco viridans (8%) e il Corinebacterio (5%) (Senior, Current Therapy 2003). Gli antibiotici più impiegati sono: Amoxicillina + Acido clavulanico, i Fluorochinoloni e il Cefdinir. L’uso di macrolidi come trattamento duraturo (12 sett) nei pazienti con sinusite cronica associata a poliposi nasale, si è dimostrata efficace in uno studio randomizzato controllato (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012). Valutare il trattamento di un eventuale reflusso gastroesofageo associato.  Iposensibilizzazione (vedi cap 35) nelle forme allergiche.  Nei casi refrattari o recidivanti utile l’esame endoscopico eseguito da un operatore esperto.  Terapia chirurgica di possibili fattori favorenti (polipi, setto stenosante, tumori della cavità nasale, mucocele ecc), ed eventualmente

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39. Miscellanea respiratoria

drenaggio, che può rappresentare uno degli interventi più efficaci. Chirurgia endoscopica dei seni, che si è sviluppata negli ultimi anni e ottiene risultati in oltre il 90% dei pazienti (Ah-See, BMJ 345, e7054; 2012).

3. TONSILLITE E FARINGITE  Per approfondire Wessels, NEJM 364, 648; 2011

Le faringiti sono per lo più virali mentre l’agente eziologico più frequente nelle tonsilliti è lo streptococco β emolitico del gruppo A (fino al 30% nei bambini e 15% negli adulti) (Wessels, NEJM 3641, 648; 2011). Aspetti Clinici 39.3.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=316

Acuta

Riposo a letto, dieta leggera e idratante, eventualmente analgesici e/o antipiretici (vedi cap 1). Nella maggior parte dei casi è autolimitante (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Antibiotici. Gli attuali test diagnostici sono più rapidi, così, mentre alcuni propongono di trattare tutti i pazienti con una sintomatologia suggestiva di faringite streptococcica, altri propongono di testare tutti quelli con una faringite (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Va comunque analizzato il contesto locale, gli USA e l’Europa sono sicuramente diversi dall’India dove la prevalenza di febbre reumatica acuta è elevata (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). In attesa delle risposte si potrà impiegare Amoxicillina e in alternativa Eritromicina che, provocando disturbi intestinali, è meno impiegata. Una terapia precoce ha 4 vantaggi: più rapida guarigione, prevenzione della suppurazione locale, minore contagiosità e prevenzione della malattia reumatica ma non della glomerulonefrite poststreptococcica (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Penicillina V 0,5 g/12h per 10 gg (Wessels, NEJM 364, 648; 2011), anche se abitualmente si ha risposta in 24-48h e netto miglioramento in 3-5 gg, (vedi cap 19). Un trattamento incompleto, per es di soli 5 gg, fa scendere l’efficacia dal 100% al 50% aumentando il rischio di resistenze, un trattamento ≤ 3 gg è altamente sconsigliato (Brusch, Current Therapy 2009). Utile anche Penicillina Benzatina 1,2 Mil U o 2500 U/Kg nei bambini una tantum (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). La penicillina viene generalmente consigliata per il suo spettro d’azione più ristretto, anche se l’Amoxicillina ha un’efficacia analoga (The Med. Letter 1307; 2009). Tra le terapie alternative, in caso di allergia alle penicilline, utili le cefalosporine di prima generazione, i nuovi macrolidi, tipo Azitromicina, specialmente nei casi resistenti, alle dosi di 10-12 mg/Kg/die per 5 gg (Wessels, NEJM 364, 648; 2011), terapia più costosa ma gravata da una percentuale più bassa di recidive. Il Cotrimoxazolo, i chinoloni e le tetracicline non sono utili nelle tonsilliti streptococciche (Giannoni, Current Therapy 2010). Non sono consigliate colture in caso di risoluzione ma solo nelle recidive che si hanno nel 1015% dei casi (Wessels, NEJM 364, 648; 2011). Nel 10% i tamponi rimangono positivi, ma questo non ha importanza clinica ed epidemiologica. Le cefalosporine orali, Clindamicina o Amoxicillina + Rifampicina rappresentano un’utile alternativa nei casi refrattari (15-20%) (Wessels, NEJM

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39. Miscellanea respiratoria

364, 648; 2011) (Giannoni, Current Therapy 2010). Nel caso di portatori sani dello streptococco è utile un trattamento per 10 gg con Rifampicina o Clindamicina 300 mg/die, ma con attenzione per il rischio di sviluppo di una colite da Clostridium difficile (Brusch, Current Therapy 2009).

Cronica

 Antibioticoterapia mirata, su coltura, per periodi adeguati e a dosaggi opportuni (vedi cap 19). I portatori sani richiedono terapia solo se sono a rischio (es valvulopatici).  Tonsillectomia: riporto uno schema di indicazione, ricordando che, nonostante la frequenza con la quale viene eseguita, le opinioni dei vari Autori sono contrastanti (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005): Tab. 39.3.1 Indicazioni certe: a) quando le tonsille sono l’unica causa o sono alla base della malattia b) infezioni acute recidivanti o croniche persistenti, nonostante adeguata terapia antibiotica c) infezioni recidivanti dell’orecchio d) ascessi peritonsillari

Indicazioni dubbie: a) quando le tonsille possono essere un fattore aggravante della malattia b) respirazione con la bocca c) rinite allergica ed asma d) malattie tipo nefrite, cardiopatie reumatiche, febbre reumatica e) frequenti infezioni delle prime vie aeree

Controindicazioni Controindicazioni relative: assolute: a) palatoschisi (può infezioni acute in esserci un ag- atto gravamento del disturbo della parola) b) malattie sistemiche (cardiopatie, diabete, tubercolosi, diatesi emorragica) c) infezioni intercorrenti

4. LARINGITE

 Per approfondire Colvin, BMJ 340, 522; 2010

Acuta

Vedi par 10. Abitualmente è autolimitante in 2 sett, ma la terapia può accelerare la guarigione.  Evitare ogni forma di irritazione, astensione dal fumo.  Idratazione, ambienti umidificati, evitare diuretici.  Riposo della voce (bisbigliare non è riposare la voce).  Terapia di eventuali infezioni della gola, naso e seni.  Antitussigeni, in quanto la tosse può irritare il laringe (vedi cap 16).  L’85% delle laringiti infettive è di origine virale, nel restante 25% i germi più frequentemente in causa sono: la Moraxella catarrhalis e l’Haemophilus influenzae. Gli antibiotici vengono riservati alle infezioni batteriche, escreato purulento, febbre, rinorrea, adenopatia (vedi cap 19). Cefuroxima o in alternativa Amoxicillina, Eritromicina, Azitromicina. Gli antistaminici sono utili nei casi dovuti ad allergie.  Cortisonici, da riservare ai casi con edema polmonare. Utili in certi casi per aerosol. Quando “The show must go on” impiegare Prednisone per os 40 mg 4h prima e un vasocostrittore locale a lunga azione, tipo l’Oximetazolina (vedi par 2) (Woodson, Current Therapy 2003).  Se dopo 2 settimane la voce non è migliorata è indicata una laringoscopia diagnostica (Johns, Current Therapy 2008).

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39. Miscellanea respiratoria

Cronica

Terapia delle cause che stanno alla base: episodi acuti ricorrenti, inalazioni croniche di sostanze irritanti es fumo, infezioni croniche della gola e dei seni, eccessivo uso della voce (es cantanti), eccesso di alcool, caffè, reflusso gastroesofageo (Akst, Current Therapy 2014); a seconda dei casi verranno impiegati antiallergici, inibitori della pompa protonica, ecc. In ogni caso sospendere il fumo, mettere a riposo la voce e umidificare l’ambiente. In alcuni casi, come i noduli benigni delle corde vocali, si potrà ricorrere a logopedisti. Nei casi legati a patologie neurologiche, come nella disfonia spasmidica, si può ricorrere alla tossina botulinica per migliorare i sintomi (Akst, Current Therapy 2014). In pazienti fumatori o consumatori di alcool va sempre escluso un carcinoma squamoso della laringe (Akst, Current Therapy 2014). Non utili gli antibiotici se non in presenza di infezioni (Colvin, BMJ 340, 522; 2010). Utili il riposo, sbadigliare, una buona idratazione (6 bicchieri d’acqua/die), non schiarire la voce ma bere acqua gassata o fredda (Colvin, BMJ 340, 522; 2010).

5. OTITE Otite esterna acuta

Abitualmente è sufficiente evitare le cause determinanti o favorenti e associare un trattamento topico. Prima di inserire qualsiasi sostanza nel condotto uditivo esterno accertarsi dell’integrità timpanica. Cercare di riacidificare il canale uditivo (normale pH 6.1) (Haynes, Current Therapy 2006) (vedi sotto). I germi più frequentemente in causa sono lo Pseudomonas aeruginosa, lo Stafilococco epidermidis e aureus (Vrabec, Current Therapy 2010). Consigliare al paziente di evitare il più possibile l’esposizione del condotto all’acqua (Vrabec, Current Therapy 2010). In caso di otite esterna secondaria a drenaggio tubarico o perforazione timpanica si ricorra a un trattamento topico solo in assenza di sintomi sistemici (Johnson, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Utile l’impiego topico dei Fluorochinoloni 2-3 volte/die o degli Aminoglicosidi. Dibattuto l’impiego dei Cortisonici anche se possono ridurre l’infiammazione (Johnson, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), preferibili quelli topici e in associazione (Walton, BMJ 344, e3623; 2012). Ciprofloxacina 0,3% + Desametasone 0,1% Cilodex gtt. Da impiegare > 6 mesi di età (Chan, Current Therapy 2005). Dosaggio 3 gtt 2-3 volte/die per 7 gg (Vrabec, Current Therapy 2010). La Neomicina è poco impiegata, anche se efficace, per il rischio di dermatite da contatto e può essere ototossica (Haynes, Current Therapy 2006). Nei casi più gravi si impiega la Ciprofloxacina per os per 7-10 gg anche se la concentrazione ottenuta per via topica è fino a 1000 volte maggiore che per via sistemica (Haynes, Current Therapy 2006) oppure Flucloxacillina, Eritromicina o Claritromicina in caso di allergia alle penicilline (Walton, BMJ 344, e3623; 2012). Un tampone di cotone non è utile e può prolungare l’infezione.

Otite esterna cronica

Spesso non è dolente ed è presente solo prurito, nel 50% è bilaterale e se non curata può portare a stenosi del canale e a una riduzione dell’udito. I Fluorochinoloni per 6 settimane curano il 90% dei casi (Haynes, Current Therapy 2006).

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39. Miscellanea respiratoria

Igiene del canale uditivo

 Per approfondire Roland, Otolaryngology 139, s1s21; 2008

Utile, specialmente nei soggetti a rischio, come i portatori di apparecchi uditivi, in presenza di sintomi, la rimozione del cerume, che può migliorare l’udito (fino a 10 dB se l’ostruzione è >80%) e ridurre il dolore, i ronzii e le vertigini, con agenti ceruminolitici, l’irrigazione con acqua tiepida e la rimozione manuale. Sconsigliato l’uso di irrigatori per l’igiene orale o l’inserimento di oggetti nel canale uditivo per il rischio di compattazione del cerume e di lesioni interne. In caso di non compattamento del cerume o in assenza di sintomi si consiglia di non intervenire e di tenere sotto osservazione. Non si sono dimostrati efficaci né i kit ad aspirazione né le candele a cono termo-auricolari, il cui materiale residuo a fine procedura non è cerume ma materiale di combustione; la stessa FDA ne ha negata ogni evidenza scientifica sull’efficacia a fronte invece di rischi legati alle complicanze. L’acqua e i ceruminolitici sono tra loro sovrapponibili, l’uso di qualche goccia di acqua o di ceruminolitico 5-10 minuti prima dell’irrigazione sembra la soluzione migliore; senza l’irrigazione l’azione del ceruminolitico è minima. Evitare l’uso di ceruminolitici nei pazienti con otite esterna. Complicanze dell’irrigazione possono essere dolore, sanguinamenti, otiti esterne, vertigini e perforazioni, in particolare nei casi con membrana timpanica atrofica o non intatta o malformazioni del canale uditivo, dove è preferibile la rimozione manuale. Evitare soluzioni alcoliche in caso di comunicazioni con l’orecchio medio per ototossicità. Nei diabetici e negli immunodepressi utili la riacidificazione del canale dopo irrigazione con acqua ossigenata o soluzioni con aceto bianco al 50%. Aspetti Clinici 39.5.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=317 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=318

Otite media acuta

 Per approfondire Ravers, Lancet 363, 465; 2004

È una componente quasi universale della prima infanzia e la sua incidenza scompare lentamente tra i 3 e gli 8 anni (Propp, Current Therapy 2006). Il principale fattore eziologico è la disfunzione e non pervietà delle tube di Eustachio. Di solito fa seguito a una infezione virale del nasofaringe che altera la funzione della tuba di Eustachio. Il 65-75% guarisce spontaneamente in 2-3 gg senza terapia ma nel 25-35% l’otite persiste e va trattata con antibiotici (Propp, Current Therapy 2010). Rappresenta il 25% dei ricoveri pediatrici e < 2 anni sono più a rischio di complicanze (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005). Evitare il nuoto.  Analgesici (vedi cap 1). Utile il Paracetamolo o l’Ibuprofene (McMurray, Current Therapy 2010). L’impiego della glicerina o dell’olio vegetale, a temperatura corporea, nel canale auricolare può attenuare i dolori, avrebbe la stessa efficacia degli analgesici topici (Otalgan gtt). È controindicato in caso di rottura timpanica per il rischio di risposta granulomatosa se penetra nell’orecchio medio.

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39. Miscellanea respiratoria  Antibiotici

(vedi cap 19). Data la frequente impossibilità di una differenziazione clinica fra otiti batteriche (più frequenti) e virali non tutti concordano sul loro impiego di routine. Si impiegheranno antibiotici per almeno 10-14 gg quando è presente rigonfiamento della membrana timpanica, nei bambini immunodepressi o < 2 anni di età o se, dopo 48-72h, non c’è stato miglioramento spontaneo (Johnson, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Abitualmente miglioramento in soli 2-3 gg, se non si verifica rivalutare il quadro clinico (McMurray, Current Therapy 2010). Ridurrebbero la durata dei dolori e l’incidenza di otite media controlaterale (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005). I germi più frequentemente in gioco, escluso un 20% sterile, sono lo pneumococco (20-50%) e l’haemophilus influenzae (15-30%) seguiti da moraxella catarralis (4-14%), streptococchi e stafilococchi (Johnson, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) abitualmente sensibili agli antibiotici. Amoxicillina e Acido Clavulanico (40-80 mg/Kg/die per 10 gg) sono di prima scelta per la sicurezza, l’efficacia (92% di successi) e il basso costo (McMurray, Current Therapy 2010), in alternativa Eritromicina (50 mg/Kg/die) o Azitromicina (10 mg/Kg il primo giorno seguiti da 5 mg/Kg per 4 gg). Nei casi resistenti utile la Cefuroxima axetil 30 mg/Kg/12h per 7 gg o il Ceftriaxone 50 mg/Kg/die im per 3 gg o il Cefacloro o la Clindamicina (McMurray, Current Therapy 2010). Il versamento dura nel 90% dei casi almeno 3 settimane ma può richiedere anche oltre 6 settimane per riassorbirsi. Le complicanze della tonsillite rappresentano le argomentazioni a favore del trattamento antibiotico: mastoidite, paralisi del nervo faciale, perforazione cronica della membrana timpanica, labirintite, meningite, trombosi del seno sigmoideo e ascesso intracerebrale (Kimmelman, Current Therapy 2005).  Decongestionanti nasali (vedi cap 39 par 2). Non vanno impiegati per più di 10 giorni e non sono raccomandati a meno che non sia su base allergica (Pensak, Current Therapy 2003).  Antistaminici non hanno efficacia e i Cortisonici non sono abitualmente consigliati (Werkhaven, Current Therapy 2004).  La perforazione timpanica può condurre alla comparsa di un’otite esterna che potrà permettere esami colturali e instillazioni, è riservata ai casi più gravi e refrattari (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Otite media cronica

La causa più frequente è il malfunzionamento delle tube di Eustachio (White, Current Therapy 2005). Nei casi di durata > 3 mesi la terapia antibiotica aumenta le guarigioni soltanto del 15%, indicata la timpanostomia per rimuovere il versamento, con successo nel 66% dei casi. Se richiesta nuovamente è utile associare l’adenoidectomia (White, Current Therapy 2005).

Tab. 39.5.1 Indicazioni alla timpanostomia con tubi (Pensak, Current Therapy 2003)  versamento  versamento

30 dB

 retrazione

da più di 3 mesi associato a perdita dell’udito >

cronica grave della membrana timpanica  complicazioni intracraniche incombenti associate all’otite  recidive > 3 in 6 mesi o > 4 in un anno

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39. Miscellanea respiratoria

Profilassi  Chemioprofilassi. È limitata a 3-4 mesi, nei periodi invernali, ai bambini che presentano 3 o più episodi di otite media acuta in 6 mesi o 4 in un anno o 2 episodi nei primi 6 mesi di vita, dopo valutazione otorino (Johnson, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Secondo alcuni, riducendo la frequenza in media di un episodio/anno, non è giustificata (Ravers, Lancet. 363, 465; 2004). Gli antibiotici di scelta sono Amoxicillina, Cotrimoxazolo e Ceflacor, a dosaggi pari alla metà di quelli impiegati in fase acuta, da continuare per 6 mesi durante il periodo invernale (Kimmelman, Current Therapy 2005).  Vaccino eptavalente coniugato per lo Pneumococco (vedi cap 18) può ridurre l’incidenza del 20-40% delle timpanostomie e delle inserzioni di drenaggi (Johnson, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Veenhover, Lancet 361, 9376, 2189; 2003). Utile anche la vaccinazione per l’Haemophilus.  Timpanostomia indicata nei casi refrattari o ricorrenti (> 3-4 episodi in 6 mesi) specie se associati a fattori di rischio. Vengono posizionati localmente dei piccoli tubi per timpanostomia per normalizzare la presTab. 39.5.2 Indicazioni alla timpanostomia  diagnosi

non certa o quando importante identificare l’agente patogeno non controllabili con terapia medica  bambini molto malati  membrana timpanica protuberante con dolori  insorgenza sotto terapia antibiotica  mancata risposta a 48h di terapia antibiotica  pazienti con diminuite resistenze (neonati, immunodepressi, leucemie, trapianti)  gravi infezioni associate (meningite, mastoidite, ascessi cerebrali)  recidiva entro una settimana  grave perdita dell’udito nonostante la terapia antibiotica  versamento che persiste > 4-6 mesi  dolori

sione intrauricolare ed eventualmente instillare degli antibiotici così da raggiungere elevate concentrazioni a livello locale (Kimmelman, Current Therapy 2005). Utile la Ciprofloxacina associabile al Desametasone, mentre la Neomicina può dare ototossicità (Propp, Current Therapy 2006). Hanno delle limitazioni e nel 30% richiedono ripetuti posizionamenti con rischio di timpanosclerosi. Abitualmente rimangono in sede per un anno (White, Current Therapy 2005), migliorano però l’udito e facilitano l’apprendimento del linguaggio. La sola miringotomia o la sola tonsillectomia non sono efficaci (Propp, Current Therapy 2006). Utile la timpanostomia con il laser senza anestesia generale. Nei bambini più piccoli e nei casi refrattari può risultare utile l’Adenoidectomia, anche se il volume non è aumentato, che riduce il ricorso alla timpanostomia (Johnson, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), c’è chi però la sconsiglia se non c’è ostruzione nasale (Propp, Current Therapy 2006).

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39. Miscellanea respiratoria

6. BRONCHITE Aspetti Clinici 39.6.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=319 CDC http://com4pub.com/qr/?id=320

Acuta

Dura da 10 gg a 4 settimane  Riposo a letto in ambiente confortevole.  Proibire il fumo al paziente e ai visitatori.  Liquidi in quantità tali da prevenire la disidratazione; le bevande calde favoriscono inoltre l’espettorazione.  Vaporizzatori e umidificatori.  Analgesici e antipiretici al bisogno.  Antitussigeni e mucolitici (vedi cap 16) soprattutto per la notte, indicati in caso di tosse > 2-3 sett (Davids, Current Therapy 2014).  Valutare, se la sintomatologia è < 48h, una terapia per l’influenza (vedi cap 64 par 6) (Davids, Current Therapy 2014).  Antibiotici (vedi cap 19). Abitualmente non indicati perché, oltre il 90% sono di origine virale (Linder, Current Therapy 2006). I germi più frequentemente in causa sono il Mycoplasma pneumoniae, la Clamidia pneumoniae e la Bordetella pertussis (Linder, Current Therapy 2006). Andranno somministrati solo in casi selezionati, quali durata superiore a 2 settimane o escreato purulento, anche se non c’è febbre, o profilatticamente in corso di insufficienza cardiaca o respiratoria, in bambini molto sintomatici o defedati. Eritromicina o Tetraciclina o Amoxicillina o Cotrimoxazolo per 10-14 gg o Azitromicina 500 mg/ die per 3 gg.  Broncodilatatori tipo β stimolanti possono risultare utili in casi selezionati (Edmonds, Current Therapy 2005).

Cronica

Rivedere cap 34.  Allontanare le irritazioni croniche: agenti allergici, vapori irritanti, fumo, ecc; se non si provvede a quanto detto, ogni tentativo terapeutico è destinato a fallire.  Antitussigeni e fluidificanti (vedi cap 16).  Antibiotici (vedi cap 19). Dato che i germi più frequentemente in causa sono lo pneumococco, l’haemophilus e la moraxella si ricorre all’Amoxicillina, Eritromicina, Cotrimoxazolo, Doxiciclina o Cefuroxima per 10-14 gg. Alternative efficaci ma più costose: l’Azitromicina per 3 gg o la Claritromicina o un Chinolone di terza generazione. Indicati se l’escreato è purulento e durante le riacutizzazioni. L’impiego profilattico, per alcuni giorni alla settimana nel periodo invernale, non è utile e seleziona germi antibiotico-resistenti.  Nel caso sia presente broncospasmo vedi cap 35.  In caso di cuore polmonare cronico vedi cap 34.  Il vaccino antipneumococcico non previene le riacerbazioni ma riduce il rischio di polmonite da pneumococco, viene impiegato da 

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39. Miscellanea respiratoria

alcuni ma il beneficio non è certo (vedi par successivo). Utile il vaccino antinfluenzale (Edmonds, Current Therapy 2005).

7. POLMONITE E BRONCOPOLMONITE BATTERICA  Per approfondire Van der Poll, Lancet 374, 1543; 2009 Aspetti Clinici 39.7.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=321 WHO http://com4pub.com/qr/?id=322

Prevenzione  Vaccino influenzale (vedi cap 64 par 6) e vaccino pneumococcico polivalente Pneumovax (vedi cap 18 par 2) indicato in pazienti ad alto rischio (Septimus, Current Therapy 2014), mentre il vaccino eptavalente Prevenar 13 è efficace anche nei neonati e nei bambini < 2 aa. Nelle infezioni nosocomiali sono fondamentali le norme igieniche, come lavarsi le mani, l’uso di disinfettanti su base alcolica, isolamento in caso di MRSA e ACB, e nei pazienti in ventilazione: posizione a 30-45°, aspirazioni frequenti delle secrezioni subglottiche, decontaminazione selettiva intestinale. Mantenimento della glicemia <180 mg/dL (Septimus, Current Therapy 2014). Per eradicare, nei portatori nasali MRSA, utile Mupirocina nasale ± Rifampicina ± Doxiciclina (Kluytmans, BMJ 338, 364; 2009). Terapia  Esami batteriologici ripetuti dell’escretato.  Espettoranti. La cosa migliore è un’adeguata idratazione.  Antitussigeni (vedi cap 16). Non necessari finché non è presente tosse insistente che affatica il paziente e impedisce il sonno.  Antidolorifici (vedi cap 1), antipiretici (vedi cap 2).  Ossigeno. Viene somministrato a pazienti cianotici e/o dispnoici.  Cortisonici. L’associazione di Idrocortisone ev in pazienti con polmonite extraospedaliera severa sembra provocare aumento della mortalità, tuttavia, anche se ancora dibattuto, è comunque da riservare a casi selezionati (Septimus, Current Therapy 2014). Tab. 39.7.1 Indicazioni al ricovero ospedaliero (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Septimus, Current Therapy 2014) 1) Sono presenti gravi alterazioni dei segni vitali 2) Alterazione dello stato mentale 3) Complicanze tipo meningite, endocardite, enfisema 4) Ipossia, frequenza respiratoria > 30/min 5) Associato alcolismo o broncopatia cronica ostruttiva o diabete 6) Insufficienza cardiaca, epatica o renale 7) Splenectomia 8) Gravi alterazioni degli esami di laboratorio 9) Uno o più dei seguenti punti: età > 65 anni, temperatura > 38,3°, immunodepressione, infezione ad alto rischio tipo stafilococco, Gram negativi, da aspirazione o post-ostruttiva. Di solito sui parametri soprariportati vengono stabiliti il CURB-65 (confusione, uremia, frequenza respiratoria, pressione arteriosa ed età > 65) o lo Pneumonia severity index (PSI) che oltre a dare un’indicazione prognostica possono essere utili per valutare un ricovero direttamente in terapia intensiva (Septimus, Current Therapy 2014).

455

39. Miscellanea respiratoria

 Toracentesi indicata se è presente un versamento, prima di iniziare il

ciclo antibiotico o se non si ha risposta dopo 3-4 gg di terapia antibiotica (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005) (cap 91 par 2).

Tab. 39.7.2

Fattori di rischio (Hatipoglu, Current Therapy 2008)

Streptococco pneumoniae antibiotico resistente - Età > 65 aa - Alcolismo - β lattamici nei 3 mesi precedenti - Esposto alla cura di bambini - Immunosoppressione (inclusi cortisonici) - Diverse comorbidità associate

Organismi gram negativi intestinali

- Antibiotici ad ampio spettro > 7gg negli ultimi 30 gg - Patologie cardiopolmonari - Cortisonici - Malnutrizione - Infezione da Pseudomonas - Patologie polmonari strutturali (es. bronchiectasie) - Cure infermieristiche domiciliari

Organismi multiresistenti - Antibiotici negli ultimi 3 mesi - Dialisi cronica - Ospedalizzazione da più di 5 gg - Membri familiari con patogeni multiresistenti - Alta frequenza di antibiotico resistenza nella comunità e nell’unità ospedaliera - Terapia infusionale o ferite in cura domiciliare - Ospedalizzazione >2 gg negli ultimi 3 mesi - Terapia o malattie immunosoppressive - Cure infermieristiche domiciliari

Un errore frequente nella terapia dei pazienti ricoverati è il pensare che i germi Gram negativi isolati dalle secrezioni dei pazienti intubati siano i responsabili delle complicanze polmonari, mentre la colonizzazione delle secrezioni da parte di germi, quali citobacter, flavobacter, pseudomonas cepacia, xantomonas maltofilia, non provocano polmoniti.  Antibiotici (vedi cap 19). La durata della terapia antibiotica è oggetto di discussione. 7-14 gg per una polmonite da pneumococco, 1021 gg per una polmonite atipica oppure trattare il paziente fino a 72h dopo l’assenza di febbre. Alcuni studi sostengono che nelle polmoniti lievi-moderate 3 gg di terapia equivalgono a 8 gg (Hatipoglu, Current Therapy 2008). Nelle polmoniti nosocomiali un trattamento precoce empirico può far ridurre i giorni da 14 a 8. Nelle polmoniti nosocomiali a insorgenza tardi- Tab. 39.7.3 Prevalenza dei diversi germi (Auwaerter, Current Therapy 2004) va i germi più coinvolti sono P. aeruginosa, K. Comunità Ospedale Pneumoniae e MRSA, Pneumococco 15-35% < 3% Acinetobacter Baumanii Stafilococco aureus 5% 8% calcoaceticus complex Haemophilus inf. 2-10% 5-8% (ACB), difficili da era- Enterobacteriacee 5-10% 30-50% dicare per le multi resi- Pseudomonas aeruginosa < 2% 15-20% stenze presenti di solito Legionella Pneumophila 1-5% < 4% nei pazienti con degenze Mycoplasma pneumoniae 30% raro > 26gg (Hatipoglu, Cur- Clamidia 2-10% raro rent Therapy 2008). Anaerobi 5-15% 2-20% 10% < 1% Solo in presenza di Virus influenzali A e B

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39. Miscellanea respiratoria

Pseudomonas Aerugi- Tab. 39.7.4 Antibiotici e dosaggi per il trattamento nosa e di ACB si handelle polmoniti no recidive frequenti su (Hatipoglu, Current Therapy 2008) cicli brevi (Hatipoglu, Aminoglicosidi 20 mg/Kg/die Current Therapy 2008). Amikacina 7 mg/Kg/die Contro l’ACB si posso- Gentamicina 7 mg/Kg/die no utilizzare, in diverse Tobramicina Fluorochinoloni antipneumococco associazioni, Imipenem Levofloxacina 750 mg/die ev/os 400 mg/die ev/os + Cilastatina, Colistina, Moxifloxacina antipseudomonas Ampicillina + Sulbac- Fluorochinoloni Ciprofloxacina 400 mg/die ev tam, Amikacina, Ri- Levofloxacina 750 mg/die ev fampicina, tetracicline, Cefalosporine antipseudomonas 1-2 g/8-12h Tigeciclina. Prima di Cefepima Ceftazidima 2 g/8h modificare la terapia si β lattamici devono attendere alme- Cefotaxima 1-2 g/8-12h 1-2 g/24h no 72h (Hatipoglu, Cur- Ceftriaxone β lattamici orali rent Therapy 2008). Amoxicillina 875 mg/12h 875 mg/12h In caso di attacchi biolo- Amoxicillina+Ac. Clavulanico 500 mg/12h gici sono possibili pol- Cefuroxima Cefpodoxima 400 mg/12h moniti da Antrace (vedi β lattamici + inibitori β lattamasi 4,5 g/6h 59 par 23), da Peste (vedi Piperacillina+Tazobactam ev 59 par 15), Tularemia Carbapenemi Ertapenem 1 g/24h (vedi 59 par 9) e Melioi- Imipenem 500-1000 mg/8h 1 g/8h dosi. In caso di Melioido- Meropenem si la terapia iniziale deve Nuovi macrolidi Azitromicina os 500 mg 1°gg e 250 mg 2-5° essere con Ceftazidima gg 50 mg/kg/6-8 h, o Me- Claritromicina 500 mg/12h os 24h ev 100 mg/12h ev/os ropenem 25mg-1g/8h, Doxiciclina o Imipenem 25mg-1g/ Altri Linezolid 600 mg/12h kg/6h per 10-14 gg, se- Vancomicina 15 mg/Kg/12h guita da terapia eradicante orale con Cotrimossazolo a dosaggio in relazione al peso corporeo, per 3-6 mesi (Wiersinga, NEJM 367, 1035; 2012)

457

39. Miscellanea respiratoria Tab. 39.7.5

Scelta dell’antibiotico nelle polmoniti batteriche extraospedaliere e ospedaliere (Hatipoglu, Current Therapy 2008) (The Med. Letter 1266; 2007) Polmonite batterica extraospedaliera



nuovi macrolidi o Doxiciclina

Paz non ricoverato

Paz non ricoverato con patologie cardiovascolari ad alto rischio  Paz ricoverato 



Paz ricoverato con patologie cardiovascolari ad alto rischio

β lattamici orali + nuovi macrolidi o Doxiciclina o fluorochinoloni (Levofloxacina o Moxifloxacina) Azitromicina ev o Doxiciclina + β lattamico o fluorochinoloni β lattamici ev + macrolide o Doxicillina

Paz ricoverato in terapia intensiva β lattamici ev + macrolide o fluorochinolone ev non a rischio di pseudomonas

Paz a rischio pseudomonas 

β lattamico + chinolonico ev (Ciprofloxacina, Levofloxacina) o aminoglicoside e macrolide

Polmonite batterica nosocomiale HAP se si verifica dopo 48h dal ricovero e non era in incubazione al momento del ricovero. VAP se si sviluppa 48-72h dopo intubazione. HCAP in pazienti che risiedono in strutture di lunga degenza o che accedono spesso in ospedale o in cliniche di emodialisi o ricoverati per più di 2 gg nei 90 gg precedenti.

inizio precoce



β lattamico o fluorochinoloni o Ampicillina + Sulbactam o Ertapenem

inizio tardivo o Cefalosporine a rischio di multiresistenza antipseudomonas o carbapenemi o β lattamici con inibitore delle β lattamasi + fluorochinolone o aminoglicoside + Linezolid o Vancomicina 

8. ALTRE POLMONITI Polmonite da Pneumocystis carinii o Jiroveci

 Per approfondire Thomas, NEJM 350, 2487; 2004

La specie Jiroveci è quella che colpisce l’uomo e in particolare bambini piccoli con deficit immunitari, bambini leucemici da 1 a 4 anni e pazienti affetti da AIDS, e rappresenta una delle maggiori cause di morte (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). È la forma di polmonite più frequente in corso di AIDS (Thomas, NEJM 350, 2487; 2004) (vedi cap 64 par 13). Una terapia medica precoce riduce la mortalità infantile dal 20-50% al 3% e quella degli immunodeficienti dal 100% al 25% (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Ossigeno.

458

39. Miscellanea respiratoria

 Alimentazione con sonda.  Evitare inutili stimolazioni (peso, bagno, ecc).  Cortisonici possono risultare utili nei casi più impegnati: se la PaO2

è < 70 mmHg o il gradiente alveolo-arterioso > 35 (Westergaard, Current Therapy 2012).  Antibiotici:  Il Cotrimoxazolo Bactrim (vedi cap 19 par 12) 15-20 mg + 75-100 mg/Kg/die per 21 gg è di prima scelta (Westergaard, Current Therapy 2012), si può iniziare per ev lentamente in 60‑90 min, determina un rapido (4‑8 gg) miglioramento, è efficace nel 90% dei casi ed è tossico nel 60-80%. Il Cotrimoxazolo può essere impiegato profilatticamente nei pazienti AIDS a rischio fino a 3 mesi dopo che i CD4 sono risaliti > 200/mm3 (Westergaard, Current Therapy 2012).  Pentamidina Pentacarinat f u osp im ev aerosol. 300 mg. Provoca forte dolore locale e ascessi sterili, per cui spesso si preferisce la somministrazione ev lenta (1h). Per aerosol è poco efficace e viene impiegata solo in profilassi. Dosaggio ev 4 mg/Kg/die per 14-21 gg, per aerosol 600 mg /die per 21 gg, è efficace nel 63% dei casi e tossica nel 20-60% (Thomas, NEJM 350, 2487; 2004). Effetti collaterali: rash, neutropenia, alterazioni epatiche, deficit di folati, ipocalcemie, ipopotassiemie, pancreatiti, ipo o iperglicemie, trombocitopenie e, se ev, anche gravi ipotensioni (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). Va impiegata in associazione o in sostituzione al Cotrimoxazolo se quest’ultimo dopo 5 gg di trattamento non ha mostrato efficacia. Associare Ac. folico per la mielodepressione.  Clindamicina Dalacin C 600-900 mg/8h valida alternativa, quando associata alla Primachina 15-30 mg/die.  Nei casi lievi o moderati si potrà impiegare, se le precedenti terapie non sono tollerate, l’Atovaquone Wellvone (scir 750 mg / 5ml), che è meno efficace ma più tollerato, alle dosi di 750 mg/12h per 21 gg da associare a un pasto grasso (Sharma, Current Therapy 2009). Effetti collaterali lievi (rash e bruciori gastrici) ma 15-30% di fallimenti.  Nei pazienti con AIDS, in alternativa o nei casi refrattari, si potrà ricorrere al Trimetrexate Neutrexin (non in commercio in Italia) potente inibitore della diidrofolato reduttasi con successo nel 20% dei casi (Katz, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio 45 mg /m2/ die per 21 gg associato al calcio folinato per os o ev (in 15-20 min) 20 mg/ m2/die (Salama, Current Therapy 2005). Effetti collaterali: alterazioni ematologiche, vomito, diarrea, ulcerazioni delle mucose intestinali, febbre, alterazione degli enzimi epatici e convulsioni. Altre alternative: Dapsone 50 mg/12h, Fansidar. Profilassi Se i CD4+ sono < 200/µL o se c’è candidiasi orofaringea e per la profilassi delle recidive: Cotrimoxazolo Bactrim 960 mg/12h per 3 gg consecutivi/sett è di scelta perché l’efficacia è maggiore di quella della Pentamidina ed è meno costoso (Westergaard, Current Therapy 2012) o Pentamidina Pentacarinat 300 mg/mese per aerosol. In alternativa, Dapsone 100 mg (2 mg/Kg)/die (Westergaard, Current Therapy 2012).  Inalazioni con balsamici (vedi cap 16).

39. Miscellanea respiratoria

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Polmonite da ipersensibilità, alveolite allergica

Il riconoscimento e allontanamento del fattore causale è la cosa più importante e spesso è l’unica terapia richiesta (Bernstein, Current Therapy 2014). Può essere correlata a malattie causate da uccelli o a respiratori automatici o ad aria condizionata o a malattia dei coltivatori di canna da zucchero o a legnami o a farmaci tipo Amiodarone (Bernstein, Current Therapy 2014). Nell’80-95% dei casi si tratta di pazienti non fumatori. Le forme acute sono autolimitanti e si risolvono in 1-3 gg. Cortisonici. 40-80 mg/die di Prednisone, se la sintomatologia è importante e nelle forme progressive (Bernstein, Current Therapy 2014). Mantenimento a breve termine 20 mg/die, la sospensione sarà graduale. Per aerosol non ci sono ancora dati certi (Zacharisen, Current Therapy 2008). L’effetto a lungo termine nel prevenire la progressione deve essere ancora accertato (Zacharisen, Current Therapy 2008). La mortalità a 5 anni può essere del 30%, e principalmente dovuta a fibrosi polmonare. In casi selezionati con disturbi ostruttivi può essere utile una terapia per l’asma (Zacharisen, Current Therapy 2008).

Polmonite atipica primaria

Ogni anno negli USA si verificano oltre 100.000 casi. Vengono distinte in zoonotiche (es psittacosi, tularemia, febbre Q) e non (es legionella) (Cunha, Current Therapy 2014).  I casi lievi non richiedono terapia specifica, anche se il trattamento riduce la durata.  Nei casi più importanti sarà di scelta un’antibioticoterapia con Tetracicline o Eritromicina o Fluorochinoloni respiratori tipo Levofloxacina (500 mg/die), Moxifloxacina (400 mg/die) e Gatifloxacina (400 mg/die) per 7-14 gg (Cunha, Current Therapy 2014). Utili, in alternativa, i nuovi macrolidi tipo Azitromicina (500 mg seguiti da 250 mg/die per 5-10gg) o Claritromicina (250 mg/12h per 10-21 gg) (vedi cap 19), Gemifloxacina 320 mg/24h e Telitromicina 800 mg/24h (Cunha, Current Therapy 2014).  Non è disponibile vaccino.

Polmonite virale

 Per approfondire Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011  Terapia  Terapia

sintomatica antivirale utile in casi selezionati (Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011). I virus influenzali A negli adulti e B nei bambini sono la causa più comune (vedi cap 64 par 6) (Cunha, Current Therapy 2014). Nell’influenza lieve A e B utilizzabile lo Zanamivir 10 mg/12h/5gg; per l’influenza A severa utili Oseltamivir 75 mg/12h/5gg + Amantadina 200 mg/24h (se > 65aa 100 mg/24h) o Rimantadina 100 mg/12h (se anziani o epatopatici 100 mg/24h) (Cunha, Current Therapy 2014). L’Aciclovir può essere indicato in caso sia associata varicella o altre infezioni herpetiche, specie in pazienti immunodepressi, il Ganciclovir in caso di citomegalovirus (Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011) (vedi anche Bronchiolite par succ). Frequentemente possono evolvere in una sovrainfezione batterica o in

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39. Miscellanea respiratoria

una polmonite secondaria da streptococco pneumoniae o stafilococco aureus. Alcuni Autori per questo nei casi meno severi associano una copertura antibiotica. Altri la consigliano sempre perché non la si può escludere (Ruuskanen, Lancet 377, 1264; 2011).

Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)

Dovuta a un coronavirus. È gravata da una mortalità del 10% che sale al 50% > 50 anni (Shandera, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non è ancora disponibile una profilassi attiva né una passiva né un trattamento specifico (Rhew, Current Therapy 2005) (Levin, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Sotto studio la Ribavirina (2 g/die), i cortisonici e degli anticorpi monoclonali (Meulen, Lancet 363, 2139; 2004) (Shandera, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Polmonite da aspirazione (Sindrome di Mendelson)

Un impiego precoce degli antibiotici non è giustificato, dopo un’inalazione di succhi gastrici, perché non previene le infezioni polmonari ma seleziona germi resistenti (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dopo 2-3 gg si verifica un’infezione nel 25% dei casi (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nel caso di aspirazione massiva e conseguente polmonite la mortalità è del 50% (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Spesso sono in gioco più germi, più frequentemente il Bacteroides fragilis, Prevotella, Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococco, Pseudomonas, Stafilococco aureus e aerobi tipo Coli e Klebsiella. Utili la Clindamicina ev (900 mg/ 8h) o il Metronidazolo ev (500 mg/ 8h), eventualmente associata a una cefalosporina di 3a generazione o a un Fluorochinolone polmonare (Hatipoglu, Current Therapy 2008). L’uso profilattico di cortisonici non si è dimostrato utile (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Controllo della funzione respiratoria (vedi cap 36) e dell’ipotensione (vedi cap 28 par 1) spesso associata, dovuta al danno della membrana alveolo-capillare con deplezione del volume intravascolare (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Polmonite da raggi

Insorge abitualmente 6-12 settimane dopo la radioterapia. Nei casi lievi si impiegano gli antipiretici, gli antitussigeni e il riposo. Non esiste una terapia specifica. Nei casi più impegnati occorre ricorrere ai cortisonici (vedi cap 13).

Ascesso polmonare

La mortalità è dell’1,5% e la morbilità del 10%. 1) Antibiotici (vedi cap 19) Rappresentano la terapia di prima scelta. Clindamicina 600 mg/8h ev seguiti da 150-300 mg/6h per os; quando migliora alternative valide sono β lattamici + inibitore β lattamasi, Piperacillina e Carbapenemi (Morrow, Current Therapy 2010). Metronidazolo in monoterapia ha il 50% di fallimento (Morrow, Current Therapy 2010). Una terapia efficace riduce generalmente la febbre in 1 settimana ma dovrà essere continuata per 1-3 mesi, soprattutto se sono in causa germi anaerobi, per evitare recidive (Morrow, Current Therapy 2010).

39. Miscellanea respiratoria

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2) Drenaggio percutaneo indicato nei casi refrattari, con efficacia del 90% (Morrow, Current Therapy 2010):      

ascesso sotto tensione con spostamento del mediastino, segni di coinvolgimento del polmone controlaterale, persistenza dei segni di sepsi > 72h di adeguata terapia antibiotica, diametro > 4 cm o in crescita, aumento del livello idroaereo, persistenza della dipendenza dall’assistenza respiratoria.

Dubbio l’uso dei fibrinolitici intrapleurici per scindere le aderenze e migliorare il drenaggio (Chung, Current Therapy 2010), ma utile in casi selezionati per evitare azioni chirurgiche (Chung, Current Therapy 2010). Controindicazioni: allergie a farmaci, fistole, traumi o chirurgie < 48h-2 sett, stroke emorragici o difetti coagulativi (Chung, Current Therapy 2010). 3) Drenaggio broncoscopico se si sospettano corpi estranei o tumori maligni concomitanti. Da effettuare con attenzione per evitare repentini, massivi e fatali svuotamenti nelle vie aeree non ancora coinvolte (Levison, Current Therapy 2006). 4) Terapia chirurgica o interventistica se presente emottisi massiva > 600 mL/24h o empiema o ostruzione bronchiale o durata > 6 sett (Morrow, Current Therapy 2010).

Malattia del legionario Aspetti Clinici 39.8.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=323

Per la prevenzione sono utili certe misure igieniche come disinfettare l’acqua. La trasmissione può essere collegata alla contaminazione di rubinetti e docce o apparecchi di aria condizionata (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). La profilassi antibiotica è da riservare agli immunodepressi. Non disponibile un vaccino.  Terapia sintomatica, idratazione, controllo della funzionalità epatica e renale.  Terapia antibiotica. È dovuta alla Legionella che è un patogeno intracellulare, quindi di primaria e fondamentale importanza è la precocità del trattamento con antibiotici dotati di buona penetrazione intracellulare (Ramirez, Current Therapy 2013). L’Eritromicina è stata sostituita come farmaco di prima scelta dall’Azitromicina (500 mg/die per os o ev) o Claritromicina 500 mg/12h per 7-10 gg nei pazienti immunocompetenti e 21 gg per gli immunodepressi (Ramirez, Current Therapy 2013). Nei pazienti particolarmente impegnati può essere associata la Rifampicina 10 mg/Kg/12h (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Negli immunodepressi utile l’associazione Azitromicina + Fluorochinolone respiratorio (Ramirez, Current Therapy 2013). La Levofloxacina (500 mg/die per os o ev) è il doppio più efficace della Ciprofloxacina. I Chinolonici, a differenza dei Macrolidi, non interferiscono con terapie immunosoppressive tipo la Ciclosporina e il Tacrolimus impiegati nei trapianti renali (Sabria, Current Therapy 2006). 

462

39. Miscellanea respiratoria

9. BRONCHIOLITE Si tratta di un’infezione delle piccole vie aeree. Nei bambini < 2 anni, specie nel secondo semestre di vita, è una malattia comune, spesso grave, abitualmente dovuta al virus respiratorio sinciziale (40-70% dei casi) più raramente l’Adenovirus, il Mixovirus e il Virus parainfluenzale. Negli adulti è rara.  Ossigenazione (al 40% o più) con umidificatore nel 60-80% dei casi. Rappresenta probabilmente quanto di più utile in questi casi. L’assistenza con respiratore è richiesta nel 10-20% dei casi.  Idratare il bambino senza sovraccaricarlo e correggere l’acidosi (vedi cap 23), trattare l’ipertermia (vedi cap 2).  Antibiotici (vedi cap 19) se si sospetta una sovrainfezione batterica o se è presente otite media concomitante.  Cortisonici: la maggior parte degli Autori sono contrari per l’azione proinfettiva (Hall, NEJM 357, 402; 2007). Broncodilatatori, Adrenalina, Ribavirina e Azitromicina non sembrano utili (Welliver, Current Therapy 2014) (Handforth, BMJ 338, 164; 2009). Promettenti il Motavizumab, il Palivizumab anticorpo monoclonale contro le proteine di fusione del virus respiratorio sinciziale, dose 15 mg/Kg da novembre a marzo in pazienti prematuri con patologie respiratorie croniche o cardiache congenite emodinamicamente significative (Welliver, Current Therapy 2014).

Polmonite da virus respiratorio sinciziale Aspetti Clinici 39.9.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=324 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=325

Colpisce abitualmente nei mesi invernali con morbilità e mortalità importanti (Rhew, Current Therapy 2005). Molti sono i bambini che contraggono, specie nella prima infanzia, la malattia ma questa diviene importante nel 20% dei casi e nel 2% richiede ricovero ospedaliero. Rappresenta la causa più frequente di mortalità da virus < 5 aa ma specialmente < 1 anno (Rhew, Current Therapy 2005). La mortalità è importante anche > 65 anni (Rhew, Current Therapy 2005). Rappresenta il 33% dei ricoveri per cause respiratorie nei bambini e il 9% negli adulti (Rhew, Current Therapy 2005).  Ribavirina (vedi cap 64) per aerosol 12-18h/die per 3-5 gg. Dati i suoi effetti collaterali, di solito non viene consigliata, anche se può ridurre la morbilità nei bambini ricoverati (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).  Digitale (vedi cap 8). Può essere impiegata per attenuare la tachicardia o per trattare un’eventuale insufficienza cardiaca congestizia.  Broncodilatatori. Aumentano lo stato di agitazione e hanno un’efficacia trascurabile dato che, in questo caso, la componente broncospastica non è preminente (Rhew, Current Therapy 2005).  Benzodiazepine (vedi cap 15). Piccole dosi di Diazepam possono essere impiegate solo in caso di agitazione.

39. Miscellanea respiratoria

463

Cortisonici. La maggioranza degli Autori è contraria al loro uso perché scarsamente efficaci e dotati di rilevanti effetti collaterali, tra i quali l’azione proinfettiva (Rhew, Current Therapy 2005). Possono risultare utili negli adulti affetti da bronchiolite idiopatica obliterante, infatti in 6 mesi si ha risposta positiva nei 2/3 dei pazienti trattati (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Eventuale intubazione naso-tracheale nei casi più impegnati. Profilassi  Palivizumab Synagis f im 50-100 mg, anticorpo monoclonale approvato dalla FDA per la prevenzione nei neonati e nei bambini a rischio (Levin, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Indicazioni: bambini < 2 anni con malattie polmonari croniche che richiedono terapie o bambini nati tra la 33a e 35a settimana ma con fattori di rischio (Daley, Current Pediatri Diag. & Treat. 2005). La dose è 15 mg/Kg im una volta al mese per 5 mesi da novembre ad aprile (Welliver, Current Therapy 2014). È ben tollerato, ma può determinare febbre, reazioni locali, nervosismo, diarrea e un aumento delle transaminasi.  Omalizumab Xolair. Anticorpo monoclonale anti-IgE (vedi cap 13 par 2) ridurrebbe i ricoveri (Rhew, Current Therapy 2005).  Iniezioni mensili ev di globuline iperimmuni 750 mg/Kg Respi-gam (non in commercio in Italia), avrebbero ridotto i ricoveri nei neonati o bambini a rischio. 

10. CROUP E PSEUDOCROUP

 Per approfondire Bojornson, Lancet 371, 329; 2008

Vedi par 4. Colpisce soprattutto la notte i bambini tra i 6 mesi e i 3aa, spesso legata a una infezione virale (Bojornson, Lancet 371, 329; 2008). La laringite difterica (croup) oramai, grazie alla vaccinazione, è rara (Bojornson, Lancet 371, 329; 2008). Non agitare il bambino e metterlo a suo agio per evitare di peggiorare la respirazione. Utile spesso l’ossigeno tramite una piccola cannula aperta nelle vicinanze del naso e della bocca del bambino. L’aria umidificata non è utile, promettente l’uso di ossigeno ed elio (Bojornson, Lancet 371, 329; 2008). La dose di cortisonici è di solito unica, perché la loro durata è 2-4 gg e di solito l’evento si risolve al massimo in 72h (Bojornson, Lancet 371, 329; 2008). L’Adrenalina in aerosol alle volte migliora il quadro in 10-30 min (Bojornson, Lancet 371, 329; 2008) senza aumentare frequenza e pressione arteriosa (Bojornson, Lancet 371, 329; 2008). L’uso di analgesici e antipiretici è ragionevole. L’uso degli antibiotici, visto che la causa è il più delle volte virale e la frequenza di sovrainfezioni è rara, è da valutare con attenzione. Sconsigliati gli antitussigeni e i decongestionanti, non utili i β2 stimolanti essendo una patologia delle alte vie aeree (Bojornson, Lancet 371, 329; 2008).

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39. Miscellanea respiratoria

Tab. 39.10.1 Algoritmo per il trattamento dei pazienti non ospedalizzati Bojornson, Lancet 371, 329; 2008 Lieve (senza stridore)

Moderata (stridore)

Severa (stridore più agitazione o letargia)

Desametasone orale (0-6 mg/Kg) Educazione dei genitori

Aumentare il comfort del bambino

Aumentare il comfort del bambino più supplemento di ossigeno

Epinefrina nebulizzata • Epinefrina racemica 2-25% (0-5 mL in 2-5 mLsaline) o Dimissione dall’ospedale L-epinefrina 1:1000 (5 mL) Osservazione Desametasone orale (0-6 mg/Kg); si può ripetere una volta in caso In caso di miglioramento: Assenza o minimo di vomito, considerare la Bude• Educare i genitori miglioramento in 4h sonide (2 mg) nebulizzata con Considerare il ricovero Epinefrina Desametasone orale (0-6 mg/Kg)

Risposta scarsa

Buona risposta Osservazione per 2h Sintomi lievi persistenti Educazione dei genitori

Distress respiratorio severo recidivante Repetere l’Epinefrina nebulizzata. Se la risposta è buona continuare l’osservazione

Ripetere l’Epinefrina nebulizzata Contattare una terapia intensiva pediatrica

Considerare ricovero se sono stati somministrati cortisonici da ≥ 4h e vi è ancora distress respiratorio moderato senza agitazione. In caso di letargia contattare una terapia intensiva pediatrica

11. BRONCHIECTASIE  Per approfondire Barker, NEJM 346, 1383; 2002

Spesso associate a malattie congenite tipo la fibrosi cistica (vedi cap 38) responsabile di oltre il 50% dei casi, la sindrome di Kartagener, la sindrome da deficit di α1-tripsina, l’ipogammaglobulinemia ecc (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Jablons, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). La fisioterapia e la terapia medica ottengono la scomparsa dei sintomi nell’80% dei casi con malattia localizzata e nel 36% dei casi con malattia diffusa (Jablons, Current Surg. Diag. & Treat. 2003).  Drenaggi posturali per 10 min, inizialmente 3 volte al dì, in seguito, alla mattina e alla sera.  Fisioterapia respiratoria.  Un clima caldo e asciutto può portare beneficio.  Allontanamento da vapori o polveri irritanti, astensione dal fumo.  Idratazione.

39. Miscellanea respiratoria

465

Terapia medica

Mucolitici (vedi cap 16): può risultare utile il loro impiego, specie per aerosol. Antibiotici d’obbligo nelle infezioni acute e nelle riacutizzazioni, in base all’antibiogramma. Sconsigliato, dai più, l’impiego profilattico. I germi più frequentemente in causa sono l’Haemophilus, lo Stafilococco aureus e lo Pseudomonas (Barker, NEJM 346, 1383; 2002). Utili i fluorochinoloni tipo la Levofloxacina e la Ciprofloxacina per 7-10 gg unici attivi per os sullo Pseudomonas (Barker, NEJM 346, 1383; 2002). Impiegabile anche la Tobramicina per aerosol 300 mg/12h per 4 settimane (Barker, NEJM 346, 1383; 2002). La desossiribonucleasi non è utile se non vi è associata la mucoviscidosi (Barker, NEJM 346, 1383; 2002). Vaccinazioni (vedi cap 18) per l’influenza e lo pneumococco

Terapia chirurgica

Consiste nell’asportazione dei tratti interessati ed è da riservare, quando attuabile, ai casi che non risentono dei presidi terapeutici sopra menzionati e che presentano una malattia localizzata, completamente asportabile ed associata ad adeguata riserva polmonare (Jablons, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). In caso di emoftoe può essere utile l’embolizzazione dell’arteria bronchiale (Barker, NEJM 346, 1383; 2002).

12. SARCOIDOSI Le forme acute guariscono spontaneamente nel 70% dei casi in 1-2 anni al primo stadio, nel 50% al secondo, in meno del 20% al 3° e nessuna al 4° stadio (Wells, Current Therapy 2004). I casi asintomatici, 30-60%, non vanno trattati (Culver, Current Therapy 2010). Possono essere colpiti tutti gli organi: polmoni (95%), cute (30%), occhi (25%), fegato (> 50%), SNC (10%), cuore (5%), linfonodi (35%), parotide (6%), apparato muscoloscheletrico (80%) ecc (Culver, Current Therapy 2010). Aspetti Clinici 39.12.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=305

La mortalità è dell’1-5 %, negli USA più per cause polmonari mentre in Giappone più per cause cardiache (Culver, Current Therapy 2010). 1) Terapia specifica non esiste. Non c’è accordo su quali pazienti trattare, quali farmaci impiegare e per quale via, quando iniziare e quando sospendere il trattamento. Di solito si inizia la terapia in caso di deterioramento o sintomatologia legata al coinvolgimento polmonare (Culver, Current Therapy 2010). 2) Vaccinazioni per l’influenza e per lo pneumococco. 3) Cortisonici (vedi cap 13). a) Nel 90% dei casi si ha coinvolgimento polmonare e ne vengono distinti 4 stadi.

466

39. Miscellanea respiratoria

Protocollo di Greenspan:  Stadio I pazienti con adenopatia ilare bilaterale senza sintomi e senza interessamento extrapolmonare. Non è richiesta terapia ma soltanto controlli radiografici ogni 6 mesi, a meno che non ci sia interessamento endobronchiale con ostruzione. Si ha risoluzione completa nel 90% dei casi.  Stadio II pazienti con adenopatia ilare bilaterale, infiltrazioni e sintomi (tosse, dispnea, dolori toracici, astenia). È indicata la terapia con FANS (vedi cap 3) e controlli della funzionalità respiratoria, radiografia del torace ed esami sull’attività della malattia. Pazienti in Stadio II ma asintomatici: è richiesto uno studio sull’attività della malattia, Ga67, BAL (lavaggio bronco-alveolare) e ACE (Enzima Convertente l’Angiotensina); nei casi a bassa attività non è richiesta terapia ma solo controlli ogni 6 mesi; nei casi ad alta attività terapia cortisonica, anche se nei casi asintomatici non tutti concordano.  Stadio

III pazienti con infiltrazione polmonare diffusa senza adenopatia ilare, la terapia cortisonica è indicata solo se in fase attiva (vedi sopra).

 Stadio

IV pazienti con fibrosi polmonare, la terapia cortisonica solo se in fase attiva (vedi sopra). Le risposte sono spesso poco favorevoli e si ricorre agli immunosoppressori o al trapianto. Anche l’impiego dei Cortisonici nella Sarcoidosi polmonare è controverso. Alcuni ritengono che non alterano la storia naturale della malattia, pur attenuando la sintomatologia clinica e dando un miglioramento radiografico delle lesioni; altri li ritengono invece in grado di prevenire la fibrosi, purché vengano somministrati precocemente e mantenuti per 3-12 mesi. Le indicazioni sarebbero: non trattare lo stadio I, trattare il II e III solo dopo 6-12 mesi di osservazione, trattare il IV. Dosaggio abituale: 20-40 mg/die di Prednisone per 6-8 settimane e per chi risponde 5-10 mg/die/12 mesi (Culver, Current Therapy 2010). Se dopo 3 mesi non c’è stata risposta probabilmente non vi sarà neanche a dosaggi maggiori né per più tempo (Judson, Current Therapy 2007). Forse utili, nei casi lievi, anche per aerosol (Judson, Current Therapy 2007). Seguire per almeno 2 anni dopo la sospensione dei cortisonici. Risposte favorevoli si hanno nel 40-85% dei casi ma la percentuale di recidive è elevata 15-73% dei casi (Judson, Current Therapy 2007). b) In caso di interessamento extrapolmonare non ci sono controversie sulle indicazioni alla terapia cortisonica  interessamento oculare: atropina e cortisonici topici e, se non c’è miglioramento dopo 2 settimane, per via sistemica  ipercalcemia e ipercalciuria: cortisonici e, se non c’è risposta, fosfati (vedi cap 22 par 6) ed eventualmente clorochina  interessamento cardiaco: (aritmie e blocchi) cortisonici  interessamento del SNC (diabete insipido, epilessia ecc): cortisonici  interessamento cutaneo: cortisonici preferibilmente topici  interessamento naso-faringeo, splenico, epatico, cutaneo, ghiandolare, articolare, renale: cortisonici, anche se non sempre efficaci. Prednisone 0,5 mg/Kg/die per un mese, se non si ottiene beneficio sospendere, altrimenti ridurre gradualmente del 50% la dose fino a un mese dopo la risoluzione o la stabilizzazione dei sintomi.  epatopatia asintomatica: solo follow-up. 4) Immunosoppressori (vedi cap 13) da riservare a casi selezionati e insensibili alle precedenti terapie o che richiedono dosaggi eccessivi (Culver, Current Therapy 2010). Richiedono abitualmente 3-9 mesi per ottenere risposte (Culver,

467

39. Miscellanea respiratoria Tab. 39.12.1

Trattamento della sarcoidosi intratoracica Rx torace anormale

Linfoadenopatia ilare bilaterale

Con eritema nodoso

Infiltrazione polmonare

Adenopatia ilare e infiltrazione polmonare

Senza eritema nodoso

Trattare con Prednisolone 20 mg/die per 3 mesi

Trattare poliartrite con Indometacina

Markers di attività

Remissione

Miglioramento

Non risposta oggettiva

Osservazione e ripetere Rx torace dopo 3 mesi

Continuare il trattamento per altri 3 mesi

Raddoppiare la dose di Prednisone

Positivi

Negativi

Immodificato

Trattare con steroidi

Osservazione

Steroidi ± Metotrexato I.V. in bolo Azathioprina Clorochina

Current Therapy 2010). In particolare il Metotrexato a basse dosi 0,3-10 mg/Kg/ sett per 4-6 mesi (Culver, Current Therapy 2010). In alternativa l’Azatioprina 2-2,5 mg/Kg/die (Culver, Current Therapy 2010). 5) Idrossiclorochina (vedi cap 74 par 1) impiegata solo in casi selezionati con interessamento cutaneo, muscolo-scheletrico, articolare o neurologico, refrattari o resistenti ai cortisonici o con ipercalcemia (Culver, Current Therapy 2010). Dosaggio 200 mg/12h per 6 mesi seguiti, in caso di successo, da 200 mg/die (Culver, Current Therapy 2010). Sarebbe utile nel diabete non insulinodipendente perché lo rende più facilmente trattabile. 6) Ketoconazolo inibisce la sintesi della vit. D, viene impiegato alle dosi di 600800 mg/die per os ed è utile nelle ipercalcemie anche se ha un’azione ritardata di 2 gg, nei casi urgenti si ricorre ai cortisonici. 7) Antinfiammatori non steroidei (vedi cap 3). La loro azione è prevalentemente sintomatica (Sharma, Current Therapy 2008). Da riservare ai casi di sarcoidosi acuta essudativa, uveite acuta, congiuntivite flittenulare, poliartrite ed eritema nodoso, in pazienti in cui i cortisonici sono controindicati. 8) La gravidanza non è controindicata, anzi spesso coincide con un miglioramento clinico nel 65%. Andranno evitate le radiografie, seguita l’attività della malattia e impiegati i cortisonici a dosaggi più bassi.

468

39. Miscellanea respiratoria

9) Miscellanea. Altri farmaci impiegati in casi selezionati sono: Ciclofosfamide, Talidomide, Pentoxifillina, Micofenolato, Infliximab e Adalimumab (Culver, Current Therapy 2010) promettente il Leflunomide (Culver, Current Therapy 2010). 10) Trapianto renale o cardiaco o polmonare in casi selezionati, con sopravvivenza a 2 anni del 70% (Greenspan, Current Therapy 2005). Nel 50% ci può essere una recidiva nel polmone trapiantato, da riservare quindi agli stadi finali (Sharma, Current Therapy 2008).

13. PNEUMOTORACE SPONTANEO  Per approfondire Sahn, NEJM 342, 868: 2000

L’urgenza e il tipo di trattamento sarà in rapporto al grado di collasso polmonare, allo stato di ossigenazione, alla pressione intrapleurica e alla presenza o meno di ripercussioni sul sistema cardiocircolatorio (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Collasso polmonare < 15% asintomatico. Controllare accuratamente il paziente senza praticare terapia specifica (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il riassorbimento è pari all’1-1,5%/die (Jablons, Current Surg. Diag. & Treat. 2003).  Collasso

polmonare > 15-20%. Introdurre rapidamente un catetere (di solito il n. 18) per drenaggio toracico al secondo spazio intercostale sull’emiclaveare del lato affetto. Il catetere verrà collegato con aspiratore a sifone. Tale tubo non andrà rimosso prima di 48h e la rimozione dovrà essere preceduta, qualche ora prima, dalla sua chiusura e, immediatamente prima, da una radiografia del torace, per escludere che si sia riformato il pneumotorace. Tolto il drenaggio verranno ripetute radiografie di controllo. Nei casi di emergenza in cui non Tab. 39.13.1 Indicazioni al si disponga di cateteri per dretrattamento chirurgico naggio toracico si potrà usare (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005) un grosso ago a tre vie collegato  Se non c’è riespansione con il semplice con una siringa da 50 mL. Findrenaggio ché non è stato introdotto il dre-  In caso di pneumotorace bilaterale naggio la ventilazione assistita è  Le perdite aeree persistono dopo 7 gg controindicata. (vedi cap 91 par  Paziente a rischio: piloti, subacquei ecc  Alterata funzione polmonare e/o presenza 2). Le instillazioni di tetracicline di grosse bolle o talco nel cavo pleurico sono  Alla terza recidiva dolorose e non si sono dimostrate efficaci. Le recidive si hanno nel 30% dei casi e nel 50% dei fumatori (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). È utile evitare il fumo, la pesca subacquea e i voli non pressurizzati.  Trattamento

chirurgico preferibilmente video-assistito (Jablons, Current Surg. Diag. & Treat. 2003):

39. Miscellanea respiratoria

469

14. CARCINOMA DEL POLMONE  Per approfondire Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011 Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011 Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011 L’80-85% sono causati dal fumo di sigaretta, solo il 20% da fattori genetici o tossine ambientali (Kratzke, Current Therapy 2014). Smettere di fumare riduce ma non elimina il rischio che rimane notevolmente superiore rispetto ai non fumatori (Kratzke, Current Therapy 2014). Non esiste ancora una procedura di screening definitiva (George, Current Therapy 2008). Aspetti Clinici 39.14.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=306 CDC http://com4pub.com/qr/?id=307  Microcitoma (SCLC). Rappresenta il 15% dei tumori polmonari maligni e

si verifica esclusivamente nei fumatori (George, Current Therapy 2008). È sensibile alla chemioterapia ma non al trattamento chirurgico che, però, può avere buoni risultati in casi selezionati: tumore piccolo ≤ 3 cm, solitario, periferico. Dopo 2 anni è vivo soltanto il 20-40% dei pazienti con tumore non disseminato ed il 5% di quelli con tumore diffuso (George, Current Therapy 2008). Esistono vari schemi di chemioterapia: tra i più usati Cisplatino + Etoposide, Irinotecan + Carboplatino o + Cisplatino (Kratzke, Current Therapy 2014); in caso di fallimento l’unico farmaco approvato è il Topotecan (Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011). La chemioterapia (vedi cap 17) ottiene risultati nel 70-80% dei pazienti e nel 10-30% una risposta completa. La radioterapia migliora i risultati della sola chemioterapia. Andrebbe consigliata un’irradiazione craniale profilattica in tutti i pazienti senza progressione dopo il primo trattamento chemioterapico (Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011) (Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011). Sotto studio anticoagulanti e statine (Meerbeeck, Lancet 378, 1741; 2011). I pazienti sopravvissuti hanno un rischio del 2-3%/anno di sviluppare tumori fumo correlati al polmone, collo e testa, si consigliano quindi follow up a lungo termine e sicuramente l’interruzione del fumo di sigaretta.  Non-microcitoma (NSCLC) (carcinoma epidermoide, adenocarcinoma, carcinoma a grandi cellule costituiscono un unico gruppo detto “non-microcitomi”). La lobectomia ha la stessa efficacia della pneumectomia (George, Current Therapy 2008). L’exeresi chirurgica è riservata allo stadio 1º (con sopravvivenza a 3 anni del 70%) e al 2º (sopravvivenza a 3 anni del 30-45%) ed è applicabile solo al 25% dei casi (George, Current Therapy 2008). La chemioterapia adiuvante andrebbe offerta, a eccezione di tumori < 4 cm senza interessamento linfonodale (Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011), mentre non andrebbe offerta la neoadiuvante (Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011). Dagli stadi 3b in poi si impiega solo la chemioterapia associata o meno a radioterapia in base al sottotipo (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Di prima linea il Cisplatino/Pemetrexed è preferibile a Cisplatino/ Gemcitabina (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). L’aggiunta di agenti con target molecolari associati al Cisplatino non sembrano così efficaci rispetto agli effetti collaterali (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). L’unico che si distingue significativamente è il Bevacizumab, in particolare se associato a Paclitaxel/Carboplatino in istologia non squamosa (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Il Cetuximab ha

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39. Miscellanea respiratoria

mostrato un modesto beneficio (Kratzke, Current Therapy 2014). Il Gefitinib è stato approvato dopo test molecolare (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Il Crizotinib Xalkori dose 250 mg/12h per os (The Med. Letter 1383; 2012), inibitore delle tirosinchinasi per via orale è stato approvato dalla FDA (The Med. Letter 1383; 2012) nel NSCLC in fase localmente avanzata o metastatica in pazienti con traslocazione ALK per la quale vi è un kit diagnostico (The Med. Letter 1383; 2012). Di solito la traslocazione è presente in soggetti non fumatori affetti da adenocarcinoma (The Med. Letter 1383; 2012). Effetti collaterali: disturbi visivi e gastrointestinali, rischio di polmonite grave nei primi 2 mesi e allungamento del QT (The Med. Letter 1383; 2012). Inibitore del CYP3A4 e P-Gp (The Med. Letter 1383; 2012). Tutte le linee guida consigliano ≤6 cicli di chemioterapia di prima linea per gli elevati effetti tossici (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). La terapia di mantenimento è ancora discussa. L’Erlotinib è stato approvato per il mantenimento negli USA e per i non responders in Europa. Di seconda linea, Docetaxel, Pemetrexed, Erlotinib e Gefitinib (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Per la trattazione dei farmaci vedi cap 17. La terapia radiante stereotassica viene impiegata principalmente a scopo palliativo o nei casi in cui l’intervento è controindicato (Goldstraw, Lancet 378, 1727; 2011). Trattamenti combinati sembrano aumentare la sopravvivenza (Baldwin, BMJ 342, 2110; 2011).

15. SILICOSI E ALTRE PNEUMOCONIOSI  Per approfondire Leung, Lancet 379, 2008; 2012

Per la silicosi non esiste un trattamento specifico ma solo misure profilattiche prima e terapia sintomatica dell’insufficienza respiratoria cronica dopo l’insorgenza (Leung, Lancet 379, 2008; 2012) (DeShazo, Current Therapy 2014) (vedi cap 34). Evitare ulteriori esposizioni alle polveri ed evitare esposizioni al fumo di tabacco (DeShazo, Current Therapy 2014). In sperimentazione la Tetrandrina (non in commercio in Italia) utilizzata fino a oggi dalla terapia tradizionale cinese (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). La TBC rappresenta una frequente e seria complicazione della silicosi, anche se non è noto il meccanismo predisponente (DeShazo, Current Therapy 2014). Occorre fare la profilassi con Isoniazide 300 mg/die per un anno o, in caso di malattia, la terapia standard per 6-12 mesi, più la profilassi a vita, che andrà praticata anche in caso di skin test positivo con escreato negativo (vedi cap 59 par 13) (DeShazo, Current Therapy 2014), da valutare in Paesi ad alto rischio di esposizione (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). Consigliate le vaccinazioni per lo pneumococco e l’influenza (Leung, Lancet 379, 2008; 2012) (DeShazo, Current Therapy 2014). Trattamento precoce con antibiotici delle infezioni respiratorie, broncodilatatori e soppressori della tosse per i casi acuti (Leung, Lancet 379, 2008; 2012).

Aspetti Clinici 39.15.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=308

39. Miscellanea respiratoria

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I Cortisonici vengono riservati a casi particolari, come le riacutizzazioni o progressivo peggioramento per il rischio di favorire la TBC (vedi par 17) (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). Utile in casi selezionati il Trapianto di polmone (DeShazo, Current Therapy 2014). Il lavaggio dell’intero polmone può ridurre i sintomi ma non sembra dare un miglioramento duraturo (Leung, Lancet 379, 2008; 2012). Tra le patologie associate: sclerodermia (vedi cap 74 par 9), artrite reumatoide (vedi cap 74 par 1) e BPCO (vedi cap 34). Anche per l’asbestosi non c’è una terapia efficace (DeShazo, Current Therapy 2014). La malattia è progressiva anche se si interrompe l’esposizione (Antao, Current Therapy 2008). Attenzione al mesotelioma e all’aumentato rischio di carcinoma polmonare che nei lavoratori dell’asbesto è 5 volte superiore e sale fino a 60 se fumatori (DeShazo, Current Therapy 2014) con un periodo di latenza di 30 aa (DeShazo, Current Therapy 2014). Non esiste un livello di sicurezza all’esposizione dell’asbesto per evitare il cancro (Antao, Current Therapy 2008).

16. IPERTENSIONE POLMONARE PRIMITIVA  Per approfondire Kiely, BMJ 346: f2028; 2013; Humbert, NEJM 351, 1425; 2004; Farber, NEJM 351, 1655; 2004 Aspetti Clinici 39.16.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=309 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=310

Sopravvivenza dal momento della diagnosi: a 1 anno (68-77%), a 3 (4056%), a 5 (22-38%) (Humbert, NEJM 351, 1425; 2004).  Evitare il fumo e soggiorni a quote elevate.  La gravidanza è sconsigliata così come i contraccettivi orali.  Ossigenoterapia (vedi cap 34).  Salassi per valori di ematocrito > 60.  Sospendere droghe illegali e gli anoressizzanti che sono sospettati di provocarla.  Terapia medica. Il trattamento standard prevede Warfarin, soprattutto nelle condizioni di ipertensione polmonare da tromboembolismo cronico (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013), e diuretici, come la Furosemide, se c’è sovraccarico idrico da insufficienza cardiaca destra (The Med. Letter 1324; 2010). I calcioantagonisti, tipo Amlodipina, Diltiazem 480-720 mg/die o Nifedipina 60-120 mg/die possono essere utili in casi selezionati vasoreattivi, negli altri possono provocare morti improvvise a causa del potenziale effetto inotropo negativo (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). L’uso della digitale e l’ossigenoterapia a lungo termine possono essere considerati, ma non vi sono sufficienti evidenze (Kiely, BMJ 346:

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39. Miscellanea respiratoria

f2028; 2013). Raccomandata la vaccinazione antinfluenzale (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Trattamenti aggiuntivi:  Prostaglandine (vedi cap 20) che determinano un rilasciamento della muscolatura liscia vascolare e hanno una potente azione antiaggregante. L’Epoprostenolo o Prostaciclina Flolan fl 1,5 mg è il più efficace ma, per la breve emivita e instabilità a temperatura ambiente, richiede una somministrazione ev in continuo alle dosi di 20-40 γ/Kg/min (The Med. Letter 1272; 2007). Approvato dalla FDA e impiegato come “bridge” al trapianto (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Varga, Current Therapy 2007). Richiede una cateterizzazione venosa centrale ambulatoriale a lungo termine con un alto rischio di sepsi (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). L’Iloprost Endoprost f ev, analogo stabile della Prostaciclina, impiegabile per aerosol alle dosi di 2,5-5 γ ogni 2-3h, apre nuove opzioni terapeutiche (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). La sopravvivenza a 1-3-5 anni passa rispettivamente dal 77-41-27% all’87-63-54% (Runo, Lancet 361, 9368, 1533; 2003). Treprostinil Remodulin analogo Prostaciclina. Rispetto all’Epoprostenolo è più agevole da somministrare perché ha un’emivita più lunga (2-4h vs 3 min) ed è termostabile (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Viene impiegato per via sc alle dosi di 40-160 γ/Kg/m2 (The Med. Letter 1272; 2007). Approvato dalla FDA. Beraprost promettente analogo della Prostaciclina ma attivo per os (Humbert, NEJM 351, 1425; 2004).  Antagonisti dei recettori per l’endotelina Bosentan Tracleer cpr 62,5-125 mg. Antagonista non peptidico e non selettivo dei recettori A e B per l’endotelina, attivo per os e dotato di un potente effetto vasodilatatore (Humbert, NEJM 351, 1425; 2004). Indicato nei pazienti stabili in classe 3a o 4a (Runo, Lancet 361, 9368, 1533; 2003). Dosaggio 62,5-125 mg/12h (The Med. Letter 1272; 2007). È molto efficace, migliora la sopravvivenza a 2 anni e può divenire di scelta in tutte le fasi della malattia (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). È epatotossico nel 5-10% dei casi e richiede controlli epatici mensili (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Presenta interferenze farmacologiche, induce il CYP2C9 e il CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). È teratogeno e può ridurre le concentrazioni ematiche di emoglobina. Macitentan Opsumit approvato dall’EMA e dalla FDA per il trattamento orale. Dose: 10 mg/die. Derivato del Bosentan presenta come effetti collaterali: cefalea, rinofaringite, bronchite e anemia. Sembra ridurre la morbilità dei pazienti ma non è ancora chiara la riduzione della mortalità. Controindicato in pazienti con anemia grave e in gravidanza categoria X. Metabolizzato dal CYP3A4. Ambrisentan Letairis cpr 5-10 mg, dose 5-10 mg/die (The Med. Letter 1272; 2007), antagonista selettivo del recettore A per l’endotelina. Effetti collaterali: edemi periferici, congestione nasale, sinusiti, palpitazioni,

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vampate di calore e aumento delle transaminasi epatiche (The Med. Letter 1272; 2007). Controindicato in gravidanza perché teratogeno (The Med. Letter 1272; 2007). Attenzione alle interazioni con farmaci che interferiscono con CYP3A4 e CYP2C19 e glicoproteina P (The Med. Letter 1272; 2007).  Inibitori delle 5-fosfodiesterasi Tutti i farmaci appartenenti alla categoria degli inibitori delle 5-fosfodiesterasi presentano importanti interazioni con i nitrati, per cui l’uso concomitante è controindicato (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013). Sildenafil Revatio (vedi cap 56 par 9). Dosaggio abituale 20 mg/8h (The Med. Letter 1272; 2007). Il farmaco, usualmente impiegato per il trattamento dell’impotenza erettile, è utile per la sua azione di inibizione della fosfodiesterasi 5, molto rappresentata a livello polmonare (The Med. Letter 1272; 2007). Migliora la pressione arteriosa polmonare, l’indice cardiaco e le resistenze vascolari polmonari (The Med. Letter 1215; 2005). Tadalafil Adcirca cpr 20 mg dose 40 mg/die. Risulta efficace quanto il Sildenafil ma può essere più pratico perché assunto una volta al giorno (The Med. Letter 1324; 2010). Metabolizzato dal CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Vardenafil Levitra non sembra efficace (The Med. Letter 1215; 2005). Effetti collaterali: diarrea, dolore dorsale, artralgie, mialgie ed epistassi (The Med. Letter 1215; 2005). Interferisce con gli induttori del CYP3A4 (Vedi cap 91 par 12).  Stimolatore solubile della guanilato ciclasi Riociguat Adempas approvato dall’EMA e dalla FDA (vedi cap 37) (The Med. Letter 1437; 2014)  Trapianto di polmone o cuore-polmone con sopravvivenza a 5 anni del 50% (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013), ma privo di recidive (The Med. Letter 1272; 2007). Indicato nelle forme severe di ipertensione polmonare idiopatica o nei casi di ipertensione polmonare da tromboembolismo cronico inoperabile e resistente alla terapia medica (Kiely, BMJ 346: f2028; 2013).  In caso di cuore polmonare cronico vedi cap 34.

17. MALATTIA POLMONARE INTERSTIZIALE  Per approfondire King, Lancet 378, 1949; 2011

È costituita da un eterogeneo gruppo di patologie che hanno in comune un’alveolite o un’infiammazione o la fibrosi del setto interalveolare (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’alveolite persistente porta all’obliterazione dei capillari alveolari e alla riorganizzazione del parenchima polmonare con fibrosi irreversibile (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sono almeno 180 le entità caratterizzate da questa patologia e le cause sono le più varie: farmaci (Amiodarone, antineoplastici, sali d’oro ecc), polveri (asbesto, silicio), infezioni da funghi o virus, malattie sistemiche, tipo ARDS, Amiloidosi, Polmonite cronica eosinofila, Sarcoidosi ecc (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005).

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39. Miscellanea respiratoria

Aspetti Clinici 39.17.1 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=311

La Fibrosi polmonare idiopatica è la forma più frequente di malattia interstiziale polmonare. La sopravvivenza media è di 3 anni dalla diagnosi e 5 dall’inizio dei sintomi (Hunninghake, NEJM 353, 2285; 2005).  Allontanamento dal fumo e da polveri irritanti, terapia antibiotica delle infezioni, eventuale ossigenoterapia (vedi cap 34).  Cortisonici (vedi cap 13). Il Prednisone, 1 mg/Kg/die per 2 mesi, quindi progressiva riduzione, ottiene risultati positivi nel 60% dei casi, ma frequenti recidive alla sospensione (Eisnerr, Essent. Diag. 2; 2003).  Immunosoppressori (vedi cap 13) tipo Azatioprina associabile ai cortisonici nei casi che non rispondono.  Acetilcisteina ad alte dosi (600 mg tre volte/die) e in associazione ai Cortisonici e all’Azatioprina migliorerebbe i risultati (King, Lancet 378, 1949; 2011).  Penicillamina, Etanercept, Bosentan, Imatinib, Colchicina, Interferon, Pirfenidone, Interferon γ 1b e Relaxin hanno risultati deludenti (King, Lancet 378, 2949; 2011). Promettenti le cellule staminali e il Pirfenidone (King, Lancet 378, 2949; 2011). Trapianto di polmone l’unica terapia che prolunga la vita in fase avanzata, ancora da stabilire il timing appropriato (King, Lancet 378, 2949; 2011).

18. AVVELENAMENTO DA MONOSSIDO DI CARBONIO  Per approfondire Weaver, NEJM 360, 1217; 2009

Livelli di Carbossiemoglobina > 3% in non fumatori e > 10% in fumatori sono indice di avvelenamento da ossido di carbonio (CO) e richiedono ossigenazione fino alla normalizzazione (Weaver, NEJM 360, 1217; 2009). L’affinità dell’Hb per il CO è 240 volte superiore che per l’Ossigeno (Olson, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se il livello di CO è > 20% si ha cefalea, nausea e vomito, > 30% confusione e sonnolenza con alterazioni elettrocardiografiche, fra 40 e 60% si ha coma. Occorre tenere sotto controllo i pazienti con valori di carbossiemoglobina > 25% o > 15% se associati a cardiopatia, angina, acidosi, gravidanza, coma, convulsioni o persistenza dei sintomi nonostante l’ossigenoterapia per 4-6h. L’emivita del CO è 5-6h in aria ambiente con ossigeno al 20%, 90 min con ossigeno al 100%, 30 min se l’ossigeno è a 2-3 atmosfere (Mofenson, Current Therapy 2008). Occorrerà rimuovere il paziente dall’esposizione, dare ossigeno in maschera al 100% finché la carbossiemoglobina < 2%. Nel

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caso di paziente in gravidanza, l’ossigenoterapia andrà continuata più a lungo (varie ore dopo che il livello di carbossiemoglobina è zero) perché l’eliminazione del CO dal feto è più lenta (Mofenson, Current Therapy 2008). Nei casi più gravi è preferibile la respirazione assistita. Correggere l’acidosi solo se pH < 7,1 o < 7,2 dopo ossigenoterapia, perché l’acidosi sposta la curva di dissociazione dell’ossigeno verso destra facilitando la cessione dell’ossigeno ai tessuti (Mofenson, Current Therapy 2008). La camera iperbarica, 3 trattamenti in 24h, è indicata se la carbossiemoglobina > 40 % o > 25% se associati a cardiopatia, angina, acidosi, età > 50 anni, bambini con carbossiemoglobina > 15%, gravidanza, coma, convulsioni o persistenza dei sintomi nonostante l’ossigenoterapia al 100% (Mofenson, Current Therapy 2008). Se non c’è perdita di conoscenza la terapia iperbarica non migliora il decorso. Terapia di eventuali convulsioni, aritmie, edema cerebrale. Tab. 39.18.1

Regole in caso di incendio

1) vedere il piano di emergenza spesso disponibile, 2) vedere dove è l’estintore e se funziona, 3) vedere se c’è un allarme di emergenza, 4) prendere la chiave della camera (le uscite potrebbero essere impedite con necessità di ritorno in stanza), 5) dirigersi verso la più vicina uscita di sicurezza, 6) non impiegare l’ascensore, 7) se c’è molto fumo camminare carponi sul pavimento dove la visibilità è migliore, 8) se non è possibile uscire dalla stanza spengere il ventilatore e porre degli asciugamani lungo le porte per impedire al fumo di entrare, 9) proteggere la testa con asciugamani bagnati, 10) affacciarsi alla finestra e richiamare l’attenzione.

19. EMOTTISI Le arterie bronchiali rappresentano soltanto l’1-2% del flusso polmonare totale, ma essendo ad alta pressione (sistemica) rappresentano frequentemente l’origine dell’emottisi (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il flusso bronchiale può aumentare notevolmente in caso di flogosi croniche o bronchiectasie. Assicurare un’adeguata ventilazione. Mantenere il paziente in decubito laterale sul lato interessato (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei casi lievi evitare le cause o rimuoverle. Individuare, tramite broncoscopia, la sede ed embolizzare l’origine del vaso interessato. Questa procedura è efficace nell’85% dei casi, con un 20% di recidive a un anno (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ricordare che l’arteria spinale anteriore nel 5% dei casi deriva dalla bronchiale e, se viene inavvertitamente embolizzata, si può avere paraplegia.

20. APNEA NOTTURNA OSTRUTTIVA  Per approfondire Bradley, Lancett 373, 82; 2008 Powell, 340, 1918; 2010

È dovuta alla perdita del normale tono del muscolo faringeo con collasso

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39. Miscellanea respiratoria

passivo del faringe durante l’inspirazione (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Può essere aggravata dall’ingestione di alcool o sedativi prima di coricarsi (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Fumo età, sesso maschile, alti livelli di colestero, obesità, ipertensione e ipotiroidismo rappresentano fattori di rischio (Ghamande, Current Therapy 2010). Si tratta di una patologia spesso non diagnosticata ma che affligge il 2-4% della popolazione e lo 0,7-1,8% dei bambini (Ghamande, Current Therapy 2010) (Powell, 340, 1918; 2010); è stata associata ad aumento di stroke e mortalità per cause cardiache, come scompenso, aritmie, ipertensione e coronaropatie (Kasai, JACC 57, 2; 2011) (Bradley, Lancet, 373, 82; 2009) (Ghamande, Current Therapy 2010). Utile l’esame Polisonnografico che consiste nella registrazione, durante la notte, dell’attività cerebrale, respiratoria e cardiaca (Powell, 340, 1918; 2010). Viene distinta in lieve (5-15 eventi/h), moderata (1530/h), grave (> 30/h) (Rosenthal, Current Therapy 2009) (JACC 41, 1429;2003). Aspetti Clinici 39.20.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=314 NHS http://com4pub.com/qr/?id=315

Terapia

Casi lievi Riduzione del peso negli obesi, è il più importante fattore di rischio modificabile (Bradley, Lancet, 373, 82; 2009) (Ghamande, Current Therapy 2010).  Posizione laterale e con testata del letto elevata di 30°. Per evitare la posizione supina può risultare utile una pallina da tennis o un calzino fissato al pigiama in sede interscapolare.  Sospensione del fumo.  Evitare privazioni del sonno.  Evitare pasti abbondanti, alcool, antidolorifici e sedativi almeno la sera.  Umidificare l’ambiente.  Adenotonsillectomia nei bambini (Powell, 340, 1918; 2010). 

Casi moderati Se vi sono associati fattori di rischio quali ipertensione, insulino resistenza e depressione:  Quanto suggerito sopra per i casi lievi.  La terapia farmacologica non è efficace a eccezione del trattamento di un concomitante ipotiroidismo e forse di uno stato depressivo.  Terapia delle riniti associate.  Spesso è utile, in particolare nei cardiopatici, una pressione positiva endobronchiale di 5-15 cm di H2O (CPAP) mediante cannula nasale (vedi cap 36 par 2) (Ghamande, Current Terapy 2010). Attenua l’apnea notturna, migliora l’ossigenazione notturna, riduce l’ipertensione, au-

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menta la frazione di eiezione, riduce i livelli di Noradrenalina ma non modifica la sopravvivenza (Hampton, JAMA 299, 2841; 2008) indicato specialmente nei casi con sonnolenza diurna (Bradley, Lancet, 373, 82; 2009). La pressione critica alla quale il faringe collassa è individuale, va quindi personalizzata. Risulta efficace in oltre il 70% dei casi e nella maggioranza dei casi rappresenta la terapia più efficace, anche se poco tollerata, effetti positivi già dopo 3-7 gg (Boehlecke, Current Therapy 2006).  Talvolta utile un sistema per modificare lo spazio retrolinguale o il retropalato (MAD) (Mandibular Advancement Device) che determina un’avanzamento della mandibola. I successi sono variabili, è meno efficace ma più tollerato della CPAP, viene impiegata solo se questa fallisce (Ghamande, Current Terapy 2010)). Richiede una dentatura adeguata e l’uso cronico può modificare l’occlusione dentale (Rosenthal, Current Therapy 2009).  L’applicazione di un Pace-Maker può risultare utile in casi selezionati (Gottlieb, NEJM 353, 2604; 2005). Casi gravi  La terapia chirurgica viene limitata ai casi più gravi e in caso di fallimento della CPAP e del MAD (Ghamande, Current Terapy 2010). Può comprendere: settoplastica nasale o tonsillectomia o ugulopalatofaringoplastica che, grazie alla rimozione dell’ugula e la resezione del tessuto molle faringeo in eccesso, amplia lo spazio orofaringeo (Jacob, The Wash. Manual of Surg. 2005). L’efficacia è moderata e solo nel 50% dei casi (Boehlecke, Current Therapy 2006). È più efficace nel ridurre il russare che negli episodi di apnea (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Può essere eseguita, con il Laser, nel paziente ambulatoriale (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sembrano utili anche gli impianti palatali inseriti per via chirurgica (The Med. Letter 1282; 2008). In casi selezionati si ricorre alla tracheostomia.  In caso di Narcolessia e sonnolenza: Modafinil Provigil vedi cap 85 par 17.

STIPSI E DIARREA

Si tratta di sintomi non di malattie. Prima di ogni trattamento andranno ricercate e, quando possibile, rimosse le cause. Alla base dei disturbi intestinali possono esserci malattie organiche ma anche problemi psicologici. Schema di trattamento cronico:  Ricerca ed eventuale rimozione delle cause, es alterazioni elettrolitiche, farmaci, endocrinopatie, patologie intestinali.  Psicoterapia: in alcune forme può risolvere la situazione o essere di aiuto.  Dieta: andranno evitati tutti i cibi mal tollerati (es: il latte). La crusca (estratto totale di grano) può spesso da sola risolvere il problema, normalizzando l’alvo, sia esso tendenzialmente stitico o diarroico.  Vita igienica: l’attività fisica e lo svuotamento dell’alvo ad ore costanti (ad esempio dopo colazione per sfruttare il riflesso gastrocolico) possono essere utili nella stipsi (Covelli, Current Therapy 2006).  Ricerca ed eventuale trattamento di patologie: Ipotiroidismo, Diabete mellito, Ipocalcemia, Insufficienza renale cronica, Sclerosi multipla, Ictus, Sclerosi sistemica progressiva, distrofie muscolari, Amiloidosi, dermatomiositi ecc (Covelli, Current Therapy 2006).

1. STIPSI  Per approfondire Bardisa-Ezcurra, BMJ 340, 2585; 2010 Auth, BMJ 345; e7309; 2012

Oltre gli schemi terapeutici sopra riportati ricordo:

1) Evitare i farmaci che la determinano: Morfina, anticolinergici, triciclici, antipsicotici, FANS, aminoglicosidi, antagonisti della Serotonina, Verapamil, Amantadina, Furosemide, Clorpromazina, antistaminici (Covelli, Current Therapy 2005). 2) Stile di vita e Attività fisica Un esercizio fisico regolare 3-5 volte/sett aiuta a regolarizzare le funzioni intestinali. Evitare di posporre le defecazioni (Heldon, Current Therapy 2010). 3) Dieta Una dieta ricca di cereali e verdure che, grazie all’abbondante contenuto di cellulosa non assorbita, stimola la peristalsi. È in genere il primo presidio (Hendon, Current Therapy 2010). Le fibre aumentano il transito intestinale e il volume fecale. Dose abituale 20-25 g/die associati a 1,5-2 litri di liquidi al giorno (Hendon, Current Therapy 2010). Utile la Crusca, 200 g contengono 26,7 g di fibre che aumentano del 150% il peso delle feci, del 55% la frequenza delle defecazioni e riducono del 50% il tempo di transito; 100 g di carote contengono 3,7 g di fibre e riducono il tempo di transito del 17%; 100 g di mele contengono 1,42 g di fibre e riducono il tempo di transito del 14%. 50 g di crusca hanno lo stesso contenuto in fibre di 700 g di carne bollita o 800 g di cavolo. Effetti collaterali: meteorismo e flatulenze che ne riducono la compliance. Talvolta possono essere utili le prugne (ricche di magnesio), le mele (ricche di sorbitolo), i fichi, l’olio di oliva (15 mL/die), i datteri, i pomodori e il loro

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40. Stipsi e diarrea

succo e un’abbondante ingestione di liquidi (6-8 bicchieri di acqua al dì oltre il normale). 3) Lassativi Tab. 40.1.1 Controindicazioni I lassativi sono indicati, per un tempo limitaai lassativi to, in pazienti con stipsi semplice (Hendon,  Stipsi cronica Current Therapy 2010). Ne esistono vari  Dolori addominali a tipi, con diverso meccanismo di azione. L’aumentato apporto di fibre associata a eziologia non diagnosticata un aumento dei liquidi introdotti rappre Occlusioni intestinali senta il trattamento più fisiologico (Bi Allergie shop, Current Therapy 2008). Il loro impiego andrebbe riservato a particolari condizioni che richiedono un immediato svuotamento es in preparazione a esami radiografici, endoscopici o chirurgici e non considerati parte del trattamento di una stipsi funzionale; un uso continuato può determinare delle coliti ipotoniche.

In base al meccanismo d’azione vengono distinti in varie classi:  Aumentano

il volume La crusca (che rappresenta il lassativo di prima scelta alle dosi di 15-40 g/die), l’agar o la metilcellulosa (non in commercio in Italia). Ispaghul, da impiegare nei casi che non tollerano la crusca: Fibrolax bust da associare a un’adeguata introduzione idrica per evitare occlusioni intestinali. Gomma Sterculia Normacol bust. Policarbofil Modula fibra sintetica resistente alla degradazione batterica (Lembo, NEJM 349, 1360; 2003). Macrogol senza elettroliti Onligol ha un azione formante massa utilizzabile anche nell’infanzia.  Emollienti Utili i clismi contenenti olio di arachidi. Docusonato e Sorbitolo Sorbiclis (clist) agisce anche come emolliente 100 mg/12h.  Osmotici Sono preferiti agli stimolanti nel primo approccio (Hendon, Current Therapy 2010). Richiamano acqua nel lume intestinale. Da 30 min a diversi giorni il tempo necessario perché facciano effetto (Hendon, Current Therapy 2010). Un uso eccessivo può causare disidratazione e in pazienti cardiopatici o nefropatici può risultare un eccesso di assorbimento di sodio, magnesio e fosfati con conseguente sbilancio elettrolitico (Hendon, Currrent Therapy 2010). Lattulosio Laevolac, Duphalac scir 15-30 mL/die 1-3 ml/kg/12h. Disaccaride (galattosio + fruttosio) non assorbibile, da impiegare se non si è ottenuto beneficio con la dieta e le fibre, anche se dà rapida assuefazione, ha un alto costo, provoca coliche gassose (Auth, BMJ 345, e7309; 2012), ma è sicuro in terapie croniche (Covelli, Current Therapy 2005). Lattitolo Portolac bust analogo al precedente. In alternativa può essere impiegato il Sorbitolo al 70%, più economico e di uguale efficacia (Wald, Current Therapy 2003). Macrogol con elettroliti Isocolan bust utile per preparazioni endoscopiche. Alcool polietilene PEG-3350 Miralax (non in commercio in Italia) gtt 17 g/ die per uso cronico e 68 g/die per uso acuto 0,26-0,84 g/kg/die per uso acuto e 1-1,5 g/kg/die per uso cronico (provoca meno flatulenze perché l’alcool è inerte e non viene idrolizzato dalla flora batterica intestinale (Covelli, Current Therapy 2005). Utilizzabile anche nei bambini in associazione con un lassativo stimolante (per esempio Bisacodil) o da solo (Auth, BMJ 345, e7309; 2012), alle dosi di 0,5-1,5 g/die (Bishop, Current Therapy 2008), dove è di prima scelta (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). Gli effetti collaterali includono dolore addominale (nel

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39%), diarrea continua (20%) o transitoria dopo adeguamento della posologia (10-15%), flatulenza e vomito (Auth, BMJ 345, e7309; 2012).  Lassativi salini: latte di magnesia 15-30 mL/12h adulti, 2-4 mL/die bambini (Bishop, Current Therapy 2008).  Irritanti o stimolanti Aumentano la mobilità e la secrezione idrica (Hendon, Currrent Therapy 2010). Sono di seconda scelta e solo per brevi periodi, una volta escluse cause organiche (Hendon, Currrent Therapy 2010). Vi è il rischio di dipendenza, squilibri elettrolitici e danni al plesso mioenterico (Hendon, Currrent Therapy 2010). Bisacodil: Dulcolax (cpr, supp), Verecolene (cpr), Confetto Falqui (cpr). Antrachinonici tra i quali la Senna Falquilax (cpr mast), Tisana Kelemata (gran, bust). Molti antrachinonici (a base di Aloe, Senna, Cascara) possono provocare melanosi colica e atonia colica che però è reversibile in 12 mesi e non dannosa (Lembo, NEJM 349, 1360; 2003). Le preparazioni a base di Aloe sono tra le più potenti e possono provocare coliche. Le supposte di glicerina agiscono come stimolanti a livello rettale per la modesta azione irritante del glicerolo, vanno inumidite con l’acqua prima dell’uso. Sodio picosolfato Euchessina (gtt, cpr), Guttalax (gtt, perle); Falquigut (gtt);  Altri Pursennid (Senna foglia conf), Tamarine (Senna foglie + Cassia) scir e marmellata. Per quelli a base di Fenolftaleina è bene ricordare di non esporsi al sole, se portatori di lesioni cutanee, anche se raramente, possono essere responsabili di reazioni tipo eritema multiforme, iperaldosteronismo e malassorbimento di Vit. D. 4) Miscellanea  Nei lattanti è sufficiente aggiungere un po’ di zucchero al latte, in altri casi 3-5 mL di olio ripetuti risolvono il quadro.  Tossina Botulinica A Botox. Promettente l’impiego nel muscolo pubo-rettale in caso di spasmo del pavimento pelvico (Lembo, NEJM 349, 1360; 2003).  Antagonisti dei recettori della Serotonina Tegaserod Zelmac (non in commercio in Italia) (vedi cap 47 par 9) (Lembo, NEJM 349, 1360; 2003).  Agonista guanilato ciclasi C Linaclotide Constella. Dose 145-290 mg/die; 30 min prima di colazione (The Med. Letter 1403; 2013). Approvata per la stipsi idiopatica cronica e sindrome dell’intestino irritabile con stipsi nei >18 aa (The Med. Letter 1403; 2013).  Prostaglandine Alcuni propongono, in casi gravi e selezionati, il Misoprostol Cytotec (vedi cap 41), 200 µg/6-12h o il Lubiprostone, Amitiza 8-24 µg/12h approvato anche dalla FDA per la stipsi da oppioidi (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1418; 2013), oppure la Prostaglandina E1, assorbita poco a livello intestinale che attiva i canali CIC2 epiteliale provocando una secrezione intestinale che si mantiene isotonica (Hendon, Current Therapy 2010). 5) Nelle stipsi croniche è sempre bene consultare un Chirurgo (per escludere lesioni organiche) come la malattia di Hirschsprung, malformazioni anali misconosciute o patologie occulte del midollo spinale (Auth, BMJ 345, e7309; 2012) e uno Psichiatra (per escludere l’esistenza di conflitti psicologici alla base della stipsi). Biofeedback di prima scelta nelle disfunzioni del pavimento pelvico (Jones, BMJ 342, 7099; 2011). Se la stipsi persiste nonostante appropriata terapia medica, è indicato lo svuotamento manuale (sotto anestesia generale e da parte di un chirurgo pediatrico in caso di bambini) (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). Nessun beneficio dalla dilatazione anale né dall’iniezione intrasfinterica di botulino o la miectomia dello sfintere interno (Auth, BMJ 345, e7309; 2012). In caso di stipsi da oppioidi usati per dolore neoplastico utile il Metilnaltrexone vedi cap 1 par 9.

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40. Stipsi e diarrea

2. DIARREA Può essere dovuta a varie cause: farmaci (ACE-inibitori, inibitori Tab. 40.2.1 Indicazioni protonici, Metformina, Antiacidi a al ricovero ospedaliero base di Mg), patologie intestinali, (Covelli, Current Therapy 2005) ma la causa più frequente è infet grave disidratazione con shock tiva (Oughton, Current Therapy  stato tossico 2014). È causa ogni anno di 1-2  cambiamenti neurologici milioni di morti in calo rispetto  sospetta patologia di pertinenza chirurgica ai 5 milioni del decennio passato (Oughton, Current Therapy  malnutrizione 2014). Negli USA ogni anno è causa di 900.000 ricoveri e 6.000 decessi (Thielman, NEJM 350, 38; 2004). Nel 90% dei casi è autolimitante e si risolve entro 5 gg con la semplice reidratazione e antidiarroici. Importante è ricercare le cause che orienteranno la terapia.

TERAPIA

1. Terapia dietetica 2. Terapia reidratante 3. Terapia antinfettiva. Il riposo a letto e al caldo riduce, talvolta nettamente, la sintomatologia.

1. Terapia dietetica

Di fondamentale importanza nelle intolleranze alimentari e nelle diarree da errori alimentari. Sarà diversa se: A) prima dello svezzamento, B) dopo lo svezzamento, C) in bambini più grandi e adulti. A) Prima dello svezzamento. In 1a giornata, sospendere l’allattamento e sostituire latti anti-diarrea o Diosmectite Diosmectal. In 2a giornata, se l’alvo non è ancora normalizzato, si somministreranno pasti a base di integratori proteici e soluzioni glucosio-elettroliti. In 3a giornata, se l’alvo non è migliorato, si continuerà la dieta del secondo giorno, in caso contrario si riprenderà l’alimentazione lattea con «latticelli acidi» (a minor contenuto di lattosio e quasi privi di grassi) a basse concentrazioni e con aggiunta di adsorbenti, ispessenti, integratori proteici ed elettrolitici (vedi sopra). La concentrazione lattea verrà aumentata giornalmente. Se il bambino era allattato al seno verrà giornalmente aumentata la quantità di latte, visto che non può essere variata la concentrazione. B) Dopo lo svezzamento. In 1a giornata, sospendere completamente l’alimentazione e somministrare tè saccarinato con liofilizzato di carota e Dicodral. In 2a giornata, uno o due pasti saranno a base di crema di riso, brodo di carota e gli altri a base di tè. Dal 3° giorno, se l’alvo è migliorato, si reintroduce carne. Dal 4° giorno i biscotti; dal 5° l’olio; dal 6° il latte. C) Bambini più grandi e adulti. Per ridurre la severità della diarrea nei bambini, soprattutto nei Paesi in via di sviluppo, l’OMS consiglia di integrare la dieta per 10-14 gg con 20 mg di solfato di zinco per os se >6 mesi e 10 mg per quelli < 6 mesi (Chandran, Current Therapy 2006).

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40. Stipsi e diarrea Tab. 40.2.2

Cibi permessi

Cibi sconsigliati

Tè diluito, bibite non gassate e a temperatura ambiente Riso e crema di riso, semolino Carne di manzo e vitello Pesce Prosciutto magro, bresaola Formaggio non fermentato (ricotta, mozzarella, parmigiano) Grassi di condimento in piccola quantità Verdure inizialmente lessate, poi anche in piccola quantità (insalata, carote, spinaci, patate) Pane tostato, grissini

Caffè, alcolici, cacao Maiale, selvaggina Lardo, pancetta, salame

Legumi, cipolle Pane integrale o di segale

2. Terapia reidratante

Reidratazione per os Indipendentemente dall’agente eziologico è la cosa più importante (Oughton, Current Therapy 2014). È semplice e di scelta, quando attuabile, in ogni tipo di diarrea perché più fisiologica, più economica, più sicura e facilita la normalizzazione degli enzimi della mucosa. Se è presente vomito, le soluzioni potranno essere somministrate in piccole dosi ravvicinate (ad esempio nei bambini 1-2 cucchiaini ogni 10 min) e a temperatura relativamente fredda per non stimolare il vomito. Dosaggi minimi: < 6 mesi 150 mL/Kg/die tra 3-12 mesi 100 mL/Kg/die oltre 12 mesi 80 mL/Kg/die Sarebbe opportuno somministrare metà della dose nelle prime 8 ore. Esistono varie soluzioni, una è quella proposta dalla OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità): Tab. 40.2.3 Reidrax Oms Dicodral Milupa Ges 45

Glucosio

Bic.

Osmol

3,3% 2% 2% 2,9%

23 75 30 45

8,5 20 20 25

20,5 65 40 45

— 10 10 25

236 245 211 300

Le concentrazioni degli elettroliti sono espresse in mEq/L. La concentrazione ideale del glucosio è al 2% (110 mmol/L) ed è preferibile rispetto a quelle più alte impiegate in passato, perché favorisce il riassorbimento del sodio e dell’acqua ed è più gradita ai pazienti; concentrazioni eccessive (> 3%) possono determinare una disidratazione ipertonica. Importante è il rapporto in mmol tra glucosio e sodio che deve essere uguale a 2. Le concentrazioni della soluzione dell’OMS sono cambiate recentemente con riduzione del Sodio da 90 a 75, del Bicarbonato da 30 a 10 e dell’osmolarità da 331 a 245 (Oughton, Current Therapy 2014). È comunque più ricca di sodio perché ideata per le diarree ipersecretive dei Paesi in via di sviluppo. Nei Paesi industrializzati la diarrea è per lo più di tipo osmotico e richiede minori quantità di sodio, pari a 30-50 mEq/L. La concentrazione del K deve essere circa 20 mEq/L. Nel caso la soluzione sia preparata a domicilio: aggiungere a un litro di acqua 4 cucchiai da minestra rasi di zucchero + 1 cucchiaino da caffè raso di sale da cucina + un succo di 2 arance o di un pompelmo o 2 banane + un cucchiaino di bicarbonato di sodio. Le bibite sportive spesso hanno

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40. Stipsi e diarrea

concentrazioni più alte di zuccheri e minori di elettroliti (Oughton, Current Therapy 2014). La sete e lo stato del paziente potranno essere una buona guida per la quantità di liquidi da somministrare. Soluzioni con polimeri, tipo riso, sono preferibili al glucosio, utili anche toast, patate, pesce bollito, yogurt, pollo e banane. Il 95% degli zuccheri e il 70% dei grassi ingeriti vengono assorbiti anche in corso di diarrea, quindi è utile continuare l’alimentazione per os. Reidratazione per via endovenosa Andrà applicata quando il vomito è incoercibile o c’è ileo o malassorbimento o stato di incoscienza o alterazioni elettrolitiche o si tratta di bambini che rifiutano la terapia. Nei bambini dove non è possibile la via ev si può usare la via intraossea (Oughton, Current Therapy 2014). 1a Fase: 0-3 ore Verrà somministrata una glucosata al 10% con 25 mEq/L di bicarbonato di sodio e 50 mEq/L di cloruro di sodio in quantità pari a 25 mL/Kg/h nei lattanti, 12 mL/Kg/h nei bambini e 4-8 mL/ Kg/h negli adulti. 2a Fase: 3a -6a ora Superata la fase dello shock, dalla 3a alla 6a ora si provvederà al reintegro delle perdite. Ai normali fabbisogni (vedi cap 24) occorrerà aggiungere una soluzione composta per due parti da glucosata al 10% e per un terzo da Ringer Lattato (Na: 130 mEq/L, K: 4 mEq/L, Cl: 109 mEq/L, Lattato: 28 mEq/L). La quantità di soluzione da somministrare sarà valutata caso per caso; nei bambini più piccoli è abitualmente di circa 60 mL/Kg/die per ogni 100 g di peso perduti. Durante tutta la reidratazione sarà bene seguire i valori degli elettroliti plasmatici e correggere eventuali alterazioni (vedi cap 22). 3a Fase: Mantenimento 1.700 mL/m2 /die di soluzioni glucosate al 5% con 30 mEq/L di Na, e 36 mEq/L di K. Durante la terapia idrica la dieta andrà sospesa e ripresa solo dopo 24-48h. Accortezza nell’evitare una dieta ipocalorica o un digiuno troppo prolungato. In 3-4 gg si deve tornare a una dieta normocalorica. Non c’è alcun motivo per eliminare dalla dieta alimenti contenenti lipidi o glutine. Il lattosio andrà evitato solo se alla reintroduzione del latte recidiva la diarrea, se il Clinitest delle feci è positivo e il test al lattosio è patologico. Nei bambini sotto 3-4 mesi con grave diarrea, c’è rischio di lesioni mucose intestinali con aumentata permeabilità al passaggio di macromolecole allergizzanti che andranno quindi evitate.

3. Terapia antinfettiva

Andranno ricercati eventuali germi responsabili (coprocoltura, ricerche ematologiche) e verrà praticata antibioticoterapia mirata. Per la trattazione delle singole malattie (vedi cap 59 e segg). Sotto vengono riportati i germi più frequentemente in causa e gli antibiotici più spesso efficaci. Molte gastroenteriti acute sono autolimitanti e non richiedono e non rispondono alla terapia antimicrobica. Il 75%, nei nostri climi, non sono batteriche. Le coproculture richiedono tempo e nel 50% dei casi sono negative. La Ciprofloxacina è di scelta negli adulti perché attiva sui tre germi più frequentemente in causa: salmonelle, shigelle e campylobacter ioide. La Levofloxacina ha il vantaggio della monosomministrazione/ die (Covelli, Current Therapy 2005). In caso di resistenza ai Chinolonici si potrà impiegare il Cotrimoxazolo o l’Eritromicina o l’Azitromicina.

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In caso di diarrea persistente > 14 gg considerare il Metronidazolo per l’eventualità di una giardiasi.

Protocollo di antibioticoterapia

(Gianakopoulos, Current Therapy 2005) (Thielman, NEJM 350, 38; 2004) vedi cap 59 par 5  Giardia: vedi cap 61 par 6  Shigelle: vedi cap 59 par 6  Entamoeba Histolytica: vedi cap  Colera: vedi cap 59 par 8 61 par 5.  Escherichia coli: l’incidenza è di 1,7 casi ogni 100.000 abitanti all’anno, negli USA 94.000 casi/anno. Ciprofloxacina 500 mg/12h per 5 gg o Levofloxacina 500 mg/6h o Cotrimoxazolo 960 mg/12h per 5 gg. In caso di E. coli enteroemorragico la terapia antimicrobica non è consigliata per il rischio di rilascio massivo di tossine con sindrome emolitico-uremica (Oughton, Current Therapy 2014) (Crawford, Current Therapy 2012).  Campylobacter ioide: rappresenta la causa batterica più frequente di diarrea da cibo, circa 2 milioni/ anno negli USA (Crawford, Current Therapy 2012). Rappresenta il 3-11% delle gastroenteriti (Crawford, Current Therapy 2012). È dovuta ad acque inquinate o a latte non pastorizzato (Bardhan, Current Therapy 2005). Senza trattamento è abitualmente autolimitante; si ha guarigione in 7 gg ma con il 20% di recidive. Nel caso di semplice gastroenterite nessuna terapia, altrimenti di 1a scelta Chinolonici di terza generazione, Azitromicina 500 mg/6h per 3 gg (Crawford, Current Therapy 2012). 2a scelta Eritromicina 30-50 mg/Kg/die (adulti 250 mg/6h) per 5 gg per os.  Candida Nistatina 100.000-400.000 U.I. 4 volte/die.  Yersinosi: è dovuta a latte non pastorizzato o a carne di maiale non cotta (Gianakopoulos, Current Therapy 2005). Negli USA se ne verificano 87.000 casi all’anno (Bardhan, Current Therapy 2005). La sola diarrea non richiede abitualmente trattamento. 1a scelta: Ciprofloxacina 500 mg/ 12h per 5 gg, 2a scelta: Ceftriaxone 2gr ev/die per 5 gg.  Cryptosporidium parvum: l’incidenza è di 1,4 casi ogni 100.000 abitanti all’anno (Thielman, NEJM 350, 38; 2004). Rappresenta, nei Paesi sviluppati, la causa più frequente di diarrea da parassiti nei bambini (Pietzak, Current Therapy 2003). Terapia, negli immunodepressi e recidive, supportiva associata ad Azitromicina.  Clostridium difficile e Colite da antibiotici: vedi par 5.  Enterobacter Sakazakii causa meningite e enterocolite necrotizzante nei neonati con una mortalità del 40%-80%. I sopravvissuti sviluppano spesso idrocefalo, paralisi e defict neurologici. L’origine del batterio non è conosciuta. Utili Penicilline come Carbenicillina, Piperacillina e Ticarcillina (vedi cap 19 par 6).  Stafilococco aureus, sintomi in 2-6h non causati dal batterio direttamente ma dalla liberazione delle tossine preformate in cibi avariati o mal conservati. Autolimitante in 2 gg. Antibiotici non utili perché la causa sono le tossine preformate. Solo terapia di supporto (Crawford, Current Therapy 2012).  Salmonella:

4. Terapia sintomatica e collaterale

I sintomatici possono essere pericolosi, perché bloccano la motilità intestinale senza rimuovere le cause e possono quindi prolungare la durata dell’infezione. Sono sconsigliati nei bambini sotto 5 anni. Vanno impiegati solo se c’è specifica indicazione e vanno sospesi se dopo 48h non c’è stato miglioramento. 1) Antimotilità  Loperamide Imodium cps 2 mg; cpr eff 2 mg.

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Da limitare ai pazienti senza febbre. Controindicazioni: colite da antibiotici o presenza nelle feci di sangue e/o muco (Oughton, Current Therapy 2014). Antidiarroico di sintesi di 1a scelta (specie nei bambini > 4 anni o in caso di malattie mentali o prostatici) per la sua azione pronta e duratura, per la mancanza di effetti morfino-simili a livello del SNC dato che non attraversa la barriera emato-encefalica (Thielman, NEJM 350, 38; 2004). Non necessita di associazione con Atropina come il Difenossilato. Dotato anche di effetto antisecretorio e di aumento del tono sfinterico. Dose: 4 mg seguiti da 2 mg/6h o per ogni scarica fino ad un massimo di 16 mg (Bardhan, Current Therapy 2005), dosaggio bambini: 0,4-0,8 mg/Kg/die. Effetti collaterali (più rari che con il defenossilato): nausea, dolori addominali, secchezza delle fauci, sonnolenza, eruzioni cutanee e orticaria. Da sospendere se i sintomi non migliorano o peggiorano in 48h (Chary, Current Therapy 2010).  Racecadotril Tiorfix, inibitore sintetico dell’encefaliasi, proposto per le diarree in età pediatrica (Oughton, Current Therapy 2014). Difenossilato Reasec (non più in commercio in Italia) a base di oppio cpr 2,5 mg + 0,025 mg di Atropina. Pericolo di stati confusionali, allucinazioni, tremori, effetti atropinici. Sconsigliato < 2 anni. Meno efficace e tollerato del precedente. Può provocare megacolon tossico (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Controindicato negli epatopatici e in pazienti in trattamento con sedativi o IMAO e prostatici. 

2) Antisecretivi. Sicuro è il Bismuto subsalicilico (galenico) 2 cpr o 1 cucchiaino/6-8h (Bardhan, Current Therapy 2005) che diminuisce le secrezioni e il volume fecale, ma ha soltanto un effetto lieve. Controindicazioni: allergia all’Aspirina, insufficienza renale, gotta, terapia dicumarolica o ipoglicemizzante orale o alti dosaggi di Aspirina. 3) Streptomagna cpr, scir (miscela di pectina e caolino) non riduce i crampi, né i dolori addominali né il numero di scariche. È un trattamento delle feci, non del paziente, e non è efficace. 4) Somministrazione di ceppi di germi vivi antibiotico-resistenti, Codex, Enterogermina, Bioflorin. Sembrano utili nella prevenzione e in corso di terapia antibiotica (Oughton, Current Therapy 2014). 5) Disinfettanti intestinali tipo Diiodoidrossichinolina e Iodocloroidrossichinolina (Mexaform, Enterovioformio, Reasec plus) sono stati ritirati dal commercio per danni al sistema nervoso e visivo, soprattutto in trattamenti prolungati oltre la settimana. L’impiego è limitato all’amebiasi intestinale. 6) Terapia specifica. Nella diarrea diabetica può risultare utile la Clonidina in patch (vedi cap 85 par 1) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nella diarrea da sali biliari utile la Colestiramina (vedi cap 69). Nella diarrea da vipoma e cancroide o AIDS utile l’Octreotide 50- 250 γ/8h (vedi cap 45 par 2) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Quando dovuta a farmaci, se possibile, sospenderli (Bardhan, Current Therapy 2005). Nel caso fossero dovuti ad antivirali, la FDA ha approvato il Crofelemer Fulyzaq, un inibitore del canale del cloro derivato dalla linfa rossa della pianta Croton Lechleri (The Med. Letter

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1421; 2013). Dose: 125 mg/12h per os (The Med. Letter 1421; 2013). L’assorbimento intestinale è minimo (The Med. Letter 1421; 2013). Nel caso di donne affette da colon irritabile può risultare utile l’Alosetron, antagonista della serotonina, che rallenta il transito colico e la secrezione digiunale e aumenta la distensibilità colica. Dosaggio: 1 mg 2 volte/die (vedi cap 47 par 9).

DIARREA DEL BAMBINO

 Per approfondire Khanna, BMJ 338, 1350; 2009 I Rotavirus (gruppo A e C per il 90-95%) rappresentano la causa più frequente di diarrea nei bambini < 5 anni durante la stagione invernale (Bardhan, Current Therapy 2005) con 87.000 ricoveri/anno in Europa. È di solito autolimitante e richiede abitualmente solo reidratazione e terapia sintomatica. L’allattamento al seno non deve essere sospeso (Khanna, BMJ 338, 1350; 2009). Nei casi più seri soluzioni reidratanti, antibiotici solamente se la diagnosi batterica è fortemente sospetta, evitare farmaci antidiarroici (Khanna, BMJ 338, 1350; 2009). Per i vaccini vedi cap 18 par 2. Utili le immunoglobuline (Pietzak, Current Therapy 2003). I bambini non dovrebbero rientrare a scuola prima di 48h dall’ultimo episodio e non dovrebbero andare in piscina per almeno 2 settimane (Khanna, BMJ 338, 1350; 2009). Norovirus conosciuto anche come Norwalk-Like virus, rappresenta il 5% delle diarree del bambino nei Paesi sviluppati (Bardhan, Current Therapy 2005). Abitualmente è autolimitante. Può essere associato a sviste nell’igiene delle piscine (Chandran, Current Therapy 2006) o pozzi o piccoli sistemi idrici. Nel 2002 furono descritti molti casi nelle navi da crociera (Chandran, Current Therapy 2006). Ogni anno circa 23.000.000 casi (Spooner, Current Therapy 2006). Trasmissione: aerea, cibi (es molluschi) o acque contaminate o contatto con il vomito. Terapia: fluidi e terapia di supporto. Aspetti Clinici 40.2.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=326

3. DIARREA DEL VIAGGIATORE  Per approfondire Hill, BMJ 337, a1746; 2008 Consiglio: «Cook it, boil it, peel it or forget it» (Snider, Current Therapy 2009).

Profilassi

Ricordiamo che per parlare di diarrea ci vogliono ≥ 3 scariche/24h e che si parla di forme moderato-severe quando durano più di 3 gg e/o in presenza di febbre e/o feci sanguinolente (Snider, Current Therapy 2009). Non bere acqua del rubinetto né usare ghiaccio, eventualmente bollire per 3 min (Oughton, Current Therapy 2014). I trattamenti dell’acqua con iodio e cloro non sono efficaci contro Giardia e Cryptosporidium; i microfiltri tra 0,1-0,3 µm rimuovono batteri e protozoi ma non i virus (Snider, Current Therapy 2009). L’uso profilattico di antibiotici ha più svantaggi che vantaggi. È preferibile un’igiene scrupolosa e una tempestiva terapia antibiotica, efficace di solito in solo 24h e nell’80% anche una singola dose è sufficiente (Snider, Current Therapy 2009). La profilassi, che viene attuata solo nei periodi di esposizione e per non più

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di 3 settimane, viene riservata a pazienti selezionati (diabetici, cardiopatici, AIDS, malattie infiammatorie croniche intestinali, gastroresecati o in terapia antiulcerosa per la ridotta acidità gastrica, in terapie diuretiche con rischio di disidratazione, immunodepressi ecc) (Hill, BMJ 337, a1746; 2008) (Chary, Current Therapy 2010). Abitualmente viene iniziata il giorno prima della partenza fino a 2 gg dopo il ritorno (Bardhan, Current Therapy 2005). Vengono impiegati i Fluorochinoloni: Ciprofloxacina 500 mg/die o Norfloxacina 400 mg/ die o Levofloxacina 500 mg /die oppure la Rifaximina e sono efficaci nell’80% dei casi (Chary, Current Therapy 2010); oppure il Bismuto subsalicilato 2 cps fino a 4 volte/die, ma è meno efficace (The Med. Letter 1291; 2008) e può colorare feci e lingua di nero, è controindicato se < 3 aa, in presenza di terapia con anticoagulanti o Doxiciclina o in caso di insufficienza renale (Chary, Current Therapy 2010). Gli agenti probiotici possono essere utili, anche se non tutti gli Autori concordano, dipende dal tipo di area e dal tipo di batteri usati (The Med. Letter 1267; 2007). Effetti collaterali: gonfiore addominale e flatulenza lieve, ma gravi infezioni negli immunosoppressi o in condizioni cliniche critiche (The Med. Letter 1267; 2007). Utili le vaccinazioni per i Rotavirus (vedi cap 18 par 2), per la Salmonella Typhi (vedi cap 59 par 5) ed Epatite A (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). Utile, anche se da riservare agli immunodepressi o a pazienti ad alto rischio, il vaccino per il colera una dose/sett per 2 sett (vedi cap 59 par 8) (Oughton, Current Therapy 2014).

Terapia

Oltre il 90% è autolimitante e dura 3-7 gg (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). Per la terapia sintomatica (vedi par 2). Nel 50-75% dei casi è dovuta a batteri, principalmente l’Escherichia coli enterotossica, ma anche Salmonelle, Shigelle, Campylobacter, nel 10% a parassiti come la Giardia, nel 20% a virus come il Norovirus e il Rotavirus (Hill, BMJ 337, a1746; 2008) (Oughton, Current Therapy 2014). La causa della diarrea nel 20-50% dei casi rimane di origine sconosciuta (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). Prima scelta è la Ciprofloxacina Ciproxin 500 mg/12h per 3-5 gg o, nei casi più lievi, solo 750 mg una tantum associabile (se non vi è febbre o dissenteria ematica) alla Loperamide 4 mg seguiti da 2 mg per ogni scarica, massimo 16 mg/die (Chary, Current Therapy 2010) (Fhogartaigh, BMJ 345, e7179; 2012). Alcuni preferiscono la Levofloxacina Levoxacin 500 mg/die per 3 gg perché richiede una sola somministrazione/die e dà meno problemi in caso di esposizione al sole. Utili anche i nuovi macrolidi, tipo Azitromicina Zitromax 1 g una tantum o 500 mg/die per 3 gg, bambini 10 mg/Kg/die, e Claritromicina Klacid, che hanno una lunga emivita. Azitromicina, specialmente in aree con Campylobacter fluorochinolone-resistente, come la Thailandia, nelle donne gravide, bambini e pazienti che non hanno risposto entro 48h ai fluorochinoloni (The Med. Letter 1291, 2008) (Fhogartaigh, BMJ 345, e7179; 2012). Impiegabile > 12 aa o nei > 2 aa in Italia anche la Rifaximina Normix, alle dosi di 400-600 mg/die (vedi cap 19 par 9) (The Med. Letter 1291, 2008); non dovrebbe essere utilizzata in gravidanza, in infezioni con febbre o sangue nelle feci, né in quelle causate da Campylobacter jejuni (The Med. Letter 1291, 2008). I dati sui probiotici non sono ancora sufficienti per consigliarli di routine (Hill, BMJ 337, a1746; 2008). In alcuni casi può essere utile uno studio delle feci al rientro per escludere uova o parassiti (Hill, BMJ 337, a1746; 2008).

40. Stipsi e diarrea

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4. DIARREA DA INGESTIONE DI PESCE Utile il sito Internet: www.foodsafety.ufl.edu. Rappresenta l’intossicazione alimentare non batterica più frequente negli USA (Brown, Current Therapy 2005). La maggior parte sono autolimitanti e richiedono, se non vi sono patologie associate, solo terapia sintomatica (Brown, Current Therapy 2005). Ma in certi casi possono provocare problemi cardiaci, polmonari e neurologici anche mortali (Brown, Current Therapy 2005). Vedi anche avvelenamenti da ingestione di pesce (cap 90 par 19).

5. DIARREA O COLITE DA ANTIBIOTICI  Per approfondire The Med. Letter 1358; 2011 Shannon-Lowe, BMJ 340, 1296; 2010 Molti antibiotici possono portare colite, anche se somministrati per via parenterale (Clindamicina, Lincomicina, Ampicillina, Cefalosporine, Penicillina, Tetracicline, Streptomicina, Cloramfenicolo, Eritromicina e Cotrimoxazolo). Un’attenta prescrizione può prevenirla. Aspetti Clinici 40.5.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=327

Terapia: Sospendere la terapia antibiotica e se la diarrea non migliora somministrare come prima scelta, perché più economico e con minore resistenza all’enterococco, il Metronidazolo Flagyl alle dosi di 500 mg/8h per 10 gg (The Med. Letter 1373; 2011) (Shannon-Lowe, BMJ 340, 1296; 2010). Nei casi più gravi si potrà impiegare anche ev alle dosi di 500-750 mg/6h. In alternativa, con uguale efficacia (90-97% dei casi), la Vancomicina Levovanox cpr 250 mg 125 mg/8h per 10 gg (per ev non è efficace) (The Med. Letter 1373; 2011) (Shannon-Lowe, BMJ 340, 1296; 2010). Il farmaco agirebbe sul Clostridium difficile e perfrigens che producono una tossina responsabile della colite. Il trattamento non presenta effetti collaterali dato che il farmaco per os non viene assorbito che in minima parte. È di prima scelta in gravidanza, bambini, pazienti più gravi e nei casi resistenti o allergici al Metronidazolo (The Med. Letter 1373; 2011) (ShannonLowe, BMJ 340, 1296; 2010). Approvata dalla FDA, nei >18 aa, la Fidaxomicina Dificid alla dose di 200 mg/12h che viene assorbita solo in minima parte dopo la somministrazione orale e risulta efficace quanto la Vancomicina (The Med. Letter 1373; 2011). Utile la Rifaximina Normix (vedi cap 19 par 6) (The Med. Letter 1358; 2011). La febbre abitualmente scompare in 24-48h e la diarrea in 5-7 gg. Nel 20% dei casi si hanno recidive entro 1-2 settimane da trattare per 4-6 settimane.  L’impiego di probiotici è dibattuto ma i dati sulla loro sicurezza ed efficacia non sono sufficienti a raccomandarli (The Med. Letter 1358; 2011).  Altre opzioni: Immunoglobuline endovena probabilmente perché bloccano le tossine del Clostridium difficile (The Med. Letter 1358; 2011).  In pazienti con malattia grave o fulminante refrattari a ogni terapia una colectomia può essere un’opzione (The Med. Letter 1358; 2011).

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40. Stipsi e diarrea

6. COLICA INFANTILE  Per approfondire BMJ 347; f4102; 2013

Eziologia non nota, si ipotizza sia legata a un’alterata motilità intestinale o inadeguata flora batterica intestinale con prevalenza di batteri coliformi invece di lattobacilli (BMJ 347; f4102; 2013). Definita come pianto parossistico incontrollabile negli infanti di età < 3 aa in apparente stato di buona salute, della durata di 3h/die in più di 3 giorni a settimana e per più di 3 settimane (BMJ 347; f4102; 2013). Data la carenza di studi e di una chiara definizione di malattia, vi sono poche raccomandazioni pratiche per la gestione della colica infantile:  modificazioni comportamentali.  modificazioni dietetiche nel sospetto di allergia alle proteine del latte vaccino, utilizzo di preparazioni ipoallargeniche (con formule idrolizzate), formulazioni a ricco contenuto di fibre, formulazioni a base di soia;  terapia a base di lattasi, somministrando gocce di galattosidasi nel latte;  terapia farmacologica: in corso di studio anticolinergici come Diciclomine idrocloride e Cimetopium bromide (entrambi non approvati per l’uso infantile). Simeticone non efficace;  terapie complementari: prodotti di erboristeria come estratto di finocchio di solito in tisane, probiotici, massaggi, trattamento chiropratico, agopuntura. Le fasciature comportano un elevato rischio di displasia dell’anca, ipertermia o morte improvvisa neonatale.

ULCERA PEPTICA

 Per approfondire Malfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009

È noto come l’ulcera duodenale sia la conseguenza di molteplici fattori di rischio che possono ridurre le difese della mucosa: Aspirina e altri antinfiammatori, fumo, presenza del batterio Helicobacter pylori nell’antro gastrico ecc. Quasi tutte (90%) le ulcere peptiche duodenali e la maggioranza (75%) delle gastriche non provocate da farmaci sono conseguenti a un’infezione da Helicobacter (Meyers, The Wash. Manual of Surg. 2005); anche se solo il 40% dei soggetti infetti da Helicobacter sviluppa sintomi. I FANS e l’Helicobacter ne aumentano di 20 volte l’incidenza (Kethu, Current Therapy 2010). Un parametro per valutare l’efficacia di una terapia è la scomparsa o l’attenuazione del dolore ma resta di fondamentale importanza la gastroscopia. Aspetti Clinici 41.0.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=328

1. IGIENE DI VITA

È indubbia l’interdipendenza tra stress psichici e ulcera peptica. Utile, quindi, l’aiuto della famiglia, dell’ambiente di lavoro, del medico curante ed eventualmente dello psichiatra. Astensione se possibile dai FANS, inclusa l’Aspirina a basse dosi, i β bloccanti, i cortisonici e le xantine (Malfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009). Nessuna particolare dieta si è mostrata utile (Margenthaler, The Wash. Manual of Surg. 2005) anche se dovrà essere completa, a base di cibi leggeri e facilmente digeribili. Una dieta lattea non è utile e può determinare un’ipersecrezione. Quattro pasti sostanziosi, ma non copiosi, sono preferibili a un frazionamento in pasti piccoli e frequenti che inducono una nociva prolungata ipersecrezione acida post-prandiale. Utile può risultare una dieta ricca di fibre alimentari, perché rallentano lo svuotamento gastrico e determinano una migliore neutralizzazione dell’acidità. Dovranno essere evitati, specialmente la sera, tutti quei cibi che provocano disturbi (ogni ulceroso sa cosa deve e non deve mangiare, è lo stomaco che lo dice). Fumo, alcool, tè, alcuni soft drink/sodas e caffè (anche decaffeinato) andrebbero eliminati. Il fumo ne raddoppia l’incidenza e l’astensione migliora nettamente i risultati ottenuti con la terapia medica (Margenthaler, The Wash. Manual of Surg. 2005).

2. TERAPIA FARMACOLOGICA

a) Eradicazione dell’Helicobacter pylori

 Per approfondire McColl NEJM 362, 1597; 2010

L’eradicazione dell’Helicobacter, quando presente, è fondamentale (Kethu, Current Therapy 2010). C’è chi raccomanda un test di routine nei pazienti che devono iniziare una terapia con FANS a lungo termine (The Med. Letter 1332; 2010).

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41. Ulcera peptica

Esistono vari schemi di associazione, dosaggio e durata del trattamento. Ancora non è del tutto confermato che l’eradicazione possa ridurre lo sviluppo del carcinoma dello stomaco è comunque consigliato in pazienti a rischio, come i parenti di primo grado di persone affette da tumore (Fuccio, BMJ 337, a1454, 2008). Approcci terapeutici integrati con antisecretivi e antibiotici aumentano la percentuale di guarigione e diminuiscono la frequenza di recidive. I trattamenti standard sono a 3 farmaci: inibitore della pompa protonica /12h + Amoxicillina 1 g/12 h + Claritromicina 500 mg/12h o come seconda scelta Metronidazolo 500 mg/12h, o Tinidazolo al posto della Claritromicina (McColl, NEJM 362, 1597; 2010). In caso di resistenza alla Claritromicina utile il trattamento a 4 farmaci: inibitore della pompa protonica/12h + Metronidazolo 250 mg/6 h + Tetracicline 500 mg/6h + Bismuto subcitrato 120 mg/6h (McColl, NEJM 362, 1597; 2010). Entrambi gli schemi per 7, 10 o 14 gg (McColl, NEJM 362, 1597; 2010). Secondo alcuni anche un trattamento di una sola settimana con i 3 farmaci sarebbe in grado di eradicare l’Helicobacter nel 90% dei casi; trattamenti più prolungati sarebbero necessari solo in caso di emorragia o ulcera perforata. Terza scelta lo schema con inibitore della pompa protonica/12h + Amoxicillina 1 g/12h + Levofloxacina 500 mg/12h per 10 gg o Rifabutina 150 mg/12h (McColl, NEJM 362, 1597; 2010). I diversi inibitori della pompa protonica sono equivalenti quando usati nella tripla terapia ma il doppio dosaggio è più efficace della singola dose. Nella pratica clinica i test di suscettibilità antimicrobica hanno un ruolo limitato. Il trattamento dell’H. pylori non solo aumenta la percentuale di guarigioni ma riduce anche la percentuale di recidive del 20% (Kethu, Current Therapy 2010). Se si sospende la terapia antisecretiva senza aver eradicato l’H. pylori la percentuale di recidive è del 35% dopo 6 mesi e dell’80% a un anno. Negli USA il 50% è divenuto resistente al Metronidazolo, il 7% alla Claritromicina mentre non sono segnalate resistenze all’Amoxicillina (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’eradicazione dovrebbe essere confermata con il breath test all’urea, almeno 4 sett dopo la fine del trattamento o il test dell’antigene fecale (McColl, NEJM 362, 1597; 2010). Il grado di reinfezione è basso e quindi un controllo sistematico non è necessario e i membri della famiglia non sono da considerare un reservoir (Fuccio, BMJ 337, a1454; 2008). b) Inibitori della pompa protonica Sono diventati i farmaci di scelta (The Med. Letter 1332; 2010). Inibiscono il 90% della secrezione gastrica nelle 24h contro il 65% degli antistaminici (Kethu, Current Therapy 2010). Meccanismo di azione: bloccano permanentemente la pompa protonica degli idrogenioni (H+) delle cellule parietali gastriche. La ristorazione della secrezione gastrica richiede la sintesi di nuove pompe che hanno un’emivita di 18h. Sono i farmaci antiulcera che tolgono più rapidamente i dolori e che hanno la più alta percentuale (90%) di guarigioni dopo 4 settimane delle ulcere duodenali e dopo 8 settimane delle ulcere gastriche (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sarebbero dotati anche di azione antimicrobica verso l’H. pylori. Determinano rebound ipersecretivo alla sospensione

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solo in caso di sospensioni brusche. Sono più efficaci degli antistaminici e delle prostaglandine anche sulle ulcere da antiflogistici (Kethu, Current Therapy 2010). Effetti collaterali (1-5% dei casi): diarrea, nausea, ipomagnesiemia, flatulenze, meteorismo, dolori addominali, stipsi e più raramente cefalea, secchezza delle fauci, alopecia, aumento del rischio di fratture, vertigini, insonnia, parestesie, aumento degli enzimi epatici ed eccezionalmente ginecomastia, leucopenia e trombocitopenia. Descritte reazioni da ipersensibilità (rash, orticaria, angioedema, broncospasmo, prurito), sindromi di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, fotosensibilità, erezioni notturne dolorose, miopatie subacute, depressione e nefriti interstiziali. Non sono noti gli effetti a lungo termine, anche se trattamenti per oltre 15 anni non hanno mostrato tossicità tranne una riduzione dell’assorbimento della vitamina B12 e del ferro, di incerto significato, specie per trattamenti di oltre 5 anni (Yuan, Current Therapy 2005). Il fumo ne riduce l’efficacia. Vengono abitualmente somministrati una volta/die 30-60 min prima di colazione per 4 sett (Kethu, Current Therapy 2010). Al momento terapie con alte dosi non sembrano migliori delle dosi standard (Malfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009). Possono interferire con il Clopidogrel (vedi cap 10 par 4) (Malfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009) (The Med. Letter 1306; 2009). In pazienti ad alto rischio di ulcera quando possibile è meglio scegliere, tra i FANS, gli inibitori delle Cox2, tenendo presente l’esposizione a un maggiore rischio cardiovascolare (Malfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009).  Omeprazolo Omeprazen cps 20 mg. Dose 20-40 mg/die (The Med. Letter

1308; 2009). Interferisce con il metabolismo del CYP450 e con il metabolismo della Fenitoina, Digitale, Diazepam e Warfarin (vedi cap 91 par 12). Disponibile una formulazione in polvere a rilascio immediato Zegerid 20-40 mg (non in commercio in Italia) per la profilassi del sanguinamento gastroduodenale. È utile nei pazienti non in grado di deglutire o con sondino naso-gastrico (The Med. Letter 1206; 2005).  Lansoprazolo Limpidex cps 15-30 mg. Analogo al precedente. Dose 15-30 mg/die (The Med. Letter 1308; 2009).  Pantoprazolo Pantorc cpr 20-40 mg f. ev 40 mg. Dose 20-40 mg/die. (The Med. Letter 1308; 2009) Forse presenta meno interferenze farmacologiche a parità di efficacia. Le compresse possono essere sbriciolate e somministrate tramite sondino posto in duodeno (The Med. Letter 1083; 2000).  Rabeprazolo Pariet cpr 10-20 mg. Non presenta vantaggi se non minori interferenze farmacologiche. Dose 20 mg/die (The Med. Letter 1308; 2009).  Esomeprazolo Nexium cps 20-40 mg, f ev 40 mg. È l’S-isomero dell’Omeprazolo (The Med. Letter 1159; 2003). Determinerebbe un miglior controllo dell’acidità nelle 24h (Johnson, Current Therapy 2003). Dose 20-40 mg/die (The Med. Letter 1308; 2009).  Dexlansoprazolo Kapidex cps 30-60 mg. (non in commercio in Italia) Dosaggio 30-60 mg/die formulazione a rilascio ritardato dell’R-enantiomero del Lansoprazolo con durata d’azione più lunga (The Med. Letter 1308; 2009).

c) Antistaminici H2 Farmaci efficaci e tollerabili. Legano i recettori antistaminici della parete gastrica riducendo l’AMP-ciclico intracellulare e la secrezione

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gastrica. L’efficacia dei vari prodotti è sovrapponibile ed è inferiore a quella degli inibitori della pompa. Il trattamento dura di solito 6 sett (Kethu, Current Therapy 2010). Permettono di ottenere guarigione nell’80% dopo 4 settimane e nell’85-90% dopo 8 settimane (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sono in genere preferiti per la prevenzione delle ulcere correlate ai FANS (The Med. Letter 1376; 2012). Nei casi non complicati un’unica somministrazione, la sera, ha la stessa efficacia di più somministrazioni di pari dosaggio. Somministrati assieme al cibo, l’assorbimento viene rallentato e l’effetto prolungato. Il fumo, specie alla sera, ne diminuisce l’efficacia e aumenta la percentuale di recidive durante il trattamento cronico. Un’improvvisa sospensione può causare ulcera duodenale, esofagea o gastrica. In caso di ulcere recidivanti o causate da FANS i dosaggi dei singoli antistaminici H2 andranno raddoppiati (Kethu, Current Therapy 2010). Per il mantenimento si impiegano dosaggi pari alla metà della fase acuta. L’impiego continuativo può portare a tolleranza e perdita di efficacia (The Med. Letter 1376; 2012) cosa che non si verifica con gli inibitori di pompa protonica. Oggi tale terapia è stata rimpiazzata dagli schemi di eradicazione dell’Helicobacter e la terapia cronica viene riservata solo ai casi con recidive frequenti. Indicazioni  Trattamento

a breve e lungo termine  Nella prevenzione delle ulcere dell’ulcera duodenale da stress, ad esempio dopo interven Sindrome di Zollinger-Ellison ti cardiochirurgici, ustioni (vedi fine capitolo)  Pancreatite acuta e cronica (vedi  Emorragia da ulcera peptica cap 46) (vedi paragrafo successivo)  Terapia cortisonica (vedi cap 13)  Esofagiti da reflusso  Anestesia: per la prevenzione (vedi cap 47 par 13) della sindrome di Mendelson

 Cimetidina È stato il primo ma oggi per gli effetti collaterali e le interferenze

farmacologiche è raramente impiegato (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio medio: 400 mg/12h o 800 mg in unica dose alla sera (Kethu, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: diarrea, stipsi, nausea, secchezza delle fauci, rash cutanei, crampi muscolari, prurito, ginecomastia, bradicardia, febbre, cefalea, depressione midollare, disfunzioni sessuali e impotenza per un’azione antiandrogena, nefrite interstiziale, aumento delle transaminasi e della creatininemia. Ad alti dosaggi (specialmente a seguito di terapia per via ev ed in pazienti nefropatici o anziani): stato confusionale, allucinazioni e altri disturbi del SNC. Interferisce con il metabolismo del CYP450, potenzia l’attività del Coumadin del 20% e di altri farmaci quali Diazepam, Fenitoina, Nifedipina, Aminofillina, Propranololo, Alcool, Ciclofosfamide, Xilocaina e Clordiazepossido (vedi cap 91 par 12).  Ranitidina Zantac, Ranidil cpr 75-100-150-300 mg scir 75 mg/5ml, f ev 50 mg. Si differenzia dalla Cimetidina perché non possiede il gruppo imidazolico dell’istamina. Dosaggio per os: 150 mg/12h o 300 mg la sera (Kethu, Current Therapy 2010). Rispetto alla Cimetidina l’emivita è più lunga, attraversa meno la barriera ematoliquorale, ha minore azione antiandrogena, non altera la concentrazione

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plasmatica della prolattina, non aumenta la creatininemia. L’effetto collaterale più comune è la cefalea, le vertigini, l’insonnia e la sonnolenza. È efficace quanto la Cimetidina ed è da preferire nei pazienti epatopatici, nefropatici o in terapia dicumarolica o con Difenilidantoina. Interferisce meno (1/10) con la funzione del CYP450 epatico, importante nella metabolizzazione di sostanze quali il Diazepam, Warfarin, Teofillina, Propranololo, Fenitoina e Alcool ma non tutti concordano (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005) (vedi cap 91 par 12). Secondo alcuni aumenterebbe l’effetto dei β bloccanti e della Nifedipina. L’associazione con il Paracetamolo può risultare epatotossica.  Famotidina cpr 20-40 mg, f ev 20 mg, essendo dotata di una lunga emivita, si impiega alle dosi di 20 mg/12h o 40 mg la sera (Kethu, Current Therapy 2010). L’efficacia, come già ricordato, è sovrapponibile a quella della Cimetidina e della Ranitidina. Trascurabili le interferenze endocrine o farmacologiche (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: (rari) diarrea, cefalea, astenia e più raramente stipsi, secchezza delle fauci, nausea e/o vomito, eruzioni cutanee, disturbi intestinali, distensione addominale e anoressia.  Nizatidina Nizax cpr 150-300 mg / f ev 100 mg. Simile al precedente. Dosaggio per os: 150 mg/12h o 300 mg/die (Kethu, Current Therapy 2010); per ev 100 mg in 15 min 2-3 volte/die. Trascurabili le interferenze farmacologiche (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Roxatidina Neoh 2 cpr 75-150 mg, simile al precedente. Dosaggio 150 mg/ die.

d) Antiacidi

Sono dei sintomatici del dolore, hanno lo scopo di mantenere il pH fra 3 e 5 nei periodi silenti sono del tutto inutili. Vengono somministrati lontano dai pasti in quanto il cibo tampona già da solo l’acidità. Si potranno somministrare 300 mL 1 ora prima e 3 ore dopo i pasti e al momento di coricarsi. La frequenza delle somministrazioni viene adeguata caso per caso. Oggi, data la presenza di farmaci più efficaci e più accettati dai pazienti, vengono impiegati più raramente, ma in gravidanza rimangono i farmaci di prima scelta (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Alcuni di questi farmaci favoriscono la diarrea (Idrossido di Mg), altri la stipsi (Idrossido di Al), per cui è bene associarli: come avviene nel Maalox. Non vi sono prove convincenti che possano prevenire l’ulcera peptica in pazienti in terapia con FANS o Aspirina (The Med. Letter 1332; 2010). Gli antiacidi possono ostacolare l’assorbimento di altri farmaci, quali ad esempio le Tetracicline, la Digitale, i Salicilati, il Domperidone e aumentano l’attività degli anticoagulanti. Il Bicarbonato di sodio ha un alto potere tampone ma, a differenza dei precedenti, viene assorbito e può provocare alcalosi, ipernatriemia e, se la terapia viene protratta a lungo, anche calcolosi renale. Il Carbonato di Calcio (galenico) ha anch’esso un alto potere tampone, ma il suo impiego è sconsigliabile perché il calcio viene assorbito con effetti negativi sulla secrezione gastrica, sia direttamente, sia perché stimola la liberazione di gastrina con «rebound» ipersecretivo; si può inoltre verificare un iperparatiroidismo con nefrocalcinosi e danni renali.

e) Antipepsinici

Sucralfato Antepsin cf 1 g, bust 2 g, scir 20%. Polisaccaride costituito da idrossido di Alluminio e Saccarosio. Simile all’Eparina ma sprovvisto di attività anticoagulante; riduce di un terzo

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l’attività pepsinica ma, soprattutto, forma uno strato protettivo sulla mucosa intestinale prevenendo l’azione digestiva della pepsina e dell’acido cloridrico. I risultati ottenuti sono paragonabili a quelli ottenuti con antistaminici. Effetti collaterali (rari): stipsi, nausea, secchezza delle fauci, cefalea, diarrea, rash cutanei e molto raramente sonnolenza, vertigini. Dosaggio: 1 g 1h prima dei 3 pasti principali e prima di coricarsi (Kethu, Current Therapy 2010) anche la somministrazione di 2 g/12h avrebbe la stessa efficacia di 4 somministrazioni. Le somministrazioni vanno fatte a stomaco vuoto e non vanno associati antiacidi o antistaminici altrimenti l’efficacia si riduce. I dicumarolici, la Digitale e la Fenitoina vanno somministrate a una distanza di almeno 2h. È un farmaco efficace e sicuro, utile nelle terapie croniche e nella prevenzione delle ulcere da stress (anche se meno efficace degli antistaminici H2 e degli inibitori della pompa). Dato che non viene assorbito è, assieme agli antiacidi, il farmaco di scelta in gravidanza. Il fatto che va somministrato 4 volte/die, che ha interferenze farmacologiche e provoca stipsi, soprattutto negli anziani, spiega la ridotta popolarità del farmaco.

f) Bismuto

Biskalammonio citrato DeNol cpr 120 mg. Può provocare una protezione meccanica attraverso una stratificazione diretta del composto sulla lesione, una probabile azione di chelazione della pepsina e aumento della produzione delle prostaglandine e anche un’azione antibatterica verso l’H. pylori, che eradica nel 30% dei casi (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il potere antiacido è trascurabile. Viene somministrato 4 volte al dì e ha un sapore sgradevole (ammoniacale). L’assorbimento è inferiore all’1%. Effetti collaterali: colorazione scura delle feci, annerimento della lingua e dei denti, nausea, vomito, acufeni, disturbi neurologici. Dose: 1 cpr 30 min prima dei pasti e 2h dopo cena. Utile in associazione a una terapia antibiotica (vedi sopra).

g) Prostaglandine

Misoprostol Cytotec cpr 200 γ (analogo alla PGE-1) (vedi cap 20), prostaglandina di sintesi, impiegata nella profilassi insieme agli inibitori di pompa e nel corso della terapia cronica agli antiflogistici in pazienti a rischio per età > 60 anni o in terapia cortisonica o dicumarolica associata o con storia di ulcera pregressa (Malfertheiner, Lancet 374, 1449; 2009). Non è di prima scelta per gli effetti collaterali: diarrea, crampi addominali, spotting, dismenorrea e per le somministrazioni frequenti (The Med. Letter 1332; 2010). Dosaggio: 200 γ/6h (Kethu, Current Therapy 2010). Dosaggi dimezzati sono più tollerati e di uguale efficacia. Controindicato in gravidanza, può provocare aborto (The Med. Letter 1332; 2010). È efficace solo nell’ulcera da antiflogistici con guarigione in 8 settimane nel 71% dei casi.

3. TERAPIA CHIRURGICA

Per l’ulcera gastrica vedi par 5. Vari sono gli interventi che vengono praticati: resezione gastrica (da limitare ai casi in cui non sono possibili altri tipi di intervento) e la vagotomia associata a piloroplastica o ad antrectomia. Viene riservata a: a) Complicanze:  occlusione  emorragia (vedi sotto)  perforazione  cancerizzazione (ulcera gastrica)  ulcera peptica recidiva dopo trattamento chirurgico

497

41. Ulcera peptica

b) Quando la sintomatologia non si risolve con una terapia medica ben condotta e limita l’attività del paziente per gran parte dell’anno, è il paziente stesso a decidere la necessità dell’intervento; questo si verifica in meno del 5% dei pazienti.

4. COMPLICANZE Il 10-20% dei pazienti presenta complicanze senza aver avvertito sintomi in precedenza (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005).

1. Sanguinamento Si verifica nel 20% dell’ulcera duodenale e nel 10% delle ulcere gastriche e rappresenta il 50% delle emorragie del tratto intestinale alto (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005) (vedi cap 47 par 19). I fattori di rischio sono rappresentati dalle coagulopatie, ventilazione meccanica, stress, antinfiammatori (Kethu, Current Therapy 2010). La terapia è uguale. L’80% si ferma spontaneamente, anche se si hanno recidive entro 2 gg nel 25% dei casi (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). La mortalità è del 6-10% (Kethu, Current Therapy 2010).  Riposo.  Controllo della pressione arteriosa, venosa e della quantità di urine.  Utile, specie nelle prime 24-48h, sia a scopo diagnostico che terapeutico, l’endoscopia che dimezza la necessità di trasfusioni e riduce del 75% le recidive (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Il suo impiego è particolarmente utile se vi è associata ipotensione, ematemesi, età > 60 anni o patologie associate (Meyers, The Wash. Manual of Surg. 2005). L’impiego di sclerosanti e adrenalina o la coagulazione del vaso risulta efficace nel 90% dei casi riducendo a meno del 10% la necessità di intervento chirurgico (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Terapia dello shock emorragico (vedi cap 28 par 1).  Antiemorragici (vedi cap 11). Il migliore è il sangue fresco o i suoi derivati. Possono essere impiegati degli antifibrinolitici, tipo l’Acido ε-amino caproico efficace alle dosi di 4 g/die e l’Acido tranexamico 1 g/4h. L’uso di coagulanti locali, tipo Topostasin (trombina) offre dei vantaggi molto relativi. Analogo discorso può essere fatto per i lavaggi dello stomaco con soluzione fisiologica contenente Noradrenalina o con acqua ossigenata diluita, introdotte tramite il sondino nasogastrico.  Inibitori della pompa protonica non hanno effetto sul sanguinamento in atto (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003); sono consigliati ad alte dosi o ev prima di effettuare un’endoscopia per sanguinamento; riducono le recidive (Gralnek, NEJM 359, 928; 2008).  Antistaminici non arrestano un’emorragia in atto e non sono in grado di ridurre, a differenza degli inibitori della pompa protonica, le recidive (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Proposto l’impiego della Somatostatina o analoghi, tipo Octreotide Sandostatina, che ha sostituito la Vasopressina (vedi cap 28 par 4, cap 45 par 2), 100 γ in bolo seguiti da 50-100 γ/h (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Forse efficaci, anche se non come nel sanguinamento da varici esofagee. Impiegate se l’endoscopia non è disponibile o non ha sortito effetto (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’infusione selettiva intrarteriosa di Vasopressina (vedi cap 45 par 2) non è utile.  L’Embolizzazione selettiva viene impiegata raramente.  Terapia chirurgica (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Da attuare se l’endoscopia ha fallito o non è disponibile (10% dei casi).

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41. Ulcera peptica

Tab. 41.4.1 Indicazioni al trattamento chirurgico  Shock

ipovolemico nonostante la trasfu-  Pazienti di oltre 60 anni con emorragia sione di 3 litri di sangue massiva  Sanguinamento superiore a 500 mL/8h  Fallimento dell’endoscopia  Sanguinamento lento ma che perdura più  Coesiste perforazione di 2-3 gg  Vaso visibile all’interno del cratere  Sanguinamento recidivo

2. Occlusione

Si verifica nel 2% dei casi (Kethu, Current Therapy 2010) e per lo più nelle ulcere duodenali:  Sondino naso-gastrico per almeno 48h. Un utile test consiste nell’iniettare 750 mL di soluzione salina tramite sondino e se dopo 30 min il ristagno è > 400 mL mantenere il sondino per 5-7 gg (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Terapia delle alterazioni idro-elettrolitiche (vedi cap 22).  Terapia delle alterazioni acido-base (vedi cap 23).  Un esame endoscopico entro 24-72h può risultare utile per la diagnosi.  Terapia chirurgica.

3. Perforazione e penetrazione

Si verificano con uguale frequenza (5-7%) nell’ulcera duodenale e gastrica (Kethu, Current Therapy 2010).  Terapia

chirurgica preferibilmente endoscopica associata a terapia medica.

4. Cancerizzazione

Si verifica nell’ulcera gastrica nello 0,5-1%. Terapia chirurgica e/o Terapia antiblastica.

5. ULCERA GASTRICA

Il trattamento è più difficile che per le duodenali, richiede terapie più lunghe e a dosaggi superiori. farmaci gastrolesivi tipo Aspirina e FANS. della pompa protonica e antibiotici.  Antistaminici H2: utili a breve termine (per 3 mesi) e in più somministrazioni quotidiane; scarsamente utili per la terapia cronica.  Sucralfato: risultati contraddittori.  Terapia chirurgica: • sospetto di lesione maligna; • aumento del diametro durante il trattamento; • non guarigione dopo 8-12 mesi (per ulcere di diametro < 2,5 cm) o 12-15 mesi (per ulcere di diametro > 2,5 cm) di terapia medica ben condotta; • complicanze.  Evitare

 Inibitori

6. DUMPING SINDROME

 Pasti piccoli e frequenti, ricchi di proteine e grassi, poveri di zuccheri e di

acqua. Evitare di bere prima di 30-60 min.  Evitare soluzioni ipertoniche (sia dolci che salate) e cibi troppo caldi o troppo freddi.  Il latte è spesso mal tollerato. Utili, invece, le fibre alimentari (es crusca) per rallentare lo svuotamento gastrico.  Consigliare la posizione sdraiata per 15 min dopo ogni pasto.

41. Ulcera peptica

499

 Anticolinergici: sono meno efficaci dei presidi sopracitati.  Ciproeptadina Periactin (vedi cap 14), 1 cps 1-2h prima dei pasti.

7. ZOLLINGER-ELLISON

Causa solo < 1% delle ulcere duodenali ed è causato da un gastrinoma ipersecernente gastrina di cui 2/3 sono maligni e il 25% fa parte di una MEN di tipo I (vedi cap 68 par 16) (Kethu, Current Therapy 2010)  Rimpiazzo idro-elettrolitico specie in caso di diarrea associata nel 60% dei casi (vedi cap 22).  Antistaminici H2 ad alte dosi (vedi sopra).  Gli inibitori della pompa protonica sono di scelta perché più efficaci (vedi sopra) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Terapia chirurgica se non ci sono metastasi o metastasi epatiche isolate o se la terapia medica risultasse inefficace. Sono tumori a lento accrescimento con una sopravvivenza dell’80% a 15 anni, se non ci sono metastasi, del 30% a 10 anni con metastasi epatiche (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005).

COLITE ULCEROSA

 Per approfondire Ford, BMJ 346, f432; 2013; The Med. Letter-TG 10, 7; 2013

La terapia va individualizzata per ogni paziente in base all’estensione, alla fase della malattia e alle manifestazioni extracoliche (Lichtenstein, Current Therapy 2006). Due soli sono i farmaci più impiegati da molti anni: la Salazopirina (con la sua parte attiva la Mesalazina o acido Aminosalicilico) e i Cortisonici, ma negli ultimi anni molti nuovi farmaci sono stati proposti. Tab. 42.0.1

Colite ulcerosa follow-up a 5 anni

Mortalità

Lieve (70%) Moderata (25%) Grave (5%)

Resezione

Remissione

Recidive

0% 0% 90% 65% 3% 4% 85% 60% 25% 30% 40% 50%

Aspetti Clinici 42.0.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=329 CDC http://com4pub.com/qr/?id=330

1) Riposo sia fisico che mentale, è di non trascurabile importanza. Il paziente va ospedalizzato:  se la diagnosi non è ancora certa,  se accompagnata da sintomatologia imponente o da complicanze,  se si tratta di bambini, anziani o donne in gravidanza,  se non si ottengono risultati con la terapia domiciliare. 2) Dieta (vedi cap 43). Le restrizioni dietetiche hanno scarso valore. È bene incoraggiare un apporto di 2.500-3.000 cal/die con 130-150 grammi di proteine al giorno. Polivitaminici. Evitare cibi che vengono riconosciuti nocivi dal paziente (il latte e i suoi derivati, il caffè e l’alcool). L’alimentazione parenterale (vedi cap 24), per mettere a riposo l’intestino, è necessaria solamente nelle forme più gravi, in preparazione all’intervento chirurgico e nel post-operatorio. 3) Psicoterapia. Forse nessun’altra malattia è così psicodipendente, per cui va consigliata una psicoterapia, la terapia farmacologica va riservata a casi con specifica indicazione. I tranquillanti e/o gli antidepressivi con effetti anticolinergici (vedi cap 15) possono essere pericolosi nelle fasi acute della malattia. Utili le associazioni di malati per una più completa informazione.

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42. Colite ulcerosa

4) Controllo e terapia di eventuali squilibri idro-elettrolitici (vedi cap 22). 5) Anticolinergici (vedi cap 4). Vengono impiegati per diminuire i dolori intestinali, ma di solito sono inefficaci e possono, nei casi più gravi, provocare atonia intestinale fino al megacolon, sono quindi controindicati. 6) Antidiarroici (vedi cap 40) sconsigliati in fase acuta possono essere utili nelle forme moderate croniche (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Tab. 42.0.2

Farmaci per la colite ulcerosa (The Med. Letter-TG 10,7; 2013)

Severità della malattia Farmaci consigliati COLITE ULCEROSA Da lieve a moderata: Induzione della remissione

Mantenimento della remissione

Severa: Induzione della remissione

Farmaci alternativi

Mesalazina 2,4-4 g/die PO Prednisone 40-60 mg/diePO Balsalazide 2,25 g 8 h PO Azatioprina 2-3 mg/kg die PO Olsalazina 0,75-1,5 g/12h PO Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO Sulfasalazina 1 g PO die Sulfasalazina 1 g/die PO Mesalazina per via rettale: Infliximab 5mg/kg EV (alle sett 0, 2 e 6) sosp rett 4 g/die per 3-6 sett supp 500 mg 12 h o 8 h supp 1000 mg/die Idrocortisone per via rettale: schiuma 10% 1 appl/die 12h per 2-3 sett Mesalazina 1,6.2,4 g una volta/die PO Azatioprina 2-3 mg/kg /die PO Balsalazide 3-6 g/die in dosi suddivise Mercaptopurina 1,5 mg/kg PO Olsalazina 500 mg/12 h PO Sulfasalazina 1 g/12 h PO Mesalazina per via rettale: Infliximab 5 mg/kg EV q8sett supp 500-1000 mg/die sosp rett 2-4 g/die Prednisone 40-60 mg/die PO Ciclosporina 2-4 mg/kg die EV Idrocortisone 300 mg EV Tacrolimus 0,05-0,2 mg/kg/die PO Metilprednisolone 60 mg/die EV in due dosi suddivise (livello minimo Infliximab 5 mg/kg EV (alle sett 0. 2 e 6) bersaglio 5-15 ng/ml)1 Sulfasalazina 1 g PO die Azatioprina 2-3 mg/kg die PO Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO Infliximab 5 mg/kg EV q8sett

Sulfasalazina 1-2 g /12h PO

POUCHITE Induzione della remissione

Metronidazolo 250 mg/8h PO Ciprofloxacina 500 mg/12h PO

Mesalazina per via rettale: supp 500 mg/8h supp 1000 mg/die sosp rett 4 g/die per 3-6 sett

Mantenimento della remissione

Probiotici: VSL#3 6-18 cps/die PO

Infliximab 5 mg/kg EV (alle sett 0, 2 e 6) Infliximab 5 mg/kg EV q8sett

Mantenimento della remissione

Sono necessari ulteriori dati per determinare il dosaggio ottimale e la durata del trattamento.

7) Aminosalicilati Salicilazosulfapiridina o Sulfasalazina o Salazopirina Salazopyrin En cpr 500 mg. Farmaco di scelta per le forme lievi e moderate, sia per indurre la remissione, sia per il mantenimento (Ford,

42. Colite ulcerosa

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BMJ 346, f432; 2013) (Danese, NEJM 365, 1713; 2011). È un profarmaco in monosomministrazione giornaliera. La Mesalazina viene rilasciata dopo scissione batterica nel colon (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). 1 g risulta costituito da 600 mg di Sulfapiridina e 400 mg di Acido aminosalicilico o Mesalazina; la prima, che funge solo da vettore, è responsabile della maggior parte degli effetti collaterali ma consente al secondo di attraversare integro gran parte del tubo digerente fin dove svolge la sua azione terapeutica (Lichtenstein, Current Therapy 2006). La Mesalazina produce effetti antiinfiammatori, antibatterici, antiproliferativi e antiossidanti tramite l’inibizione dei leucotrieni e la riduzione dell’espressione dell’interleuchina 1 (IL-1) e del TNF-α (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Sembra che possa proteggere contro l’insorgenza del tumore al colon (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Le remissioni si ottengono nel 35-50% dei casi entro 2 settimane (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Una terapia cronica di mantenimento è indicata se ci sono più di 3 recidive in un anno e mantiene la remissione nel 55-75% (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Secondo alcuni, una terapia discontinua avrebbe la stessa efficacia di una terapia continua. Le forme che interessano il colon sinistro sono più sensibili (Lichtenstein, Current Therapy 2006). Perché il farmaco venga meglio tollerato è bene iniziare a bassi dosaggi e somministrarlo a stomaco pieno: 1 cps ai pasti. La risposta al trattamento si ha abitualmente in 4 settimane e in taluni casi anche 12. Nei pazienti con interessamento distale dell’intestino o che non tollerano il farmaco per os si potrà ricorrere a clisteri (3 g in 100 mL). Effetti collaterali (20%): cefalea, nausea, anoressia, diarrea, pirosi, fotosensibilizzazione, alterazioni cutanee, vomito e raramente anemia emolitica, leucopenia, agranulocitosi (specie nei primi mesi), vertigini, febbre, LES, oligospermia (di solito questi effetti collaterali si risolvono con la diminuzione dei dosaggi) (Lichtenstein, Current Therapy 2006). Controindicata nei pazienti con deficit di Glucosio-6-fosfato deidrogenasi o con allergia ai sulfamidici. Per i primi 3 mesi di trattamento sono utili dei controlli ematici ogni 2-4 settimane, poi ogni 3 mesi. Un precedente episodio di agranulocitosi, emolisi conclamata o epatite in corso di terapia con Salazopirina ne controindica il proseguimento. Per altri effetti collaterali si può sospendere la terapia per 5-7 gg e riprendere a dosaggi più bassi del 50%. L’associazione con ipoglicemizzanti orali, fenilbutazone e anticoagulanti orali può potenziare l’azione di questi. Riduce del 25% l’assorbimento della digitale. Interferisce con l’assorbimento dell’acido folico per cui occorre associarne 1 mg/die (Lichtenstein, Current Therapy 2006). Non associare altri antibiotici perché distruggono la flora intestinale e possono diminuirne l’efficacia. Nelle formulazioni a rilascio ritardato con pellicola sensibile al pH, evitare l’associazione con gastroprotettori perché potrebbero sciogliere la pellicola in modo anticipato (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Il farmaco sembra sicuro in gravidanza e durante l’allattamento. Sono disponibili preparazioni a base di sola Mesalazina o acido 5-aminosalicilico o a lenta liberazione con minori effetti collaterali (< 5%) ma uguale efficacia anche se più costose (Lichtenstein, Current Therapy 2006). Questi

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42. Colite ulcerosa

vanno riservati ai casi che non tollerano la Salazopirina o quando questa risulta inefficace. L’80% dei pazienti che non tollerano la Salazopirina tollerano la Mesalazina.  Mesalazina Asacol cpr 400-800 mg, supp 0,5-1 g, schiuma rettale 2-4 g, clismi 2-4 g rivestito di Eudragit S, libera il farmaco a un pH > 7 e quindi a livello dell’ileo terminale (15-30%) e del colon prossimale (The Med. Letter-TG 10,7; 2013). È di prima scelta come mantenimento nelle remissioni (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). La formulazione a rilascio prolungato Mesavancol cpr 1200 mg offre il vantaggio di una monosomministrazione giornaliera. Dose: 1,5 g/die. Controindicato nei Fenilchetonurici (The Med. Letter 1312; 2009). La Pentasa cpr 500 mg, clismi 2-4 g è un tipo di Mesalazina a lento rilascio rivestita di Eudragit L, libera il farmaco a un pH > 6 e quindi a livello del piccolo intestino e non raggiunge il colon (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). La dose è di 1 cpr/6h. I clisteri e le supposte sono utili nelle forme coinvolgenti il retto o il sigma (Bitton, Current Therapy 2003). Hanno la stessa efficacia dei clisteri a base di cortisonici. Una dose di 1,5 g/die ha la stessa efficacia di 3 g/die di Salazopirina ma minori effetti collaterali.  Balsalazide Balzide cps 750 mg, è un profarmaco e la Mesalazina viene rilasciata dopo scissione batterica nel colon (The Med. LetterTG 10,7; 2013). Dosaggio mantenimento: 2 cps 2 volte/die. 8) Antibiotici Vengono usati, in casi selezionati il Metronidazolo, la Ciprofloxacina o la Rifaximina ma il loro uso non è approvato dalla FDA (The Med. Letter-TG 10,7; 2013). Sembrano efficaci nei casi di pouchite. 9) Cortisonici (vedi cap 13). Sono farmaci di provata efficacia, specie nelle fasi acute, per ottenere remissioni, con una percentuale di successo variabile dal 13% all’80% (Ford, BMJ 346, f432; 2013). Ma è bene riservare il loro impiego alle forme medio-gravi o ai casi che non rispondono ad altre terapie (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Una terapia continuativa è sconsigliabile. Non è stato dimostrato un loro valore nel mantenere le remissioni (risultati positivi solo nel 30%) e non sono in grado di ridurre la frequenza delle recidive (Lichtenstein, Current Therapy 2006). Dopo 2 settimane di terapia il 50% dei pazienti è in remissione e il 40% è migliorato, dopo 3-5 settimane le percentuali salgono a 70% e 20% rispettivamente. Nei pazienti in remissione, dopo 6 settimane dall’inizio della terapia, va iniziata una progressiva riduzione del dosaggio fino all’interruzione dopo un ciclo di 3-4 mesi (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Se durante una terapia di mantenimento con Salazopirina si verificasse una riacutizzazione della malattia è bene iniziare subito con alti dosaggi di cortisone (1 mg/Kg/die di Prednisone) per 2-6 settimane o fino a ottenere remissione, passare quindi a 0,5 mg/Kg/die per 3-4 settimane e infine a dosaggi di mantenimento per 2-3 mesi. Se vengono richiesti dosaggi superiori a 0,2 mg/Kg/die di Prednisone per

42. Colite ulcerosa

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vari mesi è preferibile ricorrere alla colectomia. Nelle forme limitate al retto e sigma sono molto utili dei clisteri con 100 mg di idrocortisone da ripetere 2 volte/die o meglio nuovi cortisonici, dotati di minore assorbimento intestinale e quindi minori effetti collaterali, tipo Budesonide Entocir cps 3 mg (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013); viene liberato a livello dell’ileo distale e del colon prossimale (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013); è stata approvata dalla FDA anche una formulazione a rilascio prolungato Uceris (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Il “primo passaggio epatico” elimina il 90% del farmaco che ha un’affinità per i recettori 50-100 volte superiore a quella del Prednisone (Podolsky, NEJM 347, 417; 2002). Anche il Beclometasone ha un alto assorbimento mucoso e una biodisponibilità sistemica minima (Peppercorn, Current Therapy 2009). I cortisonici somministrati per via rettale sono efficaci, i clisteri possono raggiungere la flessura splenica (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). 10) Immunosoppressori (vedi cap 13). Per essere efficaci possono richiedere fino a 6 mesi quindi sono impiegabili solo in terapie croniche (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Riservati ai casi che non rispondono ai cortisonici (Ford, BMJ 346, f432; 2013) e nei quali l’intervento chirurgico è controindicato o indesiderato (Lichtenstein, Current Therapy 2006):  Azatioprina 50-150 mg/die o 6-Mercaptopurina 2,5 mg/Kg/die per almeno 3-6 mesi (Lichtenstein, Current Therapy 2006). Entro 6 mesi dalla loro associazione ai cortisonici, il 30% dei pazienti è in remissione, il 30% è migliorato. Le recidive possono variare dal 45 all’80% dei pazienti, con possibili effetti collaterali quali mielosoppressione ed insorgenza di infezioni opportunistiche, reazioni di ipersensibilità, alterazioni della funzionalità epatica e pancreatiti (Ford, BMJ 346, f432; 2013).  Ciclosporina (vedi cap 13) iniziare con 4 mg/Kg/die in infusione in 4h e, in caso di risposta positiva, passare per os e aumentare a 5-7 mg/ Kg/die (Shih, Current Therapy 2004). Anche se sono stati riferiti risultati incoraggianti nell’85% dei casi, viene riservata a quelli più gravi e refrattari ai cortisonici (Ford, BMJ 346, f432; 2013) (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013), rispetto ai quali ha un’azione più rapida ma meno efficace, impiegata quindi solo per brevi periodi e come «bridge» ad altre terapie.  Tacrolimus Prograf f ev 5 mg, cpr 0,5-1-5 mg. Utilizzato in alternativa alla Ciclosporina (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013).  Micofenolato mofetil Cellcept cps 250 mg, cpr 500 mg. Utile in associazione alla Ciclosporina o al Tacrolimus (Adelman, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Il Metotrexato non si è dimostrato efficace (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). 11) Miscellanea Sotto studio l’acido eicosapentaenoico, gli acidi grassi a catena corta, lo Zileuton (vedi cap 35), le γ-globuline, gli anticorpi monoclonali, Eparine a basso PM, i patch di nicotina, l’aloe vera e gli acidi grassi a catena corta (Peppercorn, Current Therapy 2009). I probiotici

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42. Colite ulcerosa

sembrano utili nel mantenimento delle remissioni (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). 

L’Infliximab Remicade (vedi cap 43) approvato dalla FDA f ev 100 mg e Adalimumab Humira sono anticorpi monoclonali che inibiscono il fattore di necrosi tissutale α e risultano efficaci nelle forme moderate e gravi (Ford, BMJ 346, f432; 2013). Consigliato quando le altre terapie non hanno funzionato (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Dose 5 mg/Kg ripetute dopo 2 e 6 sett (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Approvato dalla FDA anche il Golimumab Simponi per l’induzione e il mantenimento della remissione in pazienti moderato -gravi che non hanno risposto o intolleranti o che necessitano di trattamento continuativo con corticosteroidi (The Med. Letter 1439; 2014). Dose: 200 mg/sett iniziale seguita da 100 mg/sett e mantenimento 50 mg/4sett (The Med. Letter 1439; 2014).

FORME CLINICHE a) Lieve (4-6 defecazioni/die senza muco e sangue).  Limitata al retto (30% dei casi), Mesalazina 1 clistere/die e, in caso di man-

cata risposta, associare clisteri di Budesonide alla sera, fino alla remissione (< 3 defecazioni/die), quindi 1-2 clisteri alla settimana per 2-3 settimane. Il mantenimento si fa con Mesalazina per os o per clistere o supposte ed è più efficace dei cortisonici (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Le recidive a un anno scendono dal 90% al 20%.  Estese a tutto il colon, iniziare con la sola Mesalazina per os e associare cortisonici, per clisteri o per via generale, se non si ottengono buoni risultati, dopo 3-4 settimane. Il mantenimento è sempre con la Mesalazina b) Moderata (7-9 scariche/die associate a muco e sangue, anoressia, nausea, astenia), Mesalazina da sola per 2-3 settimane. Si hanno miglioramenti nel 50-75% dei casi in 3 settimane-3 mesi, se non si ottengono risultati associare cortisonici, per clisteri, per 2 settimane e, se non efficaci, per os o terapia immunosoppressiva (Azatioprina o Mercaptopurina). Valida opzione terapeutica è l’Infliximab 5 mg/Kg, 5 mg al tempo 0, 2 e 6 settimane. L’associazione con l’Azatioprina (2,5 mg/kg) ha dimostrato superiorità rispetto all’associazione con corticosteroidi o alla monoterapia (Danese, NEJM 365, 1713; 2011) c) Severa (> 10 scariche/die), si inizia con cortisonici ev e si continua con Mesalazina una volta ottenuti miglioramenti, in genere dopo 5-10 gg. Attenzione alle alterazioni idro-elettrolitiche. Nei casi refrattari si ricorre agli immunosoppressori e/o alla Ciclosporina che ottiene risultati positivi nel 75% dei casi in 7-10 gg. d) Rettocolite fulminante (5-10% dei casi) e Megacolon tossico (diametro del colon trasverso > 6 cm) (1-2% dei casi)  Nulla per bocca, sondino naso-gastrico in aspirazione, alimentazione paren-

terale, prevenire la disidratazione e i disturbi elettrolitici, in particolare quelli del K. Alimentazione parenterale totale (vedi cap 24).  Antibiotici, di solito Cefalosporine di III generazione o Metronidazolo + un

Aminoglicoside.

42. Colite ulcerosa

507

 Cortisonici, Desametasone 4 mg/6h o Idrocortisone 300-400 mg/die per

10-20 gg. Nelle forme limitate al retto, 2-3 clisteri di Idrocortisone/die.  Ciclosporina da riservare ai casi refrattari.  Evitare gli anticolinergici e gli oppiacei.

 Prendere in considerazione l’intervento chirurgico se non si risolve dopo

7-10 gg di Ciclosporina o 48-72h nelle forme fulminanti o nel megacolon tossico (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005).

 Posizione prona per 15-20 min ogni 2-3h per favorire la decompressione

colica.

 La Mesalazina può essere presa in considerazione solo dopo aver risolto

l’episodio acuto. Nei casi refrattari si potrà impiegare l’Azatioprina o la Mercaptopurina.

e) In gravidanza (vedi cap 43) Le pazienti trattate hanno meno complicanze fetali di quelle non trattate. Anche se alcuni Autori avevano evidenziato una teratogenicità della Salazopirina in animali, non è confermata sull’uomo. Una recente meta-analisi non ha evidenziato significative associazioni tra complicanze della gravidanza e assunzione di Salazopirina, mentre uno studio recente ha evidenziato un alto rischio di malformazioni neonatali in donne che assumevano Azatioprina nei primi mesi di gravidanza (Ford, BMJ 346, f432; 2013). Pertanto, la terapia, anche in gravidanza, rimane invariata. Un 30% presenta un aggravamento e un 30% un miglioramento. I farmaci biologici passano la barriera placentare nel terzo trimestre della gravidanza, pertanto devono essere sospesi in tale periodo (Ford, BMJ 346, f432; 2013). f) Prevenzione neoplastica (vedi cap 43) Controlli bioptici ogni 1-2 aa, da 8-10 aa dopo l’inizio della malattia, per un aumentato rischio di cancro del colon (Peppercorn, Current Therapy 2009), anche se, alcuni studi recenti suggeriscono un rischio di cancro del colon comparabile a quello della popolazione generale (Ford, (BMJ 346, f432; 2013).

INDICAZIONI CHIRURGICHE La chirurgia è richiesta nel 25% dei pazienti (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005):  Rettocolite fulminante (vedi sopra)  Frequenti e gravi episodi di riacutizzazione e non tolleranza della terapia

medica o richiesti > 15 mg/die di Prednisone in terapia cronica.  Presenza di complicanze come neoplasia colorettale  Durata della malattia da più di 10 anni in soggetti ad alto rischio (esteso interessamento del colon, insorgenza della malattia nell’infanzia). In questi casi è consigliata una proctosigmoidoscopia ogni 6 mesi e una colonscopia ogni 12-18 mesi. Dopo 20 anni di malattia il rischio di cancro è del 10% ogni decennio. Possibile complicanza è la pouchite, che può presentarsi nel 30% dei casi. Di solito è caratterizzata da aumento delle scariche alvine, con urgenza o incontinenza fecale. Risponde a trattamento antibiotico (Metronidazolo e Ciprofloxacina) o a terapia con probiotici. Può diventare cronica nel 5% dei casi, e in questi casi l’unica opzione è l’ileostomia permanente (Ford, BMJ 346, f432; 2013).

508 Tab. 42.0.3 Complicanze:

42. Colite ulcerosa della fase acuta:

perforazione emorragia massiva megacolon tossico (> 6 cm)

della fase cronica: fistolizzazioni cancerizzazione pseudopoliposi occlusioni

42. Colite ulcerosa

MORBO DI CROHN

509

 Per approfondire The Med. Letter 10, 7; 2013

Non esiste terapia che guarisca la malattia (Lu, The Wash. Manual of Surg. 2005), quindi il trattamento è palliativo ed è simile a quello della colite ulcerosa ma l’efficacia dei vari farmaci è diversa (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Il trattamento deve essere il più a lungo possibile conservativo data l’alta incidenza di recidive dopo terapia chirurgica. Nel 40-50 % c’è un interessamento ileo-cecale, nel 30-40 % la malattia è limitata all’ileo e nel 20% al colon (Muthusamy, Essent. Diag. & Treat. 2002). Il fumo aumenta le recidive (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Il malassorbimento e il Cortisone aumentano il rischio di osteoporosi (Shih, Current Therapy 2004). Aspetti Clinici 43.0.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=331 CDC http://com4pub.com/qr/?id=332

1) Riposo a letto per tutta la fase acuta. 2) Dieta. Anche se non sono stati dimostrati fattori che determinano o aggravano la malattia, la dieta è utile nel ridurre i sintomi e l’infiammazione. Dovrà essere leggera, ipercalorica (3.000-3.500 cal/die), iperproteica e ipolipidica (40-60 g/die) in caso di steatorrea (utili i Trigliceridi a media catena facilmente assorbibili in assenza di lipasi), ricca di carboidrati e polivitaminici. Di particolare importanza le vitamine liposolubili, la B12 e l’acido folico, oltre al ferro, zinco, selenio, calcio (1,5 g/die) ed elettroliti. Le intolleranze sono 4 volte più frequenti che nella popolazione normale. Andranno evitati i cibi mal tollerati, cavolfiori, broccoli, asparagi, cavoli, cibi grassi, frutta stagionata, tè, caffè e bibite gassate, ma non è razionale togliere il latte a tutti. Nel caso di deficit dell’assorbimento, a seguito di ampie resezioni intestinali (> 100 cm), è utile ricorrere ad alimenti facilmente digeribili e con poche scorie. Sconsigliati i cibi ricchi di fibre nei casi con stenosi intestinali. Esistono diete già preparate. Nelle fasi acute della malattia, nelle riacutizzazioni e nella preparazione a interventi chirurgici, alcuni consigliano l’alimentazione parenterale (vedi cap 24). In caso di steatorrea si verifica un aumentato assorbimento di ossalati e rischio di calcolosi renale da iperossaluria (vedi cap 55). Utili i supplementi dietetici. 3) Trattamento sintomatico della diarrea (vedi cap 40) con Loperamide, ma solo temporaneamente. Nei casi in cui sono responsabili i sali biliari, non assorbiti a livello dell’ileo terminale, perché malato o rimosso chirurgicamente, può risultare molto efficace la Colestiramina Questran 4 g/die (vedi cap 69) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei casi di grave steatorrea è controindicata perché, se la parte malata o chirurgicamente rimossa è oltre 100 cm, la steatorrea può aggravarsi (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Utili possono essere i preparati enteroprotetti.

510

43. Morbo di Crohn

4) Anticolinergici (vedi cap 4) in caso di dolori crampiformi. Da non impiegare in caso di attacchi severi, per il rischio di dilatazione tossica dell’intestino. 5) Aminosalicilati sono solo moderatamente più efficaci del placebo nell’indurre una remissione (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). I farmaci rilasciati nel colon non sono efficaci nel morbo di Crohn localizzato nell’ileo. Il preparato a lento rilascio Pentasa (vedi cap 42) risulta utile in caso di ileite alle dosi di 4 g/die (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) 6) Cortisonici (vedi cap 13) (vedi cap 42). Impiegati solo nei casi più impegnati, nelle fasi acute, nelle riacutizzazioni, indipendentemente dalle localizzazioni, ottengono risposta nell’80% dei casi anche se non alterano il decorso cronico della malattia (The Med. Letter-TG 10,7; 2013). Non appena la situazione è sotto controllo andranno prima ridotti e poi sospesi (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Efficaci nell’indurre la remissione ma non nel prevenire le recidive, non utili in profilassi e terapia cronica (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). In alcuni casi, per controllare i sintomi, è necessaria una terapia cronica ed è da valutare se non sia preferibile la chirurgia. Utile nel 50-70% dei casi il Budesonide Entocir 3 mg/8h (vedi cap 42) per os, in una formulazione che si libera a livello dell’ileo terminale e del colon prossimale (Peppercorn, Current Therapy 2009), o per clisteri. Grazie alla bassa biodisponibilità sistemica (10-15%) e la rapida metabolizzazione epatica a opera del CYP450 è gravato di minori effetti collaterali (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Dosaggio in fase acuta 9 mg per os al mattino e come mantenimento 6 mg/ die (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Consigliato se coinvolto l’ileo o il colon destro (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). Non è ancora stata dimostrata l’utilità di un suo impiego cronico, ad es per un anno (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). In alternativa potrà essere impiegato il Prednisone iniziando con 0,5 mg/Kg/die, Desametasone 4 mg/6h o ACTH 40 U/8h per 10-15 gg riducendo poi i dosaggi (tenere sempre presente la possibilità di fistolizzazioni o di emorragie). L’ACTH non offre vantaggi rispetto ai cortisonici. Le recidive si hanno nel 75% dei casi entro un anno dalla sospensione (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il 30-50% dei pazienti trattati con cortisone diventano steroido-resistenti o steroido-dipendenti. Indicazioni:  manifestazioni sistemiche tipo  recidive dopo intervento febbre o perdita di peso  esteso interessamento  diarrea che non risponde a terapia,  riacutizzazioni malassorbimento  malattia limitata al tenue (le forme  subocclusioni coliche rispondono alla Salazopirina) Nelle forme interessanti il colon sinistro possono essere utili i clisteri. La durata media del trattamento è 3 mesi e il miglioramento si ha nel 70% dei casi dopo 3-7 settimane. Il loro impiego a lungo termine, come quello degli altri farmaci, non riduce l’incidenza delle recidive e delle riacutizzazioni (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). 7) Immunosoppressori (vedi cap 13) da riservare ai casi che non hanno tratto beneficio dalla precedente terapia e per terapie di mantenimento (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007) (The Med. Letter 1285; 2008).

43. Morbo di Crohn

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L’Azatioprina e la Mercaptopurina, permettono di ridurre o sospendere i cortisonici nel 75% dei casi con guarigione delle fistole nel 30% dei casi (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Le risposte si hanno dopo 2-6 talvolta 9 mesi (Shih, Current Therapy 2004). Le recidive a 3 anni vengono ridotte dal 60% al 25% (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). I fattori di rischio delle recidive anche sotto trattamento sono il sesso femminile, la giovane età e il tempo impiegato per la remissione > 6 mesi (Shih, Current Therapy 2004). Da continuare per 4 anni dopo aver ottenuto la remissione.  In alcuni casi refrattari ai precedenti trattamenti può risultare utile, nell’indurre e mantenere le remissioni, anche il Metotrexato alle dosi di 25 mg/sett come attacco e 15 mg im/sett come mantenimento nei casi steroide-dipendenti o steroide-resistenti (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Ottiene risposta in 6-12 settimane e va sospeso se non si ottiene risposta dopo 16 settimane (Bitton, Current Therapy 2003).  Nei casi refrattari tipo fistole o colite severa refrattaria ai cortisonici si potrà impiegare la Ciclosporina (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) 2-4 mg/Kg/ die ev e ottenuta risposta 6-8 mg/Kg/die per os (Shih, Current Therapy 2004). Ha una risposta più rapida, settimane anziché mesi, con alta percentuale di recidive alla sospensione. Non è utile in terapia cronica. 8) Anti-TNF α (vedi cap 74 par 1)  L’Infliximab Remicade f ev 100 mg inibisce il fattore di necrosi tissutale α approvato dalla FDA per il trattamento delle forme gravi e refrattarie e fistole per ottenere un miglioramento rapido in attesa che altre terapie associate abbiano effetto (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) (Lichtenstein, Current Therapy 2006). Utile nell’indurre e mantenere le remissioni, miglioramenti nell’80% dei casi e remissioni nel 24% (Cummings, BMJ 336, 1062; 2008). Dosaggio: 5 mg/Kg ev in 2 ore, ripetibile 2 volte dopo 2 e 6 settimane. Mantenimento 5-10 mg/Kg/8sett anche per trattamenti protratti oltre un anno (The Med. Letter, 1432; 2014). In genere è ben tollerato, può provocare cefalea (23%), nausea, vomito, dolori addominali, febbre, orticaria e ipotensione (Lichtenstein, Current Therapy 2006). È controindicato in gravidanza. Le recidive entro 3 mesi sono frequenti (Sondheimer, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Deve essere impiegato solo da personale esperto. La risposta abitualmente è rapida (entro 2-4 settimane) ma per una terapia cronica ci sono varie problematiche: sembra perdere efficacia con il tempo, sono state descritte delle malattie da siero per trattamenti intermittenti, è costoso, può avere effetti collaterali tra i quali forse favorire la TBC (escludere che vi sia una TBC in fase attiva o latente), demielinizzazioni, LES e linfomi (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007) (Peppercorn, Current Therapy 2009). Entro un anno dalla sospensione si ha recidiva nell’80% dei casi (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Lo sviluppo di anticorpi verso l’Infliximab (40%) aumenta i rischi dell’infusione e diminuisce l’efficacia (Peppercorn, Current Therapy 2009). Una terapia immunosoppressiva associata diminuisce la produzione di anticorpi (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Le percentuali di risposta degli altri anti-TNF α sono apparentemente paragonabili a quelle dell’Infliximab (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) 

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43. Morbo di Crohn

anche se la loro struttura è Tab. 43.0.1 Controindicazioni agli Anti-TNF α diversa (The Med. Letter, (Cummings, BMJ 336, 1062; 2008) 1432; 2014). entrambi si sono però dimostrati effi- Sepsi caci in caso di refrattarietà Tubercolosi all’Infliximab (The Med. Neurite ottica demielinizzante Reazioni infusionali Letter, 1432; 2014). Tumori  Certolizumab Cimzia f sc 200 mg/mL. Dose 400 mg ripetibili dopo 2 e 4 sett e poi 200-400 ogni 4 settimane (The Med. Letter, 1432; 2014) (vedi cap 74 par 1).  Adalimumab Humira f sc 40 mg, anticorpo umanizzato anti-TNF (vedi cap 74 par 1), 80-160 mg più una seconda dose di 40-80 mg dopo 2 sett e poi 40 mg ogni 2 settimane dalla 4ª settimana (The Med. Letter, 1432; 2014). 9) Anticorpi monoclonali  Natalizumab Tysabri Antagonista dei recettori integrinici in particolare della Glicoproteina α4 integrin, che si trova sulla superficie dei linfociti e monociti e giocherebbe un importante ruolo nella genesi della malattia (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Approvato dalla FDA per il trattamento sia di avvio che di mantenimento dei casi moderato-gravi (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Dosaggio 300 mg ev in 60 min/mese (The Med. Letter 1285; 2008). Efficacia modesta, valutare benefici e rischi, specie di leucoencefalopatia (The Med. Letter 1285; 2008). Impiegato anche nella terapia della sclerosi multipla (vedi cap 84).  Promettente l’impiego di anticorpi monoclonali verso l’Interleuchina 11, 12 e 23 (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007) 10) Antibiotici, in alternativa alla Salazopirina, nelle forme lievi ma con opinioni contrastanti sulla loro efficacia (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). È stato impiegato il Metronidazolo Flagyl (vedi cap 19 par 8) attivo anche sui germi anaerobi. Gli effetti si vedono entro un mese. Dosaggio: 250 mg/6-8h per 4-6 mesi (Shih, Current Therapy 2004). I risultati ottenuti sono stati particolarmente soddisfacenti nelle forme lievi o moderate che non rispondono o non tollerano la Salazopirina, nelle localizzazioni a livello colico e perianale ma non ileale (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Utili soprattutto in caso di fistole (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Limitata l’efficacia nella profilassi e nel mantenere le remissioni (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013). Spesso permette una diminuzione dei dosaggi dei cortisonici. Altri antibiotici impiegati Vancomicina, Tobramicina, Rifamixina e Ciprofloxacina, quest’ultima particolarmente utile se associata al Metronidazolo (Peppercorn, Current Therapy 2009). 11) Psicoterapia non ha un ruolo così essenziale come nella colite ulcerosa. I disturbi psicologici sarebbero secondari alla malattia. 12) Miscellanea. Sotto studio l’Interferon, Tacrolimus, l’Interleuchina 12 e 23, l’aferesi di linfociti T, gli antiossidanti, la Capsaicina, i probiotici, l’aloe vera, gli acidi grassi a catena corta, bloccanti dei linfociti T come il Visilizumab, il Somatotropo, il Sargramostim, la Talidomide, l’Etanercept

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43. Morbo di Crohn

per l’azione di blocco della produzione dei fattori di necrosi tissutale (Peppercorn, Current Therapy 2009) (Baumgart, Lancet 369, 1641; 2007). 13) Terapia chirurgica. A differenza della colite ulcerosa non è curativa e va limitata alle aree interessate. La percentuale di recidive è elevata, 20% entro 1 anno, 50% a 5 anni e 75% a 15 anni (Lu, The Wash. Manual of Surg. 2005), è quindi indicata solo nel caso in cui la terapia medica fallisse o quando sono richieste alte dosi di cortisonici (> 15 mg/die di Prednisone) o in caso di complicanze, quali occlusioni (50%) che non si risolvono con sonde nasogastriche o intestinali, perforazioni, fistole, ascessi, sanguinamenti e ritardo della crescita nei bambini. Oltre il 50% dei pazienti nel corso della malattia richiede una resezione e il 30% due (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’asportazione è preferibile, secondo alcuni Autori, al bypass, per il minor rischio di recidive e cancro. In genere si somministra un farmaco ad azione rapida per un breve periodo, come cortisonici o anti TNF-alfa, per ottenere un rapido controllo della malattia con attenuazione dei sintomi. Successivamente, per il mantenimento, si somministrerà Tiopurine o Metotrexato (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Dimostrata l’efficacia dell’associazione di terapie anziché la monoterapia. Indicazioni alla modifica dello schema terapeutico sono: la mancata risposta, la perdita di risposta, l’insufficiente efficacia, l’intolleranza agli effetti collaterali (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Prima di modificare il protocollo terapeutico, modificando dosi o intervalli di somministrazione, trattare le eventuali complicanze di malattia o concomitanti infezioni (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Non vi sono dati sulla durata del trattamento, che andrà protratto a lungo (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012).

Sintesi del trattamento

Forme lievi o moderate. Salazopirina (le localizzazioni coliche rispondono in modo più soddisfacente). In alternativa si potranno impiegare i cortisonici. Se al cortisonico viene associata la Salazopirina non aumentano le percentuali di successo. Impiegabili anche gli antibiotici.  Forme severe (> 6 scariche/die, calo di peso, febbre, anoressia, dolori addominali). È preferibile il ricovero ospedaliero, mettere a riposo l’intestino (alimentazione parenterale) e somministrare cortisonici a dosaggi pieni ev (Prednisone 1 mg/Kg/die). In alternativa utili gli anticorpi monoclonali o in casi selezionati il Metotrexato. Ottenuta la remissione si continuerà con immunosoppressori e anticorpi monoclonali. Utilizzabili per il mantenimento anche gli inibitori del TNF per ridurre la steroido-dipendenza e per promuovere la guarigione della mucosa intestinale e a scopo profilattico dopo intervento chirurgico per prevenire una recidiva della malattia (The Med. Letter, 1432; 2014). L’associazione con un farmaco immunomodulante come l’Azatioprina o la 6-Mercaptopurina può essere più efficace rispetto alla monoterapia dei singoli (The Med. Letter, 1432; 2014). La durata in caso di remissione non è chiara, c’è chi propone di sospendere dopo 2 anni di remissione clinica ed endoscopica o 4 anni di remissione clinica ma non ci sono evidenze su questo (The Med. Letter, 1432; 2014).  La terapia è la stessa anche in gravidanza, ad eccezione del Metronidazolo durante il primo trimestre, e del Metotrexato. L’uso dei farmaci, 

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43. Morbo di Crohn

quali steroidi, Azatioprina, 6-Mercaptopurina, Salazopirina, Ciclosporina e Infliximab e Metronidazolo dopo il 1° trimestre, va comunque sempre ben ponderato (Peppercorn, Current Therapy 2009). I farmaci da evitare durante l’allattamento sono: Osalazina, Azatioprina, 6-Mercaptopurina, Metotrexato, Ciclosporina e Infliximab (Peppercorn, Current Therapy 2009).  Ileite e colon prossimale. Cortisonici: Budesonide 9 mg/die per os. Una volta ottenuta remissione si continua cronicamente con Immunosoppressori, anticorpi monoclonali o cortisonici (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012).  Colite. Salazopirina o Mesalazina. Nei casi refrattari si impiegheranno i cortisonici. Mantenimento con Immunosoppressori, anticorpi monoclonali o cortisonici (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Nelle forme distali sono utili i clisteri.  Prevenzione neoplastica. Uno stretto follow-up bioptico ogni 1-2 anni in base al tempo della diagnosi, > 8aa dall’inizio della malattia, anche se le neoplasie ileali sono più difficili da rilevare (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Il rischio di cancro del colon è aumentato solo se il colon viene interessato (Baumgart, Lancet 380, 1590; 2012). Tab. 43.0.2 Farmaci per il Morbo di Crohn (The Med. Letter-TG 10, 7; 2013) Severità della malattia

Farmaci consigliati

Farmaci alternativi

MORBO DI CROHN Da lieve a moderato: Induzione della remissione

Mantenimento della remissione

Da moderata a severa: Induzione della remissione

Mantenimento della remissione

Budesonide 9 mg/die PO Metronidazolo 10-20 mg/kg in dosi Mesalazina 2,4-4 g/die PO in più dosi suddivise PO Ciprofloxacina 500 mg/12h PO Rifaximina 800 mg/12 h PO Azatioprina 2-3 mg/kg/die PO Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO

Budesonide 6 mg/die PO Metotrexato 15-25 mg una volta/sett IM

Prednisone 40-60 mg/die PO Adalimumab 160 mg SC alla settimana Metilprednisolone 60 mg/die EV 0, quindi 80 mg SC alla settimana 2 Infliximab 5-10 mg/kg EV (alle sett Certolizumab pegol 400 mg SC (alle 0, 2 e 6) sett 0,2 e 4) Metotrexato 25 mg/die IM Natalizumab 300 mg EV q4 sett Azatioprina 2-3 mg/kg/die PO Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO Infliximab 5-10 mg/kg EV q8 sett

Adalimumab 40 mg SC ogni sett o a sett alterne Certolizumab pegol 400 mg SC q4 sett Metotrexato 15-25 mg una volta/sett IM Natalizumab 300 mg EV q4 sett

MALATTIA PERIANALE CON FISTOLE Induzione della remissione

Metronidazolo 500 mg/8h PO ± Ciprofloxacina 500 mg/12h PO Infliximab 5-10 mg/kg EV (alle sett 0, 2 e 6) Azatioprina 2-3 mg/kg/die PO

Mantenimento della remissione

Mercaptopurina 1,5 mg/kg/die PO Infliximab 5-10 mg/kg EV q8 sett

Metotrexato 15-25 mg IM una volta/sett

EPATITI VIRALI 1. PREVENZIONE Epatite A Aspetti Clinici 44.1.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=333 CDC http://com4pub.com/qr/?id=334

1) Norme igieniche. Isolare il paziente fino a 14 gg dopo l’insorgenza dell’ittero. Impiegare utensili e piatti «disposable». Viene trasmessa con il cibo, acqua, pesci in conchiglia e pratiche sessuali oro-anali. Può essere trasmessa anche con il sangue, ma in percentuale inferiore all’1%. Dovuta a un Picornavirus a RNA termolabile scoperto nel ’70. L’infezione dà un’immunità per tutta la vita (Jain, Current Therapy 2009). Non cronicizza ma 1/10.000 evolve in epatite fulminante. 2) Gammaglobuline (vedi cap 18). Vengono somministrate dopo il contagio in pazienti ad alto rischio: donne in gravidanza e familiari di un soggetto affetto da epatite, viaggiatori, bambini < 1 aa (Chary, Current Therapy 2010). La somministrazione va fatta prima possibile, entro 2 settimane dall’esposizione, hanno efficacia nel 80-90% dei casi. Dopo 2 sett comunque possono ridurre i sintomi (Jain, Current Therapy 2009). Controindicate prima di 2 sett o 3 mesi o prima dei vaccini, come quelli per il morbillo, parotide, rosolia e varicella (Chary, Current Therapy 2010). Somministrabile contemporaneamente al vaccino dell’Epatite A ma in sito diverso (Chary, Current Therapy 2010). Per i viaggiatori nelle zone endemiche, dosaggio: 0,02 mL/Kg IM se l’esposizione è < 3 mesi se > 3 mesi 0,06 mL/Kg (Chary, Current Therapy 2010). 3) Disponibili 2 vaccini con virus cresciuto in cellule diploidi umane e inattivato con formaldeide, Havrix e Vaqta. Si prevede una protezione, dopo 4 settimane, per circa almeno 6-8 anni ma forse >20 nel 96-100 % dei casi (Snider, Current Therapy 2009). Si impiega ≥ 1 anno di età e si somministrano nel deltoide in 2 dosi a distanza di 6 e 18 mesi (Chary, Current Therapy 2010). Dose 25 U tra 2 e 18 anni e 50 U > 18 per il Vaqta. Non è nota l’efficacia se somministrato dopo il contagio. Indicazioni: viaggiatori in zone endemiche, soggetti esposti professionalmente, emofilici, tossicodipendenti, omosessuali, epatite cronica B o C, epatopatie croniche (Chary, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: minimi. Disponibile un vaccino associato per epatite A e B: Twinrix. da ripetere dopo 1 e 6 mesi e utilizzabile > 18 anni (Chary, Current Therapy 2010).

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44. Epatiti virali Epatite B

Aspetti Clinici 44.1.2 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=335 CDC http://com4pub.com/qr/?id=336

1) Norme igieniche. Evitare rasoi o spazzolini infetti, usare il preservativo ecc. Non è richiesto isolamento. La trasmissione attraverso le trasfusioni è stata quasi completamente eliminata (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Il rischio da trasfusione è > 1/60.000. Dovuta a un Hepadnavirus termolabile. Ha un alto rischio di epatite fulminante, nel bambino cronicizza e nell’adulto no. 2) Gammaglobuline aspecifiche. Sono meno efficaci di quelle specifiche, sono quindi indicate quando le specifiche non sono disponibili. 3) Gammaglobuline umane specifiche, Uman-big (vedi cap 18). Vengono impiegate alle dosi di 0,06 mL/Kg im entro 24-48h, massimo 1 settimana, dal contagio e da ripetere dopo un mese. Indicazioni: oltre i soggetti venuti a contatto con sangue HBs Ag+, i neonati di madri che hanno sviluppato un’epatite B nel terzo trimestre di gravidanza hanno un rischio di contrarre la malattia dell’80% (con 30% di cronicizzazione) riducibile con l’immunizzazione attiva e passiva al 5-10% (O’ Leary, Current Therapy 2005). In questi casi si somministra una dose di 0,5 mL entro le prime 12h di vita che viene ripetuta a 3 mesi. Efficacia: nel primo caso 70%, nel secondo 80%, se si associa il vaccino l’efficacia aumenta del 10%. Nel caso venga associata la vaccinazione questa va fatta in sede diversa. In caso di esposizione al contagio di soggetti già vaccinati trattare solo se la concentrazione anticorpale non è protettiva (< 10 UI/mL). Effetti collaterali: nausea, febbre, cefalea, reazioni allergiche. In teoria potrebbero provocare, in pazienti HBs Ag+, una malattia da immunocomplessi ma, in pratica, non è stata mai riscontrata. Tab. 44.1.1 Parametri sierologici HBV HBsAg AntiHBs HBeAg AntiHBe Anti HBC HBVdna Epatite acuta ± - + - IgM + Immunità acquisita - + - + IgG Epatite cronica + - ± ± IgG + Vaccinazione - + - - - -

4) Vaccinazione Controindicata, per cautela, nelle epatiti in evoluzione, nel diabete insulino-dipendente, nell’ipersensibilità ai componenti del vaccino. Dall’1 gennaio 1992 la vaccinazione per l’Epatite B è diventata obbligatoria per tutti i neonati (vedi cap 18).

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44. Epatiti virali

Livelli anticorpali protettivi (> 10 mIU/mL) si hanno nel 70% dopo la seconda dose e nel 95% dopo la terza (Jain, Current Therapy 2009). Prodotto con DNA ricombinante monoantigenico (S) Engerix B, è sicuro ed efficace, si somministra in dosi da 10 γ (1 mL), metà dose se sotto i 10 anni, da ripetere dopo 1 e 6 mesi (Chary, Current Therapy 2010). Una protezione adeguata si ottiene dopo 6 mesi, la durata dell’efficacia sicuramente per 10 anni ma forse anche per tutta la vita (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). La somministrazione viene fatta nella zona deltoidea e non nei glutei per il pericolo che si depositi nel grasso (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: dolenzìa in sede di inoculazione (15%), febbricola (25%), più raramente cefalea, malessere, astenia, vertigini, artralgie e disturbi intestinali. Disponibile in associazione a quello dell’epatite A (Twinrix) o dell’haemophilus, difterico, tetanico, pertosse, polio (Hexavac) (vedi cap 18). Un nuovo vaccino triantigenico (S, pre-S1 e pre S-2) ricombinante Hepacare (non in commercio in Italia) sembra più efficace del monoantigenico (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2006). Epatite C

 Per approfondire, Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008 Aspetti Clinici 44.1.3 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=337

L’incubazione è di 2-12 sett. Il virus C è il responsabile di oltre l’80% delle epatiti post-trasfusionali. Trasmissione prevalentemente per via parenterale, raramente per via sessuale, altre vie di trasmissione possono essere tatuaggi, specialmente se fatti in carcere e l’uso di cocaina intranasale (Jain, Current Therapy 2009). La trasmissione al momento del parto da una madre infetta è del 5%, non ancora disponibili strategie di prevenzione (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat 2005). La grande mutabilità del virus rende difficile la produzione di un vaccino. È dovuta a un Hepacivirus termolabile. La presenza di anticorpi anti HCV non è affidabile per una diagnosi di infezione acuta, la ricerca dell’HCV RNA tramite trascrittasi inversa e PCR andrebbe fatta in caso di sospetta infezione acuta (Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008). Tab. 44.1.2 Parametri sierologici HCV epatite acuta epatite cronica infezione pregressa

anti HCV + + +

HCV RNA + + -

1) Le norme igieniche rappresentano il presidio più importante (vedi epatite B). Non è richiesto isolamento.

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44. Epatiti virali

2) γ globuline efficacia non dimostrata Vaccino non disponibile (Jain, Current Therapy 2009). In caso di puntura con ago infetto può essere somministrata la prima dose di γ globuline entro massimo 2 settimane e la seconda dopo 1 mese. 3) Evolve in epatite cronica in oltre l’80% dei casi (60% epatite cronica attiva). Epatite D Finora l’agente δ è stato identificato solo in corso di epatite B in presenza di HBsAg, perché per replicarsi richiede il genoma del virus dell’epatite B (Volmar, Current Therapy 2006). Viene trasmessa per via parenterale o sessuale (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La profilassi coincide con la profilassi dell’epatite B alla quale è strettamente legata. Epatite E  Per approfondire Kamar, Lancet 379, 2477; 2012 Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012

Viene trasmessa per via orofecale tramite la contaminazione delle acque. Si presenta con epidemie nei Paesi in via di sviluppo, con una mortalità fino al 4%. I ceppi più frequenti sono HEV1 in Asia, HEV2 in Africa e Messico e HEV4 in Cina (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). Per ragioni sconosciute determina una mortalità del 25% in gravidanza e del 10% <2aa (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012) (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). Ha un periodo di incubazione di 3-8 settimane, una breve fase prodromica e una fase sintomatica con ittero che dura da alcuni gg ad alcune settimane (Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012). È autolimitante in 1-6 sett e non ci sono cronicizzazioni o portatori cronici per il tipo 1 e 2, ma può capitare per il tipo 3 nel post trapianto o in caso di sieropositività all’HIV (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). Può dare vari tipi di complicanze tra cui artriti, pancreatiti, anemia aplastica, sindrome di Guillain Barré e meningoencefaliti (Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012). Non esiste terapia se non di supporto (Jain, Current Therapy 2009). In alcuni casi selezionati si può utilizzare Ribavirina 600-800 mg/die per 12 settimane, con una percentuale di successo in 2/3 dei casi di infezione cronica. L’uso della Ribavirina non è tuttavia ancora approvato per l’epatite E (Hoofnagle, NEJM 367, 1237; 2012). La mortalità di solito è causata da insufficienza epatica acuta o subacuta in pazienti con patologie epatiche preesistenti (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). I fattori di rischio più frequenti sono consumo di alcool e di carne di maiale, in particolare per l’HEV3. Possibile una reinfezione, spesso più lieve o asintomatica (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012). Utile una profilassi igienica, i cibi vanno cotti e l’acqua va bollita. Approvato in Cina il vaccino HEV239 (Kamar, Lancet 379, 2477; 2012).

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44. Epatiti virali Tab. 44.1.3 EPATITE Virus Incubazione gg Trasmissione: oro-fecale percutaneo altre Cronicizzazione portatore ep. cronica ep. fulminante vaccinazione disponibile

Confronto fra le varie forme di epatite virale (Jain, Current Therapy 2009) A

RNA DNA RNA RNA RNA RNA 15-50 45-160 15-160 15-160 15-60 15-160 +++ - - ? +++ - - +++ +++ +++ ? +++ - - ++ ++ ++ ?? No 10% 50-60% Si No No No 5% 50-60% fino 70% No ? 0,1% < 1% <5% fino 17% 10-20%* ? si si no no sperimentale no

* in donne gravide

Epatite G Può esistere da sola o associata alla A e B nel 15% dei casi. Simile alla C. È autolimitante. Non sembra determinare cronicizzazione. È riscontrabile nell’1,5% dei donatori, nel 50% dei tossicodipendenti, nel 30% degli emodializzati, nel 20% degli emofilici e nel 15% dei pazienti con epatite B o C ma non sembra causare importanti malattie epatiche o interferire con la terapia antivirale in caso di Epatite B o C (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sembra aumentare la sopravvivenza in pazienti HIV positivi (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Epatite TT e Sen-V ll loro ruolo come agenti causali e la prognosi sono ancora sotto studio (Rogers, Current Therapy 2003).

2. TERAPIA DI SUPPORTO Il ricovero è da riservare ai pazienti a rischio. È essenzialmente la stessa per le varie forme. Praticamente tutte le epatiti A e E, il 90% delle B e il 50-75% delle C hanno un decorso autolimitante. La mortalità è < 1% fatta eccezione per la D che può raggiungere il 5% e la E in gravidanza che può raggiungere il 10-20%. L’85% dei pazienti ospedalizzati e il 95% dei non ospedalizzati guarisce in 3 mesi. Nessuna terapia farmacologica ha ridotto la durata o la severità dell’epatite acuta o ne ha prevenuto le complicanze. 1) Dieta 3.000 cal/die con 100-125 grammi di proteine (dosi maggiori non offrono vantaggi). Restrizione dei grassi a 50-60 grammi/die con aumento degli zuccheri (tale dieta è preferita dal paziente anoressico) 4 g/Kg/die. In sintesi: ipercalorica, iperproteica, iperglicidica, ipolipidica. Nel caso sia presente nausea, vomito o anoressia si potrà ricorrere alla somministrazione di Metoclopramide (Plasil) (vedi cap 47 par 2). Polivitaminici e in particolare la vitamina K (10 mg/die im) se c’è ipoprotrombinemia. Astensione assoluta dall’alcool per 3-4 mesi o fino a completa risoluzione clinica e biochimica.

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44. Epatiti virali

2) Riposo finché la bilirubinemia non è scesa al di sotto di 2 mg/100 mL e le transaminasi sotto 100 U, anche se l’efficacia non è certa. Sicuramente utile finché la sintomatologia è importante, non deve essere assoluto e prolungato. La convalescenza deve essere circa il doppio del periodo di malattia. Evitare gli sforzi. Prima di tornare al lavoro il paziente deve essere asintomatico e con normali valori di bilirubina e transaminasi. In caso di epatite B astenersi da attività sessuali finché l’AgHbe non è scomparso. 3) Cortisonici (vedi cap 13) sono controindicati nelle forme non complicate. Aumentano l’appetito, fanno sentire meglio il paziente, abbassano la bilirubinemia e il livello delle transaminasi, ma aumentano le percentuali di cronicizzazioni, quindi abitualmente non utili (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Possono essere impiegati nelle forme colostatiche. Prednisone 0,5 mg/Kg/die inizialmente, quindi dosaggi ridotti fino alla sospensione in meno di un mese. 4) Non è necessario sospendere eventuali terapie estrogeniche (es pillola). Tenere sotto controllo il paziente in terapia con antiepilettici, ipoglicemizzanti, antidepressivi e anticoagulanti. 5) Non è disponibile una terapia antivirale per l’Epatite A (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Non disponiamo di nessun trattamento specifico per la fase acuta dell’Epatite B (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Dato che nel 20% dei pazienti con Epatite C il virus viene eliminato senza terapia è opportuno riservare il trattamento ai pazienti che dopo 12 sett presentano un’infezione persistente (Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008). L’eliminazione è più probabile se il paziente è sintomatico, 25-50%, rispetto a essere asintomatico, 10-15% (Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008). La durata della terapia nell’epatite acuta con interferon α2b pegilato dovrebbe essere 12 sett per i responders e 24 sett in caso di recidiva o mancata risposta o in caso di infezione con genotipo 1 dove può essere considerata anche la combinazione con Ribavirina (Maheshwari, Lancet 372, 321; 2008).

3. EPATITI FULMINANTI E INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA  Per approfondire Bernal, Lancet 376, 190; 2010 È più frequente in caso di epatite B (75% dei casi), C e δ, che non in corso di epatite A. La mortalità, senza trapianto, è del 60-80% (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005) ed è dovuta a encefalopatia o emorragie o insufficienza renale.  Non esiste una terapia specifica. Importante è la terapia di sostegno in attesa della rigenerazione epatica. Terapia delle complicanze: edema cerebrale (vedi cap 78), ipoglicemia (vedi cap 67), emorragia intestinale (vedi cap 41), insufficienza respiratoria (vedi cap 36), shock cardiogeno (vedi cap 28), insufficienza renale acuta (vedi cap 53), CID (vedi cap 51), alterazioni elettrolitiche (vedi cap 22), encefalopatia porto-sistemica (vedi cap 45 par 2). Non è indicata una terapia antibiotica profilattica, mentre è utile una profilassi con antistaminici H2 per le emorragie intestinali.  Cortisonici, anche a dosaggi molto elevati, non sono utili, quindi non sono raccomandati.  Tentativi eroici sono stati fatti con exanguino trasfusioni, ipotermia, plasmaferesi con membrane di poliacrilonitrile, Interferon, ma con risultati deludenti. Recentemente utilizzato un tipo di dialisi MARS (Molecular Adsorbents Recirculating System) (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).

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 Trapianto di fegato (vedi cap 45 par 3) con sopravvivenza a un anno

dell’80% (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).

4. EPATITI CRONICHE Solo le Epatiti B, C e D possono provocare l’Epatite cronica, che consiste in un’infiammazione cronica (> 6 mesi) necrotizzante. Tab. 44.4.1 Prognosi delle varie forme di epatite virale Epatite A B C

Guarigione

Mortalità

Cronicizzazione

99,9% 80-85% oltre 25%

0,1% 1-5% 1-3%

Mai 5-10% 70-80%

Epatite cronica persistente  Non è richiesta terapia.  Periodico controllo della funziona Dieta e astinenza dall’alcool. lità epatica per il pericolo di passag Evitare farmaci epatotossici. gio alla forma attiva.

Epatite cronica B  Per approfondire Liaw, Lancet 373, 582; 2009 Cooke, BMJ 339, 5429; 2009; The Med. Letter-TG 11, 6; 2013

Il virus dell’epatite B è la principale causa di epatiti acute e croniche, di cirrosi e di carcinoma epatocellulare. Nel Mondo vi sono oltre 350 milioni di malati cronici ma in riduzione grazie alla vaccinazione (Cooke, BMJ 339, 5429; 2009). La terapia raramente eradica il virus però ne riduce la replicazione e la progressione in fibrosi (Lung Lai, Lancet 362, 2089; 2003). I virus dell’epatite B è 100 volte più infettivo dell’HIV e 8-10 volte più dell’HCV (Jain, Current Therapy 2009). Il 90% dei neonati e degli immunodepressi progredisce in epatite cronica contro il 6% degli adulti immunocompetenti (Jain, Current Therapy 2009). Il rischio di cirrosi in questi casi è del 40% in 10-30 anni (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Fattori di rischio per cronicizzazione: età e stato immunitario (O’ Leary, Current Therapy 2005). Tab. 44.4.2

Fattori predittivi per una risposta positiva alla terapia (Zimmerman, Current Therapy 2004)

 sieronegatività per infezione HIV  presenza di segni bioptici di epatite

 storia di epatite acuta sintomatica  infezione cronica di durata inferiore cronica attiva a 2 mesi  alto livello di transaminasi > 100 U/L  sesso femminile  basso livello del DNA virale  eterosessuali (HBV-DNA) nel siero (< 200 pico/mL)  età adulta

Il 50% dei pazienti con Epatite B e cirrosi muore entro 5 anni dall’inizio dei sintomi (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Le indicazioni a iniziare la terapia sono nei pazienti >30 anni HBeAg positività con HBV DNA > 20.000 copie/mL ed elevate ALT > di

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2 volte il limite alto dei valori normali e nei pazienti <30 anni con livelli di HBV DNA >2.000 IU/mL e alterazioni delle transaminasi in presenza di evidenza di infiammazione necrotica o fibrosi alla biopsia epatica e in pazienti con cirrosi in presenza di HBV DNA (Sarri, BMJ 346, f3893; 2013). La terapia di prima scelta è Peginterferon a2a per 48 settimane (Sarri, BMJ 346, f3893; 2013). Può essere sospesa a 24 settimane se vi è evidenza di riduzione dei valori di HBV DNA di oltre 100 volte (Sarri, BMJ 346, f3893; 2013) (Jain, Current Therapy 2009). In caso di cirrosi compensata e HBV DNA > 20,000 copie/mL si possono usare trattamenti prolungati di Adefovir o Entecavir; se decompensata Adefovir + Lamivudina o Entecavir fino al trapianto (Jain, Current Therapy 2009). La terapia combinata in un paziente ancora non trattato non dà risultati maggiori, è utile in caso di resistenze o in caso di coinfezione da HIV, essendo alcuni dei farmaci utili in entrambe le patologie e per evitare sviluppo di resistenze (Liaw Lancet 373, 582; 2009). Tra i farmaci orali sono di 1a scelta Entecavir o Tenofovir (Dienstag, NEJM 359, 1486; 2008), particolarmente utili nei casi scompensati o a rischio di scompenso. Una brusca interruzione degli antivirali può indurre un aumento dei livelli del DNA di HBV e anche una recrudescenza che può risultare grave e talvolta fatale (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). In caso di coinfezione HBV/HCV consigliata l’associazione interferone pegilato e Ribavirina (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).  L’Interferone pegilato α-2a Pegasys (vedi epatite C) per 48 settimane alle dosi di 180 γ/sett (Jain, Current Therapy 2009) ottiene, dopo 24 settimane dalla sospensione, risultati migliori della Lamivudina da sola o associata (Lau, Farmaci per l’epatite B cronica NEJM 352, 2682; Tab. 44.4.3 (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) 2005). Grazie al dosaggio settimanale ha Farmaco* Dosaggio abituale negli adulti sostituito l’Interferon Analoghi nucleosidici/nucleotidi orali α-2b (The Med. Let- Tenofovir disoproxil fumarato(Viread) 300 mg/die ter-TG 11, 6; 2013). Entecavir (Baraclude) 0,5 mg/die (per i pazienti mai trattati con nucleositi) Preferito in pazienti con buona funzione Telbivudina (Sebivo) 600 mg/die epatica, nei giovani o Adefovir (Hepsera) 10 mg/die in presenza di bassi Lamivudina (Epivir HBV) 100 mg/die valori di ALT, anche Emtricitabina (Emtriva) 200 mg/die per la soluzione orale per ridurre il rischio è di 240 mg/die Interferoni di epatocarcinoma. 5 milioni di unità una volta/die o Sconsigliato in gravi- Interferone alfa-2b 10 milioni di unità 3 volte alla settimana SC o IM per 16 settimane danza (Liaw Lancet 373, 582; 2009). I Interferone alfa-2a - pegilato (Pegasys) 180 mg una volta alla settimana SC per 48 settimane genotipi A o B possoPossono essere disponibili altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi. no rispondere meglio In caso di insufficienza renale può essere necessario un aggiustamento della all’interferone rispetto dose. La durata ottimale della terapia con antivirali orali non è nota. Molti pazienti a quelli con altri geno- vengono trattati fino a 5 anni e altri indefinitamente. tipi (The Med. Letter- Questa particolare formulazione non è disponibile in commercio in Italia. Epivir HBV non può essere sostituito da Epivir negli schemi trattamento HIV. TG 11, 6; 2013). 1

* 1

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α-2b INTRON A 5 Milioni/die o 10 Milioni/3 volte/sett sc per 4-6 mesi. È stato il farmaco di elezione fino alla comparsa di farmaci orali con minori effetti collaterali (Jain, Current Therapy 2009). Effetti collaterali dell’interferone: disturbi psichiatrici, mielosoppressione, aumentata sensibilità alle infezioni batteriche, compromissione neurocognitiva, aumento delle transaminasi, alopecia, ipo o ipertiriodismo, tinnito, diminuzione dell’udito e della vista, formazione di autoanticorpi, retinopatia, polmonite, cardiotossicità, indurre o esacerbare un’epatite cronica autoimmune e altre malattie di natura autoimmune (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).  Interferone

 Analoghi

nucleosidici e nucleotidici Lamivudina Epivir cpr 150-300 mg e scir 10 mg/mL. Analogo nucleosidico (vedi cap 64 par 13) alle dosi di 100 mg (3 mg/Kg)/die per os per 1-3 anni è stata impiegata in alternativa all’Interferone, con miglioramenti nel 60% dei casi e remissioni nel 18% dopo un anno e nel 25% dopo 2 anni di terapia. Non è più consigliata come trattamento di prima linea per i suoi tassi di resistenza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Dopo un anno di terapia si hanno resistenze, con aumento della replicazione virale e aumento delle transaminasi; dopo 5 anni le resistenze salgono al 70% (Jain, Current Therapy 2009). Può essere impiegata tranquillamente anche in caso di cirrosi, dove avrebbe un’azione positiva sulla progressione (Jain, Current Therapy 2009). I pazienti affetti da AIDS rispondono poco. Indicato come profilassi nel pre e post trapianto per evitare reinfezione del fegato trapiantato (Liaw Lancet 373, 582; 2009). Effetti collaterali: gastrointestinali, capogiri, mialgia e rischio di pancreatite nei casi HBV/HIV (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Categoria C in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).  Entecavir Baraclude Analogo nucleosidico. Dose: 0,5-1 mg/die. Di scelta nei pazienti mai trattati in precedenza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Non più consigliato in caso di ceppi HBV lamivudina-resistenti (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Effetti collaterali: cefalea, capogiri, nausea, rash e febbre (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Categoria C in gravidanza. Non dovrebbe essere impiegato in monoterapia per HBV nei pazienti coinfettati da HIV/HBV (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).  Adefovir dipivoxil Hepsera cpr 10 mg. Profarmaco dell’Adefovir difosfato (vedi cap 64 par 13 AIDS) analogo nucleotidico impiegato alle dosi di 10 mg/die per os per 48 settimane con efficacia analoga alla Lamivudina (Volmar, Current Therapy 2006) ma insorgenza di resistenza più rara rispetto a questa (30% dopo 5 anni). Impiegabile come prima scelta o nei Lamivudina-resistenti (Volmar, Current Therapy 2006). Rischio di tossicità renale (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Determina un miglioramento istologico, virologico e biochimico sia nei casi HbeAg-negativi che HbeAgpositivi. Categoria C in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Il trattamento può essere sospeso 4-6 mesi dopo che si è ottenuta la sieroconversione, ma si possono verificare recidive (Jain, Current Therapy 2009).  Tenofovir Viread (vedi cap 64 par 13) dose 300 mg/die. Categoria B in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Di scelta nei pazienti mai trattati (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 

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Promettente l’Emtricitabina (vedi cap 64 par 13) (The Med. LetterTG 11, 6; 2013) e il Clevudine (Dienstag, 359, 1486; 2008).  Inibitori della Polimerasi  Telbivudina Sebivo cpr 600 mg. Dose 600 mg/die. Efficacia paragonabile alla Lamivudina ma maggiore probabilità di sviluppo di resistenza, 30% ad 1 anno (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Non consigliato nei pazienti già resistenti alla Lamivudina (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Può essere un’alternativa in gravidanza (Liaw, Lancet 373, 582; 2009). Categoria B in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Può ridurre la trasmissione materno fetale in caso di alto titolo viremico nella gravida (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Effetti collaterali: cefalea, tosse, nausea, febbre, neuropatia periferica, miopatia (The Med. LetterTG 11, 6; 2013). I ceppi resistenti alla Lamivudina presentano un grado elevato di resistenza crociata alla Telbivudina mentre ceppi resistenti all’Adefovir restano sensibili (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Prognosi buona anche se si verificano un 10% di casi di epatite fulminante o cirrosi (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Scarsa compliance al trattamento, oltre ad aumentare il rischio di resistenza può causare riacerbazioni anche fatali (Cooke, BMJ 339, 5429; 2009). Per ridurre la trasmissione materno fetale utile una vaccinazione precoce o Ig, in casi selezionati antivirali nel terzo trimestre (Cooke, BMJ 339, 5429; 2009). 

Epatite cronica C  Per approfondire Rosen, NEJM 364, 2429; 2011; The Med. Letter 1401; 2012; Liang, NEJM 368, 1907; 2013

Nel Mondo vi sono 180 milioni di malati cronici con oltre 100.000 casi all’anno di carcinoma epatico e altrettanti casi di ascite ed emorragie da varici esofagee (Rosen, NEJM 364, 2429; 2011) (Jain, Current Therapy 2009). Il 50% ignora di essere malato (Nash, BMJ 338, 2366; 2009). La terapia è in grado, a differenza dell’Epatite B, di eradicare il virus in oltre il 50% dei casi (Nash, BMJ 338, 2366; 2009). Il 50% dei bambini infettati da trasfusioni nei primi anni di vita sviluppa un’infezione cronica (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Un’epatite cronica si sviluppa nel 70-80% delle epatiti acute. Il 20% evolve in 20 anni in cirrosi e di questi il 30% si scompensa in 10 anni (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La mortalità a 5 anni è dello 0-2% se non c’è associata cirrosi, altrimenti è del 14-20% (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Tab. 44.4.4  sesso

Fattori di rischio per progressione in cirrosi (O’ Leary, Current Therapy 2005) maschile

 alcool  età

> 40 anni da virus HCV

 infezione

 aumento  steatosi

del Ferro epatico

 fumo

 obesità

Consigliata la vaccinazione per epatite A e B in tutti i casi. La terapia è indicata in caso di cirrosi, grave rischio di progressione in

44. Epatiti virali

525

cirrosi, transaminasi elevate e in base al reperto istologico di attività della malattia, HIV positivi (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Le indicazioni sono meno chiare nei pazienti < 18 o > 60 anni. Non c’è indicazione in caso di transaminasi normali, citopenia, cirrosi scompensata, depressione, tossicodipendenza, diabete, cardiopatie, tumori, trapianto renale, ipertiroidismo, malattie autoimmuni, gravidanza e allattamento (Jain, Current Therapy 2009). I pazienti con genotipo 2 e 3 e quelli con basso livello di HCV RNA ottengono i risultati migliori, con risposta positiva nell’80% contro il 55% del genotipo 1 (Volmar, Current Therapy 2006). Il genotipo 1 è il più diffuso negli USA (The Med. Letter 18, 1369; 2011). La terapia andrà protratta per 48 sett per il genotipo 1-4-6 e interrotta dopo 12 sett se non c’è risposta; per 24 sett per il genotipo 2 e 3 (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Le risposte sono influenzate anche dalla razza, 19% a un anno per gli Africani d’America vs 52% dei bianchi spagnoli (Rosen, NEJM 364, 2429; 2011). La risposta virologica è definita dall’assenza dell’HCVRNA nel siero 24 sett dopo la sospensione del trattamento (Liang, NEJM 368, 1907; 2013). I pazienti genotipo 1 con livelli < 400.000 UI/mm che hanno una rapida risposta virologica (< 50 UI/mm) possono interrompere la terapia a 24 sett (Rosen, NEJM 364, 2429; 2011). La terapia standard è Interferon α pegilato+Ribavirina per 48 sett indipendentemente dal genotipo (The Med. Letter 1401; 2012) (Liang, NEJM 368, 1907; 2013). Alcuni Autori propongono una terapia combinata a base di Interferone pegilato α/sett + Ribavirina/12h + un inibitore delle proteasi HCV/8h (Hadigan, JAMA 3, 306; 2011), ma solo nel genotipo 1 (The Med. Letter 1401; 2012).  Interferone ricombinante pegilato α-2b Pegintron. Dosaggio 1,5 γ /Kg sc 1 volta/sett in associazione alla Ribavirina 800-1200 mg/die in base al genotipo è di prima scelta (Rosen, NEJM 364, 2429; 2011) (The Med. Letter 18, 1369; 2011).  Il tipo pegilato α-2a Pegasys f sc 180 γ. Dose 180 γ/sett associato alla Ribavirina (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Se si ottiene risposta in 4 settimane, trattamenti di 3 mesi sono efficaci quanto quelli di 6 mesi (Mangia, NEJM 352, 2609; 2005). L’efficacia e gli effetti collaterali dei due Interferone pegilato è simile (Rosen, NEJM 364, 2429; 2011). Effetti collaterali vedi sopra. Entrambi sono sconsigliati in gravidanza (The Med. Letter 1401; 2012) e in caso di cirrosi scompensata (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).  Ribavirina Rebetol cps 200 mg (vedi cap 64) in associazione all’Interferone migliora i risultati potenziando l’effetto con aumento di mantenimento della risposta fino al 40-50% dopo un anno dalla sospensione. Dose 800 mg/die per il genotipo 2 e 3 e 1000 (< 75 Kg)-1200 (> 75 Kg) mg/die (400 mg la mattina e 600 mg la sera, altrimenti 600 mg mattina e sera) per il genotipo 1 (Jain, Current Therapy 2009). Disponibile all’estero l’associazione di Interferone e Ribavirina Robetron. I principali effetti collaterali della Ribavirina sono l’emolisi, rash cutanei, nausea e teratogenicità che può richiedere l’associazione di contraccettivi fino a 6 mesi dopo la sospensione della terapia (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Le controindicazioni sono rappresentate dall’età > 65 anni, rischi che l’emolisi provochi angina o stroke (Friedman,

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44. Epatiti virali

Current Med. Diag. Treat. 2005) e insufficienza renale (Volmar, Current Therapy 2006). L’associazione riduce anche il rischio di carcinoma epatico (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Telaprevir Incivo cpr 375mg. Dose 750mg/8h per 12 sett (The Med. Letter 1433; 2014). Approvato dalla FDA nel maggio 2011 nelle epatiti C croniche di genotipo 1 (The Med. Letter 1401; 2012) (“www.drugbank. ca 3/2012”) selettivo e potente inibitore della proteasi NS3-4A dell’HCV (“www.drugbank.ca 3/2012”) (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Da usare in combinazione con il Peginterferon e Ribavirina per 12 settimane (Liang NEJM 368, 1907; 2013) (“www.drugbank.ca 3/2012”) poi Peginterferon e Ribavirina ai medesimi dosaggi andrebbero continuati per altre 12-48 sett dopo la sospensione del Telaprevir in base alla concentrazione HCV-RNA alla 4a e 12a sett. Se livelli di HCV-RNA fossero > 1000 UI/ml, la triplice terapia andrebbe sospesa (Liang, NEJM 368, 1907; 2013). Ha dimostrato attività dove hanno fallito terapie precedenti (“www.drugbank.ca 3/2012”). I livelli plasmatici massimi si hanno in 4-5h dopo l’assunzione orale (“www. drugbank.ca 3/2012”), è metabolizzato nel fegato dal CYP3A4 (“www. drugbank.ca 3/2012”) (The Med. Letter 1401; 2012). Sconsigliata l’associazione con cortisonici sistemici (“www.drugbank.ca 3/2012”). Effetti collaterali: rash cutanei, anemia, astenia, tenesmo, prurito e vomito (Liang, NEJM 368, 1907; 2013). Controindicato in gravidanza e negli uomini la cui partner è in stato di gravidanza (The Med. Letter 18, 1369; 2011), in presenza di livelli di HCV-RNA >1000 UI/mL dopo 4 o 12 sett devono essere interrotti tutti e 3 i farmaci (The Med. Letter 18, 1369; 2011).  Boceprevir Victrelis cpr 200 mg. Dose: 800 mg/8h per 24-44 sett, in base alle concentrazioni di HCV-RNA, associato all’assunzione di cibo (The Med. Letter 1433; 2014). Approvato dalla FDA (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Inibitore della proteasi, è utilizzato in associazione al Peginterferon α2b e Ribavirina nelle epatiti croniche di genotipo 1 refrattarie ad altre terapie. La somministrazione del farmaco avviene dopo 4 settimane dall’inizio della terapia con Peginterferon e Ribavirina e va continuato per 28-48 settimane a seconda della risposta virale (Liang, NEJM 368, 1907; 2013). Controindicato in gravidanza, è consigliato l’uso di almeno 2 forme di anticoncezionali fino a 6 mesi dopo l’interruzione del farmaco (“FDA. gov 3/2012”) (The Med. Letter 18, 1369; 2011). Effetti collaterali: astenia, anemia, neutropenia e disgeusia (Liang, NEJM 368, 1907; 2013). Metabolizzato dal CYP3A4 e P-gp (Liang, NEJM 368, 1907; 2013). I pazienti con HCV-RNA ≥ 100 UI/mL alla 12a sett o livelli rilevabili dopo la 24a sett dovrebbero sospendere i 3 farmaci (Liang, NEJM 368, 1907; 2013).  Simeprevir Olysio cpr 150 mg. Dose: 150 mg/die per os per 12 sett (The Med. Letter 1433; 2014). Inibitore della proteasi NS3-4A approvato dalla FDA per l’impiego in associazione a Interferone pegilato e Ribavirina per il trattamento della infezione cronica da HCV di genotipo 1 in soggetti adulti ben compensati (The Med. Letter 1433; 2014). Metabolizzato dal CYP3A è anche un inibitore del OATP1B1-3 (The Med. Letter 1433; 2014). Effetti collaterali: rash cutanei, prurito, nausea, mialgie, aumento delle transaminasi, dispnea e fototossico e quindi consigliato l’uso di creme solari (The Med. Letter 1433; 2014). Controindicato in gravidanza e negli uomini con partners in gravidanza (The Med. Letter 1433; 2014). I pazienti che hanno

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44. Epatiti virali

mostrato una risposta virologica inadeguata dopo 4, 12, o 24 settimane (HCV RNA ≥ 25 UI-ml) dovrebbero sospendere tutti i farmaci (The Med. Letter 1433; 2014).  Sofosbuvir Sovaldi cpr 400 mg. Dose: 400mg/die. Un analogo nucleotidico inibitore delle polimerasi NS5B approvato dalla FDA per l’impiego con o senza interferone per il trattamento della infezione causata da diversi genotipi (The Med. Letter 1433; 2014). Viene attivato a livello epatico (The Med. Letter 1434; 2014). Ha dimostrato una potente attività contro tutti i genotipi di HCV (The Med. Letter 1434; 2014). Associato alla Ribavirina per 12 o 24 sett è stato efficace anche per il trattamento della coinfezione da HCV/HIV (The Med. Letter 1434; 2014). Sembra efficace anche nel prevenire una rediciva da HCV post trapianto epatico (The Med. Letter 1434; 2014). Sotto studio l’associazione Sofosbuvir e Simeprevir (The Med. Letter 1433; 2014). Terapie in via di sviluppo: Agenti antivirali diretti: inibitori di proteasi di 2a generazione, tra cui 2 classi di inibitori della polimerasi NS5B (inibitori analoghi del nucleoside e non nucleoside ) sono al momento in fase di studio. Agenti antivirali rivolti contro l’ospite: Alispovir (inibitore della ciclofillina A) ha dimostrato discreta potenza in un trial in monoterapia a 14 gg, mentre l’associazione con Peginterferon e Ribavirina ha documentato aumento di efficacia rispetto alla monoterapia ma al momento sospeso dalla FDA per la possibile associazione con pancreatiti acute (Liang, NEJM 368, 1907; 2013). In fase di studio il Miravirsen (inibitore del miR122), a somministrazione sottocutanea 1/sett per 5 settimane in monoterapia, ha comportato modesta riduzione dei livelli di HCV-RNA, con mantenimento dell’effetto per alcune settimane dopo l’ultima somministrazione (Liang, NEJM 368, 1907; 2013). 

Epatite cronica D

L’HDV è un virus che agisce solo in associazione all’infezione HBV, può essere coinfettante, se infetta insieme all’HBV, o superinfettante se infetta un paziente già HBV positivo (Jain, Current Therapy 2009). È un’epatite in genere grave, con prognosi severa, con rischio di forme fulminanti nel 2-20% e di cronicizzazione nel 70-80%. L’incidenza di carcinoma epatico è tre volte superiore alla norma. La terapia è a base di Interferone, come nell’epatite B, ad alti dosaggi per 48 sett. La terapia nucleosidica non è invece efficace (Jain, Current Therapy 2009).

Epatite cronica miscellanea

Epatite G o GB virus C. Di solito non si associa a malattia ma si associa a ridotta mortalità nei pazienti HIV, forse perché inibisce la replicazione (Evering, Current Therapy 2003).  Epatite cronica E. Nei cronici non c’è una terapia specifica. 

Complicanze

Terapia delle eventuali complicanze: encefalopatia (vedi cap 45 par 2), san-

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44. Epatiti virali

guinamento di varici esofagee (vedi cap 45 par 2), ascite, cirrosi, infezioni e insufficienza renale. Tutti i pazienti con epatiti B e C andrebbero testati per l’HIV, per il rischio di coinfezione, date le vie comuni di trasmissione (Jain, Current Therapy 2009). Il 30% delle epatiti croniche C e il 40% delle B evolvono in cirrosi, di queste il 3-5%/anno sviluppa un epatocarcinoma (Jain, Current Therapy 2009). È raccomandato un follow up nei pazienti con cirrosi, con controlli dell’α fetoproteina ed ecografia epatica ogni 6 mesi, più sensibili ma più costosi TC e RMN (Jain, Current Therapy 2009).

CIRROSI

 Per approfondire Gines, NEJM 350, 1646; 2004 Schuppan, Lancet 371, 838; 2008

Negli USA rappresenta la decima causa di morte ed è responsabile di 25.000 morti all’anno (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Aspetti Clinici 45.0.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=338

Tab. 45.0.1

CLASSIFICAZIONE DI CHILD-PUGH-TURCOTTE (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010) 1 punto 2 punti 3 punti

Albumina sierica g/dL Bilirubina sierica µmol/L INR Ascite Encefalopatia

> 3,5 2,8-3,5 < 34 34-50 < 1,7 1,7 - 2,3 no lieve no grado I e II

< 2,8 > 50 > 2,3 grave grado III e IV

In base al punteggio: Classe A 5-6 punti; Classe B 7-9 punti; Classe C 10-15 punti

1) Terapia Causale. Rimozione dei fattori eziologici o aggravanti. Fino a ora nessun farmaco si è mostrato efficace nell’arrestare o far regredire il processo cirrotico (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). L’alcool è responsabile nel 29% dei casi, l’epatite nell’11% ed entrambe nel 46% (Black, Current Therapy 2003). Altri fattori eziologici: cirrosi biliare, il ferro nell’emocromatosi, il rame nel morbo di Wilson, i farmaci (Amiodarone, FANS, estrogeni ad alte dosi, Tamoxifene) nelle forme iatrogene. Epatiti virali B, C e autoimmuni, colangite sclerosante primitiva, deficit di α1 antitripsina, sindrome di Budd-Chiari, steatoepatite non alcolica e criptogenetica (vedi par 1) (Sterling, Current Therapy 2009). Evitare il Fumo che aumenta l’osteodistrofia. 2) Dieta. È fondamentale, 1.900 Kcal (con 80 g di proteine) se il paziente è allettato, 2.500 Kcal (con 100 g di proteine) se svolge vita sedentaria, 3.000 Kcal (con 125 g di proteine) se svolge vita normale. La quota proteica va diminuita solo se insorgono segni di encefalopatia porto-sistemica (in tal caso non superare i 40 g di proteine). La maggior parte delle calorie possono essere somministrate sotto forma di zuccheri (fino a 300 g/die). Una restrizione del sale (< 4 g/die) è indicata se si sviluppa una ritenzione idrica con ascite ed edemi (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Terapia dei deficit vitaminici in particolare del gruppo B nelle forme alcoliche e Vit. K se c’è ipoprotrombinemia: 20 mg per 3/die per os o 20 mg 1-2 volte/die im. Restrizione idrica e controllo degli elettroliti, in particolare Potassio, Magnesio e Fosforo (Sterling, Current Therapy 2009). 3) Riposo. È indicato quando c’è febbre, infezioni o deterioramento

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45. Cirrosi

della funzionalità epatica, altrimenti è consigliabile una modesta attività fisica, come camminare. 4) Utile la vaccinazione per l’epatite A e B (anche se il paziente può non sviluppare risposta), pneumococco, influenza ed haemophilus (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). 5) Cortisonici: (vedi cap 13) non sono normalmente indicati, ma lo possono essere in caso di epatite cronica aggressiva autoimmune (vedi par 1) (Sterling, Current Therapy 2009). Nelle forme alcoliche possono risultare utili alle dosi abituali. 6) In caso di ansia potrà essere impiegato l’Oxazepam (15-30 mg) non metabolizzato a livello epatico (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sconsigliabili molti tipi di sedativi, in particolare i barbiturici. 7) Terapia delle complicanze  Legate all’ipertensione portale: ascite, encefalopatia porto-sistemica, peritonite batterica, sindrome epato-renale (vedi sotto).  Non legate all’ipertensione portale: ematologiche (deficit di Vit. K, sequestro di piastrine a livello splenico, anemia da carenza di ferro o acido folico), osteodistrofia (vedi cap 73), alterato metabolismo dei farmaci. 8) Controlli ogni 4-6 mesi dato il rischio di carcinoma epatocellulare, specialmente nella post-epatitica (Kumagi, BMJ 339, 5039; 2009). In questo caso ≈ 10% dei pazienti può beneficiare di un trapianto (vedi par 3).

1. VARIETÀ DI CIRROSI ED EPATITI CRONICHE Cirrosi biliare  Per approfondire Selmi, Lancet 377, 1600; 2011 È una patologia autoimmune che colpisce prevalentemente le donne

durante la quinta decade di vita. Senza trapianto la sopravvivenza dall’inizio dei sintomi è di 7-10 anni (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Acido Ursodesossicolico, ben tollerato è l’unico farmaco approvato dalla FDA. Ha un’azione multifattoriale: stabilizza la membrana, riduce la sintesi delle citochine, spiazza gli acidi biliari più tossici e aumenta il flusso biliare. Se somministrato in fase precoce è in grado di ritardare la progressione della malattia, la comparsa di varici esofagee e il trapianto, determina un miglioramento degli esami ematochimici, del prurito e aumenta la sopravvivenza (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). La risposta è completa solo nel 33% dei casi (Kaplan, NEJM 353, 1261; 2005). Non è utile nei post trapiantati (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Dosaggio: 13-15 mg/Kg/die (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Non ha effetti collaterali importanti (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Ogni mese, a causa della steatorrea, andranno somministrate vitamine liposolubili im Vit.A:100.000U, Vit. D:10.000 U, abitualmente non è richiesta la Vit. K 10 mg (Kotlyar, Current Therapy 2006).  Dieta a basso contenuto lipidico (inferiore a 40 g/die) con trigli-

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45. Cirrosi

ceridi a media catena e con supplementi di calcio e vitamine A,D e K (Sterling, Current Therapy 2009). La dislipemia non richiede altro trattamento che l’Acido Ursodesossicolico essendo le HDL molto elevate.  Cortisonici molti Autori li ritengono non solo inefficaci ma anzi dannosi (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011).  Immunosoppressori e antifibrotici soli o combinati con Acido Ursodesossicolico non sono raccomandati.  Plasmaferesi nei casi refrattari.  Raccomandata una terapia per l’osteoporosi (vedi cap 73 par 1) (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011).  Trapianto di fegato indicato nei casi più refrattari (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011) con età < 55 anni; sopravvivenza a un anno del 92% e a 5 anni dell’85%, con recidiva a 10 anni nel 30% (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). Risultati analoghi in caso di colangiocarcinoma che si verifica nel 10-40% dei casi (Black, Current Therapy 2003) e per il quale è consigliabile controllare l’α fetoproteina ogni 6 mesi (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011). La classificazione per identificare i pazienti per il trapianto si basa sul MELD.  Trattamento sintomatico del prurito  Colestiramina di scelta, (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011) alle dosi di 12-16 g/die, iniziando con 4 mg 30 min prima di colazione e a cena (vedi cap 69 par 4). Nei bambini 240 mg/Kg/die diviso in 3 dosi per un massimo di 6 g/die.  Rifampicina, di seconda scelta, (Selmi, Lancet 377, 1600; 2011) alle dosi di 10 mg/Kg/die in 2 dosi, fino ad un massimo di 150 mg/12h. Può risultare epatotossica.  Antistaminici da riservare ai casi più lievi e da somministrare la sera, (vedi cap 14).  Antagonisti degli oppiacei (vedi cap 1), da riservare ai casi refrattari. Di scelta il Naltrexone alle dosi di 50 mg/die o il Nalmefene e Naloxone 0,002 γ/Kg/h ev fino a un massimo di 0,25 γ/Kg/h (Moses, Current Therapy 2012).  Antagonisti della Serotonina, tipo Ondansetron (vedi cap 47 par 2) (Moses, Current Therapy 2012).

Cirrosi da colangite sclerotizzante

La colangite sclerotizzante primitiva ha un’incidenza di 10 casi/mil, nel 90% è associata a Colite ulcerosa, più raramente al Morbo di Crohn (Sterling, Current Therapy 2009). Presente nel 60% dei casi di Emocromatosi. Viene trattata con cortisonici e immunosoppressori ma senza effetto sulla storia naturale che può essere influenzata positivamente dalle dilatazioni endoscopiche o percutanee delle stenosi biliari (Yong, The Wasch. Manual of Surg. 2005). Può determinare Cirrosi e nel 15% dei casi colangiocarcinoma (Sterling, Current Therapy 2009). L’impiego dell’Ac. Ursodesossicolico non è efficace (Sterling, Current Therapy 2009). Il trapianto di fegato ha una sopravvivenza del 70-80% a 5 anni (Sterling, Current Therapy 2009).

Cirrosi emocromatosica

Presente nel 60% dei casi di Emocromatosi (vedi cap 49 par 8 ), di cui la maggior parte C282Y, mentre chi ha solo la mutazione H63D non ha un

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45. Cirrosi

rischio aumentato (Sterling, Current Therapy 2009). Schema generale + salassi + Deferoxamina Desferal (da impiegare nei casi con associata anemia tipo talassemia) + eventuale terapia antidiabetica. Il rischio di epatocarcinoma è 200 volte più alto, per cui è consigliabile seguire il paziente con eco epatici e determinare ogni 4-6 mesi l’α-fetoproteina. Finché non viene rimosso l’eccesso di Ferro (abitualmente 2-3 anni) con raggiungimento di valori di saturazione sierica della transferrina < 50% e valori di Ferritina sierica < 50 γ/L, i salassi saranno settimanali e di 500 mL (250 mg di Ferro), distanziati ogni 2-4 settimane e infine ogni 2-4 mesi (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Evitare alcool e integratori di Vit. C che aumentano l’assorbimento intestinale del Ferro (Sterling, Current Therapy 2009). La terapia definitiva è il trapianto di fegato (vedi cap 49 par 8).

Cirrosi alcolica  Per approfondire Lucey, NEJM 360, 2758; 2009

La dose stimata tossica di alcool è 80 g/die per 20 anni (Sterling, Current Therapy 2009). L’astinenza assoluta dall’alcool può aumentare la sopravvivenza dei pazienti affetti da cirrosi media e moderata, con sopravvivenza a 5 anni > 90% se non vi è associata ascite, ittero o emorragie intestinali (Ocama, Current Therapy 2004). Il sesso femminile e il sovrappeso sono fattori predisponenti per la cirrosi alcolica (Sterling, Current Therapy 2009). Non ci sono correlazioni con il tipo di alcool assunto (Lucey, NEJM 360, 2758; 2009). La funzione epatica può peggiorare nelle prime 2-3 sett di sospensione, perché l’alcool ha un effetto immunosoppressore (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Terapia: totale astinenza, dieta (vedi par precedente), Pentoxifillina (vedi cap 33 par 1) sembra utile alle dosi 400 mg/8h per 4 sett (Sterling, Current Therapy 2009). In caso di epatiti acute utile una dieta con 1,5 g/Kg di proteine + vitamine, soprattutto del gruppo B, possono essere presenti sindromi da astinenza (vedi cap 85 par 3). I cortisonici non sembrano utili, almeno nel 40% dei pazienti e il loro uso è controverso (Lucey, NEJM 360, 2758; 2009). Il trapianto è la terapia migliore per le fasi avanzate ma è richiesto un periodo minimo di 6 mesi di astinenza (Sterling, Current Therapy 2009).

Cirrosi di Wilson

Rara (1 caso/ milione), va sospettata in caso di segni di patologia epatica cronica < 25 anni non altrimenti spiegabile (Ala, Lancet 369, 397; 2007). Il trattamento (vedi cap 72 par 2) prevede lo schema generale più una dieta a basso contenuto in Rame. Una dieta rigida non è pratica (Sterling, Current Therapy 2009). Una concentrazione di rame > 250 µ/g di tessuto epatico secco (valori normali: 15-55 mg/g) o un’escrezione urinaria > 50 mg/24h sono valori diagnostici (Ocama, Current Therapy 2004). La terapia, che andrà continuata per tutta la vita, va iniziata precocemente, prima che si instauri il danno epatico o cerebrale. Una terapia precoce ha una prognosi eccellente, una tardiva è inefficace (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). La risposta è lenta e nel 25% si può avere un iniziale peggioramento. In fase precoce può essere fatto il trapianto epatico.

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Cirrosi da deficit di α1 Antitripsina

Il deficit viene trasmesso geneticamente e può determinare epatopatia ed enfisema. È presente in un caso su 1600. Il 20% dei neonati che ne sono affetti presentano una colostasi (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Non esiste un trattamento specifico per l’epatopatia. Viene impiegato l’Acido Ursodesossicolico che può determinare una riduzione delle transaminasi ma il suo effetto sulla prognosi non è noto. Importante lo screening per epatocarcinoma. Trapianto epatico nei bambini affetti da colostasi nei primi 5 anni di vita nel 10-25% e dopo nel 15-25% per cirrosi scompensata.

Epatite cronica autoimmune  Per approfondire Krawitt, NEJM 354, 54; 2006 Le forme gravi hanno una mortalità a 5 anni del 50%, che si riduce notevolmente con la terapia, e a 10 anni < 10% (Krawitt, NEJM 354, 54; 2006). I casi asintomatici o poco sintomatici non vanno trattati (Hepatology 42, 53; 2005). I candidati alla terapia sono i pazienti con aumento delle Aminotransferasi di 10 volte o di 5 volte se le globuline sieriche sono almeno raddoppiate (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ricordarsi della non omogeneità dei casi. I Cortisonici si sono dimostrati efficaci, con rapida scomparsa dei sintomi nella maggioranza dei casi e più lento (diversi mesi) miglioramento dei parametri biochimici. Aumento della sopravvivenza ma non sembrano arrestare l’evoluzione verso la cirrosi. Indicati nei casi sintomatici, HBs Ag negativi o con gravi alterazioni istologiche. Uno degli schemi più seguiti prevede l’associazione di Prednisone e Azatioprina: Prednisone 30 mg/die, quando si verifica una discesa delle aminotransferasi del 50% o dopo una settimana si riduce a 20 mg/Kg/die, quindi a 5 mg/sett fino a 15 mg/die (Sterling, Current Therapy 2009). Se dopo 6 mesi si è ottenuta una remissione completa, i dosaggi verranno progressivamente ridotti fino alla sospensione in 2-3 mesi. L’Azatioprina alle dosi di 50 mg/die, da iniziare appena la diagnosi è certa, perché migliora i risultati e permette di impiegare dosi più basse di cortisonici (Sterling, Current Therapy 2009). I cortisonici andranno ridotti e poi sospesi in 6-12 mesi mentre L’Azatioprina viene continuata per 1-2 anni se le transaminasi sono normali, prima della sospensione viene eseguita una biopsia epatica e se è ancora presente flogosi la terapia viene continuata (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Risultati: remissione 90% dei casi ma con recidive alla sospensione del trattamento nel 50-90% dei casi e guarigione nel 15-20% (Sterling, Current Therapy 2009). La sopravvivenza media è 12 anni (rispetto ai 3 anni dei non trattati). Alcuni casi vanno trattati per tutta la vita con Azatioprina 2 mg/Kg/die, ma un 10-30% resta in remissione senza farmaci dopo un minimo di 4 anni di terapia con Cortisone e Azatioprina 0,5 mg/Kg/die (Okama, Current Therapy 2004).

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Nei « non responders » si sono ottenuti buoni risultati con la Ciclosporina, Metotrexato, Tacrolimus e Micofenolato (per la trattazione dei farmaci vedi cap 13) (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Trapianto di fegato, da riservare ai casi refrattari o intolleranti alla terapia o con forme avanzate, con sopravvivenza a 5 anni dell’80-90% (Krawitt, NEJM 354, 54; 2006). Nel 33% si hanno recidive (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il 20-50% dei bambini richiede, nel corso della vita, il trapianto, che ha successo nell’80% dei casi (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

Steatoepatite non alcolica  Per approfondire Targher, NEJM 363, 1341; 2010 Anstee, BMJ 343, 3897; 2011

Conosciuta anche come NASH o NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease). Simile alla cirrosi alcolica, ma in persone che bevono < 70 g/sett (1 bicchiere/die) se donne o < 140 g/sett se uomini. Il 25% può progredire in cirrosi. Può essere scatenata da farmaci come cortisonici, estrogeni, Tamoxifene e Amiodarone o da nutrizione parenterale totale, rapida perdita di peso e digiuni. Ricordiamo che nei bambini gli enzimi epatici e l’ultrasonografia non sono così specifici come negli adulti per la diagnosi ed è preferibile la biopsia (Cheung, BMJ 343, 4460; 2011). Terapia: rimuovere l’eventuale causa, ridurre l’insulino resistenza e seguire la terapia per la sindrome metabolica (vedi cap 70) a cui spesso è correlata, quindi prevenzione del rischio cardiovascolare spesso associato (Targher, BMJ 363, 1341; 2010). Molto importante modificare lo stile di vita, un’attività fisica regolare, una dieta povera di grassi e alcool, riduzione dello stress e del peso (Anstee, BMJ 343, 3897; 2011). Sembrano migliorare l’istologia epatica la Metformina e i glitazoni come il Pioglitazone (Targher, BMJ 363, 1341; 2010).

Altre

Cirrosi cardiaca schema generale + trattamento della cardiopatia.  Epatite cronica da farmaci. Sospendere i farmaci in causa: Isoniazide, α metil-dopa, Dantrolene, Aspirina ecc.  Epatite cronica criptogenetica. I cortisonici verranno riservati a casi selezionati. 

2. COMPLICANZE Cirrosi ascitogena

La cirrosi è responsabile del 75% delle asciti. Il 30-50% delle cirrosi compensate presenta ascite entro 10 anni (Kotlyar, Current Therapy 2006). La sopravvivenza in caso di ascite è del 50% a 2 anni se risponde ai diuretici e del 50% a 6 mesi e 35% a un anno se non risponde (Sterling, Current Therapy 2009). Nei casi con livelli di Albumina < 3gr/100 mL, di Bilirubina > 3mg/mL, di ascite, encefalopatia, cachessia e sanguinamenti intestinali la mortalità a 6 mesi è del 50% (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Le cause di morte sono: insufficienza epatica (49%), carcinoma epatico (22%), emorragia intestinale (13%), sindrome epato-renale (8%), infezioni (3%), altre (5%).

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Di per sé non è un’indicazione alla terapia, ma verrà fatta se:  crea disturbi al paziente,  ostacola la respirazione,  è associata a voluminosa ernia ombelicale,  peritonite batterica ricorrente. 1) Riposo a letto, utile talvolta nello sbloccare la diuresi (Ocama, Current Therapy 2004). Controllo quotidiano del peso, della quantità delle urine e degli elettroliti. Valutare l’eventuale presenza di fattori scatenanti: eccessiva introduzione di sodio o di acqua, interruzione della terapia diuretica, eccessivo esercizio fisico, abuso alcolico acuto, impiego di farmaci epatotossici e malattie intercorrenti. 2) Dieta iposodica, 0,5-2 g (22-88 mEq) di sodio/die o meno, è di fondamentale importanza, può dare una risoluzione completa nel 20% dei casi. Restrizione idrica ad 1 L/die se la Natriemia è < 125 mEq/L. Riso, patate e uova contengono poco sale. 3) Diuretici (vedi cap 9) se non c’è stata risposta alla sola dieta iposodica. Lo Spironolattone è di prima scelta, si inizia con 100 mg/die e si aumenta di 100 mg/3-5gg fino a 300 mg/die (Black, Current Therapy 2003); se controindicato, utilizzabili Amiloride o Triamterene (Sterling, Current Therapy 2009). Per avere effetto richiede 2-3 gg ed è efficace da solo nel 25-50% dei casi. Nei casi che non ottengono beneficio si associa un altro diuretico tipo Idroclorotiazide o Furosemide (Sterling, Current Therapy 2009). Abitualmente si somministrano 100 mg di Spironolattone per ogni 40 mg di Furosemide. Ricordo che 500, massimo 900 mL/ die, di liquido ascitico possono passare dalla cavità peritoneale al compartimento intravascolare, quindi è bene che il paziente non perda più di 0,5 Kg/die se non edematoso e non più di 0,8-1 Kg/die se edematoso (Sterling, Current Therapy 2009). Utile associare dei plasma-expander per ridurre la percentuale di recidive (Gines, NEJM 350, 1646; 2004). Esempio di trattamento: iniziare con riposo a letto, dieta iposodica e restrizione idrica. Se dopo 4 giorni la diminuzione del peso è inferiore a 2 Kg, aggiungere Spironolattone 100-200 mg/die e Furosemide 25-50 mg/die. Se dopo altri 4 giorni la diminuzione del peso è inferiore a 2 Kg, aumentare lo Spironolattone a 400 mg/die e la Furosemide a 75-160 mg/ die (Sterling, Current Therapy 2009). I diuretici andranno diminuiti o sospesi se insorge «flapping», iperazotemia o perdita di peso superiore a 0,5 Kg/die. Attenti alle alterazioni elettrolitiche e in particolare al Potassio. Se non si ha risposta ai diuretici (5%) la sopravvivenza a un anno è del 50%. Evitare l’impiego dei FANS, che possono interferire con la funzione renale. Controllo degli elettroliti e in particolare del K (rivedere cap 22). 4) Albumina umana: 25-100 g/die per 3-4 gg. È utile anche se costosa ma, dato il rapido «turnover», ha un’efficacia limitata nel tempo. In caso di paracentesi sarebbe necessaria la reinfusione di 8-10 g di Albumina per litro sottratto per volumi > 5L (Sterling, Current Therapy 2009) anche se non tutti concordano (Kotlyar, Current Therapy 2006). L’Albumina non è indicata se l’albuminemia è > 2,5 g/L o la protidemia > 7 g/L o come fonte nutritiva (Fernandez, The Wash. Manual of Surg. 2005).

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L’Albumina, disponibile in concentrazioni del 5% (5 g/100 mL. isotonica) e 25% (25 g/100 mL ipertonica) non presenta il rischio di trasmettere epatite. Sostanza molto utile e di scelta in molti casi, è tuttavia inefficace negli stati di disidratazione, specie in concentrazioni del 25%. Dose: 0,5 mL/ Kg al 5% in 30 min. 5) Cortisonici (vedi cap 13) possono talvolta essere utili soprattutto nelle post-alcoliche, se le misure terapeutiche sopra citate non hanno effetto. 6) Paracentesi (vedi cap 91 par 5) deve essere impiegata solo a scopo

diagnostico o in fase acuta quando ci sono gravi disturbi da aumentata pressione addominale. Nelle forme insensibili alle terapie si può ricorrere alla paracentesi con reinfusione di Albumina o del liquido ascitico dopo ultrafiltrazione. Le semplici paracentesi hanno un’efficacia transitoria (dopo una paracentesi di 2.000 mL, il 50% si riforma in 24h e il resto in 3-4 gg) e provocano dispersione proteica. In alcuni casi una o due paracentesi possono favorire l’avvio di una diuresi protratta. L’ultrafiltrazione permette di rimuovere oltre 10 litri in 24h. Si tratta tuttavia di una tecnica non semplice, costosa e che presenta varie controindicazioni (cardiopatie, alterazioni della coagulazione, insufficienza epatica conclamata) e complicanze (emorragie intraperitoneali, rottura di varici esofagee, febbre, tachicardia ed edema polmonare). 7) Shunt percutaneo transgiugulare intraepatico o TIPS.

Risultati positivi si hanno nel 66% dei casi (Sterling, Current Therapy 2009). È necessaria una buona funzione cardiaca (FE > 55%) (Kotlyar, Current Therapy 2006). Vengono riservati ai casi di varici esofagee sanguinanti, di ascite che non è altrimenti trattabile o che richiede > 2 paracentesi/mese e come «bridge» al trapianto di fegato (Kotlyar, Current Therapy 2006) (Gines, NEJM 350, 1646; 2004). Nei casi refrattari, i diuretici sono efficaci nel 75% dei casi (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 8) Shunt peritoneo-giugulari o TIPSS, con catetere unidirezionale in silastic con una valvola, detta di Le Veen, che permette il passaggio di liquido ogni qualvolta la pressione endoaddominale supera di 5 cm di acqua la pressione della cava superiore. La pervietà abitualmente è soltanto di qualche mese e non aumenta la sopravvivenza. Sono oggi praticamente abbandonati per le controindicazioni e le complicanze; si preferiscono i TIPS (Gines, NEJM 350, 1646; 2004) (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 9) Antagonisti della Vasopressina (vedi cap 22 par 3) sono sotto studio per il trattamento di iponatriemie severe (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 10) Terapia chirurgica con anastomosi porto-cava è di scelta nei casi intrattabili e con varici sanguinanti. In casi selezionati si può ricorrere al trapianto di fegato.

Peritonite batterica spontanea

Presente nel 10-30% delle asciti e nel 30% dei pazienti ospedalizzati, con una mortalità del 90%, abitualmente per cause renali, riducibile

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al 20% con una terapia tempestiva (Sterling, Current Therapy 2009). Spesso (70%) dovuta a germi Gram negativi tipo lo Pseudomonas, Pneumococco o E. Coli (Sterling, Current Therapy 2009). Una diagnosi precoce può essere ottenuta con paracentesi e >250 neutrofili/mL. Si impiegheranno le Cefalosporine di terza generazione tipo Cefotaxima alle dosi di 2 g ev/8h per 5 gg (Sterling, Current Therapy 2009). Utile l’associazione dell’Albumina alle dosi di 1,5 g/Kg in 6h da ripetere dopo 48h (Kotlyar, Current Therapy 2006). I diuretici andrebbero sospesi durante l’infezione (Sterling, Current Therapy 2009). Profilassi Trattare l’ascite (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Le recidive entro un anno arrivano fino al 70%. La profilassi antibiotica potrebbe selezionare germi resistenti, viene quindi riservata ai pazienti che hanno presentato emorragie intestinali o con livello di proteine nel liquido ascitico > 1 g/dL o neutrofili > 250/mm3. Norfloxacina impiegabile profilatticamente alle dosi di 400 mg/die. L’Ofloxacina 400 mg/die e la Ciprofloxacina 750 mg/sett riducono la frequenza delle recidive a un anno dal 68% al 20% (Kotlyar, Current Therapy 2006). Impiegabile anche il Cotrimoxazolo.

Sindrome epato-renale

Si verifica nei pazienti ascitici nel 20% entro un anno e nel 40% entro 5 anni (Sterling, Current Therapy 2009). Ne esistono due tipi, una caratterizzata da una rapida (< 2 settimane) e progressiva insufficienza renale con una mortalità dell’80% e sopravvivenza media di 2 settimane (tipo I) e una più graduale con prognosi migliore (tipo II) e mortalità del 50% a 6 mesi (Sterling, Current Therapy 2009). Le cause sono una deplezione plasmatica dovuta a diuretici; vanno evitate le ipovolemie, l’uso di FANS, sanguinamenti intestinali e sepsi (Sterling, Current Therapy 2009). Andranno sospesi i diuretici, va reidratato il paziente, andrà reinfusa l’Albumina (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). La miglior forma di trattamento è rappresentata dal trapianto. Trattare l’ascite (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Nella forma tipo I la Dopamina e le Prostaglandine non sono efficaci mentre lo sono i vasocostrittori tipo Noradrenalina 0,5-3 mg/h ev o la Terlipressina 0,5-2 mg/4-6h ev per 15 gg associata a plasma expander, tipo Albumina 1 g/Kg il primo giorno e 20-40 g/die per 20 gg (Sterling, Current Therapy 2009). Utili in casi selezionati anche Midodrina 7,5-15 mg/8h per 20 gg in associazione all’Octreotride 100-300 γ/8h sc (Sterling, Current Therapy 2009). Promettente l’impiego della MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) particolare dialisi che è in grado di rimuovere sostanze legate all’Albumina (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Sindrome epato-polmonare

Si verifica nel 15-20% delle cirrosi, è causata da un eccesso di ossido nitrico e da un’iperespressione del recettore per l’endotelina B con conseguente vasodilatazione arteriolare polmonare, shunting e ipossiemia (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Non esistono terapie se non l’ossigeno terapia e il trapianto di fegato (Rodriguez-Roisin, NEJM 358, 2378; 2008).

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Ipertensione polmonare

Si verifica nel 16-20% dei pazienti con ascite refrattaria è causata da vasocostrittori arteriolari polmonari e fattori tipo TGF β1. L’unica terapia è il trapianto epatico se il cuore è in buone condizioni (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008).

Encefalopatia porto-sistemica

La terapia è sintomatica, da riservare quindi ai casi in cui sia presente sintomatologia clinica e principalmente per diminuire l’assorbimento proteico.  Aumentare l’apporto di fibre, diminuire l’apporto proteico a 0,5 g/ Kg/die e impiegare proteine del latte e vegetali perché producono meno ammoniaca e sono più lassative (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’apporto calorico giornaliero deve comunque essere adeguato: 2.000 cal/die. Con il tempo occorre risalire con l’apporto proteico per evitare ipoalbuminemie, alterata rigenerazione epatica, aumentata suscettibilità alle infezioni e riduzione della sopravvivenza (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’utilità di prodotti ricchi di aminoacidi ramificati non è stata confermata mentre l’eradicazione dell’Helicobacter pylori avrebbe dimostrato una certa utilità (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Lattulosio Duphalac è la terapia più importante ed è di prima scelta perché ha la stessa efficacia della Neomicina (90% dei casi) ma non è nefrotossico. La dose abituale è di 30-60 g/die e verrà regolata in maniera tale da provocare 3-4 scariche/die (Sterling, Current Therapy 2009). Evitare l’uso eccessivo, per non provocare aumento dell’azotemia prerenale e squilibri elettrolitici, come ipernatremia, per diarrea osmotica (Sterling, Current Therapy 2009). Non è assorbibile né metabolizzabile; acidificando il lume intestinale ostacola lo sviluppo della flora proteolitica a favore della saccarolitica; aumenta la velocità di transito, diminuendo così l’assorbimento. Effetti collaterali: diarrea e perdita di K. Meccanismo di azione: determina diarrea, acidifica il lume intestinale e riduce i germi produttori di ammoniaca. Utile il Lattulosio cristallino privo di impurità glicidiche Epalfen (bustine 3-6 g, scir 60 %), Laevolac cristalli (bustine 10 g, scir 66 %). Promettente il Lattitolo per l’effetto catartico più prevedibile, il sapore più gradevole e l’azione più rapida (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Nel caso il paziente non sia in grado di assumere il prodotto per os o nelle forme refrattarie si può ricorrere alla somministrazione per clistere, 300 mL di Lattulosio o Lattitolo + 700 mL di acqua in 30-60 min per 2-3 volte/die, la risposta arriva di solito in 4-6h (Sterling, Current Therapy 2009). Se non si ottiene risposta ricorrere ad altri farmaci (vedi sotto “coma epatico”).  Se il Lattulosio non è tollerato o non è efficace si può ricorrere alla Neomicina (2-4 g/die) in associazione o in sostituzione del Lattulosio. Il farmaco (vedi cap 19 par 10) viene assorbito per il 3%, per cui la

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sua ototossicità e nefrotossicità, che non rappresenta un problema per terapie brevi, può manifestarsi nei trattamenti protratti. L’uso prolungato del farmaco è sconsigliato ed è dubbio anche per cicli brevi (Sterling, Current Therapy 2009). In alternativa si può impiegare: Vancomicina, Metronidazolo, Rifaximina (The Med. Letter 1350; 2011). Da evitare oppiacei, integratori di calcio e ferro (Sterling, Current Therapy 2009).

Coma epatico

1) La migliore terapia è, quando possibile, la prevenzione o altrimenti la terapia causale (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Tab. 45.2.1 Cause più frequenti scatenanti coma epatico  emorragie

intestinali uso di diuretici e/o sedativi  ipopotassiemia e alcalosi  eccessiva introduzione di proteine  aggravamento dell’epatopatia  trombosi della vena porta  errato

 stipsi

 infezioni

 interventi

chirurgici in genere, TIPS e shunt porto-cava in particolare  insufficienza renale  carcinoma epatocellulare

2) È spesso richiesta la nutrizione parenterale e dovrà essere ricca di zuccheri e a basso contenuto proteico, povera in aminoacidi aromatici tipo Triptofano, Tirosina e Fenilalanina, ricca di vitamine e ad alto potere calorico (rivedere cap 24). A tale scopo si possono reperire delle soluzioni per ev o per os contenenti aminoacidi non aromatici (ramificati) (es leucina, valina, isoleucina) che, non contribuendo alla sintesi di falsi trasmettitori, non interferiscono con la sintomatologia cerebrale e non aggravano il coma. La loro utilità in caso di encefalopatia epatica è comunque dubbia (Black, Current Therapy 2003). Proposto l’impiego dei chetoacidi (il chetoacido si ottiene togliendo il gruppo aminico all’aminoacido, es l’Acido α chetoglutarico è il chetoacido derivato dalla deaminazione dell’Acido glutammico) in soluzione per ev. Appena possibile si deve riprendere l’alimentazione enterale iniziando con 20 g/die di proteine e aumentando di 10 g/die ogni 3-5 gg (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Le proteine vegetali sembrano più tollerate. 3) Diminuire l’assorbimento proteico intestinale, specialmente se presenti emorragie intestinali, mediante:  Clisteri ripetuti più volte nella giornata; alcuni Autori hanno ottenuto buoni risultati somministrando per bocca o meglio per sondino naso-gastrico 5 litri di una soluzione contenente Mannitolo (40 g/L), Cloruro di sodio (1 g/L) e Cloruro di potassio (1 g/L) per un periodo di 3 ore (33 mL/min). Ripetibile. Tenere il paziente sotto controllo durante tale terapia (pressione, diuresi, elettroliti, equilibrio acido-base, volume dell’addome, quantità delle feci).  Lactulosio Duphalac 70 g/100 mL, Laevolac 50 g/100 mL (vedi sopra).  Neomicina (vedi cap 19 par 10) per distruggere la flora intestinale e diminuire così i processi deaminativi intestinali e la liberazione di falsi trasmettitori. È indicata nei casi che non hanno risposto al solo Lattulosio (Kotlyar, Current Therapy 2006). L’edema intestinale e l’i-

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pertensione portale possono favorirne l’assorbimento e la nefrotossicità (Mezey, Current Therapy 2001). Dosaggio: 2-6 g/die. In alternativa si impiegherà il Metronidazolo (250 mg/8-12h) e la Vancomicina (1 g/12h) o la Rifaximina che hanno analoga efficacia. Possono essere associati al Lattulosio ma sono sconsigliate terapie croniche. 4) Aminoacidi tipo Arginina, Citrullina, Ornitina (es Ipoazotal) legando l’ammoniaca formano urea. Il loro uso, in teoria, dovrebbe essere vantaggioso ma, in realtà, l’iperammoniemia non è la responsabile del coma epatico ma solo un segno di esso (si possono avere infatti coma epatici con ammoniemia normale e viceversa); il loro uso quindi non solo non porta beneficio, ma, anzi, aumenta la sintesi di falsi trasmettitori, tipo Octopamina e Betafeniletanolamina, che sono tra i veri responsabili del coma. Concludendo, questi farmaci non sarebbero solo inutili ma anche dannosi. Analogo discorso può essere fatto per l’acido glutammico. 5) Correzione delle alterazioni idroelettrolitiche e dell’equilibrio acidobase (vedi cap 22). In particolare fare attenzione all’ipopotassiemia e ipoglicemia. Controllare lo Zinco perché molti enzimi sono zinco-dipendenti ed eventualmente somministrarlo alle dosi di 600 mg/die (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Trattamento di un’eventuale ipossia, shock, disidratazione e infezione. Approvato dalla FDA per il trattamento dell’iperammoniemia acuta o cronica con deficit di N-acetilglutammato sintetasi, l’acido carglumico Carbaglu cpr 200 mg attivatore del carbamoil fosfato sintetasi1 (Chan, Current Therapy 2013). 6) Antiparkinsoniani (vedi cap 83). La somiglianza sintomatologica extrapiramidale del coma epatico con il morbo di Parkinson ha fatto pensare che gli stessi farmaci utilizzati nella terapia del Parkinson potessero essere usati nella terapia dei disturbi neurologici del coma epatico. Questa terapia non ha mostrato un chiaro effetto. 7) Sotto studio gli antagonisti dei recettori benzodiazepinici tipo Flumazenil Anexate f ev 0,5- L mg che è però costoso, richiede somministrazione parenterale, ha un effetto breve ed è efficace solo nel 30% dei casi (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 8) Nelle forme insensibili alla terapia sopradetta si può ricorrere alla depurazione extracorporea con dializzatori a membrane di poliacrilonitrile o all’exanguinotrasfusione più dialisi peritoneale. Sono state tentate circolazioni crociate, con volontari o con maiali o con il fegato di questi, ma con risultati deludenti. 9) I cortisonici non sono soltanto inutili ma anche dannosi.

Emorragia da varici esofagee  Per approfondire Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010 Le varici esofagee si sviluppano nel 60% dei cirrotici e sanguinano nel 30% (Chen, Current Therapy 2008). Al momento della diagnosi di cirrosi le varici sono presenti nel 30% dei compensati e nel 60% degli scompensati (Stiegmann, Current Therapy 2006).

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La mortalità è oggi del 30% rispetto al 50% di 20 anni fa e rappresenta il 20% delle emorragie digestive superiori (vedi cap 47 par 19) (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). Il 60% dei sopravvissuti, senza terapia, presenta recidive entro 1 anno con una mortalità del 15-20% (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). 1) Ricoverare tutti i casi anche sospetti. Nel 60-80% l’emorragia si arresta spontaneamente, ma non è possibile prevedere in quali casi e nel 50% recidiva in una settimana (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 2) Il paziente andrà sempre intubato (specialmente se affetto da encefalopatia) per un’adeguata ventilazione, per il rischio di polmonite ab ingestis, soffocamento e per facilitare l’endoscopia (Chen, Current Therapy 2008) (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). 3) Terapia dello shock ipovolemico (vedi cap 28). Una pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg e una frequenza cardiaca > 100 btt/min abitualmente indicano una perdita > 20% del volume ematico. È bene mantenere la PVC attorno a 5 cm di acqua e l’Ematocrito > 30 (Black, Current Therapy 2003). Antiemorragici (vedi cap 11). Sangue fresco o suoi derivati, tipo plasma fresco congelato, ed eventualmente antifibrinolitici (Caprolisin, Ugurol) e, se il tempo di protrombina è allungato, Vit. K 10-25 mg ev o im (spesso sono associati deficit coagulativi). Sconsigliabili i «Coagulanti» (vedi cap 11). 4) Inserire un sondino naso-gastrico per controllare l’emorragia e per fare lavaggi con soluzioni a temperatura ambiente (quelle fredde alterano la coagulazione). Questo primo approccio è semplice, praticamente privo di complicanze e facilita la visione (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). La sua presenza non determina emorragie. Un catetere vescicale permette di controllare la diuresi oraria e quindi lo stato cardiocircolatorio. 5) Terapia endoscopica Utile l’endoscopia per confermare la diagnosi, infatti nel 50% dei sospettati, quali portatori di varici, non c’è sanguinamento dalle varici esofagee ma dallo stomaco o duodeno. La legatura endoscopica risulta più sicura ed efficace e con meno recidive della scleroterapia (Bosch, Lancet 361, 9361, 952; 2003) (Stiegmann, Current Therapy 2006). Da impiegare non appena risolto lo shock e il paziente è stabile. Avrebbe un’efficacia pari allo shunt porto-cava. Non aggrava la disfunzione epatica e l’encefalopatia. Viene considerata di prima scelta ma richiede personale particolarmente esperto (Mela, Current Therapy 2004). I risultati sono positivi nell’80-90% dei casi e si può salire fino al 100% se viene ripetuta (Stiegmann, Current Therapy 2006). Nei casi nei quali la visione non è adeguata per un banding si ricorrerà alla scleroterapia della varice sanguinante con uguale efficacia ma maggiori complicanze (Stiegmann, Current Therapy 2006): ulcerazioni, stenosi, perforazioni, versamento pleurico, distress respiratorio e sepsi. Alcuni preferiscono in prima fase la scleroterapia e poi la legatura, che è gravata da minori complicanze ma richiede una seconda intubazione dopo quella diagnostica (Mela, Current Therapy 2004). Una volta controllata l’emorragia il trattamento endoscopico viene ripetuto dopo 7-10 gg, dopo un mese e quindi ogni 3 mesi finché tutte le

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varici sono state trattate (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). Le recidive si riducono dall’80% al 50% e la mortalità si riduce del 25%. 6) Terapia medica L’efficacia è inferiore a quella dell’endoscopia ma la loro associazione può risultare utile (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). Si impiega quando l’endoscopia non è risultata utile o non è disponibile o in sua attesa o in associazione e viene protratta per le successive 24h (Mela, Current Therapy 2004) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Lo scopo è riportare la pressione portale < 12 mm Hg. Utile una copertura antibiotica con Ceftriaxone o Norfloxacina (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). 6a) Vasocostrittori splancnici Terlipressina Glipressina f 500-1000 γ, analogo sintetico della Vasopressina, con emivita più lunga, più efficace e meglio tollerata (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). È di prima scelta (Mela, Current Therapy 2004). Dosaggio: boli di 2 mg/4h per le prime 48h e quindi 1 mg/4h (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). Viene iniziata prima della legatura e continuata per 5 gg per ridurre le recidive (somministrabile in boli di 2 mg/4h). Riduce la pressione portale del 15-35%. Può essere associata ai nitrati.  Octreotide Sandostatina f ev sc 0,1-0,5-1 mg Analogo sintetico della somatostatina ma preferibile perché dotata di analoga efficacia ma minori effetti collaterali. Dosaggio: bolo di 50 γ seguiti da 50 γ/h per 2-5 gg dopo il controllo dell’emorragia al fine di ridurre il rischio di recidive precoci (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010) (vedi cap 41 par 4). Emivita 2h. Efficace nell’80% dei casi (Chen, Current Therapy 2008). Determina un aumento dell’aggregazione piastrinica, una riduzione della secrezione gastrica e una riduzione della pressione portale a valori fisiologici (< 10 mmHg). Il farmaco avrebbe mostrato un effetto immediato sul sanguinamento ma non sulla pressione arteriosa. Viene impiegata una volta normalizzata l’emodinamica cardiocircolatoria. L’efficacia sarebbe superiore a quella della Somatostatina e della Vasopressina ma minore della legatura (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005).  Somatostatina Somatostatina (vedi cap 41). Analoga all’Octreotide ma con maggiori effetti collaterali 250 mg in bolo + 250 mg/h per 2-5 gg (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010).  Vasopressina Pitressin f 5 U/mL (non in commercio in Italia). Oggi sostituita dall’Octreotide per la maggiore tollerabilità ed efficacia (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Vapreotide, analogo della somatostatina, sotto studio (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). Dose: 50 µg in bolo + 50 µg/h ev (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). 6b) Nitrati: utile in associazione Venitrin ev 40 γ/min, aumentabile fino a 400 γ/min(vedi cap 25). Aumentano l’efficacia e riducono gli effetti collaterali ischemici a livello miocardico degli analoghi della Vasopressina (Sharara, NEJM 345, 669; 2001) (Stiegmann, Current Therapy 2006). 7) TIPS (shunt percutaneo transgiugulare porto-sistemico intraepatico) (vedi sotto). Rappresenta il principale avanzamento della terapia

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in emergenza. Indicato nel caso di fallimento delle precedenti terapie (due sedute di legatura endoscopica e terapia medica) (10% dei casi) (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). È efficace nel 90% dei casi con un 1-2% di complicanze (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). È particolarmente utile in caso di varici del fondo gastrico. È più efficace della legatura anche nel prevenire le recidive ma non è stata dimostrata una riduzione della mortalità (Black, Current Therapy 2003) (vedi anche il paragrafo successivo). Determina encefalopatia porto-sistemica nel 30% dei casi (Chen, Current Therapy 2008). Dopo un anno tendevano a verificarsi frequenti malfunzionamenti per crescita intimale e trombosi, ora ridotti con i più recenti, ricoperti di politetrafluoroetilene (Liyanage, The Wash. Manual of Surg. 2005). 8) Se non c’è risposta entro 2 ore all’endoscopia o alla terapia medica o questa è controindicata e non è disponibile un TIPS, si ricorrerà al tamponamento con Sonda di Sengstaken-Blakemore, oggi raramente impiegata perché anche se efficace è gravata da un alto rischio di complicazioni: esofagiti da decubito, polmoniti da aspirazione, rottura esofagea, ulcerazioni dell’ala del naso (Mela, Current Therapy 2004) (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Questa sonda ha due palloni gonfiabili con aria, che verranno posizionati uno a livello gastrico e uno a livello esofageo. Prima viene gonfiato con 250-300 mL il pallone gastrico e poi l’esofageo fino a una pressione di 25-40 mmHg. La decompressione del pallone esofageo verrà iniziata dopo 24h e dovrà essere graduale (es 15 mL/ 12h), non va tenuto gonfio oltre le 36 ore. Il pallone gastrico viene sgonfiato 6h dopo quello esofageo e rimosso 24h dopo. Il tamponamento deve essere preceduto dalla conferma endoscopica o angiografica dell’emorragia e non usato come test diagnostico. La sonda può essere inserita dal naso (meglio tollerata) o dalla bocca. È particolarmente utile nelle emorragie da varici del fondo gastrico. Nel caso di recidive del sanguinamento: scleroterapia e rigonfiare subito, altrimenti rimuovere il tubo dopo 24 ore che è stato sgonfiato. È bene far ingerire qualche cucchiaio di olio prima della rimozione. Efficace nel 60-90% dei casi ma con recidive nel 50% (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005) gravate da una mortalità del 60%. Dopo 12h che si è sgonfiato il pallone, la Terlipressina andrà ridotta e poi sospesa in 24h. Alcuni Autori al fine di diminuire queste complicanze impiegano sonde tipo Linton o Minnesota, dotate del solo palloncino gastrico, ma con maggiore capacità, 400-800 mL; il palloncino, comprimendo le varici fundiche (tributarie delle esofagee), rende inutile la compressione delle varici esofagee, con minori complicanze. Appena il paziente è stabile viene applicato un TIPS o viene eseguito un trattamento chirurgico (Chen, Current Therapy 2008). 9) Terapia dell’encefalopatia porto-sistemica (vedi sopra) una volta risolta l’emorragia. 10) Utili, in casi selezionati, sarebbero l’Embolizzazione dell’arteria coronario-stomacica o l’impiego di Spray coagulanti.

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45. Cirrosi

Tab. 45.2.3 Tecniche impiegate  shunt distale tipo spleno-renale (di scelta)  shunt centrale tipo porto-cava o mesenteattuati rico-renale  ripresa dell’emorragia dopo due stabiliz-  transezione esofagea zazioni iniziali  shunt porto-cava percutaneo transgiugu precedenti episodi emorragici lare (vedi sopra) Tab. 45.2.2

Indicazioni

 l’emorragia continua nonostante i presidi

11) Consigliato l’impiego profilattico di antibiotici tipo i Fluorochinoloni, Norfloxacina 400 mg/12h ev per 7-10 gg. 12) Utile associare in terapia un inibitore della pompa protonica per il rischio di ulcere da stress (Chen, Current Therapy 2008) 13) Trattamento chirurgico. È il più efficace, ma la mortalità di uno shunt fatto in urgenza è 5 volte superiore allo standard 45-60%. Riduce le recidive ma non aumenta la sopravvivenza e aggrava l’encefalopatia nel 20-50% dei casi (Black, Current Therapy 2003). In ogni caso tenere presente se il paziente può essere candidato al trapianto perché l’intervento potrebbe complicare la situazione. 14) Prevenzione I β bloccanti non selettivi non sono utili nella prevenzione primaria dei pazienti cirrotici senza varici (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). I pazienti con varici esofagee presentano sanguinamento nel 20% in 1 anno e 30% in 2. Dopo un sanguinamento si ha recidiva nel 70% entro 1 anno, se non vengono trattati, < del 20% se trattati (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005), per questo è molto importante un follow up sui pazienti a rischio, con controlli periodici e una profilassi secondaria che si basa principalmente su β bloccanti e procedure di legatura endoscopica (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). Mantenere la pressione portale < 10 mmHg (Stiegmann, Current Therapy 2006). La terapia medica, pur riducendo le recidive, non sembra aumentare la sopravvivenza. Per la prevenzione delle recidive si possono impiegare:  β bloccanti non selettivi, sono di prima scelta nella prevenzione secondaria, tipo Nadololo e Propranololo (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). Una terapia cronica, con Propranololo per os, alle dosi di 80 mg/die o a dosaggi tali da determinare una riduzione del 25% della frequenza cardiaca, produrrebbe una vasocostrizione splancnica con un abbassamento della pressione portale e una riduzione della percentuale di emorragie dal 70% al 40% (Stiegmann, Current Therapy 2006). Il Nadololo ha il vantaggio di una monosomministrazione, 40 mg/die (Chen, Current Therapy 2008). Sono più utili nei pazienti con migliore funzione epatica, mentre nei pazienti più gravi, dato che la vena Porta ha solo recettori α, può intensificare l’effetto α. Sono più efficaci in prevenzione primaria (in pazienti che non hanno mai sanguinato) che secondaria. Può risultare utile l’associazione con nitrati per una maggiore efficacia e tollerabilità (Chen, Current Therapy 2008). I nitrati in monoterapia non sono efficaci (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005).

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Il loro impiego è utile anche associato alla legatura endoscopica. L’efficacia della terapia medica è uguale a quella della terapia endoscopica e viene considerata di prima scelta nei casi che non hanno sanguinato o in quelli in cui il trattamento endoscopico non è indicato (Bosch, Lancet 361, 9361, 952; 2003) (Mela, Current Therapy 2004). Il 33% dei pazienti cirrotici non tollera i β bloccanti (Mela, Current Therapy 2004) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Simvastatina. Sembra essere utile, agendo sull’endotelio intraepatico disfunzionante (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010).  Trattamento endoscopico. Ha la stessa efficacia della terapia medica che però è più sicura ed economica, va quindi riservato ai pazienti che hanno presentato almeno un episodio emorragico e nei quali la terapia medica ha fallito o è controindicata (Bosch, Lancet 361, 9361, 952; 2003). Le recidive si hanno nel 30%, riducibili al 15% associando β bloccanti (Stiegmann, Current Therapy 2006). Il suo impiego profilattico di routine nei casi che non hanno sanguinato è ancora sotto studio (Stiegmann, Current Therapy 2006). La legatura endoscopica ha maggiore efficacia e minori effetti collaterali e recidive rispetto alla scleroterapia, quindi preferibile (Bosch, Lancet 361, 9353, 952; 2003). La scleroterapia è utile nei casi in cui la legatura non è possibile perché le varici sono troppo piccole (Chen, Current Therapy 2008), forse aumenta il rischio di sanguinamenti gastrici, può essere ripetuta più volte (di solito 3-4); nei casi refrattari è indicata la chirurgia. Sono consigliati, nel primo anno, controlli endoscopici ogni 3 mesi. La legatura endoscopica associata ai β bloccanti ed eventualmente ai nitrati sembra la terapia più efficace nella prevenzione delle recidive (Chen, Current Therapy 2008). Nei casi refrattari si ricorrerà ai TIPS.  Terapia chirurgica L’impiego di uno shunt porta-cava percutaneo TIPS sarebbe di prima scelta nei casi che non hanno risposto ai β bloccanti, in quelli refrattari all’endoscopia, in caso di varici gastriche o nei casi che hanno presentato almeno 2 recidive (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). Riducono le recidive, aggravano l’encefalopatia nel 30% e non cambiano la sopravvivenza e la qualità della vita (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’ascite si risolve nell’80-90% dei casi (Chen, Current Therapy 2008). Per via giugulare viene posto uno stent nel parenchima epatico per mettere in connessione il sistema portale e il sistema venoso sistemico, con una riduzione del 50% della pressione portale nel 90% dei casi, naturalmente in mani esperte. Mortalità 2%. Sono efficaci nel 95% dei casi a breve termine, ma a 6 mesi si possono verificare stenosi, per proliferazione intimale, trattabili con dilatazioni. Minori occlusioni sembrano essere presenti in caso di stent rivestiti (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010). A 2 anni si ha il 30% di chiusura. Vanno impiegati in caso di emorragie o come « bridge » al trapianto (Chen, Current Therapy 2008) anche se può aumentare le difficoltà di un successivo trapianto (Gines, NEJM 350, 1646; 2004). I TIPS hanno ridotto il ruolo della chi-

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rurgia tradizionale quali shunt porto-cava, spleno-renale, deconnessione azygos-portale, gravati da maggiore morbilità e mortalità.

Trombosi della vena porta

Colpisce il 16% dei pazienti cirrotici in fase avanzata. Il trattamento può giovarsi di anticoagulanti, trombolisi o TIPS, scelti di caso in caso (Garcia-Tsao, NEJM 362, 823; 2010).

3. TRAPIANTO DI FEGATO  Per approfondire Hirschfield, BMJ 338, 1670; 2009

La sopravvivenza è dell’83% a 1 anno 70% a 5 anni e 61% a 8 anni (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Nei casi più gravi può rappresentare l’unica possibilità terapeutica. Aspetti Clinici 45.3.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=339

La classificazione di MELD (model for end stage liver disease) è preferita, in vista di eventuali trapianti, a quella di Child-Pugh, perché ha un valore predittivo più accurato sulla mortalità a breve termine (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008) e consente così di ridurre la mortalità in lista d’attesa senza modificare i risultati (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008). Tab. 45.3.1

MELD

9,57 x log (creatinina mg/dL) + 11,2 x log (INR) + 3,78 x log (bilirubina mg/dL) + 6,43 x (causa della cirrosi 0 = cirrosi 1 = virale o altro) = MELD Score

Punteggio mortalità a 3 mesi < 10 2-8% 10-19 6-29% 20-29 50-76% 30-39 62-83% ≥ 40 100%

Tab. 45.3.2 Trapianto di Fegato (Sterling, Current Therapy 2009) (Schuppan, Lancet 371, 838; 2008) Indicazioni - Insufficienza epatica cronica avanzata Child-P-T punteggio >7 Punteggio MELD - Insufficienza epatica acuta (utilizzabile anche King’s college criteria) epatite fulminante virale o farmaco indotta - Tumore singolo < 5 cm o in caso di lesioni multiple con diametro < 3 cm o in caso di cirrosi scompensata. - Generali assenza di altre forme di trattamento assenza di controindicazioni desiderio di seguire le cure e il follow up

Controindicazioni - Relative HIV sieropositività dipendenza da metadone epatocarcinoma stadio 3 - Assolute neoplasia extraepatica AIDS colangiocarcinoma infezione sistemica severa insufficienza multiorgano patologie cardiopolmonari avanzate abuso di sostanze in atto

45. Cirrosi

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Tab. 45.3.3 Criteri di selezione al trapianto del King’s College nell’insufficienza epatica acuta  non causato da Paracetamolo encefalopatia e INR ≥ 6,5 oppure 3 dei seguenti: INR

> 3,5, bilirubina ≥ 300 µmol/L, età < 10 aa o > 40 aa, causa non favorente (farmaco indotta, malattia siero negativa).

 insufficienza epatica acuta da Paracetamolo PH arterioso < 7,3 dopo infusione di

liquidi o la combinazione di encefalopatia ≥ 3, creatinina sierica ≥ 300 µmol/L e INR ≥ 6,5.

Follow up post-trapianto - Monitoraggio (conta cellulare, funzionalità epatica e renale, grassi, glicemia, acido urico, pressione arteriosa). - Monitorizzare livello farmaci (Tacrolimus, Ciclosporina, Rapamicina) la mattina prima della somministrazione. - Screening per carcinoma: colon, cervice, mammella e cute. - Suggerire una dieta con pochi grassi, interruzione del fumo e attività fisica, supporto psicologico. - Vaccinazioni per influenza e pneumococco evitando vaccini attenuati. - Farmaci di solito usati: Pravastatina, calcioantagonisti, ACE-inibitori. - Non sottovalutare: rischio di sepsi, insufficienza renale, disidratazione e farmaci epatotossici, inibitori della calcineurina, FANS e Gentamicina. - Valutare interazioni farmacologiche con Allopurinolo, Azatioprina, Eritromicina e Tacrolimus.

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45. Cirrosi

PANCREATITE

1. PANCREATITE ACUTA  Per approfondire vedi Mitchell, Lancet 361, 9367, 1447; 2003

Negli USA è responsabile di 120.000 ricoveri all’anno (Stein, Current Therapy 2005). Aspetti Clinici 46.0.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=340

La terapia è condizionata più dalla gravità che dall’eziologia. Il 45% è dovuto a calcolosi biliare e il 35% all’alcool (Stein, Current Therapy 2005). Altre cause: iperparatiroidismo, ipercalcemia, iperlipemia, traumi, infezioni virali, interventi chirurgici, farmaci (Azatioprina, Ac. Valproico, diuretici tiazidici) e la colangiopancreatografia endoscopica (2-8%) (Solorzano, Current Therapy 2009). I casi lievi, che sono la maggioranza (80%), si risolvono in 7-10 gg con il digiuno e l’idratazione mentre nei casi più gravi la mortalità è del 20% (Solorzano, Current Therapy 2009). Un punteggio Ranson > 8 (vedi sotto) o un Apache II score > 13 o una TAC con contrasto con > 30% di pancreas non perfuso sono segni prognostici sfavorevoli e vanno trattati in terapia intensiva (Stein, Current Therapy 2005). 1) Controllo dell’equilibrio idro-elettrolitico (vedi cap 22), in particolare del calcio (ipocalcemia nel 30% dei casi) e del potassio, è, assieme all’idratazione, la cosa più importante (Stein, Current Therapy 2005). Correggere prontamente le perdite idriche, 2-6 fino a 12 litri/die, dato che grandi quantità di liquidi possono essere sequestrati in vari distretti, quali il retroperitoneo, l’intestino ecc, monitorizzare la pressione venosa centrale e cateterizzare il paziente per controllare che la diuresi rimanga sopra i 30 mL/h. L’alimentazione enterale digiunale con sondino posizionato oltre il Treitz, che determina una stimolazione minima del pancreas, ha sostituito, nella maggioranza dei casi, l’alimentazione parenterale (Mitchell, Lancet 361, 9367, 1447; 2003) (Stein, Current Therapy 2005) (vedi cap 24). Spesso non possono mangiare per oltre 3 settimane e può rendersi utile un catetere in vena centrale e l’alimentazione parenterale. Nei casi associati a stati iperlipidemici è consigliata una dieta ipolipidica e farmaci per ridurre i lipidi e poi nel follow up si cercherà di mantenere i livelli dei trigliceridi <200 mg/dL (Grumaste, Current Therapy 2006). 2) Controllo del dolore (vedi cap 1). Meperidina 100-150 mg/3-4h im (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Evitare la Morfina che può aggravare lo spasmo dello sfintere d’Oddi. Nei casi più gravi si può ricorrere a un blocco splancnico in epidurale.

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46. Pancreatite

3) Terapia delle complicanze. Il 20% dei pazienti presenta atelectasia o versamento pleurico, spesso a sinistra, il 25% è ipossico con PaO2 < 66 mmHg (Stein, Current Therapy 2005). L’insufficienza respiratoria (ARDS) è la causa più frequente di morte dopo la sepsi (vedi cap 36 par 1). Shock (vedi cap 28). Anemia, Ipocalcemia (vedi cap 22). Insufficienza renale acuta (vedi cap 53). Iper o Ipoglicemia (vedi capp 66 e 67). Va attuata una profilassi per la trombosi venosa profonda (vedi cap 33 par 8). Negli alcolisti c’è il rischio di una crisi d’astinenza (vedi cap 85 par 3) (Solorzano, Current Therapy 2009). 4) Antibiotici (vedi cap 19). L’impiego di routine è inefficace e non influenza la mortalità (Grumaste, Current Therapy 2006). L’uso andrebbe limitato alle infezioni sovrapposte e ai pazienti con alto rischio di ascessi pancreatici o febbre, ai casi più gravi, con voluminosi sequestri idrici, necrosi pancreatica sterile ma > 30% (Grumaste, Current Therapy 2006). Il trattamento una volta iniziato va continuato per almeno 2 settimane (Solorzano, Current Therapy 2009). L’antibiotico preferibile sembra l’Imipenem che riduce la frequenza delle complicanze e il numero di casi sottoposti a intervento chirurgico (Solorzano, Current Therapy 2009), in alternativa il Metronidazolo, la Clindamicina, la Ciprofloxacina e le Cefalosporine di 2a e 3a generazione (Stein, Current Therapy 2005). Molti associano una terapia antifungina a base di Fluconazolo (vedi cap 60). 5) Diminuire la secrezione pancreatica mediante: alimentazione parenterale totale ipercalorica (vedi cap 24), da continuare fino alla risoluzione dell’episodio acuto; 

sondino naso-gastrico in aspirazione continua fino a 24h dopo la scomparsa dei dolori. Non riduce la secrezione pancreatica ed è indicato soltanto in caso di vomito, distensione gastrica, ileo o ipersecrezione (Solorzano, Current Therapy 2009).  Antistaminici H o Inibitori della pompa protonica (vedi cap 41). 2 Non hanno efficacia sulla pancreatite, ma sono utili per prevenire ulcere peptiche da stress (Solorzano, Current Therapy 2009).  Atropina Controindicata perché non arreca significativi benefici e favorisce l’ileo, la tachicardia, la distensione gastrica e le psicosi (Chaudry, Current Therapy 2003). 

6) Insulina, nei casi di eccessiva iperglicemia, tenendo però presente l’estrema sensibilità al farmaco. 7) Miscellanea. Gruppo di farmaci di non provata efficacia (Minasi, Current Therapy 2002): un antienzima che blocca le proteasi lisosomiali: Trasylor (vendita momentaneamente sospesa). Dosaggio: 500.000-1.000.000 U il primo giorno, quindi 1/2 dose per 3 giorni e infine 100.000 U/die.

 Aprotinina,

mesilato: Foy f ev 100 mg, simile all’Aprotidina ma con peso molecolare molto più basso.

 Gabexato

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46. Pancreatite

Segni prognostici di Ranson per ascesso pancreatico Tab. 46.1.1 (Solorzano, Current Therapy 2009) (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005) All’ingresso:

Durante le prime 48h:

Età > 55 anni, Globuli bianchi > 16.000 Glicemia > 200 mg/dl LDH > 350 UI/1 SGOT > 250 Amilasi marcato aumento

Ematocrito: calo > al 10% Azotemia: aumento di più di 5 mg/dl Calcemia < 8 mg/dl PaO2 < 60 mmHg Deficit basi > 4 mEq/1 Sequestro idrico > 6 litri.

Numero di segni

Incidenza ascessi

Mortalità

0-2 3-4 5-6 7-8

1% 16% 40% 100%

1% 10% 40% > 50%

 Calcitonina

alle dosi di 60 γ/die ev porterebbe ad un’attenuazione della sintomatologia ma non influenzerebbe la mortalità (vedi cap 73 par 1).

 Somatostatina

250 γ/h.

Stilamin e Octreotide Longastatina (vedi cap 41) alle dosi di

 Glucagone

a dosaggi variabili da 1 mg/4-6h im (come antisecretivo) a 1 mg/h in perfusione come antishock.

 L’impiego

delle Prostaglandine: PGE2 (vedi cap 20) alle dosi di 1 mg/Kg/die in perfusione per 3 gg. C-Lexin, (non in commercio in Italia), un antagonista del fattore attivante le piastrine, sembrava ridurre l’incidenza di MOF ma lavori successivi non l’hanno confermato (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).

 Lexipafant

8) Dialisi peritoneale normotermica o ipotermica (vedi cap 91 par 5) per diminuire il dolore e attenuare le complicanze, specialmente renali. Riservata ai casi più gravi (quel 10% che non risponde in 1-2 gg alla precedente terapia); viene fatta con 1-2 L/h di Ringer per 1-3 gg. Se è efficace si vede nelle prime 8 ore, se non c’è miglioramento si ricorre alla laparatomia. È poco realistico pensare che rimuovendo i cataboliti dalla cavità addominale si migliori la necrosi in un diverso compartimento peritoneale. Alcuni Autori ne consigliano l’impiego entro le prime 48h per 7 gg ma l’efficacia è dubbia e non è dimostrato che riduca la mortalità (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Aranha, Current Therapy 2004). 9) Terapia chirurgica Sempre più impiegati gli accessi endoscopici transgastrici o percutanei. La chirurgia tradizionale viene riservata ai casi in cui le altre terapie sono controindicate o falliscono (Grumaste, Current Therapy 2006). Indicazioni:  nei casi in cui la diagnosi non è certa,  in caso di complicanze, quali cisti (> 5 cm), ascessi, ascite,

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46. Pancreatite infezioni, patologia biliare associata,  peggioramento clinico nonostante la terapia,  nel caso di sepsi pancreatica.



Una papillotomia per via endoscopica precoce (< 72h) può essere utile in caso di calcolosi per rimuovere i calcoli dai dotti biliari (Grumaste, Current Therapy 2006). Una chirurgia pancreatica viene abitualmente eseguita dopo 3-4 settimane (Solorzano, Current Therapy 2009), in caso di infezione può essere richiesto un intervento più precoce (Stein, Current Therapy 2005). 10) Risolto l’episodio acuto verrà ripresa un’alimentazione per os priva di grassi e verranno associati antistaminici H2 (vedi sotto). Dopo una pancreatite biliare abitualmente viene eseguita una colecistectomia endoscopica (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005) perché altrimenti vi è un rischio del 25% di avere un nuovo episodio entro 6 sett (Grumaste, Current Therapy 2006).

2. PANCREATITE CRONICA  Per approfondire Braganza, Lancet 377, 1184; 2011

Le cause possono essere l’alcool (70-80% dei casi), almeno 150 g/ die per oltre 5 anni (Solorzano, Current Therapy 2009), l’ipertrigliceridemia, i traumi, l’ereditarietà, l’iperparatiroidismo, l’ipercalcemia, ostruzioni neoplastiche, farmaci, malattie autoimmuni ecc (Solorzano, Current Therapy 2009). Il trattamento non risulta a oggi particolarmente efficace (Nealon, Current Therapy 2005). Gli scopi sono: ridurre il dolore addominale e migliorare la funzione esocrina del pancreas (Solorzano, Current Therapy 2009). 1) Evitare i farmaci che possono provocare riacutizzazioni (estrogeni, diuretici tiazidici e azatioprina). L’astensione dall’alcool è la cosa più importante perché riduce gli attacchi e rallenta lo sviluppo dell’insufficienza sia esocrina che endocrina. Sospendere il fumo di sigaretta (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Trattare le iperlipemie e ipercolesterolemie. 2) Controllo del dolore Presente nel 50-70% dei casi, rappresenta l’indicazione principale al trattamento. Non c’è relazione tra la gravità del caso e l’intensità dei dolori. Il meccanismo del dolore non è completamente chiarito ma di grande importanza è l’ipertensione duttale (Nealon, Current Therapy 2005).  Astinenza dall’alcool, specie nei pazienti con funzione pancreatica residua. È utile nel 75% dei casi iniziali.  Analgesici (vedi cap 1). Preferibili l’Aspirina o l’acetaminophen o altri, in ogni caso non stupefacenti (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Utili il Tramandolo e il Gabapentin (Mitchell, Lancet 361, 9367, 1447; 2003).

46. Pancreatite

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Gli enzimi digestivi sembra possano ridurre la secrezione pancreatica esocrina tramite un meccanismo di feed-back negativo (vedi sotto). I cortisonici possono essere utili nei casi autoimmuni (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). Prednisone 30-40 mg/die, scalato in 3 mesi (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011) con dose di mantenimento di 5-7,5 mg/die, può ridurre le recidive (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011).  In alcuni casi può essere utile, per 3-6 mesi, un blocco percutaneo del plesso celiaco che dura alcuni mesi. È ripetibile ma con minore efficacia e con rischio di paraplegia (Grumaste, Current Therapy 2006).  Terapia chirurgica: da riservare ai casi refrattari ma può essere molto utile tramite sfinterectomia, stenting o estrazioni di calcoli. Si possono avere delle recidive (Grumaste, Current Therapy 2006).  Sotto studio l’octreotide Sandostatina Lar (vedi cap 45 par 2) somministrabile una volta/mese che non sembra efficace nelle sintomatologie dolorose addominali refrattarie (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). 3) Controllo del malassorbimento (presente nel 90% dei casi). Per quanto riguarda la terapia dell’insufficienza del pancreas esocrino essa è essenzialmente sostitutiva ed è necessaria quando l’attività enzimatica è ridotta di oltre il 90% ed è presente steatorrea e calo ponderale (Solorzano, Current Therapy 2009). La lipasi è l’enzima più importante ed è utile anche per la steatorrea (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). I preparati commerciali contengono lipasi, amilasi e proteasi spesso in basse concentrazioni. La liberazione di lipasi postprandiale è di circa 560.000 UI entro 4h dal pasto. Il malassorbimento non compare finché il contenuto di lipasi non scende < 5%, pari quindi a 28.000 UI, nelle prime 4h, che rappresenta il dosaggio minimo per ogni pasto (Fedorak, Current Therapy 2003).  Pancrex cps. Il dosaggio è in rapporto alle esigenze, 2-3 cps aperte nel cibo. Per evitare inattivazioni (gli enzimi pancreatici non agiscono se il pH è < 6) si associano un’ora prima degli antistaminici H2 o inibitori della pompa protonica o si ricorre a microsfere (1,4 mm di diametro) enteroprotette (preferibili) Creon 10.000 (amilasi 8.000 UI, lipasi 10.000 UI e proteasi 600 UI) 2-3 cps ai pasti (Solorzano, Current Therapy 2009). Sono termolabili e non vanno quindi associate a bevande molto calde.  Dieta povera di grassi, perché stimolano la secrezione pancreatica e aumentano i dolori (Solorzano, Current Therapy 2009) (meno di 45 g/die) e ricca di zucchero e proteine (100-150 g/die) per un totale di 3.000-6.000 calorie/die, con pasti piccoli e frequenti.  La terapia con micronutrienti sembra utile sia per il dolore che per le recidive, contiene di solito Metionina, Vit C, Selenio e β carotene (Braganza, Lancet 377, 1184; 2011). In alcuni casi utili le somministrazioni di calcio e Vit. A, D, K, gruppo B e acido folico.  Sono reperibili in commercio degli olii costituiti da acidi grassi assorbibili anche senza bile e lipasi pancreatica (MTC trigliceridi a media catena) utili, anche se non sostituiscono completamente i trigliceridi a lunga catena, nei casi refrattari. Sono disponibili anche delle polveri 

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46. Pancreatite

che contengono questi grassi associati ad aminoacidi e zuccheri. 4) Controllo del diabete Il 40% delle pancreatiti alcoliche sviluppano diabete in 8 anni e il 30% delle non alcoliche in 12 anni. Gli antidiabetici orali non sono abitualmente utili e si ricorre all’Insulina (Nealon, Current Therapy 2005). Abitualmente sono richiesti dosaggi inferiori di Insulina e le crisi ipoglicemiche sono più frequenti (vedi cap 66). 5) Terapia chirurgica Pseudocisti < 6 cm e presenti da < di 6 settimane hanno una bassa incidenza di complicanze ma oltre questi limiti le possibilità di risoluzione spontanea sono basse e quelle di complicanze alte (Veeramachaneni, The Wash. Manual of Surg. 2005), sicuramente, quindi, per quelle presenti da > 12 sett (Solorzano, Current Therapy 2009). Ci vogliono almeno 6 sett prima di intervenire così da assicurarsi una maturazione adeguata della parete della cisti (Solorzano, Current Therapy 2009). Indicazioni  Dolore

persistente o ingravescente  Stenosi serrata della papilla  Crisi dolorose ravvicinate, subentran-  Fistola pancreatica interna (ascite ti e invalidanti pancreatica)  Cisti, pseudocisti sintomatiche o  Colelitiasi associata > 6 cm (e loro complicanze)  Sospetto di carcinoma del pancreas  Ittero colostatico meccanico  Perdita di molte giornate di lavoro  Stenosi duodenale con stasi gastrica  Trombosi della vena splenica  Emorragia da rottura di varici esofagee (trombosi e/o compressione della vena splenica)

Tecniche Possono consistere in resezioni, decompressioni o denervazioni:  pancreatico-digiuno-stomia secondo Puestow, è indicata in caso di dotto sufficientemente ampio per l’anastomosi (6-8 mm). Risultati positivi si hanno nel 70-80% dei casi, quindi è di prima scelta (Solorzano, Current Therapy 2009). Le recidive del dolore entro 5 anni si hanno nel 30-50% dei casi;  pancreasectomia parziale o subtotale, quando i dotti non sono dilatati o dopo fallimento degli interventi decompressivi, efficace nell’85% dei casi;  endoscopicamente è possibile confermare la diagnosi e fare il trattamento es: dilatazione di stenosi biliari associata a stent o trattamento di pseudocisti con risultati positivi nel 60-80% (Solorzano, Current Therapy 2009);  molto efficace per i dolori la Simpaticectomia per via toracoscopica (Mitchell, Lancet 361, 9367, 1447; 2003).

Prognosi

La mortalità a 20 anni della pancreatite cronica alcolica, con o senza terapia chirurgica, è del 50%. Nei casi a eziologia non alcolica è del 20% inferiore.

MISCELLANEA GASTROINTESTINALE

1. STOMATITE Stomatite medicamentosa

Patologie da farmaci possono essere dovute a Metotrexato, che provoca una stomatite ulcerativa, ai sali d’oro, penicillamina e sulfaniluree che possono provocare stomatiti lichenoidi, agli anticolinergici e antistaminici che possono provocare xerostomia (Powell, Current Therapy 2005). La terapia più efficace è la sospensione dell’agente causale. Approvato dalla FDA, per la prevenzione e il trattamento, il Palifermin Kepivance, fattore di crescita ricombinante dei cherotinociti umani (The Med. Letter 1207; 2005) Dosaggio: 60 γ/die ev per 3 gg consecutivi prima e dopo la terapia mielotossica ma non nelle 24h precedenti o successive al trattamento (The Med. Letter 1207; 2005) (Spielberg, NEJM 351, 2590; 2004). Ben tollerato. Può risultare utile anche un trattamento con Laser (Avada, NEJM 352, 1264; 2005). Analogo discorso per la stomatite da nicotina.

Stomatite aftosa

Le lesioni aftose si localizzano di solito sulla mucosa mobile, a differenza delle lesioni herpetiche che si localizzano sulla mucosa adesa al periostio. Ricordiamo che non è una patologia trasmissibile. Se frequenti, possono essere manifestazioni di Sindrome di Behcet o di morbo di Crohn (Allen, Current Therapy 2009). Una buona igiene orale e colluttori a base di Clorexidina 0,13% possono ridurre la durata e l’intensità di ciascun episodio ma non hanno effetto sul prevenire le recidive. I Cortisonici topici sono utili nel ridurre la durata delle ulcere e accelerare la guarigione senza importanti effetti collaterali ma con un’efficacia incostante nella prevenzione. Analgesici topici: Benzidamina idrocloridrata 0,15%, Lidocaina 5% unguento o 10% spray (> 12 aa) (Bischoff, BMJ 339, 2382; 2009).

Stomatite herpetica

Le lesioni si localizzano solo sulla mucosa del palato duro e sulle gengive adese (Allen, Current Therapy 2009). Abitualmente si risolve in 7-10 gg, ma il virus può rimanere latente nei gangli trigeminali ed essere riattivato da esposizioni al sole, traumi, immunosoppressione (Allen, Current Therapy 2009). Nei casi lievi è sufficiente l’idratazione, gli analgesici e colluttori a base di Clorexidina. La lidocaina topica può alleviare i dolori. Nei casi più impegnati e nei pazienti immunodepressi si ricorre all’Aciclovir 200 mg 5 volte/die per 7-14 gg che abbrevia la durata della malattia e riduce le nevralgie post-herpetiche (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005) (vedi cap 64 par 2).

Candidosi orofaringea

Può essere in relazione a chemioterapie, radioterapie, diabete, gravidanza, antibiotici, infezioni HIV, neonati o bambini immunodepressi e portatori di protesi dentarie rimovibili ecc. Se possibile sospendere eventuali terapie cortisoniche o antibiotiche (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Utili colluttori a base di Clorexidina. Anti-

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47. Miscellanea gastrointestinale

micotici tipo Nistatina Mycostatin sosp 1ml locale 4 volte/die nei casi più lievi e il Fluconazolo Diflucan 100 mg/die per 7-10 gg è di prima scelta. In alternativa l’Itraconazolo Sporanox 200 mg/die per 7-10 gg o l’Amfotericina Fungizone o la Caspofungina Cancidas o il Micafungin Mycamine (vedi cap 60 par 2). In caso di AIDS sono richiesti trattamenti più prolungati (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005).

2. NAUSEA E VOMITO Se un paziente presenta vomito occorre, come sempre, ricercare le cause (intossicazione digitalica, farmaci, occlusione intestinale, pancreatite, edema cerebrale ecc) (Kraft, Current Therapy 2010), quando la rimozione delle cause non è possibile, (vomito in corso di uremia, terapie antiblastiche, neoplasie generalizzate, gastroenteriti virali) si ricorrerà ai farmaci sintomatici. Schema di trattamento:  Ricerca e trattamento delle cause. Terapie antiblastiche, patologie intestinali (occlusioni, perforazione, tumori), gastriti, pancreatiti, epatopatie, colecistopatie, processi espansivi endocranici, labirintopatie, cause metaboliche (chetoacidosi, uremia, insufficienza renale, ecc) farmaci (analgesici, digitale, ecc), cause psicogene.  Digiuno, finché il vomito non diminuisce, quindi iniziare con piccole dosi di cibo leggero e asciutto, bevande calde (tè, brodo) o fredde. Il paziente allettato con vomito deve tenere una posizione laterale per evitare l’aspirazione del materiale nelle vie aeree. Il sondino naso-gastrico è indicato quando c’è rischio di aspirazione, es dopo interventi chirurgici o negli anziani.  Correzione per via parenterale, finché non è possibile per os, delle alterazioni idroelettrolitiche (vedi cap 22) (Kraft, Current Therapy 2010). Utili bevande sportive tipo il Gatorade che contiene 227 mmol/L di glucosio, 22 mmol/L di Sodio, 3 mmol/L di Potassio, 27 mmol/L di Cloro ed è dotato di una osmolarità di 333 mOsm/L (Kraft, Current Therapy 2010). Sconsigliati i succhi acidi o dolcificati (Miser, Current Therapy 2006).  Benzamidi:  Metoclopramide Plasil. La sua azione consiste in una regolazione della peristalsi gastrica e intestinale. L’effetto antiemetico è dovuto all’effetto centrale e periferico: antagonista dei recettori dopaminergici D2 a livello del midollo allungato e dello stomaco. Poiché la sua azione dipende da un meccanismo colinergico non va assolutamente associato agli anticolinergici. Effetti collaterali: ansia, diarrea, iperprolattinemie, depressione, sindromi neurolettiche, tachicardie sopraventricolari, sonnolenza (ad alte dosi), nei bambini e negli anziani può provocare gravi crisi ipertensive, disturbi extrapiramidali (vedi cap 15). Dosaggio abituale 5-10 mg/6-8h per os 30 min prima dei pasti. Può determinare tachifilassi. Utile il suo impiego nella nausea e vomito dei pazienti in terapia antiblastica, ev ad alte dosi (2 mg/Kg/2h per 2 dosi), iniziando 30 min prima dell’antiblastico ma il numero di pasticche da somministrare (circa 30) può rappresentare un problema. Le dosi standard sono inefficaci (gli effetti collaterali extrapiramidali possono essere ridotti dall’associazione con antistaminici).

47. Miscellanea gastrointestinale

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La Trimethobenzamide è un’Etanolamina sostituita, meccanismo d’azione non noto, l’emivita è di 7-9h. Dose 200-300/6h (Kraft, Current Therapy 2010).  Antagonisti della serotonina. Rappresentano la classe più nuova e probabilmente più efficace. Utili nel vomito da chemioterapia, anestesia, radioterapia, non nel vomito da chinetosi e poco efficaci sulla nausea (Miser, Current Therapy 2006). Sono dotati di azione centrale e periferica, a dosi equivalenti hanno la stessa efficacia e sicurezza. Un problema legato al loro impiego è rappresentato dal costo. 

Tab. 47.2.1 Dosaggi raccomandati (Kraft, Current Therapy 2010) (Hesketh, NEJM 358, 2482; 2008) (The Med. Letter 1301; 2009) Dosi: Dopo chemioterapia:  Dolasetron Anzemet (cpr 200 mg, f ev 12,5-100 mg) 1,8 mg/Kg/24h ev o 200 mg/die per os 100 mg/die per 2 gg.  Granisetron Kytril (cpr 1-2 mg, f im ev 3 mg) 10γ/Kg/24h ev o 2 mg/die per os 1 mg/12h per 2 gg. Cerotto 48h prima fino a 24h dopo  Ondansetron Zofran (cpr 4-8 mg, f im ev 4-8-40 mg, supp 16 mg, scir 4 mg/5 mL) 8-32 mg ev/die o 8 mg/12h per os 8 mg/12h per 2 gg  Palonosetron Aloxi (f ev 0,25 mg) 0,25-0,5 mg ev in 30 min una volta il primo giorno del ciclo  Tropisetron Navoban (cps 5 mg, f ev 2-5 mg) 5 mg/24h ev o per os 5 mg/die per 2 gg.

Sono completamente efficaci in oltre il 70% dei casi e sono di prima scelta nel vomito da chemioterapia (Miser, Current Therapy 2006). Abitualmente sono ben tollerati, effetti collaterali: diarrea, stipsi, cefalea (15%) e più raramente rash, secchezza delle fauci, broncospasmo, sedazione e aumento delle transaminasi. Anche se raramente, possono dare effetti extrapiramidali e reazioni anafilattiche. L’associazione con il Desametasone ne aumenta l’efficacia. Il Granisetron Sancuso in cerotto può essere portato per massimo 7 gg e va protetto dalla luce solare che lo degrada (The Med. Letter 1301; 2009)  Antagonisti del recettore per la sostanza P/neurochina-1. Aprepitant Fosaprepitant ev e Emend cps. Approvato dalla FDA per l’impiego in associazione al trattamento standard (antagonisti della Serotonina + Desametasone) nella prevenzione della nausea e del vomito precoci e tardivi da chemioterapia con farmaci fortemente emetogeni (Chan, Current Therapy 2005). Il farmaco è costoso e presenta interferenze farmacologiche (gli inibitori del CYP3A4 quali l’Itraconazolo, il Nefazone, la Claritromicina e il Ritonavir ne aumentano le concentrazioni, mentre gli induttori, quali Rifampicina, Carbamazepina e Fenitoina le possono ridurre) (vedi cap 91 par 12). È ben tollerato, può provocare singhiozzo e astenia. Dosaggio: 125 mg per os o 115 mg ev un’ora prima della chemio il 1° giorno e 80 mg per i successivi 2 gg.

558  Cortisonici

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(vedi cap 13). Utili nel vomito da chemioterapia o in associazione all’Aprepitant o, nei casi lievi, da soli. Desametasone alle dosi di 12 mg/die e 8 mg/die per 3 gg se in associazione oppure da solo 8-20 mg/die per 3 gg (Hesketh NEJM 358, 2482; 2008). Il meccanismo d’azione è sconosciuto.  Domperidone Motilium, Peridon (vedi par 3). Le indicazioni sono sovrapponibili a quelle della Metoclopramide. Non passa la barriera ematoencefalica, quindi meno sedazione e reazioni distoniche rispetto alla Metoclopramide. Effetti collaterali: aumento della Prolattina (galattorrea e ginecomastia), riduzione della libido, rash, reazioni distoniche.  Antistaminici (vedi cap 14) impiegati per lo più nelle terapie croniche delle labirintopatie e chinetosi tipo Dimenidrinato Xamamina. Non vi sono prove che un antistaminico sia migliore di un altro, quello che cambia è la durata d’azione e l’incidenza degli effetti collaterali. Altri: Meclizina, Difenidramina, Idrossizina (Kraft, Current Therapy 2010).  Anticolinergici (vedi cap 4). Molto utile, specialmente nelle chinetosi, un cerotto a base di Scopolamina Transcop, che viene posto dietro l’orecchio 4 ore prima di intraprendere un viaggio, ha una durata di azione di 2-3 gg (Kraft, Current Therapy 2010) utile anche in caso di chemioterapia e post operatorio (Kraft, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: sonnolenza, disturbi della memoria, allucinazioni, secchezza delle fauci, disturbi dell’accomodazione visiva, visioni colorate, visione offuscata e difficoltà alla minzione (Miser, Current Therapy 2006). Lavare le mani dopo l’applicazione per evitare problemi se inavvertitamente venissero toccati gli occhi (Miser, Current Therapy 2006) (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005). A volte è preferibile impiegarne una metà o un quarto.  Cisapride (vedi par 3) ritirata dal commercio.  Fenotiazinici (vedi cap 15 par 1) molto efficaci, ma anche molto tossici (itteri colostatici, sintomi extrapiramidali, sedazione, discrasie ematiche, ipotensione). I vari prodotti hanno un’efficacia equivalente ma diversa prevalenza degli effetti collaterali: ipotensione, in particolare la Clorpromazina, sedazione, disturbi extrapiramidali, in particolare la Proclorperazina, la Perfenazina e la Trietilperazina e depressione respiratoria. La Perfenazina Trilafon, cf 2-4-8 mg, f im 5 mg, è efficace, determina sedazione ma non ipotensione. Prometazina Farganesse cf 25, f im 50 mg cr 2%, adulti 1-4 cpr/die.  Butirrofenoni (vedi cap 15 par 1) Aloperidolo Serenase, Droperidolo Sintodian, possono essere utili in certi casi refrattari. Le limitazioni sono analoghe a quelle dei fenotiazinici. Bloccano i recettori dopaminergici. Evitare l’associazione con Fenotiazinici e Metoclopramide perché c’è potenziamento degli effetti collaterali extrapiramidali. Consigliato monitoraggio ECG per il Droperidolo, per allungamento del QT (Kraft, Current Therapy 2010).  Cannabinoidi La Marijuana è stata impiegata diffusamente come stimolante dell’appetito e antiemetico. Il Dronabinolo Marinol (non in commercio in Italia) alle dosi di 5-15 mg/m2/2-4h (Kraft, Current Therapy 2010) e il Nabilone (vedi cap 84 par 3) Cesamet (non in commercio in Italia) sono efficaci nel trattare la nausea da chemioterapia ma è gravato da effetti collaterali, tipo incubi e allucinazioni (The Med. Letter 1330; 2010). Il Nabiximols Sativex spray oromuco-

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sale per il dolore neuropatico da sclerosi multipla (The Med. Letter 1330; 2010). Effetti collaterali: difficoltà visive, sonnolenza, vasodilatazione, diarrea, tremori, disfagia, depressione, secchezza delle fauci, tachicardie e mialgie (The Med. Letter 1250; 2007). La loro efficacia aumenta se associati alla Proclorperazina (Braun, Current Therapy 2009). Il Dronabinolo è stato approvato dalla FDA anche per l’anoressia con perdita di peso nei pazienti con AIDS (The Med. Letter 1330; 2010).  Antidepressivi. In certi casi cronici o refrattari, piccole dosi di Amitriptilina riducono la nausea e il vomito con meccanismo non chiaro (Koch, Current Therapy 2002).  Benzodiazepine Utili nel vomito anticipatorio o psicogeno (Kraft, Current Therapy 2010).  Agopuntura e Ginger (vedi cap 92) efficaci.

1. Vomito da chinetosi  Per approfondire Murdin, BMJ 343, 7430; 2011  Alimentazione

prudente, evitare alcolici soprattutto in associazione ai farmaci sotto riportati (Snider, Current Therapy 2009).  Posizione sdraiata (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).  Possono aiutare a sopportare il fastidio il respirare in modo controllato e ascoltare la musica (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). Le terapie più efficaci vengono utilizzate prima dell’esposizione e i farmaci non orali sono preferibili (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).  Antistaminici: nei bambini Difenidramina, negli adulti utile la Meclizina (Snider, Current Therapy 2009). Dimenidrinato Xamamina cps A 50 mg, cps B 25 mg, gomme da masticare 25 mg 1/2-1 ora prima del viaggio (assunti dopo l’insorgenza del vomito sono scarsamente efficaci). Anche la Cinnarizina sembra efficace, ma non tutti gli antistaminici (vedi cap 14) lo sono (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). I Fenotiazinici sono poco efficaci e poco raccomandati (eccetto la Prometazina).  Scopolamina transdermica Transcop 6-8 ore prima (vedi sopra) di intraprendere un viaggio di lunga durata. È il farmaco più efficace da impiegare negli adulti > 12 anni efficace per 72h (Snider, Current Therapy 2009). È controindicata in caso di glaucoma, ritenzione urinaria e ostruzione pilorica (Snider, Current Therapy 2009). Effetti collaterali: secchezza delle fauci (60% dei casi), allucinazioni (negli anziani), visioni colorate e bradicardia (Snider, Current Therapy 2009). Sembra efficace anche la formulazione spray nasale di Ioscina (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011). Tab. 47.2.2 Consigli per ridurre il vomito da mal d’auto 1) sedere sul sedile anteriore 2) evitare odori forti, profumi e colonie 3) evitare fumo alcool 4) mantenere una ventilazione adeguata 5) in aereo occupare sedili in corrispondenza delle ali, in barca nella parte di mezzo (sono le zone più stabili) 6) evitare se possibile di bere o mangiare, in ogni caso mantenersi leggeri 7) guardare l’orizzonte

Scarse evidenze di efficacia per rimedi tradizionali come Ginger e bande di pressione sui punti dell’agopuntura (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).

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47. Miscellanea gastrointestinale

2. Vomito da chemioterapia  Per approfondire Hesketh NEJM 358, 2482; 2008

Il vomito si può avere prima (anticipatorio) o subito dopo, 6-8h (acuto), o a distanza di 24-120h (tardivo) (Miser, Current Therapy 2006); può richiedere terapia anche per 4-7 gg (Braun, Current Therapy 2009). Le proprietà emetiche differiscono a seconda del farmaco; possono essere elevate (Cisplatino, Carboplatino, Dacarbazina, Doxorubicina, Carmustine, mostarde azotate, Streptozocina, ecc), moderatamente elevate (Semustine, Lomustine, Ciclofosfamide, Actinomicina D, Mitromicina, ecc), moderate (Fluorouracile, Daunorubicina, l-asparaginasi, Mitomicina-C, Melfalan, Mitoxantrone, ecc), basse (Busulfano, Bleomicina, Idrossiurea, Vincristina, Vinblastina e Clorambucil, ecc). Utile l’agopuntura (Kraft, Current Therapy 2010). I farmaci attivi vengono divisi in 2 gruppi, in base all’efficacia (Hesketh NEJM 358, 2482; 2008). Tra i più utili gli antagonisti della serotonina più il Desametasone (Kraft, Current Therapy 2010) più l’Aprepitant (The Med. Letter 1301; 2009) (Hesketh, NEJM 358, 2482; 2008). Le Fenotiazine e le Benzodiazepine possono essere utili nel vomito anticipatorio o associate agli altri quando falliscono (Hesketh, NEJM 358, 2482; 2008).

3. Iperemesi Gravidica Trattata al cap 86 par 11.

4. Vomito post-operatorio  Sondino

naso-gastrico. 4 mg ev, Metoclopramide, Antistaminici (meno efficaci dei fenotiazinici), Benziquamide (a differenza dei due successivi, non deprime i centri respiratori e non dà ipotensione e disturbi extrapiramidali), Fenotiazinici (lo Stemetil è probabilmente il più usato e più efficace) e Butirrofenoni. Efficace anche il Desametasone associato al Droperidolo (Kraft, Current Therapy 2010).

 Ondansetron

5. Vomito da Gastroenterite Terapia dietetica, da sola nei casi più lievi o in associazione a Domperidone, Metoclopramide, Antistaminici, Fenotiazinici, nei casi più impegnati.

6. Vomito da analgesici stupefacenti Ridurre le dosi e somministrare Antistaminici, Benziquamide. I Fenotiazinici possono potenziare la depressione respiratoria.

7. Vomito del lattante  Controllare innanzi tutto il buco della tettarella per evitare aerofagia.  La durata della poppata deve essere di almeno 10-15 min.  Mantenere il bambino in posizione semiseduta per 20-30 min dopo ogni

pasto.

 Se non c’è risposta alle misure sopra consigliate ispessire gli alimenti liquidi

aggiungendo, ad esempio, un cucchiaino di cereali (tipo crema di riso) ogni 100-150 mL di latte.  Nei casi che non rispondono, alcuni impiegano antispastici (vedi cap 4) prima dei pasti.

47. Miscellanea gastrointestinale

561

8. Vomito ciclico o acetonemico Somministrare per os liquidi zuccherati (es spremute, succhi di frutta), nel caso che ciò non fosse possibile a causa del vomito si somministreranno per via ev glucosate 5-10% con eventuale aggiunta di potassio e cloro e appena possibile si tornerà all’alimentazione per os. Alcuni Autori impiegano prodotti a base di cocarbossilasi, Vit. B2, B6, sodio e potassio citrato, es Biochetasi bust effer, fiale im, supp, ma l’efficacia di questi prodotti è dubbia.

9. Vomito neonati Verificare la modalità di nutrizione, se troppo veloce o con eccessiva aria (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010). Controllare lo stato di nutrizione, correggere l’eventuale disidratazione e i disturbi elettrolitici (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010). Sospendere il latte per 24h se si sospetta una gastroenterite, reidratare per os e reintrodurre il nutrimento a piccoli boli più che diluito per evitare squilibri elettrolitici (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010). Fatta diagnosi iniziare terapia specifica, in caso di intolleranza al latte vaccino iniziare con latte idrolizzato (Banerjee, BMJ 340 2189, 2010).

3. DISPEPSIA E GONFIORI ADDOMINALI  Per approfondire Cooke, BMJ 343, 6234; 2011; Ford, BMJ 347, f5059; 2013  Il 60% delle dispepsie sono funzionali e non associate a ulcera (Dickman, Current Therapy 2008) e il 25-40% degli adulti ha dispepsia. Nelle forme secondarie vanno ricercate e rimosse le cause, come l’H. pylori (vedi cap 41 par 2) nell’ulcera gastro-duodenale, responsabile del 15-25% dei casi, il reflusso gastro-esofageo, 5-15% dei casi, colecistite, farmaci tipo FANS, cortisonici, sali di Ferro, potassio, digitale, antibiotici (Dickman, Current Therapy 2008). La dieta è la cosa più importante sebbene secondo alcuni Autori ci siano poche evidenze sull’efficacia delle modifiche alimentari (Ford, BMJ 347, f5059; 2013). Il 50% migliora con il placebo mostrando l’importanza del rapporto medico-paziente (Cooke, BMJ 343, 6234; 2011). In caso di aerofagia, l’eruttazione, anziché arrecare sollievo, spesso aggrava il disturbo; occorrerà in questi casi mangiare e bere lentamente, masticare bene, evitare il fumo, eccessive quantità di liquidi e bibite gassate, gelati, gomme da masticare, broccoli, lattughe, noci, melone, prugne, grassi (panna montata, maionese, burro), cioccolata e menta che riducono il tono dello sfintere esofageo inferiore (Owings, Current Therapy 2011) (Cooke, BMJ 343, 6234; 2011). I vegetali non cotti richiedono più tempo per lasciare lo stomaco. Evitare i cibi mal tollerati (es il latte) e i pasti affrettati; mantenere i farinacei e i cibi carnei nel giusto rapporto. Ben tollerate banane, uova, uva, carne. Evitare alcolici, tè e caffè perché aumentano la secrezione gastrica e rallentano lo svuotamento. I cibi ricchi di oligosaccaridi e polisaccaridi, non digeribili nel tenue, comportano un’abbondante produzione di gas intestinale nel colon: fagioli, ceci, cavolfiori, lenticchie, rape, cipolle, patate, grano, pane bianco, avena, granturco ecc. Ricordiamo che una flatulenza di 25 volte/die è normale (Owings, Current Therapy 2011). Per valutare l’Helicobacter Pylori utili il breath test all’urea e gli antigeni nelle feci per evitare falsi negativi; gli inibitori di pompa vanno sospesi 2 sett prima, gli antibiotici 4 sett prima (Zagari, BMJ 337, a1400; 2008).

562

47. Miscellanea gastrointestinale Dispepsia senza indicazioni per endoscopia (Zagari, BMJ 337, a1400; 2008)

Tab. 47.3.1

paziente < 55 aa senza caratteristiche allarmanti Rivalutare farmaci e stile di vita Nessuna risposta o recidiva Dolore e discomfort predominante

Bruciori e rigurgiti predominanti

Helicobacter P. test e trattamento (vedi cap 41 par 2)

Inibitori di pompa per 1-2 mesi No risposta

No risposta o recidiva Inibitori di pompa 1-2 mesi Recidiva Basse dosi di inibitori di pompa

No risposta Endoscopia

Recidiva

Doppia dose di inibitori di pompa per 1-2 mesi Recidiva Helico. P. test e trattamento + basse dosi di inibitori di pompa

 Inibitori della pompa protonica (vedi cap 41). Danno sollievo nel

50% dei casi e sono di prima scelta (Owings, Current Therapy 2011) (Cooke, BMJ 343, 6234; 2011). Utili anche gli antiacidi come gli antistaminici H2 (Ford, BMJ 347, f5059; 2013).  Il simeticone Mylicon 20 gtt x 3 nell’aerofagia; non ne è mai stata dimostrata con certezza l’efficacia (Owings, Current Therapy 2011). Spesso consigliato il Carbone Carbone Vegetale, 30 min prima dei pasti e il bismuto nelle flatulenze (Owings, Current Therapy 2011); disponibili anche in associazione: Carboyoghurt cpr (Simeticone 50 mg + Carbone attivo 330 mg), No-gas.  In caso di malassorbimento per transito accelerato si può considerare la Loperamide Imodium 2 mg/12-24h (Dickman, Current Therapy 2008).  Gli enzimi sostitutivi, i sali biliari e l’acido cloridrico risultano superflui se non è presente un loro reale deficit. L’enzima α-galattosidasi Beano, derivato da muffe, è utile nelle diete ricche di fibre come fagioli e legumi. 3-8 gtt ai pasti riducono il meteorismo (Owings, Current Therapy 2011).  Procinetici. Utile nei casi non associati a ulcera o esofagite (Ford, BMJ 347, f5059; 2013). Ritirata dal commercio la Cisapride per gli effetti collaterali: convulsioni e aritmie. Metoclopramide Plasil (vedi sopra par 2), 10-20 mg 60 min dopo i pasti e prima di coricarsi, è di seconda scelta (Kethu, Current Therapy 2010). Agevolando lo svuotamento gastrico può arrecare dei reali benefici. Un trattamento cronico non è consigliabile perché associato a un’elevata incidenza di disturbi neuropsichiatrici (McQuaid, Current Med. Diag.

47. Miscellanea gastrointestinale

563

Treat. 2005). Utile in caso di gastroparesi diabetica, ma non nell’ileo post operatorio (Owings, Current Therapy 2011). Domperidone Motilium, Peridon cpr 10 mg, bust 10 mg, scir 0,1%, supp 30 mg. Agisce a livello dei centri dopaminergici del midollo allungato e, non attraversando la barriera emato-liquorale, non determina effetti collaterali a livello del SNC. Aumenta la pressione a livello dello sfintere esofageo, normalizza la propulsione antrale e duodenale diminuendo il tono pilorico. Dose 1-2 cps 30 min prima dei pasti. Non influenza la secrezione gastrica. Effetti collaterali (rari): crampi intestinali, galattorrea, alterazioni mestruali, ginecomastia, disturbi extrapiramidali ad alte dosi. Evitare la contemporanea somministrazione di antiacidi che ne diminuiscono l’assorbimento. Eritromicina 25 mg/Kg prima dei pasti, aumenta la motilità gastrica, utile in caso di sospetto di crescita batterica eccessiva (Owings, Current Therapy 2011). Nelle dispepsie funzionali possono essere presi in considerazione antidepressivi triciclici (Ford, BMJ 347, f5059; 2013) (vedi cap 15 par 4) ma anche ipnotici e supporto psicologico (Owings, Current Therapy 2011). Bacilli probiotici non hanno evidenze sufficienti (Owings, Current Therapy 2011). Sconsigliati: narcotici e anticolinergici (Owings, Current Therapy 2011).

Colica gassosa del lattante

Inizia verso la terza settimana e si risolve spontaneamente verso la nona-dodicesima. Spesso è in causa un’intolleranza, per esempio al latte vaccino. Impiegare un latte ipoallergico (tipo il latte di soia o con idrolisati di caseina) o latte materno (la madre dovrà rispettare una dieta ipoallergica, senza latte e derivati, uovo, cioccolata, agrumi e pomodori). Spesso la madre è un tipo ansioso e dovrà essere tranquillizzata. La somministrazione di antispastici (vedi cap 4) è gravata di effetti collaterali e il Mylicon, 10-20 gtt, ha un’efficacia dubbia. Ricordiamo che nei viaggi aerei i gas dentro le cavità corporee possono aumentare del 30% e possono causare, in alcuni casi, perforazioni intestinali o deiscenze chirurgiche (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008), consigliato quindi di attendere ≈ 14 gg se ci sono stati interventi e 7-10 gg in caso di ostruzioni o diverticoliti (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008).

4. SINGHIOZZO Nel 1932 Charles Mayo disse «Le conoscenze su questo argomento sono inversamente proporzionali al numero di trattamenti proposti». Il singhiozzo cronico è definito come persistenza di sintomi sopra le 24h o ricorrenze frequenti o repentine (Moretti, Current Therapy 2010). Il primo obiettivo deve essere la ricerca e la rimozione delle cause: alcool, fumo, stress, cambianti improvvisi di temperatura es bibite ghiacciate o docce fredde, distensione gastrica, ascesso subfrenico ecc; cause metaboliche (uremia, diabete, gotta, iperventilazione), farmacologiche (cortisonici ad alte dosi, benzodiazepine, analettici, metildopa, clordiazepossido, antibiotici tipo Imipenem, Ceftriaxone ecc) (Moretti,

564

47. Miscellanea gastrointestinale

Current Therapy 2010), malattie cerebrali (tumori, traumi, Parkinson, sclerosi multipla), reflusso gastro-esofageo, acalasia, distensione gastrica, recenti interventi toracici, ascessi sub frenici, peritoniti, circolazione extracorporea, polmoniti ecc. Possono essere impiegati molti farmaci sintomatici, ma con risultati incostanti, es antispastici, antidepressivi triciclici, Metoclopramide, Omeprazolo, Aloperidolo, antagonisti serotoninici, Gabapentin, Pregabalin, Clorpromazina Largactil (unico approvato dalla FDA) alle dosi di 25-50 mg/6h ev, se efficace passare a terapia per os con uguali dosaggi (Pollack, Current Therapy 2008). Nei bambini utile la Metoclopramide 1-2 mg/Kg 3-4 volte/die per 7 gg (Vaidya, Current Therapy 2006). Il 75% delle forme croniche è dovuto a disturbi intestinali. Il Baclofene Lioresal (vedi cap 84) 10 mg/8h sarebbe il farmaco di scelta (Pollack, Current Therapy 2008). Una manovra semplice, che potrà dare ottimi risultati in un’alta percentuale di casi, anche se talvolta transitoriamente, è stimolare il faringe per almeno 20 s con un catetere (14-18 F) introdotto per via nasale per 10-14 cm. Altre manovre, spesso utili: inghiottire un cucchiaio di zucchero di canna o burro di arachidi, bere un bicchiere di acqua fredda, instillare nel faringe dell’aceto, massaggiare il collo all’altezza di C5, trattenere il respiro, manovra di Valsalva, compressione dei bulbi oculari, tirare fuori la lingua o 3 mL di Lidocaina topica 4% ma il paziente deve evitare bevande o cibo per 30’ prima e 2h dopo per rischio di aspirazione nelle vie aeree (Moretti, Current Therapy 2010). La frequenza del singhiozzo è inversamente proporzionale alla pCO2, uno dei rimedi è respirare in un sacchetto o (Pollack, Current Therapy 2008) respirare aria con 10-15% di CO2 per 3-5 min. Nei lattanti è spesso utile un cucchiaino di succo di limone. In alcuni casi agopuntura e ipnosi sembrano avere effetto (Pollack, Current Therapy 2008).

5. INTOLLERANZE ALIMENTARI  Per approfondire Lack, NEJM 359, 1252; 2008 Le reazioni possono essere locali, respiratorie, gastroenteriche, fino anche allo shock anafilattico (vedi cap 28 par 5), la maggior parte è causata da glicoproteine idrosolubili (Lack, NEJM 359, 1252; 2008). La terapia è essenzialmente dietetica, in fase acuta, e reidratante. Per quanto riguarda la terapia reidratante si rimanda al cap 40, per cui mi limiterò a ricordare che l’allontanamento dell’elemento causale (es i monosaccaridi o i disaccaridi o il latte o il glutine) spesso risolve completamente il quadro. Nelle forme secondarie (sprue, morbo celiaco ecc) utile la terapia causale (vedi sotto). L’agente causale spesso cambia durante l’età. Nei bambini gli alimenti più frequentemente in causa sono: latte di vacca (latte vaccino), uova di gallina, noccioline, nocciole, semi di sesamo e kiwi. Allergie a frumento e soia, spesso ipotizzate, sono invece raramente confermate. Negli adulti sono invece: noccioline, nocciole, pesci e frutti di mare (Lack, NEJM 359, 1252; 2008). Alcune allergie passano con la crescita, iniziano intorno ai 6 mesi - 2 aa e scompaiono tra i 2-5-7 aa, come ad esempio quelle

47. Miscellanea gastrointestinale

565

al latte, alle uova, alle noccioline, al frumento e alla soia (Lack, NEJM 359, 1252; 2008). Aspetti Clinici 47.5.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=344

Intolleranza al lattosio si presenta nel 25% nei bianchi e nel 75% nei non bianchi (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Può essere determinata da un intervento gastrochirurgico o da una gastroenterite virale (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). In alternativa, si può somministrare lattasi 4-5 gtt mescolate nel latte e refrigerate per 24h. Utili anche alcuni yogurt non sterilizzati e ricchi di lattasi. Nei bambini allattati artificialmente, in caso di allergia, si può ricorrere al latte di soia Mellin Soia.  Intolleranza ai monosaccaridi: verranno impiegati preparati con fruttosio, ma senza glucosio e galattosio.  L’intolleranza ai disaccaridi può essere congenita (rara) o acquisita (frequente) a seguito di infezioni intestinali (Sondheimer, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). È frequente e va sospettata in tutti i casi di diarrea cronica (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005), causata dall’effetto osmotico degli zuccheri nel colon. Verranno, ovviamente, impiegati alimenti che ne siano sprovvisti o predigeriti. Nelle forme secondarie ad antibioticoterapia e ad alterazione della flora intestinale, alcuni impiegano Colimicina per os 5-15 mg/Kg/die in 3 somministrazioni o Kanamicina 50 mg/Kg/die in 4-6 somministrazioni. In alcuni casi può essere dovuto a ipercolonizzazione intestinale dove le proteasi batteriche scindono gli enzimi per i disaccaridi sulla superficie mucosa, utili in questi casi gli antibiotici (Chang, Current Therapy 2006).  Malassorbimento di grassi. La forma principale di grassi alimentari sono rappresentati dai Trigliceridi e per il loro assorbimento è richiesta la Lipasi, prodotta principalmente dal pancreas, per cui la causa più frequente di malassorbimento è l’insufficienza pancreatica da pancreatite cronica (King, Current Therapy 2005). Il mancato assorbimento dei grassi provoca steatorrea e si associa a un deficit di vitamine liposolubili tipo A, D e K, una diarrea franca è rara perché i lipidi hanno poco effetto osmotico nel colon. Utili gli enzimi pancreatici 30.000 U lipasi/pasto e, in caso di pH acido in duodeno e ileo che inattiva le lipasi, associare gli inibitori della pompa protonica (Chang, Current Therapy 2006).  Per le allergie alimentari il primo presidio è la dieta, se questa non risultasse efficace si ricorrerà al Gastrofrenal dosi di 1-2 bust (da 250500 mg per gli adulti e 100 mg per i bambini) 4 volte/die per 3 settimane; in alternativa Ketotifene (vedi cap 35) e, nei casi refrattari, antistaminici tipo l’Oxatomide Tinset 1 mg/Kg (vedi cap 14). 

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47. Miscellanea gastrointestinale

6. MORBO CELIACO  Per approfondire Green, NEJM 357, 1731; 2007 Di Sabatino, Lancet 373, 1480; 2009, Mooney, BMJ 348, g1561; 2014, Associazione Italiana Morbo celiaco: www.celiachia.it

È dovuto all’intolleranza dell’intestino alla Gliadina, frazione del Glutine contenuto nel grano, segale, orzo, avena ecc. Si presenta nello 0,5-1% della popolazione. C’è una predisposizione genetica legata agli alleli HLADQ2, presenti nel 90-95% dei pazienti o HLADQ8, presenti nel 5-10%. Questi alleli, anche se necessari per lo sviluppo della malattia, non sono però sufficienti (Fasano, NEMJ 362, 2419; 2012). Aspetti Clinici 47.6.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=345

Può essere associato ad altre malattie autoimmuni, come il Morbo di Addison, tiroidite di Hashimoto, nefropatia da IgA, sindrome di Sjogren, Miastenia, Diabete tipo 1, Sclerodermia, Lupus ecc (Fasano, NEMJ 362, 2419; 2012). Tra le complicanze il Linfoma intestinale a cellule T (vedi cap 17 par 2) nel 10% dei casi, con mortalità > 80% a 3 mesi (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2008), e l’adenocarcinoma del piccolo intestino (Green, NEJM 357, 1731; 2007). Lo screening migliore per le persone a rischio è la ricerca di anticorpi anti-hTTG o antiendomisio seguiti da una biopsia duodenale con almeno 4 prelievi (Di Sabatino, Lancet 373, 1480; 2009). Terapia della crisi  Terapia della disidratazione ed eventualmente dello shock (vedi cap 40).  Terapia delle alterazioni elettrolitiche (vedi cap 22).  Somministrazioni di Vit. K ev 5-10 mg per correggere la ipoprotrombinemia, polivitaminici e sali minerali.  Emocolture, coprocolture, urinocolture, ricerca di un’infezione come possibile causa scatenante.  Cortisonici (vedi cap 13). Indicati solo nei casi più gravi che non rispondono e che non presentano un linfoma a cellule T (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2008). Idrocortisone 10 mg/Kg/die ev e Prednisone 1-2 mg/Kg/die come dose di attacco, ridurre quindi progressivamente la dose in 2-4 settimane. Nei casi refrattari si potrà ricorrere agli Immunosoppressori.  Nulla per bocca per 24-48 ore e sondino naso-gastrico in caso di meteorismo spiccato. Iniziare con soluzioni elettrolitiche per os, arricchite con glucosio e fiocchi di banane; appena possibile, passare ad alimenti che apportino proteine e calorie (4 g/Kg/die di proteine e 150 cal/Kg/die) a concentrazioni crescenti. In seguito, uno alla volta,

47. Miscellanea gastrointestinale

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verranno reintrodotti i vari alimenti, tipo carne, formaggi magri, farina di riso, frutta, ecc. Entro 3-4 settimane è abitualmente possibile riprendere una normale assunzione di latte. Terapia cronica La dieta priva di glutine è di estrema importanza (vedi tab 47.6.1). È molto impegnativa e va prescritta solo in caso di effettiva necessità: 

Indicata • dopo diagnosi bioptica • nei fratelli di pazienti affetti dal morbo (per i primi 9 mesi di vita) • dermatite herpetiforme.

Non indicata • senza accertamento bioptico • rialimentazione dopo diarrea acuta • diarrea cronica • ritardo ponderale.

Non va impiegata per una diagnosi ex iuvantibus, dato che l’intervallo, tra il presidio e i risultati, può essere anche di vari mesi. Se, dopo 3-4 mesi, non c’è risposta, sospettare o una diagnosi errata o un non rispetto della dieta o un concomitante deficit di lattasi o una ileite ulcerativa non granulomatosa o una sprue. In questi casi è indicata una biopsia digiunale (Di Sabatino, Lancet 373, 1480; 2009). Un titolo anticorpale specifico elevato in pazienti in dieta da più di un anno è indice di una non corretta aderenza alla dieta (Green, NEJM 357, 1731; 2007). Nel 5% dei pazienti vi può essere una sprue refrattaria, nonostante una dieta scrupolosa, va allora indagata la possibilità di una espansione linfocitaria aberrante intraepiteliale con elevato rischio di linfoma a cellule T (Mooney, BMJ 348, g1561; 2014). La dieta senza glutine deve comunque essere ipercalorica, iperproteica, ipolipidica, ricca di vitamine e dovrà essere mantenuta per molti anni o per tutta la vita. L’uso di farine alternative può necessitare di supplementi di vitamina B (Green, NEJM 357, 1731; 2007). L’avena era ritenuta dannosa ma, in realtà, piccole dosi negli adulti non danno problemi, anche se vanno escluse possibili contaminazioni di grano e orzo (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2008). L’allontanamento del glutine dà miglioramento in 2-3 gg anche se, per una completa remissione, occorrono settimane, mesi e persino anni. Il lattosio va tolto per 6 settimane, perché c’è spesso associata un’intolleranza secondaria ai disaccaridi. Trattare eventuali deficienze associate di ferro, vitamine liposolubili, ac. folico e calcio (Hopper, BMJ 335, 558; 2007). Tenere presente che, in questi pazienti, l’osteoporosi è frequente (vedi cap 73 par 1).  Cortisonici, solo raramente, in casi selezionati e per brevi cicli.  Nelle forme secondarie, esempio postinfettive, una terapia antibiotica verrà associata alla dieta, che verrà mantenuta solo per alcuni mesi.  Sotto studio: nelle forme refrattarie di tipo 2: Alemtuzumab, Cladribina (Di Sabatino, Lancet 373, 1480; 2009), grano modificato geneticamente, vaccino desensibilizzante, inibitori dell’ormone zonulina (per ridurre la permeabilità intestinale), inibitori delle transglutaminasi, probiotici, peptidasi (Mooney, BMJ 348, g1561; 2014).

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47. Miscellanea gastrointestinale

Tab. 47.6.1

Morbo celiaco Alimenti consentiti

Alimenti vietati

Pane e sostituti

Pane, fette biscottate, farina di mais (polenta)

Generi di minestra

Pasta aproteica, semolino Fritture infarinate o confezionate aproteico, riso, crema di riso, con pane grattato, cotolette alla fecola milanese, fiocchi di mais, polpette, crocchette, ecc

Salumi, insaccati, uova, formaggi

Tutti

Confezioni commerciali di carne o pesce contenenti salse confezionate con farina, salsicce confezionate con farina

Verdure, frutta

Tutte le verdure, ortaggi e frutta da confezionare senza l’impiego di farina

Verdure fritte o infarinate, soufflés o sformati confezionati con besciamella o pane grattato

Dolciumi e dessert

Creme e budini con fecola, Dolciumi commerciali preparati dolciumi preparati con farine con farina di frumento (biscotti, senza glutine torte, ecc), marmellate, gelatina di frutta, miele, cioccolato

Bevande

Tè, caffè, vino, succhi di frutta, bibite varie

Grassi di condimento e varie

Olio, burro, margarina, zucchero, sale, olive, aromi, spezie, cacao

Cereali

Latte e derivati

Pane bianco, pane di segale, pane integrale, grissini, fette biscottate, crackers confezionati con farina di frumento

Ovomaltina, birra, cioccolata calda e ispessita con farina

Grano (tra cui la spelta, Kamut, Riso, Quinoa, Grano sarasemola e triticale) Segale, ceno, Granturco, Miglio, Frumento, Orzo, Malto e tutti i Sorgo, Teff (cereale ethiope), prodotti alimentari Avena, Amaranto Latte intero, latte scremato, yogurt, panna (se tollerati)

Sono da escludere, ovviamente, tutti i prodotti alimentari confezionati con i vari cereali, a meno che non siano stati sottoposti a speciale procedimento per allontanare il glutine (es farina aproteica).

Tab. 47.6.2

Amidi senza glutine per farine alternative (Green, NEJM 357, 1731; 2007)

Tuberi: Arrowroot (maranta), Jicama, Taro, Patata, Tapioca (cassava, manioca, yucca) Legumi: ceci, lenticchie, fagioli, arachidi, soia Noci: noci, mandorle, castagne, nocciole anacardi Semi: girasole, lino, zucca

47. Miscellanea gastrointestinale

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7. SPRUE TROPICALE  Correggere le alterazioni idro-elettrolitiche.  Acido folico (vedi cap 48) 10-20 mg/die per os o im per alcune setti-

mane. Quando il quadro è risolto 5 mg/die per alcuni mesi. Nel 75% dei pazienti si ha risposta entro 2 settimane. Nelle forme lievi è sufficiente. Utile associare in alcuni casi della Vit. B12 (Schiller, Current Therapy 2014).  Nelle forme più impegnate si ricorre alle tetracicline (vedi cap 19 par 9), di scelta nelle forme croniche, 250 mg/6h per almeno 2-6 mesi. In alternativa Ampicillina 500 mg/6h o Cotrimoxazolo o Sulfonamide.  Dieta ipercalorica, iperproteica, ipolipidica, polivitaminici. Evitare gli alcolici.  Cortisonici (vedi cap 13), solo in casi selezionati.  Antidiarroici, tipo Imodium (vedi cap 40), possono essere impiegati in fase acuta. Prognosi eccellente se trattata, altrimenti può essere fatale (Schiller, Current Therapy 2014). Anche se il miglioramento si ottiene entro le prime 3 settimane, la terapia va continuata per 1 anno, possono infatti verificarsi recidive.

8. MORBO DI WIPPLE  Per approfondire Fenollar, NEJM 356, 55; 2007 Se non trattata è una malattia mortale (Fenollar, NEJM 356, 55; 2007) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). È caratterizzata dall’infiltrazione intestinale e linfatica da parte del Tropheryma Whipplei. Nel 75% dei casi si hanno disturbi intestinali, nel 40% iperpigmentazione, nel 50% febbre non elevata, la tosse non è rara e nell’80% un’artralgia migrante non deformante, disturbi neurologici nel 10% (demenza, letargia, convulsioni, mioclonie, segni ipotalamici e coma) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Alimentazione adeguata. Non è stabilito quale sia la terapia antibiotica ideale. Di solito sono preferibili gli antibiotici che passano la barriera emato-encefalica per prevenire complicanze irreversibili. Si inizia con Ceftriaxone o Penicillina associata a Streptomicina per 2 settimane seguite da Cotrimoxazolo Bactrim alle dosi di 960 mg/12h per almeno 12 mesi (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Fenollar, NEJM 356, 55; 2007). Il Cotrimoxazolo determina in alcune settimane (1-3 mesi) un notevole miglioramento e riduce la frequenza di recidive a un terzo dei casi (Fedorak, Current Therapy 2004). La terapia, anche se necessita di giorni o settimane per dare risultati, dovrebbe essere continuata per mesi o anni per le recidive frequenti (Schiller, Current Therapy 2014). In alternativa al Cotrimoxazolo si potrà ricorrere alla Doxiciclina e all’Idrossiclorochina se non c’è interessamento del SNC (Fenollar, NEJM 356, 55; 2007). Pazienti con interessamento del SNC refrattario alla terapia antibiotica sono stati recentemente trattati con successo con

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47. Miscellanea gastrointestinale

l’Interferon γ (Fenollar, NEJM 356, 55; 2007). I cortisonici sono da riservare ai casi più gravi (interessamento del SNC, insufficienza surrenalica). Associare ferro, acido folico, calcio e magnesio, che possono avere un ridotto assorbimento.

9. COLON IRRITABILE  Per approfondire Mertz, NEJM 349, 2136; 2003 Aspetti Clinici 47.9.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=346

Classificata come una Sindrome Somatica Funzionale (vedi cap 85 par 19) a) Riconoscere al paziente che si tratta di una vera malattia anche se la fisiopatologia non è nota. Rassicurare il paziente sulla benignità della malattia. Un buon rapporto medico-paziente è alla base di ogni successo al fine di evitare il “Doctor shopping” (Horwitz, NEJM 344, 1846; 2001). Utile spesso un supporto psicologico. Aiutare il paziente a riconoscere i fattori scatenanti, tra cui anche certi farmaci e lo stress. Agopuntura, aloe vera e reflessologia non sono utili (Dalrymple, BMJ 336, 556; 2008) (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). b) Dieta e stile di vita. Dieta con fibre (12 g/die), iniziando con piccole dosi e aumentando lentamente, anche se la sua efficacia è ancora da dimostrare pienamente (Ford, BMJ 345, e5836; 2012) (Jones, Current Therapy 2008). Evitare i cibi non ben digeribili o mal tollerati (Schiller, Current Therapy 2014). Un’errata alimentazione è uno dei fattori principali della malattia. In molti casi una dieta priva di lattosio, cereali o fibre insolubili può ridurre quasi completamente il quadro. Utile la restrizione dei fritti, alcool, cioccolato, caffè, tè, alcuni soft drink/sodas e tabacco. Da non escludere l’uso di probiotici per 4 sett (Dalrymple, BMJ 336, 556; 2008). L’attività fisica si è dimostrata in grado di ridurre la severità dei sintomi dell’intestino irritabile (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). c) Terapia farmacologica Da riservare a quel 30% che la terapia dietetica non risolve. Nessun farmaco si è mostrato sicuramente efficace (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Terapia della stipsi o della diarrea (vedi cap 40).  Antispastici (vedi cap 4) in caso di ipermotilità e diarrea (Mertz, NEJM 349, 2136; 2003). Utilizzabili anche prodotti come l’olio di menta e l’Ispaghul (Jones, BMJ 337, a2213; 2008) (Ford, BMJ 345, e5836; 2012) (vedi cap 92). La loro efficacia è dubbia, comunque utili nelle forme in cui prevale il dolore.  Simeticone e carbone attivo (vedi par 3), in caso di spiccato meteorismo e dolori addominali anche se l’efficacia non è provata. Somministrare 15 min dopo i pasti.

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Antiserotoninici: Ciproeptadina Periactin 2-3 cps/die. Può essere utile se prevale la diarrea.  Antidepressivi triciclici sono di seconda scelta. Utili in caso di dolore cronico. L’Amitriptilina utile in caso di diarrea e la Sertralina in caso di stipsi (Nandurkar, Current Therapy 2004).  Antagonisti dei recettori della Serotonina Alosetron Latronex (non in commercio in Italia), antagonista dei recettori 3 del tratto gastrointestinale, alle dosi di 1 mg 2 volte/die, si è dimostrato utile nei casi nei quali prevale la diarrea ma, per motivi non chiari, solo nelle donne (Horwitz, NEJM 344, 1846; 2001) (Marshall, Current Therapy 2007) (Ford, BMJ 345, e5836; 2012) (vedi cap 40). La vendita negli USA è stata limitata a seguito di segnalazioni di gravi effetti collaterali quali eccessiva costipazione con occlusioni e coliti ischemiche mortali (Jones, Current Therapy 2008) (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). È sotto studio un suo impiego in casi selezionati a dosaggi inferiori. Tegaserod Zelmac cpr 2-6 mg (non in commercio in Italia), antagonisti dei recettori 4 del tratto gastrointestinale approvato dalla FDA per trattamenti brevi in donne con stipsi prevalente. Dosaggio 6 mg 2 volte/die prima dei pasti. Efficace nel 60-70% dei casi (Nandurkar, Current Therapy 2004). Il farmaco può provocare diarrea ma in genere è ben tollerato. Sembra aumentare il rischio cardiovascolare ed è stato al momento sospeso (The Med. Letter 1260; 2007). Farmaco analogo il Prucalopride, utile per la stipsi cronica idiopatica (Ford, BMJ 345, e5836; 2012).  Benzodiazepine (vedi cap 15) da sole o associate ad antispastici, sono raramente utili.  Sotto studio la Fedotozina agonista oppiaceo k e la Leuprolide.  Antibiotici e probiotici utili per modulare la flora batterica intestinale e modificare il decorso della malattia. La Rifaximina, antibiotico non assorbibile, ha dimostrato di migliorare significativamente la sintomatologia e il gonfiore, dopo 4 settimane di terapia. Tale effetto sembra essere più duraturo se il trattamento è >12 settimane (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). I probiotici, batteri vivi o attenuati o loro derivati, hanno potenziali effetti benefici come effetti antiinfiammatori, miglioramento dell’ipersensibilità viscerale, con una maggiore efficacia da parte dei bifidobatteri (Ford, BMJ 345, e5836; 2012).  Terapie emergenti. Lubiprostone e Linaclotide (entrambi non in commercio in Italia) agiscono rispettivamente sui recettori dei canali del cloro e della guanilato ciclasi del tratto gastrointestinale (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). Entrambi agiscono stimolando la secrezione intestinale e il transito. Utili in caso di stipsi cronica idiopatica e nei casi di intestino irritabile dove prevale la diarrea (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). I sequestranti degli acidi biliari, come Covesevelam, gli inibitori dei trasportatori degli acidi biliari e la supplementazione di enzimi pancreatici sono terapie emergenti ancora in fase di valutazione (Ford, BMJ 345, e5836; 2012). 

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10. GASTRITE Acuta

La terapia andrà individualizzata in base alla causa. Il riposo a letto e il digiuno, finché la nausea e il vomito non saranno risolti, potranno essere di aiuto. Evolvono spesso in ulcere anche se asintomatiche (Marshall, Current Therapy 2007). Sospendere eventuali terapie gastrolesive, tipo FANS e Aspirina, antinfiammatori, cortisonici ecc (Kethu, Current Therapy 2010). È frequentemente in gioco (30-50% dei casi) l’Helicobacter pylori e può essere utile una terapia antibiotica (vedi cap 41). La terapia medica potrà essere fatta con Metoclopramide o antistaminici H2 o inibitori della pompa protonica o, solo in caso di terapia con antinfiammatori, analoghi delle prostaglandine (vedi cap 41).

Cronica

Tranne per i casi associati ad anemia perniciosa (vedi cap 48 par 2) o deficienza di ferro, la terapia offre solo vantaggi parziali. Andranno eliminati tutti i fattori aggravanti quali il fumo, l’alcool, il caffè e i farmaci gastrolesivi. L’ipergastrinemia, se presente per lungo tempo, come nella gastrite aftrofica, può comportare un rischio maggiore di sviluppare carcinoidi e adenocarcinoma dello stomaco (Kethu, Current Therapy 2010), utile perciò un follow up. La causa più frequente è un’infezione da Helicobacter pylori che va adeguatamente trattata (vedi cap 41) (Marshall, Current Therapy 2007).

11. ILEO  Correzione

Meccanico

delle alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico e acido-

base (cap 22).  Decompressione con sondino naso-gastrico o con sondino intestinale tipo Cantor o Miller-Abbot.  Ricerca e terapia (per lo più chirurgica) delle cause. Paralitico  La terapia è essenzialmente causale. Correggere le alterazioni elettrolitiche in particolare del potassio, trattare eventuali peritoniti, eliminare farmaci responsabili quali narcotici, anticolinergici e calcioantagonisti (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Come sopra + Prostigmina f 0,5 mg, 1 f/4-8h sottocute. Ileo post operatorio dopo resezione intestinale  Alvimopan Entereg cps 12 mg (non in commercio in Italia). Dosaggio: 12 mg da 5h a 30 min prima dell’intervento seguito da 12 mg/12h/7gg. Antagonista selettivo dei recettori µ per gli oppioidi nell’intestino, non interferisce con i recettori centrali essendo scarsamente assorbito a livello intestinale (The Med. Letter 1300; 2009). Sconsigliato nei pazienti intolleranti agli oppioidi o in quelli con grave insufficienza epatica o renale (The Med. Letter 1300; 2009).  Metilnaltrexone Relistor (vedi cap 1 par 9).

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Intussuscezione

Invaginazione di un tratto di intestino tenue a telescopio nel tratto adiacente. Rappresenta la causa più frequente di occlusione intestinale nei primi 2 anni di vita e nell’85% dei casi non è identificabile una causa, anche se i polipi, il diverticolo di Meckel, la porpora di Schonlein-Henoch, il linfoma (la causa più frequente > 6 anni), certe parassitosi, corpi estranei e infezioni virali possono rappresentare fattori predisponenti (Sondheimer, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Il clisma opaco con bario o l’insufflazione di aria hanno un valore diagnostico e terapeutico nel 75% dei casi. La chirurgia viene riservata ai casi refrattari. Aspetti Clinici 47.11.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=341

12. CALCOLOSI BILIARE  Per approfondire Sanders, BMJ 335, 295; 2007 Colica biliare

 Antispastici (cap 4), Buscopan o altri, 1 f im o ev seguiti da 1-2 fiale

in infusione. Nelle forme più lievi Trinitrina 1-2 cf sublinguali.  Evitare antidolorifici del tipo Morfina che provocano contrazione dello sfintere d’Oddi ed ipertensione biliare. Ricorrere, se necessario, alla Meperidina (vedi cap 1), per la sua minore azione a livello dell’Oddi. Evitare, specie per via endovenosa, l’uso del Metamizolo per il rischio di gravi reazioni allergiche anche mortali. Alcuni Autori hanno riportato ottimi risultati con l’impiego degli inibitori delle prostaglandine, tipo Voltaren fiale (vedi cap 3). I FANS sono da preferire perché riducono la pressione intraluminale della cistifellea, con una ridotta percentuale di progressione da colica biliare a colecistite acuta (Caddy, Current Therapy 2012).  Antibiotici (vedi cap 19). Da limitare ai casi con febbre e/o brivido e/o leucocitosi. Dalle statistiche della letteratura i farmaci di scelta sembrano essere le cefalosporine tipo Cefoperazone e Ceftriaxone ed eventualmente la Gentamicina.

Colecistite acuta Aspetti Clinici 47.12.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=342

 Si

verifica nel 2% dei pazienti con calcolosi sintomatica (Caddy, Current Therapy 2012). L’80% dei pazienti ha una calcolosi (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003).

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 Sondino naso-gastrico se è presente nausea, vomito o ileo.  Idratazione e controllo idroelettrolitico (vedi cap 22) e analgesico.  Terapia antibiotica appropriata (vedi cap 19). Ampicillina 1 g/4h

o Cefalosporine di seconda o terza generazione, tipo Ceftriaxone o Cefoperazone o Ceftizoxima 1 g ev/12h per una settimana. Nei casi più impegnati sarà opportuno associare il Metronidazolo per gli anaerobi. Utile anche la monoterapia con Imipenem.  Appena fatta la diagnosi (entro 24-48h) è indicata nella maggior parte dei casi la colecistectomia precoce (Ruiz, Current Therapy 2007) perché:   



non aumenta il rischio di complicanze chirurgiche, diminuisce il tempo di malattia, il 25% dei casi «raffreddati» richiede trattamento chirurgico d’urgenza per complicazioni, si hanno recidive nel 10% entro un mese e nel 30% entro un anno.

Può essere fatta in laparoscopia, specie nei primi 3 giorni, quando la reazione flogistica è minore, anche se c’è una percentuale più alta (5% vs < 1%) di conversione in laparotomia (Yang, The Wasch. Manual of Surg. 2005). I pazienti critici, che non rispondono alla terapia medica, ma nei quali l’intervento chirurgico rappresenta un rischio troppo elevato, possono essere trattati con la colecistostomia percutanea (Sanders, BMJ 335, 295; 2007). Se non si opera subito si aspetta 6-8 settimane (Marshall, Current Therapy 2005).

Colangite

Consigliata la Tobramicina (1 mg/Kg/8h) + Ampicillina 1 g/6h o Ciprofloxacina ev 250 mg/ 12h o Mezlocillina ev 3 g/ 4h. La Clindamicina va aggiunta se si sospetta un’infezione severa (300-600 mg/8h). Utili anche il Ceftriaxone e il Metronidazolo (vedi cap 19). Con tale approccio si ha risoluzione nel 90% dei casi. Se non c’è miglioramento dopo 24h di terapia antibiotica è consigliata una decompressione biliare per sfinterotomia endoscopica, efficace nel 95% dei casi associata a Colecistectomia endoscopica (Marshall, Current Therapy 2005).

Trattamento chirurgico I sintomi e le complicanze si presentano nell’1-2% dei pazienti/anno e quindi non c’è indicazione a trattare i casi asintomatici che nel 66% dei casi rimarranno tali (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Ruiz, Current Therapy 2007), specialmente in età > 60 anni o con patologie associate che aumentano il rischio chirurgico. Eccezioni: bambini, obesi e pazienti affetti da drepanocitosi o altre malattie emolitiche, calcoli > 2,5 cm, colecisti a porcellana (rischio di degenerazione neoplastica), previsione di drastici dimagramenti o di un trapianto. Non è più condivisa l’indicazione alla chirurgia profilattica nei diabetici (Marshall, Current Therapy 2005). In gravidanza viene preferita una terapia conservativa (Caddy, Current Therapy 2012). La colecistectomia occasionale durante una laparotomia, “colecistectomia en passant”, non ha mostrato utilità, quando eseguita in pazienti instabili o in associazione all’impiego di protesi vascolari addominali,

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quando è richiesto un ampliamento dell’accesso chirurgico o è tecnicamente difficoltosa (Yang, The Wash. Manual of Surg. 2005). I sintomatici vanno incontro a complicanze nel 40-50% dei casi entro 2-5 anni in tali casi quindi, se non ci sono controindicazioni, o quando ci sono complicanze è indicata la colecistectomia (Caddy,Current Therapy 2012). La probabilità di divenire sintomatici si riduce dal 2% all’0,1% per anno dopo 10 anni. Il rischio di complicanze gravi è dello 0,2% per anno e di cancerizzazione dello 0,05% per anno per i pazienti > 65 anni. I dolori si riducono o scompaiono nel 95% dei casi e la dispepsia nel 75%, avvertire quindi il paziente che forse non tutti i disturbi passano (Rege, Current Therapy 2004). La colecistectomia endoscopica è, quando possibile (95% dei casi), di scelta perché richiede ricoveri più brevi, provoca meno dolori ed è gravata da complicanze solo nel 5% dei casi e ricorso alla tecnica tradizionale (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005); la conversione in chirurgia aperta può arrivare fino al 2030%, ma non va considerata un fallimento. Controindicazioni: peritonite generalizzata, colangite, shunt ventricolo-peritoneale. Ha ridotto l’interesse per la litotrissia e i solventi. Utile, senza differenze in morbidità e mortalità, la colangiopancreatografia endoscopica retrograda (ERCP) con rimozione dei calcoli (Caddy, Current Therapy 2012). Protocollo di trattamento

Tab. 47.12.1

calcolosi colecisti asintomatiche: non trattare (57%)

sintomatiche (33%)

i calcoli sono radiopachi e la colecisti è malfunzionante: colecistectomia (nelle persone anziane valutare rischi e benefici dell’intervento) (17%)

i calcoli sono radiotrasparenti e la colecisti è normofunzionante (16%)

i calcoli hanno un diametro < 5 mm: solubilizzanti biliari per os (2%)

i calcoli hanno un diametro > 5 mm ma < 30 mm: litotrisia associata a solubilizzanti per os (10%)

i calcoli hanno un diametro > 30 mm: chirurgia o solventi topici (4%).

Solubilizzanti dei calcoli biliari Negli ultimi anni, con l’avvento della colecistectomia laparoscopica, hanno perso importanza (Yang, The Wash. Manual of Surg. 2005). L’acido chenodesossicolico e l’acido ursodesossicolico Deursil cps 50-150-300 mg, sali biliari dell’organismo, possono portare alla dissoluzione dei calcoli di colesterina. Dosi «cheno»: 15 mg/Kg/die, «urso»: 9 mg/Kg/die. L’impiego è da limitare ai calcoli con caratteristiche ideali per la dissoluzione, presenti solo nel 15% dei pazienti (calcoli radiotrasparenti di diametro inferiore a 10 mm, colecisti opacizzata alla colecistografia per os, pazienti non obesi con sintomatologia modesta).

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Utile l’impiego profilattico in caso di drastici dimagramenti (Marshall, Current Therapy 2005). La percentuale di successo in questi casi è del 50-60% ma con recidive entro 5 anni del 50-60% (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Efficaci nel 90% se il diametro < 5 mm e 50% se tra 5 e 10 mm e nei calcoli di colesterina puri, inefficaci negli altri tipi. Per i minori effetti collaterali, in particolare la diarrea, si preferisce l’acido ursodesossicolico. Agiscono diminuendo la concentrazione biliare del colesterolo. A livello ematico provocano una diminuzione dei trigliceridi e, in misura molto inferiore, del colesterolo, aumento delle LDL (il chenodesossicolico). Sono dotati di molti effetti collaterali: diarrea nel 30% (in particolare il chenodesossicolico), crampi addominali, nausea, aumento delle transaminasi (il chenodesossicolico), anomalie fetali ed epatiche (nella scimmia) e non può essere esclusa un’epatotossicità, specie per trattamenti di durata superiore ai 2 anni. Numerose sono pure le controindicazioni: cistifellea malfunzionante, colecistite, ostruzione parziale o totale del coledoco, colangiti, epatiti acute o croniche, cirrosi, malattie gastrointestinali, insufficienza renale, gravidanza, contraccezione insufficiente, calcoli di diametro superiore a 1,5 cm, calcoli piccoli che occupano più del 50% della colecisti, calcoli non colesterinici o colesterinici ma ricchi di calcio. Indicazioni: calcolosi colesterinica in pazienti anziani o con controindicazioni alla chirurgia o che rifiutano l’intervento o in associazione alla litotrissia.  Il

Solventi topici

MTBE (metil-ter-butil etere) per applicazione topica determina una dissoluzione che inizia entro 15h. È attivo sui calcoli di colesterina e ha la stessa percentuale di recidive dei solubilizzanti. Se inserito nella colecisti non dà grossi problemi, ma, inserito nelle vie biliari, può arrivare in duodeno ed essendo un anestetico generale può dare anestesia generale, emolisi e duodenite.  Monoctanoina Moctanin (non in commercio in Italia) viene inserito all’interno delle vie biliari tramite un catetere percutaneo transepatico o in un tubo di Kerr o un catetere posizionato per via endoscopica. Ottiene dissoluzione nel 26% dei casi e riduzione di volume nel 20%. Effetti collaterali: dolori addominali, nausea, vomito, diarrea, sono state segnalate anche emorragie intestinali, sepsi, pancreatite, morte. La dissoluzione inizia dopo 7-10 gg. Impiegabile in pazienti sintomatici con calcoli radiotrasparenti > 30 mm e/o in numero > 3 non altrimenti trattabili.

Litotrissia

Con l’avvento della colecistectomia per via laparoscopica non viene più impiegata (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).

13. REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEO  Per approfondire Shaheen, Lancet 373, 850; 2009 Kehrilas, NEJM 359, 1700; 2008 BMJ 341, 4420; 2010 Jankowski, BMJ 341, 4551; 2010

Rappresenta il più frequente disordine esofageo ed è principalmente legato a un’incompetenza dello sfintere esofageo inferiore, causato il più delle volte dall’ernia iatale (Kehrilas, NEJM 359, 1700; 2008). Nel 10% dei casi è presente una metaplasia nota come esofagite di Barrett, che presenta un’incidenza di carcinoma dello 0,5%/anno (50-100 volte superiore alla norma), nei casi asintomatici richiede solo una terapia antireflusso, nei

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sintomatici è spesso richiesto un intervento chirurgico (Wani, Current Therapy 2008). Lo scopo della terapia è eliminare i sintomi, promuovere la guarigione e prevenire le complicanze (Wani, Current Therapy 2008).

Terapia comportamentale

Terapia posturale e stile di vita Elevare la testata del letto di 20-25 cm, i cuscini sono controindicati, il decubito sul lato sinistro ridurrebbe il reflusso (Marshall, Current Therapy 2007). Evitare cinture e abiti stretti, il clinostatismo, gli sforzi fisici in fase post-prandiale precoce e il fumo (2 sigarette in 20 min riducono del 50% il tono dello sfintere esofageo inferiore), forse utili i chewing gum (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Kehrilas, NEJM 359, 1700; 2008). Terapia dietetica Fare pasti piccoli e frequenti, ridurre al minimo i grassi e i fritti (ritardano lo svuotamento gastrico), aumentare l’apporto proteico (latte scremato e derivati, manzo, prosciutto magro, pesce ecc), non assumere cibi fritti o irritanti o che riducono il tono dello sfintere, quindi caffè, tè, alcool, alcuni soft drink/sodas, pomodori, aglio, cipolla, agrumi, menta, cioccolata (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non coricarsi nelle prime 3h dopo i pasti, normalizzazione del peso in caso di eccesso ponderale (Wani, Current Therapy 2008).

Terapia farmacologica

I cicli terapeutici saranno più lunghi che in caso di ulcera peptica e non inferiori a 12 settimane. L’80-90% dei pazienti con esofagite erosiva recidiva in 6-12 mesi senza un trattamento (Wani, Current Therapy 2008).  Evitare, se possibile, i farmaci che favoriscono il reflusso quali gli antispastici, i teofillinici, i β stimolanti, i nitroderivati, i calcio antagonisti, la papaverina, le benzodiazepine e certi contraccettivi orali sequenziali contenenti progestinici o farmaci tossici per l’esofago quali gli antinfiammatori, il potassio, l’Alendronato, la Zidovudina.  Inibitori della pompa protonica (vedi cap 41). Hanno un’azione più intensa e rapida degli antistaminici, sono efficaci nell’80-90% dei casi, vengono considerati di prima scelta. Nei casi moderati-gravi terapia per 4-8 sett (Wani, Current Therapy 2008). Inizialmente, nei casi più impegnati, o più resistenti alla terapia, si possono impiegare dosaggi doppi (Wani, Current Therapy 2008). L’80% dei casi richiede una terapia cronica mentre un 20% è in grado di sospendere il trattamento per un anno senza recidive. Abitualmente vengono somministrati una volta/die. In caso di pazienti sintomatici ma non complicati si può valutare anche una terapia “on demand” (Wani, Current Therapy 2008).  Antistaminici H (vedi cap 41). Efficaci solo nel 50% dei casi, ven2 gono considerati di seconda scelta o da usare nei casi lievi o nei bambini, in questo caso utile la Ranitidina (BMJ 341, 4420; 2010) (vedi cap 41). Occorre una terapia cronica per evitare le recidive (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Metoclopramide Plasil riduce il reflusso esofageo aumentando la

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47. Miscellanea gastrointestinale

pressione dello sfintere esofageo inferiore. Dosaggio 10 mg 2-4 volte/die 30 min prima dei pasti o di coricarsi. L’efficacia è analoga a quella degli antistaminici H2 ma presenta tachifilassi e importanti effetti collaterali neuropsichiatrici che ne riducono l’utilità (Yuan, Current Therapy 2005).  Antiacidi. (vedi cap 41). Efficaci ma di breve durata (1h), preferibile il Gaviscon cps associazione alginato-antiacido. All’interno dello stomaco si forma un gel galleggiante che rimane in prossimità del cardias, per cui è uno dei primi componenti del reflusso a venire in contatto con la mucosa esofagea (attenzione all’alto contenuto in sodio). Utile in gravidanza e durante l’allattamento (Yuan, Current Therapy 2005).  Risultati non ottimali si ottengono con i parasimpaticomimetici e il Domperidone.  Il Baclofene (vedi cap 84 par 3) sembra efficace, ma è poco usato per gli effetti collaterali (Wani, Current Therapy 2008).

Terapia chirurgica È indicata dopo il fallimento di ogni tentativo di terapia medica (510% dei casi), in caso di esofagite erosiva, refrattaria, stenosi esofagee, esofagite di Barrett. La fundoplicatio endoscopica sembra la tecnica preferibile (Wani, Current Therapy 2008). È efficace nel 90% dei casi ed è indicata nei giovani, se vi sono problemi polmonari associati o nei casi resistenti alla terapia medica (Wani, Current Therapy 2008). I fattori predittivi positivi per il successo di una terapia chirurgica sono: uno studio pH-metrico esofageo anormale e una buona risposta agli inibitori della pompa protonica (Finks, Current Therapy 2007). Le tecniche endoscopiche, come la radiofrequenza, suturatrici meccaniche, device o iniezioni di polimeri biocompatibili, non sono utilizzabili di routine e sono destinate a casi selezionati (Shaheen, Lancet 373, 850; 2009). Tab. 47.13.1

Follow up in caso di esofago di Barrett (Finks, Current Therapy 2007)

grado di displasia

follow up endoscopico

no basso alto focale multifocale irregolarità della mucosa

3 anni 1 anno 3 mesi intervento con resezione e ablazione resezione endoscopia della mucosa

14. ERNIA IATALE Ricercare la presenza di reflusso esofageo. Indicazioni all’intervento chirurgico  reflusso esofageo che non risponde  emorragia anche microscopica ma a terapia medica (vedi par 13) persistente che provoca anemizzazione  ulcera peptica  stenosi

Secondo alcune casistiche, soltanto l’1,5% delle ernie iatali richiede trattamento chirurgico.

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15. DISFAGIA Il paziente diviene generalmente sintomatico quando il diametro del lume interno è < 14 mm. Le cause sono molteplici: stenosi dovute a radioterapia, corrosivi, farmaci (bifosfonati, Chinidina e Doxiciclina, Potassio), tumori, diverticoli, ipertiroidismo, parkinson, miastenia, membrane, infezioni, compressioni ab estrinseco, corpi estranei, acalasia, spasmi ecc. L’80% è di origine neuromuscolare e l’ictus è l’evento precipitante più frequente. La terapia specifica è possibile solo in una minoranza dei casi e, in alcuni, ci si può giovare delle terapie per l’acalasia (vedi par 17) o per gli spasmi esofagei (vedi par 16). In casi selezionati, come nella sclerodermia, si possono associare inibitori della pompa protonica (vedi cap 41). In presenza di diverticoli di Zenker ipofaringei (2% dei casi) utile la miotomia dello sfintere superiore, la diverticulectomia chirurgica o endoscopica (Clearfield, Current Therapy 2008). I casi asintomatici di solito non richiedono terapia (Clearfield, Current Therapy 2008).

16. SPASMO ESOFAGEO  Rassicurare il paziente. Evitare stimoli scatenanti: bibite troppo calde

o fredde, gassate, cibi non ben masticati ecc. Terapia causale e/o del reflusso esofageo vedi par 13.  La terapia medica può ottenere qualche beneficio: nitrati, calcio antagonisti, anticolinergici e tranquillanti (vedi cap 15) 100-150 mg/die (Devault, Current Therapy 2006) (vedi par prec).  Dilatazione pneumatica richiesta solo in casi rari. Viene praticata con modalità diverse che per l’Acalasia.  Tossina botulinica otterrebbe risultati positivi nel 70% dei casi (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Esofagomiotomia che viene praticata in toracoscopia, è riservata ai casi refrattari ed è efficace nel 80% dei casi (vedi par 17).

17. ACALASIA Anche se rara (1 caso ogni 100.000 persone) rappresenta il disordine della motilità esofageo più diffuso (Desay, The Wash. Manual of Surg. 2005). È dovuto al mancato rilasciamento (acalasia in greco) dello sfintere esofageo inferiore che determina, con il tempo, una progressiva dilatazione esofagea per cui vengono distinti 3 stadi: 1° stadio diametro esofageo < 4 cm e 3° stadio > 7 cm (Meyers, The Wash. Manual of Surg. 2005). Non essendo possibile ripristinare la normale motilità nel terzo inferiore dell’esofago, il trattamento sarà rivolto alla riduzione del tono dello sfintere esofageo inferiore (Lever, Current Therapy 2003). Dilatazioni strumentali, allo scopo di lacerare le fibre muscolari dello sfintere esofageo inferiore, possono dare risultati positivi nel 75% dei casi, con 30% di recidive che potranno essere trattate con successo nel 50% dei casi (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Meyers, The Wash.

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Manual of Surg. 2005). Le dilatazioni possono essere fatte con dilatatori meccanici, idrostatici e pneumatici; questi ultimi sono di solito preferiti (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Lever, Current Therapy 2003) e hanno permesso di ridurre la percentuale di sanguinamento allo 0,01% e di perforazione allo 0,5%, si tratta abitualmente di perforazioni di piccole dimensioni trattabili conservativamente (Rothstein, Current Therapy 2004). Hanno la stessa efficacia della terapia chirurgica e vengono fatte con una pressione di 160-200 mmHg per 30-60 s ripetibile. La dilatazione viene forzata fino a un diametro > 3 cm. Ulteriori dilatazioni, per recidiva, saranno richieste nel 20-40% dei casi (Lever, Current Therapy 2003). La terapia chirurgica viene riservata ai casi che non si sono giovati di 2-3 dilatazioni pneumatiche o quando queste non sono applicabili (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’intervento consiste in un’esofagomiotomia a cui molti associano una fundoplastica per diminuire il reflusso gastro-esofageo, è richiesto nel 20-25% dei casi ed è efficace nell’85% dei casi. Può essere eseguito per via endoscopica e questo ne aumenta le indicazioni tanto da essere considerato di prima scelta in alcuni centri (Devault, Current Therapy 2006). Nei casi in cui le dilatazioni falliscono e la chirurgia è controindicata si può ricorrere alla terapia farmacologica, Nifedipina Adalat, Diltiazem Dilzene (vedi cap 5) e Isosorbide dinitrato Carvasin (vedi cap 25) alle dosi di 1-2 cpr 20 min prima dei pasti, ma i risultati a lungo termine non sono soddisfacenti (Devault, Current Therapy 2006). Proposto l’impiego della Tossina botulinica tipo A Botox f 100 UI per infiltrazione endoscopica locale che risulta efficace per 6 mesi nell’85% dei casi ma con recidive nel 50% casi in 6-9 mesi e nel 100% in 2 anni (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il trattamento può essere ripetuto ma si sviluppa resistenza.

18. DIVERTICOLOSI DEL COLON  Per approfondire Stollman, Lancet 363, 631; 2004 È presente nel 5% dei pazienti < 40 anni, nel 30% < 60 anni e nel 60 % > 80 anni.

Terapia cronica La sede più frequente è a livello colico sinistro (sigma), a destra sono più rari e hanno maggiore tendenza al sanguinamento (Poleski, Current Therapy 2005), negli asiatici invece il 70% ha coinvolto anche il lato destro (Kuldau, Current Therapy 2006). Nell’80% dei casi la malattia è asintomatica e non richiede terapia, nel 20% è sintomatica, nel 16% richiede terapia medica e nel 4% terapia chirurgica (Poleski, Current Therapy 2005) (Stollman, Lancet 363, 631; 2004). Utile, contrariamente a quanto creduto in passato, un aumento delle fibre vegetali nella dieta (Stollman, Lancet 363, 631; 2004): crusca 1025 g/die, pane integrale, frutta (banane, pesche, pere, mele, arance, prugne), vegetali (carote, rape, lattuga). Aumentano la massa fecale e la pressione nel sigma, riducono i sintomi. Utili anche i lassativi di massa e il lattulosio (vedi cap 40). Gli anticolinergici non sono

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efficaci nei diverticoli del colon spastico; gli analgesici tipo Morfina sono controindicati perché aumentano la pressione intraluminale, utile la Meperidina. Evitare noci, pop-corn, pomodori, meloni, uva, fichi, fragole, lamponi, sedano crudo.

Attacco acuto o Diverticolite Si verifica nel 20% dei casi di diverticolosi (Stollman, Lancet 363, 631; 2004).  Riposo.  Dieta liquida o semiliquida nei casi più leggeri; alimentazione parenterale e ricovero nei casi più impegnati. Nessun regime terapeutico ha dimostrato di poter cambiare la storia naturale della malattia. Sondino naso-gastrico in caso di nausea, vomito o occlusione intestinale (Chappuis, Current Therapy 2004).  Antidolorifici. Nei casi più lievi si potrà somministrare un antispastico; nei casi più gravi si potrà ricorrere alla Meperidina ma non alla Morfina, che aumenta la pressione colica.  Antibiotici. I germi più frequentemente in causa sono il Bacteroides e il Coli (Chappuis, Current Therapy 2004). Nei casi più lievi la terapia potrà essere effettuata per os per 7-10 gg: Metronidazolo 500 mg/8h associato a Ciprofloxacina 500 mg/12h o Cotrimoxazolo 960 mg/12h (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Kuldau, Current Therapy 2006); nei casi più gravi si ricorre alle somministrazioni ev di aminoglicosidi e/o cefalosporine di terza generazione tipo Cefoxitina 2 g/8h e/o Metronidazolo 500 mg/12 ev o Clindamicina o Ciprofloxacina 400 mg/12h (vedi cap 19) per 7-14 gg (Poleski, Current Therapy 2005). La risposta c’è dopo 3-4 gg.  Anche se l’80% è trattabile con terapia medica è utile una consulenza chirurgica, specialmente in caso di mancata risposta in 72h alla terapia di complicanze: ascesso, fistola, perforazione, sanguinamento, volvolo e diverticolite. Le recidive si hanno nel 30% dei casi dopo il 1° episodio e nel 50% dopo il 2° (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). La chirurgia viene eseguita di elezione nei pazienti < 50 anni dopo il 1° episodio e nei pazienti > 50 anni se il 1° episodio è stato grave.

Emorragie Sono abbastanza frequenti (5-15% dei casi) specie nella parte destra (70%). Rappresentano il 40% delle emorragie intestinali basse (Stollman, Lancet 363, 631; 2004) (vedi par 19). L’80% si arrestano da sole (Kuldau, Current Therapy 2006). Dopo un episodio le recidive si hanno nel 25% dei casi e dopo due nel 50% (Albright, Current Therapy 2003), alcuni Autori le associano all’uso di Aspirina o FANS in alcuni soggetti (Kuldau, Current Therapy 2006). L’angiografia permette di localizzare il sanguinamento (se > 1 mL/min), di somministrare vasopressina 0,2 U/min (vedi cap 45 par 2) con un’efficacia del 90% ma con recidive nel 50% (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). Impiegabili anche iniezioni di adrenalina attorno al diverticolo (Stollman, Lancet 363,

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631; 2004). Di solito il sanguinamento origina dal collo del diverticolo dove l’arteria è coperta solo da mucosa. Se non c’è risposta o come prima scelta si ricorre all’embolizzazione (efficace nel 80% dei casi) con rischio di infarto intestinale (nel 10% dei casi) o l’intervento chirurgico di colectomia segmentaria o istillazione endoscopica di adrenalina o alcool puro. La causa più frequente di morte è per inadeguato numero di trasfusioni (Clearfield, Current Therapy 2008).

19. EMORRAGIE INTESTINALI Alte

Sono dovute a ulcera peptica (45% dei casi), varici esofagee (vedi cap 45) (20%), gastrite (20%), Sindrome di Mallory-Weis (10%), tumori (5%) (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). La decisione su un intervento in emergenza dipende più dalla gravità del quadro e dalla durata del sanguinamento che dalla causa (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003) (vedi cap 41 par 4). Nell’80% si arrestano da sole.

Basse Sono le emorragie che si verificano dopo il Treitz ma abitualmente nel colon (vedi par 18) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il 90% si risolve spontaneamente. L’angiografia dei vasi mesenterici può identificare la sede se > 1 mL/min (nel 14-70% dei casi) e un’infusione intrarteriosa di vasopressina o in alternativa l’Octreotide 100 γ in bolo seguiti da 50-100 γ/h riducono il flusso splancnico, controllano l’emorragia, in associazione all’embolizzazione, nel 85-90% dei casi (vedi cap 45 par 2) (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Le recidive si hanno nel 50% dei casi. Il trattamento endoscopico è possibile nel 40% dei casi e quello chirurgico è indicato se l’emorragia ha richiesto > 10 unità trasfuse o > 4-6 U in 24h o persiste nonostante il trattamento angiografico ed endoscopico (vedi par prec.) (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). La colonscopia può essere utile per localizzare l’emorragia (70-85% dei casi) e per trattarla (20% dei casi) con iniezioni di adrenalina o con clips metalliche o con elettrocoagulazione (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Talvolta la visualizzazione è scarsa e si possono avere complicanze (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005).

20. EMORROIDI  Per approfondire Acheson, BMJ 336, 380; 2008 Vengono distinte in esterne (distali alla linea pettinata e coperte dal derma) e interne (prossimali alla linea pettinata e coperte dalla mucosa) (Acheson, BMJ 336, 380; 2008). a) Igiene locale. Lavaggi ripetuti con acqua tiepida per 15 min arrecano sollievo e sono utili per l’igiene (Vrees, Current Therapy 2006). b) Evitare, per quanto possibile, una vita sedentaria, la stipsi (vedi cap 40) e quei cibi che vengono riconosciuti nocivi dal paziente. Evitare

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caffè o alcool. Utile una dieta ricca di fibre, 25-30 g/die, e un abbondante introduzione di liquidi (Hyman, Current Therapy 2009). c) Unguenti o cortisonici a uso locale solo per brevi periodi (Acheson, BMJ 336, 380; 2008). Sono preferibili alle supposte che vanno nel retto. Possono portare qualche beneficio anche se transitorio come Doxiproct in caso di dolori. d) Terapia chirurgica. Indicata solo nelle emorroidi sintomatiche (Gregorcyk, Current Therapy 2003). Tab. 47.20.1

Diagnosi differenziale (Hyman, Current Therapy 2009) Lesione Dolore Ragade anale con la defecazione Emorroidi interne di solito no Emorroidi esterne trombizzate sì Ascesso perianale sì

Sanguinamento sì sì solo se ulcerate sì con pus

Legatura con elastici è il trattamento di scelta, è ben tollerata ma è applicabile solo per le emorroidi interne (Welton, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Viene eseguita nelle emorroidi di 1° - 2° (efficacia nel 90% dei casi) e talvolta 3° grado e consiste nella legatura dei vasi emorroidari 1-2 cm sopra la linea pettinata, lontano dal retto e dallo sfintere per evitare infezioni e dolori (Acheson, BMJ 336, 380; 2008). In 5-7 gg strangola il tessuto, viene legato un quadrante ogni settimana (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). Le recidive a 5 anni si hanno nel 40% ma la procedura è ripetibile. Effetti collaterali: emorragie, dolori e ritenzione urinaria. Controindicazioni: fistola anale e ascesso. Per ridurre i sanguinamenti evitare se possibile anticoagulanti e antiaggreganti (Acheson, BMJ 336, 380; 2008).  Sclerosanti. Sono meno impiegate ma possono essere utili in caso di terapia dicumarolica (Vrees, Current Therapy 2006). Le recidive a 5 anni sono del 20%.  Emorroidopessi tramite cucitrici automatiche (Stapling) tecnica disponibile dal ’98, molto diffusa in Europa e recentemente anche negli USA. Indicata nelle emorroidi interne con efficacia analoga alla legatura con elastici ma convalescenza più breve (Vrees, Current Therapy 2006), ma forse maggiori recidive (Acheson, BMJ 336, 380; 2008). Consiste in un’incisione circonferenziale della mucosa reduttante, circa 5 cm sopra la linea dentata, e divisione dei vasi che suppliscono le emorroidi che non vengono asportate (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005).  Trattamento chirurgico tradizionale rimane di scelta nelle trombosi acute e nelle forme più avanzate (3° e 4° grado) interne ed esterne non trattabili con le legature con elastici o complicate (< 10%) (Bernstein, Current Therapy 2005). Le recidive sono in questo caso del 2-5%. Nel caso di tromboflebite di emorroidi esterne può essere utile, nelle prime 24-48h, asportare, in anestesia locale, l’emorroide interessata (Bernstein, Current Therapy 2005). Se il paziente arriva dopo 3-4 gg è consigliabile continuare la terapia conservativa dato che il quadro di solito si risolve spontaneamente. La semplice incisione e lo svuotamento 

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non è consigliabile per l’alta percentuale di recidive e aggravamento dei sintomi. Nonostante abbia i migliori risultati è associato a forte dolore che può durare 2-3 sett (Vrees, Current Therapy 2006). Tab. 47.20.2

Sintomi emorroidali (Acheson, BMJ 336, 380; 2008)

emorroidi non prolassanti

emorroidi prolassanti

dieta ricca di fibre

chirurgia 1° o 2° grado

legatura con elastici

3° grado legatura con elastici

4° grado chirurgia tradizionale

cucitrici automatiche / legatura dell’arteria emorroidaria

Miscellanea. Gli entusiasmi per la crioterapia si sono affievoliti perché non è indolore, determina evacuazioni puzzolenti per varie settimane, non è scevra da complicanze quali emorragie, stenosi ecc. Né la crioterapia, né il laser sono superiori al trattamento con gli elastici e sono più costosi (Vrees, Current Therapy 2006). Le legatura dell’arteria emorroidaria doppler guidata riduce il flusso sanguigno e di conseguenza il volume delle emorroidi, ma è ancora sotto studio (Acheson, BMJ 336, 380; 2008). 

21. RAGADI ANALI Abitualmente (90% dei casi) si trovano posteriormente al centro della porzione posteriore (Hunt, The Wash. Manual of Surg. 2005). La maggior parte (90%) si risolve con la terapia conservativa basata sull’igiene locale, bagni caldi, una dieta ricca di fibre ed eventualmente lassativi (Hyman, Current Therapy 2009). Non utili le supposte perché risalgono nel retto mentre la pasta alla nitroglicerina 0,2 % o l’unguento 0,4% inserita per 2 volte al giorno per 6-8 settimane nell’ano con la punta delle dita determina una riduzione della pressione dello sfintere e guarigione nel 50-80% dei casi (The Med. Letter 1386; 2012). Per ridurre la cefalea può associarsi in forma preventiva del Paracetamolo (The Med. Letter 1386; 2012). Nei casi refrattari paste di Diltiazem possono essere utili anche se non approvate dalla FDA (The Med. Letter 1386; 2012). Antrolin cr Nifedipina 0,3% + Lidocaina 1,5% riduce lo spasmo e il dolore. Dose: 1 cm 2 volte/die endorettale. Al 1° episodio il 95% guarisce in 6-8 settimane, al 2° il 70%. Esistono prodotti da banco per uso topico a base di corticosteroidi o anestetici locali da soli o in associazione come il Proctosedyl e lievito di birra come Preparazione H (The Med. Letter 1386; 2012). Efficace nell’80% dei casi refrattari ma non approvata dalla FDA la tossina botulinica tipo A Botox che provoca denervazione funzionale

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del muscolo, persiste per 2-4 mesi ma con 40% di recidive può causare incontinenza temporanea (The Med. Letter 1386; 2012). La sfinterotomia laterale interna destra viene riservata ai casi refrattari ed è efficace nel 95% dei casi ma può provocare incontinenza nel 9% dei casi (The Med. Letter 1386; 2012).

22. FISTOLE ANALI  Per approfondire Simpson, BMJ 345; e6705; 2012 Anomala comunicazione tra il canale anorettale e la cute perianale, rivestita di tessuto di granulazione (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Possibile causa di infezione cronica (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). In genere circa il 26-37% delle fistole si formano da un ascesso perianale (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). La presentazione iniziale può essere data da un ascesso che non guarisce dopo l’esecuzione di drenaggio chirurgico. Aspetti Clinici 47.22.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=343

I principi per il trattamento delle fistole anali sono riassunti dall’acronimo SNAP che sta per Sepsi, Nutrizione, Anatomia e Procedure adeguate (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Si dovrà quindi eradicare le infezioni, garantire un adeguato supporto nutritivo (le ferite in genere guariscono male nei casi di denutrizione), riconoscere l’anatomia del tramite fistoloso al fine di poter impostare la procedura più appropriata. Terapie  Il setone, un semplice filo posizionato lungo il tramite della fistola anale, ne favorisce il drenaggio e consente di prevenire le sepsi (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012).  La fistulotomia è caratterizzata dall’incisione di tessuti superficiali lasciando aperto il tramite fistoloso. È il metodo più efficace per le fistole sottomucose (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Metodi per la salvaguardia dello sfintere Sono la colla di fibrina: combinazione di fibrogeno, trombina e calcio, iniettate nel tramite fistoloso (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). La Spina fistola: derivato biologico dalla mucosa dell’intestino tenue porcino, viene collocato e fissato all’interno del tramite fistoloso che rimane aperto per il drenaggio. Non provoca la reazione da corpo estraneo, ma stimola le cellule dell’ospite a ripopolare e riempire il tramite fistoloso (Simpson, BMJ 345; e6705; 2012). Il Lembo di avanzamento endorettale comporta la dissezione di un lembo di tessuto mucoso in prossimità dell’apertura, che viene fatto avanzare fino a ricoprire l’apertura interna precedentemente ripulita e quindi anastomizzata al sito distale dell’apertura del tramite fistoloso (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). Legatura intersfinterica della fistola (LIFT), introdotta nel 2007, caratterizzata da un’incisione cutanea tra lo sfintere anale interno ed esterno con

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esposizione del tratto fistoloso all’interno dello spazio intersfinterico (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). Riportata una percentuale di successo del 94% senza alcun effetto sulla continenza (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). Uso di cellule staminali rappresenta un nuovo tipo di trattamento. I dati a disposizione hanno riportato un tasso di guarigione del 71%, con possibilità di recidiva del 17,6% a un anno (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). Non sempre disponibile. Defunzionamento: in rari casi in cui la sepsi perianale è difficile da controllare ed esistono più tramiti fistolosi, può essere necessario confezionare colonstomia transitoria (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). Casi speciali L’incidenza delle fistole anali in caso di morbo di Crohn è del 20-25%, e spesso sono multiple e complicate (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). In questi casi è stata documentata l’efficacia dell’Infliximab, che dovrebbe essere considerato come terapia di prima scelta (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). La terapia chirurgica deve essere considerata in caso di insuccesso della terapia medica, ma a causa del basso tasso di guarigione delle ferite durante il morbo di Crohn in fase attiva, la strategia più comune è rappresentata dal confezionamento di una colonstomia (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). La Tubercolosi può causare fistole anali con presentazione clinica che può imitare il Crohn o il cancro. Più probabile nei pazienti affetti da HIV (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012). Deve essere sospettata nei pazienti che non rispondono alla terapia o che presentano fistole ricorrenti. In questo caso, dopo il riconoscimento istologico della malattia granulomatosa e l’identificazione del Bacillo, i farmaci antitubercolari sono considerati di prima scelta (Simpson, BMJ 345; e 6705; 2012).

23. INFEZIONI INTRADDOMINALI Abitualmente sono polimicrobiche e abitualmente sostenute da germi Gram negativi compreso lo Pseudomonas, Enterococchi e Anaerobi in particolare il Bacteroides fragilis (The Med. Letter 1217; 2005). Il trattamento prevede l’impiego di Cefoxitina, Cefotetan, Piperacillina e Tazobactam, Ticarcillina e Clavunato, Ampicillina e Sulbactam, Imipenem e Cilastina, Meropenem, Ertapenem o Tigeciclina (vedi cap 19) (The Med. Letter 1217; 2005).

ANEMIE  Per approfondire Balarajan, Lancet 378, 2123; 2011

Ricordo che si tratta di un sintomo non di una malattia, quindi il primo obiettivo della terapia dovrà essere la ricerca e Tab. 48.0.1 Livelli soglia WHO per definire il paziente anemico la terapia delle cause. Le (Balarajan, Lancet 378, 2123; 2011) perdite ematiche rappresentano la causa più fre- Concentrazione di Hb (g/L) quente, 1 mL di sangue bambino < 5aa <110 contiene 0,5 mg di ferro <12aa <115 e quindi una perdita gior- <15aa <120 naliera di 3-4 mL porta a donna in gravidanza <110 una perdita di 1,5-2 mg >15aa <120 di ferro con conseguen- uomo >15aa <130 te bilancio negativo. La sede più frequente di perdite è quella intestinale. La donna perde normalmente 50 mL di sangue per un ciclo mestruale, se la quantità supera gli 80 mL si può determinare un bilancio negativo. Nei Paesi in via di sviluppo non si possono dimenticare le anemie causate da carenze nutrizionali multiple sia per scarsa alimentazione, importante valutare in questi casi deficienze da ferro, acido folico, vit B12 e vit A, sia per difetti di assorbimento causati da infezioni intestinali, come gli elminti o i protozoi, ma non solo, ad esempio impossibile non ricordare la malaria (Balarajan, Lancet 378, 2123; 2011).

1. ANEMIA IPOCROMICA MICROCITICA Da difetto di utilizzazione

 Ricerca ed eventuale rimozione delle cause: intossicazione da piombo, alcool, farmaci (CAF, Isoniazide ecc), neoplasie, infezioni croniche.  Piridossina Benadon 1 cpr da 300 mg/die per 3 mesi. Viene impiegata nelle forme primitive o ereditarie, ma solo una piccola percentuale ne trae vantaggio.

Da alterazione della sintesi (es Talassemia) vedi paragrafi successivi.

Da carenza di ferro (sideropenica) 1) Ricerca ed eventuale rimozione delle cause che sono essenzialmente:  riduzione dei depositi  aumento del fabbisogno  riduzione dell’assorbimento  aumento delle perdite 2) Ferro Fabbisogno giornaliero: 1-2 mg in gravidanza 4 mg. L’assorbimento del ferro avviene a livello duodenale e nella prima parte

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48. Anemie

del digiuno, l’acidità gastrica aiuta a mantenere il ferro come ferroso e quindi più assorbibile (Barton, Current Therapy 2010). Il contenuto di ferro in un adulto è di 50 mg/Kg nell’uomo e 40 mg/Kg nella donna (Umbreit, Current Therapy 2006). Il 70-95% è contenuto nei globuli rossi. Tab. 48.1.1 Criteri per diagnosi di anemia ferropriva 1) Emoglobina < 10,5 g/dL nella donna e < 13,5 g/dL nell’uomo 2) Volume cellulare < 80 fl 3) Ferritina sierica < 15 ng/dL 4) Sideremia < 60 γ/L 5) Recettore per transferrina solubile > 28 nM 6) Assenti depositi di ferro nei macrofagi ottenuti dall’aspirato midollare

Una dieta normale contiene circa 12 mg di ferro e l’assorbimento è del 5-10%, in caso di iposideremia può arrivare al 20% con un massimo di 25 mg/die (Barton, Current Therapy 2010). Sharpe ha dimostrato che l’assorbimento del ferro per os è maggiore a stomaco vuoto, è del 27% se somministrato da solo, del 17% se somministrato assieme al latte, del 10% se assieme ai cereali, del 5% in caso di un pasto standard e dell’1% se associato all’acido fitico. L’assorbimento è maggiore se dato in dosi frazionate 1-2h prima dei pasti e di coricarsi (Conrad, Current Therapy 2003). Il tè e il caffè ne diminuiscono l’assorbimento (Barton, Current Therapy 2010). Il latte di mucca è più ricco di calcio del latte materno e può competere con l’assorbimento del ferro per cui si consiglia di associare del ferro, fino al 12° mese, nei bambini che assumono latte di mucca. Cibi ricchi di ferro (pesce, carne, alcuni vini, tuorlo d’uovo, cacao in polvere, piselli, fagioli, cereali, noci, albicocche, prugne, pesche, uva secca) rendono spesso superflua la terapia. Evitare le associazioni del ferro con vitamine e minerali che ne riducono l’assorbimento; es la Vit. C ne aumenta l’assorbimento ma anche gli effetti collaterali ed è in pratica di scarsa importanza (Barton, Current Therapy 2010). Le varie associazioni e combinazioni non sono più efficaci del semplice solfato ferroso che è meglio assorbito, più economico e più sicuro (Barton, Current Therapy 2010). Sali di ferro. La via di somministrazione preferibile è quella orale, 1-2h prima dei pasti, anche se provoca spesso epigastralgie, nausea, crampi e stipsi. Effetti collaterali: stipsi, sapore metallico, epigastralgie, nausea e vomito. Per ridurre i disturbi a livello gastrico si consiglia di iniziare con bassi dosaggi, somministrare assieme al cibo, ridurre la dose, impiegare sciroppi o ricorrere a dispositivi che non liberano il ferro a livello gastrico. Sempre a questo scopo sono stati proposti prodotti di associazioni con ferritina che libera il ferro a livello duodenale. La ferritina è una forma di deposito e non di assorbimento intestinale, occorre quindi un preliminare distacco prima dell’assorbimento. Questa preparazione è ovviamente più costosa e non c’è prova di reali vantaggi. Altri effetti collaterali: stipsi e sapore metallico (Barton, Current Therapy 2010). Il dosaggio nei bambini è di 4-6 mg/Kg/die di ferro elementare e negli adulti 100-200 mg/die (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

589

48. Anemie Classificazione patogenetica delle anemie

Tab. 48.1.2

A. aplastica (cap 48 par 5)

cell. totipotenti Alterata proliferazione e differenziazione

cell. unipotenti

- Aplasia pura della serie rossa (cap 48 par 5) - A. da insufficienza renale cronica (cap 54) - A. secondarie a malattie croniche

↓ PRODUZIONE - da carenza vit B 12 (cap 48 par 2) - da carenza ac. folico (cap 48 par 2)

Anemie macrocitiche ipercromiche

DNA Globina

Alterata sintesi

Talassemia (cap 48 par 6) A. ipocromiche microcitiche

Emo

{

Emorragia acuta

PERDITA (EMORRAGIE)

Emorragia cronica

Difetto intrinseco

↑ DISTRUZIONE

Difetto estrinseco

- - - -

sideropenica (cap 48 par 1) secondarie a malattie croniche A. sideroblastiche (cap 48 par 1) diseritropoietiche congenite (cap 48 par 4) (cap 90 par 11) (cap 91 par 13)

A. Ipocromica sideropenica (cap 48 par 1)

della membrana: – sferocitosi (cap 48 par 3) – ellipsocitosi – acantocitosi (cap 48 par 3) – emoglobinuria parossistica notturna (cap 49 par 5)

degli enzimi: – deficit glucosio-6-P deidrogenasi (cap 48 par 3) – deficit di piruvatochinasi (cap 48 par 3) – meta emoglobina (cap 48 par 3)

{

della struttura e della sintesi della globina: – sindromi talassemiche (cap 48 par 6) – emoglobinopatie (cap 48 par 7) della sintesi dell’emo: – porfirie (cap 49 par 8)

A. immunoemolitiche – autoanticorpi caldi (cap 48 par 3) – autoanticorpi freddi (cap 48 par 3) – isoanticorpi: post trasfusione (cap. 91 par 14) – eritroblastosi fetale (cap. 21 par 9)

cause meccaniche (cap 48 par 3): – emoglobinuria da marcia – secondarie a patologie cardiache – A. emolitiche microangiopatiche da microrganismi, agenti chimici e fisici: (es. malaria, veleno dei serpenti e ragni, clorati, formaldeide ecc)

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48. Anemie

ferroso Ferro-grad cps 525 mg, equivalenti a 100 mg di ferro, dose 1-2 cps (Barton, Current Therapy 2010). Il suo assorbimento non è influenzato dall’acidità gastrica (Umbreit, Current Therapy 2006).  Gluconato di ferro Cromatonferro cpr eff 80 mg, fl os 300 mg è più tollerato. 320 mg equivalgono a 36 mg di ferro.  Recentemente proposto è il ferro “Carbonyl” Feosol meno tossico e con minori rischi di avvelenamento nei bambini (Barton, Current Therapy 2010). Sarebbe di prima scelta alle dosi di 50 mg 3 volte/die a stomaco vuoto, 45-135 mg/die negli adolescenti e nei bambini fino a 6 mg/Kg/die (Barton, Current Therapy 2010). La terapia va continuata fino a 2-3 mesi dopo che i valori dell’emoglobina sono tornati nella norma o meglio finché il tasso di ferritina sierica sale > 50 γ/L nella donna in età feconda e > 100 γ/L nell’uomo (Umbreit, Current Therapy 2006). L’aumento dei reticolociti inizia entro 3-5 gg ed è massimo in 5-7 gg (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La risposta viene considerata buona se il tasso di Emoglobina aumenta di 1 g/100 mL in una settimana o 2 g/100 mL in 3 settimane (Barton, Current Therapy 2010). Il deficit dell’ematocrito viene corretto della metà in 3 settimane e completamente in 8 settimane (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). La ferritina sierica rappresenta le scorte di ferro, valori < 50 ng/dL esprimono un deficit, così come valori di sideremia < 30 γ/dL e di saturazione della transferrina < 15% (Barton, Current Therapy 2010) (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). 1 γ/L corrisponde a 8-10 mg di ferro. Cause di mancata risposta a) la terapia non è stata eseguita correttamente (più frequente) b) emorragia persistente c) sono presenti infezioni o tumori d) il paziente non assorbe ferro magari a causa di farmaci quali gli inibitori protonici o gli antistaminici o certi antibiotici e) non c’è carenza di ferro. L’anemia in corso di artrite reumatoide non risente della terapia per os, per im l’assorbimento è irregolare e ev può aumentare la sinovite, ciò può essere contrastato somministrando prima 60 mg di Metilprednisolone. La via im è dolorosa e sconsigliata perché può provocare reazioni locali (decolorazione permanente della cute che può essere ridotta inserendo l’ago a “Z”), brividi, vomito e reazioni simili alla malattia da siero, sarcomi nei roditori e non nell’uomo (Conrad, Current Therapy 2003). Nei casi in cui sia controindicata la terapia orale (ulcera duodenale, gastrite, colite ulcerosa, malassorbimento ecc) si ricorre preferibilmente alla via ev. La terapia parenterale non è più rapida, è più pericolosa (rischio di anafilassi) ed è più costosa (Barton, Current Therapy 2010).  Solfato

Tab. 48.1.3

Indicazioni alla terapia marziale parenterale (Barton, Current Therapy 2010)  paziente non affidabile  paziente che non tollera la terapia orale  malassorbimento (rare)  dialisi  perdite ematiche intestinali (lesioni,  urgenze terapia antiaggregante, ecc)

I sali impiegati sono: il Ferro destrano ad alto peso molecolare (oggi meno per la sua tossicità), i complessi tipo Ferro destrano a basso peso

591

48. Anemie

molecolare, meglio tollerati (The Med. Letter 1334; 2010) (Barton, Current Therapy 2010). Prima di somministrare l’intera dose fare un test, somministrando solo 0,5 mL e osservando per 30 min, per evitare il pericolo di sincopi e allergie fino allo shock anafilattico. Utile associare una premedicazione con 25 mg di Difenidramina e Desametasone 10 mg (Barton, Current Therapy 2010). L’infusione va iniziata sempre lentamente ed effettuata in 2-3h (Barton, Current Therapy 2010). Il Ferro gluconato, Ferlixit fl os e ev 62,5 mg/5ml, alle dosi di 125 mg in 100 mL di fisiologica va somministrato in 1h per avere minori rischi di anafilassi (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ferro ossido saccarato Venofer e Ferumoxytol Feraheme (non in commercio in Italia). Nei pazienti in dialisi o in terapia con Eritropoietina si potrà impiegare il Venofer alle dosi di 200-300 mg in 2h durante la dialisi (Barton, Current Therapy 2010). La dose totale verrà somministrata in dosi giornaliere non superiori a 1,5 mg/Kg in 30-60 min. Effetti collaterali: anafilassi, nausea, vomito, agitazione, cefalea, arrossamento del volto, ipotensione, febbre, linfoadenopatia, reazioni anafilattiche e artralgie. Molti pazienti in insufficienza renale, in dialisi o non, con malattie infiammatorie croniche o tumori, per ottimizzare la risposta alla terapia possono aver bisogno di eritropoietina (Barton, Current Therapy 2010). La FDA ha approvato il Carbossimaltosio Ferrico Injectafer, fl 50mg/ml, da somministrare ev, in 2 dosi, nei pazienti che non tollerano o che hanno avuto una risposta insoddisfacente al ferro per os e quelli con nefropatia cronica non dialisi-dipendenti (The Med. Letter 1431; 2014). Come per tutte le formulazioni non-destrano, non serve la dose di prova ma è sempre consigliato il monitoraggio per ipotensioni ipersensibilità (The Med. Letter 1431; 2014). Nelle somministrazioni di ferro per via parenterale è bene ricordare le seguenti formule: mg Fe = (Kg) × (Incremento di grammi di Hb desiderati) × 2,5.

(

mg Fe = (Kg) × (70 mL/Kg) × 0,45 –

Ht 100

)

A questi sono da aggiungere altri 10 mg/Kg per assicurare le riserve. Nei bambini è utile la seguente formula:

Hbn – Hba mg Fe = × VE × 3,4 × 1,5 100

Legenda:

Hbn = valore normale dell’Hb 1,5 = Hba = valore attuale dell’Hb VE = volume ematico (80 mL/Kg) mg Fe = 3,4 = indice di conversione dei g di Kg = Hb in mg di ferro

indice di correzione per reintegrare i depositi mg di ferro da somministrare peso in Kg del paziente

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48. Anemie

2. ANEMIE MACROCITICHE – MEGALOBLASTICHE Causate da difetti nella sintesi del DNA durante l’eritropoiesi.

 Per approfondire Hudson, BMJ 340, 2305; 2010

Dovuta a deficit di Vit. B12. Valori sierici normali: 200-900 pgr/mL, anche se vi sono condizioni, come la gravidanza o i contraccettivi, che possono ridurne i livelli senza un vero deficit (Hudson, BMJ 340, 2305; 2010).  Terapia causale: vedi cap 87 par 2  Vit. B12: Cianocobalamina Dobetin gtt 20 γ/mL, f im 20-500-1.0005.000 γ, Idrossicobalamina Neo cytamen f 1000 γ. Disponibile anche in Spray e Gel nasale Nascobal (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1214; 2005). Una dieta normale contiene 5-30 γ dei quali ne vengono assorbiti 1-2 γ. Fabbisogno giornaliero è di 2.4 μg (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). Deposito totale in un adulto 5 mg, perdite 2,5 γ/die, per cui deficit da B12 non compaiono anche se non viene assunta per 3-6 anni. L’Idrossicobalamina ha sostituito la cianocobalamina perché viene trattenuta più a lungo nell’organismo e può essere somministrata a intervalli più lunghi (Herbert, Current Therapy 2003). La via intramuscolo è preferibile nei casi di severo deficit. Posologia: 1000 μg anche più volte a settimana per 1-2 settimane, quindi 1 a settimana fino a quando non si ottiene miglioramento, seguita da somministrazioni mensili (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). La terapia in caso di anemia perniciosa va proseguita continuativamente (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). La via orale è da riservare a casi con specifica indicazione, come il ridotto assorbimento del cibo (Frenkel, Current Therapy 2009). Dose 1 mg/mese o bimestrale se im o 1 mg/die se per os (Frenkel, Current Therapy 2009). Nei primi 2-3 gg controllare il potassio, per il rischio di ipopotassiemia dovuta alla rapida proliferazione cellulare, ed eventuali aumenti dell’uricemia (Frenkel, Current Therapy 2009). I reticolociti aumentano in 4 - 7 giorni e il quadro si normalizza in 2 mesi, l’emoglobina inizia a salire dopo una settimana per 6-8 settimane e il paziente comincia a sentirsi meglio (Frenkel, Current Therapy 2009). Ci può essere, in alcuni casi, un’iperproduzione di piastrine che aumenta il rischio trombotico se sono più di 1 milione/µL. Le dosi contenute nelle varie specialità medicinali sono largamente eccedenti il fabbisogno, per cui gran parte viene rapidamente eliminata. In caso di interessamento neurologico la terapia andrà continuata per 3 mesi e potranno essere impiegati dosaggi maggiori. I sintomi neurologici possono transitoriamente peggiorare, per poi risolversi in 1-2 mesi se erano presenti da meno di 6 mesi (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). In Svezia vengono trattati con 1.000 γ /die per os anche per anni (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’anemia può rispondere alla terapia con Acido Folico ma questo rappresenta un pericolo perché i danni neurologici progrediscono (Longo, Current Therapy 2007), quindi non associare né Ferro né Acido Folico. Le trasfusioni, soprattutto se fatte rapidamente, possono essere pericolose e sono raramente necessarie. Se la risposta è scarsa o assente rivalutare la diagnosi, perché può dipendere da infezioni, malattie renali, tiroidee, tumori, artrite reumatoide e carenza di ferro (1/3 dei casi).

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48. Anemie

Da deficit di Acido folico

Quasi sempre dovuto a deficit alimentari, una dieta standard fornisce 50-500 µg di Folati (The Med. Letter 1379; 2012). Valore normali dei folati sierici: > 13,6 nmol/L o 6 ng/mL (Tisman, Current Therapy 2005) (vedi cap 87 par 2).  Terapia causale (vedi cap 87 par 2) altrettanto efficace quanto la terapia farmacologica.  Acido folico Folina cps 5 mg, f im 15 mg. Ac. folinico sotto forma di calcio folinato Calfolex cpr 15 mg, f im o ev 50 mg è preferibile ma più costoso, da riservare a casi selezionati (epatopatici e chemioterapia). Dosaggio: 1-5 mg/die. Accertarsi che non vi sia contemporaneo deficit di Vit. B12, perché il quadro ematologico potrebbe migliorare, ma le lesioni neurologiche da deficit di B12 potrebbero divenire irreversibili (The Med. Letter 1379; 2012). Nei casi dubbi somministrare 0,1 mg di acido folico, tale dosaggio non corregge l’anemia da deficit di B12. Di solito sono sufficienti 4-6 settimane (Tisman, Current Therapy 2005). I reticolociti aumentano in 5-7 gg e si normalizzano in 2 mesi (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). La via parenterale è indicata in caso di diminuito assorbimento o impiego di farmaci che bloccano la folicoreduttasi. In un terzo dei casi si associa alla terapia del Ferro perché si verifica un deficit. Effetti collaterali: praticamente assenti.

3. ANEMIE NORMOCROMICHE NORMOCITICHE a) Anemia emolitica del neonato (trattata al cap 21 par 9) b) Anemie emolitiche acquisite  Emolitiche autoimmuni (Packman, Current Therapy 2005) Ne esistono 3 tipi: da anticorpi caldi, 80% dei casi, da anticorpi freddi, 18% dei casi, e l’emoglobinuria parossistica fredda, 2% dei casi. Ogni tipo può essere idiopatico o secondario (Parker, Current Therapy 2008). Terapia della malattia di base nelle forme secondarie a tu- Tab. 48.3.1 Valori di laboratorio che suggeriscono un’emolisi mori (30%) o infezioni virali, tipo (Parker, Current Therapy 2008) citomegalovirus, o collagenopatie (10%). Nelle forme dovute a far- Reticolocitosi > 125,000/µL indiretta 1-5 mg/dL maci (Clonidina, Chinina, Chi- Bilirubinemia Aptoglobina < 50 mg/dL nidina, Fludarabina, Ibuprofene, LDH aumentate Tolmetin, Cefotetan, Ceftriaxone, Ciclosporina, Tetracicline, Paracetamolo, Isoniazide, α-metildopa) questi andranno sospesi (Parker, Current Therapy 2008). Nella sindrome di Evans vi è associata una trobocitopenia autoimmune (Shulman, Current Therapy 2006).

Terapia acuta



Terapia di supporto e ripristino dei liquidi. In caso di anemia autoimmune fredda, soluzioni calde mentre si riscalda il paziente (Parker,

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48. Anemie

Current Therapy 2008). È l’unica terapia richiesta nella emoglobinuria parossistica da agglutinine fredde, oltre a tenere il paziente sempre al caldo visto che gli anticorpi si legano a basse temperature ed emolizzano quando riscaldati (Parker, Current Therapy 2008).  I Cortisonici (vedi cap 13). Sono di prima scelta nei casi da anticorpi caldi, relativamente inefficaci nei casi da anticorpi freddi (Parker, Current Therapy 2008), ottengono una risposta permanente e completa nel 20%, parziale nel 70% e nulla nel 10% dei casi, alle dosi di 1-1,5 mg/Kg/die di Prednisone (Parker, Current Therapy 2008), un aumento ulteriore del 10% si può avere per dosaggi maggiori. Molto più utili nella terapia acuta che in quella cronica dove i risultati sono variabili (Parker, Current Therapy 2008). Le forme primitive e quelle calde rispondono meglio delle secondarie e delle fredde (Shulman, Current Therapy 2006). Abitualmente le risposte, che iniziano dopo 7 gg, si hanno dopo 4-6 settimane. I reticolociti cominciano a scendere tra il 5º e il 14º giorno, talvolta fin dal 2º giorno. I dosaggi verranno ridotti quando l’Hb > 10 g e sospesi in 3-4 mesi. Negli adulti le remissioni complete si hanno solo nel 20% per cui è spesso richiesta terapia cronica.  La Plasmaferesi ha un’efficacia incerta e limitata nel tempo, utile nelle emergenze. Le Immunoglobuline alle dosi di 400 mg/Kg/die per 5gg o 1 g/Kg per 2 gg possono risultare utili nelle urgenze e nei casi refrattari ma meno che in altre forme (Parker, Current Therapy 2008).  Le trasfusioni, dati i pericoli, sono da riservare a casi non altrimenti trattabili, come le urgenze o in attesa dell’effetto di altre terapie (Parker, Current Therapy 2008). Preferibili le emazie concentrate, più povere di leucociti e con minori rischi (King, Current Therapy 2004). Utili i riscaldatori in caso di anticorpi freddi o emoglobinuria parossistica (Parker, Current Therapy 2008).

Terapia cronica

Per l’aumentato fabbisogno, legato all’aumento dell’eritropoiesi, è consigliabile in tutti i casi 1 mg/die di acido folico (Parker, Current Therapy 2008).  La Splenectomia (vedi par 8) viene eseguita in 1/3 dei casi ed è indicata in caso di mancata risposta ai cortisonici, di cortisonedipendenza, quando sono richiesti dosaggi troppo alti di cortisone o gli effetti collaterali da terapia cortisonica sono eccessivi (Parker, Current Therapy 2008). Utile in presenza di anticorpi caldi, raramente nei freddi (Parker, Current Therapy 2008). I risultati sono positivi nel 65% dei casi (Packman, Current Therapy 2005). Le recidive si possono avere anche dopo mesi o anni. Necessarie le vaccinazioni. I casi dovuti ad agglutinine a freddo rispondono poco ai cortisonici, nulla alla splenectomia ma possono rispondere alla Plasmaferesi (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (vedi cap 91 par 6).  Gli Immunosoppressori (vedi cap 13) sono indicati nei casi in cui la splenectomia presenta un rischio inaccettabile o non c’è stata risposta alla 

48. Anemie

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splenectomia e ai cortisonici (Packman, Current Therapy 2005). Ciclofosfamide 1,5-2 mg/Kg/die per almeno 3-6 mesi. Sotto i 70 anni è preferibile l’Azatioprina 2-2,5 mg/Kg/die (Parker, Current Therapy 2008). I risultati sono positivi nel 40% dei casi. Se non si ottiene risposta entro 4-6 mesi vanno sospesi per il rischio di neoplasie (King, Current Therapy 2004). Vengono impiegati spesso in caso di crioagglutinine.  Il Danazolo (vedi cap 86 par 6) e la Ciclosporina sono di seconda scelta perché occasionalmente possono ridurre le recidive, aumentare le remissioni e permettere una riduzione di dosaggio dei cortisonici e la necessità di splenectomia (King, Current Therapy 2004).  Sotto studio il Rituximab Mabthera f ev 100-500 mg (vedi cap 17 par 2), anticorpo monoclonale contro il CD20 dei Linfociti B alle dosi di 375 mg/m2/sett ev per 4-8 settimane (Packman, Current Therapy 2005) e Alemtuzumab contro il CD52 (vedi cap 17 par 1).  Emolitiche non autoimmuni (Chou, Current Therapy 2010)  Terapia di eventuali cause: infezioni, intossicazioni da metalli pesanti, ipofosfatemia, veleni di serpenti, valvulopatie, cardiopatie, farmaci.  Trasfusioni (povere di leucociti) solo se presenti sintomi.  Acido folico 1 mg/die specialmente in gravidanza.  Ferro di solito non necessario (eccezioni: emolisi da malfunzione di protesi valvolari cardiache e emoglobinuria parossistica notturna).  Immunosoppressione con globuline antilinfociti o antitimociti (vedi par 5).  Vit. B non utile. 12  Splenectomia efficace nella maggior parte delle forme congenite ma da riservare ai casi refrattari (vedi par 8).  Consigliata la profilassi con penicillina per un anno post splenectomia (Chou, Current Therapy 2010) oltre che le vaccinazioni (vedi par 8).  Trapianto di midollo, specie se giovani, con donatore disponibile.  Controllo ecografico della colecisti frequente, per aumentato rischio di calcolosi biliare (Chou, Current Therapy 2010) Anemia emolitica estrinseca da protesi valvolari cardiache. Causata da un leak paravalvolare. Reintegro del ferro perso con l’emoglobinuria cronica. Nei casi moderati-severi è necessaria una riparazione o una sostituzione valvolare (Wun, Current Therapy 2006). c) Anemie emolitiche Congenite (Perrotta, Lancet 372, 1411; 2008) Sferocitosi. Di solito l’anemia è leggera e non richiede trasfusioni anche se, in certi periodi, si ha un calo, spesso transitorio, dell’Hb (es in corso di infezioni). Utile l’acido folico 1 mg/die (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei casi più gravi (splenomegalia, anemia con Hb < 8 g, ittero, ritardo della crescita, calcolosi biliare) è indicata la splenectomia anche subtotale (3/4), magari in laparoscopia, che dà guarigione nel 100% dei casi (Perrotta, Lancet 372, 1411; 2008). Va praticata in pazienti vaccinati per pneumococco, meningococco ed haemophilus (Perrotta, Lancet 372, 1411; 2008) e tra i 6-9 anni, mai sotto i 3 aa e prima dei 10 per rischio di colelitiasi.

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Tab. 48.3.2 Farmaci da evitare nel favismo (Bollettino d’informazione sui Farmaci 2/2000 e 2/2004 e altri riportati in letteratura) Farmaci da evitare in maniera assoluta in tutte le forma di carenza • Ac. Paraminosalicilico / Mesalazina • • • • • • • • • • • • •

Acido nalidixico Beta-naftolo Blu di metilene / cloruro di metionina Ciprofloxacina Dapsone (se somministrato a dosi elevate, può determinare emolisi anche in individui normali) Dimercaprolo Enoxacina Furazolidone Glucosulfone sodico Levofloxacina Lomefloxacina Metiltioninocloruro Naftalene / Naftalina

Altri presenti in letteratura: • Acetanilide • Acetilfenilidrazina • Arsina • Blu di toluidina (cloruro di tononio) • Doxorubicina • Fenazopiridina

• • • • • • • • • • • • •

Niridazolo Nitrofurantoina Nitrofurazone / Nitrofural Norfloxacina Ofloxacina Pamachina / Pamaquina Pefloxacina Primachina (in caso di necessità possono essere usate dosi ridotte sotto sorveglianza 30 mg/sett per 8 settimane) Rufloxacina Stibofene Sulfacetamide Sulfadiazina Sulfadimidina

• • • • • • • •

Fenilidrazina Glibenclamide Mepacrina Nitrito di isobutile Pentachina Tiazole sulfone Trinitrotoluene Urato ossidasi

Sostanze che vanno usate con precauzione • • • • • • • • • •

Acido Acetilsalicilico (permesso nei casi di assoluta necessità alle dosi di 1 g con le dovute cautele) Chinidina (può essere usata, se necessario, ma sotto sorveglianza, nella malaria acuta) Chinina (può essere usata, se necessario, ma sotto sorveglianza, nella malaria acuta) Cloramfenicolo Clorochina (può essere usata, se necessario, ma sotto sorveglianza, nella malaria acuta) Fenacetina / acetofenetidina (dosi moderate sembrano innocue) Menadione e i suoi derivati idrosolubili Probenecid Sulfisoxazolo Sulfoxone (dosi moderate sembrano innocue)

Altre presenti in letteratura • Acido ascorbico (vit.C) • Acido paraaminobenzoico • Acido tiaprofenico • Aminopirina (amidopirina, aminofenazone) • Antazolina • Antipirina • Benzexolo • Clorguanidina • Colchicina • Difenidramina • Fenazone • Fenilbutazone • Fenitoina • Henné nero (Indigofera tinctoria) • Henné rosso egiziano (Lawsome inermis)

• • • •

• • • • • • • • • •

Isoniazide Levodopa Menaptone Paracetamolo / Acetaminofen (non sconsigliato nell’aggiornamento attuale, anzi consigliato in luogo dell’Aspirina nei casi in cui questa non sia indispensabile) Pirimetamina Procainamide idrocloruro Proguanile Streptomicina Sulfacitina Sulfaguanidina Sulfamerazina Sulfametossipiridazina Triesifenidile Tripelenamina

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Deficit della Glucosio-6-P-Deidrogenasi. Evitare tutto ciò che può scatenare le crisi. La splenectomia non è efficace (Wun, Current Therapy 2006). Terapia di supporto durante le crisi (vedi par 3) e eventuali trasfusioni (Chou, Current Therapy 2010). Deficit di Piruvato Kinasi. Nelle crisi terapia di supporto e eventuali trasfusioni. In terapia cronica utili in alcuni casi la splenectomia e in casi selezionati trasfusioni croniche (Chou, Current Therapy 2010). Anemia Acantocitica. Nelle crisi terapia di supporto, ma non vi è una terapia efficace a lungo termine se non il trapianto di fegato (Wun, Current Therapy 2006). Emoglobinuria parossistica notturna vedi cap 49 par 5 Talassemia vedi par 6. Drepanocitosi vedi par 7.

4. ANEMIE DISERITROPOIETICHE  Terapia

causale e sostitutiva

5. ANEMIE APLASTICHE Una volta erano quasi sempre mortali, oggi vengono curate nell’80-90% dei casi (Nimer, Current Therapy 2004). Nei casi lievi è sufficiente la sola terapia di supporto ma, nei casi più gravi, con le sole terapie di supporto, muore il 75% (il 50% in 6 mesi) (Brodsky, Lancet 365, 1647; 2005) (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Le infezioni e le emorragie sono le cause più frequenti di morte (Young, Current Therapy 2005). Tab. 48.5.1 Gravi Molto gravi

Aplasie (Guinan, Current Therapy 2006) Neutrofili

Piastrine

Reticolociti

< 500 < 200

< 20.000 < 20.000

< 40.000 < 40.000

1/3 ha una guarigione spontanea, 1/3 progredisce verso una forma severa di malattia e 1/3 presenta una malattia stabile (Hord, Current Therapy 2003). La sopravvivenza è del 40% nelle forme molto gravi e del 60% nelle gravi trattate con terapia immunosoppressiva.

Rimozione delle cause

È possibile nel 25% dei casi (es farmaci tipo Aminopirina, sali d’oro, infezioni, collagenopatie, radiazioni, virus, antimalarici, antiepilettici, antineoplastici, clorpropamide, cosmetici). In caso di febbre impiegare Paracetamolo e non Aspirina per il rischio di emorragie (Young, Current Therapy 2005). Impiegare i contraccettivi orali per bloccare i cicli mestruali (Young, Current Therapy 2005). Usare precauzioni per ridurre il rischio di infezioni (mascherine, cibi cotti, saponi antisettici). Nel 5-10% dei casi si hanno guarigioni spontanee.

598

48. Anemie

Terapia di supporto

Emotrasfusioni se l’Hb è inferiore a 7 g/100 mL o 9 g/100 mL, se pazienti anziani o con problemi cardiovascolari, se il paziente è sintomatico, perché può ridurre la possibilità di successo del trapianto di midollo per aumento della reazione al trapianto verso il ricevente oltre che aumentare le patologie da ferro e infettive (Haddad, Current Therapy 2008). Sembra sia preferibile trasfondere sangue da un solo donatore, preferibilmente non parente, per diminuire la sensibilizzazione verso gli antigeni, sono preferibili globuli rossi lavati o criopreservati, con leucociti ridotti e CMV negativi (Guinan, Current Therapy 2006). Con i globuli rossi lavati si ha rimozione del 75% dei globuli bianchi, incrementabile fino al 90% con l’impiego di particolari filtri. Con i globuli rossi criopreservati si ha una rimozione quasi completa dei globuli bianchi, ma il metodo è più costoso. Una terapia chelante si può rendere necessaria in caso di emosiderosi (vedi par 6) (Young, Current Therapy 2005). L’impiego di prodotti con deplezione leucocitaria riduce il rischio di infezioni da citomegalovirus, di reazioni trasfusionali e alloimmunizzazione (Young, Current Therapy 2005). Le piastrine (irradiate e deplete dei leucociti) verranno somministrate se < 5.000/mm3 o < 10.000, se associate a febbre o sanguinamenti o < 50.000 se occorre chirurgia, il limite è dato dal rischio di emorragie intracraniche (Guinan, Current Therapy 2006). Evitare l’Aspirina o altri farmaci che inibiscono l’aggregazione piastrinica.  Non utili, tranne che in casi selezionati, l’impiego dell’Eritropoietina e dei fattori umani prodotti con il DNA ricombinante stimolanti i granulociti macrofagi (vedi cap 49 par 6) (Haddad, Current Therapy 2008). L’effetto sui globuli rossi e piastrine è limitato o nullo (Young, Current Therapy 2005). Correggere eventuali deficit di Ferro, ac. Folico e Vit. B12 (Nimer, Current Therapy 2004). Sotto studio gli altri fattori stimolanti l’emopoiesi tipo citochine, fattori di crescita delle cellule staminali (SCF) e la trombopoietina che stimola le piastrine. I fattori stimolanti le cellule emopoietiche non aumentano la sopravvivenza ma diminuiscono il numero di infezioni e la durata della neutropenia (Guinan, Current Therapy 2006). 

Tab. 48.5.2

Anemia aplastica severa (Haddad, Current Therapy 2008)

giovane anziano no donatore compatibile terapia immunosoppressiva intensa sì risposta no sì donatore compatibile si no trapianto da consanguineo HLA compatibile

Trapianto da donatore HLA non correlato

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48. Anemie

Terapia antibiotica con trattamento aggressivo delle infezioni, la precocità del trattamento è più importante del tipo di combinazione (Young, Current Therapy 2005). Di solito si inizia quando la conta assoluta dei neutrofili è < 500/µL (Haddad, Current Therapy 2008). La somministrazione profilattica non è consigliata se non in casi selezionati come per lo Pneumocistis carinii (Guinan, Current Therapy 2006). 

Terapia specifica La scelta tra il trapianto e la terapia immunosoppressiva è in relazione alla severità della malattia, all’età del soggetto e alla disponibilità di un donatore (Haddad, Current Therapy 2008). Trapianto di midollo. Trattamento di scelta nei pazienti < 30 anni con donatore HLA identico; tra 30 e 40 anni la decisione dipende dalla gravità e dalle condizioni generali del paziente e dalla disponibilità e qualità del donatore (Guinan, Current Therapy 2006). Al trapianto viene associata, nei giorni precedenti, una terapia a base di Metotrexato e Ciclosporina, per ridurre il rischio di reazione del trapianto verso l’ospite (GVHD), la cui incidenza è del 20% se < 20aa, del 40% se > 40aa (Haddad, Current Therapy 2008). Le sopravvivenze a 5 anni sono dell’85% nei pazienti trattati (purché precocemente e non trasfusi in precedenza), rispetto al 10-20% dei non trapiantati e al 75% dei trasfusi. I risultati sono migliori < 30 anni con guarigioni nell’80% dei casi e peggiori > 40 anni con mortalità del 50% (Brodsky, Lancet 365, 1647; 2005). La mortalità è del 5-10% per reazione del trapianto contro l’ospite, tale reazione si è ridotta con l’impiego dell’irradiazione toraco-addominale, ciclofosfamide, citosina arabinoside, cortisonici, anticorpi monoclonali. Nei pazienti giovani senza disponibilità di donatore e non rispondenti alla terapia immunosoppressiva è stato proposto di ricorrere a un donatore non compatibile con sopravvivenza del 40-60% (Haddad, Current Therapy 2008) o ad alte dosi di Ciclofosfamide 45 mg/Kg/die per 4 gg consecutivi con risposte nel 60-70% dei casi (Hord, Current Therapy 2003). La prognosi in pazienti con cloni con monosomia 7 non è buona, con una mortalità del 50% dopo 4 anni dallo sviluppo del clone (Guinan, Current Therapy 2006), uno screening annuale è consigliato, per la frequenza di evoluzione nel 10-20% in 15 aa. (Haddad, Current Therapy 2008). Le recidive sono rare post trapianto, ma post terapia immunosoppressiva raggiungono il 10-50% (Guinan, Current Therapy 2006). La qualità della vita è relativamente buona senza necessità di trasfusioni ma con i disturbi della terapia immunosoppressiva (Guinan, Current Therapy 2006).

Terapia immunosoppressiva Ottiene la stessa sopravvivenza a distanza dei pazienti sottoposti a trapianto (Brodsky, Lancet 365, 1647; 2005), 60-90%, con sopravvivenza a 5 anni del 65% (Haddad, Current Therapy 2008). È di scelta quando non c’è un donatore disponibile (80% dei casi) o > 50 anni quando i risultati del trapianto sono meno soddisfacenti o se

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48. Anemie

si sono verificati gravi infezioni ricorrenti o sono state praticate molte trasfusioni, o altre situazioni che precludono il trapianto. La terapia combinata dà risultati migliori dei singoli farmaci (Guinan, Current Therapy 2006).  Globuline equine antitimociti. Derivate da siero di cavallo immunizzati con Timociti umani. Sono le più impiegate come terapia immunosoppressiva (Haddad, Current Therapy 2008). Riservate ai casi più impegnati con risultati positivi nel 60-80% dei casi ma con guarigione solo in una piccola percentuale. Dosaggio: 40 mg/Kg/die per 4 gg da infondere in 6h ev diluite in 500 mL (premedicare il paziente con Paracetamolo, Difenidramina e cortisonici 30 min prima). In alternativa si potranno impiegare la Timoglobulina alle dosi di 2 mg/Kg/die ev per 8 gg (Hord, Current Therapy 2003). Controllare le piastrine e i Leucociti che possono diminuire (Nimer, Current Therapy 2004). Effetti collaterali: febbre, rash cutanei, artralgie, reazioni anafilattiche e malattia da siero prevenibili con terapia cortisonica (1mg/Kg di Metilprednisolone) (Nimer, Current Therapy 2004). Nei pazienti già trattati o con storie di allergie si potrà ricorrere alle Globuline di coniglio (Nimer, Current Therapy 2004). Le recidive (20% nei primi 4-12 mesi) potranno ricevere un secondo ciclo (Bacigalupo, Current Therapy 2001). Richiedono 4-12 sett per sortire effetto e alcuni rispondono solo alla seconda somministrazione che avviene dopo mesi (Nimer, Current Therapy 2004). Se dopo 4 mesi non si ha risposta cambiare terapia. Riducono l’impiego di trasfusioni e il pericolo di infezioni da neutropenia, ma raramente normalizzano il quadro (Yawata, Current Therapy 2000). Potranno essere associati dei cortisonici per pochi giorni per ridurre il rischio di malattia da siero (Young, Current Therapy 2005) (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Utile l’associazione con la Ciclosporina che dà risultati positivi in oltre il 70% dei casi (Nimer, Current Therapy 2004).  Cortisonici utili solo per alleviare i sintomi delle globuline antitimociti; da non impiegare in monoterapia (Haddad, Current Therapy 2008).  Ciclosporina 5-10 mg/Kg/die per 5 gg ev seguiti da 6 mg/Kg/12h per os per 6 mesi da sospendere se dopo 4 mesi non c’è risposta o quando non sono più richieste trasfusioni (Lipton, Current Therapy 2002). Riduce le recidive se usata più a lungo e con un decremento più lento (Guinan, Current Therapy 2006). Risposte positive si hanno nel 75% dei casi (50% nei casi refrattari alle globuline) in 3-6 mesi ma non aumentano la sopravvivenza (Haddad, Current Therapy 2008). L’associazione Ciclosporina + γ- Globuline ottiene risultati migliori dei singoli trattamenti e accelera la risposta (Haddad, Current Therapy 2008). La somministrazione non deve essere contemporanea ma le γ Globuline vanno somministrate prima (Nimer, Current Therapy 2004).  In casi selezionati, tipo le recidive (25-30%), è utile la Ciclofosfamide ad alte dosi: 45 mg/Kg/die per 4 gg con remissioni in > 70% dei casi, ma è gravata da un’inaccettabile tossicità precoce caratterizzata

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48. Anemie

da neutropenia prolungata, infezioni fungine e morte (Young, Current Therapy 2005).  Gli Androgeni usati in passato sono raramente efficaci e da riservare sperimentalmente ai casi refrattari (Haddad, Current Therapy 2008).  La Splenectomia solo raramente dà remissione, talvolta può diminuire le richieste di sangue e piastrine.  La Plasmaferesi talvolta determina remissioni temporanee.  Sotto studio gli Anticorpi monoclonali verso i recettori dell’Interleuchina-2, tipo Daclizumab Zenapax f 25 mg (vedi cap 13 par 2), o verso la componente C5a del complemento, tipo Ecilizumab (Young, Current Therapy 2005).

Aplasia della serie rossa Le aplasie della serie rossa acquisite dell’adulto, con globuli bianchi e piastrine normali, sono rare e sembrano dovute a un meccanismo autoimmune mediato dai linfociti T o da anticorpi contro i precursori degli eritrociti (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Alcuni casi sono associati a malattie (tipo Lupus eritematosus o leucemia linfatica cronica, linfoma ecc) o a farmaci (tipo fenitoina, cloramfenicolo) o a infezioni virali. Il trattamento consiste nell’eventuale sospensione di farmaci responsabili e l’impiego di trattamenti immunosoppressivi: Cortisonici (Prednisone 1 mg/Kg/die), efficaci nel 45% dei casi in 4 settimane; se non si ha risposta si assoceranno Citostatici, che aumentano la percentuale di successo al 65%. Se non si ottiene risposta si potrà impiegare la globulina antilinfociti, Ciclosporina o Tacrolimus o anticorpi monoclonali tipo Rituximab (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005) o la plasmaferesi. Il 25% dei casi risulterà refrattario e verrà trattato con trasfusioni.

6. TALASSEMIA  Per approfondire Peters, BMJ 344, 228; 2012, Higgs, Lancet 379, 373; 2012.

I pazienti con α-talassemia tipo 1 e 2 minor non richiedono terapia, la maior di solito si conclude con un idrope fetale intrauterina (Peters, BMJ 344, 228; 2012). In caso di HbH la terapia è simile a quella della β talassemia, non è di solito associata ad anemie severe e infezioni e spesso non richiede trasfusioni (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Lo screening prenatale e neonatale può ridurre il numero di bambini con complicanze severe (www.sct.screening.nhs.uk) (Peters, BMJ 344, 228; 2012) (Higgs, Lancet 379, 373; 2012). Aspetti Clinici 48.6.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=347

602

48. Anemie

β Talassemia maior o morbo di Cooley Talassemia maior compare nei primi 6 mesi di vita, l’intermedia (dove la concentrazione di emoglobina è >70 g/L) entro i 2 anni e richiede solo occasionalmente trasfusioni, in concomitanza con infezioni o valori di Hb < 50 g/L (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Spesso l’accumulo di ferro può presentarsi nel fegato ma non nel cuore (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Per la minor, cioè per i portatori, non è richiesta terapia ma si deve evitare la terapia marziale (Peters, BMJ 344, 228; 2012). I progressi della terapia hanno permesso di allungare l’aspettativa di vita dai 10-15 anni ai 40 e i recenti trapianti di cellule staminali aprono nuovi orizzonti verso la sconfitta della malattia.  Trasfusioni di eritrociti depleti di leucociti con 75 di ematocrito trasfusi entro 2 settimane dal prelievo rappresentano la principale terapia di supporto (Perrine, Current Therapy 2008). Hanno lo scopo di correggere l’anemia, sopprimere l’eritropoiesi e inibire l’assorbimento intestinale di ferro. Fino a qualche anno fa si ricorreva alle trasfusioni solo se l’anemia era sintomatica. Oggi si tende a mantenere il valore dell’Emoglobina pretrasfusione > 9-10,5 g/dL e post-trasfusione > 13 g/dL (Holstein, Current Therapy 2014) con svariati vantaggi, quali la prevenzione delle deformità, migliore crescita e prestazioni del paziente, diminuito assorbimento intestinale del ferro. I pazienti di solito necessitano di 1-3 unità/3-5 sett (Holstein, Current Therapy 2014). 500 mL di globuli rossi apportano 370 mg di ferro (Singer, Current Therapy 2004). Le emazie concentrate con leucociti ridotti possono essere utili (vedi cap 91 par 13) (Peters, BMJ 344, 228; 2012). L’impiego di neociti (globuli rossi giovani), ottenuti con particolari tecniche, potrebbe diminuire il numero di trasfusioni richieste, ma è ancora da dimostrare ed è più costoso (Adewoye, Current Therapy 2003). Proposto l’impiego delle Exanguinostrasfusioni parziali attraverso l’eritrocitoaferesi, con cui i vecchi globuli rossi vengono sostituiti da quelli più giovani. Riduce significativamente l’accumulo di ferro anche se espone il paziente a un maggior numero di sacche di sangue e i cateteri vascolari possono essere limitanti (Perrine, Current Therapy 2008).  Consigliate le Vaccinazioni, per epatite A e B, pneumococco, meningococco ed haemophilus (vedi cap 18); controlli annuali per l’HIV (Perrine, Current Therapy 2008).  Chelanti

del ferro I risultati sono proporzionali alla precocità con cui viene iniziata la terapia chelante e prima di aver ricevuto 20 trasfusioni per evitare regimi terapeutici più intensivi (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011); un inizio precoce attorno ai 2-3 anni (ma anche prima se viene dimostrata una concentrazione epatica del ferro elevata) probabilmente previene o riduce i danni miocardici (Adewoye, Current Therapy 2003). Prima di questa terapia la maggior parte dei pazienti moriva entro 20 anni per i danni da accumulo del ferro nei vari organi, oggi l’80% è vivo a 40 anni (Adewoye, Current Therapy 2003). Nonostante la terapia la

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cardiopatia è ancora responsabile del 70% delle morti (Savulescu, BMJ 328, 358; 2004). Tab. 48.6.1

Agenti chelanti il ferro (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011)

Dose

Deferoxamina 25-50 mg/Kg/die

Deferasirox 20-40 mg/Kg/die

Deferiprone 75-100 mg/Kg/die

Somministrazione

sc/ev 8-10h/die 5-7 gg/sett

os 1 volta/die

os 8h/die

Emivita plasmatica

20-30 min

8-16h

2-3h

Via di eliminazione preferenziale

biliare e urinaria

biliare

urinaria

Approvata in Europa

sì

Tab. 48.6.2

Fattori che influenzano la dose

1) Accumulo di ferro cardiaco

assente RMN-T2 ≥ 20 mSec lieve/medio RMN-T2 10-20 mSec severo RMN-T2 < 10 mSec

2) Carico corporeo

lieve medio severo

3) Frequenza delle trasfusioni

Le dosi dovrebbero essere maggiori in caso di elevato accumulo di ferro, carico corporeo e frequenza delle trasfusioni, ma, per evitare tossicità, non dovrebbe superare dosi soglia, come i 25-30 mg/Kg nei bambini in caso di Deferoxamina (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011), per i rischi legati all’accrescimento.

Tab. 48.6.3 

     

< 0,3 mg/Kg 0,3-0,5 mg/Kg > 0,5 mg/Kg

Effetti collaterali della terapia chelante

disturbi locali (forse imputabili all’ago). Si riducono con la maggiore esperienza del paziente e associando antistaminici o cortisonici o pomate anestetiche 1h prima, ma non tutti concordano anomalie scheletriche e ritardo della crescita specie < 5 anni malattie polmonari rare ma serie reazioni allergiche infezioni da Yersinia enterocolitica o altri germi Gram negativi o funghi rischi di nevrite ottica e acustica. Sono consigliati frequenti controlli annuali dell’occhio (rischio anche di cataratta) e dell’orecchio alterazioni ossee specie < 5 anni

Valori di Ferritina < 2.500 ng/L sono associati a una più lunga sopravvivenza e minore cardiotossicità (Rund, NEJM 353, 1135; 2005). Prima di iniziare andrebbe fatta una valutazione nutrizionale con correzione di eventuali deficit (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). L’efficacia della terapia viene valutata seguendo la Ferritina sierica (ogni 3-6 mesi), alcuni Autori ritengono che la Ferritina non sia comunque

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affidabile per seguire il sovraccarico di ferro specialmente a livello cardiaco (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Utile la biopsia epatica ogni 1-2 anni e la susceptometria magnetica che ha una buona correlazione (valori ottimali 3-7 mg di Ferro per g di tessuto epatico secco) (Perrine, Current Therapy 2008). La RMNT2 star può essere utile per seguire il sovraccarico di ferro specialmente a livello cardiaco (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Se la terapia viene iniziata dopo il 10º anno la disfunzione miocardica è progressiva. La compliance alla terapia è fondamentale e per questo è utile un supporto psicologico e pratico (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Viene abitualmente sospesa durante i primi due trimestri di gravidanza e fatta con grande attenzione in caso di allattamento (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011).  Deferasirox Exjade cpr 125, 250, 500 mg. Dose: 20-40 mg/Kg/die per os da assumere 30 min prima del pasto sempre alla stessa ora (Perrine, Current Therapy 2008). Non associare ad antiacidi con alluminio. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, tra cui sanguinamenti importanti, rash cutanei, perdita dell’udito, disturbi oculari, aumento delle transaminasi. Per il rischio di insufficienza renale ed epatica e citopenia è consigliabile controllare mensilmente creatinina, ferritina e transaminasi (Holstein, Current Therapy 2014). Controindicato se CrCl <40 ml/min (Pennell, Circulation 128: 281; 2013).  Deferoxamina Desferal f im ev sc 500 mg, f im ev 2 g. Per via im è poco efficace, viene quindi preferita la via sottocutanea (addome o gambe, alternando le sedi di inoculazione), da praticare con un infusore per 8-12 ore durante il sonno e/o contemporaneamente alle trasfusioni (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) avendo emitiva di circa 20 minuti (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). La somministrazione ev è più efficace e richiede un minor numero di trattamenti (Perrine, Current Therapy 2008). Utili, per ridurre le reazioni locali, Idrocortisone 2 mg/ mL o la Difenidramina topica e/o una crema anestetica locale 30-60 minuti prima dell’inserimento dell’ago (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). Raccomandati controlli oculistici, test audiometrici e monitoraggio della crescita nei bambini (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Una dose giornaliera permette di eliminare circa 30 mg/die di ferro (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Deferiprone Ferriprox cpr 500 mg inizialmente era ritenuto poco efficace ed epatotossico, ma recentemente è stato rivalutato perché si è dimostrato utile ed efficace (Holstein, Current Therapy 2014). Ben assorbito a livello intestinale, ha un’emivita di 1,5-2,5 ore, per cui viene somministrato 3 volte/die (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Più attivo della Deferoxamina nel rimuovere il ferro dal cuore (Peters, BMJ 344, 228; 2012), ma caratterizzato da un’attività breve e in molti pazienti non è in grado di assicurare una rimozione adeguata. Consigliato quando la Deferoxamina è controindicata o inadeguata (The Med. Letter 1384; 2012) (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). Alle dosi di 75 mg/ Kg/die per os associato alla Deferoxamina 2 volte/sett migliora i risultati ottenibili con la sola Deferoxamina (Shuttle hypothesis) (Higgs, Lancet 379, 373; 2012) (Perrine, Current Therapy 2008), associati sono la terapia più efficace per l’accumulo cardiaco (Perrine, Current Therapy 2008).

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Effetti collaterali: artrite, nausea, deficit di Zinco, epatotossicità, agranulocitosi (<1%), neutropenia e anormalità neurologiche (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) (Higgs, Lancet 379, 373; 2012). Il farmaco va sospeso se i livelli di ferritina sierica si riducono o rimangono <500 µg/L o in caso di conta dei neutrofili <1,5 × 109 /L (The Med. Letter 1384; 2012). Deve essere somministrato ad almeno 4h di distanza da antiacidi o farmaci contenenti ferro, alluminio o zinco (The Med. Letter 1384; 2012).  Nuovi farmaci chelanti per os sono sotto studio, es ICL670 che alle dosi di 20 mg/Kg/die sembra efficace e ben tollerato (Brown, Lancet 361, 1597; 2003). Follow up: il gold standard per misurare l’accumulo di ferro epatico è la biopsia con spettrometria di assorbimento atomico, anche se sempre più spesso si tende a usare la risonanza magnetica (Holstein, Current Therapy 2014).  L’eccesso di ferro riduce le concentrazioni di vitamina C che aumenta l’escrezione del ferro, per cui può essere somministrata alcune ore (minimo 30 min) dopo la Deferoxamina, ma a dosi inferiori a 100 mg/die per evitare effetti cardiotossici da eccessiva liberazione di ferro (Perrine, Current Therapy 2008). Dosaggio 50 mg/die nei bambini e 100 mg/die negli adulti (Perrine, Current Therapy 2008), comunque da valutare.  Evitare supplementi, carni e cibi ricchi di ferro.  Due tè al giorno possono ridurre l’assorbimento del ferro.  In presenza di deficit da acido folico, possibile per l’alto turnover, somministrarlo alle dosi di 1 mg/die (Perrine, Current Therapy 2008).  Eventuale trattamento dell’Ipercoagulabilità (Rund, NEJM 353, 1135; 2005).  La Splenectomia (vedi par 8) riduce del 30% le richieste di trasfusioni ma predispone alle infezioni ed è sconsigliabile sotto i 5 anni per il rischio di sepsi (Perrine, Current Therapy 2008). Almeno un mese prima dell’intervento praticare la vaccinazione pneumococcica (Perrine, Current Therapy 2008). Nei minori di 16 aa è consigliata la profilassi antibiotica con penicillina o amoxicillina o eritromicina (Holstein, Current Therapy 2014). Tab. 48.6.4

    

Indicazioni alla splenectomia (Perrine, Current Therapy 2008)

se richiedono frequenti trasfusioni (> 200 mL/Kg/anno di sangue) se c’è peggioramento dello stato clinico del paziente con un aumento del fabbisogno di trasfusioni > 40% se c’è ipersplenismo, frequente dopo i 5 anni, ma raro se i valori di emoglobina vengono mantenuti > 9 g/dL episodi ricorrenti di sequestro splenico la splenomegalia crea ingombro addominale

Trapianto di midollo allogenico, data la mortalità (10-15%) e la possibilità in un futuro prossimo di nuovi approcci terapeutici, va riser Il

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vato a casi selezionati (Peters, BMJ 344, 228; 2013). Sono stati eseguiti oltre 1.500 trapianti e i risultati migliori sono stati ottenuti <16 anni e in pazienti senza epatomegalia e fibrosi, in questi casi la guarigione si ha nel 90% dei casi (Holstein, Current Therapy 2014). Tale percentuale scende al 60% nei pazienti > 16 anni o in caso di epatomegalia. Solo il 30% ha un donatore compatibile ed è a basso rischio e l’8% ha comunque un rigetto (Perrine, Current Therapy 2008).  Recentemente si è ottenuta la guarigione grazie al trapianto di cellule staminali prese dal cordone ombelicale di fratelli sani, ottenuti per selezione genetica (Higgs, Lance 379, 373; 2012).  Uno stimolo alla sintesi dell’Hb fetale è stato ottenuto con l’impiego dell’Idrossiurea, 5-Azacitidina (Holstein, Current Therapy 2014) che sembrano aumentare l’espressione delle catene γ (HbF) che permette la neutralizzazione delle catene α in eccesso correggendo così l’eritropoiesi inefficace (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Sotto studio gli antiossidanti, gli analoghi della Pirimidina, l’Eritropoietina, i derivati degli acidi grassi a catena corta somministrabili per os e l’Hepcidina, piccolo peptide, che riduce l’assorbimento del ferro a livello intestinale (Perrine, Current Therapy 2008). Si stanno tentando delle manipolazioni genetiche allo scopo di sostituire la sintesi dell’Hb fetale con quella dell’Hb adulta o sostituire il gene disfunzionante della β globina con un gene normale. Questi approcci sono ancora sperimentali e da riservare a pazienti non altrimenti trattabili (Higgs, Lance 379, 373; 2012). Terapia delle comorbidità  In caso di insufficienza cardiaca, cirrosi, osteoporosi ecc verrà fatta appropriata terapia (vedi relativi capitoli). L’accumulo di ferro nei miocardiociti, riconoscibile con le sequenze T2 pesate della RMN, determina una cardiomiopatia, che è reversibile con la terapia chelante (Pennell, Circulation 128: 281; 2013).  Nel caso di epatite C, che si sviluppa nel 30-90% dei pazienti trasfusi ed evolve in cirrosi nell’85% (Perrine, Current Therapy 2008), ricordare che un aumento delle scorte di ferro riduce l’efficacia della terapia antivirale, quindi la terapia chelante può favorire la terapia antivirale. Nel caso venisse impiegata la Ribavirina si può verificare un aumento di richiesta di trasfusioni per l’emolisi.  Terapia ormonale sostitutiva in caso di ipotiroidismo, diabete, ipoparatiroidismo o ritardo della crescita puberale.

7. DREPANOCITOSI O ANEMIA FALCIFORME  Per approfondire Rees, Lancet 376, 2018; 2010, Brousse, BMJ 348, g1765; 2014

Ne esistono più varianti di diversa gravità (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Conferisce una certa protezione verso la Malaria (Akinyanju, Current Therapy 2005). I globuli rossi alterati sono più fragili e con maggiore tendenza all’emolisi. È caratterizzata da episodi acuti improvvisi di malessere, danno d’organo e mancanza di trattamento efficace (Brousse,

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48. Anemie

BMJ 348, g1765; 2014). Le conseguenze più frequenti sono anemia, vasocclusioni ischemiche e danni successivi da riperfusione (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Aspetti Clinici 48.7.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=348 CDC http://com4pub.com/qr/?id=349

Lo scopo della terapia è far star meglio il paziente e prevenire le complicanze. La sopravvivenza media è oggi di 40-60 anni nei Paesi ad alto reddito, ma molto minore nelle aree a basso reddito (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Tab. 48.7.1

Fattori scatenanti le crisi (Layton, Current Therapy 2008)

al caldo e/o al freddo fisici  gravidanza tardiva, puerperio e parto  infezioni: malaria, virus, micoplasma  disidratazioni (sudorazioni, sbornie, colpo di calore)  esposizione  sforzi

 reazioni

allergiche e stress mentali  sforzi fisici  bagnati dalla pioggia  fumo  emozioni

1) Data la presenza di un’emolisi cronica, utile associare a una dieta adeguata 1 mg/die di acido folico (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Necessario monitorizzare la crescita, lo sviluppo e la nutrizione nei bambini (Rees, Lancet 376, 2018; 2010) e fare uno screening per un eventuale deficit di ferro o intossicazione da piombo. Importante un adeguato supporto psicologico e l’educazione di pazienti e familiari. 2) Antibiotici e Vaccinazioni. Utile la vaccinazione antipneumococcica, antiepatite, antihaemophilus e antinfluenzale (vedi cap 18) (Rees, Lancet 376, 2018; 2010) (Layton, Current Therapy 2008). Utile dal 3° mese di vita fino ai 5 anni, in attesa delle vaccinazioni, una profilassi penicillinica, che riduce dell’85% le infezioni pneumococciche (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014), questo perché i pazienti hanno spesso autosplenectomie iatrogene o causate dai molti infarti splenici (Layton, Current Therapy 2008). 3) Terapia analgesica (vedi cap 1). Non ci sono indicazioni relative alla prevalenza di una terapia analgesica a favore di un’altra, se non quella di una suscettibilità individuale nei confronti dei FANS (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Un uso cronico può dare crisi d’astinenza, ma si può arrivare a usare anche i narcotici (Bridges, Current Therapy 2007). Sconsigliata la Meperidina per rischio di convulsioni tipo grande male (Layton, Current Therapy 2008). 4) Trasfusioni. Oltre a correggere l’anemia hanno lo scopo di diminuire la produzione di Hbs per mantenerla < 30% (Layton, Current Therapy 2008). Sono da evitare in mancanza di sintomi. Un aumento eccessivo dell’ematocrito può portare a un aumento della viscosità seguito da

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un circolo vizioso patoTab. 48.7.2 Indicazioni alle trasfusioni nelle urgenze genetico e aumento della (Layton, Current Therapy 2008) sintomatologia.  sequestro splenico  crisi toracica acuta media Abitualmente ne viene  crisi aplastiche  insufficienza epatica fatta una ogni 3-5 sett  sindrome mesenterica stroke (Hassell, Current Therapy  priapismo  scompenso cardiaco  anemie acute 2004). Quando possibile,  MOF iniziale andranno fatte con globuli rossi lavati, fenotipicamente identici, per ridurre il rischio di alloimmunizzazione, reazioni febbrili leucocitarie e trasmissione di virus contaminanti (Davies, Current Therapy 2003), per questi motivi e per l’emosiderosi alcuni Autori preferiscono l’exanguinotrasfusione (Hassell, Current Therapy 2004). Tab. 48.7.3

Trasfusioni e drepanocitosi (Akinyanju, Current Therapy 2005)

Indicate  anemia acuta sintomatica  dolori toracici acuti con ipossia  anemia cronica sintomatica in corso  anestesia generale o chirurgia di insufficienza renale cronica oculare  prevenzione secondaria degli stroke  sequestro splenico nei bambini Possono essere utili  grave sindrome del quadrante  prevenzione primaria degli stroke superiore destro con iperbilirubinemia nei bambini  ulcere refrattarie alle gambe  crisi dolorose protratte o refrattarie  priapismo (nelle prime fasi) Probabilmente non indicate  concentrazione emoglobinica elevata  gravidanza non complicata  crisi dolorose non complicate  interventi chirurgici

5) Exanguinotrasfusioni parziali (1-2 uni- Tab. 48.7.4 Indicazioni all’exanguinotrasfusione nelle urgenze tà), ripetute in terapia (Hassell, Current Therapy 2004) profilattica cronica ogni 6 settimane. Sono utili  stroke  MOF (Multi Organ Failure) nelle emergenze e nel  priapismo refrattario  crisi toracica acuta ridurre l’intensità e la al drenaggio  chirurgia in urgenza frequenza delle complicanze neurologiche e nei casi più gravi di dolori toracici. Vengono eseguite per valori di Hb > 10 g/ 100 mL (Hassell, Current Therapy 2004). Lo scopo è ridurre rapidamente l’HbS a <20%. Importante valutare le compatibilità sanguinee e la presenza di alloanticorpi verso antigeni minori (Kell, C, E) essendo spesso diversi poiché i pazienti sono di origine africana e i donatori di origine non africana (Bridges, Current Therapy 2007). La reazione da ipersensibilità può essere temporalmente distante e soprattutto fatale. 6) Terapia chelante prima che si verifichino i danni da ferro per evitare l’emosiderosi (vedi par prec.). 7) Idrossiurea. È di prima scelta. L’effetto inizia in 2-3 gg. È la terapia più

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prescritta perché sicura e somministrabile per os, ma nel 40% non ottiene risposte adeguate (Vichinsky, Lancet 361, 9333, 629; 2003). Riduce la mortalità negli adulti del 40% (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Aumenta i livelli di emoglobina fetale, riduce l’emolisi, i ricoveri, il bisogno di trasfusioni e le crisi dolorose (del 44%), i dolori toracici acuti (del 50%) (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008), riduce il numero delle piastrine e dei globuli bianchi (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). È indicata > 18 anni e in caso vi siano più di 3 crisi dolorose/anno che richiedono ricovero. Dose 20 mg/Kg/die fino a 35 mg/Kg/die. Gli effetti a distanza non sono noti ma sembra aumentare la sopravvivenza (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). È più efficace nei bambini che negli adulti (Bridges, Current Therapy 2007). Controindicata in gravidanza, nei bambini <5 anni e in caso di trombocitopenia e neutropenia. Associare contraccettivi orali anche se non ci sono evidenze di teratogenicità (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). 8) Splenectomia (vedi par 8) in caso di ritardo della crescita, crisi, sequestri splenici ripetuti e ipersplenismo. 9) Trapianto di midollo o di cellule staminali, con 95% di sopravvivenza a 5 anni e 80% di guarigioni, è l’unica terapia che può promettere una guarigione (Layton, Current Therapy 2008). Tab. 48.7.5  <

16aa

 Donatore

Indicazioni al trapianto di midollo (Layton, Current Therapy 2008)

HLA compatibile  Patologie del sistema nervoso centrale

 >

2 crisi dolorose toraciche dolorose debilitanti e recidivanti  Cure mediche future problematiche  Crisi

10) Terapia genica promettente (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). 11) Miscellanea. Acidi grassi a catena corta, 5-azacitidina (Vichinsky, Lancet 361, 9333, 629; 2003). Promettenti: Decitabina, inibitori dell’istone deacetilasi (Layton, Current Therapy 2008). 12) Lo Screening neonatale e l’educazione dei genitori può ridurre notevolmente la mortalità e la morbidità neonatale (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014).

Quadri Clinici

Crisi dolorose rappresenta il sintomo più frequente, abitualmente si presenta dopo i 3-4 anni e più frequentemente alla bocca e alle gambe. di solito durano 5 gg ma possono durare anche 2 settimane (Hassell, Current Therapy 2004). Utile il riposo a letto, bagni e impacchi caldi, evitare il freddo, idratazione e terapia sintomatica dell’ipossia, dell’acidosi, delle eventuali infezioni, analgesici (Paracetamolo, Aspirina, FANS e Morfina nei casi più resistenti). I corticosteroidi ev i primi 2 gg migliorano il quadro anche se aumentano la frequenza delle recidive (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Nel caso si ripetano si può ricorrere alle exanguinotrasfusioni e all’Idrossiurea. Le trasfusioni non sono utili. 

Crisi di sequestro splenico (25% dei casi). È un’emergenza, per il rischio di un rapido sequestro splenico seguito da collasso cardiocircolato

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rio e morte in meno di 30 minuti, fondamentale l’istruzione dei genitori per riconoscere rapidamente il quadro clinico (Bridges, Current Therapy 2007). Si può verificare anche nei primi 2 mesi di vita, raramente dopo i 5 anni per l’autosplenectomia verificatasi a seguito di infarti splenici ripetuti. Durano di solito 5 gg ma possono durare anche 2 settimane (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004) (Akinyanju, Current Therapy 2005). Possono essere scatenate da sepsi e possono associarsi ad altri quadri clinici. Utile la reidratazione e le trasfusioni (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). Dopo 2 o più crisi è indicata la splenectomia (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014 o le trasfusioni che riducono, finché continuate, il rischio di crisi. Dopo il primo episodio, chi sopravvive ha di solito nei primi 4 mesi un 50% di recidive (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). Episodi recidivanti possono portare a un’insufficienza polmonare cronica (Bridges, Current Therapy 2007). Crisi aplastiche emolitiche (30% dei casi) spesso secondarie a infezioni (frequenti i Parvovirus B19) (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004) (Layton, Current Therapy 2008). Osservazione ed eventuale trattamento antibiotico, trasfusioni in caso di grave anemia o exanguinotrasfusioni. La maggior parte guarisce in 10-14 gg. 

Crisi epatiche abitualmente si risolvono spontaneamente in 2 settimane e richiedono soltanto terapia di supporto ed eventuali trasfusioni. 

Crisi vasocclusive: Analgesisi, Antinfiammatori e Idrossiurea in terapia cronica (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). Utile idratazione con soluzioni ipotoniche, come il Destrosio al 5% (Layton, Current Therapy 2008). 

Stroke. Colpisce l’11% dei pazienti entro i 20 anni (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Le carotidi e le arterie di medio calibro sono le più colpite (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Utile l’idratazione e le Exanguinotrasfusioni seguite da trasfusioni (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Le trasfusioni in terapia profilattica riducono le recidive a 3 anni dal 50-70% al 10% (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nel caso si siano verificati più di due strokes sono indicate le trasfusioni (senza leucociti), associate alla terapia chelante, per tutta la vita o per almeno 5 anni (Hassell, Current Therapy 2004), perché riducono il rischio di stroke del 90% e, all’interruzione, il 50% entro pochi mesi ha un nuovo stroke (Bridges, Current Therapy 2007). Prima di sospendere la terapia trasfusionale iniziare un trattamento cronico con Idrossiurea (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). Lo scopo è mantenere l’HbS < 30% (Layton, Current Therapy 2008). In caso di episodi recidivanti utile una terapia antiaggregante (vedi cap 10). In caso di bambini e adolescenti con donatore HLA compatibile lo stroke è un indicazione al trapianto (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). 

Dolori toracici acuti. Quadro clinico caratterizzato da infiltrati polmonari evidenziati alla radiografia e sintomi di dolore toracico, tosse, dispnea o tachipnea. Compaiono nel 50% dei casi e di questi l’80% ha recidive (Layton, Current Therapy 2008). Rappresentano la principale 

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causa di morte > 10 anni. Sono dovuti a infezioni (specie nei bambini), infarti (specie negli adulti), embolie grassose o combinazione di questi (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008) (Layton, Current Therapy 2008). Idratare il paziente, anche se un eccesso può precipitare in edema polmonare e trattare eventuali ipossiemie. Utili gli antibiotici e trasfusioni. Nei casi più gravi (interessamento multilobare, andamento ingravescente e ipossiemia) utili le exanguinotrasfusioni (Layton, Current Therapy 2008). I cortisonici possono essere utili ma aumentano il rischio di recidive (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Devono essere evitate le narcosi da oppioidi (Layton, Current Therapy 2008). Episodi febbrili acuti. Antibiotici. L’incidenza è del 4% nei Paesi civilizzati, ma superiore nei Paesi in via di sviluppo. In caso di tonsilliti recidivanti utile la tonsillectomia (Akinyanju, Current Therapy 2005). Utile una profilassi antibiotica fino ai 5 anni (Hassell, Current Therapy 2004).  Osteomielite. (vedi cap 73 par 6) In attesa delle risposte colturali andrà impiegata una terapia per la salmonella (75% dei casi) e lo stafilococco (Akinyanju, Current Therapy 2005). La durata del trattamento sarà abitualmente di 6 settimane per le forme acute e 2-3 mesi per quelle croniche (Layton, Current Therapy 2008).  Ipersplenismo. Può risolversi spontaneamente. Monitorizzare per 4-6 mesi prima della splenectomia con eventuali trasfusioni. 

Priapismo (30-40% dei casi): idratazione, analgesici, ossigenazione e, se non c’è risposta in 12-24h, exanguinotrasfusioni (che possono ridurre del 50% le cellule falciformi) se dopo 6-12h non c’è stato miglioramento (Akinyanju, Current Therapy 2005), ma non tutti concordano (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). In alcuni casi utile la Nifedipina e i nitrati transdermici. Nei casi refrattari si potrà impiegare l’Idralazina 10 mg/3h per os per 3 dosi o si potrà infiltrare, nei casi più gravi, con Fenilefrina 0,5 mg (Davies, Current Therapy 2003). Utile anche aspirazione e irrigazione con soluzione fisiologica. In caso di fallimento delle varie terapie utile uno shunting (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Terapia chirurgica, in anestesia locale, con shunt spongioso-cavernoso nei casi refrattari che non migliorano in 36-48h (Akinyanju, Current Therapy 2005). Oltre le 2 settimane si impiega lo Stilbestrolo 5 mg/die per 3 gg, quindi 5 mg 2 volte/sett e si continua dimezzando il dosaggio ogni 2 settimane. In alcuni casi può risultare utile la Leuprolide che riduce il testosterone. In caso di recidiva saranno utili le trasfusioni (Akinyanju, Current Therapy 2005). Nei casi non acuti possono essere utili i vasodilatatori tipo Etilefrina e Pseudoefedrina (Layton, Current Therapy 2008). Episodi ripetuti o di durata superiore alle 24h possono determinare impotenza (Hassell, Current Therapy 2004).  Ulcere degli arti inferiori. L’incidenza è del 4% nei Paesi civilizzati, ma superiore nei Paesi in via di sviluppo. Colpisce i pazienti > 12 anni (Akinyanju, Current Therapy 2005). Trattare come le ulcere da vene varicose (vedi cap 33 par 8): riposo, elevare l’arto, igiene e trattamento adeguato dell’ulcera e in casi estremi anche trapianti cutanei. Le tra

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sfusioni vengono riservate ai casi refrattari (Hassell, Current Therapy 2004). Utile sembra un trattamento con Idrossiurea anche se questa sembra poter provocare ulcere cutanee in certi pazienti (Layton, Current Therapy 2008).  Dactilite compare di solito nei bambini < 6 mesi e può rappresentare la prima manifestazione (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Colpisce mani e piedi e viene trattata con analgesici.  MOF disfunzione multiorgano (rene, fegato e polmoni) da trattare con exanguinotrasfusioni, ossigeno e idratazione (Bridges, Current Therapy 2007).  Calcolosi colecistica e Colecistite legata all’emolisi. Nel caso di calcolosi biliare sintomatica è indicato l’intervento chirurgico (Layton, Current Therapy 2008).  Complicazioni legate all’alterato microcircolo (Hassell, Current Therapy 2004): retinopatia (10-20%) che richiede il controllo annuale, dopo il decimo anno, del fondo dell’occhio per sospetto distacco retinico, osteonecrosi della testa del femore e omero da trattare con FANS, riposo, chirurgia e presidi ortopedici (Layton, Current Therapy 2008), danno polmonare cronico con ipertensione polmonare secondaria che si verifica nel 30% ed è un indicatore di morte a breve termine (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008) (vedi cap 39 par 16), insufficienza renale cronica (vedi cap 54), infarto osseo (vedi cap 73 par 6).  Giovani donne e gravidanza Nelle ragazze ogni metodo contraccettivo è più sicuro di una gravidanza anche se sono sconsigliati gli estroprogestinici (per il rischio di complicanze vascolari) o gli IUD (per il rischio di infezioni). Sono preferibili gli anticoncezionali di barriera o a base di progestinici (Akinyanju, Current Therapy 2005) (vedi cap 86 par 1) che favoriscono un aumento dell’Hb, della sopravvivenza dei globuli rossi e una riduzione dei dolori toracici (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Un’eventuale gravidanza sarà a rischio e dovrà essere tenuta sotto stretto controllo, specialmente al 3° trimestre, per presenza di crisi dolorose, dolori toracici acuti, parto prematuro e possibile morte del feto. Utili trasfusioni per mantenere la concentrazione di emoglobina > 90gr/L (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008).

8. SPLENECTOMIA E IPOSPLENISMO  Per approfondire Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011

L’iposplenismo o l’atrofia splenica possono avere origini varie tra cui quella iatrogena post-splenectomia. Il rischio maggiore è legato alla elevata probabilità, 50 volte più alta della popolazione generale, di una sepsi fulminante da meningite o polmonite detta Overwhelming Post Splenectomye Infection (OPSI) (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Gli agenti più frequenti sono streptococco pneumoniae (50-90%), seguito da haemophilus influenzae tipo B e neisseria meningitidis (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Fondamentali le vaccinazioni per i sopracitati e per il virus influenzale (vedi cap 18) da effettuare 1 mese

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prima della splenectomia (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). In questi pazienti i vaccini possono richiedere richiami più frequenti (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Gli antibiotici possono ridurre ma non eliminare il rischio (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011), non vi è però accordo a chi somministrarli e per quanto tempo (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). In caso di anemia falciforme sembra utile la Benzilpenicillina (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011), < 5 aa è consigliata, ma non c’è accordo sul quando somministrarla e quando interromperla (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Negli adulti sono consigliate Amoxicillina 250-500 mg/die o Fenossimetil Penicillina 500 mg/die (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Nei bambini allergici utilizzabili Cotrimoxazolo o Eritromicina (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). C’è anche chi consiglia solo cicli brevi di antibiotici in caso di febbre (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011). Fondamentale l’educazione del paziente o dei genitori al riconoscimento precoce degli stati febbrili e l’educazione ai rischi nei Paesi tropicali per patologie quali malaria e babesiosi ma anche per trattamenti precoci post morsi di animali o procedure dentali (Di Sabatino, Lancet 378, 86; 2011).

MISCELLANEA EMATOLOGICA 1. TROMBOCITOPENIE

Sono praticamente tutte acquisite (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). Pazienti con 30.000-50.000 piastrine sono stati seguiti per anni senza terapie. Abitualmente, per valori di piastrine superiori a 50.000, non si hanno problemi e questi sono rari anche per valori superiori a 10.000/mm3 (Sood, Current Therapy 2013). La piccola chirurgia richiede valori di piastrine > 50.000/mm3, la grande > 100.000/mm3. Le trasfusioni profilattiche sono indicate per valori < 10.000/mm3 (Sood, Current Therapy 2013). Tab. 49.1.1

Rapporto tra numero di piastrine e sanguinamenti

N° piastrine > 100.000 20.000-100.000 < 20.000

Spontanei

Post-traumatici

No Qualche volta Qualche volta

No Spesso Sì

In ogni caso andranno evitati i traumi, l’alcool e i farmaci tipo Aspirina che inibiscono la funzione piastrinica. Quando il valore delle piastrine scende ulteriormente si possono avere le Porpore.

1. Porpora trombocitopenica idiopatica

 Acuta

autolimitante. Spesso dovuta a infezioni virali. Nei giovani si hanno guarigioni spontanee entro 4 mesi nel 70% dei casi, in un altro 10% la guarigione si verifica entro 8 mesi e il 20% diventa cronica. Negli adulti la risoluzione spontanea si verifica solo nel 20% dei casi. I Cortisonici hanno un’elevata percentuale di successo, così anche le gammaglobuline 400 mg/Kg/die ev per 4 gg ottengono un effetto transitorio ma positivo nel 90% dei casi per 1-2 settimane (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005) e vengono riservate alle urgenze, come un intervento chirurgico (Bennett, Current Therapy 2006).  Forma cronica ricorrente  Trasfusioni piastriniche. Hanno un’emivita di 5 giorni, il loro impiego è limitato alle emorragie gravi correlate alla trombocitopenia, per numeri di piastrine < 10.000/mm3 o 50.000/mm3 e prima di interventi chirurgici. Ogni unità trasfusa aumenta il numero di 20.000/mm3 circa. 3  Cortisonici (vedi cap 13) iniziati sotto le 30.000/mm danno buoni risultati dopo 1-3 settimane nell’80% dei casi (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005), purtroppo però con un’elevata percentuale di recidive, specie negli adulti. Prednisone 1 mg/Kg/die per 1-2 settimane, quindi 1 mg/Kg/die per 10 gg e quindi 0,3 mg/Kg/die fino alla normalizzazione del numero delle piastrine; poi dosaggi di mantenimento. Prima di 4-6 settimane non considerarli inefficaci. Se non si hanno risultati dopo 6-12 mesi è indicata la splenectomia o immunosoppressori e i nuovi fattori stimolanti la trombopoiesi (Sood, Current Therapy 2013). Alti dosaggi, Metilprednisolone 1 g/die per 3 gg ± immunoglobuline, sono indicati

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49. Miscellanea ematologica

per le emergenze, <5.000/mm3 o sanguinamenti interni (Sood, Current Therapy 2013).  Splenectomia solo se nel midollo i megacariociti sono in numero normale o aumentato. Da eseguire preferibilmente in laparoscopia. Buoni risultati nel 75% delle forme acute dei giovani e nel 50% degli altri casi. A scopo prognostico è utile uno studio con piastrine marcate al fine di valutare la percentuale di captazione splenica ed epatica; ovviamente i migliori risultati si hanno in caso di captazione esclusivamente splenica. È indicata se la malattia dura da più di 1 anno e non risponde ai cortisonici o questi sono controindicati o si sono verificate frequenti ricadute dopo la terapia (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). È controindicata sotto i 5 anni, per i rischi di sepsi, e deve essere preceduta dalla vaccinazione per il meningococco, pneumococco ed haemophilus (Bennet, Current Therapy 2004) (vedi cap 18).  Immunosoppressori (vedi cap 17) se non si hanno risultati entro 6 mesi dall’intervento. Vengono associati ai cortisonici. Ciclofosfamide 50-200 mg/die, risulta utile nel 25-40% dei casi in 2-6 sett. Azatioprina Imuran 2-3 mg/Kg/die come dose di attacco e 1 mg/Kg/die nel mantenimento per 6 mesi controllando piastrine, globuli bianchi e formula ogni settimana. È l’immunosoppressore di scelta per le terapie croniche. Nei casi refrattari è stata proposta la Vincristina 2 mg ev alla settimana per 1 mese o più. Utile anche il Rituximab (Sood, Current Therapy 2013).  γ-globuline alle dosi di 400 mg/Kg/die per 3-5 gg o 1 g/Kg/die per 2-3 gg. Ottengono risposta nel 90% dei casi ma sono costose e durano soltanto per 1-2 settimane, indicate nelle urgenze e in caso di interventi chirurgici (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), dove possono essere somministrate contemporaneamente alle trasfusioni piastriniche (Sood, Current Therapy 2013).  Immunoglobuline anti D Immunorho possono essere usate al posto delle immunoglobuline nei pazienti RH+ non splenectomizzati anche se può facilitare l’emolisi (Sood, Current Therapy 2012).  In certi casi (50%) si è mostrato utile il Danazolo Danatrol (vedi cap 86 par 6) alle dosi di 400-600 mg/die nelle donne anziane o nei casi resistenti, risposta nel 50% dei casi, e in alternativa alla splenectomia o se questa risulta inefficace. Effetti collaterali: tossicità epatica e mascolinizzazione. Va continuato almeno 4-6 mesi prima di considerarlo inefficace. Sotto studio la Trombopoietina.

2. Porpora trombocitopenica autoimmune e ipersplenismo  Per approfondire Imbach, NEJM 365, 734; 2011

In genere legata a farmaci o malattie sistemiche, tipo Lupus, leucemia linfatica cronica, linfomi, infezioni da virus che determinano immunodeficienza, AIDS ecc. I sanguinamenti legati al solo ipersplenismo sono rari, di solito infatti la conta non scende mai < 40.00/mm3 (Sood, Current Therapy 2013).

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Terapia  La forma acuta è frequente nei bambini, spesso dopo infezioni virali. Nell’80-90% dei casi si risolve spontaneamente in 1-6 mesi.  Cortisonici (vedi sopra e cap 13) 1-2 mg/Kg/die di Prednisone. Aumentano la produzione di piastrine e la sopravvivenza. Risposte positive nel 70% dei casi ma con frequenti recidive (60%) alla sospensione (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009) e solo il 20% di guarigioni. La risposta inizia dopo 7 gg ed è massima dopo 2-4 sett. Non c’è accordo sul loro impiego nei bambini, che, nella maggioranza dei casi, guariscono in poche settimane (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Riducono il rischio di emorragie cerebrali e sono utili nel caso queste si verificassero, con dosaggio Metilprednisolone 30mg/Kg/die per 3 gg. Le gammaglobuline, 400 mg/Kg/die ev per 3-5 gg o 1 g/Kg/die per 2-3 gg, hanno efficacia nell’80% dei casi per 2-3 settimane e sono utili in vista di interventi chirurgici o nelle urgenze, come le emorragie cerebrali, o nei casi in cui i cortisonici falliscono, associate agli Ab antiD negli Rh+ (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009).  La Splenectomia prolunga la vita delle piastrine ma, data l’alta morbilità e mortalità in questi pazienti, viene riservata ai casi con emorragie da trombocitopenia non rispondenti a terapia cortisonica che presentano recidive dopo un’iniziale risposta o che richiedono dosaggi troppo elevati (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Deve essere preceduta dalle solite vaccinazioni (vedi par prec.). È efficace nel 66% dei casi (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009) con il 30% di recidive entro 18 mesi. Di 2a scelta  Immunosoppressori (vedi cap 17), di seconda scelta, da impiegare se le precedenti terapie hanno fallito (15-30% dei casi). Risposte positive nell’80% dei casi ma il 35% recidiva entro un anno. Il Danazolo può risultare utile nelle donne ma richiede mesi. Plasmaferesi nei casi refrattari. L’Interferon α-2b 3 Mil per 12 dosi sotto studio.  Attivatori del recettore per la trombopoietina umana per la trombopoiesi, utili nei casi refrattari ai cortisonici, alle immunoglobuline e/o alla splenectomia (Imbach, NEJM 365, 734; 2011). Controindicati in gravidanza (Imbach, NEJM 365, 734; 2011).  Romiplostim Nplate fl 250-500 µg con dosaggio 1-10 µg/Kg/sett sc, è una proteina di fusione ricombinante approvata dalla FDA, sembra avere un effetto dose dipendente, possono esserci peggioramenti alla sospensione (Imbach, NEJM 365, 734; 2011) (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009); effetti collaterali: depositi di reticolina nel midollo osseo (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009).  Eltrombopag Promacta cpr 25-50 mg. Dose 25-75 mg/die da assumersi 1-2 ore dopo i pasti (Imbach, NEJM 365, 734; 2011). Effetti collaterali: gastrointestinali, mialgie, parestesie, depositi di reticolina nel midollo osseo che potrebbero portare a fibrosi, eventi emorragici e trombosi, forse emopatie maligne e rischio di epatotossicità (The Med. Letter 1305; 2009). Sotto studio: NIP-004, AKR-501 (YM477), butizamide, inibitori della tirosinchinasi splenica (SYK), come R-406 e i suoi profarmaci (Nurden, Lancet 373, 1562; 2009).

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3. Porpora post trasfusionale

 Si può verificare anche 7-10 gg dopo una trasfusione (Sood, Current Therapy 2013), è autolimitante in 1-2 sett (Sheppard, Current Therapy 2012). Terapia: trasfusioni piastriniche e, in casi selezionati, anche γ-globuline e plasmaferesi (Sood, Current Therapy 2013).

4. Trombocitopenia post circolazione extracorporea

A volte dopo circolazione extracorporea ci possono essere trombocitopenie per emodiluizione, per attivazione piastrinica attraverso il circuito, frammentazione piastrinica e anche delle tromboastenie, specialmente post ipotermia (Sood, Current Therapy 2013). Di solito sono autolimitanti in qualche giorno, ma possono necessitare di trasfusioni piastriniche (Sood, Current Therapy 2013).

5. Trombocitopenia del neonato

Le trasfusioni piastriniche (10 mL/Kg aumentano il valore di 70.000/ mL), sono indicate in caso di emorragia o valori < 10.000 /mL (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nel prematuro a rischio di emorragia cerebrale l’indicazione è < 40.000/ mL. Utili i cortisonici, tranne che nelle forme isoimmuni dove non ottengono buoni risultati al contrario delle Immunoglobuline, alle dosi di 1 g/Kg/die per 2-3 gg o finché il numero di piastrine è raddoppiato o è > 50.000 /mL (Sood, Current Therapy 2013).

6. Trombocitopenia da farmaci

È la forma più frequente di trombocitopenia dell’adulto.  Sospensione di ogni farmaco non indispensabile fino al chiarimento della situazione: diuretici tiazidici, sulfamidici, estrogeni, immunosoppressori, chinidina, antiepilettici quali l’acido valproico, procainamide, eparina (vedi cap 10 par 1), sali d’oro, antibiotici, α-metildopa ecc. Si risolve abitualmente in 7-10 gg.  Trombocitopenia da eparina (vedi cap 10 par 1).  Cortisonici, probabilmente non riducono la durata della malattia. In alcuni casi risultano utili le gammaglobuline.  Trasfusioni se necessarie.  L’Interleuchina II umana ricombinante Proleukin f ev 1 mg sembra utile nella piastrinopenia da chemioterapia, ma l’esperienza è limitata. Dosaggio 50 γ/Kg/die (vedi cap 17). 

7. Porpora trombotica trombocitopenica

Va considerata un’emergenza. Può essere spontanea o associata a gravidanza, carcinomi, infezioni, farmaci, chemioterapia, collagenopatie o trapianti, ma nella maggioranza dei casi è idiopatica (George, Current Therapy 2008). La mortalità senza terapia è del 90% entro 3 mesi dall’insorgenza ma con la terapia scende al 10-20% (George, Current Therapy 2008). Non essendo noto il meccanismo fisiopatogenetico si ricorre alla Plasmaferesi che ha notevolmente migliorato

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la prognosi. Il 30-40% presentano recidive, di solito nel primo anno, ma anche dopo 10 anni, e verranno sempre trattate con plasmaferesi ± immunosoppressori.  Terapia di eventuali processi infettivi e/o infiammatori.  Plasmaferesi (cap 52 par 5) quotidiana con plasma fresco (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). È il trattamento di scelta perché è più efficace (80-90% dei casi) del plasma (62%) anche se richiede più tempo (Baker, Current Therapy 2005): 80 mL/Kg per almeno 5 gg o per 3 gg dopo che le piastrine sono > 150.000/mm3 o fino a normalizzazione delle LDH, regressione dei sintomi neurologici, stabilizzazione dell’ematocrito e miglioramento della microangiopatia, riduzione del numero di schistociti nel sangue periferico (Cooling, Current Therapy 2006). Talvolta il paziente richiede trattamento per giorni, settimane o mesi di solito il paziente risponde in 2 sett. I casi dovuti a metastasi neoplastiche o a trapianto di midollo osseo sono spesso refrattari alla plasmaferesi (Cooling, Current Therapy 2006). Plasma. 30 mL/Kg/die. Può essere impiegato se la plasmaferesi non è immediatamente disponibile ma non deve sostituirla, è meno efficace e presenta il rischio di sovraccarico (Baker, Current Therapy 2005). Alcuni Autori per ridurre la sensibilizzazione utilizzano un mix di plasma/ albumina (Cooling, Current Therapy 2006). La precocità del trattamento è fondamentale. Infezioni misconosciute possono essere alla base di una mancata risposta alla plasmaferesi, in questi casi è consigliato un trattamento antibiotico a largo spettro. In caso di recidive croniche si impiegheranno immunosoppressori.  Nei casi refrattari si possono impiegare in associazione i Cortisonici, i folati, gli Immunosoppressori, la Splenectomia, la Ciclosporina, le γ globuline o il Rituximab Mabthera (vedi cap 17) alle dosi di 375 mg/ m2/sett ev per 4 dosi (George, Current Therapy 2008). Controindicate le trasfusioni piastriniche che possono aggravare il quadro (Cooling, Current Therapy 2006). Utili talvolta gli eritrociti per mantenere l’Hb > 10 g/100 mL.  Antiaggreganti piastrinici (vedi cap 10). Hanno un’efficacia non comprovata (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005).

8. Sindrome uremico-emolitica

Caratterizzata da trombocitopenia moderata o severa, anemia emolitica microangiopatica, insufficienza renale e ipertensione. Nei bambini è spesso preceduta da un’infezione virale, negli adulti: a seguito di eclampsia, rigetto di trapianto renale, uso di contraccettivi (Bick, Current Therapy 2003). I cortisonici, gli antiaggreganti e l’Eparina sono abitualmente inefficaci nei bambini, le trasfusioni di piastrine possono essere anche dannose perché il problema in questi pazienti non sono le emorragie ma le trombosi (Sood, Current Therapy 2013). Le trasfusioni di globuli rossi, mantenendo l’emoglobina > 10 g/dL, la plasmaferesi e la dialisi riducono la mortalità al 10%. Gli adulti possono rispondere all’Eparina e agli antiaggreganti in associazione alla dialisi ma la mortalità è del 50%. La Desmopressina a 0,3 γ/Kg ev in 15-30 min riduce il tempo di sanguinamento in 4h nel 50-75% dei pazienti (Sood, Current Therapy 2013).

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9. Trombocitopenie da ridotta produzione midollare non autoimmuni

Casi in cui il midollo osseo è sostituito da metastasi, fibrosi, mieloma multiplo o è colpito da una leucemia, un’anemia aplastica da chemioterapia o terapia radiante o da tossicità alcolica o infezione virale (HIV, morbillo, CMV e varicella). La profilassi è controversa (Bennett, Current Therapy 2006). La terapia si basa su trasfusioni frequenti; ricordare che l’emivita di una piastrina è 10gg, di una sacca di piastrine 5gg e che c’è il rischio di sensibilizzazione con alloanticorpi (Bennett, Current Therapy 2006).

2. TROMBOCITOSI Possono essere primitive o secondarie a malattie mieloproliferative, carcinomi, flogosi, deficit di ferro, collagenopatie, postsplenectomia, emorragie ecc (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). La sopravvivenza media nelle forme primitive è > 15 anni (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il 5% si trasforma in 20 anni in leucemia. Forme secondarie andranno trattate le cause, la terapia sintomatica si baserà sugli antistaminici, salassi e Allopurinolo. Abitualmente non richiedono terapia specifica perché non sono a rischio aumentato. Mantenere i valori delle piastrine < 500.000 / mm3 (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Pazienti con valori più elevati ma asintomatici e senza fattori di rischio cardiovascolare possono essere tenuti sotto osservazione. Indicazioni alla terapia: a) precedente episodio trombotico o emorragico, b) pazienti a rischio elevato perché età > 60 anni o piastrine > 1.500.000/mm3 o coronaropatici (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005).  Antiblastici (vedi cap 17). Preferibile impiegare l’Idrossiurea alle dosi di 15 mg/Kg/die o 0,5-2 g/die. La terapia va sospesa se il numero delle piastrine è < 400.000 o quello dei globuli bianchi < 5.000/mm3. Anagrelide Xagrid alle dosi di 1-2 mg/12h con azione antiaggregante e piastrinopenizzante (vedi cap 50 par 10) (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dimezza il valore iniziale in oltre il 70% dei casi. Effetti collaterali: vasodilatazione con edemi periferici, cefalea, anemia, diarrea e, ad alte dosi, scompenso cardiaco. L’associazione Idrossiurea e Aspirina sarebbe preferibile all’associazione Anagrelide e Aspirina (Harrison, NEJM 353, 33; 2005).  Antiaggreganti (vedi cap 10), tipo Aspirina (150 mg/die) e Dipiridamolo (400 mg/die), hanno un’efficacia dubbia infatti sembrano aumentare le emorragie e non ridurre le trombosi. Eventualmente si potrà ricorrere, ma con estrema cautela, all’Eparina.  α-interferon 2a o 2b (vedi cap 64 par 1) promettente alle dosi di 3 milioni 3 volte/sett. Ha un alto costo e notevoli effetti collaterali. Impiegabile in gravidanza e durante l’età fertile.  Trombocitoaferesi Agisce rapidamente ed è da riservare ai casi con sanguinamenti d’urgenza, allo scopo di ridurre il numero delle piastrine < 1 milione/mm3. L’eccesso di piastrine, infatti, assorbendo il fattore di Von Willebrand, causa la malattia di Von Willebrand acquisita (Kroll, Current Therapy 2009).

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3. TROMBOASTENIE Il numero delle piastrine è normale, a volte persino aumentato (par 2), ma è alterata la loro funzione. Nelle forme congenite, non essendo possibile la correzione del difetto, si ricorrerà alle trasfusioni piastriniche solo su indicazione specifica. Nelle forme secondarie si potrà fare una terapia causale es sospensione di eventuali terapie responsabili. In caso di uremia (vedi cap 54) l’impiego del Crioprecipitato (vedi cap 11) sembra correggere, con meccanismo non chiaro, anche l’anomalia piastrinica. La Desmopressina (vedi cap 68 par 5 e cap 49 par 4) può in alcuni casi ridurre il tempo di sanguinamento. In caso di tromboastenia di Glanzmann con anticorpi GP IIb e IIIa o HLA può essere utile il fattore VIIa (Key, Lancet 370, 439; 2007).

4. EMOFILIA  Per approfondire Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012 « Emofilia A»

(Vedi cap 11). È 4 volte più frequente del tipo B. Un trattamento precoce migliora la qualità della vita e riduce la durata della terapia. Oggi i pazienti che ne sono affetti hanno una sopravvivenza normale. I sanguinamenti minori verranno trattati con Desmopressina e Antifibrinolitici, quelli maggiori con il Fattore VIII e in caso di chirurgie possono essere utili i sigillanti di fibrina (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012). Aspetti Clinici 49.4.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=350 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=351

Il deficit del fattore VIII può essere variabile: lieve se la concentrazione ematica è > 5 U/mL, media tra 1-5 U/mL, grave < 1 U/mL (Warrier, Current Therapy 2005). Il 66% dell’Emofilia A e il 32% della B si presentano in forma grave (Lusher, Current Therapy 2006). Lo scopo della profilassi è ridurre i sanguinamenti spontanei (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012), può essere somministrata a breve o a lungo termine (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012), viene personalizzata sul paziente di volta in volta, anche con l’utilizzo di software dedicati (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012) (Carlsson, Eur J Haematol 51, 247; 1993). Ancora non è chiaro se iniziare prima o dopo i sanguinamenti articolari (Berntorp, Lancet, 379, 1447; 2012).  Evitare l’Aspirina, l’Ibuprofene e i farmaci che alterano l’aggregazione (Wong, Current Therapy 2008).  Sangue o plasma fresco congelato o ancora meglio il fattore VIII.  Fattore VIII. La terapia sarà chiaramente sostitutiva e avrà lo scopo di raggiungere un tasso del fattore compreso fra il 20 e 40% (> 40 U/ mL). Viene somministrato solo su indicazione: emorragie, traumi e profilatticamente in casi selezionati. Oggi non si impiega più il Crioprecipitato (vedi cap 11) ma si ricorre al fattore VIII prodotto con tecnica ricombinante Recombinate (f 250-5001.000 U.I.). È più costoso, ma non presenta il rischio di trasmissione di

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malattie ed è di scelta. Ne esistono vari tipi, quelli di seconda e terza generazione non impiegano come stabilizzatore l’Albumina umana. Trasfondendo 1 U di AHG/Kg il tasso ematico di AHG aumenta mediamente del 2% (Lusher, Current Therapy 2006). Abitualmente vengono somministrate 20 U/Kg nelle forme lievi e 40U/Kg in quelle più gravi (Lusher, Current Therapy 2006). La dose approssimativa di AHG da somministrare può essere ricavata dalla seguente formula: U da somministrare = incremento desiderato metà del peso

del tasso ematico in percentuale

corporeo in chilogrammi

Es paziente di 30 Kg in cui si vuole alzare il tasso di AHG dal 2% al 22%: (22 – 2) × (30 : 2)=300 U dose da somministrare in un’ora. Dopo 12 ore è bene far seguire una dose pari alla metà della dose iniziale.

I dosaggi in caso di terapia profilattica sono 20-40 U/Kg 3 volte/sett (Wong, Current Therapy 2008). L’impiego autonomo da parte del paziente del fattore VIII ai primi sintomi migliora i risultati. L’emivita del fattore VIII è di 8-12h (si riduce se il paziente è febbrile) rispetto alle 12-24h del fattore IX, le 60-80h del fattore XI e oltre un mese del fattore XIII (Wong, Current Therapy 2008).  Desmopressina Minirin (vedi cap 68 par 5 e malattia di Von Willebrand a seguire).  Di qualche aiuto possono essere, in caso di estrazioni dentarie o piccoli traumi, gli antifibrinolitici (vedi cap 11) per os, 3 g di acido ε-aminocaproico un’ora prima seguiti da 4 g/4h per 2-4 gg. Nei casi più impegnati si possono somministrare 60 mg/Kg/6h di acido ε-aminocaproico o 15 mg/Kg/8h di Acido Tranexamico per 5-7 gg (Wong, Current Therapy 2008). Non vanno impiegati in caso di gravi epatopatie, concomitante impiego del fattore IX, ematuria o emorragia in altre sedi che richiedono immediata risoluzione.  In caso di interventi o per lesioni, in particolare a carico delle mucose, possono essere utili anche colle di fibrina, trombina topica e collagene microfibrillare (Wong, Current Therapy 2008) (Berntorp, Lancet 379, 1447;2012).  I contraccettivi orali possono ridurre le menorragie (Wong, Current Therapy 2008).  In caso di sanguinamenti articolari utile il riposo, compressione, elevazione dell’articolazione e ghiaccio (Wong, Current Therapy 2008).  Estrogeni. Possono determinare un aumento delle concentrazioni dei fattori VIII e IX nelle forme di media gravità (non nelle più gravi). Vengono consigliati prima di estrazioni dentarie o interventi chirurgici, ma i risultati sono contrastanti. Di analoga azione sarebbe dotato il Danazolo (vedi cap 86 par 6) alle dosi di 600 mg/die, ma alcuni lo considerano non solo inutile ma anzi dannoso.  Vaccinazioni (vedi cap 18) per epatite A e B.  Terapia genica. Rappresenta una possibilità realistica, promettente

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l’impiego del “gene-transfer” del fattore VIII e IX (Berntorp, Lancet 379, 1447;2012).  Sinoviectomia con tecnica artroscopica in caso di emartri ripetuti e monoarticolari, al fine di evitare l’anchilosi.  Emofilia acquisita. Secondaria a malattie quali il Lupus, artrite reumatoide, neoplasie, malattie infiammatorie dell’intestino. Nel 50% dei casi non è identificabile nessuna causa (Wong, Current Therapy 2008). L’approccio terapeutico è analogo alla forma congenita. Il fattore VII è efficace > 90% dei casi ed è utile in caso di interventi chirurgici. Nei pazienti con inibitori del Fattore VIII e IX (30% delle Emofilie A e 3-5% delle B) (Berntorp, Lancet 379, 1447;2012) possono risultare utili, in caso di sanguinamenti acuti, dosaggi più elevati dei fattori ricombinanti o i concentrati di complesso protrombinico con alti livelli di fattori attivati Feiba (fl 500-1.000 U.I.), sicuri per l’AIDS e con rischio molto basso di epatite. Dosaggi: 50-75 U/Kg, consigliabile associare 5-10 U di eparina per ogni mL infuso (Wong, Current Therapy 2008). Approvato l’impiego del Fattore VIIa ev alle dosi di 90 γ/Kg/2-4h (vedi cap 11), non deve essere somministrato ravvicinato ai concentrati di complesso protrombinico e al complesso protrombinico attivato per rischi di trombosi (Wong, Current Therapy 2008). Può risultare utile anche il fattore VIII di maiale Vueffe f 0,5 mg (non in commercio in Italia) che può non venire bloccato ma presenta il rischio di reazioni allergiche e di aggregazione piastrinica. Dosaggio: 75-150 U/ Kg. L’efficacia varia in rapporto al paziente, sarebbe utile dosare gli anticorpi anti fattore di maiale (Wong, Current Therapy 2008). Con il tempo possono perdere efficacia. Utile, nell’85% dei casi, la tecnica di induzione di tolleranza che consiste in basse dosi quotidiane di fattore VIII da solo o associato a citostatici o gammaglobuline (Bolton-Maggs, Lancet 361, 1801; 2003).

Emofilia «B»

Vedi cap 11. Fino a poco tempo fa venivano impiegati i concentrati del fattore II, IX, X: Protromplex f 500 U. Preparati da un pool di plasma, contengono i fattori della coagulazione K-dipendenti. Presentano, specie ad alte dosi, il rischio di epatite e sono potenzialmente trombogenici per la presenza di proteasi attive dovute alla purificazione. Oggi viene impiegato o il Fattore IX preparato senza proteasi attive e trattato con anticorpi monoclonali Mononine f 500-1.000 UI o il Fattore IX ricombinante Benefix. Dosaggio del Fattore IX U da somministrare = Peso in Kg × incremento desiderato × 1,2

Abitualmente vengono impiegati 30-40 U/Kg per i casi lievi e 60-80 U/Kg per quelli più gravi (Warrier, Current Therapy 2005). Una unità aumenta in media dell’1,5% la concentrazione ematica (Lusher, Current Therapy 2006). I dosaggi in caso di terapia profilattica sono 20-40 U/ Kg 2 volte/sett. Questi prodotti sono meno antigenici. Non associare per via sistemica, per rischio di trombosi acute, acido ε-aminocaproico entro 12h dall’impiego del fattore IX. In caso di inibitori del fattore IX vedi testo relativo in emofilia A.

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Plasma fresco congelato. In ogni sacca da 200 mL ci sono circa 200 U che, teoricamente, aumentano del 5-10% la concentrazione nel paziente. 3-4 sacche sono di solito sufficienti anche nei casi più gravi. La Desmopressina e il Crioprecipitato sono inefficaci (Wong, Current Therapy 2008).

Emofilia «C» o Deficit XI

Vedi cap 11. Rappresenta meno del 5% di tutti i casi di emofilia e viene trattato con plasma fresco e Desmopressina (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

Malattia di Von Willebrand  Per approfondire Mannucci, NEJM 351, 683; 2004 The Med. Letter 1340, 2010

(Vedi cap 11) Rappresenta la più frequente malattia emorragica congenita (0,2-2% della popolazione) anche se è sintomatica solo nello 0,01% dei pazienti (The Med. Letter 1340; 2010). Il fattore di Von Willebrand ha due funzioni: a) promuovere l’adesione piastrinica in caso di danno vasale b) stabilizzare il fattore VIII nel plasma (The Med. Letter 1340; 2010). La prognosi è eccellente. Nei casi lievi è sufficiente evitare l’Aspirina, in quelli lievi e moderati utile (The Med. Letter 1340; 2010) la Desmopressina Minirin (vedi sopra), che:  è di scelta nel tipo 1 (forma più comune, 60-80% dei casi, bassi livelli di fattore normale) libera le scorte del fattore dalle cellule endoteliali,  non è efficace nel tipo 2A nel quale non ci sono scorte endoteliali (caratterizzato da alterata funzione del fattore di Von Willebrand piastrino-dipendente),  è dannosa nel tipo 2B (caratterizzato da un’aumentata funzione del fattore di Von Willebrand piastrino-dipendente) dove può provocare trombosi (Lusher, Current Therapy 2006),  non è utile nel tipo 3 (1-5%) con assenza completa del fattore. Favorisce la liberazione del fattore VIII e del fattore di Von Willebrand dalle cellule endoteliali, che sembrano esserne la sede di produzione. Effetti collaterali: flush (50%), cefalea, nausea, dolori addominali. Controindicazioni: età < 2 aa, epilessia, arteriopatie e ipersensibilità al farmaco (Ryan, Current Therapy 2004). Il suo impiego riduce i sanguinamenti post-operatori in cardiochirurgia, ma sono stati descritti casi di infarto miocardico. Dopo dosi ripetute si può sviluppare tachifilassi. Non sembra avere molta efficacia se non in caso di malattia di Von Willebrand e di emofilia A moderata (Wong, Current Therapy 2008). Non è efficace nei casi gravi con assenza completa del fattore VIII (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). L’efficacia si ha per valori > 5% del fattore VIII (Warrier, Current Therapy 2005). Dosaggio ev: 0,3 γ /Kg in 50-100 mL di soluzione salina da infondere in 30 min (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). La risposta è buona anche in spray (dosaggio: 1 spruzzo pari a 150 γ < 50 Kg e 2 se > 50 Kg). Il fattore di Von Willebrand e il fattore VIII quadruplicano in 30-45 min (ev) e in 90 min (spray) (Mannucci, NEJM 356, 2301; 2007). Ripetibile

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una o due volte al giorno, massimo per 3 gg consecutivi (Wong, Current Therapy 2008). I bambini < 2 anni e gli adulti > 60 sono esposti a un rischio di convulsioni da iponatriemia, ipertensione ed è consigliata la riduzione dell’introduzione di liquidi prima e per 12-24h dopo somministrazione (Wong, Current Therapy 2008). Utile può risultare l’associazione con antifibrinolitici alle dosi di 25 mg/Kg/6-8h per l’acido tranexamico e 75-100 mg/Kg/6h per l’acido ε aminocaproico (Warrier, Current Therapy 2005). Nei casi più gravi (15%) e refrattari si ricorre al plasma fresco (20 mL/Kg) o ai concentrati che sono oggi preferiti ai Crioprecipitati, anche se ricchi di fattore VIII e di Von Willebrand ma non sono sottoposti a inattivazione virale. Alphanate fl ev 250-500-1000 U (Warrier, Current Therapy 2005), dosaggio: 40-50UI /Kg/per una-due volte nei casi lievi e ogni 8-12h per 5-10gg (Wong, Current Therapy 2008). Di solito l’emostasi è soddisfacente quando VWF:RCO (ristocetin cofactor activity) è >6 UI/mL (>60% del normale) (Key, Lancet 370, 439; 2007). Presto sarà disponibile il fattore di Von Willebrand ricombinante (Wong, Current Therapy 2008). Concentrati altamente purificati o ricombinanti di fattore VIII e IX non dovrebbero essere usati per la malattia di Von Willebrand (Wong, Current Therapy 2008). Una terapia profilattica è richiesta più raramente che in caso di Emofilia A o B (Mannucci, NEJM 351, 683; 2004). Altri disordini familiari, come per esempio fattori V+VIII, II+VII+IX+X, possono giovarsi di alti dosaggi di vit K (Wong, Current Therapy 2008). Deficit di fattore VII (severi < 1% di fattore VII), muoiono in età neonatale per emorragie intracraniche, utile il fattore VII ricombinante 20-30 γ/Kg/6-12h. Per altri deficit possono essere utili plasma fresco (es deficit Fattore XIII) e/o Crioprecipitati (es anormalità del fibrinogeno) (vedi cap 11).

5. TROMBOFILIE Sono rappresentate da stati ipercoagulativi che possono essere reversibili o no (Aburahma, Current Therapy 2006). Possono infatti essere secondarie a condizioni concomitanti quali la presenza di neoplasie, l’utilizzo di farmaci come i contraccettivi orali o stati fisiologici quali la gravidanza o il post-partum. Questi concetti sono importanti perché la suscettibilità alla trombofilia non implica in maniera assoluta una prevenzione primaria o secondaria. La terapia andrà somministrata in presenza di altri fattori di rischio o in caso di trombosi ricorrenti (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). Fase acuta In caso di primo episodio di tromboembolia venosa, si somministra Eparina frazionata ev o Eparina a basso peso molecolare, Fondaparinux o Rivaroxaban per un periodo di 6 sett/3 mesi (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). Profilassi secondaria Può essere raccomandata dopo il trattamento in acuto, in caso di pazienti

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ad alto rischio tromboembolico con rischio accettabile di sanguinamento. Il prolungamento della profilassi a tempo indefinito è inappropriato. Di solito, non raccomandata dopo un primo evento tromboembolico se in presenza di trombofilia reversibile, mentre è raccomandata in presenza di tromboembolia venosa ricorrente o idiopatica, in condizioni di pericolo di vita o in presenza di altri fattori di rischio (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014).

1) Stati ipercoagulativi irreversibili

 mutazione del fattore V di Leiden  emoglobinuria parossistica notturna (il più frequente)  mutazioni protrombiniche  deficit di antitrombina III  sindrome da anticorpi antifosfolipidi  iperomocisteinemia e omocistinuria  eccesso del fattore XI e dell’VIII  sindrome nefrosica  disfibrinogenemia  malattie infiammatorie croniche tipo  carcinomi colite ulcerosa  deficit di proteine C o S

2) Stati ipercoagulativi reversibili

 fumo  allettamento prolungato  trattamenti ormonali tipo contrac-  trombocitopenia immunomediata

cettivi o gravidanza indotta da Eparina  deplezione di proteina C da dicumarolici

 interventi chirurgici

Deficit di Antitrombina III. È una malattia autosomica caratterizzata da trombosi venose ma anche arteriose. Terapia acuta in caso di trombosi: Antitrombina III (Kybernin f 500-1.000 U) ed Eparina. In gravidanza è utile una profilassi eparinica per le flebotrombosi. Dopo un episodio trombotico è consigliata una terapia anticoagulante dicumarolica per tutta la vita (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). I pazienti asintomatici non richiedono terapia.  Deficit di Proteina C. La proteina C è vitamina K-dipendente e agisce sui fattori V e VIII e sulla fibrinolisi (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Viene trattata con dicumarolici. Sono disponibili anche concentrati di proteina C.  Necrosi cutanea indotta da dicumarolici vedi cap 10 par 3  Mutazione del Fattore V di Leiden lo rende resistente alla proteina C  Emoglobinuria parossistica notturna. Oltre a marcate e parossistiche anemie intravascolari, che, in contrasto con il nome, non avvengono di notte, presenta anche trombosi diffuse di solito venose e con localizzazioni inusuali. La trombosi è la principale causa di morte (The Med. Letter 1270; 2007). Utili gli anticoagulanti, ferro, terapia di supporto per le crisi, trasfusioni, acido folico, antidolorifici; cortisonici utili nelle prime 24-72h dalla crisi (The Med. Letter 1270; 2007). Eculizumab Soliris 600 mg/sett ev, dopo 1 mese 900 mg/14gg indefinitamente, anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che si lega al C5 del complemento bloccandone la cascata (Parker, Lancet 373, 759; 2009). Effetti collaterali: facilita le infezioni da microrganismi capsulati, rischio di grave emolisi alla sospensione del farmaco (The Med. Letter 1270; 

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2007). Consigliata la vaccinazione per il Meningococco. Il trapianto di cellule staminali allogeniche può portare a guarigione, ma è associato a morbilità e mortalità significative (The Med. Letter 1270; 2007).  Iperomocisteinemia e Omocistinuria (vedi cap 72). (Valori normali a digiuno sono < 10 µmol/L) Valori > 18,5 µmol/L rappresentano un fattore di rischio vascolare (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2006). Risponde alla terapia con folati (0,5-1 mg/die) che ne riducono la concentrazione ematica del 25% e in associazione alla Vit B12 del 32% (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). L’apporto ideale di Folati è 400 mg/die e si ritrovano nella frutta, vegetali a foglia verde, legumi e frumento intero. Impiegabile anche la Vit B6 o Piridossina. La Trimetilglicina Somatyl è un donatore di metili e interviene nella trasformazione dell’omocisteina in metionina (vedi cap 72). Nei casi che non rispondono alla terapia è consigliata una dieta povera di metionina e supplementi di cisteina. In caso di trombosi ricorrere ai dicumarolici. 

Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

 Per approfondire Cohen, BMJ 340, 2541; 2010 Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010

È l’anomalia acquisita delle proteine del sangue, associata a trombofilia, più comune. Riscontrabile in pazienti affetti da Lupus o altre collagenopatie, infezioni. Talvolta si ha risoluzione spontanea o con terapia immunosoppressiva (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). Un trattamento dicumarolico moderato (INR tra 2 e 3) ha un’efficacia analoga a trattamenti più intensi ed è di prima scelta (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010) ± Aspirina (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010). Durante la gravidanza sostituzione del Warfarin con un’Eparina a basso peso molecolare ± Aspirina (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010) (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010), anche se non tutti concordano (Branch NEJM 363, 1740; 2010). In caso di sindrome antifosfolipidi ostetrica o nei portatori asintomatici di anticorpi antifosfolipidi o con LES o positivi alla anticardiolipina consigliata in casi selezionati, Aspirina± Idrossiclorochina (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010). Sconsigliate le immunoglobuline, specialmente in gravidanza (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010). Durante l’allattamento sia il Warfarin che le Eparine sono sicure (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010). In caso di trombosi cardiache ripetute Aspirina + Clopidogrel ± stent. In caso di recidive durante la terapia con Warfarin aumentare il range dell’INR (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010) 3-4 o aggiungere Aspirina o usare eparine a basso peso molecolare (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010). Gli immunosoppressori e la Ciclofosfamide in particolare aumentano la mortalità (D’Cruz, Lancet 369, 587; 2007). In caso di ipertensione polmonare sono promettenti il Sildenafil e il Bosentan così come gli analoghi delle prostacicline (D’Cruz, Lancet 369, 587; 2007). Sotto studio i nuovi anticoagulanti antifattore Xa e IIa così come il Rituxumab e le statine (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010).

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6. AGRANULOCITOSI E NEUTROPENIA Se i neutrofili sono < 1.500/mm3 si parla di neutropenia, se < 200 di agranulocitosi (Freedman, Current Therapy 2008). Può essere isolata o associata ad altre mielopatie. La terapia dipende dalla gravità del quadro, dalla causa e da eventuali infezioni associate. 3  > 1000/mm o lieve in adulti apparentemente sani con neutropenia isolata: sospendere eventuali sostanze tossiche e osservazione. 3 3  < 1000/mm e > 500/mm o moderata con infezioni ricorrenti forse utile una terapia profilattica con Cotrimoxazolo 3 a  < 500/mm o grave Cefalosporine di 3 generazione specie se c’è febbre associata. In caso di neutropenia autoimmune nei primi 3 anni non è richiesta terapia, se non in caso di infezione, perché di solito è autolimitante, anche se ci possono volere mesi o anni (Freedman, Current Therapy 2008).  Terapia causale. Sospendere eventuali farmaci responsabili, (Propiltiouracile, Fenilbutazone, Noramidopirina, Fenitoina, Carbamazepina, Clorpramazina, Clopramide, antineoplastici ecc), metalli, radiazioni, trattare infezioni, malnutrizioni ecc. Isolare il paziente, anche se ha un valore limitato perché spesso i germi responsabili delle infezioni sono dello stesso paziente. Molti casi post-infettivi virali si risolvono spontaneamente in 4-8 settimane, nei casi che non si risolvono sono richiesti screening più approfonditi.  Terapia sostitutiva. L’impiego di granulociti non è indicato in profilassi, è controverso negli infetti (rivedere il cap 48 par 5) e non ci sono studi che ne hanno confermato l’efficacia. È da riservare ai casi refrattari.  Terapia antibiotica. Importanti le norme igieniche e l’igiene orale per evitare infezioni. In caso di ulcere orali possono essere utili lavaggi con soluzioni al 2% di Lidocaina e Difenidramina (Freedman, Current Therapy 2008). In caso di neutropenia in corso di chemioterapia, nei pazienti adulti con conta neutrofica < 500 mm3, eseguire profilassi con fluorochinolonici (Philips, BMJ 345, e5368; 2012). Una febbre > 38,5° e una conta > 500/mm3 deve essere considerata un’emergenza medica e deve essere iniziata subito una terapia antibiotica empirica dopo aver preso campioni ematici e urinari (Freedman, Current Therapy 2008). Piperacillina 2-4 g/8h ev (bambini 80 mg/Kg/8h) e Tobramicina 150mg /8h (bambini 2,5 mg/Kg/8h ev) in alternativa Ciprofloxacina 400 mg/12h (bambini 10 mg/Kg/12h) e Clindamicina 600 mg/8h (bambini 10 mg/Kg/8h), Gentamicina ev 6-10 mg/Kg/die (bambini 1-2 mg/Kg/8h) (Freedman, Current Therapy 2008). In caso di shock settico Tobramicina 150 mg/8h ev + Meropenem 1 g/8h ev (bambini 20 mg/Kg/8h) + Vancomicina 1 g/6h ev (Bambini 15 mg/Kg/6h). Spesso la febbre scompare entro 72h. Sette giorni dopo che la febbre è scomparsa e i leucociti sono > 500/mm3 si potranno sospendere gli antibiotici, se < 500mm3 si possono interrompere dopo 48h (Freedman, Current Therapy 2008). Se la febbre dura più di 5-7 gg e non vengono isolati germi è opportuno

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associare Amfotericina o meglio Caspofungina o Voriconazolo (The Med. Letter-TG 10,11; 2012) (vedi cap 60 par 2).  Fattori stimolanti. Rappresentano uno dei maggiori progressi degli ultimi anni. Vengono riservati ai casi più gravi o recidivanti. Non hanno effetto sugli eritrociti e sulle piastrine. Sono costosi, ma riducono le infezioni, accorciano i tempi di malattia anche se non è ancora stata dimostrata né un’utilità nella neutropenia afebbrile da chemioterapia né nella sopravvivenza. L’effetto dura finché viene continuata la terapia. Gli effetti collaterali sono di solito lievi. Tossicità acuta: ipotensione (rara), ipossia, cefalea, diarrea, dolori ossei. Tossicità ritardata: trombocitopenie, splenomegalia, versamenti pleurici e pericardici da ritenzione idrica, epato e nefrotossicità, alopecia, osteoporosi, vasculiti e rischio di degenerazione neoplastica per terapie croniche (5-7%). Tab. 49.6.1

Confronto fra i vari fattori stimolanti

Nome Dosaggio commerciale Filgrastim Pegfilgrastim Lenograstim

Granulokine 5 γ/Kg/die Neulasta 6 mg/ciclo Myelostim 150 γ/Kg/die

Durata 14 gg 28 gg

Filgrastim o GCSF (Granulocyte - Colony - Stimulating Factor) Granulokine f 300 γ u osp ev o sc, fattore umano prodotto con la tecnica del DNA ricombinante che stimola i neutrofili. Se ev va diluito almeno 5 γ/mL e protetto dall’assorbimento da parte dei deflussori di plastica aggiungendo dell’Albumina alla soluzione. Dosaggio: 5 γ/Kg/ die sc (preferibile) o ev in 30 min per 14 gg o finché i neutrofili sono > 1.000-5000/mm3 (Freedman, Current Therapy 2008) per poi ridurlo in base alla risposta. Il dosaggio è aumentabile nei casi refrattari fino a 120 γ/Kg/die (Freedman, Current Therapy 2008). La prima dose non deve essere somministrata prima di 24h dal termine della chemioterapia. Risponde >95% dei pazienti con forme congenite, cicliche e idiopatiche, dove è considerato di prima scelta (Freedman, Current Therapy 2008).  Pegfilgrastim ricombinante Neulasta f sc 6 mg. La pegilazione ne ritarda la clearance renale e ne prolunga l’emivita da 3,5h a 15-80h. Dose unica, 6 mg SC per ciascun ciclo di chemioterapia, abitualmente ogni 3 settimane (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005) 24h dopo la chemioterapia (Freedman, Current Therapy 2008). Efficacia equivalente a 11 dosi di Filgrastim, sembra destinato a sostituirlo (The Med. Letter 1130; 2002).  Lenograstin Myelostim f 263 γ analogo ai precedenti. Dosaggio: 150 γ/Kg/die ev in 30 min o sc quotidianamente per 28 gg o fino al raggiungimento dell’obbiettivo.  Sargramostim o Molgramostim o GMCSF (Granulocyte-MacrofagiCSF) somministrabile sc o ev. Oltre i neutrofili, stimola anche gli eosinofili e i monociti. Dosaggio: 250 g /m2/die ev in 2h. Data la sua risposta poco prevedibile è di seconda scelta e viene riservata ai casi refrattari (Freedman, Current Therapy 2008). 

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49. Miscellanea ematologica

 Sotto

studio altri fattori stimolanti l’ematopoiesi tipo le Interleuchine. Dosaggio: 3-15 γ/Kg/die per 14 gg.  Cortisonici (vedi cap 13). Solo in casi selezionati, tipo Sindrome di Felty, alle dosi di 1-2 mg/Kg/die, da sospendere se dopo 3 settimane non c’è stata risposta. Possono essere più dannosi che utili (Newburger, Current Therapy 2006).  Splenectomia. Molto impiegata nella Sindrome di Felty con elevato titolo di anticorpi antineutrofili. Raramente impiegata nei casi idiopatici o secondari a Lupus (che è preferibile trattare con cortisonici). Spesso si ha solo un aumento transitorio.  Miscellanea. Da riservare a casi selezionati. Il Litio ad esempio (600 mg

3 volte/die) determina, in certi casi trattati con citostatici, un modesto aumento dei neutrofili. La Plasmaferesi può avere risultati ottimi ma transitori. Le Immunoglobuline alle dosi di 2 g/Kg in dose unica o in 3-4 gg possono avere un effetto positivo ma transitorio nelle forme autoimmunitarie. Il trapianto di midollo, timectomia, gli antitimociti e le globuline antilinfociti possono essere utili in caso di aplasie midollari (vedi cap 48 par 5). In caso di sindrome di Felty oltre alla terapia antireumatica può essere utile la splenectomia, immunosoppressione, plasmaferesi, immunoglobuline ev e citochine (Freedman, Current Therapy 2008).

7. PORFIRIE  Per approfondire Knauppinen, Lancet 365, 241; 2005 Puy, Lancet 375, 924; 2010

Gruppo di disordini metabolici per alterata funzione di uno dei 7 enzimi coinvolti nella biosintesi dell’Eme (Bonkovsky, Current Therapy 2010). È caratterizzato da 2 sintomi principali: fotosensibilità e disturbi neuroviscerali (Puy, Lancet 375, 924; 2010 ). La forma acuta intermittente rappresenta i 2/3 dei casi e la variegata 1/3, le altre forme sono molto rare (Bonkovsky, Current Therapy 2010).

a) Crisi o attacco acuto

Abitualmente dura diversi giorni, la ripresa è di solito completa ma può impiegare molto tempo, fino a 1 anno nelle forme gravi. La terapia è la stessa nelle 4 forme: acuta intermittente, da deficit di ALA-deidratasi, variegata e coproporfiria ereditaria. La maggior parte delle porfirie epatiche acute richiedono ricovero in ospedale (Puy, Lancet 375, 924; 2010). La forma acuta intermittente e quella da deficit di ALA-deidratasi provocano solo crisi, l’eritropoietica congenita, la cutanea tarda e la protoporfiria interessano solo la cute mentre la variegata e la coproporfiria ereditaria possono determinare entrambe anche se il solo interessamento cutaneo si ha nel 60% dei casi (Pierach, Current Therapy 2007). 1. Rimozione delle cause scatenanti Quali stress, infezioni, fattori endocrini, farmaci (barbiturici, CAF, Clorochina, Clordiazepossido, Diazepam, α-metil-dopa, Pentazocina, estrogeni ma non sotto forma di patch, ecc), eccesso di alcool e digiuno (Bonkovsky, Current Therapy 2010).

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2. Terapia sintomatica Controllo dell’equilibrio idroelettrolitico (vedi cap 22), in particolare del Calcio, Magnesio e Sodio. In alcuni pazienti (40%) aumenta l’ormone antidiuretico con iponatriemia spiccata. Nei casi moderati 2 L di fisiologica con 5-10% di destrosio o glucosio (> 200 g/die). Analgesici in caso di dolori addominali o muscolari (vedi cap 1): Meperidina o Morfina ma anche Paracetamolo e Aspirina nei casi più lievi (Bonkovsky, Current Therapy 2010) (Puy, Lancet 375, 924; 2010). In caso di vomito si ricorrerà all’alimentazione parenterale, reidratazione e a farmaci antiemetici (vedi sotto) (vedi capp 24 e 47 par 2). Riposo in una stanza tranquilla. Utile la Clorpromazina Largactil (vedi cap 15) 25-50 mg/6h im o per os come tranquillante, antiemetico e analgesico (Bonkovsky, Current Therapy 2010) (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Se il paziente è tachicardico o iperteso utili i β bloccanti che hanno anche una lieve azione di blocco dell’aminolevulinico sintetasi (Bonkovsky, Current Therapy 2010) (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Disturbi del SNC sono presenti nel 20-30% dei casi: ansia, depressione, confusione mentale, allucinazioni, dolori e debolezza muscolare fino alla necessità di assistenza respiratoria e intubazione. Neuropatie periferiche che non rispondono alla terapia con eme o zuccheri, che vanno quindi prevenute con un precoce trattamento. In caso di iponatremia marcata o di convulsioni terapia antiepilettica (vedi cap 76). Il Fenobarbital, il Primidone, la Fenitoina e la Carbamazepina aumentano l’utilizzazione cellulare dell’eme e sono controindicati (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Utili il Gabapentin e il Vigabatrin, perché non aumentano i livelli di porfirine, e il solfato di magnesio (Bonkovsky, Current Therapy 2010). 3. Terapia specifica  carboidrati, in soluzione al 10% ev almeno 300 g/die (ma non >600 g/die), che bloccherebbero l’aminolevulinico-sintetasi e quindi la sintesi del porfirinogeno e dell’acido δ aminolevulinico, interrompendo la maggior parte degli attacchi (Bonkovsky, Current Therapy 2010).  Eme-arginato Normosang f 25 mg. Determina una diminuzione dell’acido δ aminolevulinico. È più efficace delle soluzioni di carboidrati, agisce in tutti i casi ed è di prima scelta negli attacchi acuti (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Più stabile del emeidrossido Panhematin (non in commercio in Italia) e con minori effetti collaterali, in particolare non provoca disturbi della coagulazione e flebiti (Pimstone, Current Therapy 2005). Da alcuni è consigliato in associazione precoce (Pierach, Current Therapy 2007) alla dieta iperglicidica, senza aspettare 48h, ma va impiegato solo da personale esperto. Effetti collaterali: febbre e tromboflebiti. Per ridurre il rischio di flebiti è consigliabile cambiare vena ogni giorno, o impiegare un catetere centrale o associare a una quantità equimolecolare di Albumina (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Dose 3-5 mg/Kg/die

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diluiti in 100 mL di fisiologica da somministrare in 20 min per 4-5 gg eventualmente ripetibili (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Può determinare un netto miglioramento fino alla risoluzione, che di solito si verifica in 3-5 gg. Tab. 49.7.1

Classificazione delle porfirie umane

1) Porfirie epatiche (Porfirina eritrocitaria libera normale)  Da deficit di porfobilinogeno-sintetasi*  Porfiria acuta intermittente*  Coproporfiria ereditaria*  Porfiria con deficit di ALA-Deidrasi*  Porfiria variegata*  Porfiria cutanea tarda**

2) Porfirie eritropoietiche (Porfirina eritrocitaria libera aumentata)  Congenita**  Protoporfirie**  Porfirie epato-eritropoietiche**

* Porfirie acute / ** Porfirie croniche

b) Terapia cronica

Il trattamento cronico consiste nel prevenire gli attacchi. Evitare alcool e farmaci non sicuri, in particolare quelli che inducono il citocromo P450 e aumentano il turn over epatico dell’eme, come pure prodotti erboristici, diete a basso introito calorico, lunghi periodi di digiuno (Puy, Lancet 375, 924; 2010). In alcune pazienti si manifestano poco prima dei cicli, in questi casi è consigliabile iniziare una dieta iperglicidica 7-14 gg prima o anticoncezionali estroprogestinici o gli analoghi Gn-RH (vedi cap 86 par 6) ma con rischi di osteoporosi per terapie oltre 3-6 mesi (Bonkovsky, Current Therapy 2010). In alcuni casi viene impiegato l’eme per 1-2 gg a metà del ciclo mestruale, una somministrazione cronica di eme presenta il rischio di Emosiderosi (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Si potrà ricorrere alla splenectomia per ridurre il grado di emolisi (non tutti concordano sulla sua utilità). La gravidanza non è controindicata, anzi molte pazienti migliorano fino alla fase postpuerperale dove ci può essere un peggioramento. Il rischio di trasmissione della malattia è del 50%, ma solo il 10-20% di questi sarà sintomatico.

Porfirie cutanee

Proteggere la cute dal sole e dai traumi (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Di solito i tipici protettori solari sono inefficaci, meglio gli agenti riflettenti allo zinco e titanio (Pierach, Current Therapy 2007). Trattare eventuali infezioni. Evitare l’impiego di alcool e farmaci tossici (vedi sopra). Utili per ridurre i sintomi colestiramina e carbone orale attivato (Bonkovsky, Current Therapy 2010). 1) Porfiria cutanea tarda è la forma più frequente. Fattori predisponenti: alcool, epatiti, terapie estrogeniche, terapie vitaminiche arricchite con ferro (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Il trattamento di scelta, quasi sempre efficace, consiste nella riduzione del ferro tramite Salassi, anche quando i livelli di ferritina non sono elevati (Puy, Lancet 375, 924; 2010) (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Occorre mantenere l’Hb attorno a 11 g/100 mL, 250-500 mL ogni settimana per 1-2 mesi e poi ogni mese per 3-6 mesi o finché la satura-

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49. Miscellanea ematologica

zione della transferrina è < 16% o la Ferritina è ai valori bassi della norma. Le remissioni possono durare anche anni. I risultati sono positivi nell’80% dei casi e possono essere ancora migliori associando la Deferoxamina Desferal (vedi cap 48 par 6). Se questa terapia non sortisse effetto o fosse controindicata (es anziani, cardiopatici, pneumopatici o anemia) si potrà impiegare l’Idrossiclorochina Plaquenil (vedi cap 74 par 1) 125 mg 2 volte/sett per 3-6 mesi che sembra legarsi alle porfirine ed essere eliminata a livello renale (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Dosi più elevate possono arrecare disturbi per eccessiva mobilizzazione di porfirine dal fegato. L’efficacia è simile alle precedenti terapie (Knauppinen, Lancet 365, 241; 2005). Utile alcalinizzare le urine. Questi pazienti hanno un’incidenza elevata di carcinoma epatocellulare e vanno controllati 2 volte/ anno tramite ecografia e misurazione dell’α fetoproteina (Bonkovsky, Current Therapy 2010). In caso di insufficienza renale terminale utile l’eritropoietina che riduce il ferro disponibile incorporandolo nell’emoglobina (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Tab. 49.7.2

Tipo di porfirie (Knauppinen, Lancet 365, 2412; 2005) Enzima deficitario

Porfiria

Sintomi

Terapia

Succinil CO-A + Glicina

↓

Ac. δ Amino levulinico

↓

Porfobilinogeno

ALA-Sintetasi

––––

ALA-Deidratasi

Plumboporfiria

Neurolog.

Glucosio + emetina

PGB Deaminasi

P. Acuta intermittente

Neurolog.

Glucosio + emetina

UROIII Sintetasi

P. Eritroproietica

Cutanei

Evitare sole

↓

Uroporfobilinogeno I

↓

Uroporfobilinogeno II

↓

Coproporfobilinogeno

↓

Protoporfirinogeno

↓

Protoporfirina IX + Eme

↓ Eme

congenita

Morbo di Günther P. Cutanea URO-Decarbossilasi Cutanei tarda

Salassi Clorochina

COPRO-Ossidasi

Coproporfiria ereditaria

Cutanei e neurolog.

Glucosio + emetina

PROTO-Ossidasi

P. Variegata

Cutanei e neurolog.

Glucosio + emetina

FERRO-Chelatasi

Protoporfiria eritropoietica

Cutanei

Evitare sole + β-carotene

2) Porfiria eritropoietica congenita o Morbo di Günther (descritti finora circa 100 casi in tutto il mondo). Alcuni propongono ipertrasfusioni che riducono l’emolisi, altri il trapianto di midollo e di fegato che, anche se non correggono

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49. Miscellanea ematologica

la malattia, possono salvare la vita. La splenectomia ottiene risultati incostanti. Utilizzabile il carbone attivo 30-60 g/6h (Bonkovsky, Current Therapy 2010). La vitamina A aumenta la tolleranza alla luce solare. 3) Protoporfiria eritropoietica. Impiegare β carotene, iniziando con 30-60 mg, aumentabili fino a 400 mg/die, puntando a livelli plasmatici di 600-800 γ/dL, che aumentano la tolleranza alla luce solare. Gli effetti sono visibili dopo 2-3 mesi ed è efficace in oltre l’80% dei casi. Può risultare utile il trapianto di midollo, apparentemente curativo, ma troppo pericoloso per i casi non complicati. La Splenectomia non è utile. In caso di coinvolgimento epatico non si sono dimostrati utili l’ematina, la colestiramina o i solubilizzanti biliari ma solo il trapianto di fegato (Bonkovsky, Current Therapy 2010).

8. EMOCROMATOSI

 Per approfondire Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011

Prevenzione: testare in figli e fratelli la saturazione della trasferrina e i valori della ferritina; ricercare, attraverso i test genetici, la mutazione H63D e C282Y del gene HFE responsabile, se in omozigosi, del 90% dei casi (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). Nei pazienti asintomatici ma con saturazione della Transferrina > 45% è richiesto un approfondimento diagnostico. La biopsia epatica è indicata nei casi dubbi o con valori di Ferritina > 1.000 ng/mL per il rischio di cirrosi (Adams, Current Therapy 2006). Aumenta il rischio di infezioni rare tipo la Yersinia.

Aspetti Clinici 49.8.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=352

Utile l’indice del Ferro epatico che si ottiene dividendo la concentrazione in µmol/g di peso secco per l’età in anni. Abitualmente il valore in caso di Emocromatosi è > 1,9 mentre nei casi di accumulo da altra causa è < 1,9 (Tung, Current Therapy 2004).  Terapia causale è possibile solo nelle forme secondarie.  Salassi. Sono sicuri, efficaci ed economici. Sono di scelta per la rimozione del ferro e la prevenzione dei danni epatici, miocardici e pancreatici (eccetto quando l’anemia o l’ipoproteinemia li controindicano) in tutti i pazienti con aumento della saturazione della transferrina e della concentrazione della ferritina sierica > 300 mg/mL nell’uomo e > 200 mg/mL nella donna (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). Si inizia con 500 mL 1 volta/sett finché si ottiene un’eritropoiesi ferro-limitata, con valori di Hb < 13 g/dL nell’uomo e < 11 g/dL nella donna, bassi valori della saturazione della transferrina < 30% e di ferritina < 50 µg/L (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011), poi i salassi potranno essere distanziati fino a 1 ogni 3-4 mesi. Ogni salasso di 500 mL contiene circa 250 mg di ferro

49. Miscellanea ematologica

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perché 1 mL di globuli rossi contiene 1 mg di ferro (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). Abitualmente la Ferritina scende di 1γ/L per ogni 3-4 mg di bilancio negativo del ferro. I valori della saturazione della transferrina, in molti casi, rimangono elevati anche se è stato rimosso l’eccesso di ferro mentre la Ferritina si normalizza (Hershko, Current Therapy 2005). Quando l’Hb scende e si stabilizza a 10 g/dL per un mese senza salassi l’eccesso di ferro è probabilmente corretto. A volte può richiedere 2-3 anni. È utile iniziare i salassi prima che inizino i sintomi per prevenire i danni che sono irreversibili e che solo la terapia può arrestare. Se l’eccesso di ferro viene completamente rimosso la spettanza di vita è normale. Molti pazienti sintomatici hanno oltre 20 g di ferro e richiedono ripetuti salassi (30-130 nell’uomo e 10-50 nella donna). Utile associare 1 mg/die di acido folico. In alcuni centri viene eseguita l’Eritrocitoaferesi, che consiste nel prelievo di eritrociti e reinfusione del plasma, con effetti collaterali minori e rimozione doppia della quantità di ferro (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011).  La dieta ha solo scarso valore, evitare alcool, cibi ricchi di ferro e vit C che aumenta l’assorbimento del ferro (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011)  Gli agenti chelanti (vedi cap 45 par 1, cap 48 par 6) hanno un ruolo limitato e sono indicati solo quando i salassi sono controindicati, come nei cardiopatici, se c’è associata anemia o in quelli con accessi difficili (Bokhoven, BMJ 342, 7251; 2011). Dosaggio 20-50 mg/Kg (Adams, Current Therapy 2006). La Deferoxamina va infusa per 10-12h per 5 gg/ sett per 2-3 anni nei casi conclamati e per 6-12 mesi nei casi asintomatici. Sotto studio il Deferasirox (vedi cap 48 par 6).  Terapia di un eventuale scompenso cardiaco, diabete, artrite, cirrosi (vedi relativi capitoli). Dei pazienti non trattati 1/3 muore per scompenso cardiaco, 1/3 per coma o carcinoma epatico ed 1/4 per polmonite o ematemesi. I sintomi dello scompenso cardiaco e quelli aspecifici, come faticabilità, malessere, dolori al quadrante addominale superiore destro, epatomegalia, di solito migliorano con i salassi mentre l’artrite e le endocrinopatie (diabete, impotenza, amenorrea e ipogonadismo) solo nel 20% dei casi. Il Diabete è presente nel 70% dei pazienti cirrotici e solo nel 10% dei non cirrotici. Il rischio di carcinoma epatocellulare è, in questi casi, 200 volte superiore e non si riduce con il trattamento. Vi può essere indicazione al trapianto epatico. Il fegato trapiantato tende a non riaccumulare ferro se il donatore è HFE normale (Powell, Current Therapy 2008).

MIELOLINFOPATIE NEOPLASTICHE

Mi limiterò a riportare i farmaci principalmente usati e un esempio di trattamento, rimandando per il resto a trattati specifici. I farmaci antiblastici sono trattati al cap 17. In caso di Mielolinfopatie acute è di grande importanza la precocità della diagnosi e del trattamento che va iniziato appena possibile, dopo aver corretto le varie anormalità soprattutto biochimiche ed emostatiche. Terapia di sostegno: trasfusioni con emoderivati filtrati per i globuli bianchi per ridurre la sensibilizzazione allogenica che può causare refrattarietà alle trasfusioni di piastrine e compromettere un eventuale trapianto di cellule staminali. Emazie irradiate (vedi cap 91 par13) per prevenire la GVHD e l’esposizione al citomegalovirus (O’Brien, Current Therapy 2008). Eritropoietina e GCSF di solito non vengono somministrate per il rischio di stimolare i cloni maligni (O’Brien, Current Therapy 2008). Eparina, plasma fresco o crioprecipitati in caso di coagulopatie. Profilassi e terapia precoce delle infezioni appena la temperatura è > 38°. Utili gli antibiotici, antivirali e antifungini, da evitare gli antibiotici batteriostatici perché sono inefficaci in pazienti granulocitopenici e possono antagonizzare con quelli battericidi (Grunwald, Current Therapy 2007). Controllo dell’equilibrio acido-base, elettrolitico e della funzionalità renale. In caso di iperleucocitosi (>80.000 blasti/mL) indicata una leucoferesi in emergenza e inizio rapido della chemioterapia per evitare leucocitosi polmonare e cerebrale che può essere fatale, idratazione, citoriduzione con idrossiurea e prevenzione della sindrome da lisi tumorale (vedi cap 17 par 3) (O’Brien, Current Therapy 2008).

1. LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA  Per approfondire Pui, Lancet 371, 1030; 2008 Mitchell, BMJ 338, 2285;

2009 Secondo la classificazione FAB (gruppo Franco-Americo-Britannico) si distinguono: L1 30%, L2 60%, L3 10%.

Nei bambini la variante più frequente è la prima che è caratterizzata da una migliore prognosi. La Leucemia rappresenta il 30-35% dei tumori nei bambini <15 anni (è il cancro più diffuso in questa fascia di età), per l’80% è rappresentata dalla forma linfatica (O’Brien, Current Therapy 2008). Ad eccezione dei pazienti con la forma a cellule B mature trattati con chemioterapia intensa per brevi periodi (alte dosi di Metotrexato, Citarabina e Ciclofosfamide), la terapia si basa su una fase di induzione-remissione, una di consolidamento e una di mantenimento (Pui, Lancet 371, 1030; 2008). Le vaccinazioni andrebbero postposte a 6 mesi dopo la terapia (Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009). Induzione (4-6 sett). Lo scopo è eliminare il 99% delle cellule leucemiche per ripristinare poi una normale emopoiesi (Pui, Lancet 371, 1030; 2008). Vincristina 1,5 mg/m2/sett ev + Prednisone 40 mg/m2/die per 4 settimane per os (alcuni preferiscono il Desametasone che otterrebbe migliori risultati a livello

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50. Mielolinfopatie neoplastiche

del SNC)+ L Asparaginasi 6.000 U/m2 im nei giorni 3-5-7-10-12-14-17-19-21 + Metotrexato (6 mg < 1 anno, 8 mg tra 1 e 2 anni; 10 mg tra 2 e 3 anni; 12 mg > 3 anni) intratecale nei giorni 1 e 14. Negli adulti e nei casi meno favorevoli, ai primi 3 farmaci si può associare la Daunorubicina 45 mg/m2/die per 3 gg (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei casi più a rischio può essere associata la Ciclofosfamide o altri farmaci. Provoca remissione nel 95% dei bambini a basso rischio e nell’80% dei pazienti ad alto rischio. Alcuni iniziano con 6 agenti più la terapia intratecale. Consolidamento (6 mesi). Lo scopo è eradicare le cellule farmacoresistenti residue per ridurre le recidive. Prednisone da sospendere in 14 gg + 6-mercaptopurina 75 mg/m2 per os nei giorni 0 e 28 + Metotrexato alle dosi soprariportate nei giorni 0-7-14 e 21. Utilizzabili anche Citarabina, 6 Tioguanina, Vincristina e Asparaginasi (O’Brien, Current Therapy 2008). Mantenimento (2 aa per le femmine e 3 aa per i maschi che hanno prognosi peggiore) (Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009). Si basa su 6 Mercaptopurina giornaliera + Metotrexato settimanale + Vincristina mensile + Desametasone per 5 gg (O’Brien, Current Therapy 2008). La terapia post-remissione è più problematica nell’adulto che nel bambino. Nelle recidive a distanza si impiegano gli stessi farmaci con remissioni nel 50% dei casi. Nelle recidive precoci o in caso di non risposta si ricorre a farmaci tipo Citarabina, Mitoxantrone, Amsacrina con risposta nel 30-40% dei casi. Risultati La remissione completa si ottiene nel 98% dei bambini e nell’85% degli adulti. Sopravvivenza libera da recidive a 5 anni e con i moderni protocolli estesa a 10 anni: 50% degli adulti e 80% dei bambini (O’Brien, Current Therapy 2008). La prognosi è migliore nei casi a «cellule comuni», è più sfavorevole nei casi con un numero iniziale di leucociti superiore a 100.000/mm3 o con allargamento del mediastino o con meningopatia leucemica e nei casi di leucemia a cellule T o B o se associato ad alcune traslocazioni cromosomiche come T(4;11) e T(9;22) (Grunwald, Current Therapy 2007). Tab. 50.1.1

Prognosi migliore

 età fra 2 e 10 anni  in assenza di immunocomplessi

 assenza di markers T o B  assenza di cromosoma philadelphia  organomegalia modesta o assente

circolanti di blasti circolanti < 10.000

 numero

e non interessamento del SNC

Di prima scelta nei pazienti < 40 anni è il Trapianto di cellule staminali fra consanguinei durante la fase della prima remissione (50% di risultati positivi, rispetto al 20-30% se fatto durante le recidive) anche se aumenta la mortalità precoce (Albano, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Negli adulti aumenta la sopravvivenza dal 30-40% al 45-75% (Hon-Pui, NEJM 354, 166; 2006). Utile nei casi resistenti e con la presenza del cromosoma philadelphia (Pui, Lancet 371, 1030; 2008) (Grigoropoulos, BMJ 346, f1660; 2013). Molti pazienti con interessamento del SNC ottengono la remissione completa ma presentano recidive durante la prosecuzione del trattamento. Al fine di diminuire le recidive a livello del SNC (che si verificavano nel 20-50% dei casi), una volta ottenuta la remissione completa, si associa Metotrexato intratecale 5 mg/3 gg (vedi anche cap 17) finché il liquor è «pulito». In alternativa Metotrexato + Citarabina + Idrocortisone (Pui, Lancet 371, 1030; 2008). La Radioterapia può provocare tumori, deficit intellettivi ed endocrinopatie, viene quindi riservata a casi particolari (Kolitz, Current Therapy 2009).

50. Mielolinfopatie neoplastiche

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Se dopo 3-4 anni di terapia non si sono presentate recidive leucemiche alcuni Autori sospendono la terapia. La terapia andrebbe continuata per 2 anni nelle donne e per 3 negli uomini. Il rischio di recidive viene ritenuto molto basso quando il paziente è senza terapia da 4 anni e presenta remissione completa da 7. Prima di sospendere la terapia occorre accertarsi, nel modo più completo, dello stato di remissione con aspirato midollare in 2-3 sedi, biopsia ossea e, nei maschi, biopsia testicolare bilaterale a cielo aperto. Recentemente con l’impiego dell’Imatinib Glivec 600-800 mg/die (vedi par 3), inibitore della tirosina-chinasi, i risultati sembrano migliori (Hon-Pui, NEJM 354, 166;2006). Sotto studio Nilotinib e Desatinib (Kolitz, Current Therapy 2009).

2. LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA

 Per approfondire Estey, Lancet 368, 1894; 2006 Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009

Rappresenta l’80% delle leucemie acute dell’adulto e il 20% di quelle pediatriche (O’Brien, Current Therapy 2008). Comprende 7 varianti secondo lo schema FAB (gruppo cooperativo Franco-Americano-Britannico): M1: Leucemia mieloide acuta indifferenziata 11% M2: Leucemia più differenziata 30% M3: Leucemia promielocitica acuta 10% M4: Leucemia mielocitica acuta 20% M5: Leucemia monocitica acuta 10% M6: Eritroleucemia acuta 5% M7: Leucemia megacarioblastica acuta 5%. Il trattamento è essenzialmente lo stesso ad eccezione di M5 che risponde bene all’Etoposide Vepesid cpr 50-100 mg che viene associato alle dosi di 75 mg/ m2/die per 7 gg (Larson, Current Therapy 2005). Utile nel tipo M3 la Tretinoina Vesanoid 45 mg/m2/die in due dosi ai pasti, ha migliorato notevolmente i risultati con remissioni nell’80-90% dei pazienti M3, va comunque associato alla Daunorubicina (Kolitz, Current Therapy 2009). Può provocare una sindrome da acido retinoico, con dispnea, ritenzione di liquidi, secchezza della cute e delle mucose, cefalea, pseudotumor cerebri, ipertrigliceridemia ed alterazioni epatiche, aumento di peso, febbre, versamenti pleurici e pericardici, a volte anche edema polmonare e distress respiratorio da trattare con cortisonici, prontamente perché può essere fatale (O’Brien, Current Therapy 2008). In caso di recidive può essere associato l’Arsenico triossido Trisenox 0,15 mg/Kg/die ev in 2h fino a remissione ottenuta (85% dei casi) (Kolitz, Current Therapy 2009). Effetti collaterali: nausea, diarrea, vomito, rash, cardiotossicità (torsioni di punta e allungamento del QT), neurotossicità ed epatotossicità (Erba, Current Therapy 2003). Le vaccinazioni andrebbero postposte a 6 mesi dopo la terapia (Mitchell, BMJ 338, 2285; 2009). Induzione: Le dosi sono standard indipendentemente dalla conta cellulare perché puntano a creare un’aplasia midollare, va invece monitorizzata la funzionalità epatica (Grunwald, Current Therapy 2007). La mortalità legata alla terapia è del 5-10% (Kolitz, Current Therapy 2009).  Daunorubicina 45-90 mg/m2 ev da 0 a 2 gg o Idarubicina 12 mg/m2 per 3 gg  Etoposide 75 mg/m2 ev per 7 gg, 6 Tioguanina 100 mg/m2 per os da 0 a 7 gg.  Citarabina 100-200 mg/m2 ev per 3-7 gg  Citarabina intratecale al giorno 0, (20 mg < 1 anno, 30mg < 2 anni, 50 mg < 3 anni e 70mg > 3 anni). Consolidamento: Dopo 4-6 settimane dall’ottenuta remissione (< 5% di mieloblasti):  Citarabina: 300 mg/m2 ev/12h per 12 dosi

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50. Mielolinfopatie neoplastiche

 Daunorubicina 30 mg/m2 ev al giorno 6.

Non è richiesta una terapia cronica di mantenimento (Kolitz, Current Therapy 2009). Risultati Le remissioni, pur dipendenti dall’età, si ottengono nel 60-80% dei casi, 70-90% < 60 anni e 40-60% > 60 anni (Larson, Current Therapy 2005). Anche se più dell’85% dei bambini ottengono la remissione, tuttavia meno del 40% rimangono liberi da recidive in 12-18 mesi. Senza ulteriori terapie si hanno recidive nell’85% dei casi entro 1 anno con un periodo medio libero da recidive di 4 mesi. I fattori prognostici negativi sono l’età >40 anni, la citopenia per displasia midollare e alcuni markers immunofenotipici come il CD34 (Grunwald, Current Therapy 2007). Alcuni hanno proposto, nei casi refrattari, alte dosi di Citarabina (2gr/m2 2 volte/die per 18 dosi) (Grunwald, Current Therapy 2007). In alcuni casi (35%) si hanno lunghe remissioni (oltre 3-5 anni) sospendendo la terapia e senza recidive. Il trapianto di midollo è divenuto il trattamento di scelta per i giovani < 45 anni in prima remissione con sindrome mielodisplastatica (70% di risultati positivi), condizioni preleucemiche o leucemia secondaria o in seconda remissione e con disponibilità di un donatore compatibile. La disponibilità di un donatore allogenico è limitata al 30-35% (Kolitz, Current Therapy 2009). Fra 45 e 60 anni e non disponibilità di un donatore prendere in considerazione il trapianto di midollo autologo. Le recidive si verificano nel 40% dei trapiantati di midollo e nel 71% dei non trapiantati, anche se la sopravvivenza a 4 anni è sovrapponibile per la mortalità imputabile al trapianto stesso. La risposta è meno soddisfacente in caso di estrema leucocitosi o età > 50 anni o esordio contrassegnato da emorragie o infezioni. Promettente l’impiego degli anticorpi monoclonali, tipo Gemtuzumab Mylotarg (non in commercio in Italia) 9 mg/m2 per 2 volte a distanza di 2 sett che dà di solito una breve remissione, e farmaci in associazione, come Clofarabina e Lestaurtinib, in caso di recidive (O’Brien, Current Therapy 2008). Il trapianto di cellule staminali allogeniche viene consigliato nelle varianti ad alto rischio di recidiva, ma di solito evitato nelle varianti a prognosi favorevole, come nelle traslocazioni T(8;21), T (16;16), Inv (16) (Lowenberg, NEJM 358, 1960; 2008).

3. LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA  Per approfondire Hehlmann, Lancet 370, 342; 2007 Aspetti Clinici 50.3.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=353

Rappresenta il 7-15% delle leucemie dell’adulto (Mughal, Current Therapy 2004). Vengono distinte 3 fasi: cronica, accelerata e blastica, che hanno una durata media di 3 anni, 6-18 mesi e 2-6 mesi rispettivamente. Una diagnosi precoce e nuovi protocolli terapeutici hanno un impatto favorevole specie nella prima fase. La terapia è recentemente cambiata con l’impiego dell’Imatinib o STI-571 Glivec cps 100 mg inibitore della tirosina-chinasi, divenuta il farmaco di scelta perché ottiene una percentuale di successi (80-98%) nettamente superiore alle precedenti terapie (Grigoropoulos, BMJ 346,f1660;2013). Ben tollerato: nausea, vomito, edemi, crampi muscolari, rash, diarrea, neutropenia, ritenzione idrica, piastrinopenia, aumento delle transaminasi e della bilirubina. Dosaggio: 400 mg/die per os a pranzo. Una risposta ematologica completa si ottiene nel 98% vs 56% dei casi e citogenetica (scomparsa del cromosoma Philadelphia) nell’87% vs 15% dei casi (The Med. Letter 1283; 2008). Nei pazienti con remissione è necessario un follow up ogni 3 mesi tramite

50. Mielolinfopatie neoplastiche

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l’analisi molecolare con PCR (Hehlmann, Lancet 370, 342; 2007). Un problema emergente è rappresentato dallo sviluppo di resistenze, alcune possono essere superate con un aumento di dose a 600-800 mg/die (Hehlmann, Lancet 370, 342; 2007). Il Dasatinib Sprycel cpr 20-50-70 mg da deglutire intere, inibitore multichinasico, è stato approvato dalla FDA come seconda scelta o in caso di resistenza all’Imatinib. Non associare inibitori di pompa o farmaci che influenzano il CYP3A4 (The Med. Letter 1265; 2008). Dose 70 mg/12h (The Med. Letter 1283; 2008). Il Nilotinib Tasigna è approvato in caso di Cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica o accelerata e in pazienti resistenti all’Imatinib (The Med. Letter 1283; 2008). Dose 400 mg/12h. Controindicato in caso di QT lungo, ipocaliemia e ipomagnesiemia (The Med. Letter 1283; 2008). Bosutinib Bosulif approvato per il trattamento di seconda scelta in tutte le fasi della leucemia (The Med. Letter 1424; 2013). Il Ponatinib Iclusig cpr 15-45 mg. Dose 45 mg/die. Inibitore della proteina BCR-ABL ed è l’unico efficace contro la mutazione T315l presente nel 20% dei pazienti resistenti al trattamento (The Med. Letter 1424; 2013). Temporaneamente sospeso dalla FDA per il rischio di formazione di coaguli e di grave restringimento dei vasi sanguigni è stato poi reimmesso in commercio con indicazioni più ristrette (The Med. Letter 1434; 2014). L’Interferon α-2a o 2b, che dall’80 era di prima scelta, oggi viene raramente impiegato per la sua tossicità (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’impiego della leucoaferesi non ha dato i risultati sperati e risulta utile solo in casi selezionati, es in gravidanza, accidenti cerebrovascolari o leucocitosi >100.000/mm3, priapismo, insufficienza respiratoria, offuscamento visivo ed alterazione dello stato mentale (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Raramente impiegati oggi l’Idrossiurea e il Busulfano. Il trapianto di midollo ha risultati buoni specie se fatto durante la fase cronica in pazienti < 20 anni con donatore disponibile ed entro il secondo anno di malattia. Il 70% è libero da leucemia dopo 3-5 anni (Tannir, Current Therapy 2003). Il trapianto allogenico fra fratelli HLA identici è più utile se fatto precocemente (nel 40-70% dei casi se fatto in fase cronica, nel 15-25% se fatto in fase accelerata e nel 15% se fatto in fase blastica) (Enright, Current Therapy 2008). È indicato in pazienti <60 anni con donatore compatibile. Può risultare curativo nel 60% dei casi, <40 anni le percentuali salgono al 70-80% (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Oggi il trapianto di cellule staminali viene preso in considerazione solo dopo 6 mesi di trattamento infruttuoso con Imatinib (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005), se il paziente >30 anni, mentre è di seconda scelta se <30 anni (Enright, Current Therapy 2008). In caso di trombocitosi associata si impiega l’Anagrelide Xagrid (vedi cap 49, par 2). La LMC avanzata (accelerata o in fase blastica) si tratta con gli stessi farmaci dell’acuta ma con risultati scadenti (The Med. Letter 1106; 2001). La splenectomia viene riservata a casi selezionati e ha un’efficacia non provata. Le indicazioni:   

Splenomegalia sintomatica o progressiva che non risponde alla terapia. Trombocitopenia che controindica la terapia. Anemia refrattaria.

Risultati La sopravvivenza media che era di 3-4 anni è salita a 5-6 con l’Interferon ed è destinata a salire, forse oltre i 10 anni, con l’Imatinib (Brentjens, Current Therapy 2005).

4. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA  Per approfondire Dighiero, Lancet 371, 1017; 2008

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Rappresenta la forma più comune di leucemia dell’adulto, colpisce abitualmente in età avanzata con una media attorno ai 70 anni (Dighiero, Lancet 371, 1017; 2008). Data la natura cronica e indolente della malattia, la terapia è riservata ai casi sintomatici (50%) (progressiva faticabilità, linfoadenopatie sintomatiche, epatosplenomegalia, anemia o trombocitopenia) o ai giovani con malattia avanzata (Grigoropoulos, BMJ 346, f1660; 2013) (Dighiero, Lancet 371, 1017; 2008). Aspetti Clinici 50.4.1 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=354

I trattamenti disponibili di solito inducono una remissione, anche se la maggior parte recidiva e non c’è ancora un modo per prevenirla e una diagnosi precoce non incide sulla prognosi (Dighiero, Lancet 371, 1017; 2008). Negli stadi 0 e I: non è richiesta terapia anche se alcuni ritengono che possa aumentare la sopravvivenza di 10-15 anni. Nello stadio II: la terapia è indicata solo nei giovani sintomatici senza altre gravi malattie. Negli stadi III e IV: è indicata terapia medica che prolunga di 4 anni la sopravvivenza, che sarebbe altrimenti di 20 mesi. Anche in questo caso, come nella mieloide cronica, il risultato prefigurato è essenzialmente quantitativo. La sopravvivenza media è 6 anni, il 25% supera i 10 anni. Con la Fludarabina la sopravvivenza a 2 anni è > 90% (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). In questo caso è più importante decidere quando trattare che come trattare (Brentjens, Current Therapy 2005). Tab. 50.4.1

Classificazione (Brentjens, Current Therapy 2005)

Stadio Caratteristiche cliniche 0 I II III IV

Sopravvivenza in anni

Linfocitosi ≥ 15.000 > 10 Infiltrazioni linfocitiche nel midollo ≥ 40% Linfocitosi più linfoadenopatia >8 Linfocitosi più allargamento della milza e/o del fegato 6 Linfocitosi più anemia (Hb < 11 g/100 mL) 2 Linfocitosi più trombocitopenia (< 100.000/mm3) 2

Tab. 50.4.2 1) 2) 3) 4) 5)

Indicazioni al trattamento (Brentjens, Current Therapy 2005)

anemia con Hb < 11 g/100 mL sintomi piastrinopenia < 100.000/µL linfoadenopatie dolenti raddoppio del numero dei linfociti in < 3 mesi con linfocitosi > 100.000/µL

 Antineoplastici (vedi cap 17): la Fludarabina Fludara ha sostituito il Clo-

rambucile che, alle dosi di 0,5-1 mg/Kg/3 sett per 6 mesi, era il farmaco di scelta. Ottiene una più alta percentuale di risposte e per tempi più prolungati (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Si ottengono risposte positive nell’80% dei

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casi (vs 50%) con il 35% di remissioni complete (vs <5%) (Brentjens, Current Therapy 2005). Dosaggio: 25 mg/m2/die ev per 5 gg/mese per 4-6 mesi. La Fludarabina è controindicata in caso di anemia emolitica autoimmune perché può aggravare il caso (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Spesso associata a Ciclofosfamide (250mg/m2/per 3gg) e all’anticorpo monoclonale Rituximab perché dà migliori risultati (Enright, Current Therapy 2008). L’effetto immunosoppressore è potente e può durare mesi o anni e le trasfusioni andranno fatte con prodotti irradiati e controlli per il CMV (Enright, Current Therapy 2008). La Pentostatina, Nipent f ev 10 mg, analogo purinico risulta meno mielotossico della Fludarabina e può rappresentare una valida alternativa con risposte positive nel 74% e complete nel 19% (Brentjens, Current Therapy 2005). Dosaggio: 4 mg/m2/15 gg. Bendamustina cloridrato Levact, nuovo agente alchilante che agisce attivando le risposte al danno al DNA e induzione dei geni p53-dipendenti che attivano l’apoptosi. Approvato dalla FDA. Dosaggio in monoterapia 100 mg/m2 ev nel giorno 1 e 2 del ciclo di 28 gg per 6 cicli se associata a Rituximab 70 mg/m2 (The Med. Letter 1299; 2009). Effetti collaterali: neutropenia, piastrinopenia, nausea, vomito, febbre e affaticamento. A volte dà una sindrome da infusione con febbre, ipotensione, brividi, rigidità e mialgie (The Med. Letter 1299; 2009). Non dovrebbe essere usata nelle disfunzioni epatiche e renali moderato gravi (The Med. Letter 1299; 2009).  Anticorpi Monoclonali: (vedi cap 17) promettente l’associazione con il

Rituximab Mabthera f im o ev 100-500 mg alle dosi di 375 mg/m2/3 volte/sett e l’Alemtuzumab Mabcampath f ev 30-100-500 mg alle dosi di 30 mg SC 3 volte/sett (forse più attivo ma anche più tossico) che determinano lisi dei linfociti B con una risposta nel 33% dei casi refrattari alla Fludarabina. L’Ofatumumab Arzerra anticorpo anti CD20 approvato dalla FDA nei casi refrattari alla Fludarabina e all’Alemtuzumab. Effetti collaterali: reazioni infusionali pericolose e leucoencefalopatia (The Med. Letter 1341; 2011).  Cortisonici (vedi cap 13): aumentano le infezioni e non migliorano i risultati ottenibili con il Clorambucil quindi riservati, ad alti dosaggi tipo 1 mg/Kg/die, in caso di:  pazienti trattati con radioterapia e antineoplastici e divenuti refrattari  anemia emolitica autoimmune dopo splenectomia. Il 15-20% dei pazienti sviluppa delle malattie autoimmuni trattabili con cortisonici (Brentjens, Current Therapy 2005)  grave piastrinopenia con sostituzione midollare globale.  Inibitore delle chinasi: approvato dalla FDA l’Ibrutinib Imbruvica per il trattamento di seconda linea (The Med. Letter 1440; 2014). Dose: 420 mg/ die (The Med. Letter 1440; 2014). Era stato approvato già per il linfoma mantellare, una rara forma di linfoma non-Hodgkin a cellule B (The Med. Letter 1440; 2014). Effetti collaterali: diarrea, nausea, rash, febbre, edemi periferici, infezioni, citopenie e astenia (The Med. Letter 1440; 2014). Metabolizzato dal CYP3A (The Med. Letter 1440; 2014). La monoterapia ha determinato risposte prolungate in elevata percentuale (The Med. Letter 1440; 2014).  Promettenti: Lenalidomide, Ofatumumab e Acadesina (Dighiero, Lancet 371, 1017; 2008).  Trapianto di midollo. Sono stati impiegati sia il trapianto autologo sia quello allogenico (preferibile) ma con elevata mortalità, un’alta percentuale di recidive e solo una minima parte di remissioni durature (Brentjens, Current Therapy 2005). L’allotrapianto ha maggiori probabilità di successo prima delle polichemioterapie con complicanze infettive (The Med. Letter 1341; 2011).

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Indicazioni: pazienti < 55 anni con donatore compatibile e malattia avanzata e refrattaria. Può essere curativo (Mughal, Current Therapy 2004).  Radioterapia. Impiegata di solito nel trattamento locale di grosse masse linfoghiandolari o di una cospicua splenomegalia con sintomi da compressione o di manifestazioni cutanee della malattia. Risulta meno efficace rispetto alla mieloide cronica.  La Splenectomia viene riservata ai casi con iperplenismo refrattario.  Contrastanti i risultati con l’impiego della Linfocitoaferesi e dell’Interferon.  Terapia delle complicanze: anemia, sanguinamento e infezioni, rappresentano una delle principali cause di morte e sono legate all’immunosoppressione e alla disfunzione delle cellule-T e dei neutrofili (Brentjens, Current Therapy 2005). In caso di febbre neutropenica, definita come febbre >38°C con conta dei neutrofili <500 mm3, è raccomandato l’uso empirico di Piperacillina/Tazobactam (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). Consigliata inoltre la vaccinazione antinfluenzale, per lo pneumococco e per Haemophilus influenzae (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). È indicata la trasfusione di piastrine quando la conta <10.000 mm3 o in caso di febbre se <20.000 mm3 oppure se presenti sintomi di sanguinamento con conta piastrinica di circa 50.000 mm3. Da evitare l’uso di FANS (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). La profilassi con fattori stimolanti la maturazione dei granulociti come Pegfilgrastim o Filgrastim (vedi cap 49 par 6) ridurrebbe il rischio di febbre neutropenica nel 50% dei pazienti (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013). Viene, infatti, utilizzata in pazienti che eseguono regimi chemioterapici ad alta incidenza di sviluppo di febbre neutropenica oppure in pazienti >65 aa, in presenza di importanti comorbidità o precedenti clinici, o in presenza di compromissione del midollo osseo da parte di chemio o radioterapia (Bennett, NEJM 368, 1131; 2013). Posologia: Filgrastim 5 mg/kg/ die s.c. fino al raggiungimento di una normale conta neutrofila, Pegfilgrastim 6 mg/die s.c. all’inizio di ciascun ciclo chemioterapico. Entrambi i farmaci vanno somministrati dopo circa 24 ore dall’infusione della chemioterapia (Bennett, NEJM 368, 1131; 2013). Altre possibili complicanze a lungo termine possono essere rappresentate da neuropatia periferica, soprattutto dopo chemioterapia con alcaloidi della Vinca, cardiomiopatia, soprattutto in caso di antracicline, ipotiroidismo, ipogonadismo, aumentata resistenza all’insulina e dislipidemia (Grigoropoulos, BMJ 346: f 1932; 2013).

5. MISCELLANEA Tricoleucemia o Reticoloendoteliosi leucemica (Hairy cell leukaemia). I casi asintomatici non vanno trattati e il 10% non richiede mai terapia. Di scelta la 2 Clorodeossiadenosina o Cladribina Leustatin 0,14 mg/Kg/die per 7 gg con risposte positive nel 95% dei casi e remissione completa nell’80% (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005) L’α 2b Interferone oggi viene meno impiegato. L’Azacitidina ottiene remissioni durevoli in oltre l’80% dei casi (Fischbach, Essent. Diag. & Treat. 2002). La sopravvivenza media era di 6 anni e solo un terzo dei pazienti sopravviveva > 10 anni mentre ora oltre il 90% sopravvive > 10 anni (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Splenectomia quando c’è ipersplenismo sintomatico o resistenza alla chemioterapia (Fischbach, Essent. Diag. & Treat. 2002), è efficace nel 90% dei casi con il 50% di recidive a 18 mesi. Le infezioni e le emorragie sono ancora le cause più frequenti di morte.  Leucemia Prolinfocitica La prognosi è cattiva. Si impiega la Splenectomia, la Leucoaferesi, la Chemioterapia, ma non si conosce la terapia ottimale. La sopravvivenza media è 3 anni. 

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Mielofibrosi L’unico farmaco approvato dalla FDA è il Ruxolitinib Jakafi cpr 5-10-15-20-25 mg dose 15-25 mg/12h, in base alla conta piastrinica (The Med. Letter 1387; 2012). Il farmaco andrebbe sospeso se dopo 6 mesi non vi è riduzione della milza o miglioramento della sintomatologia (The Med. Letter 1387; 2012). È un inibitore della chiasi JAK (The Med. Letter 1387; 2012). Effetti collaterali: piastrinopenia, astenia, ematomi, cefalea, sindrome da risposta infiammatoria sistemica alla sospensione (The Med. Letter 1387; 2012). Consigliata una sospensione graduale con somministrazione di cortisonici (The Med. Letter 1387; 2012). Metabolizzato da CYP3A4. Se l’anemia è moderata e la milza non è dolente non è richiesta terapia. Nel caso di anemia più importante si potranno impiegare Androgeni (vedi cap 48 par 5). Molti pazienti devono ricevere ripetute trasfusioni. Nel caso di Splenomegalia dolente si potrà impiegare del Busulfan 2 mg 1-3 volte/sett o l’irradiazione. La Splenectomia è indicata in caso di frequenti crisi dolorose, grave trombocitopenia o quando sono richieste troppe trasfusioni. In caso di anemia emolitica con sequestro splenico si ricorrerà al Prednisone 1 mg/Kg/die o alla splenectomia. Talvolta risulta utile l’α-Interferon 2-5 Mil. 3 volte/sett o l’Eritropoietina (Fischbach, Essent. Diag. & Treat. 2002). In caso di crisi blastiche si impiegherà la Mercaptopurina 2,5 mg/Kg/die. La sopravvivenza media, dal momento della diagnosi, è 5 anni; in alcuni casi può rimanere quiescente per vari anni anche senza trasfusioni. La morte è dovuta a emorragie, infezioni o crisi blastiche. Il trapianto di midollo può avere successo nel 50% dei casi (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). 

6. SINDROMI MIELODISPLASICHE Si tratta di emopatie prolungate senza stigmate di anaplasia franca e invasiva. Negli USA ogni anno se ne verificano 7.000-12.000 casi (The Med. Letter 1201; 2005). Aspetti Clinici 50.6.1 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=355

Classificazione secondo il FAB (gruppo cooperativo Franco-Americano-Britannico):  Anemia refrattaria (AR): sopravvivenza media 3-4 anni; meno del 28% evolve in Leucemia mieloide acuta (LMA), ma altri casi evolvono verso l’aplasia midollare.  Anemia sideroblastica idiopatica acquisita (ASIA): sopravvivenza media 10 anni; solo il 7-10% evolve in LMA; rischio di emocromatosi secondaria alle trasfusioni.  Anemia refrattaria con eccesso di blasti (AREB): sopravvivenza media 8-12 mesi con alto rischio (20-60%) di evoluzione leucemica. Cause di morte: infezioni, emorragie, emocromatosi, malattie intercorrenti.  Anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione.  Leucemia mielomonocitica cronica (LMMC): sopravvivenza media è 1224 mesi con un 20-60% di evoluzione in LMA. Nei pazienti anziani con AR, ASIA e AREB o LMMC senza segni evolutivi si cercherà di correggere i segni dell’insufficienza midollare con trasfusioni per l’anemia ed Eritropoietina 30.000 U./sett o fattori di crescita midollari (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005) (in caso di forte fabbisogno vedi emocroma-

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tosi). In caso di ASIA si può tentare con la Vit. B6, che alle dosi di 300 mg/die per 2-3 mesi, può migliorare il quadro nel 20% dei casi. Utile per ridurre le trasfusioni nei pazienti con deplezione 5q la Lenalidomide Revlimid analogo della talidomide (The Med. Letter 1247; 2007). Gli androgeni possono essere impiegati per almeno 6 mesi, ma con limitati benefici. Gli steroidi possono risultare utili in alcuni casi di neutropenia o piastrinopenia. Nei pazienti giovani e in quelli con AREB in trasformazione e in quelli con forme secondarie si può prendere in considerazione la terapia antiblastica, ma una Polichemioterapia aggressiva, analoga a quella della Leucemia Mieloide Acuta, pur consentendo remissioni nel 30-40% dei casi, non migliora la sopravvivenza per l’alta morbilità e mortalità. In casi limitati può essere preso in considerazione anche il trapianto di midollo con guarigione nel 30-50% dei casi (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Terapia antimicrobica per le infezioni opportunistiche dovute all’immunodeficienza (The Med. Letter 1247; 2007). L’Azacitadina Vidaza f sc 100 mg (vedi cap 17). Analogo pirimidinico della citidina, 75mg/m2/die per 7gg da ripetere ogni 4 sett (The Med. Letter 1247; 2007). Migliora la qualità della vita e prolunga la sopravvivenza di 6 mesi (The Med. Letter 1247; 2007). La risposta si ha nel 23% dei casi con riduzione dell’incidenza di leucemie. Promettente la Decitabina Dacogen (non in commercio in Italia) 50 mg f ev, analogo pirimidinico della Citidina approvato dalla FDA, ma può causare mielodepressione (The Med. Letter 1247; 2007).

7. MORBO DI HODGKIN  Per approfondire Armitage, NEJM 363, 653; 2010; Townsend, Lancet 380, 836, 2012

Terapia È uno dei tumori più facilmente curabili, con sopravvivenza del 90% per gli stadi precoci e 50% per quelli avanzati (Besa, Current Therapy 2009). Oggi non vengono più usati i campi ampi ma viene utilizzata la miniradioterapia selettiva tridimensionale con minori effetti collaterali (Besa, Current Therapy 2009). Ad oggi lo scopo è minimizzare gli effetti tossici della terapia mantenendo gli stessi risultati.

Protocolli di chemioterapia 1) ABVD: Adriamicina o Doxorubicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina. Da ripetere ogni 28 gg. Di scelta, specie se la fertilità è importante (Ha, Current Therapy 2005). Da solo o associato alla Radioterapia è di prima scelta (Armitage, NEJM 363, 653; 2010). Provoca minori effetti collaterali ma maggiore fibrosi polmonare (Ha, Current Therapy 2005). Protocolli più intensivi e più brevi sembrano promettenti. 2) Stanford V: Doxorubicina, Vinblastina, Nitrogeno Mostarde, Vincristina, Bleomicina, Etoposide, Prednisone. Da somministrare per 3 cicli in 12 settimane seguiti dalla Radioterapia su adenopatie > 5 cm o su noduli splenici macroscopici. 3) MOPP: Mecloretamina, Vincristina (Oncovin), Procarbazina, Prednisone. 6 cicli di 2 settimane (Straus, Current Therapy 2008). Il ciclo è modificabile se non c’è risposta completa. Tra un ciclo e l’altro si fanno 4 settimane di riposo. I risultati sono meno favorevoli che con ABVD, impiegato quindi in pazienti con cardiopatia o pneumopatia che non possono prendere Doxorubicina e Bleomicina. La remissione completa con il MOPP si ha in oltre il 92% dei casi agli stadi IIA-IIB e IIIB non precedentemente trattati (e nel 60% delle recidive) e l’87% di questi non presenta recidive. Per ridurre la tossicità sono stati proposti protocolli diversi es MVPP dove la Vinblastina sostituisce la Vincristina.

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4) Altre associazioni CHOP: Ciclofosfamide + Doxorubicina + Vincristina + Prednisone ACVBP: Ciclofosfamide + Doxorubicina + Vindesina + Bleomicina + Prednisone EVA: Etoposide + Vinblastina + Adriamicina. Gemtacibina +Doxorubicina + Vinorelbina BEACOPP: Bleomicina, Etoposide, Doxorubicina, Ciclofosfamide, Vincristina, Prednisone. Tab. 50.7.1 Protocollo di comportamento in caso di Leucopenia o Piastrinopenia durante il trattamento con MOPP  Globuli bianchi > 4.000 3.000-4.000 2.000-3.000 1.000-2.000 < 1.000

Dosaggio dei farmaci 100% di tutti 4 i farmaci 100% di Vincristina, 50% degli altri 100% di Vincristina, 25% degli altri 50% di Vincristina, 25% degli altri sospendere il trattamento

 Piastrine > 100.000 50-100.000 < 50.000

Dosaggio dei farmaci 100% di tutti 4 i farmaci 100% di Vincristina, 25% degli altri sospendere il trattamento

Tab. 50.7.2

Fattori prognostici negativi per l’Hodgkin avanzato (Canellos, Current Therapy 2005)

Numero Liberi da di fattori recidive  Albumina: < 4 g/dL  Età: > 45 anni 0-2 70-88%  Emoglobina: < 10 g/dL  Globuli bianchi: > 15.000/mm3 3 60%  Sesso maschile  Linfociti: < 500/mm 4 50-55%  Stadio IV  Linfociti < 8% dei Globuli bianchi > 5 45%

Protocolli di terapia

La chemioterapia è la terapia principale e come la radioterapia è in continua evoluzione, vanno tenuti presenti vantaggi e svantaggi di entrambe. Scoperta in gravidanza, in pazienti asintomantici e in fase precoce, si può attendere il parto per iniziare la terapia, se è necessario intervenire è consigliato ABVD o regimi simili (Armitage NEJM 363, 653; 2010). Gli anziani hanno spesso risultati inferiori perché non resistono all’aggressività della terapia (Armitage NEJM 363, 653; 2010). Spesso usate le linee guida della National Comprehensive Cancer Network. In caso di pazienti asintomatici non bulky e in stadio precoce, con sedimentazione eritrocitaria <50 mm/h, < di 4 regioni linfonodali, ≤ 1 sede extranodale, consigliato solo ABVD oppure ABVD o Standford ± radioterapia (Armitage NEJM 363, 653; 2010). In caso di bulky va associata radioterapia (Armitage NEJM 363, 653; 2010). I 4-6 cicli diventano ≥ 6 se il rischio di fallimento della terapia è elevato (Armitage NEJM 363, 653; 2010). PET per vedere la risposta dopo 2 cicli o 12 sett in base al tipo di terapia Negli stadi III B e IV: sei cicli di ABVD e in alternativa il regime Stanford V con sopravvivenza a 5 anni del 50-60%. Nelle fasi avanzate il ruolo della radioterapia è meno chiaro. Per le ricadute e le patologie refrattarie: alte dosi di chemioterapia con o senza radioterapia con il supporto di trapianto di cellule staminali autologhe (Straus, Current Therapy 2008). Nei tipi a predominanza linfocitaria si utilizza principalmente la radioterapia (Straus, Current Therapy 2008). In casi selezionati si ricorre al trapianto di midollo o agli anticorpi monoclonali.

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8. LINFOMI NON HODGKIN

 Per approfondire Lancet, 362, 9378, 139, 2003

La sopravvivenza media nelle forme indolenti è 7-10 anni. Nelle forme ad alto grado curate, il 50% ha una sopravvivenza a lungo termine, l’altro 50% di 1-2 anni, le non curate di settimane o mesi (Lynch, Current Therapy 2006). La terapia convenzionale (R-CHOP) è composta da Rituximab (375 mg/m2 ev), Ciclofosfamide (750 mg/m2 ev), Doxirubicina (50 mg/m2 ev), Vincristina (1,4 mg/m2 ev) e Predisone (100 mg per os). I cicli di terapia, somministrati ogni 21 giorni, sono impostati secondo l’indice prognostico internazionale (Maloney, NEJM 366, 2008; 2012) Recentemente approvata dalla FDA la Bendamustina cloridato Treanda (vedi par 4) (The Med. Letter 1299; 2009). Con dosaggio in monoterapia di 120 mg/ m2 nei giorni 1 e 2 del ciclo di 21 per 8 cicli in caso di associazione al Rituximab 90 mg/m2 nei giorni 2 e 3 del ciclo di 28 giorni (The Med. Letter 1299; 2009). Tab. 50.8.1 Protocollo di trattamento dei linfomi non Hodgkin Stadio Frequenza Età Terapia 1) Basso grado Circoscritto 10% Tutte Esteso 90% Tutte 2) Intermedio Circoscritto 30% Tutte Esteso 70% < 70 > 70 3) Alto grado Tutti 100% < 60 > 60

Radioterapia Chemioterapia Chemio + Radio Polichemioterapia Chemio individualizzata Chemioterapia + Trapianto di midollo + Trattamento SNC Chemioterapia palliativa

caso di basso grado di malignità la radioterapia negli stadi I e II può indurre remissioni complete di lunga durata. Nelle forme aggressive localizzate di solito si eseguono 3 cicli di R-CHOP seguito da radioterapia, oppure in alternativa 6-8 cicli di R-CHOP (Maloney, NEJM 366, 2008; 2012). Spesso è possibile, data la natura indolente della malattia, “watch and wait” cioè attendere con la chemioterapia (Rice, Current Therapy 2009).  Nel caso di grado intermedio di malignità la chemioterapia può guarire la malattia, il tasso di risposta completa è > 80%, duratura nell’80%. I pazienti agli stadi III e IV, > 60 anni con interessamento di sedi extralinfonodali multiple o in scadenti condizioni generali hanno minori possibilità di guarigione.  Nel caso di alto grado di malignità: la polichemioterapia (R-CHOP) viene ripetuta per 6-8 cicli (Maloney, NEJM 366, 2008; 2012); tale associazione fa salire i casi liberi da progressione dal 30% al 54% (Rice, Current Therapy 2009).  Utile nelle forme follicolari recidivanti e refrattarie al Rituximab un trattamento singolo a base di Bexxar (non in commercio in Italia) che consiste nella combinazione di due anticorpi monoclonali il Tositumomab e il Tositumomab radiomarcato con J131. Si lega all’antigene CD20 presente sulla superficie di oltre il 90% delle cellule B maligne. Le risposte si hanno nel 60-70% dei casi per 7-15 mesi. Effetti collaterali: neutropenia, piastrinopenia, infezioni delle vie respiratorie (50%), reazioni allergiche, ipotiroidismo e leucemie. La dose viene calcolata in base alle radiazioni γ emesse dopo la prima dose. Occorrono precauzioni dato che il paziente emette radiazioni γ. Utile anche nelle forme follicolari avanzate come trattamento iniziale in unica dose. Il 95% presenta una qualche risposta e il 75% ha una risposta completa (Kaminski, NEJM 352, 441; 2005). Un altro anticorpo radiomarcato e legato all’Ittrio90 è rappresentato dalI’Ibri Nel

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tumomab Zevalin f ev 3,2 mg con efficacia analoga al precedente ma richiede meno precauzioni perché emette radiazioni β. Alcuni pazienti con linfoma ad alto grado di aggressività possono avere indicazione al trapianto allogenico con guarigione nel 50% dei casi. Linfoma di Burkitt (vedi cap 17 par 2).

9. MIELOMA MULTIPLO O PLASMOCITOMA  Per approfondire Raab, Lancet 374, 324; 2009 Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011 Rappresenta la seconda neoplasia ematologica per frequenza (10-15%) ed è responsabile del 15-20% delle morti per tumore ematologico e del 2% delle morti per cancro (Smith, BMJ 346, f3863; 2013) (Tiedemann, Current Therapy 2010). Colpisce prevalentemente il sesso maschile e la razza nera. In genere colpisce gli anziani, con età media alla diagnosi di 70 anni, sebbene la diagnosi debba essere considerata in qualsiasi età, poichè il 15% dei casi sono diagnosticati prima dei 60 anni e il 2% prima dei 40 anni (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Aspetti Clinici 50.9.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=356 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=357

La diagnosi è basata sui criteri dell’International Myeloma Working Group (Vedi Tab. 50.9.1) (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Tab. 50.9.1 Criteri diagnostici dell’International Myeloma Working (Smith, BMJ 346, f 3863;2013) Mieloma sintomatico: (necessari tutti e 3 i criteri) - Plasmacellule monoclonali nel midollo ≤10% - Proteine monoclonali nel siero o nelle urine (nei casi di m. non secretore, presenza di plasmacellule monoclonali 30%) - Evidenza di danno d’organo o di tessuto da mieloma: - ipercalcemia (>10.5 mg/dL (2.6 mmol/L) o ai limiti superiori della norma; - insufficienza renale (creatinina >2 mg/dl) - anemia: Hb <10 g/mL - lesioni osteolitiche, osteoporosi o fratture patologiche Mieloma asintomatico (entrambi i criteri): - componente monoclonale ≤30 g/L o plasmacellule monoclonali nel midollo 10% - assenza di danni d’organo o di tessuto MGUS (necessari tutti e 3 i criteri): - componente monoclonale <30 g/L - plasmacellule monoclonali nel midollo <10% - assenza di danni d’organo o di tessuto

Pazienti con MGUS (rischio di progressione a mieloma entro un anno dell’1%) o mieloma asintomatico (rischio di progressione alla forma sintomatica entro l’anno pari al 10%) non vanno trattati, ma tenuti sotto osservazione, perché al momento non ci sono trattamenti in grado di ritardare o prevenire la progressione della MGUS a mieloma (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Il trattamento del mieloma sintomatico negli ultimi anni si è modificato con l’introduzione di nuovi farmaci come Bortezomib, Talidomide e Lenalidomide (Smith, BMJ 346, f3863; 2013), mentre fino a qualche anno fa si parlava di trattamento

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palliativo (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). L’approccio terapeutico dipende dall’età e dalle comorbidità. La chemioterapia iniziale è mirata a ottenere la maggiore risposta con la minore tossicità. Nei pazienti giovani (<65 anni) si utilizzano alte dosi di chemioterapia con trapianto di cellule staminali autologhe, mentre nei pazienti anziani o con importanti comorbidità si utilizza unicamente la chemioterapia (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). La risposta al trattamento è indicata dalla riduzione della quota di componente monoclonale (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). La maggior parte dei pazienti risponde a un trattamento iniziale e presenta quindi un periodo di stabilità clinica. Per la mancanza di un terapia curativa, le recidive sono inevitabili (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). In questo caso, circa la metà dei pazienti risponde alla chemioterapia una seconda volta, utilizzando farmaci analoghi o differenti. Le successive recidive diventano quindi meno responsive al trattamento fino a giungere allo stadio terminale refrattario, con manifestazioni extramidollari e citopenia (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Nei pazienti <60aa la sopravvivenza a 10aa è del 30% (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). La sopravvivenza media è di 5aa al primo stadio e 1aa al terzo (Tiedemann, Current Therapy 2010). Il 3% ha solo una lesione ossea senza interessamento midollare. Sono consigliate le vaccinazioni per l’influenza, l’haemophilus e pneumococco anche se ottengono risposte subottimali. a) Mantenere una diuresi abbondante (> 3 L/die) per evitare precipitazione di proteine. La plasmaferesi non sembra di grande utilità (Weisbord, Current Therapy 2008). b) Incoraggiare i movimenti ma evitare i traumi. c) Tromboprofilassi: alcune associazioni di farmaci possono favorire alcuni effetti collaterali, come Talidomide o Lenalidomide + Desametasone o chemioterapia che sembrano avere una maggiore incidenza di trombosi venosa e arteriosa e quindi richiedono una tromboprofilassi per i primi 6 mesi (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). In caso di rischio standard è indicata Aspirina a basse dosi, in caso di rischio più elevato consigliabili eparine a basso peso molecolare (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). La terapia andrebbe sospesa in caso di eventi tromboembolici ma ripresa appena possibile (Palumbo, NEJM 364, 1046; 2011). d) Trapianto di midollo da donatore HLA compatibile è di scelta, nei rari casi nei quali è disponibile. Il trapianto allogenico ha scarsa importanza perché raramente fattibile (solo il 5-8% dei pazienti è candidato, perché il donatore si ha solo nel 30% dei casi, ma l’80% dei pazienti è > 50 anni e il 20% è in insufficienza renale) (Tiedemann, Current Therapy 2010). Il trapianto allogenico è da donatore, mentre l’autologo è dallo stesso paziente. Il trapianto di cellule staminali periferiche autologhe ha virtualmente sostituito il trapianto di midollo e ha ridotto la contaminazione con cellule del mieloma. Consiste nell’infusione ev di cellule progenitrici emopoietiche prelevate o da midollo osseo, con aspirazione dalla cresta iliaca, o dal sangue periferico, raccolte con l’aferesi dopo stimolazione farmacologica. Il prelievo viene fatto prima di esporre il paziente al trattamento con antineoplastici. Anche se non curativo, prolunga la risposta alla terapia, il periodo libero da malattia e la sopravvivenza (Harousseau, NEJM 360, 2645; 2009). Ha una mortalità dell’1% (Kyle, Current Therapy 2007). Le problematiche sono legate al fatto che il mieloma non è eradicato neanche con dosi elevate di chemioterapia e che le cellule staminali sono contaminate dai loro precursori. Indicato nei pazienti ≤ 65 aa con un buon performance status per i quali rappresenta il trattamento principale (Smith, BMJ 346, f3863; 2013).

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La chemioterapia per l’induzione viene di solito fatta con Talidomide e Desametasone così da non danneggiare i precursori ematopoietici (Tiedemann, Current Therapy 2010). Maggiori evidenze sono state riportate per i regimi a base di Bortezomib, usati insieme a Desametasone e solitamente un terzo agente, quale Talidomide, Doxorubicina, o Ciclofosfamide (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). Essendo la trombosi venosa profonda un effetto collaterale della Talidomide sono consigliati Warfarin o Eparina a basso peso molecolare o in alternativa Aspirina (Kyle, Current Therapy 2007). Per ridurre le recidive utili le associazioni di Prednisone + Lenalidomide o Bortezomib o Talidomide (Harousseau, NEJM 360, 2645; 2009). e) Terapia antiblastica Di seconda scelta rispetto al trapianto di cellule staminali (vedi sotto), viene riservato ai pazienti > 70 anni o nei pazienti più giovani nei quali non è possibile effettuare il trapianto per associata cardiopatia o insufficienza respiratoria o renale (Kyle, Current Therapy 2007). La gestione delle recidive dipende dal precedente trattamento, dalla durata della remissione e dalle comorbidità. In genere, viene ripetuto il trattamento precedente qualora il risultato sia in grado di indurre remissione di una durata di 12 mesi o più. Nel caso di una prima recidiva si utilizza Bortezomib, mentre Lenalidomide è utilizzata per le successive recidive (Smith, BMJ 346, f3863; 2013). L’associazione con corticosteroidi ne aumenta l’efficacia. Un secondo trapianto autologo di cellule staminali può essere considerato in pazienti giovani e abbastanza in forma e che abbiano ottenuto una lunga remissione (> 18 mesi) dopo il primo trapianto (Smith, BMJ 346, f 3863; 2013). In caso di recidive dopo oltre 6 mesi il trattamento va ripetuto ma non è consigliata una terapia cronica (Kyle, Current Therapy 2007). Più efficace della radioterapia specie per i dolori acuti. Di seguito i farmaci più usati nei vari regimi proposti:  Melfalan 4 mg/m2 per 7 gg + Prednisone 40 mg/m2 per 7 gg. Talidomide 100 mg/die per 4 sett per 6 cicli con una risposta del 76% (Tiedemann, Current Therapy 2010). Prima di abbandonare questa terapia devono essere praticati almeno 3 cicli dato che la risposta può tardare anche oltre 12 mesi. Dato l’assorbimento intestinale incostante sono preferibili somministrazioni a digiuno (30 min prima di colazione). Abitualmente è ben tollerato. Ottiene risposta lentamente (alcuni mesi) e soltanto nel 50% dei pazienti, sopravvivenza media di 3-4 anni rispetto ai 10 mesi dei non responders (Kyle, Current Therapy 2007). Se i globuli bianchi sono < 1.500 e le piastrine < 100.000/mm3 si ritarda il ciclo successivo. Una terapia cronica non influenza la sopravvivenza. L’associazione con Bortezomib migliora la percentuale di risposta, il tempo di progressione e aumenta il tempo di sopravvivenza di 13 mesi (Smith, BMJ 346, f 3863; 2013). L’associare i Cortisonici è senza benefici sulla sopravvivenza. Ad alte dosi (200 mg/m2) è il più impiegato per la preparazione al trapianto di cellule staminali (Tiedemann, Current Therapy 2010).  In alternativa al Melfalan, come primo approccio, protocolli più complessi tipo VAD: Vincristina 0,4 mg/m2 /die g ev 1º giorno + Doxorubicina (Adriamicina) 9 mg/ m2 /die ev per 4 gg + Desametasone 40 mg/die nei gg 1, 4, 9, 12, 17 e 20 di ogni mese per 3-4 mesi con alta percentuale di successo (70-80%) e risposta completa nell’8-28%.  Ciclofosfamide: 400 mg/sett ev, può risultare ugualmente efficace ma meno mielotossico specie per le piastrine (Tiedemann, Current Therapy 2010).  α-Interferon da solo o associato al Melfalan ha solo un lieve effetto con risposta nel 20% dei casi refrattari, può prolungare le remissioni (Kyle, Current Therapy 2007).  Talidomide Thalidomide. Riduce l’angiogenesi e la densità ossea (Sirohi,

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Lancet 363, 875; 2004). Viene impiegato nelle recidive e in casi refrattari alle dosi di 200-400 mg/die nei giorni 1-28 da ripetere ogni 4 sett per 12 mesi con risposte positive nel 30% dei casi in monoterapia, nel 50% se associata a Desametasone e nel 70% associata a Desametasone e alchilanti (Tiedemann, Current Therapy 2010). La combinazione Desametasone e Talidomide è efficace quanto il VCAP (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: rash, astenia, sonnolenza, stipsi, più raramente neuropatie, tromboembolie (utile associare eparina a basso peso molecolare), edemi, bradicardie, neutropenie, impotenza e ipotiroidismo (Kyle, Current Therapy 2007) (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011).  Lenalidomide Revlimid, derivato della talidomide, non ha effetti sedativi o effetti neurotossici. Utile nelle delezioni del Cr13. Effetti collaterali: raramente associata a neuropatia (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011), mielosoppressione reversibile con riduzione della dose, rischio di trombosi venosa profonda (Raab, Lancet 374, 324; 2009), soprattutto quando associata ad alte dosi di Desametasone (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011).  Bortezomib Velcade f ev 3,5 mg. Primo inibitore del Proteosoma approvato dalla FDA, è l’unico farmaco che da solo aumenta la sopravvivenza e la risposta nei pazienti con recidiva (Raab, Lancet 374, 324; 2009). Associato alla Doxorubicina sembra avere risultati migliori (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). Preferibile nei pazienti a rischio per neuropatia periferica e per trombosi venosa (Raab, Lancet 374, 324; 2009). Effetti collaterali: nausea, anoressia, stipsi, diarrea, astenia, neutro e piastrinopenia, neuropatie periferiche (30%) dose dipendente, febbre (Tiedemann, Current Therapy 2008) (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). Dose: 1,3 mg/m2ev in bolo due volte/sett per 2 settimane seguiti da 10 gg di riposo. In media vengono fatti fino a un massimo di 8 cicli (Kyle, Current Therapy 2010). Consigliata una profilassi con Aciclovir (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). Non sembra aumentare il rischio di tromboembolismo (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011).  Carfilzomib Kyprolis (non in commercio in Italia) inibitore selettivo e irreversibile del proteasoma. Utile per il trattamento ev del mieloma multiplo refrattario (The Med. Letter 1408; 2013). Utile anche in associazione al Lenalidomide e Desametasone (The Med. Letter 1408; 2013). Effetti collaterali: anemia, nausea, neuropatia periferica, piastrinopenia, linfopenia, dispnea e febbre, rischio di polmonite, insufficienza renale, cardiaca ed ematica (The Med. Letter 1408; 2013). Dosaggio: cicli di 28gg 20 mg/m2. Infuso per 2-10min per 2gg consecutivi ogni settimana (The Med. Letter 1408; 2013). Per 3 settimane (cioè nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16) seguiti da 12gg senza trattamento (The Med. Letter 1408; 2013). Tab. 50.9.2

Riduzione di dose in base all’età (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011)

Farmaco <65a Desametasone 40mg/sett

>75aa 20mg/sett

Melfalan 0,25mg/Kg 0,18mg/Kg il 1° e 4°gg/6 sett il 1° e 4°gg/6 sett Lenalidomide 25mg 10mg il 1° - 21°gg/4 sett il 1° - 21°gg/4 sett Talidomide 200mg/die 50mg/die Bortezomib 1,3mg/m2 1mg/m2 il 1°-4°-8°-11°/3 sett il 1°-4°-8°-11°/3 sett Ciclofosfamide 300mg/m2 50mg/m2 il 1°-8°-15°-21°/4 sett il 1°-21°/4 sett

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studio: l’inibitore proteosomi Carfilzomib, l’immunomodulatore Pomalidomide, gli inibitori di NF-KB, MAPK e AKT, gli agenti epigenetici e gli anticorpi monoclonali (Elotuzumab e Siltuximab) (Palumbo, NEJM, 364, 2046; 2011). f) Radioterapia, indicazioni  Per diminuire il dolore 20-30 Gy nei casi refrattari alla chemioterapia.  Tumore solitario (45-50 Gy in 4-6 sett) con controllo nel 90% dei casi ma con recidive in 2/3 dei casi (Davies, Current Therapy 2004).  Fratture patologiche e grosse aree osteolitiche.  Processi extradurali comprimenti il midollo. g) Terapia chirurgica associata a radioterapia nelle forme solitarie (3% dei casi) e forme paraplegiche (laminectomia). La Kyphoplasty è la riduzione delle fratture vertebrali con tecnica microinvasiva, consistente in iniezioni di cemento. h) Bifosfonati (vedi cap 73 par 4). Sono consigliati in tutti i casi. Riducono gli osteoclasti ma hanno anche un effetto antimieloma provocando apoptosi delle cellule neoplastiche. Somministrazioni mensili di Zolendronato Zometa 4 mg ev in 15 min o Pamidronato Aredia 90 mg in perfusione in 2h riducono le fratture e migliorano la qualità della vita (Kyle, Current Therapy 2007). i) Trattamento delle complicanze  Dolori ossei  Analgesici  Bifosfonati  Immobilizzazione  Radioterapia  Compressioni nervose  Decompressione chirurgica (laminectomia)  Radioterapia antitumorale  Cortisonici  Fratture di ossa lunghe  Terapia chirurgica  Bifosfonati  Sotto

 Ipercalcemia

 Idratazione

 Diuresi

 Anemia

+ cortisonici forzata (furosemide)

 Emotrasfusioni

 Iperviscosità

 Plasmaferesi

 Infezioni

batteriche

 Antibiotici

o Eritropoietina

somministrazione di γ-globuline a scopo preventivo non è efficace (a meno che il tasso dell’immunoglobulina monoclonale sia basso)  Grave insufficienza renale  (vedi cap 53)

Tab. 50.9.3

 La

Valutazione dell’efficacia della chemioterapia

Classificazione della risposta al trattamento o progressione del mieloma - Risposta completa: componente monoclonale non rilevabile e scomparsa di plasmocitomi dei tessuti e <5% di plasmocitoma nel midollo - Risposta parziale ottimale: riduzione di più del 90% della componente monoclonale o di entità tale da non essere misurabile - Risposta parziale: riduzione di più del 50% della componente monoclonale - Non mutazioni o malattia stabile: non criteri di risposta o progressione - Progressione di malattia: incremento di circa il 25% della componente monoclonale, sviluppo di lesioni ossee o plasmocitomi o ipercalcemia

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Risposta Riduzione della massa neoplastica superiore o uguale al 75% del valore iniziale  riduzione del 75% della produzione della componente M sierica  riduzione del 90% dell’escrezione urinaria giornaliera di proteina di Bence Jones (a livelli < 0,2 g/24h) Le risposte proteiche devono essere mantenute per almeno 4 settimane con calcemia normale, albuminemia di circa 3 g/dL, assenza di progressione delle lesioni scheletriche. Miglioramento Riduzione della massa neoplastica tra il 50 e il 75% del valore iniziale. Risultato nullo Riduzione della massa neoplastica inferiore al 50% del valore iniziale o espansione della stessa dopo almeno 3 cicli di terapia

Nel 30-50% dei pazienti non si ottiene risposta e la sopravvivenza è inferiore a 6 mesi. Nei casi in cui si ottiene remissione questa dura 2-4 anni. La seconda recidiva è di solito fatale. Una volta ottenuta risposta i risultati sono uguali sia continuando sia sospendendo la terapia. Non c’è indicazione al trattamento delle gammapatie monoclonali con livelli di IgM < 3 g/1, di plasmacellule nel midollo < 5%, senza anemia, né lesioni osteolitiche né ipoalbuminemia, non eccessive IgM nelle urine e non progressione evidente. Alcuni Autori non trattano neanche i casi con IgM > 3 g/L e Plasmacellule nel midollo > 10% quando non presente anemia, né insufficienza renale né lesioni scheletriche. Questi pazienti vengono rivalutati dopo 3-6 mesi. Alcuni pazienti sono stati seguiti anche per 15 anni prima di aver richiesto terapia. Le lesioni ossee solitarie vengono trattate con la radioterapia, con una sopravvivenza a 10 anni del 50% e liberi da malattia 25%.

10. POLICITEMIA VERA I casi non trattati hanno una sopravvivenza media inferiore a 18 mesi, ma è facilmente trattabile con sopravvivenze quasi normali (Leis, Current Therapy, 2005). L’incidenza è di 2-3 casi/100.00/anno. Il trattamento è richiesto solo se la sintomatologia è importante (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Con il tempo il midollo diviene fibrotico e in 20 anni c’è il 5% di rischio di leucemia acuta (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). La causa più frequente di morte è l’occlusione arteriosa da trombosi (Leis, Current Therapy, 2005). Scopi della terapia: ridurre i rischi di trombosi, alleviare i sintomi, ridurre il rischio di progressione verso la metaplasia mieloide con mielofibrosi e verso la leucemia Tab. 50.10.1

Protocollo di trattamento (Kroll, Current Therapy, 2009)

 Pazienti < 50 anni con policitemia lieve e pazienti con eritrocitosi pura: solo salassi associati ad Aspirina. Nei casi in cui fossero richiesti citostatici si impieghi l’Interferon.  Pazienti fra 50-70 anni o con precedente evento trombotico: mielosoppressione Idrossiurea.  Pazienti > 70 anni mielosoppressione con 32 P e Busulfano.  Se c’è splenomegalia sintomatica: Idrossiurea.  Paziente fra 60-70 anni con trombocitosi superiore a un milione/mm3 o che richiede frequenti salassi: 32 P nei più anziani e Idrossiurea nei più giovani.  Aspirina a tutti se non controindicata.

50. Mielolinfopatie neoplastiche

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Terapia sintomatica. I salassi sono di scelta perché efficienti, rapidi e sicuri: 200-500 mL/5-7 gg fino a ottenere un ematocrito di 42-45 (50 nei pneumopatici), quindi mantenerlo < 45 nell’uomo e < 42 nella donna, perché riduce il rischio di trombosi. Associare una dieta povera di ferro. I controlli sono richiesti ogni 4-6 settimane. Si inizia con 2 salassi/settimana. Nei primi 3-5 anni di trattamento si può verificare un aumento di trombosi, mentre il rischio di trasformazione leucemica è dell’1-2%. Utili, per il prurito la Paroxetina e gli antistaminici (vedi cap 14); il valore delle piastrine potrà aumentare e andrà trattato mantenendolo nei giovani tra 400.000 e 1.000.000/mm3, nei pazienti > 50 anni e specialmente > 70 anni < 400.000/mm3. In caso di sanguinamenti gastrointestinali gravi associati ad Aspirina e a eccesso di piastrine è utile sospendere l’Aspirina e utilizzare una trombocitoaferesi che agisce rapidamente. L’eccesso di piastrine infatti, assorbendo il fattore di Von Willebrand plasmatico, causa una sindrome di Von Willebrand acquisita (Kroll, Current Therapy, 2009). Terapia elettiva  Fosforo radioattivo 32 P alle dosi di 2,3 mCi (millicurie)/m2 La dose può essere somministrata ev e non è ripetibile prima di 3 mesi. Utilizzato raramente e nei pazienti con un’aspettativa di vita <5-10 anni per l’alta frequenza di leucemie provocate (Kroll, Current Therapy, 2009). Antiblastici (per la trattazione vedi cap 17). Busulfano usato raramente per rischio di trasformazione leucemica (Kroll, Current Therapy, 2009). L’Idrossiurea alle dosi di 15 mg (casi più gravi 30 mg/Kg/die) ottiene risposta in 2-3 settimane e sembra possedere minore effetto leucemogeno; è efficace nell’80% dei casi in 3 mesi, è quindi preferibile (Davis, Current Therapy, 2006). Indicata anche in caso di controindicazioni ai salassi (Kroll, Current Therapy, 2009). Dosaggio abituale: 0,5-1 g/die. Se si sospende si hanno recidive in 7-10 gg. Il Pipobromano con efficacia analoga all’Idrossiurea. La terapia mielosoppressiva è limitata alle manifestazioni proliferative diverse dalla eritrocitemia e soltanto quando diventano sintomatiche. 

Tab. 50.10.2

Indicazioni alla terapia antiblastica (Leis, Current Therapy, 2005)

1) pazienti non trattabili con solo salassi 2) aumentato numero di flebotomie richieste (> 3-4/anno) 3) mieloproliferazione progressiva (leucocitosi, trombocitosi, splenomegalia) 4) aumentato rischio di trombosi

È più attiva sulle piastrine (80% dei casi) e i globuli bianchi che sui globuli rossi, necessari quindi talvolta salassi supplementari. È necessaria una terapia cronica, magari prima con somministrazioni quotidiane e poi a giorni alterni, altrimenti in 2 settimane si torna ai valori di partenza. Anagrelide Xagrid 0,51mg/2-4 volte die per os in alternativa all’idrossiurea (Kroll, Current Therapy, 2009) nelle trombocitosi sintomatiche. Il farmaco non altera l’eritropoiesi ma riduce le piastrine ed è dotato, ad alti dosaggi, anche di azione antiaggregante, riducendo il rischio di trombosi senza rischio di trasformazione leucemica (Kroll, Current Therapy, 2009). Effetti collaterali: palpitazioni, ritenzione idrica, cefalea, debolezza, riducibili se s’inizia con dosaggi bassi. Controindicazioni: anziani e cardiopatici. Ottiene effetto in 2-4 settimane. Aspirina previene le trombosi ma non aggrava molto il rischio di emorragie. Da utilizzare in tutti i pazienti tranne quando controindicata (Kroll, Current



656

50. Mielolinfopatie neoplastiche

Therapy, 2009). Molto utile nei casi con dolori da Eritromelalgia. Dosaggio 100 mg/die.  Interferon α2b (vedi cap 64 par 1). Si somministra sc, è costoso, ha importanti effetti collaterali, indicato nei casi che non tollerano l’Idrossiurea, in gravidanza o soggetti troppo giovani per essere trattati con il fosforo radioattivo. Dosaggio: 3 Mil. 3 volte/sett. È efficace nel 75% dei casi, agisce anche sulle piastrine e leucociti, riduce, nel primo anno di trattamento, del 50% il rischio di trombosi profonde. Risposte complete si hanno dopo 6-12 mesi. Non è stato riscontrato un aumento di trasformazioni leucemiche. Per gli effetti collaterali non è tollerato dal 20% dei pazienti.  Irradiazione splenica può essere di sollievo in caso di splenomegalia massiva. La Splenectomia (indicata se la policitemia è complicata da mielofibrosi o c’è ipersplenismo, è controindicata in caso di trombocitemia) è gravata da un’alta morbilità e mortalità.  Trapianto di midollo o di cellule staminali nei casi refrattari, come i pazienti con metaplasia mieloide postpolicitemica e mielofibrosi.

11. MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM  Plasmaferesi

in caso di grave iperviscosità con stupor o coma. con Clorambucil, Ciclofosfamide, Fludarabina e Cladribina  Anticorpi monoclonali tipo Rituximab sono promettenti  Trapianto autologo di cellule staminali può giocare un ruolo importante nei giovani con malattia aggressiva (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Chemioterapia

La sopravvivenza media è 3-5 anni ma anche > 10 anni.

COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA E IPERFIBRINOLISI

Confronto fra la Coagulazione intravascolare disseminata (CID) e la Fibrinolisi primaria (quadro clinico): Tab. 51.0.1 CID

Iperfibrinolisi primaria Quadro clinico  sanguinamento

 shock  danno

polmonare

 marcata

trombocitopenia  fibrinogenemia  attività fibrinolitica  test all’etanolo positivo

Quadro di laboratorio  piastrine normali  fibrinogenemia normale o diminuita  attività fibrinolitica aumentata  test all’etanolo negativo (Godal)

Coagulazione intravascolare disseminata

Non è una malattia a se stante ma è sempre secondaria a una patologia sottostante (Levi, Current Therapy, 2008). È caratterizzata da un disordine tromboemorragico sistemico associato a situazioni cliniche ben definite e a evidenze di laboratorio quali: 1) attivazione procoagulante (aumento del frammento protrombinico 1+2, aumento del fibrinopeptide A, del complesso trombina-antitrombina e del dimero D) 2) attivazione fibrinolitica (aumento del dimero D, dei frammenti di degradazione del fibrinogeno, della plasmina, del complesso plasminaantiplasmina e del monomero solubile della fibrina) 3) consumo di inibitori (riduzione dell’Antitrombina III, delle proteine C e S, del cofattore II dell’Eparina) Tab. 51.0.2

Algoritmo diagnostico di CID (Levi, Current Therapy, 2008) Conta piastrinica >100x109/L = 0 <100x109/L = 1 <50x109/L = 2 Aumento dei prodotti di degradazione della fibrina o D-Dimero

normale = 0 aumento moderato = 2 aumento importante = 3

Aumento del tempo di protrombina

< 3sec = 0 3-6 s = 1 >6s=2

Livelli di fibrinogeno > 1gr/L = 0 < 1 g/L = 1 se >5 compatibile con CID ripetere ogni 24h, <5 da ripetere ogni 24-48h

4) evidenza biochimica di danno terminale d’organo o insufficienza (aumento delle LDH, della creatinina, riduzione del pH e della PaO2).

658

51. Coagulazione intravascolare disseminata e iperfibrinolisi

In molti casi il paziente presenta alterazione degli esami di laboratorio senza clinica di trombosi microvascolare o emorragie, il trattamento sarà, in questi casi, solo di supporto e di rimozione delle cause (Toh, Current Therapy 2004).

Terapia

Prima di iniziare ogni forma di trattamento accertarsi con la massima sicurezza della diagnosi (progressiva diminuzione del fibrinogeno, delle piastrine, dei fattori della coagulazione, in particolare il V e l’VIII e dei globuli bianchi, test all’etanolo positivo).  Causale, di primaria importanza. Tab. 51.0.3 Cause  Shock, ipossia, ischemia e acidosi  Reazioni post-trasfusionali  Infezioni (sepsi da Gram negativi, meningo-  Morso di serpente coccemie, febbre delle montagne rocciose ecc)  Anafilassi  Complicanze ostetriche  Traumi, ustioni, veleni, necrosi tis Malattie neonatali (es sindrome uremica sutale emolitica)  Aneurismi  Dopo interventi chirurgici (in particolare  Trasfusioni massive dopo circolazioni extracorporee, interventi  Tumori sul polmone, utero, prostata)  La

terapia dello shock (vedi cap 28), dell’acidosi (vedi cap 23), dell’anemia, dell’anossia rappresentano il cardine del trattamento, dato che, finché non vengono risolti, rappresentano uno stimolo al perpetuarsi della coagulazione intravascolare (Toh, Current Therapy 2004).  Eparina (vedi cap 10) utile il suo impiego profilattico, ad esempio in caso di aborto settico, ma controverso in terapia (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005), non ci sono studi controllati che ne dimostrino l’utilità (Rock, Current Therapy 2005). Nel caso venga impiegata, si somministrino prima dei fattori della coagulazione, a piccole dosi, 15-25 U/Kg/h mantenendo un livello ematico di 0,4-0,7 U/mL (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Impiegabili anche le eparine a basso peso molecolare. L’efficacia clinica non è certa come in laboratorio, il suo impiego va quindi limitato a quei casi che si deteriorano nonostante le altre terapie e non sono associati a emorragie tipo distacco placentare (Rock, Current Therapy 2005). Secondo alcuni il suo impiego va limitato ai casi di CID massiva o associata a scompenso cardiaco o insufficienza epatica grave o tromboembolismo o necrosi del derma. Se i livelli di Antitrombina III sono ridotti, l’Eparina non risulta efficace (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il plasma fresco può essere impiegato per aumentare i livelli di Antitrombina III (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Derivati ematici. I globuli rossi, i concentrati piastrinici e i volumi expander non contenenti fattori della coagulazione sono sicuri, mentre i prodotti contenenti fattori della coagulazione o Fibrinogeno possono aggravare le trombosi o le emorragie (Toh, Current Therapy 2004). Pia-

51. Coagulazione intravascolare disseminata e iperfibrinolisi

659

strine in caso di sanguinamenti e se la conta è < 50x109/L, dose: 5-10 unità/24h (Levi, Current Therapy, 2008). Il Plasma fresco 10-15 mL/Kg aumenta del 10-15% la concentrazione dei fattori della coagulazione (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). In caso di sanguinamenti o procedure invasive e se il PT e/o il PTT è allungato, dose: 4-6 unità/24h (Levi, Current Therapy, 2008).  Antitrombina III Kybernin f ev 500-1000 U, caratterizzata da una breve emivita, inibisce la coagulazione bloccando la trombina e i fattori IXa, Xa e XIa. Questa inibizione viene accelerata dall’Eparan solfato prodotto dall’endotelio o dalla somministrazione di Eparina (Kelleher, The Wash. Manual of Surg. 2005). Viene impiegata se non c’è risposta alle precedenti terapie o quando i livelli sono < 20-30%. Il suo impiego alle dosi di 7500 U/24h è promettente ma vanno ancora chiarite le indicazioni e non è ancora chiaro chi ne può beneficiare (Levi, Current Therapy, 2008). Dosaggio = incremento desiderato × 0,6 × Kg di peso corporeo  Promettenti:

La Proteina C da plasma umano Ceprotin f 500-1000 U. Dosaggio: 60-80 U/Kg in modo da raggiungere un’attività della proteina C del 100% che poi va mantenuta > 25%. La proteina C inibisce la coagulazione e aumenta la fibrinolisi, in vitro inibisce la sintesi del fattore di necrosi tumorale (Rock, Current Therapy 2005). Molto utile se la CID è associata a sepsi, da investigare se è associata ad altre cause (Brown, Current Therapy 2006).  L’impiego degli inibitori delle proteasi, tipo Aprotinina, Gabexate e Nafamostat, richiede ulteriori studi dato che i miglioramenti sembrano riguardare i dati di laboratorio più che quelli clinici. A seguito della CID si potrà instaurare un quadro di Coagulopatia da consumo e/o di Iperfibrinolisi. È questa la fase in cui più frequentemente il medico si accorge dello stato morboso. In tale fase dosaggi ripetuti del fibrinogeno e di altri fattori della coagulazione non mostreranno più una progressiva diminuzione della loro concentrazione ematica. Plasma fresco congelato 10-20 mL/Kg, piastrine (1U/10Kg) (se < 30.000/mm3) e prodotti della coagulazione per i pazienti che sanguinano o con un PT >18 s (Brown, Current Therapy 2006). Eparina per quelli che non sanguinano con o senza tromboembolie venose (Brown, Current Therapy 2006). Le piastrine devono aumentare di 5.000-10.000 per ogni unità trasfusa e il Fibrinogeno di 6-8 mg/dL per ogni unità di Crioprecipitato, che contiene 250 mg di Fibrinogeno/U e che viene somministrato alle dosi di 1 U/10 Kg, utile soprattutto quando il Fibrinogeno <100mg/100 mL (Brown, Current Therapy 2006). Se tali aumenti non si verificano interrompere la somministrazione e riprendere dopo aver somministrato 500-800 U/h di eparina. Non sembra valido, specie per i prodotti più recenti, il detto che la somministrazione dei fattori della coagulazione corrisponda a “mettere legna sul fuoco” (Tabatabai, The Wash. Manual of Med. Ther. 2001) (Brown, Current Therapy 2006). Il Crioprecipitato viene impiegato solo in casi molto selezionati per il 

660

51. Coagulazione intravascolare disseminata e iperfibrinolisi

rischio di trombosi con danni agli organi (Bick, Current Therapy 2003). L’Iperfibrinolisi può essere anche primitiva (in caso di epatopatie, carcinoma prostatico ecc). Gli antifibrinolitici sono controindicati nella maggior parte dei casi, fa eccezione la coagulopatia associata alla leucemia promielocitica acuta (Brown, Current Therapy 2006).

Microangiopatie trombotiche

Comprendono la Porpora trombotica trombocitopenica (vedi cap 49 par 1), la Sindrome uremica emolitica (vedi cap 49 par 1), l’Ipertensione severa maligna, l’Anemia emolitica microangiopatica indotta da chemioterapia e la Sindrome di HELLP (vedi cap 86 par 12). La terapia è sia di supporto sia della causa sottostante, tranne i casi dove è prevista una terapia specifica (Levi, Current Therapy, 2008).

Coagulopatia da consumo

 Sangue fresco e suoi derivati: Fibrinogeno (se < 0,5 g/L), fattori della

coagulazione, piastrine (se < 10.000/mm3 fino a riportarle > 50.000/ mm3), plasma fresco congelato, iniziando con 10-20 mL/Kg, ecc (vedi cap 11), da somministrare solo in caso di emorragie. 1 U di Crioprecipitato aumenta il Fibrinogeno di 6-8 mg/dL (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005). Occorre dimostrare un aumento di 5.000-10.000 piastrine per ogni unità trasfusa e un aumento del Fibrinogeno proporzionale a quello somministrato, altrimenti è preferibile sospendere e somministrare Eparina (Rock, Current Therapy 2005). Non andrebbero impiegati i concentrati del complesso protrombinico (vedi cap 11) perché, potendo contenere degli attivatori, potrebbero aggravare il quadro.

Iperfibrinolisi  Antifibrinolitici

Accertarsi che la CID sia stata interrotta perché controindica il trattamento, dato che determina un’aumentata precipitazione di fibrina nel micro e nel macrocircolo con trombosi disseminata fatale (Rock, Current Therapy 2005). 



Acido ε -aminocaproico (non in commercio in Italia dal 2001) Caprolisin (vedi cap 11) 1 g ev lentamente ogni h per 24h o finché l’emorragia è controllata (Bick, Current Therapy 2003). Acido tranexamico Ugurol (vedi cap 11) 1 g ev in 1h seguito da 10 mg/Kg ogni 8h.

 Eparina

abitualmente controindicata.

GLOMERULOPATIE  Per approfondire Chadban, Lancet 365, 1787; 2005

Rappresentano la terza causa di insufficienza renale (Kshirsagar, Current Therapy 2005). Possono essere caratterizzate prevalentemente in senso nefritico (ematuria, proteinuria < 3 g/24h, con emazie dismorfiche e cellule a castone ecc) o nefrosico (proteinuria > 3 g/24h, lipiduria, ipoalbuminemia, ipercolesterolemia, ematuria ecc) o entrambi. Tab. 52.0.1

Tendenza delle Glomerulopatie a manifestare caratteristiche nefritiche o nefrosiche (Kshirsagar, Current Therapy 2005)

Glomerulopatia

Sindrome nefritica

Sindrome nefrosica

apidamente progressiva ++++ R + Da Ig-A ++++ + Lupus ++++ + Postinfettiva-proliferativa diffusa ++++ + Membranoproliferativa ++ +++ Proliferativa mesangiale ++ +++ Focale-segmentale ++ +++ Catene leggere + +++ Membranosa + ++++ Diabetica + ++++ Lesioni minime - ++++

In questo gruppo vengono comprese una grande varietà di forme cliniche che si differenziano per l’eziologia, il quadro anatomopatologico, la prognosi e il trattamento; importanti quindi i dati della biopsia renale. Tab. 52.0.2 Indicazioni alla biopsia renale 1)



Proteinuria

superiore a 3 g/24h di 1-2 g/24h in pazienti con professione a rischio  Proteinuria associata a ematuria, ipertensione e/o alterazione della funzionalità renale  Proteinuria in pazienti con sospetta malattia sistemica. Proteinuria

2) Nefrite acuta con persistenti alterazioni urinarie. 3) Nei casi in cui si voglia intraprendere una terapia cortisonica o immunosoppressiva (eccetto, forse, nei bambini con tipica glomerulonefrite a lesioni minime). 4) Nei casi in cui sia presente una malattia renale con decorso atipico. 5) Alterazione della funzionalità renale in presenza di reni di normale volume.

Di fondamentale importanza una terapia nefroprotettiva associata alla terapia specifica delle varie glomerulopatie (vedi cap 54).

662

52. Glomerulopatie

1. ALTERAZIONI URINARIE PERSISTENTI CON SCARSA O NESSUNA SINTOMATOLOGIA  Per approfondire Kelly, BMJ 338, a3021; 2009

Ematuria asintomatica: rappresenta la causa più frequente di glomerulopatie primitive. L’ematuria è senza dolori e dura pochi giorni. Si riteneva fosse una forma benigna ma nel 20-25% dei casi va in insufficienza renale. Sono stati proposti vari trattamenti (fenitoina, tetracicline, Dapsone, dieta povera di glutine o ricca di oli di pesce ecc) ma nessuno si è dimostrato efficace. I cortisonici possono essere utili in caso di grave proteinuria ma la loro utilità a lungo termine è incerta.  Proteinuria asintomatica: forma abitualmente benigna, anche se il 20-30% va in insufficienza renale in 20 anni. Fattori di rischio: maschi, età > 50 anni, ipertensione, proteinuria > 1,5 g/die, glomerulosclerosi. La terapia ottiene risultati contrastanti. 

2. SINDROME NEFRITICA ACUTA L’esempio più caratteristico ci è offerto dalla glomerulonefrite acuta post-streptococcica. Altre eziologie: endocardite, shunt ventricologiugulari (per idrocefalo) ecc. Per quanto riguarda la prognosi ricordo che si verifica guarigione senza danni irreversibili nel 95% dei bambini e nel 50-70% degli adulti (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’ematuria di solito scompare in 6 mesi ma nel 15% permane una lieve proteinuria per 3 anni e nel 2% per 10 anni. Tab. 52.2.1 Indicazioni per una biopsia renale in caso di sindrome nefritica acuta Presentazione atipica Evoluzione atipica Mancanza del «periodo latente» Contrazione della diuresi oltre le 2 setNormalità del C3 timane Oligoanuria protratta (oltre le 48 ore) Difetto funzionale oltre le 2 settimane Accrescimento in precedenza ritardato Ipertensione oltre le 3-4 settimane Presenza di sindrome nefrosica Macroematuria oltre le 4 settimane Grave compromissione funzionale C3 anormale oltre le 6-8 settimane Età inferiore ai 2 anni e superiore ai 12 Proteinuria persistente oltre i 6 mesi Anamnesi precedente di nefropatia Familiarità per nefropatia

Non esiste una terapia specifica e nei casi non complicati ci si limita a una terapia sintomatica, antibiotica se è presente ancora un’infezione, di prevenzione dell’ipertensione e iperidratazione (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).  Riposo importante e spesso sottovalutato. Il paziente dovrà rimanere a letto, in ambiente confortevole, per tutta la fase acuta della malattia, finché è presente ipertensione o congestione cardiaca o iperazotemia o importante ematuria o proteinuria. Superata la fase acuta, il paziente potrà tornare lentamente a un’attività pressoché normale, anche se è presente microematuria e/o lieve proteinuria, che a volte persistono per mesi. Gli strapazzi e gli sforzi eccessivi, come anche le esposizioni al freddo, andranno comunque evitati almeno nei primi 3-6 mesi dopo la fase acuta.

663

52. Glomerulopatie  Dieta

apporto idrico limitato ed in rapporto alla diuresi restrizione rigida del sale (1-2 g/die) specialmente nelle fasi acute di formazione degli edemi o dell’instaurarsi di uno stato ipertensivo. Il latte è assolutamente controindicato  0,2-0,3 g/Kg/die di proteine per 7-10 gg, quindi 0,5 g/Kg, più le perdite urinarie se non c’è iperazotemia. Zuccheri in quantità tale da assicurare un adeguato apporto calorico, diminuire il catabolismo proteico.  Antibiotici (vedi cap 19) allo scopo di eliminare eventuali foci di streptococchi β-emolitici: Penicillina G 500.000 U.I./3h im; se c’è ipersensibilità, Eritromicina 500 mg/8h per 10 gg. Probabilmente non cambia il decorso della malattia. Per quanto riguarda l’impiego profilattico, per mesi dopo un episodio acuto, non ne è stata dimostrata l’efficacia.  Diuretici (vedi cap 9) in caso di edema. I tiazidici sono sconsigliabili perché diminuiscono il filtrato glomerulare; preferibili la Furosemide o il Metolazone che non determinano diminuzione del filtrato glomerulare.  Cortisonici (vedi cap 13) non sono generalmente efficaci e sono dotati di effetto sodioritentivo, ipercatabolico e ipertensivo (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). Vengono riservati a casi selezionati e come “Pulse therapy” (vedi par 3).  Immunosoppressori (vedi cap 13) non viene loro riconosciuta alcuna utilità e sono molto tossici.  L’Eparina e gli Antiaggreganti non sono di nessuna utilità.  

 Scompenso

Complicanze

cardiaco: oltre al riposo e alla restrizione sodica si potranno impiegare diuretici ed eventualmente digitale (ma solo se c’è indicazione e in rapporto alla funzionalità renale, vedi capp 8-9-32).  Anemia: necessità di trattamento solo se sintomatica. Se possibile è bene usare i globuli rossi lavati e concentrati. Un ematocrito superiore a 30 non richiede terapia.  Ipertensione: spesso si risolve con il semplice riposo a letto e dieta iposodica. Nei casi che non si risolvono vedi cap 54. Gli ACE-inibitori sono di prima scelta. Per la trattazione dei farmaci antipertensivi e delle crisi ipertensive in corso di glomerulonefrite vedi cap 32.  Insufficienza renale acuta: per questa complicanza vedi cap 53.  Alterazioni elettrolitiche: iperpotassiemia, ipocalcemia. (vedi cap 22).  Infezioni: andranno prontamente trattate con antibioticoterapia mirata su esami colturali (vedi cap 19).

3. GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA

Rappresenta il 2-4% di tutte le glomerulonefriti. Ricerca e terapia delle cause, es malattia da immunocomplessi, infezioni, malattie multisistemiche, tumori ecc. Il 90% in 6 mesi va in insufficienza renale senza terapia contro il 30% in un anno con la terapia. “Pulse therapy”: Metilprednisolone ev 1 g/ die (in 20-30 min) per 3-5 gg, seguito da 2 mg/Kg/2 gg di Prednisone per os per 1-2 mesi e quindi 1,75 mg/Kg per un mese seguiti da 1,5 mg/ Kg per 3 mesi e infine 1,25 mg/Kg per 6 mesi.

664

52. Glomerulopatie

I risultati sono contrastanti ma migliori nelle forme non immuni. Particolarmente utile se vi sono complessi anticorpo-complemento nelle membrane basali. Altri protocolli prevedono l’impiego di cortisonici associati a Immunosoppressori (vedi cap 17) tipo Ciclofosfamide 0,75-1,25 g/m2/mese (Kshirsagar, Current Therapy 2005) per 6 massimo 12 mesi (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005). Il Clorambucil per os (0,15-0,20 mg/Kg/die) e la Ciclofosfamide sono più efficaci nel controllo iniziale mentre l’Azatioprina (1-2 mg/Kg/die) è più utile in terapia cronica. I risultati sono migliori se la terapia viene iniziata con valori di creatinina < 6-7 mg/dL (Watnick; Essent. Diag. & Treat. 2002). Forse utile il Micofenolato mofetil nei casi refrattari alle dosi di 0,5-2 g/die (Kshirsagar, Current Therapy 2005), impiegabile sia nell’indurre che nel mantenere le remissioni (Rovin, Current Therapy 2004). Come detto, l’efficacia di questi trattamenti è molto scarsa. Se non si ottiene risposta in 8-10 settimane è preferibile sospendere tutto. In alcuni casi (es Sindrome di Goodpasture) si può ottenere un notevole beneficio con l’impiego della Plasmaferesi (2-4 L/die per 3-5 gg consecutivi poi 3-4 volte/sett) associata a citostatici per 60 gg e cortisonici per 60 gg a dosaggi pieni, quindi progressiva riduzione (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005). Nei pazienti che non rispondono alla terapia o ad alto rischio di infezioni o che non sembrano poter sopportare le infezioni è indicato il semplice trattamento conservativo con dialisi.

4. SINDROME NEFROSICA

 Per approfondire Orth NEJM 338, 1202; 1998

Possiamo distinguere una terapia sintomatica e una patogenetica, ma siamo ancora lontani da una terapia ottimale. 1) Terapia nefroprotettiva (vedi cap 54). Antipertensivi quali gli ACE-inibitori e gli ARB, soli o associati tra loro, dotati anche di effetto antiproteinurico indipendente da quello ipotensivo, possono ritardare la progressione (Cattran, Current Therapy 2007). Utili anche i calcioantagonisti ma possono aggravare l’edema. Evitare Minoxidil e Idralazina che aggravano l’edema. 2) Terapia sintomatica  Riposo a letto, specie se presenti edema o infezioni.  Dieta iperproteica, aumenta la proteinuria e riduce la sintesi epatica con bilancio negativo. Preferibile 0,8 g/Kg di proteine + 1 g per ogni grammo perso con le urine a meno che la proteinuria non sia > 10 g/ die (Rovin, Current Therapy 2004). Proteine ad alto valore biologico, preferibilmente di origine animale, 25-50 cal/Kg/die. Restrizione sodica (anche se spesso una dieta ricca di proteine rende impossibile una severa restrizione sodica) 2-2,5 g/die (Rovin, Current Therapy 2004). Non occorrono restrizioni del potassio. Non eccedere con i carboidrati che possono aumentare la trigliceridemia. Per quanto riguarda i grassi mantenere un alto rapporto tra acidi grassi insaturi e saturi. Restrizione del colesterolo sotto 300 mg/die. Evitare abusi di alcool.  Diuretici (vedi cap 9). Finché la filtrazione glomerulare non si dimezza, l’Idroclorotiazide ottiene buoni risultati, nel caso di ulteriore diminuzione della filtrazione si ricorrerà alla Furosemide e al Metolazone, la loro efficacia è ridotta probabilmente per il legame con l’Albumina che ne riduce l’effetto a livello dell’ansa di Henle. Lo Spironolattone non andrebbe somministrato se il filtrato renale è inferiore a 25 mL/min o c’è iperpotassiemia

665

52. Glomerulopatie

o creatininemia > 2 mg/100 mL. Il loro impiego può risultare pericoloso se coesiste ipoalbuminemia perché possono ridurre ulteriormente la volemia, ridurre la perfusione renale, aumentare la tendenza trombotica e accentuare i crampi muscolari (Cattran, Current Therapy 2007).  Albumina. Se c’è edema imponente può favorire il riassorbimento e la diuresi, ma occorre cautela per non provocare uno scompenso cardiaco. Azione limitata nel tempo (24-48h). 25 grammi di Albumina diluiti in 100 mL hanno una pressione colloidosmotica equivalente a 500 mL di plasma. Va somministrata lentamente per il pericolo di edema polmonare acuto.  Antidislipidemici (vedi cap 69). Innanzi tutto trattare l’ipoprotidemia. L’Atorvastatina sembra di prima scelta Se non si ottiene risposta in 8-10 settimane è preferibile sospendere tutto. L’Ezetimibe è utile nei casi resistenti o quando le statine non solo tollerate (Cattran, Current Therapy 2007). Tab. 52.4.1 Sindromi nefrosiche

Lesionia minime

Maschi Ipertensione I.R. (Creatinina > 1,3) Ematuria micro Riduzione del complemento

50% 25% 25% 25% 0%

Membra- Membrano- nosa proliferativa 60% 30% 20% 30% 0%

50% 40% 70% 90% 50%

Focale

Altro

60% 40% 50% 40% 0%

60% 65% 50% 75% 0%

Anticoagulanti. Il paziente con Albuminemia < 2 g/dL ha uno stato ipercoagulativo. La perdita renale dei fattori anticoagulanti tipo l’Antitrombina III e Proteine S e C determina, anch’essa, un’attivazione piastrinica e uno stato ipercoagulativo con rischio di trombosi della vena renale (specie nelle glomerulonefriti membranose).  FANS. Riducono la proteinuria più di quanto prevedibile con la riduzione del filtrato glomerulare ma, per gli effetti collaterali, non sono indicati. Se il paziente è in terapia con FANS sospendere e attendere 2 settimane.  Nefrectomia nei casi resistenti. 

Sindromi nefrosiche secondarie

Di grande importanza è il trattamento dell’agente causale, es infezioni, diabete, lupus, agenti tossici ecc (Pankewycz, Current Therapy 2003). La terapia per le forme secondarie a Lupus è in funzione del quadro istologico (membranosa, focale, ecc vedi par prec). Utile la Ciclofosfamide che aumenta la sopravvivenza ma è tossica. Il Micofenolato 1 g/die aumentabile a 3 g/die (vedi cap 13), per la terapia di induzione, sarebbe più efficace e tollerato della Ciclofosfamide ev 0,5 mg/m2 aumentabile a 1 g/m2 (Ginsler, NEJM 353, 2219; 2005). I cortisonici hanno un’efficacia incostante nelle varie forme e probabilmente sono controindicati in alcune, ad esempio in quelle secondarie a diabete, ipertensione grave, infezioni o tumori. Per i casi più impegnati di Sindrome di Goodpasture (vedi par 3) e nelle forme refrattarie alla terapia è preferibile l’emodialisi e il trapianto renale, che dovrà essere eseguito dopo alcuni mesi durante i quali si provvederà a una riduzione degli anticorpi. Tab. 52.4.2 Sindromi nefrosiche secondarie

 Diabetica  Goodpasture  Amiloidosica  Ipercalcemica  Vascolare  Associata a neoplasie o  Tossica sclerodermia o cistinosi  Gottosa  Gravidica

666

52. Glomerulopatie

5. TERAPIA PATOGENETICA Tab. 52.5.1 lesione primaria

presentazione

Malattia da lesioni minime

S. Nefrosica

Gn membranosa

S. Nefrosica ispessimen- IgG ± C3 to parete capillare

GN membrano proliferativa tipo 1

S. Nefrosica mesangiale IgG e M + C3 sottoendo- prednisone (40-50%) diminuzio- teliali S. Nefritica ne livelli C4 (10-30%), Proteinuria Asintomatica (20-40%)

50%

GN membrano proliferativa tipo 2

S. Nefrosica mesangiale C3, C4 (40-50%) normale, S. Nefritica no Ig (10-30%), Proteinuria Asintomatica (20-40%)

45%

proliferazione

Ig e C3

–

GN focale S. Nefrosica sclerosi e segmen- ± ipertensiotaria ne e riduzione della funzione renale

IgM + C3

E m a t u r i a mesangiale Ig M e G asintomatica o IgA ± proteinuria (40-70%), S. nefrosica (2-30%), S. nefritica a-cuta (1020%)

GN proliferativa diffusa

S. Nefritica diffusa

GN a semilune tipo 2

varia S. Nefritica

GN a semilune tipo 3

varia

–

GN proliferativa mesangiale / da IgA

GN a semi- S. Nefritica varia lune tipo 1 S. Nefritica

depositi

terapia 1a scelta

terapia 2a scelta

probabilità di conservare la funzione renale

prednisone ciclosporina >95% o ciclofosfamide

sottoepite- ciclosporina micofenolato 70% liali

intramem- prednisone branosi

lipidici

prednisone ciclosporina 45-50%

mesangiali Ace inibitori e/o ARBs, ac grassi Omega 3, steroidi ± ciclofosfamide

80%

Ig varie e intramem- Autolimitan- Trattamento 80% te in 4-8 sett, dell’infeziobranosi C3 Terapia Ne- ne cronica froprotettiva IgG

IgG

No Ig

M e t i l - plasmaferesi, 80% lineari mem-brano- prednisolo- rituximab ne ± ciclosi fosfamide p l a s m a f e - 80% granulari membrano- Metilpredni- resi, solone rituximab si 80% no depositi Metilprednisolone + micofenociclofosfa- lato mide + azatioprina

Sindrome nefrosica a lesioni glomerulari minime

È responsabile del 90% delle forme nei bambini e del 15% negli adulti (Chadban,

667

52. Glomerulopatie

Lancet 365, 1787; 2005). Nella maggioranza dei casi è idiopatica ma può essere anche secondaria a neoplasie ematologiche, sifilide o farmaci antinfiammatori (Cattran, Current Therapy 2007). È la varietà più benigna delle primitive, specie nei bambini, dove il 95% risponde ai Cortisonici in 4 settimane. Abitualmente si inizia con 60 mg/m2 /die per 4 sett, poi 40 mg/die per 4 sett, quindi ulteriore e progressiva riduzione in casi di remissione (proteinuria < 500 mg/die). La terapia va continuata per almeno 3 mesi. Negli adulti dove la percentuale di risposta è più bassa (75%), più lenta e la percentuale di recidive è maggiore, i Cortisonici vengono impiegati per periodi più lunghi (1 mg/Kg per 16 sett) (Cattran, Current Therapy 2007). Se dopo un mese non c’è stata risposta è indicata una biopsia. Dosaggi più elevati per periodi di tempo inferiori sono meno efficaci. Il 33% guarisce, il 33% presenta recidive occasionali e il resto presenta recidive frequenti o cortisone-dipendenza. In 2-3 anni si ha il 50% di remissioni spontanee, ma questo non deve far pensare che la terapia non sia utile per prevenire le complicanze. In caso di recidive riprendere i cortisonici. In caso di mancata risposta dopo 3-4 mesi ai cortisonici o cortisone-dipendenza o frequenti recidive (> 2/6 mesi o > 4 /anno) si potrà ricorrere o associare la Ciclofosfamide (1-1,5 mg/Kg/die) (vedi cap 13) per un massimo di 8-12 settimane (Chadban, Lancet 365, 1787; 2005). Si ha risposta positiva nell’80% dei casi ma dopo 30 mesi dal trattamento rimangono in remissione il 65% dei sensibili al cortisone e il 30% dei resistenti. Nei casi che non rispondono è preferibile sospendere e fare solo la terapia sintomatica. Se per 3-4 anni non si hanno recidive c’è il 95% di possibilità di non averne più. La biopsia renale è indicata in ogni momento che la malattia diventa refrattaria alla terapia o ci sono 3 recidive in un anno (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nei casi refrattari al cortisone e agli alchilanti può risultare utile la Ciclosporina (Chadban, Lancet 365, 1787; 2005) (vedi cap 13) 1,5-2 mg/Kg/12h (mantenendo un livello di ciclosporinemia di circa 100-175 ng/mL) (Cattran, Current Therapy 2007) con remissioni complete nel 50% dei casi finché viene continuata la terapia (vedi cap 13). Se non si ottiene risposta in 4 mesi si può sospendere. È nefrotossica, quindi da impiegare in casi selezionati che non rispondono ai cortisonici e ad altri immunosoppressori. Proposto, in casi selezionati, anche l’impiego del Tacrolimus (vedi cap 13) (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

Membranosa

Rappresenta la seconda causa di sindrome nefrosica non diabetica (Kshirsagar, Current Therapy 2005). È una forma rara nei bambini 7%, ma molto frequente negli adulti, rappresenta il 30-35% delle sindromi nefrosiche idiopatiche dell’adulto. Può essere idiopatica o secondaria (13%) es farmaci (sali d’oro, FANS, Penicillamina, Captopril), infezioni, epatiti C e B, collagenopatie, tumori, LES, endocrinopatie ecc (Cattran, Current Therapy 2007). Il 10-15% dei pazienti > 50 anni ha una neoplasia. Un terzo dei casi rimane immodificato, un terzo va in remissione spontanea e un terzo, in 10 anni, in insufficienza renale (Cattran, Current Therapy 2007) (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005). Senza terapia a 5 e 10 anni la sopravvivenza è del 90% e 70% rispettivamente. Per il suo decorso variabile e per la percentuale elevata di remissioni spontanee è difficile valutare l’efficacia dei cortisonici e degli immunosoppressori, che vengono quindi riservati ai casi con peggiore prognosi: maschi, > 50 anni, nei casi associati a sindrome nefrosica > 8 g/die per oltre 6 mesi, aumento della creatinina, ipertesi e/o con fibrosi interstiziale > 20% (Cattran, Current Therapy 2007). I Cortisonici da soli risultano inefficaci ma se associati alla Ciclofosfamide ottengono

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52. Glomerulopatie

risposta nel 50% dei casi (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005). Prednisone 2 mg/Kg/2 gg per 4 massimo 8 sett, quindi lenta e progressiva riduzione in 4 sett. I dosaggi verranno di nuovo aumentati in caso di riacutizzazioni. A 5 anni il 25% è in remissione completa, il 20% in insufficienza renale cronica e il 55% presenta alterazioni della funzione renale. Nel 30-40% si verifica trombosi della vena renale con embolie che richiedono una profilassi dicumarolica (vedi sopra). Alcuni propongono la “Pulse therapy” (vedi par 3), altri suggeriscono un mese di terapia cortisonica alternato a un mese di Clorambucil (0,2 mg/Kg/die) per un totale di 6 mesi o fino a remissione ottenuta. Nei casi refrattari o che non tollerano la Ciclofosfamide o il Clorambucil si può ricorrere alla Ciclosporina (vedi cap 13) 3,5 mg/Kg/die per un anno con remissioni complete nel 33% dei casi (Kshirsagar, Current Therapy 2005). Le recidive sono frequenti. Promettente il Micofenolato alle dosi di 0,5-2 g/die per os (vedi cap 13) e il Rituximab (vedi cap 74) (Cattran, Current Therapy 2007). Tab. 52.5.2 Terapia individualizzata in base alla gravità della malattia (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005)  proteinuria

< 4 g / die. Il rischio di progressione è basso quindi ci si limita a una terapia nefroprotettiva (vedi sopra)  proteinuria compresa tra 4 e 8 g/die con funzione renale normale. Si tratta di una forma a medio rischio e va trattata con Cortisonici, Clorambucil e Ciclofosfamide per 6 mesi riservando la Ciclosporina ai casi refrattari  proteinuria > 8 g / die sono pazienti ad alto rischio da trattare, come prima scelta, con Ciclosporina

Nei casi con insufficienza renale cronica con creatininemia > 4 mg/100 mL i rischi della terapia non giustificano il trattamento. Questi pazienti sono ottimi candidati al trapianto (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Membranoproliferativa

Rappresenta il 7% delle sindromi nefrosiche dell’adulto e il 4% del bambino. Nelle secondarie (più frequenti) rimuovere o trattare le cause: epatiti B e C, endocarditi, drepanocitosi, neoplasie ematologiche. La sindrome nefrosica è presente nel 50% dei casi, gravati da una prognosi peggiore, il 50% è in dialisi dopo 5 anni. Vi è frequentemente associato uno stato ipertensivo. La prognosi è uguale negli adulti e nei bambini ed è peggiore rispetto alla precedente (Smith, Current Therapy 2005); il 50% va incontro all’insufficienza renale in 10-12 anni se associato a sindrome nefrosica, altrimenti in 15 anni (Kshirsagar, Current Therapy 2005). Vengono impiegati i Cortisonici a basse dosi a giorni alterni per 2-3 anni. Sotto studio la Ciclofosfamide (Cattran, Current Therapy 2007), dubbia l’associazione Persantin e Aspirina (Cattran, Current Therapy 2007). L’indicazione alla terapia antiaggregante è dovuta al fatto che in questa malattia si verifica un aumentato consumo di piastrine che può ulteriormente danneggiare i glomeruli. La terapia è più utile nel tipo I (deposito di C3, IgG e IgM lungo la parete dei capillari glomerulari e del mesangio e riduzione dei livelli di C4) che nel tipo II (deposito di C3, ma non di immunoglobuline, nella parete dei capillari periferici e del mesangio) che ha una peggiore prognosi (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). I risultati, anche se positivi a breve termine, non lo sono a lungo termine. Nei casi refrattari si sospenderà tutto e ci si limiterà alla sola terapia sintomatica nefroprotettiva (vedi cap 54) non essendosi dimostrata efficace l’associazione dicumarolici-immunosoppressori-antiaggreganti.

669

52. Glomerulopatie

Focale e Segmentaria Vengono colpiti alcuni glomeruli (focale) e parti del singolo glomerulo (segmentale) con sclerosi del polo vascolare. Rappresenta il 40% delle sindromi nefrosiche dell’adulto di razza bianca e il 60% della razza nera e il 20% del bambino. Come incidenza sta superando la forma membranosa ,divenendo la causa più frequente di sindrome nefrosica non diabetica (Kshirsagar, Current Therapy 2005). Può essere primitiva o secondaria a infezione da HIV o apnea notturna ostruttiva, obesità, uso di eroina, reflusso vescicale ecc (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011). Nonostante l’apparenza benigna, la prognosi è piuttosto severa data la frequenza con cui evolve verso l’insufficienza renale e la resistenza ai cortisonici. Le remissioni spontanee sono rare ed è difficile da trattare (Rovin, Current Therapy 2004). Se non trattata, il 30-60% va incontro a insufficienza renale entro 5 anni (Pankewycz, Current Therapy 2003). I pazienti vanno in insufficienza renale in 6-8 anni, quelli con proteinuria massiva (> 14 g/die) in 2-3 anni. In assenza di controindicazioni e con filtrato superiore all’80% del teorico, in particolare in caso di peggioramento della funzione renale o di sindrome nefrosica importante, si somministrino dei Cortisonici per almeno 6 mesi (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005), iniziando con 1 mg/ Kg/die per 8 settimane seguiti da dosi progressivamente ridotte. Nei bambini si somministra terapia empirica con Prednisone 60 mg/m2 die per os, per 4-6 settimane (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011). I risultati sono positivi, il 25% ha una remissione totale in 3-4 mesi e il 25% una remissione parziale (Kellerman, Current Therapy 2003). Gli adulti hanno risultati peggiori rispetto ai bambini. Nei casi che hanno risposto, ma presentano recidiva entro 6 mesi dalla sospensione, è indicata la ripetizione del ciclo per 6 mesi. Se non c’è stata risposta entro 4-6 mesi ai cortisonici o questi sono controindicati è indicata la Ciclosporina (vedi cap 13) alle dosi di 3-5 mg/kg/die ripartita in 3 somministrazioni, per 4-6 mesi (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011), con risposte positive nel 50-75% dei casi. Alcuni Autori riportano una remissione persistente quando la Ciclosporina è continuata per almeno 12 mesi, prima di iniziare lo scalaggio (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011) Gli immunosoppressori (vedi cap 13) tipo Tacrolimus, Ciclofosfamide o Clorambucil ottengono risposta nel 50% dei casi (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005) e vengono considerati di terza scelta. Altri trattamenti utilizzati, quali agenti alchilanti, plasmaferesi e Rituximab, sembrano privi di efficacia (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011). Nei casi refrattari ci si limiterà alla Terapia nefroprotettiva (vedi cap 54) (Rovin, Current Therapy 2004). Gli ACE-inibitori possono ridurre la proteinuria ma possono anche aggravare l’insufficienza renale. Inoltre, è importante il corretto trattamento dell’ipertensione e della dislipidemia, che di solito accompagnano la sindrome nefrosica, poiché rappresentano fattori di rischio cardiovascolare (D’Agati, NEJM 365, 2398; 2011)

Glomerulonefrite proliferativa mesangiale e Nefropatia da Ig A (morbo di Berger)

 Per approfondire Donadio, NEJM 347, 738; 2002 All’immunofluorescenza si osservano diversi quadri: depositi di IgM o IgG o di C3 nel mesangio, ma se prevalgono i depositi mesangiali di IgA accompagnati da C3 e fibrinogeno, ma non dalle frazioni precoci del complemento, la lesione viene classificata come nefropatia da IgA o Morbo di Berger (Cattran, Current Therapy 2007). È una delle forme primitive più diffuse e rappresenta la glomerulopatia non diabetica più frequente (Kshirsagar, Current Therapy 2005). Può essere associata a cirrosi epatica, morbo celiaco ed infezioni da HIV e citomegalovirus (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005).

670

52. Glomerulopatie

È una delle cause principali di insufficienza renale che si sviluppa nel 20-30% dei pazienti entro 10 anni e nel 30-50% entro 20 anni (Rovin, Current Therapy 2004). Non è disponibile una terapia specifica efficace e nei casi a prognosi migliore (proteinuria < 1 g/die) è sufficiente la terapia nefroprotettiva (vedi cap 54) e un attento follow-up (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005); in caso di proteinuria > 1 g/die la progressione può, forse, essere ritardata con i Cortisonici come “Pulse therapy” (vedi par 3) associati alla Ciclofosfamide (Chadaban, Lancet 365, 1797; 2005) e talvolta all’Azatioprina (Cattran, Current Therapy 2007). Utili, forse, anche gli acidi grassi ω-3 insaturi 1,2-3,3 g/die per un effetto immunomodulante (Cattran, Current Therapy 2007). Dubbi sull’utilità della Plasmaferesi, talvolta efficaci le Immunoglobuline ev per cicli di 9 mesi (Pankewycz, Current Therapy 2003). In fase terminale può essere effettuato un trapianto renale con 30% di recidive.

Glomerulonefrite proliferativa diffusa

Si presenta con una sindrome nefritica acuta e la causa principale sono le infezioni. Di solito è autolimitante in 4-8 sett e necessita solo di terapia conservativa e nefroprotettiva (Cattran, Current Therapy 2007). Verificare ed eventualmente curare la presenza di un’infezione sottostante (Cattran, Current Therapy 2007). La prognosi è eccellente soprattutto nei bambini (Cattran, Current Therapy 2007).

Glomerulonefrite a semilune

Classificata in 3 tipi, nel tipo 1 si possono trovare anticorpi antimembrana basale, il tipo 2 è di solito postinfettivo o associato al LES, il tipo 3 si può trovare associato a vasculiti sistemiche. Si manifesta con una sindrome nefritica acuta. Instaurare una terapia precoce è fondamentale per una buona prognosi (Cattran, Current Therapy 2007). L’induzione è tramite Metilprednisolone 5-15 mg/Kg per 3gg e poi 1 mg/Kg/die, a cui si può associare, nei casi più gravi e nel tipo 3 ma non nel tipo 2, la Ciclofosfamide 1,5-2,5 mg/Kg/die (Cattran, Current Therapy 2007). In caso di emorragia polmonare e positività agli anticorpi antimembrana basale utile la plasmaferesi (Cattran, Current Therapy 2007). Alternative sono il Rituximab e il Micofenolato. Un mantenimento a lungo termine nei casi con anticorpi anti membrana basale non è di solito necessario, si può interrompere in 6-9 mesi (Cattran, Current Therapy 2007).

6. GLOMERULONEFRITE CRONICA PROGRESSIVA Ne esistono varie forme (focale, membranosa, membranoproliferativa ecc), la terapia delle riacutizzazioni è quella descritta nella sindrome nefritica acuta e quella di mantenimento consta essenzialmente di tre punti:  misure igienico-dietetiche (vedi cap 54)  terapia sintomatica in caso di scompenso, ipertensione ecc  terapia patogenetica: (vedi par 5) non è ancora chiaro quale efficacia possano avere i cortisonici, gli immunosoppressori, gli anticoagulanti e gli antiaggreganti  è spesso presente una sindrome nefrosica. Il 15% in 5 anni e il 20% in 10 va in insufficienza renale cronica.

INSUFFICIENZA RENALE ACUTA

Viene distinta in pre-renale (30-60%), renale e post-renale (1-10%). Criteri per la diagnosi precoce: aumento di tre volte i normali valori della Creatininemia o aumento di 0,5 mg/dL in uno o più giorni, riduzione del filtrato renale a 0.3 ml/kg/h oppure anuria per almeno 24h (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012) (Weisbord, Current Therapy 2008). In pazienti ospedalizzati, in particolare post toraco-cardio chirurgici, anche piccoli incrementi (0,1-0,2 mg/dL) sono legati a un aumento della mortalità a 30 gg (Weisbord, Current Therapy 2008). Ricordiamo che per oliguria si intende una diuresi < 400 mL/die e per anuria < 50 mL/die (Weisbord, Current Therapy 2008). Aspetti Clinici 53.0.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=358

Tab. 53.0.1

Schema insufficienza renale acuta (Weisbord, Current Therapy 2008). Na BUN/ urinario Creatinina (mEq/L)

altro

<20

<1%

Peso specifico >1,015 Urea urinaria cilindri ialini o normale <35%

10:1

>40

>2%

Peso specifico ≈ 1,010 Urea urinaria cilindri marroni, cellule >50% epiteliali

nefrite interstiziale acuta

>20

>1%

Ematuria e GB

glomerulonefrite acuta

<20

<1%

necrosi tubulare acuta

variabile variabile Proteinuria di BenceJones o Cristalluria

ostruzione intratubulare sindrome vascolare acuta Post-Renale

Analisi urine

>20:1

 Pre-Renale  Renale

FENa

>20:1

eosinofilia

paraproteine monoclonali

>20

variabile Ematuria

aumento LDH e infarto renale

>20

variabile variabile

flusso urinario fluttuante

1. PREVENZIONE È sicuramente la più importante (Alam, Current Therapy 2005) dato che la mortalità, nei casi che richiedono dialisi, è del 30-70% ed è cambiata poco negli ultimi 20 anni (Lewis, Current Therapy 2004) (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nel 75% dei casi è dovuta a necrosi tubulare acuta,

672

53. Insufficienza renale acuta

trattare quindi le reazioni emolitiche (es post-trasfusionali, vedi cap 91 par 14), le ostruzioni ureterali, le disidratazioni in pazienti predisposti. Fare un uso oculato dei farmaci nefrotossici (antinfiammatori non steroidei, ACE-inibitori, aminoglicosidi, Cisplatino, Ciclosporina, Amfotericina, Tacrolimus, Aciclovir, Indinavir ecc) causa del 25-30% delle insufficienze renali acute. Attenzione a idratare il paziente in caso di rabdomiolisi non traumatiche: dopo convulsioni, da cocaina, alcolismo, esercizi estremi, colpo di calore, infezioni con disordini metabolici ecc (Paller, Current Therapy 2003). In caso di Rabdomiolisi consigliate idratazione, alcalinizzazione delle urine, correzione della sindrome compartimentale e mantenimento della diuresi >300 ml/h (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012). Trattare le lisi tumorali (vedi cap 17 par 3). Evitare mezzi di contrasto non indispensabili (vedi par 4). Evitare gli stati ipotensivi e nel caso di ipotensioni prolungate, oltre il trattamento anti-shock, controllare la quantità delle urine mediante catetere vescicale e, nel caso la diuresi scenda sotto 0,5 mL/ Kg/h, si faccia uso dei diuretici (vedi cap 9), in particolare Furosemide, iniziando con 1 fiala (20 mg) ev e aumentando fino alle dosi di 1 mg/Kg /h in perfusione (Paller, Current Therapy 2003). Tali dosaggi possono trasformare una IRA precoce anurica in una forma poliurica più facilmente gestibile e forse con prognosi migliore (Lewis, Current Therapy 2004). Secondo alcuni Autori i diuretici sono indicati solo se c’è sovraccarico idrico, tipo scompenso cardiaco ed epatopatie, non ci sarebbe infatti evidenza che l’impiego di Furosemide, Mannitolo e Dopamina a bassi dosaggi (es 3-5 γ/Kg/min) migliorino i risultati (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012) (Paller, Current Therapy 2003). Neanche l’impiego di calcioantagonisti e del peptide natriuretico atriale ha dimostrato utilità (Paller, Current Therapy 2003). La Dopamina (vedi cap 6 par 1) a “dose renale”, nonostante l’utilizzo diffuso, non ha mostrato aumento della sopravvivenza e quindi a oggi non ha un ruolo nell’insufficienza renale acuta così come il Fenoldopam (vedi cap 32) (Weisbord, Current Therapy 2008). Nel caso si impieghi il Mannitolo iniziare con solo 30-50 mL e continuare l’infusione solo se si ottiene risposta, dato che la somministrazione infruttuosa di 250-500 mL sovraccarica il circolo e può provocare scompenso cardiaco. Praticare la dialisi extra-corporea, ancor prima che si instauri IRA, in caso di sindrome da schiacciamento, sindrome da rivascolarizzazione, rottura di aneurismi dell’aorta addominale (subito dopo l’intervento chirurgico riparatore), intossicazione da farmaci nefrotossici, avvelenamenti da metalli tipo mercurio e arsenico. Una formula utile nella diagnosi differenziale fra insufficienza renale acuta prerenale e renale è data dal calcolo dell’escrezione frazionata del sodio (FeNa): FeNa =

Na urinario x Creatinina sierica Na sierico x Creatinina urinaria

x 100

Il sodio è espresso in mEq/L e la creatinina in mg/100 mL. Se il valore del FeNa è < 1 la funzione tubulare è buona e il paziente è probabilmente disidratato, se è > 1 probabilmente si tratta di necrosi tubulare (Weisbord, Current Therapy 2008). Altri dati utili nella diagnosi sono riportati nella tabella seguente:

673

53. Insufficienza renale acuta Tab. 53.1.1 Cause Sedimento Disidratazione IRA

Osm.

Neg. > 500 GR e cilind. < 350

Urine PS

> 1020 < 1010

< 20 > 40

Rapporto urine/plasma Osm. Urea Creat. > 1,1 < 1,1

> 14 < 14

> 40 < 20

Nel primo caso andrà subito reintegrato il volume mancante; nel secondo caso, invece, una somministrazione di liquidi può portare edema polmonare. La mortalità per insufficienza renale acuta è del 50-70% nel paziente chirurgico, 20-50% in quello medico (Alam, Current Therapy 2005). La dialisi è richiesta nell’85% degli oligurici e nel 30% dei poliurici. In caso di assenza completa di funzionalità renale la Creatininemia aumenta di 1-2 mg/dL/die. Occorre ricordare che certi farmaci possono aumentare la Creatininemia indipendentemente dalla funzione renale, es la Cimetidina e il Trimetoprim che interferiscono con l’escrezione tubulare della Creatinina e con la Rabdomiolisi.

2. FASE ANURICA  Riposo

Trattamento

a letto.  Ricerca ed eventuale rimozione delle cause.  La quantità di Liquidi da somministrare (che dovranno essere iposodici) verrà così calcolata: 400-600 mL per la perspiratio insensibilis (se il paziente non ha febbre, ustioni e non è in respiratore automatico) + 100 mL/grado di temperatura sopra i 37º/24h + perdite urinarie e fecali. Controllo quotidiano del peso.  Adeguato apporto dietetico. Se necessario si ricorrerà ad alimentazione parenterale o ad alimentazione iposodica tramite sondino nasogastrico (la restrizione idrica crea spesso grossi problemi) 3.000 Kcal con 0,8 g di proteine/Kg/die o 1-1,5 g/ Kg/die in caso di dialisi. Dosaggi più elevati vengono proposti da altri. La dieta sarà ricca di zuccheri, grassi (20-40% delle calorie) e vitamine. Un’alimentazione adeguata rallenta il catabolismo proteico e diminuisce la tendenza all’aumento del potassio, dell’ammoniaca ecc. Particolare attenzione all’introito di potassio (<60 mEq/die) e fosfato (< 1 g/die) (Weisbord, Current Therapy 2008). Non è stata dimostrata un’utilità degli aminoacidi essenziali o degli α-chetoanaloghi (Hiyama, Current Therapy 2004).  Controlli frequenti dell’equilibrio acido-base e degli elettroliti, terapia delle eventuali alterazioni (vedi cap 22), in particolare l’iperpotassiemia. In caso di iperpotassiemia (vedi cap 22, par 2), somministrare insulina e destrosio, infusioni di bicarbonato o inalazioni di Salbutamolo, oppure tutti e tre; se K>7 mmol e ci sono segni di iperkaliemia all’ECG, somministrare Calcio Gluconato al 10% 10 ml ev (Bellomo, Lancet 380, 756; 2012).  L’uso profilattico degli antibiotici non è indicato. In caso di infezioni andranno impiegati opportuni antibiotici a dosaggi proporzionali alla funzionalità renale (vedi cap 19).  Antistaminici H2 per ridurre l’incidenza di ulcere peptiche (vedi cap 41).

674

53. Insufficienza renale acuta

Complicanze  In caso di convulsioni si ricorra alla Difenilidantoina (evitando l’uso

di anticonvulsivanti, la cui escrezione è in rapporto alla funzionalità renale) o in alternativa al Diazepam. Si controlli la calcemia ed eventualmente si ricorra alla dialisi, se si sospetta un’iperidratazione.  In caso di anemia, dato che di solito è ben tollerata, si ricorra a trasfusioni solo se c’è specifica indicazione (sanguinamento, angina e ipovolemia). Se possibile, è bene usare globuli rossi lavati per non precludere la possibilità di successo a un eventuale trapianto renale. In caso di frequenti emodialisi somministrare Ferro e Acido Folico.  Disfunzione piastrinica: corretta di solito dalla dialisi. Utili in casi selezionati la Desmopressina ev 0,3 µg/Kg (vedi cap 68 par 5) o estrogeni coniugati Premarin 0,6 mg/Kg/die per 5 gg (Weisbord, Current Therapy 2008).  In caso di ipertensione vedi cap 32.  In caso di scompenso cardiaco verrà fatta un’ulteriore restrizione idro-salina e si somministrerà digitale con dosaggi variabili in rapporto alla funzionalità renale (vedi cap 8); necessari frequenti controlli elettrolitici; i diuretici sono di solito inefficaci e spesso è necessario ricorrere alla dialisi.  In caso di alterazioni dell’equilibrio Acido-Base vedi cap 23. Tenere presente il rischio di sovraccarico idrico che spesso impone la dialisi. Le acidosi andranno trattate se pH < 7,2 e i bicarbonati < 12 mEq/L; le alcalosi se i bicarbonati sono > 35 mEq/L.  In caso di alterazioni elettrolitiche (iperpotassiemie, iponatriemie, ipocalcemie e iperfosfatemie) vedi cap 22, di iperuricemia vedi cap 71, comunque abitualmente l’iperuricemia non viene trattata, a meno che questa non sia la responsabile della nefropatia; l’ipocalcemia viene trattata solo se < a 7 mEq/L e l’ipermagnesiemia solo se > a 4 mEq/L.  Nel caso di sovraccarico idrico, se non c’è risposta ai diuretici, ma buona funzionalità intestinale, si può ricorrere alla somministrazione per os di sorbitolo (Sorbilande bust 5 g) al 70%, alla dose di 2 mL/Kg. Nel caso fosse presente vomito si somministreranno antiemetici e si riprenderà la somministrazione dopo 45 min. Nel caso persistesse il vomito, si potrà somministrare sorbitolo al 20%, per clistere, alle dosi di 5-10 mL/Kg. Il trattenimento del clistere per un tempo adeguato potrà essere ottenuto, se il paziente non riesce a collaborare, con un Foley, con palloncino da 30 mL, introdotto nel retto. Tab. 53.2.1 Indicazioni alla dialisi in corso di insufficienza renale acuta (Bellomo Lantet 380, 756; 2012)  anuria per più di 6 ore  severa oliguria (diuresi totale <200 ml in 12 ore)  iperpotassiemia (K>6.5 mmlµol)  severa acidosi metabolica (pH<7.2, nonostante normocapnia)  sovraccarico di volume (specialmente in caso di edema polmonare

non responsivo alla terapia)  iperazotemia >30 mmol/l (>84 mg/dl), o ipercreatininemia >300mcmol/l (>3.5 mg/ dl)  complicazioni cliniche dell’iperuremia (encefalopatia, pericardite, neuropatia)

53. Insufficienza renale acuta

675

Se non c’è risposta alla terapia si ricorre alla dialisi, che non deve essere considerata l’ultimo eroico tentativo, ma il trattamento di elezione. Non è stato dimostrato un chiaro vantaggio, se non nel paziente ipoteso, dell’emodialisi in continuo rispetto all’emodialisi 3 volte/sett. Nel caso l’iperidratazione fosse il problema principale si può ricorrere all’ultrafiltrazione in continuo arterovenosa o venovenosa. Tab. 53.2.2 Caratteristiche della Dialisi peritoneale  Più semplice della dialisi extracorporea.  La dialisi delle sostanze è 1/3-1/6 rispetto

alla dialisi extracorporea ma, tenuta più a lungo, può avere la stessa efficacia.  Non può essere impiegata in caso di dolori addominali non diagnosticati, aderenze peritoneali massive e subito dopo alcuni interventi chirurgici addominali.  È preferibile nei pazienti nei quali è sconsigliata una terapia anticoagulante o in quelli con scompenso cardiaco.  Può risultare inefficace se c’è marcato ipercatabolismo o intossicazione da farmaci.

di farmaci tipo Ipoazotal (Ornitina + Citrullina + Arginina), che stimolano la sintesi dell’urea è irrazionale.  L’uso

3. FASE POLIURICA Controllare, con la massima cura, le perdite urinarie (che andranno subito rimpiazzate per il rischio di shock ipovolemici) e i valori degli elettroliti plasmatici. Evitare oltre le ipo anche le iper-idratazioni. Le iposodiemie potranno essere trattate con soluzioni fisiologiche, cloruro di sodio e bicarbonato di sodio ev, quando il paziente è in grado di alimentarsi normalmente si somministrerà il sodio per os. Controlli per eventuali ipopotassiemie, specie se viene praticata terapia digitalica. Ricordo che il 20% dei decessi avviene in questa fase. La restrizione proteica andrà mantenuta fino alla normalizzazione dell’azotemia. Insufficienza renale acuta non oligurica Rappresenta il 20% circa delle insufficienze renali; per la diagnosi precoce, spesso difficile, saranno utili il peso specifico urinario (basso e fisso), il rapporto urea urinaria/urea plasmatica (< a 13) e il sodio urinario (> a 25 mEq/L). La terapia ricalca quanto già detto, con particolare riguardo alle alterazioni idroelettrolitiche.

4. CASI SPECIFICI Sindrome da lisi tumorale. (vedi cap 17 par 3) Nefropatia da mezzo di contrasto Evitare se possibile mezzi di contrasto non indispensabili, ma se l’esame è inevitabile, in pazienti con un maggiore rischio, come in scompenso cardiaco, diabetici, con volemia ridotta e disfunzione renale cronica, utile la prevenzione (vedi tab 53.4.1).

676 Tab. 53.4.1

53. Insufficienza renale acuta Prevenzione della nefropatia da mezzo di contrasto (Weisbord, Current Therapy 2008)



Somministrare soluzioni isotoniche NaCl o NaHCO3 1 mL/Kg/h da 12h prima fino a 12h dopo



Minimizzare la dose del mezzo di contrasto



Usare mezzi di contrasto a bassa o iso osmolarità tipo Iodixanolo Visipaque



Interrompere 24-48h prima FANS/ inibitori cox 2, diuretici e Metformina



Somministrare Acetilcisteina Fluimucil 600 mg/12h da 24h prima fino a 24h dopo



Monitorizzare creatinina sierica per 48-72h dopo la procedura



Non hanno nessun ruolo Mannitolo, Dopamina, Fenoldopam ecc.

53. Insufficienza renale acuta

INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

677

 Per approfondire Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010 Levey, Lancet 379, 165; 2012

Le cause più frequenti sono, negli USA, il diabete per il 35%, l’ipertensione per il 25% e le glomerulonefriti (vedi cap 52) per il 10%, nel mondo la Glomerulonefrite membranosa secondaria a infezioni tipo Malaria, Schistosomiasi ed Epatite B (Kellerman, Current Therapy 2003). I parametri di riferimento per lo staging e per stabilire il trattamento e il follow up sono il filtrato glomerulare e l’albuminuria (Levey, Lancet 379, 165; 2012). Si parla di prognosi con rischio moderato se il filtrato glomerulare (GFR=mL/min per 1,73m2) <60 o l’albuminuria ≥30, diventa alto se GFR <45 o l’albuminuria ≥300, è considerato molto elevato se GFR <30 o l’albuminuria >300 (Levey, Lancet 379, 165; 2012). Tab. 54.0.1 Protocollo di trattamento Fase I (filtrato glomerulare > 20 mL/min) Trattamento dei fattori causali reversibili: nefropatie, ipertensione, alterazioni idro-elettrolitiche, sospensione di farmaci nefrotossici, trattamento di infezioni sistemiche o renali, scompenso cardiaco, ostruzioni delle vie urinarie. Prevenire l’iperparatiroidismo. Fase II (filtrato glomerulare 5-20 mL/min) Come sopra, più restrizione proteica con eventuale impiego di aminoacidi o chetoacidi selettivi, vitamina D e leganti del fosforo. Ridurre l’apporto di acqua, sodio, potassio e trattare l’acidosi. Fase III (filtrato glomerulare < 5 mL/min) Dialisi o trapianto, continuare la vitamina D e i leganti del fosforo, controllo pressorio.

Di fondamentale importanza è la terapia nefroprotettiva (Gehr, Current Therapy 2005). Tab. 54.0.2 Terapia Nefroprotettiva  Trattare

l’ipertensione mantenendo i valori < 130/85 mmHg o < 120/75 mmHg se associata a proteinuria > 1gr/die o se diabetici. Trattare l’ipertensione glomerulare con ACE-inibitori e/o ARB (vedi cap 32)  Dieta iposodica  Ridurre l’ingestione di proteine  Evitare i FANS (vedi cap 3)  Sospendere il fumo  Diuretici in caso di sovraccarico volemico  Anti-iperlipidemici in caso di sindrome nefrosica  Trattare il diabete, l’obesità e le iperlipemie eventualmente associate.

1) Innanzi tutto tenere presente e trattare i disordini acuti che possono aggravare una IRC

678

54. Insufficienza renale cronica

 Alterazioni

idro-elettrolitiche (disidratazioni, ipovolemie, iposodiemie, ipercalcemie e ipokaliemie)  Ipertensione: presente nell’80% dei pazienti con filtrato < 30 mL/m  Diabete  Scompenso emodinamico e ipertensione grave  Infezioni renali o sistemiche  Farmaci o sostanze nefrotossiche (Metformina, Allopurinolo, FANS, aminoglicosidi ecc).  Mezzi di contrasto, se non sono evitabili, prima di somministrarli idratare il paziente e/o bicarbonato ± N-acetilcisteina (Levey, Lancet 379, 165; 2012).  Uropatia ostruttiva e nefrourolitiasi  Malattia tromboembolica nefrovascolare  Fumo che aggrava la funzione renale

2) Dieta. Consigliate 30-35 cal/Kg/die. Una dieta ipoproteica (0,6 g/Kg/ die), fin dalle fasi iniziali (clearance 70 mL/min), può rallentare l’evoluzione della malattia ma ha solo un effetto modesto, mentre un’elevata introduzione di proteine aggrava la malattia (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Altri consigliano 0,6-1 g/Kg/die che è più facile da gestire (Kraut, Current Therapy 2014). L’utilità degli α-chetoacidi di aminoacidi essenziali nella terapia conservativa non dialitica non è stata confermata (Hiyama, Current Therapy 2004). La dieta ipoproteica in pazienti in fase molto avanzata può ridurre l’azotemia, la produzione di acidi, il potassio, i fosfati e i sintomi dell’uremia (Kraut, Current Therapy 2014). Occorrerà rimpiazzare le eventuali perdite proteiche dovute alla proteinuria o alla dialisi peritoneale (20 g/24h) o all’emodialisi (12 g/6h). Somministrare multivitaminici, specie in pazienti dializzati. Se la concentrazione della 25 idrossi Vit D scendesse <30 ng/mL con un filtrato glomerulare <60 mL/min sono utili supplementi di ergocalciferolo (Kraut, Current Therapy 2014). Per quanto riguarda il sodio occorre tener presente le capacità natriouretiche del singolo paziente in quel momento; fasi sodioritentive possono precedere o seguire fasi sodiodisperdenti. La quantità somministrata dovrà essere la massima quantità tollerabile per mantenere il volume dei fluidi extracellulari. Nella maggioranza dei casi si potranno permettere 4-6 g di sale (praticamente una dieta normale senza aggiunta di sale). Il Potassio andrà ristretto a < 40 mEq/die se il filtrato è < 20%. La potassiemia aumenta se il filtrato si riduce < 10 mL/min (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). Trattare l’iperfosfatemia (vedi sotto). Anche per quanto riguarda l’apporto di acqua occorre tenere presente la capacità del paziente a eliminarla a livello renale. In molti casi si possono somministrare 3 litri/die al fine di avere una diuresi di 2-2,5 litri/ die (a questi valori si ha la massima clearance dell’urea e si permette l’escrezione del carico osmotico di una dieta media, anche in presenza di deficit della capacità di concentrazione urinaria); tenere sempre presente il pericolo di sovraccarico di acqua o di disidratazione. La quantità

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54. Insufficienza renale cronica

di liquidi totale, che il paziente deve assumere, va distribuita nelle 24 ore, per evitare la disidratazione durante la notte (dovuta alla nicturia) e quindi la comparsa di disturbi, tipo nausea e vomito, al mattino («morning sickness»). Gli zuccheri e i grassi potranno sostituire le proteine per impedire che si instauri un ipercatabolismo da deficiente apporto proteico. L’alcool, essendo un elemento anazotato e ricco di calorie, ha i requisiti fondamentali per l’alimentazione degli uremici, inoltre vino e birra possono stimolare l’appetito. Tab. 54.0.3 Protocollo di trattamento dell’IRC Clearance mL/min 50-80 25-50 5-25 Dialisi

Trattare Proteine Calcio Fosforo Terapia Correzione l’iperten- g/Kg/die g/die mg/die dell’iperco- delle sione lesterolemia Proteine sì sì sì sì

1-1,2 0,8-1 0,6 1,2-1,4

0,5-1,8 < 900 Se il Coleste- Se è supe1-1,4 700-900 rolo è > 6,5/L riore a 3 1,2-1,5 < 700 mmol o 250 g/die 1,2-1,8 – mg/ 100 mL

3) Ace-inibitori e Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (ARB) Gli ACE-inibitori riducono la proteinuria sia nella nefropatia diabetica che non diabetica indipendentemente se il paziente è iperteso o meno (Ebert, NEJM 354, 189; 2006). Rallentano il deterioramento della funzione renale, riducono la mortalità e il numero di trapianti renali (Cattran, Current Therapy 2007). Possono potenziare l’effetto ipoglicemizzante dell’Insulina e degli ipoglicemizzanti orali. Utili anche gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II tipo Irbesartan che provocano meno iperpotassiemia (Gehr, Current Therapy 2005) (vedi cap 32). Spesso sono usati in combinazione per il loro effetto sinergico (Cattran, Current Therapy 2007). Si possono associare a un aumento della creatinina sierica, su base emodinamica e non renale, che si normalizza in 2-3 mesi (Cattran, Current Therapy 2007). Da monitorizzare la kaliemia specialmente se associati a diuretici risparmiatori di potassio (Cattran, Current Therapy 2007). Un effetto collaterale importante degli ACE-inibitori e degli ARB può essere la riduzione acuta del filtrato renale e l’iperkaliemia, se si verifica vanno subito ridotti o sospesi (Kraut, Current Therapy 2014). 4) Anabolizzanti In teoria possono essere utili nel contrastare il catabolismo proteico e quindi l’aumento dell’azotemia, ma molti Autori li considerano inefficaci se non dannosi. 5) Trapianto renale con sopravvivenza dell’organo a un anno nel 90% se da vivente e nell’80-85% se da cadavere. Nel post-trapianto è consigliato il monitoraggio del rischio cardiovascolare, seguire i programmi di screening e di autoesaminazione, evitare esposizione al sole, vaccinarsi contro l’influenza e pneumococco e far riferimento al centro trapianti per episodi febbrili e per la gestione anticoncezionale (Thiruchelvam, BMJ 343, 7300; 2011) se il paziente usa Sirolimus, Ta-

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54. Insufficienza renale cronica

crolimus o Ciclosporina (Thiruchelvam, BMJ 343, 7300; 2011). Evitare vaccini vivi, farmaci nefrotossici, come i FANS, e farmaci che possono interferire con il CYP450. 6) Terapia delle complicanze Infezioni. Antibioticoterapia mirata e a dosaggi proporzionali alla funzionalità renale (vedi cap 19). 



Convulsioni vedi cap 76.



Edema dieta iposodica, diuretici drastici ed eventualmente dialisi.



Ipertensione vedi cap 32.

L’80% dei pazienti con insufficienza renale cronica è iperteso. Per quanto riguarda la terapia cronica distinguiamo tre tipi di pazienti:  A: con filtrato glomerulare > 25 mL/min  B: filtrato glomerulare compreso tra 5 e 25 mL/min  C: pazienti in dialisi. I farmaci più utili per ridurre la progressione sono gli ACE-inibitori e gli ARB (Levey, Lancet 379, 165; 2012). I valori ottimali di pressione sono < 130/80 mmHg o nel caso di diabetici < 120/80 mmHg o < 125/75 mmHg se associati a proteinuria > 1gr/die (Cattran, Current Therapy 2007). Utilizzabili anche i diuretici, i calcioantagonisti, i vasodilatatori, tipo Idralazina e Minoxidil. Sconsigliati i β bloccanti e gli ACE-inibitori se presente stenosi delle arterie renali. Nei pazienti del gruppo A si inizia con un diuretico tiazidico al quale si potrà aggiungere, in caso di necessità, Nifedipina e Amlodipina o β bloccanti. Se la risposta è insoddisfacente si può associare dell’Idralazina e, nei casi più resistenti, il Minoxidil. Nei pazienti del gruppo B si inizia con un diuretico potente, tipo Furosemide, al quale si potrà associare Nifedipina e Amlodipina o β bloccanti. Nei casi che rispondono male si assocerà Idralazina. Anche in questo gruppo può essere impiegato, nei casi resistenti, il Minoxidil. Nei pazienti del gruppo C un adeguato controllo della pressione può permettere in alcuni casi di sospendere la dialisi. Si inizia con β bloccanti o calcioantagonisti ai quali si potrà associare Idralazina. Le forme resistenti verranno, anche in questo caso, trattate con il Minoxidil. Scompenso cardiaco. Restrizione dell’apporto di sale e acqua, diuretici (Furosemide e Metalazone danno buoni risultati finché il filtrato non è inferiore a 10 mL/min), ACE-inibitori e Digitale a dosaggi proporzionali alla funzionalità renale (vedi cap 8). 

Prurito. Proclorperazina cps 5 mg/6h e/o Lidocaina Xilocaina (200 mg durante l’emodialisi) e/o esposizione al sole (UVB), fototerapia, utile il carbone attivo 6 g/die; non sono efficaci Ondansetron e Naltrexone (Moses, Current Therapy 2012). Utile il controllo dell’iperfosfatemia.  Osteodistrofia (vedi cap 73). L’iperfosfatemia (vedi cap 22 par 10) si accompagna a ipocalcemia e bassi livelli di vit D che senza trattamento portano a iperparatiroidismo, quindi a osteopenia e fratture (Tonelli, 

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NEJM 362, 1312; 2010). Quando il prodotto della calcemia (in mEq/L) per la fosfatemia (in mEq/L) è > 60-70 le calcificazioni metastatiche dei tessuti sono frequenti (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). Di prima scelta i leganti dei fosfati basati sul calcio, come il Carbonato di calcio o l’Acetato, dose iniziale 200 mg di calcio elementare per pasto, consigliati, in associazione, gli antiacidi che riducono l’assorbimento del Carbonato (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Il Sevelamer Renvela cpr 800 mg (vedi cap 22 par 10), e il Lantanio Foznol cpr masticabili sono promettenti ma non ci sono prove di superiorità, sono più costosi e non indicati come terapia iniziale, quindi non di prima scelta (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). I leganti a base di magnesio vengono riservati a casi selezionati visti gli effetti collaterali (Tonelli, NEJM 362, 1312; 2010). Calcitriolo Rocaltrol cps 0,25-0,50 g, è un metabolita attivo della vitamina D3 da somministrare per os. È bene iniziare con dosaggi bassi e poi aumentarli. Iniziare con 0,25 γ/die e se dopo 2-4 settimane non c’è risposta si aumenta di 0,25 γ/die ogni 2-4 settimane. Dose abituale 0,5 γ/die. Il farmaco provoca un aumento dell’assorbimento intestinale del calcio e del fosforo, corregge l’ipocalcemia, diminuisce i dolori ossei. Specie nel primo mese controllare la calcemia e la fosfatemia ogni 4 giorni. Non va somministrato finché la fosfatemia è > 5 mEq/L. Effetti collaterali: astenia, cefalea, sonnolenza, nausea, vomito, secchezza delle fauci, stipsi, dolori ossei e muscolari, ipervitaminosi D. Iperparatiroidismo (vedi cap 68 par 13). Di solito compare quando il filtrato scende < 20-25 mL/min. Si verifica un aumento della fosfatemia dovuta alla ridotta escrezione e un aumento del calcio fosfato che si deposita nei tessuti. Questo, associato a una ridotta produzione di vitamina D, riduce la calcemia con secondario iperparatiroidismo (Kellerman, Current Therapy 2003). Per la sua terapia e quella della conseguente osteite fibrosa è di solito sufficiente dieta povera di fosfati, un aumento dell’apporto di calcio e vit D, ma nei casi resistenti è da prendere in considerazione una paratiroidectomia subtotale (Davies, Current Therapy 2003). Promettente il Cinacalcet Mimpara cpr 30-6090 mg, che in pazienti dializzati, alle dosi di 30-180 mg/die normalizza i livelli di paratormone (< 150 pgr/mL) (Kraut, Current Therapy 2014). 

Tab. 54.0.4 Indicazioni alla paratiroidectomia 1) Ipercalcemia refrattaria alla terapia 2) Prurito refrattario alla terapia e alla dialisi 3) Calcificazione dei tessuti molli 4) Dolori e fratture ossee 5) Necrosi ischemica della pelle.

Acidosi (vedi cap 23) di solito compare quando il filtrato scende < 20-25 mL/min (Kellerman, Current Therapy 2003) ed è dovuta alla ridotta produzione di ammoniaca nel tubulo prossimale che interferisce con l’escrezione di idrogenioni a livello del tubulo distale (Kellerman, Current Therapy 2003). La somministrazione di Carbonato o Acetato 

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54. Insufficienza renale cronica

di calcio può essere utile, oltre che per il trattamento dell’osteodistrofia, anche per contrastare l’acidosi (Bleyer, Current Therapy 2004). Andrebbero somministrati precocemente ai pasti per ridurre l’assorbimento dei fosfati e contrastare l’acidosi, riservando il Bicarbonato ai casi refrattari (Bleyer, Current Therapy 2004). Il Bicarbonato viene somministrato per os, 0,5-1 mEq/die, mantenendo il valore dei bicarbonati > 20 mEq/L. Normalmente la produzione acida è di 1 mEq/Kg/die e la metà di questa è dovuta all’ammoniaca. Il paziente in acidosi richiederà circa 35 mEq/ die di bicarbonato per os (Kellerman, Current Therapy 2003). L’acidosi interferisce negativamente sul metabolismo del calcio e nei bambini riduce la crescita (Bleyer, Current Therapy 2004). Evitare il citrato di sodio, che viene trasformato a livello epatico in bicarbonato, perché aumenta notevolmente l’assorbimento intestinale di Alluminio favorendone la tossicità (Gehr, Current Therapy 2005). Restrizione dell’apporto proteico e dei fosfati. Anemia di solito compare quando il filtrato scende < 60 mL/min (Kraut, Current Therapy 2014) ed è in relazione a un’emivita ridotta degli eritrociti e una ridotta produzione di eritropoietina da parte del rene con ridotta produzione di eritrociti (Kraut, Current Therapy 2014). Escludere perdite intestinali o un deficit di Ferro o Vit B12 o Acido folico (Bleyer, Current Therapy 2004). Il ferro è efficace solo se c’è carenza per cui si ricorre a trasfusioni che andranno praticate solo se l’ematocrito è inferiore a 20 o se l’anemia è sintomatica, perché deprimono il midollo e c’è rischio di epatite. Una volta si riteneva che le trasfusioni potessero compromettere un futuro trapianto, oggi si è visto che non è vero, anzi, secondo alcuni, ne aumentano la sopravvivenza. L’acido folico e la piridossina possono essere utili nei dializzati. Fondamentale un’eritropoietina da DNA ricombinante Epoetina α Abseamed f ev o sc Dose 50-100 U/Kg 3 volte/sett ev da aumentare di 25 U/Kg se l’ematocrito non aumenta di 5-6 punti in 4 settimane; mantenimento 75 U/sett. Il prodotto va mantenuto tra 2° e 8°C. Effetti collaterali: ipertensione (25% dei casi), cefalea, aumento degli eventi vascolari, sintomi simil influenzali, iperpotassiemia, raramente convulsioni. Descritti casi di aplasia specifica della serie rossa in pazienti con insufficienza renale trattati con Eritropoietina per via sc considerata quindi una controindicazione, per cui si ricorre alla via ev. Non provoca alterazioni della funzionalità renale. Indicato se l’Ht è < 30, lo scopo è mantenere l’Ht tra 33 e 36 e l’Hb > 11-12 g (Kraut, Current Therapy 2014). Un target di emoglobina maggiore si è dimostrato pericoloso per l’aumento della pressione, del rischio di trombosi e dell’adesività piastrinica (The Med. Letter 1260; 2007). Sono necessari dei supplementi di Ferro se la Ferritina è < 100 γ/mL e la saturazione della transferrina è < 20-30% (Kraut, Current Therapy 2014). L’Ht aumenta da 22 a 35 in 12 settimane nel 95% dei pazienti, con una drastica riduzione del fabbisogno di trasfusioni. Migliora la performance cardiaca e riduce la massa ventricolare. Disponibile anche l’Epoetina β Neorecormon f ev 500-1000-2000

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683

4000-5000-6000-10000. Sequenza aminoacidica ed efficacia uguale all’Epoetina a ma con diversa glicosilazione. Darbepoetina α Nespo f ev o sc 10-20-30-40-50-60-80-150 γ (Novel Erythropoiesis Stimulating Protein) molecola più recente con un’emivita più lunga e somministrabile anche ogni 3-4 sett (Kraut, Current Therapy 2014). Dosaggio: iniziare con 0,45 γ/Kg/sett ev o sc poi ridurre, distanziando le somministrazioni. Efficace come l’Epoetina α ma più comoda da somministrare (The Med. Letter 1120; 2002). Sotto studio il CERA (attivatore continuo del recettore dell’eritropoietina) un’eritropoietina modificata con un’emivita 2-3 volte quella della Darbepoetina α (MacDougall, Lancet 368, 947; 2006) Alterazioni della coagulazione. Di solito dovute al deficit di piastrine e dei vari fattori della coagulazione, vengono trattate con la somministrazione dei fattori deficitari. Buoni risultati sono stati riferiti con l’impiego della Desmopressina 0,3 γ/Kg in 100 mL in 30 min (vedi cap 49 par 4) che diminuisce temporaneamente (4h) la tendenza all’emorragia ed è utile nella preparazione a biopsie o interventi chirurgici (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). Vi è indicazione alla terapia solo nei casi sintomatici. Proposto anche l’impiego di estrogeni iniziando 5 gg prima di un intervento. Nel caso di sindrome nefrosica (vedi cap 52) si può associare uno stato ipercoagulativo che va trattato soprattutto in concomitanza di lunghi viaggi in macchina o in aereo (vedi cap 33 par 9). 

Iperuricemia (vedi cap 71). Il trattamento è indicato solo se sintomatico o uricemia > 11 mg/100 mL dato che l’allopurinolo può risultare, per un meccanismo allergico, nefrotossico. 

I diuretici aumentano il riassorbimento nel tubulo prossimale e aumentano l’uricemia (Bleyer, Current Therapy 2004). Iperlipemia. (frequente nelle sindromi nefrosiche). Nei pazienti non diabetici ma con ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia non trattate la frequenza della perdita della funzione renale è doppia rispetto ai normolipemici. Un controllo del colesterolo e dei lipidi può ridurre la progressione delle patologie cardiovascolari che sono la complicanza più fatale nell’insufficienza renale cronica (Kraut, Current Therapy 2014). Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi sono di scelta (vedi cap 69), anche se non riducono la mortalità a lungo termine, probabilmente imputabile ad aritmie o scompenso (Levey, Lancet 379, 165; 2012). Approvata dalla FDA l’associazione Ezetimibe + Simvastatina per la prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori, ma non nei casi in emodialisi (The Med. Letter 1381; 2012). 

Vomito. Clorpromazina (vedi cap 47 par 2) 15-25 mg per os o 10-20 mg im o Metoclopramide.  Alterazioni elettrolitiche (vedi cap 22).



684

54. Insufficienza renale cronica

Se il filtrato glomerulare si riduce < 20 mL / min aumenta la fosfatemia, mentre < 10 mL /min aumenta anche la potassiemia. Sodio: può essere necessario rimpiazzare il sodio perso a livello urinario con del sale da cucina o bicarbonato di sodio in parti uguali, 1-2 grammi ai pasti. Un calo ponderale e una diminuzione del volume urinario può indicare la necessità di un’ulteriore aggiunta di sale. In caso di ipertensione e/o edemi l’apporto di sodio andrà ridotto. Potassio: in caso di iperpotassiemia (si verifica se il filtrato glomerulare scende < 20 mL/min) o ipopotassiemia vedi cap 22 par 1-2. Fosforo: la fosfatemia può essere abbassata e l’iperparatiroidismo secondario migliorato (vedi sopra). Il target è una fosfatemia < 5mg/dL (Kraut, Current Therapy 2014). Può causare osteomalacia e complicanze neurologiche (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). Calcio: in caso di ipercalcemia vedi cap 22 par 6. Nel caso che i presidi sopra riportati non risultassero efficaci si ricorrerà alla dialisi o al trapianto renale che ha una sopravvivenza a 1 e 5 anni del 93% e 70% se da donatore vivente, altrimenti dell’88% e 58%. Tab. 54.0.5 Indicazioni alla terapia dialitica in corso di insufficienza renale cronica 

Filtrato glomerulare < 10 mL/min specie se associato a ipertensione o diabete (alcuni Autori consigliano un inizio più precoce < 15 mL/min)



Alterazioni elettrolitiche o acidosi non correggibili con terapia medica



Scompenso cardiaco, pericardite uremica, encefalopatia uremica, neuropatie e ipertensione o acidosi o iperpotassiemie non trattabili. Abitualmente l’Azotemia è > 100-150 mg/100 mL e la Creatinina > 8 mg/100 mL (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). In caso di diabete abitualmente si inizia per valori di Creatininemia > 6 mg/100 mL. Negli ultimi anni si tende a un intervento più precoce che in passato.

È stata proposta una dialisi peritoneale cronica, con catetere peritoneale fisso, che il paziente può farsi autonomamente. Si tratta di un’ottima opzione all’inizio, perché preserva più a lungo la funzione residua renale (Bleyer, Current Therapy 2004). La metodica è largamente impiegata negli USA (oltre 10.000 pazienti su 130.000 dializzati), ma presenta il rischio di infezioni (Bleyer, Current Therapy 2004). Per quanto riguarda l’uso di farmaci tipo Citrullina, Ornitina e Arginina vale quanto detto a proposito dell’insufficienza renale acuta.

54. Insufficienza renale cronica

685

Tab. 54.0.6 Farmaci dell’insufficienza renale Diuretici: Tiazidici e Clortalidone sono efficaci finché la clearance > 20-30 mL/min. La Furosemide e la Bumetamide sono efficaci anche con clearance di 10-15 mL/min. Utile nei casi refrattari anche il Metolazone (Kraut, Current Therapy 2014). I risparmiatori di potassio possono essere impiegati ai dosaggi abituali, ma occorre controllare frequentemente la potassiemia. Diuretici osmotici, tipo Mannitolo, possono essere utili nell’oliguria da fattori prerenali, ma sono inefficaci e pericolosi nelle IRC e acute primarie. Ipoglicemizzanti: Insulina, le dosi andranno proporzionalmente ridotte. Ipoglicemizzanti orali, non vanno impiegati (in particolar modo le Biguanidi e la Clorpropamide). Anticoagulanti: sia l’eparina sia i dicumarolici non richiedono diminuzione dei dosaggi ma una maggiore sorveglianza per la tendenza alle emorragie, caratteristica di questi pazienti. Antipertensivi: vedi cap 32. Digitale: vedi cap 8 Antiaritmici: la Xilocaina e la Chinidina non richiedono modificazione dei dosaggi, per la Procainamide occorre invece ridurre a metà o a un terzo il dosaggio. Antigottosi: Allopurinolo: non superare dosaggi di 100 mg/12h. Colchicina e Probenecid da evitare. Indometacina: dosaggi uguali a quelli abituali. Fenilbutazone da evitare. Analgesici: l’Aspirina è sconsigliabile; preferibili il Paracetamolo, la Pentazocina e la Morfina. Antibiotici: per quelli escreti a livello renale ci si basa sulla creatininemia (vedi cap 19). dose = dose standard: (creatinina paziente/creatinina normale) Il valore della Creatininemia non è utilizzabile in caso di insufficienza renale acuta, nefropatia in evoluzione, uremia grave e in corso di dialisi.

CALCOLOSI RENALE

 Per approfondire Worcester, NEJM 369, 954; 2010 The Med. Letter 1351; 2011 Il rischio di calcolosi renale è del 12% negli uomini e del 6% nelle donne (Bultitude, BMJ 345, 30; 2012). Dopo il primo episodio, il rischio di recidive, senza terapia, è del 40% a 5 anni (Bultitude, BMJ 345, 30; 2012) e del 75% a 20 (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Un’adeguata terapia riduce le recidive del 90%. Aspetti Clinici 55.0.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=359

1. PREVENZIONE

 Abbondante introduzione di liquidi (in particolare acque oligomi-

nerali povere di sodio e carbonati) da somministrare anche durante la notte (Carroll, Current Med. Diag. Treat. 2005). La diuresi giornaliera dovrà essere minimo di 2 litri anche se 3-4 sono preferibili, infatti una diuresi di 2-3 L/die riduce l’incidenza di calcolosi renale del 75% (Worcester, NEJM 363, 954; 2010).  Precoce terapia antibiotica in caso di complicanze infettive.  Dieta in rapporto alla natura dei calcoli (vedi sotto).  Evitare farmaci che ne favoriscono la formazione, quali gli inibitori delle proteasi, come l’Indinavir (vedi cap 64 par 13), il litio o supplementi con calcio e vit D (Worcester, NEJM 363, 954; 2010)  Terapia specifica in rapporto alla natura dei calcoli

Acido urico

Incidenza 5-10%  Dieta (vedi cap 71 e www.ohf.org). Limitazione dei cibi carnei compresi i pesci. Evitare cioccolata, fagioli, piselli, spinaci, tè, caffè e vino. Saranno permessi: caffè decaffeinato, frutta, formaggi, latte, latticini e uova. Dose giornaliera: proteine animali ≤ 0,8-1 gr/Kg/die, sodio < 100 mmol/die, ossalato < 100 mg/die, calcio 800-1000 mg/die (Worcester, NEJM 363, 954; 2010).  Alcalinizzanti urinari possono sciogliere calcoli già formati. Bicarbonato di sodio 50-100 mEq/die presenta il rischio di calcoli di fosfato o ossalato di calcio. È preferibile il citrato di potassio contenuto nell’Uralyt-U alle dosi di 10-30 mEq/12h o 4 misurini/die. Il pH dovrà essere elevato > 6,5, ma < 7, per evitare precipitazione di fosfati (Troxel, Current Therapy 2002). Ad un pH di 5 l’urina può contenere disciolti 60 mg di urati/L, a pH 6 ne può contenere 220 mg.  Se c’è iperuricemia ed escrezione urinaria di acido urico > 750 mg/ die nel maschio o > 600 mg/die nella donna o > 11 mg/Kg/die (Pearle, Current Therapy 2004) somministrare Allopurinolo Zyloric cps 100300 mg, bust 300 mg, alle dosi di 100-300 mg/die (Worcester, NEJM

688

55. Calcolosi renale

363, 954; 2010) (vedi cap 71); è meno efficace degli alcalinizzanti ai quali può essere associato. I calcoli possono sciogliersi in 3-6 mesi di terapia, dopodiché può essere sospesa, a meno che il paziente non abbia gotta, tumore, ileostomia.  L’uso dell’uricasi ricombinante (vedi cap 71) può essere utile nelle situazioni acute, come la sindrome da lisi tumorale ma non è utile nell’iperproduzione cronica di acido urico (Moe, Lancet 367, 333; 2007).

Fosfato e/o Ossalato di calcio

Incidenza 5-10% per il Fosfato e 70-80% per l’Ossalato di calcio  Questi calcoli sterili di calcio sono poco solubili e rispondono poco alla terapia, utile invece la prevenzione. I calcoli di ossalato di calcio possono essere monoidrati (molto duri e più difficili da trattare) o biidrati (Hegarty, Current Therapy 2007). Nel 5% sono dovuti a iperparatiroidismo e guariscono con la chirurgia. Nel 50-75% sono in relazione a ipercalciurie idiopatiche (> 250 mg/ die nella donna, > 300 mg/die nell’uomo e > 4 mg/Kg/die nei bambini) (Nakada, Current Therapy 2003) nelle quali è utile la profilassi. L’ipocitraturia può essere dovuta ad acidosi tubulare renale, esercizi fisici estremi, diarrea cronica ecc. I citrati sono potenti inibitori della formazione di calcoli di ossalato di calcio e una ipocitraturia c’è nel 40% della calcolosi di calcio. Se i livelli di citrato sono < 320 mg/die sarà utile aggiungere delle spremute di limone nell’acqua che si beve. Utile anche il citrato di potassio, 40-60 mEq/die, che determina un’aumentata escrezione renale di potassio e citrati (Joel, Current Therapy 2005). In pazienti con calcoli di fosfato di calcio controllare l’uso di alcali di potassio perché aumentano il pH. Dopo l’inizio della terapia monitorare il pH e il citrato urinario perché se non aumenta e il grado di sovrasaturazione peggiora va sospesa (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Le Iperossalurie possono essere primitive, da aumentato assorbimento intestinale per patologie del piccolo intestino, con deficit dell’assorbimento di grassi e acidi biliari, da eccessiva introduzione, da eccesso di vit C, da deficienza di vit B6 o legata a sindromi da malassorbimento per aumento della saponificazione del calcio che lega meno gli ossalati intestinali che vengono così assorbiti in quantità maggiori (Hegarty, Current Therapy 2007).  Verificare e trattare patologie associate, aumentare l’idratazione, ridurre vit C e gli ossalati nella dieta. Nel caso non fosse sufficiente si può somministrare Vit B6 (piridossina) 200mg/die, che riduce l’escrezione renale di ossalato (Hegarty, Current Therapy 2007). In alcuni casi può essere utile il calcio citrato che può invertire l’acidosi e aumentare il legame degli ossalati nell’intestino (Hegarty, Current Therapy 2007).  Diminuire l’apporto di calcio (latte e latticini) con la dieta e ingerire molti cereali ricchi di acido fitico che, legandosi al calcio, formano un composto insolubile e non assorbibile. Il calcio della dieta non deve essere ridotto < 0,4 g/die, altrimenti aumenta l’escrezione renale di ossalato e diminuisce quella del pirofosfato, e se viene ridotta a <0,2 g/ die aumenta enormemente l’assorbimento intestinale di ossalato (Moe,

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55. Calcolosi renale

Lancet 367, 333; 2007). La restrizione del Sodio < 100 mEq/die riduce l’assorbimento intestinale del calcio, se viene associata alla restrizione delle proteine animali diventa ancora più efficace della restrizione del calcio nella prevenzione dei calcoli di ossalato (Borghi, NEJM 346, 77; 2002). Evitare eccessi di vit D e di vit C (> 1 g) che, in alcuni casi, può essere metabolizzata a ossalato. Sconsigliabili cibi quali cioccolata, spinaci, cavoli, pomodori, piselli, rabarbaro, asparagi, tè, aranciata, limonata, alcuni soft drink/sodas, pompelmo, tutti ricchi di ossalati che, in assenza del calcio, rimangono nella forma assimilabile provocando iperossaluria.  Tiazidi (vedi cap 9) Riducono la calciuria del 50% aumentando il riassorbimento nel tubulo distale. Idroclorotiazide Esidrex 25-50 mg/12h, (il massimo effetto si ha in 1-2 settimane). Efficaci nel 90% dei casi. Non tutti gli Autori sono concordi sul suo impiego. Entro 5 anni l’effetto si riduce. Una dieta iposodica ne potenzia l’effetto. L’Indapamide sembra avere minori effetti collaterali a parità di efficacia e come il Clortalidone necessita di una sola somministrazione/die (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Utile associare supplementi di potassio ed è di prima scelta il citrato di potassio (vedi sopra) (Moe, Lancet 367, 333; 2007).  Fosfato acido di potassio 2-6 g/die. Diminuisce l’assorbimento intestinale del calcio e quindi la calciuria. Evitare in caso di insufficienza renale. Effetti collaterali: dispepsia e diarrea. Se compare diarrea diminuire le dosi. Iniziare con piccole dosi dopo i pasti. Controindicazioni: ulcera peptica e patologia colica.  Nel caso vi sia un iperassorbimento di calcio potrà essere di aiuto la cellulosa fosfato sodica Calcisorb bust 5 g (non in commercio in Italia). Questo composto sintetico insolubile scambia il sodio con il calcio a livello intestinale bloccandone l’assorbimento. Dosaggio, se la calciuria è > 300 mg/24h, 5 g ai tre pasti principali, altrimenti 5 g a pranzo e a cena. A digiuno o prima di coricarsi è inefficace. Effetti collaterali: bilancio negativo del calcio e del magnesio (associarne 1-1,5 g/die), ossaluria, disturbi intestinali. 15 g contengono 25-50 mEq di sodio. Dato il costo e gli effetti collaterali è indicato solo se i tiazidi e il fosfato di potassio risultano inefficaci. Controindicazioni: bambini, gravidanza, iperparatiroidismo primitivo o secondario, ipomagnesiemia, ipocalcemia, osteopatia e iperossaluria.

Cistina

Incidenza 1-2%. La cistinuria è legata a una condizione autosomica recessiva che causa un assorbimento anomalo intestinale e renale di aminoacidi come cistina, ornitina, lisina e arginina.  Dieta povera di metionina, precursore della cistina, quindi evitare uova (specie l’albume), carne di vitello e maiale, latte vaccino, aringhe e frutta secca.  Abbondante introduzione idrica ai pasti e al momento di coricarsi fino a ottenere una diuresi di 3 litri/die e alcalinizzanti (fino a 2 g di bicarbonato o 40 mEq di citrato di potassio) al fine di mantenere il pH urinario > 7,5. Utile anche il citrato di potassio perché determina un’aumentata escrezione renale di potassio e citrati (Hegarty, Current

690

55. Calcolosi renale

Therapy 2007). È la cosa più importante che rende spesso non necessaria la terapia medica. Mantenere la cistinuria < 200 mg/L. La solubilità della cistina è di 300 mg/L per pH < 7 e 600 mg per pH > 7,8.  Tiopronina o α-mercapto propionylglicina Thiola cpr 250 mg, f im ev 100-250 mg. È di scelta anche se è più efficace nella prevenzione che nel trattamento. Lega la cistina e ne aumenta la solubilità, ha scarsi effetti collaterali quindi preferibile rispetto alla d-penicillamina impiegata in passato (Joel, Current Therapy 2005). Dose: 0,5-1 g/die in modo da mantenere la concentrazione urinaria di cistina < 300 mg/L. È indicata se la cistinuria è > 800-1.000 mg/die e la terapia idrica e alcalinizzante è inefficace (Pearle, Current Therapy 2004).  D Penicillamina D-Penicillamina (vedi cap 45 par 1) 1,5-2 mg/die è capace di trasformare la cistina in sostanza solubile, ma spesso è mal tollerata (rash, proteinuria, agranulocitosi, artralgie, febbre) e quindi raramente impiegata. Ogni grammo è in grado di solubilizzare 3 g di Cistina.  Abitualmente sono molto resistenti e difficili da trattare con la Litotrissia (Hegarty, Current Therapy 2007).

Xantina Se dovuti al trattamento con Allopurinolo, sospenderlo, altrimenti idratazione e alcalinizzanti. Può risultare utile il Captopril (vedi cap 32) 50 mg/8h.

Struvite o fosfato triplo ammonio-magnesio e carbonato di calcio apatite (5-10%) Ridurre l’apporto di Mg evitando antiacidi e lassativi che lo contengono. Mantenere la fosfaturia < 500 mg/die con la dieta e idrossido di alluminio. 

Sono frequenti nelle donne con infezioni recidivanti e persone con patologie predisponenti alla stasi urinaria (Joel, Current Therapy 2005). Si formano, infatti, in urine alcaline per infezioni da batteri produttori di ureasi (Proteus, Klebsiella, Pseudomonas, Serratia) (Joel, Current Therapy 2005). Si verifica una sovrasaturazione di fosfato di calcio, ammonio e magnesio che precipitano sotto forma di cristalli di struvite a cui spesso si associano idrossiapatite (fosfato di calcio diidrato) e carbonato di calcio. Fondamentale è la terapia mirata delle infezioni urinarie (vedi cap 19). Spesso occorre rimuovere tutti i calcoli per debellare l’infezione. Gli antibiotici andranno mantenuti per 6-12 mesi. Eventuale terapia chirurgica di anomalie delle vie urinarie e rimozione dei calcoli presenti. 

L’acido acetoidrossamico Lithostat (non in commercio in Italia), bloccando l’ureasi batterica, può risultare efficace. Dose: 250 mg/8h. Effetti collaterali (20-60% dei casi): flebiti, tromboembolie, disturbi intestinali, depressione midollare, anemia emolitica, cefalea, tremore, alopecia. Controindicazioni: gravidanza e insufficienza renale cronica. L’impiego è limitato e, visti gli effetti collaterali, va impiegato solo se 

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55. Calcolosi renale

le precedenti misure terapeutiche risultassero inefficaci, in caso di recidive o presenza di frammenti dopo intervento o vesciche neurologiche (Pearle, Current Therapy 2004).

Miscellanea Calcoli causati da farmaci tipo xantine o triamterene e più recentemente da Indinavir impiegato nei pazienti affetti da AIDS (Joel, Current Therapy 2005).

2. COLICA RENALE  Riposo

a letto.

 Abbondante introduzione di liquidi per os o per via parenterale o se

c’è vomito: 3-4 L/die o in caso di terapia diuretica. Sebbene non ci siano sufficienti evidenze a supporto di ciò, sembra comunque utile garantire un’adeguata idratazione (circa 2 litri/die per os) soprattutto se in concomitanza con l’assunzione di farmaci nefrotossici (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012)  Antispastici (vedi cap 4). Es Buscopan, Genurin 1-2 f ev o im seguite da 1-2 fiale diluite in flebo in caso di somministrazione di liquidi, anche se ci sono poche evidenze in letteratura (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). Tab. 55.2.1 Indicazioni al ricovero ospedaliero (Bultitude BMJ, 345, 30; 2012) - incertezza diagnostica considerare ricovero per pz di oltre >60 aa per possibile DD con aneurisma addominale - incapacità ad ottenere o mantenere un adeguato controllo del dolore - presenza di febbre elevata (>37,5 °C) in associazione a sospetta colica renale o sepsi. Segni di sepsi: febbre > 37/rossore del viso; tachicardia/ipotensione/dolenzia lombare - colica renale in rene unico o trapiantato - sospetta litiasi ostruttiva bilaterale - insufficienza renale acuta imminente - incapacità ad eseguire accertamenti urologici in tempi brevi  Antidolorifici

(vedi cap 1). I FANS sarebbero più efficaci e più tollerati degli oppioidi (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). Sconsigliabile il Metamizolo per il rischio, se iniettato ev, di reazioni anche mortali. Il Diclofenac Voltaren (vedi cap 3) 75 mg im sarebbe preferibile ed efficace in oltre il 90% dei casi ed è consigliato come farmaco di prima scelta (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). Molto utile anche il Ketorolac Toradol (Hegarty, Current Therapy 2007). La Dethidine Meperidina provocherebbe più frequentemente vomito rispetto ad altri oppioidi (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012).  Antibiotici (vedi cap 19) di solito riservati ai casi in cui è presente febbre e dopo l’esame urinocolturale.  Cortisonici (vedi cap 13) vengono impiegati da alcuni nel caso di calcoli incuneati, per ridurre l’edema ureterale e favorire la migrazione del calcolo.

692

55. Calcolosi renale

 Miscellanea.

Ricordo alcuni provvedimenti che talvolta possono dare buoni risultati:  Anestesia cutanea con Cloruro di Etile lungo il decorso dell’uretere  Semicupi caldi  Agopuntura Tab. 55.2.2 L’espulsione del calcolo dipende dalle dimensioni e dalla locazione (Bultitude BMJ, 345 30; 2012) dimensioni: locazione: 2-4 mm: 76% uretre prossimale 48% 5-7 mm: 60% uretre intermedio 60% 7-9 mm: 48% uretre distale 75% >9 mm: 25% giunzione vescico-uretrale 79%

Ostruzioni che permangono per oltre 4-6 settimane provocano un danno irreversibile e questo propende per una terapia chirurgica (Vartanian, Current Therapy 2012) (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012).  Tra i farmaci proposti per facilitare l’espulsione del calcolo i più promettenti sono Terazosin 5-10 mg/die, Nifedipina a rilascio prolungato 30 mg/die, Tamsulosina Omnic 0,4 mg/die (Vartanian, Current Therapy 2012), quest’ultimo sembra il più efficace (The Med. Letter 1351; 2011), per calcoli <5 mm, mentre per i calcoli di 5-10 mm ha dimostrato un beneficio in termini di rilocalizzazione presso il tratto distale dell’uretere. I pazienti vanno comunque avvisati degli effetti collaterali e dell’utilizzo off label del farmaco (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012).

3. TERAPIA CHIRURGICA Risolta la fase acuta, si cercherà di favorire l’eliminazione del calcolo mediante introduzione di grandi quantità di liquidi associati ad antispastici (colpo d’acqua), se non si ottengono risultati si potrà ricorrere a cateterismo ureterale ed estrazione tramite estrattori, per quei calcoli di piccolo diametro situati nella porzione inferiore dell’uretere, oppure a litotrissia, per i calcoli di diametro superiore ad 1 cm o situati nelle porzioni medio-alte dell’uretere o incuneati. Per calcoli < 10 mm non complicati si può optare per un trattamento conservativo e terapia analgesica (Worcester, NEJM 363, 954; 2010). Di solito i calcoli < 5 mm riescono a passare, quelli tra 5 e 10 mm possono avere qualche difficoltà (Worcester, NEJM 363, 954; 2010), quelli > 10 mm generalmente non vengono eliminati (The Med. Letter 1351; 2011). Tab. 55.3.1

Indicazioni alla rimozione o alla frammentazione (Worcester, NEJM 363, 954; 2010)



Sintomatologia intermittente o persistente di dolore, ematuria o infezione, lesioni renali progressive attinenti a detti fattori.



Gravi infezioni persistenti o ricorrenti.



Ostruzioni intermittenti al deflusso dell’urina, specie a livello pelvico, con conseguenti infezioni e danni renali (Idronefrosi).

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55. Calcolosi renale

Chirurgia mininvasiva

È rappresentata dalla litotrissia extracorporea (ESWL), dalla litotrissia intracorporea tramite ureteroscopio con estrazione dei calcoli (URS) e dalla nefrolitotomia percutanea (PNL). Tab. 55.3.2

Tipi e indicazioni della chirurgia mininvasiva (Hegarty, Current Therapy 2007)

ESWL URS

PNL

Calcoli < 20 mm < 20 mm fallimento ESWL

> 20 mm o > 10 mm ma nel polo renale inferiore fallimento ESWL e URS

Calcoli uretere superiore tutti

tutti fallimento ESWL

fallimento ESWL e URS

Calcoli uretere medio tutti

tutti fallimento ESWL

fallimento ESWL e URS

Calcoli uretere inferiore

tutti

raramente indicata

tutti

NB con calcoli < 5 mm asintomatici si può attendere a trattarli

SWL (Extracorporeal Shock Waves Lithotripsy): è la tecnica più E impiegata (85%) (Vartanian, Current Therapy 2012). Le onde sono caratterizzate da un rapidissimo accrescimento di pressione e da un lento e graduale decremento, a differenza degli ultrasuoni che hanno un andamento sinusoidale. Risultati positivi dall’82% al 73% dei casi in relazione alla locazione (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). Viene praticata, anche se non obbligatoriamente, in anestesia e viene riservata ai calcoli con diametro < 25 mm, altrimenti si hanno recidive nel 35-55% dei casi. I risultati sono peggiori per calcoli situati nei calici inferiori nei quali si può impiegare con successo la PNL anche per calcoli di diametro > 10 mm (Pearle, NEJM 367, 50; 2012). I calcoli situati nella porzione media dell’uretere vengono trattati con difficoltà perché l’ESWL viene praticata in posizione prona, che rende difficoltosa la localizzazione e la frammentazione del calcolo. Prima dell’esecuzione della litotrisia extracorporea, è necessario sospendere terapia con anticoagulanti, antiaggreganti e/o FANS almeno 7 giorni prima ed eseguire urinocoltura (Pearle, NEJM 367, 50; 2012). La URS è indicata nelle calcolosi < 20 mm e dopo fallimento della ESWL e della PNL. La URS ha una percentuale di successo del 82-93% (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012) in relazione alle dimensioni dei calcoli, ha risultati migliori della ESWL. Tuttavia, vista l’alta percentuale di successo, il paziente può scegliere la procedura meno invasiva e con minor rischio di complicanze (Bultitude, BMJ, 345 30; 2012). La PNL è indicata per calcoli > 25 mm, o > 10 mm nel polo renale inferiore o dopo fallimento delle altre tecniche o se altre opzioni non sono disponibili (Bultitude BMJ, 345 30; 2012) e in caso di calcoli di cistina e di ossalato di calcio monoidrato che sono molto resistenti (vedi sopra). Ha un 20% di morbidità (Vartanian, Current Therapy 2012).

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55. Calcolosi renale

Tab. 55.3.3 Controindicazioni alla litotrissia extracorporea  infezione

delle vie urinarie in fase acuta  calcificazioni dell’aorta addominale aritmie cardiache, fibrillazione e dell’arteria renale atriale o portatori di Pace-maker (le  gravi coagulopatie o diatesi emorragica onde sono sincronizzate con il battito  gravidanza cardiaco) o scompenso congestizio  gravi scoliosi  creatininemia > 3 mg/100 mL  gravi

Se il paziente è > 135 Kg o ha un’altezza < 1,2 m o > 1,95 m o ha una circonferenza addominale > 1,1 m o i calcoli si trovano nel tratto pelvico dell’uretere (devono trovarsi sopra l’ala iliaca), non è possibile il trattamento per motivi tecnici. I calcoli di cistina e calcio ossalato monoidrato e di calcio struvite sono duri da trattare a differenza dei calcoli di calcio ossalato diidrato. Terapia chirurgica tradizionale

Viene riservata alle calcolosi più voluminose e/o complesse non altrimenti trattabili (<1%) e ai casi con anomalie associate (Vartanian, Current Therapy 2012). Tab. 55.3.4 Indicazioni all’intervento di urgenza  Ostruzione

con infezione. monorene.  Ostruzione bilaterale.  Dolore refrattario.  Ostruzione

Tab. 55.3.5 Controindicazioni all’estrazione chirurgica  Assenza

di sintomi, infezioni e danni renali. intraparenchimali.  Calcoli voluminosi, ramificati, in soggetti anziani o defedati, relativamente asintomatici.  Casi in cui la calcolosi ha condotto a danni renali di entità tale da indicare, se il rene controlaterale è normofunzionante, la nefrectomia.  Calcoli

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55. Calcolosi renale

MISCELLANEA UROLOGICA

1. CISTITE ACUTA Primo episodio

Nell’75-95% dei casi è responsabile l’E.Coli. Secondo le nuove linee guida, le cistiti non complicate vanno trattate empiricamente utilizzando come terapia di prima scelta Nitrofurantoina (100mg/12h ai pasti per 5 giorni), Cotrimoxazolo, oppure Fosfomicina o Pivmecillina, considerando i Fluorochinolonici e le Cefalosporine come strategia di secondo livello (Hooton, NEJM 366,1028; 2012). L’Ampicillina non è consigliata perché poco efficace sui batteri coliformi (Cunha, Current Therapy 2011). In pazienti di sesso femminile è stata proposta la somministrazione in unica dose di Cotrimoxazolo es Bactrim 2 cps alla sera, è efficace, economica, ma gravata da un’alta percentuale di recidive. Preferibile un ciclo di almeno 3 gg con Cotrimoxazolo o Fluorochinoloni, efficace in oltre il 90% dei casi (Krieger, Current Therapy 2006). Nell’uomo, nei bambini e nelle donne anziane è sempre preferibile un ciclo di almeno 7 gg (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Se si sospetta un interessamento renale è preferibile un trattamento per 14 gg (Gingrich, Current Therapy 2005). Nel 95% dei casi dopo 2 giorni i sintomi scompaiono e le urine diventano sterili, non sono richiesti controlli se la sintomatologia non persiste e non recidiva, ma se dopo 4 giorni non c’è stato miglioramento, sia clinico sia del sedimento, è consigliabile un esame urinocolturale per ricerca di germi resistenti. In giovani donne sessualmente attive è spesso in gioco la Clamidia che richiede un trattamento con tetracicline per una settimana (Cunha, Current Therapy 2011). Un controllo delle urine dovrà essere ripetuto dopo 2 e 6 settimane dall’episodio. Se vi è anche microematuria si può sospettare lo stafilococco saprophytus spesso sensibile agli antibiotici sopra riportati (Cunha, Current Therapy 2011).

Prima recidiva

Le recidive nelle donne sono più frequenti (40% entro 3 mesi e 85% entro 2 anni). Nell’80% sono in causa germi delle feci che hanno colonizzato la vagina. Antibioticoterapia mirata su esami urinocolturali per 10-14 gg e controlli del sedimento e colturali dopo 2 e 6 settimane. È consigliabile una consulenza urologica quando il paziente è maschio > 50 anni o < 1 anno o c’è interessamento prostatico.  Eliminare i fattori predisponenti es calcoli, stenosi ecc.  Fare una pronta terapia per evitare colonizzazioni della prostata o altre strutture.  Accertarsi di aver sradicato l’infezione con colture ripetute.  Il succo di mirtilli rossi contiene sostanze che riducono la colonizzazione da coli, la batteriuria e la piuria negli anziani, ma la sua efficacia nelle giovani donne è ancora da dimostrare.

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Uso di probiotici: lattobacilli per via orale allo scopo di ridurre l’antibioticoresistenza o per via vaginale al fine di ridurre le recidive (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013).

Seconda recidiva

Come sopra, più un esame completo dell’apparato urogenitale, alla ricerca di eventuali condizioni predisponenti generali o locali (ostruzioni ureterali, ipertrofia prostatica, reflussi, ecc). Nelle donne trattare la stipsi, aumentare gli svuotamenti, aumentare l’apporto di liquidi e migliorare l’igiene. In post-menopausa gli estrogeni possono ridurre le recidive (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013).

Batteriuria asintomatica

Una batteriuria asintomatica > 105 batteri/mL in due esami è da trattare (Gingrich, Current Therapy 2005): 1) nelle gravide (4-7% dei casi) per un aumentato rischio di pielonefrite, 20-40% vs 1-2% delle non gravide (Brown, Current Therapy 2004); 2) in caso di procedure invasive del tratto urinario; 3) quando patologie associate (reflusso ureterale, uropatia ostruttiva, malattie renali parenchimali primitive, diabete, LES, mieloma multiplo cirrosi ecc); 4) neutropenia; 5) trapianto renale. Un batteriuria asintomatica in un paziente cateterizzato senza patologie associate non necessita di trattamento immediato (Cunha, Current Therapy 2011). Inoltre, recenti studi hanno suggerito che il trattamento della batteriuria asintomatica potrebbe predisporre le donne a cistiti ricorrenti (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013). Nell’80% è in causa l’Escherichia Coli. La terapia antibiotica riduce del 90% le complicanze. In più del 50% l’E. Coli è resistente all’Amoxicillina, pertanto si consigliano, in infezioni afebbrili, Cefalosporine di 2a o 3a generazione o la Nitrofurantoina (cap 19) (Johnson, Current Therapy 2009). In caso invece di enterococco faecalis non VRE (Enterococco Vancomicina Resistente) così come l’enterococco fecium VRE positivo possono essere trattati con Amoxicillina o Nitrofurantoina (Cunha, Current Therapy 2011). Non indicati in gravidanza i fluorochinoloni (Gingrich, Current Therapy 2005). Non utile il trattamento delle batteriurie asintomatiche delle diabetiche (Hardin, NEJM 347, 1576; 2002). Nel caso sia ricorrente (2 o più in 6 mesi), sarà opportuno procedere ad accertamenti diagnostici al fine di escludere eventuali cause predisponenti. Non c’è accordo sull’utilità di una terapia profilattica.

2. CISTITE CRONICA  Correzione

della causa di base: anomalie anatomiche o funzionali delle vie urinarie. Evitare l’uso di diaframma e di spermicidi a scopo contraccettivo.  Antibioticoterapia mirata, a dosaggio pieno per 4 settimane. Controlli delle urine dopo 4 giorni dall’inizio del trattamento, poi ogni settimana, per accertarsi della scomparsa del germe responsabile e la non

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comparsa di nuovi. Dopo 4 settimane verrà sospeso ogni trattamento e verrà fatto un controllo delle urine dopo 2 e 6 settimane. Se risulteranno negativi significherà che l’infezione è stata sradicata, se persiste verrà tentato un secondo ciclo simile al precedente con un altro antibiotico, se dovesse persistere ancora si passerà alla somministrazione di disinfettanti urinari in maniera profilattica (vedi cap 19). Nelle pazienti con due o più episodi documentati in 6 mesi è indicata una terapia cronica a bassi dosaggi che va fatta per mesi, ma non tutti concordano. Tra i farmaci consigliati o un Chinolone di 3a generazione 1 cps/2 gg o TrimethoprimSulfamethoxazolo Bactrim 1/2 cps/die oppure Fosfomicina Monuril o Nitrofurantoina 100 mg/die (Gupta, BMJ 346, f3140; 2013).  Estrogeni in crema 0,1% riducono di 10 volte le recidive delle cistiti ricorrenti in donne in post-menopausa.  Una diuresi abbondante può alleviare i disturbi delle infezioni delle vie urinarie basse.

3. CISTITE INTERSTIZIALE  Per approfondire Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009 Aspetti Clinici 56.3.1 ICHELP http://com4pub.com/qr/?id=360 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=361

Malattia progressiva a eziologia sconosciuta caratterizzata da minzioni imperiose e dolorose. In assenza di infezioni (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009), colpisce più le donne che gli uomini (5:1) ed è più frequente in caso di abusi (92% emozionali, 78% fisici, 68% sessuali e 49% violenze domestiche). Non c’è una terapia efficace. Alcuni cibi possono esacerbare i sintomi (alcool, fumo, caffeina, salse). Alcuni frutti contenenti citrati, sodas, birra e vino ecc. Il trattamento iniziale è conservativo, con modifiche alla dieta, esercizi di rilassamento pelvico e analgesici leggeri. Successivamente si può passare a terapia fisica, trattamenti intravescicali tra i quali il Dimetilsulfossido al 50%, tramite instillazione intravescicale, rimane il trattamento principale (Carroll, Current Med. Diag. Treat. 2005). Utile anche l’acido ialuronico Cystistat con instillazioni ogni mese. Farmaci orali: Pentosan polisolfato sodico 100 mg/8h ± Eparina per 14 gg, che agisce riducendo la degranulazione dei mastociti ma può impiegare 4-6 mesi a dare risultati (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009), l’unico approvato dalla FDA (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009). L’associazione con Eparina sembra migliorare i risultati (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009). Idrossizina 10-75 mg/die riduce l’attivazione dei mastociti e inibisce la secrezione di serotonina. Altri: Amitriptilina 10-100 mg/die, Gabapentin 300 mg/8h ma si può salire fino a 3600 mg/die divisi in 3 dosi, Prednisone 25 mg/die per 1-2 mesi e poi riduzione fino a dosaggio minimo in assenza di sintomi, Ciclosporina fino a 1,5 mg/Kg/12h con controlli ematici. Di terza scelta:

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Idrodistensione sotto anestesia (Marinkovic, Current Therapy 2010). Il 20-30% dei pazienti ne trae beneficio (Carroll, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Folgorazione delle lesioni di Hunner (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009). Terapie sperimentali: neuromodulatori, tossina botulinica intramurale; in casi avanzati cistoplastica e cistectomia (Marinkovic, BMJ 339, 2707; 2009) 

4. PIELONEFRITE  Per approfondire Montini, NEJM 365, 239; 2011 Acuta

Utile l’idratazione, antinfiammatori e un trattamento antibiotico per 7-21 gg da iniziare anche in attesa delle urinocolture (vedi cap 19) (Montini, NEJM 365, 239; 2011). Nel 95% è dovuta a Enterobacteriacee e per l’80% al Coli (Johnson, Current Therapy 2009). Nei pazienti non ospedalizzati sono di prima scelta i Fluorochinoloni, Ciprofloxacina 500mg/12h (oppure 24h) per 7 gg, o Levofloxacina 750 mg per 5 gg, Cotrimoxazolo 160mg+800 mg/12h per 14 gg, oppure Cefaloporine orali per 10-14 gg (Hooton, NEJM 366, 1028; 2012). Le urinocolture andranno ripetute dopo 4-6 settimane e dopo 3-6 mesi dalla fine della terapia. La febbre scompare nel 75% dei casi dopo 48h di terapia. Se dopo 72h non c’è miglioramento approfondire gli accertamenti. La terapia per os è utilizzabile > 1 mese di età ed è sovrapponibile a quella ev (Montini, NEJM 365, 239; 2011). Nei pazienti ospedalizzati (bambini, diagnosi non certa, paziente instabile o con altre patologie associate) si potrà ricorrere come prima scelta alla Cefazolina o Ceftriaxone associati a un aminoglicoside, come seconda scelta alla Nafcillina o Vancomicina o Ampicillina associate a un aminoglicoside o un Fluorochinolone o Ampicillina + Sulbactam o Imipenem + Cilastina o Aztreonam da continuare per 2 settimane (4-6 se vi sono anomalie associate) (Cunha, Current Therapy 2011). In caso di urosepsi enterococcica VRE positiva si possono usare il Linezolid, Quinupristin + Dalfopristin (vedi cap 19 par 7) o Daptomicina (Cunha, Current Therapy 2011). È indicato un accertamento urologico: 1) nelle donne in caso di recidive 2) in ogni paziente di sesso maschile con pielonefrite 3) se non c’è risposta dopo 72h di terapia antibiotica 4) nei bambini < 5 anni di età. Particolare attenzione va posta nei pazienti diabetici per il rischio di una pielonefrite enfisematosa e nei pazienti con disturbi neurologici, tipo sclerosi multipla, in cui la sintomatologia scarsa non porta a una terapia tempestiva (McCammon, Current Therapy 2007). La profilassi antibiotica postinfezione nei bambini è molto dibattuta (Montini, NEJM 365, 239; 2011). In caso di ascesso > 5 cm è indicato il drenaggio chirurgico (El-Daher, Current Therapy 2005).

Cronica

Viene fatta terapia antibiotica con Cotrimoxazolo, chinoloni o tetracicline per 3-6 mesi in caso di riacutizzazioni (Cunha, Current Therapy 2011). In caso di insufficienza renale cronica vedi cap 54. Gli eventuali fattori predisponenti andranno trattati chirurgicamente.

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5. EPIDIDIMITE  Per approfondire Keoghane, BMJ 341, 6716; 2010  Riposo

a letto per 3-5 gg (nei casi più impegnati) e idratazione (Nickel, Current Therapy 2005). Evitare, quando possibile, le cause, ad esempio un’infezione retrograda da uretrite o da prostatite o farmaci, tipo l’Amiodarone Cordarone che può causare nel 3% dei pazienti trattati un’epididimite della testa dell’epididimo.  Supporti scrotali per alleviare i dolori (Carroll, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Nickel, Current Therapy 2005).  Analgesici e antinfiammatori (vedi cap 1). Una risoluzione immediata del dolore si può ottenere con l’infiltrazione del cordone spermatico con Xilocaina all’1% e Marcaina 0,5% in uguale dose, per un totale di 8-10 mL, ma va praticata da persone esperte. L’applicazione topica di borse di ghiaccio nelle prime 24-48h può ridurre i dolori.  Antibiotici (vedi cap 19). Non utili quando non ci sono segni di infezione (Keoghane, BMJ 341, 6716; 2010). Fondamentale è trattare anche il partner. < 35 anni i germi più frequentemente responsabili sono la chlamydia trachomathis, il gonococco e l’ureaplasma urealyticum (VanderBrink, Current Therapy 2008). Se il germe responsabile non è noto si somministri: Ciprofloxacina 500 mg/12h o Ofloxacina 300 mg /12h per 10 gg o, se associato a gonorrea, Ceftriaxone 250 mg una volta, seguiti da Doxiciclina 100 mg /12h per 10 gg. In alternativa alle tetracicline, Azitromicina 1 g per 10 gg (Gambla, Current Therapy 2007). > 35 anni sono frequenti anche i germi Gram negativi, tipo coliformi (più frequenti negli omosessuali) e pseudomonas (VanderBrink, Current Therapy 2008). Eritromicina 500 mg/6h o Amoxicillina o Cotrimoxazolo o un chinolone di terza generazione tipo Ofloxacina 300 mg/12h per 10 gg associato, data la frequente concomitante infezione da Chlamydia, alla Doxiciclina 200 mg seguiti da 100 mg/12h per 14 gg (Gambla, Current Therapy 2007).  Terapia chirurgica in caso di ascesso o fistola o sospetta torsione. Nei pazienti trattati chirurgicamente il dolore persiste nel 25% dei casi.

6. URETRITE La disuria o minzione dolorosa è spesso associata a cistite nelle donne e a uretrite nell’uomo. Terapia causale e analgesica per non più di 2 giorni, associata ad antibiotici e in rapporto al germe responsabile; se gonococcica vedi cap 63; negli altri casi vedi cap 86 par 2.

7. PRIAPISMO Si tratta di un’erezione persistente non associata a stimolo sessuale. Può essere associata a flusso ematico elevato (es fistole artero-venose) o ridotto (es drepanocitosi). Nei casi dovuti a fistola artero-venosa è indicata l’embolizzazione della branca omolaterale dell’arteria pudenda. Se associato a drepanocitosi vedi cap 48 par 7. Nei casi nei quali l’idra-

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tazione, l’ossigeno, gli analgesici e svuotamenti frequenti della vescica non ottengono risultati si ricorre all’aspirazione dei corpi cavernosi e all’instillazione di Adrenalina. A volte è iatrogeno, per l’impiego di papaverina o prostaglandine (vedi cap 20) o dovuto a terapie farmacologiche tipo Idralazina, Prazosin ecc o secondario a neoplasie. Nei casi nei quali l’aspirazione non risolve il quadro occorre l’intervento chirurgico con creazione di una fistola tra corpo spongioso e cavernoso.

8. INCONTINENZA URINARIA L’innervazione delle pareti e della cupola vescicale è prevalentemente parasimpatica, quella del collo, della base vescicale e dell’uretra prossimale è ortosimpatica. L’innervazione dello sfintere striato e del pavimento pelvico è dovuto ai nervi somatici.

Iperattività del detrursore con pollachiuria  Per approfondire Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010

Rappresenta il 40% dei disturbi vescicali ed è la causa più comune di incontinenza nell’anziano (66%) (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1204; 2005). È caratterizzata da minzione impellente, pollachiuria e incontinenza da urgenza. È riscontrabile in varie patologie neurologiche tipo demenza, sclerosi multipla, morbo di Parkinson, stroke, traumi spinali ecc. 1) Terapia non farmacologica. Evitare irritanti vescicali tipo caffeina e bevande gassate, cibi piccanti, alcool, succhi acidi. Utile spesso una riduzione del peso mentre non sembra utile una restrizione severa dell’assunzione di liquidi (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010). Svuotare la vescica ogni 1-2h da sveglio (Gormley, Current Therapy 2012) finché si ottiene la continenza, quindi allungare il tempo di 30 min fino ad arrivare a 4-5h. Molti dei pazienti che diventano continenti di giorno lo sono poi anche di notte. Utili gli esercizi tipo Kegel di rinforzo muscolare del pavimento pelvico e le stimolazioni elettriche o un generatore di campo magnetico (Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010) (Gormley, Current Therapy 2012). 2) Gli Anticolinergici (vedi cap 4 par 2), antagonisti del recettore muscarinico inibiscono la contrattilità del detrursore e riducono l’iperriflessia vescicale. Rappresentano i farmaci più importanti anche se sono solo parzialmente efficaci (The Med. Letter 1204; 2005). Possono provocare secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria e, specie negli anziani, confusione mentale e delirio (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1204; 2005). Di prima scelta:  Oxibutinina Ditropan cpr 5 mg alle dosi di 2,5-5 mg 3-4 volte/die. All’estero sono disponibili anche confezioni a lento rilascio di uguale efficacia, Lyrinel RP, ma più tollerate (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005). Disponibile anche in cerotti Kentera Cerotti applicabili 2 volte/sett che possono risultare meno efficaci, provocare disturbi locali, ma anche minore secchezza delle fauci (The Med. Letter 1331; 2010). Disponibile anche in gel cutaneo Gelnique (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1331; 2010).  Emepronio bromuro Detrulisin

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Tolterodina Detrusitol cpr 1-2 mg; Detrusitol Retard cps 2-4 mg, dotata di un’azione più duratura che permette 1 sola somministrazione/ die, preferibile perché determina minore secchezza delle fauci (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010). Dosaggio: 1 cpr (1-2 mg)/12h o 1 cps (2-4 mg)/ die (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010).  Farmaci più recenti a lunga azione, somministrabili una volta al giorno, non sembrano offrire vantaggi rispetto agli altri anticolinergici a lunga durata (The Med. Letter 1204; 2005). Metabolizzazione epatica CYP3A4, possono avere interferenze farmacologiche (vedi cap 91 par 12). Trospio cloruro Uraplex cpr 20 mg. Dosaggio 20 mg/12h. Disponibile anche in versione retard con dosaggio 60 mg/die (Nygaard, NEJM 363, 1156; 2010). Solifenacina Vesiker cpr 5 mg. Dosaggio 5-10 mg/die. Darifenacina Enablex cpr 7,5-15 mg (non in commercio in Italia) Dosaggio 7,5-15 mg/die. Fesoterodina Toviaz cpr 4-8 mg. Dosaggio: 4-8 mg/die 3) α1 bloccanti possono essere utili nell’uomo (vedi cap 57 par 2). 4) Utili, nelle donne, anche gli Estrogeni per os (0,625 mg/die), in crema (2 g/die per due settimane e quindi 1 g due volte/sett) o per anello vaginale Nuvaring da sostituire ogni 3 mesi (Bartholomew, Current Therapy 2004). 5) Mirabegron Myrbetriq cpr 25-50 mg β3 adrenergico approvato dalla FDA e dall’EMA (The Med. Letter 1410; 2013). Inibitore del CYP2D6. Effetti collaterali: nausea, diarrea, stipsi, tachicardia, vasculite leucocitoclastica e ritenzione urinaria (The Med. Letter 1410; 2013). Controindicato nei pazienti con CrCl < 15 ml/min o eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 (The Med. Letter 1410; 2013). 6) In alcuni casi risultano utili gli antidepressivi triciclici tipo Imipramina (vedi cap 15) (Gormley, Current Therapy 2012). 7) I miolitici tipo Flavoxato Genurin non sono utili. 8) In alcuni casi risultano utili degli stimolatori dei nervi sacrali (Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010). 9) Possono risultare utili delle infiltrazioni di tossina botulinica A, approvata dalla FDA (The Med. Letter 1414; 2013). A causa del rischio di ritenzione urinaria, il trattamento dovrebbe essere iniziato solo nei pazienti che siano in grado di eseguire un cateterismo vescicale autonomamente (The Med. Letter 1414; 2013). Inoltre andrebbe monitorato il residuo vescicale post-minzione entro 2 sett dal termine del trattamento fino a 12 sett dopo (The Med. Letter 1414; 2013). 

Incontinenza da stress o da sforzo

 Per approfondire Daniel, BMJ 340, 5533; 2010 Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010

Aspetti Clinici 56.8.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=362

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56. Miscellanea urologica

Consiste nella perdita di urine associata ad attività che aumentino la pressione intraddominale come il tossire, starnutire, sollevare pesi ecc. Abitualmente non si verifica nella posizione supina (Carrol, Current Med. Diag. Treat. 2005). Frequente nelle donne anziane, è legata ad un’incompetenza uretrale ed è spesso associata a iperattività del detrursore (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005). Può essere legata all’impiego di farmaci tipo α bloccanti, Reserpina o α-metildopa. La terapia chirurgica di uretropessi retropubica rappresenta la terapia più efficace (nell’80% dei casi) (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005). In anestesia locale con tecnica mininvasiva può essere eseguita la “tension free vagina tape”. Utili, nei casi lievi o moderati che rifiutano la chirurgia, gli esercizi per i muscoli pelvici che sono di 1ª scelta (Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010), l’Oxibutinina, Duloxetina, gli α adrenergici, gli antidepressivi triciclici e le iniezioni di collageno nei tessuti periuretrali che aumentano la resistenza al deflusso (Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010) (Daniel, BMJ 340, 5533; 2010). Utile una riduzione del peso corporeo e l’interruzione del tabagismo e degli irritanti vescicali (Thirugnanasothy, BMJ 341, 3835; 2010) (Gormley, Current Therapy 2012). Utili gli Estrogeni se vi è associata una vaginite atrofica con irritazione uretrale (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005). In casi selezionati in cui è fallita la terapia conservativa può essere utile la chirurgia, tipo la colporisospensione.

Miscellanea

Ipoattività del detrursore: utili le tecniche di svuotamento con aumento della pressione sovrapubica o la cateterizzazione (Johnston, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Iperattività dello sfintere interno desincronizzato dal detrursore: α‑bloccanti (vedi cap 32) tipo Fenossibenzamina 10-20 mg/die.  Ipoattività dello sfintere interno: α‑stimolanti tipo Efedrina.  Spasmo sfintere striato: Baclofene e Dantrolene.  Da “overflow” legata a ostacoli che provocano iperdistensione vescicale: prostata, sclerosi del collo vescicale, diabete, sclerosi multipla, interventi chirurgici, gravi prolassi genitali ecc. La terapia di solito è chirurgica per rimuovere le cause ostruttive, in attesa si preferisce una cateterizzazione intermittente al bisogno rispetto a una continua (Gormley, Current Therapy 2012). 

9. DISFUNZIONE ERETTILE O IMPOTENZA  Per approfondire Muneer, BMJ 348, g129; 2014, Bhasin, Lancet 369, 597; 2007

Fino a 10-15 anni fa si riteneva che fosse prevalentemente di origine psicologica oggi sappiamo che nell’80% ci sono alla base delle cause organiche. Valutare con il paziente, prima di iniziare il trattamento, se può giovarsi di gratificazioni alternative.

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Aspetti Clinici 56.9.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=363

1) Ricerca e rimozione quando possibile delle cause, ad esempio il fumo, l’alcool, diabete, sindrome metabolica, depressione, disturbi ormonali, stress e farmaci, quali β bloccanti, Verapamil, α-metil-dopa, Clonidina, Reserpina, Spironolattone, diuretici, FANS, marijuana, cocaina ecc (Kolodny, Current Therapy 2013). Correzione di patologie vascolari associate. Correzione di eventuali deficit ormonali con Testosterone 200 mg im/3 sett o in cerotto se le concentrazioni sono < 9 ng/dL (Levine, Current Therapy 2003). La riduzione di testosterone legata all’età non si associa di solito a sintomi, la terapia non sembra dare benefici e richiede un follow up prostatico frequente (Kolodny, Current Therapy 2013). Altre cause possono dipendere da anomalie della cute sovrastante, disordini neurologici o danno del midollo spinale (Muneer, BMJ 348, g129; 2014). 2) Terapia psicologica spesso fondamentale. 3) Terapia medica. a) Inibitori delle fosfodiesterasi: La biodisponibilità orale varia dal 15 al 40% in base al prodotto (The Med. Letter 1383; 2012). I pasti ad alto contenuto di grassi ritardano l’assorbimento tranne che per il Taralafil (The Med. Letter 1383; 2012). Non ci sono evidenze per ritenerne uno più efficace degli altri (The Med. Letter 1383; 2012). L’efficacia (60-70%) è condizionata dall’eziologia di base (The Med. Letter 1383; 2012). Sono metabolizzati dal CYP3A4 (The Med. Letter 1383; 2012), Da usare con cautela in caso di insufficienza renale, insufficienza epatica, stroke recenti, infarto del miocardio, angina instabile e in caso di terapia con alfa-bloccanti. Controindicati in caso di assunzione di nitrati (Muneer, BMJ 348, g129; 2014). Effetti collaterali: cefalea, vampate, congestione nasale e dispepsia, alterazione cromatica nella gamma del blu (The Med. Letter 1383; 2012). Associati al loro consumo, la perdita improvvisa dell’udito e la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (The Med. Letter 1383; 2012).  Sildenafil Viagra cpr 25-50-100 mg. Divenuto il farmaco di prima scelta (Ray, Current Therapy 2005). Inibisce la fosfodiesterasi tipo 5 della muscolatura liscia vascolare e in misura minore il tipo 6 della retina e in misura ancora inferiore il tipo 3 cardiaco. Dato che potenzia l’azione del GMP-ciclico, più che stimolarne la produzione, può risultare inefficace in caso di mancanza di stimolo sessuale a differenza delle Prostaglandine. Raggiunge il picco dopo 1 ora, se somministrato a digiuno, e dopo 2 ore se associato a un pasto grasso (Kolodny, Current Therapy 2013). L’emivita è 4 ore e l’effetto dura 12h. Consigliata una sola somministrazione al giorno con un dosaggio massimo di 100 mg (Kolodny, Current Therapy 2013). Impiegabile nei coronaropatici con angina stabile non in tratta-

45 min

30 min

Tadalafil (Cialis)

Vardenafil (Levitra)

4 ore

36 ore

4 ore

Insufficienza epatica (IE)

20 mg

• Somministrazione al bisogno: - IE lieve-moderata: max 10 mg/die - IE grave: non raccomandato • Somministrazione giornaliera: - IE lieve moderata: cautela - IE grave: non raccomandato

Dose iniziale: 25 mg

Terapia concomitante con alfa-bloccanti1

10 mg un’ora prima dell’attività - IE moderata-grave: non raccoman- Non necessario aggiustamento sessuale2 dato di dose Emodialisi: non raccomandato

Non raccomandato

Dose iniziale: 5 mg

• Somministrazione al bisogno: Iniziare con - CrCl 30-50 ml/min: 5 mg/die, la dose più bassa max 10 mg in 48h -CrCl <30 ml/min o emodialisi: dose massima 5 mg non più di una volta ogni 72h • Somministrazione giornaliera: CrCl <30 ml/min o emodialisi: non raccomandato

CrCl <30 ml/min o emodialisi: 25 mg

Insufficienza renale (IR)

10 mg (intervallo 5-20 mg) un’ora - IE moderata: dose iniziale 5 mg una Non necessario aggiustamento prima dell’attività sessuale2 volta/die, max 10 mg di dose - IE grave: non raccomandato Emodialisi: non raccomandato

• Somministrazione al bisogno: 10 mg (intervallo 5-20 mg) un’ora prima dell’attività sessuale • Somministrazione giornaliera: 2,5 mg/die (intervallo 2,5-5 mg)

100 mg 50 mg (intervallo 25-100 mg) Dose iniziale: 25 mg un’ora prima dell’attività sessuale2

Dosaggio abituale

Disfunzione erettile e inibitori della PDE5 (The Med. Letter 1383; 2012)

Non raccomandato

Max 2,5-5mg3 in 24h Con Ritonavir: max 2,5 mg in 72h

• Somministrazione al bisogno: max 10 mg, non più di una volta ogni 72h • Somministrazione giornaliera: 2,5

Dose iniziale: 25 mg Con Ritonavir: max 25 mg /48h

Terapia concomitante con forti inibitori del CYP3A4

1. Prima di iniziare il trattamento con un inibitore delle PDE5 i pazienti dovrebbero essere in terapia stabile con l’alfa-bloccante. 2. Nei pazienti di età ≥65 anni, la dose iniziale è di 25 mg. 3. Nei pazienti in terapia concomitante con indinavir, saquinavir, atazanavir, claritromicina, ketoconazolo 400 mg una volta/die o itraconazolo 400 mg una volta/die, la dose massima è di 2,5 mg in 24h. Nei pazienti in terapia concomitante con eritromicina, ketoconazolo 200 mg/die o itraconazolo200 mg/die, la dose massima è di 5 mg in 24h.

Vardenafil (Levitra compresse orodispersibili)

30 min

Inizio di Durata Dose azione max

Sildenafil (Viagra)

Farmaco

Tab. 56.9.1

704 56. Miscellanea urologica

56. Miscellanea urologica

705

mento con nitrati dei quali potenzia l’effetto ipotensivo (DeBusk, Am. J. Cardiol. 93, 147; 2004). Controindicazioni: terapia con nitrati o con α bloccanti, retinite pigmentosa, pregresso ictus, insufficienza epatica e cardiaca. Il metabolismo è rallentato da farmaci tipo Cimetidina, Eritromicina e accelerato dal Ketoconazolo, Rifampicina, Itraconazolo e Indinavir (The Med. Letter 1172; 2004) (vedi cap 91 par 12).  Vardenafil Levitra cpr 5-10-20 mg. Secondo farmaco approvato dalla FDA, analogo al precedente ma non provoca disturbi visivi, perché non blocca la fosfodiesterasi di tipo 6 (Kolodny, Current Therapy 2013). L’effetto inizia dopo 20 min e ha il picco dopo 45-90 min (Kolodny, Current Therapy 2013). Da assumere 30-60 min prima del rapporto. Consigliata una sola somministrazione al giorno con un dosaggio massimo di 20 mg (Kolodny, Current Therapy 2013).  Tadalafil Cialis cpr 10-20 mg. Terzo farmaco approvato dalla FDA, analogo al Sildenafil ma più selettivo, con minore affinità per la fosfodiesterasi tipo 6 e maggiore per il tipo 11. A differenza dei due precedenti il suo assorbimento non è influenzato da un pasto grasso o dall’alcool. Inizio d’azione dopo 45 min anziché 60 min e con una durata d’azione di 36h (Kolodny, Current Therapy 2013). Il dosaggio più efficace è di 20 mg, può essere associato, con cautela, nei pazienti in terapia con α bloccanti ma non con i nitrati (Kolodny, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1283; 2008). Effetti collaterali e interferenze farmacologiche analoghe ai precedenti, rari ma riferiti gli stessi disturbi visivi del Sildenafil (The Med. Letter 1211; 2005). b) Prostaglandine locali (vedi cap 20). Come terapia di seconda scelta (Muneer, BMJ 348, g129; 2014). La loro azione è indipendente dallo stimolo sessuale. Hanno sostituito la papaverina e sostanze analoghe ma, per gli effetti collaterali (formazione di placche, ematomi, priapismo), vengono considerate di seconda scelta (Ray, Current Therapy 2005). L’effetto inizia dopo 15 min e dura 20-90 min. Possono essere iniettate nel corpo cavernoso, Alprostadil o Prostaglandina E1 Caverject f 1020 μg, ma provocano fibrosi, deformità del pene e priapismo o, tramite candelette, anche all’interno dell’uretra Muse 250-1000 μg, l’effetto inizia dopo 7 min ma ha una scarsa efficacia (30-50% dei casi) e un’alta frequenza di dolori (10-40%). Promettenti i gel. c) Testosterone in fiale o patch è utile nei giovani con deficit ormonale (vedi cap 68 par 1) (Kolodny, Current Therapy 2012). d) Non approvato dalla FDA un antagonista dei recettori dopaminergici l’Apomorfina Taluvian cpr sublinguali 2-3 mg (non in commercio in Italia dal 2004). Efficace solo nell’uomo, richiede stimolo sessuale. Non associare alcool per il rischio di ipotensione. Va assunto 20 min prima dell’atto sessuale e ha un’efficacia di 4h nel 50-60% dei casi. Effetti collaterali: nausea, vomito, cefalea, vertigini, sonnolenza, mal di gola, rinite, vampate e sudorazione. e) Moxisilite (non in commercio in Italia) blocca selettivamente i recettori α1 adrenergici cui fa seguito una marcata vasodilatazione per 3-4h.

706

56. Miscellanea urologica

Viene somministrato per via intracavernosa e ha il vantaggio di una bassa incidenza di priapismo ma una ridotta efficacia. f) Miscellanea. Altre sostanze più efficaci in combinazione che da sole o in casi selezionati sono: Papaverina, polipeptide intestinale vasoattivo, Clorpromazina, Fentolamina e Trazodone (Kolodny, Current Therapy 2013). 4) Integratori dietetici. Non hanno riportato risultati certi. Yohimbina, Ginkgo Biloba, L-arginina, zinco sono sotto studio (Kolodny, Current Therapy 2013). 5) Mezzi meccanici. Viene determinato il vuoto con un dispositivo posto attorno al pene e quindi ottenuta l’erezione viene posto un laccio alla base del pene stesso per 30 min (Kim, Current Therapy 2004). Effetti collaterali: dolore, ecchimosi e in caso di costrizione prolungata, necrosi cutanea. È il meno costoso ma anche il meno fisiologico. 6) Interventi chirurgici di rivascolarizzazione o di impianto di protesi. Rappresenta, per la sua invasività, l’ultima scelta, anche se il gradimento da parte dei pazienti rimane tra i più elevati (90-98% dei casi) (Ray, Current Therapy 2005).

10. DISFUNZIONE SESSUALE NELLA DONNA  Per approfondire Bhasin, Lancet 369, 597; 2007 Gli antidepressivi causano disfunzioni sessuali nel 60% dei casi, i contraccettivi orali riducono la libido così come la depressione. Utili gli Estrogeni, gli Androgeni (cerotti a base di testosterone), il Sildenafil (vedi sopra) e il Bupropione (vedi cap 15) (The Med. Letter 1259; 2007).

11. RENE POLICISTICO

 Per approfondire Grantham, NEJM 359, 1477; 2008 È una patologia autosomica dominante, cronica progressiva per la quale non vi è una terapia che riduca la progressione. Fondamentale la terapia sintomatica per l’ipertensione, calcoli renali, infezioni renali e insufficienza renale (curativo il trapianto renale in caso di insufficienza renale), lo screening per aneurismi cerebrali, cisti epatiche, e, per quest’ultime, si consiglia di ridurre al minimo necessario eventuali terapie estrogeniche che sembrano favorirle (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). Per l’ematuria utile il riposo, analgesici e idratazione, così da portare il flusso urinario a 2-3 litri/die, evitare anticoagulanti e sport con traumi (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). In caso di gravidanza può esservi il rischio di ipertensione e preeclampsia. Uno screening dovrebbe essere offerto ai figli di questi pazienti per una diagnosi precoce (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). Si consiglia di ridurre, perché possono accelerare la progressione, le infiammazioni a livello renale, sostanze che aumentano l’AMP ciclico come le erbe tipo Coleus Forskolii o caffeina, teofillina, agonisti β adrenergici e secretina (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008). Promettenti gli inibitori del recettore arginina-vasopressina (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008).Utile mantenere un peso forma, gli esercizi regolari, dieta con riduzione di sale (6 g NaCl/die) e proteine ≤ 1 g/Kg/die e mantenere un buon apporto di liquidi (Grantham, NEJM 359, 1477; 2008).

MALATTIE DELLA PROSTATA

1. PROSTATITE Aspetti Clinici 57.1.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=364

Tab. 57.1.1

Classificazione U.S.N.I.H * (Klimberg, Current Therapy 2007)

categoria I Prostatite batterica acuta II Prostatite batterica cronica III Sindrome del dolore pelvico cronico / prostatodinia tipo a) infiammatorio tipo b) non infiammatorio IV Prostatite infiammatoria asintomatica * U.S. National Institute Health

Acuta

Terapia sintomatica del dolore e della febbre, lassativi, bidet caldi e idratazione. Andranno evitati caffè, alcool, spezie e tutti quei cibi che il paziente riconosce nocivi. In pazienti < 35 anni trattamento per il Gonococco e le Clamidie, > 35 anni o omosessuali trattamento per le Enterobacteriacee (vedi cap 56 par 5). Gli antibiotici di prima scelta sono i Chinoloni di terza generazione per le elevate concentrazioni che raggiungono a livello prostatico (vedi cap 19). In alternativa, Cotrimoxazolo (la Penicillina e le Cefalosporine classiche sono abitualmente poco efficaci) o il Ceftriaxone 1 g/die (Kolodny, Current Therapy 2013). Nei casi più gravi Gentamicina ev 5 mg/Kg in singola dose associata ai fluorochinoloni (Kolodny, Current Therapy 2013). Se dovuta a Gram positivi risulteranno utili l’Eritromicina e l’Azitromicina. La terapia andrà continuata per 4-8 sett ed eseguiti controlli colturali dopo 1 e 3 mesi. La guarigione completa si ha solo nel 50% dei casi. In caso di ritenzione urinaria si consiglia di cateterizzare il paziente (VanderBrink, Current Therapy 2008). Non è necessario il trattamento concomitante del partner (Kuritzky, Current Therapy 2013).

Cronica

Ridurre il caffè, l’alcool, la cioccolata e i cibi piccanti (Fromer, Current Therapy 2003). La risposta alla terapia antibiotica è meno soddisfacente che nelle forme acute, dove la diffusibilità dell’antibiotico nei tessuti prostatici è aumentata. La terapia antibiotica andrà protratta per 6 sett-3 mesi o, nel caso di cicli di 2-3 sett/mese, per 5-6 mesi. L’antibiotico verrà scelto in base all’esame colturale, nei casi in cui la coltura risultasse

708

57. Malattie della prostata

negativa potrà essere impiegato un Chinolone di terza generazione o, in alternativa, quelli sopracitati. Sotto i 35 anni utili le Tetracicline per 2-3 settimane, > 35 anni il Cotrimoxazolo o i Chinolonici di terza generazione. Se non c’è risposta alla terapia per os si potranno impiegare gli Aminoglicosidi per im. Sperimentali sono ancora le somministrazioni intraprostatiche di antibiotici e la resezione transuretrale (non sempre efficace, perché le infezioni sono spesso alla periferia della prostata). Prostatodinia Detta anche prostatite non batterica o sindrome del dolore pelvico cronico i più frequenti (90%) e a eziologia oscura (Klimberg, Current Therapy 2007). Occorre rassicurare il paziente sul fatto che è autolimitante. Andrà incoraggiata l’attività sessuale (non tutti concordano), bagni caldi e si potranno impiegare FANS (vedi cap 3) per brevi periodi. Potrà risultare utile un esame urodinamico. Impiegabili α bloccanti (vedi sotto) in caso di difficoltà allo svuotamento vescicale (Kuritzky, Current Therapy 2013). Utile potrà risultare in casi selezionati la termoterapia a microonde transuretrale.

2. IPERTROFIA PROSTATICA  Per approfondire Wilt, BMJ 336, 206; 2008

Per i casi paucisintomatici può essere sufficiente un controllo annuale del PSA, analisi urine ed esame prostatico digitale (Moul, Current Therapy 2014). 1) Limitare l’apporto idrico, specie la sera, i diuretici, l’alcool, evitare il caffè e i farmaci che possono provocare ritenzione acuta: anticolinergici, broncodilatatori, antistaminici, antidepressivi triciclici, narcotici, decongestionanti e tranquillanti (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). 2) Trattamento antibiotico di eventuali infezioni associate (vedi sopra). 3) α1 bloccanti (vedi cap 7 e 32). Provocano un rilasciamento del tono della muscolatura liscia a livello del collo vescicale, della capsula prostatica e intraprostatica, ricche di recettori α (Moul, Current Therapy 2014). Non hanno azione sulle dimensioni della prostata. Sembrano favorire anche l’apoptosi delle cellule muscolari lisce della prostata. Sicuri ed efficaci riducono la sintomatologia disurica in oltre il 20-50% dei casi e aumentano il flusso urinario del 20-50% (Huynth, Current Therapy 2005). Effetti collaterali nel 10-15% dei casi: ipotensione ortostatica, cefalea, astenia, congestione nasale, vertigini, sonnolenza ed eiaculazione retrograda (Moul, Current Therapy 2014). Sono, forse, più efficaci dei bloccanti della reduttasi nel primo anno (Wilt, BMJ 336, 206; 2008). L’effetto si raggiunge in 1 settimana, con necessità di adeguamento della posologia per gli α1 bloccanti non selettivi (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Sono di scelta se la prostata è ≤ 35 g, in pazienti giovani o quando è richiesto un effetto rapido (Moul, Current Therapy 2014). L’Itraconazolo e il Ritonavir ne possono aumentare le concentrazioni ematiche riducendone il metabolismo (The Med. Letter 1173; 2004).

57. Malattie della prostata

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α1 Bloccanti non selettivi Alfuzosina Xatral cpr 2,5-5 mg cpr R 10 mg. Dosaggio 10 mg/die (The Med. Letter 1303; 2009). Forse meno ipotensivo degli altri e con minore eiaculazione retrograda rispetto alla Tamsulosina (Badlani, Current Therapy 2010). Altre sostanze: Doxazosin Benur cpr 2-4 mg (dosaggio 2-8 mg alla sera), Terazosina Urodie cpr 2-5 mg (dosaggio 2-10 mg alla sera) (The Med. Letter 1303; 2009). L’efficacia dei vari prodotti è simile ma forse molecole più recenti e più selettive sono meglio tollerate (Huynth, Current Therapy 2005). Bloccanti α1a selettivi Tamsulosina Omnic cps 0,4 mg (dosaggio 0,4-0,8 mg /die) è dotata di azione più selettiva α1a e α1d e quindi gravata da minori effetti collaterali (in particolare cefalea e astenia) ed è più tollerata anche in pazienti in terapia ipotensiva (Badlani, Current Therapy 2010). Tra gli effetti collaterali ricordiamo l’eiaculazione retrograda. Silodosina Urorec cps 4-8 mg antagonista selettivo dei recettori α1a adrenergici. Controindicato in caso di insufficienza renale o epatica (The Med. Letter 1303; 2009). Dose 8 mg/die. Effetti collaterali: eiaculazione retrograda, diarrea, cefalea, ipertensione, sete. Metabolizzato dal CYP3A4, è substrato della glicoproteina P e non va associato alla Ciclosporina (The Med. Letter 1303; 2009). 4) Inibitori dell’enzima 5 α-reduttasi Bloccano l’enzima 5 α-reduttasi che trasforma il testosterone in diidrotestosterone forma attiva tessutale e responsabile dell’ipertrofia prostatica (Moul, Current Therapy 2014). Impiegati sia nella terapia dell’ipertrofia prostatica che dell’alopecia. Evitare la donazione di sangue per il rischio di trasmissione a una paziente gravida. Utilizzati in combinazione tra loro hanno un effetto maggiore che da soli (Badlani, Current Therapy 2010). Nei casi più impegnati possono essere associati agli α1 bloccanti (Sarma, NEJM 367, 248; 2012) (Wilt, BMJ 336, 206; 2008). Se si misura il PSA per la ricerca di un tumore si deve ricordare di abbassare la soglia perché possono ridurre i valori del 50% (Sarma NEJM 367, 248; 2012).  Finasteride Finastid cps 5 mg Blocca l’enzima prevalentemente a livello prostatico (The Med. Letter 1146; 2003). Dose di 5 mg/die riduce in 6-12 mesi del 20-40% il volume della ghiandola (Moul, Current Therapy 2014), l’effetto sui sintomi è minore, può determinare, nell’1% dei pazienti, disfunzioni sessuali, quali riduzione della libido e del volume dell’eiaculato, impotenza, ginecomastia e ipersensibilità (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Può richiedere da 6 a 12 mesi per ottenere effetto. Aumenta il flusso urinario e riduce l’incidenza di ritenzioni acute e interventi chirurgici (Badlani, Current Therapy 2010). È efficace, abitualmente ben tollerato e può essere associato agli α bloccanti in caso di ipertrofie > 40 g, anche se ancora mancano prove di vantaggi significativi (Badlani, Current Therapy 2010).

710

57. Malattie della prostata

Tab. 57.2.1 Confronto fra i vari trattamenti dell’ipertrofia prostatica (Carroll, Current Med. Diag. Treat. 2005) Incisione Chirurgia Resezione Attesa e α Finasteride TUIP aperta TURP controllo bloccanti Miglioramento Riduzione dei sintomi Complicanze Mortalità Incontinenza Impotenza Eiaculazione retrograda Giorni di lavoro perduti Giorni di ricovero

Terapia medica dell’ipertrofia prostatica (Sarma NEJM 367, 248; 2012)

Tab. 57.2.2 Farmaco

78-83% 94-99% 75-96% 31-55% 59-96% 54-78% 73% 79% 85% ? 51% 31% 2-33% 7-42% 5-30% 1-5% 3-43% 13-18% 0,2-1,5% 1-4% 0,5-3,3% 0,8% 0,8% 0,8% 0,1-1% 0,3-0,7% 0,7-1,4% 2% 2% 2% 4-24% 4-40% 3,3-35% 3% 3% 3% 6-55% 36-95% 25-99% 0 4-11% 0 7-21 21-28 7-21 1 3,5 1,5 1-3 5-10 3-5 0 0 0

Durata minima del trattamento per efficacia

Comuni effetti collaterali

Precauzioni

2-4 settimane

Disfunzione erettile, disturbi dell’eiaculazione, vertigini e sincope, ipotensione, astenia, congestione nasale, cefalea, xerostomia, xeroftalmia

Effetti di classe: intraoperative floppy iris syndrome (osservata durante l’intervento di cataratta, consiste in miosi, iride flaccido e prolassato)

2-6 mesi

Disfunzione erettile, disturbi dell’eiaculazione, ginecomastia, riduzione dei livelli di PSA

Effetti di classe: aumentato rischio di tumore della prostata di alto grado

12 settimane

Stipsi, dispepsia, xeroftalmia, xerostomia, cefalea

Controindicati in caso di glaucoma ad angolo stretto; possibili alterazioni dello stato di coscienza con le amine terziarie che attraversano la barriera ematoencefalica; possibile ritenzione urinaria

Associazione di farmaci - Dudasteride/ Dudasteride 0.5 mg Tamsulosina Tamsulosina 0.4 mg

2-6 mesi

Disfunzione erettile, disturbi dell’eiaculazione, ginecomastia, vertigini, ipotensione, cefalea, riduzione dei valori di PSA

Stesse precauzioni descritte per gli alfa-bloccanti e gli inibitori della 5α-riduttasi

Inibitori della 5 - fosfodiesterasi - Taladafil 2.5-5 mg

4 settimane

Cefalea, indigestion, lombalgia, flushing, congestione nasale

L’uso concomitante di α-bloccanti o i nitrati con gli inibitori delle fosfodiesterasi possono causare ipotensione sintomatica.

Alpa-bloccanti Selettivi - Tamsulosina - Silodosina Non selettivi - Terazosina - Doxazosina - Alfuzosina Inibitori della 5α-riduttasi - Finasteride - Dudasteride Agenti anti muscarinici Selettivi - darifenacin - solifenacin Non selettivi - trospium - Oxibutina - Tolterodina - Fesoterodina

Posologia

04-0.8 mg 8 mg 1-20 mg 1-8 mg 10 mg

5 mg 0.5 mg

7.5-15 mg 5-10 mg 40 mg (20 mg x2/die) 2-20 mg 2-4 mg (1 o 2 mg x2) 4-8 mg

Dutasteride Avodart cps 0,5 mg analogo al precedente, ma inibisce l’enzima tipo I e II (The Med. Letter 1296; 2008). Agisce oltre che a livello prostatico anche a livello della cute e del fegato. Da impiegare alle dosi di 0,5 mg /die (Moul, Current Therapy 2014). Disponibile anche in associazione con la Tamsulosina (The Med. Letter 1296; 2008)  Proposti, in casi selezionati che non hanno indicazione chirurgica e 

57. Malattie della prostata

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per brevi periodi (2 sett), i GnRH tipo il Nafarelin (vedi cap 86 par 6) che determinano castrazione medica. 5) Inibitori della fosfodiesterasi tipo 5 (PDE5)  Tadalafil Cialis (vedi cap 39 par 16) dose 5 mg/die. Approvato dalla FDA (The Med. Letter 1377; 2012) (Sarma, NEJM 367, 248; 2013). Utile per ridurre i sintomi urinari associati all’ipertrofia prostatica benigna. 6) Fitoterapia. Estratto di Serenoa repens o Saw palmetto o Repentina Permixon cpr 320 mg (vedi cap 92), sebbene piuttosto utilizzato nell’ipertrofia prostatica benigna, non vi sono sufficienti dati sulla sua efficacia e pertanto l’uso non viene consigliato dalle linee guida (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Pygeum africanum Pigenil, analogo al precedente. Sembra efficace anche il β Sitosterolo estratto dal cynodon nlemfuensis (Badlani, Current Therapy 2010). 7) Terapie complementari e integratori zinco, vit E, vit D e selenio non hanno dimostrato efficacia (Moul, Current Therapy 2014). 8) Anticolinergici (vedi cap 4 par 2) utili per ridurre l’ipercontrattilità del detrursore (Wilt, BMJ 336, 206; 2008). Diversi antimuscarinici sono stati approvati per tale condizione: Darifenacina, Solifenacina, Trospium chloride, Oxybutynina, Tolterodina, e Fesoterodine. Sebbene sia riconosciuta la loro efficacia in caso di ritenzione, non vi sono dati sul loro utilizzo in monoterapia (Sarma, NEJM 367, 248; 2012). Attenzione in caso di ostruzione severa o sintomatologia da svuotamento (Wilt, BMJ 336, 206; 2008). 9) Terapia chirurgica Indicazioni obbligatorie: ritenzione persistente, minzione per rigurgito, infezioni ricorrenti, calcoli vescicali, sanguinamento importante, deterioramento renale. Indicazioni falcoltative: la malattia interferisce con le attività del paziente, nicturia che disturba il sonno, residuo postminzionale > 60 mL, getto < 10 mL/s. Non ci sono prove che un ritardo nella prostatectomia abbia effetti deleteri a meno che non vi sia un risentimento renale. Se la ghiandola ha un peso < 80-100 g è possibile un approccio mininvasivo transuretrale, se > 80-100 g (< 5% dei casi) è preferibile un approccio chirurgico addominale tradizionale retropubico (Moul, Current Therapy 2014). Mortalità 18%, stenosi uretrali 3%, eiaculazione retrogada 75%, impotenza 4-40%, incontinenza < 1%. Tecniche mininvasive. Rappresentano oggi il trattamento di scelta (Huynth, Current Therapy 2005). Possono essere impiegate varie forme di energia: microonde, radiofrequenza, laser e ultrasuoni con risultati sovrapponibili nella maggioranza dei casi. Mancano studi controllati per accertare quale sia il trattamento di scelta, anche se l’elettrovaporizzazione transuretrale è una delle più efficaci.  Resezione prostatica transuretrale (TURP) è la più impiegata ed è efficace nel 95% dei casi ma è più invasiva (Badlani, Current Therapy 2010).

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57. Malattie della prostata

Incisione prostatica transuretrale (TUIP). Più rapida e gravata di minore morbilità rispetto alla TURP. È efficace nell’80% dei casi ed è di scelta se < 30 g (Badlani, Current Therapy 2010).  Termoterapia tramite microonde (TUMT). Riduce i sintomi del 76% e aumenta il flusso urinario del 75% ma presenta disfunzioni eiaculatorie nel 50% dei casi ed è meno efficace della TURP (Badlani, Current Therapy 2010).  Ablazione sotto visione con il laser (VLAP). Stessa efficacia del TUMT nel ridurre i sintomi e nell’aumentare il flusso urinario. Svantaggio: richiede un prolungato periodo di cateterizzazione.  Laser interstiziale (ILC) tramite fibre introdotte nel tessuto prostatico sotto controllo cistoscopico. Utile in caso di terapia anticoagulante.  Ultrasuoni per via transrettale (HIFU). Applicati in una zona limitata determinano un aumento della temperatura fino a 80-100°C. Non approvato dalla FDA (Moul, Current Therapy 2014).  Asportazione transuretrale tramite aghi (TUNA). Vengono applicate delle onde a bassa frequenza che determinano un aumento della temperatura fino a 27-38°C per 3-5 min. Bassa incidenza di disfunzioni eiaculatorie (Badlani, Current Therapy 2010)  Elettrovaporizzazione transuretrale (TUVP). È una delle metodiche più efficaci.  Le dilatazioni con palloncino hanno risultati scadenti e gli stents intrauretrali in Titanio (sperimentali) sono da riservare ai pazienti a rischio (Carroll, Current Med. Diag. Treat. 2005). 

3. CARCINOMA DELLA PROSTATA  Per approfondire Damber, Lancet 371, 1710; 2008 Graham, BMJ 336, 610; 2008

Fattori di rischio riconosciuti come predisponenti al carcinoma prostatico sono l’età, l’etnia nera e la familiarità per tumore della prostata in un familiare stretto (Wilt, BMJ 346: f325; 2013). Il 9% è legato all’ereditarietà del gene HPC1 del cromosoma 1. Fondamentale la monitorizzazione dei pazienti a rischio (Cookson, Current Therapy 2009). Prevenzione: Dibattuto uno screening annuale su ampia scala negli uomini >50 aa tramite il PSA (antigene specifico prostatico) che comunque può essere aumentato nelle prostatiti, nell’ipertrofia benigna e nel carcinoma prostatico (Cookson, Current Therapy 2009). Fattori proteggenti sembrano essere i fitoestrogeni nella dieta, il selenio, la vit E e gli inibitori della 5α reduttasi come la Finasteride e la Dutasteride (Damber, Lancet 371, 1710; 2008), sebbene vi siano dati contrastanti sull’efficacia di tali fattori. L’utilizzo degli inibitori della 4 a reduttasi non è approvato nella prevenzione del carcinoma prostatico (Wilt, BMJ 346: f325; 2013). Stadio A: definito il cancro dell’anatomopatologo, perché evidenziato solo in corso di esame autoptico o di prostatectomia per ipertrofia prostatica.

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Stadio B: nodulo confinato all’interno della capsula (B1 se < 2 cm o in un lobo, B2 se > 2 cm o in due lobi). Stadio C: invasione della capsula e vescichette seminali. Stadio D: metastasi (per lo più ossee) (vedi cap 73 par 12) e coinvolgimento linfonodale. Dato che il 16% degli stadi A progredisce in 8 anni, alcuni consigliano il trattamento. Negli stadi A e B il tumore è limitato alla prostata ed è potenzialmente guaribile; la sopravvivenza a 5-10 e 15 anni è 80-50 e 30% rispettivamente, sia che venga impiegata l’irradiazione esterna o l’exeresi radicale o l’irradiazione interstiziale. Sia la radioterapia che la prostatectomia vengono riservate ai pazienti con aspettativa di vita > 10 anni. La scelta dipende quindi dall’età del paziente e dalle patologie associate. In caso di tumori piccoli e ben delimitati è preferibile l’exeresi. Nello stadio C è preferibile la radioterapia eventualmente associata a ormonoterapia. Nello stadio D è preferibile l’ormonoterapia e, se questa non fosse efficace, la chemioterapia. La prostatectomia è indicata solo in caso di ostacolo alla minzione.

Ormonoterapia

Utilizzata nei casi di carcinoma avanzato, il trattamento con deprivazione degli androgeni può ritardare la progressione di malattia e prevenire ulteriori complicanze (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Tuttavia potrebbe non prolungare la sopravvivenza (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Veniva fatta con estrogeni (dietilstilbestrolo 1 mg/die) o progestinici (medrossiprogesterone 500 mg/die im per 2 gg/sett), oggi si ricorre a 1) Antiandrogeni: Bicalutamide Casodex. Dosaggio 50 mg/die (The Med. Letter 1323; 2010) è un antiandrogeno privo di altre attività endocrine. Flutamide Eulexin. Dosaggio 125-250 mg/8h (The Med. Letter 1323; 2010). Utile in associazione ai superagonisti, da sola è poco efficace. Nilutamide (non in commercio in Italia). Dosaggio 150 mg/die. Abiraterone, Zytiga cpr 250 mg. Dose 1000 mg/die + Prednisone 5 mg/12h. Il dosaggio è ridotto in presenza di insufficienza epatica e in base alla gravità il farmaco può anche essere controindicato (The Med. Letter 1370; 2011). Inibisce il CYP17, necessario alla sintesi degli androgeni (The Med. Letter 1370; 2011). Approvato per i casi metastatici resistenti alla castrazione con Docetaxel (The Med. Letter 1370; 2011). Metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter 1370; 2011). Da assumere a compresse intere con acqua e lontano dai pasti (The Med. Letter 1370; 2011). Ketoconazolo 900-1200 mg + Idrocortisone ± Dutaseride viene impiegato in casi selezionati ma non ha l’approvazione FDA (The Med. Letter 1370; 2011). 2) Agonisti LHRH (ormone rilasciante l’ormone luteinizzante) Somministrazioni intermittenti stimolano la secrezioni di FSH e LH

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57. Malattie della prostata

(vengono usate a scopo diagnostico in caso di pubertà ritardata o a scopo terapeutico in caso di sterilità, criptorchidismo) ma, ad alte dosi e in continua o in forma depot, dopo uno stimolo iniziale della durata di circa 10 giorni, legandosi al recettore del testosterone a livello della ghiandola pituitaria, riducendo il rilascio dell’LH e quindi diminuendo la produzione del testosterone da parte delle cellule del Leydig.Vengono impiegate in caso di carcinoma prostatico, fibromi uterini, endometriosi, ovaio policistico e pubertà precoce. Sono somministrabili im o sc o spray nasale. Controindicati come monoterapia nei casi di iniziale compressione midollare. La loro efficacia è superiore a quella degli estrogeni e i loro effetti collaterali immediati inferiori: vampate di calore (50-80% dei casi), cefalea e ipertensione, sindrome metabolica, diabete (nell’11% dei casi) e aumentato rischio di eventi cardiovascolari (dal 19 al 24%) (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013) per terapie croniche impotenza, atrofia testicolare, ginecomastia, depressione, insonnia, reazioni allergiche ed osteoporosi. Nel trattamento del carcinoma prostatico metastatizzato hanno la stessa efficacia dell’orchiectomia. Goserelin Zoladex f 3,6 mg (1 f/mese o f 10,8 mg 1 f/3 mesi) (The Med. Letter 1323; 2010) Leuprolina Eligard 7,5 mg/mese, 22,5 mg/3 mesi, 45 mg/6 mesi (The Med. Letter 1323; 2010) Triptorelina Decapeptyl f 0,1mg, f 3,75 mg/ mese o 11,25 mg/ 3 mesi (The Med. Letter 1323; 2010) Buserelin Suprefact f 1 mg, f 6,3 mg/2 mesi, f depot/3 mesi 9,45 mg, spray nasale / 12h (100 γ/spruzzo). Nonapeptide analogo LH-RH in cui sono stati cambiati due aminoacidi. Somministrabile sc 500 g/die per 7 gg seguiti da 400 γ/die per via nasale. Altri superagonisti: Nafarelin 200 γ/12h per spray nasale per 6 mesi. 3) Agonisti del GnRH (ormone rilasciante le gonadotropine) Si legano al recettore del testosterone a livello della ghiandola pituitaria riducendo i livelli dell’LH e del testosterone senza il transitorio aumento di quest’ultimo. Da recenti trials sembrerebbero avere un effetto maggiore sulla sopravvivenza rispetto agli agonisti LHRH (Thomas, BMJ 346, e8558; 2013). Degarelix Firmagon f 80-120 mg, dosaggio 240 mg iniziali e poi 80 mg/28 gg sc. Inibisce il rilascio di gonadotropine (LH e FSH) e conseguente soppressione della produzione di testosterone (The Med. Letter 1323; 2010) senza esacerbazioni legate al suo rialzo come per gli agonisti LHRH. Effetti collaterali: aumento ponderale, affaticamento, aumento delle transaminasi, reazioni nel sito di iniezione, allungamento QT (The Med. Letter 1323; 2010). Non sono associati ad aumentato rischio di morte cardiovascolare (Nguyen, JAMA 306, 21; 2011). Farmaci più recenti utilizzati in caso di possibile recidiva del carcinoma prostatico dopo la terapia antiandrogena, nonostante i ridotti livelli di Testosterone, sono Abiraterone (che inibisce gli enzimi necessari per la biosintesi dell’androgene) ed Enzalutamide (che inibisce il trasferimento del recettore dell’androgene al nucleo). Possibili effetti collaterali di

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questi farmaci sono: astenia (34%), diarrea (21%), vampate (20%), artromialgie (14%) e cefalea (12%), epilessia (1%) (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). La terapia ormonale va monitorizzata dosando i livelli di PSA e Testosterone a un mese dall’inizio del trattamento, per valutare l’iniziale risposta e quindi dopo ogni 3-6 mesi per seguire la progressione di malattia e valutare lo sviluppo di resistenza (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). Inoltre eseguire il dosaggio dei valori di emoglobina e creatinina, come possibili effetti collaterali dei farmaci o complicanza di malattia. Eseguibile un eventuale densitometria ossea prima dell’inizio del trattamento per i soggetti a rischio di sviluppare osteoporosi, da ripetere eventualmente ogni 2 anni. Utile il dosaggio della glicemia a digiuno, dell’emoglobina glicata e assetto lipidico ogni 3 mesi e controllo pressorio ed elettroliti sierici mensili (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013). In caso di trattamento con Abiraterone, verificare la funzionalità epatica ogni 2 settimane per i primi 3 mesi (Thomas, BMJ 346, e8555; 2013).

Chemioterapia

Riservata ai casi refrattari all’ormonoterapia, perché con il tempo il tumore metastatico diventa resistente e (The Med. Letter 1346; 2010) l’efficacia è scarsa. La chemioterapia a base di Docetaxel è l’unico trattamento che ha dimostrato benefici in termini di sopravvivenza (The Med. Letter 1346; 2010), il Mitoxantrone riduce la sintomatologia ma non migliora la sopravvivenza (The Med. Letter 1346; 2010). Recentemente è stato approvato dalla FDA, nei tumori resistenti al Docetaxel, il Cabazitaxel Jevtana, 25mg/m2/3sett ev, un taxano che inibisce i microtubuli e che sembra prolungare la sopravvivenza anche se gli effetti collaterali possono essere gravi (The Med. Letter 1346; 2010) (Chan, Current Therapy 2013). Il Radio-223 dicloruro Xofigo radiofarmaco, ad uso ev, con effetto citotossico localizzato e a breve raggio d’azione, approvato dall’EMA per il trattamento endovenoso nei casi resistenti alla castrazione con metastasi ossee sintomatiche ma senza metastasi viscerali note (The Med. Letter 1426; 2013).

Immunoterapia

La FDA ha approvato nei casi resistenti agli altri trattamenti il Sipuleucel-T Provenge (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1370; 2011) (Chan, Current Therapy 2013). Leucociti prelevati, sensibilizzati e poi reinfusi che sembrano prolungare la sopravvivenza (The Med. Letter 1346; 2010). Follow-up ogni 6 mesi per 2aa, poi annualmente (Cookson, Current Therapy 2009).

MALATTIE DA RICKETTSIE E CLAMIDIE

1. RICKETTSIE Prevenzione Prevenire l’attacco della zecca alla pelle. Mantenere puliti gli animali domestici. I vestiti rappresentano un’ottima protezione specialmente se aderenti ai polsi, alla vita e alle caviglie. Utili i colori chiari che possono evidenziare le zecche. Questi tipi di protezione sono migliori dell’impiego di pesticidi sugli abiti. Utile l’uso di prodotti tipo Autan (vedi cap 61 par 1). Se la zecca dovesse eventualmente essere rimossa, va fatto delicatamente con delle pinzette per evitare la liberazione di rickettsie. La rimozione entro 24-48h previene abitualmente la malattia (vedi cap 90 par 14). Aspetti Clinici 58.1.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=365 CDC http://com4pub.com/qr/?id=366

Febbre delle montagne rocciose

 Per approfondire Dumler, Lancet 365, 551; 2005 Dumler, NEJM 353, 551; 2005

Rappresenta una delle infezioni più virulente con mortalità fino al 75% (Dumler, NEJM 353, 551; 2005). La puntura non è dolorosa e può sfuggire (Anderson, Current Therapy 2014). L’incubazione è di 2-14 gg (Anderson, Current Therapy 2014). L’incidenza della malattia è in aumento anche in Europa. Di fondamentale importanza la precocità della terapia da iniziare anche in attesa della conferma. Se la terapia viene iniziata nella prima settimana la prognosi è migliore e il miglioramento si ha in 48-72h (Walker, Current Therapy 2007). I pazienti non trattati hanno una mortalità del 20% che può salire, negli anziani, fino al 70% (Anderson, Current Therapy 2014).  Doxiciclina. Alle dosi di 100 mg/12h fino a 2-3 gg dopo che il paziente è afebbrile, minimo 7-10 gg. È di prima scelta se non c’è allergia, gravidanza, peso <45 Kg o età < 8 anni (Anderson, Current Therapy 2014).  Cloramfenicolo. Farmaco di seconda scelta (Walker, Current Therapy 2007) alle dosi di 500 mg/6h o 75 mg/Kg/die in 4 dosi fino a 3-5 gg dopo che il paziente è afebbrile. In alternativa potranno essere impiegati i Fluorochinoloni (Dumler, Current Therapy 2003). Eritromicina, Clindamicina, Penicillina, Cefalosporine e Aminoglicosidi non sono efficaci. Il Cotrimoxazolo è controindicato perché può aggravare il quadro.  Terapia

delle complicanze: collassi, insufficienza respiratoria, ipotensioni, oliguria, ipoproteinemia, trombocitopenie, ipocloremia, iponatriemia, disidratazione, miocardite ecc.

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58. Malattie da rickettsie e clamidie

Erlichiosi Dovuta a puntura di zecca. La rimozione della zecca entro 24h riduce la trasmissione (vedi cap 90 par 14). L’incubazione è di 7-14 gg (Anderson, Current Therapy 2014). Esistono forme lievi e asintomatiche e forme gravi, il ricovero è richiesto nel 40% dei casi. Complicanze: insufficienza renale o respiratoria, porpora trombotico trombocitopenica, convulsioni, edema polmonare ecc. Mortalità < 3% (Levin, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Anderson, Current Therapy 2014). Doxiciclina per 7-14 gg o fino a 3-5 gg dopo la scomparsa della febbre è di prima scelta (Levin, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La risposta abitualmente si ottiene in 1-2 gg (Anderson, Current Therapy 2014). In gravidanza si preferisce la Rifampicina per 7-10 gg. Promettenti i Fluorochinoloni.

Febbre Q

Causata dalla Coxiella burnetii è abitualmente classificata tra le Rickettsie ma da alcuni recentemente tra le Legionellales (Raoult, Current Therapy 2009). Non trasmessa da artropodi ma da ingestione o inalazione di feci secche, polveri contaminate o latte (Marrie, Current Therapy 2010). Incubazione: 14-21 gg (Domingo, Current Therapy 2007). Mortalità 1-3% (James, Current Therapy 2006). Terapia Tende ad autolimitarsi spontaneamente, nel 50% dei casi è asintomatica (Raoult, Current Therapy 2009), tuttavia una terapia antibiotica, specie in caso di epatite o polmonite, accorcia il decorso ed attenua sintomi e complicanze ma non sempre sradica l’infezione.  Terapia sintomatica con analgesici, antipiretici, idratazione e riposo.  Antibiotici Nelle forme acute Doxiciclina 100 mg/12h per 14-21 gg è il farmaco di prima scelta (Marrie, Current Therapy 2010). Vanno iniziati entro 3 giorni e continuati fino a 3 giorni dopo che il paziente è afebbrile (abitualmente 2 settimane) o per 1-2 mesi in caso di epatite. I chinolonici tipo Levofloxacina, Trovafloxacina e Sparfloxacina per 2-3 settimane sono divenuti di prima scelta in caso di meningite (Domingo, Current Therapy 2007). L’effetto dei Chinoloni viene potenziato dall’associazione con la Rifampicina, nei casi più gravi e negli anziani è consigliabile associare della Rifampicina 600 mg/12h per 3 gg quindi metà dose per altri 7 gg. Efficace anche l’Eritromicina per 10-14 gg. Utili anche il Cotrimoxazolo (nei bambini e in gravidanza), l’Azitromicina, la Claritromicina ma con un’esperienza più limitata. In caso di paziente con valvulopatia cardiaca la terapia deve durare 1 anno per evitare la forma cronica (Marrie, Current Therapy 2010). In gravidanza la terapia va continuata fino al parto per evitare morti fetali.  Nelle forme croniche e/o di endocardite: Doxiciclina associata a Idrossiclorochina, 200 mg/8h fino a livelli di 1 mg/L, che è battericida o altrimenti a Chinoloni e/o Rifampicina; eventuale sostituzione valvolare nei casi con compromissione emodinamica (vedi cap 29), dato

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l’effetto principalmente batteriostatico degli antibiotici (Marrie, Current Therapy 2010). In gravidanza Cotrimoxazolo e terapia standard dopo il parto per 18 mesi. La terapia deve proseguire finché non ci sia una discesa delle IgG < 1:256, che vanno testate ogni 3 mesi (Marrie, Current Therapy 2010).  Vaccino disponibile in Australia Q-Vax per i pazienti a rischio, ma gravato da importanti effetti collaterali (Raoult, Current Therapy 2009).  Profilassi in caso di attacco biologico: somministrare non prima di 7gg tetracicline 500mg/6h/5-7gg (Domingo, Current Therapy 2007).

Miscellanea La terapia del Tifo Esantematico, del Morbo di Brill, del Tifo Murino, della Quintana, della Febbre Fluviale del Giappone e della Febbre Eruttiva Mediterranea è essenzialmente a base di Tetracicline alle dosi di 30 mg/Kg/die o di Cloramfenicolo alle dosi di 50 mg/Kg/die in 4 somministrazioni se le Tetracicline sono controindicate; di solito si ottiene miglioramento in 24h, sfebbramento in 72h e sospensione della terapia 6-10 gg dopo. Nei casi resistenti utili i Fluorochinoloni (vedi cap 19).

2. CLAMIDIE Ne esistono vari tipi: psittaci (che determina la Psittacosi o Ornitosi), pneumoniae e trachomatis (che determina il Tracoma, congiuntivite da inclusione, linfogranuloma venereo, uretrite, cervicite). Aspetti Clinici 58.2.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=367 WHO http://com4pub.com/qr/?id=368

Psittacosi o Ornitosi

Rara forma di polmonite, trasmessa per via inalatoria da feci di uccelli, tipo il pappagallo, con incubazione di 5-14 gg (Elliott, Current Therapy 2012). La terapia antibiotica ha ridotto la mortalità dal 20-40% a < 1% (Elliott, Current Therapy 2012). Doxiciclina 100 mg/12h è di prima scelta, abitualmente risposta in 2-3 gg ma è necessario proseguire per 2-3 settimane (Elliott, Current Therapy 2012). Come seconda scelta è utile, specie nei bambini e in gravidanza, l’Eritromicina 500 mg/6h che può essere poco efficace (Elliott, Current Therapy 2012). In alternativa l’Azitromicina (500 mg seguiti da 250 mg/die per 10 gg), la Claritromicina (250-500 mg/die) e la Ciprofloxacina per 14 gg (Kirchner, Current Therapy 2004). La Penicillina e le Cefalosporine non sono raccomandate. Non disponibile una vaccinazione. Complicanze: flebite durante la convalescenza ed epistassi.

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Clamidia Pneumoniae È resistente ai sulfamidici, utile l’Eritromicina o le Tetracicline per 14 gg (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Utili anche i Fluorochinoloni tipo Levofloxacina e Trovafloxacina.

Tracoma

 Per approfondire Wright, Lancet 371, 1945; 2008

Rappresenta la causa più frequente di cecità (Riordan Current Med. Diag. Treat. 2005). Causato dalla clamidia trachomatis (Wright, Lancet 371, 1945; 2008) colpisce 84 milioni di soggetti, la maggior parte bambini, con circa 3 milioni di soggetti ciechi (Wright, Lancet 371, 1945; 2008). La profilassi si basa sull’igiene del viso, ma soprattutto della famiglia e della comunità (Wright, Lancet 371, 1945; 2008). Utile l’impiego di insetticidi per ridurre le mosche. Terapia: Azitromicina Zitromax 1 g per os una tantum con azione sistemica, Tetraciclina per uso topico 2 volte/die per 6 settimane, ma non ha effetto sui genitali, o in alternativa Doxiciclina 100 mg/12h per 1-2 sett (Wright, Lancet 371, 1945; 2008). In gravidanza si ricorre all’Eritromicina. In casi selezionati è utile la chirurgia. L’OMS ha lanciato la sfida di eradicare la malattia entro il 2020 (Wright, Lancet 371, 1945; 2008).

Congiuntivite da inclusione

Nei neonati di madri affette, per non correre il rischio di congiuntivite e polmonite, è utile l’Eritromicina sistemica per 14 gg anche se sarebbe stata segnalata una correlazione tra il suo impiego e la stenosi ipertrofica del piloro. Utilizzabile anche Sulfisoxazolo 150 mg/Kg/die in 4-6 dosi (Sinha, Current Therapy 2008).

Infezioni uretrali o cervicali o vaginali

 Per approfondire Kalkwij, BMJ 340, 1915; 2010

Ogni anno si verificano circa 90 milioni di nuovi casi (3 milioni negli USA) (Stevens-Simon, Current Therapy 2011). È l’infezione sessuale più frequentemente trasmessa (Stevens-Simon, Current Therapy 2011) ed è spesso asintomatica. Se non adeguatamente trattate evolvono nelle donne in malattia infiammatoria pelvica (20-40% dei casi) e negli uomini in epididimiti e prostatiti (Yudin, Current Therapy 2003). Nei pazienti < 35 anni il 70% delle epididimiti sono dovute alla Clamidia trachomatis. Frequente l’associazione con la gonorrea (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). I casi non trattati possono causare oltre a una malattia infiammatoria pelvica anche gravidanza ectopica e infertilità (Kalkwij, BMJ 340, 1915; 2010). Nei casi non complicati l’Azitromicina Zitromax 1 g a stomaco vuoto una tantum a entrambi i partners è altrettanto efficace (90-100% dei casi) che un trattamento di una settimana con Doxiciclina 100 mg/12h (Stevens-Simon, Current Therapy 2011). In alternativa, meno efficace ma utile in gravidanza, l’Eritromicina 500 mg/6h per 7 gg. I Chinolonici per os, tipo Levofloxacina 500 mg/6h o Ofloxacina 300 mg/12h per 7 gg, hanno un’efficacia simile alle Tetracicline ma sono più

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costosi (Stevens-Simon, Current Therapy 2011). Non utile la Ciprofloxacina (Yudin, Current Therapy 2003). In caso di epididimite utile il Ceftriaxone 250 mg una tantum (StevensSimon, Current Therapy 2011). Di fondamentale importanza trattare i partners, il 70% dei partner maschili e il 30% di quelli femminili sono infetti (Goldon, NEJM 352, 676; 2005); suggerire uno screening degli ex partners. In gravidanza le tetracicline sono controindicate e l’Azitromicina è probabilmente sicura (studi limitati). L’Amoxicillina o l’Eritromicina sono abitualmente efficaci. Linfogranuloma venereo vedi cap 63.

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INFEZIONI DA BATTERI

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1. BATTERIEMIA E SEPSI Tab. 59.1.1

2 o più sintomi necessari per parlare di Sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) (Larkin, Current Therapy 2012)

1) Tachipnea (> 20/min), PaCO2 (< 32 mmHg) 2) Tachicardia (> 90 battiti min) 3) Ipertermia (> 38 °C) o Ipotermia (< 36 °C) 4) Leucociti > 12.000 o < 4.000 o con > 10% di forme immature

Si parla di sepsi in caso di 2 o più criteri sopra riportati associati a evidenza clinica di infezione. Tab. 59.1.2

Sepsi severa

- Disfunzioni d’organo o mal perfusione tissutale - Aumento dei lattati (> 1mmol/L) - Ipossiemia con PaO2 < 75 mm Hg senza problemi polmonari - Oliguria < 0,5 mL/Kg/h, < 45 mmol/L per 2h - Alterata funzione cerebrale Tab. 59.1.3

Altri parametri riscontrabili

- Edema o bilancio di liquidi positivo (>20 mL/Kg per più di 24h) - Iperglicemia (glicemia > 120 mg/dL o >7,7 mmol/L in assenza di diabete) - Proteina C plasmatica > 2 DS oltre i valori normali - Procalcitonina plasmatica > 2 DS oltre i valori normali - Ipotensione arteriosa (<90 mmHg, Press media <70 mmHg o una riduzione > 40 mmHg negli adulti o < 2 DS dei valori in base all’età) - SVO2 >70% - Indice cardiaco >3,5 L/min/m2 - Varie disfunzioni d’organo - Ipossiemia arteriosa (PaO2/FiO2 <300) - Creatinina > 0,5 mg/dL - Anormalità coagulative (INR >1,5 o aPTT >60 s) - Ileo (assenza di peristalsi) - Trombocitopenia (PTL < 100.000/mL) - Iperbilirubinemia (Bil totale >4 mg/dL o 70 mmol/L) - Marezzatura o riduzione del riempimento capillare

Nel 50% delle sepsi si sviluppa uno shock settico quando vi è ipotensione sistolica < 90 mmHg o una pressione arteriosa media < 60 mmHg nonostante la terapia reidratante (Larkin, Current Therapy 2012) (vedi cap 28 par 4). Nel 60% si sviluppa un ARDS (vedi cap 36 par 1) a cui può associarsi un’insufficienza epatica e/o renale (MOF = Multi Organ Failure) con mortalità fino all’80‑100%. Per le singole localizzazioni vedi i relativi capitoli; endocardite cap 29, meningite cap 80, polmonite cap 39, endometrite ecc.

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59. Infezioni da batteri

Ogni anno negli USA se ne verificano 750.000 casi con il 28% di mortalità (Patrozou, Current Therapy 2008).  Ricerca e rimozione delle cause. Se è indicato un intervento chirurgico questo va eseguito prima possibile (drenaggio di ascessi, rimozione di corpi estranei ecc) e nel modo meno invasivo, es percutaneo (Patrozou, Current Therapy 2008).  Ripetuti esami emocolturali prima di iniziare un trattamento antibiotico.  Terapia antibiotica mirata non appena avuta risposta degli esami emocolturali, una terapia precoce riduce la mortalità (Larkin, Current Therapy 2012). In caso di sepsi severa iniziarla entro la prima ora (Larkin, Current Therapy 2012). Non somministrare aminoglicosidi su base empirica nei pazienti neutropenici e con catetere venoso centrale (Philips, BMJ 345, e5368; 2012). Nel caso di mancato isolamento del germe verrà iniziata una terapia a largo spettro che andrà continuata per almeno 10‑14 gg (anche se non sembra avere efficacia). Tab. 59.1.4

Protocollo empirico di trattamento antibiotico (Patrozou, Current Therapy 2008)

Infezioni intraddominali Cefalosporine di 3a o 4a generazione + Metronidazolo o Clindamicina o Penicilline a spettro allargato o β lattamico + inibitore delle β lattamasi ± Aminoglicoside o Fluorochinolone o Metronidazolo.  Inrezioni tratto genitourinario β lattamico a spettro allargato ± Amninoglicoside ± Vancomicina (per sospetto di MRSA) ± Linezolid (per sospetto di VRE).  Infezioni di linee endovenose Monoterapia: Meropenem. Imipenem. Associazioni: Linezolid o Vancomicina + Cefepime o Cefalosporine di 3a generazione.  Infezioni polmonari Cefalosporine di 3a generazione + Macrolide, in alternativa Fluorochinoloni.  Infezioni polmonari nosocomiali Cefalosporine di 3a o 4a generazione, Penicilline a spettro allargato ± Aminoglicoside.  Infezioni vie biliari Penicilline a spettro allargato±Aminoglicoside o Fluorochinolone.  Altre Meningococcemia con CID o sepsi pneumococcica: Penicillina.  Pazienti neutropenici β lattamico a spettro allargato ± Vancomicina (per sospetto di MRSA ± Aminoglicoside o Fluorochinolone (per sospetto Pseudomonas Aerugino sa) ± antifungino triazolo o inibitore sintesi β glucani (tipo Echinocandine) (per sospetto di candida). 

Sembrerebbero particolarmente utili certi antibiotici che sarebbero dotati di un’attività antiendotossina tipo l’Imipenem e il Meropenem. L’associazione di due antibiotici può essere utile perché allarga lo spettro d’azione, può esserci sinergismo di azione e può prevenire le resistenze; se, invece, viene scoperto l’agente, es in caso di pseudomonas, serratia ed enterobacteriacee, non sembra essere più efficace della monoterapia (Larkin, Current Therapy 2012). Non utile l’impiego di alte dosi di cortisonici o degli anticorpi monoclonali o anticitochine.

2. ERISIPELA Terapia antibiotica penicillinica ad alti dosaggi (vedi cap 19) e in alternativa Lincomicina 20‑30 mg/Kg/die o Eritromicina 30‑40 mg/Kg/die. Alla

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59. Infezioni da batteri

terapia antibiotica andrà, eventualmente, associata la sieroprofilassi antitetanica.

3. SCARLATTINA Aspetti Clinici 59.3.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=388

 Riposo

a letto finché c’è febbre. e analgesici (vedi cap 1).  Penicillina o derivati per 10 gg o in alternativa Eritromicina 500 mg/6h (vedi cap 19).  Isolamento fino a 3 gg dopo l’inizio della terapia antibiotica.  Antipiretici

4. PERTOSSE  Per approfondire The Med. Letter 1399; 2012 Aspetti Clinici 59.4.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=389 CDC http://com4pub.com/qr/?id=390

La vaccinazione di massa ha ridotto del 90% l’incidenza della malattia nei Paesi industrializzati (Bratcher, Current Therapy 2005). Il 90% delle morti sono nei bambini < 6 mesi (Pichichero, Current Therapy 2014). Incubazione: 7‑21 gg. Infettività: dallo stadio catarrale fino a 5‑7 gg dopo l’inizio della terapia antibiotica (San Joaquin, Current Therapy 2004). Mantenere in isolamento per 3 settimane se non viene fatto trattamento antibiotico, altrimenti per 5 gg. Vaccinazione. Efficacia: 70-90% (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Consigliata in tutti i bambini purché < 7 anni (Boom, Current Therapy 2005). I vaccini di prima generazione presentavano importanti effetti collaterali, febbre, irritabilità, anoressia, sonnolenza, vomito, perfino shock e convulsioni. Oggi sono preferibili i vaccini di seconda generazione, acellulari, che hanno uguale efficacia ma minori effetti collaterali (Boom, Current Therapy 2005) anche se di minore durata (The Med. Letter 1399; 2012). Dose: 2°- 4°- 6° mese e dopo 6 mesi da solo o associato (trivalente) all’antidifterica e antitetanica. Una quinta dose viene somministrata a 4-6 anni (The Med. Letter 1399; 2012). Protezione: 5-10 anni (Yawn, Current Therapy 2006). In caso di gravidanza in donne non vaccinate, si può eseguire il vaccino dopo la 20a settimana (The Med. Letter 1399; 2012) o alla 30-32a o nel post partum (The Med. Letter 1399; 2012) per ridurre il rischio di trasmissione al lattante (The Med. Letter 1399; 2012). Profilassi. Nei soggetti venuti a contatto con il malato è utile l’Eritro-

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59. Infezioni da batteri

micina per 10 gg nei bambini di età < 1 anno o < 7 anni se non vaccinati (Boom, Current Therapy 2005) (nei neonati vedi cap 19 par 7). In alternativa si può impiegare il Cotrimoxazolo o l’Azitromicina Zitromax 10 mg/Kg seguiti da 5 mg/Kg/die per 7 gg o la Claritromicina Klacid 15 mg/Kg/die per 14 gg.

Terapia

 Per i bambini < 2‑4 mesi è consigliabile il ricovero. Talvolta è richie-

sta l’assistenza respiratoria (Pichichero, Current Therapy 2014).  Antibiotici (vedi cap 19). Efficaci nel ridurre la durata e la gravità della malattia ma solo se somministrati precocemente, nella prima settimana (fase catarrale), quando la diagnosi è ancora difficile. Il trattamento riduce lo stato di portatore (The Med. Letter 1399; 2012). Eritromicina alle dosi di 40 mg/Kg/die in 4 somministrazioni/die, per 14 gg altrimenti si ha 10% di recidive o, in alternativa, l’Azitromicina 10 mg/Kg per 5 gg che è più tollerata e ha un’efficacia pari a un trattamento di 10 gg con l’Eritromicina (Pichichero, Current Therapy 2014). La Claritromicina 500 mg/12h per 7 gg è probabilmente altrettanto efficace (The Med. Letter 1399; 2012). Penicilline e cefalosporine non sono efficaci contro il batterio (Simmons, Current Therapy 2006). La Streptomicina e le Tetracicline non trovano più indicazione, sia per la loro scarsa efficacia sia per i loro effetti collaterali. In casi selezionati può essere utile il Trimetoprim/Sulfametoxazolo (The Med. Letter 1399; 2012).  Terapia sintomatica. Adeguata idratazione e alimentazione. L’impiego di antitussigeni, broncodilatatori, espettoranti, mucolitici e sedativi non si è dimostrato utile. Nel caso di lattanti questi vanno mantenuti eretti durante le crisi ed eventualmente, in caso di apnea, respirazione artificiale. La frequenza e la durata degli “urli asinini” è ridotta dall’impiego di broncodilatatori tipo l’Albuterolo, ma non tutti concordano con il suo impiego. In casi selezionati, particolarmente impegnati, possono risultare utili i Cortisonici ma sono richiesti studi ulteriori (Bratcher, Current Therapy 2005).  γ-globuline. Sono inefficaci e non raccomandabili (San Joaquin, Current Therapy 2004). Sono sotto studio nuovi preparati iperimmuni (Bratcher, Current Therapy 2005).

5. SALMONELLOSI E TIFO Aspetti Clinici 59.5.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=391 WHO http://com4pub.com/qr/?id=392

Salmonellosi

Negli USA ogni anno si verificano 1,5 milioni di casi con oltre 16.000 ricoveri e oltre 500 decessi (Underman, Current Therapy 2014).

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59. Infezioni da batteri

Una malattia invasiva si verifica nel 5% dei pazienti immunocompetenti e 40-80% negli immunodepressi (Reid, Current Therapy 2003).  Gastroenterite Ha un’incubazione di 6-96h e abitualmente è autolimitante (Underman, Current Therapy 2014). La terapia consiste essenzialmente nel reintegro idro-elettrolitico. Più del 95% dei pazienti con una salmonellosi non tifoide migliora da sola entro 48-72h (Underman, Current Therapy 2014). Gli antidiarroici sono abitualmente controindicati. Spesso utile la Proclorperazina Stemetil 5-10 mg im ripetibile ogni 4-6h. Nei bambini Prometazina Fargan 1 mg/Kg/6h per os o im (Underman, Current Therapy 2014). La terapia antibiotica è indicata solo nei primi 3 mesi di vita, nei bambini affetti da Drepanocitosi e nei casi più impegnati. Indicata inoltre se è presente sangue nelle feci, negli anziani, se presente batteriemia o in pazienti ad alto rischio di batteriemia, come gli immunodepressi, epatopatici, nefropatici, cardiopatici altrimenti non modifica il decorso della malattia e prolunga lo stato di portatore (Underman, Current Therapy 2014). Alcuni Autori non concordano e ritengono che il trattamento con Fluorochinolonici (Ciprofloxacina 500 mg/12h o Norfloxacina 400 mg/12h per 5 gg) sia indicato, purché iniziato entro 3 gg, perché riduce la durata della febbre e della diarrea (Leen, Current Therapy 2006). Bambini: Amoxicillina 100 mg/Kg/die per 5 gg o Cotrimoxazolo 5-8 mg/Kg/12h o Ceftriaxone 75 mg/Kg/die ev (Underman, Current Therapy 2014). Adulti: Ciprofloxacina 500 mg/12h per 5 gg o Amoxicillina 1 g/8h per 14 gg o Cotrimoxazolo 960 mg/12h per 5 gg o Ceftriaxone 3-4 g/die.  Batteriemia Molti tipi di salmonella non tifoidea possono provocare una batteriemia primaria con infezioni extraintestinali, nel 10-20% dei casi e in assenza di diarrea (Leen, Current Therapy 2006). Viene abitualmente impiegata una cefalosporina di terza generazione o un Fluorochinolone per 14 gg (Underman, Current Therapy 2014). Nel caso di meningite, artrite settica o coinvolgimento di protesi la terapia antibiotica andrà continuata per 4-6 settimane (Underman, Current Therapy 2014).  Portatore cronico asintomatico Fluorochinoloni per 4 settimane sono abitualmente efficaci (Underman, Current Therapy 2014). Nei casi refrattari associati a patologia colecistica è indicata la colecistectomia (Bhan, Lancet 366, 749; 2005).

Tifo o Febbre tifoide

Nel mondo ogni anno si verificano 16 milioni di casi con 600.000 decessi nonostante la terapia antibiotica (Bhutta, Current Therapy 2009). Probabilmente questi dati sono sottostimati di 5-10 volte. Rappresenta, dopo la Malaria, il Dengue e la Leishmaniosi cutanea, la quarta causa di ricovero, specialmente nel Sud e nel centro dell’Africa (Hill, NEJM 354, 115; 2006).

Profilassi

Di fondamentale importanza, in condizioni di scarsa igiene, prendere adeguate misure riguardo a cibo e bevande (evitare anche i cubetti di ghiaccio). Vaccinazione per via parenterale: il vaccino parenterale polisaccari-

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59. Infezioni da batteri

dico capsulare purificato Typhim VI è meglio tollerato e ha sostituito il vecchio vaccino, è protettivo dopo 2 sett, è da ripetere dopo 2-3 anni (Chary, Current Therapy 2010), è efficace nel 60% dei casi (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), è sconsigliato sotto i 2 anni e in gravidanza (Chary, Current Therapy 2010). Può essere somministrato simultaneamente ad altri vaccini, come per epatite A e febbre gialla (Bhan, Lancet 366, 749; 2005). Vaccinazione per os: vaccino per os con bacilli vivi attenuati. È indicata > 6 anni (Chary, Current Therapy 2010): Vivotif Berna cps 200 mg del ceppo Ty21a, 1 cps/die refrigerata al 1º‑3º‑5º giorno lontano dai pasti e associata a bevande fredde (Chary, Current Therapy 2010). L’efficacia è dell’80%, va ripetuto dopo 5 anni (Chary, Current Therapy 2010). All’estero è disponibile anche in forma liquida. La settimana antecedente e quella seguente al vaccino non andranno somministrati antibiotici (Bhan, Lancet 366, 749; 2005). L’efficacia inizia dopo 1 settimana. Effetti collaterali: nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, cefalea, febbre e reazioni di ipersensibilità. Controindicato in caso di deficit immunitario e da ritardare in caso di gravidanza o infezioni intestinali. Gli antimalarici, tipo Meflochina e Clorochina, possono essere associati ma il Proguanil e certi antibiotici possono ridurne l’efficacia (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) per cui vanno somministrati ad almeno 24h di distanza (Chary, Current Therapy 2010). Va iniziata 2 settimane prima della partenza. Entrambi i vaccini non sono completamente protettivi, specialmente verso S. Paratyphi (Oughton, Current Therapy 2014).

Terapia La mortalità nei Paesi industrializzati è inferiore all’1%, ma le recidive sono del 5-20% (Parry, Current Therapy 2010). Una precoce e adeguata terapia è essenziale.  Riposo a letto.  Controllo degli elettroliti (vedi cap 22), reidratazione (vedi cap 40).  Terapia sintomatica della nausea, vomito (vedi cap 47 par 2) e diarrea (vedi cap 40). Evitare l’Aspirina per il rischio di ipotermia e collasso, utili Ibuprofene e Paracetamolo (Bhan, Lancet 366, 749; 2005). Nel 30% dei pazienti non trattati si verificano complicanze, quali emorragie intestinali o perforazioni, colecistiti e meningiti (Kaul, Essent: Diag. & Treat. 2002). Nei casi più gravi con shock e delirio l’associazione di alte dosi di Desametasone 3 mg/Kg in 30 min seguiti da 1 mg/Kg/6h per 8 dosi determinerebbe un calo della mortalità (Parry, Current Therapy 2010) (Underman, Current Therapy 2014).  Data la proliferazione intracellulare della Salmonella occorrono anti-

biotici con penetrazione adeguata. Vengono impiegati cefalosporine di 3a generazione, Ceftriaxone 2 g/die per 14 gg, e Fluorochinoloni, tipo Ciprofloxacina 750 mg/12h o Levofloxacina 500 mg/die per 5-7 gg, perché non sono eccessivamente costosi, hanno un’eccellente penetrazione cel-

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lulare, sono ben tollerati e raggiungono elevate concentrazioni a livello colecistico. In alternativa, nelle zone con resistenza, utili Gatifloxacina e Azitromicina per 7 gg (Parry, Current Therapy 2010). Nelle forme più gravi il trattamento antibiotico sarà per ev e verrà protratto per 10-14 gg (Bhutta, Current Therapy 2009). In gravidanza è utile l’Ampicillina alle dosi di 4 g/die. Utilizzabile anche Amoxicillina e Cotrimoxazolo (Underman, Current Therapy 2014). Nei bambini Ceftriaxone 75-100 mg/Kg per 14 gg senza superare i 4 g/die o Azitromicina 20 mg/Kg 5-7 gg senza superare 1 g/die o ≤ 6 mesi Ceftriaxone 50 mg/Kg/6h ev senza superare i 2 g/die (Oughton, Current Therapy 2014). L’isolamento è richiesto fino alla negativizzazione di 3 coprocolture eseguite a intervalli di 24h dopo la guarigione clinica. Per i portatori (hanno la salmonella per oltre un anno) non c’è indicazione se asintomatici. Di scelta la Ciprofloxacina 750 mg/12h per 4 sett (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). In casi selezionati è consigliabile la colecistectomia (Parry, Current Therapy 2010).

6. SHIGELLOSI Causa circa 200 milioni di casi di diarrea con 650.000 morti all’anno (Bardhan, Current Therapy 2005) (Haque, NEJM 348, 1565; 2003). Negli USA l’incidenza è di 10 casi ogni 100.000 abitanti all’anno (Thielman, NEJM 350, 38; 2004). Aspetti Clinici 59.6.1 WHO http://com4pub.com/qr/?id=393 CDC http://com4pub.com/qr/?id=394

Terapia sintomatica: vedi tifo. In soggetti sani la maggior parte è autolimitante e si risolve in 7 gg (Pietzak, Current Therapy 2003). Terapia antinfettiva per 5 gg a base di Cotrimoxazolo e Ampicillina riduce, comunque, la durata della malattia, ma le resistenze sono sempre più frequenti (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). I Fluorochinoloni tipo Ciprofloxacina o la Levofloxacina sono di prima scelta (Oughton, Current Therapy 2014), in alternativa il Ceftriaxone ev o l’Azitromicina per os; l’Amoxicillina non è efficace (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nei bambini utile il Cotrimoxazolo.

7. BRUCELLOSI Nota anche come febbre ondulante o febbre maltese. Diffusa nel mediterraneo, Arabia, India, Messico, Centro e Sud America (Doganay, Current Therapy 2006).

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59. Infezioni da batteri

Aspetti Clinici 59.7.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=395 WHO http://com4pub.com/qr/?id=396

Viene trasmessa dal latte non pastorizzato e dai formaggi freschi, per inalazione o contatto con le secrezioni di animali infetti o le loro carcasse (Young, Current Therapy 2005). Incubazione 1-5 sett fino a diversi mesi (Doganay, Current Therapy 2006). Anche se non viene trattata ha comunque una mortalità < 5% (James, Current Therapy 2006). Quella causata dalla Brucella melitensis, rispetto a quelle dovute alla Brucella abortus o suis, è la più grave e difficile da trattare con positività delle emocolture nel 75-80% contro il 50% dell’abortus (Ariza, Current Therapy 2003). Riposo a letto per 2‑3 settimane o finché c’è febbre. Generosa introduzione di liquidi e dieta ipercalorica. Tutti i tipi di Brucella rispondono alla stessa terapia. Anche se in molti casi la malattia è autolimitante, in altri si protrae ed è debilitante. I casi non trattati si protraggono nel 47% dei casi per meno di 3 mesi, nel 15% per meno di 6 mesi, in un altro 15% per meno di un anno e nel 10% per più di 2 anni. La terapia antibiotica riduce i sintomi, la durata e la percentuale di complicanze della malattia (Ariza, Current Therapy 2003). Una monoterapia è inaccettabile per l’alta frequenza di recidive e fallimenti, le brucelle sono infatti organismi intracellulari, necessarie quindi associazioni di antibiotici con buona penetrazione e per periodi adeguati (Dokuzoguz, Current Therapy 2012). Per questo motivo risultano poco efficaci la Penicillina, i Fluorochinoloni e i Macrolidi (Young, Current Therapy 2005). Il trattamento più impiegato è per 6 settimane a base di Doxiciclina, 100 mg/12h, associata, vista l’azione batteriostatica, alla Rifampicina (15 mg/Kg/die nei bambini e 900 mg/die negli adulti) per 6 sett o alla Streptomicina (1 g/die o 15 mg/Kg/die) per 2-3 settimane o alla Gentamicina (2-5 mg/Kg/die) per 2 sett (Pappas, NEJM 352, 2325; 2005); come seconda scelta Cotrimoxazolo o in alternativa Rifampicina (per 6 sett) associata alla Ciprofloxacina o Ofloxacina (400 mg/12h), in caso di recidive o effetti collaterali con i farmaci di prima scelta (Dokuzoguz, Current Therapy 2012). Trattamenti più prolungati (alcuni mesi) possono essere richiesti in caso di recidive, osteo-mielite o meningite. Tab. 59.7.1

Doxiciclina 6-12 sett Doxi 6 sett + Streptom. 2 sett Doxi 6 sett + Rifampic. 6 sett Doxi 6 sett + Gentamic. 1 sett Doxi 4 sett + Gentamic 1 sett Cotrimoxazolo 6 mesi

Esempi di associazioni Fallimento

Recidive

0% 2% 8% 0% 0% 6%

14% 5% 10% 6% 23% 3%

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59. Infezioni da batteri

Nelle forme più gravi (es endocardite) si associano per 6-9 mesi Tetracicline, Rifampicina, un Aminoglicoside e il Ceftriaxone (1 g/12h ev per 8 settimane) ed eventuale sostituzione valvolare (vedi cap 29). Nei bambini utile il Cotrimoxazolo e la Rifampicina (15 mg/Kg/die) < 8aa per 45 gg, utile anche la Gentamicina 2 mg/Kg/8h per 7 gg. In gravidanza è utile la Rifampicina (Pappas, NEJM 352, 2325; 2005) che viene impiegata per 2 mesi ma non sempre risulta efficace, talvolta occorre associare nel primo trimestre della Doxiciclina e nel 2º‑3º trimestre il Cotrimoxazolo. In caso di interessamento del SNC (< 5%) sono indicate Doxiciclina, Streptomicina, Ceftriaxone e Rifampicina per 6-8 mesi (Dokuzoguz, Current Therapy 2012). In alcuni casi sono indicati i Cortisonici (vedi cap 13). Vaccino e siero non sono efficaci per l’uomo. La splenectomia può essere indicata in caso di 1) ipersplenismo persistente e importante 2) per drenaggio di raccolta suppurativa, 3) per splenomegalia associata a calcificazioni spleniche 4) in caso di febbre ricorrente da causa sconosciuta. Drenaggi chirurgici di eventuali ascessi. Rifampicina 600-900 mg/die più Doxiciclina 100 mg/12h sono consigliate per la profilassi post esposizione per 2-3 sett (Dokuzoguz, Current Therapy 2012).

8. COLERA  Per approfondire Harris, Lancet 379, 2466; 2012 Aspetti Clinici 59.8.1 WHO http://com4pub.com/qr/?id=397

Profilassi

Le epidemie avvengono durante i mesi più caldi e sono associate alle variazioni climatiche e alle oscillazioni del “El Niño”. L’infezione naturale conferisce immunità di lunga durata. Impiegare norme igieniche quali pulizia delle mani con acqua e sapone, assunzione di cibi (quali verdure, frutta, pesce) solo se cotti, bere soltanto bevande sterilizzate, evitare cubetti di ghiaccio nelle bevande e bagni in piscina, usare acqua minerale anche per lavare i denti. Solo nel 5-10% dei casi si manifesta in forma grave e in molti casi la diagnosi non viene fatta. L’acloridria e la terapia antiulcera rappresentano fattori di rischio (Siaw, Current Therapy 2005). Il paziente va tenuto in isolamento fino alla negativizzazione di 3 coprocolture eseguite a giorni alterni dopo la guarigione clinica e la sospensione da almeno 3 gg della terapia antibiotica. L’antibioticoprofilassi non è consigliata (Seas, Current Therapy 2012).  La Vaccinazione per via intradermica con vibrioni uccisi non conferisce un’adeguata protezione e non è più disponibile.

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I vaccini per os con vibrioni uccisi o inattivati che sono più efficaci, sicuri e tollerati (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Riducono l’incidenza della malattia dell’80%. Shancol (non in commercio in Italia) contiene diversi biotipi e sierotipi di vibrioni ma non la subunità B della tossina (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Dukoral fl os contiene sia i vibrioni uccisi con il calore e la formalina sia la subunità B non tossica della tossina del colera ottenuta con l’ingegneria genetica. Si somministra in pazienti di età > 2 anni in due dosi, tra 2 e 6 anni in tre a distanza di una settimana (Sack, Lancet 363, 223; 2004) (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Una settimana prima della potenziale esposizione è consigliata una dose ulteriore. Richiamo ogni 2 anni (ogni 6 mesi tra 2 e 6 anni). Consigliata solo in casi selezionati o in zone endemiche (Chary, Current Therapy 2010) (Harris, Lancet 379, 2466; 2012).

Terapia L’incubazione varia tra 18h e 5 gg (Siaw, Current Therapy 2005). In oltre il 90% dei casi si tratta di forme lievi difficilmente distinguibili da altri tipi di diarrea (Siaw, Current Therapy 2005). vitale importanza è il rimpiazzo idro‑elettrolitico, ricordando che l’osmolarità delle perdite fecali nel colera è uguale al plasma. Riduce la mortalità dal 50% a < 1% anche in setting a risorse limitate (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). La complicanza più grave è l’insufficienza renale acuta e in gravidanza può associarsi ad altre patologie e alla perdita fetale (Seas, Current Therapy 2012).  Di

Tab. 59.8.1 Concentrazioni in mmol nelle feci in caso di colera e nelle soluzioni OMS (Seas, Current Therapy 2012) Feci durante infezione Adulti Bambini Soluzioni reidratanti Ringer lattato Soluzione salina normale Reidratante orale basata sul riso OMS precedente OMS attuale

Na 130 100

K 100 90

Cl 130 100

HCO 20 33

mOsm/L 44 30

130 155

4 0

109 155

30* 0

271 308

75 90 75

20 20 20

65 80 65

10 30 10

180 311 245

OMS ReSoMal

* il bicarbonato è sostituito con il citrato di sodio che resiste di più nelle sacche

La via ev è da riservare al 10‑15% di casi, coma, ileo, convulsioni, vomito importante, grave disidratazione con shock e oliguria o anuria, complicanze associate, tipo polmonite, quando l’eliminazione è maggiore di 10-20 mL/Kg/h o se il paziente non tollera la terapia orale (Seas, Current Therapy 2012). Dose: fino a 30 mL/Kg in 30 min seguiti da 70 mL/Kg/2-3h, nelle prime 2-4h è preferibile 50-100 mL/Kg/h (Seas, Cur-

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rent Therapy 2012). L’errore più frequente è sottostimare la velocità dei liquidi richiesti (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). I casi severi possono arrivare a richiedere 200-350 mL/Kg o più di soluzione isotonica per os o ev nelle prime 24h (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). La terapia deve essere bilanciata alle perdite che possono essere >20mL/Kg/h (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). In caso non si potessero pesare le perdite si può stimare per ogni episodio diarroico o di vomito, una perdita di 10-20 mL/Kg (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). La reidratazione avviene abitualmente in 3h nell’adulto e in 3-6h nel bambino (Harris, Lancet 379, 2466; 2012) (Siaw, Current Therapy 2005), la soluzione di scelta è il Ringer lattato (vedi cap 24), perché ha un miglior recupero sull’acidosi (ha le concentrazioni del Sodio e Potassio simile alle feci), con aggiunta di potassio in base alle esigenze (Seas, Current Therapy 2012). Ipokaliemia o suoi valori normali dovuti all’acidosi, iponatriemia, ipocloremia sono frequenti (vedi cap 22), così come l’iperglicemia causata da adrenalina, cortisolo e glucagone stimolati dall’ipovolemia (Seas, Current Therapy 2012). Tener presente che i bambini perdono proporzionalmente meno sodio e più potassio degli adulti e che le feci contengono grandi quantità di bicarbonati. La scomparsa dei segni clinici della disidratazione, il ripristino di un buono stato cardiovascolare ed un ritorno alla normalità della quantità delle urine saranno di aiuto nel valutare l’efficacia della terapia reidratante. Non appena possibile la reidratazione per via ev verrà sostituita dalla reidratazione per os (Harris, Lancet 379, 2466; 2012) che è sicura ed economica alle dosi di 10-20 mL/Kg/h (Siaw, Current Therapy 2005), per di più contiene più potassio, bicarbonato e glucosio (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). La somministrazione per os di zucchero (20 g/L), acqua ed elettroliti favorisce l’assorbimento intestinale di sodio e acqua, ma eccessive quantità di zucchero riducono l’assorbimento idrico provocando una diarrea osmotica. Il riso, liberando lentamente lo zucchero, evita i problemi osmotici e riduce le perdite fecali del 30‑40% in più rispetto allo zucchero (Siaw, Current Therapy 2005). 50 g di riso bollito per 7‑10 min possono sostituire i 20 g di zucchero (Mahalanabis, Current Therapy 2004). La Soluzione OMS, è stata recentemente modificata e prevede 75 nmol/L di zucchero (vs 111 nmol/L) ed una concentrazione di elettroliti di K 20 mmol/L, Na 75 mmol/L (vs 90 mmol/L), Cl 65 mmol/L, Bicarbonato 10 mmol/L (vedi tab 59.8.1) (Seas, Current Therapy 2012). Forse negli adulti può determinare iponatriemia (Seas, Current Therapy 2012). I bambini più impegnati con riduzione del peso > 60% hanno un eccesso di sodio nonostante l’iponatriemia paradossa ed una marcata deplezione potassica, per questo è stata proposta la Soluzione ReSoMal (vedi tab 59.8.1) e lo zucchero è stato aumentato a 125 mmol/L (Siaw, Current Therapy 2005). È ancora comunque da definire, dato che talvolta può comparire iponatriemia e convulsioni (Siaw, Current Therapy 2005). Durante le prime 2 h verranno somministrati 20 mL/Kg,

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per le successive 2h 10 mL/Kg seguiti da 5 mL/Kg per le successive 10h. La terapia orale può essere fatta anche in caso di vomito (purché pochi mL per volta es 10 mL/3 min) e di diarrea grave; anche in queste condizioni vengono assorbite il 70% delle proteine e dei grassi e il 90% degli zuccheri. Una semplice soluzione può essere preparata aggiungendo ad un litro di acqua un cucchiaino di sale e 4 cucchiaini colmi di zucchero (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005) oppure 2,6 g di NaCl, 2,9 g di citrato di sodio, 1,5 g KCl, 13,5 g di glucosio o 50 g di polvere di riso in 1 litro di acqua bollita (Seas, Current Therapy 2012).  Antibiotici. La terapia antibiotica non salva la vita ma riduce del 50%

il volume e la durata della diarrea (Harris, Lancet 379, 2466; 2012), riduce la carica dei vibrioni e la produzione di tossina, la richiesta di liquidi e il ricovero ospedaliero (Seas, Current Therapy 2012). Consigliata solo ai pazienti che possono utilizzare la via orale (Seas, Current Therapy 2012). Va iniziata dopo 3‑6 ore dall’inizio della reidratazione (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). La Doxiciclina in singola dose di 300 mg assieme a del cibo leggero è di prima scelta (Seas, Current Therapy 2012). In alternativa Cotrimoxazolo per 3 gg, di scelta nei bambini, o Eritromicina 250 mg/6h (bambini 12,5 mg/Kg)/6h per 3 gg è di scelta in gravidanza (Harris, Lancet 379, 2466; 2012) (Oughton, Current Therapy 2014). Altre alternative: Ciprofloxacina 500/12h (bambini 15 mg/Kg/12h) o Azitromicina 1 g (Bambini 20 mg/Kg) una tantum (Harris, Lancet 379, 2466; 2012) (Seas, Current Therapy 2012). I Chinoloni sono sconsigliati nei bambini e nelle donne in gravidanza (Seas, Current Therapy 2012).  Terapia

delle complicanze, tipo ileo, aritmia, ipoglicemia, ipokalemia, insufficienza renale acuta.  L’impiego

degli antiperistaltici, dei cardiotonici e degli adsorbenti non è giustificato.  Dieta. Il paziente può assumere pasti normali non appena la disidra-

tazione, il vomito e l’acidosi sono state corrette. Supplementi di zinco nei bambini dopo la diarrea ne riducono l’incidenza nei mesi successivi. Dose: <6 mesi 10 mg/die, <5aa 20 mg/die per 10 gg (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). Nei Paesi in via di sviluppo utili anche supplementi di vit A (Harris, Lancet 379, 2466; 2012). In caso di epidemia è fondamentale sapere quando il paziente può essere dimesso, i criteri principali sono: introduzione orale >600 mL/h, diuresi >30ml/h e evacuazioni <400 mL/h (Seas, Current Therapy 2012).

9. TULAREMIA Aspetti Clinici 59.9.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=398 WHO http://com4pub.com/qr/?id=399

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59. Infezioni da batteri

Incubazione: abitualmente 3-5 gg (range 1-21 gg) (James, Current Therapy 2006). In caso di interessamento polmonare e/o sintomatologia sistemica è consigliabile il ricovero. Non trattata, la mortalità è del 3060% (James, Current Therapy 2006). Il farmaco di scelta è la Streptomicina alle dosi di 0,5‑1 g/12h (bambini 7‑10 mg/Kg/die) im associato alle Tetracicline per 10‑14 gg o fino a 4-5 gg dopo che il paziente è afebbrile (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005), per i primi 2‑3 gg possono essere impiegati dosaggi doppi. La febbre scompare dopo 2‑3 gg nell’80% dei casi. Efficace nel 97% dei casi. Le recidive sono rare e vanno trattate con Streptomicina. Utile anche la Gentamicina 5 mg/Kg/die ev o im (Hatipoglu, Current Therapy 2008). Per i pazienti ad alto rischio non è utile una profilassi antibiotica ma è disponibile un vaccino vivo attenuato Usamriid (non in commercio in Italia) che, anche se non previene la malattia, è in grado di ridurne la gravità (James, Current Therapy 2006). La mortalità è scesa, grazie alla terapia medica, dal 5‑15% a meno dell’1‑3%. La malattia conferisce immunità per tutta la vita.

10. TETANO Le ferite più a rischio sono quelle di oltre 6h, stellate, più profonde di 1cm, secondarie a ustioni o schiacciamento, con tessuti necrotici o materiali estranei. L’incubazione può andare da 3 giorni fino 3 mesi (Hsu, Current Therapy 2010). Le vittime sono di solito persone non adeguatamente immunizzate (Hsu, Current Therapy 2010). Aspetti Clinici 59.10.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=369 WHO http://com4pub.com/qr/?id=370

Vaccinazione

(vedi cap 18 par 2). Anatossina tetanica Anatetall 1 f da ripetere dopo 1 mese (massimo 2), dopo 12 mesi (massimo 24) e quindi ogni 5 anni (massimo 10). Le reazioni sono rare ma esiste il pericolo di sindrome di Guillain-Barré (Bhagwanjee, Current Therapy 2005). Nell’infanzia la vaccinazione antitetanica è abbinata alla difterica (bivalente) o all’antidifterica e antipertossica (trivalente). Le uniche controindicazioni sono reazioni anafilattiche precedenti, neuropatie ed encefalopatie, mentre non lo è la gravidanza, anche se sono da evitare vaccinazioni nel primo trimestre se non assolutamente necessarie (Hsu, Current Therapy 2010). Gli adulti che devono vaccinarsi, sia come richiamo sia come profilassi a causa di una ferita, dovrebbero utilizzare il tipo dTpa (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012).

Terapia

I casi non trattati sono abitualmente mortali mentre quelli trattati hanno una mortalità dell’11-25% (Hsu, Current Therapy 2010).

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 Ospedalizzare

il paziente e porlo in una stanza scura e silenziosa, assicurarsi dell’eliminazione delle urine (tramite catetere di Foley) e delle feci, evitare ulcere da decubito, fisioterapia, l’alimentazione parenterale (vedi cap 24) tramite sondino naso‑gastrico è controindicata se non c’è inserito un tubo endotracheale cuffiato. Utile un’alimentazione ipercalorica. Utile le Eparine a basso PM per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche (vedi cap 37). Controllo dello stato cardiocircolatorio e della ventilazione, intubazione, se necessario e se presente rabdomiolisi importante (Hsu, Current Therapy 2010). Tab. 59.10.1

Tipo di ferita pulita vaccino a rischio di tetano vaccino immunoglobuline

Profilassi nella ferita acuta (Hsu, Current Therapy 2010) Immunizzazione primaria completata o ultima dose non completata < 5aa > 5aa > 10aa sì

sì

sì sì

no no

sì no

Le Immunoglobuline umane Tetuman hanno sostituito quelle di cavallo o bue per il minor rischio di reazioni allergiche (vedi cap 18). Vengono riservate ai pazienti non vaccinati o che hanno praticato solo la prima vaccinazione da più di 2 mesi o la seconda da più di 2 anni o la terza e successive da più di 10 anni. In questi casi è bene associare anche la vaccinazione, che dovrà essere iniettata separatamente e controlateralmente. Consigliati 3.000-6.000 U.I. (Richardson, Current Therapy 2007) anche se altri ritengono che 250 U.I. hanno la stessa efficacia (Hsu, Current Therapy 2010). La gravidanza non è una controindicazione (Hsu, Current Therapy 2010). Iniettare, prima possibile, a monte della ferita o nei glutei se non sono interessati gli arti o la ferita non si trova. Non iniettare nella ferita ed evitare ev per il rischio di ipotensioni (Hsu, Current Therapy 2010). In casi selezionati, forse, possono risultare utili per via intratecale (100-250 U.I.) dato che non passano la barriera emato-liquorale, ma è ancora da dimostrare. Neutralizzano solo le tossine circolanti, ma possono ridurre la mortalità, pur non neutralizzando gli effetti delle tossine già fissate ai tessuti (Richardson, Current Therapy 2007); sono efficaci per 4 sett. L’impiego del Betametasone 8 mg ev ripetuti dopo 12h può essere utile.  Trattamento

chirurgico per ogni ferita suscettibile di ospitare il bacillo o le spore (da fare dopo 3‑4 ore dalla somministrazione delle γ globuline e degli antibiotici).  Antibiotici

(vedi cap 19). Quasi inefficaci verso il tetano, non trattandosi di una batteriemia (il bacillo rimane alla porta di ingresso) e non neutralizzando la tossina. Vengono però somministrati per 5 gg allo scopo di sradicare altri batteri che, dopo lo sbrigliamento, sono a contatto

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del sangue. Metronidazolo di scelta alle dosi di 500 mg/6h (Hsu, Current Therapy 2010).  Superata

la fase acuta si provvederà alla vaccinazione con anatossina, dato che il tetano non conferisce immunità (Hsu, Current Therapy 2010). Tab. 59.10.2

Complicanze (Bhagwanjee, Current Therapy 2005)

Precoci (primi giorni): Laringospasmo e insufficienza respiratoria Spasmi e fratture Intermedie (entro 2 settimane) Sindrome da iperattività adrenergica Insufficienza respiratoria e barotrauma Insufficienza renale (da ipovolemia e/o grave vasocostrizione) Complicanze gastrointestinali Tardive (oltre 2 settimane) Sepsi Disturbi nutrizionali Cardiomiopatie (da eccesso di stimolo adrenergico) Tromboembolie

Sindrome da iperattività adrenergica Rappresenta la causa più frequente di mortalità (Bhagwanjee, Current Therapy 2005). 1) Di fondamentale importanza è il controllo della volemia per la prevenzione delle complicanze cardiache e renali. 2) Farmaci per il trattamento del paziente sotto respiratore automatico (vedi cap 36 par 2). Una sedazione profonda è preferita a una paralisi muscolare ottenibile con i soli curarici. 3) β bloccanti (vedi cap 7) durante le 2‑3 settimane di malattia, possono comparire disfunzioni del sistema vegetativo con iperattività simpatica e il loro uso di routine non è raccomandato per gli effetti collaterali (Richardson, Current Therapy 2007). Preferibili quelli a breve emivita tipo l’Esmololo (Bhagwanjee, Current Therapy 2005).

11. GANGRENA GASSOSA Nota anche come fascite necrotizzante è un’infezione altamente letale che porta a necrosi della fascia e dei tessuti sottocutanei con possibile coinvolgimento cutaneo e muscolare (Sultan, BMJ 345, e4272; 2012).  Incubazione: 12-36h (range 1-5 gg) (James, Current Therapy 2006). Di solito sono pazienti con ferite penetranti, come da arma da fuoco, o post congelamento o post chirurgia addominale (Nichols, Current Therapy 2008). Di fondamentale importanza sono una diagnosi e una terapia precoci. Un ritardo di intervento di oltre 24h raddoppia la mortalità (McHenry, Current Therapy 2005). Senza supporto respiratorio la mortalità è del 60% (James, Current Therapy 2006). La necrosi muscolare da Clostridium non trattata è fatale nel 100% dei casi

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59. Infezioni da batteri

e nel 20-60% se ben trattata (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La presenza di gas non indica obbligatoriamente un particolare agente eziologico, infatti tutti i batteri possono produrre gas in ambiente anaerobico (Malangoni, Current Therapy 2004). Pulire ogni ferita, togliere i tessuti necrotici, irrigare con abbondanti quantità di acqua o meglio con soluzioni tipo Ringer. La terapia chirurgica è fondamentale, l’errore più frequente è un non adeguato trattamento della ferita (Malangoni, Current Therapy 2004). Le ferite andranno lasciate aperte almeno 4‑7 gg dopo lo sbrigliamento (McHenry, Current Therapy 2005). Terapia ad ampio spettro come Bencilpenicillina e Fluorochinolonici (Sultan, BMJ 345, e4272; 2012). Ferite a rischio sono quelle contaminate, con tessuti necrotici, con corpi estranei e quelle non adeguatamente trattate.  Antibiotici (per il trattamento completo dei vari antibiotici vedi cap 19). Non devono sostituire un adeguato trattamento della ferita. Utile la Penicillina 2 mil/3h (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005) e l’associazione Ampicillina-Sulbactam e Imipenem. In alternativa Metronidazolo 500 mg/6h + Meropenem 1 g/8h o Cefoxitina 1‑3 g/6‑8h o Cefotassina 1‑2 g/4‑6h ev per almeno 10 gg (Bosshardt, Current Therapy 2002). La Clindamicina sembra essere efficace nello shock settico per l’effetto batteriostatico (Sultan, BMJ 345, e4272; 2012). Sconsigliati gli aminoglicosidi (James, Current Therapy 2006). Frequente la presenza dello pseudomonas.  Profilassi antitetanica (vedi par 10).  Antitossina A, B ed E da somministrare immediatamente dopo la diagnosi (James, Current Therapy 2006). Rischio di malattia da siero.  Ossigenoterapia iperbarica. Ossigeno 100% a 3 atm. Impiego controverso (McHenry, Current Therapy 2005). Richiede spesso trasferimento e questo può determinare un fatale ritardo del trattamento. Secondo alcuni il suo effetto principale sarebbe quello di demarcare i tessuti non vitali. Può ridurre la progressione dell’infezione dopo lo sbrigliamento e la liberazione di esotossine. La terapia antibiotica e chirurgica rimangono le più importanti e non devono essere ritardate (Nichols, Current Therapy 2008).  In caso di emolisi, trasfondere globuli rossi in modo da mantenere l’emoglobina > 10 g/100 mL e stimolare una diuresi forzata alcalina (vedi cap 91 par 14). In caso di insufficienza renale acuta vedi cap 53.  Le γ−globuline 400 mg/Kg per 4-5 gg possono risultare utili.  Terapia di supporto generale del circolo e del respiro.

12. BOTULISMO Aspetti Clinici 59.12.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=371

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 Impedire

un ulteriore assorbimento della tossina, allontanando i residui del cibo dal tubo digerente con aspirazione nasogastrica e con clisteri.  Terapia di supporto generale, in particolare dell’insufficienza respiratoria, la più importante (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005), molte morti sono causate da paralisi respiratorie.  Neutralizzare la tossina già assorbita con antitossina monovalente (se la tossina è nota) o trivalente ABE (se la tossina non è nota) di origine equina im o ev reperibile presso i centri antiveleni. Dosaggio della monovalente: 30‑60 mL (bambini 12‑25 mL)/12h il primo giorno, quindi ogni 24h fino ad arresto della sintomatologia neurologica. Nel caso si impieghi l’antitossina trivalente i dosaggi andranno raddoppiati. Da impiegare solo negli adulti. Possono verificarsi pericolose reazioni di ipersensibilità. Va usata precocemente, se somministrata prima dell’instaurarsi della paralisi è molto efficace. Globuline umane antibotulismo vengono impiegate nei bambini più piccoli. Utili le tossine botuliniche tipo A Botox o tipo B Neurobloc impiegate per uso locale nell’acalasia (vedi cap 47 par 17), ragadi anali (vedi cap 47 par 21), lombalgia (vedi cap 73 par 8) o per la terapia dello strabismo, blefarospasmo e altri disturbi facciali. Va impiegata > 12 anni, non è gravata da effetti collaterali importanti.  Farmaci impiegati per superare il blocco alla liberazione di acetilcolina: Cloridrato di guanetidina ad alte dosi, eviterebbe il blocco muscolare e antagonizzerebbe in fase presinaptica la tossina. Non è priva di rischi e non tutti sono concordi sulla sua efficacia. Dose 45 mg/Kg/die. Effetti collaterali: irritazione gastrica, ileo, parestesie e fascicolazioni. Ancora sperimentale.  Antibioticoterapia, solo su specifica indicazione; secondo alcuni potrebbe aumentare la liberazione di tossine.

13. TUBERCOLOSI  Per approfondire Lawn, Lancet 378, 57; 2011 Raviglione, Lancet 379, 1902; 2012 The Med. Letter-TG 10, 8; 2012; Zumla, NEJM 368, 745; 2013 Aspetti Clinici 59.13.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=372 WHO http://com4pub.com/qr/?id=373

Ogni anno si hanno, soprattutto in Africa e nel sud-est asiatico, oltre 9 milioni di nuovi casi con 1,4 milioni di morti (Zumla, NEJM 368, 745; 2013). Negli USA l’incidenza è di 13.000 casi/anno (Pasipanodya, Current Therapy 2013).  Evitare il contagio.  Miglioramento sociale.

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59. Infezioni da batteri

Tab. 59.13.1

immunocompetenti immunocompromessi

Localizzazioni TBC attiva (Sharma, Current Therapy 2009) polmonare 80% 30%

extrapolmonare 15% 20%

entrambi 5% 50%

 Vaccinazione obbligatoria in molti Paesi, viene fatta con inoculazio-

ne intradermica con BCG 0,10‑0,15 mL di una sospensione contenente 1 mg di BCG/mL. Il vaccino BCG Imovax BCG (bacillo di Calmette Guerin) (non in commercio in Italia) è un ceppo vivo attenuato derivato dal Mycobacterium bovis. Entro 2-6 settimane nella sede dell’iniezione si forma un piccolo edema poi una papula o un’ulcera benigna di circa 10 mm di diametro che cicatrizza in 6-12 settimane. Nella popolazione pediatrica riduce l’incidenza di meningite tubercolare e TBC disseminata del 50-100% (Daley, Current Pediatric Diag & Treat. 2005). In Italia viene eseguita in soggetti tubercolino‑negativi, dal 5º al 15º anno di età, figli di tubercolotici o di personale di assistenza in ospedali sanatoriali o coabitanti in nuclei familiari di ammalati o ex ammalati di tubercolosi o abitanti in zone depresse ad alta morbilità tubercolare.

Indicazioni a una chemioprofilassi antitubercolare (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Sharma, Current Therapy 2009)

La chemioprofilassi con farmaci antitubercolari viene fatta con l’Isoniazide (vedi sotto) alle dosi di 10 mg/Kg/die nei bambini e 300 mg/die negli adulti. Il trattamento viene protratto per 6 mesi negli adulti, 6‑9 mesi nei bambini fino a 18 anni e 12 mesi negli infettati dal virus HIV. La gravidanza non rappresenta una controindicazione. Se l’Isoniazide non è tollerata si può impiegare la Rifampicina sconsigliata però in pazienti in terapia antiretrovirale (Pasipanodya, Current Therapy 2013). In alcuni casi si può usare la Pirazinomide + la Rifampicina per 2 mesi (Sharma, Current Therapy 2009). Nei casi in cui si sospetti un’infezione da bacillo Isoniazide-resistente si potrà impiegare la Rifampicina, la Rifabutina o la Pirazinamide (Pasipanodya, Current Therapy 2013).  Paziente

con cutireazione negativa convivente con paziente affetto da TBC: è bene iniziare un trattamento con Isoniazide (300 mg/die) e ripetere la cutireazione dopo 3 mesi dall’esposizione; se la reazione è inferiore a 5 mm l’Isoniazide potrà essere sospesa, se maggiore andrà continuata per un anno. Nel caso si tratti di un soggetto di età superiore a 35 anni si potrà attendere 3 mesi senza intraprendere alcuna terapia e iniziarla solo se si verifica positivizzazione della cutireazione.  Cutireazione < 5 mm in bambini e adolescenti in stretto contatto con nuovi infetti. Da sospendere dopo 3 mesi se è < 5 mm.  Aumento della risposta alla cutireazione di almeno 6 mm in un anno, per reazioni inferiori a 10 mm o positivizzazione di una cutireazione negativa negli ultimi 2 anni.  In caso di skin test positivo (vedi tab 59.13.2).  Terapie cortisoniche o immunosoppressive protratte (l’Isoniazide andrà somministrata fino a 3 mesi dopo la sospensione della terapia cortisonica).

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59. Infezioni da batteri  Cutireazione

positiva in pazienti con lesioni polmonari da causa non nota compatibili con TBC e non sufficientemente stabile da poter essere classificata come malattia inattiva. Negli ultimi anni si preferisce in questi casi somministrare Isoniazide + Rifampicina + Etambutolo per 4 mesi dato che un numero rilevante (7‑40%) presenta malattia clinica.  Paziente con TBC inattiva o con malattia fibrotica polmonare residua, sospetta di essere in origine TBC. Tab. 59.13.2

Livelli per definire lo “skin test” positivo (Pasipanodya, Current Therapy 2013)

1) > 5 mm  HIV positivi  recente contatto con pazienti con TBC attiva  variazioni all’Rx torace suggestive per TBC  trapiantati, immunodepressi, terapie cortisoniche > 15 mg/die, in terapia con inibitori di TNF α 2) > 10 mm  immigrati da < 5 anni da Paesi con alta prevalenza di TBC  tossicodipendenti HIV negativi  lavoratori esposti in laboratori di microbiologia o in luoghi a rischio come ospedali e prigioni  persone ad alto rischio: gastrectomizzati, < 10% del peso corporeo ideale, bypass digiunali, diabete, silicosi, insufficienza renale cronica, leucemie, tumori, bambini < 4 anni esposti 3) > 15 mm  persone senza fattori di rischio per TBC

Terapia Il 95% guarisce, il 5% di recidive è dovuto per lo più a una non aderenza ai protocolli (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). 1) Dieta. Non è stato dimostrato beneficio da diete particolari. 2) Clima. È poco evidente che abbia qualche effetto. Tab. 59.13.3 Gruppo OMS 1

Categorie OMS di farmaci antitubercolari (Grant, BMJ 337. a 1110;2008) Categoria 1a scelta per os

Nome Farmacologico Isoniazide, Rifampicina, Pirazinamide, Etambutolo

2 3

lniettabili F1uorochinoloni

2a scelta per os

Efficacia non chiara (non raccomandata di routine)

Streptomicina, Kanamicina, Amikacina, Capreomicina Moxifloxacina. Gatifloxacina, Levofloxacina, Ofloxacina, Ciprofloxacina Etionamide, Protionamide. Cicloserina. Terizidone, cido para-aminosalicilico, Tioacetazone Clofazimine, Claritromicina, Amoxicillina-clavulanato, Linezolid

3) Farmaci di prima scelta (Lawn, Lancet 378, 57; 2011)  Isoniazide: Nicozid cpr 200 mg. È il farmaco antitubercolare meno tossico,

più efficace e meno caro. Vantaggi: agisce sia sui batteri in posizione intra che

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59. Infezioni da batteri

extracellulare, è battericida, è attivo per os e ha un basso costo (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il dosaggio efficace minimo associato a minori effetti collaterali è 300 mg/ die (bambini 10-20 mg/Kg/die) o 900 mg (bambini 20-30 mg/Kg) 2 volte/sett (Sharma, Current Therapy 2009). Viene somministrato una volta al dì, lontano dai pasti, perché è più importante ottenere alti livelli che mantenere la concentrazione ematica costante. I dosaggi sono raddoppiabili in caso di miliare, meningite ecc. Effetti collaterali: neuropatie, convulsioni, atassia, psicosi, neurite ottica, intolleranze digestive, epatotossicità, specie negli alcolisti, talvolta fatale e che può comparire anche dopo mesi di trattamento, specie in pazienti sopra i 35 anni o con deficit congenito dell’enzima acetilante l’isoniazide. Il rischio d’epatite è sotto 20 anni 0,1%, verso i 40 anni 0,3%, sopra 50 anni superiore al 2% e sopra i 65 anni 4,6% e l’epatite ha una mortalità del 12%. Se le transaminasi aumentano di 5 volte andrà sospesa. Le neuropatie periferiche (più frequenti in gravidanza e in caso di malnutrizione), rare per dosaggi < 300 mg/die, sembrano conseguenti al fatto che il farmaco si lega alla vitamina B6 (piridossina) e il sale che ne deriva viene eliminato con le urine, è quindi bene associare sempre 10 mg/die di Piridossina. Riduce l’eliminazione epatica e aumenta quindi i livelli ematici della Difenilidantoina e della Carbamazepina mentre riduce quelli del Ketoconazolo. Il farmaco può essere usato anche nella profilassi della TBC in persone ad alto rischio (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). L’eliminazione avviene a livello renale in parte in forma attiva e in parte inattiva. Dosaggi fino a 300 mg/die anche in caso di ridotta funzione renale. Attraversa la barriera ematoencefalica per cui può essere impiegato anche nella meningite tubercolare. Impiegabile anche in gravidanza. In alcuni casi è opportuno un dosaggio ematico (1‑2 γ/mL). Controindicazioni: epatopatie, gravi reazioni all’assunzione del farmaco. Evitare caffeina, alcool, Paracetamolo e anfetamine. Aumenta i livelli ematici della Fenitoina e del Disulfiram. Reperibile in associazione alla Rifampicina Rifinah 300 (Rifampicina 300 mg + Isoniazide 200 mg).  Rifampicina Rifadin (per la trattazione completa vedi cap 19 par 9). Farma-

co altamente attivo sul M. Tubercolosis. Dose abituale 600 mg/die o 2 volte/sett (10-20 mg/ Kg/die) in unica somministrazione (Sharma, Current Therapy 2009). Data l’eliminazione principalmente biliare è indicato anche nelle insufficienze renali. Agisce sia sui batteri in posizione intra che extracellulare ed è battericida (Chesnutt, Current Med. Diag. Treat. 2005). Impiegabile in gravidanza.  Rifabutina e Rifapentina (vedi cap 19 par 9). Recentemente proposto l’im-

piego della Rifapentina (10 mg/Kg) associata all’Isoniazide (900 mg) una volta/ sett a partire dal 3° mese di terapia (Lahart, Current Therapy 2007).  Pirazinamide Piraldina cpr 500 mg. Ben assorbito a livello intestinale è dotato di un certo potere epatotossico nel 5‑10% dei casi. L’eliminazione è principalmente renale. Agisce solo nei batteri in posizione intracellulare anche se in latenza moltiplicativa ed è battericida. Passa la barriera emato‑liquorale e la concentrazione nel liquido cefalorachidiano è uguale a quella del plasma. È meno potente dei due precedenti ma l’associazione permette di ridurre i tempi di trattamento (Kissner, Current Therapy 2003). Dosaggio bambini: 15‑30 mg/Kg/die, adulti < 50 Kg 1 g/die, > 50 Kg 1,5 g/die, > 75 Kg 2 g/die (Sharma, Current Therapy 2009).

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59. Infezioni da batteri Tab. 59.13.4 Farmaco /formulazione*

Farmaci di prima scelta per la tubercolosi attiva (The Med. Letter-TG 10, 8;2012) Dosaggio negli adulti giornaliero1

Isoniazide3 (medicinale equiva- 5 mg/kg lente; Nicozid) (max 300 mg) 100-200 mg cpr flale 100 mg/2 ml soluzione per uso IM o topico fiale 500 mg/5 ml per fleboclisi lenta Rifampicina4 (medicinale equiva- 10 mg/kg lente; Rifadin) (max 600 mg) 150-300 mg cps 450, 600 mg cpr Sciroppo 2% 600mg/10ml soluzione per infusione Rifabutina (Mycobutin) 150 mg cps

5 mg/kg (max 300 mg)5

Dosaggio nei bambini giornaliero1

40-55 kg 1000 mg 56-75 kg 1500 mg 76-90 kg 2000 mg

Etambutolo (medicinale equiva- 40-55 kg 800 mg lente: Etapiam) 56-75 kg 1200 mg 400, 500 mg cpr riv 76-90 kg 1600 mg 200, 400 mg cpr 500 mg/3 ml sol iniettabile per uso topico, intramuscolare ced endovenoso

intermittente2

15 mg/kg (max 900 mg) 1-3 x/settimana

10-15 mg/kg (max 300 mg)

20-30 mg/kg (max 900 mg) 2 x/settimana

10 mg/kg (max 600 mg) 2-3 x/settimana

10-20 mg/kg (max 600 mg)

10-20 mg/kg (max 600 mg) 2 x/settimana

5 mg/kg (max 300 mg) 2-3 x/settimana5

Nessun dato disponibile

10 mg/kg Non approvato 1 x/settimana fase di mantenimento (max 600 mg)

Rifapentina6

Pirazamide (Piraldina) 500 mg cpr

intermittente2

Non approvato

2 x/settimana7 40-55 kg 2000 mg 56-75 kg 3000 mg 76-90 kg 4000 mg

15-30 mg/kg (max 2 g)

50 mg/kg (max 2 g) 2 x/settimana

2 x/settimana8 40-55 kg 2000 mg 56-75 kg 2800 mg 76-90 kg 4000 mg

15-20 mg/kg9 (max 1 g)

50 mg/kg (max 2.5 g) 2 volte/settimana

Possono essere disponibili altre specialità contenenti gli stessi principi attivi. Oppure 5 volte/sett DOT. La DOT è inoltre raccomandata per i bambini in terapia giornaliera. La terapia intermittente sotto diretta osservazione viene di solito iniziata dopo alcune settimane o alcuni mesi di cura con un regime terapeutico giornaliero. 3 Per prevenire la neuropatia nei soggetti malnutriti o in gravidanza, e in quelli con infezione da HIV, insufficienza renale. tireopatia, alcolismo o diabete, dovrebbero essere somministrati 25-50 mg di piridossina. 4 In genere non può essere assunta da soggetti infettati da HIV in terapia con inibitori delle proteasi o determinati inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa. 5 Quando assunta con Efavirenz la dose di Rifabutina è aumentata a 450 mg/die o 600 mg 2-3 volte a settimana. Quando assunta con Fosamprenavir, Nelfinavir o Indinavir, la dose di Rifabutina è di 150 mg/die o di 300 mg 3 volte/ settimana. Quando impiegata con Lopinavir/Ritonavir da solo, Atazanavir da solo o Ritonavir in associazione ad altri inibitori delle proteasi, la dose di Rifabutina è di 150 mg a giorni alterni o 3 volte a settimana; alcuni esperti ritengono che tale dose sia sub- terapeutica e consigliano un dosaggio di 150 mg/die con un attento monitoraggio della sua tossicità, in particolare per l’uveite. 6 Non disponibile in commercio in Italia. 7 Per regimi di 3 volte/settimana: dose per un paziente di 40-55kg = 1500 mg 56-75 kg = 2500 mg 76-90 kg = 3000 mg 8 Per regimi di 3 volte/settimana: dose per un paziente di 40-55kg = 1200 mg 56-75 kg = 2000 mg 76-90 kg = 2400 mg 9 Non è di solito raccomandato nei bambini quando l’acuità visiva non può essere monitorata. Alcuni clinici somministrano 15mg/kg/die durante i primi uno o due mesi o anche più a lungo qualora il patogeno sia resistente all’Isoniazide. Ridurre il dosaggio quando la funzionalità renale è compromessa * 1 2

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59. Infezioni da batteri

I dosaggi impiegati oggi sono molto più bassi di quelli impiegati in passato, questo ha diminuito la tossicità del farmaco senza diminuirne l’efficacia, per cui è divenuto negli ultimi anni uno dei farmaci di prima scelta, controindicato in gravidanza e in pazienti HIV negativi. Risulta particolarmente efficace in associazione con Isoniazide e Rifampicina, determinando abitualmente negativizzazione dell’escreato in 2 mesi; molto efficace anche l’associazione con Isoniazide e Streptomicina. Effetti collaterali: aumento delle transaminasi, disturbi intestinali, fotosensibilizzazione, artralgie e iperuricemie (Sharma, Current Therapy 2009). Tab. 59.13.5

Alcuni farmaci di seconda scelta per la tubercolosi attiva (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012)

Farmaco*

Dosaggio giornaliero per adulti1

Dosaggio giornaliero per bambini

Principali effetti collaterali

Streptomicina2 (medicina equivalente)

15 mg/kg M o EV (max 1 g)

20-40 mg/kg (max 1 g)

Tossicità vestibolare e uditiva, danno renale

Capreomicina2, 3

15 mg/kg M o EV (max 1 g)

15-30 mg/kg (max 1 g)

Tossicità uditiva e vestibolare, danno renale, squilibri elettrolitici

Kanamicina2, 4

15 mg/kg M o EV (max 1 g)

15-30 mg/kg (max 1 g)

Tossicità uditiva, danno renale

Amikacina2 (medicinale equivalente; Amicasil-Pharmatex Italia)

15 mg/kg M o EV (max 1 g)

15-30 mg/kg (max 1 g)

Tossicità uditiva, danno renale

Cicloserina3, 5

10-15 mg/kg PO (max 500 mg bid)

10-15 mg/kg (max 1 g)

Sintomi psichiatrici, attacchi convulsivi

Etionamide3

15-20 mg/kg in una o due dosi suddivise PO (max 500 mg bid)

15-20 mg/kg (max 1 g)

Tossicità gastroenterica ed epatica, neurotossicità, ipotiroidismo, neurite ottica

Levofloxacina (Levoxacin-ClaxoSmithKline; Tavanic-Sanofi-Aventis

500-1000 mg PO o EV

Vedere nota 6

Tossicità gastroenterica, effetti sul SNC, rash, disglicemia, tendinite o rottura dei tendini, prolungamento del tratto QT

Moxifloxacina (Actira-Sigma-Tau; Avalox-Bayer)

400 mg PO o EV

Vedere nota 6

Tossicità gastroenterica effetti sul SNC rash, disglicemia, tendinite o rottura dei tendini, prolungamento del tratto QT

Acido para-aminosalicilico3

8-12 C in 2-3 dosi PO (max 10 g)

200-300 mg/kg in 2-4 dosi gastrointestinale

Disturbi al sistema (PAS) epatite, ipotiroidismo

Possono essere disponibili altre specialità contenenti gli stessi principi attivi. Potrebbe essere necessario regolare il dosaggio per evitare una compromissione renale. Solitamente somministrata 5-7 volte a settimana (15 mg/kg o un massimo di 1 g per dose) per i primi 2-4 mesi, e poi (se necessario) 2-3 volte a settimana (20-30 mg/kg o un max di 1,5 g per dose). Per i pazienti di più di 59 anni, il dosaggio deve essere ridotto da 10 mg/kg (max 750 mg per dose). Bisognerebbe ridurre il dosaggio se diminuisce la funzionalità renale. 3 Non disponibile in commercio in Italia. 4 Non commercializzata per questa indicazione in Italia. 5 Negli USA, alcuni distretti regionali consigliano la somministrazione di 50 mg di Piridossina per ogni 250 mg di Cicloserina allo scopo di ridurre l’incidenza degli effetti collaterali di tipo neurologico. 6 Secondo la American Academy of Pediatrics, nonostante i fluorochinoloni siano controindicati per i soggetti minori di 18 anni, il loro uso può essere giustificato in circostanze speciali, come in una tubercolosi multifarmaco-resistente. La dose ottimale non è nota. * 1 2

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 Etambutolo Miambutol cpr 400‑500 mg.

Farmaco di scelta per la rarità degli effetti collaterali, viene impiegato in caso di resistenza ai precedenti tre farmaci (Kissner, Current Therapy 2003). Dosaggio: 15-20 mg/Kg/die o 50 mg/Kg se somministrato 2-3 volte/sett (Sharma, Current Therapy 2009). Nella fase iniziale della terapia viene sempre associato alla Rifampicina e all’Isoniazide. Può essere somministrato in dose unica. Assieme alla Rifampicina e l’Isoniazide è di scelta in gravidanza. L’effetto collaterale più importante è la neurite retrobulbare con diminuzione dell’acutezza visiva (Sharma, Current Therapy 2009) ma solo per dosaggi superiori a 15 mg/Kg/die; la prima manifestazione è spesso la diminuita capacità di riconoscere il colore verde. L’effetto, che può essere anche solo monolaterale, scompare con la sospensione del farmaco. Altri effetti collaterali: aumento dell’uricemia, delle transaminasi, reazioni anafilattiche, dermatiti, artralgie, disturbi intestinali e febbre. È sconsigliato sotto i 6 anni. Ben assorbito per os, viene eliminato con le urine per il 50% in forma attiva. È l’unico farmaco della prima linea batteriostatico sia verso i batteri intra che extra‑cellulari.

4) Farmaci di seconda scelta Questi farmaci vengono usati quasi esclusivamente quando i precedenti hanno fallito, perché meno efficaci e/o meno tollerati. 5) Cortisonici (vedi cap 13) L’uso dei cortisonici nella tubercolosi è controverso. Si può comunque dire che non vanno usati nei casi non complicati e che possono essere associati ai farmaci antitubercolari, nella miliare ipertossica, nelle pleuriti, pericarditi, meningiti, peritoniti. Dose: Prednisone 1 mg/Kg/die per 2‑3 settimane e poi progressiva riduzione per altre 4 settimane. 6) Terapia chirurgica

Oggi viene impiegata molto più raramente. In caso di interessamento renale, vedi sotto. Protocollo di Morton in caso di interessamento polmonare: A) Il collasso non viene più impiegato. B) La resezione polmonare è indicata solo in caso di:  nodulo polmonare la cui natura neoplastica non può essere esclusa  stenosi bronchiali  lesioni localizzate che non migliorano dopo 6 mesi di terapia adeguata e persiste escreato positivo per il bacillo. C) La toracoplastica non è impiegata come trattamento primitivo ma riservata a casi selezionati:  ridurre lo spazio morto dopo ampie resezioni polmonari per minimizzare la distensione del rimanente polmone  per chiudere uno spazio in caso di empiema cronico.

7) In sperimentazione Diarylquinolone, TMC 207 e nitroimidazoli come PA 824 (Lawn, Lancet 378, 57; 2011)

Protocolli terapeutici

La Tubercolosi continua a rappresentare una sfida importante, soprattutto nei Paesi dove la resistenza ai farmaci è frequente. Per eradicare i bacilli il più velocemente possibile, ridurre le recidive e prevenire la farmacoresistenza, si usano combinazioni di farmaci per lunghi periodi (Pasipanodya, Current Therapy 2013). Dato però che una delle cause più frequenti di

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insuccesso è la scarsa compliance del paziente, si cerca di impiegare cicli più brevi (6‑9 mesi) rispetto al passato, tenendo il paziente in osservazione per tutto il tempo della cura oppure tramite l’osservazione diretta di un operatore sanitario al momento dell’assunzione (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). Anche se OMS consiglia minimo 18-24 mesi (Lawn, Lancet 378, 57; 2011) (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). Tab. 59.13.6 Associazioni più frequenti (Sharma, Current Therapy 2009) (Lawn, Lancet 378, 57; 2011) Fase iniziale (2 mesi): Isoniazide + Rifampicina + Pirazinamide + Etambutolo Isoniazide + Rifampicina + Pirazinamide + Streptomicina Isoniazide + Rifampicina + Pirazinamide + Etambutolo + Streptomicina Isoniazide + Rifampicina + Pirazinamide l Fase successiva (4-7 mesi) Isoniazide + Rifampicina ± Etambutolo in caso di aree resistenti all’Isoniazide 

Nota: Non aggiungere mai un solo farmaco a un’associazione che non abbia sortito effetto. Tab. 59.13.7

Raccomandazioni per la terapia della tubercolosi (Zumla NEJM 368, 745; 2013)

Tipo di infezione Malattia attiva Neodiagnosticati (non resistenti a farmaci)

Regime terapeutico raccomandato

Commenti

Isoniazide, Rifampicina, Etambutolo e Pirazinamide per 2 mesi (fase intensiva), seguita da Isoniazide e Rifampicina per 4 mesi (fase continuativa)

Raccomandati supplementi di Piridoxina per prevenire la neuropatia indotta dall’Isoniazide

Resistenza a farmaci

Quattro farmaci antitubercolari di seconda linea (come Pirazinamide), comprendente un fluorochinolonico, un farmaco parenterale, Etionamide o Protionamide e Cicloserina o Acido para-aminosalicilico se la Cicloserina non può essere usata

Trattamento iniziale basato sulle caratteristiche iniziali della malattia locale e dalla suscettibilità farmacologica; di solito preferiti i fluorochinolonici di ultima generazione (Levofloxacina o Moxifloxacina)

Infezione latente

Isoniazide alla dose di 300 mg/die per almeno 6 mesi, preferibilmente 9 mesi

Raccomandata per 9 mesi o più nei pazienti affetti da HIV. La somministrazione giornaliera per 6 mesi è un’alternativa, ma con minore efficacia. La prosecuzione per ulteriori 36 mesi riduce il rischio tra i pazienti HIV positivi nelle regioni endemiche per la TBC

Isoniazide alla dose di 900 mg più Rifapentina alla dose di 900 mg/sett per 3 mesi (terapia a controllo diretto)

Valutata con controllo diretto dell’assunzione della terapia soprattutto nei pazienti non HIV infetti. Maggiore adesione al trattamento ed eguale efficacia in confronto all’Isoniazide assunta per 9 mesi

Rifampicina alla dose di 600 mg/die per 4 mesi

Si è dimostrata efficace nei pazienti con silicosi

Isoniazide alla dose di 300 mg più Rifampicina alla dose di 600 mg/die per 3 mesi

Valida alternativa per pazienti affetti da HIV

Isoniazide alla dose di 900 mg più Rifampicina alla dose di 600 mg x2/sett per 3 mesi

Altra valida alternativa per le persone affette da HIV

Ottimale è per i nuovi casi la somministrazione giornaliera o in alternativa 3 volte/sett ma non se vive vicino a persone o in aree con persone HIV positive (Lawn, Lancet 378, 57; 2011). L’OMS consiglia: di continuare con un agente iniettabile finché le culture

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dell’escreato sono negative per 6 mesi, di utilizzare tutti i farmaci di prima scelta a cui il batterio è ancora sensibile, aggiungere un fluorochinolone quando possibile e farmaci di seconda scelta a cui è sensibile, fino a un numero di 4 o 5 (Grant, BMJ 337, a1110; 2008). Andrebbe verificato mensilmente l’esame colturale (Lawn, Lancet 378, 57; 2011). Si ricorda che il test di suscettibilità ai farmaci (DST) è affidabile per Isoniazide, Rifampicina, Fluorochinoloni e farmaci iniettabili, per gli altri è meno affidabile (Lawn, Lancet 378, 57; 2011).  TBC latente La terapia standard, consigliata a chi ha un maggiore rischio di sviluppare la forma attiva della malattia, prevede somministrazione settimanale di Isoniazide per 9 mesi o in alternativa Isoniazide+Rifapentina (o Rifampicina) per 12 settimane con controllo diretto (Zumla, NEJM 368, 745; 2013). Possono rientrare in questa categoria i candidati a trapianti di organo solido e che devono iniziare la terapia con inibitori del TNFa (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). Le linee guida WHO raccomandano la prosecuzione della terapia per almeno 6 mesi nei pazienti affetti da HIV. (Zumla, NEJM 368, 745; 2013)  Microrganismi sensibili. Il trattamento standard prevede l’utilizzo di 4 farmaci di 1a linea. Il paziente non è più contagioso dopo 10 gg. L’escreato si negativizza nell’85% in 2 mesi. Quando la frequenza di resistenza all’Isoniazide nella comunità è < al 4% è probabile: che l’infezione sia sostenuta da germi sensibili, che il paziente sia HIV‑negativo e immunocompetente, che in passato non abbia ricevuto trattamento antitubercolare, che non presenti segni di infezione recente, che non provenga da zone dove la resistenza è diffusa o che si tratti di un soggetto anziano infettato quando la resistenza farmacologica era rara.  Microorganismi con farmacoresistenza multipla (Isoniazide e Rifampicina). Si impiegano protocolli, sull’opinione di esperti, con l’associazione di 5 farmaci di 1a e 2a linea. Tale regime si basa sull’associazione di fluorochinolonici, un farmaco per via parenterale e almeno 4 farmaci antitubercolari di 2° livello. WHO raccomanda la prosecuzione della fase intensiva del trattamento per almeno 8 mesi. La terapia dovrebbe essere continuata per almeno 20 mesi in pazienti che non hanno ricevuto precedenti trattamenti farmacologici, 30 mesi in coloro che sono stati precedentemente trattati (Zumla, NEJM 368, 745; 2013). Approvata dalla FDA la Bedaquilina Sirturo cpr 100 mg come farmaco orfano per l’impiego in aggiunta ad altri farmaci per il trattamento di pazienti adulti con forme polmonari multifarmaco resistenti (The Med. Letter 1423; 2013). Dose: 400 mg/die per 2 sett seguiti da 200 mg 3 volte/sett fino alla 24a settimana e va sempre associata ad almeno 3 farmaci antitubercolari a cui il batterio è sensibile o 4 se non si hanno i test di sensibilità (The Med. Letter 1423; 2013). Non è stata rilevata una resistenza crociata con altri farmaci impiegabili (The Med. Letter 1423; 2013). Metabolizzata dal CYP3A4. (The Med. Letter 1423; 2013). Effetti collaterali: allungamento del QT aumento delle transaminasi, emottisi, rash cutanei, dolore toracico e cefalea (The Med. Letter 1423; 2013).  TBC in pazienti con AIDS WHO raccomanda l’inizio della terapia antivirale entro 8 settimane dall’inizio della terapia antitubercolare (Zumla, NEJM 368, 745; 2013) (Vedi cap 64 par 13).

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gravidanza Un’infezione attiva può causare più rischio della terapia. In caso di sospetto medio-alto deve avviarsi la terapia (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). L’Isoniazide, l’Etambutolo e la Rifampicina possono essere impiegate per 9 mesi, anche se con cautela, perché non passano la barriera feto‑placentare (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). L’Isoniazide, l’Etambutolo, la Streptomicina, la Kanamicina e la Cicloserina vengono escrete con il latte materno. Controindicati: Streptomicina, Etionamide, Cicloserina, Pirazinamide.  Pazienti poco collaboranti: se interrompono la terapia > 14 gg nella fase iniziale o > 3 mesi nella fase successiva la terapia deve essere ripresa dall’inizio (Pasipanodya, Current Therapy 2013).  Recidivo: idealmente sarebbe opportuno usare un test di suscettibilità ai farmaci in tutti i pazienti e scegliere i migliori (Lawn, Lancet 378, 57; 2011), ma, se non è possibile o c’è rischio di resistenza (vedi sopra), ricorrere alla terapia di prima scelta + Streptomicina per 2 mesi (Lawn, Lancet 378, 57; 2011).  Meningite tubercolare Rappresenta, anche per la concomitanza dell’AIDS, la causa di meningite batterica più frequente nell’Africa sud-sahariana (Donald, NEJM 351, 1719; 2004). In oltre il 50% dei casi provoca morte o disabilità (Thwaites, NEJM 351, 1741; 2004). Stesso protocollo usato per le forme polmonari. Trattamento dell’eventuale idrocefalo e dell’aumento della pressione intracranica (vedi cap 78). L’associazione, in pazienti > 14 anni, di cortisonici per 9 mesi sembra aumentare la sopravvivenza ma non ridurre le disabilità (Thwaites, NEJM 351, 1741; 2004) (Pasipanodya, Current Therapy 2013).  TBC renale Stesso protocollo usato per le forme polmonari. Le indicazioni chirurgiche sono oggi molto diminuite: dolori intrattabili da più di un anno, stenosi ureterali, ipertensione da TBC renale, fallimento o non tolleranza della terapia medica ed emorragie gravi. La terapia chirurgica va preceduta da 3-12 sett di terapia medica che va poi continuata per un anno dopo l’intervento.  In

Mycobacterium avium complex

È la causa più frequente di malattia polmonare da micobatteri non TBC (al terzo posto il micobatterio abscessus che spesso è resistente alla terapia a base di Azitromicina e Claritromicina). Terapia: Claritromicina o Azitromicina + Etambutolo, in pazienti con AIDS sembra efficace una combinazione di 3-4 farmaci tra: Etambutolo, Rifampicina o Rifabutina, Clofazimina, Isoniazide e Ciprofloxacina (Pasipanodya, Current Therapy 2013).

14. LEBBRA O MORBO DI HANSEN  Per approfondire Britton, Lancet 363, 1209;2004 Nel mondo ci sono circa 800.000 nuovi malati all’anno (Britton, Lan-

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cet 363, 1209; 2004), comunque in calo rispetto a qualche anno fa, grazie a una campagna di eradicazione mondiale. In più di 100 nazioni la frequenza è diminuita del 90% fino a < 1 caso su 100.000 (Kumar, Current Therapy 2013). L’incubazione è molto lunga 2-7 anni ma anche 30 (Kumar, Current Therapy 2013). Qualsiasi farmaco va impiegato in associazione, la probabilità di recidiva della terapia combinata è dello 0,7% per la forma multibacillare e dell’1% per la forma paucibacillare (Kumar, Current Therapy 2013). Aspetti Clinici 59.14.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=374 WHO http://com4pub.com/qr/?id=375

1) Rifampicina Rifadin (vedi cap 19) alle dosi di 600 mg/die. È più intensamente e rapidamente battericida degli altri (Joyce, Current Therapy 2004), in 2‑3 settimane il paziente non è più contagioso. Somministrazioni mensili di 600 mg a stomaco vuoto hanno la stessa efficacia di quelle giornaliere, minor costo e minori effetti collaterali. Interferisce con l’RNA batterico, 0,6‑1,2 g uccidono il 99,9% degli organismi. Per terapie croniche, dopo 6 mesi‑3 anni, perde efficacia per comparsa di resistenze se in monoterapia, va quindi impiegato esclusivamente in associazione. Per un impiego più diffuso, il costo è un problema. 2) Dapsone cpr 100 mg (galenico). Battericida di media forza se non associato, inibisce l’enzima folato‑sintetasi. Di solito è ben tollerato. Effetti collaterali: emolisi in soggetti con deficit della glucosio-6P-deidrogenasi, agranulocitosi e dermatite esfoliativa (rare), rash cutanei, neuropatie periferiche, epatite, psicosi, febbre, cefalea, astenia e per alte dosi metaemoglobinemia, sulfoemoglobinemia e sindrome da Dapsone che è simile alla mononucleosi (Joyce, Current Therapy 2004). Potenzia la tossicità di Zidovudina e Pirimetamina. Si possono creare resistenze al farmaco, nel 10‑30% dei casi, specie se vengono impiegati bassi dosaggi o irregolari somministrazioni. La frequenza delle resistenze viene ridotta dall’associazione con Rifampicina. 3) Clofazimina Lampren cps 100 mg (non in commercio in Italia). Impiegabile nei casi resistenti (malattia progressiva in 6 mesi nonostante la terapia). Effetti collaterali: nausea, aritmie, pigmentazione cutanea dopo 4‑8 sett di terapia (scompare dopo 6‑12 mesi dalla sospensione) e depositi del farmaco nelle pareti intestinali (per dosaggi di 100 mg/die) che possono comprometterne la motilità, effetti anticolinergici con secchezza della cute e delle mucose (Joyce, Current Therapy 2004). In caso di pigmentazione cutanea può essere sostituito con Minociclina 100 mg/die o Ofloxacina 400 mg/die. È molto più costoso del Dapsone. Battericida debole se non associato (Joyce, Current Therapy 2004). L’efficacia è paragonabile a quella del Dapsone, non sono stati ancora descritti germi resistenti. Può essere impiegato anche in gravidanza. È dotato di attività antinfiammatoria utile nelle reazioni da lebbra. Da usare in associazione, per il problema delle resistenze.

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Dosaggio per terapia cronica: 50 mg/die + 300 mg/mese o 100 mg 3 volte/sett come antimicrobico e 300 mg/die come antinfiammatorio nell’eritema nodoso. 4) Farmaci alternativi Altri farmaci battericidi: Claritromicina (500 mg/die uccide in 28 gg il 99% dei bacilli), Minociclina (100 mg/die) che ha uguale efficacia, Ofloxacina (vedi cap 19 par 13) alle dosi di 200 mg/12h per 3 settimane uccide il 99,9% dei microrganismi e la Sparfloxacina analoga alla precedente ma forse anche più efficace. Dato il costo sono di seconda scelta in caso di allergia al Dapsone o intolleranza alla Clofazimina (Britton, Lancet 363, 1209;2004) (Talhari, Current Therapy 2005).

Protocollo terapeutico

(Kumar, Current Therapy 2013) Forme semplici (paucibacillari): < 5 lesioni cutanee o un solo tronco nervoso, Dapsone 100 mg/die + Rifampicina 600 mg/mese per 6-12 mesi, seguiti da Dapsone per 3 anni. L’efficacia è del 99% (Kumar, Current Therapy 2013). Bambini tra 1014 aa Dapsone 50mg/die + Rifampicina 450mg/mese, dosaggi ridotti sotto i 10 aa. Forme più gravi (multibacillari): > 5 lesioni o > un tronco nervoso o, se ci sono le strutture, con test cutaneo positivo, Dapsone 100 mg/die + Rifampicina 600 mg/mese + Clofazimina 50 mg/die + 300 mg/mese per 1 o forse 2 anni (Kumar, Current Therapy 2013). Bambini tra 10-14 aa Dapsone 50 mg/die + Rifampicina 450 mg/mese + Clofazimina 50 mg/die + 150 mg/mese, dosaggi ridotti sotto i 10 aa (Kumar, Current Therapy 2013). Nelle forme tubercoloidi la terapia va continuata per 3 anni dopo che la malattia è inattiva, nelle forme lepromatose (le uniche contagiose) andrà continuato per tutta la vita con il solo Dapsone. Dopo il trattamento occorre un controllo per le forme paucibacillari ogni 6 mesi per 2 anni e quindi ogni anno per 3 anni, per le multibacillari ogni 2 mesi per 2 anni e poi ogni anno per 8 anni. Dopo 2‑3 settimane di terapia il paziente non è più contagioso. Efficacia > 99% dei casi (Kumar, Current Therapy 2013). Nei casi resistenti al Dapsone si impiega l’associazione Rifampicina-Clofazimina. Nei bambini si impiega la stessa terapia con tutti e tre i farmaci alle dosi di 1 mg/Kg/die (Joyce, Current Therapy 2004). In caso di gravidanza o allattamento la terapia è sicura con tutti e tre i farmaci e va continuata perché si hanno spesso delle esacerbazioni. In caso di lesione singola si potrà impiegare l’associazione in singola dose di Rifampicina (600 mg) + Ofloxacina (400 mg) + Minociclina (100 mg) con efficacia nel 99% dei casi ma sconsigliata nei bambini (Kumar, Current Therapy 2013). In caso di concomitante tubercolosi vanno trattate le 2 patologie contemporaneamente (Kumar, Current Therapy 2013). In caso di HIV positivo la terapia è la stessa (Kumar, Current Therapy 2013).

Trattamento delle reazioni (Talhari, Current Therapy 2005)

Prima, durante o dopo il trattamento il 30-50% dei pazienti presenta delle reazioni di ipersensibilità immunologica che può essere:

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59. Infezioni da batteri  cellulo-mediata

con sviluppo di neuriti con paralisi e deformità, trattabile con cortisonici per 2-6 mesi o in alternativa con Ciclosporina e immunosoppressori associati ad analgesici e Clofazimina per un anno (Joyce, Current Therapy 2004). La Talidomide non è efficace (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005).  da complessi antigene-anticorpo con sviluppo di eritema nodoso leproso spesso associato a iridociclite. L’Eritema nodoso viene trattato con Clofazimina 300 mg/die o con Talidomide Thalidomide che è un antinfiammatorio, immunomodulante, inibitore della sintesi del fattore di necrosi tessutale e dell’angiogenesi. Dosaggio 100 mg/8h per 2‑3 gg seguiti da 100 mg/die alla sera per 1-4 mesi (Kumar, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: neuropatie periferiche. Come seconda scelta impiegabili i cortisonici. Promettenti la Pentoxifillina sola o in associazione o gli analoghi della Talidomide come la Lenalidomide (Pai, Current Therapy 2006). L’Iridociclite è la causa più frequente di cecità e va prontamente trattata con midriatici e cortisonici.  Fenomeno di Lucio avviene per la forma di Lucio, causata da una vasculite cutanea profonda che può sfociare in ampie bolle e ulcere necrotiche a volte fatali. Terapia: 30-40 mg/12h Prednisone + 200-300 mg di Clofazimina (Kumar, Current Therapy 2013).

Profilassi

Viene trasmessa da contatto prolungato uomo-uomo con malati multi-bacillari (Pai, Current Therapy 2006). Veniva impiegato il Dapsone, ma non si è dimostrato efficace e molti Autori lo sconsigliano (Joyce, Current Therapy 2004). Promettente l’Ofloxacina 400 mg e la Rifampicina 600 mg (15 mg/Kg) una volta/mese per 6 dosi (vedi cap 19) (Britton, Lancet 363, 1209; 2004) o in dose una tantum (Cairns, BMJ 336, 730; 2008). La Vaccinazione antitubercolare (con vaccino BCG attenuato) sembra utile nel 30-80% dei casi, ma con risultati contrastanti, positivi in Uganda deludenti in Birmania. Utile per la reattività crociata. Sotto studio un vaccino.

15. PESTE Ogni anno si verificano 1000-6000 nuovi casi (Bossi, Current Therapy 2006). L’incubazione è di 2-3 gg (range 1-10 gg) (James, Current Therapy 2006). In caso di bioterrorismo è stata calcolata la possibilità di provocare 36.000 morti in una città di 5 milioni di abitanti (Boulanger, Current Therapy 2004). Aspetti Clinici 59.15.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=376 WHO http://com4pub.com/qr/?id=377

Si può presentare in tre forme: bubbonica (75% dei casi), polmonare e setticemica (Playford, Current Therapy 2005). Queste ultime hanno una mortalità del 60-100% in 2-3 gg se non trattate e del 10% se trattate in modo precoce (Bossi, Current Therapy 2006). La forma bubbonica si trasmette tramite il morso di pulce che si è nutrita su ratti

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59. Infezioni da batteri

infetti (incubazione 6-8h). La forma polmonare si trasmette per via aerea e per la maggiore facilità di trasmissione e la più probabile in un attacco terroristico (incubazione 1-6gg) (Bossi, Current Therapy 2006). Isolamento per 48h, dall’inizio della terapia antibiotica, in assenza di interessamento polmonare, altrimenti 96h. È fondamentale iniziare quanto prima possibile la terapia, farmaco di scelta è classicamente la Streptomicina (vedi cap 19) alle dosi di 1 g (bambini 15 mg/Kg) /12h im per 10 gg o finché il paziente è senza febbre da 3 gg (Drevets, Current Therapy 2011). Nei casi più gravi, potranno essere associate delle Tetracicline che andranno continuate per 10 gg (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Secondo alcuni la Gentamicina alle dosi di 5 mg/Kg/die in 1-2 somministrazioni sarebbe di prima scelta (Drevets, Current Therapy 2011). La febbre abitualmente scompare in 2‑5 gg e le lesioni cutanee in alcune settimane. Il Cloramfenicolo per os o ev rappresenta una buona alternativa, specie nei bambini sotto 8 anni, alle dosi di 25 mg/Kg/6h (Drevets, Current Therapy 2011). Nel caso di interessamento meningeo, oculare, articolare, pleurico o pericardico sarà di prima scelta, per l’eccellente penetrazione in questi tessuti (Playford, Current Therapy 2005). Utile anche la Ciprofloxacina ma non le Cefalosporine, la Penicillina e i Macrolidi. Terapia delle complicanze: shock settico, CID, insufficienza respiratoria.

Profilassi

Per le persone venute in contatto, distanza < 2 metri, si possono impiegare le Tetracicline 500 mg/6h o la Ciprofloxacina 500 mg/12h o il Cotrimoxazolo per 5‑7 gg (preferibile nei bambini e in gravidanza) (Drevets, Current Therapy 2011). Un vaccino con germi uccisi non è più disponibile dato che gli effetti collaterali erano importanti e l’efficacia non chiara (Drevets, Current Therapy 2011).

16. DIFTERITE Profilassi Aspetti Clinici 59.16.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=378

Viene garantita da un’anatossina prodotta inattivando, con formaldeide, la tossina difterica (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Viene somministrata in associazione ad altre vaccinazioni (tetano e pertosse ) al 3°-5°-12° mese e quindi un richiamo al 6° e al 12° anno. Un richiamo può essere utile in caso di viaggi in zone endemiche se la vaccinazione risale a oltre 10 anni prima. Adulti e bambini > 10 anni devono ricevere dosi ridotte. È efficace in oltre l’85% dei casi (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Per i soggetti venuti a contatto con la malattia, se già vaccinati, sarà richiesta una dose di richiamo se sono passati più di 10 anni dall’ultima dose (vedi cap 18). Per quelli non vaccinati si eseguiranno colture e verrà associata vaccinazione ed Eritromicina 500 mg/6h per 7‑10 gg (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005).

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59. Infezioni da batteri

Terapia

Si prefigge di bloccare le tossine libere, di eliminare un’ulteriore produzione e di supporto (vedi cap 39 par 10).  Ricovero in ogni caso, perché la situazione cardiaca e neurologica può precipitare improvvisamente. Riposo assoluto per almeno 3 settimane. Isolamento finché tre colture del faringe, prese a distanza di 24h e dopo 48‑72h dalla sospensione della terapia, non risultano negative (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Siero antidifterico di cavallo, l’impiego deve essere precoce, dato che, una volta che la tossina è fissata ai tessuti, non è più efficace. È più importante la precocità che il dosaggio. Dopo 48h ha scarsa efficacia (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Dopo una piccola dose iniziale, per testare eventuali allergie, si somministri ev alle dosi di 40.000 U nelle forme lievi, 80.000‑100.000 U in quelle gravi e fino a 200.000 U nelle forme maligne. Tenere a disposizione dell’Adrenalina per il rischio di reazioni anafilattiche. Nel 10‑20% dei casi dopo 5‑21 gg si ha malattia da siero. Il siero verrà somministrato ev o nella parte bassa della coscia.  Antibiotici (vedi cap 19). Eliminano il Clostridium, interrompono la produzione di tossina e lo stato di portatore, prevengono le infezioni secondarie, specie da streptococco β emolitico, che si associano nel 30% dei casi. Penicillina 4‑6 milioni/die ev per 7‑14 gg. In caso di allergia si potrà ricorrere all’Eritromicina (40‑50 mg/Kg/die per 14 gg). I nuovi macrolidi tipo Azitromicina e Claritromicina possono essere altrettanto efficaci e tollerati.  In caso di neurite vedi cap 85 par 1; in caso di miocardite vedi cap 31 (cortisonici per 2 settimane anche se l’efficacia non è provata); in caso di ostruzione laringea rimuovere le membrane tramite laringoscopia, cortisonici ed eventuale tracheostomia, preferibile all’intubazione.  Dato che non conferisce immunità è consigliabile, durante la convalescenza, la vaccinazione.

17. LEPTOSPIROSI Detta anche malattia di Weil viene causata dalla Leptospira interrogans e diffusa attraverso il contatto con urina infetta di ratto, ad esempio nuotando (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Anche il cane e altri animali possono essere dei reservoir (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La mortalità negli USA è del 5%. Aspetti Clinici 59.17.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=379 WHO http://com4pub.com/qr/?id=380  Il trattamento con Doxiciclina 100 mg/12h per 7 gg risulta efficace anche se

iniziato 4 gg dopo il contagio, riduce la durata e la gravità della malattia (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

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59. Infezioni da batteri

 Penicillina G 15‑30 milioni/die in perfusione continua o 6 milioni/die per 7

gg rappresenta una valida terapia nei casi più impegnati.  Ceftriaxone alla dosi di 1gr/die ev è il farmaco di scelta specie nelle forme più gravi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). È importante che venga iniziato entro i primi 4 gg di malattia.  Terapia di un’eventuale insufficienza renale (vedi cap 53), epatica (vedi cap 45) e sindrome emorragica (vedi cap 51). Se non c’è ittero la mortalità è rara, in caso di ittero è il 5% < 30 anni e 30% > 60 anni (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Profilassi

 La Doxiciclina può essere impiegata anche in profilassi: 200 mg per os /sett

(The Med. Letter 1128; 2002).  Il vaccino, costituito da leptospire uccise, non è consigliato.

18. MALATTIA DI LYME  Per approfondire Stanek, Lancet 379, 461; 2012

Dovuta alla spirocheta Borrelia burgdorferi, è divenuta la malattia trasmessa da zecche (zecca dei cervidi) più comune negli USA. In Europa ogni anno si verificano 60.000 casi, più frequentemente nel periodo maggio-settembre. Incubazione 3‑30 gg (The Med. Letter 1342; 2010). Aspetti Clinici 59.18.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=381 CDC http://com4pub.com/qr/?id=382

Le zecche artropodi sono vettori di agenti patogeni di malattie tipo Lyme, Febbre ricorrente, Tularemia, Meningoencefalite ed Erlichiosi. Ricordarsi che molte aree endemiche per la malattia di Lyme lo sono anche per l’Erlichiosi e Babesiosi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Le persone che abitano aree endemiche devono indossare vesti colorate, cappello, camicie con maniche lunghe, scarpe chiuse, pantaloni infilati nei calzini, quando camminano nelle foreste o in luoghi con erba alta (Stanek, Lancet 379, 461; 2012). Utili gli ascaricidi nelle vegetazioni dove vive la zecca, autoispezione, docce post-esposizione e impiego di repellenti, quali il DEET, Picaridina o Permetrina, per la prevenzione della puntura (vedi cap 90 par 14) (The Med. Letter 1342; 2010) (Stanek, Lancet 379, 461; 2012). La pronta rimozione delle zecche (vedi cap 90 par 14) riduce la percentuale di infezione dal 20% (> 72h) all’1% (< 72h) (The Med. Letter 1263; 2007). Se la rimozione avviene entro 36h non è richiesta terapia profilattica, se la rimozione avviene tra 36 e 72h è richiesta una somministrazione di Doxiciclina 200 mg una tantum con un’efficacia nell’87% dei casi (Weinstein, Current Therapy 2013). Nel 20% dei casi l’infezione è lieve e si risolve spontaneamente senza terapia (Hayes, NEJM 348, 2424; 2003). Deve essere valutata, in base alle zone epidemiche, anche un’eventuale coinfezione da altri patogeni quali Anaplasma Phagocytophilum e il virus dell’encefalite da puntura di zecca (Stanek, Lancet 379, 461; 2012).

59. Infezioni da batteri

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 Al primo stadio (malattia localizzata, eritema migrante localizzato alla cute

60-90% dei casi) si verifica una risoluzione spontanea in giorni o settimane, ma la terapia precoce con Doxiciclina 100 mg/12h 10-20 gg (Stanek, Lancet 379, 461; 2012) (Weinstein, Current Therapy 2013) accelera la guarigione e previene lo sviluppo di complicanze tardive (90% dei casi) (Stanek, Lancet 379, 461; 2012) (Weinstein, Current Therapy 2013). Nel caso di controindicazioni (es gravidanza e bambini) si potrà ricorrere come seconda scelta all’Amoxicillina (500 mg/8h) o alla Cefuroxima axetil (500 mg/8h), al Ceftriaxone o altre Cefalosporine di 3a generazione per 14‑21 gg (Weinstein, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1342; 2010). Utili, ma meno efficaci, anche l’Eritromicina, la Claritromicina e l’Azitromicina (Weinstein, Current Therapy 2013). Non utili i Fluorochinoloni, gli aminoglicosidi, Cotrimoxazolo e Rifampicina (Jacob, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nel 15% si verifica entro 2-4h una reazione di Jarisch-Herxheimer (vedi 59 par 19).  Al secondo stadio (malattia disseminata) (oltre il 50% dei casi non trattati) si può presentare artrite (60%), cardite (10%) o interessamento nervoso (15%). Il Ceftriaxone, 2 g ev/die per 30 gg seguiti da Tetracicline per 60 gg, può risultare utile per l’ottima penetrazione cerebrale (Stanek, Lancet 379, 461; 2012) (Weinstein, Current Therapy 2013). Come seconda scelta utile il Cefotaxime 2 g/8h per 14-28 gg (Weinstein, Current Therapy 2013) (Stanek, Lancet 379, 461; 2012). In caso di paralisi di Bell o blocco cardiaco di primo grado o artrite o acrodermatite atrofica: Doxiciclina o Amoxicillina per 1-2 mesi; la Doxiciclina può anche agire sull’Anaplasma Phagocytophila che causa l’erlichiosi granulocitica umana (vedi cap 58). In caso di altre localizzazioni a livello del SNC o blocco cardiaco di alto grado: Ceftriaxone 2 g/die ev per 4 sett (The Med. Letter 1342; 2010).  Al terzo stadio (malattia persistente tardiva) “Post Lyme disease” o “Chronic Lyme disease” ovvero casi (< 5%) che, pur ben trattati, presentano sintomi non specifici, tipo faticabilità, artralgie, mialgie e disturbi neurocognitivi, abitualmente si ricorre a lunghi cicli di antibiotici senza che vi sia una certezza di questi trattamenti (The Med. Letter 1342; 2010) (Weinstein, Current Therapy 2013). Utili i FANS per ridurre i dolori articolari (Stanek, Lancet 379, 461; 2012). Prevenzione. Il vaccino umano ricombinante Lymerix, efficace ma costoso e che richiedeva numerose somministrazioni, non è più disponibile (The Med. Letter 1263; 2007) (Weinstein, Current Therapy 2013).

19. FEBBRE RICORRENTE

È causata dalla Borrelia recurrentis (spirocheta trasmessa dai pidocchi) o dalla Borrelia duttoni (trasmessa dalle zecche). La puntura, abitualmente di notte, è dolorosa e non può sfuggire (Farr, Current Therapy 2005). Nel XX secolo si sono verificati oltre 15 milioni di casi con 5 milioni di morti soprattutto in Africa ed Est Europa. Vi sono 2 tipi: endemica ed epidemica la più grave. Aspetti Clinici 59.19.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=383

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59. Infezioni da batteri

 Incubazione una settimana (Dennis, Current Therapy 2006). Ricove-

ro e stretta osservazione anche nei casi non gravi per il rischio di reazioni Jarisch‑ Herxheimer (di solito entro 3h dall’inizio della terapia), o di rottura splenica o di CID. Non è richiesto isolamento.  Supporto multisistemico. Controllo idroelettrolitico, analgesici, antipiretici, terapia reidratante (Foster, Current Therapy 2003).  Antibiotici. Sono molto efficaci, hanno ridotto la mortalità del 50% e a < 5% le recidive. Tetracicline 500 mg/6h per os o Doxiciclina 100 mg/12h per os per 5-10 settimane o per 7 gg dopo che il paziente è afebbrile, sono di prima scelta (Cadavid, Current Therapy 2012). In dose unica se epidemica e per 7 gg se endemica (Cadavid, Current Therapy 2012). Nei casi in cui sono controindicate o c’è interessamento del SNC si ricorre all’Eritromicina 500 mg/8h ev o per os per 1-2 settimane o al Ceftriaxone 2 g ev. Nei bambini < 8aa utilizzabile l’Eritromicina 10-15 mg/Kg/8h, Azitromicina, Amoxicillina o Ceftriaxone 75 mg-100 mg/Kg/die, nelle forme severe, tutti, per 1-2 sett. Il Cotrimoxazolo e gli Aminoglicosidi non sono efficaci. La reazione di Jarisch‑Herxheimer, inizia 1‑3 ore dopo la somministrazione dell’antibiotico, provoca vasoparalisi e richiede liquidi e plasma, si ha nella totalità delle forme epidemiche e nel 30% delle endemiche (Cadavid, Current Therapy 2012) dura 6-8 ore ed è meno frequente nei bambini (Dennis, Current Therapy 2006). È dovuta a una troppo rapida distruzione batterica. L’Aspirina, il Paracetamolo e i cortisonici non sono di solito efficaci (Dennis, Current Therapy 2006). Terapia delle complicanze: encefalopatia, miocardite, shock, ipovolemia, insufficienza epatica e renale, sanguinamenti spesso legati a trombocitopenia. Poco utile l’Eparina (Dennis, Current Therapy 2006). Profilassi. Trattamento chimico delle aree infestate dai roditori responsabili, ripulire il paziente dai pidocchi. Indossare pantaloni lunghi, camicie con maniche lunghe, proteggere le parti esposte con repellenti tipo DEET o Picaridina Autan o Permetrina Nix cr che potrà essere impiegata anche durante il sonno ed è più efficace (vedi cap 61 par 1), consigliata non sulla cute ma sui vestiti dove dura 1 o più gg (Cadavid, Current Therapy 2012). Doxiciclina alle dosi di 100 mg 2 volte/sett.

20. LISTERIOSI Negli USA è responsabile ogni anno di 2500 casi con 500 decessi (Gianakopulos, Current Therapy 2005). Evitare cibi contaminati, compresi i prodotti non pastorizzati, latte, patés, vegetali crudi, formaggi molli (tipo camembert), hot dogs e salumi (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005), insalata di cavolo (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Non c’è accordo né su quali farmaci impiegare né per quanto tempo (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ampicillina 2 g/4-6h ev associata alla Gentamicina fino a 2 settimane dopo il miglioramento clinico (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Utile anche il Cotrimoxazolo per 2‑3 settimane o la Vancomicina. In caso di meningite vedi cap 80.

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21. FEBBRE DA MORSO DI RATTO Aspetti Clinici 59.21.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=384

Provocata dal morso di ratti, topi, scoiattoli, raramente dai gatti o dai loro graffi o dal maneggiare le loro carcasse o le loro gabbie. Negli USA ogni anno si hanno circa 24.000 casi. È dovuta a due germi, lo Streptococco moniliforme, presente come commensale e nelle urine del 50100% dei topi selvaggi e di laboratorio, e lo Spirillum minus (Sodoku) (Dudler, Current Therapy 2012). I casi non trattati presentano una mortalità del 6-12% e fino al 50% se c’è interessamento cardiaco, per lo più endocardite da Streptococco moniliforme, ed è ridotta da una diagnosi precoce e tempestiva terapia. La maggior parte guarisce spontaneamente in 2 sett ma può persistere fino a 2 anni (Dudler, Current Therapy 2012). Profilassi: accurata pulizia della ferita associata a 3 gg di terapia con penicillina o tetraciclina e profilassi antitetanica. Terapia: riposo in caso di astenia e FANS per la terapia sintomatica (vedi cap 3). Penicillina o Tetracicline o un Aminoglicoside per 10‑14 gg (Dudler, Current Therapy 2012), utili anche la Streptomicina, la Ciprofloxacina, il Ceftriaxone, il Cotrimoxazolo, l’Eritromicina, la Clindamicina, la Rifampicina (efficace nell’80% dei casi) e l’Azitromicina (efficace nel 90% casi). La linfoadenopatia regredisce in 2‑6 mesi. La febbre di Haverhill o eritema artritico epidemico, legata a contaminazione di latte o gelati con urine o escrementi di roditori, si presenta con febbre epidemica, dolori articolari, vomito e sintomi respiratori.

22. FEBBRE DA GRAFFIO DI GATTO Dovuta a un bacillo Gram negativo la Bartonella henselae. Viene trasmessa da un morso o un graffio, nel 90% sono cuccioli portatori non malati. Nel 33% dei casi in 3-10 gg si manifesta una papula o un’ulcera che si risolve spontaneamente in 1-4 sett. Si verifica anche una linfoadenopatia consensuale cronica (80%) e non (20%), autolimitante nel 90% in 2-6 mesi, nel restante 10% si verifica un eritema linfonodale che spesso suppura (Shah, Current Therapy 2006). Ogni anno negli USA si verificano 24.000 nuovi casi (Smith, Current Therapy 2012). La malattia è abitualmente autolimitante in 1-3 mesi, la terapia antibiotica non è indicata (Smith, Current Therapy 2012), anche se alcuni Autori ritengono che possa accelerare la guarigione (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’80% dei pazienti ha meno di 18 anni. Azitromicina (5 mg/Kg/die) o Rifampicina (5-10 mg/Kg/die) o Ciprofloxacina (10-15 mg/Kg/12h) o Cotrimoxazolo (24-36 mg/Kg/12h) per 10 gg in caso di sola adenopatia, altrimenti per 2-6 settimane (Bryant, Current Therapy 2005). Non incidere i linfonodi fluttuanti (Hamilton, Current Therapy 2004).

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59. Infezioni da batteri

In pazienti immunodepressi l’infezione può portare un quadro denominato “angiomatosi bacillare” che può essere confusa, nei pazienti affetti da AIDS, con il sarcoma di Kaposi (Shah, Current Therapy 2006). La terapia prevede l’impiego di Eritromicina o Doxiciclina e in alternativa Azitromicina, Ciprofloxacina e Claritromicina, per 2 mesi e per 4 se vi sono lesioni viscerali (Smith, Current Therapy 2012).

23. ANTRACE O CARBONCHIO Divenuto di attualità dopo gli atti terroristici. Incubazione abitualmente 1-5 gg ma anche fino a 1-2 mesi (Woods, Current Therapy 2014). L’antrace non si trasmette da persona a persona perché è legata all’inalazione di spore più che a batteri in fase attiva (Davis, Current Therapy 2006). Ne esistono tre forme: cutanea, inalatoria e gastrointestinale. Aspetti Clinici 59.23.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=385 WHO http://com4pub.com/qr/?id=386

Profilassi. È disponibile un vaccino, AVA (Anthrax Vaccine Adsorbed), efficace in profilassi post-esposizione da somministrare alla settimana 0-2-4 e poi dopo 6-12 e 18 mesi (Woods, Current Therapy 2014) (The Med. Letter 1413; 2013). Da ripetere ogni anno. In caso di esposizione le dosi sono 3 a 0-2 e 4 settimane associate a una terapia antibiotica: Ciprofloxacina 500 mg (10-15 mg/Kg) / 12h per 4 settimane (per 2 mesi se non associata al vaccino) o la Doxaciclina 100 mg (2 mg/Kg) /12h o Levofloxacina 500 mg/die o Clindamicina 900 mg (10-15 mg/ Kg) /8h (Woods, Current Therapy 2014) (The Med. Letter 1413; 2013). Delle 32.000 persone che hanno ricevuto la profilassi antibiotica 22 hanno sviluppato la malattia e 5 sono deceduti (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Swartz, Current Therapy 2005). Terapia. La forma cutanea è la più frequente (95%) con circa 2.000 casi all’anno nel mondo (negli USA < 1 caso/anno) (Woods, Current Therapy 2014). La forma polmonare e intestinale hanno una mortalità > 85% se non trattate e del 40% se trattate rispetto allo 0% della forma cutanea trattata (Davis, Current Therapy 2006). Si impiega la Ciprofloxacina 500 mg/12h (di prima scelta) o Doxiciclina 100 mg/12h associata a Clindamicina 450-600 mg/8h per os o ev per 60 gg (Woods, Current Therapy 2014). Utile anche l’associazione della Rifampicina ev 10 mg/Kg/die. La terapia andrà continuata per 7-10 gg in caso di forme cutanee, mentre per le forme disseminate, polmonari o intestinali andrà continuata per 60 gg o fino a 2 settimane dopo la risposta clinica (Woods, Current Therapy 2014). Sconsigliata la toilettatura delle ferite cutanee (Woods, Current Therapy 2014). Approvato dalla FDA il Raxibacumab, un anticorpo monoclonale completamente umano (The Med. Letter 1413; 2013). Viene usato sia per terapia in infusione endovena associato a una terapia antibatterica, sia per la profilassi in assenza di terapie alternative o quando le altre non risultano appropriate (The Med. Letter 1413; 2013). Il farmaco è disponibile negli USA solo nei centri del CDC (The Med. Letter 1413; 2013). Dosaggio: 40 mg/Kg EV in 2 ore e 15 minuti dopo premedicazione con Difenidramina (The Med. Letter 1413; 2013).

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59. Infezioni da batteri

24. ACTINOMICOSI E NOCARDIOSI Sono dei batteri anche se le lesioni che provocano assomigliano alle lesioni provocate dai funghi o ai tumori (Cobb, Current Surg. Diag. & Treat 2003). Aspetti Clinici 59.24.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=387

Actinomicosi  Per approfondire Wong, BMJ 343, 6099; 2011

Patologia rara, ma con mortalità dallo 0 al 28% (Wong, BMJ 343, 6099; 2011). Dovuta a un batterio Gram positivo anaerobio filamentoso (specie actinomiceti) presente normalmente nella flora della bocca e delle tonsille. La Penicillina G è il farmaco di scelta: 10-20 mil /die da continuare per settimane o mesi dopo che le manifestazioni cliniche sono scomparse (Wong, BMJ 343, 6099; 2011). In alternativa Doxiciclina, Minociclina, Clindamicina e Eritromicina, quest’ultima consigliata in gravidanza (Wong, BMJ 343, 6099; 2011). In alcuni casi utile il drenaggio o la resezione chirurgica delle lesioni (Wong, BMJ 343, 6099; 2011).

Nocardiosi Riscontrabile in pazienti immunodepressi o in terapia cortisonica, dovuta a un batterio filamentoso aerobico (specie actinomiceti) che provoca o malattia polmonare localizzata, tipo granuloma o ascesso, o sistemica. Nel caso di batteriemia la mortalità è del 50% (Cobb, Current Surg. Diag. & Treat 2003). Cotrimoxazolo ev e quindi per os per 6 mesi-12 mesi, in alternativa Imipenem (vedi cap 19). Drenaggio o resezione chirurgica delle lesioni.

MICOSI 1. MICOSI SISTEMICHE Tab. 60.1.1

Protocolli di trattamento

Microorganismo

1ª scelta

Alternativa

Aspergillosi

Itraconazolo o Voriconazolo

Ketoconazolo

Blastomicosi

Itraconazolo o Amfotericina B

Ketoconazolo

Diverse specie di Candida

Fluconazolo

Ketoconazolo Itraconazolo

Cromoblastomicosi

Fluocitosina

Ketoconazolo

Coccidiomicosi

Fluconazolo o Amfotericina B

Ketoconazolo

Criptococcosi

Amfotericina

Fluconazolo

Istoplasmosi

Itraconazolo o Amfotericina B

Ketoconazolo

Mucormicosi

Amfotericina B

Nessuna

Paracoccidiomicosi

Itraconazolo o Amfotericina B

Ketoconazolo

Sporothrix schenckii

Itraconazolo

Amfotericina B

Candidosi forme superficiali: trattamento topico con Nistatina o Miconazolo, sistemico con Fluconazolo o Itraconazolo  forme muco‑cutanee: Fluconazolo, Itraconazolo  vaginiti: vedi cap 86 par 2.  forme sistemiche: rimuovere cause predisponenti tipo cateteri. Fluconazolo 400-800 mg ev o per os fino allo sfebbramento e negativizzazione delle colture perchè ha la stessa efficacia dell’Amfotericina 0,5-1 mg/Kg/die ma è più tollerato oppure Voriconazolo 200 mg/die o Capsofungina 50 mg/die. La Flucitosina, 150 mg/Kg/die per os in 4 dosi, viene associata se c’è coinvolgimento dell’SNC. La terapia viene continuata fino a 2 settimane dopo la negativizzazione delle colture e la scomparsa dei sintomi (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). 



Coccidiomicosi. Il riposo a letto è la cosa più importante. Il 60% dei casi sono asintomatici (Anstead, Current Therapy 2014); la maggior parte sono autolimitanti e non richiedono terapia (Anstead, Current Therapy 2014). L’incubazione è 7-21 gg e l’infezione lascia un’immunità che evita future reinfezioni (Anstead, Current Therapy 2014). Indicazioni alla terapia medica: forme chiaramente sintomatiche o disseminate, bambini piccoli, polmonite primaria progressiva associata a deficit immunologico, diabete, gravidanza, in caso di interventi chirurgici, nelle forme con propagazione extrapolmonare, febbre, perdita di peso (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). L’Amfotericina B è il farmaco più efficace e rapido, ma, per la sua posologia endovenosa, viene limitato ai casi più gravi e refrattari e in gravidanza (Anstead, Current Therapy 2014). In caso di interessamento meningeo si impiegava l’Amfotericina B per 

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60. Micosi

via intratecale ma oggi si preferisce il Fluconazolo che passa la barriera ematoencefalica e nei casi che non rispondono il Voriconazolo. Tab. 60.1.2 Trattamento farmacologico (Anstead, Current Therapy 2014) 1a scelta

2a scelta

durata

osservazione Azoli orali Amfotericina B Azoli orali Fluconazolo orale

Azoli orali Amfotericina B Azoli orali Amfotericina B Itraconazolo

3-6 mesi 3-6 mesi ≥ 12 mesi anni a vita

Amfotericina B +

≥12 mesi

u Infezione polmonare - non complicata/basso rischio - alto rischio - diffusa/severa - disseminata non meningea u Infezione meningea

u Infezione cronica

± cortisonici se vasculiti ± shunt se idrocefalo Azoli orali

resezione chirurgica

Dosaggi: Fluconazolo 400-1200 mg/die, Itraconazolo 200 mg/8-12h, Ketoconazolo 200-400/die, Amfotericina B 0,5-1,5 mg/Kg/die, Amfotericina B liposomiale 2-5 mg/Kg/die (Anstead, Current Therapy 2014). Consigliato un follow up ogni 3-6 mesi per 2aa (Hospenthal, Current Therapy 2008). La chirurgia, preceduta dalla terapia antifungina, viene riservata ai casi refrattari e selezionati, tipo cavità che persistono dopo 6‑24 mesi di grande diametro (3‑4 cm), associato a emottisi (Johnson, Current Therapy 2004). Istoplasmosi. Nelle zone endemiche il 50-90% delle infezioni è asintomatico (Mossad, Current Therapy 2006). Nella maggior parte dei casi è autolimitante in 2-4 settimane e non richiede terapia (Anstead, Current Therapy 2014). Importante il riposo. 

Tab. 60.1.3 • • • • •

Indicazioni alla terapia

malattia primitiva che dura > 4 sett e con progressione delle alterazioni polmonari malattia cavitaria cronica > 2 mm infezione disseminata acuta o cronica ogni forma in pazienti immunodepressi forme polmonari acute con insufficienza respiratoria

L’Itraconazolo è di scelta alle dosi di 200 mg/12h, per 6-12 settimane nelle forme moderate, almeno 12-24 mesi nelle forme croniche o disseminate, per tutta la vita in caso di AIDS (Anstead, Current Therapy 2014). Efficace nell’80% dei pazienti non immunodepressi (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). È un fungostatico, quindi recidive più frequenti che con l’Amfotericina B che è fungicida. Nei casi più gravi, con interessamento meningeo o endocardite o bambini con malattia disseminata o gravidanza o immunodepressi, è di prima scelta l’Amfotericina B lisosomiale per 2-6 settimane che ha una risposta più rapida (alcune settimane) (Anstead, Current Therapy 2014). Il paziente andrà seguito per 5‑10 anni. Come profilassi, in AIDS, Itraconazolo 200 mg/die se CD4 < 150 (Anstead, Current Therapy 2014).

60. Micosi

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La meningite risponde meno, ha frequenti recidive e una mortalità del 20-40%. Terapia chirurgica in caso di emottisi massiva o non risposta alla terapia medica.  Blastomicosi. Il 50% è asintomatico (Bradsher, Current Therapy 2010). Si localizza nel 70-100% al polmone e nel 40-80% nella cute (Mitchell, Current Therapy 2006). La terapia è richiesta nella maggioranza dei casi, anche se sono state descritte forme autolimitanti (Ayi, Current Therapy 2005). La terapia ha ridotto la mortalità dall’80% al 10%. Si può iniziare subito la terapia negli immunocompromessi in caso di progressione polmonare o disseminazione extrapolmonare (Bradsher, Current Therapy 2010). Nei casi più lievi è di scelta l’Itraconazolo 200400 mg per 6-12 mesi o fino a miglioramento, anche per 18 mesi, o per tutta la vita come in caso di AIDS (Bradsher, Current Therapy 2010). È ben tollerato e ha un’azione rapida. È efficace nel 95% dei casi. Il Fluconazolo ha un’efficacia abitualmente minore (Bradsher, Current Therapy 2010). L’Amfotericina B, 0,7-1 mg/Kg/die per un massimo di 2 g, è di prima scelta in gravidanza e nei casi più gravi, come nelle localizzazioni profonde (meningee o urinarie), nei bambini, negli immunodepressi e nelle recidive, per almeno 3 mesi (Bradsher, Current Therapy 2010). Ottiene guarigione nel 97% dei casi. L’Amfotericina Liposomiale è consigliata quando i dosaggi richiesti sono troppo alti o per effetti collaterali o inefficacia degli altri farmaci (Bradsher, Current Therapy 2010). È da chiarire il ruolo del Voriconazolo (Bradsher, Current Therapy 2010).  Aspergillosi. Dopo la Candidosi rappresenta l’infezione da funghi opportunisti più frequente nei pazienti immunodepressi. Le forme invasive hanno una mortalità del 100% se non trattate e > 50% se trattate. Farmaco di prima scelta è l’Amfotericina B 1-1,5 mg/Kg die ev per > 10 settimane. Nei casi refrattari all’Amfotericina si può ricorrere al Voriconazolo (più efficace e tollerato dell’Amfotericina) ev 6 mg/ Kg/12h per 1 gg seguiti da 4 mg/Kg/12h ed infine 200 mg/12h per os. La Capsofungina viene riservata ai casi intolleranti o refrattari ad altri trattamenti (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005) alle dosi di 70 mg ev per 1 gg seguiti da 50 mg/6h ev. In alternativa si può impiegare anche l’Itraconazolo ev 200 mg/12h per 2 gg seguiti da 200 mg/6h per 12 gg. Nei casi meno gravi si può impiegare l’Itraconazolo 200 mg/die per 16 sett. In casi selezionati possono risultare utili i Cortisonici.  Criptococcosi. Se non trattata è fatale. Si verifica nel 6-10% dei pazienti con AIDS e nell’80% dei casi c’è interessamento dell’SNC. Rappresenta la causa più frequente di meningite fungina in pazienti con AIDS ed è la causa più frequente di interessamento dell’SNC dopo trasfusioni e linfoma dell’SNC. Profilassi in pazienti con AIDS: viene eseguita con Fluconazolo se i CD4 < 100/mm3 o Itraconazolo; nonostante riducano l’incidenza non mostrano un incremento della sopravvivenza (Suh, Current Therapy 2006). Terapia: Amfotericina B 0,7-1 mg/Kg/die ev + Flucitosina (per ridurre le recidive anche se non riduce la mortalità) 100 mg/Kg/die in 4 somministrazioni per 2 settimane, quindi Fluconazolo 400 mg/die per 10 sett seguiti da 200 mg/die per sempre (Westergaard, Current Therapy 2012).

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Sporotricosi. Rara nei pazienti immunocompetenti mentre è frequente negli alcolisti e pazienti con AIDS (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’Itraconazolo 200-400 mg/die per vari mesi rappresenta il trattamento di scelta per le forme localizzate. Nei casi più impegnati si ricorre all’Amfotericina.  Pneumocystis carinii Recentemente riclassificato tra i funghi anziché tra i protozoi in base alle caratteristiche strutturali degli acidi nucleici anche se risponde a una terapia antiprotozoaria (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (vedi cap 39 par 8). 

2. ANTIMICOTICI  Per approfondire The Med. Letter-TG 10, 11; 2012; www.idsociety.org Antibiotici  Amfotericina B Convenzionale Fungizone fl ev 50 mg/15 mL. Sono disponibili nuove preparazioni, altrettanto efficaci e meglio tollerate, specie a livello renale, anche se più costose, dove il deossicolato viene sostituito con altri lipidi. La nefrotossicità rappresenta il principale effetto collaterale che ne limita l’uso; sono state descritte anche tossicità cardiaca e miopatia (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Formulazioni lipidiche: hanno la stessa efficacia ma meno tossicità renale (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).  Con liposomi Ambisome f ev 50 mg 3‑5 mg/Kg/die in 1-2h con possibili reazioni acute poco gravi (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).  Complesso lipidico Abelcet f ev 100 mg 5 mg/Kg/die da somministrare in 2h con possibili reazioni acute intermedie (The Med. LetterTG 10, 11; 2012)  Colloidale Amphocil non più disponibile in commercio in Italia per le reazioni acute più gravi (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012) alle dosi di 3-4 mg/die da somministrare in 3-4h. È il farmaco di scelta nelle micosi sistemiche gravi, nelle Candidosi profonde, Aspergillosi, Criptococcosi, Mucomicosi e Sporotricosi extracutanea; è di seconda scelta, dopo gli Azolici, nelle forme meno gravi di Istoplasmosi, Blastomicosi e Coccidiomicosi. Il farmaco è inattivo sui batteri. Somministrato per os, non viene assorbito per cui agisce solo sui miceti presenti nel lume intestinale. La somministrazione per le forme polmonari e/o sistemiche è ev. Provoca facilmente flebiti, per questo va diluito in glucosata al 5% in concentrazioni non superiori a 0,1 mg/mL e con aggiunta di 20‑30 mg di eparina/L di soluzione e somministrata lentamente (2‑6h). Prima di iniziare il trattamento dare una dose test di 1 mg in 50‑150 mL di glucosata al 5% in 20‑30 min, anche se non esclude possibili reazioni. Non perde l’effetto con la luce. Per diminuire gli effetti collaterali acuti si possono somministrare 30‑45 min prima: Paracetamolo o Ibuprofen + Difenidramina 50 mg o Idrocortisone 25 mg ev (Libke, Current Therapy 2006). La Meperidina (vedi cap 1) ev 25-50 mg può ridurre la durata della febbre e dei brividi (The Med. Letter on Drugs Therap. 2002). Di solito si inizia con 0,10 mg/Kg il primo giorno, si aumenta di 0,10 mg/Kg/die fino ad un dosaggio di 0,7-1 mg/Kg/die e 1,5 mg/Kg/die nei

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bambini. La somministrazione va fatta molto lentamente (non meno di 6 ore). La terapia va protratta per mesi; infatti la Criptococcosi e l’Istoplasmosi richiedono di solito una dose totale di 2‑4 grammi (Libke, Current Therapy 2006), la Coccidiomicosi di più. La lunga emivita (24h) permette la monosomministrazione giornaliera o a giorni alterni. Una volta somministrata una dose pari a 500 mg si possono fare somministrazioni 3 volte/settimana anziché quotidiane (Libke, Current Therapy 2006). Gli effetti collaterali sono frequenti (80%) e consistono in febbre (quasi costante 2‑3h dopo l’inizio dell’infusione e dura circa 1h), brividi, cefalea, nausea, vomito, delirio, ipotensione, dispnea, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, depressione midollare, alterazioni della coagulazione, acidosi metabolica raramente di importanza clinica, disturbi dell’udito e del visus, insufficienza epatica acuta e rigidità muscolare (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). La nefrotossicità rimane, comunque, l’effetto collaterale più importante, può essere ridotta o prevenuta con un carico di acqua e sodio (Croft, Current Therapy 2005), sembra diminuire con l’alcalinizzazione delle urine e con le somministrazioni di dosi doppie a giorni alterni. È impiegabile in gravidanza. Se compaiono segni di danni renali occorre diminuire o sospendere il farmaco. Non sospendere finché la Creatininemia è < 3 mg/100 mL e l’Azotemia < 50 mg/100 mL. Se la sospensione dura più di una settimana riprendere da dosaggi di 0,25 mg/Kg/die e aumentare di nuovo gradatamente. Il trattamento potrà essere ripreso con valori di creatininemia > 2,5 mg / 100 mL (Libke, Current Therapy 2006). Nelle localizzazioni meningee, data la scarsa penetrazione nel liquor, è preferibile la somministrazione intratecale nella cisterna alle dosi di 0,05 mg aumentabile a 0,5 mg/48‑72h, forse preferibili i nuovi Azolici tipo Voricinazolo (Libke, Current Therapy 2006). È più utile nella meningite coccidioidea che nella criptococcica. Non viene rimosso con l’emodialisi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Data la sua tossicità, il suo impiego è riservato in ambiente ospedaliero ai casi più gravi e in pazienti a rischio. Meccanismo d’azione: il farmaco si lega agli steroli componenti la membrana dei miceti (come la Nistatina) determinando un aumento della permeabilità e distruzione. Sinergismo di azione con la Flucitosina. Il farmaco può essere usato anche nelle forme più gravi di candidosi. Considerato l’uso di lungo corso e la sua apparente sicurezza, rappresenta il trattamento preferito delle infezioni micotiche profonde in gravidanza (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).  Griseofulvina Fulcin cpr 125‑500 mg. È in grado di inibire la moltiplicazione dei dermatofiti (in pratica i responsabili delle tigne), ma è inattiva sugli altri miceti. Il farmaco è dotato di uno spiccato dermatrofismo, si lega alla cheratina rendendola resistente ai miceti, interferisce con il DNA fungino. Dosaggio bambini: 10‑20 mg/Kg/die, adulti 0,5‑1 g/die in unica somministrazione orale. L’assorbimento può essere aumentato associando grassi, tipo latte intero o gelato (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). I prodotti micronizzati hanno maggior assorbimento e richiedono dosaggi dimezzati (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’uso topico dà scarsi risultati. La terapia va protratta per 1‑2 mesi se è

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interessata solo la cute, per 3‑12 mesi se interessa anche i capelli e/o le unghie (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Gli effetti collaterali sono minimi e può essere impiegato anche in periodo perinatale (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). Raramente può provocare febbre, leucopenia, nausea, disturbi intestinali, fotosensibilizzazione, cefalea e confusione mentale. Controindicato in gravidanza. Può alterare l’assorbimento dei barbiturici e dei dicumarolici. Spesso gli vengono preferiti, specie nella terapia delle onicomicosi, antimicotici più recenti.  Rifampicina Rifadin. Da sola non è antifungino, ma in vitro potenzia l’effetto dell’Amfotericina. Pirimidine fluorurate  Flucitosina o 5-Fluorocitosina Ancotil f 2.500 mg/250 mL. Particolarmente indicata nelle candidosi sistemiche e dell’SNC, criptococcus, torulopsis e aspergillus. Spettro inferiore all’Amfotericina, ma meglio tollerato e somministrabile per os. I due farmaci possono essere associati nei casi più impegnati per la rapida insorgenza di resistenze, es in associazione all’Amfotericina nella Criptococcosi e Candidosi disseminata e in associazione all’Amfotericina e Rifampicina nell’Aspergillosi. Interferisce con la sintesi del DNA fungino una volta trasformata in 5‑fluoro‑uracile. Le cellule umane, mancando dell’enzima responsabile della trasformazione, non risentono dell’azione del farmaco. Presenta un’ottima e rapida penetrazione tessutale. La concentrazione a livello liquorale è pari al 75% di quella sistemica (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). Può causare gravi diarree e depressione midollare per cui è bene controllare 2 volte alla settimana le piastrine e i globuli bianchi. Può provocare un aumento della fosfatasi alcalina e delle transaminasi. Altri effetti collaterali: confusione mentale, cefalea e vertigini. Dosaggio per os e ev 100‑150 mg/Kg/die in 4 somministrazioni. Le limitazioni sono date dall’effetto strettamente micostatico, dalla frequenza delle resistenze (che consigliano l’impiego in associazione) e dal ristretto campo d’azione. Viene eliminato per il 90% a livello urinario in forma attiva, quindi i dosaggi vanno ridotti in caso di insufficienza renale. È dializzabile sia con l’emodialisi che con la dialisi peritoneale. Azoli

Si dividono in 2 classi Imidazolici e Triazoli. Inibiscono la sintesi dell’Ergosterolo, componente essenziale della membrana della cellula fungina (The Med. Letter 1185; 2004).  Ketoconazolo Nizoral cr. Inibisce l’Ergosterolo, costituente fondamentale della membrana cellulare dei funghi. È un imidazolo ed è il più vecchio del gruppo, è economico ma dotato di maggiori effetti collaterali (specie a livello epatico) e di maggiori interazioni farmacologiche a oggi è raramente usato nel trattamento o nella profilassi delle micosi (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). È metabolizzato principalmente a livello epatico e scarsamente escreto a livello renale. I maggiori problemi legati al suo impiego sono le recidive alla sospensione, dato che è fungostatico e non fungicida.

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Dosaggio: 200-600 mg in unica somministrazione preferibilmente assieme al cibo. I dosaggi rimangono invariati anche in caso di insufficienza epatica o renale. Non associare alla Rifampicina, all’Isoniazide e all’Amfotericina, perché si verifica un’inibizione reciproca e alla Terfenadina e all’Astemizolo per il rischio di aritmie. Aumenta le concentrazioni della Ciclosporina, dei Dicumarolici. Non ha sinergismo con altri antimicotici. Non associare ad antiacidi o antistaminici H2 che ne riducono l’assorbimento. Attraversa poco la barriera ematoencefalica per cui le concentrazioni a livello dell’SNC, così come a livello urinario, sono insufficienti (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: nausea, vomito, anoressia, ginecomastia, azospermia e diminuzione della libido (per blocco reversibile, ad alte dosi, del testosterone), febbre, diarrea, prurito e aumento delle transaminasi, faticabilità, crampi muscolari, alopecie reversibili, capogiri e, a dosi elevate (0,8‑1,2 g/die), rischio di crisi iposurrenaliche (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012) In categoria C in gravidanza (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).

Fluconazolo Diflucan cps 50‑100-150-200 mg/ sosp 350 mg/ fl. ev 100-200-400 mg. Triazolo con attività simile al Ketoconazolo ma meglio tollerato e solubile in acqua. A differenza del precedente il suo assorbimento non è influenzato dall’acidità gastrica. Particolarmente attivo verso certi tipi di Candida (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Indicato nelle vaginiti da candida, alla dose di 150 mg/ die per un solo giorno con efficacia nell’80‑90% dei casi. Somministrazione ripetibile dopo una settimana (vedi cap 86 par 2). Indicato nelle candidosi mucose e sistemiche dove è il farmaco di scelta, nelle Criptococcosi dell’SNC, nelle Blastomicosi e nelle Coccidiomicosi. Non presenta un’attività clinicamente significativa contro la maggior parte delle muffe, come Aspergillus e Fusarium, nonché contro i Mucorales come le specie di Mucor e Rhizopus (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Il suo impiego profilattico in pazienti neutropenici è controverso. Dosaggio medio nelle dermatomicosi 50‑100 mg/die in unica somministrazione per 2‑4 settimane. Nelle forme invasive può essere impiegato alle dosi di 400 mg/die con efficacia paragonabile all’Amfotericina che nelle forme più gravi e disseminate è preferibile (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). La formulazione in sospensione è indicata anche nelle infezioni micotiche in età pediatrica. Attraversa la barriera ematoencefalica, utile nelle meningiti, (Hospenthal, Current Therapy 2008). Viene eliminato per l’80% in forma attiva a livello urinario. È generalmente ben tollerato, ha pochi effetti collaterali e un’eccellente biodisponibilità, penetrazione tissutale e ampio spettro fungino. È più tollerato dell’Amfotericina, della Flucitosina e del Ketoconazolo. Effetti collaterali: disturbi intestinali, cefalea, rash cutanei, lieve aumento delle transaminasi, anafilassi, leucopenia, ipopotassiemia, aumento del QT e torsioni di punta, secchezza della cute e alopecia (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Non determina blocco surrenalico o del Testosterone (come il Ketoconazolo). Potente inibitore delle CYP2C9 e 2C19 e inibitore moderato del CYP3A4 (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Le sue concentrazioni ematiche vengono ridotte dalla contemporanea somministrazione di Rifampicina, che va quindi somministrata a 12h di distanza (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Teratogeno in gravidanza mentre collocato in categoria C a basse dosi (dose singola di 150 mg) nella candidiasi vaginale (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). 

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60. Micosi

Itraconazolo Sporanox cps 100 mg; scir 10 mg/mL. Triazolo simile ma meglio tollerato del Ketoconazolo e, in particolare, minori effetti ormonali. Effetti collaterali: disturbi intestinali, cefalea, rash, edema periferico, ipopotassiemia, aumento delle transaminasi, piastrinopenia, leucopenia, ipertensione, impotenza, scompenso cardiaco neuropatia periferica, disturbi visivi, perdita dell’udito e tinnito (The Med. LetterTG 10, 11; 2012). Non passa la barriera ematoencefalica. Assorbito più del Ketoconazolo, l’assorbimento è aumentato dal cibo se in capsule e ridotto se in sospensione, che andrà somministrata a stomaco vuoto (The Med. Letter-TG 10, 8; 2012). Assorbimento ridotto se associato a farmaci che riducono l’acidità gastrica (Mitchell, Current Therapy 2006). Le concentrazioni ematiche ottimali sono 0,5 γ/m. Non presenta un’attività clinicamente significativa contro Fusarium e Mucorales e mostra un’attività variabile contro Scedosporium (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Dosaggio: 100‑200 mg/12h. All’estero è disponibile per uso ev. Utile anche la “pulse therapy”: 200 mg/12h per 1 settimana al mese per 4 mesi. Potente inibitore del CYP3A4 e del P-gp (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Impiegato nelle forme meno gravi di Criptococcosi, Blastomicosi, Istoplasmosi e nelle Aspergillosi non invasive dove ha una certa attività. Teratogeno in gravidanza nell’animale, non sono disponibili dati nella donna (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). 

Voriconazolo Vfend cps 50-200 mg; f ev 200 mg. Triazolo strutturalmente correlato al Fluconazolo con spettro di azione analogo all’Itraconazolo. Efficace verso la maggior parte dei funghi eccetto zigomiceti e Sporotricosi (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). Attivo verso certe candide Fluconazolo resistenti e verso muffe ubiquitarie come l’aspergillus (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Dosaggio ev 6 mg /Kg a distanza di 12h seguite da 4 mg/Kg/12h o 200 mg per os /12h. I livelli sierici possono variare notevolmente e se ne consiglia il monitoraggio (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Livelli <1 mg/mL sono associati a scarsa risposta mentre >5,5 mg/mL a tossicità neurologica (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Il cibo ne riduce l’assorbimento, somministrarlo un’ora prima o un’ora dopo i pasti (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Effetti collaterali: visivi per 30 min (abbagliamento, fotofobia, alterate percezioni cromatiche, allucinazioni) che sconsigliano la guida notturna, periostite, invecchiamento prematuro, maggiore incidenza di melanoma e carcinoma squamocellulare (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012), aumento delle transaminasi, insufficienza epatica fulminante, anomalie retiniche. È teratogeno negli animali e interferisce con il CYP 2C19,2C9 e 3A4 (vedi cap 91 par 12). In caso di insufficienza renale (Creatininemia > 2,5 mg/dL) è preferibile la somministrazione per os per evitare accumulo dell’agente solubilizzante presente nella preparazione per ev. Nell’Aspergillosi e nei pazienti neutropenici è una valida alternativa all’Amfotericina B Liposomiale. Il basso peso molecolare ne permette il passaggio attraverso la barriera ematoencefalica ed è quindi il primo antifungino efficace nelle localizzazioni cerebrali delle infezioni da muffe. È meno costosa dell’Amfotericina liposomiale e sta divenendo un’alternativa di prima linea (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). 

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60. Micosi Tab. 60.2.1

Caratteristiche dei farmaci antimicotici di uso più comune

Via di somministrazione Effetto Tossicità Via di eliminazione Effetto della insufficienza renale sui livelli ematici Sviluppo resistenza durante terapia

Amfotericina B

5-Fluorocitosina

Fluconazolo

Itraconazolo

Ketonazolo

e.v.

os (e.v.)

e.v. os

fungicida ++++

fungistatico ±

fungicida ±

bile

urine

fungicida ± metabolizzato

–

accumulo

–

rara

frequente

rara

Posaconazolo Noxafil. Dosaggio abituale 400-800 mg/die in due somministrazioni per os (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: cefalea, sintomi intestinali, prolungamento del QT, problemi nella funzionalità epatica, sonnolenza e faticabilità (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Categoria C in gravidanza (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Esperienza limitata, efficace su zigomicosi, aspergillosi, candidosi orofaringea, fusariosi, istoplasmosi, coccidiomicosi, meningite criptococcica (The Med. Letter 1248; 2007). Per un assorbimento ottimale dovrebbe essere assunto con un pasto completo, associato a un integratore alimentare liquido oppure a una bevanda acidula carbonata (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). È metabolizzato dal UDP ed è substrato del P-gp (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Inibisce la P-gp e il CYP3A4 potenziando farmaci come Ciclosporina, Tacrolimus e Sirolimus, controindicata l’associazione con alcaloidi della segale cornuta, Pimozide, Alofantrina, Chinidina (The Med. Letter 1248; 2007).  Sotto studio il Ravuconazolo (Patterson, Lancet 366, 1013; 2005)  Azolici locali: vedi par 3. Echinocandine e Inibitori della sintesi dei β glucani Le Echinocandine e le altre, Pneumocandine, Papulacandine, Fusacandine, inibiscono la sintesi dei β glucani della parete di molti funghi, in particolare Candida (comprese anche quelle non albicans) e Aspergillus. Le Echinocandine non sono attive sugli zigomiceti, sul Criptococco o sul Fusarium (The Med. Letter 1248; 2007). La lunga emivita permette la monosomministrazione/die. Effetti collaterali (in genere sono ben tollerate): febbre, cefalea, nausea, vomito, diarrea, leucopenia, aumento degli enzimi epatici, prurito, vasodilatazione e flebiti in sede di iniezione. Aumentano le concentrazioni del Sirolimus e Nifedipina. La Capsofungina riduce i livelli di Tacrolimus a differenza della Micafungina che non interferisce (The Med. Letter 1211; 2005). La Rifampicina e la Fenitoina ne aumentano il metabolismo riducendone l’attività.  Caspofungina Cancidas f ev 50-70 mg. È la prima candina disponibile e viene impiegata ev alle dosi di 70 mg seguiti da 50 mg/die (Hamill, Current Med. Diag. Treat. 2005) nei casi refrattari o che non tollerano l’Amfotericina o l’Itraconazolo. In caso di candidiasi invasiva e candi

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60. Micosi

demia avrebbe un’efficacia analoga all’Amfotericina B ma risulterebbe più tollerata (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Può provocare rash cutanei, neutropenia, febbre e lieve tossicità epatica (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Evitare l’associazione con Ciclosporina per il rischio di epatotossicità (The Med. Letter 1211; 2005). Categoria C in gravidanza.  Micafungina Mycamine f ev 50 mg. Approvato dalla FDA per la Candidosi esofagea e la profilassi delle infezioni invasive da Candida in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche (The Med. Letter 1211; 2005). Dosaggio 50 mg per la profilassi e 150 mg/ die per il trattamento da somministrare 1 volta/die in un’ora. In genere ben tollerato (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Efficacia analoga al Fluconazolo, Capsofungina e Amfotericina B liposomiale (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012).  Anidulafungina Ecalta. Inibisce la sintesi della parete fungina. Utile nelle candidosi invasive dove ha un’efficacia pari al Fluconazolo (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Dose 50 mg/die. In genere ben tollerato (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Categoria C in gravidanza (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Allilamine Comprendono la Naftifina Suadian cr, gel 1% e la Terbinafina Lamisil cpr 250 mg, spray, sol. cutanea e cr 1% che inibisce la sintesi dell’ergosterolo e ha azione fungicida. Indicati nelle micosi cutanee. Dosaggio 250 mg/die per 12 settimane per le unghie dei piedi e per 6 settimane per quelle della mano con successo nel 70% dei casi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005); impiegabili anche alle dosi di 500 mg/die per 1 sett/mese per 3‑4 mesi. L’assorbimento non è influenzato dal cibo ma rallenta lo svuotamento gastrico (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali (ben tollerate): disturbi intestinali (5%), alterazioni del gusto, prurito, rash, cefalea, rischio di reazioni cutanee gravi, aumento delle transaminasi (The Med. Letter-TG 10, 11; 2012). Inibitore del CYP2D6. L’efficacia è del 75% per terapie continue e del 50% per terapie a cicli. Attivi sulla Candida e Aspergillus, sono di scelta nelle onicomicosi. Per uso topico impiegati 1-2 volte die.

3. MICOSI LOCALIZZATE L’efficacia degli agenti topici nelle micosi superficiali dipende non solo dal tipo di lesione e dal meccanismo d’azione del farmaco ma anche dalla viscosità, idrofobicità e dall’acidità della formulazione. Indipendentemente dalla formulazione, la penetrazione dei farmaci topici nelle lesioni ipercheratosiche è spesso bassa e l’asportazione di una parte della cheratina infetta è talvolta utile. Ricordiamo che la pomata è indicata per le infezioni delle parti glabre, l’emulsione per le zone macerate e la lozione per le zone pelose. Gli unguenti sono poco pratici e troppo occlusivi per le lesioni intertriginose macerate o fissurate. Le polveri sono di solito limitate ai piedi, lesioni umide dell’inguine e altre aree intertriginose. Gli Azoli hanno un vasto spettro antimicotico in grado di coprire tutti i

60. Micosi

771

funghi patogeni per l’uomo, attivi anche su alcuni germi Gram positivi e sul Trichomonas. Sono efficaci in oltre l’80% dei casi (95% in caso di tinea corporis) e preferibili per la loro efficacia rispetto ai tiocarbammati. Buona la tollerabilità.  Econazolo Pevaryl cr, cr vag, ov vag 50‑150 mg, polvere, latte. Impiegato 2 volte/die (The Med. Letter 1185; 2004).  Clotrimazolo Canesten cr 1%, loz 1%, spray 1 %. Impiegato 2-3 volte/die. La tossicità ne impedisce l’uso per via sistemica (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Miconazolo Daktarin cps vag 0,4‑1,2 g, ov. vag 100 mg, cr 2%, cr vag 2%, gel 2 %. Impiegato 1-2 volte/die. Indicato nelle infezioni da dermatofiti, tipo il piede d’atleta e nelle vaginiti da candida con rischio di sanguinamenti se in terapia dicumarolica. L’assorbimento per os è del 25%, le compresse hanno quindi solo un’azione topica. Non va associato all’Amfotericina perché antagonista.  Ketoconazolo, Fluconazolo e Itraconazolo sono trattati nel paragrafo precedente.  Sertaconazolo Sertaderm 2%. Impiegato 2 volte/die per 4 sett.  Oltre ai classici sopra riportati, negli ultimi anni ne sono stati proposti dei nuovi, abitualmente caratterizzati da una più lunga permanenza sulla cute es Bifonazolo (Bifazol cr, loz, 1%), Isoconazolo (Abimono ov. vag 600 mg, cr vag 1%, cr 1%, sol), Fenticonazolo (Lomexin cr, sol, pol 2%, cr vag 2%, ov vag 200 mg), Tioconazolo (Trosyd pol, sol, cr vag 2%, ov vag 100 mg, cr derm 1%, schiuma, sol ungueale).  Nistatina Mycostatin cps 150 mg, sosp. Inattivo verso i germi, ma in grado di inibire molti funghi, particolarmente attivo nelle candidosi. Ha solo azione locale dato che non viene assorbito. In caso di stomatiti i confetti vanno sciolti in bocca, non ingeriti. Effetti collaterali: nausea e vomito (rari). Forma un legame irreversibile con i gruppi sterolici della membrana micotica. Indicazioni: candidosi orale e vaginale. Dose: 0,5‑1 mil tre volte al dì, fino a 2 gg dopo la risoluzione.  Derivati dei Tiocarbammati. Oggi meno impiegati. Inattivi sulla candida ma attivi su altri dermatofiti. Impiegati nella tinea corporis, cruris, barbae, capitis, piede d’atleta, pitiriasi versicolor e onicomicosi: 2‑3 applic/die.  Ciclopirox Dafnegin cr vag 1%, ov vag 100 mg ampio spettro, comprendente funghi, lieviti, batteri, talvolta più efficace del Clotrimazolo e Miconazolo (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Uso dermatologico e ginecologico. Impiegato 2-3 volte/die.  Terbinafina Lamisil (vedi sopra)

Protocollo di trattamento delle varie forme di tinea

Se sono coinvolti i capelli o le unghie la Griseofulvina è di scelta, dato che i topici raggiungono con difficoltà questi distretti. La terapia va protratta per 1‑2 mesi se è interessata solo la cute, per 3‑12 mesi se interessa anche i capelli e/o le unghie. Il trattamento viene protratto fino a 2 mesi dopo che le colture sono negative (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). Nel caso di tinea corporis, cruris e pedis abitualmente è sufficiente

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60. Micosi

un trattamento topico (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). Se la risposta alla Griseofulvina è insoddisfacente si ricorre al Fluconazolo, Itraconazolo o Terbinafina.  Tinea corporis: di solito efficaci gli Imidazolici per uso topico o la Terbinafina alle dosi di 250 mg/die per un mese, che sembra ottenere una risposta più rapida (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nelle forme diffuse utili la Griseofulvina, il Fluconazolo e l’Itraconazolo alle dosi di 200 mg/die per via sistemica.  Tinea cruris: la Terbinafina crema 1 volta/die per una settimana guarisce l’80% dei casi. Nelle forme sistemiche si ricorrerà alla Terbinafina 250 mg/die o Itraconazolo 200 mg/die o Griseofulvina 250-500 mg / 12h per 1-2 settimane (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Tinea capitis: Griseofulvina 0,5‑1 g/die per 8 settimane o più. Si possono associare gli antimicotici topici e ogni 10 gg rasatura dei capelli. Utile l’Itraconazolo o Fluconazolo per 6‑8 settimane.  Tinea pedis o piede d’atleta: evitare umidità e calore. Imidazolici per uso topico o Butenafina 1-2 volte/die per 2-4 sett o Terbinafina 250 mg/die per 2-4 sett che sembra ottenere la stessa percentuale di guarigione degli imidazolici ma in tempi più brevi, disponibile anche in soluzione cutanea Lamisil mono da applicare su entrambi i piedi una tantum con risultati in una sett. Altri utilizzabili: Naftifina, Ciclopirox e Tolnaftato (The Med. Letter 1337; 2010). La Griseofulvina 0,5‑1 g/die viene riservata ai casi gravi o refrattari.  Tinea barbae: Griseofulvina, Itraconazolo o Terbinafina.  Tinea unguium o onicomicosi: richiede una terapia sistemica; Griseofulvina 0,5‑1 g/die per 6‑9 mesi, 12-18 mesi per le unghie dei piedi ha minore efficacia e un maggior numero di recidive rispetto ad altri farmaci (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). La Terbinafina alle dosi di 250 mg/die per 6 settimane (12-16 sett per le unghie dei piedi) risulta efficace nel 70-80% dei casi con guarigioni nel 30-50% in un anno (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Da evitare in corso di epatopatia acuta o cronica; si consiglia monitoraggio della funzionalità epatica ogni 4-6 sett (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). Risulta più efficace dell’Itraconazolo. L’Itraconazolo viene impiegato alle dosi di 200 mg/die per 6-12 sett oppure a dosi mensili 400 mg per 7 gg/mese per 2-3 mesi (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). Il Fluconazolo 150-450 mg/ die una volta/sett per 6 mesi, anche se non registrato per le onicomicosi, è considerato una valida opzione di terzo livello. Ottiene guarigione nel 60-70% dei casi. La terapia topica può essere utilizzata quando è interessata la lamina ungueale distale per il 50%, senza coinvogimento della matrice, quando sono interessate 3-4 unghie, l’esordio subungueale laterale e distale e per l’onicomicosi bianca superficiale oppure in caso di controindicazione alla terapia orale (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014). Amorolfina Locetar 5% smalto, con attività fungicida e fungistatico, indicata per le forme moderate, 1-2 applicazioni/sett per 6-12 mesi. Ciclopirox Niogermox 8%, smalto, con attività antimicotica; applicare 1 volta/die per 24 sett sulle unghie delle mani e 48 sett sulle unghie dei piedi. Altri trattamenti utilizzabili sono Tioconazolo soluzione al 28%, Efinacolazolo, soluzione al 10% che si applica una volta/gg per 48 sett (Eisman, BMJ 348, g1800; 2014)

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60. Micosi

La FDA ha approvato diversi sistemi laser a impulso breve (The Med. Letter 1410; 2013). Tali sistemi risultano in media essere più pratici, forse più sicuri ma più costosi degli antimicrobici (The Med. Letter 1410; 2013). Tab. 60.3.2 Farmaco Tolnaftato Solfuro di selenio Zinco piritione Nistatina Amfotericina B Natamicina Griseofulvina Tolciclato Ciclopiroxalamina Clotrimazolo Miconazolo Econazolo Sertaconazolo Ketoconazolo Isoconazolo Bifonazolo Tioconazolo Fenticonazolo

Spettro d’azione dei principali antimicotici topici Dermatofiti

Candida

+ + + + + + + + + + + +

+ + + + + + + + + + + + + +

Pityrosporon ovalis + +

+ + + + + + + + + + +

INFEZIONI DA PROTOZOI

1. MALARIA  Per approfondire Whitty, BMJ 346, f2900; 2013; Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008 Hill, NEJM 354, 115; 2006 Crawley, Lancet 375, 1468; 2010 Aspetti Clinici 61.1.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=400 WHO http://com4pub.com/qr/?id=401

Malattia di grande importanza, basti pensare che ogni anno 200‑500 milioni di persone vengono infettate, 4-6 milioni in forma grave, e che 1,5-2,7 milioni muoiono (Arguin, Current Therapy 2009). Colpisce circa 30.000 viaggiatori all’anno. Rappresenta la prima causa di ricovero al ritorno dai tropici, specialmente dal Sud-Est Asiatico e Caraibi. La diagnosi va presa in considerazione in tutti i casi di febbre nei soggetti potenzialmente esposti negli ultimi 2-3 anni, anche se nel 95% dei casi i sintomi si sviluppano entro 6 settimane. Quasi tutti i pazienti possono essere adeguatamente trattati. Il 90% delle infezioni da Plasmodium phalciparum vengono contratte nell’Africa sud-sahariana, specie dell’Ovest (Hill, NEJM 354, 115; 2006), qui si verificano oltre il 90% dei casi di morte per malaria, soprattutto bambini < 5 anni (Coyle, Current Therapy 2004), sono nella maggior parte dei casi Clorochina-resistenti. Le infezioni da Plasmodium vivax vengono contratte nel 70% in Asia e America latina e soltanto nel 50% i sintomi iniziano entro un mese (Ryan, NEJM 347, 505; 2002). Le infezioni da phalciparum e da vivax insieme rappresentano > 90% dei casi in tutto il mondo (Arguin, Current Therapy 2009). Da vivax, ovale e knowlesi < 10%. L’incubazione (più lunga se sotto chemioprofilassi) è per il Plasmodium vivax 12-17 gg, per il phalciparum 9-14 gg, per l’ovale 16-18 gg e per il Malariae 18-40 gg (Shah, Current Therapy 2006).

Profilassi non farmacologica

Le zanzare anofele femmine, responsabili della malattia, quasi mai si trovano al di sopra dei 1.500 metri. Consigli utili al fine di evitare la puntura da parte di zanzare:  Insetticidi tipo Permetrina Nix (impiegato nelle Pediculosi) (vedi cap 89) che è più un insetticida da contatto che un repellente (The Med. Letter 1223; 2006). Negli USA viene impiegato sotto forma di spray Duranone (non in commercio in Italia) che può essere spruzzato al tramonto nella camera da letto (aspettare almeno 30 min dopo lo spruzzo), su abiti, zanzariere, tende e sacchi a pelo (The Med. Letter 1223; 2006) (Braun, Current Therapy 2004). È inodore, non macchia, è resistente alla luce, al calore, fino a 20 lavaggi e per oltre 6 mesi (The Med. Letter 1223; 2006) (Dardick, Current Therapy 2006). Verso le zecche è più attivo del DEET (Braun, Current Therapy 2004).  Repellenti cutanei: i più efficaci e duraturi sono quelli a base di DEET Autan (colore giallo), Azolin, Repell (The Med. Letter 1233;

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61. Infezioni da protozoi

2006). Il DEET (Diethyltolulamide) respinge una gran varietà di zanzare, larve di acari, zecche, pulci e mosche ma non vespe e api (The Med. Letter 1399; 2012). La durata dell’efficacia è in rapporto alla concentrazione, 1-3h per concentrazioni al 20% e fino a 12h per quelle al 30% (Snider, Current Therapy 2009). Concentrazioni >50% non danno protezioni migliori (The Med. Letter 1399; 2012). Il prodotto viene assorbito per il 10‑15% e sono state riferite reazioni locali e generali, specie dopo somministrazioni abbondanti e ripetute. Vanno evitate concentrazioni elevate, DEET > 30%, applicazioni sulla cute delle mani o su parti che potrebbero essere usate per strofinare gli occhi o che un bambino potrebbe mettere in bocca. Evitare nei bambini < 2 anni; impiegarne poco e con cautela, a concentrazioni al 10%, tra 2 e 6 anni, per evitare danni da tossicità (Snider, Current Therapy 2009). Non applicare su ferite o pelle irritata. Può ridurre l’effetto dei protettivi solari va quindi applicato prima dei protettivi (Chary, Current Therapy 2010). È utilizzabile al 2° e 3° trimestre di gravidanza (The Med. Letter 1399; 2012). Può danneggiare la plastica della montatura degli occhiali e le fibre sintetiche (The Med. Letter 1399; 2012). Forme a lunga durata tipo Ultrathon non sono in commercio in Italia, proteggono per 6-12h (The Med. Letter 1399; 2012). Aspetti Clinici 61.1.2 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=402

Da poco disponibile la Picaridina (KBR 3023) o Icaridina spray o stick 10% Autan-Johnson (colore azzurro) family e al 20% Autan active che, a differenza del DEET, è inodore, non è untuosa, è meno irritante per la pelle e non danneggia la plastica o i tessuti (The Med. Letter 1399; 2012); è probabilmente destinata a sostituirlo. Efficacia fino a 8 ore (The Med. Letter 1223; 2006). IR3535 disponibile in concentrazioni dal 7,5-20% in associazione ai filtri solari (The Med. Letter 1399; 2012). Si ricorda che il filtro solare dovrebbe essere applicato più spesso del repellente (The Med.

No malaria No clorochino resistente Clorochino resistente Clorochino e meflochina resistenti

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61. Infezioni da protozoi

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4 2 2 2

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

3 3 4 4 4 3

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Nuova Caledonia Oman Pakistan Panama Papua New Guinea Paraguay Perù Pitcairn Island Polynesia Porto Rico Portogallo Quatar Repubblica Dominicana Romania Rwanda Saint Vincent and Grenadines Samoa Sant’Elena Santa Lucia Sao Tomé and Principe Senegal Seychelles Sierra Leone Singapore Siria Solomon (isole) Somalia Spagna Sri Lanka Sud Africa Sudan Suriname Swaziland Taiwan Tajikistan Tanzania Tavulu Thailandia Timor Togo Trinidad e Tobago Tunisia Turchia Turkmenistan Uganda Uruguay USSR ex Uzbekistan Vanuatu Venezuela Vietnam Virgin (isole) Volta Yemen Zaire Zambia Zimbabwe

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Paesi

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Ghana Giamaica Giappone Gibilterra Gibuti Giordania Grecia Grenada Guam Guatemala Guiana Guiana (francese) Guinea Guinea Bissau Guinea Equatoriale Haiti Honduras Hong Kong India Indonesia Iran Iraq Israele Jugoslavia Kampuchea Kenya Kiribati Kuwait Kyrgykistan Laos Lesotho Libano Liberia Libia Madagascar Madeira Malawi Maldive Malesia Mali Malta Marocco Mauritania Mauritius Mayotte Messico Monaco Mongolia Montserrat Mozambico Myanmar Namibia Nauru Nepal Nicaragua Niger Nigeria Niue

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Afghanistan Albania Algeria Andorra Angola Anguilla Antille Arabia Saudita Argentina Armenia Azerbaigian Azzorre Bahamas Bahrain Bangladesh Barbados Belize Benin Bhutan Bolivia Botswana Brasile Brunei Bulgaria Burkina Burma Burundi Cambogia Camerun Canarie Capo Verde Central Africa Rep. Ciad Cile Cina Cipro Colombia Comoros Congo Cook Islands Corea (Nord) Corea (Sud) Costa d’Avorio Costa Rica Cuba Ecuador Egitto El Salvador Emiratis Arabia Eritrea Etiopia Falkland (Isole) Fiji Filippine Francia Gabon Gambia Georgia

La profilassi nel mondo www.cdc.gov/travel; www.nathnac.org

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Tab.61.1.1

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Malaria (clorochina sensibile) solo nelle zone rurali Malaria (clorochina resistente) Malaria (clorochina resistente) solo nelle zone rurali

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61. Infezioni da protozoi

Letter 1399; 2012). Sembrano più efficaci le concentrazioni 10% (The Med. Letter 1399; 2012). Olio di eucalipto protegge fino a 6h (The Med. Letter 1399; 2012) è sconsigliato nei <3aa (The Med. Letter 1399; 2012). Altri repellenti: l’olio di eucalipto (durata fino a 4h) ma meno efficace. Profilassi popolari ma inefficaci: profilassi omeopatica, lieviti, aglio, estratto di lievito di birra, vit B1, repellenti naturali come l’olio di Citronella (durata 30-60 min) con un’emivita troppo breve per essere raccomandato (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008) (The Med. Letter 1399; 2012).  Apparecchi a emissione di ultrasuoni, condizionatori d’aria, dispensatori elettrici di insetticidi e spirali di Piretro (zampironi) riducono il numero di zanzare in ambienti chiusi (Dardick, Current Therapy 2006).  Impiegare zanzariere soprattutto se si dorme in stanze senza aria condizionata o zanzariere da letto, evitare di stare all’aria aperta all’alba o dopo il crepuscolo (quando le zanzare sono molto attive), coprire braccia e gambe con camicie di colore chiaro a maniche lunghe, pantaloni lunghi, calze e scarpe, evitare profumi e acqua di colonia, usare lenzuola pulite.

Profilassi farmacologica

Per il dettaglio sui farmaci vedi a seguire. Oltre alle sopracitate misure igieniche, fondamentali perché riducono il rischio del 97%, occorre praticare una profilassi farmacologica anche se non efficace al 100% (Arguin, Current Therapy 2009) (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). Meno del 20% dei viaggiatori che hanno contratto la malaria avevano fatto un’adeguata profilassi farmacologica (Dardick, Current Therapy 2006). La profilassi è necessaria anche quando c’è stata una malaria in precedenza perché si potrebbe essere reinfettati (Snider, Current Therapy 2009). È la malaria che uccide non la profilassi farmacologica (Dardick, Current Therapy 2006). Un vaccino è sotto studio (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). Sconsigliate strategie come non effettuare profilassi ma iniziare farmaci antimalarici in caso di febbre “Stand by treatment” (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). Nei bambini e in gravidanza, anche se si sconsigliano viaggi in zone a rischio (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008), possono essere impiegati con sicurezza Clorochina, Meflochina (2°-3° trimestre) e Proguanil; controindicati Malorone, Primachina, Tetracicline < 9 anni e Meflochina < 5 Kg. La maggior parte dei farmaci possono passare nel latte materno, ma la quantità che passa non protegge (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). 

Aree Clorochino-sensibili

Di prima scelta sono 300 mg di Clorochina alla settimana ( < 50 Kg di peso: 5 mg/Kg/sett ) (Snider, Current Therapy 2009). Alcuni consigliano dosaggi doppi per le prime 3‑4 settimane, per avere maggiori concentrazioni ematiche. La profilassi va iniziata una‑due settimane prima della partenza, continuata per tutto il soggiorno e fino a 4 settimane dopo il ritorno dalle zone endemiche, perché l’azione è principalmente sulle forme eritrocitarie che possono emergere 2‑4 settimane dopo la puntura (Arguin, Current Therapy 2009). Per ridurre gli effetti collaterali la dose settimanale può essere somministrata in 2 dosi (Patel, Current Therapy 2005). La Clorochina è impiegabile anche in gravidanza e nei bambini 5 mg/ Kg/sett fino a massimo 300 mg.

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Può essere impiegata per periodi fino a 5 anni. Impiegabile anche l’idrossiclorochina solfato 400 di sale/sett 6,5 mg/Kg di sale/sett (Chary, Current Therapy 2010). Nei pazienti che non tollerano la Clorochina si può impiegare la Meflochina Lariam (secondo alcuni anche di prima scelta) (vedi sotto) o il Malarone o la Doxiciclina (Patel, Current Therapy 2005) (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non indicati l’Alofrantina per l’irregolare assorbimento, il Fansidar per le reazioni anche mortali, l’Amodiachina per la tossicità midollare ed epatica, la Pirimetamina per la resistenza diffusa sia a phalciparum che vivax, l’Artemesina e derivati per la breve emivita, il Proguanil per l’elevata incidenza di fallimenti in monoterapia e la Chinina per la tossicità. 

Aree Meflochina-resistenti

Sono indicate la Doxiciclina o l’Atovaquone/Proguanil e in casi selezionati la Primachina (Chary, Current Therapy 2010). 

Aree Clorochino-resistenti

1) Atovaquone-Proguanil Malarone. Dose 1 cpr/die ai pasti, iniziando 1 o 2 Tab. 61.1.2 Dosaggio pediatrico del Malarone in Profilassi giorni prima fino a 7 gior(Chary, Current Therapy 2010) ni dopo il ritorno (Chary, Current Therapy 2010), il Kg 1/2 cpr pediatrica soggiorno non dovrebbe 5-8 9-10 Kg 3/4 cpr pediatrica durare più di 28 gg. Per 11-20 Kg 1 cpr pediatrica i residenti nelle aree en- 21-30 Kg 2 cpr pediatriche demiche (soggetti semi- 31-40 Kg 3 cpr pediatriche 1 cpr adulti immuni), la sicurezza e ≥ 41 Kg l’efficacia del Malaron e NB < 10 Kg utilizzare solo in casi selezionati sono state dimostrate fino a 12 settimane. È efficace quanto la Meflochina ma è più tollerato (The Med. Letter 1223; 2006). 2) Meflochina Lariam, efficace in oltre il 90% dei casi: 250 mg (1 cpr)/sett cominciando Tab. 61.1.3 Dosaggio pediatrico una settimana prima, della Meflochina in profilassi anche se alcuni consi(Chary , Current Therapy 2010) gliano 3 sett per verificare gli effetti colla- ≤ 5 Kg off label 5 mg/Kg/sett terali (Chary, Current ≤ 9 Kg 5 mg/Kg/sett Therapy 2010) e fino 11-19 Kg 1/4 cpr/sett a 4 settimane dopo il 20-30 Kg 1/2 cpr/sett 3/4 cpr/sett ritorno (Arguin, Cur- 31-45 Kg 1 cpr/sett rent Therapy 2009). ≥ 46 Kg Abitualmente vengono fatti trattamenti non superiori a un anno (vedi sopra). 3) Doxiciclina Bassado 100 mg/die nei bambini, in casi selezionati, 2 mg/ Kg/die iniziando 2 gg prima e continuando fino a 4 settimane dopo (Cha-

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61. Infezioni da protozoi

ry, Current Therapy 2010). Utili nei casi nei quali non sono impiegabili i farmaci sopracitati. Provoca disturbi intestinali e fotosensibilizzazioni, sono controindicate < 8 anni e in gravidanza (Chary, Current Therapy 2010). È la soluzione più economica (Chary, Current Therapy 2010). 4) Proguanile 200 mg/die (bambini 3 mg/Kg) + dose settimanale di Clorochina da 1-2 gg prima fino a 4 settimane dopo (Patel, Current Therapy 2005). Schema sicuro in gravidanza e nei bambini < 1 anno ma meno efficace (Akinyanju, Current Therapy 2005). Può essere impiegata per periodi fino a 5 anni. 5) Primachina 30 mg base (bambini 0,6 mg/Kg)/die iniziando 1-2 gg prima della partenza per l’area endemica fino a 7 gg dopo il ritorno (Chary, Current Therapy 2010). Raramente impiegata e da riservare a quei pazienti che non tollerano altri farmaci (Chary, Current Therapy 2010). Utile nella profilassi terminale (vedi sotto).  Schizonticidi

Farmaci antimalarici

tissutali primari distruggono gli schizonti nella fase pre‑eritrocitaria, es Primachina. Sono utili per prevenire le recidive, in particolare da vivax e ovale (Arguin, Current Therapy 2009).  Schizonticidi ematici distruggono gli schizonti e merozoiti all’interno degli eritrociti, es Chinina, Chinidina, Clorochina, Amodiachina, Alofrantina, Meflochina, Artemisina, Pirimetamina e Proguanile. Importanti nel trattamento acuto.  Gametocidi non agiscono sulla risposta del paziente ma prevengono l’infezione delle zanzare distruggendo i gametociti del sangue, es Primachina, Artemisina, Clorochina.  Sporontocidi venendo ingeriti con il sangue dell’ospite umano prevengono la sporogonia e la moltiplicazione del parassita nelle zanzare, es Pirimetamina, Proguanile.  Ipnociti solo la Primachina agisce sugli Ipnozoiti è quindi utile nella profilassi terminale (vedi sotto). La Clorochina e l’Amodiachina sono efficaci nei confronti delle forme eritrocitarie di tutti i 4 tipi. Inibiscono la metabolizzazione dell’emoglobina da parte dei parassiti. Non agiscono contro le forme esoeritrocitarie. I ceppi di Plasmodium phalciparum oggi sono perlopiù resistenti alla clorochina e sono da trattare con farmaci alternativi (vedi sotto). 1) Primachina cpr 75 mg (45 mg di sostanza base) (galenico). Schizonticida e Gametocita. La sua efficacia in profilassi è dell’85-95% (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005) ma è diventato recentemente di seconda scelta (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). Indicato nella profilassi terminale, ovvero al ritorno, in soggetti ad alto rischio, come quelli esposti per lunghi periodi (> 1 mese) o lunghi soggiorni in zone endemiche per P. vivax e P. ovale o che non hanno preso regolarmente la profilassi (Chary, Current Therapy 2010); al rientro dalle zone a rischio va preso per 14 gg alle dosi di sostanza-base di 30 mg/die ai pasti (Chary, Current Therapy 2010), bambini 0,6 mg/Kg/die. È infatti l’unico

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attivo verso le forme epatiche di Plasmodium vivax e ovale, quelle che di solito causano le recidive (Chary, Current Therapy 2010). Presenta un assorbimento intestinale quasi completo, non ha azione sugli eritrociti (vedi sopra) perciò va associato a farmaci attivi a livello ematico. È uno dei farmaci più efficaci per prevenire le recidive e ottenere guarigioni radicali (Patel, Current Therapy 2005). Effetti collaterali (generalmente ben tollerato): idiosincrasia, emolisi, nausea, cefalea, disturbi dell’accomodazione visiva, prurito, crampi addominali, aumento della metaglobina (Arguin, Current Therapy 2009). Precauzioni o controindicazioni: nei soggetti con artrite reumatoide o deficit della G-6P-deidrogenasi (prima di iniziare andrebbero sempre controllati i livelli di G6PD per il pericolo di emolisi) (Chary, Current Therapy 2010). Controindicato in gravidanza, allattamento e in caso di malattie autoimmuni (Chary, Current Therapy 2010). Non va associato a farmaci mielotossici e alla Chinina. 2) Tafenochina Etaquine (non in commercio in Italia) è un nuovo farmaco analogo alla Primachina, ma più potente, meno tossico e con più lenta eliminazione, richiede una sola somministrazione alla settimana (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005) oppure mensile ed è tollerato da chi ha un deficit G6PD (Lalloo, BMJ 336, 1362; 2008). 3) Chinina solfato cpr 250 mg (galenico). Aree di resistenza: Sud-Est Asiatico (Coyle, Current Therapy 2004). Per la tossicità il suo impiego è limitato ai casi di Plasmodium phalciparum resistenti alla clorochina. 121 mg di sale equivalgono a 100 mg di sostanza base. Buon assorbimento orale, da somministrare ai pasti o subito dopo perché irritante (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). La via ev è da riservare ai casi più gravi (vomito, coma). Dose per os 650 mg di sale/8h (bambini 10 mg/Kg/8h) per 3-7 gg. Per ev 20 mg/Kg in 4h seguiti da 10 mg/Kg/8h fino a sfebbramento. Controindicazioni: ipersensibilità, deficit G‑6P‑deidrogenasi, gravidanza. Controlla efficacemente l’attacco acuto ma non è in grado di debellare l’infezione, per cui viene associato alla Pirimetamina, Sulfadoxina o Doxiciclina o Clindamicina (Arguin, Current Therapy 2009). Non utile nella profilassi. Effetti collaterali: sapore sgradevole, cinconismo (tinniti, lieve sordità, nausea, vertigini, vomito, disforia), alterazioni ematologiche (anemia emolitica, trombocitopenie), broncospasmo, febbre, cefalea, e per ev ipoglicemia (frequente), confusione mentale fino al coma, ipotensione e aritmie con allungamento del QT (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). La probabilità di effetti collaterali aumenta con l’aumentare della durata della terapia (Arguin, Current Therapy 2009) 4) Alcaloidi della Cinchona. Sono molto efficaci e attivi sulla fase ematica di tutte le forme (Coyle, Current Therapy 2004):  Chinidina gluconato. Isomero della Chinina da impiegare nelle forme più gravi, è efficace quanto la Chinina, ha una buona tollerabilità, ma ha effetti a livello cardiaco (vedi cap 12). Dose 10 mg di sale/Kg in 1-2h e quindi 0,02 mg/Kg/min per ≥ 24h o finché è possibile passare per os o finché la densità del parassita è < 1% (Arguin, Current Therapy 2009). La dose di carico può essere evitata

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in caso di precedente trattamento con Meflochina (< 12h) o Chinino (< 48h) (Arguin, Current Therapy 2009). Rischio di ipoglicemia, per liberazione di insulina, specie nelle prime 24h dall’inizio della terapia (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Clorochina fosfato Clorochina cpr 250 mg (150 mg di sostanza base) e Idrossiclorochina solfato. Schizonticida rapido della fase ematica. Attivo quanto la Chinina, ma più sicuro e semplice da usare. Per ridurre gli effetti collaterali può essere somministrato in più dosi o assieme al cibo. La Clorochina solfato è approvata solo per il trattamento mentre la clorochina fosfato anche per la prevenzione (Arguin, Current Therapy 2009). È il farmaco di scelta nel Plasmodium vivax, ovale, malariae e nel Plasmodium phalciparum sensibile perché ha buona tollerabilità, è il più efficace ed è economico, ha un assorbimento intestinale rapido (1‑2h) e completo (Gerrish, NEJM 353, 420; 2005). Non agendo a livello epatico non previene le recidive, va per questo associato alla Primachina (Coyle, Current Therapy 2004). La somministrazione dopo i pasti può ridurre gli effetti collaterali (presenti nel 25% dei casi): cefalea, prurito (specie nei neri), anoressia, cefalea, visioni colorate, orticaria, disturbi intestinali e molto raramente psicosi e convulsioni (Arguin, Current Therapy 2009). Controindicazioni: epilessia (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Cautela negli epatopatici e alcolisti (Dardick, Current Therapy 2006). Terapie protratte possono determinare tossicità oculare (la neurite ottica è oggi rara con i dosaggi impiegati) e midollare, può aggravare la psoriasi (Dardick, Current Therapy 2006). Consigliato uno screening oftalmologico dopo 5 anni (Arguin, Current Therapy 2009). Dosaggio nei bambini 10 mg/Kg seguiti da 5 mg/Kg dopo 6‑24‑48h (Arguin, Current Therapy 2009). Negli adulti 600 mg seguite da 300 mg dopo 6‑24‑48h (Arguin, Current Therapy 2009). Dosaggio in profilassi 2 cpr/sett (bambini 5 mg/Kg/sett). Non associare antiacidi per non interferire con l’assorbimento. Non è controindicato in gravidanza e in bambini (Arguin, Current Therapy 2009). Nei casi gravi, con vomito o diarrea, che richiedono terapia parenterale la Chinina, la Chinidina e i derivati dell’Artemisina sono preferiti ma, se non disponibili, si può impiegare la Clorochina ev alle dosi di 20 mg/Kg da infondere in 2-4h seguiti da 10 mg/Kg/8h per 3 volte. Rischio di ipotensione e blocco A-V (Coyle, Current Therapy 2004). Se non è possibile ev si somministri sc o im. L’overdose può provocare arresto cardiaco e insufficienza respiratoria entro 1-3h, dosaggi > 2,5-3 g negli adulti e >30-50 mg/Kg nei bambini possono essere fatali (Arguin, Current Therapy 2009). Ha proprietà immunosoppressive, può interferire con il vaccino della Rabbia ma non con quello della febbre gialla (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). 5) Amodiachina. Gli effetti collaterali sono simili al precedente, ma per l’alto rischio di agranulocitosi non è più raccomandato. 6) Meflochina Lariam cps 250 mg. Farmaco usato per la profilassi e con successo in terapia, in unica dose, su tutti i tipi di Plasmodium, anche Clorochino-resistenti, in fase ematica (Arguin, Current Therapy 2009). Non è attivo sui gametociti o nella

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fase epatica del vivax o dell’ovale (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). È ben tollerato in caso di insufficienza renale acuta, ittero, deficit della Glucosio 6‑P deidrogenasi e Talassemia. Per l’altissima frequenza di guarigione nei casi clorochino-resistenti rappresenta uno dei maggiori progressi del dopoguerra nella terapia antimalarica. Per ridurre il rischio di resistenza (segnalate in Thai-Cambogia, in Thai-Burma e in Africa tropicale) si consiglia, in terapia, l’associazione con Pirimetamina, Sulfadoxina e Artesumate (Baird, NEJM 352, 1565; 2005) (Patel, Current Therapy 2005). Ha una lunga emivita, 17 gg. Effetti collaterali lievi, fugaci e simili alla Clorochina: nausea, vomito, cefalea, diarrea, disturbi del sonno, sogni vividi, ansia, convulsioni, psicosi in un caso su 15.000 in profilassi e uno su 100 in terapia, vertigini, bradicardia. Non è consigliato al personale degli aerei, a chi ha avuto turbe psichiatriche, epilessia o convulsioni o disturbi cardiaci di conduzione e nei bambini < 15 Kg (Chary, Current Therapy 2010). Sconsigliata l’associazione con Digitale, β bloccanti, Chinidina. L’Alofrantina, Chinina, Tetracicline e Ampicillina ne aumentano le concentrazioni ematiche con rischio di allungamento del QT (The Med. Letter 1233; 2006) (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Va preso con un bicchiere d’acqua e non a stomaco vuoto (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). È controversa la sicurezza in gravidanza; secondo alcuni è sicuro al 2° e 3° trimestre di gravidanza e forse anche nel 1° (Arguin, Current Therapy 2009), altri ne sconsigliano l’assunzione negli ultimi tre mesi prima del concepimento. Non associare alla Chinina, Chinidina, Clorochina o Alofrantina o far precedere di almeno 12h (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Per gli effetti collaterali neurologici nella terapia dei casi non complicati è di seconda scelta (Arguin, Current Therapy 2009). Dose, in terapia, in mg di sale: bambini 15 mg/Kg per os, seguiti da 10 mg/Kg dopo 6 e 12h, adulti 750 mg+500 mg dopo 6-12h (Arguin, Current Therapy 2009). Indicato nei casi lievi o moderati, nei casi più gravi si preferisce ricorrere ad altri farmaci. Nelle profilassi, 250 mg/settimana è di prima scelta, iniziando una settimana prima della partenza fino a 4 settimane dopo il ritorno (Dardick, Current Therapy 2006). Dosaggio bambini: < 15 Kg 5 mg/Kg/sett, 1519 Kg 1/4 di cpr/sett, 20-30 Kg 1/2 cpr/sett, 31-45 Kg 3/4 di cpr/sett, > 45 Kg 1 cpr/sett (Dardick, Current Therapy 2006). Dato che la maggior parte delle reazioni (75%) si verifica entro la terza settimana alcuni consigliano, nel caso del primo trattamento, di iniziare 3 settimane prima della partenza. Abitualmente non viene continuata per più di un anno; per periodi lunghi sono richiesti controlli epatici e oftalmologici (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). 7) Proguanile Paludrine cps 100 mg. Inibitore dell’enzima diidrofolatoreduttasi, agisce a livello della fase epatica dell’infezione. È particolarmente utile in profilassi, specialmente in gravidanza e nei bambini, dove non possono essere impiegate le Tetracicline e la Meflochina in associazione alla Clorochina, ma, anche in questo caso, le resistenze rappresentano un grosso problema. Non viene impiegato da solo ma in associazione

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con l’Atovaquone o Clorochina. È tra gli antimalarici più tollerabili (come controindicazioni ha solo l’insufficienza epatica e renale) ma ha lo svantaggio di dover essere somministrato ogni giorno, 200 mg, di sviluppare rapidamente resistenze e di essere meno efficace della Meflochina. Controindicato in caso di insufficienza renale data l’eliminazione renale. Effetti collaterali: ulcere del cavo orale, disturbi intestinali, cefalea, alopecia e anemia megaloblastica nei nefropatici. 8) Atovaquone Wellvone scir 750 mg/5 mL (vedi cap 64 par 13) schizonticida sia in fase eritrocitaria che esoeritrocitaria, sicuro ed efficace anche se non è sufficiente nel prevenire recidive di vivax e ovale (Arguin, Current Therapy 2009). Depolarizza i mitocondri dei parassiti e ne inibisce il trasporto elettronico (Coyle, Current Therapy 2004). Dose in terapia 1 g/6h per 3 gg. Impiegabile durante il 2° e 3° mese di gravidanza. Da solo presenta un 30% di fallimenti, viene quindi associato abitualmente al Proguanile Malarone cpr Atovaquone 250 mg + Proguanil 100 mg (cpr bambini 62,5 mg + 25 mg non in commercio in Italia). Dosaggio in terapia: 4 cpr/die in 1 o 2 somministrazioni per 3 gg (Arguin, Current Therapy 2009). L’associazione è ben tollerata ed efficace nel 98% in profilassi contro il phalciparum e 84% contro il vivax, mentre in terapia nei casi non complicati è efficace nell’87-100% dei casi (Goldsmith, Current Tab. 61.1.4 Dosaggio pediatrico del Malarone Med. Diag. Treat. 2005). Ef(Arguin, Current Therapy 2009) fetti collaterali: diarrea, ulcere del cavo orale, nausea, rash, 5-8 Kg 2 cpr pediatriche/die x 3gg 3 cpr pediatriche/die x 3gg vertigini, convulsioni, cefalea, 9-10 Kg 1 cpr adulti/die x 3gg dolori addominali e aumento 11-20 Kg 2 cpr adulti/die x 3gg delle transaminasi ed è stato 21-30 Kg 31-40 Kg 3 cpr adulti/die x 3gg associato alla sindrome di Ste- ≥ 41 Kg 4 cpr adulti/die x 3gg vens-Johnson (The Med. Letter 1223; 2006) (Chary, Current Therapy 2010). È più tollerato della Clorochina, provoca minori effetti collaterali psichiatrici della Meflochina ma è più costoso. La somministrazione ai pasti ne aumenta l’assorbimento e ne riduce gli effetti collaterali (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Può essere associato anche alle Tetracicline mentre la Metoclopramide e la Rifampicina ne riducono del 40-50% le concentrazioni ematiche, opportuno quindi evitarne l’associazione (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Controindicazioni: bambini < 11 Kg per profilassi e < 5 Kg per la terapia, gravidanza, allattamento e insufficienza renale (Baird, NEJM 352, 1565; 2005) (Chary, Current Therapy 2010). 9) Alofrantina Halfan cpr 500 mg (non in commercio in Italia). Schizonticida verso tutti i quattro i tipi di malaria, ma non è attivo sulla fase epatica o sui gametociti (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). In terapia viene impiegato per os, lontano dai pasti, in tre dosi di 500 mg (bambini 8 mg/Kg), distanziate di 6h, da ripetere dopo 1 settimana (Coyle, Current Therapy 2004). Somministrare 1h prima o 3h dopo i pasti dato che i grassi ne riducono l’assorbimento (Baird,

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NEJM 352, 1565; 2005). La febbre scompare in 48h e la depurazione dei parassiti richiede 50‑60h. È uno dei più recenti, ma sono già state segnalate resistenze. Effetti collaterali: aumento delle transaminasi, disturbi intestinali, anemia emolitica, tosse, prurito, cardiotossicità con allungamento del QT e fibrillazioni ventricolari (Coyle, Current Therapy 2004). Controindicato in gravidanza e in caso di disturbi della conduzione cardiaca, bambini, allattamento e uso di Meflochina in profilassi perché c’è resistenza crociata (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Non raccomandato nei casi più impegnati e nelle profilassi, anche per l’incostante assorbimento. 10) Pirimetamina cpr 25 mg (galenico). Per os viene assorbito lentamente ma completamente. È efficace contro tutti i tipi eritrocitari di malaria ma lentamente, quindi non è indicato nell’attacco acuto ma nella profilassi se non c’è resistenza. Il suo impiego è oggi ridotto. Inibisce la sintesi del DNA del protozoo. Impiegato anche nella terapia della Toxoplasmosi (vedi par 4). 11) Fansidar (Pirimetamina 25 mg + Sulfadossina 500 mg) cps (non in commercio in Italia). Determina un blocco sequenziale del metabolismo dei folati (Alloeche, Lancet 363, 1843; 2004). Molto efficace in caso di Plasmodium phalciparum clorochinoresistente ma, per gli effetti collaterali e resistenze, non viene più consigliato nella profilassi e anche in terapia è di seconda scelta (Alloeche, Lancet 363, 1843; 2004) (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Effetti collaterali: reazioni allergiche anche gravi (1/10‑25.000 mortali) sindrome di Stevens Johnson, dermatite esfoliativa, reazioni tipo malattia da siero, epatite, anemia da deficit di folati, nefrotossicità e disturbi del SNC. Controindicato in gravidanza e in caso di insufficienza renale (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). In Italia disponibile il Metakelfin cpr (Sulfametopirazina 500 mg + Pirimetamina 25 mg). 12) Maloprim cpr (Pirimetamina 12,5 mg + Dapsone 100 mg) (non in commercio in Italia). L’efficacia è simile a quella del Fansidar. È poco raccomandato e può dare agranulocitosi. 13) Doxiciclina (vedi cap 19 par 9). Ha un’azione schizonticida ematica molto lenta su tutte le quattro forme (Alloeche, Lancet 363, 1843; 2004). Può essere impiegata, in caso di brevi soggiorni, contro il Plasmodium falciparum, ma richiede una somministrazione quotidiana e presenta il pericolo di candidosi vaginale, di fotosensibilizzazione, associare quindi protettori solari (Chary, Current Therapy 2010). Il latte ne riduce l’assorbimento. Indicata nei pazienti che non tollerano la Meflochina o il Malarone (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Controindicata in età < 8 aa. Doxiciclina: 100 mg/12h, bambini 2,2 mg/Kg/12h per 7 gg (Arguin, Current Therapy 2009). 14) Derivati dell’Artemisina. L’Artemisina o Qinghaosu, derivato da un’erba medica, l’Artemisia annua, impiegata in Cina come antipiretico da 2.000 anni è stata riscoperta negli anni ’70. Data la breve emivita non è impiegabile in profilassi ma solo in terapia e nei casi resistenti (The Med. Letter 1321; 2009). Gametocita e Schizonticida ematico è attivo su

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tutti i tipi di malaria ma non nella fase epatica (Arguin, Current Therapy 2009). È embriotossico e neurotossico (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2004). È insolubile e somministrabile solo per os. Disponibili due derivati (Artemetere e Artesunato) che sono tra gli antimalarici più rapidi e hanno un’efficacia comparabile. Non offrono vantaggi rispetto alla Chinina in termini di efficacia ma, a differenza della Chinina, non provocano ipoglicemia, possono essere impiegati in caso di resistenze ma sono più costosi (Omari, BMJ 328, 154; 2004) (Patel, Current Therapy 2005). Da soli richiedono una terapia di 7 gg, che può essere anche di soli 3 gg se associati, riducendo anche eventuali resistenze (Arguin, Current Therapy 2009). Di solito vengono associati alla Meflochina, all’Artesunato, alla Lumefrantina o all’Artemetere. Effetti collaterali (abitualmente ben tollerati): cefalea, disturbi gastrointestinali, prurito, febbre, palpitazioni, vertigini, alterazioni dell’udito, disturbi del sonno e allungamento del QT (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Controindicato in gravidanza specie nel primo trimestre (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Per evitare recidive spesso vengono somministrati, dopo il trattamento iniziale con Artemisina, farmaci tipo Alofrantina o Tetracicline (Patel, Current Therapy 2005).  Artemetere: liposolubile e somministrabile per os, im e rettale. Dosaggio im alle dosi di 3,2 mg/Kg seguiti da 1,6 mg/Kg/die per 5-7 gg (Patel, Current Therapy 2005). Molto efficace l’associazione in cpr da 20 mg con la Lumefrantina 120 mg Riamet (non in commercio in Italia) da somministrare alle dosi di 4 cpr da ripetere dopo 8h e quindi ogni 12h per ulteriori 4 somministrazioni (The Med. Letter 1321; 2009). Efficace nel 98% dei casi (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non associare Chinina o Alofrantina o a farmaci che allungano il QT e o a substrati del CYP2D6. Deve essere somministrata con cibi grassi perché lipofila (The Med. Letter 1321; 2009).  Artesunato: idrosolubile, somministrabile per os, ev, im o per via rettale. Dosaggio 2,4 mg/Kg im o ev seguiti da metà dose dopo 12 e 24h e quindi ogni giorno per 7 gg. Alle dosi di 4 mg/Kg/die per 3 gg, aggiunto, nei casi gravi, alla meflochina riduce gli insuccessi, le recidive e il numero di portatori. Per via rettale è efficace quanto l’Artemetere e la Chinina ma è più rapido anche se più costoso (Omari, BMJ 328, 154; 2004) (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). Per la facile somministrazione e le minori complicanze è utile soprattutto nei bambini se la terapia definitiva non è disponibile in tempi brevi (Karunajeewa, JAMA 297,2381; 2007)  Deoxoartemisina: è uno dei derivati semisintetici sotto studio che sarebbero ancora più efficaci. 15) Promettenti:  La Norfloxacina e la Ciprofloxacina sarebbero efficaci, ma hanno un’alta percentuale di recidive, quindi non utili in profilassi. Forse più in vitro che in vivo.  Azitromicina Zitromax in profilassi per l’efficacia, la lunga emivita e la tollerabilità.  Clindamicina Dalacin-C attiva su tutte 4 le forme di schizonticidi in

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fase ematica. Associata alla Chinina è stata impiegata nel phalciparum clorochina-resistente. Dose: 7 mg/Kg/8h per 7 gg per os o 10 mg/ Kg + 5 mg/Kg/8h ev (Arguin, Current Therapy 2009).

Terapia antiprotozoaria

La comparsa di resistenza richiede l’impiego di nuovi farmaci e di nuove associazioni (Kresmer, Lancet 364, 263; 2004). Per una terapia efficace si deve stabilire la specie di plasmodio e di parassitemia. La Clorochina rimane la terapia di scelta per la terapia delle forme da p. vivax, ovale e malariae (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). Se si tratta del P. phalciparum o di infezione mista o nei casi in cui non si possa determinare si deve ricorrere subito all’ospedalizzazione e a un attento monitoraggio, perché l’infezione da phalciparum può avere una rapida progressione fino alla morte (Arguin, Current Therapy 2009). Quando la via orale ed endovenosa non siano un’opzione, la somministrazione rettale di Artesunato può salvare la vita (Crawley, Lancet 375, 1468; 2010). Segnalazioni recenti indicano come anche il vivax e talora anche l’ovale e il malariae possano dare forme più severe di quanto ritenuto in passato e il termine “benigna” può essere fuorviante. In ogni caso, l’ospedalizzazione, per i pazienti affetti da malaria non phalciparum, è necessaria solo quando vi siano indicazioni di malattia severa o non siano in grado di assumere terapia orale (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). L’ospedalizzazione può essere necessaria anche quando raggiungere un centro adeguato richiede molte ore, come in alcune aree sottosviluppate. Tutti i pazienti dovrebbero controllare, tramite prelievi, dopo 12-24h, l’eventuale risposta alla terapia (Arguin, Current Therapy 2009). Abitualmente migliora il quadro clinico in 24-48h e il paziente diviene afebbrile mentre la parassitemia si riduce del 75% (nelle prime 6-12h si può verificare un aumento); se non si ottengono questi risultati sospettare una resistenza al trattamento (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013) (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). La maggiore difficoltà nel trattamento della malaria da vivax o ovale è la possibilità di più recidive dopo episodio iniziale, spesso dopo un anno dall’infezione iniziale. La terapia con Clorochina o la terapia combinata con Artemisina è efficace nella infezione iniziale ma non agisce sugli ipnozoiti nel fegato, responsabili delle recidive. In questo caso, la Primaquina (30 mg/die in caso di vivax e 15 mg per l’ovale, per un totale di 14 giorni) è l’unico farmaco attualmente registrato in grado di agire sugli ipnozoiti e prevenire o ridurre il rischio di recidive (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). Tuttavia tale farmaco presenta un elevato numero di resistenza, per cui sono necessari dosaggi maggiori e può indurre emolisi nei pazienti con deficit di glucosio-6 fosfato-deidrogenasi (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). 1) Tutte le forme eccetto falcipare e vivax clorochino-resistenti La Clorochina 4 cpr (600 mg) + 2 cpr (300 mg) dopo 6‑24‑48h è sufficiente per una cura radicale e per la prevenzione delle ricadute, distruggendo sia le forme tissutali che eritrocitarie (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). In caso di coma si può ricorrere alla somministrazione ev o alla Chinidina (vedi sopra). È necessario associare un trattamento con Doxiciclina 200 mg/die per 7 gg.

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Nelle forme più gravi di P. phalciparum (percentuale di eritrociti parassitati > 5‑10%) si impieghi la Clorochina 5‑10 mg/Kg in 4h ev (se extra‑africana Chinina 20 mg/Kg in 4h ev) ripetibile ogni 8h, finché è possibile la somministrazione per os. La Clorochina è utile nell’America centro-occidentale, nel canale di Panama, in Messico e in Medio-oriente (Braun, Current Therapy 2004) sebbene recenti lavori non ne consigliano l’utilizzo per via della crescente resistenza (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). 2) Plasmodium phalciparum clorochino-resistente Dovrebbe essere sempre trattato con una combinazione di almeno 2 farmaci. Le scelte più comuni sono la terapia combinata con Artemisina, l’associazione di Chinino con altro farmaco e Atovaquone-Proguanile (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013).  Chinina solfato 650 mg/8h per os (bambini 10 mg/Kg/8h) per 3 gg o per 7 gg se Sud-Est Asiatico o Oceania (Patel, Current Therapy 2005). È il più usato perché economico. Nel caso venisse impiegato per ev, vista la possibilità di aritmie, le dosi saranno 20 mg/Kg in 4h seguiti da 10 mg /Kg/8h, monitorizzando l’ECG, passando per os quando possibile e con parassitemia < 1% (Patel, Current Therapy 2005). Utili frequenti controlli della glicemia in relazione al possibile rischio di ipoglicemia (Whitty, BMJ 346, f2900; 2013). Associare Doxiciclina 200 mg seguiti da 100 mg/die per 7 gg o Clindamicina 900 mg (bambini 10 mg /Kg)/8h per 5 gg o Fansidar 3 cpr in unica dose nell’ultimo giorno di Chinina (Patel, Current Therapy 2005).  Malarone (vedi sopra) Atovaquone (15-20 mg/Kg/die) + Proguanile (6-8 mg/Kg/die) adulti 4 cps/die per 3 gg. Non è necessario associare un trattamento con Doxiciclina.  Impiegabile anche la Chinidina gluconato ev 10 mg/Kg in 1h seguiti da 0,02 mg/Kg/min per 3 gg finché non è possibile passare alla via orale o la parassitemia è < 1% (Patel, Current Therapy 2005). È più cardiotossica della Chinina ma questo di solito non rappresenta un problema. Se dopo 4‑8h non c’è caduta del 75% nella conta dei parassiti è consigliabile cambiare terapia. Va sempre associata Doxiciclina 200 mg /die per 7 gg o Fansidar o Clindamicina (Coyle, Current Therapy 2004).  Artemetere 3,2 mg/Kg im seguiti da 1,6 mg/Kg/die per 5-7 gg (Patel, Current Therapy 2005) o l’Artemisina in associazione con Lumefrantina Riamet (vedi sopra). Azione più rapida della Chinina e Chinidina, particolarmente utile in caso di parassitemia molto elevata (Coyle, Current Therapy 2005), può essere impiegato anche in associazione con la Meflochina (Patel, Current Therapy 2005).  Meflochina Lariam 750 mg seguiti da 500 mg a distanza di 6‑8h (Patel, Current Therapy 2005) (es 3 cpr + 2 cpr) o 1250 in unica dose (5 cpr). Con tale trattamento si ottiene la guarigione nel 96% dei casi e si hanno meno resistenze. Sconsigliato a chi ha disturbi psichiatrici o si è infettato nel Sud-Est Asiatico per alta probabilità di resistenze (Shah, Current Therapy 2006). Non è necessario associare un trattamento con Doxiciclina.  Alofrantina Halfan 500 mg (8 mg/Kg)/6h per 3 dosi da ripetere dopo una settimana. Da non impiegare in pazienti che erano in profilassi con la Meflochina (vedi sopra) (Patel, Current Therapy 2005). 

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Clindamicina Dalacin-C 900 mg/8h per 7 gg. Clorproguanil 2 mg/Kg/die + Dapsone 2,5 mg/Kg/die per 3 gg consecutivi. Viene impiegato nei bambini in unica somministrazione, è più efficace dell’associazione Pirimetamina 1,25 mg/Kg + Sulfadiazina 25 mg/Kg (che era di prima scelta, nei casi non complicati, perché economica) (Alloeche, Lancet 363, 1843; 2004).  

3) Plasmodium phalciparum multi-resistente  Artemetere (tre volte più costoso della Chinina) 4 mg/Kg/die per 5-7 gg è efficace quanto la Chinina o l’Artesunato per via rettale (Omari, BMJ 328, 154; 2004). Può essere associato al Malarone (2 cpr/12h per 3 gg) o alle Tetracicline (Doxiciclina 100 mg/12h per 7 gg) o Meflochina (750 mg seguiti da 500 mg) (preferibile in Tailandia) o Lumefrantina (vedi sopra). Quest’ultima associazione è ben tollerata anche se può provocare lesioni permanenti all’udito (Kremsner, Lancet 364, 285; 2004). È costosa ma, a differenza dell’Alofrantina, non è cardiotossica. Il cibo, come per l’Alofrantina, ne aumenta l’assorbimento.  In alternativa si impiegherà l’Artesunato 4 mg/Kg/ die per 3 gg im o ev associata alla Meflochina 1250 mg una tantum o al Clorproguanil (Alloeche, Lancet 363, 1843; 2004). L’Artesunato per via rettale alle dosi di 10 mg/Kg è utile nel trattamento iniziale, nel paziente grave che non può prendere la terapia per os (es a causa del vomito) o se la via parenterale non è disponibile (Barnes, Lancet 363, 1598; 2004). 4) Plasmodium vivax clorochino-resistente Meflochina 750 mg + 500 mg dopo 12h o Alofrantina 500 mg/6h per 3 dosi o Chinina 650 mg/8h per 3-7 gg + Doxiciclina 100 mh/12h per 7 gg o in alternativa Clorochina 25 mg/Kg in 3 dosi in 48h associate a Primachina 2,5 mg/Kg in 3 dosi in 48h (Patel, Current Therapy 2005). La Primachina va associata, alle dosi di 15 mg/die per 14 gg, nelle forme esoeritrocitarie epatiche per prevenire le recidive e ottenere guarigioni radicali (Patel, Current Therapy 2005). Gravidanza e malaria congenita In Gravidanza la Clorochina, la Chinidina e la Clindamicina sono sicure, la Primachina è controindicata per il pericolo di emolisi (Coyle, Current Therapy 2004), la Meflochina sembra sicura (soprattutto nel 2° e 3° trimestre) ma l’esperienza è limitata e l’Artemisina può essere impiegata solo nel 2°-3° trimestre (Baird, NEJM 352, 1565; 2005). In caso di vivax clorochina resistente è utilizzabile Chinino per 7 gg e in caso di phalciparum clorochina resistente Chinino+Clindamicina (Arguin, Current Therapy 2009). Sconsigliato l’Atovaquone/Proguanil e le Tetracicline (Patel, Current Therapy 2005). La malaria congenita del neonato può essere trattata, alcuni Autori lo consigliano anche se risulta negativo lo striscio di sangue, evitando però farmaci dannosi per i bambini e quelli per lo stadio epatico perché non c’è una fase epatica nella malaria congenita (Arguin, Current Therapy 2009). Bambini: Chinino solfato + Clindamicina o Atovaquone-Proguanil da solo. La Meflochina come seconda scelta (Arguin, Current Therapy 2009).

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Terapia sintomatica e delle complicanze

La complicanze sono in rapporto al tipo di plasmodium. Per il trattamento specifico vedi i relativi capitoli. Plasmodium phalciparum  cerebrali: convulsioni e coma  insufficienza renale acuta  anemia grave  edema polmonare non cardiaco  metaboliche: ipoglicemia e  diarrea acidosi  shock Plasmodium vivax ed ovale  anemia  rottura splenica Plasmodium malariae  glomerulonefrite da immunocomplessi Il trattamento sintomatico del vomito e della diarrea ecc è di fondamentale importanza. Molto importante, nei casi più impegnati, la terapia reidratante, fatta con cautela per il rischio di sovraccarico e/o edema polmonare (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il primo giorno sono abitualmente richiesti 3‑4 litri. Terapia di un’eventuale insufficienza renale acuta (vedi cap 53), polmone post‑traumatico (vedi cap 36 par 1), anemia (trasfusioni se l’ematocrito è < 20 o Hb < 7,5), trombocitopenia, ipoglicemia (8% degli adulti e 25% dei bambini) (vedi cap 67), convulsioni (20% degli adulti e 80% dei bambini) (Diazepam ev 0,15 mg/Kg p 0,5 mg/Kg rettali, vedi cap 76), febbre (vedi cap 2), alterazioni idro‑elettrolitiche (vedi cap 22), vomito (vedi cap 47 par 2), sepsi da Gram negativi (vedi cap 59 par 1), rotture spleniche, edema polmonare (vedi cap 27), CID (vedi cap 51). Nei casi più gravi è stata proposta, con lo scopo di mantenere la parassitemia < 2 %, l’exanguinotrasfusione, ripetuta 2 volte se la parassitemia > 5 % (Patel, Current Therapy 2005). L’attesa di una trasfusione può mettere a rischio la vita, soprattutto quando si tratta di bambini, in questi casi utili 20 mL/Kg di fisiologica o albumina (Crawley, Lancet 375, 1468; 2010). I Cortisonici sono dannosi, anche in caso di interessamento cerebrale, e non vanno più impiegati (Arguin, Current Therapy 2009); lo stesso vale per l’Eparina (visto che la CID è rara), l’Aspirina, il Fenobarbital e il Mannitolo. Strisci di sangue andranno fatti ogni 12h per verificare la risposta terapeutica (Arguin, Current Therapy 2009).

2. LEISHMANIOSI  Per approfondire Murray, Lancet 366, 1561; 2005 Aspetti Clinici 61.2.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=403 WHO http://com4pub.com/qr/?id=404

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Ogni anno nel mondo si hanno 1,5 milioni di Leishmaniosi cutanea e 500.000 di viscerale (Marty, Current Therapy 2010). Viene trasmessa da pappataci tipo Sandfly (Marty, Current Therapy 2010). La Leishmaniosi cutanea è, dopo la Malaria e il Dengue, la malattia più frequente contratta dai viaggiatori (Hill, NEJM 354, 115; 2006). Per la prevenzione è opportuno indossare, specie al tramonto, pantaloni lunghi, magliette con maniche lunghe e impiegare repellenti tipo DEET (vedi par 1). Anche se le Sandflys sono in grado di attraversare le comuni zanzariere, il trattamento con Permetrina lo impedisce (vedi par 1) (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). La terapia non è soddisfacente, è tossica, richiede lunghi cicli e frequenti ospedalizzazioni (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Amfotericina B Fungizone (vedi cap 60 par 2). Di scelta nelle forme

muco‑cutanee avanzate dove gli antimoniali hanno un’elevata percentuale di insuccessi. Le tre formulazioni più recenti tipo quella liposomiale Ambisome (oggi di scelta) o complesso fosfolipidico Abelcet o colloidale Amphocil rappresentano uno dei maggiori progressi registrati negli ultimi anni nella terapia delle Leishmaniosi (Marty, Current Therapy 2010). Sono efficaci, ben tollerate, più costose ma permettono cicli più brevi. Dosaggio: Fungizone 0,75-1 mg/Kg/die ev per 15-20 gg o Ambisome 10 mg/Kg/die per 2gg oppure 3-5 mg/Kg/die per 5 gg consecutivi e quindi al 10° giorno per un totale di 18-20 mg/Kg. Efficaci in oltre il 95-100% dei casi, anche in quelli resistenti agli antimoniali, è di prima scelta anche nei pazienti HIV positivi e nelle aree in cui la resistenza agli antimoniali è > 10% (Aoun, Current Therapy 2009).  Gli antimoniali pentavalenti sono stati i farmaci di prima scelta dal 1937 ma negli ultimi anni, sia per la comparsa di resistenze sia per gli effetti collaterali, si preferisce l’Amfotericina liposomiale, rimangono tuttavia di prima scelta nei Paesi in via di sviluppo per difficoltà economiche. Gli effetti collaterali consistono in rash cutanei, disturbi intestinali e febbre, cefalea, mialgie, letargia, anemia, aumento dell’amilasi e delle transaminasi, depressione midollare, epatosplenomegalia, depressione, prurito, aritmie, allungamento del QT (rari per trattamenti < 30 gg) e cambiamenti del tratto ST, aumento degli enzimi epatici. Non ci sono differenze tra i due farmaci per quanto riguarda l’efficacia e la tossicità, anche se mancano studi controllati, entrambi possono essere somministrati im (dolorosa) o ev lentamente, diluiti per rischio di flebiti. La febbre scompare abitualmente in pochi giorni mentre la splenomegalia richiede mesi. In caso di gravidanza è preferibile posticipare la terapia, che potrebbe essere rischiosa, dato che, fino a oggi, non è stata dimostrata trasmissione dell’infezione al feto. Si hanno resistenze nell’1% in Africa e 10% in India. Dosaggio 20 mg/Kg/die per 28 gg se viscerale, per 20 gg se cutanea, 40 mg/Kg/die in caso di recidive (Aoun, Current Therapy 2009). In caso sia usato per via intralesionale 2-10 infiltrazioni per 5-7 gg (Aoun, Current Therapy 2009).  Sodio Stibogluconato Sodio Stibogluconato f 100 mg/mL f im 33%. Dosaggio: 10‑20 mg/Kg/die per 28 gg ripetibile dopo 14 gg, alcuni non ritengono utile sospendere per 2 settimane perché aumenterebbero le

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recidive (Dedet, Current Therapy 2006). La dose va diluita in 50 mL di glucosata 5% e somministrata in 10‑45 min in 2‑3 dosi/die. Molto impiegato negli USA, Asia, gran parte dell’Europa e nei Paesi africani di lingua inglese. I dosaggi più alti (20 mg/Kg/die) sono più efficaci e con uguali effetti collaterali. I trattamenti più lunghi sono più efficaci. Eliminazione renale. Ben tollerato.  Meglumina stibiato Glucantim f im 1,5 g. Dosaggio: 20 mg/Kg/die per 20-27 gg (Aoun, Current Therapy 2009).  Miltefosina Miltex (non in commercio in Italia). Primo farmaco antileishmania attivo per os, alle dosi di 2,5 mg/Kg/die per 21-28 gg è efficace nel 95% dei casi in pazienti > 2aa (Aoun, Current Therapy 2009). Effetti collaterali prevalenti a livello intestinale: vomito (40%), diarrea (20%), aumento delle transaminasi, dell’azotemia e creatininemia (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Per la lunga emivita 6-7 gg è da evitare in monoterapia per il rischio di resistenze e recidive (Aoun, Current Therapy 2009). Sconsigliato in gravidanza perché teratogeno (Berman, Am. J. Trop. Med. Hyg 80, 689, 2009), attendere almeno 2 mesi dalla sospensione prima di avviare una gravidanza (Marty, Current Therapy 2010). Farmaci di seconda scelta:

f 200 mg (galenico) isetionato di pentamidina Pentacarinat. Impiegato alle dosi di 4 mg/Kg/die ev o im a giorni alterni per 6 sett. Efficace nelle forme cutanee resistenti ai precedenti. L’efficacia si è ridotta (70% dei casi), è costosa e gli effetti collaterali sono seri (diabete, ipoglicemia, ipotensione, trombocitopenia, epatotossicità, cardiotossicità e nefrotossicità) quindi oggi è meno impiegato (Aoun, Current Therapy 2009).  Paromomicina o Aminosidina Humatin (vedi cap 19 par 10) per via parenterale 15 mg/Kg/die per 10 gg cura nel 79% dei casi ma presenta il rischio di nefro e ototossicità e tossicità sui nervi cranici (Dedet, Current Therapy 2006). Utile e meglio tollerata nelle forme cutanee, l’applicazione topica biquotidiana per 15 gg e l’associazione con gli antimoniali.  Antimicotici (vedi cap 60 par 2). Ketoconazolo e Fluconazolo vengono utilizzati ma con risultati contraddittori e spesso dipendenti dalle specie, per la L. mexicana Ketoconazolo e per la L. Major Fluconazolo (Aoun, Current Therapy 2009). Promettente la Sitamaquina per os analoga alla Primachina impiegata nella malaria.  Sotto studio l’Imiquimod (Aoun, Current Therapy 2009).  Vaccino con leishmanie attenuate, è disponibile in Francia e ne viene somministrata una dose da ripetere dopo 15 gg, 6 e 24 mesi.  Pentamidina

Leishmaniosi viscerale o Kala‑azar Dovuta alla Leishmania donovani e infantum. Il 90% dei nuovi casi si manifestano in Brasile, India, Nepal, Bangladesh e Sudan. Frequente anche in Nord Africa: Marocco, Algeria e Tunisia (Marty, Current Therapy 2010). Senza terapia la malattia è fatale. La mortalità scende, con una terapia precoce, dal 90% al 2‑5%. Nel caso di L. donovani (antroponotica) impiegato il Pentostam 20 mg/Kg/die (massimo 850 mg) per 30 gg,

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ripetibile dopo 2 settimane; la viscerale africana richiede spesso cicli più lunghi; sconsigliato nelle aree con resistenza > 10% (Marty, Current Therapy 2010). In alternativa si può ricorrere ai derivati dell’Amfotericina B tipo liposomiale; sono più efficaci, richiedono cicli più brevi, sono più costosi e, in base alle risorse economiche, o in caso di L. infantum (zoonotica) sono considerati di prima scelta (Marty, Current Therapy 2010). La Miltefosina è ugualmente efficace e attiva per os (Sundar, NEJM 347, 1739; 2002). La profilassi secondaria è ancora sotto studio. Nei pazienti HIV positivi consigliata ogni 2-4 sett (Aoun, Current Therapy 2009).

Leishmaniosi muco‑cutanea

Dovuta alla Leishmania brasiliensis e mexicana. Glucantim o Pentostan come sopra o Amfotericina B come sopra. Le lesioni mucose dovrebbero essere trattate prima possibile per evitare l’espansione e le conseguenti mutilazioni. Il paziente va rivalutato dopo 3 mesi e seguito per 3 anni.

Leishmaniosi cutanea o “Bottone d’oriente”

Un trattamento precoce e sistemico può prevenire le metastasi, molto frequenti nella forma americana, dove sono consigliati gli antimoniali pentavalenti e la Pentamidina. Nella forma mexicana e non americana, tropica e major, la terapia può andare dall’astensione, perché autolimitante, a trattamenti locali come gli antimoniali pentavalenti locali, paramicina al 15% o crioterapia. Se più di 5 lesioni o > 5 cm o para-articolari o perimucose o se vi è diffusione metastatica è indicata la terapia sistemica (Aoun, Current Therapy 2009). La terapia locale è essenziale in pazienti con controindicazioni alla terapia sistemica, come donne in gravidanza o cardiopatici (Aoun, Current Therapy 2009). In generale si può dire che la terapia è abitualmente efficace, ma dopo 2 o più anni si possono verificare recidive, che richiedono nuovi cicli di trattamento; è quindi importante tenere sotto controllo il paziente anche una volta terminato il trattamento. Le lesioni cutanee, che si possono giovare anche della crioterapia, vanno trattate solo se del viso o delle articolazioni, se larghe o ulcerate o se si è in zona dove la malattia è endemica.

3. TRIPANOSOMIASI  Per approfondire Brun, Lancet 375, 148; 2010, Bern, NEJM 364, 2527; 2011

Aspetti Clinici 61.3.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=405 WHO http://com4pub.com/qr/?id=406

Tripanosomiasi americana o Malattia di Chagas

Dovuta al Trypanosoma cruzi. 8 milioni di pazienti infettati in America latina (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Viene trasmessa da una moltitudine di insetti che succhiano il sangue e può essere anche trasmessa

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61. Infezioni da protozoi

congenitamente o con le trasfusioni (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Le possibilità terapeutiche sono modeste e legate a un impiego tempestivo dei farmaci durante la parassitemia (fase acuta 4-8 sett), non sono disponibili farmaci attivi nella fase intracellulare (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Sia il Nifurtimox che il Benznidazolo sono tossici e ottengono guarigioni solo nel 70% dei pazienti (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Va evitato l’alcool durante la terapia per il rischio di reazione tipo disulfiram (Bern, NEJM 364, 2527; 2011).  Di 1a scelta il Benznidazolo Rachagan (non in commercio in Italia) (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Guarisce il 50% dei casi. Dosaggio 5-10 mg/Kg/die in 2-3 somministrazioni per 60 gg (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Effetti collaterali: dermatiti, neutropenie e neuropatie. Nei bambini è più tollerato.  Nifurtimox Lampit cpr 30‑120 mg (non in commercio in Italia). Riduce la severità, la durata e la mortalità ma elimina il parassita soltanto nel 50% dei casi. Dosaggio 8‑10 mg/Kg/ die in 3-4 somministrazioni per 60‑90 gg (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Il dosaggio viene aumentato di 2 mg/Kg/die ogni 2 settimane fino a 15‑17 mg/Kg/die. Effetti collaterali frequenti: anoressia, vomito, perdita di peso, insonnia, tremori, parestesie e raramente convulsioni (Bern, NEJM 364, 2527; 2011).  Sotto studio Posaconazolo e Ravuconazolo (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). Non utili il Fluconazolo, l’Itraconazolo e l’Interferon. Non consigliata la terapia in gravidanza e in caso di severe epatopatie e/o nefropatie (Bern, NEJM 364, 2527; 2011). La cardiomiopatia viene trattata con impianto di defibrillatori, terapia dello scompenso cardiaco ed eventuale trapianto cardiaco; sconsigliate le plastiche cardiache (Rassi, Lancet 375, 1388; 2010). Il trattamento del megaesofago è palliativo e di solito endoscopico (Rassi, Lancet 375, 1388; 2010).

Tripanosomiasi africana o malattia del sonno

Dovuta al Trypanosoma gambiense e rhodiense, è trasmessa dalla mosca tse-tse e l’area maggiormente interessata è quella sub sahariana (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Nello stadio della parassitemia e delle localizzazioni linfatiche c’è buona risposta alla terapia; non trattata porta a morte entro 1-4 aa dopo una progressiva degenerazione neurologica (Barrett, BMJ 366, 679; 2008).  Pentamidina (vedi par prec.) alle dosi di 4 mg/ Kg/2 gg im per 7-10 gg (Brun, Lancet 375, 148; 2010), efficace nel 93% dei casi, è di prima scelta verso il gambiense, presenta ultimamente problemi di resistenza (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: ipotensioni, vertigini, leucopenia, iperkaliemia, ipoglicemia, allungamento QT, vomito, ascessi sterili (Brun, Lancet 375, 148; 2010).  Eflornitina Ornidil (non in commercio in Italia) è di prima scelta per il secondo stadio verso il gambiense, ma poco utile per il rhodiense (Brun, Lancet 375, 148; 2010), alle dosi di 100 mg/ Kg/6h per 2 settimane seguite da 75 mg/Kg/die per os per 3‑4 settimane con efficacia nel 97% dei casi (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Passa la barriera ematoencefalica. Effetti collaterali: pancitopenia, diarrea, allucinazioni e convulsioni (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Proposta e sotto studio

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l’associazione con il Nifurtimox (Barrett, BMJ 366, 679; 2008).  Suramina f 1 g galenico. Di prima scelta per il rhodiense (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Dosaggio adulti: dose test di 4-5 mg/Kg ev, quindi 20 mg/Kg massimo 1gr ev il 1º‑3º‑7º‑14º e 21° giorno (nei bambini la dose test è 10‑20 mg seguiti da 20 mg/Kg/die da ripetere come sopra) (Brun, Lancet 375, 148; 2010). È più tossico. Effetti collaterali: febbre, cefalea, vomito, ipotensione, crisi emolitiche, pancitopenia, dermatiti e nefrotossicità. Controindicazioni: epatopatie e nefropatie (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Melarsoprol Arsobal f 36 mg/mL (non in commercio in Italia), dosi adulti: 2‑3,6 mg/Kg/die ev per 3 gg da ripetere dopo 10‑21 e 28 gg o per 10 gg (Brun, Lancet 375, 148; 2010), è un composto arsenicale trivalente utilizzato nelle fasi avanzate, quando c’è stato un interessamento dello SNC e la terapia con Suramina e Pentamidina, non attraversando la barriera ematoencefalica, diventa meno efficace. Anche questo farmaco inizia a presentare resistenze (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: vomito, danno miocardico, encefalopatia (20% dei casi e prevenibile con i cortisonici), polinevriti, necrosi e trombosi locali, reazioni tipo Jarisch-Herxheimer (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Promettente il Nifurtimox (Brun, Lancet 375, 148; 2010). Per la profilassi evitare vestiti colorati, impiegare delle zanzariere durante la notte, i repellenti non sono efficaci. Non disponibile un vaccino e la chemioprofilassi non è indicata visto il basso rischio e la tossicità elevata (Brun, Lancet 375, 148; 2010).

4. TOXOPLASMOSI  Per approfondire Montoya, Lancet 363, 1965; 2004 Aspetti Clinici 61.4.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=407

Si contrae mangiando carne poco cotta o ingerendo gli sporociti contenuti nelle feci dei gatti. Congelando la carne a - 20° C per almeno 2 gg si diminuisce l’infettività ma non si elimina, mentre il riscaldamento a 60° C per 4 min uccide le cisti (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Per i casi asintomatici (80‑90%), le linfoadeniti, infezioni latenti evidenziate da test sierologici, febbre e malessere in pazienti immunocompetenti non è richiesta terapia essendo abitualmente autolimitanti, fanno eccezione pazienti immunocompromessi, gravidanza e bambini < 5 anni (Goldstein, Current Therapy 2012). Considerata la tossicità nessuna terapia è indicata negli asintomatici e negli immunocompetenti e va riservata a casi selezionati: forme congenite, croniche riacutizzate, acute in gravidanza, disseminate (encefalite, epatite, polmonite, miocardite ecc) o con interessamento oculare, adenopatie gravi a decorso prolungato, immunodepressi ecc. Abitualmente si ricorre all’associazione, Pirimetamina - Sulfadiazina per 4-6 sett o

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fino a 2 sett dalla risoluzione dei sintomi (Goldstein, Current Therapy 2012); la prima inibisce la diidrofolato reduttasi, la seconda la diidrofolato sintetasi determinando un blocco sequenziale della sintesi dei folati; associare quindi profilatticamente dell’acido folinico (non folico) 5‑20 mg 3 volte/sett (Goldstein, Current Therapy 2012). Le dosi sono Pirimetamina 200 mg come dose di carico per os seguiti da 50-75 mg/die + Sulfadiazina 1-1,5 g/6h (Goldstein, Current Therapy 2012). Effetti collaterali: dolori addominali, diarrea, ematuria, anemia macrocitica per azione antifolica (è bene quindi eseguire un controllo bisettimanale della crasi ematica), leucopenia, trombocitopenia, glossite atrofica e cefalea. Prevenire una deposizione di cristalli a livello urinario con adeguata idratazione e alcalinizzazione delle urine (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Controindicazioni: anemia megaloblastica, convulsioni, aritmie, gravidanza (non somministrare prima della 16a settimana) e deficit della Glucosio 6‑P‑deidrogenasi (Ward, Current Therapy 2008). Somministrare a stomaco pieno. Nei pazienti che non tollerano la Sulfodiazina, può essere associata alla Pirimetamina la Clindamicina 600‑1200 mg/6h per 3‑6 sett (Ward, Current Therapy 2008) che, però, non passa la barriera ematoencefalica. Disponibile il Metakelfin cpr (Pirimetamina 25 mg + Sulfametopirazina 500 mg). I cicli possono essere ripetuti 3‑4 volte nelle forme acquisite e per un anno in quelle congenite.  Gravidanza: L’incidenza è dello 0,1-0,5% (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Di solito è asintomatica. Ricordiamo che l’infezione della madre non indica necessariamente quella del feto, necessaria una PCR del liquido amniotico. Se non trattata, il rischio di infezione fetale è del 15% al 1° trimestre, 30% al 2° e 60% al 3°, un danno importante si verifica nel 15% e specialmente nelle infezioni contratte nei primi periodi di gravidanza (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La terapia non elimina ma riduce l’incidenza di infezioni fetali del 60% (Ward, Current Therapy 2008). Entro la 18a settimana o se la PCR è negativa si impiega la sola Spiramicina Rovamicina 1 gr/8h a stomaco vuoto, che non passa la barriera fetoplacentare, ha scarsa azione sul feto, non cura quindi l’infezione fetale ma diminuisce il rischio di trasmissione materno-fetale. Si continua per tutta la gravidanza o finché non si documenta un’infezione fetale (Goldstein, Current Therapy 2012). Dopo la 18a settimana o se la PCR è positiva Pirimetamina (50 mg/12h per 2 gg seguiti da 50 mg/die) + Sulfadiazina (75 mg/Kg seguiti da 50 mg/12h) + Acido folinico 10-20 mg/die (Goldstein, Current Therapy 2012). Questo schema supera la barriera fetoplacentare ed è utile per l’infezione fetale e va continuato per tutta la gravidanza (Goldstein, Current Therapy 2012). Una toxoplasmosi acuta fetale nei primi due trimestri non è un’indicazione all’interruzione della gravidanza.  Corioretinite piccole lesioni retiniche periferiche in pazienti immunocompetenti possono non essere trattate perché autolimitanti (Goldstein, Current Therapy 2012). Terapia standard (vedi sopra) fino a 1-2 settimane dopo la risoluzione dei sintomi (la risposta si ottiene abitualmente in 10 gg) ottiene risultati nel 70% dei casi. Il ciclo potrà essere ripetuto in caso di necessità. I cortisonici possono essere impiegati, ma

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in casi selezionati (Goldstein, Current Therapy 2012). In alternativa Clindamicina + Cotrimoxazolo (Goldstein, Current Therapy 2012).  Congenita: va fatta sempre terapia per 12 mesi, nella speranza di diminuire i danni, con cicli di 3 settimane di Pirimetamina 2 mg/Kg/ die per 2 gg quindi 1 mg/Kg/die + Sulfadiazina 45 mg/Kg/12h +Ac. Folinico 5 mg im ogni 3 gg (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Se la Sulfadiazina non è tollerata si può impiegare la Clindamicina (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). In caso di flogosi attiva oculare o proteine nel liquor ≥ 1 g/dL somministrare Prednisone 0,5 mg/Kg/12h (Goldstein, Current Therapy 2012). Bambini apparentemente sani nati da madri malate: praticare la terapia con Spiramicina per 6 mesi.  Immunocompromessi e pazienti con AIDS vedi cap 64 par 13.

5. AMEBIASI Vi sono due specie di Entamoeba che possono infettare l’uomo, l’E. dispar, che dà un’infezione intestinale ma, non essendo invasiva, si risolve spontaneamente in 9‑12 mesi e non richiede terapia (Stanley, Lancet 361, 1025, 2003) (Tanowitz, Current Therapy 2005) e l’E. histolitica che nel 90% determina un’infezione asintomatica e nel 10% dei casi provoca un’infezione sistemica (Haque, Current Therapy 2012). Aspetti Clinici 61.5.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=408

L’Amebiasi da E. histolitica è una malattia estremamente frequente con circa 50 milioni/anno di nuovi casi e con 100.000 morti. Rappresenta la terza causa di morte da protozoi (Haque, Current Therapy 2012). Prevenzione per i viaggiatori: evitare l’acqua non purificata e i cibi non cotti (Tanowitz, Current Therapy 2005).

Farmaci antiamebiasi

Lo scopo è eradicare il parassita dal lume, dalle pareti intestinali e dalle sedi extracoliche, in particolare dal fegato. 1º Tissutali. Agiscono a livello della parete intestinale, del fegato e di altri tessuti. Es Emetina, Clorochina, Metronidazolo, Tindazolo. 2º Intestinali. Agiscono a livello del lume intestinale. Es Diiodioidrossichina o Iodoquinolo, Tetracicline, Diloxamide, Paromomicina. Vengono impiegati da soli nelle infezioni intestinali asintomatiche e in associazione ai tissutali nelle infezioni sintomatiche.  Diloxamide Furoato Furamide cps 500 mg (non in commercio in Italia). Molto efficace (90% dei casi) in ogni forma di amebiasi alle dosi di 500 mg/8h o (bambini 7 mg/Kg/8h) 10 gg (MacPherson, Current Therapy 2008). Effetti collaterali (ben tollerato): rash cutanei, flatulenze, nausea, vomito, diarrea, orticaria e prurito. È di scelta per eradicare l’infezione dall’intestino (Haque, Current Therapy 2012).

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Impiegabile durante il 2° e 3° trimestre di gravidanza (Kain, Current Therapy 2004).  Paromomicina Humatin cpr 250 mg, scir 2,5 % (vedi cap 19 par 10). Dosaggio 25-35 mg/Kg/die in 3 dosi per 7gg (Haque, Current Therapy 2012). Utile in gravidanza e nelle forme più lievi. Provoca diarrea, quindi non associare inizialmente al Metronidazolo, altrimenti non può essere valutata la sua efficacia (Haque, Current Therapy 2012). Eradica le cisti e i trofozoiti intestinali (Haque, Current Therapy 2012).  Metronidazolo Flagyl (per la trattazione vedi cap 19 par 8). È di prima scelta (Bardhan, Current Therapy 2005). È efficace nell’infezione intestinale latente, lieve, grave e nell’ascesso epatico. Alta attività amebicida e alta penetrazione cellulare con guarigione in oltre il 90% dei casi (Haque, Current Therapy 2012). Dose 750 mg/8h per 7-10 gg, nei bambini 35-50 mg/Kg/die ev divisa in 3 dosi per 7 gg (Oughton, Current Therapy 2014). Agisce sia a livello intestinale che tissutale ma, da solo, a livello intestinale, è efficace nel 50% dei casi, è quindi opportuno associare in un secondo tempo un amebicida intestinale tipo Diloxamide o Paromomicina. Sconsigliato, ma a volte necessario, in gravidanza anche se non è stata dimostrata la teratogenicità (Kain, Current Therapy 2004).  Tinidazolo Fasigin cpr 500 mg. Efficacia uguale al precedente ma con emivita più lunga, è più tollerato; fuori degli USA è di prima scelta (Tanowitz, Current Therapy 2005). Dose 800 mg/8h, bambini > 3 anni 60 mg/Kg/die, per 5 gg.  Nitazoxanide Alinia scir 100 mg /5 mL (non in commercio in Italia). Dosaggio, 500 mg/12h, impiegabile anche nei bambini > 1 anno: 1-3aa 100 mg/12h se 4-11aa 200 mg/12h per 3 gg.  Diidroemetina (galenico). Data la tossicità, anche se dotata di una forte azione amebicida, viene raramente impiegata.  Clorochina (vedi trattazione antimalarici). È efficace solo nelle localizzazioni epatiche alle dosi di 15 mg/Kg/die per 2 gg quindi 500 mg/die per 14 gg. Utile il suo impiego per ridurre i fallimenti a lungo termine anche se non tutti concordano.  Iodoquinolo Yodoxin (non in commercio in Italia). Economico, efficace ma poco diffuso e difficile da reperire anche negli USA. Dosaggio 650 mg/8h (bambini 10 mg/Kg/8h) per 20 gg (Oughton, Current Therapy 2014). Da riservare all’Amebiasi intestinale asintomatica (Kain, Current Therapy 2004) e per prevenire le recidive. Viene poco assorbito. Richiede cicli più lunghi della Diloxamide (Kain, Current Therapy 2004). Effetti collaterali riducibili se assunto ai pasti: nausea, vomito, diarrea, cefalea, malessere, aumento di volume della tiroide e, descritta per lo più in Giappone, una neuropatia mielo‑ottica subacuta per alte dosi prolungate nel tempo. Controindicazioni: intolleranza allo iodio.  L’Eritromicina e le Tetracicline sono da riservare ai casi che non possono prendere il Metronidazolo e vanno associate a farmaci ad azione intestinale. Non sono attivi sull’ascesso epatico.

Schema terapeutico

L’amebiasi risponde abitualmente bene alla terapia medica e l’introduzione del Metronidazolo e della Diloxamide, che alcuni considerano di

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prima scelta, ha costituito un grosso passo in avanti. Le alternative sono la Clorochina, l’Emetina, la Deidroemetina e la Paromomicina.  Infezione intestinale asintomatica. Va comunque trattata. Diloxamide efficace nell’80-85% dei casi (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005), di prima scelta perché meno tossica e richiede cicli più brevi (Haque, Current Therapy 2012). In gravidanza è efficace e utile la Paromomicina. Alcuni consigliano anche il Metronidazolo, altri lo sconsigliano perché non sradica l’ameba dal lume intestinale (solo nel 50% dei casi) e lo riservano ai casi più invasivi (Haque, Current Therapy 2012).  Infezione intestinale lieve Metronidazolo o Tinidazolo associato a un’antiamebiasi intestinale tipo Diloxamide o Paromomicina o Idoquinolo (Haque, Current Therapy 2012). Le Tetracicline e i Macrolidi possono essere impiegati nei pazienti che non tollerano il Metronidazolo.  Infezione intestinale grave o ascesso amebico Metronidazolo o Tinidazolo + Paromomicina. Il miglioramento si ha in 3‑5 gg e la risoluzione dei sintomi in 8 gg. Dopo 10 giorni, la precedente terapia verrà sostituita da una terapia amebicida intestinale con Diloxamide o con Iodoquinolo per 3 sett. Nel caso in cui il paziente non possa prendere la terapia per os si ricorrerà al Metronidazolo ev. Ovviamente il paziente dovrà rimanere a letto, non verrà somministrato nulla per bocca e si provvederà a controllare le alterazioni elettrolitiche ed eventuale ileo paralitico, megacolon tossico, perforazione e peritonite. Anche se non tutti concordano è utile per ridurre i fallimenti a lungo termine, far seguire un ciclo di 14 gg con Clorochina alle dosi di 500 mg/die (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nonostante i pareri discordanti sulla possibile tossicità fetale della terapia, la malattia grave va trattata anche in gravidanza senza ritardi. In caso di ascesso epatico si potrà eseguire un’ago‑aspirazione. Tab. 61.5.1

Indicazioni all’ago aspirato (Haque, Current Therapy 2012)



non risposta alla terapia medica dopo 3-7 gg interessato il lobo sinistro con pericolo di rottura in pericardio u largo ascesso (> 5 cm o > 300 cm3) con pericolo di rottura u rapido aumento di volume u diagnosi non certa. u

Alcuni Autori la sconsigliano ritenendola necessaria soltanto nel 10% dei casi. In caso di rischio di imminente rottura è indicata la terapia chirurgica, che andrebbe preceduta da 48‑72h di terapia medica con Metronidazolo. In alternativa il Tinidazolo 800 mg/8h per 5 gg (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2004).

6. GIARDIASI Rappresenta l’infezione protozoaria più frequente nei Paesi industrializzati con milioni di nuovi casi all’anno (Hoque, Current Therapy 2013) (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Negli USA se ne verificano 200.000 casi all’anno (Bardhan, Current Therapy 2005).

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Aspetti Clinici 61.6.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=409

Di solito è autolimitante in poche sett (Hoque, Current Therapy 2013). L’infezione è dovuta all’acqua infetta che va bollita per almeno 1 min o filtrata con filtri ≤ 1µm, trattamenti chimici possono non essere efficaci (Hoque, Current Therapy 2013). La maggior parte (60%) rimane asintomatica ma va trattata ugualmente, soprattutto nei bambini più piccoli (Hoque, Current Therapy 2013). Tutte le precauzioni igieniche per interrompere il ciclo orofecale devono essere applicate per evitare diffusioni. Evitare bagni in piscine fino a 2 sett dopo il trattamento (Hoque, Current Therapy 2013). Nessuno dei farmaci impiegati è efficace al 100%, può essere quindi richiesto un trattamento suppletivo con farmaci alternativi (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Utile una dieta ricca di fibre e povera in grassi e zuccheri semplici (Hoque, Current Therapy 2013).  Tinidazolo Trimonase cpr 500 mg (vedi cap 19 par 8) Viene da alcuni considerato di prima scelta perché alle dosi di 2 g (4 cps) e 50 mg/Kg nei bambini una tantum è forse più efficace del Metronidazolo (90‑98% dei casi) ed è ben tollerato (Hoque, Current Therapy 2013).  Ornidazolo (non in commercio in Italia) Promettente come il Timidazolo ed è un derivato del Nitroimidazolo (Kats, Current Therapy 2007). Negli adulti 2 g in dose singola, nei bambini 50 mg/Kg (Hoque, Current Therapy 2013).  Metronidazolo Flagyl (vedi cap 19 par 8) alle dosi di 250 mg/8h (bambini 15 mg/Kg/8h) per 5‑10 gg o 2 g in dose unica per 3 gg (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Efficace nel 90% dei casi e ben tollerato.  Furazolidone Furoxone È di prima scelta negli USA, utilizzabile nei bambini e disponibile anche in forma liquida, efficace nell’85% dei casi. Non consigliato in gravidanza. Effetti collaterali: anemia emolitica, reazioni di tipo disulfiram se associato ad alcool, reazioni di ipersensibilità, colorazione marrone delle urine, ipotensione e ipoglicemia (Hoque, Current Therapy 2013). Dosaggio 100 mg/6h per 7-10 gg, bambini 1,5 mg/Kg/6h per 10 gg (Hoque, Current Therapy 2013).  Albendazolo Zentel cpr 400 mg (vedi cap 62 par 12). Dosaggio: 400 mg/die per 5 gg, nei bambini 15 mg/Kg/die (Hoque, Current Therapy 2013). Ottiene guarigioni nel 60-95% dei casi (Hoque, Current Therapy 2013). Non dando anoressia è consigliabile nei bambini (Hoque, Current Therapy 2013).  Nitazoxanide Alinia cpr 500 mg, scir 100 mg/5 mL (non in commercio in Italia). Approvato recentemente dalla FDA per il trattamento della diarrea. Rispetto al Metronidazolo presenta il vantaggio di essere

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disponibile in sciroppo e di richiedere cicli di trattamento più brevi. Meccanismo d’azione non ancora chiarito. È attivo anche su altri parassiti, tipo Isospora belli, Entamoeba histolytica, Ascaridi, Anylostoma, Tenie. Dosaggio per 3 gg adulti 500 mg/12h, bambini 100 (1-3aa)-200 (>4aa) mg/12h (Hoque, Current Therapy 2013). Effetti collaterali (in genere ben tollerata): disturbi intestinali, cefalea e colorito giallo delle sclere. Non sembra mutageno o teratogeno (Rossignol, Current Therapy 2005). Da prendere a stomaco pieno. Può interferire con i farmaci che si legano alle proteine plasmatiche (Warfarin, Carbamazepina, Ac. Valproico, Aspirina ecc) (Kats, Current Therapy 2007). Utile nelle giardiasi multiresistenti (Hoque, Current Therapy 2013).  Paromomicina Humatin cps 250 mg, scir 2,5% (vedi cap 19 par 10). È meno efficace dei precedenti (60-70% dei casi) (Hoque, Current Therapy 2013). È l’unico che può essere utile in gravidanza, specialmente nel 1° trimestre, perché poco assorbito (Hoque, Current Therapy 2013). Dose 10 mg/Kg/8h per 7 gg. La terapia nei casi lievi può essere ritardata a dopo il parto o almeno a dopo il 1° trimestre.  Chinacrina è stato per molti anni di prima scelta ma, a causa degli effetti collaterali, non è più disponibile (Hoque, Current Therapy 2013).

7. MISCELLANEA Ciclosporiasi Cotrimoxazolo Bactrim (vedi cap 19) alle dosi di 960 mg (bambini 30mg/Kg)/12h per 7 gg (MacPherson, Current Therapy 2008). In alternativa Ciprofloxacina. Balantidiasi I casi asintomatici non richiedono trattamento. Di prima scelta sono le Tetracicline per 10 gg e in alternativa lo Iodoquinolo (vedi par 5) 650 mg/8h per 20 gg (MacPherson, Current Therapy 2008) o anche il Metronidazolo 750 mg/8h per 10 gg (MacPherson, Current Therapy 2008). Criptosporidiosi Può essere contratta anche dai turisti nelle acque delle piscine (Hill, NEJM 354, 115; 2006). Abitualmente autolimitante negli immunocompetenti (Chen, NEJM 346, 1723; 2002). Importante è la terapia di supporto (Yancey, Current Therapy 2006). Negli USA è stata approvata per i bambini la Nitazoxanide Alinia (vedi par 6) (non in commercio in Italia) efficace da sola nelle infezioni dei pazienti immunocompetenti e associata alla terapia antiretrovirale nei pazienti affetti da AIDS (MacPherson, Current Therapy 2008). Microsporidiosi Albendazolo 400 mg/12 per diverse settimane fino a 3 mesi (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nel caso di diarrea cronica può risultare efficace anche la Fumagillina 60 mg/die per os per 2 sett (MacPherson, Current Therapy 2008). Isosporiasi causata dall’Isospora Belli. Cotrimoxazolo Bactrim (vedi cap 19) 960 mg/12h per una settimana (3 settimane in caso di AIDS) (MacPherson, Current Therapy 2008) o 3 volte la settimana in terapia cronica negli AIDS. Babesiosi Rara malattia protozoaria, simil-malaria, trasmessa dalle zecche. È conveniente trattare anche i casi asintomatici. La terapia di

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61. Infezioni da protozoi

scelta è data dall’associazione di Atovaquone (750 mg/12h) e Azitromicina (500 mg il primo giorno e poi 250 mg/die) nei pazienti immunocompententi (Vannier, NEJM 366, 2397; 2012). Tale associazione si è rivelata efficace come anche l’associazione Clindamicina (600 mg/8h) e Chinino (650 mg/6-8h) (Vannier, NEJM 366, 2397; 2012). Nei casi di malattia severa infatti è indicata la Clindamicina ev (300-600 mg/6h) associata a chinino per os (Vannier, NEJM 366, 2397; 2012). La durata del trattamento è di 7-10 gg, fino a 6 settimane nei casi più gravi, oppure proseguimento fino a 2 settimane dopo la documentata elimitazione del parassita dalla circolazione ematica. Monitorizzare l’ECG per il possibile prolungamento del QT (Vannier, NEJM 366, 2397; 2012).

INFEZIONI DA ELMINTI  Per approfondire Bethony, Lancet 367, 1521; 2006 Tab. 62.0.1

Classificazione

Trematodi (piatti e non segmentati)

Fascioliasi Schistosomiasi (Bilharziosi)

Nematodi (rotondi e non segmentati)

Ossiuriasi Ascaridiasi Anchilostomiasi Tricocefalosi

Trichinosi Filariosi Oncocerchiasi Strongiloidiasi

Cestodi (piatti e segmentati)

Botriocefalosi Teniasi

Echinococcosi

Anellidi e Sanguisughe (rotondi e segmentati)

Si possono attaccare alla bocca o alle alte vie respiratorie ma non danno patologie intestinali

1. FASCIOLIASI È importante una diagnosi precoce, perché, nelle fasi tardive, l’eliminazione del parassita non determina regressione dell’epatopatia. Nelle aree endemiche le piante acquatiche non vanno mangiate crude e il loro lavaggio non è sufficiente, l’acqua deve essere bollita per almeno un minuto (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Triclabendazolo Fasinex (non in commercio in Italia) vecchio farmaco, sarebbe di prima scelta, alle dosi di 10 mg/Kg per 2 gg ai pasti determina guarigione nell’80% dei casi senza particolari effetti collaterali (Yancey, Current Therapy 2006).  Bitionolo Bitin cps 200 mg (non in commercio in Italia) impiegabile nelle fasi di stato della malattia alle dosi di 30‑50 mg/ Kg a giorni alterni per 10‑15 dosi, utile nell’infezione epatica non sensibile al Praziquantel. Efficace nel 50% dei casi (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Gli effetti collaterali sono frequenti: nausea, cefalea, vomito, diarrea, orticaria e reazioni di fotosensibilità, eccessiva salivazione. Controindicazioni: gravidanza e allattamento (Ansdell, Current Therapy 2002).  Metronidazolo Flagyl proposto recentemente alle dosi di 750 mg/die per 3 sett, l’Albendazolo presenta un’elevata percentuale di fallimenti (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Deidroemetina (galenico) può risultare utile nelle fasi di invasione (vedi cap 61 par 5) alle dosi di 1 mg/Kg/die per 10 gg da praticare in ambiente ospedaliero.  Praziquantel Cesol (vedi par succ.) alle dosi di 25 mg/ Kg/8h per 7 gg abitualmente inefficace.

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62. Infezioni da elminti

2. SCHISTOSOMIASI (BILHARZIOSI)  Per approfondire Ross, NEJM 346, 1212; 2002

È l’infezione da trematodi più diffusa nel mondo, oltre 200 milioni di casi in 74 Paesi, di questi 120 milioni hanno sintomi (Ross, NEJM 346, 1212; 2002) con conseguenze gravi in 20 milioni e morte in oltre 200.000 all’anno (Cioli, Lancet 363, 180; 2004). Aspetti Clinici 62.2.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=413 WHO http://com4pub.com/qr/?id=414

Tutte le specie penetrano la cute quando si entra in contatto con le acque dolci contaminate, migrano in maniera asintomatica, dando poi una febbre (Katayama fever) e un interessamento sistemico polmonare sett o mesi prima di trovare le uova nelle feci o nelle urine (MacPherson, Current Therapy 2008). Ogni paziente va considerato individualmente e il trattamento medico non è sempre indicato. Gli antistaminici possono essere utili nel ridurre l’ipersensibilità. La terapia va riservata a casi con specifica indicazione, non distrugge il parassita ma inibisce solo la produzione delle uova e viene praticata solo se si identificano delle uova vive. Con la terapia la prognosi è ottima, tutte le forme possono essere curate con il Praziquantel Cesol cps 150 mg (non in commercio in Italia) che è il farmaco più efficace e sicuro (Ross, NEJM 346, 1212; 2002) (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio: 20 mg/Kg per 2-3 volte distanziate di 6-8h, ripetibile in caso di insuccesso, o 40 mg in due dosi una tantum (Katsambas, Current Therapy 2008). Le compresse vanno ingerite senza masticarle e vanno assunte, con un po’ di liquidi, dopo i pasti (Ross, NEJM 346, 1212; 2002). Efficacia variabile tra 63 e 85% (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Passa la barriera emato-liquorale. Effetti collaterali: sedazione, disturbi intestinali, febbre, cefalea, prurito, orticaria, artralgie e vertigini (cautela nel caso che il paziente svolga lavori che richiedono concentrazione) in genere è ben tollerato ai dosaggi abituali di 5-10 mg/ Kg. Impiegabile in gravidanza (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non chiaro l’esatto meccanismo d’azione, determina una paralisi flaccida del parassita con vacualizzazione e degenerazione. Può risultare scarsamente efficace nelle forme immature, mentre l’Artemesina e i suoi derivati (vedi farmaci antimalarici) sembrano più efficaci.  S. Ematobium. Diffuso in Africa e Medio-oriente. Praziquantel (vedi sopra). In 6 mesi si ha guarigione nell’87% dei casi (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2004).  S. Mekongi e S. Japonicum. Diffuso in Cina, Filippine e Indonesia. Praziquantel (vedi sopra). Guarigione in 6 mesi nell’80% (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005).  S. Mansoni. Diffuso in Africa, Arabia, Sud America e Caraibi (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Praziquantel (vedi sopra). Guarigione in 6 mesi nell’84% dei casi. In

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62. Infezioni da elminti

alternativa Oxamnichine Vansil cps 250 mg (non in commercio in Italia) alle dosi di 15 mg/Kg una tantum ai pasti (MacPherson, Current Therapy 2008), alcuni Autori suggeriscono dosaggi di 40-60 mg/Kg/die in 2-3 dosi per 2-3 gg in Arabia e in Africa. Efficace nel 70-95% dei casi (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: cefalea, febbre, nausea, vomito, disturbi gastrointestinali, rash, alterazioni all’ECG, epilessia, vertigini, sonnolenza, insonnia, allucinazioni, aumento degli enzimi epatici. Mutageno ed embriotossico è controindicato in gravidanza e in caso di epilessia (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Profilassi Evitare le immersioni in acque dolci e il camminare a piedi nudi su terreni umidi (escluse le spiagge vicino al mare). Il Praziquantel non è utile per la breve emivita (1-5h), preferibile l’Artemetere alle dosi di 6mg/Kg/2 sett (vedi cap 61 par 1) (Ross, NEJM 346, 1212; 2002). Speranze per un prossimo vaccino.

3. OSSIURIASI Farmaco di prima scelta è il Pirantel Pamoato Combantrin (cpr 250 mg, scir 50 mg/mL), alle dosi di 750 mg (bambini 11 mg/Kg) una tantum, eventualmente ripetibile dopo 15 gg. Gli effetti collaterali sono rari (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005): vomito, dolori addominali, cefalea, febbre e diarrea. Il farmaco va assunto lontano dai pasti con il latte o succhi di frutta. Provoca un blocco neuromuscolare degli elminti con paralisi ed espulsione. Occorre cambiare la biancheria. In alternativa può essere impiegato il Pirvinio pamoato scir 15 mg/mL alle dosi di 75 mg/10 Kg di peso in unica dose, eventualmente ripetibile dopo 15 gg. Effetti collaterali: occasionalmente disturbi gastrointestinali, cefalea, rash e febbre. Avvertire il paziente che le feci o il vomito possono assumere un colore rosso. Non è necessario associare diete, clisteri o lassativi. Altri farmaci impiegabili, il Mebendazolo Vermox 100 mg o l’Albendazolo Zentel 400 mg in dose unica ripetibile, eventualmente, dopo 2‑4 settimane (vedi par 12) (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) o la Piperazina 65 mg/Kg/die per 7 gg. È bene trattare anche i familiari.

4. ASCARIDIOSI, ANCHILOSTOMIASI E TRICOCEFALOSI O TRICHIURIASI  Per approfondire Bethony, Lancet 367, 1521; 2006

Pur essendo infezioni diverse rispondono alla stessa terapia e alla stessa prevenzione. La sola ascaridiosi colpisce il 25% della popolazione mondiale e l’80% delle persone nelle zone subtropicali. Le forme asintomatiche non richiedono trattamento (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Prevenzione Cambiare la biancheria. Utile l’Albendazolo e il Mebendazolo (vedi par 12) usati anche per la prevenzione su larga scala nei bambini di aree endemiche, con notevole miglioramento della salute e dell’educazione scolastica dopo sverminazione. Terapia L’Albendazolo 400 mg una tantum o per 2-3 gg nei casi più impegnati (vedi par 12) (efficace nel 98% dei casi), il Mebendazolo 100

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62. Infezioni da elminti

mg/12h prima o dopo i pasti per 3 gg o 500 mg una tantum (Bethony, Lancet 367, 1521; 2006) è meno efficace, il Pirantel Pamoato 11 mg/ Kg per 3 gg per un massimo di 1 g/die (efficacia 85-100 % dei casi) (vedi par 3), sono tutti di prima scelta e non è necessario associare un purgante (MacPherson, Current Therapy 2008). In gravidanza il trattamento va fatto dopo il primo trimestre (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nelle anchilostomiasi, causate dall’Ancylostoma duodenale e dal Necator americanus, e nelle tricocefalosi sono spesso necessarie dosi ripetute, perché la dose una tantum non è spesso sufficiente (Bethony, Lancet 367, 1521; 2006). Promettente l’associazione con Levamisolo (Bethony, Lancet 367, 1521; 2006). La Larva migrans cutanea è causata dall’Ancylostoma caninum e viene trattata con Tiabendazolo pomata al 10% ogni 12h nelle forme localizzate e Albendazolo per os nelle forme diffuse, grazie al maggiore assorbimento intestinale (Bethony, Lancet 367, 1521; 2006). Nell’anchilostomiasi può essere utile reintegrare il ferro (MacPherson, Current Therapy 2008). Nell’ascaridiosi può essere utile anche l’Ivermectin Mectizan (vedi par 7) 200 γ/Kg in dose unica, efficace nel 78% dei casi (MacPherson, Current Therapy 2008). La Piperazina 150 mg/Kg seguiti da 6 dosi da 65 mg/Kg ogni 12h prima o dopo colazione è particolarmente utile in caso di ostruzione biliare (Weinberg, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Effetti collaterali: disturbi intestinali, cefalea, disturbi dello SNC (atassia, convulsioni), reazioni allergiche. È controindicato nell’insufficienza renale e/o epatica, epilessia o malattie neurologiche. Non vengono più impiegati i derivati dell’ammonio quaternario tipo l’Idrossinaftoato di befenio né il tetracloroetilene.

5. TRICHINOSI Trasmessa dalla carne di maiale poco cotta e infettata da cisti di Trichinella spiralis. Profilassi. La cottura dei cibi a 77º per 4 min o il congelamento a -17º per 20 gg uccide le larve (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). I cibi affumicati ed essiccati o salati non sono sicuri. Terapia. Molto importante il riposo e iniziare precocemente la terapia. Sono da trattare anche i casi asintomatici. Nessun farmaco è in grado di cambiare il corso della malattia quando la fase migratoria è iniziata. Nei casi lievi senza febbre o sintomi importanti o coinvolgimento di organi si potrà impiegare l’Aspirina o i FANS. I farmaci di scelta sono l’Albendazolo 400 mg/die per 10-15 gg perché più tollerato e il Mebendazolo 200 mg/8h per 3 gg nella fase intestinale e due settimane nella fase viscerale (vedi par 12). Il Tiabendazolo non offre vantaggi e ha più effetti collaterali: nausea, vomito, vertigini (frequenti), leucopenia, rash, cristalluria, allucinazioni, disturbi dell’olfatto (occasionali) e shock (raro). Se in fase acuta i sintomi allergici sono molto importanti si potranno somministrare dei cortisonici, che possono, però, ridurre le resistenze. Terapia delle complicanze polmonari, cardiache ecc. In gravidanza si ricorrerà al Pirantel pamoato 10 mg/Kg/die per 4 gg.

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62. Infezioni da elminti

6. FILARIOSI  Per approfondire Taylor, Lancet 376, 1175; 2010

Nel mondo vi sono oltre 130 milioni di persone affette, è presente in 73 Paesi e ogni anno si ha un milione di nuovi casi, principalmente bambini (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). È causata da Wuchereria Bancrofti (90%), Brugia Malayi e Brugia Timori (10%) (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). Aspetti Clinici 62.6.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=415 WHO http://com4pub.com/qr/?id=416

Profilassi: viene trasmessa, a differenza della malaria, dalle zanzare anche durante il giorno, quindi misure cautelative (vedi malaria cap 61 par 1) (Dardick, Current Therapy 2006) (Ottesen, NEJM 347, 1885; 2002) e impiegare Benocide 2 cpr/sett. Terapia sintomatica: riposo, antipiretici, analgesici, antibiotici, drenaggi posturali, calze elasticizzate. Terapia farmacologica: il farmaco di prima scelta è la Dietilcarbamazina Benocide cps 50 mg, scir 24 mg/mL (non in commercio in Italia) in dose singola (se il paziente continua a vivere in una zona endemica o < 9 aa) o 6 mg/Kg per 12 gg ± Albendazolo 400 mg/12h per 3 sett oppure Doxiciclina 200 mg/die per 4-8 sett ± Ivermectin, non completamente vermicida, 100-200 γ/Kg (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010) (non somministrare se c’è il rischio di reazioni avverse come in caso di Loa Loa). La Doxiciclina uccide il batterio wolbachia causandone la sterilità e spesso la morte (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). Se la Doxiciclina viene usata prima della Dietilcarbamazina e Albendazolo ne aumenta l’efficacia e ne riduce gli effetti collaterali (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). Effetti collaterali (piuttosto gravi): encefalopatia, fenomeni allergici a seguito della distruzione delle filarie e rilascio in circolo del batterio wolbachia che vive in simbiosi con la filaria (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). Spesso occorre associare antistaminici o cortisonici. Il linfedema: può essere trattato con igiene, fisioterapia, Doxiciclina 200 mg/die/6 sett; l’idrocele: chirurgia + Doxiciclina; eosinofilia tropicale polmonare: Doxiciclina + Ivermectin (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). Dracunculiasis: causata dal Dracunculus Medinensis ingerito con le acque dove vivono crostacei infettati dalle larve. Terapia: Metronidazolo 250 mg/8h per 10 gg (Katsambas, Current Therapy 2008). 

Aspetti Clinici 62.6.2 WHO http://com4pub.com/qr/?id=417 CDC http://com4pub.com/qr/?id=418

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62. Infezioni da elminti

7. ONCOCERCOSI (O CECITÀ DEI FIUMI)

 Per approfondire Taylor, Lancet 376, 1175; 2010

Oltre il 95% dei 20 milioni di questi pazienti vive in Africa, di questi 3-4 milioni hanno malattia cutanea, 300.000 sono non vedenti e 500.000 hanno gravi difetti della vista (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Utili gli insetticidi nei fiumi. Viene trasmessa dalle “Blackflies Simulium” (Katsambas, Current Therapy 2008). Ivermectin Mectizan (non in commercio in Italia). È di prima scelta perché efficace per os, non dà reazioni ed è ben tollerato. È attivo solo sulle microfilarie, le forme adulte sono resistenti (Greenberg, Current Therapy 2005). Effetti collaterali: rash, prurito, edemi, gonfiori oculari, febbre, ipotensione. Non va associato a farmaci che aumentano l’acido γ−butirrico, come i Barbiturici, le benzodiazepine e l’Acido valproico. Controindicato nei primi periodi di gravidanza (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio: 150 γ/Kg a stomaco vuoto e poi digiuno per 2h, per 1-2 gg. (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005); ripetibile, nelle zone endemiche, ogni 6 mesi per 2 anni e quindi ogni anno per 12-15 anni o più. Utile anche il protocollo Doxiciclina 200 mg/die/4 sett o 100-200 mg/die/6 sett seguito da Ivermectin in singola dose dopo 4-6 mesi (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010). Il Benocide (vedi par 6) dà gravi reazioni allergiche a seguito della morte delle larve. Anche la Suramina (vedi cap 61 par 3) e la Dietilcarbazina possono causare reazioni mortali. Il Mebendazolo, il Metrifonate e il Levamisolo non sono efficaci. Promettente il Moxidectin (Taylor, Lancet 376, 1175; 2010).  Loiasis o verme degli occhi: causato dal Loa loa trasportato dalle “deerflies”. Migra spesso a livello subcongiuntivale creando un tunnel serpiginoso sulla congiuntiva sclerale (Katsambas, Current Therapy 2008). Terapia: Dietilcarbamazepina 50 mg il 1° g, 50 mg/8h il 2° g, 100 mg/8h il 3° g e 3 mg/Kg/8h fino al 14° g (Katsambas, Current Therapy 2008). Aspetti Clinici 62.7.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=419 WHO http://com4pub.com/qr/?id=420

8. STRONGILOIDIASI

Colpisce milioni di persone nel mondo specie nelle zone caldo-umide, in Brasile, Africa e Sud-est asiatico. Vengono stimati dai 30 ai 100 milioni di casi nel mondo (Greaves, BMJ 347, f4610; 2013) (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). La terapia è indicata anche nei casi asintomatici (Mileno, Current Therapy 2003). L’Ivermectin Mectizan (non in commercio in Italia) (vedi par 7) 200 µg/kg/die per 2gg. È molto efficace (guarigioni nel 82-98%) ed è di scelta nei casi non complicati, ha un’efficacia simile al Tiabendazolo ma più tollerato 200 µg/kg. Di seconda scelta il Tiabendazolo Tiabendazolo cpr 500 mg alle dosi di 50 mg/Kg alla sera, dopo cena, per 2 gg, nei casi non complicati, altrimenti 5 gg. È efficace nel 60‑90% dei casi, ha frequenti effetti collate-

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62. Infezioni da elminti

rali riducibili se somministrato dopo i pasti: cefalea, vertigini, debolezza, nausea, vomito, eritema multiforme, leucopenia, allucinazioni e disturbi dell’olfatto. In alternativa l’Albendazolo Zentel alle dosi di 400 mg/12h per 7 gg efficace nel 38-95% dei casi (MacPherson, Current Therapy 2008). Il Mebendazolo (vedi par 12) 500 mg/die per 21 gg è più tollerato ma meno efficace e richiede dosaggi superiori allo standard.

9. TOXOCONIOSI

Viene trasmessa dai cani e gatti e abitualmente è autolimitante. Nei casi più impegnati si impiega come prima scelta l’Albendazolo Zentel 400 mg (vedi par 12) alle dosi di 5 mg/Kg/12h per 5 gg e come seconda il Tiabendazolo o la Dietilcarbamazina (vedi par 6).

10. BOTRIOCEFALOSI

Somministrare Vit. B12 e Niclosamide Yomesan cpr 500 mg, tenicida ad attività paralizzante, non assorbito e quindi non attivo sui parassiti presenti nei muscoli e nei polmoni. Controindicazioni: lesioni intestinali. Effetti collaterali: dolori addominali. Viene somministrata una dose unica di 4 cpr da masticare (sotto 6 anni: 2 cpr; sotto 2 anni: 1 cpr) a stomaco vuoto al mattino con molta acqua. Alcuni associano 1‑2h prima una purga con Magnesio, per rimuovere i segmenti morti e impedire la loro digestione e la liberazione delle uova. In alternativa, può essere impiegata la Chinacrina alle dosi di 0,8 g per os, preceduta e seguita da un purgante, o il Mebendazolo alle dosi di 200‑300 mg/12h per 3 gg o la Paromomicina (vedi cap 19 par 10) alle dosi di 1 g/4h per os per 4 dosi.

11. TENIASI Tenia saginata

Per la prevenzione è utile cuocere i cibi > 65°, in particolare la carne di mucca, o congelarli a - 20° per 12h o a -10° per 5 gg. La Niclosamide Yomesan (vedi par 10) adulti 2 g in dose unica al mattino 2h prima della colazione; bambini < 35 Kg: 1 g; > 35 Kg: 1,5 g. Guarisce il 90% dei casi, ha scarsissimi effetti collaterali ma non è impiegabile in gravidanza. Il Praziquantel Cedol (vedi par 2) 10 mg/Kg in unica dose. Guarisce il 99% dei casi, è di prima scelta e non richiede l’associazione del purgante (Yancey, Current Therapy 2006) (Ito, Lancet 362, 1918; 2003). Utile la Vaccinazione e il trattamento dei maiali con Oxfendazolo in unica dose (Ito, Lancet 362, 1918; 2003).

Tenia solium e Cisticercosi  Per approfondire Garcia, Lancet 362, 9383, 547; 2003

Si ingerisce di solito con la carne di maiale (MacPherson, Current The Aspetti Clinici 62.11.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=410

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62. Infezioni da elminti

rapy 2008). La Tenia solium può causare due tipi di infezioni a seconda che venga interessato l’intestino dalle forme adulte o i tessuti dalle forme larvali. Cisticercosi, 20 milioni di pazienti infettati e 50.000 morti/ anno (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se non è colpito il SNC la terapia medica può non essere necessaria mentre in caso di neurocisticercosi la morbilità e la mortalità richiedono un trattamento. Fino al 1978 il trattamento si basava esclusivamente sull’exeresi chirurgica, la creazione di shunt e Cortisonici (Garcia, Lancet 362, 9383, 547; 2003). Farmaco di scelta, perché più economico e richiede una sola settimana di trattamenti, è l’Albendazolo Zentel 400 mg/12h per 1-4 sett con scomparsa delle cisti nell’88% dei casi, in alternativa il Praziquantel 50 mg/Kg/die in 3 dosi per 1 mese con scomparsa nel 50-60% dei casi (MacPherson, Current Therapy 2008). L’associazione a pasti grassi aumenta l’assorbimento di entrambi i farmaci, mentre l’associazione con cortisonici aumenta l’assorbimento dell’Albendazolo e riduce quelle del Praziquantel. Non è necessario associare lassativi. La terapia va praticata in ambiente ospedaliero per il rischio di reazioni dopo 2-3 gg di trattamento e che richiedono l’uso di cortisonici, alcuni Autori li impiegano profilatticamente. L’associazione di cortisonici per 14 gg aumenta l’assorbimento dell’Albendazolo ma riduce quello del Praziquantel. Spesso necessaria una terapia antiepilettica (Garcia, NEJM 350, 249; 2004). La mortalità per la neurocisticercosi è del 50% e scende con la terapia al 5-15% (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Le procedure chirurgiche, per ridurre l’ipertensione endocranica, associate ai cortisonici, per ridurre l’edema, migliorano la prognosi.

12. ECHINOCOCCOSI

 Per approfondire McManus, Lancet 362, 1295; 2003 Aspetti Clinici 62.12.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=411

Il trattamento chirurgico è di prima scelta per le cisti idatidee singole del fegato e del polmone, ma presenta il rischio di mortalità (2%), di complicanze post-operatorie (10-25%), di recidive (11-30 %) e di shock anafilattico. La terapia medica per almeno 6-9 mesi, con guarigione nel 40%, con l’Albendazolo, negli ultimi anni ha parzialmente sostituito la terapia chirurgica (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei casi con controindicazione alla chirurgia e con cisti aggredibili si ricorre all’aspirazione percutanea della cisti e all’inoculazione di farmaci, sempre sotto copertura con Albendazolo. La procedura è controindicata se la cisti comunica con l’albero biliare, è superficiale o presenta spesse sepimentazioni all’interno.  Albendazolo Zentel cps 400 mg Alle dosi di 800 mg (15 mg/Kg) in unica somministrazione al giorno o 400 mg/12h a stomaco pieno (i cibi grassi ne aumentano l’assorbimento) per 3-6 cicli di 3 mesi ripetibili dopo 15 gg (Goldsmith, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ultimamente viene anche fatta una terapia continuativa. Determina la scomparsa delle cisti nel 48% dei casi e una loro

62. Infezioni da elminti

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riduzione nel 24%. L’associazione con Praziquantel (25mg/Kg/die, vedi par 2) ne aumenta le concentrazioni ematiche e ne migliora i risultati (McManus, Lancet 362, 1295; 2003). Le cisti ossee sono più resistenti al trattamento che andrà prolungato almeno un anno. È più assorbito e tollerato del Mebendazolo e viene considerato di prima scelta. Può provocare nausea, disturbi intestinali, cefalea, lieve aumento delle transaminasi, alopecia reversibile per terapie > 30 gg, rash e prurito e ad alte dosi pancitopenia. Negli animali è stato sospettato un potere teratogeno e carcinogenetico, quindi non impiegare in gravidanza e cautela < 2 anni (McManus, Lancet 362, 1295; 2003).  Mebendazolo Vermox cpr 100-500 mg, scir 2 %. È un antielmintico a largo spettro, efficace nel 90% dei casi, attivo sui nematodi adulti (ossiuri, tricocefali, anchilostomi, ascaridi, anguillule) e sui cestodi (tenie). Come l’Albendazolo lega la β tubulina bloccando la polimerizzazione microtubulare che porta a morte il verme in diversi giorni (Bethony, Lancet 367, 1521; 2006). Controindicazioni: gravidanza, allattamento e ipersensibilità al farmaco. È meno assorbito, efficace e tollerato dell’Albendazolo. Da usare con cautela nei bambini sotto i 2 anni. Effetti collaterali (di solito più frequenti nel 1° mese di terapia): diarrea e crampi addominali, febbre, reazioni anafilattiche, glomerulonefrite, leucopenia, ipospermia e alopecia. Può alterare i test di funzionalità epatica. La migliore risposta si ottiene a livello polmonare, meno soddisfacente a livello epatico e ancor meno nelle altre localizzazioni. Dosaggio: 50 mg/ Kg/die per 3 mesi, è probabilmente la dose minima efficace (alcuni Autori impiegano dosaggi di 200 mg/Kg/die). Le compresse vanno masticate bene e ingerite assieme al cibo, se viene associato un pasto grasso l’assorbimento è aumentato. A volte i cicli vanno ripetuti o continuati anche per 18 mesi. Il farmaco può essere impiegato anche come preparazione all’intervento chirurgico: iniziare con 50 mg/Kg/die 3‑4 sett prima dell’intervento per inattivare i protoscolici e ridurre le recidive; il farmaco potrà essere sospeso se non vi è stata disseminazione o altrimenti continuato per almeno 4 settimane. Per l’echinococco granulosus variante canadese, visto il decorso di solito benigno, non viene fatto trattamento nei pazienti asintomatici, a meno che non vi siano complicanze. L’echinococcosi alveolare viene trattata con l’Albendazolo per almeno 5 anni con sopravvivenza a 10 anni dell’80% vs 10% dei non trattati (McManus, Lancet 362, 1295; 2003). La terapia chirurgica può essere utile ma solo nelle forme più limitate.

13. DIFILLOBOTRIASI

Si ingerisce con il pesce infetto, poco cotto, crudo o sotto aceto (MacPherson, Current Therapy 2008). Vi sono almeno 9-10 milioni di persone infettate (Mileno, Current Therapy 2003). Possono essere utili integratori di vit B12. Praziquantel (vedi par 2) 5-10 mg una tantum o Niclosamide 2 g (50 mg/Kg nei bambini) una tantum. Aspetti Clinici 62.13.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=412

MALATTIE A TRASMISSIONE SESSUALE

 Per approfondire The Med. Letter 1062; 1999

L’epatite B (vedi cap 44), l’AIDS (vedi cap 64 par 13), le infezioni da clamidie (vedi cap 58 par 2) o da herpes genitalis (vedi cap 64 par 2) vengono trattate nei relativi capitoli.

1. SIFILIDE Nel 1990 i casi riportati erano 200 per milione di abitanti nel 1999 solo 25 per milione (Shah, Current Therapy 2010). La terapia locale non è soltanto inutile ma anche dannosa. La Penicillina G ev rimane il trattamento di scelta per tutti gli stadi di Sifilide specie se in gravidanza (Shah, Current Therapy 2010). Protocollo di trattamento (Shah, Current Therapy 2010)  Precoce (primaria, secondaria o latente da meno di 1 anno) Benzilpenicillina Benzatina Sigmacillina 1.200.000 UI im. Da ripetere dopo 7 gg. Efficace nel 95% dei casi. In alternativa: Doxiciclina 100 mg/12h per 14 gg o meglio il Ceftriaxone 1 g/die im per 10 gg o Azitromicina 500 mg/die per 10 gg. L’Eritromicina 500 mg/6h per 15 gg non è raccomandata perché guarisce solo il 70%. La guarigione delle lesioni cutanee si ha in 2‑3 sett. Nel 50‑60% dei casi si ha entro 2h la reazione di Jarisch‑Herxheimer (vedi cap 59 par 19); di solito è sufficiente rassicurare il paziente e somministrare liquidi per os e Aspirina. Si risolve in 24h. I Chinoloni non sono efficaci mentre i Macrolidi sembrano efficaci ma l’esperienza è limitata. Trattare i partners degli ultimi 90 gg.  Tardiva (da più di un anno o con interessamento cardiaco). PGB 2,4 Mil per settimana per 3 dosi. In alternativa, come sopra o Tetraciclina per 28 gg.  Neurosifilide PG Cristallina 3‑4 Mil ev/4h per 10‑14 gg o PGB 2,4 Mil/sett per 3 dosi. In alternativa Ceftriaxone 2 g/die ev per 15 gg. In gravidanza si impiega lo stesso protocollo (Shah, Current Therapy 2010) ma, in caso di allergia alla Penicillina, si ricorre al ricovero ospedaliero e alla desensibilizzazione o all’Eritromicina che è, però, meno efficace e non passa la barriera fetoplacentare. Congenita  con Liquor normale, PGB 50.000 U/Kg im una volta  con Liquor anormale, PGB 50.000 U/Kg/12h im per 10 gg. In alternativa, Eritromicina 30‑50 mg/Kg/die per 2 settimane.

2. GONORREA Rappresenta la causa più frequente di uretrite nell’uomo e di infiammazione pelvica nella donna (Schmid, Current Therapy 2006). Gli uomini infetti sono asintomatici in oltre il 90%, le donne sono sintomatiche in

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63. Malattie a trasmissione sessuale

meno del 50% (Schmid, Current Therapy 2006). Il rischio di trasmissione uomo-donna è del 50% dopo un rapporto mentre per la trasmissione donna-uomo dopo un rapporto è del 25% e dopo 4 rapporti è del 60-80% (Schmid, Current Therapy 2006). Aspetti Clinici 63.2.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=421

 Infezione non complicata nel maschio e nella femmina.

Per la frequente associazione di infezioni da Clamidie (45% nelle donne e 25% nei maschi), con differente periodo di incubazione (15 gg rispetto a 5 gg), occorre associare Tetracicline o Eritromicina per 7 gg o Azitromicina 1 g una tantum (vedi cap 58 par 2) per evitare infezioni post‑gonococciche (Bamberger, Current Therapy 2008). Trattare i partners degli ultimi 60 gg anche se asintomatici (Goldon, NEJM 352, 676; 2005). Eseguire i test per la Sifilide all’inizio della terapia e dopo 8 settimane.  Ceftriaxone Rocefin 125 mg im nel deltoide in unica somministrazione è di prima scelta. È efficace in oltre il 99% dei casi. È efficace anche nella sifilide in incubazione ma non nelle infezioni da clamidie.  Cefixima Cefixoral 400 mg per os in unica dose ha simile efficacia (97% dei casi), è più facile da somministrare ed è meno costoso, quindi è di prima scelta.  Spectinomicina Trobicin 2 g im (non in commercio in Italia), da impiegare in gravidanza in caso di allergia alle cefalosporine (Bamberger, Current Therapy 2008).  I Fluorochinoloni, per l’insorgenza di resistenze, non sono più raccomandabili come prima scelta (Bamberger, Current Therapy 2008). Non sono in grado di trattare una coincidente sifilide in incubazione, ma sono attivi sulle Clamidie (Rompalo, Current Therapy 2004).  Infezione rettale nel maschio o infezione faringea nei due sessi  Prima scelta Ceftriaxone 125 mg im nel deltoide in unica somministrazione, efficacia del 90%.  Azitromicina 2 g una tantum, ha un’efficacia del 100%.  Seconda scelta la Ciprofloxacina (Bamberger, Current Therapy 2008).  G. gonorrhoeae produttrici di penicillinasi Il Ceftriaxone 125‑250 mg im una tantum, di prima scelta, in alternativa Spectinomicina 2 fiale im oppure Cefoxitina 2 g im o Cefotassina 1 g im. Terapia di eventuali infezioni da Clamidie (vedi sopra).  G. in gravidanza Prima scelta Ceftriaxone 125 mg im nel deltoide in unica somministrazione. In caso di allergia utile la Spectinomicina 2 fiale im associata all’Eritromicina per la Clamidia alle dosi di 500 mg/ 6h per 7 gg. Controindicate le Tetracicline e i Chinolonici (Schmid, Current Therapy 2006).  Malattia infiammatoria pelvica acuta in paziente ambulatoriale. Il Gonococco e la Clamidia trachomatis sono responsabili dei 2/3 dei

63. Malattie a trasmissione sessuale

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casi. Prima scelta Ceftriaxone 250 mg im nel deltoide una tantum o Cefoxitima 2 g im da ripetere dopo 5 gg. Seconda scelta Cefixima 800 mg per os, seguiti da Doxiciclina 100 mg/die per os per 10‑14 gg o in alternativa 14 gg di Ofloxacina 400 mg/12h per os per 14 gg + Metronidazolo per os 500 mg/12h per 14 gg.  PID acuta in paziente ospedalizzata. Cefoxitina 2 g ev/6h o Cefotetam 2 g ev/12h fino a 48h dopo il miglioramento clinico + Doxiciclina 100 mg /12h per 14 gg. In alternativa: Clindamicina 900 mg/8h ev + Gentamicina 2 mg/Kg seguiti da 1,5 mg/Kg/8h fino a miglioramento o Ofloxacina 400 mg/12h ev + Metronidazolo 500 mg/8h ev. Tutti i protocolli vanno continuati fino a miglioramento, quindi seguiti da Doxiciclina per os 100 mg/12h per 14 gg.  Epididimite acuta. Come l’infezione non complicata.  Infezione gonococcica disseminata. Ceftriaxone 1 g/die ev per 3 gg seguito da Cefixima per os 400 mg/12h per 4 gg o Azitromicina. In caso di allergia: Tetraciclina 0,5 g/6h per 10 gg o Doxiciclina 100 mg/12h per 7 gg o Chinoloni di 3a generazione o Spectinomicina 2 g im/12h per 3 gg.  Gonorrea oftalmica del neonato Per molti anni è stato impiegato il Nitrato d’Argento all’1% nelle congiuntive al momento del parto, oggi si preferisce come profilassi Eritromicina 0,5% o tetracicline 1% (Bamberger, Current Therapy 2008). Nel caso di coinvolgimento corneale o semplice sospetto di malattia: Ceftriaxone 25-50 mg/Kg ev non superando i 125 mg.  Meningite. Ceftriaxone 2 g ev/die per 10‑14 gg.  Endocardite. Ceftriaxone 2 g ev/die per almeno 3‑4 sett.

3. GRANULOMA INGUINALE O DONOVANOSI Malattia rara con solo 19 casi riportati nel 1999 negli USA ma endemica in Nuova Guinea, India e Sud Africa. È dovuta alla Klebsiella granulomatis e ha un’incubazione di circa 50 gg (O’Forrel, Current Therapy 2005).  Azitromicina 1 g/sett per 4 settimane o 0,5 g/die per una settimana è di scelta (O’Forrel, Current Therapy 2005).  Doxiciclina 100 mg/12h per os e Cotrimoxazolo 960 mg/12h per 3 settimane o fino a risoluzione (la forma ipertrofica può richiedere un trattamento più prolungato). Per la sicurezza e il costo sono, secondo alcuni, di prima scelta (Nyquist, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Abitualmente la risposta è evidente dopo 7 gg.  L’Eritromicina 500 mg/6h (in gravidanza) e la Ciprofloxacina 750 mg /12h per 3 settimane rappresentano valide alternative. Nei casi refrattari o per lesioni ampie si può associare all’Eritromicina, 10-14gg di Gentamicina 5 mg/Kg/die o di Amikacina 15 mg/Kg/die (Hoosen, Current Therapy 2007).

4. LINFOGRANULOMA VENEREO Causata dalla Clamidia Trachomatis. Nel 1999 sono stati riferiti negli USA 62 casi ma in certe zone dell’Africa, Asia e Sud America è endemi-

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63. Malattie a trasmissione sessuale

ca (Hoosen, Current Therapy 2007). Le terapie devono essere p rotratte per almeno 14 gg per il lungo ciclo vitale intracellulare (Hoosen, Current Therapy 2007).  Doxiciclina 100 mg/12h per 3 sett o finché le lesioni sono guarite (Hoosen, Current Therapy 2007). In gravidanza l’Eritromicina 500 mg/6h per 3 sett (Nyquist, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ciprofloxacina e Azitromicina sono di seconda scelta.  Aspirazione dei linfonodi fluttuanti, per evitarne la fistolizzazione, con un grosso ago inserito in un tratto di cute sana (Hoosen, Current Therapy 2007).

5. CANCROIDE O ULCERA VENEREA È dovuto all’Haemophilus ducrey. Ha un’incubazione di 4-7 gg (Rome, Current Therapy 2005). Nel mondo sono stimati 6 milioni di nuovi casi all’anno (Spinola, Current Therapy 2008). Endemico in Africa, Asia e Sud America. L’infezione ha una durata breve e di solito si perpetua solo nelle popolazioni a rischio con un’elevata attività sessuale (Spinola, Current Therapy 2008). Escludere infezioni che spesso si associano come HIV, Herpes o Sifilide (Spinola, Current Therapy 2008).  Igiene locale, evitando antibiotici topici.  Ceftriaxone 250 mg im una tantum o Azitromicina 1 g una tantum o Ciprofloxacina 500 mg/12h per 3 gg che hanno uguale efficacia (Nyquist, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) e considerati di prima scelta anche se sono stati descritti casi resistenti (es in Kenia) (Nyquist, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).  In alternativa l’Eritromicina 250-500 mg/8h per 7 gg o fino a risoluzione (Spinola, Current Therapy 2008). Il farmaco può mascherare la Sifilide presente nel 10‑20% dei casi. Consigliata la terapia per 7 gg anche del partner asintomatico degli ultimi 10 gg. La risposta si ha in 48‑72h e guarigione in 10‑12 gg.  Utili anche l’Amoxicillina associata all’Acido clavulanico (625 mg/8h per 7 gg). Il Cotrimoxazolo è meno efficace e non più raccomandato per l’alta percentuale di resistenze.  Eventuali linfonodi fluttuanti potranno essere aspirati con un ago introdotto attraverso cute sana e non drenati, al fine di evitare fistole.

6. URETRITE NON GONOCOCCICA Le Clamidie sono il germe più frequentemente in causa, responsabili del 23-55% dei casi. Altri germi l’Ureoplasma, il Tricomonas vaginalis, il Micoplasma genitalium ecc. Protocollo di Toney (Current Therapy 2005) Nel 10‑15% dei casi vi sono associate altre infezioni sessualmente trasmesse.  Tetracicline: Doxiciclina 100 mg/12h per 7 gg.  Azitromicina Zitromax 1 g in unica dose; ha la stessa efficacia di 7 gg di terapia con Doxiciclina.

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63. Malattie a trasmissione sessuale

 In alternativa l’Eritromicina 500 mg/6h o l’Ofloxacillina 300 mg/12h

per 7 gg.  Nei casi resistenti con Trichomonas vaginalis impiegare il Metronidazolo 250 mg/8h per 7 gg o 2 g in unica dose o Tindazolo 2 g in unica dose associabili all’Azitromicina (Bauer, Current Therapy 2007).  Trattare i partners e astenersi dai rapporti durante il trattamento (Bauer, Current Therapy 2007).

7. CONDILOMI ACUMINATI O VERRUCHE GENITALI Nel 1996 negli USA sono stati segnalati 180.000 casi ed è stato calcolato che l’1% degli uomini e donne sessualmente attivi di età compresa tra i 18 e i 49 anni ne sia affetta. Rappresenta l’infezione più frequente trasmessa sessualmente (Beutner, Current Therapy 2009). Oltre il 90% sono dovuti al papillomavirus umano, abitualmente tipo 6 o 11 che non sono oncogenici, più raramente il tipo 16 e 18 che sono oncogenici (Beutner, Current Therapy 2009). Non disponiamo al momento di un antivirale efficace, difficile quindi eradicare l’infezione. Fondamentale la prevenzione. Il sistema immunitario gioca un ruolo importante nella risposta terapeutica, alcuni casi possono infatti risolversi spontaneamente (Beutner, Current Therapy 2009). Mancano lavori controllati. Disponibile un vaccino (vedi cap 18 par 2). A oggi tutti i trattamenti sono simili in efficacia, 40-75% di guarigione con un 25-50% di recidive (Beutner, Current Therapy 2009).  La Podofillotossina al 0,5% Condyline è preferibile, è di prima scelta, perché meno pericolosa e può essere applicata anche dal paziente (Nyquist, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). È efficace nel 37‑88% dei casi con il 4-38% di recidive a 6 settimane (Fife, Current Therapy 2005). Controindicata in gravidanza e su superfici >10 cm2. Le lesioni potranno essere “toccate” 2 volte/die per 3 gg consecutivi alla settimana, da ripetere eventualmente per 4 sett (The Med. Letter 1280; 2008) (Beutner, Current Therapy 2009). Andrà rimossa dopo 4 ore. Effetti collaterali: irritazione e bruciori. Per la rapida risposta, l’efficacia sovrapponibile e il basso costo è di scelta nell’uomo e nelle recidive nelle donne. Nei casi refrattari si ricorre all’Imiquimod 5%. Tab. 63.7.1 Terapia Escissione chirurgica Criochirurgia Ac. tricloroacetico 80% Laser CO2 Imiquimod 5% Podofillotossina 0,5% Podofillina 10-25% Cidofovir Interferon

Confronto fra i vari trattamenti (Fife, Current Therapy 2005) Guarigioni

Recidive a 6 mesi

35-72% 27-88% 63-70% 23-52% 27-54% 37-88% 19-80% 33% 17-63%

19-29% 21-79% 36-50% 60-70% 13-19% 23-70% 4-38% ? 9-69%

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63. Malattie a trasmissione sessuale

Imiquimod Aldara cr 5%. Viene applicata per 3 notti non consecutive e rimossa al mattino, per 4 mesi (The Med. Letter 1280; 2008). Ha una risposta più lenta (7-8 settimane) della Podofillina (Kroogh, Current Therapy 2004). Vantaggio di poter essere applicata dallo stesso paziente. Stimola la produzione locale di Interferon, Interleuchina e del fattore di necrosi tissutale (Fife, Current Therapy 2005). Determina una risposta infiammatoria che distrugge le lesioni. Provoca irritazione locale. Controindicato in gravidanza. È più costoso ma è di scelta per l’alta percentuale di miglioramenti (90 vs 74) e di successi (70% vs 30%) specie nelle donne, forse per un elevato assorbimento vulvare.  Catechine Veregen ung 15% (non in commercio in Italia) estratto acquoso di foglie di tè verde, 3 applicazioni/die per un massimo di 16 sett, evitare rapporti sessuali durante il trattamento. Effetti collaterali: irritazioni e ulcerazioni (The Med. Letter 1280; 2008).  Acido tricloroacetico con soluzioni dal 30 al 70%. Agisce coagulando le proteine. Deve essere applicato dal medico e su un numero limitato di lesioni, impiegabile anche sulla cervice e sul canale anale. È impiegabile in gravidanza. Viene applicato 1-2 volte/sett per 6 trattamenti. Efficace nel 63-70% dei casi ma con il 6-50% di recidive (Fife, Current Therapy 2005). Ad alte concentrazioni può essere caustico, ma può essere neutralizzato con sapone e bicarbonato di sodio (Beutner, Current Therapy 2009).  Cantaridina Cantharone 0,7% (non in commercio in Italia). Utile nei casi nei quali la Podofillina è controindicata. Provoca un’intensa reazione locale. Deve rimanere 1h. L’effetto si ottiene in 7‑14 gg. Da riservare ai casi refrattari, l’Interferon α‑2b per 10 gg, costoso ma non più efficace, e il 5‑Fluoro‑Uracile crema per via topica (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Utile un trattamento profilattico verso le più frequenti malattie da trasmissione sessuale. Profilassi: l’uso del profilattico non sempre previene l’infezione anche se ne riduce la probabilità. Si dovrebbe avvertire quindi il partner asintomatico, perché potrebbe avere un’infezione subclinica. Non si sa se l’eliminazione delle lesioni elimini anche l’infettività (Beutner, Current Therapy 2009).  Podofillina al 10-25%, resina estratta dalla pianta di Podofillum, blocca i microtubuli cellulari e inibisce la divisione mitotica delle cellule del condiloma. Viene impiegata a piccole dosi e dal medico per evitare danni ai tessuti circostanti. Può infatti provocare gravi reazioni tossiche, convulsioni, neuropatie, alterazioni renali e cardiache, per cui è di seconda scelta dopo la crioterapia o la laserterapia o l’exeresi. Viene applicata 1-2 volte/sett e lavata dopo 8-12h (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). Da applicare prima di coricarsi evitando lavaggi o contatti sessuali fino al giorno dopo (Beutner, Current Therapy 2009). Inefficace su aree asciutte come scroto o grandi labbra e potenzialmente tossico su aree >10 cm2 (Beutner, Current Therapy 2009). Non va applicata sulla cervice e sul canale anale per il suo potere oncogenico (Maw, Current Therapy 2003). Controindicazioni: gravidanza e sanguinamenti. Molti esperti sconsigliano il suo impiego. 

INFEZIONI DA VIRUS

1. FARMACI ANTIVIRALI NON ANTI-HIV

 Per approfondire The Med. Letter-TG 11,6; 2013 1) Aciclovir Zovirax cps 200‑400 mg, f ev 250 mg, cr 5 %, pomata. Analogo della Guanosina, interferisce selettivamente con la sintesi della DNA polimerasi virale e non umana. Viene eliminato a livello renale, per cui nei nefropatici i dosaggi andranno ridotti. Di scelta nella terapia dell’herpes genitalis, nelle encefaliti herpetiche, varicella‑zoster, e nelle infezioni da herpes simplex in soggetti immunodepressi. La pomata al 3% è efficace nel 95% delle cheratiti herpetiche. Poco efficace verso il virus di Epstein‑Barr e varicella‑zoster, il citomegalovirus è spesso resistente. Spesso la soppressione con Aciclovir orale viene usata per prevenire la riattivazione del VZV e HSV nei pazienti immunocompromessi, compresi quelli candidati a trapianto di midollo osseo (The Med. Letter-TG 11,6; 2013). Rispetto alla Vidarabina ha lo stesso spettro ma minore tossicità. È il farmaco di scelta ev nell’encefalite herpetica. Dosaggio: 10 mg/Kg/8h ev (neonati dosaggi doppi) da somministrare in 1h per 10 gg, è più efficace della Vidarabina 15 mg/Kg/die per 10 gg e ha minori effetti collaterali. Somministrabile anche per os alle dosi di 200 mg 5 volte/die (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). L’assorbimento è del 20% negli adulti e del 5% nei bambini che richiedono quindi dosaggi proporzionalmente più elevati. Effetti collaterali (rari) per os: disturbi intestinali, nausea e cefalea; per ev: delirio, tremore e aumento della creatinina, alterazioni renali e degli enzimi epatici, nausea, vomito, diarrea, eruzioni cutanee, reazioni locali in caso di stravaso dato il pH di 11 (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Somministrare lentamente ev (1 ora) e mantenere il paziente ben idratato (2-3 litri/die) per prevenire la cristallizzazione a livello renale (Berger, Current Med. Diag. Treat 2005). Eliminazione renale (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005), l’emodialisi rimuove il 60% della sostanza. Secondo alcuni potrebbe essere utile ridurre i cibi ricchi di arginina (piselli, cereali, noccioline americane, alcuni soft drink/sodas, birra, cioccolata) e aumentare quelli ricchi di lisina (prodotti caseari, latte, patate, lievito di birra). Controindicato in gravidanza classificato in categoria B (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Per ridurre il rischio di recidiva al momento del parto e la probabilità di ricorrere a parto cesareo in donne con herpes genitale attivo, viene consigliata una terapia soppressiva di 400 mg/8h iniziando alla 36 sett. Non è provato però che tale pratica riduca l’infezione del neonato (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). In caso di resistenza si può ricorrere al Foscarnet o al Cidofovir. La resistenza all’Aciclovir, anche se è rara, può associarsi a resistenza a Valaciclovir e il Famciclovir (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 2) Valaciclovir Zelitrex cpr 0,5-1 g Profarmaco all’Aciclovir approvato negli USA per il trattamento dell’Herpes Zoster nei pazienti immunocompetenti, per il trattamento e soppressione dell’herpes genitalis e per il trattamento orale di un solo giorno dell’herpes labialis > 12 anni (The Med. Letter 1143; 2002). Dosaggio: 1 g/8h entro 72h per 7 gg in caso di Varicella e Zoster. Come il Famciclovir è più assorbito dell’Aciclovir per via orale, la sua biodisponibilità è maggiore di 3-5 volte, può essere somministrato meno frequentemente ed è almeno altrettanto efficace ma con effetti collaterali simili (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). In pazienti immunodepressi sono stati descritti dei casi di porpora trombotica trombocitopenica (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Categoria B in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) 3) Ganciclovir Cymevene f ev 500 mg, cps 250 mg Analogo all’Aciclovir, ma efficace sul Citomegalovirus. Utile nella retinite da

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64. Infezioni da virus

Citomegalovirus alle dosi di 5 mg/Kg/12h ev per 14‑21 gg, mantenimento 3,75 mg/Kg/die per 5 gg/sett (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, aumento delle transaminasi, distacco retinico e nefrotossicità (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). È mielotossico, teratogeno e cancerogeno. Viene impiegato solo negli immunodepressi. Negli USA è disponibile una formulazione per os impiegata alle dosi di 1 g/8h ma, data la scarsa biodisponibilità, soltanto in terapia cronica per la retinite nei pazienti con AIDS (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1123; 2002). Nei pazienti che non tollerano la terapia è stato proposto l’impiego intravitreo Vitrasert (non in commercio in Italia) alle dosi di 400 mg/sett. Categoria C in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 4) Valganciclovir Darilin cpr 450 mg Profarmaco del Ganciclovir ottiene per os le stesse concentrazioni ematiche ottenibili con il Ganciclovir ev. (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Dosaggio 900 mg /12h per 21 gg seguiti da 900 mg/die. Approvato dalla FDA per la prevenzione dell’infezione da CMV in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto di organi solidi (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Viene anche usato per prevenire il CMV in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo dopo valutazione della viremia o antigenemia (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Il principale effetto collaterale è la depressione midollare, è bene quindi non associarlo a farmaci con analogo effetto come il Cotrimoxazolo e la Zidovudina (Salama, Current Therapy 2005). Categoria C in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 5) Famciclovir Famvir cpr 250-500 mg Profarmaco del Penciclovir, ben assorbito per os (70-80%) viene deacetilato a Penciclovir (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Il cibo ne rallenta l’assorbimento ma non ne riduce la biodisponibilità finale. Rispetto al Valaciclovir ha una maggiore biodisponibilità e più lunga emivita intracellulare, richiede meno somministrazioni e ha uguale efficacia (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Spettro di azione ed efficacia simili all’Aciclovir. Dose 500 mg/8h entro 72h per 3 sett quindi a settimane alterne (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). In caso di herpes zoster riduce la durata della malattia ma non l’incidenza. Effetti collaterali (ben tollerato): nausea, diarrea e cefalea ma anche piastrinopenia, confusione mentale, allucinazioni e nefrotossicità (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Categoria B in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 6) Penciclovir Vectavir cr 1%. Simile al Ganciclovir e disponibile per uso topico, utile nell’Herpes labialis (vedi sotto). Da applicare ogni 2h durante il giorno per 4 gg. Accelera la guarigione delle lesioni di 0,7 gg e riduce la durata del dolore di quasi un giorno (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 7) Cidofovir Vistide f ev 375mg/5 mL Attivo verso tutti i tipi di Herpes umani (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dotato di una lunga emivita che ne permette la somministrazione anche ogni 1-2 settimane. Attivo verso certe forme di citomegalovirus o herpes resistenti al Ganciclovir e all’Aciclovir (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Viene impiegato nella retinite da Citomegalovirus ev 5 mg/Kg una volta/sett per 2 settimane poi una volta/2 sett. È nefrotossico, provoca neutropenia, acidosi metabolica, alterazioni elettrolitiche e ipotonia oculare (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013), nel 25% dei pazienti si deve sospendere il trattamento. È opportuno idratare il paziente, evitare associazioni con farmaci nefrotossici e associare

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Probenecid (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Può essere somministrato anche intravitreale 20 γ / 5-6 settimane. 8) Fomivirsen Vitravene (non in commercio in Italia) f 6,6 mg/mL per via intravitreale. Dosaggio: 165 γ / sett per 3 sett e quindi 2 sett (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Utile nella retinite da Citomegalovirus in pazienti HIV che non rispondono ad altri farmaci. Evitare il Cidofovir nelle 2-4 settimane precedenti. Effetti collaterali: irite, uveite, aumento della pressione intraoculare e alterazioni della vista. 9) Foscarnet Foscavir (f u osp 24 mg/mL). Inibisce la DNA polimerasi ed è attivo sull’herpes simplex, sul varicella-zoster, sul citomegalovirus e sull’epatite B. Talvolta è attivo dove c’è resistenza all’Aciclovir. Utile nella retinite da Citomegalovirus (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). È di seconda scelta rispetto al Ganciclovir perché più costoso, più difficile da somministrare e meno tollerato anche se non è mielodepressivo (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Effetti collaterali importanti: nausea, vomito, febbre, tossicità renale (idratare il paziente), convulsioni, flebiti (non impiegare a concentrazioni > 12 mg/mL), anemia (2050% dei casi), ipopotassiemia, ipo o iperfosfatemia, ipomagnesiemia, diarrea e ulcerazioni genitali, ipocalcemia anche fatale (aggravata dall’uso concomitante di Pentamidina ev) (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Può aggravare il rischio di anemia correlato a Zidovudina. Dosaggio: 20 mg/Kg ev in bolo seguiti da 120 mg/Kg/8h per 2 settimane, mantenimento 60 mg/Kg/die in unica somministrazione per 5 gg/sett da somministrare in 2h (per ridurne la nefrotossicità) per 14‑28 gg (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Categoria C in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). 10) Inibitori delle proteine M2. Bloccano i canali dei protoni ionici (le proteine M 2) (vedi par 6). 11) Inibitori delle neuroaminidasi Oseltamivir Tamiflu e Zanamivir Relenza (vedi par 6). 12) Adenosina Arabinoside Vidarabin (non in commercio in Italia). Molto efficace nelle infezioni virali da DNA‑virus e, in particolare, in quelle da virus herpetico, poxvirus, vaccino e forse epatite B. Inattivo verso il Citomegalovirus e l’herpes genitalis. Inibisce la polimerasi virale o altre DNA sintetasi virali specifiche. Effetti collaterali: tremori, confusione mentale, anomalie elettroencefalografiche, nausea, vomito, diarrea, leucopenia e piastrinopenia, neuropatie periferiche. Data la sua tossicità viene spesso sostituito dall’Aciclovir. Controindicazioni: bambini e gravidanza (è teratogeno, mutageno e cancerogeno). Efficace nelle encefaliti herpetiche se somministrato precocemente ev 7,5 mg/Kg/12h in perfusione per 10 gg, per 5 gg se le colture sono negative. È più efficace dell’Idossuridina e della Citosina Arabinoside (mortalità 40% contro 70%) ma meno dell’Aciclovir (mortalità 20%). Va somministrato prima dell’insorgenza dei deficit neurologici, ma la diagnosi deve essere sicura, per cui è spesso richiesta biopsia cerebrale. 13) Ribavirina Rebetol cpr 200 mg. In associazione all’Interferon Rebetron (non in commercio in Italia). Per aerosol Virazole f. Analogo della Guanosina e impiegato con successo in associazione all’Interferon in caso di epatite cronica C (vedi cap 44). Attivo, alle dosi di 1 g/die, sia su RNA che DNA virus. Per os impiegato per influenza A, per aerosol influenza B e virus respiratorio sinciziale. Effetti collaterali, solo ad alte dosi e per terapie protratte:

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cefalea, tosse, anemia emolitica dose dipendente, irritazione oculare, nausea, rash, aumento delle transaminasi e teratogenicità che richiede l’associazione con contraccettivi fino a 6 mesi dopo la sospensione (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Impiegato per aerosol nei bambini con polmonite da virus respiratorio sinciziale (vedi cap 39 par 9), richiede una cautela particolare se il paziente è sotto respiratore automatico perché trattiene, per precipitazione, il farmaco nei filtri. Per ev usare in perfusione per 12h. Controindicazioni: gravidanza, età > 65 anni ed emoglobinopatie. 14) Interferoni Si tratta di una famiglia chimicamente eterogenea di proteine raggruppate per struttura simile, per effetti antivirali e simile meccanismo di modulazione del sistema immunitario. Vengono prodotti normalmente dall’organismo. Si legano a recettori specifici di varie cellule con una molteplicità di effetti: aumento dell’attività dei macrofagi e delle cellule citotossiche T, blocco dell’entrata del virus nelle cellule, riduzione della sintesi proteica dell’RNA virale (Rogers, Current Therapy 2003). Non sono attivi per os. Non agiscono direttamente sui virus ma su un gene, localizzato nel cromosoma 21, in grado di sintetizzare proteine antivirali che inibiscono la replicazione virale all’interno della cellula. Tab. 64.1.1

Tipi di Interferon

u Interferon α (un tempo chiamato leucocitario o linfoblastoide) ha dimostrato attività antineoplastica in alcuni linfomi e tumori solidi. Impiegato nella terapie del le Epatiti B e C. α naturale α n3 (leucocitario) Alfaferone f 1-3-6 Mil α-n1 Humoferon f 3-5-10 Mil, Wellferon f 3-5-10 Mil α-2a Roferon f 3-6-9 Mil α-2b Introna f 1-3-5-10 Mil α-con1 Infergen f 9 γ α-2a peginterferon Pegasys f 135-180 γ α-2b peginterferon Pegintron f 50-80 γ Unica differenza tra i primi due interferon α ricombinanti è un aminoacido. u Interferon β (un tempo chiamato fibroblastico) Utile nel trattamento della sclerosi multipla. β1a: Avonex con serina glicosilata f 30 γ β1a: Rebif f 22-44 γ β1b: Betaferon con cisteina non glicosilata f 250 γ u Interferon γ - 1b: Imukin f 100 γ. Utile nelle malattie granulomatose croniche.

Effetti collaterali: sindromi similinfluenzali, “Flu-like Syndrome”, che insorgono di solito dopo 4-8h dalla somministrazione e possono durare fino al giorno seguente (Fruchtman, Current Therapy 2004). Vengono ridotti con il Paracetamolo o con somministrazioni serali (O’ Leary, Current Therapy 2005). All’inizio compaiono nel 60% dei casi e successivamente nel 10%. Altri sintomi: nausea, cefalea, febbre, anoressia, vomito, diarrea, alopecia, confusione mentale, sintomi psichiatrici (deliri, allucinazioni, depressioni, insonnia, irritabilità, debolezza), reazioni autoimmuni (tiroiditi, porpore, arteriti), favorisce le infezioni batteriche, febbre, dolore in sede di inoculazione, aumento del TSH, perdita di peso, prurito, parestesie, cardiotossicità, leucopenia e trombocitopenia reversibile (a

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dosaggi superiori a 800.000 U/Kg/die), aumento delle transaminasi, sonnolenza e disorientamento per dosaggi elevati, aggravamento di una psoriasi, teratogenicità (evitare gravidanze fino a 6 mesi dopo la sospensione del farmaco) (The Med. Letter 1151; 2003). Controindicazioni: depressione presente o passata, età > 65 anni, gravidanza, mielodepressione (piastrine < 75.000/mm3 e leucopenia < 3000/mm3 o neutrofili < 1.500/mm3), insufficienza renale (clearance della creatinina < 50 mL/min), infarto miocardico, aritmie, epilessia, epatite autoimmune, anemia (Hb <11 g/10mL), diabete malcontrollato, ipersensibilità al farmaco, alcolismo e tossicodipendenza (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005). Di solito dopo alcune settimane i sintomi tendono a ridursi. Non diffonde nel liquor e non viene rimosso con l’emodialisi. Molte sono le indicazioni: melanoma maligno, sarcoma di Kaposi, in soggetti affetti da AIDS, Tricoleucemia, Mieloma multiplo, in pazienti refrattari alla chemioterapia, leucosi mieloide cronica, morbo di Hodgkin, epatite virale B e C, condilomi e micosi fungoide. Uso differenziato, l’α viene impiegato nelle epatiti croniche, il β nella sclerosi multipla e il γ per uso topico nell’herpes genitalis (vedi relativi capitoli). Più recentemente è stato proposto l’impiego degli interferon pegilati caratterizzati da una più lunga emivita, che ne permette la somministrazione settimanale, maggiore efficacia e tollerabilità (O’ Leary, Current Therapy 2005) (The Med. Letter 1151; 2003): α‑2b pegilato Pegintron f 100-120-150 γ, la clearance è per il 30% renale e 70% non renale e ciò ne permette l’impiego in pazienti sia con insufficienza renale che epatica Dosaggio 1,5 γ /Kg equivale a 3 Mil di IntronA. α‑2a pegilato Pegasys f 135-180 γ, analogo al precedente sia come efficacia che come effetti collaterali Dosaggio: 180 γ/sett  Zidovudina o Azidotimidina, Delavirdina, Didanosina, Indinavir, Lamivudina, Nelfinavir, Nevirapina, Ritonavir, Saquinavir, Stavudina e Zalcitabina sono trattate al par 13.

2. HERPES VIRUS Ne esistono vari tipi responsabili di diverse malattie:

TIPO I o HERPES LABIALIS

Colpisce nel 70‑80% al di sopra della cintura mentre il tipo II colpisce nel 70‑90% sotto. Si ritiene che dopo l’infezione primaria, che si manifesta abitualmente durante l’infanzia, il virus rimanga latente nel ganglio del nervo trigemino e una varietà di fattori, quali l’esposizione a una intensa luce solare, sforzi fisici, la febbre, le infezioni e gli stress psicologici possono far ricomparire le lesioni (Brice, Current Therapy 2006). Le lesioni di solito sono autolimitanti in 7-10gg senza cicatrice residua (Losi-Sasaki, Current Therapy 2008). Terapia locale nella fase prodromica: matite astringenti, etere, soluzione di solfato di zinco (0,025‑0,05% per 10 min due volte/die) con compresse calde, Adrenalina all’1%. Approvato dalla FDA il Docosanol Abreva cr 10% (non in commercio in Italia), alcool saturo a catena lunga che ostacola la penetrazione del virus, da applicare 5 volte/die per 5-10 gg o fino a risoluzione. Riduce in media il tempo di guarigione di mezza giornata.

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Il Penciclovir Vectavir crema 1% riduce il tempo di guarigione, anche nei soggetti sani, di una giornata. La crema va applicata ogni 2h durante il giorno per 4 gg (Torres, Current Therapy 2004). È l’unico approvato negli USA per la terapia dell’herpes labialis recidivante in soggetti immunocompetenti (Cockerell, Current Therapy 2003). L’Aciclovir Zovirax cr 5% per uso topico da applicare 5 volte/die per 5 gg (Torres, Current Therapy 2004) ha un effetto modesto e non è consigliato, riduce in media il tempo di guarigione di mezza giornata (The Med Letter 1143; 2002). L’Aciclovir per os va limitato a casi selezionati e alle forme più gravi o recidivanti, 400 mg per 5 volte/die per 5 gg, riduce i dolori e accelera la guarigione di una giornata (The Med Letter 1143; 2002). In alternativa si può impiegare il Famciclovir Famvir 500 mg/8h per 5 gg che riduce il tempo di guarigione di due giorni o il Valaciclovir Talavir 500 mg/8h per 5 gg o 2 g/12h per os per 1 g. L’associazione di un cortisonico potente per uso topico 3 volte/die riduce i dolori, la durata e il diametro delle lesioni (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). In caso di stomatite vedi cap 47 par 1. In caso di congiuntivite, di solito autolimitante, si possono usare antivirali orali o topici per 1 settimana (Copeland, Current Therapy 2010) Profilassi: L’Aciclovir può essere impiegato anche come profilassi 400 mg/12h per 6‑9 mesi con riduzione delle recidive del 50-78%. Così anche il Valaciclovir 1 g/die (Losi-Sasaki, Current Therapy 2008). Non accertata l’efficacia del Metisoprinolo Viruxan cpr 500 mg, scir 5%, bust 1 g. Utile può risultare l’impiego di filtri solari.

TIPO II o HERPES GENITALIS

 Per approfondire Kimberlin, NEJM 350, 1970; 2004

Incubazione 2‑10 gg, durata dei sintomi 21 gg, contagiosità 12 gg (finché le lesioni sono presenti), nel caso di recidive (sono molto frequenti, oltre il 70% in un anno) la durata dei sintomi è 10 gg e la contagiosità 4 gg. Rispetto al tipo I la frequenza delle recidive è molto più elevata > 95%. Nonostante il trattamento antivirale negli ultimi 20 anni l’incidenza è aumentata di oltre il 30% (Cockerell, Current Therapy 2003). Prevenzione: astenersi dai rapporti sessuali quando le lesioni sono presenti e impiegare il preservativo (efficacia non certa). L’impiego di etere e le fotoinattivazioni non sono soltanto inutili ma anche dannose (per la trattazione dei vari farmaci vedi par 1). Sotto studio un vaccino che sarebbe però efficace solo nelle donne se siero negative (Stanberry, NEJM 347, 1652; 2002). Terapia al primo episodio: Aciclovir 200 mg 5 volte/die o più pratico 400 mg 3 volte/die, Valaciclovir 1 g/12h o Famciclovir 250 mg/8h (Kimberlin, NEJM 350, 1970; 2004) (Losi-Sasaki, Current Therapy 2008). Il Valaciclovir somministrato 2 volte al giorno è efficace quanto l’Aciclovir 5 volte al giorno (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). La terapia va iniziata precocemente (48-72h) e continuata per 7-10 gg (vedi par 1). L’Aciclovir, per uso topico (crema 5%) ogni 3h per 5 gg, riduce la sintomatologia e la durata della malattia al primo episodio, non è curativo, riduce ma non previene le recidive. Per ev 5 mg/Kg/8h viene riservata ai casi più gravi per cicli di 5‑7 gg. In caso di recidiva: Aciclovir 800 mg/12h per 5 gg o Valaciclovir 500-

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1000 mg/12h per 3-5 gg o 2 g/12h per 1 gg o Famciclovir 125 mg/12h per 5 gg (Losi-Sasaki, Current Therapy 2008). Terapia cronica: È indicata se si verificano più di 6 episodi in un anno (Cockerell, Current Therapy 2003). Aciclovir 400 mg/12h riduce le recidive del 75-90%. In alternativa si potrà ricorrere al Famciclovir 125-250 mg/12h o al Valaciclovir alle dosi di 500 mg/die. Il Foscarnet Foscavir e il Cidofovir Vistide per i casi Aciclovir-resistenti (Losi-Sasaki, Current Therapy 2008) anche se gravati da notevoli effetti collaterali (vedi cap 64 par 1). Profilassi a lungo termine: sembra sicura e dopo 5-7 anni molti pazienti possono sospenderla (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non sono disponibili ancora vaccini efficaci ma, quando lo saranno, rappresenteranno la forma principale di prevenzione ed eviteranno le plurisomministrazioni quotidiane di antivirali quali oggi proposte. Sotto studio diversi tipi di vaccino, tra cui un vaccino contro le glicoproteine herpetiche, ma al momento non sono disponibili. Infezione neonatale: nel caso di madri infette, si verifica nel 3% dei casi, ma può salire anche al 50%. Per il 75-80% viene contratta al momento del parto, ma è possibile anche l’infezione intrauterina. Terapia: Aciclovir 30 mg/Kg/8h per 10 gg o Trifluorotimidina cr 1% ogni 2h o Vidarabina topica 5 volte/die per 7gg in caso di congiuntivite (Copeland, Current Therapy 2010). Nelle madri con lesioni attive può essere preferito un parto cesareo (Thilo, Current Pediatric Diag.& Treat 2005). Encefalite Herpetica: vedi cap 85 par 4. Infezione negli immunocompromessi: Aciclovir 400-800 mg/8-12h, Famciclovir 500 mg/12h, Valaciclovir 500 mg/12h (Losi-Sasaki, Current Therapy 2008).

TIPO III o VARICELLA - ZOSTER Varicella

Incubazione 10‑20 gg (Grose, Current Therapy 2014). Infettività da 1‑2 gg prima della comparsa delle lesioni cutanee, fino alla caduta delle croste, maggiore infettività. I soggetti particolarmente sensibili, quando esposti, devono rimanere isolati per 8‑21 gg o più a lungo (28 gg) se hanno ricevuto immunoglobuline. Nelle prime 20 settimane di gravidanza c’è 1-2% di rischio di lesioni fetali (SNC, oculari, cutanee, atrofia degli arti) (Brunell, Current Therapy 2006). Profilassi (vedi cap 18 par 2). Dal 1995 è disponibile un vaccino, Varilrix, con virus vivi attenuati, che va somministrato a 12-15 mesi; dal 2007 si consiglia una seconda somministrazione tra i 4 e i 6 aa (Grose, Current Therapy 2014); dal marzo 2005 è entrato, in Italia, nel calendario delle vaccinazioni per ridurre il rischio di trasmissione agli adulti. Viene conservato congelato a -15° e va impiegato entro 30 min dalla preparazione, con aghi lunghi perché migliora il risultato (Yawn, Current Therapy 2006). Previene la malattia nel 70-90% dei casi ed una forma grave nel 95-100% (Vazquez, NEJM 352, 439; 2005). Se vaccinati per la prima volta oltre i 13 anni, si fanno 2 dosi a 4 settimane di distanza, perché dopo la prima dose la sieroconversione è solo del 78%, contro il 95% che si ottiene nei bambini più piccoli (Grose, Current Therapy 2014). La durata prevedibile del vaccino è 7-10 anni, l’associazione simulta-

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nea con altri vaccini è possibile e consigliata (Grose, Current Therapy 2014). Il verificarsi di manifestazioni in bambini vaccinati con virus vivi diventa sempre più frequente anche se di solito le lesioni sono <50, non vescicolano e si limitano al tronco (Grose, Current Therapy 2014). Controindicazioni: gravidanza (ma possono essere vaccinate nel post partum), allergia alla Neomicina e immunodepressi (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). I bambini vaccinati devono teoricamente evitare l’Aspirina per almeno 6 settimane per il rischio di sindrome di Reye (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Efficace anche se somministrato entro 3-5 gg dall’esposizione (Levin, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).  Immunoglobuline specifiche Varitect (non in commercio in Italia) f 125 U/10 Kg im profonda e non ev (vedi cap 18). Indicazioni limitate: gravidanza in pazienti sieronegative per la malattia e neonati di madri che hanno sviluppato rash varicelliforme (da 5 gg prima a 2 gg dopo il parto) e a pazienti immunodepressi, prematuri (1,25 mL), in caso di epidemia, entro 2 massimo 4 gg dall’esposizione, altrimenti inefficaci (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). L’efficacia sarebbe conservata anche in corso di terapia antiblastica (Balfour, Current Therapy 2005). Nel caso di malattia contratta nei primi mesi di gravidanza attenuano l’infezione materna, ma non è dimostrata una loro efficacia nel prevenire le malformazioni (Balfour, Current Therapy 2005). Indicazioni: soggetti esposti. Non associare al vaccino per il rischio di ridurne l’efficacia. Dose: 0,2‑0,3 mL/Kg ripetibile dopo 3 settimane. Profilassi post esposizione. In alternativa alle immunoglobuline si può utilizzare Aciclovir 10 mg/Kg/6h per 10 gg (Grose, Current Therapy 2014). Terapia  Isolamento fino alla caduta delle croste e riposo a letto finché c’è febbre.  Terapia sintomatica. Evitare il sole che aumenta il prurito e le lesioni cutanee (Balfour, Current Therapy 2005). Antipiretici e analgesici, Paracetamolo e non Aspirina per il rischio di sindrome di Reye (vedi cap 1), antistaminici per il prurito (vedi cap 89), antibiotici per eventuali sovrainfezioni batteriche delle lesioni cutanee.  Immunoglobuline. Solo se somministrate nelle prime 96h altrimenti inefficaci.  Antivirali. Nei bambini sani è autolimitante e non c’è indicazione, dato l’effetto modesto e il costo, a meno che non ci sia interessamento della branca oftalmica del trigemino. L’impiego andrebbe riservato ai bambini > 11 anni, adulti, pneumopatici, immunodepressi o in terapia cortisonica, gravidanza, encefalite, in presenza di interessamento oftalmico o disseminazione viscerale. L’Aciclovir (vedi par 1) è il farmaco più impiegato e, se somministrato entro le prime 24-72h dal rash, riduce di 1-2 gg la durata e la severità della malattia, anche se non è certo che riduca le complicanze (Balfour, Current Therapy 2005). Consigliato anche in bambini < 1anno (Grose, Current Therapy 2014). Dosaggio per os 800 mg 4 volte/die (bambini 20 mg/Kg/6h) per 5-7 gg; nei casi più impegnati, come bambini immunodepressi o in terapia cortisonica importante, si ricorre a 10mg/Kg/8h ev per 14 gg (Grose, Current Therapy 2014). Il Valaciclovir (1gr/8h) e il Famciclovir (500 mg/8h) per 5-7 gg sembrano più efficaci dell’Aciclovir, hanno una farmacocinetica più favorevole con

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maggiore assorbimento ed emivita più lunga, sono preferibili negli adolescenti (Grose, Current Therapy 2014). In caso di gravidanza va valutato individualmente, tenendo presente i benefici potenziali ma anche i gravi rischi nel 1° e 2° trimestre del farmaco sul feto, altri Autori sostengono che il farmaco sia relativamente sicuro (Brunell, Current Therapy 2006). Nel caso di malattia contratta nel 1° e 2° trimestre di gravidanza i rischi di malformazioni fetali non sono elevati. Se la madre sviluppa la malattia negli ultimi 5 gg di gravidanza vi è un elevato rischio per il neonato di malattia disseminata (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Una terapia sintomatologica del prurito è consigliata (Brunell, Current Therapy 2006).  Terapia delle complicanze (10% dei casi)  forme emorragiche, non terapia specifica;  interessamento polmonare, più frequente negli adulti e in caso di AIDS, gravato di una mortalità del 17% che sale al 40% in caso di gravidanza;  encefalite (1/1.000);  edema cerebrale (cap 85 par 4), controllo della ventilazione ed eventuale intubazione, antiepilettici. Tab. 64.2.1

Farmaci per il virus della varicella-zoster (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013)

Farmaco1 Varicella2 Aciclovir (medicinale equivalente) (Zovirax) oppure Valaciclovir4 (medicinale equivalente) (Zelitrex) Herpes zoster Valaciclovir (medicinale equivalente) (Talavir) oppure Famciclovir (medicinale equivalente) (Famvir) oppure Aciclovir (medicinale equivalente) (Zovirax)

Dosaggio abituale negli adulti2 800 mg/6h PO per 7 giorni 1 g/8h PO per 7 giorni

1 g/8h PO per 7 giorni 500 mg/8h PO per 7 giorni 800 mg/6h PO per 7 giorni

Varicella o zoster in pazienti immunocompromessi5 Aciclovir (Cycloviran)6 10 mg/kg /12h EV per 5 giorni Zoster resistente all’Aciclovir Foscarnet (Foscavir)7

40-60 mg/kg/8h EV per 14-21 giorni

Possono essere disponibili altri medicinali con gli stessi principi attivi. In caso di insufficienza renale puÒ essere necessario un aggiustamento del dosaggio 3 Il trattamento risulta efficace se iniziato entro 24h dall' inizio del rash. Un trattamento antivirale non è consigliato nei bambini con varicella senza complicanze. Il trattamento potrebbe essere considerato in adulti e bambini> 1-2 aa, nei soggetti con malattie croniche, in terapia con corticosteroidi o con salicilato o in casi secondari all' interno di un nucleo familiare. 4 Mancano dati di trial clinici. 5 O altre infezioni gravi o disseminate. 6 Farmaco per solo uso ospedaliero. 7 Non approvato in Italia per queste indicazioni. 1 2

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Herpes Zoster

 Per approfondire Wareham, BMJ 334, 1211; 2007

Rappresenta la riattivazione di un’infezione latente di Varicella situata nei gangli sensitivi (Arvin, NEJM 352, 2266; 2005). In pazienti immunocompetenti è autolimitante in 2‑3 settimane, ma possono persistere dolori, se perdurano oltre 3 mesi vengono definite come nevralgie post‑herpetiche. La probabilità che il virus si manifesti aumenta progressivamente dopo i 50 anni tanto che dopo i 75 anni vi è la probabilità dell’1%/anno (Brunell, Current Therapy 2006).  Prevenzione. Vaccino vivo attenuato Zostavax che contiene una quantità 14 volte superiore rispetto al vaccino per la varicella da somministrare negli immunocompetenti ≥ 60aa in unica dose (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). Controindicato negli immunodepressi (The Med. Letter 1243; 2006) (Kimberlin, NEJM 356, 1338; 2007).  Analgesici (vedi cap 1) e Sedativi (vedi cap 15). Di solito sufficienti.  Gamma globuline. L’impiego delle Immunoglobuline specifiche Varitect (non in commercio in Italia) viene limitato a casi selezionati quali gli immunodepressi (vedi cap 18). Vanno somministrate entro 72h dall’esposizione (Torres, Current Therapy 2004). Utili nella profilassi non in terapia.  Farmaci antivirali (vedi sopra). Somministrati entro 72h dalla comparsa dell’eruzione possono ridurre la durata e l’intensità dei sintomi e del 50% la severità e la durata delle nevralgie post‑herpetiche ma non ne riducono l’incidenza (Wareham, BMJ 334, 1211; 2007). Indicati nei pazienti immunodepressi o > 55 anni o con interessamento della branca oftalmica (Losi-Sasaki, Current Therapy 2008). Nei pazienti a rischio (es trapiantati, neoplastici, immunodepressi), se viene somministrato per os entro 72h dall’inizio dell’interessamento cutaneo può ridurre la disseminazione viscerale. Non c’è indicazione al loro impiego in gravidanza perché, a differenza della varicella, lo zoster non è pericoloso. L’Aciclovir per os alle dosi di 800 mg 5 volte/die per 7 gg e nei casi più gravi o immunocompromessi, alle dosi di 10 mg /Kg/8h ev per 7-10 gg. In alternativa possono essere impiegati per 7 gg, con uguale efficacia e tollerabilità, il Famciclovir 500 mg/8h o il Valaciclovir 1 g/8h. Nei casi resistenti, il Foscarnet 40 mg/Kg/8h ev o il Cidofovir (Losi-Sasaki, Current Therapy 2008) che sembrano ottenere risultati migliori e in minor tempo. Nei bambini immunocompromessi Aciclovir 10 mg/Kg/8h ev (Losi-Sasaki, Current Therapy 2008). Brivudin Brivirac cpr 125 mg. Il trattamento deve essere iniziato precocemente entro 48h dalla comparsa della prima vescicola. Dosaggio: 125 mg /die per 7 gg. Da non impiegare se le lesioni cutanee si sono già completamente sviluppate. Non associare a chemioterapie e in particolare al 5-Fluorouracile. L’assorbimento non è influenzato dal cibo. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, prurito, astenia, anoressia, insonnia, cefalea, vertigini, aumento delle transaminasi. Nel caso di interessamento oculare da ceppi Aciclovir-resistenti vedi sotto Cheratite Herpetica. L’impiego dei Cortisonici, associati agli antivirali, per 3 settimane, se non controindicati come nei pazienti immunodepressi, è controverso anche se in pazienti non immunodepressi riducono i dolori, migliorano la qualità della vita, accelerano il ritorno al lavoro e non aumentano il rischio di disseminazione ma non riducono l’incidenza delle nevralgie

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post herpetiche (Wareham, BMJ 334, 1211; 2007). Sotto studio un vaccino (Oxman, NEJM 352, 2271; 2005).

Nevralgie Post Herpetiche

Sintomatologia dolorosa che persiste 30 gg dopo il rash (Gnann, NEJM 347, 340; 2002). Si verifica nel 15% dei pazienti che hanno sofferto di herpes zoster e più frequentemente negli anziani (nel 50% > 50 anni e nel 60-70% > 60 anni), o quando il rash è stato importante o quando è interessata la prima branca del trigemino (Aminoff, Current Med. Diag. Treat 2005). Nel 50% si ha risoluzione in 2 mesi e nel 70‑80% in un anno. L’effetto del vaccino per la varicella sull’incidenza delle nevralgie è controverso (Losi-Sasaki, Current Therapy 2008).  La terapia più efficace è la prevenzione. Una terapia antivirale precoce (entro 48h) dell’herpes zoster per 7 gg con Aciclovir (800 mg x 5/die) o Valaciclovir (1 g/8h) o Famciclovir (500 mg/8h) può ridurre del 50% il rischio. I cortisonici non risultano efficaci nella prevenzione (Aminoff, Current Med. Diag. Treat 2005).  Psicofarmaci (vedi cap 15). Amitriptilina per os 25-75 mg alla sera.  Oppioidi possono risultare meno efficaci del solito, Analgesici e FANS non si sono dimostrati efficaci, molto utili invece gli antiepilettici (The Med. Letter 1365; 2011) tipo il Gabapentin Neurontin (vedi cap 1) iniziando con 300 mg il 1° giorno, 600 e 900 mg il 2° e 3° giorno aumentabile fino a 1.800 mg/die (The Med. Letter 1378; 2012) o Pregabalin Lyrica (The Med. Letter 1270; 2007). Utilizzabili in casi selezionati gli antidepressivi triciclici (The Med. Letter 1365; 2011).  Capsaicina Zostrix cr 0,025-0,15%, cerotto 8%. Per solo uso ospedaliero (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Alcaloide agonista del recettore TRPV1 agisce stimolando i nocicettori cutanei di tipo C (The Med. Letter 1365; 2011). Utile l’applicazione 3‑4 volte/die (The Med. Letter 1365; 2011). L’effetto si ottiene dopo 12‑42 gg. Le prime applicazioni possono aumentare il dolore provocando bruciore locale (The Med. Letter 1365; 2011). Consigliata una preapplicazione di anestetico topico per ridurre il fastidio (The Med. Letter 1365; 2011). L’applicazione del cerotto è di 1h, segue poi detersione dell’area (The Med. Letter 1365; 2011). Evitare sul viso.  Cortisonici o Xilocaina in patch Versatis danno risultati variabili.  Blocchi intercostali anestetici (di solito non efficaci).  Nei casi di nevralgie refrattarie andrà consultato un neurochirurgo (talvolta l’escissione del nervo interessato sorte un grande effetto).

Cheratite Herpetica

L’Aciclovir, sotto forma di unguento oftalmico al 3% 5 volte/die, è efficace nel 97% dei casi. Nel caso di interessamento da ceppi Aciclovir-resistenti è impiegabile la Trifluridina Triherpine (non più in commercio in Italia) (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) coll e pom oft 1% una gtt /2h fino a 8 volte/die (Burns, Current Therapy 2005). Impiegabile anche nelle cherato-congiuntiviti (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Impiegabile anche la terapia per os con Aciclovir e, in alternativa, Valaciclovir o Famciclovir. Evitare i Cortisonici che prolungano il tempo di guarigione e facilitano le infezioni.

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Malattia mucocutanea in immunodepressi

Aciclovir Zovirax ev 5 mg/Kg/8h per 7-14 gg o 400 mg per os 5 volte/ die per 7-14 gg.

TIPO IV o EPSTEIN-BARR

La mononucleosi è la manifestazione clinica più comune, ma sono stati associati anche disordini linfoproliferativi (Linfoma di Burkitt) e manifestazioni cutanee tipo eritema nodoso, eritema multiforme e altre.

Mononucleosi

Nella maggior parte dei casi (95%) la malattia è lieve o moderata e autolimitante in 2‑4 settimane, la terapia quindi è solo di supporto, ma il malessere e la difficoltà nel concentrarsi possono durare mesi. Durante la fase acuta non occorre isolamento.  Riposo a letto fino ad un giorno dopo la scomparsa della febbre, cefalea e malessere (Krilov, Current Therapy 2009). Presidi più lunghi non sono utili ma, almeno inizialmente (1‑2 mesi), andranno evitati gli sport violenti per il rischio di rottura di milza (Domachowske, Current Therapy 2012) (nel 50% dei casi si ha splenomegalia e nel 15% epatomegalia). La febbre scompare abitualmente in 10 gg mentre la linfoadenopatia e la splenomegalia in 4 settimane.  Terapia sintomatica: con analgesici e antipiretici, evitando l’Aspirina per il rischio della sindrome di Reye (vedi cap 1) e perché può esserci associata trombocitopenia. Mantenere una buona idratazione (Domachowske, Current Therapy 2012).  Terapia specifica: non esiste (Domachowske, Current Therapy 2012). Gli antivirali non risultano efficaci e vengono riservati a casi più gravi con risultati contrastanti (Domachowske, Current Therapy 2012).  Non esiste possibilità di prevenzione delle complicanze che talvolta, però, sono sensibili alla terapia cortisonica, da limitare ai casi più impegnati (forti dolori faringei o splenici, ostacolo respiratorio), alle complicanze (porpora, anemia emolitica, miocardite, pericardite e interessamento del SNC) o se dopo 7 giorni persiste febbre di tipo settico. La dose di Prednisone sarà per i primi 3 gg 1 mg/Kg/die, al 4º giorno 0,25 mg/Kg, al 5º giorno 0,10 mg/ Kg ed al 6º giorno 0,05 mg/Kg.  Le γ globuline vengono riservate ai casi di trombocitopenia e anemia emolitica (Jenson, Current Therapy 2005).  Gli antibiotici non sono efficaci. Nel 20% dei casi vi è associata una tonsillite da streptococco β emolitico, che richiederà 10 gg di terapia antibiotica; il farmaco di scelta è l’Eritrocina perché l’Ampicillina e analoghi determinano frequentemente, in questi pazienti, rash cutanei (Goldani,Current Therapy 2006).

Hairy Leucoplachia o leucoplachia villosa orale

Spesso presente nei pazienti HIV positivi immunodepressi. Di solito non richiede trattamento anche se gli antivirali attivi sui virus herpetici possono dare risoluzioni transitorie (Allen,Current Therapy 2009).

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TIPO V o CITOMEGALOVIRUS Molti casi decorrono asintomatici e non richiedono terapia specifica. Nei pazienti immunocompetenti l’infezione è asintomatica nel 95% dei casi. Rappresenta l’infezione virale congenita più frequente, può causare ritardo mentale e sordità. In pazienti immunodepressi può essere disseminata. Aspetti Clinici 64.2.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=429 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=430

Terapia

(Vedi par 1 per la trattazione dei vari farmaci)  Ganciclovir Citovirax (vedi sopra) 5 mg/Kg/12h ev per 14‑21 gg seguiti da 5 mg/Kg/die ev o 1 g/8h per os ± Valganciclovir in caso di esofagite e colite per 21-28 gg (Westergaard, Current Therapy 2012). In caso di retinite in AIDS è utile nell’80‑90% dei casi. Mantenimento: 3,75 mg/Kg/die (Sharma, Current Therapy 2009).  Valganciclovir Valcyte 900 mg per os/12h per 21 gg seguiti da 900 mg/die (Westergaard, Current Therapy 2012). In alternativa  Foscarnet Foscavir ev carico con 20 mg/Kg e quindi 60 mg/Kg /8h o 90 mg/ Kg/12h per 14-21 gg. Mantenimento 90-120 mg/Kg/die (Westergaard, Current Therapy 2012).  Cidofovir Vistide ev 5 mg/Kg/die per 2 settimane. Mantenimento 5 mg/Kg/2 settimane (Westergaard, Current Therapy 2012).

Prevenzione e terapia cronica

Valganciclovir Valcyte 900 mg per os/die ha sostituito il Ganciclovir per la maggiore biodisponibilità.  Fomivirsen intravitreale Vitravene 330 g/2 sett per 2 volte quindi 1 volta/ mese. Utile associarlo alla via orale per evitare il coinvolgimento anche dell’altro occhio (vedi par 1) (Sharma, Current Therapy 2009).  Cidofovir Vistide ev 5 mg/Kg per 2 sett o somministrazioni intravitreali 20 γ/5-6 settimane (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Disponibili immunoglobuline specifiche Uman Cig (vedi cap 18) ed è sotto studio un vaccino con virus attenuato (Towne) che sembra aver effetto per oltre 4 anni (Cockerell, Current Therapy 2003). 

Citomegalovirus nel neonato

Rappresenta la più frequente infezione trasmessa durante la vita intrauterina (0,22%). L’incidenza in gravidanza è del 1-4% con il 40% di trasmissione transplacentare. Il 90% dei pazienti è asintomatico ma la mortalità dei sintomatici è del 20% e sono presenti nel 90% dei sopravvissuti (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) sequele quali sordità, ritardo mentale, ritardo dello sviluppo motorio, corioretinite e atrofia ottica, convulsioni, ritardo del linguaggio.

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TIPO VI

 Per approfondire Prober, NEJM 352, 753; 2005 La maggior parte degli adulti risultano sieropositivi per contatti avuti nell’infanzia (tra i 6 mesi e i 3 anni) o come Esantema subitum o Sesta malattia e passati asintomatici.

TIPO VII

Non vi sono malattie note provocate, anche se è collegato con la Pitiriasi rosea e Roseola infantum

TIPO VIII

Collegato al Sarcoma di Kaposi (vedi AIDS par 13). La neoplasia viene trattata palliativamente con α interferon o Paclitaxel o Bleomicina, singolarmente o associate. L’α‑interferon, da solo o in associazione, può ottenere risposta nel 30‑40% dei casi con remissioni fino a un anno. Le forme localizzate possono essere trattate con radioterapia, crioterapia, laser o Acetretinoina Panretin gel 0,01% (Torres, Current Therapy 2004).

3. MORBILLO  Per approfondire Moss, Lancet 379, 153; 2012

Ancora oggi nel mondo si verificano 164.000 morti/anno (Moss, Lancet 379, 153; 2012). Incubazione 8‑14 gg. Infettività da 4-5 gg prima a 4 gg dopo l’esantema (Muller, Current Therapy 2014). Aspetti Clinici 64.3.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=431 WHO http://com4pub.com/qr/?id=432

Prevenzione Viene fatta con virus vivo attenuato, Morbilvax f 0,5 mL, che produce un’infezione subclinica non contagiosa che dà un’immunità nel 95% per almeno 15 anni. Viene eseguita al 15° mese, l’OMS consiglia la prima somministrazione a 9 mesi, ed è utile un richiamo all’età di 4-6 anni specialmente se sono stati impiegati virus morti e se sono state associate immunoglobuline (Muller, Current Therapy 2014) (Moss, Lancet 379, 153; 2012). È raccomandata per tutti i soggetti >15 mesi, che non abbiano contratto la malattia e che non si trovino in stato di deficit immunologico, tranne nei bambini con HIV asintomatico o in terapia steroidea o in corso di malattie infettive o in gravidanza o allergici alla Neomicina o che non abbiano ricevuto immunoglobuline negli ultimi 8 mesi o in terapia cortisonica da >14 gg. Dopo il vaccino evitare la gravidanza per 3 mesi (Krasinski, Current Therapy 2005). L’associazione con il vaccino per la Rosolia e Parotite MMR II ha sostituito il vaccino per il solo Morbillo e dovrebbe essere impiegato anche in caso di pregresso Morbillo, Rosolia o

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Parotite. Può essere utile, entro 3 gg dall’esposizione, in caso di Morbillo ma non di Rosolia o Parotite. Effetti collaterali: febbre modesta, lieve esantema in 6a ‑12a giornata (nel 10%). Il rischio di meningite asettica o di sindrome di Guillain-Barrè è di 1 su 3 milioni quindi non superiore alla normale popolazione (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Grazie alla vaccinazione di massa negli USA nel 2000 si sono verificati soltanto 80 casi.

Terapia

 Riposo e protezione dalla luce in caso di fotofobia.  Nei bambini ≥12 mesi è utile la Vit A 200.000 U da ripetere dopo 1 giorno. Il

dosaggio è ridotto a 100.000 se <12 mesi e a 50.000 se <6 mesi (Moss, Lancet 379, 153; 2012). Utile, in caso di deficit di Vit A, una ripetizione a 2-4 sett (Moss, Lancet 379, 153; 2012).  La malattia è autolimitante e una terapia specifica: non esiste (Moss, Lancet 379, 153; 2012). Richiede solo terapia sintomatica della febbre (vedi cap 2), del prurito (vedi cap 14), delle complicanze infettive quali otite media, polmonite, bronchite, encefalite (1/1.000), miocardite, convulsioni ecc (vedi relativi cap).  Immunoglobuline. Dose 0,25 mL/Kg (dose doppia negli immunodepressi). Sono indicate quando il vaccino è controindicato, quando l’esposizione è avvenuta da più di 72 ore (<72h si può praticare il vaccino) ma <6 gg può essere utile anche in persone con patologie oncologiche o immunitarie.  Sotto studio la Ribavirina e l’Isoprinosin associati all’INF α (Muller, Current Therapy 2014).

4. ROSOLIA  Per approfondire Banatvala, Lancet 363, 1127; 2004

Incubazione 12-23 gg. Infettività da 7gg prima a 7gg dopo l’esantema (Mankertz, Current Therapy 2010). Aspetti Clinici 64.4.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=433 WHO http://com4pub.com/qr/?id=434

Prevenzione Ha ridotto, dal 1969, l’incidenza della malattia del 99% (Meddings, Current Therapy 2006). Viene fatta con virus vivo attenuato Ervevax (non in commercio in Italia). Dose: 1 fiala sotto i due anni, 2 sopra. Viene raccomandato in tutti i soggetti, specie di sesso femminile, che non abbiano contratto la malattia. È controindicato in gravidanza ma è effettuabile nel post partum, malattie infettive febbrili e croniche debilitanti, immunodepressi e soggetti che hanno ricevuto γ-globuline o trasfusioni negli ultimi 3 mesi (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). In caso di vaccinazione accidentale in gravidanza l’aborto non è consigliato (Meddings, Current Therapy 2006). Viene abitualmente

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fatta al 15° mese e ripetuta in età scolare 4-6 anni (Meddings, Current Therapy 2006). Abitualmente si ricorre a quello associato, per morbillo e parotite MMR II, o anche per la varicella MMRV (Mankertz, Current Therapy 2010). Induce un’immunità attiva in oltre il 95% dei casi che dura almeno 15 anni, ma probabilmente per sempre (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nelle donne è consigliabile un richiamo a 12 anni. Effetti collaterali: artralgie (nel 18%). Le donne che hanno ricevuto la vaccinazione non devono avere gravidanza per almeno 3 mesi, anche se il rischio di embriotossicità è inferiore al 2% (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ultimamente, grazie ai nuovi vaccini, è scesa a 28gg (Reef, Current Therapy 2009). Un vaccino per via nasale (ceppo RA 27/3 attenuato), Meruvax II, in commercio in molti Paesi (non in commercio in Italia), ha sostituito gli altri vaccini negli USA grazie alla maggior efficacia (Reef, Current Therapy 2009).

Terapia

Non c’è terapia specifica e vale quanto detto a proposito del Morbillo. γ‑globuline specifiche sono somministrabili 3-5 gg post esposizione (Mankertz, Current Therapy 2010). Dose 0,5 mL/Kg (Meddings, Current Therapy 2006), nella maggioranza dei casi non sono raccomandate; possono essere impiegate alla dose di 20 mL, anche se non è stata provata la loro efficacia, in caso di trombocitopenia prolungata o di malattia contratta in gravidanza in paziente che rifiuta l’aborto (Meddings, Current Therapy 2006). Riducono i sintomi ma non prevengono l’infezione fetale. Sospetta rosolia in gravidanza. Dosare subito le IgG, se 10-15 UI/mL c’è immunità e il feto non è a rischio, se non sono presenti dosare IgG e IgM dopo 16 sett, se non c’è aumento o tra i 2 campioni non ci sono variazioni significative, è da supporre che un eventuale contagio non abbia provocato malattia (Mankertz, Current Therapy 2010). Nel caso di malattia nei primi 3 mesi, dato l’alto rischio di malformazioni fetali, viene proposto l’aborto terapeutico. Il rischio di danno fetale è 90% <11 sett, 11-33% tra la 11a e 14a sett e 24% tra la 15a e 16a sett, dopo la 18a sett non c’è più rischio (Thilo, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Il vaccino non è efficace e le γ-globuline post-esposizione non sono consigliate.

5. RAFFREDDORE  Per approfondire Heikkinen, Lancet 361, 9351, 51; 2003

Non esiste una terapia specifica ma solo sintomatica (vedi cap 39 par 1) (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005). È difficile produrre un vaccino dato che oltre 100 diversi virus possono esserne responsabili. Controversa nei bambini >1 anno l’utilità degli antistaminici (Welliver, Current Therapy 2014). Decongestionanti α-adrenergici per uso topico che provocano vasocostrizione, tipo Fenilefrina Neo-synephrine, Efedrina Argotone, Oximetazolina

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Otrivin, Actifed, da non impiegare se < 2aa e per più di 3-5 gg (Welliver, Current Therapy 2014) dato che danno sollievo immediato ma provocano «rebound» alla sospensione e dipendenza (Welliver, Current Therapy 2014). Utili possono risultare le associazioni con antistaminici, tipo Actifed, (vedi cap 39 par 1). Non sono utili per la tosse legata al raffreddore la Codeina e il Destrometorfano (Turner, Current Therapy 2006). Sconsigliati i decongestionanti orali per la minima efficacia, aumento dell’ansia, difficoltà a dormire e ipertensione (Welliver, Current Therapy 2014). Molto impiegati negli USA, per la prevenzione e la terapia, i prodotti della Echinacea (vedi cap 92) della quale vengono impiegate 3 delle 9 specie disponibili, anche se non ci sono prove certe dell’efficacia. Dato l’effetto stimolante sul sistema immunitario, l’Echinacea è controindicata in gravidanza in caso di malattie autoimmuni e negli immunodepressi (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Utile sembra l’impiego di vino rosso (Heikkinen, Lancet 361, 9351, 51; 2003).

6. INFLUENZA  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 6; 2013 Aspetti Clinici 64.6.1 ECDC http://com4pub.com/qr/?id=435 CDC http://com4pub.com/qr/?id=436

Prevenzione

L’uso di mascherine e la pulizia delle mani può ridurre la trasmissione (Linder, Current Therapy 2013) 1) Vaccinazione Periodo consigliato da metà ottobre a metà novembre o anche settembre per le persone a rischio. Consigliato a tutte le persone >6 mesi in assenza di controindicazioni specifiche (The Med. Letter 1400; 2012) (Linder, Current Therapy 2013). In Italia sono disponibili 4 tipi di vaccino inattivato TIV: vaccino con antigeni di superficie adiuvato, vaccino con antigeni di superficie virosomiale, vaccino con antigeni di superficie e vaccino split con virus frammentati che può essere intradermico, intramuscolo o sottocutaneo (The Med. Letter 1400; 2012). Produce un’immunità specifica attiva solo verso i virus influenzali contenuti nel vaccino, due ceppi di virus influenzale A e un ceppo del B selezionato ogni anno (Rothberg, Current Therapy 2008), in alcuni tipi vi possono essere 2 ceppi B invece di 1 (The Med. Letter 1425; 2013) non dà protezione certa, ma resta comunque il “gold standard” per la prevenzione (The Med. Letter 1425; 2013). Abitualmente si fa una dose, ma se si tratta di un’influenza a rischio o il paziente è di età compresa tra 6 mesi e 9 anni (Linder, Current Therapy 2013) ed è vaccinato per la prima volta si fanno 2 dosi a distanza

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di 4 settimane (The Med. Letter 1296; 2008). Efficace nell’85% dei sani e nel 40% della popolazione a rischio, negli altri riduce significativamente l’intensità e durata dei sintomi e i ricoveri per polmoniti (Rothberg, Current Therapy 2008). Negli anziani riduce i ricoveri per cardiopatia, incidenza di malattie cardiovascolari e polmonite. Negli adulti viene inoculata nel deltoide, nei bambini invece nella parte antero‑laterale della coscia. In caso di allergia all’uovo è preferibile fare un test cutaneo prima della somministrazione (Lack, NEJM 359, 1252; 2008). Tab. 64.6.1

Indicazioni alla vaccinazione antinfluenzale (Linder, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1400; 2012)

1) Pazienti con aumentato rischio di complicanze: u anziani > 65 anni (> 50 secondo altri) u pazienti di età compresa tra 6 e 35 mesi (metà dose) u in alcuni Paesi (USA) viene consigliata a tutti gli individui >6 mesi di età u soggetti a stretto contatto con bambini di età < 2 anni u pneumopatie croniche (compresi i bambini con asma) u cardiopatici, immunodepressi, diabetici, addisoniani, nefropatici e malati cronici in genere u bambini e ragazzi, tra 6 mesi e 18 anni, in terapia cronica con Aspirina u persone che vivono in comunità u operatori sanitari e badanti u II-III trimestre di gravidanza durante il periodo influenzale. 2) Persone che possono trasmettere la malattia a persone ad alto rischio. 3) Chiunque desideri non contrarre l’influenza se >6 mesi di età.

Controindicazioni: allergia alle proteine dell’uovo, malattie febbrili, sindrome di Guillain-Barrè e trombocitopenia (Linder, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1425; 2013) (vedi cap 18). La terapia cortisonica o dicumarolica non rappresentano controindicazioni (Shandera, Current Med. Diag. Treat. 2005). Va ripetuta ogni anno per l’efficacia limitata nel tempo e le mutazioni del virus influenzale. In caso di malattie febbrili è opportuno posticiparle (Greenberg, Current Therapy 2005). Può essere associata, in altra sede, a quella antipneumococcica. Il vaccino inattivato può provocare dolore locale nel 10-65% che dura meno di 2 gg (Smith, Current Therapy 2007). Gli anticorpi raggiungono livelli protettivi in 2 sett ma riscendono sotto i livelli protettivi in 4 mesi anche se persistono ≥ 6 mesi (The Med. Letter 1296; 2008). Non protegge contro i ceppi patogeni dell’Influenza aviaria, frequente in Asia negli allevamenti di pollame (The Med. Letter 1296; 2008), e per la quale sono sotto studio diversi tipi di vaccini (Gambotto, Lancet 371, 1464; 2008), uno è stato approvato dalla FDA ma non è commercializzato ed è disponibile solo in caso di trasmissione interumana. Ha un’incubazione di 2-8 gg e finora si sono verificate > 300 infezioni umane, con una mortalità del 60% (Gambotto, Lancet 371, 1464; 2008). Questa forma influenzale, e in particolare la forma H5N1, sembra essere sensibile agli inibitori delle neuroaminidasi, tipo Oseltamivir, più che

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agli inibitori delle proteine M2 (Gambotto, Lancet 371, 1464; 2008) (The Med. Letter 1296; 2008). I virus attenuati somministrabili per via nasale LAIV, come il FluMist (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1425; 2013) (Linder, Current Therapy 2013) o il Fluenz, sembrano avere la stessa efficacia del vaccino inattivato e addirittura maggiore nei bambini (The Med. Letter 1425; 2013). Non è tuttavia indicato nei pazienti ad alto rischio essendo costituito da virus vivi, se ne sconsiglia l’uso in gravidanza, associato a terapia antivirale, in soggetti che lavorano in ambito sanitario o in terapia steroidea >20 mg/die o conviventi con immunodepressi (The Med. Letter 1400; 2012) (Linder, Current Therapy 2013), in pazienti con malattie croniche cardiovascolari, polmonari, renali, metaboliche o in bambini in terapia con acido acetilsalicilico (The Med. Letter 1268; 2007) (The Med. Letter-TG 10, 4; 2012). È costoso e, per ora, potrebbe essere impiegato nei soggetti tra 2 e 49 anni per il Flumist, tra i 24 mesi e i 18 aa per il Fluenz (The Med. Letter 1400; 2012). Dovrebbero essere evitati, nei 7 gg successivi alla somministrazione, contatti con persone ad alto rischio (The Med. Letter 1425; 2013) (Linder, Current Therapy 2013). Può provocare rinorrea, congestione nasale, cefalea e malessere. Rischio di ipersensibilità alle proteine dell’uovo (The Med. Letter 1400; 2012). Gli antivirali vanno sospesi 48h ore prima e per 2 sett dopo perché possono bloccare la sua replicazione (The Med. Letter 1354; 2011) (Linder, Current Therapy 2013); possono essere associati al vaccino inattivato nelle prime 2 settimane, in pazienti immunodepressi o in caso di virus diversi. Il test per distinguere l’influenza A dalla B forse utile solo in ambiente ospedaliero (Linder, Current Therapy 2013). 2) Farmaci antivirali Per 7-10gg, in base alla frequenza di esposizione, nei pazienti che non possono ricevere il vaccino (The Med. Letter 1405; 2013) (Linder, Current Therapy 2013). Vengono presi in considerazione come profilassi solo per soggetti non vaccinati ad alto rischio di complicanze o per facilitare il controllo di epidemie nelle residenze sanitarie assistenziali, andrebbero iniziati entro 48h dall’esposizione (The Med. Letter 1405; 2013). Efficaci nella chemioprofilassi nel 70-90% dei casi (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).

Terapia

Le persone sane non necessitano generalmente di chemioprofilassi, un inibitore delle neuraminidasi come Zanamivir o Oseltamivir, rimane il farmaco di scelta per il trattamento e tra i due l’Oseltamivir è preferito nelle donne in gravidanza (The Med. Letter 1434; 2014). Terapia sintomatica: idratazione, umidificazione dell’ambiente, riposo a letto, antitussigeni (vedi cap 16) e antipiretici (vedi cap 2), evitare l’Aspirina < 18 anni, per l’associazione influenza‑Sindrome di Reye (Greenberg, Current Therapy 2005). Utili possono risultare i decongestionanti (vedi cap 39 parr 1-2), in caso di tosse persistente utili i β agonisti. Sospendere il fumo e l’alcool per non aggravare il danneggiamento del sistema ciliare. Antibioticoterapia da riservare alle complicanze batteriche perché un impiego profilattico non le riduce e può selezionare germi resistenti.

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64. Infezioni da virus

Terapia antivirale. Non dovrebbe sostituirsi alla vaccinazione. Pazienti ospedalizzati e ad alto rischio, soprattutto in caso di epidemie locali, dovrebbero assumere la terapia, nonostante la vaccinazione (Linder, Current Therapy 2013). Riducono, se somministrati entro 36-48h, ma anche fino a 5gg dall’inizio dei sintomi, la durata (mediamente di 2 gg), l’intensità e il rischio di ospedalizzazione (The Med. Letter 1405; 2013) (Linder, Current Therapy 2013). 1) Inibitori delle neuroaminidasi. Attivi sui ceppi A e B anche in pazienti resistenti agli inibitori delle proteine M2. 5 gg è la durata della terapia (The Med. Letter 1405; 2013) (Linder, Current Therapy 2013), ma può protrarsi a 8 gg nei casi immunocompromessi (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Categoria C in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).  Zanamivir Relenza polvere per inal, ha effetti collaterali a livello locale specie negli asmatici, disturbi intestinali e cefalea (The Med. Letter 1354; 2011). Non è impiegabile in pazienti con asma o con broncopneumopatie per broncospasmo e peggioramento della funzione polmonare (Linder, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1354; 2011). Somministrabile >5aa negli USA, in Italia ≥12aa (The Med. Letter 1301; 2009).  Oseltamivir Tamiflu somministrabile ≥1 anno di età. Inibisce la glicoproteina sita sulla superficie del virus influenzale diminuendo la liberazione del virus stesso dalle cellule infettate. Gli effetti collaterali tipo nausea, vomito e cefalea che si riducono se viene assunto assieme al cibo (The Med. Letter 1354; 2011). È il farmaco preferibile in caso di gravidanza, ma solo nei casi a rischio di complicanze gravi anche se in classe C (The Med. Letter 1405; 2013). Il dosaggio deve essere ridotto in caso di insufficienza renale (Linder, Current Therapy 2013). Somministrabile in pazienti critici con sondino nasogastrico (The Med. Letter 1405; 2013). Tab. 64.6.2

Farmaci per l’influenza (Linder, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1400; 2012)

Farmaco

Influenza A e B Oseltamivir Zanamivir

Adulti

Bambini

profilassi

terapia per 5 gg

profilassi

terapia per 5 gg

75 mg/die 10 mg/die

75 mg/12h 10 mg/12h

12-75* mg/die 10 mg/die ( ≥5aa)

12-75* mg/12h 10 mg/12h( ≥5aa)

Influenza A Amantadina 100 mg/12h 100 mg/12h 5 mg/Kg/die 5 mg/Kg/die Rimantadina 100 mg/12h 100 mg/12h 5 mg/Kg/die 5 mg/Kg/die * in base al peso ≤ 15 Kg (30 mg), <23 Kg (45 mg), < 40 (60 mg), > 40 (75 mg)

Il Peramivir ev, ancora in fase sperimentale e non in commercio, può essere utilizzato solo in casi particolari di resistenza (FDA medwatch ott; 2009). 2) Inibitori delle proteine M2

Negli USA a causa di ceppi resistenti non sono attualmente consigliati né per la profilassi né per la terapia (The Med. Letter 1405; 2013) (Linder, Current Therapy 2013) (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013). Amantadina Mantadan cpr 100 mg. Effetti collaterali (si riducono dopo la prima settimana): depressione, tremori, nervosismo, crisi convulsive, allucina

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zioni, edemi agli arti inferiori, vertigini, difficoltà di concentrazione, cefalea, vomito e livedo reticularis (The Med. Letter 1222; 2006).  Rimantadina Flumadine (non in commercio in Italia).

L’influenza suina o influenza A (H1N1), recentemente arrivata a livello di pandemia, colpisce maggiormente i giovani < 25 aa (CDC ott; 2009); il tasso di mortalità è di circa lo 0,5% e sono Tab. 64.6.3 Il target della vaccinazione per I'H1N1 perlopiù persone <50 • Donne in gravidanza aa (WHO disease • Persone che accudiscono bambini < 6 mesi out break news lug; • Personale sanitario 2009). Il vaccino per • Persone tra i 6 mesi e i 24 aa • Persone tra 25-64 aa a rischio di complicanze l’influenza stagion• Indicazioni aggiuntive da nazione a nazione ale non sembra influire sul rischio di contrarre la H1N1 e viceversa (CDC ott; 2009). Il test diagnostico è consigliato nei pazienti ospedalizzati o quando la diagnosi può cambiare la terapia già in atto e tutte le volte che può essere utile per limitare la diffusione (CDC sett; 2009). Il vaccino può essere associato a quello dell’influenza stagionale, ma sono consigliati 2 luoghi di inoculo diverso, è invece sconsigliata l’inoculazione, nello stesso arco di tempo, del virus vivo H1N1 e di quello attenuato stagionale, meglio se distanziati di 14-28 gg l’uno dall’altro (CDC ott; 2009). La FDA ha approvato 1 dose negli adulti e ≥ 10 aa e 2 dosi a distanza di 1 mese tra i 6 mesi-9aa (CDC ott; 2009). Negli USA sono disponibili il vaccino inattivato im e il vivo attenuato intranasale senza adiuvanti. In Europa, approvati dall’European Medicines Agency: Pandemrix (split di virione inattivato adiuvato), Celvapan (virione inattivato) e Focetria (antigene di superficie inattivato adiuvato) (UK MHRA swine flu vaccines ott; 2009). Utile il vaccino pneumococcico per evitare infezioni secondarie. Utili, per prevenire la diffusione, il lavaggio delle mani e le mascherine (Ann. Int. Med. 6, 151, 437; 2009) (The Med. Letter 1322; 2009). Il virus sembra suscettibile allo Zanamivir e all’Oseltamivir ma resistente agli inibitori delle proteine M2 anche se non tutti gli Autori concordano (Cunma, Current Therapy 2010). La terapia è consigliata anche senza conferma laboratoristica nei pazienti con complicanze o ad alto rischio (WHO ago; 2009) ed entro le prime 48h dall’inizio dei sintomi. I pazienti con una sintomatologia probabile dovrebbero rimanere “isolati” fino a ≥24h dalla scomparsa della febbre. Considerare una chemioprofilassi, per 10 gg dall’esposizione, in caso di contatto ravvicinato in pazienti ad alto rischio di complicanze. Nei bambini <1 anno il dosaggio del Oseltamivir va da 12 mg/12h <3 mesi fino a 25 mg/12h >6 mesi, anche se vengono riportati rischi di morte infantile e sintomi neuropsichiatrici (FDA medwatch mar; 2009). Non esistono restrizioni di viaggio da parte dell’OMS.

7. PAROTITE EPIDEMICA

 Per approfondire Hviid, Lancet 371, 932; 2008.

Incubazione: 16‑18 gg. Infettività: da 7 gg prima a 5 gg dopo la scomparsa della tumefazione.

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64. Infezioni da virus

Aspetti Clinici 64.7.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=437 WHO http://com4pub.com/qr/?id=438

Profilassi

Vaccinazione con virus vivi attenuati (Hviid, Lancet 371, 932; 2008). Disponibile dal 1967 ed efficace in oltre il 95% dei casi, ne ha drasticamente ridotto l’incidenza (Hviid, Lancet 371, 932; 2008). Consigliabile in tutti i bambini > 15 mesi di età, efficace almeno per 25 anni ma probabilmente per tutta la vita, da ripetere a 4-6 anni (Klein, Current Therapy 2012). Utile anche in donne fertili che non hanno contratto la malattia. Vaxipar, abitualmente associato a quello per la Rosolia e Morbillo MMR II, e per la varicella MMRV. In genere è ben tollerato e una sua correlazione con l’autismo è stata esclusa (Blenner, BMJ 343, 6238; 2011). Controindicazioni: gravidanza, allergie alla Neomicina, immunodepressi e terapia recente con γ-globuline. Le Immunoglobuline non sono utili né in terapia né in profilassi (Abuhammour, Current Therapy 2004). In caso di epidemia è raccomandata la vaccinazione a tutte le persone a rischio di esposizione senza una storia di vaccinazione o altre evidenze di immunità (The Med. Letter 1436; 2014).  Non

Terapia

esiste una terapia specifica, ma la terapia sintomatica (idratazione, analgesici, ecc) è di solito sufficiente.  Riposo a letto finché è presente febbre, isolamento finché non si riduce il gonfiore.  Antibiotici, cortisonici e antivirali non sono giustificati.  Non esiste possibilità per la prevenzione delle complicanze.  Meningoencefalite vedi cap 85 par 4. Pancreatite vedi cap 46. Epididimite e orchite (si verifica in 1/3 dei pazienti dopo la pubertà) i cortisonici sono da evitare, sotto studio INF α2b (Hviid, Lancet 371, 932; 2008). Le infiltrazioni del cordone spermatico con Xilocaina all’1% (5‑10% mL) o l’incisione delle tunica albuginea o vaginale danno immediato sollievo ma sarebbero da evitare, utili i supporti scrotali. Rassicurare il paziente che è molto rara una sterilità (<2%) e non si ha mai impotenza anche dopo un’orchite bilaterale.

8. DENGUE  Per approfondire Teixeira, BMJ 339, 4338; 2009; Simmons NEJM 366, 1423; 2012 Aspetti Clinici 64.8.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=439

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64. Infezioni da virus

Si verificano oltre 100 milioni di casi all’anno con 250.000 casi di febbre emorragica e con 22.000 morti (Chary, Current Therapy 2010) (Teixeira, BMJ 339, 4338; 2009). Rappresenta la seconda causa (dopo la Malaria) di ricovero al ritorno dai tropici, specialmente in Asia. A differenza della febbre gialla il rischio è maggiore nelle zone urbane che in quelle rurali. L’incubazione è di 3-7 gg (Simmons, NEJM 366, 1423; 2012). Esistono 4 sierotipi diversi del virus a RNA a singola catena. La sintomatologia esordisce rapidamente ed è caratterizzata da 3 fasi:

Aedes aegypti A. aegypti e dengue epidemico

Distribuzione di Dengue nel mondo

- fase febbrile (durata 3-7 gg) con febbre alta, cefalea, vomito, artro-mialgie e talora rash cutanei o petecchie; tendenza alla risoluzione spontanea. - fase critica (insorge dopo 4-7 gg durante la defervescenza) caratterizzata da un’alterata permeabilità vascolare, con ipotensione, ipoprotidemia, versamento pleurico e/o ascitico; di breve durata, si risolve dopo 48-72 h. - fase di risoluzione: rapido miglioramento, talora associato a rash di intensità variabile (da maculopapulare a vasculite leucocitoclastica). Zone a rischio per i turisti quelle comprese tra il Tropico del Cancro e quello del Capricorno, Rio de Janeiro, Singapore, Puerto Rico e Hawai  Prevenzione. Usare repellenti (vedi Malaria cap 61 par 1). Prevenire la puntura di zanzara Aedes aegypti (la stessa della febbre gialla) è l’unico sistema efficace. A differenza della zanzara della malaria che punge di notte questa punge di giorno (Snider, Current Therapy 2009). Il vaccino con virus attenuati è sotto studio e non è disponibile in commercio (Teixeira, BMJ 339, 4338; 2009).  Terapia sintomatica, non disponendo di una terapia specifica, è fondamentale nel ridurre la mortalità anche nelle forme più gravi, sopra lo 0,2% (Teixeira, BMJ 339, 4338; 2009). Importante quindi il trattamento dell’ipovolemia, mediante introduzione di liquidi per os, se le condizioni cliniche lo consentono o per via parenterale (Simmons, NEJM 366, 1423; 2012). Soluzioni cristalloidi o colloidi isotoniche sono da riservare ai casi di shock ipovolemico (Simmons, NEJM 366, 1423; 2012). Trasfusione di emocomponenti se necessario (Simmons, NEJM 366, 1423; 2012).

9. RABBIA  Per approfondire Warrell, Lancet 363, 959; 2004. Rupprecht, NEJM 351, 2626; 2004

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64. Infezioni da virus

Aspetti Clinici 64.9.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=440 WHO http://com4pub.com/qr/?id=441

Negli USA, nonostante la frequenza di morsi di animale sia di 1‑4 milioni/anno, i casi di rabbia dal 1990 sono stati 38 (Sun, Current Therapy 2005) (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Causa nel mondo circa 50.000 morti all’anno, specialmente nelle zone tropicali e subtropicali, nella sola India si hanno 25.000‑50.000 casi/anno (vedi cap 90 par 16). L’incubazione è di 30‑90 gg, anche se sono stati documentati casi dopo 9 gg o molti anni e la mortalità è quasi del 100% (Jackson, Current Therapy 2014). L’80% ha una forma encefalitica e il 20% una forma paralitica (Jackson, Current Therapy 2014). Molto importante è pulire la ferita con acqua e sapone e rimuovere i tessuti necrotici (Jackson, Current Therapy 2014). Dopo il morso l’animale dovrebbe essere tenuto in quarantena. Nel caso l’animale rimanga sano per più di 10 gg la profilassi postesposizione non è necessaria (Jackson, Current Therapy 2014).  Vaccinazione Vaccino da virus inattivati cresciuti in colture di cellule umane diploidi. Questo vaccino è più efficace, più sicuro e dà meno effetti collaterali del precedente. La somministrazione viene fatta im nel deltoide negli adulti e nella parte antero-laterale della coscia nei bambini, è da evitare la zona glutea (Jackson, Current Therapy 2014). Impiegare una siringa diversa e in sede diversa rispetto alle immunoglobuline (Jackson, Current Therapy 2014). Rasilvax f 1cc. È provvisto di minor contenuto proteico e può essere somministrato a dosaggi superiori, rispetto al vecchio, per cui vi è necessità di un minor numero di somministrazioni. Altro vaccino preparato su cellule embrionali di pollo: Rabipur.  prima del contagio: una dose da ripetere al 7º, 21°, 28º giorno e quindi ogni 2-3 anni nelle persone professionalmente esposte se c’è un calo degli anticorpi neutralizzanti (Warrell, Lancet 363, 959; 2004).  dopo il contagio: una dose da ripetere al 3º, 7º, 14º e 28º giorno e in aggiunta immunoglobuline (Chary, Current Therapy 2010); eventualmente una dose supplementare può essere somministrata al 90º giorno. Se il paziente è già vaccinato si somministra una sola dose ripetibile dopo 3 gg (Chary, Current Therapy 2010). I vaccini sono ugualmente efficaci e hanno un uguale schema di somministrazione (Jackson, Current Therapy 2014). Dato che contiene soltanto virus inattivati può essere fatto anche in gravidanza, negli immunodepressi e in caso di febbre (Jackson, Current Therapy 2014). La terapia antimalarica con clorochina o meflochina può interferire, andrà quindi somministrata im. Effetti collaterali di solito lievi: reazioni locali (25%) e generali (20%): cefalea, nausea, mialgie, reazioni anafilattiche, molto raramente poliradicoloneuriti. Per le persone già vaccinate che richiedono la profilassi è sufficiente una dose subito e una dopo 3 gg senza immunoglobuline (Jackson, Current Therapy 2014).

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64. Infezioni da virus Tab. 64.9.1

Protocollo di trattamento

Specie

Condizioni al momento dell’attacco

Trattamento

Selvatiche: puzzola, volpe cojote, pipistrello, altri carnivori selvatici

Da considerare rabide in caso di morso o pipistrello tutti i casi in cui non si possa escludere il contatto cute-bocca

Ig + Vac

Domestiche: cane, gatto

in buona salute (e sotto osservazione per 10gg)

nulla

Fuggito (ignoto)

Rabide o sospette

Ig + Vac

Altre: bestiame, roditori e conigli

Da considerare caso per caso

raramente richiesto

legenda: Ig (Immunoglobuline umane), Vac (Vaccino).  Immunoglobuline

Proteggono per 1‑2 settimane, in attesa dell’effetto del vaccino al quale possono essere associate. Non sono controindicate in gravidanza. Dosaggio 20 U.I./Kg in unica dose subito dopo il contagio (massimo una settimana), quanto più possibile attorno alla ferita e il resto im in sede distante, in caso di lesioni mucose tutta la dose im (Jackson, Current Therapy 2014). Superare la dose potrebbe interferire sulla vaccinazione (Jackson, Current Therapy 2014). Le immunoglobuline umane sono molto meno rischiose delle equine usate fino a pochi anni fa. Queste ultime, per l’alto rischio (40%) di malattia da siero, verranno impiegate solo se non sono disponibili quelle umane.  Nel caso di malattia non c’è terapia specifica ma solo di supporto (Edison,

Current Therapy 2006). Gli antivirali non sono efficaci e i cortisonici sono da evitare. Una volta iniziati i sintomi non sono utili né le immunoglobuline né il vaccino. Vi sono solo 6 casi di sopravvissuti ben documentati, di cui 5 avevano ricevuto il vaccino prima dei sintomi (Jackson, Current Therapy 2014). Valutare lo stato di immunizzazione per il tetano.

10. FEBBRE DI LASSA La Ribavirina ha ridotto la mortalità dal 55% al 5%. Utile anche un trattamento profilattico per 10 gg, nei soggetti esposti, per via percutanea. Aspetti Clinici 64.10.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=422

11. FEBBRE GIALLA Dovuta alla zanzara Aedes Aegypti. Ha una mortalità del 20% (Chary, Current Therapy 2010). Le zone a maggior rischio sono le zone tropicali del Sud America (10%) e in Africa tra il 15º parallelo nord e 15º parallelo sud (90%).

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64. Infezioni da virus

Si verificano circa 200.000 casi all’anno con 30.000 morti (Dardick, Current Therapy 2006). Aspetti Clinici 64.11.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=423 WHO http://com4pub.com/qr/?id=424

Prevenzione 1) Evitare la puntura di zanzare (vedi malaria cap 61 par 1). 2) Vaccinazione con virus vivo attenuato da richiedere alla ASL Stamaril f 0,5 mL. Va fatto almeno 10 gg prima della partenza e ha validità certa per 10 anni, probabilmente per tutta la vita (Snider, Current Therapy 2009). Efficacia del 100%. Utilizzabile nei bambini ≥ 9 mesi (Chary, Current Therapy 2010). Abitualmente non determina effetti collaterali di rilievo. Nel 25% dopo una settimana, si può verificare febbre, mialgie e malessere (Chary, Current Therapy 2010) ma dal 1996 sono stati riportati 14 casi di disfunzione multiorgano e 9 casi di encefalite che stanno facendo rivalutare le indicazioni alla vaccinazione che probabilmente è da riservare alle persone a rischio importante (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Controindicato in caso di allergia all’uovo, difetti del timo, gravidanza e <6 mesi, preferibilmente <9 mesi per il rischio di encefalite (Chary, Current Therapy 2010). Può essere più rischioso >65 anni. Dopo la vaccinazione evitare un concepimento per almeno 3 mesi (Boon, Current Therapy 2004). Obbligatoria in vari Paesi, vedi cap 61 par 1, a cui vanno aggiunti Ciad, Gabon, Liberia, Wanda e Togo. Terapia Terapia sintomatica dato che non è disponibile una terapia specifica. Dieta liquida iperglicidica e iperproteica.

12. EBOLA Dovuta a un filovirus ma il vettore è sconosciuto. È gravato da una mortalità dell’80%. Non c’è un trattamento specifico (James, Current Therapy 2006). Proposto l’impiego del fattore VII a fattore tissutale ricombinante (Geisbert, Lancet 362, 1953; 2003). Sotto studio un vaccino (James, Current Therapy 2006). Aspetti Clinici 64.12.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=425

13. AIDS  Per approfondire Thompson, JAMA 304, 321; 2010 Volberding, Lancet 376, 49; 2010 Cohen, NEJM 364, 1943; 2011

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64. Infezioni da virus Aspetti Clinici 64.13.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=426 ECDC http://com4pub.com/qr/?id=427

L’AIDS (Acquired Immuno Deficiency Syndrome) è una malattia di origine virale caratterizzata da uno stato di deficienza immunitaria, associata a neoplasie (sarcoma di Kaposi, linfomi del SNC e linfomi non‑Hodgkin, linfoma di Burkitt) e infezioni opportunistiche. Da quando è stato scoperto, nel 1981, ≈25 milioni di persone ne sono morte, rendendola la più devastante epidemia di tutti i tempi. Circa 40 MIL sono infetti, di cui 17 MIL sono donne e 2,3 MIL bambini < 15aa. Solo nel 2005 i neoinfettati sono stati 5 MIL e 3 MIL i morti. Solo negli USA ogni anno vengono riportati 56.000 nuovi casi (Westergaard, Current Therapy 2012). Anche se il 70% si trova nell’Africa sub-sahariana, le nuove emergenze sono rappresentate dall’Asia, con 7,4 milioni di HIV positivi, dei quali 4,6 milioni in India, e dalle Repubbliche Sovietiche. Esistono varie forme del virus, HIV-1 e HIV-2, ma entrambi sono retrovirus e lentivirus. L’HIV-1, responsabile del 90% dei casi, è diviso in sottogruppi: M, N e O. Il gruppo M (> 95% dei casi) ha diversi sottotipi: da A a K, il sottotipo B è il più diffuso in Europa e negli USA (98%) mentre il C in Africa (Westergaard, Current Therapy 2012). Il virus distrugge i linfociti CD4+. Tutti i sieropositivi, se non trattati, passano in AIDS, il tempo medio è 10 anni, ma la terapia antiretrovirale è in grado di arrestare o ritardare la progressione in AIDS. L’AIDS si presenta nel 50-70% dei casi con una sindrome retrovirale acuta simil-influenzale della durata di 14 gg-10 sett dopo la quale, entro 2-6 sett, segue abitualmente un periodo asintomatico anche di 8-10 anni. Tutti i pazienti che hanno presentato una sindrome retrovirale acuta vanno trattati con terapia cronica, anche se per alcuni non sarebbe stato necessario. PREVENZIONE Di fondamentale importanza. Dopo un contatto con i fluidi di un paziente malato il rischio di contrarre la malattia è di 1/300 (Salama, Current Therapy 2005), grande cautela, quindi, specie con partner occasionali. Il sesso orale ha meno rischio del vaginale (Westergaard, Current Therapy 2012). Il rischio medio in un rapporto eterosessuale è di ≈0,1%, sale al 5-10% in caso di “sesso commerciale” (Westergaard, Current Therapy 2012). Fondamentale l’impiego del preservativo che riduce il rischio di trasmissione del 70% (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009). È opportuno iniziare la terapia entro 72h dal contagio (Katz, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nel 2003 negli USA le categorie a rischio erano (Suh, Current Therapy 2006): 48% trasmissione sessuale maschio-maschio; 27% uso di droghe iniettive (IDU); 16% trasmissione eterosessuale; 7% trasmissione sessuale maschio-maschio+ IDU; 2% tutte le altre.

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64. Infezioni da virus

Non vi è evidenza che l’HIV si possa trasmettere tramite utensili, utilizzo dello stesso bagno, insetti come zanzare, o tramite goccioline respiratorie (Suh, Current Therapy 2006). La trasmissione tramite secrezioni orali, feci, lacrime e altri fluidi ha una probabilità molto bassa anche se vengono a contatto con le mucose (Suh, Current Therapy 2006). Per la prevenzione del feto durante la gravidanza il target è ridurre la viremia al minimo possibile, quindi la HAART va iniziata, indipendentemente dai sintomi, CD 4+, conta e viremia, in tutte le donne infette (Westergaard, Current Therapy 2012). Efavirenz, Tenofovir, Didanosina, Stavudina, Nevirapina se > 250cell/µL, formulazioni orali di Amprenavir dovrebbero essere evitate (Westergaard, Current Therapy 2012). Gli NRTI e la Nevirapina possono essere somministrati ai dosaggi standard, per il Nelfinavir è preferito il dosaggio a 2 somministrazioni (Westergaard, Current Therapy 2012). Preferibile iniziare nel 2° trimestre per aumentare la tollerabilità ed evitare esposizioni fetali precoci, il controllo dettagliato fetale al 2° trimestre è indicato (Sharma, Current Therapy 2009). HAART continuata fino al parto. La Zidovudina ev intraparto è da somministrare fino al clampaggio del cordone. Il cesareo alla 38a sett, evitando l’amniocentesi per valutare la maturità polmonare, dovrebbe essere offerto in caso di viremie > 1000 copie/mL nonostante l’HAART (Westergaard, Current Therapy 2012). Dopo il parto il bambino dovrebbe ricevere Zidovudina per 6 sett (Westergaard, Current Therapy 2012). L’allattamento (vedi cap 21 par 3), se le risorse lo permettono, andrebbe evitato per evitare il contagio. Se la HAART era stata iniziata solo per evitare il contagio perinatale può essere interrotta dopo il parto (Sharma, Current Therapy 2009). La HAART più il parto cesareo e la rinuncia all’allattamento hanno ridotto il rischio di trasmissione, dal 25% all’1-2%. In caso di risorse limitate la profilassi con Zidovudina ± Lamivudina o ± Nevirapina sono alternative accettabili (Sharma, Current Therapy 2009). Profilassi pre esposizione. L’associazione Emtricitabina, Tenofovir Truvada è stata approvata dalla FDA come terapia profilattica per ridurre il rischio di infezione da HIV-1 acquisita per via sessuale in adulti ad alto rischio (The Med. Letter 1396; 2012). Andrebbe prescritta in caso di comprovata siero negatività e assunzione quotidiana assicurata e se si usano le regole del «safer sex» (The Med. Letter 1396; 2012). Vi è il rischio di sviluppo di resistenza se viene assunto a scopo profilattico da persone con infezione da HIV (The Med. Letter 1396; 2012). Raccomandato un follow up dei livelli di anticorpi HIV per una eventuale diagnosi precoce (The Med. Letter 1396; 2012). Profilassi post esposizione. Può essere fatta in tutti i casi di contatto percutaneo, mucoso o su cute non integra, con materiale sicuramente HIV-infetto. La profilassi dovrebbe iniziare già nelle prime ore con 2 ITIn (Zidovudina + Lamivudina o Emtricitabina + Tenofovir) o con 3 farmaci di cui un inibitore delle proteasi e continuata per 4 sett (Westergaard, Current Therapy 2012). Ultimamente la profilassi viene allargata, entro 72h, anche in caso di rapporti sessuali non protetti (es. stupro) o iniezione di droghe

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64. Infezioni da virus

con fonti HIV-infette (Sharma, Current Therapy 2009). Sembra che il virus si stabilisca entro poche ore dall’infezione e che non possa essere sradicato con l’HAART (Westergaard, Current Therapy 2012). I controlli HIV nel personale sanitario dovrebbero essere fatti dopo 6 sett, 12 sett e 6 mesi dall’esposizione (Westergaard, Current Therapy 2012). Tab. 64.13.1

Percentuale di progressione in AIDS entro 3 anni (9 anni) in base al valore del CD4+ e la carica virale (Grimes, Current Therapy 2004)

Carica Virale

CDA+ < 200

CAD+ 201-350

CD4+ > 350

1.500-7.000 7.001-20.000 20.001-55.000

non dati 14,3 (64,3) 50 (90)

0 (32,2) 6,9 (66,2) 36,4 (84,5)

2,2 (30) 6,8 (53,5) 14,8 (73,5)

> 55.000

85,5 (100)

64,4 (92,9)

39,6 (85)

Tab. 64.13.2

Test di valutazione al momento della diagnosi (Westergaard, Current Therapy 2012)

- test per anticorpi HIV - conta linfociti CD4+ - HIV RNA nel plasma - test di resistenza - HLA B 5701 test (se terapia con Abacavir) - co-receptor tropism assay (se terapia con Maraviroc) - emocromo

- quadro elettrolitico - glicemia e profilo lipemico - screening sifilide, gonorrea, clamidia, toxoplasma, epatite B e C - tubercolina test cutaneo - pap test - screening per favismo - rx torace (se sintomi o positivo alla tubercolina)

Principi di terapia per l’AIDS

 Per approfondire Clavel, NEJM 350, 1023; 2004

1) La replicazione virale determina un danno del sistema immunitario e lo sviluppo dell’AIDS. Solo raramente non si determina un danno del sistema immunitario. 2) I livelli plasmatici di HIV-RNA riflettono il grado di replicazione virale ed è associato alla riduzione dei linfociti CD4 che servono di guida per la terapia. 3) Il grado di progressione è individuale nei pazienti affetti e la terapia si basa sui livelli plasmatici di HIV-RNA e la conta dei linfociti CD4. 4) Lo scopo della terapia è la massima soppressione possibile della replicazione virale. La combinazione di agenti antiretrovirali riduce la replicazione virale, quindi i livelli di HIV-RNA e le varianti resistenti. 5) La durata della soppressione è maggiore con i farmaci non ancora impiegati dal paziente e che non hanno reazioni crociate di resistenza con altri farmaci già impiegati. 6) Impiegare il dosaggio e la via di somministrazione ottimale. 7) Ogni cambiamento di terapia riduce le opzioni future. 8) Le donne devono ricevere la terapia ottimale. In gravidanza la terapia va iniziata dopo la 14a settimana (Salama, Current Therapy 2005).

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64. Infezioni da virus

9) Valgono gli stessi principi nei bambini, adolescenti e adulti. 10) L’infezione primaria va trattata fino a rendere indosabile l’HIV-RNA. 11) I siero-positivi vanno considerati infettanti anche se i livelli di HIVRNA non sono dosabili. 12) Se CD4 > 200 sono consigliate le vaccinazioni per l’Epatite B, pneumococco, influenza e tetano (Salama, Current Therapy 2005). Tab. 64.13.3

Linee guida per l’inizio del trattamento antiretrovirale (Westergaard, Current Therapy 2012)

Sono linee guida più che raccomandazioni assolute e vanno valutate e rapportate al singolo paziente

HIV positivi

DHHS (Dipartimento Salute e Servizi Umani)

IAS-USA (International AIDS Society-USA)

Asintomatici CD4+ > 500/mm3

Considerare il trattamento

Considerare la terapia, a meno che non abbia CD4 stabili e una viremia bassa o sia un HIV-1 RNA < 50 copie/mL

Asintomatici CD4+ 350-500/mm3

Trattare

Asintomatici CD4+ < 350/mm3

Trattare

Sintomatici, Gravidanza, HIV-1 RNA > 100.000 copie/mL, coinfezione HBV e HCV, elevato rischio cardiovascolare, nefropatia, elevato rischio di trasmissione

Trattare indipendentemente dal numero di CD4

Alcuni Autori trattano i pazienti infetti anche con CD4 preservati ma i benefici di questo approccio devono essere ancora dimostrati (Katz, Current Med. Diag. Treat. 2005). Alcuni Autori differiscono la terapia se la carica virale è <5.000 anche con CD4 compreso tra 200 e 350. Alcuni trattano tutti i casi con carica virale >55.000. Le evidenze sembrano consigliare risultati migliori quando l’inizio è precoce, 350-500 cell/mm3.

La HAART (Terapia antiretrovirale altamente attiva) cioè la combinazione di almeno 3 potenti farmaci antivirali ha cambiato notevolmente la prognosi (Sharma, Current Therapy 2009). La terapia riduce la carica virale (< 50/mL), aumenta i CD4 e lo stato immu- Tab. 64.13.4 Fallimento del trattamento nologico, riduce le infezioni (Westergaard, Current Therapy 2012) opportunistiche, prolunga la sopravvivenza anche se non è - Viremia > 400copie/mL dopo 24 sett ancora in grado di portare alla - Viremia > 50 copie/mL dopo 48 sett guarigione (Sharma, Current - Rebound virologico CD4+ < 25-50 cell/mL dopo 1 anno Therapy 2009). Di grande be- -- Aumento Deterioramento clinico ed eventi HIV-correlati neficio la riduzione di eventi - Effetti collaterali non tollerati che prima non si pensavano legati all’HIV, come l’infarto, tumori, insufficienza renale e disfunzioni epatiche (Deeks, BMJ 338, a3172; 2008). Una volta iniziata, la terapia va continuata a vita, senza interruzioni, per non rischiare la nascita di resistenze; anche perdere il 5-10% delle dosi può avere effetto virologico negativo (Sharma, Current Therapy 2009). Difficile combinare le varie associazioni. Alcuni farmaci vanno somministrati con il cibo (Nalfinovir, Saquinavir), altri 1h prima o 2h dopo (Indinavir, Didanosina) e a 1h di distanza fra loro. Non c’è ancora un

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64. Infezioni da virus

protocollo preciso. Ogni 3 mesi andrà controllato il valore del CD4 e del titolo HIV (Katz, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nel 20-40% dei casi non si ottiene ancora una risposta ottimale. I regimi con 3 NRTI hanno un’efficacia minore delle associazioni PI + NNRTI e non sono quindi consigliati (Westergaard, Current Therapy 2012). L’EFV è preferibile per le maggiori risposte a lungo termine, a seguire la Nevirapina. Le nuove classi di farmaci vengono usate in aggiunta alla terapia dei pazienti già in trattamento. Tab. 64.13.5

DHHS guidelines 2008 (Westergaard, Current Therapy 2012)a

Associare un farmaco o una combinazione dalla colonna A con una della colonna B. Colonna A NNRTI

Preferibile

EFV

Alternativo

NVP

ATV/r (die) LPV/r (12h) FPV/r (12h) LPV/r (die) FPV/r (die) SQV/r (12h) ATV (die) FPV (12h)

Colonna B +

Dual NRTI

TDF/FTC (die) ABC/3TC (die) ZDV/3TC (12h) ddL+FTC o 3TC

Per le singole sigle vedi farmaci seguire

In gravidanza è possibile sostituire la Lamivudina con l’Emtricitabine (Salama, Current Therapy 2005). Atripla, Efavirenz 600 mg + Emtricitabina 200 mg + Tenofovir 300 mg, è un prodotto di associazione in monocom- Tab. 64.13.6 Combinazioni da evitare (Westergaard, Current Therapy 2012) pressa da prendere a stomaco vuoto preferibilmente prima d4T/ddL - ddL/TDF/qualsiasi NNRTI di coricarsi, con effetti colla- -- TDF/3TC/ABC - d4T/AZT terali e controindicazioni dei - TDF/3TC/ddL - TDF/ddL singoli prodotti (The Med. Letter 1244; 2006). I CD4 andrebbero rivalutati a 3 mesi dall’inizio della terapia e poi ogni 3/6 mesi, la Viremia a 2/8 sett e poi ogni 1/2 mesi fino a scomparsa e quindi ogni 3/4 mesi (Westergaard, Current Therapy 2012). Esistono dei test, genotipico e fenotipico, per valutare la resistenza dell’HIV alla terapia e sono consigliati quando la terapia virale fallisce o c’è un’incompleta soppressione virale o in pazienti con sospetto di una resistenza virale. Le limitazioni sono: mancanza di uniformità del test, costo elevato, insensibilità alle specie minori e se la concentrazione del ceppo resistente è <20% non è efficace (Suh, Current Therapy 2006).

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64. Infezioni da virus

1. Inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcriptasi inversa (ITIn) (NRTI)

Bloccano la transcriptasi inversa e quindi il DNA, riducono la replicazione virale, l’immunodepressione e le infezioni opportunistiche, ritardano la comparsa o la ricomparsa delle complicanze ma non sono curativi. Riducono la mortalità e aumentano la sopravvivenza dal momento della diagnosi ma sviluppano rapidamente resistenze, specie in monoterapia. Si potranno associare Zidovudina e Lamivudina ma non Zidovudina e Stavudina perché si antagonizzano e Didanosina con Zalcitabina per tossicità sovrapponibile. Riducono la mortalità e la frequenza delle infezioni opportunistiche anche nelle ARC (AIDS Related Complex). Vengono somministrate più volte al giorno (la Didanosina 1 volta/die) indipendentemente dai pasti. Presentano il rischio di acidosi lattica con steatosi epatica (specie con Stavudina, Didanosina e Zalcitabina) (Salama, Current Therapy 2005).

Zidovudina (ZDV) o Azidotimidina (AZT) Retrovir cps 100-250 mg, cpr 300 mg, scir, f ev. È stato il primo farmaco impiegato dal 1987. Da impiegare in associazione, dopo 18‑24 mesi l’efficacia si riduce per comparsa di resistenze. Effetti collaterali: cefalea e depressione midollare nel 25% dei sieropositivi e nel 50% degli AIDS (sospendere se l’Hb è < 7,8 g/100 mL o se i globuli bianchi <750/mm3 ), nausea, vomito, crampi addominali, diarrea, aumento delle transaminasi, della fosfatasi alcalina, della bilirubina, insonnia e, se assunto in posizione supina con poca acqua, può dare ulcere esofagee. Terapie prolungate oltre 9 mesi causano frequentemente aumento del CPK e miopatie. Il Probenecid ne prolunga l’emivita. Evitare l’associazione con il Paracetamolo e i FANS perché competono con l’enzima che degrada il farmaco. Dosaggio: 300 mg/ 12h (Westergaard, Current Therapy 2012). Somministrato in gravidanza, non è teratogeno, riduce la trasmissione fetale. Proposto il suo impiego anche nei soggetti in fase sintomatica precoce e in quelli asintomatici ma con conteggio dei linfociti T helper (CD4) <500/mm3. Impiegabile in profilassi (vedi sopra). Disponibile in associazione con Lamivudina Combivir (1 cpr/12h) e con Lamivudina e Abacavir Trizivir (1 cpr/12h) (Westergaard, Current Therapy 2012).  Dideossiinosina o Didanosina (ddL) Videx scir, dosaggio 200 mg/12h, Stavudina (d4T) Zerit cpr 15-20-30-40 mg, scir. dosaggio 30 mg/12h (Westergaard, Current Therapy 2012). Meccanismo d’azione simile al precedente. Sono indicate nei casi che non tollerano la Zidovudina o che peggiorano durante il trattamento. Inferiore tossicità midollare, ma possono provocare pancreatiti, acidosi lattica e neuropatie periferiche (specialmente la Stavudina), aumento delle transaminasi, cefalea, vomito e dolori addominali (Westergaard, Current Therapy 2012). La Zalcitabina è la meno efficace e la meno impiegata. Sfortunatamente singolarmente hanno un’efficacia limitata nel tempo per lo sviluppo di resistenze. Riducono l’assorbimento dei farmaci che richiedono l’acidità gastrica: Itraconazolo, Ketoconazolo e Dapsone. Non associare alcool. Sconsigliata, per la tossicità sovrapponibile, l’associazione Didanosina e Zalcitabina.  Lamivudina (3TC) Epivir cpr 150 mg, scir; analoga ai precedenti e abitualmente meglio tollerata (The Med. Letter 1169; 2004). Dosaggio 150 mg/12 h (Westergaard, Current Therapy 2012). Effetti collaterali minimi. Efficace anche verso l’Epatite B (vedi cap 44). Disponibile in associazione all’Abacavir Kivexa da somministrare una volta/die (Westergaard, Current Therapy 2012). La resistenza alla Lamivudina può aumentare la suscettibilità alla Zidovudina (Sharma, Current Therapy 2009).  Abacavir o (ABC) Ziagen cpr 300 mg, scir 20 mg/mL; molto efficace, viene impiegato alle dosi di 300 mg / 12h (Westergaard, Current Therapy 2012). Nel 

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5% determina gravi reazioni di ipersensibilità. Sembra che permetta di ritardare l’impiego degli inibitori delle proteasi. Disponibile l’associazione Abacavir + Zidovudina + Lamivudina Trizivir cpr e Abacavir + Lamivudina Kivexa. Utile il test HLA B 5701  Emtricitabina (FTC) Emtriva cps 200 mg, fl os 10 mg/mL. Simile alla Lamivudina ma senza evidenti vantaggi è attivo anche sull’Epatite B (The Med. Letter 1169; 2004). Dosaggio 200 mg/die (Westergaard, Current Therapy 2012). Effetti collaterali: cefalea, nausea, diarrea, eruzioni e iperpigmentazioni cutanee ma non interferenze farmacologiche (Westergaard, Current Therapy 2012). Disponibile in associazione al Tenofovir Truvada o all’Efavirenz da somministrare una volta/die (Westergaard, Current Therapy 2012).  Il Tenofovir (TDF) Viread cpr 245 mg, effetti collaterali (in genere è ben tollerato): nausea, vomito e diarrea. Dosaggio 300 mg/die (Sharma, Current Therapy 2009). Il farmaco approvato dalla FDA nel 2001 ha mostrato un’elevata efficacia e risposte durature anche in monoterapia (Grimes, Current Therapy 2004). Controindicato in caso di insufficienza renale (Westergaard, Current Therapy 2012). Effetti collaterali: nausea, dolori addominali, diarrea, capogiri, affaticamento, rash, rischio di tossicità renale e insufficienza renale, osteomalacia (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).  Adefovir Hepsera dosaggio 120 mg/6h. Può provocare la sindrome di Fanconi con ipofosfatemia, proteinuria, glicosuria, aumento della creatinina e riduzione dei bicarbonati, disturbi intestinali, aumento delle transaminasi, acidosi lattica (Shandera, Current Med. Diag. Treat 2005). Il suo impiego negli USA non è stato approvato.

2. Inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa (ITInn) (NNRTI)

Questa classe inibisce la transcriptasi inversa, anche se non sono nucleosidi, e non agisce sul tipo HIV-2 (Sharma, Current Therapy 2009). Effetti collaterali: rash cutanei, sindromi di Stevens-Johnson anche gravi e mortali, epatotossicità, febbre, nausea, cefalea e interferenze farmacologiche. Vantaggi: non restrizioni dietetiche, minor numero di pillole, non disturbi intestinali, buoni risultati e minori interferenze rispetto ai PI. Svantaggi: sviluppano rapidamente resistenze, specie se non usate in associazione o in pazienti con poca aderenza ai protocolli terapeutici (The Med. Letter 1371; 2011) (Westergaard, Current Therapy 2012). Sono dei potenti induttori del CYP450 (Sharma, Current Therapy 2009). La resistenza crociata è di comune riscontro tra gli NNRTI fatta eccezione per l’Etravirina (The Med. Letter 1371; 2011). Interferiscono con il metadone (Westergaard, Current Therapy 2012). Efavirenz (EFV) Sustiva cps 50-100-200 mg. sol os 30 mg/mL (The Med. Letter 1371; 2011). Dosaggio: 600 mg /die (Westergaard, Current Therapy 2012). Effetti collaterali: cefalea, capogiri, insonnia, rush, allucinazioni e teratogenicità. Può dare falsi positivi al test dei cannabinoidi (Westergaard, Current Therapy 2012). È uno dei più usati specie in associazione. Se il paziente è in trattamento con Metadone è spesso richiesto un aumento del dosaggio di quest’ultimo.  Nevirapina (NVP) Viramune cpr 200 mg, scir. Dose 200 mg/12h (The Med. Letter 1371; 2011) per 15 gg poi 200 mg/12h (Westergaard, Current Therapy 2012). Particolarmente utile in associazione a 3 ITIn. Può avere una grave epatotossicità anche acuta. In particolare in donne con CD4+ < 250 cell/mm3 e in uomini con < 400 cell/mm3 (Westergaard, Current Therapy 2012). Se il paziente è in trattamento con Metadone è spesso richiesto un aumento del dosaggio di quest’ultimo. 

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Delavirdina (DLV) Rescriptor (non in commercio in Italia) cpr 100-200 mg. Dosaggio 400 mg/8h (Westergaard, Current Therapy 2012). A differenza degli altri aumenta le concentrazioni degli inibitori delle proteasi. Effetti collaterali: rash, cefalea (Westergaard, Current Therapy 2012). Considerato meno potente, ora è usato infrequentemente (Suh, Current Therapy 2006).  Etravirina o TMC 125 (ETR) Intelence cpr 100 mg. Dose 200 mg/12h (The Med. Letter 1371; 2011). Si lega alla trascriptasi inversa e blocca l’enzima DNA polimerasi. Effetti collaterali: disturbi addominali, ipertensione, cefalee, rash cutanei, sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme. Non dovrebbe essere somministrata con associazioni come: Ritonavir + Tipranavir o Fosamprenavir o Atazanavir (The Med. Letter 1288; 2008).  Rilpivirina Edurant cpr 25 mg. Dose 25 mg/die. Approvato dalla FDA per l’impiego in associazione ad altri farmaci in pazienti adulti non trattati in precedenza (The Med. Letter 1371; 2011). Negli USA anche in associazione precostituita con Emtricitabina e Tenofovir Complera. Metabolizzato dal CYP3A4. Categoria B in gravidanza (The Med. Letter 1371; 2011).



3. Inibitori delle proteasi (PI)  Per approfondire Flexner, NEJM 338, 1281; 1998 e The Med. Letter 1119, 2002 Inibiscono la proteolisi di precursori proteici essenziali per l’infezione di nuove cellule e per le replicazioni virali. Sono attivi su forme resistenti ai nucleosidi analoghi. Possono essere poco efficaci sul tipo HIV-2 che ha delle mutazioni delle proteasi (Sharma, Current Therapy 2009). Sono efficaci e abbastanza ben tollerati ma sono costosi, richiedono un elevato numero di compresse, restrizioni dietetiche, alterazioni lipidiche, insulinoresistenza, disturbi gastrointestinali e presentano interferenze farmacologiche (Salama, Current Therapy 2005) con statine (aumentato rischio di rabdomiolisi), derivati ergotaminici (aumentati rischi vascolari), antistaminici (ridotto metabolismo e rischio di cardiotossicità), Rifampicina (accelerato metabolismo con rischio di inefficacia); l’Efavirenz, il Tenofovir, gli antistaminici H2, gli inibitori protonici e l’Erba di S. Giovanni ne riducono l’efficacia (The Med. Letter 1169; 2004). Vanno usati solo in associazione ad altri farmaci (Katz, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: iperglicemie, diabete, iperlipemia, disturbi gastrointestinali, epatotossicità (specie il Ritonavir ad alte dosi) e aumento delle emorragie negli emofilici (The Med. Letter 1119; 2002). Sono dei potenti inibitori del CYP450 (Sharma, Current Therapy 2009).  Indinavir (IDV) Crixivan cps 200-400 mg è in genere ben tollerato. L’effetto collaterale più importante è la calcolosi renale, quindi bere molto. Va assunto 1h prima o 2h dopo i pasti. Effetti collaterali: aumento della bilirubina indiretta, alopecia, calcolosi renale, insufficienza renale. Il succo di pompelmo ne riduce i livelli (Westergaard, Current Therapy 2012) (vedi cap 91 par 12) Dosaggio: 800 mg/8h o ogni 12h se associato al Ritonavir 100-200 mg (The Med. Letter 1243; 2006).  Nelfinavir (NFV) Viracept cpr 250 mg, scir. Meno potente del precedente e simile al successivo. Si somministra per os alle dosi di 750 mg/8h o 1250/12h assieme al cibo grasso (Westergaard, Current Therapy 2012). È forse il più usato perché più tollerato. Provoca diarrea nel 25% dei casi.  Ritonavir (RTV) Norvir cps 100 mg, scir. È il meno tollerato e ha numerose interferenze farmacologiche (aumenta le concentrazioni di altri inibitori delle

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proteasi). Se il paziente è in trattamento con Metadone è spesso richiesto un aumento del dosaggio di quest’ultimo. Effetti collaterali: diarrea, nausea, vomito, parestesie periorali e periferiche, aumento dei trigliceridi, affaticamento, cefalea (Westergaard, Current Therapy 2012). Dosaggio 100-400 mg/die. L’associazione Lopinavir (LPV) 400 mg + Ritonavir 100 mg Kaletra, 1 cpr/12h, è ben tollerata nel trattamento dei casi HIV iniziali e più efficace rispetto al Nelfinavir 750 mh /8h (Sharma, Current Therapy 2009).  Saquinavir (SQV) Invirase cps gel soffice 500-200 mg. Una preparazione in gel morbido, molto più efficace, ha sostituito la vecchia formulazione in gel duro. Azione sinergica all’Azt ma attiva anche su virus resistenti a questa. Da sola determina rapidamente resistenza. Ben tollerato, con effetti collaterali intestinali e cefalea. Assumere con pasto grasso. La Rifampicina ne riduce le concentrazioni. Interferisce con Terfenadina e Astemizolo determinando aritmie anche fatali. Il succo di pompelmo ne aumenta i livelli (vedi cap 91 par 12). Sembra meno efficace dell’Azt. Dosaggio: 600-1200 mg/8h o 1000 mg/ 12h se associato al Ritonavir (The Med. Letter 1243; 2006).  Amprenavir Agenerase Dosaggio 1400 mg/12h (Sharma, Current Therapy 2009). Minori interferenze con il cibo, ma forse meno tollerato. Effetti collaterali: nausea, diarrea, parestesie periorali, vomito e rash cutanei (The Med. Letter 1119, 2002). Ricco di vitamina E, quindi non associarla.  Fosamprenavir (FPV) Telzir cpr 600 mg. Dosaggio 700-1400 mg/12h associabile al Ritonavir (Sharma, Current Therapy 2009). Minori interferenze con il cibo, forse meno tollerato. Effetti collaterali: nausea, diarrea, parestesie periorali, vomito e rash cutanei. Ricco di vitamina E, quindi non associarla.  Atazanavir (ATV) Reyataz cps 100-150-200 mg. Dosaggio 400 mg /die o 300 mg/die se associato al Ritonavir ai pasti (Sharma, Current Therapy 2009). Effetti collaterali: iperbilirubinemia, nefrolitiasi e iperglicemia  Darunavir (DRV) Prezista cpr 300 mg. Dose 600 mg/12h associabile a 100 mg di Ritonavir che ne aumenta la biodisponibilità. Effetti collaterali simili agli altri inibitori delle proteasi, può aumentare le concentrazioni di farmaci metabolizzati dal CYP3A (The Med. Letter 1243; 2006). È molto potente e viene utilizzato come seconda scelta o in pazienti ad alta carica virale (Westergaard, Current Therapy 2012).  Tipranavir (TPV) Aptivus 500 mg/12h associato a 200 mg di Ritonavir (Westergaard, Current Therapy 2012). Utile nei casi di resistenza agli altri inibitori delle proteasi (Sharma, Current Therapy 2009). Effetti collaterali: epatotossicità, rash cutanei, rari casi di emorragia cerebrale (Westergaard, Current Therapy 2012).

4. Inibitori della penetrazione del virus nella cellula  Per approfondire Este, Lancet 370, 81; 2007 Nuova classe di farmaci tra i quali:

Enfuvirtide Fuzeon f 90 mg. Composto da 36 aminoacidi. Somministrare alle dosi di 90 mg/12h sc (Westergaard, Current Therapy 2012). Rispetto agli altri farmaci agisce in una fase precedente, impedendo la penetrazione del virus nella cellula. Non presenta interferenze farmacologiche ma è fetotossico negli animali. Reazioni principalmente locali (98%) e di ipersensibilità (0,6%); maggiore incidenza di polmoniti batteriche (Salama, Current Therapy 2005).  Maraviroc (MVC) Celsentri cpr 150-300 mg. Dose 150 mg/12h, ma, in caso di induttori del CYP3A, può salire fino a 600mg/12h. È il primo antagonista 

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CCR5 (recettore 5 per la chemochina CC), si lega al corecettore impedendo l’ingresso del virus nella cellula. Impiegato in associazione nei pazienti adulti con infezione HIV-1 con tropismo CCR5 (virus R5) (The Med. Letter 1277; 2008). È disponibile un test commerciale per valutare il tropismo R5 (The Med. Letter 1277; 2008). Effetti collaterali: tosse, febbre, infezioni delle vie respiratorie superiori, rash cutanei, sintomi muscolo-scheletrici, capogiri, eosinofilia ed epatotossicità (The Med. Letter 1277; 2008).

5. Inibitori dell’integrazione del DNA virale (stand transfer) (InSTi)

Raltegravir (RAL) Isentress cpr 400 mg/12h (The Med. Letter 1426; 2013) inibitore dell’HIV1-integrasi (InSTI integrase strand transfer inhibitors) utilizzabile in associazione in adulti HIV-1 multiresistenti (The Med. Letter 1277; 2008). Effetti collaterali: diarrea, nausea, cefalea, rabdomiolisi, aumento dei livelli di creatinchinasi (Westergaard, Current Therapy 2012). Metabolizzato dall’UGT1A1 (Uridina difosfato Glucuronosil Transferasi 1A1), quindi attenzione ad associazioni con farmaci che alterano la sua funzione, come Rifampicina o Atazanavir (The Med. Letter 1277; 2008).  Dolutegravir Tivicay cpr 50 mg. Dose 50 mg/die. Approvato dalla FDA in caso di infezione HIV-1 in adulti e bambini ≥ 12aa e >40kg (The Med. Letter 1426; 2013). Effetti collaterali: aumento delle transaminasi e rari casi di ipersensibilità (The Med. Letter 1426; 2013). Metabolizzato dal UGT1A1 e in parte dal CYP3A(The Med. Letter 1426; 2013).  Stribild associazione precostituita Elvitegravir (inibitore delle integrasi) + Cobicistat (potenziatore farmacocinetico) + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil fumarato. Dose150mg/150m/200mg/300mg/die (The Med. Letter 1426; 2013). Approvato dalla FDA per pazienti HIV-1 adulti trattati male con antivirali (The Med. Letter 1404; 2013). Effetti collaterali: diarrea, nausea, insufficienza renale, sindrome da immunoricostruzione e riduzione densità ossea (The Med. Letter 1404; 2013). Inibitore CYP3a, CYP2D6 e P-gp (The Med. Letter 1404; 2013). Particolare attenzione in caso di coinfezione da HBV per riacutizzazioni e se la terapia viene interrotta c’è il rischio di sviluppo di resistenza da parte del HBV (The Med. Letter 1404; 2013). 

Tab. 64.13.7 - Alfuzosina - Amiodarone - Astemizolo - Bepridil - Chinidina - Cisapride

Farmaci che possono interferire maggiormente con la terapia - Erba di San Giovanni - Ergotamina - Flecainide - Fluticasone - Inibitori della pompa protonica

- Irinotecan - Lovastatina - Midazolam - Pimozide - Propafenone - Ranolazina

- Rifampin - Rifapentina - Simvastatina - Terfenadina - Triazolam

Sindrome infiammatoria da ricostituzione immune (IRIS)

Si può verificare all’inizio della terapia antiretrovirale (1 sett-2 mesi) con segni e sintomi infettivi-infiammatori non legati a una nuova infezione, ma peggioramento della sintomatologia delle patologie già presenti. Se il paziente ha un’infezione opportunistica è consigliato curare prima quella e poi iniziare dopo 2-4 sett la terapia antiretrovirale (Sharma, Current Therapy 2009). Per ridurre i sintomi possono essere utili i FANS e i cortisonici interrompere l’HAART solo in caso di pericolo di vita (Westergaard, Current Therapy 2012). Follicolite eosinofila: papule con infiltrato eosinofilo spesso confuso con aller-

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64. Infezioni da virus

gie a farmaci, può comparire e all’inizio della terapia antivirale nei casi in cui è più attiva (Bergen, Current Med. Diag. Treat. 2006). In caso di Porpora, i cortisonici sono meno efficaci del solito e sono controindicati dalle infezioni.

TERAPIA DELLE INFEZIONI OPPORTUNISTICHE

Le infezioni opportunistiche si verificano principalmente in persone che non sanno di essere sieropositive all’HIV o che seguono poco la profilassi o che non hanno accesso a cure adeguate (Suh, Current Therapy 2006). Abitualmente si verificano quando i CD4‑T linfociti sono < 200/mm3. Valore normale dei CD4+ 1.000/mm3. Il riposo e una dieta adeguata rappresentano un punto importante della terapia. Tab. 64.13.8 Criteri per iniziare, interrompere e riprendere la profilassi delle infezioni opportunistiche in adulti HIV positivi (Westergaard, Current Therapy 2012) (Thomas, NEJM 350, 2487; 2004) Iniziare profilassi 1a

Polmonite Pneumocystis Jiroveci

Toxoplasmosi

MAC disseminato

Interrompere profilassi 1a

Riprendere profilassi 1a

CD4+ < 200/μL o Candidosi orofaringea e/o CD4+ > 200/μL perdita di peso, CD4+ < 200/μL per ≥ 3 mesi gravidanza, + CD4 <14% dei linfociti

Iniziare profilassi 2a

Interrompere profilassi 2a

Riprendere profilassi 2a

Precedente malattia

CD4+ > 200/μL per ≥ 3 mesi

CD4+ < 200/μL

Precedente malattia

CD4+ > 200/ μL per ≥ 6 mesi + completata la terapia iniziale + asintomatico per toxoplasmosi

CD4+ < 200/μL

IgG per Toxoplasma + CD4+ < 100/μL

CD4+ >200/μL3 CD4+ < 100per ≥ 3 mesi 200/μL

CD4+ < 50/μL

CD4+ > 100/mm3 per ≥ 6 mesi + 12 CD4+ CD4 > 100/μL CD4 Disseminazione mesi di terapia per ≥ 3 mesi < 50-100/μL documentata per MAC + < 100/μL asintomatico per MAC +

Positività al test Completamento per infezione terapia latente

Micobatteryum Tubercolosis

Criptococco

Malattia documentata

CD4+ > 100-200/ μL + terminata la CD4+ < terapia iniziale + 100-200/μL asintomatico

Histoplasmosi

Malattia documentata

Nessun criterio per interrompere

Coccidioidomicosi

Malattia documentata

Nessun criterio per interrompere

Retinite da CMV

CD4+ > 100-150/ μL per ≥ 6 mesi + CD4+ Malattia diffusa no malattia attiva < 100-150/ + visita oftalmoμL logica ok

856

64. Infezioni da virus

L’avvento dei nuovi farmaci ha ridotto i tempi di profilassi. Le infezioni opportunistiche rappresentano la principale causa di morbilità e mortalità. Nell’AIDS si presentano con caratteristiche particolari:  rispondono meno alla terapia medica  si associano spesso più tipi di infezioni gravi  hanno recidive più frequenti  possono iniziare in modo subacuto ma diventano rapidamente fulminanti  c’è maggiore sensibilità alla tossicità dei farmaci impiegati  richiedono un più lungo periodo di trattamento.  Vaccinazioni. Di routine per lo Pneumococco e l’Influenza, raccomandate per l’epatite B e l’Haemophilus. Somministrabili anche per la difterite, epatite A, meningococco, pertosse e tifo im. Controindicate: BCG, febbre gialla e tifo per os. Un vaccino specifico per l’AIDS è sotto studio ma la grande mutagenicità del virus crea grosse difficoltà. Polmonite Molto frequente. I germi maggiormente in causa sono Pneumococco, Pneumocystis carinii, Haemophilus, Cryptococco, Histoplasma, Pseudomonas e TBC (Salama, Current Therapy 2005). Gli antibiotici più frequentemente impiegati sono il Ceftriaxone, i Fluorochinoloni e la Vancomicina (Salama, Current Therapy 2005). Meningite Molto frequente. I germi maggiormente in causa sono: Cryptococcus, Pneumococco, Micobatterio TBC e Treponema pallidum (Salama, Current Therapy 2005). Tab. 64.13.9

Correlazione tra CD4+ e infezioni opportunistiche (Salama, Current Therapy 2005)

u u

> 500 : Candidosi vaginali e sindrome retrovirale acuta 200-500 : Infezioni da Pneumococco, TBC polmonare, Candidosi orofaringee, Zoster, Kaposi u < 200 : Polmonite da Pneumocysti carinii, Istoplasmosi disseminata, Coccidioidomicosi, TBC extrapolmonare o miliare, leucoencefalopatia multifocale progressiva u < 100 : Herpes simplex disseminato, Toxoplasmosi, Criptococcosi, Microsporidiosi, Esofagite da candida u < 50 : Citomegalovirus disseminato, Mycobacterium avium disseminato

Protozoi

da Pneumocystis Jiroveci (vedi cap 39 par 8). Colpisce il 90% dei casi con CD4+ ≤ 200 cell/µL. Responsabile del 20% dei decessi (Sharma, Current Therapy 2009). Cotrimoxazolo Bactrim è di prima scelta, Pentamidina Pentacarinat di seconda scelta, oppure Dapsone o Atovaquone.  Toxoplasma gondii (vedi cap 61 par 4). È spesso associato a convulsioni o altri segni neurologici. È la più frequente infezione opportunistica dello SNC. Si sviluppa nel 30-50% dei pazienti con CD4 < 100/mm3 o < 200/mm3 se con sintomi associati, in questi casi si ricorre in profilassi al Cotrimoxazolo 960 mg/12h 3 volte/sett o Pirimetamina 50 mg/sett + Dapsone 50 mg/die + Acido folinico 25 mg/sett (Westergaard, Current Therapy 2012). Nel primo trimestre di gravidanza: Spiramicina 1 g/8h. Terapia di scelta (efficace nel 65-90% dei casi) Pirimetamina (iniziando con 200 mg per 1 gg e continuando con 50 mg/die) + Sulfadazina 1000-1500  Polmonite

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64. Infezioni da virus

mg/6h + Leucovorin 10-25 mg/die (Westergaard, Current Therapy 2012) + Acido folinico 10 mg/die per os o ev dato che entrambi i farmaci interferiscono con l’acido folico (Westergaard, Current Therapy 2012). Il trattamento viene fatto per 4-6 sett dopo la risoluzione di tutti i sintomi, ma, se non c’è miglioramento in 10‑14 gg, è opportuno rivalutare la diagnosi. Recentemente è stato visto che il trattamento con Cotrimoxazolo 960 mg/die (Sharma, Current Therapy 2009) è altrettanto efficace. Gli altri sulfamidici sono meno efficaci e non indicati. Le recidive, alla sospensione, sono frequenti (80%), per cui potrebbe essere utile una terapia cronica (anche se non ne sono stati standardizzati i protocolli) con dosaggi ridotti del 50‑65%. Gli effetti collaterali più frequenti sono depressione midollare, rash, anoressia, nausea, vomito e febbre (40%). La Clindamicina 600 mg/6h ev o per os per 4‑6 sett seguiti da 600 mg/die può essere associata alla Pirimetamina 75 mg/die nei pazienti che non rispondono o non tollerano i Sulfamidici (Westergaard, Current Therapy 2012).  Criptosporidiosi (vedi cap 61 par 7). Trattamento sintomatico della diarrea (vedi cap 40). Il trattamento antibiotico può non essere soddisfacente e la miglior terapia è un’efficace terapia per l’AIDS.  Isospora belli/microsporidiosi (vedi cap 61 par 7).  Candida

Funghi

(è la più frequente e si localizza soprattutto a livello esofageo): Fluconazolo 100-400 mg/die per os per 2-3 settimane, in alternativa Itraconazolo 200 mg/die per os e nei casi resistenti Amfotericina B ev per 10-14 gg, Caspofungina, Voriconazolo, Posaconazolo, Micafungina, Anidulafungina (Westergaard, Current Therapy 2012). Candidosi mucocutanea, quella orale e vaginale è molto frequente. Finché possibile trattarla con farmaci topici (Salama, Current Therapy 2005). La cosa più importante è migliorare lo stato immunitario del paziente con la terapia antiretrovirale (Salama, Current Therapy 2005).  Criptococco (vedi cap 60 par 1)  Aspergillosi (vedi cap 60 par 1)  Istoplasmosi e Coccidioidomicosi (vedi cap 60 par 1)

Virus  Per approfondire Koziel NEJM 356, 1445; 2007  Herpes

simplex e Varicella Zoster: Aciclovir topico, non molto utile in questi pazienti, è utile invece ev 5 mg/Kg/8h o per os 400 mg 2 volte/die per 10 gg, come 2a scelta Foscarnet 40-60 mg/Kg/die (Suh, Current Therapy 2006). Per la prevenzione delle recidive Aciclovir per os 200 mg/8h. Le dosi vanno personalizzate sul paziente e una terapia soppressiva è raccomandabile nei pazienti con reinfezioni e riacutizzazioni dopo interruzioni della terapia.  Citomegalovirus molto frequente, quando i CD4 sono < 50 cell/mm3 (vedi cap 64 par 2).  Infezioni da virus dell’Epatite C (HCV): il 30-50% dei pazienti HIV positivi sono coinfettati dal HCV (vedi cap 44 par 4).  Infezioni da virus dell’Epatite B (HBV): vi sono farmaci attivi su entrambi i virus. È consigliato iniziare con una terapia combinata es Tenofovir + Emtricitabina o Lamivudina + un terzo agente (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013) (Hirsch, NEJM 356, 2641; 2007). Sconsigliato l’Entecavir e l’uso associato di Lamivudina e Emtricitabina (The Med. Letter-TG 11, 6; 2013).

858  Tubercolosi

64. Infezioni da virus

Batteriche

(vedi cap 59 par 13). Il rischio di riattivazione, nei pazienti infetti, è del 40% nei primi 2 anni e 5-10% all’anno successivamente (Salama, Current Therapy 2005). La terapia è quella standard ma con maggiori effetti collaterali e maggiore durata. Se è interessato lo SNC o si hanno maggiori resistenze si impiegherà un protocollo iniziale con 4 farmaci (Isoniazide + Rifampicina+ Pirazinamide + Etambutolo) per cicli di 18 mesi o per 12 mesi dopo negativizzazione delle colture. La Rifampicina può ridurre le concentrazioni ematiche degli inibitori delle proteasi e degli inibitori non nucleosidici, si preferisce quindi, nei pazienti già in HAART, ricorrere alla Rifabutina che interferisce meno. Nel caso di associazione con Ritonavir ridurre i dosaggi a 150 mg 2-3 volte/ sett e, nel caso di associazione con Efavirenz, aumentare i dosaggi a 450-600 mg/die o 600 mg 2-3 volte/sett. Se il paziente non è già in HAART o i CD4+ >200 cell/µL si preferisce completare il ciclo terapeutico, mentre se i CD4+ <200 cell/µL si consiglia di iniziare gli HAART dopo 2 sett di trattamento intensivo (Sharma, Current Therapy 2009).  Mycobacterium avium intracellulare (presente nel 30% dei casi). Resistente ai comuni farmaci antitubercolari. Di scelta la Claritromicina 500 mg /12h + all’Etanbutolo 15 mg /Kg die (Westergaard, Current Therapy 2012) ± Rifabutina nei casi più gravi (derivato della Rifampicina, utile ma interferisce con gli inibitori delle proteasi) 300 mg / die (vedi cap 19 par 9). In alternativa: Azitromicina 600 mg/die per os + Etambutolo. Si può aggiungere Ciprofloxacina e/o Amikacina. Per la profilassi si impiega la Claritromicina 500 mg/12h o l’Azitromicina 1200 mg/ sett (Westergaard, Current Therapy 2012). In alternativa Rifabutina 300 mg/die.  Nocardia. Sulfadiazina 4‑8 g/die o Cotrimoxazolo. In alternativa Minociclina, Cicloserina e Amikacina.  Sifilide. La terapia della Sifilide primaria e secondaria è uguale a quella degli HIV‑negativi (vedi cap 63). In caso di neurosifilide: Penicillina a dosi più elevate, non essendoci altre terapie comprovate è raccomandata la desensibilizzazione (Suh, Current Therapy 2006).

Terapia delle neoplasie

La Polichemioterapia presenta una maggiore percentuale di infezioni, sarebbe preferibile stimolare le difese e impiegare un antivirale. Il sarcoma di Kaposi, che compare nel 15‑20% dei casi, viene trattato solo palliativamente (vedi par 2). La leucoencefalite multifocale progressiva (PML) è stata trattata con Prednisone, Aciclivir, Vidarabina, Amantadina, Interferon α, Citarabina con risultati deludenti (Suh, Current Therapy 2006). Altri tumori con aumentata frequenza sono: carcinoma squamocellulare, carcinoma intraepiteliale anale e della cervice, linfoma non Hodgkin e Hodgkin e linfoma primario dello SNC.

Immunoterapia

Molti farmaci sono stati impiegati al fine di ripristinare un normale stato immunitario: Timomodulina, Isoprinosina, Pranobex, Interleuchina e l’Etoposide, ma sempre con risultati deludenti; lo stesso trapianto di midollo ha dato risultati scoraggianti.

Vaccinazioni nei nati da madre portatrice

Il ciclo delle vaccinazioni viene spostato al 9º anziché al 3º mese. Se i bambini sono sieropositivi asintomatici si praticano le vaccinazioni d’obbligo: Difterica, Tetanica e Polio. Nei casi sintomatici evitare vaccini con virus o batteri vivi.

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64. Infezioni da virus Lipodistrofia

Approvato dalla FDA il Tesamorelin Egrifta. Analogo sintetico del GHRH (The Med. Letter 1363; 2011). Controindicato in gravidanza (The Med. Letter 1363; 2011). Dose: 2 mg/die sc (The Med. Letter 1363; 2011). Effetti collaterali: reazioni di ipersensibilità e nel luogo di iniezione, aumento del rischio di diabete (The Med. Letter 1363; 2011). Per tutti coloro che volessero informazioni è disponibile un numero verde: 800 86 1061.

14. CHIKUNGUNYA  Per approfondire Burt, Lancet 379, 662; 2012 Aspetti Clinici 64.14.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=428

Causato dal virus omonimo a RNA della famiglia degli arbovirus. Trasportato dalle zanzare Aedes. Consigliati repellenti (cap 61 par 1) (Westergaard, Current Therapy 2010). Endemico nell’Oceano Indiano e Africa sub sahariana. Si sono verificati casi anche in Italia (Westergaard, Current Therapy 2011). Incubazione 2-12 gg. Autolimitante possono tuttavia persistere dolori ossei per 1 anno. Terapia sintomatica e analgesici, da evitare l’Aspirina (CDC 2008 Mar 4). Sotto studio un vaccino specifico, l’uso di immunoglobuline, Ribavirina e Clorochina (Burt, Lancet 379, 662; 2012).

MALATTIE DELLA TIROIDE 1. IPERTIROIDISMO

 Per approfondire Ross, NEJM 364, 542; 2011 Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012

Le cause non neoplastiche più frequenti sono il morbo di Graves, gozzo nodulare tossico, le tiroiditi acute e le cause iatrogene (Hueston, Current Therapy 2014). Esistono fondamentalmente 3 forme di terapia ma nessuna completamente soddisfacente: a) radioiodio b) antitiroidei c) chirurgia La scelta è in funzione della causa dell’ipertiroidismo, per esempio nel Basedow (80% dei casi) sono possibili tutte e 3 le forme di terapia. Nell’adenoma iperfunzionante o nel gozzo nodulare: chirurgia o radioiodio. Nel carcinoma della tiroide: chirurgia o radioiodio (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Nel corioncarcinoma: chirurgia. La scelta può variare anche in base all’età, alla gravità della malattia e allo stato generale del paziente. La gravidanza controindica l’uso del radioiodio, gli antitiroidei, che attraversano la placenta con pericoli per il feto, vanno impiegati a basso dosaggio, associando eventualmente β bloccanti; in assenza di risposta si può ricorrere alla chirurgia.

Morbo di Basedow o di Graves

Rappresenta la causa più frequente di ipertiroidismo (Ross, NEJM 364, 542; 2011). Lo scopo della terapia è rendere il paziente eutiroideo con un agente antitiroideo e trattare l’attività iperadrenergica con β bloccanti (vedi cap 7 par 2) (Hueston, Current Therapy 2014). Tab. 65.1.1

Selezione del trattamento in pazienti con ipertiroidismo e morbo di Graves (Ross, NEJM 364, 542; 2011) Antitiroidei I131 I131 + cortisonici Chirurgia

Morbo di Graves Gravidanza Allattamento Oftalmopatia lieve Oftalmopatia moderata severa Fumatori Gozzo ampio ostruttivo Nodulo con biopsia sospetta Nodulo benigno (post biopsia) Elevato rischio chirurgico Elevato rischio chirurgico con scarsa aspettativa di vita e incontinenza Desiderio di gravidanza < 6 mesi

++ ++ ++ ++ ++ ++ + -++ ++

++ --+ -+ + -++ ++

+ --++ +/++ + -+ +

++ + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ -

Chirurgia tiroidea pregressa

Preferibile = ++; Accettabile = +; Controindicazione assoluta = --; Controindicazione relativa = -

862 Tab. 65.1.2

65. Malattie della tiroide Selezione del trattamento in pazienti con ipertiroidismo da adenoma tossico o gozzo nodulare tossico (Ross, NEJM 364, 542; 2011) I131

Chirurgia

+ + +

++ ++ + ++

++ ++ ++ ++ -

Antitiroidei Adenoma tossico Gozzo nodulare tossico Gozzo ampio o ostruttivo Nodulo sospetto post biopsia Elevato rischio chirurgico Elevato rischio chirurgico + scarsa aspettativa di vita e incontinenza

Preferibile = ++; Accettabile = +; Controindicazione assoluta = --; Controindicazione relativa = -

L’ipertiroidismo subclinico (TSH < 0,1 mU/L) va trattato, come quello clinico, con radioiodio o antitiroidei, per il rischio di fibrillazione atriale e osteoporosi, soprattutto nei pazienti a rischio cardiovascolare e anziani (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012); per valori di TSH tra 0,1 e 0,45 mU/L è consigliata l’osservazione (Burman, Current Therapy 2007).

1) Adulti (> 20 anni) J131, negli USA, per la sicurezza, il costo e la durata è indicato nelle forme più gravi, di durata superiore a 6 mesi e con un volume della ghiandola almeno raddoppiato (Fatourechi, Current Therapy 2005). In attesa dei risultati si impiegheranno β bloccanti e/o derivati della tiourea per non più di 3 mesi. I pazienti a rischio (se anginosi), in cui un aumento, anche se temporaneo, dell’ipertiroidismo (30‑40% dei casi) può essere pericoloso, verranno pretrattati con i derivati della tiourea. Non tutti concordano per il rischio di ipotiroidismo (Fatourechi, Current Therapy 2005).  Antitiroidei. Secondo alcuni (soprattutto in Europa) rimangono di scelta, soprattutto nei casi più lievi e nei giovani con ipertiroidismo subclinico e non gozzo (Cooper, NEJM 352, 905; 2005).  Chirurgia se non c’è stata risposta alla terapia medica o questa non è stata tollerata per gli effetti collaterali o il paziente rifiuta la radioterapia (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Proposto l’impiego della Tiroxina per ridurre lo stimolo del TSH. 2) Giovani (età < 30 anni) 

Gli Antitiroidei sono di prima scelta, in particolare: Metimazolo o Carbimazolo (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). J131 di seconda scelta nei >5aa (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Chirurgia per i rischi è di terza scelta e necessita di chirurghi esperti (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). 3) Gravidanza (terapia solo se la sintomatologia è molto importante)  Antitiroidei. Passano facilmente la barriera fetoplacentare e possono ritrovarsi anche nel latte materno. In gravidanza, secondo alcuni, è preferibile il Propiltiouracile che attraversa la barriera fetoplacentare 4 volte meno del Metimazolo e la concentrazione nel latte materno è 1/10 (Hueston, Current

863

65. Malattie della tiroide

Therapy 2014). Il Metimazolo è controindicato essendo stati descritti rari casi di malformazioni del cranio del feto, atresie anali ed esofagee e aplasie cutanee (Cooper, NEJM 352, 905; 2005).  Chirurgia se non è tollerata la terapia medica  Iodio radioattivo assolutamente controindicato  L’ipertiroidismo causato dall’incremento dell’HCG che si lega al recettore del TSH è di solito temporaneo e non richiede trattamento (Burman, Current Therapy 2007). Dopo il parto la madre può avere un’esacerbazione della tireotossicosi e il feto va monitorizzato per i primi giorni sui valori tiroidei (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Il valore degli anticorpi contro il recettore del TSH rilevato nel 3° trimestre può essere un indicatore dell’ipertiroidismo del neonato (Burman, Current Therapy 2007).

4) Recidive dopo chirurgia 131  J (non in gravidanza)

1) Radioiodio

Distrugge il tessuto tiroideo senza apparenti rischi di cancro, leucemia o altri tumori (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Negli ultimi anni ha guadagnato favori e secondo molti Autori è di prima scelta, se non controindicato, perché è economico, efficace e senza grossi effetti collaterali oltre l’ipotiroidismo (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Efficace nel 75% dei casi (Willis, The Wash. Manual of Surg. 2005). Negli USA viene somministrato senza ricovero, in altri Paesi, visti i rischi, viene fatto in ricovero (Hueston, Current Therapy 2014). Rappresenta la terapia di scelta in  casi

più gravi e refrattari  pazienti con cardiopatie o nei quali il o adolescenti che dopo 2 trattamento chirurgico è controindicato anni di terapia non sono in remis- e il trattamento medico difficile, ad esem sione pio per allergia ai farmaci (eccezioni:  pazienti di ogni età con ipertiroidismo bambini e gravidanza) recidivo dopo tiroidectomia parziale  nodulo solitario tossico  pazienti > 50 anni (> 30 per alcuni)  gozzo multinodulare tossico  non compliance da parte del paziente  bambini

Controindicazioni  gravidanza

 allattamento

 

gozzo molto voluminoso oftalmopatia ingravescente

Il più usato è lo J131, i vantaggi teorici dello J125 non sono stati confermati. L’emivita del radioiodio è di 8 gg, dopo 40 gg dalla somministrazione per os non c’è più radioattività. Evitare il contatto con i bambini e le gravide per una settimana dopo il trattamento (Ross, NEJM 364, 542; 2011). Evitare contatti lunghi (> 12h) e ravvicinati (< 1,8 m) anche con adulti (esempio viaggi aerei), evitare scambio di fluidi e di strumenti come lo spazzolino, pulire bene i sanitari dopo l’utilizzo (Ross, NEJM 364, 542; 2011). Limita la secrezione degli ormoni tiroidei, distruggendo il tessuto tiroideo, per cui può provocare ipotiroidismo. La dose standard è 400600 MBq (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). La dose calcolata non ha

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65. Malattie della tiroide

vantaggi rispetto a quella standard (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012) e dosaggi più bassi hanno maggiore rischio di fallimento (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Gli effetti sono lenti a comparire, 2‑4 mesi (Ross, NEJM 364, 542; 2011); se dopo 6 mesi non si è notata risposta (25% dei casi), può essere ripetuta una seconda dose uguale alla prima; se si è avuto solo un lieve miglioramento può essere ripetuta metà dose. Il 20% dei pazienti richiedono 2 o più dosi. Alcuni preferiscono alte dosi, trasformando l’ipertiroidismo in ipotiroidismo, più facilmente trattabile (Willis, The Wash. Manual of Surg. 2005). Talvolta provoca un transitorio aggravamento dell’ipertiroidismo, 1‑2 settimane dopo la somministrazione, per cui nei cardiopatici e negli anziani può essere utile un pre‑trattamento con antitiroidei e/o β‑bloccanti (Ross, NEJM 364, 542; 2011) (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012), anche se le cellule tiroidee sembrano meno sensibili al Radioiodio quando il paziente ha praticato in precedenza terapia con antitiroidei orali. Se il paziente è in terapia con i derivati della Tiourea e in modo particolare con il Propiltiouracile, il rischio di non funzionamento aumenta dal 3% al 23%, quindi è opportuno sospendere la terapia 1-2 settimane o almeno 3 gg prima della somministrazione del radioiodio e riprendere 3 gg dopo (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Effetti collaterali: tiroiditi 1%, ipotiroidismo 50% dopo il primo anno e la quasi totalità dopo 10‑20 anni, ipoparatiroidismo e lesione del nervo ricorrente. Aumento della mortalità cardiovascolare nel primo anno, probabilmente per crisi tireotossiche (Ross, NEJM 364, 542; 2011). Nel post trattamento possono crearsi delle calcificazioni da non confondere con neoplasie (Ross, NEJM 364, 542; 2011). Non sono state riferite percentuali più elevate di cancro o leucemia, infertilità o malformazioni fetali o altre gravi complicanze. Per quanto riguarda l’esoftalmo questo compare o peggiora nel 15% dei casi ma se si associano cortisonici per 3 mesi non si hanno peggioramenti anzi si hanno miglioramenti nel 67% dei casi (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il fumo associato aumenta il rischio di esoftalmo e riduce l’efficacia della terapia cortisonica, va quindi sospeso prima (Ross, NEJM 364, 542; 2011).

2) Antitiroidei 1) Inibitori della formazione (bloccano la ricaptazione dello Iodio nelle cellule follicolari) o la liberazione degli ormoni. Derivati della Tiourea, i più usati, vengono somministrati per os. Sono solo dei sintomatici. Indicazioni  Come trattamento iniziale in bambini e giovani donne senza gozzo imponente e con moderato ipertiroidismo. Se non c’è risposta o si presentano reazioni tossiche al trattamento si ricorre alla terapia chirurgica.  Recidive dopo chirurgia.  Gravidanza, sono di prima scelta perché la tiroidectomia può essere sconsigliata e lo iodio radioattivo è assolutamente controindicato. Se il controllo con terapia medica è insoddisfacente o la paziente la rifiuta o c’è notevole gozzo si può ricorrere alla tiroidectomia sub‑totale (preferibilmente al 2° trimestre).

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Interferiscono con il legame dello iodio all’ormone bloccando la sintesi del T3 e T4, avrebbero anche un effetto immunosoppressivo che spiegherebbe perché il 45% in 1‑2 anni e il 70‑80% in 10 anni presenta periodi di remissione (Cooper, NEJM 352, 905; 2005) (Fatourechi, Current Therapy 2005). Al momento non sono ancora disponibili parametri predittivi per valutare quali pazienti resteranno in remissione dopo 12-18 mesi di trattamento (periodi più lunghi o dosaggi più elevati non aumentano le percentuali) (Cooper, NEJM 352, 905; 2005). Di questi il 25% sviluppa un ipotiroidismo. Il Propiltiouracile blocca, a differenza del Tapazole, anche la conversione periferica del T4 in T3, per questo alcuni lo preferiscono anche se ciò non ha importanza clinica (Cooper, NEJM 352, 905; 2005). L’efficacia è sovrapponibile. Dato che interferiscono con la sintesi degli ormoni, ma non con la loro liberazione, gli effetti possono essere ritardati di 1-2 mesi in rapporto alle scorte, talvolta diventa necessario ridurre le dosi. Occorre controllare il T3 e il T4 dopo 6‑8 sett di terapia, in questa fase il dosaggio di TSH non è utile perché si riduce 3‑4 mesi dopo aver raggiunto, con dosi di attacco, uno stato eutiroideo. Una volta raggiunto uno stato eutiroideo, abitualmente occorrono 4‑6 settimane con il Metimazolo e 6‑12 settimane con il Propiltiouracile, si inizia a ridurre lentamente le dosi. Alcuni preferiscono iniziare subito con le dosi di mantenimento. Nei bambini più piccoli, per le difficoltà dei prelievi venosi, alcuni Autori preferiscono raggiungere uno stato ipotiroideo che poi trattano con tiroxina. Non è possibile, al momento, dire se questo approccio sia preferibile. Il trattamento con questi farmaci va fatto per 12-18 mesi o fino a quando uno stato eutiroideo può essere mantenuto senza terapia. Le recidive si verificano abitualmente entro 3-6 ma anche 18 mesi (a volte anche dopo 6 anni) e sono nell’ordine del 50‑60% (Fatourechi, Current Therapy 2005). Percentuali inferiori si hanno in caso di gozzi piccoli (< 50 g), malattia recente (<6 mesi), assenza di precedente non risposta agli antitiroidei e nei casi di riduzione di volume durante la terapia. Un 15% va in ipotiroidismo. L’associazione con Tiroxina, da impiegare in casi selezionati, secondo alcuni ridurrebbe le recidive. Un basso tenore di iodio nella dieta favorisce la risposta. Brusche sospensioni del farmaco possono essere seguite da crisi di ipertiroidismo. Effetti collaterali: il blocco della sintesi ormonale provoca uno stimolo alla produzione di TSH, con conseguente gozzo. Per combattere questo effetto si può associare del Ti‑Tre 1‑2 cps da 0,020 mg/die. Una volta sospesa la terapia antitiroidea è bene continuare ancora un mese con il Ti‑Tre e poi fare un test di captazione tiroidea. Altri effetti collaterali dei derivati della Tiourea: agranulocitosi, leggermente più frequente con il Propiltiouracile e nei primi 3 mesi di terapia (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012) (0,4%) e >40 anni, pancitopenia (controllare la crasi ematica), rash cutanei con prurito (5%), febbre, artralgie (1-2%), disturbi intestinali (15%), diarrea, tumefazione delle ghiandole salivari (rare), colostasi (rara), necrosi epatica (0,1-0,2%), alterazioni del gusto, variazioni del colore dei capelli con aplasie della cute (più raro con il Metimazolo), psicosi, sindromi nefrosiche, vasculiti, ipoglicemia (eccezionale) (Hueston, Current Therapy 2014) (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012).

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La tossicità dei diversi farmaci è uguale, ma varia la tolleranza dei pazienti. Durante il trattamento si può verificare un peggioramento dell’esoftalmo nel 3% e un miglioramento nel 2%.  Metimazolo Tapazole cpr 5 mg. Metabolita attivo del Carbimazolo.

Assorbito più lentamente, raggiunge la massima concentrazione plasmatica dopo 8h e viene eliminato a livello renale dopo 20h, è 10‑50 volte più potente del Propiltiouracile. Per i minori effetti collaterali (minor rischio di danno epatico) e maggiore durata di azione, che permette un’unica somministrazione, è di prima scelta in uomini e in donne postmenopausa (Burman, Current Therapy 2007) (The Med. Letter 1317; 2009). Dose iniziale 30-40 mg/die (Hueston, Current Therapy 2014) (bambini 0,5‑0,7 mg/Kg/die) fino a un massimo di 150 mg/die. Dose di mantenimento 5‑15 mg/die (bambini 0,3‑0,4 mg/Kg/die) in unica dose quotidiana (Hueston, Current Therapy 2014). In gravidanza può causare malformazioni del cranio del feto (rare), atresie anali ed esofagee e aplasie cutanee (Burman, Current Therapy 2007).  Carbimazolo cpr 5 mg. Farmaco simile al precedente, impiegabile in alternativa, ma gravato di maggiori effetti collaterali.  Propiltiouracile (non in commercio in Italia) cps 50 mg. Rapidamente assorbito raggiunge la massima concentrazione plasmatica in 2h e in 6‑8h viene eliminato a livello renale. Dose iniziale 50-100 mg/12h (bambini 5 mg/Kg/die) aumentabile ogni 3 sett (in gravidanza il dosaggio non deve superare i 150 mg) (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Dose di mantenimento 300 mg/die (bambini 3‑4 mg/Kg/die) abitualmente in 2 somministrazioni. Non è di prima scelta, da utilizzare solo durante la gravidanza e l’allattamento (vedi sopra), dove dosaggi inferiori a 300 mg/die sono abbastanza sicuri (Burman, Current Therapy 2007), e nell’eventualità di una crisi tireotossica pericolosa per la vita, visto che inibisce la conversione da T4 a T3 cosa che il Metimazolo non fa (The Med. Letter 1317; 2009). Può indurre infatti una grave tossicità epatica (Hueston, Current Therapy 2014). Rappresenta la 3a causa di trapianto di fegato dovuta a farmaci (The Med. Letter 1317; 2009).  Metiltiouracile Methiocil cps 50 mg (non in commercio in Italia). Analogo al precedente ma con più frequenti effetti collaterali.

2) Inibitori ionici Il Perclorato di potassio, che inibisce il trasporto dello iodio all’interno dei follicoli, può provocare gravi anemie (per dosi superiori ad 1 g/die), disturbi intestinali e nefrosi, per cui non viene più usato. 3) Iodio I mezzi di contrasto iodati possono ridurre l’ipertiroidismo e possono essere impiegati anche per periodi di 6-8 mesi, la loro efficacia si riduce con il tempo (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Tab. 65.1.3 Indicazioni al Acido ioponoico Citrattamento con mezzi di contrasto s t o b i l ( n o n i n c o m m e r- (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) cio in Italia) cpr 500 mg u preparazione all’intervento chirurgico 1 cpr/8h per 3 gg è il più pou overdose di Tiroxina tente inibitore della conversiou tiroidite subacuta ne del T4 a T3 e normalizza le u tireotossicosi da Amiodarone concentrazioni del T3 in 5 gg. u intolleranza alla tiourea Può esacerbare un ipertiroidiu neonati con tireotossicosi smo da adenoma tossico o goz-

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65. Malattie della tiroide

zo nodulare. In caso di Radioiodio aspettare 6 settimane (Ross, Current Therapy 2002). Impiegato nelle 2 settimane che precedono l’intervento chirurgico per diminuire la vascolarizzazione della ghiandola e i rischi di crisi ipertiroidea postoperatoria Da somministrare dopo che sia stata bloccata la biosintesi degli ormoni (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Oggi raramente vengono impiegati per terapie di mantenimento. Svantaggi: risposta poco prevedibile alla terapia (specie nei pazienti che hanno ricevuto Iodio), rischi di ipersensibilità e riacutizzazioni. Un sale impiegato è lo ioduro di potassio, che ha un’azione acuta ma transitoria del blocco della sintesi e un’azione altrettanto acuta, ma più prolungata, di inibizione del release degli ormoni tiroidei. Oltre le 2 settimane di trattamento aumentano gli effetti collaterali. Utile l’associazione con il Propranololo.  Liquido di Lugol al 5%, 1 goccia = 8 mg di iodio. Costituito da J2 al 5% e

da KJ al 10%. Dosaggio: 0,1‑0,3 mL/8h o 3 gtt 2 volte/die.  Lipoidina (non in commercio in Italia) tavolette da 293 mg che equivalgono a 20 gtt di Liquido di Lugol.

4) Litio Blocca sia la sintesi che la liberazione degli ormoni dalla ghiandola. Impiegabile nelle crisi ipertiroidee alle dosi di 600 mg subito, quindi 300 mg/die. Dati i notevoli effetti collaterali (diabete insipido nefrogeno, tremori, disturbi intestinali). Sembra che un pretrattamento migliori l’efficacia del radioiodio permettendo dosi più basse e prevenendo crisi tireotossiche (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012).

3) Terapia chirurgica

Viene eseguita meno frequentemente oggi (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Tab. 65.1.4 Indicazioni al trattamento chirurgico (Clark, Current Surg. Diag. & Treat. 2003) (Fatourechi, Current Therapy 2005) u u u u u

pazienti con voluminoso gozzo sintomi da compressione rispondono male alla terapia medica rifiutano o richiedono più dosi di radioterapia gravidanza (2° trimestre)

u u u u u u

pazienti allergici agli antitiroidei bambini e adolescenti trattamenti con Amiodarone sospetta neoplasia esoftalmo pazienti con problemi psichiatrici

La tiroidectomia subtotale può dare ottimi risultati ma, se il chirurgo non è esperto, è gravata di un’alta percentuale di recidive (10%) e di ipotiroidismo (15%), inoltre si può avere, anche se raramente, lesione del ricorrente e ipoparatiroidismo (1%). La preparazione all’intervento viene fatta con i mezzi di contrasto, tipo acido iopanoico 500 mg/12h per 3 gg, per ottenere uno stato eutiroideo e per ridurre la concentrazione degli ormoni nella ghiandola e ridurre il rischio di crisi tireotossiche (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). A tal fine è utile anche lo Joduro di potassio o Soluzione di Lugol 2-10 gtt 3 volte al dì negli

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65. Malattie della tiroide

ultimi 10 giorni prima dell’intervento, che riduce la vascolarizzazione della ghiandola (Fatourechi, Current Therapy 2005) (vedi sopra). Utili in certi casi anche i β bloccanti. Per l’oftalmopatia vedi par 2, per le crisi tireotossiche par 5.

2. ESOFTALMO  Per approfondire Perros, BMJ 338, 560; 2009 Presente nel 20‑40% degli affetti da ipertiroidismo. Nelle forme lievi ci si limita al trattamento della disfunzione tiroidea e a trattamenti locali, quali l’uso di colliri di metilcellulosa all’1% o lubrificanti, pomate, lenti scure e prismi per ridurre la diplopia, e a misure preventive, quali interrompere di fumare, sopraelevazione del capo durante il sonno ed eventuale impiego di diuretici. Evitare i Glitazoni (vedi cap 66) che possono aggravare il quadro (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nelle forme più gravi cortisonici in pulse therapy, Metilprednisolone ev 500-1000 mg/sett per 10-12 sett dopo 1-2 sett i primi risultati. La decompressione orbitale (la più efficace), viene limitata ai casi complicati (es ulcere corneali, progressiva perdita del visus, edema orbitale). Se i cortisonici sono controindicati e, a scopo estetico, nei casi stabilizzati, di solito si tratta di 3 tipi di intervento: decompressione, plastica muscolare e poi palpebrale (Perros, BMJ 338, 560; 2009). La radioterapia orbitaria è efficace nel 70% dei casi, vengono fatte 10 sedute in 2 settimane con l’acceleratore lineare per un totale 20 Gy ed è utile quando la motilità oculare è compromessa, ma è controindicata <35aa, per i rischi cancerogeni, e nei diabetici, per ulteriore danno retinico (Bartalena, NEJM 360, 994; 2009). Molti la sconsigliano, preferendo la terapia farmacologica o la chirurgia decompressiva, soprattutto in caso di perdita della vista, se dosaggi elevati di cortisonici dopo 1-2 sett non hanno dato un miglioramento (Bartalena, NEJM 360, 994; 2009). I cortisonici e l’irradiazione orbitale sono utili solo se la patologia è in fase attiva (Perros, BMJ 338, 560; 2009). Promettenti Rituximab o gli inibitori del TNF α (Bartalena, NEJM 360, 994; 2009).

3. NODULI TIROIDEI  Per approfondire Utiger, NEJM 352, 2376; 2005 Ross, NEJM 364, 542; 2011

Tab. 65.3.1

Criteri di rischio di malignità di un nodulo tiroideo (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005)

più nei giovani che negli anziani più negli uomini che nelle donne se solitari più che multipli se freddi più che caldi

se associata linfomegalia

u u u

se nodulo fisso, duro, a rapida crescita se associata paralisi di una corda vocale se c’è stata precedente irradiazione del collo o del mediastino

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65. Malattie della tiroide

I pazienti che non presentano nessuno dei punti riportati nella tabella hanno una più bassa probabilità di avere un cancro della tiroide, ma vanno comunque sottoposti tutti a un «agoaspirato» per una diagnosi citologica. Un nodulo di volume < 1 cm è benigno nel 98,4% (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Cellule maligne sono riscontrate solo nel 10% dei pazienti con noduli (Brito, BMJ 347: f4706, 2013). All’istologia, in media risultano: papillari (85%), follicolari (11%), medullari (3%) e anaplastici (1%) (Brito, BMJ 347: f4706, 2013). I papillari di solito hanno la prognosi migliore con 99% dei sopravvissuti a 20 aa se < 20 mm di diametro (Brito, BMJ 347: f4706, 2013). Approccio ai noduli tiroidei

Tab. 65.3.2

Nodulo Agoaspirato Follicolare

Benigno

Maligno

Scintigrafia

Osservazione

Chirurgia

Freddo

Caldo

Chirurgia

Osservazione

Terapia soppressiva. Consiste nel somministrare Tiroxina 100-200 γ/die al fine di inibire il TSH e quindi lo stimolo sul tessuto tiroideo. Le indicazioni al suo impiego non sono ancora ben codificate. Nel caso di noduli benigni non sarebbe utile, tranne, forse, nel caso di diametro >2 cm con TSH elevato (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se durante il trattamento si verifica un aumento di volume è indicato l’intervento chirurgico. Una soppressione cronica del TSH < 0,1 mU/L è associata a una riduzione della massa corticale ossea con osteoporosi specie in donne in menopausa senza terapia estrogenica. L’indicazione alla chirurgia si ha in caso di tumore maligno, struttura indeterminata o sintomi locali. Scopo della terapia soppressiva con Tiroxina è quello di bloccare il TSH e quindi lo stimolo sulla tiroide. Non sempre utile nel differenziare le forme maligne. Nei pazienti > 40 anni con lesioni non a rischio si può ricorrere alla Radioterapia, questa determina ipotiroidismo in un terzo dei pazienti entro 8 anni (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). A) Multinodulare. Frequente in pazienti di sesso femminile e meno giovani. Se asintomatico non richiede terapia. Nel caso di disturbi da ingombro si renderà necessario un trattamento cronico con ormone tiroideo (200 γ/die di T4). Il trattamento chirurgico verrà preso in considerazione dopo 3‑6 mesi se il gozzo è progressivo. Abitualmente non aumentano di volume, anzi diminuiscono. Multinodulare tossico. Negli USA è di prima scelta il Radioiodio mentre in Europa la chirurgia (Cooper, Lancet 362, 459; 2003) (Fatourechi, Current

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65. Malattie della tiroide

Therapy 2005). In paziente <30 anni o con segni di compressione preferibile la terapia chirurgica mentre > 30 anni e senza compressione è preferibile il radioiodio ad alte dosi (150 µ). Gli antitiroidei, non utili in terapia cronica, vengono impiegati solo in preparazione all’intervento. Promettente l’iniezione percutanea di Etanolo (Cooper, Lancet 362, 459; 2003). Tab. 65.3.3

Adenoma tossico

Solitario: piccolo, > 40 anni: l J131 l chirurgia grande, < 40 anni: l chirurgia l J131 u Multinodulare: J131 se non ci sono compressioni e le condizioni cliniche sono scadenti, altrimenti chirurgia (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Tab. 65.3.4

Indicazioni a rimuovere un nodulo tiroideo

1. Presenza di una evidente metastasi a distanza, del polmone o delle ossa, di origine incerta 2. Presenza di linfoadenopatia cervicale 3. Rapida crescita del nodulo 4. Presenza di un nodulo duro, poco mobile e aderente ai tessuti circostanti 5. Paralisi di una corda vocale 6. Storia di cancro tiroideo 7. Anamnesi familiare di carcinoma medullare della tiroide o di neoplasie endocrine multiple 8. Storia di irradiazioni del collo e della testa

B) Nodulo solitario I noduli tiroidei sono comuni, ma solo il 5% è maligno e il rischio è simile sia nel nodulo solitario che nei gozzi multinodulari (Mehanna, BMJ 338, 733; 2009).  Freddo: 20% sono maligni (Willis, The Wash. Manual of Surg. 2005). Uomo: terapia chirurgica (eccetto >60‑65 anni). Donna: >40 anni può essere tentata una terapia medica soppressiva se la biopsia, che andrà ripetuta dopo 6‑12 mesi, rileva un tumore solido benigno a basso rischio o cistico benigno (<3 cm, non emorragico, né recidivante). La terapia chirurgica è di scelta <30 anni.  Caldo (captante): in Europa è preferita la chirurgia, negli USA la radioterapia. Il follow up è consigliato con biopsia a 3-6 mesi dalla diagnosi di nodulo benigno (Mehanna, BMJ 338, 733; 2009).

4. INAPPROPRIATA SECREZIONE DI TSH Se è dovuta a ormoni ipofisari secernenti TSH, l’exeresi transfenoidale è la terapia di scelta. In alternativa potrà essere impiegata la Bromocriptina o analoghi della omatostatina (vedi cap 68 par 3). 

65. Malattie della tiroide

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Se è dovuta a resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei, si impiegherà l’acido triidotiroacetico, analogo del T3 ma con maggiore affinità di legame per i recettori e scarsa attività biologica. Anche in questi casi la Bromocriptina può ridurre i livelli di TSH. 

5. CRISI TIREOTOSSICHE  Per approfondire Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012

Possono verificarsi spontaneamente o più frequentemente a seguito di infezioni, stress, radioterapia, inadeguata preparazione per interventi chirurgici.  Terapia degli eventuali fattori scatenanti. Nonostante una terapia tempestiva la mortalità è del 20%. Terapia del “Thyroid storm”: Antiroidei Propiltiouracile 300-400mg/die Soluzione di Lugol 1-2gtt/8h in acqua β bloccanti Propranololo 1mg/min ev fino a 10 mg Desametasone 2mg/6h  Controllo

della sintesi degli ormoni tiroidei Metimazolo 20 mg/ 8h o Propiltiouracile 150 mg/6h per os o per sondino nasogastrico; quest’ultimo abitualmente preferito perché è l’unico capace di bloccare, a livello periferico, la conversione del T4 in T3 (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012), anche se non è stata poi riscontrato un vantaggio clinico (Cooper, NEJM 352, 905; 2005). Le dosi verranno aggiustate caso per caso. L’azione inizia dopo qualche giorno.  Controllo degli effetti periferici degli ormoni tiroidei β‑bloccanti farmaci di scelta (vedi cap 7 par 2), es Propranololo 1‑2 mg ev lentamente, quindi in perfusione o per os, specie se il paziente è agitato. Efficaci anche il Metoprololo, Nadololo e Atenololo (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Non hanno effetto sulla sintesi o sul metabolismo dell’ormone anche se riducono la conversione del T4 a T3. Riducono i sintomi adrenergici (Hueston, Current Therapy 2014). Usati per brevi periodi in caso di aritmie o per stati ipertensivi sistolici, Inderal 10‑20 mg/6h o Tenormin 50‑100 mg/die. Preferibili quelli che passano la barriera ematoencefalica come Propranololo o Metoprololo perché agiscono anche sull’ansia (Hueston, Current Therapy 2014). Lo scopo è mantenere la frequenza cardiaca <100 bpm (Burman, Current Therapy 2007). Nei casi con controindicazioni ai β bloccanti può essere impiegato il Verapamil.  Controllo della liberazione degli ormoni tiroidei Ioduri 1‑2 g/24h in perfusione endovenosa. Si passerà a somministrazione orale e si ridurranno i dosaggi quando il paziente sarà in grado di alimentarsi per bocca; liquido di Lugol 1-2 gtt 3 volte/die (Hueston, Current Therapy 2014). Da impiegare solo in associazione e dopo i derivati della Tiourea, altrimenti sono rischiosi. Sono stati impiegati anche i mezzi di contrasto iodati (Acido iopanoico 500 mg/12h) che bloccano la conversione del T4 in T3. I Cortisonici (vedi cap 13), Flebocortid 50 mg/6h o Solu Medrol 500 mg/die ev, hanno anche un’azione di blocco sulla secrezione dell’ormone e sulla conversione periferica del T4 in T3, (Hueston, Current Therapy 2014).

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65. Malattie della tiroide

 Terapia

dello stato generale del paziente Trattare la disidratazione, i disturbi degli elettroliti e dei valori pressori (vedi capp 22 e 32).  Alimentazione parenterale (vedi cap 24).  Terapia relativa in caso di scompenso cardiaco (vedi capp 28 e 31), di febbre (vedi cap 2), di insufficienza respiratoria (vedi cap 36).  La plasmaferesi può essere utile in casi selezionati.  Evitare l’Aspirina che spiazza il T dal legame con la globina. 4 Se causato da Amiodarone va distinto se di tipo 1, cioè in persone predisposte all’autoimmunità o con noduli tiroidei preesistenti dove sono di prima scelta gli antitiroidei (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012), se di tipo 2, per effetto tossico del farmaco sulle cellule, utile il Prednisone 40mg/die (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). Se non è chiaro il tipo è indicata l’associazione dei due (Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012). 

6. CARCINOMA DELLA TIROIDE Adenocarcinoma papillare (80%)  In caso di T1‑T2‑N0‑M0 tumore unico o multiplo in un lobo senza deformazione della ghiandola e senza limitazione di mobilità: Emitiroidectomia + blocco del TSH con T4.  In caso di T3‑T4‑N0‑M0 tumore bilaterale o dell’istmo con o senza estensione oltre la capsula, ma senza interessamento linfonodale: tiroidectomia totale seguita dal Total Body, se questo è negativo si pratica il blocco con TSH, se positivo radioterapia con J 131 seguita dal blocco con TSH.  In caso di T0‑T3‑N1‑M0 tumore con interessamento linfonodale omolaterale (mobili): tiroidectomia totale + Dissezione + Total Body, quindi come sopra.  In caso di M1 cioè di tumore con metastasi a distanza: tiroidectomia totale seguita da Total Body, quindi come sopra. Prognosi: >90% è vivo dopo 10 anni (Montori, Current Therapy 2004). Adenocarcinoma follicolare (10%)  In caso di T1‑T2‑N0‑M0: Emitiroidectomia + blocco con TSH (se capsulato); tiroidectomia + Total Body (se invasivo).  In caso di T0‑T3‑N1‑M0: tiroidectomia totale + dissezione + Total Body.  In caso di M1: tiroidectomia totale + Total Body, quindi come sopra. Prognosi: il 40‑50% è vivo dopo 15 anni, la percentuale scende al 20% se sono presenti metastasi ossee o polmonari. Carcinoma indifferenziato (3%) o midollare (7%)  T1‑T3‑N0‑M0: tiroidectomia totale + blocco del TSH.  T1‑T2‑N1‑M0: tiroidectomia totale + dissezione laterocervicale + blocco del TSH.  M1: radioterapia e/o chemioterapia. Prognosi: l’anaplastico < 2% a 10 anni, il midollare > 40% di sopravvivenza dopo 10 anni (Koivunen, Current Therapy 2007). Il carcinoma midollare si associa spesso nelle MEN 2A e 2B (vedi cap 68 par 16) a feocromocitoma, prima di procedere all’intervento di tiroidectomia è consigliato quindi un controllo, perché va rimosso prima il feocromocitoma

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65. Malattie della tiroide

(Koivunen, Current Therapy 2007). Data la trasmissione genetica, va fatto uno screening familiare e nei bambini che hanno la mutazione del protoncogene RET è consigliata una tiroidectomia totale tra i 6 mesi e i 10 aa, in base al tipo di mutazione, per evitare il 100% di carcinoma midollare (Koivunen, Current Therapy 2007).

7. TIROIDITI  Per approfondire Franklyn, Lancet 379, 1155; 2012 Acute

Batteriche o protozoarie: terapia specifica antibiotica e drenaggio chirurgico in caso di raccolta purulenta.  Virali o non infettive: antinfiammatori tipo Aspirina, associando, eventualmente, analgesici o cortisonici. 131  Da radiazioni o alte dosi di J : sintomatici + β bloccanti I farmaci antitiroidei non sono di solito utili nella fase ipertiroidea, perché è legata alla liberazione di ormoni preformati, più utili invece i sintomatici (Perros, Current Therapy 2007). 

Subacute

Abbastanza comune la Tiroidite di De Quervain, probabilmente dovuta a un virus, abitualmente autolimitante in qualche settimana (Willis, The Wash. Manual of Surg. 2005). I casi lievi non richiedono terapia (Rasmussen, Current Therapy 2004). Nel 50% si verifica, nelle fasi iniziali, un ipertiroidismo seguito da un ipotiroidismo. Terapia antinfiammatoria con FANS, Aspirina, Cortisonici riservati ai casi più gravi, perché possono prolungare la malattia, e cicli di 3‑4 settimane (Toft, Current Therapy 2005). Utile talvolta associare l’ormone tiroideo (al fine di bloccare il TSH, che può contribuire alla persistenza del processo flogistico e favorire le recidive), l’Acido iopanoico ed eventualmente i β bloccanti per diminuire i sintomi dell’ipertiroidismo (Burman, Current Therapy 2007). Gli antitiroidei non sono utili dato che non vi è un’aumentata sintesi ormonale. La Radioterapia abitualmente non utile (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Uno stato ipotiroideo non è infrequente nelle forme autoimmuni ma è raro nella De Quervain (Rasmussen, Current Therapy 2004).

Croniche

Hashimoto. È la causa più comune di ipotiroidismi primari. I casi con gozzo piccolo e asintomatici forse non richiedono terapia. Andranno evitati farmaci implicati (vedi sotto). La terapia andrà individualizzata, per associato ipotiroidismo (più frequentemente) o ipertiroidismo. Gli antitiroidei associati a Tiroxina, per diminuire lo stimolo ipofisario (mantenendo il TSH < 0,3 mU/L) e quindi l’iperplasia della ghiandola e la produzione di materiale antigenico, verranno impiegati solo nei casi più impegnati con almeno 2 dei 4 punti seguenti: 1) gozzo, 2) aumento del TSH >10 mU/L o >5 in presenza di ipercolesterolemia o malattia arteriosclerotica, 3) anticorpi antitiroidei, 4) anamnesi di tiroiditi autoimmuni. La Tiroxina determina abitualmente, in 6 mesi, una riduzione del volume del 30% (Pearce, NEJM 348, 2646; 2003). Cortisonici ed eventualmente immunosoppressori nei casi resistenti. La terapia chirur

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65. Malattie della tiroide

gica riservata a casi di compressione o sospetta neoplasia o non risposta alla terapia medica. Prognosi eccellente dato che rimane stabile per anni o progredisce lentamente verso un ipotiroidismo facilmente trattabile. Può essere associata ad altre patologie autoimmunitarie come l’Addison e l’anemia perniciosa, che vanno quindi indagate (Hueston, Current Therapy 2014). Vi può essere un rischio aumentato per lo sviluppo di linfoma va quindi monitorato accuratamente il follow up (Hueston, Current Therapy 2014).  Post partum. Ipertiroidismo che si verifica dopo 2-6 mesi dal parto, dura 1-2 mesi e può essere seguito, dopo 4-8 mesi, da una fase di ipotiroidismo per 4-6 mesi (Pearce, NEJM 348, 2646; 2003). L’80% guarisce entro un anno; nel 70% c’è il rischio di recidive alla gravidanza successiva e in questi ultimi il 70% presenta un ipotiroidismo permanente (Perros, Current Therapy 2007). La terapia è a base di β bloccanti e non di antitiroidei, perché non c’è eccesso di produzione di ormoni (Pearce, NEJM 348, 2646; 2003).  Da farmaci. Sospendere farmaci tipo l’Amiodarone, l’Interleuchina 2, l’Interferon α-2a e il Litio e trattare l’alterata funzione tiroidea. L’Amiodarone, con la sua emivita di 100 gg, si concentra nel tessuto tiroideo, adiposo, nel cuore e nei muscoli scheletrici provocando nel 6% (entro 2-39 settimane) un ipotiroidismo o nel 3% (entro 4 mesi-3 anni) un ipertiroidismo clinico con meccanismi patogenetici diversi che possono condizionare anche il trattamento (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nel tipo 1 si ha l’elaborazione di un eccesso di ormone, lo iodio libero può causare un gozzo multinodulare tossico in pazienti con deficit di iodio e preesistenti noduli tiroidei autonomi; viene trattato con Metimazolo. Nel tipo 2 l’eccesso di Iodio può scatenare un attacco immunologico alla tiroide; viene trattato con cortisonici ed eventualmente β bloccanti.  Riedel (malattia molto rara). La terapia è essenzialmente chirurgica, per prevenire o escludere la trasformazione neoplastica e rimuovere eventuali processi ostruttivi o compressivi (Pearce, NEJM 348, 2646; 2003). Terapia di un eventuale ipotiroidismo, presente nel 30% dei casi con anticorpi antitiroide nel 45% dei casi. I Cortisonici talvolta utili. Il Tamoxifene Nolvadex (vedi cap 73 par 1), non attraverso l’effetto antiestrogeno ma agendo sul fattore di crescita β, può determinare, alle dosi di 10 mg/12h, in 3-6 mesi remissioni anche complete, in questi casi va poi continuato per anni (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).

8. GOZZO NON TOSSICO Ne soffre il 5% della popolazione mondiale, il cui 75% vive in aree con deficit di iodio (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ricordiamo che la concentrazione urinaria di Iodio valuta l’assunzione recente dello stesso e che una concentrazione <100 µg/L saltuaria non è segno di deficienza di iodio (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008). Nel caso di gozzo endemico la misura profilattica più idonea è aggiungere ioduro di K al sale da cucina o al pane o la iodazione delle acque potabili (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008). Un introito >500 µg/

65. Malattie della tiroide

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die nei bambini può causare un aumento del volume tiroideo che può essere segno precoce di disfunzione tiroidea (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008). Nella somministrazione di Iodio può esserci un periodo transitorio di ipersecrezione di ormoni tiroidei che può essere pericoloso nei cardiopatici (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008). Tab. 65.8.1

Alcune sostanze gozzigene (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008)

cibi: manioca, fagioli di lima, semi di lino, sorgo comune, patata americana, cavolo, cavolfiore, broccolo, rape e colza. inquinanti industriali: perclorati, disolfuri delle lavorazioni del carbone e fumo di sigaretta. deficit di: selenio, ferro e vit A

Molte sostanze gozzigene non hanno effetto clinico se non associate a una deficienza di iodio. Evitare, se possibile, i farmaci tossici tipo Amiodarone o Litio. Il fumo di sigaretta riduce lo iodio durante l’allattamento (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008). Se piccolo e con normale funzione non richiede terapia. Il trattamento di scelta è la Tiroxina alle dosi di 100‑150 γ/die, per ridurre lo stimolo ipofisario; si ottiene guarigione nel 33% e miglioramento nel 75%. La risposta si ha in 2 settimane‑2 mesi. Una terapia cronica, in dosi tali da mantenere la concentrazione di TSH < 0,1 mU/L, può associarsi a riduzione della massa ossea corticale (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). In caso non sia possibile inserire odio nella dieta si possono assumere compresse o gocce Tab. 65.8.2 Fabbisogno giornaliero di Iodio (WHO/OMS) di iodato di potassio alle dosi di (Zimmermann, Lancet 372, 1251; 2008) 30 mg/mese o 8 mg/15gg. Il tratμg/die tamento chirurgico è indicato se età aa 90 crea ostacolo respiratorio, se è 0-5 6-12 aa 120 retrosternale con sindrome media- >12 aa + adulti 150 stinica, se c’è sospetto tumore, se gravidanza 250 250 cresce nonostante la terapia o per allattamento motivi estetici. I pazienti ad alto nota: assunzione di iodio giornaliero (μg)= rischio chirurgico possono essere iodio urinario (μg/L) x 0,0235 x peso (Kg) trattati con Radioiodio.

9. IPOTIROIDISMO  Per approfondire Roberts, Lancet 363, 793; 2004 Vaidya, BMJ 337, a 801; 2008

Dopo il diabete è la patologia endocrina più frequente ed è 10 volte più frequente nelle donne (Hueston, Current Therapy 2014). La produzione giornaliera di T4 è circa 100 γ e quella di T3 circa 30 γ. Il trattamento è con Tiroxina (T4) ed è indipendente dalla causa; la sua complessità può derivare solo da patologie associate. L’ipotiroidismo centrale rappresenta meno dell’1%. Quando possibile andranno rimosse le cause, come sospendere i farmaci responsabili. Nel 30‑40% è iatrogeno, da post-tiroidectomia o da farmaci (FANS, oppioidi, Nifedipina, Verapamil e cortisonici). L’ipotiroidismo da Interferon si risolve in 17 mesi dalla sospensione nel 50% dei pazienti (Fitzgerald, Current Med.

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65. Malattie della tiroide

Diag. Treat. 2005). L’Amiodarone, dato il suo contenuto in Iodio, determina ipotiroidismo nell’8% dei casi o un’elevazione asintomatica dei livelli di TSH nel 17% dei casi. Le cause più frequenti sono la tiroidite di Hashimoto, nelle aree dove non c’è deficit dietetico di Iodio, mentre nel mondo intero prevale la deficienza di iodio nella dieta con oltre 200.000 persone colpite e quello iatrogeno (Vaidya, BMJ 337, a801; 2008). Non esistono interventi di prevenzione. Oggi, grazie all’abbattimento dei costi, sono possibili screening su vasta scala in popolazioni a rischio e terapie precoci anche in pazienti con ipotiroidismo subclinico (Cooper, Lancet 379, 1142; 2012). Non è ancora chiaro quando trattare o se trattare uno stato subclinico. L’inizio della terapia andrà quindi discussa di caso in caso valutando rischi e benefici (Cooper, Lancet 379, 1142; 2012). Spesso in gravidanza la terapia è raccomandata dalle linee guida (Cooper, Lancet 379, 1142; 2012).  Tiroxina Eutirox o Tirosint cpr 25-50‑75-100-125-150 γ anche il gtt e fl predosate. Raggiunge il massimo effetto in 9 gior- Tab. 65.9.1 Dosaggi abituali della Tiroxina ni, ha un’emivita di 7 giorni, viene impiegato nelle terapie Età γ/Kg/die range γ/die di mantenimento del T4 (RoPretermine 10 berts, Lancet 363, 793; 2004). 1-6 mesi 8-10 30-90 L’assorbimento è irregolare e 6-12 » 6-8 50-100 l’elevata affinità con le pro1-5 anni 4-6 75-150 teine può provocare competi- 5-10 » 3-5 100-200 zione con altri farmaci o con > 10 » 2-3 100-250 ormoni anche endogeni. A stomaco vuoto viene assorbito il 70%, a stomaco pieno il 50%, è preferibile somministrarlo sempre nelle stesse condizioni, per esempio al mattino con un po’ d’acqua ed evitando per un’ora cibo o altri farmaci per ottimizzarne l’assorbimento (Nicoloff, Current Therapy 2008). Dose abituale 75‑175 γ/die (1,6 γ/Kg/die) (Vaidya, BMJ 337, a801; 2008). Iniziare con bassi dosaggi, specialmente negli anziani, 12,5-25 γ/die aumentandoli ogni 6-8 sett. Non c’è ragione per impiegare, in terapia cronica, altri farmaci. Preferibile una somministrazione giornaliera, specie nei cardiopatici. La Tiroxina è il farmaco di scelta, dato che nell’organismo viene convertita anche in Triiodiotironina e i livelli di T3 e T4 possono essere mantenuti stabili somministrando solo Tiroxina. Alcuni consigliano di associare, alla terapia con Tiroxina, 10 γ/die die di T3 perché migliorerebbe lo stato neuropsichico del paziente, altri non concordano, ma mancano ancora studi conclusivi. Il TSH va mantenuto tra 0,5-2 mU/L e va controllato non prima di 8-12 settimane di terapia (Vaidya, BMJ 337, a801; 2008). Una volta stabilita la dose, in base ai livelli di TSH e T4, questa può rimanere la stessa a patto di non cambiare marca, i generici hanno la stessa efficacia (Hueston, Current Therapy 2014), perché ogni preparazione ha un suo profilo di assorbimento (Nicoloff, Current Therapy 2008) e si possono controllare i livelli di TSH anche ogni anno (Vaidya, BMJ 337, a 801; 2008).

65. Malattie della tiroide

877

Le concentrazioni ematiche di T 3 e T 4 dipendono dalle proteine circolanti, qualsiasi loro variazione, come in casi di epatopatie, sindromi nefrosiche, malnutrizione, inizio di terapie estrogeniche o gravidanza o altro richiedono correzioni di dose (Hueston, Current Therapy 2014). Tab. 65.9.2 Cause di variazioni del dosaggio (Nicoloff, Current Therapy 2008) (Vaidya, BMJ 337, a801; 2008) Aumento: - scarsa compliance - ridotto assorbimento gastrointestinale es ferro orale, farmaci che legano i lipidi, solfato ferroso, sucralfato, carbonati di calcio, acloridria, inibitori della pompa protonica, colesterolamina, idrossido di alluminio - aumento del metabolismo es Fenitoina, Carbamazepina, Rifampicina, Sertralina, Fenobarbital, HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) - gravidanza, specialmente nelle prime 12 sett - sindrome nefrosica Diminuzione: età >60 aa per riduzione del metabolismo basale

Ti‑Tre (T3) cpr 5‑20 γ È circa 10 volte più efficace della Tiroxina. La breve emivita determina concentrazioni meno costanti. Può essere impiegata nei casi urgenti, quali coma mixedematoso, infezioni, traumi, interventi chirurgici. È più costosa. Raggiunge il massimo effetto in pochi giorni e la sua emivita è di 1 giorno (Fish, Current Therapy 2004). Non è raccomandato l’uso routinario (Hueston, Current Therapy 2014).  Tiroide secca Derivata da tessuto tiroideo bovino, porcino e ovino. Il contenuto in Iodio varia, a seconda delle preparazioni, dallo 0,17 allo 0,23%. Il suo impiego non è consigliato.  Esistono delle combinazioni della Triiodiotironina e della Tiroxina Tiroide Amsa. Questi prodotti sono costosi e non offrono vantaggi.  Il TSH non è impiegabile per la precoce comparsa di anticorpi bloccanti sia quello esogeno che quello endogeno. Nel caso che il paziente ipotiroideo soffra anche di angina, è opportuno sottoporlo a intervento di rivascolarizzazione miocardica prima di iniziare il trattamento tiroideo, dato che il rischio chirurgico in caso di ipotiroidismo non è maggiore. In caso di altri tipi di intervento è bene correggere parzialmente lo stato ipotiroideo e limitare i sedativi e i narcotici. Per il postoperatorio, essendo l’emivita della Tiroxina 7 gg, non è necessario riprendere subito la terapia, nel caso che il paziente non possa alimentarsi per molti gg si consiglia 500 γ ev in bolo/5gg (Nicoloff, Current Therapy 2008). In caso di gravidanza è opportuno correggere lo stato di ipotiroidismo per il rischio di deficit intellettivi del feto (Vaidya, BMJ 337, a801; 2008). Se la diagnosi e l’inizio del trattamento viene fatto prima del 3° mese di vita lo sviluppo intellettuale sarà normale nel 90% dei casi, se dopo il 3° mese soltanto nel 19% dei casi. È bene iniziare con un dosaggio pari alla metà del previsto e aumentare gradatamente ogni 2 settimane del 30‑50%, abitualmente si  Triiodiotironina

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65. Malattie della tiroide

usano dosaggi superiori del 25‑40% Tab. 65.9.3 Indicazioni alla (Singer, Current Therapy 2006). È bene associare, specie nel gozzo terapia nell’ipotiroidismo subclinico semplice, del liquido di Lugol (es 5 l presenza di anticorpi gtt/die) per un mese, data la possibil TSH > 10 mU/L lità di una carenza di Iodio. l sintomi l gozzo Il miglioramento dello stato clinico è il migliore indice per valutare l’efficacia del trattamento. È bene tenere sotto controllo peso, crescita e dosaggi ematici ormonali. Il trattamento di un Ipotiroidismo, anche subclinico, caratterizzato da alti livelli di TSH (> 10 mU/L) associati a normali valori di T4, sembra dare un miglioramento psichico, delle LDL e riduzione della crescita della tiroide, ma ancora il tema è controverso per carenza di evidenze (Hueston, Current Therapy 2014). Ogni anno il 5% sviluppa un ipotiroidismo (Hueston, Current Therapy 2014). Nota La correzione dell’ipotiroidismo può determinare un aumento delle richieste di Insulina e ipoglicemizzanti orali; può ridurre l’effetto dei diuretici, β bloccanti, sedativi, oppiacei e digitale. La tiroxina aumenta l’effetto dei dicumarolici e degli antidepressivi triciclici. La correzione di un ipotiroidismo associato a iposurrenalismo misconosciuto può provocare una crisi surrenalica (Leevance, Current Therapy 2007) (Hueston, Current Therapy 2014).

10. COMA MIXEDEMATOSO Si tratta di una vera emergenza medica con una mortalità del 20-40% contro l’80‑90% dei non trattati (Fish, Current Therapy 2004). a) Ricerca e cura delle cause scatenanti: infezioni, traumi, sepsi, ecc, ma anche farmaci, come eccessivo uso di diuretici, ritenzione di anidride carbonica, eccessiva sedazione con tranquillanti e narcotici. b) Tiroxina, di prima scelta (Fish, Current Therapy 2004), in genere è richiesta una dose di 100 γ/6‑8h ev per 24h, continuando con 100 γ/die ev finché non è possibile la somministrazione per os (c’è spesso ileo associato). Segni vitali ricompaiono in genere dopo 6h e lo stato di coscienza dopo 24‑36h. La dose è sufficiente per alcuni giorni durante i quali verrà iniziata una terapia orale. Alcuni impiegano come farmaco di prima scelta il T3 in fiale e, se non disponibile, per os alle dosi di 50‑100 γ seguita da 50 γ/die. Ma essendo più rischiosa non è consigliabile di routine. c) Cortisonici (vedi cap 13). È bene associarli per prevenire un’eventuale insufficienza surrenale. Idrocortisone Flebocortid 100 mg ev, seguiti da 25-50 mg ev/8h per 4‑7 gg. d) Terapia delle complicanze: ipotermia, ipoventilazione, ipotensione (spesso iponatriemica che non risponde ai vasopressori), ipoglicemia, iponatriemia, ipercapnia, atonia intestinale ecc (vedi relativi capitoli).

DIABETE

 Per approfondire Phung, JAMA 303, 1410; 2010

Il diabete di tipo II conta il 90-95% dei casi mentre il 5-10% sono di tipo I, ci sono poi una piccola quantità di persone con il MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) (McCall, Current Therapy 2013). Controllare “The Big Four” 1) Glicemia 2) Hb glicosilata 3) Pressione arteriosa 4) Colesterolemia. Aspetti Clinici 66.0.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=442 CDC http://com4pub.com/qr/?id=443

Una riduzione dell’1% dell’Hb glicosilata determina una riduzione del 2030% delle complicazioni microvascolari. Di fondamentale importanza è una diagnosi precoce. Ogni anno il 5-15% dei pazienti in prediabete progredisce in diabete (Buse, Current Therapy 2005). I pazienti a elevato rischio dovrebbero seguire dei programmi di prevenzione che mirino a incoraggiare le persone a intraprendere un minimo di 150 minuti di “moderata intensità” attività fisica a settimana, a poco a poco perdere peso per raggiungere e mantenere un BMI all’interno del range sano. Consigliato aumentare il consumo di cereali integrali, verdure e altri alimenti ad alto contenuto di fibre, riducendo la quantità totale di grassi, soprattutto saturi, nella loro dieta (Chatterton, 345: e4624; BMJ 2012). Il 20% dei diabetici del tipo II hanno già danni vascolari al momento della diagnosi e nel 35% degli insulino dipendenti si sviluppa un’insufficienza renale cronica. Importante è un’adeguata terapia delle patologie e dei fattori di rischio associati (Nathan, NEJM 347, 1342; 2002): ipertensione (il suo controllo migliora la prognosi dell’aterosclerosi, della retinopatia e dei danni renali. Utili gli ACE-inibitori, calcioantagonisti, α bloccanti e inibitori dell’angiotensina II, mantenere i valori < 130/80 mmHg, vedi cap 32), obesità (utile il trattamento anche se la terapia comportamentale è più efficace di quella farmacologica, vedi cap 70), iperlipemie (mantenere LDL < 100 mg/dL, colesterolo totale >130mg/dL, i Trigliceridi < 150 mg/dL e HDL > 40 mg/dL, vedi cap 69), tabagismo (vedi cap 34) (Mirza, Current Therapy 2007) e i Contraccettivi, che interferiscono anche con il trattamento (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Consigliabile la vaccinazione per l’influenza (Gandrud, Current Therapy 2005). Importante nei pazienti con diabete di tipo I uno screening delle comorbidità autoimmuni, come tiroiditi autoimmuni (5%) e morbo celiaco (3-10%), non utile per il morbo di Addison (raro) (Daneman, Lancet 367, 847; 2006). Occorre tenere presente che negli anziani i traguardi numerici sono meno importanti e l’obiettivo principale è il benessere sintomatico. I bambini, per la loro vulnerabilità (minore risposta catecolaminica, minore capacità di comunicare i sintomi e rischio di squilibrio neuropsicologico), devono evitare episodi di ipoglicemia e i targets devono essere individualizzati (Laffel, Current Therapy 2014). Ricordare che l’incidenza di complicanze microvascolari si riduce con un buon controllo della glicemia (HbA1c ≈7%) (Laffel, Current Therapy 2012).

880

66. Diabete

Tab. 66.0.1

Tipi di diabete (Svoren, Current Therapy 2006)

Tipo 1: deficienza assoluta di insulina causata da distruzione delle cellule b di solito per cause autoimmuni o idiopatiche u Tipo 2: Può variare da principalmente insulino resistente a principalmente insulino deficiente. u Diabete gestazionale u Altri tipi: da farmaci (es Tacrolimus, Cortisonici, ecc) da difetti genetici (di produzione o di azione) da endocrinopatia congenito associato ad altre patologie o forme immunomediate u

Tab. 66.0.2

Indici di controllo Ottimale

Soddisfacente

Scarso

Cattivo

Glicemia

≤115

≤140

≤200

>300

Hb glicosilata

≤6%

≤7%

≤9%

>10%

Tab. 66.0.3

Preprandiale Post prandiale Coricarsi Hb glicos.- HbA1c

Targets glicemici (McCall, Current Therapy 2013) Normale/Ideale

Target

≤110 < 140 ≤120 ≤6%

≤120 < 180 100-140 ≤7%

Necessità intervento ≤ 80 o > 140 > 180 ≤100 o > 160 > 8%

NB: Hb Glicosilata (HbA1c), formatasi dal legame non enzimatico tra glucosio ed emoglobina, si riferisce sempre ai valori medi di glicemia dei 2-3 mesi precedenti ed essendo legata anche all’emivita dei globuli rossi può impiegare 2-3 mesi per normalizzarsi (Svoren, Current Therapy 2006).

Tab. 66.0.4 Età <6aa 6-12 aa 13-19aa

Targets glicemici nei bambini con diabete di tipo I (Laffel, Current Therapy 2014) Glicemia prima dei pasti Glicemia notturna 100-180 110-200 90-180 100-180 90-130 90-150

Hb A1c 7,5-8,5% <8% <7,5%

1. ATTIVITÀ FISICA E STILE DI VITA L’attività fisica aerobica (camminare, nuotare, andare in bicicletta) è fondamentale, non va sottovalutata ma deve essere preceduta da una valutazione clinica (Buse, Current Therapy 2005). Il bruciare calorie è solo uno dei vantaggi dell’attività fisica, altri vantaggi, anche più importanti, sono riduzione dell’iperglicemia, aumentata sensibilità periferica tissutale all’insulina, riduzione dei fattori di rischio cardiovascolari (< LDL e VLDL e > HDL) riduzione della pressione sanguigna, aumento della forza e flessibilità muscolare, migliore qualità di vita (Mirza, Current Therapy 2006). Sono consigliati 30 min 3-4 volte/sett raggiungendo il 70% della frequenza teorica. Camminare fa bene, ma attività più impegnative, come correre, vanno

881

66. Diabete

individualizzate perché possono aumentare le morti improvvise, provocano ipoglicemie, ipertensione, iperglicemie e chetonemia. Nei giovani va incoraggiata l’attività fisica, tra le precauzioni: controllo glicemico prima di iniziare e ogni ora in caso di attività intensa, al termine e nei primi giorni di attività, anche entro 12h dopo l’esercizio, per il rischio di cali glicemici tardivi (Laffel, Current Therapy 2014). La riduzione dello stress è importante per controllare la glicemia per questo sono utili tecniche di rilassamento, biofeedback, yoga ecc (McCall, Current Therapy 2013). Vengono sviluppati schemi per aiutare i pazienti a ridurre lo stress e modificare abitudini quotidiane (vedi schema). Consigliati follow up fino a 3 mesi nei pazienti sani ma a elevato rischio (Chatterton, 345: e4624; BMJ 2012) come i > 25 aa di origine del sud est asiatico o cinese con BMI >23 (Chatterton, 345: e4624; BMJ 2012). Tab. 66.1.1 - - - - - - - - - - - -

Agire sullo stile di vita (McCall, Current Therapy 2013) Parlare dei propri sentimenti con persone di cui ci si fida Decidere piccoli cambiamenti, come cambiare l’umore o vecchie abitudini e farlo Scrivere 10 cose buone della propria vita, pensarci e apprezzarle Fare una lista delle cose da fare nella giornata Imparare tecniche di rilassamento Impiegare 30 min/die per rilassarsi con musica, yoga, bagni, ecc Trovare il tempo per divertirsi ogni giorno con nuovi interessi, films, shopping, animali domestici ecc Cercare di entrare in contatto con il proprio lato spirituale Tenere un diario per vedere gli eventi scatenanti lo stress e scoprire i modi migliori per reagire Allenarsi ogni giorno per focalizzare le proprie energie in modo positivo Mantenere il ciclo sonno/veglia più regolare possibile Sviluppare un hobby preferito

Tab. 66.1.2

Gradi di diabete in base alla glicemia (mg/dL) (McCall, Current Therapy 2013)

Diabete

Prediabete (IFG) alterata glicemia a digiuno Prediabete (IGT) alterata tolleranza al glucosio Prediabete

Test

Livello

random digiuno post carico di glucosio HbA1C

> 200 mg/dL > 126 mg/dL > 200 mg/dL a 2h ≥ 6,5%

digiuno

> 100 mg/dL

post carico di glucosio

140-199 mg/dL a 2h

HbA1C

5,7-6,4%

2. DIETA E RIDUZIONE DEL PESO

È essenziale per il trattamento di tutti i diabetici. Il 50% dei pazienti non la segue adeguatamente. In caso di digiuni prolungati, come durante il Ramadan, per il rischio di ipo o iper-glicemie e disidratazione, la terapia va modulata sul paziente (Bravis, BMJ 340, 3053; 2010). L’obesità determina insulino‑resistenza, di fondamentale importanza è la dieta associata ad attività fisica. Una diminuzione, anche lieve, del peso può dare un notevole miglioramento del diabete. Il 75% dei pazienti con

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66. Diabete

«diabete non insulino‑dipendente o tipo II» può essere curato con la sola dieta. Viene stabilita a seconda dell’età, sesso, attività fisica, peso attuale e ideale per quel paziente. Di grande aiuto sono i centri antidiabete dove il paziente viene controllato periodicamente e riceve tutte le istruzioni del caso. Raccomandazioni dietetiche: in un soggetto non obeso, di media età, saranno sufficienti 30‑35 cal/ Kg/die; i soggetti magri o che svolgono attività fisica o che sono in accrescimento necessiteranno di 40‑45 cal/Kg/die, mentre 25 cal/Kg/die verranno riservate ai pazienti ospedalizzati o quando si desideri un calo ponderale. (Bambini < 1 anno: 100‑120 cal/Kg/die; tra 1 e 3 anni: 90‑100; tra 4 e 6 anni 80‑90; tra 7 e 9 anni 70‑80; tra 10 e 12 anni 60‑70; tra 13‑14 anni 50‑60; tra 16‑18 anni 40‑50) 1000 Kcal+100 cal/anno di vita è il fabbisogno calorico normale. In tutti i casi sarà opportuno aumentare il numero dei pasti e far sì che essi si equivalgano come potere calorico. Per esempio 2/11 delle calorie totali verranno somministrate a colazione, 3/11 a pranzo e a cena e 1/11 a ciascuno dei 3 spuntini. Ridurre le calorie attraverso una riduzione del consumo di cibo è più efficace per perdere peso che aumentare il consumo di energie attraverso l’attività fisica, che resta tuttavia importante nel mantenimento del peso, se ad alti livelli di attività, > 200 min/sett, che servono per non riacquistare peso a lungo termine (McCall, Current Therapy 2013). Gli zuccheri (potere calorico 4 cal/g) fino a qualche anno fa dovevano provvedere al 50‑55% delle esigenze caloriche, ma in considerazione che ciò favoriva le iperglicemie, le ipertrigliceridemie e una riduzione delle HDL, oggi sono consigliati dosaggi inferiori (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Di questi l’80% devono essere zuccheri complessi e 20% semplici. Le proteine (potere calorico 4 cal/g) devono provvedere al 10‑20% delle esigenze caloriche, 1/2 di queste devono essere di origine vegetale (Duckworth, Current Therapy 2004). Il fabbisogno normale è 0,8 g/Kg di peso, tale valore è aumentato nei bambini, in gravidanza e nelle convalescenze (100 g di carne contengono 20 grammi di proteine). I grassi (vedi cap 69) (potere calorico 9 cal/g) devono provvedere normalmente a < 30% delle esigenze caloriche. Sono preferibili i grassi di origine vegetale ricchi di acidi grassi polinsaturi, ridurre al minimo i TFA (vedi cap 69 par 1) (The Med. Letter 1267; 2008). Gli acidi grassi saturi devono essere < 30% dei grassi ingeriti, quindi devono rappresentare l’8-9% delle calorie totali. L’ingestione di colesterolo deve essere < 300 mg/die (una dieta normale ne contiene 1 g) (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Invece delle carni rosse per mantenere bassi i grassi saturi assumere pollame, vitello, pesce. Per il diabetico viene oggi raccomandata una dieta iperglicidica, ma a base di polisaccaridi, es amidi di cereali (grano, riso, orzo e granoturco) e leguminose (fagioli, piselli, ceci, fave, lenticchie), che, essendo a lento assorbimento, determinano valori glicemici inferiori a quelli che si ottengono con una dieta ipoglicidica ma a base di monosaccaridi. Le diete con un basso indice glicemico non sono così efficaci perché spesso sono diete ad alto contenuto di grassi e, anche se si riduce il peso, a 6-12 mesi già la differenza non è significativa (Mirza, Current Therapy 2007) (Noble, Current Therapy 2006). Le escursioni glicemiche sono più in rapporto al tipo che alla quantità di zuccheri (es le patate possono aumentare la glicemia più del gelato); importante è l’indice glicemico dei vari cibi (vedi tab 66.2.1); i valori sono per i singoli cibi ma, se associati a grassi e proteine, queste differenze si riducono. Per alcuni le proteine dovrebbero rappresentare il 10‑20% delle calorie, i grassi saturi l’8‑9%, i polinsaturi l’8‑9% e per il resto zuccheri e grassi monoinsaturi. Limitare l’apporto di alcool che, oltre ad apportare calorie (9 cal/g), può favorire l’ipoglicemia in pazienti in terapia con antidiabetici orali o insulina; favorisce l’acidosi lattica, può aggravare le neuropatie diabetiche, ostacola la gliconeogenesi, aggrava le ipertrigliceridemie. Fibre alimentari insolubili, cellulosa o emicellulosa, riscontrabili nella crusca, aumentano il transito intestinale e fibre solubili, tipo pectina, riscontrabile nei fagioli, farina, buccia di mele, riducono l’assorbimento intestinale e quindi la glicemia. L’aggiunta di fibre alimentari alla dieta (40 g/die) determina un miglioramento del controllo glicemico (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) e riduce anche i

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valori di colesterolo e trigliceridi; sono sostanze non digeribili dagli enzimi gastroenterici, es la crusca (polisaccaride a legami α, non scindibile da parte dell’intestino, dotato soltanto di β glicosidasi), che è una fibra grezza propriamente detta, e la Pectina che appartiene ai Mucillageni. Esistono molti preparati a base di crusca ma non sono equivalenti. La crusca deve contenere almeno un 40% di fibre. L’apporto di sali minerali (calcio, fosforo, potassio e ferro) e vitamine deve essere adeguato al fabbisogno. Utili ac. Folico, Vit B12 e Piridossina. Proposti antiossidanti tipo Vit E e C. Tab. 66.2.1 100% glucosio 80-90% cornflakes carote** patate maltosio miele 70-79% pane (integrale) miglio riso (bianco) fave (fresche)** patate (novelle) rape** 60-69% pane (bianco) riso (integrale)

Indici glicemici* di vari cibi barbabietole** banane uva passa 50-59% farina di grano pasta granoturco dolce crusca biscotti d’avena biscotti da tè piselli (surgelati) patate dolci saccarosio patatine fritte 40-49% pasta (integrale) farina d’avena fagioli (in scatola)

piselli (secchi) arance succo d’arancia 30-39% fagiolini ceci mele gelati latte yogurt pomodori 20-29% fagioli lenticchie fruttosio 10-19% soia arachidi

* Indice glicemico: espresso in percentuale, equivale all’area sottesa dalla curva glicemica ottenuta nelle prime 2h successive all’introduzione dell’alimento in questione diviso l’area sottesa dalla curva glicemica ottenuta in seguito alla somministrazione di un’equivalente quantità di glucosio. ** Quantità contenente 25 g di carboidrati.

DOLCIFICANTI

La Saccarina aggiunta alla dieta di ratti, in ragione del 5%, ha dimostrato un potere cancerogenetico e ciò aveva spinto la FDA a interdirla. Ricordo come non sia prevedibile se una sostanza cancerogena in una specie (ratto), lo sia anche in un’altra (uomo), né se il suo potere cancerogeno sia maggiore in una specie rispetto a un’altra. Ricordo, però, come la quasi totalità delle sostanze cancerogene nell’uomo lo è anche nel ratto e nel topo. Studi retrospettivi sull’uso cronico della saccarina sono discordanti, mentre alcuni non mostrano differenze significative, altri hanno evidenziato una maggiore incidenza di carcinomi vescicali (1,6 volte superiori), soprattutto in soggetti che assumevano grandi dosi della sostanza dolcificante. I dosaggi pari al 5% della dieta corrispondono a dosi 500‑2.000 volte superiori a quelle comunemente impiegate da un adulto. D’altro canto in Italia è vietato l’uso, a differenza degli USA, della saccarina come dolcificante nei cibi e nelle bevande. In conclusione non dovrebbero esserci problemi per quei soggetti che impiegano la Saccarina per dolcificare il caffè! Il fruttosio e il sorbitolo hanno un buon potere dolcificante ma minore effetto sulla glicemia anche se ad alte dosi possono aumentare le LDL (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dolcificanti contenenti saccarina: Sionon, Fructan. Utili i dolcificanti di natura non glicidica tipo l’Aspartame (costituito da due aminoacidi: ac. aspartico e fenilalanina) Hermesetas gold, ha potere calorico zero, non interferisce con la glicemia e può far diminuire le richieste di Insulina o di

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66. Diabete

antidiabetici orali, è 180 volte più dolcificante dello zucchero. Controindicazioni: fenilchetonuria e probabilmente gravidanza (Karam, Current Med. Diag. Treat. 2005). Secondo alcuni favorirebbe la cefalea ma ciò non è confermato. È termolabile e quindi non è impiegabile per la preparazione di dolci. Il Sucralosio Splenda e l’Acesulfame potassico Snelling o, in associazione all’Aspartame, Dulcex, sono a differenza dell’Aspartame, stabili al calore e possono essere impiegati per la preparazione dei dolci.

3. ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI

Riducono il rischio di stroke, di infarto miocardico e di morti vascolari in pazienti > di 40 anni con familiarità o rischio di patologie cardiovascolari (Mirza, Current Therapy 2006). Aspirina 80 mg/die o Clopidogrel 75-160 mg/die (Mirza, Current Therapy 2006) (vedi cap 10).

4. INIBITORI DELLA HMG-COA REDUTTASI

Sembra che il loro impiego sia utile, nella prevenzione degli eventi vascolari, indipendentemente dai valori dei lipidi plasmatici (Lancet 364, 685; 2004) (vedi cap 69).

5. ANTAGONISTI DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA Vedi cap 32. Riducono la resistenza insulinica nel diabete di tipo 2 e nella sindrome metabolica (vedi cap 70) migliorando la perfusione del microcircolo. Sembra inoltre che riducano l’incidenza di nuovi casi di diabete di tipo 2 (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Nei pazienti con ipertensione e a rischio di sviluppare un diabete di tipo 2 si devono considerare di prima scelta seguiti dai calcioantagonisti, mentre trattamenti con diuretici e β bloccanti andrebbero evitati a meno che non siano utili per altre comorbidità (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Riducono l’incidenza di nefropatia diabetica nei pazienti con albuminuria (vedi par 10) (Schmieder, Lancet 369, 1208; 2007). Riducono, in particolare nei pazienti diabetici, la mortalità e la morbidità cardiovascolare (Schmieder, Lancet 369, 12408; 2007).

6. IPOGLICEMIZZANTI NON INSULINICI

 Per approfondire Inzucchi, Circulation, 117, 574; 2008 Alder, BMJ 338,

1668; 2009 Tahran, Lancet 378, 182; 2011; Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012

Il loro impiego è indicato in pazienti con più di 40 anni, con «diabete non insulino‑dipendente» nei quali la dieta, l’esercizio fisico e il dimagramento non sono sufficienti e la glicemia è <140. Controindicazioni: vedi indicazioni alla terapia con Insulina. Agli inizi degli anni settanta, alcuni rapporti affermarono che alcuni ipoglicemizzanti orali non offrivano vantaggi nella terapia a lungo termine, rispetto alla sola dieta, e che il loro impiego era associato a un aumento della mortalità per malattie cardiovascolari. A seguito di questo la FDA iniziò una grande campagna di freno del loro impiego. Ma dal 1980 è stata fatta marcia indietro, non ritenendo validi i risultati riportati. (I pazienti trattati con ipoglicemizzanti erano, rispetto ai controlli, in maggior numero sopra i 55 anni e con colesterolemia sopra 300 mg/100 mL; inoltre furono impiegati dosaggi fissi). Oggi svolgono un ruolo di primo piano nella terapia del Diabete II. Le varie classi possono essere associate, anche se di solito è meglio non più di 2 farmaci.

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66. Diabete Tab. 66.6.1

Overview sugli ipoglicemizzanti Azione

Dose/Die

Effetti sula glicemia preprandiale postprandiale

HbA1c riduzione in %

Effetti collaterali

Sulfaniluree 2a Gen. Glimepiride Glipizide IR Glipizide SR Gliburide

1-4 mg 2,5-20 mg 2,5-10 mg 1,25-10 mg

Secretagoghi diretti ↑ insulina

1,5-2

Ipoglicemia ↑di peso

Biguaridi Metformina IR Metformina SR

500-1000 mg 500-750 mg

↓ il rilasco del glucosio epatico

+++

1,5-2

Tiazolidoni Pioglitazone Rosiglitazione

Gastrointestinali acidosi lattica ↔ peso

15-45 mg 2-8 mg

↑ la sensibilità muscolare all’insulina

+++

0,7-1,5

Edema scompenso cardiaco

azione glucagon like peptite (GLP) 1 ↑ dell’insulina e ↓ del glucagone

0,9-1,1

Mimetici dell’incretina Exenatide 5-10 g

Nausea vomito ↓ di peso Rischio di pancreatite e tumore tiroideo

Liraglutide

0,6-1,8 mg/die

DPP-4 Inibitori Sitagliptin Vildagliptin

100 mg 50-100 mg

↑dell’insulina e ↓ del glucagone media azione GLP1

0,6-0,8

Amilinomimetici Pramlintide

15-120 g

↑ dell’insulina e ↓ del glucagone

0/+

0,5-0,7

Nausea vomito ↓ di peso

0,5-4 mg prima dei pasti 60-120 mg prima dei pasti

Secretagoghi indiretti ↑ secrezione insulina

1,5-2

Ipoglicemia ↑di peso

25-100 mg prima dei pasti 25-100 mg prima dei pasti

↓ assorbimento del glucosio

0,5-1

↓ liberazione glucosio epatico ↑ consumo muscolare

+++

1,5-2

Ipoglicemia ↑di peso

↓ liberazione glucosio epatico ↑ consumo muscolare

0/+

1-2

Ipoglicemia ↑di peso

Meglitinidi Repaglinide Nateglinide Inibitori dell’ α glicosidasi Acarbosio Miglitol Insulina basale NHP Glargine Detemir Insulina prandiale Regular Lispro Aspart Glulisine Insulina inalata Exubera

↔ peso

Gastrointestinali

↓ liberazione glucosio epatico ↑consumo muscolare

1,5-2,5

Ipoglicemia ↑ di peso tosse prove di funzionalità respiratorie alterate

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66. Diabete

a) Sulfaniluree

Derivati sulfamidici sprovvisti di azione antibatterica. Stimolano la liberazione di insulina da parte del pancreas (presuppongono una funzione pancreatica residua), diminuiscono la liberazione di glucosio dal fegato, trattamenti protratti aumentano il numero dei recettori periferici all’insulina ma non stimolano la sintesi dell’insulina stessa. Utili in pazienti non obesi con diabete da meno di 5 anni e insufficienza insulinica parziale. Ne distinguiamo due gruppi: 1a e 2a generazione, quest’ultime impiegate a dosaggi inferiori ma a dosi equivalenti non presentano differenze significative. Agiscono anche nei pazienti normali. Nel 30% dei casi si ha un insuccesso precoce, poi ogni anno un altro 3‑5%. Dopo 5 anni solo il 50% dei pazienti riesce a controllare la malattia con questi farmaci. Hanno una risposta più rapida della Metformina. Il 75% dei pazienti necessita di una terapia combinata (Mirza, Current Therapy 2007). Effetti collaterali: crisi ipoglicemiche (più frequenti con i preparati a lunga azione), anoressia, nausea, vomito e diarrea nel 2%, rash cutanei (3%), disturbi emopoietici (0,5%), palpitazioni, rossore al viso, cefalea, sudorazione, crampi muscolari e dolori addominali a seguito di ingestione di alcool (10%), potenziamento dell’azione dell’ADH, iposodiemia, prurito vulvare, ittero colostatico (0,7%), potenziamento dell’azione insulinica, inibizione della funzione tiroidea per effetto tireostatico, aumento di peso e, con l’aumento dell’età e l’uso di alcool, malnutrizione e insufficienza renale (Mirza, Current Therapy 2007). Interferenze farmacologiche: farmaci che antagonizzano l’effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree: diuretici tiazidici, Furosemide, Acido etacrinico, Corticosteroidi, Fenilidantonia, Diazossido, Estrogeni. Farmaci che potenziano l’effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree: Sulfonamide, Sulfafenazolo, Cumarinici, Salicilati, Sulfinpirazone, Fenilbutazone, Fenossibutazone, inibitori delle monoammino‑ossidasi, Propranololo, Clofibrato, Guanetidina, alcool, steroidi anabolizzanti, Metotrexato, Probenecid. Controindicazioni: gravidanza, allattamento, insufficienza renale, epatopatie, allergie e stress.

I diversi prodotti hanno analoga azione 1a generazione (efficacia sovrapponibile a quelli di seconda generazione ma con maggiori effetti collaterali e per questo meno impiegate)

 Clorpropamide Diabemide cpr 0,250 g. Si inizia con 1/2 cpr/die, dose

abituale 1‑2 cpr/die. Durata di azione 24‑72h e si somministra una volta al dì. Escrezione renale. Cautela negli anziani.  Acetoesamide. Dosaggio medio 250‑1.000 mg/die. Durata di azione 12‑24h. Si somministra una sola volta al dì. Effetto uricosurico non inferiore al Probenecid. Metabolizzazione epatica con escrezione renale di metaboliti attivi.

2a generazione Hanno il vantaggio di essere efficaci a dosaggi inferiori, di non avere effetto antabuse, di provocare in misura minore iposodiemia e avere minori interferenze farmacologiche.

 Gliburide Micronase (non in commercio in Italia) alle dosi di 1,25-5 (massimo 10) mg/die sarebbe tra le più impiegate e preferibili assieme alla Glipizide e alla Glimepiride (Buse, Current Therapy 2005).  Glibenclamide Daonil, Euglucon cpr 5 mg. Dosaggio 5-20 mg/die in 1 o più somministrazioni. Durata di azione 6‑24h.  Glipizide Minidiab cpr 5 mg. Disponibile all’estero una forma Retard Glucocontrol XL. Dosaggio medio 5-10 (massimo 20) mg/die. Durata di azione 6‑10h. Si somministra 2 volte al dì. Metabolizzazione epatica ed escrezione renale. Preferibile alla Gliburide (Buse, Current Therapy 2005).

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66. Diabete

 Gliclazide Diamicron cpr 80 mg, cpr R 30 mg. Eliminazione più lenta

della Tolbutamide, ma più veloce della Clorpropamide. Picco della concentrazione dopo 2‑6h. Durata di azione 6‑12h. Dose 1 cpr prima dei pasti.  Glisolamide Diabenor cpr 5 mg. (non in commercio in Italia). Analoga alle precedenti.  Gliquidone Glurenor cpr 30 mg. Dosaggio medio 2 cpr/die. Dotato di prevalente eliminazione biliare (95%), che ne permette l’impiego in caso di insufficienza renale.  Glimepiride Amaryl cpr 2 mg. Dosaggio 1-2 (massimo 8) mg/die in un’unica somministrazione al giorno (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) prima di colazione. Prima sulfanilurea approvata dalla FDA per l’impiego concomitante con l’insulina. Si lega a recettori diversi rispetto alle altre, è preferibile alla Gliburide (Buse, Current Therapy 2005) e probabilmente anche nei casi con insufficienza renale. Si può trovare in associazione ai tiazolindioni come il Pioglitazone e il Rosiglitazone (The Med. Letter 1253; 2007).

b) Biguanidi

Non interferiscono con la secrezione pancreatica di insulina ma ne aumentano, con meccanismo non ancora noto, l’effetto e quindi aumentano la penetrazione intracellulare del glucosio a livello periferico e diminuiscono la gluconeogenesi epatica (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012), diminuiscono l’assorbimento intestinale del glucosio, inibiscono il glucagone, aumentano la glicolisi anaerobica intracellulare e la lipolisi dei tessuti adiposi (IsmailBeigi NEJM, 366, 1319; 2012). Hanno una certa azione anoressizzante oltre che un effetto sul tessuto adiposo, per cui sono di scelta nei pazienti in sovrappeso (Buse, Current Therapy 2005). L’efficacia è simile a quella delle sulfaniluree. Non provocano ipoglicemia. Agiscono, a differenza delle sulfaniluree, solo nei diabetici. La loro azione può essere potenziata in modo variabile dai β bloccanti, sulfamidici, Guanetidina, IMAO, antinfiammatori non steroidei e dicumarolici, per cui è sconsigliabile la loro associazione. Vanno sospese un giorno prima di interventi chirurgici o urografie o angiografie, che possono ridurre temporaneamente la funzione renale e predisporre all’acidosi lattica. Possono aumentare la fertilità (Gandrud, Current Therapy 2005).  Metformina Glucophage cpr 500‑850-1000 mg.

Durata di azione 4‑6h. Dosaggio abituale 2‑4 cpr/die in 2 somministrazioni. All’estero è disponibile una forma ritardo somministrabile una volta/die, alla sera, Glucophage XL, con minori effetti collaterali (Buse, Current Therapy 2005). È il più prescritto negli USA (Buse, Current Therapy 2005). Nei pazienti obesi riduce le complicanze microvascolari, come le Sulfaniluree e l’Insulina, ma anche i decessi e gli infarti (Buse, Current Therapy 2005). Non è stato a ncora dimostrato che provochi acidosi lattica. Può essere associato ai glitazoni, alla Glibenclamide e agli inibitori della DPP4 (vedi sotto) (The Med. Letter 1262; 2007). Può essere prescritto anche in caso di pazienti non diabetici ma ad alto rischio che non riescono a modificare il proprio stile di vita nonostante la partecipazione a corsi dedicati o che non possono parteciparvi per problemi di disabilità (Chatterton, 345: e4624; BMJ 2012). Il dosaggio può iniziare con 500 mg/die per 6-12 mesi e poi essere corretto in base alle necessità e monitorando HbA1c (Chatterton, 345:e4624; BMJ 2012).  Fenformina disponibile solo in associazione (vedi sotto). Durata di azione 4h. Si inizia con 1/2‑1 cpr/die e si aumenta gradatamente fino a 2‑3 cpr/die se necessario.

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66. Diabete

Effetti collaterali (iniziare con bassi dosaggi e aumentare lentamente): nausea, astenia, vomito, dolori addominali, stipsi, diarrea (le rendono intollerabili nel 5‑10% dei pazienti), sapore metallico in bocca (spesso regredibile con una diminuzione del dosaggio), dimagrimento, crampi addominali (The Med. Letter 1227; 2006), acidosi lattica letale (< 3 casi su 100.000 pazienti specie nefropatici, cardiopatici e anziani con mortalità 30%), astenia e complicanze cardiache. Per questi effetti, in alcuni Paesi, le Biguanidi furono poste sotto accusa; occorre però ricordare che, ad esempio negli USA, la Fenformina poteva essere acquistata anche nei supermercati e veniva usata per cure dimagranti (effetto anoressizzante) e a dosaggi elevati. Negli ultimi tempi la Metformina è stata presa di nuovo in considerazione, oltre che per l’azione ipoglicemizzante anche per il positivo effetto sul metabolismo lipidico (aumento delle HDL e riduzione del colesterolo e dei trigliceridi), sul quadro emostatico e sulla riduzione del peso corporeo. Secondo alcuni è di prima scelta (Home, BMJ 336, 1306; 2008). Tab. 66.6.2

Controindicazioni all’impiego delle biguanidi

ipofunzionalità epatica o renale ipossia tessutale (anziani, insufficienza cardiaca o respiratoria, malattie febbrili) abuso di alcool pancreatite cure dimagranti malattie debilitanti dopo interventi chirurgici (per 2 settimane)

terapia intensiva

u u u u u u

u pazienti

che collaborano poco

u età avanzata (> 80 anni) u storia di acidosi lattica u gravidanza u impiego di mezzi di contrasto

ev peptica o malattie infiammatorie intestinali u infarto miocardico e/o scompenso cardiaco u creatininemia > 1,4 mg/dL nella donna e > 1,5 mg/dL nell’uomo u ulcera

Esistono in commercio varie associazioni

Bidiabe Clorpropamide 125 mg + Fenformina 30 mg 2 cps/die. Utili le associazioni della Metformina: Bieuglucon‑M Glibenclamide 2,5 mg + Metformina 400 mg. All’estero sono disponibili varie associazioni della Metformina, con Gliburide Glucovance (1,25 mg + 250 mg o 12,5-5 mg + 500 mg), con Glipizide Metaglip, con Rosiglitazone Avandamet (cpr 1-2-3 mg + 500 mg).

Nel caso si debba far ricorso all’Insulina, alcuni associano, se indicati, anche degli antidiabetici orali, altri ritengono queste associazioni non utili.

c) Inibitori degli enzimi intestinali

Rallentano l’assorbimento degli zuccheri, inibendo 1.000 volte più del normale gli enzimi intestinali α glicosidasi che degradano i polisaccaridi a livello dell’orletto a spazzola della mucosa del tenue (Tahrani, Lancet 378, 182; 2011). Nonostante ritardino l’assorbimento nelle parti finali dell’intestino non danno sindromi da malassorbimento. In monoterapia, associati alla dieta o in associazione a una sulfanilurea, riducono l’Hb‑glicosilata e la glicemia post‑prandiale del 30-50% ed è questa l’indicazione principale (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012) (Buse, Current Therapy 2005). Sono particolarmente indicati in pazienti >60 anni con diabete di recente insorgenza.

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Per gli effetti collaterali possono essere associati alle Sulfaniluree, ma, preferibilmente, non alla Metformina (Buse, Current Therapy 2005). Non vanno associati ai Meglitinidi perché si può verificare una minore risposta insulinica agli zuccheri. Assorbimento 1‑2%, quindi gli effetti collaterali sono locali: flatulenze (20-30%), diarrea (3%), meteorismo, specie nei primi periodi, ridotto assorbimento del ferro e raramente aumento delle transaminasi. Per entrambi i farmaci i dosaggi iniziali sono 25 mg prima di cena per 1-2 settimane aumentabili fino a 50-100 mg 10 min prima dei 3 pasti (Buse, Current Therapy 2005). Controindicati in caso di patologie intestinali infiammatorie o ostruttive (Mirza, Current Therapy 2007) e insufficienza renale. Glucobay cpr 100 mg. Oligosaccaride di origine microbica. Glyset (non in commercio in Italia). A differenza del precedente è assorbito e si concentra negli enterociti, non aumenta le aminotransferasi ed è 6 volte più efficace.  Acarbosio  Miglitolo

d) Glitazoni o Tiazolindioni o PPAR agonisti

Agonisti del PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) (McGuire, Circulation, 117, 440; 2008). Meccanismo di azione: aumentano l’efficacia dell’Insulina, aumentandone la sensibilità a livello dei muscoli, tessuto adiposo e fegato (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012), ne riducono la resistenza, riducono la gluconeogenesi, la liberazione di glucosio, la sintesi di trigliceridi nel fegato e la liberazione di acidi grassi nel tessuto adiposo, aumentano la captazione e l’utilizzazione di glucosio nel muscolo scheletrico grazie al “furto di acidi grassi” e loro minore disponibilità (McCall, Current Therapy 2013) (Jarvinen, NEJM 351, 1106; 2004). Possono richiedere fino a 6 mesi per raggiungere il massimo effetto; il controllo glicemico migliora con il passare delle settimane e dei mesi parallelamente all’aumentata sensibilità all’Insulina e alla riduzione dei livelli di acidi grassi. Per agire richiedono, come le biguanidi, la presenza di una quota di Insulina. Riducono gli acidi grassi circolanti e i trigliceridi, aumentano le HDL ma anche le LDL del 5-10%. Abitualmente non vengono impiegati come primi farmaci, ma associati alla Metformina, Sulfaniluree e Insulina (Buse, Current Therapy 2005). Nel caso di associazione all’Insulina ridurne i dosaggi del 30-50% (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Riducono la glicemia e l’ipertrigliceridemia ma non provocano ipoglicemia. L’efficacia è simile a quella delle Biguanidi. L’assorbimento aumenta con il cibo. Effetti collaterali: ritenzione idrica (4% o 10-15% se associata a insulina) con rischio di scompenso cardiaco e di insufficienza cardiaca congestizia che aumenta in modo dose-dipendente (McCall, Current Therapy 2013), per cui sconsigliati in classi NYHA III e IV, evitarne l’uso in pazienti a rischio di fratture, danno aumento ponderale (associare Metformina) (McCall, Current Therapy 2013) forse correlato alla ritenzione idrica, aggravano l’esoftalmo, anemia (4%), danno tossicità epatica che richiede un controllo degli enzimi epatici ogni 2 mesi e la sospensione in caso di aumento di 2,5 volte (Mirza, Current Therapy 2007). Riducono le concentrazioni ematiche dei contraccettivi orali (The Med. Letter 1227; 2006) e della Terfenadina. Impiegabili in caso

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di insufficienza renale cronica e in caso di resistenza all’Insulina. Non continuare la terapia se non vi è una riduzione ≥ 0,5% HbA1c in 6 mesi (Alder, BMJ 338, 1668; 2009).  Pioglitazone Actos cpr 15-30 mg Dosaggio 15-45 mg/die (The Med. Letter 1251; 2007). È l’unico approvato dalla FDA in associazione all’Insulina, con riduzione dei dosaggi insulinici del 30%, o alla Metformina Actos plus (pioglitazone 15 mg + Metformina 500-850mg) (The Med. Letter 1227; 2006). Interferisce con il metabolismo del P-450 CYP2C8 e CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Effetti collaterali: può precipitare un edema, facilitare aumento ponderale, scompenso cardiaco e fratture (McCall, Current Therapy 2013). Il rischio di scompenso può aumentare in caso di associazione con insulina (McCall, Current Therapy 2013).  Rosiglitazone Avandia cpr 4-8 mg. Dosaggio 2‑4 mg 1-2 volte/die lontano dai pasti (The Med. Letter 1251; 2007). Durata di azione 24h. Non più consigliato per i suoi effetti collaterali cardiaci (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012).  Troglitazone. Ritirato dal commercio per tossicità epatica (McGuire, Circulation, 117, 440; 2008).

e) Meglitinidi Aumentano la secrezione insulinica bloccando i recettori delle Sulfaniluree, pur avendo una diversa struttura e inibendo i canali del K ATP sensibili sulla superficie delle cellule b pancreatiche (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012) (Buse, Current Therapy 2005). Come le Sulfaniluree possono determinare aumento del peso, ipoglicemia e interferenze farmacologiche. Da non associare alle Sulfaniluree e impiegabili anche in caso di insufficienza renale ed epatica. Data la rapidità d’azione vengono somministrati 30 min prima dei pasti (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012). Rimangono da chiarire i vantaggi rispetto alle Sulfaniluree a breve azione. Hanno un basso rischio di ipoglicemia severa e possono non essere somministrati in caso di pasto saltato, utili in pazienti con vita irregolare (Mirza, Current Therapy 2007) (Home, BMJ 336, 1306; 2008).  Repaglinide Novonorm cpr 0,5‑1‑2 mg. Picco di azione dopo 1h, durata 4h. Dosaggio: 0,5-2 massimo 4 mg/die. Può essere impiegato da solo o in associazione alla Metformina o ai Tiazolindioni (Mirza, Current Therapy 2007). Particolarmente utile in caso di anziani e di insufficienza renale cronica. Effetti collaterali: dolori addominali, diarrea, stipsi, nausea, vomito, aumento degli enzimi epatici e reazioni allergiche. L’associazione con Gemfibrozil può facilitare la comparsa di crisi ipoglicemiche.  Nateglinide Starlix cpr 60-120 mg (non in commercio in Italia). Derivato della Fenilalanina (Karam, Current Med. Diag. Treat. 2004). Sarebbe meno utile e comodo di una sulfanilurea. Dosaggio: 60-120 mg prima dei pasti (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005).

f) Inibitori della DPP4

Utili in associazione in caso di mancato controllo glicemico specialmente se vi sono seri rischi di ipoglicemia (Alder, BMJ 338, 1668; 2009). Sono inibitori dell’enzima Dipeptidil Peptidasi 4 responsabile della degradazione delle incretine GLP 1 (Glucagon Like Peptide 1) e GIP (Glucose

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dependent Insulinotropic Polypeptide) con conseguente potenziamento della sintesi e del rilascio dell’Insulina e riduzione della produzione di Glucagone. Effetti collaterali: angioedema, orticaria, dermatite esfoliativa localizzata e iperreattività bronchiale (The Med. Letter 1367; 2011). Hanno un’efficacia minore rispetto alla Metformina, Sulfonilurea o Pioglitazone (The Med. Letter 1367; 2011). La sicurezza di questi farmaci in relazione alla possibile correlazione con l’insorgenza di pancreatiti o per il rischio cardiovascolare nell’utilizzo a lungo termine non è nota (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012).  Sitagliptin Januvia cpr 25-50-100 mg. Dose 100 mg/die per os. Si può trovare anche in associazione alla Metformina Janumet 50 mg + 500-1000 mg/12h (The Med. Letter 1262; 2007) come pure ai tiazolindioni e alle sulfaniluree (Inzucchi, Circulation, 117, 574; 2008) e anche alla Simvastatina (The Med. Letter 1386; 2011). I dosaggi andranno ridotti in caso di insufficienza renale (McCall, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: anafilassi, sindrome di Stevens-Johnson ma non ipoglicemie, edema e aumento di peso (Inzucchi, Circulation, 117, 574; 2008).  Saxagliptin Onglyza cpr 2,5-5 mg. Dose 5 mg/die per os, 2,5 in caso di insufficienza renale o di inibitori del CYP3A4/5 da cui è metabolizzato (The Med. Letter 1324; 2010). Effetti collaterali: riduzione della conta linfocitaria (The Med. Letter 1324; 2010).  Linagliptin Tradjenta, cpr 5 mg. Dose 5 mg/die per os (The Med. Letter 1367; 2011) (McCall, Current Therapy 2013). Approvato dalla FDA sia in monoterapia che in associazione (The Med. Letter 1367; 2011). Non necessita a differenza degli altri di aggiustamenti posologici in caso di insufficienza renale (The Med. Letter 1367; 2011) (McCall, Current Therapy 2013).  Vildagliptin Galvus, sotto studio, dose 50-100 mg/die, simile al precedente ma non deve essere ridotto in caso di insufficienza renale.  Alogliptin Vipidia cr 12,5-25 mg. Disponibile anche in associazione alla Metformina Vipdomet e al Pioglitazone Incresyn (The Med. Letter 1417; 2013).

g) Mimetici dell’incretina Non consigliati in pazienti gravemente insulinopenici o in caso di diabete di Tipo 1 perché difficilmente rispondono (Wilding, BMJ 342, 410; 2011).  Exenatide Byetta penna sc 250 γ/mL che eroga 5-10 γ. È derivato dalla saliva di una delle più grosse lucertole, la Gila Monster che si trova nel Sud Ovest degli USA. Attiva il recettore GLP-1, stimola la liberazione dell’Insulina dalle cellule β in presenza di un elevato tasso glicemico, riduce le concentrazioni postprandiali di Glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico, aumenta il senso di sazietà facilitando la riduzione del peso (Ismail-Beigi NEJM 366, 1319; 2012). Approvato dalla FDA per i casi di diabete tipo 2 che non ottengono un buon controllo con la Metformina o con una Sulfanilurea, in associazione a queste (McCall, Current Therapy 2013). Consigliato nei casi in cui si vorrebbe iniziare l’Insulina ma per vari problemi (es BMI >35) si preferisce aspettare (Alder, BMJ 338, 1668; 2009). Non viene impiegato associato all’Insulina (The Med. Letter 1210; 2005). Dosaggio 5-10 γ due volte/die 1h prima di colazione e cena (Wilding, BMJ 342, 410; 2011); da non usare dopo i pasti. Effetti collaterali: reazioni cutanee, prurito, nausea, vomito, rischio di pancreatite, diarrea, ma si attenuano dopo 2 sett (Wilding, BMJ 342, 410; 2011). Non impiegare se la Clearance della creatinina è < 30 mL/min (Wilding, BMJ 342, 410; 2011). Utile come 3a scelta in aggiunta alla Metformina e Sulfanilurea in caso HbA1c ≥ 7,5% e va continuata solo se c’è una

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riduzione ≥ 1% HbA1c, e una riduzione ≥ 3% del peso in 6 mesi (Alder, BMJ 338, 1668; 2009). La FDA e l’EMA hanno approvato la formulazione sottocutanea a rilascio prolungato in monosomministrazione settimanale Bydureon dose 2 mg/ sett (The Med. Letter 1386; 2011). Se viene dimenticata una dose, dovrebbe essere somministrata solo se la dose successiva è prevista almeno 3 gg dopo (The Med. Letter 1386; 2011). Non consigliata in caso di clearance della creatinina <30 mL/ min (The Med. Letter 1386; 2011). Questa formulazione non è approvata in caso di associazione con Insulina (The Med. Letter 1386; 2011). L’efficacia sembra maggiore nel ridurre i livelli di emoglobina glicosilata quando c’è maggiore aderenza alla terapia e riduzione del peso corporeo, rispetto alla formulazione a somministrazione giornaliera (The Med. Letter 1386; 2011). Effetti collaterali: gastrointestinali, insufficienza renale acuta, pancreatite acuta, rischio di tumori tiroidei a cellule C (The Med. Letter 1386; 2011).  Liraglutide Victoza penna sc 6 mg/mL. Dose 0,6 mg/die per 1 sett, poi 1,2 mg/die per 1 sett e, poi, se necessario, 1,8 mg/die (The Med. Letter 1335; 2010). Sembra più efficace dell’Exenatide (The Med. Letter 1335; 2010) e ha il vantaggio di una monosomministrazione a qualsiasi ora anche lontano dai pasti (The Med. Letter 1335; 2010). Effetti collaterali: ipoglicemia, diarrea, stipsi, vomito, pancreatite (The Med. Letter 1335; 2010). Sono stati documentati carcinomi delle cellule C della tiroide nei topi (The Med. Letter 1335; 2010).

h) Amilinomimetici

Symlin f sc 5 mL (0,6 mg/mL). Dosaggio 15-60 γ sc prima dei pasti. (non in commercio in Italia). Analogo sintetico dell’Amilina umana (prodotta dalle cellule β pancreatiche assieme all’Insulina). Approvato dalla FDA per i pazienti in terapia insulinica senza un buon controllo della malattia, in associazione all’Insulina o alla Metformina e/o alle Sulfaniluree (Mirza, Current Therapy 2007). Rallenta lo svuotamento gastrico, sopprime la produzione postprandiale di Glucagone e la neoglucogenesi epatica, riduce l’appetito (Tahrani, Lancet 378, 182; 2011) (Ismail-Beigi, NEJM 366, 1319; 2012) e facilita la perdita di peso (McCall, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: nausea, vomito, anoressia e cefalea. In monoterapia non provoca ipoglicemia, ma di solito usato in associazione all’insulina (Tahrani, Lancet 378, 182; 2011).  Pramlintide

i) Inibitori del SGLT2

Gli inibitori del cotrasportatore di sodio-glucosio di tipo 2 (sodium-glucose cotransporter-2) sono utili per il trattamento orale del diabete di tipo 2 e agiscono riducendo il riassorbimento del glucosio e quindi aumentandone l’escrezione urinaria (The Med. Letter 1436; 2014)  Canagliflozin Invokana cpr 100-300 mg. Ha una modesta efficacia nel ridurre l’HbA1c, la pressione arteriosa sistemica e il peso corporeo, con un basso rischio di indurre ipoglicemia (The Med. Letter 1416; 2013). Possono verificarsi infezioni micotiche genitali e non è nota la sicurezza a lungo termine (The Med. Letter 1416; 2013). Metabolizzato dal UGT 1A9 e 2B4 (The Med. Letter 1416; 2013). Dovrebbe essere assunto per os prima del primo pasto della giornata (The Med. Letter 1436; 2014). Dose: 100-300 mg/die (The Med. Letter 1436; 2014).  Dapagliflozin Forxiga cpr 5,10 mg. Dose: 5-10 mg/die da assumersi la mattina. Approvato dalla FDA e dall’EMA (The Med. Letter 1436; 2014). Effetti collaterali: aumentato rischio di infezioni del tratto urinario e micotiche genitali, rischio di disidratazione, iperfosfatemia, ipotensione, insufficienza renale e ipovolemia

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(The Med. Letter 1436; 2014). Non è stata segnalata ipoglicemia in monoterapia (The Med. Letter 1436; 2014). Categoria C in gravidanza (The Med. Letter 1436; 2014). Metabolizzato dalla UGT 1A9 (The Med. Letter 1436; 2014). Non dovrebbe essere utilizzato in pazienti con valore di eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 (The Med. Letter 1436; 2014) o in pazienti con storia di carcinoma della vescica o in fase attiva (The Med. Letter 1436; 2014).

l) Miscellanea

Mesilato Parlodel crp 2, 5, 5, 10. Dose 0,8-4,8 mg/die entro 2 ore dal risveglio (The Med. Letter 1353; 2011). Approvato dalla FDA, ma alcuni Autori ritengono che a fronte degli effetti collaterali siano preferibili altri farmaci (The Med. Letter 1353; 2011).  Sotto studio gli inibitori della 11βidrossisteroid 1-deidrogenasi che riducono l’effetto dei glucocorticoidi nel fegato e nel grasso (The Med. Letter 1353; 2011)  Bromocroptina

7. INSULINE  Per approfondire Hirsch, NEJM 352, 174; 2005

Esistono vari tipi di Insulina che si differenziano in base all’origine e alla durata di azione (Hirsch, NEJM 352, 174; 2005).

In base all’origine

Insulina animale. La suina differisce da quella umana per un solo aminoacido della catena B. La bovina differisce da quella umana per 3 aminoacidi. La risposta anticorpale è massima con l’Insulina di bue e minima con quella umana.  Semisintetica. Ottenuta dall’Insulina suina sostituendo l’Alanina (aminoacido terminale della catena B) con la Treonina  Biosintetica. Prodotta per sintesi biologica dall’Escherichia coli con la tecnica del “DNA ricombinante”. Più recente quella prodotta dal lievito del pane (Saccharomyces Cerevisiae), che sembra più pura. Dal punto di vista biologico l’azione delle umane è sovrapponibile a quella delle altre, le differenze sarebbero una velocità di assorbimento leggermente superiore, un più rapido inizio d’azione e una più bassa immunogenicità, minore incidenza di allergie, resistenze, lipoatrofie ecc. Oggi nuovi trattamenti si iniziano con Insulina umana, e in particolare con le ricombinanti, perché hanno meno effetti collaterali; ma non ha senso cambiare Insulina in pazienti già in terapia cronica senza problemi. Nel passare alle insuline umane è consigliabile ridurre inizialmente il dosaggio del 20%, per la possibilità di una loro maggiore azione essendo meno antigeniche. Non è più indispensabile, anche se è sempre consigliabile, conservare in frigorifero i flaconi di Insulina. Occorre semplicemente evitare il caldo e freddo estremo. Esempi tra i tipi più utilizzati:  Lispro Humalog. Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante. Si differenzia dall’umana per avere una lisina e una prolina in posizione 28-29 invertita (Hirsch, NEJM 352, 174; 2005). Forse è utile nei casi di Insulinoresistenza da anticorpi. 

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Tab. 66.7.1 Indicazioni alla terapia insulinica e controindicazioni agli antidiabetici orali diabete giovanile; diabete instabile dell’adulto; u pazienti con glicemia post-prandiale > 275 mg/dL; u diabete con tendenza alla chetoacidosi; u pazienti con frequenti e gravi infezioni; u in caso di interventi chirurgici, stress, infezioni, traumi, esercizi fisici intensi, dimagramenti, terapie cortisoniche; u intolleranza agli antidiabetici orali; u gravidanza; u insufficienza renale e/o epatica; u scompenso metabolico (coma diabetico cheto-acidosico). u u

Aspart Novorapid differisce dall’umana per la sostituzione in posizione 28 della catena β della Prolina con l’Acido Aspartico.  Glulisina è un analogo dell’insulina con un’azione rapida. Somministrabile prima o dopo i pasti nel diabete di tipo 1 e 2 con azione efficace sicura e ben tollerata (Mirza, Current Therapy 2007). Somministrabile anche in infusione sottocute continua nel diabete di tipo 1 (Mirza, Current Therapy 2007).  Glargine Lantus. Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante si differenzia dall’umana perché in posizione 21 della catena α l’Asparagina è sostituita dalla Glicina e nell’estremità C della catena β sono state aggiunte 2 Arginine. L’azione inizia dopo 1,5h, la durata è di 20h senza picco di concentrazione (Buse, Current Therapy 2005). Si somministra 1 volta/die alla sera. Abitualmente viene associata alla Lispro o all’Aspart ai pasti (Buse, Current Therapy 2005).  Detemir Levemir. Presenta un legame con l’acido miritico con cui si lega all’albumina permettendo un rilascio graduale senza sostare a lungo nel sottocutaneo, riducendo picchi e variabilità nel sangue riduce il rischio di ipoglicemie notturne, non aumenta il peso corporeo (Mirza, Current Therapy 2007). Potendo durare meno di 24h si preferiscono 2 somministrazioni/die (The Med. Letter 1238; 2006). Utile nel diabete di tipo 1 e 2 (The Med. Letter 1238; 2006). Esempi di somministrazioni particolari:  Insulina umana in polvere Exubera (non in commercio in Italia) ad azione rapida, anche se la sua durata sembra più simile a una regolare, da assumere per via inalatoria. Blister 1-3 mg equivalenti a circa 3-8 unità. Da somministrare non prima di 10 min dal pasto. Controindicazioni: funzione polmonare non buona o riduzione della FEV1 ≥ 20%, fumatori, asmatici, BPCO e altre patologie polmonari (McCall, Current Therapy 2013).  Il Novopen è una specie di penna stilografica il cui pennino è un ago e il cui caricatore (capacità 1,5 mL) contiene 100 U di Insulina/mL. Premendo un bottone si somministrano 2 U di Insulina alla volta. I vantaggi sono relativi. 

In base alla durata di azione

Azione Rapida: vengono generalmente somministrate immediatamente prima dei pasti e impiegate in associazione all’insulina basale a lunga durata (The Med. Letter 1233; 2006).

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Azione Regolare o Breve: classificate precedentemente come rapide. Prodotte con la tecnica del DNA ricombinante, tipo Actrapid o Humulin R. Utilizzate di solito 15-30 minuti prima dei pasti per la loro curva d’azione (The Med. Letter 1327; 2010). Azione Intermedia: NPH (Neutral Protamine Hagedorn), Protaphane e Humulin I. Preparazioni biosintetiche associate alla protamina, vengono usate per l’iperglicemia del mattino grazie alla loro curva d’azione che può coprire tutta la notte o metà giornata, utilizzabili quindi come base dell’insulinizzazione potendosi associare con le rapide e con le regolari. Azione Lunga o Prolungata: Preparazioni biosintetiche associate allo zinco come Ultratard o analoghi come Glargine Lantus e Detemir Levemir (vedi sopra). Possono coprire la richiesta insulinica per tutta la giornata e possono essere associate se necessario alle rapide o alle regolari. Preparazioni miste: come Humulin 70/30, Humulin 50/50, Novolin 70/30, ecc. Sono insuline precombinate in proporzioni prefissate, di solito di intermedie e regolari, vengono prese 2 volte/die prima dei pasti. Non consigliate nei pazienti che saltano spesso i pasti (McCall, Current Therapy 2013).

Pompa Insulinica con sospensione automatica La FDA ha approvato, nei ≥ 16aa, il dispositivo MiniMed 530G, in commercio in Europa come Paradigm Veo, che abbina a un microinfusore un sensore (sensor augmented) per il monitoraggio continuo del glucosio in grado di interrompere l’erogazione quando i livelli di glucosio interstiziale raggiungono una soglia prestabilita (The Med. Letter 1431; 2014). Tab. 66.7.2 Tipi di insulina e tipo di azione (The Med. Letter 1327; 2010) (Laffel, Current Therapy 2014) (McCall, Current Therapy 2013) Picco Durata Insuline Azione Inizio di effetto (h) durata (h) Lispro rapida 5-15 min 30-90 min 2-5 Aspart rapida 5-15 mni 1-3 3-5 Glulisina rapida 5-15 min 30-90 min 3-5 Exubera rapida 10-20 min 15-20 min 6-8 Regolare breve 30-60 min 2-3 5-8 NPH (Isophane) intermedia 2-4h 4-10 10-16 Lenta (zinco prep) intermedia 3-4h 4-12 12-18 Glargine lunga 1-4h nessuno 20-24 Ultralenta (ext.ed zinco prep) lunga 4-6 8-20 20-24 Detemir lunga 2-3h 6-14 16-24 miste 70% NPH + 30% Regolare 30-60 min doppio 10-16 70% Intermedia + 30% Aspart 5-15 min doppio 10-16 75% Intermedia + 25% Lispro 5-15 min doppio 10-16 50% NPH + 50% Regolare 30-60 min doppio 10-16 50% NPH + 50% Lispro

5-15 min

doppio

10-16

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Tab. 66.7.3

Tipi di Insuline (classe) (Gale BMJ 345, e4611; 2012) Umana Analoghi Breve durata actrapid (insulina solubile) novarapid (aspart) humulin S (insulina solubile) apidra (glicosina) insuman rapid (insulina solubile) humalog (lispro) Preparazioni humulin M3 (solubile+isofane) novomix30 (bifasic lispro) miste insuman comb (solubile+isofane) humalog mix (bifasic lispro) 15, 25 o 50 25, 50 Intermedie o insulatard lunga durata humulin I insuman

(isofane) (isofane) (isofane)

lantus levemir

(glargine) (detemir)

(Hirsch, NEJM 353, 924; 2005)

Inizio e aggiustamenti iniziali della terapia insulinica Nel diabete di tipo 1 andrebbe iniziata subito perché gli ipoglicemizzanti orali non sono utili e sono preferibili insuline basali o pompe insuliniche (McCall, Current Therapy 2013). Nel diabete di tipo 2 andrebbe iniziata quando 2 farmaci orali non riescono a raggiungere i targets glicemici (HbA1c >7,5), utilizzando un’insulina ad azione intermedia (NPH) (Alder, BMJ 338, 1668; 2009) (McCall, Current Therapy 2013) (Gale, BMJ 345, e4611; 2012). L’uso di insulina biosintetica (o analoghi) al posto dell’insulina umana non porta a un migliore controllo delle glicemie, ma il loro razionale d’uso è basato sulla rapidità d’azione e la possibilità di essere somministrati in prossimità dei pasti senza grosse alterazioni del controllo glicidico (Gale, BMJ 345, e4611; 2012). Le concentrazioni si sono unificate, 10 mL = 100 U. Il fabbisogno medio è di 0,7-0,8 U/Kg/die. Approvata dalla FDA per l’impiego > 6 anni, opportuno comunque iniziare specie < 7 anni, con 0,25‑0,6 U/ Kg/die (Gandrud, Current Therapy 2005) (vedi par 8). Negli obesi il fabbisogno è superiore 0,9-1,2 U/Kg/die. Le richieste sono comunque molto variabili. Le insuline analoghe sono di solito usate come le insuline isofane (umane) anche se andrebbe tenuto conto della maggiore rapidità dell’assorbimento per ridurre il rischio di ipoglicemia (Gale, BMJ 345, e4611; 2012).

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Nei passaggi da un’Insulina a un’altra si mantengono gli stessi dosaggi in caso di monosomministrazione/die, ma si riducono del 20% se in 2 somministrazioni. Nel 10% dei pazienti la durata d’azione è inadeguata e sono richieste 2 somministrazioni (Buse, Current Therapy 2005). Se la glicemia è > 100 mg/dL si aumenta il dosaggio di 2 U/sett, se > 120 mg/ dL di 4 U/sett, se > 140 mg/dL di 6 U/sett e se > 180 mg/dL di 8 U/sett (Buse, Current Therapy 2005). Alcuni Autori aumentano la dose notturna di 1-2 unità finché la glicemia precolazione raggiunge i 120 mg/dL, se invece è minore di 70 mg/dL riducono di 2 unità (Mirza, Current Therapy 2007). È opportuno iniziare con metà della dose calcolata. È preferibile iniziare il trattamento con 2 somministrazioni giornaliere di insulina: 10 U di regolare + 15 U NPH al mattino prima della colazione e 5 U di regolare + 5 U NPH alla sera. Andrebbero somministrate 1 U di Insulina regolare o rapida ogni 10-15 g assunti ai pasti (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Aumentare di 5 U per valori di glicemia compresi fra 200 e 300 e di 10 U per valori > di 300 mg/dL. In caso di associazione di diversi tipi di insulina si consiglia di associare quelle della stessa marca. Altri protocolli prevedono una dose unica di Insulina Glargine e somministrazioni prepasto di insuline a breve azione, tipo Lispro o Aspart (Mirza, Current Therapy 2007), in particolare in quelli a rischio di ipoglicemia o che non hanno un buon controllo glicemico (Alder, BMJ 338, 1668; 2009). Se compare una crisi ipoglicemica il dosaggio va ridotto del 10%. In molti pazienti è sufficiente, una volta stabilito il fabbisogno, una sola inoculazione al giorno; in altri, specie nel diabete instabile o in quello giovanile o nei casi in cui sono richieste più di 40 U/die, potrà essere necessaria una seconda inoculazione prima di cena, fino alla scomparsa della glicosuria nel campione del mattino. Alcuni Autori ritengono che il fabbisogno possa essere dedotto dalla glicosuria secondo la formula: Unità di Insulina richieste = glicosuria delle 24h/3. Es Glicosuria/24h = 90 g, unità di Insulina richieste = 90 : 3 = 30.

oppure in base alla glicosuria durante la giornata (vedi schema sotto). Tab. 66.7.4 Mattino

Mezzogiorno

Sera

Momento di coricarsi

0 0 0 0

+ 0 0 0

0 + 0 0

0 0 + 0

Legenda: Glicosuria = +, Aumento = ↑

Provvedimenti ↑ della dose delle 2 somministrazioni ↑ della dose serale di NPH ma attenti all’effetto Somogy (vedi sotto) ↑ della dose di insulina regolare del mattino ↑ della dose di NPH del mattino ↑ della dose serale di regolare se per diversi giorni, valutare la possibilità di diminuzione dei dosaggi, specie nei giovani

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66. Diabete

Iperglicemia del mattino Può essere dovuta a diversi stati clinici  Troppo cibo o basso dosaggio di Insulina alla sera. Aumentare la dose serale di NPH.  Effetto Somogy. Consiste in iperglicemia e aumentata eliminazione urinaria di zucchero e chetoni dopo un episodio di ipoglicemia. Il meccanismo è ignoto e la causa è un’eccessiva quantità di Insulina somministrata. Non commettere l’errore di somministrare ulteriore insulina con aggravamento del quadro. È di frequente riscontro nel diabete instabile e va sospettato quando un diabete instabile richiede alte dosi di insulina, per esempio più di 0,8‑1,4 U/Kg/die, nei bambini e adolescenti rispettivamente. Una graduale diminuzione dei dosaggi insulinici abbasserà il livello degli antagonisti insulinici riportando la stabilità.  Sindrome dell’alba (Dawn phenomenon). Riscontrabile nel 75% del Diabete I, in molti Diabete II e anche in soggetti normali. È caratterizzata da una ridotta sensibilità tissutale all’Insulina tra le 5 e le 8 del mattino (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sarebbe in rapporto ai picchi di Somatotropo rilasciato ore prima. Da sola, determina soltanto un lieve aumento glicemico, ma può essere associato ai 2 stati precedenti. Diabete insulino‑resistente Certi pazienti richiedono dosaggi estremamente elevati di Insulina (superiori a 200 U/die) e questo può essere dovuto o alla presenza di anticorpi anti‑insulina o alla refrattarietà dei tessuti periferici all’Insulina o a degli inibitori insulinici di natura non anticorpale. In questi casi si ricorre alle insuline umane e analoghe. I Cortisonici ad alti dosaggi non vengono più impiegati. Reazioni all’Insulina Ipoglicemia (vedi cap 67). Può dipendere dall’instabilità del diabete o da cause accidentali, errori dietetici, iperdosaggi insulinici, stress fisici, malattie intercorrenti, turbe gastrointestinali ecc. Finché possibile tale reazione va prevenuta. Tab. 66.7.5 Controindicazioni a una terapia insulinica intensiva Nel caso si verificasse, (Mirza, Current Therapy 2006) somministrare subito 20‑30 mL di glucosio al Coronaropatia sintomatica 33‑50% ev e far seguire Aritmie cardiache un’infusione di soluzio- Età avanzata ne glucosata al 15%. Se Malatie debilitanti come insufficienza renale o danni visivi necessario somministrare 1‑2 fiale di Glucagone im o sc (una fiala = 1 mg). La sua azione inizia dopo 10‑15 min. La mancata risposta può dipendere dall’eventuale edema cerebrale sopravvenuto (vedi cap 78). 

Reazioni allergiche sistemiche o locali (per lo più dovute alla protamina o alle globine). Nelle forme diffuse può risultare utile la desensibilizzazione. 

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Aumento ponderale.

Lipodistrofia locale e insulinoresistenza (richiesta di oltre 200 U/die) oggi rare con l’insulina umana. Nelle forme secondarie di lipodistrofia trattare la malattia di base: infezioni, ipertiroidismo, ipersurrenalismo, HIV, acromegalia ecc. In queste ultime è stato proposto l’impiego dell’IGF-1 (Insulin-like Growth Factor -1) peptide costituito da 70 aminoacidi omologo alla proinsulina umana. 

Farmaci che interferiscono sul metabolismo glicidico Iperglicemizzanti: glucocorticoidi, Difenilidantoina, diuretici, estroprogestinici. Ipoglicemizzanti: salicilati, Fenilbutazone, Probenecid, dicumarolici, Morfina, barbiturici, antimetaboliti. Tab. 66.7.6 u u u u u

Fattori che aumentano le richieste di Insulina

aumento del peso corporeo gravidanza ipertiroidismo acromegalia fumo

u u u u

infezioni aumento della quantità di cibo introdotta ipersurrenalismo uso di farmaci iperglicemizzanti

8. APPROCCIO AL PAZIENTE DIABETICO Di solito si segue per tutte le terapie la linea “add, don’t switch” “aggiungere farmaci senza sostituirli” (McCall, Current Therapy 2013).

Glicemia a digiuno compresa tra 100-126 mg/dL e la postprandiale tra 140-199 mg/dL: controllo dei fattori di rischio (ipertensione, fumo, iperlipemia ecc), dieta associata a esercizio fisico, trattare la microalbuminuria se presente. In caso di non risposta efficace si ricorrerà alla terapia farmacologica ricordando che la monoterapia è efficace nel 50% dei casi per un anno e nel 20-40% per 3 anni (vedi sotto).  Glicemia a digiuno compresa tra 126-140 mg/dL e la postprandiale tra < 200 mg/dL: oltre agli accorgimenti riportati al punto precedente, si ricorrerà agli inibitori delle α glicosilasi o alle Meglitinidi. Alternative: Metformina negli obesi e Sulfaniluree nei non obesi o Glitazoni associabili alla Metformina, alle Sulfaniluree e all’Insulina. Le Meglitinidi possono essere associate alla Metformina. Se non si ottengono risultati accettabili con più farmaci si potrà ricorrere all’Insulina.  Glicemia a digiuno compresa tra 140-200 mg/dL e la postprandiale tra 200-300 mg/dL: si ricorre alla Metformina o ai Glitazoni associati alle Sulfaniluree o Meglitinidi.  Glicemia a digiuno compresa tra 201-300 mg/dL e la postprandiale > 300 mg/dL: si ricorre ai farmaci sopracitati ma a dosaggi aumentati ed abitualmente all’Insulina. Le Sulfaniluree e le Meglitinidi ottengono un miglioramento più rapido della Metformina e dei Glitazoni.  Glicemia a digiuno > 300 mg/dL: si ricorre all’Insulina. Il dosaggio dell’Insulina deve essere proporzionale agli zuccheri introdotti. Oggi molti suggeriscono uno stile di vita libero associato al Glargine (che provvede ai fabbisogni basali per circa il 50% del totale, previene l’iperproduzione epatica del Glucosio e l’aumento della glicemia tra i pasti) e alle Insuline Lispro 

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o Aspart in iniezioni multiple o con pompe di infusione che provvedono al restante 50% del fabbisogno legato ai pasti (Buse, Current Therapy 2005). In caso di necessità l’associazione Metformina e Sulfaniluree è efficace, economica e ben tollerata, anche l’associazione Glitazoni e Sulfanilurea ha una efficacia simile ma maggior rischio di aumento ponderale. Le Meglitinidi possono essere impiegate in monoterapia o associate alla Metformina. Il Pioglitazone è l’unico indicato all’impiego in associazione all’Insulina a meno che non ci sia evidenza di distruzione delle cellule β pancreatiche. Tab. 66.8.1 Approccio al paziente diabetico-coronaropatico (Inzucchi, Circulation, 117, 574; 2008) HbA1c ≥ 7% Metformina

Tab. 66.8.2 Approccio al paziente diabetico con scompenso cardiaco (Inzucchi, Circulation, 117, 574; 2008) HbA1c ≥ 7% Metformina e/o secretagoghi

se HbA1c ≥ 7%

+ Pioglitazone se HbA1c ≥ 7% + secretagoghi, inibitori dell' α glicosidasi Sitagliptin o Exenatide se HbA1c ≥ 7%

inibitori dell' α glicosidasi Sitagliptin o Exenatide se HbA1c ≥ 7% Insulina

Insulina

Approccio al bambino diabetico

Nei bambini con diabete di nuova insorgenza e metabolicamente compensato la dose d’inizio dell’Insulina dovrebbe essere 0,25-0,5 U/Kg/die, può salire negli adolescenti con anormalità biochimiche (chetonuria senza acidi, disidratazione ecc) almeno ad 1U/Kg/die. La dose totale dipende comunque anche dall’età puberale e post puberale e da episodi di chetoacidosi Nei giorni di malattia (es. influenza) non deve essere omessa la somministrazione di Insulina, deve essere prevenuta la disidratazione e l’ipoglicemia, la ketoacidosi e la glicemia devono essere controllate ogni 2-4 ore e vanno corrette con Insulina ad azione rapida (Laffel, Current Therapy 2014). In caso di terapie intensive di Insulina può essere utile nei bambini un’infusione continua sottocutanea di Insulina con microinfusori (vedi par 14). Sono utili controlli frequenti della glicemia, in caso di glicemia > 250 mg/dL, della Ketonuria (acetoacetato e acetone) e della Ketonemia (acido β idrossibutirrico) tramite stick, tipo Ketostix (Laffel, Current Therapy 2014). Nei bambini solo l’Insulina e la Metformina sono approvate dalla FDA (Laffel, Current Therapy 2014). Il dosaggio iniziale della Metformina per i bambini dai 10-16 aa è di 500 mg/die ma può salire fino a un massimo di 1000 mg/12h, in caso di fallimento si assocerà o si sostituirà con l’Insulina o il Glargine (preferito da alcuni Autori) (Svoren, Current Therapy 2006). Devono essere monitorizzate le LDL in età puberale o prepuberale e in caso di familiarità per patologie cardiovascolari. Se le LDL sono <100 mg/dL follow up ogni 5 aa, se tra 130-160 mg/dL dieta e modifica dello stile di vita e se non si modificano dopo 6 mesi attuare terapia per la dislipidemia, se >160 mg/dL terapia farmacologica con target < 100 mg/dL (Laffel, Current Therapy 2014). L’emoglobina A1C dovrebbe essere al

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follow up <7,5% (Laffel, Current Therapy 2014). Il follow up di controllo oculare e renale può aspettare la pubertà o 5 aa dalla diagnosi nel tipo 1 mentre deve iniziare subito nel tipo 2 con controlli annui (Laffel, Current Therapy 2014). Necessario uno screening per altre patologie autoimmuni nei bambini con diabete di tipo 1, rivolto soprattutto alla tiroide e al morbo celiaco (Laffel, Current Therapy 2014). Tab. 66.8.3

Schema di inizio terapia insulinica nei bambini (Laffel, Current Therapy 2014) 0,25–1 U/Kg/die 2/3 a colazione

2/3 o 1/2 ad 2/3 ad azione 1/3 ad azione rapida o intermedia NPH breve (insulina regolare, azione intermedia o lunga lispro, aspart, glulisine)

1/3 a cena o prima di coricarsi 1/3 o 1/2 ad azione rapida o breve (insulina regolare, lispro, aspart, glulisine)

oppure 0,25–1U/Kg/die 1/2 ad azione rapida (lispro, aspart glulisine)

1/2 ad azione lunga (glargine o detemir)

Diabete in gravidanza

Nelle pazienti con HbA1c ≥ 10% dovrebbe essere sconsigliata la gravidanza per i rischi connessi, sia per la madre (preeclampsia, parto prematuro ecc) sia per il bambino (malformazioni congenite, macrosomia, mortalità perinatale ecc). Nelle pazienti diabetiche l’HbA1c dovrebbe essere <6%. La Metformina può essere usata nelle donne già diabetiche in aggiunta o in alternativa all’insulina, tutti gli altri farmaci orali vanno sospesi. Altri Autori ritengono sicuri anche Glibenclamidie e Acarbosio (Reece, Lancet 373, 1789; 2009). Le insuline rapide, come Aspart e Lispro, sono sicure, l’NPH Isophane è di prima scelta tra quelle ad azione prolungata (BMJ 336, 714; 2008). Andranno sospesi gli ACE inibitori, gli ARB e le statine all’inizio della gravidanza (BMJ 336, 714; 2008). Gli steroidi per la maturazione polmonare fetale sono da correggere con insulina. Se necessaria, la tocolisi non è controindicata, ma non vanno utilizzati i β mimetici (BMJ 336, 714; 2008). In caso di diabete gestazionale, deve essere raccomandata inizialmente la dieta e modifiche dello stile di vita, solo in caso di insuccesso l’insulina (Brewster, JACC 62, 645; 2013). Tab. 66.8.4 Confronto fra diabete tipo 1, 2 e sottotipo di MODY più frequenti (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011) HNF1A/4A-MODY† GCK-MODY* Diabete tipo 2 15-45 Presente ad ogni età >25 Raro Raro Raro No No No 60-90% Se testati lievi sbalzi >50% post prandiali Non comune Non comune Comume Non comune Obesità Non comune Non comune Comume Non comune Insulino resistenza Raro Raro No >90% Presenza di anticorpi contro cellule β Normale Normale Bassa/non rilevabile Normale/alta Concentrazione di peptide C Sulfaniluree Nessuna Metformina Insulina Trattamento ottimale Caratteristiche Età tipica della diagnosi Chetoacidosi diabetica Insulino dipendente Anamnesi familiare di diabete

Diabete tipo 1 10-30 Comume Sì <15%

*GCK = glucokinase =HNF1A/4A = hepatocyte nuclear 1a/4a

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MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young). Comprende un gruppo di disturbi monogenici con disfunzione delle cellule β (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). È importante distinguere tipo 1 e 2 per i differenti approcci terapeutici ottimali (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Non è facile distinguere i diversi tipi di MODY dalle forme classiche (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Di maggiore frequenza sono le mutazioni della glucochinasi (GCK) dei geni HNF1Ae4A, tutti gli altri risultano molto rari (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Esiste un test genetico per individuare con certezza i casi, soprattutto nelle famiglie a rischio (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). I pazienti con GCK-MODY richiedono un livello più alto di glicemia per stimolare la secrezione di insulina e ciò causa livelli glicemici più alti che però non causano HbA1C>8%. Sono inoltre asintomatici e non sviluppano le complicanze microvascolari del diabete e presentano un rischio cardiovascolare normale (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Non richiedono terapia con farmaci antidiabetici (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). I pazienti con mutazioni HNF1Ae4A sono normoglicemici durante l’infanzia ma via via presentano difetti di secrezione insulinica fino a sviluppare il diabete tra la 2a e la 5a decade (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Presentano rischio di complicanze micro e macro vascolari (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Fondamentale uno stretto controllo glicemico nel tempo (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). Di prima scelta sono le sulfaniluree, anche se alcuni pazienti avanzati possono progredire verso un trattamento insulinico (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011). La Nateglinide riduce le escursioni glicemiche post prandiali proponendosi come alternativa terapeutica (Thanabalasingham, BMJ 343, 6044; 2011).

9. NEUROPATIA DIABETICA Dopo 20 anni ne soffre il 30-40% del tipo I e il 15% del tipo II anche se solo un terzo è sintomatico (Chalk, Current Therapy 2004). Lo screening dovrebbe iniziare dopo 5 aa dalla diagnosi (Daneman, Lancet 367, 847; 2006). La terapia è ancora insoddisfacente e fondamentalmente si basa su una scrupolosa terapia della malattia di base, fondamentale è anche evitare il fumo e controllare la pressione, l’ipertrigliceridemia e il peso (Tesfaye, NEJM 352, 341; 2005). Neuropatia autonomica In caso di diarrea refrattaria si potrà ricorrere alla Clonidina in patch o alla Somatostatina (vedi cap 40). In caso di gastroparalisi utile la Metoclopramide 10 mg 30 min prima dei pasti o Domperidone 10-20 mg 3-4/die o Eritromicina 250 mg 3 volte/die (Freeman, Lancet 365, 1259; 2005) (vedi cap 47 par 2). In caso di impotenza vedi cap 56 par 9. In caso di ipotensione ortostatica vedi cap 32. In caso di dolori (vedi cap 1 par 10) FANS (vedi cap 15) e di 1a scelta il Duloxetine Ariclaim 60 mg/die prima di coricarsi (vedi cap 15 par 4) (Tan, BMJ 340, 1079; 2010) se controindicato utili Amitriptilina o Pregabalin Lyrica 50-100 mg/8h (un ligando α2δ con azione analgesica e antiepilettica) con effetti collaterali quali sonnolenza e vertigini. In alternativa o in associazione utile il Tramandolo, Topiramato e Baclofene (vedi cap 1). Farmaci di seconda scelta:

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Carbamazepina, Lamotrigina, Venlafaxina cpr R (Palmer, Current Therapy 2010). Le vitamine del gruppo B sono inefficaci. Utili gli analgesici topici (vedi cap 1 par 9). Promettente l’elettromagnetoterapia.

10. NEFROPATIA DIABETICA Rappresenta la causa più frequente di insufficienza renale cronica terminale negli USA con oltre 4.000 casi/anno in aumento (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). In caso di Diabete 1 il rischio dopo 20 anni è del 30-40% mentre in caso di Diabete 2 è del 15-20%. I pazienti più a rischio sono gli uomini africani-americani e nativi-americani. Abitualmente porta a insufficienza renale in 5-7 anni dall’esordio. Soltanto il 50-60% dei pazienti sviluppa una forma clinicamente evidente malgrado un controllo glicemico non ottimale. Un controllo ottimale del Diabete e dell’Ipertensione rappresenta la terapia più efficace (Morrison, Current Med. Diag. Treat. 2005). La microalbuminuria è il primo segno. Utili e di prima scelta gli ACE-inibitori seguiti dagli ARB (vedi cap 32 par 3) indipendentemente dall’ipertensione (Ebert, NEJM 354, 189; 2006) (Danemn, Lancet 367, 847; 2006). Sembra utile la Ruboxistaurina.

11. VASCULOPATIA E PIEDE DIABETICO  Per approfondire Cheer, BMJ 339, 4905; 2009 Tan, BMJ 342, 1280; 2011 Il 15% dei diabetici va incontro ad almeno un’ulcerazione al piede (Cheer, BMJ 339, 4905; 2009) e oltre il 50% delle amputazioni non traumatiche degli arti inferiori riguarda i diabetici. I pazienti vanno valutati almeno una volta l’anno per polso pedideo, sensibilità del piede e rischio di ulcerazione (Cheer, BMJ 339, 4905; 2009). Il 30% dei pazienti con ulcere hanno un’osteomielite (Cheer, BMJ 339, 4905; 2009) e, in caso di un solo piede caldo o edematoso, deve essere presa in considerazione l’artropatia di Charcot (vedi sotto) (Cheer, BMJ 339, 4905; 2009). Di fondamentale importanza in caso di pazienti ospedalizzati, la presa in carico da parte di un team specializzato (Tan, BMJ 342, 1280; 2011), un adeguato trattamento del diabete e dei fattori di rischio associati.  lavare i piedi tutti i giorni con sapone neutro e acqua tiepida. Asciugare tra le dita con pressione e non sfregare (la pelle è particolarmente delicata);  una volta asciugati completamente i piedi strofinarli con un olio vegetale e mantenerli soffici, evitando un eccesso di attrito, allontanando le scaglie della pelle ed evitandone la secchezza;  se i piedi divengono troppo morbidi e soffici strofinarli con alcool una volta alla settimana;  quando vengono strofinati eseguire il movimento verso l’alto dalla punta delle dita, in caso di varici massaggiare il piede molto gentilmente ma non le gambe;  preferire calze di lana o di cotone;  controllare spesso, con uno specchio, la pianta del piede;  se le unghie sono fragili e asciutte ammorbidirle, tenendole per 30-60 min ogni sera in acqua tiepida con un po’ di polvere di Borato di sodio e succcessivamente strofinare attorno alle unghie dell’olio vegetale; limare le unghie perpendicolarmente e non tagliare gli angoli;  impiegare scarpe comode, soffici, di pelle morbida, con tacchi bassi, su misura e forma del piede del paziente; utili calzature adeguate secondo le linee guida di Towey (suole semicurve personalizzate fatte con pelle morbida termoadattabile), le dita non devono essere sottoposte a pressione ma giacere comodamente; le calzature nuove vanno indossate solo per brevi periodi;  evitare l’impiego di antisettici come la tintura di Iodio;

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utile la chirurgia con angioplastica su piccoli vasi e innesti di cute coltivata. Artropatia di Charcot: caratterizzata da fratture nel piede senza traumi maggiori di solito è una complicanza della neuropatia diabetica. Predispone a deformità e ulcere e spesso all’amputazione. In fase acuta evitare altre fratture e deformità evitando di camminare; utili ingessature particolari per ridurre la pressione e preservare la forma. In fase tardiva utile consultare un podologo, prevenire le ulcere e utilizzare calzature su misura. L’uso dei bifosfonati è sotto studio (Baglioni, BMJ 344, 1397;2012). In casi selezionati si può ricorrere alla chirurgia (Baglioni, BMJ 344, 1397; 2012). 

12. ULCERA DIABETICA Incidenza 2,5-10%. È fondamentale un controllo ottimale del diabete, un’accurata pulizia dell’ulcera, la riduzione della pressione a livello dell’arto e infine il fattore di crescita piastrinico Becaplermin in gel allo 0,01% Regranex (non in commercio in Italia) (vedi cap 33 par 8) (Boulton, NEJM 351, 48: 2004). Utili i gambaletti gessati (controindicati in caso di infezioni dei tessuti o di osteomielite). Utile l’applicazione di derma umano o ossigeno iperbarico sistemico giornaliero per 90 min a 2,2-2,5 atmosfere per 10 settimane, anche se non privo di complicanze, quali barotrauma dell’orecchio medio, crisi epilettiche, cataratta nucleare irreversibile e miopia reversibile (The Med. Letter 1332; 2010).

13. RETINOPATIA DIABETICA  Per approfondire Cheung, Lancet 376, 124; 2010 Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010

Il 75% dei pazienti diabetici sviluppa, entro 15 anni dalla diagnosi, una retinopatia rilevante. È la seconda causa di cecità nel mondo occidentale e la prima tra quelle acquisite (Daneman, Lancet 367, 847; 2006). Il 6% dei pazienti diabetici è affetto da glaucoma (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Importante per la prevenzione almeno una visita oculistica l’anno, iniziando 5aa dopo la diagnosi nei pazienti >11aa (Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010) e un adeguato controllo oltre che del Diabete anche degli altri fattori di rischio: pressione arteriosa, fumo, iperlipemia, peso ecc (Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010). Utile la fotocoagulazione panretinale e maculare con il laser, che rimane il trattamento principale (Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010) (Cheung, Lancet 376, 124; 2010). La vitrectomia utile per l’emorragia vitreale persistente e il distacco di retina per trazione (Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010). Promettenti Ruboxistaurin e Pimagedine e intravitreali Ranibizumab e Triamcinolone (Cheung, Lancet 376, 124; 2010). Gli steroidi intravitreali a 2aa danno risultati inferiori al laser e comportano rischi come la formazione di cataratta e aumento della pressione intraoculare (Ockrim, BMJ 341, 5400; 2010).

14. FUTURO DEL DIABETE In un prossimo futuro forse altre forme terapeutiche verranno impiegate nella terapia di una così importante patologia. È sempre più diffuso l’impiego sia di microinfusori, per somministrazioni continue, sia del pancreas artificiale. Indicazioni ai microinfusori:  a breve termine terapia iniziale della chetoacidosi, interventi chirurgici, travaglio di parto, emergenze (infarto miocardico, malattie intercorrenti);  a lungo termine: mediocre controllo della glicemia nonostante una terapia con molteplici iniezioni. L’infusione continua sottocutanea di insulina sta prendendo sempre più piede, specialmente nella popolazione pediatrica, tra i vantaggi ci sono l’eliminazione

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di iniezioni multiple, maggiore flessibilità dei pasti, facile riduzione dell’insulina per attività fisica, minor numero di eventi ipoglicemici e la somministrazione di piccole dosi di Insulina (Laffel, Current Therapy 2014). Gli svantaggi dei microinfusori sono ingombro, costo, controlli glicemici più frequenti, rischio di guasti meccanici, difficoltà di regolare le dosi alte in caso di intensa attività fisica, infezioni intercorrenti o rapido sviluppo di chetoacidosi perché vengono utilizzate solo insuline rapide (Laffel, Current Therapy 2014). Sono utili solo in pazienti selezionati e motivati. Sotto studio l’impiego dell’Insulina per aerosol per via nasale a dosaggi 10 volte superiori (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) o per via orale o per via transdermica, il trapianto peritoneale di isole pancreatiche (De Kort, BMJ 341, 217; 2011). Monitors glicemici in continuo della glicemia attraverso il rilevamento della quantità di zucchero nei tessuti sottocutanei (Gandrud, Current Therapy 2005). Utile il Trapianto del Pancreas, soprattutto se associato al trapianto renale con sopravvivenza a un anno >80% (Gandrud, Current Therapy 2005). Promettente l’impiego di Cellule staminali e della Terapia genica (Gandrud, Current Therapy 2005). Il fattore di crescita-1 tipo insulina (IGF‑1 ) è un peptide costituito da 70 aminoacidi analogo alla proinsulina umana che, somministrato ev, provoca ipoglicemia anche in pazienti refrattari all’Insulina, come se fosse dotata di recettori specifici. Da valutare l’utilità, per il rischio di tumori.

15. CHETOACIDOSI E COMA DIABETICO Più frequente in caso di diabete di tipo 1 insulino‑dipendente. È la prima manifestazione del Diabete tipo 1 nel 25-30% dei casi (Laffel, Current Therapy 2014). La mortalità è del 2-10% e sale al 20-40% >65 anni ed è dovuta soprattutto alle cause che l’hanno determinato. Il miglior trattamento è naturalmente la prevenzione e il trattamento delle cause (infezioni, traumi, infarto, farmaci, gravidanza, endocrinopatie, interruzione della terapia insulinica Tab. 66.15.1 Criteri diagnostici classici (Solomon, Current Therapy 2007) ecc) (Solomon, Current Therapy 2007). Educare l Glicemia > 250 ma abitualmente < 500 il paziente a riconoscere l Acidosi pH <7,3 i sintomi e i segni prel Bicarbonati <18 mEq/L monitori. Dato che il Kel Osmolarità >320 mOsm/L tostix reagisce molto con l Gap anionico >12 mEq/L l’Acetoacetato, meno con l Chetoni nel siero l’Acetone e affatto con il chetoacido predominante l’Acido β-idrossibutirrico, il test può divenire più positivo, anche se il quadro del paziente migliora, a causa del metabolismo dell’Acido β -idrossibutirrico. Spesso è necessario un catetere in vena centrale, un sondino nasogastrico, un catetere vescicale e talvolta l’intubazione orotracheale (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Terapia

La terapia punta a: ridurre la glicemia e l’osmolarità, aumentare il volume circolante e la perfusione tissutale, ridurre i corpi chetonici nel plasma e nelle urine e ridurre gli sbilanci elettrolitici.

906

66. Diabete

Il tempo medio di correzione è di 18h. I 3 cardini sono:  abbastanza acqua  abbastanza Insulina  abbastanza elettroliti. Tab. 66.15.2

Diabete chetoacidosico (Kitabchi, Current Therapy 2006) Disidratazione

Bicarbonati

Severo

7-10%

< 7,1

< 10

Medio

5-7%

7,1-7,25

10-15

Lieve

< 5%

> 7,25

> 16

a) Liquidi La reidratazione è la cosa più importante dato che può, da sola, determinare una riduzione della glicemia anche del 50%. La somministrazione di Insulina prima dei liquidi può precipitare un collasso vascolare per ulteriore deplezione di acqua o per aritmie da ipopotassiemia indotta da insulina. Nell’acidosi severa si ha sempre imponente disidratazione, per cui occorre una vigorosa terapia reidratante. Il deficit in un adulto può essere di 3-8 litri e il 50% va rimpiazzato in 8-10h, 1-2 L/34h di isotonica seguita da 6 L/12-72h di ipotonica (Solomon, Current Therapy 2007), nei bambini: 7 mL/Kg/h <10 Kg, 5‑6 mL/Kg/h tra 10 e 40 Kg con soluzione isotonica fisiologica (0,9%) o soluzione di NaCl al 0,45% con 45 mEq/L di bicarbonato (preferibile alle soluzioni ipotoniche, impiegate fino a pochi anni fa, perché la diminuzione della glicemia abbassa l’osmolarità e il conseguente eccesso di liquidi nei tessuti può provocare sovraccarico intracellulare). Quando la glicemia scende sotto 250 mg/100 mL, ma è ancora presente acetone nelle urine, al fine di evitare troppo brusche cadute della glicemia, si assoceranno glucosate al 5%, al posto delle fisiologiche, al fine di evitare i rischi di un edema cerebrale, dovuto al gradiente di osmolarità nella barriera ematoencefalica con passaggio di acqua nel cervello (Kaufman, Current Therapy 2003). La glicemia non deve scendere più di 50 mg/h, per il rischio di edema cerebrale (Fisher, Current Therapy 2003). Per valutare la disidratazione vedi cap 22 par 4. b) Insulina Abitualmente viene somministrata ev. La via im è impiegabile se il paziente non è ipoteso e la via sc è sconsigliabile, per le insuline non rapide, nel diabetico chetoacidosico per l’irregolare assorbimento e il rischio di ipoglicemie tardive. Tab. 66.15.3 Vantaggi dello schema a bassi dosaggi rispetto a quello tradizionale u u u u u u

più facile il calcolo dei dosaggi insulinici minori rischi di ipoglicemie minori rischi di ipopotassiemie minore aumento del lattato all’inizio della terapia impiego più razionale in considerazione della breve emivita dell’insulina minor aumento della lipolisi

66. Diabete

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Se viene impiegata l’Insulina rapida Lispro o Aspart, possono essere utili somministrazioni sc o im, quelle ev non offrono vantaggi (Solomon, Current Therapy 2007). Schema a bassi dosaggi (Solomon, Current Therapy 2007) Se viene utilizzata Insulina rapida il dosaggio è 0,1 U/Kg/h sc, im o ev. Se viene impiegata solo Insulina regolare 0,15 U/Kg di Insulina ev seguiti da 0,1 U/Kg/h in perfusione (nei bambini 1 U/Kg seguita da 0,1 U/Kg/h im e non sc) verificando però che la kaliemia sia > di 3,3 mEq/L (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Kitabchi, Current Therapy 2006). Corregge l’acidosi, riduce il flusso epatico di acidi grassi e quindi la produzione epatica di chetoni facilitandone anche la loro eliminazione dal sangue, riduce l’osmolarità (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Con questi dosaggi le concentrazioni ematiche dell’insulina sarebbero di 100‑200 µU/ mL. L’emivita dell’insulina ev è 20 min, im 2h. L’Insulina va diluita in una soluzione salina o emisalina, es 50 U in 500 mL da somministrare 1 mL/ min equivalenti a 6 U/h. Non è necessario aggiungere dell’albumina, per evitare l’adesione dell’insulina alle pareti, è sufficiente infatti far defluire fuori i primi 50 mL di soluzione che saturano la linea di infusione (Boyle, Current Therapy 2004). La terapia verrà continuata finché scompaiono i segni clinici e chimici del coma diabetico. Se dopo 2 ore la glicemia non è scesa del 25% verranno raddoppiate le dosi di insulina e, se dopo 4 ore non c’è una risposta apprezzabile, ogni ora si raddoppieranno i dosaggi fino a una risposta soddisfacente (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Kitabchi, Current Therapy 2006). Per il rischio di edema cerebrale, quando la glicemia scende sotto 300 mg si dimezza la dose e quando è sotto 200 mg si scende al 25% della stessa, associando glucosate al 5% finché l’acidosi non è corretta, il pH e i bicarbonati si sono normalizzati, la glicemia è sotto controllo e i corpi chetonici assenti. Raggiunto ciò, si continua con 0,25 U/ Kg/4‑6h sc per le successive 24 ore iniziando 1-2h prima di interrompere l’Insulina ev (Kitabchi, Current Therapy 2006). È opportuno che la glicemia non si riduca più di 75 mg/dL/h (Kitabchi, Current Therapy 2006). Ogni ora successiva somministrare Insulina in rapporto alla risposta glicemica. c) Elettroliti L’Insulina favorisce il passaggio intracellulare del Potassio e quindi favorisce l’ipopotassiemia (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005), nonostante la deplezione si può avere anche una lieve iperpotassiemia. La dose abituale di Potassio è di 10-20 mEq/h, da somministrare non appena la potassiemia scende <4 mEq/L (Solomon, Current Therapy 2007), controllarla frequentemente, ogni 2-4h, monitorizzando l’elettrocardiogramma. Molti preferiscono impiegare il Fosfato di potassio al posto del Cloruro (Kitabchi, Current Therapy 2006), data la necessità di somministrare fosfati in dosi dimezzate rispetto al Potassio. Anche se la fosfatemia è normale, quasi sempre c’è tendenza all’ipofosfatemia durante il trattamento. Una sua reale utilità non è stata mai dimostrata. L’indicazione al suo impiego sarebbe una grave ipofosfatemia (<1 mg/dL) associata a calcemia normale o aumentata e a dosaggi non >3-4 mmol/h (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il fabbisogno è forse più teorico che pratico. L’ipofosfatemia, che è dovuta sia alla perdita renale sia alla penetrazione intracellulare dovuta all’Insulina, è associata ad una diminuzione della fosfatodeidrogenasi e ad una diminuzione della liberazione periferica dell’ossigeno che

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66. Diabete

potrebbe favorire l’ipossia. Alcuni Autori consigliano però di rimpiazzare separatamente il K e il P, dato che il fabbisogno del primo è molto maggiore di quello del secondo e che un eccesso di fosforo può determinare ipocalcemia e tetania. Per la quantità di Sodio da somministrare, si potranno somministrare 70‑80 mEq/L perduto o con la formula (140‑Natriemia in mEq attuale) × (0,6) × (Kg) (rivedere cap 22). In caso di convulsioni o intervallo QT lungo utile il Magnesio. d) Bicarbonato Valori di pH vicini a 6,9‑7 si associano a depressione respiratoria e cardiaca, inoltre l’acidosi può determinare insulinoresistenza. L’impiego degli alcalinizzanti deve essere limitato ai casi necessari, per il rischio di ipopotassiemia e perché un improvviso aumento del pH determina una diminuzione della dissociazione dell’ossiemoglobina e della distribuzione tessutale di ossigeno e, paradossalmente, abbassa il pH liquorale, data la scarsa diffusibilità del bicarbonato e il blocco, che questo crea, dei tamponi dell’organismo, facilmente diffusibili attraverso la membrana ematoliquorale (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). È bene quindi non impiegare alcalinizzanti nelle acidosi con pH >7,1 (e bicarbonati > a 8‑9 mEq/L) o >7,2 se è presente ipotensione, shock o coma perché, come detto, aumentano l’osmolarità, l’ipossia tissutale, l’ipopotassiemia e l’acidosi liquorale (Kitabchi, Current Therapy 2006). Nel caso si debba far ricorso al bicarbonato, se ne somministreranno 10‑20 fino a 80 mEq/L fino a riportare i valori ematici dei bicarbonati >12 mEq/L e del pH > 7,2. Nelle prime 48h la concentrazione dei Bicarbonati può rimanere bassa anche per ipercloremia legata alle soluzioni saline somministrate, a tal fine è utile il Fosfato di Potassio. e) Cateterizzare il paziente e introdurre un sondino nasogastrico finché il paziente è in coma o presenta vomito. In alcuni casi è richiesta intubazione e respirazione artificiale. f) Se il giorno seguente il paziente è vigile e non presenta nausea o vomito, non ci sono controindicazioni a somministrare una dieta per diabetici e Insulina NPH o lenta. Se non si può alimentare, 5 unità di destrosio in soluzione ipotonica a 100-200 mL/h controllando la glicemia ogni 4h (Kitabchi, Current Therapy 2006). Tra le complicanze vi sono: ipokaliemia, ipoglicemia, stati di ipercoagulabilità (da prevenire con anticoagulanti se non vi è sanguinamento intestinale), ARDS (vedi cap 36 par 1) ed edema cerebrale (vedi cap 78) (Kitabchi, Current Therapy 2006).

16. COMA IPERGLICEMICO O IPEROSMOLARE Più frequente nel diabete di tipo 2 non insulino dipendente. La prognosi è peggiore, con una mortalità 10 volte superiore a quella da coma chetoacidosico (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005), essendo la mortalità correlata all’osmolarità. È più raro del coma chetoacidosico (0,05%), ha una mortalità del 5-35%, correlata a cause scatenanti come infezioni (che rappresentano il 30-60%), farmaci (Fenitoina, cortisonici, diuretici) e patologie associate, età, ritardo della diagnosi e

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66. Diabete della terapia (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nelle iperosmolarità acute i sintomi, come sonnolenza e confusione mentale, compaiono >320-330 mOsm/L e il coma o l’arresto respiratorio >340-350 mOsm/L (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Tab. 66.16.1 Criteri diagnostici (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Trence, Current Therapy 2005) l Glicemia > 600 mg/100 mL l Osmolarità > 320 mOsm/L l Non acidosi pH > 7 l Bicarbonati > 15 mEq/L l Normale gap anionico < 12 mEq/L

mg di urea/100 mL mg di glucosio/100 mL mOsm/1 = 1,86 × (mEq di Na) + + 2,8 18 mOsm/1 = 2 × (mmol di Na) + + (mmol di glucosio/L) + (mmol di urea/L)

mOsm/1 = 2 [Na+ + K+] +

glucosio (mg/dl) 18

Osmolarità in mOsm/L; Valori normali: 270‑300 mOsm/L.

Terapia

La terapia è simile a quella del coma chetoacidosico ma abitualmente richiede più liquidi (saline 0,45%) e meno Insulina (Rivet, The Wash. Manual of Surg. 2005). Ricordarsi che 1 mOsm di glucosio = 180 mg/L e 1 mOsm di Urea = 28 mg/L (Papadakis, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se non disponiamo degli appositi apparecchi, possiamo calcolare l’osmolarità servendoci delle seguenti formule ma occorre ricordare che si possono avere valori di 10-20 mOsm/Kg più bassi (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005):  Insulina regolare ev in bolo 0,1 U/Kg seguiti da 0,1U/Kg/h finché la glicemia è < 250 mg/dL (Solomon, Current Therapy 2007).  Soluzioni saline allo 0,9%, se il paziente è in shock, altrimenti allo 0,45% dato che i fluidi del paziente sono iperosmolari. Iniziare con 1‑2 L nelle prime 2 ore seguiti da 7-9 L di soluzioni ipotoniche nei successivi 2-3 gg (Solomon, Current Therapy 2007). Monitorizzare la pressione venosa centrale. Quando la glicemia è inferiore a 250 mg/dL si impiegheranno, in associazione alle soluzioni fisiologiche, glucosate al 5%, perché un precipitoso abbassamento della glicemia può provocare, come è stato già detto, edema cerebrale.  Trattamento delle cause, come infezioni, pancreatite acuta, insufficienza renale, infarto miocardico, disordini endocrinologici, farmaci (diuretici, β bloccanti, calcioantagonisti, antipsicotici) ecc (Solomon, Current Therapy 2007).  Antibiotici in presenza di febbre anche se da causa da determinare (Solomon, Current Therapy 2007).

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66. Diabete

 A volte può essere necessario l’impiego di albumina o sangue.  Controllo degli elettroliti (vedi cap 22) in particolare calcio, magne-

sio, potassio e fosfati. In questo caso la deplezione di potassio è inferiore a quella riscontrabile nel coma chetoacidosico. La somministrazione di potassio abitualmente viene iniziata una volta normalizzata la diuresi oraria (Trence, Current Therapy 2005). Controllo fosfatemia.  Controllo dell’equilibrio acido‑base (vedi cap 23).

17. COMA DA ACIDOSI LATTICA Può essere provocato dalle Biguanidi (in particolare la Fenformina) shock ipovolemico, endotossico, insufficienza polmonare, edema polmonare, insufficienza epatica, cardiaca, stati anossici e avvelenamenti. Di grande importanza è un aggressivo trattamento dell’agente causale (Masharani, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se l’ipossia ne è stata la causa occorrerà un tempestivo trattamento, antibiotici in caso di sepsi e adeguata perfusione.  Alcalinizzanti. Bicarbonato 70‑80 mEq/h inizialmente e poi in base alle

necessità. Il pH andrà mantenuto >7,2 (Masharani, Current Med. Tab. 66.17.1 Criteri diagnostici Diag. Treat. 2005). C’è perico(Karam, Current Med. Diag. Treat. 2004) lo, specie in pazienti oligurici, di edema polmonare. Sconsigliate l Grave acidosi pH < 7,3 grandi quantità che possono ri- l Bicarbonati < 15 mEq/L durre la gittata, la pressione ar- l Gap anionico > 15 mEq/L teriosa, la perfusione e la distribuzione di ossigeno ai tessuti. Il l Chetoni assenti metabolismo del lattato produce l Lattato sierico > 5 mmol/L bicarbonato, che tenderà a normalizzare il pH.  Emodialisi. È particolarmente indicata se alte dosi di bicarbonato sono mal tollerate o se il coma è dovuto alla Fenformina.  L’impiego del Dicloroacetato, che stimola l’ossidazione del lattato ad Acetil‑Co A, riduce le concentrazioni ematiche del lattato senza determinare modificazioni emodinamiche o prognostiche.  Nel caso il paziente sia in shock e siano richieste catecolamine, è bene ricorrere alla Dopamina o alla Dobutamina e non alla Noradrenalina che aumenta la produzione di lattato. La mortalità è altissima fino all’80% ed è in relazione alla causa determinante.

IPOGLICEMIE E COMA IPOGLICEMICO

1) Reattive. Nei gastroresecati, diabete preclinico, criptogenetiche. La dieta può svolgere un importante ruolo nel prevenire o ridurre le crisi. Una dieta a base di polisaccaridi e fibre riscuote oggi maggiori consensi di una dieta a base di monosaccaridi e ricca di proteine, tale dieta, infatti, ritarda lo svuotamento gastrico, l’assorbimento intestinale del glucosio e lo stimolo alla liberazione di insulina. Altro ruolo importante può essere svolto dalla normalizzazione del peso che aumenta la tolleranza agli zuccheri. La restrizione dell’alcool può essere utile specie nei casi in cui la sintomatologia è correlata con l’ingestione di alcool. Vari farmaci sono stati riportati come utili nel trattamento a breve termine: Tolbutamide 250 mg prima dei pasti, Clorpropamide 250 mg al mattino, anticolinergici, β bloccanti: Propranololo 10 mg prima dei pasti, Difenilidantoina 200 mg tre volte/die, ma non è noto quale sia il trattamento di scelta, al di fuori della dieta, in questi pazienti. 2) Da antidiabetici o da Insulina (vedi cap 66) Finché possibile va evitato. Nel caso si verificasse, somministrare subito 20‑30 mL di glucosio al 33‑45% ev (bambini 1 mL/Kg al 50%) e far seguire un’infusione di soluzione glucosata al 15%. In ambiente non ospedaliero 10-15 g di carboidrati ad azione rapida, seguiti da un controllo dopo 15 min, ripetere 10-15 g se la glicemia rimane bassa e ancora a seguire uno snack proteico se il pasto non è entro 1-2h (Laffel, Current Therapy 2014). Se necessario, somministrare Glucagone Glucagen f im sc 1 mg alle dosi di 20 γ < 2 anni di età e 150 γ > 2 anni (Gandrud, Current Therapy 2005). La sua azione inizia dopo 10‑15 minuti (Karam, Current Med. Diag. Treat. 2004). Nel caso non si ottenesse risposta, probabilmente si è creato un edema cerebrale (cap 78). Tab. 67.0.1

Gravità e sintomi dell’ipoglicemia

Lieve

Sintomi autonomici: tremori, palpitazioni, sudorazioni, ansia, fame, nausea, formicolii. Possono essere ridotti o assenti in diabetici di lunga data.

Moderata

Sintomi autonomici + Neuroglicopenici: difficoltà di concentrazione, confusione, debolezza, sonnolenza, vista appannata, vertigini, difficoltà nel parlare

Severa

confusione, convulsioni, perdita di conoscenza

3) Da deficit ormonale (Addison, Panipopituitarismo)  fase acuta: come sopra,  fase cronica: terapia ormonale sostitutiva. 4) Da insulinoma  dieta

ricca di zuccheri e pasti ravvicinati,  Diazossido Proglicem cps 25‑100 mg (vedi cap 32) per os 100‑400 mg/die. Inibisce l’emissione di Insulina dalle cellule β pancreatiche.

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67. Ipoglicemie e coma ipoglicemico

Da impiegare nei casi inoperabili. Effetti collaterali: ritenzione idrica, ipotensione, iperuricemia, irsutismo, diminuzione delle immunoglobuline G, cheto‑acidosi, coma iperosmolare, disturbi gastrointestinali, aritmie, piastrinopenie, leucopenie e diplopia. È teratogeno negli animali. Dosaggio: 3‑10 mg/Kg/die in 2‑3 somministrazioni. È controindicato nelle ipoglicemie funzionali. La sospensione deve essere graduale.  L’Idroclorotiazide

può essere utile per l’edema, l’iperpotassiemia e l’ipoglicemia (Karam, Current Med. Diag. Treat. 2004).  In alcuni casi può risultare utile la Difenilidantoina (vedi cap 76) alle

dosi di 100‑300 mg/die da sola o in associazione al Diazossido. La Streptozotocina (vedi cap 17 par 1) alle dosi di 1 g/m2/sett ev per 4 settimane può essere efficace nel carcinoma insulare perché riduce la secrezione insulinica. L’Octreotide 50 γ/12h inibisce la liberazione ormonale di molti tumori endocrini ma è poco selettiva (Karam, Current Med. Diag. Treat. 2004).  Terapia chirurgica di scelta quando attuabile (95% dei casi) (Karam,

Current Med. Diag. Treat. 2004). Ipoglicemie del neonato vedi cap 21 par 8.

67. Ipoglicemie e coma ipoglicemico

MISCELLANEA ENDOCRINOLOGICA

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1. PANIPOPITUITARISMO ANTERIORE Per avere sintomi occorre che oltre il 90% dell’attività sia perduta. Di solito si riducono nell’ordine: Somatotropo, LH, FSH, TSH, ACTH e Prolattina. Trattamento delle cause Terapie cortisoniche protratte (rappresentano la causa più frequente), tumori ipofisari, traumi, radioterapia o autoimmune. Talvolta la rimozione transfenoidale di un tumore corregge l’ipopituitarismo anche se spesso si associa a iponatremia (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). La radioterapia è riservata ai tumori più grandi, inoperabili o dopo chirurgia non radicale o come terapia aggiuntiva, ma spesso l’ipopituitarismo rimane (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). La maggior parte dei pazienti recupera bene con la terapia sostitutiva (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Terapia sostitutiva È indipendente dalla causa ed è basata su terapia ormonale sostitutiva (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011).  Surrene (vedi Addison par 6). L’ACTH non viene impiegato perché 1) va somministrato per via parenterale, 2) è immunogenico e porta a fenomeni di resistenza, 3) mima, con più difficoltà, il ritmo circadiano. I Glucocorticoidi vengono usati a dosaggi inferiori rispetto al morbo di Addison, perché abitualmente permane una certa produzione. Idrocortisone acetato 10-20 mg al mattino e 5-15 mg il pomeriggio o Prednisone 5 mg e 2,5 mg rispettivamente (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Tale dosaggio dovrà essere individualizzato fino anche a essere raddoppiato o triplicato, per esempio in caso di infezioni o interventi chirurgici (vedi par 6) (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011), oppure ridotto se c’è una tendenza ad aumentare di peso (Lee-Vance, Current Therapy 2009). Ricordarsi che la Rifampicina, la Fenitoina e il Fenobarbital possono determinare un considerevole aumento della degradazione dell’idrocortisone e richiedere dosaggi più elevati (Drincic, Current Therapy 2007). Raramente richiesti i mineral‑corticoidi come il Fludrocortisone, perché la produzione di Aldosterone non è principalmente sotto il controllo dell’ACTH (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Sconsigliabili i Cortisonici a lunga emivita, tipo il Desametasone (vedi cap 13), perché determinano più effetti collaterali (Lee-Vance, Current Therapy 2009).  Tiroide (vedi ipotiroidismo cap 65). Abitualmente è associato ad altri deficit (Somatotropo, Gonadotropine). Nei casi in cui il deficit di TSH è associato a quello di ACTH sarà opportuno somministrare quest’ultimo prima del T4, per il rischio di una crisi surrenalica acuta (Molitch, Current Therapy 2003). Va comunque monitorizzato l’andamento del T4 più che del TSH (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011).

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68. Miscellanea endocrinologica

L’ormone della crescita. Ha una grande importanza nei bambini (vedi par 2), negli adulti aumenta le masse muscolari e la densità ossea e riduce la mortalità. Dosaggio: inizialmente 0,2 mg (0,6 UI)/die o 3 volte/ sett sc aumentabile di 0,1 mg (0,3 UI)/die ogni 2-4 sett fino a 1 mg/die da regolare in base ai sintomi e ai livelli di IGF-1 (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Disponibile anche in formato depot somministrabile 2 volte al mese (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Se dopo 3-6 mesi a dosaggio massimo non si vedono risultati va interrotto (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Effetti collaterali: ritenzione idrica, artralgie e insulinoresistenza (Lee-Vance, Current Therapy 2009). Non è approvato dalla FDA durante la gravidanza (Lee-Vance, Current Therapy 2009), anche se c’è chi sostiene sia sicuro (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Gli estrogeni orali riducono la produzione di IGF-1, vanno quindi somministrati per via transdermica o transvaginale (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Non c’è necessità di terapia dell’ipoprolattinemia che è anche rara. Pazienti con iperprolattinemia sviluppano spesso un ipogonadismo ipogonadotropo che si risolve trattando l’iperprolattinemia (vedi par 4) (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011).  Gonadi. La terapia sostitutiva è necessaria solo nei soggetti giovani o in età feconda e varia con il fine prefissato. Abitualmente c’è un deficit sia di LH che di FSH. Si ricorrerà al testosterone o agli estrogeni (Estradiolo 0,5 mg/die o Etinilestradiolo 5 mg/die o Estrogeni coniugati 0,3 mg/die), a seconda dei casi. L’impiego del Deidroepiandrosterone 25-50 mg/die al mattino migliora l’umore e la libido (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). La somministrazione di testosterone per os non è consigliata, determina ittero colostatico; proposto l’impiego di Testosterone undecanoato Andriol cps 40 mg alle dosi di 3 cps/die che è risultato efficace e gravato di scarsi effetti collaterali perché, essendo un estere lipofilico, viene assorbito dai linfatici e salta il fegato. Preferibili le somministrazioni intramuscolari o tramite patch o gel che forse hanno una minore tossicità epatica, Testosterone Propionato Testoviron f depot 50‑100‑250 mg, alle dosi di 150‑300 mg/2‑3 sett. La via intramuscolo per gli andamenti non fisiologici crea spesso più effetti collaterali (Lee-Vance, Current Therapy 2009). Effetti collaterali: ginecomastia, erezioni troppo frequenti, ritenzione idrica, alterazioni della libido, iperlipemia, aumento dell’ematocrito, arresto della crescita per calcificazione delle cartilagini di coniugazione, aggravamento di un’apnea notturna, riduzione delle HDL, cambi d’umore con irritabilità e depressione (Lee-Vance, Current Therapy 2009). Necessario un controllo ormonale per il carcinoma prostatico, anche se questa terapia non lo causa può comunque facilitare la crescita di un carcinoma non diagnosticato (Lee-Vance, Current Therapy 2009). Testopatch cerotto, che libera 5 mg/die, da applicare sulle braccia, cosce, dorso e addome (preferibile) (Zimmerman, Current Therapy 2005). Testogel gel all’1% o Tostrex gel al 2% di Testosterone da applicare 1 volta/die sulla parte interna delle cosce al mattino (The Med. Letter 1362, 2011). Sono proposte anche formulazioni da applicare sotto le ascelle per ridurre il rischio di trasferimento del farmaco in caso di stretto contatto con altre persone (The Med. Letter 1368, 2011). 

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I gel sono più cari dei patch che sono più cari delle fiale. Approvato dalla FDA il testosterone undecanoato Nebid 1000mg/4ml. Una formulazione depot iniettabile per gli uomini con ipogonadismo che necessitano di una terapia sostitutiva con testosterone (The Med. Letter 1439; 2014). Dose:1000 mg/10-14 sett im (The Med. Letter 1439; 2014). Può presentare rischio di formazione di microemboli polmonari di soluzioni oleose e anafilassi (The Med. Letter 1439; 2014). In pazienti in premenopausa che non desiderano gravidanze, si somministreranno estrogeni associati a progesterone per i primi 12 gg del ciclo se la paziente non è stata isterectomizzata (vedi cap 86 par 7). 1) Fertilità nei maschi Si ricorre all’impiego di gonadotropine solo in caso di arresto o ritardo puberale o in caso di richiesta fertilità ma andrebbero prescritte solo da personale specializzato. HCG Gonadotropine corioniche umane, sostituiscono LH Pregnyl f im o sc 2.000‑5.000 U.I./3 volte sett. Effetti collaterali: edemi, cefalea, alterazioni dell’umore, ginecomastia, reazioni locali. Dopo 6-12 mesi di insuccesso si potranno associare iniezioni di FSH: Fostimon (FSH da urine di donne in menopausa), Gonal-F (FSH ricombinante umano) (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Una volta ottenuto il concepimento si sospendono le gonadotropine e si ricorre al testosterone finché il paziente ha 60 anni. 2) Arresto puberale nei maschi HCG 1.000 U due volte/sett (preferibile al testosterone che non sviluppa i testicoli) per 9‑12 mesi. Nei ragazzi con ritardo della crescita si può associare un inibitore delle aromatasi per rallentare la maturazione ossea (Zimmerman, Current Therapy 2005). In caso di ipo-azospermia possono essere prese in considerazione altre tecniche (vedi cap 86 par 19). 3) Pubertà nella donna Premarin 1,25‑2,5 mg/die associato a Medrossiprogesterone acetato Provera 5 mg/die dal 16º al 25º giorno del ciclo. 4) Fertilità nelle donne  Clomifene Clomid cpr 50 mg alle dosi di 50‑250 mg/ die (The Med. Letter 1376; 2012). È un estrogeno non steroideo con proprietà agonista-antagonista (The Med. Letter 1376; 2012) dotato di una struttura simile al Dietilstilbestrolo, blocca i recettori ipotalamici per gli estrogeni con aumento della secrezione delle gonadotropine ipofisarie FSH e LH (The Med. Letter 1376; 2012). Richiede un asse ipotalamo-ipofisario intatto. A dosaggi adeguati presenta minimi effetti collaterali: nausea, vomito, cefalea, vampate, insonnia, cefalea, depressione, rash, disturbi visivi, rischio di cisti ovariche e soprattutto loro rottura, tensione mammaria, sindrome da iperstimolazione ovarica (vedi cap 86 par 19) e gravidanze plurime da iperstimolazione ovarica, alopecia, orticaria (The Med. Letter 1376; 2012). Dosaggio 50 mg/die per 5 gg (dal 5º al 9º giorno) aumentabile di 50 mg/mese fino a 100‑250 mg/die (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008) (The Med. Letter 1376; 2012). Controindicazioni: gravidanza, epatopatie, emorra-

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gie, cancro endometriale. Può essere impiegato nell’amenorrea primaria come nella pubertà ritardata, ma la principale indicazione è l’amenorrea secondaria, con anovulazione e sterilità. È particolarmente utile in caso di sindrome policistica ovarica bilaterale. Determina ovulazione nell’80% dei casi e gravidanza nel 40% (The Med. Letter 1376; 2012). Il 75% di queste si verifica dopo 3-6 mesi di trattamento (The Med. Letter 1376; 2012). L’impiego del Clomifene per oltre un anno aumenta di 2-3 volte il rischio di cancro ovarico (The Med. Letter 1376; 2012). Il Clomifene viene somministrato dal 5º al 9º giorno del ciclo per stimolare l’FSH, l’ovulazione è attesa tra il 12° e 18° giorno e in questo periodo vengono consigliati rapporti. Se dopo 3 cicli non si è avuto concepimento, si somministrano, 7 gg dopo il Clomifene, al 14º e 16º giorno, gonadotropine HCG 5-10.000 U per l’ovulazione (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008).  Letrozolo Femara (vedi cap 86 par 5). È un inibitore non steroideo dell’aromatasi, che, inibendo la sintesi degli estrogeni a livello periferico, stimola il rilascio di FSH e LH con sviluppo del follicolo ovarico (The Med. Letter 1376; 2012). Dose: 2,5-7,5 mg per 5 gg iniziando tra il 2° e il 5° gg del ciclo mestruale (The Med. Letter 1376; 2012). Usato off-label in donne con cicli anovulatori resistenti al clomifene, ma usato oggi negli USA anche in casi di cicli ovulatori e in protocolli di iperstimolazione ovarica controllata, dove si associa a iniezioni di FSH (The Med. Letter 1376; 2012). Induce l’ovulazione nel 65-80%, con gravidanze del 10-30% in caso di cicli ovulatori e del 20-40% in quelli anovulatori (The Med. Letter 1376; 2012). L’AIFA ha ricordato tramite nota informativa importante che l’uso del Letrozulo per l’induzione dell’ovulazione o per altri scopi in donne pre-menopausa non rientra nelle indicazioni terapeutiche approvate, mentre rientra nel trattamento del carcinoma della mammella in post-menopausa (The Med. Letter 1376; 2012). Effetti collaterali: vampate, cefalea, disturbi gastrointestinali, crampi e malformazioni fetali dopo l’induzione (The Med. Letter 1376; 2012).  Gonadotropine. Nei casi di completo deficit gli antiestrogeni risulteranno inefficaci, per cui si somministrerà HMG seguito da HCG. C’è pericolo di ovulazioni multiple, eccessivo stimolo ovarico, ascite, versamento pleurico, shock e morte. Il trattamento va riservato agli specialisti. Esistono diverse preparazioni, come prodotti ricombinanti dell’FSH Follitropina α Gonal-F, Follitropina β Purgeon, prodotti ricombinanti di LH come Lutropina α Luveris, e l’associazione Follitropina α e Lutropina α Pergoveris, altri prodotti sono Menotropina Menogon gonadotropina umana della menopausa e l’Urofollitropina Fostimon con FSH urinario umano altamente purificato (The Med. Letter 1376; 2012). Esistono vari protocolli: Gonal-F 1.000: 1‑2 f/die o a giorni alterni finché gli estrogeni urinari sono tra 50‑150 γ/24h, a questo punto si somministra Profasi 5.000‑10.000 U per indurre l’ovulazione, avvertendo il paziente di avere rapporti nei successivi 3 giorni. L’uso di Clomifene e gonadotropine deve essere associato a un monitoraggio ecografico per evitare gravidanze multiple. Non deve essere permesso a più di 1 o 2 follicoli di svilupparsi (Balen, BMJ 335, 608; 2007).  L’ignipunzione ovarica laparoscopica, consistente nel creare perforazioni multiple (circa 10 fori per ovaio) sulla superficie e nello stroma ovarico, non sarebbe più efficace delle gonadotropine.

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L’impiego del Releasing Factor GnRH ha dato discreti risultati alle dosi di 5‑20 γ in 90 min (vedi cap 86 par 10). Utile nei casi con ghiandola pituitaria intatta come la sindrome di Kallmann (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). 

2. NANISMO IPOFISARIO Veniva impiegato l’ormone Somatotropo naturale estratto dalle ipofisi umane ottenute da autopsie (occorrevano 50‑70 ipofisi per avere la quantità di ormone necessaria per un anno di trattamento), però, per il sospetto di aver provocato casi di morbo di Creutzfeldt‑Jacop (malattia del SNC dovuta a virus che determina degenerazione della corteccia cerebrale con tremori e demenza), la vendita è stata sospesa. Ne esistono 3 tipi, di prima generazione da E. coli con una metionina in più in posizione N‑terminale (non più in commercio) rispetto a quello naturale, di seconda generazione identico a quello naturale con 191 aminoacidi sempre da E. coli e di terza generazione identico a quello naturale ma ricavato da cellule di mammiferi. L’attività biologica è uguale. Si impiega il somatotropo biosintetico prodotto con la tecnica del DNA ricombinante: Nutropin Aq f sc 10 mg (30 UI). Dosaggio Bambini: 0,2-0,35 mg/Kg/sett in 7 dosi, Adolescenti 0,7 mg/Kg/2 sett, Adulti 0,025-0,035 mg/Kg/die (Allen, NEJM 368, 1220; 2013) (Zeitler, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Se dopo 6 mesi la crescita è < 2,5 cm si possono raddoppiare le dosi. Se dopo 6‑12 mesi non c’è risposta sospendere il trattamento, altrimenti continuare finché è efficace o tollerato o si è raggiunta un’altezza di 162 cm. Va somministrato solo a soggetti con cartilagini epifisarie non ancora calcificate. Poco efficace dopo 15 anni. Effetti collaterali (rari): iperglicemie, cefalea, pseudotumor cerebri, ritenzione idrica con edemi, parestesie, chetosi, ipotiroidismo, ginecomastia, sindrome del tunnel carpale, ipertensione, retinopatia proliferativa, artralgie e mialgie (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Può essere efficace anche in bambini di bassa statura (> 2,5 deviazioni standard) senza deficit ormonale alle dosi di 0,22 mg/Kg/sett in 6-7 dosi per 5 anni (The Med. Letter 1169; 2004) (Hintz, BMJ 328, 908; 2004). Impiegabile anche in ritardi della crescita legati a insufficienza renale sindrome di Turner o di Prader-Willi (Zeitler, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). L’impiego del «releasing factor» del somatotropo, la Sermorelina GHRH Geref f 50 γ ev (non in commercio in Italia), è di seconda scelta perché determina con alta frequenza anticorpi. Ha più un valore diagnostico. Peptite costituito da 29 aminoacidi uguali alla parte finale del GHRH che è costituito da 44 aminoacidi, rappresenta la forma sintetica del fattore di liberazione della Somatotropina, dosaggio: 30 γ/Kg/die. Effetti collaterali: ipotiroidismo (5% dei casi), cefalea, vampate, capogiri, orticaria. Nei bambini con carenza primaria di fattore di crescita insulino-simile (IGF1) o in quelli che hanno sviluppato anticorpi anti GH può essere utile il Mecasermin Increlex un IGF1 fl 40 mg sc. Dose 40-80 µg/Kg/12h da somministrare dopo i pasti per il rischio di ipoglicemie (The Med. Letter 1261; 2007). Alternativa all’ormone umano della crescita è la terapia ormonale a basse dosi di androgeni con testosterone iniettabile o con oxandrolone per via orale, a

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bassi dosaggi (1.25 -2.5 mg/die). Entrambi i regimi non sono approvati dalla FDA per stimolare la crescita (Allen, NEJM 368, 1220; 2013).

3. GIGANTISMO E ACROMEGALIA Oltre il 98% degli acromegalici hanno un tumore ipofisario. Il somatotropo induce la secrezione dell’IGF1 (Insulin-like Growth Factor type I) precedentemente noto come Somatomedina e responsabile di molti degli effetti ormonali (Molitch, Current Therapy 2007). Il dosaggio della Somatomedina rappresenta il miglior test diagnostico. Gli estrogeni per os riducono la produzione epatica di IGF-1, quindi prima di iniziare il trattamento con somatotropina sostituire gli estrogeni per via orale con quelli transdermici (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). I tumori secernenti GH rappresentano il 15% di tutti i tumori dell’ipofisi anteriore e il 30% di quelli secernenti. Ricordo come nel 30-40% è associata iperprolattinemia (vedi par 4) (Molitch, Current Therapy 2007). Il trattamento dell’Acromegalia è indicato in tutti i casi con segni e conferme biochimiche della malattia (Young, Current Therapy 2004). Scopo della terapia è normalizzare la produzione di somatotropo e di IGF1, rimuovere la cefalea, i disturbi del visus e preservare l’ipofisi.

1) Terapia chirurgica

È di prima scelta e rappresenta l’unica opzione terapeutica che può portare alla guarigione (Molitch, Current Therapy 2007). L’approccio transfenoidale ha sostituito la craniotomia frontale che oggi è limitata ai casi più invasivi. Nel periodo perioperatorio è consigliata per alcuni giorni una terapia cortisonica. È di prima scelta per i tumori con livelli di GH <50 γ/L e diametro <20 mm. I risultati migliori si hanno in caso di scompenso cardiaco e ipertensione e nei tumori <10 mm (15% dei casi), con guarigione nell’80% dei microadenomi e 50-60% dei macroadenomi (Molitch, Current Therapy 2007). Si hanno recidive, dopo un’apparente guarigione (GH < 5 ng/mL), in < 5% dei casi. Se il diametro è > 20 mm, ma il tumore è confinato nella sella turcica, i risultati sono positivi nel 50% dei casi, se invece è invasivo con livelli di somatotropo > 50 ng/mL i risultati sono positivi solo nel 10‑20% dei casi. Spesso l’acromegalia è legata a macroadenomi che rendono impossibile l’asportazione radicale e quindi la guarigione. In questi casi si ricorre, dopo 1-3 mesi, alla Radioterapia. Complicanze: rinorrea (1‑5%), meningite (0,5‑2,5%), diabete insipido transitorio (25%) o permanente (0,5‑1%) ed iponatriemia per 4-13 gg. Complicanze gravi: emorragia o danno ipotalamico, lacerazioni carotidee o spasmo, danno al nervo ottico con cecità, danno al seno cavernoso e, in mani esperte, una mortalità del 2‑3% per via transcranica e 0,4% per via transfenoidale (Young, Current Therapy 2004). Nel caso di macroadenomi, nel 20‑30% residua un diabete insipido che di solito risponde bene alla terapia medica. Per valutare l’efficacia del trattamento si controllano, dopo 2-4 settimane, il GH e l’IGF-1 ricordando che quest’ultimo può rimanere elevato per mesi.

2) Radioterapia

Può essere impiegata da sola (purché non vi sia compromissione del visus) o associata alla terapia chirurgica, quando quest’ultima non è

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stata risolutiva o se il somatotropo è elevato (< 5 γ/L è segno di efficacia terapeutica) o nei casi in cui la chirurgia è controindicata o la terapia medica ha fallito (Molitch, Current Therapy 2007). Pazienti con livelli di somatotropo > 100 γ/L o con tumori invasivi richiedono abitualmente l’associazione di terapia chirurgica e radioterapia. In alcuni casi può determinare diminuzione della memoria e difficoltà di concentrazione. C’è anche il rischio di infarto tumorale ed emorragia con sindrome di apoplessia pituitaria, compare con mal di testa seguito da coma e collasso vascolare, da trattare con glucocorticoidi ed eventualmente decompressione transfenoidale in emergenza (Molitch, Current Therapy 2007). Ha perso favori negli ultimi anni quando si è visto che non normalizzava i livelli di IGF-1 (Ezzat, Current Therapy 2005). Fatta abitualmente con 5 trattamenti/settimana per 5‑6 settimane, la dose totale è di 45 Gy (100 rads = 1 gray o gy) (Molitch, Current Therapy 2007); può essere attuata anche se c’è un’estensione laterale o inferiore del tumore. È controindicata se il diametro è > 2 cm o se c’è estensione soprasellare > 1‑2 mm o se il paziente è stato precedentemente trattato con radiazioni nell’area ipofisaria o parasellare. Vi è un ritardo dell’inizio dei benefici: remissione (Somatotropo < 5 ng/mL) nel 40% in 2 anni, nel 75% in 5 anni durante i quali si impiegherà la terapia medica (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dopo 10 anni il 50% presenta ipogonadismo, il 38% ipoadrenalismo e il 20% ipotiroidismo (Molitch, Current Therapy 2007). Con l’impiego di particelle pesanti si possono somministrare da 90 a 120 Gy. La remissione si ha nel 70% dei casi a 2 anni e nell’80% a 5. Nel 50% dei casi trattati si verifica ipopituitarismo che è la complicanza primaria. Durante il trattamento vanno monitorizzati il livello di ACTH e glucocorticoidi, eventualmente iniziare una terapia sostitutiva con glucocorticoidi (Molitch, Current Therapy 2007). La “γ knife” o radiochirurgia stereotassica ha un effetto più rapido (18 mesi), è gravata da minori effetti collaterali con miglioramenti nel 77% dei casi e complete remissioni nel 20% dopo 1 anno e 50% dopo 3 anni (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005), minori rischi di stroke e tumori cerebrali (Molitch, Current Therapy 2007). Viene somministrata in 1 giorno anziché in 25 (Molitch, Current Therapy 2007). È controindicata in caso di grosse neoplasie in prossimità del chiasma ottico, ma può essere impiegata per tumori che invadono il seno cavernoso, dato che il III, IV, V e VI paio di nervi facciali sono meno sensibili ai danni da radioterapia (Molitch, Current Therapy 2007). È preferita alla radioterapia convenzionale e alla « protonbeam » che sarebbe più efficace ma gravata di notevoli effetti collaterali (Ezzat, Current Therapy 2005).

3) Terapia medica

Non sono ancora noti i suoi effetti a distanza sul tumore. Il suo impiego veniva limitato a pazienti anziani sintomatici o in attesa dei risultati della radioterapia o della chirurgia oppure nei casi in cui la chirurgia è controindicata (es invasione del seno cavernoso) o quando vengono rifiutate le altre terapie o queste non hanno avuto effetto (Molitch, Current Therapy 2007). Grazie ai nuovi farmaci, sta guadagnando terreno

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per la sua efficacia e sicurezza. È una terapia soppressiva non curativa. Lo scopo è mantenere i livelli di GH < 2,5 γ/L (Ezzat, Current Therapy 2005). L’8% deve sospendere a causa degli effetti collaterali. Il GH e l’IGF-1 vengono normalizzate nei 2/3 dei casi e il volume del tumore si riduce nel 30% dei casi (Molitch, Current Therapy 2007). Diversi sono i farmaci in grado di bloccare l’ormone Somatotropo.  Somatostatina analoghi La Somatostatina è efficace nel ridurre la liberazione di Somatotropo, ma la sua breve emivita (2 min) e i problemi connessi al blocco di altri ormoni quali Insulina, Glucagone e Gastrina non ne permettono per ora un’applicazione al di fuori del campo sperimentale. Utili sostanze sintetiche analoghe alla Somatostatina, tipo Octreotide Sandostatina f ev e sc 0,05-0,1‑0,5-1 mg, Octapeptide con più lunga durata di azione 6‑8h e 4‑5 volte più efficace. È di scelta, riducendo nel 90% dei casi il GH e IGF1 e nel 60% dei casi normalizzando l’IGF1 (Molitch, Current Therapy 2007). Dose 50‑200 γ/8h. Pazienti con valori di somatotropo >20 γ/L hanno meno possibilità di risposta positiva (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sono costose e vanno continuate indefinitivamente. Effetti collaterali a livello intestinale, in particolare diarrea (10‑15% dei casi), iperglicemia, bradicardia e riduzione della contrazione della colecisti, con calcolosi biliare nel 20% per terapie croniche, va quindi somministrata 3h dopo i pasti. Corregge i disturbi visivi e neurologici senza alterare la residua funzione ipofisaria. Rappresenta il più grande progresso nella terapia di questa malattia. Utili cicli di 3‑6 mesi per ridurre il volume prima della chirurgia o in attesa degli effetti della radioterapia. Sopprime meno l’attività insulinica rispetto al precedente. È efficace anche nei casi a origine extrapituitaria come il carcinoide. Possono essere associate ai Dopamino-agonisti. Il dosaggio viene regolato in modo da mantenere i livelli di Somatotropo tra 1-2,5 γ/L e nella normalità i livelli diIGF-1. Le formulazioni ad azione ritardata, somministrabili, una volta saggiata la tollerabilità, 1 volta/mese, hanno la stessa efficacia ma sono più comode (Molitch, Current Therapy 2007); Octreotide Sandostatina Lar f im 10-20-30 mg/ mese. Questa preparazione è più efficace e ottiene valori di Somatotropo < 2 ng/mL nel 79% dei casi e una normalizzazione dell’IGF-1 nel 53% dei casi (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il volume del tumore si riduce abitualmente del 30%. Lanreotide Ipstyl fl im 60-90-120 mg da somministrare ogni 7-14 gg, Lanreotide Autogel (non in commercio in Italia) da somministrare ogni 28 gg alle dosi di 60-120 mg è più tollerata.  Promettenti gli antagonisti dei recettori del Somatotropo tipo il Pegvisomant Somavert f sc 10-15-20 mg analogo al Somatotropo ne blocca gli effetti. Costituito sempre da 191 aminoacidi ma modificato per 9 (The Med. Letter 1160; 2003) (Young, Current Therapy 2004). Normalizza i valori di IGF-1 (responsabile della maggior parte dei sintomi della malattia) nel 95% dei casi con una dose di 20 mg/die sc per 6-18 mesi (Molitch, Current Therapy 2007) ma non riduce il volume del tumore. Il suo ruolo va ancora chiarito visto che si associa a un aumento del Somatotropo e degli enzimi epatici, al momento viene riservato ai casi refrattari agli altri

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farmaci (Molitch, Current Therapy 2007). Sembra utile, anche se costoso, in associazione agli analoghi della Somatostatina (Feenstra, Lancet 365, 1641;2005). Effetti collaterali (ben tollerabili): dolore in sede di iniezione, dolori toracici, alterazione dei test di funzionalità epatica, edemi, nausea, vomito, diarrea, sindrome simil-influenzale, ipertensione.  Dopamina-Agonisti, farmaci tipo Bromocriptina e Cabergolina inibiscono l’ipersecrezione ormonale e riducono le dimensioni del tumore; considerata l’efficacia e gli effetti collaterali sono oggi meno impiegati.  I cortisonici, il Medrossiprogesterone, la Clorpromazina e gli estrogeni possono provocare un blocco del Somatotropo, ma solo a dosaggi molto elevati, quindi non sono indicati.

4. IPERPROLATTINEMIE  Per approfondire (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010)

Sono presenti in oltre il 50% dei tumori ipofisari. Può far parte di un quadro più complesso come MEN 1 (vedi cap 68 par 16). Nelle forme secondarie correggere le cause, per esempio ipotiroidismo, acromegalia, sindrome di Cushing, cirrosi epatica, sclerosi multipla, tumori e farmaci che andranno sospesi Tab. 68.4.1 Obbiettivi della terapia (contraccettivi, antipertensivi tipo α‑metil‑dopa o Reserpina, Estrogeni, u fertilità Calcioantagonisti, Metoclopramide, u trattamento dell’ipogonadismo Cimetidina, Calcio antagonisti tipo u trattamento della galattorrea Verapamil, alcuni tranquillanti tipo u diminuire il volume della neoplasia fenotiazinici, antidepressivi triciclici o inibitori della Serotonina ecc) (Fitzgerald Current Med. Diag. Treat 2011). Tab. 68.4.2

Indicazioni alla terapia in caso di prolattinoma (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010).

- Macroadenoma (> 1 cm) - Microadenoma in crescita - Infertilità - Galattorrea

- Ginecomastia - Deficit di testosterone - Oligo-amenorrea - Acne e irsutismo

Nelle pazienti che non desiderano terapie è consigliato un follow up per l’osteoporosi (Fitzgerald Current Med. Diag. Treat 2011).

Terapia medica

È di prima scelta. Normalizza i livelli di prolattina, ripristina una normale ciclicità mestruale e la fertilità nella maggioranza (70%) delle pazienti. Efficace e sicura, finché viene continuata. È di scelta nei macroadenomi e forse anche nei microadenomi quando è desiderata la fertilità (Heitritter, Current Therapy 2005). Può ridurre o stabilizzare l’adenoma e prevenirne recidive e progressione (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010). Considerando la rapidità di risposta può rappresentare la terapia iniziale anche in pazienti con segni di compromissione, a meno che non venga richiesto un trattamento immediato per la vista.

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La FDA ha approvato l’impiego della Bromocriptina (alcaloide semisintetico dell’Ergotamina) e della Cabergolina (derivato sintetico).  La Bromocriptina Parlodel (vedi cap 83), con un meccanismo non chiaro, riduce il diametro del tumore del 50% o più, nel 70-80% dei casi (Luciano, Current Therapy 2007), in 4‑16 settimane. Talvolta, dopo un anno, alla sospensione della terapia si verifica la ricrescita. Questa sua azione può essere utilizzata anche in preparazione di un intervento chirurgico. Effetti collaterali: nausea e vomito, che si riducono se somministrata ai pasti; diarrea, astenia e ipotensione ortostatica riducibili inizialmente con somministrazioni serali; reazioni psicotiche ed esacerbazione della Schizofrenia. La riduzione della concentrazione di Prolattina non è correlata alla riduzione di volume della neoplasia, ma se non c’è riduzione della concentrazione non c’è neanche riduzione di volume (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’iperprolattinemia e i disturbi visivi vengono corretti nel 90% dei casi. Reinstaura i normali cicli mestruali nell’85% dei casi entro 6 sett e in 12 sett la galattorrea (Luciano, Current Therapy 2007). Dosaggio abituale 2,5-10 mg/die, iniziando con 0,625-1,25 mg/die la sera, aumentabile di 2,5 mg/3 gg fino alla dose abituale (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010). Alla terapia medica risponde soltanto la parte intrasellare del tumore, forse perché il farmaco agisce sull’ipotalamo e non sul tumore stesso. Il 10‑20% può sospendere la terapia perché le concentrazioni di Prolattina non aumentano e nel 70-80% neanche il volume della neoplasia. In caso di mancata ovulazione o concepimento potrà essere associato il Clomifene. Somministrazioni monoquotidiane per via vaginale sono efficaci e meglio tollerate, soprattutto nei pazienti con disturbi intestinali e nausea, ed evitano l’effetto di primo passaggio epatico (Luciano, Current Therapy 2007). Disponibili all’estero preparazioni a lunga azione, Parlodel‑Lar somministrabile una volta al mese (Molitch, Current Therapy 2004).  Cabergolina Dostinex cpr 0,5 mg (vedi cap 83). Simile alla Bromocriptina, ma, a differenza di questa, che agisce solo sui recettori dopaminergici D2, agisce anche sui D1. e sarebbe di prima scelta (Molitch, Current Therapy 2004). L’emivita è di 65h contro le 7h della Bromocriptina, permettendo 1 somministrazione alla settimana (Heitritter, Current Therapy 2005). Le somministrazioni vengono fatte alla sera, per ridurre gli effetti collaterali, simili a quelli della Bromocriptina ma di minore intensità (nausea, astenia, stipsi, dolori addominali e vertigini) (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010). Sembra più efficace della Bromocriptina con riduzione di volume della neoplasia del 90% nel 50% dei casi refrattari. Dosaggio 0,25‑3 mg/sett diviso in 2 dosi (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010). Controindicazioni: epatopatie. Se per os è mal tollerata può essere somministrata per via vaginale (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Utile in gravidanza. Dopo 2-5 anni, nel 64% dei casi si può sospendere la terapia, riducendo gradatamente il dosaggio (vedi sopra).  Farmaci analoghi, tipo Pergolide Nopar (vedi cap 83), sono stati impiegati senza vantaggi significativi. Ritirato dal commercio negli USA nel 2007 per rischio di valvulopatie cardiache (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008).

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Quinagolide Norprolac (non in commercio in Italia), farmaco dopamino-agonista non ergotamino-derivato, impiegato alle dosi di 0,075 mg/die fino a 0,6 mg/die può risultare utile in certi casi resistenti (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011).  In alcuni casi di microadenomi, se non c’è desiderio di fertilità, si possono impiegare gli estrogeni (la pillola) o il testosterone (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). 

Terapia chirurgica

Se durante il trattamento con questi farmaci si verifica un peggioramento del visus o una mancata risposta o complicanze, occorrerà sospendere la terapia e ricorrere alla Chirurgia. Pazienti con macroadenomi hanno maggiore rischio di crescita in caso di trattamenti con estrogeni o testosterone o in gravidanza, sconsigliate quinti terapie ormonali sostitutive se non associate a terapia medica o chirurgica (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011) L’approccio preferibile è, quando attuabile, quello transfenoidale con asportazione del tumore e preservazione della restante ipofisi anteriore e delle strutture circostanti, quali il chiasma ottico. È curativa soltanto nel 40% dei macroadenomi (Luciano, Current Therapy 2007) con recidive nel 13% dei casi. L’approccio per craniotomia è raro e da riservare ai casi con massima estensione soprasellare e parasellare. Le recidive verranno trattate con terapia medica o Radioterapia.

Radioterapia

Radioterapia con 40‑50 Gy, da riservare ai casi che non si sono giovati delle precedenti terapie (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). La normalizzazione si ottiene solo nel 50% dei casi e in 8 anni perché ha una latenza di azione, anche di 10 anni. È controindicata in caso di estensione soprasellare del tumore. Vi è il rischio di ipopituitarismo, stroke e disturbi della memoria (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). La «γ knife» (vedi par 3) è preferibile, se il chiasma è libero da tumore, perché è più sicura ed efficace con risultati positivi nell’80% in un anno ma con un 50% di ipopituitarismo anche se non elimina il rischio di danno al nervo ottico (Luciano, Current Therapy 2007) (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011).

Gravidanza

Normalizzando la funzione gonadica, la Bromocriptina ripristina la fertilità, quindi, se non fosse desiderata una gravidanza, occorrerà usare dei contraccettivi. La Bromocriptina non determina malformazioni fetali o maggiori percentuali di aborti ed è quindi il farmaco di scelta (Luciano, Current Therapy 2007), ma andrebbe sospeso appena inizia la gravidanza perché si può avere un aumento di diametro del tumore (nell’1,4% dei micro e nel 26% dei macro) (Heitritter, Current Therapy 2005). La prolattina nel liquido amniotico è prodotta dalla decidua ed è regolata da estrogeni e progesterone e non dalla dopamina (Luciano, Current Therapy 2007).

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Nel caso di macroadenomi, che danno gravi problemi durante la gravidanza (es disturbi del visus), può essere praticata la terapia con Bromocriptina per tutta la gravidanza (Klibanski, NEJM 362, 1219; 2010) o il trattamento chirurgico ma solo per i macroadenomi >3 cm e non responsivi (Luciano, Current Therapy 2007), ma aumenta il rischio di aborto di 1,5 volte nel primo trimestre e di 5 volte nel secondo. L’allattamento non è controindicato in pazienti con prolattinoma (Luciano, Current Therapy 2007).

5. DIABETE INSIPIDO Centrale o ADH sensibile

I pazienti affetti da forme lievi, poliuria < 4 litri/die, con normale meccanismo della sete e libero accesso all’acqua, dovrebbero essere in grado di mantenere una osmolarità plasmatica e concentrazione sierica del sodio relativamente normale, anche se con polidipsia e poliuria, e non richiedono terapia (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Il meccanismo della sete può essere alterato dagli anticolinergici, dai β bloccanti, da livelli aumentati di angiotensina II, dal fumo e per sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH) (vedi cap 22 par 3). A) Correzione del deficit idrico e delle alterazioni elettrolitiche (vedi cap 22) in particolare l’iper e l’iponatriemia. B) Restrizione dell’apporto proteico e salino rappresenta un aiuto ulteriore. I casi lievi richiedono solo un apporto adeguato di acqua. C) Terapia farmacologica per diminuire le perdite renali C1) Desmopressina o Desamino 8 D arginin vasopressina (DDAVP) Minirin f 4 γ, cpr 0,1-0,2 mg e spray. Analogo sintetico dell’ADH umano, ma non dotato dell’effetto costrittore sulla muscolatura liscia e caratterizzato da un effetto antidiuretico più duraturo, è di prima scelta (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Attivo per via nasale e con azione duratura (inizia dopo 1h e dura 20h), per la sua minima azione oxitocica e resistenza alle vasopressinasi placentari (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011) è di scelta durante l’allattamento e la gravidanza. L’efficacia, ovviamente, è ridotta in caso di rinite o atrofia della mucosa nasale. Avvertire il paziente di bere solo in caso di sete. Ricordiamo che il diabete insipido gestazionale è spesso autolimitante al termine della gravidanza (Kelly, Current Therapy 2009). Nel 30% dei pazienti è sufficiente una sola somministrazione al giorno alla sera (Lefavour, Current Therapy 2004). Effetti collaterali (più rari che con la Vasopressina): cefalea, crampi addominali e nausea, aumento degli enzimi epatici, raramente angina da spasmo coronarico, crisi convulsive iponatriemiche <2 anni, iponatriemie. In fase iniziale può aumentare il rischio di suicidi (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Permette di svolgere una vita sociale e di relazione normale. Il Dosaggio è empirico vista la grande variazione della risposta individuale. Tutte le preparazioni dovrebbero essere mantenute al fresco (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011):

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spray nasali: adulti 0,1‑0,15-0,2 mL (10‑15-20 µg) con una durata rispettivamente di 12-16-20h, bambini 0,05‑0,1 mL (5‑10 µg) 1‑2/die.  ev o im o sc (riservato ai pazienti ospedalizzati in coma postoperatorio o dopo trauma) dosi inferiori, essendo per tali vie 5‑10 volte più attiva: adulti 0,25‑1 mL (0,5-1-2-4 µg) con durata rispettivamente di 10-14-18-22h), bambini 0,06‑0,12 mL (0,24‑0,48 µg)/12‑24h. Negli emofilici determina un aumento del fattore VIII (vedi cap 49 par 4) e un aumento o riduzione della pressione arteriosa, aumento dell’attività reninica plasmatica. Emivita 6h.  per os La dose iniziale è di 0,05 mg/12h (metà della pasticca da 0,1 mg) (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). Questa formulazione è utile in caso di rinite (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). C2) Vasopressina animale, sotto forma di Pitressina Tannato (combinazione di lisina e arginina‑vasopressina). Pitressin Tannate 5 U/mL (non in commercio in Italia). Dosaggio 5 U/3 gg im. La forma oleosa non viene più impiegata, quella acquosa (l’azione inizia dopo 1h e dura 3‑4h) viene impiegata nelle procedure diagnostiche, nelle urgenze e nel post‑operatorio (Robinson, Current Therapy 2006). Effetti collaterali: crampi addominali, nausea, alterazioni mestruali, ipertensione e angina in coronaropatici per vasospasmo. C3) Diuretici tiazidici (vedi cap 9). Sono i soli diuretici efficaci nel diabete insipido renale. Es: l’Idroclorotiazide alle dosi di 50‑100 mg/ die. Bloccano il riassorbimento del sodio nella parte distale del nefrone, con deplezione del volume extra cellulare e aumento del riassorbimento idrico nel tratto prossimale. Agiscono anche nelle forme complete e possono essere utili da soli nelle forme lievi. Non impiegare in caso di ipovolemia e non associare ai sali di Litio per il rischio di tossicità. C4) Vi sono alcuni farmaci, attivi nelle forme incomplete, che aumentano la secrezione della vasopressina. Il parere di molti Autori è che nessuno di questi, dati gli effetti collaterali, è consigliabile: Clorpropamide (vedi cap 66). Clofibrato (vedi cap 69). Carbamazepina Tegretol (vedi cap 76) (Kelly, Current Therapy 2009). C5) L’Indometacina e i FANS, tipo Tolmentin e Ibuprofene (vedi cap 3), aumentano il riassorbimento di acqua riducendo il volume urinario del 25-50%, inibendo le prostaglandine renali antagoniste della vasopressina. Efficaci fin dal primo giorno. Potenziano i tiazidici, specie nel diabete insipido renale, (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011) ma per gli effetti collaterali il loro uso è limitato. D) Terapia chirurgica o radiante, se dovuta a tumori (es granuloma eosinofilo). 

Renale (ADH resistente)

Il diabete insipido renale non provoca, di solito, disidratazione o ipernatriemia nei pazienti con intatto meccanismo della sete e libero accesso all’acqua, perché il paziente, in conseguenza della poliuria, accusa sete e tende spontaneamente a reintegrare le perdite; quindi

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andranno valutati gli effetti collaterali di una terapia medica, rispetto alla polidipsia, specie nei pazienti con poliuria lieve. Occorrerà invece cautela, ovviamente, nei casi di incoscienza o di non libera disponibilità di acqua. (Utile per i viaggiatori un kit con una dose «stress» di cortisone per autosomministrazione). Quando la poliuria non è eccessiva (< 4 litri/die) non richiede trattamento. Quando possibile, andranno rimosse le cause metaboliche, gli agenti tossici (Es Litio) e le malattie renali. Nei casi che richiedono trattamento, non essendo efficace la Vasopressina e analoghi, l’unica terapia consiste nella restrizione sodica e proteica e nell’impiego di diuretici tiazidici, tipo Idroclorotiazide, ma controindicati nelle forme indotte da Litio. Si possono associare i FANS, in particolare l’Indometacina (vedi sopra) Nei pazienti che non tollerano restrizioni idriche o affetti da pneumopatie croniche può essere efficace e ben tollerata la Demeclociclina Ledermicina cps 150 mg (non in commercio in Italia). Controindicazioni: epatopatie (vedi cap 22 par 3). Nelle forme indotte da Litio, in cui la restrizione sodica e i tiazidici sono efficaci ma pericolosi, perché aumentano la tossicità del Litio stesso, utile è l’Amiloride che blocca i canali del Sodio delle membrane delle cellule del dotto collettore corticale (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2011). All’interruzione di terapie croniche con litio il diabete può persistere ancora per diverso tempo (Kelly, Current Therapy 2009).

6. MORBO DI ADDISON  Per approfondire Oelkers, NEJM 335, 1206; 1996

L’eziologia è nell’80-90% autoimmune, seguita dalla post tubercolare. Il disturbo autoimmune può essere isolato o associato, come nelle insufficienze polighiandolari autoimmuni (vedi par 17). Da non dimenticare le cause farmacologiche che possono portare a una disfunzione e a un’insufficienza riducendone la biosintesi (es Mitotano, Ketoconazolo, Metirapone ecc) o aumentandone il catabolismo (es Rifampicina, Fenitoina ecc).  Igiene

Terapia cronica

di vita e dieta. Evitare strapazzi, l’esposizione al caldo o al freddo e, per quanto possibile, il contagio di malattie infettive. La dieta sarà libera ma ricca di sale: 150‑250 mEq/die di sodio.  Glucocorticoidi.

Hanno il compito di mantenere nella norma la portata cardiaca, le resistenze periferiche e la produzione epatica del glucosio, una loro assenza provoca collasso e morte (Malchoff, Current Therapy 2003). Si somministra, per esempio, Idrocortisone (azione mineralcorticoide moderata) 25 mg/die, 10-15 mg alle ore 8 e 5 mg a pranzo e 5 mg nel tardo pomeriggio o Prednisone 4 mg e 1 mg rispettivamente (Drincic, Current Therapy 2007). Il dosaggio andrà raddoppiato o triplicato in caso di stress, malattie infettive, interventi chirurgici (Drincic, Current Therapy 2007). Se

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è presente vomito si somministreranno per via parenterale. I dosaggi andranno individuati caso per caso, esempio la terapia antiepilettica o la Rifampicina aumentano il catabolismo del Cortisone. Segni in caso di sottodosaggio: sensazione soggettiva di non star bene, ipotensione, specialmente posturale, cefalea, segni o sintomi di ipoglicemia, anoressia, nausea, vomito, labilità emotiva, iperpigmentazione cutanea, arresto della crescita nei bambini.  Mineralcorticoidi. Nel 10% dei casi non sono necessari (Aron, Current Therapy 2006). Esempio Fludrocortisone 0,05-0,1 mg/die in unica dose al mattino o Desossicorticosterone Cortiron Depot (non in commercio in Italia) f 50 mg, una fiala im/20‑30 gg. Se il dosaggio non è sufficiente il paziente accuserà perdita di peso, ipotensione posturale, iponatriemia e iperpotassiemia. Se il dosaggio è eccessivo il paziente presenterà un aumento del peso, ipertensione, edema, debolezza e ipopotassiemia. Il loro impiego e il dosaggio dipenderanno dalla quantità di sodio nella dieta, dal tipo di Glicocorticoide usato (il Cortisone, per esempio, ha un maggiore effetto sodioritentivo del Prednisone) e dalla gravità del quadro clinico. In alcuni casi il loro uso può non essere necessario.  Steroidi sessuali. Possono essere impiegati nell’ipogonadismo. Deidroepiandrosterone 25-50 mg/die (Chan, Current Therapy 2013). Possono essere utili anche in caso di anemia iporigenerativa associata o per migliorare la cenestesi, l’astenia e la libido del paziente (Arit, Lancet 361, 1881; 2003). Bassi livelli di testosterone sembrano associarsi a un aumentato rischio di patologie cardiovascolari (Basaria, Circulation, 116, 2658; 2007).  Eventuale terapia antitubercolare (vedi cap 59 par 13) che può arrestare l’evoluzione della malattia.  Gli estratti totali di corteccia surrenale non sono indicati. Durante il trattamento il paziente deve essere sempre controllato dal medico curante per il pericolo di ritenzione idrosalina, ipertensione, scompenso cardiaco, edema polmonare e crisi stenocardiche.

Crisi addisoniane La terapia è uguale sia nelle forme primitive che secondarie.  Prevenzione e trattamento delle cause, malattie intercorrenti, interventi chirurgici, terapia con Ketoconazolo, sospensione della terapia cortisonica (è la causa più frequente), infezioni.  Abbondante introduzione di soluzioni saline e glucosate per contrastare l’ipoglicemia. 1 litro nella 1a ‑2a ora seguiti da 3‑4 litri/24h con 8 g di cloruro di sodio/L (Aron, Current Therapy 2006).  Idrocortisone Flebocortid 100 mg ev in 6h per 24h, seguiti da 100-200 mg /die per 2‑3 gg e in alternativa Desametasone, che non interferisce con il dosaggio del Cortisolo, 4 mg/12h (Drincic, Current Therapy 2007) (Arit, Lancet 361, 1881; 2003). Data la grande efficacia

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della terapia cortisonica, questa verrà somministrata anche in caso di dubbio diagnostico. Abitualmente dopo 24‑36h è possibile passare alla somministrazione prima im e poi per os del cortisonico, quando la clinica migliora il dosaggio può essere ridotto di metà ogni giorno (Drincic, Current Therapy 2007). Nel trattamento acuto i Mineralcorticoidi non sono necessari (Drincic, Current Therapy 2007).  Trattamento delle complicanze: ipopotassiemia (vedi cap 22), infezioni, ipo o ipertermia (vedi cap 2), ipotensione (di solito risponde ai cortisonici ma talvolta richiede l’impiego di catecolamine, plasma e succedanei), ipoglicemia (vedi cap 67), l’ipotiroidismo va trattato una volta risolta la crisi perché la Tiroxina aumenta la clearance del Cortisone (Arit, Lancet 361, 1881; 2003).

In caso di interventi chirurgici Somministrare per almeno 2-3 gg preoperatoriamente soluzioni saline (1-3 L/die) e Cortisolo (20 mg al mattino e 10 mg al pomeriggio). Il giorno dell’intervento si somministreranno 100 mg di Cortisolo im o ev subito prima dell’intervento, seguiti da 50-100 mg/6h fino a 300 mg/die che rappresenta la dose stress di Cortisolo (Aron, Current Therapy 2006). Le soluzioni saline (2-3 L/die) andranno continuate per qualche giorno e il dosaggio del Cortisolo andrà dimezzato ogni giorno fino ai dosaggi di mantenimento.

7. WATERHOUSE-FRIDERICHSEN  Penicillina in perfusione (vedi cap 19).  Correzione delle alterazioni idro-elettrolitiche

(vedi cap 22). 0,5-1L/h di fisiologica associata ai cortisonici.  Cortisonici (vedi cap 13). Es Idrocortisone 100 mg in bolo seguiti da 100 mg/8h finché è possibile la somministrazione per os.  Terapia dello shock (vedi cap 28). Liquidi, plasma, vasopressori, ossigeno. Prima dei cortisonici risponde poco alle catecolamine.  In caso di coagulazione intravasale disseminata o iperfibrinolisi vedi cap 51.  Terapia dell’Ipoglicemia spesso associata.

8. MORBO DI CUSHING  Per approfondire Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006

Ipofisario

Nell’85% si tratta di microadenomi benigni (Schuff, Current Therapy 2009). Oltre il 50% dei microadenomi sfuggono alla TAC e il 30% alla Risonanza magnetica. 1) Ipofisectomia transfenoidale o meglio asportazione del solo adenoma iperfunzionante lasciando intatta la restante ipofisi. Efficace nell’80% dei casi (abitualmente questi tumori hanno un diametro <10 mm) (Schuff, Current Therapy 2009). È, quando attuabile, il trattamen-

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to di scelta. La percentuale dei successi è inversamente proporzionale al diametro. Nei macroadenomi i risultati sono simili con la terapia radiante o farmacologica. Per le complicanze vedi par 3. Recidive si hanno nel 20% dei casi in 10 anni (Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006). Se il tumore non è identificabile e si tratta di anziani o di donne che non desiderino più figli, si può procedere all’emipofisectomia o alla surrenalectomia bilaterale laparoscopica. Frequente, ma transitorio, un diabete insipido e inappropiata secrezione di ADH nelle prime settimane e un’insufficienza surrenale per 6‑36 mesi, da trattare con soli glucocorticoidi e non mineralcorticoidi. 2) Irradiazioni. Es 2 Gy/die per un totale di 45‑50 Gy, dà risultati buoni nel 15% e discreti nel 30% entro 18 mesi. I risultati sono migliori (80% dei casi) in soggetti <18 anni. Indicazioni: casi in cui l’exeresi transfenoidale è controindicata o non ha avuto successo e quelli nei quali il rischio di sindrome di Nelson (crescita rapida e aggressiva del tumore corticotropo dopo adrenalectomia) è elevato. L’effetto è ritardato di alcuni mesi (6‑18), durante i quali il paziente praticherà terapia medica con Mitotano o Ketoconazolo che è più tollerato (Samson, Current Therapy 2005). Non previene lo sviluppo della sindrome di Nelson. Il 30‑40% dei pazienti sviluppa negli anni successivi il deficit di uno o più ormoni. Le percentuali di successo sono del 40% con la forma tradizionale, 60% con le «γ‑knife» e 70% con la proton «proton beam» ma, con quest’ultima, si ha anche una maggiore percentuale di danni ai nervi cranici e ipopituitarismo (33%). La «γ‑knife» è preferibile perché molto efficace e in tempi brevi, è gravata di basso rischio sia di perdita del visus, sia di disturbi cognitivi ma probabilmente uguale incidenza di ipopituitarismo (Schuff, Current Therapy 2009). Presenta un rischio di recidive del 20% (Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006). Particolarmente utile in caso di residui di adenomi. 3) Surrenalectomia. Considerata di prima scelta per gli adenomi unilaterali (Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006). Viene eseguita abitualmente in laparoscopia. Quella bilaterale non è quasi mai indicata, viene riservata ai casi che non abbiano risposto alla terapia chirurgica e radiante e che richiedano immediata correzione, nell’11% si sviluppa una Sindrome di Nelson (Zimmerman, Current Therapy 2005). 4) Adrenalectomia medica. Abitualmente l’efficacia è ridotta e temporanea (finché dura la terapia). I diversi farmaci possono essere associati per ridurre gli effetti collaterali visto che hanno diversi punti d’azione. Indicazioni (Schuff, Current Therapy 2009):  in attesa dell’intervento chirurgico;  in attesa della risposta alla radioterapia;  quando la chirurgia non è possibile o il tumore è nascosto o metastatico. 4a) Inibitori della produzione di ormoni corticali Agiscono a livelli diversi, possono quindi essere associati. Non sono molto efficaci e non rappresentano la terapia di scelta.

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Nizoral (vedi cap 60 par 2), (non in commercio in Italia se non per uso topico) utile alle dosi di 200‑1.200 mg/die in 2 somministrazioni a stomaco vuoto (Schuff, Current Therapy 2009). Blocca la 17-20 desmolasi e l’11 idrossilasi. Agendo probabilmente sul CYP450 inibirebbe la sintesi del colesterolo e degli androgeni. È il più tollerato del gruppo ed è di scelta (Samson, Current Therapy 2005). Effetti collaterali: disturbi intestinali, ginecomastia, ma l’epatotossicità (15%) è il più importante ed è reversibile in 3 mesi (Samson, Current Therapy 2005). Richiede 4‑6 sett di terapia prima di essere efficace. Se non è sufficiente si associa l’Aminoglutetimide o il Metyrapone (Samson, Current Therapy 2005). Da solo è di solito poco efficace nei trattamenti a lungo termine per il meccanismo di “fuga” (ipersecrezione di corticotropina) del morbo di Cushing (Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006).  Metyrapone Metopiron cps 250 mg (non in commercio in Italia). Blocca la conversione del Desossicortisolo in Cortisolo. Da solo è inefficace a lungo termine per il meccanismo di “fuga” (vedi sopra) e va associato al Mitotano, in tal caso gli effetti sono quasi immediati. L’inizio di azione è di solo 2h. Effetti collaterali: disturbi intestinali (riducibili se somministrato ai pasti o con il latte), iperpotassiemia, effetti androgenici con acne e irsutismo, alcalosi, ipertensione, tachifilassi. È efficace nel 50% dei casi. È l’unico efficace nei casi inoperabili ma non cambia la prognosi a lungo termine. Dose: 500-6000 mg/die in 3 somministrazioni (Schuff, Current Therapy 2009).  Ketoconazolo

 Aminoglutetimide Orimeten cps 250 mg (non in commercio in Italia).

Blocca la conversione del Colesterolo in Pregnenolone, inibisce la sintesi dei glucocorticoidi con diminuzione della cortisonemia, aumenta l’ACTH. È più efficace nei casi in cui la secrezione di ACTH è stata alterata con la chirurgia o la radioterapia. Dose 750-2000 mg/die in 3 somministrazioni (Schuff, Current Therapy 2009). Effetti collaterali (non ben tollerata): rash cutanei, sonnolenza, letargia, capogiri, ipotensione, febbre, vomito, diarrea, irsutismo, ipotiroidismo (5% dei casi) e leucopenia. Da associare ad altri farmaci tipo Metirapone per diminuire i relativi dosaggi ed effetti collaterali, da sola ha un’efficacia limitata (Schuff, Current Therapy 2009). Lysodren cps 500 mg. Dosaggio 500 mg/12h fino a un massimo di 12 g/die. È uno dei più efficaci e preferibili. Farmaco citotossico che richiede 4‑12 mesi per produrre effetto (Samson, Current Therapy 2005). Blocca l’enzima 11‑idrossilasi, quindi la sintesi dei corticosteroidi, e distrugge le cellule surrenali. È immune al meccanismo di “fuga” (Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006). L’azione è prevalente sulla zona reticolare e fascicolare ma può interferire anche con la glomerulare determinando ipoaldosteronismo trattabile con Cortisone. Il suo uso viene abitualmente limitato ai casi refrattari e ai carcinomi inoperabili dato che è l’unico efficace nei carcinomi metastatizzati. Rappresenta un’alternativa alla surrenalectomia bilaterale, ma, per essere efficace, richiede dosi molto elevate. Efficace in meno del 35% dei casi, la percentuale sale se associato ai precedenti e fino all’80% se associato  Mitotano

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alla radioterapia. Effetti collaterali: anoressia, nausea (80%), diarrea, diminuzione della memoria, artralgie, sedazione, atassia, letargia (40%), ginecomastia, aumento del colesterolo e della fosfatasi alcalina, leucopenia e rash cutanei (15%). Modrenal (non in commercio in Italia). Steroide sintetico che determina un blocco della sintesi dei glucocorticoidi, blocca la trasformazione del Pregnenolone a Progesterone. Effetti collaterali simili all’Aminoglutetimide: diarrea, dolori addominali, nausea, bruciore alle mucose, vampe di calore, cefalea, rinorrea, soppressione della funzione gonadica, crisi addisoniane e teratogenicità negli animali. Dosaggio 30 mg 4 volte/die fino a un massimo di 1 g/die. Raramente impiegato da solo. Ha un’azione più debole dei precedenti.  Etomidate anestetico a breve durata d’azione. Può essere utile a basse dosi nel controllare episodi acuti e severi di ipercortisolemia anche nei bambini (Newell-Price, Lancet 367, 1605; 2006). 4b) Inibitori della liberazione di ACTH  Ciproeptadina Periactin raramente utile (Schuff, Current Therapy 2009). Blocca la secrezione di ACTH. Per avere massimo effetto sono richiesti 4‑5 mesi e l’azione dura finché viene assunto il farmaco. Raramente l’effetto è completo. Non agisce sui foci ectopici. I principali effetti collaterali sono la sedazione e l’aumento dell’appetito e del peso (vedi cap 14). I dosaggi abituali sono 24‑32 mg/die.  Bromocriptina Parlodel (vedi cap 83) data la scarsa efficacia non è consigliabile (Schuff, Current Therapy 2009).  Acido Valproico Depakin (vedi cap 76) alle dosi di 1-2 g/die (Schuff, Current Therapy 2009).  Octreotide Sandostatina (vedi cap 45 par 2) alle dosi di 100-600 µg/ die con esperienza limitata.  Pasireotide Signifor fl sc 0,3-0,6-0,9 mg/mL. Dose 0,3-0,9 mg/12h. Analogo della Somatostatina (The Med. Letter 1416; 2013). Approvato dalla FDA per i pazienti adulti con malattia di Cushing (causato da un tumore ipofisario ACTH secernente) per i quali non è indicato l’intervento chirurgico o non è stato efficace (The Med. Letter 1416; 2013). Agisce inibendo la secrezione di ACTH ipofisario e quindi non ha effetto sugli adenomi o carcinomi surrenalici (The Med. Letter 1416; 2013). Effetti collaterali: disturbi intestinali, cefalea, colelitiasi, bradicardia, prolungamento del QT, aumento degli enzimi epatici, iperglicemie, diabete e deficit di ormoni ipofisari (The Med. Letter 1416; 2013). Consigliabile monitorare i pazienti per eventuali alterazioni del metabolismo glucidico (The Med. Letter 1416; 2013).  Trilostano

4c) Antagonisti dei recettori dei glucocorticoidi  Mifepristone Mifegyne (vedi cap 86, par 1). Dosaggio: 10‑25 mg/ Kg/die. Ormone antiprogestinico approvato dalla FDA per il controllo dell’iperglicemia in pazienti con sindrome di Cushing, che comprende altre cause di ipercortisolismo (The Med. Letter 1416; 2013).

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4d) In caso di ipertensione o ipopotassiemia può essere di aiuto lo Spironolattone Aldactone che blocca anche parzialmente i recettori androgeni (vedi cap 9) alle dosi di 100‑400 mg/die.  Dopo mesi di terapia può insorgere insufficienza surrenale permanente

che può permettere di sospenderla.

Surrenalico

Exeresi chirurgica laparoscopica dell’adenoma o del carcinoma. In caso di carcinoma, al momento della diagnosi, vi sono nel 30% già metastasi (Schuff, Current Therapy 2009).  Adrenalectomia medica (vedi sopra) nei casi inoperabili.  Eventuale terapia cortisonica sostitutiva. 

Sindrome ACTH ectopico Può rappresentare fino al 10-15% dei casi.  Terapia del tumore. Spesso l’asportazione, che sarebbe preferibile, non è possibile. A volte utile l’embolizzazione del tumore residuo.  Terapia medica con Ketoconazolo o Mitotano o altri.  Adrenalectomia bilaterale, se la spettanza di vita è superiore a 1‑2 anni in paziente molto malato o con tumore disseminato o nel quale la terapia medica è inefficace.

Ipercortisonismo iatrogeno

È il più frequente (Samson, Current Therapy 2005) (vedi cap 13).      

Ridurre e sospendere dove possibile la somministrazione di glucocorticoidi. Impiegare farmaci alternativi. Usare cortisonici a non lunga emivita. Somministrarli a giorni alterni a dosaggi raddoppiati.

Impiegare i dosaggi più bassi. Dieta adeguata.

Patologie associate: ipertensione (vedi cap 32), osteoporosi (vedi cap 73 par 1), diabete (vedi cap 66), irregolarità mestruali.

9. MORBO DI CONN O IPERALDOSTERONISMO È la più frequente e curabile causa di ipertensione (Stowasser, Current Therapy 2004). Nel 60-70% dei casi è dovuto a un adenoma, abitualmente di diametro < 1 cm e nel 20-30% a un’iperplasia bilaterale o a un iperaldosteronismo idiopatico (Weineberg, Current Therapy 2005). Un adenocarcinoma è riscontrabile solo nel 2% dei casi.  L’asportazione chirurgica in laparoscopia nel caso di tumore è di scelta (Townsend, Current Therapy 2007). La guarigione si ha soltanto nel 40‑60% dei casi, infatti l’ipertensione può recidivare e ciò è in rapporto anche alla durata della malattia e al coinvolgimento renale, abitualmente 30% dopo un anno e 50% dopo 5 anni (Izhar, Current

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Therapy 2002). Nei casi di iperplasia bilaterale l’intervento chirurgico di adrenalectomia bilaterale non ottiene successo, l’ipertensione persiste e il paziente necessita del trattamento steroideo per l’insufficienza surrenalica iatrogena (Pool, Current Therapy 2003).  Dieta iposodica.  Terapia medica. Nei casi in cui la chirurgia è controindicata o nelle forme di iperplasia bilaterali (Weineberg, Current Therapy 2005). Lo Spironolattone Aldactone (vedi cap 9) è preferibile in caso di iperplasia; in questo caso la surrenalectomia bilaterale è controindicata perché corregge l’ipopotassiemia ma non l’ipertensione, che si risolve soltanto nel 25% dei casi. Dosaggio 100-400 mg/die (Weineberg, Current Therapy 2005). Evitare l’Aspirina che ne antagonizza gli effetti. Un’ipopotassiemia è presente nel 50% dei casi (Weineberg, Current Therapy 2005). Scelte alternative: gli antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi, tipo Eplerenone Inspra (vedi cap 9), che è più tollerato, o l’Amiloride e il Triamterene che risultano, però, meno efficaci.  Nei casi con ipertensione persistente sono utili i diuretici, gli ACE‑inibitori e i Calcioantagonisti (Weineberg, Current Therapy 2005).

10. FEOCROMOCITOMA  Per approfondire Lenders, Lancet 366, 665; 2005

È un tumore raro ed è in causa solo nello 0,1% di tutti i pazienti con ipertensione (Manelli, Current Therapy 2007). Nel 98% sono intraddominali (Feldman, Current Therapy 2005). Vale la regola del 10 ovvero nel 10% sono bilaterali, nel 10% maligni, nel 10% multipli, nel 10% extrasurrenalici, nel 10% familiari e nel 10% normotensivi (Feldman, Current Therapy 2005). Quando il tumore si localizza tra le cellule cromaffini del torace e dell’addome è detto paraganglioma (Manelli, Current Therapy 2007).  Evitare i cibi ricchi di Tiamina e certi farmaci che possono scatenare crisi ipertensive, come: istamine, oppiacei, ACTH, Glucagone, triciclici, Metoclopramide ecc.  Terapia chirurgica. Rappresenta l’unico trattamento definitivo ed è di scelta in laparoscopia (Lenders, Lancet 366, 665; 2005). Nella maggioranza dei casi si tratta di tumori benigni che possono essere asportati radicalmente. Quando diventano sintomatici hanno di solito un diametro > 3 cm. Di fondamentale importanza è la terapia medica pre ed intraoperatoria. Prima dell’intervento il paziente deve essere da almeno una settimana in terapia con dosi piene di Fenossibenzamina o Metirosina e il suo volume va espanso con infusioni di 1,5-2 L/die 2-3 gg prima dell’intervento (Manelli, Current Therapy 2007). Durante l’intervento occorre monitorizzare la pressione arteriosa, la pressione venosa centrale, l’ECG e la quantità di urine. Deve essere tutto disponibile per il trattamento di una crisi ipertensiva (Fentolamina, Nitroprussiato, Magnesio solfato vedi cap 32) o ipotensiva (plasma expander, Dopamina, Noradrenalina vedi cap 28). L’ipertensione viene curata nel 75% dei casi. Per prevenire eventualmente aritmie utili β bloccanti e Lidocaina. Evitare, durante l’anestesia, ketamine, Efedrina, Fentanil e la Morfina (vedi cap 2), perché possono stimolare la liberazione di catecolamine dal tumore, come pure l’Atropina perché può dare

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tachicardia. Introdurre almeno 2 litri di liquidi al giorno per evitare cristalli nelle urine. L’induzione viene abitualmente fatta con il Tiopental e il mantenimento con i gas alogenati, tipo Enflurane e Isoflurane, da evitare Alotano e Desfurano. La mortalità, in mani esperte, è < 3% rispetto al 30% del passato. Le recidive si hanno nel 5-10% dei casi. Quelli metastatizzati verranno trattati con radioterapia o antiblastici con sopravvivenza a 5 anni < 50%. In gravidanza può essere utilizzata la Fenossibenzamina e in qualche caso si può usare la chirurgia ma limitatamente al 2° trimestre (Manelli, Current Therapy 2007).  Terapia medica. (rivedere cap 7) Viene riservata ai casi inoperabili o come preparazione all’intervento chirurgico per gli ultimi 7‑14 gg.  Si basa essenzialmente sui farmaci adrenolitici α bloccanti; l’impiego dei β bloccanti, che è meno importante, deve sempre seguire, per prevenire crisi ipertensive, quello α‑litico (Manelli, Current Therapy 2007) a base di Fentolamina, Fenossibenzamina, Doxazosin, Terazosin (vedi cap 32). Il Labetalolo, α e β bloccante, non è utile perché prevalentemente β bloccante (Manelli, Current Therapy 2007). Talvolta possono essere associati calcioantagonisti come la Nifedipina per aumentare la vasodilatazione (Manelli, Current Therapy 2007).  Fenossibenzamina Dibenzyline (non in commercio in Italia) è di scelta per la lunga emivita e il blocco non competitivo (Manelli, Current Therapy 2007). Non interferisce con il dosaggio dell’Ac Vanilmandelico (Feldman, Current Therapy 2005). Effetti collaterali: ostruzione nasale (il più frequente), secchezza delle fauci, sedazione nasale e ipotensione ortostatica (Feldman, Current Therapy 2005). Si inizia con 10 mg/12h per 2 settimane prima dell’intervento, la dose abituale è 40‑60 mg/die. È consigliato, per la sua lunga emivita, di interromperlo 12h prima dell’intervento (Manelli, Current Therapy 2007). Se non c’è adeguato controllo o in preparazione a un intervento chirurgico si ricorre alla Metirosina (vedi sotto).  Doxazosin Cardura vedi cap 32 par 2  α Metil‑Paratirosina o Metirosina Desmer (non in commercio in Italia) che blocca la trasformazione della tirosina in dopa, utile nei casi refrattari, metastatici e inoperabili e in preparazione all’intervento chirurgico alle dosi ottimali nei 4-7 gg precedenti (Feldman, Current Therapy 2005). Dosaggio abituale 250 mg/6h fino a un massimo di 4 g/die (Manelli, Current Therapy 2007). Il farmaco è in grado di diminuire la sintesi delle catecolamine fino all’80% (Feldman, Current Therapy 2005), ciò permette di ridurre, fino a sospendere, gli altri farmaci; è gravata però di maggiori effetti collaterali: sedazione (nella maggioranza dei casi), ansia, disturbi extrapiramidali, tremori, incubi, diarrea, urolitiasi (introdurre almeno 2 litri di liquidi al giorno) e galattorrea. Evitare l’associazione con fenotiazine o aloperidolo per il rischio di potenziamento degli effetti extrapiramidali.  Radioterapia con J131 metaidobenzylguanidine può essere utile in alcuni casi non risolti con la chirurgia, es metastasi ossee.  Chemioterapia Ciclofosfamide, Vincristina e Dacarbazina (vedi cap 17) con miglioramenti nel 50% dei casi.

11. CRIPTORCHIDISMO L’incidenza, alla nascita, è del 20% nei prematuri e del 3‑6% nei nati a termine, ma al primo anno è già ridotta all’1‑2%, prima del periodo

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puberale si ha un’ulteriore diminuzione per discese spontanee tardive. L’età ideale per il trattamento ormonale o chirurgico è prima di 18‑24 mesi di età, altrimenti si ha sterilità nel 75% dei bilaterali e 50% dei monolaterali (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il rischio di neoplasie è pari allo 0,002% che sale al 0,06% in caso di criptorchidismo e 5% se il testicolo è intraddominale. È consigliabile un trattamento chirurgico precoce in caso di:  testicolo intraddominale;  testicolo ectopico con impossibilità di discesa spontanea nello scroto;  associata persistenza del dotto peritoneo‑vaginale;  torsione del funicolo.  Trattamento ormonale. Si impiega l’HCG (vedi par 1 di questo capitolo) Pregnyl (Gonadotropine corioniche umane) f im 1.500‑5.000 U.I. Dosaggio 250-1000 U.I. 2 volte/sett per 5 settimane (Zeitler, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Si ottiene discesa dei testicoli nel 33% dei bilaterali e nel 16% dei monolaterali. Effetti collaterali: cefalea, reazioni allergiche, pubertà precoce, ginecomastia. Releasing factor ipotalamico dell’LH (LHRH) Gonadorelina Kryptocur fl, decapeptide di sintesi, rappresenta una valida alternativa terapeutica, si somministra per insufflazione nasale alle dosi di 1,2 mg/die per 28 gg. Una spruzzata (0,2 mg) per narice prima di colazione, pranzo e cena per 4 sett. Effetti collaterali: iperattività, aumento del pene, reazioni di ipersensibilità. Alcuni non lo ritengono più efficace dell’HCG, le percentuali di successo più alte, riferite da altri, sarebbero riferibili a una non corretta selezione (es testicoli retrattili). Il trattamento ormonale dovrebbe essere sempre preceduto da uno studio completo della funzione endocrina. Controindicazioni: oltre quelle sopraricordate anche lo pseudo‑criptorchidismo (testicolo retrattile).  Trattamento chirurgico. Orchidopessi da praticare verso i 2 anni e prima dei 4 nei casi sopra riportati o 2-3 mesi dopo un trattamento ormonale che non abbia dato risultati. Il rischio di neoplasie si riduce se eseguito entro i 10 anni.

12. IPOPARATIROIDISMO Acuto

La causa più frequente è quella chirurgica, raramente (perché molto resistente) la radioterapia ma la causa più frequente è la iatrogena postchirurgica (Bilezikian, Current Therapy 2014). Mantenere la Calcemia > 7 mg/dL soprattutto se presenti convulsioni o tetania. Dopo essersi accertati di una buona ventilazione, somministrare 2 fiale ev in 5-10 min di Gluconato di calcio (10 mL contengono 90 mg di calcio), preferito perché meno irritante per le vene (Jackson, Current Therapy 2006), o 5‑10 mL di Cloruro di calcio; occorre molta cautela nei pazienti digitalizzati (vedi anche cap 22 par 5). Continuare con 5 f diluite in 500 mL di glucosata al 5% alle dosi di 1-2 mg/Kg/h finché è possibile passare per os. Correggere l’ipomagnesiemia spesso associata, che può determinare un ipoparatiroidismo funzionale, con magnesio ev 1-2 g/6h (Bilezikian, Current Therapy 2014).

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Cronico

La causa più frequente è quella autoimmune (Bilezikian, Current Therapy 2014).  Aumentare l’apporto di calcio 2‑4 g/die fino a 6‑12 g/die. Oltre la dieta è utile il carbonato di calcio che possiede anche una lieve azione legante del fosforo che facilita un’ottimizzazione della fosforemia. Evitare fosfati di calcio. Mantenere la calcemia più alta possibile 8-9 mg/dL, senza provocare ipercalciuria, per prevenire l’ipocalcemia e le complicanze tipo cataratte. Trattare eventuali Ipomagnesiemie. I sali di calcio sono meglio assorbiti se somministrati con il cibo (Davies, Current Therapy 2003).  Vitamina D (vedi cap 87) è fondamentale perché il Calcio da solo non è utile. Vit. D2 50.000‑150.000 U/die o il Calcitriolo (vit. D3) 0,25‑2 γ/die, che ha un’azione più rapida e breve ed è sempre più usato, anche se più costoso, per la più rapida reversibilità in caso di sovradosaggio (Jackson, Current Therapy 2006) (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Seguire con controlli elettrolitici, inizialmente settimanali o quindicinali e successivamente almeno ogni 3 mesi. Alcuni analoghi della Vit D sopprimono la secrezione del Paratormone ma determinano meno ipocalcemia del Calcitriolo. Doxercalciferolo Hectorol (non in commercio in Italia), somministrabile 100 γ per os 3 volte/sett, aumentabile di 2,5 γ/8 sett fino a un massimo di 200 γ per os 3 volte/sett se il Paratormone rimane > 300 pgr/mL. Paricalcitolo Zemplar f 5 γ somministrabile ev durante la dialisi 3 volte/sett iniziando con 0,04-0,1 γ/Kg aumentabile fino a 0,24 γ/Kg se Paratormone > 100 γ.  Diminuire l’assorbimento del fosforo con antiacidi bloccanti se > 6 g/dL (Jackson, Current Therapy 2006). Evitare uova, cavolfiori. Il latte, ricco di calcio ma anche di fosforo, va limitato. Controllare e trattare eventuali ipomagnesiemie e iperfosfatemie (vedi cap 22).  I bifosfonati in particolare l’Alendronato possono rendere sintomatico un ipoparatiroidismo leggero (Bilezikian, Current Therapy 2014).  Per ridurre l’escrezione renale del calcio e il rischio di calcolosi si può ridurre l’introduzione del sodio e somministrare diuretici tiazidici, tipo Clortalidone 50 mg/die, che normalizzano la calcemia pur riducendo la calciuria. Sono poco efficaci e possono provocare alcalosi (vedi cap 9). La Furosemide è da evitare, può aumentare l’ipocalcemia (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). La dieta iposodica associata ai tiazidici può risultare efficace nei casi lievi se non c’è un buon controllo con il calcio e la vit. D.  Paratormone, è insoddisfacente per la precoce comparsa di anticorpi, f 20 SC.  Nei pazienti refrattari alla terapia, la difenilidantoina ed il fenobarbital (vedi cap 76) possono essere di aiuto nella tetania latente o manifesta. Evitare le Fenotiazine per il rischio di crisi extrapiramidali (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Dopo almeno 3 mesi di dimostrato ipoparatiroidismo si può ricorrere all’impianto di tessuto paratiroideo criopreservato con risultati positivi nel 23% dei casi (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).

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Pseudoipoparatiroidismo La produzione del Paratormone è normale ma gli organi bersaglio (tubuli renali, ossa o entrambi) non rispondono (Zeitler, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Se è presente ipocalcemia le dosi di Vitamina D necessarie sono inferiori.

13. IPERPARATIROIDISMO  Per approfondire Fraser, Lancet 374, 145; 2009 Pallan, BMJ 344, 1013; 2012

È la terza endocrinopatia in ordine di frequenza dopo il diabete e le tiroidopatie ed è la più frequente causa di ipercalcemia in ambulatorio (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Mentre tutti i sintomatici vanno trattati, il 70‑80% dei casi asintomatici rimangono tali per 5‑10 anni e non richiedono terapia. La sorveglianza annuale comprende calcio sierico, creatinina e densità ossea ogni 1-2aa (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Può associarsi ad altre endocrinopatie su base genetica come nelle MEN (vedi par 16).

Terapia chirurgica

È la terapia d’elezione e l’unica definitiva (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Dato che nell’80% dei casi è dovuto a un adenoma benigno di una paratiroide asportabile con tecniche mininvasive (Bilezikian, Current Therapy 2014) (Fraser, Lancet 374, 145; 2009) è il trattamento di elezione perché riduce le complicanze litiasiche renali, determina significativi recuperi della densità minerale ossea e una riduzione delle alterazioni metaboliche, quali insulino-resistenza, ridotta tolleranza glicidica ecc. Risultati positivi nel 95% dei casi (in mani esperte) (Clark, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Nel 15‑20% vi è un’iperplasia di tutte e quattro le ghiandole, in tal caso, dopo l’asportazione, si fa l’autotrapianto (Bilezikian, Current Therapy 2014). In meno dello 0,5% dei casi si tratta di un carcinoma. Utile anche in caso di iperparatiroidismo terziario (Fraser, Lancet 374, 145; 2009). Vanno evitati i bifosfonati nei giorni precedenti all’intervento per rischi di ipocalcemia postchirurgica. Tab. 68.13.1 Indicazioni alla terapia chirurgica (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Bilezikian, Current Therapy 2014) nefrocalcinosi, nefrolitiasi o deterioramento della funzionalità renale < 60 mL/ min/1,73 m2 u calciuria > 400 mg/die u episodio grave di ipercalcemia acuta u osteopatie (osteite fibroso-cistica, osteopenie), riduzione della densità ossea < 2,5 deviazioni standard o presenza di fratture da fragilità u complicanze intestinali (ulcere, pancreatite); ma non tutti sono concordi, per le risposte variabili u calcemia stabilmente > 1 mg/die (0,25 mmol/L) oltre il limite u età < 50 anni u peggioramento durante terapia medica u pazienti che non possono essere seguiti in follow-up u gravidanza u sintomi neuropsichiatrici: depressione, confusione e demenza u sintomi quali debolezza, artralgie, mialgie e dolori muscolari. u

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Nel 12% dei pazienti si verifica nel postoperatorio un ipertiroidismo transitorio con stati ipocalcemici da “hungry bones”, che durano 6-8 settimane e possono richiedere anche 3-6 mesi di terapia con Vit D e Calcio (Jackson, Current Therapy 2006).

Terapia medica Da sola è scarsamente efficace ed è riservata ai pazienti asintomatici, agli anziani, ai casi in cui la chirurgia ha fallito, ai carcinomi inoperabili o quando l’intervento chirurgico è controindicato (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). I Fosfati riducono la calcemia ma aumentano il PTH con rischio di calcificazioni metastatiche (Bilezikian, Current Therapy 2014). Utile l’idratazione (> 2 litri/die), il camminare e una dieta con normale apporto di calcio (0,5‑1 g/die). La dieta a basso contenuto di calcio non è più consigliata per il rischio di demineralizzazione per stimolo del paratormone (Bilezikian, Current Therapy 2014) (Fraser, Lancet 374, 145; 2009). La terapia estrogenica sostitutiva può essere di aiuto per l’osteoporosi nella post menopausa (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Promettenti i modulatori del recettore degli estrogeni (Bilezikian, Current Therapy 2014). Terapia dell’Ipercalcemia: l’impiego dei Bifosfonati, come anche quello della Calcitonina, non sarebbe consigliabile se non: 1) crisi ipercalcemiche 2) casi più gravi non altrimenti trattabili 3) in preparazione alla chirurgia: Pamidronato 30-90 mg o Zoledronato 2-4 mg (vedi cap 73 par 1). I diuretici tiazidici determinano una riduzione dell’escrezione renale di calcio e un aumento della calcemia (Bilezikian, Current Therapy 2014). I cortisonici sono in questi casi inefficaci (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Approvato dalla FDA per i casi severi primari (Bilezikian, Current Therapy 2014) il Cinacalcet Mimpara, un calciomimetico che riduce la calcemia e il PTH ma agisce poco sulla densità ossea (Pallan, BMJ 344, 1013; 2012). Nelle forme secondarie il trattamento sarà rivolto alle cause: deficit di vit. D, insufficienza renale cronica (vedi cap 54), cortisonici, malattie intestinali ecc. Mantenere delle normali concentrazioni ematiche di Calcio e Fosforo. Talvolta il paziente con iperparatiroidismo secondario sviluppa un’iperplasia paratiroidea autonoma che, nei casi più gravi, necessita di una paratiroidectomia con autotrapianto (iperparatiroidismo terziario) (Jackson, Current Therapy 2006). Crisi ipercalcemiche vedi cap 22 par 6.

14. CARCINOIDE  Per approfondire Kulze, NEJM 340, 858; 1999 Nel 95% dei casi è localizzato o nel retto o nell’appendice o nel piccolo intestino. Il diametro è nell’80% < 1 cm e nel 90% < 2 cm. In un terzo dei casi è multicentrico (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005). Le metastasi sono presenti nell’1% < 2 cm e nel 50% tra 1-2 cm e 90% >2 cm (Lu, The Wash. Manual of Surg. 2005). Quelli rettali di diametro < 1 cm e quelli appendicolari di diametro < 2 cm abitualmente non hanno metastasi (McQuaid, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Spiegare al paziente i sintomi (presenti in una minoranza dei casi) e i meccanismi della malattia.  Evitare stress fisici e psichici, certi cibi quali il latte, formaggi, uova (che spesso lo stesso paziente riconosce nocivi). Alcuni sintomi (es vampate) possono migliorare con un’adeguata idratazione. Molti pazienti presentano un deficit di niacina (forse per ipoalimentazione o per malassorbimento o per shunt nel

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metabolismo del triptofano) e possono manifestare Pellagra. È opportuna la somministrazione di 50 mg o più/die di Nicotinamide, anche perché la diagnosi può risultare difficile (la diarrea e i cambiamenti mentali possono far parte sia della sindrome da carcinoide che della Pellagra).

Terapia sintomatica

Antiserotoninici (vedi cap 81). Nei casi non resecabili utile nel 90% dei casi un trattamento sintomatico della diarrea e delle vampate con i derivati della Somatostatina, tipo Octreotide Sandostatin (vedi cap 45 par 2) alle dosi di 100-150 γ sc tre volte/die (Lu, The Wash. Manual of Surg. 2005). Riduce la Serotonina circolante e rappresenta il maggiore progresso nella terapia delle forme più gravi e della diarrea. Utile anche l’Interferon α. In alternativa Ciproeptadina (6‑32 mg/die) e, in particolare, la sua associazione con la Metisergide nelle gravi diarree.  Antidiarroici (vedi cap 40).  I cortisonici e le fenotiazine (vedi cap 13 e 15) possono essere utili, soprattutto nei carcinomi primitivi polmonari o gastrici. 

Terapia del tumore Le localizzazioni intestinali possono andare avanti anche per 10‑15 anni con la sola terapia di supporto e non richiedere chemioterapia, richiesta invece nelle forme polmonari (non altrimenti trattabili) che sono più sintomatiche. La sopravvivenza è normale se il tumore viene resecato completamente, in caso di interessamento linfonodale la sopravvivenza è 15 anni, in caso di tumore non resecabile 5 anni e in caso di metastasi epatiche 3 anni (Lu, The Wash. Manual of Surg. 2005).  L’asportazione chirurgica precoce del tumore è la sola forma curativa della

malattia. Anche se si tratta spesso di tumori benigni, andrebbero considerati tutti maligni. Al momento dell’intervento occorre ispezionare tutto il piccolo intestino perché nel 30% vi sono localizzazioni multiple (Lu, The Wash. Manual of Surg. 2005).

 Radioterapia. Abitualmente il tumore è resistente, ma la radioterapia può

essere utile nell’alleviare i dolori in caso di metastasi ossee.

 Chemioterapia. È da riservare ai casi con rapida diffusione del tumore. Può

determinare un’esacerbazione della sintomatologia, forse per liberazione, dalle cellule distrutte, delle sostanze responsabili. Esistono vari protocolli: Ciclofosfamide + Metotrexato, nel 50% dei casi determina una diminuzione del volume del tumore; in alternativa può essere impiegata la Streptozotocina in associazione al 5‑Fluorouracile o alla Ciclofosfamide.

15. IRSUTISMO E VIRILIZZAZIONE  Per approfondire Koulouri, BMJ 338, 847; 2009

Terapia causale, come sospendere i farmaci che provocano irsutismo, trattare un ovaio policistico (vedi cap 86 par 18) o tumori ovarici o surrenalici ecc. La terapia medica specifica è di scelta nei casi dovuti a deficit enzimatici.

940

68. Miscellanea endocrinologica

Possono essere necessari ≥ 4-6 mesi per vedere i primi risultati (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). Ricordiamo che un trattamento sistemico può ridurne la crescita al massimo del 25-30% (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). In caso di eccesso ponderale la dieta può già essere efficace da sola, utile, in casi selezionati, anche l’Insulina e la Metformina (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009).

Fertilità non desiderata Contraccettivi orali con progestinico senza azione androgenica, tipo Norgestinone o Desogestrel, per sopprimere l’eccesso di androgeni ovarici e regolarizzare i cicli; sono più efficaci sull’acne che sull’irsutismo. Utili i progestinici di 4a generazione con azione antiandrogena analoghi allo Spironolattone, come il Drospirenone Yasmin (vedi cap 86 par 1) (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). La componente estrogenica sopprime l’LH e la produzione ovarica di androgeni (Ehrmann, NEJM 352, 1223; 2005).  Spironolattone Aldactone (vedi cap 9) alle dosi di 100-200 mg 2 volte/ die risulta moderatamente efficace. Va associato a un contraccettivo.  Ciproterone Androcur cpr 50-100 mg o associato all’Etinilestradiolo nel Diane dose 2 mg / cpr. Impiegato alle dosi di 2 mg/die ha una potente azione antiandrogena. Effetti collaterali: faticabilità, aumento ponderale, nausea e depressione.  Finasteride Finastid (vedi cap 57) alle dosi di 5 mg/die. Ha un’efficacia analoga allo Spironolattone (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Associare un contraccettivo (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009). Inefficace nell’alopecia androgenica delle donne (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Medrossiprogesterone 10 mg/die per 10-12 gg/mese.  Flutamide Flutamide cpr 250 mg inibisce la ricaptazione androgenica e viene impiegato alle dosi di 250 mg/die. È più efficace delle Spironolattone ma può risultare epatotossico e teratogeno per cui occorre associare un contraccettivo (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009).  Prendere il considerazione la Metformina (500 mg tre volte/die) in caso di sindrome da ovaio policistico (Lo, Essent. Diag. & Treat. 2002) (vedi cap 86 par 18).  Eflornitina Vaniqa cr 11,5%. Soppressore topico, impiegato per il viso e sotto il mento, viene applicato 2 volte/die a distanza di almeno 8h e lasciato in situ almeno 4h. Sospendere se entro 2-4 mesi non ottiene risultati.  Laser terapia, elettrolisi e fotoepilazione.  La depilazione non peggiora la ricrescita (Koulouri, BMJ 338, 847; 2009).



Fertilità desiderata

Clomifene (vedi cap 68 par 1), bloccante estrogenico, alle dosi di 50-100 mg/die per 5 gg/mese.  Gonadotropine (vedi cap 68 par 1). 

941

68. Miscellanea endocrinologica

16. MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIA (MEN) Tab. 68.16.1

MEN-1

MEN-2A

S. Wermer

S. Sipple

> 80% 75% 60%

50%

Sinonimi: Incidenza dei tumori: Paratiroidi Pancreas Ipofisi Carcinoma midollare tiroideo Feocromocitoma Ganglioneuroma intestinale Lipoma Carcinoide Adenoma tiroideo

occasionale occasionale occasionale

Adenoma corticale

occasionale

> 50% 20% raro

MEN-2B

rara

80% 60% > 90%

17. SINDROMI POLIGHIANDOLARI AUTOIMMUNI (PGA) Tab. 68.17.1

Classificazione delle PGA

soggetti a rischio Tipo 1 bambini tra 3-5aa ma fino ai 20 aa popolazioni ed etnie chiuse Tipo 2 30-50aa, donne Tipo 3 non definito

patologie principali insufficienza surrenalica autoimmune candidosi mucocutanea cronica ipoparatiroidismo* insufficienza surrenalica autoimmune tiroidite autoimmune diabete tipo 1 simile al tipo 1 e 2 ma non presenta insufficienza surrenalica

* A volte l’ipocalcemia può essere legata all’insufficienza pancreatica e a linfangectasie frequenti in questi pazienti

Patologie rare. La terapia in tutti e 3 i tipi consiste nel sopperire alle funzioni ghiandolari considerandole come patologie separate. Fondamentale è uno screening familiare (per la probabile trasmissione genetica, cr 21 per il tipo 1 e HLA related per il tipo 2 e 3) e l’educazione del paziente, per prevenire in tempo complicanze importanti come ipocalcemie, crisi surrenaliche e sepsi, particolarmente frequenti nel tipo 1. Prestare attenzione ai dosaggi terapeutici, soprattutto a inizio terapia; es un dosaggio di T4 classico nel tipo 2 aumenta il metabolismo epatico e, potendo scatenare crisi addisoniane, va associato a una copertura con glucocorticoidi.

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68. Miscellanea endocrinologica

18. TRANSESSUALISMO  Per approfondire Gooren, NEJM 364, 1251; 2011

Un’importante incongruenza tra l’identità sessuale e il fenotipo fisico dà luogo alla “gender disforia” la cui causa è sconosciuta (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Nel 66% il disturbo inizia nella fanciullezza e una notevole percentuale non ha disturbi psichiatrici consistenti ed è proprio questo gruppo che beneficia maggiormente della terapia (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Il rapporto di incidenza maschi-femmine varia in base all’età e al luogo di origine (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Molto spesso il disturbo si risolve entro il termine della pubertà, i casi non risolti difficilmente si modificheranno nel tempo (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). La terapia ha 2 step principali, la parte medica ormonale e quella chirurgica. L’1-2% delle persone che si sottopongono alla chirurgia se ne pente, per questo è consigliabile seguire la terapia ormonale prima e provare a vivere per un anno come se si appartenesse al sesso desiderato (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Terapia ormonale Maschio → femmina Si punta a neutralizzare gli androgeni, utili a tal fine gli estrogeni che sopprimono la produzione gonadotropica. Spesso si associano progestinici, analoghi GnRH o altri prodotti che sopprimono l’azione androgena (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Tra gli estrogeni sconsigliabile l’Etinilestradiolo per il maggiore rischio di tromboembolismo rispetto al 17β estradiolo (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). I progestinici nonostante la loro azione di soppressione non hanno effetto sulla femminilizzazione e quindi vanno sospesi dopo l’orchiectomia (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Vi può essere rischio di sindrome metabolica da deprivazione androgenica (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Femmina → maschio Il trattamento punta a una virilizzazione e all’amenorrea ed è a base di testosterone. Quando somministrato per via transdermica vengono associati di solito progestinici (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Post chirurgia Va continuata la terapia ormonale per evitare sintomatologie da deficienze ormonali, come sintomi vasomotori e osteoporosi (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). I dosaggi sono di solito: maschio → femmina: 50 µg/die di Estradiolo; femmina → maschio di solito come nel pre operatorio, 200-250 mg/15 gg di testosterone per via parenterale oppure 5-10 g/die in gel. Rischio oncologico Non va dimenticato il rischio oncologico, che naturalmente rimane, dei tessuti del sesso di origine, come la prostata, a cui si aggiunge il rischio

68. Miscellanea endocrinologica

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iatrogeno legato alle somministrazioni ormonali e in base al tipo di ormone (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Nei giovani Una diagnosi certa, escludendo disturbi psicologici associati, e una terapia ormonale con GnRH o Progestinici in fase precoce, in età puberale, prima dello stadio B3 nelle ragazze e G3 nei ragazzi, può favorire un arresto della pubertà e relativa modifica dei caratteri somatici in modo più fisiologico favorendo risultati migliori (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Terapia chirurgica Può variare da caso a caso e dipende molto dall’abilità del chirurgo (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011). Può verificarsi un disappunto per aspettative eccessive, per cui fondamentale è il counseling (Gooren, NEJM 364, 1251; 2011).

68. Miscellanea endocrinologica

IPERLIPEMIE

945

 Per approfondire Durrington, Lancet 362, 9385, 717; 2003 Bhatnagar, BMJ 337, a993; 2008 Natarajan, JAMA 55, 13; 2010

Prima di iniziare qualsiasi tipo di terapia occorre confermare, almeno con 2 esami consecutivi, i valori patologici dei lipidi plasmatici e occorre escludere le patologie associate: alcolismo, diabete, ipotiroidismo, obesità e nefrosi, che possono determinare un aumento delle lipoproteine (Guyton, Current Therapy 2005). Il rischio inizia per valori di colesterolemia > 5 mmol/L (1 mmol/L = 38,462 mg/dL). I valori ottimali dovrebbero essere ≤ 4 mmol/L (colesterolo LDL ≤ 2 mmol/L) specialmente in pazienti a rischio per patologie cardiovascolari (Bhatnagar, BMJ 337, a993; 2008). Un paziente di sesso maschile, di mezza età, con colesterolemia > 230 mg/dL ha un rischio di morte coronarica prima dei 65 anni del 10% contro il 3% del paziente con valori < a 170 mg/dL (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nell’uomo, ogni aumento della colesterolemia di 10 mg/dL aumenta del 10% il rischio cardiovascolare, di contro ogni aumento delle HDL di 5 mg/dL riduce il rischio del 10% (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). È stata evidenziata una correlazione tra lipoproteine e arteriosclerosi, favorita dalle LDL (β lipoproteine) e contrastata dalle HDL (α lipoproteine) specialmente se > 60 mg/dL (Blum, Current Therapy 2004); da non trascurare anche l’aumento dei trigliceridi. Un’ipercolesterolemia di media entità raddoppia l’incidenza delle coronaropatie, ma un’adeguata terapia è in grado di ridurre la morbilità e mortalità per infarto o ictus (Durrington, Lancet 362, 717; 2003). Una riduzione delle LDL < 100 mg /dL riduce la progressione della malattia nei pazienti operati di by‑pass coronarico e un trattamento aggressivo con Atorvastatina, tale da ridurre il colesterolo LDL < 77 mg/dL, riduce gli attacchi ischemici (Moran, Current Therapy 2003). La riduzione del colesterolo ha effetto anche nei non coronaropatici ma ancor più nei coronaropatici. Una riduzione delle LDL riduce la mortalità del 22-30%, gli eventi cardiovascolari del 24-37% e gli interventi di bypass o angioplastica del 22-37%. Una riduzione del 2% di cardiopatie si verifica per ogni calo dell’1% della colesterolemia (Blum, Current Therapy 2004). Un aumento della concentrazione di apolipoproteina A (principale proteina strutturale di LDL, IDL e VLDL) comporta un aumentato rischio (Guyton, Current Therapy 2005). Le linee guida del National Cholesterol Education Program raccomandano di ridurre il Colesterolo LDL < 100 mg/dL e, in pazienti a rischio elevato, < 70 mg/dL (The Med. Letter 1196; 2005) (LaRosa, NEJM 352, 1425; 2005). Iper Lipoproteina a è presente nel 20% dei pazienti con coronaropatia precoce (Guyton, Current Therapy 2005). Rappresenta nell’uomo un fattore di rischio arteriosclerotico e trombotico vascolare indipendente (Arigo, NEJM 349, 2108; 2003) (Guyton, Current Therapy 2005). Valori

946

69. Iperlipemie

> 30 mg/dL sono da trattare anche in assenza di coronaropatia. L’unico farmaco efficace è l’acido nicotinico che abbassa i valori del 40%, in alternativa l’HDL‑Aferesi. L’Iperomocisteinemia (vedi cap 49 par 5) non è noto se sia una causa o un marker dell’aterosclerosi (The Med. Letter 1168; 2004). Non è certo che il trattamento con folati e vitamina B6 (piridossina) riducano il rischio coronarico (The Med. Letter 1168; 2004) (Circulation 110, 227; 2004). Proteina C reattiva, non sarebbe solo un marker ma parteciperebbe attivamente al processo arteriosclerotico (Antoni, Circulation 109, 647; 2004). Il valore prognostico di rischio per eventi cardiovascolari è indipendente e additivo a quello dei lipidi, anche se i livelli >10 mcg/mL si possono trovare in infiammazioni sistemiche, il valore <1 identifica un basso rischio, tra 1-3 medio e >3 mcg/mL alto (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). Tab. 69.0.1 Cause di iperlipemia secondaria (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Guyton, Current Therapy 2005) 1) Obesità:  Trigliceridi,  HDL 2) Vita sedentaria:  HDL 3) Diabete:  Trigliceridi e colesterolo totale 4) Alcool:  Trigliceridi e HDL 5) Ipotiroidismo:  Colesterolo totale 6) Sindrome nefrosica:  Colesterolo totale 7) Insufficienza renale cronica:  Colesterolo totale e Trigliceridi 8) Epatopatie ostruttive:  Colesterolo totale 9) Cushing:  Colesterolo totale 10) Contraccettivi:  Colesterolo totale e Trigliceridi 11) Diuretici:  Colesterolo totale e Trigliceridi 12) β-bloccanti:  Colesterolo totale e  HDL Tab. 69.0.2 Target dei valori di LDL (The Med. Letter 1182; 2004) (JACC 44, 760; 2004) (Blum, Current Therapy 2004)

Tab. 69.0.3

< 130 mg/dL nel soggetto normale < 100 mg/dL in caso di rischio medio < 70 mg/dL in caso di rischio elevato Rapporto età e valori di colesterolo totale per valutare il rischio

Età in anni

Rischio moderato > 75º percentile

Rischio elevato > 90º percentile

20-29

200

220

30-39

220

240

> 40

240

260

947

69. Iperlipemie Tab. 69.0.4 Fattori di rischio per cardiopatia (Toth, Current Therapy 2007) (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005) l HDL < 40 mg/dL, LDL > 130 mg/dL, col. totale > 240 mg/dL l fumo > 10 sigarette/die l ipertensione 140/90 mmHg l anamnesi positiva in parenti di primo grado morti per IMA (maschi < 55 anni, femmine < 65) l diabete l età > 45 per maschi e > 55 per femmine NB: includono i parametri per calcolare il framingham risk Tab. 69.0.5 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12) 13)

Altri fattori di rischio

Lipoproteina a > 20-40 mg/dL Omocisteinemia > 10 nmol/L Rapporto VLDL col./Trigliceridi > 0,3 Elevate concentrazioni di fibrinogeno, fattore VII e VIII Insulino resistenza con iperinsulinemia Obesità viscerale (intraddominale) Elevate concentrazioni di proteina C reattiva Elevato valore di Ht o globuli bianchi Deficit di vitamine antiossidanti Infezioni da clamidiae Arco aortico senile, soffi vascolari, mancanza o asimmetria dei polsi agli arti DD genotipo per l’enzima convertente l’angiotensina Proteina C reattiva

Tab. 69.0.6 Protocollo di trattamento in base al valore delle LDL in mg/dL (Guyton, Current Therapy 2005) (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005) Dieta

Farmaci

Goal

Non cardiopatia o < di 2 fattori di rischio

> 160

> 190

< 160

Non cardiopatia ma > 2 fattori di rischio

> 130

> 160

< 130

Cardiopatia

> 100

> 130

< 100-<70

Col. Tot.

LDL

HDL

Desiderabili

< 200

< 130

> 60

Borderline

< 240

< 160

> 35

Alto rischio

> 240

> 160

< 35

Tab. 69.0.7

Valori ottimali in mg/dL

1. DIETA  Per approfondire De Caterina, NEJM 364, 2439; 2011

La dieta e la normalizzazione di un eventuale eccesso ponderale sono alla base del trattamento di ogni forma di iperlipidemia, va quindi tentata

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69. Iperlipemie

per almeno 2‑6 mesi, prima di iniziare un trattamento farmacologico (Guyton, Current Therapy 2005). Il Colesterolo della dieta rappresenta il 25-30% del totale e abitualmente la riduzione delle LDL con la sola dieta è del 5-10% (Guyton, Current Therapy 2005). La riduzione del peso aumenta le HDL e riduce i trigliceridi. Primo gradino (Step 1) Il contenuto di colesterolo in una dieta normale è 400 mg/die, in realtà non dovrebbe superare i 300 mg/die e i grassi non dovrebbero rappresentare più del 30% dell’apporto calorico totale e così suddivisi: 10% grassi saturi, 10% monoinsaturi e 10% polinsaturi. I grassi solidi a temperatura ambiente sono saturi mentre quelli liquidi (tipo gli olii) sono insaturi. La riduzione delle LDL è in media del 5-10% anche se la risposta è individuale. I controlli verranno fatti dopo 4 settimane. Secondo gradino (Step 2) La dieta «verde», che prevede un apporto di colesterolo < 200 mg/ die, un apporto di grassi saturi < 7% e un rapporto insaturi/saturi > 2, determina una diminuzione del peso corporeo, della colesterolemia, un aumento delle HDL e una non progressione delle lesioni coronariche. I monoinsaturi (dei quali è ricco l’olio di oliva, le noci, l’avocado) sono utili per aumentare le HDL (Guyton, Current Therapy 2005). Per ogni riduzione del 5% dei grassi saturi si ha una riduzione della colesterolemia di 15 mg/dL. Utile negli obesi. La dieta mediterranea prevede un apporto di grassi < 40% dei quali 50% monoinsaturi e pochi zuccheri (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Determina una minore riduzione di peso rispetto alla precedente. L’apporto calorico sarà per il 40-50% sotto forma di zuccheri e per il 10-20% sotto forma di proteine. Tab. 69.1.1 Grassi totali » saturi » polinsaturi » monoinsaturi Carboidrati Proteine Colesterolo mg/die

Apporto calorico con le varie diete Step 1

Step 2

Mediterranea

< 30% < 10% < 10% < 10% 50-60% 10-20% < 300

< 30% < 7% < 10 % < 10% 50-60% 10-20% < 200

< 40% < 10% < 10% < 10% 40-50% 10-20% < 300

L’uomo è in grado di sintetizzare grassi da altre sostanze ma non è in grado di sintetizzare due degli acidi grassi a lunga catena (per questo definiti essenziali): l’acido linoleico, precursore degli ϖ-6 (reperibile nell’olio di mais, di girasole e nella soia) e l’acido linolenico, precursore degli ϖ-3 (reperibile nei semi di lino, noci, soia e pesci di acqua fredda tipo acciughe, sgombri, aringhe, tonni, trote, sarde, sardine e salmoni). Dosaggio abituale 1 g/die. In caso di intolleranza a quelli di origine marina si ricorre a quelli di origine terrestre che però non hanno azione positiva sui trigliceridi (Guyton, Current Therapy 2005). Per l’azione sui trigliceridi sono richiesti dosaggi superiori: fino a 4-5 g/die (Guyton, Current Therapy 2005). Gli acidi grassi trans o TFA (Trans Fatty Acids) sono acidi grassi insa-

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69. Iperlipemie

turi di produzione industriale che, a differenza di quelli di origine naturale con i doppi legami Cis, li hanno in forma Trans, tramite un processo di idrogenazione parziale, per aumentarne la stabilità. Si è dimostrato che, a differenza dei Cis, questi riducono le HDL, aumentano le LDL e il rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL, aumentano i trigliceridi e la lipoproteina A causando disfunzione endoteliale, promuovendo l’accumulo di grasso addominale e la resistenza insulinica. Eccessive quantità possono quindi aumentare il rischio coronarico forse più dei grassi saturi (The Med. Letter 1267; 2008). Gli acidi grassi polinsaturi essenziali o PUFA (Poli Unsatured Fatty Acids) sono precursori degli eicosanoidi, molecole coinvolte nei processi di infiammazione, trombosi e immunità. Gli ϖ-3 in particolare sarebbero dotati di proprietà antiaritmiche, antiaterogeniche, antiaggreganti (potenzianti i dicumarolici) e antinfiammatorie (The Med. Letter 1401; 2012) (Saravanan, Lancet 375, 540; 2010). Riducono la produzione epatica di VLDL, i trigliceridi e in misura minore la colesterolemia, aumentano le HDL del 5-6% e stabilizzano la placca aterosclerotica (Toth, Current Therapy 2007) (Saravanan, Lancet 375, 540; 2010). Possono ridurre del 20-50% la trigliceridemia a digiuno (The Med. Letter 1411; 2013). L’acido linoleico rappresenta un precursore dell’acido arachidonico presente principalmente nei fosfolipidi di membrana. L’ossigenazione dell’acido arachidonico da parte della lipossigenasi porta alla sintesi dei Leucotrieni mentre l’ossigenazione da parte della ciclossigenasi porta alla sintesi delle prostaglandine. Un deficit di acido linoleico determina dermatiti, alopecia e ritardo di guarigione delle ferite. Il fabbisogno è di 5 g/die (1-2% delle calorie totali) (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Da loro derivano l’acido eicosapentaenoico EPA e l’acido docoesaenoico DHA che vanno somministrati alle dosi di 500 mg/die e 800-1000 mg/die in caso di coronaropatie o scompenso cardiaco (Lavie, JACC 54, 585; 2009). Tab. 69.1.2

Principali preparazioni a base di EPA + DHA Esapent

Fish factor

Maxepa

Latte Parmalat Ω3

Peso capsula EPA DHA

1000 mg 500 mg 350 mg

689 mg 90,3 mg 60,2 mg

1300 mg 170 mg 110 mg

100 mL 60 mg 60 mg

Vitamina E

300 mg

500 mg

300 mg

Disponibili in commercio prodotti a base di acidi grassi polinsaturi ω‑3, come l’acido eicosapentaenoico (EPA) e docosaesaenoico (DHA) che sono responsabili dell’effetto favorevole delle diete a base di pesce. ColestOil opercoli (417 mg di EPA e DHA arricchiti di olio di semi di lino ad alto contenuto di ϖ-3 e ϖ-6) con un contenuto di EPA e DHA > 60% (vedi cap 24) e Oliomega opercoli. Dosaggio: 2 opercoli ai pasti. La FDA ha provato 2 prodotti contenenti omega 3 nei pazienti con ipertrigliceridemia grave (>500 mg/mL) Lovaza (EPA + DHA) e Vascepa (EPA) (The Med. Letter 1401; 2012). Anche se riducono i trigliceridi, non sembrano ridurre il rischio di pancreatite (The Med. Letter 1401; 2012). Effetti collaterali: eruttazioni, dispepsia, ad alte dosi

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69. Iperlipemie

peggioramento del controllo glicemico in pazienti diabetici e inibizione dell’aggregazione piastrinica (The Med. Letter 1411; 2013). Il pesce fritto o i “fish-burgher” non sono utili. Effetti collaterali: disturbi intestinali, nei diabetici possono determinare un peggiore controllo glicemico, ad alte dosi (9‑16 g/die) apportano molte calorie (80-150 Kcal) (Blum, Current Therapy 2004). Tab. 69.1.3

Indicazioni dell’American Heart Ass. per l’impiego degli ω-3 (De Caterina, NEJM 364, 2439; 2011)

1) Soggetti non coronaropatici: assumere pesce grasso almeno due volte/sett e associare olii ricchi di acido linoleico tipo olio di semi di lino, canola, soia e noci. 2) In caso di coronaropatia: somministrare 1 g/die di EPA e DHA. 3) In caso di ipertrigliceridemia: somministrare 2-4 g/die di EPA e DHA.

Promettente un sostituto dei grassi simile all’olio vegetale «olestra», saccarosio poliestere non assorbito. Le ipertrigliceridemie rispondono di solito molto bene alla dieta che dovrà essere priva di alcool, ipoglicidica e povera di zuccheri semplici, tipo fruttosio, o complessi, tipo pane e pasta (aumentano la sintesi epatica di trigliceridi), povera di grassi con un rapporto tra acidi grassi insaturi‑saturi uguale a 2. Sitostanolo Benecol e Sitosterolo Takecontrol incorporati nella margarina riducono la sintesi di colesterolo ma non sono noti gli effetti a distanza perché aumentano gli steroli vegetali. Le ipercolesterolemie rispondono in maniera meno soddisfacente alla dieta che, pur tuttavia, rimane alla base di ogni forma di terapia. L’introduzione del colesterolo dovrà essere < a 300 mg/die (una dieta normale ne contiene 1 g), andranno quindi evitati i cibi che ne sono particolarmente ricchi, tipo fegato, cervello, uova, carni grasse in genere, tipo quelle di maiale, agnello e vitello. Sono preferibili gli acidi grassi di origine vegetale insaturi (es olio di mais, soya, girasole, margarina, impiegati crudi perché il riscaldamento, anche se lieve, li satura) anziché quelli di origine animale (burro, strutto, latte intero, panna, certi formaggi e insaccati); utile il pollo, il tacchino e il pesce. Non assumere più di 3 uova alla settimana. Una dieta ricca di fibre vegetali indigeribili (vedi cap 66) (frutta, crusca, verdura) può contribuire a diminuire l’assorbimento intestinale del colesterolo riducendo le LDL del 5‑10% (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005); sembra avere quindi un effetto proteggente (Moran, Current Therapy 2009). L’Ispaghul (vedi cap 92), fibra insolubile ha un’azione ipocolesterolemizzante ma non agisce sui trigliceridi. Effetti collaterali: flatulenze, gonfiore addominale. Dose 3,5 g in 150 mL di acqua 2 volte/die. Molto utili sembrano le leguminose (fagioli, piselli, fave, lenticchie, ceci, arachidi e soya). Le diete a base di soya, delle quali oggi ne sono disponibili anche alcune gradevoli, sembrano permettere una diminuzione, fino al 20%, dei valori della colesterolemia. Una dieta adeguata può ridurre la colesterolemia del 5‑10% ma i risultati sono molto variabili. Utile anche l’aglio (vedi sotto). L’uso eccessivo di caffè (superiore a 3

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al dì) potrebbe aumentare il colesterolo. Sconsigliato l’alcool ad alte dosi, mentre può essere utile a piccole dosi (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). La dieta è particolarmente importante in gravidanza, perché occorre sospendere la terapia farmacologica. Non è stata dimostrata l’utilità di sostanze antiossidanti, tipo Vit E che sembra anzi aumentare lo scompenso cardiaco e impedire l’efficienza delle statine (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006).

2. ATTIVITÀ FISICA Di grandissimo aiuto purché fatta costantemente e razionalmente; oltre a bruciare calorie, riduce le LDL e VLDL e aumenta le HDL. Due ore alla settimana di esercizio aerobico determinano un aumento delle HDL di 5‑7 mg/dL e una riduzione dei trigliceridi di 80‑200 mg/ dL. 30 minuti di esercizio aerobico 5 volte a settimana riducono il rischio di sviluppare diabete in metà dei pazienti a rischio (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006).

3. TRATTAMENTO DEI FATTORI DI RISCHIO Trattamento di patologie associate: Ipertensione, Diabete, Nefropatie, Vasculopatie, ecc. Evitare il fumo e gli eccessi di alcool.

4. TERAPIA FARMACOLOGICA I farmaci possono prevenire la formazione, rallentare la progressione e perfino far regredire le lesioni arteriosclerotiche riducendo la mortalità (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Lo scopo della terapia è mantenere il colesterolo LDL < 100 mg/dL e nei pazienti a elevato rischio attorno a 60-80 mg/dL (The Med. Letter 1191; 2004). Non è chiaro se la riduzione dei livelli di trigliceridi riduca il rischio di malattia cardiovascolare (The Med. Letter 1411; 2013). Sembra più importante, infatti, la componente di colesterolo delle lipoproteine (The Med. Letter 1411; 2013). Tab. 69.4.1

HMG-CoA Seq. biliari Ac. Nicotinico Fibrati

Effetto dei principali farmaci ipolipemizzanti Col. Tot. %

LDL%

HDL%

Triglic.

¤15-30 ¤20 ¤25 ¤15

¤20-60 ¤10-20 ¤10-25 ¤05-15

£ 05-15 £ 3-5 £ 15-35 £ 14-20

¤10-40 ¤ o nullo ¤20-50 ¤20-50

1) Statine o Inibitori della HMG‑CoA reduttasi

 Per approfondire The Med. Letter 1386; 2012

Sono divenuti di prima scelta perché sono i farmaci più efficaci e meglio tollerati anche se più costosi (Toth, Current Therapy 2008). Rimane da stabilire l’innocuità a lungo termine (il colesterolo è componente di tutte le membrane cellulari).

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Determinano un calo della colesterolemia, sia diminuendo la sintesi, per blocco dell’enzima Idrossimetilglutaril (HMG)‑CoA reduttasi, che aumentando il catabolismo; riducono le LDL del 20‑60% e aumentano le HDL (2-14%) e l’attività dei recettori LDL. Riducono, specialmente l’Atorvastatina, anche i trigliceridi ma in misura inferiore (10‑30%). Questi farmaci hanno anche degli effetti benefici a livello non lipidico, riducono infatti, anche in pazienti non iperlipidemici con LDL < 100 mg/dL, gli eventi coronarici del 20-35%, le rivascolarizzazioni miocardiche del 20-40%, gli strokes del 20-30% e la mortalità del 20-30% (Heart Protection Study Collaborative Group, Lancet 365, 1779; 2005). Tali risultati potrebbero essere in relazione ai molteplici effetti di queste sostanze: stimolano la placca riducendo i depositi lipidici extracellulari e i macrofagi, riducono l’infiammazione della neo-intima e la secrezione di metalloproteinasi-9, aumentano il contenuto in collageno (Guyton, Current Therapy 2005), migliorano la reattività endoteliale stimolando la produzione di ossido nitrico, agiscono sulla coagulazione, sulla fibrinolisi e sulla penetrazione delle LDL (Am. J. Med. 117, 775; 2004) (Lazar, Ann. Thorac. Surg. 78, 730; 2004). Utile il loro impiego nei pazienti ipertesi, diabetici e nefropatici indipendentemente dai valori dei lipidi plasmatici (Lancet 364, 685, 2004) (ASCOT-LLA Trial, Lancet, 361, 1149, 2003), come pure nei pazienti con arteropatie periferiche (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). Riducono il rischio cardiovascolare quanto l’Aspirina (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non modificano i livelli di Lipoproteina A, ma riducono il livelli di Proteina C (Am. J. Cardiol. 94, 1107; 2004) che andrebbero monitorizzati come il colesterolo (Ridker, NEJM 352, 20; 2005). L’effetto di questi farmaci e della dieta è indipendente e additivo e apporta benefici indipendentemente dall’età, razza e dalla presenza di ipertensione (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). È da approfondire la loro efficacia nella terapia dell’artrite reumatoide (Mc Carley, Lancet 363, 2015, 2004) e della sclerosi multipla (Sena, Lancet 363, 412; 2004). Effetti collaterali. Abitualmente sono ben tollerati, si possono tuttavia verificare cefalea, rash cutanei, disturbi intestinali e stipsi. Più raramente insonnia, nausea, prurito, vertigini, tossicità epatica (aumento delle transaminasi nell’1% dopo 3 mesi), aumento ponderale, neuropatie periferiche, perdita della memoria (sospetto non confermato) (The Med. Letter 1196; 2005), potere caterattogeno, consigliati quindi controlli periodici. L’incremento delle transaminasi non dovrebbe far interrompere la somministrazione di statine essendo la tossicità epatica rara a meno che non si veda una chiara relazione causale (The Med. Letter 1386; 2012) (Sathasivam, BMJ 337, a2286; 2008). La comparsa di debolezza muscolare e mialgie (0,5-5%) suggerisce di cambiare statina o somministrarla a giorni alterni (Guyton, Current Therapy 2005), visto che possono essere dose dipendenti (Sathasivam, BMJ 337, a2286; 2008) e ancora più dipendenti dalla dose sierica (The Med. Letter 1297; 2008). Rabdomiolisi (incidenza 1-3 casi /10.000 pazienti) (The Med. Letter 1196; 2005) più frequente nei casi con anamnesi positiva per rabdomiolisi, ipotiroidismo, anziani, associazione con farmaci che interferiscono, tipo fibrati, macrolidi, ciclosporina e itraconazolo. Sospendere il trattamento se si verifica un aumento del CPK sopra 10 volte il valore normale, con-

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trollando sempre la funzione renale e la mioglobina urinaria e il TSH (Sathasivam, BMJ 337, a2286; 2008). Ricordiamo che una miopatia sviluppatasi dopo anni di somministrazione è difficile che sia legata alla terapia (Sathasivam, BMJ 337, a2286; 2008). Sembra che le statine idrofiliche (es Pravastatina, Rosuvastatina e Fluvastatina) abbiano un minore effetto miopatico rispetto alle lipofiliche (es Simvastatina, Atorvastatina e Lovastatina) (Sathasivam, BMJ 337, a2286; 2008). Il loro impiego non sembra aumentare l’incidenza di tumori (The Med. Letter 1196; 2005). Sconsigliati in gravidanza (Toth, Current Therapy 2008). Interferenze farmacologiche. Lovastatina, Simvastatina e Atorvastatina vengono metabolizzati dal CYP3A4 (vedi cap 91 par 12). Potenziano l’effetto dei dicumarolici. Vengono somministrati in unica dose serale perché la sintesi del colesterolo è massima tra le 24 e le 3, altrimenti l’effetto si dimezza. Questo accorgimento non è necessario con l’Atorvastatina, grazie alla lunga emivita, e così anche per la Rosuvastatina (19h). Tab. 69.4.2

Atorvastatina Fluvastatina Pravastatina Rosuvastatina Lovastatina Simvastatina Pitavastatina

Confronto fra le varie statine (The Med. Letter 1370; 2011) Nome commerciale

Dose iniziale

Riduzione colesterolo-LDL

Dose massima

Torvast Lescol Pravaselect Crestor Lovinacor Sinvacor Livalo

10-20 mg/die 20 mg/die 40 mg/die 10 mg/die 20 mg/die 20 mg/die 2 mg/die

35-40% 20-40% 30-40% 40-60% 25-40% 35-50% 35-45%

80 mg/die 80 mg/die 80 mg/die 40 mg/die 80 mg/die 80 mg/die 4 mg/die

Una buona risposta si ha dopo 2 settimane, ma l’effetto massimo si ha dopo 4‑6 sett (Blum, Current Therapy 2004). Nei pazienti che non rispondono o a rischio, possono essere associati ai sequestranti biliari, tipo Colesevelam, o inibitori dell’assorbimento intestinale del Colesterolo, tipo Ezetimibe Zetia, o all’acido nicotinico. L’alcool aumenta il rischio di epatotossicità, cautela quindi negli epatopatici. Controindicati in gravidanza. Utili in profilassi:  Prevenzione secondaria se le LDL > 125 mg/dL, in associazione a malattia coronarica o carotidea con target LDL < 70 mg/dL  Prevenzione primaria in pazienti > 65 anni e LDL > 160 mg/dL, non malattia associata ma un fattore di rischio (fumo, ipertensione, diabete, HDL <35 mg/dL) con target LDL < 100 mg/dL. Negli arteriopatici periferici e in tutti i pazienti con un rischio significativo per eventi vascolari apporta benefici indipendentemente dai livelli di colesterolo e più si è aggressivi sui livelli di LDL maggiori sono i benefici, seguendo il concetto “lower is better”. Una regressione reale delle placche non è tuttavia frequente anche con una terapia antilipidica intensiva (Granger, Current Med. Diag. Treat. 2006). La terapia va iniziata subito in caso di diabete o in caso di glicemia a digiuno ≥7 mmol/L, patologie cardiova-

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scolari conclamate, un rischio ≥ 20% per 10 anni, rapporto colesterolo totale/HDL >6, dislipidemia familiare (Bhatnagar, BMJ 337, a993; 2008). Derivate dai funghi  Simvastatina Sivastin cpr 10‑20-40 mg. Disponibile anche in associazione alla Ezetimibe Vytorin cpr (Ezetimibe 10 mg + Simvastatina 10-20-40-80 mg). La FDA ha limitato l’uso del dosaggio massimo di 80 mg, per il rischio di miopatia ai soli pazienti che già la usano da 12 mesi senza evidenze di miopatia (The Med. Letter 1370; 2011). Il rischio di miopatia è dose dipendente e le evidenze mostrano un miglioramento solo del 6% tra la dose di 40 mg e 80 mg (The Med. Letter 1370; 2011). Controindicata l’associazione a forti inibitori del CYP3A4 (vedi cap 91 par 12) (The Med. Letter 1370; 2011). Se associata ad Amiodrone, Diltiazem e Verapamil la dose massima è solo di 10 mg/die e di 20 mg/die se associata ad Amlodipina o Ranolazina (The Med. Letter 1370; 2011). I pazienti che non raggiungono livelli ottimali di LDL possono passare alla Atorvastatina o Rosuvastatina (The Med. Letter 1370; 2011).  Pravastatina Selectin cpr 20-40 mg. Analoga al precedente ma con azione forse più selettiva a livello epatico, grazie alla struttura idrofila. Non passa la barriera ematoencefalica, sono quindi ridotti gli effetti collaterali, tipo insonnia e cefalea. Interferenza con Ciclosporina e Gemfibrozil.  Lovastatina Lovinacor, Tavacor Sintetiche  Fluvastatina Lescol cps 20-40-80 mg. Metabolizzata principalmente dal CYP2C9, presenta minori interferenze farmacologiche (The Med. Letter 1182; 2004).  Atorvastatina Torvast cpr 10‑20‑40 mg. Si differenzia da tutte le altre statine per una più intensa azione sulle ipertrigliceridemie (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Emivita biologica 20‑30h contro le 2‑3h delle altre molecole, questo rende non necessaria la somministrazione solo di sera. A pari dosaggio è più efficace della Simvastatina sia sulle ipercolesterolemie che ipertrigliceridemie, è altrettanto ben tollerata e forse determina meno rabdomiolisi (Guyton, Current Therapy 2005). Di particolare importanza l’effetto sulla reattività endoteliale (vedi sopra) che potrebbe spiegare la riduzione di ictus e attacchi cardiaci in pazienti non ipercolesterolemici che hanno avuto un infarto miocardico (Sever, Lancet 361, 9364, 1149; 2003) (Schwartz, JAMA 285, 1711; 2001). In pazienti recettori‑negativi omozigoti con ipercolesterolemia familiare riduce le LDL del 22%, forse per riduzione della sintesi e secrezione delle VLDL. Efficace anche a bassi dosaggi, 10 mg/die determinano una riduzione del Colesterolo del 29% e delle LDL. Come la Pravastatina e la Fluvastatina non passa la barriera ematoencefalica, utile quindi per evitare disturbi del sonno. Disponibile anche in associazione all’Ezetimibe Liptruzet (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1419; 2013).  Rosuvastatina Crestor cpr 10-20-40 mg Sembra ridurre, alle dosi consigliate, il Colesterolo e i Trigliceridi più dell’Atorvastatina e determinare un maggiore aumento delle HDL. Positivo

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sembra il rapporto beneficio/rischio (Olsson, Lancet 364, 135; 2004). Per ora è da riservare ai casi refrattari alle altre molecole (The Med. Letter 1197; 2005). Ciclosporina e Gemfibrozil ne aumentano, come per le altre statine, il rischio di miopatia (The Med. Letter 1182; 2004).  Cerivastatina. Ritirata dal commercio per gravi effetti collaterali.  Pitavastina Livalo (non in commercio in Italia). Non sembra avere vantaggi rispetto alle precedenti a fronte di potenziali rischi di interazione farmacologica (The Med. Letter 1343; 2010).

2) Acido nicotinico o Niacina o Vit. B3 e derivati.

Ac. nicotinico Nico‑400 cps 400 mg (non in commercio in Italia). È stato il primo farmaco che ha mostrato capacità di ridurre le lesioni coronariche e la mortalità per cardiopatia del 10-50% (The Med. Letter 1411; 2013). Attivo meno sulle colesterolemie e più sulla trigliceridemia. Riduce le LDL del 5-25%, i trigliceridi del 15-35% e aumenta più di ogni altro (15‑35%) le HDL (anche a basse dosi, tipo 1 g/die) (The Med. Letter 1378; 2012) (Natarajan, JAMA 55, 13; 2010). Dosaggio: iniziare con 500 mg alla sera, aumentando lentamente fino a una dose di 2‑3 g/die. È uno dei pochi che riduce la Lipoproteina A. Determina un aumento del 15-20% dei livelli di Omocisteina (Guyton, Current Therapy 2005). Determina una regressione angiografica delle lesioni. Interferisce con la produzione epatica di lipoproteine, inibisce la liberazione di grasso dai tessuti adiposi e di VLDL dal fegato. Tale farmaco viene raramente usato, dato che, per sortire effetto, va somministrato ad alti dosaggi con conseguenti importanti e frequenti effetti collaterali (30% dei casi): ipotensioni, capogiri, rossore (che si riduce con il tempo e con l’ingestione di grassi 2-3 ore prima della somministrazione), prurito, disturbi intestinali, riacutizzazione di ulcera peptica, fibrillazione atriale, ittero, aumento delle transaminasi, iperglicemie, iperuricemie e manifestazioni gottose. Il prurito può essere ridotto associando Aspirina (Toth, Current Therapy 2008). Disponibile all’estero una forma a lento rilascio Niaspan che sembra meno epatotossica (Guyton, Current Therapy 2005). Disponibile anche una forma a lento rilascio associata alla Lovastatina a rilascio immediato Advicor (non in commercio in Italia) e alla Simvastatina Simcor (non in commercio in Italia) il cui dosaggio massimo è 2000 mg/40 mg/die (The Med. Letter 1283; 2008). Alcuni studi dimostrano assenza di vantaggi nell’aggiungere la Niacina a una terapia intensiva con statine (The Med. Letter 1378; 2012).  Derivati che hanno uguale efficacia ma migliore tollerabilità. Acipimox Olbetam cpr 250 mg (3 cpr/die). 

3) Inibitori dell’assorbimento intestinale del colesterolo Ezetimibe Zetia cpr 10 mg alle dosi di 10 mg/die riduce, agendo a livello dell’orletto a spazzola dell’intestino tenue, l’assorbimento del colesterolo (The Med. Letter 1151; 2003) ma non riduce l’assorbimento di ormoni steroidei e vitamine liposolubili. Riduce le LDL del 18% e i trigliceridi dell’8%, aumenta le HDL del 3% (Toth, Current Therapy 2008). Efficace, è generalmente ben tollerato ma evitarne l’impiego in caso di epatopatie. Indicati se le Statine non sono tollerate o non adeguatamente

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efficaci (Guyton, Current Therapy 2005). Effetti collaterali: diarrea, mialgie e rabdomiolisi, epatite, pancreatite e piastrinopenie (The Med. Letter 1203; 2005). I farmaci bloccanti il CYP3A4, come la Ciclosporina, possono aumentarne la concentrazione ematica e il rischio di miopatia (vedi cap 91 par 12). Può essere associato con successo, nei casi più impegnati, alle Statine, delle quali potenzia l’azione con un’ulteriore riduzione del colesterolo del 20%, risultato superiore a quello ottenibile raddoppiando la dose della statina ma con possibilità di aumentare anche il rischio di rabdiolisi (The Med. Letter 1203; 2005).

4) Fibrati

Inibiscono la lipolisi del tessuto adiposo, aumentano la lipasi lipoproteica, diminuiscono la sintesi di colesterolo. Efficaci sulle ipertrigliceridemie e molto meno sulle ipercolesterolemie, possono ridurre le LDL del 10%, i trigliceridi del 40-55% e aumentare le HDL del 10% (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005) (The Med. Letter 1411; 2013). Potenziano l’efficacia dei dicumarolici, i cui dosaggi vanno abitualmente dimezzati, e degli antidiabetici orali. Terapie protratte favorirebbero l’insorgenza di calcolosi della colecisti. Non tutti possono essere associati alle statine per rischio di rabdomiolisi (The Med. Letter 1311; 2009). Possono aumentare le transaminasi. Clofibrato Il farmaco è stato posto sotto accusa per sospetta cancerogenicità intestinale, svariati lavori hanno infatti segnalato un aumento di mortalità nei pazienti trattati, ma molti Autori hanno criticato le modalità con cui erano stati fatti questi studi. Non riduce la mortalità cardiovascolare. Controindicazioni: gravidanza, insufficienza epatica e renale. Usare con cautela in caso di ulcera peptica. Effetti collaterali: nausea e più raramente vomito, dispepsia, cefalea, crampi muscolari, rash cutanei, aritmie, prurito, alopecia, angina, vertigini, sonnolenza, alterazioni della libido, claudicatio da miopatia, epatomegalia. Il suo impiego è oggi molto ridotto e andrebbe limitato a casi molto selezionati. Dosaggio abituale: 1,5‑2 g/die.  Gemfibrozil Genlip cpr 600 mg; cpr CT 900 mg. Chimicamente simile al Clofibrato, agisce sulle ipertrigliceridemie e in misura molto inferiore sulle ipercolesterolemie. Effetti collaterali: disturbi intestinali, calcolosi epatica, epatopatie con aumento delle transaminasi, miositi, alopecia, aumento ponderale, eruzioni cutanee, dolori scheletrici, anemia e leucopenia. Utile se le HDL ridotte e il colesterolo e i trigliceridi normali. Sembrava ridurre la mortalità e l’incidenza di infarti miocardici del 20% a 5 anni ma a 8,5 anni tale tendenza non è stata confermata anzi si è verificato un aumento della mortalità. Da non associare alle statine per aumentato il rischio di rabdomiolisi (The Med. Letter 1317; 2009). Sembra ridurre le complicanze della microangiopatia diabetica (Toth, Current Therapy 2008). Migliore tollerabilità rispetto al Clofibrato. Dotato di minore potere litogeno. Dosaggio: 600 mg 2 volte/die 30 min prima dei pasti.  Bezafibrato Bezalip cpr 200 mg, cpr R 400 mg. Derivato del Clofibrato con le stesse indicazioni ed effetti collaterali.  Simfibrato La molecola deriva dalla combinazione di 2 molecole di Clofibrato con perdita di un gruppo metilico. Stesse indicazioni ed effetti collaterali.  Fenofibrato Fulcrosupra cps 145 mg, dose: 145mg/die. Nuova formulazione micronizzata del Fulcro da 200mg. È quello preferito per 

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l’associazione con le statine. Ha un effetto più favorevole del Gemfibrozil con minore incidenza di rabdomiolisi (Toth, Current Therapy 2008). Può avere un effetto fotosensibilizzante. Può aumentare l’INR e il tempo di protrombina in pazienti in terapia con Warfarin (The Med. Letter 1311; 2009).  Acido fenofibrico Trilipix cps 45-135 mg (non in commercio in Italia). Dose 135 mg/die, 45mg in caso di insufficienza renale lieve. Metabolita attivo del fenofibrato. Utile sia in associazione alle statine che in monoterapia (The Med. Letter 1311; 2009).

5) Resine sequestranti biliari

Non vengono assorbite e agiscono bloccando a livello intestinale i sali biliari, con conseguente ridotto assorbimento di colesterolo e aumentata utilizzazione a livello epatico del colesterolo endogeno. Riducono le LDL del 15-30 % (Toth, Current Therapy 2008). Possono far aumentare del 5% le HDL ma anche i trigliceridi e questo le rende controindicate se il valore dei Trigliceridi è > 300 mg/100 mL (Guyton, Current Therapy 2005). Il loro potere ipocolesterolemizzante LDL viene potenziato del 15‑30% associando una dieta adeguata. Riducono il rischio di coronarosclerosi e di infarti del 20% ma non hanno dimostrato effetto sulla mortalità. Hanno perso molta importanza nell’ultimo decennio. Sono di terza scelta ma nei bambini e in gravidanza sono di prima (Guyton, Current Therapy 2005). Effetti collaterali soltanto locali, dato che non viene assorbita, stipsi che può essere combattuta con la crusca, nausea, meteorismo (30%), vomito, ipovitaminosi, sanguinamenti intestinali, interferenza con l’assorbimento intestinale di altri farmaci (digitale, tiroxina, antibiotici e dicumarolici) migliorabile somministrando i farmaci 2h prima o 4‑6h dopo (Guyton, Current Therapy 2005).  Colestiramina Questran bust 4 g. Riduce la colesterolemia del 25‑35%. Si somministrano 4 g 30 min prima dei pasti, può essere diluita in bevande tipo aranciata o latte per renderla più gradevole e tollerata. È stata dimostrata un’efficacia analoga con somministrazione soltanto a colazione e cena (es uomini di affari). Iniziare con 1 bust/die. 4 g di Colestiramina equivalgono a 5 g di Colestipolum.  Colestipol Colestid 5 g/dose (non in commercio in Italia). Prodotto di policondensazione non assorbito, né decomposto nell’organismo. Meccanismo di azione analogo al precedente. Rispetto al precedente è più gradevole (è inodore e insapore). Dose 15‑30 g/die in 2‑4 somministrazioni. 5 g vanno diluiti in 100 mL. Effetti collaterali: stipsi (meno della colestiramina), nausea e gonfiore. L’effetto inizia dopo 4‑7 gg ed è massimo dopo 15 gg.  Colesevelam Welchol cpr 625 mg (non in commercio in Italia). Può divenire di prima scelta perché a differenza degli altri non interferisce con l’assorbimento delle vitamine A, D, E e K, non interferisce con la biodisponibilità di altri farmaci quali la digitale, dicumarolici ecc e può essere assunto assieme a una statina (Guyton, Current Therapy 2005). Dose 2 cpr 3 volte/die. L’efficacia è ottima e ha minori effetti collaterali a livello intestinale (Guyton, Current Therapy 2005). Effetti collaterali: stipsi, nausea, dispepsia, aumento delle concentrazioni sieriche di trigliceridi (The Med. Letter 1285; 2008).

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6) Miscellanea

Antiaggreganti. L’Aspirina ha la stessa efficacia degli ipocolesterolemizzanti (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Probucolo: ipocolesterolemizzante, inefficace nelle ipertrigliceridemie. Meccanismo di azione: inibisce la sintesi e l’assorbimento intestinale del colesterolo. Si lega al colesterolo LDL plasmatico formando una particella che viene rimossa più facilmente. Non interferisce con i dicumarolici e gli antidiabetici orali. Controindicazioni: gravidanza, allattamento, aritmie. Effetti collaterali: diarrea, nausea e più raramente iperidrosi e cardiotossicità, prolunga l’intervallo QT. Ritirato dal commercio.  Ormoni tiroidei. D‑Tiroxina Isomero della L-tiroxina con maggiore azione sul ricambio del colesterolo e minore sul cuore. Interferisce con i dicumarolici e le benzodiazepine. Gli effetti collaterali sono quelli dell’ipertiroidismo ed è controindicato nelle coronaropatie. Può aumentare il numero dei recettori per LDL, ma è raramente indicata perché abbassa il colesterolo solo del 20% e a dosaggi elevati.  Neomicina (vedi cap 19 par 10). Antibiotico ad azione topica intestinale, scarsamente assorbito (1%) per os. Dose 0,5 g 3‑4 volte/die. È in genere ben tollerato e determina una diminuzione della colesterolemia del 20‑30%, associato alla colestiramina del 40%. Riduce le LDL del 20% ma anche le HDL. Nelle prime due settimane di terapia si ha, nel 30% dei casi, diarrea. L’associazione Colestiramina e Neomicina è da molti considerato il trattamento di scelta delle ipercolesterolemie. Meccanismo di azione non chiarito: le alterazioni della flora batterica intestinale potrebbero essere responsabili di una diminuzione dell’assorbimento del colesterolo, farebbe inoltre precipitare a livello intestinale i sali biliari e inibirebbe la formazione di micelle contenenti colesterolo interferendo così con il suo assorbimento. Controindicazioni: insufficienza renale.  Tiadenolo Impiegato nelle ipercolesterolemie e ipertrigliceridemie. Dose: 800 mg 2‑3 volte al dì. Ha un’azione abbastanza simile al Clofibrato anche se strutturalmente diverso. Aumenta le HDL. Effetti collaterali: epigastralgie, pirosi, pesantezza di stomaco. Diminuendo la concentrazione dei solubilizzanti biliari è da presumere un potere litogenico. Non interferisce con i dicumarolici e gli ipoglicemizzanti.  Mipomersen Kynamro fl sc 200 mg/mL. Oligonucleotide antisenso che determina una riduzione della sintesi di apoB e di conseguenza anche delle VLDL e delle LDL (Rader, Circulation 129;1022:2014). Dose: 200 mg/sett. (The Med. Letter 1413; 2013). Approvato dalla FDA per ipercolesterolemia familiare omozigote (The Med. Letter 1413; 2013), sia in monoterapia che associato ad altri ipolipemizzanti (Rader, Circulation 129;1022:2014). Effetti collaterali: eritema nella sede di iniezione con progressiva attenuazione nel corso delle successive somministrazioni, sintomatologia simil-influenzale, transitorio incremento degli indici di flogosi, aumento delle transaminasi e steatosi epatica (Rader, Circulation 129;1022:2014). Al momento, non sono state descritte interazioni farmacologiche con statine o altri farmaci metabolizzati a livello del CYP450 (Rader, Circulation 129;1022:2014)  Lomitapide Juxtapid cps 5-10-20 mg. Inibitore della proteina mi

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crosomiale di trasferimento dei trigliceridi che determina una riduzione della sintesi di apoB e di conseguenza anche delle VLDL e delle LDL (Rader Circulation 129;1022:2014). Approvato dalla FDA per ipercolesterolemia familiare omozigote (Rader, Circulation 129;1022:2014). Dose: 30-60 mg/die, incrementando gradualmente. Assunto con acqua almeno 2 ore dopo il pasto serale (The Med. Letter 1413; 2013). In grado di ridurre i valori di LDL colesterolo nell’arco di 14 giorni. Descritta transitoria riduzione di HDL-colesterolo (Rader, Circulation 129;1022:2014). Effetti collaterali: aumento delle transaminasi, steatosi epatica e disturbi gastrointestinali, osservabili soprattutto nelle prime settimane di trattamento (Rader, Circulation 129;1022:2014). Teratogeno in gravidanza (The Med. Letter 1413; 2013). È un substrato e un inibitore del CYP3A4 e della P-Gp; può quindi aumentare le concentrazioni sieriche di Warfarin del 30 %, e, di conseguenza, il valore dell’INR (Rader, Circulation 129;1022:2014). Si consiglia di associare quotidianamente integratori di vitamina E, acido linoleico, acido alfa linoleico (ALA), acido eicosapentaenoico (EPA) e acido docosaesaenoico (DHA).  Il carbone attivato, alle dosi di 8 g/8h, determinerebbe una riduzione delle LDL del 25% e un aumento delle HDL dell’8% e una riduzione del colesterolo del 41%.  Gli estrogeni: per la trattazione completa vedi cap 86 par 7.  Sitostanolo: blocca l’assorbimento intestinale del colesterolo.  Utile anche l’Aglio (vedi cap 92) che contiene Allicina, sostanza che sembra utile nel ridurre la colesterolemia. Disponibili in capsule, 0,6%, enteroprotette che liberano la sostanza nel piccolo intestino ed evitano l’odore caratteristico dell’alito (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005). Determina una riduzione di oltre il 50% dei livelli plasmatici di Saquinavir. È ben tollerato e sicuro.  LDL‑Aferesi. 1‑2 sedute/sett (occorrono 2‑4h), sembra in grado di far regredire le lesioni in pazienti con gravi ipercolesterolemie.

5. PROTOCOLLO DI TRATTAMENTO Tipo 1: Iperchilomicronemia (0,1‑0,3%). Solo dieta ipolipidica (<25 g/die negli adulti e <10‑15 g/die nei bambini), impiegare trigliceridi con acidi grassi a media catena. Non è necessaria una restrizione calorica, né proteica, né del colesterolo, né dei carboidrati. Evitare l’alcool. Farmaci: nessuno. Tipo 2: Ipercolesterolemia familiare 2A, ipercolesterolemia (35‑45%), 2B ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia (15‑25%).  Dieta ipolipidica (colesterolo < 300 mg/die, prevalenti gli acidi grassi insaturi) e ipoglicidica nel 2B. Alcool purché con discrezione.  HMG‑CoA reduttasi: 20 mg la sera.  Colestiramina 16 g/die eventualmente associata alla Neomicina (0,5‑2 g/die).  Probucolo 1.000 mg/die in associazione al Colestipolo.

960

69. Iperlipemie

Aspetti Clinici 69.5.1 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=444



Tipo 3: Disbetalipoproteinemia o ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia (0,5‑2%). Dieta ipocalorica, ipolipidica (colesterolo < 300 mg/die, rapporto acidi grassi insaturi e saturi 2:1), ipoglicidica, iperproteica, poco alcool.



Riduzione del peso corporeo.



Gemfibrozil, Acido nicotinico, Probucol, Procetofene e Colestipolo.

Tipo 4: Iperlipemia endogena o da carboidrati (25‑35%). Dieta ipocalorica, ipolipidica, ipoglicidica, riduzione del peso corporeo, poco alcool, Gemfibrozil o Acido nicotinico. Secondo alcuni non c’è indicazione alla terapia farmacologica. Tipo 5: Iperlipemia mista (2‑5%). Vedi Tipo 1 e Tipo 4. Dieta: i grassi andranno ridotti al 30%, pochi zuccheri e l’alcool andrà evitato. Se non è sufficiente si potrà impiegare la terapia medica. Indicazioni alla terapia farmacologica nelle ipercolesterolemie  persistenza della colesterolemia > 500 mg/100 mL in più controlli;  persistenza della colesterolemia > 200 mg/100 mL ma associata a cardiopatia, diabete o iperlipotroteinemia III;  presenza di precoce coronaropatia nel paziente o in familiari;  precedenti pancreatiti;  non adeguata risposta alla dieta;  bassi valori del Colesterolo HDL. La terapia dovrà essere più precoce negli uomini che nelle donne e nei giovani rispetto agli anziani. Colesterolemia e trigliceridemia normali associate ad «HDL» ridotte Prima di iniziare il trattamento farmacologico, considerare quelle condizioni, patologiche o artefattuali, che possono portare a bassi valori di HDL, come la presenza di paraproteine, uso di steroidi anabolizzanti, antipsicotici atipici, terapia antivirale, insufficienza epatica, stati flogistici (Khera, Circulation 128:72;2013)  Riduzione del peso corporeo;  aumento dell’attività fisica specie aerobica almeno per 30’/die, es corsa;  sospendere farmaci che possono essere responsabili es β bloccanti, estrogeni, tiazidi;

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69. Iperlipemie

dieta ipoglicidica, ipolipidica con frutta e verdura fresca e acidi grassi poliinsaturi;  sospensione del fumo e riduzione dell’alcool;  statine o Gemfibrozil o ac. nicotinico;  estrogeni, possono essere indicati nelle donne in menopausa. 

Tab. 69.5.1 Classificazione delle dislipoproteinemie secondo Fredrieckson Fenotipo

IIa

Colesterolo

N o

o



Trigliceridi





< 0,1

>1,5

1,0-2,7

Colesterolo/Trigliceridi Chilomicroni

IIb

III



N o



o



0,3-1,0

0,2-1,0

<0,4

LDL

N o



VLDL

N o

No



Fluttuante





N o



HDL

Le Statine sono il farmaco di prima scelta anche se l’acido nicotinico (1-2g/die) sembra il farmaco più efficace nell’aumentare le HDL del 15-30% (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Il suo uso rimane limitato per la tollerabilità e il flushing, che può essere attenuato dall’utilizzo di formulazioni a rilascio graduale, dall’assunzione di Aspirina 30’ prima, dall’aumento graduale e dalla riduzione dell’assunzione di alcolici o bevande calde (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Può determinare incremento dell’acido urico, precipitare la gotta e peggiorare la sensibilità all’insulina (Khera, Circulation 128: 72; 2013). L’ associazione dell.ac. nicotinico con le statine non si è dimostrata efficace (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Le Statine inducono un modico incremento, del 5-10% circa, delle HDL con una certa variabilità; es la Rosuvastatina sembra avere più efficacia (Khera, Circulation 128:72;2013). I Fibrati sono in grado di indurre un aumento delle HDL del 10-20%, determinando inoltre una riduzione del 22-34% del rischio coronarico (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Possono essere utili specialmente in presenza di valori significativamente bassi di HDL ed elevati trigliceridi. Da usare con cautela in caso di insufficienza renale cronica (Khera, Circulation 128: 72; 2013). Gli Antidiabetici orali possono aumentare i livelli delle HDL, sia direttamente che indirettamente, riducendo i Trigliceridi circolanti. (Khera, Circulation 128: 72; 2013)

6. IPERTRIGLICERIDEMIE Le ipertrigliceridemie possono essere primitive o secondarie a farmaci (estrogeni, ac. cis-retinoico, diuretici, β bloccanti, sirolimus e cortisonici) o a malattie tipo diabete, uremia, sindrome nefrosica e ipotiroidismo (Guyton, Current Therapy 2005). Si associano a un rischio elevato di pancreatiti (The Med. Letter 1415; 2013). Sono associate a un aumento di rischio cardiovascolare anche se sembra non imputabile tanto ai tri-

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69. Iperlipemie

gliceridi quanto alla componente di colesterolo delle lipoproteine ricche di trigliceridi (The Med. Letter 1415; 2013). Non è chiaro infatti se una riduzione dei trigliceridi comporti una riduzione del rischio cardiovascolare (The Med. Letter 1415; 2013). Di fondamentale importanza sono la dieta, l’attività fisica, la riduzione del peso, la sospensione del fumo, la sospensione di farmaci responsabili e la riduzione dell’alcool (Durrington, Lancet 362, 9385, 717; 2003) (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). La terapia farmacologica, dovrà essere più precoce negli uomini che nelle donne e nei giovani rispetto agli anziani. Tab. 69.6.1 Indicazioni alla terapia farmacologica (Blum, Current Therapy 2004) (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005) È indicata se nonostante le misure soprariportate i valori permangono 1) > 500 mg/dL 2) > 200 mg/dL ma associati a u cardiopatia, u diabete, u precedente episodio di pancreatite, u iperlipoproteinemia III, u coronarosclerosi familiare precoce, u ipercolesterolemia nel paziente o nei parenti, u riduzione del colesterolo HDL, u associata a fattori di rischio (obesità, fumo, ipertensione, ecc), u assenza di cause determinanti quali l’obesità, il diabete o terapia antipertensiva.

Farmaco di scelta sono le Statine (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005), utili anche i fibrati, l’ac. nicotinico e l’olio dei pesci, approvato dalla FDA in associazione alla dieta quando i valori sono >500mg/dL (The Med. Letter 1415; 2013). L’associazione con il Gemfibrozil può essere utile ma aumenta il rischio di rabdomiolisi (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Per valori di 150-199 mg/dL sono richiesti solo la dieta e l’attività fisica (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). La FDA ha approvato l’icosapentetile Vascepa estere etilico dell’acido eicosapentaenoico (EPA) come terapia aggiuntiva alla dieta per l’ipertrigliceridemia grave (≥ 500 mg/dL) (The Med. Letter 1415; 2013). Dose: 2g/12h (The Med. Letter 1415; 2013). Ci sono in commercio altri prodotti a base di acidi grassi poliinsaturi omega-3 (PUFA) (The Med. Letter 1415; 2013).

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70. Obesità

OBESITÀ

 Per approfondire Logue, BMJ 340, 154; 2010 Kipping, BMJ 337, a1848; 2008 Simpson, MMJ 343, 2042; 2011 Aspetti Clinici 70.0.1 WHO http://com4pub.com/qr/?id=445 NHS http://com4pub.com/qr/?id=446

Nel 40-70% dei casi di obesità è in gioco un fattore genetico. L’α Melanocyte Stimulating Hormone (α MSH) è un neuropeptide che regola il controllo ipotalamico dell’ingestione di cibo. Un difetto del recettore di questo peptide è presente nel 5% degli obesi (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei roditori un deficit di Leptina provoca obesità e la sua somministrazione la normalizza (Buranapin, Current Therapy 2004). Una causa per l’obesità (ipotiroidismo, Cushing ecc) è riscontrabile in meno dell’1% dei pazienti (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’obesità non è un problema estetico ma comporta comorbilità e aumento della mortalità (Nader, Current Therapy 2014). La riduzione anche del 5-10% del peso può far regredire in modo importante molte anormalità metaboliche associate. Il senso di sazietà è determinato più dal volume del cibo consumato Tab. 70.0.1 Criteri per la diagnosi di obeche dalle calorie o dai grassi contenu- sità (Nader, Current Therapy 2014) (Logue, BMJ 340, 154; 2010) ti. Preferibili cibi con basso rapporto Sottopeso calorie/volume, tipo insalata, frutta BMI <18,5 Peso normale e amidi (Aronne, Current Therapy BMI 18,5-24 BMI 25-29 Sovrappeso 2005). Un trattamento adeguato pre- BMI 30-34 Obesità moderata vede un approccio multidisciplinare BMI 35-40 Obesità severa Obesità patologica (Nader, Current Therapy 2014). Di BMI > 40 fondamentale importanza la dieta e BMI = peso/altezza2 l’attività fisica (Nader, Current TheObesità centrale: giro vita > 94 cm rapy 2014). Rischi di formazione nell’uomo e > 80 cm nella donna di calcoli biliari e osteoporosi sono associati a perdite di peso importanti specie se >1,5 Kg/sett (Aronne, Current Therapy 2005). Utili prodotti tipo Slim Fast o i programmi tipo Weight Watchers o altri disponibili a basso costo su Internet www.nhlbi.nih.gov (Aronne, Current Therapy 2005). Lo scopo della terapia deve prevedere una riduzione del peso del 5-10% in 6 mesi e prevenire le complicanze (Nader, Current Therapy 2014).

Terapia eziologica Trattare eventuali endocrinopatie, comorbidità o anomalie associate.

Psicoterapia Utili le associazioni tipo Weight Watchers (Aronne, Current Therapy 2005) e supporto psicologico (Nader, Current Therapy 2014). Molti pazienti mangiano troppo perché hanno un “empty heart” e non un “empty stomach”.

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70. Obesità

Dieta Deve essere personalizzata, ovviamente in un uomo di affari deve essere proposta una dieta diversa da una casalinga. Deve soddisfare tutte le esigenze nutritive di tipo non calorico, ma il suo apporto calorico deve essere ridotto (Nader, Current Therapy 2014). Una riduzione di 1.000 cal/die provoca una perdita di peso di 1 Kg/sett. Riduzioni caloriche moderate aumentano la compliance a lungo termine, le diete con bassissimi livelli calorici hanno risultati di breve durata e sono consigliate solo in casi in cui vi sia una reale necessità a breve termine, ricordando che è controindicata negli infarti recenti, angina instabile, aritmie maligne, diabete di tipo 1 e gravidanza; va fatta comunque sotto controllo medico e con supporto idrico (>1,5 L), elettrolitico e vitaminico (Nader, Current Therapy 2014). Nelle prime fasi della dieta (prime 48‑72h) il calo di peso è più rapido per la perdita di acqua associata al catabolismo del glicogeno. La dieta convenzionale dovrebbe prevedere una riduzione graduale di circa 0,5-1 Kg/sett o 2-4 Kg/mese (Still, Current Therapy 2009). Mantenere 1 g/Kg di proteine e dimezzare gli zuccheri e i grassi, vitamine e sali minerali come di norma, poco sodio. Utile e spesso trascurato il monitoraggio delle calorie assunte con bevande (succhi, sodas e bevande alcoliche) (Nader, Current Therapy 2014) (Johnson, Circulation 120, 1011; 2009). Utile una dieta ricca di fibre (20-30 g/die) (Nader, Current Therapy 2014). La dieta va fatta sotto stretto controllo di personale specializzato. La sola dieta fallisce nel 95% dei casi in 3 anni, occorre quindi un approccio multidisciplinare (vedi cap 69 - cap 66 par 2). Nessuna particolare associazione di proteine, carboidrati e grassi offre vantaggi per la perdita di peso (basso o alto contenuto di grassi associati a medio o alto contenuto di proteine), quello che sembra più importante è la quantità di Kcal introdotta (The Med. Letter 1308; 2009). Di solito dovrebbero essere 1000-1200 Kcal/die nelle donne e 1200-1600 Kcal negli uomini con 20-30% grassi, 50-55% carboidrati e 15-20% proteine (Nader, Current Therapy 2014). Diete a bassissimo contenuto calorico, 800 Kcal/die, sono di solito liquide, da riservare a casi selezionati sotto controllo specialistico e negli acuti visto che non si mantengono i risultati a lungo termine (Nader, Current Therapy 2014). Un terzo dei pazienti riprendono il peso perso entro l’anno successivo (Simpson, BMJ 343, 8042; 2011). La NICE, per contrastare questo, consiglia di continuare una dieta ricca di fibre e povera di grassi, attività fisica, riduzione della sedentarietà e autocontrollo del peso (Simpson, BMJ 343, 8042; 2011). Punto cardine per il mantenimento del peso sono le abitudini di vita (Simpson, BMJ 343, 8042; 2011). Solo nei casi più gravi si può ricorrere a farmaci come l’Orlistat, unico farmaco approvato dalla FDA (Simpson, BMJ 343, 8042; 2011).

Attività fisica

Associata alla dieta è uno dei presidi più efficaci (Aronne, Current Therapy 2005). Riduce lo stress, la depressione spesso associata, aumenta le HDL e la tolleranza agli zuccheri e riduce le LDL. Particolarmente utile l’attività aerobica tipo nuoto, bici e corsa per 30-45 min 3-5 gg/sett o semplicemente passeggiare per 8-10.000 passi/die (Still, Current Therapy 2009). In alcuni pazienti è impensabile un’attività continuativa di 30 min e si preferisce 3-5 min di attività aerobica 5-6 volte/die (Nader, Current Therapy 2014). Sconsigliato, eccetto che per brevi periodi, guardare la tv, usare il pc o giocare ai videogames (Nader, Current Therapy 2014).

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70. Obesità

Terapia Farmacologica

Dato il rischio di tolleranza alla terapia medica, gli effetti collaterali, le recidive alla sospensione e il rischio di abuso, è bene riservare il trattamento farmacologico a pazienti con BMI > 30 o quando associato ad altri fattori di rischio > 27 (Still, Current Therapy 2009) e dopo insuccesso di almeno 6 mesi di terapia comportamentale (Nader, Current Therapy 2014). I farmaci dovrebbero essere impiegati insieme ai presidi sopra suggeriti e limitati a pazienti selezionati, seguiti da personale specializzato, dato il loro risultato modesto (2-10 Kg) e limitato ai primi 6 mesi (Nader, Current Therapy 2014).

Farmaci ad azione non sistemica

Xenical cps 120 mg. Dose: 120 mg (1 cpr) 3 volte/die ai pasti o entro un’ora (Nader, Current Therapy 2014). Unico farmaco approvato dalla FDA per trattare l’obesità (Simpson, BMJ 343, 8042; 2011). Farmaco analogo alle statine, inibisce le lipasi gastriche e pancreatiche riducendo l’assorbimento intestinale dei grassi fino al 30% (The Med. Letter 1263; 2007) (Still, Current Therapy 2009). Il farmaco non viene assorbito e la sua azione dura 90 min. Effetti collaterali: diarrea oleosa e flatulenze che si riducono associando il Psyllium mucilloid (Noble, Current Therapy 2006). È opportuno associare vitamine liposolubili almeno 90 min dopo o prima di coricarsi (The Med. Letter 1263; 2007) (Nader, Current Therapy 2014). Può variare l’INR riducendo i livelli di Vit K (The Med. Letter 1263; 2007). Determina una riduzione del peso del 10%, che in parte viene recuperato l’anno successivo, determina una riduzione delle LDL e un aumento delle HDL, migliora la tolleranza al glucosio.  Orlistat

Anoressizzanti

anfetaminici: Mazindolo, Dietilpropion e Fentermina, questi ultimi due approvati dalla FDA per brevi periodi, possono essere fonte di abusi (Nader, Current Therapy 2014). Approvata dalla FDA l’associazione Fentermina/ Topiramato a rilascio prolungato Qsymia cpr 7,5/46-15/92mg (Nader, Current Therapy 2014). Dose 1 cpr/die (The Med. Letter 1401; 2012). Ha ricevuto nel 2012 parere negativo dal CHMP dell’EMA (The Med. Letter 1401; 2012). Controindicato in gravidanza (Nader, Current Therapy 2014). Effetti collaterali: tachicardia, parestesie, variazioni del gusto, insonnia e costipazione (Nader, Current Therapy 2014)  Derivati Serotoninergici, tipo Fenfluramina o il suo destroisomero la Dexfenfluramina, ritirati dal commercio per gravi effetti collaterali comprese anche emorragie cerebrali, come pure la Sibutramina ritirata dal commercio negli USA nell’ottobre 2010 vista la scarsa efficacia rispetto ai rischi cardiaci e di stroke (Nader, Current Therapy 2014) (Curfman, NEJM 363, 972; 2010). Approvata dalla FDA (Nader, Current Therapy 2014) la Lorcaserina Belviq cpr 10 mg. Sembra più selettiva sui ricettori serotoninergici 2C (The Med. Letter 1401; 2012). Dose 10 mg/12 h (The Med. Letter 1401; 2012) (Nader, Current Therapy 2014). Utile nei pazienti con BMI ≥30 o ≥27 + fattori di rischio (The Med. Letter 1401; 2012). È un inibitore del CYP2D6 (The Med. Letter 1401; 2012).  Metformina Glucophage cpr 500-850-1000 mg (vedi cap 66).  CB1 bloccanti: antagonisti dei recettori-1 dei cannabinoidi, Rimonabant Acomplia alle dosi di 20 mg/die riduce il rischio cardiovascolare, agisce a livello centrale sul sistema degli endocannabinoidi che regolano le entrate alimentari e il consumo energetico. Si è vista un’iperattività di questi recettori nelle persone sovrappeso. Il blocco dei recettori CB1 riduce la fame e la dipendenza  Derivati

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dal tabacco. Effetti collaterali disturbi psichiatrici e fibrillazione atriale (Cocco, BMJ 338, 1061 2009) (Nader, Current Therapy 2014). Ritirata dal commercio dall’European Medicines Agency (Cocco, BMJ 338, 1061 2009).

Miscellanea Antidepressivi (vedi cap 15 par 4)

Più che consigliati per dimagrire sono consigliati in pazienti depressi e con obesità associata (Nader, Current Therapy 2014).  Fluoxetina Prozac e Sertralina Zoloft, forse sono utili in terapie croniche, anche per l’azione anoressizzante, ma occorre valutarne gli effetti collaterali.  Bupropione Zyban cpr 150 mg. Antidepressivo che determina una riduzione del peso forse determinando un’inibizione della reuptake della Noradrenalina e Dopamina (Aronne, Current Therapy 2005). Controindicato in caso di epilessia. Può determinare ansia, secchezza delle fauci, rash e raramente convulsioni.

Antiepilettici (vedi cap 76) Topamax. Farmaco impiegato anche nelle epilessie, nei disturbi bipolari, dolori da neuropatie e alcolismo (Aronne, Current Therapy 2005).  Zonisamide Zonegran cpr può risultare utile.  Topiramato

Farmaci sconsigliati

tiroidei. Il loro impiego è sconsigliato perché l’obesità è raramente imputabile all’ipotiroidismo, perché aggravano il cuore e il circolo, già compromessi nell’obeso, interferiscono con la funzionalità tiroidea e aumentano l’appetito.  Diuretici.  Erbe tipo Ephedra (vedi cap 92)  Evitare dove possibile quei farmaci che facilitano l’aumento di peso, quali glucocorticoidi, Valproato, Carbamazepina, antidepressivi (Amitriptilina, Imipramina, Doxepina, Litio, Tranilcipromina ecc), antipsicotici (Risperidone, Clozapina, Olanzapina ecc), antidiabetici (Insulina, Pioglitazone, Glipizide, Gliburide, Glimepiride ecc), Difenidramina, α bloccanti (Doxazosin, Prazosin, Terazosin), β bloccanti (Propranololo, Metoprololo, Atenololo) (Nader, Current Therapy 2014).  Estratti

Farmaci promettenti

del neuropeptide y che stimola l’appetito.  Leptina 1 ricombinante umana (vedi sopra), nei bambini con deficit talvolta risulta utile alle dosi di 0,3 mg/Kg per 1-6 mesi.  Fattore neurotrofico ciliare: Axorine (non in commercio in Italia).  Antagonisti

Terapia chirurgica

Da riservare ai casi più gravi che non hanno risposto alla terapia convenzionale e con BMI > 40-50 o > 35 in pazienti con associate comorbilità a rischio, tipo diabete, ipertensione e apnea notturna, patologie cardiovascolari, reflusso gastroesofageo, patologie degenerative delle articolazioni, steatoepatite (Dixon, Lancet 379, 2300; 2012) (Nader, Current Therapy 2014). Molto discussa l’applicazione nei bambini (Nader, Current Therapy 2014). L’impiego di un pallone gastrico introdotto tramite gastroscopia darebbe un senso di ripienezza riducendo la fame, anche con meccanismo ormonale, ma è pericoloso e non è efficace.

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70. Obesità

Gli interventi bariatrici più praticati sono il bypass gastrico con ansa a Y alla Roux, il bendaggio gastrico, la gastrectomia parziale (85%) così da renderlo simile a un manicotto «Sleeve Gastrectomy» (Nader, Current Therapy 2014). Vengono eseguiti in laparoscopia. Controindicazioni: sovrappeso < 45, età > 65 anni (Still, Current Therapy 2009), cause organiche di obesità, gravi malattie associate, disturbi psichici o alcolismo, calcolosi della colecisti, e quando disponibili altre forme di terapia. Determina una riduzione del peso del 50%, ma a 10aa il 9% con bypass gastrico e il 25% con il bendaggio ha ripreso il peso perso e il diabete recidiva nel 50%. Il bypass determina malassorbimento e dumping syndrome, ma è più efficace del bendaggio che è però gravato da minori complicanze ed effetti collaterali (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2005). Consiste in una semplice riduzione del volume gastrico grazie alla creazione di un “piccolo stomaco” che impedisce al paziente abbondanti libagioni. Il 10-20% dei pazienti con chirurgia bariatrica ha complicanze perioperatorie o chirurgiche, molti pazienti hanno bisogno di un’addominoplastica per eccesso di tessuto e di questi il 25% ha complicanze della ferita e il 5-15% qualche complicanza maggiore (Arterburn, BMJ 337, a755; 2008). Si consiglia di evitare gravidanze per almeno 12-18 mesi dall’intervento per il rischio di deplezioni importanti di ferro, vit B12, folati e proteine (Nader, Current Therapy 2014), ricordando che vi può essere un malassorbimento delle pillole contraccettive (Still, Current Therapy 2009).

1. OBESITÀ NEI BAMBINI  Per approfondire Kelly, Circulation 128:1689;2013

Si consiglia di intervenire quando il BMI ≥ 91° percentile e di valutare le comorbidità se ≥ 98° percentile. Agire su eventuali cause e incoraggiare come prima scelta un mutamento comportamentale, spesso di tutta la famiglia, riducendo la vita sedentaria e introducendo almeno 60 minuti di attività/die anche in sessioni da 10 minuti (Kipping, BMJ 337, a1848; 2008) (Logue, BMJ 340, 154; 2010). Seguire una dieta sana non eccessivamente restrittiva e tarata sull’età, non meno di 1200 Kcal/die. L’eventuale terapia farmacologica o con pasti sostitutivi dovrebbe accompagnarsi al mutamento comportamentale, non sostituirsi a esso. Dei farmaci per bambini, al momento solo Orlistat (vedi par precedente) è stato approvato per l’uso negli adolescenti ≥12 aa (Kelly, Circulation 128:1689;2013). La chirurgia di solito non è consigliata se non in casi eccezionali come BMI ≥ 50 o > 40 in caso di severe comorbidità, fallimento di terapie precedenti e se vicini alla maturità (Han, Lancet 375, 1737; 2010).

2. SINDROME METABOLICA  Per approfondire Eckel, Lancet 365, 1415, 2005

Deve avere almeno 3 delle caratteristiche sotto riportate. Frequente negli obesi, è caratterizzata da ridotta sensibilità all’Insulina, ipertensione, obesità centrale e iperlipemia con elevato rischio di sviluppare diabete di tipo 2 e coronaropatie. Consigliata la riduzione del peso con la dieta e l’attività fisica oltre al trattamento delle patologie associate e da valutare la possibilità di farmaci come la Metformina, per aumentare la sensibilità all’insulina (Still, Current Therapy 2009).

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70. Obesità

Si può associare alla steatoepatite non alcolica (vedi cap 45 par 1). Aspetti Clinici 70.2.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=447

Tab. 70.2.1

Criteri diagnostici: Adult Treatment Panel III (Mirza, Current Therapy 2007)

Obesità addominale (giro vita uomini >102 cm donne >88 cm) Glicemia (≥100-110 mg/dL ma <126) Pressione arteriosa (≥ 130/80 mmHg) Trigliceridi (≥150 mg/dL) HDL uomini (uomini <40 mg/dL, donne <50 mg/dL)

Deve avere almeno 3 delle caratteristiche sopra riportate

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70. Obesità

GOTTA

 Per approfondire Roddy, BMJ 347, f5648; 2013; The Med. Letter 1438; 2014

Il 5% della popolazione adulta presenta un’uricemia > 7 mg/100 mL, soltanto il 10% di questi andranno incontro a un attacco di gotta (Thompson, Current Therapy 2004). Provoca calcolosi renale da acido urico e può manifestarsi anche senza manifestazioni articolari. L’iperuricemia e l’artrite gottosa aumentano il rischio cardiovascolare e vascolare periferico (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Andranno naturalmente escluse eventuali interferenze con i metodi di dosaggio colorimetrici (tè, caffè, Levodopa ecc) o interferenze sulla produzione o eliminazione di acido urico (vedi sotto): Tab. 71.0.1

Iperuricemie e gotta (Wortmann, Current Therapy 2007)

l ridotta escrezione (>95%) l iperproduzione (<5%)

1) Primitive

2) Secondarie l Da iperproduzione di acido urico u Difetti enzimatici delle purine u Da aumentato turnover dei nucleotidi mielo e linfopatie anemia emolitica psoriasi chemio e radioterapie neoplasie ematologiche maligne eccesso di purine con la dieta o abuso di alcool l Da ridotta escrezione renale di acido urico u Insufficienza renale u Acidosi lattica, alcool, diabete chetoacidosico, diete u Farmaci come basse dosi di Aspirina, < 1 g/die, diuretici (tipo tiazidici), Ciclosporina e Pirazinamide u Nefropatia cronica da Piombo l Da meccanismo incerto u Ipertensione u Ipotiroidismo u Preeclampsia e tossiemia gravidica

Tre sono gli obbiettivi della terapia: trattamento dell’infiammazione, prevenzione degli attacchi acuti e riduzione dei livelli di acido urico sierico (The Med. Letter 1436; 2014).

1. ATTACCO ACUTO L’errore più frequente è trattare l’attacco acuto e iniziare contemporaneamente la terapia per l’iperuricemia, terapia che potrà invece continuare se già in atto (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Lo scopo è ridurre il dolore causato dall’infiammazione. La precocità della terapia condiziona la durata dell’attacco (Fam, Current Therapy 2006). Trig-

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71. Gotta

gers frequenti: uso di diuretici, assunzione di alcool, ospedalizzazione e chirurgia (Neogi, NEJM 364, 443; 2011).  Può risolversi spontaneamente, ma richiede da 7 a 10 gg, quindi è utile la terapia farmacologica.  Riposo a letto, applicazione locale di ghiaccio, splinting dell’articolazione, farmaci FANS e cortisonici, evitare alcolici.  FANS (vedi cap 3). Sono efficaci in 24h e sono di prima scelta (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Andrebbero iniziati il più presto possibile dalla comparsa dei sintomi e assunti non al bisogno ma regolarmente fino alla risoluzione dell’attacco (The Med. Letter 1436; 2014). La terapia va continuata abitualmente per 1-2 sett (Richette, Lancet 375, 318; 2010). Per la loro efficacia e scarsa tossicità oggi sono preferiti alla colchicina (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Tra i più impiegati: Indometacina (50 mg/8h per 2 giorni e quindi 25 mg/8h per 3 giorni), Naproxene (500 mg 2-3 volte/die) Diclofenac (50 mg 3 volte/ die). Utili anche gli inibitori selettivi delle COX-2. I salicilati sono di solito inefficaci (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). A dosi < 2 g aumentano l’uricemia, interferendo con l’escrezione mentre a dosi > 3 g sono uricosurici (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013).  Colchicina Colchicina cpr 1 mg. Viene considerato di seconda scelta perché l’inizio di azione è più lento rispetto ai FANS e per gli effetti collaterali. Agisce inibendo la fagocitosi dei cristalli di urato da parte dei leucociti, l’inflammasoma e la risposta immune cellulo-mediata (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Dosaggio per os: 1,2 mg seguito da 0,6 mg dopo un ora (The Med. Letter 1436; 2014) e ogni 2-3 ore fino a ottenere alleviazione del dolore; secondo alcuni Autori fino a un massimo di 1.5 mg (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013) (Milks, Current Therapy 2012) anche se recenti trials hanno documentato efficacia del farmaco anche con dosi ridotte (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Andrebbe iniziata entro le prime 24h dalla comparsa dei sintomi dopo sembra ridurre l’efficacia (The Med. Letter 1436; 2014). Metabolizzata dalla CYP3A4 e della glicoproteina-P (The Med. Letter 1436; 2014). Per ev raramente usata (per i rischi di sovradosaggio, di stravaso extravascolare e mortalità) (Terkeltaub, NEJM 349, 1647; 2003). Controindicazioni: anziani, affezioni gastrointestinali, insufficienza epatica e/o renale, depressione midollare (Fam, Current Therapy 2006).  Cortisonici (vedi cap 13). Indicati nei casi che non rispondono alla terapia sopracitata o se questa è controindicata (es creatinemia > 1,6), ma raramente necessari (Fam, Current Therapy 2006) (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Dose: Prednisone 30-35 mg/die per 5 giorni (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Alla sospensione si può avere rebound. Particolarmente utili per via intrarticolare se l’interessamento è monoarticolare (dosaggio 5-40 mg di Metilprednisolone acetato) o quando vi sono patologie associate tipo ipertensione, insufficienza cardiaca o renale o epatica, ulcera peptica o sanguinamenti intestinali, alcolismo cronico, diatesi emorragica, trattamento anticoagulante, età avanzata, periodo postoperatorio, ipersensibilità o refrattarietà ai FANS e Colchicina (The Med. Letter 1326; 2010) (Neogi, NEJM 364, 443; 2011) (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). In alcuni casi può essere efficace anche la corticotropina im (Milks, Current Therapy 2012).

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71. Gotta  Inibitori

dell’interleuchina 1 (vedi cap 74 par 2) Il Canakinumab Ilaris si è dimostrato efficace (The Med. Letter 1436; 2014). Utilizzato anche off label l’Anakinra Kineret (The Med. Letter 1436; 2014). Sono da considerarsi quando FANS, Colchicina e Corticosteroidi sono controindicati o non tollerati (The Med. Letter 1436; 2014).  Non iniziare, ma neanche sospendere, un eventuale trattamento per l’iperuricemia finché non è risolto da almeno 2‑3 mesi l’episodio acuto, per il rischio di aggravamento del quadro che può diventare refrattario alla terapia (Fam, Current Therapy 2006). Profilassi Le recidive si hanno nel 60% entro un anno, 80% entro 2 e 90% entro 5 anni (Thompson, Current Therapy 2004). La profilassi, da non attuare prima di 2‑3 recidive, dovrebbe iniziare 2 sett prima della terapia. Il trattamento profilattico non è raccomandato se non si instaura una terapia per ridurre l’uricemia. Può, in alcuni casi, risultare utile l’impiego di Colchicina (0,6 mg 1-2 volte/die/6 mesi) (Neogi, NEJM 364, 443; 2011) (Richette, Lancet 375, 318; 2010), forse preferibile per i minori effetti collaterali a basse dosi, o di FANS, finché l’uricemia è < 6 mg/dL e non ci sono stati attacchi per 3-6 mesi (Wortmann, Current Therapy 2007). La riduzione della frequenza degli attacchi è del 75‑90%. Gli effetti collaterali della Colchicina in terapia cronica, più frequenti in caso di insufficienza epatica o renale, sono depressione midollare, neuropatia periferica, miopatie, nausea, diarrea, crampi addominali e sindrome da malassorbimento (Wortmann, Current Therapy 2007). L’interruzione della terapia con Colchicina può scatenare un attacco acuto (Wortmann, Current Therapy 2007). La Colchicina in profilassi blocca la risposta infiammatoria ma non altera la deposizione di cristalli nei tessuti, se non trattata può senza sintomatologia distruggere la cartilagine e l’osso (Wortmann, Current Therapy 2007). L’Eritromicina, la Simvastatina, la Ciclosporina ne aumentano la tossicità (Terkeltaub, NEJM 349, 1647; 2003).

2. TERAPIA CRONICA

Lo scopo della terapia è mantenere l’Uricemia < 6 mg/dL (< 300-360 µmol/L) o addirittura < 5 mg/dL (The Med. Letter 1436; 2014). L’eliminazione dell’iperuricemia può sia prevenire che ridurre la deposizione di urati (Wortmann, Current Therapy 2007). Di solito, quando una terapia per l’iperuricemia viene iniziata, va poi continuata a tempo indefinito, ecco perché si tende ad aspettare il secondo attacco acuto per iniziarla (Neogi, NEJM 364, 443; 2011) (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Una iperuricemia asintomatica e occasionale non dovrebbe essere trattata con farmaci ipouricemizzanti (The Med. Letter 1436; 2014). Una riduzione rapida della concentrazione sierica di urati può scatenare attacchi acuti, per questo l’instaurarsi della terapia deve essere graduale e almeno 2-4 sett dalla scomparsa dell’infiammazione da attacco acuto (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Utile associare FANS e Colchicina all’inizio della terapia ipouricemizzante per prevenire attacchi acuti (The Med. Letter 1436; 2014).La terapia per ridurre l’uricemia non deve essere sospesa in caso di recidive (Richette, Lancet 375, 318; 2010). In caso di trapianto

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va consultato uno specialista per le interazioni tra più farmaci, come Allopurinolo-Azatioprina, di solito si preferisce infatti usare il Micofenolato Mofetil anche al posto di Ciclosporina o Tacrolimus (Richette, Lancet 375, 318; 2010). 1) Dieta e stile di vita. L’avvento dei farmaci sottoriportati le ha fatto perdere molta importanza, perché la gotta sembra dipendere poco dalle purine esogene e non guarisce anche escludendo completamente le purine alimentari (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Una dieta apurinica comporta una riduzione dell’uricemia soltanto di 0,5‑1 mg/100 mL (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). È comunque sempre opportuno evitare i cibi particolarmente ricchi di purine (acciughe, aringhe, sardine, crostacei, fegato, animelle, rognoni, cervello, cuore, selvaggina, oche, piccioni) e seguire una dieta normoproteica, ipolipidica, normoglicidica, senza alcool in particolar modo priva di birra. Cibi consigliati: latticini, vitamina C e caffè anche decaffeinato (Richette, Lancet 375, 318; 2010). L’alcool e l’obesità aumentano la produzione e riducono l’escrezione di acido urico (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Consigliabile un’abbondante introduzione di liquidi e una normalizzazione di eventuali eccessi ponderali. In caso si debba associare una terapia antiperlipidemica (75%) o antipertensiva (25%) sono consigliabili farmaci come il Fenofibrato e il Losartaan che hanno anche un’azione uricosurica (Wortmann, Current Therapy 2007).  Evitare i farmaci che possono scatenare un attacco acuto di gotta, bloccando l’eliminazione dell’acido urico, quali diuretici, Etambutolo, Acido nicotinico e forti quantità di alcool ecc (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Tab. 71.2.1

Indicazioni alla terapia farmacologica (Fam, Current Therapy 2006)

u Iperuricemie asintomatiche > 13 mg/100 mL nell’uomo e > 10 mg/mL nella donna u Uricosuria > 1.100 mg/die u Chemio o radioterapia

Frequenti attacchi acuti (> 4/anno) Tofi u Artropatia gottosa u Calcolosi renale o danno renale u

2) Inibitori della uricogenesi. Ben assorbiti per os. Bloccano la xantino‑ossidasi impedendo così la sintesi dell’acido urico. Particolarmente utili nei casi con insufficienza renale, con iperproduzione di acido urico ed escrezione urinaria di acido urico > 600 mg/die. Indicati nei pazienti con calcolosi renale, tofi, insufficienza renale o nei pazienti in cui gli uricosurici sono risultati inefficaci o non tollerati, nei pazienti > 60 anni o in terapia citotossica per neoplasie (Fam, Current Therapy 2006).  Allopurinolo Zyloric cpr 100‑300 mg, bust 300 mg. È di prima scelta (Richette, Lancet 375, 318; 2010). Dose iniziale: 100 mg. Incrementando di 100 mg al mese fino a quando i valori ematici di acido urico saranno <6 mg/dl; dose massima 900 mg/die (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013) (The Med. Letter 1436; 2014). Efficace nell’85% dei casi. Raggiunge il massimo effetto in 7-14 gg. È il più usato perché ri-

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chiede un’unica somministrazione/die e non predispone alla calcolosi. La posologia va ridotta in caso di insufficienza renale (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Nei primi mesi di terapia può favorire le crisi è quindi opportuno associare una terapia profilattica con FANS o Colchicina (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Tab. 71.2.2

Clearance renale > 80 50-80 20-50 < 20 0

Dose/die di Allopurinolo in mg 300 200-250 100-150 100/2 gg 100/3 gg

Effetti collaterali: disturbi intestinali tipo diarrea, rash cutanei, febbre (rara), eosinofilia, dermatiti, alopecia, febbre, linfoadenopatia, aumento degli enzimi epatici, insufficienza renale con nefrite interstiziale, cefalea, vasculiti e depressione midollare (Wortmann, Current Therapy 2007). Raramente può determinare effetti collaterali più gravi di quelli determinati dagli uricosurici, quali una sindrome da ipersensibilità, un caso ogni 250-1.000 pazienti, e morte nel 20‑30% dei casi, se la terapia non viene sospesa immediatamente alla comparsa dei primi segni di ipersensibilità quali dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica e malattia sistemica con epatite acuta, nefrite interstiziale (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). È più frequente in caso di insufficienza renale o terapia diuretica e negli anziani (Fam, Current Therapy 2006). Oltre il 50% delle morti (fortunatamente rare) si verificano in pazienti che non avevano indicazione. Se viene associato alla Mercaptopurina o all’Azatioprina, le dosi di queste andranno ridotte del 25-75% (Wortmann, Current Therapy 2007) (vedi cap 17). Può essere usato in associazione al Micofenolato Mofetile Cellcept in pazienti trapiantati selezionati (Wortmann, Current Therapy 2007). Associato alla Ciclofosfamide può aumentare la depressione midollare (Wortmann, Current Therapy 2007). Potenzia l’attività dei dicumarolici e della Teofillina. Controindicazioni: gotta acuta, gravidanza, pregressi rush cutanei legati al farmaco, epatopatie e terapia penicillinica (aumenta l’incidenza di gravi esantemi).  Ossipurinolo. Metabolita attivo dell’Allopurinolo. Può essere utile nei pazienti allergici a quest’ultimo (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013), anche se ci sono reazioni crociate nel 40%. In questi casi è forse preferibile la desensibilizzazione (Blumenthal, Current Therapy 2002).  Febuxostat Adenuric Dose 80-120 mg/die (Burns, Lancet 377, 165; 2011). Inibitore selettivo della xantina ossidasi, con struttura diversa dall’Allopurinolo (Burns, Lancet 377, 165; 2011). Previene gli attacchi acuti e riduce la dimensione dei tofi (The Med. Letter 1436; 2014). Da non associare ad Azatioprina, Mercaptopurina o Teofillina che vengono metabolizzate dalla xantino ossidasi (The Med. Letter 1312; 2009). Effetti collaterali: aumento delle transaminasi e di rischio cardiovascolare (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013). Non richiede un aggiustamento

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di dose in caso di insufficienza renale moderata o disfunzione epatica moderata (Roddy, BMJ 347, f5648; 2013) (The Med. Letter 1436; 2014). Consigliato un controllo degli urati sierici dopo 2-4 sett (Burns, Lancet 377, 165; 2011). 3) Uricosurici. Sono di seconda scelta e vengono impiegati se l’Allopurinolo non è tollerato (Richette, Lancet 375, 318; 2010). Favoriscono l’eliminazione renale dell’acido urico, ma possono favorire la formazione di calcoli a livello renale, per cui è bene alcalinizzare le urine e aumentarne il volume (vedi cap 55) mantenendo il pH > 6 e il volume > 2.000 mL/die (Richette, Lancet 375, 318; 2010). I pazienti con elevata escrezione urinaria di acido urico, > 800 mg/24h, sono ad alto rischio di nefrolitiasi e non dovrebbero essere trattati con farmaci uricosurici (The Med. Letter 1436; 2014). Sono utili nei casi con ridotta escrezione renale di acido urico, < 600 mg/ die o < 3,6 mmol/L/die dopo una settimana di dieta ipoproteica (Fam, Current Therapy 2006). Sono inefficaci se il filtrato glomerulare è < 30 mL/min o la creatininemia > 2 mg/10ml (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sono controindicati se l’eliminazione di acido urico è già > 800 mg/die, se ci sono tofi o calcolosi renale, nefropatia gottosa o insufficienza renale o età > 60 anni. I salicilati ne bloccano l’effetto uricosurico, evitarne quindi l’associazione (The Med. Letter 1436; 2014). Ne esistono vari tipi di analoga efficacia.  Probenecid. Dose iniziale 500 mg/die, in 2-3 somministrazioni, aumentare quindi a 1-1,5 g/die per mantenere l’uricemia a valori < 7 mg/100 mL. È l’uricosurico di prima scelta anche se non molto potente, perché presenta un minore rischio di cristalluria da acido urico. Gli effetti collaterali non sono frequenti: disturbi gastrointestinali, rash cutanei e anemia emolitica (raramente). Diminuisce l’escrezione renale di Penicillina, Digitale e Indometacina. Controindicato in pazienti con calcolosi renale (The Med. Letter 1436; 2014). Enturen cpr 400 mg. Talvolta riesce efficace dove ha fallito il Probenecid, ma è dotato di una più elevata lesività gastrointestinale e depressione midollare. È di seconda scelta anche se più potente del precedente. Viene impiegato nei casi in cui il Probenecid risulta inefficace o se è desiderato un effetto antiaggregante, ha infatti un’azione antiaggregante piastrinica. Dose iniziale: 100‑200 mg/die fino a 300-400 mg/ die in 3-4 somministrazioni.  Sotto studio RDEA594 inibitore dell’Urat1 (Burns, Lancet 377, 165; 2011)  Sulfinpirazone

4) Uricolitici  Uratossidasi Uricozyme f im o ev 1.000 UI (non in commercio in Italia). L’enzima è in grado di trasformare l’acido urico in Allantoina (la razza umana non è dotata sfortunatamente di tale enzima), ma non è attivo per os e viene impiegato per via parenterale in casi selezionati. Effetti collaterali: reazioni allergiche.  Rasburicasi Fasturtec f ev 1,5-7,5 mg.

Forma ricombinante di urato ossidasi derivata dal fungo Aspergillus flavus per il trattamento ev dell’iperuricemia grave associata a lisi tumorale in caso di neoplasie ematologiche con lisi tumorale o da chemio o radioterapia (Neogi, NEJM 364, 443; 2011). Non è approvata nei casi di gotta per la sua immunogenicità ed emivita (The Med. Letter 1357; 2011).

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Dose giornaliera 0,15-0,20 mg/Kg/die ev per 5-10 gg. L’effetto inizia entro 4h rispetto ai 2-3 gg dell’Allopurinolo (The Med Letter 1143; 2002). Effetti collaterali: febbre nausea, vomito, diarrea, prurito, cefalea, mialgie, edemi, distress respiratorio, emolisi sono più frequenti che con l’Allopurinolo anche ev (non disponibile in Italia), reazioni anafilattiche. Controindicato in caso di deficit di G6PD (The Med Letter 1143; 2002). Nel 10% si sviluppano anticorpi che ne riducono l’efficacia (Fam, Current Therapy 2006).  Pegloticase Krystexxa f 8 mg dose 8 mg/15 gg diluito ev in 2 ore. Converte l’acido urico in allantoina (The Med. Letter 1436; 2014). Associare antistaminici e cortisonici per ridurre il rischio di reazione anafilattica e FANS o Colchicina da iniziare 1 sett prima e da proseguire almeno 6 mesi dopo (The Med. Letter 1357; 2011). Non è necessario interrompere la terapia in caso di attacco gottoso (The Med. Letter 1357; 2011). Con acido urico > 6 mg/dL deve essere controllato il titolo anticorpale anti-pegloticase per evitare reazioni anafilattiche (The Med. Letter 1357; 2011). Agisce catalizzando l’ossidazione dell’acido urico in Allantoina (The Med. Letter 1357; 2011). Approvato dalla FDA nei non responders alle xantinaossidasi (The Med. Letter 1357; 2011). Dovrebbe essere riservato ai pazienti altamente sintomatici con grave gotta tofacea che non hanno risposto a un inibitore della xantina ossidasi né a un farmaco uricosurico (The Med. Letter 1436; 2014)

MALATTIE METABOLICHE

1. RACHITISMO  Per approfondire Holick, NEJM 357, 266; 2007 Un’accurata diagnosi eziologica è di fondamentale importanza per provvedere a un trattamento differenziato.

Prevenzione

Evitare le cause favorenti, es antiacidi a base di fosfati che riducono l’assorbimento del calcio, sindromi da malassorbimento, eccessiva introduzione di fluoro (es con l’acqua), terapie antiepilettiche che aumentano il catabolismo della Vit. D. Il rachitismo da deficit dietetico può essere prevenuto somministrando 400‑4.000 U/die di Vit. D (vedi cap 87) Ostelin f im os 400.000 U.I. (400 I = 10 γ). In alcuni casi occorrono dosaggi superiori, o per diminuito assorbimento intestinale (es enteropatie) o per aumento del metabolismo epatico indotto da farmaci (es antiepilettici). In alternativa alla somministrazione quotidiana si possono somministrare 600.000 U.I./6‑9 mesi. Prima di somministrare la Vit. D occorrerà normalizzare l’iperfosfatemia se presente (vedi cap 22 par 10). La correzione dell’iperfosfatemia da sola aumenta i livelli di Vit. D3. Il calcio verrà somministrato a dosi di 1‑2 g/die, il sale preferito, per la sua efficacia e basso costo, è il carbonato di Calcio. Nel primo anno di vita 50 mg/Kg/die di Calcio e 25 mg/Kg/die di Fosforo sono sufficienti per la prevenzione, se viene assicurato l’assorbimento della Vit. D. L’impiego del Calcifediolo e del Calcitriolo (vedi cap 87) non offre vantaggi significativi e aumenta il rischio di intossicazione.

Terapia

600.000 U.I. di Vit. D in singola dose o, in alternativa, 4.000‑5.000 U.I. (100‑125 γ)/die per 3 mesi, quindi 400 U.I./die. Il dosaggio ematico della vitamina rappresenta la modalità migliore per seguire la terapia. La fosfatemia potrà salire ai valori normali in 7‑10 gg o diminuire, permettendo anche la diagnosi differenziale fra le varie forme di rachitismo. Trattare eventuali ipocalcemie (vedi cap 22). Si consiglia la Vit. D2 per os in caso di deficit dietetico e per via parenterale in caso di malassorbimento, il Calcifediolo in caso di alterata bioattivazione epatica e il Calcitriolo in caso di alterata bioattivazione renale (vedi cap 87). Rachitismo ipofosfatemico primitivo (Vit. D resistente) In questi casi è preferibile il Rocaltrol (vedi cap 87), alle dosi di 1‑3 γ/die, che viene escreto velocemente a livello renale e diminuisce i pericoli di un eventuale sovradosaggio. Alcuni associano un aumentato apporto di calcio (1,5‑2 g/die), somministrato in dosi frazionate per diminuire i disturbi intestinali.

2. MALATTIA DI WILSON  Per approfondire Ala, Lancet 369, 397; 2007 Vedi cap 45 par 1  Dieta. Evitare cioccolata, noci, frutta secca, funghi, fegato, legumi, noccioline, frutti di mare, crostacei e cervello.

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72. Malattie metaboliche

L’apporto di rame deve essere inferiore a 1 mg/die. Impiegare cloruro di sodio puro in sostituzione del sale da cucina che contiene 0,7 mg di rame ogni 100 grammi. Evitare acque con contenuto di rame > 0,1 mg/L. Controindicate le assunzioni di tabacco e antistaminici.  Penicillamina D-Penicillamina cps 150 mg. È il farmaco di prima scelta, chela il rame e ne favorisce l’eliminazione renale. Di fondamentale importanza un inizio precoce della terapia, prima che i danni neurologici ed epatici si siano instaurati (Friedman, Current Med. Diag. Treat. 2005), puntando a una cupruria di 1.000-2.000 γ/24h e a una concentrazione di rame non legata alla ceruloplasmina tra 50-150 µg/L. Iniziare con 250-500 mg/die ed aumentare successivamente a 1.000-1500 mg/die, da somministrare un po’ prima dei pasti in tre dosi, per diminuire nausea, vomito e anoressia. Altri effetti collaterali: ipersensibilità, febbre, rash, linfoadenopatia, neutropenia o trombocitopenia, perdita dell’elasticità cutanea, artralgie, miastenia, ipovitaminosi B6 (somministrare 50 mg/sett di vit B6), sindrome nefrosica, in tal caso diminuire i dosaggi fino alla sospensione, somministrare cortisonici per qualche settimana e provare a riprendere la terapia, ma abbandonarla e ricorrere a farmaci alternativi, anche se meno efficaci, se ricompare la sintomatologia (soprattutto se presente agranulocitosi o sindrome nefrosica). Dopo 1 anno di terapia, se si è ottenuto un miglioramento della funzionalità epatica, se la ceruloplasmina sierica si è ridotta e l’escrezione renale di rame è quasi nella norma, i dosaggi potranno essere ridotti fino a quello più basso che promuove un’alta escrezione di rame (> 200 γ/die). In gravidanza sembra abbastanza sicuro. In caso di cesareo programmato è opportuno ridurre i dosaggi nelle ultime 6 settimane, perché ci potrebbe essere un ostacolo alla cicatrizzazione della ferita.  Spesso si può associare della Piridossina Benadon 1 cps da 40 mg/sett per l’azione antipiridossina della Penicillamina.  Solfato di Zinco, può essere utile alle dosi di 200‑300 mg/die, utilizzabile anche gluconato o acetato. Quest’ultimo alle dosi di 25-50 mg tre volte/die per os, impiegato al fine di ridurre l’assorbimento intestinale del rame, è abbastanza ben tollerato, anche se gastrolesivo. Utile in terapia cronica, dopo aver ottenuto la deplezione con altre terapie, in gravidanza e nei casi presintomatici (Sokol, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).  Potassio sulfuro, 30‑40 mg/die ai pasti, diminuisce l’assorbimento intestinale di rame; non è tossico.  Trientina Syprine (non in commercio in Italia) 200-500 mg. Dosaggio 0,5 g/ die < 10 anni, 1 g/die > 10 anni. È un chelante somministrabile per os prima dei pasti. Per i suoi effetti collaterali è di seconda scelta e può essere impiegato nei casi in cui la Penicillamina ha provocato agranulocitosi o sindrome nefrosica.  Trapianto di fegato indicato nell’insufficienza epatica fulminante e nei casi non responsivi alla terapia medica (Ala, Lancet 369, 397; 2007).  Dimercaprol BAL (non in commercio in Italia) f 100 mg/2 mL, alle dosi di 3‑5 mg/Kg/die im. Raramente impiegato perché provvisto di effetti collaterali importanti.  Ammonio tetratiomolibdato usato in veterinaria per gli avvelenamenti, è sotto studio nell’uomo. Agisce riducendo l’assorbimento intestinale legandosi al rame e creando un complesso con l’albumina e riducendone la biodisponibilità (Ala, Lancet 369, 397; 2007).

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72. Malattie metaboliche

3. MALATTIE DA DEFICIT ENZIMATICO E ACCUMULO LISOSOMIALE TESAURISMOSI

Non esiste al momento attuale terapia per queste forme di patologia metabolica. La terapia è puramente sintomatica. Si provvederà a una dieta adeguata, es Glicogenosi di Von Gierke, e, al fine di evitare crisi ipoglicemiche, si renderanno i pasti più frequenti e iperglicidici (60‑70% zuccheri, 12‑15% proteine, 10‑25% grassi). Forse, in un prossimo futuro, sarà possibile trattare queste malattie da deficit enzimatico con l’inoculazione di un virus sottoposto a chirurgia genetica e sintetizzante l’enzima mancante. Morbo di Gaucher, dovuto a un deficit di β Glucocerebrosidasi e accumulo di Glucosilceramide (Zarate, Lancet 372, 1427; 2008). Viene trattato con l’Imiglucerasi o Glucocerebrosidasi prodotta con la tecnica del DNA ricombinante Cerezyme f ev 200 U, il farmaco è molto costoso (Grabowski, Lancet 372, 1263; 2008). Effetti collaterali locali (prurito, dolore, edema), nausea, vomito, diarrea, vertigini e febbre. Dosaggio 60 U/Kg /15 gg (Grabowski, Lancet 372, 1263; 2008). Sotto studio gli analoghi ceramidici a catena corta con il vantaggio di somministrazioni orali e di passaggio attraverso la barriera ematoencefalica per le varianti neurologiche. Approvata dalla FDA la Velaglucerasi α Vpriv per il tipo 1 una Glucocerebrosimasi preparata da Fibroblasti umani (The Med. Letter 1337; 2010). Miglustat Zavesca cps 100 mg, enzima inibitore della glucosilceramidesintetasi impiegato alle dosi di 100 mg 3 volte/die nei pazienti con il tipo 1 e forme lievi o moderate della malattia, quando la terapia sostitutiva dell’enzima non è un’opzione per allergia o cattivi accessi venosi (Grabowski, Lancet 372, 1263; 2008). Aspetti Clinici 72.3.1 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=448 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=449

Tab. 72.3.1

Morbo di Gaucher (Grabowski, Lancet 372, 1263; 2008)

Età di presentazione

Tipo 1 Infanzia o età adulta

Tipo 2 Neonati

Tipo 3 Infanzia o età adulta

Epatosplenomegalia

+ → +++

+ → ++++

Patologia ossea

+ → +++

+ → ++++

Neurodegenerazione

++++

+ → +++

Età della morte

Infanzia o età adulta

≈ 9 Mesi

Infanzia o età adulta

Origine etniaca

Panetnica o Ebrei Ashkenazi

Panetnica

Panetnica o Svedesi tipo Norrbottnian

Malattia di Fabry dovuta a un deficit di α-galattosidasi A con accumulo lisosomiale di glicosfingolipidi (Zarate, Lancet 372, 1427; 2008). Viene trattata con una forma ricombinante dell’Enzima mancante Agalsidasi β Fabrazyme f 35 mg (Zarate, Lancet 372, 1427; 2008), il farmaco è ben tollerato, può dare reazioni all’infusione: brividi, febbre, costrizione toracica e ipotensione, riducibili con una premedicazione a base di antistaminici e rallentando la velocità di

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72. Malattie metaboliche

infusione. Dosaggio: 1 mg/Kg/2 sett (di costo elevato) per tutta la vita. Agalsidasi α Replagal f 3,5 mg (dosaggio 0,2 mg/kg/2 sett) ev come enzima alternativo ma sovrapponibile. In casi selezionati può essere utile un trapianto renale. Malattia di Pompe, malattia da accumulo di glicogeno tipo 2, è causata da un deficit di α glucosidasi ed accumulo di glicogeno lisosomiale. Recentemente è stata approvata un α glucosidasi ricombinante umana estratta dalle cellule ovariche di criceto cinese (Van der Ploeg, Lancet 372, 1342; 2008). Ciò ha cambiato completamente la prognosi della malattia che di solito si diagnostica entro 1-2 mesi dalla nascita e porta a morte entro il primo anno. Alglucosidasi alfa Lumizyme dose: 20mg/Kg/15gg (Chan, Current Therapy 2013) indicata nei ≥8aa senza ipertrofia miocardica (Chan, Current Therapy 2013).

MUCOPOLISACCARIDOSI TIPO IH

È causata dal deficit dell’enzima α-L-iduronidasi con accumulo lisosomiale di Eparan solfato e Dermatan solfato. Viene trattata con l’impiego ev dell’enzima Laronidasi Aldurazyme f ev 2,9 mg/5ml prodotto con tecnica ricombinante alle dosi di 125.000 U/Kg/sett indefinitivamente. Impiegata nella sindrome di Hurler e di Scheie (Chan, Current Therapy 2005). Il trattamento riduce l’epatomegalia, migliora la crescita, la motilità articolare, riduce gli episodi di apnea notturna e il ritardo mentale (Kakkis, NEJM 344, 182; 2001). Effetti collaterali: vampate, cefalea, febbre e orticaria (The Med. Letter 1168; 2003).

CISTINOSI

Si verifica 1 caso su 100.000-200.000. Consiste nell’accumulo lisosomiale di Cistina. La forma infantile (nefrosica) porta la Sindrome di Fanconi. La terapia è molto efficace (Gahl, NEJM 347, 111; 2002) e consiste nel reimpiazzo idrico ed elettrolitico del Na, K,P e Bicarbonato, non riassorbiti a livello del tubulo prossimale. Calcio e Vitamina D per prevenire il rachitismo renale. Talvolta risulta utile il trattamento di una patologia associata tipo ipotiroidismo, nanismo ipofisario o ipogonadismo se associata insufficienza renale cronica (Gahl, NEJM 347, 111; 2002). La Cisteamina Cystagon cpr 50-150 mg, se iniziata precocemente, prima dell’insorgenza della sintomatologia, è in grado di ritardare il danno renale (Lum, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) (Gahl, NEJM 347, 111; 2002). Effetti collaterali: sapore e odore particolare, nausea, vomito e raramente reazioni allergiche, convulsioni e neutropenia. Dosaggio: 10 mg/Kg/ die fino a 60-90 mg/Kg/die in 4 somministrazioni.

ALCAPTONURIA

Trattamento standard dell’artrite. Le restrizioni dietetiche hanno un’efficacia non certa (Pyeritz, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Phornphutkul, NEJM 347, 2111; 2002).

OMOCISTINURIA

È causata da un deficit di cistationina b sintetasi che provoca degli aumenti plasmatici e urinari di Omocisteina e determina una spettanza di vita ridotta (Pyeritz, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’impiego fin dall’infanzia di Piridossina e folati determina miglioramento nel 50% dei casi (Greene, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Il trattamento precoce previene i danni neurologici e altri problemi. Nei pazienti che non rispondono alla Piridossina occorre ridurre la Metionina e aumentare la Cisteina nella dieta (Pyeritz, Current Med. Diag. Treat. 2005). Approvata dalla FDA la Trimetilglicina Betaina Somatyl, farmaco donatore di metili che interviene nella trasformazione dell’Omocisteina in Metionina (The Med. Letter 1168; 2003). Può determinare un miglioramento

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72. Malattie metaboliche

della funzione neurologica (Greene, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). In caso di trombosi venosa si ricorrerà ai dicumarolici (vedi cap 49 par 5). Un aumento della Omocisteina aumenta il rischio di osteoporosi e fratture (Van Meurs, NEJM 350, 2033; 2004).

TIROSINEMIA

È indicata una dieta povera di Fenilalanina e Tirosina (Greene, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). L’unica terapia è il trapianto di fegato.

FENILCHETONURIA

 Per approfondire Blau, Lancet 376, 1417; 2010 È la più importante tra le Iperfenilalaninemie, che consistono nell’alterata trasformazione della Fenilalanina in Tirosina. È caratterizzata da un aumento delle concentrazioni ematiche e urinarie di Fenilalanina e ridotta sintesi di Tirosina. Se non trattata, il paziente presenta un grave ritardo mentale, un’iperattività, convulsioni ed exema. Le urine hanno l’odore dell’urina di topo (Greene, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Se la concentrazione ematica di Fenilalanina è > 20 mg/100 mL è richiesta dieta specifica, molto poco gradevole, povera di Fenilalanina. Quantità di Fenilalanina raccomandata in caso di fenilchetonuria: Tab. 72.3.2 Età 0‑3 mesi 6 mesi 1‑2 anni 3‑4 » 5‑9 » 10‑15 » 16‑20 » Gravidanza

Fenilalanina mg/Kg

Calorie cal/Kg

Proteine g/Kg

50‑60 40‑50 25‑35 20‑30 15‑25 5‑20 5‑10 10

110‑120 110‑120 100 90 75‑85 50‑70 40‑50 50

2,2‑2,5 2‑2,5 1,8‑2,5 1,8‑2 1,4‑1,6 1‑1,5 1‑1,3 1,3

Sono disponibili in commercio prodotti dietetici privi di Fenilalanina ed è sempre bene rivolgersi a centri specialistici. Durante la terapia dietetica seguire i valori ematici della Fenilalanina, mantenendoli fra 3 e 10 mg/100 mL. I più importanti, al fine di prevenire i danni cerebrali, sono i primi 8 anni, anche se la dieta andrà continuata indefinitivamente. La dieta deve essere iniziata prima del 3° mese di vita (preferibilmente dal 1°) e si avrà uno sviluppo mentale normale (Greene, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Approvata la Sapropterina Kuvan cpr 100 mg. Dose 10-20 mg/Kg/die, può ridurre i livelli plasmatici di fenilalanina e forse permettere un regime alimentare un po’ più libero. Solo il 50% risponde alla terapia aumentando l’attività dell’enzima PAH residuo (The Med. Letter 1287; 2008). Sotto studio: la Glicomacropeptide, proteina derivata dal formaggio utile per reintegrare con la dieta le proteine (Blau, Lancet 376, 1417; 2010) e il 6R-BH4 esogeno che aumenta l’attività della idrolasi (Blau, Lancet 376, 1417; 2010).

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72. Malattie metaboliche

MALATTIE DELLE OSSA MISCELLANEA

1. OSTEOPOROSI  Per approfondire Favus, NEJM 363, 2027; 2010 Rachner, Lancet 377, 1276; 2011 Weistein, NEJM 365, 62; 2011

Viene definita dall’OMS come una densità minerale ossea sulla colonna vertebrale o sull’anca ≤ 2,5 deviazioni standard della popolazione giovane di riferimento (Nalini, Current Therapy 2010). Di grande importanza è la prevenzione, dato che la terapia è poco efficace. Essa si basa sul massimizzare l’acquisizione di un’ottima massa ossea nella gioventù e una minimizzazione della sua riduzione successivamente (Nalini, Current Therapy 2010). Utile la valutazione tramite la MOC (Mineralometria Ossea Computerizzata). Fondamentali sono una dieta ricca di calcio e vitamina D, svolgere un’attività fisica, evitare fumo, caffé, alcool (≥ 3 drink/die) (Nalini, Current Therapy 2010). Prevenzione delle cadute, attività fisica, adeguati livelli di vit D, controlli visivi, uditivi, neurologici e sui farmaci, checklist per la sicurezza in casa (Nalini, Current Therapy 2010), eventuale uso, in modo appropriato, di protettori d’anca (Nalini, Current Therapy 2010). Per la profilassi dell’osteoporosi post menopausa risultano utili il calcio, la Vit. D, i Bifosfonati, gli estrogeni, il Raloxifene e la Calcitonina. Nelle donne il massimo della massa ossea si ha attorno ai 30 anni, dopo i 40 anni si ha un calo dell’1‑2%/anno. Dopo la menopausa, per 6 anni, si ha un calo superiore al 4%/anno. L’osteoporosi è dovuta nel 95% dei casi alla menopausa. Altri fattori eziologici: terapie cortisoniche, causa più comune di osteoporosi secondaria, diuretiche, antiepilettiche o epariniche, insufficienza renale cronica, ipertiroidismo, iperparatiroidismo, iperadrenalismo, ridotto apporto di calcio con la dieta, malassorbimento, prolungata immobilizzazione ecc (Nalini, Current Therapy 2010) (Weinstein, NEJM 365, 62; 2011). Nelle forme secondarie a una causa nota la terapia sarà rivolta primariamente verso la causa stessa. Gli estrogeni riducono la perdita di massa ossea, quindi in menopausa si verifica un’osteoporosi, aggravata da vari fattori. Tab. 73.1.1

Fattori che contribuiscono a ridurre la massa ossea (Birge, Current Therapy 2004)

Modificabili 1) Riduzione del peso 2) Dieta povera di calcio, vitamina D 3) Menopausa precoce o chirurgica 4) Eccesso di caffè e/o alcool 5) Fumo 6) Vita sedentaria 7) Stress o depressione

Non modificabili 1) Razza bianca o asiatica 2) Sesso femminile 3) Età avanzata 4) Anamnesi familiare per osteoporosi o fratture dell’anca 5) Intolleranza al lattosio 6) Resistenza alla vitamina D

In caso di fratture non c’è evidenza che siano richiesti tempi più lunghi. Non esiste un protocollo terapeutico univoco. La terapia, purtroppo, è spesso dipendente dalla specializzazione del medico curante: estrogeni per i ginecologi, Calcitonina per i geriatri

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73. Malattie delle ossa miscellanea

e bifosfonati per gli ortopedici. La risposta alla terapia deve essere controllata (DEXA), ogni ≤ 2 aa, mentre la soppressione dei markers biochimici dopo 3-6 mesi Tab. 73.1.2

Indicazioni al dosaggio della densitometria ossea (Rosen, Current Therapy 2005) 1) età > 65 anni in entrambi i sessi 2) donne < 65 anni ma a rischio di osteoporosi 3) fratture osteoporotiche 4) terapie cortisoniche prolungate 5) iperparatiroidismo 6) pazienti in terapia per osteoporosi 7) menopausa precoce < 45 anni 8) donne in post-menopausa con indice di massa corporeo < 19 Kg/m2

Indicata la terapia nei casi di densità minerale ossea con T score < -2,5 o bassa massa ossea con frattura d’anca o vertebrale, mentre un T score > -1,5 non dovrebbe essere trattato se non in caso di chiare evidenze cliniche (Favus, NEJM 363, 2027; 2010).

1) Dieta

Pur essendo di grande importanza, anche nelle forme non nutrizionali, è spesso trascurata. Calcio, Fosforo, Vitamina D in dosi maggiori (secondo alcuni) o uguali (secondo altri) al fabbisogno. Utile una dieta ricca di latte e latticini. Il Calcio da solo è poco efficace nei primi periodi della menopausa mentre lo è nei periodi successivi, probabilmente perché entrano in gioco altri fattori. Nei casi lievi è sufficiente una dieta ricca di calcio. Il calcio verrà somministrato alle dosi di 1 g/die (1,5 g/die nelle donne in menopausa e 1 g/die se in terapia estrogenica) per os (Pignone, Current Med. Diag. Treat. 2009) o, nelle forme refrattarie, per ev. Qualsiasi sale di calcio, carbonato o citrato, deve essere somministrato con vit D per ottenere un assorbimento ottimale (The Med. Letter 1240; 2006). Alti dosaggi possono interferire con l’assorbimento di altri principi nutritivi, es ferro. Le fonti alimentari sono le più sicure. Preparati di calcio: il Carbonato Cacit cpr 1 g è di scelta perché contiene il 40% di calcio elementare (1500 mg corrispondono a 600 mg di calcio) e viene somministrato alle dosi di 1-2 mg/Kg/h, il citrato ne contiene 25%, il lattato 12%, il gluconato 9%, quindi nei casi che non tollerano il carbonato si può ricorrere al citrato. L’assorbimento del calcio, specie carbonato, aumenta se viene associato al cibo, alle dosi di 1-2 mg/Kg/h, e si riduce con l’acloridria. Effetti collaterali: stipsi, meteorismo (riducibile aumentando l’apporto idrico) e per alte dosi la “milk‑alkali syndrome”. Possono ridurre l’assorbimento dei β bloccanti, Bifosfonati, Tetracicline ecc. La moda dell’impiego della crusca, del pane non lievitato, del riso integrale e di altri cereali ricchi di acido fitico (che forma con il calcio sali indissociabili) può contribuire a diminuire l’assorbimento intestinale del calcio. Lo stesso discorso vale per il fluoro, l’acido ossalico (presente negli spinaci e nelle barbabietole) e gli alcalinizzanti. La somministrazione di Bicarbonato di potassio può migliorare il bilancio calcio‑fosforo, diminuire il riassorbimento osseo e aumentarne la neoformazione.

73. Malattie delle ossa miscellanea

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La vitamina D rappresenta il farmaco principale nelle forme carenziali e di ausilio nelle altre. Non è utile se non c’è associata osteomalacia. Dosaggio 400-800 UI/die ma, grazie alla lunga emivita (22 gg), può essere somministrata alle dosi di 50.000 U/sett o mese (Rosen, Current Therapy 2005). I metaboliti attivi della Vitamina D, tipo Rocaltrol alle dosi di 0,25 γ/die (Miller, Current Therapy 2009), sarebbero più efficaci ma, per il maggiore rischio di ipercalcemia e ipercalciuria, sono indicati solo in casi selezionati tipo insufficienza renale o epatica. Sarebbe opportuno seguire la concentrazione ematica della 25 Idrossivitamina D al fine di somministrare la dose minima che determina concentrazioni efficaci (30 ng/mL), Cacit Vit D3 bust carbonato di calcio 2500 mg + colecalciferolo 880 UI, Dosaggio 1 bust /die.

2) Bifosfonati

Molto efficaci e sicuri, di prima scelta in caso di osteoporosi post menopausale (Nalini, Current Therapy 2010). Si legano alla superficie minerale dell’osso e riducono l’attività osteoclastica, migliorano la densità ossea e riducono le fratture vertebrali e dell’anca (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). Gli effetti sulla riduzione delle fratture si rendono evidenti dopo un anno di trattamento. Effetti collaterali per via orale: disturbi intestinali, quali irritazione esofagea, gastrite, reflusso esofageo, nausea, dolori addominali, diarrea. Per ridurre gli effetti collaterali e aumentare l’assorbimento vengono somministrati con un bicchiere di acqua al mattino a digiuno, in posizione eretta ed evitando di sdraiarsi o mangiare per 30-60 min (Nalini, Current Therapy 2010). Non associare succhi di frutta che possono ridurne l’assorbimento. Tab. 73.1.3

Controindicazioni (Poole, BMJ 344, e3221; 2012)

• ritardo di svuotamento esofageo o in condizioni come l’acalasia (in caso di uso orale) • incapacità a mantenere la posizione eretta per almeno 30-60 minuti, dopo l’assunzione del farmaco • ipocalcemia (da correggere prima dell’inizio del trattmento) • gravidanza e/o allattamento • insufficienza renale severa • ipersensibilità ai bifosfonati o eccipienti.

La somministrazione per via endovenosa può associarsi a sintomatologia similinfluenzale autolimitantesi, con febbre, mialgia, artralgia e cefalea (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). Per ridurre l’incidenza e la severità di questi sintomi, è consigliata l’assunzione di Paracetamolo o Ibuprofene dopo la somministrazione del farmaco ev (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). Descritte infiammazioni oculari (Alendronato e Risedronato), descritti anche dolori muscolari, rash cutanei e cefalea, con una frequenza compresa tra 1/100 e 1/10 (Poole, BMJ 344, e3221; 2012) forti dolori ossei che hanno richiesto oppioidi (Alendronato e Risedronato), osteonecrosi mascellari, in pazienti neoplastici rari casi di frattura atipica subtrocanterica e frattura femorale diafisaria (Pamidronato e Zoledronato) (Poole, BMJ 344, e3221; 2012). Indicati profilatticamente in caso di terapie cortisoniche,

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73. Malattie delle ossa miscellanea

anche per dosaggi di 0,1 mg/Kg/die di Prednisone per periodi > 3 mesi (Birge, Current Therapy 2004). Alendronato, Risedronato e Zoledronato approvati dalla FDA anche negli uomini in osteoporosi da glucocorticoidi. Efficace l’associazione al Paratormone (1-34) per cicli di 3 mesi alternati a 3 mesi di sospensione (Black, NEJM 353, 566; 2005). La durata ottimale della terapia non è chiara, sembra che interrompere dopo 5 aa per un 1-2 aa non è pericoloso, anzi forse vantaggioso (Favus, NEJM 363, 2027; 2010) (The Med. Letter 1374; 2011) (Poole, BMJ 344, e3221; 2012), mentre dovrebbe essere continuata qualora il controllo della densità ossea dovesse risultare basso. In tal caso, considerare eventuali cause secondarie di osteoporosi (Poole, BMJ 344, e3221; 2012).  Alendronato Alendros cpr 10-70 mg. Di prima scelta (Poole, BMJ 344, e3221; 2012) Dosaggio: 10 mg/die per os in terapia e 5 mg/die in profilassi nelle pazienti in menopausa a rischio. Dosaggi di 70 mg una volta/settimana in terapia e 35 mg/sett in profilassi hanno analoga efficacia, sono più tollerati e sono di scelta (The Med. Letter 1273; 2008). Non ostacola la mineralizzazione ossea alle dosi in cui sopprime il riassorbimento. Effetti collaterali: dispepsia e diarrea. Non è noto se occorre una terapia continuativa e per quanti anni.  Risedronato Actonel cpr 5-35-75-150 mg. Negli USA anche in formulazione retard (The Med. Letter 1360; 2011). Dosaggio: 5 mg /die per os o 35 mg/sett (di scelta) o 75 mg/15gg o 150 mg/ mese (Weinstein, NEJM 365, 62; 2011). La formulazione retard va assunta, a differenza degli altri tipi, dopo colazione con 120 mL di acqua mantenendo per 30 min la posizione eretta (The Med. Letter 1360; 2011).  Ibandronato Bondronat cpr 50 mg, f ev 6 mg/6ml. Dosaggio: 2,5 mg/die o 150 mg per os da somministrare una volta/mese o ev 3 mg/90gg (Poole, BMJ 344, e3221; 2012).  Zoledronato Zometa f 4 mg. Dosaggio: 0,25-0,50 mg/3-6 mesi, 5 mg ev in 15 min ogni 12 mesi e ogni 24 mesi per la prevenzione (Weinstein, NEJM 365, 62; 2011) (vedi par 4) (Poole, BMJ 344, e3221; 2012).  Pamidronato Aredia (non in commercio in Italia) f ev 15-30-60-90 mg (vedi par 4). Dosaggio 60 mg ev/ 3 mesi per i pazienti che non tollerano i bifosfonati per os (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).

3) Estrogeni

La Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) estrogeno + progesterone non è più la terapia di prima scelta se la menopausa non è sintomatica (Nalini, Current Therapy 2010). Occorre, infatti, tener presente che terapie estrogeniche croniche possono essere pericolose (per la trattazione completa vedi cap 86 par 7) (Nalini, Current Therapy 2010). Rimane approvata in menopausa con sintomi vasomotori persistenti, atrofia vulvovaginale e sua prevenzione (Nalini, Current Therapy 2010).

4) Modulatori selettivi dei recettori estrogenici (SERM)  Per approfondire Riggs, NEJM 348, 618; 2003

Bloccano i recettori estrogenici, ma in certi tessuti (mammella ed en-

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dometrio) hanno un’azione antiestrogena e in altri (ossa) estrogenica (Rosen, Current Therapy 2005). Hanno minori effetti collaterali degli estrogeni e non richiedono l’associazione dei progestinici (Riggs, NEJM 348, 618; 2003). Presentano due problemi: l’azione estrogenica è debole e aggravano le vampate (Riggs, NEJM 348, 618; 2003). Sono disponibili diverse molecole con diverse azioni. A livello osseo il Raloxifene aumenta la massa ossea del 30-50% rispetto agli estrogeni e bifosfonati (che risultano più efficaci) e riduce le fratture (Nalini, Current Therapy 2010). A livello del seno il Tamoxifene riduce a 5 anni le recidive di cancro del 47% e a 10 anni riduce la mortalità del 26%. Il Toremifene sembra avere stessa efficacia. A livello genito-urinario preferibile il Raloxifene che non stimola l’endometrio e non provoca emorragia, a differenza del Tamoxifene che aumenta di 2,5 volte il rischio di carcinoma endometriale. Non aumenta l’incidenza di incontinenza urinaria. A livello cardiovascolare riducono le LDL ma a differenza degli estrogeni non aumentano i trigliceridi, non c’è al momento indicazione al loro impiego in questo campo, perché non riducono il rischio cardiovascolare (Nalini, Current Therapy 2010).  Raloxifene Evista cpr 60 mg. Dosaggio 60 mg/die per os (Nalini, Current Therapy 2010). Ha un effetto simile agli estrogeni sull’osso e sul sistema cardiovascolare (aumento delle tromboembolie) e un effetto antiestrogenico sul seno e sull’utero (The Med. Letter 1234; 2006) (Rosen, Current Therapy 2005) (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Utile nel trattamento e nella prevenzione dell’osteoporosi di lieve o media gravità (data l’efficacia inferiore agli estrogeni e ai bifosfonati) (Riggs, NEJM 348, 618; 2003). Aumenta la densità ossea dell’1% in due anni contro il 2% degli estrogeni (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Riduce, dopo 3 anni di terapia, del 50% il numero di fratture ossee a livello vertebrale (ma non a livello dell’anca) e riduce anche le neoplasie mammarie del 76% (Favus, NEJM 363, 2027; 2010). Non ha effetto sulle coronaropatie, a livello vaginale e sulle vampate che possono anche aumentare. Riduce le LDL ma non aumenta le HDL come gli estrogeni. È preferibile iniziare il suo impiego almeno 3 anni dopo l’ultima mestruazione. A differenza del Tamoxifene ha un minore rischio di eventi tromboembolici e cataratta e non provoca né iperplasie dell’endometrio, né sanguinamento mensile, né tumefazione o dolorabilità mammaria (Shifren, Current Therapy 2007) (Riggs, NEJM 348, 618; 2003). Effetti collaterali: aumenta il rischio di tromboembolie, vampate, crampi alle gambe, edemi periferici, sintomi tipo influenzali (Black, NEJM 353, 566; 2005). In premenopausa non altera i cicli, ma è potenzialmente teratogeno quindi è controindicato.  Bazedoxifene Conbriza cpr 20 mg. Agonista/antagonista degli estrogeni approvato dall’EMA (The Med. Letter 1441; 2014). Metabolizzato dal UGT (The Med. Letter 1441; 2014).  Tamoxifene Nolvadex cpr 10-20 mg ha scarsa utilità a livello delle ossa, ma è molto utile nella prevenzione del cancro mammario (vedi cap 86 par 5).  Toremifene Fareston cpr 60 mg, analogo al Tamoxifene con analoghi effetti collaterali. Sembra essere altrettanto efficace ma provoca meno carcinomi uterini (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).

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5) Calcitonina

Inibisce il paratormone e stimola la formazione ossea. Rimane di seconda scelta (Nalini, Current Therapy 2010). Viene impiegata solo in terapia e non in profilassi (Black, NEJM 353, 566; 2005), raramente perché è costosa, non somministrabile per os, meno efficace di altri farmaci e con il tempo perde efficacia per effetto di anticorpi neutralizzanti. Non più disponibile quella di origine suina e quella umana è stata ritirata dal commercio negli USA per problemi di produzione. La riduzione delle fratture è evidente solo dopo 5 anni di trattamento. La Calcitonina è dotata anche di un effetto analgesico disgiunto dall’effetto sull’osso, dove permette di arrestare la progressiva demineralizzazione e in certi casi anche un parziale recupero. Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, reazioni locali o generali (rossore e calore al volto e alle mani), sapore metallico, cefalea, astenia, prurito e poliuria. Controindicazioni: gravidanza e allattamento. Dosaggi abituali: 100 U sc o im/2 gg di Calcitonina di salmone per 3 mesi con un mese di riposo (Nalini, Current Therapy 2010). Resistenza primaria si ha nel 15% dei casi, mentre la resistenza secondaria è rara con l’umana e del 20‑40% con le altre. In 5 anni la densità ossea aumenta del 2‑3% e le fratture (escluse quelle dell’anca) si riducono del 39%. Durante il trattamento occorre controllare la fosfatasi alcalina sierica e l’escrezione urinaria dell’Idrossiprolina. Utile e più tollerata (meno nausea e flusching) la somministrazione per via nasale, alternando le narici, Calcitonina spray (non in commercio in Italia) 4 puff (in una narice)/die = 200 U anche se meno efficace. Sotto studio la preparazione per os.

6) Tibolone

Tibolone Livial cpr 2,5 mg. È l’unico ormone sintetico steroideo con una lieve azione estrogenica e progestinica e debole attività antiandrogena (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). Indicato per il trattamento dei disturbi vasomotori e per la profilassi dell’osteoporosi. Forse utile nelle donne che non tollerano estrogeni e bifosfonati (Rosen, Current Therapy 2005). Non sembra stimolare significativamente la proliferazione mammaria o endometriale. Controindicazioni: tumori ormonodipendenti, malattie cardiovascolari, sanguinamenti vaginali di natura non determinata, epatopatie, gravidanza e allattamento. L’effetto ottimale si ha dopo 3 mesi (Black, NEJM 353, 566; 2005). Effetti collaterali: aumento del peso, edemi, vertigini, cefalea, dolori addominali, disturbi intestinali, aumento della peluria sul volto, depressione e disturbi visivi. Dosaggio 2,5 mg (1 cpr)/die.

7) Paratormone

Paratormone (1-84) Preotact prodotto con la tecnica del DNA ricombinante. Dose 100 γ/die sc approvato in Europa, ma non ancora negli USA (Canalis, NEJM 357, 905; 2007).  Teriparatide o Paratormone (1-34) Forsteo penna 750 γ per 28 somministrazioni sc da 20 γ. Frammento ricombinante del Paratormone umano che, a differenza dei precedenti, che riducono il riassorbimento osseo, stimola la formazione ossea (Nalini, Current Therapy 2010). 

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Dosaggio 20 γ /die sc (Nalini, Current Therapy 2010). È costituito dai primi 34 aminoacidi degli 84 che costituiscono il Paratormone umano (Black, NEJM 353, 566; 2005). Aumenta la massa ossea del doppio rispetto ai bifosfonati. Determina una riduzione delle fratture vertebrali e non vertebrali (Nalini, Current Therapy 2010). Trattamenti per 21 mesi hanno ridotto le recidive di fratture in donne con osteoporosi post menopausa (Licata, NEJM 352, 1930; 2005). Sembra particolarmente utile nei casi indotti da cortisone (Canalis, NEJM 357, 905; 2007). Gli effetti permangono per oltre 18 mesi dopo la sospensione. Effetti collaterali (limitati): nausea, capogiri, cefalea, crampi alle gambe e ipercalcemia (Nalini, Current Therapy 2010). Non impiegare in caso di osteosarcoma, morbo di Paget o in pazienti con epifisi non calcificate o < 18 aa o ipercalcemia o metastasi ossee e nei trattamenti oltre 2 anni (Nalini, Current Therapy 2010) (Canalis, NEJM 357, 905; 2007). L’associazione con Alendronato non migliora i risultati anzi ne riduce l’efficacia (Canalis, NEJM 357, 905; 2007) (Nalini, Current Therapy 2010). Non essendo note la sicurezza e l’efficacia a lungo termine, dato il costo elevato e la somministrazione sottocutanea giornaliera, la FDA ne ha approvato l’impiego per 2 anni nei casi moderati o gravi (Nalini, Current Therapy 2010) (Favus, NEJM 363, 2027; 2010).

8) Anabolizzanti

Sono poco efficaci e hanno notevoli effetti collaterali e non sono consigliati.

9) Ranelato di Stronzio

Ranelato di Stronzio Protelos Dose 2 g/die os per 3aa. Viene incorporato come il calcio nella struttura ossea, è particolarmente utile nel ridurre (40%) le fratture vertebrali. Approvato in Europa, ma non negli USA, per il trattamento dell’osteoporosi post menopausa (Canalis, NEJM 357, 905; 2007). Può causare reazioni cutanee gravi e di ipersensibilità grave come la DRESS syndrome, la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica (Ema 185, 175; 2012) (Ema/4 174, 58, 2007). Non più raccomandato in pazienti immobilizzati o con storia di trombosi venosa profonda. 

10) Fluoro

Il sale sodico Ossiplex sarebbe in grado di stimolare i sistemi enzimatici a livello osteoblastico con maggiore incorporazione nella matrice ossea dei sali di calcio. Al fine di prevenire una fluorosi iatrogena è opportuno moderare i dosaggi ed associare Calcio 800 mg/die e Vit. D. I dosaggi raccomandati sono 20‑30 mg (dopo i due pasti, per attenuare i disturbi intestinali) per 4 cicli di 14 mesi (12 di terapie e 2 di riposo). Può passare anche un anno prima di vedere gli effetti. Stimola la formazione di nuovo tessuto osseo trabecolare ma non corticale, ne aumenta la densità del 60%, ma non è sempre completamente mineralizzato, per cui è più fragile. Effetti collaterali in oltre un terzo dei casi: disturbi intestinali, sanguinamenti intestinali, artriti, tendiniti; a volte gli effetti collaterali

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sono peggiori dell’osteoporosi. Non sembra ridurre le fratture anzi alcuni ritengono che le aumenti. Per ora da riservare ai casi refrattari e sotto controllo specialistico.

11) Ormone della crescita e IGF I

Utile nei casi di deficienza del GH (vedi cap 68 par 2). Il GH non è utile nell’osteoporosi post menopausale per gli effetti collaterali, come aumento di peso, sindrome del tunnel carpale, intolleranza glucidica ed edema.

12) Anticorpi monoclonali

Denosumab Prolia, approvato dall’EMA, anticorpo monoclonale per l’attivatore recettoriale del ligando del fattore nucleare Kappa B (Rankl), che, inibendo la proliferazione, la differenziazione e la maturazione dei pro-osteoclasti, riduce il riassorbimento osseo e aumenta la densità minerale ossea (Rachner, Lancet 377, 1276; 2011). Dose 60 mg/6 mesi sc associata a 1000 mg di calcio e 400 UI di vit D. È il primo farmaco, dopo i bifosfonati, che ha dimostrato di ridurre le fratture vertebrali e non, oltre a quelle dell’anca, in post menopausa (The Med. Letter 1349; 2010). In attesa di dati a lungo termine è di seconda scelta rispetto ai bifosfonati (The Med. Letter 1349; 2010). Può ridurre la calcemia e provocare affaticamento, osteonecrosi mascellare e mandibolare (The Med. Letter 1356; 2011) (Rachner, Lancet 377, 1276; 2011). Ha un’azione reversibile rispetto ai bifosfonati perché non è incorporato nell’osso, non ha effetti collaterali intestinali, la somministrazione sottocute biannuale ne migliora la compliance, può essere utile nei casi di disfunzione renale non avendo un’eliminazione renale (Rachner, Lancet 377, 1276; 2011).

13) Chirurgia

Vengono eseguiti interventi di Vertebroplastica (inserimento percutaneo di cemento nel corpo vertebrale) o Kifoplastica (inserimento del cemento dopo allargamento dello spazio tramite catetere con palloncino) (Barzel, Current Therapy 2007).

14) Farmaci promettenti

I diuretici tiazidici possono ritardare la perdita ossea e ridurre le fratture, possono essere un’alternativa ai diuretici di ansa, ma sono richiesti maggiori studi. Sotto studio l’Odanacatib, inibitore della Catepsina K, il Saracatinib, inibitore dell’SRC kinasi, gli anticorpi sclerostina e quelli anti DKK-1 recettori solubili dell’activina (Rachner, Lancet 377, 1276; 2011).

2. OSTEOMALACIA  Per approfondire Holick, NEJM 357, 266; 2007  Ricerca

ed eventuale rimozione delle cause: deficit Vit. D o calcio, insufficiente esposizione al sole, malassorbimento post-gastrectomia, sindrome nefrosica, insufficienza renale, epatopatie, terapia anticonvulsivante o neoplasie producenti Fosfatoina peptide che determina ipofosfatemia, deficit di fosfati per ridotto assorbimento o ridotta sommini-

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strazione o aumentate perdite renali, terapia antiacida ecc (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Vit. D 50.000 U/die poi ogni 1‑2 sett per 6‑12 mesi, quindi 400 U/die o 50.00 U ogni 2 mesi (vedi cap 87 e 72 par 1).  Calcio 800 mg/die fino a un massimo di 2.400 mg se c’è malassorbimento. Particolarmente utile all’inizio della terapia. Il Carbonato di calcio è utile ed economico.  Fosforo 1,8‑2‑4 g/die nei casi di fosfaturia isolata renale congenita o acquisita.  Alcalinizzanti (nei casi di acidosi tubulare renale).

3. ARTROSI E OSTEOARTROSI

 Per approfondire Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011

Utile per la diagnosi schema cap 74. Segni radiologici di artrosi sono evidenti nell’85% dei pazienti > 65 anni (Ehrlich, Current Therapy 2008). Tutti i farmaci sotto riportati sono dei semplici sintomatici, non alterano la storia naturale della malattia ed hanno non trascurabili effetti collaterali, specialmente a livello gastrointestinale, per cui vanno impiegati solo dopo un periodo di riposo e terapia fisica, marconiterapia, fisioterapia, ionoforesi, agopuntura, terapia ayurvedica a base di massaggi ed erbe (Ehrlich, Current Therapy 2008). a) Riposo. Periodi regolari di riposo sono importanti per sottrarre al carico le articolazioni interessate. Utile un’attività aerobica regolare e lo stretching (Ehrlich, Current Therapy 2008). b) La dieta non è utile, ma resta fondamentale una riduzione del peso negli obesi (Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011). Correzione dei difetti predisponenti. c) Analgesici e antinfiammatori. vedi cap 1-3. Paracetamolo di prima scelta (Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011). È bene limitare il loro impiego alle sole fasi di acuzie della malattia. d) Cortisonici (vedi cap 13) Meilprednisolone Depomedrol f 40 mg/ mL. Il loro impiego per via intrarticolare è stato negli ultimi anni rivalutato (Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011), a condizione che venga praticato da personale esperto e che vengano rispettate alcune norme fondamentali, come il completo riposo dell’articolazione trattata per almeno 3 gg. Non alterano il decorso della malattia. Le somministrazioni non vanno fatte più di 2‑3/anno nella stessa articolazione. Per via generale sono indicati solo nei casi refrattari. e) Acido ialuronico Hyalgan f 20 mg, peso molecolare 0,5-0,7 mil, e Synvisc, prodotto modificato con For- Tab. 73.3.1 Dosaggi di Metilprednisolone intrarticolare maldeide del peso 40‑80 mg u Spalla, ginocchio, anca: molecolare di 6 mi10‑40 mg u Polso, gomito, caviglia: lioni per uso intrarticolare. Ristabilizze25 mg. u Interfalangee: rebbero le proprietà

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viscoelastiche del liquido sinoviale e avrebbero un effetto protettivo, anche se modesto, sui condrociti (Ehrlich, Current Therapy 2008). Riposo per 72h dell’articolazione nel post-iniezione, effetto massimo dopo 1 sett (Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011). f) Provvedimenti ortopedici: busti, docce, ecc vanno discussi con il paziente (Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011). g) Trattamento chirurgico in caso di:  dolore insensibile alla terapia medica,  instabilità articolare marcata (deformità, sublussazioni). Trattamenti con poche evidenze (Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011):  Condroitinsolfato, componente proteoglicano della cartilagine articolare di derivazione bovina, di solito impiegato in associazione alla Glucosamina (Chan, Current Therapy 2013). Bloccherebbe gli enzimi che degradano la cartilagine e manterrebbe la viscosità delle articolazioni alle dosi di 200-400mg/8h (Chan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: nausea e reazioni allergiche (Chan, Current Therapy 2013).  Glucosamina Dona f 400 mg/bust È un aminomonosaccaride componente della cartilagine articolare. Stimola la sintesi di proteoglicano da parte dei condrociti. Impiegata alle dosi di 0,5 g tre volte/die è ben tollerata. Effetti collaterali: diarrea, aumento dei valori glicemici in caso di diabete, bruciori gastrici e allergie (Chan, Current Therapy 2013). Avrebbe un effetto analgesico sintomatico oltre che curativo, rallentando la progressione della malattia (Ehrlich, Current Therapy 2008). Non presenta interazioni con le erbe e può richiedere mesi prima di sortire effetti. Negli USA viene considerata, come il precedente, un integratore dietetico (Chan, Current Therapy 2005). Tab. 73.3.2

Schema di trattamento

A. Forme lievi u riduzione dell’uso dell’articolazione interessata, u periodi quotidiani di riposo dell’articolazione, u fisioterapia e applicazione di calore (in alcuni casi freddo). B. Forme intermedie provvedimenti del punto A, (vedi cap 1) e nei casi che non rispondono altri FANS (vedi cap 3), u nei casi che non rispondono si può ricorrere ai Cortisonici (vedi cap 13), ma solo per via locale e non più di due volte all’anno. u stessi

u Paracetamolo

C. Forme gravi u stessi provvedimenti del punto A e B, u terapia chirurgica.

l) Miorilassanti. Impiegati per periodi < 2 settimane, se gli antinfiammatori non sono sufficienti, per combattere le contratture antalgiche, ma poche sono le prove della loro utilità (Bijlsma, Lancet 377, 2115; 2011).

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4. MORBO DI PAGET  Per approfondire Deftos, NEJM 353, 872; 2005 Ralston, NEJM 368, 644; 2013 Come frequenza è la seconda malattia metabolica ossea (Clarke, Current Therapy 2006). Negli ultimi 20 anni è passata da malattia incurabile a malattia curabile con prognosi molto buona. Il trattamento, basato su farmaci che interferiscono con il rimaneggiamento osseo, trova indicazione in caso di dolore osseo, indice di attività metabolica (Ralston, NEJM 368, 644; 2013), sebbene, secondo alcuni Autori possano essere trattati anche pazienti asintomatici allo scopo di prevenire o ritardare la malattia (Ralston, NEJM 368, 644; 2013). Nei casi lievi si impiegano soltanto FANS. 1) Elevato apporto di Calcio (2‑3 g/die) e Fosforo (1‑2 g/die) associati a Vit. D (50‑100.000 U/die) e ad alcalinizzanti urinari per il rischio di calcolosi renale. 2) Maggior mobilizzazione possibile e riduzione del peso corporeo. Nelle lesioni prossimali del femore un precoce aumento dell’esercizio fisico, facilitato dalla riduzione del dolore per la terapia con bifosfonati, può provocare fratture (Miller, Current Therapy 2009). 3) Terapia sintomatica da limitare alle fasi attive: Aspirina (che ad alte dosi ritarda la formazione di collagene e riduce l’escrezione di idrossiprolina), Indometacina, Ibuprofene ecc (che riducono la vascolarizzazione ossea) (vedi cap 3). 4) Bifosfonati Farmaci di prima scelta perché attivi per os ed economici (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Si tratta di composti strutturalmente correlati al pirofosfato ma resistenti alle pirofosfatasi. Inibiscono l’attività degli osteoclasti e il turnover dell’osso, ma anche la cristallizzazione dell’idrossiapatite, principale componente minerario dell’osso, terapie protratte possono quindi determinare osteomalacia (Wallach, Current Therapy 2004). Efficaci nel ridurre gli indici di turnover osseo e la sintomatologia dolorosa nel 70%, tale effetto persiste fino a 2 anni dopo la sospensione, promuovono la guarigione delle lesioni osteolitiche e favoriscono una normalizzazione del quadro istologico (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Sono più efficaci della Calcitonina alla quale possono essere associati. I livelli di fosfatasi alcalina cominciano a ridursi entro 10 giorni dall’inizio della terapia; il massimo effetto è raggiunto entro 3-6 mesi (Ralston, NEJM 368, 644; 2013). Vanno continuati fino a normalizzazione e ripresi con la recidiva. Se con il tempo si sviluppa resistenza basta cambiare tipo di bifosfonato e in alcuni casi si può ritornare al bifosfonato precedente perché con il tempo la resistenza scompare (Miller, Current Therapy 2009).

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Tab. 73.4.1 Indicazioni assolute alla terapia (Clarke, Current Therapy 2005) (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) u dolori e arrossamento in corrispondenza di zone scheletriche direttamente colpite u incurvamenti e posizioni viziate di notevole grado u anamnesi positiva per fratture patologiche u coinvolgimento di tronchi nervosi con deficit neurologici in corrispondenza dei tratti scheletrici colpiti u notevoli alterazioni dei parametri chimici (fosfatasi alcalina aumentata di 3‑4 volte), ipercalcemia u deformazioni del cranio con compromissione dell’estetica u scompenso cardiaco ad alta gittata u progressione radiologica o biochimica della malattia u immobilizzazione prolungata u in preparazione a interventi ortopedici per ridurre la vascolarizzazione dell’osso (non tutti concordano).

Effetti collaterali (abitualmente ben tollerati): favorite la demineralizzazione e le fratture patologiche (soprattutto l’Etidronato), diarrea, febbre, cefalea, leucopenia, dimagramento, crampi addominali, flebiti, mialgie temporanee, osteonecrosi, ipocalcemia, insufficienza renale, ulcere esofagee (assumere al mattino a digiuno assieme a un bicchiere di acqua ed evitare di sdraiarsi e fare colazione per 30 min dopo la somministrazione) (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008) (Clarke, Current Therapy 2005). La somministrazione di bifosfonati ev spesso può causare dolore osseo transitorio, mialgia, cefaela, nausea, febbre e astenia, entro i primi 3 giorni dall’infusione. Tale sintomotalogia risponde al trattamento con Paracetamolo, somministrato preventimamente e dopo l’infusione dei bifosfonati (Ralston, NEJM 368, 644; 2013). Controindicazioni: gravidanza, acalasia, reflusso gastroesofageo, insufficienza renale cronica. È opportuno associare un adeguato apporto di Calcio (1gr/die) e di Vitamina D (400-800 UI) per evitare ipocalcemia e iperparatiroidismo secondario. Tra i più impiegati per os  Alendronato Alendros cpr 10-70 mg. Molto più potente dell’Etidronato, ha la stessa efficacia del Pamidronato, ma è somministrabile per os alle dosi di 70 mg/sett per 3 mesi (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) o 40 mg/die per 6 mesi (Ralston, Lancet 372, 155; 2008) (in caso di osteoporosi i dosaggi sono inferiori, 10 mg/die) con normalizzazione della fosfatasi alcalina nel 60% dei casi. È il più efficace del gruppo, non ha effetto demineralizzante, ottiene miglioramenti dei sintomi nell’85% dei casi ed è di scelta (Clarke, Current Therapy 2005). Aumenta la massa ossea anche in pazienti in terapia cortisonica. Effetti collaterali: dispepsia, esofagite.  Tiludronato Skelid (non in commercio in Italia). Non interferisce con la mineralizzazione ed è più potente dell’Etidronato ma meno degli altri. Dosaggio: 400 mg/die per os per 3 mesi con risultati positivi nel 60% dei casi (Ralston, Lancet 372, 155; 2008).

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Forse è meno lesivo a livello esofageo. Effetti collaterali: diarrea, nausea, dispepsia.  Risedronato Actonel cps 5-35 mg. Nuova molecola che sembra ben tollerata a livello intestinale. Dosaggio: 30 mg/die per os per 2 mesi normalizza la Fosfatasi alcalina nell’80% dei casi (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Il 50% dei pazienti mantiene questi risultati dopo 18 mesi dalla sospensione (Wallach, Current Therapy 2004). Effetti collaterali: dispepsia. esofagite.  Etidronato Etidron Dose 400 mg/die per 3-6 mesi (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Effetti collaterali: diarrea, nausea, dolori addominali.  Clodronato Clasteon 400-1600 mg/die per 3-6 mesi per os o 300 mg/die per 3 gg ev (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Tra i più impiegati per ev Utili nei pazienti che non tollerano i bifosfonati per os  Pamidronato Aredia (non in commercio in Italia) f ev 15-30-60-90 mg. Le preparazioni per os non sono più disponibili data l’alta incidenza di esofagiti riscontrata (Altman, Current Therapy 2003). Più potente e con meno effetto demineralizzante rispetto all’Etidronato. Dosaggio: 30 mg in 4h diluiti in 500 mL di glucosata al 5%, onde evitare flebiti, per 3 gg consecutivi nei casi più impegnati o 60-90 mg in unica dose nei casi più lievi (Clarke, Current Therapy 2005). L’effetto perdura nel 50% dei casi dopo 2 anni dalla sospensione (Altman, Current Therapy 2003). La fosfatasi alcalina si normalizza nel 50% dei casi in 6 mesi. Come l’Etidronato può causare osteomalacia focale (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). Effetti collaterali: febbre, nausea, stipsi, anemia, dispnea, tossicità renale.  Zoledronato Zometa f 4 mg. Alle dosi di 5 mg ev in 15 min ogni 60 gg. Sarebbe più efficace del Risedronato 30 mg/die e 10.000 volte più potente dell’Etidronato (Miller, Current Therapy 2009) (Ralston, Lancet 372, 155; 2008). È più efficace e ha una maggiore durata d’azione rispetto al Pamidronato e può essere infuso alle dosi di 4 mg in 5-15 min ogni 6-12 mesi (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Gli effetti collaterali sono simili a quelli del Pamidronato. 5) Calcitonina di salmone Calcitonina Sandoz f 50-100 MRC im. Fa migliorare l’osso, ma non lo fa ritornare normale e non previene, comunque, le deformità. Riduce il riassorbimento osseo e l’attività osteoclastica (per la trattazione del farmaco vedi osteoporosi). L’impiego è molto limitato, nonostante l’effetto antalgico, che si manifesta già dopo alcuni giorni, perché è costosa e perde efficacia nel 30% dei casi per la comparsa di anticorpi neutralizzanti e data l’efficacia e sicurezza dei nuovi bifosfonati (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio: 100 U/die fino all’attenuazione (inizia in 2 settimane) o scomparsa dei dolori (che si verifica nel 75% dei casi in pochi mesi), quindi continuare con 50 U/die e poi 50-100 U 3 volte/sett per almeno 18 mesi. L’impiego per via nasale ha una scarsa biodisponibilità e richiede

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dosi doppie rispetto all’osteoporosi (vedi par 1) ma è ben tollerato ed è altrettanto efficace; per questa indicazione non è approvata dalla FDA (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Attenua i sintomi neurologici nel 10‑15% dei casi. Frequenti le recidive entro 6 mesi dalla sospensione. Utile in caso di:  casi gravi con ipercalcemia e ipercalciuria che creano problemi,  quando è richiesta una riduzione dell’attività pagetica, 3‑4 mesi prima di una chirurgia elettiva in una zona pagetica in cui è auspicabile una riduzione della vascolarizzazione,  nei 6‑12 mesi dopo la frattura di un osso pagetico,  area osteolitica avanzata in osso sottoposto a carico del peso (non tutti sono concordi su questo punto). 6) Mitramicina o Plicamicina Mithracine f 2,5 mg (non in commercio in Italia) (vedi cap 17). Si tratta di un antibiotico impiegato come antineoplastico che inibisce la sintesi dell’RNA. Il suo valore è oggi, grazie ai bifosfonati, ridotto. Dosaggio: 10-25 γ/Kg ev o diluiti in 1.000 mL di glucosata 5% e somministrata in 4‑8h per 10 gg. Il farmaco è quasi sempre efficace, può dare rapido miglioramento (spesso fin dal primo giorno) e i risultati ottenuti possono permanere per vari anni, ma, essendo epato e nefrotossico, va limitato a casi selezionati refrattari che richiedono una risposta rapida (Deftos, NEJM 353, 872; 2005). Effetti collaterali: nausea, aumento delle transaminasi e delle LDH più per lisi degli osteoclasti che per il fegato. Dosi ripetute possono risultare nefrotossiche e possono determinare alterazioni della funzione piastrinica e fragilità capillare. 7) Promettente la Osteoprotegerina proteina ricombinante che inibisce la osteoclastogenesi (Deftos, NEJM 353, 872; 2005). 8) Gallio nitrato Ganite (non in commercio in Italia) sc o ev, alle dosi di 0,25-0,50 mg/Kg/die ev per 14 gg. Inibisce la pompa protonica ATP dipendente degli osteclasti. È promettente nei casi refrattari, ma il suo ruolo è ancora da chiarire.

9) Chirurgia. Nei casi refrattari e nelle complicanze quali osteoartrosi, pseudofratture, fratture patologiche e stenosi spinale (Ralston, NEJM 368, 644; 2013). I bifosfonati possono ritardare la guarigione, vanno quindi sospesi alcune settimane prima. La somministrazione ev di bifosfonati 1-2 gg prima può però diminuire il sanguinamento perioperatorio grazie al fatto che possono ridurre per brevi periodi l’afflusso sanguigno in zone altamente vascolarizzate (Ralston, NEJM 368, 644; 2013).

5. ARTRITE SETTICA  Per approfondire Mathews, Lancet 375, 846; 2010  Ricerca

dell’agente responsabile e antibioticoterapia mirata, aspirazione del liquido sinoviale con un grosso ago (18‑20) ed esami colturali. In 1/5 dei casi, in cui non si ha risposta dal liquido, è positiva l’emocoltura. Il germe più frequentemente in causa è < 2 anni l’haemophilus influenzae e lo streptococco pneumoniae, > 2 anni lo

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stafilococco e lo streptococco. Antibiotici di scelta: in attesa dell’antibiogramma, senza fattori di rischio, Flucloxacillina 2 g/6h ev ± acido fusidico per os o Gentamicina ev. Immunodepressi anziani in caso di interventi addominali recenti o infezioni urinarie, tutti a rischio per gram– cefalosporine di 2a o 3a generazione ± Flucloxacillina. Se a rischio MRSA Vancomicina + Cefalosporina di 2a o 3a generazione (Mathews, Lancet 375, 846; 2010). Utili anche Daptomicina o Linezolid (Mathews, Lancet 375, 846; 2010). La terapia dovrebbe essere protratta per 6 sett di cui le prime 2 ev (Mathews, Lancet 375, 846; 2010), in caso di N. Gonorrhoeae è sufficiente 1 sett (Mathews, Lancet 375, 846; 2010).  Riposo e mobilizzazione passiva.  Terapia chirurgica. In alcuni casi sono necessarie anche aspirazioni giornaliere, mentre l’incisione chirurgica e il drenaggio sono raramente richieste.

6. OSTEOMIELITE ACUTA  Per approfondire Zimmerli, NEJM 362, 1022; 2011 Infiammazione dell’osso causata da organismi piogeni. Le principali fonti di infezione sono la diffusione ematogena, il passaggio da foci infettivi adiacenti e l’inoculazione diretta da Tab. 73.6.1 Indicazioni chirurgiche traumi o interventi chi- u biopsia nei casi atipici o che non rispondono alla rurgici. Di fondamentale terapia medica dopo 48h, importanza è un approc- u per sbrigliamento di tessuti necrotici o drenaggio di pus, cio multidisciplinare con complicanze neurologiche, trattamenti personalizza- u l’infezione si estende all’articolazione vicina. ti alle diverse situazioni u (postraumatiche, dopo chirurgia, con inserimento di protesi, da deficit di vascolarizzazione tipo diabetico, ematogene ecc).  Toilette chirurgica dei tessuti necrotici, rimane la terapia principale (Lazzarini, Current Therapy 2009). Se vi sono instabilità ossee nel luogo di infezione vanno stabilizzate, preferibili in questo caso i fissatori esterni (Lazzarini, Current Therapy 2009).  Punture esplorative alla ricerca del germe responsabile (lo stafilococco aureo è il più frequente in tutte le età) ed Emocolture (positive nel 50% delle ematogene). Antibioticoterapia mirata e precoce per ridurre la necrosi ossea (per la trattazione completa degli antibiotici vedi cap 19), può essere in molti casi sufficiente anche da sola (Zimmerli, NEJM 362, 1022; 2011). L’antibiotico dovrebbe essere scelto sulla base dell’antibiogramma (Yeo, BMJ 348, g66; 2014). In attesa degli esami colturali si potrà iniziare la terapia antibiotica, tenendo presente che il 75% delle ematogene è dovuto allo Stafilococco seguito dallo Streptococco, quindi si impiegherà Vancomicina + Aminoglicoside + Metronidazolo,

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Linezolid (Lazzarini, Current Therapy 2009). La Clindamicina presenta un’eccellente penetrazione ossea (Zimmerli, NEJM 362, 1022; 2011). Utili anche i Chinoloni della 3a generazione, Ciprofloxacina 750 mg/12h eventualmente associati, in caso di infezione da Stafilococco aureus, a Rifampicina (Zimmerli, NEJM 362, 1022; 2011) (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2011). Nei bambini viene raccomandata come terapia empirica la Flucloxacillina o una cefalosporina, per la frequente genesi da Stafilococco Aureus (Yeo, BMJ 348, g66; 2014). Nel caso di osteomieliti da ferite penetranti, il germe più frequentemente in causa è il piocianeo; si impiegherà quindi la Piperacillina + Tazobactam o Ceftazidime + Tobramicina. Il trattamento antibiotico andrà continuato per almeno 4‑6 settimane (Yeo, BMJ 348, g66; 2014) o 3 settimane dopo che il paziente è apiretico, per ridurre le recidive. In alcuni casi, come l’osteomielite vertebrale, la terapia va continuata per 6 mesi.  Immobilizzazione. Al fine di diminuire il dolore ed evitare le fratture patologiche, mobilizzazione non appena si sono attenuati i sintomi locali (sembra essere preferibile all’immobilizzazione impiegata in passato).  Analgesici per il controllo del dolore (per la trattazione vedi cap 1).  Terapia iperbarica può risultare forse utile in alcune forme refrattarie con bassa tensione di ossigeno, ma mancano studi controllati e, comunque, sempre dopo un’adeguata terapia antibiotica e chirurgica.  Eventuali trasfusioni in caso di anemia. Nota. Se la febbre e il dolore non si attenuano dopo 3‑4 gg dall’aspirazione e dall’inizio della terapia antibiotica mirata significa che c’è una diffusione dell’infezione.

7. TENDINITE, TENOSINOVITE, BORSITE, OSTEOARTRITI LOCALIZZATE  Per approfondire Orchard, BMJ 342, 2687; 2011 Anakwe, BMJ 343, 7172; 2011; Bennell, BMJ 345: e4934; 2012 Aspetti Clinici 73.7.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=452

 Ricercare

e trattare eventuali cause predisponenti, di solito sono in causa microtraumi ripetuti (Asplund, BMJ 346, f1262; 2013) (Orchard, BMJ 342, 2687; 2011).  Riposo e immobilizzazione (di fondamentale importanza) per almeno 7‑10 gg. Evitare immobilizzazioni per periodi prolungati. Utile la riabilitazione (Orchard, BMJ 342, 2687; 2011).  Utile il ghiaccio in fase acuta e il calore dopo.

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 Terapia

antibiotica in caso di infezioni. e antinfiammatori anche in pomata sono di prima scelta (vedi cap 1‑3) (Bennell, BMJ 345: e4934; 2012).  In caso di interessamento del ginocchio, sono utili riduzione del peso e dei traumi. Appena possibile, consigliare attività sportive con minore rischio di traumi e distorsioni dell’articolazione. Utile, inoltre, la mobilitazione e la fisioterapia per rafforzare la muscolatura del ginocchio. Sconsigliata l’artroscopia per la gestione del dolore. L’intervento di sostituzione dell’articolazione è considerato opportuno solo nei casi severi e refrattari (Bennell, BMJ 345: e4934; 2012). In casi selezionati utile un supporto psicologico, l’agopuntura e la transcutaneous electrical nerve stimulation (Bennel, BMJ 345: e4934; 2012).  Infiltrazioni locali di Cortisonici. Sono sconsigliate, tranne rare eccezioni, es gomito del tennista (Orchard, BMJ 342, 2687; 2011). Possono essere utilizzate in casi selezionati, ma attenzione alle somministrazioni in prossimità di tendini per il rischio di indebolimento e rottura (Anakwe, BMJ 343, 7122; 2011). Lavori recenti sulla cuffia dei rotatori della spalla hanno mostrato una non differenza nel dolore e nella disabilità tra i cortisonici infiltrati e quelli per os (Koes, BMJ 338, a2599; 2009). American College of Rheumatology sconsiglia l’uso della Capsaicina e di integratori nutrizionali (Bennell, BMJ 345: e4934; 2012).  In casi selezionati e localizzati, come alla base del pollice, utile la chirurgia o l’artrodesi (Anakwe, BMJ 343, 7122; 2011).  Promettente la tossina botulinica, iniezioni di plasma arricchito di piastrine e iniezioni di acido ialuronico in gel (Orchard, BMJ 342, 2687; 2011).  Utile un follow up periodico a tre mesi e, nei casi cronici, l’educazione del paziente (Bennell, BMJ 345: e4934; 2012).  Analgesici

Fascite plantare  Trattamenti biomeccanici, compresi plantari e scarpe ortopediche, anche se non supportati da forti evidenze scientifiche, sembrano comportare moderati benefici (Orchard BMJ 345, e6603; 2012).  Calo ponderale  Esercizi di stretching possono essere d’aiuto anche se difficoltosi e con limitato successo (Orchard, BMJ 345, e6603; 2012). L’uso di un tutore durante la notte può, in teoria, garantire una distensione di più ore con un potenziale effetto maggiore, anche se potrebbe esserci scarsa tollerabilità (Orchard, BMJ 345, e6603; 2012).  Terapia a onde d’urto extracorporea: in genere ben tollerata, ma con risultati al momento non chiari (Orchard, BMJ 345, e6603; 2012). Sembra presentare maggiore efficacia in caso di tendinopatie con modificazioni calcifiche. Maggiormente indicato nei pazienti con un evidente sperone calcaneare alla radiografia (Orchard BMJ 345, e6603; 2012).  Infiltrazioni di cortisonici: buona efficacia a breve termine, maggiore rispetto ad altri trattamenti soprattutto in caso di edema perifasciale (Orchard, BMJ 345, e6603; 2012). Somministrazione di cortisone

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tramite ionoforesi per evitare il fastidio dell’iniezione, notoriamente dolorosa specie se eco-guidata (Orchard, BMJ 345, e6603; 2012) anche se più accurata. Potenziale ruolo benefico dell’iniezione del botulino, tuttora in corso di studio (Orchard, BMJ 345, e6603; 2012).  Chirurgia: rimane l’opzione di scelta per i casi di fascite plantare di lunga durata (Orchard, BMJ 345, e6603; 2012).

8. LOMBALGIA  Per approfondire Berman NEJM 363, 454; 2010 Balague, Lancet 379, 482; 2012

Valutare una sindrome somatica funzionale (vedi cap 85 par 19). Il 90% della popolazione industrializzata ne soffre almeno una volta nella vita (Balague, Lancet 379, 482; 2012). Il 40% delle persone che hanno disturbi hanno un’alterazione della colonna alla risonanza magnetica. L’80% dei pazienti con ernia non richiede intervento. Spesso non è nota la causa, una radiografia che evidenzia un’artrosi lombare in pazienti > 40 anni non è significativa. La maggior parte (90%) dei casi acuti si risolve spontaneamente entro 2-6 sett (Cohen, BMJ 337, a2718; 2008) (Berman NEJM 363, 454; 2010). Prevenzione: riduzione del peso corporeo, evitare il freddo, l’umidità e posizioni viziate, sia nel lavoro che nel sonno, utili gli esercizi di stretching (stiramento graduale dei muscoli, legamenti e fasce), camminare, nuotare e rimanere comunque attivi. Terapia: consigliata una valutazione multidisciplinare pretrattamento (Balague, Lancet 379, 482; 2012). Non dimostrata l’utilità del riposo a letto oltre 48h (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005), anzi vanno incoraggiate le attività quotidiane finché possibile (Balague, Lancet 379, 482; 2012). In Svezia sono nate scuole di informazione (low back schools), risultate molto utili. Nel primo mese utili, nel ridurre il dolore e accelerare la guarigione, le manipolazioni spinali purché non vi siano deficit neurologici e vengano eseguite da esperti chiropratici (Balague, Lancet 379, 482; 2012). Non c’è evidenza di efficacia delle trazioni nella lombalgia e nella sciatica (Andersson, Current Therapy 2005). Utili antidolorifici in base alla gravità, iniziando dal Paracetamolo, sostituito da FANS (vedi cap 3), poi dalla Codeina associata a Tramandolo, Paracetamolo o FANS, fino alle morfine in casi selezionati e comunque non per terapie protratte (Savigny, BMJ 338, 1805; 2009) (Balague, Lancet 379, 482; 2012). I miorilassanti, tipo Ciclobenzaprina e Tizanidina (vedi par 3), non sembrano più efficaci dei FANS, del riposo e della terapia fisica e provocano sonnolenza (Cohen, BMJ 337, a2718; 2008). In certe forme croniche possono risultare utili gli antidepressivi triciclici (Savigny, BMJ 338, 1805; 2009). Non utili i cortisonici (Balague, Lancet 379, 482; 2012), neanche in iniezioni epidurali, per il trattamento degli episodi acuti se non vi è associata radicolopatia (Douglass, Current Therapy 2007). L’impiego continuativo di corsetti è sconsigliato perché porta un indebolimento dei muscoli del tronco (Andersson, Current Therapy 2005). La terapia intradiscale elettrotermale, la termocoagulazione a radiofrequenza e la denervazione a radiofrequenza non sono raccomandate

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(Balague, Lancet 379, 482; 2012). Terapie alternative sono l’applicazione di calore topico e topici antidolorifici (Balague, Lancet 379, 482; 2012) seguiti da massaggi e yoga con evidenze non ancora sufficienti (Cohen, BMJ 337, a2718; 2008), mentre l’agopuntura sembra averne di più (Berman NEJM 363, 454; 2010). Utili le tossine Botuliniche tipo A Botox o tipo B Neuroblock che possono arrecare sollievo anche per 3 mesi (Mouscop, Current Therapy 2004). La chirurgia è indicata in caso di sindrome della cauda equina o di paresi severa acuta o progressiva in pochi gg e rimane un’opzione in caso di dolore radicolare che non risponde neanche alla morfina o che non si riduce dopo 6-8 sett di terapia conservativa (Koes, BMJ 334, 1313; 2007). La chirurgia discale può dare un sollievo rapido ma a 1-2 anni non mostra vantaggi (Balague, Lancet 379, 482; 2012). Sconsigliati trattamenti troppo aggressivi che spesso esitano in eccesso di trattamento (Balague, Lancet 379, 482; 2012).

9. SPONDILOARTRITE E SPONDILITE ANCHILOSANTE  Per approfondire Dougados, Lancet 377,2127; 2011 Molti pazienti (90%) sono HLA-B27 positivi con il rischio, nel 50%, di trasmettere lo stesso antigene ai figli (Dougados, Lancet 377, 2127; 2011). Può essere associata a una uveite anteriore o al Morbo di Crohn, psoriasi, infezioni ricorrenti e sacroileiti (Dougados, Lancet 377, 2127; 2011).  Adeguato riposo, cinesiterapia e norme igieniche. Efficace è l’esercizio fisico (Dougados, Lancet 377, 2127; 2011), soprattutto il nuoto. Non c’è una dieta specifica. Sospendere il fumo per non aggravare, con gli anni, le difficoltà respiratorie.  Di scelta i FANS (Dougados, Lancet 377, 2127; 2011) (vedi cap 3). L’Aspirina, per ragioni non chiare, è raramente utile (West, Current Therapy 2005).  Gli inibitori del TNF α (vedi cap 74 par 1) riducono la progressione a livello della colonna e sono di prima scelta (Breban, Current Therapy 2007): Infliximab Remicade da somministrare alle dosi di 5 mg/Kg ripetibile dopo 2-6 settimane e quindi ogni 6 settimane, Etanercept Enbrel. Dose 25 mg 2 volte/sett, Golimumab dose 50 mg/mese sc (The Med Letter 1316; 2009). Riescono a far ridurre anche il dosaggio dei FANS, addirittura fino alla sospensione (Breban, Current Therapy 2007). Il trattamento va continuato indefinitivamente per il rischio di recidive. Il 20-40% non risponde. Se non c’è risposta ad uno può esserne provato un altro (Dougados, Lancet 377, 2127; 2011). Non necessaria l’associazione con Methotrexate (Dougados, Lancet 377, 2127; 2011).  Talidomide Thalidomide 200 mg per os/die (vedi cap 50 par 9) in casi selezionati. Può provocare neuropatie dolorose.  Cortisonici per via intrarticolare possono essere utili nelle fasi acute della malattia (Breban, Current Therapy 2007).

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73. Malattie delle ossa miscellanea

 Trattamento dell’osteoporosi (vedi par 1): Pamidronato 60 mg/90gg

(vedi par 4). Necessita di ulteriori evidenze (Dougados, Lancet 377, 2127; 2011). N.B. Gli DMARD non sembrano efficaci (Dougados, Lancet 377, 2127; 2011).  Terapia chirurgica in caso di deformazioni permanenti e invalidanti. È richiesta nel 10‑15% dei casi.  Sotto studio bloccanti dell’IL 6 e IL 17, Rituximab e altri (Dougados, Lancet 377, 2127; 2011).

10. FIBROMIALGIA O FIBROSITE  Per approfondire Rahman, BMJ 348, g1224; 2014 (vedi cap 85 par 19) Aspetti Clinici 73.10.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=450 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=451

Caratterizzata da dolore cronico diffuso, esacerbato dalla pressione in specifici punti "tender points", astenia, difficoltà a concentrarsi e insonnia. Prevalenza maggiore nelle donne e >60 aa (Rahman, BMJ 348, g1224; 2014 ).  Rassicurare il paziente sulla benignità della patologia che non comporta evoluzioni deformanti e invalidanti. Utili gli esercizi aerobici, la mobilizzazione passiva, l’agopuntura e una vita igienica, evitare riposi troppo lunghi a letto e l’inattività (Rahman, BMJ 348, g1224; 2014 ).  Antidepressivi (vedi cap 15 par 4): Duloxetina 30 mg/die per una sett seguiti da 60 mg/die, il Milnacipran Savella 50 mg/12h (The Med. Letter 1314; 2009) approvati dalla FDA (Rahman, BMJ 348, g1224; 2014). Utili gli antidepressivi triciclici tra cui l’Amitriptilina che hanno anche proprietà antidolorifiche, ma non influiscono sulla qualità di vita (Rahman, BMJ 348, g1224; 2014).  Pregabalin Lyrica 150 mg/12h approvato dalla FDA, Ciclobenzaprina Flexiban (vedi par 3),Gabapentin Neurontin e Tizanidina Sirdalud. Altre terapie:  Tramadolo Contramal (vedi cap 1) è l’unico oppioide per cui si hanno evidenze sull’efficacia (da solo o in combinazione con il Paracetamolo) (Rahman, BMJ 348, g1224; 2014).  Zolpidem Stilnox (vedi cap 85 par 10) 10 mg prima di coricarsi  FANS non molto utili, evitare i narcotici (Colburn, Current Therapy 2007).

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11. POLIMIOSITE O POLIMIALGIA REUMATICA  Per approfondire Kermani, Lancet 381, 63; 2013; Salvarani, Lancet 372, 234; 2008 Michet, BMJ 336, 765; 2008

Età media dei pazienti all’esordio > 70aa (Kermani, Lancet 381, 63; 2013). Anche se il dolore è localizzato al muscolo vi sono prove di artriti associate a versamenti articolari. Nel 30% dei casi è presente un’arterite a cellule giganti (che a sua volta si associa nel 40-60% alla Polimiosite reumatica) (Kermani, Lancet 381, 63; 2013), con rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta. Il trattamento è a base di Cortisonici Prednisone o Prednisolone 15-20 mg/die o di 40-60 mg/die se c’è associata un’arterite a cellule giganti, in questo caso utile anche una piccola dose di antiaggregante (Salvarani, Lancet 372, 234; 2008). I risultati si vedono già dopo 24-48h e per i sintomi residui non va aumentato il dosaggio (Michet, BMJ 336, 765; 2008). Proseguire il dosaggio iniziale di cortisonici per 2-4 sett, seguito da graduale riduzione. Si raccomanda riduzione di 2,5 mg ogni 2-4 sett fino alla dose di 10 mg. Questo dosaggio andrà proseguito per 1 mese, con ulteriori riduzioni di 1 mg ogni mese (Kermani, Lancet 381, 63; 2013). La maggior parte dei pazienti prosegue la terapia per circa 1-2 anni. In alcuni casi, al fine di prevenire recidive, vengono somministrati basse dosi di corticosteroidi a lungo termine (Kermani, Lancet 381, 63; 2013). Utile associare una prevenzione per l’osteoporosi (vedi par 1). Per i vari effetti collaterali vedi cap 13 par 1. Metotrexato 7,5-15 mg/ sett o Azatioprina quando i cortisonici sono controindicati o in caso di recidive. L’uso di anti TNF-a in associazione a corticosteroidi non sembra modificare significativamente il numero di recidive. In corso di valutazione l’utilizzo di biologici anti-citochine IL1, IL6 e IL17 (Kermani, Lancet 381, 63; 2013).

12. LESIONI OSSEE NEOPLASTICHE  Per approfondire Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008 L’80% di tutte le lesioni metastatiche sono originate dal polmone, prostata e mammella (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Ricordiamo che vanno sempre escluse fratture patologiche e compressioni del midollo spinale in particolare queste ultime vanno trattate come un’emergenza, con alte dosi di cortisonici, chirurgia o radioterapia (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Terapia specifica della neoplasia, trattamento del dolore neoplastico (vedi cap 1 par 7) e correzione dell’eventuale anemia (vedi cap 48). Utili i Bifosfonati (vedi cap 73 par 1 e par 4) che riducono la frequenza delle fratture, l’uso di radioterapia, l’ipercalcemia e il dolore ma quest’ultimo solo quando analgesici e radioterapia sono associati (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Il trattamento deve durare almeno 6 mesi prima che gli effetti siano evidenti (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Il Pamidronato Aredia (non in commercio in Italia) f ev u osp

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73. Malattie delle ossa miscellanea

15 mg alle dosi di 90 mg ev in 4h al mese per 12 mesi o il Zoledronato Zometa, che sembra più efficace, alle dosi di 4 mg/mese (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nelle osteolisi da carcinoma della prostata non sembrano molto utili, anche se più dello Stronzio 89 (Graham, BMJ 336, 610; 2008). Proposta la Calcitonina anche se le evidenze non sono ancora sufficienti per raccomandarla (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Approvato dalla FDA il Denosumab Xgeva per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti con metastasi ossee (The Med. Letter 1356; 2011) (Chan, Current Therapy 2013). Radioterapia utile ed efficace nel dolore da metastasi ossee. Riduce il dolore e migliora la funzionalità a fronte di minori effetti collaterali, tuttavia il 30% dei pazienti può avere una recrudescenza temporanea, trattabile con Desametasone (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). In caso di diffusione ossea ampia utili i radionucleotidi ev (analoghi del calcio) con effetti collaterali, quali leucopenia e trombocitopenia e aumento temporaneo del dolore (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Impiegate radiazioni γ emesse da bombe al Co60, 45 Gy in 4 settimane (4‑5 sedute/sett). Un effetto analgesico si può ottenere anche con la tecnica «flash», 15 Gy in 2 sedute a distanza di 48h. La risoluzione dei dolori si ha nell’80% dei casi e la ricalcificazione nel 50%. Utili alcune sostanze radioattive come il Fosforo o il Cloruro di Stronzio Metastron. Recente e con buoni risultati l’impiego dell’ablazione a radiofrequenza, controindicata però l’applicazione vicino al midollo spinale e al decorso dei nervi (Wilkinson, BMJ 337, a2041; 2008). Terapia chirurgica di tutte le fratture patologiche instabili ± radiofrequenza postchirurgica.

CONNETTIVITI

Tab 74.0.1 Diagnosi differenziale nelle patologie muscolo scheletriche, osteoarticolari e connettiviti

Possibile diagnosi

Malattia muscolo scheletrica

– frattura (cap 91 par 9) – polimialgia (cap 73 par 11) – borsite (cap 73 par 7) – fibromialgia – tendinite (cap 73 par 7) (cap 73 par 10)

origine articolare? sì cronica? (sintomi > 6 sett?)

– artrite acuta – artrite settica (cap 73 par 5) – gotta (cap 71)

– pseudogotta – S. di Reiter (cap 74 par 5) – esordio di artrite cronica

sì vi è infiammazione? (prolungata rigidità mattutina, tumefazione tessuti molli, sintomi sistemici, ↑ VES o ↑ PCR) sì coinvolgimento > 3 articolazioni? sì

coinvolte interfalangee distali, carpometacarpali ± ginocchia? sì

– osteoartrosi (cap 73 par 3) – osteonecrosi (cap 48 par 7) – artropatia di Charcot (cap 66 par 11) – osteoartrosi (cap 73 par 3)

– S. di Reiter (cap 74 par 5) – infezione torpida – artrite psoriasica (cap 74 par 3) – artrite giovanile pauciarticolare (cap 74 par 2) no

coinvolgimento simmetrico? sì coinvolte interfalangee prossimali, metacarpo falangee, metatarso falangee

no sì

– artrite psoriasica (cap 74 par 3) – S. di Reiter (cap 74 par 5) – artrite reumatoide (cap 74 par 1) – LES (cap 74 par 6) – sclerodermia (cap 74 par 9) – polimiosite (cap 73 par 11) – artrite reumatoide (cap 74 par 1)

1. ARTRITE REUMATOIDE  Per approfondire Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010 Scott, Lancet 376, 1094; 2010 (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012)

Colpisce nel Mondo l’1-2% della popolazione adulta e in prevalenza di 3:1 donne (Shanahan, Current Therapy 2007). Il 30% dei pazienti ha erosioni ossee al momento della diagnosi e la percentuale sale al 60% dopo 2 anni (O’Dell, NEJM 350, 2167; 2004). La spettanza di vita è ridotta di 7 anni nell’uomo e 3 nella donna (Quiceno, Current Therapy 2005). Essendo queste lesioni abitualmente irreversibili è fondamentale una precoce e aggressiva terapia con i DMARD e un attento e diretto rapporto medicopaziente. Fino al 30% dei pazienti con artrite reumatoide giovanile pauciarticolare sviluppa un’insidiosa e asintomatica iridociclite che, se non trattata, può portare cecità. Controlli oculistici sono richiesti ogni

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3-6 mesi. Nella forma primitiva l’attività della malattia, abitualmente, si riduce progressivamente con l’età e cessa verso la pubertà nell’85% dei pazienti (Hollister, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). A) Psicoterapia. Particolarmente importante all’inizio della malattia e nelle fasi di riacutizzazione. Informare il paziente sulla natura della malattia. Fondamentale educare e supportare anche i familiari (Kavanaugh, Current Therapy 2013). B) Riposo. Se c’è un interessamento diffuso e grave può essere necessario riposo a letto completo. Nei casi di media gravità 2‑4h di riposo pomeridiano possono essere sufficienti, per il resto il paziente potrà continuare l’attività lavorativa, se questa non è molto faticosa e in maniera ridotta. Il riposo andrà continuato fino a 2 settimane dopo la risoluzione delle riacutizzazioni e la ripresa lavorativa dovrà essere graduale. Il Riposo articolare facilita la risoluzione dei processi infiammatori. È consigliabile il riposo pomeridiano in posizione prona (il riposo in posizione seduta e con articolazioni flesse è poco utile) per combattere le contratture muscolari. Evitare di portare pesi. Il riposo dovrà essere in giusto rapporto con l’attività fisica aerobica con personale specializzato (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Questa, infatti, migliora la mobilità, la forza e lo stato psicologico (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Utile anche la terapia occupazionale (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Nelle fasi acute sono preferibili gli esercizi isometrici, poi quelli isotonici. C) Dieta. Ben bilanciata e calo ponderale in caso di eccesso. Sospendere di fumare (Scott, Lancet 376, 1094; 2010). D) Bagni caldi e calore radiante possono arrecare un certo sollievo. Gli esercizi fisici sono importanti e vanno eseguiti dopo esposizione al calore. Alcuni pazienti traggono maggiori benefici dall’applicazione locale di freddo (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). E) Controlli frequenti di pressione arteriosa, profilo lipidico e glicidico e DEXA scan (Shanahan, Current Therapy 2007). F) Terapia farmacologica. Ha lo scopo di restituire la funzione, togliere il dolore e mantenere la mobilità articolare (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Importante sono diagnosi e trattamento precoci (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). G) Vaccinazione contro influenza, pneumococco, epatite B e Herpes Zoster prima di iniziare una terapia con DMARD o agenti biologici (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Sintesi del trattamento medico I DMAR sono di prima scelta in tutti i nuovi casi (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Tenere sempre presente che la terapia con i DMARD deve integrare e non sostituire la terapia sintomatica a base di antinfiammatori non steroidei, anche in considerazione del fatto che i DMARD hanno un lungo periodo di latenza prima di ottenere risultati. Alcuni Autori nei casi lievi e iniziali impiegano, se efficaci, solo antinfiammatori non steroidei, ma altri consigliano di associare i DMARD fin dall’inizio entro i primi 3 mesi (Kavanaugh, Current Therapy 2013), specialmente il Methotrexate a basse dosi, da solo o associato ad un altro DMARD e al Prednisone (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). Se non si ottiene risposta si possono aumentare i dosaggi o passare sc, se non si ottiene ancora risposta associare un inibitore del TNF α piuttosto che cambiare associazione di DMARD (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). In caso di anemia somministrare il Ferro per ev, dato

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che per os non viene normalmente assorbito. Se la patologia diventa stabile nei 2 aa successivi si possono lentamente ridurre i dosaggi che vanno, però, ristabiliti ai primi sintomi (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). Se, con l’introduzione di un nuovo farmaco, la patologia è sotto controllo, si può provare a rimuoverne uno di quelli in uso (Deighton, BMJ 338, 702; 2009). Un follow up annuale è importante (Kavanaugh, Current Therapy 2013) non solo per valutare l’evoluzione della malattia ma anche le comorbidità, come ipertensione, cardiopatie ischemiche, osteoporosi, depressione, vasculiti, patologie cervicali, polmonari e oculari. Tab 74.1.1 Strategie di trattamento in fase precoce (Scott, Lancet 376, 1094; 2010)

mesi di terapia

intensità e costo conservativo

costoso

0-3 iniziale

Metotrexato monoterapia

Metotrexato + 2° DMARD o cortisonici

Metotrexato + inibitori TNF

3-6 se ancora attivo

+ o cambio DMARD o cortisonici

aumento dosaggio o cambio DMARD

continuare o cambiare inib TNF

6-12 se ancora attivo

+ inib TNF

cambio agente biologico

Metotrexato in monoterapia

se inattivo

Tab 74.1.2 Schema di trattamento (Klareskog, Lancet 373, 659; 2009) Trattamento iniziale DMARD prima possibile ± Prednisone miglioramento? sì

aggiungere un secondo DMARD o cambiare DMARD o associare antiTNF al metotrexato sì

miglioramento? no se in regime metotrexato + antiTNF cambiare antiTNF

sì mantenimento del regime e monitoraggio effetti collaterali e valutazione ogni 3 mesi

miglioramento? no terapia focalizzata su cellule T o B

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Cortisonici. Sono tra i farmaci più efficaci, riducono segni e sintomi e possono ridurre la progressione (Kavanaugh, Current Therapy 2013), ma con notevoli effetti collaterali (vedi cap 13). Il trattamento conservativo ha una prognosi, a lungo termine, uguale ad un trattamento più aggressivo e potenzialmente più tossico. Utili le iniezioni intrarticolari, ma non più di 1 ogni 3 mesi per articolazione per evitare danni alla cartilagine (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Dati gli effetti collaterali ed il rapido instaurarsi di assuefazione, secondo molti Autori, il loro impiego per via generale andrebbe limitato a casi di:  malattia attiva e progressiva in pazienti con responsabilità sociali o economiche di rilievo,  pazienti gravemente invalidati,  rilievo radiologico di danni articolari gravi e progressivi,  importante interessamento extra‑articolare: cardite, uveite ecc. Una volta iniziata la terapia cortisonica raramente è possibile sospenderla, per questo sono preferibili terapie a breve termine (Kavanaugh, Current Therapy 2013) (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010). Consigliati dosaggi bassi come Prednisone <10 mg/die (Kavanaugh, Current Therapy 2013) che è anche approvato in formulazione a rilascio ritardato, utile nei picchi notturni di Citochine presenti nell’artrite reumatoide (The Med. Letter 1404; 2013). I pazienti che non tollerano un alto dosaggio potranno ogni 2 giorni impiegare la terapia quotidiana a dosaggi dimezzati. L’impiego del Metil‑prednisolone 1 g ev in 40 min per 3 gg, «pulse therapy», ha dato buoni risultati per 6 settimane. Quest’ultimo protocollo è da riservare alle riacutizzazioni gravi e refrattarie alla terapia perché, anche se gli effetti collaterali sono minori, sono stati descritti casi di morte, scompenso cardiaco, aritmie da ipopotassiemia e convulsioni. Dato che i cortisonici favoriscono l’osteoporosi sarà opportuno associare della Vit. D.  FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei). Sono dei sintomatici a pronto effetto sulla sintomatologia dolorosa e flogistica, ma non modificano sostanzialmente la tendenza evolutiva della malattia (vedi cap 3). Antidolorifici, come il Paracetamolo, possono ridurre l’uso di FANS (Deighton, BMJ 338, 702; 2009). Nei casi lievi, Naproxene 7,5 mg/ Kg/12h o Ibuprofene 10 mg/Kg/6h (Hollister, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Il Celecoxib inibitore COX2 (vedi cap 3), è ugualmente efficace ma più tollerato (Kavanaugh, Current Therapy 2013). I FANS non sono abitualmente più efficaci dell’Aspirina, ma possono essere meglio tollerati. La risposta del paziente ad un antiflogistico non è prevedibile, in caso di insuccesso impiegare dosi adeguate prima di cambiare o associare altri farmaci. Utile una profilassi con un inibitore di pompa protonica (Deighton, BMJ 338, 702; 2009). Sono approvate dalla FDA anche associazioni FANS + inibitore pompa protonica Vimovo oppure FANS + inibitore recettore H2 Duexis (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1376; 2012). In alcuni casi può essere utile Diclofenac topico all’1% sull’articolazione interessata (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012).  Statine. Le condizioni associate, che più influenzano la morbilità e mortalità, sono le infezioni, l’osteoporosi e le malattie cardiovascolari. 

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L’Atorvastatina ha un modesto ma evidente effetto antinfiammatorio che, nei casi più impegnati, può modificare il rischio vascolare.  DMARD (Diesease Modifyng Anti Rheumatic Drugs). Farmaci capaci

di prevenire, limitare o comunque rallentare la storia naturale della malattia, che tende all’evoluzione verso la rigidità e le deformità articolari. L’approccio graduale di qualche anno fa è stato sostituito, negli ultimi tempi, da un approccio più aggressivo che, una volta accertata la diagnosi, tende a sopprimere completamente la malattia (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010).  Methotrexate Metotrexato è il più prescritto perché ben tollerato ed efficace ed è considerato di prima scelta tra i DMARD (The Med. Letter 1406; 2013) (Kavanaugh, Current Therapy 2013) (vedi cap 13 par 2). Se risulta efficace può essere continuato indefinitamente; utile comunque associare l’acido folico, 1-4 mg/die assunto 24h dopo il Methotrexato per ridurre gli effetti tossici (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012) (Scott, Lancet 376, 1094; 2010). Bassi dosaggi hanno più un effetto antinfiammatorio che antimetabolita. Se dopo 4 settimane non ha sortito effetto si passa da 7,5 mg/sett a 15-25 mg/sett e se dopo 12-16 settimane, anche con questo dosaggio non si ha effetto va sospeso (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Non associare alcool (Quiceno, Current Therapy 2005). Inizio rapido (2-6 sett) e massimo effetto in 6 mesi. Può essere associato alla Leflunomide (altrettanto efficace) o agli inibitori del fattore di necrosi tumorale tipo Etanercept 0,4 mg/Kg 2 volte/sett o Infliximab, efficaci nel 50% dei pazienti (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012) ma controindicati in caso di scompenso cardiaco e sclerosi multipla. Approvata dalla FDA la nuova formulazione iniettabile sc per autosomministrazione nell’addome o nella coscia Otrexup 10, 15, 20, 25 mg in 0,4 ml (The Med. Letter 1439; 2014). Il dosaggio può variare da 7,5 a 25mg-sett (The Med. Letter 1439; 2014)  DMARD biologici. Vengono presi in considerazione quando la malattia non è controllabile con i soli DMARD (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). La NICE li consiglia quando due trials di 6 mesi hanno fallito o i loro effetti collaterali sono eccessivi (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011) specialmente quando è associato il Methotrexate (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010) (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Sconsigliato l’inizio prima di 3 mesi da vaccinazioni con virus vivi (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Devono essere interrotti 4 sett prima di interventi chirurgici e ripresi solo dopo la rimozione dei punti e in assenza di segni di infezione (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Possono causare bruciore e prurito nella sede di iniezione senza lasciare reliquati (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Consigliabile il controllo della proteina C reattiva e rivalutazioni con scale cliniche durante la terapia (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Di solito si inizia con un inibitore del TNF α più Metotrexate, in caso di fallimento si può cambiare il farmaco biologico (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011) (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Si possono sottoclassificare in inibitori del TNFα, terapie sulle cellule B, terapie sulle cellule T e antagonisti del recettore delle interleuchine (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Inibitori del TNF α Prima di iniziare, consigliata l’esecuzione di un test cutaneo alla tubercolina e una radiografia del torace per il rischio di riat-

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tivazione della Tubercolosi e uno screening per epatite B e C (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Possono svilupparsi autoanticorpi ANA e Anti dsDNA, induzione di una sindrome simil lupoide, pancitopenia, malattie demielinizzanti e infezioni gravi (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011), innalzamento del rischio di neoplasie (in particolare linfomi) e di insufficienza cardiaca non ischemica (The Med. Letter 1316; 2010) (Tugwell, BMJ 343, 4027; 2011). Associati al Methotrexate, secondo alcuni Autori, sono il gold standard (Kavanaugh, Current Therapy 2013).  Etanercept Enbrel fl sc 25 mg. Recettore ricombinante del fattore α di necrosi tumorale. Non umano ma da criceto cinese (The Med. Letter 1316; 2010). Dosaggio 25 mg 2 volte/sett sc per 4 mesi (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Non essendo dimostrata la superiorità di un inibitore TNF α rispetto a un altro, data la sua breve emivita, si tende a preferirlo rispetto ad altri (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). In alcuni casi ha un effetto miracoloso mentre in un altro 20-40% non si ha risposta. Può essere di aiuto da solo o in associazione al Metotrexato che ne migliora i risultati. Effetti collaterali (in genere è ben tollerato): eritema e prurito locale nel 37% dei casi, nausea, vomito, febbre, orticaria, cefalea, ipotensione, demielinizzazione del sistema nervoso (rara), neurite ottica, infezioni, pancitopenia, aplasia midollare, scompenso cardiaco. Controindicato in caso di infezioni e in gravidanza. Non associare all’Anakinra (vedi sotto) per il rischio di infezioni anche gravi e neutropenia (Kavanaugh, Current Therapy 2013).  Infliximab Remicade f ev 100 mg (vedi cap 43). Dosaggio 3-10mg/ Kg ev in 2h ripetibile dopo 2 e 6 settimane e quindi ogni 8 settimane (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Lo sviluppo di anticorpi verso l’Infliximab aumenta i rischi dell’infusione e ne diminuisce l’efficacia (Baert, NEJM 348, 601; 2003). Una terapia immunosoppressiva associata, es Metotrexato, diminuisce la produzione di anticorpi e migliora i risultati (Quiceno, Current Therapy 2005).  Adalimumab Humira f sc 40 mg. Anticorpo monoclonale ottenuto di recente grazie all’ingegneria genetica, e approvato dalla FDA per il trattamento, in monoterapia o meglio in associazione, delle forme medio-gravi che non abbiano risposto ad altri DMARD, tipo Metotrexato. Inibisce selettivamente l’attivazione dei linfociti T (Kremer, NEJM 349, 1907; 2003). Dosaggio 40 mg/ 1-2 sett sc (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Effetti collaterali (abitualmente ben tollerato) simili al precedente.  Golimumab Simponi anticorpi anti TNF α. È interamente umano. Approvato dalla FDA per la spondilite anchilosante, l’artrite reumatoide e quella psoriasica (The Med. Letter 1316; 2010). Dose 50 mg/mese sc. Effetti collaterali: aumentato rischio di infezioni respiratorie (anche TBC), rinofaringiti e aumento delle transaminasi. Prima di iniziare la terapia andrebbe fatto il test alla tubercolina e i test sierologici per l’epatite B perché può riattivare entrambi (The Med. Letter 1316; 2010). Non va associato ad altri farmaci biologici quali Abatacept o Anakinra o vaccini vivi (The Med. Letter 1316; 2010).  Certolizumab pegilato Cimzia f sc 200 mg. Dose 400 mg ripetibile dopo 2 e 4 sett e poi 200-400 mg ogni 4 sett (The Med. Letter 1338; 2010). Frammento Fab umanizzato di un anticorpo monoclonale anti TNF α

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(Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010) non induce citotossicità mediata dal complemento (The Med. Letter 1297; 2008). Effetti collaterali: infezioni gravi, polmoniti, pielonefriti, rischio di riattivazione della TBC per cui si consiglia di testare i pazienti alla tubercolina (The Med. Letter 1297; 2008). Non inibitori del TNF  Rituximab Mabthera f ev 100-500 mg. 2 dosi da 1 g ev a distanza di 15 gg (Kavanaugh, Current Therapy 2013), da ripetere di solito dopo 6 mesi (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Anticorpo monoclonale, determina deplezione linfocitaria CD 20+ e può risultare utile, nei casi più impegnati (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Associabile al Metotrexato o a un altro DMARD, sconsigliata l’associazione a un altro farmaco biologico (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Effetti collaterali: reazioni anafilattiche entro 2 ore dall’infusione, leucoencefalite multifocale progressiva e riattivazione dell’epatite B (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Le donne dovrebbero aggiungere un metodo contraccettivo efficace durante e fino a 12 mesi dopo il trattamento (The Med. Letter 1233; 2006).  Abatacept Orencia inibisce l’attivazione delle linfociti T e si è rivelato efficace in pazienti che non hanno risposto al Metotrexato (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Dose: 10 mg/Kg ev, ripetuto a 2 e 4 sett e poi ogni 4 sett (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: sembra aumentare il rischio di infezioni come polmoniti, pielonefriti, cellulite, diverticolite, reazioni anafilattoidi, ipertensione, cefalea e vertigini (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012).  Tocilizumab RoActemra antagonista del recettore dell’interleuchina 6 (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Approvato per i casi moderato -gravi in associazione al Methotrexate e per quelli non responsivi alle altre terapie (Chan, Current Therapy 2013). Ha un rischio maggiore di tubercolosi e altre infezioni (The Med. Letter 1340; 2010), di perforazioni intestinali, neutropenia e piastrinopenia e aumento delle transaminasi (The Med. Letter 1340; 2010); ne è sconsigliato l’uso concomitante ai vaccini vivi (The Med. Letter 1340; 2010).  Tofacitinib Xeljanz cpr 5 mg. Inibitore della chinasi JACK. Dose 5 mg/12h. Approvato dalla FDA nei casi attivi di grado moderato-grave non responder o intolleranti al Metotrexato (The Med. Letter 1406; 2013). Effetti collaterali: diarrea, rinofaringite, cefalea, ipertensione, aumento del colesterolo ematico e delle transaminasi (The Med. Letter 1406; 2013), linfocitopenia e infezioni come la tubercolosi in alcuni casi fatali (The Med. Letter 1406; 2013). Classe C in gravidanza (The Med. Letter 1406; 2013). Metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter 1406; 2013). Controindicato in insufficienza epatica e bassa conta leucocitaria ed eritrocitaria (The Med. Letter 1406; 2013). Altri agenti biologici  Anakinra Kineret f sc 100 mg. Si tratta di una forma ricombinante non glicosilata dell’Interleuchina 1Ra umana. Dosaggio 100 mg/die sc (Kavanaugh, Current Therapy 2013). È ritenuto il DMARD meno efficace per l’artrite reumatoide e, pertanto, non è consigliato (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). 

Natalizumab farmaco promettente (vedi cap 84).

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Tab. 74.1.3 Alcuni DMARD (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012) Farmaco

Alcune formulazioni disponibili

Dose abituale per l’artrite reumatoide

Metotrexato, orale (Methotrexate) Metotrexato, iniettabile (Methotrexate)

cpr 2,5 mg

7,5 mg una volta/sett PO

sir prer 7,5-10-15-25 mg (7,5 mg/ml)

7,5-25 mg una volta/sett SC o IM

Idrossiclorochina solfato (Plaquenil)

cpr 200 mg

200-400 mg/die PO

Sulfasalazina (Salazopyrin EN)

cpr 500 mg gastr.

23 g/die in dosi refratte PO

Leflunomide (Leflunomide)

cpr riv. 20 mg cpr riv. 10-20-100 mg

10-20 mg/die PO1 10-20 mg/die PO1

Minociclina3 (Minocin)

cps 50-100 mg

50-200 mg/die in dosi refratte PO

Adalimumab (Hamira)2

sir prer 40 mg

40 mg ogni 1-2 sett SC

Certulizumab pegol (Cimozia)3

sir prer 200 mg

400 mg4 SC alle settimane 0, 2, 4, seguiti da una dose di mantenimento di 200 mg a settimane alterne o 400 mg ogni 4 settimane

Banarcept (Enforel)2

sir prer 25-50 mg/ml

25 mg 2 volte/sett o 50 mg una volta/ sett SC

Colimumab (Smoponi)2

penna/sir prer 50 mg

50 mg SC una volta al mese

Infliximab5 (Remicade)3

polvere per inf EV 100 mg

3 mg/Kg alla sett 0, 2 e 6, poi ogni 2 sett EV

Abatacept (Orencia)2

polvere per inf EV 250 mg

500-750-1000 mg alla sett 0, 2 e 4, poi ogni 4 sett EV6

Anakinra (Kineret)2

sir prer 100 mg

100 mg/die SC

Rituximab7 (Matothera)2

sol per infusione 100-500 mg (10 mg/ml)

1000 mg EV per 2 volte a distanza di 2 sett8

Tocilizumab (Roactenora)2

conc per soluzione 20 mg/ml

4-3 mg/kg EV, una volta ogni 4 sett

DMARD NON BIOLOGICI

DMARD BIOLOGICI Inibitori del TNF

Non-inibitori del TNF

La ditta produttrice consiglia una dose di carico di 100 mg/die per i primi tre giorni, ma molti medici la omettono a causa di una frequente intolleranza gastrointestinale. Non indicato in Italia per il trattamento dell’Artrite Reumatoide. 3 Farmaco ospedaliero esitabile. 4 Due iniezioni da 200 mg ciascuna in un giorno. 5 Approvato, per questa patologia, per l’uso in associazione al Metotrexato. 6 La dose è di 500 mg per pazienti che pesano < 60 kg 750, mg per quelli di 60-100 kg e 1000 mg per quelli > 100 kg. 7 Approvato dalla FDA solo in associazione al Metotrexato in pazienti con una risposta inadeguata e almeno uno degli inibitori del TNF. 8 Per diminuire l’incidenza e la gravità delle reazioni da infusione, si consiglia di somministrare per via EV, 30 minuti prima del Rituximab, 50-100 mg di Metilprednisone o di un preparato equivalente. 1 2

74. Connettiviti  Altri

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DMARD Leflunomide Arava cpr 10-20-100 mg. Inibitore della sintesi delle pirimidine, somministrato per os alle dosi di 20 mg/die, quando in associazione o non tollerato 10 mg/die (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012) (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Le cellule B sono più sensibili delle T. Efficacia simile al Metotrexato (a dosi moderate) e alla Salazopirina, ma forse meglio tollerato (Shanahan, Current Therapy 2007). Potrebbe essere di prima scelta se il prezzo non fosse un problema. Anche se l’escrezione renale è limitata occorre cautela in caso di insufficienza renale cronica. Ritarda la progressione radiologica (Quiceno, Current Therapy 2005). Emivita plasmatica 14 gg; la completa escrezione può richiedere fino a 2 anni, evitare quindi gravidanze finché non è completamente eliminata; la Colestiramina per os ne può accelerare l’eliminazione. Utile, controllando la funzione epatica, l’associazione al Metotrexato nei casi resistenti (O’Dell, NEJM 350, 2167; 2004), gli effetti si vedono dopo 1-2 mesi. Effetti collaterali: diarrea (20%), dispepsia, alopecia reversibile (10%), rash cutanei, ipertensione, perdita di peso, epatotossicità (24%), interferenze farmacologiche inibendo il CYP2C9 con Rifampicina e dicumarolici, teratogenicità (associare contraccettivi) e cancerogenicità negli animali, pneumopatia interstiziale, neuropatia periferica e vasculite leucocitoclastica (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012).  Salazopirina o Sulfasalazina Salazopyrin‑en (vedi cap 42) farmaco impiegato negli anni quaranta per questo tipo di patologia e poi abbandonato. Impiegato negli ultimi tempi con successo nei casi con controindicazione al Metotrexato. Previene le erosioni articolari (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012) Dose: 1 g/die aumentabile, in 4-6 settimane, fino a 2-3 g/die (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Efficace nel 50% dei casi, più tossico e meno efficace del Metotrexato al quale può essere associato con successo. Particolarmente utile nelle fasi iniziali, può richiedere 6-10 settimane per avere effetto. Debole azione antifolati, controllare la crasi ematica ogni 2‑4 settimane per 3 mesi poi ogni 3 mesi.  Idrossiclorochina Plaquenil cf 200 mg. È il DMARD meglio tollerato ma con efficacia incostante (25% dei casi) e non prima di 3-9 mesi di trattamento (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). L’escrezione è lenta e può continuare anche per 5 anni dopo la sospensione (Quiceno, Current Therapy 2005). Meno efficace della Salazopirina. Il riscontro di retiniti irreversibili, anche se raro, ne ha ridotto di molto l’impiego. Dose 200 mg/12h (Kavanaugh, Current Therapy 2013). La terapia viene fatta a cicli di 8‑12 mesi, intervallati da 4 mesi, per ridurre il rischio di retinopatie. I cicli andranno ripetuti anche se non c’è stata ripresa della malattia. Indicazioni: casi lievi che non hanno risposto agli antinfiammatori non steroidei e che non tollerano altri farmaci. Effetti collaterali: eruzioni cutanee, dispepsia, nausea, vomito, stordimento, insonnia, incanutimento (solo a dosaggi elevati), neuromiopatia, opacità corneali (nel 30%) reversibili con la sospensione del farmaco e retinopatia con cecità irreversibile (rara e per trattamenti protratti per oltre 1 anno e per dosaggi > 6 mg /Kg/die), utile un controllo oculistico ogni 6-9 mesi, emolisi nei portatori di deficit della Glucosio‑6‑P‑deidrogenasi (The 

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Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Controindicazioni: porfiria, insufficienza epatica o renale, bambini e gravidanza. N.B. La Penicillamina, l’Azatioprina, la Ciclofosfamide, la Ciclosporina e i Sali d’oro, a causa della loro tossicità non sono di prima scelta, possono tuttavia essere usati in associazione e le associazioni cambiano da nazione a nazione (Scott, Lancet 376, 1094; 2010).  Ciclosporina Sandimmun (vedi cap 13 par 2). Efficace anche a dosi di 2,5-4,5 mg/Kg/die in 2 somministrazioni, purché venga continuata la terapia (Kavanaugh, Current Therapy 2013). Buoni risultati sia in monoterapia sia in associazione al Metotrexato nei casi resistenti.  Minociclina. Proposta per le sue proprietà immunomodulatrici. Il meccanismo d’azione non è chiaro. L’azione è modesta, può risultare utile nei casi lievi iniziali ed in associazione al Metotrexato (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Controindicato nei bambini, in gravidanza e durante l’allattamento (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012).  Azatioprina 50 mg/die aumentabile fino a 2-2,5 mg/Kg/die. Da riservare ai casi refrattari (vedi cap 13).  Sali d’oro. Possono indurre una remissione completa (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012). Agiscono sul meccanismo immunitario aumentando l’immunità mediata da cellule, tramite stimolazione dei linfociti T stimolano le membrane lisosomiali. Fosfocrisolo f 100 mg, dose 10 mg im aumentabili fino a 50 mg in 3 sett. Disponibile anche una preparazione per uso orale Auranofina Ridaura cps 3 mg, dose 6 mg/die aumentabili a 9 mg/die in 6 mesi se non c’è risposta. L’efficacia è minore rispetto ai preparati im e si manifesta dopo il 2º‑3º mese di terapia. È possibile passare dai preparati per via parenterale a quelli per via orale senza periodi di interruzione. Durante la terapia andranno controllate la cute e le mucose e ogni 2 settimane l’emocromo, la creatinina e l’esame urine. Controindicato in gravidanza (The Med. Letter-TG 10, 9; 2012).  δ-Penicillamina D-Penicillamina cps 150 mg. Meccanismo d’azione non noto. Efficace quasi nel 40% dei casi, ma non prima di 3‑6 mesi. Controindicazioni: allergia alla penicillamina, alterazioni ematologiche e renali, gravidanza. Effetti collaterali: rash cutanei, leucopenia, piastrinopenia, sindrome nefrosica, disturbi intestinali, neurite ottica, sindrome autoimmune, ginecomastia, prurito e alterazioni del gusto. Sono necessari controlli ematologici ogni 2 settimane nei primi 6 mesi e poi 1 volta al mese. Data la scarsa efficacia e gli effetti collaterali viene oggi raramente impiegata (Klarenbeek, BMJ 341, 6942; 2010).  Sotto studio il Tacrolimus Prograf e il Micofenolato Cellcept (inibitore della sintesi delle purine) (vedi cap 13) da riservare ai casi refrattari.  Plasmaferesi riservata ai casi refrattari, dove può ridurre i sintomi nel 30-40% dei casi, ma non è noto il numero di applicazioni necessarie e l’efficacia a lungo termine (Lohr, Current Therapy 2002) (vedi cap 91 par 6).  Sinoviectomia praticata in caso di interessamento oligoarticolare che non ha risposto ad almeno 6 mesi di terapia medica. Ha spesso un’efficacia solo temporanea. Oggi raramente impiegata, perché un uso giudizioso dei cortisonici per via intrarticolare determina una sinoviectomia medica.

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ARTRITE REUMATOIDE IN GRAVIDANZA

I farmaci preferibili sono Salicilati e Cortisonici per via intrarticolare dato che i Sali d’oro, gli Antimalarici, i Citostatici e la Penicillamina sono controindicati e i FANS non sappiamo se sono sicuri. La stessa Aspirina, se presa fino al termine, può prolungare la gravidanza e aumentare i sanguinamenti perinatali.

2. ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE SISTEMICA  Per approfondire Prince, BMJ 341, 6434; 2010 Chiamata in passato artrite reumatoide giovanile o malattia di Still (The Med. Letter 1423; 2013). Non c’è una cura definitiva (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). Caratterizzata da febbre elevata quotidiana, rash cutaneo evanescente maculo-papulare e poliartrite infiammatoria (The Med. Letter 1423; 2013). Le complicanze della malattia comprendono la sindrome da attivazione dei macrofagi che può essere fatale (The Med. Letter 1423; 2013). La terapia della forma giovanile è simile a quella dell’adulto ma va personalizzata (vedi par 1) ed è tanto più efficace quanto più precocemente viene iniziata (The Med. Letter 1423; 2013). Il 30% continua, anche da adulto, ad avere malattia attiva. Non è certo se sia preferibile iniziare con i soli FANS o con i FANS associati ai DMARD, anche se le evidenze sembrano più favorevoli a quest’ultimo (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). Il 28% guarisce in 5 anni e più del 75% dei pazienti adeguatamente trattati ha una buona funzione dopo 10 anni. 1) Riposo a letto nei periodi di riacutizzazione; mobilizzazione attiva e passiva e impiego di appositi apparecchi. Tutta la famiglia deve collaborare. Utile il nuoto e la bicicletta ma anche un supporto educativo e psicologico (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). 2) Non è richiesta una Dieta particolare, ma semplicemente bilanciata. 3) FANS sono di prima scelta (Moore, Current Therapy 2010) (vedi cap 3). L’Aspirina a causa del pericolo della sindrome di Reye non è più consigliata a meno che non sia associata a malattia reumatica o alla sindrome di Kawasaki. Si ricorre ad altri FANS, più efficaci o meglio tollerati, come Ibuprofene, Naproxene, Indometacina e Meloxicam riservando i COX-2 ai bambini più grandi (Ravelli, Lancet 369, 767; 2007). Il 50% non tollera o non risponde ai FANS; se dopo 2‑3 mesi non si ottiene risposta cambiare farmaco, altrimenti la terapia va continuata fino a 3 mesi dopo la scomparsa dei segni di attività. 4) Cortisonici (vedi cap 13). Utili le somministrazioni intrarticolari di Triamcinolone (Prince, BMJ 341, 6434; 2010), non più di 2‑3/anno/ articolazione. Un riposo dell’articolazione di 24-48h aumenta i benefici. Per via orale devono essere considerati i notevoli effetti collaterali e vanno riservati ai casi più gravi:  malattia sistemica grave che non risponde ai FANS,  miocardite,  grave artrite con impotenza funzionale,  iridociclite che non risponde agli steroidi per via topica.

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Dosaggio: si inizia con 5‑20 mg di Prednisone, possibilmente a giorni alterni. Utile anche la “pulse therapy”: 30 mg/Kg di Metilprednisolone in 1-2h per 3-5 gg consecutivi. Non è scevra di pericoli: alterazioni elettrolitiche, ritenzione idrica, morti improvvise per aritmie, crisi ipertensive, emorragie intestinali, convulsioni, osteonecrosi, iperglicemie e infezioni. Utile associare calcio e vit D (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). 5) DMARD (vedi par 1). È importante, nei primi 2 anni, un approccio aggressivo per controllare la malattia, spesso si preferisce una terapia combinata precoce (Moore, Current Therapy 2010). Indicazioni:  non risposta dopo 3 mesi ai FANS,  evidenza radiologica di distruzioni articolari,  cortisone‑dipendenza o tossicità,  grave malattia sistemica,  sinovite non controllabile e progressiva. Metotrexato (vedi par 1). È di prima scelta nei casi più impegnati o associati a fattori prognostici sfavorevoli (Fattore reumatoide positivo, persistenza dei sintomi > 6 mesi, Piastrine > 600.000, noduli sottocutanei, erosioni precoci, malattia di lunga durata, presentazione poliarticolare) (Reiff, Current Therapy 2006). Efficace l’impiego a basse dosi. Iniziare con 0,5 mg/Kg/sett per os. Buona risposta nel 60%. Alla sospensione, dopo mesi o anni di terapia, nel 30-50% si hanno recidive (Reiff, Current Therapy 2006). Essendo teratogeno va sospeso mesi prima di un eventuale concepimento e va associato a contraccettivi (Rabinovich, Current Therapy 2004). Può essere associato alla Salazopirina, Ciclosporina, Idrossiclorochina, Infliximab e Etanercept (Moore, Current Therapy 2010). È efficace nell’uveite quando presente. Associare 0,4-1 mg/die di ac. folico (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). Inibitori del fattore di necrosi tumorale (vedi par 1) utili, nei casi moderato-gravi o refrattari, in associazione al Metotrexato (Prince, BMJ 341, 6434; 2010). Etanercept Enbrel impiegato alle dosi di 0,4 mg/ Kg sc 2 volte/sett per 3 mesi (Moore, Current Therapy 2010) (Ravelli, Lancet 369, 767; 2007). Leflunomide (vedi par 1) molto efficace ma meno del Metotrexato, impiegata se questo non è tollerato o nei casi resistenti (Silverman, NEJM 352, 1655; 2005). Salazopirina efficace e relativamente sicura. Può essere associata, nei casi lievi, ai FANS. Ottiene effetto in 6‑12 sett alle dosi di 40-50 mg/Kg/ die in 2 dosi con latte o cibo (Moore, Current Therapy 2010). Mantenimento 25 mg/Kg/die. Meno efficace del Metotrexato ma utile se questo non è tollerato o in associazione. Antimalarici efficaci nell’adulto e solo presuntivamente nei bambini. Può essere impiegata l’Idrossiclorochina alle dosi di 6 mg/Kg/die in unica dose per almeno 4‑6 mesi. Di solito ben tollerati (sapore sgradevole e problemi oculari), ma scarsamente efficaci. Sconsigliati da alcuni Autori in particolare < 7 anni. Controlli oculistici ogni 6 mesi. Immunosoppressori. Ciclofosfamide, Azatioprina e Clorambucil, solo su casi molto selezionati.

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Penicillamina e Sali d’oro. La loro efficacia non è provata e gli effetti collaterali ne sconsigliano l’impiego. Inibitori delle Interleuchine Canakinumab Ilaris f sc 180 mg. Dose: 4 mg/Kg fino a una dose massima di 300 mg (The Med. Letter 1423; 2013). Anticorpo monoclonale inibitore dell’Interleuchina 1, approvato dalla FDA, nei bambini > 2aa (The Med. Letter 1423; 2013) e già approvato per l’artrite gottosa. Può aumentare il rischio di infezioni opportunistiche o riattivazione della Tubercolosi (The Med. Letter 1423; 2013). Effetti collaterali: neutropenia, piastrinopenia, aumento dei livelli di transaminasi epatiche e forse maggiore rischio di sindrome da attivazione dei macrofagi (The Med. Letter 1423; 2013). Categoria C in gravidanza (The Med. Letter 1423; 2013). La sicurezza a lungo termine non è chiara (The Med. Letter 1423; 2013). Tocilizumab RoActemra inibitore dell’Interleuchina 6 approvato dall’EMA e dalla FDA. Miscellanea: sotto studio la Ciclosporina 3-7 mg/Kg/die in 2 dosi, le Immunoglobuline, il Micofenolato, le Interleuchine e la gene-terapia (vedi par 1). 6) Controlli oculistici ogni 6 mesi per l’iridociclite (vedi cap 90 par 23) che spesso, specie nei giovani, decorre asintomatica, ma se presa precocemente aumenta le probabilità di successo della terapia (Guly, BMJ 341, 4976 2010). 7) La terapia chirurgica è raramente richiesta, data la prognosi generalmente buona, specie sotto adeguato e persistente trattamento. La sinoviectomia aggrava la malattia. 8) Il trapianto di cellule staminali autologhe non è più raccomandato se non in casi selezionatissimi (Prince, BMJ 341 6434; 2010).

3. ARTRITE PSORIASICA  Per approfondire Boehncke 340, 5666; 2010 Burden, BMJ 341, 5623; 2010 Si manifesta nel 15‑20% dei casi (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). La terapia è simile a quella dell’Artrite Reumatoide.  FANS.  Antimalarici. L’impiego non è condiviso da tutti perché potrebbero influenzare negativamente le manifestazioni cutanee della malattia.  Cortisonici meno efficaci del solito.  Sali d’oro. Secondo le modalità dell’artrite reumatoide, spesso con buoni risultati.  Metotrexato e Salazopirina o farmaci biologici nei casi resistenti; Leflunomide in caso di artrite periferica (Burden, BMJ 341, 5623; 2010).  Penicillamina se le precedenti terapie hanno fallito o non sono tollerate.  Immunosoppressori se le precedenti terapie hanno fallito. Non più consigliata la Ciclosporina (Burden, BMJ 341, 5623; 2010).  Inibitori del fattore di necrosi tumorale (vedi cap 74 par 1) approvati dalla FDA il Certulizumab pegol, Etanercept, Infliximab,

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Adalimumab, Golimumab e l’antagonista IL 12/23 Ustekinumab (vedi cap 89 par 8) (The Med. Letter 1435; 2014).  Terapia riabilitativa.  Terapia chirurgica.

4. SINDROME DI SJOGREN  Per approfondire Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012

È caratterizzata da secchezza di mucose e congiuntive dovuta alla distruzione, su base autoimmune, delle ghiandole salivari e lacrimali (RamosCasals, BMJ 344, e3821; 2012). Escludere un tumore della parotide. La terapia è solo sintomatica o di supporto. Evitare fattori irritanti quale il fumo, l’esposizione al vento, all’aria condizionata o ambienti secchi, che possono esacerbare il disturbo oculare. Se non c’è interessamento connettivale diffuso sono richiesti solo dei colliri di Metilcellulosa allo 0,5%, Lacrimart 1 goccia 3‑4 volte/die o Carbomer Dacriogel. Gli unguenti lubrificanti sono preferibili per uso notturno (Ramos-Casals, JAMA 304, 452; 2010). Se vi è associata xeroftalmia (cheratocongiuntivite secca) può essere utile un’emulsione oftalmica di Ciclosporina allo 0,05% Restasis (non in commercio in Italia) da applicare 1 gtt due volte/die per 6 mesi (Ramos-Casals, JAMA 304, 452; 2010) (Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012). Cortisonici e FANS topici possono essere prescritti solo in casi severi e per poco tempo visti gli effetti collaterali negli usi prolungati (Ramos-Casals, JAMA 304, 452; 2010). Per la secchezza delle fauci utili chewing gums, nei casi lievi essenziale l’igiene orale, evitare fumo, alcool e anticolinergici (Ramos-Casals, JAMA 304, 452; 2010). Nel caso di residua funzione ghiandolare utile la Cevimelina Evoxac cpr 30 mg (non in commercio in Italia) alle dosi di 5-30 mg 3 volte/die e la Pilocarpina (Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012). Effetti collaterali: nausea e sudorazione. Controindicazioni: glaucoma e asma. La terapia sistemica dovrebbe essere adeguata al grado di severità e interessamento di organo. L’uso dei FANS è in grado di attenuare disturbi muscoloscheletrici (Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012). In caso di disturbi cronici, associare l’Idrossiclorochina, che si è rilevata efficace in studi osservazionali, nel controllo di astenia, artralgia e mialgie (RamosCasals, BMJ 344, e3821; 2012). In caso di interessamento sistemico si potranno impiegare Cortisonici e Immunosoppressori (Ramos-Casals, BMJ 344, e3821; 2012). Sotto studio il Rituximab (Ramos-Casals, JAMA 304, 452; 2010). In presenza di Artrite Reumatoide o Lupus o Sclerodermia o Linfomi, il trattamento sarà in funzione dell’evoluzione di queste malattie (Smith, Current Therapy 2005).

5. SINDROME DI REITER Terapia dell’infezione (da Clamidia) ureterale e intestinale abitualmente associata. Tetracicline per 3 mesi che hanno anche un’azione antinfiammatoria (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005).  FANS.  Salazopirina 1 g due volte/die.  Cortisonici utili per via locale e raramente necessari per via sistemica. 

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Inibitori del fattore di necrosi tumorale possono risultare utili (vedi sopra).  Fisioterapia. 

6. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO  Per approfondire D’Cruz, Lancet 369, 587; 2007 Rahman, NEJM 358, 929; 2008

Aspetti Clinici 74.6.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=453 CDC http://com4pub.com/qr/?id=454

Il 90% dei pazienti è di sesso femminile (Rahman, NEJM 358, 929; 2008). Il trattamento è determinato più dall’estensione che dalla diagnosi primitiva. Occorre ricordare che, in molti casi, si tratta di forme benigne, che richiedono solo terapia di supporto e poco o niente farmaci (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). La sopravvivenza media a 5 anni è passata dal 51% del 1954 al 90% attuale (Hollister, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nelle forme secondarie a farmaci (Procainamide, Idralazina, Isoniazide, β bloccanti, ecc) questi andranno sospesi e andranno evitate sostanze come pesticidi, mercurio e silicati (Rahman, NEJM 358, 929; 2008). La terapia per le forme non viscerali (cutanee o articolari) è abitualmente meno aggressiva.  Controllo del dolore (vedi cap 1), delle infezioni (vedi cap 19), dell’anemia (vedi cap 48) e dell’eventuale scompenso cardiaco (vedi cap 31).  Vaccinazione per l’influenza e lo pneumococco.  Limitazione dell’attività fisica durante le fasi acute della malattia. Condurre una vita regolare.  Evitare l’esposizione al sole per il pericolo di fotosensibilizzazione (40% dei casi), impiegare creme solari ad alta protezione (almeno 15). Evitare farmaci fotosensibilizzanti come il Piroxicam e i Tiazidi.  Anticoagulanti nei pazienti con trombofilia o sindrome antifosfolipidi (sindrome di Hughes).  Antiflogistici e antipiretici (vedi cap 2‑3) in caso di febbre o sinto-

matologia articolare, che è presente nel 95% dei casi. Evitare il Fenilbutazone e i suoi derivati poiché possono provocare sindromi Lupus simili. Evitare Aspirina perché in questi pazienti può determinare un aumento degli enzimi epatici (Elmets, Current Therapy 2003).  Cortisonici

(vedi cap 13). Utili quelli topici mentre per un trattamento sistemico il problema per il medico è stabilire quando, quale, quanto cortisonico somministrare. Abitualmente, se non c’è attività della malattia, importante disfunzione dei vari organi o complicanze particolari, i Cortisonici per via sistemica non vengono impiegati. Una terapia profilattica non è utile.

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Tab. 74.6.1 Indicazioni alla terapia cortisonica u nefrite

membrano‑proliferativa attiva coinvolgimento neurologico u vasculite diffusa u grave anemia emolitica u febbre elevata e protratta. u grave

u versamento

pericardico persistente polmonare progressiva u estese lesioni cutanee resistenti alla terapia u trombocitopenia sintomatica u compromissione

Per quanto riguarda il tipo di cortisonico, tra i più impiegati è il Prednisone; riguardo alle dosi si inizia con 1 mg/Kg/die aumentabile a 2 mg/Kg/die se, dopo 15 gg, non c’è stato miglioramento. Una volta ottenuto miglioramento, tali dosaggi andranno gradualmente diminuiti fino ai dosaggi di mantenimento 0,1 mg/Kg/die. È bene sempre associare gli Antiflogistici che permetteranno di ridurre i dosaggi dei Cortisonici. Utili le infiltrazioni intralesionali.  Antimalarici. Idrossiclorochina Plaquenil cf 200 mg. Dose 200 mg 2 volte al dì per 6 mesi quindi continuare a dosaggi ridotti 200 mg/die alla sera (per la trattazione vedi cap 61). Utile nei casi nei quali la terapia locale non risultasse efficace (Varga, Current Therapy 2009). È meno efficace ma più tollerata della Clorochina (vedi par 1), per ottenere effetto richiede 3-4 mesi (Smith, Current Therapy 2005). Nei fumatori risulta meno efficace. È economica ed efficace ma presenta il rischio di retinopatia quindi prima di iniziare tale terapia è bene eseguire un esame oftalmologico che andrà ripetuto ogni 6 mesi per il pericolo di retinopatie (Varga, Current Therapy 2009). Utile in molte delle manifestazioni cutanee (75%), nelle artriti e sinoviti (Hollister, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nel 50‑75% dei casi si ha uno schiarimento della dermatite e un’attenuazione della sintomatologia generale. Vengono impiegati nelle forme di poliartrite con esteso interessamento cutaneo che non rispondono ai salicilati o ai provvedimenti topici e nei pazienti trattati con alte dosi di Cortisonici che, pur presentando un’attenuazione della sintomatologia generale, non trovano giovamento alle lesioni cutanee.  Immunosoppressori (vedi cap 13 par 2). Metotrexato 7,5‑10 mg/sett per os in unica dose o Azatioprina 2‑3 mg/Kg/die o Micofenolato Mofetil 0,5-1 g/12h o Ciclofosfamide 3 mg/Kg/die per os o ev di solito preferita specialmente nelle nefriti. Vengono impiegati solo in caso di insuccesso o quando la dose efficace dei Cortisonici è troppo elevata, specialmente nelle glomerulonefriti proliferative. Ottenuta la remissione, la terapia va continuata per 6 mesi, sempre in associazione a dosi di mantenimento dei Cortisonici.  Anticorpi monoclonali. Belimumab Benlysta f ev 120-140 mg, concentrazione post ricostruzione 80 mg/mL. Approvata dalla FDA. Blocca il legame del fattore di crescita solubile per i linfociti B (B-lymphocyte stimulator - BLyS, noto anche come B-cell activating factor - BAFF) inibendone il legame sui recettori (Hahn, NEJM 368, 1528; 2013). Comporta una deplezione delle

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cellule B attive e naive, ma non delle cellule della memoria. Questo potrebbe rappresentare un limite del farmaco, poiché tali cellule potrebbero andare incontro alla produzione di autoanticorpi indesiderati (Hahn, NEJM 368, 1528; 2013). Ancora da valutare gli effetti in caso di grave nefrite lupica attiva o nei casi gravi in fase attiva con interessamento del sistema nervoso centrale (The Med. Letter 1366; 2011). Effetti collaterali: nausea, diarrea, febbre, depressione con ideazione suicidiaria e rare reazioni anafilattiche o da infusione (The Med. Letter 1366; 2011). Classificato in categoria C per l’uso in gravidanza (The Med. Letter 1366; 2011). Non associare ad altri farmaci biologici o a ciclofosfamide ev, evitare vaccini vivi durante i 30 gg prima del trattamento (The Med. Letter 1366; 2011). Dosaggio: 10 mg/Kg ev tramite CVC (soprattutto per la prima infusione in 1h ogni 2 sett per 3 dosi e poi ogni 4 sett (Hahn, NEJM 368, 1528; 2013). Consigliata premedicazione con antistaminico, Paracetamolo o con glucocorticoidi ev (Hahn, NEJM 368, 1528; 2013).  Miscellanea. Infliximab, Etanercept (vedi par 1) e per uso topico Retinoidi, Dapsone, Tazarotene, Calcipotriolo, Tacrolimus, Pimecrolimus e Imiquimod (vedi cap 89 Psoriasi). Sotto studio regimi a basse dosi di Ciclofosfamide, Rituximab o Epratuzumab (D’Cruz, Lancet 369, 587; 2007). Promettente l’Abatacept (Varga, Current Therapy 2009).  Plasmaferesi. I risultati sono transitori, ma spesso notevoli. Da riservare ai casi resistenti alle precedenti terapie.  Splenectomia può essere richiesta se vi è associata un’anemia emolitica autoimmune o porpora non sensibile ai Cortisonici.

Manifestazioni viscerali

(Varga, Current Therapy 2009) Anemia emolitica. Dovuta ad autoanticorpi. Viene trattata con cortisonici per via sistemica e nei casi refrattari con Danazolo o “Pulse therapy” cortisonica o Plasmaferesi. Utile in associazione Azatioprina o Ciclofosfamide. Trombocitopenia. Dovuta ad anticorpi antipiastrine: Cortisonici o Danazolo. Nei casi refrattari Splenectomia e Immunoglobuline 400 mg/Kg/die per 5 gg e se non si ottiene successo si può ricorrere alla Vincristina o Vinblastina. Nefrite (vedi cap 52). Spesso si associa una nefrite Focale o Proliferativa che richiede terapia Cortisonica sistemica associata a Ciclofosfamide per 6 mesi. Recentemente è stato proposto l’impiego del Micofenolato Mofetil e della Azatioprina (D’Cruz, Lancet 369, 587; 2007). Pleuriti, pericarditi, artriti. FANS, antimalarici e basse dosi di cortisonici. Se refrattari associabile l’Azatioprina (Varga, Current Therapy 2009). Manifestazioni cardiopolmonari. Cortisonici in “Pulse therapy” ed immunosoppressori. Manifestazioni del SNC. Antiepilettici, Antidepressivi, Cortisonici in “Pulse therapy”. In caso di risposta scarsa si possono associare Azatioprina o Ciclofosfamide (Varga, Current Therapy 2009). Lupus eritematoso discoide: una forma cutanea di lupus che può progredire in lupus sistemico nel 5% dei casi. Terapia: protezione solare, steroidi topici o intralesionali. Nei casi refrattari antimalarici, retinoidi sistemici e il Dapsone (Eickhorst, Current Therapy 2008).

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7. DERMATOMIOSITE  Per approfondire Dalakas, Lancet 362, 971; 2003 Feldman, Lancet 371,

2201; 2008 Malattia rara a eziologia sconosciuta (Varga, Current Therapy 2009). Forse di origine autoimmune, soprattutto la forma giovanile (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). Ricercare sempre un’affezione maligna, per lo più intestinale, presente nel 25% dei casi sopra i 40 anni (Smith, Current Therapy 2005). Evitare l’esposizione al sole e usare creme schermanti (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). Un inizio terapeutico precoce può prevenire un danno muscolare irreversibile (Varga, Current Therapy 2009). Nei giovani, grazie alla terapia, la mortalità è scesa dal 30% a < 2% (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008).  Dieta iperproteica.  Riposo e fisioterapia una volta risolta la miosite.  FANS (rivedere cap 1 e 3).  Antibiotici in caso di infezioni associate.  Antistaminici (vedi cap 14) per il prurito.  Cortisonici (vedi cap 13) per uso topico sono indicati in caso di rash (Smith, Current Therapy 2005). Il loro impiego per via sistemica è da limitare ai casi con profonda astenia, nella forma giovanile, in presenza di segni di interessamento sistemico ed evidenti manifestazioni cutanee. In genere si ha buona risposta, anche se il miglioramento è meno rapido che nel Lupus, 75‑90% dei casi in 2 mesi. Il dosaggio è 1 mg/Kg/die di Prednisone per 4‑6 settimane, finché gli enzimi rimangono elevati (Hollister, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). In caso di malassorbimento intestinale per la vasculopatia si preferisce la via ev o entrambe in contemporanea (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). La dose verrà diminuita gradatamente fino a passare in 2 anni alle dosi di mantenimento (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008).  Immunosoppressori (per la trattazione vedi cap 13 par 2). Nel caso non vi sia adeguata risposta ai cortisonici si può impiegare il Metotrexato, specialmente nei bambini per ridurre il dosaggio dei cortisonici, alle dosi di 7,5‑10 mg/sett o l’Azatioprina 2 mg/Kg/die (Varga, Current Therapy 2009) (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). La Ciclofosfamide viene riservata ai casi refrattari. Promettente il Micofenolato (vedi cap 42).  Antimalarici. Risposta incostante. Utili per i rash.  Plasmaferesi (probabilmente inutile) e Immunoglobuline ev 400 mg/Kg/ die per 5 gg (forse utili) (Varga, Current Therapy 2009) (Feldman, Lancet 371, 2201; 2008). Dato l’alto costo e la non certa utilità, sono da riservare a protocolli sperimentali.  Si può ricorrere all’asportazione chirurgica dei depositi di calcio, nel caso questi ostacolassero i movimenti o provocassero dolore.

8. PORPORA ANAFILATTOIDE O PELIOSI REUMATICA O PORPORA DI SCHÖNLEIN HENOCH Abitualmente la durata della malattia è di 1-6 settimane e nel 90% dei casi si risolve senza terapia e non lascia sequele (Patel, Current Therapy 2010). L’esantema purpureo è legato ad un danno vascolare con

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presenza sulla parete di IgA mentre le piastrine sono normali (Patel, Current Therapy 2010). Spesso si verifica dopo un’infezione. Occorre stare molto attenti alle complicanze addominali coliche, invaginazioni intestinali, emorragie intestinali, nefriti (30%), insufficienza renale acuta, insufficienza miocardica, ipertensione. Sospendere ogni farmaco non indispensabile. L’efficacia della terapia non è stabilita.  Analgesici. Aspirina o Tachipirina (vedi cap 1) per le artralgie.  Cortisonici (per la trattazione vedi cap 13) sono da limitare ai casi complicati, es coliche addominali, invaginazioni. Prednisone 2‑3 mg/ Kg/die per 2‑3 gg.  Immunosoppressori (per la trattazione vedi cap 13 par 2). Il loro impiego sembra da preferire a quello cortisonico solo in caso di nefrite.  Penicillina in caso di tampone positivo per lo streptococco β emolitico. Alte dosi di Immunoglobuline sembrano stabilizzare quei casi con interessamento renale progressivo

9. SCLERODERMIA La sopravvivenza media a 9 anni è del 40% ed è maggiore (72%) nei casi nei quali nei primi 3 anni non c’è coinvolgimento degli organi interni (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Spesso può avere un decorso benigno e occorre rassicurare il paziente. In questi pazienti le neoplasie della mammella e del polmone sono più frequenti. I risultati della terapia di questa affezione sono molto deludenti.  Nessun farmaco è in grado di modificare i processi alla base della malattia (Varga, Current Therapy 2009). La prognosi è peggiore nei negri, maschi e anziani (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). La terapia fisica e quella sintomatica sono purtroppo ancora oggi alla base del trattamento. Può essere associata a una maggiore frequenza di carcinoma mammario e polmonare (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). Un peso corporeo del 5‑10% sopra lo standard può essere utile sfruttando l’effetto isolante del grasso. Vengono impiegati i Cortisonici ma con scarsi benefici (secondo alcuni favorirebbero addirittura la sclerodermia renale). Molti altri farmaci sono stati sperimentati ma con risultati scoraggianti: d‑penicillamina, estrogeni, Salazopirina, Griseofulvina, Acido paramino‑benzoico, Colchicina, Aspirina + Dipiridamolo, Anabolizzanti, Ciclofenile, Plasmaferesi, Calcioantagonisti e il Relaxin ormone prodotto dall’utero durante il parto. Fra tutte, forse, quella potenzialmente più utile è la d‑penicillamina (vedi par 1), iniziando con 250 mg/die e aumentando di 250 mg/2‑3 mesi fino a 1.000 mg/die. Di grandissima importanza è evitare il fumo e le esposizioni al freddo.  Esofago è coinvolto nell’80% dei casi con una perdita della motilità nei due terzi inferiori. Verranno impiegate dilatazioni pneumatiche associate a terapia antireflusso con inibitori della pompa protonica o Eritrocina 500 mg/6h (vedi cap 47 par 15 e 16).

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Cardiopatia congestizia. Si ricorrerà agli Ace-inibitori, diuretici e Digitale.  Crisi ipertensive e crisi sclerodermica renale. Ace-inibitori  Nefropatia. Ace-inibitori ed eventualmente trapianto renale.  Sierositi o Miositi. Se invalidanti si ricorrerà ai Cortisonici e nei casi refrattari agli Immunosoppressori e alla Leflunomide (vedi par 1). Utile la fisioterapia.  Fenomeno di Raynaud presente nel 98% dei casi. I Calcioantagonisti sono spesso efficaci, utili anche gli ARB e i simpaticolitici (Varga, Current Therapy 2009) (vedi cap 33 par 4).  Coinvolgimento cutaneo utili gli antistaminici e i cortisonici a basse dosi, tenendo presente il rischio di crisi renali. Per le ulcere cutanee, che possono impiegare mesi per guarire, utili soluzioni disinfettanti e antibiotiche e per la loro prevenzione utile il Bosetan bloccante del recettore dell’endotelina 1 alle dosi di 125 mg/12h (vedi cap 39 par 16).  Coinvolgimento polmonare con alveolite, è utile la Ciclofosfamide 1-2 mg/Kg/die o 1 g/m2/mese per 6 mesi-2 anni associabile a basse dosi di Prednisone (Varga, Current Therapy 2009).  Ipertensione polmonare vedi cap 39 par 16. 

10. CHERATOCONO  Per approfondire The Med. Letter 1365; 2011 È una malattia progressiva non infiammatoria della cornea, che si assottiglia nella zona centrale assumendo una forma conica e compromettendo seriamente la visione (The Med. Letter 1365; 2011). Gli occhiali, lenti a contatto e trapianto della cornea rappresentano il trattamento standard (The Med. Letter 1365; 2011). L’impianto di segmenti di anelli intracorneali e il cross-linking del collagene indotto da UVA possono offrire opzioni aggiuntive ma il loro ruolo rimane da definire (The Med. Letter 1365; 2011).

11. VASCULITI SISTEMICHE  Per approfondire Berden, BMJ 344, 26; 2011 Nel 50% dei casi è possibile riconoscere la causa scatenante: infezioni (20%), farmaci (20%) e nel 5% Lupus, Artrite reumatoide, Sindrome di Sjogren, neoplasie (Bush, Current Therapy 2006). Le forme croniche che durano mesi o anni sono abitualmente autoimmuni (Bush, Current Therapy 2006). Di solito sono autolimitanti e non richiedono terapia. Nei casi lievi si impiegheranno i FANS e in caso di prurito gli Antistaminici. Nei casi più gravi si ricorrerà ai Cortisonici e ad altri immunosoppressori (Berden, BMJ 344, 26; 2011). Le vasculiti associate agli anticorpi se non trattate possono portare a morte (90%) entro 2aa, di solito per insufficienza renale o respiratoria (Berden, BMJ 344, 26; 2011). Grazie alla terapia medica non sono più patologie così gravi ma sono diventate patologie croniche recidivanti

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(Berden, BMJ 344, 26; 2011). Il trattamento acuto di solito è effettuato da specialisti in ospedale. Essendo la terapia immunosoppressiva, ricca di effetti collaterali, in base al farmaco scelto, il paziente deve essere attentamente monitorato per questi e per reazioni avverse ai farmaci e di interazioni tra loro (Berden, BMJ 344, 26; 2011). Visto il rischio di recidive anche a distanza di anni il follow up è a tempo indefinito (Berden, BMJ 344, 26; 2011). Arterite Temporale. Cortisonici 1 mg/Kg/die all’inizio e poi graduale riduzione, per almeno 6 mesi. Se non c’è risposta accertarsi che la diagnosi sia esatta. Panarterite nodosa. Riposo, Aspirina, Cortisonici a dosaggi pieni, fisioterapia. Sindrome di Wegener Originariamente definita come una triade: malattia infiammatoria alta, malattia infiammatoria bassa e glomerulonefrite progressiva senza trattamento. Un trattamento precoce è fondamentale per prevenire complicanze (Hellmann, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’associazione Cortisonici e Ciclofosfamide ottiene risultati nel 75% dei casi ma un trattamento cronico è troppo tossico e alla sospensione del trattamento si hanno recidive. Al momento non disponiamo di una terapia efficace nel mantenere le remissioni e neanche l’Etanercept è efficace (NEJM 352, 351; 2005) (Bosch, JAMA 298, 655; 2007). Utilizzabili cortisonici associati a Metotrexato o Azatioprina (Bosch, JAMA 298, 655; 2007). Promettenti Rituximab e Infliximab (Bosch, JAMA 298, 655; 2007). Sindrome di Churg Strauss Cortisonici associabili a Ciclofosfamide, nella remissione si possono ridurre i dosaggi ma nell’80% residua un’asma (Bosch, JAMA 298, 655; 2007). Promettenti Rituximab e Infliximab (Bosch, JAMA 298, 655; 2007). Tromboangioite obliterante: cessazione completa del fumo di sigaretta (vedi cap 34). È sconsigliato l’uso di nicotina (Piazza, Circulation 121, 1858; 2010). Sembrano utili i vasodilatatori come Iloprost, α bloccanti, calcioantagonisti e Sildenafil, la compressione pneumatica intermittente, stimolatori spinali, simpatectomia periferica (Piazza, Circulation 121, 1858; 2010). La terapia chirurgica di rivascolarizzazione è consigliata solo in pazienti ischemici selezionati (Piazza, Circulation 121, 1858; 2010). Crioglobulinemia. Nel 90% dei casi ha una causa sottostante verso la quale è indirizzata la terapia, come per esempio un’infezione da HCV (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Può essere legata a IgG, IgM o a entrambe (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Le manifestazioni più tipiche sono sindromi da iperviscosità e vasculiti sistemiche. La terapia sarà modulata sulla gravità della presentazione clinica, e sul grado di iperviscosità della vasculite (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). I trattamenti principali per la fase acuta critica sono 3, gli immunosoppressori, i glucocorticoidi e la Ciclofosfamide utili come bridge, 2-3 mesi, agli antivirali e agli agenti biologici (Ramos-Casals, Lancet 379,

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348; 2012). Gli antivirali sono Interferon α pegilato e Ribavirina (vedi cap 44 par 4) (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Il più promettente tra i farmaci biologici è il Rituximab (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). I pazienti sotto immunosoppressori dovrebbero fare una profilassi per lo pneumocistis e una sorveglianza per infezioni opportunistiche (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). La plasmaferesi utilizzabile solo in casi a rischio di vita (Ramos-Casals, Lancet 379, 348; 2012). Altre Vascoliti (es Takayasu). Aspirina (per le sue proprietà antinfiammatorie e antiaggreganti), Anticoagulanti, Cortisonici, Immunosoppressori e Plasmaferesi. Vasculiti cutanee. Ricerca delle cause o dei fattori scatenanti (farmaci, infezioni, mieloma ecc). Il 50% ha un decorso acuto il 30% cronico e il 20% recidivante (Patel, Current Therapy 2010). Nel 50% vi è un coinvolgimento sistemico di uno o più distretti: poliartriti, nefriti, malattie intestinali o del SNC o periferico. Utile il riposo. Molti sono i casi autolimitanti in 2‑3 mesi. Vasculiti cerebrali. Il trattamento si basa sull’uso di corticosteroidi, Prednisone 1 mg/kg/die o equivalenti, da iniziare quanto prima; utile, per indurre remissione e ridurre gli effetti collaterali del farmaco, l’associazione con Ciclofosfamide alla dose di 2 mg/kg/die per 3-6 mesi per os, oppure boli ev 0.75m2 al mese per 6 mesi. In considerazione dei possibili effetti collaterali della Ciclofosfamide, per il mantenimento della remissone, è consigliato l’uso di Azatioprina (1-2 mg/kg/ die), Metotrexate (20-25 mg/sett), o Micofenolato mofetil (1-2 g/die). La durata del trattamento dovrebbe essere di 12-18 mesi (Salvarani, Lancet 380, 767; 2012). In caso di grave coinvolgimento del SNC, utile il Metilprednisolone ev ad alte dosi 1000 mg/die per 3 giorni, in associazione con Ciclofosfamide, sebbene non vi siano evidenze sulla maggiore efficacia del cortisonico ev rispetto alla somministrazione per os (Salvarani, Lancet 380, 767; 2012). In caso di resistenza ai corticosteroidi, si sono rivelati efficaci gli inibitori del TNF-a e Micofenolato mofetil (Salvarani, Lancet 380, 767; 2012). Rimuovere le cause e se non sufficiente impiegare FANS e Cortisonici, nei casi refrattari immunosoppressori e Plasmaferesi. Nel caso di porpora persistente senza compromissione degli organi interni, può essere utile Colchicina per os 0,6 mg /8-12h associabile al Dapsone (50-200 mg/die) (Patel, Current Therapy 2010).

MALATTIA REUMATICA

PREVENZIONE

 Per approfondire Marijon, Lancet 379, 953; 2012

È costo/efficace e di facile accesso rispetto alla terapia (Marijon, Lancet 379, 953; 2012), quindi fondamentale, soprattutto nei Paesi in via di sviluppo dove causa 250.000 morti/anno e dove l’accessibilità alle cure della patologia in fase avanzata viene ridotta dall’alto costo (Marijon, Lancet 379, 953; 2012). Prima del 1950 la febbre reumatica si verificava nel 3% delle faringiti oggi in meno di 1/100.000 casi. La profilassi primaria si basa sulla terapia antibiotica ed eventuale rimozione dei focolai infettivi specialmente nei bambini. Dopo i 5 anni o nei pazienti > 25 anni di età sono rare e quindi va sospesa la profilassi, eccetto nei pazienti a rischio elevato per infezioni streptococciche (infermieri, militari, ecc) (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). La profilassi secondaria, nei cardiopatici, specie se cardiomegalici, o in caso di Corea, verrà continuata per tutta la vita (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei pazienti che hanno presentato un episodio di Reumatismo Articolare Acuto Sigmacillina (cap 19) 1.200.000 U/mese (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005) o meglio ogni 3 settimane fino a 25 anni o 5 anni dopo l’ultimo attacco (Chambers, Current Med. Diag. Treat. 2005). Gli schemi per la profilassi secondaria sono Wycillina 600.000 UI se <30 Kg e 1.200.000 UI se >30 Kg ogni 21-28gg (Marijon, Lancet 379, 953; 2012). In alternativa Fenossimetilpenicillina 250 mg/12h o Sulfonamide 500 mg/die se <30Kg o 1000 se >30Kg; in caso di allergia consigliata Eritromicina alle dosi di 250 mg/12h (Marijon, Lancet 379, 953; 2012). Nei casi di interruzione e di nuovi episodi di RAA tale terapia va ripresa per almeno 5 anni. Per la profilassi dell’Endocardite batterica, in caso di estrazioni dentarie o interventi o pratiche chirurgiche, vedi cap 29. Sotto studio un vaccino anti‑streptococco (Marijon, Lancet 379, 953; 2012). Le tonsilliti streptococciche A vanno trattate con Penicillina o derivati (vedi cap 39 par 3). Le Cefalosporine a largo spettro non offrono vantaggi. Le recidive si presentano nei bambini nel 20% dei casi nei primi 5 anni (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).

TERAPIA DELLA FASE ATTIVA Per fare diagnosi occorrono 2 dei criteri maggiori (poliartrite migrante nel 70% dei casi, cardite 50%, corea 3%, eritema marginato (raro), noduli sottocutanei < 1%) o un criterio maggiore e 2 dei minori (artralgie, febbre, aumento della VES e della proteina C‑reattiva) allungamento del PR all’ECG (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Ricovero in ambiente ospedaliero.  La terapia va iniziata quanto più precocemente possibile ma deve essere preceduta da una diagnosi certa per non mascherare il quadro.  Riposo. Prolungati periodi di riposo non sembrano utili. Un riposo a letto è consigliato finché c’è febbre, VES elevata, polso > 100 batt/min e anormalità all’ECG (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se non c’è stato interessamento cardiaco il paziente potrà camminare non appena i segni delle flogosi saranno stati controllati (Marijon, Lancet 379, 953; 2012). Una normale attività potrà essere svolta una volta sospesa, senza rebound.  Antibiotici (vedi cap 19). Per sradicare i foci infettivi, anche se non sono in grado, una volta instaurato il meccanismo immunopatogenetico responsabile dell’attacco acuto, di modificare né l’evoluzione, né lo sviluppo, né la severità delle lesioni cardiache (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Sigmacillina 600.000 U nei bambini o 1.200.000 negli adulti o Penicillina per os 250‑500.000 U/6h per 10 gg o Amoxicillina 0,5‑1 g/8h per 10 gg (Yetman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

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75. Malattia reumatica

 Eritromicina:

bambini 50 mg/Kg/die, adulti 500 mg/4‑6h per 10 gg. Può essere impiegata nei pazienti allergici alla penicillina.  Trattamento antinfiammatorio non va iniziato prima di aver confermato la diagnosi. Salicilati, steroidi e immunoglobuline non migliorano la prognosi cardiaca. L’Aspirina è il trattamento sintomatico di scelta per dolori articolari e febbre (Marijon, Lancet 379, 953; 2012).

Poliartrite

In caso di artralgie (70% dei casi) solo analgesici. Il farmaco di prima scelta è l’Aspirina che dà un rapido sollievo dai sintomi, un’attenuazione della febbre che di solito risponde in 2‑3 gg. Riduce la febbre e i dolori ma non cambia il corso della malattia e non previene le lesioni cardiache (Marijon, Lancet 379, 953; 2012). Oggi vengono impiegati dosaggi più bassi che in passato, dato che l’efficacia è uguale e gli effetti collaterali minori: 30-60 mg/Kg/die in 4 dosi per 2-6 settimane. In alcuni casi, specialmente negli adulti, sono richieste dosi maggiori da ridurre prima possibile ai dosaggi precedenti. In caso di recidive il farmaco verrà ripreso fino a una settimana dopo la risoluzione. Non è valido il concetto di continuare la terapia fino alla normalizzazione della VES anche se alcuni lo sostengono. Cardite lieve La terapia è, come per la Poliartrite, a base di Aspirina, ma più a lungo. Se c’è stata attenuazione della febbre e della tachicardia ridurre da 100-80 a 60 mg/Kg/die per 3 settimane, seguite da 30 mg/Kg/die per una settimana e quindi progressiva riduzione fino alla sospensione in pochi giorni. Cardite severa È dimostrato che i Cortisonici sono più efficaci dell’Aspirina nella cardite grave, dove sono farmaci di prima scelta (vedi cap 13) per ottenere un più rapido controllo della malattia, anche se non ci sono prove che prevengano o riducano i danni cardiaci (Massie, Current Med. Diag. Treat. 2005). Si inizia con Prednisone alle dosi di 2 mg/Kg/die sotto i 12 anni e 40‑60 mg die sopra, per 2‑4 settimane. Le dosi potranno essere aumentate in caso di mancata risposta. Una volta ottenuta risposta si mantiene il dosaggio per una settimana, tale dose sarà ridotta del 75% nella settimana successiva e del 50% nell’altra settimana. A questo punto si inizia con l’Aspirina alle dosi di 60 mg/Kg/die e dopo una settimana si inizia una graduale riduzione dei Cortisonici (5 mg/3‑4 gg). L’Aspirina andrà continuata fino a 2‑3 settimane dopo la sospensione dei Cortisonici. In caso di recidive si ripeterà il ciclo. Il paziente verrà controllato fino a 30 gg dopo la sospensione della terapia. La VES, talvolta, rimane alta per mesi.

TERAPIA SPECIFICA DELLE COMPLICANZE

Interessamento cardiaco (50% dei casi) Scompenso (vedi cap 31 par 1) Fibrillazione atriale (vedi cap 30 par 13) Valvulopatia reumatica: intervento chirurgico (Marijon, Lancet 379, 953; 2012) Pericardite  antibiotici di solito non indicati  pericardiocentesi in caso di tampo antidolorifici (Aspirina) namento (raramente necessaria). Corea (3% dei casi) Può comparire, come manifestazione isolata, anche mesi dopo l’episodio acuto. Gli antiflogistici non sono abitualmente indicati.  Riposo a letto.  Aloperidolo 0,25 mg/die aumentabile fino a 3‑5 mg/die. Utili anche la Carbamazepina e l’Acido Valproico.  I Cortisonici alle dosi abituali non sono efficaci, ad alte dosi possono risultare efficaci, ma richiedono ulteriore sperimentazione, per ora vanno riservati ai casi più gravi. Di solito scompare in 2‑3 mesi senza lasciare reliquati.

EPILESSIA

 Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 5; 2013, Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014

Ne sono affette circa 50 milioni di persone nel Mondo. Aspetti Clinici 76.0.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=455 CDC http://com4pub.com/qr/?id=456

Negli USA 2 milioni di persone ne soffrono e ogni anno 100.000 nuovi casi vengono diagnosticati rendendo l’incidenza di questa malattia simile al Diabete tipo I (Browne, NEJM 344, 1145; 2001). La terapia non è stata mai tanto efficace ma anche tanto difficile come ora con l’esplosione di tante nuove molecole e tanti nuove forme di trattamento. Importante è la regola di non iniziare mai una terapia farmacologica sulla constatazione di anomalie elettroencefalografiche senza corrispettivo clinico (va curato il paziente, non l’EEG) con 2 sole eccezioni: 1) malattia di Sturge‑Weber, in cui la comparsa di crisi è pressoché sicura 2) condizioni particolari che possono essere definite epilettiche anche in assenza di crisi cliniche, come la sindrome di Landan‑Kleffner e la sindrome della punta‑onda continua durante il sonno. Le convulsioni sono un sintomo e non una malattia, vanno quindi ricercate le cause e, solo quando non sarà possibile trovarle o rimuoverle, si farà ricorso a farmaci anticonvulsivanti. Nel 5% della popolazione si riscontra almeno un episodio isolato; solo nel 30% vi è un disordine neurologico associato. La terapia farmacologica, pur essendo di importanza fondamentale, deve accompagnarsi a un atteggiamento di attenzione ai fattori psico‑sociali e a come influenzano l’epilettico: famiglia, lavoro, scuola ecc. I vantaggi e gli svantaggi di ogni farmaco andranno valutati caso per caso (John Freeman: “la terapia farmacologica dell’epilessia è un’arte non una scienza”). Quando usati contro l’appropriato tipo di crisi, i farmaci antiepilettici hanno un’efficacia indicativamente analoga (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013).

Regole generali

Domande da porsi dopo una sospetta crisi epilettica:  si tratta di epilessia o crisi ipoglicemica, sincope, TIA, ecc?  perché si è verificata?  può recidivare?  come va trattata?  Importante la terapia causale, es sospensione di terapia antiepilettica, disturbi metabolici (ipocalcemia, iponatriemia, ipoglicemia, insufficienza renale e/o epatica), riduzione del sonno, traumi cranici, malattie cerebrali, intossicazioni o terapie farmacologiche, febbre, alcool, caffè e malattie intercorrenti.  Iniziare sempre con un solo farmaco a bassi dosaggi ed eventual

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mente aumentarli fino al controllo del male o agli effetti collaterali, “start low and go slow” (Ranta, Current Therapy 2006). I vantaggi della monoterapia sono identificabili in minori effetti collaterali, assenza di interferenze farmacologiche, maggiore compliance da parte del paziente e minori costi. Nel 50% un solo farmaco è sufficiente.  È preferibile usare un solo farmaco per ogni paziente; a meno che la monoterapia non abbia sortito effetto per settimane o mesi nonostante dosaggi e concentrazioni ematiche ottimali.  Prima di associare un altro farmaco cambiare il primo.  Un secondo farmaco, se necessario, potrà essere associato senza sospendere, almeno inizialmente, il primo.  Associare un farmaco con diverso meccanismo di azione es Carbamazepina associata al Valproato o al Levetiracetam o al Topiramato e la Lamotrigina associata al Valproato o al Topiramato.  Se uno o due farmaci associati hanno fallito, le probabilità che altri farmaci siano efficaci sono pari al 10%.  Continuare a lungo, se non indefinitivamente, la terapia.  Trattare il paziente e non le concentrazioni del farmaco; comunque il dosaggio ematico dell’anticonvulsivante è richiesto:  2‑3 settimane dopo l’inizio della terapia,  se il paziente risponde male alla terapia,  se sono presenti segni di tossicità,  sospetta interazione tra farmaci,  in tutti i casi in cui vi possono essere modificazioni farmacocinetiche (es anziani, malattie intercorrenti ecc),  ogni anno in pazienti ben controllati che prendono il farmaco in via profilattica.  Cause di insuccesso:  diagnosi non esatta delle crisi,  errata scelta del farmaco,  scarsa aderenza al trattamento,  incongrua somministrazione dei farmaci,  fattori scatenanti: stress, alcool ecc. Una terapia cronica può non essere necessaria se l’episodio convulsivo si è presentato solo in un determinato periodo e in associazione a malattie specifiche o traumi. Limitare la guida di autoveicoli durante i periodi di riduzione dei farmaci e nei primi 4 mesi di sospensione. L’attività sportiva verrà incoraggiata. Il nuoto potrà essere permesso sotto controllo ma non l’attività subacquea (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).I casi più gravi verranno valutati singolarmente. Il rischio di recidiva, nei bambini sani, dopo una crisi generalizzata tonico-clonica, è del 60% che sale al 90% dopo la seconda recidiva ciò nonostante abitualmente si attende la seconda crisi (Naritoku, Current Therapy 2004). I pazienti che hanno presentato episodi convulsivi lievi, non frequenti e facilmente controllabili e che presentino solo lievi anormalità all’EEG, dovranno continuare la terapia almeno fino a 2‑5 anni dopo l’ultimo

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episodio (Ranta, Current Therapy 2006). Dopo 3 e 5 anni senza recidive sotto trattamento, le possibilità di rimanere liberi da recidive anche senza terapia sono del 60% e 80% rispettivamente. La sospensione di una terapia antiepilettica dovrà essere sempre graduale per il rischio di scatenare uno stato di male: se in monoterapia, si riduce la dose del 25% ogni 6 mesi; se in politerapia, del 25% ogni 2 mesi. La frequenza di recidive dopo sospensione della terapia è più alta dopo trattamento con ac. Valproico, più bassa dopo la Fenilidantoina e più bassa ancora dopo Carbamazepina. La pubertà non è un periodo ideale per la sospensione. Le recidive dopo la sospensione si verificano nel 25% dei pazienti senza fattori di rischio e nel 50% dei pazienti con fattori di rischio, inoltre nell’80% entro 4 mesi dalla sospensione e nel 90% entro un anno. Dopo 2 anni il 78% dei pazienti che hanno continuato la terapia e il 59% di quelli che l’hanno sospesa, sono liberi da recidive. Oltre i 2 anni le differenze si riducono. Tab. 76.0.1 Fattori di rischio per recidive u anormalità

all’EEG (30‑50% di recidive)

u numerose crisi generalizzate prima del controllo u lungo

intervallo tra l’inizio della terapia e il controllo della crisi u presenza di anomalie strutturali o deficit neurologici

u ritardo

mentale della malatttia < 2 anni u inizio nell’età adulta di crisi parziali complesse u più di un tipo di convulsioni u inizio

1. FARMACI E TERAPIE ALTERNATIVE 1) Carbamazepina Tegretol cpr 200‑400 mg; scir 2%. Tegretol‑RM cpr 200‑400 mg che richiede solo 2 somministrazioni/die anziché 3. Farmaco impiegato nelle crisi parziali e tonico cloniche, nella terapia della nevralgia del trigemino (vedi cap 85 par 2) e del disturbo bipolare (vedi cap 15) (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Dosaggio adulti 0,6‑1,8 g; bambini 15-20 mg/Kg/die, concentrazioni sieriche ottimali: 4-12 γ/mL, richiede 3‑4 gg per raggiungere i livelli terapeutici (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Metabolizzata dal CYP3A4, induce CYP2C, CYP3A4 e Ugt. Induce il suo stesso metabolismo e le sue concentrazioni sieriche si abbassano dopo poche settimane (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Utili i preparati a lenta liberazione che evitano il picco dopo 2h e quindi gli effetti collaterali a livello del SNC. Evitare di conservare il farmaco in ambienti umidi (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). È particolarmente efficace nel trattamento delle epilessie parziali e tonico-cloniche secondariamente generalizzate, ma può aggravare le assenze e le crisi miocloniche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Effetti collaterali: sedazione, disturbi del comportamento, nistagmo, nausea, capogiri, neurotossicità, diplopia orizzontale, cefalea (questi effetti possono diminuire somministrando il farmaco in 4 dosi giornaliere anziché in 2), granulocitopenia (frequente negli adulti, ma molto meno nei bambini) che talvolta si risolve pur continuando la terapia, ma che andrà sospesa se i globuli bianchi scendono < 2.500/mm3. Può provocare, inoltre, anemia aplastica (descritti 20 casi negli ultimi 20

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anni), impotenza, oliguria ed orticaria, epatopatie, bradicardia, blocco A‑V e reazioni allergiche cutanee, sindromi di Stevens-Johnson, ipercolesterolemie, ipo ed ipertensioni (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Il rischio di sindrome di Stevens Johnson è più elevato nei pazienti con HLA B1502 che è più frequente negli asiatici. Infatti la FDA consiglia in questi gruppi etnici un test per sondare la presenza di questo allele (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Tossicità gastrica che può essere ridotta somministrandolo ai pasti. Occorrono controlli dell’emocromo e della funzionalità epatica ogni 15‑30 gg durante il primo anno di trattamento e ogni 3 mesi, successivamente. Interferisce con la secrezione di ADH con iponatriemia (cautela negli anziani in terapia diuretica), è teratogeno (difetti del tubo neurale, compresa la spina bifida nell’1%) e in piccoli animali anche oncogenetico. Viene metabolizzata dal CYP3A4 quindi riduce le concentrazioni degli ormoni tiroidei circolanti, l’effetto dei dicumarolici e dei contraccettivi (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Gli effetti neurologici possono essere aggravati dal Verapamil, Propossifene, Cimetidina, Cloramfenicolo, Itraconazolo ed Eritromicina. Controindicazioni: glaucoma, cardiopatie e gravidanza. Vantaggi rispetto al Fenobarbital, al Primidone e Difenilidantoina, dà meno sedazione, non ha gli sgradevoli effetti cosmetici della Difenilidantoina. Svantaggi: è attivo solo per os, richiede più somministrazioni, è più costoso e può avere gravi effetti collaterali. 2) Difenilidantoina o Fenitoina Dintoina cpr 100 mg, Aurantin f im ev 250 mg/5 mL. Le varie preparazioni differiscono tra loro in modo significativo per biodisponibilità e assorbimento, quando si rende necessario passare da un produttore a un altro i pazienti andrebbero monitorizzati per il rischio di tossicità. Non è più considerata di prima scelta per il suo complesso profilo farmacocinetico e i suoi effetti collaterali e frequenti interazioni farmaceutiche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Dosaggio Adulti 200‑300 mg/die, Bambini 5-10 mg/Kg/die. Quando somministrato ev ricordare il pH di 11 che richiede somministrazioni graduali. Non superare i 50 mg/min. Concentrazione sierica ottimale: 5‑20 γ/ mL. Richiede circa 5-10 gg per raggiungere i livelli terapeutici (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Può essere somministrato una volta al giorno (alla sera). Consigliabili più somministrazioni/die in caso di tossicità da picco per unica dose, nei bambini che hanno un più rapido metabolismo e nel caso non vi sia buon controllo con un’unica dose. Monitorizzare le concentrazioni ematiche perché possono variare molto da soggetto a soggetto. Antiepilettico attivo sulle forme parziali e di scelta nelle convulsioni tonico‑cloniche, negli adulti e nei bambini più grandicelli. Non utile nelle assenze. Può essere somministrato per os o per via ev, la via im provoca lesioni locali e ha un incostante assorbimento. Assieme alla Carbamazepina è di scelta rispetto al Fenobarbital e al Primidone. Vantaggi: gli effetti collaterali gravi sono rari, scarso effetto sedativo, possibile somministrazione per os e ev, somministrabile una volta/die, economico. Effetti collaterali, anche se rari, sono importanti: aritmie, ipotensioni e bradicardie (per somministrazione ev troppo rapide), depressione del SNC, ipertricosi (frequente e reversibile), iperplasie gengivali, irsutismo, aumento ponderale, facies idantoinica, reazioni

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allergiche, ipocalcemia e osteomalacia, disturbi gastrici (somministrare con il cibo), tremori, nistagmo (per concentrazioni ematiche > 20 γ/mL), atassia (> 30 γ/mL), letargia (> 40 γ/mL). Descritte anche neuropatie periferiche, sindromi lupoidi, epatiti, linfoadenopatie, anemie megaloblastiche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Può comparire nelle prime 4 settimane un rash morbilliforme o scarlattiniforme talvolta associato a epatite, febbre e linfoadenopatia.Tale presentazione, anche se raramente, può progredire nella Sindrome di Stevens-Johnson (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). I soggetti asiatici portatori del HLA-B1502 possono avere un rischio maggiore di reazioni cutanee gravi (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). I pazienti con reazioni di ipersensibilità alla Fenitoina presentano reazioni simili alla Carbamazepina e al Fenobarbital (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Provoca una diminuzione dei folati e della vitamina K e D (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Induce il CYP2C e le famiglie 3A facilitano l’aumento delle concentrazioni di farmaci come il Warfarin. È metabolizzato dal CYP2C9 e 2C19 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Può aumentare il catabolismo dei contraccettivi orali facilitando una gravidanza. È teratogeno. Fosfenitoina Cerebyx (non in commercio in Italia) profarmaco della Fenitoina, in soluzione acquosa con pH più neutro, quindi più tollerato, e somministrabile alle dosi di 150 mg/min invece dei 50 mg/min della Fenitoina, grazie alla sua idrosolubilità (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). 3) Acido Valproico o Valproato di sodio Depakin cpr 200‑500 mg, gtt 20%, f ev 400 mg cpr R 100-250-750 mg (The Med. Letter 1309; 2009). Dosaggio adulti: iniziare con 250 mg/die e aumentare fino a 250 mg/8h, bambini 15-60 mg/Kg/die (Louis, Current Therapy 2010). Approvato dalla FDA come monoterapia o come terapia aggiuntiva per il trattamento delle crisi convulsive parziali complesse e delle crisi di assenza e anche come terapia aggiuntiva per i vari tipi di crisi epilettiche che implicano la comparsa di assenze, e per la profilassi dell’emicrania (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Concentrazioni sieriche ottimali 50‑120 γ/ mL. Richiede 2-4 gg per raggiungere i livelli terapeutici (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Antiepilettico a largo spettro, viene impiegato nelle assenze dove ha la stessa efficacia (90%) dell’Ethosuximide, ma, data la tollerabilità, anche nel grande male (efficacia 80‑90%), nell’epilessia mioclonica (efficacia 80‑95%) spesso resistente agli altri medicamenti. Va somministrato in 2‑3 dosi a stomaco pieno per ridurre gli effetti collaterali (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’effetto terapeutico si ottiene dopo alcune settimane, occorre quindi aspettare prima di aumentare i dosaggi. In caso di compresse a rilascio ritardato, il dosaggio giornaliero dovrebbe essere aumentato dell’8-20% (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Effetti collaterali (10-20% dei casi): sedazione (occasionale e lieve), nausea, dispepsia, vomito, aumento ponderale, alopecia, disturbi intestinali, ipersalivazione, rash cutanei, insonnia, tremori, edemi, cefalea e raramente epatite fulminante o epatotossicità (specie nei primi 6 mesi di terapia e sotto i 2 anni), pancreatiti, trombocitopenie, agranulocitosi, iperammoniemia, disturbi mestruali, ovaio policistico e iperandrogenismo (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Dopo 5 gg dall’inizio della terapia e ad ogni va-

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riazione di dosaggio andrebbe effettuato un controllo della conta ematica e i test di funzionalità epatica (Conway, Current Therapy 2008). Sconsigliato nelle donne con irregolarità mestruali o obesità. Catabolizzato per il 95% dall’Ugt e dal 5% dal CYP2C9. Presenta meno interferenze di altri ma se associato alla Difenilidantoina, Lamotrigina, Carbamazepina e Fenitoina ne aumenta le concentrazioni plasmatiche. Interferendo con le piastrine può provocare ecchimosi e sanguinamenti. Cautela in caso di interventi chirurgici. Non interferisce con i Dicumarolici. Sconsigliato in gravidanza per rischio di ridotto quoziente intellettivo del bambino (The Med. Letter 1418; 2013) e per la dimostrata teratogenicità, specie a livello spinale, che può essere ridotta associando dell’Acido folico 5 mg/die. In terapia cronica ha la stessa efficacia della Difenilidantoina. L’Aspirina ne riduce il metabolismo. Disponibile per uso ev da impiegare con uguali dosaggi e frequenza di somministrazioni. Ricordarsi che nei pazienti diabetici può interferire con i test urinari per i chetoni. Il Valproato di sodio è più tollerato anche se viene trasformato nello stomaco in Acido Valproico. 4) Lamotrigina Lamictal cpr 25‑50‑100 mg. Dose iniziale 25 mg/die per 2 settimane aumentabile lentamente fino a 300‑500 mg/die, bambini 1-15 mg/Kg/die in 2 somministrazioni (Louis, Current Therapy 2010), concentrazioni sieriche ottimali 10-20 γ/mL, richiede circa 8-15 gg per raggiungere i livelli terapeutici (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Approvata dalla FDA come terapia aggiuntiva nei soggetti ≥ 2aa affetti da crisi epilettiche parziali, da crisi primarie tonico-cloniche generalizzate, sindrome di Lennox-Gastaut e in monoterapia come farmaco sostitutivo nei pazienti >16 aa con crisi parziali (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Il meccanismo di azione non è chiaro, blocca forse i canali del sodio voltaggio‑dipendenti con profilo simile alla Fenitoina. Effetti collaterali: capogiri, diplopia verticale, atassia, obnubilamento visivo, nausea, vomito, cefalea, insonnia, rash cutanei nell’1% dei bambini e nello 0,3% degli adulti che possono essere anche gravi come la Sindrome di Stevens-Johnson (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Vantaggi: richieste 2 somministrazioni/die ed è ben tollerato, non richiede monitorizzazioni di laboratorio. Svantaggi: non è somministrabile per via parenterale, è costoso, ha qualche interferenza farmacologica, richiede tempo per raggiungere l’efficacia. Viene impiegato in associazione ad altri farmaci. 5) Topiramato Topamax cpr 15-25-50‑100‑200 mg Dose iniziale 25-50 mg/die, aumentabile di 25-50 mg/sett fino alla dose di mantenimento 200-400 mg/die in 2 dosi, bambini 5-10 mg/Kg/die, concentrazioni sieriche ottimali: 8-25 mg/mL (The Med. Letter 1313; 2009) (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Approvato come monoterapia e come terapia aggiuntiva negli adulti e bambini di >2 aa con crisi parziali o crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Nei bambini approvato anche per il trattamento della sindrome di Lennox-Gastaut ed è efficace nei bambini nelle crisi epilettiche atoniche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Effetti collaterali: declino cognitivo, rallentamento mentale, sonnolenza, capogiri, atassia, diplopia, parestesia, irritabilità, perdita di peso e calcolosi renale da aci-

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dosi metabolica legata alla pur debole attività di inibitore dell’anidrasi carbonica, miopia acuta associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso con una tipica insorgenza entro un mese dall’inizio del trattamento (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Impiegato anche nelle disassuefazioni dall’alcool (Johnson, Lancet 361, 1677; 2003). induttore blando del CYP3A4 e inibitore del CYP2C19 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). 6) Oxcarbazepina Tolep cpr 300‑600 mg. Dose iniziale 300 mg/12h, mantenimento 900-2400 mg/die. Bambini 20-50 mg/Kg/die, concentrazioni sieriche ottimali 12-30 g/mL, richiede 1-3 gg per raggiungere i livelli terapeutici (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Approvato dalla FDA sia in monoterapia sia come terapia aggiuntiva delle crisi convulsive parziali negli adulti e nei bambini >4 aa e solamente come terapia aggiuntiva nei bambini >2 aa (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Profarmaco analogo alla Carbamazepina impiegato a dosaggi ridotti del 50% con uguale efficacia, minori effetti collaterali ma provoca diplopia, atassia, più iponatriemia, non depressione midollare ed è più costoso. Induttore del CYP3A4/5 e inibitore del CYP2C19 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). I vantaggi sarebbero, comunque, più teorici che pratici. 7) Gabapentin Neurontin cps 100‑300‑400 mg. Dosaggio bambini 30-60 mg/Kg/die, adulti iniziare con 300 mg/12h ed aumentare fino a 1,2-3,6 g /die (Louis, Current Therapy 2010). Concentrazioni sieriche ottimali: 12-25 γ/mL, richiede 1-2 gg per raggiungere i livelli terapeutici (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Viene impiegato in associazione nelle forme parziali, con o senza generalizzazione secondaria (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013), non ben controllate, dove abitualmente si impiega la Carbamazepina, la Fenitoina e il Valproato. Meccanismo di azione non noto, possiede dei recettori specifici a livello del SNC, aumenta la liberazione o l’azione dell’acido γ‑aminobutirrico inibendo le correnti del sodio voltaggio‑dipendenti. Non interferisce con gli enzimi microsomiali epatici e non influenza il metabolismo di altri antiepilettici associati (Ranta, Current Therapy 2006). Effetti collaterali: di solito è ben tollerato, può provocare sonnolenza (20%), capogiri, astenia, nausea, aumento del peso, atassia e nistagmo, edemi periferici (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Il 60% viene rimosso con l’emodialisi ma sono richiesti dosaggi molto bassi, tipo 300 mg/die dopo ogni seduta dialitica. Svantaggi: richiede 3 somministrazioni/die, è costoso e non è somministrabile per via parenterale (Ranta, Current Therapy 2006). Vantaggi: non ha interferenze farmacologiche (The Med. Letter 1180; 2004) e dato lo scarso legame proteico non richiede monitorizzazione di laboratorio. Data l’eliminazione renale occorre cautela in caso di alterata funzione renale. Può esacerbare crisi miocloniche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). 8) Zonisamide Zonegran cps 100 mg. Dose iniziale 100‑200 mg/die, mantenimento 200-400 mg/die in 2 somministrazioni (bambini 4-8 mg/Kg/die), concentrazioni sieriche ottimali 20-30 γ/mL, richiede 5-7 gg per raggiungere i livelli terapeutici (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Spettro di azione simile alla Fenitoina e Carbamazepina. Blocca i canali del sodio e del calcio. Ben tollerato. Non è correlato ad altri antiepilettici. Approvato dalla FDA come terapia

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aggiuntiva nel trattamento di adulti con crisi epilettiche parziali (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Ha un ampio spettro di attività come spasmi infantili, crisi miocloniche, crisi generalizzate e assenze atipiche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Viene usata anche per la profilassi dell’emicrania e nel contrastare l’aumento di peso nei pazienti obesi ma non è approvata dalla FDA per queste indicazioni (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Non interferisce con le concentrazioni ematiche di altri antiepilettici. Effetti collaterali: capogiri, atassia, sonnolenza, nausea, anoressia, perdita di peso, dolori addominali, insonnia e stati confusionali, psicosi, sindrome di Stevens-Johnson, anemia aplastica, agranulocitosi (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Nei bambini può determinare ipertermie e oligoidrosi (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Nel 4% si ha nefrolitiasi probabilmente per l’azione di inibizione dell’anidrasi carbonica (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Controindicazioni: allergie ai sulfamidici. Negli animali è teratogeno. 9) Levetiracetam Keppra cpr 500-1000 mg. Dosaggio iniziale 500 mg/12h aumentabile fino a 1500 mg/12h (Louis, Current Therapy 2010), bambini 20-60 mg/Kg/die, concentrazioni sieriche ottimali 20-40 γ/ mL, richiede 1-3 gg per raggiungere i livelli terapeutici (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Approvato dalla FDA come terapia aggiuntiva negli adulti e nei bambini di un mese o piu di età, con crisi convulsive parziali, negli adulti e nei bambini ≥ 6 aa con crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate primarie, e negli adulti e negli adolescenti > 12 aa con crisi miocliniche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). È comunemente usato in regime di monoterapia nelle crisi convulsive parziali e in quelle generalizzate e può essere anche efficace nei bambini con crisi di assenza (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Effetti collaterali (ben tollerato): sonnolenza, astenia, ansia, depressione, psicosi, disturbi della parola e della concentrazione. Non sembra avere interferenze farmacologiche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). 10) Tiagabina Gabitril cpr 5‑10‑15 mg Dose iniziale 4 mg alla sera, aumentabile di 4 mg/sett fino 6-12 mg/8h, bambini 0,1-1,5 mg/die, concentrazioni sieriche ottimali 20-70 γ/mL, richiede 1-2 gg per raggiungere i livelli terapeutici (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005), somministrabile ogni 12h (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Effetti collaterali intestinali, astenia e vertigini, ansia, tremori (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Indicato, come farmaco in associazione, nelle epilessie parziali con o senza generalizzazione secondaria (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Può precipitare uno stato epilettico non convulsivo. Va assunto con il cibo per ridurre gli effetti da picco di concentrazione. 11) Lacosamide Vimpat cpr 50-100-150-200 fl ev 200 mg. Dose 100-200 mg/12h. La formulazione ev è utile per l’uso a breve termine (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Aminoacido modificato associato alla Serina agisce sull’inattivazione lenta dei canali del sodio voltaggio dipendenti (The Med. Letter 1313; 2009). Approvato dalla FDA come terapia aggiuntiva negli adulti affetti da crisi convulsive parziali (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Utile come terapia aggiuntiva in caso di crisi convulsive a insorgenza parziale (The Med. Letter 1313; 2009). Effetti collaterali: cefalea,

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capogiri, anomalie della visione, diplopia, vomito, sonnolenza, tremore, allungamento del PR all’ECG (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). 12) Barbiturici  Fenobarbital Gardenale, cpr 50‑100 mg, f im 100 mg; Luminale, cpr 15-100 mg, f im 200 mg. Dosaggio: adulti 60-120 mg/die, bambini 3‑6 mg/Kg/die, concentrazioni sieriche ottimali 15‑45 γ/mL, richiede 10-21 gg per raggiungere i livelli terapeutici (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Può essere somministrato una volta al giorno. Antiepilettico a largo spettro impiegato dal 1912, oggi impiegato meno che in passato perché determina depressione, sedazione e letargia negli adulti e iperreattività nei bambini. Particolarmente attivo sulle epilessie tonico‑cloniche generalizzate e parziali. Può essere associato alla Difenilidantoina se quest’ultima da sola non riesce a dominare il quadro. È uno dei farmaci di scelta nei bambini più piccoli e in quelli in età prescolare. Effetti collaterali: neurologici (sonnolenza, agitazione, confusione, ipercinesia, atassia, depressione, incubi notturni, irritabilità, disturbi psichici, allucinazioni, insonnia, ansia, capogiri e cefalea), cardiovascolari (bradicardia, ipotensione, sincopi), gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea o stipsi, epigastralgie), broncopolmonari (depressione dei centri respiratori con ipoventilazione fino all’apnea), riduzione del flusso urinario, induzione enzimatica (determina un aumento del metabolismo e quindi una riduzione dell’azione dei Cortisonici, Digitale e dicumarolici), reazioni di ipersensibilità, febbre, epatopatie, anemia megaloblastica, discrasie ematiche e dipendenza fisica. Interferenze farmacologiche: l’associazione con altri sedativi, alcool, ipnotici, antistaminici e tranquillanti aumenta l’effetto di depressione del SNC. Può ridurre l’effetto dei contraccettivi orali. Le concentrazioni ematiche e l’attività vengono aumentate da una contemporanea somministrazione di Acido Valproico, Dintoina o Carbamazepina. Ben assorbito per os (specie a stomaco vuoto) per im, ev e per via rettale. Sconsigliate le somministrazioni sc per il rischio di necrosi tissutali. Vantaggi: gli effetti collaterali gravi sono rari, può essere somministrato ev, una volta /die, è economico. Svantaggi: meno efficace della Difenilidantoina e della Carbamazepina, dà sedazione. Nei neonati ha un’emivita più lunga ed una singola dose ev di 15‑20 mg/ Kg produce livelli terapeutici per oltre 5 giorni, senza eccessiva sedazione.  Barbexaclone Maliasin cf 25‑100 mg (non in commercio in Italia) derivato del Fenobarbital, sembra dare meno sonnolenza. Dosaggio adulti 300‑600 mg/die. Bambini 5‑8 mg/Kg/die. Concentrazioni sieriche ottimali 20‑30 γ/die.  Primidone Mysoline cpr 250 mg. Dosaggio: adulti 500‑750 mg/die, bambini 10-25 mg/Kg/die, concentrazioni sieriche ottimali 4‑12 γ/mL, richiede 1-5 gg per raggiungere i livelli terapeutici. Viene somministrato 2‑3 volte al giorno (Louis, Current Therapy 2010). Antiepilettico a largo spettro impiegato dal 1949. Stesse indicazioni del Fenobarbital con uguale efficacia ma minore tollerabilità, quindi poco raccomandato. Il 60% dei pazienti sospende la terapia entro un anno. L’azione è dovuta, in parte, alla sostanza madre e, in parte, ai suoi metaboliti, uno dei quali è il Fenobarbital. Occorre iniziare con bassi

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dosaggi perché può provocare sedazione e cambiamenti della personalità. Altri effetti collaterali: iperattività (bambini che presentavano iperattività con il Fenobarbital possono non presentarla con il Primidone), rash cutanei, anemia megaloblastica, nausea, vomito, vertigini e sindromi lupoidi (rare), epatossicità. Il 30% dei pazienti deve sospendere la terapia a causa degli effetti collaterali. Il suo metabolismo è aumentato dal Fenobarbital e dalla Carbamazepina e ridotto dall’Isoniazide e Nicotinamide. Vantaggi: gli effetti collaterali gravi sono rari. Svantaggi: è meno efficace dei precedenti, gli effetti collaterali sono più frequenti, si può somministrare solo per os, richiede più somministrazioni ed è più costoso. 13) Felbamato Taloxa cpr 400‑600 mg, scir 12%. Dose iniziale 1,2 g aumentabile a 3,6 g/die in 3‑4 dosi (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Bambini 15-45 mg/Kg/die, concentrazioni sieriche ottimali 22-137 γ/mL, richiede 5-7 gg per raggiungere i livelli terapeutici (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Approvato come monoterapia e come terapia aggiuntiva nelle crisi epilettiche parziali e in quelle secondariamente generalizzate, oltre che come terapia aggiuntiva nelle crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut nei pazienti non responsivi (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). L’assorbimento per os è buono. Interferisce con gli enzimi del CYP450 e quindi presenta molte interferenze farmacologiche, aumenta le concentrazioni dell’Acido Valproico e riduce le concentrazioni della Carbamazepina. Effetti collaterali: cefalea, insonnia, anoressia, affaticamento, nausea, vomito, dispepsia, calo ponderale, insonnia, stipsi, diarrea, febbre, aumento delle transaminasi, anemia aplastica, leucopenia, piastrinopenia, agranulocitosi (1/10.000) ed epatiti fulminanti ne hanno limitato molto l’uso (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). 14) Vigabatrin Sabril cpr 500 mg, bust 500 mg Dose iniziale 500 mg/12h, mantenimento fino a 3 g/die; bambini 20-100 mg/Kg/die (The Med. Letter 1332; 2010). Aumenta i livelli dell’acido γ‑aminobutirrico per blocco irreversibile dell’enzima inattivante (Naritoku, Current Therapy 2004). Approvato dalla FDA come monoterapia aggiuntiva delle crisi epilettiche parziali complesse refrattarie al trattamento con altri farmaci (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Sufficiente un’unica somministrazione/die. Effetti collaterali: sedazione, depressione, disturbi psichiatrici e disturbi, anche irreversibili, del campo visivo che richiedono controlli pretrattamento e ogni 3 mesi (10‑20% dei casi) (The Med. Letter 1332; 2010). L’impiego è limitato e negli USA è distribuito solo tramite un programma di distribuzione controllato denominato SHARE (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). 15) Benzodiazepine  Clonazepam Rivotril cps 0,5‑2 mg, gtt 2,5 mg/20 gtt Dosaggio: adulti 1,5 mg/die, bambini 0,01‑0,2 mg/Kg/die, concentrazioni sieriche ottimali 15-80 γ/mL, richiede 5-10 gg per raggiungere i livelli terapeutici (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Approvato per il trattamento della sindrome di Lennox-Gastaut, delle crisi epilettiche miocloniche e atoniche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Viene utilizzato anche per il trattamento delle assenze resistenti alla terapia con altri farmaci antiepilettici (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Nelle

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assenze è di seconda scelta dopo Etosuccimide e Valproato (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Nonostante la lunga emivita l’azione è breve per cui sono consigliabili 3 somministrazioni giornaliere. In associazione alla Difenilidantoina ne può aumentare o diminuire la concentrazione ematica; non va associato al Depakin per pericolo di assenze. Effetti collaterali: sedazione, letargia, cambiamenti della personalità (35% dei casi) (cambiare farmaco), ipersalivazione, ipersecrezione bronchiale (può creare problemi nei bambini più piccoli) e atassia ad alte dosi. Se frazionato in più dosi giornaliere gli effetti collaterali si riducono. Solo pochi pazienti rispondono bene e il 50% si aggrava alla sospensione, quindi è da riservare ai casi refrattari. Se sospeso bruscamente può verificarsi uno stato di male epilettico. In caso di uso ev di Clonazepam, come anche per il trattamento con Diazepam e Lorazepam, può verificarsi depressione cordiovascolare e respiratoria soprattutto se già in trattamento con anticonvulsivanti o deprimenti centrali. In 1-6 mesi si verifica tolleranza ai suoi effetti antiepilettici. Parzialmente metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013).  Diazepam Valium cps 2‑5 mg, f 10 mg, 5 mg/20 gtt. Dosaggio: adulti 5‑10 mg/die, bambini 0,2‑0,8 mg/Kg/die. Impiegato in associazione ad altri farmaci nell’epilessia temporale e psicomotoria. I bambini più piccoli possono, se l’aumento è stato graduale, sopportare fino a 20‑30 mg/die senza eccessiva sedazione. Per via rettale Micropam clisteri 5-10 mg è approvato per l’uso intermittente nel trattamento di esacerbazioni delle crisi epilettiche in pazienti già in trattamento con altri farmaci (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Viene assorbito rapidamente e completamente (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). L’impiego domiciliare per via rettale nei bambini può facilitare l’interruzione dell’attività convulsiva e ridurre le visite in pronto soccorso (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013).  Clobazam Frisium cps 5-10-20 mg, è una benzodiazepina con minore effetto sedativo. Indicato nelle epilessie parziali e generalizzate e sindrome di Lennox-Gestaut (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Dose iniziale 5-10 mg/die, mantenimento 10‑30 mg/die. Emivita 30‑46h. Economico, efficace e ben tollerato. Effetti collaterali: vertigini, sedazione, depressione, atassia, amnesia anterograda, aggressività e crisi convulsive (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Classificato in categoria 4 come sostanza controllata, sono stati descritti casi di tolleranza, dipendenza e abuso (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). È una sostanza sotto controllo per abusi ed è classificato come C in gravidanza (The Med. Letter 1385; 2012). Metabolizzato a forma attiva dal CYP3A4 e catabolizzato da CYP2C19 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Per la sospensione il dosaggio deve essere scalato di 5-10 mg/sett (The Med. Letter 1385; 2012). 16) Trimetadione Tridione cps 300 mg (non più in vendita in Italia). Viene impiegato nelle assenze, ma per la sua tossicità (emeralopia, cefalea, diplopia, vertigini, sonnolenza, reazioni cutanee, alterazioni ematologiche) solo nei casi resistenti. Dosaggio: adulti 1.000‑2.000 mg/die, bambini 10‑25 mg/Kg/die. Concentrazioni sieriche ottimali 6‑40 γ/mL. Emivita 12‑24h.

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17) Etosuccimide Zarontin cps 250 mg, scir 50 mg/mL. Antiepilettico impiegato nelle assenze (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Non utile nelle crisi tonico-cloniche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Efficace nel 60% dei casi e di prima scelta per la tollerabilità o quando l’Acido Valproico risulta inefficace. Effetti collaterali: nausea, vomito, singhiozzo, affaticamento, letargia, cefalea, vertigini, discinesie, eosinofilia, discrasie ematiche. Sindrome di Stevens Johnson e lupus eritematoso sistemico (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Dosaggio: adulti 750‑1200 mg/die, bambini 10‑40 mg/Kg/die, concentrazioni sieriche ottimali 40‑100 γ/mL, richiede 5-10 gg per raggiungere i livelli terapeutici (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Emivita 30-60h (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Va somministrato in 2 dosi giornaliere e preferibilmente a stomaco pieno per diminuire l’irritazione gastrica. Metabolizzato dal CYP3A4 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Le interferenze farmacologiche sono rare, forse per il basso legame proteico. 18) Rufinamide Inovelon cpr 100-200-400 mg derivato triazolico con probabile inibizione del potenziale d’azione sodio dipendente. La dose dipende dal peso e dall’età, da 200mg <4 aa e <30 Kg fino a 3200 mg nell’adulto (The Med. Letter 1307; 2009). Approvata, in aggiunta, nelle terapie della sindrome di Lennox-Gastaut nei >4 aa (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013) (vedi par 2). Sembra particolarmente efficace nel trattamento delle crisi epilettiche atoniche (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Effetti collaterali: cefalea, nausea, diplopia, accorciamento del QT e tremori (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Blando induttore del CYP3A4 (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). 19) ACTH Synacthen e Cortisone (per la trattazione vedi cap 13). Indicati per periodi limitati in caso di encefalopatie epilettogene, tipo sindrome di West (vedi sotto). 20) Ezogabina o Retigabina Trobalt cpr 50-200-300-400mg attivatore dei canali del Potassio (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Approvato come terapia aggiuntiva per le crisi parziali (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Dose 100-400 mg/8h (The Med. Letter 1397; 2012) (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Effetti collaterali: anomalie del coordinamento e della memoria, afasia, alterazioni retiniche con possibile perdita della vista, colorazione blu della pelle, disartria, aumento di peso, allungamento del QT, allucinazioni, disturbi psicotici dose correlati, ideazione e comportamento suicidario (The Med. Letter 1427; 2014) (The Med. Letter 1397; 2012). Negli USA è in categoria 5 delle sostanze controllate (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Eliminazione renale (The Med. Letter 1397; 2012). Alla sospensione ridurre il dosaggio in 3 settimane. 21) Pregabalin Lyrica approvato dalla FDA come terapia aggiuntiva negli adulti con crisi epilettiche parziali (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Effetti collaterali: sonnolenza, capogiri, atassia, aumento ponderale, secchezza delle fauci, offuscamento della vista, edema periferico, mioclono e stati confusionali (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). In categoria 5 delle sostanze controllate perché dà euforia (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Non presenta interazioni farmacologiche significative (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). 22) Antagonisti non competitivi dei recettori AMPA Perampanel Fycompa cpr 2, 4, 6, 8, 10, 12 mg. Dose: 2 mg/die fino a un massimo di 12 mg/die raggiunti gradualmente (The Med. Letter 1435;

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76. Epilessia

2014). Approvato dalla FDA come terapia aggiuntiva delle crisi convulsive parziali nei pazienti >12aa (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Effetti collaterali: capogiri, sonnolenza, aumento ponderale, cambiamenti di umore, atassia, disartria, diplopia, vertigini, gravi effetti psichiatrici, nausea e affaticamento (The Med. Letter 1435; 2014). Parzialmente metabolizzato dal CYP3A (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Sconsigliato nei pazienti con grave insufficienza epatica o renale (The Med. Letter 1435; 2014). In categoria C in gravidanza (The Med. Letter 1435; 2014). 23) Terapie alternative  Dieta chetogenica. Sviluppata nel 1920, consiste in una dieta ad elevato rapporto (3:1 o 4:1) dei grassi vs proteine e zuccheri. Tale dieta è spesso costosa, difficile, poco gradevole e monotona. Può risultare utile nelle convulsioni refrattarie e specialmente nelle «minor motor seizures» che rispondono meno alla terapia medica. Quando efficace, può permettere anche la sospensione dei farmaci. La dieta con trigliceridi a media catena è più gradevole ma meno efficace.  Trattamento dei disordini del sonno (vedi cap 85 par 10) perché si è visto che possono peggiorare le crisi riducendo la quantità e la qualità del riposo (Louis, Current Therapy 2010).  Stimolazione del nervo vago. Approvata dalla FDA per il trattamento di certe forme parziali degli adulti ed adolescenti > 12 anni (Ranta, Current Therapy 2006). Consiste in un filo posto attorno al Vago e collegato a un pacemaker a stimolazione intermittente (Louis, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: raucedine e tosse. Il 50% dei pazienti presenta una riduzione delle crisi del 50% e più (Louis, Current Therapy 2010).  Chirurgia. Utile in casi selezionati. 70% dei risultati positivi dopo lobectomia temporale anteriore (Ranta, Current Therapy 2006). La stimolazione del nervo vagale con elettrodi impiantati è un nuovo, costoso approccio a certe forme refrattarie (Louis, Current Therapy 2010), di solito a origine multicentrica. Tab. 76.1.1 Farmaco Bromuro di potassio

Fenobarbitale

Overview su alcuni farmaci per l’epilessia (Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014)

Meccanismo Indicazioni d’azione Potenziamen- Epilessia to GABA generalizzata tonico-clonica, epilessia mioclonica Potenziamen- Crisi parziali e to GABA generalizzate, sedazione, disturbi d’ansia, disturbi del sonno

Uso principale

Limitazioni

Epilessia focale e generalizzatas

Attualmente solo per uso in associazione, uso limitato, sedativo

Crisi focali e generalizzate (per via endovenosa); trattamento efficace più conveniente per l’epilessia, in particolare nei Paesi in via di sviluppo

Induttore enzimatico, non utile in crisi di assenza, ipersensibili tà della pelle. Meno efficace della Carbamazepina o Fenitoina nelle crisi focali di nuova insorgenza

1042 Tab. 76.1.1

76. Epilessia Overview su alcuni farmaci per l’epilessia (Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014)

Fenitoina

Bloccante Crisi convulsive dei canali del parziali e gener+ Na alizzate

Primidone

Potenziamen- Crisi convulsive to GABA parziali e generalizzate

Etosuccimide

Bloccante del Crisi di assenza canale del Ca2 + tipo T

Diazepam

Potenziamen- Disturbi conto GABA vulsivi, stato epilettico, ansia, astinenza da alcol

Carbamazepina Bloccante Crisi convulsive dei canali del parziali e genNa+ eralizzate, nevralgia del trigemino, disturbo bipolare

Valproato

Clonazepam

Multipla (per esempio, potenziamento GABA, glutammato (NMDA) inibizione dei canali del sodio e blocco dei canali del Ca 2+ di tipo T blocco) Potenziamento GABA

Crisi parziali e generalizzate convulsive, crisi di assenza, profilassi dell’emicrania, disturbo bipolare

Farmaco di prima linea (endovenosa) per crisi focali e generalizzate con esordio focale; un’efficacia simile alla Carbamazepina Crisi epilettiche focali e generalizzate

Induttore enzimatico, farmacocinetica non lineare. Non è utile per assenza o crisi miocloniche; ipersensibilità della pelle Induttore enzimatico, non utile nelle crisi di assenza, sedativo, ipersensibilità della pelle. Meno efficace della Carbamazepina o Fenitoina per le crisi focali di nuova insorgenza Farmaco di prima Effetti avversi linea, ipersensibilità gastrointestinali, della pelle. Utilizzare insonnia, episodi solo per le crisi di psicotici assenza. Efficacia al pari del valproato per le crisi di assenza di recente insorgenza Uso endovenoso, non Attualmente per epatotossicità, iperl’uso combinato e sensibilità della pelle, l’uso solo in emeruso per crisi focali e genza, sedativo, tollgeneralizzate eranza sostanziale (perdita di efficacia) Farmaco di prima Induttore enzimalinea per le crisi tico, non utile epilettiche focali e per assenza o generalizzate con es- crisi miocloniche, ordio focale; nessuno ipersensibilità della dei nuovi farmaci pelle è stato attualmente dimostrato di essere più efficace della Carbamazepina Farmaco di prima Inibitore enzimatico, linea (usato per via sostanziale teratoendovenosa) per le genicità, aumento crisi focali e gendi peso eralizzate; nessuno dei nuovi farmaci è stato attualmente dimostrato di essere più efficace del Valproato; ipersensibilità della pelle

Sindrome di Non epatotossico, Lennox- Gastaut, uso per crisi focali e crisi miocloniche, generalizzate attacchi di panico

Attualmente solo per uso in associazione, sedativo tolleranza sostanziale (perdita di efficacia

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76. Epilessia Tab. 76.1.1 Clobazam

Overview su alcuni farmaci per l’epilessia (Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014)

Potenziamen- Sindrome di Non epatotossico, Attualmente solo to GABA Lennox- Gastaut, uso per crisi focali e per uso in associazidisturbi di ansia generalizzate one, sedativo tolleranza sostanziale (perdita di efficacia Vigabatrin Potenziamen- Spasmi infantili, Non epatotossico. Non è utile per to GABA crisi parziali Uso per spasmi assenza o crisi miocomplesse (atinfantili, crisi focali cloniche. Provoca tualmente solo in e crisi un difetto del campo associazione) generalizzate con visivo e aumento esordio focale di peso. Non è così efficace come la Carbamazepina per le convulsioni focali Lamotrigina Bloccante Crisi convulFarmaco di prima Induttore enzimadei canali del sive parziali e linea per le crisi tico, ipersensibilità Na+ generalizzate. epilettiche focali e della pelle. Non Sindrome di generalizzate è efficace come il Lennox-Gastaut, Valproato nelle crisi disturbo bipolare di assenza di nuova insorgenza Oxcarbazepina Bloccante Crisi parziali Farmaco di prima Induttore enzimadei canali del linea per le crisi tico, iponatriemia, + Na epilettiche focali e ipersensibilità della generalizzate con pelle. Non utile per esordio focale assenza o convulsioni miocloniche Gabapentin Ca2+ Crisi parziale e Non epatotossico. Attualmente solo bloccante generalizzate, Utilizzare per la crisi per uso in associ(subunità nevralgia posfocali e generalizzate azione. Non è utile α2δ) terpetica e diabet- con esordio focale per assenza o crisi ica, sindrome miocloniche e può delle gambe causare aumento di senza riposo peso. Non è efficace quanto la Carbamazepina per le crisi di nuova insorgenza Topiramato Multipla (po- Crisi convulFarmaco di prima Effetti collaterali tenziamento sive parziali e linea per le crisi cognitivi, problemi GABA, generalizzate, epilettiche focali e di linguaggio, inibizione del sindrome di generalizzate. Non calcoli renali, glutammato Lennox-Gastaut, epatotossico perdita di peso. Non (AMPA), profilassi è efficace quanto bloccante dei dell'emicrania la Carbamazepina canali del per le crisi focali di sodio e del nuova insorgenza calcio) Levetiracetam Modulazione Crisi convulFarmaco di prima Non utile per le SV2A sive parziali e linea (endovenosa) crisi di assenza o generalizzate, per crisi focali e crisi miocloniche, crisi epilettiche generalizzate con effetto collaterale parziali, crisi esordio focale e con- psichiatrico generalizzate vulsioni miocloniche. tonico-cloniche, Non epatotossico. epilessia mioEfficace quanto la clonica giovanile Carbamazepina per le crisi focali di nuova insorgenza

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76. Epilessia

Tab. 76.1.1

Overview su alcuni farmaci per l’epilessia (Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014)

Zonisamide

Bloccante Crisi parziali del canali del + Na

Stiripentolo

Potenziamento GABA, bloccante dei canali del Na+ Ca2+ bloccante (subunità α2δ)

Pregabalin

Rufinamide

Sindrome di Dravet

Crisi epilettiche parziali, dolore neuropatico, disturbo d’ansia generalizzato, fibromialgia Bloccante Sindrome di Lendei canali del nox- Gastaut + Na

Lacosamide

Maggiore Crisi parziali lenta della inattivazione dei canali del Na + Eslicarbazepi- Bloccante Crisi parziali na acetato dei canali del + Na Perampanel

Antagonista del glutammato (AMPA)

Crisi parziali

Farmaco di prima linea per le crisi epilettiche focali e generalizzate. Non epatotossico. Non inferiore a Carbamazepina per le crisi epilettiche focali di nuova insorgenza Uso per le crisi nella sindrome di Dravet. Non epatotossico

Effetti collaterali cognitivi, calcoli renali, sedativo, perdita di peso

Attualmente solo per uso in associazione

Uso per crisi focali e generalizzate con esordio focale. Non epatotossico

Attualmente solo per l’uso in associazione, non utile per le assenze o per le crisi miocloniche, aumento di peso Uso per le crisi Attualmente solo della sindrome di per l’uso in associLennox-Gastaut. Non azione epatotossico Uso (per via endove- Attualmente solo nosa) per crisi focali per l’uso in associe generalizzate con azione esordio focale. Non epatotossico Uso per la crisi focali Attualmente solo e generalizzate con per l’uso in assoesordio focale ciazione, induttore enzimatico, iponatriemia Uso per la crisi focali Attualmente e generalizzate con solo per l’uso in esordio focale associazione. Non utile per le crisi di assenza o le crisi miocloniche

2. TRATTAMENTO DELLE VARIE FORME

La terapia iniziata dopo un primo attacco epilettico riduce il rischio di comparsa di un secondo attacco (Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014). È giustificabile iniziare la terapia nei pazienti ad alto rischio di recidiva. La scelta del farmaco dipende dal tipo di attacco epilettico. Se la diagnosi di epilessia è incerta, è meglio non iniziare la terapia, ma eseguire approfondimenti diagnostici (Schmidt, BMJ 348, g2546; 2014). Il trattamento delle convulsioni rappresenta un’emergenza, dato che il prolungarsi o il ripetersi può causare danni cerebrali fino alla morte. «Ogni convulsione provoca un danno, anche se qualitativamente o quantitativamente non quantificabile».

1045

76. Epilessia Tab. 76.2.1

Classificazione epilessie (Ranta, Current Therapy 2006)

1) Parziali (senza perdita di coscienza) • elementari • complesse • generalizzate secondarie

2) Generalizzate (con perdita di coscienza) • tonico-cloniche (grande male) • assenze (piccolo male) • crisi toniche • crisi atoniche • crisi miocloniche • spasmi infantili

Tab. 76.2.2 Trattamento delle crisi epilettiche (The Med. Letter-TG 11, 5;2013) Crisi epilettiche parziali e secondariamente generalizzate Farmaci di scelta: Alcune alternative: Lamotrigina Topiramato Fenitoina Carbamazepina Valproato Pregabalin Levetiracetam Gabapentin Lacosamide Oxcarbazepina Zonisamide Ezogabina Crisi epilettiche generalizzate tonico-cloniche Farmaci di scelta: Alcune alternative: Valproato Topiramato Lamotrigina Zonisamide Levetiracetam Fenitoina Crisi di assenza Farmaci di scelta: Etosuccimide Valproato

Alcune alternative: Lamotrigina Zonisamide Clonazepam Levetiracetam

Crisi di assenza atipiche, miocloniche, atoniche Farmaci di scelta: Alcune alternative: Valproato Topiramato Felbamato Lamotrigina Zonisamide Clobazam Levetiracetam Clonazepam Rufinamide

1. Epilessia e gravidanza  Per approfondire Tomson, NEJM 360, 16; 2009; The Med. Letter-TG 11, 5; 2013 Farmaci con induzione dell’attività degli enzimi epatici come: Fenobarbital, Fenitoina, Carbamazepina, Primidone e in grado minore Felbamato, Topiramato, Oxcarbazepina, Rufinamide, Clobazam e Perampanel possono ridurre l’effetto dei contraccettivi orali e determinare gravidanze. I bambini nati da madri epilettiche, anche se non prendono farmaci, hanno una maggiore percentuale di malformazioni; molti sono i farmaci antiepilettici che aumentano il rischio di malformazioni, necessaria quindi un’attenta valutazione, soprattutto delle concentrazioni ematiche. Durante la gravidanza le crisi possono aumentare o ridursi, ma più spesso non ci sono variazioni significative. Il rischio è del 3% con un farmaco, del 5% con 2, del 10% con 3 e del 20% con 4. La Carbamazepina e

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76. Epilessia

l’Acido Valproico. Fenitoina e Fenobarbital sono tutti teratogeni e gli altri sono a rischio di teratogenicità con malformazioni del tubo neurale e cardiache. Le opzioni sono provare a sospendere i farmaci o in casi selezionati provare una monoterapia con attenzione ai livelli plasmatici. In ogni caso è utile somministrare alle madri 2‑4 mg/die di acido Folico per ridurre il rischio a livello neuronale e vit. K1 10 mg/die nelle ultime 2-4 sett per ridurre le coagulopatie da deficit di vit. K. Purtroppo la gravidanza è spesso scoperta dopo alcune settimane in cui non è stato possibile sospendere la terapia, valutare quindi, vista l’esposizione, se interrompere la terapia modificare il farmaco o ridurre il dosaggio.

2. Stato di male epilettico

È un’emergenza medica caratterizzata da uno stato convulsivo continuo o ripetuto > 30 min (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) o secondo altri > 10 min senza riprendere conoscenza (Naritoku, Current Therapy 2004), secondo altri dopo 3 min (Louis, Current Therapy 2010). Si manifesta più frequentemente (85% dei casi) < 5 anni di età e 37% < 1 anno (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Mortalità superiore al 20% e dipendente dalla precocità della terapia 0‑1 min: valutare l’adeguatezza della respirazione ed eventualmente intubare il paziente e assisterlo (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Prevenire l’aspirazione dei succhi gastrici. 2‑5 min: escludere ostacoli (es saliva, lingua o protesi), controllare i segni vitali e inserire catetere venoso. 5‑10 min: somministrare 50 mL (bambini: 1-2 mL/Kg) di glucosata al 50% e 100 mg di Tiamina e se il pH è < 7,2 del bicarbonato, seguito da destrosio in pazienti malnutriti per evitare un’encefalopatia di Wernicke (Louis, Current Therapy 2010). Farmaco di scelta è il Lorazepam Tavor per la lunga emivita. È più efficace della Fenitoina ma meno del Fenobarbital e del Diazepam ma è facile da impiegare (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dose 0,05-0,2 mg/Kg fino a 4 mg, ma non più di 2 mg/min (Louis, Current Therapy 2010). Non superare gli 8 mg in 12h. In alternativa: Diazepam Valium 0,3-0,5 mg/Kg in 1-5 min ripetibile entro 5-20 min o il Midazolam Dormicum alle dosi di 0,1-0,3 mg/Kg im o ev seguiti da 1-5 γ/Kg/min o 0,2 mg/Kg intranasali (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). In alternativa, nell’impossibilità di una via ev, Diazepam per via rettale o Fosfenitoina im Cerebyx (non in commercio in Italia). 10‑40 min: se il Lorazepam fallisce come seconda scelta si ricorre alla Difenilidantoina Dintoina ev; dose iniziale 20 mg/Kg (adulti e bambini); velocità 30‑50 mg/min; dosaggio successivo 100‑150 mg/30 min (adulti), 1,5 mg/Kg/30 min (bambini); dose massima nelle 24h: 1,5 g (adulti) e 2 mg/Kg (bambini). Va infusa su una linea venosa dedicata per la sua potenziale cardiotossicità e per il rischio di precipitare se somministrata con altri farmaci (Louis, Current Therapy 2010). Può essere iniziata indipendentemente dalla risposta al Lorazepam per iniziare un controllo a lungo termine.

1047

76. Epilessia

Come valida alternativa può essere impiegato anche il Valproato Depakin ev 25 mg/Kg/ seguiti da 15-60 mg/Kg/die in 4 dosi (Naritoku, Current Therapy 2004). Abitualmente è ben tollerato, può determinare un lieve rialzo pressorio. Può essere infuso fino ad una velocità di 3 mg/Kg/min e data la sua breve emivita la dose di attacco può essere somministrata in 1h. Il farmaco scelto va fatto sempre ev, a dosaggio sufficiente e il paziente deve avere una copertura per almeno 2‑3 giorni. Un’alternativa è la Fosfenitoina 150 mg/min che non danneggia i tessuti in caso di stravaso (Louis, Current Therapy 2010). > 40 min Le forme più gravi e refrattarie vengono trattate con Fenobartital Luminale ev. Non dimenticare la cardiotossicità legata alla rapida somministrazione (Naritoku, Current Therapy 2004). Dose iniziale 25 mg/ Kg; dosaggio di mantenimento 15-60 mg/Kg/die in 4 somministrazioni. Se non si ottiene risultati si ricorre all’anestesia con Pentobarbital Pentothal 12 mg/Kg ev seguiti da 5 mg/Kg/h. Altri farmaci impiegabili: Propofol Diprivan 10-20%, di scelta alle dosi di 3‑5 mg/Kg ev seguiti da 3-10 mg/Kg/h (vedi cap 36 par 2). Levetiracetam e Valproato ev, per il vantaggio di evitare complicanze emodinamiche e respiratorie rispetto agli altri farmaci (Louis, Current Therapy 2010). Sotto studio Lacosamide e Carbamazepina ev (Louis, Current Therapy 2010). Quando le convulsioni incidono sullo stato cardiocircolatorio, es gravi ipertensioni o ipotensioni si possono bloccare questi dannosi effetti con il Curaro (vedi cap 36 par 2) il quale però è in grado di bloccare solo le manifestazioni esterne dell’epilessia, va quindi associato a terapia antiepilettica (ovviamente il paziente sarà sotto respiratore automatico). Per episodi della durata di oltre un’ora è bene prendere in considerazione una terapia antiedema cerebrale (vedi cap 78): Cortisonici, Mannitolo, Furosemide, ecc. Approvata l’Ezogabina Potiga, in Europa denominata Retigabina Trobalt per il trattamento aggiuntivo (The Med. Letter 1397; 2012)

3. Epilessia parziale

Nel caso di epilessia parziale, con o senza generalizzazione, il farmaco di scelta è la Carbamazepina a lunga azione, in alternativa altri farmaci; di 1a scelta: Lamotrigina, Levetiracetam o Oxcarbazepina (The Med. Letter 1332; 2010). Altri farmaci utilizzabili: Topiramato, Valproato, Gabapentin, Zonisamide, Fenitoina, Pregabalin e Vigabatrin (The Med. Letter 1332; 2010). Tab. 76.2.3 Antiepilettici Lamotrigine Oxcarbazepina Lacosamide Gabapentin Pregabalin Levetiracetam Topiramato Zonisamide

Epilessia focale e nuovi antiepilettici (Brodie, BMJ 344, 345; 2012) Meccanismo di azione Tipologia Terapia in aggiunta Monoterapia Bloccante inattivazione rapida dei canali del sodio Focale, Generalizzata Sì Sì Bloccante inattivazione rapida dei canali del sodio Focale Sì Sì Bloccante inattivazione lenta dei canali del sodio Focale Sì Bloccante i canali del calcio attivati ad alto voltaggio Focale Sì Bloccante i canali del calcio attivati ad alto voltaggio Focale Modulazione delle proteine 2A delle vescicole sinaptiche Focale, Generalizzata Sì Sì Varie azioni su target multipli Focale, Generalizzata Sì Sì Varie azioni su target multipli Focale Sì

1048

76. Epilessia

4. Convulsioni febbrili Compaiono nel 2-4% dei bambini < 6 anni. La durata abituale è > 1 min e < 5 min (Trevatan, Current Therapy 2005). Oltre agli antipiretici verranno impiegati farmaci antiepilettici. Le recidive si presentano nel 30% (50% se nel primo anno) dei bambini che hanno avuto un episodio e nel 50% di quelli che ne hanno avuti due, di queste il 75% si verifica entro un anno e il 90% entro due. Il 13% dei soggetti con più di due fattori di rischio avrà convulsioni non febbrili. Dopo un anno il rischio di epilessia tardiva è del 2% (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Tab. 76.2.4

Fattori di rischio per recidive di convulsioni febbrili (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005)

la prima convulsione fu focale o durò più di 15 min o ci fu più di una crisi in quella

il quadro neurologico o lo sviluppo mentale del bambino erano anormali prima del

giornata

manifestarsi della convulsione febbrile

i genitori o i fratelli o le sorelle soffrono di epilessia u la prima convulsione febbrile si è presentata nei primi 12 mesi di vita u due o più convulsioni febbrili si sono presentate in periodi diversi u se insorta a temperatura < 40° u

Terapia Nel caso che l’attacco sia già finito si somministrerà 4 mg/Kg im di Fenobarbital mentre nel caso che l’attacco sia ancora in corso si ricorrerà al Diazepam alle dosi di 0,3‑0,5 mg/Kg/ im o lentamente ev (se possibile). Le supposte non sono adatte perché hanno un assorbimento troppo lento. In caso di necessità tale dosaggio potrà essere ripetuto dopo 10 min, Controllare la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa e la funzione respiratoria, specie se in precedenza erano stati somministrati barbiturici. Valutare se è presente meningite. In assenza di eccessiva sedazione, il bambino deve tornare allo stato di coscienza entro 30 min, altrimenti rivalutare la diagnosi. Profilassi Attenzione anche ai fattori che possono favorire le convulsioni, quali alcalosi, iperidratazione, alte dosi di Penicillina per via parenterale, il Benadril e molti decongestionanti. Fino a qualche anno fa veniva praticata una profilassi cronica, con Fenobarbital o Acido Valproico, per 2 anni o almeno un anno dopo l’ultima recidiva. In considerazione degli effetti collaterali oggi si preferisce, in alternativa alla profilassi continua, una profilassi intermittente solo in caso di febbre che prevede, in associazione agli antipiretici, l’impiego del Diazepam (per os 0,33 mg/ Kg/8h) per tutto il tempo di durata della febbre (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nei bambini utile per via rettale microclisteri Micropam 5-10 mg, con dose 5 mg se <3 Kg, 10 mg se >3 Kg o almeno 2 crisi, se semplice per 2 gg se continua almeno per 1 anno. Un’alternativa economica e sicura è rappresentata dal Fenobarbital 3-5 mg/Kg/die alla sera (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

1049

76. Epilessia

5. Assenze (Piccolo male)

Il farmaco di scelta in caso di sole assenze è l’Etosuccimide (Sheth, Current Therapy 2008) alle dosi di 10‑30 mg/Kg/die in 2, 3 somministrazioni, è efficace nel 60% dei casi. Il farmaco ha tendenza a evocare crisi di grande male e, nel caso queste si verificassero, si assocerà Fenobarbital o Difenilidantoina (vedi sopra). Nei casi che non rispondano bene all’Etosuccimide si potrà impiegare la Lamotrigina o l’Acido Valproico specialmente se vi sono associati altri tipi di epilessia (Sheth, Current Therapy 2008). La terapia andrà continuata fino a 2 anni dopo l’ultimo episodio. Il 40-60% ha risoluzione all’adolescenza. La dieta chetogenica può essere di qualche aiuto nei casi che non rispondono a terapia medica (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

6. Epilessia temporale e psicomotoria

Vengono impiegati gli stessi farmaci impiegati nel grande male ma è spesso richiesta l’associazione di più farmaci.

7. Spasmi infantili (Sindrome di West)

Rara forma di epilessia che inizia prima dell’anno e si risolve anche senza terapia verso i 2 anni. Nel 90% vi è associato ritardo mentale di grado variabile (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). L’ipsaritmia è uno dei più inusuali tipi di epilessia. L’ACTH im è efficace con meccanismo non chiaro (Sheth, Current Therapy 2008). Dosaggio im 2-4 U/Kg/die come attacco e poi graduale sospensione. Si può associare Fenobarbital alle dosi di 6 mg/ Kg/die in 2‑3 somministrazioni, dato che in oltre il 50% dei casi si associano altre forme di epilessia. Nell’80% dei casi si hanno risultati positivi entro 1‑10 giorni. Appena diminuiscono le convulsioni, l’irritabilità e le modificazioni elettroencefalografiche, la somministrazione di ACTH viene progressivamente ridotta fino alla sospensione. Altri Autori preferiscono i Cortisonici. Durante tutto il periodo andrà continuato il Fenobarbital. Se durante la diminuzione dei dosaggi si verificasse un aggravamento improvviso occorre riprendere a dosaggi pieni per 3 mesi e quindi ripresa dello scalaggio come la prima volta. Altri farmaci impiegati in caso di mancata risposta all’ACTH: Vigabatrin, Acido Valproico, Topiramato, Clonazepam e più recentemente Zonisamide, Topiramato e Lamotrigina (The Med. Letter 1332; 2010) (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Occasionalmente l’asportazione chirurgica della lesione focale può risolvere la situazione (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).

8. Sindrome di Lennox-Gastaut

La maggior parte dei neurologi considera l’Acido Valproico il trattamento di scelta ma la FDA ha approvato solo il Topiramato, la Lamotrigina, Clobazam e il Felbamato e come trattamento aggiuntivo la Rufinamide (The Med. Letter 1385; 2012).

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76. Epilessia

9. Morte improvvisa durante l’epilessia

 Per approfondire Shorvon, Lancet 378, 2028; 2011

Accade di solito durante o subito dopo un episodio tonico-clonico o quando non ci sono testimoni che possono intervenire o di notte (Shorvon, Lancet 378, 2028; 2011). Non è chiaro se la terapia antiepilettica sia effettivamente protettiva, come ricordano alcuni Autori, riguardo agli effetti dei farmaci sul cuore e la sua conduzione (Shorvon, Lancet 378, 2028; 2011). Alcuni Autori suggeriscono l’uso di pacemaker in casi molto selezionati (Shorvon, Lancet 378, 2028; 2011).

10. Tendenze suicidarie durante terapia antiepilettica

Alcuni studi recenti indicano che Gabapentin, Lamotrigina, Oxcarbazepina e Tigabina confrontati con Topiramato o Carabazepina possono aumentare il rischio di tentato suicidio (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013). Altri studi sembrano associare un rischio maggiore solo nella sottopopolazione dei depressi in terapia (The Med. Letter-TG 11, 5; 2013).

COMA

Misure generali da prendere in caso di coma di qualsiasi eziologia (sono esclusi naturalmente quelli di durata breve, tipo l’ipoglicemico): porre il paziente in piano, in decubito laterale o in posizione semiseduta, in caso di ipertensione endocranica. Evitare la somministrazione di liquidi per os, per il pericolo di polmoniti «ab ingestis»; 

introdurre un catetere in una vena centrale (vedi cap 91);  evitare stati di disidratazione o alterazioni elettrolitiche (vedi cap 22); 



  

 



assicurare l’eliminazione delle urine (nel caso sia necessario, ricorrere, usando molta cura, alla cateterizzazione vescicale), evitare la costipazione e la formazione di fecalomi; sorvegliare la pervietà delle vie aeree (rimuovere eventuali protesi dentarie) e ricorrere, quando necessario, all’intubazione o alla tracheostomia (vedi cap 91); evitare la formazione di ulcere da decubito, cambiando spesso (ogni 2 ore) posizione al paziente e usando appositi materassi gonfiabili alternativamente o particolari pelli di animali; evitare abrasioni corneali, con colliri o mantenendo le palpebre chiuse evitare eventuali stati ipertermici (vedi cap 2); in caso di agitazione, ricercarne le cause ed eventualmente fare ricorso a piccole dosi di benzodiazepine tipo Diazepam (Valium); è spesso necessario un trattamento antibiotico a largo spettro; assicurare un adeguato apporto calorico, mediante alimentazione parenterale (vedi cap 24) o tramite sondino nasogastrico. Quest’ultimo è preferibile, quando attuabile, per la maggior semplicità, il minor costo e il minor rischio di complicazioni, tra le quali sono da ricordare le infezioni; fisioterapia, è molto importante una precoce mobilizzazione per evitare deformità permanenti;

antistaminici H2 o Inibitori della pompa protonica (vedi cap 41), possono essere utili nel prevenire ulcere da stress, specialmente se vengono impiegati Cortisonici (Kethu, Current Therapy 2010);  terapia eziologica, se la causa non è nota, si somministri 50 mL di glucosata al 50%; se si sospetta alcoolismo, si somministrino 10 mg ev di Tiamina in bolo, più 100 mg im, seguiti da 100 mg/die im per 

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77. Coma

3 gg; se si sospetta un’overdose di stupefacenti, si somministri il Narcan (vedi cap 1).

Piaghe da decubito Sono legate alla compressione continua, frizione o torsione e compaiono più spesso a livello lombare in corrispondenza delle prominenze ossee, come in regione sacrale o a livello dei talloni. La loro presenza aumenta di 2-4 volte la mortalità. I presidi in schiuma usati al posto dei materassi standard riducono l’incidenza. Utili materassi a pressione alternata (materassi composti di sezioni parallele di aria che si gonfiano alternativamente modificando le superfici di appoggio e comprimendo zone diverse di cute), letti ad aria fluidizzata (una membrana ricopre uno strato di particelle che diviene fluido grazie ad un getto di aria e ritorna solida se si interrompe il getto), supporti a bassa pressione costante realizzati con schiuma a varia densità o imbottiti con fibre, gel, acqua, microsferule o acqua. Tab. 77.0.1 u Ridurre

I 7 principi terapeutici delle piaghe da decubito (Thomas, Current Therapy 2014)

la pressione (vedi sopra) antidolorifica (vedi cap 1) u Idratazione (≈30mL/Kg/die di acqua) e dieta iperproteica 1,2-1,5 g/Kg/die e con adeguate calorie 30-35 Kcal/Kg/die u Sbrigliamento della ferita u Mantenere l’ambiente della ferita umido u Incoraggiare la granulazione e la formazione di tessuto epiteliale u Controllo delle infezioni con terapia antibiotica. La colonizzazione con batteri della cute o fecali può essere normale u Terapia

EDEMA CEREBRALE

Per edema cerebrale si intende un aumento dell’acqua intra o extracellulare, se ne distinguono due tipi;  Citossico: aumento dell’acqua intracellulare nella sostanza bianca o grigia, senza allargamento degli spazi extracellulari e senza alterazioni della barriera ematoencefalica. Cause varie, es iperidratazione, encefalopatia da piombo ecc.  Vasogenico: si ha alterazione della barriera ematoencefalica e stravaso di liquido ricco di proteine negli spazi extracellulari, specie nella sostanza bianca. Es in vicinanza di tumori, dopo traumi cranici, lesioni infiammatorie, emorragia ecc.

Terapia

Alcuni Autori sostengono che una razionale terapia dell’edema cerebrale non può prescindere dalla conoscenza dei valori della pressione intracranica (PIC), la cui monitorizzazione non è così difficile. I valori normali della pressione intracranica sono attorno a 10 mmHg e si parla di ipertensioni per valori superiori a 15‑20 mmHg. Trattare un’ipertensione endocranica senza conoscere i valori di questa, sarebbe come trattare un sospetto shock senza conoscere la pressione arteriosa, venosa e senza la monitorizzazione dell’ECG. Infatti, se è vero che i diuretici osmotici possono essere in grado di diminuire, per un effetto di prosciugamento, la pressione intracranica, è altrettanto vero che questi, in caso di lesioni della barriera ematoliquorale, possono richiamare acqua nel cervello provocando un aumento della pressione intracranica stessa. Come valutare poi i dosaggi di mantenimento, la possibilità di sospensione della terapia, un improvviso aggravamento? I dispositivi di monitoraggio epidurale stanno guadagnando popolarità (perché meno penetranti) rispetto ai cateteri intraventricolari e subaracnoidei. Quanto sopra è stato ricordato per invitare quelli che ne hanno la possibilità a monitorizzare sempre la pressione intracranica, per non comportarsi secondo schemi precostituiti ma adeguare il trattamento caso per caso e ricordare che la terapia non deve essere fatta «alla cieca» ma nella sorveglianza clinica del paziente.  Rivedere il cap precedente per il trattamento degli stati di coma.  La posizione semiseduta (30º) del malato favorisce il deflusso di sangue venoso dalla testa e fa abbassare, in maniera non trascurabile, un’eventuale ipertensione endocranica (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Non ruotare la testa per evitare compressione giugulare.  Restrizione idrica a 1.200 mL/m2 /24h ed una quantità di NaCl tale da mantenere una normotonicità dei fluidi corporei: Na 50 mEq/m2/die (sotto i 5 Kg) e 2 mEq/Kg/die (sopra i 5 Kg). L’osmolarità plasmatica dovrà essere mantenuta > 280 e < 310 mOsm/L, la natriemia tra 140 e 145 mEq/1. Da evidare la somministrazione di soluzioni glucosate al 5% o di ringer lattato (la cui osmolarità è pari a 273 mOsm/l) (Ropper, NEJM 367, 746; 2012).

1054

78. Edema cerebrale

 Diuretici

particolarmente utili sono quelli osmotici tipo Mannitolo e Glicerolo (vedi cap 9), che richiamano acqua, con meccanismo osmotico, dal cervello e riducono l’edema. È bene, specie in fase acuta, somministrare prima la Furosemide Lasix, dato che i diuretici osmotici possono inizialmente provocare un aumento della pressione intracranica. La Furosemide è utile anche nella terapia di mantenimento. Tenere sempre presente il pericolo di spostamenti encefalici, con impegno bulbare, per diminuzione di volume del lato sano. Dose abituale 0,25-1 g/Kg di Mannitolo al 20% in 20‑30 min a intervalli di 2-6 ore (Ropper, NEJM 367, 746; 2012) (se lo stato cardiocircolatorio lo permette), quindi continuare con dosi da valutare caso per caso. La somministrazione a boli sembra più efficace che in perfusione. L’effetto inizia in 15-60 min e dura 5‑8h (Ropper, NEJM 367, 746; 2012). Nelle terapie croniche può essere impiegato anche il Glicerolo per os o per sondino, alle dosi di 2 g/Kg/die, che è meglio tollerato. Sono indicati solo nel caso in cui la barriera ematoencefalica sia integra, perché la sua alterazione può provocare un deposito di sostanze osmotiche negli spazi extravascolari, con conseguente richiamo di acqua e aggravamento dell’edema. Se i diuretici osmotici sono controindicati (es insufficienza renale) si può impiegare la Furosemide. I diuretici sono controindicati se l’osmolarità è > 315 mOsm/L (Eubank, Current Therapy 2005) per il rischio di danno renale. Durante la terapia cronica occorre stare attenti alle disidratazioni, all’emoconcentrazione, all’ipotensione e alla tachicardia, che verranno trattate con infusione di glucosata isotonica.  Cortisonici

(vedi cap 13). L’efficacia è proporzionale alla precocità del loro impiego. Tra i più impiegati è il Desametasone Decadron 10 mg subito seguiti da 4 mg/4‑6h fino a risoluzione dell’edema. Alcuni Autori preferiscono alti dosaggi «una tantum», ma non è stata dimostrata una maggiore efficacia. L’azione inizia dopo 1h. Sono utili nell’edema cerebrale vasogenico (diminuiscono la permeabilità capillare): tumori, ascessi, ematomi. Non efficaci nelle forme ischemiche, ipossiche, emorragiche ed infettive diffuse. In alcuni casi (es encefalite malarica con ischemia multifocale per microembolia multipla) sono dannosi. Se vengono impiegati per più di 7 giorni la sospensione dovrà essere graduale.  Controllare l’equilibrio acido‑base (vedi cap 23) e la temperatura (vedi cap 2) dato che l’ipertermia può aggravare il quadro.  Per prevenire le trombosi profonde Eparina (vedi cap 10) o compressioni pneumatiche (vedi cap 37).  Mantenere

una ossigenazione ottimale. Una iperventilazione determina un’alcalosi respiratoria con diminuzione della pCO2 (potente vasodilatatore) e quindi immediatamente vasocostrizione. La pCO2 dovrà essere mantenuta, nei casi refrattari, tra 27-30 mmHg, ma soltanto per le prime ore, dopo è dannosa perché compromette il flusso cerebrale e aggrava l’ischemia (Ropper, NEJM 367, 746; 2012) (Lu, The Wash. Manual of Surg. 2005). Viene riservata alle urgenze nei casi con pressione

78. Edema cerebrale

1055

liquorale > 25 cm di acqua o erniazioni cerebrali. Successivamente utili valori di 30-35 mmHg (Eubank, Current Therapy 2005). Se necessario si potrà ricorrere alla respirazione controllata tramite respiratore. Se l’assistenza respiratoria è richiesta per più di 10 gg è preferibile praticare la tracheostomia.  Normalizzazione

di eventuali alterazioni della pressione arteriosa perché l’ipotensione determina ipoperfusione e l’ipertensione edema e vasospasmo.  Antiepilettici (vedi cap 76). In caso di convulsioni (13% dei casi) potranno essere impiegati in fase acuta Diazepam o Clonazepam (1/2 f ev ripetibile ogni 2‑3 ore), in mantenimento si potranno usare, oltre le benzodiazepine sopra citate, anche Fenobarbital 1 f/8h o Difenilidantoina 1 f/12h. Non utile l’impiego profilattico (Hartl, Current Therapy 2004).  Nel

caso di contrazioni muscolari, che possono far aumentare una pressione intracranica già elevata (>25 mmHg), potrà risultare utile l’impiego di miorilassanti tipo Vecuronio o Atracurium (vedi cap 36 par 2).  Prevenzione

dell’ulcera da stress soprattutto se si impiegano Cortisonici (vedi cap 41) (Malkoff, Current Therapy 2003).  Terapia causale, anche chirurgica, quando possibile. Sono disponibili

sistemi di drenaggio del liquor quando aumenta troppo la pressione.  Neuroplegia. Nel caso di lesioni cerebrali (specie post-traumatiche) con gravi segni di sofferenza centrale, al fine di evitare ulteriori danni cerebrali dovuti all’edema, convulsioni ecc, può essere ridotto il metabolismo cerebrale per periodi variabili (da giorni a settimane) impiegando alte dosi di barbiturici. Indicati nei casi refrattari alla sedazione, drenaggio ventricolare e diuretici osmotici (Carpenter, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Il Pentobarbital alle dosi di 5‑10 mg/Kg in 1 ora seguiti da 1‑1,5 mg/ Kg/h (controllando la concentrazione ematica che deve rimanere < 10 γ/ mL.) determina una riduzione della pressione liquorale e delle richieste di ossigeno ma può determinare ipotensione (Hartl, Current Therapy 2004). Negli ultimi tempi il Propofol Diprivan (vedi cap 36 par 2) ha guadagnato popolarità come alternativa ai barbiturici (Hartl, Current Therapy 2004). Può provocare ipotensione e, per trattamenti prolungati, pancreatiti e aumento degli enzimi epatici (Hartl, Current Therapy 2004). Sconsigliato nei bambini.

MALATTIE CEREBRO-VASCOLARI

Lo Stroke rappresenta la terza causa di morte, l’80% è ischemico (30% embolie, 20% trombosi delle piccole arterie e 30% trombosi delle grandi arterie), il 15% è emorragico e il 5% sono emorragie subaracnoidee (Eubank, Current Therapy 2005). Prognosi: il 25% dei pazienti muore entro 1 mese, il 30% entro 6 mesi e il 50% entro 1 anno (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008).

1. EMORRAGIA Emorragia intracerebrale

 Per approfondire Salman BMJ 339, 2586; 2009 Qureshi, Lancet 373, 1632; 2009

La mortalità è alta, 21% per i piccoli ematomi e 80% per i grandi. A 6 mesi il 34% è deceduto, il 36% è invalido e dipendente da un aiuto esterno e soltanto il 30% è indipendente. Il fattore predittivo più importante di mortalità è il livello di coscienza dopo 24h dal ricovero. Le sedi più frequenti sono il putamen (33%), il talamo (10%), il cervelletto (15%), il nucleo caudato (4%). Nel 77% vi è associato Tab. 79.1.1 Fattori di rischio per uno stato ipertensivo, nel 40% aumentata mortalità un alcolismo e nel 30% il fumo. (Malkoff, Current Therapy 2003) Le eziologie più frequenti sono: nei giovani le malforma- 1) età > 60 anni zioni vascolari, gli aneurismi e 2) punteggio Glasgow < 6 al momento del ricovero (vedi cap 85 par 8) l’impiego di sostanze simpaticomimetiche (tipo cocaina, 3) volume dell’emorragia > 30 mL amfetamine e pseudoefedrina) 4) spostamento della linea mediana alla TAC > 3 mm e alcool; nella mezza età l’ipertensione, le malformazioni 5) presenza di emorragia intraventricolare e idrocefalo vascolari e gli aneurismi; nei vecchi l’ipertensione, l’angiopatia amiloide, coagulopatie, malformazioni vascolari e tumori. Il trattamento è in rapporto all’eziologia e alla sede. Sarà opportuno consultare un neurologo e un neurochirurgo. Uno studio angiografico precoce permette di chiarire la sede e la Tab. 79.1.2 Punti cardine della terapia causa dell’emorragia (Qureshi, Lancet 373, 1632; 2009) e non è associato a un’aumentata mor- - Diagnosi precoce - Emostasi bilità o mortalità. Nel caso di ematoma - Riduzione aggressiva della pressione arteriosa la prognosi dipende - Rimozione dei coaguli (chirurgia aperta o mini invasiva) dalla sede e dal dia- - Rimozione del sangue intraventricolare - Gestione della pressione intracranica metro. Gli ematomi sopratentoriali > 5 cm e infratentoriali > 3 cm hanno una cattiva prognosi. Pazienti con ematomi cerebellari < 2 cm senza segni di compromissione cerebrale, idrocefalo o depressione del sensorio possono essere trattati con terapia medica. L’inter-

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79. Malattie cerebro-vascolari

vento chirurgico di svuotamento dell’ematoma è raramente indicato in fase acuta, è tuttavia opportuno consultare sempre un neurochirurgo, ma diventa tassativo se si verifica un peggioramento clinico. Ematomi > 3 cm o con deterioramento clinico per compressione o idrocefalo ostruttivo richiedono svuotamento immediato (Salman, BMJ 339, 2586; 2009). Nuove tecniche, come la trombolisi locale tramite catetere intracranico, che ridurrebbe il diametro dell’ematoma, sono in fase di valutazione (Eubank, Current Therapy 2005). L’intervento chirurgico viene preferibilmente eseguito precocemente (< 24h) o molto precocemente (< 7h) o dopo 7‑10 gg perché è più facile rimuovere sangue liquido. Per le emorragie sopratentoriali la chirurgia precoce non offre vantaggi (Mendelow, Lancet 365, 387; 2005), specie se localizzate a < di 1 cm dalla corticale, ma non vi è accordo (Nakana, Lancet 365, 361; 2005). Tab. 79.1.3 Trattamento del paziente con emorragia cerebrale (Qureshi, Lancet 373, 1632; 2009) Eventi Monitoraggio neurologico respiratorio ed emodinamico

Unità di emergenza

1-7 gg

24h

8-14 gg Monitoraggio

Monitoraggio intensivo

Post dimissione Controllo saltuario

Coma Glasgow < 8

Intubazione precoce, ventilazione meccanica Considerare monitoraggio intracranico

Tracheostomia se non estubabile

Compromissione delle vie aeree

Intubazione precoce, ventilazione meccanica

Tracheostomia se non estubabile

Ipertensione

TC o RMN urgente

Antipertensivi orali

Antipertensivi ev

Antipertensivi orali

Emorragia lobare

Valutazione chirurgica ed escludere altre anomalie vascolari

Emorragia cerebellare

Valutazione chirurgica + angiografia se normotensivo ≤45 aa

Antipertensivi orali

Emorragia talamica o Terapia conservativa + angiografia se normotensivo ≤45 aa pontina Emorragia intraventricolare o idrocefalo

INR elevato

Correzioni INR (vedi cap 10 par 3)

Iperglicemia

Insulina in infusione

Febbre

Paracetamolo

Effetto massa o erniazione transtentoriale

Drenaggio ± angiografia

Controllo INR

Riprendere terapia anti coagulante in pazienti ad alto rischio tromboembolitico e basso di recidiva

Ipoglicemizzanti orali o insulina sc

Valutare l’eziologia

Considerare iperventilazione, trattamento iporosmolare e valutazione chirurgica

Terapia  Sedazione e analgesia per ridurre il dolore e l’aumento della pressione intracranica, riposo a letto con elevazione a 30° della testa, che deve restare ferma e in posizione centrale. Evitare ipotensioni in pazienti ipovolemici (Broderick, Circulation, 116, 391; 2007).

79. Malattie cerebro-vascolari  Controllo  Controllo

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dell’ossigenazione ed eventuale respirazione assistita. della febbre e dell’iperglicemia che possono aggravare il quadro (Salman, BMJ 339, 2586; 2009).  Controllo dei valori pressori, dato che uno stato ipertensivo è presente in oltre il 90% dei casi (vedi cap 32). La pressione media (diastolica + 1/3 della differenziale) dovrà essere mantenuta attorno < 130 mmHg ed attorno a 110 mmHg evitando pericolose ipotensioni (Gebel, Current Therapy 2007). La pressione di perfusione cerebrale deve essere mantenuta > 70 mmHg per minimizzare il riflesso di vasodilatazione o di ischemia (Broderick, Circulation, 116, 391; 2007). Utile la Nifedipina, gli ACE‑inibitori e i β bloccanti tipo Labetalolo (vedi cap 32). Evitare il Nitroprussiato, Idralazina e Verapamil perché possono aumentare la pressione intracranica. Se possibile è consigliabile monitorizzare l’ECG per l’alta frequenza di aritmie, extrasistoli ventricolari.  In caso di coma ed edema cerebrale vedi cap 78. Se il punteggio di Glasgow (vedi cap 85 par 8) è < 8 occorre respirazione assistita. I cortisonici non sono utili.  Terapia di eventuali alterazioni della coagulazione (vedi cap10) (presenti nel 10% dei casi: es emofilia, terapia dicumarolica o antiaggregante ecc) Anticoagulanti e antiaggreganti dovrebbbero essere interrotti nella fase acuta per almeno1-2 sett e l’effetto anticoagulante dovrebbe essere subito antagonizzato (es plasma fresco, vit K o concentrati piastrinici) (Salman, BMJ 339, 2586; 2009). In caso di Warfarin, proposto l’impiego del Fattore VIIa ricombinante alle dosi di 40-80-160 γ/Kg nelle prime ore ridurrebbe il diametro dell’ematoma e la mortalità, anche se con aumento di episodi tromboembolici (Mayer, NEJM 352, 777; 2005). Inizia la sua azione in 5 min ma va associato a vit K e plasma fresco per l’emivita di sole 3h (Gebel, Current Therapy 2007). Utile anche il concentrato di complesso protrombinico, ricco di fattori vit K dipendenti (II, VIII, X), e il concentrato del complesso di fattore IX (fattori II, VII, IX, X) che richiedono un tempo di azione più breve e minori volumi di somministrazione. Effetti collaterali: aumento del rischio di complicazioni tromboemboliche e CID (Broderick, Circulation, 116, 391; 2007). Antifibrinolitici: il loro impiego non è ancora di provata efficacia e viene da molti sconsigliato perché, anche se diminuiscono la frequenza delle emorragie, aumentano le complicanze e quindi la mortalità (Suarez, NEJM 354, 387; 2006). Possibili effetti collaterali: flebotrombosi, embolia polmonare e idrocefalo (emorragie subaracnoidee). Per i pazienti che richiedono una ripresa rapida della terapia anticoagulante, l’Eparina ev può essere più sicura degli anticoagulanti orali che possono essere ripresi dopo 3-4 sett con uno stretto controllo dell’INR (Sacco, Stroke 37, 577; 2006). Se la causa è legata a una terapia fibrinolitica vanno utilizzate inizialmente piastrine e crioprecipitato fino ad una stabilizzazione del sanguinamento; Protamina, invece, se la causa è legata all’Eparina (Broderick, Circulation, 116, 391; 2007).  Utile la profilassi dell’embolia polmonare (vedi cap 37). In pazienti ad alto rischio, con emiplegia, eparine a basso peso molecolare possono

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essere prese in considerazione dopo 3-4 gg ma solo quando il sanguinamento si è arrestato (Broderick, Circulation, 116, 391; 2007).  Terapia antiepilettica. Le convulsioni si associano nel 13% dei casi e nel 30-39% in caso di emorragie lobari (Eubank, Current Therapy 2005). Secondo alcuni è preferibile una terapia profilattica per un mese, secondo altri al bisogno (Salman, BMJ 339, 2586; 2009) (vedi cap 76). La Difenilidantoina è il farmaco di scelta. Evitare l’Acido Valproico per la sua azione sulle piastrine.  Terapie spesso fonte di discussione per ridurre l’ipertensione intracranica, da valutare con attenzione per il rischio di importanti effetti collaterali: - Iperventilazione non selettiva. Può aumentare il rischio di danno secondario cerebrale se usato > 6h. - Mannitolo e Glicerolo. Possono causare riduzione del volume intravascolare, insufficienza renale e ipertensione intracranica di rebound alla sospensione. - Barbiturici. Depressione cardiovascolare e respiratoria e coma prolungato. - Drenaggio del liquido cefalorachidiano tramite catetere intraventricolare. Rischio di sanguinamento intracranico, infezione. - Raffreddamento a 34°C < 24h. Complicanze polmonari, infettive, coagulative ed elettrolitiche e maggiore rischio di aumento eccessivo di temperatura al riscaldamento.  Cortisonici non solo inutili, ma dannosi.  La sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico è frequente e andrà trattata con restrizione idrica.  Fisioterapia e rieducazione motoria quanto più precocemente possibile (Salman, BMJ 339, 2586; 2009).  La prevenzione primaria si basa sul controllo della pressione (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008).  Prevenzione delle recidive. L’ipertensione è il target principale, così anche la terapia comportamentale: evitare il fumo, l’uso di alcool e droghe come la cocaina (Salman, BMJ 339, 2586; 2009). Promettente l’associazione Perindopril e Indapamide (Gebel, Current Therapy 2007).

Emorragia subaracnoidea

Ha una mortalità del 25-50% (Ellegala, NEJM 352, 121; 2005). Negli ultimi anni la mortalità si è ridotta grazie al trattamento chirurgico precoce (entro 48h), anche se è gravato da maggiori rischi chirurgici per l’edema cerebrale, per evitare le recidive e ridurre i vasospasmi (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Fondamentale il trattamento adeguato dell’idrocefalo e del vasospasmo (Suarez, NEJM 354, 387; 2006). Il drenaggio liquorale può talvolta salvare la vita. Nel 20% si hanno recidive nelle prime due settimane e nel 50% in 6 mesi (Suarez, NEJM 354, 387; 2006). Nel 70% dei casi tra il 5° e 14° giorno si verificano degli spasmi delle arterie cerebrali che determinano ischemia nel 20-30% dei casi con mortalità del 5-15% e morbilità del 6% (Berger, Current

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Surg. Diag. & Treat. 2003). In caso di vasospasmo utile l’ipervolemia e un’ipertensione indotta (Suarez, NEJM 354, 387; 2006). Utile, per il trattamento degli spasmi refrattari, anche l’Angioplastica (Johnston; Essent. Diag. & Treat. 2002). La Nimodipina Nimotop cpr 30 mg, gtt 4%, f u osp 10 mg. Il farmaco è analogo alla Nifedipina, ma con una maggiore azione a livello cerebrale, dato che, per la sua liposolubilità, passa maggiormente la barriera ematoencefalica (vedi cap 5). Dosaggio: 1 mg ev/h seguito da 2 mg/h e quindi 60 mg/4h per os o per sondino per 21 gg da iniziare entro 96h ne riduce l’incidenza di 1/3. Approvata una nuova soluzione orale dalla FDA da utilizzare tramite sondino nasogastrico così da ridurre il rischio di somministrazione ev del farmaco che può causare, se usato ev ipotensione, arresto cardiaco e morte (The Med. Letter 1423; 2013). Il trattamento definitivo si fa con il “clipping” microchirurgico dell’aneurisma anche se il “coiling” endovascolare è divenuta una valida alternativa per la minore morbilità e mortalità, anche se gravata da una maggiore percentuale di obliterazioni incomplete e recidive a distanza. Per il momento il “coiling” è di scelta negli anziani, nei pazienti a elevato rischio chirurgico e nei casi in cui la chirurgia non è applicabile (Suarez, NEJM 354, 387; 2006).

2. STROKE ISCHEMICO  Per approfondire Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011 Mc Arthur, BMJ 342, 1938; 2011 Marsh, JAMA 56, 9; 2010 Aspetti Clinici 79.2.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=457 CDC http://com4pub.com/qr/?id=458

Rappresenta la terza causa di mortalità dopo le cardiopatie e i tumori, con un’incidenza di 195 casi/100.000/anno (Wirkowski, Current Therapy 2008) (Marsh, JAMA 56, 9; 2010). Nel 15% è dovuto a embolie e nel 60% a trombosi. Il paziente che sopravvive ha un rischio di recidiva 15 volte superiore a un soggetto normale. La prognosi di uno stroke ischemico è migliore di uno emorragico. Terapia eziologica. La valutazione diagnostica dopo uno stroke ischemico dovrebbe essere eseguita tempestivamente a causa dell’alto rischio di recidiva nei giorni immediatamente successivi l’evento iniziale. Fondamentale l’esecuzione di RMN dell’encefalo con sequenze angiografiche per l’identificazione di eventi ischemici in fase acuta e per lo studio dei vasi intracranici. Se non fosse possibile eseguire RMN, si può ricorrere a una angio TC per la valutazione iniziale (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Il 15% degli stroke ischemici è dovuto a placche delle carotidi comuni

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o interne (per lo più nella loro porzione extracranica) facilmente trattabili chirurgicamente (vedi par 3), il 20% è dovuto a embolie di origine cardiaca (valvulopatie reumatiche, infarto, aritmie e protesi valvolari), 26% sono stroke lacunari (delle piccole arterie) e 36% criptogenetico (Marsh, JAMA 56, 9; 2010) (Lee, Current Therapy 2008). La fibrillazione atriale determina, se non anticoagulata, un rischio di embolie del 5%/anno, pertanto una valutazione accurata richiederà l’esecuzione di ECG a 12 derivazioni, ecocardiogramma transtoracico o transesofageo ed ECG Holter (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Una stenosi carotidea < 60% ha un rischio di Stroke del 1,5%/anno, > 60% raddoppia e > 80% è pari al 5-10%/anno. Non trascurare, nei soggetti giovani, specie se di sesso femminile, uno stato ipercoagulativo (vedi cap 49 par 5). Per approfondire la prevenzione con antiaggreganti, statine ecc vedi par 3. Terapia  In caso di coma ed edema cerebrale, elevare la testa di 30° ed evitare l’alimentazione per os perché nel 25-50% c’è disfagia, potrebbe favorire una polmonite ab ingestis che è una delle principali cause di morbilità e mortalità dopo stroke (vedi cap 78). L’impiego del Mannitolo utile a breve termine può risultare dannoso a distanza per accumulo nel parenchima ischemico ed è per questo che alcuni preferiscono impiegare Furosemide ed Albumina.  Somministrare ossigeno tramite maschera nasale ad un flusso di 2 L/min se la saturazione è < 92%. Un ulteriore supplemento di ossigeno non è utile (Gordon, Current Therapy 2003).  Attenzione ai disturbi elettrolitici e in particolare all’iponatriemia da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.  Evitare o trattare con cautela gli stati ipotensivi o ipertensivi frequentemente associati (vedi cap 32). Uno stato ipertensivo acuto è più spesso secondario che non primitivo. L’ipertensione va trattata soltanto se la pressione sistolica è > 200 mmHg o la diastolica > 120 mmHg o la media è > 135 mmHg (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008) e va monitorizzata frequentemente (Wechsler, NEJM 364, 2138; 2011). Una riduzione aggressiva della pressione non è consigliata in fase acuta, tuttavia una riduzione della pressione, prima di una terapia trombolitica, è importante per ridurre il rischio di emorragia secondaria (Qureshi, Circulation, 118, 176; 2008).  Evitare iperglicemie che possono determinare acidosi lattica locale.  Terapia di un eventuale scompenso cardiaco (vedi cap 31), che si associa nel 20% dei pazienti con più di 50 anni, e di eventuali convulsioni (7‑10%) con 15 mg/Kg di Difenilidantoina ev seguiti da 250‑350 mg/ die. La terapia andrà continuata per almeno 6 mesi prima di una cauta riduzione e sospensione.  In fase acuta gli anticoagulanti non sono consigliati (es eparine a basso dosaggio possono essere utili ma dopo 2 o meglio 5 gg).  Antiaggreganti. Utile subito (entro 48h) l’Aspirina, se non si ricorre all’rTPA entro 24h, perché riduce morbidità e mortalità (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008). Andrebbe evitata nelle 2h successive alla somministrazione di fibrinolitici (Mc Arthur, BMJ 342, 1938; 2011). Dosaggio

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300 mg/die per 2 sett, quando impossibile la somministrazione per os utili le supposte (Mc Arthur, BMJ 342, 1938; 2011). In alternativa Clopidogrel (Mc Arthur, BMJ 342, 1938; 2011).  Fibrinolitici (vedi cap 10). È l’unico trattamento approvato dalla FDA con stroke da meno di 3h (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011) L’impiego precoce (3h per FDA, altri centri suggeriscono fino a 4,5h) di rTPA alle dosi di 0,9 mg/Kg per un massimo di 90 mg (10% in bolo e 90% in perfusione in 1h) determina una riduzione della morbilità senza aumento della mortalità (Mc Arthur, BMJ 342, 1938; 2011) (Wechsler, NEJM 364, 2138; 2011). Utili in pazienti selezionati che non presentino emorragie alla TAC e di età > 18 anni (Wirkowski, Current Therapy 2008). Si possono avere emorragie intracraniche (6%) per cui il trattamento va riservato a quei centri che entro 2h possono avvalersi del neurochirurgo (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008). L’rTPA, anche se molto efficace nel ridurre le disabilità, non migliora la mortalità, infatti molti centri stroke la usano solo nel 5% dei casi (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008). È sotto valutazione l’impiego di Fibrinolitici intrarteriosi entro le prime 6h (Marsh, JAMA 56, 9; 2010). I risultati variano dalla localizzazione dell’occlusione ed è comunque considerato off-label dalla FDA (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011). Il paziente, almeno per le prime 24h dopo il trattamento, deve essere monitorizzato in unità specializzate o, se non disponibili, in terapia intensiva. Effetti collaterali: emorragia intracranica (1,7-8%), extracranica (0,4-1,5%) (in questi casi utili crioprecipitati e piastrine, anche se mancano evidenze), angioedema (1-5%) (Wechsler, NEJM 364, 2138; 2011). Sconsigliato l’uso concomitante di ACE-inibitori (Wechsler, NEJM 364, 2138; 2011).  Forse utile la Nimodipina Nimotop (vedi cap 5) 30 mg/ 6h per 4 settimane, riduce la morbilità e la mortalità. Tab. 79.2.1

Controindicazioni all’rTPA (Mc Arthur, BMJ 342, 1938; 2011)

Generali  Sanguinamento severo nei 6 mesi precedenti  Diatesi emorragica in anamnesi  Uso di anticoagulanti orali (INR > 1,4)  Storia di emorragia intracranica  Recenti (< 10 gg) interventi rianimatori  Endocardite o pericardite batterica  Pancreatite acuta

Tumori ad elevato rischio di sanguinamento Recente (< 3 mesi) ulcera peptica  Recente puntura di vasi non comprimibili  Recenti (< 3 mesi) traumi o chirurgie maggiori  Patologia epatica severa  Parto recente  

Stroke ischemico Presenza di emorragia intracranica Inizio sintomi > 4,5h o non chiaro  Età < 18 o > 80 aa  Stroke lieve (NIHSS < 5) o rapido miglioramento  Stroke severo (NIHSS > 25 o all’imaging)  Convulsioni all’inizio dello stroke

Sintomi di emorragia subaracnoidea Conta piastrinica < 100 × 106/L  Uso di eparina nelle 48h precedenti con PTT elevato  Stroke negli ultimi 3 mesi  Strokes precedenti in paziente diabetico  Pressione sistolica > 185 mmHg o diastolica > 110 mmHg



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 L’impiego di Cortisonici anche ad alte dosi non offre vantaggi. L’im-

piego dell’emodiluizione, per ridurre l’Ht e quindi la viscosità, non è utile.  L’impiego di sostanze osmotiche tipo Mannitolo può avere effetti deleteri per accumulo nella zona ischemica, proposto l’impiego di colloidi tipo Albumina (Madden, Current Therapy 2005).  Sotto studio molecole che dovrebbero ridurre il danno.  Terapia chirurgica L’angioplastica ± l’uso di stent si sta diffondendo rapidamente come terapia “rescue” anche se l’uso rimane off label per la FDA (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011). La trombectomia meccanica potrebbe essere utile nei pazienti con ampie occlusioni e severe disabilità e/o non eleggibili alla terapia fibrinolitica (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011), ma è ancora sotto studio (Marsh, JAMA 56, 9; 2010). In attesa di evidenze la trombectomia a suzione e l’uso di stent “retriever” (Meyers, Circulation 123, 2591; 2011). Utile la decompressione negli infarti cerebrali sopratentoriali maligni, di solito nel territorio della cerebrale media, che si possono verificare 2-5gg dopo lo stroke. Profilassi secondaria Importante la rimozione di eventuali fattori di rischio. La profilassi secondaria si basa essenzialmente sul controllo della pressione arteriosa, della dislipidemia e dei valori glicemici nei diabetici (per cui si raccomanda un target di HbA1c <7%). La strategia terapeutica si basa quindi sulla somministrazione di antipertensivi, di statine e di antiaggreganti (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Per la prevenzione precoce della recidiva dell’ictus, gli anticoagulanti sono consigliabili solo se l’area interessata dall’ictus non è particolarmente estesa o se la TAC dopo 48h non mostra presenza di un infarto emorragico e il liquor è chiaro. Alcuni Autori consigliano di aspettare una settimana, prima di iniziare il trattamento, per il rischio di emorragie cerebrali, ma non ci sono prove certe che questo sia il comportamento da preferire (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011). Indicata la terapia antiaggregante (vedi cap. 10), a meno che non sia indicata la terapia con anticoagulanti, come per esempio un’origine cardioembolica, o in presenza di fibrillazione atriale (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). La loro associazione non sembra più vantaggiosa, a meno che non vi siano patologie cardiovascolari associate o recidive frequenti (Sacco, Stroke 37, 577; 2006). Le linee guida correnti indicano che l’Aspirina da sola, sia a basse dosi che a dosi maggiori come 75-325 mg/die, il Clopidogrel o l’associazione di Aspirina e Dipiridamolo, sono tutte opzioni valide nella prevenzione secondaria dello stroke (Tai, Circulation 129; 527: 2014). L’associazione di Aspirina e Clopidogrel, per brevi periodi in caso di elevato rischio di recidiva dello stroke, è associato a un maggior rischio di eventi avversi, tra cui una maggiore frequenza di emorragia cerebrale e pertanto non è generalmente raccomandata (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Il Prasugrel, nuovo inibitore tienopiridinico (vedi cap 10 par 4), presenta analogamente un aumentato rischio di emorragia cerebrale in pazienti con stroke o TIA

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e quindi non è consigliato per la profilassi secondaria (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Per la terapia anticoagulante, il Warfarin è stata la terapia di scelta, con efficacia maggiore rispetto all’Aspirina, per la prevenzione della recidiva in caso di presenza di fibrillazione atriale. A oggi, disponibili anche i nuovi anticoagulanti orali (vedi cap 10 par. 2): Dabigatran alle dosi di 150 mg/12h presenta un effetto preventivo maggiore rispetto al Warfarin a fronte di un uguale rischio emorragico sistemico e minor rischio di emorragia cerebrale. A dosaggio più basso (110 mg/12h) risulta non inferiore rispetto al Warfarin (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). In caso di anemia falciforme vedi cap 48 par 7. Se criptogenetica deve essere investigata la presenza di anticorpi antifosfolipidi o di stati ipercoagulativi e, così come negli stroke lacunari e in quelli da chiusura di piccoli vasi terminali, sono di scelta gli antiaggreganti (Wirkowski, Current Therapy 2008). La nutrizione parenterale è raccomandata in fase precoce ma non a lungo termine (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011). L’ipertensione rappresenta il maggior fattore di rischio per lo stroke; pertanto la riduzione dei valori pressori può avere effetto benefico, indipendentemente dai valori pressori iniziali, prestando attenzione a evitare gli stati ipotensivi (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Utili le statine per il raggiungimento di un target di colesterolo LDL <70 mg/dl. Efficaci nel ridurre il rischio di recidiva. Sono però associate a un aumentato rischio di emorragia cerebrale per cui il loro utilizzo è controindicato in presenza di tale condizione (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). Studi recenti hanno dimostrato che alte dosi di Atorvastatina (80 mg/die) hanno effetto benefico per la profilassi secondaria, con un profilo di rischio accettabile nei pazienti con stroke ischemico (Tai, Circulation 129; 527: 2014). Importante la profilassi per la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare (vedi cap 37), come pure la prevenzione di polmoniti ab ingestis (vedi cap 39 par 8), infezioni urinarie (vedi cap 19 par 14) e scompenso cardiaco (vedi cap 31). Importante uno screening per il diabete e per la depressione (Smith, BMJ 340, 2845; 2010) e uno studio dei vasi del collo (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011). Importante anche un eventuale trattamento del delirio, della disfagia e l’inizio di una riabilitazione precoce con allenamento alle attività quotidiane (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011) (Smith, BMJ 340, 2845; 2010). La guida di un’autovettura non può avvenire prima di 30 gg (Smith, BMJ 340, 2845; 2010). Il dolore può essere multifattoriale e vengono usati di solito antidepressivi triciclici, anticonvulsivanti e tossina botulinica nonostante le poche evidenze (Mc Arthur, BMJ 342, 2083; 2011). Importante modificare lo stile di vita, rimuovendo i possibili fattori di rischio come la sedentarietà, il fumo, l’obesità, l’abuso di alcool e di droghe (Tai, Circulation 129; 527: 2014). In gravidanza, se vi è un basso rischio si può utilizzare eparina o eparine a basso peso molecolare nel 1° trimestre, a seguire basse dosi di Aspirina per il resto della gravidanza (Sacco, Stroke 37, 577; 2006). In

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caso invece di TIA o Stroke o di alto rischio, come coagulopatie o protesi cardiache meccaniche, Eparina (con controllo del PTTa) o eparine a basso peso molecolare (con controllo del fattore Xa) oppure Eparina o eparine a basso peso molecolare fino alla 13a sett seguite da Warfarin fino a metà del 3° trimestre e quindi eparine fino al concepimento (Sacco, Stroke 37, 577; 2006).

3. ATTACCHI ISCHEMICI TRANSITORI (TIA)  Per approfondire Sacco, Stroke 37, 577; 2006 Mc Arthur, BMJ 342, 1938; 2011

Negli USA ogni anno se ne verificano 700.000 casi (Sacco, Stroke 37, 577; 2006). La durata è < 24h, se il deficit persiste oltre le 24h si definisce stroke (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008). Oggi si tende sempre più a ritenere un TIA un breve episodio di disfunzione neurologica causato da un disturbo ischemico focale cerebrale o retinico con una sintomatologia che persiste meno di 1 ora senza evidenza di infarto (Sacco, Stroke 37, 577; 2006). Possono essere dovuti (nel 50% dei pazienti > 50 anni) ad emboli a partenza da placche arteriosclerotiche delle carotidi comuni o interne nella porzione extracranica e quindi trattabili chirurgicamente. Recidive del TIA si hanno nel 5% entro 2 gg, nel 12% nel primo anno poi 7% per anno. Il 25% dei pazienti ricoverati per TIA presenta uno stroke entro 3 mesi (Malkoff, Current Therapy 2003), l’ABCD score utile per il calcolo della prognosi oltre che per la diagnosi. Tab. 79.3.1

ABCD score

Rischio di stroke 2 gg

7 gg

Caratteristiche età ≥ 60 aa pressione ≥ 140/90 mmHg debolezza focale disturbo del linguaggio durata ≥ 60 min durata < 60 min diabete

1 punto 1 punto 2 punti 1 punto 2 punti 1 punto 1 punto

ABCD score totale rischio basso rischio moderato rischio alto

< 4 punti 4-5 punti > 5 punti

1% 4.1% 8.1%

1.2% 5.9% 11.7%

Da quanto detto risalta l’importanza della profilassi. Consigliato l’uso di Aspirina in donne tra i 55-79 aa con fattori di rischio che superano il rischio di emorragie intestinali, sconsigliato sotto i 55 aa (Pignone, Current Med. Diag. Treat 2011). Oltre gli 80 aa i risultati non sono ancora chiari (Pignone, Current Med. Diag. Treat 2011).  Ovviamente in questi pazienti andranno controllati eventuali fattori di rischio associati, ipertensione (vedi cap 32), iperlipemia (vedi cap 69), obesità (vedi cap 70), diabete (vedi cap 66), stati ipercoagulativi (vedi cap 49 par 5), abuso di alcool, fumo (vedi cap 25) che triplica il

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79. Malattie cerebro-vascolari

rischio di ictus e, se associato a ipertensione, il rischio aumenta di 20 volte. Anche la depressione può incrementare il rischio di mortalità e morbidità dello stroke (Pan, JAMA 306, 11; 2011).  Gli antiaggreganti (vedi cap 10) sono fondamentali. Fino ad oggi possiamo dire che l’Aspirina, alle dosi di 80‑300 mg/die, ha ridotto la percentuale di recidiva del TIA (del 22%) e dell’ictus (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). Bassi dosaggi di Aspirina (75-325 mg) sembrano avere lo stesso effetto protettivo di dosaggi più elevati (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). Il Clopidogrel 75 mg/die risulta altrettanto efficace nella prevenzione secondaria dei TIA (Davis, NEJM 366, 1914; 2012).  Gli Inibitori della HMG-CoAreduttasi (vedi cap 69) come l’Atorvastatina sono consigliati anche nei pazienti che hanno avuto un TIA o uno stroke ma senza indicazioni preesistenti per le statine (Marsh, JAMA 56, 9; 2010). Il target nei pazienti a rischio è di LDL <100 mg/ dL e <70 mg/dL per quelli a rischio molto elevato (Davis, NEJM 366, 1914; 2012). Per ogni 10% di riduzione delle LDL si riduce il rischio fino anche del 15% (Marsh, JAMA 56, 9; 2010). Nei pazienti con bassi livelli di HDL possono essere utili anche Niacina e Gemfibrozil (Sacco, Stroke 37, 577; 2006).  La terapia dicumarolica viene riservata ai pazienti con fibrillazione atriale ed embolia di origine cardiaca, negli altri casi non ha mostrato vantaggi (Donnan, Lancet 371, 1612; 2008).  Terapia chirurgica: consiste nella tromboendoarteriectomia del tratto carotideo stenotico. Per le indicazioni vedi sotto tab 79.3.2 e ss. Tab. 79.3.2 Indicazioni alla chirurgia (Feldman, Current Therapy 2013)

Tab. 79.3.3

u Stenosi carotide interna > 60% u asintomatica o > 50% u sintomatica o comune u asintomatica > 80% u u Placca ulcerata associata a u stenosi in paziente a basso rischio chirurgico. u

Indicazioni all’Angioplastica con stent (Feldman, Current Therapy 2013)

Tab. 79.3.4 Indicazioni alla chirurgia negli aneurismi carotidei (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005)

Reinterventi u Precedenti radioterapie u Fibrosi cervicale da radioterapia Lesioni distali delle carotidi (sopra C2) u Sintomatici (con lesioni > 50%) u con comorbilità associate Rischio chirurgico elevato

Dopo traumi penetranti Associati a deficit neurologici Aneurismi micotici Diametro > 2 cm

Anche altri fattori sono importanti nel porre indicazione chirurgica, es “timing” dopo sintomi (Rithwell, Lancet, 363, 915; 2004). Per le occlusioni complete è stato proposto il by‑pass extra‑intracranico ma non si è dimostrato utile (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’angioplastica con stent ha risultati non inferiori alla chirurgia ma ancora sotto studio (Feldman, Current Therapy 2013). Il rischio di stroke è del 2-18% e di ristenosi 8-14% per anno (Tierney, Current Med. Diag. Treat. 2005). Può avere indicazione nelle dissezioni o nelle stenosi delle arterie vertebrali con sintomi nonostante terapia medica (Sacco, Stroke 37, 577; 2006). Post-intervento necessita di doppia antiaggregazione (Aspirina a vita + Clopidogrel per 6 sett) (Feldman, Current Therapy 2013).  Importante dove possibile una riabilitazione fisica precoce che può ridurre il rischio di recidive (Sacco, Stroke 37, 577; 2006).

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79. Malattie cerebro-vascolari

4. MOYAMOYA  Per approfondire Scott, NEJM 360, 1226; 2009

Ha 2 picchi di incidenza: bambini di ≈5 aa e adulti di 40-50 aa (0,08-3 su 100.000 persone) (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Oltre che a fattori genetici può essere correlata a radioterapia della testa e del collo. Prognosi estremamente variabile. Pazienti a rischio sono in particolare quelli con la sindrome di Down e anemia a cellule falciformi. Complicanze più frequenti sono: stroke, TIA, emorragie cerebrali, cefalee e retinopatie (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Evitare fattori scatenanti: ipotensione, ipovolemia, ipertermia, ipocarbia, ipercapnia e ipocapnia, fumo di sigaretta (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Terapia: antiaggreganti con Aspirina 325 mg per adulti e 81mg nei bambini, ancora sotto studio warfarin e eparine a basso peso molecolare (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Utili anche i calcioantagonisti per l’azione sulle cefalee oltre che sui TIA, cautela però per le ipotensioni (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Terapia chirurgica a scopo profilattico dell’ipoplasia e/o stenosi carotidee interne, spesso si tratta con bypass dalla carotide esterna (Scott, NEJM 360, 1226; 2009). Complicanze frequenti: stroke, infezioni, emorragie intracraniche scatenate spesso nei bambini dalle ipossie conseguenti al pianto causato dal dolore postchirugico e che va quindi trattato con attenzione. Trattamento dell’episodio acuto: idratazione, ossigeno, ristabilizzazione dei parametri elettrolitici e glicidici, evitando ipotensioni e iperventilazioni, e terapie specifiche in caso di stroke o emorragia.

5. CIRCOLAZIONE CEREBRALE E FARMACI Benché in commercio siano disponibili numerosi farmaci (oltre 100) che vantano una pretesa attività sulle insufficienze circolatorie, sulle alterazioni senili degli organi encefalici e sui processi atrofici, una loro reale efficacia è tutt’altro che accertata. Nella maggioranza dei casi mancano dati clinici attendibili, basati su sperimentazioni adeguatamente controllate e statisticamente significative. Sembra doversi ritenere finora che non abbiamo a disposizione nessun farmaco capace di migliorare, in maniera significativa e/o per un tempo sufficientemente protratto, le insufficienze circolatorie cerebrali (che d’altro canto sono per lo più distrettuali). La maggior parte dei farmaci è inefficace o provoca addirittura una diminuzione del flusso cerebrale per un meccanismo di «furto». Bora sollore, que nes exerum fugia expliquidite sita sit et optatiandit abo. Lame minvent adiam volorupti idestiniet repra sita sa conectem fugitium, sum resequassust offic tet volum exerum facearum represt ute la nonsedis dolorum ne eumquamus in et lam reperum dolorro cus ad quisti ati dit del estemporibus distem dolupta tiorum dolesciet et mi, sequunde eiumquodi dolupti niminve lenimust etus es et evenimus il in nos est dolum, cuptur seque volupta turese non nihil imo modio desequis

MENINGITE  Per approfondire Visintin, BMJ 340, 3209; 2010

Meningococchi e pneumococchi sono i responsabili della stragrande maggioranza delle meningiti acute batteriche > 2 mesi di vita (nei primi 2 mesi sono più frequenti i coli, gli streptococchi, le klebsielle e altri enterococchi). Grazie al vaccino per l’Haemophilus influenzae di tipo B e lo pneumococco, l’incidenza si è notevolmente ridotta (Overturf, Current Therapy 2014). La mortalità, in base all’eziologia e all’età del paziente, può oscillare dal 5 al 40% e il 10-30% dei sopravvissuti può presentare deficit permanenti (Overturf, Current Therapy 2014). Quando diagnosticata è consigliabile un ricovero immediato (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010). Aspetti Clinici 80.0.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=459 WHO http://com4pub.com/qr/?id=460

Profilassi La vaccinazione è riservata ai pazienti ad alto rischio (vedi cap 18). Nei soggetti già esposti, finché non saranno disponibili vaccini migliori, si impiegheranno antibiotici tipo Rifampicina 600 mg/12h per 2 gg (bambini 10 mg/Kg/die) (Overturf, Current Therapy 2014) o la Ciprofloxacina in unica dose di 500 mg o il Ceftriaxone in dose di 250 mg (125 mg < 15 anni) consigliato in gravidanza o l’Azitromicina 500 mg (Overturf, Current Therapy 2014). Tab. 80.0.1 Rapporto tra età, cause e germi in causa (Overturf, Current Therapy 2014) (Moe, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) Età

Germe

Terapia

0‑4 sett 4‑12 sett 3m‑7a

Coli, Strepto, Listeria, Klebsiella Coli, Strepto, Listeria, Haemophilus Haemophilus, Meningo, Pneumo

Ampicillina+Cefotaxima Ampicillina+Cefotaxima Cefotaxima+Vancomicina

7‑50a > 50a

Meningococco, Pneumococco come sopra+Listeria e Gram‑

Cefotaxima+Vancomicina Ampic. + Cefotaxima o Ceftriaxone + Vancomicina

Immunodepressi Fratture base cranio

come sopra Pneumo, Haemophilus, Strepto

come sopra Cefal. 3º gener. Cefotaxima + Vancomicina

Traumi cranici e neurochirurgia Shunt cerebrospinale

Stafilococco aureus, Gram‑

Vancomicina+Ceftriaxone Meropenem o Cefepime come sopra

come sopra

Splenectomia, meningiti Pneumo, Haemophilus, GramCeftriaxone o ricorrenti con leak Cefotaxime + Vancomicina cerebrospinale, alcolisti

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80. Meningite

Antibiotici di scelta in base all’agente eziologico

La terapia antibiotica verrà continuata per 5‑7 gg per il meningococco, 10 gg per l’haemophilus, 14 gg per il pneumococco e lo streptococco, 21 gg o più per i Gram‑ o Listeria (Overturf, Current Therapy 2014). In attesa degli esami colturali si potrà impiegare o il Cefotaxime o il Ceftriaxone, sia in adulti che in bambini purché sopra 2‑3 mesi di vita, per il rischio di chernittero (Kelly, Current Therapy 2005). In caso di rash petecchiale iniziare subito il Ceftriaxone per l’alta probabilità di meningococco (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010).  Pneumococco o Streptococco agalactiae. Ceftriaxone, Cefuroxima, Cefotaxima più Vancomicina, efficaci anche i nuovi fluorochinoloni, tipo Trovafloxacina, e l’Imipenem, o meglio il Meropenem, che è meno epilettogeno, oppure Cloramfenicolo (Overturf, Current Therapy 2014).  Meningococco. Nella sola Africa Sub-sahariana se ne verificano > 600.000 casi all’anno. Ha una mortalità del 10% e una invalidità del 10% (Nathan, Lancet, 366, 308; 2005). L’isolamento è richiesto per le prime 24h di trattamento, dopo il paziente non è più contagioso. Ceftriaxone ev o Cefotaxime in tutti i >3 mesi ± Vancomicina se c’è sospetto di resistenza o esposizione fuori dall’Europa (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010), evitare di usare in contemporanea infusioni contenenti calcio e Ceftriaxone (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010).  Stafilococco. Vancomicina 500 mg/6h ev per 3‑6 settimane e come seconda scelta la Nafcillina 20 g/die o Oxacillina 16 g/die (Overturf, Current Therapy 2014).  Haemophilus. Con l’impiego della vaccinazione (vedi cap 18) dal 1987 si è molto (del 94%) ridotta (Kelly, Current Therapy 2005). La mortalità è del 5‑10% e il 30% dei sopravvissuti presenta lesioni al SNC. Prima scelta sono il Ceftriaxone e il Cefotaxime per 10-14 gg (Overturf, Current Therapy 2014) e seconda scelta l’Ampicillina 300 mg/Kg/die per 7‑10 gg più CAF 40‑60 mg/Kg/die per una settimana e quindi metà dose per altri 4 giorni. Utile anche il Cloramfenicolo, l’Aztreonam. L’Azitromicina e la Claritromicina sono di terza scelta. Profilassi nei bambini < 4 anni venuti in contatto e non completamente vaccinati o immunodepressi o < 12 mesi che non hanno ricevuto 3 dosi, viene impiegata la Rifampicina 20 mg/Kg (adulti 600 mg)/die per 4 gg consecutivi (Ogle, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). In alternativa Ceftriaxone o Ciprofloxacina per 4 gg.  Listeria monocitogenes L’Ampicillina e la Penicillina sono di prima scelta (Kelly, Current Therapy 2005). In caso di allergia si ricorre al Cotrimoxazolo. Utili anche la Tobramicina e l’Eritromicina (Crawford, Current Therapy 2012). Il Meropenem sembra utile ma richiede ulteriori sperimentazioni. Il Cloramfenicolo e la Vancomicina sono inefficaci. La mortalità è ancora elevata (30%).  Gram–. La mortalità è elevata (40%). Gli Aminoglicosidi per via generale non danno concentrazioni efficaci e per via intratecali non raggiungono concentrazioni efficaci a livello ventricolare. Utili, invece, le Cefalosporine

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80. Meningite

di terza generazione in grado di attraversare la barriera ematoencefalica determinando una riduzione della mortalità al 6-20%. Di prima scelta la Ceftazidime unica cefalosporina di 3a generazione attiva sul piocianeo a livello cerebrale. Il trattamento verrà continuato per 21 gg o 10‑14 gg dopo la negativizzazione del liquor. Di seconda scelta: Cefepime, Aztreonam, Imipenem o Meropenem (meno epilettogeno) e fluorochinoloni.  Tubercolare. Vedi cap 59 par 13.  Herpetica. Vedi cap 64.  Micotica. Fluconazolo vedi cap 60 par 2. Tab. 80.0.2 Dosaggio antibiotico nel trattamento della meningite batterica (Overturf, Current Therapy 2014) Amikacina Ampicillina Cefotaxime Ceftriaxone Ceftazidime Cefepime Gentamicina Meropenem Nafcillina Penicillina G Tobramicina Cotrimoxazolo Vancomicina

adulti 5 mg/Kg/8h 3 g/6h 3 g/6h 2 g/12h 2 g/8h 2 g/8h 1,5 mg/Kg/8h 2 g/8h 3 g/6h 4 Milioni U/4h 1,5 mg/Kg/8h 3-5 mg/Kg/8h 1 g/12h

bambini 5 mg/Kg/8h 50-100 mg/Kg/6h 50-75 mg/Kg/6h 50 mg/Kg/12h 50-65 mg/Kg/8h 30-50 mg/Kg/8h 2,5 mg/Kg/8h 40 mg/Kg/8h 50 mg/Kg/6h 40.000 U/Kg/4h 2-2,5 mg/Kg/8h 3-6,5 mg/Kg/8h 30 mg/Kg/12h

Terapia comune alle varie eziologie

1) Controllare ed eventualmente correggere la frequenza cardiaca e respiratoria, la temperatura, la pressione arteriosa, l’idratazione, l’equilibrio acido‑base ed elettrolitico. 2) La puntura lombare viene abitualmente ripetuta solo se non c’è risposta alla terapia antibiotica o si tratta di un germe difficile da trattare come i bacilli Gram‑ o Stafilococco aureo o Listeria. Se c’è rischio di resistenza si può ripetere dopo 48h (Overturf, Current Therapy 2014). 3) Cortisonici in casi selezionati (shock settico o rischio di erniazioni cerebrali) o con leucociti > 1000/µL pus, proteine > 1 g/L o batteri nel liquido cefalorachidiano (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010). Il Desametasone nei bambini, alle dosi di 0,15 mg/Kg/6h, va iniziato precocemente, 15-20 minuti prima degli antibiotici, e continuato per 4 gg (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010), ridurrebbe la mortalità del 60% e l’incidenza della perdita dell’udito e di altre complicanze neurologiche del 50%; non va somministrato in bambini < 3 mesi (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010). Efficacia ridotta se la terapia è stata iniziata da più di 12h (Overturf, Current Therapy 2014). 4) In casi disperati di sepsi e shock promettente la Plasmaferesi. 5) Terapia delle complicanze: epilessia (33% dei casi) (vedi cap 76), edema cerebrale (vedi cap 78), shock (vedi cap 28), CID (vedi cap 51), alterazioni elettrolitiche (vedi cap 22), inappropriata secrezione di ACTH (8%) ecc.

CEFALEE 1. EMICRANIA

 Per approfondire Loder, NEJM 363,63; 2010 Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011, Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014

L’emicrania è una condizione neurologica associata a un fenomeno sistemico (nausea, vomito, fotofobia ecc) e la cefalea ne rappresenta un aspetto, anche non obbligatorio, come spesso accade nei bambini (Ryan, Current Therapy 2005). Viene definita come cronica quando si presenta più di 15 gg/mese, di cui almeno 8 con sintomi sistemici in associazione (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014). Non esiste una cura definita ma solo la prevenzione e il trattamento dell’attacco acuto (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). La prevenzione prevede l’allontanamento dei fattori scatenanti, modifica dei fattori di rischio (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014).

Attacco acuto Il dolore nell’emicrania può persistere o recidivare entro le 24h successive e nel 50% dei casi indipendentemente dal tipo di trattamento (Evans, BMJ 336, 1320; 2008). 1) FANS Di prima scelta, per i minori effetti collaterali, nei casi lievi o moderati perché efficaci nel 75% dei casi, facili da somministrare ed economici (Loder NEJM 363,63; 2010). Una terapia sintomatica aspecifica della cefalea può essere fatta con i farmaci analgesico‑antipiretico‑antinfiammatori (vedi capp 1‑2‑3), Aspirina, Nevral, Brufen, Naprosyn, Toradol, Moment ecc. Aspirina + Caffeina Cafiaspirina; Aspirina + Paracetamolo + Caffeina Neocibalgina; Paracetamolo + Codeina Co-Efferalgan. Nelle emicranie refrattarie ai Triptani può essere utile, in fase acuta, il Toradol 30-60 mg ev. 2) Triptani o Antiserotoninergici Si tratta di agonisti della Serotonina che agiscono sui recettori serotoninici dei quali ne esistono 7 sottoclassi, la loro azione è prevalente sui 1B e 1D e in minor misura sui 1A e 1F (Loder, NEJM 363,63; 2010). Il meccanismo di azione consiste nel provocare vasocostrizione, inibizione neuronale periferica e inibizione della trasmissione neuronale di secondo ordine. Sono agenti specifici per l’emicrania, sono più efficaci e provocano meno nausea dei derivati ergotaminici, sono divenuti di prima scelta nei casi moderati-gravi e in quelli che non sono sensibili ai FANS (Loder, NEJM 363,63; 2010). Evitare l’associazione per potenziamento degli effetti collaterali. I β‑bloccanti ne possono aumentare le concentrazioni ematiche. Non associare ad inibitori della ricaptazione della serotonina e IMAO, attendere almeno 2 settimane (Silberstein, Lancet 363, 381; 2004).

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81. Cefalee

Controindicazioni: coronaropatici, vasculopatici, ipertesi, emicrania vertebrobasilare e gravidanza; in alcuni casi (rari) hanno determinato infarto miocardico, ictus e crisi ipertensive (The Med. Letter 1174; 2004) (Silberstein, Lancet 363, 381; 2004). Non utile l’impiego in profilassi. Effetti collaterali lievi: astenia, nausea, secchezza delle fauci, parestesie, prurito, sensazione di calore e tensione al collo, capogiri, sonnolenza e dolori al torace (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Iniziano a fare effetto in 20-60 min se somministrati per os, in 10 min se sc. Il 20% dei pazienti non risponde soddisfacentemente, ma la mancata risposta a un Triptano non preclude una risposta a un altro, infatti hanno uguali controindicazioni e sicurezza ma diversa risposta individuale (Gallagher, Current Therapy 2014). Non andrebbero assunti entro 24h dall’assunzione di altri triptani o isometeptene o derivati ergotaminici (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Rischio di sindrome serotoninergica se associati a ISRS o a NaRI (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Per evitare abusi si consiglia l’uso massimo ≤ 2 gg/sett (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Sono più efficaci quando somministrati presto, rapidamente, in dose adeguata e quando la cefalea è ancora lieve (Loder, NEJM 363, 63; 2010). La monoterapia con triptani può non essere efficace in 1/3 dei pazienti, in tal caso valutare un aumento di dose o un’associazione con FANS o antiemetici (Loder NEJM 363, 63; 2010).  Sumatriptan Imigran cpr 25-50-100 mg, f sc 6 mg, spray nasale 5-20 mg, supp 25 mg. Unico utilizzabile per via parenterale (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Efficace per os o spray nel 75% dei casi e sc nell’85% in 1h (Goadsby, NEJM 346, 257; 2002). Dosaggio ripetibile in 2h, massimo 200 mg per os o 12 mg sc alla coscia o al deltoide o 40 mg intranasale (Loder, NEJM 363, 63; 2010).  Zolmitriptan Zomig cpr 2,5-5 mg. Lo Spray nasale Zomig. Analogo al precedente ma in alcuni pazienti più rapido (10 min), è più efficace > 80% in 2h. Dosaggio 2,5 mg ripetibile dopo 2h. Non superare i 10 mg (Loder, NEJM 363, 63; 2010).  Rizatriptan Maxalt cpr 5‑10 mg. Dosaggio 10 mg ripetibile dopo 2h, con dosaggio massimo 15-30 mg/24h (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Utilizzare un dosaggio inferiore se il paziente ha assunto Propranololo (Gallagher, Current Therapy 2014).  Naratriptan Amerge (non in commercio in Italia) analogo al precedente e dotato di una lunga emivita (Gallagher, Current Therapy 2014). Ripetibile una sola volta nella giornata dopo 4h (Loder, NEJM 363, 63; 2010).  Almotriptan Almotrex cpr 12,5 mg. Dosaggio 6,25-12,5 mg massimo 2 volte/die ad una distanza superiore alle 2h dalla precedente somministrazione (Loder, NEJM 363, 63; 2010). L’assorbimento non è influenzato dal cibo. I livelli plasmatici possono aumentare se viene utilizzato un inibitore del CYP3a4 (vedi cap 91 par 12) (Loder NEJM 363, 63; 2010).  Frovatriptan Auradol cpr 2,5 mg. Assorbimento non influenzato dal cibo. Dosaggio 2,5 mg ripetibile dopo 2h per un massimo di 7,5 mg/die (Loder, NEJM 363, 63; 2010). Emivita di 25h (Gallagher, Current Therapy 2014). Utilizzato nell’emicrania da mestruazioni in caso di mancata risposta alla terapia acuta standard (Carville, BMJ 345, e5765; 2013).

81. Cefalee

1075

 Eletriptan Relpax cpr 20-40 mg. Dosaggio 20-40 mg ripetibili dopo

2h fino ad un massimo di 80 mg/die (Loder, NEJM 363, 63; 2010). I livelli plasmatici possono aumentare se viene utilizzato un inibitore del CYP3a4 (vedi cap 91 par 12) (Loder, NEJM 363, 63; 2010). 3) Derivati ergotaminici Erano di prima scelta nelle forme medio‑gravi ma per gli effetti collaterali sono stati sostituiti dai triptani.  Ergotamina Ergotan (non in commercio in Italia) f im 0,25-0,50 mg (vedi cap 7). Dosaggio per os 1‑2 mg (la via parenterale non è raccomandabile). Per os è efficace nel 50% dei casi (per via rettale 80%, per via parenterale 90%), presenta minori effetti collaterali perché l’assorbimento è ritardato dal rallentato svuotamento gastrico presente in caso di emicrania (Goadsby, NEJM 346, 257; 2002). Cafergot conf. (Ergotamina 1 mg + Caffeina 100 mg), supp. È opportuno non assumere > 4 cpr/die o > 12 cpr/sett, un uso frequente può aumentare il numero di attacchi (rebound headache), per cui se il paziente ha più di 2 attacchi/ sett non è consigliabile. Le supposte richiedono un dosaggio doppio di ergotamina e uguale di caffeina. Effetti collaterali: parestesie, crampi muscolari, prostrazione, nausea, vomito, diarrea, bradicardia, vasocostrizione con occlusioni vascolari per dosi > 6 mg/die o 10 mg/sett e aumento della pressione arteriosa. Questi rischi sono potenziati dall’associazione con β bloccanti, triptani ed Eritromicina. Per terapie croniche ad alte dosi si può avere gangrena degli arti. Controindicazioni: sepsi, arteriopatie, cardiopatie, tireotossicosi, gravidanza (stimola le contrazioni uterine), ipertensione, Raynaud, epatopatie, angina e nefropatie. Efficace se preso precocemente, prima che si verifichi vasodilatazione (determina una vasocostrizione extracranica). Non va associata ai triptani.  Diidroergotamina Diidergot (vedi cap 7). Meno tossico ma anche meno efficace del precedente, con emivita più lunga, può sostituirlo, specie per via parenterale. Provoca meno vasocostrizione. Disponibile anche in spray nasale Migranal (non in commercio in Italia) 1 spruzzo (0,5 mg)/narice ripetibile dopo 15 min ed efficace nel 50% dei casi. Inizio di azione 15-30 min, durata 3-4h. Controindicazioni: vedi Ergotamina. Effetti collaterali: nausea, vomito, astenia, dolori muscolari, torpore alle dita, angoscia precordiale.  Isometeptene mucato Midrin (non in commercio in Italia) impiegabile, essendo più tollerata, in alternativa, nei casi in cui l’Ergotamina è controindicata ma l’evidenza di efficacia è limitata (Silberstein, Lancet 363, 381; 2004). Controindicazioni: glaucoma, cardiopatie, insufficienza renale o epatica, ipertensione e terapia con IMAO. È un sedativo utile nei bambini e nei casi che si risolvono con il sonno. 4) Oppioidi (vedi cap 1). Butorfanolo Stadol (non in commercio in Italia) uno spruzzo per narice ripetibile dopo 60‑90 min nell’altra narice. 5) Cortisonici Decadron. 16 mg/im ma solo in caso di attacchi gravi e prolungati. Promettente il Telcagepant antagonista del recettore del peptide correlato al gene della Calcitonina (CGRP) (Eduinsoon, Lancet, 376, 645;

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81. Cefalee

2010); sembrerebbe utile sia nel trattamento che nella profilassi (Eduinsoon, Lancet, 376, 645; 2010)

Profilassi

non farmacologica Vanno rimossi gli eventi scatenanti e i fattori di rischio (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014). È di grande importanza, specialmente nei bambini, l’eliminazione di certi cibi ricchi di tiramina: latte, formaggi stagionati (Emmental, Brie, Camembert, groviera ecc), aringhe, cioccolato, cibi fermentati, yogurt, cibi ricchi di glutammato monosodico (cucina cinese), aspartame, pizza, salami conservati, hot dogs, fegato di pollo, aceto, banane, alcolici e uso eccessivo di tè, caffè, birra, vino rosso e alcuni soft drink/sodas. È importante ridurre l’uso di caffeina a <200 mg/die per prevenire cefalee da sospensione (Gallagher, Current Therapy 2014). La dieta è efficace nel 20% dei casi. Evitare, per quanto possibile, gli eccessi che possono essere fattori scatenanti come stress, depressione, ira, mestruazioni, pasti salati o irregolari, troppo o poco sonno, cambiamenti metereologici, certi farmaci (Nitroderivati, Idralazina, Nifedipina, Reserpina, Aminofillina, terapie ormonali), fumo, luci intense e difetti di rifrazione oculare (Gallagher, Current Therapy 2014). Utili l’attività fisica aerobica, l’agopuntura e le tecniche di Biofeedback elettromiografico (che consistono nel fare ascoltare al paziente, tramite delle cuffie o un altoparlante, il segnale registrato dai muscoli per insegnargli a ridurre la contrazione) (Gallagher, Current Therapy 2014). La sospensione di analgesici migliora le cefalee nel 30% dei casi dopo un mese, nel 65% dopo 2 e nell’82% dopo 4 mesi. In caso di bruxismo (serrare i denti durante la notte) o disfunzioni dell’articolazione temporo-mandibolare può risultare utile un “bite” intrabuccale (Ryan, Current Therapy 2005). farmacologica Una profilassi farmacologica è indicata se il numero di attacchi è > 2-3/ mese o non risponde adeguatamente al trattamento acuto, auree frequenti o alterazione importante della qualità della vita (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011) (Gallagher, Current Therapy 2014). I farmaci andranno presi quotidianamente ma gli effetti si vedranno solo dopo 4-8 settimane (Gallagher, Current Therapy 2014). La terapia andrà sospesa dopo 3‑6 mesi liberi da attacchi. Si faranno cicli di 3‑4 mesi intervallati da un mese di riposo. Abitualmente si ha risposta nel 65% dei casi. La FDA ha approvato per la prevenzione delle emicranie episodiali: Propranololo, Timololo, Valproato, Topiramato, e Metisergide (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011) e per l’emicramia cronica la tossina botulinica e il Topiramato (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014). Non è ancora ben chiaro se, quando e come interrompere la profilassi che andrà decisa per singolo paziente (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). Può essere considerata la profilassi con associazione di farmaci, in caso di scarsa risposta alla monoterapia, anche se alcuni studi hanno

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documentato che la combinazione con Topiramato e Propanololo non è più efficace del Topiramato in monoterapia per l’emicranica cronica (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014) Di prima scelta  β bloccanti (vedi cap 7). Propranololo Inderal (vedi cap 7). È in grado di prevenire gli attacchi di emicrania, impiegato in terapia cronica, anche a bassi dosaggi, es 20 mg/die fino massimo 20‑40 mg/6‑12h. Meccanismo non chiaro, evita la vasodilatazione, stabilizza le membrane, agisce sull’aggregazione piastrinica. Efficace nel 70% dei casi ed è considerato di scelta, se non ci sono controindicazioni. Efficaci anche altri β bloccanti preferibilmente liposolubili tipo Metoprololo, Nadololo o l’Atenololo che è idrosolubile (Gallagher, Current Therapy 2014) (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011) (Carville, BMJ 345, e5765; 2012).  Calcioantagonisti (vedi cap 5). La Flunarizina è la più efficace del gruppo (Silberstein, Lancet 363, 381; 2004). Utilizzabili anche Amlodipina e Verapamil (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). Efficacia dopo 1‑2 mesi. Non approvati dalla FDA. Riducono la frequenza degli attacchi ma non la gravità e la durata.  Antidepressivi. Non approvati dalla FDA ma efficaci (The Med. Letter 1201; 2005). Amitriptilina Laroxyl (vedi cap 15) dosaggio: 25‑75 mg/die al momento di coricarsi (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011) e altri triciclici, come Nortriptilina, Venlafaxina, Fluoxetina, in genere utili (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011), sia da soli che in associazione ai β bloccanti (preferibile), sia nel paziente depresso che non depresso; bloccano la reuptake della Noradrenalina e Serotonina nei neuroni adrenergici. Impiegati anche ansiolitici (vedi cap 15).  Antiepilettici (vedi cap 76) Particolarmente utili in caso di epilessia associata. Topiramato Topamax, approvato dalla FDA, riduce del 30-50% la frequenza delle crisi nel 50% dei pazienti (The Med. Letter 1201; 2005). Può determinare disfunzioni cognitive. Dosaggio 50 mg /12h. Acido Valproico Depakin alle dosi di 250 mg/12h avrebbe un’efficacia analoga ai β‑bloccanti e per questo approvato dalla FDA negli USA nel ’96. Effetti collaterali: sonnolenza, tremore, impotenza e perdita di capelli. Utili anche Gabapentin Neurontin alle dosi di 2400 mg/die (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014) e Lamotrigina e Zonisamide in caso di aura (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). Altri  FANS tipo Ketorolac Toradol (vedi cap 3) si sono dimostrati utili sia nell’attacco acuto sia nella profilassi della cefalea mestruale. Forse agiscono tramite il loro effetto antiprostaglandinico e antiaggregante. È di prima scelta nell’emicrania parossistica cronica.  Pizotifene Sandomigran cf 0,50 mg (vedi cap 14). Viene impiegato alle dosi di 1 cf 3 volte/die aumentabile a 2 cf 3 volte/die. La terapia viene protratta per lunghi periodi. Oggi meno impiegato rispetto al pas-

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sato. Effetti collaterali: nausea, vomito, sonnolenza, vertigini, aumento dell’appetito (sono stati descritti casi di marcato aumento ponderale a seguito di trattamenti prolungati). Controindicato nel glaucoma e nell’ipertrofia prostatica. Il miglioramento si ottiene nel 50% dei casi.  Ciproeptadina Periactin (vedi cap 14). Simile al Pizotifene. Viene impiegato come farmaco di seconda scelta alle dosi di 1 cps 3 volte al giorno fino a 2 cps 3 volte al giorno. Si ottiene miglioramento nel 45% dei casi. Effetti collaterali: aumento dell’appetito, nausea, diarrea, sonnolenza (più raramente agitazione, confusione mentale e allucinazioni), crampi intestinali. È di prima scelta nei bambini, ma con limitata efficacia, alle dosi di 4‑8 mg la sera.  Clonidina Catapresan cps 0,150‑0,300 mg, (vedi cap 32). È stato impiegato a bassi dosaggi 0,05 mg 3 volte al giorno. I miglioramenti si hanno nel 30% dei casi. Il farmaco, oggi poco usato, è utile nei pazienti sensibili ai cibi contenenti tiramina.  Tizanidina Sirdalud cpr 2, 4, 6 mg (vedi cap 84 par 3) a un dosaggio medio di 18 mg al giorno, si è dimostrata efficace sia nell’emicrania cronica, sia nella cefalea tensiva. Effetti collaterali: sonnolenza, vertigini, xerostomia e astenia (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014).  Altri ipertensivi: Lisinopril e Candesartan (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011)  Diidroergotamina a liberazione programmata, Seglor cps 5 mg. Impiegata alle dosi di 2 cps/die è efficace in alcuni pazienti, ma è generalmente inefficace nel prevenire attacchi severi e ricorrenti ed è gravata di effetti collaterali importanti. Può essere utile nelle emicranie da mestruazioni; è consigliabile il suo uso solo per brevi periodi. Effetti collaterali e controindicazioni: vedi sopra.  Integratori ed erbe: Riboflavina, Coenzima Q10, Magnesio (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). Feverfew, erba popolare che sembra efficace (vedi cap 92) (Ryan, Current Therapy 2005). Talvolta utili Gingko Biloba e Erba di S. Giovanni.  La tossina Botulinica Botox localmente nei muscoli temporali, frontali e glabellari ne riduce la tensione all’elettromiogramma ma non sempre c’è un miglioramento sintomatologico (Gallagher, Current Therapy 2014). Approvata dalla FDA per l’emicrania cronica ma non per quella episodica. L’Onabotulinumtoxina si è rivelata efficace nella profilassi per l’emicrania cronica; i principali effetti collaterali sono dolore muscoloscheletrico, in particolare alla nuca, dolore nella sede d’iniezione, ptosi palpebrale, astenia e cefalea (Schwedt, BMJ 348, g1416; 2014).  Metisergide Deserril cf 1 mg (non in commercio in Italia) (vedi cap 7). Antagonista della serotonina, provoca vasocostrizione. Dosaggio 1‑6 cf/die per 6 mesi, quindi sospendere per 2‑4 mesi per diminuire gli effetti collaterali (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). Iniziare con 1 mg/die e aumentare di 1 mg/sett. Sospendere se dopo 3 settimane non si hanno risultati. È molto efficace, ma per gli effetti collaterali è da riservare ai casi refrattari, vasocostrizione periferica, claudicatio, angina, ulcera,

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dolori addominali, alopecia, aumento ponderale, crampi muscolari, nausea, vertigini, insonnia, alterazioni dell’alvo, confusione mentale, edemi periferici, fibrosi retroperitoneali e pleuropolmonari (rare e reversibili) (Fenstermacher, BMJ 342, 583; 2011). Controindicazioni: angina, vasculopatie periferiche, ipertensione, ulcera, gravidanza, tromboflebite, valvulopatie, insufficienza renale e/o epatica.

2. CEFALEA A GRAPPOLO O CLUSTER HEADACHE Essendo la comparsa del dolore rapida e la durata dell’attacco breve la terapia profilattica è il trattamento migliore, infatti, di solito, la terapia dell’attacco acuto inizia a fare effetto quando oramai la cefalea sta già passando (Gallagher, Current Therapy 2014). Può rispondere agli stessi farmaci sopracitati e profilatticamente possono essere impiegati i farmaci del paragrafo precedente esclusi β bloccanti e antidepressivi.

Attacco acuto

La somministrazione di ossigeno al 100% (7-8 L/min) per 10-15 min può risultare efficace nell’80% dei casi, se fatta precocemente (Carville, BMJ 345, e5765; 2012).  Se non c’è risposta all’ossigeno i triptani, per via sottocutanea, sono di scelta ed efficaci in 15 min nel 70% dei casi (Milks, Current Therapy 2012) (Carville, BMJ 345, e5765; 2012), Sumatriptan 25-100 mg per os ripetibili dopo 2h o 6 mg sc ripetibili dopo 1h, spray nasale 5-20 mg (Milks, Current Therapy 2012) o Zolmitriptan 5 mg ripetibili dopo 2h.  Ergotamina 1-2 mg per inalazione ogni 5 min fino ad un massimo di 6/die o 10 /settimana. Associata alla caffeina 100-200 mg. È efficace in 10‑12 min nel 70% dei casi.  Butorfanolo Stadol (non in commercio in Italia) spray nasale (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Capsaicina Zostrix cr (non in commercio in Italia) nella narice del lato affetto (Trachtenbarg, Current Therapy 2002).  Lidocaina Xilocaina 4% intranasale (Marcus, Current Therapy 2004). 

Terapia cronica

La terapia preventiva va iniziata all’inizio del primo attacco e mantenuta per 6 settimane, che rappresenta la durata abituale di questa patologia (Marcus, Current Therapy 2004). Evitare l’alcool, il fumo e ridurre lo stress (Gallagher, Current Therapy 2014).  Cortisonici: efficaci nel 90% per terapie brevi es 1 mg/Kg per 5 gg e progressiva riduzione in 1‑2 settimane oppure nei casi più severi 1mg/Kg/die di Prednisone per 3‑4 settimane.  Calcioantagonisti: Diltiazem, Nimodipina e Verapamil che è di scelta alle dosi di 240‑480 mg/die (Marcus, Current Therapy 2004) (Carville, BMJ 345, e5765; 2012). Richiedono 2‑3 settimane di terapia, possono essere associati i Cortisonici.  Metisergide, iniziando con 2 mg/die aumentabili fino a 8 mg/die per cicli di 1-2 mesi, è di seconda scelta.

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Litio 300 mg/8h nei casi che non hanno risposto. È efficace in alcune settimane nel 60% dei casi ed è associabile al Verapamil. Effetti collaterali: sete e poliuria, tremori, faticabilità.  FANS sono molto utili in una forma particolare cronica parossistica, che colpisce prevalentemente le donne, è molto simile alla forma tradizionale ma si presenta con 12‑18 attacchi/die.  Acido Valproico può essere utile alle dosi di 0,5‑1,5 g/die anche in associazione al Verapamil.  Associazione di più farmaci nei casi refrattari.  Capsaicina nella narice del lato affetto 1-2 volte/die.  Nei casi refrattari (10%) di durata > 1 anno o senza remissioni > 1 settimana è indicata la terapia chirurgica con risultati positivi nel 75% dei casi. 

3. CEFALEA MUSCOLARE  Per approfondire Loder, BMJ 336, 88; 2008  Vita igienica, evitare stress psichici, depressioni; utili l’attività fisica

e un training di rilassamento.  Analgesici (vedi cap 1) come Aspirina, Tachipirina ecc o FANS (vedi cap 3).  Antidepressivi triciclici (vedi cap 15), utili anche a basse dosi al momento di coricarsi. Amitriptilina 50‑75 mg/die, farmaco di scelta per le forme croniche come profilassi, in alternativa Doxepina, Imipramina, Trazodone e Fluoxetina.  Nelle forme miste può risultare utile l’associazione con β bloccanti. Sconsigliati oppioidi e sedativi ipnotici (Loder, BMJ 336, 88; 2008).

4. CEFALEA DA ABUSO DI FARMACI  Per approfondire DTB, BMJ 340, 1305; 2010 Un uso giornaliero, o quasi, di analgesici può provocare una cefalea da sospensione che può essere confusa con il dolore cefalalgico primitivo (Gallagher, Current Therapy 2014). Tra i farmaci che possono causarla Paracetamolo, Aspirina, Codeina, Diidrocodeina (DTB, BMJ 340, 1305; 2010). Criteri di diagnosi: cefalea ≥ 15 gg/mese, abuso > 10 gg/mese di farmaci (Ergotamina, triptani, oppioidi) > 3 mesi Terapia Sospensione più o meno graduale del farmaco, buona idratazione, astensione dalla caffeina, utile il supporto di agopuntura, massaggi, biofeedback ecc. Fondamentale educare il paziente e farlo collaborare. I miglioramenti si avranno in 7-10 gg per i triptani, 2-4 sett per un analgesico o un oppioide (DTB, BMJ 340, 1305; 2010), e dopo 2 mesi si può ricominciare a usare di nuovo lo stesso farmaco ma < 2 gg/sett (DTB, BMJ 340, 1305; 2010). Importante la profilassi delle cefalee primarie in cui può essere utile il Topiramato (DTB, BMJ 340, 1305; 2010) o l’Amitriptilina.

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5. CEFALEA A ROMBO DI TUONO  Per approfondire Ducros BMJ 345 e8557;2012 Cefalea severa a insorgenza instantanea, nell’arco massimo di un minuto. Anche in pazienti con storia di frequenti cefalee, deve essere considerata come secondaria a una variabilità di cause, come per esempio emorragia subaracnoidea, dissezione dell’arteria cervicale, trombosi dei seni venosi cerebrali e sindrome della vasocostrizione cerebrale reversibile (Ducros, BMJ 345, e8557; 2012).

MIASTENIA

Fino al 1958 la mortalità era del 30%, oggi, se ben trattata, è praticamente nulla (Robinson, Current Therapy 2010). Non esiste un protocollo di trattamento ideale ma ogni paziente richiede un approccio specifico che può variare nel tempo (Juel, Current Therapy 2004). Mancano studi controllati e si verificano spesso remissioni spontanee (Howard, Current Therapy 2003). I sintomi iniziano nel 50% a livello oculare (25% diplopia, 25% ptosi) (Robinson, Current Therapy 2010). Nelle forme esclusivamente oculari (25%) è indicata la terapia sintomatica con anticolinesterasici (Pascuzzi, Current Therapy 2006). Il 30% dei pazienti con timoma soffre di miastenia, il 10% dei miastenici presentano un timoma e nel 70% è rilevabile un’iperplasia timica (Robinson, Current Therapy 2010). Trattare le patologie associate: ipertiroidismo, anemia perniciosa, artrite reumatoide e lupus (Pascuzzi, Current Therapy 2006). 1) Utile il riposo e una dieta ben bilanciata. Evitare gli stati febbrili. Nel 12‑20% dei casi si hanno remissioni spontanee che possono durare oltre un anno. 2) Evitare stress, infezioni e farmaci in grado di indurre sindromi miasteniche (vedi tab 82.0.1). La terapia di queste sindromi consiste nella sospensione del farmaco e nella terapia sintomatica; nei casi in cui non si abbia risposta si somministri del Calcio gluconato f 1 g (che può ripristinare la componente presinaptica del blocco neuromuscolare) e la Prostigmina. Tab. 82.0.1

Farmaci che possono esacerbare la Miastenia Gravis (Robinson, Current Therapy 2010)

Antibiotici:

Aminoglicosidi, Ampicillina, Ciprofloxacina, Eritromicina, Imipenem, Kanamicina, Pyrantel, Clorochina

Bloccanti neuromuscolari:

Vecuronio, Succinilcolina

Oculari:

Timololo, Proparacaina, Tropicamide

Anticolinergici:

Acetazolamide, Triesifenidile

Vari:

β bloccanti, Penicillamina, Corticosteroidi in fase iniziale, Magnesio, Carbonato di litio, Fenotiazine

3) Vaccinazioni (vedi cap 18). Consigliate quelle per l’influenza e per lo pneumococco (Juel, Current Therapy 2004). 4) In alcuni casi può essere di utilità il Potassio. Lo Spironolattone (risparmiatore di potassio), pur facendo sentir meglio il paziente, non è di provata utilità. 5) Terapia sintomatica: Anticolinesterasici (vedi cap 4). Aumentano l’effetto dell’Acetilcolina rallentandone la degradazione (Robinson, Current Therapy 2010). Sono di prima scelta perché sicuri ed efficaci, anche se raramente da soli, hanno una risposta molto individuale (Pascuzzi, Current Therapy 2006). Migliorano la sintomatologia ma non modificano il decorso della malattia e con il tempo possono perdere in efficacia (Juel, Current Therapy 2004) (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005). Raramente ripristinano la forza muscolare più dell’80% di quella originale.

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Passano poco la barriera ematoencefalica, con assenza quindi di effetti collaterali centrali. Per ridurre gli effetti collaterali a livello intestinale si potrà far precedere, alle somministrazioni del farmaco, piccole quantità di cibo (latte, pane o crackers). Alcuni alimenti, come la frutta, succo di pomodoro, caffè, bevande alcoliche, bicarbonato, possono aumentare gli effetti parasimpatici a livello intestinale, è quindi opportuno limitarne l’assunzione che dovrà esser fatta in ogni caso a fine pasto. Nonostante l’effetto «spinta» della Neostigmina Prostigmina, particolarmente utile prima dei pasti e degli sforzi in genere, la maggior parte dei pazienti preferisce la Piridostigmina Mestinon cps 60 mg la cui azione per os inizia dopo 15‑30 min, è massima dopo 2h, decresce dopo 3h e termina in 4‑6h e provoca minori effetti collaterali intestinali (Robinson, Current Therapy 2010). Per via parenterale la dose di Piridostigmina va ridotta del 65%. La scelta fra i due prodotti è comunque soggettiva perché hanno uguale efficacia (Howard, Current Therapy 2003). Le dosi non sono rigide e lo stesso paziente spesso le determina da solo (da 30 a 120 mg/4‑6h) abitualmente 60 mg/4-6h (Robinson, Current Therapy 2010). La risposta è spesso incompleta, diversa nei vari pazienti e diversa nel tempo nello stesso paziente (con il tempo la risposta al farmaco può diminuire, può quindi essere utile associare altre terapie) (Robinson, Current Therapy 2010). Il dosaggio dei vari farmaci è complicato dal fatto che i diversi muscoli rispondono a dosaggi diversi, es: i muscoli del collo, masticazione e deglutizione sono spesso i primi a mostrare i segni di sovradosaggio. Disponibili all’estero dei prodotti a lenta liberazione Mestinon RP cps 180 mg in cui il 30% viene liberato subito e il 70% in 6‑12h. Utili alla sera nei pazienti che accusano difficoltà respiratorie notturne o debolezza al mattino per la loro durata di azione, che è quasi triplicata ma, a causa dell’assorbimento imprevedibile, viene poco impiegato (Robinson, Current Therapy 2010). L’Ambenonio Mytelase (non in commercio in Italia) viene considerato di seconda scelta, ha una durata di azione maggiore e può essere più efficace sulla debolezza dei muscoli delle estremità, ma in pratica non ha vantaggi significativi. Equivalenze fra le diverse sostanze: 15 mg di Prostigmina equivalgono a 60 di Piridostigmina e a 5 mg di Ambenonio. Il farmaco è dotato di maggior azione di stimolo sul SNC con cefalea, ansia e agitazione. I farmaci a lunga azione possono, con il tempo, portare ad accumulo, per cui è bene seguire il diametro pupillare. In alcune fasi critiche della malattia possono, paradossalmente, aggravare la sintomatologia. Tale condizione «brittle» è particolarmente grave e richiede ricovero ospedaliero per il pericolo di crisi respiratoria. Un sovradosaggio può causare una crisi colinergica (vedi par successivo). 6) Cortisonici (vedi cap 13). Indicati nei pazienti più gravi che non rispondono agli anticolinesterasici o che rifiutano la timectomia o in quelli in cui la timectomia non ha dato sufficiente miglioramento o non è indicata, es paziente > 55 anni non affetto da timoma (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Pascuzzi, Current Therapy 2006). Vengono impiegati oltre che per la loro azione immunosoppressiva anche per quella a livello della placca terminale. All’inizio della terapia, nel 25-50%, si può presentare un transitorio (3-4

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gg) aggravamento dei sintomi che nei casi più gravi consiglia, almeno all’inizio della terapia, il ricovero (Robinson, Current Therapy 2010). Tab. 82.0.2

Schema per il trattamento della Miastenia buona risposta

Timoma

scarsa risposta

Timectomia Età < 55 anni e non remissione spontanea in 6-12 mesi

Miastenia recente

scarsa risposta non Timoma

anticolinesterasici

buona risposta Cortisonici scarsa risposta Età > 55 anni e paziente rifiuta Timectomia o miastenia oculare semplice

Immunosoppressori, plasmaferesi?

buona risposta

Per minimizzare questo problema si può iniziare con bassi dosaggi (0,15‑0,30 mg/Kg/die) o si associano Anticolinesterasici (Howard, Current Therapy 2003). Le dosi vengono poi aumentate fino a un massimo di 1,5 mg/Kg/die, quindi diminuite lentamente fino ai dosaggi di mantenimento. Altri Autori consigliano alte dosi iniziali (1,5‑2 mg/Kg/die) finché si ottengono risultati (circa 2 settimane) e quindi mantenimento con 100 mg/2 gg per 2-4 mesi (Howard, Current Therapy 2003). Alcuni iniziano con Metilprednisone ev 1 g/die per 5 gg e poi continuano per os. Risultati positivi iniziano subito o dopo 2-3 settimane e in 6‑8 sett si hanno 75% di remissioni e netto miglioramento nei restanti (Robinson, Current Therapy 2010). Continuare la terapia per 6 mesi prima di ritenerli inefficaci. Se efficaci vanno continuati finché il paziente non è libero dalla malattia da 2 anni (Juel, Current Therapy 2004). 7) Immunosoppressori (per la trattazione vedi cap 13 par 2) di solito associati ai Cortisonici, solo in casi selezionati e che non rispondono ad altre forme di terapia, es dopo 6 mesi di trattamento inefficace con cortisonici (Juel, Current Therapy 2004).  Tra i più impiegati l’Azatioprina Azatioprina dosaggio iniziale 50 mg/die aumentabile fino a 2‑3 mg/Kg/die. Gli effetti iniziano dopo 6‑12 settimane e sono massimi dopo 6‑18 mesi, con risposte positive nel 50% dei casi. Alla sospensione si hanno entro un anno un 50% di recidive (Robinson, Current Therapy 2010)  Micofenolato Cellcept Inibisce la sintesi delle purine e quindi anche dei linfociti. Simile all’Azatioprina ma con effetto immunosoppressivo più rapido (2 mesi) nel 75% dei casi (Robinson, Current Therapy 2010). Dosaggio 1-3 g/die in 2 dosi. Gli effetti iniziano dopo 2-6 mesi (Robinson, Current Therapy 2010).  La Ciclofosfamide Endoxan viene riservata ai casi refrattari perché efficace ma gravata di importanti effetti collaterali. Dosaggio 2-5 mg/ die (Robinson, Current Therapy 2010).

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Ciclosporina Sandimmun dotata di un effetto più rapido, inizia dopo 1 mese ed è massimo dopo 3-4 mesi, ma si evidenzia solo nel 50% dei casi (Pascuzzi, Current Therapy 2006). Riservata ai casi più gravi che non vengono adeguatamente trattati con cortisonici e Azatioprina. Utile può risultare l’associazione con cortisonici (Pascuzzi, Current Therapy 2006). Dosaggio 2-5 mg/Kg/die (Robinson, Current Therapy 2010). 8) Timectomia. Indipendentemente dall’età e dal sesso è utile quando vi è associato un timoma o nei pazienti < 60 anni sintomatici e che presentano scarsa risposta agli anticolinesterasici (Robinson, Current Therapy 2010). Il meccanismo di azione non è chiaro, forse eliminazione della stimolazione antigenica o delle cellule B secernenti recettori anticorpali dell’Acetilcolina. Non porta a guarigione ma attenua o ritarda i sintomi e rende più benigno l’andamento successivo. Il miglioramento dopo l’intervento, per ragioni sconosciute, è progressivo, specie dopo 2‑5 ma anche 10 anni (Pascuzzi, Current Therapy 2006). La remissione si ottiene nel 35% in un anno e 50% in 5 anni. Consigliata una plasmaferesi nei giorni prima dell’intervento per ridurre esacerbazioni post intervento (Robinson, Current Therapy 2010). 9) Plasmaferesi (vedi cap 91 par 6). Permette la rimozione degli anticorpi (Pascuzzi, Current Therapy 2006). Il ciclo, che consiste in 2-3 litri di plasma sostituito per 3 volte/sett (Pascuzzi, Current Therapy 2006) è ripetibile 5‑7 volte. È più efficace delle γ globuline sia a breve che a lungo termine. L’effetto si ha dopo 1‑4 trattamenti, massimo entro 15. Il miglioramento si ha nel 75% dei casi per un periodo di 3 settimane‑8 mesi. L’effetto è solo di alcune settimane ed è prolungato se si associano cortisonici, immunosoppressori o timectomia. La sua utilità in terapie croniche è meno certa. 

Tab. 82.0.3

Indicazioni alla Plasmaferesi (Pascuzzi, Current Therapy 2006)

crisi miasteniche preparazione all’intervento in alternativa ai cortisonici u come palliativo nelle forme croniche gravi u pazienti che non hanno risposto alla timectomia o ad alte dosi di anticolinesterasici e cortisonici. u esacerbazioni che si possono avere all’inizio della terapia cortisonica u

10) γ globuline 400 mg/Kg/die per 5 gg sembrano arrecare beneficio, con meccanismo non chiaro, nel 70%, entro 5‑8 gg per 1-2 mesi (Pascuzzi, Current Therapy 2006). Nel 30% dei casi si ha inizialmente un peggioramento. Indicazioni uguali alla Plasmaferesi. Vengono impiegate quando la Plasmaferesi è controindicata (ad esempio per il rischio di sovraccarico idrico) o ci sono infezioni (Juel, Current Therapy 2004). Effetti collaterali: cefalee e sintomi simil influenzali, sovraccarico di volume, eventi vascolari e trombosi venosa (Robinson, Current Therapy 2010). Controindicate nei pazienti con deficienza di IgA per il rischio di reazioni allergiche severe (Robinson, Current Therapy 2010). 11) Gravidanza. Può migliorare o peggiorare il quadro ma ciò non ha

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influenza sul feto. Cautela con gli Anticolinesterasici che possono provocare contrazioni uterine, rischiosi i Cortisonici e gli Immunosoppressori, non indicata la timectomia che richiede tempo per sortire effetto. 12) Chirurgia. L’anestesia può aggravare la miastenia per cui l’anestesia spinale o locale è preferibile rispetto all’inalatoria. I curarici tipo Pancuronio e d-tubocurarina possono avere una risposta prolungata.

1. CRISI MIASTENICHE Possono essere provocate da infezioni, interventi chirurgici o sospensioni della terapia (Howard, Current Therapy 2003), oppure da insufficiente dosaggio di anticolinesterasici.  Tensilon Test. 3 mg (0,2 mL) di Edrofonio Tensilon ev (non in commercio in Italia) permette di differenziare una crisi miastenica da una colinergica (vedi sotto). Questa sostanza, che ha un inizio di azione dopo 30 s e che dura 2‑3 min, provoca un miglioramento della crisi miastenica ed un aggravamento della crisi colinergica (vedi cap 4). Può essere pericoloso se il paziente non è ventilato artificialmente. Se non si ha risposta il dosaggio può essere ripetuto più volte.  Assicurare la ventilazione polmonare; di solito è necessaria l’intubazione o la tracheostomia con assistenza respiratoria meccanica per alcuni giorni.  L’alimentazione viene assicurata tramite sondino nasogastrico.  Prostigmina 1 mg ev, ripetibile senza superare i 2 mg/h. Quando possibile si può passare alla somministrazione orale (15 mg corrispondono a 0,5 ev) 1 cps da 15 mg/3h. Si può sospendere se il paziente viene intubato perché aumentano le secrezioni (Robinson, Current Therapy 2010). In alternativa può essere impiegato il Mestinon (vedi cap 4), dotato di una minore velocità di azione ma di una maggiore durata, 5 mg per via ev equivalgono a 1,5 mg di Prostigmina, per os 15 mg equivalgono a 1 mg.  Atropina (cap 4). 0,4 mg ev contrastano gli effetti collaterali muscarinici della Prostigmina (in particolare quando le secrezioni diventano troppo abbondanti).  Difenossilato (cap 40). 2,5‑5 mg/12h possono essere somministrati per il controllo della diarrea.  Evitare i farmaci ricordati all’inizio del capitolo.  Cortisonici, Plasmaferesi, γ globuline e, se non c’è risposta, Timectomia.

2. CRISI COLINERGICHE Dovute ad eccessivo dosaggio di anticolinesterasici, oggi rare perché la terapia immunosoppressiva viene iniziata prima di raggiungere dosaggi elevati (Howard, Current Therapy 2003). I sintomi differenziali, presenti solo nella crisi colinergica, sono crampi addominali, diarrea, nausea, vomito, eccesso di secrezioni e pupille miotiche (Robinson, Current Therapy 2010).  Di primaria importanza sono i supporti ventilatori.  Sospendere temporaneamente gli anticolinesterasici.  Atropina (cap 4) 1 mg ev, ripetibile per controllare le eccessive secrezioni.

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 Difenossilato

(cap 40) 2,5‑5 mg/12h, per controllare la diarrea. Nota: Esistono possibilità di crisi per ipersensibilità dei muscoli respiratori agli anticolinesterasici; in questi casi il test al Tensilon è negativo. Il trattamento consiste nel ventilare il paziente e sospendere gli anticolinesterasici per poi riprenderli dopo 2‑4 gg quando dovrebbe essersi ripristinata una normale sensibilità.

3. SINDROME DI LAMBERT-EATON Malattia presinaptica simil-miastenica che colpisce in modo fluttuante prevalentemente la parte prossimale degli arti inferiori (Robinson, Current Therapy 2010). Probabilmente legate ad autoanticorpi contro i canali del calcio presinaptici nei nervi colinergici (Robinson, Current Therapy 2010). Il 60% dei pazienti è affetto da neoplasia, abitualmente carcinoma polmonare a piccole cellule (Robinson, Current Therapy 2010). Utile nei casi in cui non è presente una neoplasia effettuare un assiduo follow up. 3,4 Diaminopyridine (non in commercio in Italia) 10 mg/4-6h aumenta il rilascio di acetilcolina ed è di prima scelta nei Paesi dove è commercializzato (Robinson, Current Therapy 2010). Utili gli Anticolinesterasici e nei casi refrattari i Cortisonici e gli Immunosoppressori, plasmaferesi e γ globuline.

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MORBO DI PARKINSON

 Per approfondire Lees, Lancet 373, 2055; 2009 Clarke, BMJ 335, 441; 2007

Dopo il morbo di Alzheimer è la malattia neurodegenerativa più diffusa. Colpisce un paziente su 100 > 60 anni (Silver, Current Therapy 2006). Fino a pochi anni fa portava immobilità completa e morte in meno di 10 anni, oggi i pazienti hanno una vita quasi normale. Non vi è accordo su come e quando iniziare una terapia, sia essa sintomatica o protettiva. Fondamentale trattare le cause nel Parkinson secondario: da sostanze tossiche, tipo ossido di carbonio, da malattie degenerative del SNC, vascolare, metabolico, post-encefalitico, post-traumatico, post-infettivo, da farmaci antipsicotici, tipo Aloperidolo e Flufenazina, o gastrointestinali, tipo Metoclopramide e Proclorperazina, o antipertensivi, tipo Reserpina e α-metil-dopa. Aspetti Clinici 83.0.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=461 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=462

1. TERAPIA NON FARMACOLOGICA È altrettanto importante di quella farmacologica. Una dieta ricca di aminoacidi, tipo Fenilalanina e Tirosina, precursori della dopa, non si è dimostrata utile; un pasto ricco di proteine riduce la risposta alla dopa. Di fondamentale importanza mantenere il più a lungo possibile l’indipendenza funzionale del paziente, quindi esercizio fisico, fisioterapia, terapia occupazionale, e supporto psicologico, stimolando il paziente a svolgere le normali attività (Clarke, BMJ 335, 441; 2007). In casi di disartria e disfonia possono essere utili terapie con logopedisti (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008).

2. TERAPIA PROTETTIVA Viene fatta con la vitamina E, Selegilina Jumex, Riluzolo Rilutek, Ropinirole Requip , Coenzima Q10, il Pramipexolo Mirapexin, ma non ci sono prove che siano in grado di arrestare la malattia (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Al momento non esistono trattamenti capaci di rallentare o fermare la progressione o neuroprotettivi certi. La terapia è principalmente sintomatica (Clarke, BMJ 335, 441; 2007) (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008).

3. TERAPIA SINTOMATICA Nelle fasi iniziali non è richiesta terapia farmacologica (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Deve iniziare quando i sintomi motori sono molto fastidiosi o disabilitanti (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008).

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Prevede l’impiego di a) Levodopa / Carbidopa b) Dopamino‑agonisti c) Inibitori delle COMT d) Inibitori delle MAO B e) Anticolinergici f) Amantadina Tab. 83.3.1

Terapia sintomatica iniziale del Parkinson (Clarke, BMJ 335, 441; 2007)

Levodopa Agonisti dopaminergici Inibitori MAO B Anticolinergici β bloccanti Amantadina Tab. 83.3.2

Agonisti dopaminergici Inibitori delle COMT Inibitori MAO B Anticolinergici Apomorfina

Prima scelta

Controllo della sintomatologia

Sì Sì Sì No No No

Buono Moderato Limitato

Rischi di effetti collaterali Complicanze motorie

Altre complicanze

Aumentate Ridotte Ridotte

Aumentate Aumentate Aumentate

Terapia adiuvante nel Parkinson avanzato (Clarke, BMJ 335, 441; 2007) Prima scelta

Controllo della sintomatologia

Sì Sì Sì No No

Moderato Moderato Moderato Non significativo Limitato

Rischi di effetti collaterali Complicanze motorie

Altre complicanze

Ridotte Ridotte Ridotte Ridotte Ridotte

Aumentate Aumentate Aumentate Aumentate Aumentate

1) Levodopa

La Levodopa rappresenta, in associazione alla Carbidopa, il trattamento iniziale e il più efficace (Lees, Lancet 373, 2055; 2009), anche se la riduzione di efficacia dopo 2-5 anni ne ha ristretto le indicazioni. La sua utilità è maggiore negli anziani >70aa (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). L’80% dei pazienti presenta una buona risposta e, in caso di inefficacia, occorrerà sospettare una depressione involutiva o un tremore senile, un Parkinson iatrogeno, una malattia di Alzheimer, un tumore cerebrale, un’atrofia multisistemica, lacune o malattia multi‑infartuale ecc. Un problema importante legato al suo impiego è rappresentato dal fatto che dopo 3 anni nel 30%, 5 anni nel 50% e 10 anni nell’80% si verifica un peggioramento clinico (dovuto sia all’aggravamento della malattia ma anche alla ridotta efficacia del farmaco) e la comparsa di una nuova sintomatologia definita Levodopa Syndrome, caratterizzata da turbe motorie, vegetative e mentali, con andamento ciclico anche nell’arco della stessa giornata. È molto efficace sulla rigidità e sull’acinesia, poco sul tremore, la deambulazione migliora e c’è maggiore spontaneità dei movimenti. La bradi-

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cinesia è quella che a lungo termine risponde meno. Per le problematiche sopra esposte la maggior parte degli esperti consiglia di iniziare la Levodopa solo quando i sintomi diventano funzionalmente molto invalidanti (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). I cambiamenti mentali e le disfunzioni del sistema vegetativo non migliorano, anzi peggiorano. Effetti collaterali: nausea, anoressia, ipotensione ortostatica, edemi declivi, disturbi del sonno, incubi notturni, turbe psicotiche. Levodopa Syndrome 

Effetto fine dose o Wearing off Compare dopo 3‑4 ore dalla somministrazione ed è in relazione alla ridotta durata del farmaco. È una delle prime oscillazioni cliniche e, progredendo la malattia, possono comparire Discinesie da picco in rapporto alle concentrazioni ematiche del farmaco. on‑off. Si alternano a fasi di discreta autonomia motoria, associata a ipotonia e discinesie (on), fasi di rigidità, tremore, distonie e spiccato impedimento motorio e marcata bradicinesia (off). Tale alternanza può essere repentina. Le discinesie presenti nella fase «on» sono spesso «da picco».

 Effetto

morning dystonia o distonie del mattino, compaiono abnormi contrazioni muscolari prevalenti alle estremità.

 Early

o congelamento. È presente un blocco motorio per cui il paziente sembra congelato. Compare immobilità improvvisa durante la deambulazione di fronte a ostacoli anche minimi e abitualmente superabili. Non è specifico della terapia con Levodopa, tuttavia è spesso associato a sovradosaggio della stessa.

 Freezing

simpatiche. Durante le fasi «off» il paziente può apparire sudato, dispnoico, ansioso o iperteso, durante le fasi «on» ipoteso e con allucinazioni.

 Alterazioni  Yo-Yoing.

La combinazione di modificazioni motorie e discinesie

Prevenzione della Levodopa Syndrome Secondo alcuni potrebbe essere utile ritardare l’impiego della Levodopa o somministrarla a bassi dosaggi, anche se altri sostengono che un inizio precoce aumenta la sopravvivenza. Utile potrebbe essere l’associazione, fin dall’inizio, con Bromocriptina o Deprenyl. Terapia  Aumentare il numero delle somministrazioni senza aumentare il dosaggio totale (particolarmente utile nelle discinesie da picco).  Associare dopamino agonisti (Bromocriptina e Lisuride) o Deprenyl. Evitare pasti a base di carne, ricchi di proteine, che riducono l’assorbimento e quindi la concentrazione ematica di Levodopa (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Ciò sarebbe dovuto ad aminoacidi tipo Fenilalanina, Leucina o Isoleucina (ramificati) di cui la carne è ricca. Somministrare 30 min prima o 1h dopo i pasti per evitare interferenze con le proteine del pasto. Durante il giorno sono utili la frutta e i vegetali mentre è preferibile somministrare le proteine alla sera (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008).  Saltuarie sospensioni della terapia per 1‑2 settimane (drug holiday) per risensibilizzare i recettori dopaminergici. Presenta pericoli quali embolia polmonare, polmoniti ab ingestis, infarto miocardico ecc per cui molti sconsigliano l’uso del farmaco anche se al reinserimento dello stesso questo appare poi, per 6‑12 mesi, più efficace.

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 Infusione ev continua, data la scarsa solubilità il farmaco viene diluito in

grandi quantità di liquido che determinano ingombro. Libera il paziente dai sintomi ma lo condiziona all’infusione.  Sciogliere le pasticche di Levodopa e Carbidopa e bere piccoli sorsi durante il giorno, ricordando che devono essere sciolte in soluzioni acidificate (es ac. ascorbico o bibite dietetiche) per mantenere la stabilità del principio attivo. Deve essere preparata giornalmente con concentrazioni di 1 mg/1 mL (es 4 cpr 25/ 250 in un litro) (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008).  Impiego sc di farmaci analoghi più solubili e che determinano minore ingombro es Lisuride.  Levodopa a lenta liberazione Madopar‑HBS, Sinemet‑CR; e associazione con inibitori delle COMT periferiche utili in caso di “wearing off” (The Med. Letter 1182; 2004).  Impiego di farmaci dopaminergici a lunga emivita es Cabergolina (ancora sotto studio).  Associare Selegilina.  Trattamenti più invasivi, es infusioni di Levodopa tramite una pompa intraduodenale, Duodopa (Clarke, BMJ 335, 441; 2007) (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008)  Rasagiline, sotto studio, sembra ridurre di 1h lo stato off (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008)  Promettente l’Istradefylline antagonista del recettore A2a dell’Adenosina (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008)

Richiede frequenti modificazioni di dosaggio e conseguentemente una stretta collaborazione tra medico e paziente. Un’improvvisa sospensione del farmaco per più giorni determina recrudescenza dei sintomi, febbre, rigidità, confusione mentale simile a una sindrome neurolettica maligna. Controindicazioni: angina, infarto recente, aritmie, psicosi, glaucoma, ulcera peptica, psicosi (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Interazioni: la Vit. B 6 ne diminuisce l’efficacia, gli IMAO fino a 2 settimane dopo la loro sospensione ne aggravano gli effetti collaterali periferici (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008); non associare, per potenziamento e interferenza di azione, la Reserpina e l’α metildopa. Gli anestetici possono provocare brusche variazioni di pressione per cui è consigliabile la sospensione 24 ore prima dell’intervento. In caso di vomito impiegare il Domperidone (vedi cap 47 par 2) che antagonizza i recettori dopaminergici e non passa la barriera ematoencefalica (Sanii, Lancet 363, 1783; 2004). Farmaci tipo Metoclopramide e Proclorperazina possono aggravare il Parkinson. Dosaggio. Inizialmente veniva impiegata ad alti dosaggi (4‑8 g/die) e gli effetti collaterali erano molto importanti, oggi si impiegano dosaggi inferiori (perfino del 70‑80%), ma associati a bloccanti della dopa‑decarbossilasi tipo Carbidopa Sinemet e Benserazide Madopar L’efficacia dei due farmaci è sovrapponibile, alcuni preferiscono la Carbidopa perché non passa la barriera ematoencefalica, non aumenta la secrezione di prolattina, ha un’emivita più lunga con livelli plasmatici di Levodopa più uniformi e inibisce quasi completamente la formazione di acido omovanillinico dalla Levodopa.

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Levodopa “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “

100 mg 250 mg 100 mg 200 mg 100 mg 250 mg 100 mg 200 mg 100 mg

+ + + + + + + + +

Carbidopa “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ Benserazide “ “ “ “

25 mg 25 mg 25 mg 25 mg 10 mg 25 mg 25 mg 50 mg 25 mg

Tale associazione, apparentemente irrazionale, permette invece una maggiore concentrazione del farmaco a livello cerebrale, infatti, bloccando a livello periferico l’enzima dopa‑decarbossilasi, si ha una maggiore utilizzazione del farmaco a livello del locus niger e del globus pallidus dove, d’altro canto, l’enzima viene solo parzialmente bloccato. L’associazione riduce il tempo necessario per la comparsa dell’effetto terapeutico da settimane o mesi a giorni. Gli effetti collaterali sono gli stessi della Levodopa ma più attenuati. I movimenti involontari e le complicanze psichiatriche spesso limitano i dosaggi. La durata d’azione varia da paziente a paziente ma è sempre uguale nello stesso paziente. Le formulazioni a rilascio controllato (CR e HBS) richiedono più tempo per ottenere effetto ma i livelli ematici sono più costanti e per maggior tempo. Sono vantaggiose nei pazienti che presentano l’effetto “wearing off” (vedi sopra). La biodisponibilità di questi preparati è del 71% rispetto al 99% delle preparazioni standard e ciò richiede un aumento del 20‑30% del dosaggio. L’efficacia aumenta se assunto a stomaco vuoto anche se la nausea e l’anoressia possono risultare maggiori (Young, Current Therapy 2003). La Carbidopa sembra più efficace, ma, a lungo termine, presenta delle fluttuazioni motorie e allucinazioni, non previene le discinesie o l’effetto «on‑off» e non arresta l’evoluzione della malattia. Secondo alcuni avrebbe un effetto neurotossico attraverso la formazione di radicali liberi. Il rapporto ottimale tra i due farmaci varia da paziente a paziente, sarebbe quindi preferibile l’impiego dei due farmaci separatamente. Negli USA la Carbidopa è disponibile anche non associata alla Levodopa: Lodosyn. Dosaggio abituale iniziale: 1/2 cps tre volte al giorno aumentando di 1/2 cps/2‑4 gg fino a risposta ottenuta. I massimi benefici non si hanno prima di 2‑6 mesi di trattamento e persistono circa tre settimane dopo la sospensione del farmaco.

2) Farmaci dopaminergici Sono efficaci quanto la Levodopa e più degli anticolinergici, dell’Amantadina e dei MAO-B inibitori, di solito sono ben tollerati. Rispetto alla Levodopa provocano un minor numero di movimenti involontari abnormi e hanno una più lunga durata d’azione (Lees, Lancet 373, 2055; 2009). Stimolando i recettori D2 (adenil‑ciclasi indipendenti) e inibendo i D1 (adenilciclasi dipendenti), esercitano un’azione dopaminosimile a livello cerebrale. Sia gli ergotaminici che non ergotaminici hanno analoga efficacia ed effetti collaterali ma non interferenza con il cibo (Silver, Current Therapy 2006).

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Indicazioni. Inizialmente erano riservati ai pazienti che non rispondevano più alla Levodopa o con “Levodopa‑syndrome”, ora vengono impiegati anche in persone giovani < 60 anni con disturbi lievi per ritardare l’uso della Levodopa o in associazione alla Levodopa per ridurne i dosaggi (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Abitualmente richiedono l’introduzione della Levodopa entro 3 anni ((Lees, Lancet 373, 2055; 2009). In associazione alla Levodopa nei casi avanzati riducono il tempo off, migliorano la compromissione motoria, permettono la riduzione dei dosaggi di Levodopa ma aumentano le discinesie e gli effetti collaterali dopaminergici. Nelle prime fasi della malattia sono, da soli, meno efficaci della Levodopa (solo nel 30% dei casi e per 2‑3 anni), per questo possono essere impiegati in associazione alla Levodopa prima della comparsa della “Levodopa‑syn-drome”. Ottengono risposta in più tempo, anche 3 mesi, ma in percentuale più bassa rispetto alle Levodopa, quindi non consigliati nei casi più gravi (Young, Current Therapy 2003). Migliorano l’acinesia, i tremori e la rigidità ed è controverso se rallentino la malattia. Non ci sono differenze significative tra i vari prodotti, ma il paziente può preferirne uno. 2a) Agonisti ergotaminici dei recettori dopaminergici Effetti collaterali: nausea, vomito, ipotensione, cefalea, crampi muscolari, sedazione, sonnolenza, movimenti involontari anomali, congestione nasale, confusione mentale, psicosi, allucinazioni, costipazione, palpitazioni, angina, anoressia, eritromelalgia, edemi malleolari, incubi notturni, fibrosi pleuriche e retroperitoneali, aumento delle transaminasi, fenomeno di Raynaud, disturbi ossessivo compulsivi e depressione (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Descritti casi di attacchi improvvisi di sonno in pazienti in terapia con Levodopa.  Bromocriptina Parlodel cpr 2,5 mg, cps 5‑10 mg, derivato semisintetico della segale cornuta con un’azione stimolante sui recettori dopaminergici cerebrali D2-D3 (Silver, Current Therapy 2006). Ad alte dosi può aggravare le discinesie. È particolarmente utile nei pazienti ipertesi. Controindicazioni: psicosi, epatopatie, angina, infarto recente, ulcera peptica, vasculopatie periferiche (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). I pazienti che non hanno risposto alla sola Levodopa di solito non rispondono neanche alla sola Bromocriptina. Oggi è molto meno impiegata (The Med. Letter 1268; 2007). Gli effetti collaterali possono essere attenuati, se il farmaco viene somministrato con il cibo. Ha una durata di azione più lunga (6‑8h) della Levodopa (2‑4h) e diminuisce l’incidenza della reazione «on‑off» se associate. Dosaggio iniziale: 5 mg/die in 3 somministrazioni (iniziare con mezza compressa alla sera), aumentabili fino a 20 massimo 80 mg/die (richiede tempo trovare il dosaggio ottimale). Si ha la risposta positiva nel 25% con 7,5 mg/die, nel 50% con 12,5 mg/die e nel 66% con 20 mg/die. Altri agonisti della dopamina, con efficacia simile alla Bromocriptina, ma in certi pazienti più efficaci, sono:  Lisuride Dopergin cps 0,2‑0,5‑1 mg, come la Bromocriptina stimola i recettori D2 o inibisce i D1. Dosaggio 1 cps/8h, può risultare utile

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nelle forme che non rispondono più alla Levodopa. Somministrabile anche ev.  Pergolide Nopar ritirato nel 2007 dal commercio negli USA per rischio di sviluppo di anormalità valvolari cardiache (The Med. Letter 1268; 2007) (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008).  Cabergolina Dostinex cpr 0,5 mg. Simile alla Bromocriptina, ma a differenza di questa, che agisce solo sui recettori dopaminergici D2, agisce anche sui D1. L’emivita è di 60‑100h contro le 7h della Bromocriptina, questo permette 1‑2 somministrazioni alla settimana (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Le somministrazioni vengono fatte alla sera per ridurre gli effetti collaterali che sono simili a quelli della Bromocriptina ma di minore intensità nonostante sembri più efficace (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio 0,5‑2 mg/sett. Controindicazioni: epatopatie. 2b) Agonisti non ergotaminici dei recettori dopaminergici Agonisti dei recettori D2 e D3 secondo alcuni sono in grado di rallentare la malattia (Pfeiffer, Current Therapy 2004). Utili, negli stadi precoci, in associazione alla Levodopa o in monoterapia, nei pazienti più giovani e a rischio di sviluppare discinesie invalidanti con la Levodopa in terapia cronica. L’incidenza di discinesie a 5 anni è del 7-10% vs il 50% (The Med. Letter 1268; 2007) (Silver, Current Therapy 2006). Provocano nausea, vomito, sonnolenza, vertigini, allucinazioni e ipotensione ortostatica (Nutt, NEJM 353,1021; 2005). Forse preferibili agli ergotaminici perché più selettivi e con minori effetti collaterali, quali fibrosi retroperitoneali e polmonari, valvulopatie (Sanii, Lancet 363, 1783; 2004)  Pramipexolo Mirapexin cpr 0,25-1 mg, dose iniziale 0,125 mg aumentabili a 0,5-1,5 mg/8h (The Med. Letter 1268; 2007). Eliminazione renale, azione antidepressiva utile anche nelle depressioni maggiori.  Ropinirolo Requip cpr 0,25-0,5-1-2-5 mg agonista dei recettori D2. Dose iniziale 0,25 mg aumentabile a 2-8 mg/8h (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008).  Sumanirolo nuovo agonista D2-D3 sotto studio, sembra migliorare i sintomi e la disabilità e ritardare il bisogno di dopa (Silver, Current Therapy 2006).  Rotigotina Neupro cerotto transdermico 2-8 mg/24h (The Med. Letter 1397; 2012). Effetti collaterali: eritema, prurito, nausea, sonno improvviso, allucinazioni, sogni vividi, ipotensione posturale ed edemi periferici. La sede di applicazione va cambiata ogni giorno e non va riusata per 14 gg, non deve essere esposta a fonti di calore o a prolungata esposizione alla luce diretta del sole. Il dosaggio deve essere aumentato gradualmente e, soprattutto, sospeso gradualmente per rischio di iperpiressia e stato confusionale.  Apomorfina Apofin f sc 50 mg, penna 30 mg. È utilizzata come terapia “rescue” (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008) e va praticata in ambiente ospedaliero. Potente stimolatore dei recettori D1 e D2 talora utile nei pazienti con fluttuazioni motorie gravi che presentano periodi “off” non adeguatamente controllati con Levodopa o altri farmaci dopaminergici. Può essere somministrata per

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via sc, sottolinguale o intranasale. Sconsigliata per os per l’ampio metabolismo di primo passaggio epatico (Clarke, BMJ 335, 441; 2007). Inizio di azione dopo 10 min e durata 20-60 min (Silver, Current Therapy 2006). Effetti collaterali: nausea e vomito (prima di iniziare il trattamento il paziente deve assumere Domperidone per 3 gg), discinesie durante i periodi “on”, instabilità posturali con cadute, rinorrea, discinesie, noduli cutanei, confusione mentale, euforia e allucinazioni, sedazione, sonnolenza ed ipotensione (Silver, Current Therapy 2006). Dosaggio 1 mg/h sc aumentabile fino a 7 mg/h, non superare i 100 mg/ die. Controindicazioni: depressione respiratoria.

3) Inibitori delle COMT plasmatiche periferiche Inibiscono la catechol-o-methyltransferasi, che assieme alla Dopadecarbossilasi metabolizzano la Levodopa (The Med. Letter 1182; 2004), determinando un aumento delle concentrazioni ematiche di Levodopa per allungamento dell’emivita (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008) (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Possono aggravare le discinesie (The Med. Letter 1182; 2004). Utili in caso di gravi fluttuazioni motorie ed effetto “fine-dose” ma solo in associazione alla LevodopaCarbidopa, come monoterapia non ha senso (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Il dosaggio della Levodopa verrà ridotto del 30% (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008).  Entacapone Comptan cpr mg. Dosaggio 200 mg per ogni dose di Levodopa-Carbidopa somministrate. Emivita molto più breve, 1h, del Tolcapone e non dimostrata tossicità epatica (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Effetti collaterali: nausea, diarrea, sonnolenza e discinesie trattabili con riduzione dei dosaggi della dopa-Carbidopa del 20-30% e altera il colore delle urine. Disponibile anche in associazione, a 3 diversi dosaggi, alla Levodopa/Carbidopa Stalevo ben accettato dal paziente (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008) (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008).  Tolcapone Tasmar cpr 100 mg. Effetti collaterali: diarrea, aumento delle transaminasi ed epatotossicità anche fatale che ne ha ridotto i favori (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008).

4) Inibitori delle MAO B Deprenil o Selegilina Jumex cpr 5-10 mg, liofilizzati orali Xilopar 1,25 mg. Inibitore relativamente specifico (a dosi < 30 mg/die) delle MAO‑B, previene la demolizione della dopamina a livello centrale e potenzia l’effetto della Levodopa. A differenza degli altri inibitori, che agiscono sulle MAO‑A e MAO‑B, può essere associato senza pericoli alla Dopamina e alla Tiramina, non richiede modificazioni dietetiche e non provoca importanti modificazioni pressorie. Dosaggio 10 mg/die, 5 mg a colazione e a pranzo, la sera non viene somministrato perché provoca insonnia (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008) o 1,25 mg/die di composto liofilizzato (The Med. Letter 1249; 2007) . In fase precoce, prima dell’impiego della Levodopa, sembrava ritarda

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re l’insorgenza delle difficoltà motorie e la necessità di impiego della Levodopa. Ma la sua azione è più sintomatica che protettiva (Pfeiffer, Current Therapy 2004). In monoterapia ha un effetto modesto e poco duraturo, più utile in associazione alla Levodopa per controllare o ritardare la “Levodopa‑syndrome”. Potenzia l’azione della Levodopa (riduzione del 20% del dosaggio), ne riduce il tempo di latenza e ne prolunga la durata di azione ma non previene le fluttazioni e le discinesie (Friedman, Current Therapy 2000). Effetti collaterali: aumento delle discinesie nel 30%, nausea, secchezza delle fauci, confusione mentale, vertigini, più raramente ipotensione ortostatica, ipertensione, sincopi, parestesie, impotenza, insonnia, agitazione, cefalea e aggravamento di ulcera peptica. Controindicazioni: ipertensione, angina e psicosi. Non va associato alla Meperidina, Buspirone, Carbamazepina, Oxcarbazepina, anfetamine, Destromotorfano e ad antidepressivi tipo triciclici o antiserotoninici (The Med. Letter 1235; 2006). Va sospesa 2 settimane prima di un intervento chirurgico per il rischio di tossicità a livello del SNC (The Med. Letter 1235; 2006).  Rasagiline Azilect cpr 1 mg. Dose: 1 mg/die, inibitore selettivo irreversibile delle MAO B. Sembra ridurre la durata del periodo off di 1h (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Utilizzabile in monoterapia o associato alla Levodopa (The Med. Letter 1249; 2007). Effetti collaterali: sindrome simil influenzale, artralgie, depressione, dispepsia, disturbi gastrointestinali, cadute, forse un aumento dell’incidenza di melanomi. Controindicato in caso di epatopatie e in associazione a farmaci inibitori del CYP1A2 perché possono aumentarne le concentrazioni (The Med. Letter 1249; 2007).

5) Antiparkinsoniani di sintesi. Il loro impiego è limitato alle forme più lievi o ai casi di intolleranza alla Levodopa o in associazione a questa.  Anticolinergici (per la trattazione vedi cap 4). Sono i farmaci più vecchi e i meno efficaci, danno miglioramento solo nel 20% dei pazienti (Pfeiffer, Current Therapy 2004). Agiscono prevalentemente sul tremore ma anche sulla rigidità e sulla bradicinesia e vengono impiegati prevalentemente nel trattamento del tremore nei giovani (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Controindicati nel morbo di Alzheimer, nell’ipertrofia prostatica, dove possono scatenare una ritenzione urinaria, nel glaucoma ad angolo chiuso, dove possono scatenare un attacco acuto, e nelle patologie gastrointestinali ostruttive (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Una riduzione della funzione colinergica può essere messa in relazione con quadri demenziali, il loro impiego è stato quindi ridotto per evitare deterioramenti psichici iatrogeni, come disturbi cognitivi e confusione (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). I prodotti sintetici provocano abitualmente più capogiri degli alcaloidi naturali, ma minori effetti parasimpaticolitici. Effetti collaterali: sintomi psicotici, confusione mentale o amnesia. I vari farmaci hanno un’efficacia sovrapponibile, anche se il paziente può rispondere meglio a uno rispetto a un altro.

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— Biperidene Akineton cpr 2-4 mg. Dose 12 mg/die (iniziare con 1 mg/die). — Triesifenidile Artane cpr 2 mg. Dose: 2 mg/8h (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). Nelle crisi oculogire 10 mg 3 volte al dì. — Metixene Tremaril cpr 5 mg. Dose 2,5 mg 3‑6 volte/die.  Antistaminici (vedi cap 14). Utili nei tremori ma non nell’acinesia, rigidità e crisi oculogire. Hanno anche un’azione anticolinergica. Di solito meno efficaci degli anticolinergici, ma meglio tollerati. Orfenadrina Disipal cf 50 mg. Dose 50 mg 3‑5 volte/die. Controindicazioni: gravidanza, bambini e quelle degli anticolinergici. Effetti collaterali: quelli degli anticolinergici più anemia aplastica, movimenti involontari a scatti delle gambe e bruciore alla gola.  Fenotiazinici (vedi cap 15). Possono aggravare il quadro clinico, sono quindi sconsigliabili.

6) Amantadina

Amantadina Mantadan cpr 100 mg. Questa sostanza, conosciuta come chemioterapico antivirale (impiegato nell’influenza A‑2), agirebbe sulla liberazione di dopamina a livello delle terminazioni nervose, aumentandone la concentrazione a livello delle formazioni striate ma, in questo caso, il suo effetto principale è di tipo anticolinergico (vedi cap 64 par 6). Avrebbe anche un’azione antagonista sul Glutammato. È meno efficace della dopa ma più degli anticolinesterasici. Dosaggio 100 mg a colazione e a pranzo, fino a 4 volte/die (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). L’effetto inizia dopo 2‑3 mesi, ma già dopo 6 mesi può perdere molta della sua efficacia (nel 50% dei casi), per cui è indicato nei casi iniziali e lievi, per cicli di 2‑3 settimane, nei periodi di «drug holiday» dalla dopa, nei casi che non tollerano la Levodopa o che sotto trattamento presentano fluttuazioni motorie (Silver, Current Therapy 2006), sia per ritardare l’impiego della «Levodopa» che in associazione a questa. Il farmaco risulta efficace sulla rigidità, sulle bradicinesie e un po’ sul tremore (Silver, Current Therapy 2006). La risposta è ottima solo nel 10‑20% dei casi e buona nel 30‑40%. A differenza della Levodopa dà risultati in breve tempo, nel caso risultasse inefficace dopo 2 settimane è bene sospenderla. Effetti collaterali (20%) che regrediscono con la sospensione del farmaco: eretismo, insonnia, vertigini, aritmie, allucinazioni, psicosi, incubi notturni, secchezza delle fauci, edemi agli arti inferiori, livedo recitularis, intolleranza gastrica, prurito e cefalea soprattutto negli anziani (Silver, Current Therapy 2006). Controindicazioni: guida di autoveicoli, assunzione di alcool, epilessia, psicosi, ulcera peptica e insufficienza renale. Cautela nei coronaropatici e anziani specie se con disturbi cognitivi. La sospensione deve essere graduale (Silver, Current Therapy 2006).

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Terapia chirurgica. La Talamotomia per il tremore è stata sostituita dalla stimolazione bilaterale del nucleo subtalamico tramite elettrodi impiantati nel cervello e collegati ad un neurostimolatore impiantato sul torace. Approvata dalla FDA e dalle linee guida NICE nei pazienti con complicanze motorie refrattarie, privi di comorbidità, responsivi alla Levodopa e privi di disturbi mentali, perché ridurrebbe i periodi off e le discinesie (Okun, NEJM 367, 1529; 2013). Effetti a lungo termine, come depressione e suicidi. Effetti collaterali: possibili infezioni, emorragia intracranica e disfunzioni cognitive. Ha il vantaggio di essere reversibile (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008), migliora il tempo “on”, le fluttuazioni motorie, le discinesie, la qualità della vita e fa ridurre il dosaggio di Levodopa (The Med. Letter 1309; 2009). La Stimolazione Cerebrale Profonda Bilaterale, approvata dalla FDA, può migliorare i sintomi motori e la qualità della vita nei <60aa con complicanze motorie precoci, ma altri sintomi possono continuare a peggiorare e rimangono da determinare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine (The Med. Letter 1427; 2013). Si stanno tentando trapianti di tessuti mesencefalici embrionali contenenti cellule dopaminiche e l’ablazione stereotassica monolaterale del globo pallido (pallidotomia), ancora da valutare, per discinesie e rigidità (Leegwater-Kim, Current Therapy 2008). 

4. TERAPIA DELLE COMORBILITÀ Disfagia 50% (vedi cap 47 par 15) Stipsi 50% (vedi cap 40)  Disturbi urinari 58-71% (vedi cap 56 par 8 e cap 84)  Ipotensione ortostatica. Dieta con sale e aumentare i liquidi. Utile Fludrocortisone 0,1-0,5 mg/die o Ridodrina 2,5-10 mg/8h. Domperidone Motilium (vedi cap 47 par 3), antagonista periferico dei recettori dopaminergici, viene impiegato per diminuire gli effetti collaterali, tipo nausea da dopamina e dopaminergici (riduzione della motilità gastrica e ipotensione ortostatica).  Ansia 40% (vedi cap 15)  Disturbi del sonno 75-98% dei casi (vedi cap 85 par 10)  Depressione 30-40% (vedi cap 15). Utili, farmaci tipo Amitriptilina, anche per gli effetti anticolinergici. I nuovi antiserotoninergici possono essere preferiti per la loro azione energizzante piuttosto che sedativa (Lees, Lancet 373, 2055; 2009). Nel caso di un loro impiego sospendere la Selegilina.  Demenza 30% (10 volte più frequente) (vedi cap 85)  Psicosi (vedi cap 15), da trattare solo se gravi, ridurre i dosaggi o il numero dei farmaci fino alla sola Levodopa (Clarke, BMJ 335, 441; 2007). Evitare fenotiazine, butirrofenoni, Proclorperazina e Aloperidolo, che possono evidenziare forme latenti, soprattutto nell’anziano, determinando dei Parkinsonismi iatrogeni.  Nei tremori refrattari e nelle psicosi da Levodopa o da agonisti dopaminergici, in assenza di demenza, utile la Clozapina Leponex  

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cpr 25‑100 mg. Effetti collaterali: sedazione, sonnolenza, confusione mentale, ipotensione ortostatica, tossicità ematica (2% di agranulocitosi) ma scarsi effetti extrapiramidali. Non blocca gli effetti della terapia dopaminergica (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). Dose iniziale: 6,25-12,5 mg, fino a 100 mg/die; quindi dosaggi molto inferiori a quelli impiegati nella schizofrenia (300-900 mg/ die). In alternativa e forse di prima scelta la Quetiapina Seroquel cpr 25-100-200-300 mg che è un po’ meno efficace ma non provoca agranulocitosi e non possiede effetti anticolinergici. Utilizzabili anche Olanzapina e Risperidone (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2008). La Rivastigmina determina, nei casi con associata demenza, un lieve miglioramento, ma anche nausea, vomito e tremore (Emre, NEJM 351, 2598; 2004).

5. CONCLUSIONI I pareri sull’approccio terapeutico ideale sono discordi. Nei giovani si pensa più agli effetti a lungo termine, nei vecchi quelli presenti. Le diverse tendenze possono, comunque, così sintetizzarsi a) Astenersi, nei casi lievi, da ogni trattamento e stimolare il paziente a svolgere le abituali attività e ad attendere alle proprie occupazioni. Nel 30% dei casi si ha uno stato depressivo che andrà trattato con antidepressivi (vedi cap 15) sospendendo eventualmente il Deprenil. La Fluoxetina, può, in alcuni casi, determinare peggioramento clinico. Evitare la stipsi, che per ragioni non chiare, può aggravare l’acinesia. b) Somministrare, accertata la diagnosi, la vitamina E, la Selegilina o il Ropinirolo o il Pramipexolo. È possibile associare l’Amantadina o gli anticolinergici. c) Iniziare, specie nei soggetti più giovani (< 60 anni o < 70 se ben portati), con farmaci dopaminergici a meno che non prevalga il tremore, in tal caso si preferiranno gli anticolinergici. Gli agonisti della Dopamina sono i farmaci, dopo la Levodopa, più efficaci e quindi possono essere impiegati da soli prima dell’introduzione della Levodopa o in associazione a questa. d) Riservare l’associazione Levodopa-Carbidopa agli stadi più gravi e ai pazienti > 70 anni. La Larodopa rappresenta il trattamento sintomatico più efficace ma presenta, come abbiamo visto, problematiche a lungo termine. e) L’associazione di un inibitore delle COMT, tipo Entacapone, può essere utile, in associazione alla Larodopa-Carbidopa, in caso di fluttuazioni motorie in pazienti con malattia in fase avanzata.

SCLEROSI MULTIPLA

 Per approfondire Compston, Lancet 372, 1502; 2008; The Med. Letter 1403; 2013, Associazione Italiana per la Sclerosi Multipla www.aism.it Aspetti Clinici 84.0.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=463 AISM http://com4pub.com/qr/?id=464

È la causa non traumatica più frequente di disabilità neurologica nei giovani adulti prevalentemente di sesso femminile (Fox, Current Therapy 2010). L’influenza del fattore ereditario è dimostrata da un aumento del 50% della frequenza nei figli di un genitore che ne è affetto (Goldman, Current Therapy 2005). Importante anche il fattore ormonale dimostrato dalla riduzione delle crisi del 50% durante la gravidanza in contrasto con un aumento nel primo anno post partum, in particolare, se vi è stata attività nell’anno precedente o durante la gravidanza. L’allattamento e l’anestesia epidurale non influenzano il decorso clinico (Compston, Lancet 372, 1502; 2008). Tale comportamento della malattia consiglia di sospendere la terapia prima del concepimento e riprenderla dopo il parto (Goldman, Current Therapy 2005). Si può presentare sotto varie forme: neurite ottica, mielite, sindrome cerebellare, sindrome emisferica ecc. Circa l’85% presenta la forma recidivante-remittente e circa il 50% sviluppa una forma secondaria progressiva entro 10-20aa (The Med. Letter 1403; 2013). L’associazione con l’insufficienza vascolare cerebrospinale cronica rimane non confermata (Keegan, Current Therapy 2013). Tab. 84.0.1

Quadri clinici di Sclerosi multipla (Goldman, Current Therapy 2005)

1) Recidivante-remittente con remissioni complete: le crisi si risolvono senza reliquati ma tendono a recidivare (RR). All’inizio rappresenta l’85% dei casi. 2) Recidivante-remittente con progressione secondaria: le crisi si risolvono con reliquati e tendono a recidivare (SP). Si manifesta abitualmente 10-15 anni dopo l’inizio della malattia. 3) Progressiva primitivamente: la malattia è progressiva senza remissioni fin dall’inizio (PP) (10% dei casi). Colpisce pazienti più anziani, prevalentemente maschi, le lesioni alla risonanza sono meno numerose e risponde meno alla terapia immunomodulatrice. 4) Progressiva e recidivante: la malattia è progressiva fin dall’inizio senza remissioni ma con recidive (PR).

1. TERAPIA DELLA FASE ACUTA E DELLE ESACERBAZIONI La maggior parte delle ricadute recuperano spontaneamente indipendentemente dal trattamento (Fox, Current Therapy 2010). Cortisonici ad alte

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dosi (vedi cap 13) impiegati limitatamente alle fasi attive e alle riacutizzazioni della malattia con sintomi importanti, perché riducono la gravità e accelerano la guarigione senza modificare i risultati a lungo termine (Keegan, Current Therapy 2013). Utile l’associazione con gli inibitori di pompa per proteggere lo stomaco (Keegan, Current Therapy 2013). Sembra che alte dosi per brevi periodi “Pulse therapy” siano più efficaci: Metilprednisolone ev 0,5-1 g/die per 3-5 gg. Oppure Prednisone per os 1250 mg/die/5gg senza scalare (Keegan, Current Therapy 2013). Se durante la riduzione si verifica una recidiva si riprenderà 1 g/ 4 sett per 6 mesi. I miglioramenti ottenibili con i cortisonici possono essere confermati con lo scanning. Alcune ricadute asintomatiche ma con lesioni alla risonanza magnetica possono avvalersi di una terapia con cortisonici (Fox, Current Therapy 2010). L’ACTH non è più consigliato. Immunoglobuline non hanno dimostrato ancora efficacia (Keegan, Current Therapy 2013). Plasmaferesi, può essere impiegata per 14gg nei casi più gravi e selezionati (Keegan, Current Therapy 2013). Vanno sempre valutate e trattate eventuali infezioni, in particolare nei pazienti con risposte incomplete, che possono far precipitare una ricaduta e ritardare la ripresa (Fox, Current Therapy 2010). Le più frequenti sono le infezioni della vescica (Fox, Current Therapy 2010).

2. TERAPIA A LUNGO TERMINE Norme igieniche

1) Clima temperato. 2) Riposo. Da limitare alle fasi acute altrimenti può risultare più dannoso che utile. Utile riposo notturno e pomeridiano. 3) Evitare stress, fumo, alcool, certi farmaci, infezioni renali, la febbre e il calore che possono aggravare il quadro (Goldman, Current Therapy 2005). 4) Infezioni virali. Raddoppiano il rischio, in particolare le infezioni respiratorie e gastrointestinali. L’infezione da Epstein-Barr contratta da giovani adulti, rispetto all’infanzia, sembra aumentare il rischio di una cross reazione immunitaria con una proteina della mielina (Compston, Lancet 372, 1502; 2008). 5) Riabilitazione fisica. È bene che il paziente venga aiutato da personale specializzato. Utili un’attività fisica regolare, lo stretching e lo yoga (Neurology 62, 2058; 2004). 6) Dieta. Ne sono state proposte di molti tipi, ma non è ancora possibile dire quale sia realmente la migliore, comunque meglio se povera di grassi, ricca di lecitine, priva di glutine, ricca di manganese, ricca di vitamina B1 e B12, più recentemente B5 ed E, normoequilibrata e ricca di acido linoleico (olio di girasole). Sembra esistere una relazione inversa tra le concentrazioni sieriche della 25-idrossi Vit D e il rischio della malattia (Hauser, NEJM 359, 1838; 2008). 7) Vaccinazioni. Non sono controindicate tranne quelle con virus vivi durante i trattamenti immunosoppressivi (Goldman, Current Therapy 2005). Consigliata quella antinfluenzale anche se non è dimostrato che riduca il rischio di recidive.

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8) Altri triggers ipotizzati: poca esposizione solare, deficit di Vit D, dieta, inquinanti aerei, geomagnetismo, sigarette e varie tossine (Compston, Lancet 372, 1502; 2008).

Terapia immunomodulatrice La terapia preventiva è in grado di ridurre le recidive di almeno il 30-60% e del 40-90% le nuove lesioni rilevabili alla risonanza (Keegan, Current Therapy 2013). Le diverse forme richiedono un diverso approccio terapeutico, non tutti i casi vanno trattati (Goldman, Current Therapy 2005). La terapia non cura né migliora i sintomi, riduce solo le recidive (Keegan, Current Therapy 2013). Visti i costi, la durata (anni), l’efficacia e gli effetti collaterali questa terapia non è indicata nei casi a basso rischio (es meno di 2 recidive negli ultimi 3 anni e meno di 3 lesioni alla risonanza magnetica). Il grado di rischio della malattia viene definito in base alla clinica (presenza o meno di recidive e progressione della malattia) e alla risonanza magnetica con il Gadolinio. Fondamentale l’uso della risonanza magnetica nel seguire e diagnosticare l’evoluzione della malattia, non più vera la frase “tratta il paziente e non la risonanza”, lesioni evidenti al gadolinio e nuove lesioni T2 sono altamente associate con disabilità cliniche progressive (Fox, Current Therapy 2010). I pazienti più a rischio sarebbero quelli che alla risonanza presentano più di 2 lesioni e/o > 3 mm di diametro, almeno una lesione periventricolare o subcorticale nella materia bianca, ovoide, orientata perpendicolarmente ai ventricoli laterali o a toppa o che abbiano presentato come prima manifestazione una neurite ottica o una mielopatia trasversa incompleta o una “brainstem syndrome” (Goldman, Current Therapy 2005). Indicazioni: pazienti a rischio ma in grado di deambulare e che abbiano avuto almeno due recidive negli ultimi 2-3 anni non associate a progressione continua tra le recidive e, forse, in caso di grave processo acuto con diagnosi certa in pazienti ad alto rischio e con risonanza che mostri:  > 8 lesioni  > 2 lesioni di larghe dimensioni  corpo calloso atrofico  presenza di “buchi neri” (lesioni ipodense non più captanti il Gadolinio)  segni di atrofia alla prima presentazione Di prima scelta sono: Interferon β1, Glatiramer + Fingolimod, riservato ai non responders e agli intolleranti, il Mitoxantrone e il Natalizumab (Keegan, Current Therapy 2013).

1) Interferon β1

Il meccanismo d’azione non è noto, forse è un immunomodulatore, riduce il passaggio di Th1 attraverso la barriera ematoencefalica (Fox, Current Therapy 2010). Si è dimostrato utile nel ridurre, nei casi medio-gravi e per trattamenti superiori ai 4 anni, del 30% le recidive e la progressione (Filippini, Lancet 361, 9357, 545; 2003). L’interferon γ aumenta invece la risposta immunitaria e peggiora il quadro (Schapiro, Current Therapy 2008).

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Controindicazioni: gravidanza, epilessia, epatopatie e sindromi depressive (per la trattazione completa del farmaco vedi cap 64 par 1).  β 1b ricombinante Betaferon f 250 γ (8 milioni). Dosaggio 250 µg sc a giorni alterni (Keegan, Current Therapy 2013).  β 1a ricombinante Avonex f γ (6 milioni) Dosaggio 30 µg im/settimana (Keegan, Current Therapy 2013) Identico all’Interferon umano (The Med. Letter 1307; 2009).  β 1a ricombinante Rebif f sc 22 γ (6 milioni), f 44 γ (12 milioni) Dosaggio: 44 µg sc 3 volte/sett, nei pazienti che non tollerano tale dosaggio si impiegheranno 22 γ 3 volte/sett (Keegan, Current Therapy 2013). Maggiore è la dose maggiore è la risposta (Schapiro, Current Therapy 2008). In un anno si formano anticorpi che riducono l’effetto del farmaco più fequentemente nelle sottocutanee (25-30%) che nell’Avonex che è im (2-4%) (Fox, Current Therapy 2010). Con il procedere della terapia i livelli anticorpali ritornano nella norma. Nei casi di persistenza si può verificare una riduzione dell’efficacia. L’efficacia dei 3 Interferon β è uguale, anche se, forse, le preparazioni sc, a causa delle dosi più elevate e delle somministrazioni più frequenti, sembrano essere più efficaci a breve termine, ma anche più tossiche a livello epatico e del midollo osseo (Fox, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: sindromi febbrili similinfluenzali (59% dei casi), raramente leucopenia e aumento delle transaminasi, disfunzioni tiroidee, depressione, cefalea, disturbi mestruali, disturbi intestinali, aumento della spasticità, alopecia, aggravamento della psoriasi. Non è noto per quanto tempo va continuata la terapia (Goldman, Current Therapy 2005).

2) Glatiramer acetato

Precedentemente noto come Copolimero 1 Copaxone f 20 mg. Dose 20 mg/die sc (Keegan, Current Therapy 2013). È un polipeptide casuale di 80-120 aminoacidi costituito da 4 aminoacidi, alanina, acido glutammico, lisina e tirosina, in rapporto diverso (4,2/1,4/3,4 e 1 rispettivamente). Non è noto il meccanismo d’azione anche se sembra stimolare le proteine base della mielina e modificare la risposta immune da Th1 mediata a Th2 (Schapiro, Current Therapy 2008). L’efficacia sembra uguale all’Interferon anche se alla risonanza magnetica l’Interferon sembra più efficace (Fox, Current Therapy 2010). Non descritta la comparsa di anticorpi neutralizzanti (Lisak, Current Therapy 2004). Effetti collaterali (ben tollerato): ansia, palpitazioni, può simulare un attacco cardiaco acuto che si risolve entro 20 min, dispnea, vampate, costrizione toracica e reazioni locali (Fox, Current Therapy 2010). Richiede almeno 3 mesi per ottenere l’effetto. Non è stata dimostrata l’utilità di associarlo all’Interferon.

3) Immunosoppressori

Sono farmaci antineoplastici indicati in fase attiva nei casi che non hanno risposto alle precedenti terapie o nelle forme progressive (almeno un punto EDSS di Kurtzke in 18 mesi) (Schapiro, Current Therapy 2008). La scala di valutazione EDSS ha un range compreso tra 0 (nessuna disabilità) e 10 (morte dovuta alla malattia) con incrementi di metà punto. Controindicazioni: gravidanza, allattamento ed età pediatrica.

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Mitoxantrone Novantrone f ev 10-20 mg Nei casi in fase attiva e refrattari può essere utile alle dosi di 5-12 mg/m2 /3 mesi per 1 anno (Keegan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: sospetto potere leucemogeno, depressione midollare, nausea, amenorrea, sterilità, infezioni polmonari e urinarie e cardiotossicità che ne limitano l’impiego a trattamenti < 2 anni (dose totale 140 mg/m2 ) e quindi solo in casi molto selezionati, alopecia e colorazione blu di sclere, delle urine e talvolta delle unghie (Fox, Current Therapy 2010) (Compston, Lancet 372, 1502; 2008). Il dosaggio cumulativo massimo a vita deve essere <100 mg/m2 (Keegan, Current Therapy 2013).  Metotrexato a piccole dosi, 7,5-20 mg/sett per os consigliato nei casi refrattari (Fox, Current Therapy 2010). Scarsamente efficaci l’Azatioprina e la Ciclosporina e il Micofenolato (Fox, Current Therapy 2010). 

4) Anticorpi monoclonali

Il Natalizumab Tysabri antagonista della Glicoproteina α4 dell’integrina (vedi cap 43) che si trova sulla superficie dei linfociti e monociti e che giocherebbe un importante ruolo nella genesi della malattia. Il legame blocca l’adesione cellulare e impedisce la migrazione dei leucociti attraverso la membrana ematoencefalica con arresto del processo flogistico (The Med. Letter 1202; 2005) (Schapiro, Current Therapy 2008). Al momento viene consigliato nelle recidive o quando l’Interferon e il Glatiramer dovessero fallire o non sono tollerati (Ransohoff, NEJM 356, 2622; 2007) (Fox, Current Therapy 2010) vietato dalla FDA ai minori di 18 aa (Fox, Current Therapy 2010). Dosaggio 300 mg ev in 1h / 28 gg ev per 28 mesi (Keegan, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1307; 2009). Otterrebbe riduzione delle recidive nel 65% casi (The Med. Letter 1403; 2013), della progressione della disabilità nel 42% e dello sviluppo di nuove lesioni cerebrali nel 92% (Compston, Lancet 372, 1502; 2008). In genere è ben tollerato ma nel 2005 è stato ritirato dal commercio per il sospetto di aver provocato casi di leucoencefalite multifocale progressiva (The Med. Letter 1202; 2005), successivamente è stato reinserito (The Med. Letter 1243; 2006). In caso si verificasse va effettuata una plasmaferesi per ridurre la concentrazione del farmaco rapidamente (Fox, Current Therapy 2010). Il farmaco dovrebbe essere iniziato ad almeno 3 mesi di distanza da terapie immunosoppressive e con una conta leucocitaria normale (Ransohoff, NEJM 356, 2622; 2007). Il farmaco è impiegato anche nel morbo di Crohn (vedi cap 43) e nell’artrite reumatoide (vedi cap 74 par 1). Vi è il rischio di ipersensibilità entro le prime 2 ore dall’inizio dell’infusione quindi il paziente deve essere monitorizzato per 1h alla fine dell’infusione (Fox, Current Therapy 2010). Rituximab Mabthera (vedi cap 74 par 1) sotto studio. Distrugge i linfociti B per 6 o più mesi, dopo ogni trattamento sembra ridurre l’attività delle lesioni del 91% e le recidive del 56%.

5) Fingolimod

Approvato dalla FDA e dall’EMA con il nome di Gilenya nei pazienti ad alta attività di malattia nonostante il trattamento con Interferon β o in caso di rapida evoluzione (The Med. Letter 1354; 2011). Dose 0,5 mg/die per os (Keegan, Current Therapy 2013). Legandosi al recettore per la Sfingosina 1-fosfato

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(S1P) blocca la fuoriuscita dei linfociti dai linfonodi, con riduzione del numero di linfociti circolanti (The Med. Letter 1354; 2011). Sembra ridurre le recidive del 50% e il numero di lesioni in modo maggiore rispetto all’Interferon β (The Med. Letter 1403; 2013); potrebbe ritardare la progressione delle disabilità. Effetti collaterali: cefalea, tosse, diarrea, dorsalgia, aumento delle transaminasi, ipertensione lieve, rischio di infezioni virali gravi, linfocitopenia reversibile in 2 mesi dalla sospensione, bradicardia transitoria e ritardi della conduzione atrio-ventricolare, edema maculare, riduzione della FEV 1 (The Med. Letter 1354; 2011). In animali ha provocato linfomi maligni e danni fetali (The Med. Letter 1354; 2011). Consigliati i contraccettivi durante la terapia fino a 2 mesi dopo l’interruzione (The Med. Letter 1354; 2011). Metabolizzato dal CYP4F2 e in modo minore dai CYP2D6, 2E1, 3A4, e 4F12 (The Med. Letter 1354; 2011).

6) Teriflunomide

Approvata dalla FDA per il trattamento orale delle forme recidivanti (The Med. Letter 1403; 2013). Aubagio cpr 7-14mg. Dose 7-14mg/die. Metabolita attivo della Leflunomide utilizzata già per l’artrite reumatoide (The Med. Letter 1403; 2013). Riduce l’attivazione della proliferazione e della funzionalità dei linfociti T e B (The Med. Letter 1403; 2013). Effetti collaterali: pneumopatia interstiziale, sindrome di Stevens-Johnson, necrosi epidermica tossica e insufficienza epatica fatale (The Med. Letter 1403; 2013). Si consiglia di monitorare markers epatici prima e durante la terapia (The Med. Letter 1403; 2013). Teratogena, sconsigliata in gravidanza (The Med. Letter 1403; 2013). Inibisce il CYP2C8.

7) Dimetil Fumarato

Dimetil Fumarato cps retard 120-240 mg. Dose 120 mg/12h per 7 gg seguito da un mantenimento di 240 mg/12h (The Med. Letter 1418; 2013). Approvato dalla FDA per le forme recidivanti (The Med. Letter 1418; 2013). Meccanismo d’azione non chiaro anche se sembra agire sulla via metabolica antiossidante Nrf2 (The Med. Letter 1418; 2013). Effetti collaterali: vampate, diarrea, nausea, dolori addominali, linfopenia (The Med. Letter 1418; 2013). Preferibile assumerlo con il cibo per ridurre il rischio di vampate (The Med. Letter 1418; 2013). Sembrerebbe più efficace della Teriflunomide e meglio tollerato del Fingolimod anche se non vi sono studi di confronto diretto (The Med. Letter 1418; 2013).

8) Cortisonici

(Vedi sopra) Proposta una “pulse therapy” mensile per 1-3 gg con Metilprednisolone 1 g ev quando le altre terapie non sono efficaci (Fox, Current Therapy 2010).

9) Miscellanea

Sono oltre 100 i diversi approcci terapeutici, ma molti di non provata efficacia.

La terapia riabilitativa può risultare utile, specie in caso di disturbi alla deambulazione, per sviluppare strategie compensatorie.  Le Immunoglobuline ev alle dosi di 0,15-2 g/Kg/mese per 2 anni, talvolta utili ma non tutti concordano (Hommes, Lancet 364, 1149; 2004).  Non è stata dimostrata l’utilità della plasmaferesi che è da riservare ai casi disperati, come le forme fulminanti refrattarie (Antel, Current Therapy 2003).  Desensibilizzazione. Sono stati fatti dei tentativi di somministrazione per via parenterale di frammenti di proteine mieliche o di vaccinazione con cellule T reattive a queste proteine, ma con scarsi risultati. 

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Le Statine (vedi cap 69) grazie al loro effetto immunomodulante potrebbero risultare utili (Vollmer, Lancet 363, 1607; 2004) (Sena, Lancet 364, 412; 2004).  Irradiazione totale del tessuto linfoide. Molto rischioso e poco efficace.  Ossigenoterapia iperbarica non efficace.  Promettenti: Alemtuzumab, Laquinimod, Gg-12, Daclizumab, Ocrelizumab, vaccinazione con linee cellulari T autologhe antimielina, trapianto di midollo osseo (Compston, Lancet 372, 1502; 2008) (The Med. Letter 1403; 2013). Follow up Visita clinica almeno ogni 6-18 mesi e RMN ogni 1-2aa (Keegan, Current 

Therapy 2013).

3. TERAPIA SINTOMATICA 1) Debolezza (90% dei casi). Può essere molto invalidante. Utile un’attività fisica regolare (Fox, Current Therapy 2010). È spesso legata alla depressione e all’insonnia (Schapiro, Current Therapy 2008). Escludere altre cause e impiegare Amantadina Mantadan (vedi cap 64) 100 mg al mattino e nel primo pomeriggio per evitare l’insonnia (Fox, Current Therapy 2010). Si può impiegare la Selegilina o la Fluoxatina, ma con scarsa efficacia, promettente il Modafinil Provigil cpr 100 mg impiegato per le narcolessie alle dosi di 100-400 mg /die (Fox, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: cefalea. Farmaci di terza scelta, alcuni psicostimolanti, come il Metilfenidato Ritalin 10-20 mg/8-12h (vedi cap 85 par 16). 2) Spasticità. Nel 40% dei casi è moderata o severa. Nelle forme lievi è sufficiente lo stretching e il camminare (Fox, Current Therapy 2010). La terapia medica va riservata ai casi più impegnati, va sempre associata alla terapia fisica e va adeguata caso per caso. A volte il trattamento determina un peggioramento.  Baclofene Lioresal cpr 10‑25 mg, f 0,05-10 mg. Rilassante muscolare analogo al GABA, ben assorbito per os ed eliminato per l’80% in 24h dal rene in forma non metabolizzata. Agisce a livello centrale. È il più efficace e di scelta (Lisak, Current Therapy 2004). Effetti collaterali: insonnia, atassia, debolezza, rash, prurito, cefalea, sonnolenza, ipotensione, secchezza delle fauci, euforia, depressione, senso di vuoto. Dose 5-20 mg/6-12h (Fox, Current Therapy 2010). Limitazioni: la spasticità, perché in alcuni casi è di aiuto nel mantenere la stazione eretta e per la deambulazione. Risulta efficace nell’80% dei casi, l’effetto inizia lentamente, anche dopo una settimana. Controindicazioni: gravidanza, morbo di Parkinson, epilessia e ulcera peptica. Sospendere gradatamente in 4 settimane, altrimenti si possono avere allucinazioni o convulsioni. All’estero è disponibile per somministrazioni intratecali subaracnoidee a rapido effetto, da riservare ai casi particolarmente gravi (Fox, Current Therapy 2010), questo approccio con pompe di infusione ha rivoluzionato il trattamento ed è efficace nel 90% dei casi (Antel, Current Therapy 2003).

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Tab. 84.3.1 Trattamento dei sintomi e segni nella sclerosi multipla (Key, Lancet 371, 439; 2008) Sintomi e segni

Trattamento Efficacia accertata

Disfunzione cognitiva, Deficit dell’attenzione e/o di esecuzione (precoce); demenza (tardiva) Disturbi motori e sensoriali, deficit corticali focali Affettivi (depressione) Epilessia (rare) Nervo Perdita unilaterale della ottico vista, scotoma, riduzione dell’acuità visiva Cervelletto Tremore e disartria e vie cerebellari

Efficacia non certa

Cervello

Tronco encefalico

Midollo spinale

Antidepressivi Anticonvulsivanti Dispositivi utili in caso di riduzione della vista Pesi ai polsi, Carbamazepina, Isoniazide, β bloccanti, Clonazepam, stimolazione talamica

Baclofene, gabapentin Proclorperazina, Cinnarizina

Disfagia e disartria

Anticolinergici

Disturbi del linguaggio, fragilità emotiva e paralisi pseudobulbari Sintomi parossistici Debolezza Spasmi dolorosi, rigidità e spasticità

Triciclici e antidepressivi

Impotenza erettile Constipazione Altri

Training cognitivo

Poco equilibrio, goffaggine, atassia e incoordinamento degli arti Diplopia, oscillopsia, nistagmo e oftalmoplegie Vertigini

Disfunzione vescicale

Dolore

Affaticamento Sensibilità alla temperatura e intolleranza agli esercizi

Teorico

Carbamazepina, Gabapentin Tizanidina, Baclofene, Dantrolene, Benzodiazepine, Baclofene intratecale Anticolinergici e/o cateterizzazione intermittente o sovrapubica Sildenafil Lassativi, enteroclismi Carbamazepina, Gabapentin

Amantadina

Intervento logopedico Intervento logopedico

Tossina botulinica, cortisonici ev

Cannabinoidi

Desmopressina, Vibrazione tossina addominale, succo botulinica di mirtillo intravescicale

Triciclici antidepressivi, Stimolatore elettrico nervoso transcutaneo Modafanil Pemolina, fluoxetina Vesti raffreddanti, 4-Aminopiridina

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Tizanidina Sirdalud cpr 2-4-6 mg. Impiegabile alle dosi di 2-8 mg/ 6-12h. α2 agonista che aumenta a livello spinale l’inibizione polisinaptica mediata dal sistema noradrenergico. Rispetto al Baclofene determina meno debolezza ma più sedazione e sonnolenza, è ugualmente efficace tanto che alcuni lo considerano di prima scelta (Goldman, Current Therapy 2005). L’associazione tra i due farmaci può essere utile. Effetti collaterali: secchezza delle fauci, ipotensione, aumento delle transaminasi.  Gabapentin Neurontin (vedi cap 76). Non interferisce con i GABA recettori anche se strutturalmente simile. Il meccanismo di azione è ancora sconosciuto. È particolarmente efficace sugli spasmi notturni e quando è presente una sintomatologia dolorosa (Goldman, Current Therapy 2005). Dose 100-600 mg/6-12h.  Diazepam Valium (vedi cap 15). Dotato di un’azione antispastica per effetto soppressivo sui riflessi polisinaptici spinali e azioni attenuate dell’attività fusale. Dosaggio 2-10 mg prima di coricarsi. Dopo l’avvento della Tizanidina e del Baclofene intratecale è divenuto di 3a-4a scelta per la terapia degli spasmi notturni (Goldman, Current Therapy 2005). Dopo alcuni mesi perde efficacia, per cui è consigliata una terapia a cicli.  Dantrolene Dantrium cpr 25‑50 mg, f ev 20 mg. Dosaggio: iniziare con 25‑50 mg/die alla sera fino ad un massimo di 200‑400 mg/die. Può attenuare gli spasmi ma provoca debolezza spesso più handicappante della spasticità, ha scarsa importanza e non è più consigliato. Il farmaco è inoltre dotato di una epatotossicità che può risultare fatale; si rendono necessari controlli frequenti della funzionalità epatica. A differenza del precedente agisce a livello periferico. Effetti collaterali: ittero, sonnolenza, vertigini, astenia, depressione respiratoria, tachicardia, ipotensione e diarrea.  Cannabinoidi sotto studio (The Med. Letter 1330; 2010). Benefici vengono riferiti a seguito dell’impiego dei derivati della Cannabis THC 5 mg sulla spasticità, iperattività detrusoriale, tremori e spasmi (cps 2,5 mg di Tetraidrocannabinolo-THC e 0,9 mg di Cannabidiolo-CBD o Spray con 2,5 mg di THC e 2,5 mg di CBD, Cannador cps 2,5 mg di THC) Nabilone (non in commercio in Italia). Effetti collaterali: euforia, disforia, sonnolenza, aumento dell’appetito e secchezza delle fauci. I dati sono ancora contrastanti e richiedono ulteriori studi, occorre ricordare che al momento mancano studi su larga scala che ne giustifichino l’impiego.  Sembra utile l’Interferon β 1a ricombinante Rebif f sc.  Utile in casi di spasticità focale la Tossina botulinica A, blocca l’impulso nervoso al muscolo inibendo la liberazione dell’Acetilcolina. Richiede 14 gg per raggiungere il picco di azione e l’efficacia dura 3-6 mesi (Browne, Current Therapy 2005). È ripetibile ma non prima di 12 mesi per il rischio di perdita dell’efficacia (Browne, Current Therapy 2005). Frequentemente impiegato a livello dei flessori plantari a livello tibiotarsico, adduttori dell’anca, flessori del polso e del gomito.  Terapia chirurgica: Rizotomia selettiva posteriore consistente nella sezione di una parte delle radici nervose sensitive nel tratto L1-S2 

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allo scopo di ridurre l’ipertono, migliorare la postura e ridurre i dolori. Viene riservata ai casi più gravi. Interventi ortopedici. Protesi distinte in splint (a forma di doccia possono essere dorsali o palmari, possono essere indossati e rimossi più volte al giorno) e cast (che ricoprono l’intera circonferenza dell’arto e non sono rimovibili). 3) Tremore (vedi cap 85 par 11). Il Propranololo è raramente utile. Consigliati il Gabapentin, il Primidone, il Levetiracetam e il Clonazepam alla dose iniziale di 0,5 mg / die. La Talamotomia ottiene dei risultati incostanti. 4) Vertigini (vedi cap 85 par 6). Consigliati la Meclizina e la Scopolamina in cerotto (Goldman, Current Therapy 2005). 5) Dolori presenti in oltre il 50% dei casi. Farmaco di prima scelta il Gabapentin (vedi cap 76 e sopra). Come seconda scelta la Carbamazepina, Lamotrigina, Topiramato, Amitriptilina, Nortriptilina, Fenitoina e Duloxetina (Fox, Current Therapy 2010). 6) Spasmi parossistici che durano soltanto pochi secondi e sono molto dolorosi, Gabapentin, Carbamazepina e Fenitoina a rilascio prolungato (Fox, Current Therapy 2010) (vedi sopra). 7) Nevralgia del trigemino nel 5% dei casi (vedi cap 85 par 2). 8) Stipsi presente nel 30% dei casi (vedi cap 40). 9) Disturbi urinari. Il 90% dei pazienti ne soffre nel corso della malattia (Antel, Current Therapy 2003) (vedi cap 56 par 8). Nitrofurantoina in caso di infezioni ricorrenti. Evitare il caffè. 10) Depressione nel 60% dei casi. Preferibili gli ISRS, SNRI e Bupropione (Fox, Current Therapy 2010) (vedi cap 15 par 4). 11) Disfunzione sessuale vedi cap 56 par 9 e par 10 e psicoterapia. 12) Disabilità. La terapia migliore è la mobilità e deve essere incentivato il camminare, se necessario si può ricorrere a dei device e alla fisioterapia per rinforzare l’innervazione muscolare ed evitare l’atrofia (Schapiro, Current Therapy 2008). Approvato dalla FDA un bloccante dei canali del potassio, la Fampridina Fampyra dose 10 mg/12h, che sembra aumentare la funzione deambulatoria (Chan, Current Therapy 2013).

13) Sindrome pseudobulbare. Caratterizzata da crisi incontrollabili di riso e pianto immotivati (The Med. Letter 1366; 2011). Trattamento standard: antidepressivi triciclici o ISRS (The Med. Letter 1366; 2011). La FDA ha approvato il Destrometorfano + Chinidina Neudexta cpr 20 mg + 10 mg. Dose: 1 cpr/die per 1 sett e mantenimento 2 cpr/die (The Med. Letter 1366; 2011). Effetti collaterali minimi visti i bassi dosaggi dei 2 farmaci: nausea, cefalea, diarrea, affaticamento e capogiri (The Med. Letter 1366; 2011).

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4. CASI PARTICOLARI Sclerosi multipla progressiva Le terapie immunomodulatrici possono essere solo parzialmente efficaci, utili i cortisonici come “pulse therapy” e terapia sintomatica. Controllo su fattori contribuenti, mielopatia compressiva meccanica (ernia del disco), deficienze di vit B12 e disturbi tiroidei (Fox, Current Therapy 2010). In gravidanza Nessuna terapia immunomodulatrice è consigliata, se necessaria è preferibile il Glatiramer (Fox, Current Therapy 2010). In caso di riacutizzazione un ciclo di Metilprednisolone e immunoglobuline intermittenti come mantenimento. Durante l’allattamento nessun farmaco è raccomandabile, le immunoglobuline sono il trattamento di scelta (Fox, Current Therapy 2010). Neurite ottica Viene considerata come una recidiva, tende a un rebound dopo cortisonici quindi il Prednisone va scalato in sett o mesi. Poco responsiva a Interferon β1 e Glatiramer. Utili Azatioprina 2-3 mg/Kg/die oppure Rituximab e plasmaferesi (Fox, Current Therapy 2010).

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MISCELLANEA NEUROLOGICA

1. NEUROPATIE Demielinizzanti infiammatorie acute (sindrome di Guillain‑Barrè)

 Per approfondire Winer BMJ 337, a671; 2008; Yuki NEJM 366, 2294; 2012

Non esiste terapia specifica, ma solo di supporto e fisioterapia. Le infezioni correlate sono quelle da CMV, EBV, Micoplasma, HIV e Campylobacter Jejuni (Winer, BMJ 337, a671; 2008). Deve essere considerata potenzialmente un’emergenza medica per il rischio di insufficienza respiratoria e mortalità del 5% anche con i trattamenti più adeguati (Yuki, NEJM 366, 2294; 2012). Trattare le disfunzioni del sistema nervoso autonomo (20% dei casi) quali tachicardie, ipo e ipertensioni, bradiaritmie, ritenzione urinaria e stipsi. Abitualmente raggiunge il massimo della gravità nel 90% in 4 settimane e, dopo un plateau di giorni o settimane, inizia il miglioramento. Nell’80% si ha guarigione completa entro un anno (Chalk, Current Therapy 2004) ma nel 20% si hanno disabilità permanenti (Winer, BMJ 337, a671; 2008).  Il dolore di tipo disestesico, radicolare, muscolare o artralgico che anticipa o caratterizza la fase acuta, può essere responsivo agli oppioidi, Gabapentin, o Carbamazepina, mentre i corticosteroidi non sembrano efficaci (Yuki, NEJM 366, 2294; 2012) (vedi cap 1 e cap 66).  Utile il riposo e i movimenti passivi durante la fase paralitica. L’efficacia delle vitamine B1‑B6‑B12 e PP è dubbia e quella dei gangliosidi non è più raccomandata.  Importante l’Eparina per la prevenzione dell’embolia polmonare (vedi cap 37) (Yuki, NEJM 366, 2294; 2012).  Attenzione a un’inappropriata secrezione di ADH.  Respirazione artificiale. Il 25% va incontro a insufficienza respiratoria. Ha ridotto la mortalità dal 30% al < 5% (Chalk, Current Therapy 2004).  Cortisonici. Non si sono dimostrati efficaci, anzi allungano l’ospedalizzazione, aumentano l’inabilità e la percentuale di recidive per cui sono controindicati (Winer, BMJ 337, a671; 2008).  Plasmaferesi e Immunoglobuline. Le immunoglobuline sono di prima scelta, l’efficacia è proporzionale alla precocità d’inizio della terapia; da cominciare in genere a 2 settimane dall’inizio dei sintomi. Posologia 2g/kg per un periodo di 5 gg (Yuki NEJM 366, 2294; 2012). Sono efficaci ma lentamente (Hughes, Lancet 363, 181; 2004), dopo la prima seduta ci può essere un iniziale peggioramento (Grandis, Current Therapy 2007). Riducono i tempi di assistenza respiratoria, i peggioramenti, la disabilità e accelerano la dimissione di circa un mese (Pritchard, Lancet 363, 2186, 2004) (vedi cap 91 par 6). La plasmaferesi si è rivelata efficace per un pronto recupero, soprattutto se praticata entro 2 settimane dall’esordio dei sintomi (Yuki, NEJM 366, 2294; 2012). Viene praticata per 5 sedute nell’arco di 2 settimane. L’instabilità cardiovascolare può controindicare la plasmaferesi. La

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plasmaferesi seguita da infusione di immunoglobuline non modifica significativamente la prognosi rispetto alle singole terapie, neanche la sua associazione con cortisonici è in grado di indurre più rapidamente la remissione o modificare la prognosi stessa(Yuki, NEJM 366, 2294; 2012). Effetti collaterali: febbre, mialgie, sovraccarico idrico, ipertensione, nausea, vomito, rash, cefalea, meningite asettica, neutropenia, necrosi tubulare renale acuta, reazioni anafilattiche.

Demielinizzanti croniche

 Per approfondire England, Lancet 363, 2151; 2004 Koller, NEJM 352, 1343; 2005

Se i sintomi sono lievi è preferibile non trattarle. Esistono forme congenite e forme acquisite. Rispondono meglio delle acute ai Cortisonici (Grandis, Current Therapy 2007). Entro 2 mesi si hanno il 90% di risposte positive. Somministrare 1 mg/Kg/die di Prednisone fino a miglioramento, quindi progressiva riduzione. Nei casi più gravi il trattamento viene iniziato ad alte dosi, pari a Metilprednisolone 1 g/die ev per 5 gg e quindi continuato per os. Se non si ottiene risposta entro 3 mesi si possono associare gli immunosoppressori, che richiedono 3‑6 mesi per sortire effetto. Le Immunoglobuline, ev 400 mg/Kg/die per 5 gg, possono risultare utili per alcune settimane o mesi nei casi refrattari con incapacità di deambulare, secondo alcuni sono di prima scelta, specialmente nelle neuropatie motorie multifocali (Grandis, Current Therapy 2007). Il meccanismo d’azione non è noto. L’effetto si ha entro 5 gg e può essere mantenuto con 0,5 g/Kg/3 settimane. La Plasmaferesi è di terza scelta e viene riservata ai casi refrattari e più gravi (Trivedi, Current Therapy 2005). Nei casi refrattari si può ricorre ad immunosoppressori tipo Ciclofosfamide, Etanercept, Ciclosporina, Micofenolato, Rituximab e Interferon α e β (Grandis, Current Therapy 2007) (Koller, NEJM 352, 1343; 2005). Per il trattamento dei dolori i FANS e gli oppiodi possono risultare meno efficaci del solito, sono invece spesso utili gli antiepilettici tipo Gabapentin Neurontin (vedi sotto) e meglio se associato agli oppioidi (Raja, NEJM 352, 1373; 2005).

Paralisi di Bell o del faciale  Per approfondire Gilden, NEJM 351, 1323; 2004

Rappresenta l’80% delle paralisi facciali acute e coinvolge tutte le branche del nervo faciale, negli USA ogni anno si verificano 40.000 nuovi casi (Gantz, Current Therapy 2007). Rassicurare il paziente, in 3 settimane ne guarisce l’85% senza terapia (Aminoff, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Gantz, Current Therapy 2007). Il 71% riacquista spontaneamente in poche settimane una normale funzione faciale e l’84% una funzione pressoché normale (Gilden, NEJM 357, 1653; 2007). Il 10% avrà sequele permanenti (Aminoff, Current Med. Diag. Treat 2005). Per evidenziare i casi a prognosi peggiore (con il 50% di sequele) e quindi da trattare sono utili dei test diagnostici, tipo lo studio dei potenziali evocati entro le prime 2 settimane (Gantz, Current Therapy 2007). Fattori prognostici sfavorevoli: età, ipertensione, alterazione del gusto, iperacusia, dolori iniziali intensi o in sedi diverse dell’orecchio e paralisi completa. Abitualmente non si trova una causa, può essere associata al

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diabete, ipertensione, malattia di Lyme, Herpes e Sarcoidosi. Si possono avere miglioramenti entro 9 mesi.  Escludere paralisi sintomatiche da tumori, infezioni e traumi.  Proteggere l’occhio, specie durante la notte, con lacrime artificiali Lacrisert e occhiali da sole.  Protocollo di Gantz In caso di paresi, se siamo nei primi 14 gg si somministrano per 7 gg Cortisonici a dosaggi pieni associati a Valaciclovir 500 mg/8h. Nel caso siano passati oltre 14 gg ci si limita all’osservazione e follow up per 6 mesi. In caso di paralisi si valuta il grado di degenerazione, se è < 90% si pratica la terapia sopracitata, se > 90% è consigliata la decompressione chirurgica con risultati positivi nel 90% vs 40% a 6 mesi (Gantz, Current Therapy 2007). I pareri sono discordi sulla decompressione chirurgica da effettuare entro 2 settimane (Gilden, NEJM 351, 1323; 2004). L’inizio dei cortisonici dopo 14 gg non ottiene effetti significativi (Chalk, Current Therapy 2004) mentre un impiego precoce (entro 5 gg dall’insorgenza), specialmente nei pazienti a rischio, può accelerare e incrementare le guarigioni (Gantz, Current Therapy 2007). L’associazione ai cortisonici degli antivirali, tipo Famciclovir, nell’ipotesi di un’origine herpetica, avrebbe una più alta percentuale di guarigioni (Formenti, Current Therapy 2004).  Esercizi per rinforzare il muscolo debole e ridurre quello iperattivo.  Terapia chirurgica se dopo 6‑12 mesi non si è ottenuta risposta, riservata a casi selezionati e attuata da persone esperte. Talvolta può risultare parzialmente efficace un’anastomosi fra nervo ipoglosso e nervo faciale.

Neurite ottica

In pochi giorni si verifica la perdita unilaterale della vista che, abitualmente, riprende in 2-3 sett nel 95% dei casi (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2005). La maggior parte del miglioramento è nei primi 2 mesi. Il 50% ha un recupero totale, il 95% un recupero visivo in 12 mesi pari a 20/40 (Costello, Current Therapy 2012). Le recidive si hanno nel 28% in 5 anni. La forma più frequente è caratterizzata da demielinizzazione acuta, rappresenta spesso il primo segno di sclerosi multipla (vedi cap 84). Il 51% dei pazienti con 3 o più lesioni e il 16% con risonanza magnetica normale sviluppa infatti, entro 5 anni, una sclerosi multipla. Metilprednisolone, 250 mg/6h ev per 3 gg seguito da scalaggio per 11 gg, accelera a breve termine la guarigione della funzione visiva ma non ha effetto sui risultati a 6 mesi. Evitare Prednisone orale (Costello, Current Therapy 2012). Richiedere una risonanza magnetica cerebrale per rischio di sclerosi multipla. Il trattamento con Interferon β 1a ricombinante Avonex (vedi cap 84) sembra ridurre a 3 anni del 44% il rischio di sclerosi multipla e il Glatiramer del 45% (Costello, Current Therapy 2012).

Neuropatie periferiche autonomiche  Per approfondire Freeman, Lancet 365, 1259; 2005 Possono essere demielinizzanti o meno (Freeman, Lancet 365, 1259; 2005). La forma più frequente è la diabetica (vedi cap 66), altre cause:

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ereditarietà, farmaci (Vincristina), porfirie, infezioni e amiloidosi (Freeman, Lancet 365, 1259; 2005). In caso di diarrea refrattaria si potrà ricorrere alla Clonidina in patch o alla Somatostatina (vedi cap 40). In caso di gastroparalisi potrà essere utile la Metoclopramide 10 mg 30 min prima dei pasti o Domperidone 10-20 mg 3-4/die o Eritromicina 250 mg 3 volte/die (Freeman, Lancet 365, 1259; 2005) (vedi cap 47 par 2). In caso di impotenza (30-75% dei casi) vedi cap 56 par 9. In caso di ipotensione ortostatica vedi cap 32. In caso di disturbi vescicali (50% dei casi) vedi cap 56 par 8. In caso di iperidrosi vedi cap 89 par 20. In caso di dolori (rivedere cap 1): i FANS non meno efficaci del solito, utili gli Antidepressivi triciclici, ma hanno effetti colinergici e provocano ipotensione (Grandis, Current Therapy 2007) (vedi cap 15), e il Gabapentin Neurontin che ha la stessa efficacia ma è più tollerato (Grandis, Current Therapy 2007) (vedi cap 76), alle dosi di 1,2-3,6 g/die, è di prima scelta e da associare preferibilmente agli oppioidi (Raja, NEJM 352, 1373; 2005). Utili anche altri anticonvulsivanti. In alternativa o in associazione è utile il Tramadolo (100 mg/8-12h) e Baclofene. Le vitamine del gruppo B sono inefficaci. Utile per uso topico la Capsaicina Zostrix cr 0,075% (non in commercio in Italia) da applicare 4-6 volte/ die o la Lidocaina al 5% in patch Lidoderm (non in commercio in Italia).

Neuropatie secondarie

Quando possibile, il trattamento causale è il più efficace. Meno soddisfacente risulta la terapia sintomatica.  Neuropatia diabetica: (vedi cap 66) rappresenta la forma più frequente.  Intossicazione da metalli (arsenico, piombo, tallio ecc), farmaci tipo BAL o EDTA sono oggi considerati di seconda scelta rispetto alla d‑penicillamina (vedi cap 72 par 2), più facile da somministrare (per os) e meno tossica. Dosaggio: 250 mg/6h.  Da farmaci: Cisplatino, Suramin, Taxoidi, Vincristina, Metronidazolo, Analoghi nucleosidici (Didanosina, Stavudina, Zalcitabina), Clorochina, Sali d’Oro, Amiodarone, Simvastatina ecc (Grandis, Current Therapy 2007). La terapia consisterà nel ridurre o sospendere il farmaco responsabile.  Alcoliche o da deficit nutrizionali, da deficit di Vit. B , tiamina, 12 pirodissina, ac. pantotenico, da alcool o farmaci, es Isoniazide (verranno trattate con le relative vitamine). Un eccesso di vit B6 >200 mg/die può causare una polineuropatia sensoriale grave (Grandis, Current Therapy 2007).  Tumori. Terapia della malattia di base, sintomatica e analgesica (vedi cap 1 par 7)  Infezioni. Terapia della malattia di base  Vasculopatie. Terapia della malattia di base + Cortisonici 100 mg/ die per 2 sett, poi 100 mg/2 g fino a risoluzione, quindi graduale riduzione. In casi selezionati si ricorre alla Ciclofosfamide per 3-12 mesi.

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2. NEVRALGIA DEL TRIGEMINO  Per approfondire Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014.

Le forme tipiche (dolore tipo scossa elettrica, intervalli senza dolori, unilateralità del dolore, dolore limitato alla zona di distribuzione del trigemino, insorgenza e scomparsa rapida del dolore, minima, se presente, scomparsa della sensibilità) rispondono meglio di quelle atipiche. In rari casi, può essere secondario a neoplasie cerebrali, sclerosi multipla o anomalie vascolari, che possono essere identificati mediante risonanza magnetica (Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014). Terapia medica All’inizio efficace nel 90% dei casi, successivamente nel 75% (Apfelbaum, Current Therapy 2005). La posologia, per tutti i farmaci, va aumentata gradualmente, con controllo dell’efficacia ogni 3-7 gg, fino al raggiungimento della dose efficace con il minor numero di effetti collaterali (Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014).  Carbamazepina Tegretol. Buoni risultati nel 90% dei casi (vedi capp 1 e 76), è di prima scelta (Young, Current Therapy 2014), se non risultasse efficace sarà opportuno verificare la diagnosi. Si inizia con 100 mg/die e si aumenta di 100 mg/die fino a un massimo di 400 mg/8h da prendere sempre a stomaco pieno (Apfelbaum, Current Therapy 2005). Impiegare il dosaggio utile più basso. Il dosaggio deve essere uniforme e costante e non deve essere usato come analgesico (Young, Current Therapy 2014). Può diminuire la frequenza degli attacchi fin dal primo giorno di trattamento. Possibili effetti collaterali come astenia e difficoltà di concentrazione sono prevalentemente a carico del SNC (Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014). Un suo profarmaco la Oxcarbazepina Tolep (vedi cap 76), considerato di seconda scelta, avrebbe uguale efficacia ma minori effetti collaterali e minori interazioni farmacologiche (Zakrzewska, BMJ 348, g474; 2014).  Gabapentin Neurontin (vedi cap 76). Può risultare più tollerato della Carbamazepina ed altrettanto efficace. Si inizia con 300 mg/8h aumentabili fino a 3000 mg/die. Dopo la Carbamazepina è di scelta (Young, Current Therapy 2014).  Difenilidantoina Dintoina (vedi cap 76). Da impiegare se non c’è stata risposta alla precedenti terapie. Si inizia con 100 mg/8h e si aumenta, in caso di necessità, fino a 100 mg/4h. Efficace nel 50% dei casi, meglio tollerata della Carbamazepina, alcuni la considerano di prima scelta nei casi lievi. Per risultare efficace richiede più tempo della Carbamazepina, circa 5 gg, ma può essere ridotto iniziando con dosaggi più alti (1º giorno: 300 mg/8h, 2º giorno: 200 mg/8h, successivi: 100 mg/8h). Può essere associata alla Carbamazepina.  Gli analgesici non narcotici sono raramente efficaci. Utili sarebbero il Baclofene Lioresal (vedi cap 84) alle dosi di 5‑10 mg/8h fino a 15‑20 mg/6h ma efficace solo nel 5‑10% dei casi, la Lamotrigina ed il Clonazepam Rivotril da riservare ai casi refrattari e associato ai precedenti farmaci.  Data la rilevanza degli effetti collaterali dei farmaci indicati, alcuni consigliano di ricorrere a cicli di agopuntura, altri la ritengono inutile. Gli antidepressivi, tipo Amitriptilina, possono risultare efficaci. In alcuni casi utile l’elettrostimolazione transcutanea a onde rettangolari a livello delle branche interessate.

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Terapia chirurgica Da impiegare quando la terapia medica risulta inefficace o presenta troppi effetti collaterali (Apfelbaum, Current Therapy 2005). In caso di Sclerosi multipla (3% dei casi) l’esplorazione chirurgica non è indicata. 1) Rizolisi percutanea tramite palloncino gonfiabile. 2) Rizolisi percutanea a radiofrequenza è efficace in oltre l’80% dei casi per 1‑2 anni con il 40% di recidive. 3) Particolarmente utile la decompressione microvascolare in fossa posteriore che ha un effetto più duraturo, 90% di risultati positivi, che può scendere a 75% nel follow up, < 5% di complicanze e recidive a 5 anni del 10-20% (Young, Current Therapy 2014). Particolarmente indicata nei giovani. 4) La “gamma knife” radiochirurgica è un altro approccio non invasivo, efficace nell’80% dei casi ma con alta percentuale di complicanze (Young, Current Therapy 2014).

3. ALCOLISMO  Per approfondire Swain, BMJ 340, 2942; 2010 Pilling, BMJ 342, 700; 2011 Intossicazione acuta da Etanolo Attenti all’ipossia e all’aspirazione, talvolta è richiesta l’assistenza respiratoria (Mofenson, Current Therapy 2008).  Correzione dello stato idroelettrolitico, in particolare magnesio, potassio ed acido base.  Nel caso di alcolismo cronico, malnutrizione e disordini alimentari somministrare 100 mg di Tiamina per prevenire la sindrome di Wernicke-Korsakoff (Mofenson, Current Therapy 2008).  Se il paziente è in coma somministrare 1 mL/Kg di Glucosio al 50% negli adulti e 2 mL/Kg di Glucosio al 25% nei bambini. Soluzioni glucosate ev non vanno somministrate prima della Tiamina per il rischio di far precipitare una sindrome di Wernicke (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008). Aspetti Clinici 85.3.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=480

Disintossicazione Negli alcolisti evitare sospensioni brusche e consigliare centri specialistici di supporto con cui prendere contatto (Swain, BMJ 340, 2942; 2010). Il 50% dei pazienti sviluppa sindromi d’astinenza che iniziano dopo 8h e hanno un picco il 2° giorno per ridursi fino al 4°-5° giorno. Nel 5% dei casi il 2° giorno si verifica un delirium tremens o un attacco simil grande male. Per prevenirlo utili multivitaminici orali, come Tiamina 10 mg/die (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009). Si può iniziare con Clordiazepossido 25 mg/4-6h nel 1° giorno, evitando la dose se dorme

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o aggiungendo 25-50 mg in caso di tremori o disturbi autonomici dopo 1h dalla dose. Nei successivi 5-7 gg la dose va scalata ogni giorno del 15-20% in base ai sintomi (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009). Lorazepam 2-4 mg/6h può essere un’alternativa, ma gli orari vanno rispettati (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009). In caso di gravidanza possono essere usati barbiturici a breve durata d’azione o benzodiazepine (Guerrini, BMJ 338, 845; 2009). Delirium tremens Sindrome da astinenza alcolica grave che si manifesta abitualmente entro 24-72h dopo l’ultimo drink ma può presentarsi anche entro 7-10 gg (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008). Maggiore è il periodo tra la sospensione dell’alcool e la comparsa dei sintomi, peggiore è il quadro clinico (Lee, Essent. Diag. & Treat. 2002).  Nei casi meno gravi possono essere utili benzodiazepine prima per os e poi eventualmente ev, Carbamazepina, Gabapentin o β bloccanti che possono però mascherare i sintomi neurovegetativi di un’astinenza grave (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009). Solo in ambiente ospedaliero utile in alternativa alle benzodiazepine e alla Carbamazepina il Clometiazolo (Swain, BMJ 340, 2942; 2010).  In caso di convulsioni utili benzodiazepine e Carbamazepina, da evitare le fenotiazine perché abbassano la soglia delle convulsioni (Swain, BMJ 340, 2942; 2010) (Brown, Current Therapy 2007). Utile per la nausea l’Idrossizina e per l’agitazione e le allucinazioni alcoliche l’Aloperidolo alla dose di 5 mg/12h per os (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008). In alcuni casi utile l’Olanzapina (Swain, BMJ 340, 2942; 2010).  Nei casi più gravi è consigliabile il ricovero per monitorare i segni vitali e gli elettroliti.  Mantenimento di un’adeguata quantità di liquidi, tra i quali piccole quantità di alcool. Es Normosol M o Trinolyte (vedi cap 24). Controllo elettrolitico, in particolare la potassiemia e la magnesiemia, per il rischio di convulsioni (vedi cap 22) (Brown, Current Therapy 2007). Multivitaminici, in particolare B1 e B6 100 mg im per 5 gg (Swain, BMJ 340, 2942; 2010), per evitare la rara sindrome di Wernicke-Korsakoff (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009). Controllo della temperatura e della glicemia (febbre e ipoglicemia sono frequenti). Controllo dell’iperventilazione e dell’alcalosi metabolica spesso associate. In molti casi un’adeguata reidratazione e rassicurazione rendono non necessarie altre terapie.  Sedativi (vedi cap 15), tipo Diazepam Valium alle dosi di 10 mg ev seguiti da 5 mg/5 min finché il paziente è calmo, quindi continuare con 5‑10 mg/6h per os. Utile anche il Clordiazepossido Librium alle dosi di 50 mg/6h per 4 dosi seguiti da 25 mg/6h per 8 dosi o Lorazepam Tavor 5 mg/2h fino a 3 dosi, preferibile per la breve emivita nei pazienti con disfunzione epatica (Brown, Current Therapy 2007). In caso di delirio: Lorazepam 1-4 mg/5-15 min ev o 1-4 mg/30-60 min finché il paziente è calmo o Diazepam 5 mg ev ripetibili dopo 5-10 min per 3-4 volte o, nei casi refrattari, Aloperidolo Serenase 0,5-5 mg/30-60 min ev o im (Anton, Current Therapy 2005).

1120  Utile

85. Miscellanea neurologica anche la Clonidina Catapresan (vedi cap 32) alle dosi di 5

γ/Kg/2h perché riduce le alterazioni cardiocircolatorie e ha un’azione

ansiolitica (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008).  Sconsigliabili i farmaci antipsicotici, tipo Clorpromazina (vedi cap 15), non sono efficaci e favoriscono gli attacchi epilettici.  Eventuale protezione antibiotica. In caso di severa epatite alcolica acuta con punteggio di Maddrey ≥ 32 utili i cortisonici.

(

)

tempo di protrombina bilirubinemia µmol/L Punteggio di Maddrey = tempo di + di controllo (Swain, BMJ 340, 2942; 2010) protrombina 17

Disassuefazione dall’alcool

In associazione a una terapia comportamentale e un sostegno psicosociale può risultare utile una terapia farmacologica (Friedmann, NEJM 368, 365; 2013) (Pilling, BMJ 342, 700; 2011). Tab. 85.3.1 Raccomandazioni sul posto di lavoro per persone a rischio (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008) - Evitare posizioni lavorative in cui il dipendente resta solo - Uso di supervisione ma non di sorveglianza - Mantenere la competizione al minimo - Evitare posizioni che richiedono decisioni rapide su questioni importanti (high stress situations)

Il Litio e i sedativi non sono utili (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008). L’efficacia dei 3 farmaci sotto riportati è simile e aumenta in caso di associazione (The Med. Letter 1199; 2005).

Acamprosato Campral cpr 333 mg inibitore competitivo del recettore per il glutammato che blocca l’agitazione e l’irritabilità. Derivato della Taurina con struttura simile al GABA riduce la trasmissione glutaminergica. È abbastanza ben tollerato, non viene metabolizzato dal fegato e viene eliminato immodificato a livello renale. Effetti collaterali: nausea, diarrea, vomito, dolori addominali, prurito e rush. Data l’assenza di metabolismo epatico presenta scarse interferenze farmacologiche. Dose: 2 cpr 3 volte/die ai pasti (1 cpr 3 volte die se CrCl tra 30 e 50 ml/ min). Riduce le recidive e prolunga i periodi di astinenza. Può essere associato al Naltrexone (Anton, Current Therapy 2005).  Naltrexone Antaxone cpr 10-50 mg, im 380 mg (vedi cap 1 par 4) antagonista oppioide che riduce l’euforia e il desiderio irrefrenabile dell’alcool (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009). Dosaggio: 50-100 mg/ die oppure 380 mg/mese im (Friedmann ,NEJM 368, 365; 2013). Effetti collaterali: nausea, dolori addominali, cefalea e astenia (Anton, Current Therapy 2005). 

Disulfiram Antabuse cpr 400 mg inibisce il catabolismo dell’alcool (Friedmann, NEJM 368, 365; 2013). Dosaggio: 250 mg, con range variabile da 125 a 500 mg/die. Può provocare reazioni sistemiche molto spiacevoli a seguito di ingestione di piccole quantità di alcool perché determina un accumulo di Acetaldeide nel corpo con flushing al volto, 

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cefalea pulsante, palpitazioni, tachicardia, vomito, ipotensione e collasso. Controindicazioni: cirrosi epatica e cardiopatie. Un effetto simile può essere provocato da farmaci tipo certe cefalosporine, le sulfaniluree, il metronidazolo ecc. Poco impiegato per la scarsa compliance dei pazienti visti gli effetti collaterali (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2008). Può causare epatiti 1 su 25.000 (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009).  Calcio Carbimide citrato ha un’azione simile al Disulfiram con un inizio più rapido e azione più breve (Schuckit, Lancet 373, 492; 2009). Altri farmaci impiegati ma non ancora approvati: il Topiramato Topamax (vedi cap 76) e il Nalmefene Revex (non in commercio in Italia) altro antagonista oppioide (The Med Letter 1199; 2005) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina, in grado di ridurre le ricadute soprattutto nei soggetti con esordio tardivo o concomitante depressione (Friedmann, NEJM 368, 365; 2013). 

4. ENCEFALITE E MENINGITE VIRALE  Per approfondire Logan, BMJ 336, 36; 2008

La Meningite virale è abitualmente (80%) dovuta a enterovirus, colpisce principalmente bambini piccoli, è autolimitante e richiede soltanto una terapia conservativa sintomatica (Logan, BMJ 336, 36; 2008); l’Encefalite è principalmente dovuta agli enterovirus e all’herpes simplex e si associa a un aumento della pressione liquorale e, nel 15-50%, a convulsioni, richiede quindi terapia adeguata (Abzug, Current Therapy 2012).  Antipiretici, vedi cap 2. Antinausea (vedi cap 47 par 2).  Controllo della ventilazione ed eventuale assistenza respiratoria meccanica (Abzug, Current Therapy 2012).  Antiedema cerebrale (vedi cap 78).  Mantenimento dell’equilibrio idro‑elettrolitico e acido‑base (vedi cap 22). Eventuale alimentazione parenterale.  Controllo per una eventuale inappropriata secrezione di ADH.  Antiepilettici (vedi cap 76). Lorazepam, Diazepam e, nei casi protratti, Fenitoina (iniziare con 200 mg 3 volte/die e continuare con 300‑400 mg/die) (Bale, Current Therapy 2004).  Cortisonici e/o antivirali e/o immunoglobuline (in casi selezionati) e/o antibiotici come cefalosporine di 3a generazione come copertura fino a diagnosi effettuata (Abzug, Current Therapy 2012).  Antivirali (cap 64 par 1). In caso di Herpes il farmaco di scelta è l’Aciclovir che, alle dosi di 10 mg/ Kg/8h ev in 1h per 14-21 gg e impiegato precocemente, riduce la mortalità dal 70% al 20% (Abzug, Current Therapy 2012). Utile, in caso di Citomegalovirus, il Famciclovir (Abzug, Current Therapy 2012). Non compromette gli accertamenti diagnostici anche se iniziato 1‑2 gg prima. Promettente il Pleconaril Picovir (non in commercio in Italia) antipicornavirus che blocca le proteine del capside e previene la liberazione del DNA virale. Nel 5% si hanno recidive che andranno trattate con dosaggi superiori per 21 gg.

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5. MALATTIE DEGENERATIVE DEL SNC Nonostante, in molte, sia oggi possibile una diagnosi precisa (es errori enzimatici) la terapia è solo sintomatica e non influenza l’evolutività della malattia. Saranno opportuni dei colloqui chiarificatori con la famiglia che dovrà essere informata sul tipo, decorso, complicanze, rischi e prognosi della malattia. L’attività muscolare è spesso compromessa con comparsa di debolezza, atrofia, spasticità e movimenti disordinati. La fisioterapia, con movimenti attivi e passivi, potrà essere di aiuto per combattere la spasticità in arti paretici o paralizzati (Mugglestone, BMJ 345: e4845; 2012). Inizialmente verrà eseguita da fisioterapisti, in seguito da persone della stessa famiglia istruite da personale specializzato. La spasticità può essere combattuta con il Diazepam Valium 0,25‑0,50 mg/Kg/die (per la trattazione vedi cap 15), cercando di ottenere la dose più bassa ma efficace, al fine di evitare eccessiva sedazione (Mugglestone, BMJ 345: e4845; 2012). In alternativa può essere impiegato il Baclofene o il Dantrium (vedi sclerosi multipla), eventualmente associato alla Larodopa (vedi Morbo di Parkinson) in caso di distonie. Solo in casi selezionati di spasticità possono essere utili delle ortesi (Mugglestone, BMJ 345: e4845; 2012). Nei casi di spasticità legata a patologie non progressive possono essere utili in casi refrattari selezionati Baclofene intratecale, tossina botulinica A, chirurgia ortopedica e rizotomia dorsale selettiva (Mugglestone, BMJ 345: e4845; 2012). A livello respiratorio c’è un maggiore rischio di atelettasie e polmoniti da aspirazione. Sarà opportuna un’adeguata idratazione, drenaggi posturali, mucolitici, espettoranti, eventualmente respiratori meccanici. Per quanto riguarda l’alimentazione, se non sarà possibile per os, verrà fatta tramite sondino naso‑gastrico. Si farà un trattamento farmacologico delle alterazioni della minzione eventualmente presenti. In caso di convulsioni vedi cap 76. In caso di agitazione potranno essere impiegati degli psicofarmaci (vedi cap 15). Oltre alla terapia generale si praticherà terapia specifica, se possibile, dell’affezione di base; es Morbo di Wilson, D Penicillamina alle dosi di 0,3‑2 g/die per os.

6. VERTIGINI Ricerca delle cause ed eventuale terapia specifica es infezioni virali o batteriche, traumi, farmaci, sclerosi multipla, tumori ecc. La più frequente causa è la vertigine parossistica benigna (20%) (vedi cap 91 par 10) seguita dalla sindrome di Ménière e dall’emicrania (Parnes, Current Therapy 2007).  Evitare bruschi movimenti del capo. Impiegare meno medicine possibile e incoraggiare, appena possibile, i movimenti del capo che accelerano la guarigione. Un attacco di vertigine di solito dura <30 secondi anche se viene riferito a diversi minuti per i sintomi di nausea e disequilibrio che seguono. Spesso si hanno diversi attacchi durante la giornata.  Adeguato riposo, evitare eccesso di libagioni, alcool e fumo; dieta iposodica.  Diuretici nei casi in cui sia associata idrope endolinfatica.  Nel caso non fosse possibile un trattamento causale si ricorre a un trattamento farmacologico sintomatico antiemetico o soppressivo della 

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85. Miscellanea neurologica Tab. 85.6.1 Terapia delle principali forme vertiginose (Furman, Current Therapy 2008). Vertigini parossistiche benigne Sindrome di Menière Chinetosi Associato a emicrania Neurinoma dell’acustico Stati ansiosi Patologie autoimmuni dell’orecchio interno Perdita vestibolare bilaterale (es post-farmaci) Causata da disturbi cervicali Mal de Debarquement Sclerosi multipla Vestibolopatia non specifica Vestibolopatia recidivante Sindrome da deiescenza del canale superiore Insufficienza vertebrobasilare Sindrome da compressione vascolare dell’acustico

Tab. 85.6.2

Vedi cap 91 par 10 Vedi dopo Vedi cap 47 par 2 Vedi cap 81 par 1 Chirurgia Antidepressivi/psicoterapia Corticosteroidi, Azatioprina o Ciclofosfamide Fisioterapia e prevenzione Fisioterapia e miorilassanti Vedi dopo Vedi cap 84 Fisioterapia, Soppressori vestibolari, Sertralina Antiemetici e antinausea Chirurgia Antiaggreganti Baclofene, Carbamazepina, Gabapentin, Chirurgia decompressiva

Farmaci utili nelle vertigini

(Furman, Current Therapy 2008) Classe Clonazepam Ciclizina Diazepam Dimenidrinato Difenidramina Idrossizina Meclizina Proclorperazina

Benzodiazepina Antistaminico (Anti-h1) Benzodiazepina Antistaminico (Anti-h1) Antistaminico (Anti-h1) Antistaminico (Anti-h1) Antistaminico (Anti-h1) Neurolettico

Prometazina

Neurolettico

Scopolamina

Antimuscarinico

Trimetobenzamide Etanolamina sostituita

Dose 0,25 mg/12h 50 mg/4-6h 1-10 mg/12h 50 mg/4-6h 25-50 mg/6h 25-100 mg/8h 25mg/4-6h 10 mg/6h o 25 mg/12h

Target

Effetti collaterali

vertigini vertigini vertigini vertigini nausea nausea nausea nausea

sonnolenza sonnolenza letargia sonnolenza sonnolenza sonnolenza sonnolenza sonnolenza, disturbi extrapiramidali, effetti colinergici 25 mg/6h nausea sonnolenza, disturbi extrapiramidali 0,5 mg cer/72h nausea secchezza delle fauci, visione alterata, sonnolenza, disorientamento 200-300 mg/6-8h nausea reazioni extrapiramidali

funzione vestibolare che andrà continuato soltanto finché ci sono sintomi, perché la soppressione vestibolare agisce negativamente sul processo di compensazione centrale e può provocare atassia (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Hain, Current Therapy 2005). Impiegate benzodiazepine tipo Diazepam Valium (vedi cap 15) e antidopaminergici, quali Tieltilperazina Torecan (cf 6,5 mg, supp 6,5 mg) 1 cf o supp 3 volte/die. Effetti collaterali: secchezza delle fauci, visioni colorate, disturbi extrapiramidali. Antistaminici (vedi cap 14) quali Dimenidrinato Xamamina o Betaistina Microser (cps 8-16 mg, gtt), di scelta in caso di idrope endolinfatica 2 cps/8h seguite da 1 cps/8h. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, cefalea, rash e prurito. Controindicazioni: gravidanza, ulcera peptica,

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asma e feocromocitoma. In alternativa Cinnarizina Stugeron (cpr 25 mg, cps 75 mg, gtt), tra i più efficaci. Effetti collaterali: astenia, reazioni extrapiramidali (rare), e Flunarizina Sibelium (vedi cap 5) 2‑3 cps/die. Utili anche gli anticolinergici tipo Scopolamina Transcop 1 cerotto/3 gg (vedi cap 47 par 2). Ci possono essere recidive nel 50% dei casi entro 24h che sono però autolimitanti e senza perdita di udito, tintinnii e auree come nella sindrome di Ménière. In caso di Neurite vestibolare la terapia sarà, quando possibile, causale o altrimenti sintomatica. Il Dimenidrinato Lomarin cpr 50 mg alle dosi di 50 mg è efficace quanto il Droperidolo Sintodian 2,5 mg e più del Lorazepam Lorans cpr 1-2,5 mg alle dosi di 2 mg (Baloh, NEJM 348, 1027; 2003). Nella Mal de debarquement Syndrome, la sensazione di movimento al rientro sulla terra ferma dopo lunghi viaggi in mare e in aereo è di solito autolimitante in sett o mesi. Utili i soppressori vestibolari, ansiolitici, antidepressivi e Acetozolamide (Furman, Current Therapy 2008). La Cybersickness, legata a esperienze di realtà virtuale, può essere trattata con interruzioni ed esposizioni frequenti e prolungate “Habituation program” (Murdin, BMJ 343, 7430; 2011).  Trattamento chirurgico (vedi tabella 85.6.3).

Sindrome di Ménière  Per approfondire Sajjadi, Lancet 372, 406; 2008

Ogni anno colpisce 97.000 persone negli USA (Harris, Current Therapy 2005) con un picco tra i 40 e i 60 anni. Di fondamentale importanza è un buon rapporto medico-paziente. Non ha una causa conosciuta, vengono spesso catalogate così patologie collageno-vascolari dell’orecchio interno, l’otosifilide, sindromi post-traumatiche a distanza, ostruzioni dei dotti endolinfatici o con sintomatologia simile. La sintomatologia: vertigini rotazionali episodiche, perdita di udito fluttuante, tintinnío, aura accompagnatrice e idrope linfatica, che non si sa se sia una causa o un epifenomeno (Meyer, Current Therapy 2009). Tab. 85.6.3 Trattamento della sindrome di Ménière (Sajjadi, Lancet 372, 406; 2008) Dieta iposodica, evitare caffè, cioccolata, tabacco 3-6 mesi

attacco acuto

diuretici

cortisonici orali, im o intratimpanici

apparecchio di Meniett chirurgia del sacco endolinfatico

Gentamicina endolinfatica

Neurectomia vestibolare

Labirintectomia

Non esiste una cura specifica, l’obiettivo è l’omeostasi dei fluidi dell’orecchio interno e la riduzione della sintomatologia vertiginosa (Williamson, Current Therapy 2010).

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Terapia causale. Riposo, esercizi adeguati. Evitare caffè, cioccolata, alcool, tabacco, eccessi di sodio < 2 g/die e stress (Williamson, Current Therapy 2010).  Terapia farmacologica. È efficace nel 90% dei casi, richiede 3‑6 settimane di trattamento ed è di prima scelta (Williamson, Current Therapy 2010). La pressione endolinfatica può essere ridotta con dieta iposodica e ipolipidica, diuretici tipo Idroclorotiazide (25 mg/12-24h) associata a risparmiatori di potassio (Williamson, Current Therapy 2010). Nelle crisi vertiginose possono risultare utili dei soppressori vestibolari (vedi tab 85.6.2) (Meyer, Current Therapy 2009). Negli attacchi acuti e frequenti possono essere utili cortisonici orali e im, Prednisone 1 mg/Kg per 14 gg e poi a scalare per 2 sett, o intratimpanici (Sajjadi, Lancet 372, 406; 2008). In caso di attacchi acuti possono essere utili soppressori come la Meclizina o la Prometazina, antiemetici, basse dosi di benzodiazepine, in alcuni casi diuretici d’ansa come la Furosemide (Williamson, Current Therapy 2010). Una ridotta pressione nell’orecchio medio ottenuta con l’apparecchio di Meniett può essere utile (Meyer, Current Therapy 2009). La terapia potrà essere sospesa dopo un anno se non si sono verificate crisi. In caso di perdita di udito valutare il ricorso ad apparecchi amplificatori, portando la progressione della malattia a sordità crescente e riduzione degli episodi vertiginosi fino a scomparsa nel 65-70% dei pazienti (Williamson, Current Therapy 2010).  Terapia chirurgica. Da riservare ai casi refrattari alla terapia medica. Efficace e recentemente ripresa la distruzione della funzione vestibolare con la Gentamicina intratimpanica nelle forme bilaterali, con risultati positivi in oltre il 90% dei casi (Williamson, Current Therapy 2010). La sezione del nervo vestibolare, attraverso la fossa cranica media e posteriore, è efficace nel 95% dei casi (Williamson, Current Therapy 2010), riduce le vertigini, preserva l’udito ma non è priva di rischi quali meningite, danni neurologici e della funzione vestibolare (Williamson, Current Therapy 2010). La labirintectomia transmastoide è efficace nel 95% dei casi ma determina sordità, consigliata se il paziente presenta un udito scarso (Williamson, Current Therapy 2010). Possibile la chirurgia del sacco endolinfatico con decompressione, associata o meno a shunt, è di prima scelta, soprattutto se il paziente ha un buon udito (Williamson, Current Therapy 2010), si ha un controllo totale o subtotale delle vertigini nel 70% dei casi e miglioramento dell’udito nel 50% (Meyer, Current Therapy 2009). L’intervento, della durata di un’ora, si esegue in day-surgery.  

7. ACUFENI E RONZII AURICOLARI  Per approfondire Schreiber, Lancet 375, 1203; 2010

Possono colpire fino al 20% della popolazione > 50 anni (Claussen, Current Therapy 2013). Il quadro può essere aggravato da stress fisici, febbre, infezioni respiratorie delle vie superiori, disfunzioni tempero-mandibolari e dalla cefalea. Nella maggioranza dei casi sono associati a riduzione o perdita dell’udito. Nessun farmaco si è dimostrato efficace o è stato approvato dalla FDA (Lockwood, NEJM 347, 904; 2002). Abolire fumo e caffè (Cunninghan, Current Therapy 2004).

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85. Miscellanea neurologica

Si tratta di un sintomo, non una malattia, quindi la terapia causale è ovviamente l’ideale, (come la rimozione del cerume (vedi cap 39 par 5), la terapia delle otiti sierose, otosclerosi, neurinoma dell’acustico, sclerosi multipla ecc) (House, Current Therapy 2008). Sospendere i farmaci che possono causarli, Aspirina ad alte dosi, macrolidi, aminoglicosidi, Vancomicina, Furosemide, Chinina, Chinidina, contraccettivi orali, psicofarmaci, antineoplastici, alcool, nicotina, caffeina ed evitare rumori (Claussen, Current Therapy 2013).  Supporto psicologico. Rassicurare il paziente che il 25% guarisce e il 50% migliora. L’80% dei pazienti è depresso e lo stress può giocare un ruolo importante. I training per imparare a ignorare il rumore, tramite l’abitudine, sono molto utili e ottengono risultati positivi nell’80% dei casi (Claussen, Current Therapy 2013).  Stimolazioni elettriche transcutanee o copertura con altri rumori nei casi refrattari, es il rumore dell’aria condizionata o di una radio sintonizzata tra 2 stazioni. Sembra utile l’applicazione di campi magnetici pulsati sul lobo temporale con intensità 2-100 mT con frequenza 3-12 Hz (Claussen, Current Therapy 2013).  La chirurgia non è abitualmente efficace, ma la sezione del nervo cocleare può ottenere risultati positivi nel 90% di quei casi che originano dalla coclea o dal nervo cocleare, utile in caso di neurinoma dell’acustico.  Terapia farmacologica. Prima scelta sono la Lidocaina 1 mg/Kg ev o tramite Ionoforesi nel meato acustico esterno, anche se l’efficacia è solo temporanea. In caso di allucinazioni acustiche utile la Carbamazepina 200 mg/die (vedi cap 76 par 1). Di seconda scelta farmaci come le benzodiazepine, l’Alprazolam 0,75-1,5 mg/die o antidepressivi come l’Amitriptilina 75-150 mg/die, altre opzioni possono essere farmaci Nootropici come Piracetam 800-1200 mg/die, Ginkgo Biloba (vedi cap 92) 120 mg/die o calcioantagonisti come Flunarazina 15-30 mg/die o che agiscono sui neurotrasmettitori come la Betaistina 16-48 mg/die o il Gabapentin 300-900 mg/die. Utile anche una fisioterapia, puntata al rilassamento (KKIT), agopuntura, ipnosi e terapie di gruppo (Claussen, Current Therapy 2013). Può comparire una perdita improvvisa dell’udito, in questi casi utili i cortisonici ad alte dosi per brevi periodi (Schreiber, Lancet 375, 1203; 2010).  Utile l’indirizzo Internet www.ata.org dell’Associazione Americana Tinnitus. 

8. TRAUMI CRANICI  Per approfondire Hodgkinson, BMJ 348, g104; 2014, Hammel, BMJ 338,

1683; 2009 La classificazione di Glasgow è utile per la valutazione della criticità del trauma e per la profondità del coma, andrebbe comunque registrata la reattività delle pupille (Vitaz, Current Therapy 2014).

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85. Miscellanea neurologica Tab. 85.8.1

Risposta motoria:

Risposta verbale:

Apertura degli occhi:

{ { {

Classificazione di Glasgow adulti 6 obbedisce 5 localizza il dolore 4 si ritira dal dolore 3 flessione anormale al dolore 2 risposta estensoria al dolore 1 nulla 5 orientata 4 conversazione confusa 3 parole inappropriate 2 suoni incomprensibili 1 nulla 4 spontanea 3 su chiamata 2 al dolore 1 nulla

Trauma cranico (Vitaz, Current Therapy 2014) lieve tra 13-15 (90% dei casi) moderato tra 9-12 (5% dei casi) grave tra 3-8 (5% dei casi)

I danni che avvengono al momento dell’urto possono essere: ematomi extra e sub durali, contusioni intracerebrali e danno assonale diffuso, i danni secondari sono legati all’ipossiemia, ipotensione e iperpiressia (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Nel sospetto di un trauma cervicale, immobilizzare la colonna cervicale ed eseguire TC entro un’ora (Hodgkinson, BMJ 348, g104; 2014). Dal punto di vista terapeutico, prima dell’arrivo in ospedale, di vitale importanza è l’assistenza cardio‑circolatoria (vedi capp 90 e 91), un’adeguata ventilazione e un’efficace ossigenazione da iniziare prima possibile per evitare l’ipossia (SpO2 < 90%). Fondamentale un trasferimento rapido in ospedale o in un centro neurochirurgico con preallerta se Glasgow ≤ 8 (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). L’intubazione dovrebbe essere effettuata con farmaci anestetici e da medici preparati a farlo (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). L’ipotensione sistolica (< 90 mmHg) prima dell’arrivo in ospedale può essere corretta con boli di cristalloidi isotonici (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Non sono utili i cortisonici (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Abitualmente nel Glasgow < 8 è richiesta un’assistenza respiratoria meccanica durante la quale andrebbe monitorizzata l’end-tidal CO2 (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). In caso di trauma minore, prima di dimettere il paziente a domicilio, è importante istruire pazienti e/o familiari sulla severità dell’evento, sulla necessità di monitoraggio per 24 h da parte di un adulto responsabile, sulla necessità di recarsi in pronto soccorso in caso di comparsa di sintomi di allarme quali epilessia, vomito, sonnolenza (Hodgkinson, BMJ 348, g104; 2014) Protocollo di trattamento in caso di aumento della pressione intracranica (PIC):  La pressione di perfusione cerebrale, che si calcola sottraendo dalla pressione arteriosa media la pressione intracranica, dovrebbe essere mantenuta tra 60-70 mmHg (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009).  Controllare TC e trattare eventuali lesioni.  Sedare il paziente con morfina 2-10 mg ev  Mantenere la pressione arteriosa media >60 mmHg, utili Adrenalina e Noradrenalina (Vitaz, Current Therapy 2014).  Monitorizzare la pressione endocranica (PIC) in tutti i pazienti in

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coma (<9), drenaggio liquorale (10-20 gtt) se la PIC > 20 mmHg, terapia dell’edema cerebrale (vedi cap 78). Iperventilazione con PaCO2 < 30 mmHg se l’ipertensione endocranica è refrattaria alla sedazione, drenaggio ventricolare e diuretici osmotici (Ropper NEJM 367, 746; 2012). L’impiego profilattico, nelle prime 24h, dell’iperventilazione con PaCO2 < 35 mmHg va evitato perché compromette la perfusione cerebrale (Hartl, Current Therapy 2004).  Mannitolo 0,25-1 g/Kg in bolo/4-8h fino al controllo della PIC o ad una osmolarità >315 mOsmL. Utili anche i diuretici, come la Furosemide, e le soluzioni ipertoniche (NaCl 3-5%) (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009) (Vitaz, Current Therapy 2014).  Prevenire la congestione venosa, spesso causata da collari troppo stretti (Vitaz, Current Therapy 2014) (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009).  Nei pazienti agitati e incoscienti, al fine di facilitare la terapia e gli accertamenti, si potranno impiegare i curarici, tipo Cisatracurium Nimbex 10 mg ev/h. (vedi cap 36 par 2), dopo aver provveduto, ovviamente, all’assistenza ventilatoria.  Importante è la terapia delle epilessie (presenti nel 30% dei casi). Non è consigliabile l’impiego profilattico di Fenitoina, Carbamazepina o Fenobarbital per prevenire le convulsioni tardive ma può essere utile nel prevenire quelle precoci (Hartl, Current Therapy 2004) (vedi cap 76). Il Pentobarbital, riducendo le richieste metaboliche, viene usato da alcuni Autori per proteggere il cervello ma può causare ipotensioni importanti (Vitaz, Current Therapy 2014).  La pressione endocranica spesso si eleva nei giorni successivi; evitare iperidratazione, febbre, convulsioni e ipossia che l’aggravano. L’impiego profilattico e terapeutico dei cortisonici è controindicato (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Per la terapia generale degli stati di coma vedi cap 77. Il ruolo dell’ipotermia indotta non è chiaro (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009).  Trattamento chirurgico Di grande importanza lo svuotamento precoce di un eventuale ematoma che causi uno spostamento > 5 mm della linea mediana, un ritardo superiore alle 4 h aumenta significativamente la mortalità (Hammel, BMJ 338, 1683; 2009). Ematoma peridurale con spessore < 15 mm, con spostamento della linea mediana < 5 mm e un volume < 30 mL, in un paziente non comatoso, può essere trattato medicalmente. Se il volume è > 30 mL o il Glasgow score è <7-9 occorre un immediato intervento (Vitaz, Current Therapy 2014). Se la PIC è >30 mmHg per più di 30 min c’è indicazione a una craniectomia decompressiva (Vitaz, Current Therapy 2014). Ematoma subdurale con Glasgow score < 9 ma con spessore < 10 mm e spostamento della linea mediana < 5 mm può essere trattato medicalmente se la PIC < 20 mm Hg (Hartl, Current Therapy 2004).

9. SINDROME DI REYE Rappresenta oggi una delle più frequenti encefalopatie metaboliche acute del bambino. L’impiego di Aspirina in bambini piccoli affetti da influenza o altre virosi (varicella, coxsackie, ecovirus ecc) è sconsigliato per un sospetto di cau-

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salità con questa malattia (Walson, Current Therapy 2006) (vedi cap 2). È consigliato sempre il ricovero.

1º Stadio: vomito, letargia e segni clinici di disfunzione epatica (mortalità 5%). 2º Stadio: disorientamento e agitazione alternata a letargia, midriasi e iperventilazione (mortalità 10%). 3º Stadio: coma, disfunzione epatica, atteggiamenti di decerebrazione (mortalità 25%). 4º Stadio: midriasi fissa e movimenti oculari coniugati, riflessi oculovestibolari assenti (mortalità 45%). 5º Stadio: flaccidità, pupille fisse, assenza del respiro spontaneo (mortalità 60%).

Protocollo di terapia: 1º stadio: glucosata 10‑15% 2 litri/m2 /die, controllo elettroliti, Vit. K 1 mg ev o 5 mg im/die. 2º stadio: come n. 1 + monitorizzazione cardiologica + intubazione e sedazione con Pentobarbital e curaro. Terapia dell’edema cerebrale (vedi cap 78). 3º stadio: come n. 2 + monitorizzazione della pressione intracranica e terapia dell’edema cerebrale (vedi cap 78). 4º stadio: come n. 3 + eventuale terapia con Pentobarbital (vedi cap 78). 5º stadio: come n. 4. Terapia delle complicanze: ipoglicemia (vedi cap 67), alterazioni elettrolitiche (vedi cap 22), diatesi emorragica (vedi cap 11), trombocitopenie (vedi cap 49), ipotensione (vedi cap 28), pancreatite (vedi cap 46), insufficienza renale (vedi capp 53 e 54), convulsioni (vedi cap 76). L’exanguinotrasfusioni sembrano ridurre la mortalità.

10. INSONNIA  Per approfondire (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012) Falloon, BMJ 342, 2899; 2011 Morin, Lancet 379, 1129; 2012 Aspetti Clinici 85.10.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=465 CDC http://com4pub.com/qr/?id=466

Utili certe norme igieniche, quali attività fisica, specie nel tardo pomeriggio e alla sera, pasto serale leggero, rinunciare al pisolino pomeridiano, andare a letto sempre alla stessa ora, evitare alcool, caffè, eccitanti, fumo e farmaci responsabili dell’insonnia, (tipo anfetamine, IMAO, β bloccanti, Clonidina, α‑metil‑dopa, ipocolesterolemizzanti, calcioantagonisti, steroidi, FANS, antidepressivi, teofillina ecc) o la sospensione di Benzodiazepine, trattare eventuali patologie associate tipo l’ipertiroidismo o disordini psichiatrici (Neubauer, Current Therapy 2010). Evitare la televisione nella stanza, che deve essere silenziosa, buia e con temperatura media. La causa più frequente di insonnia cronica è la dipendenza secondaria a una scorretta prescrizione degli ipnotici. Nel 70% dei casi sono presenti disturbi psichici, quali ansia o depressione, che andranno trattati (Neubauer, Current Therapy 2010) (vedi cap 15). Esistono varie tecniche per facilitare il sonno che possono essere apprese in centri specializzati.

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Utili massaggi, stretching e bagni caldi prima di coricarsi (Falloon, BMJ 342, 2899; 2011). Molti sfruttano l’effetto ipnotico dell’alcool ma non è consigliabile. Utile nelle terapie croniche un approccio cognitivo-comportamentale (Morin, Lancet 379, 1129; 2012) che, per quanto possa richiedere del tempo, ha un’efficacia di lunga durata ed è ben accettata dal paziente (Morin, Lancet 379, 1129; 2012), migliora inoltre la fatica, la qualità della vita e i sintomi psicologici (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Tab. 85.10.1 Consigli contro l’insonnia (Neubauer, Current Therapy 2010) 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10)

Rimanere a letto solo per dormire o fare l’amore Se dopo 20 min non ci si è addormentati alzarsi Alzarsi al mattino sempre alla stessa ora indipendentemente dalla durata del sonno Non fumare, non prendere caffè Fare attività fisica ma non 3 ore prima di andare a letto Evitare l’alcool specie prima di andare a letto Alla sera evitare cibi pesanti e bere pochi liquidi Apprendere le tecniche di rilassamento Evitare il pisolino pomeridiano Nel caso di risveglio notturno non guardare l’orologio ma cambiare posizione e provare a riaddormentarsi.

La terapia farmacologica deve essere valutata anche alla luce di potenziali abusi (Falloon, BMJ 342, 2899; 2011). Nella scelta è importante valutare i possibili effetti collaterali, visto che possono interagire con alcool o altre sostanze (Morin, Lancet 379, 1129; 2012), che possono causare reazioni allergiche severe o causare uno stato di sonnambulismo che rende l’agire, come mangiare, guidare o fare sesso, fatto in uno stato di inconsapevolezza. Un anziano a rischio fratture o persone che usano alcool o antidepressivi rendono la scelta del farmaco più difficile. Il paziente andrebbe comunque rivalutato ad 1 mese e almeno ogni 6 mesi (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Gli agonisti dei recettori delle Benzodiazepine, l’agonista della melatonina Ramelteon e piccole dosi di Doxepina sono efficaci e generalmente sicuri (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Benzodiazepine sono tra i farmaci preferibili, quando è necessario un intervento farmacologico, per la loro efficacia, relativa sicurezza, non capacità di induzione enzimatica (Reite, Current Therapy 2008) (Morin, Lancet 379, 1129; 2012) (vedi cap 15). Riducono la latenza del sonno e ne prolungano i primi 2 stadi (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Le differenze principali sono legate alla durata d’azione (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Metabolizzate dal CYP3A4, ad eccezione del Lorazepam, Oxazepam e Temazepam. Gli effetti collaterali più frequenti delle Benzodiazepine sono “hangover” (stanchezza e stordimento al risveglio) e insonnia «rebound» alla sospensione per trattamenti di oltre 2 settimane (Falloon, BMJ 342, 2899; 2011) (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). L’impiego andrebbe limitato a periodi brevi (< 4 settimane) (Neubauer, Current Therapy 

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2010) e per non più di 3 volte/sett (Falloon, BMJ 342, 2899; 2011). Non associare alcool. Tab. 85.10.2 Ipnotici e tipi di insonnia (Sateira, Lancet 364, 1959; 2004) (Neubauer, Current Therapy 2010) Per i pazienti che stentano a prendere sonno: Halcion cps 0,125‑0,25 mg. uuEstazolam Esilgan cps 1-2 mg, gtt. uuZaleplon Sonata cps 5-10 mg uuTriazolam

benzodiazepine sì sì no

Per i pazienti che hanno risvegli notturni: Felison cps 15‑30 mg. Serpax cps 15‑30 mg. uuTemazepam Normison cps 20 mg uuZolpidem Stilnox cps 10 mg uuEszopiclone Lunesta cpr 1-2-3 mg (vedi sotto) uuFlurazepam uuOxazepam

sì sì sì no no

Il Triazolam può determinare insonnia, ansia e dipendenza, amnesia, confusione mentale, depersonalizzazione e allucinazioni per dosaggi > 0,5 mg, in molti Paesi è stato ritirato (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). In casi di avvelenamento è utile il Flumazenil Anexate f ev 0,5-1 mg che è un antagonista specifico, caratterizzato da una breve emivita che può richiedere somministrazioni ripetute. Antagonizza anche lo Zolpidem (vedi sotto).  Agonisti dei recettori delle Benzodiazepine si legano solo ai recettori 1 e non 1-2 come le Benzodiazepine. Utili perché sembrano determinare meno dipendenza (Neubauer, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: cefalea, sonnolenza il giorno dopo, capogiri, diarrea, nausea, vomito, vertigini, astenia e raramente sonnambulismo (Falloon, BMJ 342, 2899; 2011). Metabolizzati dal CYP3A4 (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Non associare ad alcool (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012).  Zolpidem Stilnox cpr 10 mg, Edluar (non in commercio in Italia) cpr sublinguali. Imidazopiridina. Non ha effetto rebound alla sospensione, può dare dipendenza in terapia cronica ma meno di altre molecole (The Med. Letter 1409; 2013). Effetti collaterali: amnesia anterograda, rischio cadute negli anziani, allucinazioni, episodi di guida durante il sonno (The Med. Letter 1409; 2013). Interferisce con le fasi R.E.M. del sonno. Può influire negativamente sulla guida il mattino dopo e su altre attività per i livelli elevati nel sangue il mattino dopo (The Med. Letter 1409; 2013). Per questo l’FDA raccomanda la riduzione dei dosaggi (The Med. Letter 1409; 2013). Dosaggio 5-10 mg/die. È stata approvata dalla FDA una formulazione a basse dosi Intermezzo per l’insonnia da risveglio nel mezzo della notte (The Med. Letter 1387; 2012). Sembra abbastanza sicura se assunta almeno 4 ore prima del risveglio mattutino (The Med. Letter 1387; 2012). Approvata anche la versione spray orale che libera 5 mg/spruzzo (The Med. Letter 1384; 2012).  Zaleplon Sonata cpr 5-10 mg. Pirazolopiridina analogo al precedente ma caratterizzato da un picco più precoce (1h), emivita (1h), minore durata (4h) e minore potenza (Reite, Current Therapy 2008) (Silber, NEJM 353, 803; 2005). Utile nei pazienti che hanno difficoltà ad addormentarsi

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o che si risvegliano durante la notte (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Rari gli effetti collaterali: cefalea, astenia, sonnolenza. Dosaggio 5-20 mg/die.  Antidepressivi. In certi casi possono risultare utili gli inibitori della Serotonina, Trazodone (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012) o i triciclici tipo Amitriptilina Laroxyl, con effetto sedativo immediato e antidepressivo dopo 2‑3 settimane, oppure, recentemente approvata dalla FDA, la Doxepina alla dose di 3-6 mg unico antidepressivo approvato per l’insonnia (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012) (vedi cap 15). Utili soprattutto se la depressione è una comorbidità (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Alla sospensione possono aumentare la fase REM e un peggioramento della sindrome delle gambe senza riposo (Morin, Lancet 379, 1129; 2012).  Cronobiotici, riducono il tempo per addormentarsi ma non aumentano il sonno totale (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Non sembra esserci rischio di abuso, disturbi il giorno successivo e rebound di insonnia (Morin, Lancet 379, 1129; 2012).  Melatonina, utile per il trattamento dell’insonnia da disordini del ritmo circadiano più che per quella primaria, 0,3-5 mg 2h prima di andare a letto, e del «jet‑lag» 5 mg/die per 2-5 gg (Chan, Current Therapy 2013) (Falloon, BMJ 342, 2899; 2011). Risulta efficace se somministrata 3-5 ore prima di coricarsi ma non sembra efficace se somministrata al momento di coricarsi (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). È stata approvata dall’EMA la formulazione a rilascio prolungato Circadin (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Effetti collaterali: cefalea, astenia, vertigini e crampi addominali. Può potenziare l’effetto dell’alcool e di altri ipnotici (Chan, Current Therapy 2013). Evitare prodotti di estrazione animale per rischio di contaminazione (Chan, Current Therapy 2013). Utile nella depressione, sclerosi multipla, cefalee (Chan, Current Therapy 2013). Controindicata in gravidanza perché aumenta i livelli di Prolattina (Chan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: cefalee, fatica diurna, confusione, crampi addominali, riduzione della vigilanza e irritabilità (Chan, Current Therapy 2013).  Ramelteon Rozerem (non in commercio in Italia) agisce sul recettore della Melatonina ed è approvato dalla FDA. Effetti collaterali: nausea, capogiri, cefalea, aumento della Prolattina ematica e riduzione della concentrazione del Testosterone (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Non associata ad abuso (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Metabolizzato dal CYP1A2 e in maniera minore dal CYP2C9 e 3A4 (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012).  Ciclopirroloni simili alle benzodiazepine. Effetti collaterali: sapore metallico, secchezza delle fauci, nausea, vomito, cefalea, capogiri, confusione, depressione, sonnolenza, incubi notturni e raramente turbe comportamentali e allucinazioni (The Med. Letter 1203; 2005). Zopiclone Imovane cpr 7,5 mg. Emivita 5-6h (Sateira, Lancet 364, 1959; 2004). Eszopiclone Lunesta cpr 1-2-3 mg (non in commercio in Italia). Isomero del precedente. Approvato dalla FDA con azione più selettiva e minori effetti collaterali. Picco plasmatico dopo solo 1h (2h dopo un pasto ricco di grassi), ma emivita 6h (The Med. Letter 1203; 2005) (Silber, NEJM 353, 803; 2005). Viene metabolizzato dal CYP3A4 e i suoi inibitori, quali l’Itraconazolo, la Claritromicina e il Ritonavir, possono determinare un aumento delle concentrazioni e prolungarne l’azione; la Rifampicina, potente induttore CYP3A4 può ridurne, al contrario, le

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concentrazioni (vedi cap 91 par 12) (The Med. Letter 1203; 2005). Non interferisce con i dicumarolici, la digitale e la Paroxetina (The Med. Letter 1203; 2005). Dose abituale: 2 mg.  Antistaminici tra cui Difenidramina e Doxilamina, spesso associati ad antidolorifici come Paracetamolo e Ibuprofene (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Tendenzialmente sconsigliati per la sedazione del giorno dopo che compromette le capacità pratiche come la guida (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012).  Anticonvulsivanti, in particolare con effetto sui GABA, come Tiagabina e Pregabalin (Morin, Lancet 379, 1129; 2012), utili nei casi con ansia, fibromialgia o deficit di sonno con onde lente (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Effetti collaterali: aumento di peso, sedazione diurna, disfunzione cognitiva (Morin, Lancet 379, 1129; 2012).  Barbiturici vengono impiegati prevalentemente come antiepilettici (vedi cap 76) essendo gravati di eccessivi effetti collaterali per l’impiego come ipnotici o sedativi e soppiantati per i notevoli effetti collaterali e facilità di dipendenza.  Prodotti erboristici, la valeriana che agisce sui recettori GABA tipo A sembra migliorare le qualità del sonno ma non la quantità (Morin, Lancet 379, 1129; 2012). Il Kava, derivato da una pianta, con proprietà ansiolitiche e rilassanti, è stato ritirato dal commercio per sospetta epatotossicità (vedi cap 92). Per tutti gli altri preparati, come l’infuso di camomilla, la passiflora, il coenzima Q10, il luppolo, la melissa, la lavanda, la scutellaria e il L-5triptofano, non esistono evidenze a supporto della loro efficacia (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Non esistono dati obiettivi a sostegno delle segnalazioni soggettive dell’efficacia della Cannabis (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012).  Alcool ampiamente usato come ipnotico, soprattutto in automedicazione, è una pessima scelta (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012). Infatti causa una iniziale depressione del SNC seguita da eccitazione di rimbalzo che disturba il sonno e in molti casi può portare ad alcolismo (The Med. Letter-TG 10, 10; 2012) Parasonnie Di solito sono benigne. Farmaci utili: Clonazepam e Melatonina (Neubauer, Current Therapy 2010). Disturbo del ritmo sonno veglia non di 24 ore Frequente nelle persone totalmente non vedenti. Approvato dalla FDA il Tasimelteon Hetlioz agonista del recettore per la melatonina (The Med. Letter 1441; 2014). Dose: 20 mg prima di coricarsi e sempre alla stessa ora (The Med. Letter 1441; 2014). Effetti collaterali: cefalea, aumento delle transaminasi, incubi (The Med. Letter 1441; 2014). Metabolizzato dal CYP1A2 e 3A4 Sindrome delle gambe senza riposo I farmaci più impiegati e approvati dalla FDA sono il Ropinirolo Requip (vedi cap 83) agonista dei recettori D2 dose 0,25-4 mg/die (The Med. Letter 1372; 2011). Per le forme moderato-gravi il Gabapentin enacarbil Horizant (non in commercio in Italia) 600 mg/die formulazione a rilascio prolungato o in alternativa il Pramipexolo Mirapexin 0,125-

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0,75 mg/die (The Med. Letter 1372; 2011). Gli agonisti dopaminergici non ergolinici come il Pramipexolo e Ropinirolo, possono causare ipotensione ortostatica, sedazione, attacchi di sonno improvvisi e comportamenti impulsivi come il gioco d’azzardo patologico (The Med. Letter 1372; 2011). Con il Gabapentin, a differenza degli agonisti dopaminergici, non è stata segnalata “augmentation”, cioè insorgenza anticipata dei sintomi o diffusione dei sintomi in altre parti del corpo, e rebound (The Med. Letter 1372; 2011). Può però presentare sedazione, capogiri e compromettere la capacità di guida (The Med. Letter 1372; 2011). Utilizzabili anche Levodopa/Carbidopa, benzodiazepine e altri agonisti dopaminergici (The Med. Letter 1372; 2011) (Milks, Current Therapy 2012). Utili anche integratori di ferro in pazienti con ferritina <50 mg/ mL, la carenza di ferro può essere una delle cause, oltre a neuropatie periferiche, insufficienza renale e farmaci, quali alcuni antidepressivi, antistaminici e antagonisti dopaminergici centrali (The Med. Letter 1372; 2011). Approvata la Rotigotina transdermica 1-3mg/die nei casi moderato-gravi (The Med. Letter 1397; 2012). “Jet-lag syndrome”

 Per approfondire Waterhouse, Lancet 369, 1117; 2007 Silverman, Lancet 373, 2067; 2008

È quello stato di malessere caratterizzato da insonnia, stitichezza, spossatezza e mancanza di appetito, che accompagna i primi giorni dopo l’arrivo a destinazione ed è causato da un rapido spostamento attraverso più fusi orari (generalmente > 5) più spesso viaggiando da est ad ovest (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008). La risincronizzazione può richiedere da 1 a 5 gg (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008). Consigli per prevenirla o attenuarla  prima del volo: dormine bene e a lungo, prepararsi psicologicamente all’ora del Paese di arrivo regolando in anticipo l’orologio;  durante il volo: cercare di dormine se si vola verso est (ritorno dagli USA), ciò non è necessario se si vola verso ovest (verso gli USA). Muoversi il più possibile durante il volo e fare dei semplici esercizi ginnici. Bere molto acqua o succhi di frutta evitando caffè, té e alcool (Waterhouse, Lancet 369, 1117; 2007);  dopo il volo: adattarsi immediatamente all’ora locale, rilassarsi, fare una doccia, reidratarsi, evitando bibite alcoliche, attendere le ore notturne per andare a dormire e rispettare l’orario dei pasti. Impiegare la Melatonina prima di coricarsi 0,5-5 mg per 2-5 gg (Chary, Current Therapy 2010) (Waterhouse, Lancet 369, 1117; 2007). L’uso di ipnotici a breve emivita è controverso (Chary, Current Therapy 2010). Sotto studio agonisti del recettore della melatonina, come Agomelatina e Ramelteon (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008);  in caso di viaggi brevi con rientri entro 3 gg, si consiglia di mantenere gli orari simili a quelli del posto di origine (Waterhouse, Lancet 369, 1117; 2007).

11. TREMORE  Per approfondire vedi: Louis, NEJM 345, 887; 2001 Protocollo di Aminoff (Current Med. Diag. Treat. 2004)

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Non trattare i casi lievi che non creano problemi Adeguato riposo ed evitare tè, caffè e fumo  β bloccanti. Propranololo iniziare con 10‑20 mg/8h fino a 160-320 mg /die (non è chiaro se agisce con meccanismo centrale o periferico).  Primidone (vedi cap 76) se il β bloccante non è efficace. Si inizia con 50 mg/die aumentando di 50 mg ogni 2 settimane fino a 125 mg 3 volte/die con un massimo di 1 g/ die  Alternative di seconda scelta: Gabapentin, Alprazolam, Nimodipina.  

12. SINDROME DI GILLES DE LA TOURETTE  Per approfondire Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010; Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013

Aspetti Clinici 85.12.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=467 CDC http://com4pub.com/qr/?id=468

Caratterizzata da tic motori e fonici multipli. Inizia prima dei 15 anni e dura tutta la vita con riacutizzazioni alternate a remissioni. È associata spesso (80% dei casi) ad altre patologie. Presenti iperattività con deficit dell’attenzione nel 25-50% dei casi (vedi par 16), disordini ossessivo compulsivi, ansia o depressione. Pensare a questa patologia nel caso di un ragazzo che non presenti altri sintomi che i tic e nel quale è stata esclusa una sindrome di Wilson. Tenere presente la diagnosi differenziale con PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated Streptococcal). Ricordiamo che la coprolalia è presente dal 10 al 30% dei casi (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). È bene non trattare la malattia per il primo anno, accertarne la cronicità e trattare solo se i tic sono disabilitanti. Molti pazienti vengono trattati senza farmaci, con il solo supporto psicologico, la terapia farmacologica viene limitata ai pazienti con sintomi debilitanti (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Lo scopo della terapia non è abolire totalmente i tic, che rappresentano il minore dei problemi. Utile la terapia comportamentale coinvolgendo insegnanti e genitori (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Terapia farmacologica 1) α2−agonisti. Rispetto ad altri farmaci hanno minori effetti collaterali ma anche minore efficacia. Utili come primo approccio nei casi meno gravi o dove non è richiesto un inizio rapido (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). Nel 5-10% dei pazienti possono incrementare la sintomatologia dell’irritabilità ed insonnia.  Clonidina Catapresan TTS cerotti 2,5-5 mg (vedi cap 32 par 2). Stimola i recettori adrenergici presinaptici α2. Può richiedere anche 2 mesi ed è efficace nel 60-70 % dei casi (vedi cap 32). Dose 4‑5γ /Kg /die. È preferibile la formulazione in patch transdermico perché provoca meno sedazione (riducibile con il tempo) ed ha una maggiore durata d’azione. In alcuni casi provoca rash cutaneo, prevenibile cambiando il cerotto ogni 3 anziché 7 gg o impiegando il prodotto in crema (non disponibile in Italia) (Comings, Current Therapy 2004).

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È più efficace nei bambini, non riduce i tic ma i comportamenti associati, tipo deficit dell’attenzione, impulsività, ansia ecc (Bruun, Current Therapy 2005). L’eventuale sospensione deve essere graduale per evitare reazioni rebound.  Guanfacina Tenex (non in commercio in Italia) simile alla Clonidina ma meglio tollerata, con minore effetto sedativo e più lunga emivita (Bruun, Current Therapy 2005). Sembra più efficace nei tic e nei disturbi dell’attenzione -iperattività (Bruun, Current Therapy 2005). Dosaggio: 0,5-4 mg /die (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). 2) Depletori di dopamina  Tetrabenazina Xenazina svuota le terminazioni presinaptiche delle monoamine e blocca i recettori dopaminergici postsinaptici. Per alcuni è di prima scelta Effetti collaterali: sonnolenza, sintomi simil parkinson, depressione, insonnia, ansia e acatisia. Non va associata agli IMAO e dopo un trattamento con Reserpina andrebbero attese 3 sett (The Med. Letter 1304; 2009). 3) Neurolettici e antipsicotici atipici (vedi cap 15) Efficaci nell’80% dei casi. Gli unici approvati dalla FDA. Erano di prima scelta ma, per gli effetti collaterali ed in particolare le discinesie tardive, sono divenuti di 3a scelta (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Utili se si richiede un inizio d’azione rapido (Freeman, Current Therapy 2007). Bloccano i recettori postsinaptici dopamino-2 (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). Il dosaggio deve essere instaurato e sospeso gradualmente per il rischio di rebound (Freeman, Current Therapy 2007).  Aloperidolo Serenase è il farmaco più sperimentato ma oggi poco impiegato per via degli effetti collaterali, per cui considerato come farmaco di 2a o 3a scelta. Iniziare con 0,25 mg la sera, aumentando di 0,25 mg ogni 4‑5 gg fino a 2‑8 mg/ die in 2‑3 dosi. Effetti collaterali: sintomatologia extrapiramidale, depressione, aumento dell’appetito e del peso, sedazione, fobie.  Pimozide Orap può essere utile nei casi refrattari. Si inizia con 0,5 mg/die alla sera e si aumenta di 1‑2 mg/10 gg (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). Dose abituale 10 mg /die. L’efficacia è quasi sovrapponibile a quella dell’Aloperidolo ma provoca meno sedazione. Provoca aumento del peso e alterazioni elettrocardiografiche con allungamento del QT raramente di importanza clinica (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010).  Fenotiazinici tipo Flufenazina ma, abitualmente, se non c’è risposta all’Aloperidolo non c’è neanche alla Flufenazina.  Neurolettici atipici più tollerati e con simile effetto sul controllo dei tic, possono talvolta risultare utili: Risperidone, Olanzapina, Molindone, Ziprasidone, Aripiprazolo e Clozapina (vedi cap 15) (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Non ci sono evidenze sufficienti per Clonazepam, Levetiracetam e Baclofene (Kurlan, NEJM 363, 2332; 2010). La tossina botulinica può essere utile in casi selezionati, in particolare per gli spasmi oculari (Kurlan NEJM 363, 2332; 2010). Sotto studio la stimolazione talamica o vocale (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013). Controindicate le Benzodiazepine per la comparsa di assuefazione e tolleranza (Cavanna, BMJ 347, f4964; 2013).

13. MORBO DI ALZHEIMER  Per approfondire Burns, BMJ 338, 158; 2009 Mayeux NEJM 362, 2194; 2010 Ballard, Lancet 377, 1019; 2011 www.alzheimer.it

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Aspetti Clinici 85.13.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=469 CDC http://com4pub.com/qr/?id=470

È la malattia neurodegenerativa più frequente negli USA ne sono affetti 5 milioni di pazienti (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). Rappresenta la principale causa di disabilità, mortalità (Bloom, Current Therapy 2006) e demenza (vedi cap 15 par 6) (Burns, BMJ 338, 158; 2009). Colpisce il 5-10% della popolazione, > 65 anni l’incidenza raddoppia ogni 5 anni (2% tra 65 e 69 anni, 4% tra 70 e 74 anni, 8% tra 75 e 79 anni, 16% tra 80 e 84 anni e > 35-40% > 85 anni. Al momento non sono disponibili farmaci chiaramente efficaci nel curare o arrestare la malattia e la terapia è essenzialmente sintomatica. Evitare quei farmaci, come gli ipnotici, che possono favorirla. Fattori di rischio: familiarità di primo grado, mutazioni sul cromosoma 1, 14, 21, genotipo APOEe4, fattori di rischio vascolare (Burns, BMJ 338, 158; 2009). Mantenere un’attività rallenta la malattia (Lautenschlager, JAMA 300, 1027; 2008). In caso di contusioni cerebrali sembrano avere un’azione proteggente i FANS (Burns, BMJ 338, 158; 2009). Fondamentale valutare l’abilità del paziente nell’utilizzare correttamente soldi, farmaci, trasporti e strumenti casalinghi (Ballard, Lancet 377, 1019; 2011).

Terapia specifica

Si avvale principalmente degli inibitori delle acetilcolinesterasi e ha lo scopo di rallentare la progressione della malattia, ma abitualmente, dopo un lieve miglioramento nel primo anno, si ritorna alla situazione iniziale (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). Inibitori delle Acetilcolinesterasi Bloccano l’Acetilcolinesterasi, e quindi la demolizione dell’Acetilcolina, aumentando la sua disponibilità, a livello centrale. Possono stabilizzare i sintomi o provocare un modesto ma significativo miglioramento. Alcuni pazienti presentano maggiore memoria, migliore capacità di parola, maggiore concentrazione e minore aggressività e agitazione e ritardo dell’istituzionalizzazione. L’efficacia è controversa e secondo alcuni il costo non ne giustifica l’impiego (Kaduszkiewicz, BMJ 331, 321; 2005). Sono indicati solo nelle forme iniziali lievi-moderate (Burns, BMJ 338, 158; 2009) dove sembrano più efficaci. Controindicazioni: forme avanzate di Alzheimer, malattie epatiche o renali gravi, alcolismo cronico, ulcera peptica attiva, bradicardia, malattia polmonare cronica importante, scompenso cardiaco, sick sinus syndrome (Peterson, Current Therapy 2009). Effetti collaterali: nausea, vomito, diarrea, debolezza, anoressia, riduzione del peso, insonnia, incubi, crampi muscolari, bradicardia e sincopi (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). I disturbi intestinali possono essere ridotti somministrandoli assieme al cibo. L’efficacia, al netto dell’effetto placebo, è di circa il 20%.  Donepezil Aricept cps 5‑10 mg. Approvato dalla FDA americana per i disturbi cognitivi nelle demenze lievi e

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moderate. Effetti collaterali: nausea, vomito, salivazione, bradicardia, sogni vividi, perdita dell’appetito e del peso, diarrea; più rari insonnia, cefalea, affaticamento, crampi muscolari; ma non tossicità epatica (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). Se non ottiene effetti in 3-6 mesi va sospeso. Controindicazioni: ulcera peptica. Ottiene miglioramenti nel 30% dei casi (Resnick, Current Med. Diag. Treat. 2002). I miglioramenti ottenuti sarebbero temporanei a un anno, ma già a 3 anni non sarebbero più evidenti (Peterson, NEJM 352, 2379; 2005). Tab. 85.13.1 Confronto e dosi fra i vari inibitori dell’Acetilcolinesterasi (Peterson, Current Therapy 2009) (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010)

Classe Interferenza cibo Dose iniziale Dose max/die Eliminazione

Donepezil

Rivastigmina

Galantamina

Piperidine no 5 mg/die 10 mg epatica

Carbammati sì 1,5 mg/12h 12 mg renale

Fenantreni sì 4 mg/12h 24 mg epato-renale

Rivastigmina Exelon cpr 1,5-3-4,5-6 mg, sol. os 2 mg/mL, fl ev 2mg/mL. Come la Tacrina ma a differenza degli altri agisce sulle Acetilcolinesterasi ma anche sulle Butirilcolinesterasi. Gli effetti collaterali sono frequenti ma riducibili se somministrati con il cibo: nausea, vomito, diarrea, dolori addominali, anoressia, sonnolenza, agitazione, cefalea, insonnia, sudorazione e tremore (Bloom, Current Therapy 2006). A differenza degli altri non è metabolizzato dal CYP450, quindi non ha interferenze farmacologiche (vedi cap 91 par 12). Efficacia simile al Donezapil. Come per gli altri non ci sono evidenze convincenti che migliori notevolmente la qualità della vita dei pazienti o che modifichi sostanzialmente la progressione della malattia. La formulazione in cerotto sembra essere altrettanto efficace ma meglio tollerata. Il dosaggio 4-6 mg/die e dopo 4 sett 9,5 mg/die (The Med. Letter 1282; 2008).  Galantamina Reminyl cpr 4-8-12 mg. Approvato negli USA. Blocca anche i recettori nicotinici ma i suoi vantaggi sono ancora da dimostrare. Sconsigliato in caso di insufficienza epatica o renale (Peterson, Current Therapy 2009). 

Miscellanea Memantina Ebixa cpr 10 mg. Nella malattia c’è un accumulo di β-amiloride che interrompe la trasmissione di glutamina utile per la memoria e per l’apprendimento. La Memantina bloccherebbe i recettori per N-metil-D-Aspartato modulando i livelli di Glutammato e quindi la sovrastimolazione glutaminergica (Peterson, Current Therapy 2009). È indicata nei casi moderato-gravi in associazione agli inibitori delle acetilcolinesterasi (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010). La NICE approva il suo uso solo in studi sperimentali (Burns, BMJ 338, 158; 2009). Sembra migliorare le performance cognitive, l’aggressività e l’agitazione a 6 mesi rispetto al Placebo (Ballard, Lancet 377, 1019; 2011). Effetti collaterali: capogiri, cefalea, stipsi. Non associare l’Amantadina, anch’essa antagonista dell’N-metil-D-Aspartato. Dosaggio: iniziare con 5 mg/die fino ad un massimo di 10 mg/12h (Peterson, Current Therapy 2009) (The Med. Letter 1282; 2008).  Hydergina certi pazienti se ne giovano (vedi cap 7), ma l’efficacia non è confermata.  Ginkgo Biloba (vedi cap 92), e in particolare il Terpene in essa contenuto, 

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avrebbe un’azione simile al Donepezil (Jacobs, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Cummings, NEJM 351, 56; 2004). Effetti collaterali: reazioni allergiche cutanee, disturbi intestinali, cefalea ed azione antiaggregante piastrinica. È un’alternativa agli inibitori dell’Acetilcolinesterasi, meno efficace ma più tollerata.  Axona (non in commercio in Italia). Formulazione di acidi grassi a catena media. Le evidenze non sono ancora sufficienti (The Med. Letter 1313; 2009).  Altri farmaci sotto studio: il Sebeluzone, la Quietiapina, Bapineuzumab, Tarenflurbil, Semagacestat, i Cannabinoidi e la Selegilina (vedi cap 83 par 3). Estrogeni, FANS, statine e vitamina E non sarebbero efficaci (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010).

Terapia comportamentale e delle comorbilità È più un’arte che una scienza (Bloom, Current Therapy 2006). Fondamentale è il trattamento dei disturbi associati: apatia (70%), agitazione (60%), anomalie motorie (40%), disturbi comportamentali notturni (30%), allucinazioni (10%), disinibizioni (20%), disturbi del sonno, euforia (2%), epilessia (20%), depressione (30%). La terapia andrà valutata caso per caso perché può provocare più svantaggi che vantaggi. Sindrome pseudobulbare (vedi cap 84 par 3). Demenza (vedi cap 15 par 6). Utile consigliare a chi si prende cura (caregiver) di chiedere supporto alle associazioni sociali della patologia (Mayeux, NEJM 362, 2194; 2010).

14. CHRONIC FATIGUE SYNDROME  Per approfondire Prins, Lancet 367, 346; 2006 Vedi cap 85 par 19. Descritta per la prima volta nel 1988 è una malattia reale caratterizzata da una sindrome flogistica cronica senza un unico meccanismo patogenetico. Anche se Bailly (Current Therapy 2005) l’ha collocata tra le malattie infettive, si dovrebbero escludere intossicazioni da monossido di carbonio, morbo celiaco, gravidanza e apnee notturne (Hamilton, BMJ 341, 4959; 2010). Aspetti Clinici 85.14.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=471 CDC http://com4pub.com/qr/?id=472

Per la diagnosi occorrono: a) 2 criteri maggiori + oltre 6 criteri minori + 2 criteri dell’esame fisico b) 2 criteri maggiori + oltre 8 criteri minori. Criteri maggiori 1) Stanchezza da almeno 6 mesi, di rapida insorgenza, in persone precedentemente in buona salute, che non si risolve con il riposo e che riduce del 50% le precedenti attività. 2) Esclusione di altre cause determinanti, es: neoplasie, malattie

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autoimmuni, infezioni, malattie psichiatriche croniche, malattie neuromuscolari o endocrine, farmacodipendenza, malattie croniche polmonari, cardiache, intestinali, epatiche, renali o ematologiche. Criteri minori 1) febbre 37,5‑38,5 2) sensazione soggettiva di dolore alla faringe 3) dolorabilità dei linfonodi cervicali o ascellari 4) inspiegabile debolezza muscolare generalizzata 5) mialgie 6) prolungata (> 24h) stanchezza generalizzata 7) cefalea con caratteristiche e intensità diverse da precedenti episodi cefalalgici 8) artralgie migranti senza eritema o gonfiori 9) disturbi neuropsichiatrici, irritabiltà eccessiva, riduzione della memoria, confusione mentale e difficoltà di concentrazione, depressione, fotofobie, scotomi transitori 10) disturbi del sonno con ipersonnia o insonnia 11) descrizione dei principali sintomi come insorti in poche ore o giorni. Criteri dell’esame fisico 1) febbre non elevata (< 38,5 la temperatura orale) 2) assenza di faringite essudativa 3) linfonodi palpabili e dolenti di diametro < a 2 cm a livello cervicale o ascellare.

Terapia

Al momento è disponibile solo una terapia di supporto (Jones, Current Therapy 2012). Rassicurare il paziente e stimolarlo a svolgere le comuni attività con piano di attività ed esercizi monitorati e via via crescenti (Jones, Current Therapy 2012). Deve essere cosciente che non è responsabile delle sue ridotte capacità, ma che lo è del suo recupero (Jones, Current Therapy 2012). Il 20-50% degli adulti ha un miglioramento a medio termine anche se pochi ritornano allo stato funzionale pre-patologia (Reid, Current Therapy 2007). È stato sospettato il virus herpetico, ma la terapia antivirale con Aciclovir è risultata inefficace (Klonoff, Current Therapy 2004). Occorre un approccio multidisciplinare, può risultare utile la psicoterapia, un’attività fisica aerobica, le tecniche di rilassamento, gli antidepressivi (vedi cap 15) e terapia comportamentale per l’insonnia (Jones, Current Therapy 2012). Può risultare utile il Ginseng (vedi cap 92).

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15. SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA  Per approfondire Kiernan, Lancet 377, 942; 2011 www.aisla.it Aspetti Clinici 85.15.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=473 NHS http://com4pub.com/qr/?id=474

Il Riluzolo Rilutek cpr 50 mg è il solo farmaco approvato dalla FDA, viene utilizzato per prolungare la vita (3-6 mesi) e ritardare il ricorso alla ventilazione meccanica (Kiernan, Lancet 377, 942; 2011). Dosaggio: 50 mg/12h. Effetti collaterali: nausea, vomito, astenia, tachicardia, cefalea, sonnolenza, capogiri, alterazione degli enzimi epatici, leucopenia e parestesie periorali. Terapia di supporto. Ausili meccanici per migliorare l’autonomia personale. Sotto studio le cellule staminali (Mitchell, Lancet 369, 2031; 2007). Trattamento della spasticità: Baclofene, dose 5-10 mg/die fino a 200 mg/ die, utile per os o per somministrazione intratecale tramite una pompa installata chirurgicamente. Utile la Tizanidina, meno utili le benzodiazepine per rischio di depressione respiratoria negli stadi avanzati. Il Dantrolene può aumentare la debolezza muscolare e non è consigliato. Sindrome pseudobulbare (vedi cap 84 par 3).

16. DEFICIT DELL’ATTENZIONE - IPERATTIVITÀ  Per approfondire Kendall, BMJ 337, a1239; 2008

ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) degli Autori anglosassoni. Si presenta nel 2-10% dei bambini nell’età scolare (Goldson, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Si può associare a disturbi dell’umore nel 20%, disturbi del comportamento nel 20%, carattere provocatorio 40% e a nel 25% a tic o a Sindrome de la Tourette (Goldson, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) Aspetti Clinici 85.16.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=475 NHS http://com4pub.com/qr/?id=476

Alla base vi sarebbe un substrato genetico e quindi anatomo-funzionale, infatti la tomografia a emissione di positroni (PET) può evidenziare, in questi pazienti, una riduzione del metabolismo glicidico in certe aree cerebrali tipo la corteccia prefrontale (Owens, Current Therapy 2004). In questi pazienti divenuti adulti l’incidenza di divorzi è doppia, il cambio di lavoro è 4 volte più frequente e vi è una più elevata incidenza di alcolismo e uso di droghe (Scheres, Current Therapy 2006). Di prima scelta è un corso educativo per i genitori e l’affiancamento di un tutor scolastico preparato, dopo aver valutato gli aspetti a casa, scuola e con

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i coetanei (Kendall, BMJ 337, a1239; 2008). L’approccio, che non può essere che multidisciplinare, si avvale oltre che di una terapia comportamentale anche di una terapia farmacologica, sconsigliata sempre in epoca prescolare (Kendall, BMJ 337, a1239; 2008).

Psicostimolanti

Ritalin cpr 5-10-20 mg e Daytrana cerotto transdermico che, aumentando il rilascio e la ricaptazione della Dopamina, determina più elevate concentrazioni a livello sinaptico di Dopamina e Noradrenalina (Wilens, Current Therapy 2008). Farmaco di prima scelta per i minori effetti collaterali, in particolare meno perdita dell’appetito, e risposta nell’80% dei casi (Wilens, Current Therapy 2008). Dosi iniziali 0,3 mg/Kg/12h aumentabili a 0,6 mg/ Kg/12h. In caso di sospensione si può verificare rebound. Effetto rapido entro 1-7 gg. Effetti collaterali: riduzione dell’appetito e del peso, dolori addominali, cefalea, insonnia, accentuazione dei tic motori e vocali, ansia, pianto e raramente neutropenia (Goldson, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Non associabile agli IMAO, fino a 2 sett dalla sospensione, triciclici e agli ISRS (Wilens, Current Therapy 2008). Si sono verificati casi di morte improvvisa in bambini con anomalie cardiache, alcuni consigliano un ECG prima di iniziare il trattamento (The Med. Letter 1308; 2009).  Dexmetilfenidato Focalin cpr 2,5-5-10 mg, cpr R 5-10-15-20 mg a rilascio prolungato con durata di 12h (The Med. Letter 1308; 2009) (non in commercio in Italia) enantiomero attivo del metilfenidato con analoghi effetti collaterali: tic motori o vocali, anoressia, insonnia e tachicardia. Durata di azione 6h. Non ha mostrato ancora vantaggi. Dosaggio 2,5-10 mg/12h.  Dextroamfetamina Dexedrine (non in commercio in Italia) preferito nel bambino ipercinetico con crisi convulsive poco controllate e che non risponde al Metilfenidato. Dosaggio: 2,5-10 mg/12h (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Durata di azione di 4-8h, disponibile anche in associazione con altre 3 amfetamine Adderall XR (non in commercio in Italia) a lento rilascio (12h). Sospesa la commercializzazione in certi Paesi come il Canada per il sospetto di morti improvvise (The Med. Letter 1205; 2005). Pemoline Cylert non più raccomandato per l’epatotossicità (Goldson, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).  Metilfenidato

Atomexitina

Atomoxetina Strattera è il primo farmaco non stimolante approvato dalla FDA, è impiegabile sia negli adulti che nei bambini (Wilens, Current Therapy 2008). Inibisce selettivamente la ricaptazione della noradrenalina (Wilens, Current Therapy 2008). Il dosaggio pediatrico abituale (> 6 anni) è di 1,2 mg/Kg/die (adulti 80 mg/die) in unica dose al mattino (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). È di prima scelta nei pazienti con sindrome de la Tourette o che abusano di farmaci (Wilens, Current Therapy 2008). Aumenta la tolleranza alle frustrazioni e riduce l’irritabilità (Scheres, Current Therapy 2006). Effetti collaterali: dolori addominali, nausea, inappetenza, vomito, capogiri, sonnolenza, accessi di collera, forse ritardo di crescita, riduzione dell’appetito e del peso nei bambini, negli adulti anche stipsi, disfunzioni sessuali e ritenzione urinaria.  Modafinil Provigil meccanismo d’azione ancora da precisare, probabilmente agisce sull’ipotalamo attenuando l’azione sulla sostanza reticolare, aumentando

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il risveglio, la vigilanza e la motivazione. Effetti collaterali: insonnia, riduzione dell’appetito e cefalee (Wilens, Current Therapy 2008).

α2 agonisti

Riducono la liberazione endogena di noradrenalina ma con effetto anche sulla dopamina e serotonina (Scheres, Current Therapy 2006). Particolarmente utili in caso di tic e bambini iperattivi (Wilens, Current Therapy 2008). Effetti collaterali: cefalea, astenia, ipotensione, aumento dell’appetito e del peso, disturbi del sonno, disturbi gastrointestinali (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Somministrati alla sera possono ritardare l’inizio del sonno e degli incubi (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005).  Clonidina Catapresan (vedi cap 32). Sarebbe utile nei bambini più piccoli (4-8 anni) con tic, agisce sull’irrequietezza ma non sull’attenzione. Dose iniziale: 0,025-0,05 mg/die alla sera. Negli USA è disponibile anche a rilascio prolungato al dosaggio 0,1-0,4 mg/die prima di coricarsi e per dosaggi > 0,1 mg la dose va divisa tra mattina e sera (The Med. Letter 1357; 2011).  Guanfacina Tenex (non in commercio in Italia) alle dosi di 1-4 mg/die (iniziare con 0,5-3 mg/die). Risulta meno ipotensivo, meno sedativo e con emivita più lunga della Clonidina che permette una somministrazione biquotidiana (Hagman, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Negli USA è disponibile anche a rilascio prolungato (The Med. Letter 1349; 2010).

Antidepressivi

Altri farmaci non stimolanti, abitualmente di seconda scelta, impiegabili nei casi nei quali i farmaci di prima scelta non risultassero efficaci o tollerati (Wilens, Current Therapy 2008): Desipramina Nortimil cpr 25 mg e Imipramina Tofranil cpr 10-25 mg (vedi cap 15), che bloccano la reuptake della noradrenalina, dopamina e serotonina, utili se c’è depressione associata (Owens, Current Therapy 2004), sono meno efficaci, specie sull’attenzione, ma non creano problemi al sonno o alla crescita (Owens, Current Therapy 2004). Impiegabile anche il Bupropione Zyban cpr 150 mg (vedi cap 15) alle dosi di 300 mg/die. I triciclici possono essere utili ma hanno anche notevoli effetti collaterali e prima di essere efficaci possono passare anche 6 sett (Wilens, Current Therapy 2008). Farmaci come la Fluoxetina non agiscono sul nucleo principale dei sintomi (Wilens, Current Therapy 2008).

17. NARCOLESSIA  Per approfondire Dauvilliers, Lancet 369, 499; 2007 Caratterizzata dalla frammentazione del sonno durante la notte, da eccessiva sonnolenza durante il giorno e da cataplessia (improvvisa perdita del tono muscolare) presente nel 60-75% dei casi e spesso precipitata da emozioni. Interessa lo 0,05% della popolazione (Neubauer, Current Therapy 2010). Non esiste cura ma solo terapia sintomatica e non esiste una terapia comportamentale anche se si possono evitare situazioni che favoriscono gli attacchi di cataplessia (Dauvilliers, Lancet 369, 499; 2007). L’eccessiva sonnolenza diurna viene trattata con stimolanti (vedi par 16)

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tipo Metilfenidato Ritalin 10-100 mg, per la sua breve durata 4h è usato nei momenti di maggiore attenzione come nel guidare (Dauvilliers, Lancet 369, 499; 2007), è associabile al Modafinil Provigil cpr 100 mg alle dosi di 100-400 mg al mattino. Quest’ultimo è di prima scelta per la lunga azione, basso potenziale di abuso e per la sua efficacia provata (Dauvilliers, Lancet 369, 499; 2007). Può ridurre le concentrazioni ematiche dei contraccettivi orali e della Ciclosporina e aumentare quelle del Diazepam, Propranololo e Fenitoina (The Med. Letter 1181; 2004) (Eisendrath, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: ansia e cefalea. Approvato dalla FDA per il trattamento della narcolessia e per la sonnolenza da apnea notturna (The Med. Letter 1181; 2004). Non ha effetto sulla malattia ma solo sulla narcolessia conseguente (Boehlecke, Current Therapy 2006). A differenza delle Anfetamine non ha effetti vascolari. La FDA ha approvato per il trattamento della cataplessia il γ idrossibutirrato (metabolita dell’acido γ amino-butirrico) Alcover sol os 17,5% farmaco noto come “Date-Rape” perché facilita gli stupri durante i party (The Med. Letter 1227; 2006). Ipnotico a rapida azione con breve emivita che porta una marcata insonnia di rimbalzo. Dosaggio 4,5 g per notte di cui metà al momento di coricarsi e metà dopo 2,5-4h. Effetti collaterali: sonnambulismo, incontinenza e depressione respiratoria. Approvato dalla FDA per la sonnolenza diurna e la cataplessia, utile per migliorare il sonno notturno, il γ idrossibutirrato sodio oxibato Xyrem. Dose 3-9 g/die non associabile ad altri sedativi e all’uso di alcool, può causare depressione respiratoria, cefalea, nausea, capogiri, ma anche confusione mentale, vomito, depressione, incontinenza urinaria (The Med. Letter 1227; 2006). Antidepressivi come la Venlafaxina Efexor alle dosi di 75-300 mg/die possono ridurre la cataplessia per tutto il giorno grazie alla lunga durata d’azione (Dauvilliers, Lancet 369, 499; 2007) (Neubauer, Current Therapy 2010).

18. ENURESI NOTTURNA  Per approfondire Robson, NEJM 360, 1429; 2009 Nunes, BMJ 341, 5399; 2010

Consiste nell’emissione involontaria di urina durante il sonno in assenza di affezioni urinarie o neurologiche in bambini > 5 anni di età. Viene distinta in primaria (il bambino ne ha sempre sofferto) e secondaria (il bambino ha avuto almeno un periodo di 6 mesi senza enuresi) (Wan, Current Therapy 2005). La secondaria è spesso legata a traumi psicologici e si risolve abitualmente in pochi mesi con adeguato aiuto psicologico. È presente nel 15-20% dei bambini > 5 anni, nel 5% a 10 anni, 1% > 14 anni (Cerniglia, Current Therapy 2008); in Italia è stimata nel 3,88% nell’età tra 6 e 14 anni (Chiozza, Br. J. Urol. 3, 86; 1988). Trattamenti non farmacologici. Importante è la collaborazione con i genitori, i rimproveri possono solo aggravare la situazione, non dipende, infatti, dalla disciplina del paziente (Nunes, BMJ 341, 5399; 2010). Accorgimenti semplici, come svuotare la vescica prima di andare a letto, assumere una postura corretta durante la minzione, bere poco la sera, inco-

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raggiando comunque una idratazione adeguata (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013), evitare caffeina e coloranti in bibite come il rosso 40, favorire gli svuotamenti intestinali (Nunes, BMJ 341 5399; 2010). Impiegabili anche segnali acustici attivati dal lenzuolo bagnato, con efficacia maggiore se vengono coinvolti i genitori (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). L’uso di questi dispositivi è raccomandato dalle linee guida NICE per un massimo di 16 settimane o fino a quando si è ottenuto un controllo notturno della minzione per 14 notti consecutive (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). Trattamenti farmacologici Da prendere in considerazione solo in bambini > 6aa (Cerniglia, Current Therapy 2008).  Desmopressina Minirin (vedi cap 68 par 5) ormone antidiuretico divenuto di 1a scelta (Nunes, BMJ 341, 5399; 2010). Lo spray nasale è stato sconsigliato dalla FDA a favore della formulazione per os, perché presenta un minor rischio di intossicazione idrica rispetto alla formulazione nasale (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). Particolarmente efficace per l’uso a breve termine per la risposta rapida alla terapia (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). Si deve evitare di bere da 2h prima di coricarsi (Robson, NEJM 360, 1429; 2009). Effetti collaterali (ben tollerata): anoressia, cefalea, eruzioni cutanee, disturbi della vista, disturbi intestinali, gusto sgradevole in bocca, disturbi nasali, epistassi e turbe emotive. Raramente può dare effetti collaterali più seri, quali intossicazione idrica o iponatriemia, il cui rischio è ridotto dalla restrizione idrica (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013). È consigliabile sospendere la Desmopressina regolarmente (almeno ogni 3 mesi), per controllare l’andamento (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013).  In caso di iperattività vescicale utilizzabili gli anticolinergici come l’Oxibutina e la Tolterodina associati alla Desmopressina (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013).  Imipramina (vedi cap 15 par 4) 10-75 mg al momento di coricarsi, effetti collaterali: anoressia, ansia, depressione, stitichezza, diarrea, vertigini, sonnolenza, secchezza delle fauci, cefalea. irritabilità e disturbi del sonno. Di seconda scelta, efficace nel 50% dei casi (Wan, Current Therapy 2005). Non associare gli anticolinergici (Nunes, BMJ, 341 5399; 2010). Le linee guida NICE consigliano graduali cambi di posologia, con controllo elettrocardiografico in caso di dosaggi elevati (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013).  Antidepressivi triciclici, indicati in caso di enuresi resistenti, per via degli effetti collaterali importanti, quali aritmie cardiache, ipotensione epatotossicità, depressione del SNC e interazioni con altri farmaci (Caldwell BMJ 347, f6259; 2013).

19. SINDROMI SOMATICHE FUNZIONALI  Per approfondire Henningsen, Lancet 369, 946; 2007 Caratterizzata da disturbi corporei persistenti senza patologie strutturali evidenti (Henningsen, Lancet 369, 946; 2007). Vengono riferiti 3 tipi di disturbi: dolore in diversi distretti (schiena, testa, muscoli, articolazioni,

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petto ecc), disturbi funzionali di un organo (palpitazioni, diarrea o stipsi, confusione ecc), stanchezza ed esaurimento di forze (Henningsen, Lancet 369, 946; 2007). Comprende sindromi come colon irritabile (vedi cap 47 par 9), fibromialgia (vedi cap 73 par 10), chronic fatigue syndrome (vedi cap 85 par 14), dispepsia non ulcerativa, cefalea tensiva, dolore toracico non specifico, dolore pelvico cronico, dolore cronico lombare ecc. Terapia: Rassicurare il paziente senza sottolineare i risultati negativi dei test effettuati. Utilizzare trattamento sintomatico della singola sindrome. Consigliare un aumento graduale dell’attività e degli esercizi fisici più che il riposo (Henningsen, Lancet 369, 946; 2007). In caso di maggiore gravità, utili gli antidepressivi e l’inizio di una terapia biopsicosociale strutturata con uno psicoterapeuta, e non su iniziativa del paziente (Henningsen, Lancet 369, 946; 2007). Tab. 85.19.1 Malattia organica

Sindrome somatica funzionale (Henningsen, Lancet 369, 946; 2007) Stimolo disfunzionale periferico

Disfunzioni nelle relazioni passate o attuali ansia e depressione

Manifestazioni di stress corporeo

interpretazione come sintomi di una malattia

immagine corporea, rappresentazione della malattia e credenze popolari

richiesta di aiuto medico Manifestazioni croniche di sintomi corporei

Mantenimento dei fattori organici o interpersonali disfunzionali Perdita di funzionalità

interpretazione come malattia grave o immaginaria stress emozionale o perdita di autostima

85. Miscellanea neurologica

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20. MALATTIA DI HUNTINGTON  Per approfondire The Med. Letter 1304; 2009 Novak, BMJ 340, 3109; 2010

Utile prendere contatto con centri dedicati (Novak, BMJ 340, 3109; 2010). Nessuno dei trattamenti disponibili è in grado di rallentare la progressione della malattia che è neurodegenerativa progressiva a trasmissione autosomica dominante. Utili presidi, quali pesi a caviglie e polsi per ridurre l’ampiezza dei movimenti, scarpe antisdrucciolamento, terapia occupazionale e riduzione di fattori esacerbanti come stress, ansia e depressione (Novak, BMJ 340, 3109; 2010). I farmaci usati sono utili nel migliorare la qualità della vita agendo sull’ansia, depressione, disturbi cognitivi e corea. Utili le benzodiazepine, Amantadina, antipsicotici come Aloperidolo, Risperidone, Ziprasidone e Quetiapina. La Reserpina, anche se induce una deplezione di dopamina, può causare depressione e ipotensione, l’emivita lunga ne rende difficile l’utilizzo. Approvata dalla FDA la Tetrabenazina Xenazina (vedi par 12) cpr 12,5-25 mg, dose 12,5 mg/die la prima sett poi 12,5-37,5/8h (The Med. Letter 1304; 2009), che sembra ridurre la corea (Novak, BMJ 340, 3109; 2010). Fondamentale un follow up rivalutativo frequente (Novak, BMJ 340, 3109; 2010) ed affrontare in anticipo il problema della terapia a fine vita quando potrebbero non essere in grado di comunicare la loro decisione (Novak, BMJ 340, 3109; 2010).

21. ENCEFALOPATIA SPONGIFORME BOVINA Aspetti Clinici 85.21.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=478 WHO http://com4pub.com/qr/?id=479

Detta anche morbo della mucca pazza o malattia di Creutzfeldt–Jakob. Causata da prioni anche se non è completamente chiaro il meccanismo di trasmissione. Non è stato dimostrato alcun trattamento efficace la malattia è sempre fatale. Farmaci per ridurre la sofferenza comprendono il Valproato e il Clonazepam, per ridurre spasmi muscolari Sotto studio: l’Amfotericina B e la Doxorubicina e il Pentosano Polifosfato.

MISCELLANEA OSTETRICO-GINECOLOGICA

1. CONTRACCETTIVI Ogni anno negli USA si verificano 3 milioni di gravidanze non volute e di queste il 50% è dovuto al fallimento del metodo contraccettivo impiegato (Paladine, Current Therapy 2005). Tab. 86.1.1 Pearl Index Per misurare la percentuale di fallimento dei più comuni metodi contraccettivi (Herndon, Current Therapy 2013):

Metodo

Uso tipico

Astinenza Nessuno Amenorrea da allattamento Coitus interruptus Astinenza periodica su ciclo di fertilità Spermicida Cappuccio cervicale Diaframma Spermicida Spugna cervicale Preservativo maschile Preservativo femminile Contracc. combinati Contracc. solo progestinico IUD Levonorgestrel IUD Copper Medrossiprogesterone Contraccettivi impiantabili Sterilizzazione maschile Sterilizzazione femminile

Pearl Index =

0% 85% 2% 2,7% 25% 29% 16-32% 16% 29% 29% 15% 21% 8% 8% 0,1% 0,8% 3% 0,2-0,9% 0,15% 0,5%

Uso perfetto 0% 85% 0,5% 4% 1-9% 18% 9-26% 6% 15% 18% 2% 5% 0,3% 0,3% 0,1% 0,6% 0,3% 0,1% 0,5%

1200 x N. di mancato effetto mesi di impiego

Contraccezione d’emergenza (pillola del giorno dopo)  Per approfondire The Med. Letter 1354; 2011 - Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012 Il rischio di concepimento dopo un rapporto non protetto è del 15% 3 gg prima dell’ovulazione, del 30% 1‑2 gg prima, del 12% il giorno dell’o‑

1150

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

vulazione e dello ≈ 0% 1-2 gg dopo l’ovulazione (The Med. Letter 1354; 2011). È indicato in caso di rottura del preservativo, dimenticanza di due pillole consecutive o oltre 14 sett dopo l’ultima iniezione di DepoProvera (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La contraccezione d’emergenza ha un’incidenza di gravidanze dell’1,8% (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Negli USA, le pillole a base di solo Progesterone possono essere vendute senza prescrizione medica ≥18aa, se in 2 cpr, e alle ≥ 17, se in una compressa, nelle 120h dopo il rapporto (Herndon, Current Therapy 2013). 1) 2 cpr di Levonorgestrel Plan B (non in commercio in Italia) 0,75 mg da prendere a distanza di 12h o contemporaneamente o in compressa unica Norlevo 1,5 mg (The Med. Letter 1354; 2011) (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). Al momento il trattamento di scelta perché efficace e tollerato (meno nausea e vomito) degli altri metodi (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). Il trattamento deve essere iniziato entro 12 massimo 72h dalla presunta fecondazione (The Med. Letter 1419; 2013). Negli USA è possibile assumerla fino alle 120h dal rapporto (Herndon, Current Therapy 2013). L’incidenza di gravidanza è del 0,4% se assunto entro 24h e del 2,7% se entro 72h (Steinbrook, NEJM 350, 2327; 2004). Controindicato in caso di epatopatie e porfirie. Il metabolismo viene aumentato e quindi la sua efficacia ridotta da farmaci quali Fenobarbital, Carbamazepina, Rifampicina, Rifabutina, Griseofulvina, Ritonavir e Ipericum (Erba di S. Giovanni) (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). Non efficace dopo la fecondazione (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). 2) Ulipristal acetato EllaOne, dose 30 mg prima possibile o entro 5 gg dal rapporto non protetto (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012) (The Med. Letter 1354; 2011), approvato dalla FDA e dall’EMA (The Med. Letter 1354; 2011), simile al Mifepristone, è in grado di posticipare la rottura follicolare prima dell’ovulazione e può causare modifiche endometriali che potrebbero interferire con l’impianto dell’ovulo (The Med. Letter 1354; 2011). È un modulatore del recettore progestinico e non è ancora chiaro se sia efficace dopo l’ovulazione (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). Effetti collaterali simili al Levonorgestrel (The Med. Letter 1354; 2011), viene metabolizzato dal CYP3a4 (The Med. Letter 1354; 2011) e sembra efficace almeno quanto il Levonorgestrel (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). 3) Metodo Yuzpe: Egogyn 2 cps da ripetere dopo 12h con un tasso di fallimento dello 0,5-2,5%. Una carica di estrogeni inibisce l’annida‑ mento dell’uovo e provoca, alla sospensione del farmaco, emorragia da privazione. Non sono abortivi, ma prevengono la gravidanza (Barnhart, Current Therapy 2002). Negli USA disponibile il Preven Kit costituito dal test di gravidanza e dalle 4 cpr contenenti Etinilestradiolo 50 γ e Levonorgestrel 250 γ da prenderne 2 alla volta a distanza di 12h. L’anamnesi familiare positiva per tromboembolia non rappresenta una controindicazione. Questo trattamento andrebbe evitato nelle donne che non accettano l’aborto in caso di insuccesso. Effetti collaterali nausea, vomito e cefalea. Cause di fallimento del trattamento (0‑2,4%)  Gravidanza in atto, precedente alla somministrazione

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

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Assunzione tardiva del farmaco (oltre 48‑72h) Sottodosaggio del farmaco  Esposizione a un secondo rapporto  Eccessivo vomito (se il farmaco è assunto per os)  Errata somministrazione in rapporto alle fasi del ciclo L’emorragia da privazione non si manifesta al termine del ciclo di trat‑ tamento ma dopo 3‑4 settimane dall’assunzione dei farmaci. Nel ciclo successivo, per ovvie ragioni, non devono essere prescritti preparati ciclici di associazione. L’uso non deve essere abituale perché perde efficacia per cicli successivi. Se fatto in caso di ritardo dei flussi mestruali, li provocherà solo nel caso in cui non ci sia stato concepimen‑ to. In caso di insuccesso va praticato l’aborto per i rischi fetali (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005).  

4) Etinilestradiolo 2,5 mg due volte al giorno per 5 gg è efficace ma con molti effetti collaterali (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005).

5) In alternativa al carico ormonale si potrà ricorrere agli IUD di rame

(ma non progestinici) entro 5 gg dal rapporto (vedi sotto) con rischio di fallimento pari allo 0,1% ma deve essere inserito da un medico (The Med. Letter 1354; 2011) (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012). È il metodo più efficace ma presenta anche maggiori rischi di complicanze (Prabakar, BMJ 344, 1492; 2012).

6) Il Mifepristone o RU‑486 Mifegyne, antiprogestinico di sintesi alla dose unica di 10 mg.

Contraccettivi orali

Le tipologie possono essere combinate (estrogeno + Progesterone) o solo Progesterone. Le combinate possono essere monofasiche (stessa dose per pillola) e multifasiche. Possono avere diverse lunghezze di ci‑ clo, la tipica è 28 gg (21 pillole attive + 7 placebo) ma possono arrivare a cicli estesi e queste ultime di solito sono monofasiche (84 pillole + 7 placebo) (Herndon, Current Therapy 2013). La maggior parte dei contraccettivi orali utilizza l’associazione dell’e‑ strogeno sintetico, Etinilestradiolo, con un progestinico. I monofasici contengono dosi fisse dell’estrogeno e del progestinico in ogni pillola, nei multifasici le dosi si modificano e la dose totale di ormoni per ciclo è più bassa (The Med. Letter 1346; 2010). Le pillole vengono abitualmente assunte quotidianamente dal 5º al 24º‑25º giorno del ciclo mestruale. I metodi ormonali possono essere iniziati anche dopo la prima visita «quick start method», se le pazienti sono sicure di non essere gravide e utilizzano un contraccettivo di bar‑ riera nella prima settimana (Herndon, Current Therapy 2013). L’effetto anticoncezionale è dovuto per lo più al progestinico che pre‑ viene l’ovulazione e induce modificazioni dell’endometrio e del muco cervicale. L’estrogeno è aggiunto principalmente per diminuire il nu‑ mero di giorni di perdite ematiche. In questi casi la dose di estrogeni è 4‑5 volte superiore alla dose impiegata in menopausa (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005).

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86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

Nel primo ciclo di trattamento l’ovulazione può non essere inibita. Dimenticanze. Nel caso la donna dimentichi l’assunzione della pillola l’azione anticoncezionale è garantita solo se prende il confetto dimenti‑ cato entro 48 ore dal precedente (il limite scende a 12h nel caso di pillole a basso dosaggio). Se ne dovesse saltare ≥2 dovrebbe prenderne 2 fino a recuperare le pillole perse e dovrebbe inoltre associare altri metodi anticoncezionali (Herndon, Current Therapy 2013). Interferenze farmacologiche: l’efficacia della pillola può essere dimi‑ nuita da farmaci quali: Rifampicina, certi farmaci anti-HIV, Carbama‑ zepina, Spironolattone, Barbiturici, Tetracicline ed Erba di S. Giovanni. L’eliminazione del Diazepam viene ridotta dai contraccettivi orali. Contraccettivi orali combinati Abitualmente l’Estrogeno è rappresentato dall’Etinilestradiolo a dosag‑ gio variabile tra 15 e 50 γ mentre varia il Progestinico. Tab. 86.1.2 



Le associazioni più diffuse

Levonorgestrel associato all’Etinilestradiolo 50 γ: 25 γ Novogyn o 125 γ Microgynon associato all’Etinilestradiolo 30 γ: 150 γ Egogyn associato all’Etinilestradiolo 20 γ: 100 γ Miranova Desogestrel associato all’Etinilestradiolo 30 γ: 150 γ Planum associato all’Etinilestradiolo 20 γ: 150 γ Securgin Gestodene associato all’Etinilestradiolo 50 γ: 75 γ Minulet associato all’Etinilestradiolo 20 γ: 75 γ Fedra associato all’Etinilestradiolo 15 γ: 60 γ Arianna Drospirenone associato all’Etinilestradiolo 30 γ: 3 mg Yasmin associato all’Etinilestradiolo 20 γ: 3 mg Yaz Noretisterone associato all’Etinilestradiolo 50 γ: 1 mg Activelle

Vantaggi: riducono l’incidenza del carcinoma ovarico, endometriale e delle cisti ovariche, gravidanze ectopiche, malattia infiammatoria pelvi‑ ca, utili nell’acne e nell’irsutismo e nei sanguinamenti disfunzionali e i crampi (Herndon, Current Therapy 2013) (The Med. Letter 1334; 2010). Linee guida al loro impiego (Am. Coll. Obst. Gynec.). La pillola rappresenta il contraccettivo di scelta per pazienti sotto 35 anni che non abbiano controindicazioni. Quelle a basso dosaggio non sono controindicate fino a 35 anni, purché non a rischio e non fumatrici. I contraccettivi andranno sospesi almeno 3 mesi prima di un eventuale concepimento. Il rischio è inaccettabile in: donne fumatrici > 35 anni (anche se < 15 sigarette/die), in ipertese non ben controllate, in caso di storia di stroke, coronaropatia o tromboembolia, coagulopatie, in caso di diabete presente da più di 20aa o associato ad altri fattori di rischio,

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ipercolesterolemia con LDL >160 mg/dL o associata ad altri fattori di rischio, emicrania con aura, carcinoma epatico o mammario in atto o passato ed epatopatie attive (Herndon, Current Therapy 2013). Relativamente alla durata del trattamento, attualmente si consiglia l’u‑ so continuativo per periodi sempre più lunghi, anche se non tutti sono concordi per il rischio di adenomi epatici e di amenorrea al momento della sospensione. Spotting e sanguinamenti. Ricordiamo che lo spotting è più frequen‑ te nei primi 2 cicli e si estingue spontaneamente nel 70-90% dei casi (Herndon, Current Therapy 2013), la causa più frequente è un’assunzio‑ ne irregolare, importante quindi istruire la paziente (Herndon, Current Therapy 2013). Per ridurre lo spotting, una volta escluse altre cause, come gravidanza, cervicite, vaginite e interferenze farmacologiche, si può passare a tipi differenti di monofasiche o alle trifasiche che hanno di Tab. 86.1.3

Effetti collaterali (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005)

1) Aumentano il rischio di IMA, in particolare per dosaggi > 50 γ di estrogeni e in pa‑ zienti obese, ipertese, fumatrici, diabetiche. Sono sconsigliati in pazienti > 35 anni fumatrici o con altri fattori di rischio. La terapia ormonale in pazienti fumatrici > 15 sigarette/die aumenta la mortalità (Vessey, Lancet 362, 9379, 185; 2003). 2) Aumentano il rischio tromboembolico e di trombosi retinica, per dosaggi > 50 γ per cui sono controindicati in soggetti predisposti. 3) Aumentano il rischio di accidenti cerebrovascolari. 4) Aumentano il rischio di displasie e cancro della cervice, non è, invece, confermato un aumentato rischio di carcinoma mammario (Petitti, NEJM 349, 1443; 2003). 5) Aumentano il rischio di ipertensione. 6) Aumentano il rischio di cefalea. 7) Diminuiscono la tolleranza agli zuccheri e aumentano i trigliceridi. 8) Determinano un’amenorrea post pillola che può durare anche un anno. 9) Alterano la qualità e quantità del latte materno. 10) Possono provocare depressione, ritenzione idrica, stasi epatica, nausea, astenia, spotting, riduzione della libido, tensione mammaria.

solito formulazioni con più Progesterone negli ultimi dosaggi (Herndon, Current Therapy 2013). Se il sanguinamento continua oltre il previsto è necessario ricorrere a un diverso rapporto estrogeno/Progesterone (Herndon, Current Therapy 2013), con concentrazione maggiore di estrogeno o minore di progestinico nella prima parte del ciclo (Herndon, Current Therapy 2013). Allo scopo di diminuire gli effetti collaterali sono stati prodotti nuovi tipi di pillola caratterizzati da un progestinico (di 3a generazione), tipo Gestodene o Desogestrel, con ridotto potere androgenico, particolarmente utili in caso di acne (approvato dalla FDA), ipertricosi e ipercolesterolemia (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il Drospirenone Yasmin, progestinico di 4a generazione, particolarmente indicato in caso di irsutismo e ovaio policistico, è chimicamente corre‑ lato allo Spironolattone per l’azione anti-mineralcorticoide e può teorica‑

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mente determinare iperpotassiemie (Herndon, Current Therapy 2013). La FDA ha annunciato che i contraccettivi orali a base di Drospirenone possono associarsi a un maggiore rischio di tromboembolismo (The Med. Letter 1389; 2012). Questi contraccettivi di 3a e 4a generazione hanno minori effetti meta‑ bolici ma un aumentato rischio tromboembolico (The Med. Letter 1334; 2010). Per ridurre il rischio di trombosi è utile uno screening per i fattori protrombotici come il fattore V di Leiden (vedi cap 49 par 5) (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). La causa più frequente di sospensione della pillola è l’amenorrea che può essere trattata usando molecole con minore potere androgenico e maggiore estrogenico. Dosaggi di estrogeno pari a 30 γ sembrano avere la stessa efficacia dei dosaggi superiori e non aumentano il rischio di malattie cardiovascolari in pazienti non fumatrici. Dosaggi inferiori di Etinilestradiolo pari a 20 γ hanno una più alta percentuale di insuccesso, di sanguinamento o di spotting durante il ciclo (Tolaymat, Current Therapy 2008). Le pillole con un minore numero di giorni (<7 gg) di intervallo es. Loestrin 24 fe (non in commercio in Italia) 1 mg di Noretindrone + 20 µg di Etinilestradiolo, hanno mostrato una migliore efficacia contraccettiva e un miglior controllo sui sanguinamenti e sullo spotting nonostante i bassi dosaggi di estrogeno (Tolaymat, Current Therapy 2008). Tab. 86.1.4

Controindicazioni ai contraccettivi orali (Kaplan, Current Pediatric Diag &. Treat. 2005) Assolute

Relative

1) Età >35 anni e fumo >15 sigarette/ 1) Gravidanza die 2) Allattamento (attendere > 6 sett dal 2) Emicrania ricorrente o persistente parto) 3) Malattie cardiache o renali 3) Tromboflebiti o episodi tromboem- 4) Ipertensione bolici (presenti o passati) 5) Diabete 4) Cardiopatie strutturali complicate da endocardite, fibrillazione atriale o iper‑ 6) Calcolosi della colecisti 7) Colestasi durante la gravidanza tensione polmonare 8) Epatite attiva o mononucleosi 5) Stroke o coronaropatia 9) Drepanocitosi 6) Carcinoma mammario (noto o sospet‑ 10) Chirurgia, fratture o traumi to) 7) Carcinoma estrogeno-dipendente (noto 11) Allattamento (> 6 sett- < 6 mesi) 12) Depressione o sospetto) 13) Sanguinamenti vaginali dndd 8) Tumore epatico benigno o maligno 14) Epilessia (presente o passato) 15) Impiego di farmaci che 9) Difetti coagulativi (presenti o familia interferiscono con il metabolismo rità) 16) Leiomiomi uterini 10) Obesità (BMI > 30) 17) Gravidanza recente (attendere > 3 11) Insufficienza venosa arti inferiori sett) 12) Iperlipemie 13) Emicrania grave ricorrente o per‑ sistente 14) Ipertensione grave 15) Chirurgia maggiore con immobilizzazione prolungata 16) Adenoma ipofisario

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Contraccettivi con soli progestinici Poco impiegati. Indicati nei casi con controindicazione agli estrogeni (vedi sopra). Oltre a inibire l’ovulazione ispessiscono il muco cervicale che ostacola lo sperma, altera il trasporto dell’ovulo e inibisce l’impian‑ to alterando l’endometrio (Herndon, Current Therapy 2013). Desogestrel Cerazette cpr 75 γ. Vantaggi: non è associata a malattie epatiche o non è trombogenica. Ha un effetto immediato (entro 24h) e alla sospensione si ha subito il ritorno alla fertilità (Paladine, Current Therapy 2005). Svantaggi: frequenti amenorree nel 20% dei cicli si hanno scarse e brevi perdite ematiche intermestruali che rappresentano la causa più frequente di sospensione del farmaco. Più frequenti le gravidanze ectopiche. Va presa dal 1° giorno del ciclo, tutti i giorni alla stessa ora e in caso di ritardo > 3h andranno associati altri metodi (Herndon, Current Therapy 2013). Effetti collaterali dei progestinici: aumento dell’appetito e del peso corporeo, cefalea, astenia, depressione, alterazioni della libido, acne, ittero colostatico, periodi irregolari, amenorrea e perdita dei ca‑ pelli. Provoca meno nausea e vomito. Nel caso di amenorrea per più di 60 giorni il farmaco va sospeso. Contraccettivi a ciclo prolungato Etinilestradiolo 30 γ + Levonorgestrel 150 γ Egogyn da somministrare una pillola/die per 84 gg seguita da una settimana di una pillola/die inerte (Tolaymat, Current Therapy 2008). Determinano solo 4 emorragie da privazione/anno. Possono risultare utili in caso di endometriosi, amenorrea, dismenorrea e menorragie (Herndon, Current Therapy 2013). Inizialmente ci possono essere fenomeni di spotting che si andranno riducendo (Tolaymat, Current Therapy 2008) (The Med. Letter 1266; 2008). Sono state proposte anche formulazioni in cui nei 7 gg di placebo vengono somministrati 10 γ di Etinilestradiolo (Seasonique) (Tolaymat, Current Therapy 2008) (The Med. Letter 1266; 2008). Approvato negli USA il Lybrel, contraccettivo orale a basse dosi da assumere 365 gg/anno senza placebo o intervallo libero (The Med. Letter 1266; 2008). La composizione è di Levonorgestrel 0,09 mg e 20 γ di Etinilestradiolo (The Med. Letter 1266; 2008). Approvato Quartette contenente dosi crescenti dell’estrogeno Etini‑ lestradiolo associato al Levonorgestrel (The Med. Letter 1420; 2013).

Altre tipologie di contraccettivi 1) Contraccettivi in cerotti Evra cerotti, costituito da 3 cerotti che liberano 20 γ /die di Etinile‑ stradiolo e 150 γ /die di Norelgestromin (Herndon, Current Therapy 2013). Durano una settimana e vengono impiegati lo stesso giorno per 3 settimane consecutive, alla 4a settimana (di riposo) si hanno delle

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perdite simil mestruali (Herndon, Current Therapy 2013). Può essere impiegato anche in caso di dismenorrea, menorragie, sanguinamenti disfunzionali e acne (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Non va applicato sul seno. Ha la stessa efficacia ed effetti collaterali dei normali contraccettivi orali (Herndon, Current Therapy 2012). È meno efficace nelle donne > 90 Kg di peso (Herndon, Current Therapy 2012). Nel 2% delle pazienti si distacca, nell’1% provoca irritazione cutanea, consigliabile quindi cambiare spesso il luogo di applicazione (Herndon, Current Therapy 2012). Se si stacca <24h può esserne ap‑ plicato uno nuovo (Herndon, Current Therapy 2013). Se si interrompe per più di 24h, si dovrebbe iniziare con un nuovo ciclo di cerotti e utilizzare per 1 sett un secondo metodo contraccettivo (Herndon, Current Therapy 2013). Se si attendono più di 9gg per riprendere il nuovo ciclo è bene associare altri metodi contraccettivi per 7gg (Herndon, Current Therapy 2013). Contraccettivi iniettabili Progestinici 150 mg di Medrossiprogesterone im hanno effetto dopo 8h per 12 sett. Il ritorno della fertilità può essere ritardato in media di 8-9 mesi ma anche 18 (Paladine, Current Therapy 2005). Effetti collaterali: amenorrea, aumento del peso, cefalea, riduzione della densità ossea reversibile, cambiamenti di umore (Herndon, Current Therapy 2013). In caso di Drepanocitosi riduce le cellule falciformi, aumenta l’Hb e la sopravvivenza degli eritrociti (vedi cap 48 par 7) (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Non aumenta la sterilità. Utile in caso di convulsioni o morbo di Von Willebrand perché l’amenorrea spesso associata riduce le perdite ematiche. Approvato anche un dosaggio infe‑ riore (104 mg) da usare sc facilitando l’autosomministrazione (Herndon, Current Therapy 2013).  Lunelle (non in commercio in Italia) costituito da 25 mg di Medros‑ siprogesterone e 5 mg di Estradiolo. Viene iniettato una volta al mese, ha scarsi effetti collaterali, un più rapido ritorno alla fertilità dato che è reversibile in 3 mesi, meno amenorrea e teoricamente minor rischio di osteoporosi. Gli effetti collaterali sono aumento del peso, sanguinamenti irregolari, dolori mammari, menorragia e dismenorrea (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Pearl index: 0,2%. 

Contraccettivi impiantabili Effetti collaterali: cefalea, nausea, aumento ponderale, depressione, acne, sanguinamenti (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Non è accertata l’innocuità a lungo termine. Controindicazioni: gravi‑ danza, embolie polmonari, epatopatie, cancro mammario, tromboflebiti e perdite ematiche che rappresentano la causa più frequente di rimozio‑ ne. La fertilità ritorna dopo un solo mese (Barnhart, Current Therapy 2002).  Norplant (non in commercio in Italia) 6 barre di Silastil contenenti 36 mg di Levonorgestrel vengono impiantate in sede sottodermica all’in‑

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terno del braccio con un’incisione cutanea di 2 cm. Libera 30-85 γ/die del farmaco.  Norplant II/Jadelle (non in commercio in Italia), costituito da 2 barre (Herndon, Current Therapy 2013). Efficace dopo 24h e attivo per 5 anni (Paladine, Current Therapy 2005), sicuro e non compromette la fertilità alla rimozione. Il 25% richiede la rimozione per sanguinamento che si ha nell’80% dei casi.  Implanon (non in commercio in Italia) costituito da una singola barra, più facile da inserire e rimuovere. Libera Etonogestrel 60 µg/die il 1° anno riducendo fino a 30 µg/die -al 3° anno quando deve essere rimosso (Herndon, Current Therapy 2013).  Nexplanon simile all’Implanon è progettato per sostituirlo gradual‑ mente. Differente perché contiene 68 mg ed è radiopaco (The Med. Letter 1389; 2012). Consigliato training dal medico impiantatore (The Med. Letter 1389; 2012). Contraccettivi locali Dispositivi intrauterini (IUD). Hanno lo scopo di impedire l’impian‑ to dell’ovulo. Sono abbastanza efficaci, anche se meno della pillola. Agi‑ scono primariamente prevenendo la motilità spermatica e la fecondazione dell’ovocita, quindi non sono degli abortivi (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Chaney, Current Therapy 2004). Se esistono dubbi circa la precedente contraccezione, lo IUD dovrebbe essere applicato entro 7 giorni dall’inizio del flusso mestruale o subito dopo un aborto indotto o un parto (The Med. Letter 1412; 2013). Ne esistono di varie forme e grandezze, possono liberare rame o progestinici. Quelli in rame possono essere lasciati per 5 anni (10 negli USA). Quelli che liberano Progesterone hanno il vantaggio di ridurre i flussi mestruali e le dismenorree. Disponi‑ bile il Mirena che libera Levonorgestrel, 20 γ/die e poi gradualmente 10 µg/die, che può essere lasciato, a differenza di altri, per 5 anni (Herndon, Current Therapy 2013) e il Jaydess, leggermente più piccolo, che rilascia Levonorgestrel, 14µg/die nell’arco di 3 anni (The Med. Letter 1412; 2013). Rispetto al Norplant (vedi sotto) dà minore esposizione sistemica al progestinico. Riduce il dolore causato dall’endometriosi e l’iperplasia dell’endometrio specialmente nelle donne in menopausa che usano te‑ rapia con estrogeni e nelle donne in terapia con Tamoxifene (Tolaymat, Current Therapy 2008). Complicanze: gravidanza extrauterina e malattia infiammatoria pelvica, dolori crampiformi e perdite ematiche in più ci possono essere effetti collaterali legati al progestinico come cefalea, nau‑ sea, acne, aumento ponderale (The Med. Letter 1412; 2013). La malattia infiammatoria pelvica è più legata alla tecnica di inserzione che allo IUD stesso ed è limitata ai primi 6 mesi. Controindicazioni assolute: sospetta gravidanza, infezioni pelviche acute o subacute, aborto settico o endometrite puerperale nelle ultime 6‑8 settimane, sanguinamenti vaginali d.n.d.d., neoplasie dell’utero o della cervice (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). 

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Controindicazioni relative: partners sessuali diversi, anamnesi po‑ sitiva per infezioni pelviche o gravidanza ectopica, nullipare, cardio‑ patie valvolari (rischio di endocardite), terapia dicumarolica, diabete, irregolarità della cavità uterina (es mioma), sospetta neoplasia uterina maligna (comprese perdite ematiche atipiche) (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il loro impiego è diminuito, negli ultimi anni negli USA, per il rischio di infezioni pelviche e cause di risarcimento. Comunque utile nelle donne > 35 anni che hanno figli e non vogliono la sterilizzazione, che hanno controindicazioni ai contraccettivi orali e che sono fumatrici. In caso di gravidanza si ha aborto nel 55% dei casi e gravidanze ex‑ trauterine nel 5%. Nel primo anno si verifica espulsione nel 10-20% delle pazienti.  Ovuli schiumogeni da inserire profondamente in vagina 15 min (non oltre 1h) prima del coito. Durata di azione 1h. Non vanno lasciati in situ per più di 12‑18h per il rischio di shock tossico. Pearl index: 21%, se associato al preservativo 2%. Effetti collaterali: sensazione di calore nel periodo di fusione dell’ovulo e reazioni allergiche. Gli spermicidi contenenti il Nonoxinol‑9 non sono più raccomandati dato che l’impiego ripetuto aumenterebbe la trasmissione di HIV. Offrono scarsa sicurezza e vanno impiegati solo in associazione ad altri metodi anticoncezionali (temperatura rettale, preservativo, diaframma o IUD ecc) (Chaney, Current Therapy 2004).  Diaframma va inserito (non oltre 6h prima del rapporto), da persona esperta, dalla cervice alla sinfisi pubica, ha un’elevata percentuale di fallimenti, va lasciato per almeno 6h dopo il coito e va associato a una crema spermicida (Paladine, Current Therapy 2005). Viene raramente impiegato (2%).  Cappuccio cervicale viene posto solo sulla cervice ed è più difficile da inserire e rimuovere del diaframma (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). È indicato in caso di infezioni recidivanti con il diaframma e nel caso di rilassamento della parete anteriore della vagina. Va lasciato per 6 ore dopo il rapporto ma non più di 12-18h per il rischio di shock tossico (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non impiegare du‑ rante il periodo del ciclo.  Anelli vaginali. Nuvaring anello in silastic di 54 mm di diametro. Libera Etinilestradiolo 15 γ/die + Etonogestrel 120 γ/die. L’esposizione ad alte temperature può attivare il rilascio prematuro di ormoni (Herndon, Current Therapy 2013). Viene inserito al 7° giorno e rimane per 3 settimane su 4 (Herndon, Current Therapy 2013). Efficacia simile ai contraccettivi orali (Herndon, Current Therapy 2013). A differenza del diaframma e del cappuccio cervicale non è così importante un esatto posizionamento (Herndon, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: vaginiti (5%), cefalea (6%), sensazione di corpo estraneo (2,5%) (Herndon, Current Therapy 2013). Anche se non è raccomandato è possibile rimuovere l’anello durante i rapporti a patto

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che non resti fuori per >3h/die (Herndon, Current Therapy 2013). Se l’anello dovesse uscire per più di 3h si dovrà ricorrere per 1 sett a un secondo metodo contraccettivo (Tolaymat, Current Therapy 2008). Anche se sconsigliato è possibile usare in contemporanea agenti topici intravaginali (Herndon, Current Therapy 2013). Può essere conservato per 4 mesi e per periodi più lunghi può essere messo in frigo (Herndon, Current Therapy 2013).  Preservativo maschile. È l’unico contraccettivo reversibile ed ef‑ ficace per l’uomo. Protegge dall’AIDS e da altre malattie sessualmente trasmesse. Sono abitualmente costituiti da Latex ma, dato l’aumento dei casi di allergia a questo, sono stati prodotti nuovi preservativi costituiti di poliuretano. Sono da impiegare come alternativa nei soggetti allergici, ma avrebbero una più alta percentuale di fallimenti, rotture o sfilamento nei soggetti poco esperti. I preservativi fatti con intestino di agnello sono pericolosi perché presentano dei pori.  Preservativo femminile. Approvato dalla FDA nel 1993 ha un’efficacia simile a quello maschile ed è sotto il controllo della donna (Chaney, Current Therapy 2004). È costituito da poliuretano e da due anelli flessibili posti alle due estremità, la parte chiusa va inserita in vagina profondamente a ricoprire la cervice, quella aperta va posi‑ zionata fuori dalla vagina (vedi fig 86.1.1). Fig. 86.1.1 Pillola maschile

 Per approfondire Nieschlag, Lancet 365, 554; 2005 È stata studiata in India e in Cina. La sostanza è il Gossipolo, estratto dalla pianta del cotone. È efficace nel 99,9%, inibisce l’enzima lattato deidrogenasi. Dosaggio: 20 mg/die per os per 2 mesi quindi, ottenuto un calo del numero degli spermatozoi (< 4 milioni/mL) 75‑100 mg ogni 15 gg. Effetti collaterali: astenia, diminuzione dell’appetito, aumento dell’ap‑ petito, deplezione potassica e sospetta cancerogenicità. Il suo effetto è reversibile in pochi mesi ma l’impiego è sconsigliato per i troppi effetti collaterali. Proposto anche il Medrossiprogesterone (che inibisce reversibilmente la spermatogenesi) associato al Testosterone per salvaguardare la libido. In alternativa Testosterone enantato 200 mg im/sett. In 6 mesi il 58% diviene azospermico, reversibile in 4‑6 mesi. Il 30% non risponde. L’efficacia aumenta associando dei Realising ormoni ma si hanno alterazioni della coagulazione, aumento di volume della prostata, alterazione delle lipopro‑ teine sieriche e non sono noti gli effetti a distanza.

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Metodi permanenti Includono la vasectomia maschile e la sterilizzazione femminile tramite salpingectomia parziale postpartum, legatura o clip, cauterizzazione fino a un’occlusione tubarica transcervicale nel caso sia desiderata una sterilizzazione permanente (Herndon, Current Therapy 2012). È neces‑ sario un follow up a 3 mesi e fino ad allora associare altri contraccettivi (Herndon, Current Therapy 2013).

Contraccezione postpartum

Di solito l’attività sessuale può essere ripresa dopo 42-90 gg. Le limitazioni principali sono: dolore perineale (25%) e mancanza di interesse, più frequente in chi allatta. Il periodo anovulatorio dura in media 5-8 sett a seconda che si allatti o no. L’effetto contraccettivo dell’amenorrea da allattamento dà una sicurezza del 98% fino a 6 mesi solo in alcuni casi (Herndon, Current Therapy 2013). Gli estrogeni possono interferire con la produzione di latte quindi sono sconsigliati per i primi 6 mesi se si allatta (Herndon, Current Therapy 2013). I contraccettivi orali con bassi dosaggi e la terapia ormonale sostitutiva aumentano il rischio, già alto, di trombosi venosa, infatti nel post par‑ tum la probabilità è 5 volte più alta che in gravidanza, con un rischio 15 volte maggiore di embolia polmonare (Tapson, NEJM 358, 1037; 2008).

2. VAGINITI È opportuno che la diagnosi eziologica preceda la terapia. Le cause più frequenti sono batteriche (40-50%), da funghi (20-25%) e da tricomonas (15-20%) (Hudak, Current Therapy 2014).

Vaginiti batteriche aspecifiche o Vaginosi

Rappresentano la causa più frequente (50%) di vaginite (Baker, Current Therapy 2008). Sono spesso causate da uno squilibrio della flora batterica con ipersviluppo di Gardnerella Vaginalis o Mycoplasma hominus (Hudak, Current Therapy 2014). La posività al PAP-test non richiede trattamento se non in pazienti sintomatici (Hudak, Current Therapy 2014). Tinidazolo Trimonase o Metronidazolo Flagyl (vedi cap 19 par 8) 500 mg/12h per 7 gg ad entrambi i partners anche se non tutti gli Autori concordano visto che non è a trasmissione sessua‑ le (Hudak, Current Therapy 2014) oppure 2 g una tantum anche se presenta maggiore frequenza di recidive ed è meno tollerato (Baker, Current Therapy 2008) (The Med. Letter 1269; 2008). Alcuni asso‑ ciano l’Amoxicillina o Fluorochinoloni per le Gardnerelle resistenti al Metronidazolo. Seconda scelta il Metronidazolo vaginale Zidoval gel 0,75% per 5 gg e la Clindamicina per os 300 mg/12h per 7 gg o per crema vaginale al 2% Cleocin 1 volta/die per 7 gg o ovuli vag per 3 notti ma è meno efficace del Metronidazolo (Hudak, Current Therapy 2014).

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In gravidanza può favorire un parto prematuro, rottura di membrane e infezioni postpartum, ma la terapia è in grado di ridurre questo rischio (Hudak, Current Therapy 2014). Il Metronidazolo per via vaginale o per bocca ha la stessa efficacia; è controindicato in gravidanza per via vaginale mentre può essere impiegato per os al 2°-3° trimestre. La Clindamicina può essere impiegata al 1° trimestre per os ma non per via vaginale perché potrebbe favorire lo sviluppo dell’Escherichia coli.

Vaginiti da funghi.  Per approfondire Sobel, Lancet 369, 1961; 2007 Rappresentano la seconda causa di vaginiti e in oltre il 90% si tratta di vaginiti da candida (Baker, Current Therapy 2008). Oltre a trattare le condizioni predisponenti (diabete, steroidi, certi indumenti, scarsa igiene ecc) si potranno impiegare come prima scelta gli antimicotici in crema per 3-7 gg (Mou, Current Therapy 2003). Ciclo di 3 gg: Clotrimazolo Gyno-Canesten tav. vag. 200 mg/die (vedi cap 60 par 2) o Miconazolo Micotef supp. vag. 200 mg/die.  Ciclo di 7 gg: Clotrimazolo cr 1% o tav vag 100 mg o Miconazolo cr vag 2% o ov vag 100 mg.  Ciclo di 14 gg: Nistatina tav vag 100.000 U 1 tav/die  Singola dose: Butoconazolo Gynazole (non in commercio in Italia) cr 2% a lento rilascio in unica somministrazione Tioconazolo 6,5% cr una tantum o ov. vag. di Clotrimazolo o Econazolo 150 mg o Sertaco‑ nazolo 300 mg o Miconazolo 1200 mg o Fluconazolo Diflucan 150 mg per os in unica somministrazione ripetibile dopo una settimana (Hudak, Current Therapy 2014) (Sobel, Lancet 369, 1961; 2007). Nei casi complicati Fluconazolo 100-200mg/8h/3gg + 1 crp/sett/6 mesi (Hudak, Current Therapy 2014). L’efficacia dei vari prodotti è sovrapponibile e si riduce durante i cicli mestruali, preferibile quindi iniziare subito dopo. Effetti collaterali: dermatite da contatto, irritazione locale, raramente cefalea e febbre. Nelle recidive, negli immunodepressi e nei diabetici si ricorre necessariamente alla via orale. La terapia orale presenta diversi vantaggi rispetto alle terapia topica: a) è efficace quanto le altre terapie, ma è utile nelle vergini e nelle donne che per cultura o religione hanno difficoltà ad affrontare un trattamento locale genitale b) determina una sterilizzazione intestinale che aiuta a prevenire le recidive c) è meglio accettata dal partner sessuale d) è praticabile anche durante il periodo mestruale. Ricordo comunque che la gravidanza è la causa predisponente più comune. Nel caso di vaginiti ricorrenti da funghi (> 4/anno) Fluconazolo 150 mg/ sett o Cotrimazolo ov vag da 500 mg una volta /sett o Itraconazolo 400 mg/mese (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). 

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Gli azolici sono poco efficaci contro le vaginiti da candida glabrata (Hudak, Current Therapy 2014), utili spesso Amfotericina B in ov. vag. o acido borico vaginale in gelatina Aspetti Clinici 86.2.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=484 CDC http://com4pub.com/qr/?id=485

Vaginiti da trichomonas vaginalis.

Rappresentano la terza causa di vaginiti. Nel 25-50% dei casi sono asintomatiche ma entro 6 mesi un terzo diventa sintomatico (Mou, Current Therapy 2003). I farmaci più impiegati sono gli Imidazolici e tra questi il farmaco di elezione è, se non ci sono controindicazioni tipo gravidanza, il Metronidazolo Flagyl efficace in oltre il 90-95% dei casi (Baker, Current Therapy 2008). Dosaggio: 2 g per os in unica dose o 1 g a colazione e 1 g a cena per ridurre gli effetti collaterali (con maggiore percentuale di recidive e minore tollerabilità) o 500 mg/12h per 7 giorni ad entrambi i partners (Hudak, Current Therapy 2014). Per via vaginale non è sufficientemente efficace (Hudak, Current Therapy 2014). Evitare l’assunzione di alcool. In alternativa il Tinidazolo Fasigin 2 g una tan‑ tum (Hudak, Current Therapy 2014). In caso di malattia sintomatica in gravidanza si può impiegare in ogni fase il Metronidazolo per os (sconsigliabile per via vaginale) anche se non riduce il rischio di parto prematuro determinato dalla vaginite.

Vaginiti da haemophilus

Metronidazolo Flagyl 500 mg/12h per os per 7 gg o 2 gg per os una tantum. L’Ampicillina (500 mg/6h per 5 gg) può essere impiegata ma è meno efficace.

Vaginiti atrofiche

Estrogeni in crema, inizialmente per 3 notti consecutive poi una volta/ sett. Se non si ottengono risultati si usino altre vie di somministrazione.

Vaginiti chimiche

Ad es da abuso di saponi medicati. Si elimineranno i prodotti impiegati e si faranno lavaggi con acqua salata ed eventualmente cortisonici locali (vedi cap 13).

Vaginiti miscellanea

Herpes genitalis vedi cap 64 par 2; Gonococco vedi cap 63; Clamidie cap 58 par 2; Condilomi vedi cap 63 par 7.

3. DISMENORREA Colpisce l’80% delle ragazze entro i 18 anni (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La terapia deve essere preceduta dall’esclusione di

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patologie organiche, le cause più frequenti di dismenorrea secondaria sono le infezioni e l’endometriosi che andranno adeguatamente trattate (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Di fondamentale importanza è informare e rassicurare la paziente.  FANS (vedi cap 3). Grazie alla loro azione antiprostaglandinica, riducono l’ipercontrattilità uterina e la pressione intrauterina (Nasir, Current Therapy 2009). Sono efficaci nell’80% dei casi e sono di prima scelta in quei casi che non desiderano la contraccezione (Nasir, Current Therapy 2009). Andrebbero iniziati 24-48h dall’inizio ipotizzato delle mestruazioni fino a 24-48h dopo (Nasir, Current Therapy 2009). Im‑ piegabili anche gli inibitori delle Cox-2. L’efficacia dei vari prodotti è analoga ed individuale (Nasir, Current Therapy 2009). Se dopo 3‑6 mesi di terapia non c’è stata risposta è consigliabile una laparoscopia.  Estroprogestinici (pillola) per 4‑6 mesi. Sono di scelta nelle pazienti che desiderano la contraccezione o nelle quali i FANS sono inefficaci (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Sono efficaci in oltre il 90% dei casi (Olutade, Current Therapy 2006).  Altri farmaci efficaci ma poco usati sono i cerotti di nitroglicerina e la nifedipina per os.  Dieta e integratori: dieta ipolipidica ricca di verdure e acidi grassi ω3 e tiamina.  Utili anche la psicoterapia e l’agopuntura.  Rivalutare il caso se non c’è stata risposta in 3‑4 mesi. Escludere un’endometriosi, un’infiammazione pelvica cronica, un leiomioma ecc.  La terapia chirurgica può essere indicata nei casi più gravi che non rispondono alla terapia medica, è di solito riservata a pazienti con en‑ dometriosi.

4. SINDROME PREMESTRUALE  Per approfondire O’Brien, BMJ 342, 2994; 2011  La

cosa più importante è decidere quali pazienti trattare (Santen, NEJM 353, 275; 2005). Presente nel 20% delle donne in età fertile (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). Rassicurare la paziente sulla benignità della malattia anche se il 5-8% ha sintomi moderato-severi (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). Sintomi principali: dolori, ritenzione idrica, sindrome disforica premestruale (depressione e cambi d’umore), cambiamenti dell’appetito; di solito presenti dai 2 ai 15 gg prima delle mestruazioni e terminano con esse (O’Brien, BMJ 342, 2994; 2011). Vanno escluse altre patologie come ipotiroidismo, depressione, disturbi distimici ecc (O’Brien, BMJ 342, 2994; 2011).  FANS Antiprostaglandinici (vedi sopra).  Utile un’attività fisica. La dieta dovrà essere povera di grassi e ricca

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di zuccheri complessi, iposodica, riduzione dell’uso di caffè, cioccolato e alcool (Thys-Jacobs, Current Therapy 2006).  100 mg/die di Vitamina B6, da 15 gg prima che inizino i sintomi fino alle mestruazioni, migliorerebbero la depressione, l’ansia e la cefalea, ma non è confermato (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). Utili nel ridurre la sintomatologia gli integratori del calcio (600 mg/12h), vitex agnus castus (vedi cap 92), e forse anche quelli del magnesio, e la terapia cognitivo comportamentale (O’Brien, BMJ 342, 2994; 2011).  Antidepressivi (vedi cap 15 par 4) efficaci e tollerati in oltre il 60% dei casi (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). Di prima scelta gli ISRS tipo Sertralina alle dosi di 50-100 mg/die (vedi cap 15) o Fluoxetina 10-60 mg/die o Paroxetina 10-30 mg/die (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011) (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). Utili anche gli SNRI come la Venlafaxina 50-200 mg/die (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008) (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011). La somministrazione va effettuata nella fase luteinica da 6-14 gg prima della ipotizzata mestruazione (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008).  Terapia ormonale. La pillola a basso contenuto estrogenico (< 20 γ di Etinilestradiolo) è la più impiegata (Santen, NEJM 353, 275; 2005). Sembrano essere più efficaci i nuovi contraccettivi senza placebo nei gg finali (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). Non raccomandati i progesti‑ nici (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011).  GnRH‑agonisti (vedi par 6), es Leuprolide Enantone depot 3,75 mg/mese im, utili nei casi più impegnati, per cicli non superiori a 6 mesi per il rischio di osteoporosi, per cui vanno associati a un estrogeno, che riduce l’osteoporosi, e ad un progestinico, che evita l’iperplasia endometriale, o al Tibolone Livial (vedi cap 73 par 1) che, alle dosi di 2,5 mg/die, risulta più efficace del trattamento ormonale sostitutivo con estrogeni (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008) (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011).  Spironolattone Aldactone (vedi cap 9) alle dosi di 1 cps da 25 mg 4 volte/die dal 14º giorno (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011). È efficace nell’80% dei casi, soprattutto sulla depressione, pianto, riduzione del peso e distensione addominale.  Ansiolitici da usare solo in casi selezionati e comunque resistenti agli inibitori della ricaptazione della serotonina (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008).  Danazolo (vedi par 6) 200‑400 mg/die, solo nella fase luteale del ciclo, è utile ma gravato di notevoli effetti collaterali, va riservato ai casi refrattari (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008) (O’ Brien, BMJ 342, 2994; 2011).  Nei casi con importanti dolori alle mammelle si può impiegare la Bromocriptina Parlodel (vedi cap 83) 5 mg/die dal 10º al 26º giorno del ciclo o il Danazolo 100‑200 mg/die durante la fase luteinica. “Evening primrose oil” (vedi cap 92) ha un’efficacia uguale alla Bromocriptina e, per la sua tollerabilità, viene considerato da alcuni di prima scelta, per

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altri è inefficace (Yonkers, Lancet 371, 1200; 2008). Somministrabile alle dosi di 1 g/8h.

5. MALATTIE DELLA MAMMELLA Fibroadenoma

È la neoformazione più frequente < 30 anni. Può essere tenuto sotto controllo ma se cresce o se ha un diametro > 2 cm va rimosso (Lewis, Current Therapy 2014).

Mastopatia fibro‑cistica  In

caso di grosse cisti evidenti, dato il sospetto rapporto, non da tutti condiviso, con il cancro: puntura esplorativa ed eventuale exeresi seguita da controlli periodici ogni 20 giorni per 3 mesi e quindi ogni 6‑12 mesi.  Il

trattamento ormonale non è indicato perché non è efficace ed è gravato da effetti collaterali (Giuliano, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Può

essere impiegato il Danazolo (Danatrol vedi par 6) alle dosi di 100‑400 mg/die, ma il suo impiego è da riservare ai casi più gravi perché determina un blocco delle gonadotropine ipofisarie ed è gravato di notevoli effetti collaterali (Giuliano, Current Med. Diag. Treat. 2005). I sintomi talvolta non migliorano prima di 4 mesi e i noduli non regredi‑ scono prima di 6 mesi. Risultati positivi si hanno nel 70‑90%, ma entro un anno dalla sospensione si hanno recidive nel 50% dei casi. Se, sotto trattamento, un nodulo aumenta di volume sospettare un carcinoma.

Mastite  Per approfondire Dixon, BMJ 342, 396; 2011 Durante l’allattamento: vedi cap 21 par 3. Non durante l’allattamento (periduttale): causata di solito da un’ecta‑ sia duttale con accumulo di secrezioni e detriti e colonizzazione di gram + e anaerobi della cute. Utili gli antibiotici (vedi cap 19) (Dixon, BMJ 342, 396; 2011) (Lewis, Current Therapy 2014). Eventuale drenaggio dell’ascesso (Dixon, BMJ 342, 396; 2011). In caso di recidive frequenti valutare una exeresi chirurgica (Lewis, Current Therapy 2014) (Dixon, BMJ 342, 396; 2011).

Mastodinia

Dati gli effetti collaterali della terapia medica (nausea, vomito, cefalea, faticabilità, vertigini) è preferibile rassicurare la paziente e riservare la terapia ai casi più gravi (15%) (Simmons, Current Therapy 2004). Il 30% delle forme cicliche (che compaiono prima del ciclo mestruale) si risolve spontaneamente entro 3 mesi nel 20-30% dei casi. Le forme non cicliche rispondono meno alla terapia ma risolvono spontaneamente nel 50% dei casi. Una dieta povera di grassi e ricca di carboidrati può risultare efficace, mentre è dubbia l’utilità di eliminare

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tè, caffè, alcuni soft drink/sodas, cioccolata (vedi sopra). Dati gli scarsi risultati ottenuti in passato con i progestinici e/o i diuretici, attualmente si tende a impiegare il Tamoxifene Nolvadex (vedi cap 73 par 1) alle dosi di 10 mg/die ma solo sotto controllo medico, per periodi limitati e associato a contraccettivi non ormonali per la sua teratogenicità. Impiegabile il Tibolone Livial (vedi cap 73 par 1) che alle dosi di 2,5 mg/die risulta più efficace del trattamento ormonale sostitutivo con estrogeni. Per gli effetti collaterali oggi raramente impiegata la Bromocriptina Parlodel (vedi cap 83). Nelle pazienti con endometriosi può essere impiegato il Danazolo Danatrol (vedi endometriosi) alle dosi di 200 mg/die per almeno 4‑6 mesi (non è noto quanto a lungo va protratto il trattamento). Efficace nell’80% dei casi ma gravato da notevoli effetti collaterali: aumento di peso, depressione, irregolarità mestruali, acne, disfunzioni epatiche (Simmons, Current Therapy 2004) (Santen, NEJM 353, 275; 2005). Risultati positivi anche con dosaggi inferiori, 100 mg/2 gg.

Carcinoma della mammella  Per approfondire Turner, BMJ 337, a540; 2008 Buchholz, NEJM 360,

63; 2009 Murray, BMJ 338, 509; 2009 Barnes, BMJ 344, 797; 2012; The Med. Letter-TG 11, 5; 2013 Prevenzione

La cosa più importante è una diagnosi precoce, infatti se < 1 cm le gua‑ rigioni sono del 95%, se i linfonodi ascellari sono negativi la percentuale di guarigione è dell’85%. Le donne con una pesante storia familiare per carcinoma della mammella o dell’ovaio e quelle con parenti positive per mutazioni BRCA 1 o 2, TP53, e tutti gli uomini con diagnosi di tu‑ more alla mammella dovrebbero sottoporsi al test per lo screening (The Med. Letter 1274; 2008) (Lewis, Current Therapy 2014). Lo screening mammografico effettuato ogni 1-2 anni può ridurre la mortalità nelle donne tra i 50 e i 74 anni, mentre al di sotto dei 50 aa non è stato ancora accertato (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013). Questo è probabilmente le‑ gato alla maggiore densità di tessuto mammario, maggiore frequenza di falsi positivi, minore incidenza globale di malattia e un maggiore tasso di carcinomi a rapida crescita (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013). Una mutazione BRCA porta un rischio ≈ 50% di sviluppare un carcinoma della mammella e del 20-40% di sviluppare un carcinoma dell’ovaio prima dei 70aa (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013). Nelle persone con test positivo sono consigliati un esame ginecologico e una RMN della mam‑ mella ogni 6-12 mesi dai 30 ai 49 aa in poi e la mammografia annuale dai 40 ai 69 aa (Evans, BMJ 346, f3829; 2013). La terapia ormonale sostitutiva o gli anticontraccettivi orali possono favorire o contribuire al suo sviluppo (Yager, NEJM 354, 270; 2007). In caso di lesioni benigne, ma in pazienti ad alto rischio per carcinoma mammario, è stato proposto l’impiego del Tamoxifene Nolvadex 10 mg/ die e Raloxifene Evista (vedi cap73 par.1) che riducono l’incidenza del 50% ma sono gravati da rischi importanti (vedi sotto) (Evans, BMJ 346,

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f3829; 2013). Gli inibitori delle aromatasi tipo Anastrozolo Arimidex (vedi sotto) sembrano preferibili (Lewis, Current Therapy 2014) (Evans, BMJ 346, f3829; 2013). Rispetto al Tamoxifene avrebbe, a 5 anni, la stessa o maggiore efficacia (prolungamento del periodo libero da recidi‑ ve e riduzione delle stesse) ma minori tromboembolie venose, aumento ponderale e perdite vaginali ma maggiore incidenza di fratture ossee e artralgie (ATAC Trialist, Lancet 365, 60; 2005) (Giuliano, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Jakesz, Lancet 366, 455; 2005). Terapia

In caso di tumore in situ può essere presa in considerazione la terapia ormonale postchirurgica, anche se sembra più utile nel carcinoma duttale nel quale si consiglia, in alcuni casi, anche la radioterapia postchirurgica (Lewis, Current Therapy 2014). 1º Stadio T1a‑N0‑M0 tumore con diametro massimo < 2 cm, non aderente al sottostante piano muscolare e con linfonodi ascellari non palpabili o non sospetti. Quadrantectomia + dissezione dei linfonodi ascellari + Radioterapia. Sopravvivenza a 5 anni 98%. 2º Stadio T1a‑N1b‑T2a‑N0‑T2a‑N1b‑M0 tumori non aderenti al piano musco‑ lare con diametro massimo non > 2 cm, con linfonodi ascellari conside‑ rati metastatici oppure con diametro massimo > 2 cm ma < 5 cm con o senza linfonodi ascellari sospetti. Mastectomia totale secondo Patey + Radioterapia + Terapia ormonale o Chemioterapia. Sopravvivenza a 5 anni 88% per IIa e 76% per IIb. 3º Stadio tumori di dimensioni > 5 cm o fissi al piano muscolare. Ma‑ stectomia allargata secondo Halsted + Radioterapia + terapia ormonale, se i recettori ormonali sono positivi, altrimenti chemioterapia (Simmons, Current Therapy 2003). La sopravvivenza è maggiore nei casi con re‑ cettori ormonali positivi. 4º Stadio: indipendentemente dal diametro, presenza di metastasi sopra‑ claveari o ossee o a distanza. Sopravvivenza a 5 anni 16%. Terapia ormonale Viene fatta in pazienti con recettori estrogenici e/o progestinici positivi (≈70%). È di prima scelta, tranne nei casi con coinvolgimento signifi‑ cativo di organi viscerali dove diventa di prima scelta la chemioterapia (Murry, BMJ 338, 509; 2009). Consigliata: - negli uomini con recettori estrogenici: Tamoxifene - in donne in pre o peri menopausa: Tamoxifene (se non già trattate) e soppressione ovarica medica o chirurgica (Murry, BMJ 338, 509; 2009) (Lewis, Current Therapy 2014) - in donne post menopausa con recettori estrogenici positivi: un inibitore delle aromatosi (Lewis, Current Therapy 2014) (The Med. Letter 1366; 2011). Antiestrogeni  Tamoxifene Nolvadex cpr 10-20 mg (vedi cap 17). Dosaggio 20 mg/die (The Med. Letter 1366; 2011) per 5 anni. Secondo alcuni potrebbe essere utile conti‑

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nuare cronicamente a dosi ridotte (Goss, NEJM 349, 1793; 2003). Dotato sia di attività antiestrogenica che progestinica (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). Riduce le recidive omolaterali o controlaterali a 5 anni del 47% e la mortalità a 10 anni del 26% (Riggs, NEJM 348, 618; 2003). Aumenta la densità ossea, ha un effetto favorevole sui lipidi plasmatici, riduce la mortalità cardiovascolare ma aumenta il rischio di cancro endometriale, ictus, cataratte ed embolia polmonare specie in pazienti > 50 anni (Santen, NEJM 353, 275; 2005). Il rischio di cancro endometriale è 2,5 volte più alto, in caso di sanguinamenti uterini è quindi con‑ sigliata immediata visita ginecologica con biopsia endometriale (Burke, Current Therapy 2007). I sintomi vampate, cambiamenti di umore, perdite vaginali, aumento di peso, tromboflebiti (1%) (The Med. Letter 1366; 2011). L’efficacia è analoga ai Progestinici ma è meglio tollerata. Nelle donne in pre menopausa l’ablazione ovarica non è più efficace del Tamoxifene.  Toremifene Fareston cpr 60 mg, analogo del Tamoxifene, sembra avere la stessa efficacia e forse è più tollerato (vedi cap 17). Inibitori delle Aromatasi. L’aromatasi è un enzima alla base della produzio‑ ne estrogenica che blocca la conversione periferica dell’androstenedione e del testosterone a estradiolo. I diversi tipi sono considerati equivalenti (The Med. Letter 1366; 2011). Non sembrano aumentare il rischio di trombosi o di carci‑ noma endometriale (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). In caso di recidive durante il trattamento con Tamoxifene e nel carcinoma avanzato con recettori ormonali positivi possono risultare utili. Effetti collaterali: demineralizzazione ossea, vampate, dolori articolari e aumento dei lipidi (The Med. Letter 1366; 2011). Non sopprimono la produzione estrogenica ovarica e sono attivi solo in donne in post menopausa (Turner, BMJ 337, a540; 2008). In post menopausa possono essere di prima scelta sia come adiuvante sia come sequenziale, cioè con passaggio dal Tamoxifene, dopo 2-3 aa, agli inibitori delle aromatasi, o estesa, ossia dopo 5 aa di Tamoxifene (The Med. Letter 1366; 2011).  Anastrozolo Arimidex cpr 1 mg, inibitore di terza generazione che deter‑ mina un calo degli estrogeni del 90-99% (Smith, NEJM 348, 2431; 2003) (The Med. Letter 1152; 2003). Dosaggio 1 mg/die (The Med. Letter 1366; 2011). Effetti collaterali (è in genere ben tollerato): nausea, vomito, astenia, cefalea, vampate di calore, secchezza vaginale e dolori muscolari. In donne in menopau‑ sa, trattate con Tamoxifene e con metastasi, ha la stessa efficacia del Fulvestrant Faslodex f ev 250 mg modulatore del recettore estrogenico.  Letrozolo Femara sarebbe più efficace del Tamoxifene nel ridurre le reci‑ dive e la comparsa di neoplasie controlaterali (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Breast Intern. Group, NEJM 353, 2747; 2005). Dosaggio: 0,5-2,5 mg/ die (The Med. Letter 1366; 2011).  Exemestane Aromasin cpr 25 mg dosaggio 25 mg/die (The Med. Letter 1366; 2011).

Chemioterapia

Viene impiegata se i recettori ormonali sono negativi, se il diametro > 1 cm, se c’è progressione della malattia o se sono presenti metastasi (Lewis, Current Therapy 2014) (Murry, Current Therapy 2010). In caso il tumore sia rapidamente progressivo: antracicline (Doxorubicina o Epirubicina) ± Taxane (Docetaxel o Paclitaxel) ± Trastuzumab (The Med. Letter 1287; 2008) (Turner, BMJ 337, a540; 2008). Meno efficace ma meno tossica in regime CMF (Ciclofosfamide + Metotrexato + Fluorouracile) (Lewis, Current Therapy 2014). L’associazione con il Trastuzimab migliora i risultati (Turner, BMJ 337, a540; 2008). In caso siano controindicate le antracicline è consigliato il Docetaxel o come seconda

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scelta la Vinorelbina o la Capecitabina. Di recente approvazione l’Eribulina mesilato (vedi cap 17 par 1). Per valutare i benefici sul singolo paziente di una terapia adiuvante, utile “Adjuvant! on line”. In caso si verificasse in gravidanza, è consigliata una chirurgia radicale per evitare la radioterapia e va valutata nel 2° e 3° trimestre un’eventuale chemioterapia (Lewis, Current Therapy 2014). Il follow up prevede, in caso non vi siano recidive, un esame obiettivo ogni 6 mesi e una mammografia bilaterale ogni 12 mesi (Lewis, Current Therapy 2014).

Anticorpi monoclonali

Trastuzumab Herceptin f ev 150 mg (vedi cap 17). Anticorpo contro l’antigene HER2 (iperespresso nel 15% dei casi). Consigliato, in associazione o a seguire alla chemioterapia, in caso di tumore > 1 cm o anche in monoterapia e nel 4° sta‑ dio avanzato o in caso di progressione dopo chemioterapia (linee guida NCCN; 2009). Associabile anche al Docetaxel. Può precipitare uno scompenso cardiaco, in alcuni pazienti, reversibile alla sospensione (Turner, BMJ 337, a540; 2008). Consigliati periodici controlli di follow up della funzione cardiaca (Murry, BMJ 338, 509; 2009). Lapatinib Tyverb cpr 250 mg, inibitore orale dell’HER 2 e dell’EGFR 1 somministrato in associazione alla Capecitabina (vedi cap 17) pro‑ lunga il tempo di progressione nel carcinoma mammario avanzato anche nelle pazienti già trattate con Trastuzumab (Turner, BMJ 337, a540; 2008). Dose: 1250 mg/die per os associato alla Capecitabina 2000 mg/m2/die per 2 sett ogni 21 gg (The Med. Letter 1269; 2007). Viene metabolizzato dal CYP3A4 e CYP2C19 (The Med. Letter 1269; 2007). Promettente e approvato il Bevacizumab (The Med. Letter 1287; 2008) (Turner, BMJ 337, a540; 2008). Trastuzumab Emtansine Kadcyla fl 100-160 mg. Dose: 3,6 mg/Kg ev/3 sett infusa in 90 minuti (The Med. Letter 1425; 2013). Anticorpo diretto contro HER-2 coniugato con un farmaco inibitore dei microtubuli DM1 (The Med. Letter 1425; 2013). Approvato dalla FDA (The Med. Letter 1425; 2013). Ha mi‑ gliorato la sopravvivenza mediana libera da progressione, rispetto al Lapatinib più Capacitabina, in pazienti con carcinoma metastatico HER-2 positivo trattate in precedenza con Trastuzumab e un taxano (The Med. Letter 1425; 2013). Il farmaco è considerato l’opzione preferibile per questa indicazione (The Med. Letter 1425; 2013). Effetti collaterali: piastrinopenia, stipsi, riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra ed epatotossicità in alcuni casi fatale (The Med. Letter 1425; 2013). Categoria D in gravidanza (The Med. Letter 1425; 2013). Il DM1 è un substrato del CYP3A (The Med. Letter 1425; 2013). Deve essere sospeso in caso di riduzione della frazione di eiezione importante, comparsa di pneumopatia interstiziale o eccessivo aumento delle transaminasi o comparsa di tossicità dose-limitante con la minima dose raccomandata (The Med. Letter 1425; 2013). La FDA ha approvato l’impiego neoadiuvante (preoperatorio) del Pertuzumab in associazione al Trastuzumab e al Docetaxel per il trattamento dei pazienti HER2 positivi in fase localmente avanzata, infiammatoria o precoce, con tumori di diametro > 2 cm o con linfonodi positivi (The Med. Letter 1431; 2014).

Miscellanea

Ixabepilone Ixempra analogo semisintetico dell’Epotilone, è un macrolide citotossico derivato dalla fermentazione batterica, blocca i microtubuli e la mitosi, indicato nei casi avanzati con fallimenti della terapia. Utilizzabile in monoterapia o associato alla Capecitabina Xeloda. Effetti collaterali: neuro‑ patia sensitiva periferica, neutropenia, reazione di ipersensibilità all’infusione nell’1% dei casi, utile una profilassi con antistaminici (The Med. Letter 1278;

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2008). È un substrato del CYP3A4, è sconsigliato in caso di iperbilirubinemia e transaminasi > 2,5 volte il limite superiore di normalità (The Med. Letter 1278; 2008). Di recente introduzione l’uso del Oncotype Dx test per il profilo genetico su 21 geni, che stima la percentuale di recidiva nei 10aa a seguire dalla terapia ormonale ablativa (Lewis, Current Therapy 2014).

6. ENDOMETRIOSI  Per approfondire Giudice, NEJM 362, 2389; 2010, De Ziegler, Lancet 376, 730; 2010

Il 50% dei pazienti accusa dolori pelvici, il 25% sterilità e il 25% entrambi (Adamson, Current Therapy 2005). Ogni forma di terapia è soltanto in grado di indurre una remissione e non di guarire la malattia (Hill, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Aspetti Clinici 86.6.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=486 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=487

È noto come in gravidanza e in menopausa i sintomi si attenuino, quindi per molti anni la terapia ha cercato di simulare queste situa‑ zioni. La terapia medica è di scelta nei casi lievi e moderati, ha lo scopo di sopprimere l’attività ovarica e atrofizzare i focolai endome‑ triosici. Le lesioni endometriosiche sono estrogenodipendenti, quindi l’asportazione chirurgica delle ovaie o la soppressione farmacologica degli estrogeni si associa a miglioramento clinico (Adamson, Current Therapy 2005). Tab. 86.6.1

Scopi della terapia

1) ridurre i dolori 2) ridurre le recidive

3) 4)

mantenere la fertilità ridurre la necessità di interventi chirurgici

L’infertilità associata può essere trattata con inseminazione intrauterina e altre tecniche di riproduzione assistita ± agonisti GnRH per 3-6 mesi prima della procedura (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). In alcuni casi utile la terapia chirurgica (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). Tab. 86.6.2 Trattamento medico per il dolore pelvico endometriosico (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010)  



  

FANS Contraccettivi orali - ciclici - continui Progestinici - Medrossiprogesterone acetato - Levonorgestrel intrauterino GnRH agonisti Inibitori delle aromatasi Danazolo

1a scelta 1a scelta 2a scelta 2a scelta 2a/3a scelta 2a/3a scelta 3a scelta 2a/3a scelta

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Nei casi più lievi sono indicati per la sintomatologia dolorosa soltan‑ to i FANS (vedi cap 3) (Olive, NEJM 359, 1136; 2008).  Gli estrogeni e gli androgeni non vengono più impiegati e si ricorre alla pillola in somministrazione standard (21 pillole per 21 gg consecuti‑ vi seguiti da 7 gg di riposo) o preferibilmente 63 o 105 gg consecutivi di trattamento seguiti da 7 gg di riposo (Barbieri, Current Therapy 2003). Efficaci in 6-12 mesi nell’80% dei casi (Adamson, Current Therapy 2005). Considerata di 1a scelta (Olive, NEJM 359, 1136; 2008). Sembra utile il dispositivo intrauterino di Levonorgestrel Mirena (Engemise, BMJ 340, 2168 ;2010).  Gli analoghi GnRH (vedi cap 57) per 6 mesi sono efficaci nel 90% dei casi, sono costosi ma più tollerati del Danazolo, di solito si utilizzano dopo conferma laparoscopica (Olive, NEJM 359, 1136; 2008). Determi‑ nano una menopausa temporanea con gli abituali effetti collaterali: vam‑ pate di calore (90% dei casi), riduzione della libido, tensione mammaria, depressione, cefalea, insonnia, osteoporosi e secchezza vaginale (Olive, Current Therapy 2014). Trattamenti oltre i 4-6 mesi interferiscono con il metabolismo osseo e delle lipoproteine, vanno quindi associati a trat‑ tamenti adeguati e sono sconsigliati nei giovani (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). In 15 gg ottengono, dopo un’iniziale stimolazione della liberazione del LH e FSH, la desensibilizzazione dei recettori ipofisari con riduzione della secrezione di LH e FSH e in 3‑4 settimane una castrazione medica (Whelan, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet. 2002) (Olive, Current Therapy 2014). Controindicati in gravidanza, va associata una terapia contraccettiva (Olive, NEJM 359, 1136; 2008). 

Tab. 86.6.3

Dosaggi dei vari analoghi GnRH (Olive, NEJM 359, 1136; 2008)

Goserelin Zoladex f sc 3,6 mg/4 sett o 10,8 mg/3 mesi. Leuprolide Enantone f sc 3,75 mg im mensili per 4-6 mesi o 11,25 mg/3mesi Nafarelin Synarel 200-800 γ/12h per spray nasale per 6 mesi

Alcuni associano estrogeni per via transdermica Estraderm TTS che ridurrebbero gli effetti collaterali e l’osteoporosi. Non sembrano aumen‑ tare la percentuale di gravidanze.  Progestinici. Medrossiprogesterone Depo‑provera (vedi cap 86 par 1) 20-30 mg/die per os per 6 mesi seguiti da 100 mg im/2 sett per 2 mesi e quindi 200 mg im/mese per 4 mesi (Brodsky, Lancet 365, 1647; 2005). Sono poco efficaci, raramente impiegati e indicati solo nei casi lievi o moderati (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sopprimono la secrezione gonadotropica e ovarica. Rischi di deminera‑ lizzazione. Effetti collaterali: aumento di peso, cambiamenti dell’umore, cefalea, riduzione della libido, gonfiori.  Danazolo o Etiniltestosterone Danatrol cps 50‑100‑200 mg. Antigonadotropinico, inibisce i realising factors ipotalamici della gona‑

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dotropine ed ha anche effetto diretto sull’endometrio. Efficace quanto gli analoghi GnRH (80% dei casi) ma divenuto di 4a scelta per gli im‑ portanti effetti collaterali: azione androgena (irsutismo, acne, irregolarità mestruali, ipertrofia clitoridea, mutamento del timbro della voce ecc), nausea, vomito, labilità emotiva, aumento di peso, crampi muscolari, aumento degli enzimi epatici, depressione, riduzione di volume del seno, ritenzione idrica, caduta dei capelli, emicrania, vertigini, interferenza con la funzione tiroidea, effetto contraccettivo reversibile (dopo 4‑6 settimane) (Johnson, Current Therapy 2004). I dolori e la dispareunia migliorano in 2‑3 settimane. Controindicazioni: gravidanza (rischio di virilizzazione del feto fem‑ mina), allattamento, sanguinamenti vaginali non studiati (Adamson, Current Therapy 2005), epatopatie, nefropatie, epilessia, emicrania, tendenza all’obesità e ritenzione idrica che si risolvono dopo 2 mesi dalla sospensione. Molte le interferenze farmacologiche tra cui anche i dicumarolici. Cautela in caso di endometrioma di diametro > 3 cm per il rischio di rottura. Dosaggio 200 mg /12h per 6‑9 mesi. Gli ef‑ fetti collaterali sono uguali ai diversi dosaggi. Entro 4-12 mesi dalla sospensione si hanno recidive nel 50% dei casi (Adamson, Current Therapy 2005).  Terapia chirurgica. È la sola che può dare guarigione. Di prima scelta, tra le terapie chirurgiche o dopo terapia medica, la laparoscopia con folgorazione, ablazione o escissione (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). In casi selezionati, ma poco efficace, l’interruzione nervosa selettiva conservativa (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). Di 4a scelta l’isterectomia e l’ooforectomia bilaterale (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). In alcuni casi può essere utile una terapia medica post chirurgica visto che le recidive possono essere del 30-60% a 6-12 mesi (Giudice, NEJM 362, 2389; 2010). Indicazioni: infertilità > 1 anno senza sintomi o > 6 mesi con sintomi o età > 35 anni o dolori pelvici da > 3 mesi che non rispondono ai FANS o alla terapia ormonale. Controindicazioni: cisti bilaterali, chirurgia pregressa e riserva ovarica alterata. Utilizzabile la radioterapia con ca‑ strazione nei casi in cui la chirurgia sia controindicata.

Protocollo di trattamento

1) Paziente giovane che momentaneamente non desidera la gravidanza Casi lievi: non terapia o solo analgesici o FANS ed eventualmente contraccettivi orali progestinico‑dominanti  Casi più impegnati: analoghi GnRH  Casi più gravi: chirurgia 2) Pazienti giovani che desiderano la gravidanza  Analoghi GnRH per 4‑6 mesi o chirurgia conservativa 3) Paziente che non desidera mai più gravidanza  Chirurgia definitiva. Se è vicina alla menopausa si potrà impiegare, 

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per ridurre la sintomatologia, gli analoghi GnRH o il Danazolo per 9‑12 mesi o il Depo-Provera

7. CLIMATERIO O MENOPAUSA  Per approfondire Nelson, Lancet 371, 760; 2008 Diverse fasi 1. Premenopausa. Cessa l’attività luteinica con relativo iperestrenismo, menorragie, metrorragie e amenorrea. 2. Menopausa, può durare diversi anni di solito 4-5 (Nelson, Lancet 371, 760; 2008). 3. Postmenopausa. Rapido e progressivo calo della produzione di estrogeni con aumento delle gonadotropine ipofisarie ed in particolare dell’FSH. Tab. 86.7.1

Terminologia

Fine del periodo mestruale 0 -5 -4 -3 -2 -1 +1 +2 Riproduttivo Transizione perimenopausale Post menopausale Precoce

Picco

Tardivo

Normale

Durata

Ciclo mestruale

Variabile/ Regolare Lunghezza Regolare del ciclo variabile (> 7 giorni diverso dal normale)

Variabile

In aumento

Precoce

FSH

Tardivo

Precoce

In aumento Variabile

Tardivo

In aumento 1 aa Amenorrea per 12 mesi

Fase

Fasi di un normale ciclo riproduttivo (Nelson, Lancet 371, 760; 2008)

4 aa Variabile

Cicli saltati ≥ 2 e un intervallo di amenorrea ≥ 60 giorni

Niente

Due sono gli eventi che possono richiedere terapia 1. Sindrome climaterica: (colpisce l’80% delle donne) crisi vasomo‑ torie, parestesie, insonnia, sudate notturne, depressione, irritabilità, vertigini, palpitazioni ecc, che spontaneamente tendono a esaurirsi in qualche anno. 2. Sindrome da insufficienza estrogenica a carattere ingravescente e progressivo, con atrofia dei caratteri sessuali secondari, secchezza vaginale, dispareunia, incontinenza urinaria, pollachiuria e osteoporosi. In premenopausa c’è un deficit del Progesterone che potrà essere sommi‑ nistrato alle dosi di 10‑20 mg (Farlutal cps 10-20-50 mg) dal 14º al 24º giorno del ciclo. In caso di metrorragie ribelli, coesistenza di fibromatosi uterina, la stessa dose potrà essere iniziata dal 5º giorno. Occorreranno controlli periodici isto‑citologici dell’endometrio.

1) Sindrome climaterica  Per approfondire Hickey, BMJ 344, 763; 2012 Ormonale Sostitutiva (TOS) viene fatta con Estrogeni (vedi par 1). È il trattamento più efficace per i sintomi vasomotori della  Terapia

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menopausa (The Med. Letter 1254; 2007) (Nelson, Lancet 371, 760; 2008). La sua utilità nella prevenzione primaria e secondaria delle ma‑ lattie cardiovascolari non è stata confermata. Contrariamente a quanto ritenuto fino a poco tempo fa il suo impiego è giustificato solo in pazienti con menopausa sintomatica, per brevi periodi (3-4 anni) e alle dosi mi‑ nime efficaci. Viene fatta per 20 gg/mese, associata a progestinici nella seconda parte del ciclo come protezione di chi ha ancora l’utero (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Terapie estrogeniche <5aa sono efficaci e sicure, le croniche per os (per oltre 5 anni) associate ad un progestinico, specie dopo la menopausa, sembrano aumentare il rischio di malattia corona‑ rica (specie nel primo anno), di ictus (29% vs 41%), di embolia polmo‑ nare, probabilmente di demenza, di calcolosi colecistica, di raddoppiare l’incidenza di cancro endometriale e ovarico e triplicare il rischio di tromboembolie (The Med. Letter 1254; 2007) (per maggiori informa‑ zioni sugli effetti collaterali e delle controindicazioni vedi cap 86 par 1) (Hickey, BMJ 344, 763; 2012) (Shifren, Current Therapy 2007). Nelle donne isterectomizzate in precedenza e trattate con soli estrogeni non si è verificato aumento di malattia coronarica ma aumento del trom‑ boembolismo venoso e un po’ dell’ictus; rimane quindi consigliato un progestinico per ridurre il rischio di tumore mammario (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). L’effetto sul morbo di Alzheimer è ancora da chiarire, sembra contrastarlo non associato al Progesterone nei primi periodi della menopausa mentre sembra favorirlo (raddoppiandolo) nelle donne > 65 anni in trattamento estrogenico associato a Progesterone (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Hickey, Lancet 366, 409; 2005). Iniziare la terapia in donne >60aa di solito non è consigliato, nelle menopause <45aa è raccomandata fino a 50aa, perché efficace sui sintomi e sull’o‑ steoporosi (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Anche se migliora l’umore e la libido non sono queste indicazioni sufficienti (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Sintomi vaginali non richiedono terapia sistemica ma estrogeni topici (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Effetti collaterali: nausea, dolori mammari, sanguinamenti uterini, ipertensione, aumentato rischio di trombosi venosa (2,7 volte), di cal‑ colosi della colecisti, di iperplasia endometriale e di carcinoma endo‑ metriale (che si annulla associando un progestinico) (Hickey, BMJ 344, 763; 2012) (Yager, NEJM 354, 270; 2007). Estrogeni e Progesterone aumentano il rischio e la mortalità per tumore mammario (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Altri effetti collaterali sono: ritenzione idrica, gonfiore, irritabilità e depressione. Riduce, nell’80% dei casi, i disturbi vasomotori, la secchezza vaginale (per via vaginale), le rughe, il prurito, i disturbi dell’umore, del sonno e l’osteoporosi, migliora la qualità della vita (Facog, Current Therapy 2004). Se le vampate disturbano il sonno è preferibile la somministrazione alla sera. Richiedono 6-8 sett per sor‑ tire effetto. Tra i più efficaci l’estradiolo e gli estrogeni coniugati, 50 γ di estradiolo corrispondono a 625 γ di estrogeni coniugati (Premarin cps 0,625 mg, 1 cps per 20 gg/mese). La dose di estrogeni richiesta è

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molto inferiore a quella necessaria per la contraccezione. Il dosaggio va calibrato sul paziente e va quindi iniziato con dosaggi bassi e via via aumentato (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). I Fitoestrogeni, gli ormoni bioidentici e i fitoestrogeni modificati sono composti vegetali che legano i recettori estrogenici ma non sono ap‑ provati dalla FDA (The Med. Letter 1339; 2010). Dosaggio e purezza non sono noti. Sono associati al carcinoma dell’endometrio (The Med. Letter 1339; 2010). Non essendoci prove di sicurezza ed efficacia non sono consigliati (The Med. Letter 1339; 2010) (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). Per monitorare la terapia valutare la presenza di sintomi, mastal‑ gia e sanguinamenti, utile mammografia e test della cervice (Hickey, BMJ 344, 763; 2012).  Estrogeni transdermici e transvaginale. La somministrazione transcutanea, come la transvaginale, eliminando l’effetto del co‑ siddetto primo passaggio epatico, riduce la sintesi dei fattori della coagulazione e quindi, forse, le tromboembolie (ESTHER-Study, Lancet 362, 9382, 428, 2003). Minori anche gli effetti sul metaboli‑ smo lipidico, dovrebbe, quindi, essere più tollerata (Facog, Current Therapy 2004). Preparazioni in cerotto Estraderm TTS 25‑50‑100 γ/die dose li‑ berata, corrispondenti rispettivamente a 5‑10‑20 cm2 di estradiolo da somministrare due volte/sett o anche in cerotto che dura una settimana Climara o Combiseven. Disponibile all’estero un patch con associa‑ zione estradiolo + noretindrone CombiPatch. Possono essere applicati sull’addome, natiche, braccia (cambiando ogni settimana per ridurre l’irritazione) ma non sul seno. Permettono di fare la doccia (vedi cap 86). Un cerotto a più basso contenuto estrogenico Menostar cer 14 γ/die rispetto ai 25-50 γ/die abituali (non in commer‑ cio in Italia), viene cambiato settimanalmente. Sembra efficace per l’osteoporosi ma non per gli altri sintomi della menopausa tipo vampate (The Med. Letter 1190; 2004). Sandrena bust 0,5-1 mg di estradiolo da somministrare una volta/die, spalmabile sulla cute della parte bassa del tronco o sulle cosce. Consigliabile associare dei progestinici per 2 settimane ogni 6-12 mesi (The Med. Letter 1190; 2004). Estrogeni transvaginali Vagifem estradiolo cpr vag 25 γ. Dosaggio una cpr/die per 2 settimane seguite da una cpr 2 volte/sett. Nuvaring anello di plastica da inserire in vagina che libera l’ormone con minimo assorbimento e che va cambiato ogni 3 mesi, è indicato nelle atrofie vaginali (Giuliano, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Estrogeni per aerosol Aerodiol (non in commercio in Italia) spray nasale 150 γ di Estradiolo emiidrato/ spruzzo. Dosaggio 1 spruzzo/die (dopo la nebulizzazione non inspirare né soffiare il naso per 15 min). Associando progestinici, Medrossiprogesterone Farlutal cps 10-20-50 mg, 10 mg/die negli ultimi 12 gg del ciclo o 2,5 mg tutti i giorni, si au‑ menta l’efficacia e si normalizza il rischio di carcinoma uterino che altri‑ menti è aumentato di 2-3 volte, ma si aumenta il rischio di ipertensione,

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coronaropatie, ritenzione idrica e tromboembolie. Tale associazione non è necessaria, secondo alcuni Autori, nelle pazienti isterectomizzate (The Med. Letter 1254; 2007), ma è fortemente consigliata nelle persone non isterectomizzate (Nelson, Lancet 371, 760; 2008). Altri schemi preve‑ dono la somministrazione quotidiana di progestinici a dosaggi inferiori. Utili i controlli con mammografia e PAP‑TEST (annuali), biopsia endo‑ metriale, densitometria ossea e profilo epatico (ogni 6 mesi), controlli della coagulazione e dei grassi. Hanno un’efficacia sovrapponibile a quella dei Bifosfonati ai quali possono essere associati (Rosen, Current Therapy 2005). Disponibile il Progesterone micronizzato, formulazione orale del Progesterone naturale, Prometrium cps 100 mg, che sembra associato a minori effetti collaterali e minori effetti sui lipidi, può pro‑ vocare sonnolenza è meglio somministrarlo la sera. Il Progesterone è utile, secondo alcuni, anche nelle pazienti isterectomizzate, perché riduce i tumori al seno e l’osteoporosi ma non tutti concordano. Molti Autori preferiscono un trattamento progestinico continuo per evitare le emorragie da sospensione. L’associazione estroprogestinica non influen‑ za lo stato di salute, lo stato mentale, i sintomi depressivi, il sonno e la soddisfazione sessuale. Altre associazioni per os sono Estradiolo con Noretisterone Activelle o con Drospirenone Angeliq (The Med. Letter 1254; 2007).  Psicofarmaci (vedi cap 15) e aiuto psicologico per l’ansia e la de‑ pressione.

Disturbi vasomotori

I disturbi vasomotori sono presenti nel 75% delle pazienti, durano < 5 min, abitualmente perdurano per 1-2 anni ma a volte anche 10 (Shifren, Current Therapy 2007). Sono legati alla mancanza brusca degli estrogeni più che a una loro bassa concentrazione, quindi la riduzione dei dosaggi deve avvenire gradatamente (Shifren, Current Therapy 2007).  Evitare fumo, caffè e alcool.  Antidepressivi tipo ISRS e SNRI tipo Paroxetina (approvata dalla FDA per questa indicazione) 7,5 mg/die prima di coricarsi (The Med. Letter 1428; 2014), Seroxat o il Venlafaxine Efexor (vedi cap 15) cpr R 75-150 mg, alle dosi di 75 mg/die possono risultare utili (Nelson, Lancet 371, 760; 2008).  Tibolone Livial (vedi cap 73 par 1) alle dosi di 2,5 mg/die riduce i sintomi vasomotori, migliora la lubrificazione vaginale, i sintomi correlati all’attività sessuale e aumenta la densità ossea (Hickey, Lancet 366, 409; 2005). Nel 10% delle pazienti si manifestano san‑ guinamenti mestruali. È un ormone e non è noto l’effetto sul cancro mammario (Hickey, Lancet 366, 409; 2005).  Estrogeni i farmaci più efficaci ma il loro uso è limitato dalle pro‑ blematiche sopra ricordate (The Med. Letter 1197; 2005). La FDA ha approvato Duavee un’associazione precostituita di estrogeni coniu‑ gati e Bazedoxifene con azione di prevenzione dell’osteoporosi (The Med. Letter 1441; 2014)

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Progestinici possono essere impiegati, in alternativa, nei casi con controindicazione agli estrogeni: Medrossiprogesterone 150 mg/ mese, efficace nel 90% dei casi, in crema transdermica; il loro im‑ piego è limitato dagli effetti collaterali come sanguinamenti vaginali e aumento ponderale (The Med. Letter 1197; 2005).  Clonidina Catapresan in cerotto 0,1 mg/sett (vedi cap 32) è utile nel 30‑40% dei casi ma gli effetti collaterali, quali l’ipotensione e la sonnolenza, ne limitano l’impiego (Hickey, BMJ 344, 763; 2012) (The Med. Letter 1197; 2005).  Anticonvulsivanti (vedi cap 76). Utile l’impiego di Gabapentin 900 mg/die, con un’efficacia simile a un basso dosaggio di estrogeni (Hickey, BMJ 344, 763; 2012).  Androgeni riducono le vampate e migliorano la cenestesi ma aggra‑ vano l’irsutismo, l’acne e la cute grassa.  Impiegati anche prodotti erboristici tipo Enotera, Soia o Cimicifuga racemosa che contiene fitoestrogeni composti di derivazione vegetale che si legano ai recettori estrogenici ed hanno un’attività agonista o antagonista nei confronti degli estrogeni (vedi cap 92) (Nelson, Lancet 371, 760; 2008) ma alcuni Autori non li ritengono efficaci e sicuri (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). 

2) Sindrome da insufficienza estrogenica

Terapia estrogena associata a progestinici nella seconda parte del ciclo (vedi sopra). I disturbi trofici genitali e la dispareunia rispondono ab‑ bastanza bene all’applicazione topica dell’estrogeno, come il Vagifem 1 cpr vaginale per 1 o 2 sett (The Med. Letter 1309; 2009). Disponibili anche anelli vaginali, come il Nuvaring (vedi sopra) (Shifren, Current Therapy 2007), ovuli e capsule vaginali (The Med. Letter 1309; 2009). Gli estrogeni contrastano la comparsa dell’osteoporosi da menopausa artificiale o precoce (vedi cap 73 par 1). Nell’insufficienza ovarica primaria, oltre a un supporto psicologico, utile una profilassi per l’oste‑ oporosi, non con i bifosfonati se una gravidanza è ancora possibile per la lunga emivita scheletrica, utile una terapia estrogenica e progestinica di supporto, anche con dosaggi minori della pillola contraccettiva che rimane comunque di seconda scelta (Nelson, NEJM 360, 606; 2009). Utili i controlli per monitorare il sistema cardiovascolare (De Vos, Lancet 376, 911; 2010). Se c’è desiderio di una gravidanza utile un colloquio in centri specia‑ lizzati per l’infertilità (vedi par 19) (De Vos, Lancet 376, 911; 2010).

8. METRORRAGIE DISFUNZIONALI Occorre distinguere le menorragie (intervalli normali ma flusso ecces‑ sivo) dalle metrorragie (intervalli Tab. 86.8.1 Indicazioni irregolari e flusso eccessivo). Ven‑  Sanguinamento prolungato gono distinte in: Anovulatorie che  La biopsia ha dato esito a scarso tessuto riconoscono svariate cause: ovaio  Non è effettuabile un follow‑up policistico (la causa più frequen‑

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te), iperprolattinemie, distiroidismo, terapie estrogeniche ecc. Vengono trattate con terapia causale e sintomatica. I progestinici sono di prima scelta. Ovulatorie: > 80 mL/ciclo per > 7 gg (Miller, Current Therapy 2005). Ricercare le cause tipo neoplasie o difetti della coagulazione. Trattamento acuto La dilatazione del collo dell’utero con il raschiamento è il metodo più efficace nel controllo del sanguinamento a breve termine. Quando non c’è una patologia organica (miomi sottomucosi, infezioni o neoplasie) la terapia medica è preferibile rispetto alla chirurgica.  Riposo a letto.  Visita ginecologica e diagnosi eziologica  Terapia ormonale. Gli ormoni sessuali, inibendo la produzione ipofisaria di gonadotropine, aumentano la coagulazione, diminuiscono la dilatazione e la permeabilità dei vasi endometriali, determinando un arresto dell’emorragia in 24h o più raramente in 48h. Nei casi più impe‑ gnati sono indicati gli estrogeni coniugati per ev: Emopremarin (non in commercio in Italia) f ev 20 mg alle dosi di 25 mg ev/4-6h per 24h o fino a risoluzione (Rackow, Current Therapy 2013). La terapia verrà continuata poi con contraccettivi orali. I contraccettivi orali potranno essere impiegati nelle donne < 35 anni che non presen‑ tino controindicazioni. 4 cf/die ai pasti per 4 gg seguiti da 3 cf/die per 4 gg e quindi 2 cf/die per 17 gg. Alla sospensione del trattamento si verifica un sanguinamento che potrà essere anche discreto. Dopo 7 gg si riprende la somministrazione con 1 cf/ die per 3 sett/4 sett per 3 mesi. Se la terapia medica non ha risolto, o almeno ridotto, il sangui‑ namento in 24‑48h è indicato l’inserimento di un Foley intrauterino o l’embolizzazione arteriosa o la Vasopressina topica o l’isteroscopia con fotocoagulazione mediante laser o elettrocoagulazione. Trattamento cronico La terapia andrà individualizzata in base all’età, desiderio di contracce‑ zione o di fertilità, severità e durata dei sintomi. Nelle donne che non desiderano gravidanza utili i contraccettivi orali, gli estrogeni coniugati, Premarin cps 2,5‑1,25‑0,3‑ 0,625, alle dosi di 1,25‑2,5 mg/die per 25 gg per 3-6 mesi e nei casi siano controindicati si somministreranno progestinici tipo Farlutal (vedi sopra) 10 mg/die per 10 gg iniziando al 14° giorno del ciclo per 3-6 mesi (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). In alternativa potrà essere impiegato il Danazolo o i GnRH (vedi par 6). Uno IUD contenente Levonorgestrel Mirena (vedi par 1) attivo per 5 anni produce amenorrea nel 25% delle pazienti e riduce il sanguinamen‑ to nelle restanti (Hill, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). I derivati della segale cornuta tipo Methergin (vedi cap 7) sono, al di fuori della gravidanza, inefficaci così come i coagulanti.

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Nei casi di donne che desiderino una gravidanza si impiega Clomifene Clomid (vedi cap 68 par 1) alle dosi di 50‑200 mg/die dal 5º all’8º gior‑ no e Farlutal (vedi sopra) 10 mg/die per 5 gg iniziando dal 1º giorno del sanguinamento. I FANS (vedi cap 3), grazie alla loro azione antiprostaglandinica, posso‑ no risultare utili nel caso di «spotting» post‑mestruale durante il periodo inter-mestruale. Una valida alternativa è rappresentata dai contraccettivi. La presenza di «spotting» a metà ciclo può essere dovuta a carenza di estrogeni e potrà essere trattata con estrogeni per 6 gg, iniziando 3 gg prima dell’ovulazione. Anche in questo caso i contraccettivi rappresen‑ tano una valida alternativa. La presenza di «spotting» premestruale può essere dovuta a carenza di Progesterone e potrà essere trattata con 10 mg/die di Farlutal dal 15º al 26º giorno del ciclo. In caso di emorragie anovulatorie si potrà impie‑ gare il Farlutal 10 mg dal 15º al 26º giorno del ciclo o in alternativa i contraccettivi orali.

9. MENORRAGIA Perdita mestruale > 80 mL. Se secondaria, terapia eziologica. Sono stati riscontrati leiomiomi nel 10% di menorragie lievi e nel 40% di quelle gravi (> 200 mL per ciclo); altre cause possono essere gli IUD, disturbi della coagulazione, ipotiroidismo ecc. I FANS, inibitori delle Prostaglandine, (vedi cap 3) sono efficaci nel 50% delle primitive e nelle secondarie dovute a IUD e hanno il vantag‑ gio di trattare anche la dismenorrea associata (vedi par 3). Riducono il flusso del 20-40% e dovrebbero essere utilizzati per 3-5 gg dall’inizio del flusso (Rackow, Current Therapy 2013). Terapia ormonale, la pillola è di scelta < 40 anni e nei casi che non desi‑ derano gravidanze. In premenopausa è utile il progestinico nella seconda parte del ciclo con efficacia analoga ai dispositivi intrauterini che rila‑ sciano Levanorgestrel (20 γ/die). L’ac. Tranexamico, unico trattamento non ormonale approvato dalla FDA per sanguinamenti imponenti, 650 mg/12h fino a 5 gg/mese durante il sanguinamento (Rackow, Current Therapy 2013), riduce il sanguinamento ma incrementa il rischio di tromboembolie (The Med. Letter 1342; 2010). Il Danazolo è efficace ma con troppi effetti collaterali e la chirurgia è riservata ai casi refrattari.

10. AMENORREA  Per approfondire Gordon, NEJM 363, 365; 2010

Consiste nell’assenza di cicli da 6 mesi o da 3 mesi in donne con cicli regolari (secondarie) o assenza di cicli all’età di 16 aa (primitive) o di 14 aa con assenza di caratteri sessuali secondari (Krantz, Current Therapy 2007). Il trattamento, che si avvale di farmaci diversi a seconda dei casi, va fatto dallo specialista. L’amenorrea primaria può dipendere da anomalie anatomiche, alte‑

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razioni cromosomiali o ritardi fisiologici (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). L’amenorrea secondaria si ha quando la stimolazione estrogenica non viene contrastata e l’endometrio si mantiene in fase proliferativa (Kaplan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Le cause più frequenti sono la gravidanza, lo stress e la sindrome dell’ovaio policistico (vedi par 18). La terapia causale è la cosa più importante. Se da difetti anatomici: chirurgia Se da tumori: chirurgia  Se da ipogonadismo: terapia sostitutiva estro‑progestinica  Se da difetto ovarico: terapia sostitutiva estro‑progestinica  Se da iperprolattinemia: vedi cap 68 par 4  Se da iperandrogenismo: pillola + antiandrogeni + eventuale chirurgia  Se da ovaio policistico: vedi par 18  Se da difetto ipotalamico o ipofisario: terapia sostitutiva estroprogestinica  Se nelle atlete o da anoressia (amenorrea funzionale ipotalamica): terapia causale e sostitutiva, in particolare aumento di peso, riduzione dell’attività sportiva, supporto psicologico, terapia dell’infertilità (vedi par 19) e per ridurre la demineralizzazione ossea (vedi cap 73 par 1).  Se da distiroidismo vedi cap 65.  

Farmaci impiegati  Gonadotropine e GnRH. Le Gonadotropine hMG (human menopausal gonadotropin) e il GnRH stimolano la secrezione di FSH e LH (Moutos, Current Therapy 2004). Il GnRH ha una percentuale di gravidanza più bassa rispetto all’hMG ma evita le complicanze ovariche e il 25% di gravidanze multiple che si hanno con l’hMG (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il loro impiego è limitato dagli effetti collaterali, potenzialmente gravi (vedi cap 68 par 1). Principale indicazione è l’amenorrea in pazienti con insufficienza ipofisaria, con sterilità e che non rispondono al Clomifene per indurre l’ovulazione. Il GnRH disponibile in fiale e spray è in grado di indurre ciclo ovulatorio con minori rischi di ingrossamento delle ovaie e di ascite e a minor costo. Utili le somministrazioni ev o sc in piccoli boli (di 5‑20c) o, più fisio‑ logiche, ogni 90 min. Indicazioni: amenorrea primaria dovuta a disfun‑ zione ipotalamica o secondaria a eziologia ipotalamica. Effetti collaterali: dolori addominali, cefalea, nausea, menorragie. Ovitrelle coriogonadotropina α ricombinante f 250 mcg o 6500 UI.  Clomifene Clomid cpr 50 mg (vedi cap 68 par 1), analogo estrogenico non

steroideo che stimola la liberazione di FSH e soprattutto di LH. Dosaggio 50 mg/die per 5 gg (dal 5º al 9º giorno) aumentabile di 50 mg/mese fino a 100‑200 mg/die (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Se non si ottiene risposta associare le Gonadotropine (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Può essere impiegato nell’amenorrea primaria come nella pubertà ritardata, ma la principale indicazione è l’amenorrea secondaria con anovulazione e sterilità. È

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efficace nell’80% dei casi (Moutos, Current Therapy 2004). È particolarmente utile in caso di sindrome policistica ovarica bilaterale. Trattamenti prolungati oltre un anno raddoppiano o triplicano il rischio di carcinoma ovarico.  Bromocriptina Parlodel (vedi cap 68 par 4), è di prima scelta in caso di amenorrea associata a iperprolattinemia o a prolattinemia normale con sindrome dell’ovaio policistico, in cui i livelli di LH sono almeno doppi rispetto a quelli di FSH. Impiegata alle dosi di 2,5 mg/12h (ai pasti per ridurre gli effetti colla‑ terali) è di solito efficace entro 3‑6 mesi nell’80% dei casi, la terapia può essere continuata per 9 mesi. Sospendere in caso di gravidanza.  Leptina ricombinante umana, può risultare utile nell’amenorrea ipotalamica (Welt, NEJM 351, 987; 2004).  Ormoni tiroidei indicati in caso di ipotiroidismo (vedi cap 65).  Steroidi surrenalici indicati in caso di sindromi adrenogenitali (+ cap 68 par 1) e iperplasie surrenaliche dovute a deficit enzimatici.  Estrogeni e progestinici indicati in caso di ritardo puberale (vedi cap 68 par 1).  Terapia chirurgica di difetti uterini e vaginali o di tumori ipofisari o ovarici. Esempi di terapia

Amenorrea primaria  Deficit di estrogeni endogeni e dei caratteri sessuali secondari: estrogeni per 25 gg + Progesterone dal 16º al 25º giorno e quindi 5 gg di riposo. Il ciclo va ripetuto per 3‑6 mesi fino alla comparsa dei caratteri secondari.  Adeguata produzione di estrogeni endogeni e caratteri sessuali secondari normali: contraccettivi orali per 3 sett/mese per almeno 6 mesi, al termine dei quali si può sospendere il trattamento e vedere se compaiono normali cicli mestruali. Amenorrea secondaria  Da deficienza di estrogeni endogeni: può essere trattata come l’amenorrea

primaria con deficit dei caratteri sessuali secondari e stabilire le cause che an‑ dranno poi trattate, es mixedema, ipopituitarismo ecc.

 Con adeguata produzione di estrogeni endogeni: trattamento come per

l’amenorrea primaria; dopo 6 mesi sospendere la terapia per valutare se si è ripristinata una funzionalità normale.

 In caso di iperprolattinemia vedi cap 68 par 4 e in caso di ovaio policistico

vedi par 18.

11. IPEREMESI GRAVIDICA  Per approfondire Niebyl, NEJM 363, 1544; 2010, Jaruis, BMJ 343, 3606; 2011

È molto frequente nelle primipare (50‑80%) nelle prime 4‑9 settimane, di solito è autolimitante al 3º‑5º mese (Niebyl, NEJM 363, 1544; 2010) (Jaruis, BMJ 342, 3606; 2011). Il disturbo non ha influenza sulla gra‑ vidanza e non è presagio di altre complicanze (Crombleholme, Current

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Med. Diag. Treat. 2005). Possono essere di aiuto sia una psicoterapia sia una dieta a base di cibi asciutti non speziati, con pochi grassi, poco odo‑ rosi e somministrati a intervalli regolari (Jaruis, BMJ 342, 3606; 2011). È buona regola evitare, quando non indispensabile, la somministrazione di farmaci in gravidanza, specie nel 1° trimestre. Nei casi più gravi con disidratazione, perdita di peso, acidosi e vomito incoercibile si alimen‑ terà la paziente per via endovenosa, non somministrando nulla per bocca per 48 ore, si impiegheranno sedativi e antiemetici la cui innocuità non è certa. Utili le soluzioni fisiologiche, da evitare il destrosio per il rischio di encefalopatia di Wernicke (Jaruis, BMJ 342, 3606; 2011). Di prima scelta la vitamina B1 25‑50 mg/8h che è sicura e spesso utile (Kraft, Current Therapy 2010). La FDA ha approvato Diclegis, associazione di Doxilamina (10 mg) e Piridossina (10 mg), per il trattamento della nausea e vomito non responsivo a un trattamento conservativo (The Med. Letter 1422; 2013). Controindicato in caso di terapia con IMAO ed è sconsigliata l’associazione con alcool o altri depressori del sistema nervoso centrale (The Med. Letter 1422; 2013). Dose: 2 cpr prima di coricarsi a stomaco vuoto, fino a un massimo di 4 cpr che devono es‑ sere ingerite intere (The Med. Letter 1422; 2013). Di seconda scelta la Proclorperazina in supposte e la Metoclopramide (Niebyl, NEJM 363, 1544; 2010), proposta anche in infusione sottocutanea (Frieden, Current Therapy 2007). In alternativa fenotiazinici, antistaminici, dopamino agonisti e antagonisti selettivi del recettore 5-idrossitriptamina; in casi severi e resistenti cortisonici (Jarus, BMJ 342, 3606; 2011). I farmaci andranno impiegati solo se il vomito è pericoloso per madre e feto più della teratogenicità della terapia. Alcuni Autori consigliano anche agopuntura, relief-band, braccialetto che stimola il P6 dell’agopuntura, radice Ginger, ma non ci sono evidenze consistenti (Niebyl, NEJM 363, 1544; 2010) (Jarus, BMJ 342, 3606; 2011). Complicanze da prevenire sono l’encefalopatia di Wernicke, per carenza di vit B1, la ridotta cresci‑ ta fetale e le carenze di vit B12 e vit B6 (Jarus, BMJ 342, 3606; 2011).

12. ECLAMPSIA E PREECLAMPSIA  Per approfondire Visintin, BMJ 340, 2207; 2010 Steegers, Lancet 376, 631; 2010

Preeclampsia

Consiste nella comparsa di ipertensione e proteinuria (> 300 mg/24h) dopo la 20a settimana (Weismiller, Current Therapy 2008). Si verifica nel 2-8% dei casi, nel 10% di questi in forma grave, il 10-20% di que‑ ste forme gravi avranno una sindrome HELLP (vedi sotto) e l’1-2% un’eclampsia (Williams, BMJ 345, e4437; 2012) (Steegers, Lancet 376, 631; 2010). Fortunatamente si verifica abitualmente nella parte termi‑ nale della gravidanza quando il parto può essere a basso rischio. Poco frequente prima della 34a settimana, raramente prima della 28a settimana ed eccezionalmente prima della 24a settimana (Shubert, Current Therapy 2004). Il rischio si riduce di 3 volte dopo la prima gravidanza.

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86. Miscellanea ostetrico-ginecologica Tab. 86.12.1

Rischi, prognosi e opzioni terapeutiche (Visitin, BMJ 340; 2207; 2010) 20 sett

< 30 sett

< 34 sett

< 37 sett

≤ 37 sett

Prognosi sopravvivenza fetale

18-50%

Feto senza danni

2-45%

69-95%

98%

> 99%

15-90%

88-96%

96%

> 96%

Rischio madre

Sostanziale Sostanziale

Sostanziale

Moderato

Minimo

Necessità di terapia intensiva neonatale

Opzionale

Sì

Idealmente

Opzionale

Attendere per il parto

Solo casi selezionati

Opzionale

Betametasone

Opzionale

Sì

Se la paziente è in terapia cronica con Atenololo, ACE-inibitori o bloccanti dei recettori dell’Angiotensina, questi andranno sostituiti con Labetalolo e α-metildopa (Suarez, Current Therapy 2003). Non è nota né la causa né il trattamento ideale (Shubert, Current Therapy 2004). Prevenzione: identificazione precoce dei soggetti a rischio (vedi tab 86.12.2). Tab. 86.12.2 Fattori di rischio (Weismiller, Current Therapy 2008) (Visintin, BMJ 340, 2207; 2010) Fattori legati alla gravidanza Fattori materni Anormalità cromosomiche età > 35 o <20 mola idatiforme razza nera idrope fetale anamnesi personale o familiare per preeclampsia gravidanza multifetale nullipara inseminazione stress anomalie congenite strutturali patologie: diabete gestazionale, diabete tipo 1, infezioni del tratto urinario obesità, ipertensione cronica, trombofilia, patologie renali, anticorpi antifosfolipidi, > 10 aa dall’ultima gravidanza Fattori paterni prima volta padre anamnesi positiva di preeclampsia in gravidanza con le precedenti partners  Recenti

studi randomizzati hanno documentanto che l’uso di Aspi‑ rina a basso dosaggio, di supplementazioni di calcio o di antiossidanti come la vitamina C o E o l’olio di pesce (omega 3) non riducono il rischio di preeclampsia (Seely, Circulation 129;1254:2014).  Restrizione idrica, dieta iperproteica (1,5‑2 g/Kg), ipolipidica, nor‑ moglicidica, ipercalorica, ricca di minerali. Una restrizione sodica può compromettere un già ridotto volume vascolare. Importante il controllo della proteinuria e il suo rapporto con la creatinina (Visintin, BMJ 340, 2207; 2010).  Abitualmente è consigliabile il ricovero.  Riposo in camera silenziosa, da sola e in decubito laterale sinistro, è la cosa più importante nelle forme lievi moderate (Hare-Morris, Current Therapy 2005), anche se mancano lavori dimostrativi.  Controllo della pressione arteriosa e trattare soltanto valori di dia‑ stolica > 105-110 mmHg per il rischio di ipoperfusione placentare (vedi

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cap 32). Mai scendere < 80 mmHg (Visintin, BMJ 340, 2207; 2010). Di prima scelta il Labetalolo per os (Visintin, BMJ 340, 2207; 2010). Utile anche la Nifedipina a lento rilascio e la Metildopa, per mantenere valori di pressione tra 130/80 e 150/100 mmHg (Williams, BMJ 345, e4437; 2012).  Diuretici solo in caso di edema polmonare acuto.  Nelle forme più gravi si impiega, in prossimità del parto, il Solfato di magnesio (vedi sotto) che è preferibile alla Fenitoina (1-1,5 g per la prima metà, 25 mg/min seguiti da 12,5 mg/min) e al Diazepam.  Prima della 34a settimana l’impiego di Cortisonici riduce il rischio di disfunzione respiratoria neonatale, di emorragie intraventricolari e di mortalità (Hare-Morris, Current Therapy 2005). Dosaggio: Betameta‑ sone 12 mg im 2 dosi distanziate di 24h o Desametasone 6 mg ev ogni 12h per 4 dosi (Hare-Morris, Current Therapy 2005). Il parto dovrebbe avvenire almeno 48h dopo la somministrazione dei cortisonici (Shubert, Current Therapy 2004). Tab. 86.12.3

Indicazioni al parto nella preeclampsia (Weismiller, Current Therapy 2008)

Materne Fetali  >38a sett di gestazione  riduzione grave della crescita fetale  piastrine <100.000/mm3  test fetali non rassicuranti  deterioramento epatico e renale  oligohydramnios  progressivo  sospetto di distacco placentare  manifestazioni nervose centrali  persistenti (es. cefalee)  persistente dolore gastrico, nausea e vomito

Il parto è sempre una terapia appropriata per la madre ma potrebbe non esserlo per il feto (Weismiller, Current Therapy 2008), non offrirlo co‑ munque prima di 37 sett se la pressione è < 160/110 mmHg anche se in terapia (Visintin, BMJ 340, 2207; 2010) (Williams, BMJ 345, e4437; 2012). L’ipertensione materna si risolve entro 2-3 sett fino a 3 mesi dopo il parto. Il rischio di recidiva è del 15% per le donne che abbiano avuto preeclampsia con la prima gravidanza, ma può incrementare al 25% se la condizione ha comportato il parto prematuro prima delle 34 settimane, fino ad arrivare al 50% se il parto è avvenuto prima delle 28 settimane (Williams, BMJ 345, e4437; 2012).

Hellp Syndrome

(Hemolisi, Elevated Liver enzymes, Low Platelet) è una forma di grave preeclampsia caratterizzata da emolisi, aumento degli enzimi epatici, delle LDH e piastrinopenia < 100.000 (Hare-Morris, Current Therapy 2005). Oltre la terapia standard: Desametasone 10 mg / 12h im o ev finché le piastrine ritornano > 100.000. Se non si ottiene miglioramento entro 24-48h si procede con il parto che coincide con la risoluzione dei sintomi (Witter, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet.

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2002). Indicazioni obbligatorie al parto: eclampsia, trombocitopenia < 100.000, emolisi, aumento degli enzimi epatici, edema polmonare, oliguria, ipertensione. Mortalità fetale: 7,7-60%, materna 0-24%.  Dopo la 37a settimana (nei casi più gravi > 32a settimana) prendere in considerazione il parto che è l’unica terapia efficace (Visintin, BMJ 340, 2207; 2010).

Eclampsia

Si verifica nello 0,2-0,5% delle gravidanze.  Evitare morsicature della lingua.  Somministrare ossigeno ed eventualmente ricorrere all’intubazione.  Solfato di magnesio 6 g ev al 25% diluiti in 100 mL di glucosata al 5% in 20 min, mantenimento 1-2 g/h fino a 24-48h dopo il parto o l’ultima convulsione. In caso di recidiva ripetere la dose di carico e continuare con 3-4 g/h. Da sospendere se la diuresi è inferiore a 100 mL/h o la frequenza respiratoria è sotto 16 atti/min o è assente il riflesso rotuleo; in caso di iperdosaggio di Solfato di magnesio si somministri del Calcio gluconato 1‑2 fiale ev ripetibile dopo 1 ora (Shubert, Current Therapy 2004). È in grado di prevenire le convulsioni nell’eclampsia grave riducendo la vasocostrizione e quindi l’ischemia (Belfort, NEJM 348, 304; 2003). È di prima scelta e più efficace della Nimodipina 60 mg / 4h (Belfort, NEJM 348, 304; 2003). Ha un effetto limitato sulla pressione arteriosa. Livelli terapeutici: 5-10 mg/dL (Shubert, Current Therapy 2004). Controindicato in caso di miastenia. Non ha un effetto anticonvulsivo ma può determinare un blocco neu‑ romuscolare degli arti. In caso di convulsioni associare Diazepam 5‑10 mg ev. Forse fa regredire la vasocostrizione cerebrale. Effetti collaterali: aritmie, depressione respiratoria. Nel neonato può determinare ipotonia e depressione respiratoria. Andrebbe somministrato solo se si prevede il parto entro 24h e va continuato per 24h dopo il parto.  Per il trattamento delle crisi ipertensive vedi cap 32, dell’epilessia cap 76. Se l’ipertensione dura > 48‑72h è indicato il parto, indipendentemente dall’epoca gestazionale, perché è a rischio e raramente il feto sopravvive.  Parto cesareo non appena cessate le convulsioni, entro 24h, di solito 6h, è il trattamento di scelta e definitivo. < 32a settimana è preferibile una terapia conservativa a meno che non ci si trovi in centri neonatologici specializzati (Weismiller, Current Therapy 2008). Seguire la paziente anche dopo, perché il 25% delle eclampsie si manifesta di nuovo nei primi 2‑4 gg dopo il parto.

13. PARTO PREMATURO È il parto prima della 37a settimana. È responsabile dell’85% delle malattie prenatali e della mortalità neo‑ natale (Crombleholme, Current Med. Diag. Treat. 2005). La sopravvivenza è in rapporto alla settimana di gestazione: 10% alla 22a settimana, 50% alla 23a, 70% alla 24a e 90% alla 26a. Ricercare la causa, anche se non è possibile identificarla in oltre il 50%

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(Wendel, Current Therapy 2004). Escludere infezioni, specie a livello vaginale, in donne che hanno avuto un precedente parto prematuro.  Riposo assoluto a letto. È la migliore terapia ed è efficace, da sola, in oltre il 50% dei casi. Preferibile il decubito laterale sinistro perché aumenta il flusso placentare e la perfusione renale materna; posizione al‑ ternativa semi‑supina. Molto utile l’idratazione della paziente (Scharfe, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet. 2002). Nei casi in cui siamo prima della 34a settimana di gestazione è consigliabile sommi‑ nistrare 12 mg im di Betametasone o 16 mg di Desametasone, da ripetere dopo 24h, per accelerare la maturazione polmonare fetale e permettere il parto dopo 48h. È controindicato procrastinare oltre (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005) (vedi cap 21 par 6). Tocolitici Ι β2 stimolanti sono indicati per l’inibizione del travaglio prematuro non complicato che insorge tra la 24a e la 34a settimana di gestazione e sono in grado di ritardare il parto di almeno 12-24h, ciò permette la somministrazione dei cortisonici al fine di ridurre il rischio di malattia polmonare (vedi cap 21 par 6) ed emorragie cerebrali.  La Terbutalina sc alle dosi di 2,5 γ/min aumentabile di 0,25 γ/20 min (Crombleholme, Current Med. Diag. Treat. 2005) viene oggi preferita alla Ritodrina Miolene per la migliore tollerabilità. Da sospendere se la frequenza cardiaca materna è > 120 batt./min o quella fetale > 160 batt/ min. Non superare i 5 mg/ 3-4h e non impiegare per oltre 72h (Scharfe, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet. 2002).  Atosiban Tractocile f ev 7,5 mg/mL; antagonista dei recettori dell’Oxitocina. Controindicazioni: eclampsia, infezioni intrauterine, emorragia ante partum, distacco di placenta, frequenza cardiaca fetale anomala. Effetti collaterali: nausea, vomito, tachicardia, ipotensione, ce‑ falea, vertigini, flushing, iperglicemie. Dosaggio: 6,75 mg in un minuto quindi 18 mg/h per 3h quindi 6 mg/h per un massimo di 45h. Dotato solo di minima efficacia.  Utile può risultare il Solfato di Magnesio, dotato anche di azione tocolitica ed efficacia analoga alla Terbutalina alla quale non va asso‑ ciato (Crombleholme, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio 4‑6 g in bolo seguiti da 2-3 g/h fino a 12‑24h dopo l’interruzione delle con‑ trazioni; i dosaggi possono essere aumentati di 1 g/h ogni 30 min fino ad una concentrazione massima di 6-8 mg/dL (Crombleholme, Current Med. Diag. Treat. 2005). Viene continuato finché la paziente presenta <6 contrazioni/h per 12h. Controindicazioni: miastenia, infarto miocardico recente e insufficienza renale cronica. Effetti collaterali: depressione re‑ spiratoria materna, edema polmonare, arresto cardiaco, tetania, nausea, vomito, vampate, debolezza muscolare, ipotensione, iporiflessia.  Impiegabili anche i FANS tipo Indometacina Indoxen, bloccante della sintesi delle prostaglandine, alle dosi di 100 mg per via rettale seguiti da 50 mg / 4-6h o la Nifedipina Adalat alle dosi di 10-20 mg / 6h (Scharfe, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet. 2002). Non associare al Solfato di Magnesio.  Progesterone. Approvato dalla FDA, ma non in Italia, l’idrossipro‑ gesterone caproato Proluton per la prevenzione del parto pretermine 

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in donne con gravidanza singola e storia di parto pretermine spontaneo (The Med. Letter 1364; 2011). Dose 250 mg/sett, va iniziata nel periodo tra settimana 16+0 gg e 20+6 gg e continuata fino alla sett 36+6 gg (The Med. Letter 1364; 2011). Il Progesterone è disponibile in Italia, sia per via vaginale che iniettabile, nella minaccia di parto pretermine, in particolare nei casi di cervice corta indicazione non approvata invece dalla FDA (The Med. Letter 1364; 2011). Non sembra utile in caso di gravidanze gemellari (The Med. Letter 1364; 2011).

14. MALATTIA INFIAMMATORIA PELVICA Il Gonococco e la Clamidia Trachomatis sono le cause più frequenti (50%) (Williams-Bagley, Current Therapy 2013). Colpisce l’1-2% delle donne nell’85% dei casi nel periodo riproduttivo. Il trattamento ha il triplice scopo di a) risolvere l’infezione acuta b) prevenire complicanze tardive, tipo gravidanze ectopiche, sterilità e dolori pelvici cronici c) eliminare gli organismi responsabili, onde prevenire reinfezioni o tra‑ smissioni dell’infezione. Il ricovero ospedaliero è indicato in caso di 1) emergenza chirurgica 2) ascesso tubo-ovarico 3) gravidanza 4) mancata risposta alla terapia ambulatoriale 5) presenza di febbre elevata, nausea, vomito ecc 6) stato di immunodeficienza (Williams-Bagley, Current Therapy 2013). La terapia parenterale andrà continuata almeno fino a 48h dopo la scomparsa della febbre o dei sintomi. Aspetti Clinici 86.14.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=481 NHS http://com4pub.com/qr/?id=482

Paziente ricoverato

(Williams-Bagley, Current Therapy 2013)  Cefotetan 2 g ev/12h o Cefoxitin 2 g/6h o Cefoxitin 2 g/6h ev per 14 gg + Doxiciclina 100 mg/12h.  Clindamicina 900 mg/ 8h ev + Gentamicina 2 mg/Kg seguiti da 1,5 mg/Kg/ 8h per 14 gg per almeno 24-48h dopo il miglioramento poi associate a Doxiciclina per 14 gg.  Ampicillina/Sulbactam 3 g/6h ev + Doxiciclina 100 mg/12h per os o ev

Paziente ambulatoriale

(Williams-Bagley, Current Therapy 2013)  Ofloxacina 400 mg ev/12h o Levofloxacina 500 mg/die ± Metronida‑ zolo 500 mg ev/8h per 14 gg.  Cefoxitina 2 g im + Probenecid 1 g entrambi in singola dose.  Ceftriaxone im 250 mg una tantum o la Cefoxitina im 2 g associate a Doxiciclina per 14 gg alle dosi di 100 mg die ± Metronidazolo 500 mg/12h.

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15. ABORTO E MINACCIA DI ABORTO Minaccia di aborto Un aiuto psicologico ha un effetto non trascurabile. Riposo assoluto a letto per 24-48h ed astinenza sessuale sebbene alcuni Autori non ritengano vi siano sufficienti evidenze sulla prevenzione dell’aborto dato dal riposo a letto o mediante supplementi vitaminici (Jurkovic, BMJ 346, f3676;2013). La maggior parte degli Autori è contraria al trattamento or‑ monale, sia per la scarsa o nulla efficacia, sia per i pericoli per il feto, quali mascolinizzazione in feti di sesso femminile e teratogenicità dei progestinici di sintesi. L’uso degli antibiotici è giustificato solo in caso di infezione. L’aborto è la complicanza più frequente della gravidanza, presentandosi in circa il 12-24% di tutte le gravidanze. Gli aborti più precoci sono dovuti ad anomalie genetiche, e il rischio di aborto aumenta con l’aumentare dell’età materna. La maggior parte degli aborti si risolvono spontaneamente e una gestione dell’attesa dovrebbe essere offerta come strategia di prima linea. La chi‑ rurgia d’emergenza è indicata per le donne che presentano dolore intenso o sanguinamento e segni di infezione (Jurkovic, BMJ 346, f3676; 2013). Aborto ricorrente Definito tale quando ≥ 3 gravidanze perse (Branch, NEJM 363, 1740; 2010). Non è una malattia ma un segno di cui va individuata la causa. Consigliati test coagulativi, ricerca mirata a escludere una sindrome da anticorpi antifosfolipidi (vedi cap 49 par 5), analisi genetiche ed eco‑ grafia uterina (Branch, NEJM 363, 1740; 2010). Sulla base dei reperti ecografici può distinguersi morte prematura del feto, aborto incompleto, aborto completo. Aborto chirurgico L’aspirazione è raccomandata per gli aborti entro il primo trimestre. La preparazione con Misoprosolo 400 mcg 2 h prima per os, o 3 h prima per via vaginale, favorisce la procedura, ma aumenta il rischio di effetti collaterali quale dolore e sanguinamenti (Lohr, BMJ 348: f7553; 2014). In caso la paziente fosse alla 14ª-15ª settimana, si ricorre alla dilatazione ed evacuazione. La dilatazione della cervice può essere ottenuta me‑ diante l’impiego di Misoprostolo o con dilatatori osmotici (Lohr, BMJ 348: f7553; 2014). Aborto farmacologico Il trattamento medico viene scelto come strategia di prima linea nel 20-30% delle pazienti (Jurkovic, BMJ 346, f3676; 2013) con mancato o incompleto aborto spontaneo nel 1° trimestre diagnosticato tramite indagine ecografica (The Med. Letter 1411; 2013). Il farmaco più co‑ munemente usato è un analogo della Prostaglandina Misoprostol, che può essere dato in dose singola o ripetuta (concesso in licenza solo per uso orale, ma può anche essere somministrato anche per via vaginale, sublinguale, o rettale) (Jurkovic, BMJ 346, f3676; 2013) Mifepristone o RU‑486 Mifegyne, antiprogestinico di sintesi in dose unica di 600 mg per os, o, in associazione, 200 mg seguito da Misopro‑ stolo 800 mcg 24-48 h dopo. Blocca l’azione del Progesterone sull’en‑ dometrio decidualizzato, causa sanguinamento e rilascio di prostaglan‑ dine, aumenta la contrattilità uterina, ammorbidisce e apre il canale

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cervicale con conseguente espulsione del prodotto del concepimento. Somministrato in monoterapia entro la 7a sett di gravidanza determina aborto nel 60‑85% dei casi (i risultati sono migliori se l’intervento è più precoce). In caso di associazione, la percentuale di riuscita sale al 95% (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali: nausea nel 22-35% delle donne, febbre nel 15%, diarrea in 6-21,2% e vomito nel 7% (Jurkovic, BMJ 346, f3676; 2013). Controindicata l’associazione Mifepristone/Misoprostolo in caso di insufficienza corticale, porfiria, pregresse reazioni allergiche, gravidanza ectopica (Lohr, BMJ 348: f7553; 2014). Gemeprost 1 mg, Cervidil cand 1 mg, o meglio Misoprostol Cytotec (vedi cap 41 par 2), 400-800 γ per os o via vaginale, che è più effica‑ ce, tollerato ed economico del Gemeprost e non richiede frigorifero (Goldberg, NEJM 344, 38; 2001). Il sanguinamento inizia entro 2‑3 gg dalla somministrazione dell’antiprogestinico ed entro 3‑5h dalla som‑ ministrazione delle prostaglandine e continua per 3 settimane (Jurkovic BMJ 346,f3676;2013). Nell’1‑2% dei casi si ha sanguinamento eccessi‑ vo e nel 3‑4% si ha fallimento, in entrambi i casi si procede all’interru‑ zione chirurgica. L’efficacia si riduce dopo il 50º giorno di amenorrea. Controindicazioni: insufficienza renale, terapia cronica corticosteroidea, anemia grave e coagulopatie. Sconsigliabile in pazienti > 35 anni, iper‑ tese, cardiopatiche, fumatrici, per il rischio di attacchi cardiaci. Il Misoprostol alle dosi di 800µg per via vaginale, ripetibile dopo 24-72h se l’aborto non è completato, è sicuro ed efficace (The Med. Letter 1411; 2013). Per indurre interruzione di gravidanza dopo 13-20 settimane si impiega il Mifepristone 600 mg per os in unica dose associato, dopo 36-48h al Gemeprost 1 mg intravaginale/3h fino ad un massimo di 5 mg. Se non si ottiene effetto può essere ripetuto, dopo 24h, l’intero ciclo di Gemeprost. In alternativa Metotrexato (vedi cap 13) im alle dosi di 50 mg/m2 seguito dopo 7 gg da Misoprostol 800 γ vaginali è efficace nel 98% dei casi entro l’8a settimana.

16. HERPES GESTAZIONALIS Malattia autoimmune con incidenza di un caso su 50.000 gravidanze (Bergfeld, Current Therapy 2005). Si può manifestare in qualsiasi pe‑ riodo ma più frequentemente tra il 4° e 7° mese. Nel 75% dei casi si ha un’esacerbazione immediatamente dopo il parto ma si risolve abitual‑ mente entro 3 mesi (Bergfeld, Current Therapy 2005). Viene trattata con Cortisonici per via sistemica, talvolta, nei casi più lievi, topici, eventual‑ mente anche nel periodo post-partum Immunosoppressori e Minociclina.

17. GRAVIDANZA ECTOPICA  Per approfondire Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011

Rappresenta il 2% delle gravidanze e il 6% della mortalità correlata alla gravidanza (Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011). Fattori di rischio: lega‑ tura delle tube, malattia infiammatoria pelvica, precedente gravidanza ectopica, chirurgia tubarica, IUD, età > 35 anni, induzioni ovulatorie, fertilizzazioni in vitro, fumo di sigaretta, pregressa chirurgia addomi‑ nale, aborti indotti, esposizione in utero al Dietilstilbestrolo (Lipscomb,

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Current Therapy 2013). Cruciale è preservare la fertilità se desiderata ed i diversi trattamenti danno risultati sovrapponibili (Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011), valutare un eventuale supporto psicologico (Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011). Nelle pazienti Rh-negative, sia trattate con terapia medica che chirurgica, associare profilassi con Immunoglobuline anti Rh (vedi cap 21 par 9) (Crombleholme, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il Trattamento chirurgico laparoscopico è di 1a scelta rispetto a quello laparotomico, consistente in salpingostomia o salpingectomia, e con la stessa percentuale di successo della terapia medica, consigliato anche nei casi di instabilità emodinamica o se non si desiderano altre gravi‑ danze (Newbatt, BMJ 345: e8136; 2012) (Lipscomb, Current Therapy 2013). La somministrazione intratubarica per via laparoscopica è stata abbandonata. La terapia medica è di scelta solo nel 25-30%, cioè in pazienti con po‑ chi sintomi, piccole gravidanze ectopiche agli ultrasuoni e bassi livelli di hCG (Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011). Il Metotrexato può avere un’efficacia simile al trattamento chirurgico nel caso di gravidanza ectopica non rotta (Newbatt, BMJ 345: e8136; 2012): 70% dopo una dose e 85% dopo due dosi (Van Rooyen, The Johns Hopkins Manual of Gynecol. and Obstet. 2002). Dosaggio: 50 mg/m2 in unica dose im o 1 mg/Kg im a gg alterni per 4 dosi, da ripetere se dopo 4-7 gg la diminuzione delle hCG è < 15% (Lipscomb, Current Therapy 2013). Il trattamento medico non può essere considerato efficace finché le hCG sono dosabili nel siero (Jurkovic, BMJ 342, 3397; 2011). Controindicazioni: sospetta rottura, pazienti immunodepressi, poco collaboranti o con malattie epatiche (aumento degli enzimi epatici oltre il doppio del normale) o polmonari attive o renali (creatininemia > 1,5 mg/ dL), ulcera peptica attiva, leucopenia (< 3.000) o piastrinopenia (< 100.000) o sanguinamenti in atto, ulcera peptica, alcolismo, concomi‑ tante gravidanza intrauterina, allattamento. Controindicazioni relative: massa annessiale > 3,5 cm, presenza di attività cardiaca fetale, un elevato titolo di hCG (>5.000 mIU/mL il rischio di rottura tubarica è 32% vs 3%) (Lipscomb, Current Therapy 2013) (Barnhart, NEJM 361, 379 2009).

18. SINDROME DELL’OVAIO POLICISTICO  Per approfondire Ehrmann, NEJM 352, 1223; 2005

È possibile gestirla ma non esiste una terapia definitiva. L’eziologia è sconosciuta, colpisce il 5-10% delle donne in età riprodut‑ tiva. È la causa più frequente di infertilità anovulatoria (Balen, BMJ 335, 663; 2007), è spesso associata a obesità, irsutismo, alopecia, ipertensio‑ ne, anomalie lipidiche, resistenza insulinica ed un maggiore rischio di sviluppare una sindrome metabolica (Guzick, NEJM 356, 622; 2007).  La riduzione del peso in caso di obesità riduce la conversione degli androgeni in estrone e può favorire la ricomparsa dell’ovulazione. (Guzick, NEJM 356, 622; 2007).  In caso di gravidanza desiderata si potrà impiegare il Clomifene Clomid, eventualmente associato al Desametasone (0,5 mg al momento di coricarsi) che, sopprimendo l’ACTH e gli androgeni surrenali, può favorire l’ovulazione (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008). La ri‑

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sposta ovarica va controllata ecograficamente per il rischio di gravidanze multiple (11%), così come va controllata se si utilizzano le gonadotropi‑ ne (vedi cap 68 par 1), indicate quando la terapia antiestrogenica abbia fallito o quando il Clomifene potrebbe ridurre la possibilità di concepi‑ mento, es ipersecrezione persistente di LH (Balen, BMJ 335, 663; 2007).  Gli ipoglicemizzanti orali (vedi cap 66 par 6), tipo Metformina Glucophage 500 mg 3 volte/die, possono essere impiegati nei casi che non hanno risposto a cicli di 3-6 mesi al Clomifene. L’associazione dei 2 non sembra aumentare i vantaggi (The Med. Letter 1376; 2012), e non sono utilizzati di routine (Balen, BMJ 335, 663; 2007).  Nel caso di gravidanza non desiderata: pillola contraccettiva con progestinico a basso effetto androgenico tipo Drospirenone e Deso‑ gestrel (vedi par 1) o, in alternativa, medrossiprogesterone acetato 10 mg/die per i primi 10 gg del mese per evitare l’iperplasia endometriale (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008). L’irsutismo (vedi cap 68 par 15) può essere trattato con la depilazione, l’elettrolisi, antialdosteronici tipo Spironolattone alle dosi di 25 mg 3-4 volte/die, Desametasone 0,5 mg alla sera o con isterectomia e annessiectomia bilaterale seguita da terapia estrogenica (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008).

19. INFERTILITÀ  Per approfondire Hart, BMJ 337, a2045; 2008 Jeruss, NEJM 360, 902; 2009 The Med. Letter 1341; 2010; Fields, BMJ 346:f650; 2013 Aspetti Clinici 86.19.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=483

Definita dalle linee guida NICE come “mancato concepimento dopo 2 anni di rapporti sessuali non protetti in assenza di patologie ripro‑ duttive note”. Affligge il 9% delle coppie ma solo la metà si rivolge al medico per aiuto. Il determinante più importante è l’età della don‑ na, anche se nel 40% dei casi contribuisce anche l’uomo. Lo stile di vita può avere un effetto negativo profondo, come la tendenza a po‑ sporre la gravidanza, un indice di massa corporea >30, l’aumento del‑ le infezioni a trasmissione sessuale. Va interrotto il fumo, il consumo di alcool, deve essere ridotto il peso e vanno effettuati esercizi fisici almeno 20-30 min/die, utili supplementi vitaminici (Balen, BMJ 335, 663; 2007). Fondamentale individuare e trattare eventuali patologie, come la sindrome dell’ovaio policistico, squilibri ormonali, infezioni, endometriosi, l’analisi dello sperma ecc. Il 60% delle coppie dove non è stato possibile identificare la causa raggiunge la gravidanza entro 3aa, al restante 40% può essere offerta un’induzione ovulatoria (vedi cap 68 par 1) o tecniche di riproduzione assistita. Tra le varie tecniche di IVF (fecondazione in vitro), l’iniezione intracitoplasmatica di uno spermatozoo (ICSI), utilizzata inizialmente per l’infertilità maschile,

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oggi rappresenta ≈50% delle IVF negli USA (MacKay, Current Med. Diag. Treat. 2008). L’induzione dell’ovulazione può essere utile nelle pazienti con cicli ano‑ vulatori a indurre lo sviluppo monofollicolare (The Med. Letter 1376; 2012). Di solito vengono utilizzati farmaci (vedi cap 86 par 10 e cap 68 par 1), come il Clomifene, che stimolano il rilascio ipofisario di FSH e LH, di prima scelta in donne con cicli anovularori o oligo-ovulatori con attività estrogena/endogena e normale funzionalità dell’asse ipotalamoipofiso-ovarico (The Med. Letter 1376; 2012) o il Letrozolo. Oppure, nei non responders o in caso di amenorrea ipotalamica, iniezioni di FSH e LH (The Med. Letter 1376; 2012). La gonadotropina corionica umana (hCG) viene utilizzata per simolare il picco di LH e indurre la matura‑ zione finale del follicolo e l’ovulazione (The Med. Letter 1376; 2012). Nelle donne con ovulazione normale e apparato riproduttivo normale la stimolazione ovarica controllata tramite protocolli di superovulazione può aumentare del 15-25% la fertilità (The Med. Letter 1376; 2012). Sono previste iniezioni di LH e FSH dal 2° giorno del ciclo mestruale e quando 2-3 follicoli raggiungono un diametro medio di 18-20 mm, controllato con l’ecografia trans-vaginale, viene somministrato hCG im o sc per indurre l’ovulazione (The Med. Letter 1376; 2012). Da non trascurare il rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (vedi sotto) e il rischio di gravidan‑ ze multiple 5-30% in base al farmaco usato (The Med. Letter 1376; 2012). L’inseminazione intrauterina e/o il rapporto sessuale naturale dovrebbero avvenire nelle 24-36h successive (The Med. Letter 1376; 2012). L’inse‑ minazione intrauterina viene effettuata in donne che utilizzano sperma del donatore e in coppie con infertilità dovuta a cause cervicali, a ridotta conta spermatica o a lievi anomalie della motilità e della morfologia degli spermatozoi (The Med. Letter 1376; 2012). Quando viene usata la IVF si possono proporre 3 cicli alle donne di età <40 aa; qualora la donna raggiunga i 40 anni durante il trattamento, non va proposto ulteriore ciclo di IVF. Le donne di età tra i 40 e 42 anni potranno eseguire un ciclo di IVF qualora non abbiano effettuato un precedente trattamento IVF, non abbiano evidenze di ridotta riserva ovarica e siano consapevoli dei rischi di una gravidanza in tale età (Fields, BMJ 346: f650; 2013). Sindrome da iperstimolazione ovarica Si manifesta nell’ultima parte del ciclo mestruale o durante le prime fasi della gravidanza (The Med. Letter 1376; 2012). L’aumento delle dimensioni dell’ovaio determina dolore pelvico, distensione addomina‑ le, nausea e vomito, fino, nei casi più gravi, a permeabilità vascolare, ascite, ipovolemia, aumento della coagulabilità per emoconcentrazione, riduzione della perfusione renale, alcalosi iperpotassiemica e versamen‑ to pleurico fino a morte (The Med. Letter 1376; 2012). Preservazione della fertilità in pazienti con neoplasie La persistenza dei cicli mestruali o la produzione di testosterone dopo trattamenti neoplastici non precludono da danni riproduttivi. Fondamentale una valutazione prima di iniziare il trattamento antineopla‑ stico (Hart, BMJ 337, a2045; 2008). Negli uomini spesso la qualità spermatica durante patologie neoplastiche è scarsa, come in caso di

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azospermia nell’Hodgkin e nei tumori testicolari. La conta spermatica è minima nei 6 mesi dopo il trattamento e può necessitare di anche 2 aa per recuperare; il rischio di anomalie cromosomiche è alta nelle sett successive alla chemioterapia; si dovrebbe aspettare almeno 6 mesi prima di provare a concepire. Il NICE consiglia di consultare uno spe‑ cialista della fertilità per la criopreservazione dello sperma, non vi sono aumenti di anormalità nei bambini nati da seme criopreservato (Hart, BMJ 337, a2045; 2008). La soppressione ormonale non riduce il danno testicolare durante la chemioterapia (Hart, BMJ 337, a2045; 2008). Nelle donne le opzioni migliori sono la criopreservazione degli embrioni tramite IVF, ma solo il 15% degli embrioni risulta in un bambino vivo e la stimolazione ormonale per IVF potrebbe influire sui tumori ormonodipendenti, come quello mammario. In questi casi c’è chi propone la somministrazione di un inibitore dell’aromatasi o il tamoxifene. L’altra opzione è la preservazione di ovociti non fertilizzati, con probabilità del 3-5% di un bambino vivo ma a causa della difficoltà nel preservarli non può essere usato di routine. Questa tecnica può essere utile in donne single o dove può esserci il dubbio di un non consenso futuro da parte del partner. Ancora sperimentale la criopreservazione di tessuto ovari‑ co ottenuto con ooforectomia laparoscopica (Jeruss, NEJM 360, 902; 2009). La soppressione dell’attività ovarica con agonisti del rilascio degli ormoni gonadotropi per 6 mesi durante chemioterapia sembra aiutare a preservare la funzione ovarica (Hart, BMJ 337, a2045; 2008); si consiglia di attendere 5 aa, per provare a procreare, in caso di uso di terapie ormonali.

20. VAGINISMO E DISFUNZIONI SESSUALI  Per approfondire The Med. Letter 1354; 2011 Crowley, BMJ 338, 2284; 2009 Nunns, BMJ 344, 1723; 2012

Conosciuto anche come dispareunia e vestibulodinia. Spesso legato ad educazioni rigide, abusi o esperienze traumatiche. Fondamentale un’analisi della storia psicosessuale ed un supporto psicologico anche di coppia (Crowley, BMJ 338, 2284; 2009) ed escludere patologie organiche. Terapie proposte: biofeedback, terapie del rilassamento o desensibilizzazione, ipnoterapia, uso di oggetti “trainers” vaginali o partner surrogati (Nunns, BMJ 344, 1723; 2012) (Crowley, BMJ 338, 2284; 2009). Evitare eccessivi lavaggi e saponi irritanti (Hickey, BMJ 344, 763; 2012). In alcuni casi utili triciclici e/o Pregabalin, anche se poco efficaci, soprattutto in presenza di dolore durante i rapporti sessuali (Nunns, BMJ 344, 1723; 2012). Gli estrogeni, in particolare quelli per via vaginale, possono essere utili nelle donne in post menopausa con dispareunia da vaginite atrofica (The Med. Letter 1420; 2013). Appro‑ vato dalla FDA l’Ospemifene Osphena un agonista/antagonista degli estrogeni per casi moderato-gravi in postmenopausa (The Med. Letter 1420; 2013). Le pazienti con utero intatto dovrebbero associare anche un progestinico (The Med. Letter 1420; 2013). Gli androgeni transder‑ mici possono essere utili nel disturbo del desiderio sessuale ipoattivo in alcune donne, anche se i dosaggi devono essere bassi e la sicurezza a

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lungo termine non è chiara (The Med. Letter 1354; 2011). Il Bupropione sembra utile per la stessa indicazione ma i dati sono limitati (The Med. Letter 1354; 2011). Farmaci con risultati non univoci: sildenafil, creme e gel lubrificanti, olii vaginali non ormonali, prostaglandine, apomorfina e fentolamina (The Med. Letter 1354; 2011). Per Lidocaina gel 5%, non è stata dimostrata efficacia e può scatenare dermatiti da contatto (Nunns, BMJ 344, 1723; 2012). In rari casi, si può ricorrere a terapie chirurgiche (Nunns, BMJ 344, 1723; 2012).

21. FARMACI IN GRAVIDANZA E TERATOGENI Ogni donna, nella popolazione generale ha un rischio del 3-5% di avere un bambino con un difetto o un ritardo mentale. I due fattori principali da tenere in considerazione per valutare un eventuale rischio sono lo stato della gravidanza e la dose somministrata. Tab. 86.21.1 Tipo di farmaco Analgesici Antibiotici

Farmaci e rischio in gravidanza Sicuri Paracetamolo Meperidina Morfina Amplicillina Eritromicina Isoniazide Miconazolo Penicillina

Anticoagulanti Broncodilatatori

Eparina Aminofillina

Cardiologici

Digitale Atropina Lidocaina Insulina

Ipoglicemizzanti Diuretici Antiipertensivi

Idralazina Metildopa

Relativ. sicuri

Rischiosi

Idromorfone

Aspirina Indometacina

Amikacina Amfotericina B Amoxicillina Carbenicillina Cefalosporine Clindamicina Gentamicina Kanamicina Nafcillina Oxacillina Dipiridamolo Terbutalina Beclometasone Procainamide Verapamil Chinidina

Cloramfenicolo Metronidazolo Nitrofurantoina Streptomicina Sulfamidici Cotrimoxazolo

Idrocloritiazide Furosemide Ac. etacrinico Clonidina Prazosin β bloccanti

Controindicati

Tetracicline

Warfarin Cromoglicato sodico Diltiazem Disopiramide Nifedipina Ipoglic. orali Diazossido Captopril

Reserpina Nipride

Ricordo che in realtà nessun farmaco può definirsi sicuro al 100%. (Skor, Manual of Med. Ther. 1986).

86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

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Tab. 86.21.2 Categorie dell’FDA per i farmaci in gravidanza Categoria A: studi adeguati e ben controllati hanno fallito nel dimostrare un rischio al feto nel 1° trimestre di gravidanza e non ci sono evidenze di rischi nei trimestri successivi. Categoria B: studi sulla riproduzione animale hanno fallito nel dimostrare un rischio al feto; non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne gravide né studi sugli animali che abbiano mostrato effetti av‑ versi; studi adeguati e ben controllati in donne gravide hanno fallito nel dimostrare un rischio per il feto. Categoria C: studi sulla riproduzione animale hanno mostrato un effetto avverso al feto; non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne gravide né studi condotti su animali. In casi selezionati i be‑ nefici potenziali possono giustificare l’uso del farmaco in donne gravide nonostante i potenziali rischi. Categoria D: evidenza di rischio fetale basato su dati di effetti avversi, provenienti da esperienze inve‑ stigative o di marketing o studi su umani. I benefici potenziali possono giustificare l’uso del farmaco in donne gravide nonostante i rischi potenziali. Categoria X: studi in animali o umani hanno dimostrato anormalità fetali e/o evidenza di rischio fetale, basato su dati di effetti avversi provenienti da esperienze investigative o di marketing. I rischi nell’u‑ tilizzo del farmaco superano chiaramente i benefici potenziali.

22. GRAVIDANZA E VIAGGI  Per approfondire Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011 Per le vaccinazioni e le singole patologie si rimanda ai rispettivi capitoli. I viaggi durante la gravidanza possono comportare rischi aggiuntivi, sia per non conoscenza di strutture adeguate a destinazione ma anche per patologie trasmissibili, come la malaria o la rosolia, o semplicemente per restrizioni, assenza di assicurazioni delle compagnie di viaggio o di kit d’emergenza per il parto (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011). Il 2° trimestre è considerato il più “sicuro” per i viaggi, anche se viaggi, come quelli aerei, comportano rischi maggiori di aborto, nascita pre‑ termine, esposizioni a radiazioni cosmiche e tromboembolismo (vedi capitoli dedicati) (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011). Se la gravida è a “basso rischio” ci si può attendere comunque il non verificarsi di problemi (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011). Le cinture di sicurezza è consigliabile posizionarle sotto l’addome e sopra le cosce (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011). In base alla complessità, alla destinazione, alle ore di viaggio e alle condizioni cliniche, il viaggio deve essere ben pianificato per ridurre rischi clinici ed economici. Un parto pretermine potrebbe causare spese per un lungo soggiorno all’estero non previsto da tutte le polizze assicurative (Hezelgrave, BMJ 342, 2506; 2011).

23. GRAVIDANZA E VACCINI Recentemente negli USA la ACIP ha aggiornato le linee guida con lo scopo di ridurre la pertosse neonatale (The Med. Letter 1378; 2012) consigliando dTpa dalla fine del 2° trimestre, cioè dopo la 20a settimana, o dopo il parto (The Med. Letter 1378; 2012). In base all’anamnesi, prima della dimissione post parto an‑ drebbero somministrati i vaccini contro la varicella e morbillo-parotite-rosolia (The Med. Letter 1378; 2012).

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86. Miscellanea ostetrico-ginecologica

Tab. 86.23.1

Vaccini e gravidanza

(The Med. Letter 1378; 2012) Advisory Committee on Immunization practices (ACIP) maggio 2008

Vaccini vivi attenuati Prima della gravidanza

Durante la gravidanza Dopo la gravidanza

Controindicato durante allattamento

Influenza

Sì evitare il concepimento per 4 sett

Sì evitare il concepimen‑ to per 4 sett

Morbillo-parotiterosolia (MPR)

Sì evitare il concepimento per 4 sett

No1

Sì, subito dopo il parto se suscettibile alla rosolia; evitare il con‑ cepimento per 4 sett

Varicella

Sì evitare il concepimento per 4 sett

Sì, subito dopo il parto se suscettibile alla varicella; evitare il con‑ cepimento per 4 sett

Epatite A

Se a rischio2

Epatite B

Se a rischio

Papillomavirus umano (HPV)

Se indicato5

In corso di valutazione

Se indicato5

Influenza (virus inattivato)

Sì

Meningococco

Se indicato6

Pneumococco

Se indicato7

Se indicato6

Sì

Se non immunizzata o se è necessario richiamo8

Se non immunizzata o se è necessario richiamo

Sì preferibile

Se non immunizzata contro la pertosse9

Vaccini inattivati

Difterite-tetano (dT)

Difterite-tetanopertosse (dTpa)

3,4

1. Molte donne, tuttavia, sono state vaccinate con il vaccino MPR durante la gravidanza e non sono state segnalate anomalie causate dal vaccino. In particolare, non è stata segnalata una sindrome di rosolia congenita in neonati di donne erroneamente vaccinate con il vaccino antirosolia durante la gravidanza. 2. Le indicazioni comprendono i disturbi dei fattori della coagulazione o le epatopatie croniche, quali l’infezione cronica attiva da virus dell’epatite C e/o B, e uso illecito di droghe. 3. Le indicazioni comprendono l’emodialisi, il trattamento con concentrati di fattori della coagulazione, l’infezione da HIV, l’esposizione professionale a sangue o ad altri liquidi biologici, l’uso di droghe iniettabili e numerosi partner sessuali. 4. Dovrebbero essere vaccinate le donne gravide ritenute a rischio di infezione da HBV durante la gravidanza (ad esempio, le donne con più di un partner sessuale nei 6 mesi precedenti, le donne sottoposte a valutazione o a trattamento per una malattia sessualmente trasmissibile, uso ricorrente o attuale di droghe iniettabili, o donne con partner sessuale HBsAg-positivo). 5. Nelle donne di età compresa tra i 13 e 26 anni non vaccinate in precedenza, è raccomandata la somministrazione di 3 dosi. 6. Le indicazioni comprendono l’asplenia, i deficit di componenti del complemento, le matricole universitarie che vivono nei college, le reclute militari e i viaggiatori verso zone endemiche o epidermiche. 7. Le indicazioni comprendono le malattie croniche e lo stato di immunodepressione. 8. Raccomandato uno schema di 3 dosi (alle settimane 0 e 4 e a 6-12 mesi) nelle donne in stato di gravidanza che non sono mai state vaccinate contro il tetano; una delle 3 dosi di vaccino dT dovrebbe essere sostituita con il vaccino dTpa, da somministrare preferibilmente dopo 20 settimane di gestazione. 9. Somministrare dopo 20 settimane di gestazione o immediatamente dopo il parto. Se è indicato un richiamo di vaccino dT durante la gravidanza in una donna non vaccinata in precedenza con vaccino dTpa, dovrebbe essere somministrato il vaccino dTpa durante la gravidanza.

DISVITAMINOSI E MALNUTRIZIONE

1. VITAMINE Un’integrazione vitaminica può essere indicata in caso di: diete carenziali  neonati e anziani gravidanza  patologia gastroenterica I benefici dell’assunzione di integratori vitaminici è ben dimostrato solo per assicu‑ rare un adeguato apporto di acido folico nelle donne giovani e di vitamine D e B12 negli anziani. Non vi sono valide ragioni per assumere regolarmente le vitamine A, C o E. Nessun soggetto dovrebbe assumere integratori di betacarotene ad alte dosi (The Med. Letter 1379; 2012). Nessuna sostanza biologicamente attiva assunta per lunghi periodi di tempo può essere considerata priva di rischi (The Med. Letter 1379; 2012). Esempi di complessi vitaminici Vit. A Arovit gtt, f, cf. Dose: 8‑15 gtt o 1‑2 conf/die o 1‑2 f/sett. Vit. B Complesso B Becozym (sciroppo, confetti, fiale); Betotal (sciroppo, discoidi, fiale, discoidi forti). Vit. C Redoxon cps eff. 1 g Vit. D Vit. D2 (Ergocalciferolo), Ostelin f os e im 400.000 U.I. Dose: 400-1.000 U/die (Wark, Current Therapy 2002). Disponibili formule più rapidamente metabolizzabili di Vit. D quali  Alfacalcidolo (1 α idrossicolecalciferolo) Dediol cps 0,25 γ, gtt 2 γ/mL Dosaggio : 0,25-1 γ /die  1 α 25 Diidrossicolecalciferolo o Calcitriolo Rocaltrol cps 0,25‑0.50 γ. Do‑ saggio 1 γ/die che by‑passa l’idrossilazione renale ed epatica. Azione rapida e breve.  Colecalciferolo o Vitamina D3 Dibase f 10.000-25.000-50.000-100.000300.000 UI  Diidrotachisterolo Atiten gtt 0,1% analogo strutturale della Vit. D, molto impiegato in passato, mentre ora, trattandosi di una sostanza estranea, è stato sostituito dal precedente. La vitamina D può essere reperita in varie associazioni  Vit. D3 + Calcio: Cacit Vit D3 bust Carbonato di calcio 2,5 g + Colecalcife‑ rolo 880 UI  Vit. D3 + Vit. A Adisterolo f per os o im da « 50 » (50.000 U.I. di D2 + 10.000 U.I. di « A »), « 100 » (100.000 + 20.000), « 300 » (300.000 + 20.000), gtt: 1 f ogni 5‑15‑30 giorni rispettivamente. 



Tab. 87.1.1

Vit D2 At 10 Calcifediolo Calcitriolo

Vari tipi di Vitamina D (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2004) Dose/die

Efficacia

Tempo per max. effetto in settimane

Durata effetto in settimane

25.000-200.000UI 0,2-1 mg 20-200 γ 0,25‑4 γ

1 0,1 2 20

6-18 1‑3 3-6 1/2‑2

6‑30 2‑8 4‑12 1/2‑1

1198

87. Disvitaminosi e Malnutrizione Polivitaminici

 Complesso B + Vit. A‑K ecc. Diagran (gtt, cf, cf rafforzati); Katabios (cf,

gtt, fiale).

 Polivitaminici + Sali minerali Diagran minerale (cf, cf rafforzati); Su‑

pradyn (cps, cps efferv.).

 Per i fabbisogni delle varie vitamine vedi cap 24.

2. PRINCIPALI DISVITAMINOSI  Per approfondire The Med. Letter 1379; 2012 Vit. A  Fabbisogno 300 γ bambini e 700 γ adulti. Nel caso si somministri il precursore

β carotene, il fabbiso‑ gno sarà 4‑6 volte mag‑ giore, dato che soltanto una parte di questo è assorbito e trasformato in vitamina A.

Tab. 87.2.1 Vitamina/RDA1 (The Med. Letter 1379; 2012 US Department of Agriculture Dietary Guidelines for Americans 2010) Vitamina E 15 mg (22,5 UI) Vitamina A 700-900 µg (3000 UI) Vitamina D 15 µg (600 UI) Vitamina C 65-90 mg Vitamina B12 2,4 µg Folati 400 µg Vitamina B6 1,2-1,7 µg

Ipovitaminosi: 5.000‑10.000 U.I./die per 10 gg, in alternativa 200.000 U.I. una tan‑ tum. Nei Paesi sottosvi‑ luppati 200.000 U.I./6 mesi per os sono suffi‑ 1. L’apporto dietetico raccomandato (RDA, Recommended Dietary cienti a prevenire avi‑ Allowance) è il livello medio di assunzione giornaliera con la die‑ taminosi A nei bambini ta sufficiente a coprire il fabbisogno nutrizionale nella maggioranza da 1‑5 anni. Nei casi più degli adulti sani. gravi con lesioni corne‑ ali si somministreranno 100.000 U.I. im e dopo 1 sett 200.000 U.I. per os. Colliri a base di antibiotici potranno essere utili finché le lesioni saranno guarite (2‑3 gg). Trattamento dello stato denutrizionale e di eventuali gastroenteriti associate. 

Ipervitaminosi. La dose tossica è variabile, alcuni considerano 300.000 U.I., altri molto di più. Terapia sintomatica oltre, naturalmente, la sospensione della vitamina. Sembra associarsi a un aumento del rischio di fratture dell’anca in donne in post menopausa, effetti teratogeni nelle prime fasi della gravidanza e aumento del rischio di tumore polmonare in casi specifici, come i fumatori (The Med. Letter 1288; 2008) (The Med. Letter 1379; 2012). 

Vit. B2 Una dieta ricca di carne, cereali, vegetali è in grado di prevenire la malattia anche in caso di alcolismo cronico; il riso e il pane arricchiti di vit del complesso B rinforzano la protezione. È instabile a pH alcalino e calore. In caso di gravidanza o malattie sistemiche che diminuiscono l’appetito o l’assor‑ bimento: 2‑5 mg di Tiamina/die per os o im sono sufficienti nella prevenzione. Dose standard: 0,3‑0,4 mg/1.000 cal, cioè 1 mg/die nelle donne, 1,3 mg/die negli uomini e 0,3‑1,2 mg/die nei bambini e ragazzi. Nel caso di terapia della malattia si somministrino 50‑100 mg im o ev per 3‑4 gg, quindi 10 mg/die associati a una dieta adeguata. In caso di dolori potranno essere  Beri‑Beri.

87. Disvitaminosi e Malnutrizione

1199

somministrati analgesici (vedi cap 1). Non appena i dolori si saranno attenuati si inizierà subito con la fisioterapia; la convalescenza potrà essere lunga anche 6 mesi, es alcoolismo cronico. In caso di scompenso cardiaco vedi cap 31, in caso di delirium tremens vedi cap 85 par 3.

Vit. B12

 Frequente negli anziani (The Med. Letter 1379; 2012). Terapia causale.

La causa più frequente è su base autoimmune, carenze alimentari, difettoso trasporto, difettoso assorbimento da deficit del fattore intrinseco, come in caso di gastrectomia, o da altre cause, consumo da parte di germi o parassiti, o da aumentata richiesta (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). Nei casi da ipercolo‑ nizzazione intestinale, >103 organismi/mL, i germi possono consumare la vit. B12 e le vitamine liposolubili, ma produrre folati, sono consigliati quindi dei supplementi vitaminici (vedi cap 48 par 2).

Vit. C o Scorbuto  Il contenuto medio di Vitamina C è 1.500 mg e i segni di ipovitaminosi si

manifestano < 350 mg. Terapia: somministrare Vit. C 250 mg 2 volte/die per os per 1‑2 sett. I miglioramenti compaiono dopo 2‑3 gg e si ha completa guarigione in alcune settimane. Il normale fabbisogno è 60 mg/die per gli adulti e 35‑50 per i bambini, in gravidanza 80 mg. Un bicchiere di succo d’arancia contiene circa 100 mg di Vit C (The Med. Letter 1379; 2012).  Utili: cavoli, broccoli, rape verdi, spinaci, fragole, arance, limoni, cavolfiori. Mega dosi, anche come placebo, provocano ossaluria ed eccessivo assorbimento di ferro (The Med. Letter 1379; 2012).

Vit. D

 Per approfondire Pearce, BMJ 340, b5664; 2010 Rosen, NEJM 364, 248; 2011  Ipovitaminosi:

Rachitismo e osteomalacia vedi cap 72. Fattori di rischio: età avanzata, cute pigmentata, obesità, presenza di malas‑ sorbimento, intestino corto, patologie renali ed epatiche. Utilizzo di creme solari (> 15), ospedalizzazione, uso di anticonvulsivanti, Rifampicina, terapie HAART, cortisonici, colestiramina, vegetariani, gravidanze ravvicinate, solo allattamento al seno (Pearce, BMJ 340, b5664; 2010). Le concentrazioni otti‑ mali di 25 idrossi vitamina D sono ≥ 30 µg/L, in caso di deficienza ≤ 25 µg/L (Rosen, NEJM 364, 248; 2011) oltre al rischio di patologie ossee muscolari vi è un maggiore rischio di mortalità e di altre patologie come: patologie cardiova‑ scolari, diabete, tumori dell’intestino, mammella e sclerosi multipla. Di solito 400-800 UI (10-20 µg) di Vit D3/die nella dieta previene l’ipovitaminosi (Pearce, BMJ 340, b5664; 2010). Di solito 100 UI innalzano i livelli sierici di circa 1 µg/L (Rosen, NEJM 364, 248; 2011). Terapia: Calciferolo (Ergo-Calciferolo o Colecalciferolo) 10.000 UI/die o 60.000UI/sett (per la dose in µg dividere per 40) oppure 3-600.000 im o per os una o due volte. Nei bambini < 6 mesi 3.000 UI/die, > 6 mesi 6.000 UI per 8-12 sett. Utile un supplemento di calcio nei bambini (Pearce, BMJ 340, b5664; 2010). Il mantenimento sarà poi 1-2.000 UI/die o 10.000 UI/sett, nei bambini < 6 mesi 400 UI/die. Gli analoghi della vit. D a breve azione, come Calcidolo e Calcitriolo, sono inefficaci per correggere il deficit di vit. D e possono provocare ipercalcemia (Pearce, BMJ 340, b5664; 2010). Negli adulti i supplementi di calcio non sono utili e il cattivo sapore ri‑ duce la compliance del paziente. In caso di malassorbimento è preferibile la via im. Le lesioni ossee possono guarire anche dopo molti mesi. La fosfatasi alcalina

1200

87. Disvitaminosi e Malnutrizione

e il Paratormone possono rientrare nei range fisiologici in 3-12 mesi. Inutile monitorizzarli prima di 6-8/sett (Pearce, BMJ 340, b5664; 2010). Per 8-12 sett seguiranno supplementi vitaminici regolari nella dieta ed esposizione alla luce solare 10-15 min 2-3 gg/sett (Pearce, BMJ 340, b5664; 2010).  Ipervitaminosi Sospendere la vitamina, trattamento dell’ipercalcemia (vedi cap 22 par 6). Vit. E  Fabbisogno bambini 3 mg, adulti 10 mg. Di solito se ne somministra 1 mg/ Kg. La forma negli integratori è α-Tocoferolo (The Med. Letter 1379; 2012). Dosi elevate possono interferire con il metabolismo della vit. K o la funzione piastrinica (The Med. Letter 1379; 2012). Terapia con integratori con vit E in vari studi hanno mostrato in alcuni casi aumento di mortalità e morbidità (The Med. Letter 1379; 2012). Vit. K  Ipovitaminosi K. Raramente dovuta a deficit alimentari più spesso legata a farmaci tipo dicumarolici, certe cefalosporine (tipo Cefamandolo o Cefope‑ razone o Cefamicina) o certi anticonvulsivanti (Haire, Current Therapy 2003). Somministrare 5 mg 1‑2 volte/die per os o 10 mg/sett sc. Nei casi più gravi si ricorre alla somministrazione ev ma a dosaggi non > 1-2 mg/ 30 min (rischio, an‑ che se raro, di anafilassi e ipotensione). Somministrazioni im possono provocare ematomi (Greer, Current Therapy 2004). In caso di emorragie si somministrerà plasma fresco 10‑20 mL/Kg. La vitamina K alle dosi di 15 mg sc inizia l’effetto dopo 6h ma richiede 12‑24h per una piena efficacia (Greer, Current Therapy 2004). Normale fabbisogno: bambini 1‑5 γ/Kg/die, adulti 0,3 γ/Kg/die. Nelle alimentazioni parenterali se ne somministra 1 mg/sett.  Ipervitaminosi K. Dosi eccessive nei neonati, specie prematuri, possono causare anemia emolitica, iperbilirubinemia, epatomegalia e anche morte. Negli adulti con deficit della glucosio 6‑P deidrogenasi anche dosi abituali possono determinare reazioni emolitiche (Baron, Current Med. Diag. Treat. 2004). Di‑ sponibile all’estero il “superwarfarin” derivato dai roditori con emivita 3 volte più del Warfarin. Il Propofol Diprivan (vedi cap 36 par 2) contiene abbastanza vitamina da antagonizzare gli effetti del Warfarin.

Acido Folico

Vedi cap 48 par 2. Carenza dovuta a dieta, malassorbimento, tè, toast, alcolismo, contraccettivi, emolisi, Difenilidantoina, Carbamazepina, Triamterene, Cotri‑ moxazolo, Metotrexato ecc. È contenuto nei vegetali (spinaci, asparagi, cavoli, lattuga), frutta (meloni, banane, limoni), latte, fegato, rene. È termolabile, la cottura ne riduce fortemente l’apporto. Sembra avere un effetto proteggente sullo sviluppo di alcuni tumori, come il cancro del colon, ma solo prima di un’eventuale pre-neoplasia, successivamente sembra infatti favorirne la crescita (Ulrich, JAMA 297, 2408; 2007). Sembra migliorare le disfunzioni endoteliali e la risposta emodinamica ai nitrati (Moran, Current Therapy 2009). Utile una profilassi di 400-600 µg/die nella dieta: nella sferocitosi, emodialisi, malassorbimento, allattamento e gravidanza, da iniziare precocemente e fino a 3 mesi di gestazione, e nella gravidanza a rischio per spina bifida (Frenkel, Current Therapy 2009) (The Med. Letter 1379; 2012).

Vit. PP o Pellagra

 Si somministrano 50‑150 mg/die di vit PP per 14 gg. Se la diagnosi è giusta

si ha miglioramento mentale in 6‑12 ore e dell’eritema cutaneo in 2 gg.

1201

87. Disvitaminosi e Malnutrizione

 Mantenimento 50 mg/die. Fabbisogno bambini < 10 mg, adulti > 10 mg. La

sintomatologia migliora in 1 settimana e scompare in 3 sett. Trattare lo stato di malnutrizione.

3. MALNUTRIZIONE INFANTILE  Per approfondire Manary, BMJ 337, a2180; 2008 La malnutrizione favorisce le complicanze e la morte legata alle comuni patologie pediatriche e può compromettere lo sviluppo fisico e intellettuale del bambino. Per valutare lo stato di malnutrizione si valuta il punteggio Z calcolato su peso e altezza, se questo è 3 deviazioni standard sotto la media o la circonferenza del braccio è < 110 mm o se vi è la presenza di edema nutri‑ zionale si considera severa. Una malnutrizione moderata o severa senza edema si definisce marasma, se presenta edema è definita Kwashiorkor e ha un rischio di morte maggiore. Tab. 87.3.1

Schema di trattamento (Manary, BMJ 337, a 2180; 2008)

Z score = altezza (cm) - mediana del peso nella popolazione (Kg) deviazione standard nella popolazione di riferimento < -3

tra -2 e -3 edema bilaterale malnutrizio‑ ne moderata

complicanze: distress respiratorio, sepsi, scompenso cardiaco, disidratazione acuta? Sì No ricovero dieta con F-75 no ricovero (100 Kcal (419J)/Kg/die dieta terapeutica con ogni 2-3 ore e trattamento F-100 175 Kcal (733J)/ della sepsi, dimissione ap‑ Kg/die pena può seguire una dieta terapeutica

no ricovero dieta con 75 Kcal (314J)/Kg/die

Le diete sono a base di farine di cereali e legumi o a base di latte, come l’F100 e l’F75. Nei casi severi utile un’aggiunta di potassio, 3-4 mmol/Kg, e di fosforo, 2 mmol/Kg/die. Utile in caso di temperature <15° l’uso di coperte. L’appetito ritorna, di solito, in più giorni; anche per malnutrizioni moderate sono necessarie 4-6 sett di trattamento. L’uso di fluidi ev non è consigliato, eccetto in casi di shock ipovolemico o diarrea, perché aumenta la mortalità (Manary, BMJ 337, a2180; 2008). L’anemia, spesso presente, non deve essere corretta con trasfu‑ sioni per il rischio di scompenso cardiaco (Manary, BMJ 337, a2180; 2008). In caso di concomitante infezione da HIV deve essere prevista una profilassi antibiotica per la salmonella, TBC e pneumocistis Jiroveci (Manary, BMJ 337, a2180; 2008). La sopravvivenza è del 90%, ma sarà minore in caso di HIV positivo (Manary, BMJ 337, a2180; 2008).

1202

87. Disvitaminosi e Malnutrizione

4. SINDROME DELL’INTESTINO CORTO La short bowel syndrome causata da una perdita funzionale significativa dell’in‑ testino tenue, di solito per resezioni o difetti congeniti, si associa a diarrea, calo di peso, malnutrizione e disidratazione (The Med. Letter 1414; 2013). È la patologia più frequente che necessita di nutrizione parenterale domiciliare (The Med. Letter 1414; 2013). Vengono impiegate: diete specifiche, la sommi‑ nistrazione di liquidi ev, nutrizione parenterale, farmaci antiperistaltici come la Loperamide e antisecretori gastrici come antiH2 e inibitori di pompa protonica (The Med. Letter 1414; 2013). La nutrizione parenterale può essere necessaria per 5-7 gg/sett per > 10h/die anche se può facilitare complicanze quali malattia epatobiliare, batteriemia e tromboembolismo venoso centrale (The Med. Letter 1414; 2013). La Somatotropina, approvata dalla FDA in pazienti in trattamento con supporto nutrizionale, è associabile alla glutamina orale (The Med. Letter 1414; 2013). Dose: 0,1 mg/Kg/die fino a un massimo di 8 mg/die (The Med. Letter 1414; 2013). Approvata dall’EMA la Teduglutide Revestive analogo del GLP-2 prodotto con tecnica ricombinante, sembra efficace nel ridurre la neces‑ sità di supporto parenterale in adulti con sindrome dell’intestino corto, ma deve essere continuata indefinitamente (The Med. Letter 1414; 2013). Mancano dati a lungo termine sulla sicurezza ed efficacia del farmaco (The Med. Letter 1414; 2013). Effetti collaterali: disturbi intestinali, aumento incidenza di infezioni tratto respiratorio superiore; può accelerare la crescita di tumori gastrointestinali per questo è consigliabile una colonscopia prima di iniziare la terapia (The Med. Letter 1414; 2013).

5. INTEGRATORI ALIMENTARI E DEFICIT DI MICRONUTRIENTI Acidi grassi omega 3: (vedi cap 69 par 1). Usati nell’ipertrigliceridemia, depressione, diabete, dismenorrea, nefropatia da IgA e nella profilassi di car‑ diopatie e maculopatia (Chan, Current Therapy 2013). Dose 0,5-1g/die (Chan, Current Therapy 2013). Dosi >3g/die possono interferire nell’aggregazione piastrinica, aumentare le LDL, alterare la glicemia (Chan, Current Therapy 2013). Un uso prolungato può favorire l’aumento ponderale (Chan, Current Therapy 2013).  Creatina: sembra migliorare le performance muscolari (Chan, Current Therapy 2013). Dose 20g/die per 7gg e poi ≥2g/die (Chan, Current Therapy 2013). Controindicata in pazienti in terapia diuretica o farmaci come i FANS, Cimetidina e Probenecid (Chan, Current Therapy 2013).  Cromo: promosso per il diabete, ipercolesterolemia e per il body building (Chan, Current Therapy 2012) può essere presente nei prodotti dietetici (Chan, Current Therapy 2013). Dose: 100-500 µg/12h/2-4 mesi (Chan, Current Therapy 2013). Dosi eccessive (600-2400 µg/die) possono causare anemia, trom‑ bocitopenia, emolisi, disfunzione epatica e insufficienza renale (Chan, Current Therapy 2013). Sembra possa causare danni al DNA, competere con il ferro e legare la transferrina (Chan, Current Therapy 2013).  Dehydroepiandrosterone (DHEA): usato nell’insufficienza adrenale, LES, antinvecchiamento, riduzione di peso, aumento di massa muscolare, Alzheimer, depressione, diabete, menopausa, osteoporosi e impotenza (Chan, Current Therapy 2013). Dose 25-50 mg/die e fino a 200 mg/die nel LES (Chan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: acne, perdita di capelli, irsutismo, abbassa‑ 

87. Disvitaminosi e Malnutrizione

1203

mento della voce, epatite, insonnia, sintomi maniacali e palpitazioni (Chan, Current Therapy 2013). Aumenta gli estrogeni circolanti e gli androgeni nelle donne (Chan, Current Therapy 2013). Sconsigliato in caso di anamnesi di tumo‑ ri ormono-dipendenti (Chan, Current Therapy 2013) inibisce il CYP3A4 (Chan, Current Therapy 2013).  Glucosamina: (vedi cap 73 par 3).  Melatonina: (vedi cap 85 par 10).  Probiotici: usati nella diarrea, colon irritabile e dermatite atopica nei bambini a rischio (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio variabile in base al tipo di preparazione. Devono essere conservati tutti a basse temperature (Chan, Current Therapy 2013). Controindicato nella sindrome dell’intestino corto e in caso di immunodeficienza severa. Effetti collaterali: flatulenza, disturbi addominali e raramente setticemia (Chan, Current Therapy 2013). Lo yogurt è la fonte più conosciuta; per essere definito tale, deve contenere lactobacillus bulgaricus e streptococcus thermophilus (The Med. Letter 1406; 2013).  S-adenosyl-L-metionina (SAMe): usato nell’osteoartrite, depressione, fibro‑ mialgia e patologie epatiche (Chan, Current Therapy 2013). Dose 200-800/12h (Chan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: flatulenza, vomito, nausea, diarrea, ansia in caso di depressione, ipomania in caso di disturbi bipolari, sin‑ drome serotoninergica se associato ad antidepressivi (Chan, Current Therapy 2013).  Selenio: ha effetto benefico come antiossidante e rientra nella produzione degli ormoni tiroidei (Rayman, Lancet 379, 1256; 2012). Rimane discusso il suo effetto protettivo verso alcuni tipi di tumore (Rayman, Lancet 379, 1256; 2012). Livelli bassi <122 µg/L sono associati ad aumento della mortalità, disfunzioni del sistema immunitario e declino cognitivo (Rayman, Lancet 379, 1256; 2012). Consigliate integrazioni in caso di deficit (Rayman, Lancet 379, 1256; 2012), ma l’uso di integratori se i livelli sono normali, può aumentare il rischio di diabete di tipo 2 (Rayman, Lancet 379, 1256; 2012).

AVVELENAMENTI

1. Trattamento rianimativo sintomatico in caso di insufficienza respiratoria, cardiaca o renale. 2. Trattamento dell’intossicazione, consistente, entro qualche ora dall’assunzio‑ ne, nel tentativo di rimozione del tossico e, qualora sia trascorso più tempo, nel favorirne l’eliminazione. Per il trattamento delle singole intossicazioni è bene rivolgersi ai centri antive‑ leno, tutti raggiungibili telefonicamente e in funzione 24 ore su 24. Ricordo i numeri di alcuni dei principali: Bergamo Ospedale Riuniti 800883300 Catania Ospedale Garibaldi Centro Rianimazione, Piazza S. Maria Gesù 095/7594120 numero verde 800410989 www.rianimazione.org Firenze Ospedale universitario 055/7947819 www.aou-careggi.toscana.it Lecce Ospedale generale regionale Vito Fazzi, via Rossini 0832/351105 Milano Ospedale Niguarda, Piazza ospedale Maggiore 02/66101029 www.centroantiveleni.org Napoli Ospedale Cardarelli, reparto di rianimazione, via Cardarelli, 081/5453333 Pavia Fondazione Salvatore Maugeri 0382/24444 www.cavpavia.it Pordenone Ospedale civile, via Montereale 0434/550301 Roma Università cattolica del sacro cuore Policlinico Gemelli, Largo Agostino Gemelli, 06/3054343 www.tox.it Roma Policlinico Umberto I Viale del Policlinico 06/49978000 www.uniroma1. it/cav/ Torino Ospedale infantile Regina Margherita, Piazza Polonia, 94 011/3135059

Rimozione del tossico non ancora assorbito  In caso di inalazione togliere il soggetto dall’ambiente inquinato e assicurare

una buona ventilazione e ossigenazione.

 In caso di contaminazione cutanea o oculare (vedi cap 90 par 24) lavare

con acqua corrente per 5 o 10 minuti, avendo cura di evitare sfregamenti che potrebbero favorire la penetrazione.  In caso di veleni iniettati laccio a monte e impacchi freddi.  In caso di ingestione la somministrazione orale di Carbone attivo Carbomix

50 mg/4h può ridurre entro un’ora l’assorbimento del veleno. Ha in gran parte sostituito la lavanda gastrica e il vomito indotto (Olson, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’associazione della lavanda gastrica alla somministrazione del Carbone attivo non migliora i risultati. Sebbene dosi ripetute siano in grado di aumentare significativamente l’eliminazione di certi farmaci, in realtà non è stata dimostrata una riduzione della mortalità. Provocare il vomito (se è trascorsa meno di un’ora) spesso presenta più rischi che reali vantaggi ed è sempre opportuno consultare prima un centro antiveleni (Mofenson, Current Therapy 2008). Il vomito può essere ottenuto stimolando meccanicamente il faringe o somministrando 200 mL di acqua tiepida con 2 cucchiai di sale da cucina o 15-30 mL di sciroppo di Iper‑ cacuana Ipecacuana seguiti da un bicchiere di acqua tiepida (controindicato nei bambini < 9 mesi) o somministrando 15 mg sc di Apomorfina (sconsigliabile nei bambini < 5 anni). In alternativa si può impiegare la gastrolusi (lavanda gastrica) da praticare entro un’ora anche se è dimostrato che nelle migliori condizioni solo il 30% delle sostanze viene rimosso (Mofenson, Current Therapy 2008).

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Il vomito e la gastrolusi sono controindicati se è passata oltre un’ora, se il paziente ha vomitato abbondantemente o ha presentato ematemesi, in caso di coma, stato convulsivo, ingestione di sostanze caustiche, nei bambini < 6 mesi, in assenza del riflesso della tosse, ingestione di corpi estranei, condizioni asso‑ ciate a ipertensione o aumento della pressione intracranica (Mofenson, Current Therapy 2008). È bene associare un purgante (es solfato di magnesio) per favo‑ rire l’eliminazione del tossico passato già nell’intestino ma non ancora assorbito.

Eliminazione del tossico assorbito Provocare una diuresi di 5 mL/Kg/h somministrando liquidi (eventualmente associati a diuretici). Tale diuresi sarà neutra nel caso di tossici neutri, alcalina (cioè integrata con bicarbonato e lattato di sodio) nel caso di tossici acidi come i barbiturici o acida (integrata con cloruro di lisina) nel caso di tossici alcalini come le benzodiazepine. È controindicato tentare una diuresi forzata in caso di insufficienza cardiaca o renale. Nei casi più gravi con insufficienza renale o con grandi quantità di tossico dializzabile da smaltire si ricorre alla dialisi peritoneale o all’emodialisi. L’exanguinotrasfusione e la plasmaferesi è stata tentata nei casi gravissimi. Esempio: avvelenamento da barbiturici. Lavanda gastrica se sono passate meno di 3h dall’assunzione. Se il paziente è in coma provvedere prima all’intubazione tracheale. Controllo del respiro e della pressione arteriosa. Forzare la diuresi e alcalinizzare le urine 1a h: 500 mL di glucosata al 5% con 40 mL di Bicarbonato; 2a h: 500 mL di glucosata al 5% con 30 mEq di Potassio; 3a h: 500 mL di fisiologica. Quindi ripetere, associando eventualmente del Mannitolo o del Lasix in modo tale da mantenere la quantità di urine sopra 10 mL/min. Controlli frequenti (ogni 2h) degli elettroliti e in particolare del K e del Mg. Casi specifici Melamina. Diventata tristemente famosa in Cina per le morti infantili provocate per la presenza della stessa nel latte per l’infanzia, a cui era stata aggiunta per incrementare in modo fittizio l’azoto totale e l’apparente apporto proteico (The Med. Letter 1297; 2008). Relativamente non tossica di per sé, lo diventa a contatto con l’acido cianurico, utile per disinfettare l’acqua, e con esso forma cristalli in‑ solubili che, ingeriti, precipitano a livello renale dando insufficienza renale acuta. Trattamento: terapia di supporto ed emodialisi (The Med. Letter 1297; 2008). Metanolo e Glicole etilenico (liquido antigelo della macchina). Di 1a scelta il Fomepizolo 15 mg/Kg seguito da 10 mg/Kg 6-12h e poi ogni 4-12h, dopo 48h 15 mg/Kg/12h; di 2a scelta l’etanolo (Brent, NEJM 360, 2216; 2009).

Intossicazione da prodotti di degradazione degli alimenti Intossicazione da aminoacidi. La degradazione dei cibi da parte dei bat‑ teri libera aminoacidi che, una volta decarbossilati, diventano amine tossiche. Queste amine non sempre dipendono da contaminazioni esogene, spesso sono endogene all’alimento, come nel gorgonzola. Profilassi: evitare prodotti non freschi o che favoriscono la formazione di amine. Terapia: rimozione e/o elimi‑ nazione del tossico (vedi sopra).  Malattia del latte o intossicazione da serpentaria (white snakeroot). Causata dal Tremetol, presente in certe erbe come le serpentarie, mangiate dalle 

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capre quando c’è poca erba nel pascolo. L’accumulo di Tremetol nel latte non viene ridotto dalla pasteurizzazione. La sintomatologia può andare da vomito e costipazione a ipotermia, dolori muscolari, sete divorante, alito acetonemico, colorito rosso di labbra e lingua fino a convulsioni, coma e morte. I sintomi possono durare gg o mesi. Terapia: rimozione del tossico o eliminazione (vedi sopra) se possibile. Utili Lattato di sodio, glucosio, soluzioni ringer ipotoniche, terapia sintomatica e di supporto.  Intossicazione da miele: causata dalla Andromedotossina raccolta dalle api su alcuni tipi di rododendri, azalee e oleandri. Sintomatologia gastroenterica, febbre tipo malarico, ebbrezza e coma. Autolimitante in 24h con terapia di sup‑ porto e sintomatica.  Intossicazione da patate: causata dalla Solanina presente nelle patate novelle 40-80 mg/Kg e in quantità maggiore nella buccia. Gli effetti si hanno con 250-400 mg. Si manifesta con sintomi gastrointestinali in 8-48h ed è au‑ tolimitante in 24h. Profilassi: non mangiare patate germinate, pulire le patate accuratamente, ma soprattutto bollirle, perché la Solanina è idrosolubile e passa nell’acqua. Terapia di supporto.  Intossicazione da rabarbaro: causato dall’acido ossalico ingerito mangian‑ do foglie di rabarbaro. Effetti: ipocalciemia, insufficienza renale, formazione di ossilato di calcio, sintomi gastroenterici, convulsioni e morte. Terapia: calcio gluconato ev, calcio per os per inattivare la quota intestinale, gastrolisi con latte, acqua con cloruro o gluconato di calcio al 2%.  Intossicazione cianidrica: causata dal consumo di notevoli quantità di alimenti cianogenici come: mandorle amare, grani di lino, noci di pesche, al‑ bicocche, prugne e ciliegie. L’acido cianidrico si lega alla citocromo-ossidasi impedendo l’uso di ossigeno. Incubazione 30 min seguita da prostrazione re‑ spiratoria lenta senza cianosi, alito aromatico, sonnolenza e coma. Terapia: gastrolusi e vit B12.  Intossicazione da funghi: 2 gruppi principali in base all’incubazione: ≈2h (6 specie), ≈24h (3 specie). Il gruppo con breve incubazione (≈2h) è raramente fatale. Terapia: solfato di Atropina ev 1-2mg/2-6h, risolve di solito in 24h. Il gruppo a più lunga incubazione (≈24h) ha una sintomatologia bifasica nelle prime 6-24h presenta febbre e sintomi gastrointestinali per 24h poi dopo 48h di benessere sfociano in una insufficienza epato-renale. Terapia di supporto in rianimazione con mortalità del 50% e sequele tipo cirrosi. Ricordiamo che anche i funghi commestibili se vecchi o mal conservati o non cotti bene possono dare quadri di intossicazione.

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MISCELLANEA DERMATOLOGICA

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1. DERMATITE ALLERGICA DA CONTATTO  Nell’80% dei casi si tratta di una dermatite irritante (non su base immunolo‑

gica) e nel 20% di una dermatite allergica (Pratt, Current Therapy 2003). Evi‑ tare, per quanto possibile, nuovi contatti con agenti responsabili della reazione cutanea; informare approfonditamente il paziente e l’eventuale datore di lavoro, impiegare misure preventive personali (guanti, creme barriera ecc) (Schalock, Current Therapy 2008). Gli apteni responsabili possono essere individuati tra‑ mite test allergometrici epicutanei e quindi allontanati.  La terapia locale e/o generale è in grado di ridurre il decorso clinico delle lesioni cutanee. In fase acuta (congesta e essudante) potranno essere utili le Paste magre (all’ac‑ qua: ossido di zinco, talco veneto, glicerina, acqua distillata in parti uguali); in caso di intolleranza impiegare polveri inerti (ossido di zinco, talco veneto ecc). Con la regressione delle vescicolazioni si possono impiegare Paste grasse (Pasta di Lassar: ossido di zinco, talco veneto, vasellina, lanolina). In fase cronica (desquamante e lichenificata) si potranno impiegare pomate e un‑ guenti cheratolitici (a base di acido salicilico, antralina, catrame minerale Alphosyle loz) associati a cortisonici topici, eventualmente con medicazione occlusiva.  Antistaminici (vedi cap 14). Utili per via generale, ma sconsigliabili per uso topico perché possono scatenare vere e proprie dermatiti allergiche da contatto. Non interferiscono, probabilmente, con il meccanismo eziopatogenetico della malattia, tuttavia sono utili per la loro azione sedativa e antipruriginosa.  Cortisonici (vedi cap 13 par 1). Sono efficaci in tutte le forme indipendente‑ mente dall’eziologia. Per via sistemica, dati i notevoli effetti collaterali, vengono somministrati solo nei casi più gravi e refrattari (Schalock, Current Therapy 2008). Per via locale gli effetti sono molto ridotti, possono essere impiegati sotto forma di creme o gel nelle forme essudanti e sotto forma di pomate e unguenti nelle forme croniche. Esistono vari prodotti, che si differenziano per la potenza e per l’intensità degli effetti collaterali locali e sistemici (vedi cap 13, par 1, tabb 13.1.1 e 13.1.2). La durata d’azione condiziona il numero di applicazioni, ad es il Mo‑ metasone furoato Altosone 0,1% ung, cr, loz grazie alla lunga emivita viene applicato una volta/die. Sarà buona regola ricorrere ai prodotti più potenti solo nei casi più resistenti e non risolti con i meno potenti. Il loro impiego (in particolare quello dei fluorati) va limitato a periodi brevi, soprattutto quando usato sul volto e su zone a elevato assorbimento, come l’inguine, lo scroto e il cuoio capelluto. Effetti collaterali cutanei della terapia topica: atrofia cutanea, strie, teleangec‑ tasie, porpora, discromie, atrofia del sottocute, acne cortisonica, infezioni bat‑ teriche, virali e micotiche. Gli effetti collaterali, così come l’efficacia, possono essere potenziati con il bendaggio occlusivo.  Antibiotici (vedi cap 19). Utili per via generale e topica in caso di infezioni batteriche sovrapposte.  Tacrolimus Protopic ung 0,1-0,03% e Pimecrolimus Elidel (vedi par succ.) promettenti nelle forme allergiche perché inibiscono l’attivazione dei linfociti T (Chamlin, Current Therapy 2008).  Ciclosporina o Immunosoppressori o PUVA-terapia UVB a banda stretta nei casi refrattari (Chamlin, Current Therapy 2008).

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2. DERMATITE ATOPICA O ECZEMA  Per approfondire Bieber, NEJM 358, 1483; 2008; Coenraads, NEJM 367,

1829; 2012 Colpisce il 17-20% dei bambini e nel 60% dei casi inizia nel primo anno di vita (Chamlin, Current Therapy 2008). Spesso è associata a rinite e asma. Occorre un buon rapporto medico‑paziente per spiegare che non c’è cura e che la terapia può controllare la malattia ma non guarirla (McAller, BMJ 345 e4770; 2012). Circa 2/3 dei bambini con eczema vanno incontro a risoluzione spontanea prima dell’adolescenza (McAller, BMJ 345 e4770; 2012). La pelle è cronica‑ mente secca, sensibile e associata a prurito con eruzioni cutanee ricorrenti (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). La terapia punta ad aumentare l’idratazione, a ridurre l’infiammazione e il prurito, identificando e curando eventuali infezioni (McAller, BMJ 345 e4770; 2012).

Prevenzione

Evitare tutto quello che può seccare o irritare la cute. Utile bagno o doccia di 10 min, 1-2 volte al giorno o più, con detergenti emollienti e uso di unguenti idratanti come Aveeno loz, cr (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2008) allo scopo di contrastare la xerosi. Evitare bagni prolungati e un uso eccessivo di saponi alcalini, che seccano la pelle, riducendone l’umidità (Chamilin, Current Therapy 2008), asciugare tamponando senza strofinare (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2008). Evitare: indumenti di lana o acrilici, ruvidi, le sudorazioni, i deodoranti alcolici, i profumi e il contatto con animali domestici. Preferibili indumenti di cotone o sintetici (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2008). La terapia dietetica è importante nei primi mesi di vita e nei bambini, meno negli adulti. Allattamento materno dei bambini «a rischio» (cioè con familiarità allergica). In alternativa al latte materno si potrà impiegare il latte di soja o idrolisati fino al 6º mese, quindi svezzamento con alimenti «ipoallergici» (agnello, riso, olio di oliva ecc) e ritardare fino al 9º mese alimenti più allergizzanti (il latte vaccino, le uova, i pomodori, il pesce, gli agrumi). I nuovi alimenti dovranno essere introdotti uno alla volta, la stessa madre dovrà evitare cibi allergizzanti (vedi sopra). Non sempre tali misure risultano efficaci. Negli adulti la dieta deve essere ben bilanciata, ma abi‑ tualmente non sono richieste restrizioni particolari. A volte è utile evitare le uova, il latte, la soia, il frumento, le arachidi e il pesce. Trattare eventuali disturbi emotivi. Il soggiorno in regioni a clima asciutto, il caldo e l’esposizione ai raggi ultravioletti de‑ terminano spesso notevoli miglioramenti. Utile un’umidità dell’ambiente del 70%. Un importante elemento della cura potrà essere il riposo. Contrariamente alla rinite e all’asma non si giova dell’immunoterapia (Leung, Lancet 361, 9552, 151; 2003). Prevenzione delle recidive. Utilizzo costante di creme idratanti o nei casi mo‑ derati cortisonici topici nel fine settimana.

Terapia topica La terapia con antiinfiammatori topici, associata all’uso regolare di emollienti, è efficace nella maggior parte dei casi (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Nelle forme severe può essere necessario l’utilizzo di farmaci sistemici immuno modulatori che richiedono stretto controllo clinico da parte di medici esperti (McAller, BMJ 345 e 4770; 2012).  Cortisonici per uso topico (vedi cap 13 par 1), specie sotto forma di unguenti, preferibili alle creme. Considerati di prima scelta anche se non ci sono numerosi dati

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disponibili (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012) poiché raggiungono il duplice scopo di combattere la xerosi e spezzare il circolo vizioso flogosi‑prurito‑grattamento‑prurito. Usare solo nelle parti interessate e i meno potenti, per un periodo di 7-14 gg fino a 1 mese, con eventuale terapia di mantenimento 2-3 volte a settimana (McAller, BMJ 345 e 4770; 2012) (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012) per il rischio di atrofia cutanea localizzata nei punti di somministrazione (McAller, BMJ 345 e 4770; 2012). Solo in casi eccezionali si ricorrerà al loro impiego per via sistemica perché si hanno recidive alla sospensione (vedi cap 13). Utili anche nella Pitiriasi Alba, un’ipomelanosi post dermatite atopica più frequente nei pazienti di pelle scura (Levine, Current Therapy 2007). In caso di eczema con sovrainfezione, può essere utile l’associazione di corti‑ costeroidi e antibiotici in pomate (McAller, BMJ 345 e 4770; 2012).  Terapia occlusiva con impacchi umidi Largamente usate per le forme severe di eczema, agiscono come barriere di grattamento e promuovono un sonno ristoratore; tuttavia; possono esacerbare infezioni e secchezza se non utilizzati correttamente (McAller, BMJ 345 e 4770; 2012).  Terapia ultravioletti Può ritardare o prevenire il bisogno di farmaci sistemici immunomodulatori soprattutto nei bambini con pelle scura (tipo V e VI). Largamente utilizzata in caso di eczema alle mani o come terapia di seconda scelta in caso di inefficacia della terapia topica (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Spesso associata a cortisonici topici, soprattutto nelle prime fasi del trattamento.  Immunomodulatori non steroidei Bloccano la produzione di citochine proinfiammatorie e prevengono la liberazione di mediatori dell’infiammazione da parte dei mastociti cutanei e basofili. Inibiscono l’attivazione delle cellule T e delle mastcellule. Non provocano atrofie o strie e sono applicabili anche sul viso e collo. Approvati come terapia di 2a linea di breve durata e come terapia di lunga durata in caso di forme severe di eczema nei pazienti immuno competenti e nei bambini di età superiore ai 2 anni (McAller, BMJ 345 e 4770; 2012) (vedi cap 13 par 2) anche se secondo alcuni Autori non ci sono sufficienti dati sulla loro efficacia (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Andrebbero evitati nei pazienti a rischio di linfoma per il sospetto di facilitare lo sviluppo di linfomi a cellule T (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2008). Possono aumentare il rischio di Eczema Herpeticum, cioè un’infezione generalizzata di herpes simplex che si manifesta con vescicole monomorfe, croste ed erosiosi, sovrapposte a una dermatite atopica o a altri processi eczematosi. Trattabile con Aciclovir 200 mg/5h per os o 10 mg/Kg/8h ev (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2008). Tacrolimus Protopic ung 0,03-0,1% applicato due volte al dì (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2008). La concentrazione 0,03% è impiegabile nei bambini tra 2 e 15 anni mentre quella all’0,1% > 15 anni (Chamlin, Current Therapy 2008). Per uso topico ha un’efficacia simile a quella dei cortisonici topici di media potenza, per cui alcuni Autori suggeriscono come opzione l’alternanza tra i due farmaci (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Inizialmente determina un bruciore e un arrossamento (50% dei casi) che si risolvono spontaneamente. Non bere alcolici che possono provocare nel 7% dei casi intolleranza con vampate al viso (Lubbe, NEJM 351, 2740; 2004). È opportuno talvolta far precedere il trattamento con cortisonici topici. Impiegare > 2 anni di età. Pimecrolimus Elidel cr 1% (disponibile all’estero anche per os) (Coenraads NEJM 367, 1829; 2012). Effetti collaterali: provoca minor irritazione locale rispetto al Tacrolimus ma nei casi gravi può risultare meno efficace (Salim,

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Current Therapy 2006). Si applica, in pazienti > 2 anni, 2 volte/die ed è parti‑ colarmente utile in caso di eczema cronico del viso (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). Non associare alcoolici.  Doxepina Zonalon ung 5% (non in commercio in Italia) utile per il tratta‑ mento del prurito e associabile ai cortisonici, si somministra 4 volte/die (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2008) (vedi cap 15).  Antibiotici topici, associati o meno a cortisonici, utili solo se localizzato e per non più di 2 sett (Lewis-Jones, BMJ 335, 1263; 2007).

Terapia sistemica

In caso di impetiginizzazione, follicoliti o escoriazioni si ricorrerà all’impiego di Antibiotici per via sistemica quali la Cefalessina 50 mg/Kg/die (vedi cap 19) evitare terapie prolungate per evitare la selezione di gruppi resistenti (Salim, Current Therapy 2006). Gli Antistaminici (vedi cap 14) potranno essere impiegati per via sistemica, (Chamlin, Current Therapy 2008) anche se non ci sono molte evidenze sulla loro utilità (McAller, BMJ 345, e 4770; 2012). Evitarli in uso topico per il rischio di eczematizzazione. I retinoidi orali possono essere utilizzati per le forme croniche severe di eczema delle mani, in particolar modo per le forme ipercheratosiche, come Alitretinoina o Acitretina 30 mg/die. Preferiti agli immunosoppressori per un migliore profilo di sicurezza. Effetti collaterali: iperlipemia, secchezza cutanea, specialmente delle labbra. Per la loro teratogenicità, vanno somministrati in concomitanza con anticoncezionali (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). Proposti nei casi resistenti ai cortisonici per via sistemica la Puva-terapia a banda stretta, il Metotrexato pur con evidenze limitate per l’uso negli adulti e nei bambini (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012), la Ciclosporina, che è in grado di indurre una rapida remissione nelle forme severe di eczema ma con il rischio di recidiva alla sospensione del trattamento (McAller, BMJ 345 e 4770; 2012) (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012). A causa degli effetti collaterali quali nefrotossicità e ipertensione, l’uso è limitato a brevi periodi o transitoriamente tra una terapia e l’altra. Utilizzati anche il Micofenolato mofetil per le forme di eczema recalcitrante (McAllerBMJ, 345 e4770; 2012) (Coenraads, NEJM 367, 1829; 2012), sebbene non ci siano studi controllati a supporto ma solo descrizione di casi clinici (McAller, BMJ 345 e4770; 2012) (vedi cap 13 par 2), l’Interferon γ e l’Azathioprina, che presenta un’efficacia ritardata con importante miglioramento clinico entro 2-8 sett dall’inizio del trattamento, con possibilità di recidive meno frequenti e più ritardate alla sospensione del trattamento (McAller, BMJ 345 e 4770; 2012) (Chamlin, Current Therapy 2008). In caso di Eczema Herpeticum o Eczema severo non responsivo a 1 sett di te‑ rapia o con sovrainfezione batterica resistente rivolgersi allo specialista (LewisJones, BMJ 335, 1263; 2007).

3. ACNE  Per approfondire Dawson BMJ 346, f2634; 2013 The Med. Letter-TG 11, 4; 2013

Aspetti Clinici 89.3.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=491

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È la malattia della pelle più diffusa e colpisce quasi tutti ad un certo punto della vita (Harper, Current Therapy 2005). Non è causata né da sporco né dalla dieta (Webster, Current Therapy 2007), sebbene recenti studi abbiano suggerito un possibile ruolo delle diete ad alto contenuto glicemico e dei prodotti caseari (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Inoltre lavaggi aggressivi possono causare irritazione e quindi esacerbare le lesioni attive. Mentre lavaggi 2 volte al giorno e uso di creme idratanti non comedogeniche possono essere considerati preventivi. L’acne neonatale guarisce in genere spontaneamente e di solito non richiede terapia. Nell’adolescenza è un fenomeno androgeno-dipendente, infatti il sebo dei fol‑ licoli contiene la 5α-reduttasi enzima che converte il testosterone plasmatico in diidrotestosterone ed è un potente stimolo per la divisione nucleare delle cellule germinative follicolari e di conseguenza dell’eccessiva produzione di sebo (Weston, Current Pediatric Diag & Treat. 2005). La genesi è multifatto‑ riale, i principali fattori in causa sono: ipercheratizzazione follicolare, uno stato infiammatorio, iperproduzione di sebo, infezione da Propionibacterium acnes e gli androgeni (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Utili approfondimenti diagnostici per l’ovaio policistico (Hamilton, BMJ 338, 2738; 2009). Informare il paziente che il trattamento è lungo e la risposta lenta. Nel 50% dei casi si ha miglioramento in 8-12 settimane (Weston, Current Pediatric Diag & Treat. 2005) ma occorrono mesi per la guarigione (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Abitualmente, dopo un’iniziale risposta, si hanno recidive. Di grande importanza è stabilire un rapporto di fiducia tra paziente e medico e far capire che minimo 6 sett devono passare per vedere dei migliora‑ menti (Hamilton, BMJ 338, 2738; 2009). La terapia va individualizzata, al di fuori di ogni schematismo, sulla base del quadro clinico e della personalità del paziente. Anche se la dieta non determina e non aggrava il quadro evitare, per almeno 4‑6 settimane, cioccolato, nocciole, latticini, olii e grassi e quei farmaci che possono determinare aggravamento (Cortisonici, Difenilidantoina, Isonia‑ zide, Litio ecc). Evitare olii, creme o spray per capelli che possano aggravare l’ostruzione dei follicoli sebacei (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005) e qualsiasi manovra traumatica nei confronti delle lesioni in atto. La spremitura del comedone determina un approfondimento della lesione nel derma e facilita una sovrainfezione batterica.

Terapia locale

Complementare alla terapia sistemica nei casi gravi e sufficiente da sola nei casi più lievi (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Nessun farmaco per uso topico influenza la produzione di sebo. Non ci sono evidenze che i lavaggi causino o curino l’acne (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Sicuramente un eccessivo lavaggio, può provocare secchezza ed eccessiva produzione di sebo successiva (Williams, Lancet 379, 361; 2012). La terapia topica, riducendo le nuove lesioni, dovrebbe essere applicata a tutta l’area a rischio e non solo a spot (Williams, Lancet 379, 361; 2012). 1) Benzoil‑Perossido Benzac gel 5‑10%. È ancora, dopo 40 anni, l’agente più usato. Può essere associato ai retinoidi esempio Epiduo o agli antibiotici con i quali presenta sinergismo di azione. Il suo effetto è ascrivibile soprattutto alla sua azione contro il Propionibacterium acnes (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Anche se viene poco assorbito l’impiego in gravi‑ danza è sconsigliato. Per la sua azione batteriostatica, antinfiammatoria, cherato‑ litica e comedolitica è considerato di scelta associato all’acido retinoico nei casi lievi e medi in presenza di lesioni infiammatorie, purché in preparazioni adeguate scelte caso per caso. I gel acquosi sono preferibili rispetto a quelli alcolici.

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Effetti collaterali: arrossamento e secchezza della cute trattata. Evitare l’espo‑ sizione ai raggi ultravioletti per la possibile fotosensibilizzazione. Avvertire il paziente che può decolorare vestiti e lenzuola (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Si somministra 1-2 volte/die (James, NEJM 352, 1463; 2005). Basse concentrazioni sono raccomandate perché meno irritanti e non ci sono evidenze che dosaggi più elevati siano più efficaci (Williams, Lancet 379, 361; 2012) 2) Retinoidi. Sono derivati dalla vitamina A che normalizzano la desquamazione e l’adesione dei cheratinociti, inducono la comedolisi e prevengono la formazio‑ ne di nuovi comedoni; alcuni hanno anche proprietà antinfiammatorie (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Se l’acne non è severa possono essere efficaci anche in monoterapia (Webster, Current Therapy 2007) (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Producono un miglioramento clinico entro poche settimane e massimo beneficio dopo 3-4 mesi (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Grazie all’azione cheratolitica che rimuove l’ostruzione follicolare sono i farmaci più efficaci (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). Vengono abitualmen‑ te impiegati una volta/die alla sera in associazione al Benzoil-perossido quando presenti lesioni infiammatorie o l’Acido azelaico la mattina. Alcuni Autori per ridurre gli effetti collaterali ne consigliano l’uso a giorni alterni (Hamilton, BMJ 338, 2738; 2009). Questo protocollo controlla l’80-85% dei casi di acne giovanile (James, NEJM 352, 1463; 2005). Dotato di un’azione comedolitica e desquamante può determinare anche eccessivo «peeling» ed eritema, secchezza, bruciore e prurito anche a basse dosi. Sono controindicati in gravidanza perché teratogeni (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Evitare l’esposizione al sole durante la terapia perché può aumentare l’irritazione, anche se non è fotosensibilizzante (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Non ci sono evidenze sulla maggiore efficacia di un agen‑ te rispetto a un altro (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013) mentre sembrano più effi‑ caci in caso di associazione con un antibiotico (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013).  Acido retinoico o tretinoina Airol crema e sol cut 0,05%. È il più vecchio e conosciuto. Talvolta all’inizio della terapia c’è un aggrava‑ mento del quadro, per evitarlo si inizia con basse concentrazioni, 0,01% alla sera 3 volte/sett e poi si aumenta lentamente fino a 2 volte/die. Va messo sulla pelle asciutta (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Richiede 4‑6 fino a 12 settimane per ottenere risultati (Harper, Current Therapy 2005). Indicato nelle forme non infiammatorie di lieve o media entità specie con come‑ doni che non rispondono al Benzoilperossido o in associazione a questo, dato il diverso meccanismo di azione. Quest’ultimo può però inattivare la Tretinoina, quando associati vanno applicati uno la mattina e uno la sera (The Med. LetterTG 11, 4; 2013) (Williams, Lancet 379, 361; 2012). È costoso e il suo impiego è limitato al viso.  Adapalene Differin gel cr 0,1%. Viene poco assorbito, si lega ai recettori dell’Acido retinoico. Ha un’efficacia ed effetti collaterali simili all’Acido retinoico ma è più tollerato (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013) (Webster, Current Therapy 2007). Impiegato una volta/die per 16 settimane.  Tazarotene Zorac gel 0,05-0,1% Si lega, come l’Adapalene, solo a una delle sottoclassi dei recettori retinoidi, quindi dovrebbe avere un legame più specifico e meno effetti collaterali (Aspen, Current Therapy 2004). Il gel è efficace ma più irritante della Tretinoina e dell’Adapalene, la crema può essere più tollerata ma non è nota la sua efficacia (vedi sotto psoriasi). A parità di concentrazione è più efficace della Tretinoina e dell’Adapalene (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013) (James, NEJM 352, 1463; 2005).

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3) Antibiotici. Farmaci di scelta sono l’Eritromicina Eryacne e la Clindamicina (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Usati in genere per le forme acute da lievi a moderate e in presenza di lesioni infiammatorie (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013) negli ultimi anni hanno ridotto la loro efficacia a causa dello sviluppo di resistenze dello Propionibacterium acnes e per il possibile sviluppo di resistenza anche da parte di staphilococcus e streptococcus (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013) (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Studi recenti hanno evidenziato l’ef‑ fetto sinergico degli antibiotici topici e con il Benzoilperossido, che andrebbero sempre utilizzati insieme, quando possibile, per un trattamento non >12 settima‑ ne (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). L’applicazione con Benzoilperossido può provocare una temporanea decolorazione gialla della cute e dei peli sul volto (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Il Dapsone è stato approvato in formulazione gel al 5% (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Tab. 89.3.1

Alcuni antibiotici topici per l’acne (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013)

Farmaco*

Alcune formulazioni

Dosaggio abituale

Clindamicina (medicinale equivalente) (Dalacin T) (Zindaclin)

1% gel 1% gel (emulsione, soluzione) 1% gel

12h 12h 12h

Clindamicina-benzoile perossido (Duac)

1%+5% gel

12h

Eritromicina (medicinale equivalente) (Eritromicina IDI) (Eryacne)

3% crema (soluzione) 3% gel 4% gel

12-24h 12-24h 12h

Eritromicina-zinco acetato diidrato 4%-1,2% soluzione (Zineryt)

12h

Acido azelaico (Skinoren) (Finacea)

20% crema 15% gel

12h 12h

Meclociclina (Mecloderm)

2% schiuma

12-24h

4) Acido azelaico Skinoren cr 20%. Comedolitico e antibatterico da sommini‑ strare, nei casi lievi o moderati, 2 volte/die. Azione dopo 3‑4 mesi. Può essere più tollerato del Benzoil‑perossido e dell’Acido retinoico ma non è altrettanto efficace (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013) (Hamilton, BMJ 338, 2738; 2009). Può determinare ipopigmentazione (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). 5) UVA a banda stretta utili per 15 min 2 volte/sett per 4 settimane. Il costo della lampada è elevato. La terapia fotodinamica agisce fin dall’inizio, a diffe‑ renza delle altre terapie che richiedono mesi. 6) Acido salicilico. Azione comedolitica e cheratolitica. Molto meno efficace dei Retinoidi topici. È indicato nell’acne non infiammatoria e nei pazienti che non possono prendere la Vit. A. (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Può essere usato solo o associato (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013).

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7) Thermaclear. Rilascia del calore nella zona interessata. Sotto studio per i casi moderati (The Med. Letter 1263; 2007) (Williams, Lancet 379, 361; 2012). 8) Cortisonici. Per uso topico attenuano la risposta infiammatoria perilesionale ma sono comedogenici e danneggiano il trofismo cutaneo. Riservati ai casi sele‑ zionati sia per via generale che intralesionale (Williams, Lancet 379, 361; 2012).

Terapia sistemica

Da riservare ai casi moderati/gravi e refrattari alla terapia locale (Williams, Lancet 379, 361; 2012). I miglioramenti si hanno nel 40% dei casi entro 8 settimane. 1) Antibiotici Tetracicline (vedi cap 19 par 9). Utili perché dotate, oltre che di un’attività antibatterica, anche di un’attività antilipasica; si oppongono alla scissio‑ ne dei trigliceridi in acidi grassi, responsabili dell’irritazione asettica caratteristica dell’acne. Abitualmente si fanno cicli di 15‑20 gg ma non > 6 mesi, es Doxiciclina Bassado 100 mg (1 cps/12h) (The Med. Letter 1248; 2007) da evitare nelle donne in gravidanza e nei bambini. Sconsigliata la Minociclina per gli effetti collaterali come il rischio di pigmentazione cutanea (Williams, Lancet 379, 361; 2012) e lupus eritematoso sistemico (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). La Doxiciclina può causare fotosensibilità (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Utile l’associazione con i Retinoidi topici. L’effetto si ottiene abitualmente in 6-8 settimane (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Se non vi è risposta vanno interrotti (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Se la terapia è >2 mesi deve essere associato il Benzoilperossido per ridurre il rischio di antibiotico-resistenza (Williams, Lancet 379, 361; 2012). In alternativa si potranno impiegare i macrolidi, solo in casi selezionati il Cotri‑ moxazolo (Williams, Lancet 379, 361; 2012). La Ciprofloxacina può facilitare le resistenze per la rapida selettività. Sconsigliato per rischio di resistenze l’uso contemporaneo di antibiotici sistemici e topici (Williams, Lancet 379, 361; 2012) (vedi cap 19). Non è provata la loro efficacia nell’acne non infiammatoria. 2) Terapia ormonale Nelle donne con forma moderata severa di acne può essere utile un trattamento a base di estrogeni associati a progestinici non androgenici (Williams, Lancet 379, 361; 2012) (vedi pillola cap 86 par 1). Il pieno beneficio è raggiunto dopo 3-6 mesi di terapia (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Ricordia‑ mo il rischio aumentato di trombosi venosa profonda ed è controindicato in caso di cefalee focali (Hamilton, BMJ 338, 2738; 2009). Utile anche l’associazione di estrogeni e antiandrogeni, tipo Ciproterone (Diane) alle dosi di 50‑300 mg/ die per cicli ripetuti della durata di 6 mesi. Il farmaco è un antagonista recet‑ toriale del testosterone ed esplica il suo effetto riducendo l’attività secretoria delle ghiandole sebacee (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). È particolarmente indicato nei casi di acne associati a seborrea e irsutismo. Il prodotto ha proprietà anticoncezionali e ciò è utile per evitare gravidanze durante il trattamento con Ciproterone che è dotato di tossicità fetale. L’efficacia è uguale a quella delle tetracicline e l’associazione con queste non ne aumentano l’efficacia. Nelle donne affette da irsutismo, utile, per il suo effetto antiandrogeno, lo Spiro‑ nolattone Aldactone alle dosi di 25‑50 mg/die. Riduce la produzione ovarica del testosterone e ne blocca i recettori. È efficace nel 25% dei casi cronici refrattari. È opportuno associare dei contraccettivi perché determina alterazioni dei cicli e malformazioni fetali (Harper, Current Therapy 2005). Richiede abitualmente 2‑4 mesi di terapia. È efficace finché la terapia viene continuata. 3) Retinoidi: Nelle forme di acne cistica e nei casi refrattari il più efficace è l’Acido 13 cis‑retinoico o Isotretinoina Roaccutan cpr 10‑20 mg isomero della Tretinoina. Impiegato per os alle dosi di 0,5‑1 mg/Kg/die per 4‑5 mesi fino ad

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un dosaggio totale di 120-150 mg/Kg raggiungibile in 5-6 mesi di trattamento (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013). Efficace nel 90% dei casi e l’80%, dose di‑ pendente, senza recidive (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Con meccanismo di azione sconosciuto inibisce la produzione di sebo dell’8090% (Harper, Current Therapy 2005) corregge i difetti di cheratinizzazione nel follicolo, riduce l’ostruzione follicolare, riduce la carica batterica e svolge un’azione antinfiammatoria (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). Nel caso di trattamento in donne di età feconda occorrerà associare 2 tipi di anticoncezionali (ormonale e di barriera), data la teratogenicità del farmaco, da un mese prima fino a 1 mese dopo il ciclo terapeutico (Webster, Current Therapy 2007) (Williams, Lancet 379, 361; 2012). Approvato dalla FDA anche formulazione Absorica che non richiede l’assunzione a stomaco pieno (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013) Effetti collaterali (informarne il paziente): fotofobia, cefalea, ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia (nel 30%, nel primo mese), alterazione degli indici della funzionalità epatica, eritema facciale, prurito, alopecia (10%), desquamazione delle mani e dei piedi, secchezza delle fauci e delle congiuntive che sconsiglia le lenti a contatto, epistassi, mialgie, artralgie, tipo malattia da siero, iperpotas‑ siemia, opacificazioni corneali, depressione e psicosi (Dawson, BMJ 346, f2634; 2013) (Williams, Lancet 379, 361; 2012) (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). Agisce sulle ghiandole sebacee riducendone le dimensioni e l’attività secre‑ toria. Può dare lunghe remissioni nel 30‑40%, talvolta definitive (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Quando viene impiegato vanno sospese le altre terapie, in particolare non associare tetracicline per il rischio di pseudotumor cerebri all’i‑ nizio della terapia, di solito un mese. Può provocare un peggioramento dell’acne e in alcuni casi anche un’acne fulminans, per evitarlo il primo mese va fatto un do‑ saggio ridotto a 20 mg più 20 mg di Prednisone (Webster, Current Therapy 2007). 4) Per il trattamento delle cicatrici (ovviamente la cosa migliore è la prevenzio‑ ne) si potrà ricorrere alla iniezione di collagene e alla dermoabrasione. N.B. Medicazioni complementari e alternative non sono al momento supportate da sufficienti evidenze (Williams, Lancet 379, 361; 2012).

Terapia delle varie forme di acne

Forme lievi: di prima scelta retinoidi locali o Benzoil-Perossido ± antibiotici locali. Seconda scelta acido azelaico (Hamilton, BMJ 338, 2738;2009).  Forme moderate severe: Comedonale Benzoil Perossido + retinoidi topici di prima scelta. Di seconda scelta antibiotici orali + Benzoil Perossido ± retinoidi topici oppure acido aze‑ laico, valutare contraccettivi orali in caso di sesso femminile (Hamilton, BMJ 338, 2738;2009). Infiammatoria papulare Benzoil Perossido + antibiotici di prima scelta. Di seconda scelta la terapia usata per la forma comedonale. Il laser può essere un’opzione per le cicatrici residue e, associato a terapia fotodinamica, può es‑ sere considerato un trattamento efficace nei casi in cui la terapia standard non è efficace o è controindicata (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Forme severe Infiammmatoria pustolare Ac. Retinoico o Adapalene associati a Tetracicline per via sistemica. Nelle donne >16 anni consigliata terapia anticoncezionale Diane. Nodulocistica Antibiotici sistemici + Ac. Retinoico +/- Benzoilperossido, 

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Isotretinoina 1 mg/Kg/die. Nelle donne >16 anni consigliata terapia anticonce‑ zionale Diane. In gravidanza sono consigliati l’Eritromicina per os e acido azelaico anche se si consiglia una terapia topica (Webster, Current Therapy 2007).

4. ACNE ROSACEA  Per approfondire The Med. Letter-TG 11, 4; 2013

Non esiste una terapia codificata. Evitare fattori aggravanti, emozioni, bevande alcoliche, tè, caffè, cibi piccanti, esposizioni prolungate alla luce solare, freddo intenso (Harper, Current Therapy 2005). È richiesto un trattamento soppressivo cronico (Resneck, Essent. Diag. & Treat. 2002).

Terapia topica

I cortisonici sono sconsigliabili per gli effetti collaterali, teleangectasie e atrofie cutanee. Utili le applicazioni di paste inerti e solforate, pasta all’acqua, pasta di Fissan, soprattutto durante le fasi di acuzie. Impiegare prodotti schermanti i raggi ultavioletti durante la stagione estiva. Acido Azelaico Skinoren cr 20% per 15 settimane e Antibiotici tipo Metro‑ nidazolo gel 0,75% ogni 12h sono ugualmente efficaci (75% dei casi) sulle papule, pustole ed eritema ma non sulle teleangiectasie (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013) e sono considerati di prima scelta (The Med. Letter 1427; 2013). La terapia topica è utile specie in terapia cronica vista la tendenza della malattia a recidivare. In alcuni casi utile il Benzoilperossido (Webster, Current Therapy 2007). Approvata la Brimonidina Mirvaso gel 0,33%, agonista selettivo dei re‑ cettori a2 adrenergici per l’eritema facciale ma non ha effetto sulla componente papulo-pustolosa (The Med. Letter 1427; 2013).

Terapia sistemica

Antibiotici da riservare alle forme di media e grave entità o nelle forme oculari. Tetracicline a basso dosaggio tipo la Doxiciclina 40 mg/die o la Minociclina 100 mg/die o il Metronidazolo 200 mg/die per 6‑8 sett o l’Azi‑ tromicina 250 mg a giorni alterni per un mese (vedi cap 19) rappresentano la terapia più efficace (77% dei casi) (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Un trattamento efficace richiede spesso un ciclo prolungato di mesi o a volte anni di un antibiotico orale anche se il dosaggio può variare e ridursi (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Nei casi con maggiore infiammazione o con marcata componente nodulo-cisti‑ ca viene in alcuni casi usata off label l’Isotretinoina 0,1-0,5 mg/kg/die per 6-8 mesi (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Possono essere necessari fino a 2 mesi per riduzioni significative (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). I Cortisonici sono efficaci ma sconsigliati per gli effetti collaterali. Il Laser può risultare utile per il trattamento delle teleangiectasie, poche sedute a distanza di un mese (Harper, Current Therapy 2005) (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Il Cucumis sativus (cucumber), applicato sotto forma di pasta-yogurt fredda, può risultare efficace nel ridurre l’edema del viso. Altrettanto utile può risultare il massaggio del viso con movimenti rotatori delle dita dal centro alla periferia del volto (Powell, NEJM 352, 793; 2005).

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5. ORTICARIA Il 50% dei pazienti soffrono contemporaneamente di orticaria e angioedema, men‑ tre il 40% soffre solo di orticaria e il 10% solo di angioedema (Boguniewicz, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La patogenesi può avere un meccanismo immunologico o meno con effetto diretto sui mastociti (farmaci tipo oppioidi, mezzi di contrasto iodati, cibi tipo crostacei o fragole, agenti fisici). La rimozio‑ ne della causa rappresenta il trattamento più efficace, anche se >80% non viene identificata (Teng, Current Therapy 2014). Si può associare a malattie sistemiche infettive (epatite A o B, mononucleosi, infezioni batteriche, micotiche, parassi‑ tarie), reumatiche (Lupus, Polimiosite, Febbre reumatica), endocrinopatie (ipo e ipertiroidismo, iperparatiroidismo), neoplasie (Linfomi, Carcinomi). Oltre l’Istamina sono coinvolte altre sostanze tipo Prostaglandine D2, fattore di attivazione piastrinica, bradichinine, leucotrieni C4e D4 e E4 che giustificano i casi non sensibili al solo trattamento antistaminico (Beltrami, Current Therapy 2003). In caso di shock anafilattico vedi cap 28. Se una lesione dura più di 24h prendere in considerazione un’altra diagnosi. Valutare C4 e C1 sierici per valutare un eventuale angiodema concomitante (Teng, Current Therapy 2014). Evitare i fattori favorenti aspecifici, quali alcool, Aspirina, Tetracicline, calore, stress emozionali, cibi conservati, scatolami e cibi in grado di degranulare i mastociti quali formaggi fermentati, uova, frutti di mare, crostacei, cioccolata, vino, pomodori, fragole, noci, nocciole, funghi, birra, salsa di soia, agrumi. Utili saranno gli antistaminici di seconda generazione (vedi cap 14) per via sistemica, raramente impiegati i cortisonici per via sistemica, ma utili per via topica. I casi resistenti agli antistaminici H1, specie se associati a dermatografi‑ smo sintomatico, flush o angioedema, possono trovare qualche giovamento con l’impiego in associazione agli H1 di antistaminici H2, di cui sono ricchi i vasi cutanei (vedi cap 41) e con la pseudoepinefrina per il suo effetto vasocostrittore (Monroe, Current Therapy 2008). Per il prurito possono essere utili impacchi con acqua ghiacciata e bagni di avena. Nelle forme con dimostrata intolleranza alimentare può essere impiegato il Cromoglicato di sodio Gastrofrenal per os. Gli antidepressivi triciclici hanno potente azione antistaminica e a basse dosi provocano meno sedazione degli antistaminici tradizionali. La Doxepina Sine‑ quan (non più in commercio in Italia) triciclico (vedi cap 15) 25 mg alla sera è risultato utile in alcuni casi di orticaria cronica e con minori effetti collaterali anticolinergici (Teng, Current Therapy 2014) (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Utile anche per uso topico Zonalon ung (non in commercio in Italia). La Doxepina topica al 5% (Teng, Current Therapy 2014). Nei casi più gravi è stato proposta la Plasmaferesi e la Ciclosporina, in partico‑ lare nell’orticaria cronica autoimmune (Teng, Current Therapy 2014). Proposto l’impiego degli antagonisti dei Leucotrieni tipo Montelukast 10 mg/ die (Teng, Current Therapy 2014). Nelle forme croniche (> 6 sett) di orticaria fredda è utile la Ciproeptadina Peri‑ actin, nella colinergica l’Idrossizina Atarax e nel dermografismo l’Idrossizina (Boguniewicz, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Approvato dalla FDA l’Omalizumab sc a intervalli di 4 settimane nei pazienti non responsivi agli anti-H1 (The Med. Letter 1417; 2013). L’orticaria e il prurito ricompaiono alla sospensione del farmaco (The Med. Letter 1417; 2013). L’orticaria cronica può associarsi a sinusite, vaginite da candida, colelitiasi, parassitosi intestinale ecc (Monroe, Current Therapy 2008).

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Il 50% dei casi di orticaria cronica si risolvono (con o senza trattamento) in 6-12 mesi, un altro 20% si risolve in 12-36 mesi, un altro 20% in 36-60 mesi, meno del 2% persiste per 25 o più anni (Beltrami, Current Therapy 2003). Profilassi a lungo termine con Danazolo in pazienti con più di un attacco al mese. Profilassi a breve termine (es. interventi chirurgici) da 7 gg prima a 3 gg dopo, antitrombotici o concentrati di inibitore C1 ogni 3 gg. Per le crisi Caprolisin 100-200 mg/Kg o concentrati di inibitore C1 500-1000 U o 25 U/Kg.

6. ANGIOEDEMA  Per approfondire Zuraw, NEJM 359, 1027; 2008 Longhurst, Lancet 379,

474; 2012 Può essere associato o meno a orticaria, vi può essere o meno una causa o la possibilità di identificarla (Allen, Current Therapy 2009). Le cause possono essere ereditarie o legate a farmaci o di origine allergica. In base alla causa la terapia può cambiare, sicuramente il primo obbiettivo è la pervietà delle vie aeree. Intervenire, se possibile, sulla causa e somministrare Adrenalina 1:1000 sc 0,2-0,4 mL ogni 20 min. I casi più lievi sono autolimitanti in 24-48h (Allen, Current Therapy 2009). Se causato da ACE-inibitori può essere utile infondere plasma fresco (Teng, Current Therapy 2014). Angioedema ereditario. Causato spesso da deficienza funzionale dell’ini‑ bitore C1 esterasi, inibitore della serinproteasi che sopprime la produzione di callicreina responsabile della produzione di bradichinina (Longhurst, Lancet 379, 474; 2012). I pazienti non trattati hanno attacchi ogni 7-14gg (Zuraw, NEJM 359, 1027; 2008). Farmaci approvati dalla FDA: Berinert, dose 20 U/ Kg ev inibitore della C1 esterasi e l’Ecallantide Kalbitor, 10 mg sc, inibi‑ tore della callicreina. In Italia approvato anche l’Icatibant acetato Firazyr, antagonista selettivo del recettore β2 per la bradichinina, che ha il vantaggio dell’autosomministrazione (The Med. Letter 1378; 2012). Non utili i cortisoni‑ ci, l’adrenalina e gli antistaminici (The Med. Letter 1345; 2010). Nella terapia a lungo termine utili gli androgeni 17α alchilati come il Danazolo 50-200 mg/ die, Stanozolo 0,5-2 mg/die, Oxandrolone e il Metiltestosterone (Longhurst, Lancet 379, 474; 2012) e gli antifibrinolitici come ε-acido aminocaproico 0,05-2 g/8h e l’acido Tranexamico 1 g/die o 20 mg/Kg/12h soprattutto indicati nei bambini rispetto agli androgeni (Longhurst, Lancet 379, 474; 2012) (The Med. Letter 1345; 2010). Approvato dalla FDA per la profilassi l’inibitore della C1 esterasi Cinryze dose 1000 U/ogni 3-4 gg ev (The Med. Letter 1378; 2012) (Longhurst, Lancet 379, 474; 2012). Aspetti Clinici 89.6.1 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=494

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7. DISCROMIE Vitiligine  Per approfondire Taieb, NEJM 360, 160; 2009 Colpisce l’1% della popolazione e può associarsi a iper o ipotiroidismo, anemia perniciosa, diabete, morbo di Addison ecc (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Proteggere dal sole le parti sane per evitare un aumento del contrasto. Le creme solari sono utili solo per prevenire ustioni solari nella cute non fotopro‑ tetta, perché la frizione ripetuta di applicazione può peggiorare il quadro, mentre un’esposizione solare moderata può essere utile (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Nessuna terapia ha dato risultati particolarmente incoraggianti. Le risposte sono migliori al viso, dove si usano cortisonici a minore potenza, che alle mani, gi‑ nocchia e gomiti (Levine, Current Therapy 2007). Impiegabile per viso e collo anche il Tacrolimus 0,1%/12h (Levine, Current Therapy 2007). In caso di vitiligine segmentale o non segmentale limitata (<2-3% della su‑ perficie corporea), oltre a evitare i fattori scatenanti, sono di 1a scelta le terapie locali, come cortisonici topici e inibitori della calcineurina. Di 2a scelta è la terapia UVB a banda stretta, specialmente con lampade monocromatiche o laser. Di 3a scelta sono le tecniche chirurgiche, se la ripigmentazione cosmetica non è soddisfacente sulle aree visibili (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). In caso di vitiligine non segmentale >3% della superficie cutanea di 1a scelta è stabiliz‑ zare con UVB a banda stretta per almeno 3-9 mesi in associazione con terapie topiche (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Di 2a scelta sono i cortisonici sistemici o gli immunosoppressori, se c’è espansione nonostante la terapia con UVB (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Di 3a scelta sono le tecniche chirurgiche nelle aree non responsive dopo 1 anno di terapia, specialmente in zone importanti come il viso, anche se il fenomeno di Koebner può compromettere la prognosi del graft (Taieb, NEJM 360, 160; 2009); controindicate in zone come il dorso delle mani (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Di 4a scelta sono le tecniche di depigmentazione con Monobenzil etere di idrochinone o idrossianizolo Mequinol ± Q-switched laser, solo quando la superficie è >50% e non risponde e le zone sono alta‑ mente visibili (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Nei bambini la fototerapia <7 aa è poco praticata e la chirurgia è raramente usata prima della pubertà (Taieb, NEJM 360, 160; 2009). Utile un supporto psicologico, così come quello di un cosmetologo che può insegnare a coprire le macchie, per esempio tramite pro‑ dotti autoabbronzanti a base di diidrossiacetone (Levine, Current Therapy 2007). Il Calcipotriene, analogo della vit D3, topico, gli antossidanti topici e i prodotti erboristici non hanno ancora dato risultati certi (Taieb, NEJM 360, 160; 2009).

Ipercromie

Talvolta sono dovute a farmaci, Amiodarone, Fluorouracile, Zidovudina, Bleomici‑ na, Ciclofosfamide, Busulfano, Sali d’oro, Minociclina ecc, che andranno, se pos‑ sibile, sospesi o andrà evitata l’esposizione solare (Levine, Current Therapy 2007). Possono essere impiegate preparazioni topiche depigmentanti tipo Monobenzone Benoquin (non in vendita in Italia) da applicare 2 volte/die per diversi mesi. Se dopo 3 mesi non ha effetto impiegare la Tretinoina Airol gel 0,1% da applicare alla sera per 4-6 mesi (vedi acne) (Schwartz, Current Therapy 2005). Proposte anche combinazioni di Fluocinolone e Tretinoina Tri-Luma (non in commercio in Italia) per 8-52 sett (Levine, Current Therapy 2007). Impiegabile è anche l’acido azelaico Acnezaic cr 20% applicato 2 volte/die, associato o meno alla Tretinoina, per 6 mesi (Levine, Current Therapy 2007). Talora il risultato non è uniforme con

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peggioramento estetico, per evitare questo inconveniente sono stati proposti altri derivati, 4‑metil‑ossifenolo Leucobasal (non in commercio in Italia), che riducono l’incidenza delle acromie post‑terapia. Utili i protettori solari almeno n. 15. Nelle Iperpigmentazioni postinfiammatorie proposto il Tacrolimus Protopic 0,03% (vedi par 2) due volte/die per 3 mesi (Schwartz, Current Therapy 2005). Utili anche i prodotti soprariportati e il Q-switched laser (Levine, Current Therapy 2007). Le lentiggini solari migliorano nell’80% con l’Idrossianizolo Mequinol 0,1-2% (non in commercio in Italia) associato alla Tretinoina 0,1% (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2006). In alternativa si può impiegare la crio o il laser. Impiegabili anche prodotti con idrochinone o acido azelaico (Levine, Current Therapy 2007).

8. PSORIASI  Per approfondire Boehncke, BMJ 340, 5666; 2010 Burden, BMJ 342, 5623; 2010; The Med. Letter-TG 11, 4; 2013 Aspetti Clinici 89.8.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=495 CDC http://com4pub.com/qr/?id=496

Colpisce il 2% della popolazione. Non esiste una terapia specifica della Psoriasi tranne quella di soppressione, con una molteplicità di approcci. Non dimenticare l’influenza della psiche sulla malattia. Evitare quei farmaci che possono aggravar‑ ne il quadro, come Litio, β bloccanti, antinfiammatori, antimalarici, ACE-inibitori ecc (Boehncke, BMJ 340, 5666; 2010), gli stress, l’alcool, il fumo e le infezioni streptococciche); consigliabile una riduzione del peso ed esercizi regolari (Burden, BMJ 342, 5623; 2010). I pazienti hanno un rischio aumentato di diabete tipo 2 (5 volte), infarto miocardico (2 volte), morbo di Crohn, depressione e tumori (Boehncke, BMJ 340, 5666; 2010). La psoriasi da lieve a moderata viene gene‑ ralmente trattata con i corticosteroidi topici (vedi cap 13, par 1, tab 13.1.2) (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Un trattamento topico alternativo è rappresentato dal Calcipotriolo e dal Tazarotene (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). La fotote‑ rapia viene adottata in caso di malattia molto estesa o non responsiva agli agenti topici (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). I farmaci sistemici, compresi gli agenti biologici, sono di norma riservati al trattamento dei casi da moderati a gravi o nei pazienti affetti da artrite psoriasica (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Per il trattamento dell’artrite psoriasica vedi cap 74 par 3.

Terapia topica

La terapia topica permette di trattare il 70-80% dei casi (Schon NEJM 352, 1899; 2005). Particolarmente utile nelle forme lievi che interessano < 20% della cute. 1) La cute dovrebbe essere mantenuta idratata con uso di emollienti. Sono pre‑ feribili i bagni serali alle docce e sapone delicato alla fine per le pieghe cutanee, rimosso poi con acqua tiepida (Puchalsky, Current Therapy 2012), non strofinare la pelle, ma tamponarla applicare quindi vasellina o olii minerali, anche caldi (Puchalsky, Current Therapy 2012). Usare vestiti ampi e di cotone anche per la notte (Puchalsky, Current Therapy 2012). 2) Cortisonici (vedi cap 13 par 1). Sono i farmaci più impiegati per efficacia e facilità d’uso, anche se gli effetti collaterali ne limitano un po’ l’impiego (Pu-

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chalsky, Current Therapy 2012). L’accettabilità cosmetica da parte del paziente è superiore a quella verso altri prodotti. Per uso topico hanno un rapido effetto terapeutico, un uso facile, ma rebound alla sospensione, distrofie, specie sul volto, ascelle e genitali e induzione di eritrodermia psoriasica, sconsigliati vicino agli occhi per rischio di glaucoma (Puchalsky, Current Therapy 2012). In alcuni casi si può usare Triamcinolone 5-10 mg/mL intralesionale. Utile la “pulse therapy” che consiste nell’applicazione di un cortisonico potente solo nel week-end (Stern, Current Therapy 2005). 3) Analoghi della vit D3  Calcipotriolo Daivonex pom, cr, loz 0,005%, derivato della Vit. D3 per uso topico (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). È il più impiegato dopo i cortisonici per la psoriasi a placche di moderata gravità (che è la più frequente) (Burden, BMJ 341, 5623; 2010). Sopprime la proliferazione dei cheratinociti con meccanismo di azione non chiaro. Efficacia simile e in alcuni casi maggiore a quella dei cortisonici topici e non provoca atrofie cutanee (Lee, Current Therapy 2008). Gli effetti si hanno in 8 settimane. Oltre il 75% della zona interessata è pulita nel 70% dei pazienti (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Non impiegare in più del 10% della cute contemporaneamente. Tab. 89.8.1

Trattamento base della psoriasi (Samparasekera, BMJ 345, e6712; 2012)

Tronco ed arti cortisonico topico 1/die e vitamina D (o analoghi) 1/die per 4 sett fino a 8 sett

Viso pieghe e genitali

Cuoio capelluto

cortisonico a breve durata corticosteroide con potenza d’azione a potenza modera‑ maggiore 1/die per 4 sett ta o media applicato 1-2/die per massimo 2 settimane

se non miglioramenti tratta‑ se risposta insoddisfacente in caso di insuccesso usare mento topico (con vitamina D usare inibitore della calci- formulazione differente + uso di prodotti topici in gra‑ o analoghi) 2 volte al giorno neurina 12h per 4 sett do di rimuovere lo strato su‑ perficiale prima di applicare il corticosteroide se non beneficio dopo 8-12 sett cortisonico topico 12 h o catrami 12-24h se richiesta monosomministrazione usare combinazioni di calcipotriolo monoidrato e betametasone di proplonato die per 4 sett

in caso di insuccesso dopo 4 sett uso di prodotti combinati con betametasone dipropina‑ to e calcipotriolo monoidrato die per 4 sett o vitamina D (o analoghi) topici applicati 1/die se non beneficio dopo 8 sett uso topico di corticosteroide potente 1-2/die per 2 sett op‑ pure preparati di catrame 1224 + consulto specialistico

Prima di passare a terapia alternativa in caso di mancata risposta al trattamento topico. - valutare compliance del paziente al trattamento topico - considerare altre possibili cause di mancata aderenza al trattamento Per gli adulti non responsivi alla terapia topica considerare: fototerapia o terapia sistemica (non biologica)

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Può essere applicato, a differenza dei cortisonici, anche nel viso e all’inguine (Puchalsky, Current Therapy 2012). Viene applicato 2 volte/die se da solo e una volta/die se associato ai cortisonici (The Med. Letter 1238; 2006). Riduce la penetrazione degli UV e viene inattivato dagli UVA, non va quindi applicato prima ma dopo (Puchalsky, Current Therapy 2012). È incompatibile con molti cortisonici topici ma non con il Clobetasolo (vedi cap 13 par 1) che va però somministrato in tempi diversi (The Med. Letter 1238; 2006). L’associazione sembra più efficace dei 2 in monosomministrazione (The Med. Letter 1238; 2006). Disponibile anche in associazione al Betametasone Dovobet ung, che riduce l’effetto collaterale dell’irritazione (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Effetti collaterali: bruciore, prurito, irritazione nel 15% dei casi e raramente ipercalcemie (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Controindicato in gravidanza. Viene assorbito, non superare quindi i 100 g/sett in pazienti con normale fun‑ zione renale. La dose deve essere < 400 mg/mese per il rischio di ipercalcemia (Puchalsky, Current Therapy 2012). In caso di interessamento ungueale si applicherà alla sera per 2-3 mesi.  Tacalcitolo Vellutan che richiede una sola somministrazione  Calcitriolo Silkis sembra avere una migliore tollerabilità (Menter, Lancet 370, 272; 2007). Non va associato ai raggi UV per maggiore rischio di tumori cutanei (The Med. Letter 1320; 2009). Non somministrabile in gravidanza (ca‑ tegoria C) e non va applicato sul viso (The Med. Letter 1320; 2009). 4) Retinoidi topici Derivati della vitamina A. Sconsigliato l’uso in zone di flessione per rischio di irritazione (Burden, BMJ 341, 5623; 2010).  Tazarotene Zorac gel 0,05-0,1%, retinoide sintetico topico, utile se la zona in‑ teressata è limitata (< 20%) perché troppo irritante se usato di routine (Puchalsky, Current Therapy 2012). Indicato nei casi lievi-moderati che non hanno risposto al Calcipotriolo (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Si applica 1-2 volte/die alla sera anche sul viso e sul cuoio capelluto (Stern, Current Therapy 2005). L’as‑ sociazione con i raggi ultravioletti ne aumenta l’efficacia e riduce i tempi. Effetti collaterali: bruciore, eritema e desquamazioni che ne limitano l’uso (Puchalsky, Current Therapy 2012). Sconsigliato in gravidanza (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). È più costoso e irritante del Calcipotriolo e altrettanto efficace. Il 50% dei pazienti ottiene il 75% di miglioramento delle lesioni cutanee.  Ditranolo Psoriderm 0,5-1% Da impiegare solo in ambiente ospedaliero iniziando con concentrazioni basse e per periodi brevi (10 min). Da solo è poco efficace, ma è utile in associazione ai raggi ultravioletti. Può provocare colorazione della cute e dei vestiti. Dato il potere irritante è sconsigliato nelle lesioni infiammatorie acute. Evitare in gravidanza e durante l’allattamento. 5) Inibitori della calcineurina Il Tacrolimus Protopic ung 0,03-0,1% applicato 2 volte al dì e Pimecrolimus Elidel cr 1% (per la trattazione vedi par 2) risultano utili nelle localizzazioni inguinali, peniene e del viso (Puchalsky, Current Therapy 2012). 6) Cheratolitici. Es l’Acido salicilico, impiegato in concentrazioni variabili tra 3‑20%, facilita il distacco della componente squamosa dagli strati sottostanti. Viene impiegato quotidianamente per alcune ore. Utile incorporato con la va‑ sellina (vasellina salicilata). La tollerabilità è buona, ma l’azione terapeutica è lenta e incostante. Inizialmente, quando è presente marcata ipercheratosi, pos‑ sono essere alternati o associati ai cortisonici topici. L’acido salicilico blocca i

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raggi ultravioletti e inattiva il Calcipotriene se associato (Stern, Current Therapy 2005). Sconsigliati nei diabetici perché se assorbito può inibire la gluconeoge‑ nesi facilitando le ipoglicemie (Lee, Current Therapy 2008). 7) Riducenti. Determinano un processo di ossidoriduzione e vengono impiegati una volta rimossa la componente squamosa. Es i catrami (poco graditi per il loro colore e odore) Alphosyle loz 2-5%. Al trattamento si può far seguire o meno l’esposizione alle radiazioni ultraviolette B che sfruttano le proprietà fo‑ tosensibilizzanti del catrame minerale (metodo di Goeckerman) o l’associazione catrame e Ditranolo (metodo Ingram che consiste in un bagno giornaliero con catrame minerale associato a irradiazione UVB e Ditranolo). Persistenza del risultato alla sospensione, buona tollerabilità e sicurezza, ma effetto lento, odore sgradevole e colorazione della cute e degli indumenti (Stern, Current Therapy 2005). Oggi, a eccezione dello shampoo, viene poco impiegato. 8) Antistaminici topici utili nella riduzione del prurito, esclusi Difenidramina e Doxepina che possono sensibilizzare (Puchalsky, Current Therapy 2012).

Terapia sistemica

Da riservare ai casi più impegnati che interessano > 10% della BSA (Body Surface Area), se localizzata ma associata a importante limitazione funzionale o fastidio, oppure non sia utilizzabile la fototerapia oppure nei casi in cui la psoriasi non possa essere controllata dai trattamenti topici o con importanti im‑ plicazioni sul benessere fisico, psicologico e sociale (Samarasekera, BMJ 345, e6712; 2012). Particolarmente indicata nelle forme eritrodermiche e pustolose (Stern, Current Therapy 2005). 1) Retinoidi Vengono riservati ai casi particolarmente resistenti di psoriasi volgare, più spes‑ so pustolosa, generalizzata ed eritrodermica, che non sono i candidati ideali per la PUVA (Stern, Current Therapy 2005). L’Acitretina Neotigason cpr 10-25 mg ha sostituito l’Etretinato perché ha uguale efficacia ma emivita più breve (eliminato in 10 gg anziché in 400) (Gorsulowsky, Current Therapy 2004). Dosaggio 25-50 mg/die per os (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Ottiene risposte in 4-6 settimane. Controllare la funzionalità epatica e renale. Effetti collaterali: cefalea, sonnolenza, riduzione dell’olfatto, sinusiti, secchezza e desquamazione delle mucose, fragilità cutanea, iperostosi, mialgie e artralgie, fatica, aumento dei trigliceridi e delle tran‑ saminasi, dolori articolari, alopecia, diminuzione della visione notturna, opacità corneali e iperostosi scheletrica (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). È efficace in oltre l’80% dei casi ma agisce anche sulla pelle sana che diventa sottile e fragile, le labbra si screpolano, le unghie crescono rapidamente ma fragili. Può essere particolarmente utile associato alla PUVA o UVB‑terapia (Puchalsky, Current Therapy 2012). Nel caso di donne in età feconda sarà necessario associare anti‑ concezionali, data la teratogenicità del farmaco, occorre tenere presente che ha una lunga emivita e non è noto quanto tempo è necessario attendere prima di un concepimento, forse anche 3 anni (Puchalsky, Current Therapy 2012). Occorre evitare l’alcool che lo trasforma in Etretinato a lunga emivita (Puchalsky, Current Therapy 2012). Evitare associazione con tetracicline e Metotrexato. 2) Cortisonici (vedi cap 13). Il loro impiego è da riservare alle fasi acute della forma pustolosa generalizzata e nelle eritrodermie. 3) Immunosoppressori (vedi cap 13 par 2). Il loro impiego è da riservare ai casi più gravi e refrattari e da parte di personale esperto.

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Metotrexato (vedi cap 13 par 2) come terapia di prima scelta nei pazienti che rientrano nei criteri della terapia sistemica (Samarasekera, BMJ 345, e6712; 2012), iniziando con 2,5 mg /sett aumentabili fino a 15-25 mg/sett somministrati per os in 3 dosi distanziate di 24h (Menter, Lancet 370, 272; 2007) (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013), da associare ad acido folico 1 g/die (Puchalsky, Current Therapy 2012). Consigliato nelle terapie lunghe e nell’artrite (Burden, BMJ 341, 5623; 2010).  Ciclosporina utile nelle forme eritrodermiche o a placche o pustolose alle dosi di 4 mg/Kg/die per trattamenti < 12 mesi dato il rischio di ipertensione, carcinogenesi e nefrotossicità (Puchalsky, Current Therapy 2012). Consigliato per terapie brevi e intermittenti (Burden, BMJ 341, 5623; 2010) o come prima scelta in pazienti che necessitino rapido controllo della malattia o in caso di ricerca di concepimento qualora la terapia sistemica non possa essere sospesa (Samarasekera, BMJ 345, e6712; 2012).  Pimecrolimus simile alla Ciclosporina ma senza nefrotossicità (Lebwohl, Lancet 361, 1197, 2003) (Gorsulowsky, Current Therapy 2004).  La Tioguanina alle dosi di 40-80 mg/die per 2-7 gg/sett da riservare ai casi più gravi, controllando la crasi ematica. 4) Salazopirina, 1 g 3 volte/die, dà miglioramenti nel 30% dei casi ed è utile in pazienti che non tollerano altre medicine. 5) Esteri dell’acido fumarico utili nei casi selezionati e refrattari (Burden, BMJ 341, 5623; 2010). Effetti collaterali: sintomi gastrointestinali, flushing, prurito e astenia (Menter, Lancet 370, 272; 2007). 6) Agenti biologici La FDA ha approvato per le forme moderate-gravi l’impiego dell’Alefacept, Adalimumab, Infliximab ed Etanercept che risultano efficaci, sicuri e tollerati ma costosi (Puchalsky, Current Therapy 2012).  Alefacept Amevive f im 7,5-15 mg, f ev 7,5 mg (non in commercio in Italia). Inibisce l’attivazione delle cellule T bloccando i CD2 (Menter, Lancet 370, 272; 2007). Dosaggio 15 mg im/sett o 7,5 mg ev/sett per 12 settimane (The Med. Letter 1330; 2010). Un 2° ciclo può essere ripetuto dopo 12 settimane (The Med. Letter 1154; 2003). Effetti collaterali: vertigini, brividi e tosse. La risposta è rapida (2 settimane) e duratura. Non è nota la sua innocuità a lungo termine.  Efalizumab Raptiva f sc 125 mg anticorpo monoclonale immunosoppressi‑ vo ricombinante umanizzato ritirato dal commercio per rischio di leucoencefa‑ lopatia multifocale (Puchalsky, Current Therapy 2012)  Ustekinumab Stelara dose 45 mg sc ripetuta a 4 sett e poi ogni 12 sett. Dosaggio doppio se > 100 Kg (The Med. Letter 1330; 2010) antagonista IL 12 e 13 agendo sulla subunità P40 (The Med. Letter 1330; 2010). Effetti collaterali: rischio di tumori maligni e sindromi di leucoencefalopatia posteriore reversibile e di infezioni (The Med. Letter 1330; 2010). Inibitori del TNF α. Sembrano molto efficaci, miglioramento del ≈75% del PASI (Psoriasis Area Severity Index) ma non privi di effetti collaterali (vedi cap 74 par 1 e cap 43)  L’Etanercept Enbrel può risultare utile in monoterapia alla dosi di 50 mg/2 volte/sett per 3 mesi seguiti da 50 mg/sett (The Med. Letter 1330; 2010). Approvato dalla FDA sia per la psoriasi che per l’artrite psoriasica (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013).  Adalimumab Humira f sc 40 mg. Dosaggio: 80 mg seguiti da 40 mg/2 sett sc (The Med. Letter 1330; 2010). 

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Remicade f ev 100 mg inibisce il fattore di necrosi tissutale α (per la trattazione completa vedi cap 43). Dosaggio: 5 mg/Kg ev in 2 ore ripe‑ tibile dopo 2 e 6 sett e mantenimento 5 mg/Kg/8 sett (The Med. Letter 1330; 2010). Utile anche nelle patologie infiammatorie intestinali associate (Puchalsky, Current Therapy 2012).  Golimumab Simponi approvato nell’artrite psoriasica (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Sotto studio: Apremilast e Tofacitinib (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013).  L’Infliximab

Fototerapia

In caso di fallimento della terapia topica o quando molto estesa. Necessita di follow up perché aumenta il rischio di tumori della cute, in parti‑ colare melanomi (Puchalsky, Current Therapy 2012). Utile l’esposizione solare (UVA e UVB) evitando ustioni che possono scatenare il fenomeno di Koebner (Puchalsky, Current Therapy 2012). PUVA: il termine sta a indicare l’impiego di sostanze fotoattivanti (Psoraleni) e di Raggi Ultravioletti A. Gli Psoraleni, che vengono associati per os o per uso topico se non c’è buona risposta ai raggi ultravioletti, rendono più intensa la ri‑ sposta della cute all’esposizione di raggi ultravioletti, 8‑metossi psoralene o Me‑ toxsalene Oxsoralen cps 10 mg dose di 0,4‑0,6 mg/Kg per os 60‑90 min prima dell’esposizione (Burden, BMJ 341, 5623; 2010) (Stern, Current Therapy 2005). I raggi ultravioletti B a banda stretta (NBUVB) hanno sostituito i PUVA con aumento di 10 volte dell’energia, senza aumento del rischio di ustioni cutanee e con una maggiore efficacia (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Può essere associato al Calcipotriene, al Tazarotene e al Metotrexato con miglioramento dei risultati. In 3 settimane si ottengono grossi benefici ma spesso entro 7 set‑ timane si hanno recidive. Approvato il laser a eccimeri dalla FDA, considerato sicuro ed efficace nelle forme localizzate della malattia (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013).

Climoterapia

Viene praticata in centri specializzati (es Mar Morto) e prevede l’esposizione a raggi ultravioletti combinata con bagni e massaggi idrosalini.

Psoriasi guttata  Per approfondire Chalmers, The Cochrane Lib 1; 2009 È detta guttata per la forma a goccia (1-10mm) delle lesioni. È una forma distinta di psoriasi che colpisce bambini e giovani adulti, può non essere legata alla psoriasi (psoriasi guttata acuta) o complicare una riacutizzazione psoriasica già esistente (10% dei pazienti con psoriasi) (Chalmers, The Cochrane Lib 1; 2009). Di solito segue di 1-3 sett una faringite, tonsillite o eritema perianale batterico, specialmente se coinvolto lo streptococco β emolitico di gruppo A (Chalmers, The Cochrane Lib 1; 2009). Può essere secondaria a farmaci come litio, β bloc‑ canti, FANS, antimalarici o farmaci immunomodulatori. Se non trattata può essere autolimitante nell’ordine di pochi mesi oppure può evolvere in una forma cronica (Chalmers, The Cochrane Lib 1; 2009). Non lascia cicatrici ma possono verificarsi ipo o iper pigmentazioni postinfiammatorie. La terapia può andare dalla rimozione dei farmaci, a semplici emollienti, a steroidi topici diversi in base alla localizzazione delle lesioni e all’età del paziente. Non chiaro il ruolo degli antibiotici. Utile un tampone faringeo per la ricerca dello streptococco e

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la fototerapia con UVB o l’esposizione, con giudizio, alla luce solare. Proposti anche analoghi della vit D e gli acidi grassi Ω3. Sicuramente utile la riduzione dei traumi cutanei come sfregamenti e grattamenti per il prurito che possono favorire nuove lesioni. In inverno le lesioni possono peggiorare.

9. SCABBIA  Per approfondire Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011 Aspetti Clinici 89.9.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=497 CDC http://com4pub.com/qr/?id=498

È dovuta al Sarcoptes scabiei e nel mondo ne sono affetti oltre 300 milioni di persone, è favorita da una scarsa igiene (Currie, NEJM 362, 717; 2010). La prima infezione può rimanere asintomatica per 6 sett (Katsambas, Current Therapy 2008). Sulle lesioni da grattamento possono instaurarsi infezioni da streptococco e stafilococco con rischi di glomerulonefriti e sepsi (Currie, NEJM 362, 717; 2010). Gli effetti della terapia andrebbero valutati dopo 30 gg che è il tempo che impiegano le lesioni per guarire. Molto diffusa tra gli immunode‑ pressi la crusted (ipercheratotica) scabbia o scabbia norvegese (Currie, NEJM 362, 717; 2010).  Permetrina Nix cr 1-5% È di prima scelta. È efficace, al 5%, quanto il Lindane e più del Crotamitonum ma meglio tollerato, quindi preferibile, specie nei bambini > 2 mesi (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Effetti collaterali solo locali. Dose una volta, la notte, per 8‑12h da ripetere dopo 1 o 2 settimane, è efficace nel 90% dei casi (Currie, NEJM 362, 717; 2010). Controindicato in gravidanza, sotto i 2 mesi di vita e vicino agli occhi (Currie, NEJM 362, 717; 2010) (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Può esacerbare il prurito.  Ivermectin Mectizan (non in commercio in Italia) antielmintico utile in casi selezionati in unica dose 200 µg/Kg ripetibile dopo una settimana (Katsambas, Current Therapy 2008). Consigliato assumerlo con i pasti perché ne raddoppiano la biodisponibilità (Currie, NEJM 362, 717; 2010). Nei pazienti immunocom‑ petenti è efficace nel 75% dei casi dopo una dose e nel 95% dopo due (Currie, NEJM 362, 717; 2011) (vedi cap 62 par 7). Controindicato in bambini < 5 aa o < 15 Kg. Utile in caso di eradicazione di massa in villaggi o istituzioni (Berger, Current Med. Diag. Treat, 2011).  Crotamitonum Eurax crema al 10%. È efficace solo nel 50‑60% dei casi. È di seconda scelta. Il prodotto viene spalmato alla sera, dopo un bagno, per 3‑5 notti consecutive senza rimuoverlo. Può essere un’alternativa nei bambini (Currie, NEJM 362, 717; 2011).  Lindano (γ benzene esacloride) cr all’1% (non in commercio in Italia). Ritirato dal commercio in Inghilterra nel ‘95 (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). È, per gli effetti collaterali, di seconda scelta. Una singola applicazione, dopo un bagno o una doccia, lasciata la notte per 8‑12h è efficace nel 95% dei casi, da ripetere dopo 5 gg (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005) (Greenberg, Current Therapy 2005). È ripetibile dopo 3‑7 gg, ma di solito non è necessario.

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Benzoato di benzile Antiscabbia pomata in associazione alla Benzocaina e Permetrina. Per il basso costo è il più usato nei Paesi in via di sviluppo (Heukelbach, Lancet 367, 1767; 2006). Viene applicato 2 volte/die per 2 gg alla sera ed è da ripetere dopo 10 gg. Ri‑ spetto al Lindane è meno tossico, ma anche meno efficace (50% di guarigioni). Dopo 24‑48h di terapia ben fatta il paziente non è abitualmente più contagioso, anche se nel 50% dei casi il prurito potrà persistere più a lungo e richiedere trattamento con Antistaminici per via sistemica (vedi cap 14) (Greenberg, Current Therapy 2005). Particolare attenzione al rischio di diffusione epidemica rapida in ambienti di ricovero (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Sarà opportuno cambiare indumenti intimi e lenzuola, trattare gli altri componenti della famiglia e il part‑ ner sessuale. I vestiti e le lenzuola vanno lavate a 60° con una lozione contro la scabbia e chiusi in buste ermeticamente chiuse per molti giorni (Currie, NEJM 362, 717; 2011) (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Gli acari sopravvi‑ vono nell’ambiente 2-3 gg (Katsambas, Current Therapy 2008). In caso di scabbia norvegese: Permetrina ogni 2-3 gg per 1-2 sett. + Ivermectin nei giorni 1, 2 e 8 e continuare in base alla gravità il 9°, 15°, 22°, 29° (Currie, NEJM 362, 717; 2011). In caso si usi il Benzoato si può associare al “tea tree oil” o olio di melaleuca al 5% (Currie, NEJM 362, 717; 2011). Associabili cortisonici in crema per la dermatite associata (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). 

10. PEDICULOSI Aspetti Clinici 89.10.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=488 CDC http://com4pub.com/qr/?id=489

Viene distinta in Pediculosi corporis, pubis e capitis. Per la pediculosi corporis basta la disinfezione dei vestiti. Per la pediculosi capitis:  Spinosad Natroba sosp. 0,9%. Approvato dalla FDA e classificato in cate‑ goria B per la gravidanza (The Med. Letter 1367; 2011). Applicare sui capelli asciutti per 10 min e ripetere dopo 7 gg (The Med. Letter 1367; 2011). Non vi sono casi di resistenza. Utilizzabile nei bambini > 4 aa (The Med. Letter 1367; 2011). Contiene alcool benzilico e sembra più efficace della Permetrina (The Med. Letter 1367; 2011). Effetti collaterali: eritema, irritazione oculare e del cuoio capelluto (The Med. Letter 1367; 2011).  Permetrina Nix cr 1% (5% nei casi refrattari) un singolo trattamento ha ef‑ ficacia nel 98% dei casi, viene applicato dopo lo shampoo e viene rimosso dopo 10 min, ripetere dopo una settimana perché non ha azione ovocida (The Med. Letter 1367; 2011). Ultimamente si sono verificate delle resistenze (The Med. Letter 1367; 2011) (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). L’allontanamento delle uova (lendini) rimaste adese ai capelli può essere facilitata dall’impiego di acqua e aceto bianco in parti uguali. La biancheria dovrà essere lavata a temperatura superiore a 52º. Utilizzabile in bambini > 2 mesi. Utile anche nella pediculosi del pube dovuta al Phthirus pubis (o piattola) viene lasciato sulla zona per 24h (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005).  Malathion Aftir gel 0,5%. Inibitore delle colinesterasi con azione ovocida,

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non sono state segnalate resistenze (The Med. Letter 1367; 2011). Bassa com‑ pliance per la lunga applicazione (8-12h), odore sgradevole e infiammabilità (non si possono usare phon e piastre per capelli) (The Med. Letter 1396; 2012). Utilizzabile > 6 aa (The Med. Letter 1367; 2011). Shampoo con combinazione di Piretro e Butossido di Piperonile o preparazioni di zolfo sono stati sostituiti da farmaci più efficaci e agevoli da somministrare.  Alcool benzilico Ulesfia loz. 5% non è ovocida, assenza di resistenza, ap‑ provato dalla FDA > 6 mesi (The Med. Letter 1367; 2011). Applicare su capelli asciutti per 10 min e ripetere dopo 7 gg. (The Med. Letter 1367; 2011).  L’Ivermectin Mectizan (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1367; 2011). è un antiparassitario impiegato nelle strongiloidiasi e filariosi. Può risultare utile verso i pidocchi e la scabbia. Dose 200 400 γ/Kg per os da ripetere perché non ovocida, nei casi resistenti, dopo 10 gg (vedi cap 62 par 7) (The Med. Letter 1367; 2011). Non impiegabile in < 15 Kg (The Med. Letter 1367; 2011). Approvata dalla FDA la lozione allo 0,5% Sklice come trattamento topico a unica somministrazio‑ ne ≥6 mesi di età (The Med. Letter 1396; 2012). Non è un ovocida, ma i pidocchi nati dopo il trattamento muoiono entro 48h (The Med. Letter 1396; 2012).  Neopynamin Mom shampoo da frizionare per 5 min e poi rimosso. Da ripetere dopo una settimana.  Utile anche il Cotrimoxazolo per 3 gg da ripetere dopo una settimana.  Lindano (γ benzene esacloride) cr all’1% (non in commercio in Italia). È stato ritirato dal commercio in California. È neurotossico (The Med. Letter 1378; 2012). È di seconda scelta (vedi par prec). Essendo un clororganico c’è rischio di contaminazione delle acque reflue e reazioni neurotossiche.

11. VIROSI CUTANEE Mollusco contagioso

È dovuto al Poxvirus ed è frequente nei pazienti affetti da AIDS, in questi casi risponde alla terapia antiretrovirale (Shandera, Current Med. Diag. Treat. 2005). Molti casi sono autolimitanti in 6-9 mesi anche se talvolta persistono per 3-4 anni. Trattamento: courettage delle singole lesioni, crioterapia (di scelta), elettroessiccazione, Cantaridina, Imiquimod, Podofillotossina, Interferon intra‑ lesionale, Laser ecc (Losi-Sasaki, Current Therapy 2008). Aspetti Clinici 89.11.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=490

Verruche Tab. 89.11.1 Indicazioni al trattamento American Academy of Dermatology, Rosin, Current Therapy 2012      

Desiderio del paziente Sintomi: dolore, sanguinamento, prurito e bruciore Lesioni disabilitanti o sfiguranti Elevato numero o grandezza Prevenire la disseminazione Immunocompromessi

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Tumori epiteliali benigni causati da un papillomavirus umano, i 2/3 possono guarire spontaneamente in 2 anni (Rosin, Current Therapy 2013). Nessun trat‑ tamento è efficace nel 100% dei casi (Rosin, Current Therapy 2013).  Cheratolitici: possono essere soluzioni di collodio salicilico, Verunec di prima scelta nei casi lievi (Rosin, Current Therapy 2013), da applicare 2 volte/ die per diverse settimane fino a risoluzione (non usare sul viso). Sono efficaci nel 70-80% dei casi in 3 mesi (Rosin, Current Therapy 2013).  Imiquimod Aldara cr 5% (vedi cap 63 par 7) è più efficace nelle localizzazioni genitali con guarigione nel 75% delle donne e 40% degli uomini e miglioramen‑ to nel 90% e 74% rispettivamente. Viene applicato dal paziente 3-4 volte/sett (Housman, Current Therapy 2008). Effetti collaterali: irritazione, eritema e prurito.  La Cantaridina Cantharone 0,7% per uso topico (non in commercio in Italia) può essere applicata localmente (evitare il viso). Il trattamento può essere ripetuto per 2-4 settimane. Efficacia nell’80% (Rosin, Current Therapy 2013). È doloroso, va applicato dal medico e lavato via dopo 6-8h (Housman, Current Therapy 2008).  Il Citofovir ev e topico cr 3% inducono una risoluzione in soggetti immu‑ nodepressi (The Med. Letter-TG 11, 4; 2013). Altre terapie immunomodulatrici:  Iniezioni intralesionali di antigeni di candida, Candin efficace nel 74% dei casi ed è di prima scelta nei bambini con lesioni grandi o multiple (Rosin, Current Therapy 2013).  Interferon α2b intralesionale  Cimetidina  La diatermocoagulazione non è più consigliabile.  Utile la crioterapia che può essere ripetuta ogni 3-4 settimane e che risulta efficace nel 40-80% dei casi.  Il laser non sembra più efficace della crio.  L’asportazione chirurgica è associata a un 30% di recidive.

12. MICOSI Rivedere le varie forme di Tinea (vedi cap 60 par 3). Tinea versicolor è facile da trattare ma difficile da guarire (Housman, Current Therapy 2008). Farmaco di prima scelta il Selenio solfuro al 2,5% ogni giorno per 5-10 min per 7 gg quindi una volta/sett per un mese e infine ogni mese per ridurre le recidive (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Viene applicato su tutto il corpo e lasciato per un’intera notte. Il trattamento può essere ripetuto dopo una settimana e dopo un mese. Può risultare irritante. Non impiegare in gravidanza. Una valida alternativa è il Sodio tiosolfato al 25% una volta/die per un mese. Utile anche l’impiego degli Imidazolici (Katsambas, Current Therapy 2008), il Ketoconazolo shampoo in dose unica da ripetere dopo una settimana o l’Econazolo per uso topico o il Fluconazolo per via orale o l’Itraconazolo per 7 gg sono efficaci nel 90% dei casi. In 2 anni si hanno l’80% di recidive senza una terapia cronica. Utile anche la somministrazione mensile di agenti topici. In ogni forma di micosi sarà opportuno trattare i fattori generali (obesità, diabete, terapie antibiotiche o steroidee protratte) o locali (calore, umidità e macerazio‑ ne), che predispongono allo sviluppo di funghi.

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13. PIODERMITI Le forme locali si potranno giovare dell’igiene locale (saponi acidi, impacchi disinfettanti) e di terapia antibiotica locale a base di Tetracicline (Aureomicina) o Gentamicina (Gentalyn). Nei casi più resistenti si ricorrerà all’impiego degli antibiotici per via sistemica (utili la Penicillina e l’Eritromicina). Occorrerà molta cautela per evitare disseminazione con le mani.

Cellulite

Infiammazione acuta dell’ipoderma e degli strati sottocutanei, in genere sostenuta da staphylococcus aureus o streptococcus pyogenes (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). Fattori di rischio sono l’insufficienza venosa, il linfedema, le malattie vascolari periferiche, il diabete mellito, l’obesità, fattori locali quali la tinea pedis, ulcere, traumi e punture d’insetti. La terapia si basa su misure generali quali: il riposo, l’elevazione dell’arto affet‑ to, terapia antalgica. La terapia antibiotica si basa sull’uso di Amoxicillina o di Flucloxacillina per la maggior parte dei casi (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). In caso di cellulite con pus considerare la possibilità di forme da staphilococcus aureo meticillina resistenti acquisite in comunità (CA-MRSA) (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). In questi casi, l’uso di Doxiciclina o di Minociclina sembra essere efficace nel 95% dei pazienti. Tuttavia, lo sviluppo di resistenza non è infrequente, e poiché tende ad associarsi a casi di clostridium difficile, bisogne‑ rebbe sospendere la terapia antibiotica in caso di diarrea (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). Nei casi più gravi, con febbre elevata ed aumento dei valori di proteina C reattiva, che richiedono l’ospedalizzazione, l’uso di Linezolid e di Vancomicina hanno mostrato una buona efficacia (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). Al momento l’uso profilattico per 6 mesi di terapia antibatterica con Penicillina V, non sembra ridurre le recidive (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012). Le linee guida consigliano profilassi con Penicillina V o Eritromicina per 1-2 anni, nei pazienti con due o più episodi di cellulite (Phoenix, BMJ 345, e4955; 2012).

Impetigine

Viene distinta in bollosa (30%) e non bollosa (70%), è dovuta principalmente allo Stafilococco aureus e allo Streptococco tipo A (Nichols, Current Therapy 2008). Nelle forme lievi vengono impiegati antibiotici topici, tipo Mupirocina Bactroban cr 2%, ung 2% o Retapamulina Altargo (The Med. Letter 1280; 2008) (vedi cap 19), si applicano 2 volte/die per 2-3 sett mentre nei casi più impegnati si ricorre alla terapia sistemica con Oxacillina per os, Cefalexina, Clindamicina, Amoxicillina + Ac. Clavulanico, Claritromicina o Eritromicina (Nichols, Current Therapy 2008). Il trattamento antibiotico può non prevenire le complicanze tipo glomerulonefrite, sepsi, polmonite, artrite settica e osteo‑ mielite (Wilkerson, Current Therapy 2006).

14. ALOPECIA  Per approfondire Price, NEJM 341, 964; 1999

In condizioni normali vi sono 100.000 follicoli, di questi il 90% è in fase di crescita (durata media 3 anni), il 10% è in fase di riposo (durata media 3 mesi) e l’1% è in fase distruttiva (durata media 3 settimane) (Eickhorst, Current Therapy 2008). Una normale caduta dei capelli è dell’ordine di 100-150/die.

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Può essere irreversibile, come nelle forme cicatriziali dove è abitualmente legata a malattie sistemiche (Lupus, Lichen, Sclerodermia ecc), o reversibile, quando dovuta a farmaci (Ace-inibitori, anticoagulanti, β bloccanti, interferone, litio, contraccettivi orali, retinoidi orali, acido valproico, eccesso di vit A, antimitotici, allopurinolo, indometacina, anfetamine, gentamicina, Levodopa, salicilati), a patologie associate (deficit di ferro o zinco, deficit proteico da diete squilibrate, distiroidismi ecc), a cause infettive (es tinea capitis trattata al cap 60 par 3) o traumatiche (trazione con arricciatori, lacci, nastri di gomma, esposizione a sostanze chimiche o calore eccessivo, estirpazione ecc); ovviamente in tutte queste forme la terapia è causale (Eickhorst, Current Therapy 2008). Le malattie cutanee primitive sono la causa più frequente di alopecia e comprendono:

Telogen effluvium

Spesso legato allo stress, interventi chirurgici, diete drastiche, contraccettivi ecc. È autolimitante e non richiede terapia ma la rimozione delle cause scatenanti (vedi sopra). Molti capelli dalla fase di crescita passano simultaneamente alla fase di caduta e una semplice trazione, come la pettinatura, rimuove una gran quantità di capelli (Eickhorst, Current Therapy 2008).

Alopecia androgenica

Può associarsi al Telogen effluvium (Elston, Current Therapy 2004).  Minoxidil Regaine al 2‑5% per uso topico, due applicazioni/die (vedi cap 32) per almeno 12 mesi è la terapia più efficace (Khan, Current Therapy 2006) (The Med. Letter 1222, 2006). Entro 2 mesi si riduce la perdita e dopo 4 mesi inizia la crescita che è massima dopo 12 mesi (Khan, Current Therapy 2006). Assorbimento 1,4 %. Risposte positive nel 40-60% dei casi. Le risposte migliori si ottengono in pazienti < 50 anni, con malattia da < 5 anni e con superficie interessata < 10 cm2 (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2007). L’assorbimen‑ to è dell’1,4% e gli effetti collaterali a queste dosi sono trascurabili: prurito, bruciore, dermatiti, ma può anche determinare cefalea, alterazioni del gusto, capogiri, debolezza, impotenza e effetti cardiovascolari; evitare diffusioni a zone non interessate. Controindicato nei cardiopatici e gravidanza. Va impiegato precocemente perché agisce sui centri germinativi non atrofici. La terapia deve essere continuativa altrimenti in 3-4 mesi vengono perduti i benefici (The Med. Letter 1222, 2006). Associabile agli antiandrogeni (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2007).  Antiandrogeni possono essere impiegati nell’uomo con farmaci tipo Finaste‑ ride Propecia cpr 1 mg (vedi cap 57) alle dosi di 1 mg/die con efficacia superiore al Minoxidil al quale può essere associato in terapia continuativa (The Med. Letter 1222, 2006). È abitualmente ben tollerata, non altera la spermatogenesi anche se può provocare impotenza e riduzione dell’eiaculato (The Med. Letter 1222, 2006). Abitualmente non consigliato nelle donne (The Med. Letter 1222, 2006). Se usato in gravidanza vi è il rischio di femminilizzazione del feto (Eickhorst, Current Therapy 2008). Richiede 6-12 mesi per ottenere benefici (The Med. Letter 1222, 2006). L’effetto continua finché viene continuato il trattamento.  Nelle donne, specie se con irsutismo associato, impiegabile lo Spironolattone Aldactone (vedi cap 9) per la sua azione antiandrogena 200 mg/die. È opportuno associare contraccettivi per il rischio di malformazioni fetali (Khan, Current Therapy 2006). Non efficace in donne dopo la menopausa.  Nei casi più gravi si potrà ricorrere al trapianto di cute occipitale.

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Alopecia areata

Utile l’appoggio psicologico. La malattia è autoimmune, il decorso è impre‑ vedibile e nella maggioranza dei casi è autolimitante con ricrescita completa nell’80% dei casi. Sospendere eventuali terapie non essenziali. Vista la rapidità di remissione spontanea è difficile valutare l’efficacia della terapia (Harries, BMJ 341, 3671; 2010). Nelle lesioni di piccole dimensioni potranno essere impiegati gli immunosoppressori per uso topico intralesionale (Gilhar, NEJM 366, 1515; 2012) 5‑10 mg di Triamcinolone/seduta da ripetere dopo 6‑8 mesi per infiltrazioni locali. In caso di risposta positiva i risultati si vedono dopo 4‑6 settimane. L’uso dei corticosteroidi per via sistemica presenta una percentuale di ricrescita variabile dal 30 al 60%, ma è gravato da un’elevata frequenza di recidive e da effetti collaterali (Gilhar, NEJM 366, 1515; 2012). Immunoterapia topica: Difenilciclopropenone o acido squarico (Gilhar, NEJM 366, 1515; 2012) presenta una possibilità di recidiva alla sospensione del trattamento piuttosto comune. Utili per via topica anche gli inibitori della calcineurina Pimecrolimus Elidel e Tacrolimus Protopic (Eickhorst, Current Therapy 2008). Di seconda scelta Minoxidil e Antralina (0.2 to 0.8%) (Gilhar, NEJM 366, 1515; 2012). Non utili analoghi delle prostaglandine utilizzati per la ricrescita delle ciglia. Agenti biologici tipo Etanercept, Efalizumab, Alefacept e la terapia fotodinami‑ ca non sono efficaci (Harries, BMJ 341, 3671; 2010).

15. DERMATITE HERPETIFORME DEL DUHRING Rappresenta la malattia autoimmunitaria cutanea bollosa più pruriginosa (Mutasim, Current Therapy 2006). Tutti i pazienti hanno un’enteropatia da glutine asintomatica, quindi la rimozione del glutine dalla dieta andrà presa in considerazione in ogni caso (Mutasim, Current Therapy 2006). La risposta alla dieta può essere ritardata anche di 1-3 anni ma normalizza il rischio di linfoma intestinale che è 100 volte superiore in questi pazienti (3% vs 0,03%). Nei casi che non tollerano la dieta priva di glutine il farmaco di scelta è il Dapsone (vedi cap 59 par 14) perché agisce sia sulle bolle che sul prurito. Effetti collaterali: reticolocitosi, leucopenia, metaemoglobinemia. Il farmaco è abba‑ stanza sicuro, se impiegato propriamente, iniziando con 50 mg/die e aumentando lentamente fino a 100‑150 mg/die (Mutasim, Current Therapy 2006). Farmaco di seconda scelta, in caso di intolleranza o allergia al Dapsone, la Sulfapiridina iniziando con 0,5 g 3 volte/die aumentabili a 2-3 g/die. È meno efficace ma ha anche minori effetti collaterali. Mantenere il paziente ben idratato per evitare cristallizzazioni a livello urinario.

16. DERMATITE SEBORROICA  Per approfondire Naldi, NEJM 360, 387; 2009 La malattia tende a guarire spontaneamente. Nel lattante le squame grasse del cuoio capelluto (crosta lattea) vengono allontanate con soluzioni oleose (acqua e olio). Molto efficace e sicura è l’esposizione al sole (Naldi, NEJM 360, 387; 2009). Di 1a scelta antifungini topici come il Ketoconazolo shampoo, schiuma, gel o creme al 2% 2 volte/sett (Naldi, NEJM 360, 387; 2009). Utili anche Bifonazolo e il Ciclopiroxolamina in crema o shampoo. Effetti collaterali: irritazione locale e prurito (Naldi, NEJM 360, 387; 2009). I cortisonici sembrano utili a

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breve termine nel prurito e nell’eritema, ricordare però i loro effetti collaterali a lungo termine, come atrofia cutanea e ipertricosi. I sali di litio topici utilizza‑ bili in zone diverse dal cuoio capelluto. Ancora sotto studio gli inibitori della calcineurina come il Pimecrolimus (Naldi, NEJM 360, 387; 2009). Altre terapie utilizzate sono shampoo o gel al Metronidazolo, al catrame di carbone, solfuro di selenio e zinco piritione, oppure, in alcuni casi, fototerapia UVB (Naldi, NEJM 360, 387; 2009). Ancora sotto studio terapie antifungine sistemiche.

17. MICOSI FUNGOIDE  Per approfondire Hwang, Lancet 371, 945; 2008

Conosciuto anche come linfoma cutaneo a cellule T e classificato come linfoma non Hodgkin extranodale. Ogni provvedimento terapeutico verso questo linfoma cutaneo deve essere preceduto dalla determinazione dello stadio della malattia. La vita media dei pazienti che sviluppano una malattia extracutanea è di soli 1‑2 anni. Gli stadi precoci (1º stadio) verranno trattati con retinoidi per os e Puva Terapia (vedi par 8), il Bexarotene Targretin in gel per le lesioni precoci o quelle localizzate sui palmi e sulle piante dei piedi. Utili i cortisonici topici (The Med. Letter 1339; 2010). Gli stadi avanzati verranno invece trattati per os oppure con poliche‑ mioterapia, Mecloretamina e Carmustina per uso topico, Interferon α2a, α2b e γ1b e Metotrexato (Demierre, Current Therapy 2008). Approvati dalla FDA il Vorinostat cpr 100 mg (non in commercio in Italia) Depsipeptide, un inibitore orale dell’istone deacetilasi, dose 300-400/die (The Med. Letter 1256; 2007) e la Romidepsina per uso ev (The Med. Letter 1339; 2010). Promettenti la Denileuchina, tossina difterica fusa con l’Interleuchina 2 ricombinante e l’Ontak (non in commercio in Italia) (Demierre, Current Therapy 2008), una immunotossina ricombinante anti CD25 creata dalla fusione con una esotossina modificata dello pseudomonas approvata dalla FDA per gli stadi avanzati. Buoni risultati si possono ottenere con la radioterapia con elettroni a scarsa penetrazione (The Med. Letter 1339; 2010). La fotoferesi extracorporea, anche se utile, richiede però un trattamento ospedaliero (The Med. Letter 1339; 2010). Approvato dalla FDA nei casi refrattari o recidivanti il Pralatrexato Folotyn (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1342; 2010). Terapia sintomatica del prurito per tutti gli stadi. Altre terapie sotto studio sono IL 12, IL 2, Imiquimod (vedi cap 63 par 7), Zanolimumab, Alemtuzumab, vaccini preparati con cellule dendritiche e cellule tumorali autologhe (Hwang, Lancet 371, 945; 2008).

18. IDROADENITE SUPPURATIVA  Per approfondire Collier BMJ 346, f2121; 2013; Jemec NEJM 366, 158;

2012 Si presenta con noduli dolorosi ricorrenti in particolari localizzazioni del corpo, come inguine, cavo ascellare e, meno frequentemente, zone perianali. Eziologia non nota, è caratterizzata da occlusione dei follicoli in corrispondenza delle ghiandole apocrine, con successiva flogosi e formazione di ascessi. Documentata associazione con il fumo e l’obesità, per cui utili modifiche dello stile di vita in tutte le fasi della malattia. Durante esacerbazioni acute è importante un’adeguata analgesia per via del dolore. Il trattamento specifico è in funzione dello stadio di malattia. Nella malattia avanzata, con cicatrici estese, il trattamento medico da solo può presentare scarso beneficio e andrebbe considerata l’opzione chirurgica.

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Nelle forme lievi (Hurley stadio I) possono essere utili, contro la progressione, il trattamento con tetracicline orali o il trattamento topico con Clindamicina 10 mg/ ml (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). Data la teratogenicità di questi antibiotici, vanno associati a contraccettivi nelle donne fertili. Riportata anche l’efficacia, sebbene non supportata da adeguati studi, dell’uso di corticosteroidi intralesione come Triamcinolone 2-5 mg (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). In caso di malattia in fase attiva con cicatrici in più siti (Hurley stadio II), utile valutazione specialistica dermatologica. Buoni risultati con l’associazione di Clindamicina 300 mg/12h e Rifampicina 300 mg/12h per 10 settimane (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). Talora utili trattamenti orali di zinco 90 mg/die, sotto stretto controllo clinico, in relazione alle proprietà intrinseche antinfiammatorie e antiantrogeniche (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). Usati anche con parziale beneficio Dapsone, Acitretin, e Metformina, quest’ultima per via degli effetti antiandrogeni e per il ruolo nella sindrome metabolica (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). In corso di valutazione l’uso degli inibitori del TNF-a per i casi resistenti alla terapia convenzionale (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). Il trattamento chirurgico può andare dalla semplice incisione e drenaggio nelle prime fasi di malattia (Stadio I di Hurley), sebbene alcuni Autori lo sconsigliano in relazione al rischio di recidiva, alla rimozione delle aree cicatriziali (stadio II e III di Hurley), durante la fase di quiescenza (Jemec, NEJM 366, 158; 2012). Tab. 89.18.1 Stadiazione dell’idradenite suppurativa (Classificazione di Hurley) Stadio I: formazione di ascessi, singoli o multipli, senza fistole e cicatrici Stadio II: ascessi ricorrenti con fistole e cicatrici Stadio III: coinvolgimento diffuso o quasi in più tratti con ascessi interconnessi

19. BASALIOMA E SPINALIOMA  Per approfondire Madan, Lancet 375, 673; 2010 Accurata rimozione della neoplasia associata, nel caso di Spinalioma, e ampia exeresi, per la tendenza a metastatizzare. Le tecniche più usate (Wagner, Current Therapy 2007) sono l’elettroessiccazione e currettage; < 2 cm chirurgia standard + Mohs; >2 cm chirurgia micrografica; in casi selezionati anche la Criochirurgia (Madan, Lancet 375, 673; 2010). Valutare l’opportunità di una radioterapia. Il follow up è di 6 mesi per il basalioma primario, 3 mesi per le recidive di ba‑ salioma e per lo spinalioma. Il paziente che ha avuto un basalioma ha il 36% di un nuovo basalioma primitivo. Ridurre l’esposizione ai raggi UV e valutare una terapia sostitutiva con vit D (Wagner, Current Therapy 2007).

20. IPERIDROSI E BROMIDROSI  Per approfondire Benson, BMJ 347, f6800; 2013

L’iperidrosi, caratterizzata da una sudorazione eccessiva rispetto a quanto richie‑ sto dalla normale termoregolazione, può associarsi a bromidrosi (sudorazione maleodorante) come risultato della presenza della colonizzazione di batteri presso le ghiandole sudoripare. Causa di ansia e imbarazzo, spesso non ne viene segnalata la presenza. Può essere primaria o secondaria ad altre condizioni. Non esiste una terapia ottimale (Benson, BMJ 347, f6800; 2013) Nelle forme primarie, le linee guida NICE suggeriscono astensione da cibi spe‑

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ziati, alcool e situazioni stressanti; altre raccomandazioni includono l’utilizzo di antitraspiranti a spray piuttosto di deodorante, abiti larghi di fibre naturali e l’utilizzo di dispositivi per assorbire il sudore (Benson, BMJ 347, f6800; 2013). Nelle forme localizzate si potranno impiegare soluzioni di Cloruro di ammonio e antiperspiranti ascellari a base di Cloroidrossialluminio. Gli anticolinergici tipo Glicopirrolato o Propantelina sono gravati da notevoli effetti collaterali. Nelle forme generalizzate, dovute a malattie sistemiche, la terapia eziologica rappresenta il primo passo (es ipertiroidismo). Nelle forme palmo‑plantari può risultare utile una soluzione a base di Gluteral‑ deide al 2%, ma può determinare una colorazione gialla della cute. In alternativa la Metenamina in soluzione alcolica al 5%. L’Acido tannico al 5% sotto forma di talco è utile nelle iperidrosi macerate dei piedi. Gli antitraspiranti sono pre‑ feribili rispetto alla corrente elettrica con Drionic. La Bromidrosi risponde lentamente alla terapia. Richiede un’accurata igiene personale e applicazioni topiche di composti a base di Cloridrossialluminio. Utile la depilazione. Nei casi refrattari si potrà ricorrere alla chirurgia. In caso di iperidrosi ascellare è utile la somministrazione della Tossina botu‑ linica tipo A. Si somministrano 2 mL per via intradermica per ascella in 10-15 sedi distanti 1-2 cm l’una dall’altra. Provoca una denervazione chimica delle ghiandole sudoripare riducendo la sudorazione per almeno 6-9 mesi (Benson, BMJ 347, f6800; 2013). Effetti collaterali sono di solito transitori caratterizzati da lividi, sintomatologia simil-influenzale, xerostomia e piccole emorragie localizzate. Altri Autori hanno descritto inoltre reazioni di ipersensibilità anche gravi e comparsa di disfagia e difficoltà respiratorie in pazienti con disturbi neu‑ romuscolari non diagnosticati (The Med. Letter 1191; 2004). Diversi studi hanno confermato un profilo di sicurezza a lungo termine nel trattamento dell’iperidrosi ascellare (Benson, BMJ 347, f6800; 2013 ).

21. LICHEN PLANUS E LICHEN SCLEROSUS  Per approfondire Danziel, BMJ 340, 731; 2010; Le Cleach, NEJM 366,

723; 2012 Lichen Planus: è dovuto a una risposta immunomediata dalle cellule T a una noxa sconosciuta (Allen, Current Therapy 2009). Spesso è associato a malattie intestinali, collagenopatie, cirrosi biliare, epatite C, farmaci come gli antima‑ larici, gli ACE-inibitori, sali d’oro, tetracicline, Carbamazepina, β bloccanti, Furosemide, Litio, Isoniazide ecc. Alcune amalgame di mercurio possono scatenare lesioni orali identiche al Lichen Planus che guariscono però appena rimossa la causa (Bergen, Current Med. Diag. Treat. 2006), così pure certe reazioni allergiche alla cannella, spes‑ so presente nelle gomme da masticare, autolimitanti in una settimana (Allen, Current Therapy 2009). Il decorso è molto variabile, le lesioni cutanee tendono a risolversi in un anno mentre quelle mucose in 5 (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012) (Stern, Current Therapy 2005). Il 66% va in remissione spontanea entro 1-2 anni. Utile un supporto psicologico e un giudizioso impiego di sedativi e antipruriginosi tipo antistaminici (vedi cap 14). Le lesioni orali possono essere reticolari e non richiedono terapia, eccetto una copertura per la candida (vedi cap 47 par 1), presente nel 20%, o se erosive in cui sono utili i cortisonici topici (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012). L’uso di cortisonici orali come il Prednisone

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0.5-1.mg/kg/die per 4-6 settimane, è efficace nei casi di lesioni erosive non responsive al trattamento topico o in caso di difficoltà nella deglutizione (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012). La terapia locale si avvale oltre che dell’igiene anche di cortisonici locali potenti (di scelta) per le lesioni extragenitali o intralesionali e retinoidi per uso topico (vedi psoriasi par 8). I cortisonici per via generale possono essere impiegati nelle forme acute disseminate per 2‑4 sett talora in associazione con cortisonici topici come il Prednisolone 30 mg/die per 10 gg associato a Idrocortisone topico/12h (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012). In certe forme orali o cutanee utile l’Isotretinoina Isotretinoina 10 mg/12h (vedi par 3) per 2 mesi, efficace e più tollerato dell’Acitretina Neotigason 30 mg/die (vedi par 8) (Stern, Current Therapy 2005). La PUVA terapia (vedi Psoriasi, par 8), da impiegare se non c’è risposta ai cortisonici, è spesso efficace. Abitualmente non è necessaria una terapia cronica. La Ciclosporina è efficace ma dati gli effetti collaterali è da riservare a casi se‑ lezionati (Stern, Current Therapy 2005). Il Tacrolimus (vedi Dermatite atopica, par 2) può risultare utile nelle localizzazioni orali e vaginali (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Tuttavia questi ultimi farmaci non sono approvati dalla FDA nella terapia del Lichen (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012). Lichen Planopilaris: variante follicolare del lichen planus, utili steroidi topici e intralesionali e gli antimalarici (Eickhorst, Current Therapy 2008). Lichen Sclerosus: colpisce spesso i genitali ed è spesso associato a disordini autoimmuni, in particolare tiroidei, utile quindi uno screening (Danziel, BMJ 340, 731; 2010). Utile sostituire emollienti ai saponi; cortisonici topici, come il Clobetasolo, solo per controllare sintomi come il prurito; preferibili le appli‑ cazioni notturne; chirurgia solo in caso di complicanze funzionali (Le Cleach, NEJM 366, 723; 2012).

22. ERITEMA NODOSO Eliminare o trattare le cause es infezioni sistemiche, tossici esogeni ecc 5‑15 gtt 3 volte/die di una soluzione satura di Joduro di potassio può dare pronta ri‑ soluzione in molti casi. Riposo, anche in ambiente ospedaliero. Possono essere impiegate le Tetracicline (250 mg/6h) per alcuni giorni e i Salicilati. I Cortiso‑ nici possono risultare utili se non ci sono controindicazioni quali la TBC. Utili possono risultare i FANS. Di solito non è necessario un trattamento topico e le lesioni abitualmente scompaiono dopo 6 sett, ma possono recidivare. Allergie ad amalgame di mercurio possono scatenare lesioni orali identiche al lichen planus che guariscono alla rimozione (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2006).

23. PEMFIGO VULGARIS  Per approfondire Nousari, Lancet 354, 667; 1999

Malattia autoimmunitaria (Mutasin, Current Therapy 2005) con mortalità, senza terapia, a 2 anni del 50% e a 10 anni del 100%. La terapia riduce la mortalità al 5% (Dick, Current Therapy 2008). Nei casi più gravi il paziente andrà ospedalizzato e tenuto a riposo a letto. So‑ spendere farmaci tipo d‑penicillamina o Captopril. Prima di iniziare il trattamento occorre valutare se siano presenti altre patologie tipo ulcera peptica, infezioni croniche tipo tubercolosi, osteoporosi, diabete, ipertensione e iperlipemia (Mutasin, Current Therapy 2005). Nel caso di dolori

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al cavo orale, che ostacolino l’alimentazione, potranno essere impiegati anesteti‑ ci locali o ricorrere all’alimentazione parenterale. Occorre una terapia sistemica più precoce, possibile anche se questo è spesso la causa dei decessi per infezioni (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). La causa più frequente di morte è la sepsi da Stafilococco Aureus. I Cortisonici, se non ci sono controindicazioni, sono di scelta (Dick, Current Therapy 2008) con buona risposta, nel 50% dei casi, ai dosaggi abituali e progressiva riduzione in 6-9 mesi e mantenimento per anni (Mutasin, Current Therapy 2005). La pulse therapy con Metilprednisone ev 1 g/die per 3 gg dareb‑ be una remissione più rapida e minori effetti collaterali a lungo termine (Dick, Current Therapy 2008). Se vi sono recidive si può usare il Triamcinolone intra‑ lesionale (Dick, Current Therapy 2008). Il Dapsone 50-300 mg/die può ridurre la dipendenza dagli steroidi (Dick, Current Therapy 2008). Gli Immunosoppressori (vedi cap 13 par 2) impiegano di solito 4-6 sett prima di diventare efficaci (Dick, Current Therapy 2008). L’Azatioprina (100-200 mg/ die) o il Micofenolato 1 g/12h, che sembra preferibile all’Azatioprina, possono essere associati ai Cortisonici nei casi refrattari (Mutasin, Current Therapy 2005). La Ciclofosfamide è più efficace ma anche più tossica (Mutasin, Current Therapy 2005). L’impiego della Ciclosporina è controverso (Dick, Current Therapy 2008). Le Immunoglobuline 2 g/Kg/ mese in 3 gg sono, secondo alcuni, preferibili agli Immunosoppressori. Vengono associate ai Cortisonici nei casi refrattari. Aumentano il rischio di tromboembolie (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Promettenti nei casi refrattari il Rituximab (Diaz, NEJM 357, 605; 2007) l’Infliximab, l’Etanercept e la Piridostigmina (Dick, Current Therapy 2008). Antibiotici in caso di infezioni (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sotto studio la fotochemioterapia extracorporea (Anhalt, Current Therapy 2003). L’efficacia della plasmaferesi è controversa (Dick, Current Therapy 2008).

24. PRURITO L’Istamina è un importante, ma non l’unico, fattore responsabile del prurito, per cui gli Antistaminici non sempre sono efficaci, spesso hanno effetto per l’azione sedante e quindi gli antistaminici di 2a generazione, non sedanti, hanno poco effetto sui pruriti non orticaria simili (Moses, Current Therapy 2012). Possono entrare in gioco le Prostaglandine, i Leucotrieni, i peptidi vasoattivi ecc (Moses, Current Therapy 2012). Trattamento causale è la cosa più importante: allergie, endocrinopatie (iper‑ paratiroidismo, diabete, ipo o ipertiroidismo), anemie, farmaci, infezioni (tipo scabbia), disturbi epatobiliari, insufficienza renale cronica e disordini mielo‑ proliferativi. Terapia sintomatica Evitare cibi piccanti, tè e caffè, alcool, stress emozionali, sudorazioni eccessive, bagni caldi o troppo frequenti, eccessivo uso di saponi (Moses, Current Therapy 2012). Il calore può aggravarlo, ridurre quindi il riscaldamento e il numero di coperte durante la notte. Evitare indumenti che possono irritare la cute, come fibre sintetiche, che trattengono il calore, e lana; preferibili seta e cotone (Moses, Current Therapy 2012). Evitare lo strofinamento nell’asciugarsi. Tagliarsi le unghie per ridurre le escoriazioni, per evitare circoli viziosi e complicanze, quali Lichen Simplex cronico e Prurigo Nodularis (Moses, Current Therapy 2012). Applicare garze bagnate fredde per 20 min più volte/die. Usare creme lubrificanti ed emollienti, perché la cute secca predispone al prurito (Yosipovitch,

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NEJM 368, 1625; 2013). Utili prodotti a base di fenolo, mentolo e canfora Ave‑ eno (Moses, Current Therapy 2012). Le medicazioni bagnate “wet dressing”, con alluminio acetato al 5%, mantenen‑ do un’umidità del 100% alleviano il prurito e permettono un’evaporazione del 60% anche se, qualora usate in alte concentrazioni, possono rivelarsi irritanti (Yosipovitch, NEJM 368, 1625; 2013). Utili gli Antistaminici, tipo Dimetindene Fenistil (vedi cap14), per via generale, anche per la loro azione sedativa e ansiolitica; sconsigliati per via topica per il rischio di sensibilizzazione (Conroy, Current Therapy 2006). Cortisonici per via topica solo in caso di stato infiammatorio (iniziare con i più leggeri, vedi inizio capitolo). Negli anziani, utili talvolta antidepressivi triciclici, tipo Doxepina 10-15 mg per via sistemica Sinequan o per uso topico al 5% Zonalon ung (non in commercio in Italia) 2 volte/die con proprietà antistaminiche (Rusin, Current Therapy 2004) (vedi cap 15). La Capsaicina, derivata dal peperoncino, per uso topico Zostrix cr (non in commercio in Italia) 0,025%, utile per desensibiliz‑ zare i nervi propiocettivi, è consigliata nella notalgia parestetica (Yosipovitch, NEJM 368, 1625; 2013). Altri anestetici, in preparazioni per uso topico, come Pramoxina crema 1% o 2,5%, Lidocaina e Prilocaina in crema al 2,5 %, hanno presentato efficacia a breve termine in caso di prurito neuropatico, del viso e a livello anogenitale (Yosipovitch, NEJM 368, 1625; 2013) Proposti il Montelukast (vedi cap 35) 10 mg alla sera, l’Aspirina per uso topico, il Gabapentin (vedi cap 76). Il Tacrolimus e il Pimecrolimus (vedi cap 13 par 2) e un derivato da un’erba amazzonica il “Sangre de grado” (Yosipovich, Lancet 361, 9358, 690; 2003) (Nedorost, Current Therapy 2005). Prurito anale colpisce l’1-5% della popolazione e ha una origine multifatto‑ riale: eczema, dermatite da contatto, lichen, infezioni, emorroidi, sudorazione, igiene locale, compressione nervosa a livello lombo-sacrale, raramente carci‑ noma anale squamocellulare e morbo di Paget extramammario (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Evitare i cibi piccanti, trattare eventuali stipsi o diar‑ ree o incontinenze urinarie associate, impiegare indumenti di cotone (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Utili possono risultare applicazioni topiche di cortisonici o antistaminici o anestetici a base di Lidocaina (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2011). Casi particolari: insufficienza renale cronica (vedi cap 54) stasi biliare, poli‑ citemia vera (cap 50 par 10); nelle escoriazioni neuronali possono essere utili gli ISRS (vedi cap 15 par 4); nelle parassitosi e nel prurito spinale indotto dagli oppioidi utile l’Ondansetron o la Nalbufina in concomitanza con gli oppioidi (Moses, Current Therapy 2012); nelle malattie mieloproliferative utile il Dana‑ zolo (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2005).

25. ANAFILASSI E MALATTIA DA SIERO Anafilassi

Il termine “Anafilassi” andrebbe riservato alle reazioni sistemiche mediate dalle IgE mentre per le altre andrebbe usato il termine “Anafilattoide” (Lima, Current Therapy 2006). Può essere dovuta a svariati fattori, i più frequenti sono: cibo (noccioline, uova, latte e pesci tipo gamberetti, ostriche, granchi), farmaci e punture di insetti (Lima, Current Therapy 2006). Il trattamento si avvale di Adrenalina, Antistaminici, Broncodilatatori, Cortisonici. Esistono autoiniettori di Adrenalina come EpiPen e Auvi-Q, quest’ultimo è più piccolo e fornisce istruzioni vocali durante l’utilizzo (The Med. Letter 1410; 2013). In caso di shock anafilattico vedi cap 28 par 5.

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Malattia da siero

Prevenzione. Può essere causata dalla rottura di una cisti idatidea o da alcuni farmaci (Antibiotici, ACTH, Insulina, Idrocortisone, Siero di cavallo, Protamina, Chimotripsina, Ciclofosfamide, Sali d’oro, Estratti allergici, Destrano) o cibi (es uova, latte, arachidi, molluschi) (Kemp, Current Therapy 2008). 

Nel 90% dei casi, se viene rimossa la causa, si risolve spontaneamente in 2‑4 settimane (Kemp, Current Therapy 2008). 



Aspirina o altri FANS per dolori articolari e febbre.

Antistaminici per via generale, fino a una settimana dopo la scomparsa dei sintomi, riservando i Cortisonici a dosi piene per 10‑14 gg ai casi più gravi come la Sindrome di Stevens‑Jonhson (interessamento < 10% della superficie cuta‑ nea) o la Necrolisi epidermica tossica (interessamento > 30% della superficie cutanea) (Ledford, Current Therapy 2004). In questi casi si potrà ricorrere alle Immunoglobuline umane per via ev (Taraszka, Current Therapy 2004). 

Sindrome di Stevens‑Jonhson e Necrolisi epidermica tossica

Sono gravi reazioni mucocutanee acute correlate a farmaci tipo i Sulfamidici, Cotrimoxazolo, Fluorochinoloni, Antifungini, Anticonvulsivanti, certi FANS ecc (Tonnesen, Current Therapy 2008). La mortalità per la Necrolisi epidermica tos‑ sica è del 30-40% spesso dovuta a sepsi. La guarigione può richiedere anche 3-6 mesi (Fritsch, Current Therapy 2005). Di fondamentale importanza è la rimozione delle cause scatenanti e la terapia di supporto (Tonnesen, Current Therapy 2008). Non esistono protocolli condivisi. Secondo alcuni i Cortisonici aumenterebbero la mortalità, secondo altri cicli brevi (una settimana) ad alte dosi potrebbero risultare utili (Tonnesen, Current Therapy 2008), così pure le Immunoglobuline umane alle dosi di 1 g/Kg/die per 3-4 gg per via ev (Tonnesen, Current Therapy 2008). Sotto studio la Ciclosporina, la Ciclofosfamide, l’Infliximab e la Plasmaferesi. Utile idratare la cute, dare analgesici e antistaminici, monitorizzare per sovrainfezioni batteriche; i cortisonici locali non sono utili (Tonnesen, Current Therapy 200). In caso di un coinvolgimento >10-20% del BSA ospedalizzare il paziente e iniziare una terapia di supporto (Tonnesen, Current Therapy 2008).

26. ERITEMA MULTIFORME Abitualmente (70%) correlato con infezione da virus herpetico ma anche al Mycoplasma pneumoniae. Abitualmente autolimitante in 1-4 settimane (Tonnesen, Current Therapy 2008). Terapia sintomatica del dolore e del prurito. Una terapia con Aciclovir può ridurre le recidive. I Cortisonici topici sono impiega‑ bili > 6 anni (Fritsch, Current Therapy 2005).

27. PITIRIASI RUBRA PILARIS Risponde abitualmente ai retinoidi per os: Acitretina Neotigason 25-50 mg/die (vedi cap 89 par 7). Nei casi refrattari si ricorrerà al Metotrexato alle dosi di 2,5 mg/die o 10-20 ng/sett o Azatioprina o Ciclosporina (vedi cap 13 par 2).

28. PITIRIASI ROSEA L’eziologica è sconosciuta, di solito non è necessaria una terapia farmacologica, perché si risolve spontaneamente in 6 settimane (Lee, Current Therapy 2008).

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Molto efficaci i raggi ultravioletti B e quindi l’esposizione al sole che in certi casi possono accelerare la guarigione (Weston, Current Pediatric Diag &.Treat. 2005). Occorrerà rassicurare il paziente sul fatto che la malattia non è contagio‑ sa. Antistaminici per il prurito (Lee, Current Therapy 2008). L’Eritromicina, per 14 gg, è efficace nel 73% dei casi. In casi selezionati potranno essere impiegati i cortisonici per uso topico.

29. CHELOIDI Più frequenti nei neri e in caso di pelli scure (Lee, Current Therapy 2005). Non c’è una terapia di scelta ma spesso è utile un approccio precoce e combinato.  Evitare la chirurgia non necessaria in pazienti predisposti.  Cortisonici topici o intralesionali (nel cheloide, ma non nei tessuti vicini), è il trattamento più frequente. Il Triamcinolone 10-40 mg/mL ogni 2-4 sett (Manushiatti, Current Therapy 2007). Il 50-100% risponde alla terapia con recidive nel 10-50%. Effetti collaterali: atrofie, teleangectasie, ipopigmentazione.  La pressoterapia, 24-30 mmHg, forse attraverso un’ipossia locale, applicata per 1824h/die può essere utile entro i primi 6 mesi (Manushiatti, Current Therapy 2007).  Nei casi refrattari (che non hanno risposto ad almeno 3 applicazioni di cortisonici intralesionali) si può ricorrere alla chirurgia associando cortisonici locali o intra‑ lesionali 2 volte/sett inizialmente e ridotte poi fino a una volta/mese o associando l’Imiquimod (vedi cap 63 par 7) (Manushiatti, Current Therapy 2007).  Laser, risultati ancora da confermare.  La radioterapia 900 cGy entro 10 gg dall’atto chirurgico ottiene risultati positivi nel 75% dei casi, in monoterapia ha recidive nel 50-100% dei casi e, secondo alcuni i rischi, superano i vantaggi (Lee, Current Therapy 2005).  La crioterapia può essere utile per lesioni <1 anno con appiattimento nel 50% dopo 2-3 sedute a frequenza mensile (Manushiatti, Current Therapy 2007).  Applicazioni giornaliere di gel al silicone sono efficaci, nelle lesioni <3 anni, perché idratano e aumentano la temperatura locale (Lee, Current Therapy 2005). Utili nei bambini (Manushiatti, Current Therapy 2007).  L’Interferon γ 2 volte sett per 4 sett ha mostrato buoni risultati. Effetti colla‑ terali: dolore all’iniezione e sindrome similinfluenzale.  5-Fluorouracile intralesionale associato ai cortisonici, ne migliora l’efficacia ma aumenta la probabilità di effetti collaterali.  Miscellanea: Vit E topica, crema all’estratto di cipolla, acido retinoico topico, verapamil intralesionale, colchicina, fototerapia UVA1.

30. DERMATITE ESFOLIATIVA  Sospendere

le terapie in atto.  Cortisonici per via generale e antimetaboliti nei casi refrattari.

31. CHERATOSI ATTINICHE Sono provocate da esposizioni al sole e 1/1.000/anno degenera in carcinoma squamoso. Utili per prevenire altre lesioni i protettori solari. La criochirugia con azoto liquido spray è efficace in 14 gg e rappresenta la terapia più frequente (Clemons, Current Therapy 2009). Altri metodi meccanici: escissione, elettroes‑

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siccazione, peeling o laser. Se le lesioni sono numerose si applica il 5-Fluoroura‑ cile topico 5% 1-2 volte/die per 2-4 settimane, che è efficace nel 90% dei casi ma provoca una temporanea, ma sfigurante, reazione infiammatoria. In alternativa Diclofenac Solaraze al 3%/12h per 3 mesi che risulta più tollerato ma meno efficace (Brown, Current Therapy 2005). Acido aminolevulinico Metvix cr, approvato dalla FDA e utile nei casi lievi senza ipercheratosi con 2 applicazioni a distanza di una settimana. L’Imiquimod Aldara cr 5% (vedi Condilomi acu‑ minati cap 63) 3 volte/sett per 4 settimane (The Med. Letter 1389; 2012). Viene applicata la sera e rimossa dopo 8h al mattino. Ha proprietà immunostimolanti e provoca apoptosi dei cheratinociti maligni ma non di quelli normali. Determina eritema, desquamazione e formazione di croste ma scarsi effetti sistemici (The Med. Letter 1195; 2005). Approvato dalla FDA l’Ingenolo mebutato Picato gel 0,015-0,05%/die per 2-3 gg (The Med. Letter 1389; 2012). Efficace come il Fluorouracile e l’Imiquimod (The Med. Letter 1389; 2012). Può causare gravi reazioni locali di breve durata (The Med. Letter 1389; 2012). Cheilite Attinica: Azoto liquido spray, Fluorouracile o Imiquinod. Terapia fotodinamica con acido aminolevulinico al 20%, chirurgia o laser chirurgia.

32. INFEZIONI COMPLICATE DELLA CUTE Le infezioni cutanee e degli annessi sono di solito causate dallo Stafilococco e dallo Streptococco, ma nei pazienti affetti da ustioni, diabete, ulcere da de‑ cubito, traumi possono essere in gioco anche germi Gram - tipo Pseudomonas e anaerobi. Il trattamento può essere fatto con Piperacillina e Tazobactam o Ticarcillina e Clavunato o Imipenem e Cilastina o Meropenem (Embil, Current Therapy 2010). Nel caso di Stafilococco meticillino-resistente si ricorre alla Vancomicina, Clindamicina, Linezolid, Daptomicina o Tigeciclina (vedi cap 19) (Daum, NEJM 357, 380; 2007). Nell’infezione micotica utile l’Amfotericina B per il suo ampio spettro (Embil, Current Therapy 2010).

33. NEVI Anche se la maggior parte dei nevi sono statici e benigni alcuni richiedono biop‑ sie e analisi istologiche per il rischio di melanoma. Per questo non è consigliata la criochirurgia che rende impossibile l’analisi istologica (Clemons, Current Therapy 2009). Tab. 89.33.1 ABCD per la valutazione clinic (Wickless, Current Therapy 2007)  Asimmetria

Bordi irregolari Colore modificato  Diametro >6 mm  

Tab. 89.33.2 Indicazioni alla biopsia/escissione (Wickless, Current Therapy 2007)  Clinica

atipica e sospetto di melanoma della lesione  irritazioni ripetute (dolore, ulcerazioni, prurito, sanguinamento)  recidive di una vecchia lesione  presenza di nuove lesioni  motivi estetici (ricordando il rischio di cicatrici)  modificazioni

34. NOMA  Per approfondire Enwonwu, NEJM 354, 221; 2006

Diffusa nei Paesi in via di sviluppo, in particolare in Africa. Causata dalla

1244

89. Miscellanea dermatologica

malnutrizione e da un indebolimento del sistema immunitario, soprattutto nei bambini e nei neonati (1-4 aa) (Enwonwu, NEJM 354, 221; 2006), ed infezioni da batteri opportunistici. Nasce con piccole ulcerazioni gengivali per poi aggre‑ dire gran parte della guancia e delle labbra con perdita di tessuto e deformità del viso. Terapia in fase precoce: terapia nutrizionale, antibiotici e disinfezione (Enwonwu, NEJM 354, 221; 2006); in fase tardiva: reidratazione, elettroliti, trattamento di patologie associate, antibiotici come penicilline e metronidazolo, sbrigliamento e pulizia della ferita (Enwonwu, NEJM 354, 221; 2006).

35. TATUAGGI Negli USA il 30% degli adulti < 35aa e il 15% degli adulti tra i 18 e i 50 aa han‑ no almeno un tatuaggio. I tatuaggi di per sé non danno grossi problemi medici, eccetto certi rischi ben noti, come trasmissione di malattie infettive, reazioni allergiche, formazioni di granulomi e/o cheloidi e, quando usati pigmenti non fotostabili, anche un rischio cancerogeno (The Med. Letter 1269; 2007). Tecniche di rimozione La tecnica standard si basa sul laser Q Tab. 89.35.1 Tecniche che possono lasciare cicatrici switched (Laser mulino, laser alessan‑ (The Med. Letter 1269; 2007) drite e laser Nd:YAG), un apparecchio che emette impulsi di luce di elevata  Escissione chirurgica intensità e breve durata che rompono, per aumento di temperatura, le parti‑  Elettrocauterizzazione celle di inchiostro e le cellule che le  Vaporizzazione mediante laser o CO2  Dermoabrasione contengono. Quando effettuato da un esperto è in  Salabrasione grado di cancellare la maggior parte degli inchiostri senza lasciare cicatrici. Alcuni pigmenti: giallo, bianco, arancio, porpora e verde sono difficilmente o per nulla eliminabili. Gli inchiostri dei ta‑ tuaggi cosmetici con ferro o titanio per il trucco permanente possono richiedere più applicazioni, 1 applicazione/mese per 6-12 mesi (The Med. Letter 1269; 2007). I nuovi inchiostri Freedom 2, con microcapsule polimeriche biocompa‑ tibili e inchiostro biodegradabile, sono ottimizzate per il Q-Switched e sono più facilmente rimovibili rispetto ai vecchi inchiostri (The Med. Letter 1269; 2007).

36. MANIFESTAZIONI DERMATOLOGICHE NEI TROPICI

Fondamentale è il riconoscimento della patologia di base, la diagnosi differenziale è spesso molto difficile. Prendere in considerazione sempre patologie sistemiche causanti o favorenti le manifestazioni cutanee come una IRIS in caso di AIDS (vedi cap 64 par 13) o manifestazioni cutanee della leishmaniosi (vedi cap 61 par 2) o infezioni da elminti (vedi cap 62). Molto frequenti per le tipiche condizioni climatiche le micosi, quali le dermatofitosi e le tinee (vedi cap 60 par 3). Tra le patologie più frequenti importate dai tropici troviamo: la larva migrans cutanea (vedi cap 62 par 4), la dermatite cercaria e la schistosomiasi (vedi cap 62 par 2), il micetoma o piede di madura, il dengue, il morbo di chagas, la leishmaniosi (vedi capitoli relativi) (Patel, Derma Therapy 538, 22; 2009). La miasi (myiasis) per la sua facilità di trasmissione, tramite le larve di ditteri (tipo di mosche) deposte negli indumenti, è anch’essa molto frequente (Patel, Derma Therapy 538, 22; 2009). Di solito è autolimitante e il trattamento inizia con l’occlusione tramite petrolati, grasso animale, cere, paraffina e altri che ne favoriscono la migrazione in superficie

89. Miscellanea dermatologica

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o la morte (Patel, Derma Therapy 538, 22; 2009). Una volta in superficie possono essere rimosse con le pinzette (Patel, Derma Therapy 538, 22; 2009). Alternative sono rimozione manuale o chirurgica in base alla gravità (Patel, Derma Therapy 538, 22; 2009). Le larve estratte possono essere uccise in acqua calda per 30 sec e quindi in etanolo 70-95% (Patel, Derma Therapy 538, 22; 2009). Una singola dose di Ivermectin 200 mg/Kg può essere utile in base alla gravità e alla localizzazione come occhi e orecchie (Patel, Derma Therapy 538, 22; 2009). La prevenzione si basa sull’igiene, repellenti per insetti, selezione degli indumenti che devono essere asciugati alla luce del sole e stirati (Patel, Derma Therapy 538, 22; 2009). Aspetti Clinici 89.36.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=492 CDC http://com4pub.com/qr/?id=493

URGENZE MISCELLANEA

1. USTIONI  Per approfondire Singer, NEJM 359, 1037; 2008 Enoch, BMJ 338, 1037; 2009

Possono essere dovute a liquidi, gas, radiazioni, agenti caustici o elettrici. Ogni anno negli USA si hanno oltre 2 milioni di casi con 50.000 ricoveri e nel 75% dei casi interessano < 10% della superficie cutanea (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). Aspetti Clinici 90.1.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=499

1) Il primo provvedimento consisterà nel versare, nelle zone ustionate, dell’ac‑ qua fredda (15-25°) per 30 min, ha un effetto analgesico e arresterà i processi di denaturazione dovuti al calore (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Rimuovere ogni cosa possa arrecare ulteriore danno. Vecchi presidi quali l’olio, pur arrecando sollievo, sono controindicati, in quanto non solo non contrastano il calore ma diminuiscono anche la capacità di dispersione di questo da parte dei tessuti. Raffreddare i tessuti, se la temperatura è superiore a 45º, ma non esporre più del 10% della superficie corporea al raffreddamento e, specie nei bambini, mo‑ nitorizzare la temperatura rettale per il rischio di ipotensione (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). Evitare il ghiaccio che può essere lesivo (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). In caso di trasferimento in ospedale o in centri specializzati il miglior modo per proteggere la zona ustionata durante il trasferimento sono le pellicole di plastica usate per conservare i cibi (Latenser, Current Therapy 2014), evitando però la modalità circonferenziale e l’uso in caso di ustioni chi‑ miche (Enoch, BMJ 338, 1037; 2009). In caso di ustioni di secondo grado è consigliabile lasciare intatte le vescicole (svuotarle, aspirandole in modo sterile, se > 2 cm) senza rimuovere l’epidermide che è un ottimo rivestimento per le papille dermiche (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005); la sua rimozione aumenta i dolori e la percentuale di infezioni (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). I tessuti necrotici andranno comunque rimossi, così come le vescicole rotte e andrà praticata una terapia analgesica e antibiotica topica (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Le aree ustionate vanno rivalutate a 24 e 72h per possibili peggioramenti (Enoch, BMJ 338, 1037; 2009). Tab. 90.1.1

Classificazione

Lievi Moderate Primo grado (< 50%) Primo grado (50‑75%) Secondo grado (< 15%, <10% nei bambini) Secondo grado (15‑25%, 10‑20% nei bambini) Terzo grado (< 2%) Terzo grado (< 10%) Nessun coinvolgimento di zone critiche o presenza di condizioni particolari Gravi o critiche Primo grado (> 75% più sintomi sistemici) Ustioni di aree critiche Secondo grado (> 25%, 20% nei bambini) Ustioni complicate da trauma inalatorio Terzo grado (> 10%) Ustioni elettriche o chimiche Ustioni complicate da altri traumi

1248

90. Urgenze miscellanea

Tab. 90.1.2 Indicazioni al ricovero ospedaliero (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005) (Faucher, Current Therapy 2005) 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8)

< 10 anni e > 50 anni se di 2° grado e interessante > 10% della superficie corporea qualsiasi età se di 2° grado interessante > 20% della superficie corporea qualsiasi età di 3° grado interessate zone particolari: mani, articolazioni, piedi, perineo, genitali, viso, occhi e orecchie a tutto spessore il > 5% della superficie corporea lesioni elettriche o inalazioni chimiche associate a traumi o patologie preesistenti pazienti che necessitano di riabilitazioni particolari o di supporto psicologico

2) Rimpiazzare le perdite idriche per ustioni di 2º‑3º grado > 10%. Le formule possono essere utili per darci un’idea sulla quantità di liquidi da somministrare, ma devono essere considerate solo una guida, una cieca aderenza ai numeri può risultare pericolosa, infatti un eccesso di liquidi può portare a un aumento dell’edema (Latenser, Current Therapy 2014). Formula di Parkland. È la formula più seguita (Latenser, Current Therapy 2014). Prime 24h: Ringer lattato 4 mL × Kg × % area ustionata. Es paziente di 70 Kg con ustioni del 40%: 4 × 70 × 40 = 11.200 mL da somministrare nelle prime 24h. Metà dose calcolata verrà somministrata nelle prime 8h dall’ustio‑ ne (non dall’arrivo in ospedale!), l’altra metà nelle successive 16h (Latenser, Current Therapy 2014). Seconde 24h: 0,4 mL × Kg × % area ustionata. Nelle ore successive glucosata al 5% in quantità tali da mantenere la diuresi > 0,5‑1 mL/Kg/h. Giorni successivi, regolarsi sulla situazione del paziente. Particolare attenzione al potassio. Eventuale alimentazione parenterale ipercalorica (vedi cap 24). Il fab‑ bisogno aumenta di 40 Kcal moltiplicato la percentuale della superficie corporea ustionata, che ricordo essere calcolata con la “regola del 9”, vedi fig. 90.1.1 (Latenser, Current Therapy 2012). Per i pazienti ≥ 10aa, nelle ferite non estese, l’area può essere misurata confrontando la ferita con il palmo della mano del paziente, che rappresenta ≈ 1% della superficie corporea (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Un errore frequente è includere gli eritemi; vanno incluse solo le areee disepitelizzate (Enoch, BMJ 338, 1037; 2009). La monitorizzazione del volume plasmatico è molto difficile. L’ematocrito e l’emoglobina per le prime 24h non sono parametri affidabili, la pressione arteriosa non va misurata con lo sfigmomanometro e anche una pressione intrarteriosa può dare volumi falsati per un’eccessiva vasocostrizione catecolaminergica (Latenser, Current Therapy 2014). 3) Per ustioni >20% è consigliabile cateterizzare il paziente per monitorizzare la diuresi oraria (0,5 mL/Kg/h adulto, 1 mL/Kg/h nel bambino, 2 mL/Kg/h <1 anno) e quindi la perfusione (Orgill, NEJM 360, 893; 2009). Sono sconsigliati i diuretici (Latenser, Current Therapy 2014). Raffreddare ustioni ampie può provocare ipotermia (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Utile il sondino nasogastrico nei pazienti intubati e in quelli che accusano nausea, vomito o distensione addominale per ileo paralitico (presente nel 100% dei casi in‑ teressanti > 25% della superficie cutanea) (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). Se è interessato > 50% della superficie corporea è abitualmente richiesta l’intu‑ bazione con assistenza respiratoria meccanica (vedi cap 36 par 2). La mortalità per ustioni interessanti l’80% era del 100% negli anni settanta e < 50% oggi (Meyer, Current Therapy 2004).

1249

90. Urgenze miscellanea 9

13 9,5 13 anteriore 13 posteriore 17 9,5

18 anteriore 18 posteriore 1% 18

Fig. 90.1.1 Regola del 9 di Wallace. La figura mostra il variare dei valori, per il calcolo della superficie ustionata, in rapporto all’età: A: a un anno, B: a 5 anni, C: adulto.

4) Detersione e sbrigliamento delle lesioni in assoluta asepsi. Utile il lavaggio con una soluzione di Clorexidina all’1% (Faucher, Current Therapy 2005). Ri‑ muovere eventuali anelli. Lesioni superficiali non infette possono essere riviste in 3-5 gg, ferite più ampie o infette ogni 2 gg (Enoch, BMJ 338, 1037; 2009).  Medicazioni antimicrobiche  Sulfadiazina argentica Sofargen cr 1% ogni 12h, con una benda occlusiva, è la sostanza preferibile per uso topico perché non dolorosa, facile da applicare, efficace verso lo Pseudomonas e con buona protezione dell’escara (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). Effetti collaterali: leucopenia, febbre e ritardo della guarigione. Controindicata in caso di deficit di Glucosio-6-P-Deidrogenasi.  Nitrato d’argento ha perso i favori perché provoca gravi alterazioni elettro‑ litiche (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005).  Mafenide, penetra l’escara e ha un’attività antibiotica verso i Gram - ma è dolorosa e viene assorbita, può provocare acidosi metabolica avendo un’azione inibitrice dell’anidrasi carbonica (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005) (Singer, NEJM 359, 1037; 2008).  Medicazioni assorbenti per lesioni con essudato: idrocolloidi Duoderm o idrogels Curagel e alginati  Medicazioni non assorbenti: film in poliuretano Tegaderm, silicone Mepitel,  Medicazioni impregnate non aderenti, come Adaptic, o a impregnazione argentica, come Acticoat, (Singer, NEJM 359, 1037; 2008) che ha guadagnato recentemente consensi perché si applica facilmente, libera ioni Argento, ha una buona attività antimicrobica e può essere lasciato per 3 gg; si presenta come un foglio ed è costoso (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). 5) Analgesici (cap 1). Frequenti, ma a piccole dosi. La somministrazione ev è preferibile all’im e al sc che sono meno affidabili (Latenser, Current Therapy 2014). È preferibile usare una vena sotto un’area ustionata rispetto a im o sc (Latenser, Current Therapy 2014). Utilizzabili anche infusioni intraossee o ac‑ cessi venosi centrali (Latenser, Current Therapy 2014). In caso di lesioni di 1° grado è di 1a scelta FANS o Aloe vera topica (Singer, NEJM 359, 1037; 2008) 6) Profilassi antitetanica (cap 59 par 10) (Faucher, Current Therapy 2005). 7) Gli steroidi in profilassi sono sconsigliati (Latenser, Current Therapy 2012). 8) Antibiotici abitualmente non consigliati in profilassi, altri li impiegano solo per 3‑5 gg verso lo stafilococco e lo streptococco β emolitico (Faucher, Current

1250

90. Urgenze miscellanea

Therapy 2005). Nelle lesioni di 2°-3° grado utili antimicrobici topici, come Bacitracina e Mupirocina, utili anche nelle lesioni del viso (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). 9) Protezione verso l’ulcera da stress (vedi cap 41) (Kethu, Current Therapy 2010). 10) Ridurre l’edema mantenendo gli arti colpiti sopra il livello cardiaco o nel caso del viso mantenere lo schienale del letto a 30° e applicare impacchi con soluzione salina fredda (Latenser, Current Therapy 2014). 11) Mobilizzazione: utile lo stretching (Faucher, Current Therapy 2005). 12) Trattamento delle patologie associate: fratture, lesioni di organi addomi‑ nali, contusioni polmonari ecc (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). 13) Prevenzione e trattamento delle complicanze: alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico e acido base (vedi capp 22 e 23), shock (vedi cap 28), insuffi‑ cienza renale acuta. (vedi cap 53), polmone da shock (vedi cap 36 par 1), ipo‑ termia. L’inalazione di fumo con danni polmonari è uno dei principali fattori di rischio (Latenser, Current Therapy 2014). In questi casi vi può essere un edema delle prime vie aeree che può richiedere l’intubazione. In caso di intossicazione da CO somministrare ossigeno al 100% finché CO < 5% (portando l’emivita del CO da 4h a 40‑50 min) (vedi cap 39 par 18). In caso di sindrome da inalazione di fumo, con edema polmonare non cardio‑ geno, vedi cap 27. 14) Terapia chirurgica. Per riparare i danni sia estetici sia funzionali. Escaro‑ tomia solo per ustioni < 15%, perché sono traumatiche e fanno perdere sangue. L’escissione precoce dei tessuti devitalizzati seguita da immediata chiusura della ferita è il trattamento di scelta, quando possibile. Fasciotomia e/o escarotomia precoci per tutte le ustioni circolari che possono determinare ostacolo alla circolazione distale. Utili, in alcuni casi gravi ed estesi, trapianti autologhi ed eterologhi o matrici semisintetiche fatte di collagene e glicosaminoglicani (Orgill, NEJM 360, 893; 2009).

Ustioni da sole La neve, l’acqua, le rocce, la sabbia bianca possono aumentare l’effetto delle ra‑ diazioni fino all’80% e provocare ustioni anche in una giornata nuvolosa (Jacobe, Current Therapy 2005). I raggi solari ultravioletti (UV) vengono classificati in base alla loro lunghezza d’on‑ da: UVA I (340-400 nm), UVA II (320-340 nm), UVB (290-320 nm) e UVC (200-290 nm) (Lim, Current Therapy 2008). Gli eritemi e le ustioni sono dovute agli UVB mentre sia gli UVB che gli UVA sono principalmente responsabili della fototossicità e dell’invecchiamento cutaneo (The Med. Letter 1359; 2011). I protettori solari erano rivolti principalmente agli UVB ma i più recenti anche agli UVA (Lim, Current Therapy 2008). Il sole di mezzogiorno di solito consiste nel 95% di UVA e solo il 5% di UVB (Lim, Current Therapy 2008). L’intensità dipende dalla distanza dal sole, dall’altitudine (ogni 300 m aumenta del 4%), dalla stagione (in inverno può essere 130 volte meno che in estate), dall’ora (maggiore intensità tra le 11 e le 15) ed infine dalle condizioni atmosferiche (Jacobe, Current Therapy 2005). La pelle bagnata accelera l’abbronzatura ma anche i rischi di ustioni (Jacobe, Current Therapy 2005).

90. Urgenze miscellanea

1251

Prevenzione: evitare, specialmente i primi giorni, di prendere il sole durante le ore in cui i raggi hanno maggiore intensità, aumentare gradatamente i tempi di esposizione, impiegare prodotti protettivi. Un protettore solare n. 15 in dose adeguata (2 mg/ cm2) trattiene il 95% degli UVB mentre un protettore n. 30 ne trattiene il 97% (Jacobe, Current Therapy 2005). In realtà 2mg/cm2 è un dosaggio che quasi nessuno usa perché equivale ad uno strato molto spesso, di solito la concentrazione usata è 0,5-1 mg/cm2 (The Med. Letter 1359; 2011). A questo dosaggio tutti protettori hanno un SPF (Sun Protection Factor) < 10 (The Med. Letter 1359; 2011). Vanno applicati 15-30 minuti prima dell’esposizione. Inizialmente e in caso di pelli delicate impiegare protettori con SPF elevato e poi continuare con SPF via via più bassi. Utili i protettori nei bam‑ bini > 6 mesi (The Med. Letter 1359; 2011). Gli olii hanno abitualmente fattori di protezione bassi e quindi sconsigliati nei bambini e in caso di pelli delicate dove può essere utile il latte, le creme o i gel che hanno un immediato effetto refrigerante e si assorbono rapidamente. Gli spray hanno una consistenza acquosa, danno un sollievo immediato ma evaporano rapidamente. Protettori più aggressivi, nelle persone a rischio di osteopenia, dovrebbero essere associati a integratori di vit D (Lim, Current Therapy 2008). I vetri delle finestre assorbono gli UVB e UVC ma non gli UVA. Certi farmaci aumentano la fototossicità cutanea dei raggi solari: farmaci cardio‑ vascolari (Amiodarone e Chinidina), antipsicotici (Clorpromazina, Perfenazina, Proclorperazina, Tioridazina), Antibiotici (Tetracicline, Sulfamidici, Fluorochi‑ noloni), Antimalarici (Clorochina e Chinina), Antifungini (Griseofulvina), An‑ tidepressivi triciclici, Antineoplastici (Fluorouracile, Metotrexato, Vinblastina, Dacarbazina), Ansiolitici (Alprazolam e Clordiazepossido) (Jacobe, Current Therapy 2005). Anche se nessun trattamento si è dimostrato utile nell’accelerare la guarigione, nei casi medio‑lievi l’applicazione di compresse fredde, un bagno o una doccia fredda possono arrecare sollievo. Tale effetto può essere aumentato dall’aggiunta di amido di mais nell’acqua del bagno. Lo stesso effetto si ottiene con l’applicazione di «pasta all’ac‑ qua» o con compresse bagnate in camomilla fredda. Utili i FANS che somministrati entro 4h riducono l’eritema e i Cortisonici topici (Lim, Current Therapy 2008). In casi selezionati possono risultare utili gli analgesici, gli antibiotici e gli antistaminici per via sistemica (Lim, Current Therapy 2008). Da evitare gli antistaminici per via topica per il rischio di scatenare una dermatite allergica da contatto (Lim, Current Therapy 2008). Fotodermatite: reazione cutanea acuta o cronica dovuta a ipersensibilità alla luce solare o ad altre cause come radiazioni, fotosensibilizzazione causata da farmaci o da difetti genetici o da contatto con profumi, antisettici ecc. Si manifesta con eritema doloroso, pruriginoso ed edematoso su viso, collo, mani e decolleté, risparmiando le aree sotto il mento e le palpebre superiori. Utili protettori solari 30-50 a filtri fisici inorganici che contengono di solito diossido di titanio, ossido di zinco micronizzato e impediscono la penetrazione di UVB e UVA. Vanno evitati i farmaci sospetti. Utili i cortisonici locali o generali nei casi più gravi (Berger, Current Med. Diag. Treat. 2006).

2. DANNI DA RADIAZIONI IONIZZANTI L’argomento divenne di attualità e interesse dopo l’incidente alla centrale nu‑ cleare di Chernobyl. La tabella riportata (Strambi e Trenta, Serie doc. ENEA) fa un riepilogo sinto‑ matologico, terapeutico e prognostico a seguito di irradiazione globale acuta.

1252

90. Urgenze miscellanea

Tab. 90.2.1 1-10Gy (10-100 rad): zona terapeutica

Intervallo di dose Necessità terapeutiche e prospettive

0-1 Gy terapia non necessaria

1-2 Gy osservazione clinica

2-6 Gy

6-10 Gy

terapia efficace terapia talora possibile

oltre 10 Gy (100 rad): zona letale 10-15 Gy

più di 50 Gy

terapia

palliativa

Comparsa di vomito

1 Gy : 5% 2 Gy : 50%

3 Gy : 100%

100%

Tempo per la comparsa di nausea e vomito

–

30 min

Organo principalmente interessato

nessuno

Sintomi caratteristici

–

Periodo critico dopo l’esposizione

–

Terapia

psicoterapia

Prognosi

ottima

Durata della ripresa

–

tessuto emopoietico

modesta leuco‑ leucopenia marcata, porpora penia emorragica, infezione, depilazione (più di 3 Gy) –

psicoterapia, osservazione ematologica

ottima alcune setti‑ mane

4-6 settimane

trasfusioni di sangue; antibiotici

riservata 6-8 settimane; 1-2 mesi

tratto gastroenterico S.N.C

diarrea, febbre, crampi, squilibrio tremori, atassia, elettrolitico letargia 5-14 giorni

trapianto di riequilibrio midollo osseo, del bilancio concentrati elettrolitico leucocitari e piastrinici

1-48 h

sintomatica

riservata

pessima

infausta

protratta

–

Letalità

0-80%

80%-100%

90%-100%

100%

La morte interviene dopo

–

2 mesi

2 settimane

2 giorni

Possibile causa di morte

–

emorragia - infezione

1 (Gray) Gy = 100 Rad 1 Rad = assorbimento di 100 erg da parte di 1 gr.

Aspetti Clinici 90.2.1 WHO http://com4pub.com/qr/?id=509

enterocolite

collasso circo‑ latorio irreversibile, edema cere‑ brale

90. Urgenze miscellanea

1253

Fig. 90.2.1

Attacco nucleare e meltdown nucleare  Per approfondire Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011

Il meltdown di una centrale nucleare è diverso dalla detonazione nucleare che richiede isotopi di uranio o plutonio altamente arricchiti (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011). Nel caso di Radiocontaminazione, gli interventi terapeutici dovranno con‑ centrarsi sui danni che mettono a rischio la vita, come traumi e ustioni, e successivamente su contaminazioni interne ed esterne applicando protocolli di decontaminazione (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011), andrà quindi calcolata la dose totale stimata e valutato l’elemento contaminante al fine di evitare o limitare danni a carico dei vari organi o sistemi. Quando l’intero corpo umano è esposto a una dose >20 Gy si avranno danni neurovascolari severi,

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90. Urgenze miscellanea

con una dose >1 Gy ci saranno patologie acute gastrointestinali, ematologiche e cutanee (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011), per dosi totali < 2 Gy sarà necessaria solo una terapia sintomatica, > 2 Gy è primario porre attenzione a una deplezione del midollo osseo ricorrendo a fattori di crescita emopoietici, profilassi delle infezioni con antibiotici, antivirali e antimicotici; il trapianto di midollo resta controverso (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011). Il sistema gastrointestinale richiede terapia di supporto e probiotica (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011). I danni cutanei potrebbero verificarsi nell’arco di settimane, utili i cortisonici topici per ridurre l’infiammazione (Christodouleas, NEJM 364, 2344; 2011). Il radionuclide contaminante va rimosso il prima possibile, al fine di limitarne l’incorporazione. Andranno evitati cibi contaminati (latte, frutta, verdura, fru‑ mento ecc) e si potranno impiegare maschere. I provvedimenti saranno specifici per i vari elementi, ma sarà comunque n ecessario per tutti un follow up a breve e lungo termine per il rischio cancerogeno.  Iodio: i bambini di Chernobyl che erano stati esposti a iodio radioattivo hanno mostrato a partire da 4 anni dopo l’esposizione un aumento di tumori tiroidei (The Med. Letter 1361; 2011). Lo Ioduro di potassio (gtt al 50% o cpr 130 mg) per os prima o durante l’e‑ sposizione allo iodio radioattivo ne può ridurre o prevenire la captazione (The Med. Letter 1361; 2011). Il grado di protezione scende all’80% in 2h e al 7% in 24h (The Med. Letter 1361; 2011). Dosaggio 130 mg/die, se < 70 Kg 65 mg/ die, 32,5 mg/die nei bambini < 3 aa, 16,25 mg/die < 1 mese (The Med. Letter 1361; 2011), finché c’è pericolo di esposizione ma non superiore a 1-2 sett (The Med. Letter 1361; 2011). Negli Usa, chi abita nell’arco di 15 km da un reattore ha diritto preventivamente al farmaco in modo gratuito, da utilizzare al bisogno (The Med. Letter 1361; 2011).  Terre rare, Plutonio, transplutonici: nel caso di ferite lavare con una solu‑ zione di DTPA (ac. dietilentriaminopentacetico) all’1% e praticarne una dose ev; nel caso di ingestione o inalazione si farà inalare il contenuto aerosoliz‑ zato di 1 f (1 g) di DTPA e, se necessario, si aumenterà la velocità di transito intestinale con del Solfato di Magnesio. Somministrare 1 g ev lentamente di DTPA.  Trizio: se ingerito somministrare 5‑8 litri di acqua/die.  Cesio: somministrare 3 volte al giorno 1 g di Blu di Prussia in mezzo bic‑ chiere di acqua.  Stronzio: in caso di ferite impiegare il Rodizonato di potassio; nel caso di ingestione si somministrerà 10 g di Alginato diluito in un bicchiere di acqua zuccherata ed eventualmente del Solfato di Magnesio.  Uranio: lavare eventuali ferite con soluzioni fisiologiche di bicarbonato di sodio al 14%.  Polonio: eseguire 1 f di BAL 4 mg/Kg/4h per 3 gg (iniziare con 1/4 di fiala per saggiare la sensibilità).  Nel caso di miscela di prodotti verranno presi i provvedimenti verso ognuno degli elementi della miscela.

Esposizione a radiazioni cosmiche

Provengono da eruzioni solari e variano di intensità secondo le stagioni, altitu‑ dine, latitudine e tempo di esposizione. Favoriscono tumori, in particolare cute, seno e melanomi. Importante rischio occupazionale per piloti e hostess di bordo. I limiti di esposizione sono di 20 mSv/anno; porre attenzione alle gravide in caso di frequenti e lunghe tratte, perché 15h di volo possono raggiungere un’esposi‑ zione fetale di 1 mSu, che è il doppio della dose mensile, ed equivale all’intera dose di una gravidanza (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008).

90. Urgenze miscellanea

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3. COLPO DI CALORE (HEAT STROKE)  Per approfondire Bouchama, NEJM 346, 1978; 2002 The Med. Letter 1161, 2003

Aspetti Clinici 90.3.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=514

Il colpo di calore rappresenta la forma più grave di sindromi da calore e consiste in una iperpiressia legata alla perdita della termoregolazione. Spesso si verifica una disfunzione multiorgano (Coyle, Current Therapy 2014) con rottura delle membrane cellulari, rabdomiolisi, infarto miocardico, alterazioni elettrolitiche, necrosi tubulare con insufficienza renale acuta, degenerazione epatica e insuf‑ ficienza respiratoria acuta (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). È caratterizzato da temperatura > 41°, perdita della capacità di termoregolazione e alterazione dello stato mentale con confusione, delirio fino al coma che può persistere ore e regredire con reliquati. Provoca negli USA circa 4.000 morti/ anno (Demling, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Anche quando la terapia viene istituita rapidamente la mortalità rimane alta > 10%. Evitare, durante le manifestazioni sportive, la disidratazione e l’assunzione di farmaci che possono ostacolare la termoregolazione es antistaminici, anticoli‑ nergici, diuretici, Pseudoefedrina, β bloccanti, Clorpromazina, alcolici ecc (The Med. Letter 1161; 2003). Gli antipiretici non sono abitualmente efficaci così come i cortisonici (Bouchama, NEJM 346, 1978; 2002). La cocaina e le anfeta‑ mine possono aumentare la produzione di calore (The Med. Letter 1161; 2003). Il trattamento è lo stesso che sia dovuto o meno a uno sforzo fisico (Wainscott, Current Therapy 2004). Le forme più leggere sono rappresentate dai crampi muscolari e dall’esauri‑ mento che può arrivare fino alla sincope. Spesso è dovuto a esercizi fisici intensi e prolungati senza adeguata introduzione di liquidi e sali minerali o a farmaci o a un eccesso di umidità ecc (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). Un aumento dell’umidità ostacola, infatti, il mantenimento dell’omeostasi corporea tramite la sudorazione (Wainscott, Current Therapy 2004).  Tenere il paziente in un ambiente fresco, togliere i vestiti, bagnare il paziente e ventilare, alzare gli arti inferiori (Bouchama, NEJM 346, 1978; 2002). Catete‑ rizzare il paziente e monitorizzare la diuresi.  Ridurre subito, ma gradatamente, la temperatura rettale a 39º. Il raf‑ freddamento per evaporazione è preferibile, spruzzare dell’acqua tiepida (meglio dell’acqua fredda) e raffreddare con un fon (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’immersione in acqua fredda è più rapida ma anche più pericolosa. Lavaggi gastrici o peritoneali con acqua fredda vengono raramente impiegati (Bouchama, NEJM 346, 1978; 2002). Talvolta utili delle borse di ghiaccio in corrispondenza dei grossi vasi tipo l’inguine, collo e ascella. Una posizione laterale aumenta l’esposizione e accelera il raffreddamento (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). Le spugnature di alcool sono abitualmente sconsigliate. Dato che il raffreddamento esterno provoca vasocostrizione asso‑ ciare un vigoroso massaggio e mantenere la cute bagnata. In passato, in caso di agitazione e brividi, veniva consigliata la Clorpromazina che riduce i brividi e determina vasodilatazione. Negli ultimi anni il suo impiego è stato abbandonato per il rischio di grave ipotensione e shock. In caso di ipertermia refrattaria è stato proposto l’impiego del Dantrolene (vedi cap 2) ma non si è dimostrato efficace (Bouchama, NEJM 346, 1978; 2002).

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Accertarsi di un’adeguata respirazione e ricorrere eventualmente all’intuba‑ zione. Controllo idro‑elettrolitico. La reidratazione e la correzione delle altera‑ zioni elettrolitiche dovrà avvenire lentamente per il rischio di edema cerebrale, ipoglicemia e iposmolarità. Terapia di un’eventuale insufficienza renale acuta con un’adeguata idratazione (vedi cap 53), convulsioni (vedi cap 76), edema cerebrale (vedi cap 78), insufficienza cardiaca (vedi cap 31), CID (vedi cap 51). 

4. MALATTIE DA FREDDO - IPOTERMIA Porre il paziente in una barella, usare cautela negli spostamenti perché potreb‑ bero provocare aritmie fino alla fibrillazione e un ulteriore abbassamento della temperatura. Aspetti Clinici 90.4.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=515 NHS http://com4pub.com/qr/?id=516

Anche se per secoli si è dato alcool, questo è controindicato perché determina una dispersione del calore da vasodilatazione periferica, utili bevande calde. Rimuovere gli abiti bagnati e asciugare dolcemente le parti bagnate. Impiegare co‑ perte di lana. Monitorizzare, se possibile, l’attività cardiaca e la temperatura rettale. Nelle forme meno gravi (temperatura > 34º) riscaldare il paziente con ossi‑ geno umidificato e riscaldato a 42º‑46º che dovrebbe determinare un aumento della temperatura corporea di 1-2C°/h (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Spesso il paziente è disidratato e può risultare utile una glucosata al 5% a 37º‑43º senza aggiunta di Potassio per il rischio di iperpotassiemie dovute sia a lisi cellulare che a condizioni mediche preesistenti. Evitare il Ringer lattato perché un fegato raffreddato potrebbe non metabolizzare adeguatamente il lattato (Giesbrecht, Current Therapy 2004) mentre quantità eccessive di soluzioni saline potrebbero aggravare l’ipercaliemia (Brown, NEJM 367, 1930; 2012). Impiegare esternamente acqua tiepida (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nei casi più gravi (temperatura < 30º) si impiegheranno infusioni di liquidi caldi (38-42°C), inalazioni di ossigeno riscaldato, lavaggi gastrici e colici con acqua calda (rischio di alterazioni elettrolitiche), dialisi peritoneale calda a 4045°C . Visto l’alto rischio di complicanze legate alle metodiche più invasive, anche in relazione alla ridotte evidenze di miglioramento della prognosi, alcuni Autori consigliano l’impiego di sistemi di riscaldamento esterno, minimamente invasivi. La circolazione extracorporea va considerata in caso di ipotermia e instabilità cardiaca non responsiva al trattamento medico (Brown, NEJM 367, 1930; 2012). Coperte ad aria calda sono preferibili a quelle elettriche (Danzel, Current Therapy 2007). Utile un catetere vescicale per monitorizzare la diuresi (Kirkpatrick, Current Therapy 2005). Il riscaldamento è una fase molto delicata, per il rischio di aritmie e di collasso da riscaldamento per vasodilatazione perife‑ rica, soprattutto riscaldando le sole estremità. Utile in questi casi somministrare un vasopressore (Brown, NEJM 367, 1930; 2012). Nel 40% si associa ipogli‑ cemia. Un’antibioticoterapia profilattica per 3 gg ridurrebbe, secondo alcuni, la percentuale di infezioni. Nella valutazione dell’equilibrio acido base diminuire del 4,4% la CO2 e del 7,2% l’O2 per ogni grado di temperatura inferiore ai 37º, per il pH aumentare di 0,015 per ogni grado sotto 37º. Riposo a letto finché l’edema è risolto e le vescicole asciugate. Può richiedere 2 o più settimane.

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Congelamento  Per approfondire Hallam, BMJ 341, 5864; 2010 Consiste nella formazione di cristalli di ghiaccio in sede extracellulare che de‑ termina una disidratazione osmotica intracellulare con danneggiamento e morte cellulare e occlusioni vascolari (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Non si verifica finché la temperatura cutanea non è inferiore a -4 o -10 C°. Può variare in funzione delle condizioni ambientali quali il vento, l’immobilizzazio‑ ne, l’abbigliamento (abiti stretti possono ostacolare la circolazione e favorire la stasi venosa), il malnutrimento, l’uso di alcool o droghe e le arteriopatie asso‑ ciate (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). Per la prevenzione: Keep warm, keep moving and keep dry (mantenere l’arto caldo, asciutto e in movimento) (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). Nei casi lievi sarà sufficiente riscaldare le parti interessate con le mani calde e alitare attraverso queste. Nelle forme più gravi non tentare di decongelare prima di aver provveduto a trasportare il paziente in luogo riscaldato. È più dannoso camminare sulla neve con un piede decongelato che con uno congelato e un eventuale ricongelamento dopo lo scongelamento è molto più dannoso (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Il fumo è assolutamente con‑ troindicato, l’alcool lo è finché non si è provveduto al trasporto in ambiente idoneo. Giunti in ambiente adeguato immergere la parte interessata in un bagno di acqua calda a 38º‑42º ma mai superiore a 45° (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Evitare un riscaldamento troppo rapido che potrebbe essere doloroso e con risultati peggiori (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Il recipiente dovrà essere sufficientemente ampio per permettere i movimenti della parte senza traumi. Dopo 20‑60 min asciugare con delicatezza la parte, porre del cotone fra le dita, evitare nuove esposizioni al freddo. Tale bagno potrà essere ripetuto per 30-45 min 2 volte al dì fino a completa guarigione. Evitare il calore diretto del fuoco o radiante (es fon) perché è difficile da controllare e, essendo la parte congelata insensibile, può determinare danni. Preferibile un riscaldamento lento con aria a 22°-27° (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Un errore frequente è interrompere troppo precocemente il riscaldamento, spesso a causa del dolore che invece deve essere trattato con analgesici ev (vedi cap 1) (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). L’impiego di Eparina a basso peso molecolare per 24h potrebbe essere efficace (Giesbrecht, Current Therapy 2004). Utili possono essere gli inibitori delle prostaglandine, l’Ibuprofene è preferibile ai salicilati per la sua azione fibrino‑ litica oppure Ketorolac ev o locali come aloe vera in pomata o antibiotici topici (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). L’attivatore tissutale del plasminogeno ev o intraarterioso, entro le 24h ed entro le 6h dal riscaldamento, riduce l’estensione e il livello di amputazione (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). La Pentoxifillina Trental (vedi cap 33 par 1) 400 mg/8h per os sembra favorire la perfusione dei piccoli vasi (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010) e la fenossibenzamina (vedi cap 7 par 1) Dibenzyline (non in commercio in Italia) 10-60 mg/die sembra ridurre il vasospasmo (Danzel, Current Therapy 2007). Le vesciche non andranno toccate, evitare quindi massaggi e strofinamenti, se molto grandi (>3cm) possono essere aspirate in modo sterile (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). La cianosi persistente dopo riscaldamento può essere una spia di sindromi compartimentali (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Utile la fisioterapia precoce per favorire i movimenti articolari (Kirkpatrick, Current Therapy 2005). Il trattamento chirurgico, consi‑ stente nell’asportazione delle parti necrotiche, dovrà essere rimandato a quando il processo si è spontaneamente completato (in genere occorrono mesi e minimo 6-8 sett) (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). In presenza di dolori neuropatici dopo

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molto tempo dall’evento vedi cap 1 par 10 (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Consigliata la profilassi antitetanica (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Il Piede da trincea o da immersione è dovuto a una prolungata esposizione a fango o acqua fredda al di sopra del punto di congelamento abitualmente < 10° (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). Proteggere le estremità da traumi, riscal‑ damento graduale con aria calda. Sollevare le parti interessate per ridurre l’edema.

5. MALATTIA DA ALTA MONTAGNA  Per approfondire Imray, BMJ 343, 4943; 2011

Sindromi cliniche caratterizzate da cefalea, nausea, vomito, fatica, confusione, difficoltà a dormire nelle prime 6-12h dall’arrivo ad altitudini elevate e che si ri‑ solvono in 1-3gg. Si manifestano nel 10-25% dei soggetti che ascendono a 2500 m con sintomi lievi e nel 50-85% a 4500-5500 m, con sintomi più importanti, talora inabilitanti (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013).

Prevenzione

Trascorrere 1-2 gg ad altitudini intermedie, es 2000-2750 m prima di salire ancora (Snider, Current Therapy 2009).  Le linee guida raccomandano, sopra i 3000 metri, un’ascesa graduale di 300-500 m ogni giorno, riposando per 1 giorno ogni 3-4 giorni (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013).  Adeguata introduzione di liquidi, evitare alcool, fumo, sedativi e sforzi eccessivi (Miledge, Current Therapy 2005) (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). I pazienti affetti da Drepanocitosi sono ad alto rischio di crisi dolorose da ipossia (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Dieta ricca di carboidrati 1-2 gg prima e mantenere un’idratazione ottimale (Litch, Current Therapy 2012).  Non impiegare mai farmaci, in pazienti con malattia, allo scopo di continua‑ re la salita. Cautela particolare per i forti fumatori, cardiopatie, pneumopatie, anemie o altre malattie croniche.  Acetazolamide Diamox (vedi cap 9) in caso di salita > 2.500 m, alle dosi di 125-250 mg/12h iniziando 24-48h prima e continuando per almeno 2-5 gg alle maggiori altitudini (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013). Riduce l’incidenza e la gravità ed è di scelta anche se non previene l’edema polmonare e cerebrale (Litch, Current Therapy 2012). Favorisce l’escrezione di bicarbonati che sti‑ molano la ventilazione, è quindi simile all’acclimatazione (Faucher, Current Therapy 2005) ma non la sostituisce in ascese troppo rapide (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Possibili effetti collaterali: acroparestesie, poliuria, nausea e aste‑ nia. Consigliabile acquistare il farmaco da fonti attendibili e testarlo prima in condizioni di sicurezza (Imray, BMJ 343, 4943; 2011).  L’uso profilattico di acido acetil salicilico alle dosi di 320 mg, assunto 3 volte a intervallo di 4 ore, a partire da 1h prima di iniziare l’ascesa, oppure Ibuprofe‑ ne 600 mg x3/die si sono rivelati efficaci nel ridurre l’incidenza della cefalea da altitudine a 3480-4920 (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013).  I cortisonici (vedi cap 13), tipo Desametasone Decadron alle dosi di 4 mg 2-3/die per os, iniziando il giorno dell’ascesa e continuando per almeno 3 gg alle maggiori altitudini, dimezzano la frequenza della malattia. L’efficacia è superiore a quella dell’Acetazolamide ma, per i potenziali effetti collaterali, non può essere raccomandato di routine, ma riservato a casi particolari, come soccorsi rapidi ad alta quota e preferibilmente in associazione all’Acetazolamide (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). 

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In casi particolari utilizzabile la Nifedina (Chary, Current Therapy 2010). Ossigeno e camera iperbarica possono essere utili in caso di discesa rapida in emergenza (Chary, Current Therapy 2010). Dubbio il vantaggio del precon‑ dizionamento tramite camera iperbarica (Imray, BMJ 343, 4943; 2011).  Non ci sono evidenze che l’allenamento fisico protegga (Imray, BMJ 343, 4943; 2011).  Dubbia l’efficacia del Gingko Biloba (vedi cap 92) (Imray, BMJ 343, 4943; 2011) (Litch, Current Therapy 2012) alle dosi di 80-120 mg 2 volte/die iniziando 5 gg prima e continuandolo per 2-3 gg dopo aver raggiunto la massima altitudine (Basnyat, Lancet 361, 1967; 2003) (Dardick, Current Therapy 2006). Può dare cefalea. Cefalea da altitudine: è una cefalea che si sviluppa entro le 24h dall’ascesa sopra i 2500 m e si risolve entro 8h dalla discesa. Di solito peggiora durante la notte o l’attività fisica (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Si presenta nell’80% delle persone (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Facilitata dalla disidratazione, quindi il primo presidio è idratare il paziente (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Si risolve in 10-15 min con somministrazione di ossigeno 2L/min (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Di solito si risolve con analgesici come Paracetamolo e Ibuprofene ma se non fossero sufficienti è consigliata la discesa (Imray, BMJ 343, 4943; 2011).  

Malattia acuta da alta montagna

1) Terapia causale. Interrompere la salita e ridiscendere se i sintomi sono gravi o persistono nonostante il riposo e la terapia. Una ridiscesa anche di 500-1000 m può dare un miglioramento importante (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013). 2) Terapia sintomatica (se la ridiscesa non è possibile).  Casi lievi: pasti piccoli e frequenti, abbondante introduzione di liquidi, evi‑ tare alcool; riposo, ma evitare sedativi per dormire, per il rischio di depressione respiratoria notturna; Antiemetici (tipo Prometazina) e analgesici ma evitare il Paracetamolo in caso di cefalea perché è un ossidante. Utile l’Acetazolamide 125-250 mg/12h. In caso di insonnia utile il Zolpidem (vedi cap 85 par 10). Casi moderati: riposo, Acetazolamide 250 mg/12h, 2,5 mg/Kg/12h nei bam‑ bini fino alla risoluzione dei sintomi, ossigeno 1-2 L/min o camera iperbarica pressurizzata portatile che simula la ridiscesa Desametasone 4-8 mg/6h oppure fino a che vi sia rischio di edema cerebrale poi riduzione fino alla sospensione in 5 gg (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013). 

Edema polmonare acuto da montagna

Si sviluppa in genere dopo 2 giorni di permanenza ad altitudini >3000 m; richie‑ de una ridiscesa e camera iperbarica pressurizzata portatile (Bärtsch, NEJM 368, 2294; 2013). Il 10-20% dei pazienti presenta anche un edema cerebrale (Hackett, Current Therapy 2004). Non è su base cardiaca ma probabilmente è legato a una ipertensione polmonare da vasocostrizione arteriolare che associata a una vasocostrizione venosa polmonare crea una ipertensione capillare ed edema (Hackett, Current Therapy 2004). Per la prevenzione probabilmente non sono utili né i cortisonici né l’Acetazolamide (Faucher, Current Therapy 2005) ma forse la Nifedipina 20 mg/8h iniziando 24h prima della salita e forse la Teofillina a lento rilascio 350 mg/12h iniziando 24h prima (Litch, Current Therapy 2012) e il Salbutamolo (Sartori, NEJM 346, 1631; 2002). Sotto studio il Sildenafil citrato (Litch, Current Therapy 2012).

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90. Urgenze miscellanea

Terapia 

Ridiscesa di 300-1000 m e riposo.

Ossigeno 4-6 litri per cannula nasale, che riduce la pressione polmonare, mantenendo la saturazione arteriosa > 90%. Assieme alla ridiscesa è il presidio più importante (Basnyat, Lancet 361, 1967; 2003). Se non è possibile la discesa impiegare la camera iperbarica.  La terapia farmacologica è meno efficace della ridiscesa e dell’ossigeno: Nifedipina 20-30 mg/12h associata a liquidi ev per rischio di ipotensioni im‑ portanti (Litch, Current Therapy 2012). Impiegabile il Salmeterolo 125 mg/12h (vedi cap 6). Utili come prevenzione dell’ipertensione polmonare, il Tadalafil 10mg/12h o il Sildenafil citrato 50 mg/8h (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). 

Edema cerebrale acuto da montagna Compare sopra i 2.500 m ma è raro sotto i 3.600 m (Litch, Current Therapy 2012). Ridiscesa prima possibile e nell’attesa Ossigeno, 2-4 L/min, e camera iperbarica portatile (Imray, BMJ 343, 4943; 2011). Desametasone 8 mg ev seguiti da 4 mg/6h per os o im riduce i sintomi ma non migliora le anormalità oggettive associabili all’Acetazolamide.

6. TERRORISMO BIOLOGICO E CHIMICO Bioterrorismo

Si basa sulla minaccia di diffusione di malattie quali il Vaiolo, la Peste, Brucello‑ si, Tularemia, Febbre Q, Febbre emorragica, Botulismo e il Carbonchio (James, Current Therapy 2014). Aspetti Clinici 90.6.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=517 WHO http://com4pub.com/qr/?id=518

Vaiolo Era stato debellato e l’ultimo caso riportato è stato nel 1977 in Somalia (Drazen, NEJM 346, 1262; 2002) (The Med. Letter 1147; 2003). Incubazione: 7-19 gg (Arita, Current Therapy 2012). Mortalità nelle persone non vaccinate: 30%. Contro la malattia non disponiamo di farmaci efficaci ma solo del vaccino Dryvax (non in commercio in Italia) che ha un’efficacia per 5-10 anni (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Ripreso in considerazione a seguito degli attacchi terroristici. Gravi gli effetti collaterali: febbre (20%), rash cutanei (1%), miocardite, encefalite (3 casi /1 milione), morte (2 casi /milione) (McPhee, Current Med. Diag. Treat. 2005) (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). La vaccinazione precoce (entro 2-3 gg) può prevenire la malattia o ridurne i sintomi e la gravità (entro 4-5 gg) (Arita, Current Therapy 2012). Le Immunoglobuline sono utili per le reazioni da vaccino ma non per l’ence‑ falite post-vaccinica (Jacoub, Current Med. Diag. treat. 2005), non sono utili in profilassi ma solo nel trattamento delle complicanze della vaccinazione (Daley, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Sotto studio il Cidofovir (Moore, Lancet 367, 425; 2006) e anticorpi monoclona‑ li contro le proteine del virus (Torres, Current Therapy 2004). A differenza della Peste e dell’Antrace richiede laboratori altamente specializzati per mantenere 

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il virus e preparare un attacco, il suo impiego è quindi meno probabile (Baird, Current Therapy 2003).  Peste (vedi cap 59 par 15) Carbonchio (vedi cap 59 par 23)

Oil spill o marea nera  Per approfondire Goldstein, NEJM 364, 1334; 2011 Le conseguenze di una dispersione di petrolio e suoi derivati in mare sono difficili da valutare in modo completo, viste le catene alimentari e faunistiche coinvolte. Le evidenze sull’argomento sono scarse e si basano di solito sui lavoratori (Goldstein NEJM 364, 1334; 2011). La terapia è spesso sintomatica e, in casi specifici, vanno valutate intossicazioni da benzene o altri composti in base al tipo di fuga. I sintomi e le patologie possono andare da ustioni chimiche a ustioni solari o da fuoco a sintomi psicosociali o da stress da calore passando per sintomi oculari, respiratori, cardiovascolari e gastrointestinali e muscolari (Goldstein NEJM 364, 1334; 2011). Utile il follow up dei pazienti a breve e lungo termine.

Intossicazione da aggressivi chimici

Gas nervini Possono essere inalati o assorbiti attraverso la cute. Il Tabum, il Sarim e il Soman e il Ciclosarim sono composti organofosforici che inibiscono le Acetilcolineste‑ rasi (The Med. Letter 1121; 2002). Aumentano le concentrazioni di Acetilcolina e aumentano le secrezioni, provocano disturbi intestinali, respiratori (rinorrea, broncorrea, broncospasmo fino alla paralisi respiratoria), cardiaci (tachi e bra‑ dicardie), contratture muscolari, convulsioni, paralisi flaccide e apnea. Nell’at‑ tentato alla metropolitana di Tokio fu impiegato il Sarin e gli effetti nicotinici furono prevalenti. Terapia (The Med. Letter 1121; 2002)  Indossare indumenti protettivi e maschere antigas.  Decontaminare la cute del paziente con Ipoclorito (Candeggina per uso domestico diluita 1 a 10) o con sapone e acqua.  Atropina 2 mg fino a 6 mg im o ev seguiti da 2 mg ogni 3‑10 min fino a 50 mg nel primo giorno (The Med. Letter 1121; 2002).  Pralidossima Contrathion f 200 mg, 1 g ev in 20‑30 min ripetibile dopo 1h. Si lega all’agente inibitore e ne determina il distacco dall’acetilcolinesterasi. Da impiegare 2h prima dell’attacco (The Med. Letter 1121; 2002).  Piridostigmina Mestinon per un pretrattamento 30 mg/8h per os.  Diazepam Valium in caso di convulsioni. Miscellane In caso di esposizione oculare utile l’irrigazione, broncodilatatori in caso di spasmi (James, Current Therapy 2014).  Asfissianti es Fosgene, gas fortemente irritante per i polmoni, che provoca edema polmonare e asfissia, dato che a livello alveolare viene scisso in acido cloridrico e cloro. Terapia: cortisonici, broncodilatatori in caso di broncospasmo e ossigeno (James, Current Therapy 2014). Gli antidoti sono il Cobalto edatato e il Nitrito di amile. A questo gruppo appartiene anche il Tetracloruro di Carbonio, che provoca effetti altrettanto drammatici e non ha antidoto.  Vescicanti es Iprite e Lewisite. Gli effetti si vedono dopo 4‑5h con flittene prima e piaghe difficilmente rimarginabili dopo. L’antidoto più comunemente usato è l’Ipoclorito di sodio, cioè la comune calce, ma ci si deve limitare a cospargerla sul terreno, dove si sono depositate, per neutralizzarle. Terapia di

1262

90. Urgenze miscellanea

supporto e sintomatica, trattamento simile alle ustioni (James, Current Therapy 2014), utile il Dimercaprol in caso di lewisite (James, Current Therapy 2014). Agenti invalidanti come: agente 15, 3-quinuclidinyl benzilato (BZ). Tera‑ pia: Fisostigmina salicilato + terapia di supporto. 

Agenti emetici come: Adamsite (DM), Difenilclorarsine (DA), Difenilcia‑ noarsine (DC) idratazione e antiemetici (James, Current Therapy 2014). L’e‑ modialisi può essere utile per ridurre i livelli di arsenico in caso di insufficienza renale (James, Current Therapy 2014), utili le trasfusioni in caso di emolisi (James, Current Therapy 2014). 

 La terapia medica dell’avvelenamento da Acido Cianidrico prevede inalazione di Nitrito di amile per 15‑30 secondi ogni minuto sino alla sommi‑ nistrazione di Cobalto edetato Kelocyanor (non in commercio in Italia) alle dosi di 300‑600 mg, ossia 1‑2 fiale endovena, seguite dall’infusione attraverso lo stesso ago di 50 mL di una soluzione glucosata ipertonica al 50%. In caso di mancato recupero si inoculano altri 300 mg endovena. Possibili effetti secondari Ssono vasodilatazione, ipotensione, ipoglicemia fino al coma, ipocalcemia. Se vi sono crisi tetaniche iniettare subito in vena Calcio gluconato. In alternativa al Kelocyanor usare Idrossicobalamina a dosi iniziali di 4 γ, nei casi gravi per via endovenosa in 250 mL di soluzione glucosata al 5%. Terapia di supporto: assistenza respiratoria, ossigenoterapia. In caso di ingestione effettuare lavanda gastrica con soluzione di sodio tiosolfato al 5%.

Lesioni da alcali o acidi  Per approfondire Singer, NEJM 359, 1037; 2008 Rimuovere il tossico. Se si tratta di una polvere è preferibile aspirarla o spazzo‑ larla e quindi lavare con acqua per 20-30 min. Evitare l’acqua in caso di metalli elementari, come Litio, Sodio, Magnesio e Potassio che reagiscono con l’acqua (Singer, NEJM 359, 1037; 2008). Gli alcali penetrano più profondamente degli acidi e richiedono lavaggi più prolungati (Latenser, Current Therapy 2014). L’unico acido che fa eccezione è l’acido idrofluorico che penetra in profondità e si lega al calcio plasmatico e anche in piccole concentrazioni causa la morte per ipocalcemia. Il trattamento è calcio gluconato ev (Latenser, Current Therapy 2014). Il trattamento iniziale tende a prevenire ulteriori danni rimuovendo quanto più possibile l’agente tossico. Lavare la parte con soluzioni saline per almeno un’ora. È la formula più seguita (Latenser, Current Therapy 2014). La neutralizzazione non è indicata perché crea calore che può aggravare le lesioni (Latenser, Current Therapy 2014). Gas lacrimogeni e agenti antisommossa In realtà non sono gas ma polveri disperse in solventi a concentrazioni diverse. Possono dare sintomi oculari, respiratori, cutanei, cardiovascolari, digestivi e nervosi. Prevenzione: ridurre al minimo l’esposizione, essendo le polveri più pesanti dell’aria, i mezzi di soccorso devono essere parcheggiati in aree elevate e i colpiti devono essere sollevati da terra il più presto possibile (Carron, BMJ 338, 2283; 2009). Lo staff medico può contaminarsi toccando i pazienti, utili quindi gli strumenti di protezione (Carron, BMJ 338, 2283; 2009). Il paziente va decontaminato, i vestiti vanno tagliati e non passati sopra la testa, e chiusi in buste sigillate (Carron, BMJ 338, 2283; 2009). Va ricordato che in pazienti con comorbidità, possono presentarsi sintomi respiratori, broncospasmo e blefaro‑ spasmo (Carron, BMJ 338, 2283; 2009).

1263

90. Urgenze miscellanea Tab. 90.6.1

Principi attivi degli agenti anti-sommossa Carron, BMJ 338, 2283; 2009

- Clorobenzylidene-Malononitrile (CS) - Coroacetofene (CN) - Dibenzoxazepina (CR)

- Oleoresin capsicum (OC) - Acido vanillilamide pelargonico (PAVA) - Difenilaminocloroarsine (DM)

Gli occhi devono essere lavati con fisiologica per 10-15 min, evitando di strofi‑ narli. L’uso di saponi può peggiorare la situazione (es uso di ClorobenzilideneMalononitrile) (Carron, BMJ 338, 2283; 2009). Utili antistaminici e cortisonici, β2 agonisti, ossigeno e Ipratropium in caso di broncospasmo (Carron, BMJ 338, 2283; 2009).

7. FOLGORAZIONE La gravità dipende dal voltaggio (elevato > 1.000 volt), tipo di corrente, durata del contatto, resistenza, messa a terra ed efficienza (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). La corrente passa in linea retta dal punto di contatto al pavimento (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). Se passa per il cervello o per il cuore può provocare arresto cardiaco (Oak, The Wash. Manual of Surg. 2005). Resistenza, in ordine decrescente, dei vari tessuti al passaggio della corrente: ossa, grasso, tendini, cute, muscoli, vasi, sangue e nervi (Demling, Current Surg. Diag. & Treat. 2003).  La

vittima va allontanata dalla sorgente elettrica, interrompere la corrente e, se non è possibile, tirare il paziente per i vestiti (se asciutti) o per la cintura (se di cuoio) o con attrezzi isolanti (es bastoni) (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005).

 Respirazione

bocca‑bocca ed eventuale massaggio cardiaco (vedi cap 91).

 Ricovero

in ospedale per il pericolo di shock, dilatazione acuta di cuore, emorragie, acidosi, mioglobinuria e insufficienza renale acuta.

8. IMPICCAGIONE  Togliere

il laccio, evitando la caduta del paziente.

 Respirazione

bocca‑bocca e massaggio cardiaco.

 Intubazione

e, se non possibile, tracheostomia (l’edema o il laringospasmo possono essere anche tardivi).

 Terapia

dell’edema cerebrale (vedi cap 78).

 Ricovero.

9. ANNEGAMENTO

1 fase: recupero dell’annegato  Mantenere la testa del paziente fuori dall’acqua durante il salvataggio (vedi fig. 90.9.1). a

Se non si è nuotatori esperti, cercare di raggiungere la persona che sta annegando con un asse o con un bastone o con un asciugamano per evitare di essere affer‑ rati, con il rischio di annegare.  Disostruzione del cavo orale.  Respirazione bocca‑bocca o bocca‑naso.

1264  Portare

Fig. 90.9.1

90. Urgenze miscellanea prima possibile l’annegato a riva o su un battello.

2a fase: rianimazione  Rapido drenaggio posturale, per evacuare l’acqua delle vie aeree, senza per‑ dere troppo tempo, dato che spesso questa manovra non è efficace (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Respirazione bocca‑bocca. L’ European Resuscitation Council raccomanda, in caso di annegamento, 5 ventilazioni iniziali anziché 2, prima di passare alle compressioni toraciche (Szpilman, NEJM 366, 2102; 2012)  Eventuale massaggio cardiaco.  In caso di vomito o stato di incoscienza, porre il paziente di fianco al fine di evitare penetrazione di contenuto gastrico nei polmoni. 3a fase: ricovero in ospedale  Controllo dello shock (se in acqua salata) (vedi cap 28).  Controllo dell’ipossia, eventuale intubazione con pressione positiva qualora il soggetto presenti segni di fatica respiratoria o deterioramento (vedi cap 36 par 2).  Somministrare diuretici per l’ipervolemia se l’annegamento si è verificato in acqua dolce e plasma se si è verificato in mare (l’acqua dolce provoca emodiluizione, quella salata emoconcentrazione).  Eventuale posizionamento di sondino-nasogastrico  Stabilizzazione della temperatura corporea  Mantenimento dell’equilibrio idro‑elettrolitico e acido‑base (vedi capp 22‑23).  Antibiotici a largo spettro, l’impiego profilattico non è utile.  L’impiego dei cortisonici è controverso.  Prevenzione e/o trattamento delle complicanze: emolisi, insufficienza re‑ nale acuta, anemia, alterazioni elettrolitiche, edema polmonare da iperidra‑ tazione (acqua dolce) o da effetto locale del sodio (acqua salata), aritmie. È bene che un annegato venga controllato almeno 12‑24 ore in reparto ospedaliero.

90. Urgenze miscellanea

1265

10. SOFFOCAMENTO DA CIBO O DA CORPO ESTRANEO  Cercare

rale.

di rimuovere il cibo con le dita, tenendo il paziente in decubito late‑

piegare in avanti il paziente in modo che abbia Fig. 90.10.1 la testa più bassa del torace e dare 3‑4 colpi con il palmo della mano in mezzo alle scapole. Nel caso di un bambino piccolo potrà essere posto a testa in giù.

 Far

 Afferrare

il paziente come mostra la figura e, quindi, comprimere rapidamente e con forza verso l’addome. Ripetere più volte (manovra di Heimlich) (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005).

 Se

disponibili, impiegare il laringoscopio ed estratto‑ ri adeguati.

 Se

le manovre riportate falliscono praticare tracheo‑ stomia o cricotirotomia (vedi cap successivo).

 Utile

sempre, successivamente, un Rx di controllo, specialmente nei bambini (Wang, BMJ 341, 3924; 2010).

11. INCIDENTE STRADALE Vedi cap 85 par 8. Regole generali da far eseguire ad altre persone se presenti:  Allontanare

la folla. precauzioni per evitare altri incidenti (parcheggiare le macchine fuori dal pericolo, mettere segnali sulla strada, spengere sigarette e motori).  Chiamare l’ambulanza e la polizia.  Prendere

Aspetti Clinici 90.11.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=500 CDC http://com4pub.com/qr/?id=501

Cura dei feriti  Rapido

esame generale di tutti i feriti. Accertarsi del respiro, dell’attività cardiaca, di eventuali ferite e fratture.  L’urgenza di estrarre il ferito dal veicolo si ha solo se c’è asfissia o emorragia non trattabile o pericolo di incendio. Se non c’è urgenza si attenderà l’aiuto di altre persone e nel frattempo si eviteranno i movimenti del collo e della colonna, come mostra la figura. Nel caso siano presenti altre persone il trasferimento dei feriti avverrà come indicato nelle figure seguenti.  In caso di Apnea o respirazione inadeguata si ricorrerà alla respirazione ar‑ tificiale, eventualmente associata a massaggio cardiaco se l’attività cardiaca è assente o inadeguata (per la rianimazione cardiorespiratoria vedi cap 91).

1266

90. Urgenze miscellanea

caso di emorragia, se venosa sarà sufficiente la compressione manuale sul punto della lesione e l’elevazione se localizzata a un arto; se arteriosa, è bene associare una compressione dell’arteria interessata a monte della lesione e nei punti in cui possa essere facilmente comprimibile (vedi fig. 90.11.1).

 In

Fig. 90.11.1

A : arteria B : » C-D : » E : » F-G : » H : »

carotide succlavia omerale radiale e ulnare femorale poplitea

La figura mostra le sedi ove esercitare compressione in caso di emorragie arteriose.

caso di fratture delle ossa lunghe occorrerà, prima di ogni altro provvedi‑ mento, immobilizzare la parte interessata. Le figure seguenti mostrano come immobilizzare la frattura nel caso in cui sia stato interessato l’arto superiore (a), l’inferiore (b) o la colonna lombare (c).

 In

Fig. 90.11.2

 I

feriti andranno trasportati distesi e, in caso di shock, con gli arti sollevati di 30º; nel caso di ferite del torace e dell’addome è talvolta preferibile la posi‑ zione semiseduta. Nel caso di sospetta frattura della colonna è preferibile la posizione prona.

 Non

appena le condizioni dei pazienti lo consentono, andranno ricercati eventuali contrassegni di particolari situazioni patologiche, diabete, epilessia, trattamento dicumarolico ecc.

1267

90. Urgenze miscellanea Fig. 90.11.3

Nel caso di pericolo immediato e in assenza di aiuto si estrarrà il ferito come mostra la figura. Fig. 90.11.4

Incidente stradale. Come estrarre un ferito. Fig. 90.11.5

Come togliere il casco a un motociclista traumatizzato. Fig. 90.11.6

Trasporto improvvisato senza barella: un soccorritore (A), due soccorritori (B e C).

1268

90. Urgenze miscellanea

Fig. 90.11.7

Trasferimento di un ferito in 2 persone (fig. A) in 3 (fig. B) e in 4 (fig. C).

12. MORSO DI SERPENTI  Per approfondire Warrell,

Fig. 90.12.1

Lancet 375, 77; 2010 Esistono circa 3.000 specie di serpenti, di questi solo il 10% sono velenosi e quello a sonagli è re‑ sponsabile negli USA della maggior parte dei morsi e dei decessi. Ogni anno negli USA vengono registrati 45.000 morsi di serpenti, di questi 10.000 sono da serpenti velenosi con meno di 10 casi mor‑ tali (Kitchens, Current Therapy 2009), un numero molto basso se confrontato con i 120 morti all’anno per punture di api o vespe e con i 150 morti all’anno per fulmini (Cobb, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Nel sud est asiatico i morsi sono spesso notturni, mentre si dorme per terra in casa o nei campi durante il lavoro, utili zanzariere e stivali adeguati durante l’attra‑ versamento di campi (Warrell, Lancet 375, 77; 2010). Aspetti Clinici 90.12.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=502 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=503

I serpenti italiani ed europei non sono velenosi, tranne la vipera che si distingue per le pupille non tonde e la presenza di due denti veleniferi (vedi fig 90.12.1). La testa è decisamente larga e quasi triangolare, il corpo non è affusolato ma cilindrico, il codino è evidenziato da una strozzatura.

90. Urgenze miscellanea

1269

Vengono stimate circa 50 morti/anno per morso di vipera in tutta Europa esclusa Russia e Paesi dell’Est. Da uno studio svedese del 1995 solo il 45% dei casi svi‑ luppa sintomi e solo il 18% richiede il trattamento con il Siero antiofidico. Quando un paziente viene morso occorre ricordare che il rettile potrebbe non essere una vipera o, se si tratta di una vipera, potrebbe non aver inoculato il veleno, occorre quindi ricordare che “morso di vipera” non è sinonimo di “avvelenamento da morso di vipera”. La sintomatologia può variare in base alla quantità di veleno inoculato (Seifert, Current Therapy 2013). In alcuni casi si può stabilire, dal tipo di ferita, se si tratta di casi velenosi o meno (Seifert, Current Therapy 2013). Una frase per ricordare cosa non fare in caso di morso “rosso su giallo lascialo in pace, rosso su nero lascialo in pace, strisciante sul terreno lascialo in pace” (Seifert, Current Therapy 2013). 

  

 



   

 

Trattamento extraospedaliero

Spostare il paziente al di fuori della portata di attacco del serpente. Se possibile in sicurezza fotografare il serpente per mostrarlo al pronto soccorso (Seifert, Current Therapy 2013). Tranquillizzare il paziente. Immobilizzare l’arto con una stecca al fine di impedire i movimenti, anche il camminare, che potrebbero favorire l’assorbimento del veleno (Warrell, Lancet 375, 77; 2010). Mantenere la zona colpita a un livello più basso del cuore (Seifert, Current Therapy 2013). Trasferire il paziente al più vicino ospedale ricordando che un ritardo di alcune ore è accettabile (in caso di difficoltà avvertire il 118). È molto dibattuta l’utilità di applicare un laccio a monte del morso, ma un tourniquet, di quelli impiegati per i prelievi venosi, se propriamente applicato, può ritardare l’assorbimento del veleno (Kitchens, Current Therapy 2009). Dovrebbe essere ritardato il flusso linfatico 15-25 mmHg e non quello sanguineo (Seifert, Current Therapy 2013) (Warrell, Lancet 375, 77; 2010). Non utile l’applicazione di ghiaccio locale (Kitchens, Current Therapy 2009). Il taglio e la suzione della ferita non sono soltanto inutili ma dannosi (Seifert, Current Therapy 2013). Utile l’estrattore del veleno di Sawyer applicato entro pochi minuti nel morso da serpente a sonagli. Evitare la somministrazione del Siero (di cavallo) che potrebbe scatenare uno shock anafilattico non trattabile in ambiente extra-ospedaliero; come pure medicazioni basate su tradizioni locali (Warrell, Lancet 375, 77; 2010).

Trattamento ospedaliero

Tenere in osservazione il paziente per almeno 24-36h anche se asintomatico. Tranquillizzare il paziente Immobilizzare l’arto. Usare un tourniquet (15-25 mmHg) per ostacolare il flusso linfatico fino all’infusione dell’antiveleno (Seifert, Current Therapy 2013). Tenere sotto controllo i parametri emato-chimici ogni 6-12h (emocromo completo, test coagulativi, elettroliti ecc). Disinfettare la ferita con acqua e sapone e verificare lo stato di immunizza‑ zione antitetanica, eventualmente praticare la profilassi antitetanica (cap 59 par 10) (Seifert, Current Therapy 2013). Eventuale protezione antibiotica soprattutto se la ferita è stata manipolata (es. con un coltello). Siero antivipera Non è più reperibile in commercio. Disponibile all’estero un prodotto che determina meno allergie (5-7%), costituito da una molecola Fab immune polivalente con rimozione della parte responsabile degli effetti

1270

90. Urgenze miscellanea

collaterali (Kitchens, Current Therapy 2009). Ricordiamo che le Ig sono utili solo quando specifiche per il tipo di veleno (Warrell, Lancet 375, 77; 2010).  Ricordare che il veleno può ridistribuirsi lentamente, dando sintomatologia a più ondate, e quindi può rendersi necessaria una seconda dose di siero (Warrell, Lancet 375, 77; 2010).  Controllare ogni 6h PT o INR, D-Dimero, PTT e Fibrinogeno (Seifert, Current Therapy 2013). Il siero antivipera viene somministrato solo se il paziente è sintomatico e compaiono: a) alterazione dei parametri emocoagulativi b) ipotensione grave o shock (cap 28) c) sintomi gastrointestinali importanti o prolungati d) aritmie cardiache e/o dispnea f) edema imponente dell’arto coinvolto (seguendo questo protocollo viene somministrato solo al 10-20% dei pazienti)

13. PUNTURA DI VESPA, APE E ALTRI INSETTI Un adulto è in grado di sopportare > 1.000 punture tuttavia anche una sola puntura, in persona ipersensibile, può essere letale.  Rimozione del pungiglione (nel caso di puntura di ape), il metodo di rimo‑ zione non è importante.  Evitare di spremere il pomfo per il rischio di diffondere il veleno più rapidamente.  Applicazioni locali di ghiaccio o ammoniaca o soda o solfato di magnesio (Carr, Current Therapy 2005). Disponibili in commercio stick pronti: After bite.  Terapia sintomatica: antistaminici (vedi cap 14) e cortisonici topici o per os nei casi più gravi (Seifert, Current Therapy 2013) (Berger, Current Med. Diag. Treat 2011).  Polvere di papaina, enzima estratto dalla papaia, mixato con acqua, utile nelle punture di artropodi così come anche il cloruro di alluminio esaidrato (Seifert, Current Therapy 2013).  Disponibile l’Adrenalina per autosomministrazione in caso di urgenza: Fastjekt 0,3 mL = 0,330 mg o Fastjekt Jr a doppia diluizione 0,165 mg.  In caso di shock anafilattico vedi cap 28. 

Aspetti Clinici 90.13.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=504 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=505

Prevenzione In pazienti allergici e particolarmente esposti è possibile praticare l’immu‑ noterapia specifica con sottocutanee profonde, iniziando con bassi dosaggi e aumentando settimanalmente fino a 100 γ. L’immunità specifica si ha nel 97% dei casi (Graft, Current Therapy 2004). Alcuni consigliano un richiamo ogni 4 settimane indefinitivamente, altri per un periodo limitato, 3‑5 anni. Rischio di recidive del 20% dopo 10 anni dalla sospensione (Graft, Current Therapy 2004). Sono disponibili 3 veleni purificati (1 di ape e 2 di vespa). Per gli insetti minori (zanzare, tafani ecc) si possono usare per prevenzione dei repellenti, tra i più efficaci il Dietiltoluamide contenuto in concentrazioni varia‑ bili in vari prodotti: Autan, Azolin, Repell (vedi cap 61 par 1).

1271

90. Urgenze miscellanea Fig. 90.13.1

Ape

Corpo peloso giallo o bianco e nero

Bombo Cimice (nelle fessure, sotto le tappezze‑ rie) Tafano (nei luoghi frequentati da bovini ed equini) Pulce (sugli animali)

Calabrone

Corpo non peloso, più stretto o segmentato, bruno, nero, rosso a strisce

Vespa Gialla, rossa o mattone; corpo marrone e piatto; sei zampe Simile a una grossa mosca

Pappatacio (dappertutto)

Zanzara Sei lunghe zampe; (dappertutto) salta molto vivacemente

Insetto molto piccolo, scuro, che può essere a malapena visibile Corpo piccolo e scuro; ali trasparenti, lunghe estremità boccali

Il prodotto viene assorbito per il 10‑15%; sono state riferite reazioni locali e generali, specie dopo somministrazioni abbondanti e ripetute. Non è efficace verso le api e le vespe.

14. PUNTURA DI ZECCA La zecca si attacca, abitualmente la notte, alla vittima e, se non viene rimossa, si nutre per diversi giorni. Si attacca preferibilmente alle zone calde e pelose del corpo; inizialmente è grande come una lenticchia poi si gonfia. Per la prevenzione può risultare utile l’impiego di repellenti; il ricorso a indu‑ menti adeguati, quali stivali o pantaloni lunghi può non garantire una protezione totale. Importante l’educazione mirata alla prevenzione nelle aree infestate. Ogni zecca può essere vettore di più malattie: Rickettsiosi, come la Febbre delle montagne rocciose (vedi cap 58), la Febbre Bottonosa (vedi cap 58), le Rickettsiosi dell’Asia del Nord e del Queensland (vedi cap 58), Erlichiosi (vedi cap 58), Malattia di Lyme (vedi cap 59 par 18), Tularemia (vedi cap 59 par 9), Encefaliti (vedi cap 18 par 2), Babesiosi (vedi cap 61, par 7) Febbre emorragica di OMSK ecc. Importante la rimozione precoce e corretta; a differenza di altri Artropodi non devono essere usati localmente derivati del petrolio, acetone o irritanti. Posizionare una pinzetta, meglio se curva, parallelamente alla cute e afferrare saldamente la zecca il più vicino possibile alla cute. Evitare di pungere la cute del paziente o il corpo della zecca. Tirare lentamente ma fermamente la pinza allontanandosi perpendicolarmente alla cute senza rotazioni. Parti della bocca della zecca possono rimanere infisse nella cute e possono prolungare l’irritazio‑ ne ma non trasmettere malattie, tuttavia sono facilmente visibili e asportabili. Conservare la zecca e inviarla a un laboratorio per gli accertamenti del caso. Dopo la puntura di zecca, è necessario un periodo per l’osservazione della com‑ parsa di sintomi compatibili con la malattia di Lyme. In circa il 60% dei casi è possibile la comparsa di un eritema migrante o un rash locale. Altri sintomi pos‑

1272

90. Urgenze miscellanea

sono essere cefalea inspiegabile, rigidità nucale, sintomatologia similinfluenzale, paralisi facciale, artralgia, palpitazioni, vertigini anche dopo una settiman dalla puntura di zecca o l’esposizione. In questo caso, va iniziata tempestivamente la terapia. Nelle aree infestate, può essere utile la somministrazione di antibiotici per esempio Doxiciclina 200 mg 72 h dopo la puntura di zecca come profilassi secondaria, (Due, BMJ 347, f7123; 2013). Alcune sintomatologie possono essere di origine virale e, in assenza di terapia specifica, utile una terapia di supporto con riposo, idratazione e in alcuni casi, come la febbre emorragica di OMSK, è preferibile evitare Aspirina e FANS (Ruzek, Lancet 376, 2104; 2010).

15. MORSO DI RAGNI

 Per approfondire Isbister, Lancet 378, 2093; 2011

Esistono oltre 30.000 specie di ragni, quasi tutte velenose (Haroz, Current Therapy 2009). Fortunatamente gli uncini della maggior parte dei ragni sono troppo corti o fragili per penetrare la cute. In Italia l’unico ragno veramente velenoso è la malmignatta della stessa famiglia della vedova nera. Importante è catturare il ragno per una terapia mirata. Terapia generica abituale: Fig. 90.15.1  Riposo assoluto. Tarantola Ragno crociato  Pulire la ferita.  Elevare e immobilizzare la parte.  Applicare ghiaccio localmente per ral‑ lentare l’assorbimento.  Controllo del respiro. Marrone con Grosso ragno  Usare antistaminici (Haroz, Current una sorta di peloso Therapy 2009). croce chiara Abitualmente non è richiesta terapia spe‑ sul dorso cifica, ma in certi casi (es Loxoscella reclusa, Lactrodectus mactans trede‑ cinmguttatus o vedova nera) si può avere un grave quadro clinico.  Praticare vaccinazione antitetanica (Ruha, Current Therapy 2014).  Terapia sintomatica del dolore (vedi cap 1) La Loxoscella reclusa o refuscens Può determinare, anche se raramente, un quadro di Aracnidismo necrotico ed emolisi con rischio di insufficienza renale (Isbister, Lancet 378, 2039; 2011). Ogni anno nel Sud del Brasile si verificano 3.000 casi (Swanson, NEJM 352, 700; 2005). A differenza del solito possiede tre paia di occhi anziché quattro. La terapia è controversa dato che non disponiamo di una terapia efficace per Loxo‑ scelismo (Swanson, NEJM 352, 700; 2005). La terapia di supporto deve essere posticipata dato che abitualmente la situazione è autolimitante, è preferibile attendere tenendo il caso sotto controllo (Swanson, NEJM 352, 700; 2005). Sono stati provati vari trattamenti (dapsone, camera iperbarica, antistaminici, destrani, antibiotici, cortisonici, eparina, nitroglicerina ecc) ma molti sono costosi, dolo‑ rosi e potenzialmente tossici e per nessuno è stata dimostrata una efficacia certa (Ruha, Current Therapy 2014). La vedova nera o latrodectus Il veleno contiene tra le altre sostanze l’α-latrotossina che agisce sulle presi‑ napsi calciodipendenti e libera Acetilcolina, Noradrenalina, Glutammato e Dopamina (Ruha, Current Therapy 2014). Abitualmente la sintomatologia è locale e autolimitante in 2-5 gg ma talvolta dopo 30-60 min si verifica una

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sintomatologia sistemica neurotossica che dura 1-3 gg, raramente più di una settimana, che consiste in spasmi, dolori muscolari e rigidità, in cui possono risultare utili oppioidi e benzodiazepine (Isbister, BMJ 378, 2039; 2011). In caso di sintomi non controllabili e rischio di vita utile la sieroterapia (Ruha, Current Therapy 2014). Ragno con ragnatela a imbuto, (Funnel-web) Atrax e Hadronyche Sono i ragni più letali al mondo ma sono presenti solo in Australia orientale (Isbister, BMJ 378, 2039; 2011). Di solito causano eccitazione neuromuscolare e autonomica con edema polmonare (Isbister, BMJ 378, 2039; 2011). Subito dopo il morso si dovrebbe immobilizzare l’arto e isolarlo con una legatura simile a quella del morso di serpente, somministrare al più presto la sieroterapia, molto efficace nel ridurre mortalità e degenza ospedaliera (Isbister, BMJ 378, 2039; 2011). Se ci fossero dubbi sul tipo di ragno attendere per 2h, se il paziente rimane asintomatico >4h può essere dimesso. Sieroterapia: il siero, prodotto dal cavallo e reperibile presso il reparto di paras‑ sitologia dell’Istituto Superiore di Sanità è da riservare, data l’alta incidenza di reazioni allergiche, a casi selezionati, come bambini, anziani, ipertesi, cardiopatici, pneumopatici, neuropatici o in gravidanza (Haroz, Current Therapy 2009). Agisce prontamente 10‑20 min se somministrato ev o 30‑60 min se im. Di solito se viene effettuata <3h permette un recupero in 24h. In caso di shock vedi cap 28; in caso di insufficienza renale acuta vedi cap 53, in caso di insufficienza respiratoria vedi cap 36. Tarantole Il morso, che nel cane è letale, nell’uomo provoca solo dolore e infiammazione, raramente sintomi sistemici (Haroz, Current Therapy 2009). Molte specie di tarantole possiedono peli irritanti che, se vengono a contatto con gli occhi, possono causare cheratiti, uveiti e un’oftalmia nodosa, frequente in chi le alleva (Ruha, Current Therapy 2014). Oltre alla terapia generale (vedi sopra) sono utili antistaminici e cortisonici. Nel caso di interessamento oculare rimozione dei peli e cortisonici topici (Haroz, Current Therapy 2009).

16. MORSO DI CANE Immediato e accurato trattamento locale di ogni morsicatura e copiosa irri‑ gazione con acqua e sapone.  Trattamento chirurgico delle lesioni (recentazione, toilette ecc), la sutura della ferita è sconsigliabile.  Profilassi antitetanica (vedi cap 59 par 10) e antibiotica (vedi cap 19), es Penicillina.  La decisione di intraprendere la siero e/o vaccinoprofilassi antirabbica (vedi cap 64 par 9) deve essere basata sullo stato di vaccinazione dell’animale, sui dati epidemiologici locali, sulle caratteristiche delle lesioni e sulle conside‑ razioni della potenziale tossicità del trattamento. Se l’animale è malato o non disponibile, vaccinazione subito. Se l’animale non sembra malato, si tenga in osservazione per 10 giorni e il paziente verrà vaccinato solo se l’animale presenta malattia o muore durante tale periodo. Nel caso che dopo 10 giorni non si sia manifestata malattia nell’animale, non verrà iniziata nessuna terapia antirabbica. Il siero viene limitato ai casi più gravi o quando l’animale risulta affetto da rabbia. 

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17. PUNTURA DI SCORPIONE Esistono oltre 600 specie diverse di scorpioni e di questi circa 50 pos‑ Fig. 90.17.1 sono provocare gravi reazioni fino alla morte. A differenza dei ragni Scorpione possono pungere più volte (Buescher, Current Therapy 2005). Quelli più pericolosi si trovano soprattutto nel centro e sud America, Africa, India, Messico, Israele. Il veleno, raramente pericoloso, è neurotossico e agisce sui canali del calcio con un aumento dell’attività neuromuscolare e disfunzione del sistema nervoso autonomo causato da un aumento del rilascio di acetil‑ colina e catecolamine (Haroz, Current Therapy 2009). Simile a una Può provocare morte per paralisi respiratoria, miocardite o parali‑ piccola aragosta si vascolare periferica (Ruha, Current Therapy 2014). fornita di Prevenzione: impiego di repellenti, cautela nell’uso di scarpe tenaglie in fondo alle estremità e guanti, disponibilità del siero. Gli effetti anticolinergici durano poco, circa 4-7h, e di solito non richiedono terapia. Il paziente va comunque tenuto in os‑ servazione per almeno 6h per i sintomi sistemici (Haroz, Current Therapy 2009). Terapia  Applicazione locale per 2h di ghiaccio sopra e a monte per ridurre il dolore e l’assorbimento del veleno (Haroz, Current Therapy 2009).  Tourniquet attorno all’arto colpito.  Una medicazione stretta sarebbe più efficace e sicura dei due punti precedenti.  Atropina in caso di salivazione eccessiva.  Calcio gluconato 1 g ev lentamente, in caso di crampi muscolari, ma prefe‑ ribile il Midazolam che però può richiedere assistenza respiratoria (vedi cap 36 par 2) (Buescher, Current Therapy 2005).  Terapia dello shock, convulsioni, insufficienza respiratoria.  Anestetici locali e generali, evitare la Morfina che potenzia il veleno.  Siero specifico Anascorp, approvato dalla FDA (JAMA 306, 12; 2012), che può fermare la neurotossicità in 1-2h, ma va usato in casi selezionati per il rischio di reazioni allergiche. Per usarlo devono essere prontamente disponi‑ bili antistaminici e Adrenalina (Ruha, Current Therapy 2014). Le reazioni al siero possono svilupparsi anche dopo 3 sett (Ruha, Current Therapy 2014).  Antitetanica. Tab. 90.17.1  utili  da

evitare

Farmaci in caso di sintomatologia simpatica

benzodiazepine, β bloccanti, d iuretici, Digossina e Nitroprussiato

in caso di ipotensione

Dopamina e Dobutamina ACE-inibitori, oppioidi e Nifedipina

18. PUNTURA DA ANIMALI MARINI Tab. 90.18.1 Schema generico post puntura nel caso non si riconosca l’agente  Lavare la ferita con acqua fredda e rimuovere eventuali residui irritanti o velenosi  Spalmare dell’aceto o dell’ammoniaca  Immergere la zona interessata in acqua a 45° per 30-90 min (spesso il veleno è termolabile)  Analgesici locali e nei casi più gravi sistemici  Terapia di supporto nei casi più gravi  Antibiotici e antitetanica in base all’evento e alla ferita (spesso consigliati)  Valutare l’esistenza di un antidoto

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I celenterati (che comprendono i coralli, gli anemoni, le meduse e gli idroidi) sono responsabili del maggior numero di avvelenamenti da animali marini. Ne esistono oltre 9.000 specie delle quali circa 100 sono tossiche per l’uomo. Spesso non è necessario nessun trattamento se non dell’aceto locale e analgesici. In certi casi si associano dei sintomi generali tipo nausea, vomito, debolezza, sonnolenza, spasmi muscolari (da trattare con Gluconato di calcio) e nei casi più gravi paralisi respiratoria, che può richiedere un’assistenza respiratoria, e arresto cardiaco. Aspetti Clinici 90.18.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=506

Razze lanceolate abitualmente localizzate nei fondali marini. Occorre irrigare la ferita con acqua salata, rimuovere la o le spine conficcate e immergere la parte interessata per 30-90 min in acqua molto calda (per inattivare il veleno) senza però provocare ulteriori lesioni. Consigliati antibiotici e antitetanica. Ricci di mare (Echinoidei) occorre rimuovere le spine, che altrimenti possono migrare in profondità provocando lesioni granulomatose, immergere la parte in acqua molto calda ma non ustionante e impiegare più volte al giorno localmente dell’aceto che può disciogliere la maggior parte delle spine superficiali. Tratta‑ mento sintomatico locale e generale. Stella corona di spine (Acanthaster planci) colore violaceo con molte (fino a 20) braccia disseminate di spine acuminate. Provoca sintomi locali e sistemici. Disinfettare la parte con ammoniaca. Serpenti di mare sono circa 50 specie diverse provviste di un veleno poten‑ tissimo. Provocano sintomi locali e generali fino all’arresto. Riposo e impiego dell’antidoto. Pesce pietra (Synanceia verrucosa) lunghezza media 20 cm con 13 spine vele‑ nose nel dorso (Hawdon, Current Therapy 2004). Si mimetizza molto bene ed è difficile da vedere, non aggredisce ma si difende. Anche se non è aggressivo, è pericoloso per il veleno che determina sintomi locali e generali fino al collasso. Rimuovere eventuali pezzi di spine. Il dolore raggiunge il picco in 60-90 min ma può durare anche 6-12h (Gough Current Therapy 2008). Se non trattato, abitualmente entro 6 ore si verifica il decesso (Brown Current Therapy 2005). Immergere la parte in acqua molto calda 45° per 30-90 min o finché persiste il dolore (Gough Current Therapy 2008). È disponibile un antidoto. Puntura di Tracina e di Scorfano. Esistono diverse specie di Tracine (pesce ra‑ gno) che con il loro veleno possono provocare una sintomatologia dolorosa e ge‑ nerale sproporzionata alla ferita. Rimuovere eventuali frammenti di spine, impiegare acqua molto calda dato che il veleno è termolabile. Analgesici e terapia sintomatica. Pesce leone (diverse specie del genere Pterois) è simile al pesce pietra ma il veleno è meno potente. Provoca sintomi locali e generali fino al collasso. Trigoni simili alle razze con coda a frusta con 1-2 aculei per iniettare il veleno. Si ritrovano nella sabbia e provocano profonde ferite. Provocano sintomi locali e generali che cambiano a seconda delle specie. A livello locale possono provocare anche necrosi e a livello generale difficoltà respiratorie e collasso. Immergere in acqua molto calda, cercare di estrarre l’aculeo e disinfettare. Corallo di fuoco (specie del genere Millepora) simile ai coralli, di colore gial‑ lastro con punte bianche. Provoca un intenso dolore per un’ora e gonfiore per un giorno. Pulire la parte con acqua di mare (non dolce) senza sfregare, impacchi di aceto (per ridurre il dolore).

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Caravella portoghese (Physalia phisalis) è di colore bluastro, simile a una me‑ dusa ma con una vescica piena d’aria. Possiede dei tentacoli violacei orticanti lunghi fino a 18 metri. Provoca sintomi locali e generali fino al collasso. Pulire la parte con acqua di mare e cercare di rimuovere i tentacoli, senza strofinare, con strumenti spigolosi o affilati, spesso utile la schiuma da barba e il rasoio; utilizzabili anche aceto, acqua calda, analgesici e antistaminici (Gough Current Therapy 2008). Nei casi più gravi è consigliabile il ricovero. Meduse sono in grado di iniettare sostanze tossiche. Quelle del mediterraneo sono meno pericolose di quelle del Pacifico o dell’Atlantico e raramente danno reazioni generali. Rimuovere eventuali frammenti di medusa, lavare delica‑ tamente la parte con acqua di mare, impiegare sostanze alcoliche (alcool denaturato o liquori o profumi) o aceto, ammoniaca, bicarbonato di sodio ed eventualmente acqua molto calda ma non ustionante dato che il veleno è termolabile. Successivamente si potranno impiegare pomate anestetiche o an‑ tipruriginose. La Vespa di mare (medusa scotola o Chironex flecker) possiede dei tentacoli lunghi anche 3 metri. È la medusa più pericolosa, provoca sintomi locali e generali fino alla morte per paralisi respiratoria o arresto cardiaco. La tossina è potentissima ma ha una durata di 30 min ed è disponibile un antidoto. Molluschi conidi (specie del genere Conus) provocano sintomi locali e gene‑ rali fino all’arresto respiratorio. Abitualmente i sintomi si risolvono in 6-8h. È disponibile un antidoto. Immergere la zona interessata in acqua a 45° (Brown, Current Therapy 2006). Infezioni da acqua di mare. Sono estremamente aggressive con necrosi nelle prime ore che richiedono un rapido sbrigliamento. Causate di solito da Vibrio Vulnificus e Aeromonas Hydrophilia. Terapia: Doxiciclina e un aminoglicoside, in caso di insufficienza renale si può usare il Cloramfenicolo (Nichols, Current Therapy 2008).

19. AVVELENAMENTI DA INGESTIONE DI PESCE  Ciguatera: avvelenamento da ciguatossina piccola molecola, può attraversare

la placenta con disturbi al feto (Brown, Current Therapy 2006). Causa 50.000 casi/ anno. Questa neurotossina si ritrova abitualmente nelle alghe blue-verdi, protozoi e dinoflagellati che vivono liberi e rappresentano la principale fonte di cibo per certi piccoli pesci erbivori a loro volta fonte di cibo per pesci carnivori più grandi (Gough Current Therapy 2008). Durante questi passaggi la tossina diviene sem‑ pre più concentrata nei tessuti. Viene trasmessa da oltre 500 tipi di pesce, tipo i barracuda, snapper fish rossi, pesce chirurgo, cernia, dislocati abitualmente a una latitudine di 30º sopra e sotto l’equatore (Brown, Current Therapy 2006). Ha una mortalità del 12% (Hawdon, Current Therapy 2004). Non si altera con il calore e il freddo e può persistere per varie settimane (Gough Current Therapy 2008). Aspetti Clinici 90.19.1 CDC http://com4pub.com/qr/?id=507 CDC http://com4pub.com/qr/?id=508

È difficile da scoprire perché non altera il sapore, il colore e l’odore del pesce contaminato. Entro 6 ore dall’ingestione compaiono disturbi intestinali seguiti da prurito, parestesia alle estremità, alla lingua, alla gola ecc, dolorabilità ai denti, secchezza delle fauci, visioni colorate, fotofobia, bradicardia, ipotensione fino al coma. Certi sintomi possono persistere mesi. Entro le prime 4h può essere utile la lavanda gastrica, dopo occorre una terapia sintomatica ed eventuale intubazione in caso di paralisi respiratoria. Atropina in caso di bradicardia e Pralidossina Con‑ trathion f 200 mg se si riducono le concentrazioni di colinesterasi. L’impiego

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di Mannitolo al 20% ev in 30 min alle dosi di 1gr/Kg può ridurre la severità dei sintomi neurologici e salvare la vita (Brown, Current Therapy 2006).  Avvelenamento da scombrotossina, che ha un’incubazione da 10 min a qualche ora, è trasmessa dal pesce avariato, tonno, sgombro, bonito, skipjack, mahi mahi. Causata dall’ingestione di pesci con alti livelli di istamina prodotta dalla decarbossilazione dell’istidina, provoca una reazione istaminica (Gough Current Therapy 2008). Risolve abitualmente in 4-12h. Possono essere utili gli antistaminici (vedi cap 14) i broncodilatatori e i cortisonici (Brown, Current Therapy 2006) (vedi cap 35).  Avvelenamento da tetradotossina o tetrodotossina (TTX), trasmessa da oltre 100 tipi di pesce e in particolare dal pesce palla (in giapponese Fugu, trovato in rari tipi di sushi), pesce istrice, salamandre o certi polipi mal preparati. È resistente al calore e non ha antidoti e la terapia è sintomatica. Determina paralisi grazie al gruppo guanidico che blocca i canali rapidi voltaggio dipendenti del Sodio (Brown, Current Therapy 2006) impedendo la conduzione dell’impulso nervoso. Si può trovare anche lavorata sotto il nome di polvere zombificatrice usata dagli stregoni di Haiti. Incubazione 10-45 min. Provoca paralisi respiratoria e morte nel 60% dei casi (Brown, Current Therapy 2006).  Avvelenamento da saxitossina o sassitossina o mitilotossina, prodotto da particolari molluschi in acque con latitudine >30°. Incubazione 1-10h, si risolve in alcune ore o giorni. Meccanismo d’azione uguale alla tetrodotossina.  Avvelenamento da acido damoico, prodotto da alcuni molluschi, provoca in 15min-6h amnesia, confusione mentale fino al coma e instabilità cardiovascolare.

20. PATOLOGIA DEI SUBACQUEI Ogni 10 metri di profondità aumenta la pressione di 1 atmosfera. Cautela per ascese da profondità >10 metri (2 atmosfere). I sintomi iniziano entro 30 min massimo 6h nel 50% dei casi (Cohen, Current Med. Diag. Treat. 2005). Prendere l’aereo entro poche ore dopo un’immersione può essere pericoloso, attendere 12h in caso di immersioni senza decompressione o 24h in caso di decompressioni o immersioni frequenti e ripetute (Silverman, Lancet 373, 2067; 2008). Raro per ascese rapide < 5500 m, ma in caso di immersioni nei giorni precedenti possono verificarsi anche sotto i 2500 m (Vann, Lancet 377, 153; 2010). Va posta attenzione ai mezzi di trasporto aereo in emergenza, come gli elicotteri (Vann, Lancet 377, 153; 2010). Embolia d’aria: mettere il paziente in posizione di Trendelenburg, anche se molti sostengono non essere efficace o provocare edema cerebrale, per cui pre‑ feriscono la posizione orizzontale (Vann, Lancet 377, 153; 2010), somministrare ossigeno alla massima concentrazione possibile e predisporre il trasporto verso una camera di ricompressione. Malattia da decompressione: predisporre il trasporto verso una camera di ricompressione + ossigeno 100% + fluidi in caso di paralisi + profilassi trombo‑ embolica (Vann, Lancet 377, 153; 2010). Una buona idratazione preventiva può ridurre l’emoconcentrazione causata da immersioni frequenti e ridurre quindi la probabilità di malattia da decompressione (Vann, Lancet 377, 153; 2010). Narcosi da azoto: ossigeno. Eccesso di anidride carbonica: ossigeno ed eventuale rianimazione cardio‑ polmonare. Pneumotorace: vedi cap 91 par 2. Soma (Submarine and Offshore Medical Assistance) Milano: 02/2896301. Guardia medica iperbarica e subacquea 24h su 24. Centri iperbarici civili e della Marina militare: vedi agenda-prontuario Doctor Daily Diary allegata al pocket manual.

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21. EPISTASSI

 Per approfondire Schlosser, NEJM 360, 784; 2009 Mulla BMJ 344, 1097; 2012

Nella maggior parte dei casi (>90%) (emorragie anteriori) è possibile, comprimendo da fuori Fig. 90.21.1 per 10-15 min fra pollice e indice la parte antero superiore del setto e premendo l’ala nasale sul setto, arrestare l’emorragia (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). Se il sanguinamento è più co‑ pioso meglio far inclinare il paziente in avanti per ridurre la quantità di sangue ingoiato (Mulla BMJ 344, 1097; 2012). Utile associare Ossimetazolina spray. In alternativa stipare delle strisce di garza introdotte in narice (il tampone dovrà essere ri‑ mosso entro 24-72h in coincidenza di una visita specialistica) (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). Nei rari casi (5-10%) in cui questo procedi‑ mento, pur ben attuato, fallisca (emorragie posteriori), di solito in pazienti anziani, si ren‑ derà necessario un tamponamento posteriore: si inserisca da una narice un Foley 14‑16 fino all’orofaringe o un Epistat, si gonfi opportunamente il palloncino (circa 10 mL di acqua o aria) e si ritiri fino ad avvertire resistenza e quindi gonfiare con altri 5 mL. Il palloncino gonfiato comprimerà il vaso emorragico interrompendo il sanguinamento. Stipare il naso anteriormente e fissare il catetere con pinza ombelicale, (vedi fig 90.21.1). Utile in questi tamponamenti una profilassi antibiotica per evitare una sindrome da shock tossico (vedi cap 28 par 6). Utili, per bloccare temporaneamente il sanguinamento e a volte anche definitivamente, spray topici con anestetici e vasocostrittori, di solito in associazione, Lidocina o Ponticaina con Fenilefrina o Oximetazolina (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). In alternativa si può iniet‑ tare lentamente, per via transpalatina, vicino all’arteria sfenopalatina, 1,5-2 mL di Lidocaina all’1% con epinefrina diluita al 1:100.000. La tecnica prevede di piegare un ago 25 Gauge a 2,5 cm e inserire l’ago attraverso il forame palatino discendente appena medialmente al secondo molare superiore (aspirare prima per evitare di iniettare in un vaso) (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). Utili anche i nuovi materiali riassorbibili, tipo Surgicel, Gelfoam, Avitene, Surgiflo e Floseal, i vantaggi sono la facilità d’uso e l’ottima adattabilità alla struttura interna della cavità nasale (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). Nei casi di rischio di vita si ricorra alla legatura dell’arteria sfenopalatina tramite endoscopia (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). Un tamponamento ben eseguito non richiederà l’uso di coagulanti. È sempre bene ricercare le cause dell’epi‑ stassi (ipertensione, piastrinopenia, diatesi emorragica, varici, ma a volte anche farmaci o sostanze naturali, come aglio, ginkgo e ginseng) (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009). Nel caso di epistassi recidivanti possono essere impiegate creme a base di Clorexidina e Neomicina da applicare 2 volte al giorno per 4 settimane o la cauterizzazione con il nitrato di argento. In caso di recidive fre‑ quenti unilaterali investigare per neoplasie (Schlosser, NEJM 360, 784; 2009).

22. GLAUCOMA  Per approfondire Quigley, Lancet 377, 1367; 2011; King, BMJ 346, f3518; 2013

Nel Mondo 60 milioni sono affetti da Glaucoma e 8,4 milioni sono non vedenti a causa sua (Quigley, Lancet 377, 1367; 2011). Per aumentare gli effetti locali e ridurre quelli sistemici dei farmaci impiegati è bene, dopo l’instillazione di ogni goccia, comprimere il dotto nasolacrimale o semplicemente chiudere le palpebre per 3‑5 min (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2005).

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Tab. 90.22.1 Overview sui farmaci per il glaucoma (Traynor, Current Therapy 2010) Effetti Collaterali Efficacia locali sistemici Intervallo dose Analoghi prostaglandine +++ ++ 0/+ 24h β bloccanti ++ + +++ 12h ++ ++ ++ 8-12h α2 agonisti Inibitori anidrasi carbonica ++ ++ +/++ 8-12h

Acuto o ad angolo chiuso

Rappresenta meno del 5% di tutti i glaucomi e può essere una vera emergenza. Nella popolazione asiatica è più frequente di quello ad angolo aperto (Traynor, Current Therapy 2010). Se non trattato provoca cecità in 2-5 gg. Nei casi lievi β bloccante topico + α2 agonista topico ogni 30 min e una singola dose di Ace‑ tazolamide 500 mg (Traynor, Current Therapy 2010). 1) Nelle urgenze può essere utile il Mannitolo 1‑1,5 g/Kg ev in 15‑20 min o glice‑ rina orale (Syed, Current Therapy 2009). Il Glicerolo inizia ad agire entro 10 min con il massimo effetto in 1-2h, mentre il Mannitolo inizia in 10-20 min e raggiunge il massimo effetto in 1h (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Possono causare picchi di rimbalzo dopo la sospensioene del farmaco (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). 2) Pilocarpina Cloridrato al 2‑4% non appena la pressione inizia a scendere con il Mannitolo, instillazioni locali 1 gtt ogni 15 min per 60 min e quindi ogni ora fino a risposta ottenuta o in alternativa il Timololo. Non funziona se la pressione è >50 mmHg. Se il dosaggio è troppo elevato può anche aumentare l’angolo di chiusura (Traynor, Current Therapy 2010). 3) β bloccanti: Timololo Timoptol coll. allo 0,25‑05%, 1‑2 gtt ripetibili ogni 30 min. Vantaggi: non modifica il diametro pupillare né la rifrazione. È estre‑ mamente efficace, ma nell’80% dei casi perde efficacia durante il trattamento cronico. L’azione inizia dopo 20 min, è massima dopo 1‑2h e può durare 24h. La pressione abitualmente si riduce del 25%. Il Levobunololo Vistagan ha una lunga emivita e può essere somministrato una volta/die. Viene applicato 5 min dopo la Pilocarpina. La terapia sopracitata è efficace nel 95% dei casi. In alter‑ nativa possono essere impiegati gli α agonisti (vedi sotto). 4) L’iridotomia periferica con il laser, dopo la risoluzione medica acuta, è abi‑ tualmente curativa e previene le recidive (King, BMJ 346, f3518; 2013), viene effettuata di solito su entrambi gli occhi (Quigley, Lancet 377, 1367; 2011). Dopo l’iridotomia il paziente non è più a rischio nell’assumere farmaci, come anticolinergici o stimolanti adrenergici (Traynor, Current Therapy 2010).

Cronico o ad angolo aperto

Rappresenta oltre il 95% dei glaucomi, di questi il 66% è rappresentato dal glaucoma primario ad angolo aperto. È caratterizzato da un ostacolato deflusso dell’umor acqueo (Gross, Current Therapy 2005). Terapia medica Non c’è terapia che reinstauri la funzione del nervo ottico una volta perduta. La terapia mira a mantenere la pressione intraoculare <21 mmHg (King BMJ 346, f3518; 2013) (Quigley, Lancet 377, 1367; 2011). La terapia causale (es sospen‑ sione terapia cortisonica locale) è, quando possibile, preferibile, altrimenti si ricorre alla terapia sintomatica che ha lo scopo di ridurre la produzione di umor acqueo o favorirne il deflusso. Circa il 50% dei pazienti richiedono l’associa‑ zione di più farmaci (Gross, Current Therapy 2005). 1) Farmaci che riducono la produzione di umor acqueo a) β bloccanti. (vedi cap 7 par 2). In molti casi di scelta. Effetti collaterali rari: annebbiamento della vista, cheratite, secchezza degli occhi, blefarocongiunti‑ vite allergica. Effetti sistemici possono sommarsi per chi è già in terapia per os

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(Traynor, Current Therapy 2010), per cui il loro uso dovrebbe essere ridotto nei pazienti con malattie ostruttive polmonari o con scompenso cardiaco (King, BMJ 346, f3518; 2013). Riducono la pressione del 20-25% (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013) meno efficaci se somministrati la notte (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013).  Timololo Timoptol coll allo 0,25‑0,5%. Abbassa la pressione intraoculare quanto la Pilocarpina al 2% e necessita solo di due instillazioni di una goccia/ die. Negli USA disponibile in gel che richiede un’unica somministrazione/die. Viene assorbito per l’80%, può avere effetti collaterali sistemici (vedi cap 7).  Betaxololo Betoptic 0,5%, β1 selettivo, quindi più sicuro nei pazienti asma‑ tici anche se meno efficace. 1 gtt/12h. Altre molecole analoghe: Carteololo Carteol 1%, Levobunololo Vistagan 0,5%. b) α2 agonisti tipo Brimonidina 0,2% Alphagan o Apraclonidina 0,5-1%, Clo‑ nidina Isoglaucon coll 0,125% vengono somministrati 2-3 volte/die (Traynor, Current Therapy 2010). Effetti collaterali: allergia, letargia e sedazione, nei bambini può provocare blocco respiratorio (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Da evitare l’associazione con IMAO (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Efficacia uguale a quella dei β bloccanti. (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2005). Il rossore agli occhi e la tachifilassi ne riducono l’impiego; preferibilmente im‑ piegati nelle crisi o prima e dopo il trattamento Laser (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2005). c) Inibitori dell’anidrasi carbonica Sono meno efficaci dei β bloccanti e richiedono 2-3 somministrazioni/die tal‑ volta poco tollerati e quindi poco impiegati (nei trattamenti a lungo termine, ma utili nel controllo dell’aumento acuto della pressione intraoculare (King, BMJ 346, f3518; 2013): Acetazolamide Diamox, diuretico impiegato per ev 500 mg seguiti, per os, da 250 mg/ 6h. Preferibili per i minori effetti collaterali anche se meno efficaci per uso topico: Dorzolamide Trusopt coll e più recentemente la Brinzolamide Azopt coll più tollerata e ugualmente efficace. Disponibili anche in associazione ai β bloccanti Timololo Cosopt coll e agli α2 agonisti come Brinzolamide e Brimonidina Simbrinza (non in commercio in Italia) (The Med. Letter 1421; 2013). Effetti collaterali vedi cap 9. 2) Farmaci che facilitano il deflusso di umor acqueo a) Analoghi delle Prostaglandine. Farmaci ben tollerati, di prima scelta (King, BMJ 346, f3518;2013). Efficacia uguale ai β‑bloccanti ma maggiore tollerabilità (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2005). Riducono la pressione del 30-50% (Shah, BMJ 328, 156; 2004). Possono deter‑ minare arrossamenti e cambiamenti irreversibili di colore (più scuro) dell’iride (Traynor, Current Therapy 2010). Controindicato in pazienti con infiammazione intraoculare presente o passata (Weinreb, Current Therapy 2006). Effetti collate‑ rali: oscuramento irreversibile dell’iride, aumento della lunghezza, dello spesso‑ re e del numero di ciglia e aumento della pigmentazione della cute periorbitale, prurito, secchezza orbitale, visione offuscata e atrofia del grasso periorbitale (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Latanoprost 0,005% Xalatan gtt, Travoprost Travatan gtt 0,004%, Bimatoprost Lumigan gtt 0,03%, Tafluprost Saflutan gtt 0,0015% (The Med. Letter 1388; 2012). Si somministrano tutti alle dosi di 1 gtt una volta/die alla sera (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013) a eccezione dell’Unoprostone Rescula (non in commer‑ cio in Italia) che viene somministrato 2 volte e che è meno efficace degli altri ma più tollerato (Syed, Current Therapy 2009). b) Parasimpaticomimetici (vedi cap 4) Pilocarpina allo 0,5‑4%. Viene instilla‑ to 4 volte/die o 2 volte/die se associato ai β bloccanti. Oggi meno usato, provoca miopia nei giovani e costrizione pupillare che altera la visione nei pazienti con cataratte (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2005). Determina un annebbia‑ mento della vista e subito dopo può causare un forte dolore frontale, per spasmo

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del muscolo ciliare. Sono stati descritti dei casi di distacco di retina in pazienti con miopia elevata (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). I giovani e i miopi lo tollerano meno dei presbiti. Controindicato in caso di flogosi. c) Adrenalina all’1% e Dipivefrina 0,1% Propine per uso topico. Meno efficaci dei β bloccanti e con effetti collaterali sistemici quindi poco impiegate (Syed, Current Therapy 2009). Terapia chirurgica In alcuni casi può essere di prima scelta associata o meno a terapia medica (King, BMJ 346, f3518; 2013). È stata approvata dalla FDA la Mitomicina postchirur‑ gica per ridurre i processi cicatriziali (The Med. Letter 1412; 2013) Trabeculoplastica con Laser, per l’angolo aperto, aumenta il deflusso ed è efficace nel 95% dei casi ma solo il 50% dopo 5 anni è controllato senza terapia farmacologica (King, BMJ 346, f3518; 2013) (Weinreb, Current Therapy 2006). È meno efficace nei giovani e nel glaucoma traumatico. È controindicato in caso di infiammazione acuta intraoculare. Tab. 90.22.2 Farmaco

Alcuni farmaci topici per il glaucoma (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013)

Analoghi delle prostaglandine Latanoprost (medicinale equivalente) Bimatoprost (Lumigan) Travoprost (Travatan) Tafluprost (Safutan)

Alcune formulazioni

Contenuto in una confezione

Dosaggio giornaliero abituale

collirio 0,005% collirio 0,01-0,03% collirio 0,004% collirio 0,0015%

2,5 ml 3 ml 2,5 ml contenitori monodose da 0,3 ml

1 goccia la sera 1 goccia la sera 1 goccia la sera 1 goccia la sera

Betabloccanti Betaxolo (Betoptic) Carteololo (Carteol) Levobunololo (Vistagan) Timololo (medicinale equivalente)

collirio 0,5% collirio 1-2% collirio 0,1-0,25-0,5% collirio 0,25-0,5%

5 ml 5 ml 5 ml 5 ml

1 goccia al mattino o 12 h 1 goccia al mattino o 12 h 1 goccia al mattino o 12 h 1 goccia al mattino o 12 h

Inibitori dell’anidrasi carbonica Brinzolamide (Azopt) Dorzolamide (medicinale equivalente)

collirio 1% collirio 2%

5 ml 5 ml

1 goccia 12h o 8h 1 goccia 12h o 8h

Agonisti alfa-adrenergici Apraclonidina (Jopidine) Brimonidina (medicinale equivalente)

collirio 0,5% collirio 0,2%

5 ml 5 ml

1 goccia 8h 1 goccia 12h o 8h

collirio 1-2-4% soluzione oftalmica 0,1 mg/ml

10 ml 10 contenitori monodose da 0,5 ml

1 goccia qid Da una porzione all’intero contenuto del monodose per irrigazione intraoculare

collirio 0,2%/0,5% collirio 0,5/2%

5 ml 5 ml

1 goccia 12h 1 goccia 12h

Agonisti colinergici Pilocarpina (medicinale equivalente) Carbacolo (Mioticol)

Associazioni precostituite Brimonidina/timololo (Combigan) Timololo/dorzolamide (Cosopt)

Iridotomia periferica viene impiegata nell’angolo chiuso. Citofotocoagulazione distrugge il corpo ciliare, produttore di umor acqueo, e può determinare una cessazione completa della produzione con collasso del globo e perdita della vista. Di solito si associa a interventi di cataratta (Traynor, Current Therapy 2010). Iridectomia chirurgica riduce la pressione endoculare del 15% ma dopo 2 anni solo il 44% non prende farmaci (Realini, Current Therapy 2003). Trabeculectomia può creare fistole ed è riservata ai casi refrattari, è efficace nell’80% dei casi a breve termine e nel 50% a 5 anni. Abitualmente riservata

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agli anziani (King, BMJ 346, f3518; 2013). Ex-press mini glaucoma Shunt, promettenti gli stent metallici associati alla Trabeculectomia (Traynor, Current Therapy 2010). In casi di perdita completa della vista da un occhio con dolore persistente inutile la terapia medica, utili invece infiltrazioni retrobulbari di alcool o l’enucleazione (Traynor, Current Therapy 2010).

23. UVEITE  Per approfondire Guly, BMJ 341, 4976; 2010

Consigliabile una visita dallo specialista (Carvounis, Current Therapy 2014). Più frequenti sono le anteriori, di solito idiopatiche, mentre le posteriori e quelle degli immunodepressi sono di solito infettive associate a sifilide, herpes sim‑ plex, tubercolosi e malattia di Lyme; la terapia si basa sull’eradicazione della patologia primaria (Guly, BMJ 341, 4976; 2010) (Carvounis, Current Therapy 2014). Nei casi idiopatici o autoimmuni utili i cortisonici topici, che non hanno però effetto nelle uveiti posteriori, e cicloplegici (Guly, BMJ 341, 4976; 2010) (Carvounis, Current Therapy 2014). In casi selezionati utili agenti immunosop‑ pressivi (Guly, BMJ 341, 4976; 2010). Sotto studio Bevacizumab e Ranibizumab e altri agenti biologici (Carvounis, Current Therapy 2014). I casi severi sono destinati allo specialista. Consigliato lo screening in tutti i bambini con artrite idiopatica giovanile (vedi cap 74 par 2).

24. CONGIUNTIVITE E FARMACI OFTALMICI La patologia oculare, che il medico non specialista abitualmente tratta, è sostan‑ zialmente limitata alle malattie degli annessi oculari e del segmento anteriore dell’occhio, blefariti, orzaioli, congiuntiviti e cheratopatie traumatiche superficiali. Di grande importanza, anche se spesso dimenticato, è un accurato lavaggio del sacco congiuntivale e delle palpebre, al fine di asportare tutte le secrezioni, prima dell’applicazione, o di un collirio o di una pomata oftalmica. Il collirio (o la pomata) andrà instillato nel fornice inferiore del sacco congiuntivale, è sufficiente una goccia (il sacco congiuntivale non ne contiene più) da ripetere più volte. Tutte le gtt oculari dovrebbero generalmente essere somministrate alle dosi di 1 sola goccia, il volume di 1 goccia è di 35-75 µL, un occhio riempito di liquido contiene al massimo 30 µL. Un seconda goccia può lavare via la prima, aumentando la tossicità sistemica e raddoppiando il costo (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Se si somministrano 2 colliri diversi, questi devono essere instillati a distanza di 5 min (The Med. Letter 1237; 2006). Aspetti Clinici 90.24.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=510 CDC http://com4pub.com/qr/?id=511

Le pomate hanno il vantaggio di durare più a lungo, ma determinano un offuscamen‑ to visivo, vanno impiegate in momenti particolari, es alla sera o durante anestesie. Il bendaggio oculare è assolutamente da evitare in caso di congiuntivite, in quan‑ to determina un aumento della temperatura e dell’umidità locale, che favorisce la proliferazione batterica, mentre può risultare utile in caso di lesioni corneali traumatiche. Vengono di seguito riportati alcuni esempi di farmaci oftalmici  Antibiotici: Contro i più comuni germi patogeni oculari, la Moxifloxaci‑ na, la Gatifloxacina e la Besifloxacina mostrano in vitro una maggiore attività rispetto agli altri antimicrobici oftalmici (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013).

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Tuttavia le formulazioni di altri antibatterici possono raggiungere concentrazioni elevate sulla superficie dell’occhio e quindi essere efficaci nelle infezioni oculari superficiali (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). I colliri antibiotici sono impiegati off-label nella profilassi e nel periodo postoperatorio chirurgico oculare ma non esistono studi randomizzati sulla loro efficacia (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013).  Antivirali Erpalfa (Citosina Arabinoside) collirio (non in commercio in Italia) (vedi cap 64). Tab. 90.24.1 Alcuni antimicrobici oftalmici (The Med. Letter 1327; 2010) Principio attivo

Esempio di nome commerciale

Formulazione

Ciprofloxacina Levofloxacina Lomefloxacina Norfloxacina Ofloxacina Acido fusidico Ampicillina Cloramfenicolo Clortetraciclina Gentamicina Netilmicina Tobramicina Cloramfenicolo + Neomicina Tetraciclina + Sulfametiltiazolo Cloramfenicolo + Tetraciclina + + Colistina

Oftacilox Oftaquix Okacin Theanorf Exocin Fucithalmic Ampilux Vitamfenicolo Aureomicina Ribomicin Nettacin Tobral Antibioptal Pensulvit Colbiocin

coll/ung 0,3% coll 5 mg/ml coll 0,3% coll 0,3% coll/pom 0,3% gtt 1% coll 0,8% coll/ung 1% cr 1% coll/ung 0,3% coll 0,3% coll/ung 0,3% coll 0,5% ung 1-5% ung 1+0,5% + + 18 milul/100 ml

Cortisonici. Vanno riservati a casi con specifica indicazione (congiuntivite allergica, primaverile, blefariti allergiche ecc), ritardano del 25% la guarigione dell’epitelio corneale, favoriscono le infezioni batteriche, virali e micotiche. Un uso continuativo può provocare cataratta e aumento della pressione intraoculare (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Da evitare le associazioni con antibiotici, utili quelle con Cromoglicato. Fluaton (Fluorometolone) collirio o pomata da applicare 2‑4 volte/die. Idrocortisone oftalmico (Idrocortisone) collirio o pomata da applicare 2‑4 volte/die. Rispetto al precedente è meno potente ma in certi casi preferibile.  Antiallergici Frenal collirio 1 goccia/6‑8h, utile in tutte le patologie aller‑ giche dapprima in associazione ai cortisonici e poi da solo.  Astringenti Collirio Alfa (Nafazolina) 1 goccia/6‑8h. Stilla (Tetraidrozolina) 1 goccia/8‑12h. L’impiego di queste sostanze è da evitare nei bambini per il rischio di depressione centrale; un uso eccessivo può determinare stenosi dei canali lacrimali. Un uso cronico >2sett può dare iperemia da rebound (Syed, Current Therapy 2009).  Antistaminici utili nelle forme allergiche Azelastina Allergodil e reperibili in associazione al Cromoglicato, Visuglican collirio 1 goccia/8‑12h.  Anestetici. Vanno impiegati dallo specialista o comunque da un medico, Novesina sol (Ossibuprocaina).  Cicatrizzanti. Utili in caso di lesioni corneali, Xantergel bendaggio chimico. 

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Congiuntivite

1) Quella batterica è abitualmente autolimitante in 10‑14 gg (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2004). I germi più frequentemente in causa sono lo Pneumo‑ cocco, lo Stafilococco aureus e l’Haemophilus (Copeland, Current Therapy 2010). Abitualmente sono sufficienti dei colliri a base di antibiotici (tipo Ciprofloxacina Oftacilox coll 0,3%) 4-6 volte/die che possono accelerare la guarigione. Gen‑ tamicina e Tobramicina sono di seconda scelta per la frequente resistenza degli streptococchi in vitro (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). In caso di Neisseria Gonorrhoeae: Ceftriaxone 250 mg im e Azitromicina 1 g per os e fluorochinoloni topici come Gatifloxacina e Moxifloxacina (Syed, Current Therapy 2008). 2) Tracoma o inclusioni da Clamidia trachomatis è la più frequente nel ne‑ onato, vedi cap 58 par 2. 3) Le forme virali sono abitualmente autolimitanti in 1-3 settimane. Non è di‑ sponibile un trattamento antivirale. I cortisonici sono controindicati tranne che nella cheratocongiuntivite epidemica da adenovirus (Syed, Current Therapy 2008). Utili colliri decongestionanti a base di antistaminici, compresse fredde, occhiali scuri, vasocostrittori, cicloplegici, antibiotici topici a scopo profilatti‑ co e lacrime artificiali (Copeland, Current Therapy 2010). Molto importante spiegare al paziente che sono infezioni altamente contagiose e di lavare spesso le mani. Nel caso di cherato-congiuntivite herpetica vedi cap 64 par 2. Tab. 90.24.2 Nome farmacologico Azelastina Epinastina Ketotifene Olopatadina Lodoxamide Levocabastina Nedocromile Emedastina

Colliri antistaminici o stabilizzatori dei mastociti Nome commerciale Allergodil Elestat Zaditen Opatanol Alomide Livostin Tilavist Emadine

Concentrazione

Posologia

0,05% 0,05% 0,025% 0,05% 0,1% 0,05% 2% 0,05%

1 gtt/12h 1 gtt/12h 1 gtt/12h 1 gtt/12h 1 gtt/6h 1 gtt/8-12h 1 gtt/6-12h 1 gtt/12h

4) Se allergica, che è la tipologia più frequente e che si distingue dalla virale per il prurito, lacrime artificiali, antistaminici e/o stabilizzatori dei mastociti per uso topico e per via sistemica nei casi più gravi (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). L’Alcaftadina (non in commercio in Italia), l’Azelastina, la Bepotastina (non in commercio in Italia), l’Epinastina e l’Olopatadina sono commercializzate per la loro duplice attività di antistaminici e stabilizzatore dei mastociti (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). I soli stabilizzatori dei mastociti sembrano avere un minore esordio di azione e sono di solito indicati nei casi lievi-moderati (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). I soli decongestionati oftalmici non sono di prima scelta per la loro breve durata e i loro effetti collaterali come bruciore, iperemia di rimbalzo e congiuntivite iatrogena (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). Consi‑ gliabile controllare la sintomatologia più che attendere la comparsa dei sintomi (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). In alcuni casi per ridurre il prurito utilizzabile anche il Ketorolac topico anche se meno efficace (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). In alcuni casi possono essere utili i cortisonici spray intranasali (The Med. Letter 1359; 2011). Basse dose di cortisonici locali sono sconsigliati per rischio di cataratta e glaucoma e se utilizzati per meno di 1-2 sett e sotto controllo di un oftalmologo (The Med. Letter-TG 11, 8; 2013). 5) Se neonatale, diagnosi spesso legata al tempo di insorgenza dal parto: 24-48h

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gonococcica (vedi cap 63 par 2); 2-5gg stafilococcica, streptococcica o da haemo‑ philus; 5-14gg da clamidia o da herpes virus. Se si sospetta infezione da gram + o Clamidia consigliata Eritromicina 50 mg/Kg/6h per 7-14gg, se gram- Tobramicina o Fluorochinoloni con posologia simile, se herpes vedi cap 64 par 2. In caso di Neis‑ seria Ceftriaxone in dose 25-50 mg/Kg singola im o Cefotaxime 50-100 mg/Kg/die ev per 7 gg, irrigazioni ed Eritromicina topica (Copeland, Current Therapy 2010). In alcuni casi può essere chimica (es nitrato d’argento), insorge entro 36h ed è autolimitante in 48h (Copeland, Current Therapy 2010). 6) Se secca, le lacrime artificiali di solito applicate ogni 4-6 h sono efficaci e non gravate da effetti collaterali anche se le sostanze che mantengono la loro sterilità possono, sugli utilizzatori abituali, causare cheratiti e congiuntiviti peggiorando il quadro (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Esistono anche lacrime senza con‑ servanti ma solo in formulazione monouso (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Sono disponibili anche unguenti come il Lacrisol utilizzabili durante la notte e il giorno nei casi più gravi (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Approvata dalla FDA anche un’emulsione allo 0,05% di Ciclosporina (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Richiede 4-6 sett per produrre risultati (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Non è stata riportata alcuna tossicità né sistemica né locale (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). In alcuni casi, durante il primo mese, si può associare a cortisonici topici per bruciori o dolori transitori (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). 7) Follicolare gigante direttamente legata all’uso di lenti a contatto prevalente‑ mente del tipo morbido (Burns, Current Therapy 2005). Autolimitante in meno di una sett (Syed, Current Therapy 2008). Evitare l’impiego di tali lenti (Burns, Current Therapy 2005) e Fluorochinoloni 4 volte/die. Cortisonici solo nei casi gravi (Syed, Current Therapy 2008). 8) Se da abuso di decongestionanti oculari con sostanze vasocostrittive inter‑ rompere l’abuso ed educare il paziente. Utili impacchi freddi e cortisonici topici, può durare anche 2-4 sett. 9) Se da alcali o acidi irrigare fino a ottenere un pH neutro e consultare uno specialista prima possibile. 10) Se da calce anidra irrigare con glucosata o con una soluzione acquosa satura di zuccheri, perché lo zucchero si lega e inattiva la calce; solo acqua rischia di diffondere la calce senza inattivarla. 11) Se da piccolo corpo estraneo si può usare la tecnica di sollevare leggermen‑ te la palpebra e far soffiare il naso, tenendolo chiuso, al paziente. Utili colliri. In caso di complicanze consultare uno specialista.

25. DEGENERAZIONE MACULARE  Per approfondire Folk, NEJM 363, 1648; 2010 Lim, Lancet 379, 28; 2012; The Med. Letter-TG 11, 2; 2013 Aspetti Clinici 90.25.1 OMaR http://com4pub.com/qr/?id=512

Rappresenta la prima causa di cecità nel mondo (Lim, Lancet 379, 28; 2012). Tutti i pazienti hanno inizialmente una forma asciutta o atrofica non neovascola‑ re, caratterizzata da un accumulo di materiale giallastro nella macula (parte della retina responsabile della visione) (Folk, NEJM 363, 1648; 2010). Non c’è terapia

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specifica. Importante la prevenzione, evitare il fumo, ridurre l’ipertensione e il BMI (Lim, Lancet 379, 28; 2012) sembrano utili i carotenoidi maculari, Luteina e Zeaxantina (Chakravarthy, BMJ 340, 981; 2010). Numerosi integratori vitaminici orali vengono pubblicizzati per la salute degli occhi e per la degenerazione macu‑ lare, ma solo l’associazione zinco e antiossidanti ha mostrato un effetto terapeutico rispetto al placebo (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). La maggior parte (90%) dei pazienti che sviluppano cecità presentano la forma umida o essudativa, presente in circa il 10% di tutti i pazienti, caratterizzata da un anomalo sviluppo vascolare con emorragie (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). La neovascolare viene trattata o con la fotocoagulazione termica tramite Laser che, pur non essendo curativa, può preservare in alcuni casi, come lesioni ben demarcate extrafoveali (solo il 1520%), per anni un certo grado di visione centrale (Coleman, Lancet 372, 1835; 2008) o con anticorpi anti fattore di crescita endoteliale vascolare diventati di prima scelta (Lim, Lancet 379, 1728; 2012) anche se ancora sotto studio eventuali rischi sistemici post iniezione oculare (Lim, Lancet 379, 1728; 2012). Ranibizumab Lucentis 0,5 mg/mese intravitreale, inibitore del fattore di crescita vascolare endoteliale (Lim, Lancet 379, 1728; 2012). Approvato per la forma umida (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Bevacizumab Avastin intravitreale 1,25 mg/mese (Coleman, Lancet 372, 1835; 2008). Dopo aver dimostrato di essere sicuro ed efficace il suo uso è diventato molto diffuso, anche perché meno costoso del Ranibizumab (Lim, Lancet 379, 1728; 2012), ma il suo uso è ancora off-label (Lim, Lancet 379, 1728; 2012). In Italia è stato autorizzato nel trattamento delle maculopatie essudative e del glaucoma neovascolare nell’ambito della legge 648/96 e distribuito in fascia H a carico del SSN (The Med. Letter 1383; 2012). Pegaptanib Macugen f 0,3 mg con azione antifattore di crescita vascolare endoteliale che regola l’angiogenesi (Lim, Lancet 379, 1728; 2012). Viene som‑ ministrato intravitreo 0,3 mg ogni 6 settimane per 48 sett (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Sembra meno efficace del Ranibizumab e del Bevacizumab e non è stato dimostrato un miglioramento della visione (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Approvato dalla FDA (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Aflibercept VEGF Trap-eye è una proteina ingegnerizzata che lega VEGF, approvata dalla FDA (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013) viene somministrata 2 mg ogni mese per 3 dosi e poi ogni 2 mesi invece che ogni mese (Lim, Lancet 379, 1728; 2012) (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). La terapia fotodinamica con il laser prevede l’impiego ev di una sostanza che sensibilizza selettivamente la formazione vascolare patologica. Abitualmente viene impiegata la Verteporfina Visudyne f ev 15 mg, antineoplastico, alle dosi di 6 mg/m2 ev in 30 min prima del Laser. Riduce la perdita del visus. Evitare altre sostanze fotosensibilizzanti e il sole per 2-5 gg (Coleman, Lancet 372, 1835; 2008). Gli esiti finali sulla visione non sono così soddisfacenti come con gli inibitori di VEGF (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Triamcinolone Acetonide intravitreale Trivaris, usato per anni off-label, è stato approvato negli USA (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Può ridurre l’edema retinico. Sono necessarie 3-4 iniezioni/mese (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Sconsigliato l’uso a lungo termine per gli effetti collaterali (The Med. Letter-TG 11, 2; 2013). Utile la riabi‑ litazione visiva (Lim, Lancet 379, 28; 2012). Sotto studio: Sirolimus, Pazopanib, cellule staminali, approcci radioterapici e genetici.

26. DISTACCO DI RETINA  Per approfondire Kang, BMJ 336, 1235; 2008; Miopia, interventi di cataratta, età e traumi rappresentano le cause predisponenti più frequenti (Kang, BMJ 336, 1235; 2008). Solo l’intervento rapido può evitare un

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danno visivo permanente (Kang, BMJ 336, 1235; 2008), durante il trasporto te‑ nere la testa del paziente in modo che la parte di retina distaccata cada per gravità verso la retina stessa (Riordan, Current Med. Diag. Treat. 2005). L’intervento di retinopessi consiste nel chiudere, con il crio o con il laser, il foro (D’amico, NEJM 359, 2346; 2008). Altre tecniche chirurgiche sono: la vitrectomia, la reti‑ nopessi pneumatica e il cerchiaggio sclerale (D’amico, NEJM 359, 2346; 2008). L’80% richiede un intervento e il 15% due. Senza trattamento il distacco diviene totale in 6 mesi. Nel 25% dei casi è bilaterale. Nel post operatorio vanno evitati viaggi aerei e nausea, mal di testa e dolore; vanno iniziati farmaci come cortiso‑ nici, antibiotici, cicloplegici e ipotensivi oculari (Kang, BMJ 336, 1235; 2008). L’aderenza vitreomaculare: a causa dei normali processi legati all’invec‑ chiamento il gel vitreale comincia a liquefarsi e può iniziare a separarsi dalla retina. Se il corpo vitreo si distacca dalla maggior parte della retina ma non dalla macula, si può verificare trazione vitreomaculare con possibile distorsione delle retina, edema maculare e formazione di fori maculari (The Med. Letter 1422; 2013). Il trattamento standard per la patologia progressiva è la vitrectomia chirurgica o iniezioni vitreali di Ocriplasmina (The Med. Letter 1422; 2013).

27. OCCLUSIONE DELLA VENA RETINICA  Per approfondire Kiire, BMJ 344, 499; 2012 Può avvenire nella vena centrale o in un ramo (Kiire, BMJ 344, 499; 2012). Fondamentale trattare le comorbidità e i fattori di rischio cardiovascolare (Kiire, BMJ 344, 499; 2012). L’Aspirina non è consigliata come prevenzione primaria di eventi cardiovascolari in questi pazienti (Kiire, BMJ 344, 499; 2012). Non consigliata la terapia estrogenica sostitutiva (Kiire, BMJ 344, 499; 2012). Trat‑ tamenti recentemente approvati sono impianti intraoculari di Desametasone e inibitori dei fattori di crescita endoteliale vascolare (Kiire, BMJ 344, 499; 2012).

28. «OVERDOSE» DA STUPEFACENTI E SINDROMI D’ASTINENZA  Per approfondire Haber, Lancet 374, 1284; 2009 Alcolismo (vedi cap 85 par 3) Oppiacei. Il paziente si presenta in coma, miotico e con depressione respiratoria fino all’apnea. Può essere provocata oltre che dai classici, Morfina, Eroina, Me‑ peridina, anche da sostanze tipo Pentazocina, Propoxifene, Metadone, Idromor‑ fone, Oxicodone, Fentanil. In alcuni casi l’instillazione di una goccia di Narcan sull’occhio può confermare la diagnosi (risoluzione della miosi). Aspetti Clinici 90.28.1 JAMA http://com4pub.com/qr/?id=513

Terapia 

Respirazione artificiale.

Antidoti: Naloxone Narcan f im ev 0,4 mg, dosaggio: 0,04 mg dosaggio em‑ pirico da aumentare gradualmente, in caso di mancata risposta, ogni 2-3 minuti, 

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90. Urgenze miscellanea

a 0.5 mg, quindi a 2 mg, 4 mg, 10 mg fino al raggiungimento della dose massima di 15 mg (Boyer, NEJM 367, 146; 2012). (vedi cap 1 par 4). Un utilizzo off label nei pazienti con difficile reperimento di accessi venosi è la nebulizzazione intranasale tramite un augello per atomizzare, la dose in questo caso è 2 mg (1 mg-narice) ripetibile dopo 3-5 min (The Med. Letter 1438; 2014). Se non c’è risposta alla somministrazione di 0,8 mg, probabilmente la depres‑ sione respiratoria è di altra origine (vedi cap 1). Se si ottiene effetto è bene controllare il paziente per almeno 24h, dato che l’azione del Naloxone è più breve di quella degli stupefacenti con una durata d’azione che va da 20 a 90 minuti; c’è il rischio che, finito l’effetto, il paziente precipiti di nuovo in coma; porre attenzione al dosaggio per non rischiare una sindrome da astinenza sebbene il dosaggio sia empirico deve essere in funzione dell’oppioide, la posologia assunta e il volume di distribuzione (Boyer, NEJM 367, 146; 2012). Prevenzione e/o terapia delle complicanze. Edema polmonare (vedi cap 27); Polmonite da aspirazione (vedi cap 36 par 1); Ipoglicemia (vedi cap 67); Mioglobinuria (vedi cap 54); Shock da ipovolemia relativa a vasoparalisi (vedi cap 28 par 1); Ipotermia; Rabdomiolisi che deve essere trattata mediante infusione di liquidi per prevenire la precipitazione della Mioglobina a livello dei tubuli renali. La somministrazione di bicarbonati non migliora la prognosi e va evitata (Boyer, NEJM 367, 146; 2012); In caso di Sindrome Compartimentale è indicata la fasciotomia (Boyer, NEJM 367, 146; 2012). Nella detossificazione utile scalare oppioidi a lunga azione, come Metadone e Buprenorfina, per 7-14 gg (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). La FDA ha appro‑ vato una formulazione di cpr sublinguali con i 2 farmaci associati Suboxone per il trattamento di mantenimento della dipendenza da oppioidi (The Med. Letter 1427; 2013). Utile, per attenuare la sindrome d’astinenza e gli effetti sul simpatico da sospen‑ sione, la Clonidina alle dosi di 5 γ/Kg seguite da 15 γ/Kg/die per os e graduale riduzione fino a 2-3 γ/Kg/die in 15 gg. La Lofexidina può essere una valida alternativa alla Clonidina (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). Di solito si associano anche Diazepam, FANS, Loperamide e Stemetil (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). Il Naltrexone non ha effetti agonisti e oppioidi aggiun‑ tivi sono inefficaci, ma le evidenze non sono ancora sufficienti per raccoman‑ darlo, fa inoltre perdere la tolleranza agli oppioidi con rischio di overdose per il paziente (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). La terapia di mantenimento può cambiare da Paese a Paese, consigliato Metadone 20-40 mg incrementabile di 5 mg/3 gg o Buprenorfina 4-6 mg aumentabile di 4-8 mg/die fino a un massimo di 32 mg (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). Il Metadone è di prima scelta anche in gravidanza e durante l’allattamento, la dose potrebbe essere aumentata nel 3° trimestre per il maggiore volume di distribuzione e clearance (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). 

1289

90. Urgenze miscellanea Tab. 90.28.1 Infarto miocardico da cocaina (McCord Circulation 117, 1897; 2008) Aspirina + Benzodiazepine

Nitroglicerina ev e nitroprussiato per Ipertensione refrattaria o in alternativa Fentolamina

Alto rischio STEMI

PCI

NSTEMI

Evitare β bloccanti, terapia antiaggregante e antitrombotica

Basso rischio Osservazione Coronarografia

Cocaina. Utile per confermare la diagnosi la Benzoilecgonina > 300 ng/mL nelle urine delle 24-48h dopo (McCord, Circulation, 117, 1897; 2008). Terapia di supporto e delle complicanze: aritmie (vedi cap 30), stroke (vedi cap 79) e psicosi (vedi cap 15). Il trattamento dell’infarto miocardico acuto (vedi cap 26) ha comunque delle differenze rispetto alla terapia standard, sono infatti consi‑ gliate le benzodiazepine somministrate precocemente e sconsigliati i β bloccanti, in particolare il Propranololo che aumenta la mortalità (McCord, Circulation, 117, 1897; 2008). Per ridurre la pressione anche Nitroprussiato e Nitroglicerina e se controindicati α bloccanti (Haber, Lancet 374, 1284; 2009). Si preferisce in caso di STEMI un intervento percutaneo rispetto ai fibrinolitici; altri farmaci utili sono la Nitroglicerina, la Fentolamina e in caso di rischio di aritmie ven‑ tricolari il bicarbonato di sodio, dubbi sull’uso dei calcioantagonisti (McCord, Circulation, 117, 1897; 2008). La terapia postinfartuale: Aspirina, Clopidogrel, statine, Ace-inibitore, β bloccanti solo se si è sicuri che verrà sospesa la cocaina (McCord, Circulation, 117, 1897; 2008). La sindrome d’astinenza, nota come “crash”, può iniziare dopo poche ore e aumentare nei giorni successivi (Tinsley, Current Therapy 2008). Benzodiazepine. (vedi cap 15 par 3) Flumazenil Anexate 0,2 mg ev/30 min ripetibile fino a 3 mg di dose totale. Rischio di convulsioni in pazienti sedativodipendenti e nei pazienti in terapia antiepilettica con benzodiazepine (Tinsley, Current Therapy 2008). Un’astinenza da benzodiazepine non trattata in alcuni casi può essere letale (Tinsley, Current Therapy 2008). Si deve passare prima a benzodiazepine a lunga emivita, tipo Clonazepam, poi scalare via via le dosi del 10%/die monitorizzando i sintomi ogni 4h. Si possono associare anticonvulsi‑ vanti per ridurre i sintomi. Possono essere necessari settimane o mesi (Tinsley, Current Therapy 2008). Fenciclidina o polvere d’angelo. Usata come additivo per altre droghe come la marjuana. Può essere sniffata, fumata e ingerita. Altamente liposolubile può rimanere a lungo nel SNC. Utili lavande gastriche frequenti perché ampie quantità vengono escrete nello stomaco (Tinsley, Current Therapy 2008). Le Benzodiazepine sono di prima scelta con associati antipsicotici con bassa attività anticolinergica (Tinsley, Current Therapy 2008). Terapia di supporto in caso di grave instabilità autonomica (Tinsley, Current Therapy 2008).

1290

90. Urgenze miscellanea

Tab. 90.28.2 Confronto tra alcuni tipi di droghe (Winstock, BMJ 344, 288; 2012) GHB, GBL, 1,4 Butanediolo, ecstasy liquido

Ketamine

Nuovi stimolanti sintetici (Mefedrone, Flephedrone, MDPV)

Via di somministrazione

Orale

Intranasale, orale, parenterale

Intranasale, orale, parenterale, fumo, rettale

Durata

1-4h

1-2h

1-12h

Stato

Liquido

Polvere

Polvere, cpr

Azione

Recettori GABA

Antagonista del N-metil-D-asparta‑ to e agonisti µ e σ dei recettori degli oppiodi

Aumento delle mono‑ amine, riduzione reuptake e degradazi‑ one sinaptica

Presentazioni acute

Amnesia, agitazione, ipotermia, depressione respiratoria, bradicardia, ipotensione

Palpitazioni, dolore toracico, ansia, confusione, sintomi psicotici, immobilizzazione e riduzione della coscienza

Tachicardie, ansia, dolore toracico, iper‑ termia, disidratazione, convulsioni, sintomi psicotici

Presentazioni croniche

Deterioramento emotivo e riduzione delle relazi‑ oni, rischio di dipendenza e astinenza

Ansia, depressi‑ Rischio di dipendenza one, dissociazione e astinenza, sintomi cronica, disfun‑ psichiatrici zioni cognitive, dipendenza

Sindrome da astinenza

Dopo poche ore simile a quella da alcool, au‑ tolesionismo, delirio, convulsioni, rabdomioli‑ si, insufficienza renale, morte

Sintomi psicologici Letargia, fatica, au‑ mento dell’appetito

Trattamento

Benzodiazepine Sintomatico. In Sintomatico (Diazepam 10-20 mg alcuni casi Benzo‑ oppure Clordiazepossido diazepine 30 mg) 1-2h prima della astinenza. Utile a volte il Baclofene 10-20 mg. Trattamento a scalare in 5-14 gg

Nuove droghe. L’origine è la più varia, da quella sintetica a quella di estrazione da erbe come la Salvia Divinorum e il Kratum (Winstock, BMJ 344, 288; 2012). Usate spesso in associazione ad alcool (Winstock, BMJ 344, 288; 2012). Quelle a breve emivita facilitano una risomministrazione a breve (Winstock, BMJ 344, 288; 2012). Vengono fatti spesso mix che rendono difficile l’identificazione della sostanza.

90. Urgenze miscellanea

1291

29. TERREMOTI E PATOLOGIE ASSOCIATE  Per approfondire Bartels, Lancet 379, 748; 2012 Le presentazioni cliniche sono di solito legate a traumi, vanno dalla morte imme‑ diata a traumi cranici o spinali (vedi cap 85 par 8), lesioni epatiche o spleniche, pelviche e toraciche (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Quello che può cambiare la prognosi è solo un intervento precoce che dipende però dall’organizzazione territoriale e sanitaria (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Le altre emergenze arrivano dopo 3-5 gg (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Frequenti le “crush syndrome”, cioè sindromi da schiacciamento con con‑ seguente rabdomiolisi e insufficienza renale acuta (vedi cap 53). In queste è fondamentale, in via preventiva, infusione di liquidi, associando destrosio, alcalinizzazione delle urine con Acetozolamide 500 mg in bolo per prevenire depositi di Mioglobina e acido urico. Utili anche diuretici come il Mannitolo 1-2g/Kg/4h senza eccedere i 200g/die, plasmaferesi e correzione dello stato elettrolitico per evitare aritmie cardiache (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Di solito dopo 72h la situazione dovrebbe stabilizzarsi (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Particolare attenzione alla popolazione più fragile per precipitazioni dello stato di salute legate a fattori ambientali, reperimento di cibo e farmaci; lo stress può facilitare rapidi deterioramenti, anche di tipo mentale, o crisi come quelle cardiache (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Il terzo picco di mortalità si verifica a distanza, per infezioni, insufficienze multiorgano e CID (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Un esempio tipico l’esperienza nel 2010 ad Haiti con epidemie in‑ fettive per sovraffollamento, infezioni respiratorie o legate alla contaminazione delle acque, come il colera (Bartels, Lancet 379, 748; 2012). Fondamentale la sorveglianza epidemiologica (Bartels, Lancet 379, 748; 2012) e il disaster ma‑ nagement per l’organizzazione dei flussi di pazienti, farmaci e riserve di sangue (Bartels, Lancet 379, 748; 2012).

LE BASI DELLE TECNICHE DI PRONTO SOCCORSO

1. RIANIMAZIONE CARDIO RESPIRATORIA È da praticarsi immediatamente in ogni paziente che si presenti in arresto cardia‑ co (fibrillazione ventricolare o asistolia o attività cardiaca comunque inefficace) o respiratoria. In caso di arresto cardiaco un ritardo di intervento di oltre 4‑6 min provoca delle lesioni cerebrali irreversibili. Vedi anche cap 30 par 14. Le linee guida dell’American Heart Association del 2010 raccomandano un rapido inizio delle compressioni toraciche, minimizzando per quanto possibile le interruzioni e modificando la sequenza rianimatoria da ABC (Airway - Breathing - Chest compressions) a CAB (Chest compressions - Airway - Breathing) (Circulation AHA 112: s640;2010). Tab 91.1.1 Sintesi dei principali componenti del BLS per adulti, bambini e lattanti (Linee guida AHA 2010 per RCP ed ECC, Circulation 112: S640; 2010) Raccomandazioni Componente Adulti Bambini Lattanti Riconoscimento Non cosciente (tutte le età) Non respira o Non respira o boccheggia respirazione anomala (boccheggi) Nessun polso rilevato entro 10 secondi, per tutte le età (solo HCP) Sequenza RCP C-A-B Frequenza delle Almeno 100/min compressioni Profondità di Almeno 5 cm Almeno 1/3 di diametro AP Almeno 1/3 di compressione Circa 5 cm diametro AP Circa 4 cm Retrazione della Consentire la retrazione completa dopo ogni compressione I parete toracica soccorritori HCP devono ruotare i compressori ogni 2 minuti Interruzioni delle Ridurre al minimo le interruzioni nelle compressioni toraciche compressioni Tentare di limitare le interruzioni a <10 secondi Vie aeree Testa inclinata, mento sollevato (se i soccorritori HCP sospettano un trauma: spinta della mandibola) Rapporto 30:2 30:2 compressione1o2 Soccorritore singolo ventilazione soccorritori 15:2 (finché non viene 2 soccorritori HCP posizionato un supporto avanzato delle vie aeree) Ventilazioni: quando Solo compressioni il soccorritore non è addestrato o non è esperto Ventilazioni con supporto avanzato delle vie aeree (soccorritori HCP) Defibrillazione

1 insufflazione ogni 6-8 secondi (8-10 insufflazioni/min) Asincrone con le compressioni toraciche Circa 1 secondo per insufflazione. Sollevamento toracico visibile Collegare e utilizzare 1’AED non appena disponibile. Ridurre al minimo le interruzioni delle compressioni toraciche prima e dopo la scarica, riprendere la RCP iniziando con le compressioni dopo ciascuna scarica

1294

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso Fig. 91.1.1

Tabella 91.1.2 Algoritmo ACLS circolare (Linee guida AHA 2010 per RCP ed ECC, Circulation 112:S640;2010) Qualità della RCP • Premere forte (5 cm) e rapidament (≥ 100/min) per permettere una retrazione toracica completa • Ridurre al minimo le interruzioni nelle compressioni toraciche • Evitare una ventilazione eccessiva • Ruotare il compressore ogni 2 minuti • In assenza di supporto avanzato delle vie aeree, rapporto compressione-ventilazione di 30:2 • Capnografia quantitativa della forma d’onda – Se PETCO2<10 mmHG, cercare di migliorare la qualità della RCP • Pressione intra-arteriosa – Se pressione (diastolica) <20 mmHG in fase di rilassamento, tentare di migliorare la qualità della RCP Ripristino della circolazione spontanea (ROSC) • Polso e pressione sanguigna • Incremento improvviso e significativo della PETCO2 (di norma ≥40 mmHG) • Forme d’onda spontanee della pressione arteriosa con monitoraggio intra-arterioso Energia della scarica • Bifasica: dose consigliata dal produttore (120-200 J); se sconosciuta, erogare la dose massima disponibile. La seconda dose e quelle successive devono essere uguali, eventualmente si possono considerare dosi più elevate • Monofasica: 360 J Terapia farmacologica • Dose EV/IO di epinefrina: 1 mg ogni 3-5 minuti • Dose EV/IO di vasopressina: 40 unità possono sostituire la prima o la seconda dose di epine‑ frina • Dose EV/IO di amiodarone: Prima dose: bolo da 300 mg. Seconda dose: 150 mg Supporto avanzato delle vie aeree • Supporto sovraglottide avanzato o intubazione endotracheale • Capnografia della forma d’onda per confermare e monitorare l’inserimento del tubo endotracheale • 8-10 insufflazioni al minuto con compressioni toraciche continue Cause reversibili

– Ipovolemia – Ipossia – Ioni idrogeno (adidosi) – Ipo/ipercalemia – Ipotermia

– Tensione pneumotoracica – Tamponamento cardiaca – Tossine – Trombosi polmonare – Trombosi coronarica

1295

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

Massaggio cardiaco Porre il paziente su di un piano rigido, pavimento oppure mettere una tavola dietro la schiena del paziente: un massaggio cardiaco effettuato su un paziente supino su un letto morbido non potrà risultare efficace. Porre il palmo della mano dominante sul terzo inferiore dello sterno e l’altra mano sopra. Comprimere vigorosamente lo sterno (5-6 cm) e quindi rilasciare, consentendo una retrazione toracica completa. Tale manovra va ripetuta a una frequenza minima di 100/min premendo forte e rapidamente”push hard and fast” (Nolan, BMJ 345, e6122; 2012). Ritardi o interru‑ zioni delle compressioni toraciche portano a una riduzione della sopravvivenza; pertanto tali ritardi o interruzioni devono essere ridotti al minimo per l’intera durata della rianimazione (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640;2010). Nei bambini afferrare il torace con le due mani, le dita congiunte sul dorso e i pol‑ lici sulla linea mediana all’altezza del terzo medio dello sterno. Nel caso vi sia un solo soccorritore non addestrato, dovrà provvedere a una RCP Hands-Only (solo compressioni toraciche), mentre l’operatore addestrato dovrà alternare negli adulti 30 depressioni sternali a 2 insufflazioni d’aria. Se i soccorritori sono 2 il rapporto sarà di 30:2 negli adulti e di 15:2 nei bambini (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640;2010). I soccorritori dovrebbero cambiare l’addetto alle compressioni ogni 2 minuti (5 cicli). In caso di personale non esperto è più impor‑ tante massaggiare che ventilare (Nolan, BMJ 345, e6122; 2012). Fig. 91.1.2

Fig. 91.1.3

2 30

Nel caso in cui il soccorritore sia solo e addestrato, alternare 30 compressioni ster‑ nali a 2 insufflazioni o 15 a 2 nei bambini.

Nel caso di 2 soccorritori uno provvederà al massaggio cardiaco e l’altro alla respira‑ zione bocca‑bocca in rapporto 30:2 negli adulti e 15:2 nei bambini.

1296

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

La presenza del ritmo va ricercata ogni 2 minuti e prima dell’uso del defibrillatore.Con‑ tinuare il massaggio fino a quando verrà collegato un monitor o un defibrillatore o la persona rinviene (Hazinski, Circulation 19, 122, 2010). Ricordare che in un paziente con una portata cardiaca di 6 litri/min raramente un massaggio cardiaco esterno per‑ mette una portata superiore a 600‑800 mL/min. Il pugno precordiale non deve essere utilizzato in caso di arresto cardiaco senza testimoni in contesto extra ospedaliero. Il pugno precordiale può essere considerato per i pazienti con TV instabile, monitorata, in presenza di testimoni (inclusa la TV senza polso) se non è immediatamente dispo‑ nibile un defibrillatore, ma non deve ritardare la RCP o l’erogazione della scarica (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Di fondamentale importanza è non interrompere per nessun motivo, neanche temporaneamente, il massaggio cardiaco e la respirazione artificiale. Nel momento in cui si instauri una gestione avanzata e 2 soccorritori, si potrà erogare 1 insuf‑ flazione ogni 6-8 secondi (8-10 insufflazioni/min) asincrone con le compressioni toraciche (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Appena possibile prendere (senza interrompere la rianimazione) una grossa vena periferica o meglio una vena centrale (vedi paragrafi successivi) e iniziare la terapia farmacologica come descritta al cap 30 par 14. Monitorizzare, se possibile, l’attività cardiaca, al fine di eseguire una corretta terapia farmacologica in base al tipo di aritmia. Per la terapia farmacologica vedi cap 30 par 14. Aspetti Clinici 91.1.1 NHS http://com4pub.com/qr/?id=519 UK-RC http://com4pub.com/qr/?id=520

Defibrillazione

Efficace in caso di fibrillazione ventricolare o in caso di tachicardia ventricolare senza polso (Nolan, BMJ 345, e6122; 2012). È la più importante per la sopravvivenza (Schiebel, Current Therapy 2005). La prima scarica ha un’elevata percentuale di successo e va erogata non appena possibile, dopo aver iniziato l’RCP, poiché più tempo passa e più si riducono le possibilità di successo. Se la defibrillazione è pre‑ coce, è efficace nell’80% dei casi ma la percentuale di successo si riduce del 10% per ogni minuto di ritardo del massaggio cardiaco (Rho, Current Therapy 2009). Il massaggio cardiaco attuato per un minuto e mezzo fino a 3 minuti prima della defibrillazione, aumenta la percentuale di successo nei pazienti soccorsi quando non si hanno testimonianze sul tempo trascorso (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Le linee guida AHA evidenziano un beneficio significativo per la sopravvivenza con un protocollo di defibrillazione a 1 scarica rispetto al protocollo con 3 scariche in sequen‑ za. Se 1 scarica non riesce a eliminare la FV, il beneficio incrementale di una seconda scarica è basso e la ripresa della RCP risulta probabilmente più utile di un’altra scarica immediata (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010). Dai dati disponibili, l’utilizzo di defibrillatori bifasici forniscono scariche con livelli di energia simili o inferiori alle scariche monofasiche da 200 J, con una percentuale di successo equivalente o superiore nell’eliminazione della FV. Tut‑ tavia l’energia ottimale per la forma d’onda di defibrillazione bifasica nella prima scarica non è stata determinata. In assenza di defibrillatori bifasici, è accettabile ricorrere a quelli monofasici. Le configurazioni della scarica con forma d’onda bifasica differiscono fra i vari produttori. A causa di queste differenze nella con‑ figurazione della forma d’onda, gli operatori devono utilizzare la dose di energia consigliata dal produttore (120-200 J) per la forma d’onda corrispondente. Se non si conosce la dose consigliata dal produttore, considerare una defibrillazione alla dose massima (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010) Per i pazienti pediatrici, la dose ottimale di defibrillazione non è nota. Sono

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

1297

disponibili pochi dati sulla dose minima efficace o sul limite superiore per una defibrillazione sicura. Una dose di 2-4 J/kg può essere utilizzata come energia iniziale di defibrillazione, ma per facilità di insegnamento si può considerare una dose iniziale di 2 J/kg. Per le scariche successive, i livelli di energia devono es‑ sere di almeno 4 J/kg; eventualmente si possono considerare livelli di energia più elevati, ma comunque non superiori a 10 J/kg o alla dose massima per gli adulti (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010) Le piastre adesive sono preferibili, nel caso di piastre manuali usare i gel appositi per evitare cortocircuiti esterni e scintille (Morley, BMJ 341, 6051; 2010). Gli step per l’operatore rimangono quindi solo quello di accendere l’AED, collegare gli elettrodi e le piastre sul torace nudo del paziente, aspettare l’analisi automatica, premere il pulsante (se consigliato) (Rho, Current Therapy 2009). Accertarsi che nessuno toc‑ chi il letto durante la procedura. Per la defibrillazione ricordare che il paziente non deve essere bagnato e che occorre cautela particolare < 8 anni o < 25 Kg di peso. Quando si tenta la defibrillazione in bambini di età da 1 a 8 anni mediante un AED, è necessario utilizzare un attenuatore pediatrico, o se non disponibile utilizzare un AED standard. Per i bambini di età inferiore a 1 anno, si preferisce un defibrillatore manuale (AHA Guidelines for CPR and ECC, Circulation 112: s640; 2010).

Respirazione bocca‑bocca

Accertarsi della pervietà delle vie aeree, aspirare eventuali secrezioni o rimuo‑ vere eventuali corpi estranei. Ricordare che nel bambino privo di coscienza la causa più frequente di ostruzione delle vie aeree è il prolasso della lingua nel faringe (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005) Inserire, se disponibile, nella bocca del paziente una cannula del tipo illustrato nella figura sotto al fine di evitare che la mandibola venga serrata o che la lingua possa ostruire le vie respiratorie e per facilitare la respirazione. Iperestendere il collo e spostare in alto e in avanti la mandibola in posizione di prognatismo, spingendo con le dita sulla branca montante della mandibola. Tale manovra allinea i piani delle cavità orale, faringea e tracheale (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nei bambini è richiesta una minore iperesten‑ sione, evitarla nei neonati (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Fig. 91.1.4

Applicare la bocca sulla bocca del paziente chiudendogli con l’altra mano le na‑ rici durante l’insufflazione (nei bambini la bocca viene posta sulla bocca e sulle narici). La frequenza delle insufflazioni sarà di 20 al minuto (nei bambini da 30 a 60 secondo l’età), sebbene le nuove linee guida AHA non prevedono modifiche al rapporto compressione-ventilazione di 30:2 per singolo soccorritore in adulti, bambini e lattanti (esclusi i neonati). Durante l’insufflazione, controllare l’espan‑ sione della gabbia toracica. Nelle linee guida AHA 2010 per RCP ed ECC si raccomanda di somministrare l’insufflazione in ≈ 1sec Una volta applicato un supporto avanzato delle vie aeree, le compressioni toraci‑ che possono diventare continue (a una frequenza di almeno 100/min) e non più alternate alle ventilazioni. Si può quindi eseguire la respirazione di soccorso con una frequenza di circa 1 insufflazione ogni 6-8 secondi (da 8 a 10 insufflazioni al minuto). Evitare una ventilazione eccessiva.

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91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

Fig. 91.1.5

A: iperestensione del collo.

B: respirazione bocca‑bocca.

Respirazione con maschera facciale

Inserire la cannula, come detto nel paragrafo precedente, Fig. 91.1.6 spingere la mandibola in prognatismo e applicare sul volto del paziente una maschera facciale di dimensioni adeguate (deve aderire perfettamente), insufflare aria con un pallone possibilmente collegato a una sorgente di ossigeno. È un sistema eccellente e ancor più per persone raramente coinvolte in questa pratica.

Intubazione

Iperestendere la testa e introdurre il laringoscopio, tenuto con la mano sinistra, sul lato destro della bocca fino alla base della lin‑ gua; a questo punto sollevarlo e inclinarlo di 45º per visualizzare il laringe e le corde vocali attraverso le quali verrà introdotto un tubo di calibro adeguato. Una volta introdotto il tubo, gonfiare il palloncino e accertarsi che entrambi i polmoni vengano ventilati (se il tubo viene introdotto troppo in profondità può venir ventilato solo il polmone destro). Una volta certi di una perfetta intubazione il paziente verrà ventilato «a mano» con il palloncino o verrà collegato a un respiratore automatico, inizialmente con O2 al 100% poi progressivamente ridotto ai valori normali. Al 100% di O2 la PaO2 deve essere > 400 mmHg. Il volume corrente sarà di 10‑14 mL/Kg. Non sospendere il massaggio, durante l’intubazione, per periodi superiori a 30 min. (Nolan, BMJ 345, e6122; 2012) Fig. 91.1.7

Diametro del tubo 2,5‑3 mm 2,5‑4 mm 4‑5 mm 5‑7 mm 7‑8 mm

Età del paziente sotto 3 mesi 3‑18 mm 18 mesi‑5 anni 5‑12 anni sopra 12 anni

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2. EMERGENZE TORACICHE Toracentesi

Indicazioni: scopo diagnostico e/o scopo terapeutico  importante versamento che crea ostacolo alla respirazione, di solito un ver‑ samento < 500 mL non è facilmente identificabile.  Pleurodesi: instillazione di sostanze irritanti, come il talco, o preferibil‑ mente 10 mg/Kg di Tetracicline diluiti in 100 mL di fisiologica. Utile in caso di pneumotorace recidivanti o versamenti neoplastici recidivanti, meno utile se di origine epatica e se non si cura la causa (Rentz, Current Therapy 2007). Fig. 91.2.1A

Fig. 91.2.1B

Tecnica:  il paziente seduto sul bordo del letto abbraccia 2‑3 cuscini tenuti sopra le ginocchia (vedi fig. 91.2.1A)  delimitare il livello del versamento e applicare sulla cute una soluzione antisettica  abitualmente viene inserito un grosso ago al 7º‑9º spazio intercostale sulla ascellare posteriore o all’angolo della scapola, previa anestesia locale della cute e dei piani sottostanti. Al fine di evitare lesioni del nervo o dei vasi intercostali (che decorrono sul bordo inferiore delle coste) l’ago verrà infisso subito sopra la costa sottostante sfiorando il suo bordo superiore. Una volta che l’ago sarà penetrato nello spazio pleurico, aspirando con una siringa collegata all’ago con un rubinetto a tre vie, si noterà la fuoriuscita del liquido. Una pean posta sull’ago, nel punto in cui esso penetra nella cute, potrà essere di aiuto nel mantenere l’ago alla profondità voluta (vedi fig. 91.2.1B). In alternativa all’ago metallico potrà essere impiegato un grosso ago cannula (vedi par successivo) dal quale verrà estratto il mandrino metal‑ lico una volta penetrati nello spazio pleurico. Per ridurre il rischio di pneumotorace possono essere usati kit secondo tecnica di Seldinger con guida metallica dove viene introdotto un catetere da drenaggio “pig tail”, che, grazie alla possibilità di ritrarre mano a mano il catetere, ottimizza lo svuotamento, o, mantenendolo in posizione, rende possibile drenare in più mandate versamenti imponenti, > 800-1.500 mL, o rapidamente recidivanti (Cassivi, Current Therapy 2008).  Per ridurre il rischio di ipotensioni può essere utile infondere liquidi ev durante la rimozione di versamenti cospicui.

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Complicanze: pneumotorace, lacerazione arteriosa, emotorace, edema polmo‑ nare da riespansione (se il liquido drenato è > 1,5L in una sola volta), ipotensio‑ ne, reazione vago-vagale (Rentz, Current Therapy 2007)  il liquido verrà estratto lentamente e misurato, verranno quindi praticati esami colturali e microscopici  utili, se il rischio di pneumotorace è escluso, manovre di arruolamento, per ridurre le atelectasie, come: una spirometria incentivante, inspirazioni profonde con colpi di tosse volontari o, nei pazienti incapaci di effettuare queste tecniche, il drenaggio posturale, la percussione toracica o le tecniche di assistenza respi‑ ratoria meccanica a pressioni positive (vedi cap 36 par 2) (Schramm, Current Therapy 2008).

Drenaggio pleurico

Indicazioni: pneumotorace, emotorace, versamento pleurico non trattabile con toracentesi, empiema (vedi cap 39 par 8). Controindicato in caso di ascesso polmonare per il rischio di causare una fistola broncopleurica (Swanson, Current Therapy 2008). Tecnica:  preparazione con soluzione antisettica della zona di introduzione del tubo: 2º spazio sull’emiclaveare per lo pneumotorace (paziente supino) e 7º‑8º spazio sull’ascellare posteriore per i versamenti (paziente semiseduto)  anestesia locale nella zona di penetrazione del tubo  incisione orizzontale, con bisturi, della lunghezza di circa 2 cm  introduzione del tubo di drenaggio (di solito un n. 28 vedi tab 91.2.1):  Con pean: dopo essersi fatti «strada» superficialmente con il bisturi, si entra delicatamente nel sottocute fino al cavo pleurico; una volta penetrati, si ritira il pean e si afferra con esso l’estremità del tubo di drenaggio che verrà così intro‑ dotto sulla guida del pean stesso. Una volta avvenuta la penetrazione in cavo pleurico si ritira il pean e si fa progredire il tubo all’interno del cavo pleurico e quindi lo si fissa con un punto di seta alla cute e lo si collega a un sistema di aspirazione (20‑25 cm di acqua). Fig. 91.2.2

Con trequarti: si introduce il trequarti nel cavo pleurico, si rimuove l’otturatore centrale e si introduce il tubo toracico clampato; una volta che il tubo è penetrato in cavo pleurico viene sfilata la parte esterna del trequarti lasciando in situ il tubo che verrà fissato alla cute e collegato a un sistema di aspirazione. 

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Fig. 91.2.3

Con catetere toracico trocart: previa anestesia locale e incisione cutanea con bisturi viene inserito in cavo pleurico il tubo di drenaggio con all’interno un’anima metallica a punta liscia. Una volta penetrati, si ritira l’anima metallica facendo progredire il tubo all’interno del cavo pleurico. Mentre viene sfilata l’a‑ nima metallica viene clampato il tubo che verrà, poi, fissato alla cute e collegato a un sistema di aspirazione. È questo un sistema di drenaggio semplice e sicuro ed è tra i più impiegati. 

Tab. 91.2.1 Dimensioni del tubo Fig. 91.2.4 (Chung, Current Therapy 2010) Età < 6 mesi ≈ 1 anno ≈ 4 anni > 10 anni e adulti

Dimensioni (F) 10-12 16-20 20 20-28

Drenaggio d’urgenza di uno pneumotorace iperteso

Nel caso di uno pneumotorace iperteso, in cui sia richiesta immediata de‑ compressione, ma non siano disponibili né tubi di drenaggio né sistemi di aspirazione (es incidenti stradali), si potrà introdurre al 7º‑8º spazio interco‑ stale sull’ascellare media un grosso ago metallico all’estremità del quale sia stato applicato un dito di guanto di gomma tagliato in modo tale da creare un meccanismo a valvola che permetterà la fuoriuscita di aria ma non la penetrazione. Fig. 91.2.5

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Enfisema sottocutaneo

Nel caso di enfisema sottocutaneo importante, che richieda trattamento, oltre a decomprimere il pneumotorace associato, con un tubo (vedi fig. 91.2.5), si potrà praticare una incisione cutanea di 3‑4 cm (approfondita fino ai piani muscolari) parallela alla clavicola e 3‑4 dita al di sotto di questa.

Pericardiocentesi È importante ricordare che il tamponamento cardiaco è una diagnosi clinica e che i segni ecocardiografici di tamponamento non sono da soli un’indicazione alla pericardiocentesi (Hoit, Current Therapy 2008). Viene eseguita in caso di pericarditi mediche (idiopatica, virale, neoplastica, uremica), mentre nei traumi e dopo interventi è preferibile la pericardiostomia chirurgica. La pericardiocentesi è sconsigliata ed è da eseguire solo in casi selezionati, se il versamento è < 1cm, se saccato, se vi sono aderenze o evidenza di tralci fibrosi (Swanson, Current Therapy 2008). Indicazioni:  Tamponamento  Scopo diagnostico. Fig. 91.2.6

Tecnica:  monitorizzare con l’ECG il paziente  sollevare la parte superiore del letto di 60º  preparare con soluzione antisettica la regione xifoidea e praticare anestesia

locale nella zona sinistra della xifoide

 inserire un ago cannula di diametro opportuno penetrando alla sinistra

dell’apofisi xifoide, dirigendosi verso la spalla destra, formando un angolo di 45º fra ago e cute

 una volta penetrati nel sacco pericardico (l’operatore avvertirà uno scatto,

una diminuita resistenza alla penetrazione e constaterà la fuoriuscita di liquido), si toglierà il mandrino, lasciando in situ l’ago, che verrà collegato a una siringa (sarà sempre opportuno eseguire esame chimico, batteriologico e microscopico del liquido estratto).

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Tracheostomia

Indicazioni:  Non c’è una regola su quanti giorni attendere prima di praticare una trache‑ ostomia in un paziente intubato. L’indicazione più frequente è l’insufficienza respiratoria che persiste dopo 3‑4 settimane di intubazione oro‑tracheale e si prevede una prolungata assistenza respiratoria (Jackler, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Ostruzione delle vie aeree superiori  Richiesta di riduzione dello spazio morto delle vie aeree superiori  Inadeguata toilette tracheo‑bronchiale. Tecnica:  paziente supino con la testata del letto sollevata di 10º‑20º e un lenzuolo arrotolato sotto il collo  preparare la zona del collo con soluzione antisettica e circondarla con teli sterili  incisione cutanea (previa anestesia locale o generale) di circa 3 cm orizzon‑ tale due dita sopra il giugulo (più estetica) o verticale Fig. 91.2.7 (più pratica in caso di urgenza o nei bambini)  approfondimento della breccia chirurgica fino ai muscoli nastriformi che verranno divaricati e spostati lateralmente per esporre la fascia pretracheale  l’incisione tracheale può essere fatta sopra o sotto l’istmo tiroideo, abitualmente si preferisce il 3º‑4º anello tracheale. Gli anelli potranno essere incisi verticalmente (in tal caso due punti di sospensione verranno posti ai lati dell’incisione per divaricarla e facilitare l’introduzio‑ ne della cannula) o «a sportello» (incisione orizzon‑ tale nello spazio interanulare prolungata in basso, incidendo gli anelli tracheali stessi; un punto di so‑ spensione all’apice dello sportello faciliterà l’introdu‑ zione della cannula). Vedi fig. 91.2.7 B  una volta introdotta la cannula si aspireranno eventuali secrezioni endotracheali, si collegherà al respiratore e si fisserà la cannula con apposite fettucce annodate attorno al collo  utile la tecnica percutanea  se la cannula tracheostomica dovesse uscire prima di un certo tempo e prima che un adeguato tragitto si sia formato è opportuno reintubare il paziente dalla bocca piuttosto che eseguire tentativi alla cieca attra‑ verso il tragitto tracheostomico (Chung, The Wash. Manual of Surg. 2005).

Cricotirotomia In alcuni casi, in cui non sia possibile l’intubazione endotracheale in alter‑ nativa alla tracheostomia, si può ricorrere alla cricotirotomia (può essere praticata anche da persone che non abbiano grande esperienza di manovre chirurgiche). La cricotirotomia percutanea con un grosso ago attraverso la membrana crico‑

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tiroidea, nel caso l’intubazione non fosse indicata, è la procedura di scelta in pazienti < 12 anni (Battan, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Tecnica: 

con la testa del paziente estesa (vedi tracheostomia) viene indentificato lo spazio compreso tra la cartilagine cricoidea in basso e quella tiroidea in alto (vedi fig. 91.2.8)

Fig. 91.2.8

CRICOTIROTOMIA

TRACHEOSTOMIA

   

preparare la zona con soluzione antisettica e apporre dei teli sterili attorno a essa praticare anestesia locale tenere ferma con la mano sinistra la zona e praticare un’incisione orizzontale della cute soprastante di circa 2,5 cm esposta la membrana cricotiroidea si pratica un’incisione nella parte media‑ na e, tenendo divaricati i lembi, si introduce una cannula adeguata che verrà collegata a un sistema di respirazione e fissata alla cute come ricordato per la tracheostomia.

Ago transtracheale In alcuni casi, in cui non sia possibile l’intubazione endotracheale e vi sia ur‑ genza di trattare un’ostruzione alta delle vie aeree, si potrà introdurre un grosso ago attraverso la membrana cricotiroidea (vedi par prec). In mancanza di un grosso ago potrà essere inserito, previa incisione cutanea, anche l’esterno di una penna a sfera o quanto altro possa permettere un sufficiente passaggio di aria. Andranno evitati tutti gli oggetti che possono essere aspirati all’interno dell’albero polmonare.

3. INCANNULAZIONE VENOSA L’incannulazione percutanea venosa (specialmente delle Fig. 91.3.1 grosse vene centrali) può risultare di grandissimo aiu‑ to, specie nelle situazioni di emergenza. Abitualmente vengono impiegati o aghi semplici o aghi con alette (Butterfly) che, fissate con cerotti alla cute, ne limitano i movimenti e i rischi di perforazione della vena stessa. Utile nei bambini Zingo un dispositivo a elio che a pres‑ sione senza ago infiltra lidocaina per ridurre il dolore da puntura (The Med. Letter 1293; 2008).

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Catetere venoso Viene punta con l’ago la vena e viene introdotto attraverso questo il catetere (con‑ tenuto in una busta di cellophane) con all’interno un’anima metallica. Una volta introdotto il catetere, viene rimossa la busta di cellophane ed estratta l’anima metallica, quindi si ritira un po’ l’ago e il catetere e si fissa, con un morsetto di plastica e con cerotti, alla cute. Si collega, quindi, a un deflussore da fleboclisi. Viene abitualmente introdotto in una vena dell’avambraccio (cefalica o basilica) e spinto (sono di lunghezza variabile) fino in atrio destro (vedi fig. 91.3.2). Un catetere analogo al precedente è il Drum. Il sistema di introduzione è uguale, ma la progressione del catetere è facilitata dalla presenza di un sistema ruotante. Fig. 91.3.2

Ago‑cannula Composto di un catetere di plastica semirigido montato su di un ago e colle‑ gato a una siringa. Si punge la vena, si aspira sangue, per essere certi di essere all’interno del vaso, quindi, tenendo fermo ago e siringa, si spinge all’interno del vaso il catetere che, una volta introdotto completamente, viene collegato a un deflussore di fleboclisi. Per evitare deformazioni del catetere è opportuno praticare, prima dell’introduzione, una piccola incisione cutanea con un bisturi. Un particolare tipo di ago‑cannula è l’ago Stille, disponibile in varie lunghezze e diametri (vedi fig. 91.3.3). Fig. 91.3.3

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Preparazione chirurgica delle vene Nei casi in cui non sia possibile o sia controindicata l’incannulazione percutanea si potrà preparare chirurgicamente una vena. Per la sua semplicità viene prefe‑ rita, nelle situazioni di emergenza, la safena alla caviglia. Tecnica. Dopo aver preparato e delimitato il campo operatorio sterile si pratichi un’incisione trasversale anteriormente al malleolo mediale. Si proceda delica‑ tamente allontanando il tessuto adiposo fino in prossimità dell’osso. Una volta visualizzata, la safena viene isolata e vengono passati due fili di sospensione attorno, alla distanza di circa 2‑3 cm l’uno dall’altro. A questo punto si pratica una piccola incisione della parete venosa nel tratto sospeso e, attraverso questa, si introduce un catetere penetrato attraverso un’altra incisione cutanea. A questo punto si legano i due punti di sospensione messi in precedenza e viene chiusa con punti a «U» la piccola breccia cutanea. Un altro punto potrà essere posto per fissare il catetere nel punto di penetrazione.

Cateterizzazione venosa centrale  Per approfondire McGel, NEJM 348, 1123; 2003, Smith, BMJ 347, f6570; 2013. 1) Cateterizzazione percutanea della vena succlavia Indicazioni:  Accesso per farmaci: - alimentazione parenterale - indisponibilità di accessi periferici - terapie di durata (es. antibiotici)  Circolazione extracorporea - emodialisi - plasma exchange  Monitoraggio o interventistica - Pressione venosa centrale - Saturazione di ossigeno del sangue venoso centrale - Pressione arteriosa polmonare - Pacing transvenoso temporaneo - Gestione della temperatura mirata - Ripetuto prelievo di sangue

Controindicazioni:  Coagulopatie/trombocitopenia  Pneumotorace o emotorace omolatera‑ le  Trombosi venosa, stenosi o rottura  Infezione sito di inserimento sovra‑ stante

Nel caso si tratti di un paziente con problemi polmonari (polmonite, pneumo‑ torace ecc) è preferibile la vena del lato affetto, dato che un’eventuale compli‑ canza nel lato sano potrebbe compromettere in maggior misura la respirazione. Tecnica. Porre il paziente in posizione di Trendelenburg (non è indispensabile) per favorire la dilatazione della vena ed evitare la penetrazione di aria (Doherty, Current Surg. Diag. & Treat. 2003). Porre sotto le vertebre toraciche un lenzuolo arrotolato al fine di iperestendere le spalle che verranno mantenute in basso. La testa del paziente verrà ruotata verso il lato opposto. La zona di introduzione andrà rasata e disinfettata con liquido antisettico. La tecnica di introduzione, può essere fatta anche sotto guida ecografica, è variabile ma, in ogni caso, dovrà essere rigorosamente sterile (andranno impiegati guanti e panni sterili).

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a) Via sottoclavicolare. Dopo aver delimitato la porzione centrale della clavicola viene praticata un’anestesia locale della cute e del sottocute. Dopo aver praticato una minima incisione cutanea con un bisturi, si introduce un ago 14 (tipo intra‑ cath) con direzione orizzontale e diretto verso il giugulo. L’inclinazione dell’ago sulla cute sottostante deve essere di 45º. Si ricorda che la vena succlavia decorre anteriormente all’arteria e incrocia superiormente la prima costa. Fig. 91.3.4

Cateterizzazione percutanea della vena succlavia (McGel, NEJM 348, 1123; 2003) Tab. 91.3.1

Frequenza delle complicazioni in accordo con le diverse cateterizzazioni venose (McGel, NEJM 348, 1123; 2003) Giugulare interna

Puntura arteriosa Ematoma Emotorace Pneumotorace Totale

6,3-9,4 <0,1-2,2 0 < 0,1-0,2 6,3-11,8

Succlavia 3,1-4,9 1,2-2,1 0,4-0,6 1,5-3,1 6,2-10,7

Femorale 9,0-15,0 3,8-4,4 0 0 12,8-19,4

La fuoriuscita di sangue attraverso il catetere confermerà l’avvenuta penetra‑ zione all’interno del lume venoso. Il catetere verrà spinto fino a posizionarlo in atrio destro, collegato a un deflussore di flebo e fissato alla cute. È con‑ sigliabile, durante ogni manovra, fare attenzione che il paziente pratichi un

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Valsalva o perlomeno trattenga il respiro al fine di evitare la penetrazione di aria, dovuta alla pressione venosa negativa, all’interno del vaso. Al termine verrà eseguita una radiografia del torace per accertarsi della giusta posizione del catetere e per escludere un eventuale pneumotorace. Una variante della tecnica sopradescritta prevede l’impiego della via sopraclavicolare (infis‑ sione dell’ago tra l’inserzione clavicolare dello sternocleidomastoideo e la clavicola con un’inclinazione di 10º sul piano orizzontale), è più indaginosa e più rischiosa ed è quindi sconsigliabile nella maggioranza dei casi. Vantaggi della cateterizzazione succlavia Complicanze  non richiede preparazione chirurgica  Pneumotorace  la trombosi è rara dato l’alto flusso  Emotorace  permette un facile raggiungimento dell’atrio destro  Tromboflebite  lascia liberi i movimenti del collo e degli arti  Infezioni  non è indispensabile la posizione di Trendelenburg 2) Cateterizzazione della giugulare interna Indicazioni Sono le stesse della succlavia  Controindicazioni Aneurisma dell’aorta toracica Gravi vasculopatie e/o TIA 

Tecnica. Porre il paziente in posizione di Trendelenburg con la testa ruotata dal lato opposto. Ricordando che una eccessiva rotazione del capo può comportare una compressione della giugulare, compromettendo la riuscita dell’incanulazione del vaso. Può essere utile la guida ecografica per introdurre un ago n. 14 collegato con una siringa nel punto in cui il capo sternale e clavicolare dello sternocleido‑ mastoideo si dividono con direzione capezzolo omolaterale. L’ago verrà diretto posteriormente e inferiormente formando un angolo di 30º con la cute del collo. L’ago andrà mantenuto parallelo alla linea mediana al fine di evitare la carotide. Una volta penetrati all’interno del vaso si procederà come per la succlavia. Fig. 91.3.5

Cateterizzazione della giugulare interna (McGel, NEJM 348, 1123; 2003)

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La prevenzione della trombosi da catetere si basa su appropriato posizionamento del CVC e prevenzione delle infezioni, la profilassi anticoagulante non è indicata di routine ma utile in casi selezionati (Baskin, Lancet 374, 159; 2009). In caso di ostruzione trombotica del CVC, utilizzare Alteplase 2 mL nel lume del catetere (Baskin, Lancet 374, 159; 2009). Introduzione di un catetere di Swan‑Ganz L’impiego di questo catetere è di utilità nello scompenso cardiaco e negli stati di shock; infatti ci fornisce i valori pressori in arteria polmonare e in atrio sinistro e deduttivamente, se non c’è patologia mitralica, la pressione telediastolica ventri‑ colare sinistra; permette inoltre il calcolo della gittata cardiaca. Oggi il suo utilizzo si è ridotto molto, sia nell’infarto che nei pazienti chirurgici che in quelli settici. Non è più raccomandato di routine nei casi di shock ma solo in casi selezionati (Rubenfeld, JAMA 298, 458; 2007) (Patrozou, Current Therapy 2008). Tecnica. Monitorizzare il paziente per eventuali aritmie e tenere a disposizione Xilocaina e defibrillatore. Abitualmente viene impiegata la vena basilica che potrà essere presa per puntura percutanea o tramite isolamento chirurgico, in alternativa potranno essere impiegate la vena succlavia o la giugulare interna (vedi fig. 91.3.5). Una volta introdotto, il catetere viene fatto progredire in genere 45‑55 cm (nel caso di giugulare o succlavia 10‑15 cm). Il catetere è collegato a un rilevatore di pressio‑ ne che evidenzierà l’avvenuto passaggio in ventricolo destro (pressione abituale si‑ stolica 25‑35 mmHg e diastolica 0 mmHg). Il passaggio in arteria polmonare potrà essere facilitato dal gonfiare opportunamente il palloncino e l’avvenuto passaggio sarà evidenziato da un aumento della pressione diastolica da 0 a circa 20 mmHg. Il catetere viene spinto in posizione periferica (Wedge position) e, in tale posi‑ zione, gonfiando il palloncino, si potranno avere i valori della pressione atriale sinistra o di incuneamento o PCWP (pressione capillare polmonare di Wedge). Fig. 91.3.6

4. CATETERISMO VESCICALE  Per approfondire Lamont, BMJ 342, 924; 2011 Nel maschio (Lamont, BMJ 342, 924; 2011)  Immobilizzare con la mano sinistra il pene tenendo il prepuzio stirato in dietro e l’asta sollevata; pulire il prepuzio con soluzioni antisettiche  cospargere la parte terminale del catetere con pomata anestetica e lubrifican‑ te (es Urethral, Luan) e introdurla attraverso il meato uretrale  spingere il catetere in profondità finché si è sicuri dell’avvenuta penetrazione in vescica (fuoriuscita di urina attraverso il catetere). Fig. 91.4.1

1310 



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gonfiare con 5 mL di fisiologica il palloncino del catetere Foley e ritirare indietro fino a incontrare resistenza raccordare il catetere con un sistema di raccolta chiuso e sterile.

Nella donna 

 



Divaricare con la mano sinistra le grandi e piccole labbra in modo da evi‑ denziare il meato uretrale esterno (vedi fig. 91.4.2) lavare con soluzione antisettica dall’avanti all’indietro la zona afferrare con l’indice e il pollice della mano destra il catetere dopo averlo cosparso di pomata (vedi sopra) e introdurlo attraverso il meato uretrale i passi successivi uguali al maschio.

Fig. 91.4.2

Cateterismo tramite minugie In alcuni casi (stenosi serrate), in cui non è possibile cateterizzare il paziente neanche con l’impiego di sonde semirigide (Nelaton), si potranno impiegare delle minugie. Si introduce attraverso il meato uretrale la prima minugia (catetere filiforme) e appena si avverte ostacolo si lasci in situ questa e si introduca una seconda fino ad avvertire resistenza, se ne introduca quindi una terza e così via finché una penetri in vescica. A questo punto ritirare tutte le altre e avvitare la punta di un catetere armato alla minugia e introdurre in vescica sulla guida della minugia (un dito introdotto nel retto potrà facilitare la manovra). Se non è possibile si desiste e si lascia in situ la minugia che era penetrata che permetterà la fuoriuscita di una certa quantità di urina decomprimendo la vescica. Fig. 91.4.3

Cateterismo sovrapubico Da eseguire solo a vescica distesa e nei casi in cui il cateterismo transuretrale sia impossibile o controindicato come nelle stenosi o nei traumi ureterali o in

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presenza di ingrossamenti prostatici (Lamont, BMJ 342, 924; 2011). Può essere usato in pazienti che necessitino di cateterizzazioni a lungo termine (Lamont, BMJ 342, 924; 2011). L’addome verrà rasato e disinfettato con soluzioni antisettiche. Un ago catetere (Intracath o simili) n. 14 verrà inserito 1,5 cm sopra il pube nella parte mediana per 3‑4 cm fino alla fuoriuscita di urina; il catetere verrà quindi spinto in vescica e l’ago ritirato.

5. PARACENTESI E DIALISI PERITONEALE Paracentesi Paziente in posizione supina con la testa del letto sollevata. Rasare l’addome, svuotare la vescica e disinfettare con liquido antisettico la zona di introduzione del catetere. Introdurre un ago (dopo aver praticato ane‑ stesia locale) nella linea mediana a metà strada fra ombelico e pube. Evitare le cicatrici. In caso di abbondante versamento non è opportuno estrarre più di 1.000‑1.500 mL per volta per il pericolo di sincopi da brusche decompressioni. Nel caso di punture esplorative dell’addome l’ago verrà introdotto all’esterno del punto medio della linea ombelico‑spina iliaca anteriore superiore. Indicazioni: pazienti con ascite di recente insorgenza o con ascite e uno dei se‑ guenti sintomi: febbre, dolore addominale, rapido aumento del volume ascitico, encefalopatia non spiegabile, riduzione della funzione epatica, insufficienza renale (Zeller, JAMA 299, 1216; 2008).

Dialisi peritoneale Preparare la zona di introduzione del catetere (2‑3 cm sotto l’ombelico lungo la linea mediana), depilando la parte e impiegando soluzione antisettica e anestesia locale. Si pratichi quindi un’incisione cutanea longitudinale di circa 0,5 cm (se il paziente presenta cicatrice di pregresso intervento si introdurrà lateralmente al muscolo retto di destra per il pericolo di anse aderenti in sede di cicatrice). Verrà quindi introdotto un apposito catetere munito di mandrino che verrà estratto non appena avvenuta la penetrazione in addome. Il catetere provvisto di molti fori laterali verrà posizionato nello scavo del Douglas e quindi fissato alla cute. Viene quindi introdotto del liquido dialitico a temperatura corporea in dosi di 20 mL/Kg (in alcuni casi anche 30‑40 mL/Kg fino ad un massimo di 2 litri). Le so‑ luzioni sono disponibili a differenti concentrazioni in glucosio: 1,5% (Pressione Osmotica: 372 mOsm/L), 4,25% (PO: 525 mOsm/L), 7,5% (PO: 678 mOsm/L) e sono senza Potassio, che verrà aggiunto in rapporto alle esigenze. Es di soluzione dialitica:   

Glucosio concentrazione variabile Sodio 140 mEq/L Acetato 45 mEq/L

 Calcio

4 mEq/L 1,5 mEq/L  Cl 101 mEq/L  Mg

A ogni litro di questa soluzione è bene aggiungere: 50‑100 U di Eparina, di solito necessari soltanto nel primo litro, 1 mL di Papa‑ verina al 4% (per provocare una vasodilatazione peritoneale al fine di aumentare gli scambi) e 1 mL di Xilocaina al 2% (per diminuire il volume della massa intestinale). Se lo scopo della dialisi è allontanare prodotti del catabolismo tipo

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91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

urea, si ricorrerà a soluzioni normosmolari (glucosata all’1,5%) che verranno introdotte in 20 min, mantenute in cavità peritoneale 30 min ed estratte in 20 min. Nel caso in cui lo scopo della dialisi sia allontanare liquidi in eccesso (es scompenso cardiaco ipervolemico) si ricorrerà a soluzioni iperosmolari (a maggiore concentrazione di Glucosio) che potranno essere trattenute in cavità peritoneale anche per periodi più brevi (es 10 min). Il potassio verrà aggiunto in dosi variabili fino a 3,5 mEq/L (in rapporto ai valori della potassiemia). Complicanze:  Peritonite chimica o batterica  Iperglicemia, ipernatriemia, ipovolemia,  Ipoalbuminemia alcalosi  Edema polmonare  Emorragia  Perforazione di un viscere. Casi in cui la dialisi peritoneale è da preferire all’emodialisi: Insufficienza renale acuta  Pazienti con diatesi emorragica  Immediato postoperatorio cardiochirurgico  Primi 3 giorni dopo intervento, per evitare emorragie da eparina  Condizioni di circolo del paziente che non sono in grado di sopportare una dialisi extracorporea. Insufficienza renale cronica  Condizioni emorragiche che controindicano una dialisi extracorporea  In attesa della dialisi extracorporea  Esaurimento delle vie di accesso vascolari  Precarie condizioni cardiocircolatorie.

6. PLASMAFERESI Consiste nel prelievo di un certo quantitativo di sangue per sottoporlo alla sepa‑ razione nei singoli componenti al fine di togliere il plasma e restituire il restante. Con le metodiche più moderne si possono togliere in 4-5h fino a 4-5 litri di pla‑ sma. I separatori possono essere a flusso continuo (il prelievo è contemporaneo al reinserimento) o intermittente (il prelievo precede il reinserimento). Vari sono i liquidi che possono essere usati per il reinserimento: soluzione fisiologica, albumina al 5-25%, plasma fresco congelato ecc. Viene impiegata in una grande varietà di malattie autoimmuni: sindrome di Goodpasture, miastenia, pemfigo volgare, porpora trombocitopenica autoimmune, emofilia con inibitori, anemia emolitica autoimmune, poliradicolopatie, paraproteinemie, avvelenamenti, sclerosi multipla ecc. La plasmaferesi agisce determinando una deplezione di antigeni, anticorpi, immunocomplessi circolanti e mediatori della flogosi. Si tratta in ogni caso di un trattamento sintomatico che non agisce sul momento eziologico per cui, considerati i rischi (reazioni vagali, allergiche, epatite ecc) e i costi va riservato ai casi più gravi che non rispondono ai trattamenti tradizionali e che abbiano qualche possibilità di giovarsene. Effetti collaterali:  Reazioni allergiche alle trasfusioni  Sovraccarico di volume  Reazioni ipotensive (specialmente se associati ACE-inibitori) (Cooling, Current Therapy 2006)

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso     

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Danno polmonare acuto legato alla trasfusione Trasmissione di malattie (anche se oggi più difficile) Ipocalcemie Alcalosi Metabolica Riduzione della concentrazione dei farmaci leganti le proteine e degli effetti terapeutici delle γ globine.

7. PUNTURA LOMBARE Indicazioni

Scopo terapeutico: introduzione di farmaci Scopo diagnostico: esame del liquor, introduzione di mezzo di contrasto, rilievi pressori. Controindicazioni: sospetta ipertensione endocranica, shock, presenza di porpo‑ ra estesa o in rapida espansione, in pazienti con convulsioni recenti non ancora stabilizzate, anormalità coagulative, ipopiastrinemia, infezioni vicino al sito di puntura, insufficienza respiratoria (Visintin, BMJ 340, 3209; 2010).  

Tecnica

Fig. 91.7.1

Porre il paziente in decubito laterale con la colonna flessa, mentre un assistente lo trattiene nella posi‑ zione come illustrato nella figura. Disinfettare la zona di introduzione dell’ago e praticare anestesia locale. Introdurre un ago (n. 18) nello spa‑ zio compreso tra il 3º e il 4º spazio lombare (il midollo termina a livel‑ lo del 1º‑2º spazio). Un importante punto di repere è la spina iliaca anteriore‑superiore; infatti, una perpendicolare condotta da questa all’asse longitudinale del rachide cade nello spazio L3‑L4. Individuato il processo spinoso superiore allo spazio scelto si inserisce l’ago un cm sotto l’apice di tale processo. L’ago andrà introdotto esattamente sul piano mediano e perpendicolarmente alla cute; una volta attraversata la cute, l’ago verrà inclinato di 30º verso l’alto. Spingendo in profondità verrà superato il legamento giallo (una particolare sensazione avverte dell’avvenuto passaggio), verrà estratto il mandrino e si noterà la fuoriuscita di liquor; in caso contrario si spingerà ulteriormente l’ago. Se durante l’esecuzione si avverte una resistenza ossea nel sottocute occorre inclinare ulteriormente l’ago verso l’alto (la re‑ sistenza è probabilmente dovuta all’urto contro il processo spinoso), se tale resistenza si avverte più in profondità occorre inclinare l’ago verso il basso (l’urto è in questo caso probabilmente contro la faccetta articolare). Del liquor viene fatta la manometria (valori normali 8‑18 cm di acqua), l’esame microscopico, batteriologico e quanto verrà ritenuto necessario. È bene che il paziente rimanga a riposo per alcune ore dopo l’esecuzione dell’esame. Effetti collaterali: cefalea.

8. INTRODUZIONE DI UN SONDINO GASTRICO L’introduzione di un sondino gastrico è una tecnica molto semplice, che richiede spesso, nel caso di un malato cosciente, pazienza più che conoscenze tecniche. Il sondino è un tubo in materiale plastico, che viene introdotto nello stomaco, con

1314

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

l’estremità arrotondata e con una serie di orifizi disposti lateralmente. Lungo il suo decorso sono indicate 3 piccole «tacche» di riferimento per segnalare i diversi livelli raggiunti nel tratto esofageo‑gastroduodenale. Se il paziente è cosciente, si introduce in una narice l’estremità arrotondata del sondino spingendolo dolce‑ mente e invitando il paziente a deglutire per facilitare la discesa lungo l’esofago. Questa manovra risulta facilitata dando piccoli sorsi d’acqua al paziente, che viene così obbligato a deglutire. A questo punto si possono verificare 3 possibilità. a) Il sondino scende facilmente lungo l’esofago, quindi non resta che bloccarlo quando la seconda tacca di riferimento si trova all’ingresso della narice. b) Il sondino si arrotola in bocca, ma è un’evenienza di cui ci si accorge facilmente. c) Il sondino, invece di entrare in esofago, passa in trachea con scatenamento im‑ mediato di riflesso tossigeno. In entrambi i casi è sufficiente ritirare brevemente il sondino e ripetere l’operazione; la sua riuscita è generalmente proporzionale alla collaborazione del paziente e alla pazienza dell’operatore. Nei casi in cui il paziente non è cosciente, anziché operare alla cieca è preferibile il controllo faringoscopico. La sicurezza che il sondino è esattamente posizio‑ nato si ottiene mediante una radiografia che può confermare che è all’interno dello stomaco (Buckley, The Wash. Manual of Surg. 2005). Soffiando attraverso l’estremità esterna del sondino e ponendo uno stetoscopio in regione epigastrica, se il sondino è nello stomaco si avverte il flusso d’aria.

9. TRAUMATOLOGIA DEGLI ARTI Amputazioni traumatiche

Una buona gestione iniziale è un fattore determinante per il risultato così come la competenza nella gestione spesso disponibile solo in centri specializzati di microchirurgia. Il paziente che ha subito l’amputazione traumatica, andrà trattato secondo le linee guida di rianimazione, se necessario, e di Advanced Trauma Life Support (ATLS) (Su Win, BMJ 348, g255; 2014).  Gestione del paziente: controllare l’emorragia dei vasi elevando l’arto ed eser‑ citando pressione. Somministrare antitetanica, se indicato, e profilassi antibiotica ad ampio spettro. Una rapida ed efficace anestesia è importante per poter visitare il paziente. Importante la raccolta dettagliata dell’evento per valutare il tempo di ische‑ mia e le modalità del trauma, oltre che le comorbidità. Tutti questi fattori saranno importanti per valutare il reimpianto dell’arto (Su Win, BMJ 348, g255; 2014).  Gestione dell’arto: conservare in garze sterili, imbevute di soluzione salina sterile, posto in un sacchetto di plastica sigillato e conservato a 4°C o in acqua e ghiaccio. Data l’elevata attività metabolica muscolare, dopo 6 h a 20-25°C si avranno danni irreversibili a carico dei muscoli. Il reimpianto non è racco‑ mandato se il tempo di ischemia non refrigerato è maggiore di 6-8h per gli arti prossimali, di 10 ore per le dita (Su Win, BMJ 348, g255; 2014). Eseguire radiografia in due proiezioni dell’arto amputato e del moncone, al fine di valutare la fattibilità del reimpianto. Le complicazioni precoci sono rappresentate da insufficienza di circolo arterioso o venoso e dalle infezioni. Si raccomanda quindi di mantenere il paziente al caldo, ben idratato con adeguata analgesia. Le complicanze tardive sono rappresentate da intolleranza al freddo, rigidità e adesione errata dei capi ossei. Importante la riabilitazione e il supporto psicologico (Su Win, BMJ 348, g255; 2014).

Fratture e lussazioni

(vedi cap 90 par 11). Il loro trattamento andrebbe riservato a persone che ne ab‑ biano specifica conoscenza ma, in taluni casi d’urgenza, anche il non specialista è chiamato ad intervenire.

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

1315

Prima di ogni altro provvedimento andranno ispe‑ zionate le condizioni circolatorie e nervose dell’arto interessato. Ricordo le manovre di riduzione delle più frequenti fratture e lussazioni:  Lussazioni di spalla. Rappresenta il 50% di tutte le lussazioni a) Metodo del secchio: porre il paziente in posizione prona sul bordo della barella. Il paziente afferrerà con la mano del lato affetto un secchio vuoto sul quale Fig. 91.9.1 verrà aggiunta progressivamente dell’acqua. Una tra‑ zione laterale dell’omero e una rotazione del braccio potranno facilitare la riduzione. Una volta avvenuta la riduzione, il braccio verrà sostenuto da una benda legata attorno al collo e da una fasciatura trasversale b) In alternativa alla precedente potranno essere impiegate altre manovre diver‑ se, a seconda che sia disponibile o no un aiuto (vedi fig. 91.9.2) Fig. 91.9.2

c) La manovra di kocher, una volta molto impiegata, viene da molti oggi sconsi‑ gliata per il pericolo di lesioni vascolari, nervose o ossee; è bene che vi facciano ricorso solo persone che ne abbiano esperienza.  Lussazione della mandibola

Introdurre i due pollici nella bocca sugli ultimi molari e spingere verso il basso mentre con le altre dita poste all’an‑ golo della mandibola si provoca un movimento di bascula in basso e in avanti.  Frattura di Colles

Fig. 91.9.3

Afferrare con la mano l’avambraccio come mostra la figura (afferrare la mano non è di nessun aiuto dato che il polso attutisce i movimenti): l’indice della mano destra verrà posto parallelamente e sopra la plica trasversale del polso e la mano sulla faccia dorsale dell’avambrac‑ cio soprastiloideo. Prima della manovra di riduzione è bene tenere le dita e il braccio in trazione per ridurre lo spasmo musco‑ lare. Mentre un assistente tiene fermo l’avambraccio, l’operatore, che potrà aiu‑ tarsi anche con la mano sinistra, provoca una trazione longitudinale e iperestende il Fig. 91.9.4

1316

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

polso premendo in avanti il moncone epifisario. La riduzione è avvertita da un netto scatto, dalla scomparsa della deformità e dalla discesa dell’apofisi stiloide del radio. La contenzione verrà fatta ponendo la mano in forzata adduzione e in flessione palmare.  Distorsioni

Nelle forme lievi, senza lesioni organiche importanti dell’apparato di contenzione articolare, è sufficiente il riposo e la soppressione del dolore. Una volta risolto questo, il paziente potrà riprendere l’uso dell’articolazione senza limitazioni. Nelle forme più gravi non è sufficiente il riposo e la soppressione del dolore, andrà allora ricercata l’eventuale presenza di movimenti anormali o presenza di ampiezza abnorme di movimenti normali. Verranno praticate radiografie per escludere fratture. Nel caso di dolori molto intensi potrà essere praticata l’anestesia locale con Novocaina all’1% che non verrà iniettata nell’articolazione o nel periostio ma nello spessore del legamento o dei tessuti vicini. In alcuni casi potranno essere associati cortisonici o ultrasuoni, purché precoci (entro 24h), con applicazio‑ ni biquotidiane. Nelle forme più gravi verrà applicato il gesso.  Pronazione dolorosa

Il bambino, di solito di età inferiore a 5 anni, si pre‑ senta piangente, con il gomito flesso aderente al cor‑ po e con l’avambraccio in pronazione. È sufficiente tirare dolcemente sull’arto sofferente e flettere l’a‑ vambraccio sul braccio mettendolo in supinazione.

Fig. 91.9.5

 Ematoma subungueale

Una spilla o un ago piuttosto grosso arro‑ Fig. 91.9.6 ventato verrà poggiato (non premuto!) sopra l’ematoma; il calore, non la pressione, bucherà l’unghia facendo fuoriuscire il sangue e provo‑ cando immediato sollievo. La manovra non è dolorosa e non richiede quindi anestesia. Se interessa > 25% del letto ungueale è consi‑ gliabile una radiografia per sospetta frattura (Richert, Current Therapy 2005).  Distorsione delle dita

Capita con frequenza di trovarsi di fronte a un paziente che, in se‑ guito a un trauma e conseguente gonfiore di un dito, non riesca più a togliere la fede. È suffi‑ ciente prendere un filo di seta o un piccolo nastro sottile per pacchi e arrotolarlo, facendo tra‑ zione, attorno al dito, iniziando dall’estremo distale e risalendo piano piano verso la base; una volta giunti in corrispondenza

Fig. 91.9.7

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91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

dell’anello il filo verrà passato sotto di questo e quindi tirato. Mentre il filo si srotola farà progredire l’anello fino a farlo uscire (vedi fig. 91.9.7).

10. VERTIGINE BENIGNA PAROSSISTICA  Per approfondire Furman, NEJM 341, 1590; 1999

Spesso una crisi vertiginosa è dovuta a otoliti (vedi cap 85 par 6), più frequen‑ temente nel canale posteriore, liberi o adesi alla cupola. Il 15% ha una recidiva entro 1 anno (Furman, Current Therapy 2008). Esistono varie manovre, Brandt-Daroff, Semont, Epley e Cawthorne-Cooksey, che possono risultare utili nello spostare gli otoliti (come mostrano le figure sotto) e che risultano efficaci nel 90% dei casi (Kerber, Current Therapy 2011): Manovra di Epley utile nel caso sia noto il lato affetto: dalla posizione seduta sul letto (fig 4) il paziente viene portato in posizione distesa con la testa ruotata verso il lato interessato (fig 2). Fig. 91.10.1 Otriculo Canale superiore

Canale posteriore

Gravità

Canale posteriore

Canale superiore

Posizione

Particelle

Posizione

Particelle

Fig. 2

Fig. 1

Dopo 30 sec la testa viene ruotata dal lato opposto (fig 3), dopo ulteriori 30 sec il corpo è ruotato verso il lato non coinvolto in modo tale che il naso sia orientato di 45° verso il piano orizzontale (fig 4), dopo ulteriori 30 sec il paziente viene riportato in posizione seduta con la testa piegata di 30° (fig 4). Fig. 91.10.2 Canale posteriore

Canale posteriore

Canale superiore Otriculo Particelle

Particelle

Punto d’osservazione

Posizione

Gravità Canale superiore

Fig. 3

Gravità

Fig. 4

Manovra di Brandt-Daroff utile nel caso non sia noto il lato interessato. Può essere eseguita da soli o con l’aiuto di qualcuno posto alle spalle. Paziente se‑ duto sul letto con le gambe fuori (fig 1). Chiudere gli occhi e improvvisamente passare in posizione supina sul letto girandosi da un lato in modo tale che un lato del corpo sia contro il letto, la testa viene ruotata un po’ verso l’alto. Valu‑ tare l’eventuale comparsa del nistagmo. La manovra abitualmente provoca una vertigine transitoria, attendere che questa si attenui (fig 2) Ritornare seduto sul letto e attendere 30 sec (fig 3) prima di ripetere la manovra dall’altro lato (fig 4) (Haim, Current Therapy 2005)

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91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

Fig. 91.10.3

Position 1

Position 2

Position 3

Position 4

11. PICCOLA CHIRURGIA Anestesia locale A ogni medico può capitare di dover praticare un’anestesia locale, è quindi opportuno conoscere Tab. 91.11.1 Complicanze i più impiegati anestetici locali e le loro caratte‑ ristiche. L’associazione con vasocostrittori del  Overdose tipo Adrenalina (controindicati nei cardiopatici,  Iniezione intravascolare ipertesi, diabetici e ipertiroidei) prolunga la durata  Reazioni di ipersensibilità di azione del 50‑100% e può permettere di ridurre i dosaggi. Un po’ di bicarbonato aggiunto alla siringa di lidocaina può ridurre il fastidio dell’iniezione (Coldburn, Current Therapy 2007). Tab. 91.11.2  Accertarsi

Precauzioni prima di un’anestesia locale di eventuali allergie

 Aspirare prima di iniettare (per evitare iniezioni in vena)  Impiegare

la dose minima necessaria e in nessun caso superare i dosaggi massimi sotto riportati  Se durante l’iniezione il paziente avverte parestesie e l’operatore particolare resisten‑ za, probabilmente si sta iniettando in un tronco nervoso.

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91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso Tab. 91.11.3 Farmaco Novocaina (Procaina) Xilocaina (Lidocaina) Carbocaina (Mepilacaina) Marcaina (Bupivacaina)

Dose massima

Durata in min

Tossicità

500 mg (50 mL all’1%)

45‑60 min

250 mg (25 mL all’1%)

60-90 min

250 mg (25 mL all’1%)

60‑80 min

75 mg (30 mL allo 0,25%)

5‑6h

Le figure mostrano come eseguire un’anestesia locale per infiltrazione. In alcuni casi si ricorre all’anestesia di superficie (per piccole incisioni cutanee) impie‑ gando il Cloruro di Etile spray (Anestesiolo) o gel anestetici (per introduzione di cateteri uretrali e sonde). Fig. 91.11.1

Fili di sutura Vengono distinti in riassorbibili e non. Dei primi è importante ricordare, non tanto il tempo di riassorbimento, quanto quello di tenuta che è approssimativa‑ mente: 3 gg per il Catgut semplice, 7 gg per Catgut cromico e oltre 2 settimane per il Vycrile e il Dexon. Questi fili di vario spessore verranno impiegati preva‑ lentemente per i tessuti sottocutanei mentre quelli non riassorbibili per la cute e ogni qual volta non si desideri che il filo venga riassorbito. Tra questi i più impiegati sono la seta, il Nylon, il Mersilene (treccia di nylon e dacron), Tycron (treccia di dacron ricoperta di silicone). I punti Ne esistono molti e, caso per caso, l’operatore impie‑ gherà quello più opportuno in quella situazione. A: sutura a punti semplici B: sutura continua a sopragitto C: sutura a punti a «U» verticali D: sutura a punti a «U» orizzontali E: sutura a materassaio F: sutura intradermica G: sutura incavigliata Per le medicazioni vedi cap 90 par 1

Fig. 91.11.2

12. CITOCROMI E INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Molte interazioni farmacologiche sono dovute a inibizione o induzione del CYP450. Per brevità vengono riportati sotto solo alcune sostanze e farmaci.

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91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

Tab. 91.12.1 CYP 3A4 (The Med. Letter 1212; 2005) (The Med. Letter 1297; 2008) SUBSTRATI Antidepressivi (Imipramina, Amitriptilina, Sertralina, Venlafaxina, Nefazodone) Benzodiazepine (Alprazolam, Triazolam, Midazolam) Antifungini (Ketoconazolo, Astemizolo) Inibitori delle proteasi (Ritanovir, Indinavir, Nelfinavir, Sanquinavir)

Altri Carbamazepina Ciclosporina Cisapride Desametasone Dronedarone Eritromicina Etinilestradiolo Gliburide Lovastatina Teofillina Terfenadina Testosterone Verapamil

INIBITORI moderati Amiodarone Amprenavir Aprepitant Ciclosporina Ciprofloxacina Darunavir Delavirdina Diltiazem Dronedarone Eritromicina Fluconazolo Fluvoxamina Fosemprenavir Mexiletina Norfloxacina Succo di pompelmo Verapamil potenti Atazanavir Boceprevir Cisapride Claritromicina Conivaptan Imatinib Indinavir Isoniazide Itraconazolo Ketoconazolo Nefazodone Nelfinavir Posaconazolo Ritonavir Saquinavir Telaprevir Telitromicina Tipranavir Troleandomicina Voriconazolo

INDUTTORI Bosentan Carbamazepina Clobazam Efavirenz Erba di S. Giovanni Fenitoina Fenobarbital Fosfenitoina Iperico Nafcillina Nevirapina Oxcarbazepina Primidone Rifabutina Rifampicina Rifapentina Verapamil

NB. Il Succo di pompelmo per la presenza di alcuni flavonoidi (narigenina e quercitina) è un inibitore moderato (alle dosi inferiori ad 1 L/die) perché inibisce solo il CYP3A intestinale e non epatico, è un inibitore potente a dosaggi superiori (The Med. Letter 1212; 2005). Tab. 91.12.2 SUBSTRATI Amitriptilina Clomipramina Clozapina Inipramina Propranololo R-warfarina Teofillina Tacrina

CYP 1A2 INIBITORI Chinoloni Fluvoxamina Succo di pompelmo

INDUTTORI Broccoli Cavoletti di Bruxelles Cibi cotti alla brace Fenitoina Fenobarbitale Fumo di sigaretta Omeprazolo Rifampicina

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91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso Tab. 91.12.3

CYP 2C19

SUBSTRATI Clomipramina Diazepam Imipramina Omeprazolo Propranololo

INIBITORI Fluoxetina Omeprazolo Ritanovir Sertralina

Tab. 91.12.4

CYP 2C9

SUBSTRATI FANS Fenitoina S-warfarina Torasemide

INIBITORI Fluconazolo Ketoconazolo Metronidazolo Itraconazolo Ritanovir

Tab. 91.12.5 SUBSTRATI Amitriptilina Clomipramina Desipramina Doxepina Fluoxetina Imipramina Nortriptilina Paroxetina Venlafaxina Aloperidolo Perfenazina Risperidone Tioridozina Metoprololo Penbutolo Propranololo Timololo Codeina Destrometorfano

CYP 2D6 Antidepressivi

Antipsicotici

β bloccanti

Narcotici Altri

INIBITORI Amitriptilina Clomipramina Flufenazina Fluoxetina Fluvoxamina Nefazodone Paroxetina Sertralina Venlafaxina Aloperidolo Perfenazina Tioridozina

Metadone Cimetidina Clobazam Dronedarone Quinidine

INDUTTORI Rifampicina

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91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

Tab. 91.12.6

CYP 2E1

SUBSTRATI Acetaminofene Acidi grassi (linoleico, linolenico, arachidonico) Benzene Cloroformio Dietiletere Etanolo Isoniazide Metanolo Tetracloruro di carbonio

INIBITORI Disulfiram

Tab. 91.12.7

INDUTTORI Acetaldeide Benzene Dietiletere Etanolo Imidazolo Isoniazide Ketoconazolo

Antidepressivi e citocromi Farmaco

Isoenzima CYP Preferenziale

Amitriptilina Clomipramina Doxepina

Impramina Trimipramina

2D6, 2C19, 3A3/4

Amoxapina Desipramina Maprotilina

Nortriptilina Protriptilina

2D6, 2C19, 3A3/4

Citalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Venlafaxina

3A4, 2C19 2D6, 2C9 2D6, 1A2, 3A4, 2C9 2D6 2D6 2D6, 3A4

Atomoxetina Bupropione Duloxetina Mirtazapina Nefazodone Reboxetina Trazodone

2D6, 3A4 2B6 2D6 2D6 3A3/4 2D6

Una potente inibizione dell’ossidazione epatica viene prodotta dalla Fluoxe‑ tina (2D6 e altri isoenzimi CYP), Fluvoxamina (1A2, 2C8, 3A3/4) Paroxetina (2D6) e Nefazodone (3A3/4). La Sertralina ha effetti moderati ad alte dosi (2D6 e altri).

13. EMODERIVATI E TRASFUSIONI  Per approfondire Klein, Lancet 370, 415; 2007 Walsh, BMJ 341, 4408;

2010; Murphy, BMJ 347, f4303; 2013 L’indicazione alla trasfusione deve essere sempre ponderata sullo stato clinico del paziente. Si è visto che con un’emoglobina (Hb) >10 g/dL la necessità di trasfusione è spesso minima e con un Hb tra 10 e 8 g/dL il rischio ipossico è

91. Le basi delle tecniche di pronto soccorso

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basso. Se L’HB è < 6 g/dL il rischio ipossico con danno d’organo diventa invece importante, specialmente se è presente un sanguinamento intestinale o nel pa‑ ziente postchirurgico (Klein, Lancet 370, 415; 2007). Le trasfusioni dovrebbero puntare a ristabilire un’Hb tra 7-9 g/dL o 9-10 g/dL in pazienti critici, come quelli con problemi cardiaci o sepsi (Murphy, BMJ 347, f4303; 2013). I rischi di trasmissione di malattie sono 1/200.000-2 milioni per l’HIV, 1/30.000-150.000 per l’epatite C, 1/30.00-150.000 per l’epatite B e 1/ 250.000-2 milioni per T-Cell virus linfocitico umano (Sandler, Current Therapy 2003). Si tratta di un retrovirus endemico in Giappone e ai Caraibi, implicato in alcune forme di leucemia/linfo‑ mi con disturbi neurologici tipo sclerosi multipla. La malattia si evidenzia solo nell’1-3% dei sieropositivi (Sandler, Current Therapy 2003). Per ridurre il rischio di trasmissione del Citomegalovirus occorre selezionare donatori sani. Il virus non viene trasmesso dai componenti acellulari quali il Plasma e il Crioprecipitato. Attualmente i componenti ematici, quali le emazie concentrate, i granulociti, le piastrine, il plasma fresco congelato, vengono preferiti in sostituzione al sangue intero. Altri derivati vengono preparati commercialmente, es albumina, frazione proteica plasmatica, fattore antiemofilico, complesso fattore IX.

Sangue intero

Oggi raramente impiegato. Indicato solo nelle emorragie acute con deplezione di oltre il 25% della massa sanguigna e shock (Fisk, Current Therapy 2005). Il sangue intero utilizzato nelle exanguino-trasfusioni del neonato è detto “Ricosti‑ tuito”, è una miscela di unità di concentrato eritrocitario e una di plasma fresco. È leucodepleto e irradiato, ha un HT ≈ 40-50% e deve essere trasfuso entro 24h. Il sangue intero autologo (autotrasfusione) viene prelevato dallo stesso paziente che lo riceverà e di solito è pari a 350 mL.

Emazie concentrate

Si ottengono dal sangue mediante centrifugazione e allontanamento del plasma sopranatante. Ogni unità ha un ematocrito di 65-80% e abitualmente innalza l’e‑ matocrito di un adulto del 3% e l’emoglobina di 1 g/dL (Ness, Current Therapy 2006). Nel bambino per lo stesso incremento è necessaria una dose è di 15 mL/ Kg (Ness, Current Therapy 2006). Indicazioni: anemie sintomatiche, emorragie acute con perdita >15% del volume ematico totale (es 750 mL in un uomo di 70 Kg), Ht < 24% in pazienti in terapia cronica, Ht < 30% in anziani cardiopatici, Ht < 24% in pazienti da sottoporre a intervento chirurgico nel quale sono previste perdite di sangue, complicanze dell’anemia falciforme quali accidenti cerebrali, sindromi toraciche acute e in preparazione a interventi chirurgici. Ulteriori indicazioni nei bambini < 4 mesi: exanguinotrasfusioni, Ht < 39% in caso di cardiopatie cianotiche associate, emorragie acute > 10% del totale, Ht < 24% associato a tachicardia, tachipnea (Sandler, Current Therapy 2003). Sono indicate in tutte le anemie croniche con valori di Hb < 8 g (< 11 g in caso di patologie associate) (Millward, Current Therapy 2012) e anche in quelle acute associando del plasma o dell’Albumina o della fisiologica. Utili anche quando un aumento della volemia è sconsigliabile. L’emoglobina post trasfusione non dovrebbe superare 11,5 g/dL o 12,5 g/dL in caso di patologie associate (Millward, Current Therapy 2012).

Emazie concentrate con leucociti ridotti

Con appositi filtri vengono rimossi fino al 99,99% dei leucociti. I filtri possono essere usati al momento della raccolta o dell’infusione (Millward, Current Therapy 2012). Utili nei pazienti con precedenti reazioni febbrili non emoliti‑ che trasfusionali o nei pazienti immunodepressi CMV negativi (il CMV viene trasportato dai leucociti) o per prevenire l’alloimmunizzazione degli antigeni HLA (utile nei pazienti che dovranno ricevere un trapianto) (Millward, Current Therapy 2012). Ricordiamo che l’HLA alloimmunizzazione può ridurre anche

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l’efficacia di successive trasfusioni di piastrine. Non sono efficaci nel prevenire la reazione del graft verso l’ospite (Klein, Lancet 370, 415; 2007).

Emazie irradiate

I prodotti irradiati a 25 Gy hanno minore proliferazione dei linfociti T e quindi minore reazione del graft verso l’ospite. Vanno trasfuse entro 28 gg dall’irradiazione (Millward, Current Therapy 2012). Utili negli immunodepressi o con immunodeficienze congenite, nei pazienti riceventi trapianti ematopoietici o cellule staminali, nelle trasfusioni in utero e nei prematuri (Klein, Lancet 370, 415; 2007), pazienti con morbo di Hodgkin, con leucemia linfatica cronica in trattamento con analoghi delle purine, pazienti riceventi trasfusioni da parenti di primo grado per il rischio di GVHD per la somiglianza dei rispettivi HLA (Millward, Current Therapy 2012). Non riduce il rischio infettivo né previene la reazione febbrile trasfusionale non emolitica (Klein, Lancet 370, 415; 2007).

Emazie congelate

A – 65º possono essere conservate per 10 anni, quando scongelate vanno lavate, sono quindi assimilabili a quelle lavate, per rimuovere il glicerolo, e devono essere trasfuse entro 24h se mantenute in un sistema aperto o entro 14 gg in un sistema chiuso (Millward, Current Therapy 2012). Sono più costose e sono indicate nei bambini con rischio di infezioni da citomegalovirus, nei pazienti che hanno avuto reazioni trasfusionali (orticarie, febbre), nei pazienti sottoposti a trapianto o con carenze immunitarie o con gruppi rari. L’ematocrito è compreso tra 50 e 70. Viene rimosso il 90-98% dei globuli bianchi e delle piastrine e il 99% del plasma (Ness, Current Therapy 2006).

Emazie lavate

Vengono allontanati i leucociti (90%), le piastrine (90%), < 20% dei globuli rossi, microaggreganti e proteine plasmatiche; con particolari filtri si può arrivare a rimuovere fino al 99% di globuli bianchi e il 99% di proteine, anticorpi ed elet‑ troliti (Millward, Current Therapy 2012). Vanno infuse entro 3-6h dal lavaggio. Provocano minori reazioni trasfusionali, sono indicate nei pazienti con ipersen‑ sibilità verso componenti plasmatici, nei pazienti con deficit di IgA e anticorpi anti-IgA, ma vi può essere rischio di ipokaliemia nei neonati e nelle trasfusioni intrauterine (Klein, Lancet 370, 415; 2007), perché contengono meno Potassio (accumulandosi nel plasma viene lavato via) (Millward, Current Therapy 2012). Sono più costose (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005).

Concentrati piastrinici

A 22º hanno una durata di 72h e devono essere trasfusi entro 5 gg dal prelievo, massimo al 7°gg, ma con maggiore rischio di contaminazione batterica, e devono essere mantenute a una temperatura tra 20-24°C (Millward, Current Therapy 2012). Ogni unità aumenta il numero delle piastrine di 5.000/m2 di superficie corporea. Se il valore aumenta < 7.500 dopo 2U, sospettare una CID o una porpora trombotica trombocitopenica, splenomegalia ecc (Millward, Current Therapy 2012). Utili nelle emorragie da deficit quantitativo o qualitativo delle piastrine e pro‑ filatticamente in base alla tabella sotto riportata. Dosaggio: 1 U/10 Kg e nei bambini 5-10 mL/Kg (Wong, Current Therapy 2004). Somministrazioni ripetute a distanza di tempo possono perdere di efficacia per la comparsa di alloanticorpi. Se c’è il sospetto di refrattarietà immunomediata si può usare la formula: Indice di conta corretta = (conta pre-trasfusione-conta post-trasfusio‑ ne) × (BSA / numero di piastrine trasfuse × 1011) Se l’indice così calcolato è < 5.000 dopo 2 trasfusioni la refrattarietà è probabile (Sheppard, Current Therapy 2012).

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Sarebbe opportuno rispettare la compatibilità Rh (Fisk, Current Therapy 2005). In casi selezionati si può ricorrere a concentrati derivati da un singolo donatore, preparati per piastrinoaferesi. Vengono rimosse in 2-3h e il resto del sangue viene reinfuso al donatore (Wong, Current Therapy 2004). Esistono preparati piastrinici lavati, irradiati e con leucociti ridotti come per le emazie (Millward, Current Therapy 2012). Tab. 91.13.1 Indicazioni alle trasfusioni piastriniche (Sandler, Current Therapy 2003) N° piastrine/mm3

Associato

 <

Sempre Emorragie Procedure invasive Bambini stabili Bambini malati associate ad alterazione della coagulazione associato a sanguinamento anomalo

10.000 50.000  < 50.000  < 50.000  < 100.000  Emorragie massive  Dopo bypass cardiopolmonare  <

Controindicazioni: porpora trombotico trombocitopenica, sindrome uremicaemolitica, porpora trombocitopenica idiopatica a meno che il paziente non sia in pericolo di vita (aumenta il rischio di trombosi) e trombocitopenia da Eparina (Millward, Current Therapy 2012). L’infusione viene effettuata in 30-60 minuti e si possono ricontrollare le piastrine dopo 10-60 minuti dalla fine della trasfusione.

Concentrati di granulociti

Indicati in pazienti neutropenici con infezioni o sospetto di infezioni (Ness, Current Therapy 2006). L’infusione deve essere fatta lentamente in 2-4h e hanno un’emivita di circa 12h, vanno quindi ripetuti almeno per 4 gg o fino a risoluzione. Indicati se i granulociti < 500/mm3, con ipertermia > 38º per più di 24-48h senza risposta alla terapia antibiotica (Millward, Current Therapy 2012). Da continuare fino alla risoluzione dell’infezione o alla risalita dei granulociti >500/µL per 48h (Millward, Current Therapy 2012). L’impiego profilattico non è consigliato (vedi cap 49 par 6). Effetti collaterali: febbre, ipotensione, sindrome da sequestrazione polmonare. Come premedicazione antipiretici e/o cortisonici se il paziente ha avuto pregresse reazioni allergiche o febbre durante le trasfusioni. Le sacche devono prima essere irradiate e poi trasfuse entro 1-2h. Raramente impiegati perché si preferisce ricorrere ai fattori di crescita (Linker, Current Med. Diag. Treat. 2005) (vedi cap 49 par 6). L’Amfotericina B non va somministrata in concomitanza per il rischio di gravi reazioni polmonari (Ness, Current Therapy 2006).

Plasma fresco congelato

Utile per il trattamento di deficienze dei fattori della coagulazione II, V, VII, IX, X, XI, plasminogeno, antiplasmina (quando sono necessarie notevoli quantità, preferibili i concentrati dei fattori specifici), nei deficit rari, nella porpora trom‑ botico trombocitopenica, nella sindrome uremico-emolitica. Il dosaggio abituale (5-15 mL/Kg) 2-4 unità in un paziente di 70 Kg, determina un aumento medio dei fattori della coagulazione del 20% (Fisk, Current Therapy 2005). Il congela‑ mento a – 18º deve essere fatto entro 6h dalla raccolta e dura un anno (Millward, Current Therapy 2012), va riscaldato con bagni caldi fino a una temperatura di 37° (Ness, Current Therapy 2006). L’impiego come «plasma expander» o in

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alimentazione parenterale o un uso empirico durante trasfusioni massive senza coagulopatie, non è giustificabile (Millward, Current Therapy 2012). L’uso profilattico con un PTT < 1,5 non sembra essere utile (Millward, Current Therapy 2012). Per quanto riguarda i fattori della coagulazione vedi cap 11. Può essere utile per contrastare in emergenza il Warfarin, deficienze di Vit K, patologie epatiche, trasfusioni massive (>1 volume di sangue in 24h), CID e pazienti con sospetta deficienza coagulativa che sanguinano o a rischio di sanguinamento per una procedura invasiva (Millward, Current Therapy 2012).

γ Globuline Indicazioni spesso simili alla Plasmaferesi. Vengono impiegate quando questa è controindicata o ci sono infezioni (Howard, Current Therapy 2003). Dosaggio: 400 mg/Kg/die per 5 gg o 1 g/Kg/die per 2 gg (Howard, Current Therapy 2003). Effetti collaterali: correlati all’infusione (cefalea e febbre) ma anche tardive quali alopecia, meningite asettica, leucopenia, necrosi retinica, insufficienza renale. Controindicazioni: deficienza IgA (Howard, Current Therapy 2003). Indicazioni  agammaglobulinemie  porpora trombocitopenica autoimmune  certi disordini immunitari  morbo di Kawasaki  sindrome di Guillain-Barrè

Fattori della coagulazione vedi cap 11 Crioprecipitato vedi cap 11.

14. REAZIONI POST-TRASFUSIONALI Premedicazione per le trasfusioni

Utili nei casi con anamnesi positiva a reazioni trasfusionali allergiche. Gli antistaminici 60-120 minuti prima della trasfusione. L’ago da utilizzare deve essere il più grande possibile per migliorare il flusso e ridurre l’emolisi. Non si devono usare nella stessa linea di infusione soluzioni come destrosio, soluzioni ipotoniche o ringer lattato. Il paziente va osservato attentamente per 15 min e seguito fino a dopo 1 ora dalla fine della trasfusione (Ness, Current Therapy 2006). Tab. 91.14.1 Rischio infettivo da trasfusioni (Sheppard, Current Therapy 2012) CMV EBV, HAV, West Nile Virus HBV HCV HIV HTLV Prioni Plasmodium Tripanosoma Cruzi

≈ 1% raro ≈ 1:200.000 ≈ 1:2 milioni ≈ 1:2-4 milioni < 1:3 milioni raro 1:4 milioni raro

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Crisi emolitica

Può essere ritardata (2 sett), per la formazione ex novo di alloanticorpi, o acuta se compare mentre vengono trasfusi i primi 100 mL di sangue, ad esempio ABO-incompatibile. Oltre che per la trasfusione di sangue si può avere anche per i soli globuli rossi o bianchi, piastrine e plasma. Può causare insufficienza renale acuta, shock e CID. Di primaria importanza è la prevenzione (Longue, Current Therapy 2005).  Interrompere la trasfusione.  Idratare il paziente e promuovere un’abbondante diuresi (sopra 5-10 mL/Kg/h) con Liquidi, Furosemide, Mannitolo (0,3 g/Kg/ in 40 min) e Dopamina. Se il flusso urinario resta insoddisfacente sospettare una necrosi tubulare.  Alcalinizzare le urine con Bicarbonato 3 mEq/Kg/h.  Valutare l’eventuale comparsa di una CID che di solito è autolimitante. Le trasfusioni piastriniche e il plasma fresco congelato possono risultare utili ma l’impiego dell’Eparina è controverso (Parker, Current Therapy 2003) (vedi cap 51).

Reazione febbrile non emolitica

È una febbre non imputabile ad altre cause e non compare prima che siano stati trasfusi 250 mL, con aumento > 1°C nelle 2h successive (Millward, Current Therapy 2012). Spesso è dovuta ad anticorpi antileucociti determinati da pre‑ cedenti trasfusioni (Longue, Current Therapy 2005). Di solito è autolimitante e si risolve spontaneamente in 8-10h. Impiegare eritrociti con pochi leucociti.  Interrompere la trasfusione.  Eventuale trattamento antipiretico (vedi cap 2).  Se la reazione persiste per più di 2-3h: Difenidramina 2-4 mg ev (vedi cap 14) che ha un’efficacia non provata, Idrocortisone o Meperidina (De Cristopher, Current Therapy 2006).

Reazione allergica

Ha un incidenza dell’1-3% ma con reazione anafilattica solo nello 0,003%. Non compare prima che siano stati trasfusi 250 mL; se compare prima, ad esempio dopo 50 mL, è più probabile che si tratti di una reazione emolitica o di una reazione dovuta a contaminazione batterica. Si manifesta con prurito, orticaria e angioedema, solo raramente con febbre.  Interrompere la trasfusione.  Antistaminici tipo Difenidramina 50 mg o cortisonici tipo Idrocortisone Fle‑ bocortid 15 mg/Kg ev ripetibili. Alcuni Autori impiegano profilatticamente antistaminici per os 30-120 min prima se l’anamnesi è positiva (Sheppard, Current Therapy 2012).  Aminofillina (vedi cap 35).  In caso di reazione anafilattica: Adrenalina 0,3-0,5 mL sottocute in solu‑ zione a 1:1000, ripetibile, espansione del volume con fisiologica, terapia di supporto e ossigeno. In casi di ipotensione refrattaria Adrenalina ev.

Danno polmonare acuto L’incidenza è circa 1 su 500.000 per unità di sangue (Sheppard, Current Therapy 2012). Insorge entro 1-6h dall’inizio della trasfusione con edema polmo‑ nare, dispnea, ipossia, ipotensione e a volte febbre (Sheppard, Current Therapy

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2012). Dura circa 96h ma ci può volere 1 sett per la ripresa, può portare a morte nel 6-23% dei casi (Sheppard, Current Therapy 2012). Sospendere la trasfu‑ sione, assistenza respiratoria e cortisonici (Sheppard, Current Therapy 2012). I diuretici non sono efficaci.

Graft Versus Host Disease (GVHD)  Per approfondire Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009 La reazione del graft contro l’ospite in caso di trasfusioni avviene dopo 1-2 sett ed è causata dalla mancata eliminazione completa dei linfociti del donatore. I linfociti iniziano a moltiplicarsi danneggiando gli organi dell’ospite. I bersagli principali sono: strato basale dell’epidermide e della mucosa gastrointestinale, epitelio duttale biliare, epitelio ghiandolare esocrino e cellule staminali ema‑ topoietiche midollari. Il più delle volte (≈100%) è fatale in 3-4 sett (Sheppard, Current Therapy 2012). Non c’è trattamento efficace. La prevenzione si basa sull’uso di prodotti irradiati. Il principale trattamento è basato sui cortisonici. Alte dosi e IG anti-timociti Muromonab-CD3 in caso di resistenza ai cortisonici (Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009). La Ciclosporina associata non sembra dare vantaggi (Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009). Sotto studio: Fotoferesi extracor‑ porea e antagonisti del TNF α (Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009). Nel post tra‑ pianto emopoietico una GVHD può manifestarsi nel 2° mese durante la profilassi con calcineurina (Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009). Importante sia nel caso di GVHD acuta sia cronica la terapia di supporto: profilassi per infezioni, per ridurre gli effetti tossici degli agenti immunosoppressivi e i disturbi sanguinei (anemia e difetti coagulativi) (Ferrara, Lancet 373, 1550; 2009). Tab. 91.14.2 Popolazioni a rischio di GVHD post trasfusione (Sheppard, Current Therapy 2012) Alto rischio: Basso Rischio: Sindromi congenite immunodepressive Leucemia acuta Trapianti di midollo allogenico e autologo Linfomi non Hodgkin Trasfusioni di piastrine HLA compatibile Neonati (<1200 g) pretermine Morbo di Hodgkin Riceventi in trapianti di organi solidi Trasfusioni intrauterine Pazienti in intensa chemio o radioterapia Pazienti in terapia con analoghi delle purine Trasfusioni da parenti Forse a rischio: Neonati Pazienti con AIDS

Coagulopatia post trasfusioni massive Avviene dopo trasfusioni > 10 unità in 24h ed è causata da diluizione dei fattori della coagulazione e piastrine ipofibrinogenemia, e ipotermia. Spesso sono pazienti post trauma che vengono riempiti anche con cristalloidi. Utile in questi casi mantenere un rapporto 1:1 tra sacche di eritrociti e sacche di plasma, ricordando che le sacche di plasma richiedono circa 30 min di scongelamento (Sheppard, Current Therapy 2012).

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15. VIOLENZA SESSUALE E STUPRO  Per approfondire Linden, NEJM 365, 834; 2011 Nei casi di violenza sessuale facilitati dall’uso di alcool e droghe, talvolta assunti volontariamente dalla vittima, va evitato di rimproverare la vittima di ciò che è successo (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Solo il 17-43% si presenta per una valutazione medica (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Valutare i limiti temporali (72-100h) per raccogliere campioni ed evidenze e quindi inviare la paziente in centri specializzati (Linden, NEJM 365, 834; 2011). I traumi sul corpo (lesioni da difesa, al capo, arti o da tentativi di strangolamen‑ to, ecc) sono più frequenti dei traumi genitali (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Se è necessario tagliare i vestiti preservando eventuali lacerazioni, buchi e nodi, come pure andranno conservati gli indumenti e l’eventuale lenzuolo del trasporto e fotografare tutto quello che potrà avere a distanza di tempo un peso medico legale (Linden, NEJM 365, 834; 2011).

È utile un trattamento profilattico verso le più frequenti malattie da trasmissione sessuale: gonorrea (Cefixima, Ciprofloxacina, Ceftriaxone, Azitromicina), clamidia (Azitromicina o Doxiciclina), vaginosi batteri‑ che e tricomoniasi (Metronidazolo o Tinidazolo 2 g in unica dose), vac‑ cinazione per l’Epatite B e secondo alcuni anche profilassi per l’AIDS (vedi relativi capitoli) (Linden, NEJM 365, 834; 2011). La profilassi per la gonorrea può essere sufficiente anche per la sifilide, che è meno prevalente (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Valutare un richiamo per il tetano (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Il rischio di gravidanza è del 5% e l’uso di Levonorgestrel 1,5 mg in dose unica entro 120h, meglio se < 72h, è utile nel 98,5% (Linden, NEJM 365, 834; 2011), naturalmente non va somministrato se è già in corso una gravidanza (Linden, NEJM 365, 834; 2011). Utile un supporto emozionale anche in assenza di lesioni fisiche, presenti solo nel 50% dei casi (Linden, NEJM 365, 834; 2011); tenere presente le sequele a distanza come sintomi da distress post-trau‑ matico (30%), depressione maggiore (30%), ideazione suicidaria (33%) e tentato suicidio (13%), e ancora dolore pelvico cronico, fibromialgia e disfunzioni intestinali (Linden, NEJM 365, 834; 2011).

16. DISTURBI ARTICOLARI E INFORTUNI SPORTIVI Caviglia. La “slogatura” della caviglia è la più frequente nell’ambito degli infor‑ tuni muscolo scheletrici (30%) (DiOrio, Current Therapy 2014). Un’anamnesi positiva nel reggere il peso subito dopo l’infortunio seguito da aumento del do‑ lore e gonfiore fa ipotizzare più una slogatura che una frattura (DiOrio, Current Therapy 2014). Non tutte richiedono una Rx. Sono utili per decidere le regole di Ottowa: impossibilità di fare 4 passi consecutivi, gonfiore negli ultimi 6 cm di tibia o del perone o del piede o sopra la parte prossimale del 5° metatarso, età >55aa, immaturità scheletrica. L’inversione laterale è la presentazione più frequente (80-85%) e comporta lo stiramento dei 3 legamenti laterali (DiOrio, Current Therapy 2014), l’eversione mediale (<10%) causa il 75% di tutte le fratture con lesione del legamento deltoide (DiOrio, Current Therapy 2014).

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Il trattamento di entrambe è proteggere l’articolazione, ridurre il dolore e il gonfiore con la manovra RICE: riposo, ghiaccio (ice), compressione ed eleva‑ zione (DiOrio, Current Therapy 2014). Utili le stampelle, tutori tipo air cast e contenimento della caviglia (DiOrio, Current Therapy 2014). Riabilitazione ed esercizi a casa in fase precoce, in base al tipo di lesione, sono utili per una ripresa rapida e per ridurre recidive (DiOrio, Current Therapy 2014). Ginocchio. La lesione del legamento crociato anteriore è più frequente in sport tipo calcio, basket e ginnastica (DiOrio, Current Therapy 2014). Il 50% è as‑ sociato a lesioni del menisco e a emartrosi (DiOrio, Current Therapy 2014). I meccanismi più frequenti sono rapide decelerazioni, azioni di perno su piede fisso a terra, atterraggi dopo salti, urti che pongono in valgismo il ginocchio (DiOrio, Current Therapy 2014). Il trattamento è la chirurgia, ma, in base al tipo e all’età del paziente, si può optare per trattamenti non chirurgici (DiOrio, Current Therapy 2014). In fase acuta sono consigliati impacchi di ghiaccio frequenti per 20 minuti, stampelle e contenimenti (DiOrio, Current Therapy 2014). La fisioterapia nella prima settimana può aiutare a recuperare piena estensione del ginocchio e a non perdere la massa muscolare (DiOrio, Current Therapy 2014). La lesione del legamento collaterale mediano si verifica in caso di stress in val‑ gismo di un ginocchio parzialmente flesso (DiOrio, Current Therapy 2014). Rx è di scelta per verificare una frattura soprattutto se di grado 3 (DiOrio, Current Therapy 2014). Se la lesione è isolata al legamento il trattamento è conservativo tramite fisioterapia, da iniziare già entro la prima settimana, per 6-12 sett (DiOrio, Current Therapy 2014). In fase acuta ghiaccio 20 min/8h, stampelle e tutore. Mano. La frattura dello scafoide è la più frequente. Spesso il paziente sottovalu‑ ta il problema arrivando in ritardo alla diagnosi aumentando il rischio di necrosi vascolare soprattutto in quelle prossimali (DiOrio, Current Therapy 2014). Rx obbligatorio se c’è gonfiore nella tabacchiera anatomica, segno patognomico della frattura, purtroppo una Rx negativa non può comunque escluderla (DiOrio, Current Therapy 2014). La terapia è steccare o contenere il pollice ± ingessatura di parte dell’avambraccio (DiOrio, Current Therapy 2014) i casi più complicati o con sospetto di necrosi vanno comunque visitati dall’ortopedico (DiOrio, Current Therapy 2014). Importante la riabilitazione dopo la rimozione del contenimento e la rivalutazione a 2 settimane (DiOrio, Current Therapy 2014). Dita. Le lesioni più importanti sono all’inserzione del tendine estensore termina‑ le delle dita, causate di solito da una palla sul terzo dito della mano con impos‑ sibiltà ad estendere attivamente il dito; l’altra lesione all’inserzione del flessore profondo delle dita coinvolge l’anulare nel 75% dei casi e avviene quando si afferra la maglia di un altro giocatore (DiOrio, Current Therapy 2014). Mentre la prima viene steccata e la chirurgia è indicata solo in caso di avulsione ossea e sublussazione volare, nella seconda la chirurgia entro 7-10gg è di prima scelta (DiOrio, Current Therapy 2014). Sindromi da iperutilizzo Vedi cap 73 par 7. Sindrome da patello femorale, condromalacia della patella o ginocchio del corridore. Il trattamento, oltre quello sintomatico con ghiaccio, analgesici ed ultrasuoni, è basato sulla fisioterapia per rafforzare il quadricipite e i rotatori della coscia (DiOrio, Current Therapy 2014). Consigliato rivedere il tipo di scarpa (DiOrio, Current Therapy 2014). Sindrome della banda iliotibiale: frequente nei ciclisti e podisti su lunghe distan‑ ze (DiOrio, Current Therapy 2014). Di prima scelta, oltre la terapia sintomatica,

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è la fisioterapia per rafforzare i muscoli adduttori della coscia, rotatori interni e flessori ed estensori del ginocchio (DiOrio, Current Therapy 2014). Consigliato rivedere il tipo di scarpa. Epicondilite laterale o gomito del tennista: causato da un’estensione del polso ripetuta contro resistenza (DiOrio, Current Therapy 2014). Tipica nelle atti‑ vità con racchetta, ma anche uso di computer, lavorazione a maglia e il cucire (DiOrio, Current Therapy 2014). Più frequente tra i 40 e i 50 aa (DiOrio, Current Therapy 2014). Nessun trattamento è efficace al 100% (DiOrio, Current Therapy 2014). Utili per il dolore ghiaccio e sintomatici, ma, in alcuni casi, anche stimolazione elettrica, ultrasuoni e, a breve termine, agopuntura (DiOrio, Current Therapy 2014). Utile sicuramente la fisioterapia (DiOrio, Current Therapy 2013). Fonte di discussione l’uso di cortisonici, riservati ai casi refrattari dopo almeno 3 mesi (DiOrio, Current Therapy 2014). La terapia chirurgica si può prendere in considerazione solo in casi selezionati refrattari alla terapia per almeno 1aa (DiOrio, Current Therapy 2014). Epicondilite mediale o gomito del golfista: il trattamento è simile al tipo laterale. Da tenere presente il rischio di intrappolamento nel tessuto cicatriziale del nervo ulnare (DiOrio, Current Therapy 2014). Quest’ultimo può essere trattato con esercizi di stretching neurale (DiOrio, Current Therapy 2014).

PRODOTTI ERBORISTICI

 Per approfondire De Smet, NEJM 352, 1176; 2005 Hughes, Current Med.

Diag. Treat. 2004 Chan, Current Therapy 2013 Ernst, BMJ 327, 881; 2003 Morris, JAMA 290, 1505; 2003  Aglio Attivo sull’ipercolesterolemia (vedi cap 69) e un po’ meno sull’ipertensione (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 300 mg/8-12h (pari a 1/2-1 bulbo /die) standardizzato a 0,6-1,3% di Allicina che è il principio attivo (Chan, Current Therapy 2013). Le capsule 0,6% enteroprotette liberano la sostanza nel piccolo intestino ed evitano certi effetti collaterali quali l’odore caratteristico dell’alito (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005). Determina una riduzione di oltre il 50% dei livelli plasmatici di Saquinavir (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005). È ben tollerato e sicuro. Precauzioni: effetto antiaggregante, quindi non associare ad anticoagulanti e sospendere 7 gg prima di un intervento chirurgico (Chan, Current Therapy 2013).  Agnocasto, Vitex agnus cactus Pianta mediterranea. Usato nella sindrome premestruale e sintomi da menopau‑ sa. Controindicazioni: per l’attività estrogenica è controindicato in gravidanza e in caso di tumori ormonodipendenti.  Aloe Vera Particolarmente utile, come topico, nei disturbi cutanei (nel congelamento vedi cap 90 par 4) (Hallam, BMJ 341, 5864; 2010). Dose: applicazioni 3-4 volte/die (Chan, Current Therapy 2013). Sembra utile, per os, nei casi lievi, moderati della colite ulcerosa, dose 100 mL/die per os per 4 sett (Peppercorn, Current Therapy 2009). Per os approvato in Germania come lassativo, rimosso dal commercio negli USA (Chan, Current Therapy 2013), utilizzato in Italia come estratto di idrochinoni. Dose per stipsi 40-170 mg di succo, circa 10-30 mg di derivati di idrossiantracene la sera (Chan, Current Therapy 2013). Sconsigliato in gravidanza perché può provocare contrazioni uterine (Chan, Current Therapy 2013). Uso cronico o abusi possono provocare squilibri elettrolitici, albuminu‑ ria, ematuria e pseudomelanosi colica (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggi prolungati ≥1g/die possono causare nefrite, insufficienza renale e morte (Chan, Current Therapy 2013). Può ridurre l’aggregazione piastrinica, da interrompere 2 sett prima di eventuali interventi (Chan, Current Therapy 2013)  Biancospino o Hawthorn Usato come inotropo positivo per classi NYHA I e II. Dosaggio 160-900 mg di estratto (30-169 mg di Procianidine e 3,5-19,8 mg di Flavonoidi) in 2-3 dosi (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: bruciori gastrici, palpitazioni, ipotensione, cefalea, vertigini e insonnia (Chan, Current Therapy 2013). Potenzia l’effetto della Digitale e dei vasodilatatori (Chan, Current Therapy 2013).  Black Haw o Viburnum prunifolium Utile per i crampi uterini (Chan, Current Therapy 2013). Controindicata in gravi‑ danza, in pazienti Aspirina-allergici o con asma (Chan, Current Therapy 2013). Può peggiorare i ronzii auricolari. Può favorire la formazione di calcoli e può interferire con il warfarin aumentando il rischio di sanguinamento (Chan, Current Therapy 2013). Dose 5 mL di tintura/5-8h (Chan, Current Therapy 2013).  Cardo Mariano o Sylybum marianum o Milk thistle fruit Usato da alcuni nelle intossicazioni da amanita phalloides (Chan, Current Therapy 2013): ma anche come antiossidante ed epatoprotettore. Dosaggio 12-15

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g della sostanza o 200-400 mg di Silimarina (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: ben tollerato ma può determinare diarrea e reazioni allergiche (Chan, Current Therapy 2013). Può potenziare gli ipoglicemizzanti orali (Chan, Current Therapy 2013).  Cimifuga o Black cohosh Usato nell’ansia, sintomi da menopausa e dismenorrea (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 20 mg/12h per non più di 6 mesi (Chan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: disturbi intestinali, aumento del tempo di coagulazione cefalea e ipotensione (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: effetto estrogenico che può determinare una riduzione dell’attività luteinizzante. Controindicato in gravidanza e in caso di carcinoma della mammella (Chan, Current Therapy 2013).  Angelica o Dong quai root Usato nella sindrome premestruale e sintomi da menopausa. Dosaggio 3-4 g/ die in 3 somministrazioni. Controindicazioni: neoplasie ormonodipendenti. Per le proprietà di stimolante uterino non deve essere assunto in gravidanza (Chan, Current Therapy 2013). Contiene psoraleni e può causare fotosensibilità. Contiene cumarinici e può aumentare il rischio di emorragie (Chan, Current Therapy 2013).  Echinacea Usato come immunostimolante in caso di raffreddore (vedi cap 64 par 5) e influenza, infezioni vie urinarie (Chan, Current Therapy 2013). Vengono im‑ piegate 3 delle 9 specie disponibili (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005) e prevalentemente la pallida e l’angustifolia. È uno dei prodotti erboristici più impiegati anche se non ci sono prove certe dell’efficacia (The Med. Letter 1127; 2002) (Sampson, NEJM 353, 337; 2005). Dato l’effetto stimolante sul sistema immunitario è controindicata in gravidanza, in caso di malattie autoimmuni, trapiantati e immunodepressi (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 300 mg 3 volte/die per periodi non > 8 settimane per il rischio di depressione immuni‑ taria (Chan, Current Therapy 2013). Sospendere 7 gg prima di un intervento chirurgico (Chan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali intestinali e allergie (Chan, Current Therapy 2013).  Enotera o Evening primrose oil Usato nella sindrome premestruale (vedi cap 86 par 4), eczema atopico e neu‑ ropatia diabetica (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 2-4 g/die in più dosi (Chan, Current Therapy 2013). È un acido grasso polinsaturo contenente acido cis-linoleico e γ-linoleico che, aumentando la sintesi di prostaglandina E1, in‑ durrebbe l’azione periferica della Prolattina (Amos, The Wash. Manual of Surg. 2005). La dose è basata su prodotto standardizzato al 9% di acido gamma-lino‑ leico. Precauzioni: in gravidanza può aumentare il rischio di complicanze. Effetti collaterali: nausea, cefalea, potenziamento dell’azione degli antiaggreganti e anticoagulanti (Chan, Current Therapy 2013), aumentato rischio di convulsioni. Favorisce il catabolismo dei cortisonici riducendone l’efficacia.  Ephedra (Ma-huang) o cavallo giallo dalla forma del fiore cinese. Usato nel broncospasmo, è stimolante e dimagrante (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 2 g in 240 mL di acqua bollita per 10 min (Chan, Current Therapy 2013). Contiene Efedrina e la FDA ne ha vietato la vendita perché nei supplementi dietetici i contenuti sono variabili e spesso in concentrazioni peri‑ colose (Nader, Current Therapy 2014). Anche il Ministero della Salute italiano ha vietato nel 2004 prodotti contenenti Efedrina e Pseudoefedrina. Effetti collaterali: ipertensione, tremori, convulsioni, aritmie e persino infarti,

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stroke e morte (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: cardiopatie, iperten‑ sione, diabete, aritmie, glaucoma, ipertiroidismo, ipertrofia prostatica, disturbi psichici (Chan, Current Therapy 2013). Interferenze farmacologiche: potenzia il catabolismo dei cortisonici.  Estratto di semi d’uva Antiossidante utile per aterosclerosi, diabete, neuropatie e retinopatie (Chan, Current Therapy 2013). Dose: 100-300 mg/die. Può interferire con il warfarin (Chan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: cefalee, nausea, prurito al capo (Chan, Current Therapy 2013).  Fieno greco o Fenugreek seme Usato nel diabete, ipercolesterolemia, stipsi, dispepsia e perdita dell’appetito (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 1-2 g/die in 3 somministrazioni. Ap‑ provato in Germania (Chan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: diarrea, flatulenze, ipoglicemia, potenzia l’effetto dei dicu‑ marolici, può interferire con l’assorbimento di farmaci presi entro 2h, reazioni cutanee e per le proprietà di stimolante uterino non deve essere assunto in gra‑ vidanza (Chan, Current Therapy 2013). Fiori di camomilla Usati nell’ansia, insonnia, spasmi intestinali e per uso topico su ferite (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio una tazza 3-4 volte/die (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: non associare alcool o sedativi (Chan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali reazioni allergiche (Chan, Current Therapy 2013).  Zenzero o Ginger Usato come antiemetico e nelle chinetosi, anche se le evidenze non concordano (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 2-4 g/die se fresco e 250 mg 3-4 volte/ die se in polvere (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: calcolosi biliare per l’effetto colagogo, inibisce l’aggregazione piastrinica, favorisce le emorragie (Chan, Current Therapy 2013). 

Ginkgo Biloba Avrebbe un’azione antiaggregante, vasodilatatrice, antiossidante e di ri‑ mozione dei radicali acidi. Usato per deterioramento psichico, disfunzioni sessuali (Chan, Current Therapy 2013) e malattia acuta da montagna (Basnyat, The Lancet 361, 1967; 2003). Utile anche nella profilassi dell’emicrania, nella claudicatio (Chan, Current Therapy 2013). Nel morbo di Alzheimer (vedi cap 85 par 13), il Terpene, in essa contenuto, avrebbe un’azione simile al Donepezil (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005). Sarebbe meno efficace degli inibitori dell’Acetilcolinesterasi ma anche più tollerato (Kawas, NEJM 349, 1056; 2003). Secondo alcuni Autori non sembra ridurre lo sviluppo della demenza (Dekosky, JAMA 300, 2253; 2008). Dosaggio 60-120mg/8-12h standardizzato a 24% di flavonoidi e 6% di terpenoidi (Chan, Current Therapy 2013). Ottiene effetto dopo 2-3 settimane. Sospendere 36h prima di un intervento chirurgico (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: è ben tollerato e gli effetti collaterali sono lievi: bruciori gastrici, cefalea, reazioni allergiche, alterazione dell’aggregazione piastrinica, sanguinamenti (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005).  Ginseng Ne esistono diversi tipi (Panax Ginseng o Asiatico o Cinese, Panax quinquefo‑ lius o Americano e Eleutherococcus senticosus o Siberiano (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005). Usato come tonico, afrodisiaco, sindrome da stanchezza cronica (vedi cap 85 par 14) (Chan, Current Therapy 2013). I dati sono insufficienti per sostenerne l’efficacia o la non efficacia nel migliorare le performances fisiche e intellettive 

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(Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio radice 1-2 g/die o 100 mg/12h di estratto standardizzato al 4-7%. Precauzioni: cardiopatie, ipertensione, tachicardia, effetto estrogenico, antiag‑ gregante piastrinico, potenzia gli antidiabetici orali, i dicumarolici e la Digitale (Chan, Current Therapy 2013). Non associare stimolanti e sospendere 7 gg prima di un intervento chirurgico (Chan, Current Therapy 2013).  Idraste o Goldenseal Spesso associata all’echinacea per le infezioni delle alte vie respiratorie (Chan, Current Therapy 2013). Utilizzato anche per diarrea, dispepsia, gastrite o come prodotto topico cutaneo (Chan, Current Therapy 2013). Dose 0,5-1 g di radice o 2-4 mL di tintura (1:10, 60% etanolo) o 0,3-1 mL di estratto (1:1, 60% etanolo) gtt 0,2% (Chan, Current Therapy 2013). Controindicazioni: gravidanza, insuf‑ ficienza renale (Chan, Current Therapy 2013). Effetti collaterali: aumentano il rischio di sanguinamento in caso di terapia anticoagulante, nausea, vomito, leucopenia, ipotensione e bradicardia (Chan, Current Therapy 2013).  Iperico o Erba di S. Giovanni o St. John’s wort Usato come: antidepressivo, antinfiammatorio, antinfettivo (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 300 mg/8h dell’estratto standardizzato allo 0,3% di Ipericina (Chan, Current Therapy 2013). Avrebbe un’azione antidepressiva ana‑ loga ai triciclici ma con minori effetti collaterali (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005). Per l’effetto tipo IMAO non va associato ad altri antidepressivi tipo gli inibitori della Serotonina per il rischio di gravi crisi serotoninergiche (vedi cap 15). Precauzioni: controindicato in gravidanza. In genere è ben tollerato. Effetti collaterali: bruciori gastrici, secchezza delle fauci, cefalea, debolezza, vertigini, stipsi, fotosensibilità. Interferenze con altri farmaci (Chan, Current Therapy 2013). Interferisce con il metabolismo del CYP450 e aumenta il meta‑ bolismo e quindi riduce le concentrazioni ematiche dell’Indinavir, Ciclosporina, Digitale, Teofillina, dicumarolici, Irinotecan e contraccettivi orali. Richiede di essere sospeso almeno 5 gg prima di un intervento chirurgico (Chan, Current Therapy 2013). Ippocastano seme o Horse chestnut seed Usato nel ridurre i sintomi legati all’insufficienza venosa. Dosaggio 250 mg/12h dell’estratto standardizzato a 50 mg di escina in forma a lenta liberazione. Precauzioni: effetti collaterali, come disturbi gastrointestinali, cefalea, vertigini e prurito; ad alte dosi tossicità epatica, renale ed ematologica; potenzia l’effetto degli ipoglicemizzanti orali e dei dicumarolici (Chan, Current Therapy 2013). Non è sicuro ingerire i semi crudi per le alte dosi di esculina.  Ispaghul Fibra insolubile con azione sulla stipsi e ipercolesterolemia ma non sui trigliceri‑ di (Chan, Current Therapy 2013). Sembra utile nel colon irritabile (Jones, BMJ 337, a2213; 2008). Effetti collaterali: flatulenze, gonfiore addominale. Dose 3,5 g in 150 mL di acqua due volte/die.  Licopene o Lycopene Usato nel tumore della prostata, prevenzione aterosclerosi e sintomi dell’asma. Dose 3-15 mg/12h (Chan, Current Therapy 2013). La biodisponibilità può aumentare se scaldato (Chan, Current Therapy 2013). Il β carotene ne aumenta l’assorbimento (Chan, Current Therapy 2013). Può ridurre le concentrazioni di colesterolo e potenziare l’effetto delle statine (Chan, Current Therapy 2013).  Lino o Flaxseed Usato nella stipsi, colon irritabile e ipercolesterolemia (Chan, Current Therapy 2013). 5 g in 150 mL/8-12h. Va sempre preso con molta acqua per il rischio di blocco intestinale (Chan, Current Therapy 2013). Può ridurre l’assorbimento 

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di altri farmaci (Chan, Current Therapy 2013). Approvato in Germania per l’infiammazione della cute (Chan, Current Therapy 2013).  Luppolo o Hops Usato nell’ansia, insonnia. Dose 0,5 g in dose singola. Effetti collaterali: reazioni allergiche, sonnolenza (Chan, Current Therapy 2013). Sconsigliato in gravidan‑ za e durante l’allattamento. Può potenziare l’effetto di sedativi e alcool (Chan, Current Therapy 2013). Spesso venduto in associazione ad altre erbe (Chan, Current Therapy 2013).  Luteina o Lutein Usato nella prevenzione della cataratta, degenerazione maculare senile e pato‑ logie cardiovascolari (Chan, Current Therapy 2013). Scarsi effetti collaterali (Chan, Current Therapy 2013).  Menta o Peppermint oil Per os ha una blanda attività calcioantagonista che inibisce le contrazioni inte‑ stinali riducendo dolori e spasmi (Jones, Current Therapy 2008). Sembra utile nel colon irritabile (Jones, BMJ 337, a2213; 2008).  Mirtillo o Bilberry Usato nelle malattie degenerative della retina e riduzione dell’acuità visiva, diarrea e infiammazioni delle mucose, insufficienza venosa ed emorroidi (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 80-160 mg 3 volte/die di estratto standardizzato con almeno 25% di antocianosidi (Chan, Current Therapy 2013). Per la diarrea 20-60 g/die del frutto secco e maturo, anche come infuso. Effetti collaterali: può aumentare il rischio di emorragie, interfe‑ rendo con gli anticoagulanti orali, disturbi gastrointestinali (Chan, Current Therapy 2013).  Mirtillo rosso o Cranberry Utilizzato come antiossidante per prevenire la placca dentale e prevenire l’infe‑ zione da Helicobacter pylori (Chan, Current Therapy 2013). Dose: 150-600mL/ die. Effetti collaterali: calcoli renali, sindromi gastrointestinali, può interferire con inibitori di pompa e Warfarin (Chan, Current Therapy 2013).  Piper methysticum o Kava Kava Usato come ansiolitico e ipnotico (Chan, Current Therapy 2013). Ha un effetto simile all’alcool. Dosaggio 100 mg 3 volte/die dell’estratto standardizzato al 70% di pironi (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: controindicato nei casi di depressione, guida di autoveicoli, gravidanza e allattamento (Chan, Current Therapy 2013). Sospensione cautelativa da parte del Ministero della Salute con circolare 22 gennaio 2002, recepita in base alla segnalazione di 24 casi di tossicità epatica grave. Effetti collaterali: disturbi visivi, aggravamento del Parkinson, colorazione gialla della cute e delle unghie, potenzia l’effetto dell’alcool, Benzodiazepine e tranquillanti, epatotossicità anche grave (Chan, Current Therapy 2012). Deve essere sospeso almeno 24h prima di interventi chirurgici (Chan, Current Therapy 2013).  Radice di Ortica Approvata in Germania nell’ipertrofia prostatica (Chan, Current Therapy 2013). Dose 4-6 g/die in vari infusi (Chan, Current Therapy 2013).  Resveratrolo Presente nella buccia dell’uva rossa e altri frutti. Presente come antiossidante in molti integratori ma non è ancora chiaro se abbia beneficio sull’uomo (The Med. Letter 1319; 2009).  Serenoa repens o Saw Palmetto Usato nell’ipertrofia prostatica e vescica irritabile (vedi cap 57). Efficace nel

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ridurre i sintomi con minimi effetti collaterali (Thorpe, Lancet 361, 9366, 1359; 2003). Il meccanismo d’azione non è chiaro, forse inibisce l’enzima 5 α-reduttasi (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005). Ha poco effetto sul volume prostatico e non riduce i livelli degli antigeni prostatici specifici (De Smet, NEJM 347, 2046; 2002). Non ha interferenze farmacologiche (Hughes, Current Med. Diag. Treat. 2005). Dosaggio 160 mg/12h dell’estratto standardiz‑ zato all’85-95% di acidi grassi e steroli (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: raramente nausea, cefalea, bruciori gastrici e diarrea (Chan, Current Therapy 2013).  Soia Usata nell’ipercolesterolemia, osteoporosi, patologie cardiovascolari e sintomi da menopausa (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 20-60 g/die (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: effetti collaterali come stipsi, meteorismo, nausea (Chan, Current Therapy 2013). Può favorire l’iperplasia endometriale (Chan, Current Therapy 2013).  Tanacetum parthenium o Feverfew Usato nella profilassi della cefalea, problemi mestruali, artrite e febbre (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 25-75 mg /12h del prodotto standardizzato allo 0,2% di Parthenolide (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: san‑ guinamenti mestruali, irritazione gastrica, interferenze farmacologiche con dicumarolici, potenzia l’effetto antiaggregante dell’Aspirina (Chan, Current Therapy 2013).  Trifoglio rosso fiore o red clover flower Usato in menopausa e nella sindrome premestruale. Per uso topico: psoriasi ed eczema (Chan, Current Therapy 2013). Dosaggio 40 mg/die (Chan, Current Therapy 2013). Controindicazioni: per l’attività estrogenica è controindicato in gravidanza e in caso di tumori ormonodipendenti. Effetti collaterali: cefa‑ lea, vertigini, nausea e rash. Potenzia l’effetto degli anticoagulanti. Aumenta la concentrazione dei farmaci metabolizzati dal CYP3A4, può antagonizzare il Tamoxifene (Chan, Current Therapy 2013).  Uncaria tomentosa o unghia di gatto o cat’s claw Utilizzata per i dolori osteoarticolari e nell’artrite reumatoide (Chan, Current Therapy 2013). Dose 60-100 mg/die. Controindicata in gravidanza, allattamento e in terapia con immunosoppressori (Chan, Current Therapy 2013). Effetti col‑ laterali: ipotensione, cefalea e vomito (Chan, Current Therapy 2013). Inibitore del CYP3A4 (Chan, Current Therapy 2013).  Valeriana Usato come sedativo, ipnotico. Dosaggio 2-3 g di radice secca in 1-3 mL di tintura una o più volte/die (Chan, Current Therapy 2013). Precauzioni: ha un cattivo odore, può provocare sonnolenza mattutina, sindrome reattiva da sospensione acuta, potenzia l’effetto dell’alcool e altri sedativi (Chan, Current Therapy 2013).

ELENCO MONDIALE DELLE SOSTANZE DOPANTI

 Per approfondire World Anti-Doping Code 2014 www.wada-ama.org

Valida a partire dal 1° Gennaio 2014 L’uso di ciascuna delle sostanze citate dovrebbe essere limitata a indicazioni che trovino giustificazione sul piano medico. Qualsiasi sostanza, anche se non contenuta nelle seguenti sezioni, che non sia stata approvata dai governi per uso terapeutico, come farmaci preclinici o in via di sviluppo o ritirati, è sempre proibita. SOSTANZE PROIBITE IN QUALSIASI CIRCOSTANZA (INTRA-ED EXTRA-COMPETIZIONE SPORTIVA) Tab. 93.0.1

S1. AGENTI ANABOLIZZANTI

1. Steroidi Anabolizzanti Androgenici (AAS) a. AAS esogeni: 1-androstenediolo (5α-androst- oxadiazolo[3’,4’:2,3]-5 1-ene-3β,17β -diol) α -androstan-17 β -ol) 1-androstenedione Gestrinone (5α -androst-1-ene-3,17-dione) 4-idrossitestosterone Bolandiolo (estr-4-ene 3β, (4,17β -diidrossiandrost-4-en17β diol) 3-one) Bolasterone Mestanolone Boldenone Mesterolone Boldione (androsta-1,4-dieneMetenolone 3,17-dione) Metandienone (17β -idrossiCalusterone 17α -metilandrosta-1,4-dienClostebol 3-one) Danazolo ([1,2]oxazolo[4’,5’:2, Metandriolo 3]pregna-4-en-20-yn-17α -ol) Metasterone (17β -hydroxyDeidroclormetiltestosterone 2α,17α -dimethyl(4-cloro-17β -idrossi5α -androstan-3-one) 17α -metilandrosta-1,4-dienMetildienolone (17β -idrossi3-one) 17α -metilestra-4,9-dien-3-one) Desossimetiltestosterone Metil-1-testosterone (17α -metil-5α -androst-2-en(17β -idrossi-17α -metil17β -one) 5α -androst-1-en-3-one) Drostanolone Metilnortestosterone Etilestrenolo (19-norpregna-4- (17β -idrossi-17α -metilestr-4en-17±α ol) en-3-one) Fluossimesterone Metribolone (Metiltrienolone Formebolone 17β -idrossi-17α -metilestraFurazabolo 4,9,11-trien-3-one) (17α -methyl[1,2,5]Metiltestosterone

Mibolerone Nandrolone 19-norandrostenedione (estr4-ene-3,17-dione) Norboletone Norclostebolo Noretandrolone Oxabolone Oxandrolone Ossimesterone Ossimetolone Prostanozolo (17β -[(tetrahydro-pyran-2-yl) oxy]-1’H-pyrazolo[3,4:2,3]5α -androstane) Quinbolone Stanozololo Stenbolone 1-testosterone (17β -idrossi5α -androst-1-en-3-one) Tetraidrogestrinone (17-hydroxy-18a-homo-19-nor17α -pregna-4,9,11-trien-3-one) Trenbolone (17β -hydroxyestr4,9,11-trien-3-one) ed altre sostanze con simile struttura chimica o simili effetti biologici.

b. AAS endogeni Androstenediolo (androst-5ene-3β,17β -diolo) Androstenedione (androst-4ene-3,17-dione) Diidrotestosterone (17β -idrossi-5α -androstan-3one) Prasterone (dehydroepiandrosterone, DHEA, 3β -hydroxyandrost-5en-17-one) Testosterone e loro metaboliti ed isomeri

5-androstenedione (androst-5ene-3,17-dione) Epi-diidrotestosterone Epitestosterone Etiocholanolone 3α -idrossi-5α -androstan17-one 3β -hydroxy-5α -androstan17-one 7α -idrossi-dhea; 7β -idrossi-dhea; 7keto-dhea 19-norandrosterone 19-noretiocolanolone

inclusi ma non limitati a: 5α -androstan-3α,17α -diolo 5α -androstan-3α,17β -diolo 5α -androstan-3β,17α -diolo 5α -androstan-3β,17β -diolo Androst-4-ene-3α,17α -diolo Androst-4-ene-3α,17β -diolo Androst-4-ene-3β,17α -diolo Androst-5-ene-3α,17α -diolo Androst-5-ene-3α,17β -diolo Androst-5-ene-3β,17α -diolo 4-androstenediolo (androst-4ene-3β,17β -diolo)

2. Altri Agenti Anabolizzanti comprensivi dei seguenti ma non limitati ad essi: Clenbuterolo Zeranolo SARMs (modulatori selettivi del Tibolone Zilpaterolo recettore androgenico) Nota 1. Per le sostanze endogene, il campione biologico dell’atleta verrà considerato positivo nel caso in cui la sostanza risulti al di fuori del range di normalità e possa esser provato che l’eccesso della sostanza endogena in questione non sia dovuto a particolari condizioni fisiologiche o patologiche. Per quanto riguarda le sostanze esogene, sarà sufficiente reperire la sostanza stessa nel campione biologico dell’atleta.

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93. Elenco Mondiale delle Sostanze Dopanti

S2. ORMONI PEPTIDICI, FATTORI DI CRESCITA E SOSTANZE CORRELATE Le seguenti sostanze, compresi gli altri composti con simile struttura chimica o simile effetto biologi‑ co ed i loro fattori di rilascio, sono proibite: 1. Agenti stimolanti l’eritropoiesi [(es Eritropoietina (EPO), Darbepoetina (dEPO), Hypoxia-inducible factor (HIF) stabilizers, Methoxy polyethylene glycol-epoetina β (CERA), Peginesatide (Hematide)] 2. Gonadotropine (LH, hCG) e i loro releasing factors, proibite esclusivamente in atleti di sesso maschile; 3. Corticotropine e i loro releasing factors 4. Ormone della Crescita (GH) e i loro releasing factors, Fattori di Crescita Insulino-simili (IGF1), Mechano Growth Factor (MGFs), Fattore di crescita piastrino derivato (PDGF), Fattore di crescita fibroblastico (FGFs), fattore di crescita endoteliovascolare (VEGF), fattore di crescita epatocitico (HGF) e altri fattori di crescita che influenzano sintesi/degradazione di muscoli, tendi‑ ni e legamenti, vascolarizzazione, utilizzazione dell’energia, capacità rigenerativa o transdifferen‑ ziazione del tipo di fibra.

Vedi Nota 1, a pagina precedente. S3. β2 AGONISTI Tutti i β2 agonisti, compresi tutti i loro isomeri destrogiri e levogiri (i.e. D- ed L-enantiomeri), sono proibiti. Eccezioni: Salbutamolo (massimo 1600 µg/24h), Formeterolo (massimo 54 µg/24h) e Salmeterolo inalabili che necessitano di una dichiarazione ufficiale. A ogni modo, concentrazioni urinarie di Salbutamolo superiori a 1000 ng/mL o di Formeterolo supe‑ riori a 40 ng/mL non risultano ammissibili a meno che l’atleta non riesca a provare che esse derivino da un utilizzo terapeutico inalatorio del farmaco in questione.

S4. ormoni e modulatori metabolici 1. Inibitori delle Aromatasi che includono ma sono non limitati a: Anastrozolo, Androstatrienedione (Androsta-1,4,6-triene-3,17-dione), 4-Androstene-3,6,17 trione (6-Oxo), Letrozolo, Aminoglutetimide, Exemestano, Formestano, Testolattone 2. M odulatori Selettivi dei Recettori Estrogenici (SERMs) che includono ma sono non limitati a: Raloxifene, Tamoxifene, Toremifene 3. Altre molecole anti-estrogeniche che includono ma sono non limitate a: Clomifene, Ciclofenile, Fulvestrant 4. Agenti modificanti la funzione della miostatina: Inibitori della miostatina, Clomifene, Ciclofenile, Fulvestrant 5. M odulatori metabolici: Peroxisome Proliferator Activated Receptor d (PPARδ) agonists (es GW 1516) e PPARδ-AMPactivated protein kinase (AMPK) axis agonist (es AICAR).

S5. DIURETICI ED ALTRI AGENTI ADULTERANTI

- Epitestosterone Desmopressina - Probenecid - plasma expanders (p.e. glicerolo, albumina, destrano, idrossietil-amido, mannitolo) ed altre sostanze con simile effetto biologico.

- diuretici: acetazolamide, amiloride, bumetanide, canre‑ none, clortalidone, acido etacrinico, furosemide, indapamide, metolazone, triamterene, vaptani (p.e. tolvaptan), spironolattone, diuretici tiazidici (p.e. bendroflumetiazide, clorotiazide, idroclorotiazide), ed altre sostanze con simile struttura chimica o simile effetto biologico Eccezion fatta per il Drospirenone, Pamabrom, Dorzolamide topica e Brinzolamide che non risulta‑ no proibite. L’applicazione locale di Felypressina per anestesia dentale non è proibita. Nota 2. L’utilizzo di diuretici non può essere giustificato terapeuticamente nel caso in cui le urine dell’atleta contengano un diuretico e contemporaneamente dei livelli soglia o sottosoglia di una sostanza proibita. L’utilizzo in o fuori dalle competizioni di qualsiasi quantità di sostanza soggetta a limite soglia (p.e. formoterolo, salbutamolo, cathina, ephedrina, methylephedrina e pseudoephedrina in associazione ad un diuretico o altro agente mascherante richiede la consegna di una certificazione di esenzione specifica per uso terapeutico per la sostanza specifica in aggiunta ad un diuretico o altro agente mascherante.

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METODI PROIBITI IN QUALSIASI CIRCOSTANZA (INTRA-ED EXTRA-COMPETIZIONE SPORTIVA)

M1. INCREMENTO DEL TRASPORTO DI OSSIGENO

1. La somministrazione o reintroduzione di qualsiasi quantità di sangue autologo, allogenico, (omologo) o eterologo o di prodotti legati alla componente rossa nel sistema circolatorio. 2. Incremento artificiale di uptake, trasporto e cessione dell’ossigeno mediante: perfluorochemicals (PFC), efaproxiral (RSR13), prodotti emoglobinici modificati (p.e. sostituti ematici a base di emoglobina, prodotti emoglobinici micro-incapsulati) escludendo supplementi di ossigeno. 3. Qualsiasi forma di manipolazione intravascolare chimica o fisica del sangue o derivati di sangue sia in forma chimica che fisica.

M2. MANIPOLAZIONE CHIMICO-FISICA

1. Manomissione o tentata manomissione, per alterare l’integrità e la conformità dei campioni raccolti durante il controllo antidoping. Questi includono ma non sono limitati a sostituzione urina e / o adulterazione (es proteasi). 2. Infusioni per via endovenosa e / o iniezioni di più di 50 ml ogni 6 ore ad eccezione di quelle legittimamente ricevute nel corso di ricoveri ospedalieri o di indagini cliniche

M3. GENE DOPING

È proibito l’impiego non terapeutico di cellule, geni, elementi genetici, modulazione dell’espressione genica, al fine di migliorare le performance atletiche. Proibite le seguenti: 1. Transfer di acidi nucleici o sequenze di acidi nucleici e analoghi 2. Uso di cellule normali o modifiche

SOSTANZE E METODI PROIBITI IN COMPETIZIONE In aggiunta alle sostanze elencate nelle categorie da S1 a S5 e ai metodi elencati nelle categorie da M1 a M3 le seguenti sostanze sono proibite in competizione.

S6. STIMOLANTI

Tutte le sostanze stimolanti (compresi i loro D- ed L- enantiomeri) sono proibite eccetto: derivati dell’Imi dazolo per uso topico, Bupropione, Fenilefrina, Pipradolo, Caffeina, Fenilpropanolamina, Sinefrina. Le sostanze stimolanti proibite comprendono: Non specifici: Metamfetamina (D-) Dimetilamfetamina Octopamina Adrafinil p-metilamfetamina Efedrina**** Oxilofrina (methylsyn‑ Amfepramone Modafinil Etamivan ephrina) Amifenazolo Norfenfluramina Etilamfetamina Pemolina Amfetamina Fendimetrazina Etilefrina Pentetrazolo Amfetaminil Fenmetrazina Famprofazone Fenprometamina Benfluorex Fentermina Fenbutrazato Propilexedrina Benzilpiperazina Fonturacetam [4-fenil‑ Fencamfamin Pseudoefedrina ***** Bromantan piracetam (carphedon)] Eptaminolo Selegilina Clobenzorex Prenilamina Idrossiamfetamina (par‑ Sibutramina Cocaina Prolintano ahydroamphetamina) Stricnina Cropropamide Specifici: Isometeptene Tenamfetamina (meth‑ Crotetamide Adrenalina (epinefri‑ Levmetamfetamina ylene-dioxyamphet‑ Fencamina na)** Meclofenoxato amina); Fenetillina Benzfetamina Methylenedio-xymeth‑ Trimetazidina Fenfluramina Catina*** amphetamina Tuaminoeptano Fenproporex Cathinone e i suoi Metilefedrina**** ed altre sostanze che Furfenorex analoghi (p.e. me‑ Methylhexaneamina abbiano simile struttura Mefenorex phedrone, methedrone, Metilfenidato chimica o simile effetto Mefentermina alfa-pyr-rolidinova‑ Niketamide biologico. Mesocarb lerophenone) Norfenefrina ** Somministrazione topica di Adrenalina o la cosomministrazione con agenti anestetici locali non è proibita (p.e. nasale od oftalmica). *** La Catina è proibita quando la sua concentrazione urinaria > 5 µg/mL. **** Sia l’Efedrina che la Metilefedrina sono proibite se la loro concentrazione urinaria > 10 µg/mL. ***** Pseudoefedrina è proibita quando la concentrazione urinaria >150 µg/mL

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S7. NARCOTICI

- Buprenorfina - Destromoramide - Diamorpfina (eroina) - Fentanyl e suoi derivati

- Idromorfone - Metadone - Morfina - Ossicodone

- Ossimorfone - Pentazocina - Petidina

S8. CANNABINOIDI

∆9-tetraidrocannabinoidi (THC), THC-simili (Hashish, Marijuana, Cannabis) e mimetici dei cannabi‑ noidi (JWH018, JWH073 e HV-210) sono proibite.

S9. GLUCOCORTICOIDI

Tutti i glucocorticoidi sono proibiti se somministrati per via orale, rettale, endovenosa od intramus‑ colare.

SOSTANZE PROIBITE IN PARTICOLARI SPORT

P1. ALCOL

L’Alcool (etanolo) è proibito, limitatamente al periodo della competizione, negli sport citati di seguito. La detezione della sostanza potrà esser ottenuta mediante analisi del respiro e/o del sangue. La concentrazione ematica soglia è 0.10 g/L. • Aeronautica (FAI) • Tiro con l’Arco (FITA) • Automobilismo (FIA)

• Karate (WKF) • Motociclismo (FIM) • Nautica (UIM)

P2. b BLOCCANTI

I β bloccanti sono proibiti, limitatamente allo svolgersi della competizione, nei seguenti sport: • Tiro con l’Arco (FITA) (an‑ • Freccette (WDF) • Sci/Snowboard (FIS) che fuori competizione!) • Golf (IGF) nel salto con gli sci, nel • Automobilismo (FIA) • Tiro a segno (ISSF, IPC) freestyle aerials/halfpipe e • Biliardo tutte le discipline (anche fuori nello snowboard halfpipe/ (WCBS) competizione!) big air I β bloccanti comprendono ma non sono limitati a: Carvedilolo Acebutololo Celiprololo Alprenololo Esmololo Atenololo Labetalolo Betaxololo Levobunololo Bisoprololo Metipranololo Bunololo Carteololo Metoprololo

Nadololo Oxprenololo Pindololo Propranololo Sotalolo Timololo

MEDICINA PARALIMPICA  Per approfondire Webborn, Lancet 379, 65; 2012 Gli stessi principi si applicano anche nelle paraolimpiadi (Webborn, Lancet 379, 65; 2012). Le differenze sono nella raccolta dei campioni, come per esempio è permesso l’uso di cateteri ma le eventuali sacche devono essere prima svuotate (Webborn, Lancet 379, 65; 2012). Atleti ipovedenti o con disfunzioni intellettive possono essere supervisionati per assicurare l’integrità del campione (Webborn, Lancet 379, 65; 2012).